TULBURARI ALE

COAGULARII

PROF.DR.I.MIRON
 COAGULOPATIILE
• Coagulopatiile sunt diateze
hemoragice produse prin deficitul
unor factori plasmatici ai coagularii.
Dupa criteriul etiologic , coagulopatiile
se grupeaza in doua mari categorii:
• congenitale
• dobandite.
HEMOSTAZA PRIMARA
• ESTE INITIATA CAND
PLACHETELE ADERA LA
COLAGENUL DIN ENDOTELIUL
VASCULAR, PRIN RECEPTORUL
PLACHETAR LA COLAGEN
(GLICOPROTEINA IA/IIA)
• ADEZIUNEA ESTE MEDIATA DE
FACTORUL VON WILLEBRANDT
HEMOSTAZA PRIMARA ESTE INITIATA CAND PLACHETELE ADERA
LA COLAGENUL DIN ENDOTELIUL VASCULAR, PRIN RECEPTORUL
PLACHETAR LA COLAGEN (GLICOPROTEINA IA/IIA)
ADEZIUNEA ESTE MEDIATA DE FACTORUL VON WILLEBRANDT
Trombina transforma
fibrinogenul in fibrina,
creind cheagul
hemostatic
In plus activeaza
factorii VIII , V si
inhibitorul proteinei C
(in prezenta
trombomodulinei), si
activeaza Factorul XIII
 BOLI ALE COAGULARII
Boli ale trombocitelor si peretelui vascular
– PTI
– Purpura trombotica trombocitopenica
– (HUS)
– Glanzmann's trombastenia
– Bernard-Soulier
– Storage pool disorders
– Hemoglobinuria paroxistica nocturna
– Gray platelet syndrome
– Delta storage pool deficiency
Coagulopatii
– CID
– Deficiente ale factorilor
• Hemofilia A (Factor VIII)
• Hemofilia B (Factor IX "Christmas disease")
• Hemofilia C (Factor XI)
• Boala Von Willebrand
• Inhibitori ai factorilor
Boli care predispun la tromboze
• Heparin-induced thrombocytopenia
• Antiphospholipid syndrome
• Lupus anticoagulant
• Anticardiolipin antibody
– Factor V Leiden
– Prothrombin mutation
– Protein C deficiency
– Protein S deficiency
– Antithrombin deficiency
– Abnormally raised levels of Factor VIII and Factor XI
 1. transmitere legata de sex ( cromozomul X) recesiva :

• hemofilia A clasica
• hemofilia B
– grupul cu transmitere autozomalrecesiva , care cuprinde:
• deficitul de factor I (afibrinogenemia)
• deficitul de factor II (hipoprotrombinemia)
• deficitul de factor V ( parahemofilia)
• deficitul de factor VII
• deficitul de factor XI (defectul Rozenthal)
• deficitul de factor XII (defectul Hageman)
• deficitul de factor XIII (factorul fibrin-stabilizator).
 
2. grupul cu transmitere autozomal dominanta care cuprinde
• sindromul von Willebrand - Jurgens
• disfibrinogenemia.

3. tulburarile dobandite se intalnesc in urmatoarele conditii

– afectiuni parenchimatoase hepatice severe , mai ales in ciroze;
– prin aparitia de anticoagulanti care duc la imunocoagulopatiile;
– prin aparitia unor activatori patologici ai fibrinolizei
HEMOFILIA
• Hemofilia tip A
 

• dependenta de transmiterea unei gene

anormale legata de cromozomul „X”.
• Termenul de hemofilie a fost introdus
prima data de Schönlein in 1893, desi
boala era cunoscuta inca din
antichitate, fiind descrisa de Rabbi
Simon ben Gamaliel in Talmud, de
Maimonide (medic si filozof evreu), de
Albucasis, medic arab (in secolul al 12-
lea), Addis (1911), Patek si Taylor in
1937 - au demonstrat prezenta unui
factor activ antihemofilic in plasma
normala.
• 1 caz per 5,000 ; 80-85% hemophilia A,
14% are hemofilia B
• Incidenta hemofiliei A la baieti este de 1
la 10.000. Daca hemofilia tip A apare la
fete, ele sunt hemozigote pentru gena
anormala (Xh, Xh) sau heterozigote (XhX),
dar cromozomul X normal nu este capabil
de producerea unei cantitati suficiente de
factor VIII.
• 60% cazuri severe.
•  Factorul VIII = proteina cu greutate moleculara de 80000 daltoni.
• In plasma factorul VIII este gasit numai pe suprafata factorului von
Willebrand cu rol de “carrier”.

• Factorul VIII are cativitatea coagulanta numai cand se combina cu

acest factor von Willebrand.

• Factorul VIII este sintetizat de celula parenchimului hepatic.

Concentratia lui este de 10 mg/l, fiind foarte susceptibil la proteoliza,
de aceea este denumit si factorul labil al coagularii.

• Durata de viata este de 8-12 ore. Activitatea factorului VIII este

masurata biologic prin capacitatea sa de a actiona drept cofactor al
factorului IX.

• Factorul von Willebrand, purtatorul lui in circulatie, poate precipita cu

anticorpi specifici, de aceea acest factor mai este cunoscut sub
numele de antigen al factorului VIII (factor VIII-Ag).
 Diagnosticul de hemofilie tip A se poate pune prenatal
prin analiza ADN fetal sau a sangelui fetal,6 obtinut din
vilozitatile chorionice in a 9-a saptamana sau prin
amniocenteza intre a 13-a si a 16-a saptamana.
Sangele fetal, recoltat mai tarziu in evolutia sarcinii in a
18-a - 20-a saptamana este cercetat pentru activitatea
coagulanta a factorului VIII si prin metode de
reactivitate imunologica.
Hemofiliile B si C se deosebesc de forma majora
(hemofilia A) prin simptomatologia mai discreta si
frecventa mai redusa.
 FORME DE HEMOFILIE
• Forme severe1 - 3% activitate factor VIII
• Forme medii 3 - 5% activitate factor VIII
• Forme usoare 5 % activitate factor VIII
• Forme foarte usoare5 - 35% din activitatea
factorului VIII (descoperite numai prin sangerari
mari dupa traume majore sau in timpul
interventiilor chirurgicale).
• formele severe : episoade hemoragice survenite frecvent,
provocate de traumatisme minime: pielea si tesutul
subcutanat mucoasele (epistaxis, gingivoragii, hemoragii
conjuctivale);

• hemoragii intracraniene sunt cele mai grave si apar in

aproximativ 10% din cazuri; hemoragii digestive si
hematurii.

• hemoragiile linguale sunt frecvente, antrenand dificultati

de hemostaza locala.

• artropatia hemofilica este infirmizanta manifestare

hemartroza cronica cu anchiloza, fibroza si contracture

• F VIII nu traverseaza placenta, tendinta de sangerare este

prezenta in perioada neonatala (la sectionarea cordonului).
 FRECVENTA LOCURILOR DE
SANGERARE
Leziuni sau operatie Procentul

Hemartroze 79
Hematoame in muschi 15
Hematurie 6
Epistaxis 6
Sangerari gastro-intestinale 6
Extractii dentare 6
Acte chirugicale majore 3
CLINICA
Sindromul hemoragipar
   Se constituie de obicei dupa o perioada de ore sau zile de la
traumatism.
•In formele severe manifestarile sunt aparent spontane,
•Hematoamele pot fi foarte mari uneori, determinand
compresie venoasa (pseudoflebita), necroza masei musculare
sau afectarea ischemicã a nervului
•Bolnavii dezvolta neuropatie femuralã, datorita compresiei
exercitate de hematoamele retroperitoneale.
•Unele hematoame se calcifica si pot lua un aspect
pseudotumoral.
•Foarte importanta este sangerarea orofaringiana si cea de la
nivelul sistemului nervos central. Acesta din urma se poate
manifesta in lipsa unui traumatism cranio-cerebral in
antecedente sau a unei leziuni specifice si reprezinta 20-30%
din cauzele de deces.
HEMOFILIA
DIAGNOSTIC POZITIV
   Diagnosticul clinic si de laborator:
• Timpul de sangerare normal,
• Timpul de activitate partiala a tromboplastinei
(TPT) prelungit,
• Timpul de protrombina (timpul Quik) normal.
• Timpul global de coagulare este prelungit net, peste 5-
11 minute.
• Numarul de trombocite este normal.
• Diagnosticul este confirmat prin determinarea
specifica a activitatii coagulante a factorului VIII.
• Ac anti F VIII
• In hemograma pacientului se poate descrie o
leucocitoza moderata si o anemie moderata hipocroma
feripriva.
• „semnul garoului" negativ, trombocitele normale.
Clasificarea Arnold-Hilgartner este un sistem simplu de notare
radiografică pentru artropatia hemofilica a genunchiului
• etapa 0: articulație normală
•stadiul I: nu există anomalii scheletice, edematierea țesuturilor moi este
prezentă
•stadiul II: osteoporoză și creșterea excesivă a epifizei, fără chisturi, fără
îngustarea spațiului cartilajului
•stadiul III: chisturi osoase subcondrale timpurii,, crestătură lărgită a femurului
distal sau a humerusului, conservarea spațiului cartilajului
•stadiul IV: constatări ale stadiului III, dar mai avansate; spațiu îngust al
cartilajului
•stadiul V: contracturi articulare fibroase, pierderea spațiului cartilajului
articular, extinderea extinsă a epifizelor cu dezorganizare substanțială a
articulației
• revărsatul articular se observă
în cadrul hemartrozei
• osteoporoză periarticulară
• eroziuni periarticulare și
chisturi subcondrale, osteofite
și scleroză
• sant intercondilian lărgit
• suprafețe condiliene aplatizate
 TERAPIE
• Povestea de succes a îngrijirii
hemofiliei a început pentru prima
dată în anii 1970, când
disponibilitatea concentratelor
derivate din plasmă ale factorului VIII
de coagulare (FVIII) și factorului IX
(FIX) a oferit un tratament eficient al
sângerărilor la pacienții cu hemofilie
A și B.
TERAPIE
• Interzisa aspirina pentru ca ea poate modifica functia trombocitelor cu
agravarea sangerarii.

• Prevenirea traumatismelor si substitutie de factor antihemofilic (cand

apar episoade hemoragice).

• Administrarea iv/sc de concentrat de Factor VIII antihemofilic.

• NU transfuzie de plasma proaspata sau congelata si crioprecipitat, Din

cauza riscului supraincarcarii circulatorii si a infectarii cu virusi
patologici

• concentratul de factor antihemofilic uman si concentratul de factor

antihemofilic recombinat: pudra liofilizata ce poate fi pastrat si acasa
la pacient, in frigiderul obisnuit la 20- 80C. Redizolvarea lui se face cu
putin timp inainte de administrarea intravenoasa. Pentru a reduce
riscul infectarii, datorita acestui factor VIII recoltat de la un mare
numar de donatori (500 – 5000 donatori) astazi, produsul final este
tratat prin incalzire la 800C timp de 72 h, proces care distruge virusul –
dubla inactivare.
 Progrese recente în
terapia hemofiliei
Factori de coagulare cu timpul de înjumătățire
plasmatică extins

ADYNOVI, INN- rurioctocog alfa pegol

Locul DOZA HEMOFILIE A HEMOFILIE B
NECESARA
artic 30-50 20-40 30-40

muschi 40-50 20-40 40-60

oral 50+ EACA100- 25 50

200 mg/kg
epistaxis 80-100,APOI 30 40-50 80-100

Hem dig 100, APOI 30 40-50 80-100

Genito-urinar 100 APOI 30 40-50 80-100

SNC 100, APOI 50- 50 100

100,10-14 ZILE
TRAUMA, 100, APOI 30- 50 100
CHIRURGIE 50
  
Complicatiile legate de tratament

• Hepatita acuta virala de tip B sau (C cu posibilitatea de

cronicizare pana la tabloul de hepatita cronica activa sau
ciroza.

• Riscul ca in timp sa dezvolte sindromul de imunodeficienta.

• Dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII la 20-30% din

hemofilici. Anticoagulantii dobanditi sunt anticorpi de tip
IgG;

• Un procent mic de hemofilici, politransfuzati, uneori in

urgenta cu sange proaspat, controlat biologic (HIV, AgHBs),
pot prezenta anemie hemolitica prin izoimunizare, cu test
Coombs pozitiv anti-A sau anti-B.

• anchiloza articulatiilor care au prezentat in numeroase

randuri revarsari hemoragice.
 Terapia genică

• După cum am văzut, în cadrul scenariului deja pozitiv

care s-a dezvoltat la începutul mileniului III în termenii
speranței de viață aproape normale, o nouă eră de uriașa
inovație în terapia cu hemofilie este în curs de
desfășurare
• Primul vector asociat cu transferul de gene curative în
modelele animale de hemofilie au fost adeno-asociate
virusul (AAV) și, până acum, vectorii AAV sunt singurele
instrumente utilizate pentru a atinge niveluri terapeutice
de FVIII și IX la pacienții cu hemofilie
 DEFICITUL DE F VII
• Boala genetica rara. A fost descrisa pentru prima data in 1951 si
se regaseste in populatia generala cu o incidenta de 1 la 500.000
de personae

• Absenta partiala sau totala a acestei proteine, sintetizata in ficat,

duce la episoade hemoragice prelungite, cu atat mai severe cu
cat deficitul de factor VII este mai mare.Episoadele hemoragice
se regasesc la nivelul mucoaselor, muschilor, articulatiilor,etc.

• Tratamentul classic al acestei boli consta in substitutia

factorului absent. Plasma proaspata congelata sau concentratul
de factor VII obtinut din plasma poate substitui deficitul de
factor VII, dar administrarea acestora prezinta riscul
contaminarii virale.
BOALA VON
WILLEBRANDT
• Deficienta cantit/calitativa a FvW
• In hemostaza primara,F VW se leaga
de plachete de receptor glicoprotein
Ib se constituie ca un pod adeziv
intreplachete si endoteliul alterat.
• In hemostaza secundara, vWF
protejeaza FVIII de degradare si il
delivreza la locul necesar
• Tip 1 vWD: 70-80%, e caracterizat prin defect partial al F vWF si
al FVIII. clinic simptome usoare, AD
• 15-20% Tip 2 vWD defect calitativ . AD ori AR . Sunt 5 subtipuri
2 ( 2A, 2B, 2C, 2M, 2N);
• 2A vWD e cel mai comun. Cofactorul la ristocetina este redus,
plahetele vWF au abnormalitati multimerice. Tipul 2B vWD e
transmis AD : reducerea proportiei de multimeri cu greutate
moleculara mare iar cei cu G molec mica sunt crescuti; defect
hemostatic cu vWF anormal and trombocitopenie intermitenta.
• 2C vWD, AR
• 2M vWD similari cu 2A vWD.
• 2N vWD rar ,afinitate scazuta a F vWF pt FVIII,
• Tipul 3 cel mai sever vWD, autozomal , deficientede vWF and
FVIIIc in plasma, absenta de FvW in plachete si celulele
endoteliale, absenta responsului la DDAVP; singerari severe
• 3% din populatie
 ANAMNEZA SI CLINICA

– Tendinta crescuta de a face hematoame

– Epistaxis recurent
– Menoragia
– Sangerari postop: apendicectomie,
adenoidectomie
– Istoric familial de sangerari
LABORATOR
• HLT – trombocite: nr si morfologie
• TS prelungit : 2A, 2B, 2M, 3
• 25% au APTT prelungit
• Analiza genica
TRATAMENT
• desmopressin (1-deamine-8-D-arginine
vasopressin, DDAVP)IV, SC, INTRANAZAL
0.3 mcg/kg IV or 1-2 inhalatii
• Crioprecipitat
• Transfuzii plachetare ptr tipul 3
• Unele tipuri de FVIII liofilizat Humate-P,
Alphanate 20-50u/kg, Haemate, Willate
• Aminocaproic acid (Amicar) : 100 mg/kg
TROMBOFILIA
 TROMBOFILIA - Stări
trombofile moștenite 1
• Boală multicauzală, cu o interacțiune a
factorilor de risc trombotici dobândiți și
genetici
• Deficitul de antitrombină
• Anomalii ale sistemului proteinei C și proteinei
S : deficit de proteină C , deficit de proteină S,
trombomodulină anormală
• Rezistență la proteina C activată (FV Leiden,
FV Cambridge)
 Stări trombofile
moștenite 2
• Hiperprotrombinemie (varianta de protrombină G20210A)
• Disfibrinogeneimia
• Anomalii ale sistemului fibrinolitic: hipo- sau
displasminogenemie ,inhibitor crescut al activatorului
plasminogenului, scăderea activatorului plasminogenului tisular
• Hiperhomocisteinemie
• Deficiență de cofactor II de heparină
• Glicoproteină bogată în histidină
• Deficiență de factor XII
 Mutații ale factorului V
factorul V Leiden
• Este cel mai frecvent factor de risc moștenit
pentru tromboză.
• Mutația face ca factorul V să devină rezistent la
proteoliză de către proteina C.
• Afectează 5% din populația albă din SUA
(heterozigoti)
• Persoanele care sunt heterozigoți au un risc de 5
ori ↑ de tromboză venoasă(în special
adolescentele care iau contraceptive orale).•
Persoanele homozigote au un risc de 100 de ori
mai mare de tromboză venoasă.
Deficitul de proteina C
• Proteina C anticoagulantă este activată de un
complex de thrombin-trombomodulină (IIa-TM) de
pe suprafața celule endoteliale. Proteina C
activată (APC) se leagă apoi de proteina S și
proteaza rezultată inactivează factorul V,oprirea
generării de trombină.
• Proteina homozigotă C : deficiența apare la
începutul copilăriei cu purpura fulminans
 TESTE DE LABORATOR
• 1. Testul de rezistență la proteina C activată (APC) (testul bazat pe
aPTT)
• 2. Factorul V Leiden (test pe bază de ADN, G1691A)
• 3. Factorul II 20210G → A (mutația protrombinei)
• 4. Activitatea și antigenul proteinei C & S
• 5. Activitatea antitrombinei și antigenul
• 6. Homocisteină (nivel sanguin)
• 7. Testarea genetică a metiltetrahidrofolatului reductazei (MTHFR) (dacă
↑ homocisteină)
• 8. Activitatea plasminogenului
• 9. Antigenul activatorului plasminogenului tisular (TPA)
• 10. Activitatea inhibitorului activatorului de plasminogen (PAI-1)
• 11. Activitatea α2 – Antiplasmină
• 12. Lipoproteina A (scade fibrinoliza)