Hemostaza

Hemostaza fiziologică implică un echilibru între 2

procese opuse care se desfășoară simultan:
• formarea cheagului sanguin (presupune
interacțiunea dintre endoteliul vascular, plachete și
factorii de coagulare). Constă din doua etape:
I. hemostaza primară (endoteliul și plachetele)
II. hemostaza secundară ( presupune activarea
cascadei coagularii).

• fibrinoliza.
Endoteliul vascular: este cel mai important constituient al
peretelui vascular ; s-au pus in evidență numeroși factori
sintetizați în celulele endoteliale, cu diverse acțiuni:
●factori protrombotici: factorul tisular, factorul von
Willebrand, inhibitorul activatorului tisular al
plasminogenului ( PAI 1 si PAI 2), factorul activator
plachetar( PAF), endotelinele, moleculele de adeziune
(E-LAM1, YCAM1si 2, VCAM1), fibronectina, colagenii;
●factori antitrombotici: proteina S, trombomodulina,
heparina sulfat, antitrombina III, activatorul
plasminogenului tisular, urokinaza, EDRF,NO,
prostaciclina ( PGI2);
●factori vasodilatatori: prostaciclina PGI2, oxidul nitric;
●factori vasoconstrictori: endoteline ( ET-1, ET-2, ET-3).
 Etapele hemostazei primare
a) contracția vasului secționat -fenomen reflex ce poate fi eficient în oprirea
hemoragiei la nivelul vaselor de calibru mic. (calitatea membranei bazale, anume
de conținutul acidului arahidonic ce se sintetizează cu ajutorul vit. C, P, glucocorticoizilor,
Ca, catecolaminelor).
b) adeziunea trombocitară - fixarea lor la structurile subendoteliale (
colagen, microfibrile, membrana bazală); procesul necesită prezența
factorului von Willebrand ce realizează legatura între trombocite și
structurile subendoteliale; fixarea se face pe complexul Ib-IX, dar și pe IIb-
IIIa în funcție de modalitatea de activare a trombocitelor.
c) activarea trombocitară -urmează imediat adeziunii trombocitare și constă
în activitatea de sinteză și eliminarea conținutului granulațiilor plachetare
alfa, dense si lizozomale.
d) agregarea trombocitară -reprezintă proprietatea acestora de a se uni între
ele. Inductorii agregării (ADP, serotonina, tromboxanul A2, PAF,
trombina) provoacă modificări membranare, ce duc la gruparea
complexelor IIb-IIIa cu modificarea lor conformațională ce permite fixarea
fibrinogenului și calciului.
 Telangectazia Rendu-Osler
• Cauze
• Boala fiind genetică înseamnă că a rezultat dintr-o anomalie a uneia sau a
mai multor gene. Persoanele cu această boală pot dezvolta vase de sânge
anormale numite malformaţii arterio venoase în mai multe zone ale corpului.
Dacă acestea sunt pe piele, sunt denumite telangiectazii. Se pot dezvolta şi
în alte zone ale corpului cum ar fi creier, plămâni, ficat sau intestine.
• Simptome
• Simptomele care pot apărea sunt: sângerări nazale frecvente la copii,
pierderea sângelui în scaun, scaun de culoare închisă, convulsii sau
accidente cerebrale vasculare inexplicabile, scurtarea respiraţiei, leziuni pe
buze, limbă, mucoasa nazală, faţă, urechi, degete, unghii, albul ochilor şi la
nivelul pielii, care pot sângera cu uşurinţă.
• Tratament
• Tratamentul este doar paliativ şi cuprinde, în afara tratamentului de urgenţă
al hemoragiilor digestive şi cerebrale, corectarea anemiei prin prescrierea
de fier şi distrugerea leziunilor hemoragice, pe măsură ce acestea apar, prin
electrocoagulare. Prognosticul este în esenţă în funcţie de localizarea
hemoragiilor.
Telangectazia Rendu-Osler
 Boala Willebrand
• Boala von Willebrand reprezintă cea mai frecventa coagulopatie congenitală
transmisă autozomal dominant, ce se caracterizează prin apariția unor sângerări
recurente. Acestea se datorează existenței unor deficiențe calitative sau cantitative
ale factorului von Willebrand (FvW), o glicoproteină cu rol important in faza
precoce a hemostazei, dar și in procesul de coagulare.
• Factorul von Willebrand sintetizat de endoteliu (tunica internă sau intima vaselor
sangvine), de megacariocite, dar și de țesutul conjunctiv subendotelial, deține
funcția de mediator dintre receptorii specifici de pe suprafața plachetară și
componentele matricei extracelulare; el este indispensabil pentru procesul de
adeziune trombocitară, având totodata rolul de “carrier”și de stabilizator pentru
factorul procoagulant VIII.
• Severitatea sangerărilor variază de la forme clinice inaparente la forme de
mare severitate, de la o familie la alta, în cadrul aceleiași familii și chiar la același
bolnav. Alături de formele congenitale, sunt descrise rare cazuri dobândite,
denumite sindrom dobândit von Willebrand.
 Boala Willebrand diagnosticul
• Expresia clinică este variată și asociază sângerări diverse: de la cutaneo-mucoase
(echimoze, hematoame, epistaxis, gingivoragie, sângerare postextracțională dentară,
hemoragie digestivă, menometroragie, excepțional peteșii) până la hemoragii
profunde tisulare.
• Manifestările hemoragice depind de tipul și de severitatea bolii. Mulți
pacienți cu tipurile 1 si 2 de boală pot avea un istoric hemoragic negativ, în timp ce
tipul 3 are riscul hemoragic major și periclitant pentru viață.
• În majoritatea cazurilor expresia clinică este ușoară sau medie, notându-se
totuși existența unor forme severe sau asimptomatice. Intensitatea manifestărilor se
atenuează cu vârsta, în mod cu totul particular, în cursul sarcinii și al tratamentului
cu estrogeni (concentratia de FVIIIc crește semnificativ). Nivelul factorului von
Willebrand în plasmă este variabil, acesta depinzând de o serie de factori și chiar de
grupa sangvina. Astfel: indivizii cu grupa 0 au un nivel mai scăzut de factor von
Willebrand comparativ cu cei care au alte grupe, iar cei cu grupa AB au un nivel
bazal mai crescut;
 Boala Willebrand
• Se va efectua o anamneză completă, centraăa pe antecedentele personale
de hemoragie, dar și pe cele familiale. Se efectuează teste de coagulare
specifice :
• factorul von Willebrand estimat prin testul Elisa, prin testul
radioimunologic sau prin electroimunodifuziune Laurell; este cel mai fidel
pentru diagnostic; raportul FVIIIc/FvW este de 0.74-2.2, iar concentrația de
FvW este redusă; de remarcat însă că pacientii cu tipul 2 de boala pot
deține valori normale de FvW ;
• dozarea antigenului von Willebrand arată valori scazute;
• testul la ristocetina -verifică activitatea factorului care în această boală este
scăzută;
• determinarea structurii exacte a multimerilor din alcătuirea factorului von
Willebrand; in funcție de rezultatele primite se poate apoi preciza
diagnosticul complet (precizand si subtipul) al bolii von Willebrand.;
• evaluarea FVIIIc prin TPT si TPTA este în măsură să detecteze doar
formele clinice cu concentrație de FVIIIc mai mare de 30 U/dl, riscând
ignorarea numeroaselor forme cu concentrații mai mari sau chiar normale.
 Boala Willebrand
• Desmopresina, determină creșteri ale nivelului plasmatic de FVIII și FvW, reprezintă tratamentul de
elecție in cazul pacientilor cu boala ușoară. Desmopresina se poate administra intravenos, intranazal sau
subcutanat. Cel mai rapid efect se instaleaza in cazul administrarii intravenoase (factorul von Willebrand
atinge un maxim al concentratiei plasmatice in 45-90 de minute).
• Tratamentul cu preparate cu conținut de FVIII + FvW este opțiunea terapeutică pentru pacienții ce nu
reacționează la desmopresina, la bolnavii cu boala von Willebrand ce sângerează.
• Concentratul de Factor VIII – poate fi util în formele cu deficit mare de FVIII.
• Tratamentul local este necesar pentru ingrijirea corespunzătoare a mucoaselor nazală și orală. Optiunile
hemostatice locale. Ele se aplica direct pe mucoasa sângerândă și favorizează menținerea cheagului
constituit.
• Anticoncepționalele orale sunt indicate pacientelor cu menoragii.

Pe langa tratamentul medical în sine se recomandă:

• evitarea administrării de medicamente antiagregante, antiplachetare, cum ar fi aspirina, dipiridamolul,
ticlopidina, deoarece acestea favorizează sângerarea;
• evitarea unor medicamente ce pot determina apariția unor hemoragii intestinale, cum ar fi: ibuprofenul,
antihistaminicele;
• evitarea medicamentelor cu acțiune pe sistemul cardio-vascular, cum ar fi: propranolol, furosemidul,
blocantele ale canalelor de calciu, chinidina (antiaritmic).
Limfoproliferarile cronice

Curs studenti
 Definitie
limfoproliferari cronice maligne

• Proliferari clonale ale limfocitelor mature si

imature in diferite stadii de diferentiere
• Etapele de diferentiere corespund fazei
postmedulare
 Clasificarile vechi ale limfoamelor si
schemele de tipizare

Grupul limfoamelor este divers. Distinctia intre diferitele

tipuri de limfoame se bazeaza pe caracteristicile diferite ale
celulelor tumorale. Au fost folosite de-a lungul anilor
diferite sisteme de clasificare:
• Rappaport: utilizat inainte de anii 1970, s-a bazat numai pe
aspectul microscopic
• Kiel: utilizat in special in Europa, se bazeaza pe aspectul
microscopic si imunologic (in functie de tipul de proteine
produse de celula), a fost updatat in 1992.
• National Cancer Institute's Working Formulation (IWF):
introdus in 1982, IWF imparte limfoamele in low-grade,
intermediate-grade and high-grade,cu subgrupe bazate pe
tipul celular si aspect
 Vechile clasificari ale limfoamelor
Working formulation Rappaport classifica-on
Low-grade
• A.small lymphocytic, consistent with well § diffuse lymphocy/c differen/ated (DLWD)
chronic lymphocytic leukemia (SL)
• B.follicular, predominantly small cleaved cell § nodular lymphocy/c poorly differen/ated (NLPD)
(FSC)
§ nodular mixed, lymphocy/c and his/ocy/c (NM)
• C.follicular, mixed small cleaved and large cell
(FM)
Intermediate-grade § nodular his/ocy/c (NH)
• D. follicular, predominantly large cell (FL) § diffuse lymphocy/c poorly differen/ated (DLDP)
• E. diffuse, small cleaved cell (DSC) § diffuse mixed, lymphocy/cand his/ocy/c (DM)
• F. diffuse mixed, small and large (DM) G.
diffuse, large cell cleaved or noncleaved cell § diffuse his/ocy/c (DH)
(DL) § diffuse lymphoblas/c (DL)
High-grade
• H. immunoblastic, large cell (IBL) § diffuse undifferen/ated, BurkiB's or non-BurkiB's
• I. lymphoblastic, convoluted or nonconvoluted (DU)
cell (LL)
• J. small noncleaved cell, Burkitt's or non-
Burkitt's (SNC)
Revised European-American Classifica-on of Lymphoid
Neoplasms (REAL): introdus in 1994, REAL descrie diferitele
-puri de limfoame ca en-ta- cu fiecare -p clasificate in
func-e de originea celulara, bazat pe apectul
– morfologic,
– imunologic si
– criteriile gene-ce

Tratamentul pacien-lor cu limfom a fost afectat de lipsa

uniformita-i dintre aceste sisteme de clasificare
 R.E.A.L. CLASIFICATION OF LYMPHOPROLIFERATIVE DISORDERS
B-cell neoplasms
I. Precursor B-cell neoplasm: precursor B-
lymphoblastic leukaemia/lymphoma
II. Peripheral B-cell neoplasms
A. B-cell chronic lymphocytic leukaemia/
prolymphocytic leukaemia/small
lymphocytic lymphoma
B. Lymphoplasmacytoid lymphoma/immunocytoma
C. Mantle cell lymphoma
D. Follicle center cell lymphoma, follicular
1. Provisional cytologic grades: I (small
cell), II (mixed small and large cell), III (large
cell)
2. Provisional subtype: diffuse,
predominantly small cell type
E. Marginal zone B-cell lymphoma
1. Extranodal (MALT-type +/- monocytoid B
cells)
2. Provisional subtype: nodal (+/-
monocytoid B cells)
F. Provisional entity: splenic marginal zone
lymphoma (+/- villous
lymphocytes)
G. Hairy cell leukaemia
H. Plasmacytoma/plasma cell myeloma
I. Diffuse large B-cell lymphoma
1. Subtype: primary mediastinal (thymic) B-
cell lymphoma
J. Burkitt's lymphoma
K. Provisional entity: high-grade B-cell
lymphoma, Burkitt-like
T-cell and putative NK-cell neoplasms
I. Precursor T-cell neoplasm: precursor T-lymphoblastic
lymphoma/leukaemia
II. Peripheral T-cell and NK-cell neoplasms
A. T-cell chronic lymphocytic leukaemia/prolymphocytic
leukaemia
B. Large granular lymphocyte leukaemia
1. T-cell type
2. NK-cell type
C. Mycosis fungoides/Sezary's syndrome
D. Peripheral T-cell lymphomas, unspecified
1. Provisional cytologic categories: medium-sized cell,
mixed medium and large cell, large cell, lymphoepithelioid cell
2. Provisional subtype: hepatosplenic gamma/delta T-cell
lymphoma
3. Provisional subtype: subcutaneous panniculitic T-cell
lymphoma
E. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
F. Angiocentric lymphoma
G. Intestinal T-cell lymphoma (+/- enteropathy associated)
H. Adult T-cell lymphoma/leukaemia
I. Anaplastic large cell lymphoma
1. CD30+ -cell type
2. T-cell type
3. Null-cell types
J. Provisional entity: anaplastic large cell lymphoma,
Hodgkin's-like
Hodgkin's disease
I. Lymphocyte predominance
II. Nodular sclerosis
III. Mixed cellularity
IV. Lymphocyte depletion
V. Provisional entity: lymphocyte-rich classical Hodgkin's
disease
 Clasificarea OMS (WHO) a
limfoproliferarilor cronice
Neoplazii cu celule B
I. Precursor B-cell neoplasm:
a. Precursor B-
lymphoblastic leukemia/lymphoma
II. Mature (peripheral) B-cell neoplasms
• B-cell chronic lymphocytic leukemia /
small lymphocytic lymphoma
• B-cell prolymphocytic leukemia
• Lymphoplasmacytic lymphoma
• Splenic marginal zone B-cell lymphoma (+/-
villous lymphocytes)
• Nodal marginal zone lymphoma (+/- monocytoid
B-cells)
• Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of
mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)
type
• Hairy cell leuekmia
• Plasma cell myeloma/plasmacytoma
• Follicular lymphoma, follicle center
• Mantle cell lymphoma
• Diffuse large cell B-cell lymphoma
– Mediastinal large B-cell lymphoma
– Intravascular large B-cell lymphoma
– Primary effusion lymphoma
• Burkitt's lymphoma/Burkitt's cell leukemia
• B-cell proliferations of uncertain malignant
potential
• Lymphomatoid granulomatosis
• Post-transplant lymphoproliferative disorder
Neoplazii cu celule T si Natural Killer
I. Precursor T cell neoplasm:
a.Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia
b. Blastic NK lymphoma (new)
II. Mature (peripheral) T cell and NK-cell neoplasms
• T cell prolymphocytic leukemia
• T-cell granular lymphocytic leukemia
• Aggressive NK Cell leukemia
• Adult T cell lymphoma/leukemia (HTLV1+)
• Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type (new)
• Enteropathy-type T-cell lymphoma
• Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma
• Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
• Mycosis fungoides/Sézary's syndrome
• Primary Cutaneous Anaplastic large cell lymphoma T/null
cell
• Peripheral T cell lymphoma, unspecified
• Angioimmunoblastic T cell lymphoma
• Primary Systemic Anaplastic large cell lymphoma, T/null
cell
• T-cell proliferation of uncertain malignant potential
• Lymphomatoid papulosis
Limfom Hodgkin ( (Origine celula B)
• Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's lymphoma
• Classical Hodgkin's lymphoma
– Nodular sclerosis Hodgkin's lymphoma
– Lymphocyte-rich classical Hodgkin's lymphoma
– Mixed cellularity Hodgkin's lymphoma
– Lymphocyte depletion Hodgkin's lymphoma
Limfoproliferarile cronice sunt neoplazii
ale tesutului limfa/c
 PROTOCOLUL DE ANALIZA PE BIOPSIE GANGLIONARA
(Wintrobe’s Clinical Hematology 1998)

GANGLION

EXAMEN AMPRENTA IMUNOFENOTIPARE CITOGENETICA CULTURI

HISTOLOGIC + MICROBIENE
2 mm ANALIZA DNA

MICROSCOPIE
ELECTRONICA

STUDII
MOLECULARE

IMUNOHISTOCHIMIE
Boala Hodgkin

Curs studenti
 Definitie
• Este o proliferare clonala a unor celule
limfoide.
• Descrisa initial de Thomas Hodgkin in
1832 – primul limfom descris
• Linia celulara a ramas mult timp subiect de
dezbatere
• Cercetari recente demonstreaza originea
in centrul germinal din foliculii limfoizi
secundari
• Mai frecventa in Europa si USA (mai rara
in Japonia).
• Incidenta varstei de tip bimodal — varful
major intre 20 si 29 ani si varful minor la
60 ani.
• Histologia cea mai frecventa este cu
Scleroza Nodulara (NS) in adultii tineri
(>75% dintre cazuri sunt < 40 ani)
 Factori de risc
• Status socioeconomic ridicat in copilarie (NS in
adulti tineri) si rasa Caucasian in USA.
• Agregare familiala frecventa risc crescut la gemeni
tineri
• Legatura puternica cu infectia cu EBV: risc crescut la
tinerii cu infectie dovedita cu mononucleoza
infectioasa
 Classificare (REAL, WHO)
1. HL cu predominenta nodulara limfocitara (NLPHL): 3–8%;
contine limfocite B mari atipice si histiocite (celule popcorn)
2. HL clasic: celule mari mononucleate (celule Hodgkin) sau
binucleate / multinucleate (Reed-Sternberg)
Patru tipuri histologice:
• Scleroza nodulara~80%;.
• Celularitate mixta ~17%;.
• Depletie limfocitara rar
• Predominenta limfocitara.
TABLOUL
CLINIC IN
BOALA
HODGKIN
 Tablou clinic
• Frecvent cu adenopatii supradiafragmatice nedureroase,
de consistenta ferma frecvent localizate laterocervical
• Diseminarea are loc prin contiguitate pe lantul
ganglionar.

• Localizari frecvente: supraclavicular si axilar

• Rara este afectat inelul Waldeyer.
• Splenomegalie doar in ~30%
• Hepatomegalie 5%.
• Neobisnuit doar cu adenopatii abdominale fara afectare
splenica.
• De obicei se asociaza afectarea supradiafragmatica cu
intraabdominala si rar doar afectare regionala sau doar
subdiafragmatica
• Adenopatiile voluminoase (“bulky”) mediastinal si in hil
pot produce simptome locale:
– (ex. compresie bronsica sau de vena cava superioara/VCS) sau
extensie directa (ex. plaman, pericard, pleura sau coaste).
Pleurezie in 20%.
• Determinarea extranodala apare rar prin fluxul sanguin
(e.g. maduva osoasa (1–4%), plaman sau ficat).
• Prezenta bolii generalizate este acompaniata cu
adenopatii generalizate si afectare splenica si semne
generale
• 2 ~33% au ≥1 simptome constitutionale ‘B’:
– Scadere ponderala >10% in ultimele 6 luni,
– febra
– Transpiratii reci nocturne.
• Se coreleaza cu boala extensiva si prognostic prost

• Alte simptome specifice:

– Prurit generalizat
– durere ganglionara indusa de consumul de alcool
• Sensibilitate la infectii cu tuberculoza, fungi,
protozoare si virusuri (germeni oportunisti)
 Investigatii, diagnostic si
stadializare
• Documentarea semnelor "B”din istoric.

• Examen clinic al determinarilor ganglionare.

• Confirma diagnosticul prin biopsie ganglionara prin excizie gg,

biopsie ghidata prin CT sau chiar laparotomie, mediastinoscopie
sau mediastinotomie

• Stadializarea clinică si imagistica

• Stadializarea patologică necesită o biopsie de confirmare si

confirmarea in site-uri anormale.

• Frotiul de sange periferic:

– anemie normocromă normocitară,
– leucocitoză reactivă,
– eozinofilie şi / sau
– usoara trombocitoza reactivă.

• VSH, acid uric, LDH.

• Radiografie toracica

• CT piept, abdomen si pelvis pentru

a defini determinarile oculte

• PET-CT (tomografie cu emisie de

pozitroni) – este standardul
• Biopsie osteomedulara (BOM) pentru
a exclude determinarea medulara
la pacientii cu stadiul III / IV bolii sau
simptome B (nu sunt esenţiale în faza de
IA / AII bolii);
• BOM poate prezenta caracteristici reactive
• Biopsia in alte site-uri suspecte de
exemplu, hepatice sau osoase.

• Scintigrafie osoasa, RMN

 Clasificarea Ann Arbor
Stage I afectarea unui singur ganglion sau grup ganglionar
Stage II afectarea a cel putin 2 ganglion/grupuri ganglionare de
aceeasi parte a diafragmului
Stage III afectarea de ambele parti ale diafragmului
– III1 ± splina, hil splenic, gg celiac sau portal;
– III2 + gg para-aortici, iliaic sau mesenterici
Stage IV afectarea a cel putin unei localizari extranodale (e.g. BM, ficat
sau alte localizari extranodale).
• A fara semne constitutionale
• B semne B
• Additional subscripts applicable to any disease stage:
• X bulky disease (widening of mediastinum by >33% or mass >10cm)
• E involvement of a single extranodal site contiguous or proximal to known nodal site.
• CS clinical stage
• PS pathological stage
 Tratament
Initial – evaluarea stadiului si factorilor de
prognostic nefavorabil

Boala localizata, stadiul I-II

Boala avansata, stadiul III-IV

 Prognostic favorabil:
stadiul I sau II
fara nici un factor de risc
Tinta: cura cu efecte secundare minime.

• Tratamentul chimioterapie, e.g. ABVD 2-4 cicluri +

radioterapie determinari de boala IFR (20–30Gy).
Adriablastina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina
• evolutie: ~90% failure-free survival (FFS) si >95% OS la
5 ani
Alternative:
- iradiere limfoida subtotala (30–40Gy) pe unica localizare
 Prognostic nefavorabil:
stafiul I sau II HL cu orice factor de
risc
Scop: cura cu unele reacţii adverse acceptabile.
Esentiala este chimioterapia combinata, e.g.
ABVD 4-6 cicluri + radioterapie (30Gy)
• evolutie: >85% DFS si~90% OS la 5 ani.
Optiune terapeutica alternativa:
• Stanford V si BEACOPP (bleomycin, etoposide,
doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine,
procarbazine, prednisone) – toxicitate mai mare,
rezultate similare
• + radioterapie a localizarilor afectate (30Gy)
 Boala Hodgkin avansata

Stadiul III-IV

Sunt identificati 7 factori de prognostic:

– Hb <10.5g/dL.
– Sex masculin.
– Stadiul IV.
– Varsta ≥45.
– WBC >16 x109/L.
– Lymfopenia <0.6 x 109/L sau <8% in formula leucocitara.
– Albumina serica <40g/L.
 Chimioterapie combinata
• Introduceţi pacient într-un studiu clinic randomizat, multicentric, dacă
este posibil.
•
regim standard pentru pacientii cu BH avansat (stadiul III sau IV),
care nu este înscris într-un studiu clinic.
– 6-8 cicluri de ABVD a fost echivalentul a 12 cicluri de MOPP-
ABVD regim alternativ (CR 82% faţă de 83%)
• ABVD are un risc mult mai mic de infertilitate de regimuri de MOPP şi nu
este asociată cu un risc crescut de leucemie,
dar anthraciclinele pot exacerba complicaţii
cardiace şi pulmonare secundare iradierii mediastinale.
• De multe ori prost tolerat de pacienţi vârstnici din cauza dozei cumulative de
doxorubicină (insuficienta cardiaca) şi bleomicina (fibroza pulmonara).
– 4-8 cicluri BEACOPP standard si regim escaladat
(CR cca 90-95%) (bleomicina, etoposide, adriablastina, ciclofosfamida, oncovin,
prednison, procarbazina)
• Alternative: durate scurte de doze terapeutice intensificate, de
exemplu, Stanford V doze mici cumulative de alchilanti,
doxorubicină şi bleomicina de peste 12 săptămâni urmate
de radioterapie in zonele cu determinare (≥ 5
cm); FFS 89%, risc foarte scăzut de leucemie.
• A (Brentuximab vedotin)+AVD – nou aprobat, rate crescute de CR
si toxicitate mai redusa (eliminare bleomicinei)
 Radioterapie adjuvanta

• Radioterapia este administrata frecvent la

– boli mediastinale voluminoase după

terminarea chimioterapiei

• Radioterapia la debut doar in boala cu

mase tumorale mari si compresie
importanta
 Terapie de salvare
• > 50% dintre pacienţi recad dupa radioterapie primara in stadiul incipient, desi
se stie ca HL poate fi vindecat prin chimioterapie ABVD.
• în general, supravietuirea fara progresie (SFP) durabila şi supravieţuirea globala
(SG) prelungită nu sunt realizate de chimioterapia conventionale pentru pacienţii
cu recăderi după chimioterapia iniţială. Se pot folosi cure ICE, IGEV, DHAP,
ESHAP, GVD.
•
Dozele mari de chimioterapie (HDT), cu transplant autolog de sânge
periferic de celule stem (SCT) au devenit abordarea de salvare standard
pentru majoritatea pacienţilor cu recăderi după chimioterapie, cu rate de
raspuns complet (de până la 80%), remisiuni durabile complete de la 40 - 65% şi
de morbiditate şi mortalitate redusă.
(cure de conditionare BEAM, LEAM)
• HDT plus SCT autolog poate fi cea mai buna optiune pentru
pacientii cu boala refractara la tratamentul iniţial,
deşi pacienţii cu boală progresivă la terapia conventionala au încă un
prognostic nefavorabil.
• Brentuximab – anticorp monoclonal anti-CD30 – indicat la recadere post-
transplant
• Nivolumab – inhibitor PDL-1 – indicat la recadere dupa brentuximab
• SCT Allogeneic a fost efectuat la un număr mic de pacienţi, indicat dupa
esecul la terapiile anterioare.
 GAMAPATII
MONOCLONALE
Prof Daniel Coriu
 GAMAPATII MONOCLONALE: definitie

 Boli clonale ale formelor terminale de Ly B

care sintetizeaza Ig
 GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

 Proliferare clonala plasmocitara sau limfoplasmocitara

 prezenta componentului monoclonal = Ig monoclonala

(sau parte din Ig)
Mielom multiplu - maduva
 GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

 Proliferare clonala plasmocitara sau limfoplasmocitara

 prezenta componentului monoclonal = Ig monoclonala

(sau parte din Ig)
 Ig G
Ig A
Ig M
Ig D
Ig E

Lant usor: kappa

lambda
Lant greu: gamma 1,2 ,3,4
alfa 1, 2
mu
delta
epsilon
 GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

 Identificarea componentului monoclonal:

- electroforeza proteinelor serice
- imunofixarea
- imunodifuzie
 Cuantificarea componentului monoclonal:
- nefelometrie
- imunodifuzie
Electroforeza proteinelor serice – aspect normal
Imunofixarea proteinelor serice – aspect normal
Imunofixarea proteinelor serice (IF) : stabileste tipul de
proteina monoclonala (lant greu si lant usor)
Modul de aplicare al fixatorului si AMC
(anticorpi monoclonali) KIT
A.Proba de ser cu fixator
B.Proba cu AMC anti H γ
C.Proba de ser cu AMC anti lant H α
D.Proba de ser cu AMC anti lant H μ
E.Proba de ser cu AMC anti lant L k
F.Proba de ser cu AMC anti lant L λ.

Pozitia benzilor obtinute in urma imunofixarii proteinelor

serice.
Electroforeza proteinelor serice – aspect policlonal
Electroforeza proteinelor serice – mielom multiplu Ig A
Electroforeza proteinelor serice (EF)
Kit
SEBI
A
 Electroforeza proteinelor serice (EF)

Pentru a interpreta corect o electroforeza se recomanda vizualizarea

graficului si nu citirea rezultatelor oferite de laborator care, de
obicei, nu sunt suficient de informative si se poate pierde
diagnosticul.
Imunofixarea proteinelor serice – mielom multiplu Ig A
 GAMAPATII MONOCLONALE: clasificare

 Gamapatii monoclonale independente:

- MGUS 64 %
- MM 18%
- Boala Waldestrom 2%
- amiloidoza primara 8%
- boala lanturilor grele

 Boli asociate cu component monoclonal:

 GAMAPATII MONOCLONALE: clasificare

 Gamapatii monoclonale independente:

 Boli asociate cu component monoclonal:
- proliferare maligna clonala – LLC 2 %
- LNH 6 %
- proliferare clonala controlata
- boala aglutininelor la rece
- infectii
- boli hepatice
- boli autoimune
 Mielomul Multiplu

 Definitie:
 Epidemiologie: 3- 4 cazuri noi / 100 000 / an
M>F
50 – 60 ani
 Mielomul Multiplu: patogenie

 Proliferare tumorala plasmocitara => insuficienta MO

=> hipercalcemie
 Secretie de Ig monoclonale:
=> aderare de proteinele plasmatice
=> aderare de Er, L, Tb
=> depunere in organe
=> creste vascozitatea
 Mielomul Multiplu: tablou clinic

 sindrom de insuficienta medulara:

- anemie
- infectii
- hemoragii
 sindrom dureros: - lize / fracturi
- leziune neurologica
 Sindrom insuficienta renala:
 Sindromul de hipercalcemie
 Sindrom de hipervascozitate:
 Mielomul Multiplu: tablou clinic
 sindrom de insuficienta medulara:
 sindrom dureros:
 Sindrom insuficienta renala:

- infiltratie mielomatoasa renala

- depuneri de lant usor intratubular
( nefropatie prin cilindrii) = atrofie tubulara
- depuneri de lant usor la nivelul
glomerulului ( amiloidoza / boala de depozitie a
lanturilor usoare (LCDD)
- deshidratare, hiperuricemie,
hipercalcemie, medicamente
 Sindromul de hipercalcemie
 Sindrom de hipervascozitate:
 Mielomul Multiplu: tablou clinic

 sindrom de insuficienta medulara:

 sindrom dureros:
 Sindrom insuficienta renala:
 Sindromul de hipercalcemie:
 Sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de
vedere si auz, stari confuzionale, coma
ex. FO; dilatari / strangulari vase retiniene
 Mielomul Multiplu: laborator
 Hemograma
 Medulograma
 Electroforeza proteinelor serice
 Dozari Ig (nefelometrie)
 Free Light Chain Assay
 Detectia PBJ urinare ( imunodifuzie, nefelometrie)
 VSH
 Calcemia
 Vascozitatea serica
 Proteina C Reactiva
 Rx. schelet
Mielom multiplu - maduva
Medulograma: infiltrat cu celule plasmocitare
Electroforeza proteinelor serice (EF)
Kit
SEBI
A
 Electroforeza proteinelor serice (EF)

Pentru a interpreta corect o electroforeza se recomanda vizualizarea

graficului si nu citirea rezultatelor oferite de laborator care, de
obicei, nu sunt suficient de informative si se poate pierde
diagnosticul.
Imunofixarea proteinelor serice (IF) : stabileste tipul de
proteina monoclonala (lant greu si lant usor)
Modul de aplicare al fixatorului si AMC
(anticorpi monoclonali) KIT
A.Proba de ser cu fixator
B.Proba cu AMC anti H γ
C.Proba de ser cu AMC anti lant H α
D.Proba de ser cu AMC anti lant H μ
E.Proba de ser cu AMC anti lant L k
F.Proba de ser cu AMC anti lant L λ.

Pozitia benzilor obtinute in urma imunofixarii proteinelor

serice.
Imunofixarea proteinelor serice
 Mielomul Multiplu: clasificare in functie de tipul
de proteina monoclonala identificat
=> Ig G 56 %
=> Ig A 24 %
=> Ig D 2 %
=> Ig E / M 1 %
=> micromolecular ( tip lant usor sau proteina
Bence- Jones ) 16 %. EF este normala sau
hipogammaglobuliemie, IF este pozitiva pentru lant
usor kappa sau lambda
=> nesecretor (nu se identifica niciun fel de
proteina monoclonala) 1 % . EF si IF sunt negative
 Radigrafie schelet: segmente osoase
implicate frecvent
 Craniu
 Coloana vertebrala

 Grilaj costal
 Pelvis
 Oase lungi
IRM – este folosit la pacientii cu
suspiciune de coloana vertebrala
Fractura humerus - MM
Leziuni litice ulnare - MM
Leziuni litice craniu - MM
 Criteriile de diagnostic pentru MGUS, SMM și MM
MGUS SMM MM
Procent plasmocite din < 10% 10 – 60% >10%
maduvă sau
biopsie din tumoră
extramedulară sugestivă
pentru plasmocitom

și și

Nivelul proteinei nivel seric < 3 g/dl nivel seric >3 g/dl
monoclonale sau sau
<500 mg/zi în urină >500 mg/zi în urină

și și și

Criteriile de boală fără criterii fără criterii cel puțin un criteriu

activă / Biomarkerii de
malignitate
Criteriile de diagnostic pentru MGUS, SMM și MM
 Criteriile de boală activă sau CRAB:
- hipercalcemie ≥ 11,5 mg/dl (C);
- insuficiență renală: creatinină serică > 2 mg/dl sau eFG < 40 ml/min
(R);
- anemie normocromă normocitară (Hb < 10 g/ dl) (A);
- leziuni osoase: osteolize, osteopenie severă sau fracturi patologice
(Rx, CT, PET- CT) (B)

 Biomarkerii de malignitate:
- procentul de plasmocite medulare > 60 %
- raportul între lanţul uşor liber implicat şi lanţul uşor liber normal > 100
- examenul MRI indică cel puţin o leziune focală
Mielom Multiplu: stadializarea Durie-
Salmon
Stadiu I
 Hemoglobina >10 g/dL
 Normal calcium
 Fara leziuni litice osoase
 M-protein scazata
– IgG <5 g/dL
– IgA <3 g/dL
– Bence Jones <4 g/24h
Stadiul III
 Hemoglobin <8.5
 Calcium >12 (adjusted)
 >3 llziuni litice osoase
 M-protein in cantittae mare
– IgG >7 g/dL
– IgA >5 g/dL
– Bence Jones >12 g/24h

Stadiu lI ( neincadrabil in st /III) A) Creatinine <2

B) Creatinine >2
 Stadializare
 International Staging System (ISS)
– Simplificarea stadializarii bazate pe β2-
microglobulina serica

Stadiu Criteriu ISS

I β2-microglobulina < 3.5; albumina ≥ 3.5
II Valori intermediare intre stadiul I sau stadiul III
III β2-microglobulina > 5.5

Durie BGM, et al. Cancer. 1975;36:842-854.

Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.
Mielom Multiplu: Supravietuire
Mediana
Stadializarea Stadializarea
Durie-Salmon ISS
Stadiul I 60 luni 62 luni

Stadiul II 40 luni 44 luni

Stadiul III 15 luni 29 luni

 Mielom Multiplu: Diagnostic Diferential
se face cu alte gamapatii monoclonale
 Gamapatia Monoclonala de Semnificatie
neprecizata (MGUS)
 Mielom Multiplu asimptomatic ( smoldering -
SMM)
 MacroglobulinemiaWaldenstrom
 Plasmacitom Solitar
 Amiloidoza Primara (AL)
 Mielom Multiplu (MM) - terapie
Inainte de a decide inceperea terapiei trebuie sa avem in vedere
urmatoarele:
1. MM – este o boala maligna non-curabila

2. Diagnostic corect si prezenta criteriilor de incepere a terapiei, adica

MM activ cu unul sau mai multe din urmatoarele criterii CRAB:
– Calciu crescut (calciu seric >11.5 mg/dL)
– Boala Renala ( creatinine serica >2 mg/dL)
– Anemia (hemoglobina <10 g/dL sau 2 g/dL <normal)
– Boala osoasa (Bone disease) – leziuni litice
 Mielom Multiplu (MM) - terapie
3. Sa stabilim daca pacientul este eligibil pentru autotransplant medular:
Criterii de non- eligibilitate:
 Varsta peste 70 ani
 Bilirubina directa >2.0 mg/dL (34.2 µmol/liter)
 Creatinina serica >2.5 mg/dL (221 µmol/liter), exceptie cazurile cu dializa
cronica
 Status de performanta Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 3 or 4,
exceptie cazurile in care simtomatologia este legata de dureri osoase
 Insuficienta Cardiaca clasa III sau IV (NYHA)

4. Sa incercam irolarea pacientului intr-un trial clinic, daca este posibil

 Mielomul Multiplu Activ: tratament
I. Tratamentul complicatiilor de boala

II. Tratament de citoreductie

 Mielomul Multiplu Activ: tratament
I. Tratamentul complicatiilor de boala:
 reechilibrare H-E
 hipervascozitate => plasmafereza
 boala osoasa: - agenti de remineralizare osoasa =>
bifosfonati ( bonefos, aredia, zometa),
- Radioterapie, vertebroplastie kyphoplastie,
tratament chirurgical (ortopedie /neurochirurgie)
 anemie: substitutie preparate de sange / eritropoietina

 Hipercalcemia: hidratare masiva, dexametazon,

furosemid, bifosfonati
 Mielomul Multiplu Activ: tratament
I. Tratamentul complicatiilor de boala:
 Insuficienta renala : Identificarea si rezolvarea
cauzelor reversibile de IRA. Dializa.

 Infection: antibioterapie cu spectru larg

Vaccinarea
 Mielomul Multiplu Activ: tratament
II. Tratament de citoreductie:
1. Pacientii eligibili pentru autotransplant (ASCT):
- inductie 4 – 6 cicluri de chimioterapie. Se va evita
administrarea de agenti alchilant deoarece acestia lezeaza
celula stem hematopoietica (CSH)
- mobilizare si recoltare de CSH
- autotransplant- administrare de mefalan doze foarte
mari si ulterior CSH (pentru refacerea hematopoiezei)
- urmarire, fara terapie specifica, exceptie bifosfonati
24 luni
 Mielomul Multiplu Activ: tratament
II. Tratament de citoreductie:
2. Pacientii non- eligibili pentru ASCT:
- inductie 9 cicluri de chimioterapie .
 Inductie – prima linie:
 VCD - bortezomib, ciclofosfamidă, dexametazon
 CTD- ciclofosfamidă, thalidomidă, dexametazonă;
 MP – melphalan, prednison;
 MPT – melphalan, prednison, thalidomidă;
 PAD – bortezomib, doxorubicin, dexametazon;
 Rd- lenalidomidă, low-dose dexametazon;
 RVD – lenalidomidă, bortezomib, dexametazon;
 VMP – bortezomib, melphalan, prednison;
 VRd – lenalidomidă, low-dose dexametazon, bortezomib;
 VTD – bortezomib, thalidomidă, dexametazon.
 Recadere – a II-a, a III-a..... linie:

 Len D – Lenalidomida + Dexametazon

 KRD – Carfilzomib + Lenalidomida + Dexametazon
 EloRD- Elotuzumab + Lenalidomida + Dexametazon
 VD + Panobinostat
 IxaRD – Ixazomib + Lenalidomida + Dexametazon
 Pomalidomida ( a 3 a clasa de ImiD-uri) + Dexa
 Daratumumab monoterapie sau in combinatie Daratumumab + VD sau
Daratumumab + RD
 Plasmocitomul solitar
 Tumori plasmocitare izolate
- osoase

- extraosoase:

Tratament:
- rezectie chirurgicala
- RT
 Gamapatia monoclonal de etiologie
neprecizata ( MGUS)
 Fara leziuni osoase
 component monoclonal < 3 g% stabil
 plasmocitoza medulara <10 %
 fara anemie, fara IR, fara hipercalcemie

 Nu necesita tratament
 Boala Waldenstrom
 Definitie:
 Clinic:

- sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de

vedere si auz, stari confuzionale, coma
ex. FO

- sindrom tumoral: adenopatii

H -Splenomegalie
 Boala Waldenstrom: diagnostic
 Electroforeza si imunofixarea proteinelor serice
- Ig M monoclonal
 Maduva: infiltrat limfoplasmocitar

 Absenta leziunilor osoase

 Boala Waldenstrom: tratament
 Plasmafereza

 citoreductie
 AMILOIDOZA: Definitie

 Amiloidul este un termen generic pentru orice grup de

substanţe proteice (diferite chimic) care au capacitatea
de a agrega ca fibrile liniare cu structură secundară de
tip beta –sheet .

 Depozitele de amiloid pot fi găsite în diferite organe si

ţesuturi în cantitaţi variate, determinând o largă
diversitate de boli, cunoscute sub numele de
amiloidoze.
 AMILOIDOZA: Definitie

 Histologic aceste agregate proteice se colorează specific

cu roşu de Congo si prezintă birefringenţa verde sub
lumină polarizată.

 Depozitare în spaţiul extracelular.

Modelul propus pentru structura tip beta sheet
a fibrilelor de amiloid
 AMILOIDOZA: CLASIFICARE
 AMILOIDOZA SISTEMICĂ :

PRIMARĂ (AL AMILOIDOZĂ ): lantul usor de Ig

REACTIVĂ (SECUNDARĂ): amiloidul seric A
EREDITARĂ( FAMILIALĂ ): Transthyretin
Apolipoproteina A1
Gelsolin
Fibrinogen
Lizozim
Cistatin C
BETA 2 MICROGLOBULINA: Beta 2 microglobulina

 AMILOIDOZA LOCALIZATĂ :
 AMILOIDOZA: CLASIFICARE
 AMILOIDOZA LOCALIZATĂ :
EREDITARĂ: Asociata carcinomului medular tiroidian
Amiloidoza cutanata familiala
Amiloidoza atriala izolata
Boala Alzheimer familiala
Dementa britanica familiala
Dementa daneza familiala
Hemoragia cerebrala ereditara (tip olandez)
Sindromul Muckles- Welles
NON-EREDITARĂ:
- Amiloidoza insulelor Langerhans asociata DZ
- Forme localizate de Amiloidoza Primara
(AL- Amiloidoza)
 AMILOIDOZA PRIMARA:
 Precursorul proteic = lanturile usoare de
imunoglobuline ( AL amiloidoza)

 Fibrilele de amiloid = regiunea variabila a

lanturilor usoare

 Raport kappa / lambda = 1 / 2(in MM= 2 /1)

 Productia de lanturi usoare = plasmocitele din

MO, splina, …
AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice
 INCIDENTA: 8 cazuri noi / 1 milion de loc/an

 VARSTA MEDIANA: 62 ani

 AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice
 AFECTAREA RENALA: proteinurie progresiva => leziune
tubulara => retentie azotata
 AFECTAREA CARDIACA:
- aritmii
- cardiomiopatie restrictiva
- EKG – microvoltaj
- ECO – ingrosarea septului iv, structura miocardica modificata
(granular sparkling), dilatatie atriala, disfunctie diastolica,
disfunctie ventriculara sistolica
 AFECTARE GASTRO- INTESTINALA: macroglosie,
malabsortie, hepatosplenomegalie
-
Periorbital Bleeding, Macroglossia
Skin bleedings
 AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice

 AFECTAREA NEUROLOGICA: - neuropatie senzitivo-motorie,

afectarea SNV autonom,

 MANIFESTARI HEMORAGICE

 SINDROMUL DE TUNEL CARPIAN

 AMILOIDOZA PRIMARA: DIAGNOSTIC
 Biopsia tisulara: H&E, CR, IH
 Examenul medular
 Studiul proteinelor serice si urinare
 Examenul aspiratului din grasimea
abdominala
 Determinarea structurii primare a
fibrilelor de amiloid
 AMILOIDOZA CARDIACA

Congo red staining,x100 H&E staining,x100

Immunohistochemical staining against Immunohistochemical staining

KAPPA1,x100 negative control,x100
 Analiza datelor clinice: Ex. cu lumina
polarizata a preparatelor colorate cu roşu
de Congo
 AMILOIDOZA SISTEMICA- STRATEGIE
TERAPEUTICA
 Chimioterapie:

 Terapia de inhibare a amiloidogenezei si

stimulare a resorbtiei depozitelor de amiloid

 Terapia suportiva:
Etapele de
diagnostic ale
adenopatiillor
Sef Lucrari Dr. Cristina Maria Ciufu
• Primare – maduva hematogena,
- timus
• Secundare – splina,
- ganglionii limfatici,
- placile Peyer ( intestin),
- inelul Waldeyer ( amigdale)

Sistemul imun – organele limfoide

Sistemul imunitar
 Organele limfoide
1. Diviziunea primar/secundar ofera baza anatomica pentru 2 stadii
fundamentale ale diferentierii limfocitare :
- stadiul antigen independent
- stadiul antigen dependent

2. Organele limfoide primare se dezvolta inaintea celor secundare si ofera

micromediul optim pentru diferentierea Ag-independenta a limfocitelor din
precursorii imaturi.

3. La finalul acestei etape – limfocitele imunocompetente sunt eliberate si

migreaza catre organele secundare limfoide

4. Organele secundare limfoide – atrag limfocitele Ag specifice  stadiul final

al diferentierii limfocitare
 Ganglionii limfatici - structura
• Forma ovoida

• Dimensiune – cativa mm – 1 cm

• Localizati la baza extremitatilor, retroperitoneu, mediastin, de-a

lungul vaselor de sange

• Acoperiti de o capsula fibroasa, din care pornesc trabecule ce strabat

parenchimul gg

• Vasele sanguine intra si ies din gg prin hil

• Histologic : cortex periferic – alcatuit din cortex superficial( imediat

sub capsula) si paracortex, si medulla centrala
Ganglionii limfatici - structura
 Ganglionii limfatici – structura – compartimentul
celular
• Cele mai frecvente celule – limfocitele

• In cortex – organizate in foliculi – limfocite B

• Foliculi primari – contin limfocite mici

• Foliculi secundari – contin limfocite blast-like

• Centru germinal = zona centrala a FS= marca stimularii antigenice

• Limfocitele din jurul CG constituie zona de manta

• Paracortexul – limfocite T
 Ganglionii limfatici – compartimentul celular
• Foliculii limfatici – locul in care se desfasoara raspunsul imun
umoral

• In CG – 2 tipuri de limfocite:

1. centroblasti = limfocite B mari activate

2. centrocite = limfocite mici, derivate din centroblasti

• Mai exista si un subset de limfocite T – importante in initierea

interactiunii limfocit T-B si formarea de anticorpi
Ganglionii limfatici – compartimentul celular

• Mantaua foliculilor – limfocite mici morfologic identice,

dar fenotipic si dpdv al functiei, heterogene

1. un numar mic – limfocite nestimulate antigenic, care

provin din MO, imunologic competente

2. majoritatea – limfocite mici, stimulate antigenic

3. celule de memorie B
 Ganglionii limfatici – compartimentul celular

• Paracortexul si cortexul interfolicular – limfocite T

- sufera modificari histologice in timpul raspunsului imun

celular

- In medulla – celulele sunt organizate in cordoane medulare

– limfocite, macrofage, plasmocite
 Ganglionii limfatici - functii

• 1. filtru mecanic – contin reteaua reticulara si sinusurile cu

macrofage. Daca acest filtru nu controleaza agentii
infectiosi – ganglionul devine un focar pentru diseminarea
bolii

• 2. functii imune – raspunsul imun umoral si celular

1. Superficiale – accesibile examenului clinic

2. Profunde – semne indirecte, prin compresia structurilor

adiacente

Grupele ganglionare
Definitie : afectarea unui /mai multor ganglioni limfatici, in
cadrul unei afectiuni localizate sau sistemice

Adenopatiile
Grupele ganglionare superficiale si profunde
Evaluarea pacientilor cu afectiuni ale sistemului imun

• Colaborare intre clinician hematolog si hemopatolog

• Diversificarea testelor de dg : flowcitometrie, FISH,

genetica molecularaimbunatatirea diagnosticului

• Important – minimizarea costurilor si a timpului necesar

pentru diagnostic

• Distinctie benign/malign
 Evaluarea pacientilor cu afectiuni ale sistemului
imun
De obicei – simptome si semne sugestive pentru
infectie :
•Febra
•Fatigabilitate
•Adenopatii generalizate
•Sangerari
•Scadere ponderala
•Dureri osoase
•Artralgii
•Prurit
 Evaluarea pacientilor cu afectiuni ale sistemului imun

Anamneza – importanta :

•Varsta
•Antecedente heredo-colaterale si personale
•Numar si tip de infectii
•Istoric de calatorii
•Expunere la animale
•Medicamente

Examen fizic
 Evaluarea pacientilor cu afectiuni ale sistemului
imun

Investigatii :

• Hemoleucograma cu frotiu de sange periferic

• Teste biochimice
• Markeri virali
• Biopsie osteomedulara
• Biopsie ganglionara
• Radiografie pulmonara, CT
• Splenectomie

Nu toate acestea sunt necesare intotdeauna!!!

 Algoritm de diagnostic

Astenie fizica,
febra, Frotiu – poate fi Biopsie
transpiratii, diagnostic sau Investigatii de Astenie fizica,
ganglionara
adenopatii, poate sugera confirmare febra,
si/sau
splenomegalie, diagnosticul transpiratii, Frotiu non-
osteomedulara.
modificari HLG adenopatii, diagnostic
alte biopsii daca
splenomegalie,
primele sunt
modificari HLG
non-diagnostice
 Algoritm de diagnostic

HIV – negativ
HIV – pozitiv - tratament Infectii bacteriene recurente –
Ig, complement, neutrofile

Infectii recurente
atipice

Toate investigatiile non-
diagnostice – observatie sau alte
investigatii
HIV – negativ
Infectii fungice, virale,
mycobacterii – subseturi
limfocitare
 Etiologia adenopatiilor

Limfadenopatii ca raspuns la stimularea antigenica :

•- infectii bacteriene – adenopatie satelita unei infectii localizate (furuncul cu

Stafilococ), adenopatii generalizate (septicemia cu Salmonella si endocardita
bacteriana)

•- infectii virale – adenopatii generalizate : mononucleoza infectioasa, rujeola,

hepatite virale, SIDA

•- alte infectii – adenopatii localizate/satelite portii de intrare : boala ghearelor

de pisica, cryptococoza, sifilis primar, tularemia; adenopatii generalizate –
sifilis secundar, toxoplasmoza
 Etiologia adenopatiilor

Limfadenopatii prin infectia directa a ganglionului de catre

agentul patogen

•- infectii bacteriene – abces prin invazie stafilococica

•- granulomatoze – intrarea bacililor TBC sau fungi (

Histoplasma capsulatum) duce la formarea de granuloame si
hipertrofie; de obicei agentul patogen este prezent in granulom
 Etiologia adenopatiilor

Neoplazii si invazie metastatica

• - neoplazii ganglionare primare : limfom malign

nonhodgkinian, limfom Hodgkin

• - procese neoplazice secundare in ganglioni : leucemii limfoide

( leucemie acuta limfoblastica, leucemie limfatica cronica),
leucemii mieloide (leucemie acuta mieloblastica, leucemie
mieloida cronica, mielofibroza primara cu hematopoieza
extramedulara)

• - metastaze ganglionare ale altor neoplazii ( san, plaman, gastric

etc)
Etiologia adenopatiilor

• Boli autoimune: lupus eritematos sistemic, artrita

reumatoida, sindrom Sjogren,tiroidita Hashimoto

• Reactii postmedicamentoase - fenitoina

• Alte afectiuni : sarcoidoza, hiperplazie reactiva

(hipertiroidism), boala Kikuchi ( limfadenita necrozanta
histiocitara), boala Kawasaki, boala Castelman
 Ce trebuie apreciat in cazul adenopatiilor ?
• Localizate vs generalizate

• Dimensiuni

• Forma

• Consistenta

• Mobilitate fata de planurile superficiale /profunde

• Sensibilitate

• Aspectul tegumentelor supraiacente

Localizarea adenopatiilor

Localizate vs generalizate – se face diferenta intre o

afectiune localizata vs sistemica
Dimensiunile adenopatiilor

• Limitele exacte pentru ca un gg sa fie considerat patologic nu

sunt stabilite

• Variaza cu varsta, sex, ocupatie, localizarea ganglionara

• Copiii si adolescentii au mai frecvent adenopatii decat adultii.

Acest lucru reflecta expunerea mai frecventa la noi antigeni si o
masa limfoida mai mare in raport cu greutatea corporala,
comparativ cu adultii

• Gg limfatici normali se palpeaza numai in regiunile cervicala,

axilara, inghinala, cu dimensiuni 5-10 mm
Ganglionul normal
• - forma ovalara, aplatizata

• - consistenta elastica

• - mobil fata de planurile superficiale si profunde

• - nedureros spontan sau la palpare

• - tegumente supraiacente normale

ORICE GANGLION DUR, ROTUND, CU DIAMETRUL >1CM, CARE

NU ARE LEGATURA CU UN PROCES INFECTIOS EVIDENT SI CARE
PERSISTA MAI MULT DE 4-6 SAPTAMANI TREBUIE BIOPSIAT!
Caractere care orienteaza asupra etiologiei
adenopatiilor

• - infectie : adenopatii dureroase, cu modificari ale

tegumentelor supraiacente

• - raspuns imun la infectie: adenopatii dureroase, dar alte

semne de inflamatie absente

• - adenopatii carcinomatoase : dure, fixe

• - adenopatii limfomatoase : consistenta elastica, mobile

• Axilare si inghinale – trauma, infectie

• Cervicale – infectie in sfera ORL, boala metastatica

• Occipitale posterioare – rubeola, toxoplasmoza

• Supraclaviculare – metastaze ( stomac) sau diseminare contigua din

mediastin

• Mediastinale – la tanar – limfom Hodgkin

• Hilari bilateral, fara alte adenopatii – rar in limfom, de obicei in

sarcoidoza

Caractere care orienteaza asupra etiologiei

adenopatiilor – in functie de localizare
Infectiile – cea mai frecventa cauza a adenopatiilor

• Cea mai frecventa forma de infectie localizata +

adenopatii cervicale – faringita si amigdalita virala,
Mycoplasma, Streptococica sau cu Stafilococ aureus si
epidermidis. De obicei – adenopatii bilateral. Unilateral –
in abces amigdalian , adenita salivara, abcese dentare.

• Infectii sistemice + adenopatii localizate : boala

ghearelor de pisica, boala Lyme, tularemia, toxoplasmoza,
TBC ganglionar.

• Infectii sistemice + adenopatii generalizate : SIDA

• Boala Kikuchi – autolimitativa, adenopatii cervicale,
semne sistemice

• Boala Kawasaki – vasculita sistemica a copiilor,

adenopatii cervicale si leziuni cutaneo-mucoase

• LES, artrita reumatoida – adenopatii + serologie + tablou

clinic sugestiv

Bolile imunologice si adenopatiile ca semn

clinic principal
Adenopatii localizate – adenopatii inflamatorii (adenite) –
caractere generale

• Secundare unei infectii in teritoriul de drenaj

• Dimensiuni moderate

• Durerosi spontan si la palpare

• Tegumentele supraiacente cu caractere inflamatorii – rubor,

calor

• Aderenti la tesuturile vecine

• Pot supura +/- fistulizare, inflamatie marcata a tegumentelor

• - frecvent submandibulara sau laterocervicala

• - putin dureroasa sau nedureroasa

• - consistenta initial ferma, apoi fluctuenta, cu evolutie

spre fistulizare si scurgere de cazeum  cicatrici
scrofuloase

Adenopatia tuberculoasa
Adenopatia luetica

• Sifilis primar – *closca cu pui*

• Sifilis secundar – adenopatii generalizate mici

• Adenopatie inghinala dura

• Dureroasa

• Fistulizeaza *in stropitoare*

Limfogranulomatoza veneriana benigna (

boala Nicolas -Favre)
• Adenopatii axilare, inghinale

• Nedureroase

• Aderente la tegument

• Fistulizeaza

Limforeticuloza benigna de inoculare (boala

ghearelor de pisica)
Adenopatii metastatice

• Infiltrare cu celule tumorale de la un organ din teritoriul

de drenaj

• Initial localizate, ulterior se generalizeaza

• Dure, lemnoase, devin aderente cand procesul tumoral

depaseste capsula ganglionara

• Ganglion Wirchow-Troisier – adenopatie supraclaviculara

stanga in neoplasme subdiafragmatice ( digestive, ovar,
prostata – clasic descris in cancerul gastric)
• Boli hematologice

• Boli metabolice

• Infectioase

• Infiltrare cu celule neoplazice

• Boli autoimune

Adenopatii generalizate
 Adenopatii in bolile hematologice
• Limfoamele maligne nonhodkiniene – tumori ale
celulelor limfoide B, T, NK sau histiocite

• Heterogene din punct de vedere histopatologic, tablou

clinic, evolutie, agresivitate si prognostic

• Pot interesa orice organ sau tesut

• Localizari principale – la nivelul organelor limfoide :

ganglioni limfatici, splina, amigdale, maduva osoasa,
tesut limfatic asociat mucoaselor
• Debutul clinic in LMNH:
• ganglionar
• extraganglionar – 20-30%

• Debutul ganglionar – unic sau multiplu, supra – sau /si

subdiafragmatic

• Simptomatologia – in functie de localizarea procesului

limfoproliferativ:

• - inel Waldayer- tulburari de deglutitie, surditate, disfonie

• - debut mediastinal – tuse, durere toracica, sindrom de VCS
• - debut in ganglionii abdominali/pelvini – compresie pe caile
limfatice cu ascita chiloasa, edeme declive, dureri
abdominale, perforatie acuta, hemoragii gastro-intestinale
Limfomul Hodgkin

Formele localizate ( ganglionare sau extraganglionare ) – mai frecvente decat in LMNH

•Debut – adenopatii elastice, nedureroase – cel mai frecvent laterocervicale,

supraclaviculare

•Forma cu scleroza nodulara- debut supradiafragmatic

•Forma cu celularitate mixta – debut subdiafragmatic +/- afectare organica

•Debut extranodal –rar; afectarea extranodala apare de obicei in evolutie, in

stadii avansate

•Lanturile ggl: mezenteric, hipogastric, popliteal – rar afectate

•Inelul Waldeyer – rar afectat (LNH !)

•Afectarea strict subdiafragmatica – rara cu exceptia LH-PL

• Leucemia limfatica cronica – adenopatii, hepatomegalie,
splenomegalie

• Leucemia acuta limfoblastica – in 60% din cazuri adenopatii,

splenomegalie

• Leucemia mieloida cronica – splenomegalie, adenopatii

• Mielofibroza primara – splenomegalie, hepatomegalie,

adenopatii

• Leucemia acuta mieloblastica – in 50% din cazuri adenopatii

• Boli metabolice = tulburari genetice ale metabolismului
lipidic, cu acumulare de grasimi in ficat, splina, maduva
osoasa, ganglioni limfatici

• Boala Gaucher
• Boala Niemann-Pick
• Boala Fabry

Adenopatii in boli metabolice

Mononucleoza infectioasa – infectie cu EBV

•Fatigabilitate, febra
•Faringita
•Adenopatii cervicale
•Hepatosplenomegalie
•Icter
•Eruptie maculopalulara

Diagnostic diferential cu infectie cu CMV si Toxoplasma gondii

Adenopatii in boli infectioase

SIDA

- Infectii cu germeni oportunisti

- Neoplazii ( inclusiv limfom)
- Afectare neurologica
- Afectare cardiaca
- Adenopatii generalizate
- Febra
- Diaree cronica

Adenopatii in boli infectioase

• Inel Waldayer

• Ganglioni mediastinali

• Ganglioni abdominali – intraabdominali si

retroperitoneali

Adenopatii profunde
 Semne indirecte ale adenopatiilor profunde
• Sindrom de vena cava superioara – circulatie colaterala,
edem, dispnee, modificari SNC – prin compresia VCS – in
adenopatii mediastinale

• Disfagie – compresie esofagiana – adenopatii mediastinale

• Dispnee – compresie cai aeriene – adenopatii hilare

• Voce bitonala – compresie nerv laringeu recurent – adenopatii

mediastinale

• Icter colestatic – compresie cai biliare intrahepatice –

adenopatii in hilul hepatic
• Varsta

• Localizarea si caracterele clinice ale adenopatiei

• Simptomele asociate ( semne generale)

DIAGNOSTICUL DE CERTITUDINE SE STABILESTE

PE BIOPSIA GANGLIONARA !

Criteriile de orientare diagnostica

Biopsie excizionala

Ofera tesut suficient pentru diagostic

Faciliteaza prepararea mai multor sectiuni histologice

pentru examinarea de rutina si coloratii speciale

Ofera material pentru culturi, teste imunohistochimice,

studii genetice

Biopsia ganglionara
• Se biopsiaza cel mai mare ganglion accesibil

• Se pot exciza mai multi ganglioni

• Se evita zonele iradiate

• Ganglionii cervicali si supraclaviculari > axilari >

inghinali

Biopsia ganglionara
• Nu intotdeauna diagnosticul este cert !

• Examenul HP de hiperplazie reactiva sau modificari

granulomatoase nespecifice nu exclud posibilitatea de limfom
Hodgkin sau nonHodgkin cu localizare in alt ganglion

• Nu toti ganglionii pacientilor cunoscuti cu LH au evidenta de

afectare LH, astfel prima biopsie poate fi negativa, iar cea de-a
2-a – diagnostica !

• Testele IHC pe biopsia initiala pot indica populatie policlonala,

iar pe cea ulterioara – populatie monoclonala

Biopsia ganglionara
• Daca sunt excizati mai multi ganglioni – creste posibilitatea de a
stabili un diagnostic cert

• In biopsiile non-diagnostice – decizia de a face o noua biopsie este

individualizata

• Daca nu exista alta adenopatie, iar pacientul este asimptomatic – se

va tine sub observatie

• Biopsia ganglionara trebuie luata in calcul la pacientii cu risc crescut

de a dezvolta limfom : boli autoimune (Sjogren, artrita reumatoida
tratata cu MTX), imunodeficienta (HIV, posttransplant)

Biopsia ganglionara
Trebuie sa fie prompt in:

• Infectii bacteriene

• Infectii fungice

• Limfom Hodgkin

• Limfom nonHodgkin agresiv

• Leucemii acute

Diagnosticul adenopatiilor
• DESI biopsia ganglionara este principala metoda de
diagnostic, NU toate adenopatiile se biopsiaza

• In leucemia limfatica cronica – HLG cu frotiuflowcitometrie

sange perifericdiagnostic
• In leucemii acute – HLG cu frotiu examen medular ( punctie
aspirativa /biopsie osteomedulara), teste citogenetice si
moleculare diagnostic
• In leucemia mieloida cronica – HLG cu frotiu examen
citogenetic (cromozom Ph+), molecular si biopsie osteomedulara
 diagnostic
• In mielofibroza primara – HLG cu frotiu  biopsie
osteomedulara +/- teste moleculare diagnostic
Va multumesc !