Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Dr.Tudor Arbana
Introducere
Tumorile epiteliale reprezint o cauz major de morbiditate i mortalitate Colonul i rectul reprezint segmentele intestinale cel mai frecvent afectate de tumori primitive Adenocarcinomul colorectal reprezint 70% din toate malignitile tractului gastrointestinal Tumori benigne, n principal epiteliale, sunt prezente la 25 pn la 50% din adulii mai vrstnici
Terminologie
Polipul este o excrescen mucozal (generat de hamartom, inflamaie sau proliferare epitelial cu displazie) care proemin n lumenul intestinal. Poate fi sesil sau pediculat
Terminologie
Leziunile polipoide reprezint mase inflamatorii, hamartoame sau tumori cu origine la nivelul submucoasei sau tunicii musculare, care proemin n lumen Polipoza este definit de prezena de polipi multiplii Sindroamele polipozice sunt ereditare i se caracterizeaz i ele prin prezena de multiplii polipi pediculai sau sesili ai mucoasei
Clasificare
Non-neoplazici (inflamaie, maturaie sau arhitectur anormal)
Polipi hiperplazici Polipi hamartomatoi (juvenili & Peutz-Jeghers) Polipi reactivi
Polipi inflamatori Polipi limfoizi
Leziuni mezenchimale
Tumori stromale gastrointestinale (benigne & maligne) Altele ( lipom, neurom, angiom, sarcom Kaposi)
Limfom
Polipi non-neoplazici
Reprezint 90% din polipii epiteliali de la nivelul intestinului gros ntlnii la peste jumtate din persoanele care au peste 60 ani Tipuri
Polipi hiperplazici Polipi hamartomatoi Polipi inflamatori Polipi limfoizi Polipi mucozali
Polipi hiperplazici
Asimptomatici > 50% localizai la nivel rectosigmoidian, 20% la nivelul colonului ascendent Leziuni sesile, netede, rotunjite, mici (0,5 cm) Frecvent multiplii Compui din glande i cripte distincte, mrginite de celule caliciale mature i celule absorbtive difereniate (n dini de fierstru) Polipii pur hiperplazici nu au potenial malign Polipii hiperplazici de mari dimensiuni pot conine focare de transformare adenomatoas (adenoma serrata)
Polipi hamartomatoi
Hamartom: cretere focal de celule i esuturi proprii organului la nivelul cruia apare. Dei elementele celulare sunt mature i identice cu cele ale organului normal, ele nu reproduc arhitectura normal a esutului invecinat Polipi juvenili Polipi Peutz-Jeghers
Polipi juvenili
Copii sub 5 ani, la nivelul rectului. La aduli, la nivelul colonului, numii polipi de retenie Leziuni solitare, mari (diametru de 1-3cm), netede sau uor lobulate, rotunde, cu un cap mai roiatic i pedicul subire, deseori erodate Clinic: rectoragii nedureroase dup defecaie, autoamputare sau prolabare prin anus Tubuli dilatai sau transformai chistic mrginii de epiteliu normal care produce mucin, ncorporai ntr-un exces de lamina propria; ulceraie; inflamaie acut la nivelul stromei; fr displazie Nu au potenial malign
Sindrom Cowden
Variant de polipoz juvenil Hamartoame gastrointestinale i cutanate Leziuni proliferative ale snului. Femeile au un risc de 30 pn la 50% de a dezvolta cancer de sn pn la vrsta de 50 ani Leziuni proliferative ale tiroidei, n special carcinom folicular
Sindrom Cronkhite-Canada
Polipoz gastrointestinal hamartomatoas sau inflamatorie Hiperproducia de mucin este cauza pierderii excesive de proteine i a tulburrilor electrolitice severe Modificri ectodermale:alopecie, hiperpigmentare cutanat, atrofia unghiilor
Polip Peutz-Jaghers
De mari dimensiuni (pn la 5cm), pediculat, cu un contur ferm, lobulat
Miez central de fibre musculare netede cu ramificaii arborescente acoperite de mucoas normal. Prezint toate tipurile celulare normale, fr atipii
Sindrom Peutz-Jaghers
Transmitere autosomal dominant Polipi la orice nivel al tractului gastrointestinal dar cel mai frecvent pe intestinul subire Hiperpigmentare (tipic perioral dar i la nivelul degetelor, palmelor i tlpilor, mucoasei bucale i perianal) Pot apare carcinoame n contiguitate cu polipii P-J (n special cu cei gastrici sau duodenali) Predispoziie de a dezvolta cancer n alte organe: ovar, cervix uterin, testicul, pancreas, sn, plmn
Polipi non-neoplazici
Inflamatori
Afeciuni inflamatorii cronice: BC, RCUH, ischemie, schistostomiaz Protruzii digitiforme sau mase solide, de regul multiple Epiteliu reactiv, esut de granulaie i esut fibros n proporii diferite
Limfoizi
Agregate de esut limfoid asociat mucoaselor reactiv, cu centrii germinativi proemineni, situai la nivelul mucoasei i submucoasei
Leziuni precursoare
Cripte aberante
Cripte eliptice i neregulate Individuale sau n focare uor supraelevate Endoscopie cu magnificaie
Adenoame tubulare
75% din toi polipii neoplazici Vrsta medie 60 ani 75 % situai la nivelul colonului distal i rectului Peste 50% sunt unici Mrimea variaz de la civa mm (sesili) la civa cm (n general pediculai) Pediculul are un miez central de esut fibrovascular acoperit cu mucoas colonic displazic
Adenoame viloase
Cele mai rare Vrsta medie 60-65 ani, distribuie egal pe sexe 75% localizate n regiunea rectosigmoidian Mai mari, pn la 10cm n diametru; majoritatea sunt leziuni sesile extinse, care proemin 1-3cm Proiecii papiliforme de epiteliu adenomatos cu un miez fibrovascular delicat Pn la 40% prezint carcinom invaziv Adenoame tubuloviloase
Frecven, dimensiuni i potenial malign intermediar
Manifestri clinice
Adenoamele mici sunt de regul asimptomatice, se pot manifesta prin sngerri oculte Adenoamele viloase sunt mult mai frecvent simptomatice datorit rectoragiilor sau secreiei de material mucoid bogat n proteine i electrolii, care poate duce la hipoproteinemie sau hipopotasemie Adenoamele situate n imediata proximitate a ampulei Vater pot genera obstrucie biliar
mucoas normal
adenom
displazie sever
2-5 ani
cancer
5-10 ani
Displazia
Uoar 70-86%
Nuclei n poziie bazal, hipercromatici, alungii; glande ramificate, nmugurite
Moderat
18-20%
Sever
stratificarea, pleomorfismul i numrul nucleolilor; aglomerare extrem a glandelor
Carcinom in situ
Stratificare celular cu pierderea polaritii; apariia de glande n interiorul glandelor aspect cribriform; membrana bazal nu este interesat
Displazia
Displazie de grad nalt: displazie sever + carcinom in situ 5-10% Carcinom intramucozal
invazia laminei propria; nu metastazeaz nu exist limfatice deasupra muscularis mucosae
Carcinom in situ sau intramucozal = carcinom neinvaziv Carcinom invaziv depete muscularis mucosae 5-7%
5'
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213 14 15
3'
Polipi gastrici 30-100%, majoritatea polipi glandulari fundici (1-5 mm); la 5% din pacieni polipi adenomatoi n antru Adenoame duodenale 60-90% n regiunea periampular; 50-85% transformare adenomatoas a papilei Vater 4-12% adenocarcinoame periampulare, principala cauz de deces dup colectomie
EDS la interval de 1-3 ani dup colectomie Adenoame jejunale 40% i ileale 20% - videocapsul?
Variante
Sindrom Gardner
Polipoz gastrointestinal + osteoame (mandibul, craniu, oase lungi) Exostoze, anomalii dentare (chiste mandibulare, dini impactai sau supranumerari) Hipertrofia congenital a epiteliului pigmentar retinian Tumori desmoide (fibromatoz mezenteric difuz), chiste epidermoide, fibroame, lipoame Tumori tiroidiene i de suprarenale
Sindrom Turcot
Adenoame colonice + tumori primitive de SNC (meduloblastoame)
FAP atenuat
>100 polipi colonici, mai curnd plani dect polipoizi, localizai proximal Polipi glandulari fundici, adenoame gastrice i duodenale, adenocarcinoame periampulare CCR apar mai trziu (55 ani)
Diagnostic i tratament
Testare genetic la 10-12 ani pentru mutaii cunoscute Dac este pozitiv sigmoidoscopie Proctocolectomie total cu ileostom sau anatomoz ileoanal cu rezervor (pouch) ileal
dac se opteaz pentru ileorectoanastomoz, chiar cu RSS bianual i fulguraia polipilor 3/5 dezvolt cancer rectal cu supravieuire la 5 ani de 25%
Polipi fundici gastrici cu displazie sau adenomatoi, polipii duodenali viloi, mari, cu displazie nalt sau simptomatici trebuie rezecai endoscopic Anual examinri ecografice sau tomografice pt.cancer pancreatic, tiroidian, de SNC sau hepatoblastom
Adenocarcinomul colorectal
Reprezint 98% din cancerele colorectale La 50 ani riscul pe via de a dezvolta CCR este de 5% pentru femei respectiv 6% pentru brbai Incidena maxim n decadele 6 i 7 2008: al III-lea cancer ca frecven la brbai i al II-lea la femei; 1.234.000 cazuri noi (60% n regiunile dezvoltate); 608.000 decese (a IV-a cauz de deces prin cancer)
Inciden i mortalitate
Brbai/femei
4.3
7.5
14.8
36.0
61
Variaia incidenei
Variaia mortalitii
Europa
Topul judeelor
Mortalitate crescut Arad Prahova Timi Bucureti Sibiu Mortalitate sczut Vlcea Ialomia Gorj
Factori de risc
Vrsta Antecedentele personale de CCR sau adenoame Diet bogat n grsimi, srac n fibre Boal inflamatorie intestinal
Colit ulcerativ dup 7 ani de evoluie, 10%/10 ani Boal Crohn dup 10 ani, pentru pancolit
Sindroame polipozice Istoric familial de CCR Sindroame de cancer colonic ereditar Ureterosigmoidostomia
29% dezvolt adenoame sau carcinoame n vecintatea stomei la 20-26 ani de la intervenie
Acromegalia
Prevalen de 5-25% pentru CCR, respectiv 14-35% pentru adenoame
Colecistectomie
Riscul de CCR
Populaia general
5%
15%20%
15%40% 70%80% >95%
0 20 40 60 80 100
Mutaii HNPCC
FAP
70%
80
60 40 20
2%
0
6%
8%
10%
17%
Mutaie HNPCC
Activarea proto-oncogenelor
Nepotriviri ADN
Lezarea nucleotidelor din ADNdc ncorporarea greit de nucleotide Nucleotide ratate sau adugate
-C-A-G-T-
Demetilare
-T-A-G-T-
-C-A-G-C-T-C-A-G-C-T-G-T-C-C-A-G-T-T-C-A-
-C-A-G-C-T-G-T-C-C-ACopiere corect
Nucleotide adugate
-C-A-G-C-T-G-T-C-C-ANucleotid adugat
-C-A-G-C-T-C-A-G-C-T-G-T-C-C-A-G-T-C C-AA
-C-A-G-C-T-G-T-C-C-ACopiere corect
p53
Oprete progresia prin ciclul celular ca rspuns la deteriorarea ADN Iniiaz apoptoza dac leziunile celulare sunt severe Este un factor de trasncripie care, odat activat, ntrerupe transcripia unui set de gene (mai multe implicate n stimularea creterii celulare) stimulnd n schimb expresia genelor implicate n controlul ciclului celular
Apariia cancerului
Activarea oncogenelor Inactivarea genelor de supresie tumoral Defecte ale remedierii nepotrivirilor ADN Susceptibilitate la acumularea de mutaii
Carcinogeneza colonic
Carcinogeneza colonic
Epiteliu normal APC Iniiere tumoral CCR sporadic FAP HNPCC
Normal
Accelerat
Normal
Adenom
K-ras DCC p53 Carcinom Progresie tumoral Normal Normal Accelerat
Progresie tumoral
HNPCC (6%)
Mutaii ale genelor MMR instabilitatea microsateliilor Numr de adenoame similar populaiei generale Evoluia ctre carcinom este mai rapid (adenoame mici dar cu patologie avansat)
HNPCC
Transmitere autosomal dominant Penetran 80% Mutaii ale genelor MMR Vrst tnr la diagnostic (~45 ani)
Predomin localizrile proximale Cancere extracolonice: endometru, ovar, stomac, tract urinar, intestin subire, ci biliare, tumori cutanate sebacee
MLH1 ~30%
Indivizi din familii care ndeplinesc criteriile Amsterdam Indivizi cu dou cancere asociate HNPCC
CCR sincrone sau metacrone Cancere extracolonice asociate: endometriale, ovariene, gastrice, hepatobiliare, de intestin subire, carcinom tranziional al pelvisului renal sau ureterului
3.
4. 5. 6.
7.
Indivizi cu CCR i o rud de gradul I cu CCR i/sau cancer extracolonic asociat HNPCC i/sau adenom colorectal; unul din cancere diagnosticat mai devreme de 45 ani iar adenomul mai devreme de 40 ani Indivizi cu CCR sau cancer endometrial nainte de 45 ani Indivizi cu CCR drept cu histologie nedifereniat (solid/cribriform) diagnosticat nainte de 45 ani Indivizi cu CCR cu celule n inel cu pecete diagnosticat nainte de 45 ani Indivizi cu adenoame diagnosticate nainte de 40 ani
Localizare
38% - cec i colon ascendent (colon drept) 35% - sigmoid (colon stng) 18% - colon transvers 8% - colon descendent 1% - localizri multiple
Morfologie
Cec i colon ascendent
Mari, conopidiforme, deseori necrotice
Histologie
ADK moderat difereniat ADK nedifereniat
Manifestri clinice
CCR poate evolua 5 ani nainte s devin simptomatic
Sngerri oculte cu dimensiunile i gradul de ulceraie
Localizare
Colon proximal
Simptome constituionale generate de anemie Rareori scaune hematochezice (ca mahonul) Discomfort abdominal vag Mas tumoral palpabil Rareori obstrucie de intestin subire afectarea valvei ileo-cecale Dureri abdominale colicative mai ales postprandial Modificarea tranzitului (n special alternan diaree-constipaie) Tenesme rectale Hematochezie cu snge rou
Boal hemoroidal
Rectoragii
Diagnostic
Colonoscopie Irigografie cu dublu contrast
Diagnostic uneori dificil pentru cancerele de rect i sigmoid
Metastaze
Limfatice: ganglioni limfatici regionali Ficat prin circulaia portal
10-25% au metastaze hepatice la diagnostic 60% n cursul bolii (70-80% n primii 2 ani de la rezecia primar) Locaia iniial n 1/3 din CCR recurente (2/3 n momentul decesului)
Supravieuirea dup detecia metastazelor 6-9 luni (hepatomegalie tumoral) 24-30 luni pentru nodul mic hepatic
Stadializare TNM
Stadiu Criterii 0 I II
Carcinom in situ: intraepitelial sau cu invazia laminei propria Invadeaz submucoasa Dukes A Invadeaz muscularis propria Invadeaz subseroasa sau esuturile pericolice sau perirectale non-peritonealizate Dukes B Perforeaz peritoneul visceral sau invadeaz direct alte organe sau structuri
T4N0M0
70-80
III
35-65
IV
Metastaze la distan
Moleculare
MSI prognostic mai bun dect CIN
Vrst < 30 ani prognostic prost (3% din CCR, doar 11% au factori predispozani) Nivelurile crescute de CEA agraveaz prognosticul Metastaze la distan (25% la dg., 50% n evoluie)
Tratament
Chirurgical Evaluare preoperatorie:
examen clinic, Rx pulmonar, CT abdominal, teste hepatice, CEA (pentru rect ultrasonografie endoscopic sau RMN) Colonoscopie total pentru identificarea neoplaziilor sincrone
Chiar n prezena metastazelor intervenia chirurgical se impune datorit simptomelor asociate tumorii (sngerare, obstrucie)
Obstrucie sau perforaie: rezecia tumorii i colostom de diversie Extensie n organele vecine: rezecia en-bloc a segmentelor invadate; radioterapia preoperatorie permite rezecia tumorilor care invadeaz structuri osoase Metastazele hepatice unice (multiple?) pot fi rezecate chirurgical (crioablaie, radiofrecven)
Chimioterapie adjuvant
5FU + leucovorin
Stadiul III Stadiul II cu factori de risc: ADK coloid sau cu celule n inel cu pecete, ADK slab difereniate, nivele crescute de CEA preoperator, aneuploidie, etc. Metastaze hepatice sau pulmonare rezecate Asociate cu irinotecan (IFL) sau oxaliplatin (ROX-bolus; FOLFOX-infuzie)
Rectul: st. II recuren local 25-30% (st.III 50%); radioterapia nu reduce recurenele sistemice i nu amelioreaz supravieuirea
Chimioradioterapie adjuvant sau neoadjuvant: infuzie prelungit de 5FU leucovorin, levamisol, irinotecan, oxaliplatin Capecitabin oral (Xeloda) preoperator ca radiosensibilizant
Cetuximab
Anticorp himeric mpotriva EGRF implicat n ciclul celular, supravieuirea celulei, invazie i metastazare
RR % median survival:mos
Pericit
PDGFr VEGFr-1
Celul endotelial
VEGFr-2
VEGFr-3
EGFr
Imatinib
PTK
PTK
PTK
Gefitinib/Erlotinib
COX-2
Cetuximab
Trastuzumab
Gefitinib/Erlotinib
EGFr
Imatinib
HER-2
PDGFr
Celul tumoral
Radioterapia
Pre sau/i postoperator n cancerele de rect st.II i III Palierea sngerrii sau durerii Proctit i enterit radic
Terapia endoscopic
Recanalizare cu Nd:YAG laser sau argon plasma, cu ansa de polipectomie Protezare cu proteze metalice autoexpandabile
Prevenia CCR
Primar
Identificarea i influenarea factorilor genetici, biologici i de mediu cu rol etiologic sau patogenetic
Secundar
Identificarea i tratarea leziunilor preneoplazice sau neoplazice precoce existente Diagnosticul precoce amelioreaz prognosticul Case finding evaluarea situaiilor clinice sugestive (ex.vrstnic cu anemie feripriv) Screening evaluarea unei populaii mari asimptomatice
Screening eficient
Boala reprezint o problem major de sntate public Exist un tratament eficient dac boala este diagnosticat Exist o metod de screening sensibil i specific, uor acceptat de medici i de pacieni (rat de acceptare >60%)
Metode de screening
Metod
40
(1 specimen)
55 95 92
15 5 15 3,5
85
30
Trebuie testate cte 2 probe din 3 scaune consecutive Lamele trebuie developate n 4-6 zile (fr rehidratare prealabil pentru pacienii cu risc mediu)
Haemoccult
Avantaje
Larg disponibil Convenabil (efectuat la domiciliu) Ieftin Complian bun la pacienii motivai
Dezavantaje
Depinde de efectuarea corespunztoare Depinde de hidratarea MF Afectat de depozitare Afectat localizarea tumorii Corectate de teste imunochimice care detecteaz globina
Rectosigmoidoscopie
2-5% din pacienii asimptomatici au neoplazie proximal avansat izolat
Cu vrsta crete proporia CCR proximale
Avantaje
Efectuat n 5 minute Nu necesit sedare Pregtire: clism (poate fi autoadministrat) Poate fi efectuat de personal mediu
Dezavantaje
Invaziv (perforaie 1/25000; hemoragie 3,2%, durere 14%) Rat de acceptare 33-80% (n studii!)
Colonoscopie
Dezavantaje
Nu este larg disponibil Costisitoare Depinde de pregtire corespunztoare i timpul accordat retragerii endoscopului 6 10 min
ameliorarea tehnicii reduce CCR dezvoltat n intervalul dintre colonoscopii cu 50%
Trebuie s fie complet (cel puin 95%) Procedur invaziv (0,2-0,3% complicaii semnificative, 0,1% mortalitate) Rat de acceptare < 20%
Irigografia
Dei recomandat ca metod de screening nu exist studii referitoare la eficacitatea ei Folosit pentru pacienii la care colonoscopia eueaz
Stratificarea riscului
Mediu
50 ani, fr istoric personal sau familial de adenom sau CCR
Crescut
Antecedente personale de adenom sau CCR Antecedente familiale de adenom sau CCR
rud de gradul I nainte de 60 ani sau 2 rude de gradul I la orice vrst
La 40 ani sau cu 10 ani naintea vrstei de diagnostic al celui mai tnr caz
nalt
istoric familial de FAP pubertate Istoric familial de HNPCC la 21 ani Boal inflamatorie intestinal
La 8 ani de evoluie pentru pancolit La 12-15 ani pentru colita stang
Strategii de screening
ntr-o etap n dou etape Test de hemoragie ocult Rectosigmoidoscopie Colonoscopie virtual Mutaii ADN n scaun
Colonoscopie
Colonoscopie
1) Polipi hiperplastici mici = colonoscopie normal la 10 ani (cu excepia sindroamelor polipozice) 2) 1-2 polipi mici (<1cm) adenomatoi tubulari cu displazie joas la 5-10 ani 3) 3-10 adenoame sau orice adenom 1 cm sau vilos (60%) sau cu displazie nalt la 3 ani dac 2) la 5 ani 4) >10 adenoame la <3 ani sindrom familial? 5) Adenoame sesile rezecate bucat cu bucat (piecemeal) la 2-6 luni pentru verificarea rezeciei complete (documentat i anatomopatologic) 6) Pentru HNPCC i boal inflamatorie la 1-2 ani
2)
3)
4)
5)
Rezecie curativ CCR la 1 an de la colonoscopia perioperatorie Colonoscopie normal la 1 an la 3 ani, dac este normal la intervale de 5 ani Dac la 1 an suspiciune de HNPCC sau adenoame intervalul se scurteaz Supravegherea pentru recidiva local a cancerului rectal la 3-6 luni pentru primii 2-3 ani prin proctoscopie rigid sau flexibil sau ultrasonografie endoscopic