Varianta 2 Scanare Suspensii - Gabriel Saramet

410
TEHNOLOGIE FARMACEUTIC
C APITOLUL XXVII
Suspensii
ef lucr.Dr. Gabriel ara met
1. Definiii si generaliti
Suspensiile sunt forme farmaceutice lichide obinute prin divizarea (dispersarea) fin a unei substane medicamentoase solide, insolubile ntr-un lichid. Denumirea de suspensie provine de la adjectivul latinesc suspensas, -a, -uni atrnat, ridicat sau verbul suspendo, ere = a atrna. n general, termenul suspensie desemneaz un sistem dispers bifazic, format dintr-un solid, fin divizat ntr-un mediu de dispersie lichid, gaz sau solid. Aceast definiie denot varietatea de dispersii, n care faza solid este dispersat tip suspensie, dar acestea nu sunt numai n stare de agregare fluid (tabelul 1). Tabelul 1. Clasificarea sistemelor disperse grosiere, n funcie de
starea de agregare a fazelor participante (BAUER K.M. - 1999)
Faza dispersat
1. Lichid 2. Solid 3. n form de gaz 4. n form de gaz 5. Lichid 6. Lichid 7. Solid 8. Solid
Faza dispersat
gaz gaz lichid solid lichid solid lichid solid
Denumire
aerosol, aerosoli cu picturi, cea aerosol, aerosol cu faza solid, fum spum spum solid emulsie emulsie solid suspensie pulbere
Ca urmare a evoluiei conceptului de suspensie, aceste forme disperse sunt definite modern astfel: suspensiile farmaceutice constituie un sistem de eliberare a substanei medicamentoase n care particulele solide insolubile sunt dispersate ca uniti individuale sau ca o reea de particule ntr-un mediu lichid continuu. Suspensiile pot fi considerate forme farmaceutice lichide n care o pulbere de particule insolubile, cu o dimensiune adecvat este suspendat (dispersat ntr-un lichid, astfel nct omogenitatea preparatului s fie asigurat pn n momentul administrrii. Aproape toate sistemele de suspensii depun faza solid n repaus; de aceea nu este absolut necesar s se evite separarea celor dou faze, ci s se micoreze viteza de sedimentare i produsul final s permit o redispersare uoar a particulelor suspendate. Astfel, o suspensie de bun calitate trebuie : s asigure o dispersie adecvat a particulelor solide n vehicu l; s prezinte o sedimentare mic a particulelor; s rmn omogen, dup agitarea recipientului, o perioad de timp suficient, necesar pentru prelevarea i administrarea dozei de ctre pacient. De aceea, particulele solide trebuie s prezinte o astfel de mrime, nct s nu sedimenteze rapid. Farmacopeea definete suspensiile ca: preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substane active, insolubile, suspendate ntr-un mediu de dispersie lichid i destinate administrrii interne sau externe (SUSPENSIONES - FR X). Industria de medicamente fabric i suspensii solide, numite i suspensii uscate {suspensiones siccae) sau instant", sub form de: pulberi, granule, asocieri de pulbere cu granule sau comprimate, condiionate n saete unidoz sau recipiente multidoz, ce permit obinerea ex tempore a suspensiei lichide i utilizarea imediat sau pstrarea cteva zile (n general 8 zile, la temperatur sczut); aceast formulare rezolv o problem de instabilitate a substanei active, care sufer reacii de degradare n mediu apos, ct i instabilitatea suspensiei n timpul depozitrii. Formele farmaceutice conin i substane auxiliare, care faciliteaz dispersarea i confer calitile necesare, n funcie de calea de administrare. n momentul utilizrii, se adaug o cantitate de ap sau un vehicul apos aromatizat i prin agitare uoar se obine o suspensie lichid. Astfel sunt: Pulberi suspendabile : obinute prin amestecarea componentelor formulei; un principal dezavantaj l constituie omogenitatea sczut dup reconstituirea suspensiei; Granule pentru suspensii: forme farmaceutice solide cu aspect de fragmente sferice, cilindrice vermiculare, uniforme, obinute mai ales prin procedeul de granulare umed ; ofer avantajul unei curgeri mai bune i a unei redispersri omogene n vehicul pentru a reface suspensia; Asocieri de pulberi cu granule: se recurge la aceast formulare n cazul n care produsul conine substane termostabile, ce se granuleaz i substane termostabile ce se amestec, sub form de pulbere cu granulele fabricate anterior; un dezavantaj al acestui produs const n neuniformitatea dozrii; Comprimate pentru suspensii: forme farmaceutice solide, obinute prin comprimarea substanelor insolubile n ap i a excipienilor adecvai; prin agitarea unui comprimat n ap se obine o suspensie. n literatura farmaceutic, alturi de termenul suspensie sunt ntlnite i alte denumiri ca: mixturi, mixturi agitante, loiuni, magme, lapte sau geluri. Mixturi: sunt i astzi oficializate n B.Ph. i definite ca lichide orale coninnd una sau mai multe ingrediente dizolvate, suspendate sau dispersate ntr-un vehicul adecvat. Solidele suspendate pot separa ncet n repaus dar sunt uor redispersate prin agitare. Frecvent pentru acestea se aplic i termenul de mixturi agitante; fiind preparate lichide ce conin ingrediente insolubile i de aceea
Spre deosebire de emulsii care sunt tot dispersii grosiere, microeterogene de lichid n lichid, suspensiile sunt dispersii mecanice de solid n lichid. Dar numeroase probleme i proprieti ale suspensiilor sunt identice cu acelea ale emulsiilor. Din punct de vedere fizico-chimic, suspensiile sunt sisteme disperse grosiere, microeterogene (microscopice), fluide, constituite din dou faze : faza dispersat, solid, fin divizat, discontinu, intern, reprezentat de substana medicamentoas; aceasta poate fi o pulbere insolubil sau cu o solubilitate limitat n cea de-a doua faz; faza dispersant, lichid, continu, extern, numit mediu de dispersie sau vehicul. Suspensiile pot conine i un al treilea component: agentul de suspensie, de dispersie sau de stabilitate, care se adaug n general ntr-o suspensie dac substana medicamentoas este sub 20%, dar stabilizantul poate lipsi din formul. Mrimea particulelor solide suspendate este cuprins ntre 0,1 i 100 pm; datorit acestui grad de dispersie, suspensiile sunt clasificate n grupa dispersiilor microeterogene, particulele solide fiind, n general, vizibile cu ochiul liber. Limita minim de mrime a particulelor solide dispersate este de 0,1 pm i preparatele fluide cu aceast dimensiune sau mai mare sunt denumite farmaceutic, suspensii. Dac particulele solide insolubile sunt sub 0,1 pm, sistemul dispers este considerat coloidal (ultramicroete-rogen) i este clasat, dup cum s-a prezentat, ntre soluiile moleculare, care sunt dispersii omogene i suspensiile cu particule vizibile, care sunt dispersii eterogene, grosiere, (tabelul 1, cap. XVIII, DISPERSII ETEROGENE). Mediul de dispersie poate fi: o faz hidrofil: ap, soluii apoase, soluii extractive apoase, dispersii hidrofile macromoleculare, asociate sau nu cu alcool, glicerol, propilenglicol etc. ; o faz lipofil : uleiuri vegetale, parafin lichid, soluii uleioase sau alte substane miscibile cu acestea ca: lanolina, ceara, spanuri. Particulele solide insolubile sunt destinate fie: absorbiei fiziologice, n cazul administrrii suspensiei pe cile oral i parenterale (aciune sistemic); pentru o aciune local, pe piele i mucoase. Faza dispersat intern este format din particule solide discrete sau dintr-o reea de particule, rezultat din interaciunea pariculparticule.
410
trebuie s fie agitate nainte de ntrebuinare ; de asemenea, se mai utilizeaz i termenul de suspensie. Loiuni: uzual sunt suspensii de substane solide insolubile n mediul apos, care se aplic pe piele, prin fricie ; substana medicamentoas este fin divizat, de ordin coloidal; se utilizeaz n dermatologie i cosmetic. Puine loiuni sunt i soluii sau emulsii. Pentru loiuni se utilizeaz bentonita, ca agent de suspensie. U.S.P. XXIII (1993) nscrie pe lng suspensii i alte sisteme disperse asemntoare, cu denumirea de: magma, lapte i geluri. Magma i laptele sunt definite ca: suspensii apoase de substane anorganice insolubile, ce au particule suspendate mari; la preparare ele sunt viscoase i groase i din aceast cauz nu au nevoie de agent de suspensie, de exemplu, magma de bentonita 5 %, o suspensie lichid cenuie, care se depune n timp ; laptele de bismut, care conine o suspensie de hidroxid i carbonat bazic de bismut. Geluri, numite i jeleuri (U.S.P. XXIII) sunt sisteme disperse semisolide constnd dintr-o suspensie obinut din particule anorganice mici sau molecule organice mari, interpenetrate de un lichid. Cnd masa gelului este format dintr-o reea de particule anorganice mici, discrete, gelul este clasificat ca un sistem cu dou faze (de exemplu, gelul de hidroxid de aluminiu, utilizat pentru proprietile terapeutice - ca antiacid; la fel i gelurile de fosfat de aluminiu i carbonatul de aluminiu). Dac mrimea particulei fazei dispersate este relativ mare, aceste sisteme sunt denumite i magme (de exemplu, magma de bentonita). Ambele sisteme bifazice - magmele i gelurile sunt tixotrope, formnd stri semisolide, care prin agitare devin lichide (trec din gel n sol). Spre deosebire de gelurile anorganice, gelurile obinute din macromolecule organice prezint 6 singur faz, n care particulele sunt distribuite uniform n lichid, n aa fel nct s nu apar suprafee de separare ; acestea sunt utilizate ca baze de unguente i nu vor fi descrise n acest capitol. n Ph. Eur. aa cum s-a prezentat i la EMULSII, SUSPENSIILE sunt ncadrate mpreun cu soluiile n grupa de PREPARATE LICHIDE PERORALE (Praeparationes liquidae peroraliae). Sistemul dispers de suspensie a unei substane solide insolubile poate fi ntlnit i n cadrul altor forme farmaceutice, n care mediul de dispersie este : fluid: picturi pentru nas (PREPARATE NAZALE), picturi pentru ureche (PREPARATE AURICULARE), picturi pentru ochi (PREPARATE OFTALMICE), suspensii parenterale (PREPARATE PARENTALE); gazos : aerosuspensii, aerosoli; semisolid: unguente de tip suspensie (paste); solid: supozitoare de tip suspensie (PREPARATE RECTALE), pulberi (PULVERES), comprimate (COM-PRESSI), pilule, capsule gelatinoase cu suspensii uleioase (CAPSULAS), aerosoli cu substane solide, forme farmaceutice cu eliberare modulat. Toate aceste forme farmaceutice sunt prezentate la capitolele respective i ele trebuie s ndeplineasc condiiile de calitate prevzute n monografiile corespunztoare. Suspensiile au numeroase aplicaii n farmacie, ele se pot administra pe diferite ci: oral, parenteral, pe piele i mucoase, reprezentnd una dintre cele mai importante forme farmaceutice, cu urmtoarele avantaje: formularea de preparate lichide pentru unele substane medicamentoase insolubile n vehiculul prescris (anes-tezin, terpinhidrat, mentol, sulf); sunt o metod eficient de dispersare a unor substane insolubile sau greu solubile, permind administrarea acestora n concentraii ridicate n forma lichid de suspensie ; astfel multe substane sunt hidrofobe i deci au o solubilitate mic n ap; soluiile unor astfel de substane pot avea un volum mare inacceptabil (astfel sunt preparatele de tip pasta cu ap" i pastele de dini. Numite incorect paste, ele sunt suspensii de
substane insolubile dispersate n concentraii mari avnd consisten semisolid). rezolvarea unor interaciuni farmaceutice fizico-chimice dintre componentele asociate ntr-o soluie; n urma reaciei dintre componente rezult o substan insolubil, de exemplu, clorhidratul de papaverin, solubil n ap este salefiat n prezena bromurilor, n concentraie de peste 5 % sau precipit n mediu alcalin (n asociere cu fenobarbitalul sodic); prepararea de suspensie a unei substane insolubile care se formeaz prin diluarea cu ap a unor soluii alcoolice (de exemplu, de camfor, mentol); preparatele lichide n general, deci i suspensiile reprezint o posibilitate de administrare comod i uoar a med icamenelor pentru muli pacieni cu dificulti de nghiire a formelor farmaceutice solide: comprimate sau capsule ; suspensia poate fi dozat corect n funcie de vrsta pacientului; formularea n medicaia pediatric (copii mici i sugari) a unor produse lichide cu gust i miros plcut, prin asocierea substanei medicamentoase insolubile cu substane auxiliare ca : aromatizani, edulcorani, colorani; suspensiile fiind uor de administrat fa de formele solide: pulberi, comprimate, capsule, drajeuri, ce prezint dificulti de administrare (la copii sub 2 ani nu se poate admite administrarea de forme solide !) ; astfel aceste suspensii mbuntesc i compliana; evitarea gustului dezagreabil al unor substane medicamentoase solubile, prin nlocuirea cu derivai insolubili i fr gust, ca esteri sau alte sruri. Se tie c gustul unor substane este mai evident dac acestea au fost dizolvate n solvent, dect dispersate ca suspensie. De exemplu: n locul paracetamolului n soluie hidro-alcoolic (elixir), se prefer administrarea la copii a suspensiei de paracetamol; n locul cloramfenicolului solubil n ap 0,25%, cu gust foarte amar, se utilizeaz suspensia cu palmitat de cloramfenicol, fr gust amar ; asigurarea stabilitii unor substane medicamentoase n mediul apos fa de descompunerea hidrolitic, prin formularea ca suspensie, evitndu-se reacia de hidroliz, care este mai rapid ntr-o soluie, unde substana este dizolvat, dect n suspensia substanei solide, insolubile (de exemplu, acidul acetilsalicilic, procain-penicilina etc.); formularea ca suspensie ntr-un vehicul anhidru, dac substana madicamentoas se degradeaz n mediul apos; micorarea solubilitii unei substane medicamentoase care se degradeaz n mediu apos, prin nlocuirea unei pri de ap, cu un solvent apropiat, miscibil: alcool, glicerol, care frneaz hidroliz; realizarea de forme farmaceutice solide pentru reconstituirea de suspensii, ce sunt preferate n medicaia pediatric, mai ales pentru tratamentul cu antibiotice i sulfamide.
n acest mod, se evit posibila cretere a solubilitii substanei active, datorit schimbrii de pH, transformarea n forme polimorfe, creterea cristalelor, fenomenele de cimentare a sedimentului, modificarea viscozitii etc. ; contactul prelungit ntre particulele de substan solid i mediul de dispersie lichid poate fi redus i mai mult prin prepararea suspensiei de ctre farmacist, nainte de a elibera medicamentul pacientului. De exemplu, ampicilina este livrat de fabricant, n unele ri, fie sub forma de baz, fie ca trihidrat, asociat cu substane auxiliare, ca pulbere sau granule. Farmacistul va prepara suspensia, adugnd ap, nainte de a elibera produsul pacientului. Un astfel de medicament are o valabilitate de aproximativ 7 zile, la temperatura camerei sau de 14 zile, dac produsul va fi pstrat n frigider; asigurarea stabilitii unor substane medicamentoase care hidrolizeaz uor, n special a antibioticelor, prin fabricarea n industria de medicamente sub forma de suspensii solide, pulberi, granule, comprimate. Formu lrile pot fi realizate n aa fel, nct mediul de dispersie lichid (ap) s fie adugat de ctre pacient, odat cu administrarea medicamentului, obinndu-se o suspensie satisfctoare; facilitatea de administrare a unor pulberi instabile, voluminoase, cum ar fi: caolinul, carbonatul de calciu, oxidul de magneziu, sub
410
form de suspensie, n scopul de a aciona ca adsorbani ai toxinelor sau pentru a reduce excesul de aciditate n tractul gastrointestinal (suspensii antiacide); sau a unor substane insolubile radiooapace, de contrast, utilizate pentru investigaiile radiologice, cu raze X, ca sulfatul de bariu, n concentraii mari: 40-60 %, pe cale oral sau rectal ; formularea sub form de suspensie pentru administrarea parenteral, cu aciune prelungit, care permite controlarea vitezei de absorbie a substanelor medicamentoase. De exemplu, realizarea unui efect terapeutic prelungit pentru substanele medicamentoase, care n forma farmaceutic de soluie prezint o absorbie i o eliminare rapid (insulin-zinc-protamina); obinerea unui stimul antigenic prelungit, care duce la realizarea unor concentraii mari de anticorpi, prin formularea de vaccinuri sub form de suspensii; formularea de aerosoli sub form de suspensie a substanelor insolubile n amestec cu propulsori; formularea unor inhalaii prin folosirea unor proprieti absorbative a unor pulberi insolubile fine ; de exemplu, mentolul i uleiul volatil de eucalipt pot fi pierdute rapid dintr-o soluie n timpul utilizrii unui medicament; o cedare prelungit se va obine, dac cele dou substane volatile sunt adsorbite pe carbonat de calciu i preparate ca suspensie; suspensiile pot fi administrate pe cile diferitelor mucoase, pentru o aciune local: suspensii oftalmice, nazale, otice, bucofaringiene, rectale; utilizare frecvent pentru administrarea pe piele; n acest caz, prin evaporarea fazei lichide, rmne un depozit foarte fin i aferent de substan medicamentoas pe piele; suspensiile prezint o biodisponibilitate superioar fa de formele farmaceutice solide: granule, capsule, comprimate, drajeuri, care mai nti trebuie s se dezagrege n particule, pe cnd n cazul suspensiilor, substana activ se afl fin divizat n lichid, disponibil pentru dizolvare i absorbie.
polimorfismul unor substane medicamentoase este o cauz de activitate sau inactivitate : de exemplu, formele amorfe de palmitat de cloramfenicol prezint o absorbie mrit, iar formele cristaline, o absorbie sczut; ca i soluiile apoase, pot fi uor invadate de microorganisme, fapt ce impune adugarea de conservani pentru produsele industriale; control de calitate destul de complex i dificil.
2. istoric
Iniial, suspensiile au fost cunoscute sub denumirea de mixturi agitante, o grup din cadrul mixturilor (lat. mixtura, -ae = amestec), forme farmaceutice lichide incluse n grupa soluiilor ce conineau substane medicamentoase dizolvate sau suspendate ntrun vehicul i destinate administrrii interne sau externe pe piele i mucoase. Suspensiile de uz intern au fost incluse, iniial, n grupa poiunilor (lat. potio, -onis = butur), o alt denumire dat soluiilor, definite ca : soluii de uz intern, care au ca vehicul apa, ape aromatice, soluii extractive apoase, edulcorate sau nu i aromatzate. Aceste poiuni erau clasificate n dou grupe: poiuni care conin substane solubile i poiuni care conin substane insolubile, ce au fost ulterior denumite suspensii. Prima suspensie oficinal, nscris de FR V, n 1943, este: Suspensia uleioas de iodobismutat de chinin, o form farmaceutic injectabil, iar prima monografie de generaliti cu denumirea de SUSPENSIONES este nscris abia n 1965, n FR VIII, fr a fi nsoit de exemple, denumire care se menine i n prezent (FR IX, 1976, FR X, 1993). ncepnd cu FR IX, 1976, suspensiile injectabile, dar i acelea administrate pe mucoase au fost incluse i n monografiile de generaliti de la: PREPARATE OFTALMICE, PREPARATE NAZALE, PREPARATE AURICULARE i PREPARATE PARENTERALE.
Ca orice form farmaceutic i suspensiile prezint unele dezavantaje: fa de comprimate sau capsule cu aceeai substan medicamentoas, formularea eficace i elegant din punct de vedere farmaceutic a suspensiilor este dificil; suspensiile reprezint una dintre cele mai instabile forme farmaceutice, caracterizate printr-o energie superficial liber mare (datorit pulverizrii avansate a substanei active). Instabilitatea termodinamic sau cinetic conduce n timp la sedimentarea fazei solide, aglomerarea i creterea cristalelor de substan activ sau la cimentarea sedimentului, ceea ce, uneori, face imposibil redisper-sarea i agitarea; aceast instabilitate fizic poate fi rezolvat prin intermediul unei formulri adecvate; 8 stabilitatea suspensiilor depinde de caracteristicile particulelor solide, dar i de interaciunea lor cu mediul de dispersie lichid; n timpul depozitrii pot aprea modificri ale sistemulu dispers, mai ales dac exist fluctuaii de temperatur; instabilitatea sistemelor eterogene manifestat prin separarea celor dou faze: solid i lichid, impune agitarea produsului, nainte de prelevarea fiecrei doze de administrare; uniformitatea i exactitatea dozei este mai puin sigur prin administrarea de suspensie i nu este comparabil cu aceea prezentat de soluii, comprimate sau capsule, n plus, suspensiile, ca i soluiile, sunt un produs lichid, relativ voluminos i cu mas mare, ceea ce necesit echi pament de producie, spaii mari de depozitare i transport dificil al recipientelor; aceste proprieti sunt dezavantajoase att pentru farmacist, ct i pentru pacient; pulverizarea avansat a substanei medicamentoase n vederea preparrii suspensiei poate fi cauza unor fenomene secundare, toxice : de exemplu, micorarea particulelor de acid acetilsalicilic accentueaz caracterul ulcerogen, iar n cazul sulfatului de bariu produce mrirea absorbiei prin mucoasa gastrointestinal, cu formarea de granuloame;
3. Clasificare
Suspensiile pot fi clasificate n funcie de criterii variate : modul de formulare : - suspensii lichide forme magistrale, forme industriale; -suspensii solide, instant", forme reconstituibile: pulberi, granule, comprimate, care se transform ex tempore" n suspensie lichid (forme industriale); natura i originea fazei solide suspendate : - suspensii n care faza solid, insolubil se disperseaz n faza lichid; - suspensii n care faza solid insolubil rezult n timpul preparrii; dimensiunea particulelor solide suspendate : - suspensii monodisperse : particulele solide au aceeai mrime sau o dimensiune apropiat; - suspensii polidisperse: particulele solide au dimensiuni diferite; natura mediului de dispersie lichid : 1. hidrodispersii: suspensii apoase ; 2. organosuspensii: a. suspensii n amestec de vehicule miscibile cu apa: - suspensii hidroalcoolice, - suspensii hidroglicerolate, - suspensii hidro-alcoolo-glicerolate, - suspensii hidro-propilenglicolice, b. suspensii n vehicule anhidre hidrofile : - suspensii alcoolice, - suspensii glicerolate, - suspensii propilenglicolice,
410
- suspensii n polietilenglicoli lichizi; c. suspensii n vehicule anhidre lipofile : - suspensii uleioase; modul de preparare : - suspensii obinute pe cale fizic, prin pulverizarea substanei medicamentoase insolubile n vehicul; - suspensii obinute pe cale chimic, prin precipitarea substanei medicamentoase (metoda condensrii) n vehicul; raportul fazelor suspensiei: - suspensii diluate n care predomin mediul de dispersie lichid, iar substana solid insolubil, dispersat este n concentraie mic de pn la 2% (suspensii care urmeaz legea lui STOKES ); - suspensii concentrate, n care faza solid insolubil este ntre 220% (n medie 10%); - suspensii foarte concentrate, impropriu numite i paste, n care faza solid insolubil se afl n cantitate de 20-50% sau chiar mai mare dect mediul de dispersie fluid (suspensii care urmeaz legea lui KOZENY); n funcie de stabilitate i aspectul sedimentului: - suspensii defloculate (peptizate), n care particulele solide insolubile sedimenteaz individual, lent, formnd un sediment compact, cu volum redus, ce se redisperseaz greu i n timp poate deveni compact, cimentat, neredispersabil; - suspensii floculate, care se caracterizeaz prin sedimente nalte, formate din particule legate n agregate laxe, numite flocoane, care ocup aproape ntreg volumul suspensiei i se redisperseaz prin uoar agitare; din punct de vedere reologic : - suspensii cu comportare la curgere: newtonian (suspensii diluate); - suspensii cu comportare la curgere : nenewtonian : plastic, pseudoplastic, elastic, cu viscozitate tixo-trop i netixotrop; calea de administrare : - suspensii care se administreaz pe calea oral (suspensii de uz intern); - suspensii administrate pe cile parenterale : i.m., s.c.; - suspensii administrate pe mucoasele : ocular, otic, nazal, rectal, vaginal, pulmonar; - suspensii administrate pe piele ; aciunea farmacologic: - suspensii medicamentoase; - suspensii cosmetice.
7. 8. 9.
10.
11.
12. 13.
14.
Le Hir A. : Pharmacie Galenique, 7eme edition, Ed. Masson, Paris, 1997. Moisescu t. : Chimie fizic. Sisteme farmaceutice, Editura universitar C. Davila", Bucureti, 2002. Nairn, LG.: Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts, cp. 86, in: Gennaro A.R. : Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995, vol. II, pp. 1515-1517. Rhodes C.T. : Disperse System. IV. Suepsnions, in: Banker G.S., Rhodes C.T. : Modern Pharmaceutics, vol. 40, M. Dekker Inc., New York, 1990, pp. 339-343. Roland M. : Les suspensions, cp. 5, in : Pharmacie Galenique, Ecole de Pharmacie, Universit Catholique de Louvain, Bruxelles, 1989, pp. 330-389. Stnescu V. : Tehnic farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti, 1983. Swarbrick L : Coarse dispersions, cp. 21 in: Gennaro A.R., Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995, vol. I, pp. 278-282. *** : Farmacopea Romn, ed. a X-a, Ed. Medical, Bucureti, 1993 i supl. 2004.
5. Formularea suspensiilor
Dezvoltarea formei farmaceutice de suspensie constituie o problem complex i dificil pentru formulator i ncepe cu procesul de preformulare, care furnizeaz caracteristicile fizicochimice, farmaceutico-tehnologice, farmacologice i toxicologice ale substanei medicamentoase. n funcie de aceste caracteristici, se alege calea de administrare i se propune forma de suspensie: lichid sau solid (reconstituibil), tipul de suspensie - defloculat sau floculat, se selecteaz substanele auxiliare - vehiculul, adjuvanii i aditivii, se propune tehnologia de preparare, tipul de recipient i ambalarea. Aceste cercetri sunt continuate cu trierea formulrilor prin teste in vitro i in vivo, formulrile selectate vor fi fabricate la scar pilot i vor fi supuse studiilor de stabilitate, pentru fixarea termenului de valabilitate i a evalurii eficacitii terapeutice. Etapele formulrii unei forme farmaceutice au fost descrise pe larg n voi. 1, cap. I, pct. 6 - Crearea de medicamente. Este imperativ ca formulatorul s cunoasc profilul complet al proprietior substanei medicamentoase nainte de a ncepe formularea. Utilizarea parametrilor preformulrii mresc ansele de succes n formularea unei suspensii stabile, acceptabile, netoxice, eficiente i n acelai timp ofer bazele pentru o optimizare a calitii acesteia. Culoarea, mirosul i gustul unei substane medicamentoase prezint o importan imens n dezvoltarea unei suspensii acceptabile, mai ales pentru calea oral. Unii termeni care descriu proprietile organoleptice ale substanelor medicamentoase sunt redate n tabelul 2. In funcie de aceste proprieti organoleptice se selecteaz diferiii adjuvani care se vor asocia : edulcoranti, aromatizani, colorani, pentru a atenua problemele de gust neplcut, aspect inestetic i miros urt. Ali parametri semnificativi furnizai de studiile de preformulare includ : puritatea substanei medicamentoase, mrimea, forma i aria suprafeei particulelor, sarcina electrostatic, solubilitatea, dizolvarea, coeficientul de repartiie, constanta de ionizare, proprietile cristalelor i polimorfismul, stabilitatea fizic i chimic, stabilitatea n ap, densitatea, higroscopia, flotarea sau sedimentarea i compatibilitatea cu substanele auxiliare. Tabelul 2. Terminologia de descriere a proprietilor organoleptice
a substanelor medicamentoase (BHARGAWA H.N. - 1989)
4. Cile de administrare
Suspensiile, ca i emulsiile se pot administra pe toate cile : calea oral; cile parenterale: i.m., s.c, i.a. (articulaii); cile mucoaselor: ocular, nazal, otic, buco-farin-gian, pulmonar, rectal, vaginal; calea cutanat (piele). Caracteristicile anatomo-fiziologice ale diferitelor ci de administrare au fost deja descrise n capitolele anterioare, la formele farmaceutice respective.
Bibliografie 1. 2. 3. Amorosa M. : Principi di Tecnica Farmaceutica, 4e edizione, Libreria Tinarelli-Bologna, 1992. Earbroie I., Diug E., Ciobanu N. : Tehnologia medicamentelor industriale, Ed. tiina, Chiinu, 1993. Bauer K.H., Frmming K.H., Fhrer C. : Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6 Auflage, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1999. Billany M.R. : Suspensions, cp. 15, in: Aulton M.E. : The Science of Dosage Form Design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1988, pp. 269-281. Collet M.D. : Suspensions, cp. 12, in: Collet M.D., Aulton M.E. : Pharmaceutical Practice, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1990, pp. 99-107. Fauli I., Trillo C. : Tratado de Farmacia Galenica, Ed. Luzan-2000, Madrid, 1993.
4.
Culoare
alb crem-glbuie cafenie lucioas
Miros
puternic sulfuros de fructe aromatic fr miros
Gust
acid amar metalic intens dulce fr gust
5.
6.
410
Dintre acestea : proprietile cristalelor, mrimea, forma i aria suprafeei particulelor solide, dizolvarea, caracterele de curgere i compatibilitatea cu substanele auxiliare prezint o importan primordial pentru formularea suspensiilor i vor fi descrise n continuare. Ca i la emulsii, pentru formularea unei suspensii sunt necesare dou elemente de baz: substana medicamentoas insolubil; mediul de dispersie lichid la care se pot asocia i alte substane auxiliare ca: ageni de dispersie, ageni de suspensie, corectori de gust i miros, colorani etc, n funcie de calea de administrare i scopul urmrit: utilizare terapeutic sau cosmetic. Fa de alte forme farmaceutice lichide, formularea suspensiilor este destul de dificil, deoarece, pentru a asigura administrarea medicamentului n doze exacte, produsul va trebui s ndeplineasc urmtoarele condiii: suspensia trebuie s prezinte un aspect omogen, cu elegan farmaceutic, care s plac pacietnului; Exemplu: suspensiile de uz intern, s aib miros i culoare atractive i gust agreabil (mbuntirea complianei); particulele de substan solid trebuie s fie mici i s prezinte o dimensiune uniform, n scopul obinerii unui produs omogen, fr textur rugoas; particulele mari prezint riscul de a produce o diferen n repartiia pe doza unitar, ct i o senzaie neplcut n timpul administrrii, indiferent de cale, cu posibilitatea apariiei unor fenomene de iritaie mecanic ; viscozitatea suspensiei trebuie s fie adecvat, pentru ca dup agitare, produsul s devin fluid, s curg uor din recipient, s aib o omogenitate suficient pentru a permite o prelevare i o administrare exact i corect ntotdeauna ; readucerea substanei solide n suspensie trebuie s fie uoar, prin simpla agitare ; formularea trebuie s previn aglomerarea particulelor solide care formeaz sedimentul, ct i excluderea prezenei sedimentelor compacte cimentate (engl. cake = aglutinat); viteza de sedimentare a particulelor solide trebuie s fie lent i constant n timp ; sedimentul format n repaus s fie voluminos, uor i omogen de redispersat prin agitare ; dup omogenizare, substana solid trebuie s rmn suspendat suficient de mult timp, pentru ca doza de medicament s poat fi msurat cu exactitate; suspensiile de uz extern, aplicate pe piele, trebuie s fie destul de fluide pentru a se etala liber pe zona afectat i s fie mobile, pentru a se ntinde pe aria de tratat; de asemenea, s se evapore repede i s confere un film (pelicul) elastic, protector, fiziologic, care s nu se rup uor; n final, suspensia trebuie s fie stabil din punct de vedere fizico-chimic i microbiologic (rezistent la atacul microorganismelor), bine tolerat, netoxic i cu eficacitate terapeutic. Aceste condiii se asigur printr-o formulare adecvat a suspensiilor, care are urmtoarele obiective principale: dispersarea : divizarea i suspendarea substanei insolubile n vehiculul lichid i stabilizarea suspensiei formate; asigurarea stabilitii fizice, chimice i microbiologice a suspensiei n timp; realizarea caracterelor subiective ale suspensiei; inocuitatea, tolerana i eficacitatea terapeutic.
5.1. Dispersarea: divizarea i suspendarea substanei insolubile n vehiculul lichid i stabilizarea suspensiei
un proces de suspendare prin amestecarea substanei pulverizate cu mediul de dispersie lichid i stabilizarea suspensiei prin diferite procedee. 5.1.1. Procesul de divizare a substanei solide Substana solid insolubil sau puin solubil reprezint faza intern, dispersat a unei suspensii. Concentraia de substan solid insolubil dintr-o suspensie poate varia, dar nu poate depi anumite limite, deoarece produsul final trebuie s fie lichid. ntr-o suspensie se pot utiliza una sau mai multe substane medicamentoase solide insolubile, care n mod obinuit sunt supuse iniial unor tratamente mecanice, in principal de micorare a dimensiunii particulelor, fara schimbarea caracterelor chimice. n general, particulele solide sunt suspendate uor, totui acestea vor sedimenta rapid, cnd amestecarea este ntrerupt. n cazul suspendrii particulelor solide n lichide viscoase agitarea, amestecarea este dificil, dar particulele suspendate se vor depune mult mai ncet, dect n prezena unor lichide cu viscozitate mic. De asemenea, particulele solide cu dimensiuni mari sedimenteaz foarte rapid, fa de acelea cu dimensiuni mici. n plus, dimensiunile relativ mari ale particulelor solide determin: posibilitatea observrii lor cu microscopul sau cu ochiul liber; instabilitatea formei farmaceutice, care are ca urmare sedimentarea substanei solide, dac densitile celor dou faze nu sunt suficient de apropiate i dac viscozitatea mediului nu este mare ; particulele solide nu difuzeaz, deci suspensiile nu vor prezenta micare brownian i nici presiune osmotic. innd seama de aceste considerente, procesul de dispersare a substanei solide va consta iniial din divizarea avansat a fazei interne, insolubile, urmat apoi de amestecarea i suspendarea n mediul de dispersie lichid. Divizarea avansat, la gradul de dispersie cerut, a substanei solide, se efectueaz prin: diferite procedee de pulverizare n mediu uscat sau umed; procedee de precipitare (condensare) a unei soluii apoase a substanei cu un solvent organic miscibil cu apa, n condiii controlate. Procedeele de pulverizare vor fi descrise la tehnologia de preparare a suspensiilor.
5.1.2. Procesul de stabilizare a suspensiei
Micorarea particulelor prin pulverizare conduce la creterea suprafeei totale a particulelor i deci la creterea energiei libere superficiale (F) a acestora, fenomen ntlnit i n cazul emulsiilor, la dispersarea fazei interne, lichide n picturi ct mai mici, n faza extern, tot lichid:
AF=yAS
Prepararea suspensiilor, sisteme disperse eterogene, ca i emulsiile, const n dispersarea fazei solide, insolubile, interne n faza lichid extern, continu, proces care are loc n principal n dou etape : un proces de divizare, de pulverizare a substanei solide insolubile prin procedee mecanice sau chimice;
Prin suspendarea acestor particule solide i amestecarea lor cu mediul de dispersie lichid, sistemul dispers capt o energie liber superficial mare i devine instabil, din punct de vedere termodinamic. Aceast stare este reversibil, sistemul manifestnd tendina de a trece spontan ntr-o form stabil, prin micorarea rezervei de energie superficial liber, respectiv prin tendina de reunire a particulelor solide, nct suprafaa de contact cu mediul d e dispersie s scad. Instabilitatea suspensiei se manifest pe dou planuri: tendina particulelor fazei solide de a sedimenta, numit instabilitate cinetic; modificarea gradului de dispersie, prin creterea dimen siunii particulelor, numit instabilitate agregativa, care se manifest prin diferite fenomene ca: agregarea, creterea cristalelor sau ntrirea sedimentului (cimentare).
410
Forele de atracie interparticulare care se opun dispersrii pot fi micorate sau anihilate temporar prin folosirea de diferite procedee de preparare i stabilizare a suspensiilor. Astfel, pentru a obine o valoare redus a lui F, se va realiza un grad de dispersie mare i se va micora tensiunea interfacial, prin utilizarea unui surfactant i prin fenomenul de umectare a particulelor solide. Dar n cazul suspensiilor fluide, o stabilitate ideal din punct de vedere fizic, ce presupune absena total a sedimentrii particulelor solide nu este posibil, deoarece substana solid va sedimenta treptat, sub aciunea forei gravitaionale i cele dou faze separ, sistemul disper.:, devenind neomogen. n procesul de formulare a unei suspensii stabile n vehiculul prescris, intervin urmtoarele proprieti ale celor dou faze: proprietile structurale i dimensionale ale substanei solide; proprietile interfaciale solid/lichid ; proprietile cinetice i optice ; proprietile electrice; proprietile reologice, ct i factori ca: - pH-ul; - densitatea; - gravitaia; - adugarea altor substane. 5.1.2.1. Proprieti structurale i dimensionale Aceste proprieti se refer att la structura, aspectul, forma geometric a particulelor solide, ct i la dimensiunea lor. Particulele de substan solid utilizate la prepararea suspensiilor pot fi: amorfe (gr. a = fr + morphe = form), forma meta-stabil, cu structur regulat; mai puin stabil din punct de vedere termodinamic, dar cu o solubilitate mai mare n ap, deci cu o biodisponibilitate mai mare dect forma cristalin; cristaline (gr. krystalos = ghea), cu form geometric definit, mrginit de suprafee plane ; cristalele pot fi izotrope (care prezint aceleai proprieti fizice (optice, electrice, magnetice) n toate direciile i anizotrope, cu variate proprieti fizice n diferite direcii ale cristalului. Aspectul cristalin sau amorf prezint o deosebit de mare importan n procesele de pulverizare, sedimentare, redispersare, aspectul suspensiei, stabilitatea fizic. Substanele cristaline formulate ca suspensii prezint proprieti fizice variate, datorit influenei aspectului cristalin diferit, de la o substan la alta. Aspectul cristalin a fost clasificat pe baza formei geometrice n diferite forme : plcue, ace, prisme etc. Exemplu, zaharoza se poate prezenta n mai multe sorturi comerciale, toate cu aspect cristalin: zahr candel, buci, granulat i pulbere, cu forma geometric identic, dar fiecare se dizolv n ap cu vitez diferit. La suprafaa particulelor solide exist fore de atracie slabe, de tip Van der Waals, care menin cristalele sub form aglomerat. Structura cristalin a substanei solide poate fi influenat de diferii factori; acetia pot produce sau nu modificri n aspectul cristalin. Dac nu exist nici o modificare n aspectul cristalin, se va ine seama de urmtorii factori: descompunerea substanei; modificarea pH-ului, cu modificarea mrimii particulelor; efectul temperaturii. Dac exist o modificare a aspectului cristalin, foarte importante sunt dou fenomene : solvatarea i polimorfismul (prezena uneia sau a mai multor forme cristaline i/sau amorfe). Substanele active pot prezenta reacii adverse, deoarece produii de descompunere determin modificri ale pH-ului, care vor influena solubilitatea i stabilitatea acesteia. De asemenea, temperaturile nalte induc o instabilitate chimic, mai accentuat dect cele sczute. Efectul temperaturii depinde de intervalul de timp n care au loc modificrile ; de exemplu, influena asupra solubilitii substanelor solide suspendate i fenomenul de recristalizare.
O substan solid anhidr, n suspensie, poate forma mai rapid sau mai lent un hidrat. Timpul de pstrare, mediul lichid utilizat pentru cristalizare, viteza de rcire sunt factor importani ce intervin n procesul de cristalizare i determin polimorfismul. Polimorfismul poate expune diferite proprieti fizice: solubilitate, dizolvare, stabilitatea n stare solid sau n mediu lichid, proprieti de curgere, comportare la compactare i vitez de absorbie. Polimorfismul substanelor i influena lui asupra bio disponibilitii a fost descris nvoi. 1, cap. 4, pct. 4.3.1.3. Dei o substan poate exista n mai multe forme polimorfe, numai una din aceste forme este stabil din punct de vedere termodinamic i formele instabile (metastabile) trec, n timp, n forma stabil. Multe substane solide pot fi fabricate n forma polimorf dorit, prin utilizarea de solveni adecvai pentru recristalizare i o vitez de rcire potrivit. Pentru majoritatea substanelor, polimorfii au fost mult studiai. n general, substanele organice cristaline se pot afla n mai multe forme polimorfe i sufer transformri polimorfe atunci cnd vin n contact cu mediul de dispersie lichid; astfel sunt: cortizonul, prednisolonul, sulfatiazolul, cloramfenicolul. De exemplu, acetatul de hidrocortizon se afl n patru stri polimorfe; dintre acestea doar o form este stabil n mediul apos ; la fel i prednisolonul. Astfel, prin suspendarea n ap a hidrocortizonului are loc transformarea dintr-o form cristalin n alta, ceea ce se manifest printr-o cretere rapid a dimensiunii cristalelor i prin aglomerarea lor. Viteza de trecere din forma metastabil Informa polimorf stabil poate fi mai mare sau mai mic; atunci cnd viteza de conversie este foarte lent, este posibil folosirea formei metastabile. Dar utilizarea formelor polimorfe metastabile trebuie s fie evitat n mod obligatoriu, deoarece poate produce: creterea cristalelor; ntrirea (cimentarea) sedimentului; reducerea stabilitii fizice ; tranziii ale cristalului care i poate modifica proprietile fizicochimice i terapeutice; reducerea biodisponibilitii. Tranziia de la o form structural la alta se poate obine prin fluctuaii de temperatur ; o form polimorf poate fi schimbat reversibil cu alta. Proprietile particulelor solide care afecteaz n msur mai mare formularea suspensiilor sunt: dimensiunea (mrimea) medie ; distribuirea mrimii; suprafaa specific; Dintre acestea, dimensiunea sau mrimea particulelor este o indicaie a gradului de dispersie a fazei solide i influeneaz multe proprieti fizice, chimice i biologice: uniformitatea suspensiei; viteza de sedimentare; gustul i textura suspensiei; stabilitatea chimic; eficacitatea terapeutic. De aceea, primul lucru care se urmrete nainte de formularea unei suspensii este s se verifice dac substana solid care urmeaz s fie suspendat prezint gradul de diviziune adecvat. Controlul mrimii particulelor este direct relatat la proprietile de curgere, separare i sedimentare. Relaia ntre mrimea particulei i aria suprafeei acesteia este invers; reducerea mrimii conduce la creterea ariei suprafeei. Dei o micorare a particulei favorizeaz suspendarea, energia liber superficial a pulberii micronizate duce la o arie mare a suprafeei, rezultnd o capacitate de umectare slab i aglomerarea n suspensie.
410
Cea mai eficient metod de a produce particule cu o mrime optim este pulverizarea, nainte de introducerea n mediul de dispersie. Importana acestui factor rezult din ecuaia lui G. STOKES, care exprim viteza de sedimentare a particulei solide dintr-o suspensie:
v=
2r2(Pl-p2) g;n care. 9n.
v = viteza de sedimentare a particulelor solide (n cms-1); r = raza particulei (sferei) (n cm); p! = densitatea particulei solide (g-cnr3); p2 = densitatea fazei lichide (g-cnr3); g = acceleraia gravitaional (980 cm s~2); r| = viscozitatea (Pa-s).
Se constat c dimensiunea particulei solide este un factor esenial n asigurarea stabilitii suspensiei, viteza de sedimentare fiind direct proporional cu ptratul razei particulei i anume: cu ct particulele solide au dimensiuni mai mici, cu att sedimentarea se va produce ntr-un timp mai lung. Astfel, viteza de sedimentare a unor particule suspendate poate fi ntrziat prin reducerea dimensiunii lor. Probleme speciale n tehnologia suspensiilor pot aprea datorit mrimii particulelor i distribuiei mrimii acestora n faza intern, precum i structurii, formei (habitus-ul) externe a particulelor solide i suprafeelor cristalografice, care particip la construcia particulelor suspendabile; ele pot determina formarea sau nu a unui amestec omogen, care separ n timp mai lent sau mai rapid. De asemenea, particulele mici (1 pm) pot fi obinute numai prin intermediul unor tehnologii speciale, care sunt laborioase i costisitoare, ca de exemplu, acelea care se desfoar n condiii speciale de precipitare sau care utilizeaz mori coloidale sau cu flux de aer. Pentru majoritatea suspensiilor lichide, diametrul mediu al fazei solide este cuprins ntre 1 i 50 pm. Dimensiunea particulelor poate varia att n funcie de forma farmaceutic, care conine substane medicamentoase solide, de tip suspensie, ct i de calea de administrare (tabelul 3). FR X prevede aducerea substanei solide la gradul de finee corespunztor scopului i modului de administrare. Tabelul 3. Diametrul particulelor suspendate din diferite forme
farmaceutice, n pm
Pentru formele farmaceutice de la 1-4 sunt prevzute diametrele respective ale particulelor n FR X; pentru suspensiile injectabile nu se indic mrimea particulelor. Particulele solide mai mari de 5 pm n diametru vor transmite o textur nisipoas (rugoas) produsului i astfel pot produce iritaii n caz de injectare sau de utilizare n ochi (colir). Uurina la administrare a unei suspensii parenterale poate depinde de mrimea i forma particulelor solide i este foarte posibil s se produc o blocare a acului seringii, mai ales dac forma cristalelor este acicular, n loc s fie izodiametric. Un domeniu particular al mrimii particulelor poate fi ales n mod deliberat de ctre formulator pentru a controla viteza de cedare a substanei active i deci biodisponibi-litatea ei. Structura cristalin sau amorf a unei substane active administrate sub form de suspensie influeneaz mult viteza de absorbie fiziologic. De exemplu, palmitatul de cloramfenicol este activ in vivo" numai dup hidroliza enzimatic; diferitele sorturi de cristale au aciune variat: dac se prezint n particule solide, sub form de plcue cu o mrime de 6 pm, esterul va fi hidrolizat doar parial ; cea 45 % ; cnd particulele solide au form acicular, cu dimen siuni sub 5 pm, hidroliza va fi de 100% ; iar dac particulele solide din suspensie au dimensiuni de 10 pm i peste aceast valoare, esterul nu este hidrolizat. Chiar dac iniial, la prepararea suspensiei, mrimea particulelor solide ale unei substane active poate fi mic, pe parcurs, n timpul pstrrii apare ntotdeauna un grad de cretere a cristalelor, mai ales dac exist i fluctuaii ale temperaturii. Acest proces apare ca urmare a faptului c solubilitatea substanei medicamentoase poate crete, cu creterea temperaturii, dar la rcire substana va cristaliza ; fenomenul este un caz particular, ntlnit la substane mai puin solubile, de exemplu, paracetamol. n cazul unei suspensii cu substane medicamentoase de diferite mrimi (polidispersie), cristalele foarte mici, cu diametrul sub 1 pm, vor prezenta o solubilitate mai mare dect cele mari. Ca urmare, cristalele mici vor deveni chiar mai mici, n timp ce diametrul particulelor mari va nregistra o cretere i din aceast cauz este mult mai avantajos s se utilizeze o substan sau mai multe substane suspendate, avnd un domeniu ngust de mrime a particulelor solide. Acesta se obine separnd fraciunile de pulbere prin cernere. Variatele forme polimorfe ale unei substane pot avea solubiliti diferite, starea metastabil fiind cea mai solubil. Transformarea formei metastabile dintr-o suspensie, n starea stabil mai puin solubil i precipitarea ei ulterioar, va conduce de asemenea, la modificri ale mrimii particulelor. Reducerea dimensiunii particulelor produce o cretere a suprafeei specifice; aceasta are ca urmare o cretere a capacitii substanei solide de a adsorbi lichidele i gazele (tabelul 4 ).
Forma farmaceutic
Diametrul particulelor (pm)
90 %
10 %
cel mult 50 cel mult 180 1. Suspensii administrate pe cile: oral, pe piele i mucoase 2. Unguente de tip suspensie 50 100 3. Suspensii oftalmice 25 50 4. Unguente oftalmice de tip suspensie 25 50 5-80 pm, frecvent 40 pm 5. Suspensii injectabile Tabelul 4. Densitatea, diametrul mediu i suprafaa specific a unor pulberi utilizate pentru suspensii (ISHIKAWA S. - 1992)
Pulbere insolubil
Oxid de zinc Oxid de titan Dioxid de silicon hidratat Silicat de aluminiu
Densitatea real Densitatea aparent g/cm3 g/cm3

5,74 3,97 2.81 2,41 0.46 0.52 0,09 0,17
Supraf. specific m2/g

3,33 8,93 145,40 417,05
Diametrul mediu pm
1,1 0,6 13 11,1
Aceast proprietate poate fi folosit pentru formularea suspensiilor constituite din pulberi adsorbante, care sunt utilizate pentru aciunea lor antiinflamatoare i care sunt administrate pe cale topic. n formularea suspensiilor se va ine seama de densitatea i fluiditatea pulberii de substan solid. O pulbere care are un unghi de repaus mic va curge uor, deci are o fluiditate bun i faciliteaz amestecul, realizndu-se o dispersie omogen n vehiculul lichid. Pulberile care au o densitate mic i prezint sarcini electrice (statice) au un unghi de repaus mare i, ca atare, caracteristici insuficiente de curgere.
De asemenea, forma particulelor afecteaz proprietile reologice ale suspensiilor, proprietile de curgere a pulberii, fluiditatea i facilitatea de redispersare a particulelor sedimentate. Faza dispersat intern trebuie s conin particule solide de aceeai form, ns datorit diferenei de densitate a celor dou faze apar fenomenele de flotare sau sedimentare. Ideal este forma sferic a particulelor solide sau ct mai apropiat de aceasta, pentru ca ele s se menin n suspensie. Particulele anizodimensionale au form de ace, plcue, se aglomereaz n flocoane, care duc la formarea unui volum de
SUSPENSII
417
sedimentare mare sau uneori nu mai sedimenteaz deloc, prin umplerea spaiului dintre ele. Neregularitatea formei particulelor solide se poate aprecia cu ajutorul unui indice care variaz ntre 0-1, apropiindu-se cu att mai mult de unitate, cu ct particula este mai sferic (tabelul 5 ).
418
Tabelul 5. Indicele formei i fluiditatea unor pulberi utilizate pentru suspensii

(BUSTAMANTE-MARTINEZ P. - 1993)
Pulbere insolubil
Carbonat de calciu Fosfat de calciu bibazic Celuloza microcristalin Glutamat de sodiu
Densitatea real Diametrul mediu g/cm3 pm

2,67 2.09 1,57 1,53 18,4 15,6 38,3 35,1
Indicele formei
0,631 0,547 0,428 0,379
Unghi de repaus
6 52,5 54,3 53 57,9
O comparaie ntre dispersiile liofobe coloidale i suspensii, care sunt dispersii grosiere, n ceea ce privete : forma particulelor
solide insolubile, mrimea, distribuia mrimii i concentraia n substan medicamentoas este redat n tabelul 6.
Tabelul 6. Diferene ntre dispersiile coloidale liofobe i suspensii (RHODES

C.T. - 1990)
Dispersii liofobe
monodisperse : particulele coloidale suspendate au aproape aceleai dimensiuni diametrul particulelor mai mic de 1 pm faza continu simpl : n general apoas
Suspensii
heterodisperse: particulele dispersate au diferite mrimi particulele au un diametru peste 1 pm faza continu complex : multe s.m. i apa forma particulelor adeseori nu este sferic (de exemplu, acicular) faza solid coninut este foarte mare (de exemplu, 50 %)
forma particulelor este aproape sferic faza solid este n concentraie mic (de exemplu, 2 %)
5.1.2.2. Proprieti interfaciale solid/lichid Proprietile superfaciale solid/lichid care prezint interes major pentru tehnologia de preparare a suspensiilor farmaceutice sunt acelea legate de : umectarea particulelor solide ct i de capacitatea particulelor solide de a adsorbi substanele dizolvate n faza extern. 5.1.2.1. Umectarea particulelor solide Uurina cu care o pulbere poate fi dispersat ntr-un lichid se numete dispersabilitate. Procesul care are loc atunci cnd o faz solid vine n contact cu o faz lichid, astfel nct suprafaa solid-aer este nlocuit cu interfaa solid-lichid se numete umectare. Condiia de baz pentru formarea unei suspensii omogene este capacitatea de umectare a particulelor solide i repartizarea lor n mediul de dispersie lichid. Subtanele solide cristalizate au suprafaa construit din suprafee diferite din punct de vedere cristalografie, care se comport diferit la umectare. Prin urmare, caracteristicile de umectare ale unei pulberi sunt dominate de raportul mrimii suprafeelor care particip la construirea suprafeei propriu-zise. Acest raport al mrimilor suprafeelor rezult din ultimul proces tehnologic utilizat pentru obinerea substanei solide. Astfel, pentru substanele cristalizate, cu ct soluia--mam a fost mai polar, cu att mai polar va fi suprafaa propriu-zis. Substanele strine care se gsesc simultan n soluie, alturi de substana medicamentoas care urmeaz s fie cristalizat, pot influena proprietile acesteia - proprietile interfaciale ale diferitelor suprafee cristalografice, una n raport cu cealalt. Planurile de alunecare i de clivare sunt n mod preferenial planuri nepolare, aa nct particulele deformate pe cale mecanic, de exemplu, prin mcinare, posed suprafee nepolare. De aceea, se observ c produsele mcinate n mori se umecteaz mai dificil dect acelea obinute prin cristalizare sau precipitare. Astfel, pulberea iniial care se utilizeaz pentru prepararea suspensiei va conine particule de mrimi diferite ct i agregate sau conglomerate de particule; n acest caz umectarea este foarte diferit, deoarece lichidul trebuie s umecteze suprafeele externe
i totodat s deplaseze aerul din interiorul aglomeratelor, ceea ce impune ca acestea s fie rupte n particule fine ; aceasta se realizeaz printr-o pulverizare prealabil a substanei, ct i prin triturare cu lichidul de umectare. Deci umectarea are ca scop nlocuirea aerului aflat n contact cu suprafaa substanei solide (de exemplu, aerul adsorbit electrostatic, n procesul de pulverizare mecanic, cu ajutorul unui lichid. Fenomenul de umectare reprezint prima faz n care substana solid insolubil trebuie s se disperseze n mod omogen n vehicul, asigurnd n modul acesta uniformitatea dozei de suspensie. Problema umectrii este foarte important, deoarece multe substane medicamentoase sunt suspendate n ap, care este vehiculul cel mai frecvent utilizat pentru prepararea suspensiilor. n funcie de capacitatea de umectare i dispersare in mediul lichid, substanele solide insolubile se pot clasifica n trei grupe: solide insolubile care se umecteaz (liofile) i care se disperseaz uor (difuzibile); solide insolubile care se umecteaz greu (liofobe);
SUSPENSII
437
compact i poate fi greu de redispersat. Totui, particulele solide au i tendina de a forma un sediment cimentat, care nu se mai redisperseaz. Sedimentul se formeaz lent, n cursul timpului, sub aciunea gravitaiei, particulele solide tasndu-se progresiv la baza recipientului. Dup umplerea vidului interparticular, cu cele mai fine cristale, particulele sunt presate unele peste altele, de greutatea straturilor superioare ale sedimentului. Forele de respingere sunt nvinse de forele de atracie i sedimentul se organizeaz ntr-un strat compact, care devine dificil de redispersat prin simpla agitare mecanic. Supernatantul unui sistem dispers defloculat va rmne opalescent pe o durat apreciabil de timp dup agitare, datorit vitezei foarte lente de sedimentare a particulelor foarte mici. Datorit acestei viteze lente de sedimentare, sistemele disperse defloculate au avantajul c permit astfel prelevarea unei doze uniforme de suspensie din recipient, dar atunci cnd are loc sedimentarea, se obine un sediment compact i prin urmare ireversibil de redispersat, fenomen numit caking sau claying (engl. aglutinare, cimentare). Din punct de vedere farmaceutic, produsul este acceptabil atta timp ct omogenitatea sa este satisfctoare i ct timp rmnerea n suspensie a particulelor este posibil : aceasta poate dura luni sau chiar ani. Dup acest timp, produsul devine inutilizabil, din cauza formrii depozitului cimentat. Acest fenomen reprezint una dintre problemele cele mai dificile care se refer la stabilitatea fizic a suspensiilor. In fig. 17 redm organizarea progresiv a unui sediment ntr-o suspensie defloculat.
Valoarea Ha corespunde deci aceleia unui cake final (fig. 18).
Tranziie Tasare
Un
Baza Timp Fig. 18. Fazele sedimentrii unei suspensii defloculate Starea defloculat este aceea a unor particule care sedimenteaz individual i evolueaz mai mult sau mai puin lent, spre o agregare, care este o stare ireversibil, ca rezultat al fuziunii cristalelor. Sistemele disperse defloculate pot conine : particulele defloculate n vehicul newtonian : n acest tip de suspensii, particulele solide individuale sunt obinute n general, cu ajutorul unui agent de dispersie umectant, tip surfactant, care scade tensiunea interfacial i mediul de dispersie, este un vehicul cu comportare newtonian. Dac un astfel de sistem sedimenteaz, atunci se va forma un sediment compact {cake) i va fi dificil de redispersat. Pentru a menine stabil starea de suspensie este necesar creterea viscozitii fazei continue, care rmne n continuare cu o curgere newtonian. Aceasta se realizeaz prin asocierea la ap sau nlocuirea apei cu vehicule viscoase: glicerol, sorbitol, zahr, diferii polioli. Totui, exist o limit pn la care viscozitatea poate fi crescut, din cauza dificultii de prelevare a suspensiei din recipient. Mai mult, dac apare sedimentarea, redispersarea ulterioar a suspensiei va fi mai dificil. particule defloculate n vehicul nenewtonian: n acest tip de suspensii se utilizeaz ca mediu de dispersie vehicule pseudoplastice sau plastice i ambele vor ntrzia sedimentarea particulelor mici, deoarece viscozi tatea lor aparent rmne mrit, sub aciunea unor fore de forfecare mici. Dac acioneaz fore de frecare mari, mediul de dispersie va suferi o rupere a structurii, astfel nct agitarea i curgerea suspensiei din recipient vor fi facilitate. Aceti ageni de suspensie ntrzie sedimentarea i aglomerarea particulelor, acioneaz ca o barier de energie, care micoreaz atracia dintre particule i reduc agregarea. Se folosesc: ageni de dispersie : umectani (surfactani) i peptizani (electrolii); coloizi protectori (stabilizare steric): guma arabic, tragacanta; ageni viscozifiani: asociai n diferite concentraii pentru a realiza proprietile reologice specifice tipului de suspensie i cii de administrare: derivaii de celuloz, proteine ca gelatina, ageni plastici i tixotropi. Mult utilizai sunt derivaii de celuloz semisintetici ca: metilceluloza, carboximetilceluloza sodic, hidroxipropil-celuloza, hidroxipropilmetilceluloza, celuloza microcti-stalm (Avicel RC 591).
Zon clar > Sediment cu particule fine Sedimentare frnat Zon de tranziie Zon de tasare
Fig. 17. Organizarea unui sediment ntr-o suspensie defloculat (ROLAND M. - 1990) Se observ succesiv mai multe straturi: o zon de lichid clar; o zon de sediment cu particule foarte fine; o zon de sedimentare frnat de viscozitatea mediului de dispersie lichid; o zon de tranziie foarte concetrat n particule solide ; o zon cu sediment compact. Sedimentul evolueaz progresiv, spre formarea unui strat compact (engl. cake), cu nlimea h, care corespunde ultimului volum al depozitului. Pentru cuantificarea sedimentrii se utilizeaz raportul de sedimentare F, ntre volumul zonei de sedimentare al unei suspensii n repaus Hu i volumul iniial H0 ai suspensiei: F = MlJn cazul unei suspensii defloculate, acest raport scade progresiv, pentru ca n final s ating valoarea:
Ha
F=Hfl H0 = volumul iniial al sedimentului; Ha = volumul ultim al sedimentului.
SUSPENSII
437
n concentraii n care are loc o curgere pseudoplastic, agenii de viscozitate se utilizeaz dac nu se pot folosi cei tixotropi. Agenii pseudoplastici nu confer limit de curgere vehiculului i nici tixotropie, iar sedimentarea se va produce imediat, cu o vitez ce depinde de fora de forfecare aplicat i de viscozitatea mediului de dispersie. Se pot utiliza diferite concentraii de ageni viscozifiani, de exemplu, de tip celulozic, n cantiti stabilite experimental ; acestea difer n funcie de gradul de polimerizare, pentru a realiza o viscozitate ct mai mare, care va ntrzia sedimentarea, dar n acelai timp suspensia s rmn fluid, pentru prelevarea dozei de medicament. Ca ageni de viscozitate tixotropi se indic derivaii de tip argile ca: bentonita, veegum, care formeaz o reea de gel, tridimensional, ce nchide n ea particulele defloculate i astfel sedimentarea suspensiei este ntrziat sau prevenit complet. Reeaua de gel este distrus n timpul agitrii, aa fel nct faciliteaz administrarea. Este de dorit ca reeaua de gel s se reformeze rapid pentru ca dispersia particulelor s fie meninut. Ca ageni de viscozitate plastici se utilizeaz : carbo-polii, dioxidul de siliciu coloidal (aerosil) ce confer sistemului dispers o limit de curgere, fr o cretere exagerat a viscozitii, ceea ce va permite o utilizare uoar a suspensiei. n cazul suspensiilor uleioase, viscozitatea poate fi mrit cu dioxid de siliciu coloidal (aerosil) 1 % n parafin lichid, cnd formeaz o dispersie fluid, concentraia de 4% conduce la o consisten mare (asemntoare vaselinei; alt viscozifiant este : stearatul de aluminiu. Aceste substane auxiliare vor fi prezentate la materiile prime. Se constat c un sistem dispers defloculat, dar cu o viscozitate suficient pentru a preveni sedimentarea, poate fi o situaie ideal, stabilitatea fizic a suspensiei defloculate fiind obinut cu ajutorul unor vehicule cu o viscozitate de structur (vehicule structurate). Totui, nu se poate garanta c suspensia va rmne omogen pe toat perioada de valabilitate. Tipul de suspensie defloculat se prefer pentru cile de administrare parenterale i.m., s.c., i.a. i oftlmica. 5.1.3.2. Sisteme disperse floculate Sunt numite i sisteme disperse agregate cu reea deschis. Starea floculat reprezint o alternativ pentru evoluia unei suspensii spre un sistem termodinamic stabil. Unele ci de obinere a suspensiilor stabile utilizeaz vehicule structurate pentru a pstra particulele defloculate n suspensie ; acestea au fost deja prezentate anterior.
PARTICULE SOLIDE
O a doua cale de obinere a unor suspensii stabile depinde tflocularea controlat, ca un mijloc de a preveni compactizarea (engl. cake). O a treia cale combin primele dou metode, rezultnd o suspensie cu stabilitate optim. Aceste ci variate sunt redate n fig. 19. Suspensiile floculate se obin plecnd tot de la particule solide pulverizate sau prin cristalizarea controlat a substanei medicamentoase, urmat de umectare i dispersarea ntr-un vehicul, cnd se obine iniial o suspensie defloculat (fig. 19). nainte de agregarea particulelor unei suspensii ntr-o reea deschis, este important s ne asigurm c acestea sunt bine dispersate, distribuite n faza apoas sau alt vehicul. Ca umectant al particulelor solide hidrofobe se utilizeaz n general, un surfactant adecvat (cu HLB= 7-9) i n concentraia potrivit, care mbuntete dispersia i reduce tensiunea interfacial. Etapa urmtoare urmrete organizarea particulelor individuale n mici aglomerri, numite flocoane, pe diferite ci, ce vor fi prezentate n continuare. Flocularea se produce n condiii controlate prin msurarea potenialului electrocinetic zeta sau a raportului de sedimentare, cnd se realizeaz, cel mai frecvent stabilizarea suspensiei n vehicul structurat. Formarea de agregate are loc datorit faptului c particulele solide prezint o energie superficial crescut i se pot regrupa, formnd flocoane; acestea sunt aglomerate (conglomerate) laxe, pufoase, uoare, responsabile de aspectul suspensiei floculate. Starea floculat se caracterizeaz prin: particule solide care se organizeaz rapid n agregate laxe, cu aspect floconos; gradul de mpachetare a particulelor este redus, flocoanele nchid n interiorul lor i o cantitate din mediul de dispersie lichid, astfel se evit sedimentarea i cimentarea; agregarea particulelor solide ntr-un sistem dispers floculat va duce la o vitez de sedimentare mult mai rapid sau de linitire (engl. subsidence), din cauz c fiecare agregat este mare, dar este compus din particule solide individuale. Linitirea este un termen referitor la stabilitatea n timp care privete finalizarea separrii sedimentului de supernatant. viteza de sedimentare va depinde, de asemenea, de porozitatea agregatelor; dac acestea sunt poroase, mediul de dispersie poate curge prin i n jurul fiecrui flocon sau agregat, pe msur ce are loc sedimentarea. natura sedimentului unui sistem dispers floculat este diferit de aceea a unui sistem dispers defloculat. Dei agregarea va produce iniial flocoane compacte, n timp, n cea de-a doua faz, va produce flocoane afnate sau spongioase, cu porozitate mare, volumul final al sedimentului va fi mai mare i acesta va fi uor de redispersat printr-o agitare moderat.
Adugarea agentului de umectare i a mediului de dispersie lichid
_______ l __________
DISPERSIE UNITAR DE PARTICULE DEFLOCULATE
0
Introducere de vehicul structurat
Adugarea unui agent floculant
Adugarea unui agent floculant
SUSPENSII
439
SUSPENSIE DEFLOCULAT n vehicul structurat nenewtonian
SUSPENSIE FLOCULAT n vehicul newtonian
SUSPENSIE FLOCULAT
Adugarea unui vehicul structurat
SUSPENSIE FLOCULAT N VEHICUL STRUCTURAT nenewtonian
Fig. 19. Ci alternative de formulare a suspensiilor farmaceutice (SWARBRICK J. - 1995) Porozitatea flocoanelor indic o structur foarte dispersat : particulele solide nu sunt adunate strns unele de altele i chiar dup un timp prelungit, ele nu formeaz un strat dens i dur (cake). Sedimentul se redisperseaz uor i dup o agitare mic, este reconstituit suspensia original. lichidul supernatant separat din suspensia floculat devine repede clar, deoarece flocoanele care sedimenteaz rapid sunt compuse din particule de toate mrimile, n raport cu aspectul lptos (opalescent) i omogen al unei suspensii defloculate. Sedimentele afnate pot fi redispersate uor, dar viteza de sedimentare fiind rapid, exist pericolul s nu se poat preleva doza exact de suspensie n plus, produsul nu are aspect elegant, din cauza flocoanelor. Totodat, volumul sedimentului rmne important (fig. 20). Raportul de sedimentare se determin la fel ca i pentru suspensiile defloculate:
F = HJJ/HO, n care H0 = volumul iniial al suspensiei; volumul sedimentului H = la un timp dat.
100
Fig. 20. Organizarea sedimentului ntr-o suspensie defloculat (a) i floculat (b) (SWARBRICK J. - 1995) n unele cazuri, volumul sedimentului poate s fie mare i s ocupe volumul total al suspensiei. Volumul de sedimentare
440
este caracterizat de raportul de sedimentare F, care poate varia ntre 0 i 1. n cazul suspensiilor floculate, raportul de sedimentare este apropiat de 1. Ideal, volumul sedimentului poate s depeasc volumul suspensiei: prin diluare, sedimentul floculat se dilat spontan, fr agitare, pentru a ocupa n totalitate volumul de lichid disponibil (fig. 21). 150 150 T T 100 50 100 50
c. F = 1,5; adugnd 50 ml de vehicul la 100 ml suspensie, sedimentul floconos se va destinde spontan, fr agitare. Sistemele disperse floculate pot conine, ca i sistemele defloculate: particule floculate n vehicul newtonian Astfel de particule vor sedimenta, dar vor forma un volum mare de sediment, uor de redispersat, deoarece agregatele sunt difuze. Aceste sisteme sunt rareori mbuntite prin creterea viscozitii mediului de dispersie, deoarece acestea influeneaz numai viteza de sedimentare. Problema major a acestor suspensii o constituie faptul c produsele nu prezint elegan farmaceutic, deoarece sedimentul nu va ocupa tot volumul de lichid. O astfel de cale este indicat n fig. 19.2. particule floculate n vehicul nenewtonian Aceste sisteme disperse sunt cel mai mult preferate, mai ales pentru calea oral (suspensii pediatrice). Se utilizeaz ca mediu de dispersie vehicule pseudoplastice i plastice cu caracter tixotrop (vehicule structurate), numite i vehicule nenewtoniene, care sunt preferate fa de vehiculele newtoniene, dac particulele sunt floculate, deoarece se fluidific prin agitare i faciliteaz redispersarea. Formularea ideal a unei suspensii pare s fie cnd particulele floculate sunt suspendate ntr-un vehicul structurat, cale indicat n fig. 19.3. Se observ c procesul necesit dispersarea particulelor ca urmare a floculrii. n final, se adaug un polimer hidrofil, care va forma un vehicul structurat. Proprietile relative ale particulelor n suspensiile defloculate i floculate sunt redate n tabelul 10.
150
100
50
F=0,5 F=l F=l,5 a b c Fig. 21. Volumul de sedimentare a trei suspensii floculate (ROLAND M. - 1990) n fig. 21 sunt reprezentate cazurile a trei suspensii floculate : a. suspensia are un volum de sedimentare, evaluat de F = 0,5; aceast suspensie nu este prea elegant din punct de vedere farmaceutic, dar se redisperseaz uor; b. F = 1; acest aspect convine foarte bine ca suspensie farmaceutic;
Tabelul 10. Proprietile relative ale particulelor n suspensiile defloculate i floculate (SWARBRICK J. - 1995) Suspensii defloculate
Particulele solide se afl n suspensie ca entiti distincte. Viteza de sedimentare este nceat, deoarece fiecare particul sedimenteaz separat i particulele sunt mici. Sedimentul se formeaz lent. Sedimentul poate s devin compact, datorit masei straturilor de deasupra materialului sedimentat. Forele de respingere dintre particule sunt nfrnte i se formeaz un aglomerat tare, compact, cimentat (cake), care se redisperseaz dificil sau deloc. Supernatantul rmne opalescent n timp ce se produce sedimentarea. Suspensia are un aspect plcut, deoarece materialul rmne suspendat un timp relativ lung.
Suspensii floculate
Particulele solide formeaz agregate laxe, floconoase. Viteza de sedimentare este rapid, deoarece particulele sedimenteaz ca flocoane, care sunt colecii de particule de diferite mrimi. Sedimentul se formeaz rapid. Sedimentul este pufos, lax i are o structur ca de schele; particulele nu se leag strns unele de altele i nu formeaz un aglomerat den s, tare.
Sedimentul este uor redispersat, aa nct reformeaz suspensia iniial. Suspensia este puin elegant, din cauza sedimentrii rapide i a prezenei unei regiuni cu supernatant clar, care poate fi micorat dac volumul sedimentului format este mare. Ideal volumul de sediment poate ocupa tot volumul suspensiei.
n procesul de formulare se va asigura absena oricrei incompatibiliti ntre agentul floculant i polimerul hidrofil utilizat pentru vehiculul structurat. Majoritatea vehiculelor structurate utilizeaz coloizi hidrofili anionici (cu o sarcin electric negativ). Aceasta poate fi o incompatibilitate dac sarcina electric original a particulelor solide este negativ. n aceast caz, flocularea va necesita adugarea unui agent floculant sau a unui ion, cu sarcin electric pozitiv; n prezena unui astfel de material, agentul de suspensie, cu sarcin electric negativ va coagula i suspendabilitatea se pierde. Aceast situaie nu rezult dac particulele solide poart sarcini electrice pozitive, aa c agentul de floculare utilizat de formulator
trebuie s fie compatibil cu agentul de suspensie (viscozifiant) cu sarcin electric similar. Sistemul dispers de tip floculat poate fi ales n cazul suspensiilor care trebuie s rmn stabile pe perioade de depozitare foarte lungi. Este important s subliniem c cele dou tipuri de sisteme disperse sunt adecvate pentru suspensiile care se administreaz pe cale oral, pe piele i mucoase. Starea defloculat este adecvat pentru suspensiile injectabile i oftalmice. La nivelul zonei oculare, flocoanele cu dimensiuni importante ar putea fi la originea unor iritaii. n cazul suspensiilor injectabile, exist riscul de blocare a acului seringii hipodermice.
440
Flocularea controlat n mod obinuit se recurge la un compromis n care suspensia este floculat parial i viscozitatea este controlat n aa fel, nct viteza de sedimentare a particulelor s fie minim. De aceea este foarte important s se obin gradul corect de floculare. O floculare situat sub acest grad va transmite acele proprieti nedorite, care sunt asociate cu sistemele disperse defloculate. Dar i o suprafloculare poate fi ireversibil, de aceea practic se procedeaz pentru a obine o floculare controlat. Scopul floculrii controlate este ca, prin adugarea unui agent floculant, s se menin o mrime rezonabil a flocoa-nelor, pentru a ameliora dispersarea i s conduc la un volum de sedimentare maxim; n acest caz, redispersarea i viteza de sedimentare sunt n echilibru. Conceptul de floculare controlat a fost introdus n 1961 de B.A. HAINES i A.N. MARTIN, care au formulat diferii ageni terapeutici (hidrocortizon, sulfamide, norgestrel). Pentru flocularea controlat a particulelor solide ale unei suspensii se utilizeaz diferite substane auxiliare numite ageni fioculani, care acioneaz prin mecanisme diverse : electrolii; surfactani; polimeri hidrofili; lichide (pentru suspensii cu mediu nepolar). 1. Flocularea cu electrolii Electroliii sunt probabil cei mai utilizai ageni de floculare a particulelor solide dintr-un sistem dispers. Acetia scad potenialul electrocinetic zeta al suspensiei defloculate pentru a se obine o suspensie floculat. Se utilizeaz trei procedee : a. scderea potenialului zeta al particulelor ncrcate cu sarcini electrice prin adugarea unui electrolit. 5-a prezentat c ntr-o suspensie, particulele solide ale substanei medicamentoase dobndesc sarcini electrice pozitive sau negative, prin intermediul diferitelor mecanisme, care menin sistemul dispers n stare defloculat. Adugarea unui elecrolit, cu sarcini electrice de semn opus, n cantiti controlate, ntr-un astfel de sistem dispers, poate determina o neutralizare parial (sau total) a sarcinii electrice a particulelor, scznd potenialul zeta i provocnd flocularea. Aceasta se datoreaz adsorbiei electrolitului la suprafaa particulelor solide, ntrind structura stratului de contraioni din jurul acestora, acionnd prin reducerea forelor electrostatice, de respingere dintre particulele suspensiei, permind ca forele de atracie s domine. Astfel, particulele solide se apropie unele de altele i se agreg, formnd flocoane, care sunt caracteristice sistemelor disperse floculate (teoria DLVO). Deoarece capacitatea particulelor solide de a se uni mpreun i de a forma flocoane depinde de sarcina elctric a suprafeei lor, prin msurarea potenialului zeta al suspensiei, dup adugarea de electrolii, se obin informaii utile privind gradul de floculare a sistemului dispers. Dar o cantitate mare de electrolii adugat poate duce, dup neutralizarea sarcinilor electice ale particulelor solide la procesul invers, de defloculare, n acest caz, particulele dobndind o sarcin electric de semn opus sarcinii lor iniiale. Pentru a obine o suspensie floculat, cu un volum de sedimentare maxim, potenialul zeta trebuie s fie controlat n aa fel nct s fie n general sub 25 mV. Concentraia de electrolit necesar pentru a produce flocularea depinde de valena ionului: conform teoriei SCHULZE-HARDY (cap. XX - DISPERSII LIOFOBE), valena ionilor cu sarcin opus ionilor particulelor hidrofobe determin eficiena electrolitului n agregare. Deci valoarea agregrii sau eficiena electroliilor se mrete odat cu valena ionilor: ionii divaleni sunt de 10 ori mai eficieni
dect cei monovaleni, cei trivaleni sunt de 1.000 de ori mai activi dect cei monovaleni. Aceast teorie este valabil numai pentru sistemele disperse, n care nu exist interaciuni chimice ntre electrolit i unii ioni din stratul electric dublu de la suprafaa particulelor solide. Forele de agregare au o mrime suficient pentru a ntrzia respingerea electrostatic dintre particulele ce nu au sarcini electrice de acelai semn. De exemplu, n cazul suspensiilor de: hidrocortizon, sulfamerazin i grizeofulvin, ordinea de eficacitate a electroliilor este urmtoarea:
AlClj > CaCl2 > NaCl
O floculare corespunztoare se manifest la urmtoarele concentraii aproximative ale ionilor : 25-150 mmoli/1 pentru ionii monovaleni; 0,5-2 mmoli/1 pentru ionii divaleni; 0,01-0,1 mmoli/1 pentru ionii trivaleni. Analog cu legea lui SCHULZE-HARDY, pentru particulele hidrofile, se aplic seria lui HOFMEISTER, innd seama nu numai de sarcina electrolitului, ci i de mrimea ionic i de capacitatea de hidratare. Redm anionii i cationii monovaleni n ordinea descresctoare a capacitii de agregare :
Cs + , Rb + , NH4+, K\ Na+, Li+ i F~, I03-, H2PCV, Br03", CI", ClOy, Br, N03", CIO/, I", CNS".
Adugnd urme de electrolii: citrat de sodiu, fosfat monosodic, fosfat monopotasic, este posibil s se stabilizeze, pe o durat de timp determinat, suspensii cu substane foarte dense ca: sulfat de bariu, nitrat bazic de bismut n ap distilat. Ionii negativi adsorbii pe particulele insolubile vor induce formarea unui strat electric dublu, care va stabiliza sistemul dispers defloculat (fenomen de peptizare) prin respingerea dintre particule.
442
Aceast stabilizare nu survine dect la concentraii mici de electrolit. Dac se crete concentraia de electrolit, grosimea stratului electric dublu se micoreaz i se pot observa fenomene de aglomerare i floculare. Aceste suspensii sunt deci foarte sensibile la concentraii de electrolii. Astfel, suspensia de nitrat bazic de bismut, n ap distilat cu potenial zeta pozitiv crescut, este un sistem dispers deflo-culat,
E3 H
Cu
care poate forma, mai lent sau mai rapid un sediment compact (cake), aa cum se observ n etapa nti, din fig. 22.
C D N
G
C U
>E
i i
Concentraia de KH2PO4 (agent floculant)
Raport VTJ/VQ - 90.0
- 0.03
Fig. 22. Influen}a concentraiei de fosfat diacid monopotasic asupra stabilizrii unei suspensii de nitrat bazic de bismut n ap (ROLAND M. - 1990)
pe ordonat n stnga: potenialul zeta pe ordonat n dreapta : raportul de sedimentare F = volumul final / volumul iniial pe abscis : concetraia de KH2P04
Adugarea de electrolit n cantitatea ce crete progresiv permite iniial, prin adsorbia de ioni fosfat H2P04", o scdere a potenialului zeta. Dac reducerea potenialului este suficient, se obine n locul suspensiei iniiale defloculate, o suspensie flocu-lat, aa cum se observ n etapa a doua din fig. 22. n etapa a treia, adugarea de electrolit n exces, peste concetraia cerut, pentru a atinge punctul de dispersie maxi m, produce apariia unei valori negative a potenialului zeta, ca urmare a adsorbiei de ioni fosfat; se obine din nou o suspensie defloculat, dar cu sarcin electric opus aceleia din prima etap, care are tendina de caking (compactare). Influena valenei ionilor i concentraiei unui electrolit asupra floculrii suspensiilor cu particule liofobe se poate determina experimental, dup cum se observ din fig. 22 prin: msurarea schimbrii potenialului zeta ; sau prin observarea gradului de floculare, stabilind raportul de sedimentare (F). Practic, pentru a obine o suspensie cu agregare controlat se procedeaz astfel: particulele solide de substan medicamentoas pulverizate se umecteaz cu un surfactant (de obicei, anionic sau neionic, netoxic); se poate asocia i un polimer hidrofil, compatibil cu substana medicamentoas, cu surfactantul sau electro-litul, pentru a asigura un volum ct mai mare al sediniefl" tului;
se adaug o cantitate suficient de electrolit pentru a produce agregarea particulelor; se verific dac ali adjuvani asociai n formulare nu modific semnificativ proprietile suspensiei; se evalueaz stabilitatea suspensiei prin depozitare pe diferite perioade de timp, inclusiv n recipientul de condiionare final. n cazul suspensiei de sulfamerazin n ap, cu particule sau cu sarcini electrice negative, adugarea gradat de clorur de aluminiu creeaz o reducere progresiv a potenialului zeta negativ ; aceasta se datoreaz adsorbiei catio-nului de Al3+ (fig. 23).
g
Cg
<[_>
442
j
A1C13
-------------
Fig. 23. Influena concentraiei de clorur de aluminiu asupra stabilizrii suspensiei de sulfamerazin (SWARBRICK J. 1995).
Eventual potenialul zeta poate fi redus la zero i devine pozitiv, dac adugarea de clorur de aluminiu continu. b. Scderea potenialului electrocinetic al particulelor unei substane, care a fost obinut prin ncrcarea cu sarcini electrice date de moleculele unui surfactant anionic, prin adugarea unui electrolit (A1C13) care formeaz cu surfac-tantul un derivat insolubil. Astfel, particulele micronizate de grizeofulvin (antifungic foarte puin solubil n ap) pot fi ncrcate electric
negativ, prin adugarea de lauril-sulfat de sodiu, care satureaz, prin adsorbie, interfaa particulelor solide i conduce la un potenial zeta negativ. Adugarea n concentraii progresive, cresctoare a unei sri solubile de Al3+ (clorura de aluminiu), provoac o precipitare de laurilsulfat de aluminiu, insolubil, care este nsoit de o scdere a potenialului zeta, pn la obinerea unei suspensii floculate, avnd drept consecin o cretere a volumului de sedimentare a suspensiei, care se reomoge-nizeaz uor. Totodat, n acest caz, este foarte important s se evite adugarea de ioni de Al3+ n exces, cci particulele de grizeofulvin vor achiziiona atunci o sarcin electric opus celei iniiale i se va obine din nou o suspensie defloculat. Avantajul esenial al acestor metode este c permite selectarea condiiilor precise de floculare, avnd structura ideal de textur lax, pufoas. Astfel, suspensia de sulfamerazin formeaz un floculat masiv i sedimenteaz rapid, dar nu prezint caracteristicile necesare unui produs farmaceutic. Adugarea de dioctilsulfosuccinat de sodiu permite deflocularea, conferind particulelor de sulfamid o sarcin electric negativ, care ulterior poate fi sczut, prin adugare de clorur de aluminiu, n aa fel ca s se obin o floculare controlat n aglomerate, uor de readus n suspensie (fig. 24).
Floculare masiv
Floculare controlat
Fig. 24. Diferite tipuri de floculare a particulelor suspensiei de sulfamerazin preparat cu docusat de sodiu i clorur de aluminiu (ROLAND M. - 1990)
c. Scderea potenialului electrocinetic al particulelor ncrcate cu sarcini electrice, prin adugarea unor cantiti mici de surfactant ionic, cu sarcin electric opus. Potenialul zeta se scade pn se obine o suspensie flocu-lat, surfactantul acionnd ca un electrolit, prin neutralizarea sarcinilor electrice ale particulelor solide. i n acest caz, un exces de surfactant anionic poate provoca revenirea la starea defloculat. 2. Flocularea cu surfactani Aceast metod de floculare controlat se bazeaz pe acoperirea incomplet a particulelor solide ntr-un sistem dispers cu molecule de surfactant. Spre deosebire de electrolii, moleculele de surfactant acioneaz, n general, prin fenomenul de adsorbie fizic de orientare. Datorit structurii amfifile, molecule de surfactant se adsorb pe suprafaa particulelor solide insolubile, din suspensie, formnd un film interfacial monomolecular continuu (cap. XXI EMULSII).
a. Aceast acoperire se produce dac surfactantul este n concentraii aproape de c. m. c. (concentraia micelar critic) i suprafaa solid se satureaz cu molecule de tensid, astfel nct se va produce o scdere a tensiunii interfaciale solid / lichid (YS/L) la o valoare la care particulele nu pot s se apropie unele de altele pentru a se agrega i rmn ca uniti individuale. n acest caz, are loc o umectare complet a particulelor i se formeaz o suspensie defloculat. Dup cum s-a prezentat i n cap. V. EMULSII, scderea tensiunii interfaciale yS/L produce o scdere a energiei libere a suprafeei particulelor AF, care tinde s mreasc suprafaa particulelor AS, pentru a se ajunge la o stare termodinamic stabil :
AF = ys/L AS
444
TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
Moleculele de surfactant sunt orientate perpendicular pe suprafaa particulei solide, cu gruprile polare spre mediul de dispersie hidrofil i cu gruprile nepolare pe suprafaa particulei hidrofobe. b. Dac se adaug o cantitate mic de surfactant, aceasta nu poate asigura o acoperire suficient a suprafeei particulelor solide i nu se mai formeaz stratul (filmul) mono molecular continuu, iar moleculele de surfactant se plaseaz paralel, culcate pe suprafaa solidului. n acest caz, pe suprafaa particulelor rmn locuri goale, neacoprite de moleculele de surfactant, n care tensiunea interfacial Ys/L are valoare mare, ceea ce favorizeaz adeziunea interparticular i flocularea (pentru a diminua suprafaa sistemului dispers). Acest fenomen se produce n cazul umectrii particulelor solide ale unui sistem dispers, cu un surfactant n cantitate mic : zonele umectate dintre particule se leag ntre ele, prin fore de atracie (LONDON - Van der WAALS). Se formeaz agregate floconoase iar sistemul dispers este floculat. c. Acelai rezultat poate fi obinut dac se adaug deodat o cantitate suficient de surfactant, pentru a se obine un sistem defloculat i apoi se anuleaz parial aciunea tensidului, prin transformarea ntr-un produs insolubil. Aceasta are ca urmare scderea tensiunii interfaciale, care va favoriza adeziunea interparticular, formndu-se microagregate. Metoda a fost aplicat pentru prepararea suspensiilor cu sulfamide i palmitat de cloramfenicol: particulele pulverizate sunt umectate n ntregime cu o cantitate suficient de polisorbat 80 i apoi surfactantul este precipitat parial prin adugarea de acid tanic, cu care formeaz un complex insolubil. n practic, adugarea de surfactant este indispensabil pentru umectarea diferitelor solide : substane medicamentoase hidrofobe ce trebuie dispersate n mediu hidrofil (ap etc.); de exemplu, dispersarea sulfului n ap cu cetrimid (sare de amoniu cuaternar). substane hidrofile care se disperseaz n mediu lipofil: oxid de zinc dispersat n ulei, n prezen de acid oleic. Dac umectarea va fi efectuat cu surfactani ionici: anionici sau cationici, la aciunea stabilizatoare asupra suspensiei, exercitat de tensiunea interfacial se adaug aceea dat de formarea stratului electric dublu. O atenie mare se va acorda surfactanilor neionici care nu se vor folosi n concentraie prea mare; peste c.m.c, se pot adsorbi micelele intacte, pe suprafaa particulelor, formnd un film continuu. n general suspensiile floculate preparate numai cu surfactani, indiferent de calea de administrare : oral, paren-teral, piele sau mucoase, nu apar elegante din cauza tendinei de aglomerare a flocoanelor n clusteri (engl. ciorchini), n timp, n recipientele de condiionare : fiole i flacoane. Aceste proprieti pot fi mbuntite prin adugarea de coloizi protectori, care difer de surfactani prin faptul c nu scad tensiunea interfacial. Soluiile hidrocoloizilor difer ca viscozitate i pot fi folosite i n concentraii mai mari dect surfactanii. De asemenea, hidrocoloizii difer de ceilali ageni flocu-lani, prin faptul c efectul lor se datoreaz nu numai capacitii de a crete potenialul zeta (polielectroliii), ci i datorit formrii unei bariere mecanice, de viscozitate, n jurul particulelor solide dintrun sistem dispers. Mecanismul de aciune a polimerilor hidrofili va fi prezentat n continuare. i agenii de gelificare ca: hidroxidul de aluminiu gel sau silicagelul, aerosilul pot fi utilizai n concentraii mari 10 -50%, n asociere cu surfactanii, dar se va ine seama de alcalinitatea,
posibilul efect asupra substanelor medi camentoase sau gelificarea surfactantului. Deci i folosirea unui agent de gelificare poate fi avantajoas pentru stabilizarea suspensiilor floculate. Utilizarea surfactanilor n asociere cu electroliii este de asemenea o situaie folosit; prin aceasta se reduce cantitatea necesar de surfactant. i unii polioli ca sorbitolul produc flocularea unor substane, de exemplu, sulfamerizina n suspensiile care conin polisorbai 20 i 80 ca umectani. n cazul acesta flocularea nu se datoreaz efectelor exer citate asupra sarcinii electrice a particulelor solide, ci deshidratrii, pe care o induce sorbitolul n catenele de polioxietilen ale surfactantului. Efectul sorbitolului variaz cu concetraia sa in suspensie, dup cum se observ n fig. 25.
SUSPENSII
445
0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 10 20 30 40 50 60 Concentraia de sorbitol % sorbitol 0,2 % A sorbitol 1 % sorbitol 5 %
T3
T3
Hidrocoloizii pot fi cei mai eficieni aditivi pentru a induce flocularea. Aceti polimeri hidrofili, care sunt i ageni de cretere a viscozitii acioneaz prin fenomene de adsorbie fizic la interfaa solid-lichid; ei conin grupri chimice capabile s interacioneze cu particulele solide dintr-un sistem dispers i s formeze un complex de tip polimer-particul. Astfel sunt hidrocolizii ce conin grupri hidrofile, de exemplu, metilceluloza, carboximetilceluloza sodic, argilele ca bentonita, n contact cu substanele hidrofobe. Aceast adsorbie fizic se poate produce n dou moduri cu efecte contradictorii, ce au ca rezultat fie obinerea: unui sistem dispers floculat sau, din contra, a unui sistem dispers defloculat. a. n cazul concentraiilor sczute de polimeri hidrofili, o macromolecul poate fi adsorbit de mai multe particule solide vecine; punctele de ancorare fiind constituite din grupri funcionale care alterneaz periodic, pe scheletul macromolecular. n aceste condiii, se produce o floculare prin formarea de puni de polimer, ntre particulele solide (fig. 26a).
Fig. 25. Efectul sorbitolului asupra volumului de sedimentare a suspensiilor (ZATZ J.L. - 1987). Se observ c volumul de sedimentare crete cnd se mrete gradul de floculare. 3. Flocularea cu polimeri hidrofili O a treia cale de floculare controlat o constituie utilizarea de polimeri hidrofili, care se adaug n faza apoas continu i formeaz vehicule structurate tixotrope.
Floculare a
Respingere b
Fig. 26. Adsorbia polimerilor hidrofili pe suprafaa particulelor solide ale unui sistem dispers (BUSTAMANTE-MARTINEZ P. - 1993).
a. b. floculare prin puni de polimer defloculare prin respingere, din cauza adsorbiei polimerului care acoper total suprafaa particulei
Astfel, o parte din catena polimerului se unete cu particula solid i restul lanului se dirijeaz spre mediul dispersant, acionnd ca o punte ntre particule, care se unesc, pentru a forma un agregat sau un flocon. Acest proces de floculare prin puni de polimer depinde de concentraia acestuia. Efectele adugrii unui polimer asupra floculrii sunt variabile (fig. 27): dup importana adsorbiei macromoleculelor i deci n funcie de natura suprafeei adsorbite ; n funcie de concentraia de polimer n timpul fazei iniiale de adsorbie (reaciile 1 i 4 din fig. 27); dup posibilitatea de interaciune ntre particulele solide (reaciile 2 i 3);
dup intensitatea i durata de agitare (reaciile 5 i 6: flocularea este sensibil la o agitare prelungit, deplasnd echilibrul n sensul unei defloculri.
446
Reacia 1 Adsorbia iniial la dozarea optim de polimer
+
Polimer
Particul Reacia 2 Formarea floconului Floculare Flocon de particule Particul nestabil
Particule nestabile Reacia 3 Adsorbia secundar de polimer
Fr contact cu locurile libere sau cu alt particul Particul nestabil Particul restabilizat
TV^\ + o
Exces de polimeri
Reacia 4 Adsorbie iniial n exces Dozarea polimerului
Particul Reacia 5
Particul stabil (Fr locuri libere) Agitare intens sau prelungit Fragmente de flocon
Ruperea floconului
Flocon de particule
Reacia 6 Adsorbia secundar a polimerului
Fragment de flocon
Fragment de flocon restabilizat
Fig. 27. Efectele adugrii de polimeri asupra floculrii

(ROLAND M. - 1989)
n general, adsorbia polimerului pe particulele solide este puin sensibil la schimbrile de temperatur. Polimerii hidrofili pot fi utilizai n concentraii mai mari de 0,1% i se pot asocia cu surfactanii. n cazul adugrii simultane a unui polimer i a unui surfactant exist o competiie ntre cele dou procese de adsorbie. b. n cazul unor concentraii mari de polimer, din contra are loc o aciune coloid-protectoare sau stabilizare steric, cu formarea unui sistem dispers defloculat (fig. 26 b). Acest proces se datoreaz adsorbiei macromolecular de polimer hidrofil n mod diferit de primul caz. Lanul polimeric lung este ataat prin gruprile adsorbite n mai multe puncte de ancorare pe suprafaa particulei solide. n acest condiii se obine un efect de protecie coloidal, numit modern, stabilizare steric ntlnit i la colizii liofobi (cap. XX DISPERSII LIOFOBE, fig. 14), mergnd n sensul unei defloculri. Ca urmare, particulele solide vor fi acoperite cu un strat de polimer multimolecular, la care se asociaz i apa de solvatare. Se obine o barier hidratat njurai particulelor solide, care favorizeaz umectarea, dar produce deflocularea, efect cauzat de respingerea steric, iar volumul de sedimentare scade. 4. Flocularea cu lichide
Acest tip de floculare este cunoscut n special pentru suspensiile de colorani (pigmeni) hidrofili dispersai ntr-o faz continu nepolar: de mult timp s-a observat c urmele de ap erau utilizate pentru a mpiedica formarea de sedimente compacte, n picturile pe baz de ulei. Fenomenul are la baz faptul c mici cantiti de ap sunt colectate de particulele solide hidrofile i realizeaz un strat de hidratare n jurul acestora, sub forma unui film apos periferic. Acest film apos va permite, la rndul lui, formarea de puni lichide ntre mai multe particule solide organiznd o structur floculat, care stabilizeaz suspensia i crete viscozitatea ei. Posibilitatea aceasta poate fi exploatat i n cazul suspensiilor uleioase. Dup un mecanism similar, particulele solide hidrofobe dispersate n mediu apos, vor putea flocula, prin adugarea unor mici cantiti de ulei. Observaii privind metodele de floculare controlat : a. utiliznd flocularea controlat nu se renun bineneles s se in seama de factorii care influeneaz viteza de sedimentare ca: dimensiunea particulelor i viscozitatea (n special, util pentru a evita o floculare prea rapid);
446
b. n toate cazurile trebuie s se evite o coagulare cu un volum mic de sediment i n cheaguri, dificil de redispersat n suspensie. n timpul studiilor de formulare se vor distinge stadiile de tranziie, evalund starea suprafloculat, uor floculat, uor subfloculat sau subfloculat. Se vor verifica urmtorii parametri mai importani: viteza de sedimentare ; volumul de sedimentare ; facilitatea de redispersare, cu obinerea unei suspensii omogene; facilitatea de prelevare din recipient. c. metodele de formulare i fabricare a suspensiilor floculate sunt mai sensibile dect acelea ale sistemelor disperse defloculate. Toi parametrii vor trebui s fie fixai bine, cci variaii mici ale acestora pot da rezultate diferite : pH-ul (cteva zeci de uniti, uneori modific sensibil sarcinile electrice); puritatea i calitatea surfactanilor i a polimerilor; condiiile de preparare : durata agitrii, temperatura, ordinea de adugare a materiilor prime ; d. n toate cazurile, ideal este s se disperseze i s se umecteze de la nceput particulele de substane solide insolubile, n scopul de a obine o suspensie concentrat i defloculat. Adugarea agenilor de floculare i a altor substane auxiliare se va efectua n funcie de scopul urmrit: fie direct n suspensia final; fie n suspensia floculat intermediar, care va fi diluat ntr -un vehicul viscos, preparat separat.
5.2. Asigurarea stabilitii fizice, chimice i microbiologice a suspensiei n timp
modificarea viscozitii suspensiei.

5.2.1.1. Sedimentarea
S-a artat c scopul principal al formulrii suspensiilor l constituie realizarea unui produs cu o sedimentare nceat a particulelor de substan medicamentoas sau prevenirea sedimentrii. Dar, n timp, n majoritatea suspensiilor se produce fenomenul fizic de sedimentare, care conduce la formarea unui sediment (lat. sedimentum, -i - depunere): material insolubil care se afl n suspensie ntr-un lichid i care se depune la baza recipientului. Prin sedimentarea particulelor solide insolubile rezult o distribuie neuniform a substanelor medicamentoase. a. Viteza de sedimentare Fenomenul de sedimentare are loc n absena interaciunilor dintre particule. Viteza de sedimentare este diferit n funcie de tipul de suspensie. Cu scopul de a controla sedimentarea materialului dispersat n suspensie, farmacistul trebuie s in seama de factorii care vor afecta viteza de sedimentare a particulelor, n condiii ideale i neideale. Sisteme disperse diluate n suspensiile diluate, particulele insolubile suspendate, de form sferic se depun liber, sub influena aciunii inegale a forei gravitaionale i a mediului de dispersie lichid, comportarea aceasta fiind guvernat de legea lui STOKES :
2r2 V- <P
.-P2> ,9r|
D2
(P,-P2)-g neare: 18TI
V = viteza de sedimentare (cm-s*1); r = raza particulelor solide (cm); D = diametrul particulelor solide (cm); pj = densitatea particulei (gcm~3); p2 = densitatea mediului de dispersie lichid (g-cm-3); g = acceleraia dat de gravitaie (980,7 cm-s-2); n = viscozitatea newtonian a mediului de dispersie (Pa-s-g-cm_1-s)
Suspensiile reprezint una din cele mai importante forme farmaceutice. Fiind sisteme disperse eterogene, trebuie s li se asigure o metod de dispersare efectiv a substanelor medicamentoase insolubile n mediul de dispersie lichid. n cadrul formulrii au fost prezentate diferite criterii de care farmacistul trebuie s in seama pentru realizarea unor suspensii stabile. Stabilitatea suspensiilor ca i a celorlalte forme farmaceutice este definit de capacitatea formulei, n recipient nchis, de a-i menine proprietile fizice, chimice, microbiologice, terapeutice i toxicologice specificate. O suspensie stabil poate fi redispersat prin agitare moderat i poate fi turnat uor, dac n timp nu prezint nici o schimbare n distribuia mrimii particulelor solide dispersate, a formei i mrimii cristalelor sau a disponibilitii biologice. Fenomenele de instabilitate a suspensiilor se manifest prin modificri n: stabilitatea fizic; stabilitatea chimic; stabilitatea microbiologic. Aceste modificri pot avea repercusiuni asupra eficacitii terapeutice a medicamentelor.
5.2.1. Stabilitatea fizic
Suspensiile sunt sisteme disperse instabile din punct de vedere termodinamic, prezint o instabilitate cinetic i una agregativa i n timp au tendina de separare a celor dou faze : substana medicamentoas i mediul de dispersie. Aceasta se observ n primul rnd prin apariia unui sediment la baza recipientului. Instabilitatea fizic se manifest prin urmtoarele fenomene: sedimentare; agregare, cimentare, maturare ; creterea cristalelor fazei interne ;
Aceast lege se aplic numai dac micarea de sus n jos a particulelor nu este suficient de rapid pentru a cauza turbulen. Din formul se observ c viteza de sedimentare poate fi redus, deci stabilitatea suspensiei va fi mbuntit, prin scderea mrimii particulelor solide i este invers proporional cu viscozitatea mediului de dispersie. Totui, o viscozitate prea mare nu este dorit, mai ales dac mediul de dispersie este newtonian, dect dac este fluidizat prin agitare (mediu nenewtonian), deoarece, n primul caz, materialul suspendat devine dificil de redispersat. n plus, exist inconvenientul de a efectua dificil operaiile tehnologice i de a preleva suspensia viscoas din recipient. Dac mrimea particulelor solide care sufer sedimentarea ajunge la 2 pm, se observ apariia micrii browniene, la ntmplare i viteza de sedimentare scade i se deprteaz de prevederile legii lui STOKES. Existena unei micri browniene semnificative depinde de densitatea particulelor, dar i de viscozitatea mediului de dispersie. Viscozitatea majoritii suspensiilor este mai mare de 5 mPa-s i n aceste condiii micarea brownian se reduce mult. Din ecuaia lui STOKES se poate observa c dac diferena de densitate dintre cele dou faze este eliminat, sedimentarea poate fi prevenit. Este posibil s se creasc densitatea, prin utilizarea de polioli, ca glicerol sau sorbitol i astfel s se prind strns faza solid, dar aceast metod se utilizeaz mai rar pentru stabilizarea suspensiilor farmaceutice, de exemplu, pentru cele aplicate pe mucoasa bucal. Chiar dac este posibil s se creasc valoarea densitii mediului de dispersie, nu este posibil s se mreasc densitatea particulelor solide, pentru a reduce diferena dintre densitile acestora. De asemenea, dac raza particulelor suspendate crete, micarea brownian devine mai puin important i sedimentarea particulelor este mai mare.
446
Pentru orice sistem dispers dat se poate defini diametrul particulei care nu sedimenteaz, abreviat NSD (engl. nonsedimentation diameter), sub a crui valoare, micarea brownian poate fi suficient s rein particulele ca s nu sedimenteze. Valoarea NSD depinde n mod obinuit de valorile densitii i viscozitii sistemului dispers. n tabelul 11 sunt redate procentele de glicerol asupra valorii NSD a unor particule solide cu densitatea de 1,3 g/cm3. Tabelul 11. Procentul de glicerol estimat a influena NSD-ul particulelor cu d = 1,3 g/CTnJ(RHODES C.T. - 1990)
Glicerol % v/v NSD um 0 2,2 20 2,7 50 4,1 70 6,6 100 26,9
k = Sv2 = E = 1- =
constanta lui KOZENY, aprox. = 5 ; suprafaa specific a stratului solid (cm2'g_1); factorul de porozitate a stratului solid suspendat; volumul fazei solide.
Se observ c din aceast formul lipsete raza particulei r, dar apare fraciunea de volum a fazelor, o msur a poro -zitii fazei solide, ct i suprafaa specific a particulelor. = porozitatea fazei suspendate este dat de relaia: masa substanei solide s=l -------------------------------------------------------(densitatea substanei)(volumul suspensiei) Aceast ecuaie nu ine seama de mrimea particulelor (un avantaj fa de legea lui STOKES) i poate fi folosit i n sistemele mai concentrate, n care faza suspendat formeaz un strat (paste) sau n care structura de agregate este relativ stabil (solid). Viteza de sedimentare scade cu creterea concentraiei fazei solide interne : n sensul uzual, pastele nu sedimen teaz, dei mici cantiti din componentele lor lichide pot separa. Odat cu creterea concentraiei de solid, se mrete i viscozitatea sistemului dispers. Discuiile privind sarcina particulelor, agregarea, potenialul zeta, viteza de sedimentare, flocularea etc. se duc n special asupra sistemelor disperse apoase. Vehiculele utilizate pentru suspensiile farmaceutice sunt n special apoase, dar pot fi i uleioase. De exemplu, vehiculele lipofile includ: uleiul de floarea-soarelui, de arahide, de cacao, de porumb, de semine de bumbac i ulei de castor i de asemenea hidrocarburi fluorurate ca propulsori ai aerosolilor. Interaciunea particul-particul i particul-lichid depinde foarte mult de vehicul. De aceea, potenialul electric dintre dou particule ncrcate cu sarcini electrice este invers proporional cu constanta dielctrica a mediului dispers, distribuia de ioni n stratul electric dublu depinde de asemenea, de constanta dielctrica a vehiculului. n lichide cu constanta dielctrica mic, aa ca uleiurile, stratul electric dublu este mult mai subire ca n sistemele disperse apoase, cu constanta dielctrica mare. De aceea este mult mai dificil s se produc o structur de agregate ale particulelor ntr-un mediu dispers cu constanta dielctrica mic. Dac particulele solide ale unei suspensii concentrate au toate aceeai form sferic i aceeai dimensiune, ecuaia devin e:
v_(pi-
Se constat c pentru o substan cu un diametru mai mic de 7 pm, un procent de 70% glicerol este suficient pentru a preveni sedimentarea. Particulele solide trebuie s fie sferice, cu aceleai dimensiuni i s formeze un sistem homodispers. Din ecuaia lui STOKES reiese c stabilitatea unui sistem dispers va fi cu att mai mare cu ct: raza particulei solide va fi mai mic; viscozitatea mediului de dispersie va fi mai mare ; diferena dintre densitile celor dou faze: substana medicamentoas insolubil i mediul de dispersie va fi mai mic; fora gravitaional, de asemenea, mai mic.
De exemplu, apa are o viscozitate de r\ = 1 cP = 0,01 P
Sistemele disperse ce conin mai puin de 2 g substane medicamentoase la 100 ml urmeaz legea lui STOKES. Dac cele dou densiti au valori diferite, nct rezultatul diferenei este negativ, n acest caz are loc fenomenul de flotare invers sedimentrii. n acest caz, are loc fenomenul fizic de separare a fazei interne insolubile din sistemul dispers, cu particule de densitate mai mic dect a mediului; ce conduce la la ridicarea, plutirea lor i formarea unui strat la suprafaa lichidului.
De exemplu, o particul cu raza de 4 um i densitatea = 4 ntr-un mediu lichid cu ii = 100 cP i densitatea = 1,2
Utiliznd ecuaia lui STOKES, v = 1 10"4 cm-s-1 Sisteme disperse concentrate n aceste sisteme disperse, cderea liber a oricrei particule solide este imposibil. Particulele solide suspendate nu sunt sferice i pot avea diferite dimensiuni, ceea ce face posibil ciocnirea acestora, dar i exercitarea unor fore de atracie LONDON-Van der WAALS, ntre acestea, astfel nct sedimentarea individual va fi nlocuit cu o sedimentare mpiedicat, en bloc, a unor grupe de particule. Aceast sedimentare va avea o delimitare bine definit ntre masa depus i supernatantul fluid. n acest caz, de suspensiipolidisperse, cu o concentraie de substane peste 10%, n care particulele sunt anizo-diametrice fenomenul de sedimentare poate fi interpretat ca o micare a fazei externe fluide, printr-un strat poros, reprezentat de faza intern solid. L. DAVIES a definit fenomenul de mpiedicare a sedimentrii (sau sedimentare mpiedicat) ca un proces de sedimentare n care o suspensie limpede (supernatantul de la interfa, format anterior) este delimitat de faza solid ce sedimenteaz cu o vitez liniar ntr-o perioad de timp. n aceste suspensii, sedimentarea este nensemnat. T. HIGUCHI a formulat o ecuaie a vitezei de sedimentare pentr u suspensiile concentrate, privind mpiedicarea relativ a sedimentrii particulelor, prin aplicarea relaiei lui KOZENY, care se refer la viteza de curgere a fluidelor prin straturile poroase ale fazei interne, obinnd o formul asemntoare:
(P, -P,)-g 8 3 . V = ! ----------------------- , m care : k-u-Sv2 1-e
p 2 )g-r2 e 3 1-e
fa care: 9-k-n
r = raza particulei. Din ambele ecuaii redate se evideniaz doi factori care favorizeaz stabilitatea suspensiilor concentrate : dimensiunea particulelor solide ; viscozitatea mediului de dispersie lichid. Viteza de sedimentare este direct proporional cu ptratul razei particulei, din formula lui STOKES sau invers proporional cu ptratul suprafeei specifice, din ecuaia lui HIGUCHI. b. Volumul sedimentului n sedimentul unui sistem dispers este atins o anumit stare fizic i anume particulele solide ale fazei interne capt o coeren, prin intermediul unor puncte de contact opuse, formnd o reea. Tasarea acestor particule, care se depun, poate fi foarte afnat sau poate fi foarte dens. Volumul de sedimentare este volumul total al poriunii de substan solid sedimentat, inclusiv volumul de lichid reinut n sediment.
446
Important, n cazul suspensiilor, este ca sedimentul s nu se prind n mas i ca, dup o agitare rapid, s se restabileasc omogenitatea, pentru prelevarea exact a dozelor. Aceasta depinde de natura sedimentului, care se poate forma, cu sau fr floculare. Pentru evaluarea calitilor tehnologice ale unei suspensii se recomand s se observe comportarea la sedimentare. Pentru aceasta se difereniaz dou tipuri diferite de formare a sedimentului: 1. sedimentarea prin adugarea progresiv Primul sediment se depune la baza recipientului i fiecare poriune ulterioar de sediment se depune peste acesta. Masa de sediment astfel format, n cazul unei distribuii largi a dimensiunii particulelor, conine particule a cror mrime se reduce de jos n sus. Astfel particulele mici rmn dispersate n suspensie pentru un timp mai lung i nu se distinge nici o limit de separare ntre sediment i supernatant. Chiar dac sedimentul se observ, supernatantul rmne opalescent. Astfel se obine un volum cresctor al sedimentului mai nti vor sedimenta particulele mari i apoi cele mai mici. Acest tip de sedimentare este observat n cazul suspensiilor defloculate, ale cror particule nu floculeaz, ci sedimenteaz individual. Particulele rmn suspendate n vehicul i nu sunt afectate de particule vecine, ci numai de mediul de dispersie lichid. Aceste particule, care sunt mici i uoare, dar de diferite mrimi, sedimenteaz pe rnd, fiecare, ncet, dar odat format, acest sediment se va tasa n timp, se va compacta, devine tare, cimentat (engl. hard cake), dificil de redis-persat, dac nu imposibil. Suspensiile defloculate pot fi mbuntite, reducndu-se posibilitatea de cimentare prin : micorarea mrimii particulelor suspendate; creterea densitii mediului de dispersie ; mrirea viscozitii mediului de dispersie. 2. Sedimentarea prin depunere Acest fenomen se produce n cazul suspensiilor floculate, care sunt mai stabile dect suspensiile defloculate. n aceste sisteme disperse, particulele solide suspendate sunt legate mpreun, prin fore fizice, n structuri semirigide, pufoase, laxe i ele exercit fore nsemnate asupra mediului de dispersie lichid. Particulele sedimentate ale unei suspensii floculate pot fi uor i rapid redispersate, prin agitare moderat. n acest caz, sedimentarea se produce diferit. Dup floculare, apar imediat dou efecte : primul, flocoanele tind s cad mpreun, aa nct se constat, nc de la nceput, formarea unui supernatant transparent, sub care se observ sedimentul. ntre sediment i supernatant se observ repede o separare; al doilea efect: supernatantul este clar, artnd c i particulele fine au fost incluse n flocoane. n cursul timpului, sedimentarea continu i limita de separare ntre sediment i supernatantul transparent este mpins treptat n jos.
450
La tipul acesta de sedimentare, volumul sedimentului scade treptat, dar procesul poate atinge starea de repaus la volume mari de sediment; refacerea strii omogene se poate realiza uor prin agitare, datorit interaciunilor mici dintre particule. Viteza de sedimentare iniial din sistemele floculate este determinat de mrimea flocoanelor i de porozitatea masei agregate. n aceste cazuri se poate utiliza mai bine termenul linitire (engl. subsidence), dect cel de sedimentare. S-a observat c formularea unor suspensii floculate se poate realiza prin: controlul sarcinii electice a particulelor solide (cu electrolii); controlul cantitii de surfactant; utilizarea de vehicule structurate evit formarea sedimentelor tsate i cimentate. Expresiile cantitative ale sedimentrii Pentru a exprima cantitativ sedimentarea unei suspensii i a o compara cu alte formulri se utilizeaz urmtorii trei parametri:
volumul de sedimentare; gradul de floculare ; facilitatea de redispersare. a. Volumul de sedimentare Aa cum am prezentat la formularea suspensiilor, acest parametru se determin prin msurarea volumului iniial i a volumului total sau a nlimii supernatantului i a volumului sau nlimii sedimentului.
Compoziie; ' constant
// Sediment // compact
TRANSFORMARE IN FUNCIE DE TIMP
Compoziie \ constant-!
Limpede
TRANSFORMARE IN FUNCIE DE TIMP ,
Limpede Compoziie '. constant '. Limpede Compoziie ! constant !
Compoziie ! ivariabil '. Sediment X

1
Sediment! = slab rEE
TRANSFORMARE IN FUNCIE DE TIMP,
450
Fig. 28. Comportarea suspensiilor la sedimentare a. suspensie concentrat defloculat ; b. suspensie concentrat floculat ; c. suspensie concentrat parial
floculat Indiferent de mecanism, agregarea particulelor solide ale unei suspensii Ca o suspensie s fie acceptabil, sedimentul format trebuie s se se poate clasifica pe baza caracterelor morfologice ale agregatelor, n dou redisperseze uor i s formeze un produs uniform i omogen. tipuri: Volumul de sedimentare este definit prin raportul de sedimentare (F) calculat prin raportul dintre volumul de sedimentare n echilibru final (Vu) i volumul iniial (Vo) al suspensiei, nainte de a ncepe procesul de sedimentare : F = Vu/V0 Valorile lui F sunt de la 0 la 1. Astfel volumul unei suspensii cu un sediment mare are valoarea aproape de 1. De exemplu, V0 = 100 ml V0 = 80 ml F = 80/100 = 0,8 n procente: F = 0,75 100 = 75% Un astfel de sistem n care F = 0,75 nseamn c 75% din volumul total al suspensiei este ocupat cu sediment format din flocoane pufoase, poroase, suspensia va fi floculat. Dac F = 1, nu apare nici un sediment, dei sistemul dispers este floculat; mai mult, suspensia are un aspect estetic i supernatantul este clar. Atunci cnd valoarea lui F devine constant, nseamn c procesul de sedimentare a ncetat. Cu ct valoarea lui F este mai apropiat de 1, cu att suspensia este mai stabil. Unii autori consider c o suspensie este corespunztoare dat n 24 de ore volumul ocupat de sediment este de 85-90% din volumul total, iar prin redispersare devine omogen. Comportarea la sedimentare a suspensiilor poate fi urmrit n fig. 28, n care se observ transformarea n funcie de timp a unor suspensii concentrate : defloculate, floculate i parial floculate. b. Gradul de floculare Al doilea parametru de sedimentare este gradul de floculare ((3), numit i valoarea floculrii; acesta este de asemenea mult utilizat pentru msurarea sedimentrii suspensiilor floculate i se calculeaz conform relaiei: P = F/Fa, n care : F = volumul ultimului sediment al suspensiei floculate ; Fa = volumul ultimului sediment al aceleiai suspensii, care a fost defloculat. Mai nti se msoar F = Vu/V0 pentru suspensia floculat, apoi raportul Fa = V/V0 pentru suspensia defloculat. De exemplu, FQ = 0,15 (suspensie defloculat) F = 0,75 (suspensie floculat) P = 0,75/0,15 = 5 Aceast valoare arat c volumul sedimentului ntr-un sistem dispers floculat este de 5 ori mai mare dect n stare defloculat. Dac ntr-o formulare floculat p =6,5, aceast suspensie este preferat, n cazul n care scopul urmrit este producerea unui sistem dispers floculat.
1. agregate tip reea deschis, numite i flocoane, caracteristice sistemelor disperse floculate. Agregarea este un fenomen fizic de unire a particulelor solide n uniti mari numite agregate i apoi n flocoane care sunt uniti superordonate, n form de clusters (engl. ciorchini) sau de lanuri cu structuri
reticulate, de dimensiuni mari. Sedimentarea acestor flocoane are loc cu o vitez determinat de mrimea i porozitatea flocoanelor, care includ i o parte din mediul de dispersie lichid, ocupnd un volum important. Ordonarea n form de lan a elementelor, unul lng altul sau aglomeratele asemntoare unui castel din cri de joc, confer fazei interne solide, o anumit coeren, care acioneaz asupra proprietilor mecanice ale ntregului sistem, n funcie de rezistena legturilor interparticulare. n fig. 29 este reprezentat un agregat n form de lan, caracterizat prin coeren.
Fig. 29. Agregate de tip reea deschis (BAUER K.H. 1993) a. agregate n form de lan b. agregate cu structur asemntoare castelelor din cri de joc Agregatele n form de lan (a) apar mai ales la parti culele izometrice ; al doilea tip (b) se formeaz din particule solide aciculare sau plcue (de exemplu, su spensie de bentonit n ap).
Deci gradul de floculare este o expresie a creterii volumului de sedimentare, ca rezultat al floculrii.
c. Facilitatea de redispersare a suspensiei Acest parametru este de asemenea foarte important pentru evaluarea stabilitii unei suspensii - uurina la redispersare fiind una din consideraiile majore cerute unei suspensii. Suspensia trebuie s formeze un sistem dispers omogen printr-o agitare moderat i rapid.
Dei structura lor este complet rigid, aceste agregate sedimenteaz rapid, pentru a forma un sediment nalt, lax, pufos, dar i uor de redispersat, din cauz c parti culele, formate din agregate individuale, sunt suficient de mult ndeprtate una de alta. Starea floculat reprezint o stabilizare a sistemului dispers de suspensie i a fost descris la flocularea controlat. 2. agregate cu reea nchis, numite i coagulate Spre deosebire de suspensiile floculate, n sistemele disperse defloculate, stabilizate prin diferite procedee, care au fost prezentate, n timp, are loc o agregare caracterizat printr-o mpachetare strns, produs de filmul (stratul) superficial de legtur, existent la suprafaa particulelor solide : surfactani, gaze, lichide nemiscibile i n cazul suspensiilor neapoase, urme de ap. Dup sedimentarea individual, particulele solide, agregatele nchise tind s formeze un singur agregat mare, care este dificil de redispersat, uneori chiar imposibil (fig. 30), care n timp se cimenteaz.
5.2.1.2. Agregare, cimentare, maturare

Aceste fenomene fizice sunt determinate de forele care exist la suprafaa particulelor insolubile suspendate ntr-un sistem dispers. Aceste fore depind de : natura substanelor medicamentoase insolubile ; distana de separare dintre particulele de substan; orientarea moleculelor substanelor auxiliare adugate ; natura mediului de dispersie lichid. n cadrul formulrii s-a prezentat deja c particulele suspendate pot forma prin alipire un ansamblu mrginit de suprafee libere, numit
agregat.
Asemenea agregate coerente pot aprea n toate sistemele disperse care conin faza intern n stare solid ; suspensii i pulberi, mai ales.
SUSPENSII
451
Fig. 30. Agregate tip reea nchis (RHODES C.T. - 1990) Acest tip de agregate sedimenteaz ncet, formnd sedimente joase (cu volum mic), datorit densitii mari a particulelor solide. Caracteristic pentru sedimentele compuse din agregate nchise este faptul c acestea nu se redisperseaz uor. Dup cum s-amai artat, aceste dou tipuri de suspensii, dup agregare i sedimentarea agregatelor sufer.fenomenul de linitire. Linitirea (engl. subsidence) este un termen folosit pentru a descrie stabilitatea unui sistem agregat i se refer la separarea sedimentului de supernatantul clar (la suspensiile floculate) sau opalescent (la cele defloculate). n sistemele defloculate, cu particule polidisperse, particulele mari sedimenteaz mai repede dect cele mici; pe cnd n suspensiile agregate concentrate, particulele mari expun o sedimentare mpiedicat i sedimentarea este mai nensemnat. n aceste suspensii, separarea sedimentului de supernatant este mai greu de realizat, deoarece nu este net i supernatantul rmne tulbure, opalescent, el mai conine particule mici. n suspensiile agregate n flocoane, iniial, sedimentarea are loc n funcie de mrimea flocoanelor i porozitatea masei agregate. Mai trziu, procesul de linitire este influenat de fenomenul de rearanjare a particulelor. Se formeaz un supernatant clar, din momentul n care i particulele mici sunt incluse n reeaua flocoanelor, mpreun cu o cantitate de lichid. Sunt posibile i stri intermediare, n care nu toate particulele sunt asociate n flocoane (floculare parial). Aceste diferite aspecte au fost ilustrate n fig. 28. ntre suspensiile defloculate i floculate sunt o serie de diferene, sumarizate n tabelul 12. Tabelul 12. Diferene ntre suspensiile defloculate i floculate Proprietatea
Viteza de sedimentare Sediment Supernatant Redispersare
sunt soluii saturate de particule de substane, schimbrile mici de temperatur care pot aprea n timpul depozitrii produselor, pot conduce la o cimentare rapid via puni de cristale, mult mai mult dect prin fenomenul de cretere a cristalelor. Acest proces numit maturare, ce poate fi mrit prin alternarea de rciri i nclziri ale suspensiei, a fost evideniat de OSTWALD i este inevitabil n sistemele de tip dispersabil. Cimentarea via puni de cristale poate fi redus prin formularea de suspensii floculate, cu flocoane ce au reea deschis, ale cror particule nu pot sedimenta una peste alta, din cauza rigiditii agregatelor. Din punct de vedere practic, chiar suspensiile agregate sunt puin vizibile, agregarea parial este obiectivul dorit i aceasta conduce la rezistena la cimentare i totodat ofer caliti estetice formulei de suspensie. S-a prezentat c cimentarea se poate produce n timp i la sistemele cu agregate nchise (coaguli), dei mecanismul de neredispersare este diferit i nu sunt implicate punile ntre cristale. O suspensie cu agregate nchise (coaguli) prin sedimentare tinde s formeze coaguli mari i filmul superficial prezent pe particule agregate nu las particulele s se prind una de alta. Dei creterea cristalelor nu apare n acest caz dup sedimentare, din cauza prezenei filmului superficial, n final rezult un sediment legat de film, care nu poate fi redispersat i poate fi observat. Cimentarea sedimentului poate fi evitat prin reducerea mrimii particulelor i creterea viscozitii mediului de dispersie. Uneori, prezena de hidrocoloizi n concentraii necorespunztoare poate grbi fenomenul de cimentare a sedimentulu i. Dar odat ce s-a format un sediment cimentat, acest fenomen nu poate fi remediat, dar compactarea poate fi prevenit printr-o floculare controlat. O atenie n plus se acord agenilor de umectare, pentru a nu crete posibilitatea de cimentare, deoarece particulele acoperite total rezist formrii agregatelor, sedimentnd individual i pot forma un sediment dens. 5.2.1.3. Modificarea cristalelor Fenomenul de modificare a cristalelor este una dintre cauzele cele mai importante de instabilitate a sistemelor disperse i se produce n suspensiile cu particule cristaline, avnd ca urmare o sedimentare i o cimentare a sedimentului format. n fenomenul de cimentare, pe lng creterea cristalelor are loc i o ndeprtare a stratului de solvatare (hidratare) a particulelor, ceea ce are ca urmare o grbire a procesului de agregare. Aceste modificri se datoreaz procesului de micro-nizare, cnd pulberile obinute dobndesc o suprafa specific mare, care crete considerabil activitatea lor. Modificrile cristalelor se produc n decursul timpului i sunt agravate de : 1. Distribuia granulometric a particulelor micronizate de substan medicamentoas dispersat n suspensie. Fa de particulele mari, particulele mici prezint o energie superficial liber crescut i vor avea tendina s o diminueze n cursul pstrrii suspensiei; acest proces depinde de solubilitatea lor n mediul dispersam. De aceea este de dorit s se evite ca o suspensie s aib particule ultrafine, care sunt mai solubile dect cele mari. n principal, particulele sunt insolubile, dar nu exist o insolubiltate absolut i o mic solubilitate favorizeaz creterea cristalelor mari, pe seama celor mici, care dispar progresiv, pentru ca suspensia s evolueze spre un sistem termodinamic mai stabil. Fenomenul de cretere a cristalelor va fi cu att mai lent, cu ct solubilitatea substanei va fi mai mic. Se tie c solubilitatea unei substane crete proporional cu scderea dimensiunii particulelor, dup ecuaia:
, S 2V-y log = ---------------------- --, in care : S0 2,303-R-T-r
Suspensie defloculat
lent compact opalescent dificil
Suspensie floculat
rapid voluminos clar uoar
Fa de aceste tipuri de agregare sunt cunoscute iformele dezagregate sau dispersate. n acest tip de suspensie, particulele individuale sunt dispersate ca entiti individuale i aceast stare fizic este specific sistemelor disperse defloculate formate numai din substana medicamentoas i un vehicul newtonian. Particulele din acest tip de suspensie sedimenteaz ncet, n comparaie cu acelea din sistemele cu agregate deschise sau nchise, formnd un sediment mic, jos i datorit apropierii suprafeelor particulelor, dup sedimentare, se taseaz i prezint un potenial mare pentru compactare, din cauza formrii unor legturi slabe ntre cristale. Procesul de compactare sau cimentare (engl. caking sau claying) este definit de formarea n timp a unui sediment care nu se mai redisperseaz i reprezint una din cele mai dificile probleme ntlnite n formularea suspensiilor. Cauza major a cimentrii o constituie formarea de puni ntre cristale i de agregate nchise. n cazul formrii punilor ntre cristale, suprafaa particulei cristalului crete pe seama a dou sau mai multe particule simultan i rezult formarea de particule nlnuite de cristale, conducnd la formarea unui sediment nalt, care tinde s se taseze i s se cimenteze, formnd un sediment compact. Deoarece suspensiile
SUSPENSII
451
S = solubilitatea particulelor solide micronizate ; S0 = solubilitatea particulelor solide nemicronizate ; V = volumul molar, n cm3/mol; y = tensiunea interfacial solid/lichid ; r = raza final a particulei micronizate, n cm ; R = constanta gazelor ; T = temperatura absolut.
Pe aceast baz este posibil s se arate dac solubilitatea unor particule de 1 pm este ameliorat cu 1 %, n raport cu cristalele convenionale, pentru particulele de 0,1 pm, mrirea solubilitii este de 8 %. Ca urmare, faza lichid risc s devin supersaturat n raport cu particulele mari i astfel va fi accelerat recrista-lizarea. Din aceste considerente trebuie ca n procesul de fabricare a suspensiilor s se utilizeze pulberi cu o granulometrie ct mai posibil, omogen. 2. Variaiile de temperatur ntr-un sistem dispers, fluctuaiile temperaturii vor avea ca rezultat, n cazul substanelor polimorfe, o tranziie de la o form structural la alta. O form polimorf a unei substane poate fi schimbat reversibil n alta, cu repercusiuni asupra: solubilitii; stabilitii; dar mai ales asupra eficacitii terapeutice. n caz de polimorfism, creterea mrimii cristalelor prin recristalizarea ntr-un sistem cristalin mai stabil conduce la o form mai solubil. Astfel, novobiocina amorf este de 10 ori mai solubil i deci mai bine absorbabil dect novobiocina cristalizat, n cursul timpului, o suspensie apoas de novobiocina evolueaz lent spre faza cristalin, ceea ce este nsoit de o scdere a biodisponibilitii. La fel, palmitatul de cloramfenicol, sub form amorf sau sub forma B (cele dou forme polimorfe fiind hidro-lizate rapid la nivelul intestinal de ctre enzimele pancreatice), evolueaz progresiv, n suspensia apoas nspre varietatea A cristalizat, mai stabil, dar insensibil la hidroliza enzimatic i neabsorbabil. Pentru a obine o stabilitate fizic prelungit a suspensiilor se va avea n vedere alegerea unor derivai mai puin solubili i mai stabili, dar aceast selecie poate, n unele cazuri, s nu corespund exigenelor unui efect terapeutic optim. Aspectul cristalelor (habitus-ul, forma extern a cristalelor) dei nu are importan ca polimorfismul, poate de asemenea avea influen asupra proprietilor produsului, dac particulele sunt mici. Creterea temperaturii n timpul transportului i al depozitrii suspensiilor poate duce la creterea solubilitii cristalelor, care are drept consecin dizolvarea cristalelor mici i cnd temperatura scade are loc o dizolvare suprasaturat. Substana dizolvat tinde s recirstalizeze n particule mari sau chiar pe suprafaa particulelor mari existente, stimulnd procesul de cretere a cristalelor. Astfel, particulele mari vor crete n mrime, pe seama celor mici. Suspensia va deveni mai grosier, cu ct spectrul de mrime a particulelor se schimb spre valori mai mari. Astfel, fluctuaiile de temperatur schimb distribuia mrimii particulelor i aspectul cristalelor i pot conduce la cimentarea sedimentului. 3. Diluarea suspensiilor Suspensiile diluate sunt cele mai facile medii pentru modificarea cristalelor: astfel, o suspensie de sulfamide 10 % nu pare s fie afectat prin cristalizare, pe cnd particulele unei suspensii de sulfamide 1% avanseaz rapid, n timp spre cristale mari. Printre metodele care pot diminua tendina de cretere a mrimii cristalelor n cursul timpului sau chiar de a o inhiba sunt enumerate: evitarea pe ct posibil a variaiilor de temperatur; selectarea unor derivai puin solubili, dar mai stabili;
scderea tensiunii interfaciale, cu surfactani, care acioneaz prin adsorbie fizic de orientare, la suprafaa particulelor solide, formnd un film monomolecular, ceea ce mpiedic apropierea moleculelor de substan dizolvat, una de alta ; adugarea de hidrocoloizi, care acioneaz la fel ca surfactan ii, prin adsorbie fizic de orientare, dar formeaz un film multimolecular; mrirea viscozitii sistemului dispers, care va scdea viteza de difuziune a moleculelor, deci i viteza schimburilor solid/lichid. Testele de stabilitate fizic ciclice la care sunt supuse suspensiile : de rcire i nclzire, prin utilizarea de tempera turi diferite pot dovedi modificrile cristalelor i aciunea inhibitorilor de cretere a particulelor: o pstrare alternativ a suspensiei timp de 12 ore la 50 C i apoi 12 ore la +4 C. Dac nu se poate aplica nici unul din aceste procedee, rmne posibilitatea de a formula o suspensie solid i reconstituirea formei lichide, n momentul ntrebuinrii: se va elibera pacientului o pulbere sau un granulat, la care este suficient s se adauge o cantitate dat de lichid i s se agite, pentru a obine suspensia. 5.2.1.4. Modificarea viscozitii suspensiei Un alt parametru important care caracterizeaz i influeneaz stabilitatea din punct de vedere fizic l constituie viscozitatea sistemelor disperse. n timpul depozitrii suspensiilor, pot aprea unele condiii care mresc sau reduc viscozitatea produselor. Dac variaiile valorii viscozitii sunt mici, ele pot fi acceptate. S-a prezentat c polimerii hidrofili pot avea efect floculant sau defloculant asupra particulelor solide ale unui sistem dispers. Totui, dac viscozitatea variaz mult, atunci ea poate afecta rezistena la sedimentare, viteza de sedimentare i capacitatea de redispersare a suspensiei. Factorii care sunt responsabili de schimbrile n valoarea viscozitii dispersiilor n timpul depozitrii sunt listai n tabelul 13. Tabelul 13. Cauze de modificare a viscozitii suspensiilor n timp (ZATZ J.L. - 1988) Cauze
Creterea cristalelor de substan medicamentoas Depolimerizarea hidrocoloizilor Hidratarea slab a polimerului Schimbri chimice n dispersie Schimbarea pH-ului mediului Creterea floculrii Migrarea componentelor mezofazei
Efectul asupra viscozitii

reducere reducere cretere variabil variabil (reducere sau cretere) cretere variabil
Astfel, unele cauze se datoreaz alterrilor n structura agentului de viscozitate sau interaciunilor cu restul componentelor sistemului. Ali factori cum ar fi: creterea particulelor, ce depinde de natura substanei medicamentoase, poate fi independent de polimerul coninut de sistemul dispers, cu toate c polimerul prezent poate reduce viteza de modificare a mrimii cristalelor. Depolimerizarea macromoleculei are ca rezultat scderea masei moleculare relative a hidrocolidului i deci scderea viscozitii. Dac procesarea suspensiei are loc sub o vitez de forfecare nalt, poate rezulta o depolimerizare, cu schimbarea valorii viscozitii. Degradarea derivailor celulozei de ctre enzima celulaz, este un astfel de exemplu. Celulazele pot fi introduse cu microorganismele sau pot impurifica materiile prime. Schimbrile chimice, n timp, produse de modificarea pH-ului sistemului dispers sau formarea de ioni pot de asemenea altera viscozitatea iniial. Viscozitatea sistemelor disperse poate fi examinat la temperaturi nalte, pentru a determina caracteristicile de mbtrnire a hidrocoloizilor i a sistemului dispers, n general.
SUSPENSII
451
Concentraia n agentul viscozifiant din sistemul dispers are o influen neglijabil asupra stabilitii suspensiei, totui la carboximetilceluloza sodic, cu creterea concentraiei de polimer se produce o scdere a vitezei de modificare a viscozitii.
5.2.2. Stabilitatea chimic
Suspensiile pot conine diferite substane medicamentoase i, numai dac particulele acestora sunt total insolubile n mediul de dispersie lichid, nu sufer reacii de degradare chimic. Totui, unele substane formulate ca suspensii prezint o oarecare solubilitate, chiar dac aceasta este de ordinul a micrograme/ml. Ca urmare, substana medicamentoas existent n soluie va fi susceptibil de degradare. Multe suspensii farmaceutice conin substane organice sau vehicule care pot fi degradate prin: oxidare, reducere, hidroliz, decarboxilare, racemizare, fotooxidare sau radiaii ionizate. TINGSTAD a dezvoltat o teorie pentru a determina stabilitatea chimic a substanelor medicamentoase din suspensii: degradarea are loc numai n soluii i este de ordinul I; efectul temperaturii asupra solubilitii substanelor medicamentoase i viteza de reacie sunt conforme cu teoria clasic; dizolvarea nu este limitat de viteza de degradare. Determinarea final a datei de expirare a unui produs se bazeaz pe date de timp real, obinute pe probe care au fost depozitate la temperatura camerei i studiate la intervale regulate. Dac datele studiului real nu sunt conforme cu acelea din studiile de testare accelerat, se va face o ajustare adecvat a datei de expirare. O alt problem de care formulatorul va ine seama o constituie incompatibilitile chimice poteniale dintre componentele suspensiei. Agenii de suspensie sunt adesea molecule anionice mari, care pot precipita sau gelifica n prezena moleculelor cationice. Componentele cationice pot fi: substane medicamentoase, ageni de umectare, electrolii i ageni de floculare. Surfactanii anionici sunt uzual incompatibili cu surfac-tanii cationici. Incompatibiliti pot exista i ntre electroliii di- i trivaleni i surfactanii cu sarcin electric opus. Diferitele sisteme-tampon pot reaciona cu substanele medicamentoase sau cu agenii de suspensie. De asemenea, coloranii por reaciona cu surfactanii. Stabilitatea chimic este asigurat prin evitarea diferitelor interaciuni, iar reaciile de degradare sunt nlturate prin asocierea de ageni stabilizani: antioxidani, chelatani etc, ce vor fi prezenai la materiile prime.
5.2.3. Stabilitatea microbiologic
De exemplu, bentonita poate conine spori de Clostridium tetani, la fel i talcul, de aceea pulberea va fi sterilizat prin cldur uscat (etuve), la 160 C 1 h sau prin auto-clavarea dispersiilor apoase. Suspensiile injectabile i colirele trebuie s fie sterile, iar formele administrate pe piele i pe mucoase, care vin n contact prelungit cu esuturile i organele corpului uman, trebuie s aib un nalt standard de integritate microbiologic. Toate suspensiile orale i topice trebuie s fie lipsite de microorganisme protogene ca : Escherichia coli, Pseudo-monas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger i Salmonella species. Recipientele de procesare, echipamentele de producie, componentele sistemelor de condiionare i operatorii pot de asemenea contribui la contaminarea microbian a suspensiilor. Contaminarea cu microorganisme i fungi poate afecta negativ proprietile fizice, chimice, reologice, ct i eficacitatea terapeutic a suspeniilor, avnd ca urmare : modificri fizice: - schimbri de culoare, gust, miros ; - formarea de gaze (datorit fermentaiei, n special la suspensiile orale); - modificarea comportamentului la curgere, scderea viscozitii; modificri chimice: - modificarea pH-ului; - hidroliza substanelor medicamentoase i auxiliare din suspensie : hidrocoloizi, conservani; - inactivarea sistemului conservam; - oxidarea substanelor medicamentoase etc. modificri biologice: - efecte toxice; - reducerea biodisponibilitii. Sursele de contaminare a suspensiilor sunt aceleai ca i n cazul emulsiilor, unde au fost descrise pe larg (cap. XXI - EMULSII). Pentru selectarea agenilor conservani antimicrobieni se vor avea n vedere eventualele interaciuni cu componentele asociate, deoarece activitatea antimicrobian poate fi redus prin degradare chimic, iar modificarea pH-ului reduce substanial efectul conservanilor. De asemenea, n unele suspensii se poate ca substana medicamentoas s fie stabil la o valoare de pH, la care agentul conservam nu este stabil. Un exemplu l constituie suspensia de hidroxid de magneziu, pentru care se utilizeaz un surfactant anti-microbian: clorura de cetilpiridiniu - acesta trebuie s fie folosit cu pruden, datorit potenialului de incompatibilitate. Unele argile, de exemplu, caolinul, are capacitatea de a adsorbi i a reduce activitatea unor conservani cationici : clorura de benzalconiu, dar nu i a celor neionici. O scdere a cantitii eficace de conservam se poate produce prin: repartizarea ntre faza polar i nepolar; solubilizarea lui de ctre agentul de umectare; disocierea dat de schimbarea de pH; interaciunea cu polimerii macromoleculari; sau adsorbia pe particulele solide de substane medicamentoase sau auxiliare asociate. De aceea conservarea unei suspensii pune multe probleme formulatorului i suspensiile farmaceutice trebuie s conin un conservant antimicrobian eficient pentru a elimina microorganismele contaminante : bacterii, mucegaiuri i fungi i trebuie s fie fabricate i condiionate conform normelor G.M.P. n practic, pentru a fi eficiente se utilizeaz asociaii de conservani cu aciune sinergic. Dei nu exist, un conservant ideal pentru suspensii trebuie s ndeplineasc condiiile : s aib un spectru larg de aciune; s prezinte o aciune susinut, continu; s nu aib incompatibiliti fizice i chimice;
Un alt obiectiv major al formulrii suspensiilor l constituie asigurarea stabilitii microbiologice, care se obine prin includerea de ageni conservani. Aceste substane auxiliare sunt necesare n cele mai multe formulri de suspensii, datorit prezenei agenilor de suspendare (coloizi hidrofili), edulcoranilor i altor materii prime, de origine natural, organic sau mineral, mai ales care sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor: carbohidrai, argile, polizaharide, electrolii, gume, derivai celulozici, surfactani, solveni polari. Microorganismele pot fi prezente n materiile prime sau pot fi introduse n cursul fabricrii sau chiar al utilizrii suspensiilor. Unele materii prime ca argilele (bentonitele) sunt susceptibile la dezvoltarea de mucegaiuri. Materiile prime utilizate pentru fabricarea suspensiilor care vor fi administrate pe pielea lezat, arsuri ct i pentru suspensiile cu antibiotice vor trebui s fie sterilizate nainte de a fi introduse n procesare.
SUSPENSII
451
s fie eficient ntr-un interval mare de pH; s nu influeneze pH-ul produsului i invers; s nu aib miros, gust, culoare; s nu fie toxic, iritant, alergic.
Agentul sau asociaia de ageni conservani este aleas n funcie de proprietile fizico-chimice ale materiilor prime din formulare, calea de administrare, designul de condiionare, frecvena utilizrii, procesul de fabricare i termenul de valabilitate a suspensiei. Se pot utiliza diferii ageni conservani, care aparin la diferite clase chimice, ce sunt folosii pentru soluii i emulsii (cap. XXI EMULSII).
5.3. Realizarea caracterelor subiective
atracie ctre un mare segment de populaie; disponibilitatea produselor i n forme de suspensie solid att n cazul antibioticelor, ct i al antiacidelor. Adesea aromatizanii sunt sub form de uleiuri volatile i necesit solveni adecvai, iar pentru a menine ntregul efect pe toat durata de valabilitate produsele trebuie pstrate la frigider, altfel uleiul volatil se poate pierde. n acest caz, formulatorul trebuie s ia n considerare c pin pstrarea produselor n frigider pot aprea fenomene de cretere a viscozitii, date de scderea temperaturii. Se utilizeaz aceiai aromatizani descrii la soluii.
5.3.3. Ageni de parfumare
Acest obiectiv al formulrii se asigur dup stabilizarea suspensiilor i are ca scop obinerea unor caractere subiective, care s creasc compliana : aspect; gust; miros; culoare. Aceste caractere depind de calea de administrare a produselor uz intern, pe mucoase sau pe piele - suspensii dermatologice i cosmetice. Suspensia poate fi acceptat de pacient pe baza gustulu i, culorii i calitilor cosmetice (eleganei cosmetice); ultimii doi factori fiind importani pentru produsele de uz extern. Aceleai cerine care au fost prezentate la emulsii i la alte forme farmaceutice lichide sunt valabile i pentru suspensii. Caracterele optime ale suspensiilor de ambele tipuri: floculate sau defloculate sunt realizate de formulator prin adugarea de diferite substane auxiliare: adjuvani i aditivi n cantiti mici: corectori de gust i miros; aromatizani i edulcorani; colorani; ageni de parfumare (suspensii dermocosmetice). n general, se utilizeaz aceleai substane auxiliare, prezentate pentru formele lichide (voi. 1, cap. VI SOLUII, pct. 6.2.2.).
5.3.1. Edulcorani
Aceste substane auxiliare sunt numite i ndulcitori sau ageni de ndulcire i au rolul de a asigura un gust plcut, dulce produsului. Frecvent un edulcorant este introdus n formula unei suspensii orale (de uz intern) i mai ales n medicaia pediatric, pentru a produce un gust dulce acceptat de copii. Unele substane medicamentoase pot avea gust amar, iar agenii de suspensie ca argilele pot avea gust metalic. Se utilizeaz edulcorani naturali sau sintetici. n selectarea edulcorantului se va ine seama de concentraiile mari de zaharoz, sorbitol sau glicerol, care vor prezenta proprieti de curgere newtoniene i pot afecta proprietile reologice ale suspensiilor, iar edulcoranii sintetici, sub form de sruri, pot afecta gradul de floculare. Zaharoza poate cauza fenomenul de cap locking, datorit cristalizrii n jurul striurilor dintre dopul i gtul flaconului, prin evaporarea apei. Pentru evitarea cimentrii zaharozei n suspensii, se asociaz glicerol, care pe lng rolul edulcorant reduce fenomenul de cap locking".
5.3.2. Aromatizani
Aeste substane auxiliare se utilizeaz numai n suspensiile de uz extern - pe piele - dermatologice i mai ales cosmetice. Suspensiile topice cu stabilitate i eficacitate optim trebuie s fie atractive pentru a fi acceptate, cu att mai mult produsele cosmetice care sunt alese direct de consumator, prin simpla cerere. Un produs cu miros neplcut poate s nu fie acceptat de cumprtor, care-1 va schimba cu altul, de aceea, mirosul unui produs cosmetic poate fi determinant pentru selectarea i succesul comercial sau eecul acestui produs O.T.C.; ntotdeauna se prefer un produs cu miros plcut. Pentru a acoperi un miros neplcut i a conferi atracie unui produs cosmetic se utilizeaz diferite parfumuri, n cantiti mici, sub 5%. n general, un parfum conine mai multe componente care-i confer diferite note - florale, aldehidice, de fructe, aromate etc. Selectarea parfumului va depinde de mirosul produsului final, ce va fi acoperit. Este obligatoriu ca parfumurile selectate pentru produsele topice s nu fie sensibilizante i s nu conin aler-gene i s fie compatibile cu componentele asociate n formul. Deoarece parfumurile conin numeroase ingrediente, stabilitatea i integritatea lor este influenat de pH-ul mediului; multe parfumuri se degradeaz dac formula de suspensie are pH peste 7 ; pentru produsele cu pH mai mare se prefer parfumuri aromatice sau pe baz de ment. Cele mai multe parfumuri sunt uleiuri volatile insolubile n ap i sunt dizolvate n cosolveni sau ali ageni.
5.3.4. Colorani
Coloranii sunt inclui n suspensiile farmaceutice orale sau topice (pe piele) pentru mai multe consideraii: n primul rnd, culoarea confer suspensiei un aspect estetic i plcut, oferind avantaje pentru marketing ; n al doilea rnd mrete compliana n medicaia pedriatic; n al treilea rnd, culoarea poate fi utilizat pentru a identifica produsele de suspensii cu aspect asemntor, ct i pentru a acoperi un aspect neplcut sau degradarea substanei medicamentoase sau a celor auxiliare. Dar colorantul indic i omogenitatea amesteclui de suspensie care este un sistem dispers eterogen n timpul fabricrii. Selectarea unui colorant este efectuat n funcie de proprietile fizico-chimice ale substanelor componente de calea de administrare a suspensiei; n general, colorantul este introdus ntro soluie apoas. La noi n ar se utilizeaz coloranii aprobai de Ministerul Sntii; unii colorani aprobai ntr-o ar pot s nu fie permii n alte ri. De aceea nante de formularea unui produs de tip suspensie, care va fi comercializat n mai multe ri, for-mulatorul va trebui s cunoasc ce colorani sunt aprobai n acele ri. n suspensii se utilizeaz coloranii indicai i pentru soluii. Se va ine seama n formulare de compatiblitatea cu componentele formulrilor.
Aceste substane auxiliare sunt foarte importante pentru suspensiile de uz oral, n particular pentru produsele anti-acide i cele destinate medicaiei pediatrice, avnd rolul de a mri compliana pacienilor pentru produs, n selecia unui aromatizant, formulatorul va ine seama de : stabilitatea la diferite valori de pH, iar n cazul suspensiilor antiacide la o valoare nalt de pH ; stabilitatea n recipiente de sticl sau plastomeri, saete de plastomer sau aluminiu, staniol; capacitatea de a acoperi gustul neplcut al unor componente;
SUSPENSII
451
Datorit structurii lor de anioni sau cationi, coloranii pot fi incompatibili cu alte componente din suspensie; de exemplu, srurile cuaternare de amoniu ce au rol de surfactani. De asemenea, unii colorani pot fi alergenici (eozina). Coloranii organici, mai ales, pot suferi reacii de degradare ca: hidroliz, oxidare, fotoliz, iar solubilitatea i stabilitatea lor depinde de valoarea pH-ului suspensiei. Datorit ariei mari a suprafeei pulberilor dispersate n suspensii, absorbia coloranilor poate fi un fapt obinuit, ceea ce reduce din concentraia lor efectiv. De exemplu, cu ct gradul de diviziune a fazei interne solide dispesate este mai fin, cu att culoarea unei suspensii poate prea mai pal, la o concentraie dat de colorant. De asemenea, includerea acestor adjuvani poate modifica proprietile fizico-chimice ale suspensiilor. i prezena electroliilor sau efectul lor asupa valorii pH-ului suspensiei va influena gradul de floculare. n general, ca i la soluii, culoarea se asorteaz cu aromatizantu l, de exemplu, culoarea galben cu aroma de banane sau lmie, culoarea roie cu cea de zmeur, viine sau ciree, culoarea portocalie cu esena de portocal, culoarea verde, cu esena de ment etc.
5.4. Inocuitate, toleran, eficacitate terapeutic
Formulrile de suspensii vor include numai componente lipsite de toxicitate, ca pentru toate medicamentele. Toate materiile prime utilizate trebuie s corespund condiiilor de calitate nscrise n farmacopee sau n fia productorului. Componentele vor fi selectate n funcie de calea de administrare, forma farmaceutic i de compatibilitatea dintre ele i recipientele de condiionare primar. Ca i n cazul emulsiilor, avnd n vedere marea diversitate a agenilor de dispersie umectani, peptizani; agenilor de suspensie - viscozifiani; antioxidani, antispumani, colorani, parfumuri, conservani antimicrobieni etc. se va ine seama de eventualele interaciuni dintre acetia, pentru a nu se produce precipitri, modificarea pHului, scderea aciunii conservanilor i chiar scderea efectului terapeutic sau transformarea ntr-un produs toxic. De asemenea, n cazul suspensiilor dermatologice i cosmetice pot aprea riscuri de intoleran i alergie, din cauza unor conservani antimicrobieni sau a unor colorani, parfumuri etc. Eficacitatea terapeutic a suspensiilor trebuie demonstrat prin studii in vitro i in vivo.
Bibliografie 1. Adamson A.W. : Physical chemistry of surfaces, 4th ed., John Willey, New York, 1982. 2. Alexander R.S., Dollimore D., Tata S., Merthy A., J. Pharm. Sei., 1992, 81, pp. 787-790. 3. Atkins P.W. : Macromolecules, in : Physical Chemistry II, Oxford University Press, 1990, pp. 708-710. 4. Basu A., Tong P., Alexander K.S., Dollimore D. : Extension of the comportament theory of hindered setting suspensions, STP Pharma Sei., 1997, 7, 3, pp. 215-222. 5. Bauer K.H., Frmming K.H., Fhrer C. : Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6 Auflage, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1999. 6. Bhargava H.N., Nicolai D.W. : Topical Suspensions cp. 7, in : Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems, vol. 2, ed. Liebermann H.A., Rieger M.M., Banker G.S., M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 265-316. 7. Bhargava H.N., Nicolai D.W.: Topical suspensions in: Pharmaceutical Technology, ed. Bhargava H.N., Narurkar A., Lieb L.M., M. Dekker Inc., New York, 1988. 8. Bikerman J.J. : The physical basis of wetting kolloid, Z.Z. Polymere, 1967, 218, pp. 52-56. 9. Billany M.R. : Suspensions, cp. 15, in: Aulton M.E., The science of dosage forms design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 269-281. 10. Bir, E.J., Racz, I: The role of zeta potential in the stability of albendazole suspensions, STP Pharma Sei, 1998, 8, 5, pp. 311-315.
11. Bisrat M., Nystrm C. : Physico-chemical aspects of drug release. VIII. The relation between particle size and surface specific dissolution rate in agitated suspensions, Int. J. Pharm., 1988, 47, pp. 223-231. 12. Bonhomme-Faivre L., Mathieu M.C., Grossiord J.L., Depraetere P., Couarraze G., Puisieux F., Seiller M. : Formulation of a choarcoal suspension for intratumor injection, part I. Study of nature, granulometry and concentration, Pharm. Res., 1997, 14, 2, pp. 218223. 13. Bustamante Martinez P. : Suspensiones, cap. 30, in: Fauli J. Trillo, Farmacia 2000, Madrid, 1993. 14. Chauveau C, Maillols H., Delonca H., Fortune R. : Nastrsol 250 HI; caracterization du comportement rhologique, Acta Pharm. Helv., 1980, 61, pp. 292-297. 15. Connors C.A., Amidon G.L., Stella J.V.: Chemical stability of Pharmaceuticals, 2nd ed., J. Willey, New York, 1986. 16. Danjo K., Kinoshita K., Kitagawa K., Iida K., Otsuka A.: Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, pp. 3070-3073. 17. Davies S., Dollimore D., Bridge G.B. : Sedimentation of suspension: simple method of calculating sedimentation parameters, Powder Technology, 1977, 16, pp. 45-49. 18. Duckova K. Bukovsky M., Kucera J. : Study of topical dispersions with an immunomodulatory activity, STP Pharma Sei., 1997, 7, 3, pp. 223-228. 19. Duro R., Alvarez C, Martinez - Pacheo R., Gomez -AMOZA J.L., CONCHEIRO A., SOUTO C. : The adsortion of cellulose ethers in aqueaus suspensions of pyrantel pamoate: effect on zeta potential and solubility. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1998, 45, pp. 181-188. 20. Duro R., Vasquez M.J., Martinez-Pacheco R., Gomez--Amoza J.L., Concheiro A.. Souto C. : Stabilization of mebendazole suspensions with cellulose ethers, Pharmazie, 1993, 48, 6, pp. 602-605. 21. Ecanow, B., Wilson R.G. : Powered particle interactions : suspension floculation and caking, II, J. Pharm. Sei., 1963, 52, pp. 1031-1038. 22. Ecleston G.M. : Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 5, M. Dekker Inc., New York, 1992. 23. Ers I., Sourbaji M., Cserne A. : Optimisation of stability and drug release of suspensions, Proc. 2nd world Meeting AGPI/APV, Paris 25-28 may, 1998, pp. 807-808. 24. Falkiewich M.J. : Theory of suspensions, in: Pharmaceutical Dosage Forms: disperse systems, ed. Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., M. Dekker Inc., New York, vol. 1, 1988, pp. 13-48. 25. Florence A.T., Atwood D. : Physicochemical principles of pharmacy, Ed. McMillan, London, 1981. 26. Fritz A., Riehl J.: Stabilizaton of suspensions by simultaneous addition of polymers and peptizing salts, Pharm. Ind., 1989, 51, pp. 1150-1156. 27. Greenwood R., Luckham P.F., Gregory T. : The effect of diameter ratio and volume ratio on the viscosity of bimodal suspension of polymer latices, J. Colloid. Interf. Sei., 1997, 191, 1, pp. 11-17. 28. Haines B.A., Martin A.N. : Interfacial properties of powered material; caking in liquid dispersions, part 2, J. Pharm. Sei, 1961, 50, pp. 753756, part. 3, pp. 756-759. 29. Haines B.A., Martin A.N. : Physicochemical factors involved in controlled flocculation of suspensions, J. Pharm. Sei, 1961, 50, pp. 228-232. 30. Harwood R.Y. : Antacid and clay products cap. 5, in: Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S. : Pharmaceutical dosage forms : Disperse systems, Ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, vol. 2, pp. 205-230. 31. Hiestand E.N. : Theory of coarse suspension formulation, J. Pharm. Sei., 1972, 61, pp. 268-272. 32. Higuchi W.I., Swarbrick J., Ho N.F.H., Simonelli P., Martin A. : Fenmenos de las partculas y dispersiones groseras, en Remington Farmacia 17e, ed. Buenos Aires, by A.R. Gennaro, Editorial Media Panamericana, 1989, pp. 423-460. 33. Hu Y. : Effects of an inner Helmholtz layer on the dielectric dispersion of coloidal suspensions, Langmuir, 1998, 14, 2, pp. 271275. 34. Hunt J.W., Zukoski C.F. : Consistent surface potentials from bulk suspensions proprties, J. Colloid Interf. Sei., 1997, 195, 1, pp. 32-37. 35. Ishikawa S., Kobayashi M. : Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, pp. 18971901. 36. Kayes J.B. : Disperse sytems, cp. 6, in : Aulton M.E., The science of dosage forms design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 81-118. 37. Law S.L., Kayes J.B. : Adsorbtion of non-ionic water soluble polymers at the solid-water interface and their effect on suspension stability, Int. J. Pharm., 1983, 15, pp. 251-260.
SUSPENSII
451
38. Le Hir A. : Pharmacie Galenique, 7eme ed., Masson, Paris, 1997. 39. Lechner H. : Charactrization of wetting behaviour of pharmaceutical powders by contact angle measurement using capillary rise technology, Proc. 1st World Meeting AGPI/APV, Budapest 9-11 may, 1995, pp. 137-138. 40. Leong Y.K., Scales P.J., Healy T.W., Boger D.V.: Inter-particle forces arising from adsorbed polyelectrolytes in colloidal suspensions, Coll. Surfaces/A, 1995, 95,1, pp. 43-47. 41. Lerk C.F., Lagas M., Boelstra J.P., Broersma P. : Contact angles of pharmaceutical powders, J. Pharm. Sei., 1977, 66, pp. 1480-1482. 42. Lerk C.F., Schoonen A.J., Fell J.T. : Contact angles and wettability of pharmaceutical powders, J. Pharma Sei. 1976, 65, pp. 843-847. 43. Lieberman H.A., Riger M.M., Banker G.S. : Pharmaceutical Dosae Forms: Disperse Systems, vol. 2, Ed. M. Dekker, New York, 1989. 44. Lippold B.C., Ohm A.M. : Effect of surfactants polymers and gastric juice on contact angle of drugs, Acta Pharm. Tech., 1986, 32, 1, pp. 20-25. 45. Lockhead R.Y. : Water soluble polymers. Solution adsorbtion and interaction charactristics. Cosmet. Toilet, 1992, 107, pp. 131-156. 46. Martin A.: Physical Pharmacy, 4th ed., Philapdelphia Lea and Febiger, 1993, pp. 362-422. 47. Mathews B.A., Rhodes C.T. : Some studies of flocculation phenomena in pharmaceutical suspensons, J. Pharm. Sei 1968, 57, pp. 569-575. 48. Moisescu t. : Chimie fizic.Sisteme farmaceutice, Editura universitar C. Davilla", Bucureti, 2001. 49. Mosharaf M., Nystrm C. : The effect of partide size and shape on the surface specific dissolution rate of suspended, practically insoluble drugs. Proc. 1st World Meeting APGI/ APV, Budapest, 9-11 may, 1995, pp. 94-95. 50. Nairn J.G. : Solutions, Emulsions, Suspensions ad Extracts, cp. 86, in: Gennaro A.R. - Remingotn - The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995, vol. 2, pp. 15151517. 51. Nash R.A., Haeger B.E. : Zeta potential in the development of pharmaceutical suspensions, J. Pharm. Sei., 1966, 55, pp. 829-837. 52. Nash R.A.: Pharmaceutical suspensions, in : Pharmaceutical Dosage Forms: disperse systems, ed. Liebermann H.A., Rieger M.M., Banker G.S., M. Dekker Inc., New York, vol. 1, 1988, pp. 151-158. 53. Ofner .N., Schnaare R.L., Schwarz LB.: Oral aqueous suspensions, cp. 6, in: Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse systems, ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 231-264. 54. Ohshima H. : Dynamic electrophoretic mobility of spherical colloidal particles in concentrated suspensions, J. Colloid Interf. Sei., 1997, 195, 1, pp. 137-141. 55. Patel N.K., Kennon L., Levinson R.S. : Pharmaceutical suspensions, cp. 16, in: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, ed. by : Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L., Ed Lea and Febiger, Philadelphia, 1986, pp. 479-501. 56. Ping T. : The investigation of concentrated suspensions of calcium phosphate and calcium oxalate and their relationship to gall stone formation, M.S. Thesis, The University of Toledo, College of Pharmacy, Toledo, 1995. 57. Rawlins D.A., Kayes J.B. : Pharmaceutical suspensions III. The redispersibility of suspensions. Int. J. Pharm., 1983, 13, pp. 171-181. 58. Rawlins D.A., Kayes Y.B. : Steric Stabilizaton of Suspensions, Drug Dev. Ind. Pharm., 1980, 6, pp. 427-440. 59. Rhodes C.T. : Disperse systems, cp. 9, in : Modern Pharmaceutics, ed. Banker G.S., Rhodes C.T., vol 40, M. Dekker Inc., New York, 1990, pp. 327-343. 60. Richardson J.F., Zaki W.N. : Sedimentation and fluidi-zation, Trans. Inst. Chem. Eng., 1954, 32, pp. 35-39. 61. Roivas K., Neuvonen P.J. : Medium pH influence of in vivo acidum nicotinum adsorbtion on choarcoal, J. Pharm. Sei., 1992, 81, pp. 917919. 62. Roland M.: Les suspensions, cp. 5, in : Pharmacie Galenique, Ecole de Pharmacie, Universit Catholique du Louvain, Bruxelles 1989, pp. 330-389. 63. Ruckenstein E. : The instability of the solid/liquid interface and the hydrophobic force, J. Colloid. Interf. Sei., 1997, 188, 1, pp. 218-221. 64. Shaw D.J. : Introduction to colloid and surface chemistry, 3rd ed. Butterworths, London, 1980. 65. Stncscu V. : Tehnic farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti, 1983. 66. Stanley-Wood N.G. : Partide characterization by size, shape and surface for contacted particles, in : Enlargement and compaction of particles solid, Ed. Butterworths, London, 1983.
67. Stein H.N. : The preparation of dispersion in liquid, in: Surfactant Science Devices, M. Decker Inc., New York, 1996, pp. 15-39. 68. Steinour H.N. : Rate of sedimentation, Inst. Eng. Chem. 1944, 36, pp. 618, 840, 901. 69. Swarbrick, J.: Coarse dispersions, cp. 21, in: Gennaro A.R., Remington: The science and practice of pharmacy, 19 th edition, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania, 1995, vol. 1, pp. 278-282. 70. Tiwary A.K., Panpalia G.M. : Influence of crystal habit on trimethoprim suspension formulation, Pharm. Res., 1999, 16, 2, pp. 261-265. 71. Tong P., Basu A., Alexander K.S., Dollimore D. : Development of a new theory for hindered setting suspensions, STP Pharma Sei., 1998, 8, 4, pp. 241-247. 72. Tuncel T., Grek F. : Studies of formulation of loperamide hydrochloride suspensions, Eur. J. Pharm. Biopharm., 1992, 38, pp. 82-88. 73. Vadas E.B. : Stability of pharmaceutical products cp. 38, in: Gennaro AR. - Remington - The Science and practice of Pharmacy, 19 th edition, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995, vol. 1, p. 640-641. 74. Vaslin-Reimann S., Lafuma F., Audebert R.: Reversible flocculation of silica suspensions by water-soluble polymers, Cooloid Polym. Sei., 1990, 268, pp. 476-483. 75. Vinogradov G.V., Malkin J.K. : Rheology of Polymers. Viscoelasticity and flow of polymers, Ed. Springer, Berlin, 1980. 76. Wilson, R.G., Ecanow B. : Powered particle interactions : suspension floculation and caking, I, J. Pharm. Sei., 1963, 52, pp. 752-762. 77. Yazan Y., Isikdag I., Unucu U.: Fomulation of some nematocides as suspensions, Proc. 1st World Meeting AGPI/APV, Budapest 9-11 may, 1995, pp. 674-675. 78. Zatz .L., Berry J.J., Alderman D.A. : Viscosity imparting agents in disperse systems, in: LiebermanH.A., Rieger M.M., Banker G.S.: Pharmaceutical Dosage Forms: disperse systems, M. Dekkerlnc, New York, 1989, vol. 2, pp. 171-203. 79. xxx U.S.P. XXIII, General cp., 1994. p. 1077. 80. xxx. Martindale, The Extra Pharmacopoeia 30th ed., Pharmaceutical Press, London, 1993.
6. Materii prime
Pentru formularea i prepararea diferitelor tipuri de suspensii se utilizeaz diverse materii prime : substane medicamentoase; substane auxiliare: - vehicule, - adjuvani i aditivi; materiale i recipiente de condiionare, ambalare.
6.1. Substane medicamentoase
Toate substanele medicamentoase utilizate pentru prepararea suspensiilor trebuie s ndeplineasc condiiile de calitate nscrise n farmacopee sau n fia de fabricare. Substanele vor fi selectate de ctre formulator n funcie de scopul terapeutic urmrit i de calea de administrare a suspensiei. n funcie de aceste considerente se va alege raportul substan medicamentoas (substane auxiliare) pentru realizarea formei farmaceutice dorite. Astfel: pentru calea oral, concentraia de substan medicamentoas variaz ntre 0,1-10% ; n general suspensiile cu antibiotice vor conine o cantitate mai mare: 0,125-0,500 g antibiotic n 5 ml suspensie (o linguri); pentru suspensiile radioopace se utilizeaz concentraii mai mari de sulfat de bariu : 35%, 60% i 75% ; suspensiile antiacide conin cantiti de substane solide neutralizante, cuprinse ntre 5-15%, iar ca geluri anorganice, pn la 50% din masa suspensiei; n cazul substanelor puternic active i toxice (Separandum, Venenum), masa prelucrat sub form de suspensie nu trebuie s depeasc doza trapeutic maxim pentru 24 h (FR X).
SUSPENSII
451
suspensiile injectabile conin substane medicamentoase n raport de 0,5-5% (voi. 1, cap. XIII, Medicamente injectabile"); suspensiile pentru uz extern pot conine peste 10-20% substane solide; pastele de dini conin 35-66% ageni abrazivi insolubili. Dup cum s-a prezentat la formularea suspensiilor, dimensiunea particulelor solide insolubile dintr-o suspensie administrat pe cale oral sau pe piele i mucoase trebuie s fe de 50 pm (FR X), cu excepia cilor parenterale, unde particulele suspendate au mrimea fecvent de 40 pm. Particulele sub 20 pm sunt mai puin dureroase i iritante pentru esuturi. S-a prezentat n voi. 1 cap. XIII c suspensiile injectabile reprezint o form farmaceutic cu aciune prelungit, mai exact, depot care depoziteaz substana medicamentoas la locul injectrii (esutul muscular sau subcutanat). De asemenea, n cazul cii oftalmice (voi. 1, cap. XVII, Medicamente oftalmice"), particulele solide suspendate au dimensiuni de 5-10 pm, ochiul fiind foarte sensibil la particulele mai mari de 20-25 pm (FR X prevede o mrime de 25 pm). Studiile substan medicamentoas-substane auxiliare efectuate n etapa de dezvoltare sunt desemnate s selecteze : mediul de dispersie adecvat (vehiculul); alte diferite substane auxiliare, care vor fi utilizate n scopul asigurrii calitii suspensiei; adjuvanii selectai vor fi utilizai n formularea suspensiei finale. Substanele medicamentoase formulate ca suspensii fac parte din variate clase farmacologice : antibiotice: cefalosporine : cefalexin i cefadrin; cloram-fenicol: palmitat; tetracicline : tetraciclin, minociclina, doxicilina; macrolide : eritromicine, clindamicina, olean-domicina (triacetil), josamicina, amfotericina B ; peniciline : benzilpenicilina potasic, ampicilina, amoxi-cilina, dicloxacilina, pivampicilina ; aminoglicozide : kanamicina, novabiocina calcic ; polimixine : colistin; antimicotice: nistatin, grizeofulvin, clotrimazol, metronidazol; sulfamide : sulfamerazina, sulfametazina, sulfametoxazol, sulfametoxidiazina; antimicrobiene diverse: clotrimazol, trimetoprim + sulfametoxazol, fenitoin, nitrofurantoin, acid nalidixic (Negram), acid salicilic; diuretice: hidroclorotiazida ; sedative : acid fenilbarbituric ; anticonvulsivante: primidon; expectorante : terpinhidrat; antiinflamatoare steroidiene i nesteroidiene : hidro-cortizon, prednison, prednisolon, dexametazon, indo-metacin, ketoconazol, ketazol; antihipertensive: metildopa; antitermice : paracetamol, acid acetilsalicilic ; radioopace: sulfat de bariu; antidiareice : salicilat bazic de bismut, furazolidon; antipruriginoase : mentol, camfor ; antiscabie: sulf; . antiflatulente : simeticona ; cheratolitice : acid salicilic ; anstezice locale : benzocaina (anestezina); analgezice: propoxifen; antiacide: carbonat de calciu, oxid de magneziu, carbonat de magneziu, hidroxid de aluminiu, hidroxid de aluminiu coloidal (Alucol), hidroxid de magneziu, azotat bazic de bismut, trisilicat de magneziu, bioxid de siliciu coloidal (aerosil), caolin, glicinat de aluminiu ca pulbere, iar ca geluri: hidroxid de aluminiu, fosfat de aluminiu, sucralfat, magma de bentonit, magaldrat, simeticona; absorbante: oxid de zinc, caolin, talc; abrazive, n paste de dini: carbonat de calciu, fosfat de calciu, pirofosfat de calciu, gel de fosfat de calciu secundar; antihelmintice : pyrantel, tiabenzadol.
6.2. Substane auxiliare
n principal, acestea sunt reprezentate de dou mari grup e: vehiculul sau mediul de dispersie; adjuvani i aditivi ce sunt substane auxiliare cu rol n asigurarea calitii suspensiei. 6.2.1. Vehicule (mediul de dispersie) Grupa principal de substane auxiliare o constituie vehiculul ce reprezint mediul de dispersie lichid (prin definiia suspensiei), cea de-a doua faz a unei suspensii, n care se disperseaz substana sau substanele solide, insolubile. Fr aceast faz, forma farmaceutic lichid, de suspensie nu ar fi posibil. n cazul suspensiilor solide se recurge la formularea i prepararea medicamentului din substana insolubil, cu ajutorul unor substane auxiliare specifice formei solide: pulberi, granle, comprimate, iar vehiculul se va aduga n momentul administrrii suspensiei: ex tempore. Mediul de dispersie lichid va fi selectat de formulator n funcie de caracteristicile substanei medicamentoase, de forma farmaceutic (tipul de suspensie) i de calea de administrare. Selecia fazei externe se bazeaz pe: gust, stabilitate, densitate i viscozitate. 1. Pentru suspensiile orale, vehiculul (ingredientul) n cea mai mare proporie, care are efect asupra stabilitii i gustului suspensiei, l constituie apa. Apa acioneaz ca vehicul n general pentru substana sau substanele medicamentoase insolubile, cu rol n dispersia i transportarea la locul de aciune n organism, dar poate fi i un solvent pentru difertele componente asociate n suspensie. Se utilizeaz apa distilat sau apa obinut prin osmoza inversat (USP, Ph. Jap.). Se pot folosi i diferite soluii apoase, sirop simplu, soluia de sorbitol, ape aromatice, soluii extractive apoase, soluii coloidale macromoleculare. Lichidele polare ca: glicerolul i alcoolul pot fi luate n considerare, cu scopul de a controla solubilitatea, stabilitatea i gustul suspensiei. Densitatea unui vehicul apos poate fi mrit prin adaos de : glicerol, zaharoz, sorbitol. Viscozitatea vehiculelor apoase poate fi de asemenea crescut prin adaos de macromolecule hidrofile, cnd se obin vehicule structurate, cu viscozitate mare n starea de repaus, care scade n timpul agitrii suspensiei (vehicule pseudoplastice, plastice sau tixotrope). 2. Pentru uz extern se pot utiliza i alte vehicule: etanol de diferite concentraii, glicerol, propilenglicol, polietil-englicoli lichizi, singure sau n amestec ntre ele sau cu apa (cosolveni). Mai rar se pot folosi i vehicule lipofile: uleiuri vegetale, hidrocarburi alifatice (parafina lichid), estri ai acizilor grai sau chiar emulsii. Parafina lichid nu se poate utiliza ca vehicul pentru suspensiile orale, deoarece are aciune purgativ. 6.2.2. Adjuvani i aditivi Rareori o suspensie farmaceutic stabil i de calitate conine numai substana medicamentoas insolubil suspendat n vehicu l. Uzual, formele dozate de suspensii i alte sisteme disperse pot conine un numr mare de alte substane auxiliare, n proporii mici. Pe lng mediul de dispersie lichid se asociaz diferii adjuvani i aditivi cu rol n asigurarea calitii suspensiei, prin mrirea stabilitii fizice, chimice, microbiologice, a eficacitii terapeutice, dar ofer i atribuii estetice, care vor crete compliana produsului, mai ales n cazul suspensiilor de uz pediatric. Astzi, formulatorul are de ales dintr-un numr mare de materii prime pentru a dezvolta o suspensie stabil, netoxic, sigur i eficace.
SUSPENSII
451
Principalele consideraii pentru substanele auxiliare selectate sunt urmtoarele: 1. compatibilitatea cu substana medicamentoas ; 2. stabilitatea la pH-uri specifice i la temperatur; 3. compatibilitatea cu ali adjuvani din formulare ; 4. facilitatea procesrii; 5. preul de cost. n etapa de dezvoltare a unei noi formulri de suspensii, aceste substane auxiliare vor fi supuse la diferite teste de stabilitate accelerat: astfel o suspensie ce conine o substan medicamentoas, mediul de dispersie i substane auxiliare va trebui depozitat tip de 2-12 sptmni i la o temperatur ridicat de 50-60 C i la lumin, n condiii de agitare constant, pentru a se observa eventualele modificri. La diferite intervale de timp se examineaz fizic i chimic integritatea substanei medicamentoase i uneori a substanelor auxiliare (de exemplu, conservani). Se determin parametri ca : mrimea cristalelor, pH-ul, sedimentarea, cimentarea, schimbarea culorii, studii cantitative etc. Frecvent, suspensiile includ numeroase i diferite substane auxiliare ca: ageni de dispersare ; ageni de suspensie ; ageni pentru floculare; ageni de control ai pH-ului; ageni de modificare a densitii; ageni antigelifiani i contra cimentrii; ageni de inhibare a creterii cristalelor; antioxidani; sechestrani; antispumani; . ageni conservani antimicrobieni; edulcorani; aromatizani; colorani; ageni de parfumare ; ageni osmotici; promotori de absorbie. 6.2.2.1. Ageni de dispersare Aceste substane auxiliare se utilizeaz pentru o dispersare optim a substanei medicamentoase n vederea amestecrii omogene cu mediul de dispersie lichid. Utilizarea agenilor de dispersare depinde de tipul de suspensie, de concentraia necesar i de proprietile fizico-chimice ale substanei medicamentoase solide care se va dispersa. Agenii de dispersare se clasific n trei grupe : ageni de umectare; ageni de dispersare adevrai numii i ageni defloculani sau ageni peptizani; coloizi protectori. 1. Agenii de umectare Agenii umectani trebuie s fie compatibili cu substanele asociate n formula suspensiei i s utilizeze n cantitatea minim, necesar pentru a produce o dispersare adecvat. Agenii umectani sunt selectai n funcie de afinitatea substanelor medicamentoase fa de mediul de dispersie (caracterul hidrofil sau hidrofob al substanelor). Substanele hidrofile se disperseaz uor i n general nu necesit ageni de umectare, dar majoritatea substanelor medicamentoase formulate ca suspensii sunt hidrofobe, nu sunt umectate de ap, n care floteaz sau sedimenteaz, fiind umectate de lichidele nepolare. Pentru a facilta umec-tarea n ap a substanelor hidrofobe se utilizeaz diferii ageni umectani ca: surfactani; solveni sau cosolveni miscibili cu apa; polimeri hidrofili i unele argile ; substane solide. a. Surfactani
Cel mai frecvent utilizai umectani sunt surfactanii i/ sau agenii solubilizani care acioneaz prin scderea unghiului de contact 6 ntre suprafaa particulelor solide i lichid; surfactanii se adsorb semnificativ pe interfeele solid/lichid i n msur mai mic ntre lichid/aer. Lanurile hidrocarbonate ale surfactantului se adsorb pe suprafaa particulei hidrofobe, n timp ce grupele polare sunt proiectate n mediul apos, devenind hidrtate. Aa cum s-a prezentat umectarea unui solid apare datorit reducerii tensiunii interfaciale dintre solid i lichid. n acest fel se deplaseaz aerul din materialul hidrofob i permite lichidului (mediului de dispersie), n general ap, s nconjoare particulele solide i s produc o dispersie adecvat. Dac se dorete s se obin particule floculate, se vor utiliza i ageni de floculare. Surfactanii utilizai pentru umectare au valoarea HLB ntre 7-9 (voi. 2, cap. XIX,), ali surfactani cu valori nalte sunt recomandai pentru polisorbai i poloxameri. Concentraiile de surfactant utilizate pentru umectare variaz ntre 0,05 i 0,5%, frecvent 0,1%, n funcie de cantitatea de substan solid. O concentraie n exces nu este indicat, aceasta poate duce la: efecte de solubilizare asupra particulelor de substan medicamentoas, prin formarea de micele, producnd astfel modificri n distribuia mrimii particulelor i creterea cristalelor; un gust amar sau miros neplcut; efectul de spumificare excesiv; n plus, utilizarea surfactanilor n suspensiile orale este limitat datorit toxicitii aceastora n conformitate cu doza maxim admis, de 2,5 mg/kg corp; n concentraii peste 3 % sunt iritani; pentru suspensiile de uz extern se pot folosi n concent raii mari, pn la 10-20% ; complexarea cu concentraii de tip fenolic-esteri ca parabenii; interaciuni cu ingredientele asociate - se va ine seama de sarcina electric a surfactantului; posibilitatea formrii unui sistem defloculat, care s-ar putea s nu fie necesar ; unele dezavantaje ale surfactanilor etoxilai includ prezena de dioxan, cunoscut drept cancerigen, n cantitate de 1 ppm. Ca ageni umectani se utilizeaz : surfactani neionici: pentru uz intern i extern, cel mai frecvent, iar dintre acetia, o mare varietate de surfactani etoxilai i poloxamerii. Derivaii etoxilai au denumirile de span-uri notate: 20, 40, 60, 80 i tween-uri (polisorbai, notate : 20, 40, 60, 80), de exemplu tween-ul 80 numit i polisorbat 80 este mult folosit, mai ales pentru uz intern, deoarece este insensibil la pH, prezena electroliilor i are o slab toxicitate, toleran bun i compatibilitate cu diferite substane medicamentoase formulate n suspensii. Aceti surfactani au fost prezentai n voi. 2, cap. XIX Dispersii solubilizate. Poloxamerii denumii i pluronici sau poloxalcooli; poloxalenii sunt tenside neionice, copolimeri sintetici ai oxidului de etilen i ai oxidului de propilen, cu masa molecular relativ mare: 1.000150.000. ntre molecula hidrofil de poli(oxietilen) se afl poli(oxipropilenul), hidrofob cu structura : HO(CH2CH20)A(CH-CH2O)BGH3 (CH2CH2O)cH n care A i C sunt egale statistic, fiind molecule de poli(oxietilen) i reprezint 10-80% din molecul. Prezint consisten ceroas sau pulberi, cu p.t. 50-52 C uor solubile n ap i acool, cu HLB = 29.
SUSPENSII
451
Masa molecular a poloxamerilor este ideal pentru controlul viscozitii i prezint o excelent capacitate de dispersare. Gruparea hidrfoba este polimerul de poli-propilen oxid, ale crui multiple legturi eter promoveaz adsorbia pe suprafaa particulei solide. surfactani antonici: acetia sunt cei mai eficieni pentru umectarea substanelor medicamentoase cu potenial zeta negativ; de exemplu, laurilsulfatul de sodiu, cu HLB = 40 i docusatul de sodiu (dioctil sulfosuccinatul de sodiu), pentru uz extern; surfactani cationici: pentru umectarea substanelor medicamentoase cu potenial zeta pozitiv, de exemplu, clorura de benzalconiu, clorur de cetilpiridiniu, clorur de benzetoniu, pentru uz extern (piele i mucoase). Selectarea surfactanilor pentru formulrile parenterale de suspensii este evident mai limitat, principalii ageni folosii sunt: polisorbaii, lecitinele i unii poloxameri (Pluronic F68), care au fost prezentai n voi. 1, cap. XIII - Medicamente injectabile. b. Solveni sau cosolveni miscibili cu apa Formulatorul va selecta aceti ageni umectani n cea mai mic concentraie efectiv pentru o dispersare optim a substanei hidrofobe. n practic, se utilizeaz metode de selectare a lui E.N. HIESTAND, care ofer alegerea agentului umectant n funcie de capacitatea sa de umectare. Se utilizeaz din aceast grup solveni hidrofili, singuri sau n amestec (cosolveni), n care substanele medicamentoase din suspensie nu sunt solubile. Uneori, n etapa iniial de dispersare a particulelor solide sunt utilizai: alcoolul, siropul simplu, soluia de sorbitol 70%, glice-rolul sau ali polioli ca : propilenglicolul, polietilenglicolii lichizi att pentru uz oral, ct i topic (piele i mucoase), permind astfel ptrunderea vehiculului (apa). Aceti solveni sau cosolveni sunt miscibili cu apa i pot reduce tensiunea interfacial lichid/aer, ei ptrund n aglomeratele afnate ale pulberii deplasnd din porii particulelor individuale, aerul inclus i astfel, umectarea poate avea loc prin intermediul mediului de dispersie. Umectanii de acest tip sunt utilizai n formularea de suspensii orale i topice cu substane hidrofobe, mai ales glicerolul, sorbitolul i polietilenglicolii lichizi, pentru c retardeaz cristalizarea solidelor solubilizate. De asemenea, acetia confer i consistena dorit, un gust plcut i previn, ca i la soluii, fenomenul de cap --locking" (blocarea dopului pe recipient, prin cristalizarea i cimentarea unor substane asociate n suspensie). Pentru uz intern, se utilizeaz solvenii sau cosolvenii indicai n concentraii mici, aproximativ 1% sau 0,5-1 g lichid umectant pentru 1 g substan insolubil. n suspensiile de uz extern, glicerolul, alcoolul i propilenglicolul se pot aduga n concentraie de aproximativ 5 %. Glicerolul i propilenglicolul au i rolul de a preveni uscarea suspensiei dup aplicare pe piele; din contra, alcoolul favorizeaz evaporarea mai rapid. Pe lng rolul umectant, unii solveni sau cosolveni cresc solubilitatea n ap a electroliilor slabi sau a unor molecule nepolare asociate n suspensie ca: ageni antioxi-dani, conservani antimicrobieni sau ageni de parfumare. c) polimeri hidrofili Acetia se utilizeaz ca umectani sub form de mucilagii ai compuilor macromoleculari hidrofili, care au n compoziia lor glicerol sau alcool. Dar aciunea principal a acestor polimeri hidrofili macromoleculari o constituie mrirea viscozitii, fiind utilizai n principal ca ageni de stabilizare a suspensiilor, n concentraie de 10-30 g mucilag, pentru 100 g suspensie. Acetia vor fi prezentai la agenii de suspensie. d) substane solide Uneori, n suspensii se pot asocia diferite substane solide ca: bioxid de siliciu coloidal (aerosil), bentonita silicatul de aluminiu,
silicatul de magneziu, carboximetil-celuloza sodic, avnd rolul de a facilita dispersarea substanelor medicamentoase hidrofobe. 2. Ageni defloculani (peptizani), numii i ageni de dispersare adevrai Aceti ageni acioneaz prin modificarea sarcinii electrice de la suprafaa particulelor solide din suspensie, prin adsorbia fizic a ionilor acestor electrolii. Prin ncrcarea particulelor solide cu sarcini electrice de acelai semn se produce reducerea forelor de coeziune dintre particule i respingerea electrostatic, mpiedicnd agregarea, evitndu-se formarea de aglomerate i flocoane, contribuind la meninerea particulelor separate, stabiliznd astfel suspensia. Indiferent de agentul umectant folosit, aceti ageni vor conduce la obinerea de particule defloculate. Agenii defloculani pot fi sruri organice polimerice ale acidului sulfonic de tip aril-alchil sau alchil-aril sau electrolii anorganici, care modific sarcinile electrice ale particulelor din suspensie. Agenii defloculani favorizeaz ruperea agregatelor i flocoanelor. Mecanismul lor de aciune este variabil: unii dintre ei, cum ar fi srurile organice ale acidului sulfonic, acioneaz transmind o sarcin electric pe suprafaa particulelor solide, fr s modifice n mod semnificativ tensiunea interfacial solid/lichid. Dar majoritatea agenilor polielectrolii cu rol de ageni peptizani nu pot fi utilizai pentru uz intern, fiind toxici. Un agent defloculant mult utilizat este lecitina. n alte cazuri, controlul gradului de dispersie se realizeaz pe baza unui mecanism independent de sarcina electric, prin acoperirea particulelor solide cu polimeri neionici, ale cror catene se hidrateaz n contact cu mediul apos. Acest proces este numit stabilizare entalpic, deoarece respingerea dintre particule se bazeaz pe schimburi defavorabile entalpiei sistemului, fenomen ntlnit i la coloizii liofobi (voi. 2, cap. XX - Dispersii liofobe,). De exemplu, copolimerii de alcool polivinilic - acetat de polivinil acioneaz ca ageni dispersani n suspensiile de hidroxid de aluminiu, prin acest mecanism. Unitile de acetat de polivinil sunt insolubile n ap i se adsorb pe suprafaa particulelor solide, n timp ce unitile de alcool polivinilic, solubile n ap, se dirijeaz spre mediul apos i sunt hidrtate puternic. Dac particulele de substan medicamentoas sunt situate n apropiere, atunci cafenele de polimer vor interaciona, deshidratndu-se. Acest fapt las loc la o cretere a entalpiei sistemului dispers, care este defavorabil din punct de vedere energetic. n felul acesta, particulele se resping i suspensia va rmne defloculat. Unii polimeri, cu caracter hidrofil, ca hidroxipropilceluloza (HPC) nu acioneaz ca ageni dispersani n suspensiile de hidroxid de aluminiu, deoarece se dizolv n mediul apos i nu se mai adsorb pe particulele de hidroxid de aluminiu. Frecvent se utilizeaz i: fosfatul trisodic, citratul de sodiu, fosfatul disodic, fosfatul de potasiu, n cantiti mici, de 0,5 -1 g%, tartratul de potasiu pn la 5%, uneori hidroxizi i carbonai alcalini n concentraii mici. Pentru dispersarea particulelor solide se mai pot utiliza unii electrolii anorganici, dar ei nu sunt foarte eficieni. Eficiena electroliilor variaz cu valena. Se utilizeaz frecven t: clorura de sodiu, clorura de aluminiu i alaunul (sulfatul de aluminiu i potasiu, n concentraii mici de 0,5-1 g%). 3. Coloizi protectori Aceti ageni acioneaz ca dispersani ai particulelor solide dintr-o suspensie prin adsorbia fizic la suprafaa acestor particule.
SUSPENSII
451
Materiile prime au aciunea de coloid protector prin acoperirea particulelor solide insolubile cu un strat multimolecular, cresc fora stratului electric dublu, prin formarea de legturi de hidrogen; acestea vor conferi substanei solide un caracter hidrofil, favoriznd umectarea i deci dispersarea. Coloizii protectori nu reduc tensiunea interfacial. Aceste materii prime se utilizeaz de asemenea, ca ageni de suspensie i la fel ca surfactanii pot s produc un sistem dispers defloculat, mai ales dac se folosesc n concentraii mici. Coloizii protectori vor fi prezentai la agenii de suspensie. 6.2.2.2. Ageni de suspensie Aceste substane auxiliare mai sunt denumite : ageni de suspendare, ageni de stabilizare, ageni viscozifiani, ageni de mrire a viscozitii sau ageni de ngroare. Agenii de viscozitate se adaug ntr-o suspensie dac mediul de dispersie nu este suficient de viscos, cum este cazul apei sau al altor soluii hidroalcoolice. Aceti ageni cresc viscozitatea sistemului dispers i ntrzie sedimentarea particulelor solide, prin modificarea proprietilor reologice ale suspensiei. Selectarea agenilor de suspensie depinde de posibilele interaciuni cu particulele de substane insolubile i alte componente ale suspensiei, de utilizarea final intern sau extern, de comportarea reologic, de facilitatea de preparare i durata de valabilitate a produsului. Suspensiile care conin substane solide insolubile peste 2 0% se pot prepara i fr agent de suspensie. Tehnologia modern furnizeaz farmacistului o varietate mare de ageni de suspensie pentru formularea unor produse de calitate. Dintre agenii de suspensie, coloizii hidrofili macro-moleculari au un rol important. Toi hidrocoloizii cresc viscozitatea apei, ei se leag cu moleculele de ap prin puni de hidrogen sau includ moleculele de ap ntre ei, mpletindu-le n lanul macromo-lecular, limitndu-se astfel mobilitatea apei. Aceast cretere n viscozitate are un efect semnificativ asupra vitezei de sedimentare, la viteze mici de forfecare i este responsabil de conferirea stabilitii fizice a suspensiei. In concentraii mici, sub 0,1% agenii de viscozitate sunt utilizai pentru aciunea de coloizi protectori; n concentraii nalte pot funciona ca ageni de cretere a viscozitii i astfel scad viteza de sedimentare a unei suspensii defloculate sau asigur stabilitatea unei suspensii floculate. Muli factori determin selecia agenilor de suspensie : natura i configuraia lanului macromolecular, gradul de polimerizare; solubilitatea n ap ; compatibilitatea chimic fa de ingredientele asociate ; timpul de hidratare a macromoleculelor; reproductibilitatea acestor condiii de la o arj la alta. Chiar dac sunt compatibili, agenii de suspensie i substanele medicamentoase pot interaciona, ntrziind cedarea substanei. Agenii de viscozitate trebuie s prezinte o comportare la curgere : pseudoplastic, plastic sau tixotrop, pentru a forma suspensii stabile. Trebuie s aib o viscozitate mare la o for de frecare redus. De asemenea, tipul de viscozitate i concentraia de polimer depinde de implicarea n retardarea sedmentrii (curgerea la forfecare sczut, mnuirea de ctre pacient (curgerea la forfecare medie) i procesul n timpul fabricrii (curgerea la forfecare nalt). Curgerea depinde de concentraia viscozifiantului, excepie prezint guma arabic, ce are o curgere newtonian la concentraii sub 40%. Dispersiile coloizilor macromoleculari trebuie s prezinte o zon de revenire corespunztoare cu fora de deformare. Nu trebuie s se polimerizeze pin formarea de legturi ncruciate, n prezena cationilor polivaleni (unele suspensii antiactide conin cationi polivaleni). De asemenea, dispersiile trebuie s fie stabile la variaii mari de pH.
Preparatele ex tempore de suspensii pentru uz intern trebuie s prezinte o bun curgere i proprieti de suspendare ; n acestea se folosesc : carboximtilceluloza sodic - 2,5%, tragacanta 1,25%, guma guar 0,5%. Un agent de suspensie ideal trebuie s prezinte urm toarele caliti: capacitate de suspendare - s produc vehicule structurate; viscozitate mare la o for de forfecare mic; s tolereze electroliii i s poat fi utilizat ntr-un domeniu larg de pH ; viscozitatea s nu se modifice sub aciunea temperaturii sau n timp; dispersia apoas s prezinte un prag de curgere ; s nu fie toxic. ntre agenii de viscozitate exist multe posibiliti de interacii complexe, de aceea asocierile dintre ei trebuie studiate n etapa de formulare. De asemenea, ntre agenii de suspensie i substanele medicamentoase sau alte substane auxiliare pot aprea interaci i. Reaciile de precipitare pot fi anticipate, dac polimerii cu sarcini electrice sunt amestecai cu ali polimeri sau surfactani de tip chimic, opus. Astfel, polimerii anionici trebuie s fie compatibili cu ali polimeri anionici sau neionici sau cu surfactanii anionici sau neionici, dar nu i cu polimerii sau surfactanii cationici. n unele cazuri, precipitarea poate fi evitat dac una din speciile reactante este prezent n concentraie mult mai mare dect alta. Adugarea de sruri blocheaz uneori reacia.
464
Tabelul 14. Ageni de suspense (OFNER CM. - 1990) Agentul de suspensie Clasa Comportare reologic i la temperatur
< 40% newtonian > 40% pseudoplastic pierde viscozitata cu creterea temperaturii newtonian pseudoplastic newtonian/pseudoplastic plastic plastic plastic/tixotrop plastic/tixotrop plastic/tixotrop plastic/tixotrop pseudoplastic/plastic pseudoplastic stabil, joas la T
Domeniul de viscozitate CP
< 10
pH
Sarcina ionica
anionic
Domeniul de concentraie
% 2
I. Naturali Guma arabic Tragacanta
polizaharid natural
4-10
natural polizaharid poliuronid poliuronid polipeptid argil argil argil
< 9.700
2,5-9
anionic
0,2-4
Pectina Agarul Gelatina Bentonita Attapulgita Hectorita
< 1.000 < 800 < 120 < 2.200 < 10.000
2-9 4,5-9 3-8 3-10 6,85 3-11 4-8 4-11,5
anionic anionic amfiionic anionic anionic anionic anionic neionic anionic
1-3 0,1-2 <1 1-6 10 3-5,5 0,5-5 5 0,5-2,5
Silicatul de aluminiu i magneziu dioxid de siliciu Silicagelul dioxid de siliciu
II. De semisintez Alginatul de poliuronid

sodiu Alginatul de propilenglicol Carrageenanii poliuronid poliuronide
pseudoplastic stabil, joas la T newtonian/pseudoplastic pierde ireversibil viscoz. cu T plastic pseudoplastic pseudoplastic/plastic stabil, bun la T pseudoplastic plastic pseudoplastic pseudoplastic stabil, bun la T pseudoplastic pseudoplastic pseudoplastic stabil, bun la T plastic/tixotrop viscoz. nu
< 10.000 < 1.000
2,5-7 4-10
anionic anionic
1,5-3 1-2
Amidonul pregelatinizat Amidon glicolat de sodiu Metilceluloza (MC)
polizaharid polizaharid deriv, ai celulozei
< 8.000
5,5-7,5 2-12
neionic anionic neionic
1 1-2 1-5
Etilceluloza (EC) Hidroxietilceluloza (HEC) Etilhidroxietilceluloza (EHEC) Hidroxipropilceluloza (HPC) Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) Etilmetilceluloza (EMC) Carboximetilceluloza sodic (CMC-Na) Celuloza microcristalin (MCC)
< 100 < 4.000 < 6.500 < 5.250 < 60 < 6.000 < 25
7 6,5-8,5 5-8,5 6-8 7 5-9 5-7
neionic neionic neionic neionic neionic neionic anionic neionic
5 0,5-2 0,1-2 1-10 0,3-2 2,5 1-2 1-5
"
" "
Celuloza microcristalin + CMCNa
"
variaz cu T plastic/tixotrop pseudoplastic/tixotrop newtonian/pseudoplastic plastic plastic/tixotrop
< 200 < 95 < 40.000 mic
3,5-11 6,65 5,5-11,5 5-11 3,5-4,4
anionic neionic neionic anionic neionic
0,5-2 1-10 5-10 0,1-0,4 0,25-1
III. Sintetici
Alcool polivinilic (APV) Polividona (PVP) Carbomerii Aerosilul
acetat de vinii N-vinilpirolidon acid acrilic dioxid de siliciu
O interaciune nedorit, care nu conduce n mod obinuit la precipitare o constituie complexarea conservanilor feno-lici i carboxilici cu polimerii i surfactanii neionici, ceea ce impune creterea concentraiei de conservam n formulare. Unele precauii se vor lua dac polimerii sunt ncrcai cu sarcini electrice opuse sarcinii electrice a particulelor solide suspendate. Adsorbia polmerilor conduce la floculare, care poate fi dorit. Totui, o floculare excesiv poate fi evitat, ca s nu se obin o suspensie neelegant din punct de vedere far maceutic.
Numeroi polimeri, care au rolul de a construi visco-zitatea suspensiei, sunt aprobai pentru uz farmaceutic i formulatorul poate selecta un singur agent de suspensie sau o asociere de mai muli viscozifiani i n concentraiile potrivite, innd seama de consideraiile expuse. Sunt disponibili polimeri solubili n ap, dar sunt i pentru sistemele neapoase i parial apoase. Polimerii pot fi clasificai n trei clase, dup cum s-a prezentat n cap. I, Dispersii liofile:
SUSPENSII
465
polimeri naturali: organici: polzaharide i polipeptide ; anorganici: argile coloidale polimeri de sintez : derivaii celulozici polimeri de sintez: carbopolii, polividona, alcoolul polivinilic, aerosilul.
Se va ine seama c mucilagul devine acid prin pstrare n timp i de asemenea poate fi contaminat cu microorganisme. Guma arabic este incompatibil cu alcoolul, n concentraii ridicate, ionii metalici, tetraborat de sodiu (gelificare). Fiind un polielectrolit anionic este stabil la pH = 5-9. Ali autori indic pH = 5-10. Tragacanta Este tot un polimer natural, o gum, dar care formeaz soluii apoase foarte viscoase sau chiar geluri, dependent de concentraie (peste 20%) i, prin urmare, este un agent de ngroare mult mai eficient dect guma arabic i mai puin lipicios, fiind folosit pentru prepararea pulberilor insolubile cu densitate mare, pentru suspensiile de uz intern i extern, n farmacie i n industria de medicamente. Tragacanta este stabil n domeniu mic de pH = 4-7,5 ; n afara acestor limite, mucilagul i pierde viscozitatea rapid. n farmacie se utilizeaz ca i guma arabic, pentru prepararea ex tempore a suspensiilor magistrale, cu perioad scurt de valabilitate, n concentraie de 0,2 g pulbere pentru 100 g suspensie, iar ca mucilag 2,5% n proporie de 20-30 g pentru 100 g suspensie. De asemenea, pentru prepararea mucilagului se utilizeaz ageni conservani (FR X). Tragacanta se asociaz cu guma arabic. Alcoolul i poliolii (glicerol, sorbitol, polietilenglicoli lichizi) cresc viscozitatea mucilagului, dar n concentraie peste 35% determin flocularea coloidului. Nu se utilizeaz pentru prepararea suspensiilor cu sulf, salicilat bazic de bismut, azotat bazic de bismut, deoarece formeaz un gel care se cimenteaz; acest fenomen poate fi evitat prin adugarea de electrolii precum: citrat de sodiu sau fosfat trisodic 0,1%. Pectina Este tot un polielectrolit anionic, dar soluia apoas 1-2% are o viscozitate joas i pH = 3-4, cu o comportare la curgere tot pseudoplastic. A fost utilizat ca agent de suspensie pentru : antibiotice, sulfamide, hidroxid de aluminiu. Acidul alginic, agarul i carageen-ul sunt de origne marin. Acidul alginic Este un acid poliuronic, insolubil n ap; ca ageni de suspensie se utilizeaz derivaii de semisintez: alginai. Agarul sau geloza Este un produs din clasa poliurondelor, extras din alge roii, polimer solubil n ap fierbinte cnd formeaz o soluie coloidal, care la rece gelific, soluia are pH acid. A fost utilizat pentru prepararea suspensiei de sulfat de bariu. Carrageen-ul Este un polimer tot din clasa poliuronidelor, repreznt talul unor alge roii; el se utilizeaz pentru extracia a trei tipuri, numite carrageenani. Au caracter anonic i pot fi solubili n ap, formnd dispersii pseudoplastice (A-carra-geenan), tixotrope (iotacarrageenanul) sau plastice (k-carra-geenan). Amidonul Este utilizat ca atare ca agent de suspensie i se poate asocia cu tragacanta i zaharoza sau carboximetilceluloza sodic. Gelatina Produs din clasa polipeptidelor, de origine animal, cu caracter anionic sau cationic, depinznd de pH-ul mediului de preparare i de tipul de gelatin. b. Ageni de suspensie de natur anorganic (minerali) Din aceast grup de ageni de suspensie naturali, de origine mineral, fac parte argilele, polimerii din clasa montmorilonitelor, ct i dioxidul de siliciu. Argilele sunt silicai hidratai de magneziu sau de aluminiu, care n ap se hidrateaz uor, absorbind un volum mare de ap, mai ales la temperaturi ridicate, formnd, n funcie de concentraie :
n tabelul 14 sunt prezentate exemple de ageni de suspensie, care au capacitatea de a mri viscozitatea i unele proprieti ale lor: sarcina electric, comportarea reolo-gic, vicozitatea maxim, domeniul de pH, concentraia. Tipurile de comportare reologic sunt: pseudoplastic plastic i tixotrop. Un acelai agent de viscozitate poate prezenta mai mult dect un tip de curgere n funcie de concentraia sa. Domeniul de viscozitate este desemnat de valoarea maxim raportat la concentraii i la temperatura camerei. Aceste valori sunt dependente de condiiile de msurare ca: viteza de forfecare ; concentraie; mrimea rotirii; instrumentul de msurare. 1. Ageni de suspensie naturali a. Ageni de suspensie de natur organic n natur sunt frecveni polimeri solubili n ap ; ei sunt exdate din plante, extracte marine, extracte din semine, procese de fermentare i microorganisme. Aceti polimeri pot fi anionici sau neionici. Diferitele structuri, masa molecular, ramificarea cate-nelor sunt responsabile de variatele proprieti ale fiecrui polimer aa cum sa prezetat n cap. XVIII - Dispersii liofile. Hidrocoloizii fac parte din clasa polizaharidelor i se mai numesc gume. Cei mai utilizai sunt: guma arabic, tragacanta, pecti-nele, agarul, carragheenan-ul. Gumele naturale sunt ageni de suspensie netoxici, solubile n ap i produc soluii cu viscozitate nalt, cu excepia gumei arabice. Cele mai multe gume sunt polielectrolii anionici i deci incompatibile cu substanele cationice; mai sunt suscep-tibile la atacul microorganismelor i n sistemele disperse apoase sunt necesari agenii conservani. Hidrocoloizii prezint unele dezavantaje : nu au grad de uniformitate chimic; variaia culorii de la un sort la altul; variaia vitezei de hidratare i a puterii de gelificare De aceea, astzi se prefer n locul lor derivaii de semisintez ai celulozei sau sintetici. Guma arabic A fost polimerul natural cel mai frecvent folosit ca agent de suspensie pentru preparatele ex tempore" n farmacie. Guma arabic este un bun agent de suspensie fa de alte gume naturale i valoarea sa ca agent de dispersie se datoreaz n mare parte aciunii sale de coloid protector (stabilizare steric) i nu creterii viscozitii mediului. n concentraii sub 40 % are o comportare la curgere de tip pseudoplastic. Nu este foarte eficient ca agent de suspendare pentru pulberile dense i de aceea, de cele mai multe ori, se asociaz cu ali ageni de ngroare ca tragacanta, amidonul i zaharoza. Se utilizeaz numai n suspensiile orale; nu se indic pentru uz extern - piele i mucoase, deoarece produce preparate lipicioase i prin aceste cruste. Suspendarea substanlor solide insolubile se efectueaz fie direct cu pulbere de gum arabic (1 g gum arabic pentru 1 g substan), care se tritureaz mpreun, peste amestec se adaug mediul de dispersie lichid (metod denumit subgare), fie sub form de mucilag 30% n raport de 25-30 g pentru 100 g suspensie.
SUSPENSII
465
dispersii coloidale pseudoplastice sau geluri cu caracter tixotrop. Dispersiile se obin prin dispersare n ap prin agitare puternic; sunt stabile la un pH = 9-11. Alcoolul i electroliii pot s le reduc viscozitatea. Se folosesc: bentonita, veegumul, hectorita. Sorturile farmaceutice trebuie s fie lipsite de particule abrazive. Bentonita Este un silicat de aluminiu coloidal, natural i hidratat, insolubil n ap i acizi, dar prezint o capacitate mare de umectare i umflare; adsoarbe cantiti mari de ap, umflndu-se de aproximativ 12 ori fa de volumul iniial i formeaz o suspensie viscoas n concentraii de 2-3-5% sau un gel cu proprieti tixotrope (6%). Aces gel permite adugarea de substane alcaline, ca oxidul de magneziu. Nu se umfl n solveni organici. Suspensia de bentonit a 2-3-5% se utilizeaz n preparatele de uz extern i este mai stabil la pH peste 7. pH-ul suspensiei apoase este alcalin 8,5-9,5. Suspensia de bentonita 5% se numete magm de bentonita. Deoarece poate conine spori patogeni, suspensia de bentonita se va steriliza nainte de utilizare i se adaug i ageni conservnd ; cu toate acestea poate fi invadat de fung, ceea ce constituie un mare dezavantaj pentru domeniul industrial. Concentraii egale de bentonita i carboximetilceluloza sodic pentru un amestec de 5 % produc un bun vehicul structurat cu comportare pseudoplastic i tixotrop. Bentonita, silicatul de aluminiu i magneziu, attapulgita n concentraii de 0,1-1% sunt utilizate ca ageni pentru floculare, adugate n suspensiile multor substane medicamentoase pe baz de sirop sau sorbitol. Prezint i capacitatea de a neutraliza unii acizi. In concentraii de 5-10% formeaz geluri opace. Veegumul Argil de culoare alb, uniform, pe baz de silicat de aluminiu i magneziu purificat, fr gust i netoxic. Nu este solubil n ap, dar se disperseaz rapid i se umfl uor, prin adsorbia fazei apoase n reeaua cristalin. n comer sunt disponibile mai multe sorturi de veegum, care difer ntre ele prin mrimea particulelor i viscozitatea dispersiilor. Se utilizeaz mai ales n industrie ca agent de ngroare, pentru suspensiile de uz intern i extern, n concentraii de 0,5-2-5%, avnd i rolul de a preveni cimentarea sedimentelor. Dispersiile apoase sunt stabile ntr-un domeniu de pH = 3,5-11, prezint tixotropie i plasticitate, cu un prag de curgere mare. Argila este parial floculat de electrolii, care pot modifica proprietile reologice, datorit efectului floculant pe care-1 exercit contraionii lor ncrcai pozitiv. Unele sorturi au totui o rezisten mai mare la floculare dect altele. Veegumul este compatibil cu hidrocoloizii anionici i neionici; se asociaz cu ageni de suspensie organici ca guma de xanthan i carboximetilceluloza sodic n raport 9:1 i 2 :1, care au rolul de a ameliora limita de curgere, gradul de tixotropie i de a controla flocularea. Un dezavantaj l constituie capacitatea de schimbare a cationilor i adsorbia de substane cationice i neionice. Hectorita (bentonita de magneziu) Se utilizeaz n industria farmaceutic pentru stabilizarea suspensiilor de ux extern, n concentraie de 1-2%, care formeaz un gel clar, puternic tixotrop. Se poate obine i hectorita sintetic (Laponita), care nu mai prezint variabilitate de la un lot la altul sau nivel de contaminare microbiana crescut; aceasta poate fi folosit i pentru uz intern. Proprietile reologice pot fi modificate prin adugarea de gume naturale organice. Attapulgita Este tot un silicat de aluminiu i magneziu, care se utilizeaz n concentraii de 0,1-1%, ca agent pentru floculare n suspensii de uz intern. Toate dispersiile de argile sunt influenate puternic de electrolii n acord cu legea SCULZE-HARDY. Alcoolul deshidrateaz coloidul, micornd viscozitatea.
Dioxidul de siliciu i hidratul su silicagelul Sunt produi naturali asemntori cu argilele, insolubili n ap, dar care se hidrateaz puternic, formnd dispersii coloidale, cu viscozitate nalt. n anumite concentraii dispersiile lor gelific i prezint tixotropie. n mod obinuit, aceti ageni se utilizeaz n asociere cu ali ageni de suspensie naturali sau semisintetici. 2. Ageni de suspensie semisintetici Cei mai folosii sunt srurile acidului alginic, derivaii de celuloz i derivaii de amidon. Alginatul de sodiu Are proprieti de suspendare similare cu acelea ale tragacantei, acionnd prin mrirea viscoziti i. Se folosete ca agent de suspensie, sub form de mucilag 1 % sau ca pulbere ; n concentraii mici 0,5-2% are rolul de coloid protector. Este tot un polielectrolit anionic ; dispersiile sale apoase sunt stabile la pH=4-9; nu trebuie s fie nclzite peste 60-70 C pentru a nu se depolimeriza polimerul, ceea ce are ca urmare pierderea viscozitii. La valori de pH sub 4 se precipit acidul alginic. Se utilizeaz mai ales pentru suspensiile de uz intern cu substane antiacide, cu sulfat de bariu, iar de uz extern: pentru talc, sulf, oxid de zinc. Dispersiile apoase au o vsco-zitate nalt i prezint o curgre newtonian, la concentraii mici de polimer. Fiind un polielectrolit anionic este incompatibil cu substanele cationice i srurile metalelor grele : sruri de calciu, sruri fenilmercurice. Prin adugarea soluiei de clorur de calciu n dispersia de alginat de sodiu, se va forma alginatul de calciu, proces nsoit de creterea viscozitii. n comer sunt disponibile diferite grade de viscozitate. Alginatul de propilenglicol Se comport asemntor cu alginatul de sodiu, dar este stabil la pH = 3; dispersia apoas 0,8% stabilizeaz suspensia de azotat bazic de bismut. Derivaii de celuloz constituie o clas mare de ageni de suspensie semisintetici, disponibili n diferite grade de viscozitate, care variaz cu masa molecular i deci cu proprietile reologice. Derivaii semisintetici prezint o bun reproductibilitate de la o arj de fabricare la alta, datorit caracteristicilor lor. n ap se disperseaz formnd soluii coloidale viscoase. Cei mai importani sunt: metilceluloza, carboximetilceluloza sodic, hidroxipropilceluloza, etilceluloza, hidroxipropil-metilceluloza, hidroxietilceluloza, celuloza microcristalin. Cu excepia carboximetilcelulozei sodice, aceti ageni sunt polimeri neionici i sunt compatibili din punct de vedere chimic cu cele mai multe componente. Dispersiile apoase au o comportare pseudoplastic i nu au prag de curgere. Totui, celuloza microcristalin nu este solubil n ap i produce o dispersie care are o curgere plastic i are prag de curgere. Aceste macromolecule sunt utilizate n combinaie pentru a crete capacitatea de suspendare. Metilceluloza (MC) Polizaharid semisintetic neionogen; exist n mai multe sorturi cu diferite grade de viscozitate dependent de gradul de metilare i lungimea catenei; cu ct catena este mai lung, cu att dispersiile sunt mai viscoase. Metlceluloza acioneaz ca agent de stabilitate a suspensiilor prin creterea viscozitii i are rol coloid protector. n concentraii mici formeaz soluii coloidale i peste 5% formeaz geluri: este solubil n ap rece i insolubil la cald, de aceea se disperseaz prin agitare n ap cald i apoi se reduce temperatura (+ 4 C) pentru dizolvarea polmerului. Dispersiile coloidale prezint slabe proprieti superficiale i produc spum ; sunt stabile ntr-un domeniu larg de pH=2-12 i compatibile cu adjuvanii ionici. Au o comportare la curgere de tip pseudoplastic. Prin nclzire, macromoleculele de metilceluloza se
SUSPENSII
465
deshidrateaz progresiv i eventual gelific, la aproximativ 50 C, dar la rcire soluia revine la forma iniial. Metilceluloza se utilizeaz sub form de soluie colio-dal (mucilag) n concentraie de 0,5-2%, n proporie de 25-50 g pentru 100 g suspensie, n produsele de uz intern i extern. Nu se utilizeaz pentru suspensiile cu oxid de zinc, talc i oxid de titan, deoarece formeaz sedimente aderente. La fel se comport: etilceluloza i hidroxietilceluloza. Etilceluloza (EC) Spre deosebire de metilceluloza, eterul etilic al celulozei este insolubil n ap, glicerol i propilenglicol, dar solubil n alcool i solveni organici. Este un bun agent de suspensie, compatibil cu multe substane medicamentoase, prezint tot comportare pseudoplastic i este stabil la pH=7. Hidroxietilceluloza (HEC) Produsul comercial este denumit Natrosol 250. Formeaz soluii coloidale mai clare dect metilceluloza i nu gelific prin nclzire, avnd avantajul c este solubil att n ap rece, ct i n ap fierbinte. Prezint comportare pseudoplastic i are aceleai utilizri ca metilceluloza. Hidroxipropilceluloza (HPC) Acest derivat este solubil n ap i n alcool; este tot un agent de suspensie cu comportare pseudoplastic i are aciune coloidprotectoare; polimer neionogen. Prezint proprieti superficiale i produce spum. Are aceleai utilizri ca ceilali derivai de metilceluloza. Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) Polimer neionogen, stabil la valori de pH = 3-10, soluiile coloidale apoase ale polimerilor cu masa molecular mare prezint o curgere pseudoplastic; reologia este afectat de temperatur i de prezena electroliilor; stabil la pH = 6-8, gelific la cald. Are utilizri asemntoare. Carboximetilceluloza sodic (CMC Na) Denumiri comerciale : Carmelose-Na, Cellosize, Edifas. Polimer anionic, solubil n ap la rece i la cald, n amestecuri de ap i alcool sau ap i aceton n proporii de 40%. Ca agent de stabilizare a suspensiilor se utilizeaz sorturile cu viscozitate sczut i medie, care formeaz soluii coloidale cu comportare pseudoplastic, sorturile cu viscozitate mare formeaz geluri tixotrope. Viscozitatea soluiei depinde de gradul de polimerizare n; iar sufixul numeric ofer indicaii privind viscozitatea soluiei 1 %, de exemplu, CMC Na50 la o concentraie de 1 % n ap are o viscozitate de 50 mPa s. Soluiile coloidale sunt stabile ntr-un domeniu de pH=5-10. Ca agent de suspensie se utilizeaz n concentraii de 1-3% (mucilag), 25-30 g pentru 100 g suspensie acionnd ca viscozifiant pentru suspensiile orale, parenterale i de uz extern: suspensii antiacide cu oxid de magneziu, de sulf, de salicilat bazic de bismut, oxid de titan. n suspensiile orale este frecvent utilizat n concentraii mai nalte, deoarece acestea conin cantiti mari de solide insolubile. Este incompatibil cu acizii tari i ionii metalelor grele, alte substane cationice formeaz compleci cu unii surfactani. Se poate asocia cu polimeri tixotropi ca: veegum, carbopoli, celuloza microcristalin, ce confer suspensiilor o rezisten mare la sedimentare. Celuloza microcristalin (MCC) Sorturile comerciale sunt denumite: Avicel-RC-591. Este un coprecipitat dintre celuloza microcristalin 80-85% i carboximetiiceluloz sodic 15-20% uneori stabilizat cu hidroxipropilceluloz ; pulbere cu dimensiuni coloidale, insolubil, dar care se disperseaz uor n ap. Asocierea cu CMC sodic are rolul de a facilita dispersarea i mbibarea celulozei microcristaline. Componenta solubil este CMC-sodic, n prezena apei pulberea se umfl i formeaz o dispersie cu microcristale de celuloz (sub 0,2 pm), cu structur lax.
n concentraii mici formeaz sorturi cu curgere pseudoplastic, iar n concentraii mari de 12,5% produce geluri plastice sau tixotrope, foarte stabile n timp. Acioneaz ca agent de viscozitate i coloid protector. Prezena carboximetilcelulozei sodice asigur o bun structurare a vehiculului i o ntrziere a sedimentrii microcristalelor de celuloz, extinznd utilizarea acestui agent de suspensie ntr-un domeniu larg de pH = 3,5-11. Este unul din agenii de stabilitate cel mai utilizat pentru fabricarea suspensiilor i a formelor farmaceutice solide, fr gust, fr miros, ce confer un aspect plcut, o bun toleran acceptabilitate. Calitile excelente de agent de suspensie, n concentraie de 1,2-1,5% se datoresc: dispersrii uoare n ap rece sau cald; timpului de hidratare i mbibare scurt; formrii unui vehicul structurat, tixotrop ce previne sedimentarea; prezenei CMC sodice, agent pseudoplastic ce favorizeaz curgerea uoar dup agitare n vederea administrrii; efectelor mici ale schimbrii de temperatur asupra viscozitii suspensiei. Astzi este cel mai utilizat agent de stabilitate pentru fabricarea suspensiilor industriale (cu antibiotice, antiacide etc.). n famacie se poate utiliza pentru prepararea suspensiilor din unele comprimate (propranolol, orfenadrin). Proprietile reologice ale dispersiei de MCC pot fi ameliorate i n combinaie cu ali hidrocoloizi ca: metilceluloza, hidroxipropilceluloz, hidroxipropilmetilceluloza, care vor stabiliza dispersia, fa de efectele floculante ale electroliilor care se asociaz n suspensii. Glicolatul de amidon i sodiu Denumiri comerciale : Explotab, Prirnojel. Este un derivat semisintetic obinut din amidonul de cartofi i utilizat pentru prepararea ex tempore a suspensiilor. 3. Ageni de suspensie sintetici Produii de sintez polimerici prezint avantajul unei bune uniformiti a caracterelor fizico-chimice, indiferent de sort. Ca ageni de suspensie se utilizeaz: polividona alcoolul polivinilic, carbomerii. Polividona (PVP) Polivinilpirolidona este un polimer sintetic, neionogen foarte solubil n ap i solveni organici (alcool). n concentraii mici, soluiile apoase prezint o comportare la curgere newtonian i n concentraii mai mari, pseudoplastic, dispersiile sunt stabile la un pH = 5,5-11,5, Pentru stabilizarea suspensiilor se poate folosi ca pulbere sau ca soluie coloidal 10%, cu pH = 5,7. n general, se utilizeaz asociat cu ali ageni de suspensie, ce au viscozitate mare, deoarece soluiile apoase prezint o viscozitate mic i acioneaz drept coloid protector; previne creterea cristalelor. Polividona influeneaz activitatea unor substane prin formarea de complec mai mult sau mai puin solbili, care se manifest prin: creterea solubilitii; modificarea vitezei de trecere prin membrane semiper-meabile; scderea aciunii antimicrobiene a unor conervani i antibiotice. Alcoolul polivinilic Polimer sintetic, neionogen, insolubil n ap rece, solubil la cal d; n concentraii mici formeaz soluii coloidale transparente, cu curgere pseudoplastic; peste 10% formeaz geluri translucide, tixotrope. Acioneaz ca agent stabilizam al suspensiilor prin rolul de colid protector i viscozifiant, avnd i proprieti tensioactive slabe. Viscozitatea soluiilor apoase variaz n funcie de concentraie i de temperatur, de adaosul de acid boric i borax. Adugarea de acid boric crete viscozitatea dispersiilor apoase, datorit formrii unui complex hidrosolubil, iar boraxul produce glificarea solului. Dispersiile apoase au reacie neutr sau slab acid, pH = 6,65.
SUSPENSII
465
Ca agent stabilizam al suspensiei de uz intern i extern se utilizeazs n concentraii de 5-10% pentru: terpin-hidrat, sulf, crbune, carbonat de calciu, sulfat de bariu, oxid de zinc, azotat bazic de bismut. Prezint o bun capacitate de aderare pe piele i prin evaporarea vehiculului conduce la formarea de pelicule. n formularea suspensiilor se va ine seama c alcoolul polivinilic prezint i o uoar aciune de mrire a solubilitii unor substane ca : teofilina, teobromina, fr a le modifica aciunea; de asemenea, poate lega prin fore fizice (legturi de hidrogen) moleculele de substane active sau formeaz compleci. Carbomerii Denumiri: rezine de carbopol, polimeri de carboxivinil, carboxipolimetilen sau acid poliacrilic. Reprezint o familie de polimeri sintetici ai acidului acrilic, cu mas molecular mare. Au fost descrii pe larg n capitolul XXI Emulsii. n comer sunt disponibile diferite sorturi, pentru suspensii se utilizeaz rezinele: 934, 940, 941, 980, 981, 2984, 5984. Rezinele farmaceutice de carbopol sunt pulberi albe, foarte fine, foarte uoare, parial solubile n ap, formnd dispersii acide, deoarece conin o proprie mare de grupri carboxilDispersia apoas de 1% are un pH = 2,5-3. Carbopolul se dizolv n ap prin neutralizarea gruprlor carboxil cu hidroxizi alcalini - de sodiu, potasiu (0,4 g pentru 1 g carbomer), care-i cresc viscozitatea. Ca agent de suspensie se utilizeaz n concentraii mici 0,10,5%, ceea ce constituie un mare avantaj fa de ali viscozifiani.n soluii diluate prezint o curgere pseudo-plastic, la concentraii mai mari devine plastic; peste 0,4% formeaz geluri foarte viscoase, transparente, tixotrope, cu prag de curgere. Viscozitatea este influenat de pH i de temperatur i este maxim la pH = 5,5; dispersiile sunt stabile la valori de pH = 5-11 ; sub valori de pH = 3 i peste 13 viscozitatea este redus considerabil, prin adugare de electrolii puternici. Rezinele de carbopol sunt sensibile la lumin; stabilitatea este ameliorat prin adugarea unui agent sechestram al metalelor grele, care au proprietatea de a cataliza procesul de oxidare i depolimerizarea. Carbomerii acioneaz ca ageni de dispersie i de vis-cozitate, n primul rnd cu rol de coloid protector i cresc viscozitatea ; se utilizeaz n suspensiile de uz extern, de exemplu, sulfamide, calamin, neocalamin, dar i pentru cele orale. Prin evaporarea vehiculului conduce a formarea de pelicule (filme), avnd o bun capaciate de aderare pe piele. Aerosilul Numit i cab-o-sil, este un polimer sintetic macromole-cular al dioxidului de sliciu (cap. XVIII - Dispersii liofile). Se prezint ca o pulbere alb, foarte fin i foarte uoar. Prin dispersare n ap, particulele se asociaz cu apa prin legturi de hidrogen i sufer un proces de agregare, formnd o reea tridimensional, care mpiedic sedimentarea particulelor. Faptul c pulberea este foarte uoar constituie un dezavantaj pentru aerosil. Datorit fineii particulelor, sedimentul tinde s devin aderent, ceea ce produce dificulti n redispersarea suspensiei. Dispersii cu viscozitatea i stabilitate mai mare se obin prin amestecarea aerosilului cu apa, la viteze mari. n dispersii diluate, prezint o curgere plastic, iar n concentraii mari, tixotrop. O concentraie de 1,2% aerosil produce cu apa un gel moale, iar cantiti de 1,5-4% sunt suficiente pentru a stabiliza suspensia. Se utilizeaz pentru suspensiile de uz intern, att fluide ct i uscate (reconstituibile), ct i extern. Poate fi folosit ca agent de viscozitate (de ngroare) i pentru suspensiile nepolare, lipofile. 6.2.2.3. Ageni pentru floculare Funcia floculant este de a reduce forele de respingere electrostatice dintre particulele solide aflate n suspensie sau de a furniza o atracie ntre molecule.
Agenii de floculare au capacitatea de a lega particulele individuale mpreun, n agregate laxe, numite flocoane. Aceste flocoane trebuie s fie voluminoase, poroase i uneori pot ocupa ntreg volumul suspensiei. n unele cazuri, flocoanele sedimenteaz rapid, lsnd un supernatant limpede, deoarece flocoanele includ toate particulele, prin agitare, sedimentul se redisperseaz uor, realiznd o suspensie omogen. Agenii floculani pot face parte din diferite grupe : electrolii ; surfactani ; polimeri hidrofili (Tabelul 15). Tabelul 15. Ageni de floculare pentru suspensii (OFNER CM. 1990)
Agentul de floculare
Laurilsulfat de sodiu Docusat de sodiu Clorura de benzalconiu Clorura de cetilpiridiniu Polisorbat 80 Sorbitan monolaurat Carboximetilceluloza sodic Tragacanta Metil celuloza Polietilenglicol Bentonita Attapulgita Silicat de aluminiu i magneziu Fosfat monoacid dipotasic Clorura de aluminiu Clorura de sodiu
Clasa
surfactani
Sarcina electrica
anionic anionic cationic cationic neionic neionic anionic anionic neionic neionic anionic anionic anionic anionic cationic anionic/cationic
Polimeri hidrofili
Argile coloidale Electrolii
a) electroliii Dup cum s-a prezentat la flocularea controlat, electroliii acioneaz prin neutralizarea parial a sarcinilor electrice de la suprafaa particulelor solide, producnd scderea potenialului zeta; ca urmare, se produce o atracie ntre particulele de aceeai dimensiune, cu formarea de flocoane, care includ i particulele mai mici, ct i o cantitate mare din mediul de dispersie (apa). Selectarea electrolitului pentru o floculare optim depinde de valena i tipul de ion care interaconeaz i este dat de regula lui SCLULZE HARDY, care arat c valena ionilor cu sarcin opus (a contraionilor) particulei liofobe este efectiv ca un electrolit s determine agregarea particulelor. Eficacitatea agregrii crete cu valena ionului. Ionii trivaleni sunt mult mai eicieni dect ionii divaleni, care la rndul lor sunt mai eficieni ca cei monovaleni. n absena unei sri, suspensia este defloculat, dar adugarea unei sri floculeaz sistemul dispers. Dei sunt mai eficieni, totui ionii trivaleni se folosesc mult mai puin dect electroliii mono - i divaleni, deoarece ei sunt n general mai toxici i pot interaciona cu alte substane auxiliare. De exemplu, dac n formulare sunt inclui polimeri hidrofili care sunt n general ncrcai negativ (poli-eletrolii anionici) ei pot precipita n prezena ionilor 3 +. Electroliii cei mai folosii sunt: srurile de sodu : acetaii, fosfaii i citraii, n conentraia care va produce gradul de floculare dorit. Nu se va aduga o cantitate excesiv de electrolit, pentru a nu produce inversarea sarcinii electrice a particulelor solide, formndu-se din nou sistemul defloculat. Uzual, concentraii mici, sub 1%, de electrolii: clorura de sodiu, clorura de potasiu sunt utilizai pentru a induce flocularea. i srurile solubile n ap ale ionilor di- sau trivaleni pot fi luate n considerare, dac particulele au sarcini electrice mari. Un electrolit poate aciona singur ca agent de floculare. De exemplu, sulfaguanidina, umectat cu un surfactant adecvat poate fi floculat prin clorura de aluminiu. Electroliii care acioneaz ca ageni floculani nu sunt curent utilizai n industria farmaceutic, totui reprezint o cale optim de realizare a unei floculri controlate.
SUSPENSII
465
b) surfactani Agenii floculani din clasa surfactanilor acioneaz prin mecanisme ce depind de proprietile lor fizice, chimice i concentraie: surfactanii ionici acioneaz prin fenomene de adsorbie pe straturile electrice duble, producnd neutralizarea sau inversarea semnului sarcinii electrice a particulelor, scznd astfel potenialul zeta, conducnd la apariia de flocoane. surfactanii neionici, datorit configuraiei lor liniare, pot s se adsoarb pe mai multe particule formnd astfel o structur afnat, floculat. Acste mecanisme au fost prezentate la flocularea controlat a suspensiilor. Surfactanii se utilizeaz n concentraii mici de la 0,001 la 1% (m/v). Sunt preferai surfactanii neionici, deoarece ei sunt compatibili din punct de vedere chimic cu cele mai multe ingrediente. Concentraiile mari de surfactant produc gust neplcut (n suspensiile orale), spumific i conduc la cimentarea sedimentului. Mai utilizai sunt: polisorbaii, srurile de amoniu cuaternar, laurilsulfatul de sodiu, docusatul de sodiu (tabelul 15). c) polimeri hidrofili Agenii de floculare polimerici sunt diferii de surfactani, din cauz c au masa molecular foarte mare, cu muli centri activi plasai de-alungul catenei. Polimerii hidrofili se utilizeaz i ca ageni de umectare, ct i ageni de suspesie (viscozifiani), cu rol de coloid protector, pentru a preveni cimentarea dar i ca ageni de floculare. Hidrocoloizii aioneaz ca ageni floculani prin fenomenul de adsorbie, ct i prin formarea de puni ntre particule (fenomene descrise la flocularea controlat). O parte a lanului de polimer este adsorbit la interfaa solid/ lichid i rmne cu o parte, proiectat n interiorul mediului de dispersie lichid. Astfel, catenele moleculeculelor de polimeri, ramificate liniar, formeaz o reea asemntoare unui gel n cadrul sistemului dispers i se adsorb pe suprafaa particulelor dispersate, meninndu-le astfel n stare floculat. Fenomenul de adsorbie este independent de schimbrile de temperatur, vehicul i posibil de suprafaa de adsorbie. La concentraii mici de polimer, volumul de sedimentare a flocoanelor nu este afectat, dar la valoarea critic a fost observat o modificare crescut a acestuia, ceea ce indic flocularea suspensiei. Aceste constatri sugereaz c, la concentraii mici sau n absena polimerului hidrofil, particulele insolubile sunt separate din cauza sarcinii lor electrice (negative). Flocularea apare la o concentraie critic de polimer i este dat de formarea de puni ntre particule. Dei poate apare un anumit grad de sedimentare, totui volumul sedimentului este mare i rmne astfel o perioad lung de timp. Pentru a controla gradul de floculare se pot utiliza urmtorii polimeri hidrofili: derivaii de metilceluloz, alginaii, tragacanta, carbomerii, silicaii, amidonul, bentonita (tabelul 15). Bentonita n concentrate 1,7% produce o foarte bun floculare a suspensiei de nitrat bazic de bismut. Argilele n concentraie peste 0,1% au fost utilizate cu succes pentru suspendarea subtanelor n sirop sau soluie de sorbitol. 6.2.2.4. Ageni antigelificani i contra cimentrii sedimentului Aceste substane auxiliare se mai numesc i ageni redispersani; au capacitatea de a preveni creterea viscozitii i gelificarea suspensiei, mai ales n cazul formulrilor antiacide. Se utilizeaz: EDTA, fosfatul de potasiu, acidul citric, citratul de sodiu i aerosilul, acesta din urm n concentraie mic. EDTA disodic acioneaz prin sechestrarea ionilor polivaleni. Aceti cationi favorizeaz formarea de legturi reticulate n polimerii hidrofili, ceea ce duce la creterea viscozitii suspensiei; chelatarea lor, evit fenomenul de gelificare.
Acidul citric sau citratul de poasiu acioneaz ca agent redispersant, deoarece mpiedic interaciunea antiaci-delor: hidroxid de aluminiu i hidroxid de magneziu. Fosfatul de potasiu este utlizat ca mono- i dipotasiu, ca agent chelatant. Aerosilul este un agent anticaking", reduce gradul de sedimentare a suspensiei. 6.2.2.5. Ageni antispumani Formarea spumei este n general un fenomen nedorit n cazul formelor lichide. Aceast spum se prodce n principal, n sistemul dispers, datorit prezenei surfactanilor, ct i a unor substane medicamentoase i auxiliare. Pentru a evita formarea spumei n timpul procesrii suspensiilor - agitare, transfer, umplerea recipientelor, ceea ce este un impediment, crend dificulti n procesul de fabricare i conservare - se utilizeaz ageni antispumani ca: simeticona. 6.2.2.6. Ageni de control alpH-ului Un mare numr de substane medicamentoae formulate ca suspensii au un caracter slab acid sau slab alcalin. Proprietile lor fizice, chimice, stabilitatea i eficacitatea terapeutic c pot fi influenate prin schimbarea valorii pH-ului mediului de dispersie apos. n plus, o serie de substane auxiliare, mai ales organice ca: ageni de suspensie, conservani sau anorganice ca: elctrolii, chelatani sunt utilizai n formulrile de suspensii i acetia acioneaz de multe ori n funcie de pH. Srurile de electrolii pot aciona i ca ageni de floculare. Pentru a se menine valoarea de pH optim a sistemului dispers, selecia sistemelor tampon va ine seama de urmtoarele criterii: s aib o capacitate tampon adecvat n domeniul pH dorit; s fie compatibil cu agentul floculant; s nu aib aciune farmacologic proprie ; s nu fie toxic, s nu aib efect negativ asupra stabilitii i eficacitii produsului; s permit includerea unui aromatizant, colorant, agent de parfumare n produs. n general, se utilizeaz un sistem tampon dac substana medicamentoas are grupe ionizabile; pH-ul este adesea ajustat pentru a fi siguri s substana va rmne insolubil n suspensie. Un exces de substan dizolvat poate recristaliza n timp i astfel se produc modificri n forma, mrimea i distribuia particulelor n suspensie. Sistemele tampon intervin n: meninerea stabiliti chimice a substanelor medicamentoase din suspensie; controlul tonicitii n suspensiile parenterale i oftalmice; asigurarea compatibilitii fiziologice a suspensiilor parenterale i oftalmice; controlul ionizrii conservanilor antimicrobieni; controlul agenilor de viscozitate ionizabili; meninerea valorii pH-ului ntr-un domeniu dorit; modificarea potenialului zeta al suspensiei; mai rar, unele substane acidifiante se utilizeaz pentru ameliorarea gustului suspensiilor orale, unele sisteme tampon, din contra, amplific gustul neplcut al substanelor din suspensie. pH-ul va fi selectat pe baza stabilitii i solubilitii substanelor medicamentoase. Subliniem c utilizarea neraional a sistemelor tampon poate produce modificarea sarcinii electrice de la suprafaa particulelor suspendate, ceea ce poate avea consecine nefavorabile asupra stabilitii fizice a suspensiei. Unii conservani antimicrobieni ca benzoatul de sodiu sunt efectivi numai la valori sczte de pH, la care molecula este neionizat. Se utilzeaz frecvent substane alcalinizante ca: bicarbonat de sodiu, borax, trietanolamin, fosfai, benzoat de sodiu, dietanolamin i acidifiante : acizi: boric, fosforic, tartric, citric, acetic, lactic, succinic, malic, gluconic.
SUSPENSII
465
6.2.2.7. Ageni de modificare a densitii Se adaug pentru a micora diferena de densitate dintre cele dou faze ale suspensiei. Din ecuaia lui STOKES se observ c dac ambele faze - substana medicamentoas i mediul de dispersie lichid au aceeai densitate sau valori apropiate, sedimentarea nu mai are loc. Modificri mici pot fi aduse fazei apoase prin adugarea de : glicerol, propilenglicol sau zahr (pentru suspensiile orale), dar datorit coeficienilor de expansiune diferii, acest lucru poate fi posibil, numai ntr-un domeniu mic de temperatur. 6.2.2.8. Antioxidani Mult produse polidisperse se degradeaz n timpul depozitrii din cauz c agentul terapeutic sau substanele auxiliare sufer o degradare oxidativ. Degradarea are ca rezultat scderea eficacitii suspensii sau schimbarea culorii, gustului, mirosului, viscozitii. Multe substane medicamentoase sunt sensibile la autooxidare, formnd radicali liberi, reacie iniiat de radiaiile u.v., n prezena oxigenului; autooxidarea poate fi catalizat de unii ioni mealici. Adugarea unor mici cantii de antioxidant inhib formarea de radicali liberi i reacioneaz oferind un atom de H sau un electron radicalului liber. Antioxidanii trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: s fie netoxici, nevtmtori, s nu produc alergie ; s fie eficace n concentraii mici; s nu preznte miros, gust neplcut; s fie stabili la un domeniu larg de pH; s fie compatibili cu substanele auxiliare asociate. Antioxidani i sunt grupai n 4 clase (voi. 2, cap. XXI Emulsii).Selectaea antioxidantului se efectuaz pe baza diferenei de potenial ntre substana medicamentoas i agentul ales. n practic, se alege o combinaie de doi antioxidani i un agent chelatant sau un acid slab. Cei mai utilizai antioxidani sunt redai n tabelul 16. Tabelul 16. Antioxidani pentru suspensii Antioxidani solubili n ap
Bisulfit de sodu Benzoat de sodiu Metabisulfit de sodiu Tiosulfat de sodiu Tioglicerol Tiouree Clorihidrat de cistein Acid ascorbic
6.2.2.10. Ageni inhibani ai creterii cristalelor Aceti ageni acioneaz ca stabilizani ai suspensiilor prin diferite mecanisme care au fost prezentate n cadrul formulrii: surfactani: care scad tensiunea interfacial solid/lichid, prin fenomenul de adsorbie fizic de orientare, pe suprafaa particulelor, formnd un film monomolecular ; hidrocoloizi, care acioneaz la fel, dar formeaz un film multmolecular; mrirea viscozitii, care va scdea viteza de difuzie. Mai modern, se utilizeaz complecii de incluziune stabili cu beta-ciclodextrinele, pentru unele substane insolubile, formulate ca suspensii. Astfel este metronidazolul, insolubil n ap, formulat ca suspensie oral, pentru care se utlizeaz esterul su -benzoatul de metronidazol, fr gust. n aceste suspensii n timp, s-a observat o cretere puternic a mrimii cristalelor, ca rezultat al tranziiei de la forma anhidr, la forma monohidrat, termodinamic stabil. Complexarea prin incluziune a metronidazolului cu betaciclodextrina va scdea tranziia de faz. S-a observat c .suspensia preparat cu acest complex de incluziune nu arat nici o cretere semnificativ a particulelor, dup o depozitare de 6 luni, la 8 C. De asemenea, acest complex de incluziune ofer i o protecie contra degradrii fotochimice. O aceeai comportare s-a observat i n cazul complexului de incluziune: fenitoin-betaciclodextrin, iar gustul neplcut al femoxetinei a fost eliminat prin formularea de suspensii care utilizeaz complexul de incluziune. 6.2.2.11. Ageni conservani antimicwbieni Aa cum s-a prezentat la asigurarea stabilitii micro biologice, n suspensii trebuie s fie inclui ageni conservani pentru a micora contaminarea microbian. S-a prezentat c suspensiile, ca i alte forme farmaceutice lichide sunt uor invadate de microorganisme, datorit mediului de dispersie lichid, care pentru majoritatea produselor este apa i mai rar lipofil, ct i de prezena unor substane medicamentoase sau auxiliare care permit dezvoltarea de bacterii, fungi, ciuperci. i n suspensii, ca i n emulsii se utilizeaz agenii conservani prezentai la soluii (voi. 1, cap. VI - Soluii, tabelul 60; voi. 2, cap. XXI - Emulsii - tabelul 20). Frecvent se utilizeaz derivaii acidului p-hidroxibenzoic n concentraii mici; ei necesit pentru dizolvare solveni ca: alcool, glicerol sau propilenglicol, n concentraie mai mic sau egal cu 10 % ; aceti solveni pot fi utilizai i pentru alte componente insolubile n ap, de exemplu, uleiurile volatile, folosite ca aromatizani. Ali onservani aparin la diverse clase: alcooli, acizi, esteri, srui de amoniu cuaternar, fenol i derivai, aldehide (voi. 1, cap. VI - Soluii, tabelul 60). n cazul n care se utilizeaz hidrocolizi, care pot interaciona cu unii conservani, acetia se vor calcula n concentraie dubl, pentru a fi eficace. n suspensiile orale se prefer : acidul benzoic i sruri, acidul sorbic i sruri, parabeni. n suspensiile topice, frecvent se utilizeaz asocierea dintre donori de formaldehid cu parabeni. 6.2.2.12. Edulcorani, armatizani, colorani iparfumuri Aceste substane auxiliare sunt adugate n suspensiile cu administrare oral, pentru a conferi un asect, gust i miros plcut. Ca edulcorani se folosesc: zahr, sorbitol 20-25 %, zaharin 0,05-1 g%, ciclamat de sodiu, vanilin, cacao, siopuri de fructe, esene de fructe (pentru suspensiile din medicaia pediatric), uleiuri volatile: ment, anason (pentru suspensiile antiacide) etc. Zaharoza : aduce 4 cal/g ; ea este cauza creterii cariei dentare i este evitat de pacienii cu diabet. Sorbitolul are cam 1/2 din capacitatea de ndulcire a zahrului, mrete consistena suspensiei ca i zahrul este adsorbit numai
Antioxidani liposolubili
Butilhidroxianisol (BHA) Butilhidroxitoluen (BHT) Galat de propil Tocoferol Hidrochinona
6.2.2.9. Ageni sechestrani Sunt numii i chelatani. Prezena ionilor metalici cauzeaz degradarea oxidativ a multor substane medicamentoase i auxliare utilizate pentru prepararea suspensiilor. Ionii metalici au aciune catalizatoare a proceselor de degradare. Prin chelatarea acstor ioni metalici liberi din formulri, se mbuntete calitatea suspensiilor. n cele mai multe cazuri, agenii chelatani reacioneaz cu metalul i formeaz un complex metal-chelatant, blocndu-1. Pentru aceasta trebuie s: prezinte o configuraie steric i electronic adecvat n relaie cu metalul; mediul nconjurtor: pH, trie ionic i solubilitatea trebuie s conduc la formarea complexului. Viteza cu care se formeaz complexul metal-sechestrant depinde de viteza de aciune a chelatantului. n suspensii se utilizeaz frecvent: acidul etilendiaminotetraacetic (EDTA) i srurile sale; acidul citric, acidul glutamic, 8-hidroxichinolina. Cantitatea teoretic de agent sechestram necesar poate fi calculat sau stabilit de ctre formulator, n laboratorul de cercetare, n funcie de formula de suspensie.
SUSPENSII
465
parial i adesea este considerat necaloric din aceast cauz, cu toate c aduce 4 cal/g. Manitolul este un edulcoram cu gust bun i are un efect rcoritor n gur; i el aduce 4 cal/g, dar pentru c este adsorbit parial este considerat necaloric. Ca aromatizani pentru uz intern se indic: esena de viine, portocale, ananas, zmeur, ment; pentru suspensii dermice : salicilat de metil. Coloranii sunt utilizai n general pentru suspensiile pediatrice, de uz intern i pentru produsele cosmetice. La noi n ar, Ministerul Sntii aprob utilizarea a trei colorani: galbenul de tartrazin (E 102); orange S (E 110) i indigotina (E 132). Agenii de parfumare se utilizeaz n produsele cosmetice ; mai frcvent sunt folosite parfumurile naturale: de trandafir, ment, lavand, iasomie, care sunt de fapt uleiuri volatile; dar i sintetice esteri organici ca: esena de mere (esterii acidului izovalerianic); de ananas (butirat de etil); de iasomie (acetatul i propionatul de benzii) etc. sau combinaii de esteri. 6.2.2.13. Ageni osmotici Aeste substane auxilare se utilizeaz limitat, numai pentru formularea suspensiilor injectabile i oftalmice, n scopul mririi presiunii osmotice a vehicuelor. Astfel este cazul suspensiei injectabile de hidrocortizon, n care se adaug citratul de sodiu, care mrete presiunea smotic prin disocierea de ioni, n vehicul i crete potenialul zeta al particulelor suspendate, asigurnd stabilitatea. 6.2.2.14. Ageni de penetraie Aceste substane auxiliare sunt numite i promotori de absorbie sau ageni de permeabilizare; se utilizeaz n suspensiile oftalmice i dermice. Ele au rolul de a reduce rezistena la difuziune prin esutul ocular sau stratul cornos al pielii. Ca promotori de absorbie ocular se folosesc: surfac-tanii, EDTA, azonele, taurocolatul i taurodezoxicolatul de sodiu etc. (voi. 1, cap. XVII, pct. 6.2.2. - Medicamente oftalmice). Pentru produsele dermatologice se indic: DMSO (dimetilsulfoxidul), DMF (dimetilformamida), DMA (dimetilacetamida), azone, etanolul, NMP (l-metil-2-pirolidona), uleiurile volatile care sunt n studiu, n ultimii ani.
6.3. Materiale, recipiente i ambalare
7.
8.
9.
10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.
17. 18. 19.
20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31.
Pentru dozarea suspensiilor fluide i solide (reconstituibile) se utilizeaz recipiente i ambalaje fabricate din diferite materiale): sticl, plastomeri, aluminiu, staniol, oel inoxidabil, hrte i carton, simple sau tratate, compleci de hrtie cu plastomeri sau aluminiu etc. Proprietile acestor materiale au fost descrise n voi. 1, cap. I, pct. 6.4. Condionarea medicamentelor. Recipientele i ambalajele vor fi prezentate la tehnologia de fabricare a suspensiilor.
Bibliografie
32.
33. 1. 2. 3. 4. 5. 6. Adikwu M.U. : Suspending properties of Prosopis africane gum, STP Pharma Sei, 1994, 4, 2, pp. 139-144. Arnod P., Zuber M., Fontan J.E. : Les promoteurs d'absorbtion utilises par voie rectale et orale, STP Pharma, 1990, 6 (hors serie), pp. 48-56. Aulton M.E., Pharmaceutics. The science of dosage form design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002. Banker G.S., Rhodes C.T. : Modern Pharmaceutics, 2nd ed, M. Dekker Inc., New York, 2002. Barbre J.: Introduction en polymorphisme des mdicamnts, ed. Sant, Paris, 1984. Bauer K.H., Frmming K.H., Fhrer C.: Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 6 Auflage, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1999.
34. 35.
36. 37.
Begeron M., Laurin P., Tawashi R. : Effects of particle morphology in selecting pharmaceutical excipients, Drug Dev. Ind. Pharm., 1986, 12, pp. 915-926. Bhargava H.N., Nicolai D.W. : Topical Suspensions cp. 7, in: Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems, vol. 2, ed. Liebermann H.A., Rieger M.M., Banker G.S., M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 265-316. Bikanga R, God P., Ronco G., Cav G.N., Seiller M., Villa P. : New active surface agents synthesized from D-glucose, STP Pharma Sei., 1995, 5, 4, pp. 316-323. Bilmeyer F.W.: Textbook of Polymer Science, 3rd ed Wiley Interscience, New York, 1984. Bottriaoux FR. : Les matieres premieres pour preparations magistrales. Ann. Pharm. Belg, 1990, 8/9, pp. 16-18. Britain H.G. : Raw materials, Drug Dev. Ind. Pharm., 1989, 15, pp. 2083-2103. Bustamante Martinez P.: Suspensiones, cap. 30, in: Fauli T. Trillo, Farmacia 2000, Madrid, 1993, pp. 406-422. Collet M.D., Aulton M.E. : Pharmaceutical Practice, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1990. Dittgen M., Durrani M., Lehmann K. : Acrylic polymers. A review of pharmaceutical applications, STP Pharma Sei., 1997, , 6, pp. 403-405. Etienne J.J., Phamduc T.L., Simonet L., Derbesy M. : New and unexpected cosmetic properties of perfumes. 20th IFSCC Congress, Cannes, 1989, vol. 1, pp. 53-64. Fauli I., Trillo C : Tratado de Farmacia Galnica, Ed. Luzan-2000, Madrid, 1993. Florence A.T. : Materials used in pharmaceutical formulation, vol. 6, Blackwell Sei. Publ., 1984. Fromming K.H., Szejtli J. : Cyclodextrins in pharmacy, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 1994, cp. 8 Suspensions, pp. 152-153. Garret E.R.: A basic model for the evaluated and prediction of preservative action, J. Pharm. Pharmacol., 1996, 18, pp. 589-601. Gennaro A.R., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 2005. Grecu I., Popovici N.: Substane farmaceutice auxilare, ed. Facla, Timioara, 1988. Grosse L. : Cellulose derivatives, STP Pharma Sei., 1990 6 (hors serie), pp. 83-86. Hiestand E.N. : The theory of coarse suspensions formulation, J. Pharm. Sei 1972, 61, pp. 268-272. Ilium R. : Chitosan and its use as a pharmaceutical excipient, Pharm. Res., 1998, 15, 9, pp. 1326-131. Jones B.E.: Colours for pharmaceutical products. Pharm. Technol. Int. Biopharm, 1993 5, 4, pp. 14-18. Le Hir A. : Pharmacie Galenique, 7e edition, Ed. Masson, Paris, 1997. Martini M.C., Seiller M. : Actifs et aditifs en cosmtologie, ed. Galenica, Tec. and Doc, Lavoisier, Paris, 1992. Mittal K.L., Lee K.W. : Polymer surfaces and inerfaces, characterization, modification and applicaton, VSP, Zeist, 1996. Montei J. : Rles passif et actif des substances auxiliaires, STP Pharma Sei., 1990, 6, pp. 45-47. Morgan S.M., Woodley J.F., Duncan R. : Alginates as drug carriers, covalent attachement of alginates to therapeutic agents containing primary amine group. Inter. J. Pharm., 1995, 122, 1/2, pp. 121-127. Ofner .N., Schnaare R.L., Schwarz J.B. : Oral aqueous suspensions, cp. 6, in: Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse systems, ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 231-264. Ofner .N., Schnaare R.L., Schwarz J.B. : Reconstituable suspensions, cp. 8, in Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse systems, vol. 2, ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 317-333. Parnham M.Y., Wendel A. : Phospholipids and liposomes, Nattermann Phospholipid GmbH Sei. Publ., nr. 2 august 1995. Patel N.K., Kennon L., Levinson R.S. : Pharmaceutical suspensions, cp. 16, in : The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, ed. by: Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L., Ed Lea and Febiger, Philadelphia, 1986, pp. 479-501. Pollock I. : Survey of colouring and preservatives in drug, Brit. Med. J., 1989, 229, pp. 649-651. Popovici Juliana, A. Caraman, S. Braha, Emanuela Popovici : Formularea i caracterizarea fizico-chimic a pastei de dini PellNicol. Rez. lucr. tiin. la al X-la Congres Naional de Farmacie Cluj, 22-24 sept. 1994, pp. 42-43.
SUSPENSII
465
38. Reckhi G.S., Yambhekar S.S. : Ethylcellulose, a polymer review, Drug Dev. Ind. Pharm., 1995, 21, 1, pp. 61-66. 39. Reynolds Y.E.F. : Martindale, The Extra Pharmacopeia, 30th, Pharmaceutical Press, London, 1993. 40. Roland M. : Les suspensions, cp. 5, in: Pharmacie Galenique, Ecole de Pharmacie, Universit Catholique de Louvain, Bruxelles, vol. 2, 1989, pp. 330-389. 41. Roy G.M. : Taste masking in oral pharmaceuticals, Pharm. Technol., 1994, 18, 4, pp. 84-86. 42. Seiller M., Martini M.C. : Formes pharmaceutiques pour application locale, ed. Galenica, Tec. and Doc, Lavoisier, Paris, 1995. 43. Shirai Y., Sogo K., Yamamoto Y. : A novel fine system for masking bitter taste, Biolog. Pharm. Bull., 1993, 16, 2, pp. 172-174. 44. Swarbrick Y., Boy lan J.C : Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 13, Preservation of Pharmaceutical Prducts to salt forms drugs and absorbtion, M. Dekker Inc., New York, 1996. 45. Swarbrick, J.: Coarse dispersions, cp. 21, in: Gennaro A.R., Remington: The science and practice of pharmacy, 19 th edition, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania, 2005. 46. Tiwary A.K., Panpalia G.M. : Influence of crystal habit on trimethoprim suspension formulation, Pharm. Res., 1999, 16, 2, pp. 261-265. 47. Zatz J.L., Berry J.J., Alderman D.A. : Viscosity-imparting agents in disperse systems cp. 4, in : Pharmaceutical dosage forms: Disperse systems, vol. 2, ed. Lieberman H.A., RiegerM.M., Banker G.S., M. Dekerlnc, New York, 1989. 48. *** Armes et fragrances. Parfums, Cosmet. Aroms, 1992, 108, pp. 43-45! 49 *** Carbopol, high performance polymers for pharmaceuticals. Bulletin 17, B.F. Goodrich Co, Ohio, 2006, pp. 1-47. 50. *** European Pharmacopoeia, 4_th edition, Strasbourg, 2002. 51. *** Farmacopea Romn, ed. a X-a, ed. Medical, Bucureti, 1993 i supl. 2001-2006. 52. *** FMC - Avicel RC-591, microcrystalline cellulose and carboximethylcellulose sodium, NF, BP, Pharmaceutical Emulsions and Suspensions, FMC Corporation, Philadelphia, 1994, pp. 1-18. 53. *** Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical Society of Great Britain, London, 1986. 54. *** Kollidon, polyvynylpropyrolidone for the pharmaceutical industry, BASF, Ludwigshafen, 5rd ed, may 2005. 55. *** Marine Colloid Carrageenan, general technology for pharmaceutical application and other application, FMC Corporation, Philadelphia, 1993. 56. *** Nisso Hydroxypropylcellulose, Nippon Soda Co., Ltd. Jaan, Tokyo, 2008. 57. *** Phospholipids in Cosmetic and pharmaceuticals. Rhne-Poulenc Rorer, Nattermann Phospholipids GmbH, Cologne, may 1998. 58. *** Thematic issue on chitosan in drug delivery systems, STP Pharma Sci., 2000, 10, 1, p. 1-120. 59. *** USP XXIII, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, 1993.
La preparare se pot folosi i substane auxiliare, (de exemplu, umectani, ageni pentru creterea viscozitii, ageni de floculare, colorani, conservani antmicrobieni potrivii. Suspensiile destinate administrrii interne pot conine ageni pentru corectarea gustului i a mirosului. Suspensiile care se aplic pe plgi, pe arsuri i pe pielea sugarilor se prepar prin metode care le asigur sterilitatea (IX, FI) i care permit evitarea unei contaminri ulterioare cu microorganisme. n cazul substanelor puternic active sau toxice, masa prelucrat sub form de suspensie nu trebuie s depeasc doza maxim pentru 24 ore". De asemenea, pentru prepararea n farmacie a suspensiilor se va ine seama de indicaiile din ghidul naional: Reguli de bun practic farmaceutic", iar n industrie de Reguli de bun practic de fabricaie", ct i de fia de fabricaie a produsului. n funcie de calea de administrare, particulele de substan medicamentoas insolubil a unei suspensii trebuie aduse la un anumit grad de diviziune; aceasta se poate realiza prin dou metode: divizarea substanei medicamentoase pe cale fizic, prin diferite procedee de pulverizare, numit i metoda de dispersare; divizarea substanei medicamentoase, pe cale chimic, prin diferite procedee de precipitare sau condensare, numit i metoda de precipitare. De aceea este foarte important pentru farmacist s stabileasc dac pulberea ce va trebui s fie suspendat are gradul de diviziune fin, adecvat, n scopul de a asigura o vitez minim de sedimentare ; pulberea din suspensie s fie inpalpabil i sistemul dispers s asigure o biodisponi-bilitate optim. Metoda cea mai frecvent utilizat n farmacie i n industrie o constituie prima metod de dispersare a particulelor solide fine, insolubile n vehicul i este larg ntrebuinat pentru prepararea suspensiilor orale i topice. Cea de a doua metod, dispersarea prin precipitare, este laborioas i complex i este utilizat foarte rar n farmacie, iar n industrie pentru fabricarea suspensiilor parenterale (ACTH, estradiol, protamin-zinc insulina).
7.1. Prepararea suspensiilor n farmacie
7. Tehnologia de fabricare a suspensiilor

Prepararea suspensiilor implic n primul rnd selectarea ingredientelor, n funcie de care se va alege metoda i echipamentul de fabricare adecvat, care s conduc la tipul de dispersie cerut: sistem dispers floculat sau defloculat. Suspensiile, ca i alte forme farmaceutice lichide se prepar n condiii i cu aparatur asemntoare deosebindu-se dou direcii principale : prepararea n farmacie i fabricarea n industrie, respectnd regulile generale indicate de FR X n monografia SUSPENSIONES, pentru formele orale i topice i n plus condiiile de la: Preparate parenterale, nazale, oftalice, otice. FR X prevede urmtoarea metod general de dispersare : suspensiile solide, aduse la un grad de finee corespunztor scopului i modului de administrare, se disperseaz n mediu de dispersie lichid printr-o metod adecvat i se completeaz la masa prevzut (m/m).
Prepararea la receptur a suspensiilor este astzi mai frecvent ntlnit n farmaciile de spital i policlinic (circuit nchis), dect n farmaciile publice (circuit deschis) datorit multiplelor forme industriale care sunt preferate de pacieni. La ora actual, n farmacie se prepar urmtoarele tipuri de suspensii: suspensii magistrale; suspensi lichide ex tempore" din forme farmaceutice industriale; suspensii lichide ex tempore" din suspensii solide industriale (suspensii reconstituibile).
7.1.1. Spaii de lucru i aparatura
Dotarea cu ustensile i aparatur a unei farmacii a fost prezentat n voi. 1, cap. I, pct. 5: Farmacistul distribuitor de medicamente". Se utilizeaz sticlria de laborator, aparate, instrumente de cntrit i msurat volume de lichid, mojare cu pistil, aparate electrice de pulverizare, agitatoare. Toate ustensilele i aparatura vor fi meninute ntr-o stare de curenie perfect i funcionare corect.
7.1.2. Recipiente de condiionare
Pentru condiionarea primar a suspensiilor se pot folosi diferite recipiente de form i mrime variat, n funcie de consisten:
SUSPENSII
465
flacoane de sticl incolore sau colorate n brun, de diferite capaciti; recipiente din plastomeri transparente sau opace ; dopuri (capace i subcapace) din plastomeri sau dopuri din metal inox, care se nchid prin nurubare; cutii din plastomer opac (pentru suspensii foarte concentrate, ca pasta cu ap). 7.1.3. Fazele preparrii suspensiilor lichide 7.1.3.1. Metode de dispersare Prepararea pe scar mic a suspensiilor este efectuat de farmacist, cu un minimum de echipament de lucru i cuprinde urmtoarele tehnici de baz : verificarea reetei; alegerea metodei de preparare, a ustensilelor, a recipientelor de lucru i de condiionare primar i eventual selectarea unor substane auxiliare care nu sunt prescrise n reet i pe care farmacistul trebuie s le adauge pentru a reliza o suspensie adecvat, stabil; cntrirea i msurarea lichidelor ; stabilirea ordinii de amestecare a componentelor; reducerea mrimii particulelor substanei sau substanelor insolubile care se vor suspenda; amestecarea cu alte substane auxiliare: - adugarea vehiculului; - eventual adugarea de umectani; - adugarea de ageni de suspensie (dac este necesar); - stabilizarea sistemului dispers ; - adugarea de adjuvani i aditivi: edulcorani, con-servani, aromatizani, colorani, care se dizolv n vehicul; transferul suspensiei n recipientul de condiionare primar; completarea cu vehicul la masa prevzut (m/m); aplicarea dopului (capac i subcapac), a etichetei; controlul organoleptic; pstrare, eliberare la pacient. Reeta se verific dac a fost scris corect i cuprinde toate datele necesare. Dac formula magistral conine substane puternic active (Seperandum) sau toxice (Venenum) se vor verifica dozele terapeutice maxime; masa de substan prelucrat nu va depi dozele terapeutice maxime pentru 24 ore (ex. fenobarbital, diazepam, cafeina, terpinhidrat, extract de opiu, tinctur de opiu). Modificrile vor fi nscrise pe reet. Farmacistul va alege metoda de preparare, ustensilele, aparatura, recipientele de condiionare, eticheta. Cntrirea i msurarea substanelor solide i a lichidelor se efectueaz dup regulile generale cunoscute. Reducerea mrimii particulelor (pulverizarea) Mrimea indicat pentru particulele solide insolubile din suspensii este de ordin micrometric i variaz dup calea de administrare. n farmacie, dispersia iniial a cantitilor mici de substane solide se efectueaz prin triturare n mojar. Se vor folosi mojare de capacitate mai mare dect volumul total al suspensiei, pentru a se putea efectua amestecarea ; acestea trebuie s aib pereii poroi i pistilul cu baza plat, pentru a mri suprafaa de pulverizare a substanei medicamentoase. Pulverizarea substanelor solide se efectueaz prin operaia de triturare-frecare, de la dreapta la stnga, circular, cu apsare puternic, pe pereii mojarului, pulberea aderent se detaeaz cu o cartel din celuloid i se readuce n centrul mojarului. Se.pot utiliza, pentru cantiti mai mari de substane, i aparate de pulverizare mici, n sistem nchis, tip Komet. Dac pentru prepararea suspensiei se utilizeaz metoda de dispersare, vehiculul trebuie s fie ales n aa fel, nct faza solid s fie umectat i s se disprseze uor cu lichidul.
Gradul de pulverizare indicat se obine prin pulverizarea substanei medicamentoase n stare uscat sau umed; substanele hidrofile ca: talc, caolin, oxid de zinc, sulfat de bariu formeaz suspensii stabile n mediu apos i solveni polari; substanele hidrofobe: sulf, crbune, sulfamide, fenobarbital, terpinhidrat sunt greu dispersabile n ap i necesit ageni umectani. n general, substana se pulverizeaz n cantiti mici, timp de 5 10 minute, nu toat odat, ci pe poriuni. Dac substana de pulverizat depete 5g, dup tritu-rarea n mojar se indic, pentru omogenizarea particulelor, cernerea prin sitele VIII sau IX. Substanele elastice sau volatile: acid boric, acid salicilic, camfor, mentol, se pulverizeaz prin intermediul unui lichid volatil: alcool sau eter n porporie de 10 %. Alte substane ca: hidrocortizon, cloramfenicol se pulverizeaz tot cu mediu lichid : apa (sau parafin lichid n cazul cloramfenicolului). Pentru substanele solide insolubile hidrofobe care au tendina de flotare, datorit aerului adsorbt la suprafaa particulelor n urma pulverizrii, cum ste cazul la: bar-biturice, sulfamide, sulf, anestezin, hormoni steroizi, antibiotice insolubile, salol, salicilat bazic de bismut, crbune, fenacetin, pentru o dispersare uniform se indic adugarea unui agent umectant 0,5-1 g% pentru 1 g substan insolubil, ca : alcool, glicerol, surfactani care scad tensiunea interfacial solid/lichid. Treapta urmtoare depinde de faptul c particulele defloculate obinute n urma umectrii trebuie suspendate ntr-un vehicul newtonian sau nenewtonian, pentru a obine o suspensie defloculat sau floculat; aceasta depinde de calea de administrare. Astfel se pot alege dou metode de preparare: I. substana pulverizat se tritureaz direct cu vehiculul de tip newtonian (ap, soluii hidroalcoolice, glicerol, alcool etc.); n acest caz, particulele defloculate sunt suspendate individual, ele sedimenteaz lent, dup mrime i n timp sdimentul format se poate cimenta. Se obine un sistem dispers defloculat n vehicul newtonian ; aceast metod se utilizeaz destul de rar. II. a doua metod cuprinde trei variante, care au n comun etapa preliminar de dispersare a particulelor solide pulverizate i umectate n mediul lichid pentru a obine o dispersie uniform de particule defloculate; aceste trei ci alternative au fost descrise la flocularea controlat i au fost sistematizate n fig. 19 : 1. prima metod const n suspendarea particulelor defloculate (pulverizate i umectate) ntr-un vehicul structurat ; pe aceast cale se obin particule individuale, care sedimenteaz lent, dar rareori sunt complet suspendate. Se obine un sistem dispers defloculat n vehicul nenewtonian structurat. Aceast cale se utilizeaz pentru suspensiile orale, topice, oftalmice (n farmacie i industrie) i injectabile (n industrie). Este metoda frecvent folosit. Practic, se procedeaz astfel: substana medicamentoas se pulverizeaz, se adug agentul umectant, apoi agentul de dispersie (viscozifiant structurat) i n final vehiculul, n poriuni mici, omogeniznd continuu. Suspensia se transfer n recipientul de condiionare primar i se completeaz cu vehicul la masa prevzut (m/m). 2. n aceast metod, peste substana pulverizat umectat i suspendat ntr-o poriune de vehicul (se obin particule defloculate) se adaug un agent floculant pentru a produce o suspensie floculat ca produs final. Se obine un sistem, dispers floculat n vehcul newtonian. Aceast cale nu este frecvent utilizat n practic, deoarece flocoanele sedimenteaz rapid i se formeaz un sediment clar. 3. n mod obinuit, la suspensia floculat (metoda anterioar) se adaug i un agent de suspensie cu proprieti de vehicul structurat. Particulele floculate sunt astfel mai bine suspendate dect particulele defloculate n vehiculul structurat (metoda 1), adesea neconducnd la o separate notabil, avnd un sediment foarte mare. Dup agitare, suspensia devine fluid i poate fi uor turnat
SUSPENSII
465
din recipient, iar dup utilizare, revine la structura iniial, viscoas, ntrziind dac nu chiar prevenind sedimentarea particulelor floculate. Aceast cale combin particulele floculate i vehiculul structurat i est mult utilizat pentru suspensiile orale, pe piele i pe mucoase (cu excepia cii oftalmice). Metodele 1 i 3 sunt utilizate n farmacie i n industrie. Soluia apoas a agentului de dispersie - vehiculul structurat se va prepara anerior, cu 24 ore, nainte de utilizare. n general, n suspensiile de uz extern, ce conin peste 20% substane insolubile, nu se mai adaug ageni de suspensie i uneori nici ageni de umectare. Alternativ, agentul de suspensie (n general solid) poate fi triturat n mojar cu substana medicamentoas insolubil pulverizat i apoi se adaug cantitatea de agent umectant: alcool, glicerol i, n final, se adaug o cantitate de vehicul, se omogenizeaz. Amestecul se transfer n recipientul de condiionare primar i se completeaz la masa prescris cu vehicul (m/m). Alte componente solubile asociate pot fi dizolvate ntr-o poriune de vehicul care este adugat n final. Natura i cantitatea agenilor: umectant i de suspensie (viscozifiant) folosii se vor meniona pe reet. Recipientul de condiionare primar este ales cu o capacitate mai mare dect volumul de suspensie, pentru a permite agitarea i redispersarea fazei solide sedimentate. Se aplic dopul (capac i subcapac) i eticheta cu meniunea : A se agita nainte de ntrebuinare!, iar acolo unde este cazul se va nscrie i termenul de valabilitate (suspensiile cu antibiotice). Suspensiile magistrale au o perioad de valabilitate relativ scurt i trebuie s se prepare la cerere, pe baza reetei prescrise de medic. n final, se controleaz aspectul suspensiei i al recipientului de condiionare. n farmacie, suspensile se pstreaz n recipiente bine nchise, ferite de lumin, la loc rcoos (la o temperatur de 8 -15 C); cele cu antibiotice la +4 C (n frigider). Metoda de dispersare este procedeul cel mai important de preparare a suspensiilor. Procesul de dispersare apare ca rezultat al reducerii mrimii particulelor prin pulverizarea substanei medicamentoase solide, insolubile. 7.1.3.2. Metode de precipitare Suspensiile se pot repara i prin divizarea substanei medicamentoase printr-o a doua metod care const n suspendarea ei prin precipitarea solidului insolubil n particule fine ntr-un mediu lichid. Se utilizeaz trei metode de preparare: 1. precipitarea substanei medicamentoase din solveni organici. Substanele medicamentoase insolubile n ap se dizolv iniial n solveni organci miscibili cu apa ca: alcool, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, dup care se adaug vehiculul apos ce conine i agentul de suspensie. n practic se asociaz frecvent soluii alcoolice sau hidroalcoolice cu soluii apoase. Prin diluarea alcoolului se produce separarea din soluie a substanei insolubile n ap, de exemplu, camfor, mentol etc. n diferite reete magistrale, fenomenul de precipitare se ntlnete i la amestecarea unor soluii extractive alcoolice (tincturi, extracte fluide), cu soluii apoase, cnd se obine un precipitat foarte fin. 2. precipitarea substanei prin reacie de schmb dublu Aceast metod este foarte puin utilizat n practica farmaceutic, deoarece implic factori chimici; de exemplu, formarea polisulfurii de zinc, prin amestecar sulfatului de zinc i a soluiei de sulfura de potasiu, cnd precipit sulfura de zinc sau prepararea regeneratorului de pr cu clorur de plumb, precipitat foarte fin, coloidal, rezultat n urma reaciei dintre acetatul de plumb i clorura de amoniu.
n industrie, aceast metod se utilizeaz pentru obinerea gelului de hidroxid de aluminiu, prin reacia dintre carbonatul de sodiu i alaun de amoniu. 3. precipitarea substanei prin modificarea pH-ului mediului de dispersie Metoda se aplic pentru substane a cror solubilitate este dependent de pH. Se utilizeaz n industrie pentru fabricarea unor suspensii injectabile defloculate de: estradiol, ACTH, insulina retard. 7.1.4. Prepararea ex tempore de suspensii lichide din forme
farmaceutice industriale solide
Medicamentele industriale fabricate n form solid de: comprimate, granule i capsule nu pot fi prescrise pentru unii pacieni. Uneori este necesar ca n absena unui produs industrial lichid farmacistul s prepare ex tempore" fomulri lichide folosind medicamente industriale solide, din diferite cauze: imposibilitatea pacientului de a ingera forma sold : copii sub 3 ani i persoanele n vrst; sau pentru a prepara un produs pentru diferite ci de administrare (colir, picturi pentru nas sau ureche etc. tip suspensie). Dac este necesar s se prepare o suspensie lichid din comprimate sau capsule, aceast form farmaceutic se va obine dac substana medicamentoas coninut de aceste produse este insolubil n ap. Prepararea suspensiei implic sfrmarea comprimatelor sau deschiderea capsulelor i utilizarea coninutului lor; suspensia va conine mpreun cu cantitatea de substan medicamentoas i substane auxiliare, cae nu sunt toate nscrise pe eticheta produselor. O dificultate pentru farmacist o constituie lipsa de infomaii privind stabilitatea substanei medicamentoase. Solubiltatea pentru majoritatea substanelor medicamentoase este dat n literatur, dar pentru unele substane auxiliare nu este cunoscut. Substanele auxiliare insolubile pot include ageni: dezagregani, lubrifiani, aglutinani, diluani, colorani, de acoperire etc. Este preferabil s se utilizeze comprimate care nu sunt acoperite sau, dac sunt, s prezinte un nveli solubil n ap. Comprimatele sau coninutul capsulelor se pulverizeaz fin n mojar i se umecteaz cu o cantitate mic de glicerol sau de vehicul. Se poate aduga i un agent de dispersie (viscozifiant) ca : tragacanta, guma arabic, alginat de sodiu, ca pulbere sau ca mucilagii. n cazul unei suspensii orale se utilizeaz un vehicul apos aromatizant i edulcorat. Extinderea formulrii depinde de pacientul creia i este destinat suspensia. De exemplu, o suspense lichid pentru nou -nscui nu trebuie s includ : conservani, colorani, aromatizani i alcool din cauza potenialului fiecrei substane de a cauza efecte adverse acute sau cronice. Din aceast cauz suspensia poate avea gust neplcut i se va administra cu un tub, direct n stomac. De asemenea, alcoolul alteraz funcia ficatului la nou-nscut, cauznd iritaie gastric i efect de depresie neurologic, aa nct el trebuie s fie omis categoric din formulrile ex tempore pentru nou-nscui i copii. De aceste probleme se va ine seama i la persoanele n vrst sau pentru pacienii care mai primesc i o alt medicaie cu depresive ale sistemului nervos central. Conservanii pot produce efecte adverse la copii nscui nainte de termen, de exemplu, alcoolul benzilic nu trebuie introdus n suspensii deoarece cauzeaz sindromul de respiraie ntrerupt (gfit), caracterizat de o deteriorare a unor multiple sisteme i organe i eventual moarte. Propilenglicolul poate fi de asemenea implicat n cauza unor probleme ca: amoreal, atac de apoplexie la nou--nscui.
SUSPENSII
465
Astfel suspensiile pentru copii trebuie s fie simple i s nu conin adjuvani, pentru cteva zile ct sunt utilizate. Pentru a asigura stabilitatea suspensiei, farmacistul trebuie s utilizeze recipiente bine nchise, rezistente la lumin i s fe pstrate de ctre pacient n frigider (+ 4 C). Pacientul trebuie s respecte indicaiile de a agita suspensia de fiecare dat, nainte de ntrebuinare. Dac substana medicamentoas din capsule sau comprimate nu este stabil n vehiculul apos i hidrolizeaz este necesar prepararea suspensiei astfel: comprimatele sunt sfrmate i divizate n doze exacte; n capsule de hrtie; pacientul va introduce cte o doz ntr-un flacon de sticl sau pahar, va aduga cantitatea de ap sau alt lichid potrivit, va agita suspensia i o va administra imediat.
Ex. pentru prepararea unei suspensii din comprimate se indic urmtoarele vehicule, care se tritureaz cu comprimatele pulverizate: metlceluloz 20, 0,75 g, nipagin 0,10 g, propilenglicol 2 ml, ap 60 g i sirop la 100 ml; glicerol 10 ml i sirop simplu la 120 ml. Aceste vehicule pot menine suspensia stabil timp de 14 zile. Astfel de vehicule se utilizeaz pentru suspensii preparate din comprimate d e: prednison, diazepam, ketoconazol, rifadin, clorhidrat de propranolol, cimetidin, care sunt stabile chimic chiar dou luni la temperatura camerei i 4 luni la frigider ( + 4 C).
7.2.2. Echipament de producie, recipente

i ambalaje
Se utilizeaz acelai echipament de producie i recpiente ca acelea descrise n voi. I, cap. V, pct. 7.2.3. Pentru repartizarea suspensiilor se utilizeaz : recipiente de sticl incolore sau colorate n brun; recipiente din plastomeri transparente sau opace ; tuburi din metal (aluminiu); tuburi din plastomer opac ; saee din hrtie (unidoze); plicuri din hrtie simpl sau asociat cu plastomeri (unidoze); pentru picturi pentru ochi, nas, ureche : recipiente din sticl sau plastomer, de capacitate mic, prevzute cu sistem de picurare (acestea au fost descrise la monografiile respective); pentru uz parenteral: fiole sau flacoane din sticl de tip I (neutr, borosilicat), sliconate n interior (voi. 1, cap. XVIII, pct. 7.3.1. Medicamente injectabile). 7.2.3. Fazele procesului tehnologic n industrie se fabric urmtoarele tipuri de suspensii: suspensii fluide; suspensii solide (uscate sau reconstituibile); suspensii cu eliberare susinut; suspensii semisolide (paste de dini). 7.2.3.1. Suspensii fluide Acestea reprezint cea mai mare parte din suspensiile fabricate prin cele dou metode : de dispersare a substanei medicamentoase sau de precipiare. I. Metoda de dispersare Cea mai frecvent utilizat pentru suspensiile orale i topice este metoda de dispersare a substanelor medicamentoase aduse sub form de particule foarte fine n vehicul, printr-o pulverizare prealabil; pentru suspensiile injectabile i oftalmice, se prefer metodele de precipitare controlat a substanelor medicamentoase. i n industrie se recurge la una din cele trei metode de obinere a suspensiilor defloculate sau floculate, determinate de proprietile substanei medicamentoase, ct i calea de administrare; aceste ci au fost descrise la flocularea controlat fig. 19: suspensii defloculate n vehicul structurat (nenewtonian); suspensii floculate n vehicul newtonian; suspensii floculate n vehicul structurat (nenewtonian). Toate aceste trei metode impun dispersarea uniform a particulelor defloculate ntr-un vehicul adecvat. n general, se prefer cea de a treia cale, a unei floculri controlate n vehicul structurat, pentru suspensiile orale i topice (piele i mucoase). Pentru fabricarea unei astfel de suspensii sunt necesare urmtoarele faze: livrarea materiilor prime; cntrirea sau msurarea materiilor prime; pulverizarea substanelor; umectarea particulelor pulverizate ; prepararea anterioar a vehiculului structurat i adugarea lui peste faza solid insolubil de substan pulverizat i amestecarea; adugarea altor adjuvani n formulare i omogenizarea amestecului; dezaerarea i completarea cu vehicul la masa final (m/m, m/v); omogenizarea final a suspensiei; stocarea intermedia; control de calitate ; transferul i repartizarea n recipiente ; nchidere; ambalarea recipientelor; n fig. 31 este redat fluxul tehnologic de fabricare a suspensiilor prin dispersare. Fazele 1-2 Livrarea materiilor prime; cntrirea substanelor solide i msurarea lichidelor.
7.1.5. Suspensii lichide ex tempore"preparate din suspensii solide

industriale (produse reconstituibile)
Industria de medicamente fabric i suspensii solide sub form de: pulberi, granule, comprimate, asocieri de pulberi cu granule, n special pentru substanele medicamentoase insolubile i instabile n mediu apos ca: anti-botice i sulfamide, condiionate n recipiente cu volum mai mare, care necesit adugarea apei sau a unui vehicul adecvat, pn la semnul indicat pe flacon, pentru reconstituirea suspensiei. Aceast operaie poate fi efectuat n farmacie nainte de a elibera suspensia pacientului sau chiar de ctre pacient, la domiciliu. n aceste suspensii, folosirea agenilor floculani este mai puin frecvent ntrbuinat, dar prin procesul de fabricare, produsul industrial conine, pe lng substana medicamentoas i substane auxiliare: modificatori de pH, ageni de suspensie, umectani, conservani, edulcornd, colorani, aromatizani. Suspensiile reconstituite de farmacist sau de ctre pacient au de obicei o perioad de valabilitate scurt, maximum 14 zile.
7.2. Tehnologia de fabricare i condiionare a suspensiilor n industrie
Producia industrial i marketingul suspensiilor cuprind urmtoarele etape: achiziionarea materiilor prime, a articolelor de condi-onare i depozitarea lor; fabricare i condiionare ; controlul calitii produsului finit; expediia produselor din fabric; depozitare; distribuie; controlurile corespunztoare. Fabricarea suspensiilor ca forme lichide se preteaz la un proces tehnolgic automat i computerizat; se respect regulile generale din FR X, din ghidul naional: Bun practic de fabricaie, G.M.P., fia de fabricaie inclus n dosarul fiecrui produs industrial. Suspensiile se fabric n cantiti mari, divizate n loturi (arje) de fabricaie. 7.2.1. Spaii de producie Pentru suspensii sunt necesare aceleai spaii de producie ca i pentru alte forme lichide; acestea cuprind n mare compartimentele de : depozitare, fabricare i condiionare, ambalare, expediie.
SUSPENSII
465
Aceste operaii se efectueaz n acelai mod ca i la alte forme farmaceutice lichide care au fost descrise anterior. Faza 3 Pulverizarea substanelor medicamentoase Operaia de pulverizare se poate efectua prin unul din cele dou procedee : metode mecanice sau chimice (prin precipitare). Metode de pulverizare mecanice Acestea sunt numite i metode de dispersare i fac apel la diferite aparate de pulverizare; pulverizarea se efectueaz n mediu uscat sau n mediu lichid. n multe suspensii farmaceutice, diametrul particulelor este cuprind ntre 1 i 50 pm. Metodele de pulverizare includ diferite procedee de producere a particulelor mici, uniforme : micropulverizarea n stare solid; micropulverizarea n stare lichid ; uscarea prin atomizare (spray); micropulverizarea cu energie fluid (micronizare). Micropulverizarea n stare solid se efectueaz prin: impact sau lovire ; frecare; combinarea metodelor de impact i frecare. Aceste metode fac apel la: mori cu ciocane, cu bile, mori cu valuri etc, ce funcioneaz cu vitez mare de lovire sau frecare a materialului realiznd o pulverizare fin; unele dispozitive sunt prevzute cu site, care produc separarea particulelor pe dimensiuni. Pulverizarea se efectueaz deseori n etape, schimbnd utilajul. Morile centrifugale realizeaz n general particule de 0,1 mm, iar morile coloidale i micronizoarele, de 20 pm. Prin pulverizare rareori se obin particule mai mici de 10 p m; distribuia de mrime este uzual de 10-50 pm; acestea sunt potrivite pentru cele mai multe suspensii. Pulverizarea pe cale umed conduce la particule cu diametrul de 1-30 pm. Cel mai bine este s se pulverizeze substanle prin micronizare. Procedeele de micronizare sunt preferate pentru pulberile care se aduc n suspensie n momentul utilizrii. Dezavantajul micropulverizrii const n apariia de sarcini electrice pe suprafaa particulelor; pulberile devin puternic electrizate, ceea ce complic operaiile ulterioare, datorit creterii activitii superficiale ; prin micronizare nu se produce acest fenomen. Micropulverizarea n mediu lichid Se efectueaz cu ajutorul morilor cu bile din sticl; n dispozitiv sunt introduse mpreun: produsul solid, lichidul i bilele. n acest caz se va ine seama de capacitatea aparatului, dimensiunea bilelor, cantitatea de produs solid, cantitatea de lichid, densitatea diferitelor elemente, viteza de rotaie i durata operaiei. n fiecare caz, aceti parametri se vor determina cu precizie pentru a avea o mrunire totdeauna identic de la o arj de fabricare la alta. Procedeul se aplic pentru a produce particule mai mici de 5-10 pm. Ca dezavantaj i n aceast metod, suprafaa pulberii se ncarc cu sarcini electrostatice, ceea ce conduce la o colectare dificil, iar echipamentul de producie i sursa de energie fluid sunt foarte scumpe. Prin tehnica uscrii prin atomizare (uscare prin nebuli-zare sau spray) se obine o pulbere fin cu o curgere liber. Morile cu energie fluid (micronizare) acioneaz prin procedee combinate : de impact i frecare asupra particulelor ; aceste dispozitive funcioneaz cu aer comprimat (moara cu jet); materialul solid este pulverizat ntr-un curent de fluide gazoase cu vitez foarte mare; acesta supune particulele la o acceleraie foarte crescut, care produce coliziuni intraparticulare foarte violente, al cror impact produce divizarea cristalelor.
Aceste echipamente de pulverizare sunt costisitoare, cu instalaii grele, care trebuie aprovizionate cu aer comprimat i produc o pierdere irecuperabil de material, care este un dezavantaj major, dac se lucreaz cu cantiti mici de substan. Diferitele tipuri de dispozitive de pulverizare i modul de funcionare vor fi descrise pe larg n cap. XXXII - Pulberi. n timpul preparrii suspensiilor este adesea indispensabil s nu se recurg la omogenizatoare : mori coloidale omogenizatoare cu filiere, cu ultrasunete etc. Eficacitatea acestor aparate se manifest esenial n dezagregarea aglomeratelor de particule microfine i nu pentru micronizarea cristalelor ca atare. Faza 4 Umectarea particulelor de substan pulverizat Acest proces este necesar n cazul substanelor insolubile hidrofobe, pentru a nfrnge forele de atracie dintre particulele pulberii, datorate energiei superficiale libere mari, rezultate n uma pulverizrii avansate (micropulverizrii). Umectarea se efectueaz n general cu o cantitate minim de surfactant anionic sau neionic. Se poate utiliza i o soluie concentrat a uni agent surfactant n vehiculul cu care se va prepara suspensia. Pentru o umectare optim, suspensia poate fi trecut prin moara coloidal (tip Gaulin). De asemenea, pentru umectare, se mai pot utiliza alcoolul, glicerolul, care disperseaz particulele i facliteaz penetrarea vehiculului n interiorul masei de pulbere. O alt metod prevede ca substana medicamentoas s fie dispersat prin adugare de ap, sub agitare uoar sau cu amestec de ap-glicerol care conine i agentul umectant. Faza 5 Prepararea vehiculului structurat i adugarea lui peste substana pulverizat Pentru prepararea suspensiilor se utilizeaz ca vehicul apa, glicerina, alcoolul, singure sau n amestec, uleiurile vegetale etc. n cazul majoritii suspensiilor se folosesc vehicule structurate, pentru a obine suspensii floculate. Vehiculele structurate se vor prepara, n general cu 24 ore naintea preparrii suspensiei, pentru a da posibilitatea structurrii reelei macro moleculare. Vehiculele structurate sunt soluii coloidale apoase de ageni viscozifiani: hidrocoloizi, gume, argile, singure sau n amestec. Dispersarea uniform a hidrocoloizilor sau a argilelor n ap este cheia preparrii rapide a vehiculului. Este preferat un mediu cald pentru hidratarea hidrocoloizilor sau a argilelor, deoarece are loc mai rapid dect la rece; totui nu toi hidrocoloizii necesit un mediu cald. Dac hidrocoloidul uscat (pulbere, granule) este dispersat adecvat n vehicul, soluia coloidal poate fi preparat n timp scurt. Argilele totui se hidrateaz ntr-un timp mai lung. n cazul n care se lucreaz la scar mare, este preferabil s se prepare mai nti o dispersie concentrat a agentului de suspensie, Aceast dispersie este realizat cel mai bine prin adugarea hidrocoloidului, lent, n vehicul, sub amestecare. n general, se utilizeaz amestectoare cu palete sau tip turbin, ca cele folosite pentru emulsii. Aceast etap este foarte important, deoarece este necesar s se rup complet toate aglomeratele de pulbere. Dac acestea nu a fost rupte, atunci suprafaa fiecrui aglomerat poate gelifica i formeaz un strat de gel-barier care mpiedic continuarea hidratrii i pulberea va rmne neumectat la interior. O forfecare foarte intens, totui, poate distruge structura polimeric a agentului de suspensie, de aceea trebuie s se aplice o forfecare moderat, dup care dispersia va fi lsat n repaus pentru o hidratare complet. Aceast hidratare poate fi instantanee sau n cazul tragacantei de mai multe ore. O bun dispersie se realizeaz prin utilizarea de mixere cu forfecare nalt sau cu ejector:
SUSPENSII
465
amestector cu forfecare nalt: acesta dezvolt un vrtej mare; pulberea de hidrocoloid trebuie s fie cernut ncet, aa nct fiecare granul s fie umectat; adugarea trebuie s fie complet nainte ca ngroarea s distrug vrtejul i s produc ncorporarea de aer n sistemul dispers; mixer cu ejector: dispersarea agentului macromolecular poate fi obinut cu o plnie i un mixer cu ejector (fig. 32).
Fig. 32. Instalaie KELCO cu plnie i ejector de amestecare

(PATEL N.K. - 1986). 1. plnie; 2. mixer cu vitez mare 1700 r.p.m.,; 3. linie de alimentare cu ap ; 4. dispersor; 5. nivelul final al apei; 6. nivelul iniial al apei; 7. eliminarea suspensiei
SUSPENSII
481
n recipient (tanc) se adaug ap suficient (6) i se introduce pulberea n plnie (1); se pune n funcie agitatorul (2), la care se ataeaz un dispersator (4) ce va mprtia pulberea n timp ce apa curge (3). n acest proces particulele individuale sunt acoperite de ap i astfel se previne aglomerarea hidrocoloidului. n final se completeaz cu ap la volumul indicat (5). dispersia amestecului uscat: adesea formula conine diferite componente solubile n ap ca: zaharoz, acid citric, acestea sunt amestecate cu hidrocoloidul i vor facilita dispersarea sa; peste amestec se adaug ap, ncet, sub agitare continu i n scurt timp se va obine o dispersare i o hidratare bun. un alt procedeu prevede ca guma s fie stropit cu o soluie n alcool sau aceton a agentului de umectare; de exemplu, 0,4% docusat de sodiu este suficient s faciliteze umectarea i hidratarea gumei are loc mai rapid. Dup prepararea vehiculului, acesta este lsat n repaus, de obicei 12-24 ore pentru structurare, apoi este adugat peste substana sau substanele medicamentoase. n cazul unor substane puternic hidrofobe, umectarea poate fi facilitat prin amestecarea sub presiune redus, procedeu care are avantajul de a produce dezaerarea suspensiei i-i amelioreaz aspectul. Faza 6 Adugarea altor adjuvani de formulare i omogenizarea amestecului n continuare, n amestec se pot aduga celelalte componente asociate: antioxidani, chelatani, conservani, colorani, parfumuri, fie direct n vehicul, fie printr-o dizolvare prealabil, ntr-un cosolvent adecvat. n general, conservanii din grupa parabenilor, parfu-murile i antioxidanii necesit o dizolvare prealabil ntr-un solvent ca : alcool, propilenglicol, nainte de a fi introdui n mediul apos. Timpul i temperatura la care se adaug adjuvanii depind de propritile lor fizico-chimice. Parfumurile, de exemplu,, se vor aduga ntotdeauna la temperatura camerei i n finalul procesului de fabricare. Omogenizarea final va asigura dispersia complet a substanelor n suspensie i va conduce la un produs adecvat. Faza 7 Dezaerarea i completarea la volumul final Datorit agitrii, suspensia include o cantitate mare de aer, care va avea o influen negativ asupra produsului final, ca i n cazul emulsiilor: va afecta culoarea, densitatea, volumul final, proprietile reologice, dozarea substanei active, ct i stabilitatea fizico chimic, n timpul depozitrii. De aceea, pentru eliminarea aerului nchis, n suspensie, n aceast etap este necesar s se aplice vidul. Se completeaz cu vehicul la masa prevzut (m/m, m/v). Faza 8 Omogenizarea final a suspensiei n final, suspensia necesit o ultim omogenizare. Adugarea agenilor de suspensie, pentru a crete visco-zitatea, de exemplu, carboximetilceluloza sodic mrete dificultatea de amestecare. Echipamentul de producie trebuie s aib capacitatea de a amesteca materialul viscos, dar o agitare excesiv produce nclzirea i poate hidroliza agentul polimeric, de suspensie. De cele mai multe ori, suspensia complet este trecut prin moara coloidal - sau prin omogenizator pentru a Diferite alte tipuri de omogenizatpare au fost descrise n cap. XXI - Emulsii. Se poate utiliza i un echipament cu ultrasunete. Ultrasunetele reduc mmrimea particulelor numai dac se adaug surfactani cu valoarea HLB mare. Dac se utilizeaz ca aditivi astfel de ageni, particulele sunt dispersate rapid i sunt nconjurate complet de lichid. Deoarece ultrasunetele i ocul cavitaiei sunt transmise particulelor prin mediul lichid, ntr-o suspensie cu o substan medicamentoas n cantitate mic nu se poate ajunge la o reducere acceptabil a mrimii acestora ca n metoda pulverizrii.
sfrma agregatele de particule i a asigura o amestecare adecvat produsului final (fig. 33).
Fig. 33. Omogenizator industrial cu vitez nalt, pentru fabricarea suspensiilor i a emulsiilor (Kay
International Inc.)
O agitare excesiv sau o temperatur nalt poate produce o distrugere ireversibil a materialului polimeric, ca gumele, la care voscizitatea sufer micorri. Faza 9 Stocarea intermediar; controlul de calitate Din containerele de fabricare, suspensia estre transferat n containere de stocare, prevzte cu rotile i capac n vederea umplerii recipientelor. Depozitarea are loc la temperatura camerei, pentru cteva ore. n acest timp se efectueaz o serie de controale ca: pH, densitatea, mrimea particulei, aspctul etc, pentru a garanta calitatea suspensiei. Faza 10 Transferul i repartizarea suspensiei n recipiente; nchiderea Suspensia este introdus, cu ajutorul pompelor pneumatice (aspiratoare) n plnia de dozare a mainii. Dup cum s-a prezentat la soluii, exist trei categorii de echipamente de umplere a fluidelor: prin gravitaie; sub presiune; sub vid. Tipul echipamentului de umplere care se alege va depinde de viscozitatea suspensiei. Produsele mai vscoase sunt repartizate cu echipamente care lucreaz sub presiune sau cu vid, la volumul prevzut. Produsele mai puin vscoase pot fi repartizate cu echipamente, prin gravitaie. Selctarea recipientelor depinde de viscozitatea suspensiei. Produsele mai vscoase sunt repartizate n flacoane, cu deschidere larg, prin cntrire individual i aplicarea capacelor. Diferitele maini automate de repartizare n recipiente au fost prezentate i n capitolul XXI - Emulsii. Dup aceasta urmeaz ambalarea i aplicarea etichetei pe fiecare recipient (realiznd i marcarea). Recipientele sunt ambalate individual n cutii de carton pliate, inscripionate specific sau n grup, mpreun cu prospectul produsului. Recipientele vor fi nsoite de o linguri dozatoare, cu o capacitate de 5 ml, o mensur gradat n ml sau alte tipuri de msur, n capacul flaconului. n plus, se aplic eticheta cu meniunea: A se agita nainte de ntrebuinare ! " sau dup caz : Nu se aplic pe pielea lezat ! ". Produsele sunt grupate n pachete i ambalate n hrtie, pe care se aplic eticheta. Pachetele sunt acoperite cu folii transparente etirabile i retractibile la cald. Odat cu aceasta se realizeaz i sterilizarea suprafelor expuse, ale cutiilor cu recipiente.
SUSPENSII
481
n continuare redm pe scurt o metod de fabricare a unei suspensii care combin particulele floculate i vehiculul structurat, n care se recomand respectarea urmtoarelor reguli: substana medicamentoas pulverizat se disperseaz cu adugare lent de ap, ap-alcool sau glicol, ce conine i agentul umectant; adugarea direct a agentului umec-tant peste pulbere necesit o amestecare prelungit i este mai dificil la scar mare ; se adaug i alte substane auxiliare care necsit s fe aduse ntrun sistem dispers ct mai diluat posibil; soluiile concentrate pot produce reacii sau precpitate la suprafaa lichid a fazei continue; se controleaz ca vehiculul s menin ingredientele solubile n soluie ; pot aprea precipitate dac vehiculul nu dizolv ntreg solutul; se va utiliza suficient ap pentru a dispersa uor i a h idrata agentul de suspensie - hidrocoloizii; dac suspensia conine mai multe substane active, acestea trebuie s fie compatibile ; se va utiliza o cantitate suficient de materii prime n exces (330%) pentru a compensa eventualele pierderi din timpul fabricrii i a menine concentraia declarat a produsului, pe toat durata de valabilitate ; dac este necesar o nclzire prelungit, se vor evita pierderile mari de ap; se va evita o forfecare excesiv i o temperatur nalt, pentru a nu depolimeriza coloidul, s nu hidrolizeze substana medicamentoas sau conservanii; aromatizanii (ca uleiuri volatile) pot fi adugai mai bine n vehiculul suspensiei, dac arja este n final procesat prin moara coloidal; se proceseaz masa final de suspensie prin moara coloidal pentru a asigura dispersarea substanei medicamentoase ; prin aceasta aglomeratele mai laxe vor fi rupte ; se supune suspensia la dezaerare. Suspensia poate conine cantiti mari de aer din timpul pulverizrii i amestecrii componentelor; o astfel de suspensie nu este satisfctoare; se efectueaz diferite controale: aspect, pH, densitate, viscozitate etc. ; regulile GMP impun ca procesul de fabricare s fie validat i reproductibil. II. Metode de precipitare Este incontestabil c apropierea ideal de micronizare o constituie studierea celor mai bune condiii de cristalizare pentru obinerea de particule microfine n stadiul de fabricare a materiilor prime. Dar acest aspect este adesea neglijat de fabricanii de materii prime, pentru care n timpul sintezei de substane medicamentoase sunt n general preponderente purificarea i randamentul. n aceste metode, divizarea substanei medicamentoase se efectueaz prin precipitarea solidului n particule fine ntr-un mediu lichid. Toate reaciile de precipitare se pot utiliza, dar pentru a obine particule de fineea i forma cristalin determinat se va opera n condiii definite riguros de: agitare, concentraie, temperatur i timp. Se va urmri o cristalizare controlat: se poate prepara o soluie suprasaturat, care se va rci rapid sub agitare ; aceasta cauzeaz formarea de muli nuclei i multe cristale. Unele substane medicamentoase pun probleme specifice formulatorului: existena diferitelor forme polimorfe, care creeaz dificulti. n multe cazuri, forma polimorf mai puin stabil dar mai solubil trece ntr-o form stabil. Temperatura, cristalizarea din diferii solveni, viteza de rcire sunt factori importani pentru obinerea polimorfului dorit i controlul vitezei de formare a cristalelor. n concluzie : parametrii cei mai imprtani care trebuie s fie urmrii, pentru a obine particule microfine sunt:
concentraia soluiilor care se amestec i gradul de saturare; alegerea solventului adecvat; temperatura de cristalizare ; prezena germenilor de cristalizare. n continuare, redm cele trei metode principale de precipitare.
1. Precipitarea din solveni organici Aceast metod este frecvent utilizat n industria de medicamente pentru a obine substane insolubile, care vor fi formulate ca suspensii injectabile i oftalmice. Dac industria chimic nu furnizeaz materii prime micronizate este posibil ca la nivel de formulare i fabricare s se recristalizeze substana medicamentoas. Astfel substanele insolubile n ap pot fi precpitate prin dizolvarea lor ntr-un solvent organic miscibil cu apa i adugarea fazei organice n mediu apos, sub agitare. Ex. de solveni organici utilizai: alcool, metanol, propilenglicol, polietilenglicol. De exemplu, palmitatul de cloramfenicol este cristalizat dintr-o soluie de propilenglicol, ntr-o soluie apoasa, care conine i restul componentelor formulate m suspensia de uz oral sau injectabil. n aceast metod, factorul important este mrimea particulei dac este o form polimorf sau se obine un cristal hidratat. De exemplu, cnd prednisolonul este precipitat dintr-o soluie de metanol apoas sau de aceton-ap se oom diferite forme: precipitarea metanolic formeaz un sesquihidrat cnd este uscat, n timp ce precipitarea din aceton conduce la un produs cristalin, ahidru, metastabil; numai prima form este uor suspendabil n ap. Pe lng influena solventului asupra caracterelor cristalelor mai pot fi luai n considerare urmtorii factori: posibila preparare n condiii sterile; includerea inerent de solvent organic n precipitat i, ca urmare, toxicitatea; raportul dintre volumele fazei organice i apoase; viteza i metoda de adugare a unei faze peste alta; controlul temperaturii: viteza de rcire i condiiile de uscare a cristalelor; splarea precipitatului; metoda de uscare a precipitatului: sub vid sau cu convecie forat a aerului, liofilizare ; realizarea de particule cu mrimi ntr-un domeniu ngust care este indicat pentru : - terapia parenteral : 5-80 pm (40 um); - terapia oftalmic : 25 pm; - inhalaii: 1-5 um; dac sunt prea mici, particulele vor fi eliminate prin expiraie; dac sunt prea mari ele nu pot ptrunde la nivelul plmnilor i nu pot fi adsorbite ; este necesar o combinare a precipitrii sterile cu micro-nizarea, uscarea, strilizarea cu oxid de etilen i redis-persarea steril. 2. Precipitarea prin modificarea pH-ului mediului de dispersie Este una din cele mai rapide metode, care se aplic pentru prepararea industrial a suspensiilor injectabile cu substane medicamentoase a cror solubilitate depinde de valoarea pH-ului. De exemplu, suspensia de estradiol pate fi preparat prin schimbarea pH-ului soluiei sale apoase; estradiolul este rapid solubil n soluii de alcali ca hidroxidul de sodiu sau de potasiu. Dac se prepar o astfel de soluie de estradiol i se adaug n ea soluii acide slabe ca acidul citric sau acetic, n condiii sub agitare, se obine un precpitat de estradiol foarte fin. Tipul de cristale sau forma polimorf depind de: concentraia acidului sau bazei, de gradul i tipul lichidului din sistemul dispers. Suspensia injectabil de insulina, de asemenea, poate fi preparat prin modificarea pH-ului. Insulina are punctul izoelectric la pH = 5. Cnd este amestecat cu o protein bazic, aa ca protamina, va fi precipitat rapid, dac pH-ul se afl ntre punctele izoelectrice ale celor dou componente, de exemplu, la pH = 6,9-7,3. Pentru a retarda absorbia se prepar protamin -zinc insulina, care conine n exces o cantitate de zinc.
SUSPENSII
481
Obinerea unui pH = 6,9-7,3 se realizeaz prin adugarea de tampon fosfat n soluia acid de insulina. Produsul este obinut ntr-un container final, prin amestcarea protamin--zinc-insulnei cu tampon fosfat i umplerea fiolelor. Suspenia rfe/lCr/Jadrenocorticotropin-zinc) se prepar la fel. Precipitatul format este hidroxidul de zinc sau fosfatul de zinc, n care este adsorbit ACTH; aceast combinaie are o aciune de lung durat; adugarea srurilor de fosfat de zinc conduce la preungirea aciunii ACTH. Prin aeste dou metode de preparare a suspensiilor gradul de suprasaturare este determinat prin procesul de nucleare i creterea cristalelor, apoi suprasaturarea iniial scade. Astfel, gradul de suprasaturare modific ntregul proces i nu este constant nici viteza de formare a nucleilor i nici cea de cretere a cristalelor; de aceea distribuia mrimii particulelor este variabil. Gradul de suprasaturare i viteza de nucleare sunt mai mari la nceputul procesului, aa nct cristalele formate iniial devin mai mari din cauz c ele sunt expuse la o soluie suprasaturat. Se pare deci c atunci cnd se folosesc soluii mai puin concentrate, distribuia mrimii particulelor este mai complex dect n soluiile mai concentrate. 3. Cea de a treia metod de precipitare prin reacia de descompunere dubl nu se utilizeaz dect n industria chimic, pentru fabricarea de substane medicamentoase. 4. Particulele mai mici de 5 pm pot fi obinute prin precipitare controlat cu ajuorul ultrasunetelor. Aceast metod impune ocul de la rece la cald, contactul soluiei saturate cu ultrasunetele. Se utilizeaz limitat. n fig. 34 este redat fluxul tehnologic de fabricare a suspensiilor prin precipitare. Fabricarea suspensilor inectabile i oftalmice a fost descris pe larg n voi. 1, cap. XIII - Medicament injectabile i n cap. XVIII Medicamente oftalmice. Totui, dac este posibil, micronizarea prin precipitare va fi ntotdeauna preferat metodelor de micronizare mecanic, deoarce aceastea din urm se efectueaz dificil, antreneaz pierderi mari de substan i necesit echipamente costisitoare. n plus, metodele mecanice sunt adesea la originea contaminrii prin particule metalice. 7.2.3.2. Suspensii solide Aceste forme farmaceutice mai sunt numite i suspenii uscate sau suspensii reconstituibile. Sunt produse orale, fabricate n industrie sub form de : pulberi, granule, asocieri de pulberi cu granule i mai rar comprimate. Sunt destinate a fi transformate ntr-o suspensie lchid ex tempore" de ctre farmacist, imediat nainte de eliberare pacientului sau chiar de ctre pacient, prin adugarea unei cantiti adecvate de ap sau un vehicul apos aromatizat. Formularea ca produse solide este determinat de instabilitatea fizico-chimic a substanei medicamentoase insolubile n vehiculul lichid, apos. Astfel se evit incompatibilitile ntre componentele asociate; modificarea viscozitii suspensiei, posibila cretere a solubilitii substanei medicamentoase datorit schimbrii de pH, transformarea formei polimorfe sau fenomenul de cretere a cristalelor. Suspensiile solide rezolv astfel stabilitatea unei substane medcamentoase ntr-un produs lichid, pe termen scurt, spre deosebire de suspensiile clasice, lichide, care prezint un termen de valabilitate lung. Acest tip de suspensii este utilizat mai ales n formularea de forme administrate n medicaia pediatric sau persoane n vrst. n general, conin antibiotice sulfamide etc. i diferite substane auxiliare ca ageni: umectani, de suspensie, aromatizani, edulcorani i colorani, care cresc compliana (acceptarea) pacientului.
Un alt avantaj l constituie reducerea masei produsului final, datorit absenei lichidului ct i prin utilizarea unor recipiente de condiionare din materiale uoare ca: aluminiul, hrtia, plastomeri.
484
PREGTIREA RECIPI- ENTELOR I A ACCESORIILOR PREGTIREA SPAIILOR DE PRODUCIE I A UTILAJELOR
S.M. + SOLVENT ORGANIC CONTROL S. AUXILIARE
Livrare Cntrire
DIZOLVARE Apa
PRECIPITARE
SUBSTANA MEDICAMENTOAS (S.M.) Umectant, vehicul newtonian
DISPERSIE DE PARTICULE DEFLOCULATE n vehicul newtonian
Completare cu solvent reglare pH, etc.
Adugare de vehicul structurat, completare cu solvent
SUSPENSIE DEFLOCULATA n vehicul newtonian
SUSPENSIE DEFLOCULATA n vehicul structurat
OMOGENIZARE
SUSPENSIE FINALA
REPARTIZAREA IN RECIPIENTE Marcare
AMBALARE
Grupare
DEPOZITARE
Fig. 34. Fluxul tehnologic de fabricare a suspensiilor defloculate prin precpitare substanei medicamentoase
De asemenea, variaiile de temperatur nu influeneaz stabilitatea n timp a produselor solide, att de mult ca n cazul suspensiilor lichide.
Caracteristicile suspensiilor pentru reconstituire sunt redate n tabelul 17. Tabelul 17. Proprietile formelor solide
_____ pentru reconstituire ____________
SUSPENSII
485
1. Aspect
2. Coninut 3.Dispersabilitate 4. Proprieti reologice
5. Caractere
subiective
amstecul de pulberi trebuie s fie uniform; granulele i comprimatele s fie uniforme, cu margini intacte concentraie adecvat fiecrui component, care s se menin n suspensia fluid i pe perioada administrrii produsul trebuie s se disperseze rapid i total n vehiculul apos suspensia reconstituit trebuie s se redisperseze uor, prin agitare moderat, s prezinte o curgere facil din recipient, ca s poat fi turnat, pentru a putea permite pacientului s utilizeze doza exact i uniform pe toat durata tratamentului produsul final lichid trebuie s aib un aspect, miros, culoare i gust acceptabile
n general, n suspensiile solide se utilizeaz mai puine componete dect n cazul suspensiilor convenionale lichide : substane medicamentoase Cele mai multe formulri orale de suspensii solide cu uz pediatric conin antibiotice ca : cefalexin, etinil-succinat de ertitromicin, penicilina V potasic, ampicilina, amoxi-cilin, dicloxacilin, pivampicilin, kanamicin, novobio-cin, colistin, tetraciclin, sulfamide i alte chimioterapice. Cele mai multe produse orale pediatrice sunt de tipul suspensiilor parial floculate cu ajutorul polimerilor. substane auxiliare La subsanele medicamentoase se asociaz mai puine substane auxiliare ca n cazul suspensiilor clasice lichide ; acestea au rolul de a asigura caracterele subictive, ct i stabilitatea fizico-chimic i facilitatea de reconstituire a suspensiei lichde. Ele nu conin vehicul lichid ; acesta se adaug n momentul administrrii: apa sau un vehicul apos aromatizat. De obicei se selecteaz un adjuvant care s ndeplineasc mai multe funcii: diluant, edulcoram i viscozifiant. n tabelul 18 sunt redate principalele substane auxiliare necesare fabricrii suspensiilor solide sub form de granule pentru reconstituirea de suspensii orale. Tabelul 18. Substane auxiliare din granule utilizate n suspensii orale pentru reconstituirea de produse lichide Frecvente 1. Agent umectant Substane auxiliare Nefrecvente 1. Agent contra cimentrii
2. Agent floculant 3. Agent diluant solid 4. Agent antispumant 5. Agent dezintegrant al granulelor 6. Antioxidant 7. Lubrifiant 8. Agent anticoagulant
Tragacanta imprim suspensiei o viscozitate mare, de aceea nu se va folosi pentru suspendarea substanelor cu densitate mare; alginaii produc dspersii cu viscozitate nalt, iar iotacarrageenanul produce dispersii tixotrope. Un dezavantaj al produselor naturale l constituie variaiile de culoare, viscozitate, vitez de hidratare i capacitate de hidratare de la un sortiment la altul. Guma de xantan (biopolizaharid cu masa molecular mare, produs prin fermentaie microbiana - biosinteza carbohidrailor cu Xanthomonas campestris) este mult utilizat pentru prepararea de suspensii solide ; nu prezint variaii i viscozitatea sa este practic independent de pH i de temperatur. Se pot utiliza combinaii de doi sau mai muli ageni de suspensie. 3. Edulcorani Aceti ageni au acelai rol ca i n suspensiile lichide, de a corecta gustul amar neplcut, ct i cel srat sau metalic, dat de agenii de suspensie din clasa argilelor. Din punct de vedere tehnologic, pentru suspensiile solide se recomand: manitol, sorbitol, dextroz, aspartam, zaharin. Zaharoza ae i rolul de diluant i poate adsorb uleiurile volatile utilizate ca aromatizani n formele solide. Aspartamul are o stabilitate bun, dar este termolabil. Zaharin a i aspartamul se folosesc n fomulrile pentru diabetici. 4. Aromatizani Se folosesc arome naturale sau esene artificiale, care sunt indicate i n formle lichide (voi. 1, cap. VI - Soluii). 5. Colorani Aceste substane auxiliare sunt selectate n funcie de aromatizani (voi. 1, cap. VI - Soluii). Se mai recomand uneori sisteme tampon i conservani.
6. Conservani antimicrobieni
Sunt indicai pentru a evita eventuala dezvoltare a microorganismlor n formele solide multidoze i granule preparate pe cale umed. Cei mai folosii sunt: benzoatul de sodiu i propionatul de sodiu. n general, adugarea conservanilor este limitat deoarece necesit o perioad de dizolvare lung, la temperatura camerei, dup ce podusul solid a fost suspendat n ap; alii ca: acidul ascorbic i nipaesterii sunt mai greu solubili i nu se recomand. 7. Ageni anticoagulani Au rolul de a mri proprietile de curgre a pulberilor i evit formarea de aglomerate de particule, prin adsorbia umiditii; cel mai folosit este silicagelul. Prncipalele forme solide fabricate industrial i destinate reconstituirii de suspensii lichide sunt: pulberi, granule, asocieri de pulberi cu granule i comprimate. Pulberi suspendabile Sunt fabricate frecvent n industria de medicamente. Avantajele pulberilor suspendabile sunt: fabricare uoar, cu echipament de producie i energie minim; stabilitate fizico-chimic mare a produdului; umiditate foarte sczut sau nul; dispersabilitate uoar i rapid ; suspensie cu aspect, gust plcut. Pulberile se obin prin amestecarea componentelor dup regulile generale prezentate n capitolul XXXII: Pulberi. n general, componentele n cantitate mai mic se vor dispersa ntr-o poriune din componentul predominant, dup care se adaug restul substanelor: colorantul, n final; el va indica i omogenitatea pulberii. Zahrul se poate folosi ca diluant pentru substanele active, dar i ca adsorbant pentru uleiurile volatile. Principalul dezavantaj l constituie obinerea unei suspensii cu omognitate mic; de aceea este necesar ca amestecul de pulberi s conin particule de mrime egal sau apropiat i s aib o
2. Agent de suspensie 3. Edulcoram 4. Aromatizant 5. Conservant antimicrobian 6. Colorant 7. Sistem tampon
1. Ageni de umectare Pentru umectarea substanelor hidrofobe se adaug surfactani. Formulatorul va selecta un surfactant adecvat pentru o dispersare optim a substanei medicamentoase, la concentrai efectiv mici; un exces de surfactant poate produce un gust neplcut i spumificare. Se tilizeaz tween 80 < 0,1 % i laurilsulfat de sodiu, dar acesta poate fi incompatibil cu substanele active cationice.
2. Ageni de suspensie
Se vor utiliza ageni de viscozitate care s se dizolve uor, n ap la rece, s nu necesite timp lung de hidratare sau temperatur ridicat i s formeze rapid o suspensie omogen. Prin mrirea viscozitii mediului de dispersie, se creeaz o barier mecanic n jurul particulelor insolubile care mpiedic apropierea lor i asigur astfel stablitatea. Se utilizeaz: guma arabic, carboximetilceluloza sodic, alginai, carrageenani, aerosil, tragacanta, guma xantan. Gumele naturale sunt anionice i de acest caracter se va ine seama n formulare.
SUSPENSII
485
curgere bun, pentru a permite o dozare corespunztoare a suspensiei lichide. Granule suspendabile Sunt forme farmaceutice solide, ca fragmente cilindrice, vermiculare, mai rar sferice, uniforme. Fa de pulberile suspendabile, prezint urmtoarele avantaje: aspect atractiv; proprieti bune de curgere ; redispersarea omogen n vehicul, fr producere de pulbere; stabilitate fizico-chimic mare. Ca dezavantaje: echipament de producie specific, consum de energie, proces tehnologic mai lung (cu mai multe faze). Stabilitatea granulelor poate fi influenat de lichidul de granulare i temperatura de uscare. Granulele se fabric dup regulile generale descrise n cap itolul XXXIII - Granule; n general, se utilizeaz metoda de granulare pe cale umed, a unui amestec de pulberi. Ca lichid de granulare se folosete ap sau alcool. Granularea pe cale umed este o metod laborioas ce necesit echipament de producie adecvat, se consum mult lichid. Se aleg dac sunt posibile alte procedee. Principalele etape de fabricare cuprind: amestecarea pulberilor solide: substane medicamentoase i auxiliare; aglutinarea amestecului de pulberi cu lichid ntr-un malaxor ; pentru substanele insolubile, care hidrolizeaz n ap se indic alcoolul; transformarea masei vrtoase n granule, prin presarea ei prin maini de granulat; granulele sunt culese pe tvi, n strat subire ; uscarea granulelor la 45-60 C pentru a ndeprta apa; selecionarea granulelor pentru a ndeprta excesul de pulbere aderent ct i granulele necorespunztoare; repartizarea n recipiente ; marcare, grupare, ambalare. Ca recipiente se folosesc : flacoane sau tuburi din sticl, aluminiu, plastomeri sau saete unidoz din hrtie pergaminat, staniol, plastomer. Asocieri de granule cu pulberi suspendabile Aceste asocieri se efectueaz datorit termostabilitii unor substane medicamentoase. Substanele stabile se prepar ca granule, care sunt amestecate cu pulberile ce conin substane instabile. n unele cazuri, gustul neplcut al medicamentului poate fi acoperit prin microcapsulare sau acoperirea granulelor. Dezavantajul principal al acestor forme solide l constituie riscul neuniformitii amestecului de granule cu pulberea, care nu trebuie s separe la diferite nivele, datorit mrimii particulelor. De aceea se va verifica omogenitatea amestecului i mrimea diferitelor fraciuni. Comprimate suspendabile Ca i n cazul soluiilor i pentru suspensii se recurge, uneori, la formularea de comprimate din substana insolubil. n acest caz, substana insolubil este comprimat prin diferite procedee, care vor fi descrise n capitolul XXXIV: Comprimate. Aceste forme solide conin substane auxiliare specifice comprimrii, ct i obinerii suspensiei lichide ex tempore", prin agitare cu apa. Diferitele forme solide pentru suspensii prezint un termen de valabilitate de peste un an, care este nscris pe eticheta flaconului. Dar produsul reconstituit ca suspensie lichid are o perioad de valabilitate scurt, n general de 14 zile, pentru uz oral. Suspensiile orale cu antibiotice ca penicilinele sau pulberile pentru suspensii injectabile, aduse n form lichid, au un termen de valabilitate mai scurt: de la 24 ore la 3-8 zile, pstrate la temperaturi sczute (+4 C). 7.2.3.3. Suspensii cu eliberare susinut Fomularea de suspensii orale lichide cu capacitatea de eliberare susinut a substanei
medicamentoase are unele limite datorit dificultii de meninere a stabilitii particulelor cu eliberare susinut, cnd sunt prezente n sistemul dispers. Se utilizeaz aceleai procedee ca n cazul fabricrii comprimatelor sau capsulelor cu eliberare susinut (ex. sfere acoperite, microcapsulare, substana medicamentoas impregnat n matri de cear, rezine schimbtoare de ioni etc). Utilizarea unui complex cu rini schimbtoare de ioni i particule acoperite are ca rezultat un produs pe calea aanumitului sistem Pennkinetic. Prin aceast metod, substana sub form de ioni este complexat cu o rin schimbtoare de ioni i complexul de substan medicamentoas-rin este acoperit cu etilceluloz. n suspensia lichid, substana medicamentoas rmne adsorbit pe rezin, dar este eliberat ncet, prin procesul de schimb ionic, care are loc n tractul gastrointestinal. Un exemplu este produsul hidrocodon - polistirex: Tussionex Pennkinetic extended release suspension (Fisons). 7.2.3.4. Paste de dini Sunt denumite i paste dentifrice. Acestea sunt produse industriale sub form de suspensii viscoase, obinute dintr-un maestec de pulberi insolubile n ap, n concentraie de peste 25%, transformate ntr-o past de consisten moale. Pastele de dini fac parte din grupa sistemelor disperse eterogene, grosiere, cu diametrul particulelor cuprins ntre 0,1-100 pm. Termenul de past provine din cuvntul neogrec pasta = past. Denumirea de paste, dat acestor suspensii concentrate care conin peste 25% pulberi insolubile este improprie, deoarece pastele fac parte din categoria unguentelor de tip suspensie, cu un coninut de peste 25% substane solide insolubile, au o consisten mai mare dect unguentele dermatologice i nu se topesc la temperatura corpului, ca acestea; ca excipieni au: vaselin, lanolin, cear i amestecul acestora. Spre deosebire de unguente, pastele de dini au alte tipuri de substane auxiliare. Pastele de dini se clasific n trei grupe : liopaste (gr. lyein = a dizolva) - care rein o mare parte din mediul de dispersie; xeropaste (gr. xeros = sec, uscat) - paste uscate, concentrate; paste tixotrope (gr. tyxo = a se stropi, a se dezgea + tropos = ntoarcere) - paste care-i micoreaz viscozitatea (trec n sol) sub aciunea unei fore (agitare, presare, ultrasunete) iar n stare de repaus revin la starea iniial. Pastele de dini se ncadreaz n clasa pastelor tixotroe i au drept caracter comun plasticitatea, care le deosebete astfel de suspensiile propriu-zise. n clasa pastelor tixotrope intr, pe lng pastele de dini, pastele cosmetice, loiunile viscoase de tip suspensie. Termenul de dentifrice i are originea n cuvintele latine : dentatus, -a, -um = care are dini ifrictio, -onis = frecare, masare. Pastele dentifrice au un caracter necoerent i-i modific viscozitatea prin diluare cu apa sau uscare. Cele mai multe paste de dini aparin industriei cosmetice i au n general un rol igienic i profilactic, pentru prevenirea unor boli, dintre care foarte rspndite rmn: cariile dentare i parodontopatiile, dar se fabric i paste de dini medicinale (trapeutice), care conin diferite substane medicamentoase. Aceste produse au fost comercializate n anul 1900 de ctre vienezul SARG i prezentate sub un mod de con-dionare modern, tuburi de aluminiu, sub numele de Kalodent. O past de dini conine un amestec bine echilibrat de ageni de curire abrazivi solizi, insolubili i diverse componente semisolide i lichide. Se disting: paste de dini tradiionale, care nu pot fi fabricate dect sub form opac;
SUSPENSII
485
paste de dini moderne, pe baz de dioxid de siliciu, care pot fi geluri transparente i translucide; paste de dini cu o parte opac i una transparent; paste de dini cu dungi colorate (trei sau patru culori).
19.
Principalele caliti ale unei paste de dini sunt redate n tabelul Tabelul 19. Calitile unei paste de dini Exigene pozitive
1. S asigure curarea i luciul dentar ; 2. S amelioreze starea local gingival ; 3. S mpiedice pigmentarea dinilor; 4. S reduc flora microbiana dentar (placa dentar) 5. S previn cariile i parodontopatiile ; 6. S nlture sau s neutralizeze halena (mirosul fetid); 7. S reduc sensibilitatea coletului; 8. S ofere un confort bucal; 9. S aib efect profilactic sau terapeutic ; 10. S prezinte aspect, culoare i gust plcut 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Exigene negative
S nu fie abraziv pentru email i dentin; S nu irite mucoasa bucal ; S nu dizolve emailul, cementul sau dentina ; S nu altereze materialele de restaurare dentar ; S evite stimularea creterii suelor microbiene rezistente ; S nu aib un gust i miros neplcute ; S nu-i modifice aspectul i consistena iniial;
Materiile prime care intr n compoziia pastelor de dini medicinale sunt: substane medicamentoase Un mare numr de substane sunt recomandate a fi utilizate la nivelul cavitii bucale i a dinilor; acestea aparin la diferite clase : remineralizante i inhibitoare a cariilor : fluoruri ca amine fluorurate, fluorura de sodiu, monofluorfosfat de sodiu ; antimicrobiene : sruri de amoniu cuaternar, clorhexi-dina, clotrimozol ; substane pentru ndeprtarea tartrului dentar : pirofosfat tetrasodic, EDTA disodic ; substane pentru ndeprtarea halenei: mentol, azulene, eugenol, uleiuri volatile; astringnte : clorura de zinc, lactat de aluminiu, aerosil, hidroxid de aluminiu; desensibilizante ale dinilor : clorura de stroniu, azotat de potasiu; enzime : lipaza, pepsina, pancreatina; substane auxiliare Acestea se adaug pentru transformarea amestecului de pulberi ntr-o past de consisten corespunztoare. Se clasific n: 1. ageni abrazivi: sunt pulberi insolubile care imprim aciunea de curare i lustruire a dinilor, sub influena periei de din i; trebuie s fie dure pentru a desprinde placa dentar i tartrul, dar s nu zgrie smalul dentar. Se utlizeaz o cantitate ntre 20-66% : carbonat de calciu, fosfat de calciu, pirofosfat de calciu, fosfat acid de calciu secundar, silicai, aerosil, sident; 2. ageni umectani: au rolul de a evita uscarea pastei de dini n timpul depozitrii, ct i a facilita procesul tehnolgic. Se folosesc n proporie de 10-40% : sorbitol, glicerol, propilenglicol, Lycasin 80 ; 3. ageni viscozifiani: sunt macromolecule naturale sau de semisintez, au rolul de a aduce componentele lichide i solide n form de past neted, cu aspect lucios, omogen, cu viscoitate adecvat, constant i durabil; deci au rol de liant i de consisten; se utilizeaz n proporie de 20% : guma arabic, tragacanta, pectine, alginat de sodiu, metilceluloz, carboximetilceluloz sodic, carrageenani i un agent tixotrop - aerosil 2-4% ; 4. ageni spumani Sunt surfactani n proporie de 0,5-2% : laurilsulfat de sodiu, spunuri, ricinoleai, sulforicinoleai, laurilsarcozinat de sodiu. Asigur spumarea i curirea dinilor. 5. edulcorani
Cele mai multe substane aromatizante sunt amare i necesit edulcorani sintetici pentru a le face suportabile n cavitatea bucal; se indic: zaharin 0,1%, ciclamat de sodiu, dulcina; 6. aromatizani Aroma este un factor important, cu o deosebit valoare real, dar mai ales psihologic. Se folosesc uleiuri volatile 0,2-2% ; se are n vedere prevenirea iritrii mucoasei bucale; ulei de ment, anason, sasafras i wintergreen; se utilizeaz i esene sintetice : ananas, banane, portocale. Cele 5 mari linii de aromatizare n industria mondial a pastelor de dini sunt: - Linia Mentha piperita; - Linia Mentha crispa; - Linia Anis - Linia fructat (esene de : portocale, ananas, banane) - Linia esene de wintergreen (salicilat de etil). 7. vehicule Pentru formarea pastei se adaug : ap, glicerol, ap--glicerolsorbitol 10-20%. Apa are i rol de solvent pentru srurile solubile, diluant i pentru a scdea preul de cost. 8. conservani n general, umectanii i edulcoranii sunt capabili s opreasc nmulirea microorganismelor, dar uzual se folosesc ageni conservani ca: nipaestri, benzoat de sodiu, acid benzoic, clorotimol, 0,05-0,2%. 9. ageni de albire: perborat de sodiu, peroxid de magneziu, cu rol de albire a emailului dentar. 10. colorani: pastele de dini moderne pot conine colorani n toat masa lor sau pot avea dungi colorate. Se folosesc : albastru de metilen, soluii alcoolice de carmin, neutralizate cu acid trartric, diferii colorani alimentari. n tabelul 20 redm principalele componente ale unei paste de dini tradiionale. Tabelul 20
Proporiile componentelor unei paste de dini
Materii prime
Apa Liant Conservant Edulcorant Abrazivi Aromatizant Spumant Substane active Colorani Opacifiani Umectant
Proporia g%
la 100 pn la 2 0,2 0,2 pn la 50 pn la 2 pn la 2 pn la 10 variabil, dup intensitatea coloraiei pn la 1 pn Ia 60
SUSPENSII
487
Deoarece sunt suspensii viscoase, pastele de dini se fabric dup regulile generale ale suspensiilor. Sunt utilizate trei procedee de fabricare : metoda de fabricare la rece; metoda de fabricare la cald; metoda fazelor lichide multiple ; Fabricarea pastelor de dini are loc n mai multe etape; principale sunt urmtoarele: prepararea unui gel viscozifiant; dispersarea pulberilor n gel; omogenizare sub vid pentru dezaerare; adugarea agentului spumant, n final; repaus 2 zile pentru maturare, nainte de condiionarea n tuburi. 1. Metoda de fabricare la rece Iniial n container se introduce agentul umectant, gli-cerolul, n care se disperseaz sub agitare agentul viscozifiant i liantul. n faza lichid se disperseaz: conservantul, edulcorantul i eventual substanele active i se adaug peste agentul viscozifiant umectat. Se omogenizeaz sub vid; se adaug agentul abraziv, se omogenizeaz. Separat n 5% umectant se disperseaz agentul surfactant, aromele i colorantul i se adaug peste amestec ; se omogenizeaz. 2. Metoda de fabricare la cald Are loc pulverizarea viscozifiantului, abrazivului i conservantului; peste amestecul de pulberi se adaug soluia cald ce conine: umectantul i edulcorantul n ap, n mici poriuni i sub agitare; se omogenizeaz sub vid i n final se adaug soluia cu : aromatizantul, surfactantul i colorantul; se omogenizeaz. 3. Metoda fazelor lichide multiple Se aplic pentru formulrile care utilizeaz sistemul de liani: silicat de alumnu i magneziu / carboximetilcelulo:^-sodic. Silicatul este adus n apa cald, apoi se adaug edulcorantu l. Separat se prepar o faz format din umectant, liant, arom i conervant; soluia aceasta cald este adugat sub agitare peste primul amestec. Se omogenizeaz sub vid, se adaug abrazivul, se omogenizeaz i n final se aduce surfactantul i se omogenizeaz. arja cu pasta de dini este transferat n containere de stocare acoperite, pentru dou zile de repaus, n scopul maturrii. n mod tradiional, pastele de dini sunt repartizate n tuburi de aluminiu siliconate sau epoxilate n interior. Modern se folosesc: tuburi din plastomer opac ; folii din aluminiu cu plastomer n interior; folii din hrtie cu plastomer, numite Glaminate; aerosoli presurizai, sub N2, dar acestea au avut un succes limitat. Pasta de dini este transferat din containerul de stocare, cu pompa pneumatic n plnia mainii de umplere; n care sunt plasate tuburile goale ; dup umplerea automat, tuburile sunt nchise i stanate cu termenul de valabilitate. Tuburile preluate de o band transportoare sunt ambalate n cutii de carton inscripionate specific. Cutiile sunt ambalate prin grupare n 25-50 tuburi. Industria de medicamente beneficiaz astzi de o ambalare automat a recipientelor utiliznd acoperirea cu folii transparente etirabile i retractabile, la cald. Odat cu aceasta se realizeaz i o sterilizare a suprafeelor expuse.
7.3. Depozitare i expediie
Transportul produselor se efectueaz numai cu mijloace acoperite, n containere nchise, prevzute cu meniunea : FRAGIL! Eliberarea suspensiilor pacientului se va face numai dac produsele se pot redispersa uor prin agitare. n cazul cnd suspensiile lichide prezint sedimente cimentate, aderente, capacitate de curgere modificat, nepermind prelevarea corect a dozelor, acestea se consider degradate i nu se mai elibereaz din farmacie.
Bibliografie 1. 2. Amorosa M. : Principi di Tecnica Farmaceutica, 4e edizione, Libreria Tinarelli, Bologna, 1992. Alen L.V., Popovich N.G., Ansei C.H. : Ansei's Pharma-ceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th edition, Lea and Febiger, Williams and Wilkins, Baltimore, 2005. Aulton M.E., The science of dosage forms design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1988. Austin L.G., Brame K. : A comparison of the bond method for sizing wet trembling ball mills with a size-mass balance smulation model, Powder Technology, 1983, 34, pp. 261-274. Bauer K.H., Frmming K.H., Fhrer C. : Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6 Auflage, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1999. Bhargava H.N., Nicolai D.W. : Topical suspensions cp. 7 in: Pharmaceutical dosage forms- Disperse Systems, ed. Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., M. Dekker Inc., New York, 1988, vol. 2, pp. 265-316. Bustamante Martinez P. : Suspensiones, cap. 30, in: Fauli. Trillo, Farmacia 2000, Madrid, 1993, pp. 406-422. Chang R.K. : Formulation approach for sustained release oral suspensions, Pharm. Techn., 1992, 16, pp. 134-136. Collet M.D., Aulton M.E. : Pharmaceutical Practice, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1990. Deicke A, Sverkrp R.: Dose uniformity and redispersability of pharmaceutical suspensions I: quantification and mechanical modelling of human shaking behavior. Eur. J. Pharm. Biopharm, 1999, 48, 3, pp. 225-232. Deicke A, Sverkrp R.: Dose uniformity and redispersability of pharmaceutical suspensions I: Assessment of three comercial erythromycin ethylsuccinate oral liquids. Eur. J. Pharm. Bopharm, 2000, 49, 1, p. 73-78. Duckova K. Bukovsky M., Kucera J. : Study of topical dispersion with an immunomodulatory activity, STP Pharma Sei., 1997, 7, 3, pp. 229-234. Elkheshen S.A., El Gawad N.A., Badawi A.A.: 23-faktoriels design zur entwicklung und Optimierung einer suspension von erythromycinethylsuccinat. Pharm. Ind. 1997, 59, pp. 439-443. Fauli I., Trillo C.: Tratado de Farmacia Galnica, Ed. Luzan-2000, Madrid, 1993. Gennaro A.R., Remington: The science and practice of pharmacy, 19 th edition, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania, 1995, vol. 1 i 2. Harwood R.Y., Luber J.R., Sunbery E.W. : Antacid and clay products cap. 5, in: Lieberman H.A., RiegerM.M., Banker G.S. : Pharmaceutical dosage forms: Disperse systems, Ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, vol. 2, pp. 205-229. Higuchi W.I., Swarbrick J., Ho N.F.H., Simonelli P., Martin A. : Fenomenas de los partculas y dispersiones groseras, in: Remington Farmacia 19th, ed. Buenos Aires, by A.R. Gennaro, Editorial Media Panamerica, 1995, pp. 423-460. Le Hir A. : Pharmacie Galenique, 7eme ed., Masson, Pars, 1997. Nairn J.G.: Solutions, Emulsions, Suspensions ad Extracts, cp. 86, in: Gennaro A.R. - Remingotn - The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995, vol. 2, pp. 15151517. Ofner .N., Roger L., Schnaare R.L., Schwarz J.B. : Reconstituable suspensions, cp. 8, in Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse systems, vol. 2, ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 317-334. Ofner .N., Schnaare R.L., Schwarz J.B. : Oral aqueous suspensions, cp. 6, in: Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse systems, ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 231-264. Paramanatham B.K., Bridgwater J. : Attrition of solids, I, II, Chem. Engng. Sei, 1983, 38, pp. 197-224.
3. 4.
5.
6.
7. 8. 9. 10.
11.
12.
13.
14. 15.
16.
17.
18. 19.
Produsele finite nsoite de buletinul de analiz de la Laboratorul de control al fabricii sunt transportate n depozitul central, n vederea expediiei. Depozitarea se efectueaz n compartimente uscate, ferit de lumin, la temperatura camerei sau la loc rcoros, +4 C pentru suspensiile cu antibiotice. Variaiile de temperatur i mai ales temperaturile ridicate pot produce modificri n stabilitatea suspensiilor.
20.
21.
22.
SUSPENSII
487
23. Parrot E.L. : Milling of pharmaceutical solids, J. Pharm. Sei., 1983, 63, pp. 813-829. 24. Parrot E.L.: Milling, cp. 2, in: Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L.: Theory of Industrial Pharmacy, 3rd, Lea and Febiger, Philadelphia, 1986. 25. Patel N.K., Kennon L., Levinson R.S. : Pharmaceutical suspensions, cp. 16, in: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, ed. by: Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L., Ed Lea and Febiger, Philadelphia, 1986, pp. 487-492. 26. Plaizier-Vercamen J.A. : Investigation of Alugel 30DF, Aerosil 200, Thixcin R and Benton 38 for their physical, rheological and suspending properties in non-aqueous media. Proc. APGI, 5eme Congres International de Technlogie Parmaceutique, juin 1989, Paris, pp. 132-138. 27. Popovici Iuliana, A. Caraman, S. Braha, tefanache A., Cpjocaru M., Filipovici C. : Pell-Nicol, past de dini medicinal. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iai, 1995, 99, 3-4, pp. 195-201. 28. Popovici Iuliana, A. Caraman, S. Braha, Emanuela Popovici: Formularea i caracterizarea fizico-chimic a pastei de dini PellNicol. Rez. lucr. tiin. la al X-la Congres Naional de Farmacie Cluj, 22-24 sept. 1994, pp. 42-43. 29. Popovici Iuliana, Braha S., Dorneanu V., Hriscu A., Vasilescu M.: Ageni stabilizai utilizai pentru optimizarea suspensiei oftalmice cu indometacin 1%, Farmacia, 1988, 36, 4, pp. 201-206. 30. Popovici Iuliana, Cuciureanu R., Dorneanu V., Hriscu A., Vasilescu M. : Recherches concernant l'optimisation de la suspensin pdiatrique avec rifampicine, XXI Semaine Medicale Balkanique, Varna, 2 sept. 1990, pp. 174-176. 31. Popovici Iuliana, Cuciureanu R., Dorneanu V., Popovici A.T., Hriscu A., Vasilescu M. : Biodisponibilit de la rifampicine des formes pharmaceutiques orales. Proc. 6eme Congres International de Technologie Pharmaceutique, APGI, Paris, 1992, 2-4jiun, voi. 2, pp. 273-278. 32. Rhodes C.T.: Disperse systems, IV Suspensions in: Banker G.S., Rhodes C.T.: Modern Pharmaceutics, 3rd ed, M. Dekker Inc., New York, 2002. 33. Roland M. : Les suspensions, cp. 5, in: Pharmacie Galenique, Ecole de Pharmacie, Universit Catholique du Louvain, Bruxelles 1989, pp. 330-389. 34. Stnescu V. : Tehnic farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti, 1983. 35. Wheeler D.A.: Size reduction. Processing dec. 1982, pp. 55-58. 36. *** Farmacopeea Romn, ed. a X-a, Ed. Medical, Bucureti, 1993 i supl. 2001-2006. 37. *** Oral Liquids, British Pharmacopeia, London, 1998, pp. 14401441. 38. *** Oral Liquids, Powders and granulates for the preparation of solutions and suspensions for ingestin Europeean Pharmacopaeia, 4th, Strassbourg, 2002, Supl. 2004. 39 *** Suspensions, United States Pharmacopoeia, 23 edn, Rockville M.D., 1995, p. 1949.
Unele controale sunt indicate de farmacopei, altele sunt nscrise n Normele interne ale produselor.
8.1. Examenul caracterelor macroscopice
Acest control se efectueaz pe produsul finit, n recipientul de cndiionare definitiv sau pe eantioane.
8.1.1. Caractere vizuale
aspectul: suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene dup agitare (FR X) formele solide: pulberile suspendabile, granule, comprimate etc. trebuie s formeze ex tempore" o suspensie omogen, prin agitare cu o cantitate adecvat de ap sau un alt vehicul. omogenitatea i stabilitatea : suspensiile pot sedimenta n timp ; dup agitare de 1-2 minute, trebuie s se disperseze i s-i menin omogenitatea, pe durata administrrii (FR X ); consistena : suspensiile sunt forme farmaceutice lichide sau de consisten viscoas variabil (de exemplu, pasta cu ap, pastele de dini, suspensiile antiacide); culoarea: este caracteristic pentru componentele asociate (FR X);
8.1.2. Caractere olfative
gustul i mirosul sunt caracteristice componentelor (FR X ); trebuie s se detecteze un miros specific al substanei medicamentoase sau auxiliare : arome, parfumuri etc.
8.1.3. Caractere tactile
Dup etalare pe dosul minii se poate preciza: la atingere: o senzaie de textur rugoas (nisipoas) sau de pulbere fin; o aderen mai mic sau mai mare a suspensiei pe piele ;
8.2. Examenul microscopic i distrbutia qranulometric
Prin acest control se determin: mrimea; forma i omogenitatea repartiiei substanelor medicamentoase solide insolubile, ct i verificarea absenei unor particule anormale n suspensie sau a bulelor de aer. Granulometria (mrimea i repartiia particulelor solide) este un parametru fizic ce are mare importan asupra consistenei, stabilitii i activitii terapeutice a suspensiei, acionnd asupra eliberrii substanei. Orice modificare a mrimii particulelor va afecta viteza de sedimentare, uurina la redispersare, cimentarea, ct i eficacitatea sistemului dispers. Evaluarea gradului de dispersie (mrimea particulei) a substanei medicamentoase i observarea evoluiei n timp sunt un procedeu de apreciere a stabilitii suspensiilor. Gradul de dispersie este definit ca raportul suprafa/ volum al particulelor solide dispersate i ntr-o suspensie stabil el nu variaz. Frecvent, gradul de dispersie se detrmin cu ajutorul microscopului, prin difracie laser sau utiliznd contorul Coulter. De asemenea, ca i la emulsii, examenul microscopic permite decelarea eventualelor schimbri: n timpul fabricrii: - creterea granulometriei unei substane medicamen toase datorit unei dizolvri pariale, prin nclzire, care va precipita la rcire ; - dizolvarea unei substane medicamentoase n vehicul;
8. Caracterele si controlul calitii

Suspensiile, ca toate formele farmaceutice, trebuie s fie formulate, fabricate i condiionate n aa fel nct s asigure calitatea, n relaie cu biodisponibilitatea, stabilitatea fizicochimic i absena contaminrii microbiene. Aceste caliti trebuie s se pstreze pe toat perioada de valabilitate a produselor i s fie reproductibile de la un lot la altul. Controlul se efectueaz ncepnd cu materiile prime, n cursul fabricrii i asupra produsului finit i are ca obiectiv s asigure: pe de o parte, calitatea produselor obinute dup fabricare i pn la perimare ; pe de alt parte, reproductibilitatea loturilor ; Aspectul, culoarea, mirosul, pH-ul, viscozitatea, parametrii de sedimentare, uurina la redispersare, mrimea particulei, potenialul zeta, integritatea microbiana, sigurana, eficacitatea sunt parametrii importani de luat n considerare n evaluarea calitii suspensiilor.
SUSPENSII
487
n timpul depozitrii: - creterea granulometriei unei substane n timpul depozitrii; - recirstalizarea unui conservam; n FR X se prevede determinarea mrimii particulelor pin examinarea la microscop a unei mase de preparat, care conine aproximativ 10 pg substan activ suspendat, ntins ntr-un strat subire pe lama de microscop. 90 % dintre particulele examinate trebuie s prezinte un diametru de cel mult 50 pm; pentru 10 % din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 80 pm. O determinare asemntoare este prevzut i pentru suspensiile oftalmice (PREPARATE OFTALMICE), dar la acestea, 90% din particulele examinate trebuie s prezinte un diametru de cel mult 25 pm; pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 50 pm. Examinarea se efectueaz plasnd o pictur de suspensie pe o lam de microscop ; peste aceasta se aplic o lamel, se preseaz uor pentru a expulza aerul. Proba este observat cu obiectivul de o mrime convenabil, cuprins ntre x40 i x500 i particulele se msoar cu micrometrul ocular. Nu se va executa nici un tratament prealabil ca : diluare, agitare, nclzire asupra suspensiei pentru a nu modifica distribuia granulometric. Este desigur important ca suspensia s fie defloculat, pentru c numai astfel se poate msura fiecare particul individual i nu fiecare flocon. Unele dispozitve prezint un aparat fotografic, ce permite urmrirea uoar n cursul timpului a evoluiei particulei. Alte aparate prezint un sistem de proiecie a imaginii pe un ecran, asociat cu un contor automat. Evluia sistemelor disperse se poate urmri cu ajutorul contoarelor electronice sau optice, care ofer o determnare mai rapid i exact a mrimii particulelor solide. Contorul electronic este capabil s determne numrul i mrimea particulelor. Principiul se bazeaz pe trecerea particulelor printr-un orificiu, plasat ntre doi electrozi i al crui diametru este n funcie de msurarea ce se va efectua. Trecerea particule antreneaz o modificare a curentului electric ntre cei doi electrozi, care depinde de volumul particulei. USP i Farmacopeea Japonez menioneaz n plus cercetarea particulelor metalice. FR X prevede la monografia de generaliti: PULVERES (Pulberi) determinarea gradului de finee a pulberii (mrimea particulelor i distribuia lor granulometric) cu ajutorul sitelor standard, prin metoda cernerii = analiza granulometric. n FR X, la observaiile din monografia SUPENISONES, sunt prevzute urmtoarele : suspensiile oftalmice trebuie s corespund prevederilor de la PREPARATE OFTALMICE ; suspensiile injectabile trebuie s corespund prevederilor de la PREPARATE PARENTERALE. Aspectul microscopic al particulelor suspensilor este redat n fig. 35 i 36.
Fig. 35. Aspectul microscopic al unei suspensii nefloculate Fig. 36. Aspctul microscope al unei suspensii floculate
8.3. Teste de stablitate a suspensiilor
Stabilitatea fizic a unei suspensii este confirmat prin comportarea la sedimentare, care se urmrete prin msurarea a trei parametri: volumul de sedimentare ; gradul de floculare ; facilitatea de redispersare ; a) Determinarea volumului de sedimentare (F) se efectuez n cilindri gradai de 100 ml, cu dop rodat: suspensia se agit timp de un minut i se las n repaus; la anumite intervale de timp: 5, 10, 15, 30 minute, 1, 3, 6, 12, 18, 48 i 72 ore, pn la 12 luni, 2 ani, se noteaz volumul sedimentului depus. Pe baza valorilor obinute se pot calcula curbele de sedimentare. Prin reprezentarea grafic a valorii raportului F = Vu/V0, fa de timp, n cazul unei serii de formulri experimentale (toate valorile iniiale vor fi egale cu unitatea) se poate observa, pe baza stabilirii pantei ficrei linii, care suspensie prezint cea mai lent vitez de sedimentare. b) Gradul de floculare (B) este utilizat pentru msurarea sedimentrii suspensiilor floculate : B = F/Fa. Se efectueaz msurri asemntoare pentru F = Vu/Vo a suspensiei floculate i apoi pentru Fa = V/V0 a aceleiai suspensii care a fost defloculat. c) Facilitatea de redispersare Determinara se efectueaz prin plasarea suspensiei ntr-un cilindru gradat de 100 ml, care se rotete cu 360 grade, la 20 rpm; punctul final este ales cnd baza cilindrului este fr sediment i dispersia este omogen ; se notaz numrul de rotiri (metoda Stanko G.L., Dekay H.G. - 1958). Folosirea unui agitator mecanic va schima variaiile care intervin n capacitatea de agitare. Un studiu al acestor trei parametri, la temperaturi ridicate poate oferi o indicaie mai rapid a gradului de instabilitate a unei suspensii, dar este esenial s se coreleze aceste rezultate cu acelea obinute prin pstrarea suspensiei la temperatura camerei. Centrifugarea suspensiei Din legea lui Stokes se poate conclude c o metod convenabil de cretere a vitzei de sedimentare a unei suspensii este centrifugarea. Dar nu este ntotdeauna posibil s se prevad dinainte, cu exactitate, care va fi comportarea unui asemenea sistem dispers dac este pstrat n condiii normale, bazndu-ne doar pe datele obinute dup efectuarea acestui tip de testare accelerat.
SUSPENSII
487
Centrifugarea poate fi explorat ca o posibil metod de evaluare a suspensiilor, din cauz c viteza de sedimentare este influenat de fora gravitaional. Pocesul de centrifugare poate ns distruge structura unui sistem floculat, care ar rmne intact n condiii normale de depozitare. Sedimentul format se taseaz mult i ar fi foarte greu de redispersat, indiferent dac suspensia inial este floculat sau defloculat. Totui, aceast metod poate oferi o indicaie util privind stabilitatea relativ a unor serii de produse experimentale sau pentru a observa variaiile de la o arj de producie la alta. Ciclurile de temperatur Prin mrirea fluctuaiilor de temperatur la care este supus orice produs aflat n condiii normale de depozitare se poate compara stabilitatea fizic pe care o prezint o serie de suspensii. Au fost experimentate, cu bune rezltate, cicluri care constau n pstrarea suspensiilor pe o durat de mai multe ore, la temperatura de aproximativ 40 C, urmat de congelarea suspensiilor. Tehnicile de studiu ciclice de ngheare-dezgheare sunt utilizate ca teste stress pentru a determina stabilitatea sus-pensilor; aeast metod presupune creterea cristalelor i indic o stare probabil a susoensiei, dup o perioad lung de depozitare la temperatura camerei. n mod similar, pot fi folosite fluctuaii ale temperaturii normale, dar la frecvene constante de numai cteva minute, la fiecare extrem. Aceast metod a testrii accelerate a stabilitii are o utilizare mare pentru studierea creterii cristalelor. De aceea, pentru a determina tendina de cretere a cristalelor, toate suspensiile studiate trebuie supuse la condiii de temperatur ciclice. Alterarea formei cristalelor poate fi detectat cu microscopul i confirmat prin difracie de raze X.
8.4. Analiza reologic
(dyn-cm-2) Fig. 37. Reogramele suspensiilor fa de un lichid ideal viscos (1) curgere newtonian ; curgere pseudoplastic; curgere plastic; curgere dilatant.
1. 2. 3. 4.
Determinarea proprietilor reologice (comportarea la curgere i viscozitatea) ale suspensiilor sunt de asemenea utilizate pentru caracterizarea acestor sisteme disperse ct i ca un mijloc pentru studiul stabilitii fizice. Selectarea aparatelor pentru determinrile reologice depind de : tipul de suspensie (diluat, concentrat, foarte concentrat); viscozitatea mediului de dispersie lichid; natura i concentraia fazei solide, insolubile dispersate (masa, forma, dimensiunea, sarcina electric, distribuia i volumul relativ al particulelor solide); agenii de dispersie utilizai pentru prepararea suspensiei. Determinarea caracteristicilor de curgere se efectueaz n cursul fabricrii, pe produsul final, ct i n timpul depozitrii, pe perioada de valabilitate a suspensie. Se utilizeaz dou categorii de aparate, numite i reometre. reomtre verticale, tip Ostwald, la care numai greutatea masei este responsabil de curgere ; reometre verticale sau orizontale, la care se aplic o presiune variabil asupra probei de suspensie ; acestea se pot utiliza pentru produsele cu diferite viscoziti. Mult utilizate sunt viscozimetrele rotaionale sau reoviscozimetrele de tip: Brookfield, Rotovisko, Helipath, Rheotest. Aceste aparate au fost descrise la dispersiile hidrofile (mucilagii). Determinrile se efectueaz la anumite intervale de timp; se ntocmesc curbele de curgere (reogramele) i curbele de viscozitate. Sunt considerate stabile suspensiile la care viscozitatea structural este: pseudoplastic, plastic sau tixotrop (fig. 37).
Totui, vitezele de forfecare mari implicate n aceste determinri pot s distrug structura unei suspensii. Este mai important s se msoare viscozitatea la viteze de forfecare mici, pentru a evalua structura obinut n timpul depozitrii suspensiei. Vitezele foarte mici de forfecare, caracteristice viscozi-metrului Brookfield, pot oferi o indicaie privind modificarea structurii sistemului dispers, dup perioade diferite de timp. Este posibil s se combine rezultatele obinute la aplicarea tehnicilor de sedimentare, cu acelea de la determinrile reologice. O msurare a viscoziti aparente reziduale, dup distrugerea structurii suspensiei, poate fi folosit ca un procedeu al calitii, dup fabricarea suspensiei.
8.5. Capacitatea de adeziune
Se determin pentru suspensiile viscoase, de uz extern, cu ajutorul grindometrului, preconizat de Melichar M. (pentru controlul unguentelor).
8.6. pH-ul
pH-ul este un paramtru fizic important pentru asigurarea stabilitii suspensiilor. Multe substane medicamentoase formulate ca suspensii prezint o stabilitate maxim la valori specifice de pH i fluctuaiile n pH nu sunt dorite. Msurarea pH-ului ofer un control n timpul procesului de fabricare, ct i pe perioada de valabilitate a suspensiei. FR X prevede determinarea pH-ului poteniometric, cu un pHmetru, pentu suspensiile cu mediul de dispersie hidrofil i n unle cazuri i pentru preparatele lipofile (amestecate cu ap distilat). pH-ul se poate determina pe probe de suspensii, ca atare (suspensiile diluate) sau prin diluare 10% cu ap distilat (suspensii concentrate, paste etc.)
8.7. Densitatea specific
D
(8-1)
Se utilizeaz diferite metode de msurare pentru a determina aerul inclus n suspensii n timpul fabricrii, flotarea sau conglomerarea particulelor dispersate. FR X prevede utilizarea picnometrului.
SUSPENSII
487
8.8. Suprafaa specific a pulberii sau suprafaa ariei (Sp/cm2 g"1; SVp/cm2 cm"3).
Se determin prin msurarea volumului exprimat n cm3 de gaz inert (Vm) necesar formrii unui nveli mono-molcular pe o prob de 1 g pulbere. Dac gazul est azot, sprafaa spcific se calculeaz dup formula lui MARTIN (1993):
Ssp = 4,35-Vra
nainte de testarea clinic, formulrile de suspensii trebuie s fie supuse la determinri privind : toxicitatea, iritaia i sensibilizarea, pentru a stabili inocuitatea lor (engl. safety = sigurana). Aceste teste inlud : toxicitatea oral, toxicitatea drmica acut i subacut, iritaia pielii, iritaia ochilor i teste de sensibilizare.
Ex. volumul de azot adsorbit de 1 g de oxid de zinc este de 0,76 cm3 (ISHIKAWA - 1992).
8.9. Ssp = 4,35 cm2/cm3 x 0,76 cm3/g = 3,3 cm2/g. Capacitatea de umectare a substanei medicamentoase insolubile
Se efectueaz cantitativ prin aducerea a aproximativ 0,5 g substan insolubil, deasupra a 10 ml ap, ntr-o eprubet; substanele care se las udate de ap cad la baza eprubetei, total sau parial, n funcie de capacitatea lor de a fi umectate i de densitate.
8.10. Potenialul zeta
Msurarea potenialului zeta prezint o mare importan pentru stabilitatea suspensiilor. Potenialul zeta exprim fora ce determin respingerea dintre particulele solide ntr-un sistem dispers; el ofer informaii cu privire la sarcina electric a particulelor din suspensie, valoarea potenialului electrocinetic. Acest parametru caracterizeaz suspensiile floculate sau defloculate (peptizate) eficiena agenilor peptizani i indic modificrile de stabilitate a suspensiei n timpul depozitrii. S-a artat c la un potenial zeta crescut, particulele se resping, iar prin adaos de aditivi (ioni cu semn opus), potenialul zeta se schimb i se produc flocoane. Un anumit potenial zeta produce suspensii stabile, deoarece cu ajutorul lui se stabilete cantitatea optim de ioni necesari pentru agregare i floculare, procese care sunt astfel controlate i optimizate. Determinarea potenialului zeta se efectueaz cu zetametrul, un aparat de microelectroforez. O prob din sistemul dispers este plasat ntr-un miroscop special (celula microelectroforetic), n care se aplic un potenial electrocinetic cunoscut.Viteza de micare a particulelor n cmpul electric este n funcie de potenialul zeta i este determinat vizual.
8.11. Studii microbiologice
Acestea se refer la studiul eficacitii conservanilor antimicrobieni i la controlul determinrii microbiene a suspensiilor. Se determin concentaia de conservam eficace, utilizat pentru a menine stabilitatea antimicrobiana i a indica perioada de valabilitate a suspensiilor. Aceste teste se pot efectua pe diferite formulri de suspensii.
8.12. Studii de sterilitate
Suspensiile care se aplic pe plgi, pe arsuri i pe pielea sugarilor trebuie s corespund prevederilor de la Controlul sterilitii" (FR X). De asemenea, oblgatoriu sterile trebuie s fie suspensiile injectabile i oftalmice.
8.13. Teste de inocuitate
494
Testele sunt efectuate n primul rnd pe animale de laborator ca: iepuri, cobai, cini, care sunt urmate de teste pe oameni. Informaiile obinute pot fi aplicate pe produsul final. Suspensiile topice nu trebuie s cauzeze iritaia ochilor, a pielii, sensilizare, reacii alergice sau alte efecte secundare.
8.14. Studii chimice
Acestea sunt studii de identificare i dozae a substanlor medicamentoase i eventual a substanelor auxiliare (ageni conservani antimcrobieni). FR X prevede dozarea substanelor active conform monografiei respective. Coninutul declarat n substan activ (%) poate s prezinte abaterile nscrise n FR X.
8.15. Masa total de precipitat
Astfel, studii privind corelarea in vitro-in vivo au confirmat determinanta i viabilitatea vitezei de dizolvare a substanei medicamentoase din suspensii ca un test discri-minativ pentru screening-ul (engl. triere) unor noi formulri i n controlul variabilitii de la un lot la altul pentru acelai fabricant ct i ntre produse de suspensii ale unor fabrici diferite. In general, multe aparate utilizate pentru capsule i comprimate sunt aplicate i pentru a determina viteza de dizolvare a substanei medicamentoase din suspensii. Aparatul USP, cu palete, a fost frecvent utilizat cu o vitz de rotaie de 25-50 rpm. Aparatul decris de SHAH V.R (fig. 38) este mult utilizat n testarea suspensiilor pentru c asigur un lichid laminar de agitare blnd i funcioneaz ca in situ, fr a nfunda filtrul.
Se determin dup prevederile din FR X.

8.16. Teste de dizolvare in vitro
Suspensiile sunt asemntoare formelor farmaceutice solide dezintegrate ca tablete, comprimate, capsule, granule etc. i dac dizolvarea este prioritar pentru aceste formulri, acest concept poate fi extins i la suspensii. Diferite studii au artat c absorbia multor substane medicamentoase puin solubile n ap, administrate n formulri de suspensii este limitat de viteza de dizolvare.
capul filetului
garnitur FLUX DE LICHID FILTRU
garnitur
MAGNET
tub pilot etanare dinamic flan inferioar (bordur) Fig. 38 Ansamblu cu filtru rotativ (SHAH V.P. - 1990). Se utilizeaz un volum suficient de mediu de dizolvare pentru a menine condiiile (900 la 1.000 ml) i temperatura de 37 C; viteza de rotaie este de 300 rpm.
8.17. Studii de penetraie percutanat
In literatur sunt descrise diferite metode de studii ce privesc penetraia percutanat a formelor lichide semisolide sau solide. Acestea se difereniaz esenial prin faptul c proba i mediul receptor sunt sau nu separate de o membran. Cercetrile recente utilizeaz membrane biologice ca pielea uman i o celul de difuzie ca cea prezentat n fig. 39.
SUSPENSII
495
Fig. 39. Celul de difuzie utilizat pentru studiile percutante

(MALAK A. - 1998)
n celula de difuzie se monteaz un fragment de piele uman proaspt excizat de pe abdomen, cu aria de 2,5 cm2. Soluia tampon fosfat disodic cu pH = 7,4 este utilizat ca mediu receptor. n suspensie se introduce o substan fluorescent. Fluorescenta este detectat n fluidul receptor i analizat la diferite perioade de timp. Studiile de penetraie percutanat furnizeaz parametri importani ca : difuzia, elibrarea i depozitarea substanei medicamentoase aplicate, n structura pielii.
Bibliografie 1. Alen L.V., Popovich N.G., Ansei CH. : Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th edition, Lea and Febiger, Williams and Wilkins, Baltimore, 2005. BabreJ.: Introduction en polymorphisme des mdicamnts, ed. Sant, Paris, 1984. Barber LA. : Pharmaceutical particulate matter. Analysis and control. Interpharm Press, Buffalo Grove I.L., 1993. Bustamante Martinez P. : Suspensiones, cap. 30, in: Fauli I. Trillo C, Farmacia 2000, Madrid, 1993, pp. 406-422. Couarraze G., Grossiord J.L. : Initiation a la rhologie. Ed. Lavoisier, Tec. Doc, Paris, 1991. Feltkamp H., Fuchs P., Sucker H. : Pharmazeutische Qualittskontrolle, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1983. Gennaro A.R., Remington: The science and practice of pharmacy, 19 th edition, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania, 2005. Inn Y.W., Wang S.Q. : Molecular interfacial slip between solid and liquid polymer suspensions of hard spheres, Langmuir, 1995, 11, 5, pp. 1589-1592. Kawaguchi M., Kimura Y., Tanahashi T., Takeoka J., Kato T. : Polymer adsorbtion effects on structures and rheological properties of silica suspensions, Langmuir, 1995, 11,2, pp. 563-568. Laurencon-Courtelle F., Seiller M., Prognon P., Pradeau D., Grossiord J.L. : Prformuation du mdicament et developement galnique : Comportement rhologique des systmes disperse liquides et smisolides. 3eme Journe Scientifique, Facult de Pharmacie, Dijon, 20 sept. 1991. Le Hir A. : Pharmacie Galnique, 7eme ed., Masson, Paris, 1997. Liebermann H.A., Rieger M.M., Banker G.S. Pharmaceutical Dosage Forms : disperse systems, ed., M. Dekker Inc., New York, vol. 1, 1989. Lipp R., Muller-Fahrnow A. : Use of X-ray crystalography for the characterization of single crystals grown in steroid containing transdermal drug delivery systems. Eur. J. Pharm.Bioparm. 1999, 47, 2, pp. 133-138. Malak A., Perrier E. : Timp-1 like: a new strategy for anti-aging cosmetic formulation, 20th IFSCC Congress, Cannes, 1998, vol. 1, pp. 79-89. Martin A.: Physical Pharmacy, 4th ed., Philapdelphia Lea and Febiger, 1993.
2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
9.
10.
11. 12.
13.
14.
15.
16. Mooney M. : The viscosity of a concentrated suspension of a spherical particles, J. Colloid Sei. 1991, 6, pp. 162-165. 17. Nairn J.G. : Solutions, Emulsions, Suspensions ad Extracts, cp. 86, in: Gennaro A.R. - Remingotn - The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 2005. 18. Nally J., Kieffer R. : The future of validation, from Q.C/ Q.A. to T.Q. Parm. Technol., 1993, 17, 10, pp. 106-108. 19. Nash R.A. : Pharmaceutical suspensions, in: Pharmaceutical Dosage Forms : disperse systems, ed. Liebermann H.A., Rieger M.M., Banker CS., M. Dekker Inc., New York, vol. 1, 1988. 20. Otsubo Y. : Rheology control of suspension by soluble polymers, Langmuir, 1995, 11, 6, pp. 1893-1899. 21. Patel N.K., Kennon L., Levinson R.S. : Pharmaceutical suspensions, cp. 16, in: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, ed. by: Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L., Ed Lea and Febiger, Philadelphia, 1986. 22. Popovici Iuliana, Gafijanu E., Matei I., Voitcu M., Mihescu A. Tac M. : Caracterizarea fizico-chimic a gelului de fosfat de aluminiu, Revista de chimie, 1987, 38, pp. 838-840. 23. Popovici Iuliana, Lazr M.I., Lazr D., MMescu A. Tasc M., Rileanu D. : caracterizarea fizico-chimic a unor derivap de rutozid, Revista de chimie, 1990, 41, 2, pp. 125-128. 24. Provder T. : Particle size distribution II. Assessement and characterization, ACS Symposium Series 472, American Chemical Society, Washington D.C., 1991. 25. Roland M. : Les suspensions, cp. 5, in: Pharmacie Galnique, Ecole de Pharmacie, Universit Catholique du Louvain, Bruxelles 1989, pp. 330-389. 26. Rossi S., Bonferoni M.C., Caramella C, Colombo P. : A rheometric method for assessing the sucralfate-mucin interaction, Eur! J. Pharm. Biopharm, 1994, 40, 3, pp. 179-182. 27. Shah V.P., Midha K.K., Dighe S. : Analytical methods validation, bioavilability, bioequivalence and pharmacokinetic studies. J. Pharm. Sci., 1992, 81, 3, pp. 309-312. 28. Shah V.P. : CTFA Technical Guidelines, Cosmetic, Toiletories and Fragrances Assn., Washington D.C., 1974. 29. Swarbrick Y., Boylan J.C. : Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 13, Preservation of Pharmaceutical Prducts to salt forms drugs and absorbtion, M. Dekker Inc., New York, 2002. 30. Thompson M.J., Clark B.J., Fel A.F., Robinson M.L.: Analytical studies on the interaction of paraben preservatives with sorbitol and glycerol. J. Parm. Pharmacol., 1992, 44 (supl.), p. 1075. 31. Tripp CP., Hair M.L.: Controlled flocculation/defloccu-lation behavior of adsorbed block copolymers in colloidal disperions by modifying segment/surface interactions. The use of small displacer molecules to selectively cleave interparticle bonds. Langmuir, 1994, 10, 11, pp. 4031-4035. 32. Vecchio C, Fabiani F., Gazzaniga A.: Use of colloidal silica as a separating agent in film-forming process performed with aqueous dispersion of acrylic resins.Drug Dev. Ind. Pharma, 1995, 21, 15, p. 1781.
SUSPENSII
495
33. Zuber M.: Controles pharmacotechniques, cp. 5, in: Seiller M., Martini M.C : Formes pharmaceutiques pour application locale, ed. Galenica, Tec. and Doc, Lavoisier, Paris, 1996, pp. 152-191. 34. *** European Pharmacopoeia, 4th edition, Strasbourg, 2002. 35. *** Farmacopeea Romn, ed. a X-a, Ed. Medical Bucureti, 1993 i supl. 2001-2006. 36. *** FDA Guidelines for submitting documentation for the stability of human drugs and biologies, February 2007. 37. *** Pharmacope Franaise, Xeme d., Ed. Maisonneuve SA Moulinles-Metz, 1983, suppl. 1993. 38. *** United States Pharmacopoeia, XXIII, Ed. Rockville M.D., 1992.
9. Biofarmacie. Biodisponibilitate
Fiind sisteme eterogene lichide, suspensiile pot fi considerate ca forme farmaceutice cu disponibilitate rapid a substanei medicamentoase n vederea absorbiei. Dar dintre formele lichide prezint cea mai mic disponibilitate : DISPERSII MICELARE APOASE > EMULSII L/H > SOLUII ULEIOASE > EMULSII H/L > SUSPENSII APOASE > SUSPENSII ULEIOASE. S-a prezentat c formularea suspensiilor este strns legat de calea de administrare. Condiiile anatomice i fziologice ale locului de administrare au o influen semnifiactiv asupra biodisponibilitii substanei medicamentoase. Bariera care se opune absorbiei pentru fiecare cale de administrare este stratul exterior, cel mai rezistent la pentrarea substanei medicamentoase (tabelul 21).
Suspensiile pot fi administrate pe diferite ci: oral, piele mucoase (oftalmic, nazal, rectal), parenteral. Tabelul 21. Unele caracteristici ale barierei cilor de administrare Caracteristici Tract gastrointestinal Epiteliu
Grosime Hidratare Aria suprafeei 1 strat nalt circa 2.000.000 cm2
Bariera Piele Straturile superficiale ale epiteliului cornean

8-26 straturi 10-25% 2-25 cm2
Ochi (stratul cornos)
5-6 straturi 78% 1,3 cm2
9.1. Calea peroral
Calea peroral reprezentat de tractul gastrointestinal este mult utilizat pentru administrarea suspensiilor. Dup cum s-a prezentat n voi. 1, la cap. VI: Soluii, n cazul administrrii orale, absorbia substanei medicamen toase poate avea loc mai nti prin celulele epiteliului stomacal, dar cea mai mare parte are loc prin epiteliul intestinului subire, care prezint o suprafa foarte mare, de circa 2.000.000 cm2, datorit vilozitilor. De asemenea, i variaia de pH este mare, ct i vascula-rizaia, ceea ce permite administrarea unei doze de substan care s fie absorbit n timp lung. Fa de formele farmaceutice solide : compimate, capsule, drajeuri, suspensiile prezint o biodisponibilitate superioar. Efectul terapeutic apare destul de rapid dup administrarea oral a unei suspensii, deoarece substana medicamentoas se afl dispersat sub form de particule solide, n general libere, n vehicul. Substana medicamentoas care este deja umectat se afl n lichidul gastrointestinal sub form fin divizat, astfel nct procesul de dizolvare implic imediat toate particulle. Prin urmare, din punct de vedere teoretic, dar adeverit i practic in vitro i in vivo, viteza de absorbie n fluxul sanguin, n prima or de la administrarea pe cale oral a unui medicament este mai rapid, dintr-o suspensie a unei substane medicamentoase dect aceea corepunztore unei substane incluse ntr-o form farmaceutic solid, dar mai mic dect dintr-o soluie. Aceasta deoarece forma solid trebuie mai nti s se dezintegreze nainte ca sbstana medicamentoas s se dizolve.
Exemplu: capacitatea de neutralizare a aciditii gastrice a unei suspensi orale de hidroxid de aluminiu i magneziu in vitro i in vivo este mai rapid dect a unei forme solide : granule sau comprimate cu aceleai substane.
Exist ns i variaii n funcie de fabrica productoare a suspensiei. n plus, agenii de suspendare, natura mate riilor prime, puleverizarea i omogenizarea componentelor exercit un fect important asupra capacitii de neutralizare a unei suspensii antiacide. Viteza de eliberare a unei substane medicamentoase dintr-o suspensie este dependent de viscozitatea produsului.
SUSPENSII
497
Viteza de dizolvare a substanei medicamentoase i bio disponiblitatea pot fi afectate de factori fizici ca : disper-sabilitate, mrimea particulelor solide i forma acestora, polimorfismul. ntr-o suspensie, substana medicamentoas se afl n mare parte sub form solid, dar exist i o mic fraciune dizolvat n faza extrn lichid (ca soluie saturat) raport care rmne constant att timp ct suspensia nu se modific nici sub aspectul volumului su i nici al compoziiei. Fraciunea de substan solid constituie astfel un rezervor care
va menine saturaia fazei continue lichide, pe msur ce are loc absorbia moleculelor de substan medicamentoas dizolvat. Deci eliberarea substanei medicamentoase va fi controlat de viteza de dizolvare, dac faza extern este hidromiscibil (fig. 40 a).
S.M. solid
Faza extern apoas
S.M. dizolvat
SUSPENSII
497
Fig. 40. Mecanismele de eliberae a s.m. dintr-o suspensie administrat pe cale oral
(AIACHE J.M. - 1990) a. eliberarea s.m. este controlat de viteza de dizolvare ; b. eliberarea s.m. controlat de procesul de dizolvare i difuzie sau de transferul prin sedimentare.
Dac faza extern a suspensiei este de natur lipofil, eliberarea se va realiza prin dou mecanisme (fig. 40 b ). eliberarea substanei medicamentoase va depinde de procesul de dizolvare i de di fuie. n funcie de vitezele respective ale acestor procese, absorbia substanei va fi controlat de unul sau de cellalt proces; de asemenea, un al doilea mecanism poate s acioneze : transferul prin sedimentare, al particulelor solide n suspensie, n mediul biologic apos, urmat de dizolvarea lor. Dac substana medicamentoas este insolubil n faza dispersat lipofil, va interveni numai acest singur proces : eliberarea substanei va depinde deci numai de viteza de sedmentare, n aceast faz i de viteza de dizolvare n fluidele digestive apoase. Din contra dac substana medicamentoas este parial solubil n faza extern, cele dou ci pot fi atunci concomitente - transferul prin sedimentare i dizolvarea. Condiiile de eliberare, n cazul administrrii pe cale oral, pot fi modificate de o serie de factori, care acioneaz att asupra substanei medicamentoase ct i asupra formei farmaceutice, de suspensie (tabelul 22). Dintre aceti factori sunt mai importani: mrimea particulelor solide: acest factor are influen asupra vitezei de dizolvare a substanei i anume : viteza de dizolvare este cu att mai mare cu ct substana solid este divizat mai fin (grad de dispersie mare), n scopul de a crete interfaa solid/lichid. Aceast regul se aplic numai la substanele solide insolubile, hidrofile, care se las umectate de ap. n acelai timp, dac eliberarea depinde de sedimentarea substanei n faza extern lipofil, o granulometrie mai grosier va fi mai favorabil. starea cristalin: s-a prezentat c substana medicamentoas poate exista n mai multe stri cristaline: propritile fizice ale acestor polimorfi difer - n primul rnd - solubilitatea - ceea ce conduce la variaii ale vitezei de absorbie a substanei i deci a biodisponibilitii.

Varianta 2 Scanare Suspensii - Gabriel Saramet

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Varianta 2 Scanare Suspensii - Gabriel Saramet

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

410

2r2(Pl-p2) g;n care. 9n.

Diametrul particulelor (pm)

Densitatea real Densitatea aparent g/cm3 g/cm3

Supraf. specific m2/g

Tabelul 5. Indicele formei i fluiditatea unor pulberi utilizate pentru suspensii

Densitatea real Diametrul mediu g/cm3 pm

Tabelul 6. Diferene ntre dispersiile coloidale liofobe i suspensii (RHODES

Valoarea Ha corespunde deci aceleia unui cake final (fig. 18).

F=Hfl H0 = volumul iniial al sedimentului; Ha = volumul ultim al sedimentului.

Adugarea agentului de umectare i a mediului de dispersie lichid

Adugarea unui agent floculant

Adugarea unui agent floculant

SUSPENSIE DEFLOCULAT n vehicul structurat nenewtonian

SUSPENSIE FLOCULAT n vehicul newtonian

Adugarea unui vehicul structurat

SUSPENSIE FLOCULAT N VEHICUL STRUCTURAT nenewtonian

Concentraia de KH2PO4 (agent floculant)

Raport VTJ/VQ - 90.0

Reacia 1 Adsorbia iniial la dozarea optim de polimer

Particul Reacia 2 Formarea floconului Floculare Flocon de particule Particul nestabil

Particule nestabile Reacia 3 Adsorbia secundar de polimer

Reacia 4 Adsorbie iniial n exces Dozarea polimerului

Reacia 6 Adsorbia secundar a polimerului

Fragment de flocon restabilizat

Fig. 27. Efectele adugrii de polimeri asupra floculrii

modificarea viscozitii suspensiei.

(P,-P2)-g neare: 18TI

Compoziie; ' constant

TRANSFORMARE IN FUNCIE DE TIMP ,

Limpede Compoziie '. constant '. Limpede Compoziie ! constant !

Compoziie ! ivariabil '. Sediment X

Sediment! = slab rEE

TRANSFORMARE IN FUNCIE DE TIMP,

5.2.1.2. Agregare, cimentare, maturare

Efectul asupra viscozitii

6.2. Substane auxiliare

I. Naturali Guma arabic Tragacanta

natural polizaharid poliuronid poliuronid polipeptid argil argil argil

Pectina Agarul Gelatina Bentonita Attapulgita Hectorita

2-9 4,5-9 3-8 3-10 6,85 3-11 4-8 4-11,5

anionic anionic amfiionic anionic anionic anionic anionic neionic anionic

1-3 0,1-2 <1 1-6 10 3-5,5 0,5-5 5 0,5-2,5

Silicatul de aluminiu i magneziu dioxid de siliciu Silicagelul dioxid de siliciu

II. De semisintez Alginatul de poliuronid

< 10.000 < 1.000

Amidonul pregelatinizat Amidon glicolat de sodiu Metilceluloza (MC)

polizaharid polizaharid deriv, ai celulozei

neionic anionic neionic

7 6,5-8,5 5-8,5 6-8 7 5-9 5-7

neionic neionic neionic neionic neionic neionic anionic neionic

5 0,5-2 0,1-2 1-10 0,3-2 2,5 1-2 1-5

Celuloza microcristalin + CMCNa

variaz cu T plastic/tixotrop pseudoplastic/tixotrop newtonian/pseudoplastic plastic plastic/tixotrop

< 200 < 95 < 40.000 mic

3,5-11 6,65 5,5-11,5 5-11 3,5-4,4

anionic neionic neionic anionic neionic

0,5-2 1-10 5-10 0,1-0,4 0,25-1

acetat de vinii N-vinilpirolidon acid acrilic dioxid de siliciu

Argile coloidale Electrolii

10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

17. 18. 19.

7.1. Prepararea suspensiilor n farmacie