Hemofilia

Introducere
-

Boala hematologica genetica cu afectarea capacitatii de coagulare a sangelui 3 forme de hemofilie A (afectarea factorului VIII) B (afectarea factorului IX) C (afectarea factorului XI) transmitere ereditara> X recesiva pt formele A si B, A recesiva pt forma C (70% din cazuri), mutatii spontane (30%) hemofilia A si B afecteaza sexul masculin, femeile fiind de obicei purtatoare asimptomatice Hemofilia C nu are predilectie pt unul din sexe

Gradul de severitate

Cantitatea factorului de coagulare existenta 6 40 %

Cauza sangerarii

Usor

Traumele majore, interventiile chirurgicale pot determina sangerari importante Traume usoare si moderate, interventiile chirurgicale sangerari severe. Ocazional sangerari spontane Sangerarile pot fi spontane, predominant in articulatii si muschi

Moderat determina se descriu Sever

15%

<1 %

Semnele si simptomele care se descriu cel mai frecvent sunt:

sangerari prelungite (dar nu excesive) la nivelul abraziunilor si taieturilor minore la nou nascuti: sangerari prelungite la nivelul cordonului ombilical, sangerari prelungite dupa circumcizie vanatai durere si edem la nivelul articulatiilor, cu limitarea miscarilor articulatiei respective, dureri si edem la nivelul muschilor (in special la nivelul coapsei, gambei, bratului sau feselor) sange in urina sau scaun sangerari spontane sangerari prelungite dupa extractii dentare Sangerarile au loc mai ales la nivelul articulatiilor (in 70 80% dintre cazuri), in tesuturile moi si muschi (10 20%) si mai putin frecvent la nivel cerebral (sub 5%) sau altele (intestinal, genito-urinar). Articulatiile afectate cel mai frecvent sunt genunchiul (45% dintre cazuri), cotul (30% dintre cazuri) si glezna (15% dintre cazuri).

Complicatii cronice
Musculoscheletale: artropatia cronica hemofilica (artropatia cronica deformanta si sinovita cronica) afectarea cronica a articulatiilor la care s-au manifestat sangerarile contracturi musculare fracturi pseudotumori osoase sau in tesutul moale (hematoame fibrozate) Formarea de inhibitori antifactor VIII sau IX Infectii virale dobandite post-transfuzional HIV Hepatite tip B, C sau A Parvovirusul B19

Factorii inlocuitori

Tratamentul de baza in hemofilie il reprezinta terapia cu factori VIII sau IX inlocuitori concentrate de FVIII si FIX. Acestia pot fi derivati din plasma sau realizati pe baza tehnologiei recombinarii ADN-ului. Initial se foloseau plasma inghetata si crioprecipitatul ca furnizori de factori de coagulare, dar riscul transmiterii infectiilor virale, cat si al supraincarcarii volemice au limitat utilizarea lor.

Crioprecipitatul se obtine prin dezghetarea lenta a plasmei proaspat inghetate la 4 grade in 10 24 de ore. In tarile in care concentratele nu sunt disponibile, inca se foloseste crioprecipitatul.
Factorii derivati din plasma se produc folosind plasma donatorilor de sange, care se colecteaza, trateaza si proceseaza pentru a separa factorii de coagulare. In prezent se practica un screening preliminar al donatorilor si exista procese chimice riguroase prin care virusurile se inactiveaza, insa riscul de transmitere al agentilor patogeni de tip viral prin sange nu este complet eliminat.

Factorii de coagulare recombinati sunt eficienti in controlul sangerarii la personele cu hemofilie si teoretic, pericolul transmiterii infectiilor virale este redus la minim. Acesti factori inlocuitori se administreaza cel mai frecvent pacientilor hemofilici cu boala severa, copiilor hemofilici foarte activi si in scop preventiv, inainte de interventii chirurgicale Factorii inlocuitori sunt extrem de eficienti in oprirea episodului hemoragic, insa anumite persoane pot dezvolta o reactie de respingere acestor factori inlocuitori.

Organismul lor reactioneaza prin crearea unor inhibitori ai factorilor de coagulare, astfel incat odata injectat concentratul de FVIII sau FIX, factorul de coagulare respectiv este inactivat, fara a mai putea actiona. Inhibitorii de factor IX sunt mult mai rari decat inhibitorii de factor VIII (1 caz la 100 de pacienti cu hemofilie B fata de 1 caz la 15 pacienti cu hemofilie A). Nivelul acestor inhibitori poate varia la aceeasi persoana. Exista persoane la care nivelul acestor inhibitori este mic, iar inactivarea factorului VIII este foarte lenta si exista persoane la care acesti inhibitori au un nivel ridicat si sunt foarte activi. Nu se stie exact cum si de ce apar acesti factori. Se presupune ca anumite mutatii pe care le poate prezenta gena hemofiliei se asociaza cu dezvoltarea inhibitorilor factorilor de coagulare. O alta teorie ar fi ca acesti inhibitori apar ca o reactie a organismului la anumiti stimuli din mediul inconjrator. Este si motivul pentru care medicii prefera sa utilizeze ulterior acelasi produs concentrat daca si-a dovedit initial eficienta terapeutica la un pacient.

Acesti factori inhibitori ai FVIII se pot dezvolta si la persoane care nu au hemofilie (1 caz la 1 milion de indivizi anual). In acest caz se vorbeste despre hemofilie dobandita. Acesti anticorpi dezvoltati de organism pot aparea oricand pe parcursul vietii: dupa nastere, dupa o interventie chirurgicala, in urma unui traumatism, dupa administrarea anumitor antibiotice, odata cu dezvoltarea unui cancer sau fara nici un motiv aparent. Pentru contracararea inhibitorilor de factor VIII se practica tratamentul de toleranta imuna in care se administreaza doze mari de factor VIII pentru perioade lungi de timp (1 luna pana la 1 an) sau diferite medicamente care scad reactia sistemului imun. Pentru hemofilia tip B rezultatele la acest tratament nu sunt la fel de bune. Pacientii cu hemofilie tip B si inhibitori dezvolta reactii alergice la administrarea prelungita de factor FIX, ceea ce face tratamentul de toleranta imuna periculos in cazul lor. In acest caz, se administreaza concentrate recombinate de factor VII, iar in cazul pacientilor cu hemofilie A si inhibitori neresponsivi la tratamentul de toleranta imuna se pot administra concentrate recombinate de FVII, concentrate de complex protrombinic, desmopresina.

Alte tratamente

Desmopresina Desmopresina este o un hormon de sinteza care are actiuni mimetice cu vasopresina, hormonul antidiuretic produs de organism (care retine apa in organism). Desmopresina are rolul de a creste nivelul de factor von Willebrand si astfel de factor VIII. Este eficienta in cazul pacientilor cu hemofilie tip A usoara si moderata, dar nu si la pacientii cu hemofilie severa sau hemofilie tip B. . Agenti antifibrinolitici Sunt medicamente care determina mentinerea cheagului de sange o data format prin inhibarea unei enzime (plasmina) cu efect de distrugere al coagulului de fibrina (fibrinoliza). Diferite produse sunt disponibile, substantele active fiind acidul epsilon aminocaproic si acidul tranexamic. Acestea sunt eficiente mai ales in cazul sangerarilor care au loc la nivelul cavitatii bucale, nazale sau tractului genito-urinar, zone in care mucoasa are o activitate fibrinolitica intensa. De aceea indicatiile de folosire ale acestor agenti sunt inainte de interventii chirurgicale urologice, ginecologice sau interventii stomatologice.

Vaccinari Nu trebuie omise vaccinarile pentru hepatita A si B In cazul pacientilor cu hemofilie si infectie cu HIV trebuie evitate imunizarile cu vaccinuri vii sau tulpine atenuate (de tipul vaccinului antipoliomielitic). Se vor realiza vaccinarile antigripale si antipneumococice. Vaccinurile se vor administra subcutanat pentru a evita formarea hematoamelor musculare.

Prezentare de caz

Pacient, M, 30, urban Hemofilie A severa Episoade hemoragice minore in copilarie Hemoragii si hematoame post traume minore, accidentale Episod hemoragic spontan abdominal tratat la Targu Mures 2003- factor VIII si transfuzii (sange/ plasma) Hemoragie intraparenchimatoasa pulmonara tratata la Targu Mures 2004- factor VIII si transfuzii

20.05.10

Se interneaza in serviciul BMF I pentru asanarea multiplelor focare dentare Ora 9- Este pregatit preoperator in Clinica de Hematologie prin administrare de factor VIII concentrat 1000 u.i cu indicatia de efectuare a extractiilor dentare in urmatoarele 10 h postadministrare factor VIII.

Ora 10- Se pregateste gutiera chirurgicala cu rol de compresie a plagilor alveolare prin amprentarea arcadei mandibulare si radierea de pe model a dintilor de extras. Ora 14- Se realizeaza extractia 47, 46, 38, 37, 36, 35 Interventia chirurgicala - anestezie tronculara periferica, extractie, compresie alveole, sutura, pansament supraalveolar, aplicare gutiera, pansamente compresive pozitionate deasupra gutierei

Ora 18- hemoragie endoorala moderata, se deceleaza tendinta de formare a hematomului pterigomandibular drept (durere si usoara tumefactie in regiunea maseterina, echimoza la locul punctiei ). Se administreaza 500 u.i. f VIII Ora 22- 500 u.i f VIII. Hemoragie in masa care nu raspunde la pansament compresiv. Bandaj mento-cefalic

21.05.10

Ora 1- 500 u.i. F VIII Ora 6- 500 u.i. F VIII Ora 9- se realizeaza hemostaza locala prin electrocoagulare si aplicatie locala de Surgicel Pacientul prezinta echimoze extinse endooral (jugal si labial bilateral, velar stang), hematom latero-cervical drept expansiv, tumefactie discreta laterocervical stang Ora 12- 500 u.i. f VIII hemostaza endoorala eficienta, hematom laterocervical evolutiv

Ora 18- 500 u.i. f VIII Hematomul laterocervical dr. evolutiv cu fenomene de compresie asupra cailor respiratorii superioare pana la apnee Ora 20.30- se practica traheostomie de urgenta deschisa temoporara, subistmica Se monteaza sonda nazogastrica si sonda urinara

22.05.10

Consult hematologic> se stabileste schema terapeutica: F VIII- 2500 u.i./ zi Ac. Tranexamic 3x1 fiola/zi HHC-500mg/ zi Sange integral 2 u de 450 ml Plasma 464 ml Antibioterapie: Ciprinol (2x1f), Clindamicina (600mg x3), cefort (1gx3) ora 18 2.700.000 23.000 202.000 7,5 23 150 82 1,9

An. de laborator: Ora 7 H-1.780.000 Le-21. 300 Tr-233.000 Hb-5,1 Ht-15 G Uree Creatinina

Clinic Constient, orientat temporospatial Hematom cervical extensiv de la marginea ant a m. trapez dr- m. post a m. scm stg, superior dr- retro, auricular, hematoame palpebrale bilaterale, endooral jugal, labial bilateral, velar, orofaringian, cu maxima tensiune la nivelul partilor moi si tendinta de efracie labiala inferioara si retro SCM dr. Sangerare peritraheostoma Hidratare parenterala si pe sonda nazogastrica Oligoanurie, cu retentie azotata. Se restabileste diureza prin stimulare renala furosemid (f III) si NaHCO3 Hiperglicemie- sistarea perfuziei cu glucoza

23.05.10

Ora 11- pacientul se desatureaza progresiv Se schimba canula si se aspira cheag endotraheal Se sedeaza si se tenteaza hemostaza locala prin electrocoagulare si pansament hemostatic si simplu, compresiv Sangerarea peritraheostoma continua si se reduce cantitativ abia spre ora 19

Schema de tratament
F VIII- 3500 u.i. Sange- 3 u de 450 ml Plasma- 944 ml Ac. Tranexamic 3 fiole Antibioterapie

Diureza 3000 ml

24.05.10

Masa eritrocitara- 528 ml Sange integral- 1 u Plasma 250 ml Sangerarea peritraheostoma se reduce semnificativ, nu necesita schimbarea canulei Se imbunatatesc valorile hemoleucogramei, cu cresterea hb la 7,2 Hematoamele sunt in rezorbtie semnificativa

25.05.10

Continua administrarea de plasma si masa eritrocitara Starea generala ameliorata, pacientul se decanuleaza si reuseste sa respire spontan, cu mentinerea spo2 la 9498% fara oxigen pe masca In jurul orei 3 pacientul prezinta un prim episod de agitatie psihomotorie, convulsii tonico-clonice, cu hipercapnie, sistarea diurezei, motiv pentru care se recanuleaza Ora 7- episod similar de agitatie psihomotorie Se cupeaza cu thiopental si midazolam

26.05.10

Pacient somnolent, acuza oboseala extrema Se decanuleaza in jururl orei 13 Se resondeaza vezical si se porneste diureza prin stimulare cu furosemid Sangerare peritraheostoma persistenta Se continua administrarea de f viii- 1000x2, plasma 420ml Valorile hemoleucogramei indica Hb-5,2 Ht=16 H- 3000000

27.05.10

Pacientul acuza pierderea acuitatii vizuale pe care o relationeaza cu episodul convulsivant din dimineata de 25.05 Se realizeaza consult interclinic Oftalmologie si care nu deceleaza elemente patologice la nivel periferic al caii optice

28.05.10

Afirmativ, acuitatea vizuala se reia progresiv Stabil hemodinamic Sangerarea peritraheostoma continua, cu scaderea valorii Hb la 4,7

29.05.10

Stare generala moderat alterata Se realizeaza transfuzii- 2 PPC si 1 MER Sangerare peritraheostoma, cu reflex de tuse 2000 ui f VIII Diureza prezenta, alimentatie per os, mobilizare activa

30.05.10

Pacient stabil hemodinamic, orientat, constient Diureza prezenta, mobilizare activa Acuza jena la deglutitie, mai accentuat matinal si care se remite treptat spre seara Peste zi, pansamentul traheostomei nu necesita schimbare Ora 3- se declanseaza hemoragie semnificativa de la nivelul plagii de traheostomie si se reaplica pansament compresiv

31.05.10

Sangerare peritraheostoma continua Ora 9- Se relizeaza controlul hemostazei prin electrocoagulare, pansament hemostatic si sutura in planurile profunde Hemostaza se dovedeste eficienta pana in jurul orelor 24

1.06.10

Ora 9.30- Se tenteaza controlul hemoragiei din plaga de traheostomie in AL si apoi in AG cu INT, Sevoflurane Nu se evidentiaza lumene vasculare deschise, dar exista sangerare semnificativa in plaga Se tapeteaza plaga cu Surgicel si se relizeaza sutura in planuri 2000ui f VIII (ora 10)+ 1000 ui (ora 18)+500 ui(ora 24) 2 PPC si 1 MER

2.06.10

Igienizare plagii cervicale, fara semne de sangerare activa 1000 ui f VIII- ora 9 Sangerare moderata endoorala pe situsul postextractional 35pansament compresiv imbibat in ac. Tranexamic Valorile hemoleucogramei se amelioreaza, Hb ajungand la 8,8 APTT= 120!!! TA= 120/ 65 P= 90-100 Spo2=96-98% Se transfera in clinica de Hematologie pt compensarea bolii de baza

Discutii

2 studii retrospective

2 ani, Franta, 55 extractii

Management options for dental extraction in hemophiliacs: A study of 55 extraction(2000-2002), Oral Surg, Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2005, 99: 270-5 (1)

10 ani, Italia, 288 interventii de chirurgie orala

Dental procedures in adult patients with hereditary bleeding disorders: 10 years experience in three Italian Hemophilia Centers, Hemophilia 2005, 11, 504-509 (2)

Ghid de practica stomatologica la pacientii hemofilici, Marea Britanie

The dental management of adult patients with haemophilia and other bleeding disorders, Hemophilia, 2003, 9: 673-7 (3)

2 prezentari de caz

chirurgie ortognata- Florida

Orthognatic surgery in a patient with hemophilia A: report of a case Oral Surg, Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2008, 105: 437-9 (4)

Hemoragie amenintatoare de viata- Germania

Life-threatening bleeding after dental extraction in a hemophilia A patient with inhibitors to factor VIII: a case report, J Oral Maxillofac Surg 2003, 61: 1350-1353 (5)

Urgente medico-chirurgicale (Baciut, Rotaru)

Pregatirea preinterventionala

Apartine sectiei de Hematologie, in fuctie de forma bolii Adaptata tipului de interventie de chirurgie orala practicata Factor concentrat, 50 ui/kgc, cu 30-60 minute inainte de interventia chirurgicala (1) Nivel factor VIII- 30-75% Pentru anestezii tronculare- 50% (2) G(kg) x % = u.i F VIII 1,5

La un pacient de 70 kg, 50% din nivelul de factor VIII se o tine prin administrarea a 2500 ui concentrat!!! Acid tranexamic per os, 1g x 4 / zi, continuat 7 zile postop

Alternative

La pacientii cu hemofilie usoara- DDAVP 0,3 g/kgc, cu 1 ora inainte de extractie. Cu 2 saptamani inainte se verifica in ce masura creste nivelul de f VIII post administrare de vasopresina (raspuns individual) In caz de inhibitori f VIII- se folosesc preparate de VII a (Novoseven) sau complex protrombinic activat FEIBA (1000 ui= 1093 euro, apox. 16.000 pe zi!) Daca e disponibil doar f VIII- doza poate creste la 120150 ui/kgc la fiecare 12 ore, dar doar la pacientii cu nivele mici de inhibitori

Extractia dentara

In conditii de spitalizare

Anestezia (3)

An. plexala, vestibular- nu necesita factor An. intrapapilara- nu necesita factor An. intraligamentara- nu necesita factor. Nu e o tehnica indicata deoarece cauzeaza sangerare la nivelul ligamentului periodontal care determina durere severa. An. N. alveolar inferior-doar pentru tratamentul molarilor mandibulari, necesita acoperire cu factor An. N. lingual- necesita acoperire cu factor Articaina cu adrenalina

Atitudine specifica postextractionala

Dupa 1:
1.
2. 3.

4.
5. 6.

Adeziv tisular intraalveolar (Tissucol, Beriplast) Burete de gelatina (Curaspon) Adeziv tisular suprajacent Sutura Vicryl rapid (fara a incerca inchiderea perfecta a alveoleleor) Adeziv tisular peste firele de sutura Compresiune intermitenta cu acid tranexamic (3 zile, cate 10 minute pe ora in prima zi, apoi la fiecare 2 ore)

Atitudine specifica postextractionala

Dupa 2 In 55,2% din cazuri s-a folosit adeziv tisularextractii multiple, odontectomii Suturi neresorbabile- silk- toate cazurile An. Plexale-51%, an intraligamentare-31,9%, an Spix- 17,1% An. cu vasoconstrictor- 46,5%

Gutiere?

Disconfort, decubit Efect de succiune datorat usoarei mobilitati, inerente Stimularea secretiei salivare- activarea enzimelor fibrinolitice din saliva Macerarea mucoasei- invazie bacterianastreptokinaze cu actiune fibrinolitica Conform (1)- mai eficient si comod, compresiune intermitenta

Sangerarea postoperatorie

De obicei tardiva- ziua 2-10 Factor VIII sau VIIa+ ac tranexamic in IAC Hematoamele la hemofilici asociaza o importanta reactie inflamatorie aberanta (HHC- 500 mg/ zi) In inflamatie nivelul de f VIII circulant scade, iar extractia induce o bacteriemie locala si un raspuns inflamator general! Lipsa raspunsului la tratamentul cu f VIII trebuie sa ridice suspiciunea existentei inhibitorilor f VIII

De ce si cand apar inhibitorii f VIII?

Mutatii spontane pe gena care codifica f VIII HLA DRB1, DQB1, DQA1 Post administrare f VIII concentrat (purificare, atenuare virala/ pasteurizarea concentratului de F VIII de puritate intermediara, incalzit uscatCPS-P/ Octavi SD-plus) Farmacovigilenta, depozitarea si procesarea plasmei

Cazuri particulare

B, 49, hemofilia A severa Practica privata, 3000ui F VIII, extractie 17, 25, fara complicatii Peste 3 zile, 3000 ui F VIII, extractie 13, 47, 48 Hemoragie persistenta, tumefactie geniana marcata, progresiva, cu dispnee, disfagie hb=15,1- 8,7 Intubatie cu fibroscopul- 2 zile Local> regularizare suprafete osoase, bureti de colagen, adezivi tisulari, sutura Cateterism vezical- hemoragie. Fara interventie aditionala F VIII initial 0,13%, APTT= 120 Dupa 3000ui- nesemnificativ- inhibitori? Se dozeaza inhibitorii- 120 BU- high responder 4000 ui FEIBA la 6 h Postop- protocol BONN pt inducerea tolerantei imune- 7000ui f VIII pe zi, 5 luni. Inhibitori 5 BU

Cazuri particulare

16, F, hemofilie usoara FVIII= 32% Interventia- BSSo, genioplastie, odontectomii M3 in A.G Pregatire> 50 ui/kgc f VIII, ai nivelul f VIII= 114% preop > amicar 100mg/kgc per os la fiecare 6 ore postop, 8 zile > 5 zile f VIII, la 12 ore

Concluzii

Necesitatea unei stranse colaborari hematologie-BMF- exista extractii simple, dar si extractii chirurgicale! Testarea nivelului de f VIII inainte si dupa administrarea concentratului recombinat Suspiciunea existentei inhibitorilor trebuie sa amane interventia chirurgicala pana la obtinerea substituientilor necesari sau transpunerea pacientilor in centre de hemofilie Spitalizarea pacientilor este obligatorie pentru toate manoperele sangerande Complicatiile severe postchirurgie orala (hematoame disecante, hemoragii sinuzale post COA, fistule arteriovenoase si pseudoanevrisme a. maxilara) necesita tratament intensiv multidisciplinar si obligatoriu asistenta de ATI