PROTEINA p53

Supresor tumoral i senzor pentru multiple

forme de stres (genotoxic i non-genotoxic)

Proteina p53
Proteina p53 este o fosfoprotein
nuclear, codificat de gena
TP53, ce acioneaz ca senzor
pentru multiple forme de stres
(genotoxic sau non-genotoxic) i
controleaz numeroase procese
celulare, cele mai importante fiind
apoptoza i derularea ciclului
celular.
n ultimii ani, au fost identificate i
studiate dou proteine omoloage
numite p73 i p63 (se consider
c ndeplinesc acelai rol n
inhibarea dezvoltrii tumorilor).

Gena TP53 (tumor protein p53) face parte din familia genelor
supresoare de tumori. Este localizat pe braul scurt al
cromozomului 17, n poziia 17p13 (regiune frecvent deletat n
cancere umane).
Sindromul Li-Fraumeni risc crescut de apariie a tumorilor.

Organizarea genei TP53:

20.303 pb, 11 exoni

Organizarea structural a proteinei p53

pe domenii funcionale

Domeniile de activare transcripional: AD1 (aa 1-42) i AD2

i (aa 43-92)
Domeniul bogat n Pro PRD (proline-rich domain): 5 motive
bogate n prolin, ce contribuie la inhibarea creterii celulare
(aa 64-92)
Regiunea central core sau domeniul de legare la ADN (aa
101-300)
Semnalul de localizare nuclear NLS nuclear localisation
signal (aa 305-322)
Domeniul de oligomerizare Tetra 4D (tetramerizare) (aa 326356)
Domeniul reglator C-terminal NEG (negative regulation
domain) (aa 362-393)

The amino-terminus of p53

AD1: activation domain 1
AD2: activation domain 2
PRD: proline rich domain
NES: nuclear exclusion domain
HCD I: Highly Conserved Domain I

The carboxy-terminus of p53

Tetra (4D): oligomerization
domain
NEG: negative regulation domain
NES: nuclear exclusion domain
NLS: nuclear localization domain

Proteina p53 se fixeaz de ADN sub

form de tetramer
Proteina p53 are o durat de
via foarte scurt (timp de
njumtire de 15 minute) i
este localizat intranuclear.
n celulele normale, proteina
p53 se regsete ca structur
tetramer i poate exista sub
2 forme: nefosforilat i
fosforilat. Situsurile de
fosforilare sunt localizate la
nivelul capetelor C-terminal i
NH2-terminal.
Proteina p53 conine un atom
de zinc, necesar pentru
adoptarea unei conformaii
adecvate care s faciliteze
fixarea de ADN.

Funciile p53
Proteina p53 mediaz blocarea derulrii ciclului
celular (tranziia celulelor din faza G1 n S sau
din faza G2 n faza M) i inducerea apoptozei ca
rspuns la lezarea ADN.
n celulele normale, blocarea derulrii ciclului
celular mediat de p53 previne replicarea ADN
cu leziuni, reduce instabilitatea genetic i
permite intervenia mecanismelor reparatorii,
naintea de iniierea ciclului celular.
Apoptoza indus de p53 este necesar pentru
eliminarea celulelor mutante.

Procese celulare mediate de p53

Timpul de via i degradarea p53 sunt mediate de proteina
Mdm2 (murine double minute-2).

Semnalele de stres activeaz

p53 prin intermediul
mediatorilor care detecteaz i
interpreteaz semnalele.
Activitatea p53 este reglat de
interaciunea cu proteine ce
controleaz stabilitatea
acesteia.
P53 acioneaz ca un
comutator molecular.

P53 determin activarea

transcripional a
genelor int.
Rspunsul celular la
aciunea factorilor de
stres const n:
-blocarea creterii
celulare,
- apoptoz
- repararea ADN.

Rolul p53 n controlul proliferrii celulare

(controlul derulrii ciclului celular)
Proteina p53 se fixeaz de
secvene de ADN i activeaz
trancrierea genei reglatoare,
waf-1 (wild-type p53-activated
factor-1). Proteina codificat
de aceast gen, numit p21
(WAF-1 sau CIP-1 cdk
interacting protein-1) se
fixeaz de ciclinele ce
acioneaz n G1 i blocheaz
activarea complexelor
ciclin/cdk, oprind celula n
faza G1.

p21

Controlul derulrii ciclului celular n

punctul de restricie dintre G2/M
GADD45 (growth arrest and DNA damage inducible gene)
este o gen int a proteinei p53, implicat n suprimarea
creterii i stoparea ciclului celular la tranziia dintre faza G2
i faza M.
Transcrierea acestei gene este mediat att de mecanisme
dependente de p53 ct i de mecanime independente de p53.
GADD45

Rolul p53 n controlul apoptozei

p53 regleaz difereniat expresia genelor implicate n
apoptoz:
expresia genei bax, gen inductoare a apoptozei, este
stimulat,
expresia genei bcl-2, gen antiapoptotic, este inhibat.

p53 determin modificarea raportului normal ntre

nivelul exprimrii genelor bcl-2 i bax, n favoarea bax,
ceea ce amplific semnificativ susceptibilitatea la
apoptoz.

Reglarea activitii proteinei p53

Activitatea proteinei p53 este dependent de localizarea
nuclear. Importul i exportul nuclear al p53 sunt dou
mecanisme riguros reglate.
Activitatea proteinei p53 se afl sub controlul a 2
mecanisme independente:
complexarea cu diferite proteine celulare i virale
modificarea post-translaional (fosforilare, acetilare).

Complexarea p53 cu proteine celulare

MDM2 (murine double minute
2) protein ce funcioneaz att

ca inhibitor al activitii
transcripionale a p53, ct i ca
activator al degradrii acestei
proteine supresoare de tumori.
Proteina MDM2 acioneaz ca
ubiquitin ligaz, determinnd
ubiquitinarea proteinei p53,
direcionnd-o spre proteasom
pentru degradare.
proteasom

Modificarea post-translaional a p53

Domeniile susceptibile de a suferi modificri post-translaionale sunt

domeniul N-terminal (100aa) i domeniul C-terminal (90aa).

Fosforilarea situs specific influeneaz stabilitatea proteinei i nivelul su,

localizarea nuclear, afinitatea de legare de secvenele consens de ADN,
precum i activitatea domeniului responsabil de activarea transcripional a
genelor int.
Procesul de fosforilare constituie un semnal pe care p53 l integreaz i l
transmite altor ci de semnalizare.

CONCLUZIE
Celulele au posibilitatea de a rspunde difereniat la diveri stimuli,
prin modularea activitii proteinei p53.
Absena proteinei p53 funcionale conduce la instabilitate genomic.