Fenobarbital. Derivati de fenobarbital.

Fenobarbitalul si derivatii sai fac parte din clasa barbituricelor. Barbituricele au fost n trecut unele din cele mai folosite medicamente ce deprima centrii nervosi. Au fost unele din cele mai raspndite medicamente prescrise pentru inducerea relaxarii si a somnului. Ele pot fi obtinute n mod legal, fiind prescrise de catre medic. Cele mai reprezentative medicamente din clasa barbituricelor sunt: Fenobarbitalul Amobarbitalul Ciclobarbitalul Tiopenal Seconal Amital, sub forma de tablete si capsule de diferite culori.

Compusii din clasa barbituricelor sunt derivati ai acidului barbituric, ureida ciclica a acidului malonic. Cercetatorul belgian, Adolf von Baeyer, sintetizeaza in 1863 acidul barbituric. Descoperirea a survenit in ziua de St. Barbara, asa ca el a ales numele "barbiturate" ca o combinatie dintre St Barbara si "ureea".

Fig. 1. Sinteza acidului barbituric pornind de la acid malonic si uree

Primul derivat barbituric introdus in terapeutica a fost sintetizat de E. Fischer si Joseph von Meering in1903, acesta fiind acidul dietilbarbituric (dietilmaloniluree, barbital, veronal). In 1912 a fost introdus, acidul feniletilbarbituric (luminal, fenobarbital). Mai tarziu au fost descoperiti derivatii acidului tiobarbituric, compusi cu liposolubilitate marcata, cu latenta si cu o durata de actiune mai redusa. In functie de durata de actiune, derivatii barbiturici se clasifica astfel: - durata foarte scurta (15-20 min.) prezinta o liposolubilitate mare, penetreaza rapid in creier, apoi se redistribuie. Sunt utilizate ca anestezice (tiopental, hexobarbital); - durata scurta (2-3 ore) - ciclobarbital, pentobarbital; latenta 15-20 de minute; - durata medie (aprox. 6 ore) - amobarbital; latenta 20-30 de minute; - durata lunga de actiune (8-10 ore) - fenobarbital, barbital; latenta aprox. 1 ora. Aceasta clasificare este cea mai utila din punct de vedere toxicologic. Urmatoarele actiuni ale barbituricelor prezinta importanta clinica: - hipnotica - caracterizata prin provocarea unui somn profund; - sedativa - acest efect se produce la doze mici; - anticonvulsivanta - prezentata de unii barbiturici (fenobarbital), in doze subhipnotice. Aceasta actiune sta la baza folosirii lor ca antiepileptice; - anestezica - caracteristica tiobarbituricilor, care prin administrare i.v. produc anestezie rapida; acestia sunt folositi uzual ca preanestezici, administrati inainte de aplicarea anestezicelor inhalatorii. Derivatii barbiturici patrund in organism pe cale digestiva sau parenterala (rar i.v.). Absorbtia are loc la nivelul stomacului, intestinului subtire si colonului, fiind usurata de liposolubililatea acestora. La nivel sangvin barbituricele se pot gasi atat in hematii, cat si in plasma. In plasma, o parte se afla sub forma libera, dializabila, iar alta parte este legata de proteinele plasmatice; in aceasta forma ei sunt vehiculati si distribuiti in tesuturi si organe.Formele nedisociate au selectivitate pentru tesuturile bogate in lipide - lipofilie (SNC, tesut adipos). In cantitati mici se distribuie in oase si muschi, si in cantitati mari in tesuturi parenchimatoase (ficat, rinichi). Barbituricele traverseaza rapid bariera feto-placentara.

Sediul principal al biotransformarii barbituricelor este reprezentat de ficat, la nivelul microzomilor hepatici si respectiv de ficat, muschi, plasma, pentru derivatii acidului tiobarbituric. Gradul de biotransformare depinde de liposolubilitate: - barbituricii mai putin liposolubili se biotransforma partial si apoi sunt excretati in urina; - cei liposolubili sunt biotransformati in compusi mai putin activi, mai polari si ca atare mai usor de eliminat prin urina. Eliminarea barbituricelor se realizeaza in proportia cea mai mare la nivel renal.

Sinteza fenobarbitalului si a derivatilor sai

Fenobarbital. Acidul 5-etil-5-fenil barbituric (fenobarbital) a fost sintetizat prin diverse metode, asemanatoare intre ele. [1-4] a) Prima metoda consta in etanoliza cianurii de benzil in mediu acid cu formarea esterului acidului fenilacetic cu etanol. Gruparea metilenica este supusa acilarii cu esterul dietiloxalat, acilare ce conduce la formarea esterului acidului feniloxobutandioic cu dietilul. Esterul este supus la temperatura, se degaja CO si se transforma in ester fenilmalonic. Produsul format se alchileaza cu bromura de etil in prezenta etoxidului de sodiu si se formeaza esterul -fenil -etilmalonic, aceste in urma condensarii cu ureea formeaza fenobarbital.[1]

Fig.2.1. Sinteza fenobarbitalului

a) Urmatoarea metoda de sinteza a fenobarbitalului consta in condensarea cianurii de benzil cu dietil carbonatul in prezenta etoxidului de sodiu cu formarea esterului fenilcianoacetic. Se alchileaza esterul cu bromura de etil si se formeaza esterul -fenil -etilcianoacetic. Esterul -fenil -etilcianoacetic. Se condenseaza cu ureea, se formeaza un produs intermediar care prin hidroliza acida duce la formarea fenobarbitalului.[2]

Fig.2.2 Sinteza Fenobarbitalului Fenobarbitalul este folosit pentru actiunile sale sedative si anticonvulsiante. Este folosit in precadere in tratamentul epilepsiei, praliziei spastice. Este folosit ca si component pentru o gama larga de medicamente: Extraveral, Valocordin (Diazepam), Corvalol. Cele mai intalnite sinonime pentru Fenobarbital sunt: luminal, hipnotal, fenamal. Mefobarbital. Acidul 5-etil-1-metil-5-fenil barbituric (Mefobarbital) se obtine prin aceleasi metode de sinteza ca si in cazul fenobarbitalului, singura diferenta este ca se inlocuieste ureea cu metil ureea.[5]

Fig.3. Mefobarbital

Mefobarbitalul este folosit ca agent sedativ pentru a diminua senzatia de anxietate si tensiune, este folosit si in cazul crizelor minore sau majore de epilepsie. Sinonimele acestui medicament sunt: barbefenal, metilfenobarbital. Metabarbital. Urmeaza si el o secventa de sinteza asemanatoare cu a fenobarbitalului doar ca dupa etanoliza cianurii de benzil in mediu acid, gruparea metilenica a compusului format este supusa acilarii cu esterul dietilmalonic.[6]

Fig.4. Ester dietilmalonic

Fig.5. Metabarbital

Metabarbitalul, ca si fenobarbitalul si mefobarbitalul, prezinta activitate anticonvulsianta si este folosit in ameliorarea crizelor de epilepsie. Sinonimele acestui medicament sunt: gemonil, metabarbital. Amobarbital. Amobarbitalul, ca majoritatea barbituricelor este sintetizat pornind de la reactia unui derivat a acidului malonic cu un derivat al ureei.[7,8]

Fig.6. Sinteza amobarbitalului Amobarbitalul este folosit ca si somnifer in diverse forme de insomnie, ca sedativ si anticonvulsiant. Sinonimele amobarbitalului sunt: barbamil, amital.

Bibliografie

1. Bayer & Co., Ger.Pat. 247952 (1911). 2. .M.T. Inman, W.P. Bitler, U.S. Patent 2,358,072 (1944).
3. Chamberlain, J. S.; Chap, J. J.; Doyle, J. E.; Spaulding, L. B. (1935). J. Am. Chem. Soc.

57, 352. (1935). 4. Pinhey, J, B.A. Rowe, Tet. Lett., 21, 965 (1980). 5. W. Kropp, L. Taubb, Ger. Patt., 537.366 (1929). 6. A.Halpern, J.W. Jones, J.Am.Pharma.Assoc., 37, 352 (1949). 7. J.A. Snyder, K.P. Link, ). J. Am. Chem. Soc., 75, 1881 (1953). 8. E. Laurand, Br. Pat., 191.008 (1922).