HEMOFILII

FIX: 1 lan glicoproteic sintetizat n ficat (K dep) Activarea F IX la F IX a implic clivajul succesiv a dou legturi peptidice. FVIII sintetizat n ficat (posibil .limfoid). Circul ca procoagulant atat de vWF (complex VIIIc). Pentru activarea FX: VIII: VIII a sub aciunea trombinei. Scderea vWF: ndeprtarea rapid din plasm a FVIII i reducerea nivelului de activitate.

HEMOFILII
Deficit sever al FVIII sau IX ce determin afeciune hemoragic major cunoscut ca hemofilia A (deficit FVIII) sau hemofilia B (deficit FIX). Afeciune rar: 1/5,000 nou nscui sex masculin (hem A), respectiv 1/30,000 (hem B)

HEMOFILIA A
Exemplu clasic de afeciune cu transmitere recesiv legat de cromozomul X. Gena FVIII 186 kilobase pe cromozomul X. 50% pacieni: inversiune a regiunii majore a genei avnd ca rezultat pierderea activitii. 50% variate mutaii punctiforme, inserii, deleii.

Severitatea clinic se coreleaz cu nivelul de activitate al FVIII: 1. Hemofilie sever <1% fa de normal (<0.01U/mL); diagnostic n copilrie: frecvente sngerri spontane n articulaii, muchi, organe vitale. 2. Hemofilie forma medie 1-5% sngerri moderate la traumatisme minime sau intervenii chirurgicale, mai puin hemartroze, hematoame spontane.

3. Hemofilie forma uoar 6-30%, pot fi diagnosticai la vrst adult; sngerare excesiv la intervenii chirurgicale sau traumatisme majore. Femeile purttoare: risc la interveniile chirurgicale.

Hemofilia B
1. Forma sever FIX<1% asociat cu hemoragii severe 2. Forma medie FIX=1-5% hemoragii de intensitate medie 3. Forma uoar FIX=6-40% Mutaii genetice diverse: deleii, mutaii punctiforme ce implic gena FIX de pe cr. X. Majoritatea pacienilor: absena FIX datorit prezenei unei proteine anormale.

Hemartroza. cea mai frecvent, dureroas i invalidant manifestare. Cauza sngerare n vasele sinoviale, aprut spontan sau ca urmare a unor traumatisme minore. Absorbia sngelui intraarticular este incomplet, sngele rmas produce inflamaie cronic a membranei sinoviale cu tumefacia articulaiei, durere, impotena funcional timp de luni ani. Repetarea hemartrozelor acute. ngroarea sinovialei, sinovit cronic proliferativ.

Vase>>> predispun la sngerri articulare. Afectarea cartilajului hialin i caviti osoase. Stadiul final: artropatia cronic hemofilic cu anchiloza articulaiilor mari, distrucia articulaiilor mici.

Tablou clinic: O parte: senzaie caracteristic de cldur la nivelul articulaiei : aura. Durere violent n formele acute Ex fizic: spasm muscular+limitarea micrii n articulaia afectat+articulaie cald. Frecvent este afectat o singur articulaie n episodul de hemartroz: genunchi.

Hematoame
Subcutanate i intramusculare: Frecvent in Hem A echimoze largi, hematoame subcutanate i intramusculare ce infiltreaz spaiile fasciale i disec structurile profunde. Hematoamele: compresie asupra structurilor vitale (reg cervical: CARS, aa, nn).

Hematoame psoas i retroperitoneale

Hemoragii spontane n fasciile musculare interne i muchii abdominali; intraperitoneale i retroperitoneale: frecvente n hemofilia A. Sngerri n interiorul/n jurul muchiului iliopsoas: durere progresiv; localizare dreapta: diagnostic diferenial cu apendicita acut.

Parestezii, anestezia complet/parial, scderea forei musculare/paralizia extensorilor(+/-atrofie mm). Sngerri gastrointestinale i genitourinare Frecvente sngerri la nivelul cavitii bucale, epistaxis, hematemez, melena Sediul sngerrilor: frecvent tract gi superior. Hematuria: sngerare la nivelul vezicii urinare, rinichi.

Hemoragii posttraumatice( mici tieturi, traumatisme majore): intensitate mic/mare, persistente. Sngerarea tardiv: frecvent, hemostaza dup intervenii chirurgicale/traumatisme minore pare a fi normal, dup ore/ zile hemoragie de intensitate variabil.(extracii dentare, amigdalectomie). Hemostaza primar e numai temporar eficient. Puncia venoas:fr probleme datorit elasticitii peretelui venos. Presiunea digital: util.

Injeciile intramusculare: evitate. Hematoamele: la copii activi, hemartroze: mers. Ocazional manifestrile bolii: adolescent +adult.

Date laborator

Forme severe PTT, TC prelungite (cale intrinsec) PT normal (cale extrinsec+trombocite) discrepana PT-PTT atrage atenia asupra deficitului FVIII, IX, XI. Forme uoare PTT uor alungit

Diferenierea deficit factor i prezena unui inhibitor Amestec 1:1 plasma pacient cu plasma normal, PTT se corecteaz sau nu. Hemofilia A deficit FVIII, fr inhibitor circulant: corecie parial / total a PTT cnd plasma normal este adugat. Prezena inhibitorului FVIII sau lupus anticoagulant: PTT nu se corecteaz.

Pacienii cu forme severe: risc de a dezvolta inhibitori de factori VIII (frecvent) sau IX (mai rar), de obicei dup primele 20-30 administrri ale terapiei de substituie. >20% copii cu hemofilie ce primesc ppc i crioprecipitat dezvolt inhibitori la vrsta 10 ani. Preparatele recombinante FVIII concentrate i cu puritate mare nu rezolv problema.

Pacienii cu inhibitori FVIII

2 categorii funcie de nivelul inhibitorilor: 1. Rspuns crescut: rspuns inhibitor marcat dup fiecare infuzie de factor, atingnd nivel ce nu poate fi neutralizat de terapia de substituie. 2. Rspuns sczut: nivel redus de inhibitor care se menine constant n ciuda administrrii repetate de FVIII.

Deficitul FVIII: 1. Determinarea nivelului factor antigen (VIII:AG). 2. Determinarea activitii coagulante (VIII: C) Msurarea nivelului de activitate : procente din activitatea normal, util pentru severitatea bolii.

Forme moderate/uoare: msurarea VWF pentru diagnostic diferenial cu boala VW. Pacienii cu nivel sczut de FVIII +VWF necesit tratament diferit: produs FVIII bogat n VWF. Determinarea VIII: AG Absena VIII: AG n formele severe Nivel redus VIII: AG forme medii/uoare

Sfatul genetic i diagnostic prenatal Detectarea purttorilor hemofilie A, B 50/50 anse pentru surorile unui pacient cu hemofilie de a fi purttoare a genei anormale. Toi copiii de sex feminin ai pacientului cu hemofilie: obligatoriu purttori. Determinare nivel FVIII/FIX.

Nivel VIII/IX< valori normale=purttor (VIII-AG-nivelul factor antigen ; VIII-Cnivelul de activitate). Diagnostic prenatal: investigarea atent a ntregii familii Aprox 60-80% familiile hemofilice: marker DNA unic (util pentru identificarea afectrii fetale n cursul trim 1 de sarcin).

TRATAMENT
Depinde de tipul A/B i de severitatea bolii Identificarea unei familii de hemofilici: 1. Relaie cu centru regional de hemofilie. 2. Vizit clinic de 2 x pe an pentru depistarea complicaiilor virale (HIV, HBV, HCV), apariia inhibitorilor de FVIII, IX, modificri ale imunitii celulare.

Episoade hemoragice
Principiu: substituirea rapid i eficient a factorului VIII/IX. Pentru orice episod de sngerare se administreaz FVIII/IX.(excepie minore sngerri ce pot fi controlate local) Tratament profilactic rezervat situaiilor n care sunt anticipate sngerri importante (intervenii chirurgicale).

Forme severe 25-40 U/kg x3/sptmnal FVIII/FIX crete nivelul plasmatic >1% i previne hemartrozele spontane. Severitatea sngerrii semnificativ redus dac tratamentul ncepe imediat. La nivel articular/muscular: oprirea sngerrii ct mai rapid pentru a preveni distrugerea tisular.

Pentru a preveni deformrile articulare se recomand self infuzia de factor ct mai rapid daca este suspectat un episod hemoragic. Minimalizeaz extinderea hemoragiei i reduce necesarul de factor pentru tratament. Lipsa tratamentului n primele ore ale hemartrozei : creterea dozei iniiale i meninerea timp de cteva zile.

Hemofilia A

DDAVP elibereaz rapid VWF din cel endot, crete nivelul plasmatic al FVIII, nu e util n forme severe; 0,3 microg/kg corp infuzie lent. Plasma proaspt congelat (PPC) conine FVIII i IX 200-300 uniti. 1 unitate crete FVIII cu 510%. Crioprecipitat preparat din PPC nivele crescute de FVIII, VWF, Fbg.. 1 unitate=80-150 uniti FVIII Complicaii: reacii alergice, infecii virale, imunosupresie. FVIII purificat i concentrat FVIII recombinant

Hemofilia B
Plasma proaspt congelat pentru forme uoare/hemoragii minore. Factor IX purificat Factor IX recombinat concentrat complex protrombin-FIX

Hemofilia A
Hem. min Hem. min. ncrcare ntrein Hem maj. ncrcare
3,5p/10kg

Hem maj. ntrein

1,75p/10kg la 8 ore 1-2 zile, apoi la 12 ore 30-40U7kg la 12 ore

Criopp

-------

1,25-1,75 p /10kg la 12 ore timp de 1-3 zile 10-15U/ kg la 12 ore timp de 2-4 zile

FVIII purificat

-------

30-40U7kg

Hemofilia B
Hem min Hem min Hem maj Hem maj ncrcare ntrein ncrcare ntrein
FIX purificat
20-30 U/kg 15U/kg la 24 60-70 U/kg ore timp de 2-4 zile
15U/kg la 24 40-60U/kg ore timp de 2-4 zile

20-40 U/kg la 24 ore

Complex 20-30 U/kg protrombinic

20-25 U/kg la 24 ore

Crioprecipitat: concentraie crescut de FVIII, Fbg, XIII, VWF (multimeri cu greutate molecular mare). Complex protrombinic: FIX, FVII Sngerri minore: hemartroze necomplicate, hematurie, hematoame n zone nonvitale). Sngerri majore: hematoame n zone vitale, traumatisme, multiple extracii dentare, intervenii chirurgicale majore.

BOALA VON WILLEBRAND

Disfuncie plachetar Transmitere ereditar AD/AR Prevalen 1/100-3/100,000 Frecvent: istoric familial sngerri anormale i excesive

Fiziopatologie

Defect: deficit vwF/VWF anormal Sinteza VWF: gena cromozom12 Rolul VWF pentru adeziunea plachetar normal; purttor FVIII n plasm. Deficit/anomalie VWF: deficit FVIII +anomalii ale hemostazei primare.

Anomaliile hemostazei primare

Trombocitele normale, nu ader la endoteliu datorit deficitului/anomaliei VWF. In vitro trombocitele ader la colagen Teste funcionale trombocitare normale: eliberare, agregare la ADP, colagen.

Anomaliile VWF

Calitative/cantitative Nivel redus al activitii VFW i FVIIIC (diferit de hemofilia A VIIIC redus+VWF normal/crescut) La persoane normale Ristocetina (atb) induce aglutinarea trombocitelor, proces dependent de legarea VWF la membrana plachetar. BVW: Ristocetina nu induce aglutinarea trombocitelor. Activitatea de cofactor al Ristocetinei=prop funcional a VWF

Anomalii FVIII
Legtura noncovalent VWF i FVIII Redus n BVW Cauze: lipsa VWF =legare, protecie, stabilizare FVIII

lipsa stimulrii sintezei hepatice a FVIII Nivelul plasmatic VWF proporional cu VIIIC/VIII AG n tip 1

TIPURI
1 cea mai frecvent variant 80%cazuri Defect cantitativ a nivelului plasmatic VWF Severitatea clinic variabil, se coreleaz cu nivelul plasmatic VWF i FVIII. Pacienii simptomatici VWF: AG i activitatea VWF : sczute sub 50%. FVIII semnificativ sczut: PTT prelungit

Tip 1 defect de eliberare a VWF din corpii Weibel-Palade din cel endoteliale, depozitele plachetare i endoteliale de VWF sunt normale: eliberarea VWF din cel endoteliale la adm de DDVAP (desmopresin)

Tip 2: defect calitativ al VWF plasmatic. Reducerea multimerilor mari VWF sau modificri variabile ale VWF: AG i FVIII. Absena multimerilor mari VWF : reducerea activitii VWF (cofactor ristocetin).

Tip 3: absena VWF: AG circulant +nivel foarte redus VIII:C (3-10%). Clinic sngerri severe la nivelul mucoaselor, din plgi i traumatisme; hemartroze, hematoame musculare (similar hemofiliei A, B). Diferit de hemofilie TS: prelungit. BVW dobndit asociat cu SMPC, LM-B, hipotiroidism, defecte congenitale cardiace.

Date laborator

Nr trombocite normal TS crescut 15-30 min PTT/APTT prelungit n forme severe secundar deficitului FVIII plasmatic. Activitatea coagulant a FVIII (VIIIC)redus/0 VW-AG: ELISA: redus/0 Activitatea VWF (ristocetin cofactor activity) proporional cu VW-AG: redus/0 Analiza multimerilor VWF este util pentru subclasificarea tipului 2.

TRATAMENT

Evitarea medicamentelor ce pot agrava anomalia i cauza hemoragie: aspirina, AINS. TS>>> Desmopresina (DDAVP) analog sintetic al hormonului antidiuretic (vasopresina). Adm iv stimuleaz eliberarea VWF din cel endoteliale i crete VWF i FVIIIC n plasm. Crete funcia plachetar i reduce TS.

TRATAMENT
Tip 1 rspuns foarte bun la DDAVP cu reducerea TS i creterea VWF i VIIIC. La fel: o parte din pacienii cu tip 2 Tip 3 nu rspund: lipsa depozitelor de VWF. Idem 2N. Adm: menometroragii, extracii dentare, episoade minore de sngerare, prevenirea sngerrii in cursul interveniilor chirurgicale uoare.

Limita: efectul asupra TS i VWF 12-24 ore, cu rspuns variabil. VWF Substituia cu VWF: adm plasm proaspt sau concentrat de plasm ce conine complexul VWF-VIII. Crioprecipitate Aceleai efecte cu DDAVP

Concentrat/crioprecipitat n BVW Hem major Hem minor

Interv chir major Sever tip 1 i 3 (<20%) Zi 1-2 Zi 3-7 >Zi 8
Zi 1-2 Zi 3-7

Interv chir minor 20 10

30-40U/kg 10-20U/kg 5-10U/kg

20-30 5-10

Tip 1 uoar

10 5