dr., conf. univ.

, Mariana Sprincean,
CNSRGM, USMF Nicolae Testemianu
 BOLI GENETICE
reprezint stri patologice determinate preponderent de
factori genetici, ce apar ca o consecin a erorilor
(mutaiilor) la nivelul materialului ereditar.

Actualmente n Republica Moldova exist un numr relativ

mare de copii cu patologii genetice, generate de :
1. anomalii cromosomiale numerice i structurale
2. boli monogenice
3. boli multifactoriale - malformaii congenitale izolate i multiple
etc.
 Impactul major al frecvenei acestor
stri patologice n pediatrie se explic prin
faptul c transmiterea ereditar, influiena
anumitor factori teratogeni pe parcursul
perioadelor precoce de dezvoltare
ontogenetic determin apariia
modificrilor genotipice i fenotipice fatale
la ft, iar ulterior la copilul nou-nscut.
 Fenotipul reunete totalitatea caracteristicilor
fizice (somatice, morfologice), fiziologice, biochimice
i comportamentale, observabile sau detectabile ale
unui individ. El este rezultatul interaciunii factirilor
ereditari i a factorilor de mediu.
Genotipul reprezint informaia ereditar,
materializat n genele coninute n cromozomi i care
este constant n tot cursul dezvoltrii ontogenetice.
Fenotipul este potenial variabil.
Genetica este tiina ereditii i variabilitii

Ereditatea definete proprietatea unui

individ de a transmite la urmai caracterele
sale personale, precum i cele de specie.

Variabilitatea cuprinde fenomenele care

produc diferenele genetice dintre indiviziii
unei populaii i dintre populaii diferite.
Substratul material al ereditii
i variabilitii
 - sinteza unei proteine

Formarea unei proteine funcionale ce asigur:

- realizarea unei structuri celulare
- unui lan metabolic
- unei ci de semnalizare

- realizarea unui caracter morfologic,

fiziologic, biochimic... (structur anatomic,
proprietate, funcie specific a unui organ...)
 Genomul uman
termenul GENOM a fost introdus de Winkler n 1920, definind
totalitatea materialului genetic al unei celule sau a unui individ.
este format din unirea a 2 termeni: GENa i cromozOM
reprezint lotul haploid de cromozomi sau totalitatea nucleotidelor
situate n ADN-ul cromozomilor

Genomul uman este format din 3 mlrd. perechi de baze azotate, sau 3
mln. De kilobaze, sau 3 mii de Megabaze.
cartografiere det-rea poziiei locilor n crm;

Secvenare determinarea secvenelor de baze nucleotidice

 Medic
Medic

Abordarea
genetic

Pacient Pacient Familie

 sunt determinate periconcepional i prenatal
pot fi:
* congenitale, dar se pot manifesta la intervale ontogenetice diferite:
- prenatal (anomalii de dezvoltare din partea SNC: hidrocefalie, spina
bifida, defecte de tub neural; M.C. de cord; avorturi spontane; sarcini
stopate n evoluie etc.)
- neonatal (anomaliile cromozomiale: boala Down etc.)
- postnatal (unele anomalii cromozomiale (sindr. Turner, Klinefelter
etc.) i boli monogenice: fenilcetonuria, distrofia muscular
Duchenne, choreea Huntington, neurofibromatoza etc., amiotrofiile
spinale, M.C. de cord, renale, digestive - stenoza congenital
hipertrofic de pilor, hernia diafragmal etc.)
 pot fi:
- ereditare, se transmit din generaie la alta, dar nu neaprat,
deoarece pot s apar ca consecin a unei mutaii spontane, noi -
mutaie de novo;
- boli ce afecteaz reproducerea, ne fiind transmise la urmai
(criptorhidia, hipoplazia uterului etc.);

- familiale, dar pot fi i cazuri izolate,

- nu toate bolile familiale sunt i genetice (TBC, diverse
infecii).

evoluia - cronic, progredient, recidivant.

rezistena la metodele tradiionale de tratament.
 Boli cromozomiale: anomalii numerice (aneuploidii)
anomalii structurale
Boli monogenice: AD, AR, X - linkate, Y linkate
Boli mitocondriale: cu transmitere pe linie matern sau n
conformitate cu modurile mendeliene.
Boli multifactoriale cu predispoziie genetic.
Boli ale genomului celulelor somatice: se produc dup
concepie, sunt limitate la celulele somatice i NU se transmit
la descendeni.
SINDROAMELE CROMOZOMIALE

!!! SUNT FRECVENTE

!!! AU MANIFESTRI VARIATE
!!! AU CONSECINE MAJORE
 SINDROAMELE CROMOZOMIALE

- constituie un grup de patologii genetice la

baza crora stau mutaiile cromozomiale;
- reprezint modificri genetice produse prin
mecanisme cromozomiale specifice:
segregarea anormal a cromozomilor n meioz
sau n mitoz;
recombinare intercromozomial aberant;
reparare greit a rupturilor cromozomiale.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X

Cariotip 46,XX
diploid = 50% matern +50% patern
Clasificarea anomaliilor cromozomiale
Criteriu Tip de anomalie
Momentul - constituional
producerii - dobndit
Tipul de afectare a * numeric:
materialului genetic - echilibrate
- neechilibrate
* structural:
- echilibrate
- neechilibrate
* disomie uniparental (UPD)
Numr de celule - omogen
afectate - n mozaic; himer
Tipul de cromozom - autozomal
afectat - gonozomal
Tipul de celule - somatic
afectate - germinal
 Sindroame cromozomiale
de numr i de structur

Constituionale (~0,83% nn; >8% sarcini)

Neechilibrate (0,4%) fenotip anormal:
Echilibrate (0,43% nn) fenotip normal +
tulburri de reproducere;
Dobndite cancere

!!! Anomalii neechilibrate poliploidii,

aneuploidii, aberaii cromozomiale
neechilibrate (del, dup, i, r)
Anomalii cromozomiale constituionale
NEECHILIBRATE (0,4% nn 1:250nn)
Pot fi :
an. de numr / structur
trisomii complete / pariale (dup)
monosomii complete / pariale (del);
omogene / mozaic
Reprezint anomalii de dozaj genic
Se manifest cu fenotip anormal:
ntrziere de cretere pre- i postnatal;
ACM minore majore
RM tulburri comportament
Tulburri sexualizare / reproducere
Prezint gravitate diferit care depinde de:
mrimea dezechilibrului,
tipul anomaliei,
cromozomului implicat,
Nr. celule afectate
 MECANISMELE DE PRODUCERE ALE
POLIPLOIDIILOR
ERORI DE MEIOZ nesepararea citelor de ordinul II
ERORI DE FECUNDARE
Diginia

Dispermia

Diandria

Endoreduplicarea
Nesepararea gametocitelor II
 Erori la fecundare

DISPERMIA DIANDRIA

DIGINIA NE SEPARAREA
GLOBULUILUI POLAR
MECANISMELE DE PRODUCERE ALE
ANEUPLOIDIILOR

ACCIDENT n cursul:
FORMRII CELULELOR SEXUALE LA UNUL DIN
PRINI
Nedisjuncie cromozomial AI
ntrziere anafazic AI
Nedisjuncie cromatidian AII
ntrziere anafazic AII
PRIMELOR DIVIZIUNI ALE ZIGOTULUI
Nedisjuncie cromatidian
ntrziere anafazic
 NONDISJUNCIA MEIOTIC

Matern 92% din trisomiile 21

Patern 100% 47,XYY; 70% 45,X sau
47,XXY
Cauze ???
Factorii externi nu au nici un rol !!!
Efectul vrstei materne (sinapsa prelungit a
cromozomilor omologi) parial !!! (75% din
copii cu s.Down se nasc din mame tinere)
 Majoritatea sindroamelor genetice (cromozomilae) la copii
sunt diagnosticate n baza unor semne i/sau trsturi comune
(aspectul fenotipic) ale manifestrilor clinice.
n general, multe sindroame sau boli genetice, sunt rar
ntlnite i deaceea nu toi medicii posed aptitudini n
diagnosticarea acestor afeciuni.

Chiar i n secolul nostru exist nc multe deosebiri de opinie a cea

ce reprezint un sindrom genetic. Cel mai des acestea se mpart
n dou categorii (sau grupe):
Sindroame prin definiie
Sindroame prin etiologie
 Sindromul prin definiie constituie o asociere de defecte
morfologice, fiziologice, structurale i funcionale
observate de autorul care a descis primul patologia, iar
sindromul respectiv poart numele acestui autor
(sindromul Rubinstein-Taybi police lat i haluce mare,
sindromul Cornelia de Lange etc.).

Sindromul prin etiologie include toate combinaiile de

anomalii cunoscute de aceai etiologie (mutaii
cromozomiale, genice i genomice: sindr. Down, Patau,
Edwards; sindroamele monogenice sindr. Lourence-
Moon-Biedl, sindr. Marfan, sindr. Elers-Danlos etc.).
 Iniial, multe sindroame cromozomiale erau
descrise ca sindroame prin definiie.
Ex.: sindromul Turner era original recunoscut ca
asocierea a 4 trsturi caracteristice: hipostatur, edem,
gt palmat i amenoree primar la sexul femenin.
Ulterior, constatndu-se cauza etiologic a acestei
boli genetice - cromatina sexual negativ la fetie,
determinarea unui cariotip 45,XO, sindromul Turner
este considerat un sindrom cu o etiologie cunoscut.
 Retard fizic i mintal
47,XX (XY), +13 >
Microcefalie, arinencefalie
Microoftalmie
Defecte ale craniului
Urechi deformate, surditate Hipotelorism
Pliu palmar transvers unic Despictura buzei i palatului

Triradius axial distal Polidactilie

Defectul septului inimii Anomalii ale unghiilor

Inima n partea dreapt

Hidronefroza
Rinichi polichistic
Hernie ombilical
Dublarea ureterelor
Uter divizat
Arc S-form pe talp n
regiunea halucelui Criptorhism

Segmentare exagerat a
nucleilor PMN
 Retard fizic i mintal 47,XX (XY), +18 >>
Dolicocefalie Fontanele mari
Gt sucit Hipertelorism
Arcuri pe 3 sau mai multe Urechi deformate
degete
Micro- i retrogtatie
Pliu palmar transvers unic
Anomalii de flexie a degetelor
Stern scurt
Defectul septului
Lipsa unei artere ombilicale interventricular
Rinichi n form de
potcoav Diverticuli intestinali
Hipertonie muscular Anomalii multiple ale
organelor genitale

Flexie dorsal a degetului

mare
SINDROMUL DOWN SAU
TRISOMIA 21
 SINDROMUL DOWN SAU
TRISOMIA 21
John Langdon Down 1866; Jerome Lejeune 1959 trisomia
21.
Incidena 1:700 nn;
Simptomatologia aspect fenotipic caracteristic>
hipotonie muscular, hiperlaxitate articular i hiporeflexie
nervoas.
dismorfism cranio-facial sugestiv.
minile sunt scurte i late, clinodactilie deget V i, frecvent, pliu
simian;
inconstant, malformaii viscerale (defecte cardiace, atrezie
duodenal, imperforaie anal).
ntrziere n dezvoltare psiho-motorie / RM (QI - variaz
ntre 20 i 85).
 ANALIZA CITOGENETIC
n sdr. Down
trisomie liber i omogen (92-95%);
trisomie 21 liber n mozaic cromozomic (47/46) (2-3%
din cazuri);
trisomie 21 prin translocaie Robertsonian neechilibrat
ntre cromozomul 21 i un alt cromozom acrocentric
(4-5% din cazuri);
frecvent t(21q;14q), mai rar t(21q;22q) sau t(21q;21q);
t(21q;Dq) sunt motenite n 50% cazuri, cel mai adesea de
la mam;
t(21q;Gq) sunt de obicei de novo.

!!! n aceste cazuri se va face cariotipul ambilor prini

 Identificarea numrului de
cromosomi 21 n nucleii
interfazici prin metoda FISH

46,XX 47,XX,+21

Cariotipul obinut prin

bandare G a unei femei
cu sindrom Down
Carotipuri posibile n s. Down

47,XX,+21
47,XY,+21
46,XX / 47,XX,+21
46,XY / 47,XY,+21
46,XX,rob(21;21)
46,XY,rob(21;14)
46,XY, i (21q)
 SINDROAMELE CU ANOMALII ALE
CROMOZOMILOR SEXUALI
Anomaliile cromozomilor sexuali au o inciden
global de:
1 la 400 nn sex masculin (47,XXY; 47,XYY)
1 la 650 nn sex femenin (45,X; 47,XXX)
Fenotipuri mai puin severe; se asociaz frecvent cu:
ntrziere n dezvoltarea pubertar,
disgenezii gonadice (amenoreea primar-secundar;
azoospermia)
sterilitate.
 SINDROMUL TURNER

Disgenezie gonadic monosomia X,

comlet sau parial; omogen sau n
mozaic:
45,X; 46,XX/45,X; 46,X,i(Xp); 46,X,i(Xq);
46,X,Xp-; 46,X,Xq-; 46,X,rX...
2% din concepii, dar este letal n 95% din
cazuri,
1/2500-1/3000 din nou-nscui de sex
feminin.
Principalele aspecte clinice, sunt
sugestive pentru Sindromul Turner, in
dependen de varsta persoanei cu acest
sindrom.

* Perioada neonatal
* Perioada prepubertar
* Perioada postpubertar
ntarziere major n
cretere, ce devine
evidenta dupa 2-3
ani, i atinge la 10
ani 3DS (deviaie
standard) faa de
medie.
Gat scurt, palmat cu
inseria joas a
parului pe ceaf.
Torace lat cu
mameloanele mult
distanate.
* Hipostatur

* Amenoree
primar

* Caractere
sexuale
secundare
feminine
deficitare.
Persoanele ndreptate pentru
diagnostic prenatal:
Vrsta matern > 35 ani
Triplul test anormal:
AFP redus, estriol neconjugat
redus, HCG crescut.
Ecografie fetal suspect pentru
Sindrom Turner: hygroma cysticum,
hidrops fetal, malformaii congenitale
cardiace, malformaii congenitale
renale
Reprezentarea schematic a taliei diferitor
categorii de persoane.
 Analiza citogenetic este decisiv pentru
diagnosticul s.Turner

Testul cromatinei X este negativ; testul cromatinei

X= test sceening simplu i ieftin
Examenul cromozomial esenial pentru
diagnosticul de certitudine.
monosomie X omogen (50-60%) ND patern
(70%);
mozaicuri 45,X/46,XX .a.(25%);
anomalii structurale ale cromozomului X:
isocromozomi, deleii, crs. inelari.
 Evoluie i prognostic n s. Turner
Depistarea precoce permite folosirea unei terapii
eficace:
hormon de cretere (se ctig 6-10 cm la talia final),
prepubertar, cu estrogeni, corijeaz deficitul de
sexualizare fenotipic.
probleme deosebite pun copiii cu sindrom Turner care au
malformaii cardiace sau renale complicaii.
Ulterior: tiroidite autoimune, HTA, obezitate i DZID.
sterilitate
Inseria social este de obicei bun, viaa de familie este
posibil.
SINDROMUL KLINEFELTER (47,XXY)
inciden 1 la 1000 nn de sex masculin (probabil 1/600)
Diagnosticul clinic este posibil doar postpubertar.
multe cazuri nu sunt diagnosticate modificri fenotipice
reduse.
talia crete, pe seama membrelor inferioare.
Penisul se dezvolt, de obicei, normal i funcia sexual este
normal.
Testiculii rmn mici (sub 3 cm x 1.5 cm), fermi, nedureroi
la palpare (disociaie peno-orhitic).
 SINDROMUL KLINEFELTER (47,XXY)

datorit disgeneziei gonadice:

absena spermatogenezei sterilitate primar i definitiv;
Absena testoteron caracterele sexuale secundare slab dezvoltate +
valori crescute FSH i LH.
n circa 30% din cazuri apare ginecomastia
Dezvoltarea intelectual este aproape normal
Sperana de via este normal. Pot aprea probleme de adaptare
social i tulburri de comportament.
Analiza citogenetic: cromatina X= pozitiv
47,XXY (85%),
mozaicuri 46,XY/47,XXY sau polisomii XY (48, XXXY,
49,XXXXY) 13%;
un fenotip asemntor au i brbaii XX.
Sindromul Klinefelter
47,XXY
 TESTUL CROMATINEI SEXUALE
ofer informaii privind numrul cromozomilor sexuali stabilirea sexului
genetic (XX sau XY), a unor anomalii nr. cromozomi sexuali.
test simplu, ieftin i util n practic, n situaii clinice bine definite.
Diagnosticul final va fi pus ns numai prin analiza cromozomic.
Testul cromatinei X se recomand, n prezent, n dou situaii frecvente:
o anomalie a organelor genitale externe (hipospadias testiculi
necobori congenital, micropenis etc) sau o stare intersexual
evident; cromatina sexual va permite stabilirea sexului genetic.
Semne clinice care ar putea evoca fenotipul unor disgenezii gonadice
(n special 45,X sau 47,XXY):
la fete:
hipostatur neproporional;
pubertate ntrziat, caractere sexuale secundare reduse,
amenoree primar sau secundar precoce;
la biei:
talie nalt, pe seama membrelor inferioare;
caractere sexuale secundare reduse;
ginecomastie,
testicule mici.
Corpuscul Barr cromatina sexual X

Nr. Barr = X - 1
 Testul F
Cromatina sexual Y:
- reprezint braul q al cromoyomului Y, heterocromatin
constitutiv, n cel. somatice 46,XY sau n spermatozoizii 23,Y;
- se prezint sub forma unui corpuscul F (fluorescent) de 0,25m
n nucleele interfazice;
- testul Feste util n identificarea crs Y (determinarea prenatal a
sexului):
NR crsY = NR corpusculilor F
46,XX 0
46,XY 1
47,XYY 2
47,XXY - 1
48,XXYY 2
46,X,i(Yp) 0
46,X,i(Yq) 1 (0,5m)
ABERAIILE CROMOZOMIALE = ANOMALIILE
CROMOZOMIALE DE STRUCTUR

Cauze:
Aciunea clastrogen a unor ageni chimici, fizici sau virusuri
n timpul replicrii ADN determin rupturi n ambele
catene ale ADN urmate de reunirea anormal a fragmentelor
cromozomice;
Existena unor situsuri fragile pe anumii crs rupturi
specifice;
Conjugarea anormal a crs n timpul PI meiotice cu crossing-
over inegal.
 Anomalii cromozomiale constituionale
ECHILIBRATE
(0,43% - 1:232nn)

Pot fi:
translocaii reciproce
translocaii robertsoniene
inversii
Reprezint rearanjamente cromozomiale
Fenotipul purttorilor poate fi normal sau patologic determinat
de efectul poziiei genelor pe crs. blocarea gametogenezei sau
formarea de gamei anormali
Reprezint cauza tulburrilor de reproducere:
Sterilitate
Avorturi spontane
nn mori
nn plurimalformai.
 Purttorul de t 9/22 MLC
n regiunea H protooncogena ABL
 Mecanismele de producere ale
aberaiilor cromozomiale

Ruperea crs n unul sau dou puncte urmat

de:
Pierderea fragmentului crs del, r;
Inversia fragmentului crs inv;

Inseria pe alt crs t rec i t nerec;

Crossing-over inegal del i dup;

Ruperea a doi crs G sau D n regiunea centr i

unirea lor rob;
Clivarea transversal a centromerului ip sau iq.
 Deleie (del)

Terminal Interstiial
 Inversie (inv)

Paracentric Pericentric
 Translocaii (t)

Reciproc Cu inserie Robertsonian

(rob)
 Alte aberaii cromozomale

Crossing-over inegal Cromozom inelar Izocromozom

duplicaie (dup) (r) (i, iso)
Consecinele translocaiei robertsonieine
t(13q21q)
Sindromul Anomalia crs Manifestri clinice majore

Wolf 4p- Sindrom plurimalformativ congenital:

Hirschorn microcefalie, hipotrofie staturo
ponderal, dismorfie facial
caracteristic, malformaii
cardiace grave, retard mintal sever.
Hipotonie neonatal, dismorfie cranio
Prader del (15) facial caracteristic, obezitate,
Willi (q11-q13) hipogonadism, retard mintal moderat,
crs patern tulburri de comportament.
Sindromul Anomalia Manifestri clinice majore
cromozomic

Angelman del (15) Microcefalie, retard mintal sever,

(q11-q13), tulburri de mers i echilibru,
crs matern absena vorbirii, tulburri de
comportament

Williams del (7) Dismorfie facial caracteristic,

(q11.23) stenoz aortic, laxitate articular,
hipostatur, retard mintal, dereglri
psihice
Sindrom Anomalia Manifestrile principale
crs.

Sdr. Langer 8q- 23 - q24 Dismorfism cranio-facial,

Gideon (triho- exostoze multiple, talie joas,
rino-falangeal urechi mari deformate,
clinobrahidactilie, retard
mental moderat.

Sdr. Beckwit- 11p+15 Hernia funiculului ombelical,

Widemanne macroglosie, gigantism,
hipoglicemie, microcefalie,
malformaii congenitale ale
organelor interne.
Sindromul Cri du chat
46,XX,5p- sau 46,XY,5p-
Amprentare genic (imprinting) inactivarea
selectiv a alelei n dependen de originea ei
parental

Aa

Aa Aa
 46,XY, 15q- 46,XX, 15q-

Sindrom Prader-Willy Sindrom Angelman

 Studiul cariotipului uman

Analiza crs Analiza crs Analiza crs

metafazici prometafazici interfazici

Testul Metode
colorare colorare colorare cromatinei molecular
uniform n benzi n benzi sexuale citogenetice
G,Q,R,C,T G, R X i Y FISH,
mFISH
SKY
CGH

*** NR benzi pentru setul haploid: 300-400 m / 550 pm / 850p

 Tehnici de citogenetic de analiz a
cariotipului:

Pentru identificarea anomaliilor de numr analiza

cromozomilor metafazici cu colorate omogen.

Pentru identificarea anomaliilor de numr i de

structur analiza cromozomilor metafazici cu colorate
difereniat Q, G, R; analiza cromozomilor
prometafazici cu colorare difereniat Q, G, R.

Pentru identificarea polimorfismului cromozomial

analiza cromozomilor metafazici cu colorate
difereniat C, T.
 INDICAIILE ANALIZEI CROMOZOMILOR UMANI

(1) Copiii cu anomalii congenitale multiple (minore/majore) asociate cu:

tulburri de cretere prenatal,
ntrziere n dezvoltarea psiho-motorie postnatal,
anamneza familial tulburri reproducere.
(2) Debiliti mintale (indiferent de grad) de cauze nedeterminate i/sau
tulburri de comportament asociate cu:
dismorfie facial,
anamnez familial pozitiv teste pentru X fragil).
(3) Dac n situaiile (1),(2) se identific o anomalie de structur neechilibrat
(monosomie sau trisomie parial) se va studia cariotipul.
prinilor anomaliile cromozomial echilibrat;
rudelor gr.I
(4) Stri intersexuale, pentru stabilirea sexului genetic (XX sau XY) sau
anomalii ale cromozomilor sexuali.
(5) Tulburri de dezvoltare pubertar semne de disgenezie gonadic:
spermogram anormal (azo- sau oligospermie)
amenoree primar sau amenoree secundar precoce.
 INDICAIILE ANALIZEI
CROMOZOMILOR UMANI
Cupluri cu tulburri de reproducere
Hemopatiile maligne,
Sindroame cu instabilitate cromozomial (sindromul Bloom,
anemia Fanconi, sindromul Nijmegen, sindromul ICF .a).
Depistarea efectului mutagen al expunerii profesionale sau
accidentale la radiaii ionizante i unele substane chimice
(clastogene).
n DIAGNOSTICUL PRENATAL, studiul cromozomilor n
celulele fetale este indicat la femeile gravide.
peste 35 de ani;
prini purttori de mutaii cromozomiale echilibrate;
copil cu o anomalie cromozomial de novo (dei cariotipul prinilor este
normal este posibil un mozaicism gonadic prenatal);
semne ecografice de alarm
pentru stabilirea sexului genetic, n cazul mamelor purttoare de mutaii
recesive gonosomale.