Hemofilia A si B

Boala Von Willebrand

 Hemofilia A si B
• sindroame hemoragice severe de cauza ereditara determinate de deficitul de FVIII sau
FIX
• descrisa pentru prima data in sec. II în Talmud (daca doi frati decedeaza din cauza
hemoragiei post circumcizie, urmatorii frati nu vor fi circumcisi)
• descrisa ca “boala regală” - de care au fost afectate o parte din familiile regale ale
Europei (Anglia, Germania, Rusia si Spania) - Regina Victoria a Angliei (1837-1901)
— carrier pentru HB
• prevalența HA: afectează aprox. 1/5000 bărbați nascuti vii la nivel global
• prevalența HB: afectează aprox. 1/25000 bărbați nascuti vii la nivel global
• HA - de aprox. 5x mai frecventa decat HB
 Hemofilia

• transmitere X-linkata
• afecteaza aproape exclusiv barbatii,
in timp ce femeile (fiice/ mame)
sunt carrier ale defectului genetic
• aprox. 30% din cazurile de HA apar
spontan, in absenta istoricului
familial
• FVIII si FIX sunt componente ale
complexului tenazic
• pattern identic al SH
• complexul tenazic e deficient - generare
insuficienta de trombina
• se formează o rețea de fibrină friabilă, ușor
de dislocat mecanic și susceptibilă la
fibrinoliză
• consolidarea dopului plachetar e ineficientă
• după traumatisme, sdr. hemoragic e întârziat
și de lungă durată
 FVIII - gena si proteina
• gena f8 - regiunea distala a bratului lung al cr. X
• are 186 kb - 26 exoni si 25 introni
• proteina precursor a FVIII e sintetizata preponderent hepatic
la nivelul celulelor sinusoide endoteliale
• surse extrahepatice de FVIII: celulele endoteliale, monocite si
macrofage
• proteina FVIII matura - 2332 aa si 6 domenii (A1-a1-A2-a2-
B-a3-A3-C1-C2); circula legata si stabilizata de FvW
• pentru a se activa si a se atasa de suprafete fosfolipidice
(celule endoteliale lezate, trombocite activate) FVIII se
separa mai intai de FvW
• FVIII - este un reactant de faza acuta - sinteza creste in
infectii si inflamatii
• estrogenii cresc nivelul FVIII
• 40-45% din cazurile de HA severă
sunt determinate de o inversie între o
secvență localizată la nivelul
intronului 22 al genei FVIII și
secvențe din afara genei FVIII
• 1-5% din cazurile de HA severă sunt
determinate de o inversie între o
secvență localizată la nivelul
intronului 1 al genei FVIII și o
secvență din afara genei FVIII
 FIX

• sintetizat la nivelul hepatocitelor in prezenta vit. K

• gena situata pe bratul lung al cr. X - 34 kb, 8 exoni, 7 introni
• nivelul plasmatic al FIX 50-150U/100ml
• t ½ 30h
 Manifestari clinice
• manifestari clinice similare in HA si HB
• hemoragiile sunt mai severe de obicei in HA comparativ cu HB
• in perioada neonatala - hemoragie intracraniana dupa o nastere traumatica
• in formele severe, diagnosticul este pus in primii 1/2 ani de viata, cand copilul incepe
sa mearga
• SH spontan - in formele severe de hemofilie
• snangerari prelungite si excesive dupa traumatisme, interventii
chirurgicale/stomatologice, injectii
Severitatea clinica
HA
 Manifestari clinice

• hemartrozele - 80% din manifestarile clinice din

hemofilie
• in hemofiliile severe: hemartroze spontane
 Manifestari clinice
• prezenta sangelui la nivelul articulatiei e inalt iritanta pentru
sinoviala si produce o reactie inflamatorie imediata
• in timp se produce hipertrofia sinoviala
• tesutul format e friabil si inalt vascularizat
• cerc vicios: articulatia afectata devine articulatie tinta pentru
sangerarile urmatoare, in timp ce alte articulatii pot fi relativ
neafectate
• sangele are efect distructiv rapid asupra cartilajului,
determinand in final anchiloza articulatiei
 Artropatia hemofilica
• Artropatia hemofilica in stadiul initial este
caracterizata prin:
• hiperplazie sinoviala
• distructie extensiva a cartilajului articular
• pierdere progresiva a spatiului articular
• modificari chistice la nivel subcondral
• osteoporoza
• atrofie a muschilor din jur
• In stadiul final, articulatia va fi deformata si
disfunctionala.
 Manifestari clinice
• Hemoragii intramusculare - pot afecta orice regiune anatomica, insa sunt mai frecvente la nivelul
grupurilor musculare portante: coapsa, calcai, perete abdominal posterior, muschi fesieri
• se pot complica cu sdr. de compartiment care poate necesita decompresie chirurgicala
• manifestarile hemoragice pot avea diverse alte localizari: hematurie (mai frecvent in Hemofilia B),
sangerari la nivelul SNC, la nivelul tractului digestiv, in sfera ORL, la nivel cutanat echimoze de
obicei auto-limitante
• hemoragiile sunt mai severe de obicei in HA comparativ cu HB
• urgente medicale: hematom m. iliopsoas (pareza de nerv femural prin compresie), orbital, la
nivelul cavitatii bucale, laringelui, faringelui (obstructie de cai aeriene)
• risc crescut de infectie, sepsis, fistulizare
 Pseudotumori
• la nivelul tesuturilor moi si osos, dupa hematoame intramusculare
• apar ca urmare a hemoragiilor repetate cu absorbtie insuficienta sa sangelui intre hemoragii
• structuri chistice inconjurate de membrana fibroasa
• se extind in structurile vecine
• durere datorita cresterii rapide/ compresiei nervilor
• diagnosticate imagistic (ecografie, IRM)
• dg. dif. cu neoplazii (sarcom Ewing, osteosarcom) sau infectii (osteomielita sau abces tuberculos)
• biopsia este contraindicata - risc de sangerare si infectie
• tratament chirurgical: excizie completa
 Diagnostic
• istoric personal de SH
• istoricul familial e pozitiv la 2/3 din pacientii cu HA si la toti pacientii cu HB
• teste de screening:
Hemoleucograma - număr normal de trombocite
PT - normal
aPTT - alungit, se corecteaza la testul de mixing
Fbg - normal
• diagnosticul HA e confirmat - detectarea unei activitati scazute a FVIII, in absenta unor modificari cantitative
sau functionale ale FvW
• diagnosticul HB e confirmat prin identificarea unei activitati scazute a FIX
• testarea moleculara are rol in evaluarea riscului de a dezvolta inhibitor, in indentificarea persoanelor carrier si
in diagnosticul prenatal
 Diagnostic diferential

• cu alte SH cu APTT alungit:

boala von Willebrand (tipul III sau IIN care asociaza deficit secundar de FVIII)
deficitul de FXI, FXII, prekalikreina sau kininoken cu greutate moleculara mare
hemofilia dobandita
 Obiectivele tratamentului
• prevenirea/ oprirea SH
• accelerarea procesului de vindecare
• scaderea riscului de dizabilitatea permanenta
• fizioterapie
• educarea pacientului si a familiei acestuia
• orientare socio-profesionala
• tratament local hemostatic
• terapie antifibrinolitica (tranexamic acid, epsilon aminocaproic acid)
 Tratament
• managementul pacientilor hemofilici este complex: necesita echipe multidisciplinare
(pediatru, hematolog, ortoped, gastroenterolog, ginecolog, genetician, chirurg,
reumatolog, medic ATI, neonatolog, imagist, medic recuperare medicala, psiholog) si
centre de tratament dedicate
• tratamentul de baza este terapia de substitutie cu concentrat de FVIII in HA si
concentrat de FIX in HB
• concentratele de factor - derivate din plasma sau produse recombinante
• terapia durerii
• trialuri clinice: terapie genica
 Tratament
Exista doua abordari diferite ale tratamentului in hemofilie:

A Tratamentul profilactic: administrarea de factor in absenta manifestarilor hemoragice.

• + abordare eficienta in reducerea sangerarilor si a complicatiilor pe terment lung (in special a artropatiei
hemofilice), reducerea spitalizarilor si absenteismului de la scoala/serviciu
• - terapie costisitoare; necesita complianta crescuta din partea pacientului
Profilaxie primara initiata inainte de aparitia afectarii articulare, inainte de aparitia celei de-a doua hemartroze,
inainde de varsta de 2-3 ani.
Profilaxie secundara - dupa aparitia a doua sau mai multe hemartroze, dar inainte de aparitia afectarii articulare.
Profilaxia tertiara - dupa debutul afectarii articulare.
B Tratamentul on-demand: administrarea episodica de factor ca raspuns la un episod hemoragic (cat mai
precoce)
 Tratament
• doza si frecventa de administrare a concentratului de factor se calculeaza in functie de valoarea tinta
a factorului deficitar si caracteristicile farmacokinetice ale produsului
• tinta nivelului plasmatic al FVIII/FIX depinde de:
severitatea evenimentului hemoragic:
•
hemartroze, hemoragii musculare sau orale (20-40%)
•
hematoame extinse (30-60%)
•
hemoragii amenintatoare de viata (60-100%)
Invazivitatea procedurii chirurgicale:
•
minora (30-60%)
•
majora (80-100%)
 TRATAMENT:
• Hemofilia A - crioprecipitat ( concentrat de FVIII, FI) -400U/150 ml
- concentrat deFVIII-C
- FVIII recombinat
- 1 U/kg de FVIII creste nivelul plasmatic cu 2%
- concentrat de FVIII si anti-inhibitor in formele cu
inhibitor
- Desmopresina-DDVAP 0,3-0, 4μg/kg iv in 20-30 min-
formele usoare creste nivelul de FVIII-C de 3-5 ori
- concentrat de FVIIa ( Novoseven)
Nivel de factor dorit X G (kg)/2
Administrat la 2-12 ore
 Hemofilia B:
• PPC 1U/ml de PPC
• 1U/kg c creste nivelul de FIX cu 1%
• F IX recombinat 1U/kg creste nivelul plasmatic cu
0,8%
• FEIBA –preparat liofilizat de FVII, FIX,
Fxconcentrat, proteina S, proteina C
• Nivel de factor dorit X G (kg)/1,1
• administrat la 12-24 ore
 Tratament
Masuri suplimentare in cazul unei hemartroze (metoda RICE):

• R - repaus articular minim 48h

• I - ice (gheata local)
• C - compresie
• E -elevation (mentinerea membrului afectat in pozitie ridicata)
 Complicatii ale tratamentului

• infectii HCV, HBV, HIV ca urmare a administrarii de derivate plasmatice contaminate

• cea mai frecventa complicatie a tratamentului: dezvoltarea de anticorpi inhibitori
 Inhibitorii
• apar mai frecvent la pacientii cu hemofilie
severa si mai ales in copilarie, in cursul
primelor 25 de administari de FVIII
• 25-30% din pacientii cu hemofilie severa
prezinta inhibitori la un moment dat in
cursul tratamentului (unii sunt tranzitori si
cu titru scazut)
• se recomanda testare anuala pentru a detecta
prezenta inhibitorilor (dozare titru inhibitori
prin metoda Bethesda)

Oldenburg J, El-Maarri O. New insight into the molecular basis of

hemophilia A. Int J Hematol. 2006 Feb;83(2):96-102.
 Tratamentul pacientilor cu inhibitori

• utilizarea de agenți de by pass care determină generarea de trombină independent de

FVIII
FVIIa recombinant
concentrat de complex protrombinic derivat din plasmă care conține factori de
coagulare activați
agenți noi de by pass
• inducerea toleranței imune
Agenti de by pass

Shapiro et al. 2018

 Emicizumab

• anticorp monoclonal recombinant

bispecific: se leaga simultan de FIXa si
FX, determinand generarea de trombina
independent de FVIII
• administrare subcutanata saptamanal/ la
doua saptamani/ lunar
• nu necesita monitorizare de laborator
 Hemofilia la femei

• formele moderate si severe de HA/HB la femei sunt neobisnuite, insa pot sa apara in
anumite conditii:
• mutatie homozigota sau heterozigota compusa la nivelul genei FVIII/FIX
• inactivarea cromozomului X
• cariotip X/0: sindrom Turner
 Hemofilia dobandita
• autoanticorpi care neutralizeaza FVIIII
• apare in special la pacienti varstnici, dar si la persoane mai tinere in asociere cu
sarcina sau cu boli autoimume
• SH are un pattern diferit de hemofilia congenitala: SH mai ales la nivelul mucoaselor
si tesuturilor moi
• sangerarile pot fi amenintatoare de viata
• tratamentul e similar hemofiliei cu inh. + imunosupresie (corticosteroizi, rituximab,
ciclofosfamida etc.)
Boala von Willebrand
 Boala von Willebrand
• cel mai fecvent SH de cauza congenitala
• mutații care determină afectarea sintezei sau funcției FvW - deficit cantitativ/calitativ al
factorului von Willebrand
• 1926 medicul finlandez Erik von Willebrand a publicat pentru prima data o descriere a
unei afectiuni hemoragice noi: femeie tanara cu SH fatal odata cu al patrulea ciclu
menstrual si cu membri de familie cu SH - “pseudohemofilie”
• afecteaza ambele sexe in egala masura, insa femeile sunt investigate mai frecvent datorita
SH ginecologic sau obstetric
• prevalenta intre 1/100 si 1/10000
• la nivel de asistenta medicala primara aprox. 1/1000 indivizi are boala vW si necesita
asistenta medicala pentru SH
 Factorul von Willebrand
• GP multimerică adezivă de dimensiuni crescute
• gena care codifica FvW situata pe bratul scurt (p) al cromozomului 12, contine 52 de exoni si codifica 2813 aa
• sinteza are loc la nivelul celulelor endoteliale si a megacariocitelor
• sinteza este reglată parțial hormonal (de ex. producția VWF la nivelul celulelor endoteliale e stimulată de estrogeni și h.
tiroidieni)
• procesare, dimerizare, multimerizare - se formează multimeri de diverse dimensiuni, unii fiind ultra large (peste 20 milioade
Da)
• la nivel endotelial exista atat o secretie constitutiva, cat si o secretie reglata
• poate fi secretat direct în circulație sau depozitat în corpusculii Weibel-Palade
• la nivelul megacariocitelor si trombocitelor este depozitat în granulațiile alfa
• eliberat ca urmare a activării celulelor endoteliale sau a trombocitelor (terapeutic, desmopresina stimulează eliberarea)
• FvW plasmatic provine din productia endoteliala care variaza in functie de o serie de factori
 Factorul von Willebrand
variatii ale nivelului plasmatic

• persoanele cu gr. sanguin 0 au un nivel al FvW mai scazut cu aprox. 30%

• nivelul FvW creste:
- cu varsta
- in conditii de stress (stimulare adrenergica)
- dupa exercitii fizice
- in sarcina
- sub influenta hh estrogeni si tiroidieni
- nivel scazut al FvW in hipotiroidism
- pacientele care iau contraceptive orale sau terapie de substituție estrogenică au niveluri mai mari de VWF
- in sindroamele inflamatorii, in infectii si neoplazii.
 Factorul von Willebrand
roluri

• Rol adeziv: în hemostaza primară

faciliteaza aderarea trombocitelor la
subendoteliu la locul leziunii vasculare, în
condiții de “high shear”
• Rol de stabilizare al FVIII de coagulare:
FVIII circula legat necovalent de FvW. In
absenta FvW, FVIII e indepartat rapid din
circulatie prin proteoliza.
 ADAMTS-13
• multimerii cu greutate moleculară mare reprezintă formele cele mai active ale FvW
• ULVWF eliberați de trombocite și celulele endoteliale - sunt protrombotici legându-se spontan de
trombocitele circulante
• in mod fiziologic, multimerii “ultra-large” pot fi detectati doar tranzitor in plasma normala
• procesarea multimerilor ultralarge de FvW (ULVWF) din plasmă este mediată de metaloproteaza
ADAMTS-13: convertește ULVWF în forme mai mici
• ADAMTS-13 - sintetizată și eliberată de celulele hepatice, mgK, trombocite și celulele endoteliale
• deficitul sau inhibarea ADAMTS-13 determină acumularea plasmatică de monomeri “ultra-large” de
FvW cu agregabilitate plachetară crescută și tromboze microvasculare (de ex. PTT)
 Boala von Willebrand
Clasificare ISTH
• Tipul 1 - cu transmitere autozomal dominantă, deficit cantitativ parțial de FvW, reprezintă cea mai frecventă formă - aprox.75%. Pacienți
asimptomatici sau cu SH ușor/ moderat.
• Tipul 2 - cu transmitere autozomal dominantă, anomalii calitative ale FvW - 4 subtipuri: 2A, 2B, 2M, 2N
Tipul 2A - 10-20% din cazurile de boală vW; SH moderat; Scădere a multimerilor cu greutate moleculară intermediară și
mare.
Tipul 2B - aprox. 5% din cazuri; SH moderat; crește afinitatea FvW la GPIb (gain of function) și poate determina
trombocitopenie.
Tipul 2M - variantă rară; afinitate scăzută a FvW fata de GPIb/ colagen cu adezivitate plachetară redusă; SH semnificativ.
Tipul 2N - variantă rară; afinitate scăzută a FvW pentru FVIII; FVIII e scăzut la 5-15% din normal. Spre deosebire de
celelalte tipuri de boală vW în care patternul SH e cutaneo-mucos, în tipul 2N apare SH la nivelul țesuturilor moi,
articulațiilor, după proceduri invazive și hematurie. Adesea diagnosticat greșit ca hemofilie A.
• Tipul 3 - cu transmitere autozomal recesivă, deficit total de FvW; variantă rară; pacienți cu SH sever care afectează tegumentele,
mucoasele, dar și țesuturile moi datorită deficitului de FVIII. Adesea diagnosticat greșit drept hemofilie A.
• (tip 1C - clearance crescut al FvW)
 Manifestari clinice
• SH cu patern cutaneo-mucos: echimoze la traumatisme minime, epistaxis, menoragie etc.
• sangerari excesive dupa extractii dentare, biopsii, interventii chirurgicale
• deși nivelurile scăzute de FvW sunt relativ frecvente, numai o parte din pacienți ajung să fie diagnosticați
• intensitatea SH se coreleaza cu severitatea deficitului
• se estimeaza ca aprox. 20% din femeile cu menoragie au boala von Willebrand
• administrarea de AINS poate precipita aparitia SH
• în tipul 2N de boală: SH asemănător celui din hemofilie - la nivelul țesuturilor moi, articulațiilor, hemartroze, SH
după proceduri invazive
• în tipul 3 SH este atât cutaneo-mucos, cât și similar celui din hemofilie
• pacienții pot deveni simptomatici la orice vârstă
• pacientii cu sangerari cronice pot dezvolta anemie feripriva
 Manifestări clinice

• istoric tipic pentru pacient cu SH ușor: epistaxis cu durată peste 10 min încă din
copilărie, apariția de echimoze la traumatisme minime, SH post extracții dentare sau
în cursul altor proceduri invazive sau intervenții chirurgicale
• femeile cu boală vW au, de obicei, istoric de sângerări menstruale abundente și pot
prezenta SH în perioada peripartum
 Diagnostic
• evaluarea de laborator indicata numai in contextul unui istoric personal pozitiv pentru
manifestari hemoragice sau istoric familial de boala vW
• testele de screening (PT, APTT, nr. de trombocite) N in majoritatea cazurilor
(exceptie: in tipul 2N si tipul 3 APTT-ul este alungit, iar in tipul 2B - trombocitopenie)
• testele care evalueaza global hemostaza primara modificate: TS alungit, PFA-100 cu
timp alungit de obturare a fantei
• un rezultat normal la PFA-100 - probabilitate minima ca pacientul sa aiba boala vW
• PFA-100- test care analizeaza functia plachetara- sange pe citrate trecut printr-o fanta
invelita in colagen si epinefrina sau colagen si ADP-plachetele supuse unui stress de
forfecare agrega, se activeaza si aglutineaza- blocarea fantei
 Diagnostic
• Panelul initial de evaluare pentru boala von Willebrand:
1. evaluarea cantitativa a FvW - VWF:Ag
2. evaluarea functionala a capacitatii de adeziune a FvW la trombocite - Cofactorul ristocetinei si teste mai noi FvW
GPIbM, VWF GPIbR
3. evaluarea activitatii FVIII
• ulterior pot fi necesare teste suplimentare:
• test care evalueaza capacitatea FvW de a lega FVIII
• test care evalueaza capacitatea FvW de a se lega la colagen (FvW:CB)
• ristocetin induced platelet aggregation (RIPA) - util ca test de screening si in diagnosticul tipului 2B de boala vW
• în boala von Willebrand agregarea trombocitară la ristocetină este diminuată
• excepție: tipul 2B de boală von Willebrand - agregare crescută la concentrații scăzute de ristocetină
• analiza electroforetica a multimerilor de FvW
• testarea genetica tintita
Diagnosticul in boala von Willebrand
 Diagnsoticul în boala VW

• daca rezultatele sunt normale, dar rămâne suspiciunea de boală vW, se repeta testele
din panelul initial
• trebuie excluse alte cauze de SH
 Diagnostic diferential

• hemofilia A
• trombopatiile ereditare sau dobandite
• sindromul von Willebrand
 Sindromul von Willebrand
• asociată cu o serie de afecțiuni, cel mai frecvent cu boli limfoproliferative clonale sau boli
autoimune (de ex. LES), SMPC.
• mecanisme fiziopatologice multiple: formarea de anticorpi asociată cu deficit funcțional sau
clearance crescut, proteoliză (în fibrinoliza accelerată, afecțiuni mieloproliferative), adsorbția
la nivelul unor celule maligne urmată de clearance (MM, macroglubulinemia Waldenstrom),
sinteză scăzută (hipotiroidism)
• multimerii cu greutate moleculară mare pot fi diminuați sau absenți în plasma pacienților cu
afecțiuni cardiace asociate cu tensiuni de forfecare crescute: cardiopatii congenitale
necianogene, stenoză aortică strânsă, cardiomiopatie hipertrofică obstructuvă (VWF se leagă
la trombocite și e clivat de ADAMTS-13)
• anumite medicamente pot determina deficit de VWF: dextrani, acid valproic.
 Boala von Willebrand - tratament

• Prima linie de tratament: desmopresina - în special în tipul I de boală VW pentru a elibera FvW de la nivel
endotelial (la 30 de minute post infuzie IV). Se administreaza 0.3 µg/kg, dar nu mai mult de 20µg, diluat in 50
mL SF, durata perfuziei 20-30 de min.
• Linia a doua de tratament: substiuție cu concentrat de FvW (Wilate)
• antifibrinolitice (acid epsilon aminocaproic, acid tranexamic) - se adm. oral sau IV pentru SH mucos: intervenții
dentare, menoragie (doar pt. SH ușor)
• tratamente topice cu trombină pentru sângerări orale sau nazale
• uneori terapie estrogenica la femei
• FVII recombinant la pacienți cu tipul 3 de boală vW și SH sever care dezvoltă inhibitori după administrarea
terapiei de substituție
 Tratament

• pacientii cu forme usoare sau medii de boala necesita rareori tratament

• pt. sangerarile minore persistente in ciuda tratamentului local: desmopresina
• daca desmopresina este contraindicata sau ineficienta, se administreaza concentrat de
FvW si FVIII
• acidul tranexamic - eficient in tratamentul menoragiilor