HEMOFILIA

Matusa Ion Catalin

Medicina Generala an IV complementar

Cuprins :
Generalitati
Genetica

hemofiliei
Manifestari clinice
Diagnostic paraclinic
Tratamentul hemofiliei
Profilaxia hemofiliei
Bibliografie

1.Generalitati

Hemofilia este considerata cea mai severa

coagulopatie. Termenul a fost introdus de Schonlein
in 1820, desi boala este cunoscuta de peste 2 000
de ani.Abia in 1947 a fost recunoscuta asocierea
tabloului clinic cu nivelurile serice scazute ale FVIII.
Ulterior, proteina cu activitate coagulanta care
corecteaza defectul de coagulare a fost numita
FVIIIc iar expresia antigenica a acestei proteine
poarta numele de FVIII Ag (antigen).
In 1952 a fost demonstrata scaderea nivelurilor
serice ale FIX in boala Christmas (numita hemofilie
B). Incidenta hemofiliei A este de 1:5000 si de
1:3000 pentru hemofilie Bin populatie, fiind a doua
coagulopatie ca frecventa, dupa boala von
Willebrand.

Din totalul cazurilor de hemofilie, un procent de 8085% este reprezentat de hemofilia A, si doar 1520% sunt cazuri de hemofilia B. Boala este mai rara
pe continentul African sau in China. Hemofilia A este
de 4-6 ori mai frecventa decat hemofilia B.
Romania ocupa unul dintre locurile fruntase in
Europa, la nivelul intregii tari fiind
inregistrate aproximativ 2.200 de cazuri de
hemofilie

Factorul VIII

Este o proteina cu greutate moleculara de 80000

daltoni.In plasma factorul VIII este gasit numai pe
suprafata factorului von Willebrand cu rol de carrier.
Factorul VIII are activitatea coagulanta numai cand se
combina cu acest factor von Willebrand.Factorul VIII
este sintetizat de celula parenchimului hepatic.
Concentratia lui este de 10 mg/l, fiind foarte
susceptibil la proteoliza, de aceea este denumit si
factorul labil al coagularii.Durata de viata este de 8-12
ore.
Activitatea factorului VIII este masurata biologic prin
capacitatea sa de a actiona drept cofactor al factorului
IX.

Factorul von Willenrand, purtatorul lui in

circulatie, poate precipita cu anticorpi specifici,
de aceea acest factor mai este cunoscut sub
numele de antigen al factorului VIII (factor VIIIAg).
In hemofilie cantitatea de factor von Willebrand
este normala, desi activitatea coagulanta a
factorului VIII este depresata.
Observatia este importanta pentru descoperirea
femeilor purtatoare de tara hemofilica, care vor
avea o activitate coagulanta pe fiecare unitate de
factor von Willebrand redusa la jumatate
comparativ cu indivizii normali.

2.Genetica hemofiliei

Genele care codifica sinteza FVIII si IX sunt localizate

pe bratul lung al cromozomului X, in locusuri diferite.
Gena FVIII are 186 Kb (kilobaze) cu 26 de exoni si 25
introni, iar gena FIX are doar 34 Kb cu 8 exoni si 7
introni.Prin urmare ambele tipuri de hemofilie se
transmit recesiv X-linkat.
Transmiterea intrafamiliala a bolii urmeaza urmatorul
"pedigree": copiii de sex masculin care apar dintr-un
barbat hemofilic si o femeie sanatoasa vor fi sanatosi
(mostenesc cromozomul X de la mama).
Dar fiicele vor fi purtatoare (mostenesc cromozomul
X de la tata); o femeie purtatoare va transmite boala
la jumatate dintre copiii de sex masculin si statusul
de purtator la jumatate dintre fiice.

Mecanismele de producere a defectelor genice

sunt reprezentate de: deletii, insertii, mutatii
variate incluzand substitutii de aminoacizi sau
transpozitia unor baze.
Studiile de biologie moleculara au demonstrat
existenta unei legaturi intre amplitudinea
defectelor genice si severitatea bolii, insa exista o
variabilitate a fenotipului clinic la bolnavii cu
acelasi defect molecular, insuficient explicata.
De asemenea, exista o corelatie intre defectele
moleculare genice si aparitia anticorpilor inhibitori
la bolnavii cu hemofilie A.
Peste 70% dintre bolnavii cu deletii largi,
multidomeniu sau mutatii nonsens in domeniul
A3-FVIII dezvolta inhibitori serici anti-FVIIIc.

Tipuri de hemofiliefilie

90% dintre cazurile de hemofilie A sunt variante

CRM negative, deoarece anticorpii anti-FVIII Ag nu
dau reactii incrucisate cu plasma bolnavilor.
Variante CRM pozitive au fost depistate in
aproape 10% dintre cazuri.
Prin testarea plasmei bolnavilor de hemofilie B cu
anticorpi autologi au fost identificate trei variante
imunologice:

varianta CRM pozitiva, cea mai frecventa;

varianta CRM negativa
varianta CRM R in care neutralizarea anticorpilor este
variabila si relativ proportionala cu activitatea coagulanta a
FIX.

 Varianta

Leyden a hemofiliei B

caracterizata prin atenuarea manifestarilor

clinice odata cu inaintarea in varsta
asociata cu o crestere a nivelului FIX de la
1U/dl in copilarie la peste 20U/dl la adult
mutatiile genice se produc in regiunea
"promotor" a genei FIX, regiune sensibila la
activitatea androgenilor, care in timp
stimuleaza transcriptia genei si implicit
sinteza proteica

 Variana

Bm a hemofiliei B

insotita in mod caracteristic de prelungirea

timpului de protrombina cand este folosita
tromboplastina din creier bovin
Patogenia este legata de aparitia unei
mutatii la capatul carboxi-terminal al
moleculei FIX care permite interactiunea
anormala cu tromboplastina bovina.
Varianta Bm este CRM pozitiva.

 Varianta

Chapel Hill a hemofiliei B

defectul molecular este reprezentat de

substitutia histidinei cu arginina in pozitia
145, ceea ce conduce la aparitia unei
molecule anormale FIX.
Aceasta impiedoca clivajul FIX de catre FXIa,
cu insuficienta activarii FIX.
Au fost descrise mai multe variante de FIX
disfunctionale, care nu au situsuri de legare
pentru ionii de calciu si nu pot suferi
modificari conformationale induse prin
legarea de ionii de calciu.
O astfel de varianta este si FIX Zutphen,
care langa deficitul de legare a calciului
prezinta o molecula FIX cu greutate
moleculara mare

3.Manifestari clinice

Primele manifestari clinice debuteaza odata cu achizitia

mersului.Manifestarile hemoragice pot fi spontane sau
provocate de traumatisme minore, cea mai frecventa
localizare a hemoragiei fiind cea intra-articulara.

Severitatea si frecventa hemoragiilor este corelata cu

nivelurile plasmatice ale factorului VIII (tabelul I).
Formele usoare de hemofilie se caracterizeaza
prin hemoragii dupa traumatisme majore sau
interventii chirurgicale.Pot fi dificil de
diagnosticat mai ales in cazul hemofiliei A, cand
istoricul familial este negativ si timpul partial de
tromboplastina este normal sau usor prelungit.
Formele moderate asociaza sangerari de
intensitate medie, rar spontane, de regula
provocate de traumatisme minore sau proceduri
chirurgicale.
Formele severe manifestarile hemoragice apar
frecvent spontan si pot avea o evolutie grava.

Tabelul I
Forma clinica

Niveluri FVIIIc/IX in
U/dl

Incidenta (%)

Hemofilia A

Hemofilia B

Severa

sub1

70

50

moderata

1-5

15

30

Usoara

5-30

15

20

Hematoamele subcutanate, echimozele si hematoamele

intramusculare sunt manifestari frecvente, in special in
hemofilia A.Au caracter progresiv cu extensie
concentrica.

Hematoamele intramusculare se extind prin spatiile

faciale disecand structurile musculare in profunzime .

Pot determina compresiune arteriala cu ischemia si chiar
gangrena teritoriilor irigate sau compresiuni nervoase cu
leziuni ale nervilor periferici, in variate teritorii.

Hematomul ileopsoas drept mimeaza o apendicita

acuta.Hemoragii spontane pot apare la nivelul musculaturii
peretelui abdominal, intraperitoneal sau retroperitoneal.
Hemoragia intraperitoneala se manifesta ca un abdomen
acut chirurgical.Hematomul retroperitoneal trebuie
diferentiat de abcesul apendicular, iar hemoragia
retroperitoneala masiva poate determina soc hemoragic.
Hemoragie gastrointestinala manifestata prin:hematemeza,
melema, distensie abdominala, febra, leucocitoza.
Hemoragie genitourinara este o manifestare clinica mai
frecventa decat hemoragia gastrointestinala, cu durata de
zile sau saptamani.In cele mai multe cazuri nu a fost
decelata nici o leziune structurala genitourinara
Hemoragia intracraniana poate fi localizata subdural,
epidural sau intracerebral si constituie o cauza frecventa
de deces.In 50% din cazuri este spontana, nefiind cauzata
de un traumatism cranian aparent.In procent (1%) a fost
raportata in perioada neonatala.CT scan cerebral este
necesar pentru diagnostic.

4.Diagnostic paraclinic

Hemofilia in forma severa este usor

de diagnosticat in prima copilarie sau
in primul an de viata iar formele
usoare pot fi diagnosticate doar la
varsta de adult.
Daca se suspecteaza o problema de
coagulare, se fac urmatoarele teste
dintr-o singura proba de sange, care
pot ajuta la punerea diagnosticului de
hemofilie, a tipului si a severitatii.

1.timpul de protrombina (PT), care masoara alti

factori ai coagularii, altii decat cei pentru hemofilie.
Majoritatea persoanelor cu hemofilie au rezultate
normale la acest test PT poate fi anormal in alta
afectiune care cauzeaza sangerarea
2.timpul partial activat de tromboplastina
(APTT) ce masoara factorii VIII si IX ai coagularii,
care sunt absenti sau nu functioneaza adecvat la
persoanele cu hemofilie.
3.testul probarii factorului coagularii, care
determina severitatea hemofiliei prin masurarea
activitatii nivelurilor de factor VIII si IX in sange, care
indica calitatea factorilor coagularii si functionarea lor

hemofilia minora:Nivelul de factori VIII si IX este

5% din normal sau mai mult.
hemofilia moderata:Nivelul de factori VIII si IX
este intre 1-5% din normal.
hemofilia severa:Nivelul de factori VIII si IX este
sub 1% fata de normal.
Diagnosticulprenatalsepoatefaceprinprelevareauneimostre
dinvilozitatilecorialeinsaptamanaa9-asaua11-asausange
fetaldinsaptamanaa18-a

5.Tratamentul hemofiliei

Depinde de tipul A/B i de severitatea bolii

Identificarea unei familii de hemofilici:
Relaie cu centru regional de hemofilie.
Vizit clinic de 2 ori pe an pentru depistarea
complicaiilor virale (HIV, HBV, HCV), apariia
inhibitorilor de FVIII, IX, modificri ale imuniti
Episoade hemoragice
Principiu: substituirea rapid i eficient a factorului
VIII/IX.
Pentru orice episod de sngerare se administreaz
FVIII/IX.
Tratament profilactic rezervat situaiilor n care sunt
anticipate sngerri importante (intervenii chirurgicale).
Forme severe 25-40 U/kg x3/sptmnal FVIII/FIX crete
nivelul plasmatic >1% i previne hemartrozele spontane.

Tratamentul hemofiliei A

DDAVP elibereaz rapid VWF din cel endot, crete

nivelul plasmatic al FVIII, nu e util n forme severe;
0,3 microg/kg corp infuzie lent.
Plasma proaspt congelat (PPC) conine FVIII i IX
200-300 uniti. 1 unitate crete FVIII cu 5-10%.
Crioprecipitat preparat din PPC nivele crescute de
FVIII, VWF, Fbg.. 1 unitate=80-150 uniti FVIII
Complicaii: reacii alergice, infecii virale,
imunosupresie.
FVIII purificat i concentrat
FVIII recombinant

Criopp

Hem.min
ncrcare
-------

FVIIIpurificat -------

Hem.min.
ntrein

Hemmaj.
ncrcare

1,25-1,75p/ 3,5p/10kg
10kgla12 30-40U7kg
oretimp
de1-3zile
10-15U/kgla
12ore
timpde24zile

Hemmaj.
ntrein
1,75p/10kgla
8ore1-2
zile,apoi
la12ore
30-40U7kgla
12ore

Tratamentul hemofiliei B

Plasma proaspt congelat pentru forme

uoare/hemoragii minore.
Factor IX purificat
Factor IX recombinat concentrat complex protrombinFIX
Crioprecipitat: concentraie crescut de FVIII, Fbg, XIII,
VWF (multimeri cu greutate molecular mare).
Complex protrombinic: FIX, FVII
Sngerri minore: hemartroze necomplicate,
hematurie, hematoame n zone nonvitale).
Sngerri majore: hematoame n zone vitale,
traumatisme, multiple extracii dentare, intervenii
chirurgicale majore.

Hemmin
ncrcare

Hemmin
ntrein

20-30U/kg

15U/kgla24 60-70U/kg
oretimp
de2-4zile

20-40U/kg
la24ore

Complex
20-30U/kg
protrombin
ic

15U/kgla24 40-60U/kg
oretimp
de2-4zile

20-25U/kg
la24ore

FIXpurificat

Hemmaj
ncrcare

Hemmaj
ntrein

6.Profilaxia

deoarece este o boala ereditara, hemofilia nu

poate fi prevenita.
daca unii dintre membrii apropiati ai familiei au
hemofilie sau sunt purtatori sanatosi, se va cere
sfatul genetic al unui specialist
consultarea medicul specialist in crearea unui
model de exercitii fizice pentru persoanele cu
hemofilie
exercitiul fizic zilnic creste forta musculara si
ajuta la prevenirea hemoragiei.
Tratamentele profilactice ale hemofiliei A severe
se clasifica in functie de:
durata lor
scurta sau lunga,

momentul administrarii
primara sau secundara.

Profilaxia de scurta durata utilizata pentru

situatiile care prezinta un risc mare de
singerare, de exemplu, cu ocazia unor
interventii chirurgicale sau a ingrijirilor
stomatologice
Profilaxia de lunga durata
1.profilaxia de scurta durata consta in mai multe
injectii pe saptamina cu factori antihemofilici
virsta de incepere poate fi de la unul la doi ani, inainte
de primul accident hemoragic al copilului.
tratamentul este urmat pina la sfirsitul adolescentei si
chiar mai mult
profilaxia primara este o strategie eficienta pentru
protejarea articulatiilor copiilor atinsi de hemofilie A
severa

 2.profilaxia

secundara este
programata dupa repetarea
episoadelor hemoragice
obiectivul este stabilizarea leziunilor
articulare deja existente si protejarea
articulatiilor indemne
profilaxia secundara poate fi recomandata
copiilor care nu au urmat o profilaxie primara
pe parcursul copilariei
ea reprezinta o alternativa pentru acesti
pacienti.

7.Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

http://www.sfatulmedicului.ro/articole/Medicina_i
nterna/Hemofilia_boala_Christmas_535.htm\
http://www.pravaliata.ro/hemofilia.htm
http://www.emedonline.ro/cuprins/afectiuni/view
.article.php/98
http://www.netmedic.ro/boli-de-sange/hemofilia
http://www.hemofilic.ro/
http://www.hemofilia.ro/
Tratat de Genetica Mdicala Editura Medicala
Bucuresti 2000
www.google.com