Boala von Willebrand

Generalitati
Boala von Willebrand reprezinta cea mai frecventa coagulopatie ereditara
(mostenita) ce se caracterizeaza prin aparitia unor sangerari recurente. Acestea
se datoreaza existentei unor deficiente calitative sau cantitative ale factorului
von Willebrand (o proteina cu rol foarte important in aderarea trombocitelor in
primele etape ale coagularii). Cat timp organismul are factor von Willebrand
aceasta faza foarte importanta in procesul coagularii se poate desfasura in
parametrii normali si astfel nu apar sangerari necontrolate.
Factorul von Willebrand este o glicoproteina sintetizata de endoteliu (tunica
interna sau intima vaselor sangvine), de megacariocite dar si de tesutul
conjunctiv subendotelial, si are roluri importante in hemostaza atat prin el insusi
si prin capacitatea sa de a se lega de colagen, cat si prin faptul ca prezinta un loc
de legare a factorului VIII. Astfel, in deficitul de factor von Willebrand nu se
produce nici legarea si activarea corespunzatoare a factorului VIII.

Manifestari clinice
Principala manifestare clinica este sangerarea. Severitatea sangerarilor
variaza de la o persoana la alta si chiar in cadrul aceleiasi familii. Peste 50% din
femeile care sufera de boala von Willebrand acuza sangerari menstruale
importante si abundente. Pacientii prezinta epistaxisuri recurente si tendinte la
hemoragii importante dupa traumatisme minore sau dupa interventii chirurgicale
importante. In special in tipul 3, simptomele sunt similare celor din cazurile
usoare de hemofilie.

Clasificare
Exista mai multe tipuri de boli von Willebrand ereditare, in functie de
tipul particular al deficitului: tipul 1, 2, 3 si tipul trombocitar. Insa, pe langa
patologia mostenita exista si patologii dobandite.
 Tipul 1: este un defect cantitativ, responsabil de 70-80% din cazurile de
boala von Willebrand, de obicei foarte usor, in care pacientii au de obicei
o viata normala. Exista riscul de sangerari prelungite doar dupa interventii
chirurgicale (inclusiv extractii dentare), dupa traumatisme. De asemenea,
pacientele pot descrie menstruatii abundente (menoragii). Multi dintre
pacienti nu au nevoie de un tratament anume si exista cazuri in care nici
nu sunt constienti de faptul ca au o coagulopatie (manifestarile fiind
corelate cu amploarea deficitului de factor von Willebrand).
 Tipul 2: este mai degraba cauzat de un defect calitativ: nivelul factorului
este relativ normal, insa din punct de vedere structural prezinta anumite
anomalii ce nu ii permite sa functioneze corect. Tipul 2 are la randul sau,
mai multe subtipuri: 2a, 2b, 2M, 2N.
  Tipul 3: reprezinta cea mai grava forma de boala von Willebrand si
asociaza pe langa un deficit major de factor von Willebrand si un deficit
de factor VIII. Forma aceasta este rara, dar pacientii sufera hemoragii
importante: hemartroze, sangerari postchirurgicale importante si sunt in
pericol de dezvoltare a unor anemii importante.
 Tipul plachetar: este cauzat de o mutatie a receptorilor trombocitari
pentru factor von Willebrand.

Bolile von Willebrand dobandite se caracterizeaza prin aparitia de

autoanticorpi (acestia sunt anticorpi produsi de sistemul imun al pacientului si
sunt directionati impotriva unor structuri self –proprii- ale organismului). In
aceste cazuri de boala, factorul von Willebrand se secreta normal, din punct de
vedere calitativ si cantitativ, insa este foarte rapid eliminat din circulatie. Astfel
de probleme apar in cazul pacientilor cu stenoza de valva aortica, dar si
in tumorile Wilms, hipotiroidism sau displazii mezenchimale.

Factorii determinanti
Boala von Willebrand este de obicei transmisa ereditar (din generatie in
generatie). Este cea mai frecventa coagulopatie prezenta la nastere, insa
majoritatea cazurilor sunt usoare sau moderate. Se pare ca 1% din populatie
mosteneste aceasta boala.
Daca unul din parinti are boala, sansa ca acesta sa o transmita copilului sau este
de 50%. Femeile si barbatii sunt afectati in mod egal.

Semne si simptome
In majoritatea cazurilor simptomele bolii von Willebrand sunt de
intensitate redusa spre moderata. Pacientii cu tipul 1 pot sangera la fel ca si
membrii populatiei generale (atat de estompata poate fi boala). De cele mai
multe ori boala von Willebrand se manifesta cand pacientii sufera traumatisme
mai puternice, accidente, interventii chirurgicale (inclusiv in sfera
stomatologica), cand se observa tendinta spre hemoragii intense. Cazurile severe
insa (cum apar in tipul 3 de boala) sunt manifeste din punct de vedere clinic inca
din copilarie, cand atrag atentia hemoragiile abundente cu tendinta la recurenta
ce apar dupa accidente minore sau chiar spontan, in absenta unui factor
declansator.

Simptomele bolii von Willebrand tip 1-2 sunt reprezentate in general de:
- epistaxisuri frecvente (hemoragii nazale)
- hematoame aparute spontan
- scaune inchise la culoare, cu sange franc sau negricios si lucioase
(asemanatoare pacurei)
- menoragii (menstruatii abundente) apar la peste 50% din femeile cu boala von
Willebrand.
- gingivoragii.

In cazul bolii von Willebrand severe, pacientii acuza:

- aparitia de sange in urina
- tendinta spre aparitia echimozelor
- hemartroze (sangerare in cavitatile articulare) care in timp vor duce la aparitia
redorilor articulare, scaderii mobilitatii articulatiei respective, dureri la
mobilizarea si tumefactia locala. Totusi, hemartrozele apar in cazul unui procent
redus din pacienti.
Trebuie precizat ca intensitatea simptomatologie bolii poate varia foarte
mult de la un pacient la altul si chiar in cadrul aceleiasi familii (boala avand
componenta genetica si transmitere ereditara).
Exista si o forma mai rara de boala von Willebrand care apare in cazul
adultilor si care, spre deosebire de celelalte, este dobandita. Boala von
Willebrand dobandita afecteaza insa mai putin de 0,13% din populatia generala
iar simptomele ei sunt nespecifice, incluzand in principal epistaxisuri ce apar la
persoane ce nu au in antecedentele personale sau heredo-colaterale tulburari de
coagulare.
Antecedentele sunt semnificative si sugestive pentru o eventuala diateza
hemoragica daca au existat: hemoragii intense post-partum, gingivoragii in
absenta unei patologii stomatologice sau carente vitaminice, hematoame
spontane.
Boala von Willebrand apare de cele mai multe ori in cadrul unor alte
patologii, in acest caz, pacientul acuzand in principal simptomele bolii de baza.
Cel mai frecvent aceasta boala este descrisa in cadrul: tumorilor
Wilms, lupusului eritematos
sistemic, angiodisplaziilor, hipotiroidismului, bolilor cardiace congenitale.

Diagnostic
Boala von Willebrand poate fi relativ dificil de diagnosticat. Daca
pacientul prezinta simptome sugestive pentru o afectiune a hemostazei, este
sfatuit sa se prezinte la medic. Acesta va efectua o anamneza completa, centrata
pe antecedentele personale de hemoragie, dar si pe cele heredo-colaterale.
Pentru completarea informatiilor se realizeaza diverse investigatii ce apreciaza
capacitatea organismului de a produce factori ai coagularii si de a realiza in final
hemostaza, astfel:
- teste de sangerare, determinarea activitatii factorului von Willebrand,
determinarea existentei de autoanticorpi
- teste generale care sa demonstreze deficitul de factor von Willebrand.

Diagnosticarea precoce a bolii permite medicului sa aleaga corect tratamentul si

sa aprecieze din timp severitatea fiecarui caz in parte pentru a putea preveni
diverse complicatii ale hemoragiilor caracteristice bolii.
Diagnosticul de certitudine al bolii necesita:
- anamneza corect efectuata, amanuntita, cu identificarea unor antecedente
patologice sau heredo-colaterale de sangerari si chiar diateze hemoragice;
- teste paraclinice si diverse analize de laborator care sa demonstreze existenta
unor niveluri anormale de factor von Willebrand sau o activitate defectuoasa a
acestuia (la determinari repetate);
- teste genetice care pot sa precizeze exact tipul si subtipul bolii;
- exista situatii in care diagnosticul se pune mai tarziu, din cauza faptului ca
simptomele si semnele sunt nespecifice si apar intr-o serie de alte boli sistemice,
cum ar fi leucemii, boli autoimune (si ele se caracterizeaza prin
trombocitopenie) sau boli din sfera genitala feminina (care au metroragii). Au
fost descrise cazuri cand s-a intervenit chirurgical practicandu-
se histerectomie datorita unui diagnostic eronat.

Investigatii paraclinice
Boala von Willebrand poate fi relativ dificil de diagnosticat. De aceea in
cazul in care pacientii prezinta semne si simptome sugestive pentru o tulburare
de coagulare, specialistii ii sfatuiesc sa se adreseze cat mai rapid unui medic
pentru a fi consultati si investigati paraclinic.
Diagnosticul corect al bolii von Willebrand se pune cu ajutorul unor teste
combinate, cum ar fi: timpul de sangerare, masurarea efectiva a factorului von
Willebrand si a activitatii acestuia (prin PTT), determinarea prezentei
antigenului von Willebrand si testul la ristocetina.

Rezultate sugestive pentru boala von Willebrand sunt:

- factor von Willebrand cu activitate scazuta;
- nivel variabil al factorului von Willebrand in plasma; acesta depinde de o serie
de factori si chiar de grupa sangvina, astfel: indivizii cu grupa 0 au un nivel mai
scazut de factor von Willebrand comparativ cu cei care au alte grupe, iar cei cu
grupa AB au un nivel bazal mai crescut;
- testul la ristocetina - ristocetina este un antibiotic ce determina legarea
factorului von Willebrand de plachete si stimuleaza deci activitatea lui; testul
verifica de fapt activitatea factorului care in aceasta boala este scazuta;
- antigenul anti von Willebrand este scazut;
- exista clinici si laboratoare unde se realizeaza si analize care determina
structura exacta a multimerilor din alcatuirea factorului von Willebrand. In
functie de rezultatele primite se poate apoi furniza diagnosticul complet
(precizand si subtipul) al bolii von Willebrand.

Alte teste includ:

- hemoleucograma completa - cu precizarea numarului si morfologiei
plachetelor (aceasta ar trebui sa fie in limite normale la majoritatea pacientilor);
- timpul de protrombina este in parametri normali;
- aPTT (timpul partial de tromboplastina) - este anormal la 25% din pacientii cu
boala von Willebrand;
- determinarea nivelului fibrinogenului;
- determinarea factorului IX, dar si a altor factori ai coagularii, in cazul in care
se suspecteaza hemofilia B.

Tratament

Principii terapeutice
In cazul in care s-a diagnosticat boala von Willebrand, pacientul va primi
un tratament specific dar si cateva sfaturi pentru a evita traumatismele si aparitia
sangerarilor, in general. Aceste masuri trebuie urmate tot restul vietii. Evolutia
bolii este destul de greu de prezis si de anticipat: poate sa se mentina la un nivel
moderat de activitate, se poate ameliora (ca raspuns favorabil la tratament) sau
se poate agrava pe masura ce pacientul inainteaza in varsta.

Tratamentul poate include:

- medicamente ce cresc productia de factor von Willebrand, cum ar fi
desmopresina
- inlocuirea factorilor coagularii din plasma
- administrarea de agenti fibrinolitici (prin degradarea coagulilor deja formati)
- terapie hormonala (pentru controlul menstruatiilor abundente)
- administrarea de substante cu actiune hemostatica locala (trombina sub forma
de pudra sau prafuri)
- evitarea substantelor antiagregante, de tipul aspirinei, care favorizeaza
hemoragiile.
Boala von Willebrand este o afectiune cronica, deci pacientii vor avea
nevoie de tratament toata viata. Cel mai frecvent boala are manifestari moderate
ca severitate, insa acest aspect se poate modifica in timp, spre bine sau spre rau.
Daca pacientul are un tip moderat de boala atunci exista posibilitatea ca
tratamentul sa fie necesar doar cand apare riscul de hemoragii sau anterior
efectuarii unor proceduri medicale invazive (administrarea lui avand scop
profilactic). Pacientii cu forme severe au insa nevoie permanenta de tratament
pentru a-si controla hemoragiile.
Boala nu se poate vindeca, insa in prezent exista o serie de medicamente
ce pot tine nivelul factorului von Willebrand si activitatea sa in limite normale,
astfel incat sistemul coagularii sa functioneze corect.

Tratamentul bolii von Willebrand consta in:

Desmopresina: este un analog sintetic al hormonului antidiuretic

(ADH sau vasopresina) si reprezinta tratamentul de electie in cazul pacientilor
cu boala usoara. Actioneaza prin stimularea si facilitarea eliberarii factorului
von Willebrand din depozitele endoteliale. Desmopresina se poate administra
intravenos, intranazal sau subcutanat. Cel mai rapid efect se instaleaza in cazul
administrarii intravenoase (factorul von Willebrand atinge un maxim al
concentratiei plasmatice in 45-90 de minute). In cazul in care hemoragia
continua, sau daca se administreaza postoperator, se poate administra o noua
doza de desmopresina la un interval de 12-24 de ore.
Contraindicatiile ei sunt relativ putine: hipersensibilitate sau alergie
demonstrata, absenta raspunsului la administrarea anterioara. Desmopresina nu
este eficienta in boala von Willebrand de tip plachetar; in acest caz
administrarea ei fiind chiar periculoasa deoarece determina
aparitia trombozelor prin agregarea trombocitelor. Avantajele ei sunt: reducerea
riscului de hemoragii, reducerea fluxului menstrual si profilaxia episoadelor
hemoragice viitoare. Datorita faptului ca efectul ei este variabil, medicul curant
o va prescrie initial in doze mici, cu precautie, determinand in timp eficienta ei
si daca poate fi administrata in cadrul tratamentului de baza al bolii.

Crioprecipitate - sunt produse bogate in factor von Willebrand utilizate in

special in tratamentul subtipurilor 2B, a celor care nu raspund la desmopresina
sau a tipului 3 de boala. Pacientii cu tipul 3 vor fi invatati de catre medic sa isi
autoinjecteze crioprecipitatul. Daca acestia pot sa isi administreze tratamentul de
indata ce apare o hemoragie, pot evita pierderi masive de sange si astfel pot
preveni aparitia complicatiilor datorate hemoragiilor intense.

Agenti antifibrinolitici: pot preveni liza cheagurilor formate. Ei pot fi utilizati

singuri sau in combinatie cu alte substante medicamentoase cum ar fi
desmopresina sau crioprecipitate. Astfel de combinatii terapeutice sunt utilizate
cu scop profilactic, in special preoperator.
Anticonceptionale orale sunt indicate pacientelor cu menoragii (ele sunt
de fapt combinatii estro-progesteronice care pot scadea semnificativ fluxul
menstrual).

Tratament local
Tratamentul local este necesar pentru ingrijirea corespunzatoare a
mucoaselor nazala si orala (in cazul epistaxisurilor si gingivoragiilor). Optiunile
includ trombina sub forma de praf (pulbere). Ea se aplica direct pe mucoasa
sangeranda si favorizeaza astfel coagularea. Este foarte utila in special in cazul
extractiilor dentare.
In cazul bolii dobandite, trebuie intai sa se faca terapia afectiunii de baza, cea pe
fondul careia a aparut coagulopatia.

Recomandari
Pe langa tratamentul medical in sine, pacientului ii sunt facute si o serie de
recomandari, cum ar fi:
- evitarea administrarii de medicamente antiagregante, antiplachetare, cum ar
fi aspirina, dipiridamol, ticlopidina, deoarece acestea favorizeaza sangerarea;
- evitarea unor medicamente over the counter (OTC) ce pot determina aparitia
unor hemoragii intestinale, cum ar fi: ibuprofen, antihistaminice, etanol;
- evitarea medicamentelor cu actiune pe sistemul cardio-vascular, cum ar
fi: propranolol, furosemid, blocante ale canalelor de
calciu, chinidina (antiaritmic).
De asemenea, pacientii diagnosticati cu boala von Willebrand trebuie sa evite
si antidepresivele triciclice, cafeina, fenotiazinele, heparina, penicilina in doze
mari.
Din cauza interactiunii tratamentului bolii von Willebrand cu alte medicamente
si datorita influentelor exercitate de multe substante farmacologice asupra
evolutiei bolii, medicul ar trebui sa ii explice cu multa atentie pacientului si
chiar sa ii faca o lista cu substantele pe care ar trebui sa le evite.

Tratament la domiciliu
Exista o serie de masuri pe care le pot lua pacientii diagnosticati cu boala
von Willebrand pentru a-si imbunatati conditia si a evita evolutia nefavorabila a
bolii, adica agravarea ei in timp.
Recomandarile specialistilor includ in special evitarea
medicamentelor antiinflamatoare
nesteroidiene(AINS): aspirina, ibuprofen, naproxen, si a celor pe baza de
salicilati (inruditi cu aspirina), cum sunt multe din medicamentele antitusive.
Acetaminofenul (paracetamolul) este un analgezic mult mai sigur pentru
pacientii diagnosticati cu boala von Willebrand deoarece are un risc mult mai
scazut de a favoriza aparitia hemoragiilor gastro-intestinale (cum este cazul
aspirinei si a celorlalte AINS). Acetaminofenul nu este insa eficient in
tratarea edemelor si a inflamatiei. De aceea, in cazul in care pacientii au o
patologie pentru care necesita administrarea de antiinflamatorii sunt sfatuiti sa
discute aceste aspect cu medicul personal in a carui grija se afla.
Pacientii trebuie sa anunte toti medicii cu care vor intra in contact dupa ce
au fost diagnosticati despre boala lor, deoarece aceasta patologie necesita un
tratament special inaintea efectuarii unor investigatii si tehnici invazive sau
chirurgicale. Ei nu vor primi tratament cu heparina sau cu Warfarina. O solutie
practica poate fi purtarea unei bratari care sa atraga atentia medicului cu privire
la boala pacientului.

De retinut!
Cazurile moderate, caracterizate prin hemoragii minore, hematoame mici si
epistaxisuri scurte nu necesita tratament agresiv sau de lunga durata. Situatiile
mai grave insa au indicatie terapeutica imediata. Scopul terapiei este de a
corecta defectul de adeziune al plachetelor (prin cresterea nivelului factorului
von Willebrand) si in acelasi timp defectul din cascada coagularii (prin cresterea
disponibilului de factor VIII).
Tratamentul de prima intentie este reprezentat, in multe cazuri de desmopresina,
aceasta fiind capabila ca creasca de 5 ori concentratia de factor in plasma (daca
este administrata in cantitati corespunzatoare).

Recomandari pentru pacientii cu boala von Willebrand tip 3:

- sa incerce sa isi mentina o greutate corporala in limite normale pentru a evita
suprasolicitrea articulatiilor si favorizarea aparitiei hemartrozelor;
- sa adopte un stil de viata sanatos si activ prin care sa isi mentina greutatea si
tonusul muscular;

Pentru a obtine maximul de beneficii din exercitiile fizice, pacientii sunt

sfatuiti:
- sa se incalzeasca cel putin 5 minute inainte de exercitiile propriu-zise (prin
miscari usoare de stretching); daca muschii sunt pregatiti corespunzator pentru
activitatea fizica pe care urmeaza sa o faca, riscul de aparitie a unor eventuale
hemoragii scade semnificativ; acesta este insa real in cazul pacientilor care
realizeaza miscari bruste fara antrenament anterior;
- sa practice sporturi si activitati precum inotul, joggingul, plimbarea pe
bicicleta; acestea sunt considerate ca fiind foarte sigure fara sa suprasolicite
inutil articulatiile si muschii;
- sa evite sporturi precum fotbalul, handbalul, hocheiul, wrestlingul sau alte
sporturi de contact (box, lupte greco-romane), haltere (ridicarea greutatilor),
acestea asociind un risc foarte mare de aparitie a traumatismelor musculare si a
hemoragiilor intraarticulare;
- sa identifice precoce episoadele hemoragice pentru a-si administra rapid
factorii coagularii in scopul limitarii efectelor sangerarii;
- sa invete sa isi autoadministreze crioprecipitatul prin injectie sau sa fie capabili
sa il administreze membrilor familiei (in special copiilor). Copii pot fi instruiti
de la varsta de 10 ani sa isi injecteze tratamentul. Aceste masuri terapeutice au
scopul de a limita amploarea hemoragiilor cat mai repede posibil.

Pacientii sunt sfatuiti sa se informeze cat mai mult despre boala lor, sa apeleze la
medic ori de cate ori considera necesar si sa urmeze intocmai sfaturile acestuia.
Prin tratament corect si un regim igienic adecvat, boala poate fi controlata iar
pacientul poate duce o viata normala din acest punct de vedere.