MIELOFIBROZA

IDIOPATICĂ
Definiție
 Mielofibroza primară idiopatică este o boală mieloproliferativă cronică având la bază
proliferarea clonală a CSP şi caracterizată prin coexistenţa a două procese:
 a)proliferare clonală crescută a celulelor hematopoietice;
 b) proliferare reactivă, non-clonală a elementelor stromale (fibroblaşti, osteoblaşti).
 Aceste procese au loc atât în măduva osoasă cât şi în teritoriile extramedulare (splină,
ficat, alte teritorii). Existenţa acestor tulburări explică evoluţia bolii în două etape: una
de mieloproliferare (panmieloză şi metaplazie mieloidă extramedulară) şi alta de
insuficienţă medulară.
Epidemiologie

 Nu este o patologie frecventă având incidenţa de 0,2 la 100.000 de locuitori

anual.
 apare tipic la indivizii peste 50 de ani, iar varsta medie la diagnostic este de 65
ani.
 Rar se înregistrează la tineri şi foarte rar la copii.
 Exista o usoara predominanta a bolii la barbati.
 La tineri, fetele sunt de 2 ori mai afectate decat baietii. 
Etiologie

 MI poate fi o afecţiune primară(ca şi componentă a grupului neoplaziilor

mieloproliferative cronice Ph1 negative), dar ea poate reprezenta şi etapa
finală a evoluţiei altei boli mieloproliferative (LMC, PV, TH).
 Mielofibroza se poate dezvolta independent, fiind o reacție a măduvei
osoase hematogene (mielofibroză reactivă) în cadrul unor afecțiuni non-
clonale: expunerea la substanțe toxice (radiații ionizante, benzen,
intoxicația cu fluor), boli autoimune (lupus eritematos sistemic), afecțiuni
ale matricei osoase (boala Paget, osteopetroză), limfom, leucemie cu celule
păroase (leucemia cu tricholeucocite) și altele.
Patogenie

Prima etapa – de mieloproliferare

după diferenţierea CSP în celule hematopoietice şi stromale, hematopoieza medulară va determina o
panmieloză, iar cea extramedulară metaplazia mieloidăîn splină, ficat, limfoganglioni, alte teritorii.
Celulele stem CD34 pozitive patologice, ca şi unii precursori mai maturi, sunt mobilizaţi din
teritoriile medulare şi colonizează de la început teritorii extramedulare, în principal splina şi ficatul .
Apare splenomegalia voluminoasă în care, pe lângă proliferarea celulară, are loc şi o liză a
elementelor sanguine. În sângele periferic hematopoieza extramedulară este indicată de prezenţa
eritrocitelor în picătură (dacriocite) sau cu forme bizare, fragmentate, a fragmentelor de
megacariocite, de apariţia de precursori celulari eritro-leuco-trombocitari (eritroblaşti, formulă
leucocitară deviată la stânga)
Dacriocite
Patogenie

A doua etapa- insuficienta medulara

Se produce în urma dezvoltării procesului de fibroză medulară. Acesta apare de la
începutul bolii, este preponderent în măduva osoasă şi determină scăderea progresivă
a ţesutului hematopoietic.
O serie de produşi (citokine, chemokine) care stimulează proliferarea fibroblaştilor
(cu secreţie crescută de colagen) sau care inhibă activitatea colagenazelor şi
împiedică distrugerea colagenului, sunt eliberaţi din megacariocitele
patologice,displazice sau în urma unor interacţiuni celulare care implică monocitele,
trombocitele, granulocitele. Fibroza va dezorganiza structura medulară, în fazele
avansate ale bolii existând doar mici insule de ţesut hematopoietic într-o densă reţea
fibroasă, cu apariţia pancitopeniei.Iniţial fibroza este de tip reticulinic, ulterior de tip
colagenic, în final cu osteoscleroză.
Patogenie

 Aproximativ 50-60% dintre pacienții cu mielofibroza primara au o mutație în

gena Janus kinaza 2 (JAK2), mutația JAK2 V617F, ceea ce conduce la creșterea
răspunsului la citokine a celulelor mieloide.  5-10% dintre pacienți au mutații
somatice ale JAK2 exonul 12 sau mutații activatoare ale genei receptorului
trombopoietinei MPL. Mutatii ale genei care codifică calreticulină (CALR) au fost
prezente la majoritatea pacienților care nu aveau mutatii in JAK2 sau MPL.
Tabloul clinic

 Debutul bolii este insidios, necaracteristic şi constă în oboseală, inapetenţă,

pierdere ponderală pana la casexie
 discomfort abdominal cu senzaţie de apăsare în hipocondrul stâng- splenomegalia
 Hepatomegalia
 Sindromul anemic - slăbiciune, fatigabilitate, dispnee la efort fizic, vertij,
palpitații
 Osalgii, artralgii cu accese gutoase
 Sindrom hemoragipar moderat -epistaxis, gingivoragii, purpură
Investigatii paraclinice
 Hemoleucograma
• anemie normocromă normocitară
• Leucocitoza moderata ce nu depaseste limitele de 50.000/mmc
• Miocite, metamielocite, celule blastice si eritrocariocite
• Trombocitoza sau trombocitopenie
 Analiza frotiului de sange periferic
Tabloul hematopoiezei extramedulare:
• Anizocitoza , poichilocitoza -apariţia hematiilor în "lacrimă", în formă de "pară" sau
ovală, până la aspecte bizare. (dacriocite)
• prezenţi eritroblaşti, forme tinere din seria granulocitară (tablou leuco-eritroblastic),
macrotrombocite şi fragmente de megacariocite
• neutrofilie, eozinofilie şi bazofilie.
 Trepanobiopsia cu studierea histologică a măduvei osoase
• hipercelularitate prezentată de toate felurile de celule mieloide (granulocitare la toate
stadiile de maturaţie, eritrocariocitare, megacariocitare).
• În unele cavităţi medulare se constată şi fibroză
 Studii de biologie moleculară (RT-PCR)
• JAK2V617F (la nivelul exonului 14, locaţie cromozomială 9p24) poate fi detectată în până
la 60-65% din cazuri.
• MPLW515(Myeloproliferative Leukemia virus oncogene) –10% din cazuri
• TET2 (TET oncogene family member 2) –17% din cazuri
 Ecografia abdominală
• Splenomegalie, hepatomegalie
 Examenul radiologic al scheletului
• evidenţiază adesea un proces de osteocondensare şi îngustarea canalului medular în oasele
lungi
Diagnostic
 A. Criterii majore:
• Biopsie osteo-medulară:prezenţa proliferării megakariocitare şi a atipiei, de regulă
însoţite de fibroză de reticulină sau colagenică;
• lipsa de criterii OMS pentru PV, LGC bcr-abl+, sau SMD, sau alte neoplazii
mieloide
• demonstrarea prezenţei JAK2 V617F sau altui marker clonal (ex. MPLW515 K/L)
sau, în absenţa markerilor clonali lipsa dovezii că mielofiobroza este secundară.
 Criterii minore:
• Leucoeritroblastoza
• valori serice crescute ale LDH
• anemie
• splenomegalie palpabilă
Tratament
 Tratamentul anemiei
 Stimularea eritropoiezei
• Eritropoetina
• Acid folic-1-5 mg/zi
• Corticoterapie- ex prednison 0,5 mg/kgc/zi po
 Transfuzii de masă eritrocitară (MER)
 Citoreductie
• Hydroxicarbamida (hydroxiuree)-doze mici (500-100mg/zi)
 Agenţi imunomodulatori, inhibitori ai angiogenezei :
• Talidomida, lenalidomida
 Molecule ATP mimetice, inhibitori JAK2
• Ruxolitinib
 Radioterapia
 Splenectomia
 Combaterea hiperuricemiei
• Alopurinol
 Allo transplantul de celule stem hematopoietice(ATCS)
Prognostic

 Supravietuirea medie este de 5 ani de la debutul bolii, dar pot exista variatii mari.
 Markerii de prognostic nefavorabil sunt:
• -Hb < 10 g/dl,
• -istoric de transfuzii,
• -leucocitoza >  30.000/μl  sau leucopenia < 4000/μl si
• -numarul de trombocite < 100.000/μl.
 Aprecierea prognosticului si repartitia pacientilor in cele 3 grupe de risc se face in
functie de 2 factori, valoarea Hemoglobinei( Hb <10 g/dl) si a numarului de
leucocite < 4000/μl sau >30.000/μl. Pacientii cu niciun factor de risc au un risc
scazut, pacientii cu un singur factor de risc au un risc intermediar iar pacientii cu
2 factori de risc au un risc crescut.