Antipsihoticele sau neurolepticele sunt un grup de medicamente utilizate in tratamentul unor boli psihiatrice grave, cum ar fi schizofrenia, paranoia

sau parafrenia, caracterizate, intre altele, prin importante tulburari cognitive si de constiinta cu pierderea capacitatii de autoapreciere a bolii. Termenul de antipsihotic se refera tocmai la capacitatea acestor medicamente de a fi eficace in tratamentul psihozelor. Termenul de neuroleptic se refera la faptul ca aceste medicamente, daca se administreaza in doze suficient de mari, cum sunt cele utilizate in tratamentul psihozelor, determina o serie de semne si simptome caracteristice, incadrate in ceea ce s-a numit sindrom neuroleptic. Sindromul neuroleptic se caracterizeaza in principal prin 4 tipuri de manifestari: efect antipsihotic, efect sedativ, un sindrom extrapiramidal si un sindrom vegetativo-litic si endocrin. In general se accepta ca termenii antipsihotic si neuroleptic sunt sinonimi, dar in literarura anglo-saxona se prefera termenul de antipsihotic, pe cand in literatura de limba franceza se prefera termenul de neuroleptic. Cercetarea preclinica a medicamentelor antipsihotice sau neuroleptice intampina mari dificultati neintalnite in general la medicamentele cu efecte somatice. Este vorba in primul rand de lipsa modelelor experimentale. Este foarte greu de spus daca animalele prezinta manifestari psihopatologice, de genul iluziilor patologice sau halucinatiilor, daca animalele gandesc, pentru a nu spune daca prezinta elemente de gandire patologica, daca animalele pot prezenta sau nu boli psihice asemanatoare celor de la om. De altfel, chiar si la om, cel putin unele din manifestarile psihopatologice le cunoastem numai in masura in care le relateaza bolnavul, neavand practic la dispozitie nici o metoda paraclinica de obiectivare a acestor fenomene. Aceasta a facut ca efectul antipsihotic sa fie descoperit practic intamplator, iar cunoasterea mecanismului de actiune sa fie posibila printr-un demers mai degraba de tip asociativ decat de tip cauza-efect. Faptul ca toate medicamentele antipsihotice blocheaza receptori dopaminergici a permis aprecierea, unanim acceptata astazi, ca medicamentele antipsihotice actioneaza prin blocarea receptorilor dopaminergici. Mecanismul de actiune este confirmat indirect si de faptul ca medicamentelecare cresc cantitatea de dopamina din creier pot produce halucinatii si alte efecte psihotice. Din momentul statuarii acestui postulat, evaluarea preclinica a unui posibil efect antipsihotic la om s-a facut prin teste care evalueaza, in principal, in ce masura substanta de cercetat blocheaza receptorii dopaminergici din creier la animal. Este de remarcat ca, in fapt, este vorba de evaluarea unui mecanism de actiune, si nu a unui efect. Probabil ca acesta este unul din principalele motive pentru care, timp de aproape 50 de ani, nu au fost descoperite sau inventate medicamente antipsihotice, care sa aiba alt mecanism de actiune decat blocarea receptorilor dopaminergici.

Desigur ca acest mecanism de actiune este important, dovada eficacitatea clinica incontestabila a acestor medicamente, atribuita blocarii receptorilor dopaminergici din creierul limbic. Problema delicata o reprezinta insa suportabilitatea acestor medicamente, deoarece acelasi tip de receptori sunt implicati si in reactiile adverse ale medicamentelor respective. Blocarea receptorilor dopaminergici din sistemul nigrostriat este responsabila

de efectele extrapiramidale ale acestor medicamente, blocarea receptorilor dopaminergici din hipotalamus este responsabila de cel putin unele din reactiile adverse de tip vegetativolitic si endocrin. Un progres important l-a constituit cercetarea structurii receptorilor dopaminergici si stabilirea subtipurilor acestora. Se stie ca exista cinci tipuri de receptori dopaminergici notati cu D1-5, toti din categoria receptorilor cuplati cu proteine G. Receptorii D1 si D5 sunt cuplati cu proteine de tip Gs, actionand prin cresterea sintezei de AMPc intracelular, iar receptorii D2, D3 si D4 sunt cuplati cu proteine de tip Gi si actioneaza prin scaderea cantitatii de AMPc intracelular. In baza celor de mai sus, receptorii D2, D3 si D4 sunt numiti de obicei receptori de tip D2 (D2 like), pe cand receptorii D1 si D5 sunt numiti receptori de tip D1 (D1 like). Aparitia unor substante blocante selective, inclusiv a sulpiridei care blocheaza selectiv receptorii de tip D2, a aratat ca receptorii de tip D2 si nu receptorii de tip D1 sunt implicati in efectul antipsihotic. Din pacate insa, tot receptorii de tip D2 sunt implicati si in reactiile adverse ale acestor medicamente, astfel incat progresul adus de sulpirida pare sa fie mai degraba unul de cunoastere a fenomenului decat unul de utilitate practica medicala propriu-zisa. Faptul ca receptorii D3, D4 si D5 se gasesc la nivelul creierului limbic si in cortex, dar nu in sistemul striat sau hipotalamus, a oferit noi sperante privind posibilitatea obtinerii unor medicamente antipsihotice lipsite de reactiile adverse caracteristice. Speranta este aparent sustinuta de unele antipsihotice, cum ar fi clozapina, care este mai bine suportata si care prezinta o oarecare selectivitate pentru receptorii D4. Prima substanta cu inalta selectivitate pentru receptorii D4, care poarta numele de cod L-745,870 s-a dovedit insa complet lipsita de eficacitate fata de manifestarile psihotice din schizofrenie. Totusi, noile antipsihotice aparute in ultima vreme, asa numitele antipsihotice atipice, pe langa unele particularitati legate de efi cacitate, se caracterizeaza printr-o mai buna suportabilitate, desi aceste medicamente continua sa aiba efecte blocante dopaminergice. Avand in vedere ca toate aceste antipsihotice noi actioneaza si asupra altor receptori decat cei dopaminergici, o atentie deosebita a fost acordata receptorilor serotoninergici. Blocarea acestor receptori ar putea fi responsabila de mai buna tolerabilitate a medicamentelor respective, poate chiar de unele aspecte ale efectului antipsihotic. Receptorii serotoninergici Receptorii serotoninergici fac parte din categoria receptorilor cuplati cu proteinele G, cu exceptia receptorilor 5-HT3 care sunt de tip canale ionice pentru sodiu, potasiu si calciu. Receptorii 5-HT1 sunt cuplati cu proteine de tip Gi, actionand prin scaderea cantitatii de AMPc intracelular, receptorii de tip 5-HT4-7 sunt cuplati cu proteine de tip Gs, actionand prin cresterea cantitatii de AMPc intracelular, iar receptorii de tip 5-HT2 sunt cuplati cu proteine de tip Gq, actionand prin cresterea activitatii fosfolipazei C si, prin urmare, a diacilglicerolului si inozitoltrifosfatului intracelular.

Receptorii serotoninergici sunt prezenti in sistemul nervos central, iar unii si in periferie, si au fost implicati in variate functii ale sistemului nervos central. Receptorii de tip 5HT1 au fost implicati in producerea efectului antidepresiv al noilor medicamente antidepresive, care inhiba selectiv recaptarea serotoninei, in special receptorii 5-HT1A si 5-HT1B, si in efectul antimigrenos al unor medicamente, precum sumatriptanul, care este un agonist al receptorilor 5-HT1B si 5-HT1D. Receptorii 5-HT2 prezinta de asemenea un interes deosebit, ei fiind bine reprezentati incortex si in sistemul extrapiramidal. Receptorii 5-HT2A au fost implicati in mecanismul de producere a halucinatiilor de catre unele substante halucinogene, cum este LSD, dar si in eliberarea unor neurotransmitatori, cum ar fi acidul glutamic, dopamina, endorfinele, adrenalina etc. Receptorii 5-HT2C par sa fie implicati in mod special in fenomenele de anxietate, avand in vedere ca agonistii selectivi ai acestor receptori sunt capabili sa produca anxietate si panica la om, iar blocantii selectivi ai acestor receptori prezinta proprietati anxiolitice la animale de laborator. Cel mai mare interes pentru efectul antipsihotic par sa prezinte la ora actuala receptorii 5HT2A, in special legat de faptul ca noile antipsihotice atipice, cum sunt clozapina, olanzapina sau risperidona, care sunt mai bine suportate in terapeutica, in special in ceea ce priveste manifestarile extrapiramidale, pe langa receptorii dopaminergici, blocheaza si receptorii serotoniner gici de acest tip. In principiu, se aduc doua explicatii. Una din aceste explicatii are in vedere posibilitatea ca blocarea receptorilor 5-HT2A sa aduca un plus de efect antipsihotic fara un efect extrapiramidal, tinand seama de implicarea acestor receptori in producerea fenomene lor psihotomimetice de catre unele substante halucinogene. Aceasta explicatie ar putea conduce la ideea unor noi medicamente antipsihotice care sa actioneze selectiv asupra receptorilor serotononergici, fara implicarea receptorilor dopaminer gici. O a doua explicatie sustine posibilitatea diminuarii efectelor extrapiramidale datorate blocarii dopaminergice prin blocarea serotoninergica, avand in vedere ca blocarea receptorilor 5-HT2A creste eliberarea de dopamina in corpul striat. Este greu de afirmat care explicatie corespunde realitatii, dar ideea cea mai agreata pare sa fie aceea ca cel mai bine suportat efect antipsihotic se obtine printr-o blocare simultana atat a receptorilor de tip D2, cat si a receptorilor 5HT2A. Exista autori care afirma ca, cu cat raportul intre blocarea receptorilor 5-HT2A si blocarea receptorilor D2 este mai mare, cu atat fenomenele extrapiramidale sunt mai putin exprimate, iar medicamentul devine mai efi cace fata de simptomele negative ale bolii psihice. Toate aceste discutii au avut drept obiectiv, exprimat explicit sau nu, de a gasi un alt mecanism de actiune antipsihotica decat blocarea receptorilor dopaminergici si de a obtine in acest fel medicamente antipsihotice eficace, dar fara riscurile, in special extrapiramidale, ale neurolepticelor clasice sau tipice. Neurolepticele atipice, numite uneori si antipsihotice atipice, sau neuroleptice de generatia a II-a, sunt o serie de medicamente relativ recent intrate in terapeutica, care prezinta efect anti psihotic, probabil de aceeasi intensitate ca si neurolepticele clasice, dar un sindorm extrapiramidal relativ slab exprimat.

Exista si studii care incearca sa acrediteze ideea ca ar exista si unele diferente de eficacitate, nu numai de siguranta, intre neurolepticele clasice si neurolepticele atipice. Spre exemplu, se afirma uneori ca toate neurolepticele sunt la fel de active fata de manifestarile pozitive ale psihozelor (de exemplu halucinatiile), dar ca neurolepticele atipice sunt mai eficace decat neurolepticele clasice fata de manifestarile negative ale bolii psihice (de exemplu autismul). S-au emis foarte multe ipoteze privind mecanismul de actiune al acestor medicamente si posibilitatea ca efectul antipsihotic sa poata fi obtinut si printr-un alt mecanism de actiune decat blocarea receptorilor dopaminergici de tip D2. Cel mai probabil este insa ca efectul antipsihotic sa fie produs si de aceste medicamente tot prinblocarea receptorilor dopaminergici de tip D2, dar sindromul extrapiramidal sa fie antagonizat prin blocarea altor receptori farmacologici cum ar fi receptorii colinergici si in special a receptorilor serotoninergici de tip 5-HT2A. Astfel, spre exemplu, daca pentru neurolepticele clasice, precum clorpromazina si haloperidolul, raportul intre blocarea receptorilor serotoninergici si a celor dopaminergici este de 0,3 si respectiv 0,016, pentru neurolepticele atipice acest raport este mult mai mare, fiind de 11 pentru ziprasidona, 6,9 pentru pentru risperidona, 5,5 pentru clozapina, 4,4 pentru olanzapina, ziprasidona, risperidona, clozapina si olanzapina facind parte din categoria neurolepticelor atipice. In plus de aceasta, unele din neurolepticele atipice blocheaza de asemenea receptorii serotoninergici de tip 5-HT1A si 5-HT1B sau impiedica recaptarea serotoninei sau a noradrenalinei, ceea ce le asigura in plus un efect antidepresiv, uneori de mare importanta in tratamentul anumitor forme de psihoze. Probabil ca acest caracter atipic este asigurat tocmai de faptul ca aceste medicamente actioneaza concomitent asupra mai multor tipuri de receptori farmacologici ceea ce este semnalat uneori in literatura de specialitate prin sigla MARTA (multi acting receptor targeted antipsychotic).

Neurolepticele pot influenta functiile cognitive: perceptiile, senzatiile, gandirea. Daca se administreaza in doze suficient de mari, produc semne i simptome ce constituie un sindrom neuroleptic caracterizat prin: 1. Sedare 2. Efect antipsihotic 3. Sindrom extrapiramidal 4. Sindrom vegetativo-litic i endocrin. 1). Sedarea - reprezinta diminuarea globala a activitatii psihomotorii sub toate aspectele: scade activitatea motorie, psihointelectuala, crete latenta cu care raspunde la stimuli (in special la cei intelectuali). Difera de sedarea produsa de sedative i hipnotice. Este mai degraba o stare de indiferenta activa. Pacientul raspunde mai lent la stimuli pentru ca nu prezinta interes pentru stimulii respectivi, nu pentru ca intarzie elaborarea raspunsului. Pe animalele de laborator s-a demonstrat diminuarea pana la abolire a comportamentelor invatate, in functie de complexitatea acestora: cu cat aceste sunt mai complexe, cu atat sunt mai uor influentate. Oricat s-ar mari doza, profunzime sedarii nu crete foarte mult. Coma apare la doze foarte mari. Neurolepticele produc scaderea agresivitatii; efectul antiagresiv este utilizat in psihiatrie pentru calmarea bolnavilor furioi i agresivi. 2). Efectul antipsihotic. Neurolepticele inlatura manifestari psihopatologice ce apar in psihoze, indiferent de psihoza respectiva. Bolile psihice sunt: - psihoze - nevroze - psihopatii Manifestari psihopatologice ce pot fi tratate: a. iluzii patologice b. halucinatii i idei delirante c. catatonia

d. autismul a. Iluziile patologice sunt perceptii anormale (deformate) ale realitatii. Acestea sunt considerate de bolnav ca fiind reale, dei contrazic realitatea obiectiva. b. Halucinatiile sunt perceptii fara obiect (vizuale, auditive, tactile, etc.). Ideile delirante sunt caracterizate prin contrazicerea flagranta a realitatii obiective (idei de grandoare, de persecutie, de urmarire). Unele idei sunt uneori argumentate foarte logic (delir sistematizat) ajungandu-se la convingerea unor persoane sanatoase delir a deux. Acest de tip de delir poate apare intre soti: partenerul convins nu este influentat de tratamentul cu neuroleptice, deoarece medicamentele actioneaza numai asupra ideilor patologice. Pacientul traiete in 2 lumi (cea reala i cea proprie) aflate in contradictie. Trecerea frecventa de la una la alta este stresanta, necesitand efort de adaptare. Dupa un timp, pacientul renunta la una din cele doua lumi (de cea reala de obicei) izolandu-se de societate autism. In urma tratamentului cu neuroleptice, pacientul se poate reinsera in societate. Delirul halucinant nesistematizat - delir cu argumentarea mai putin logica a ideilor schizofrenie. Delirul sistematizat halucinator parafrenie. Delirul sistematizat nehalucinator paranoia. c. Catatonia - stare de imobilitate, ce apare in schizofrenie. Daca pacientului i se imprima o anume pozitie, acesta i-o mentine aparent fara efort: perna psihica pacientul se aeaza in clinostatism i i se ridica capul, iar acesta ramane in aceasta pozitie ca i cum ar avea o perna sub cap.

3). Sindromul piramidal (sindromul hiperton-hiperkinetic). Neurolepticele produc o stare asemanatoare bolii Parkinson: rigiditate musculara cu lipsa supletei micarilor i tremuraturi caracteristice ale membrelor. Uneori (mai ales la adolescenti), sindromul piramidal, se manifesta la nivelul capului i gatului prin grimase, extensia capului, ochi deviati in sus; acest grup de manifestari se numete criza de plafonare. Aceste manifestari apar de la inceputul tratamentului, iar intensitatea lor este direct proportionala cu doza; dispar la oprirea tratamentului. 4). Sindromul vegetativo-litic i endocrin este caracterizat prin: - deprimarea centrului termoreglator cu transformarea organismului din homeoterm in poikiloterm. Acest fapt este folosit in terapie, realizandu-se hipotermia controlata:

scaderea intensitatii proceselor biologice, creterea rezistentei la hipoxie. Se poate utiliza in transplantul de cord, sau pentru scaderea febrei in cazuri de exceptie. - efect antivomitiv la doze mult mai mici decat cele pentru producerea celorlalte efecte. Se utilizeaza in tratamentul varsaturilor. - cretere apetitul, fiind asociat cu creterea in greutate. - hipotensiune ortostatica - se pot intampla accidente la trecerea din clino- in ortostatism pacientul este sfatuit sa se ridice lent. - crete secretia de prolactina, cu consecinte diferite: la barbat produce impotenta cu scaderea libidoului. la femeie produce amenoree, galactoree, creterea libidoului.

Mecanismul de actiune al neurolepticelor

Neurolepticele blocheaza receptorii dopaminergici. Intensitatea efectului este direct proportional cu intensitatea blocarii receptorilor. In SNC exista zone bogate in receptori dopaminergici, asupra carora neurolepticele actioneaza: 1. Sistemul limbic - efectul antipsihotic se datoreaza blocarii receptorilor de la acest nivel. 2. Sistemul nigrostriat - este responsabil de sindromul extrapiramidal. 3. Hipotalamusul - este responsabil de sindromul vegetativo-litic i endocrin 4. Nucleul motor al vagului - determina creterea apetitului 5. Fibrele intertalamice - nu se cunosc efectele produse. In cazul sistemului nigrostriat, exista o situatie mai speciala: la acest nivel, dopamina se afla in echilibru cu acetilcolina blocarea receptorilor dopaminergici determina creterea ponderii relative a acetilcolinei, determinand efecte extrapiramidale (boala Parkinson). Aceste efecte pot fi, deci, contracarate prin blocarea receptorilor colinergici. Deci, in tratamentului bolii Parkinson, se fac asocieri cu blocante colinergice centrale: Trihexifenidilul (Romparkin).

Receptorii dopaminergici sunt cuplati cu o proteina G: - receptorii D1 sunt cuplati cu Gs crete cantitatea de AMPc - receptorii D2 sunt cuplati cu Gi scade cantitatea de AMPc - receptorii D3 (D2-like) este o varietate de D2, fiind deci cuplati cu Gi - receptorii D4 (D2-like) este o varietate de D2, fiind deci cuplati cu Gi - receptorii D5 (D1-like) este o varietate de D1, fiind deci cuplati cu Gs De efectele antipsihotice i extrapiramidale sunt responsabili doar D2-like nu i D1like. Utilizarea neurolepticelor

1). In tratamentul psihozelor - unele neuroleptice au efect sedativ foarte mare in comparatie cu efectul extrapiramidal; acestea se numesc neuroleptice de tip sedativ cu potenta relativ mica. Alte neuroleptice sedeaza putin, dar au efect extrapiramidal intens; se numesc neuroleptice de tip incisiv (acestea au potenta crescuta). In tratament se fac asocieri intre acestea i blocantele colinergice centrale.

2). Cura cu neuroleptice are mai multe etape: I. Initial se administreaza doze, ce cresc pana la atingerea unui platou cu obtinerea raspunsului maxim posibil. II. Apoi doza se scade pana se obtine doza minima, la care bolnavul are comportament normal. III. Se mentine doza minima pentru o perioada lunga de timp, deoarece astfel scade frecventa recaderilor. Recaderile frecvente determina evolutie spre dementa. Dozele administrate i suportate de bolnavul psihic sunt foarte mari in comparatie cu o persoana normala.

Grupele chimice

A). Fenotiazine - pe o structura de baza, sunt 2 radicali: 1. R1 de la carbonul 2 este de obicei arid de electroni. 2. R2 de la carbonul 10 poate fi (catena laterala): - radical alifatic - Clorpromazina (cp de 25 mg) - este un neuroleptic de tip sedativ, avand efect antidepresiv. In doze mari (600-800 mg) se folosesc ca antiagresive, ca sedative majore sau pentru cura cu neuroleptice. In doze mici (1 cp de 25 mg) are efect antivomitiv. Exista, insa, risc de sindrom extrapiramidal chiar i la doze mici. Au spectru farmacodinamic larg, dar intensitatea efectelor este moderata. - nucleu piperidinic - Tiolidazina - este un neuroleptic sedativ, avand efect anxiolitic. Se administreaza singur sau asociat cu alte medicamente. Au potenta medie. - nucleu piperazinic - Trifluoperazina i flufenazina - neuroleptice de tip incisiv sau dezinhibitorii. Sunt neuroleptice majore.

B). Neuroleptice de tip tioxantinice - nucleu asemanator cu fenotiozinele, dar atomul de N din inelul mijlociu este inlocuit de carbon. Flupentixolul i Clorprotixenul - sunt folosite in tratamentul de intretinere.

C). Neuroleptice butirofenonice - Haloperidolul - este un neuroleptic incisiv (cu potenta mare) cu proprietati antipsihotice i activitate antihalucinatorie i antimaniacala maxima. Alte neuroleptice butirofenonice sunt: Clozapina i Olanzapina; acestea au reactii adverse de mai mica intensitate, blocheaza foarte putin receptorii D2 i blocheaza probabil 5HT2 sau receptorul histaminergic H1. De asemenea, blocheaza i receptorii D4 i D5.