CURS 26

HEMOFILIA A
BOALA VON WILLEBRAND

Conf. Univ. Dr. Mihai Cristina Maria

 Planul cursului

Hemofilia A Boala Von Willebrand

1. Definiție 1. Definiție
2. Epidemiologie și etiopatogenie 2. Tablou clinic
3. Transmiterea genetică 3. Investigații de laborator
4. Tablou clinic 4. Diagnostic
5. Investigații de laborator 5. Diagnostic diferențial
6. Investigații imagistice 6. Tratament
7. Diagnostic pozitiv 7. Algoritm de diagnostic
8. Diagnostic prenatal
9. Diagnostic diferențial
10. Tratament
11. Evoluție și prognostic
12. Complicații
 Clasificare

• Deficit de factor VII= Boala Alexander

• Deficit de factor VIII= Hemofilia A
• Deficit de factor IX= Hemofilia B (Boala Christmas)
• Deficit de factor XI= Hemofilia C (Sindrom Rosenthal)
• Deficit de factor XII= Boala Hagheman
• Deficit al factorului von Willebrand= Boala von Willebrand
HEMOFILIA A
 1. Definiție

• Hemofilia A reprezintă o afecțiune congenitală,

transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza
cantitativ scăzută sau calitativ alterată a
factorului VIII de coagulare (globulina
antihemofilică A)

• Hemofilia A reprezintă 80% din totalul hemofiliilor

(cea mai frecventă).
 Factorul VIII
• Este o proteină plasmatică ce apare ca un complex macromolecular,
este formată din 3 fracţiuni:
1. Factorul VIII C – cu activitate coagulantă, este deficitar în hemofilie;
2. Factorul VIII R (WF) – “F. VIII Related Willebrand Factor Activity”
sau “Factorul Willebrand” sau cofactorul la ristocetină care corectează:
• timpul de sângerare prelungit;
• agregarea anormală a plachetelor indusă de ristocetină.
3. Factorul VIII R (A) – Antigenul Willebrand – cu rol în formarea
anticorpilor, mai ales când este sensibilizat la crioprecipitat

• Rolul factorului VIII în cascada coagulării: inițial este activat de

trombină apoi împreună cu factorul IX activat participă la formarea de
tromboplastină.
 2. Epidemiologie

• 13-18 cazuri/100.000 naşteri de sex masculin

Etiopatogenie

• deficit de sinteză a globulinei anti hemofilice A

• gena factorului VIII, localizată pe cromozomul X,
suferă fenomene de inversie, deleţie, mutaţii
punctiforme
• deficitul de F VIII duce la hipocoagulabilitate.
 Etiopatogenie
• În plasmă factorul VIII se găsește legat covalent de
factorul von Willebrand, care îl protejează de
proteoliză.
• Se explică astfel, simptomatologia asemănătoare
dintre hemofilia A si un anumit subtip de Boală Von
Willebrand.
• 1% dintre cei cu hemofilie pot prezenta și boala von
Willebrand (cele 2 afecțiuni pot coexista).
 3. Transmiterea genetică

• Transmitere recesiv X-
linkata ( mamele transmit
gena fetelor, iar băieților
boala)
• Există și posibilitatea
“mutațiilor de novo”
(istoric familial negativ)
 Ancheta familială

• În 60% din cazuri

hemofilia este familială;
• 50% din fraţii unui
hemofilic au (teoretic)
boala;
• familia tatălui este
totdeauna indemnă;
• în familia mamei există
hemofilici de sex masculin
(unchi, veri, bunici);
 4. Tablou clinic

Diagnosticul se pune la vârsta de 1-5 ani, 30-40% fiind recunoscute la

vârsta de adult.

Manifestările neonatale sunt rare (6%), sub formă de hemoragii

ombilicale sau meningeale sau după circumcizie.

Majoritatea simptomelor apar când copilul începe să se ridice şi să

meargă.
Severitatea tabloului clinic corelat cu concentrația plasmatică a
factorului de coagulare

Severitatea Concentaţia factorului Tabloul de sângerare

de coagulare (%)
Severă <1 Sângerări frecvente, în principal la nivelul
articulațiilor și mușchilor care pot apare
spontan sau după traumatisme minore.

Moderată 1-5 Poate sângera după un traumatism minor.

Poate avea sângerare articulară. Sângerare
severă în caz de traume, intervenţii
chirurgicale, proceduri invazive.

Uşoară >5-40 Sângerare în caz de traumatisme majore,

intervenţii chirurgicale, proceduri
invazive.
 Tabloul clinic
• Hemoragiile sunt declanşate de traumatisme minore, uneori
inaparente, de injecţii intramusculare, sau subcutanate, de
intervenţii chirurgicale: extracţii dentare, adenoidectomie,
circumcizie, apendicectomie.
• Hemoragia spontană se produce la cei care au o concentraţie de f
VIII <3%;
• Durată prelungită a sângerărilor exteriorizate, fără tendinţă
spontană de oprire;
• Sediul hemoragiei este intratisular, intracavitar sau intravisceral
• Evoluție cronică, în puseuri de agravare a simptomatologiei și
ameliorare progresivă.
• Absenţa peteşiilor.
 Tablou clinic

Hemoragiile sunt reprezentate de:

A. Hemoragii exteriorizate
B. Hemoragii intratisulare
C. Alte tipuri de hemoragii
 A. Hemoragiile exteriorizate
• Sângerarea prin soluţie de continuitate a tegumentelor şi
ţesutului celular subcutanat au câteva trăsături
caracteristice:
– apare în timpul sau după traumatismul sau intervenţia
declanşatoare;
– este foarte lentă;
– nu are tendinţa la oprire spontană, putând continua
zile întregi.
• Exemple: hemoragii post-extracții dentare,
hematurie, epistaxis, hemoragii digestive, hemoptizia.
 A. Hemoragiile exteriorizate
• Sângerarea abundentă dupa extracţiile dentare
reprezintă un simptom comun al tuturor formelor de
hemofilie;
• Hematuria poate fi declanşată de un traumatism
lombar sau de un proces infecţios;
• Sângerarile mucoasei bucale, plăgile limbii,
hemoragiile gingivale şi mai ales ale dinţilor,
epistaxis-ul sunt frecvente şi au tot o etiologie
traumatică;
• Sângerarile digestive şi hemoptizia sunt mai rare.
 B. Hemoragiile intratisulare

• Localizarea intratisulară a sângerării este manifestarea

cea mai severă a bolii prin anemia posthemoragica
acută, compresiunea organelor de vecinătate şi
vindecarea cu sechele mutilante.

1. Hematoame
2. Hemartroze
 B. Hemoragiile intratisulare
1. Hematoamele
• Sunt localizate subcutanat sau intramuscular;
• Devin evidente la câteva zile după traumatismul
declanşator (lovitură, injecţie, efort fizic deosebit) sub
forma unei tumefacţii voluminoase, foarte dureroase,
difuze;
• Cantitatea de sânge extravazată (prin difuziune
intrafascială) poate fi uneori atât de importantă, încât
bolnavii prezintă anemie severă sau chiar şoc hemoragic;
• Localizările cele mai frecvente sunt în muşchii ileopsoas,
gluteus, cvadriceps, bicipital.
 B. Hemoragiile intratisulare
2. Hemartroza
• Este localizarea cea mai frecventă (89% din cazuri) a sângerării
hemofilice şi motivul principal al prezentării la medic. Cele mai
frecvente sunt de gravitate minoră (50%).
• Deşi poate interesa orice articulaţie ordinea frecvenţei este: genunch
i(82%), maleolă (75%), cot (56%), articulație pumn (11%), şold (10%)
şi umăr (9%).
• Hemoragia este adesea monoarticulară şi este declanşată de
traumatisme.
• Articulaţia este tumefiată, foarte dureroasă, segmentele periarticulare se
fixează în poziţie antalgică, resorbţia sângelui se face lent.
• Repetarea hemoragiei în aceeaşi articulaţie duce în timp la constituirea
aşa-numitei “artropatii hemofilice”, ce fixează articulaţia în poziţie
vicioasă.
 C. Alte tipuri de hemoragii

• Hemoragii digestive (exteriorizate prin hematemeză

și melenă)
• Hemoragii meningocerebrale
• Hemoragii post-operatorii sau post intervenții
chirurgicale minore
 Frecvența episoadelor

Localizarea hemoragiilor Frecvență

Hemartroză 70-90%

Hemoragii musculare 10-20%

Hemoragii SNC <5%

Alte hemoragii majore 5-10%

 Manifestări clinice
• Hemoragie
intracraniană

• Sângerare
posttraumatică

• Hematom post-puncție
venoasă

23
Hematom muscular și intraarticular posttraumatic
Atropatie hemofilică
 5. Investigații de laborator

• Timp de sângerare, Timp Quick, activitate fibrinolitică cu valori

normale.
• Numărul de trombocite este normal.
• Timpul parțial de tromboplastină și timpul parțial de
tromboplastină activată cu valori prelungite.
• Dozarea individuală a nivelului de activitate (procentual) pentru
factor VIII și respectiv IX. Aceste teste coagulometrice sunt cele
mai folosite în prezent.
• În funcție de nivelul de activitate al factorilor de coagulare există
3 grade de severitate ale bolii.
 Formă Caracteristicile hemoragiei Nivelul de activitate Distribuți
a la
pacienți
Ușoară Hemoragii severe doar în 5-40 UI/dl (5-40% 30-40%
cazul traumatismelor majore din activitatea
sau intervențiilor chirurgicale, normală)
hemoragii spontane rar
Moderată Hemoragii spontane, 1-5 UI/dl (1-5%) 10%
hemoragii prelungite în urma
traumatismelor minore sau
intervențiilor chirurgicale
Severă Hemoragii spontane la nivel <1 UI/dl ( <1%) 50%
muscular și articular fără un
factor declanșator
 5. Investigații de laborator
• Pentru investigarea prezenței inhibitorilor factorilor de coagulare
se face evaluarea indicelui Rosner (IR)
• IR <12%: absența anticoagulanților circulanți
• IR= 12-15%: rezultat echivoc
• IR >15%: prezenta anticoagulanților circulanti

• TS prelungit ridică suspiciunea de boala Willebrand (dacă

manifestările clinice pledează către hemofilie)
 6. Investigatii imagistice
1. Examenul radiologic scheletal
- Relevă, în formele de artropatie cronică, imagini caracteristice:
- osteoporoză,
- pensarea suprafeţelor articulare,
- hipertrofia epifizară,
- geode osoase, până la distrucţia articulară totală.
2. Ultrasonografie articulară pentru confirmarea colecțiilor
sanguine intraarticular/ intramuscular și pentru aprecierea integrității
structurale articulare/musculare.
3. RMN articulații: identifică si cuantifică gradul hipertrofiei
sinovialei ( pentru diagnosticul incipient al artropatiei hemofilice)
4. RMN cranio-cerebral și coloană vertebrală pentru hemoragii
spontane și posttraumatice
Examen radiologic
 Ultrasonografie

Sursa: Revista Română de Pediatrie

 Ultrasonografie

Sursa: Revista Română de Pediatrie

 7. Diagnosticul pozitiv

• Este suspectat la un bolnav de sex masculin, ce sângerează

excesiv fără a avea purpură.
• Diagnosticul este sugerat de timpul parțial de tromboplastină și
timpul parțial de tromboplastină activată cu valori
prelungite.
• Se confirmă prin dovedirea activităţii reduse a factorului VIII.
 8. Diagnostic prenatal
• Analiza ADN a celulelor embrionare sau fetale prelevate prin
amniocenteza sau puncția vilozităților coriale.

• Este foarte importantă identificarea purtătoarelor tarei, cel mai

frecvent acestea fiind asimptomatice, dar cu riscul de a
transmite boala copiilor de sex masculin. Testele se bazează pe
genetică biomoleculară și imunologică.
 9. Diagnosticul diferenţial

• Alte coagulopatii, ce prezintă un tablou clinic identic sau

asemănător, dar comportă anomalii biologice specific
• Sindroame hemofilice: Hemofilia C, deficit de factor XI.
• Sindroame parahemofilice: deficit de factor V sau VII.
• Boala Von Willebrand sau deficit de factor XII.
 10. Tratament

Principiile de tratament cuprind:

1. Diagnosticul tipului de hemofilie (A sau B) şi a gradului de
deficit de factor VIII sau IX;
2. Tratamentul de urgenţă în caz de hemoragii asociat cu
tratamentul de substituţie cu factor VIII sau IX;
3. Prevenirea sechelelor : anchiloze, atrofii musculare;
4. Educaţia sanitară a copiilor şi părinţilor pentru conduita de viaţă,
pentru orientarea profesională a copiilor;
5. Sfatul genetic
 10. Tratament
1. Măsuri generale:

- Se evită expunerea la soare și/sau traumatisme ( risc de hemoragie

cerebrală sau abdominală).
- Se evită administrarea de medicamente cu risc hemoragic ( acid
acetilsalicilic).
- Se interzic injecțiile intramusculare (risc hematom muscular).Injecțiile
subcutanate se pot efectua doar în caz de vaccinări, folosind ace fine și
compresia locului cel putin 5 minute.
- Kinetoterapie sub îndrumarea unui cadru medical specializat.
- Consiliere pentru orientarea profesionala, sfat genetic, suport psihologic.
- Evaluare periodică stomatologică pentru prevenirea cariilor dentare.
- Purtare de apărători pentru coate si genunchi; la vârste mici, purtat de
ghetuțe înalte pentru protejarea gleznelor, folosirea de jucării din plastic.
 10. Tratament
Măsuri generale pentru hemoragii articulare si
musculare (RICS)
• R (rest): odihnă
• I (ice): gheață
• C (compression bandage): bandaj de
compresie ușoară
• S (splint): atelă
 10. Tratament
2. Substituţia FVIII/ IX deficitar
Înainte de apariția factorilor de substituție, cel mai util tratament era
reprezentat de:
a. Plasmă proaspăt congelată
b. Crioprecipitat (conține doar factor VIII)
c. Crioplasmă (conține factor VIII și factor IX)

Produs de sânge Conținutul de Factor VIII

(U/ml)
Sânge proaspăt integral 0,5
Plasmă proaspătă 1
Crioprecipitat 3-4
 10. Tratament
• În prezent, baza tratamentului antihemofilic este terapia de
substituție cu factorul deficitar: factor VIII (hemofilia A) și
factor IX (hemofilia B).

A. Concentrat derivat plasmatic VIII/IX:

- Kogenate Bayer conține factor uman de coagulare VIII după
reconstituire (nu conține factor von Willebrand)
- Voncento conține factor uman de coagulare VIII și factor uman
von Willebrand
B. Factor recombinant VIII/IX:
- Kovaltry(pulbere pentru soluție injectabilă) conține 250 UI
factor recombinant VIII uman
 10. Tratament
• Fiecare unitate de F VIII/kg crește cu 2% nivelul plasmatic al
factorului.

• Fiecare unitate de F IX/kg crește cu 1% nivelul plasmatic al

factorului.

• Profilactic, tratamentul poate fi instituit în două moduri:

-profilaxie continuă toată viața (2 injecții săptămânale, minim 45
săptămâni/an)
-intermitent, de scurtă durată (pentru prevenția artropatiei și
îmbunătățirea calității vieții, mai puțin de 45 săptămâni/an).
 10. Tratament
• Necesarul de factor de coagulare deficitar se calculează dupa
formula:
• Necesar U factor=G (kg) x (nivel % ideal-nivel % actual) x 0,5
• Nivelul procentual ideal de factor diferă în funcție de localizarea
și gravitatea sângerării.

Exemplu de calcul:
• Pacient cu hemofilie severă (nivel actual f VIII<1%),greutate 20
kg se prezintă la camera de gardă pentru un hematom muscular
(nivel ideal=50%).
• Necesar factor de coagulare/zi=(50%-1%) x 20 x 0,5=500 U
factor
 10. Tratament
Alte măsuri:

1. Corticoterapie pentru artropatii cronice (Prednison 0,5-1

mg/kgc)
2. Antifibrinolitice (acid tranexamic) în hemoragii la nivel bucal,
stomatologice (CONTRAINDICATE în hemoragii la nivel renal)
3. Desaminovasopresină (DDAVP) ajută la sinteza endogenă a
factorului VIII.
4. Măsuri de hemostază locală
5. Măsuri de educație și recuperare
 10. Tratament

Episoade hemoragice nonamenințătoare de viață:

1. Hematoame musculare
– bolus iv pentru nivel 50-100% (doza unică zilnică sau la 48 de ore)
până la ameliorare, apoi la 48 de ore până la rezoluția
hematomului

2. Hemartroze
– repaus la pat cu imobilizare în aparat gipsat+bolus iv pentru nivel
ideal de 40-80%, apoi la interval de 48 de ore se administrează
factor pentru nivel 40% până la rezoluția hemartrozei apoi
recuperare motorie.
 10. Tratament
3. Sângerări la nivelul mucoaselor
• epistaxis, gingivoragii, hemoragii gasstrointestinale: bolus iv
pentru un nivel ideal de 50-100%
• la sângerare postextracție dentară se administrează ca
adjuvante:antifibrinolitice
1.Acid epsilon-aminocaproic: 75-100 mgkgc/doză per os sau
2.Acid tranexamic 10 mg/kgc/doză i.v sau 25 mg/kgc/doză per os.
Dacă hemoragia persistă se repetă doza la 48 de ore (1 săptămână).
• pentru epistaxis recidivant se face consult ORL (cauterizare pată
vasculară sau tamponament nazal)
 10. Tratament

4. Hematurie:
– repaus fizic și hidratare.
– persistența hematuriei necesită doză zilnică unică i.v pentru nivel
30-50%;
– dacă hematuria persistă se asigură nivel de 100% până la rezolvare
+ Prednison 1 mg/kgc/zi, 10-14 zile
 11. Evoluţie şi prognostic
• Speranţa de viaţă şi calitatea vieţii hemofilicilor s-au ameliorat
mult, riscul de deces prin hemoragie cerebrală, hemoragie
viscerală, şoc hemoragic scăzând sub 3%.
• Durata medie de viaţă a crescut de la 19 ani (1930) la 71 de
ani (2001)
• În cadrul evoluției bolii, complicațiile care apar sunt:
1. Complicațiile bolii: atropatie cronică, hemi/paraplegie,
paralizie de nervi cranieni, neuropatie periferică etc)
2. Complicațiile tratamentului (apariția inhibitorilor de factor
VIII, trombocitopenie izoimună, hepatite A, B, C, HIV)
influențează evoluția bolii.
 12. Complicaţii
1. Complicații legate de boală

a. Complicaţiile neurologice:
• neuropatia periferică prin compresiune este cea mai frecventă complicaţie
neurologică. Se manifestă prin: dureri intense, parestezii, paralizii şi atrofii musculare.
• hemoragia intracraniană este complicaţia neurologică cea mai gravă, principala cauză
de deces sau de sechele neurologice (hemiplegie, paralizie de nervi cranieni,
epilepsie).

b. Compresiunea vaselor sanguine și a organelor

• Hematoamele planşeului bucal, ale mușchilor linguali sau cele localizate în pereţii
faringelui pot antrena o insuficienţă respiratorie acută prin asfixie.
• Sângerarea retroperitoneală, mai ales în fascia psoasului drept poate simula o
apendicită acută.

c. Chistele hemofilice
• Constituie o complicaţie rară, ce rezultă din organizarea prin ţesut de neoformaţie a
colecţiilor sanguine fasciale, musculare sau osoase.
 12. Complicații
d. Artropatia hemofilică
În evoluție, se produce distrugerea cartilajului ce va determina
contractură, atrofie musculară și deformări. Treptat, apar durerile,
impotența funcțională și anchiloza.

2. Complicații legate de tratament:

• Apariția inhibitorilor (anticorpi de tip IgG ce neutralizează factorii de

coagulare) reprezintă o complicație gravă ce apare mai frecvent la cei cu
hemofilie severă.
• Ceea ce sugerează apariția inhibitorilor este lipsa de răspuns la
administrarea factorilor de coagulare la un pacient care inițial prezenta
un răspuns favorabil la tratament.
Boala von Willebrand
 1. Definiție
Afecţiune congenitală transmisă autozomal dominant, caracterizată
prin deficit cantitativ sau calitativ al factorului von Willebrand
(FvW), necesar pentru transportul și stabilizarea factorului VIII și
pentru adeziunea trombocitară.
1.Tipul 1= formă ușoară, cea mai frecventă formă de boală. Există
un nivel redus al factorului vW, dar cu structură și funcție
normală.
2. Tipul 2= diferite niveluri are FvW, cu activitate scăzută,
evaluată frecvent ca și activitate a cofactorului ristocetină.
3. Tipul 3= absența FvW și reducerea factorului VIII, iar
simptomatologiea este asemănătoare cu cea din hemofilie.
 2. Tablou clinic
• Simptomatologia este variabilă în funcție de severitatea bolii.
1. Forma severă: manifestări asemănătoare cu cele din hemofilia A
(hematoame, hemartroze), dar mai puţin severe; corespunde cu tipul 3
de Boală von Willebrand.
2. Forma comună: săngerări cutaneo-mucoase posttraumatice și post-
operatorii
- gingivoragii,
- epistaxis,
- hemoragii gastro-intestinale,
- hematurie,
- menoragii;
3. Forma frustă: evidentă cu ocazia unor intervenţii chirurgicale
(extracţii dentare, amigdalectomie) sau după traumatisme majore.
 3. Investigații de laborator
• Scăderea activităţii factorului VIII, dar mai atenuat decât în
hemofilie;
• Timp de sângerare prelungit (TS );
• Timp coagulare prelungit (TC );
• Alterarea adeziunii trombocitare;
• Agregarea la ristocetină deficitară.
 4. Diagnostic
DIAGNOSTIC POZITIV
• coroborarea datelor anamnestico-clinice şi de laborator;
• particularitatea biologică constă în asocierea la hipocoagulare a
timpului de sângerare prelungit.

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
o purpure (au caracteristici comune precum hemoragii
predominant cutaneo-mucoase și prelungirea timpului de
sângerare)
o coagulopatii (hemoragii tisulare și prelungirea timpului de
coagulare)
 5. Diagnostic diferențial
Purpura Vasculară Purpura Trombocitară Purpura prin deficit de
factor de coagulare
Cauze Vasculopatie Trombocitopenie, Boala von Wilebrand
Vasculită Trombocitopatie, Hipo/afibrinogenemia
Trombocitemie

Tablou Peteşii Peteşii,echimoze,hematoame • hemoragii frecvente ale

Clinic mucoaselor,
- caracter “uscat - aspect ”umed”
- izolate şi/sau confluente (hemoragii exteriorizate) • sângerări exteriorizate
- elevate din planul prelungite
tegumentelor - distributie generalizată,
- sediu cu precădere • asocieri de sângerări
tegumentar - localizare pe tegumente profunde (viscerale,
- distributie pe tegumente şi mucoase articulare)
predominant pe
membrele inferioare
• testul garoului ± pozitiv • testul garoului pozitiv

Tablou Fără deficit biologic - Număr trombocite /N - T.S. 

Biologic hemostatic - T. S  - Adeziune şi agregare la
- Teste funcționale ristocetină defectuoase
trombocitare alterate - ± APTT 
- ± factor VIII 
- ± fibrinogen 
 Diagnostic diferențial

Boala von Willebrand Hemofilia A

Mod de transmitere Autozomal dominant X-linkat
Factor VIII: C
Factor VIII: A N
Factor VIII: Vw (cofactorul N
la ristocetină)

Timp de sângerare prelungit N

Adezivitate trombocitară alterare N
Agregabilitate indusă de deficitară N
ristocetină
 6. Tratament
1. Aceleaşi obiective şi principii ca în hemofilia A.

2. Pentru tratamentul de substituție se administrează preparate cu

-factor VIII cu conținut bogat de FvW
-FvW recombinant pur introdus recent pe piață.

3. Medicaţia antifibrinolitică este deosebit de utilă în menoragii.

-Acid epsilon-aminocaproic,
-Acid tranexamic

4. Desmopresină folosită în formele cu simptomatologie moderată.

Este necesară monitorizarea atentă deoarece poate determina edem
cerebral, convulsii (hiponatremie de diluție).
 7. Algoritm de diagnostic

Sursa: Revista Romana de Pediatrie

TP= timp de protrombină, APTT= timp parțial de tromboplastină activat
Sursa: Revista Romana de Pediatrie