Congres SRATI 2010

63
FIzIOLOGIA jONCIuNII NEuROMusCuLARE.
RELAxANTELE MusCuLARE
Iurie Acalovschi
FIzIOLOGIA jONCIuNII NEuROMusCuLARE
Jonciunea neuromuscular este format din 3 entiti: terminaia unui ne
uron motor, o celul muscular i o fant sinaptic ngust, de 2060 nm,
care separ nervul de muchi.
Contracia musculaturii scheletice este controlat de sistemul nervos cen
tral. Stimulul pornit de la creier este transmis prin neuronii motori cu origi
nea n coarnele anterioare ale mduvei. Axonii neuronilor motori se extind
pe o distan de pn la 1m pn la nivelul celulelor musculare scheletice.
nainte de a ajunge la nivelul jonciunii neuromusculare, axonul neuronului
motor se ramifc pentru a inerva mai multe celule musculare. O celul/f
br muscular are o singur jonciune neuromuscular i este inervat de
un singur nerv. Nervul i fbrele musculare pe care le inerveaz formeaz o
unitate motorie. Numrul fbrelor musculare per unitatea motorie variaz n
raport cu funcia muchiului: multe pentru o funcie/contracie grosier i
puine pentru o contracie fn (ex. muchii globului ocular).
La nivelul jonciunii neuromusculare, butonul terminal al nervului vine n
contact cu o poriune specializat a fbrei musculare, numit plac termi
nal.
Contactul nu este nemijlocit. ntre nerv i muchi se interpune fanta si
naptic, delimitat de membrana terminaiei axonale (membrana presinap
tic sau prejoncional) i de membrana plcii terminale a fbrei musculare
(membrana postsinaptic sau postjoncional). Fanta sinaptic este umplut
cu lichid extracelular i conine acetilcolinesteraz, enzima rspunztoare
pentru degradarea acetilcolinei. Membrana postsinaptic este pliat i con
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
64
ine receptorii pentru acetilcolin, situai pe umerii crestelor formate prin
plierea membranei.
Transmiterea impulsului motor (potenialul de aciune) de la nerv la placa
terminal se realizeaz prin intermediul acetilcolinei eliberate de termina
ia axonului, care traverseaz fanta sinaptic pentru a se fxa pe receptorii
postsinaptici.
Acetilcolina este sintetizat n axoplasama terminaiei axonale din colin
i acetilcoenzima A, sub aciunea colinacetiltransferazei, i este stocat sub
form de vezicule. Acestea se aglomereaz n jurul unor poriuni din mem
brana presinaptic denumite zone active. La acest nivel, sub aciunea stimu
lului motor (potenialul de aciune) are loc fuzionarea membranei veziculelor
cu membrana presinaptic, urmat de deschiderea veziculelor i eliberarea
coninutului de molecule de acetilcolin n fanta sinaptic (exocitoz). Se
apreciaz c o vezicul conine 1000012000 de molecule de acetilcolin.
Procesul este mediat de ionii de Ca
++
. Sub aciunea potenialului de aciune
se deschid canalele pentru Ca
++
din membrana presinaptic. Concentraia
Ca
++
din axoplasm crete i faciliteaz exocitoza veziculelor prin legarea
Ca
++
de sinaptotagmin, o protein din constituia peretelui veziculei.
Dup exocitoz, peretele veziculei este ncorporat n axoplasma termi
naiei nervoase i apoi reinternalizat. Veziculele sunt repede reumplute cu
acetilcolin citoplasmatic, care este fe nou sintetizat, fe provenit din
recaptare, de la nivelul fantei sinaptice.
Terminaia axonal a unei jonciuni neuromusculare are aproximativ 1000
de zone active la nivelul membranei presinaptice i n fecare din acestea se
produce exocitoza a 200300 vezicule (o cuant de acetilcolin).
Cea mai mare parte a moleculelor de acetilcolin eliberate vor ocupa re
ceptorii nicotinici pentru acetilcolin, situai pe crestele membranei postsi
naptice. O mic parte acioneaz i asupra receptorilor pentru acetilcolin
de la nivelul membranei presinaptice, probabil cu scopul intensifcrii elibe
rrii neurotransmitorului.
Receptorul nicotinic pentru acetilcolin este format din 5 subuniti pro
teice cu proprieti i greuti moleculare diferite, notate cu literele gre
ceti: alfa (), beta (), gama (), delta () i epsilon (). Unitile alfa, n
numr de dou, au greutatea molecular de 40000 daltoni. Cele 3 uniti (,
, ) sunt ceva mai mari. La ft, receptorii pentru acetilcolin sunt imaturi,
unitatea epsilon find nlocuit cu unitatea gama.
Receptorul pentru acetilcolin traverseaz membrana postsinaptic,
avnd o form cilindric, cele 5 subuniti delimitnd n interior un canal
ionic ligantdependent. Cele dou subuniti alfa, conin la nivelul extremi
tii extracelulare locul de legare al acetilcolinei cu receptorul. n contact cu
Congres SRATI 2010
6
receptorul, moleculele de acetilcolin determin deschiderea canalului ionic,
permind ptrunderea Na
+
i Ca
++
n celul i ieirea K
+
. Ptrunderea Na
+

produce depolarizarea membranei i dezvoltarea unui potenial de aciune
care se extinde la toat sarcolema, determinnd contracia muchiului.
La nceput apare un potenial de plac terminal, care prin sumare atinge
valoarea prag necesar contraciei musculare. Placa terminal rmne de
polarizat pentru o perioad foarte scurt (cteva minute) dup care repo
larizeaz i este pregtit pentru a transmite un alt impuls.
Aciunea acetilcolinei se sfrete prin disocierea de receptor. Ajuns din
nou n fanta sinaptic, acetilcolina constituie substratul pentru aciunea
colinesterazei sau este recaptat n terminaia nervoas. Colina rezultat
din scindarea acetilcolinei este reutilizat pentru sinteza de noi molecule
de acetilcolin.
Acetilcolinesteraza este responsabil de hidroliza rapid a acetilcolinei n
fanta sinaptic. Ea este prezent n fanta sinaptic, n imediata apropiere a
membranei postsinaptice, unde concentraia acetilcolinesterazei se af n
strns interdependen cu activitatea de la nivelul nervului.
MECANIsMuL DE ACIuNE AL RELAxANTELOR MusCuLARE
Paralizia muscular poate f teoretic realizat prin: 1) blocarea conduce
rii stimulului dea lungul nervului motor, 2) inhibiia la nivel presinaptic
a sintezei, mobilizrii sau eliberrii de acetilcolin, 3) blocarea receptorilor
acetilcolinergici postjoncionali, 4) blocarea cuplrii excitaiei cu contrac
ia muscular. n practica clinic curent paralizia muscular se realizeaz
numai prin blocarea conducerii nervoase (anestezia locoregional) i prin
blocarea receptorilor postjoncionali pentru acetilcolin cu un relaxant
muscular.
Relaxantele musculare depolarizante
Relaxantele musculare depolarizante se leag de receptorii pentru ace
tilcolin n acelai fel ca i acetilcolina. Singurul relaxant muscular depo
larizant folosit n prezent este succinilcolina, cu o structur rezultat prin
cuplarea a dou molecule de acetilcolin, legate prin gruprile de metil
acetat. n urma ocuprii ambelor subuniti alfa a receptorului prin legare
cu cele dou grupri de amoniu cuaternar, are loc depolarizarea membranei
postjoncionale. Canalul pentru Na
+
voltaj dependent trece din stadiul de
repaus n stadiul activ, cnd se deschide, lsnd s treac ionii n ambele
sensuri. Imediat dup aceea, canalul se nchide i se inactiveaz. Ca s poat
f din nou reactivat, este nevoie ca potenialul de membran s se refac i
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
66
canalul s treac n starea de repaus (cu nchiderea porii dependente de
voltaj). Aceasta se produce n scurt timp (1 ms), prin hidroliza acetilcolinei de
ctre colinesteraza din fanta sinaptic. ntruct succinilcolina nu este hidro
lizat de colinesteraza din jonciunea neuromuscular, ci de colinesteraza
plasmatic (pseudocolinesteraza) dup ce succinilcolina a fost absorbit n
snge, canalul pentru Na
+
rmne inactivat i transmisia neuromuscular
blocat prelungit (bloc depolarizant sau de faza I). Pentru ca relaxarea s
se produc, 2530% din receptorii acetilcolinergici trebuie s fe ocupai de
ctre succinilcolin.
Paralizia muscular prin depolarizarea prelungit a membranei postjonc
ionale poate f precedat de fasciculaii musculare. Acestea sunt rezultatul
aciunii succinilcolinei asupra receptorilor pentru acetilcolin de la nivelul
membranei prejoncionale, determinnd eliberarea repetitiv de acetilcoli
n.
Efectul de blocare sfrete o dat cu disocierea succinilcolinei de pe re
ceptor i trecerea n snge n baza gradientului de concentraie, pe msura
reducerii concentraiei plasmatice a succinilcolinei n urma metabolizrii
acesteia (ncepe dup 3 minute i este complet dup 1215 minute).
Expunerea prelungit la succinilcolin determin apariia blocului de de
sensibilizare i a blocului de faza a IIa.
Blocul de desensibilizare este starea n care, dei receptorii pentru ace
tilcolin sunt ocupai de agonist (succinilcolin), receptorul nu se activea
z, canalul ionic nu se deschide, nu este traversat de ioni i efectul nu se
produce. Aceeai stare de nonconducie se poate realiza i fr aciunea
agonistului.
Blocul de faza a II-a (dual) apare dup administrarea repetat de succini
lcolin sau dup perfuzii prelungite cu succinilcolin. Dup o depolarizare
iniial, potenialul de membran se restabilete treptat spre starea de re
paus, dei receptorii continu s fe expui la aciunea agonistului. Blocul
neuromuscular se menine, dar are caracteristicile blocului nedepolarizant.
Relaxantele musculare nedepolarizante
Relaxantele musculare nedepolarizante se leag de asemenea de recep
torii pentru acetilcolin, ns fr efect intrinsec. Legarea miorelaxantului
de una sau ambele subuniti alfa mpiedic accesul moleculelor de ace
tilcolin i depolarizarea receptorului. Canalele ionice rmn nchise, po
tenialul de plac terminal se reduce progresiv i nu atinge pragul necesar
pentru declanarea potenialului de aciune necesar contraciei musculare.
Efectul clinic este de paralizie muscular. La nivelul receptorului are loc o
competiie ntre agonist (acetilcolina) i antagonist (relaxantul muscular).
Congres SRATI 2010
67
Dac concentraia de acetilcolin este crescut, ansele fa de antagonist
de a ocupa receptorul cresc. Aproximativ 70% dintre receptori trebuie s fe
ocupai de ctre moleculele de relaxant nedepolarizant pentru ca relaxarea
muscular s apar. Pentru a produce un bloc complet, cel puin 92% din
receptori trebuie ocupai.
Relaxantele nedepolariozante acioneaz i asupra receptorilor pentru
acetilcolin de la nivelul membranei presinaptice. Ocuparea acestora de c
tre antagonist mpiedic intensifcarea eliberrii neurotransmitorului de
ctre acetilcolin, prin mecanismul de feedback pozitiv i se manifest cli
nic prin oboseala tetanic.
Alte mecanisme de bloc neuromuscular
Blocarea transmisiei neuromusculare poate f cauzat de aciunea direct
a unor medicamente asupra canalului ionic. Canalul ionic poate f blocat n
confguraia nchis sau deschis.
n cazul blocrii canalului nchis, medicamentul se fxeaz la nivelul gu
rii canalului. Blocarea canalului deschis presupune deschiderea prealabil a
acestuia sub aciunea acetilcolinei. Medicamentul poate ptrunde n canal,
i se fxeaz la acel nivel. n ambele situaii este mpiedicat pasajul ionic prin
canal i depolarizarea plcii terminale.
Blocarea canalului nchis reprezint mecanismul prin care antidepresi
vele triciclice, naloxonul i naltrexonul poteneaz blocul neuromuscular.
Blocarea canalului deschis poate s apar la administrarea n exces a mio
relaxantelor nedepolarizante i explic difcultatea antagonizrii unui bloc
nedepolarizant profund.
FARMACOCINETICA RELAxANTELOR MusCuLARE
Efectele relaxantelor musculare sunt descrise uzual utiliznd o serie de para
metri: 1) potena gradul de blocare produs de administrarea unei anumite
doze, 2) latena (lag time) timpul scurs de la injectare pn la apariia pri
melor efecte vizibile), 3) instalarea (onset time) timpul scurs de la injectare
pn la apariia efectului maxim, 4) durata clinic de aciune sau durata
25

timpul scurs de la injectare pn la recuperarea a 25% din T1, 5) durata
total de aciune (durata
90
sau TOF
0,75
) timpul scurs de la injectare pn la
o recuperare de 90% a primului rspuns (T1) la stimulare sau timpul scurs de
la injectare pn la un raport al suitei de patru stimulri de 0,75, 6) rata (in
dexul) de recuperare timpul de recuperare a T1 de la 25% pn la 75%.
Potena este defnit de ED
95
, adic doza minim efcient pentru a produ
ce reducerea cu 95% a amplitudinii rspunsului neuromuscular (contracia
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
68
muchiului) la stimularea unic (aplicarea unui stimul electric tip secus).
La ED
95
avem un anumit grad de ocupare a receptorilor nicotinici post
joncionali pentru acetilcolin (cel puin 70%). Un miorelaxant este mai po
tent cu ct este mai mic doza cu care realizeaz ED
95
.
Potena condiioneaz instalarea blocului neuromuscular, cu cele dou
constante de timp: lag time, intervalul pn la contactul miorelaxantului cu
receptorii i onset time, momentul blocului instalat, cnd 70% din receptori
au fost ocupai.
Sa constatat c cu ct potena este mai redus, cu att blocul neuromus
cular se instaleaz mai repede. Explicaia rezid n faptul c un miorelaxant
slab, care trebuie administrat n doze mari, furnizeaz un numr mare de
molecule. Numrul mare de molecule grbete ocuparea receptorilor i face
ca blocul neuromuscular s se instaleze mai repede. ntradevr, miorela
xantul cel mai slab (rocuronium) are cel mai scurt timp de instalare.
Corelaia invers ntre potena sczut i viteza de instalare crescut este
potenial dezavantajoas. Utilizarea unor miorelaxante cu poten sczut
i prin urmare, necesitnd administrarea n doze mari, crete riscul efectelor
secundare. Aa sa ntmplat cu rapacuronium, ultimul miorelaxant lansat
n practica clinic. Acesta a realizat un timp de laten scurt, dar find admi
nistrat n doze mari, producea i blocarea receptorilor M2 muscarinici din
plmni, cu declanarea unor crize severe de bronhospasm, motiv pentru
care a fost retras.
n afar de poten, instalarea blocului neuromuscular mai depinde i de
proprietile farmacocinetice ale miorelaxantului: realizarea unei anumite
concentraii plasmatice i, mai ales, viteza schimburilor ntre plasm i com
partimentul de efect (jonciunea neuromuscular).
Dup injectarea miorelaxantului, acesta atinge un vrf al concentraiei
plasmatice, dup care are loc o scdere a acesteia n dou etape: la nceput
rapid (etapa distribuiei rapide, t
1/2
), consecin a distribuiei n esuturi,
apoi mai lent (etapa eliminrii t
1/2
), expresie a eliminrii din corp prin bio
transformare i excreie.
Dup injectarea miorelaxantului concomitent cu distribuia la esuturi are
loc i distribuia la compartimentul de efect (jonciunea neuromuscular).
Timpul de instalare, ca i terminarea blocului neuromuscular, depinde de
viteza cu care miorelaxantul difuzeaz la compartimentul de efect (k
eo
) i nu
de realizarea unei anumite concentraii plasmatice.
n condiionarea vitezei de instalare a blocului neuormuscular intervin:
debitul cardiac, distana muchiului fa de cord, gradul de vascularizaie al
muchiului. Sa demonstrat c administrarea de efedrin reduce timpul de in
stalare a blocului neuromuscular, iar administrarea de esmolol l prelungete.
Congres SRATI 2010
60
Totui, mai important este calitatea fbrei musculare. Sa constatat c
acelai miorelaxant (de ex. rocuronium) acioneaz diferit la nivelul muchi
lor laringelui i la nivelul muchiului adductor al policelui. La nivelul mu
chilor laringelui, efectul este mai slab, deprimarea T1 mai redus i pentru o
perioad de timp mai scurt. Cu toate acestea, viteza de instalare a blocului
muchilor laringelui este mai mare, cu 12 min mai repede, comparativ cu
blocul muchiului adductor al policelui.
Diferenele sunt explicate prin particularitile fbrei musculare striate la
cele dou categorii de muchi: muchii tireoaritenoizi se contract mai ra
pid, n timp ce fbrele muchiului adductor al policelui se contract mai lent.
ntruct fbrele rapide au o densitate mai mare n receptori pentru acetilco
lin, echilibrarea miorelaxantului ntre plasm i jonciunea neuromuscular
se face mai rapid la aceast categorie de muchi.
Practic, dup injectarea miorelaxantului, blocul muchilor laringelui se
poate instala cu 12 min naintea blocului muchilor periferici, dar cu condi
ia administrrii unei doze comparativ mai mari, ntruct la acel nivel efectul
miorelaxantului este mai slab.
Dac pentru relaxarea muchilor abdomenului este sufcient o doz ED
95
,
pentru blocarea muchilor laringelui n vederea intubaiei traheale este ne
voie de o doz 2 ED
95
.
INsTALAREA RELAxRII MusCuLARE I
INTuBAIA ENDOTRAhEAL
Intubarea traheii permite meninerea i protecia cii aeriene i ventilaia
n siguran a plmnilor n cursul anesteziei i n terapia intensiv. Dei
intubaia poate f efectuat fr ca administrarea relaxantelor musculare
s fe necesar, utilizarea acestora o faciliteaz i a devenit o practic stan
dardizat.
Intubaia traheal sub miorelaxant nu este lipsit de riscuri. Regurgitarea
n faringe i aspiraia n plmni a coninutului gastric reprezint o compli
caie sever, asociat cu o mortalitate ridicat.
Pentru prevenirea sindromului de aspiraie pulmonar, intubaia trebuie
realizat ct mai rapid, prin utilizarea unui miorelaxant care asigur un timp
de instalare (onset time) a blocului neuromuscular ct mai scurt.
Dintre relaxantele musculare, succinilcolina are cea mai scurt durat de
instalare a blocului neuromuscular i a fost, pentru foarte mult timp, miore
laxantul de elecie pentru intubaia endotraheal. Pentru blocarea muchi
lor laringelui este sufcient doza ED
95
, cu instalarea blocului complet n mai
puin de 60 secunde. Totui, multiplele efecte secundare pe care le produce
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
70
succinilcolina i limiteaz utilizarea i se ncearc nlocuirea acesteia cu un
miorelaxant nedepolarizant.
Miorelaxantele nedepolarizante au ns un timp prelungit de instalare a
efectului. Chiar i dup administrarea n doze mari (2 ED
95
), timpul de
intubaie rmne mai lung comparativ cu succinilcolina pentru majorita
tea miorelaxantelor nedepolarizante (de aprox. 2 min pentru rocuronium i
atracurium i de 2,5 min pentru pancuronium).
Pentru accelerarea instalrii blocului neuromuscular sau propus 3 meto
de de scurtare a timpului de intubaie: prin creterea dozei, utilizarea prin
cipiului amorsrii sau preinjectrii (priming) i al principiului sincronizrii
(timing).
Prin creterea dozei, de la 2 ED
95
, la 3, 4 ED
95
se poate scurta timpul de
intubaie, de ex. la 1,5 min pentru vecuronium i 1 min pentru rocuronium.
n general, aceast metod are dezavantajul c prin creterea dozei se obine
un bloc neuromuscular excesiv de lung i crete riscul efectelor secundare. O
problem major la administrarea dozelor mari este existena nedetectabil
a curarizrii reziduale (paralizie parial) la sfritul interveniei chirurgicale,
care are drept consecin o inciden crescut a morbiditii respiratorii i
cardiovasculare.
n tehnica de utilizare a principului amorsrii sau preinjectrii (priming),
o ptrime din doza calculat de miorelaxant este injectat la nceput, iar
partea care a rmas dup dou minute (dup administrarea agentului de in
ducie). A fost demonstrat c utilizarea principiului preinjectrii reduce tim
pul de instalare a blocului muchilor laringelui cu 3060 secunde i permite
intubaia n aproximativ 90 secunde dup doza a 2a. Dezavantajul metodei
const n instalarea unei hipotonii musculare dup prima doz de miorela
xant, care se manifest cu diplopie, difcultate n respiraie i deglutiie, i
poate s se nsoeasc uneori de pierderea controlului cii aeriene.
Principiul sincronizrii const n administrarea miorelaxantului naintea
agentului de inducie. Dei astfel timpul de intubaie este scurtat, metoda
are dezavantajul instalrii paraliziei nainte de pierderea cunotinei.
Administrarea combinat a anumitor relaxante nedepolarizante (cum ar f
pancuronium cu metocurina, gallamina cu metocurina, tubocurina cu pan
curonium) conduce de asemenea la o mai rapid instalare a relaxrii muscu
lare dar, n acelai timp, la o potenare a efectelor secundare. Dezavantajul
acestei tehnici este dependena de cantitatea exact din fecare relaxant
administrat. De asemenea, efectele au o mare variabilitate interindividual.
Dei relaxantele musculare nedepolarizante sunt folosite astzi pe scar
larg pentru facilitarea intubaiei endotraheale, nici unul nu a dovedit un
timp de instalare a aciunii la fel de scurt ca cel al succinilcolinei. Acesta
Congres SRATI 2010
71
rmne relaxantul de elecie n situaiile care impun o inducie rapid, dei
rocuronium realizeaz condiii apropiate.
RELAxANTELE MusCuLARE
Proflul farmacologic al relaxantelor musculare de uz clinic denot o mare
variabilitate att n privina timpului de instalare a aciunii ct i n privina
efectelor farmacologice. Proflul farmacologic este determinat de mecanis
mul de aciune (depolarizante sau nedepolarizante) i de structura chimic
a compuilor.
Relaxantele depolarizante
n prezent singurul relaxant depolarizant n uz este succinilcolina.
succinilcolina
Succinilcolina are cel mai scurt timp de instalare (onset) a efectului, pro
ducnd un bloc profund la 1 min de la injectare. Revenirea din blocul neu
romuscular ncepe dup 3 min i devine complet dup 1215 min. La adult,
doza necesar pentru intubaia traheii este de 11,5 mg/kg. Datorit insta
lrii rapide i duratei scurte de aciune, succinilcolina este folosit pentru
intubaia traheal, n special la pacieni cu stomacul plin sau n obstetric i
pentru relaxare n timpul interveniilor chirurgicale de durat foarte scurt.
n trecut, succinilcolina era folosit i pentru interveniile de lung durat,
administrat n perfuzie continu. Dezvoltarea tahiflaxiei i a blocului de
faza II au dus la abandonarea pe scar larg a acestei tehnici. Introduce
rea atracuriumului, vecuroniumului i rocuroniumului au marcat declinul
succinilcolinei ca relaxant pentru intubaie la cazurile operate de elecie i
pentru intervenii chirurgicale de durat scurt. Totui, ea este nc frecvent
folosit n multe spitale pentru intubaia n urgen (mai mult utilizat n
America dect n Europa).
Efecte secundare. Dei succinilcolina este relativ specifc pentru recep
torii acetilcolinergici, ea nu are o aciune strict selectiv pe receptorii nico
tinici ai jonciunii neuromusculare. Ea acioneaz i pe receptorii nicotinici
din ganglionii vegetativi (simpatici sau parasimpatici), precum i pe recep
torii muscarinici (parasimpatici) din numeroase organe n afar de muchi.
Determin, prin urmare numeroase efecte secundare i reacii adverse, care
au fost frecvent descrise n literatura de specialitate.
Dintre efectele secundare, majoritatea sunt consecina alterrilor la nive
lul musculaturii scheletice, manifestate clinic prin mialgii, hiperpotasemie,
mioglobiumie, rabdomioliz, rigiditate i hipertermie malign.
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
72
Durerile musculare
Apar mai frecvent la tineri cu musculatura bine dezvoltat i la pacien
ii rapid mobilizai dup actul chirurgical. Durerea ar putea f produs de
fasciculaiile consecutive administrrii succinilcolinei. Mialgiile intereseaz
musculatura gtului, umerilor, a regiunii interscapulare, dar i muchii ab
domenului i diafragmul. Nu sunt infuenate de analgeticele convenionale,
dar pot f reduse prin administrarea, anterior succinilcolinei, a unei doze mici
de relaxant nedepolarizant (10 mg gallamin sau 2,5 mg atracurium).
Pretratamentul cu nedepolarizant (precurarizare) reduce ns potena
succinilcolinei i impune creterea dozei depolarizantului.
Creterea presiunii intraoculare
Se manifest dup un minut de la administrarea succinilcolinei i se da
toreaz contraciei musculaturii extrinseci a globului ocular. Efectul maxim
este atins la 24 min, la aceasta contribuind creterea fuxului sanguin co
roidal i reducerea absorbiei umorii apoase datorit aciunii cicloplegice a
succinilcolinei. Efectul nu poate f redus prin precurarizare.
Creterea presiunii intragastrice
Administrarea succinilcolinei poate produce creterea presiunii intraabdo
minale i intragastrice, care este rezultatul fasciculaiilor musculaturii abdo
minale i al efectelor muscarinice ale succinilcolinei asupra intestinului. Dei,
n acord cu aceste considerente, succinilcolina ar putea favoriza regurgita
rea i aspirarea silenioas a coninutului gastric, n prezena unui sfncter
esofagian inferior normal, apariia complicaiei este puin probabil. Totui,
la bolnavii la care sfncterul esofagian este incompetent (hernie hiatal),
regurgitarea poate s se produc.
Hiperpotasemia
Dup depolarizarea receptorilor acetilcolinergici apare un efux de pota
siu. La pacienii normali, potasemia crete cu aproximativ 0,40,6 mmoli/l i
este nsoit de o cretere a sodiului de 23 mmoli/l.
Eliberarea crescut de K
+
este consecina fasciculaiilor i nu are semni
fcaie clinic, cu excepia bolnavilor cu insufcien renal acut i hiper
potasemie, la care o cretere suplimentar, chiar moderat, a potasemiei ar
putea declana tulburri de ritm i chiar stop cardiac.
n condiiile proliferrii receptorilor acetilcolinergici extrajoncionali (n
denervri musculare posttraumatice, arsuri) eliberarea de potasiu este exce
siv i administrarea succinilcolinei trebuie evitat.
Hiperpotasemia asociat cu mioglobinurie i creterea nivelului de crea
tinfosfokinaz a fost de asemenea observat dup administrare de succini
lcolin la pacienii cu boli musculare, cum ar f purpura fulminans, distrofa
Duchenne, miotonia distrofc, traumatismele musculare i atrofa muscu
Congres SRATI 2010
73
lar. Preadministrarea de relaxante musculare nedepolarizante, dei reduce
fasciculaiile, nu previne eliberarea de potasiu. n aceste suferine, muchiul
maseter are un comportament particular la administrarea de succinilcolin
reacioneaz prin spasm. Consecina este imposibilitatea deschiderii gurii
pentru o perioad de aproximativ 10 minute, ceea ce mpiedic intubaia
endotraheal. Contractura muscular poate f augmentat de anestezia cu
halotan.
Hipertermia malign
La pacienii susceptibili, succinilcolina poate activa hipertermia malign, o
complicaie potenial letal. Afeciunea are la baz o alterare congenital a
metabolismului calciului sarcoplasmatic. Incidena sa este 1:50.000 aneste
zii. Complicaia este declanat de asocierea succinilcolinei cu un agent in
halator puternic (halotan) i mai rar de administrarea numai a unuia dintre
acetia. Se pare c ordinea administrrii este important: hipertermia malig
n survine mai frecvent dac anestezicul inhalator precede succinilcolina.
La pacienii cu boli miotonice musculare, succinilcolina poate induce o
criz miotonic, n care ventilarea pacientului este imposibil. La aceti pa
cieni exist o chemosensibilitate extrajoncional, asociat cu o descretere
a activitii acetilcolinesterazei joncionale.
Efectele cardiovasculare
Succinilcolina afecteaz sistemul cardiovascular fe prin efect direct pe
cord, fe prin efect asupra vaselor. Acest din urm efect este mai frecvent
rezultatul unor reacii anaflactice i al eliberrii de histamin. Efectele car
diace sunt pe de o parte determinate de stimularea receptorilor nicotinici
din ganglionii vegetativi (simpatici i parasimpatici), iar pe de alt parte de
stimularea receptorilor muscarinici cardiaci. Mai mult, succinilcolina crete
concentraia plasmatic a noradrenalinei. (vezi Efectele secundare ale rela
xantelor musculare). Stopul cardiac dup succinilcolin poate f i consecin
a eliberrii masive de potasiu la pacieni cu miopatii.
Relaxantele musculare nedepolarizante
Relaxantele musculare nedepolarizante sunt n prezent utilizate de ru
tin n practica anesteziologic. Dei un numr mare de noi compui au
fost introdui n uzul clinic, cele mai utilizate n prezent sunt: pancuronium,
vecuronium, rocuronium, atracurium, cisatracurium i mivacurium. Efectele
relaxantelor nedepolarizante depind de funcia hepatic i renal, de pre
zena patologiei asociate, utilizarea simultan a altor medicamente i uneori
i de vrsta pacientului.
Cei mai muli dintre agenii nedepolarizani prezint structur benziliso
chinolinic sau steroidal.
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
74
Benzilisochinolinele
Benzilizochinolinele sunt metabolizate prin hidroliz esteric, cu excep
ia dtubocurarei i metocurinei. Caracteristicile comune acestui grup de
compui sunt: lipsa efectului vagolitic, eliberarea de histamin direct pro
porional cu doza administrat, reversibilitate la administrarea de anticoli
nesteraze. Dintre benzilizochinoline, atracurium i cisatracurium au o durat
intermediar de aciune i sunt metabolizate prin degradare spontan Hoff
man i hidroliz esteric. Mivacurium are o durat scurt i este metabolizat
de colinesteraza plasmatic.
Aminosteroizii
Structura de baz a miorelaxantelor neuromusculare nedepolarizante ste
roidale conine un schelet androstanic cu radicali 1,2aminoalcool introdui
stereoselectiv n nucleul steroidal. Se constituie astfel dou componente
acetilcolinlike, care prezint importan n interaciunea cu receptorii ace
tilcolinergici. n relaxantele cu structur steroidal, componentele acetilco
linlike sunt prezente n ambele inele (A i D). Componenta acetilcolinlike
de pe inelul D pare a f responsabil de legarea moleculei de relaxant de
receptorul nicotinic din jonciunea neuromuscular, n timp ce componenta
acetilcolinlike a nucleului A leag molecula de receptorul muscarinic de la
alte nivele. Cele mai utilizate sunt rocuronium i vecuronium, cu o durat
intermediar de aciune, i pancuronium, cu durat lung de aciune. Sa
demonstrat c relaxantele cu poten joas prezint un timp de instalare a
blocului mult mai scurt dect cele cu poten nalt. Combinarea relaxante
lor steroidale interacioneaz prin sumare.
ANTAGONIzAREA BLOCuLuI NEuROMusCuLAR
Exist practica, pe care o considerm nejustifcat, de a antagoniza blocul
neuromuscular de rutin dac sau folosit relaxante musculare pe parcursul
anesteziei. Astfel de cazuri de administrare nejustifcat sunt reprezentate
de existena la momentul antagonizrii a unui bloc profund cnd reversia
spontan nc nu a nceput sau a unui bloc deja antagonizat spontan com
plet. Administrarea anticolinesterazicelor fr determinarea n prealabil a
gradului de bloc este potenial periculoas, deoarece i d anestezistului un
nejustifcat sentiment de siguran. Agenii de antagonizare cresc concen
traia de acetilcolin la nivelul receptorilor colinergici (muscarinici i nicoti
nici), i prin aceasta determin multe efecte secundare, care uneori sunt mai
pronunate dect efectele secundare ale relaxantelor musculare. Nu exist
nici o justifcare pentru alegerea unui relaxant muscular curat, dar scump
i apoi antagonizarea efectelor sale cu un compus murdar. Aa cum este
Congres SRATI 2010
7
valabil pentru orice medicament, i compuii ce determin antagonizarea
blocului neuromuscular se administreaz numai la indicaie, monitorizarea
transmiterii neuromusculare find, n opinia noastr, necesar.
Mecanismul de aciune al anticolinesterazicelor
Tradiional, reversia blocului neuromuscular se realizeaz cu un inhibitor
de colinesteraz. Dintre anticolinesterazice, numai neostigmina, piridostig
mina i edrofonium sunt utilizate n acest scop. Ele leag colinesteraza de la
nivelul fantei sinaptice a cilor de transmitere colinergic. Aceasta conduce
la creterea concentraiei de acetilcolin i sporirea competiiei cu relaxan
tul muscular pentru receptorii att muscarinici, ct i nicotinici.
Efectele anticolinesterazicelor nu se restrng numai la inhibarea acetilco
linesterazei, ci includ i aciunea prejoncional de stimulare a eliberrii de
acetilcolin, precum i unele efecte directe asupra receptorilor postjonci
onali. Toi aceti factori contribuie la realizarea efectului de antagonizare a
relaxrii. Inhibitorii de colinesteraz se asociaz cu efecte adverse datorate
creterii concentraiei de acetilcolin: bradicardie, bronhospasm, creterea
secreiilor bronice, crampe abdominale, greuri i vrsturi. Asocierea cu un
agent antimuscarinic (atropin, glicopirolat) poate preveni efectele secun
dare, dar poate produce efecte anticolinergice (tahicardie, midriaz, cre
terea presiunii intraoculare). n anumite situii, inhibitorii de colinesteraz
produc o antagonizare incomplet a blocului neuromuscular.
Aminopiridinele ca ageni de antagonizare a blocului neuromuscular
4aminopiridina (4AP) i analogii si cresc eliberrile presinaptice de
acetilcolin, care crete competiia cu relaxantele nedepolarizante pentru
receptorii acetilcolinergici postjoncional. De aceea ar putea f utilizate n
antagonizarea blocului neuromuscular.
sugammadex un nou agent de antagonizare a blocului neuromuscular
Sugammadex este o gamaciclodextrin care asigur fxarea selectiv a
miorelaxantelor steroidiene, n special rocuronium i vecuronium. Se rea
lizeaz o ncapsulare n structura sugammadex a moleculei de miorelaxant
din plasm. Scznd concentraia rocuroniumului circulant, se creeaz un
gradient de concentraie cu compartimentul de efect (jonciunea neuro
muscular), avnd ca rezultat eliberarea receptorilor nicotinici postsinaptici
de acetilcolin i restabilirea transmisiei neuromusculare.
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
76
MONITORIzAREA BLOCuLuI NEuROMusCuLAR
Monitorizarea transmiterii neuromusculare servete mai multe scopuri:
determinarea profunzimii blocului neuromuscular;
determinarea tipului de relaxant administrat;
estimarea necesitilor de administrare adiional;
msurarea gradului de antagonizare spontan;
evaluarea efcacitii anticolinesterazicelor;
recunoaterea interaciunilor cu alte medicamente sau boli;
diagnosticul diferenial al apneei;
instruirea n uzul relaxantelor i al antagonitilor pe parcursul specia
lizrii.
Metode de evaluare a transmiterii neuromusculare
Transmiterea neuromuscular poate f apreciat att subiectiv, prin semne
clinice, ct i obiectiv, prin msurarea rspunsului la stimularea unui nerv.
Posibilitatea de ai menine capul ridicat timp de cinci secunde este echi
valent pentru pacient cu securitatea cilor aeriene. Acesta pare s fe cel
mai sensibil semn clinic care indic o antagonizare optim a blocului neu
romuscular. De asemenea, deschiderea ochilor pentru 5 sec (fr diplopie),
scoaterea limbii, strngerea voluntar i susinut a minii sau ridicarea
antebraului sunt teste sensibile pentru determinarea gradului de antago
nizare. Totui, aceste teste depind de colaborarea pacientului i nu pot f
efectuate la pacientul incontient. n afar de aceasta, nu exist o garanie
absolut a meninerii unei respiraii efciente i a libertii cilor aeriene.
Msurarea parametrilor ventilatori, cum ar f volumul curent, capacitatea
vital, ventilaia/minut, fora inspiratorie sunt metode posibile de apreciere
a efcienei, dar implic, de asemenea, colaborarea pacientului i sunt difcil
de efectuat n sala de operaie sau camera de trezire. Depresia respiratorie
poate avea i alte cauze, ntre care supradozarea de opioide i/sau anes
tezice. n aceste cazuri, excluderea contribuiei blocului muscular rezidual
nu este posibil dect dac, prin mijloace obiective, demonstrm absena
alterrilor transmisiei neuromusculare.
O metod obiectiv de evaluare a transmisiei neuromusculare care nu
necesit cooperarea pacientului este aprecierea rspunsului motor al unui
muchi la stimularea nervului corespunztor. Aceasta poate s fe calitativ
sau cantitativ. Evaluarea calitativ implic aprecierea vizual sau tactil a
rspunsului motor i nu este sigur. Mai obiectiv este msurarea cantitativ
a blocului neuromuscular prin utilizarea electromiografei, mecanomiogra
fei i accelerografei.
Congres SRATI 2010
77
Modaliti de stimulare
Pentru monitorizarea transmiterii neuromusculare, sunt utilizate mai
multe moduri de stimulare, cum ar f: stimularea unic (tip secus), contrac
ia la suita de 4 stimulri (TOF train of four), stimularea n rafal dubl,
stimularea tetanic. Ali parametri derivai din aceste modaliti de stimu
lare sunt: numrarea suitei de 4 stimulri, facilitarea posttetanic, num
rarea posttetanic. Toi stimulii trebuie s fe administrai la o intensitate
supramaximal a unui curent constant. Stimularea supramaximal asigur
contracia tuturor fbrelor musculare la fecare stimulare, ceea ce conduce
la un rspuns mai consistent. TOF este tehnica de stimulare nervoas cel mai
frecvent folosit i cel mai uor de interpretat. Prin aceast tehnic se aplic
o succesiune de 4 stimulri supramaximale timp de 2 sec i se nregistrea
z numrul de rspunsuri. Cnd 3 rspunsuri sunt normale, i al 4lea este
sczut, 7075% din receptorii nicotinici de acetilcolin sunt blocai i avem
un efect clinic de relaxare muscular. Absena rspunsului la toate cele 4
stimulri refect un bloc foarte profund, 9098% din receptori find ocupai
de miorelaxant. n prezena miorelaxantului nedepolarizant repetarea TOF
realizeaz a aplatizare progresiv a rspunsului (oboseal), care este maxi
m la al 4lea rspuns. Raportul ntre rspunsul la a 4a stimulare i la prima
stimulare (raportul T4/T1) estimeaz profunzimea blocului neuromuscular.
utilizarea monitorizrii blocului neuromuscular
Cel mai frecvent, monitorizarea blocului neuromuscular este indicat n
cursul anesteziei, dar nu se practic de rutin, ci este recomandat n anu
mite situaii: operaii de lung durat care necesit administrri repetate
de relaxant muscular, prezena unor suferine hepatice sau renale asociate,
bolnavi purttori ai unor afeciuni neuromusculare. O alt indicaie este
dat de situaiile n care antagonizarea blocului neuromuscular se face cu
difcultate.
Monitorizarea adductorului policelui este preferat, ntruct refect re
laxarea chirurgical, aa cum este vzut de chirurgi. Pentru evaluarea gra
dului relaxrii, se utilizeaz de obicei stimularea unic tip secus i suita de
4 stimulri (TOF).
Pentru o relaxare adecvat n timpul chirurgiei abdominale, este sufcient
de obicei o reducere de 80% a contraciei la stimularea unic la nivelul adduc
torului policelui sau prezena a unu sau dou rspunsuri la numrarea suitei
de 4 stimulri. O supresie mai mare este inutil i poate pune anestezistul ntr
o poziie difcil, n cazul n care antagonizarea blocului se impune n mod ne
ateptat. Pe musculatura patologic, rspunsul este variabil i de aceea ariile
afectate trebuie evitate pentru monitorizarea transmiterii neuromusculare.
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
78
Atunci cnd, dup administrarea relaxantului neuromuscular, rspunsul
adductorului policelui la stimularea unic descrete la 510% din normal,
exist circumstane adecvate pentru laringoscopie i intubaie endotrahea
l. Musculatura abdominal este adecvat relaxat pentru intervenia chirur
gical abdominal cnd rspunsul reprezint mai puin de 25% din cel de
control. O ridicare i susinere adecvat a capului exist cnd rspunsul este
peste 90% din cel de control.
Relaxarea adecvat a pereilor abdominali este prezent cnd la numra
rea suitei de 4 stimulri apar mai puin de trei rspunsuri. Condiii favorabile
pentru laringoscopie i intubaie sunt asigurate cnd la suita de 4 stimulri
se obine un singur rspuns. Ridicarea capului ncepe s se poat realiza la
un raport al suitei de 4 stimulri mai mare de 0,4; la un raport de peste 0,75
pacientul deschide ochii, scoate limba, tuete. La un raport de peste 0,8 sau
mai mult, capacitatea vital i fora inspiratorie sunt normale. Totui exist
posibilitatea unui bloc neuromuscular rezidual i se consider c pacientul
este n sigura la o valoare a raportului T4/T1 0,9.
Prin urmare, condiii chirurgicale optime exist cnd rspunsul la stimu
larea unic este ntre 5 i 25% din cel de control sau se observ un numr
al suitei de 4 egal cu doi sau unu. n aceste condiii, antagonizarea blocului
este ntotdeauna garantat. n orice caz, antagonizarea blocului neuromus
cular prin administrarea de anticolinesterazice nu trebuie nceput nainte
de a se obine un rspuns minim la stimularea unic.
Monitorizarea ar trebui efectuat ori de cte ori se administreaz un
miorelaxant. Exist totui situaii n care este absolut necesar: dup ad
ministrarea de miorelaxante cu durat lung de aciune sau administra
rea relaxantului n perfuzie; cnd intervenia chirurgical este prelungit;
cnd administrarea antagonistului prezint riscuri foarte mari (pacientul cu
insufcien respiratorie sever, obezul morbid); cnd asocierea cu un an
timuscarinic poate produce efecte secundare (tahiaritmii); la pacientul cu
insufcien hepatic sau renal, la care farmacocinetica relaxantului poate
f alterat.
BIBLIOGRAFIE
1. Ackroyd C, Gwinnutt C. The physiology of the neuromuscular junction. Update in anaesthesia 2008; 24:
4042.
2. Booij LHDJ, Acalovschi I. Relaxantele musculare. n Anestezie clinic ed. a 2a (ed. Acalovschi), Clusium,
ClujNapoca, 2005, p. 245276.
3. McGrath CD, Hunter JM. Monitoring of neuromuscular block. Update in anaesthesia 2009; 25: 4246.
4. OConnor D, Gwinnutt C. Pharmacology of neuromuscular blocking drugs and anticholinesterases. Upda
te in anaesthesia 2008; 24: 108111.
5. *** Neuromuscular block and antagonism. Anaesthesia 2009; 64 (suppl 1).