FARMACOGNOZIE

SPECIAL
CURS V
ANCA DANIELA RAICIU
Conf. univ. UNIVERSITATEA TITU MAIORESCU
Facultatatea de Farmacie
Doctor n tiine farmaceutice
Vicepresident of Romanian Chemists Cosmetology
Vicepresident OIPMA
Marketing Director
HOFIGAL S.A.

FURANOCROMONE

Definitie, raspandire

Structura chimica

Biosinteza

Proprietafi fizico - chimice

Extractie, identificare, dozare

Actiune si intrebuintari

Produse vegetale

Ammi visnaga Lam

Sunt derivati de substitutie ai benzo--pironei (cromonei), sudata in pozitiile 6 -7

cu un ciclu furanic, inzestrati cu proprietati antispastice.

Raspandire

numai in cateva specii din familia Apiaceae (Ammi visnaga Lam.) si

Ranunculaceae (Eranthus hiemalis).

Structura chimica

Furanocromonele sunt de obicei substitute la C 2 cu o grupare metil (kelina,

kelinol, visnagina, visaminol) sau metilol (amiol, kelol, kelolglucozida) si cu
grupari hidroxil (libere, mediate sau glucozidate), grefate la C 5 si C 8, uneori
chiar si pe inelul furanic, unde intra in structura altor radicali.

Biosinteza

Nucleul -benzopironic se formeaz prin ciclizarea derivatului

policetometilenic rezultat din condensarea unei molecule acetil-CoA cu 4
molecule de malonil-CoA.

Inelul furanic se formeaza prin adijia DMAPP, in mod analog

furanocumarinelor.

Proprietati fizico - chimice

Sunt substante solide, cristalizate, incolore sau galbui.

Compusii neglucozidati sunt solubili in eter, cloroform, diclormetan, acetat de

etil acetona, alcool.

Heterozidele sunt solubile in apa.

Emit fluorescenta caracteristica in UV.

In mediu alcalin sufera o degradare hidrolitica, de scindare a ciclului cromonic.

Cu acizii minerali concentrati (H2SO4, H3PO4, HCI) dau saiuri de oxoniu de

culoare galben - aurie.

Extractie

cu solventi apolari (compusii neheterozidati) sau cu apa, la cald (heterozidele).

Identificare

Prin precipitare cu reactiv Mayer sau Dragendorff; prin reactii de culoare cu

nitroprusiat de sodiu in mediu acid (rosu-violet) si cu reactivul Millon cand kelina
se coloreaza in galben, iar visnagina in rosu; prin transformare in saruri de oxoniu
(galbene) cu ajutorul acizilor minerali.

Dozare

colorimetric, dupa obtinerea sarurilor de oxoniu.

Actiune

antispastica asupra flbrelor musculare netede, vasodilatatoare

coronariana.

Intrebuintari

angor pectoris (ischemie cardiaca), infarct miocardic, astm bronsic,

litiaza renala si biliara.

AMMI VISNAGAE FRUCTUS

Reprezinta fructele mature (diachene) ale speciei

Ammi visnaga (L.)

Lam. sin. Daucus visnaga L. sin. Apium visnaga Grantz. (Apiaceae),
specie erbacee, anuala, mediteraneana, spontana din Maroc pana in
Orientul Apropiat, cultivata in Europa, Japonia, S.U.A., America de Sud.

Compozitie chimica

2-4 % furanocromone(1 % kelina, 0,1 % visnagina, 0,3 %

kelolglucozida, 0,3 - 1 % kelol, kelinol, amiol, visaminol); 0,2 - 0,5 %
piranocumarine (visnadina, samidina, dihidrosamidina).

Furanocromonele se acumuleaza in canalele secretorii ale coastelor

primare si in endosperm.

Alti constituenti

flavone (mono- si diglucozide ale quercetolului. kaempferolului,

acacetolului si ale unor flavonoli sulfatati, ramnazina), cromolinat de
sodiu, 7,8-didroizofuranocumarine (atamantina), furanoacetofenone,
urme de ulei volatil (0,02 - 0,03 %), 18 % lipide (gliceride ale acidului
petroselinic), protide, glucide.

Actiune

spasmolitica (kelina), bronchodilatatoare (cromolinat de sodiu),

coronarodilatatoare (visnadina), diuretica (flavone), antihelmintica.

Intrebuinari

ischemie cardiaca (angina pectorala), astm bronsic, litiaza renala si

biliara, colite.

Visnadina se foloseste de asemenea in puseele ischemice si astmatice.

Materie prima pentru extracjia kelinei folosita frecvent sub forma de

derivati de semisinteza, mai pufin toxici, sub forma de tablete si de
solute injectabila.

Fructele, mentionate si in Papirusul Ebers, sunt folosite si astazi in

medicina traditionala egipteana, sub forma de infuzie sau macerat
alcoolic, ca diuretic si antispastic in calculoza renala si ulcerul
gastroduodenal.

Planta a fost aclimatizata si la noi in culturile experimentale de la

statiunile Domnesti si Moara Domneasca (Campia Romana) de catre M.
Pavel, iar fructele obtinute au fost cercetate de E. Tarpo si M. Gheorghiu
- Guja (ICSMCF).

LIGNANI

Definite, raspandire

Structura chimica si clasificare

Biosinteza

Proprietati fizico - chimice

Extractie, identificare

Rol fiziologic

Actiune si intrebuintari

Produse vegetale

Lignina

Angiospermae
Gymnospermae

Sunt compusj rezultati din condensarea a doua pana la cinci molecule

de derivati fenilpropanici (C6C3)n, legati prin catenele laterale, aciclici sau
ciclici, adesea lactonizati, -glucozidati sau neglucozidati.

Raspandire

Mai rar intalnii n Criptogame vasculare, sunt frecveni in

Gymnospermae si Angiospermae, mai ales in lemn, sub forma
polimerizata (lignina, unde n = 4000) sau in sucul celular si in lamela
mediana a membranei celulare, ca dimeri sau ca oligomeri.

Structura chimica si clasificare

In functie de numarul unitatilor fenilpropanice participante la

condensare si de tipul legaturilor care se stabilesc intre atomii de
carbon ai catenei laterale, se deosebesc: lignani propriu - zisi,
neolignani si lignani hibrizi.

Lignanii propriu - zisi sunt de obicei dimeri rezultati prin

condensare - ' (8-8'), care deseori sufera ciclizari si condensari
suplimentare, cu formare de furanoderivati sau lactone
(matairezinol, conidendrina, podofilotoxina, cleistantina,
austrobailignan).

In functie de aceste ciclizari, se cunosc mai multe tipuri de lignani:

-dibenzil butanic (1), in care legatura dintre cele doua unitati fenil
propanice se realizeaza intre atomii de carbon 8 - 8' sau - ' (acidul
guajaretic);

- monofuranic, rezultat din dibenzilbutani prin condensari suplimentare 9O-9(2)(cubebina), 7-O-9(3) si 7-O-7(4);

- butirolactonic (5), in care sunt cuprinsi lignanii monofuranici

condensati

9-O-9' si lactonizati (matairezinolul, arctigenolul);

-aril - naftalenic, reprezentat de derivafii ciclici ai

dibenzobutanilor (6) (acid

dehidroguajaretic) sau ai butirolactonelor (7),rezultati prin condensare cu un

carbon arilic (C 2); ultimii sunt cunoscuti si

ca lignani de tip conidendrinic

(conidendrina, podofilotoxina, si -peltatina, austrobailignanul, cleistantina);

- dibenzocicloctani (8), format prin condensarea a doi atomi de carbon arilici (2-2') ai
derivatilor fenil - propanici (wuweizisu C, un dibenzociclooctadien izolat din Schizandra
chinensis si din ginsengul rosu corean, cu proprietati antihepatotoxice);

-furano - furanic, cu dubla ciclizare 7-O-9' a dibenzil butanilor (pinorezinolul, siringarezinolul,

eleuterozida E) (9).

Produsii rezultati din condensarea unui singur carbon (8) cu un carbon aromatic (de tip 83', 8-1', 8-O-4', 3-3'...) sunt considerati, de unii autori, neolignani (10, 11).

Ei au o raspandire restransa (Magnoliaceae, Lauraceae, Piperaceae, familii caracterizate

prin frecventa prezentei propenil- si alil-fenolilor din care se presupune ca se formeaza
biosintetic).


Prin condensarea - a derivatilor fenilpropanici 3-4 dihidroxilati, se obtin di-

sau trimeri cu
structura benzo-1,4-dioxanica (americanin A - dimer si americanin B -trimer) sau 2,3dihidrobenzofuranica (americanin D).

Acestia au fost izolati din Phytolacca americana L.- Phytolaccaceae.

Lignanii hibrizi sunt combinatii ale lignanilor cu:

-flavanonolii (flavanonol lignani), acestia putand prezenta structura benzodioxanica(silibina), 2,3benzofuranica (silicristina) sau lactonica (silidianina) si se intalnesc in Silybum marianum (L.)
Gaertn. (Asteraceae) si Hydnocarpus sp, (Flacourtiaceae);

-derivatii cumarinici (cumarinolignani) si sunt intalniti in familia Simaroubaceae;

xantonele (xantolignani) ca de exemplu kielcorina din Hypericum perforatum

(Hypericaceae).

Mai des intalniti sunt urmatorii lignani:

-acidul guajaretic din rezina speciei Guajacum officinale (Zygophyllaceae);

-cubebina din uleiul volatil al fructelor imature de Piper cubeba L. (Piperaceae);

-matairezinolul din Forsythia viridissima Vahl. (Oleaceae) si Podocarpus

spicatus;

-arctigenolul din Arctium lappa (Asteraceae);

-acidul dehidroguajaretic din Guajacum officinale L.;

-conidendrina din lemnul speciilor de Picea;

-podofilotoxina din Podophyllum sp. (Berberidceae);

-austrobailignanul din Austrobaileya scandens White. (Austrobaileyaceae); I.

--cleistantina din Cleisthanthus coelinus.


Biosinteza

Precursorul biosintetic al compusilor lignanici din

Gymnospermae este

alcoolul coniferilic.

Acesta sufera o condensare stereospecifica, catalizata enzimatic de lacaza.

Biosinteza are loc in celulele cambiului si in regiunea lemnoasa situata in

imediata lui apropiere (Freudenberg - 1959, Yoshida - 1965).

Teoretic, se admite ca are loc o oxidare cu formarea unui radical care ar putea
exista sub patru forme mezomere.

Acestea ar implica un mare numar de posibilitati de cuplare intre care, mai

des intalnite, ant cele din pozijiile 8-8' (-'), dar si in 8-1', 8-3', 8-O-4, 3-3'.

 Prin condensarea a doi radicali coniferilici ,,d" se poate obtine

o metid-chinona, capabila sa formeze alte tipuri de lignani

(pinorezinolic si laricirezinolic).
La Angiospermae, precursorul biosintetic al compusilor

lignanici este alcoolul sinapic (5 metoxi - coniferilic).

Gruparea metoxi nu permite ciclizari suplimentare ca in cazul

alcoolului coniferilic.

Proprietati fizico - chimice

Sunt substante solide, cristalizate, incolore, optic active, solubile in apa,

alcool diluat, acetona diluata (formele heterozidice) sau in alcool diluat,
acetona, benzen, eter, chloroform, putin solubile in eter de petrol
(formele neglicozidate).

Lignanii cu grupari hidroxil fenolice formeaza cu hidroxizii alcalini fenoxizi

solubili in apa, greu solubili in alcool.

In aceleafi conditii, lignanii lactonici genereaza hidroxiacizi.

In mediu acid sau bazic se izomerizeaza usor.

Extractie

Aceasta se poate realiza cu solventi apolari (pentru lignanii lipofili), cu alcooli

(pentru lignanii glicozidati) sau cu hidroxizi alcalini (pentru cei cu caracter
fenolic).

Purificarea se poate efectua prin diferite procedee cromatografice (HPLC, CSS,

cromatografie pe coloana ).

Identificare

Cu clorura de fer (III) lignanii se coloreaza in verde, cu verdele de iod in verde

sau albastru, cu anilina sulfurica in galben, iar cu floroglucina clorhidrica in rosu.

Rol fiziologic

de aparare impotriva infecfiilor micotice.

Actiune

- lignanii cu structura aril naftalenica si dibenzocicloctanica au proprietati

antimicotice, unele dintre acestea fiind folosite in chimioterapia antineoplazica
(derivati de semisinteza ai podofilotoxinei) sau aflandu-se in curs de experimentare
(matairezinolul din Forsythia viridissima Vahl. si Podocarpus spicatus si
austrobailignanele din Austrobaileya scandens White, substante active fata de
carcinomul Eagle si cel nasofaringian KB, in leucemia limfocitara P-388);

-altele au proprietati imunostimulatoare (cleistantina din Cleisthanthus coelinus,

eleuterozida E si siringarezinolul din Viscum album L. si Eleutherococcus
senticosus Maxim), antimicrobiene (L-azarinina din. Asarum sp. si guajacina = acid
dehidroguajairetic din Guajacum officinale L.), hepatoprotectoare (flavanonol
lignanii - americanin A, B, D din Phytolacca americana L., silibina, silidianina,
silicristina din Silybum marianum, wuweizisu C din Schizandra chinensis si din
ginsengul rosu corean);


-inhibitori ai fefodiesterazei AMP ciclic, al enzimelor lantului respirator; actiune antihipertensiva 3-D-

glucozida (+) pinorezinolului); potenfeaza actiunea insecticida a piretrinelor sesamolina,

sesangolina din Oleum sesami); inhibitori specifici ai agregarii plachetare prin impiedicarea fixarii
factorilor de agregare plachetara (PAF) pe receptorii de la nivelul membranei plachetare si de
inhibare a degranularii neutrofilelor (kadsuranona, un neolignan izolat din Piper futokadsura Sieb.
et Zucc, Piperaceae, comuna in sudul Chinei, cu reputate proprietati antialergice si
antireumtismale; lignanii furano-furanici ca magnolina, aschantina); proprietati antivirale marcante
au ciclolignanii naftalenici si tetrahidronaftalenici (cleistantina, austrobailignani); mai recent autorii
japonezi au lansat ipoteza ca O--D-glucozida sirigarezinolului (eleuterozida E) este responsbila in
buna parte de actiunea adaptogena a radacinilor speciei Eleutherococcus senticosus Maxim
(Araliaceae).

Intrebuintari
in diferite forme de neoplasm, deficiente imunitare, hepatite.

PODOPHYLLI RHIZOMA

Rizomii plantei Podophyllum peltatum L. (Berberidaceae), planta mica, vivace,

cu o tulpina aeriana de cca 30 cm inaltime, doua frunze opuse, palmat lobate, o
floare alba solitara, trimera; spontana in padurile umede si umbroase ale S.U.A.
(Carolina, Virginia) si Canadei (Quebec si Ontario).

Compozitie chimica

3 - 6 % rezina (care se extrage pentru a fi transformata in compusi de

semisinteza), urme de berberina, amidon.

Unul dintre cei mai importanti constituenti ai rezinei este podofilotoxina, care se
gaseste in cantitate de cca 0,25 %.

Ea este insotita de -peltatina (cca 0,33 %) si de -peltatina (cca 0,25 %),

precum si de 4-demetilpodofilotoxina, desoxipodofilotoxina.

Acesti lignani pot fi liberi sau glucozidati.

Actiune

citotoxica sau antitumorala, laxativa, colagoga.

Intrebuintari

carcinoame, colecistite; materie prima pentru obtinerea podofilotoxinei si

a derivatilor de semisinteza.

Forme farmaceutice

tinctura, extract fluid, potiuni.

PODOPHYLLI RESINA. PODOPHYLLINUM (FR X)

Podofilina

Reprezinta rezina purificata, obtinuta din rizomii pulverizati, prin refluxare sau

percolare cu alcool si concentrare sub presiune redusa pana la consistenta

sirupoasa.
Se purifica prin precipitare in acid clorhidric 1%.
Dupa separare, precipitatul se spala cu apa rece si se usuca la 25 - 30 C.

Compozitie chimica
40 % din rezina este reprezentat de amestecul a mai multor derivafi 1-ariltetrahidronaftalenici liberi: 20 % podofilotoxina, 10 - 13 % -peltatina, 5 % -peltatina.

Rezina nativa contine si derivati hidroxilati la C 1 sau la C 8, repectiv 8-O--glucozida

podofilotoxinei si 1-O--D-glucozida peltatinei sau , care hidrolizeaza in timpul
prelucrarii.


In cantitati mai mici s-au mai identificat: picropodofilotoxina (izomerul cis al

podofilotoxinei), 1-desoxipodofilotoxina, 4'-demetilpodofilotoxina si

glicozida sa, dehidropodofilotoxina (cu ciclul B aromat) si lignan J (o
desoxipodofilotoxina glicozidata si nelactonizata).

Structura acestor lignani este instabila.

In mediu usor alcalin, se produce o epimerizare la C 2.

Produsii rezultati (cu ciclurile fuzionate in cis) sunt stabili, dar practic
inactivi.

Este cazul picropodofilotoxinei. O alta serie de izomeri rezulta din

configuratia C 4 (4-R-la compusii activi si 4-S la cei inactivi).

Alti constituenti

flavone (5 %) (derivati ai quercetolului si kampferolului), podofilorezina,

ulei volatil (mici cantitati) si ceara.

Podofilina mai poate fi obtinuta si dintr-o alta specie de Podophyllum

emodi Wall. sin. P. hexandrum Royle, de origine himalayana, care
contine 6 - 12 % rezina in compozitia careia podofilotoxina reprezinta 40
%.

Nu s-au identificat peltatine.

Actiune
citotoxica si antinritotica, radiomimetica, antimicotica, antimicrobiana.

Podofilotoxina si peltatinele inhibii cresterea tumorilor experimentale, prin

incomodarea polimerizarii tubulinei si oprirea diviziunii celulare la inceputul
metafazei (antimitotic fusorial).

Picropodofilotoxina este inactiva, glucozidele sunt mai putin active decat

formele neglucozidate dar au efecte secundare mai reduse.

Din cauza toxicitatii mari si a insolubilizarii in apa, podofilotoxina are utilizari

terapeutice limitate.

De aceea, s-au obtinut o serie de compusi de semisinteza dintre care derivatii

4' demetilafi si glicozidati in 1, dar cu oxidrilii glucozei din 4" si 6" partial
blocati sub forma de etiliden (Etoposide), teniliden (Teniposide), benziliden
(Proreside SPG) sunt introdusi in terapeutica, ca si etilhidrazida acidului
podofilinic (Proreside SPI sau Mitoposide).

Acesti deriva|i nu mai actioneaza pe microtubuli dar intrerup ciclul celular in faza
S sau la inceputul fazei G2, actioneza asupra sintezei ADN (via tropoizomeraza
II), producand fisuri simple sau duble ale firului fusului de diviziune.

Intrebuintari

rezina se utilizeaza in medicina traditionala ca purgativ si colagog, in doze de

0,01 - 0,05 g, de obicei in asociere cu Belladonnae extractum, pentru inlaturarea
colicilor si ca materie prima pentru extractia podofilotoxinei; jodofilotoxina - in
tratamentul condiloamelor externe de dimensiuni reduse (< 4 cm 2), al
carcinoamelor epiteliale mici.

Produse farmaceutice

Condyline (solutie 0,5 % podofilotoxina pentru aplicatii externe, in

condiloame, ca antiviral); Lastet (Japonia) capsule a 25, 50 si 100 mg si
fiole a 100 mg etopozid, Vepesid (Anglia) capsule a 50 sau 100 mg
etopozid, recomandate in tratamentul leucemiei acute mieloide si
neoplasmului pulmonar; solutii alcoolice de podofilotoxina sau in ulei de
parafina si unguente pentru aplicajtii externe sau badijonari.


Produsii de

semisinteza sunt folositi in terapia tumorilor cerebrale si vasculare,

limfoamelor, leucemiiior acute refractare la alte tratamente (Teniposidum); carcinom
embrionar de testicul, cancer bronsic cu celule mici, limfom si leucemii acute mieloide
Etoposidum); melanom, sarcom, cancer cutanat (Mitoposidum = Proreside SPI).

Deoarece toti compusii produc tulburari hematologice (granulopenie, trombopenii severe)

sau reactii anafilactice cu instalarea depresiei respiratorii acute, tratamentul se face sub
stricta supraveghere si sub control hematologic.

Este contraindicat in perioada de crestere si alaptare.

Podofilotoxina a mai fost identificata si in Euphorbiaceae, la Euphorbia mrygdaloides L.,

planta al carui latex este tumoronecrozant fata de sarcomul 180 si carcinomul Ehrlich
(Sokoloff- 1968).


LIGNINA
Este un polimer fenil propanic (C6 - C3)n, cu macromolecula

tridimensionala caracterizata prin prezenta grupariior metoxil si hidroxil.

Ligninele native sau genuine sunt constitute din 4 - 6 unitati structurale,
fapt dedus din masele lor moleculare cuprinse intre 690 si 910 daltoni, in
functie de originea lor (F. E. Brauns si H. Hibbert, 1935; W. J. Schubert si F.
F. Nord, 1954).

Dupa sursa biologica, unitatile structurale pot fi alcatuite din: alcool pcumarinic (la monocotiledonate), alcool coniferilic (la gimnosperme); alcool
coniferilic, alcool sinapinic, vanilal (la dicotiledonate).

Variabilitatea ligninelor rezulta din condensarea alcoolilor cu radicalii

mezomerici liberi, formati sub actiunea enzimelor de tip lacaza (oxidaza)
Sub actiunea agentilor chimici, ligninele native sufera condensari ulterioare
astfel incat ligninele izolate au mase moleculare mult mai mari.

In organismele vegetale, ele insotesc aproape intotdeauna celuloza si

apar dupa formarea ei.

In tesuturile lemnoase, lignina este inegal distribuita, mai bogati fiind

peretii vaselor de lemn si tesuturile mecanice.

Ligninele patrund si invelesc microfibrilele de celuloza din peretii vaselor

lemnoase, celulele pietroase, fibrele si slerenchimurile, conferind
membranelor celulare vigurozitate.

Prin lignificare, membranele pierd din elasticitate, se gonfleaza mai pu|in

in contact cu apa dar raman permeabile pentru seva.

In preparatele microscopice, lignina se pune in evidenta cu floroglucina

coloratie rosie), verde de iod (colorajie verde sau albastra), coloroiodura
de zinc si anilina sulfurica, coloratie galbena).

FLAVONOIDE
Definitie,

raspandire, localizare
Structura chimica si clasificare
Biosinteza
Flavonozide
Flavone si flavonoli
Flavanone si flavanonoli
Biflavonoide, chalcone, aurone
Proprietati fizico - chimice
Extractie, identificare, dozare
Rol fiziologic
Actiune si intrebuintari
Produse vegetale
Izoflavone
Antocianozide
Proantociani
Catecholi

SPOR LA INVATAT!