Sunteți pe pagina 1din 210

Prinilor i fiicei mele..

De ce o nou carte despre durere, cnd exist deja lucrri deosebit de valoroase ? Pentru c am considerat, (i nu este doar prerea mea) c mai sunt multe de elucidat i c este necesar schimbarea unei mentaliti ce consider durerea fie doar un semnal de alarm, fie un simptom ntr!un context patolo"ic# $iind de formaie clinic, dar activnd n nvm ntul medical preclinic, am cunoscut destul de bine cele dou domenii i nu pot fi exclusiv nici de partea clinicienilor ce se consider sin"urii ndreptii a trata durerea, dar nici de partea celorlali pentru care durerea este problema cercetrii fundamentale# %ele dou sectoare se ntre"esc i nu de"eaba, n ri n care sntii i se acord locul cuvenit, tratamentul durerii se face n uniti multidisciplinare n care farmacolo"ul colaborea& cu fi&ioterapeutul, cu fi&iolo"ul i practicianul de medicin intern, iar acesta cu neurochirur"ul, iar psiholo"ul i psihiatrul au un rol determinant n examinarea pacientului cu durere i n tratarea unor cate"orii de pacieni, facili i"norate la noi' chiar i dac nu ne putem explica anumite practici ale medicinei alternative, acestea nu trebuiesc respinse de i"norana noastr, dup cum nici o acceptare fr justificare a unor tehnici nu este o atitudine corect# (u putem spune c investi"m i tratm durerea unui pacient, ci, aa dup cum se consider actualmente, c tratm un pacient cu durere# $iecare medic practician trebuie s cunoasc cele mai noi teorii despre durere i mana"ementul ei fr a i"nora teoriile clasice, pentru a ti s!i forme&e echipa multidisciplinar, atta vreme ct nu putem vorbi nc la noi de unit) de tratament complex al durerii# %ostul unui astfel de tratament l face prohibitiv pentru cei mai muli dintre noi# *i nu n ultimul rnd, pentru c n diversitatea de pacieni, pentru unii exist anumite nterpretri ale durerii ce in de modul lor de via, am considerat necesar pre&entarea conceptului de durere prin prisma ctorva reli"ii# )n ciclul de patru volume avnd ca subiect durerea, un loc deosebit l va avea +,ana"ementul durerii la vrstnici-, se"ment populaional ne"lijat de multe ori# Ponderea mai mare a unor condiii "eneratoare de durere ca i problemele terapeutice difereniate m!au fcut s aborde& subiectul ntr!o lucrare separat# .ncidena crescut a bolii canceroas la vrstnici ca i faptul c am avut n familie exemplul unei fiine dra"i care a murit ntr!o stare cumplit

de distress indus de medicul curant ce!a considerat c trebuie s aib o atitudine brutal, i"nornd personalitatea celui pe care l trata, m vor face s acord mana"ementului durerii n cancer un spaiu mai lar"# /oi ncerca s inocule& ideea tratamentului la domiciliu a bolnavilor de boal canceroas, bolnavi ce trebuie considerai ca orice alt membru activ al familiei, dar cruia trebuie s!i acordm mai mult nele"ere i afeciune# %hiar dac sfritul este mai aproape, din viaa acestor bolnavi, durerea trebuie s lipseasc i trecerea spre o nou form existenial nu trebuie s le "enere&e team# )n acele momente, de o importan major este contribuia psiholo"ului, psihiatrului i a preotului ca i a anturajului pacientului, instruit de medic i beneficiind de scheme terapeutice clare# 0per ca aceste cri s nu &ac n rafturile librriilor tiprite doar pentru completarea unui curriculum vitae 1 cnd am nceput s scriu aveam 2 ani de experimente n domeniul durerii i beneficiam de un imens material informativ pe care am simit nevoia s!l fac accesibil i altora, cole"i sau pacieni# *i nu n ultimul rnd am fcut!o ca o form de a le mulumi celor care, dei trecui n nefiin, mi!au fost i mi sunt modele profesionale, iar unii, prin fora de caracter, umanism i "enero&itate, mi sunt modele i n via 1 Prof# 3heor"he 4dru, Prof# .# 5riandaf, Prof# %rn"u 6drian, Prof# %rare (eculai, ca i 7ilica, Dimitrie i 8manuel %iurea fr de care aceste cri nu ar fi aprut#

INTRODUCERE Evoluia cunotinelor despre cile i mecanismele durerii a realizat schimbri, incredibile altdat, n teoriile care au circulat din cele mai vechi timpuri i pn n prezent. Durerea n limba latin este poena, iar n limba greac are semnificaia de vin care trebuie pltit. n limba francez peine are dou conotaii una este cea de neplcere i a doua este de suferin fizic. n englez cuvntul folosit pentru durere este pain, iar n spaniol dolor. !ndiferent de limb ,termenul este utilizat n antitez cu antonimul su " plcere. !nvestigarea fenomenului de contien plcere " durere a ocupat un loc nsemnat n speculaiile psihologice i etice, termeni ca hedonism #doctrin care ridic plcerea la rangul suprem$ sau algodonism, #antonimul precedentului$ fiind folosii n desemnarea diferitelor aspecte ale subiectului. %i n estetic, durerea are o funcie psihologic n sensul creterii plcerii prin contrast durerea este necesar ca element tragic. Din timpurile vechi, o lege omeneasc de baz a fost s evii durerea i pe oamenii cu dureri. &nii nvai indieni spun c evitarea persoanelor cu dureri i a celor bolnavi este un proces natural de selecie, unde cel slab este izgonit din societate i e'clus de la procreaie, iar puternicul se nmulete. ( e'istat credina c durerea se rspndete, fie i numai prin puterea de sugestie. (cest mod de gndire cruia i se pot gsi )ustificri n epocile trecute este de respins actualmente, fiind o modalitate de a crea oameni deformai n gndire cei care distrug suferina ucignd fiinele care sufer. *hiar i n prezent, e'ist oameni care stigmatizeaz social pe cei cu dureri cronice. &neori, celor strini nu le pas sau nu tiu ce s fac, iar rudele l pot gsi pe suferind ca generator de depresie i tristee+ e'ist chiar tendina de a ine copiii departe de aceste persoane. nsi persoana aflat n suferin se poate izola de societate, folosind un vechi instinct. Doar ntr,o lume a copiilor persoanele suferinde ar fi binevenite.

Este bine s tim c aceste persoane, datorit suferinei lor, se pot transforma sau i pot actualiza valene ce e'istau n stare de laten, astfel c durerea devine izvor de creaii artistice -Dup o mare durere, vine o trire ce restabilete ordinea. #Emil/ Dic0inson$. -Ei nva din suferin ce vor transmite prin cntec. #1erc/ 2/sshe 3helle/$. -1lcerea nu este dect intermezzo,ul durerii. #4ohn 3elden$. 5aiunile cretine ,bazindu,se pe suferina lui *ristos, au venerat zilele sale de suferin pe cruce ca un mare mister. n secolele urmtoare, cretinii au considerat durerea ca o modalitate de control a instinctelor )osnice, pe care unii le pedepseau prin #auto$flagelaie. 1lcerea, considerat a fi opusul durerii, era categorisit de cretinii medievali ca pcat i un impediment n realizarea eu,lui spiritual. 6uli considerau durerea un mi)loc de purificare sau de control al plcerii, ce era inclus instinctelor animalice. %i buditii ca i alte religii estice puneau durerea pe seama cutrii plcerii. 2udda a gndit -dac un om vorbete sau face o fapt cu gnd ru, durerea l va urmri la fel cum roata urmeaz piciorul boului ce trage crua7..durerea este izvorit din ru7..fericirea vine din bine.. -(cum o,8779 acesta este nobilul adevr despre originea suferinei (devrat v zic, este c ruga care rennoiete e'istena, nsoit de plcerea senzual, cutnd satisfacii acum, aici i nu acolo, ruga pentru mulumirea pasiunilor, ruga pentru o via viitoare i ruga pentru fericire n aceast via, acesta este879.nobilul adevr despre originea suferinei.. Este larg rspndit credina c o persoan cu dureri sufer pentru un ru moral, comis fie n aceast via, fie ntr,o via anterioar. Durerea este o ispire 0armic. n biblie se spune -:mul ticlos triete cu durere toate zilele sale i numrul anilor i este ascuns opresorului..

1laton i 3ocrate se ntreab -7.cei care se bucur sunt buni, iar cei ndurerai sunt ri;. Din cele mai vechi timpuri, s,a crezut c pcatul conduce la durere, iar durerea este rezultatul pcatului. 1oate e'ista un dram de adevr n aceste spuse de e'emplu, un mare consumator de alcool sau de tutun poate a)unge la o suferin hepatic i la cancer. Dar, trebuie s lum n consideraie i oamenii care au dureri datorit unor cauze care in de alii i nu de ei nii accidente rutiere, atentate, rutatea i iresponsabilitatea altora, poluarea aerului, fabricarea elementelor to'ice. n zilele noastre, cea mai mare parte a durerilor provine din pcatele unei societi incontiente mai mult dect de la persoane individuale. E'ist o gam ntreag de boli i simptome aprute din noul mod de via. <rebuie s ne amintim i de cteva ci prin care societatea a pervertit punctul de vedere privitor la durere - credina c durerea provine din pcat, iar cel care sufer este ru - guvernele au folosit= mai folosesc durerea= tortura ca instrument de control - unii oameni iubesc durerea suferit de ei #masochism$ sau pe care o provoac altora #sadism$ - sistemele de asigurare de sntate din lume i de la noi au un punct de vedere limitat n recunoaterea durerii ca entitate. - muli oameni i evit pe cei cu durere, ceea ce accentueaz suferina acestora 1entru a,i nelege pe cei cu durere cronic, iat cteva din sfaturile e'trase din >aven?s page of *hronic 1ain - o aciune sau situaie pot nate durere peste ore sau zile+ durerea tardiv nu poate fi neleas de cei ce nu au simit,o niciodat+ - durerea poate inhiba capacitatea de comunicare+ astfel c ai rbdare s repei ce ai spus pn te faci neles de cel care sufer+ - simurile pot fi e'acerbate n timpul durerii i stimuli care normal nu deran)eaz pot deveni suprtori+ - s nu ntrebi ce mai faci, dac nu eti pregtit s asculi+

- durerea poate modifica temporar i capacitile psihologice, astfel c o sarcin, uor de ndeplinit nainte, devine o povar+ - apariia durerii poate fi neateptat, de aceea nu,! considerai imprevizibili pe acei care sufer+ - persoanele cu dureri cronice au nevoie de ocrotire i de un loc de refugiu+ - mrunte gesturi de buntate pot uura suferina+ - nu toate durerile sunt uor de localizat sau de descris trebuie s ne mbuntim vocabularul limitat privitor la durere.

TEORII DESPRE DURERE <eoria despre durere motenit de noi n secolul @@ dateaz de peste ABB ani, de cnd Descartes a revoluionat concepiile privind funcionarea corpului uman, pe care a asemnat,o cu cea a unei maini, funciile corpului putnd fi studiate prin metodele e'perimentale ale fizicii enunate de Calilei i de alii. (cestui corp, totui, Descartes i,a atribuit i un suflet. <eoria lui Descartes a permis apariia unor noi terapii pentru durere, de obicei chirurgicale, dar nu a putut e'plica unele manifestri ca de e'emplu durerea n membrul fantom, durerea referit sau reinstalarea durerii chiar i dup ntreruperea cilor anatomice. Despre durere, Descartes considera c rezult prin activarea de ctre o leziune a receptorilor specifici i a cilor de conducere care trimit impulsuri prin calea spinal la un centru cerebral al durerii. Codlscheider a semnalat e'istena unui fenomen de sumaie n cornul dorsal medular i care este unul dintre determinanii critici ai durerii. n DEFA, Givingston a propus teoria ce postula un circuit reverberant n cornul medular dorsal ca substrat pentru fenomenul de sumaie i pentru a e'plica durerea referit, ca i durerea persistent dup vindecarea leziunii. n DEHE, 5oordenbos propune un alt concept potrivit cruia fibrele nervoase cu diametru mare le inhib pe cele cu diametru mic i se refer la substana gelatinoas din cornul dorsal ca avnd un rol ma)or n sumaie i n alte procese dinamice descrise de Givingston. n toate aceste teorii, creierul figura ca un element pasiv, ce primea informaia nociceptiv. &rmtoarele concepii teoretice au deplasat cmpul de interes ctre mduv, departe de periferie, ca rspuns e'clusiv la durere.

n DEIH, >onald 6elzac0 i 1atric0 D. Jall enun teoria controlului de poart #fig. D$ bazat pe urmtoarele

Kigura D <eoria controlului de poart D. transmisia aferent spre mduv #celule <$ este modulat de un mecanism de poart cu sediul n cornul dorsal L. mecanismul este influenat de creterea activitii n fibrele groase #G$ i subiri #3$ activitatea n fibrele groase inhib transmisia impulsului nociceptiv #nchide poarta$, iar activarea fibrelor subiri faciliteaz transmisia #deschide poarta$ A. mecanismul de poart de la nivel spinal este influenat de aferenele descendente de la creier F. un sistem specializat de fibre groase, cu conducere rapid #*entral *ontrol <rigger$ activeaz procese cognitive selective care influeneaz ,prin fibrele descendente, proprietile modulatorii ale -porii. spinale H. cnd impulsurile eferente de la mduv depesc un nivel critic, se activeaz sistemul de aciune " acele arii responsabile de comportamentul comple', secvenial i de caracteristicele e'perienei dureroase. <eoria aduce n prim plan mduva i creierul, ca avnd roluri dinamice. <E53 i tehnicile de modulare devin modaliti terapeutice fundamentale n durerea acut i cronic. Dup aceast teorie, creierul devine inta ateniei cercettorilor #M.G. *ase/+ >. 6elzac0, DEIN$.

n DEON, legat de durerea sever n membrul fantom, 4ohn Goeser i >. 6elzac0 propun un mecanism central de generare a durerii, postulnd celebrele de acum -nu este nevoie de corp pentru a,l simi. sau -creierul nsui poate genera fiecare calitate a e'perienei ce normal, este realizat prin impulsuri senzoriale.. Ei au reprodus, la persoane cu seciuni ale mduvei ,toate senzaiile de la orgasm i pn la durere. <oate procesele periferice i spinale au un rol important n durere i necesit cercetri pentru a obine mai multe date despre inflamaie, modularea spinal, sistemul descendent de control .a. Dar durerea din membrul fantom , sub nivelul de secine total spinal i durerea paraplegicilor sunt ghizii ctre foramen magnum i creier. Piitorul cercetrii despre durere aparine studiului creierului. (naliza efectuat de 6elzac0 #DENE$ asupra fenomenelor legate de membrul fantom l,a condus la patru concluzii ,care contureaz o nou concepie despre sistemul nervos 1. n totalitate ,corpul este deservit de aceleai procese nervoase din creier+ procesele sunt normal activate de aferene de la corp, dar pot aciona i n lipsa corpului. 2. toate calitile simite de corp, incluznd i durerea, pot fi reproduse n absena corpului+ totul este engramat n reeaua nervoas a creierului, iar stimulii pot iniia, dar nu pot produce aceste caliti. 3. corpul este perceput ca o unitate i identificat ca -self., distinct de persoanele i lumea ncon)urtoare. &nicitatea e'perienei fiecrui -self. n diferitele forme de manifestare este produs de procesele din 35* i nu deriv din sistemul nervos periferic i mduv. 4. procesele cerebrale care stau la baza unicitii #self$ fiecrui corp sunt edificate genetic, dar pot fi modificate prin e'perien. <oate aceste concluzii constituie baza unui nou model conceptual. 3ubstratul anatomic al acestui -bod/ self. propus de 6elzac0 este o reea neuronal ntins i care are ci ntre talamus i corte' ca i ntre acesta i sistemul limbic. Distribuia spaial i legturile sinaptice ale acestei reele sunt iniial determinate genetic, apoi sculptate de impulsurile aferente ca un -neuromatri'.. *omponentele acestei reele nervoase devin divergente, pentru a permite procese paralele n diferitele arii ale neuromatri'ului sau converg, permind interaciuni ale rspunsurilor eferente.

3inteza i procesarea ciclic i repetat a impulsurilor nervoase prin neuromatri' imprim ceea ce numete 6elzac0 -neurosemntur.. (ceasta este atribuit tuturor neuronilor din reea. 5eurosemntura este produs de modelul cone'iunilor sinaptice din ntregul neuromatri'. <oate impulsurile de la corp sunt procesate ciclic i sintetizate, astfel c activeaz selectiv zone caracteristice din neuromatri'. Qone din neuromatri' sunt specializate s proceseze informaia legat de fenomenele senzoriale ma)ore #leziune, modificri de temperatur, stimularea zonelor erogene$ i pot fi nregistrate ca neuromodule ce,i imprim semntura pe neurosemntura cea mare. 5eurosemntura, care este flu'ul continuu de la neuromatri'ul propriu, este proiectat n arii cerebrale contiente n care impulsurile nervoase #neurosemntura modulat de aferene$ sunt convertite n modificri continue ale contienei. 6ai departe, neurosemntura poate activa un neuromatri' ce produce micri #activeaz neuronii spinali care determin aciuni musculare comple'e$. *ele patru componente ale noului sistem propus de 6elzac0 sunt D. neuromatri'ul propriu al corpului #bod/ " self neuromatri'$+ L. producerea neurosemnturii prin procesare ciclic i sintez+ A. zona neuronal contient care convertete #traduce$ flu'ul neurosemnturii n flu' de contien+ F. activarea unui neuromatri' ce determin aciune.

IMPLICAII ALE NOULUI CONCEPT AL NEUROMATRIXULUI Doar D " DL R din amputai nu au fenomene dureroase #Mrebs i col., DENF+ 4ensen i col., DENH$. <eoria neuromatri'ului ofer e'plicaii pentru durerea n membrul fantom resimit de OH R din amputai la o sptmn dup operaie. IB R dintre acetia rmn cu durere permanent. (cest tip de durere este greu de tratat, dei s,au ncercat mai mult de FB de forme terapeutice+ nici una nu s,a dovedit eficace n particular #3herman i col., DENB$. Dup 6elzac0, n absena influ'urilor aferente modulatoare de la membrul amputat, neuromatri'ul activ produce o semntur tradus n a'ul neural contient printr,o senzaie de fierbinte sau arsur. Durerea sub form de cramp poate fi produs prin mesa)e de la neuromodulul de aciune n absena membrului amputat, mesa)ele pentru micrile musculare devin mai frecvente i mai puternice, n ncercarea de a mica membrul. >ezultatul

final al impulsurilor eferente poate fi simit ca durere sub form de cramp. :riginea acestor dureri se afl deci n creier. <eoria neuromatri'ului care e'tinde ariile senzitive la ntregul creier poate )ustifica eecul terapeutic din durerea membrului fantom atunci cnd s,a ncercat nlturarea chirurgical a ariilor somato,senzitive corticale i talamice. Distrugerea ntregului neuormatri' este imposibil, dar este posibil in)ectarea unui anestezic local ntr,o anumit arie <as0er i col. #DENO$ au in)ectat lidocain n hipotalamusul lateral , o arie considerat strategic pentru neuromatri'. %oarecii cu durere provocat prin testul cu formalin au suferit o reducere semnificativ a durerii+ nu a fost influenat testul de retragere a cozii #tail " flic0 test$, care este un refle' spinal. *nd s, a produs analgezie, aceasta nu a fost bilateral, indicnd faptul c zona conine neuroni ce produc neurosemntura pentru durerea din ambele pri ale corpului. Gidocaina in)ectat n structurile hipotalamice adiacente, incluznd i hipotalamusul medial, nu a avut efect n durerea prin testul cu formalin, ceea ce a artat de fapt c analgezia s,a produs prin anestezierea local a unui grup specific de neuroni. Dup in)ectarea cu lidocain n cingulum #Paccarino i 6elzac0, DEEL$ i n nucleul dinat #6cMenna, DEEL$, s,a obinut scderea spectacular a durerii din testul cu formalin, din automutilare datorit durerii sau a disesteziei dup leziunea nervului periferic. *oderre, Paccarino i 6elzac0 #DEEB$ au observat c un anestezic local administrat n lbu oblitereaz complet durerea tardiv din testul cu formalin #durerea ce apare la DH minute dup in)ectarea de formalin i persist o or$ numai dac anestezicul este administrat naintea apariiei durerii precoce #durere ce apare i dispare n primele H minute de la in)ectarea de formalin$. :dat instalat durerea precoce, anestezicul nu poate dect s reduc durerea tardiv. Matz i col. #DEED$ au relevat e'istena unei memorii a durerii, bazndu,se pe faptul c durerea din membrul fantom seamn ades cu durerea de dinainte de amputaie. <eoria lui 6elzac0 orienteaz cercetrile i spre sistemul limbic, cel care pn acum a fost considerat a avea un rol secundar n durere, deoarece stimulul dureros nu,l activa direct. Dup 6elzac0 sistemul limbic este o component a neuromatri'ului, cu rol n durerea din membrul fantom+ aceast posibilitate este argumentat de e'emplele oferite de in)ectarea cu lidocain a nucleului dinat sau a ariei cingulare.

<eoria lui 6elzac0 neag i unele definiii din psihologie referitoare la senzaie i percepie+ dup 6elzac0, creierul genereaz e'perien perceptual chiar n absena impulsurilor aferente din mediul e'tern.

INTERFERENE MINTE TRUP Ga amputarea unui membru, apare durerea ca un avertisment al naturii+ dar e'ist i reacii mentale, ce pot include depresia din cauza limitrii abilitilor sau tristeea. n cazul suferinei prin pierderea cuiva drag, de e'emplu, cercetrile arat c poate apare suferin fizic, mergnd de la senzaia de frig pn la oboseal sau scderea funcional a sistemului imun. 3epararea suferinei fizice de cea emoional este artificial. Dei, de cele mai multe ori facem o demarcaie ntre ele, e'ist o cale liber prin care se realizeaz schimburi ntre minte = emoii i trup.

CAPITOLUL I FIZIOLOGIA I FIZIOPATOLOGIA DURERII efinii! "#rerii Durerea este un fenomen perceptiv, polimorf, multidimensional, care asociaz manifestri senzitive cu reacii somatice, vegetative, endocrine i psiho,afective de suferin, cu implicarea unor neurostructuri specifice i nespecifice. 3emnalul nociceptiv este supus modulrii prin aciunea unor sisteme activatoare i, mai ales, inhibitoare la diferite nivele. n DEEF, *omitetul de <a'onomie al !(31 a adoptat urmtoarea definiie a durerii durerea este o e'perien senzorial i emoional dezagreabil, dat de o leziune tisular veritabil sau potenial, sau de o descriere cu termeni ce se refer la o asemenea leziune #2onica$. *a act comportamental comple' i n funcie de intensitatea i durata ei, durerea poate fi considerat prieten sau duman al organismului. C!li$ile "#rerii % n general, durerii i se disting trei componente principale una sen&itiv 9 discriminativ, ce se refer la capacitatea de a analiza calitatea durerii #durerea ca o arsur, neptur, .a.$, localizarea, intensitatea i durata stimulului+ o component motivaional care face ca percepia dureroas s aib un caracter dezagreabil+ a treia component co"nitiv i evaluativ este implicat n fenomene de anticipare, de atenie, de sugestie. (ceste procese acioneaz asupra primei componente i asupra componentei motivaionale+ Tipuri de durere I.1rin locul su de origine i caracter, durerea se poate mpri n somatic i visceral. #rere! &om!$ic cuprinde D. Durerea de suprafa #superficial$ nsumeaz dou tipuri de percepie a$. o senzaie de durere vie, acut, bine localizat i care dispare rapid dup ncetarea e'citaiei nociceptive+ poate fi produs prin nepare i se mai numete durere iniial sau prima durere+

b$ o durere difuz, surd, neclar, greu de localizat, cu caracter de arsur, cu o laten de pn la o secund i care dispare foarte lent+ se mai numete durere tardiv sau a doua durere. 1oate fi produs prin strivirea puternic a unui pliu cutanat+ L. Durerea de profunzime este durerea din muchi, oase, articulaii, esut con)unctiv i are un caracter surd, mai greu de localizat, mai ales datorit tendinei de a iradia n vecintate. <oate tipurile de durere somatic au o component afectiv reactiv i una vegetativ. Durerea superficial tardiv, dar mai ales durerea profund se nsoesc de alterarea strii psihice #stare de indispoziie$ i de refle'e vegetative importante ca grea, transpiraii profuze, modificri ale tensiunii arteriale ce s,ar datora stimulrii unor fibre eferente aparinnd sistemului nervos vegetativ. Durerea iniial este nsoit de refle'e de evaziune, de retragere rapid a segmentului de corp afectat. Durerea visceral #sensibilitatea nociceptiv provenit de la organele interne$ prezint un caracter difuz, surd, iar prin reaciile care o nsoesc se aseamn cu durerea somatic de profunzime. (tta vreme ct nu se acioneaz prin e'citaie asupra capsulei, peritoneului sau mezenterului, viscerul poate fi secionat, cauterizat, triturat, fr a apare durere. Dureri puternice apar la ntinderea brusc i forat a organelor cavitare sau n cazul spasmelor i contraciilor puternice. Dup alte criterii difereniate se mai pot defini urmtoarele forme de durere !!. Dup e'perimental. modul de producere durerea este patologic i

!!!. Dup evoluie durerea poate fi a$acut cnd este un simptom al unei boli ib$ cronic ca fiind boala n sine. a$. Durerea acut dispare odat cu boala i nu las sechele fizice sau psihice+ are un factor etiologic i o fiziopatologie cunoscute. Kiind semnal al unei leziuni are rol protectiv fa de perturbri mai severe sau de agravare a uneia e'istente. >spunde la o terapie antialgic obinuit. >eacia vegetativ de nsoire este simpaticotonia, iar modificarea psihic este

an'ietatea. Durerea acut poate rmne n memoria pacientului ca o e'perien pozitiv, cnd tratamentul a fost corect sau poate rmne ca o e'perien negativ, cnd tratamentul a fost necorespunztor. E'perimente efectuate la *entrul Danez de *ercetare pentru Durere #4. Creisen i col., DEEN$ au pus n eviden impactul pe care l are durerea acut n stimularea capacitii ureo,formatoare a ficatului. Efectul hepatic al durerii acute a fost drastic redus de anestezia local a zonei stimulate nociceptiv. Ga trei ore dup e'perimentul dureros, au mai crescut cortisolul seric #de la LAB la FHB nmol = l$ i adrenalina seric #de la HB la DBF pg = ml$ n timp ce glucagonul seric nu s,a modificat. b$. Durerea cronic este definit de *omitetul de <a'onomie al !(31, n DEEF, ca fiind persistent ntre D " I luni, chiar i dup vindecarea procesului patologic ce a produs,o+ este rezistent la metode terapeutice uzuale, afecteaz toate aspectele vieii individuale, nu mai are rol protectiv i poate fi surs pentru erori de diagnostic i tratament. 6anagementul su necesit colaborare multidisciplinar, a'at pe componentele multidimensionale ale durerii. >eaciile somato " vegetative i senzitivo " senzoriale sunt e'agerate ,creindu,se un cerc vicios de ntreinere a durerii #G. 3andu, DEEI$. Durerea cronic este nsoit de depresie care poate merge pn la nevroz. >eacia vegetativ este vagotonia. 3e pot stabili corelaii psiho,fizice ale percepiei durerii la pacienii cu dureri cronice la acetia, comparativ cu grupele martori " sntoi, s,a nregistrat o sensibilizare precoce fa de stimulii dureroi prag i o sensibilizare semnificativ crescut la stimulii dureroi, pus de MleinbSehl i col. pe seama unei percepii alterate,datorit adaptrilor specifice din sistemul nervos n durerea cronic. E'ist date evidente despre faptul c alterri ale sintezei cito0inelor proinflamatorii <5Ka i !G, I ca i rspunsul disfuncional al a'ei hipotalamo " hipofizo " suprarenale pot fi asociate cu diferite sindroame dureroase cronice.. Ga pacieni cu sciatic de un timp ndelungat, rspunsul a'ei hipotalamo " hipofizo " suprarenaliene este atenuat, iar funcia imun este alterat. (ceti pacieni au o supresie a secreiei cortisolice ncepnd cu ziua a patra de durere, iar !G " I este crescut, tocmai datorit scderii inhibiiei e'ercitate de glucocorticoizi. !nteraciunile disfuncionale ntre sistemele nervos, endocrin i imun pot fi considerate implicate n unele sindroame dureroase cronice i ,de

aceea, trebuie cunoscute, dei mecanismele acestor disfuncii rmn de elucidat. !P. Dup locul de apariie se descriu durerea primar i o durere secundar #referit durerea visceral reflectat pe o zon somatic+ iradiat pe traiectul unui nerv+ punctele trigger+ hiperalgezia perifocal$. P.Dup cum modific sau nu sistemul nociceptiv,durerea poate fi patologic i fiziologic. P!.<ipuri particulare de durere sunt hiperpatia, hiperalgezia, anestezia dureroas i allodinia. Tiperpatia este sindromul dureros caracterizat prin creterea reaciei la stimuli, n speciali repetitivi, printr,modificare a pragului. Tiperalgezia este creterea rspunsului la stimuli care, normal, determin durere. (nestezia dureroas const n apariia durerii n aria sau regiunea unde e'ist anestezie. (llodinia reprezint durerea la stimuli care normal nu sunt nociceptivi # de e'emplu+stimuli tactili$. Pr!'#l l! "#rere n DEHO, 2eecher a definit pragul dureros ca fiind prima senzaie dureroas perceptibil, provocat de un stimul minim i pe care un individ o poate semnaliza verbal. 1entru determinarea pragului dureros, au fost imaginate diferite dispozitive ce utilizeaz fie stimuli mecanici #esteziometre tip von Kre/$ fie termici #esteziometre tip Tard/$, sau pentru stimuli chimici #esteziometre *os/ns i C/bels$. *u a)utorul acestora au fost stabilite hri tegumentare cu puncte sensibile i arii nedureroase, ca i e'istena unei mari variabiliti individuale a pragului la durere. *hapman #DEIH$, 3chelling #DEIN$, *os/ns i C/bels #DEOL$, testnd diferite substane analgezice, au obinut date ce indicau c pragul dureros nu este sensibil influenat de analgezice, el rmnnd la valori medii, att pentru testele cu substane placebo ct i cu analgezice. 1ragul de sensibilitate a mecano,receptorilor cutanai este mult mai cobort dect pragul nociceptorilor profunzi. 1ragul de sensibilitate dureroas variaz de la un esut la altul i crete dac atenia subiectului este deviat ctre o activitate sau situaie care prezint interes.

($im#lii !l'o'eni Durerea rezult dintr,o stimulare multimodal, n care factorii sunt de natur fizic #mecanic, termic$ ! chimic. 3timulii electrici au fost utilizai n testarea pragului la durere. 1entru ca stimularea uni, sau multimodal s determine durerea ,este necesar o intensitate supraliminar a stimulilor. n condiii e'perimentale, stimulii algogeni fizici sau chimici activeaz durerea separat. n durerea patologic #durerea clinic$ intervine un lot de stimuli de natur diferit i cu aciune simultan. De e'emplu, n durerea din inflamaii, intervin att factorii fizici #presiune i distensie$ ct i cei chimici, aparui prin lezarea esuturilor. *u toat aciunea lor simultan, din necesitatea unei mai bune intelegeri,stimulii algogeni se discut separat, ei putnd fi grupai n mecanici, termici i chimici. Stimulii mecanici sunt folosii n studiul e'perimental al durerii se utilizeaz esteziometrul tip von Kre/, dar care prezint dezavanta)ul de a nu fi specific pentru durere deoarece implic att tactul ct i presiunea. 1entru durerea patologic, prototipul de stimulare mecanic este distensia organelor cavitare i a capsulei organelor parenchimatoase, a periostului, a ligamentelor, a durei mater, a traciunilor i distorsiunilor vasculare, a vasoconstriciei #spasmul i ischemia$ i a vasodilataiei. 3pasmul vascular, o cauz comun n producerea durerii, acioneaz att prin stimularea mecano,receptorilor ct i a chemoreceptorilor, datorit ischemiei i creterii metabolismului muchiului spastic. 1ragul mecanic pentru nociceptori este I U B,I bari pentru receptorii * i A,H U B,A bari pentru fibrele (+ pentru tegumentele glabre, la om , durerea apare la un prag mecanic de DL U D,D bari #D bar " DBI d/ne = cmL$. Stimulii termici au avanta)ul c n cuantificarea durerii provocate n condiii e'perimentale nu implic tactul i presiunea care intervin n stimularea mecanic. E'perimental, acest tip de stimulare este utilizat n tail flic0 test i hot plate test, metode prin care pragul dureros este atins cnd energia radiant are valoare peste HB o*. *linic, durerea patologic prin stimulare termic este indus de arsuri. Stimulii chimici par a fi de fapt cei care induc durerea clinic, durerea patologic. >olul algogen al substanelor chimice a fost evideniat nc din DEAN de 6oore prin in)ectarea intraarterial de soluii acide, alcaline sau saline ce au produs durere. Dup Gindahl #DEID$, durerea prin ischemie apare ca efect al acidozei prin hipo'ie durerea apare la un pT de I,L i atinge ma'im de intensitate la pT de A,L. :dat cu acidoza, sunt implicate pierderea celular de potasiu i

acumularea de peptide tip bradi0inin. E'ist un sinergism ntre aciunea e'citatoare a mediatorilor inflamaiei i pT " ul sczut n condiii e'perimentale, Ma/, 3teen, Mre/sel, >ech #DEEI$ au obinut la voluntari o durere de DB ori mai intens, sub form de arsur, cnd s,a infiltrat pielea braului cu un amestec cu pT acid #H,L$ de mediatori ai inflamaiei #bradi0inin " H " T< " 1CEL$, B,L ml, comparativ cu cellalt bra, care a fost infiltrat cu acelai amestec de mediatori, dar cu un pT neutru #O,F$. n Departamentul de Kiziologie i Kiziopatologie al &niversitii din Erlangen, dr. (verbec0 1. i col. #DEEN$ au lucrat pe preparate de nervi cutanai, la obolani i au obinut dovezi despre puternicul potenial algogen al interaciunii dintre pT,ul acid i unii mediatori ai inflamaiei ca bradi0inina #2M$, H " T<, histamina #T!3$ i 1CEL. Ei au observat c - 2M i -!3. #2M V H,T< V T!3$ cresc eliberarea de neuropeptide i 1CEL. - pT,ul sczut mrete doar eliberarea de neuropeptide, dar suprim secreia de 1CEL - H,T< singur nu stimuleaz i nici nu faciliteaz secreia de neuropeptide, evocat de pT,ul cobort+ - pT,ul W I,D are un efect aditiv n combinaie cu 2M+ - mpreun cu -!3. care este o mi'tur algogen, pT " ul de I,D este fr alt efect suplimentar+ - H,T< a influenat stimulativ eliberarea 1CEL, la fel ca i ali mediatori ai inflamaiei #2M i -!3.$+ - adiia de algogeni poate compensa dependent de doz efectul supresiv al pT,ului mic asupra secreiei de 1CEL+ pT,ul inhib fosfolipaza (L, enzim limitant n sinteza 1C. 3timulii chimici algogeni sunt reprezentai de mai multe grupe de substane - grupul aminelor cu histamina, H,T<, acetilcolina - grupul peptidelor cu 2M, 31, *C>1 - alte substane ca 1C, trombo'anii i leucotrienele Dintre aceste substane - hi tamina i !"#T produc o durere de scurt durat - pentru a produce durere, acetilc$lina are nevoie de potenarea hi taminei - %radi&ininele au efect algogen la doze foarte mici #L " F g$, la care nu produc ca hormonii sau ali mediatori leziuni, dar care pot stimula att fibrele cu conducere lent ct i cele rapide+ n afara durerii, 2M poate reproducere caracterele

unei inflamaii i scade pragul la durere la nivelul chemo " i mecano,receptorilor+ att la om ct i la animal, rspunsul la durerea provocat de 2M are o component motorie refle', o component vegetativ #tahicardie, tahipnee, T<($ i una psihic, steriotip, de agresivitate la animal, n timp ce la om, este afectiv,emoional, cu aspecte cantitative i calitative individuale. 2urgess #DENE$ susine e'istena unui curent ne peci'ic( cati$nic, spre interiorul celulei, generat de 2M i pe care l leag de aciunea nociceptiv a acesteia. 2M acioneaz i prin activarea protein " 0inazei *, dependent de proteina C. Pr$ ta)landinele produc o hiperalgezie imediat dup in)ectarea intradermic #n special 1CED$ a unor doze mari, efectul fiind de scurt durat, urmat de un efect de lung durat. Efectele prostaglandinelor sunt cumulative, n special, cnd sunt asociate cu histamina i 2M. &n agent nociceptor deosebit este cel p ih$l$)ic, inclus de 6annheimer i Gampe, n DENF n clasificarea agenilor cauzali ai durerii. n ultima vreme, se vorbete de implicarea caren*el$r nutri*i$nale n diferitele aspecte ale procesului nociceptiv. Durerea, stress,ul, an'ietatea i depresia sunt procese care consum aminoacizi i minerale necesare bunei funcii a organismului. &n echilibru al nutrimentelor poate avea un efect pozitiv asupra durerii, an'ietii i depresiei, n timp ce dezechilibrul acestora pune probleme de vindecare. De o importan meritat se bucur nutrimentele ce e'ercit un efect regenerativ, mai ales la nivelul sistemului nervos. 3tudii efectuate la pacieni cu fibromialgie, condiie patologic a esutului moale musculo,scheletal, nsoit de an'ietate = depresie, au artat deficiena unor compui implicai n sinteza (<1. &n element crucial n aceast sintez este +), care are un nivel sczut. 3cderea concentraiei de 6g genereaz cefalee, crampe musculare, spasme musculare, palpitaii i chiar crize cardiace. Dup studii efectuate n 3&(, NH R din alimentele comune au un coninut sczut de 6g #de e'emplu fina albit i purificat din pine, paste sau alte preparate din cereale$. 2uturile uoare, rcoritoarele au un coninut crescut de fosfor ce reduce nivelul 6g din organism. *hiar suplimentul de *a, dar fr cantitatea adecvat de 6g nu va restabili starea de normalitate. <o'icitatea Al #aluminiului$)oac un rol deosebit n simptomele pacienilor cu fibromialgie i cu deficien de 6g. *a o msur preventiv, aportul de 6g poate a)uta la blocarea efectelor to'ice ale (l. *el mai

puternic deto'ifiant al (l este acidul malic i este eficient n special n diminuarea efectelot to'ice la nivelul creierului. <estele efectuate au dovedit o mare eficien a tratamentului cu acid malic n doze de LBB " LFBB mg, asociat cu 6g ABB " IBB mg, F " N sptmni, n tratamentul durerii cronice i fibromialgiei. Dup FN de ore, s,a nregistrat o important diminuare i chiar dispariia durerii. +an)anul mineral i ,itaminele c$mple-ului . sunt deficitare n sindromul de oboseal cronic i fibromialgie. *ombinaii de C(2(, glutamin i glicin, neurotransmitori inhibitori, au fost benefice n coborrea nivelelor de stress prin controlul e'citrii limbice a creierului.

<abel nr. D.
TIP DE CAUZE AGEN/I CAUZALI ,<>(&6E 6E*(5!*E ,GEQ!&5! ,*XGD&>X #1E3<E HB : *$ ,K>!C #3&2 DH :*$ ,GEQ!&5! EGE*<>!*E ,31(36E ,!5KG(6(Y!!#EDE6, *:61>E3!E$ ,<&G2&>X>! DE (1:>< 3E5Q:>!(G ,!5KG(6(Y!( ,GEQ!&5E *T!6!*X ,E6:Y!E ,(6!5:(*!Q! ,6(C5EQ!& ,(G&6!5!& ,6(5C(5 ,P!<(6!5E #*:61GE@ 2$ AGEN/I STRESSAN/I *:5CE5!<(G!, !5KE*Y!:%!, DE 6ED!&, 5E:1G(Q!*!, P(3*&G(>!, DECE5E>(<!P!, *T!6!*!, !>!<(Y!!, *:61>E3!!,D!3<E53!!, <>(*Y!&5!, *:5<&Q!!, DE*:GX>!, <&G2&>X>! 13!T:, 3:6(<!*E

K!Q!*E

K!Q!:G:C!*E *T!6!*X 13!T:G:C!*E *(>E5Y!(GE , 5&<>!Y!:5(GE

3e discut n ultimii ani despre implicarea tr$m%$citel$r, n afar de hemostaz, tromboze i aterogenez, i n alte procese precum inflamaia i durerea. E'ist studii ce au artat c in)ectarea intracutan a trombocitelor activate induce senzaie dureroas acut i hiperalgezie prelungit. (ctivarea in vivo a trombocitelor este reflectat de factori plasmatici ca beta, tromboglobulina #<C$ sau factorul F plachetar #1KF$, folosii de altfel i la testele dup episoadele algice i dup hiperalgezia indus prin stimulare caloric. 1rin tehnici de microdializ i prin msurarea proteinei specifice plachetare <C, 4. 2lun0 i col. au demonstrat activarea in vivo a trombocitelor, n timpul inflamaiei induse prin stimulare caloric a pielii. Eliberarea de <C indic activarea continu a plachetelor la locul inflamaiei i nu provenea din proteinele e'travazate, deoarece iontoforeza cu histamin nu a indus sau modificat aceast eliberare. (ctivarea plachetar nu poate fi considerat unicul factor al hiperalgeziei din inflamaie, deoarece aceasta nu se produce fr leziune indus prin stimul caloric. %i inseria unui ac produce mari concentraii de <C. *reierul interpreteaz stimulii nociceptivi, indiferent de natura lor, ca fiind dureroi. Durerea este aa,zis normal ,sau, dup Dubner, fiziologic #DEEN$, cnd rezult din dezvoltarea aferenelor nociceptive normale, dup stimuli inteni i care nu altereaz receptorii sau cile. Dup 6arshall Devor, n principiu, chiar i durerea cronic poate fi normal, atunci cnd este produs la nivele bazale, prin stimulri no'ice repetate, dar care nu modific sensibilitatea sistemului nociceptiv. (cest fapt se ntmpl rareori, iar stimularea puternic i susinut determina, de cele mai multe ori, sensibilizarea i produce dureri amplificate sau patologice. >elaia dintre impulsurile senzoriale n aferenele nociceptive si efectul lor poate fi alterat i n alt direcie n stri de criz, de urgen sau de deturnare a ateniei n alt parte dect durerea, impulsurile no'ice pot produce o durere mai slab dect ar fi de ateptat. >elaia variabil dintre leziunea tisular i senzaia dureroas apare ca o proprietate fundamental a sistemului durerii. De la e'citaia nociceptiv pn la senzaie i percepie, sensibilitatea dureroas parcurge o etap periferic, urmat de etapa de transmisie prin structuri specializate #ci i relee sinaptice$ i o etap nervos central, de integrare a informaiei nociceptive, de organizare n plan temporo,spaial,

cu=fr contientizare, cu o component afectiv,emoional i reacii vegetative i cu participarea memoriei, concentraiei i ateniei.#Kig. nr. L$

MECANI(MELE URERII (OMATICE Durerea de la nivelul membrelor,de la peretele toracic, abdominal i spate #durere somatic$ este semnalat de un sistem neuronal ce include nociceptorii, circuitul de procesare din cornul dorsal medular, tracturile ascendente i nivelele nalte de procesare din unele regiuni ale creierului.

A. Nocice)$orii &om!$ici D. Nocice)$orii c#$!n!i

Dup mrime, starea de mielinizare a aferenelor primare i tipul de e'citaie la care rspund se mpart n - n$cicept$ri mecanici A sunt deservii de a'oni subiri, mielinizai, cu vitez de conducere F " FF m = s rspund la stimuli mecanici inteni i nu la cei chimici sau termici pot fi sensibilizai de stimuli calorici no'ici, dup care pot rspunde i la stimulare termic - n$cicept$ri mecan$"termici A rspund att la stimulare mecanic intens ct i la cldur no'ic, chiar de la prima stimulare - n$cicept$ri p$lim$dali C sunt deservii de fibre amielinice, cu vitez de conducere B,H " D " L m = s pot fi activai de stimuli no'ici mecanici, termici i chimici sunt denumii astfel pentru c n condiii e'perimentale reacioneaz la e'citani mecanici i termici e'ist nociceptori * cu sensibilitate restrns la stimuli no'ici mecanici i cteodat, la rece. - n$cicept$ri t0cu*i #silent nociceptors$, care normal nu rspund la stimulare nociceptiv dup sensibilizare prin fenomene no'ice #e'emplu inflamaie$, pot rspunde la stimuli no'ici mecanici i termici sunt de fapt nociceptori chimici care rspund la produi eliberai n cursul inflamiei *. Nocice)$ori !r$ic#l!ri Ga nivel articular, e'ist de dou ori mai muli a'oni afereni amielinici dect cei mielinizai. 1entru nervii articulari i ai muchilor, denumirea este diferit fa de nervii cutanai. Crupul !!! aferent de fibre este reprezentat de a'oni subiri i mielinizai, iar grupul !P este reprezentat de a'oni amielinici. 6ulte fibre din ambele categorii cu domeniul de stimulare pentru mecano,e'citaii rspund cel mai bine sau numai la rotaia puternic articular n domeniul nociceptiv.

&nii receptori articulari sunt tcui pentru micrile normale articulare, dar pot fi sensibilizai de inflamaie, rspunznd apoi i la micri uoare. +.Nocice)$ori m#&c#l!ri - sunt deservii de fibre aferente din grupul !!! i !P+ - rspund la stimuli mecanici, termici i chimici+ - unele fibre din grupul !P sunt puternic activate de ischemia muscular - unele fibre, un subgrup, funcioneaz mai curnd ca ergo, receptori #pentru lucrul mecanic muscular$, dect ca i nociceptori Recept$rii $matici 1i calitatea durerii <ipuri diferite de receptori somatici semnalizeaz caliti difereniate ale durerii, fapt dovedit prin e'perimente pe subieci umani, prin folosirea macro, i microstimulrii nervoase periferice. E'ist dou forme de durere ascuit i sub form de arsur, caracteristice durerii primare i respectiv, secundare, din anumite arii ca membrele inferioare i superioare. Durerea a cu*it0 2primar03 - apare cnd este stimulat electric un nerv cutanat, la o intensitate ce activeaz gibrele (+ Durerea de tip ar ur0 2 ecundar03 3e produce cnd un stimul electric activeaz fibrele *, dar i n timpul stimulrii nervului cnd fibrele ( ale nervului periferic sunt blocate. %i microstimularea fibrelor * produce senzaie de arsur. Distincia dintre durerea primar i secundar se poate face n arii distale fa de 35*. Durerea muscular are o calitate ascuit i poate fi obinut prin stimularea nervului muscular. n concluzie, nociceptorii pot fi definii ca structuri sensibile la diferite no'e sau la stimuli no'ici poteniali+ la nivelul nociceptorului, se produce un semnal ce poate preveni sau precede o leziune. 3chematic, modalitile de stimulare a nociceptorilor pot fi - direct prin agenii no'ici+

- prin aciunea unor produi de degradare lezional+ - prin substane eliberate dup lezarea nervului, ce produc refle' de a'on. Ga nivelul receptorului, prin transformarea energiei stimulului n potenial de receptor se realizeaz - codificarea intensitii stimulului prin modulare n frecven, unde frecvena este direct proporional cu amplitudinea potenialului receptor, conform legii lui Jober" Kochner K W Mlog !s - codificarea spaial, datorit reprezentrii topografice talamo,corticale a receptorilor - codificarea temporal prin persistena activrii sistemului algic ct timp dureaz stimularea receptorilor. n periferie, algogeneza este iniiat de leziunea tisular i inflamaie. Kenomenele cuprind modificri de permeabilitate vascular, geneza de metabolii, activarea prostaglandinelor, acumularea de bradi0inin, eliberare de substan 1 i C*>1 prin refle' de a'on de ctre fibrele amielinice *, implicarea cii lipo,o'igenazice #Jhite DEEB$, cu apariia aa,zisei -supe inflamatorii sau periferice. #Dic0enson$. Dra/ i Jat0inson au studiat rolul cito0inelor, a factorului de cretere nervoas #5CK$ i a catecolaminelor. 3e produce o scdere a 1h,ului tisular al crui efect algogen ncepe la I,L cu ma'im dureros la A,L Kig. nr.A 6odaliti de producere a algogenezei n perifer >educerea 1h,ului nsoit i de hipo'ie produce eliberarea de produi endogeni cum sunt substanele vaso,neuroactive. 1rin infecie, traumatism i leziune se produce sensibilizarea periferic, de transmisie i = sau central, fiecare mecanism i toate la un loc sunt la baza producerii durerii patologice. (cest al doilea tip de durere #patologic$ determin alter ri tisulare, structurale i funcionale, la nivel de receptor, ci de transmisie i modularea durerii ca i a structurilor de integrare cunoscute sub numele generic de #hiper$sensibilizare periferic i central. n DEEI, 4ensen propune nlocuirea termenului de durere patologic cu cel de durere neuropatic.

##iper3 en i%ili4area peri'eric0 este o modificare a sensibilitii terminaiilor nociceptoare, datorit traumatismului sau infeciei. >ezultatul este c stimuli slabi, anterior non,no'ici, acum activeaz nociceptorii. Ga nivelul sistemului nervos periferic, nu este singurul mecanism prin care apare sensibilizarea. (lte mecanisme sunt - trezirea nociceptorilor tcui #3chaible i 3chmidt$+ - apariia de colaterale nervoase+ - creterea activitii a'onilor lezai+ - iritarea i activitatea anormal a celulelor din ganglionul de pe rdcina dorsal+ - invadarea ganglionului de pe rdcina dorsal de fibre simpatice postganglionare ce formeaz o reea conectat la acesta. <ratamentul fazei de sensibilizare periferic include blocarea sintezei mediatorilor ma)ori, cu a)utorul antiinflamatoarelor nesteroidice #(!53$ i al antiinflamatoarelor steroidice, ca i cuplarea aciunilor acestor mediatori cu antagoniti i inhibitori farmacologici. Yintele poteniale sunt - cito0inele pentru care s,au sintetizat inhibitori+ - receptorii 2D i 2L de bradi0inin, pentru care e'ist antagoniti sintetici+ - 5CK, pentru care s,au sintetizat inhibitori+ - terminaiile nervoase asupra crora se acioneaz cu analogi de capsaicin. n concluzie, n cazul nociceptorilor, dup stimulare repetat sau cu e'citaii puternice nu apare oboseala ca pentru celelalte tipuri de receptori somatici, ci un fenomen deosebit numit sensibilizare. (ceasta se realizeaz prin e'punerea terminaiilor nervoase la substane chimice ca prostaglandinele, bradi0inina, serotonina i histamina, eliberate n esuturile somatice, dup stimulare no'ic. 5ociceptorii sensibilizai i dezvolt un prag mai cobort i rspund mai puternic la o intensitate dat a stimulului. 1ot rspunde i la forme noi de e'citaie de e'emplu, receptorii mecanici sunt e'citai i termic. 3,a e'plicat c nociceptorii sensibilizai sunt responsabili de hiperalgezia primar. (ceasta este durerea mai intens simit n aria de leziune. Dup sensibilizare, alte forme de stimulare no'ic devin mai eficiente, iar pragul durerii este cobort. De e'emplu, dup o arsur uoar a pielii, se dezvolt o hiperalgezie primar att pentru stimuli termici, ct i pentru cei

mecanici. Tiperalgezia poate apare att prin sensibilazarea fibrelor ( ct i *.

Pr$ce area emnalel$r n$cicepti,e de la recept$rii $matici la ni,elul c$rnului d$r al medular 5euronii senzitivi din ganglionul dorsal medular se mpart n - sensibili la capsaicin, nepeptidergici, neuroni mici cu situs, uri de legare pentru lecitina specific , D " galactoz i e'prim receptorul pentru factorul neurotrofic derivat din linia celulelor gliale #CD5K$ i receptorul (<1,1L@A+ - neuroni primari coninnd substan 1 i *C>1 i care e'prim receptorii tr0(pOH pentru 5CK. Kibrele aferente de la nociceptorii cutanai a)ung la mduv prin rdcina dorsal - terminaiile ( a)ung la zonele superficiale ale cornului dorsal, lamina ! i !!, la gtul cornului dorsal, lamina P i n substana cenuie din )urul canalului ependimar, lamina @+ - fibrele * sfresc n substana gelatinoas, lamina !!+ - cele mai multe terminaii ale aferenelor musculo,articulare a)ung n zona marginal #lamina !$, iar altele n lamina P. n partea terminal, aferenele conin peptide ca substana 1 i *C>1, asociate cu vezicule cu nucleul dens. (celeai terminaii conin i vezicule rotunde, clare cu aminoacizi e'citatori de tip glutamat. 3e pare c activitatea n fibrele nociceptoare ncepe cu eliberarea de aminoacizi e'citatori pentru transmisia sinaptic rapid de tip e'citator i, n anumite circumstane, una sau mai multe peptide care moduleaz ulterior transmisia sinaptic. (ferenele de la nociceptori sfresc n sinapse cu interneuronii e'citatori i inhibitori i direct cu celulele fasciculelor ascendente cum sunt neuronii tractului spinotalamic. 3inapse cu *C>1 ca mediator sunt de obicei cele cu interneuronii ce conin aminoacizi inhibitori #interneuronii prezumtiv inhibitori$ ca i cu celulele de proiecie, incluznd celule ale tractului spinotalamic. Efectele centrale ale e'citrii nociceptorilor include activarea circuitelor inhibitorii i e'citatorii.

Fen$menele e-citat$rii duc la transmisia semnalului nociceptiv la centrii superiori prin celulele tracturilor ascendente ca fasciculul spinotalamic i celelalte tracturi. Ga nivelul )onciunii radiculo,medulare, rdcina spinal se separ ntr,un fascicul latero,ventral, format din fibrele ( i * i un al doilea grup, din care fac parte fibrele ( , ( i (. Kibrele ( i * somatice vor emite la intrarea n mduv un ram ascendent i un altul descendent care particip la tractul lui Gissauer, dup care fac sinaps cu deutoneuronii nociceptivi medulari specifici i nespecifici. Ga *ongresul al,!!,lea EK!* #DEEO$, D. Gima a prezentat un studiu ce avea drept obiect decelarea neuronilor spinali cu rol n transmitarea stimulului nociceptiv, prin evaluarea e'presiei genei c " fos, dup stimulare nociceptiv. Dup stimularea comple' termic, mecanic i chimic a pielii i a vezicii urinare, Gima a gsit c apro'imativ LB " FB R din neuronii laminei ! prezentau e'presia genei c " fos, fa de D R din neuronii laminelor !P i P. Este posibil ca neuronii din laminele superficiale s rspund mai repede, n timp ce, neuronii din zonele mai profunde s fie recrutai dup stimulare prelungit, n durerea persistent. !nhibiia tonic puternic a neuronilor JD>, predominent n partea profund a cornului dorsal medular necesit stimulare prelungit pentru a fi nlturat. n lamina ! medular, e'ist o populaie heterogen de neuroni dintre care cei fusiformi, multipolari i piramidali au proprietatea de a fi nociceptivi specifici. n studii efectuate la pisic, fiecare tip s,a dovedit a prezenta particulariti neurochimice i proiecii specializate funcional - celulele fusiforme au proiecii cerebrale n centrii implicai n integrarea nociceptiv i cardiovascular+ - neuronii multipolari sunt conectai n mare parte cu nucleul dorsal reticular, situat ntr,o regiune medular implicat n reaciile oro,faciale la durere+ - celulele piramidale au proiecii i n comple'ul talamic ventro,bazal, cu rol n discriminarea nociceptiv. 3,a observat c neuronii din lamina ! e'prim protooncogena c " fos dup orice tip de stimulare no'ic. Diferenele ntre grupele celulare au aprut prin proporia gen c " fos i natura stimulului. <oate celulele cu proiecie n nucleul dorsal reticular #piramidale i multipolare$ au fost activate n numr mai mare dect cele cu alte cone'iuni. n plus, au fost activate mai multe celule dup stimulare visceral dect dup cea cutanat. *elulele multipolare au fost activate la fel pentru toi stimulii utilizai, n

timp ce neuronii piramidali au rspuns n numr mai crescut dup stimulare cutanat termic i visceral fa de stimularea cutanat mecanic i chimic. *elulele fusiforme i piramidale cu proiecie n nucleul tractului solitar sunt activate mai intens dup e'citare visceral i semnificativ mai puin dup cea chimic cutanat. *teva celule fusiforme i piramidale cu cone'iuni n zona caudal a mezencefalului au rspuns mai mult dup stimulare visceral dect dup cea cutanat. 6ai multe celule piramidale fa de cele fusiforme au fost activate dup stimulare cutanat, n timp ce, dup stimulare visceral, s,a produs fenomenul invers. Din aceste date rezult c pentru condiii nociceptive similare ca durata i intensitatea stimulului, informaia de o anume natur este distribuit supraspinal printr,o anume grup neuronal. 3e pare c sistemele descendente iau parte la acest proces, controlnd e'citabilitatea neuronilor spinali. 5ucleul dorsal reticular i cone'iunile din lamina ! formeaz un circuit reverberant, care constitue substratul efectelor pronociceptive e'ercitate de nucleu #fig. F$.

Kig F. Din referat Dimpotriv, nucleul tractusului solitar i zona caudal mezenceferic sunt la originea unui sistem descendent, antinociceptiv, inhibitor care deprim capacitatea neuronilor spinali cu care este conectat. *elulele tractului spino,talamic din segmentele * O " *N i GH " GI primesc stimuli doar de la aferene somatice, dar nu i viscerale. : parte din populaia celulelor substanei cenuii este la originea cilor ascendente dintre care cel mai studiat sistem de transmisie ctre talamus este fasciculul spino,talamic #fig. nr. H$.

Kig. nr. H. <ractul spino,talamic lateral i cele dou fascicule neo, i paleo,spino,talamic D. Kibre ( i *+ L. Kibra vegetativ+ A. <ractul spino,talamic lateral+ F. Kormaia reticulat+ H. Kasciculul neo,spino,talamic+ I. Kasciculul paleo,spino,talamic+ O. 5ucleii talamici reticulai+ N. 5ucleul ventral caudal parvo,celular talamic+ E. *orte'ul cerebral. n afara fasciculului spino,talamic lateral alte segmente de transmisie pentru zonele supraiacente sunt fsaciculul paleo,spino,talamic, fasciculul spino,cervico,talamic a crui e'isten la om este inconstant, tractul arhi, spino,talamic, tractul spino,parabrahio,amigdalian i hipotalamic #2ernard, DEEA$, tractul spino,mezencefalo,talamic #*raig, DEEA$. (lte ci au fost studiate de Zeziers0i, 3ch[artz, 2roton #DENI$ #tractul spino,mezencefalic$, de 2urstein, Matter #DEED$ #tractul spino,hipotalamic$, implicate n transmiterea informaiilor viscerale. Ga nivel medular, s,a pus n eviden i o mic populaie neuronal ce formeaz un segment important de transmitere a durerii persistente spre creier. 1rin distrugerea acestor neuroni dup in)ectarea unui coc0tail chimic letal, transmisia acestui tip de durere de la mduv la creier este afectat #5!5D3 2ethesda$. <ractul spino,parabrahio,amigdalian i hipotalamic sfrete, dup 2ernard, n nucleul ventro,medial hipotalamic, centru responsabil pentru reaciile neuro,endocrine i comportamentul motivaional de aprare i fug, observate n timpul unei agresiuni. Ga nivelul releului para,brahial din calea menionat, n afara neuronilor nociceptivi, e'ist numeroi neuroni foarte sensibili la frigul intens. (ceti neuroni acioneaz asupra a doi centri hipotalamici #preoptic i ventro,medial$, care permit adaptarea la temperaturi foarte )oase i care este nsoit de reacii ce nu par prea departe de reaciile la durere. (ceste ci ar putea fi responsabile de anomaliile vegetative i afective din cursul durerilor cronice.

1ornit din straturile !, !!, !!!, !P, P >e'ed, prin cornul anterior i antero,lateral medular, fasciculul spino,reticulo,talamic trimite colaterale n trunchiul cerebral astfel - n bulb, ctre nucleul reticulat lateral giganto,celular, conectat la rndul su cu nucleul magnus al rafeului median+ - n substana gri periapeductal din mezencefal, la nucleul reticulat dorsal+ - tot n mezencefal, n substana cenuie a regiunii pretectale, la nucleul cuneiform+ acest nucleu are cone'iuni cu nucleul arcuat din substana gri periventricular, adiacent hipotalamusului+ acest fascicul mediaz rspunsul motor la durerea visceral ca i rspunsurile motorii asociate cu comportamentul de scpare i alert. Dup 2lair #DENH,DENI, DENO$, acest tract, prin colaterale descendente de la formaia reticulat la coloana intermedio,lateral i interneuroni, moduleaz funcia simpatic. *ircuitele locale inhibitorii implic interneuroni ce au ca neurotransmitori aminoacizii inhibitori. (cetia vor fi prezentai la capitolul 5eurochimia durerii, la fel i peptidele inhibitorii opiate. Ga nivel periferic e'ist sisteme locale de control al durerii. !nteraciunea dintre opiaii derivai din celulele imune i receptorii opioizi localizai pe terminaiile nervilor senzitivi poate determina n esuturile periferice inflamate o puternic analgezie ce poate fi msurat clinic #6achels0a T i col., DEEN$. n celulele imune, e'ist beta,endorfina i m(>5, aceste celule avnd o preferin pentru esuturile lezate unde au i rolul de a secreta opioizi menii s reduc durerea. 6ecanismul de migrare a acestor celule care conin opioizi este necunoscut. 3e tie c selectinele, glicoproteine de suprafa celular, au rol de mediere a adezivitii i decelerrii leucocitelor de,a lungul endoteliului vascular. (gentul endogen care iniiaz eliberarea de opioizi n esutul inflamat dar nu n cel fr inflamaie este CRF #corticotropin,releasing,factor$ care i activeaz receptorii de pe celulele imune. Rec#no!$ere! )!r$ici)rii cel#lelor im#ne i ! molec#lelor "e !"e,i#ne c#m &#n$ &elec$inele -n con$rol#l en"o'en !l "#rerii e&$e o le'$#r e&eni!l -n -nele'ere! $r!$!men$#l#i "#rerii l! )!cienii c# f#ncie im#n com)romi& "in c!ncer &!# &in"rom "e "eficien !#$oim#n.

Ga nivel medular, o form de control al durerii este sistemul de poart #gate control$. Si teme de cendente inhi%it$rii ale durerii *oncomitent cu transmiterea impulsurilor nociceptive, fasciculul spino,reticulo,talamic prin nucleul la care trimite colaterale i cone'iunile acestora, pune n funcie sistemele descendente inhibitoare ale durerii, ce trimit impulsuri modulatoare depresoare la neuronii algo,conductori din cornul medular dorsal. Dup neuromediatorul ce realizeaz transmisia, cile algo,depresoare sunt *alea inhibitoare serotoninergic are originea n bulb, n nucleul magnus al rafeului median, iar fibrele rafeo,spinale sfresc n straturile !, !!, !P i P >e'ed unde, prin neuronii intercalari, blocheaz peptidele algo,conductoare. (re ca mediatori serotonina i precursori ai serotoninei #l " triptofan i H, hidro'i " triptifan$. 1rin originea sa este legat de nucleul magnus al rafeului i de proieciile acestuia. 1rin proieciile ascendente ctre substana gri periapeductal, nucleii pontini parabrahiali, hipotalamus i talamus, nucleul rafeului median mai este implicat i n stimularea nociceptiv, e'istnd chiar supoziia unei ci ascendente pe care s,ar gsi acest nucleu i substana gri periapeductal. 6ai semnificative par a fi proieciile descendente ale nucleului rafeului median i ale formaiei reticulate ventro,mediale adiacente ctre - nucleul tractusului solitar, staie ma)or pentru aferenele viscerale+ - nucleul caudal al trigemenului din bulb+ - cornul dorsal medular. 1roieciile n cornul dorsal medular i nucleul caudal al trigemenului sunt mai specifice+ la nivelul cornului dorsal, sunt concentrate mai ales n straturile unde neuronii rspund ma'imal la stimulii nociceptivi, straturile ! i P, din care i au originea fascicule ascendente ca spino,cervical i spino, talamic. 3emnificaia proieciilor n substana gelatinoas este mai puin clar. Date fiziologice mai recente #1egg/ 6ason i M. Cao$ au artat c neuronii serotoninergici din nucleul rafeului nu rspund la stimularea antinociceptiv din 3C1 sau la doze analgezice de morfin. (utorii sus menionai au dovedit influena prin modulare tonic a neuronilor serotoninergici asupra altor sinapse din cornul dorsal medular. Datorit relaiei neuronilor serotoninergici cu somnul i starea de veghe, se crede c aceti neuroni sunt implicai n diminuarea rspunsului
D.

nociceptiv din timpul strii de veghe comparativ cu perioada de somn cu unde lente. (ctivarea farmacologic a nucleului magnus al rafeului este urmat de analgezie atribuit de 2itner >.3. i col. unei gene precoce activate, legat de receptorii nicotinici de pe neuronii serotoninergici. (lte localizri ale serotoninei includ nucleul tractului solitar i nucleul parabrahial. L. *alea inhibitorie catecolaminergic ncepe n locus coeruleus i sfrete n zona dorso,lateral a cornului dorsal medular. 6ediatorul acestei ci este noradrenalina. !ntr n funcie dup stimularea nociceptiv a 3C1 i a nucleului magnus al rafeului median. 3tudii efectuate de *ondes,Gara #6e'ic$ au pus n eviden i proiecii ascendente de la locus coeruleus spre talamusul centro,lateral i corte'ul prefrontal medial. Gocus coeruleus este parte a unui sistem noradrenergic ascendent de control a durerii, acionnd prin mecanisme modulatoare pe talamus i corte'ul prefrontal. A. *alea inhibitorie gama,amino,butinergic #C(2($ presinaptic pe interneuronii 1. este inhibitoare

F. *alea opioid inhib aferenele nociceptive din cornul dorsal medular. Este activat de stimularea nociceptiv prin calea spino, reticular a nucleului lateral bulbo,pontin giganto,celular i apoi a nucleului bulbar magnus al rafeului median ct i a nucleului dorsal mezencefalic. Ga nivel nucleului bulbar magnus se ntlnesc calea opioid endogen i cea serotoninergic. <ot supraspinal, nucleii parabrahiali din punte funcioneaz ca o alt zon important pentru procesarea informaiei nociceptive viscero, somatice. (ria parabrahial lateral primete proiecii din lamina ! #*echetto, DENH+ 2lom\uist, DENE$, i ntr,o mai mic msur, din laminele P i @ medulare #6en]tre/ i De1ommer/, DEED$. !nformaiile nociceptive somatice i viscerale din aria parabrahial sunt trimise la amigdal #2ernard,DEEF$, la nucleul ventro,medial i la aria retrochiasmatic din hipotalamus #2ester, DEEH$. <ot acest sistem realizeaz reaciile emoional " afective, comportamentale i autonome la stimularea no'ic. Date recente promoveaz ipoteza c sistemul lemniscal al coloanei dorsale i \uadrantul ventro,lateral sunt implicate n procesarea informaiei

interpretate supraspinal ca senzaie de durere. Este posibil ca prin calea ventro,lateral s se transmit informaii despre durerea difuz, imprecis localizat, iar nucleii i calea coloanei dorsale s fie importante pentru senzaiile cutanate asociate cu durerea visceral. Fen$menele inhi%it$are limiteaz transmisia semnalului i mrimea cmpului receptor al neuronilor nociceptivi la toate nivelele sistemului durerii, oferind, n acelai timp, inte pentru interveniile terapeutice. *ircuitele inhibitorii acioneaz att n cornul dorsal medular #nivel spinal$, ct i supraspinal, aceste siteme fiind puse n funcie de impulsurile nociceptive din cile ascendente. Datorit pe de o parte e'citrii nociceptive i pe de alt parte, circuitelor inhibitorii, neuronii fasciculelor ascendente ca de e'emplu cel spinotalamic au att cmpuri receptoare e'citatorii ct i cmpuri inhibitorii. *ea mai puternic inhibiie a neuronilor fasciculului spinotalamic se realizeaz prin e'citarea no'ic a pielii n zone separate de cmpul receptiv e'citator. : mare parte a fenomenelor inhibitorii persist dup transecia mduvei. : parte din fenomenele ce au punct de plecare din cmpurile receptive inhibitorii depinde de circuitele supraspinale, probabil ca i acela responsabil de controlul difuz no'ic inhibitor, descris de Ge 2ars i col. pentru neuronii din cornul dorsal medular. n acest caz, inhibiia depinde de activitatea sistemului analgezic endogen. R0 pun ul celulel$r 'a ciculului pin$"talamic !nformaiile de la nociceptori sunt transmise din cornul dorsal la centrii supraiaceni pentru procesare i interpretare. Datele e'istente indic partea din fasciculul spino,talamic ce are la primate proiecie n nucleul ventro,postero,lateral al talamusului responsabil cu aspectele discriminativ,senzoriale ale durerii. Gatura motivaional,afectiv a durerii se obine prin proieciile fasciculului spinotalamic la talamusul medial ca i prin cele ale fasciculelor spinomezencefalic, spinoreticular i ale celorlalte tractusuri ascendente. *apacitatea de localizare a sursei dureroase de la nivelul tegumentului poate fi e'plicat de dimensiunea redus a cmpurilor receptoare ale unor celule din fasciculul spinotalamic, mai ales a celor din lamina ! a cornului dorsal ca i prin activarea concomitent a mecano,receptorilor.

E'istena durerii re'erite, dar avnd proveniena n esuturile profunde sau viscere a primit mai multe e'plicaii, una dintre cele mai atractive fiind cea a convergenei aferenelor somatice i viscerale nociceptive pe aceeai neuroni din cornul dorsal medular. De e'emplu, neuronii fasciculului spinotalamic de la nivelul mduvei toracice superioare pot fi activai simultan att de stimularea e'tremitii superioare stngi i a prii stngi toracice ca i a nociceptorilor cardio,pulmonari. 3au neuronii din mduva lombar superioar sunt e'citai att de nociceptorii din flanc ct i de la nivelul testiculelor i vezicii urinare. (lterri n procesarea nociceptiv determinate de leziune i inflamaie >spunsul neuronilor fasciculului spinotalamic poate fi augmentat dup agresarea sever a tegumentului de e'emplu, neuroni din fasciculul spinotalamic care iniial nu rspundeau la peria) i aveau un rspuns gradat la stimularea prin presiune i ciupire, dup repetarea acestor stimuli cu producerea unor perturbri cutanate, deveneau activi la peria) i prezentau rspunsuri crescute la celelalte tipuri de e'citani. E'ista n plus i un rspuns e'citator la peria)ul pielii indemne. (celeai modificri apar cnd se acioneaz cu stimuli calorici sau prin in)ectare de capsaicin i caolin a cror folosire prealabil schimb rspunsul la e'citarea mecanic #de e'emplu vibraii$ a pielii. (lterrile rspunsului neuronilor spinotalamici rezult din inducerea unei inflamaii sau a modificrii pielii i merg n paralel cu apariia unei hiperalgezii primare i secundare. Tiperalgezia primar este restrns doar la zona de piele agresat i este caracterizat de creterea rspunsului la stimuli no'ici mecanici i termici i de un prag cobort pentru stimularea no'ic termic. n hiperalgezia secundar, crete durerea produs de stimularea no'ic mecanic i apare allodinia mecanic, dar nu se schimb cu nimic senzaia aprut dup stimuli calorici no'ici. Ge[is a atribuit hiperalgezia secundar sensibilizrii unui sistem al -a'onilor nocifensori. din piele. Tard/ i col. susin ipoteza sensibilizrii neuronilor centrali. n mai multe laboratoare, se studiaz mecanismele sensibilizrii neuronilor nociceptivi de la nivel central - un factor important pare s fie eliberarea de aminoacizi e'citatori la nivelul cornului dorsal, fie la nivelul terminaiilor nociceptive, fie din interneuronii e'citatori+

- aminoacizii e'citatori acioneaz prin receptori non,56D( i 56D( de glutamat+ - receptorii 56D( au un rol important n fenomenele de sumaie central a segvenelor nociceptive ntr,un fenomen cunoscut sub numele -[ind,up.+ se cunoate c acesta este blocat de antagoniti de receptor 56D(+ - activarea celulelor spinotalamice de stimuli no'ici mecanici, termici i chimici este evitat i prin administrarea antagonistului de receptori non,56D(, *5^@+ - sensibilizarea neuronilor spinotalamici dup in)ectare intradermic de capsaicin este blocat cu antagonistul de receptor 56D(, (1O+ acelai (1O reduce i rspunsurile la stimuli no'ici mecanici, termici i chimici. *oncluzia ce se desprinde din enumerarea acestor date este c rspunsul neuronilor spinotalamici la stimuli no'ici depinde att de receptorii 56D( ct i de cei non,56D(, dar de sensibilizarea lor sunt rspunztori doar receptorii 56D(. Ga fenomenele de sensibilizare central, n afara aminoacizilor e'citatori, contribuie i unele peptide ca substana 1. E'ist un antagonist 5MD denumit *1 EI,AFH care previne efectele substanei 1 n cornul dorsal. E'ist i un izomer al acestuia, *1 EI,AFF dar care este inactiv. DE *:61GE<(< 6odificri induse de leziunea nervului n urma lezrii esutului nervos, apare durerea cronic neuropatic. 3tudiul acesteia poate fi realizat prin mai multe metode - prin patru ligaturi la nivelul nervului sciatic #2ennett i @ie$, se determin apariia n cteva zile a hiperalgeziei termice i mecanice, care persist mai multe sptmni+ n plus, distal de ligatur degenereaz a'onii mielinici i amielinici, dup care se observ fenomene de regenerare, care altereaz mecanismele de rspuns i testele senzitive. Davar i col. au demonstrat implicarea receptorilor 56D( ce au activitate crescut n acest tip de durere. - 3eltzer i col. au practicat ligatura complet a D=A sau D=L a nervului sciatic i producerea unei degerenescene n D=A sau D=L a nervului+ acest tip de ligatur previne regenerarea+

comportamentul animalelor este similar cu acel din modelul precedent+ - modelul Mim i *hung presupune ligatura a D " L nervi spinali distal fa de ganglionul de pe rdcina dorsal. <oi a'onii distali de ligatur degenereaz. (nimalele dezvolt hiperalgezie mecanic i termic meninut prin mecanism simpatic. Tiperalgezia este eliminat prin simpatectomie sau prin tratament cu fentolamin.

+ECANIS+ELE DURERII 5ISCERALE Durerea visceral difer semnificativ de celelalte tipuri de durere, fapt recunoscut de mult vreme. E'ist mai multe preri cu privire la sursele acestui tip de durere Gennander i 6acMenzie au menionat faptul c durerea nu deriv direct de la nivelul viscerului, n timp ce ali autori au adus dovezi despre ceea ce ei au numit -adevrata durere visceral. sau -durerea splanhnic.. 1entru a nelege durerea visceral, trebuie de pornit de la o serie de considerente - durerea perse nu se produce n viscere #de e'emplu n parenchim$, dar apare prin distensia sau inflamaia capsulei ce,l conine+ - leziunea tisular nu este necesar pentru a produce durerea aa cum se ntmpl n cazul structurilor cutanate. Caracteri ticele durerii ,i cerale Durerea - este referit la structurile cutanate+ - este difuz i dificil de localizat+ - accentueaz refle'ele autonomice i = sau motorii+ - este nsoit de hiperalgezie cutanat i a esuturilor profunde.

*aracterul referit al durerii viscerale se datorete convergenelor somatice i viscerale la nivelul acelorai neuroni spinali. : hiperalgezie cutanat este ades asociat cu o durere visceral, nu ndea)uns de evident. *u mai bine de DBB ani n urm, 3turge a semnalat asocierea anginei pectorale cu o )en cutanat care persist i dup criza anginoas. 6acMenzie i Tead au descris hiperalgezia pielii capului i gtului asociat cu durerea dentar sau unor afeciuni otice, linguale sau ale zonei nazale. Tard/ i col. au studiat hiperalgezia cutanat aprut att prin stimularea no'ic somatic profund #in)ectarea unei soluii saline I R ntr, un ligament intraspinos$ ct i visceral #iritare subfrenic cu bule de *:L$. n cele dou cazuri hiperalgezia nu a diferit semnificativ de cea secundar unei leziuni cutanate.

Stimulii ,i cerali adec,a*i n condiii e'perimentale, la subieci oameni i la animale, stimuli mecanici cum sunt traciunea mezenterului, ntinderea esutului seros, compresia organelor i, n mod particular, distensia organelor cavitare produc durere. 5atural, e'ist destui stimuli asociai cu durerea visceral distensia organelor cavitare, ischemia, inflamaia, spasmul muscular, traciunea. Datorit accesibilitii organelor, e'ist o bogat literatur despre durerea la nivelul tractului gastro,interstinal. Gip0in i 3leisinger au stabilit c distensia intraluminal nu este raportat a fi dureroas dect ntre AE " FO mm Tg pentru esofag, FF " HE mm Tg pentru ileon i FB " HB mm Tg pentru colon. 1entru cea mai mic presiune, durerea este resimit abia dup D minut de la debutul distensiei. Ge[is a observat c distensia intestinal este mai dureroas cnd se produce la nivelul mai multor segmente ,unul n continuarea altuia ,simultan, relevndu,se astfel rolul sumaiei spaiale. !nflamaia sau ischemia viscerului determin senzaii alterate de la acest nivel, incluznd i durerea. &n e'emplu este cazul ischemiei i durerii din infarctul de miocard. A'eren*ele ,i cerale merg mpreun cu eferenele nervoase simpatice i parasimpatice. 6ult vreme s,a considerat c doar aa numitele aferene simpatice #aferene viscerale care nsoeau nervii simpatici$ cu corpul celular

n ganglionul dorsal medular conduc informaiile nociceptive viscerale spre 35*. 5oiunea este incorect pentru c e'ist i aferene parasimpatice, de e'emplu de la vezica urinar i colon, iar n componena nervului vag e'is fibre aferente care conduc e'citaia nociceptiv de la organele din abdomenul superior i din segmentul toracic. Piscerele primesc astfel o inervaie dual fie cu aferene care provin de la celulele din ganglionul rdcinii dorsale i care ating mduva, fie prin aferene ce a)ung n trunchiul cerebral i care provin din celulele ganglionului nodos. *alea urmat de cele dou tipuri de aferene este, cum de)a am menionat, cea a nervilor simpatici i parasimpatici. Ga nivel medular, aferenele viscerale sfresc n zonele superficiale ale cornului dorsal #lamina ! i !!$, la nivelul gtului cornului dorsal #lamina P$ i n aria din )urul canalului central #lamina @$. Este interesant de notat c dei aferenele somatice a)ung n mduv n laminele ! " P!, aferenele nociceptive cutanate sfresc la nivel medular n zone similare celor pentru aferenele viscerale nociceptive partea superficial i gtul cornului dorsal medular. *lasificarea funcional a aferenelor viscerale a artat c D. &nele aferene #din sistemul biliar, colon, ureter$ au un prag mecanic de activare ridicat, rspund doar la intensiti no'ice de stimulare i encodeaz intensitatea stimulrii n domeniul no'ic+ aceste aferene sunt analoge celor cutanate. L. (lte aferene ,n proporie mai mare, au prag de activare la stimulare fiziologic i encodeaz intensitatea de stimulare n domeniul non, no'ic i no'ic+ unele dintre aceste aferene rspund la mai multe tipuri de stimulare #mecanic, chimic$, fiind similare din acest punct de vedere aferenelor polimodale cutanate. : alt problem de semnalat este numrul mic de aferene viscerale raportat la numrul celor somatice. E'ist estimri care consider aferenele viscerale ntre L " DB R din totalul aferenelor spinale, dup nivelul medular la care sunt considerate. n aceleai segmente spinale, la acest mic numr de aferene viscerale rspund HB " OH R din neuronii cornului dorsal. Discrepana este aparent e'plicat de e'tinderea progresiv semnificativ rostrocaudal a terminaiilor viscerale n mduv.

%i la nivel visceral, e'ista receptori tcui #silent receptors$, deservii de aferene tcute #silent afferents$ ce devin active n prezena iritaiei=inflamaiei. E'ist un numr mare de aferene viscerale identificate pentru toate organele interne ce par s nu aib vreun rol senzitiv, dar care sunt importante n alte funcii #de e'emplu s monitorizeze coninutul intestinal sau vezical prin sensibilizare la pT, la nutrimente, la gaze i ioni$. (ceste aferene ar putea fi recrutate ca nociceptive n funcie de circumstanele patologice. #iperal)e4ia ,i ceral0 Ga fel ca i prin fenomenele de sensibilizare ce modific percepia nociceptiv somatic, i n fenomenele viscerale, prin sensibilizare periferic i mai ales central, se produc hiperalgezie i allodinie. Kenomenele de sensibilizare central se pot evidenia prin lrgirea cmpului receptor al neuronilor de la nivel spinal #T/lden i col.$. n lucrri recente, s,a sugerat c un numr de tulburri viscerale #durerea toracic de cauz non,cardiac, dispepsia neulceroas, sindromul de colon iritabil$ pot fi o reflectare a unei forme de hiperalgezie visceral i = sau implic mecanisme analoge condiiilor neuropatice. (ceti pacieni au n general un prag cobort pentru distensie i raporteaz durerea prin distensie cu o inciden crescut fa de normal. Ga aceti pacieni e'ist diferene fa de normali la care s,a produs e'perimental durere visceral n aria de referire cutanat a durerii viscerale. Kenomene ca hiperalgezia i sensibilizarea central pot s e'plice aceste senzaii alterate, provenite de la viscere. 3ensibilizarea central se manifest ca o facilitare prelungit a refle'elor i prin creterea mrimii cmpului receptiv al neuronilor din cornul dorsal. 5u se tie chiar totul despre mediatorii implicai n dezvoltarea sensibilizrii centrale se pare c un rol important l are eliberarea de neuropeptide #31, *C>1$ din terminaiile centrale ale aferenelor primare, ca i receptorul 56D( i 5:. 5: este facilitator prin receptorul 56D( al refle'ului nociceptiv i n hiperalgezia termic din modelele e'perimentale. (ctivarea receptorului 56D( are drept rezultat creterea influ'ului de *a ce acioneaz pe un situs calmodulinic al 5:,sintetazei i duce la producerea de 5:. (cesta este o molecul mic, rapid difuzibil ce pleaca de la situs,ul de sintez i acioneaz ca mesager retrograd n terminaiile presinaptice sau influeneaz activitatea neuronilor i gliilor adiacente, ducnd la producia de cC61 ca mesager secund.

E'ist posibilitatea ca n urma unei lezri iniiale ce poate fi minor s se produc senzaii alterate persistente n care se include i durerea i avnd ca punct de plecare un viscer. *ampbell i col. au oferit o e'plicaie durerii meninute prin mecanism simpatic prin e'istena unei perturbri la nivel de receptor care duce la fenomene de up,regulation a adrenoceptorilor din terminaiile nociceptive.

Pr$ce area 1i m$dularea in'$rma*iei ,i cerale 1i $matice Dup Tobbs #DEEL$, care a studiat caracteristicile fasciculului spinotalamic n segmentele cervico,toracice, se pare c e'ist un principiu funcional aferenele somatice i viscerale e'cit celulele fasciculului spinotalamic din segmentele i zonele vecine intrrii aferenelor, dar inhib celulele situate la distan. ntre cele dou zone, e'ist segmente de tranziie, cu efecte amestecate. 1entru diferenierea stimulilor e'teroceptivi, s,a dovedit c la nivelul ntregului nevra' e'ist trei tipuri neuronale D. Ne#roni c# )r!' &c,#$ )en$r# mec!no.rece)ie, G<6..#lo[ threshold mecanoreceptive$, specializai n recepia e'citaiilor tactile mecanice, de intensitate mic #e'emplu peria)$ i care nu rspund la stimularea nociceptiv. L. Ne#roni c# c/m) rece)$i0 m!re, JD> #[ide dinamic range$ care rspund ma'im la stimulri nociceptive. A. Ne#roni &)ecifici1 c# )r!' ri"ic!$, T<35 #high threshold specific neurons$, care rspund specific la stimulii nociceptivi. *ele trei tipuri de neuroni se gsesc n tot nevra'ul, de la cornul dorsal medular pn la talamus, ganglioni bazali i corte'. Talamu ul intervine att n procesarea durerii ct i n modularea ei. n procesul nociceptiv, nucleii talamici pot fi sistematizai n &en,i$i0i1 mo"#l!$ori i &en,i$i0o.mo"#l!$ori. Din primul grup, fac parte nucleii - ventro,postero,laterali - ventral,bazal,posterior - ventral,postero,median - grupului nuclear posterior

- reticulai. *a mo"#l!$ori sunt considerai nucleii median central i central, lateral, iar nucleii parafasciculari i intralaminari sunt &en,i$i0o.mo"#l!$ori. n studii efectuate pe animale de e'perien #pisic i macac )aponez$, <oshi0atsu Zo0ota a pus n eviden n DENE, n regiunea comple'ului caudal ventro,bazal al talamusului, neuroni nociceptivi specifici i neuroni JD>. Qona studiat a cuprins nucleul ventral,postero,medial i nucleul ventral,postero,lateral. *ele dou clase de neuroni nociceptivi sunt segregate spaial, neuronii JD> fiind situai mai anterior i ntr,o fie ngust n )urul comple'ului ventro,bazal. (tt neuronii nociceptivi specifici ct i cei JD> sunt somatotopic organizai. (ceste dou clase neuronale nociceptive sunt considerate de <oshi0atsu Zo0ota ca legtura talamic a cii durerii ntre segmentul spinal #corn dorsal$ i omologul su trigeminal pe de o parte, i corte'ul somato,senzitiv primar pe de alt parte. (ferenele simpatice viscerale se proiecteaz n zona nucleului ventral,postero,lateral a comple'ului ventro,bazal, e'istnd aici convergene viscero,somatice att pe neuronii nociceptivi specifici ct i pe cei JD>. *ile durerii viscerale i cutanate au astfel un loc comun de proiecie la nivelul cople'ului talamic caudal ventro,bazal. 6odularea durerii la nivel talamic se poate realiza datorit unor neuroni de releu ce au proiecie pe scoar, cu aferene glutaminergice, e'citatoare, asupra crora se pot e'ercita influenele inhibitoare ale unor interneuroni C(2(,ergici. mpreun cu ganglionii bazali, talamusul ar forma un al doilea mecanism de poart cu implicarea sistemului 'l#$!m!$. 2A3A, n a crui homeostazie este important macroglia. Gan)li$nii %a4ali, triatul i )l$%ul palid ca i u% tan*a nea)r0 me4ence'alic0 pot encoda intensitatea stimulilor nociceptivi i sunt implicai n nregistrarea dimensiunii senzorial,afective a durerii i a celei cognitive, ceea ce implic atenia selectiv. Dup Zanagida #DEEA$, i hip$'i4a este sediul unui sistem inhibitor care i e'ercit antidromic influena inhibitoare pe cile durerii. Pr$ce area 1i enc$darea durerii 6n c$rte-ul cere%ral !nformaia nociceptiv modulat n cornul dorsal medular i supraspinal #trunchi cerebral, hipotalamus, talamus, nuclei bazali$ este condus spre scoara bazal n trei zone de proiecie corticale parietal( pre'r$ntal i lim%ic7

n mod tradiional, se consider c informaia nociceptiv este prelucrat etapizat - ne$c$rte-ul analizeaz i discrimineaz natura stimulului, localizndu,l i apreciind durata sa+ - informaia nociceptiv este transformat n senzaie, care va fi stocat n memorie i se vor elabora msurile de evitare a situaiilor nociceptive. n afara ne$c$rte-ului, la aceste procese particip numeroase 'eed" %ac&,uri ale scoarei cu )an)li$nii %a4ali7 3,au identificat proiecii ale striatului n ariile senzitive 3 D, Ob i 3L. Dup *hudler #DEEB$, neuronii din aria 3 D rspund la stimulri no'ice mecanice i termice provenite din zone contro,laterale, fiind api de a encoda intensitatea e'citaiei. Dup Dong i col. #DEEF$, neuronii din ariile Ob pot encoda intensitatea stimulilor termo,algezici, iar cmpurile 3L i Ob pot encoda durata i intensitatea stimulilor mecanici. 3e pare c n zona 3D i are originea un traseu descendent inhibitor, deoarece ablaia ei este urmat de hiperpatie, iar stimularea determin absena senzaiei dureroase. Durerile fantom pot fi suprimate prin in)ectarea subpial n zona 3 D a procainei. n timp ce n aria 3 D e'ist o reprezentare somatotopic bine delimitat, n 3L reprezentarea este difuz. E'tirparea e'perimental a lobului parietal determin lipsa somatotopiei precise a durerii. 5euronii din zonele parietale primesc aproape e'clusiv proiecii contro,laterale. C$rte-ul pre'r$ntal i n special cel orbital ventro,lateral rspunde la stimularea no'ic visceral i cutanat+ neuronii au cmpuri receptive bilaterale, dar nu au organizare somatotopic. Datele e'perimentale i cone'iunile cu sistemul limbic i hipotalamusul pledeaz pentru rolul acestei arii n rspunsul afectiv,emoional la durere ca i n reaciile vegetative asociate acesteia. Si temul lim%ic particip la encodarea dimensiunilor afectiv, emoionale ale durerii, dar i n selectarea unui rspuns - corte'ul cingular aria LF rspunde la stimularea termo, algezic #*asse/ i col., DEEA$, ca i electric i mecanic #3i0es i Pogt, DEEL$, avnd capacitate de encodare a intensitii stimulilor ca i implicare n comportamentul afectiv #4urgens i col., DENA$. (re cone'iuni descendente ctre nucleii talamici mediali i 3C1, fiind probabil implicat

n procesele ce moduleaz durerea i n selectarea unui rspuns adecvat. 5ucleul arcuat din hipocamp are rol n asocierea durerii cu emoiile i n memoria afectiv legat de nocicepie. 1rin studii 1E<, la stimulare termic. <Slle i col., au realizat un mapping cerebral ce a artat activare specific la durere a unor zone din talamusul stng, putamen, cingulat, insul, hipocamp, girusul parietal postcentral, girusul anterior temporal #2(LL$ i girusul drept frontal inferior #2(FO$. E'ist o corelaie invers semnificativ ntre activarea talamic i pragul dureros. *ingulatul i girusul drept frontal inferior au fost corelate cu intensitatea senzaiei dureroase subiective. >ezultatele concord cu ipoteza unui mecanism de poart talamic i evideniaz importana structurilor cingulate i orbito,frontale pentru aspectele afective ale senzaiei dureroase subiective. *a o concluzie, se poate afirma c participarea cortical la durere nu privete att senzaia dureroas ca atare, ci evaluarea senzaiei dureroase #prin neocorte' se realizeaz contientizarea$, ca i reacia motivaional, afectiv, realizat prin arhi, i paleocorte'. 3tudii din anul DEEE contrazic uneori aceste comunicri, dar alteori, aduc date suplimentare ce contribuie la clarificarea proceselor de encodare cortical i modulare a durerii. n ultima vreme, datorit 1E< i f6>! #imageria funcional prin rezonan magnetic$ mpreun cu alte tehnici de imagerie au artat c durerea activeaz A " F arii corticale. Ga pacienii cu durere de tip central, activarea are loc n zonele profunde ale talamusului. n ultimul an, <reede i col. au studiat n detaliu trei arii corticale corte'ul somato,senzitiv primar, cel secundar i corte'ul cingulat anterior. <oate aceste arii conin att neuroni specifici nociceptivi care rspund doar la stimuli no'ici, dar i neuroni ce primesc aferene nociceptive ca i de alt natur, avnd un domeniu mai larg de responsivitate #JD>$. L! ni0el#l cor$e4#l#i &om!$o.&en,i$i0 )rim!r, neuronii nociceptivi sunt dispui n grupe care nu ocup toate straturile, ci se mrginesc cu straturile !!! " P i au urmtoarele caracteristici - au cmpuri receptive reduse, cu aran)ament somatotopic de, a lungul girusului postcentral+ - encodeaz intensiti gradate de stimulare+ - i schimb modalitatea de rspuns dup o alterare #in)ur/$ #hiperalgezia primar i secundar$+

- sunt responsabili de aspectul senzorial,discriminativ al durerii. Cor$e4#l cin'#l!$ !n$erior, parte a sistemului limbic i avnd cone'iuni cu alte zone limbice, motorii i autonome, are rol n procesele motivaional,afective legate de durere. In&#l! este o alt arie cortical ce are proiecii n sistemul limbic i care primete aferene nociceptive. !nsula este parte astfel a unui sistem senzitiv de proiecie de la sistemul limbic spre amigdal i este considerat ca fiind inclus ntr,un sistem de recunoatere tactil a unui obiect i de nvare tactil+ ea este considerat i o arie senzitiv visceral i viscero, motorie, avnd funcie integrativ n durere, gust i alte senzaii viscerale ca i pentru e'citaiile tactile i vestibulare. Date recente atest implicarea insulei n procesele afectiv emoionale. *omponenta senzitiv discriminativ a durerii are cel puin trei aspecte localizarea stimulului, discriminarea intensitii i discriminarea calitii. Gocalizarea stimulilor este precis pentru zona cutanat, mai dificil pentru esuturile profunde #articulaii, muchi$ i slab pentru viscere. (ceast capacitate de localizare a stimulului de ctre om este folosit de medicul practician atunci cnd i ntreab pacientul -&nde doare;.. 2azele neurologice pentru interpretarea spaial sunt reprezentate de organizarea somatotopic a cmpurilor receptoare ale neuronilor nociceptivi la nivelul cornului dorsal medular, talamusului lateral i corte'ului somato, senzitiv primar. <oate datele e'istente converg spre concluzia implicrii sistemului lateral n localizarea stimulului nociceptiv ca i al celui tactic. Dac e'ist dovezi despre funcia senzorie discriminativ a componentelor durerii din partea sistemului nociceptiv lateral, pentru alte aspecte ale durerii #detectarea ei, localizare, discrimarea intensitii i calitate$ se pare c e'ist ci paralele de procesare. n studiul efectuat de >.D. <reede i col., n DEEE, se menioneaz lipsa dovezilor despre implicarea sistemului lemniscal n aceste funcii, ceea ce contrazice punctul de vedere tradiional. *omponenta emoional,afectiv este o parte esenial a durerii, realizat prin nsumarea unor aspecte strns legate - calitatea hedonist negativ i reaciile emoionale+ - activarea de ctre stimuli a ateniei. (ceast dimensiune a durerii este asociat cu sistemul medial nociceptiv, conectat la sistemul limbic.

*orte'ul cingulat anterior este o arie cerebral funcional heterogen, implicat n integrarea afectiv, cognitiv i selectarea rspunsului, ca o completare a comportamentului social. Kunciile pasive #emoiile, atenia$ sunt reprezentate mai mult frontal. (ctivarea corte'ului cingular anterior este ades interpretat a reprezenta componenta afectiv #suferina$ a durerii. *omponentele motivaional,afective ale durerii mai pot fi procesate i de insul. !nsula contro,lateral a fost pe locul doi n activarea indus de durerea acut, fiind surclasat doar de corte'ul cingulat anterior #studii 1E<$ la om. Ga om, durerea se manifest diferit de la caz la caz, dup particulariti individuale legate de tipul caracterial, apartenena la un grup social i etnic, ca i de nivelul de cultur. *ontientizarea durerii poate fi e'primat diferit, iar pentru comunicarea pacient,medic trebuie de ncercat o obiectivare a relatrii, prin cteva ntrebri absolut necesare - circumstanele de apariie a durerii+ - ncadrarea n ritmul circadian+ - bioritmul durerii+ - localizarea durerii i direciile de propagare. Evaluarea durerii se face prin teste standard. <oate aceste date trebuie -traduse. n termeni medicali, utili pentru elaborarea unui diagnostic.

CAPITOLUL II SISTE+UL TRIGE+INAL De la receptorii capului i ai viscerelor gtului, nervii cranieni preiau informaii nociceptive. Ga acest nivel principalul nerv cu fibre senzitive este trigemenul. Dar alturi de el trebuie descrii i nervii facial, glosofaringian i vag. (l !!,lea neuron al acestor nervi este diferit de cel trigeminal, motiv pentru care este mai bine de studiat separat sistemul trigeminal de calea celorlali trei nervi. 3e poate realiza o analogie ntre sistemul spinal al durerii i cel trigeminal - e'ist o reprezentare similar a senzaiei somatice i a nocicepiei+ - nucleii marginali din nucleul caudal al trigemenului sunt echivalenii neuronilor spinali care vor forma fasciculul spinotalamic+ - nervul trigemen poate fi asemnat nervilor rahidieni n afara nucleului i ramului senzitiv care culege e'citaiile de la nivelul feei, corneei, mucoasei nazale i orale ca i de la pulpa dentar, are i un nucleu i un ram motor pentru musculatura masticatorie+ conine i fibre proprioceptive+ - terminaiile senzitive sunt sensibile la tact, la stimuli termici, chimici i nociceptivi+

- situat ntre segmentul cervical superior i punte, nucleul spinal caudal are structur asemntoare cornului dorsal medular, cu o zon marginal, substana gelatinoas i structur laminar profund+ - nucleul caudal are proiecii talamice contro,laterale. Primii neur$ni( periferici situai n ganglionul Casser #echivalent al ganglionului spinal$ i trimit dendritele s formeze cele trei ramuri ale trigemenului a. ner0#l of$!lmic care culege sensibilitatea din zona frunii, pleoapa superioar i glob ocular, o parte din piramida nazal i eta)ul superior al cavitii nazale+ b. ner0#l m!4il!r &#)erior pentru sensibilitatea )umtii superioare a obra)ilor, restul cavitii nazale, plafonul cavitii bucale i dinii ma'ilarului superior+ c. ner0#l m!4il!r inferior distribuit la dinii mandibulei, pe partea lateral a capului, la pereii laterali i planeul cavitii bucale. ('onii primilor neuroni constitue rdcina senzitiv a trigemenului care intr n trunchiul cerebral n dreptul feei ventro,laterale a punii, se desface n evantai i merge spre al d$ilea neur$n7 (cesta este nucleo,talamic i este situat la nivelul nucleilor trigeminali din bulb #nucleul gelatinos$, punte #n calota punii$ i pedunculii cerebrali. n trunchiul cerebral, fibrele formeaz trei fascicule D. F!&cic#l#l inferior #rdcina descendent$ merge spre nucleul gelatinos unde ntlnete al !!,lea neuron. <ransport sensibilitatea termo,algezic a feei i are proiecii somatotopice n nucleul gelatinos de )os n sus, fac sinaps fibrele nervilor ma'ilari inferior, superior i oftalmic. L. F!&cic#l#l mi5loci# conduce sensibilitatea tactil a feei i face sinaps n nucleul pontin. A. F!&cic#l#l !&cen"en$ tranport sensibilitatea proprioceptiv a feei+ face sinaps n nucleul mezencefalic al trigemenului. ('onii neuronilor din nucleul gelatinos trec peste linia median hetero,lateral i se altur tractului spinotalamic lateral, mergnd ctre talamus.

('onii nucleilor pontini i mezencefalic se ncrucieaz median i formeaz un tract ascendent #fasciculul \uinto,talamic$ care merge mpreun cu lemniscul median spre talamus. Al III"lea neur$n al sistemului trigeminal se gsete n nucleii talamici - n nucleul ventral,postero,lateral, pentru fasciculul neospinotalamic+ - n nucleii limitans i intralaminari pentru fasciculul paleo, spinotalamic+ - n nucleul ventral,postero,median pentru tractul \uinto, talamic. ('onii merg prin braul posterior al capsulei interne i centrul oval spre corte'. Al I5"lea neur$n, cortical este situat n partea inferioar a girusului postcentral, ariile A, D i L.#Kig.nr. H " 5ervul trigemen de pe dischet$ n durerea de la nivelul feei i gtului, ca i a scalpului, n afar de trigemen mai sunt implicai i ali nervi cranieni facial, glosofaringian i vag. Primul neur$n pentru - nervul facial este situat n ganglionul geniculat+ dendritele sale conduc sensibilitatea din zona >amsa/ Tunt #fundul conductului auditiv e'tern i conca pavilionului urechii+ - nervul glosofaringian se gsete n ganglionul (ndersch i Ehrenritter de pe nerv+ dendritele culeg sensibilitatea din mucoasa faringian i de la nivelul mucoasei casei timpanului+ - pentru nervul vag este localizat n ganglionul )ugular+ ramul responsabil de sensibilitatea vegetativ i are originea n ganglionul ple'iform. (ceste dendrite sunt distribuite n )urul conductului auditiv e'tern, regiunea retro,auricular i mucoasa laringo,faringian. <oi a'onii acestori neuroni intr n bulb unde este situat al d$ilea neur$n #nucleo,talamic$ la nivelul nucleului solitar i fac sinaps de sus n )os fibrele vagului, glosofaringianului i facialului. ('onii nfoar nucleul solitar formnd fasciculul nucleului solitar, ncrucieaz linia median i se altur lemniscului medial pn la talamus, parcurgnd trunchiul cerebral.

Al III"lea neur$n #talamo,cortical$ se gsete n nucleul ventral, posterior,medial,talamic. ('onii intr n structura pedunculului superior al talamusului i se termin la scoara cerebral. Al I5"lea neur$n #cortical$ este situat n partea inferioar a girusului postcentral. %alea tri"eminal mpreun cu nervii facial, "losiofarin"ian i va" trimit colaterale la substana reticulat a trunchiului cerebral. 1rin ci polisinaptice, de la formaia reticulat impulsurile a)ung n nucleul ventral, postero,medial,talamic i de aici la scoara cerebral. &nele impulsuri proprioceptive de la muchii feei i articulaia temporo,mandibular merg spre cerebel prin fibre cu origine n comple'ul trigeminal. CAPITOLUL III NEUROC#I+IA INTEGR8RII STI+ULULUI NOCICEPTI5 Etapa periferic, de recepie a semnalului dureros implic participarea unor substane eliberate de esuturile lezate i direct din fibrele nervoase, care au rol fie n stimularea terminaiilor nervoase fr a le modifica, fie n sensibilizarea acestora. 5eurochimia transmisiei spinale i supraspinale se bazeaz pe substane care apar i n periferie sau sunt caracteristice eta)elor intranevra'iale, cu rol n transmisia semnalului sau n modularea lui. 2r#)#l ne#ro)e)$i"elor se bucur de un interes deosebit fiind sistematizat n peptide neopioide i opioide. n sistemul nervos al mamiferelor, au fost izolate mai mult de FB de neuropeptide, iar prin tehnici de genetic molecular, s,a dovedit prezena a peste LBB neuropeptide la nivelul creierului. &nele peptide sunt eliberate de esutul nervos ca o consecin a stimulilor depolarizani, iar aciunea lor se realizeaz prin legarea reversibil cu receptorii specifici. 3unt degradate de peptidaze. D. 3r!"i6inin! este un nonapeptid cu proprieti algice, implicat n cteva procese patologice care includ inflamaia, durerea, ocul cardio,vascular i hipertensiunea. 3ubstane bradi0inin,li0e au fost identificate n superfusatul din pulpa dentar, dup stimulare

no'ic. 1rin receptorii 2D i 2L, n periferie, bradi0inina este puternic algogen. >eceptorul su specific este cuplat cu proteina C i cu canale ionice pe care le activeaz #6enaughton 1.$ >ecent, a fost sintetizat un antagonist competitiv al bradi0ininei, icatibant, care are proprieti analgezice. Dac rolul periferic al bradi0ininei este cunoscut, implicarea sa la nivel central este mai puin definit. L. Pe)$i"#l le'!$ 'ene$ic "e c!lci$onin 7C2RP8 este eliberat la nivelul cornului dorsal medular dup stimulare nociceptiv, dar crete i n periferie n timpul unui proces inflamator. (re aceeai enzim de inactivare cu substana 1 i, se pare, c prin competiie, *C>1 -ctig. enzima, lsnd substana 1 s,i e'ercite aciunea dup difuzia n zone ntinse din cornul dorsal medular. 1rin aceste aciuni, este considerat substan algogen. Dup Gionel 2ueno #DEEF$, *C>1 este specific strilor de hipersensibilizare asociate cu faza acut a inflamaiei, la fel ca i bradi0inina. n modele e'perimentale de durere cronic de tip inflamator #obolan poliartitric$, 2allet i K. *esselin gsesc *C>1 eliberat la nivel spinal ca mediator al durerii i fiind foarte sensibil la efectele analgetice ale morfinei. *a i substana 1, *C>1 este eliberat n coarnele dorsale ale mduvei prin mecanisme ce depind de calea o'id,nitric, dar i prin mecanisme independente. A. (#9&$!n! P este prima peptid descoperit n organism de von Euler #DEAD$. Kace parte din grupul tahi0ininelor i neuro0ininelor i acioneaz postsinaptic, pe receptorul 5MD, situat la nivelul deutoneuronului. (celai receptor este inhibat de agoniti selectivi ai receptorilor ,opiai. 3ubstana 1 este eliberat din aferenele primare, fiind cunoscut iniial ca transmitor n fibrele *. n aferenele spinale primare, substana 1 se gsete alturi de glutamat n proporie de EB R. Dei stocate n vezicule separate, cele dou substane coopereaz n transmiterea informaiei algice stimulii de scurt durat ca i cei cu durat mai mare determin eliberarea de glutamat+ substana 1 este eliberat de stimuli cu durat mare #secunde,minute$. Ganul de aminoacizi H " DD este partea activ, e'citatoare, a substanei 1, iar lanul D " O are efecte opuse #3a0urada$.

3ubstana 1 i aminoacizii e'citatori au ca mesageri secunzi calciul, 5:, acidul arahidonic 1M* n iniierea stimulrii no'ice chimice i termice. (dministrat intratecal mpreun cu opioidele, substana 1 crete eliberarea de catecolamine din 63> #Zasphal, DENH$. Ga animale medulectomizate sau tratate cu 5alo'on, administrarea intratecal a substanei 1 rmne fr rspuns. n prezena procesului inflamator periferic, cresc la nivel spinal att substana 1 ct i neuro0inina ( #Duggan i col., DENN$, care se cupleaz specific cu receptorul 5ML. (ciunea con)ugat a celor dou peptide la nivel medular determin facilitarea aciunii receptorului 56D( i apariia fenomenului de sensibilizare #Dic0enson, DEEF$. *oncentraii mari de peptide din familia substanei 1 s,au pus n eviden i n alte regiuni ca periapeductal, n hipotalamus, n amigdal, n aria preoptic, n nucleul trigemenului, n organe periferice #intestin$ i n cornul medular ventral unde sunt concentraii de AB de ori mai mici dect n cornul dorsal. 5umrul i distribuia neuronilor din cornul dorsal medular care rspund la substana 1 dup stimulare nociceptiv crete semnificativ n inflamaia persistent. Ga oareci cu deleia unei isoforme gamma a protein,0inazei *, (. 2asbaum a demostrat o diminuare discret a durerii produse prin mecanism neuropatic #lezarea nervului periferic$ i fr apariia modificrilor anatomice tipice. Ga aceti oareci, s,a pstrat intact reactivitatea la durerea acut, ceea ce poate duce la supoziia c procesele durerii acute i ale celei persistente sunt reglate difereniat. <ot (. 2asbaum a observat c dup stimularea no'ic acut, e'ist o reorganizare structural reversibil a arborelui dendritic provenit din neuronii spinali care e'prim receptori ai substanei 1. :are modificrile din durerea persistent s nceap la nivel spinal cu o reorganizare ireversibil, iar la nivel celular e'presia genelor tardive #late, genes$ s precead aceast reorganizare i s produc sinteza de mesageri teri; !at o linie de cercetare care odat parcurs va oferi multe rspunsuri fiziologilor, geneticienilor, farmacologilor i tuturor celor care se ocup cu durerea. F. C!lci$onin! este un hormon peptidic cu AL de aminoacizi implicat n echilibrul fosfo,calcic i n metabolismul osos. >eceptorii membranari pentru calcitonin au fost gsii n concentraii mari n trunchiul cerebral i talamus , regiuni implicate n transmisia durerii. 3tudii efectuate de 2raga i col. #DEON$, Zamamoto i col. #DEOE$ i 3atoh i col. #DEOE$ au evideniat c in)ectarea intra,cerebro,ventricular de

calcitonin determin antinocicepie la iepuri i oareci. Efectul antinociceptiv nu este alteral de 5alo'on, dar este atenuat la oareci de ionii de *a administrai intre,cerebro,ventriculari. ncepnd cu DEOD *ohn i col. au impus calcitonina asociat cu o diet calcic n tratamentul durerii din osteoporoz+ calcitonina a fost folosit i n alte boli ale patologiei osoase. 3,a emis prerea c aciunea calcitoninei s,ar realiza mai ales prin remedierea modificrilor fiziopatologice i mai puin prin efect specific antinociceptiv. n Disciplina Kiziologie a &6K !ai #*. 5eamu, *. Cleanu, C. <iu$ s,a demonstrat efectul antinociceptiv al calcitoninei prin modificarea timpului de retragere a cozii, la obolan. >ezultatele obinute arat c acest hormon, administrat intratecal, prelungete timpul de retragere a cozii, astfel nct noi pledm pentru efectul direct antinociceptiv al calcitoninei. (ceast observaie este completat de rezultatele obinute i de ali cercettiori care confirm efectul direct antinociceptiv al calcitoninei. n prezent, dei nu se cunoate un mecanism definit pentru aciunea calcitoninei, e'ist cteva ipoteze - calcitonina nu acioneaz prin calea opiat pentru c efectul ei nu este modificat de 5alo'on sau Gevallorphan #antagonist opioid$+nu are reacii de toleran i toleran ncruciat cu morfina i nu interacioneaz cu receptorii opioizi. Efectele calcitoninei i ale morfinei se nsumeaz. - n periferie calcitonina inhib ciclo,o'igenaza i reduce efectele histaminei+ - e'ist date pro, i contra pentru participarea neuronilor serotoninergici i catecolaminergici la efectele analgezice ale calcitoninei+ - calciul administrat intra,cerebro,ventricular a diminuat algezia calcitoninei, iar o scal a gradului de analgezie indus de calcitonin se suprapune pe scala hipocalcemiei+ - calcitonina interacioneaz cu canalele de calciu volta), dependente i deprim flu'ul de calciu prin acestea. n straturile !P i P >e'ed i n nucleul spinal al trigemenului, n nucleul magnus al rafeului 3C1, e'ist o mare densitate a situs,urilor pentru calcitonin. 3tudiul analgeziei indus de calcitonin este interesant i pentru realizarea unor noi clase de ageni antinociceptivi.

(lte peptide necesit studii cu antagoniti specifici pentru o mai bun precizare a rolului lor n nocicepie H. Ne#ro$en&in!( tridecapeptid identificat de *arra[a/ i Geeman #DEOA$ n hipotalamusul bovin, a fost gsit i n alte regiuni al cror rol n nocicepie este bine cunoscut substana gelatinoas i interneuronii medulari, 3C1, amigdala i talamusul #*arra[a/, DEOI+ Moba/ashi, DEOO+ 6anberg, DENL$. 5u se gsete n aferenele primare. &hl i col. #DEOO "DEOE$ gsesc c ditribuia neurotensinei se suprapune pe cea a en0efalinei. *lineschmidt i 6cCuffin au semnalat n DEOO efectul antinociceptiv al neurotensinei, confirmat n DEOE i de 5emeroff. (ntinocicepia indus de neurotensin nu este anulat de 5alo'on sau de blocani ai receptorilor muscarinici, colinergici, histaminici, alfa i beta adrenergici i serotoninergici #*lineschmidt, DEOE$, dar dispare dup lezarea electrolitic a nucleului magnus al rafeului #2ehbebani i 1ert, DENF$, care este surs ma)or de neuroni serotoninergici. n prezent se consider c neurotensina e'cit 3C1 care activeaz sistemul inhibitor cu originea n nucleul magnus al rafeului. I. A"renocor$ico$ro)in! 7ACT:8 are un efect antagonist pe analgezia opiat, atunci cnd este administrat intraventricular #Kratta i col., DEND+ 3moc0 i Kields, DEND$+ administrat singur, crete uor timpul de laten n tail,flic0 test #2elcher i col., DENL$. O. Colici&$o6inin! 7CC;8 a fost mai nti descoperit n intestin i apoi n creier. Este un octapeptid ce antagonizeaz analgezia produs de electrooc, electroacupunctur i morfin. 2locanii de **M pot fi o soluie de potenare #augmentare$ a analgeziei opiate. (lte implicaii ale **M sunt n controlul apetitului i al saietii. N. (om!$o&$!$in#l este un tetradecapeptid descoperit n DEOL n hipotalamusul ovin de Cuillemin i col. 3omatostatinul a fost gsit i n afara hipotalamusului, n zone implicate n nocicepie #3C1, amigdal, trunchi cerebral, corn dorsal medular$. 1n n DEEH, au fost identificai H receptori de somatostatin cuplai cu proteina C. 3omatostatinul interacioneaz cu receptorii opiai, avnd un puternic efect analgetic realizat prin sistemele mesagerilor secunzi

i ale canalelor ionice+ a fost utilizat n tratarea durerii canceroase #*hrubasi0, DENF$. n 35*, inhib activitatea adenilat,ciclazei, crete conductana pentru potasiu, scade calciul intracelular, stimuleaz fosfoproteinele i fosfatazele. E. <!&o)re&in! 7A :8 este un hormon eliberat de hipofiza posterioar i care se mai gsete n zone neuronale asociate cii hipotalamo,hipofizare #zone diencefalic,mezencefalice periventriculare$ implicate n transmisia durerii, ca i n cornul dorsal medular. Dei 6illar a artat n DENF c vasopresina nu altereaz pragul dureros la obolani, totui 2entson i 2erson au raportat nc din DENB c lisin, vasopresina produce un efect antinociceptiv la obolan, dependent de doz i care nu este modificat de 5alo'on. (ceeai substan, adsministrat !.6., la pacieni cu herpes Qoster a redus durerea superficial i profund #Korssman i col., DEOA$. (li neuromediatori i modulatori sunt DB. A'm!$in! a fost descoperit n e'tracte de creier bovin i identificat iniial ca o substan care substitue clonidina. Este o amin derivat prin decarbo'ilarea argininei de arginin, decarbo'ilaz i metabolizat de agmatinaz n putrescein. 1revalent la bacterii i plante, se gsete i la mamifere la nivel tisular. n macrofage, agmatina este considerat o cale metabolic alternativ pentru arginin, cu rol reglator n inflamaie. (utori ca Zao M.6., Kong J.K., 5g.3.K. consider c putresceina este produs prin conversia G, ornitinei #la <etrah/mena termophila unde apare n timpul creterii e'poneniale$. 1e de alt parte, E. Calea i col. au dovedit c agmatina este un inhibitor competitiv pentru 5:3, fiind, la mamifere, un factor endogen reglator al produciei de 5:. 1rin acest mecanism, agmatina are aciune analgetic, mai cunoscut fiind contribuia sa n analgezia de stress. (gmatina are i efecte cardiovasculare fiind un factor reglator. 1robabil c n efectele cardiovasculare nu sunt implicai adrenoreceptorii. *a i /ohimbina, agmatina determin e'citaie simpatic central de care difer prin faptul c nu este nsoit decreterea frecvenei cardiace.

(gmatina nu acioneaz nici ca antagonist i nici ca agonist de autoreceptori L n corte'ul cerebral la iepure. (ciunea agmatinei pe receptorii imidazolici din bulb i alt mecanism necunoscut pot fi responsabile pentru efectul e'citator simpatic. Ga nivel renal agmatina produs din arginin crete rata filtrrii glomerulare, prin calea 5:,5:3, fenomen care nu necesit participarea receptorilor L adrenergici. ==.Ne#ro)e)$i"#l FF 7NPFF8 Dup administrarea pe termen lung a opiailor se produc modificri n fiziologia durerii, prin eliberarea unor neuropeptide antiopioide. :dat cu acestea, durerea devine continu, chiar dac sursa nocicepiei a disprut sau a diminuat. Descoperit din DENH, 51KK este un neurotransmitor natural din 35* las mamifere i un peptid antiopioid, capabil s se opun efectului analgezic al morfinei. 51KK, un nonapeptid i octadecapeptidul (K, izolate din creierul bovin sunt considerate de unii autori #>oum/ 6. i Qa)ac 4,6.$ att ca peptide antiopioide ct i cu aciune opioid,li0e. 51KK a fost denumit fie amida K6>K,li0e,peptid sau amida KNK, fie neuropeptidul modulator al morfinei, de cnd 51KK ca i amida K6>K scad pragul nociceptiv la obolan. mpreun cu colecisto0inina, 51KK este considerat substana antiopioid, indicnd faptul c modificrile induse de morfin n rspunsul neuronal implic reele de transmitori neopiai care fac parte dintr,un sistem homeostatic ce contribuie la efectele opiailor n plus, la cile inhibitorii, e'ist peptide neuronale antianalgezice care blocheaz inhibiia durerii n 35*. E'acerbarea activitii acestor sisteme e'plic dezvoltarea toleranei i dependenei induse de administrarea cronic de opioizi. *onform acestor date, tratamentul cronic cu morfin ar trebui s cresc eliberarea peptidelor antiopioide, care, prin stimularea receptorilor i reelelor specifice, s atenueze efectele farmacologice ale morfinei. &n mare numr de dovezi e'perimentale sugereaz rolul de neurotransmitor pentru neuropeptidul KK. (cet neuropeptid se pare c este gsit doar n 35*, unde are mai mare densitate n mduv, hipotalamus, punte i bulb i cu nivele )oase n corte' i hipocamp. Ga obolani s,a observat c imuno,reactivitatea 51KK deriv att din interneuronii locali ct i din cile descendente. 3itus,urile pentru 51KK au o larg distribuie n sistemul nervos de e'emplu n fasciculul spinal

trigeminal, nucleul tractului solitar i nucleul ambiguu. 6uli neuroni coninnd receptori pentru 51KK sunt localizai n arii ale 35* implicate n nocicepie i=sau analgezie. &nii receptori sunt localizai pe aferenele primare terminale din cornul dorsal medular, unde pot avea un rol primar n modularea transmisiei nociceptive. >ezultatele testelor efectuate pe obolani prin administrarea intratecal !gC dintr,un antiserum 51KK au artat caracterul antinociceptiv al acestuia, prin intensificarea att a analgeziei indus de stress ct i a celei morfinice serul a neutralizat 51KK endogen ceea ce a avut drept consecin intensificarea analgeziei endo, i e'ogene. E'ist un ritm zi " noapte n sensibilitatea nociceptiv. n timpul nopii, 51KK i 5alo'on,ul reduc semnificativ latena nocturn ridicat din rspunsuri la stimuli termici nociceptivi, n timp ce, rspunsurile nociceptive din timpul zilei nu sunt afectate. (ceste date indic faptul c 51KK poate fi asociat cu e'presia ritmului zi " noapte a sensibilitii nociceptive opioid,mediate. *teva observaii arat c 51KK, aa cum apare din modelul antiopioid, este implicat n tolerana i dependena opioid, ca i faptul c acest neuropeptid particip i la tulburrile din abstinena opiat. !n)ecia de !gC dintr,un antiser antiKK reverseaz dependena morfinic. n contrast cu aceste date farmacologice obinute la oareci i obolani, dup in)ectarea supraspinal s,au acumulat alte evidene despre efectele opioid,li0e ale 51KK, dependente de modelul animal, calea de in)ectare i tipul testelor farmacologice. E'ist dovezi c ambele efecte, antiopiat i analgetic, coe'ist dup in)ectarea intratecal a amidei K6>K. 1otenarea antinocicepiei morfinice de ctre 51KK administrat intratecal este de lung durat. 51KK nu scade ci amplific modificrile monoaminelor cerebrale indus de administrarea acut de morfin. n acest caz, date farmacologice arat c o cretere sau potenarea efectelor opioide pot fi mediate de 51KK i analogii si. Dup in)ectarea intra,cerebro,ventricular la obolani, efectul hiperestezic al 51KK a fost urmat n timpul nopii de un efect clar analgezic, iar magnitudinea analgeziei era dependent de hiperestezia precedent. (cest neuropeptid se prezint astfel ca un modulator al funciei antinociceptive opiate. Ga nivel supraspinal are clar efecte antiopiate. Ga nivel spinal, 51KK determin analgezie opioid,dependent i potennd aciunea antinociceptiv a morfinei. E'ist i la nivel supraspinal activitate antinociceptiv. 6ecanismele celulare i moleculare care stau la baza acestor dou tipuri de efecte sunt n prezent necunoscute.

5ecesitatea unei clasificri simple plaseaz 51KK n categoria antiopioizilor, dei nu este clar dac efectele acestui peptid pe analgezia opioid sunt comple'e, iar termenul antiopioid nu descrie de fapt rolul su fiziologic. E'ist date i despre alte implicaii ale 51KK - dup Tiroshi (rima i col. #&niversitatea 5ago/a " 4aponia$, 51KK inhib prin calea hipotalamic osmoreglarea arginin,vasopresinei plasmatice i via hipotalamus i nucleul tractului solitar, baroreglarea+ acelai autor aduce date despre implicarea sistemelor opioide n aciunea 51KK+ - dup (.(. (arnisalo i 1. 1anula #Kinlanda$, sistemele ce conin 51KK la nivelul mduvei de obolan nu sunt limitate la substana gelatinoas, iar funciile 51KK pot fi mediate, cel puin parial, de sistemul spinotalamic. *ontactele imuno,reactive ale 51KK n nucleul spinal lateral i n nucleul cervical lateral au un rol posibil, important n sistemele somato, senzitive de transmisie. 1entru prima oar n DEEN, autorii citai afirm c 51KK este implicat n mecanismele care controleaz impulsurile senzitive aferente spre nivelele supraspinale. n Gaboratorul de Karmacologie i <o'icologie din <oulouse #echipa 4.,6. Qa)ac$ i n Departamentul de Karmacologie de la &niversitatea ^ueen din *anada, s,au descris i e'perimentat analogi sintetici ai 51KK, greu de degradat tisular i cu activitate puternic analgezic dup administrarea n G*> la obolan. *alea de administrare permite directa stimulare a receptorilor 51KK, aflai n concentraie ridicat n cornul dorsal medular. n e'perienele celor dou laboratoare, morfina producea o analgezie de DLB minute, inhibat de coin)ectarea antagonitilor specifici pentru receptorii opioizi. n aceleai condiii e'perimentale, analogi de 51KK produceau o puternic analgezie cu o durat de FN de ore, la doze de DB ori mai mici dect cele morfinice. n plus, efectele analogilor de 51Kf se puteau aduga celor morfinice. Ga nivelul mduvei, cele dou grupe de cercettori au demonstrat c 51KK nu este capabil s interacioneze direct cu receptorii opiai. (nalgezia analogilor de 51KK poate fi blocat de antagoniti opiai, ceea ce ar fi un argument pentru aciunea prin sistemul opiat a acestor analogi 51KK. E'perimentele celor dou echipe mai sus menionate susin faptul c 51KK folosete mai curnd dect compenseaz sistemul opioid pentru a,i realiza efectele.

Echipa francez a mai demonstrat c n anumite teste farmacologice la obolani, 51KK se comport ca un antiopioid ziua i poate deveni analgezic noaptea. <oate converg spre concluzia c este vorba de un rspuns adaptativ al sistemului opioid endogen. >mne de observat dac puternicul efect analgetic al analogilor 51KK va putea fi reprodus i folosit i la om. =*. (#9&$!ne c!n!9inoi"e 1entru c studiile electro,fiziologice, neurochimice i comportamentale au demonstrat efectul supresiv al canabinoizilor #droguri mari)uaha,li0e$ n transmisia durerii, nu trebuie de ignorat e'istenas unor receptori canabinoizi pe cile nociceptive primare i care sugereaz e'istena posibil a unor substane canabinoide endogene. >eceptorii centrali canabinoizi *2D sunt sintetizai n celulele ganglionului dorsal i inserai pe terminaiile de la nivel medular. Ga nivel ganglionar, o mic parte din celulele care sintetizeaz substana 1 e'prim i m(>5 pentru receptorii *2D. : parte din receptorii canabinoizi este situat presinaptic, iar alt parte chiar n mduv. 3,au emis ipoteze despre colaborarea dintre receptorii canabinoizi i receptorii opiai n modularea transmisiei nociceptive din aferenele primare n timp ce receptorii opiai sunt asociai predominent cu aferenele primare subiri, receptorii canabinoizi se gsesc att pe fibrele primare subiri ct i pe cele cu diametru mare. (ceste diferene pot fi o baz pentru posibilitatea ca atunci cnd sistemul opiat este ineficient s intervin canabinoizii. DA. T#f$&in! este un tetrapeptid sintetizat n splin i descoperit n DEOB de 5a))ar i 5ishio0a. !n)ectat intra,cerebro,ventricular la obolan de Terman i col., n DEND, a produs antinocicepie care nu a fost blocat de 5alo'on. DF. 3om9e,in! este un tetradecapeptid din pielea de broasc, descris de (nastasi #DEOD$. (re structur similar cu peptidul eliberator de gastrin de la mamifere. n 35*, se gsete n regiuni implicate n nocicepie #nucleul amigdalian central, 3C1, substana gelatinoas$. 1roduce rspuns antinociceptiv care nu este anulat de 5alo'on. 9!# 5:; este un tripeptid care stimuleaz hipofiza anterioar influennd eliberarea de <3T i prolactin, dar care se gsete i n regiuni

ale 35* unde antagonizeaz efectul antinociceptiv al neurotensinei. 5u este antagonizat de 5alo'on. DI. F!c$or#l in>i9i$or !l M(: 7MIF =8 este un tripeptid cu structur identic cu cea a prii terminale a o'itocinei. (dministrat cronic, blocheaz efectul antinociceptiv al morfinei la obolan #evideniat prin tail, flic0 test$ i atenueaz efectul morfinei la oareci #hot plate test$. DO. M(: este un tridecapeptid al crui efect n nocicepie variaz dup locul administrrii administrat ca alfa,63T !.*.P. produce hiperalgezie la obolani, obiectivat prin tail,flic0 test, iar n substana gri periapeductal produce antinocicepie similar endorfinei #Jal0er i col., DENB$. DN. 2!l!nin! este un neuropeptid cu LE aminoacizi, identificat la porc n DENA de Gagn/ i 1ourmir. Ga om, a fost izolat n DEED i conine AB aminoacizi. n sistemul nervos, poate fi gsit n zone implicate n nocicepie ca ganglionii spinali, locus coeruleus, nucleul tractusului solitar, nucleul magnus al rafeului ca i n releele vagale i nucleul arcuat al hipotalamusului. 3e pare c n unele zone coe'ist cu acetilcolina. >eceptorii si sunt cuplai cu proteina C. Ga nivel membranar, inhib adenilat,ciclaza i fosfolipaza *. 1rin calea inhibiiei adenilat,ciclazei, deschide un canal de potasiu (<1,dependent i blocheaz canalele de calciu volta),dependente, tip G. (lte aciuni sunt stimularea sintezei de 1CE i potenarea opiailor n cornul dorsal medular. n general se pare c are un efect depresiv n eliberarea prin e'ocitoz a mediatorilor din veziculele presinaptice. &nele mecanisme neuronale n care este implicat galanina depind de ncanalele de calciu volta),dependente, iar altele nu, dar locul de aciune este presinaptic n toate cazurile studiate #3chlotz i 6iller, DEEL+ <rudeau i col, DEEI+ Dittman i col., DEEI+ Minne/ i col., DEEN$. n nucleul arcuat al hipotalamusului, galanina a inhibat presinaptic e'citaia glutaminergic, mai ales prin fragmentul D " DI sau D " DH, aciunea sa realizndu,se pe mai multe subtipuri de receptori #Minne/ i col., DEEN$. =?. F!c$or#l eli9er!$or !l >ormon#l#i "e cre$ere 72:R:8 este menionat n literatura de specialitate i ca avnd implicaii n durere. *@. :i&$!min!1 amin biogen, este format prin decarbo'ilarea tisular a histidinei. Eliberat din depozitele mastocitare, i e'ercit efectele

dup cuplarea cu receptorii specifici TD i TL. Este mai puin activ durere, fiind implicat n modificrile circulatorii din inflamaie i senzaia de prurit. Ga nivelul 35* s,au pus n eviden receptori histaminergici hipotalamus, cerebel, rdcina spinal dorsal. n afara rolului reglator circulaiei locale, histamina este modulator prin aciune central.

n n n al

*=. (ero$onin! 7A.:T8 este o amin care face parte dintr,un sistem de mediaie a influ'ului nervos. E'ist DH subtipuri de H,T<, dintre care formele H,T<DD, H,T<L i H,T<A au rol n nocicepie, n patogenia migrenei, n starea de an'ietate i n refle'ul de vom. 3ubtipurile H,T<D(, H,T<D2=DD i H,T<A se =sesc n zonele superficiale ale cornului dorsal medular, iar H,T<D* i H,T<L pot fi gsite n toat substana cenuie a cornului dorsal. 3e tie c receptorii H,T<A sunt cuplai cu canale ionice de sodiu, iar alii cu proteina C. n DEEI 3angames[aran i col. a realizat la obolani clonarea unui canal 15A de sodiu de pe neuronii mici din ganglionul rdcinii dorsale, implicat n potenialul de aciune. (cest canal are o cinetic de inactvare lent i este rezistent la <<@ #tetrodoto'in$. n afara acestuia, n aceeai neuroni, mai e'ist un al !!,lea curent de sodiu determinat de canale de sodiu sensibile la <<@. >eceptorul TD mediaz e'citaia i facilitarea de ctre histamin a rspunsului la cldur, n receptorii polimodali viscerali #3/ou0ai$. n periferie, alturi de bradi0inin, serotonina sensibilizeaz fibrele polimodale * i particip la mecanismul inflamator. **. ATP nc de DH " LB ani, (<1 a fost bnuit a produce durere #Ed 6c*les0/$. Eliberat din celulele lezate i fi'at pe receptorul 1L@A de pe nervul senzitiv, (<1 determin nocicepie+ cuplat cu ali receptori nu are acest efect. LA. C!)&!icin! este substana e'tras din ardeiul iute i pentru care e'ist receptori n organismul uman i animal. Dei ligandul endogen pentru receptorii de capsaicin este nc un mister, trebuie de prezentat deocamdat numai receptorul specific al substanei e'ogene#fig. nr. O$

Kig. O >eceptorul capsaicinei (plicat n periferie, capsaicina produce durere sub form de arsur. 1rin legarea pe un receptor specific membranar cuplat cu un canal cationic de calciu, capsaicina scade activitatea neuronilor senzitivi, preferenial pe fibrele * i mai puin pe fibrele (. 3pre deosebire de anestezicele locale care blocheaz toate fibrele senzitive, capsaicina are efecte limitate doar asupra transmisiei durerii. (plicarea iniial a capsaicinei determin eliberarea de substan 1 din fibrele *, cuplat cu activarea unui canal de calciu volta),dependent i cu producerea senzaiei de arsur. !ntrarea de calciu n neuron determin procese biochimice intraneuronale care inactiveaz canalele de calciu volta), dependente. *a rezultat, cnd neuronul este depolarizat de un stimul nociceptor, eliberarea de substan 1 este atenuat i apare efect analgetic care se instaleaz dup mai multe zile de aplicaii de capsaicin. n culturi neuronale din ganglionii dorsali, la obolani, factorul de cretere susine rspunsul la capsaicin #6. Masai i col., DEEI$.

n afara epuizrii substanei 1, capsaicina mai inhib sinteza acestei substane i reduce transportul a'onal de granule de substan 1. <oate efectele sunt reversibile, dar constituie suficiente motive pentru a considera capsaicina n unguent printre propunerile terapeutice actuale. >mne de descoperit ligandul natural, endogen al capsaicinei. n studii efectuate la vrstnici, Qheng i col. au raportat o durere mai redus la aplicarea de capsaicin, cu un timp de laten mai lung pn la percepia primei senzaii dureroase #LF,O LB,LD minute fa de DD,I O,AL minute la tineri$. Dup perioada de laten relatat, att la vrstnici ct i la tineri s,a instalat o hiperalgezie mecanic care traducea de fapt sensibilizarea neuronilor spinali. *B. (i&$em#l mono!minic n DENH, C. 3mith i 2.C. *ovino au pus problema adrenalinei ca agent antinociceptiv. !ntrodus intraspinal, mpreun cu un anestezic local, i n afara aciunii vasoconstrictoare ce diminu resorbia anestezicului, adrenalina a avut i aciune direct analgezic. n urma stimulrii electrice a 3C1, >ichardson a observat apariia analgeziei nsoite de creterea titrului de serotonin, noradrenalin i dopamin n G*> ca i a produilor lor de metabolism. E'perimente cu clonidin #alfaL agonist$, administrat intratecal, determin o puternic analgezie e'plicat de *alvillo prin creterea pragului de e'citabilitate a fibrelor *+ este deprimat aciunea inhibitorie a fibrelor * pe interneuronii ! #inhibitori$ din cornul dorsal medular, iar acetia vor inhiba neuronii <, deci transmisia prin fasciculul spinotalamic. n acest caz, mecanismul este de inhibiie presinaptic, mediat de adreno,receptorii L. Zohimbina i phentolamina #L antagoniti$ anuleaz acest efect, iar D agonitii au efecte inverse clonidinei, prin fenomene de facilitare presinaptic, anulate de prazosin #D antagonist$. Teinricher i col. au administrat supraspinal n regiunea bulbar ventro,median cu importante aferene noradrenergice, clonidin i prazosin i au obinut analgezie. (dministrarea de noradrenalin n aceeai zon determin e'citaie anulat de prazosin, care este D antagonist, dar nu de L antagonistul /ohimbina. 3e pare c receptorii D adrenergici faciliteaz transmiterea e'citaiilor nociceptive, iar receptorii L o blocheaz. 1ractica medical a devansat n multe privine cercetarea mediaiei adrenergice a durerii i analgeziei. (stfel se cunoate efectul benefic al blocrii simpaticului n Terpes Qoster i n nevralgia post,herpetic #Zanagida$+ guanetidina este binevenit

n durerile artritice #Gevine$ i n fibromialgie #2engtsson$. n (nglia, Koster a realizat simpatectomie lombar pentru ameliorarea durerilor rectale din carcinomul pelvin. n Krana, <ourian a blocat cu propranolol comple'ul ventro,bazal n durerea de origine talamic i a obinut ameliorri. (cest comple' este bogat n proiecii adrenergice. Din toate aceste e'emple se desprin urmtoarele concluzii - L agonitii determin o puternic analgezie la om i animal #Za0sh i col.$+ - rezultatele bune obinute cu propranolol i nadolol sugereaz c i sistemul adrenergic este implicat n fenomenele nociceptive+ cu blocante este sczut curentul de calciu care normal, este mbuntit prin efect . 5u trebuie de uitat c una din cile inhibitorii pentru durere i are originea n locus coeruleus i are ca mediator noradrenalina. *A. (i&$em#l coliner'ic 1articiparea sa la durere este atestat de unele date - administrarea de charbacol #agonist muscarinic$ intratecal are aciune analgezic, relevat de creterea timpului de laten la tail,flic0 test+ - efectul este anulat de blocanii muscarinici pentru receptorii 6D i 6L+ - efectul este atenuat la animalele cu neuronii adrenergici distrui. Tartvig i col. susin faptul c la nivel spinal, neuronii colinergici acioneaz cuplat cu cei adrenergici. n 3uedia, 1ost i col. au sugerat posibilitatea ca sistemul adrenergic i colinergic s acioneze n serie, acetilcolina fiind prezent n ambele sisteme. Efectele muscarinice la nivel spinal se realizeaz prin receptori de tip 6L dintre care cel puin dou forme se gsesc n cornul dorsal medular pe neuronii nepeptidergici. E'istena a dou subtipuri de receptori la nivelul nervilor senzitivi sugereaz prezena a dou linii colinergice nociceptoare. 3timularea nociceptiv a neuronilor din ganglionul dorsal ce conine receptori muscarinici este urmat de - activarea sistemului de semnalizare 5:,cC61+ - inhibarea canalelor de calciu nalt i )os volta),activate. >eceptorii muscarinici sunt e'primai la aplicarea de antagonist selectiv #pentru receptorul 6D este pirenzepine$ i la depolarizarea cronic a membranei. E'presia unor receptori a sczut la aplicarea agonitilor sau la

blocantul de canale de sodiu <<@. &nii receptori muscarinici sunt cuplai cu proteinaC. *C. (i&$em#l renin.!n'io$en&in poate fi considerat i el neuromodulator al durerii. (dministrat la nivel central, angiotensina !! induce analgezie printr,o aciune medit de sistemul opioid #Disciplina Kiziologie, &.6.K. !ai$. 3e mai pot bnui fie un mecanism serotoninergic fie o cuplare cu sistemul catecolaminergic. 3e tie c n nucleul tractusului solitar i n locus coeruleus e'ist numeroi receptori catecolaminergici i angiotensinici. *D. In&#lin!1 n administrare intra,cerebro,ventricular, prelungete timpul de laten a percepiei dureroase. *E. (i&$em#l )ro&$!'l!n"inic i n special 1CED, 1CEL i 1CKL mpreun cu leucotrienele nu este direct algogen, ci acioneaz potennd efectul serotoninei i al 0ininelor. 1CED, 1CEL i 1CKL sunt cele mai puternice din grup i pot produce fenomene de sensibilizare. !nhibitorii de *:@ previn formarea de prostaglandine i deci a efectelor hiperalgice i a inflamaiei. E'ist dou izoenzime *:@ D i *:@L cu sensibilitate diferit la steroizi *:@D este insensibil, iar *:@L este steroid,sensibil. (!53 prin inhibarea fosfolipazei (L i a *:@ au capacitate antialgic. (spirina acetileaz ireversibil *:@ Dip/rona este un metabolit al aminopirinei cu o to'icitate diminuat, fiind indicat n tratamentul durerii fr component inflamatorie la btrni. (re concentraii ma'ime plasmatice dup DD=L ore n administrarea oral. >ezultatele proprii obinute cu un amestec de dip/ron i codein sunt ncura)atoare la vrstnicii cu boal artrozic unde, datorit potenrii, au fost eficace doze de LHB mg dip/ron asociate cu N mg codein, L , Adoze=zi permind o mobilitate normal. !ndometacin i ibuprofen determin inhibiia reversibil a *:@ prin competiia cu acidul arahidonic pentru situs,ul activ al enzimei. (!53 care inhib att *:@D ct i *:@L produc nu numai efect antialgic i inflamator ci modific i unele procese fiziologice. Este cunoscut de altfel rolul protectiv al *:@D la nivelul mucoasei gastrice.

1entru a produce efect antialgic, (!53 acioneaz i prin alte mecanisme - unele inhib calea lipo,o'igenazic care poate produce metabolii algogeni+ - inhib direct e'citabilitatea aferenelor periferice+ - inhib formarea de 5K,M2, important activator al transcripiei genice, implicat n producerea *:@ n inducerea *:@L+ - la nivel central #n administrare sistemic i intratecal$, (!53 acioneaz asupra receptorului 56D( cuplat cu sistemul 5:3,5:+ efectele de la acest nivel sunt antihiperalgezice, prevenind alterarea sistemului algic i instalarea strii de sensibilizare. 1otena efectului antinociceptiv la nivel central pentru diferite (!53 este indometacin _ 0etoprofen _ paracetamol _ aspirin. E'ist date e'perimentale despre efectul (!53 asupra unor structuri ca bandeleta cingulat, formaiunea reticulat bulbar,medial, forni'ul, etc. 1entru a se evita lezarea mucoasei gastrice, medicaia actual este orientat pe substane care inhib selectiv *:@L. *?. F!c$or#l "e !c$i0!re )l!c>e$!r 7PAF8 este implicat n inflamaia acut i n geneza radicalilor pero'idici i prin acestea, indirect, i n durerea ce nsoete inflamaia. (ntagonitii naturali ai 1(K sunt gin0golida 2,25HLBLD din Cin0go biloba i Madsurenona. (ntagonitii de sitez sunt analogi ai 1(K i neanalogi, dar care acioneaz pe receptorii 1(K ca antagoniti #de e'emplu midazolamul i alprazolamul$ se pot folosi alturi de inhibitorii de *:@ nterapia unor forme de inflamaii. +@. .F!c$or#l "e cre$ere ner0o!& 7N2F8 va fi prezentat la capitolul Cenetica durerii. +=. Nocice)$in#l este un agonist endogen pentru receptorul orphan opioid,li0e #:>G " D$ i care a avut nivele crescute n G*> n durerea acut. +*. Noci&$!$in = este un noi peptid biologic activ derivat din precursorul nociceptin i care blocheaz allodinia i hiperalgezia induse de

nociceptini i atenueaz durerea evocat de 1CEL. (re secvena Clu,Cln, G/s,Cln,Geu,Cln. ++. 5u trebuie de ignorat prezena unor substane chimice naturale cu rol restaurator sau de a)utor pentru neuroni i care pot afecta supravieuirea i funcia celular, putnd promova moartea celular. *ercetrile au artat c tratamentul e'perimental cu compui trofici poate schimba ceea ce se ntmpl n neuroni dup lezare. Dar, i acumularea peste normal a unor factori trofici n celula nervoas determin modificarea sensibilitii la durere. (numii receptori celulari rspund la factorii trofici i interacioneaz unii cu alii, putnd constitui inte pentru noi terapii ale durerii. +B. Amino!ci,ii cu rol n nocicepie se mpart n inhibitori i e'citatori. Amin$aci4ii inhi%it$ri mai cunoscui sunt acidul gamma, aminobutiric #C(2($, glicina, alanina i serina. n substana neagr, n globus pallidus, n nucleul caudat, n 3C1, n hipotalamus i talamus, e'ist o mare densitate de receptori C(2(,ergici. 3,au pus n eviden dou tipuri de astfel de receptori - receptori blocai de bicuculin, receptori numii C(2( ( sunt ligand,dependeni+ sunt cuplai cu un canal ionic situat n centrul receptorului+ dup C(2( activare, produc creterea permeabilitii la *l+ pe acest receptor e'ist trei situs,uri diferite pentru C(2(, benzodiazepin i barbiturice+ benzodiazepinele poteneaz aciunea C(2( care la rndul su crete prmeabilitatea pentru *l a ntregului comple'. - receptorii insensibili la bicuculin numii C(2( 2 i avnd un mare numr de subtipuri sunt cuplai cu proteina C sunt asociai cu modularea canalelor de potasiu sau cu canale volta),dependente de calciu. (lt aminoacid, glicina, este cunoscut ca fiind inhibitor prin mecanisme hiperpolarizante la nivelul interneuronilor medulari.

Amin$aci4ii e-citat$ri 2AAE3 : G,glutamat, aspartat, homocisteinat particip alturi de substana 1 ca mediatori ai aferenelor primare nociceptoare din cornul dorsal medular i din alte zone ale 35*. 1rezent n esuturile lezate, glutamatul are efect hiperalgic. n culturi neuronale din rdcina dorsal, s,au observat c ((E sunt eliberai selectiv, sub influena brada0ininei i a capsaicinei. Clutamatul acioneaz prin cuplarea cu patru tipuri de receptori - receptorul (61( #alfa,amono,A,hidro'i,H,metil,F, izo'azol,proprionic acid$ care este receptor ionotropic+ - receptorul metabotropic cuplat cu proteina C membranar, produce activarea fosfolipazei * #1G*$ care scindeaz fosfatil "inositolul n D(C i !1A. D(C activeaz protein, 0inaza * #1M*$, care particip la transmiterea semnalului neuronal. !1A induce eliberarea de calciu din stocul intracelular. 1entru acest nivel se cunosc ca agonisttrans(*1D i ca antagoniti G,(1A i G,(1F. (cest receptor, tot prin proteina * moduleaz i adenilat ciclaza. >eceptorul metabotropic mediaz mecanisme cu durat mai mare. - receptorul ionotropic 0ainat - receptorul 56D( ionotropic #5,meth/l,D,aspartat$. Clutamatul i substana 1, stocate n vezicule separate, se gsesc mpreun n fibrele nervoase n proporie de EB R. (tt aspartatul ct i glutamatul sunt eliberai de stimuli de scurt durat, dar i de cei persisteni+ de aceea, ei sunt implcai att n durerea acut ct i n cea cronic. >eceptorii ionotropici (61(, 56D( i 0ainat sunt legai de canale ionice, care, atunci cnd sunt deschise, permit influ'ul de cationi. 3arcinile pozitive intrate n celul scad negativitatea intern spre valori ale pragului de generare a potenialului de aciune i fac celula mai e'citabil. *analele ionotropice mediaz fenomene de scurt durat #zecimi de milisecund$. >eceptorul 56D( are caractere comune tuturor receptorilor ionotropice, dar i cteva care l particularizeaz - n primul rnd, are un ionofor destul de larg pentru a permite intrarea calciului+ - poate intermedia att efecte de scurt durat, rezultate din modificarea potenialului de membran, ct i efecte cu durat mai mare, mediate de creterea concentraiei intracelulare de calciu+ - canalul ionic deschis permite intrarea ionilor de magneziu care l blocheaz, ei neputnd a)unge n zonele profunde ale

membranei+ n condiii de repaus, 6g blocheaz canalul 56D(, astfel c activarea receptorului determin= o slab depolarizare. *nd celula se depolarizeaz probabil prin aciunea glutamatului pe receptorii non,56D(, fora electric ce meninea 6g,ul n canal este redus i puine canale mai sunt blocate+ cele mai multe canale 56D( ncep s admit pasa)ul calciului rezultat din funcia volta), dependent a receptorului 56D(. n condiii normale, activarea receptorului 56D( de glutamat este nesemnificativ+ cnd celula este depolarizat prin activitate sinaptic intens sau n condiii de eliberare de glutamat n hipo'ie, receptorii 56D( opereaz mai eficient i contribuie la depolarizarea celulei. (cest tip de activitate poate fi benefic ca n funcionarea normal a hipocampului sau poate determina o alterare funcional ca n activitatea nociceptiv intens din durerea cronic. >eceptorul 56D( este asociat cu cteva situs,uri modulatoare #Kig. nr. N$ - un situs este al coagonistului de glicin, numit astfel pentru c legarea de glicin este o cerin absolut pentru funcia receptorului+ glicina prelungete i amplific curentul iniiat de receptorul activat. 3itus,ul este interesant i din punct de vedere farmacologic, datorit obinerii unei serii de antagoniti+ - alte situs,uri modulatoare sunt pentru poliamine, protoni, ioni de Qn i ageni redo' ca o'idul nitric, dar deocamdat funcia i efectul terapeutic potenial mai sunt cercetate+ - n canalul ionic al receptorului, este localizat cel mai cunoscut situs modulator, cel pentru phenc/clidin #1*1$+ 1*1 ca i 0etamina acioneaz ca ionii foarte leni de 6g, blocnd canalul ionic cnd e deschis i unde sunt atrase datorit pozitivitii lor. Datorit dimensiunilor mari nu pot ptrunde n profunzime.

Kig. nr. N *omple'ul receptor 56D(,canal ionic. &n compus care blocheaz canalul 56D( pentru o perioad mai lung este dizocilpinul sau 6M NBD. 6emantine este un compus care se desprinde uor de canalul 56D(. ntre cele dou posibiliti de blocare se situeaz 0etamina. 6odularea funciei 56D( se poate realiza indirect, prin activarea altor receptori. E'ist date c activarea receptorilor mClu i pentru neuro0inine ca substana 1 poate avea consecina ca prin mecanisme alterate la nivelul mesagerilor secunzi s determine fosforilarea proteinei receptor 56D( i modificarea funciei acesteia scade sensibilitatea canalului la 6g i, la nivele normale ale depolarizrii, crete eficiena 56D( n instalarea modificrilor sinaptice pe termen lung. 1osibilitatea utilizrii la om att a antagonitilor de receptor 5MD ct i de 56D( este un argument pentru studii clinice. 1entru encodarea proteinei,receptor 56D(, s,au pus n eviden H gene 5>D i 5>L (,D, dintre care se pare c toi receptorii au cel pu`in una din subunitile 5>D i 5>L, n combinaii calitative i cantitative variabile. Kiecreia i corespunde o subunitate din proteina receptor. 3e pune problema obinerii de droguri specifice subunitilor+ de)a e'ist antagoniti e'perimentali ce au preferin pentru o subunitate, n timp ce alii #anestezicele disociative$ nu o au. De e'emplu, n strile dureroase cronice, este implicat un anume tip de receptor 56D(, pentru care este activ un drog specific. 3e tie c receptorii 56D( sunt implicai sunt implicai n iniierea i medierea strilor de hiperalgezie i allodinie, iar farmacologia, ca i cercetarea clinic au un larg domeniu de studiu pentru terapie specific,

particularizat subunitii active, deci, pentru o anumit arie funcional i care s nlture efectele nedorite ale actualei generaii de antagoniti 56D(. 1rin activarea receptorului 56D(, este posibil apariia pe cale enzimatic a unor noi mediatori, un e'emplu fiind 5:, rezultat n urma activrii enzimei nitric,o'id,sintetaza #5:3$. n DENB, Kuchgott i Qa[adz0iau au observat c vasodilataia produs de acetilcolin depinde de endoteliul intact. 6ediatorul acestui endoteliu intact a fost identificat a fi 5:. n DENO, 1almer i col. au adus argumente n acest sens i au stabilit c 5: este un mesager cu via scurt. n DEEF, DEEH, :lesen i <homsen descriu rolul 5: n durerea din migren. .i$l$)ia NO 5: este un radical liber foarte reactiv, sub forma unui gaz lipofilic cu formula 5W: #Miechle i6alins0i, DEEA$. <impul de n)umtire este scurt, H " AB secunde n condiii e'perimentale, dar durata de via crete n hipo'ie. 5: este rapid convertit n bio'id de azot #5:L$, iar acesta formeaz rapid metaboliii mai stabili nitrit #5:L,$ i nitrat #5:A,$ #Jeenmalm i 1eterson, DEED$. 5: este generat din partea terminal guanidino,nitrogen a G, argininei. Kamilia de enzime care catalizeaz sinteza 5: se numete mono'id de azot,sintetaze #5:3$ #Mno[les i 6oncada, DEEF$. E'ist activitate 5:3 n multe esuturi endoteliu, creier, nervi periferici, muchi neted vascular, miocard, macrofage, neutrofile i microgliile unor specii #Miechle i6alins0i, DEEA$.#Kig. nr. E$

Kig. nr. E 6odaliti de formare a 5: dependent de 5:3 1urificarea, izolarea i clonarea 5:3 au revelat e'istena a cel puin trei isoforme #Mno[les i 6oncada, DEEF$ a. Dou forme de constituie #c5:3$ care sunt calciu=calmodulin dependente i care elibereaz 5: din endoteliu #e5:3$ i neuron #n5:3$. Eliberarea 5: este accelerat ca rspuns la stimularea unor receptori glutamat, bradi0inin, H,T<, acetilcolin, endotelinD, substan 1 i probabil *C>1. *reterea vitezei flu'ului sanguin i stress,ul stimuleaz e5:3 #Gascher i Panhoutte, DEEB$. b. : form 5:3 inducibil #i5:3$ care este calciu,independent i care genereaz 5: pentru perioade lungi i n cantiti mari ca rspuns la endoto'ine i cito0ine #Jallace i 2island, DEEF$. *ele mai multe aciuni fiziologice ale 5: sunt mediate prin activarea guanilat,ciclazei solubile #sC*$ i cretere de cC61, ce,ar duce eventual la descreterea calciului intracelular n celulele int #6oncada i col., DEED+ 6a/er, DEEF$.#Kig. nr. DB$

Kig. nr.DB Evenimente moleculare n calea o'id nitric Date suplimentare despre fiziologia 5: n migren i despre mecanismele migrenei indus de 5: vor fi prezentate n volumul Durerea oro,facial. (ctivarea receptorului 56D( poate duce la un proces de e'primare a unor gene avnd drept consecin apariia unor proteine ce acioneaz ca mesageri,teri care pot ntreine sau amplifica durerea. #vezi capitolul Cenetica durerii$ Dup aciunea stimulului nociceptor sau dup o leziune, sistemul nervos se reorganizeaz, fenomenul fiind cunoscut sub numele de plasticitate. De e'emplu, n mduv, a'onii fac noi contacte numite sproutings, care modific aportul celular de factori trofici. Kolosind tehnici noi, ca reacia lanului de polimeraz #1*>$, cercettorii au identificat o serie de procese produse n cursul durerii de e'emplu distribuia celular i n prelungiri #a'oni i dendrite$ a unor proteine la nivelul cornului dorsal

medular. *ercettorii cred c aceste proteine aprute dup leziune )oac rol n supravieuirea celular i prevenirea apoptozei. De fapt, durerea poate fi stocat la nivelul creierului ca un eveniment molecular care implic un numr de mecanisme cerebrale ce normal funcioneaz n nvare i memorie. C$municarea para inaptic0 6n itemul ner,$ n afara proceselor de la nivel sinaptic implicate n durere ca i n alte procese caracterizate de transferul intercelular informaional mediat de molecule neuroactive, trebuie de amintit i comunicarea parasinaptic. Datele anatomice care probeaz acest tip de comunicare sunt - e'istena receptorilor nonsinaptici+ - difuzia moleculelor neuroactive de la locul de eliberare+ - eliberarea non,sinaptic i chiar non,vezicular a substanelor neuroactive+ (ciunea acestor molecule i mecanismele parasinaptice constituie puncte de plecare pentru noi linii de cercetare, deoarece interfer cu modalitile de aciune ale drogurilor, cu implicarea gliei n comunicrile interneuronale, rspunsul celular n cultur i aciunea hormon,li0e a neurotransmitorilor. SISTE+UL OPIOID ENDOGEN 5 DEOH, Tugues i Masterlitz au pus n eviden dou pentapeptide din creier leu,en0efalina i met,en0efalina, pentru ca n anii urmtori s fie descoperite i alte molecule endogene endorfina, dinorfina, neoendorfina, .a., cunoscute sub numele generic de opiopeptide. (cestea deriv din trei precursori #prepropeptide$, lipsite de activitate opioid proopiomelanocortina, proen0efalina ( #prodinorfina$ i proen0efalina 2. Din )roo)iomel!nocor$in vor apare - beta lipotrofina+ - alfa endorfina+ - beta endorfina care se gsete n hipofiza anterioar, 63>+ n eta)e superioare ale 35* determin analgezie de lung durat+ - gamma endorfina+ - (*<T. 3unt degradate de e'o, i endopeptidaze. Dispunem de mai multe date despre trei endorfine cu rol n nocicepie

- alfa endorfina <= 9 >< care determin analgezie slab, limitat i de scurt durat+ - "amma endorfina <= 9 >> cu efect analgezic slab+ - "amma endorfina <= 9 ?= ce determin o analgezie de DN " AA de ori mai puternic dect morfina, cu durata ntre AB " IB minute. Din )roen6ef!lin! A deriv met, i leu,en0efalina i apoien0efalinea care poate fi gsit n neurohipofiz, 63>, n eta)ele superioare ale sistemului nervos i medular, n laminele !, !!, P din cornul dorsal. En0efalinele sunt degradate de o peptidaz numit en0efalinaz. Din )roen6ef!lin! 3 deriv dinorfina, alfa,neoendorfina i rimorfina. Dinorfina se gsete n hipofiza anterioar, 63>, 35*, eta)e superioare i mduv, lamine !, !!, P #corn dorsal$. 1repropeptidele, sintetizate n cornul neuronal i n dendrite, cu participarea m(>n, sunt depozitate n >.E., n vezicule. Ga nevoie, prepropeptidul este clivat de o enzim de conversie pn la stadiul de opioid endogen, prin mai multe procese - cliva) de tip tripsin la nivelul aminoacizilor bazici, lizina i arginina+ - aciune de tip carbo'ipeptidazic cu eliberarea peptidului format de acidul aminat bazic * " terminal+ - formarea unui peptid opioid terminal amidic #metamorphamida$+ - formarea unui peptid 5,alfa acetilat. :pioizii, astfel formai, migreaz a'onal pn n butonii neuronali terminali, de unde sub influena unui influ' de calciu, pot fi eliberai prin e'ocitoz. Ga nivelul terminaiilor nervoase, aceste peptide pot coe'ista cu neurotransmitori clasicica noradrenalina i serotonina. n prezent, opioizii endogeni sunt mprii n dou sisteme. 0istemul en@efaliner"ic situat n mduv n stratul ! i !! >e'ed, n formaia reticular, mezencefal, diencefal, telencefal. 3istemul en0efalinergic realizeaz la nivel medular un eta) inferior de control al durerii. (cest sistem predominant en0efalinergic ce include i dinorfina ar fi completat de un eta) superior, diencefalo,mezencefalic, n care se gsesc att sistemul en0efalinergic ct i cel endorfiner"ic #fig. nr.I$. (ferenele ( tactile i fibrele descendente supramedulare, venite de la nucleii talamici i 3C1( stimuleaz interneuronii inhibitori

en0efalinergici din straturile ! i !! >e'ed ai cornului dorsal medular, iar acetia elibereaz en0efaline. En0efalinele se fi'eaz presinaptic pe receptorii 0 i ai fibrelor ( i * i inhib eliberarea de mediatori ai durerii. E'ist i receptori postsinaptici care inhibX rspunsul neuronilor medulari la efectele reziduale ale mediatorilor. Efectele neuronilor opiai se realizeaz prin receptori cuplai cu Ci=B scade nivelul de c(61 crete conductana pentru potasiu i se produce hiperpolarizare membranar are loc supresia canalelor de calciu tip 5 i scderea eliberrii de neuromediator din fibrele aferente ( i * n cornul dorsal medular #acioneaz presinaptic pe canalele de calciu pentru reducerea eliberrii de aminoacizi i substan 1 n substana gelatinoas$. 3istemul opiat nu acioneaz numai medular ci i la nivelul trunchiului cerebral, talamus, corte', 3C1(, corpi striai. Ga nivelul centrilor supraspinali, altereaz rspunsul la durere, care poate fi simit, dar produce mai puine suferine #Kig. nr.I$. !mplicarea sistemului opiat n modularea semnalului nociceptiv se realizeaz n colaborare cu alte sisteme neuromodulatorii + sistemele serotoninergic, gabaergic, glicinergic i catecolaminergic. 3istemul opiat inhib interneuronii inhibitori din 3C1(+ 3C1( este e'citat i pune n funcie circuitele serotoninergice, noradrenergice i alte ci care inhib transmisia durerii n substana gelatinoas #e'plic efectul antidepresivelor n unele forme de durere$.

Kig. nr. I. !nteraciune ntre sistemele e'citatorii i inhibitorii la nivelul mduvei D. :pioizii acioneaz pe fibrle * presinaptic i postsinaptic pe neuronii spinali - mai pot aciona la originea fasciculelor descendente 5( i H, T<+ - modificri la nivelul interneuronilor locali ce conin en0efalin i dinorfin+ L. 3istemele C(2( i **M 1entru controlul dimensiunii emoional,contiente a intensitii durerii din durerea acut sunt activai receptorii ,cerebrali, iar pentru controlul rspunsurilor refle',senzitive, dinorfina medular se cupleaz cu receptorii 0. n afara acestor dou tipuri e'ist i receptorii i . 1rin receptorii ,, i 0 se e'ercit efectele analgezice ale opioizilor. 6a)oritatea sunt agoniti sau antagoniti pariali ai receptorilor , i 0. Eliberarea de endorfine poate fi stimulat prin e'erciii aerobice, la care, pare s fie mai important durata dect intensitatea de e'emplu e'erciiile aerobice de )oas intensitate, cu durat de AB " FH minute, H " I zile=sptmn sau chiar A " F zile=sptmn pot produce efectul de stimulare a aa,ziilor -ucigai ai durerii.. naintea nceperii e'erciiilor se impune o evaluare medical complet ce trebuie s aib n vedere - vrsta mai mare sau mai mic de FB ani+ - sedentar sau nu+ - factorii de risc coronarieni+ - probleme cronice de sntate.
6orfin 5alo'on 5alorphine 1entazocin (gonist (ntagonist (ntagonist (ntagonist

0
(gonist (ntagonist (ntagonist parial (gonist

(gonist (ntagonist (gonist (gonist

2eta,endorfin Dinorfina ( Geu 6et

en0efalin

(gonist , ,

, (gonist ,

, , (gonist

<abel nr. L Diferenele ntre opioizi rezult din farmaco0inetic i afitatea pentru diferite subtipuri de receptori >ecent, a fost clonat un alt receptor opioid #:>GD$ la care aa cum am mai menionat ligandul natural este un peptid cu DO aminoacizi, numit nociceptin. Dei parado'al aciunea sa celular seamn cu cea a morfinei, n anumite circumstane, determin hiperalgezie. 5ociceptinul sau orphaninK^ #:K^$ este un heptadecapeptid cu mare afinitate pentru receptorii opioizi clonai ce produc hiperalgezie la pisic i sunt cuplai cu o protein C. 1eptidul i (>5,ul su se gsesc n regiuni cerebrale fiind mai slab reprezentat n cerebel i mduv unde apare n straturile superficiale ale cornului dorsal #lama ! >e'ed$, i printre fibrele tractului Gisssauer. (dministrat intratecal la animale de e'perin a produs allodinie prin efect antiopioid supraspinal. <ot n e'periment animal s,a dovedit c analgezia morfinic este antagonizat de :K^ administrat intracerebroventricular i doar potenat cnd :K^ este administrat intratecal. *u toate acestea, :K^ prezint un rspuns analgezic tardiv care este anulat de antagonistul opioid 5alo'on. (cesta este un argument pentru e'plicarea prin mecanism opioid a aciunii antinociceptive. 3e pare c aceast aciune tardiv a :K^ este mediat de un subtip de receptor :K^. E'ist date despre faptul c nociceptin deprim transmia glutamatergic i blocheaz facilitarea spinal dependent de receptorul 56D(. n durerea cronic, e'ist o perturbare a sistemului opiat endogen care poate merge pn la epuizarea acestuia. De aceea, n acest tip de durere sunt eficiente aportul e'ogen de opioizi, stimularea electric central ca i cea periferic i acupunctura. *unoaterea sistemului peptidic opioid a dus la clarificarea unor mecanisme ale nocicepiei normale i patologice, dar i la sinteza unor noi substane analgezice de tip endorfinic 2remazocina #3andoz$, inhibitor al receptorilor 0, KMAA " NLF i <hioranul, inhibitor de en0efalinaz.

CAPITOLUL I5 +ECANIS+ELE TRANSDUC/IEI CELULARE A SE+NALULUI NOCICEPTI5

(ciunea mai multor neurotransmitori este mediat prin receptori cuplai cu canale ionice sau cu proteina C. Ga rndul ei, proteina C este cuplat cu canale ionice sau cu anumite fenomene metabolice din neuron care afecteaz e'citabilitatea. *alea transduciei semnalului intracelular care rspunde la influ'ul de calciu sau la activarea proteinei C poate avea mai multe direcii, incluznd fosforilarea situs,urilor de pe canalele ionice i de pe alte proteine. <ransducia semnalului este complet cnd se termin defosforilarea realizat de fosfataze. (ceste fenomene metabolice produc alterri ale funciei neuronale ce pot dura secunde, minute sau ore. 3e pot produce i modificri cu durat mai lung sau chiar permanente, cnd fenomenele metabolice afecteaz e'presia genic precoce i tardiv #Kig. nr.DN pg.IF referat$

*analele de calciu volta),dependente activate vor permite influ'ul de calciu n neuroni. 6ai departe, canalele ionice ligand,dependente deschise prin activarea receptorilor de glutamat tip 56D( i non,56D( permit flu'ul transmembranar de 5a, M i *a. *reterea calciului intracelular n neuronii pre,i postsinaptici determin o serie de efecte secundare ca

modificri n e'citabilitate, eliberare de neurotransmitori, e'presie a genelor i alterarea activitii mai multor enzime. Canalele de calciu 1rin folosirea unor blocani farmacologici, au fost descrise cel puin I tipuri de canale de calciu <, G, 5, 1, ^, >. - canalul tip 5 este blocat de conoto'ina CP!(+ - canalele de tip 1 sunt blocate de to'ina , (ga,!P( de la pian)en+ - canalele tip G sunt blocate de droguri ca nifedipina+ - nici unul din agenii menionai nu blocheaz canalele < i >. ( fost determinat structura primar a diferitelor forme de subunitate proteic D care formeaz canalul diverselor tipuri de canale de calciu. (ceasta seamn mult structurii similare de pe canalul de sodiu. (lte subuniti include fie un domeniu intracelular #subunitatea cu situs,uri de fosforilare$, fie un domeniu transmembranar #subunitate nc neidentificat n neuron$, sau un domeniu e'tracelular #subunitatea L = cu situs,uri de glicozilare$. (ciunea canalelor de calciu ca i a altor canale volta) sau ligand dependente este modulat de neurotransmitori i de calea mesagerilor secunzi ca de e'emplu protein 0inaza dependent de c(61 #protein,0inaza ($. De e'emplu, se cunoate c o form de inhibiie presinaptic poate fi realizat prin activarea receptorilor C(2( 2 ce acioneaz printr,o protein C legat de o cale a mesagerilor secunzi care reduc curenii prin canale de calciu de tip 5. : nelegere mai bun a diferitelor canale de calciu i a rolului lor n durere se va realiza n viitor. In'lu-ul de calciu prin canalul N+DA (ctivarea receptorului 56D( de glutamat sau aspartat determin deschiderea canalelor 56D( permeabile pentru 5a, M i *a. n timpul potenialului de repaus, datorit hiperpolarizrii, 6g previne influ'ul ionic. n timpul depolarizrii, bloca)ul 6g,ului este nlturat, astfel c se poate afirma c receptorul 56D( nu este numai ligand,dependent, dar i

volta),dependent. Depolarizarea poate fi determinat i de activarea receptorilor glutamici non,56D(. *reterea concentraiei intracelulare de calciu poate rezulta i din activarea cilor mesagerilor secunzi. De e'emplu, activarea fosfolipazei * printr,un receptor legat de proteina C duce la hidroliza fosfatidil,inositolului n inositol,trifosfat #!1A$, ce va activa receptorii intracelulari !1A de pe membranele >E neted n care se depoziteaz calciu, urmat de eliberarea acestuia n citoplasm. Calciul 1i calea $-idului nitric 5: este un gaz care a fost gsit n neuroni, eliberat ca rspuns la activarea receptorilor 56D(. 3ecvena evenimentelor este urmtoarea - influ' de calciu care se leag de calmodulin+ - activare 5:3+ - conversia argininei n citrulin cu eliberare de 5:. !nflu'ul de *a prin canale volta),dependente i eliberarea intracelular de *a prin calea fosfatidil,inositol pot de asemeni activa 5:3. 5: acioneaz activnd proteine ca guanilat,ciclaza care determin creterea cC61 i activarea protein,0inazei C. : prim aciune a 5: este ca, prin feed,bac0 intracelular, s regleze capacitatea de rspuns a receptorului 56D(. Yinta 5: nu rmne doar neuronul care l elibereaz, ci, datorit difuzibilitii, acest gaz a)unge i la terminaiile presinaptice i astrocite. 5: este implicat astfel n plasticitatea sinaptic, cum ar fi potenarea de lung durat i depresia, ca i fenomenele de neuroto'icitate. Pr$teinele G 6uli neurotransmitori se leag de receptori care activeaz mai curnd sisteme de mesageri secunzi dect canale ionice. (ceti receptori se cupleaz cu proteinele C. 3e cunosc mai mult de DBB de astfel de receptori, printre ei numrndu,se receptori pentru amine biogene, eicosanoizi i o varietate de peptide. Kamilia acestor receptori constitue o component a unui sistem modular pentru transducia semnalelor e'tracelulare specifice prin stratul bilipidic membranar i conversia intracelular a acestor semnale pe calea mesagerilor secunzi. De fapt e'ist mai multe familii - ( la metazoare+

- * descris doar la mamifere+ - D i E se gsesc la specii de fungi ca 3accharomices cerevisiae i &stilago ma/dis+ - K la Dict/ostelium discoideum. *aracteristicile receptorilor cuplai cu proteina C sunt - un polipeptid cu I segmente hidrofobe transmembranare #<63$+ - abilitatea de astimula schimbul de CD1 pentru C<1 pe o subunitate asociat proteinei C, ca rspuns la cuplarea cu agoniti. Kamilia * de receptori cuplai cu proteina C se clasific n patru grupe Crupul ! de receptori din familia * care conine receptorii metabotropici pentru glutamat #mClu>$ se cupleaz cu 1G* #5a0anishi, DEEL$. E'istena acestor receptori pentru glutamat ca familie separat are paralele interesante cu alte dou tipuri de proteine integrale membranare care rspund la glutamat transportorii de glutamat ce formeaz o familie distinct de proteine carrier pentru serotonin, noradrenalin, C(2( i o subfamilie din grupul receptorilor ionotropici #canale ionice ligand, dependente$. Crupul !! de receptori din familia * este format din I membri, identici n proporie de AH R cu mClu>s, cu capacitatea de a media mobilizarea calciului intracelular la @enopus ooc/tes, ca rspuns la Cd#AV$ sau calciu din mediul e'tracelular #2ro[n Tebert, DEEA$. >mne de descoperit dac familia * conine i ali senzori ionici pentru M. Gi i 6g. Crupul !!! de receptori este reprezentat prin receptorul C(2( 2, recent clonat. Crupul !P de receptori cuprinde receptorii de feromon. 1roteina C are trei subuniti , i situate pe faa citoplasmatic a membranei i legate strns una de lata n forma inactiv la care subunitatea este cuplat cu CD1. *nd un agonist se ataeaz pe un receptor, CD1 este eliberat de pe subunitatea , n loc este legat C<1, iar subunitile i se detaeaz de subunitatea i interacioneaz cu alte proteine #enzime,

proteine reglatoare i canale ionice$. (poi, subunitatea hidrolizeaz C<1 n CD1 i subunitile se reasociaz. Dup efectele pe adenilat,ciclaz, proteinele C au fost clasificate n - Cs care stimuleaz enzima i este inhibat de to'ina holeric+ - Ci care inhib enzima+ - Co " fr efect pe enzim+ Ci i Co sunt inhibate de to'ina pertussis. Direct i indirect, proteina C regleaz canalele ionice - o protein C poate reaciona direct cu canalele ionice+ - proteina C poate aciona prin sistemul mesagerilor secunzi n care activeaz adenilatciclaza cu formare de c(61, fosfolipaza * urmat de apariia de !1,A, eliberare de calciu intracelular i D(C i activare de protein,0inaze *+ mai poate fi activat fosfolipaza ( i lanul cicloo'igenazei i al lipoo'igenazei+ sau poate fi inhibat adenilatciclaza. 5eurotransmitorii i neuromediatorii care activeaz proteina C i sunt implicai n durere se mpart n dou grupe D. cu efecte e'citatorii n nocicepie sunt aminoacizii e'citatori care acioneaz pe receptorii metabotropicide glutamat i substana 1. L. cu efecte inhibitorii sunt serotonina care acioneaz prin receptorii H,T<D i H,T<L, norepinefrina cu aciune pe receptorii L i peptidele opioide. Tir$4in &ina4ele >eceptorii tirozin,0inazici acioneaz pe calea mesagerilor secunzi dup ce sunt activai de factori de cretere ca de e'emplu 5CK. 5u folosesc proteina C. 5CK acioneaz pe receptorii tr0,(. *omple'ul 5CK receptor este internalizat i transportat n soma neuronului unde altereaz transcripia genic din nucleu. n aferenele primare nociceptive rezultatul este creterea sintezei de substan 1 i *C>1. (dministrarea de 5CK produce hiperalgezie prin creterea sensibilitii nociceptorilor. Pr$tein &ina4ele Dup activare enzimatic i creteri ale nivelului de c(61, cC61, !1,A, D(C sau acid arahidonic, n urma stimulrii nociceptive, pot fi activate protein 0inazele, este eliberat calciul sau sunt sintetizai eicosanoizii.

1rotein 0inazele fosforileaz proteine cum ar fi canalele ionice la nivelul situs,urilor serin sau treonin. (lternativ, pot fosforila i alte proteine ca de e'emplu enzimele. Dup activarea canalelor ionice, rspunsul acestora la receptori poate s creasc #sensibilizare$ sau s scad #desensibilizare$. 1rotein fosfatazele nltur grupurile active fosfat i aduc funcia proteic la nivelul de repaus. !nhibarea protein fosfatazelor va prelungi efectele proteinelor fosforilate. n neuron, pot rezulta modificri plastice de lung durat, ca potenarea de lung durat sau depresia. *a e'emple ale mecanismelor de transducie a semnalului n neuronii nociceptivi pot sensibilizarea aferenelor nociceptive primare i inhibarea neuronilor nociceptivi prin activarea receptorilor opiai. 3ensibilizarea periferic contribue la dezvoltarea hiperalgeziei primare n aria afectat. De e'emplu, bradi0inina acioneaz asupra receptorilor 2L cuplai cu proteina C, iar aceasta activeaz fosfolipaza * #1G*$. 1G* genereaz !1,A i D(C. !1,A eliberaz calciul din rezervele intracelulare. D(C activeaz protein 0inaza * #1M*$, aceasta fosforileaz receptorii i canalele din membrana nociceptorilor. >eceptorii 2L sunt desensibilizai de calea ce implic producere de 5:, cC61 i protein 0inaz C. Dup stimulare periferic puternic, se poate produce sensibilizarea neuronilor nociceptivi din coarnele medulare dorsale, incluznd i proieciile neuronale ca neuronii tractului spino,talamic. *alea transduciei semnalului implicat n sensibilizarea central include activarea receptorilor 56D( i calea mediat de unele proteine C prin receptorii metabotropici de glutamat i prin receptorii tahi0ininici. &n sistem de mesageri secunzi este implicat n calea mediat de fosfolipaza * cu creterea !1,A i D(C. (ceste substane determin eliberarea de calciu intracelular i respectiv, activare de protein 0inaz *. (ceasta din urm mbuntete curentul ionic, incluznd i curentul de calciu prin receptorul 56D(, dar poate i s reduc curenii dependeni de calciu i clor. *reterea de calciu i de protein 0inaz * poate fi determinat i prin genele c,fos. 5: este un alt mediator care va activa protein 0inaza.

(lt e'emplu de modulare este efectul de scdere a durerii prin receptorii opiai, proces n care transducia semnalului se face prin patru mecanisme D. (ctivarea proteinelor C realizat de agonitii i opiai care determin hiperpolarizare n neuronii postsinaptici i scurteaz potenialele de aciune prin deschiderea canalelor de potasiu. 1roteina C implicat este de tipul Ci. (gonitii 0 de asemeni cresc curenii de potasiu. L. nchiderea canalelor de calciu volta),dependente de tip 5 i cteodat de tip <. (ciunea este mediat de proteina Co. A. :pioizii pot afecta, n afara aciunii postsinaptice, i terminaiile presinaptice+ de e'emplu, opiaii reduc eliberarea presinaptic de substan 1 i glutamat+ aciunea este independent de mesagerii secunzi i dureaz sute de milisecunde. F. &n mecanism implic i mesagerii secunzi de e'emplu inhibiia canalelor volta),dependente de potasiu din ganglionul dorsal sa datorete c(61 care acioneaz prin protein 0inaza (. (cest tip de aciune dureaz zecimi de secund. n concluzie, se poate spune c activarea cii de transducie a semnalului nociceptiv poate rezulta din modificri de lung durat #secunde, ore sau mai mult$ ale procesului nociceptiv. *nd este afectat e'presia genic, pot apare modificri permanente. <ransducia semnalului poate fi pornit de creteri ale calciului intracelular, prin activarea canalelor volta), dependente de calciu sau a receptorilor 56D( i prin eliberarea de calciu din depozitele intracelulare. (lternativ, aceast transducie mai poate fi iniiat prin activarea receptorilor cuplai cu proteina C sau tirozin,0inaze. Etapele transduciei includ alterri n activitatea unor enzime #protein 0inaze$ i a altor molecule proteice cum sunt canalele ionice. 1rotein 0inazele i desvresc rolul prin fosforilarea proteinelor, aciune oprit eventual de fosfatazele proteice. 3emnalul nociceptiv poate fi amplificat de unele ci de transducie i vor rezulta durerea, hiperalgezia i allodinia. (lte ci de transducie reduc transmisia nociceptiv i determin o durere mai puin intens.

CAPITOLUL 5 REGLAREA GENETIC8 A DURERII !mplicarea genetic n durere este un subiect nc destul de misterios pentru cea mai mare parte a celor care trateaz durerea. Este vorba de o vastitate de linii genetice care determin ncepnd cu tipul de comportament la durere i pn la e'primarea unor gene ce

condiionneaz activator sau inhibitor sinteza neuromediatorilor nocicepiei ca i ai proceselor de modulare. *el mai des, se discut despre e'primarea genelor precoce dup stimulare nociceptiv intens sau prelungit i atunci, referirile se fac mai ales la genele c,fos i grupul de gene )un cu proteinele rezultante Kos i respectiv 4un. E'ist date despre genele tuturor neuromediatorilor, dar se tie mai puin despre genele cu e'primare tardiv #late$ sau ntrziat #earl/ dela/ed e'pressed genes$ i care iniiaz sinteze de mesageri teri cu implicaii n durerea care este greu de tratat. n acest capitol, voi prezenta o serie de date cu referire to la grupul fos i )un, urmnd , ca pe msura obinerii de noi informaii, n lucrrile urmtoare, s apar i alte aspecte ale determinismului genetic n durere. Cenele precoce sunt caracterizate prin inducibilitate rapid i tranzitorie dup aciunea unor stimuli pe suprafaa celular. (ceste gene sunt transcrise chiar cnd sinteza de proteine este absent. 1roduii proteici ai acestor gene pot lega specific secvene de (D5,determinnd transcripia genelor urmtoare. (ceste proteine aprute prin activarea genelor precoce acioneaz ca mesageri teri cu rol n traducerea semnalului la nivel nuclear, i astfel, n cteva minute, pot transforma un semnal primar cu durat scurt n rspunsuri celulare cu durat de ore sau zile. nc de la mi)locul anilor ?NB e'ist numeroase studii despre rolul ma)or, de plac turnant, pe care l au familiile prototip de gene precoce fos i )un n cuplarea activitii neuronale cu modificrile structurale i funcionale implicate n plasticitatea neuronal. 1roteinele encodate de aceste gene, Kos #c,Kos, Kos2 i antigene legate de Kos sau Kras$ i 4un #c,4un, 4un2, 4unD$ sunt factori de transcripie ce au un acelai domeniu specific de legare pe (D5. (ceeai regiune leucin permite i dimerizarea proteinelor 4un n homo, i heterodimeri ca i a proteinelor Kos care formeaz heterodimeri 4un,Kos. Kactorii de transcripie aparinnd acestor dou familii Kos i 4un se pot asocia n dimeri ce constitue factorul de transcripie a activatorului proteinei D #(1D$ de pe comple'ul de legare al (D5. 3ecvena de recunoatere (1D se gsete pe o varietate de regiuni promotor a genelor i acioneaz ca modulator al transcripiei, deci al

rspunsului neuronal la diferite semnale e'tracelulare. <oi dimerii care formeaz proteinele Kos i 4un contribue la activarea comple'ului (1D, iar rezultanta combinrii cu acesta este reprezentat de diferitele efecte reglatoare asupra transcripiei. 3e tie c activarea genelor precoce #!EC sau immediate earl/ genes$ este realizat prin factorii de cretere din care face parte i factorul de cretere neuronal #5CK$. E'ist !EC activate de grupul ( de 5CK i altele care rspund la grupul 2 de 5CK. Din primul grup fac parte gene induse de 5CK n celulele 1*DL i cunoscute ca ziflLIN, egr,D, 0ro'LF sau tis,N+ acestea interacioneaz cu (D5 la nivelul unui domeniu zinc de legare+ produsul proteic al acestor gene acioneaz ca factor transcripional ce regleaz e'presia genelor int. Crupul al !!,lea #5CKD,2$ codeaz o protein omoloag familiei de receptori steroidici ai factorilor transcripionali. Kactorii diferii de transcripie determin diferenierea rspunsului neuronal. n prezent, se cunosc puine gene care pot fi inte poteniale pentru factorii de transcripie. Cena c,fos este omologul uman al oncogenei v,fos a virusului osteosarcomului murin al lui Kin0el,2is0is,4in0ins. (mbele oncogene au un element de amplificare, necesar creterii transcripiei dup activare seric. :ncogenul v,fos conine o deleie n poziia ADNL,ALNH. (cumularea tranzitorie de (>5c,fos dup stimulare seric necesit conservarea elementului de amplificare H? i a secvenei c,fos A?. *,fos este o fosfoprotein nuclear aparinnd familiei )un=fos i care formeaz un comple' printr,o legtur strns, non,covalent cu factorul de transcripie *,4un=(1D. *rete rapid dup stimularea fcut de factorul de cretere sau prin lezarea celulelor din cultur. (lte date semnaleaz e'presia genic dup modificarea homeostaziei calcice intracelulare #fiind suficient doar la nivel de reticul endotelial$, i stimularea prin stress i cito0ine. E'presia c,fos n nucleul neuronilor senzitivi a fost acceptat ca mar0er molecular al nocicepiei nc din DENO. n plus, a fost amintit rolul sintezei proteinelor promovate de gena c,fos n plasticitatea pe termen lung a sistemului nervos la stimulri specifice. Deoarece e'ist mai multe linii de cercetare cu privire la rolul genelor fos i )un n sistemul nervos voi prezenta rezulatatele mai multor grupe de studiu. Re)larea )enetic0 1i le4iunea neur$nal0

6odularea genetic are un rol n transmisia informaiei celulare n timpul perioadelor de plasticitate neuronal. (ctivarea unor gene #e'emplu c,fos$ este determinat ca rspuns la flu'ul ionic, traumatismul nervos periferic i eliberare de factor de cretere. ncepe dup minute de la stimulare i dureaz ore. >eceptorul 56D( este legat de reglarea genei c,fos blocarea lui previne e'presia genei c,fos n corte'ul obolanilor dup leziuni corticale focale. &na din teoriile vehiculate n ultimii A ani este cea care susine c produsul genei c,fos, proteina Kos, acioneaz ca al !!!,lea mesager i acesta leag rspunsul de scurt durat al mesagerului secund de modificrile adaptative de lung durat i care necesit variaii ale e'presiei genice. E'presia genei c,fos se mai produce n con)uncie cu e'presia oncogenei c, )un. 1roteina c,4un mpreun cu proteina c,Kos formeaz un heterodimer cu rol reglator n transcripia genelor. E'perimental, ambele gene c,fos i c,)un sunt induse la cteva minute dup ischemie global tranzitorie n regiunea hipocampic i dup ischemia cerebral focal. n plus, glutamatul poate induce e'presia genelor precoce egr,D, c,fos i c,)un ce poate fi blocat de antagoniti de receptor 56D( sau de activitatea 1M*. Dei rolul e'act al genelor c,fos, c,)un, egr,D n leziunea neuronal este necunoscut, este posibil ca e'primarea genei precoce s regleze supravieuirea neuronal. >ecentele studii n biologia molecular arat c boala canceroas este o boal a reglrii genice i a transduciei semnalului. Dei nu este clar mecanismul precis al ctorva oncogene cheie, ca de e'emplu ras, este evident c cele mai multe encodeaz proteine care particip la transmiterea semnalelor reglatoare de cretere de la suprafaa celular la nucleu. De e'emplu gena Ta,ras encodeaz transducia semnalului proteinelor mici C ce este activ constitutiv, iar gena v,raf encodeaz o serin=treonin,0inaz. E'presia fiecrei oncogene stimuleaz activitatea unor factori de transcripie ca (1D, un comple' de factori a cror activitate este stimulat de promotorii tumorali ester,forbol ca <1( i 16(. (1D este compus dintr,o familie de diferite proteine encodat de protoencogenele c, fos i c,)un. >ecent, s,a dovedit c proteinele 4un i Kos pot dimeriza i cu alte familii #*>E2 i (<K$. Dimerizarea ncruciat ntre aceste familii a factorului de transcripiei al leucinei crete posibilitile proteinelor

reglatoare care se implic n reglarea genic. 5u se cunosc rolul reglator i relaiile ntre diferitele forme de (1D i *>E2=(<K. 3,a identificat recent un element c,Kos #numit D3E W do[nstream se\uence element$ ce leag comple'e multiple de e'tracte nucleare #>oebuc0 M.(. i col., DEEA$. (ceste comple'e pot fi blocate prin competiie fie de <>E fie de *>E, dar nu de ambele. !nteraciunea ncruciat ntre familii poate fi un mecanism prin care diferitele ci ale mesagerilor secunzi comunic ntre ele pentru a integra semnalul de suprafa n rspuns funcional genetic. (lt grup de gene precoce este cel 0ro' ce au fost demonstrate a fi active n 35* prin activitate sinaptic. !mpulsurile aferente care determin acest fenomen sunt cele mai eficiente la nivel medular. >spunsul celular la diferite semnale este n mare parte mediat de gene secveniale iniiate de modificrile chimice ale factorilor de transcripie pree'isteni i care se leag la secvene reglatoare n (D5. 1rintre aceti factori transcriptori lateni se numr i proteinele 3tat #3tat D,I$ ce sunt fosforilate ca rspuns la legarea e'tracelular pe receptori specifici a cito0inelor i a factorilor de cretere. 1roteinele 3tat fosforilate formeaz apoi dimeri care migreaz la nucleu i activeaz gene. 1rintre genele activate rapid sunt cele care encodeaz ali factori de transcripie ce vor activa apoi, ntr,o cascad transcripional, alte gene. (ceti factori de transcripie imediat includ i membrii familiilor de proteine 4un i Kos. n laboratorul lui Daniel 5athans, laureat al premiului 5obel n DEON, s,au izolat ,la mamifere,proteine care regleaz potenial grupul 4un i Kos i care le modific activitatea. 1rintre acestea sunt un omolog de protein din dro)dia de bere, 3&CD, implicat n reglarea transcripiei i o form scurt a 3tatA, un factor transcripional latent, activat de cito0ine i factorul de cretere. 3&CD interacioneaz la mamifare cu c,Kos, iar in vitro, cu proteinele Kos. 1roteina de la mamifere are OF R din secvena de aminoacizi identic cu 3&CD din dro)die. 3&CD din dro)die s,a dovedit a fi un component al unui mediator multiproteic al activrii transcripiei unui factor de transcripie. >ezultatele obinute de D. 5athans au demonstrat c 3&CD este o component a proteasomilor nucleari LI3 i sugereaz c 3&CD particip la degradarea c,Kos i a altor factori de transcripie de proteasomele nucleare. 5u este clar rolul 3&CD ca i component al mediatorului transcripional.

3tatA, o form scurt a 3tatA, a fost identificat de <imoth/ 3chaefer prin interaciunea cu factorul c,4un de transcripie precoce. *a i forma lung a 3tatA #3tatA$, 3tatA este activat de factorii de cretere i cito0ine+ ambele specii formeaz homodimeri ca i heterodimeri mpreun cu 3tatD. n timp ce 3tatA necesit pentru activare factori de cretere sau cito0ine, 3tatA a fost parial activat i fosforilat i n absena acestora. (cest fapt sugereaz c 3tatA i 3tatA au funcii celulare distincte. 1roteinele T6C< sunt induse ca parte a rspunsului celular la factorii de cretere. *ercetrile lui Creenberg 6.E. i Q. 3iegfried au artat c (D5 detecteaz o protein nuclear care mediaz stimularea prin factori de cretere a e'presiei c,fos. E'perimente in vitro arat c factorul de reglare c, fos se leag i la secvenele din alt gen inducibil a factorului de cretere, gena beta,actin. #Kig. nr DD " (naliza seriat a e'presiei genice$

E,enimentele tran crip*i$nale pentru )ena c"'$ <ranscripia genei c,fos este modulat de factori celulari care acioneaz n sens negativ i pozitiv. .n vitro, 6/oD #miogenin$ acioneaz ca represor al promotorului c,fos n 3>E #serum response element$. !nteraciunea dintre 3>E i 3>K #serum response factor$ este de mare importan pentru reglarea transcripiei genei c,fos, dar sunt implicai i ali factori de reglare.

Kig. nr DD., (naliza seriat a e'presiei genice (ctivarea transcripional tranzitorie a genei c,fos dup stimulare seric cere prezena unui regiuni reglatoare localizate apro'imativ ntre "AHD i " EH la oarece i ntre " FBF i " IF la om. 3>E mediaz activarea transcripional a unei varieti de factori de cretere i formeaz un site de legtur cu 3>K. 3e pare, de altfel, c inducerea genei c,fos este o parte a rspunsului general transcripional la factorilor de cretere. <ranscripia are un vrf la DB minute dup stimularea cu factori de cretere i precede creterea transcripiei c,m/c, a :D* i a altor oncogene #2o'er i col., DENE$. Rece)$orii or)>!n reprezint o clas de proteine reglatoare ale transcripiei. 1roteinele receptoare orphan sunt similare clasei de receptori pentru hormonii steroizi. >eceptorii hormonilor steroizi sunt proteine ligand, activate care moduleaz transcripia genelor selectate n condiii metabolice i de dezvoltare specifice. Tormonii steroizi #ligandul$ intr n celul i i realizeaz efectul via proteina receptoare, care, dup legarea de hormon, recunoate secvenele specifice de legare ale (D5 #elemente de rspuns hormonal, T>E$.

>eceptorul cuplat cu T>E moduleaz rata transcripiei genelor adiacente, determinnd o modificare n fenotipul celular. >eceptorul orphan este implicat n modularea durerii alturi de alte funcii ce includ dezvoltarea ficatului i neurogeneza. R$lul e-pre iei )enei c"'$ 6n n$cicep*ie Este dovedit c stimulii no'ici cresc e'presia genei precoce c,fos n cornul dorsal medular. Dup 6ata, 6alan, Movelo[s0i, i 1orreca e'presia genic poate stimula sinteza dinorfinelor, limitnd sensibilitatea dureroas. Cena c,fos poate fi studiat prin inhibarea proteinelor Kos la obolanii 3prague " Da[le/. 1roteinele Kos au fost cuantificate prin imunocitochimie. 3,a produs un model e'perimental de durere inflamatorie cu formalin L R, HB l subcutanat. n absena inflamaiei, inhibarea proteinei c,Kos a sczut numrul celulelor cu protein c,Kos cu HH R i a crescut sensibilitatea la stimularea mecanic ntr,o manier dependent de doz. !nhibarea proteinelor Kos s,a fcut cu oligodeo'inucleotid,antisens #antisens :D5$. :D5 a crescut comportamentul nociceptor dup in)ectarea de formalin, sugernd c proteinele Kos pot limita intensitatea durerii n timpul inflamaiei i a creterii sensibilitii mecanice bazale #poate constitui o corelaie e'perimental cu allodinia$. !nducerea imediat a proteinelor c,Kos de ctre ageni genoto'ici conduce la ipoteza c acest proces este esenial pentru aprarea celular contra stress,ului genoto'ic. 3,a artat c lipsa de proteine c,Kos determin aberaii cromosomiale i moarte celular datorit necrozei i apoptozei. (ctivitatea enzimelor de deto'ifiere i refacere #6C6<, 61C, (1endo, C3<$ nu este alterat n fibroblati cu deficit de c,Kos. Cena c,fos este necesar pentru abolirea blocrii mutagen,induse a replicrii (D5, fiind implicat ntr,un ciclu de control celular. n concluzie se poate spune c - transcripia genei c,fos este indus de o varietate de mitogeni i de ageni de stimulare a diferenierii #cito0ine, 5CK$+

- e'presia genei c,fos este unul dintre cele mai precoce rspunsuri la factorul de cretere i are loc independent de sinteza unor proteine+ - e'presia genei c,fos scade puternic n timpul diferenierii celulei musculare i este inhibat de 6/oD i m/ogenin. Ga nivelul neuronilor din cornul dorsal medular, la obolani, <Slle i col. au observat alteraii dinamice ale nivelului i compoziiei factorului de transcripie (1D, dup stimulare no'ic de diferite tipuri. *u analgezice, anticonvulsivante i cu inhibitorul de en0efalinaz 0elatorphan aceeai cercettori au obinut reducerea neuronilor pozitivi pentru !EC la acelai nivel, rezultat posibil prin mbuntirea unui sistem endogen tonic de poart, en0efalinergic. ncepnd cu sfritul anilor?NB studiul genelor precoce s,a dovedit util n monitorizarea strii funcionale neuronale. n particular, dup cum afirm 6organ i *urran #DEED$ e'presia fos i )un s,a dovedit util n realizarea unor hri corespunztoare diferitelor condiii e'perimentale durere,nvare, administrarea medicamentelor, ischemia cerebral, leziuni chirurgicale, stress, diferite tipuri de comportament se'ual. 5oile descoperiri au rspuns numeroaselor ntrebri, dar au constituit i un punct de plecare pentru alte probleme metodologice i teoretice. De e'emplu - este pragul induciei !EC acelai n diferite grupe neuronale;, cunoscnd faptul c e'presia fos nu este ubicuitar ca rspuns neuronal, ce aparine unor zone #Draguno[ i Kaull, DENE$+ - studiul !EC cere un control riguros al parametrilor e'perimentali. *ea mai important ntrebare pare a fi cea despre semnificaia funcional a induciei !EC poate fi considerat c,fos ca un mar0er al rspunsului fiziologic cnd se folosesc metode e'perimentale invazive; E'ist oare un rspuns spontan c,fos la stimuli fiziologici; &nele date pledeaz pentru rolul c,fos n ritmul circadian i mai ales n e'presia de la nivelul nucleilor suprachiasmatici din hipotalamus considerai pace,ma0er,ul circadian al creierului mamiferelor e'presia c,

fos se coreleaz cu lumina i stimularea fotic i non,fotic #Tughes i col., DEEL+ Mornhauser, DEEL$.#Kig. nr DL. 3ignalling map$

Kig. nr DL. 3ignalling map 6arina 2entivoglio i C. Crassi,Qucconi au studiat e'presia bazal a !EC n LF de ore, fr stimulare e'ogen i au analizat e'presia m(>5 c,fos n diferite regiuni cerebrale la fiecare F ore. (u gsit c e'presia c,fos oscileaz n LF de ore i are un nivel nalt n timpul perioadei de ntuneric. Pariaiile s,au realizat doar prin determinare endogen deoarece animalele au fost inute n condiii constante de lumin i ntuneric. 3tudii ulterioare efectuate la obolani inui n stare de trezie la lumin #tiut fiind c ritmul veghe,somn este invers la obolan fa de om$ i la obolani la care s,a reprodus un ritm veghe,somn ca la om au adus date noi - e'presia m(>5 c,)un o fost nalt pe durata celor LF ore+ - e'presia )un2 a avut aceleai fluctuaii cu c,fos, cu nivele mari n orele de ntuneric. n timpul strii vigile, numeroi neuroni Kos,imunoreactividin zone corticale i diencefalice, talamusul median i unele arii hipotalamice erau reactive Kos, fiind reduse n timpul somnului pentru aceleai regiuni, cnd nu erau active zone selectate ca de e'emplu nucleii suprachiasmatici hipotalamici.

2locarea induciei proteinelor Kos n hipotalamus cu oligonucleotide antisens c,fos a crescut proporia strii de vigilen #*irelli i col., DEEH$. !nducia proteinelor Kos s,a produs n somn i n timpul strii vigile doar n anumite populaii neuronale n stare de veghe inducia Kos se produce n talamusul median care are proiecie n sistemul limbic la amigdal i n structuri legate de sistemul limbic, ca nucleul accumbens. Dei mecanismele induciei spontane c,fos n stare de trezie sunt nc un mister, datele e'perimentale indic faptul c informaia genomic poate fi transmis prin talamusul median la sistemul limbic. E'ist o intercondiionare a e'presiei celor dou famili )un i fos, cnd modificarea nivelului uneia determin schimbri n e'presia celeilalte. De remarcat c zonele studiate de cele dou cercettoare italiene sunt implicate i n durere. Dup (lan Gight e'ist slabe valori ale e'presiei c,fos n mduv, n condiii normale determinate n diferite momente ale zilei, la obolani meninui n cuti i neperturbai. (cest lucru nu este valabil i pentru creier, unde e'ist variaii diurne la nivelul nucleilor cerebrali implicai n controlul unui segment diurn al comportamentului. 3unt cunoscute lucrrile profesorului Qimmerman despre nucleul suprachiasmatic. *omportamentul dureros are variaii diurne care pot fi controlate n e'perimente, prin efectuarea acestora la aceleai momente ale zilei, cu obolani meninui la lumin artificial. n prezent, este nesigur implicarea fos i )un n cile durerii cronice. Ele sunt activate, controleaz gene tardive, de a crei aciune nu se tie nc dac ntr,adevr influeneaz comportamentul la durere. (lan Gight crede c da, dar nu are dovezi. 3unt n schimb dovezi despre implicarea genelor fos i )un ntr,un mecanism neuronal de protecie, fenomenul de up,regulation al acestor gene mrind capacitatea de supravieuire a neuronilor+ blocarea fenomenului de up,regulation scade capacitatea de supravieuire. 6ecanismul protector se realizeaz prin factorii de cretere ce acioneaz, modulnd liniile fos i )un. 6ecanisme iniiate de genele tardive ca o consecin a e'presiei genelor precoce au ca rezultat sinteze de mesageri teri i noi mediatori cu rol n durerea patologic. 3ingura gen tardiv #late$ studiate pn n prezent la nivel medular este cea pentru preprod/norfin. *e aciune are d/norfina n acest caz este nc n faza de controverse ce este sigur este faptul c genele tardive reprezint una din liniile de studiu cele mai interesante.

%i n durerea ischemic de la nivelul cordului, se e'prim o serie de gene precoce 1lumier 4.,*.G. i col., DEEI, au e'aminat acest proces in situ pe o inim de obolan dup AB minute de ocluzie a arterei coronare. Ga nivelul arie ischemice, s,a acumulat m(>5 pentru hscOB, hspOB, c,fos, c,)un i Erg,D. n faza ischemic terminal, fr reperfuzie, nu s,a mai detectat m(>n pentru aceste gene, dar dup AB minute de reperfuzie, s,a gsit m(>5 pentru hscOB, hspOB, c,fos, c,)un, acesta crescnd pe msur ce se continua reperfuzia. n aria corespunztoare acestor produi genetici e'ist o zon mai puin intens marcat corespunztoare necrozei. 1roteina 4un2 a fost localizat att n aria ischemic ct i n cea neischemic a inimii. (ceste date pledeaz i pentru faptul c zona cu acumulare minim pe aceti produi, zona de necroz, nu i reface activitatea transcripional, fiind lezat ireversibil. Re)larea prin cit$&ine a e-pre iei )enice *onsiderate tradiional mesageri ai sistemului imun, cito0inele sunt recunoscute a avea un spectru mult mai larg de funcii de e'emplu, n sistemul nervos, cito0inele pot influena supravieuirea i diferenierea, prote)nd neuronii la stress i leziune i alternd fenotipul neuronal ca rspuns la semnale din mediul ambiant. *ito0inele sunt cunoscute c mediaz modificrile de durat ale funciei neuronale prin alterarea e'presiei genice neuronale. Dr. (viva 3/mes, profesor de farmacologie, a studiat implicarea unei familii de cito0ine n e'presia genic, familie ce cuprinde factori ca !G,I, factorul neurotrofic ciliar, factorul inhibitor al leucemiei i cardiotrofina D. (lte activiti biologice ale cito0inelor seamn celor ale hormonilor clasici, mai ales la nivel sistemic, n procese ca inflamaia, ocul septic i vindecarea rnilor. *e le deosebete de hormoni este spectrul mai mare de inte dect cele hormonale. *a structur chimic, aparin proteinelor solubile i peptidelor ce acioneaz ca reglatori la concentraii nano i picomolare n situaii fiziologice i patologice. 1rintre aciunile cito0inelor se numr i medierea interaciunilor celulare ca i a unor procese din ambientul e'tracelular. 6uli factori de cretere i cito0ine acioneaz ca factori celulari de supravieuire, prevenind moartea celular programat #apoptoza$.

Dup determinarea structurii lor primare, s,a vzut c unele cito0ine sunt identice cu enzimele clasice #de e'emplu neuroleu0ina, 1D,E*CK$, dei ma)oritatea nu au activitate enzimatic, dar e'ist totui e'cepii. 3,a propus numirea cito0inelor cu termenul generic de factori reglatori peptidici #1>K$, incluznd n acest grup i peptide cu mas molecular mic, care nu sunt considerate cito0ine, dei au multe din activitile cito0inelor, minicito0inele. &nele cito0ine sunt glicoproteine. *ele mai multe nu sunt stocate intracelular #e'cepiile fiind <CK,beta i 1DCK, depozitate n plachete$. Doar anumite celule sunt implicate n e'presia genic ca rspuns la cito0ine ce acioneaz printr,un receptor specific. E'ist diferii factori de transcripie care pot traduce semnalul de la receptorul cito0inic la un element reglator al transcripiei de pe (D5 #proteinele 3<(<, 0inazele 4anus, !>3 W interpheron response se\uence$. E'ist o ierarhizare a aciunilor cito0inelor unele, precoce, preactiveaz celula astfel c aceasta poate rspunde la aciunea cito0inelor tardive. E'presia genic iniiat de cito0ine este folosit n terapia genetic a unor afeciuni inflamatorii i=sau reumatismale, ca de e'emplu poliartitra reumatoid. Ga &niversitatea din 1ittsburgh, echipa dr. 1aul D.>obbins a creat un model animal de poliartrit reumatoid #1>$ la iepure, prin transplantul unor celule produse prin inginerie genetic i care sunt capabile s determine e'presia unor molecule cu rol n aceast boal. (cesta includ interleu0ina D #!G,D$, factorul alfa de necroz tumoral #<5K,alfa$ i interleu0ina I #!G,I$, cito0ine implicate n rspunsul inflamator. #Kig. nr. DA " E'presia genic$ #Kig 4(* 3<(<$

Kig. nr. DA " E'presia genic (poi, cu a)utorul unui vector viral, s,a administrat material genetic codat pentru proteine cum ar fi receptorul de !G,D i <5K,alfa, pentru inhibarea aciunii acelorai cito0ine folosite pentru a reproduce modificrile din 1>, pe genunchiul de iepure. Ga &niversitatea 3tadford, grupul dr. *. Carrison Kathman folosete teoria genetic pentru contracararea rspunsului imun modificat la nivel de limfocite < din 1> grupul a folosit gene care regleaz cito0ine implicate n boal ca !G,F, !G,DB sau <CK,bata #transforming gro[th factor beta$. &n aspect critic al eficienei terapiei genetice este folosirea unor promotori adecvai, adic a unei secvene speciale de (D5 care regleaz e'presia genic, realiznd e'presia ma'im a genei terapeutice n celula int. Dr. >.6. 1ope i col. de la &niversitatea 5orth[esten din *hicago folosete aceti promotori din macrofage pentru e'presia genelor ce blocheaz producia de <5K,alfa, o cito0in inflamatoare din esutul sinovial. Kactorul de cretere nervoas #5CK$ determin hiperalgezie prin dou mecanisme un mecanism precoce care const n degranularea mastocitelor i activarea receptorului de serotonin H,T< i un mecanism tardiv realizat prin activarea receptorului 56D(. #Kig. nr DF i fig. nr. DH$.#1ath[a/s of c, fos act. Din fiier e'pr. Cen$#3iggroup fig 5CK gif din acelasi fisier$

5CK a fost caracterizat cu peste patru decade n urm i la fel ca alte neurotrofine este bine cunoscut pentru rolul su trofic care include prevenirea morii celulare programate la nivelul populaiilor neuronale specifice din sistemul nervos periferic i central. (ceast proprietate se realizeaz prin activarea unui receptor tirozin,0inazic #Kig.nr. DI din fisier e'presia genica 5CK cu tr0recgif$. Datorit rolului de reglator al funciei neuronale, 5CK este implicat n durere i inflamaie ca i n plasticitatea sinaptic. >ecent, s,a descoperit c 5CK activeaz un receptor pOH neurotrofinic, cu activitate catalitic intrinsec i cu similitudini cu familia factorilor de necroz tumoral. n timpul dezvoltrii normale activarea de ctre 5CK a receptorului pOH #5<>$ determin moartea celulelor din 35*+ datorit capacitii sale de a activa dou tipuri diferite de receptori, 5CK controleaz astfel numrul celulelor pe dou linii opuse #Kig. nr. DO din fisier e'presia genica 5CK cu pOH recept7.gif$

CAPITOLUL VI PROCESE FIZIOPATOLOGICE EXTRA- I INTRANEVRAXIALE IMPLICATE N DURERE n afara procesului de sensibilizare a receptorilor, n generarea i meninearea durerii patologice, se mai discut i implicarea hipere'citabilitii neuronilor senzitivi #sensibilizarea central$. De aceste procese fiziopatologice este responsabil stimularea puternic, susinut i repetat, care afecteaz sistemul durerii i duce la durerea amplificat sau fiziopatologic. 5euronii senzitivi, normali pn atunci ncep s prezinte descrcri cu localizri ectopice anormale de,a lungul traiectului lor. Gocalizrile cele mai importante ale descrcrilor ectopice sunt la nivelul lezrii nervului i al ganglionului spinal asociat. *azul tip este al durerii neuropatice, una din cele mai greu de tratat. Gezarea a'onului este detectat de corpul celulei senzoriale din ganglionul dorsal prin alterarea transportului a'o,plasmatic de substane trofice i alterarea traficului de impulsuri. >ezult modificarea metabolismului neuronului senzitiv, n special n formarea i distribuia canalelor ionice i a receptorilo membranari responsabili de generarea impulsurilor senzoriale #Devor, DEEF$. De e'emplu, dup lezarea nervului, n neuron, se acumuleaz canale de sodiu ceea ce duce la e'tinderea ariei afectate. n studii efectuate pe obolani la care s,a produs durere neuropatic periferic prin constricia nervului sciatic, 6. <al i Eli Eliav #DEEH$ au pus

n eviden prin nregistrri electrofiziologice activitate spontan la peste DBR din fibrele nervoase #DB,D D,H R$, aprut n zilele L " DF dup lezare #Kig. nr. DE pg HN referat$ (ferenele mielinizate prezentau trei tipuri de activitate spontan D. (ctivitate tonic ritmic, la care intervalul dintre dou vrfuri ale unui tren de descrcri a fost uniform, ntre LB " HB ms #la o frecven a descrcrilor de LB " FB Tz$. L. (ctivitate ntrerupt de tip -on, off., cu perioade tcute de durat variabil ntre faze intens active, cu frecvene mari. A. (ctivitate neregulat, cu perioade variabile ntre vrfuri, la o frecven ntre H " DH Tz.

Kig. nr. DE <ipuri de activitate spontan n aferenele sensibilizate D. activitate tonic L. ciclu -on,off. A. ritm neregulat. E'ist o corelaie ntre prevalena i tipul de activitate spontan i dezvoltarea hiperalgeziei postlezionale. Ga locul constriciei nervului, e'istau a'oni cu u fr activitate spontan, dar care au devenit

hipere'citabili la stimulare mecanic. Gocalizarea zonelor mecano,senzitive a evoluat dup L " DF zile dinspre partea pro'imal fa de leziune spre cea distal. Kaptul c modificrile au aprut la obolani din linii genetice diferite #Jistar i 3abra$ sugereaz generalitatea fenomenului. Date e'istente n literatur arat c totui diferenele genetice sunt critice n ceea ce privete e'presia diferitelor sindroame dureroase neuropatice. 5umeroi autori au studiat modificri la obolanii 3abra #Jiesenfeld i Tallin, DEND+ Devor i >aber, DEEB+ Mupers i col., DEEL+ 2ennett, <al i Eliav, DEEH$, unde rspunsurile anormale au aprut n mai puin de trei sptmni de la leziune. (ttal #DEEB$ a gsit la obolanii 3prague,Da[le/ modificri dup patru sptmni, iar *ooggeshall i col. #DEEA$, 2ennett i @ie #DENN$, Mupers i col. #DEEL$ au decelat modificri la obolanii Jistar dup un interval mai mic sau egal cu patru sptmni. <al consider c activitatea anormal i are originea n zonele a'onale demielinizate ca i n neuronii a'otomizai de pe rdcina dorsal #Devor, DEEF$. <oate aceste regiuni sunt sensibile la stimulare mecanic. Moltzenburg i col. #DEEF$ s,au ocupat de modificrile survenite la nivelul fibrelor amielinice a gsit surse suplimentare pentru activitatea spontan lng terminaiile receptoare din piele i a ncercat, ca i Devor, s o pun pe seama modificrilor specifice membranare de la nivelul a'onilor degenerai ca i din a'onii pe cale de regenerare. Tiperalgezia, rspunsul e'agerat la stimularea cutanat, este e'plicat prin e'istena unor fibre intacte, n special fibre *, chiar n nervul lezat sau n componena nervilor intaci din vecintate #nervul safen n cazul lezrii sciaticului " <al i 2ennett, DEEF$. Dubner i >uda #DEEL$ pun hiperalgezia pe seama sensibilizrii centrale, aprute din cauza descrcrilor periferice normale. Karmacologia este n faz incipient cu studiul drogurilor stabilizatoare ale membranei, ce ar putea ine sub control activitatea neuronal anormal #Kields i col., DEEI$. n prezent, se folosesc totui blocani selectivi de canale ionice, care pot reduce sau aboli descrcrile neuronale ectopice #5urmi00o <.4. i col., DEEN$. 3ensibilizarea central se manifest prin - hipere'citabilitatea neuronilor centrali+

- amplificarea activitii circuitelor medulare i din creier prin reorganizarea cone'iunilor sinaptice+ - diminuarea inhibiiei segmentare i non,segmentare. E'istena circumstanelor care sensibilizeaz 35* la stimuli senzitivi a fost bnuit mult vreme, dar e'plicarea i nelegerea fenomenului in de timpul prezent. 3timularea no'ic de durat implic activarea receptorilor 56D(. n plus, pentru o scurt vreme dup agresiune, stimuli slabi, capabili s activeze doar aferenele tactile ( #dar nu i nociceptorii$ pot evoca durerea, fapt care contrazice teoriile clasice, conform crora fibrele ( conduc doar e'citaiile tactile i de vibraie. Durerea aprut prin sensibilizare central este astfel dependent de stimuli periferici normali sau ectopici, sosii prin fibre *, ( i (. Directa agresiune a creierului prin traum medular sau atac cerebral este o alt modalitate de a determina sensibilizare central, dar care, de aceast dat, nu mai depinde de stimuli periferici. >ezultatul este durerea central de origine talamic i durerea aprut dup atacul cerebral. n acest tip de durere, viitorul aparine tratamentului prin antagoniti de receptori 56D(, care pot fi folosii la fel de bine att n durerea inflamatorie i neuropatic ct i ndurerea central. 1entru durerea prin sensibilizare central, alte propuneri terapeutice pot fi - antagoniti pentru receptorii de tahi0inin 5MD i 5ML+ - inhibitori de 5:3+ - antagoniti ai receptorilor adenozinici (D. n cazul sensibilizrii centrale prin scderea inhibiiei, ,au propus urmtoarele grupe medicamentoase - analogi de somatostatin+ - analogi de galanin+ - analogi de neuropeptid Z+ - antagoniti de colecisto0inin+ - antagoniti de L adrenoceptori. 1entru o mai bun toleran a analgezicelor nesteroidice, utilizate pe termen lung, s,au selectat urmtoarele - inhibitori selectivi de *:@L+ - capsaicina folosit ca unguent n concentraii de B,BLH R i B,BOH R+ este util n ameliorarea durerii postherpetice i a celei din neuropatia diabetic+ acioneaz ca antagonist pentru unele neuropeptide responsabile de sensibilizarea

periferic+ eficiena tratamentului devine evident dup A" F sptmni+ anticonvulsivantele cu proprieti analgezice au rol n durerea cronic neuropatic, n care, din neuronii cu e'citabilitatea alterat, pornesc descrcri anormale ce pot determina sensibilizare central+ Gamotrigine, blocheaz canalele neuronale de sodiu i inhib eliberarea e'cesiv de glutamat, neurotransmitor implicat n dezvoltarea sensibilizrii centrale. Este eficient n hiperalgezie, allodinie i, folosit mpreun cu carbamazepin, n doze moderate #FBB mg=zi$, este recomandat n nevralgia de trigemen i n durerea neuropatic incluznd i durerea central, dar pentrui care necesit doze mari #IBB mg=zi$. C(2(1E5<!5 " este un analog de C(2(, al crui mecanism de aciune este neclar deocamdat, util n durerea neuropatic din diabet i postherpetic. Dup datele e'istente, n (nglia, dozele folosite sunt ntre IBB " LFBB mg=zi, iar n 3&(, merg pn AIBB mg=zi. pentru pacienii cu cancer i dificulti de nghiire, se recomand administrare de fentan/l transdural, n doze de LH " DBB g=or, la fiecare OL ore, pentru a obine concentraii stabile n plasm. Kolosirea la pacienii necanceroi #durere neuropatic$ este controversat+ n durerea neuropatic de origine periferic, n durerea din angina cronic i din boala vascular periferic, este indicat stimularea medular, metod bazat pe teoria controlului de poart a lui 6elzac0 i Jall, dar i pe activarea circuitelor inhibitorii spinale mai ales C(2(ergice i adenozinice. 3timularea medular determin i vasodilataie periferic. 5u are aciune asupra sistemelor opiate. 3ingurul su inconvenient este costul de apro'imativ DBBBB b.

CAPITOLUL 5II PARTICULARIT8/I ;N PERCEP/IA I E<PRESIA DURERII n DEAB, 3childer i 3tengel #citai n DEEI de !.*. 3tamatoiu i >. 3tamatoiu$ au asociat leziunile de lob parietal cu un simptom numit de ei asimbolie la durere i care const n pierderea la nivel cerebral a semnificaiei neplcute a durerii+ durerea era perceput doar informativ, nu era nsoit de reacii afective, dar erau pstrate normal dimensiunea senzorial i refle'ele spinale. n patologia psihiatric, e'ist i alte perturbri ale sensului simbolic al durerii. 1ornind da la romanele scriitorului 3acher 6asoch #DNAH " DNEH$, n DEFL, Mraft denumete masochism o perturbare a percepiei durerii inclus n categoria perversiunilor se'uale. nc din DNNE, 3chren0 i 5otzim au semnalat masochismul sub numele de al"ola"nie (algos W durere i lagnia W poft$. n DEHO, 3. 5acht descrie al"ofilia ca fiind o stare de stimulare se'ual prin plcerea de a simi durere. ntr,un studiu despre perversiuni se'uale n care este implicat durerea #DEHE$ Deleuze departa)eaz masochismul de sadism. 6asochismul se dezvolt din imaginaie, cultiv estetica i se implic n contactele individuale. n timp ce la masochiti e'ist un sentimentalism suprasenzual, sadicul sufer de apatie. 3adismul se dezvolt din speculaie, sadicul detesc estetica i se situeaz deasupra legilor.

Kreud consider cele dou forme ca neuropatii obsesionale, ce difer doar prin maniera de a obine satisfacie se'ual prin durere activ pentru sadic i pasiv pentru masochist. 1rin decorticri rinocefalice la cine, 3ager a reuit e'altarea refle'elor de agresivitate pn la un comportament asemntor celui din turbare+ comportamentul alimentar a fost modificat #hiperfagie i ingerare de substane necomestibile$, iar comportamentul se'ual a fost pervertit #cinii adulmecau pisicile anesteziate$. 3tudiile lui 3ager ca i cele efectuate de psihiatri i neurochirurgi au permis susinerea teorii conform creia att sadismul ct i masochismul sunt determinate de perturbri la nivel diencefalic, hipotalamic i rinencefalic. Durerea 6n p ihiatrie 1i prin pri ma e,alu0rii p ih$l$)ice n tratamentul comple' al durerii, de multe ori uitm de factorii psihologici i psihiatrici, de o importan particular la pacienii cu durere cronic, dar care nu trebuie ignorai nici n cazul durerii acute, unde starea emoional poate afecta prognoza i rspunsul la msurile terapeutice. Ga pacienii cu durere cronic, este necesar evaluarea gradului i e'tensiei patologiei organice. 1sihologul i psihiatrul implicai ntratarea durerii cronice trebuie s aib toate cunotinele medicale despre diagnosticul i etiologia durerii, fr de care nu se poate accede la studierea comportamentului la durere. >eaciile acute la stress,ul dureros rezolvate rapid, n cteva zile, pot fi asociate cu o simptomatologie tardiv din durerea cronic, dei este rar durerea cronic fr leziuni. 1acienii cu vulnerabilitate psihic crescut #an'ioii, obsesivii$ sunt mai predispui s dezvolte asemenea tulburri. 1entru a avea o msur a evalurii durerii de ctre aceti pacieni, se fac mai multe msurtori actuale i referiri la durerea din diferite situaii durerea actual se cuantific pe scara vizual de la D la DB i se stabilesc raporturintre aceasta i cea mai intens durere resimit vreodat. *nd pacientul este n distress i are un diagnostic de boal psihiatric, are tendina de a e'agera intensitatea durerii, fa de grupuri similare, dar fr diagnostic psihiatric #</rer, DENE$. 1rin unele caracteristici ale durerii relatate de pacient, se poate diferenia durerea de cauz organic de cea prin factori psihologici sau psihiatrici Durerea organic - suprtoare+

- localizat cu acuratee+ - distribuie dermatomal+ poate apare durere nedermatomal n sindroamele dureroase de tip central+ - e'acerbat de anumite micri+ - intens determin ntreruperea somnului. Durerea determinat de factori psihologici i psihiatrici - imprecis descris+ - cu localizri n multe regiuni ale corpului+ - mai intens odat cu trecerea timpului+ - descris ca o pedeaps sau care genereaz teama+ - nu este afectat de anumite micri+ - nu ntrerupe somnul. Dup istoricul durerii, este necesar e'amenul fizic care poate releva fie semne de durere organic sau durere psihogen+ este posibil i o etiologie intricat cu coparticiparea celor dou categorii. 5u este deloc rar posibilitatea ca, dup un e'amen fizic incorect, s se diagnosticheze eronat isteria sau cauze psihogene la pacieni cu semne fizice care nu ascult de preceptele anatomiei. Gegat de patologia psihiatric, relatarea durerii poate fi afectat n trei situaii D. 1rin mecanisme isterice sau hipocondriace L. n conte'ul unei afeciuni depresive A. :cazional, n boala psihotic. D. n acest caz, pacientul e'agereaz incontient durerea pentru a convinge medicul de gravitatea bolii. n DENN Gipo[is0i a artat c procesul de somatizare la acest tip de pacieni implic trei componente una care ine de e'perin, alta cognitiv i ultima, comportamental suferindul e'perimenteaz durerea care poate cauza singur sau asociat cu ali factori distress,ul emoional+ simptomele sunt interpretate ntr,o manier particular care la e'plic printr,o cauz fizic+ ulterior, se dezvolt comportamentul fa de durere. : insatisfacie pe alte planuri #de e'emplu un serviciu nesatisfctor$ poate determina un astfel de pacient s atribuie simptomele sale unor suferine fizice, dificil de clasificat. Dup !(31, n clasificarea durerii cronice, aceti pacieni sunt

grupai la durerea de cauz psihologic isteric, de conversie sau hipocondriac. 1entru clinician mai important rmne determinarea mecanismului durerii dect includerea ntr,un grup sau altul #<abel nr. A pg FEE$ L. Depresia este asociat frecvent cu durerea cronic #dup Mramlinger i colab., DENA+ </rer i colab., DENE+ AB " FB R din cazuri$. (ntidepresivele sunt eficiente la acei pacieni #Keinmann, DENH$. *hiar la acest grup de pacieni cu depresie, durerea este rareori singurul simptom, in absena unor leziuni tisulare. Doar la melancolici, durerea este condiderat o pedeaps. 1roblema care poate fi pus in asocierea durere " depresie este dac durerea cronic duce la depresie sau depresia precede durerea cronic, ori cele dou simptome se dezvolt in paralel. 6a)oritatea cercettorilor au relatat efectul demoralizator al durerii cronice, cu pierderea plcerii i afectarea activitilor domestice i sociale, observat la pacienii lor #6ers0e/, DEON+ 2o/d >adanov, DEED$. n literatura medical #6agni i colab., DEEF$, e'ist prerea c dac durerea cronic poate duce la depresie, simptomele depresive rareori duc la durere, dar pot contribui la persistena durerii. n clasificarea !(31, durerea de cauz psihologic asociat cu depresia este considerat o categorie aparte iar tratamentul psihologic i cu antidepresive este mai eficient dect cel analgetic. A. Durerea n psihoze &n pacient cu psihoz acut se poate plnge de durere n care crede. Fact$ri predi p$4an*i la %$li p ihice 6n durerea cr$nic0 Kactorii sociali, economici, culturali, e'perienele anterioare i trsturile de caracter afecteaz predispoziia bolnavilor de a dezvolta o durere cronic. Kactori socio " economici 6uncitorii manuali, cei cu ocupaii nesatisfctoare, cei mai puin educai i mai puin inteligeni sunt dup Jeinstein #DEON$ mai predispui la dezvoltarea unei dureri cronice. E'ist o corelaie ntre insatisfacia la servici i comportamentul n timpul bolii. Kactori familiali Este necesar colaborarea partenerului pacientului care poate da informaii utile despre durere i comportamentul dureros. 1ersoane

suprasolicitate n mediul familial au comportament mai demonstrativ, mai accentuat n durere. Kactori culturali, educaionali i etnici *u ct educaia este mai sumar cu att mai mult interpretarea simptomelor fizice se face ntr,o manier mai concret, somatic. n (merica, Qbro[s0i a artat n DEHL e'istena unui factor etnic implicat n interpretarea comportamentului la durere n timp ce irlandezii i arat mai puin emoiile, evreii i italienii au un comportament opus. E'perienele anterioare (cest factor influeneaz facilitator comportamentul la durere. n istoricul multor pacieni cu dureri cronice, e'ist de multe ori abuzuri fizice sau se'uale #Cross, DEND$. : atenie deosebit din partea psihologului i a psihiatrului antrenai n tratamentul multidisciplinar al durerii trebuie s aib e'amenul efectuat la copii i adolesceni i n special la cei care au suferit diferite traume. &n adult cu probleme psihologice = psihiatrice i cu dureri actuale are probleme a cror rezolvare trebuie realizat i prin detectarea i eliminarea amintirii unor traume din copilrie i a unor rspunsuri inadecvate la acestea. 6ai multe date despre acest subiect se pot gsi n -*hildhood <rauma, the 5eurobiolog/ of (daptation and &se " Dependent Development of the 2rain. a lui 2ruce D. 1err/ i colab., aprut n !nfant 6ental Tealth 4ournal n DEEH, DI #F$, LOD " LEN. 1ersonalitatea 5u e'ist date deosebite despre predispoziia unui tip constituional de a dezvolta durere cronic, dar Engel a observat n DEHE c tipul de personalitate masochist este predispus la durere cronic persistent. *aracteristicile personale ale pacientului contribuie la decizia medicului de a prescrie sau nu opiozi pentru tratamentul afeciunilor nemaligne este evitat astfel riscul dezvoltrii dependenei i abuzul. Kactori ce modific rspunsul terapeutic E'ist situaii ca de e'emplu cazul persoanelor fr servici sau a celor cu o multitudine de simptome psihiatrice n care evoluia poate fi nefavorabil. *redina religioas, responsabilitatea pentru durere sunt factori care duc la adaptarea la durerea cronic i care faciliteaz rspunsul terapeutic.

Kigura nr. LB 3chema principalelor reele neuronale implicate n durere Cele cinci tadii ale t0rii p ihice la pacien*ii cu durere cr$nic0 >ita *o[an a lucrat muli ani cu pacieni cu durere cronic i a obsevat c la acetia cderile psihice erau asemntoare cu cele de la persoane care suferiser de pierderea cuiva drag. Este fr ndoial c muli pacieni cu durere cronic au o coloratur psihic a durerii. &nele dimensiuni psihice pot fi benefice, a)utnd vindecarea, n timp ce altele pot agrava simptomele. Este bine s ne amintim i de aceste cinci stadii enunate de >ita *o[an D. 1rimul stadiu este respingerea i izolarea cnd unii oameni afl c vor tri restul vieii cu durere cronic resping acest fapt. Este faza n care pacientul se simte foarte singur. L. (l doilea stadiu este furia mnia este canalizat asupra terapeutului. A. (l treilea stadiu este al nelegerilor pe care pacientul le face cu sine sau cu Dumnezeu, creznd c dac va fi bun durerea cronic l va prsi. F. (l patrulea stadiu este depresia care apare cnd pacientul i d seama c nu poate face nelegeri, mnia " furia sunt contraproductive i nu mai poate nega ceea ce e'perimenteaz fizic i emoional. H. (l cincilea stadiu este acceptarea , dar nu resemnarea pacientul realizeaz c pentru el lucrurile sunt diferite, dar poate obine controlul durerii i al vieii sale. Dei, se pare, c pacienii trec prin toate cinci stadii, perioada pentru fiecare dintre ele este individualizat, pentru c fiecare persoan este unic n rspuns. 1sihologii n primul rnd, dar i celelalte categorii care asigur managementul durerii trebuie s,i a)ute pe pacieni s a)ung la acceptare, pentru a fi factori activi ai tratamentului i a nu se lsa dominai de durere. C=nd e-i t0 durere cr$nic0 unt implicate at=t c$rpul c=t 1i mintea *teva concepte de baz n durere sunt - Durerea acut este un semnal de leziune a corpului, este o alarm care necesit atenie imediat. De e'emplu, arsurile i fracturile produc durere acut. - Durerea acut difer de durerea cronic acut n latin nseamn ascuit. Dup tratarea cauzei, durerea acut dispare. *uvntul cronic deriv din limba greac unde nseamn timp. Durerea cronic este persistent, tinde s

devin constant i constituie izvor de senzaii dureroase care persist i dup vindecarea leziunii. <ratamentul durerii cronice este de multe ori perturbat de diagnosticul greit. - Durea cronic este real ca i durerea acut. Durerea proprie se poate s nu fie evident altuia, dar propria,i persoan o simte. - Durerea este o e'perien subiectiv. Kiecare este o entitate individual care suport durerea n diferite moduri. 5u e'ist o relaie direct ntre patologia fizic i intensitatea durerii. E'periena subiectiv a pacientului poate fi greu de comunicat datorit limba)ului diferit, a diferenelor de e'perien i a sistemelor de referin. 5u trebuie de uitat faptul c durerea este un fenomen perceptual subiectiv, comple', cu mai multe dimensiuni intensitate, calitate, durat, impact i semnificaie personal. Evaluarea durerii trebuie realizat difereniat n situaii clinice acute, se va da mai mult atenie componentelor senzitive ale intensitii, localizrii i caracteristicilor temporale ale durerii. Ga pacienii cu durere recurent cronic n evaluare se va merge mai mult pe aprecierea factorilor psihosociali i comportamentali, pentru c n aceste cazuri, este dificil identificarea bazelor fizice actuale ale durerii, ceea ce nu nseamn c aceste baze nu e'ist. Evaluarea va identifica msura n care sunt implicai factorii biomedicali, psihologici i sociali i interaciunea lor n influenarea naturii severitii i a persistenei durerii ca i a disabilitii generate de aceasta. *el care realizeaz managementul durerii trebuie s pun trei ntrebri pacientului D. 1entru evaluarea afectrii fizice se va ntreba despre e'tinderea bolii sau a leziunii+ L. 1entru aprecierea gravitii bolii se va chestiona pacientul despre activitatea sa zilnic, dac este restrns sau nu+

A. 3e va observa comportamentul individual al pacientului dac seamn cu cel din boal sau leziune. E'ist semne c simptomele sunt amplificate din motive sociale sau psihologice; 6elzac0 i *ase/ au descris trei componente ale durerii sensoridiscriminativ, motivaional " afectiv i cognitiv " evaluativ. 3cala vizual analog i a intensitii durerii folosit curent n autoevaluare se adreseaz doar componetei senzoriale. (ceast scal poate fi adaptat i pentru celelalte dimensiuni ale durerii, de la zero #absent$ pn la zece #form sever de alterare$. *hestionarul pentru durere al lui 6c Cill #61^$ include trei pri - : scal descriptiv #intensitatea durerii prezente$ cu H trepte, unde D W durere uoar+ L W durere ce produce discomfort+ A W durere chinuitoare+ F W durere oribil+ H W durere insuportabil. - 1artea a doua se ocup de localizarea durerii de ctre pacient pe o figur. - 1artea a treia este un inde' al durerii, bazat pe selecia de ctre pacient a unor ad)ective din LB de categorii care reflect componentele senzitiv, afectiv i cognitiv. !nconvenientul acestei valori este c necesit un timp ndelungat. E'ist o form prescurtat a scalei cu DH obiective pentru dimensiunea senzorial i afectiv a durerii, de la zero #fr durere$ la A #form sever$. 1entru aprecierea gradului n care durerea afecteaz funciile organismului, se folosesc autoevalurile de tipul scalei de afectare funcional >oland " 6orris, !nde'ul funcional i 3cala :s[estr/. &n instrument mai e'haustiv, profilul impactului de boal, include DHB de ntrebri care e'amineaz activitatea fizic i trsturile psihologice. 1acientul are o serie de reacii, unele controlabile, altele nu, care sunt indicatori ai durerii, suferinei i distressului. De e'emplu, rspunsul sistemului nervos vegetativ la durere concretizat prin creterea frecvenei cardiace sau a perspiraiei i care poate obiectiva durerea acut. *u timpul, aceste semne pot lipsi. <abelul urmtor cuprinde cteva forme de comportament la durere <abelul A Pocalizri E'presie facial (ctivitate motorie Dispoziie Cemete, oftat Crimase 6icri e'trem de lente !ritabilitate

6anifestri vocale 1osturi corporale, gesturi

*omportamente care vizeaz reducerea durerii

Gimitri funcionale

ntrebri de genul -De ce mi se ntmpl tocmai mie ;.+ cerere pentru a)utor de deplasare mers chioptat sau modificat aezat n postur rigid masa)ul zonei afectate schimbarea frecvent a posturii folosirea medicaiei adresarea la sistemul de ngri)ire medical reducerea activitilor folosirea unor dispozitive de protecie de e'emplu gulerul cervical micri ntr,o manier protectiv opriri pentru odihn n timpul mersului decubit pentru perioade lungi de timp

<rebuie de fcut deosebirea dintre comportamentul la durere i ncercrile de simulare n scop financiar. De obicei, pacientul cu durere nu face toate adaptrile contient. : metod eficient n asistena durerii este )urnalul pacientului. E'ist scale de observaie comportamental care pot fi utilizate att de pacient, ct i de antura)ul su. Di'eren*e determinate de e- 6n percep*ia durerii E'ist e'perimente n care s,au folosit stimuli somatici i care au artat c fa de brbai - femeile au un prag dureros mai cobort+ - femeile au mai mare abilitate de discriminare, o mai nalt rat a durerii i o toleran mai mic la stimulii no'ici+

(ceste diferene dei minore, e'ist pentru anumite forme de stimulare i sunt afectate de variabile situaionale ca de e'emplu prezena = absena bolii, status nutritiv i altele. - pentru durerea endogen, femeile au raportat dureri multiple, n mai multe zone dect brbaii+ - unele boli au prevalen mai mare la femei dect la brbai i invers, iar n multe boli, simptomele difer la cele dou se'e+ - diferenele ntre cele dou se'e n cronobiologie pot determina interpretarea stimulilot nociceptivi i memoria durerii, ceea ce duce la femeie la prevalena unei patologii periferice+ - diferenele ntre aciunea hormonilor se'uali sugereaz i deosebiri n modul de operare a unor ageni neuroactivi, a sistemelor opiate i non , opiate, a factorului de cretere nervoas i a sistemului simpatic. 1ercepia durerii este difereniat dup se' prin D. caractere ale stimulului ca - natura stimulului pentru stimulii electrici i de presiune apare o diferen mai marcat la cele dou se'e dect n cazul stimulrii termice+ - caracteristicle de timp ale stimulului sunt importante, iar diferenele dup se' au aprut evidente+ - aspectul spaial referitor la localizare i ntinderea ariei dureroase #Gipman i colab., DEEB+ Gee i Essic0, DEEA$+ L.ali factori dect stimulii - se'ul e'perimentatorului+ - conte'tul stimulrii #e'periment sau n clinic$+ - prezena unei boli = condiii patologice de e'emplu la femei dismenoreice, durerea estimat la presiune descrete n faza folicular a ciclului menstrual #Tapidou i De*atanzaro, DENN$, n timp ce muchii abdominali devin hiperalgici n timpul ciclului, prin scderea pragului dureros, cu hiperalgezie ma'im premenstrual #Ciamberardino i colab., DENH$. 1ragul dureros la presiune este crescut la femeile cu bulimie nervoas #Karis i colab., DEEL$. Kaza menstrual ca i statusul reproductiv altereaz caracterele durerii #1rocacci, DEEA$, dei variaiile sunt inconstante, mai ales dac se folosesc

stimuli termici sau ischemici #(modei i 5elson " Cra/, DENE+ Dunbar, DENN$. !mpact cu durerea au i diferenele de se' n consumul dulciurilor i grsimilor #Kr/e i colab., DEEF+ Mrahn i colab., DEEF$. Poina ar fi un alt factor ce interfer cu durerea i diferenele dup se' ale acesteia #*lar0, DEEF$. Date despre diferene ntre cele dou se'e n nocicepie e'ist i la animale 2odnar i colab. #DENN$ au relevat acestea la roztoare punndu,le pe seama modulrii hormonale. Date similare au comunicat Korman #DENE$, Kr/e #DEEL , DEEA$, 6artinez " Comez #DEEF$. n studiile asupra perturbrilor specifice n care durerea este component proeminent s,au obinut alte informaii despre diferenele ntre cele dou se'e n durere. *lasificarea durerii cronice a lui 6elzac0 i 2ogdu0 #DEEF$ descrie HBB de asemenea disfuncii i aduce informaii despre prevalena factorului se' n NH dintre ele. <abel nr. F Prevalen feminin 6igren cu aur Prevalen masculin 6igren fr aur $r prevalen *efalee acut tensiune *efalee dup oc de

*efalee cronic de *efalee de tip -cluster. tensiune *efalee dup puncie *efalee posttraumatic dural Temicrania continu 3indrom 3&5*<

5evralgie trigeminal secundar 5evralgia de nerv intermediar *efalee cervico " 3indrom paratrigeminal :ftalmoplegia genic >aeder dureroas <ic douloureu' <umor 1ancoast 3inuzit ma'ilar Disfuncie temporo, <rombangeit Durere dentar prin mandibular obliterant defect de smal i dentinic 5evralgia occipital (vulsia de ple' brahial Durere dentar datorit pulpitei 1eriodontit periapical 2oal pancreatic 5evralgie de vag

i abcese :dontalgia atipic

&lcer duodenal

3enzaia de -burning 6igren abdominal tongue. *arotidinia 5europatie cutanat femural lateral Temicrania cronic 5evralgie postherpetic paro'istic (rterita temporal (rtropatia hemofilic 3indromul de tunel 3pondilita anchilozant carpian 2oala >a/naud Distrofia simpatic refle' !nsuficiena venoas cronic 3indromul fibromialgic Esofagita >eflu'ul esofagian cu ulcer peptic 2oala vezicii biliare 3indrom postcolecistectomic 3indromul de coast @!! 3indromul de colon iritabil *istit interstiial 1roctalgia fuga' 1orfiria acut intermitent *onstipaia cronic (trofia muscular peroneal 3cleroz multipl (rtrit reumatoid Durere de origine

3indromul procesului stilohioid <umori de ple' brahial <ulburri de motilitate esofagian &lcer gastric cronic 2oal *rohn Diverticuloz de colon Kebr mediteranian familial *oproporfiria ereditar Terpes zoster acut (rsuri

psihologic <abel nr. H Diferene dup se' n percepia durerii dependente de vrst Prevalen feminin Cut #dup IB de ani$ :steoartrit #dup FH de ani$ Givedo reticularis #dup FB de ani$ Prevalen masculin Cut #nainte de IB de ani$ :steoartrit #nainte de FH de ani$ 2oal coronarian #nainte de IH de ani$ Distrofie simpatic refle' #mai mult Eritromelalgia #dup HB de ani$ n copilrie$ n plus, la femei, canalul vaginal este o cale de acces pentru agenii patogeni ctre structurile pelvine care crete riscul de localizri multiple pentru durerea referit i hiperalgezie. Pulnerabilitatea crescut a femeilor poate fi, mcar n parte, responsabil de predominena unor forme de durere i de faptul c femeile raporteaz mai multe dureri dect brbaii. Diferene cronobiologice n hormonii se'uali <rebuie de avut n vedere cei teri hormoni se'uali, estrogen, progesteron i testosteron i cum diferene ale acestora la cele dou se'e afecteaz durerea. : prim diferen rezid din caracteristicile temporale ale nivelelor acestor hormoni #Coodman, DEEF$. <oi trei hormonii se modific ciclic, lunar, la femeie, n timpul vieii reproductive, la pubertate, nainte i dup sarcin i menopauz. %i la brbat, aceti hormoni au variaii cronobiologice, n mod particular odat cu vrsta, dar ei au nivele mai stabile dect la femei. Ga femeie multe condiii pot varia cu ciclul menstrual de e'emplu memoria #1hillips i 3her[in, DEEL$, creativitatea #Mrug, DEEF$, starea de spirit #Endicott, DEEA$, starea afectiv #4ohn 3tone i Jang, DEED$, termoreglarea #Mol0a, DENE i Krascarolo, DEEL$ sensibilitatea la *:L #Dutton i col., DENE$, timpul de eliminare a cafeinei #Gane, DEEL$, timpul de tranzit gastrointestinal #Jald, DEND$, epilepsia #5e[miar0, DENB$, simptomele sclerozei multiple #Ciesser, DEED+ 3mith i 3tudd, DEEL$, ticurile din sindromul <ourette #3ch[abe i Mon0ol, DEEL$.

Pariaii temporale similare s,au observat la femeile de roztoare. E'ist date despre nivele diferite de legare a receptorilor muopioizi n hipotalamus i pentru receptorii C(2( 2 n scoara cerebral #6aggi, DEEA+ (l,Dahan, DEEF$+ pentru noradrenalina din corte'ul cerebral #1arada, DEED$, pentru receptorii canabinoizi din hipotalamus #>odrigues de Konseca, DEEF$, imunoreactivitatea galanin,li0e din mduv #5e[ton, DEED$, n caracteristicele gliale ale girusului dinat #Gu\uin, DEEA$, susceptibilitatea la inocularea viral #<eepe, DEEB$, ntinderea ariilor receptoare cutanate ale celulelor ganglionare i ale nervilor periferici #(dler, DEOO$, ca i potena analgeziei morfinice centrale #Mepler, DENE$. (ceste modificri periodice se pot e'tinde i la alte condiii fiziologice sau patologice, ntre ele fiind inclus i durerea. 6odificrile ciclice regulate la femeia aflat n perioada se'ual activ pot influena percepia durerii pe cel puin dou ci importante - una este consecina posibil a periodicitii menstruale estrale ce prin nvare asociativ nu cer aceeai stimuli ce le,au provocat de e'emplu trecerea unui rstimp de o lun d natere la ideea apropierii perioadei menstruale dureroase+ aceast -dismenoree. lunar continu s e'iste la unele femei i dup menopauz. Ga animale, s,a dovedit c hormonii estradiol, pregesteron i testosteron sunt importani pentru condiionare # 1eeters i col., DEEL$ asocierea timp de cteva luni a acestor hormoni cu stimularea no'ic a permis reproducerea ulterioar a e'perienei dureroase fr stimulare e'ogen, n prezena nivelelor nalte de progesteron i estrogen nainte de menstr #Kerin %i col., DEEA$, sau cu nivele sczute de testosteron i estrogen naintea ovulaiei #Permeulen i col., DEOI+ Kerin i col., DEEA$. - o a !!,a cale de producere a durerii -nvate., prin mecanism hormonal rezid din e'istena la femeie a unor fluctuaii afective care pot modifica rspunsul la evenimentele nociceptive sau la tratament, prin interpretarea e'perienei dureroase ca fiind benign i deci uor de suportat=tratat sau nu. >ezultatul final este o mai mare comple'itate datorit unei mai mari variabiliti a comportamentului feminin la durere fa de brbat. Diferene ale hormonilor se'uali Dup Coodman #DEEF$ i 2er0le/ #DEEO$ nu este corect a considera progesteronul i estrogenul ca hormoni puri feminini i testosteronul,

hormon pur masculin, acetia fiind funcional activi la ambele se'e. 5ivelul de activitate la cele dou se'e a hormonilor caracteristici ar putea fi responsabili de diferenele n percepia durerii la femeie i la brbat i ar putea fi utilizat n scop terapeutic. E'perimente pe animale au permis conturarea a cel puin patru posibiliti D. 3646 i ali a"eni neuroactivi numeroase studii au demonstrat asocierea ntre hormonii se'uali i C(2( n epilepsie, dar i n alte aspecte ale funciilor neurologice, incluznd i durerea #Kr/e i Duncan, DEEF$. n DEED, Jesterling i col. au artat c perioada estral influeneaz potenarea de barbiturat, dar nu i de benzodiazepin a depolarizrii aferenelor primare n seciuni din nucleul cuneat. (ceast descoperire trebuie e'ploatat n tratament. Diferene la cele dou se'e sunt cunoscute i pentru ali neuromediatori serotonin #6endeson, DEEL+ Mo)ima i col., DENF$, dopamin #2e/er i col., DEEL$, <rh #Deshpanade i col., DENO$, o'idul nitric calciu,dependent #Jeiner i col., DEEF$, unele peptide # 6icev/ch i col., DENN$. (a s,ar e'plica i incidena crescut a migrenei la femei #6arcus, DEEH$. L. 6nal"e&ia opiat i neopiat <ot e'perimentele pe animale au pus n eviden e'istena unor diferene n analgezie la femei i la brbai, depinznd de modalitatea de inducere a analgeziei i implicarea unui numr mai mare sau mai mic de mecanisme opiate i neopiate, modalat de aciunea estrogenilor i a altor hormoni steroizi #>omero i 2odnar, DENI+ >at0a i 3imp0ins, DEED+ (loisi i col., DEEF$ ca i de unele condiii din faza reproductiv cum este multiparitatea #6ann i 2ridges$. 4effre/ 6ogil, de la &niversitatea din !llinois, crede c diferenele privind durerea ntre cele dou se'e sunt de tip cantitativ i calitativ+ pacienii de ambele se'e a)ung la durere, dar organismele lor folosesc mecanisme separate. 6ogil a folosit mappingul genetic #^<G W \uantitative trait locus$ pentru a gsi o asociere statistic semnificativ ntre o anumit regiune a cromozomilor i sensibilitatea dureroas. <ehnica folosit de el nu a identificat o gen e'act ci o regiune cu mii de gene pentru care e'ist EH R corelaii

- a gsit o regiune cromozomial ^<G specific masculin, relevant pentru sensibilitatea termal bazal+ aceast regiune nu a avut semnificaie la femelele oareci+ regiunea situat pe cromozomul F include gene :1>D care encodeaz receptorul opioid+ - prin msurarea latenei de hot plate test, 6ogil a descoperit la oarecii masculi c mecanisme polimorfe implicnd receptorii au un rol n termosensibilitatea bazal+ - alt rezultat al cercetrilor lui 6ogil a fost i descoperirea unui sistem endogen, alnalgezic, non,opiat, tot la oarecii masculi+ acest sistem implic activarea receptorului 56D(+ n bloca)ul opioid i 56D( femelele roztoare au dezvoltat analgezie neopiat i non,56D(, dovedind e'istena unui mecanism analgezic specific feminin i care nu s,a modificat n timpul ciclului estral. :variectomia nltur aceast analgezie, iar terapia hormonal de substituie o reinstaureaz. Estrogenii se dovedesc n aceste e'perimente nu ca modulatori ai sistemului durerii ci ca factori declanatori ce activeaz o cale. >egiunea responsabil de particularitile din analgezia de stress la femele a fost localizat de 6ogil pe cromozomul N. (bsena acestei regiuni duce la dispariia analgeziei. 6ogil a mai studiat i sensibilitatea celor dou se'e de roztoare la morfin, iar masculii s,au dovedit mai sensibili dect femelele. El lanseaz chiar ideea folosirii n viitor a unei terapii difereniate pentru cele dou se'e, utiliznd sistemele specifice de analgezie. A. (3$ este implicat n aspecte ale nocicepiei care includ inflamaia, hiperalgazia i reglarea activitii aferente. Ga obolan , 5CK este dependent de nivelul estrogenilor i al progesteronului #Cibbs i col., DEEA$. De e'emplu, estrogenul regleaz receptorul m(>5s pentru 5CK n neuronii senzitivi i C(1,FA m(>5 s n diferite zone ale 35* #3hughrue i Dorsa, DEEA+ 3ohrab)i i col., DEEF$. 5CK opereaz diferit la femeie i brbat n circumstane importante pentru modificrile plastice periferice i centrale asociate cu durerea. *unoaterea acestor date este util n considerarea vulnerabilitii crescute la durere a femeii i implicaiile n producerea durerii persistente prin mecanism simpatic sau n aspecte temporale ale chirurgiei #unele condiii

menstruale determin o mai bun recuperare postoperatorie " Emerson i col., DEEA$ ca i n instituirea unei terapii a durerii. F. $uncia sistemului nervos simpatic 6ulte afeciuni ce determin perturbri funcionale circulatorii i gastrointestinale au i o component dureroas influenat de faza menstrual, status,ul reproductiv sau tratamente hormonale. Diferenele se'uale pot apare din operarea particularizat pe se'e a sistemului nervos autonom a37 diferene structurale e'ist ntre cele dou se'e n organizarea multor grupe neuronale din sistemul nervos, mai ales n zonele cerebrale asociate cu reproducerea. De e'emplu, n anii DEOD " DEOL *alaresu i Tenr/ au artat c e'ist o proporie de B,ON femele=masculi pentru numrul neuronilor simpatici preganglionari la nivel medular, la pisici. (ceste diferene structurale pot influena numrul impulsurilor aferente, dar i calitatea durerii viscerale i consecinele emoionale ale e'perienelor dureroase. %3 diferene funcionale la nivelul sistemului nervos simpatic e'ist la cele dou se'e, putndu,se realiza corelaii ntre fenomenele dureroase i cele circulatorii. Ga femelele pisici, ca rspuns la diferii stresori, activitatea simpatic a fost mai sensibil dect la masculi la modificrile presionale arteriale induse de angiotensin i noradrenalin #6errison i 1ic0ford, DEOD$. 6ai'ner i Tumphre/, DEEA, au gsit diferene se'uale clare la voluntari pentru rspunsul cardiovascular la ischemia antebraului brbaii au avut valori presionale mai mari n ischemia post,efort. Ga oameni, doar la brbai, durerea ischemic a putut fi corelat cu rspunsul cardiovascular. Cirdler i col., DEEA, au comunicat diferene dup se' la subieci umani ale sensibilitii adrenergice nsoit de forme variate de reactivitate cardiovascular la agenii stressani. &n e'emplu este cel referitor la L adrenoreceptor, cu importan i n controlul durerii #cazul clonidinei$. 5ivelele de noradrenalin i eliberarea acesteia n corte'ul cerebral sunt influenate de ciclul estral la obolani #1arada i col., DEED$. 3udoraia, irigarea pielii cu snge, refle'ele vasoconstrictorii posturale sunt puternic influenate de ciclul menstrual la femei #Krascarolo i col., DEEL$. E'ist la nivelul 35* diferene condiionate de se' i modulate hormonal cum este rspunsul la evenimente traumatizante ca hemoragia,

contuzia, ocul electroconvulsiv cu relevan pentru durere #Emerson i col., DEEA+ 3tein, DEEH+ Jiesenfeld " Tallin i col., DEEA$. 6odificrile plastice ale aciunii simpatice induse de o agresiune sunt difereniate dup se' #Demotes " 6ainard i col., DEEA$ i sunt influenate de hormonii testosteroni i cei se'uali feminini. *a o concluzie, se poate desprinde faptul c femeile au ades un prag mai cobort la durere, o mai mare capacitate de descriminare, o toleran mai mic la stimuli no'ici i o rat mai nalt a durerii dect brbaii. (ceste diferene sunt inconstant observate i, n condiii e'perimentale, e'ist doar pentru anumite forme de stimulare+ ele pot fi influenate de situaii zilnice, variabile, ca prezena unei boli sau statusul nutritiv. E'istena acestor diferene trebuie avut n vedere %i atunci cnd pacientul raporteaz durerea. 5u trebuie de ignorat posibilitile de cercetare a'ate pe aceste diferene ca i impactul lor n terapia durerii. Durerea la c$pii este plastic i foarte comple' ea poate ncepe ca o durere prin leziune tisular, dar n final, ce simte copilul depinde mult i de factorii interni i ambientali. *a o regul general este c un copil cu durere, cu ct este mai mic, cu att e'prim un distress mai accentuat. E'perimentnd la copii mai multe tipuri de scale a durerii, 1.6c.Crath, prof. de pediatrie la &niversit/ of Jestern :ntario, auobservat c sensibilitatea dureroas descrete pe msur ce copilul avanseaz n vrst+ i,a realizat o scal proprie de investigare a durerii la copilul de vrste diferite. n copilrie, nu sunt relatate diferene n percepia dureroas la fetie i biei, dar fetele sunt mai vulnerabile dect bieii la condiii dureroase cronice i recurente. (proprierea pubertii aduce o rat mai mare a cefaleelor i a gastralgiilor la fete. 1. 6c.Crath este de prere c necunoaterea de ctre copil a semnificaiei durerii i capacitatea mai redus de e'primare a acesteia n copilrie trebuie contracarat de prini copilul trebuie nvat c durerea are un rol protectiv, de semnalizare i c nu trebuie s duc la sistarea activitilor normale. Percep*ia 1i r0 pun ul la durere la ,=r tnici

De multe ori, pe lng alte semnale primite de organism despre mbtrnirea prematur se afl i durerea. *auzele acesteia includ inflamaiile, instabilitatea articular, insuficiena circulatorie i compresia la nivelul unui organ=esut. Kr bolile mbtrnirii precoce, genetic i biblic, sperana de via este de DLB de ani+ muli oameni, dei nu ating aceast vrst, triesc o via lipsit de dureri i de boli degenerative. Din pcate, ngri)irea medical convenional este concentrat pe calmarea durerii i nu pe contracararea i stoparea proceselor de mbtrnire, pentru o nou calitate a vieii din care durerea este eliminat. &n program de refacere a sntii trebuie s conin i asisten pentru aprecierea status,ului antio'idant, a funciilor membranare celulare, o analiz a digestiei, o evaluare a funciei imune i endocrine, ca i a funciei circulatorii mpreun cu investigarea i a altor mar0eri de mbtrnire. <rebuie de stabilit un tratament comple' ce va cuprinde terapii nutriionale, cu implicare de cofactori digestivi i mbuntire enzimatic, terapie hormonal de substituie nsoite de modificarea stilului de via. *ele mai eficiente strategii include proloterapia, terapia chelatoare cu ED<( i medicina ambiental. 1roloterapia const n serii de in)ecii care stimuleaz organismul i ntresc ligamentele pentru restabilirea funciei articulare normale i corecia instabilitii coloanei vertebrale. *heloterapia ED<( folosete calea intravenoas pentru interferarea cu o serie de metale i mbuntirea ntregii circulaii. 6edicina mediului identific factorii to'ici i alergici i permite evitarea acestora. 6anipulrile chiropractice i osteopractice, #hidro$masa)ul i terapia corporal pot reduce stress,ul cronic care interfer cu funciile organismului i contribuie la procesele de mbtrnire. n secolul @@! vor deveni curente strategiile mpotriva mbtrnirii i medicina complementar. *onsiderarea acestei categorii populaionale de vrst ca un segment activ, implicat n viaa social, cutnd i gsind pentru fiecare cele mai convenabile modaliti de e'presie n unele ri, vrstnicii sunt antrenai n activiti sociale sau ale crucii roii+ e'ist cluburi ale longevivilor i ale centenarilor, se organizeaz concerte susinute de vrstnici i e'poziii de art ale vrstnicilor. Este de o importan ma)or asocierea vrstnicilor la procesul de cretere i educare a nepoilor. <oate acestea reprezint doar cteva din modalitile de a evita depresia i sentimentul de inutilitate a vrstnicului.

Dup Kerrel #DEEB$, 3egsta0en i Ming #DEEA$, >oche i Korman #DEEF$, tradiional, vrstnicii relateaz mai puin durerea dect persoanele tinere, n ciuda afeciunilor dureroase cu inciden mare la vrstele naintate. 1roblema neclar este dac vrstnicul simte sau numai relateaz mai puin durerea. 3ituaia este i mai comple' la persoanele vrstnice cu demene. *ert este c e'ist modificri n sensul scderii, ncetinirii sintezei unor neuromediatori, dar fr a fi o regul general e'emplul clasic este degenerarea neuronilor colinergici i scderea cerebral a -mediatorului memoriei., acetilcolina, n bola (lzheimer. 3cderea acetilcolinei se pare c este responsabil i de deficitul de memorie al vrstnicului. 3unt afectate i alte sisteme, un e'emplu fiind cel dopaminergic. 3tudii comparative pe loturi de vrstnici i tineri despre durerea aprut dup aplicarea tegumentar de capsaicin au artat diferene mari ntre latena percepiei la tineri i vrstnici+ la acetia din urm timpul de laten a fost alungit. :dat instalat durerea, nu au mai e'istat diferene semnificative ntre cele dou grupuri studiate. !ncidena mai mare a afeciunilor nsoite de durere, ca i aspectele particulare legate de utilizarea i metabolizarea agenilor terapeutici la vrstnici, complic i mai mult problema. <oate acestea constitue tot attea provocri ca i direcii de cercetare n desluirea mecanismelor durerii i n alinarea unei suferine care nsoete potenial sau real viaa omului de la nceputul i pn la captul ei. Durerea cronic i n special cea din cancer are un management bine structurat n rile cu un sistem de sntate bine organizat. E'plicabil este aceast gri) datorit incidenei mari a bolii canceroase la vrstnici. &n aspect particular este durerea vrstnicului cu 3!D(. Despre acestea ca i despre alte forme ale durerii la vrstnic #durerea ischemic, durerea neuropatic$ vor fi prezentate date pe larg ntr,o lucrare ulterioar, despre managementul durerii la vrstnic. Di'eren*e 6n percep*ia durerii dup0 tipurile c$mp$rtamentale >osenman a descris dou tipuri comportamentale caracteriznd unul dintre ele prin nivel ridicat de catecolamine i un comportament ce cuprindea agresivitatea, nerbdarea, competivitatea l,a denumit tipul ( i a gsit c prezint un important risc pentru boala coronarian i cardiopatia ischemic+ al doilea tip de comportament, denumit tip 2 este caracterizat de

>osenman ca avnd un nivel sczut de catecolamine, fr a,i preciza alte caracteristici. 1rof. (urelia *ristea, de la *atedra de Karmacologie a Kacultii de Karmacie 2ucureti, a preluat clasificarea lui >osenman aducndu,i o serie ntreag de completri. <eoria e'istenei a dou tipuri comportamentale la durere formulat de (.*ristea s,a bazat pe dou consideraii - participarea n stress a sistemului opioid endogen ca modulator al sistemului de alarm adrenergic pe principiul unui mecanism cibernetic n care ntre cele dou sisteme e'ist interrelaii comple'e sincronizarea lor duce la o reacie adecvat la stress+ asincronizarea i alterarea acestor interrelaii determin stri patologice ca ocul i cardiopatia ischemic+ - n studii farmacologice e'perimentale i clinice despre reaciile la stress,ul informaional i psihic, (.*ristea a observat la unii indivizi un comportament de tip adrenergic asociat cu hipersensibilitate la durere, iar la alii e'istena comportamentului opioidergic nsoit de hiposensibilitate la durere. (ceste observaii au fost verificate i confirmate de cercetri e'perimentale i clinice, permind conturarea celor dou tipuri comportamentale, tipul ( #adrenergic$ i tipul : #opioidergic$, ale cror caracteristici sunt prezentate n tabelul urmtor
Caracteri tici 5ivel de catecolamine *omportament Tipul A Tipul O 2dup0

A7Cri tea3
*rescut *ompetivitate 5erbdare (gresivitate *riz de timp >iscuri 2oal coronarian *ardiopatie ischemic 3ensibilitate dureroas Tipersensibilitate (nalgezia endogen la E'acerbat prin mecanisme stress acut non,opioide, monoaminergice 3ensibilitatea dureroas , n stress,ul cronic 3czut :pus tipului (

, Tiposensibilitate 6ai redus mecanism opioid prin

*rete sensibilitatea dureroas cu tendin la hiperalgezie

3imptomatologia stress

de <ahicardie 1alpitaii Dureri precordiale 1resiune arterial crescut <remor, agitaie, an'ietate 1olimialgii :re'ie Kacies palid

Dispnee Crea i vom *olice abdominale 1resiune arterial sczut Kric !mobilitate (nore'ie Kacies congestionat

>eactivitate la medicamente ce acioneaz la nivelul sistemului adrenergic i a sistemului opiat endogen

3ensibil la clonidin #doz 3ensibil la 5alo'on #D.E. de FB ori mai mic dect la HB R, de trei ori mai tipul :$ mic dect la tipul ($ 1rin mecanism presinaptic la nivelul hetero)onciunii opioid,adrenergice 3,a calculat D.E. HB R W doza eficace medie

E'istena unui teren psiho,neuro,endocrin cu dominante diferite la tipul ( #domin sistemul monoaminergic$ i : #domin sistemul opioid$ ca i sensibilitatea farmacologic selectiv pentru drogurile cu aciune presinaptic deschid o nou perspectiv n tratamentul durerii i a tulburrilor produse de stress,ul acut i cronic.

CAPITOLUL VIII METODE DE EXPLORARE I EVALUARE A DURERII E'ist o multitudine de metode pentru e'plorare fenomenului dureros la om i la animalul de e'perien. I7 +et$de '$l$ ite la $m D. E'ist scale de evaluare a intensitii durerii - scala verbal cu patru trepte, propus n DENI de 4ensen i col.+ permite autoevaluarea intensitii dureroase npatru trepte durere uoar, medie, puternic foarte puternic. Este uor de folosit, dar este limitat. - scala anolog numeric, cu aprecieri de la B " DL+

- scale cu un cursor, colorate conform spectrului luminii albe sau cu nuane ale unei culori, util mai ales la copiii mici #precolari$+ - scal facial util tot la copii+ - scala de evaluare a reaciilor la durere, care folosete observarea reaciilor verbale , psiho,afective #an'ietate " depresie, emoie$, ca i a celor motorii i vegetative #fig nr LD i LL$. L. *hestionare de tipul - <est multifazic de personalitate 6inesotta #6inesotta 6ultiphasic 1ersonalit/ !nventor$ propus pentru uz psihiatric nDEFD de 3.>. Tatha[a/ i 6cMinle/ este util n aprecierea tipului de personalitate a pacientului cu dureri acute i cronice+ - *hestionarul 6cCill #61^$ completat de 6elzac0 #DEOH$ este cel mai folosit n prezent+ - *hestionarul (>3D care cuprinde fie codificate. A. 3isteme mecanice de evaluare a durerii - Melle #DEHF$ propune un algometru mecanic de presiune, corelnd intensitatea durerii cu presiunea e'ercitat+ - Kischer #DENI$ a folosit un tonometru pentru cuantificarea durerii din fibromialgii i tendinite. F. 6etode biochimice Dozarea endorfinelor n G*> este util, cunoscndu,se c acestea scad n durerea acut i cronic #D. Jil0ie i col., DEEB$. n acest caz, trebuie de inut seama de cele dou tipuri constituional reactive la durere propuse de E. *ristea tipul endorfinergic care suport mai bine durerea i tipul adrenergic, la care percepia durerii este mai intens. ntre aceste dou tipuri e'ist diferene ale concentraiei de endorfine n G*>; 3e pare c este vorba de un determinism genetic al receptorilor i a posibilitilor de a sintetiza i folosi endorfinele. H. !nvestigaii neurofiziologice convenionale ca determinarea pragului dureros prin electrostimulare, E6C, vitez de conducere, indicat mai ales n durerea din polineuropatii pentru c a)ut la

confirmarea=infirmarea demielinizrii. 1ot furniza totui date eronate n polineuropatii recent instalate i n cele care afecteaz fibrele mici. I. <estul cantitativ senzorial #^3<$ realizeaz o msurtoare a activitii senzitive att a fibrelor cu diametru mare ct i celor cu diametru mic i a fost recomandat ca e'plorare de rutin din DEEA de (sociaia 5europatiilor 1eriferice. O. 1oteniale evocate somato,senzitive sunt utile n determinarea unei eventuale asocieri a mielopatiei cu polineuropatia #de e'emplu n degenerescena subacut prin deficit de vitamin 2DL$. N. 6etode electrice computerizate - >ocntgen " cinematografia i cervico,tomografia propuse de 2erger n DENF evalueaz i msoar limitarea datorit durerii a micrilor n coloana cervical+ metoda se aplic limitat coloanei cervicale. - <ermografia electronic cu infrarou permite detectarea zonelor ce declaneaz durerea #trigger points %i a unor consecine ale durerii #e'emplu spasmul muscular$. E. 6icroneurografia este o metod interesant pentru stabilirea rolului individual al fibrelor n generarea i meninerea durerii, avnd deocamdat, un rol doar n cercetare, fr aplicaii clinice. DB.2iopsia nervoas are indicaii n neuropatiile ereditare, cu demielinizare cronic sau vasculitice. DD.<omografia cu emisie de pozitroni #1E<$ asociat cu imageria prin rezonan magnetic funcional #f6>!$. (mbele tehnici au caliti i minusuri complementare n investigarea manierei n care creierul proceseaz stimulii nociceptivi i elaboreaz ceea ce se numete -e'periena dureroas.. 1et este o tehnic costisitoare care msoar variaii foarte mici ale radioactivitii tisulare, rezultate prin fi'area selectiv a unor radio,izotopi. Dup trasorul folosit, se pot realiza msurtori ale unor parametri ce caracterizeaz metabolismul tisular #flu'ul sanguin cerebral regional W r*2K, volumul sanguin sau metabolismul glucozic$ sau funcia

neurochimic #fi'area pe receptorii pre, i postsinaptici, captarea transmitorului i metabolizarea sa$. (mbele metode, 1E< i f6>!, neinvazive sunt folosite frecvent n determinarea modificrilor flu'ului sanguin ca inde' al activitii neuronale cnd rspunde la stimuli fiziologici. Ga baza folosirii celor dou metode au stat rezultatele e'perimentale obinute pe animale i care au revelat interrelaia modificri ale flu'ului d cu metabolismul energetic al neuronului. 1rin 1E< s,a identificat matricea anatomic rspunztoare de durerea acut. DL.E'amenul psihologic=psihiatric este )ustificat, deoarece durerea este ntotdeauna i o -stare psihologic. #<a'onom/ *ommittee of !(31$, iar datele furnizate fac posibil direcionarea tratamentului la pacienii cu durere cronic i adaptarea unei conduite adecvate n privina strilor emoionale la pacienii cu durere acut. Este util n prognosticul durerii i a rspunsului la tratament. DA.<ehnici c,fos completeaz informaiile obinute prin metode electrofiziologice i comportamentale. 3e obine o imagine fotografic de nalt rezoluie a nivelului activitii pentru diverse populaii de neuroni, la un moment dat. Este posibil observarea efectelor drogurilor asupra mai multor populaii neuronale, simultan, de la lamina superficial ctre cele profunde, metoda fiind utilizat mai ales la nivel spinal, dar i n zonele supraiacente. n comparaie cu ali mar0eri pentru activitatea celular, tehnica c, fos are mai multe avanta)e se folosete ca sistem de referin un lot de animale nestimulate, la care e'presia genei este redus+ e'presia genei c,fos la un anume nivel celular permite identificarea e'act a populaiei neuronale activat de stimulii no'ici periferici, permind vizualizarea distribuiei laminare i propagarea rostro, caudal a activrii neuronale+ studiul poate fi realizat simultan cu nregistrarea rspunsurilor comportamentale i a semnelor de boal #de e'emplu inflamaia$+ e'ist o relaie direct ntre intensitatea stimulrii no'ice i numrul neuronilor cu e'presie c,fos. DF.6surarea durerii la copil

3e poate face prin self,raport #prin relatarea copilului$, cu a)utorul mar0eri,lor biologici i a celor comportamentali, ca reacie a copilului la durere. Datorit caracterului subiectiv al durerii, este de preferat self,raportul atunci cnd este posibil de efectuat. &neori, n faa unei persoane necunoscute care mai este i doctor i la ideea in)eciei ca tratament pentru durere sau din bravur, copiii pot nela asupra durerii pe care o resimt. n aceste cazuri, se prefer celelalte metode. a) 0elf!raportul se poate folosi la copii ncepnd cu vrsta de L ani, care pot semnala verbal durerea fr a se face referiri e'acte la intensitatea ei. De la F " H ani, se poate folosi un test n care patru segmente ale unui desen se plaseaz n faa copilului, iar fiecare pies este descris ca pentru un grad diferit de durere piesa D " puin durere+ piesa L " puin mai mult durere+ piesa A " mai mult durere+ piesa F , cea mai mult durere. *opilul este rugat s aprecieze cte buci are durerea ei. <ot la acest grup de vrst se utilizeaz scala facial #Kig. nr. LA$ *opiii de I " O ani pot aprecia intensitatea durerii pe o scal grafic cu B " DB grade sau cu B " DBB grade sau pe o scal vizual analog.

,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, durere intensitate durere durere durere absent mic a medie mare insuportabil durerii 3cal grafic dup <esler, 3avedra, Tolzmer, Jis0ie #DEED$. b)# ,surtorile biolo"ice se refer la - Krecvena cardiac este determinat mai mult n durerea de scurt durat iniial descrete i apoi crete ca rspuns la durerea acut. 5u este folosit pentru dutrerea de lung durat.

- 3aturaia arterial cu o'igen este util mai ales n perioada neonatal pentru monitorizarea anesteziei. Descrete n timpul procedurilor dureroase #circumcizie, puncie lombar, intubaie$. - Determinarea unor hormani de stress " corticosteroizi, catecolamine, glucagon i hormon de cretere. (cest test reprezint un parametru variabil n durere, dar i n alte condiii dect durerea, n care durerea nu este implicat. c) Determinarea mar@eri!lor comportamentali Yiptul i plnsul #vocaliza$, e'presia facial, micrile corpului sunt asociate cu durerea la copilul foarte mic. 1entru durerea ndelungat s,au stabilit trei scale comportamentale prin care se urmresc iptul, e'presia facial, e'presia verbal, poziii torsionate, poziia picioarelor, simul tactil. DH. E'primarea matematic a durerii #ecuaia durerii$ Tal 2latman a ncercat discutarea durerii, a cauzelor i tratamentului ei e termenii unei formule matematice. E'ist situaii care accentueaz sau diminu durerea i care pot fi cuprinse n acest ecuaie. n durerea cronic, e'ist o condiie dureroas de baz, de un anumit grad, care se noteaz 1. (tunci cnd durerea este nrutit de activitatea fizic, de variaiile meteorologice, de postur i stress, n ecuaie se mai introduc (, J, 1: i 3. nrutirea durerii poate fi e'primat prin relaia ( V J V 1: V 3. 1rintre modalitile de reduce a durerii se consider metoda bod/, [or0 #masa), 0iropractic, terapia fizical, mioterapia, in)ectarea trigger$ , 2J, medicaia " 6, nutriia " 5, e'erciiile aerobice " (E i de stretching #3<$. Durerea poate fi e'primat prin diferena dintre factorii care o calmeaz i cei care o accentueaz 1 W #( V J V 1: V 3$ " #2J V 6 V 5 V (E V 3<$ n cazul n care stilul de via nu permite eliminarea factorilor care accentueaz durerea, acetia trebuie constracarai de factori ce o calmeaz, avndu,se n vedere c - bod/,[or0 reduce durerea prin scderea impulsurilor aferente nociceptive ctre creier+ - medicaia a)ut la vindecarea afeciunii cauzatoare de durere sau acioneaz asupra 35*+

- nutriia este important prin aport i eliminri, ca i pentru corecia unor dezechilibre cu implicaii n durere+ - e'erciiile aerobice i stretchingul reduc impulsurile aferente spre eta)e superioare ale 35*. II7 +et$de '$l$ ite e-perimental la animale - <ail,flic0 test+ cuplate sau nu cu in)ectare intratecal - Tot plate test+ - *ulturi neuronale.

CAPITOLUL IX VADEMECUM DIAGNOSTIC AL DURERII Li ta drepturil$r pacientului care u'er0 de durere s i se previn i s i se trateze durerea+ s i se fac o anamnez corect a durerii i a medicaiei primite+ s rspund liber la ntrebrile despre durere+

alturi de medicul su, s participe la alctuirea unui plan de tratament+ s i se aduc la cunotin toate datele despre medicaie, proceduri terapeutice i anestezice la care va fi supus+ s cunoasc riscurile, beneficiile i efectele secundare ale tratamentului+ s cunoasc ce alternative de tratament pentru durere sunt disponibile+ naintea aplicrii unui tratament s semneze un consimmnt sau s,i e'prime dezacordul fr pre)udeci sau reineri+ s fie crezut atunci cnd spune c l doare+ s i se evalueze durerea n manier individualizat+ s cear modificarea tratamentului atunci cnd durerea persist+ s afle o a doua opinie+ s i se dea spre consultare documentaia medical. s asocieze familia n luarea deciziilor E-aminarea 'i4ic0 a pacientului cu durere *uprinde e'amenul general i e'amenul pe regiuni #cap i gt, centuri, membre$. E-amenul )eneral aduce date despre atitudinea, inteligena pacientului, disconfortul resimit de acesta sau poate evidenia tendinYaa de simulare. 3e face dup urmtoarele principii - e'amenul trebuie s fie comple', pornind de la ideea c durerea poate fi cantonat la orice esut+ nu trebuie de uitat durerea referit+ folosind metodele cunoscute #inspecie, palpare, percuie, auscultaie$ se va realiza acest e'amen completndu,l cu teste speciale+ - pentru c durerea este nsoit de disfuncie trebuie cunoscui i investigai parametrii funcionali normali, corespunztori vrstei, referitori la mers, coordonare, funcii refle'e, motorii i senzitive+

- pentru fiecare arie dureroas, trebuie de cunoscut modalitatea de referire a durerii+ acest deziderat poate fi completat prin e'periena medicului practician. 8xamenul neurolo"ic se adreseaz status,ului mental, nervilor cranieni, funciei motorii, refle'elor tendinoase profunde, sensibilitii i semnelor meningeene. 8xamenul ortopedic vizeaz funcionalitatea articular i const din manevre ce reproduc durerea la cere se adaug determinarea domeniului de micare. 8xamenul psihiatric este realizat de psiholog sau psihiatru. 8xamenul dermatolo"ic are drept scop decelarea unor leziuni ale pielii generatoare de durere herpes, neurodermatit, e'crescene plantare. E'amenul este completat apoi cu - e'aminare toracic nsoit de percuie i auscultaie+ - e'amen abdominal adresat att peretelui #pentru rigiditate=duritate sau elasticitate, induraii, deformri, etc.$, ct i viscerelor palparea, ascultarea sunetelor abdominale i depistarea organomegaliilor. 8xamenul extremitilor depisteaz leziunile generatoare de durere de la nivelul pielii, determin pulsul arterial i tipul circulaiei venoase, investigheaz muchii, esutul subcutan, oasele i ganglionii limfatici. E-amenul 'i4ic al re)iunii capului 1i )=tului nc de la realizarea istoricului bolii, se pot nota - e'presia facial+ - simetria elementelor constitutive ale e'tremitii cefalice+ - relaia cap,gt+ - micrile generale ale gtului+ probleme cheie precum e'istena unor boli sistemice, anomalii scheletale+ - ncadrarea psihologic a pacientului.

E'tinderea e'aminrii este hotrt de medic pe baza relatrii pacientului, cu focalizare pe zona incriminat de acesta i trimitere la un specialist #:>G,ist, oftalmolog, neurolog$ cnd este cazul. 8xamenul capului are drept scop formarea unei impresii despre forma i funcionarea acestuia. 3e ncepe cu inspecia i se continu cu palpare i percuia, sfrind cu auscultaia. 3e obin date despre - mrimea i forma capului i se determin eventualele cazuri de hidrocefalie, e'istena hiperostozelor faciale, forme anormale #de e'emplu de turn$, asimetrii #bola 1aget$, bose frontale proeminente i e'olftalmie n sindromul (pert+ e'ist un aspect caracteristic n unele boli endocrine ca acromegalia, boala *ushing. 1ot fi evideniate forme de traumatism sau tumori ale scalpului sau feei. - alinierea capului cu gtul sau dac e'ist o rotaie sau o poziie anteropulsat, ceea ce denot prezena unei cervicopatii vertebrale+ - micri involuntare n 1ar0inson, tumori benigne cerebeloase, ticuri, sindrom <ourette+ uneori micrile capului pot fi semn de boal cardiac #n insuficiena aortic$+ - e'presia facial a pacientului poate servi la aprecierea durerii resimite de acesta+ - se mai pot evidenia condiii patologice ca paloare, cianoz, icter, aparinnd unor boli sistemice. *teva tipuri caracteristice de facies sunt - faciesul acromegalic+ - facies 1ar0insonian bolnav cu facies ine'presiv i imobil care clipete frecvent i care se plnge de durere articulare, n special lombare+ - facies lepros. 8xamenul "eneral i speciali&at al ochilor, urechilor, piramidei na&ale i "tului poate evidenia - echimoza la nivelul mastoidei #semnul 2attele$ reprezint semn de traumatism cranian+ - perturbri la nivelul nervilor cranieni+

- semne din partea articulaie temporo,mandibulare #e'emplu artrita degenerativ$+ - mrirea uni, sau bilateral a glandelor parotide #oreion, sindrom 6i0ulicz sau sindrom 3)Sgren$. 3an"lionii cervicali se palpeaz ncepnd cu regiunea submental, apoi cea submandibular i n triunghiul medial, de,a lungul sternocleidomastoidianului+ se acord o atenie special zonei supraclaviculare i se continu cu ganglionii pre, i retroauriculari. ,uchii se palpeaz cu atenie datorit e'istenei multor sindroame dureroase miofasciale palparea include muchii maseteri, digastric, temporal i pterigoidian lateral. ,icrile "tului se determin domeniul de micare, notndu,se prezena sau absena spasticitii sau a altor anomalii perturbri la efectuarea micrilor normale, restrngerea ariei de micare, posturi anormale, torsiuni i rezisten anormal la micare. 3e vor nota eventualele anomalii cranio,vertebrale. (scultaia se poate realiza att n timpul micrii gtului, dar i ca o completare a e'amenului palpator i a inspeciei glandei tiroide. E-amenul 'i4ic al re)iunii )=tului 1i al r0d0cinil$r ner,il$r cer,icali E'amenul fizic al coloanei cervicale ofer dou tipuri de date - date nespecifice, care nu a)ut la localizarea procesului patologic+ - date n special neurologice care permit localizarea leziunii cu acuratee. E'amenul fizic este realizat cu pacientul dezbrcat pentru a urmri postura i mersul i pentru descoperirea cicatricilor i a altor modificri ale pielii ca i a eventualelor protruzii ale esuturilor moi sau dure. 3e tie c tulburri ale posturii pot avea rsunet cervical, producnd disfuncii i durere. 1oziia capului n raport cu gtul ofer date despre e'istena unui torticolos+ o hiperlordoz cervical compenseaz o cifoz dorsal.

3pasticitatea, mersul talonat, durerea la mers aduc alte date importante. 6ergnd de la un col la altul al unei arii patrulaterale format de linia anterioar median, clavicule, unghiul muchilor trapezi i linia mastoid mandibular, muchiul sternocleidomastoidian mparte gtul n dou arii triunghiul anterior i cel posterior. Ga nivelul celor dou arii triunghiulare, e'ist numeroase repere care pot fi palpate i care au valoare diagnostic, dar e'aminarea lor este domeniul unui specialist. 1e linia median anterioar se observ de obicei i se palpeaz ntotdeauna arcul anterior al hioidului, cartila)ul tiroid, cricoidul i inelele superioare ale traheei. 1roeminee vertebrale posterioare care sunt procesele spinale *O " <D marcheaz limita inferiuoar a gtului. 3an"lionii limfatici se pot palpa pe marginea anterioar a sternocleidomastoidianului dac sunt mrii de volum. 3landa tiroid se poate palpa cnd este trofic. $osa supraclavicular este normal depresat+ poate dispare n fractura claviculei. ,uchii "tului se palpeaz n poziie ortostatic, dar sunt mai puin tensionai n poziie supin. 3e acord o atenie deosebit muchilor trapezi i sternocleidomastoidiani. 3e poate palpa contractura muscular util n diagnosticarea unei discopatii cervicale. E'ist dou tipuri de contractur=rigiditate muscular - o form difuz, aprut prin compresia nervilor paravertebrali, palpat ca o arie ntins posterolateral+ - alt form este specific, cuprinde o zon restrns i este util n localizarea nivelului de degenerare discal+ este determinat de presiunea localizat la foramen intervertebral i procesul spinos. *ompresia n aceste arii produce nu numai durere regional, dar i un tip articular, durerea articular. 6ulte cazuri de durere la nivelul gtului se datoresc unor puncte trigger la nivelul muchilor, n zona paraspinal.

(lunecarea posterioar aliniei umrului poate fi un semn de paralizie a trapezului sau a e'istenei scapulae alatae. ,otilitatea "tului 5ormal fle'ia i e'tensia se realizeaz pn la un unghi de EB grade pacientul normal poate atinge cu brbia toracele n fle'ia anterioar i posterior, cu zona occipital poate a)unge la regiunea procesului spinos al <D. Kle'ia lateral normal este sub EB grade. >otaia controlateral a capului se face pn la IB grade. 3e pot efectua i unele teste ca de e'emplu e'tensia " compresia cervical i fle'ie urmat de micare n direcia opus. *nd foramina cervical este ngustat #osteoartrit asociat cu degenerare discal$, compresia cervical poate reproduce sau e'acerba durerea n e'tremitatea superioar. : manevr simpl, n care e'aminatorul susine n minile sale brbia i occiputul pacientului, poate ameliora spasmul muscular de la nivelul gtului i diminu durerea referit n membrul superior. Kle'ia uoar a coloanei cervicale poate mri diametrul foramenului cevical. ntoarcerea capului spre partea afectat determin ngustarea canalului cervical mai mult prin aciunea durei dect a segmentelor osoase. 1rin aceast manevr se poate diferenia durerea diferit de tip scapular #n sindromul scapulo,costal unde durerea se agraveaz la ntoarcerea capului n sens opus leziunii$ de durerea din radiculopatia cervical care se agraveaz la ntoarcerea capului spre locul leziunii. %i prin manevra 3purling #capul ntors spre lerziune i n e'tensie, mpreun cu o presiune e'ercitat de sus n )os$ se produce durere radicular. Ga fel se obine i prin manevra Palsalva. 8xamenul neurolo"ic pentru regiunea cervical cuprinde i e'amenul membrelor inferioare, deoarece columna posterioar ades afectat n spondiloza cervical determin mielopatie. Evaluarea tuturor datelor permite localizarea leziunii.
>dcina afectat *H Discul afectat *F " *H 3imptome, e'amenul fizic Durere la nivelul gtului, umrului, braului anterior+ 6odificri motorii i senzitive la nivelul deltoidului+

*I

*H " *I

*O

*I " *O

*N

*O " < D

6odificrile refle'ului bicipital. Durere n gt, umr, margine medial a omoplatului, bra lateral, dosul antebraului+ 6odificri senzitive la nivelul policelui i inde'ului+ 6odificri motorii la nivelul bicepsului. (fectarea refle'ului bicipital. Durere la nivelul gtului, umrului , marginii mediale, omoplat, bra lateral, dorsal, antebra. 6odificri senzitive la nivelul inde'ului i degetului mi)lociu. 6odificri motorii la nivelul tricepsului. >efle' tricipital afectat. Durere la nivelul gtului, marginii mediale a omoplatului, lateral la nivelul braului i dorsal antebra. 6odificri senzitive la nivelul degetelor inelar i mic. 6odificri motorii ale muchilor intrinseci ai minii. Kr modificri refle'e.

: atenie deosebit trebuie acordat centurii scapulare i din aceasta omoplatului, unde pot apare sindroame musculo,scheletale, sindrom scapulo,costal i ncarcerri ale nervilor #nervul suprascapular$ ce determin durerea referit n regiunea gtului. 3e vor evalua micrile umrului i a omoplatului, n particular pentru muchii ridictori ai omoplatului, la care, prin adducia ncruciat a braului sau prin rotaia intern simultan cu e'tensia se poate reproduce durerea. 5u trebuie de uitat evaluarea articulaiilor coloanei cervicale prin msurarea e'tensiei, fle'iei anterioare i laterale ca i a rotaiei atloido, occipitale. E-amenul 'i4ic al um0rului *onst n inspecie, palparea oaselor i a esuturilor moi, determinarea motilitii, e'amen neurologic i teste speciale, e'amenul ariilor vecine.

5u trebuie de uitat c n umr se refer dureri de la nivelul coloanei cervicale i cot. E'amenul trebuie completat cu date despre plmni, inim, diafragm, vezic biliar i splin. .nspecia ncepe cu bolnavul dezbrcat i se adreseaz toracelui, coloanei vertebrale i centurii scapulare. 3e evalueaz comparativ dreapta " stnga, gradul de troficitate a muchilor centurii scapulare, poziia simetric sau nu a celor doi omoplai, e'istena de contracturi musculare, edem sau zone depresate n )urul articulaiei acromio,claviculare sau sterno,claviculare. 3e observ micrile umrului pentru eventualele semne de distorsiune. 3e noteaz aspectul zonei humerale posterioare, n special unghiul medial superior al marginii mediale a omoplatului, arie tensionat n sindromul scapulo,umeral. !nspecia poate evidenia scapulae alatae. *nd acest aspect se datoreaz muchiului serratus anterior, omoplatul este deplasat spre interior i n sus, iar unghiul inferior al omoplatului se apropie de coloan. Palparea oaselor se face la nivelul furculiei sternale i al articulaiei sterno,claviculare, claviculei, procesului coracoid, articulaiei acromio, claviculare, a prii anterioare i dorsale a acromionului, a marii tuberoziti humerale. 1alparea esutului moale se face n aria muchilor supraspinatus, infraspinatus, teres minor ca i a manetei rotatorii. n a'il, se caut ganglioni, artera brahial i muchiul latissimus dorsi. 1eretele a'ilar anterior este reprezentat de muchiul marele pectoral care se palpeaz, neuitnd sternocleidomastoidianul i )onciunea costo, condral, bicepsul i tendonul poriunii sale lungi, fasciculele deltoidiene. Domeniul de motilitate articular este raportat diferit de mai muli autori+ n general, abducia are DNB grade, un raport de L D ntre articulaia gleno,humeral i articulaia scapulo,toracic+ adducia are FH grade, fle'ia EB grade, e'tensia FH grade, rotaia intern HH grade i rotaia e'tern FB " FH grade. >etracia omoplatului este realizat primar de romboizi i secundar de trapezi, iar protracia este ndeplinit de muchii serratus anteriori. :eflexele utilizate n e'plorarea umrului sunt bicipital i tricipital.

0ensibilitatea este e'plorat n zona umrului i ariile adiacente, innd cont de posibilitatea unei dureri referite. 5este speciale sunt testul Zeargerson pentru stabilitatea lungii bicepsului+ testul prehensiunii pentru dizlocarea umrului. poriuni a

3indromul scapulo,condral poate fi diagnosticat prin manevre specifice se determin puncte trigger la nivelul trapezului, romboidului i al muchilor ridictori ai omoplatului. 2raul este n e'tensie i n rotaie intern sau n adducie pentru ca omoplatul s fie ndeprtat de peretele costal. 3indromul toracic este testat prin proba (dson modificat, manevra costo,clavicular i altele. 3e mai pot folosi i alte teste pentru acromion i pentru articulaia sa. E-amenul 'i4ic al re)iunii l$m%$" acrate <rebuie s aib n vedere c durerea este simptom i nu boal, iar fiecare test trebuie s serveasc la stabilirea etiologiei sale durere de origine scheletal, muscular sau prin afectarea structurilor asociate, durere de cauz neurologic sau datorit unei boli abdominale ori pelvine, sau sunt implicai factori postulari i psihologeni. E'amenul se face n patru timpi D. E'amenul general abdominal i al organelor pelvine. L. E'amenul neurologic al e'tremitilor inferioare cu accent special pe funcia motorie, refle'e tendinoase profunde i pe modificrile de sensibilitate i vegetative. A. E'amen biomecanic i fizic al zonei lombosacrate. F. 3tabilirea status,ului psihologic i emoional al pacientului. <oate acestea se vor completa cu e'amene speciale pentru evaluarea mobilitii articulare i a biomecanicii i pentru descoperirea punctelor trigger. E-amenul 'i4ic al 1$ldului

3e face mpreun cu cel al pelvisului cuprinznd - observarea mersului+ - inspecie locoregional - palparea oaselor i a esuturilor moi+ - determinarea motilitii+ - e'amen neurologic+ - teste speciale+ - e'amenul ariilor vecine. ,ersul se vor observa cei doi timpi ai mersului cnd membrul investigat este n contact cu pmntul i apoi, cnd membrul opus are acest contact. >otaia pelvic, marginea pelvic, fle'ia genunchilor, deplasarea lateral a corpului sunt ali parametri care se urmresc. 3e pot detecta cteva tipuri de mers - mersul de tip gluteus medius sau de abductor este specific pacienilor cu hipotonie de gluteus medius+ din cauza slbirii aciunii abductorilor oldului, linia pelvin normal este e'agerat. 6ersul este antalgic pentru c pacientul tinde s scurteze timpul de staionare pe oldul dureros. .nspecia i palparea vor descoperi e'crescene osoase, modificri pelvine i n lungimea membrelor inferioare sau contracturi musculare. 1alparea esutului moale include triunghiul femural cu ligamentul inghinal, artera femural, nervii i venele ca i muchii sartorius i lungul adductor. 3e palpeaz marele trohanter pentru eventualele bursite trohanteriene. 3e palpeaz nervul sciatic, creasta iliac, muchii oldului i cei pelvini. 3radul de mobilitate articular se determin pentru e'tensia pasiv care normal are AB grade, pentru fle'ie care normal are DAB grade, pentru abducie #FH , HB grade$, adducie #LB " AB grade$, rotaie intern #AH grade$ i rotaie e'tern #FH grade$. 8xamenul neurolo"ic este divizat n teste musculare i senzitive. 5este speciale 1 - testul <rendelenburg pentru gluteus medius n ortostatism cu spri)in pe un singur membru inferior normal, gluteus

medius disnpre partea de susinere se contract cnd cellat membru este ridicat i va ridica pelvisul de partea opus. Dac pelvisul rmne nemicat sau coboar condrolateral, muchiul gluteus medius este hipo, sau nefuncional. - se determin lungimea membrelor inferioare+ - testul :ber se realizeaz pentru contracia benzii ilio,tibiale+ - testul <homas pentru contractura de fle'ie+ - testul :rtolani pentru lu'aie congenital de old+ 8xamenul ariilor vecine se refer la regiunea coccigian, articulaia sacro,coccigian i la e'amenul rectal. 5u trebuie de uitat c ades, durerea primar de old este perceput cu localizare inghinal, iar simptomele din afeciunile zonei posterioare a oldului apar referite la coloana lombar+ durerea oldului mai poate dubuta i cu localizare la genunchi, astfel c se impune e'aminarea tuturo zonelor menionate. E-amenul 'i4ic al )enunchiului *onst n inspecie, palparea suprafeelor osoase i a prilor moi, teste de stabilitate a genunchiului, grad de mobilitate articular, teste neurologice i speciale. .nspecia va determina - tipul de mers+ - aliniamentul piciorului i al regiunii calcaneene cu descoperirea eventualelor poziii valg sau var, ce pot fora genunchiul+ - se va observa aliniamentul genunchilor tiind c e'ist O grade ale poziiei de valg n cazul genunchiului+ - la genofle'iune, se poate nregistra o durere profund datorit meniscului sau de origine patelar la ridicarea n ortostatism+ - chiti popliteali, edemul localizat rotulian #bursit$, la nivelul tuberculului tibial #boal :sgood,3chlatter$, proeminene laterale i mediale #degenerescen meniscal chistic$+ se va e'amina i oldul. Palparea osoas i a esuturilor moi este indispensabil.

,otilitatea pasiv i activ se determin mpreun cu testele de stabilitate. Domeniul pasiv de stabilitate a genunchiului are urmtoarele valori normale - fle'ie DAH grade+ - e'tensie B grade+ - rotaie intern i e'tern cte DB grade. 5estele neurolo"ice includ teste musculate pentru \uadripces i ceilali fle'ori, teste de sensibilitate i determinarea refle'elor. 5estele speciale se refer la e'plorarea meniscal. De e'emplu, la testul 6c6urra/, cnd meniscul este afectat, la fle'ia " e'tensia genunchiului se palpeaz i se aude un clic meniscal. E-amenul 'i4ic al pici$rului 1i )le4nei 3e realizeaz prin inspecie, palparea suprafeelor osoase i a esutului moale, teste pentru stabilitatea gleznei, determinarea refle'elor, teste speciale, evaluarea aspectului pielii, a unghiilor i a status,ului vascular. 3e vor cuta semne ale unor afeciuni reumatice, neurologice, sistemice i ale distrofiei refle'e simpatice. E'amenul piciorului ncepe cu date furnizate de aspectul nclmintei pacientului, unde diformitile acesteia ne indic aria afectat - piciorul n pronaie determin uzura marginii mediale a pantofului mai mult dect lateral+ - la fel piciorul var sau valg sau degetele n ciocan i diformitile halucelui vor modifica pantoful. (numite localizri ale durerii sunt tipice i sugereaz afeciuni - durerea dorsal sugereaz osteocondrita 3eever+ - durerea lateral apare n bursita calcanean+ - durerea plantar se ntlnete n bursita subcalcanee i neuroamele digitale. Deviaiile degetelor ca i deformri ale acestora i ale unghiilor sunt de notat - halucele deviat lateral i nclecnd al doilea deget n halus valgus+ - degete n ciocan. <rebuie palpat bolta plantar ca i articulaia inferioar tibio,fibular.

5u se va omite e'istena unor formaiuni ca ganglion, tumori sau melanoame. Palparea esuturilor moi poate descoperi tofi gutoi, btturi, neurinoame 6orton la nivel plantar interdigitale, mai frecvent ntre degetele A i F. 3radul de mobilitate articular se determin pentru glezn prin dorsifle'ia i fle'ia plantar a piciorului. 6obilitatea subtalar se investigheaz prin micri de inversie i eversie. 1rin micri de abducie i adducie se determin mobilitatea tersian medie. 1entru mobilitatea degetelor se folosesc micri de fle'ie i e'tensie ale acestora. E'ist i teste rapide care investigheaz - fle'ia plantar i mobilitatea degetelor prin mersul pe vrfuri+ - dorsifle'ia prin mersul pe clci+ - inversia prin mersul pe marginea lateral a piciorului+ - eversia prin mersul pe marginea medial a piciorului. 6obilitatea pasiv are urmtoarele repere - dorsifle'ia LB grade+ - fle'ia plantar a gleznei HB grade+ - inversia subtalar H grade+ - eversia subtalar H grade+ - abducia antepiciorului DB grade+ - adducia antepiciorului LB grade+ - pentru articulaia metatarso,falangian, fle'ia este de FH grade, iar e'tensia are OB " EB grade. 8xamenul neurolo"ic se adreseaz - muchilor dorsifle'ori #tibial anterior, lung e'tensor al halucelui, lung e'tensor al degetelor$ i fle'orilor plantari #lung i scurt peronier, gastroclemian i soleus, lung fle'or haluce, lung fle'or al degetelor i tibial posterior$+ - sensibilitii+ - refle'elor #refle' ahilian$. 3emne pentru alte afeciuni

- semnul Toman pentru tromboflebita profund+ - picior cav cu degete n ghiar n ata'ia Kriedreich sau boala *harcot,6arie, <ooth+ - picior echinovar, var sau valg n hemipaglia spastic. !mplicarea piciorului n bolile sistemice se manifest prin modificri - la nivelul articulaiilor metatarso,falangiene #afectarea halucelui n gut$+ - la nivelul mai multor articulaii #sinovita bilateral simetric din poliartrita reumatoid$+ - la nivelul cartila)elor articulare, a sinovialei, a capsulei articulare i a inseriilor ligamentare #spondiloartropatii seronegative$+ - la nivelul pielii i articulaiilor #psoriazis$. Distrofia simpatic refle' determin perturbriN vasculare i modificri trofice edem localizat, spasm muscular cu hiperestezie, disestezie i allestezie+ aspecte diferite ale pielii care poate fi cald, uscat i roie la nceput, pentru ca ulterior, s devin rece i cianozat. (i trziu, pielea devine atrofic, unghiile se modific, muchii se atrofiaz, iar esutul adipos de la nivelul piciorului dispare. Durerea a%d$minal0 Definiie durere n aria abdominal ades cunoscut ca durere stomacal mai ales popular. 5ume alternative crampe abdominale+ durere de stomac. 3emne de gravitate - e'istena unui traumatism abdominal care precede durerea cu L " A zile+ - durerea abdominal n timpul sarcinii+ - durere persistent de o lung perioad de timp+ - este nsoit de febr, grea, vrsturi, diaree+ - nsoit de gra, febr, balonare i constipaie+ - abdomen rigid+ - scaune cu snge sau vomismente cu snge. *auze comune

1entru c pot e'ista i alte cauze dect cele enumerate mai )os i care sunt considerate mai frecvente, simptomul durere trebuie de studia n relaie cu o serie de factori care vor fi amintii la analiza simptomelor+ n etiologia durerii abdominale se va aminti i terapia medicamentoas. Durerea trebuie analizat i n funcie de vrsta pacientului. *ele mai frecvente cauze ale durerii abdominale sunt - infecii vezicale+ - colecistice i=sau litiaz vezical+ - colici la copilul de vrst mic #sub F luni$+ - endometrioz+ - alergie alimentar+ - gaze n intestin+ - infecii cu salmonella i 3higella+ - hernie+ - indigestie+ - litiaz renal+ - intoleran la lactoz #intoleran la lapte$+ - dureri menstruale+ - chisturi ovariene+ - pneumonie la copii+ - infarct miocardic la vrstnici+ - durere abdominal recurent, prezent n special la copii i adolesceni, ca o perturbare somatizat ce traduce tulburri emoionale+ - faringit streptococic la copii+ - ulcer+ - fibroz uterin+ - gastro,enterite+ - ocluzie de arter mezenteric+ - ruptura anevrismului aortic+ - hernie ombilical ncarcerat sau strangulat. *auze mai rare, dar serioase pot fi - cancer ovarian+ - cancer de colon+ - alt form de cancer abdominal+ - apendicite+

- diverticulite+ - obstrucie intestinal+ - peritonite. Ga e'amenul medical se va avea n vedere - tipul durerii difuz sau generalizat sau cu o localizare specific #abdomen inferior, abdomen superior, periombilical, n care \uadrant abdominal$+ - calitatea durerii sever, ascuit, sub form de cramp, persistent sau constant, periodic+ - timpul n care se manifest durerea dac trezete pacientul din somn+ se produce dup mese+ se produce la L " A ore dup mese+ se accentueaz odat cu timpul+ a avut debut brusc+ are legtur cu menstruaia+ durat minute, ore, zile, luni+ a mai e'istat un episod similar n trecut. - iradierea durerii+ - factori ce agraveaz durerea poziie de decubit sau ortostatism, dup mncare sau butur, dup ingestia de lapte sau alcool, dup efort, dup stress, etc.+ - circumstane i factori care calmeaz durerea dup antacide sau produse lactate, dup medicaie, dup alimente, etc+ - alte condiii graviditate, alte semne de nsoire a durerii #febr, diaree, dispnee, vomismente, melen, hematemez$. E'amenul fizic se efectueaz la nivelul abdomenului. n cazurile grave n care durerea persist i este nsoit de semne de severitate se impune spitalizarea. n spital se vor practica o serie de teste e'amen barital, teste ale sngelui, urinii i scaunului, endoscopie gastrointestinal, seriografie gastrointestinal, ecografia abdominal, etc. <ratamentul la domiciliu se poate realiza n cazul durerilor uoare. 3e recomand evitarea alimentelor solide, se pot administra lichide i o medicaie antiacid. 3e vor evita narcotice i (!53 pn la sosirea medicului.

Durerea abdominal poate semnaliza o condiie de urgen medical sau chirurgical - durere abdominal sever nsoit de grea i febrpoate apare n apendicit sau n complicaiile unei diverticulite sau poate indica o obstrucie intestinal+ - durere abdominal cu grea, febr i constipaie apar n obstrucie intestinal+ - durere abdominal nsoit de rigiditate abdominal poate fi indice diagnostic pentru peritonite+ - durere abdominal nsoit de hematemez i melen poate semnaliza o hemoragie gastrointestinal care este periculoas indiferent de natura ei. Actul e-ual durer$ Definiie durere aprut n aria pelvin n timpul sau dup actul se'ual, att la femeie ct i la brbat. 5ume alternative dispareunie. 3emne de gravitate - dac este nsoit i de alte simptome+ - dac este vorba despre o problem fizic i nu una comportamental. *auze comune - partener agresiv+ - act se'ual prematur imediat dup natere i epiziotomie+ - menopauz cnd apar modificri n lubrefierea vaginal+ - hemoroizi+ - infecii ale tractului genito,urinar, mai ales infecii vezicale+ - vestibulit vulvar #inflamaia vestibulului vaginal, arie perineal ntre labiile mici ce cuprinde intrarea n vagin i uretra$+ - herpes genital+ - trebuie de avut n vedere i alte cauze mai rare. !storicul afeciunii i e'amenul fizic trebuie s aib n vedere - modalitatea de debut iniial i ulterior a fiecrui episod+

- localizarea durerii+ - factori de agravare atitudine specific fa de se', e'istena unui eveniment traumatic n trecut #abuz sau viol$, episoade emoionale deosebite , eventuale remedii ncercate i eficiena lor, alte simptome de nsoire. 6suri speciale pentru femei - evitarea actelor se'uale imediat dup natere. (cest lucru este recomandat dup cel puin trei sptmni+ - pentru femeile la menopauz folosirea de lubrefiani vaginali i de crfme cu estrogeni+ - n cazul endometriozei, tratamentul chirurgical poate fi o obiune+ - vestibulita vulvar n general necesit intervenie chirurgical. 6suri speciale pentru brbai - pentru infecii peniene se recomand antibiotice+ - n prostatite se recomand evitarea alcoolului, a condimentelor+ att n prostatite ct i n uretrite se prescriu antibiotice+ bi calde de plante a)ut la calmarea congestiei. *onsideraii n cel puin OH " NB R din cazuri, dispariunia este determinat de factori organici cel mai des este relatat durerea datorat unei lubrefieri inadecvate fie printr,o deficien de stimulare afectiv fie datotit unei medicaii care scade lubrefierea vaginal #de e'emplu medicaia antihistaminic$. 3entimentul de vinovie, conflicte interioare, nevoia de autopedepsire ca i ali factori psihologici pot determina dispariunia. Ga brbai durerea, n special din timpul e)aculrii, este asociat frecvent cu reducerea activitii se'uale. *a o complicaie a dispariuniei este reducerea i inhibarea apetitului se'ual. Durerea an$"rectal0 Definiie durere la nivelul regiunii anale i rectale. *auze comune

hemoroizi i fisuri anale+ herpes i sifilis perianal+ traumatisme anale legate de activitatea se'ual+ afeciuni infecioase anale #dermatite perianale, abcese, gangren, celulit$+ - corpi strini anali+ - cauze iritative abuz de la'ative, otrvire cu arsenic, sarcin ectopic. Durerile articulare Definiie durere la nivelul uneia sau a mai multor articulaii. 5ume alternative artralgii, redoare articular. 3emne de gravitate - febr+ - piedere ponderal+ - durere persistent mai mult de trei zile+ - durere ine'plicabil sever i nsoit de alte simptome ine'plicabile. *auze comune - uzura articular+ - leziuni accidentale ce includ fracturile+ - guta+ - osteoartrita+ - artrite septice+ - bursite i tendinite+ - boli infecioase grip, po)ar, febr reumatic, sindromul viral Epstein,2arr, hepatit, oreion, rubeol, varicel+ - condromalacia rotulei+ - osteomielit. E'amenul pacientului cu durere articular va include - localizarea durerii cu menionarea faptului c este uni, sau bilateral+

- debutul brusc sau insidios, dac este recurent i descrierea episoadelor anterioare+ - factori de agravare traumatism, poziie, inflamaie+ - factori care reduc durerea cldur=frig, poziie, masa), etc. <este diagnostice - e'amene sanguine pentru gut i pentru afeciunile articulare inflamatorii+ - e'amen radiologic+ <erapie - medicaie cerut de afeciunea cauzal+ - terapie fizical+ - repaus. Durerea auricular0 1i %ar$trauma Definiie durerea auricular este durere n zona urechii ce poate fi ascuit, surd, sub form de arsur, trectoare sau constant. 5ume alternative otalgie. 3emne de gravitate - otalgie sever la un copil cu disconfort marcat sau care dureaz mai mult de dou zile+ - asociarea cu infecii ale zonei auriculare+ *auze comune - obstrucia conductului auditiv e'tern cu obiecte strine sau cear auricular+ - infecii ale urechii e'terne sau interne otit e'tern acut i cronic, otit e'tern malign, otit medie acut i cronic+ - altitudine+ - perforarea i ruptura timpanului+ - infecii dentare+ - infecii sinusale+ - artrit ma'ilar+ - faringite i tonsilite cu durere referit la nivelul urechii.

!storicul i e'amenul fizic vor urmri - modalitatea de debut+ - evoluia durerii staionarea, nrutit sau ameliorat fa de debut+ - durere constant sau n episoade+ - nsoit de febr, durere retroauricular, acufene i de lichid de drena) de la nivelul urechii. E'amenul fizic include e'aminarea urechii, a nasului, a zonei mastoidiene i a faringelui+ durere, edem sau roea la nivelul mastoidei sunt semne ale unei infecii severe. <ratament - antibiotice+ - antihistaminice+ - drena)ul urechii mai ales la copii+ - analgezice+ - decongestive nazale pentru deschiderea trompei Eustache+ - n cazul durerii datorate coborrii brute de la mare altitudine, calmarea se poate produce prin nghiire sau masticaie. *opiii mici pot folosi un biberon cu lapte+ - aplicarea de cldur la nivelul urechii reduce disconfortul+ - la copil trecerea la poziie ridicat poate calma durerea prin reducetrea presiunii n urechea medie+ - se va evita aspirina la copii i adolesceni cu grip sau vrsat de vnt datorit riscului de sindrom >e/e, care este o problem serioas a creierului i ficatului. 7a copil - iritabilitatea i frecatul n zona urechilor este semn de durere auricular+ - durere asociat cu febr+ - ipete, iritabilitate, frecatul urechii sunt semne care sugereaz infecii ale urechii+ - muli copii prezint o alterare a auzului n timpul i dup infecia auricular, dar care este tranzitorie.

.ar$trauma urechii Definiie senzaie de disconfort la nivelul urechii datorit unei diferene presionale ntre cele dou fee ale timpanului. *auze bloca)ul trompei lui Eustache+ zborul la nlime mare+ ascensiuni montane+ scufundri acvatice+ congestii nazale+ infecii ale cilor respiratorii superioare+ bloca) congenital al trompei lui Eustache.

Durere la ni,elul re)iunii calcaneene 3emne de gravitate - durerea devine mai intens n ciuda tratamentului+ - nu e'ist ameliorare dup o lun+ - durerea este asociat cu febr i tumefacie local+ *auze comune - fascit plantar+ - bursite+ - tendinit (chilian+ - pinten calcanean. E'amenul va determina - debutul i evoluia+ - simptome i semne asociate modificare n volumul osului+ - localizare uni,sau bilateral, n partea de )os a tendonului lui (chile, n partea posterioar a gleznei, n partea anterioar, etc.+ - calitatea durerii ascuit, sub form de neptur, surd+ - factori de agravare e'erciiul fizic, ortostatismul, o cztur recent sau rsucirea gleznei, apariia durerii la un atlet sau la profesiuni la care picioarele sunt solicitate+ - asocierea cu late simptome edem, eritem.

E'amenul fizic este a'at pe e'aminarea detailat a piciorului i gleznei i este completat de e'amenul radiologic i teste sanguine pentru inflamaii. <ratament - n fascitele i bursitele plantare, uneori doar schimbarea pantofilor poate fi benefic, la fel i odihna+ - se mai recomand talonete plantare, antiinflamatorii i antialgice+ - aceleai recomandri sunt valabile i pentru tendinita (chilian+ - pentru celelalte afeciuni se va face tratament specific medical sau chirurgical. Ce'aleea Definiie durere la nivelul capului de cauze diferite. 5ume alternative cefalee, cefalalgie. 3emne de gravitate - debut brusc al cefaleei sau e'ploziv+ - nrutirea odat cu timpul sau cefalee asociat cu dificulti vizuale, modificri ale vorbirii, probleme n motilitatea membrelor inferioare sau superioare+ - cefalee asociat cu febr i rigiditate a gtului+ - cefalee asociat cu traumatismul e'tremitii cefalice+ - cafaleea este cea mai cumplit avut vreodat i a debutat brusc+ - cefalee persistent mai multe zile+ - cefalee frecvent fr o pauz aparent. *auze comune - cefaleea de tensiune care poate fi asociat sau nu cu factori stresani psiho,sociali este caracterizat prin durere unilateral la nivelul capului i gtului+ durere cu durat sptmni sau luni cu fluctuaii n intensitate i cu scurte perioade de calmare+

durere n oricare timp al zilei+ durere descris ca o band strns, pulsatil, dar niciodat nsoit de febr+ - cefaleea mi"renoas poate fi precedat de oboseal i depresie, de perturbri vizuale #pierderi vizuale periferice, flash,uri luminoase, etc.$ este caracterizat prin durere unilateral, dar care poate uneori cuprinde ntregul cap+ durere pulsatil aprut dimineaa i nrutit ulterior+ crizele se pot produce la cteva zile ori cteva sptmni i pot dura ore, mai rar o zi sau dou+ durerea poate fi agravat de stress, alcool sau alimente cum este ciocolata+ durerea poate fi nsoit de senzaie de grea i vomismente i este calmat de somn+ e'ist un istoric familial al migrenei+ - cefaleea de tip +cluster-, o varietate a migrenei se caracterizeaz prin n timp ce migrena tipic este mai frecvent la femei, cefaleea tip -cluster. apare mai ales la brbai+ durerea este retroocular, de obicei n dreptul aceluiai ochi+ durerea apare brusc+ atinge un ma'im n H " DB minute i dispare n mai puin de D or+ durerea poate fi declanat de alcool+ durerea se poate produce de mai multe ori ntr,o zi sau ntr,o sptmn i apoi dispare. - sinu&ita acut i cronic este caracterizat prin durerea aprut n timpul sau dup un guturai sau o grip sever+

durerea este localizat la nivelul unei arii specifice a feei corespunztoare sinusurilor ma'ilare sau frontale+ durerea este mai sever dimineaa datorit mucusului care nu a fost drenat+ durerea este agravat de tuse, strnut sau micri brute ale capului+ durerea este accentuat de consumul de alcool, modificri ale temperaturii ambiante, sezonul rece, trecerea dintr,o camer nclzit n alta rece+ e'ist un istoric cu alergii. - arterita temporal determin cefalee cu urmtoarele caractere durere aprut la persoane peste HB ani+ durere agravat de masticaie+ dureri la nivelul ntregului corp+ alterarea vederii+ febr+ piedere ponderal. - alte cau&e comune includ cefaleea benign+ guturaiul+ febra+ consumul de alcool+ traumatismul capului+ infecii ale regiunii capului sau gtului fr interesarea creierului #faringite, mastoidite, infecii ale urechii, sinuzite$+ influenza+ stress,ul+ sindromul premenstrual+ abcese dentare+ medicaii ca !ndometacinul, nitraii i vasodilatatoare+

supradoz de cafein, ergotamin, medicamente simpatomimetice+ abuz de droguri+ - cau&e rare anevrism cerebral+ tumor cerebral+ meningit+ encefalit. Diagnosticul se bazeaz pe istoricul oferit de pacient. &n )urnal al cefaleei este util pentru a rspunde la urmtoarele ntrebri - localizarea durerii occipital, temporal, frontal, periorbital, generalizat+ - durere unilateral sau bilateral+ - aprecierea intensitii durerii+ - debut i evoluie+ - asociere cu alte simptome+ - factori agravani poziie decliv sau ortostatic, tuse sau alte acte care reproduc manevra Palsalva, producerea durerii prin evocri traumatice, legturi cu faza menstrual+ - factori de calmare medicaie, folosirea factorilor fizici, ergotamina+ - simptome asociate durerii senzaie de vom, dificulti ale vorbirii, stare de slbiciune, pierdere temporar a acuitii vizuale ntr,un hemicmp vizual, lcrimare, congestie i secreie nazal, etc. <estele diagnostice se adreseaz afeciunii ce produce durerea. <ratamentul este specific fiecrei afeciuni cauzatoare de cefalee. Durerea de cau40 c$ tal0 Definiie durerea sau disconfortul aprute n aria cutii toracice. 5ume alternative durere a cutii costale sau durere a cutii toracice. *auze comune

- traumatisme cu fractur costal sau cu strivire=sfrmare a coastelor+ - costocondrit #inflamaie a cartila)ului costal$+ - osteoporoz+ - pleurezie #durerea este agravat la inspirul profund$+ - alte cauze. Diagnosticul se bazeaz pe istoric i e'amenul fizic. Elementele de urmrit sunt - debutul i evoluia durerii+ - calitatea durerii neptur sfredelitoare ca o arsur sub form de presiune, etc. - localizare cu precizarea ariei e'acte, uni,sau bilateral+ - factori agravani durerea se nrutete la apsarea cutiei toracice sau rsucirea trunchiului+ durerea se accentueaz la tuse+ durerea devine mai intens la respiraia profund+ e'istena unui traumatism n regiunea toracic+ - alte simptome. E'aminarea fizic se a'eaz pe plmn, cord, coaste, mediastin, esuturile toracice. <estele diagnostice se refer la e'amenul toracic radiologic, scaner osos cnd se suspecteaz un cancer al oaselor, puncie pleural n cazul pleureziei, electrocardiogram .a. Durere la ni,elul c$tului Definiie durere n articulaia cotului, alta dect prin traumatism direct. 3emne de gravitate - durere prelungit+ - e'ist o deformare a regiunii cotului i durerea nu permite folosirea acestei articulaii+

- durere asociat cu febr, edem i roea a zonei nsoite de incapacitate de folosin articular. *auze comune - solicitarea articular la tenismani+ - bursite+ - artrite+ - infecii ale cotului. E'amenul zonal i istoricul trebuie s precizeze - localizarea durerii uni, sau bilateral, migrare i la alte articulaii+ - e'istena unei proeminene la nivelul cotului+ - debut i evoluie debut brusc sau insidios, agravare a durerii sau calmare spontan+ - asociere cu alte simptome. *onduit terapeutic - n cotul tenismanului se vor administra un antialgic i un corticosteroid in)ectat n aria dureroas, dar nu mai mult de A in)ectri+ chirurgia trebuie s fie o ultim alegere. 3e recomand reducerea=ncetarea activitii fizice i aplicaii de ghea dup )oc. nclzirea lent nainte de )oc i e'erciii de ntindere sunt utile. n bursite se recomand odihn, ghea i pstrarea mobilitii. Cheaa aplicat alternnd )umtate de or cu cte DH minute pauz ntr,un ciclu de I " N ore se poate dovedi e'trem de util. &rmeaz dou zile de odihn i apoi, cel puin trei sptmni, se va evita activitatea care a determinat bursita. Dup aceast perioad se poate relua tonifierea i folosina gradat a muchilor din )urul cotului. n artrite se recomand analgezice i terapie fizical. n infecii este recomandat tratamentul antibiotic.

Durere la ni,elul cre tei ti%iale Definiie durere localizat la nivelul crestei tibiale aprut dup e'erciiu fizic efectuat mai ales dup o perioad de inactivitate relativ. *auze comune , periostit tibial+ , fractur de stress+ - sindromul de lo) anterior a gambei, dar care afecteaz de obicei partea e'tern. Durerea la ni,elul cutiei t$racice Definiie durere, greutate, presiune sau disconfort la nivelul pieptului. 5ume alternative durere pectoral, senzaie de arsur toracic. 3emne de gravitate - debut brusc de disconfort la nivel toracic resimit de un adult, situaie cnd este mai sigur s ne gndim la o afeciune cardiac+ o fals alarm nu ne face s pierdem nimic, dar ignorarea unei cauze cardiace poate duce la pierderea unei viei+ - e'istena unei dispnei, a unui puls neregulat i transpiraie+ - durerea persist mai mult de A , H zile. *auze comune - angin stabil+ - angin instabil+ - infarct miocardic acut+ - pleurezie+ - hiperventilaie+ - ulcer gastric+ - colecistite+ - colelitiaz+ - an'ietate+ - pneumonie cu interesare pleural+ - costocondrit+

tuse de lung durat+ herpes Qoster+ indigestie i reflu' gastro,esofagian+ prolaps de valv mitral+ traumatism toracic+ astm+ osteocondrit+ pneumomediastin i pneumotora'+ embolii i tumori pulmonare+ dureri asociate lactaiei+ miozit pectoral+ nevrite #intercostale$+ sindrom postraumatic dup cateterism cardiac+ boli de colagen+ uremie cu localizare pericardic.

1roblemele care documenteaz istoricul afeciunii includ - localizarea durerii interscapular, sternal, substernal, subclaviar, uni,sau bilateral+ - calitatea durerii sever, sub form de constricie, presiune, greutate, arsur+ - debut i evoluie debut recent, recurent, brusc, zilnic la acelai timp, noaptea a evoluat n severitate, durere continu sau n episoade+ - iradiere spre umr, spre bra, spre gt, posterior, n partea inferioar a toracelui, mandibular+ - factori de agravare respiraia profund, tusea, modificarea poziiei, micrile, mncatul, stress,ul mental, repausul+ - factori de calmare a durerii repausul, nitroglicerina, medicaia antiacid i ingestia de lapte, eructaia+ - asocierea cu alte simptome. 3e vor monitoriza semnele vitale puls, presiune arterial, frecven respiratorie, temperatur. E'amenul fizic se adreseaz peretelui toracic, plmnului i inimii. 3pitalizarea se impune n cazurile cu durere sever sau cnd cauza durerii nu este precizat.

<estele diagnostice pot include - e'amen sanguin #GDT i izoenzimele, *1M i izoenzimele$+ - cateterismul cardiac+ - E*C i E*C de efort+ - e'amen scaning pulmonar+ - e'amen radiologic toracic+ - teste mai cople'e dup cauza bnuit. *onsideraii generale De cele mai multe ori, durerea toracic este asociat cu o afeciune cardiac. Durerea cardiac poate fi uoar sau intens, poate fi nlocuit cu senzaie de presiune sau constricie toracic. Krecvent este localizat retrosternal i poate iradia posterior n ma'ilarul i umrul, de obicei, stng, poate fi nsoit de senzaie de grea, dispnee i transpirii. 6n"ina stabil este caracterizat de o durere de la D " DH minute provocat de efort i calmat de ntreruperea activitii fizice i administrarea de nitroglicerin. 6n"ina instabil apare n repaus sau prin transformarea unei anginestabile cnd cresc frecvena, severitatea i durata episoadelor dureroase. (ngina instabil se poate sfri printr,un infarct miocardic. Disconfortul toracic se prelungete mai mult de DH " LB minute i nu cedeaz la odihn sau administrare de nitroglicerin. Durerea peretelui toracic poate fi pus n eviden prin presiune e'ercitat cu degetul n aria de disconfort i cnd se reproduce sau se agraveaz durerea. >areori se asociaz durerea toracic cu durerea de cauz cardiac. Durerea din pleure&ie se accentueaz prin tuse i respiraie profund, n timp ce durerea de cauz cardiac nu se modific. ;iperventilaia poate provoca durere toracic n special la tineri. Durerea din ulcerul "astric apare cnd stomacul este gol i este calmat de ingestia de alimente.

Durerea de cau& biliar se accentueaz postprandial i are iradierea caracteristic n bretea la nivelul umrului drept. Durere la ni,elul de)etel$r Definiie durere n unul sau mai multe degete. 3emne de gravitate , e'istena unui traumatism+ , durerea persist i dup dou sptmni de tratament la domiciliu+ , e'istena paresteziilor i tremurturilor la nivelul degetelor+ , durere sever n repaus la nivelul degetelor+ , imposibilitatea de a strnge degetele. *auze comune , traumatism sau leziune+ , osteoartrite+ , fenomene >a/naud+ , artrit reumatoid a adultului i )uvenil+ , afeciuni ale nervilor minii+ , tulburri circulatorii la nivelul minii. E'amenul trebuie s determine - localizarea durerii #la care deget, la prile moi sau articular uni, sau bilateral$+ - debut i evoluie+ - calitatea durerii #arsur, strivire, neptur$+ - istoricul medical #durere recent sau veche, simptome de nsoire$. E'amenul fizic va urmri prin ispecie i palpare aspectul i motilitatea minii i a degetelor. <este diagnostice e'amen radiologic al minii. <ratament particularizat dup afeciunea care determin durerea. (tenie la indicaiile de tratament cortizonic i cu antiinflamatoare i

antialgice puternice care prin reducerea durerii permit activitatea fizic i n unele cazuri, aceasta poate agrava leziunea. Durerea la de)luti*ie Definiie durere n timpul deglutiiei sau senzaie de arsur la deglutiie. 5ume alternative odinofagie. 3emne de gravitate - durere de o perioad mai mare de timp+ - durere dup ingestie de acizi i substane caustice. *auze comune - iritaii de orice natur ale cavitii bucale i palatului moale, faringe i esofag+ - probleme musculare la nivel esofagian #reflu'$+ - infecie bacterian, viral i fungic #de e'emplu esofagit cu *andida$+ - corpi strini #oase de pete$+ - spasm esofagian. E'amenul pacientului va stabili - modalitatea de apariie a durerii i se va preciza dac debutul se situeaz n copilrie+ - frecvena i tipul durerii #constant sau intermitent$+ - factori de agravare #e'emplu febr, inhalarea de substane iritante$+ - simptome asociate #dificulti la deglutiie i=sau respiraie$. E'amenul fizic se realizeaz pentru cile respiratorii superioare i tubul digestiv. <este utile pentru diagnostic pot fi o e'aminare sanguin, un e'udat faringian, e'amenul radiologic al regiunii gtului, e'amen baritat, endoscopie cu biopsie i manometrie esofagian. Dac o persoan se plnge de durere la deglutiie i prezint i semne de disfuncie respiratorie se va realiza imediat manevra Teimlich.

Durerea de cau40 dentar0 Definiie durere la nivelul sau din cauza dintelui. 3emne de gravitate - durere persistent mai mult de o zi sau dou, sau durere sever+ - durere nsoit de febr, otalgie sau durere la deschiderea larg a gurii. *auze comune - carii dentare+ - abcese dentare+ - otalgie+ - leziune mandibular sau a gurii+ - infarct miocardic acut cu durere la nivelul ma'ilarului i dinilor+ - sinuzite. 1ersoana cea mai indicat n cazul acestui tip de durere este stomatologul. E'amenul medical va stabili debutul, severitatea, localizarea, factorii de agravare i de calmare i e'istena unor simptome de nsoire #febr, probleme dentare anterioare, indigestie, grea, transpiraii, durere precordial sau la nivelul gtului, sngerare$ i medicaia administrat. Di men$reea la ad$le cente 5ume alternative durere menstrual. Definiie menstruaii dureroase la adolescente. *auze comune - de obicei funcionale care nu sunt asociate cu o condiie patologic+ - sindroame inflamatorii genitale i pelvine+ - endometrioza+ - agenezia vaginal+

- boli cu transmitere se'ual. De obicei, dismenoreea apare la adolescente la L " A ani de la debutul menstruaiei. 3e manifest ca dureri sub form de crampe abdominale n partea inferioar a abdomenului #hipogastrul flancuri$ cu debut cteva ore nainte de producerea menstrei, uneori chiar cu D " L zile avans. Durerea poate fi uoar sau sever i poate fi asociat cu grea i vrsturi i tulburri de transzit intestinal #constipaie sau diaree$. <ratament antialgic i acolo unde este cazul, obstetrico,ginecologic. Durerea la ni,elul e-tremit0*ii ce'alice Definiie durere cantonat la nivelul masivului facial, scalp, regiune occipital. *auze comune - traumatism facial i cranian al scalpului i neuropatie superficial+ cervical+ cu afectarea sistemului bazilar+ disecia carotidei interne+ spinal, ligamentar i muscular+ intracranian+ - hemoragie subarahnoidian+ - infecii intracraniene #meningite virale i bacteriene, aseptice i determinate de unele droguri, secundare unor tumori i chisturi, abcese cerebrale cu reacii parameningiene, leziuni T!P cerebrale, empiem subdural, abcese epidurale i hipofizare, apople'ie hipofizar, encefalite$+ - afecini cerebro,vasculare #ischemii, hemoragii, tromboze venoase, disecii arteriale, tumori, encefalopatia hipertensiv$+ - infecii sistemice nsoite de encefalee #pneumonii, febr tifoid, pielonefrite, infecie primar T!P, spirochitoze, ri0etsioze$+ - cefalei vasculare provocate #efort de tuse, de altitudine i de compresie, de activitate se'ual$+ - arterita temporal+

sinuzita+ nevralgii #trigemen, occipital$+ eclampsia+ hipotensiunea G*>+ afeciuni de cauz dentar, ocular, otic, nazal+ afeciuni traumatice i infecioase ale masivului facial #fracturi, parotidite, sialolitiaz, iodism, infecii ale spaiului masticator$+ durere referit n infarctul acut de miocard i anevrismul disecant de aort+ infecii ale spaiunlui faringian lateral+ afeciuni sistemice cu leziuni orale #leucemie, candidoz, herpes, medicamentoase, T!P, diabet , neoplasme, uremie, into'icaii$+ alergii i infecii ale cavitii bucale.

E'amenul fizic, investigaiile i tratamentul sunt particularizate pentru fiecare afeciune.

Durere 'arin)ian0 Definiie senzaie de disconfort, durere sau zgrietur la nivel faringian. 5ume alternative durere n gt. 3emne de gravitate - dificultate la deglutiie sau respiratorie+ - febr+ - adenopatii cervicale+ - puroi la nivel faringian+ - erupii cutanate. *auze comune - respiratul pe gur care determin uscciunea mucoaselor+ - rceala obinuit+

faringite virale i streptococice+ mononucleoza infecioas+ corpi strini faringieni+ inserie de tub n timpul intubaiei traheale+ dup tonsilectomie i adenoidectomie+ boli eruptive ale copilriei.

E'amenul medical va stabili - debutul durerii, dac aceasta e'ist i la ali membri ai familiei+ - dac e'ist tulburri de somn, de deglutiie, de vorbire+ - factori de agravare #nrutire nocturn, respiraie oral$+ - factori de calmare #medicaie, cldur local$+ - simptome de nsoire #dispnee, febr, alergii, o leziune recent, adenopatii$. n scop diagnostic se pot realiza hemoleucogram, e'amen bacteriologic faringian i teste pentru mononucleoz. <ratament particularizat dup afeciunea cauzal.

Durere la ni,elul 'lancuril$r Definiie durere n arii tronculare cunoscute sub numele de flancuri situate ntre zona abdominal superioar i dorsal. 3emne de gravitate - febr, frison, grea, vomismente+ - hematurie+ - durere ine'plicabil de un timp ndelungat+ *auze comune - pielonefrita acut+ - spasm muscular+ - nefrolitiaz+ - abcese renale+

- herpes Qoster+ - artrit spinal+ - boal discal. E'amenul pacientului va avea drept scop - localizarea durerii #uni, sau bilateral, aria de manifestare$+ - calitatea durerii uoar, sub form de cramp sau colicativ+ - debut i evoluie+ - iradierea durerii spre spaiul inghinal i coaps, spre zona lombar, toracal+ - simptome asociate grea i vrsturi. n scop diagnostic se pot realiza urmtoarele teste - monitorizarea aportului i e'creiei lichidiene+ - urocultur i e'amen simplu de urin+ - ecografia abdominal i renal+ - e'amen tomografic abdominal+ - cistoscopie+ - pielografie intravenoas+ uretero,pielografie retrograd+ - cisto,uretrografie+ - e'amen sanguin+ - e'amen radiologic al coloanei lombo,sacrate. <ratamentul este particularizat dup afeciunea cauzal. Durerea la ni,elul )am%el$r Definiie senzaie de oboseal, arsur, durere la nivelul gambelor determinat de tulburri circulatorii arteriale i venoase sau afeciuni neurologice i perturbri electrolitice. 5ume alternative crampe+ claudicaie. 3emne de gravitate - durere instalat brusc, ine'plicabil+ - semne inflamatorii locale. *auze comune

- ateroscleroz obliterant+ - tromboflebite+ - perturbri electrolitice #*a i 6g$. E'amenul pacientului va urmri precizarea urmtorilor parametri - debut i evoluie #nocturn, de repaus, la efort$+ - calitatea durerii #ascuit, sub form de crampe$+ - factori de agravare #efort, ortostatism=clinostatism, fumat, consum de alcool, diabet, impoten la brbai, semne de slbiciune sau paralizie a membrelor inferioare$. E'amenul se completeaz cu detectarea pulsului arterial n diferite regiuni ale corpului i cu o serie de teste determinarea presiunii arteriale i oscilometria membrelor inferioare, ultrasonografia DSppler, E*C, aortografie. Durerea )enerali4at0 Definiie durere resimit la nivelul mai multor muchi i=sau articulaii. *auze comune - durere de cauz muscular sau miopatic polimiozit, dup efort, infecii virale, datorit afeciunilor musculare metabolice #de e'emplu prin afectarea carnitin, palmit/ltransferazei, afeciuni mitocondriale, etc$+ - afeciuni endocrine hipo, i hipertiroidism, boal (ddison, panhipopituitarism, hipoparatiroidism i hipocalcemie+ - abuz de alcool i droguri+ - asociat cu anumite conduite terapeutice lovastatin, acid epsilon aminocaproic, Emetin, *lofibrat+ - prin deficit de minerale i electrolii hipo0aliemie, hipomagneziemie, hiposodiemie, hipofosfatemie+ - tetanos+ - trichinoz+ - otrviri stricnin+ - mucturi de insecte pian)enul Pduva neagr+ - sindromul mialgie,eozinofilie+ - fibromialgia+

- durerea neuropatic+ - durerile articulare i musculare din strile febrile+ - 3!D(. Durere la ni,elul )enunchiului 3emne de gravitate - genunchiul nu poate tolera greutatea corpului n ortostatism+ - durerea este asociat cu febra+ - durere sever n clinostatism+ - durere persistent dup A zile de tratament la domiciliu+ - durere i edem la nivelul genunchiului. *auze comune - leziune sau traumatism al ligamentului sau cartilaginos+ - osteoartrit+ - artrit reumatoid+ - artrit gutoas acut i cronic+ - boal 3till+ - chist 2a0er+ - bursite+ - condromalacia rotulei+ - infecie gonococic a genunchiului+ - boal :sgood,3chlatter+ - pseudogut+ - artrit psoriazic+ - sindrom >eiter+ - GED+ - sclerodermie. 3e vor stabili urmtoarele caracteristici ale durerii - debut i evoluie #acut sau insidios, continu sau n episoade$+ - localizare uni, sau bilateral+ e'tern " intern, spaiul popliteu sau anterior, la nivelul genunchiului sau sub genunchi+ - calitatea durerii permite sau nu ortostatismul, mersul+

- factori de agravare e'istena unui accident sau traumatism anterior, folosire e'clusiv a unui singur membru inferior, febr i edem+ - factori de calmare tratamentul. n scop diagnostic i dac durerea permite se va evalua domeniul de micare articular. 3e mai pot practica puncie cu e'tragerea lichidului nsoit de e'amen microscopic i bacteriologic i e'plorarea radiologic a genunchiului. <ratamentul poate fi medical i=sau chirurgical dup afeciunea cauzal. : form particular a durerii de genunchi este cea a alergtorilor cauzat de mpingerea lateral i n pronaie a rotulei. (ceasta cauzeaz o proast aliniere ntre rotul i esutul con)unctiv i muchii implicai n micrile genunchilor. Durere cant$nat0 de re)iunea anteri$ar0 a )=tului Definiie senzaie dureroas localizat superficial sau profund n zona anterioar a gtului. *auze comune - traumatisme regionale+ - afeciuni supurative tiroidiene+ - hemoragii ale nodulilor tiroidieni+ - neoplazie tiroidian+ - carotidinie+ - afeciuni ale muchilor regionali digastric i stiloid+ - abcese dentare+ - disecia carotidei interne+ - afeciuni esofagiene diverticulit, carcinom+ - durere referit de origine cardiac, pericardic, aortic, n pneumomediastinul spontan. E'amenul clinic i paraclinic se realizeaz dup afeciunea cauzal.

Durere la ni,elul re)iunii laterale a )=tului Definiie durere i disconfort, superficiale sau profunde latero, cervicale. *auze comune - afeciuni virale i bacteriene ale parotidei+ - litiaza salivar+ - limfadenopatii cervicale+ - infecii ale spaiunlui lateral faringian+ - chisti infectai #Tigroma$+ - sindromul de muchi trapezi+ - durere referit de cauz cardiac, pericardic, pleural, aortic #anevrism disecant$+ Durere la ni,elul re)iunii p$ teri$are a )=tului Definiie durere i disconfort, superficiale i=sau profunde cu localizare postero,cervical. *auze comune - meningite virale i bacteriene+ - hemoragii subarahnoidiene+ - cauze discale cervicale hernie, degenerescen+ - osteomielite cervicale+ - abcese epidurale+ - mielit transvers+ - fracturi cervicale+ - radiculite+ - pahimeningite cervicale+ - osteoartrite+ - nevralgii+ - afeciuni reumatismale+ - infecii toracice i de la nivelul membrului superior cu durere referit. !ndiferent de localizarea durerii n regiunea gtului e'ist cteva semne de gravitate - durerea e'ist de cteva zile+

- este asociat cu febr i cefalee, gtul este rigid astfel c brbia nu mai poate atinge toracele+ - durerea iradiaz ntr,un bra sau este nsoit de parestezii+ - durerea este acompaniat de edemul dureros al glandelor din regiunea gtului. 1rintre alte cauze de durere la nivelul gtului se mai pot enumera - spasmul muscular care poate proveni i din dormitul n poziie incorect+ - influenza suspectat cnd durerea se asociaz cu febr, mialgii i cefalee+ - mononucleoza+ - n rare cazuri, cancerul. *a i pentru alte tipuri de durere se vor preciza - localizarea durerii anterior, lateral, posterior, uni, sau bilateral+ - simptome asociate rigiditate, tulburri de vorbire, etc.+ - debut i evoluie acut,insidios, evoluie nefavorabil, durere continu sau nu. Kuncie de afeciunea cauzal se vor mai recomanda e'amenul radiologic, e'amen tomografic, analiza G*> i teste de e'plorare sanguin. <ratamentul este al afeciunii cauzale. De cele mai multe ori un drog miorela'ant i purtarea unui guler cervical pot fi de a)utor. 3pasmul muscular poate fi combtut i prin aplicaii de cldur local. 1entru durere se recomand antialgice. Durerea la ni,elul )le4nei 3emne de gravitate - durere datorit unui traumatism+ - asociere cu febra+ - semne locale de inflamaie rubor, tumor, dolor, color+ - glezna nu poate suporta greutatea corpului+ - imposibilitate de a merge+ - durerea persist de mai mult de A zile.

*auze comune - leziune sau traumatism+ - artrit gutoas acut sau cronic i pseudogut+ - osteoartrite+ - artrit reumatoid+ - artrit psoriazic+ - artrit septic+ - sindrom >eiter+ E'amenul trebuie s precizeze - localizarea i distribuia durerii uni, sau bilateral, migratorie sau nu+ - debutul i evoluia+ - asocierea cu alte simptome febr, cldur local, roea, durere la atingere uoar. n scop diagnostic se poate aspira lichidul sinovial realizndu,se un e'amen comple' asociat cu e'plorarea radiologic. <ratamentul este specific afeciunii cauzale. Durere )enerali4at0 de cau40 articular0 Definiie durere cantonat la nivelul mai multor articulaii. *auze comune - artrite reactive, gonococice i non,gonococice, virale #cu T!P, n hepatita 2, cu parvovirusuri, rubeolice$, poststreptococice, n poliartrita reumatoid+ - poliartrite i vasculite gut, poliartrite asociate cu boli inflamatorii intestinale, etc.+ - poliartrite asociate cu afeciuni maligne #leucemie, carcinom, limfom$ sau cu hipercolesterolemia familial+ *auze rare - sifilis secundar+ - bruceloz+

- sinovite alergice+ - reumatism tuberculos+ - datorate terapiei medicamentoase. Durere )enerali4at0 la ni,elul pielii *auze comune - leziuni dup e'punere la soare+ - arsuri+ - afeciuni buloase acute #necroliz epidermal to'ic$+ - leziuni pustuloase acute #impetigo, psoriazis pustulos generalizat, etc.$+ - paniculite+ - sindrom 3[eet+ - celulit generalizat+ - purpura fulminans+ - durere psihogen. Durere la ni,elul unui hemic$rp *auze comune - sindromul talamic+ - mimarea unui sindrom talamic n infarctul #sub$cortical, sindromul Jallenberg, leziuni medulare+ - artrite asimetrice acute gonococice, asociate cu hepatita 2, n febra reumatic, asociate cu boala inflamatorie intestinal, sindrom >eiter, Zersinioz+ - traumatisme la nivelul unui hemicorp. Durerea in)hinal0 Definiie durere i disconfort la nivelul spaiului inghinal. Kactori de gravitate - durere persistent i ine'plicabil mai ales cnd este sub form de arsur+ - durere acompaniat de hematurie.

*auze comune - hernie+ - adenopatie limfatic regional+ - torsiune testicular+ - litiaz renal+ - inflamaia ligamentului inghinal+ E'amenul pacientului va stabili - e'istena unui traumatism sau lezuni recente+ - modificri survenite n activitatea normal dificultYi la purtarea unei greuti sau ascensiune pe scri sau pe un plan nclinat+ - toate caracteristicile durerii referitoare la debut, localizare, calitate, iradiere, simptome asociat #tumefacie sau protuberane locale, febr, adenopatii n oricare parte a corpului, hematurie$. Ga e'amenul loco,regional se va ncerca determinarea e'istenei unei hernii. n scop diagnostic se vor face teste sanguine i urinare completate cu e'amen radiologic. <ratamentul medical sau chirurgical se realizeaz dup afeciunea cauzal. Durere inter capular0 1i capular0 Definiie durere i disconfort nregiunea omoplailor i ntre acetia. *auze comune - infarct miocardic+ - anevrism disecant de aort+ - litiaz biliar+ - pielonefrit+ - pleurite+ - durere miofascial+ - fractur de coloan vertebral dorsal+

- herpes Qoster+ - abcese epidurale i mielit transvers+ - traumatisme+ - osteomielite+ - radiculopatii cervico,dorsale. Durere l$m%$ acrat0 ne peci'ic0 Definiie durere a regiunii lombosacrate de cauz necunoscut. Este un tip de durere determinat de cauze ce includ leziuni de suprasolicitare, perturbri musculare, postur patologic, presiune pe o rdcin nervoas, dar de obicei nu se poate identifica agentul cauzal. Durerea l$m%$ acrat0 Definiie durere la nivelul coloanei sau al muchilor din regiunea lombosacrat. 3emne de gravitate - persistena durerii mai mult de o sptmn+ - asocierea cu febra i edemul+ - iradierea durerii ctre genunchi ceea ce sugereaz presiune pe emergena nervilor spinali+ - durere aprut dup un traumatism+ - e'istena paresteziilor la nivelul membrelor inferioare. *auze comune - ntinderi musculare+ - dureri musculare datorit unei infecii virale+ - sindrom premenstrual sau dureri menstruale+ - poziie aezat prelungit+ - postur patologic+ - artrite+ - la copii scolioz, cifoz 3cheuermann, spondiloliz+ - cauze necunoscute. *auze mai rare, dar serioase - infecie vezical+ - endometrioz+

cancer ovarian+ chiti ovarieni+ presiune pe o rdcin nervoas+ ruptura unui disc vertebral.

n caracterizarea durerii se vor urmri - localizarea uni, sau bilateral+ - calitatea durerii sever, de cauz sciatic sau nu+ - debut i evoluie vrsta de apariie, instalare brusc sau insidioas, manifestare=e'acerbare nocturn, episodic sau continu+ - iradiere n old, n membrele inferioare+ - factori de agravare tuse i manevr Palsalva+ - factori de calmare medicaie, e'erciiu fizic+ - asociere cu alte simptome. E'amenul fizic se adreseaz zonei lombosacrate, abdomenului i membrelor inferioare cu atenie special pentru nervii membrelor inferioare. n cazul semnelor de leziune nervoas se impun e'amenul radiologic al coloanei, tomografie computerizat cu substan de contrast i rezonan magnetic pentru regiunea lombosacrat. 1n cnd pacientul se va adresa la medic este bine s rmn n decubit dorsal pe un plan drept cel mai bine pe pat de ap cu un sul dedesubtul regiunii dureroase i cu o pern sub genunchi. +en trua*ia durer$a 0 Definiie menstruaie nsoit de durere cu caracter variabil localizat n pelvis sau la nivelul abdomenului inferior. 5ume alternative crampe menstruale. dismenoree, perioade menstruale dureroase,

Kactori de gravitate - durere sever+ - durere nsoit de simptome ine'plicabile. *auze comune - sindrom premenstrual+

medicaie anticoncepional+ dispozitive intrauterine utilizate n controlul naterii+ endometrioz+ boal inflamatorie pelvin+ stress i stare precar a sntii.

E'amenul trebuie s ofere date despre - istoricul durerii+ - femeie se'ual activ sau nu+ - conduit anticoncepional+ - calitatea durerii i a manifestrilor menstruale+ - evoluia durerii i factori de calmare+ - simptome de nsoire. E'amenul fizic const din e'aminarea pelvin completat cu laparascopie, e'amen bacteriologic al secreiei genitale pentru descoperirea bolilor cu transmisie se'ual, etc. <rebuie de fcut un diagnostic diferenial al diferitelor tipuri de dismenoree - dismenoreea primar este reprezentat de durerea menstrual aprut la femeia sntoas+ se pare cde acest tip de durere este responsabil activitatea prostaglandinic intens+ - dismenoreea secundar este durerea menstrual ce poate fi atribuit unor condiii patologice inflamaii pelvine, fibroze i aderene, prolaps uterin i cauza cea mai frecvent este endometrioza+ - dismenoreea psihogen este atribuit stress,ului emoional i an'ietii+ mai poate fi determinat de o atitudine negativ fa de menstr motenit de la mama eventual+ - dismenoreea membranoas este o cramp intens determinat de trecerea esutului endometrial descuamat printr,un cervi' nedilatat+ - dismenoreea datorat dispozitivelor intrauterine contraceptive. !ncidena durerii menstruale este cea mai mare n faza terminal a adolescenei n prea)ma vrstei de LB ani. &neori dispare dup naterea

primului copil sau poate s nu fie afectat de aceasta. Durerea diminu odat cu vrsta. <ratamentul este particularizat - contraceptive orale se vor administra discontinuu atunci cnd nu este necesar contracepia+ - procedurile chirurgicale sunt utile n cazul polipilor, aderenelor, chitilor+ histerectomia este indicat n endometrioz grav+ - medicaia antialgic+ - antibiotice n boala inflamatorie pelvin. +ittel chmer4 Definiie durere abdominal )oas unilateral ce apare la femeie n prea)ma ovulaiei. 5ume alternative durere ovulatorie+ durere la )umtatea ciclului. E'ist mai multe e'plicaii pentru acest tip de durere, care se poate produce nainte, n timpul sau dup ovulaie. nainte de ovulaie, durerea este produs de ntinderea suprafeei ovariene de foliculul care se dezvolt. n timpul ovulaiei, la nivelul foliculului rupt este eliberat snge sau fluid ce poate determina iritaie abdominal. Dureri mu culare Definiie durere sau spasm la nivelul unuia sau mai multor muchi. 5ume alternative mialgii. *auze comune - tensiunea sau stress,ul+ - oboseala muscular+ - traumatism muscular+ - boli autoimune polimiozite i dermatomiozite+ - infecii musculare abcese stafilococice+ - infestare muscular trichinoza+

- infecii generalizate rceala banal, malaria, poliomielita, febra reumatic, po)ar, leptospiroza+ - medicaia clorochin, clofibrat, amfotericin 2. 3emne de gravitate - durere persistent mai mult de A zile+ - durere nsoit de simptome ine'plicabile. E'amenul ofer date despre debutul, caracterul, localizarea i evoluia mialgiei ca i despre simptomele de nsoire artralgii, febr, vomismente, impoten funcional muscular, stare de ru. 3unt utile teste ca e'amenul sangiun i electromiograful. n afara cazurilor n care mialgiile fac parte dintr,un conte't patologic i unde se impune tratamentul specific, durerile musculare reacioneaz bine la terapia fizical. Ne,ral)iile Definiie condiie patologic care const n durere de,a lungul unui nerv. *auze comune - de cele mai multe ori cauzele sunt reprezentate de lezarea sau iritarea nervului, iar n unele cazuri cauza este necunoscut+ &n factor de risc important este vrsta, nevralgiile fiind mai frecvente la vrsta a treia+ 5evralgia trigeminal #tic douloureu'$ este o form comun ntlnit frecvent la femei peste HB ani. Este o form deosebit de sever care este cantonat n teritoriul nervului trigemen. 1oate determina un tic facial. Este cauzat de anomalii vasculare sau c'ompresia unor tumorete la nivelul nervului dar i de afeciuni precum scleroza multipl. n formele severe, durerea este e'acerbat chiar de simpla atingere a tegumentului. Este una din cele mai intense forme dureroase care poate duce chiar la sinucidere. 5evralgia postherpetic se manifest ca o durere constant sub form de arsur e'acerbat de contactul cu regiunea afectat. Durerea este remanent de cele mai multe ori chiar i dup rezoluia infeciei herpetice.

(lte forme de nevralgii intereseaz i ali nervi ca de e'emplu nervul occipital, dar sunt forme mai rare. Durerea $cular0 Definiie durere atraumatic la nivelul ochiului i n zonele perioculare, descris ca o senzaie de arsur, durere ascuit ca un pumnal, pulsatil sau ca o senzaie de corp strin intraocular. 5ume alternative oftalmalgia. 3emne de gravitate - durere asociat cu roea i edem regionale i cu senzaie de presiune ocular cu posibilitatera afectrii vederii+ - durere sever sau prelungit peste L zile+ - durerea ocular nu este determinat de o infecie viral sau de compresie. *auze comune - traumatism, infecie sau iritaie ocular+ - febr+ - cefalee migrenoas cu localizare retroocular+ - sinuzite+ - lentile de contact+ - con)unctivit+ - glaucom+ - arsuri+ - chirurgia ochiului. E'amenul este realizat de ctre oftalmolog i tot acesta indic i tratamentul. Durere $ $a 0 Definiie stare de disconfort i durere la nivelul unuia sau mai multor oase. *auze comune

traumatism osos+ osteoporoz+ osteomielit+ fracturi+ leucemie+ metastaze sau cancer osos+ anemia sic0le cell+

!storicul bolii trebuie s stabileasc localizarea durerii #pro'imal sau distal$, cantonarea ei la diferite segmente anatomice. 3e vor determina debutul i evoluia ca i asocierea cu alte simptome ca de e'emplu modificri osoase. n completare, se pot realiza teste ale sngelui cu studiul nivelelor hormonale, e'amen de urin i radiologic, e'amen endocrin cu concentrare pe glanda hipofiz i suprarenal. Durerea perineal0 Definiie durere cu caractere diferite i disconfort la nivelul perineului. *auze comune - afeciuni ale prostatei i veziculelor seminale #prostatit, abcese, veziculite$+ - leziuni uretrale stricturi, abcese, carcinoame+ - durere perineal de cauz muscular+ - durere referit. Durere penian0 Definiie durere i disconfort nsoit de priapism. 5ume alternative priapism. 3emne de gravitate - durere persistent o perioad lung de timp+ - durerea este nsoit de erecie persistent #priapism$+ - durere asociat cu simptome ine'plicabile. *auze comune

traumatisme+ mucturi #insecte$+ pustule sau alte leziuni de suprafa+ inflamaii ale prostatei #prostatite$+ sifilis+ uretrite nespecifice,. gonococice sau determinate de *hlam/dia+ - balanite+ - sindrom >eiter+ - cancer penian+ - proteze peniene+ - anemia sic0le cell+ - boal 1e/ronie. !storicul bolii trebuie s includ date despre - debut i evoluia durerii+ - caracteristici ale durerii #apariia n erecie$+ - localizare #penian generalizat sau localizat la anumite arii$+ - factori de agravare sunt reprezentai de riscul crescut de a contracta o boal cu transmisie se'ual+ - asocierea cu alte simptome. &rmeaz e'amenul fizic al regiunii peniene urmat de testicule, scrot i spaiul inghinal. <ratamentul este specific cauzei determinante - n priapism cu retenie urinar se recomand inseria unui cateter i medicaie antibiotic i=sau antiviral+ - n infecia prepuului, este indicat circumcizia+ - n infeciile genitale se recomand terapia antibiotic. Durerea la ni,elul pici$rului Definiie durere i disconfort ale piciorului. 3emne de gravitate - durere ine'plicabil prin leziune sau folosirea unor pantofi traumatizani.

*auze comune - inflamaii ale primei articulaii a halucelui+ - btturi+ - e'crescene tumorale ale pielii+ - unghii encarnate+ - prbuirea bolii piciorului+ - fracturi i lu'aii+ - neuromul 6orton caracterizat prin durere sub form de arsur la nivelul labei piciorului+ - gut+ - pinteni osoi+ - obezitate+ - artrit inflamatorie. n afara elementelor ce caracterizeaz durerea furnizat de istoricul bolii, diagnosticul esteconturat de e'amenul fizic i teste ca e'amenul radiologic al piciorului. Durere la ni,elul pumnului Definiie durere i disconfort n regiunea pumnului. 3emne de gravitate - e'istena unui traumatism+ - persistena durerii chiar i dup o sptmn de tratament la domiciliu+ - durerea este nsoit de febr, edem+ - durerea este sever chiar i n repaus+ - e'ist parestezii la nivelul degetelor. *auze comune - traume sau leziuni oldate cu fracturi sau lu'aii+ - osteoartrite+ - artrit gutoas acut i cronic+ - pseudogut+ - tendinite+ - sindromul de tunel carpian+

artrite inflamatorii+ artrit reumatoid+ artrit psoriazic+ sclerodermia+ infecii locale.

!storicul medical n afara caracterizrii durerii i a menionrii factorilor de agravare i de calmare a durerii trebuie s menioneze i e'istena altor simptome ca dureri articulare localizate n alt parte, parestezii, edem, febr, senzaie de arsur sau slbiciune, e'istena unei sngerri. <rebuie de menionat dac pacientul este antrenat ntr,o activitate solicitant pentru mn i pumn. E'amenul fizic se adreseaz minii i pumnului i este completat de e'aminarea radiologic a e'tremitilor. <ratamentul este specific afeciunii cauzale. Durerea cr$tal0 *auze comune - durere de cauz testicular orhitee, neoplasme, hernii, torsiuni i traumatisme+ - epididimite infecioase parazitare fungice i tuberculoase+ - 3!D(+ - complicaii ale epididimo,orhitelor+ - durerea referit colic renal, anevrism al iliacei comune sau de aort, apendicita acut, obstrucie a )onciunii uretero, pelvine+ - tumori medulare. Sindr$mul articular temp$r$"mandi%ular Definiie condiie dureroas facial la nivelul articulaiei ma'ilarului inferior. *auze comune - anomalii congenitale+ - artrite+ - fracturi+ - dizlocri+

bruc'is ce poate determina spasm muscular i perturbri n alinierea dinilor.

Durerea n articulaia temporo,mandibular poate sta la baza unor alte perturbri ca apariia unor cracmente la nivel articular, cefalei i dureri faciale. Durere $mat$'$rm0 Definiie durere persistent fr o cauz fizic. *auze comune - stress,ul+ - conflictele de orice natur+ durerea are o semnificaie special sau poate reprezenta o cale prin care pacientul solicit s i se dea atenie. E'ist o scdere a pragului dureros i pot apare an'ietate cronic i depresie, se pot dezvolta diferite tipuri de dependen #fa de droguri$. Durere la ni,elul 1$ldului Definiie durere cantonat n zona articulaiei co'o,femural i periarticular. 3emne de gravitate - e'istena unei traume sau leziuni+ - durere persistent dup o sptmn de tratament la domiciliu+ - durerea este asociat cu febr+ - durere foarte sever care nu suport greutatea corpului+ - mersul este imposibil. *auze comune - traumatism sau leziune+ - necroz aseptic+ - infecie+ - artrit reumatoid+ - osteoartrit+

- bursit trohanterian+ - boal Gegg,*alve,1erthes. !storicul medical include date despre localizarea i distribuia durerii, debut i evoluie, calitate ca i despre imposibilitatea de a merge. E'amenul fizic al oldului i determinarea domeniului de motilitate articular sunt completate de e'amenul radiologic. Tene mele Definiie nevoia imperioas de golire a intestinului nsoit de eforturi e'pulzive involuntare, durere i crampe. 5ume alternative scaune dureroase sau durere de tranzit intestinal.

3emne de gravitate - producerea tenesmelor sau nrutirea simptomenelor n timpul tratamentelor. *auze comune - boal *rohn+ - colit ulceroas+ - shigelloz+ - limfogranulom venerian+ - tumori rectale+ - proctite gonococice. n afara precizrii caracterelor durerii cu a)utorul istoricului bolii, se va realiza un e'amen fizic detailat abdominal i rectal completate cu verificarea prostatei la brbai. n plus, se recomand e'amen radiologic i ecografic abdominal, tomografie abdominal, e'amenul secreiei uretrale, coprocultur i teste specifice cauzei suspectate. Durerea te ticular0

Definiie durere i disconfort la nivel testicular, uneori iradiate n abdomenul inferior. *auze comune - traumatisme sau leziuni+ - varicocel+ - hernie cobort n scrot+ - epididimit+ - torsiune testicular+ - ereciile dureroase peniene pot determina disconfort testicular. 3emne de gravitate - durere sever sau persistent i nsoit de grea i vrsturi+ - apariia subit a unei dureri testiculare sau abdominale la un adult tnr putnd fi cauzat de torsiunea testicular. <ratamentul se adreseaz cauzei care a determinat durerea. Tir$idite t0cute Definiie : inflamaia glandei tiroide 5ume alternative tiroidite atipice acute, tiroidite limfocitare #subacute$, hipertiroidite, tiroidite limfocitare cu hipertiroidism. *auza afeciunii este necunoscut. Kactorii de risc graviditatea. se'ul #prevalen feminin$, vrsta #DA " NB ani$,

Korma de manifestare a bolii este cea a unui hipertiroidism. Durere la ni,elul um0rului 3emne de gravitate - caracterul de presiune sau greutate al durerii+ - durere retrosternal referit n umr+

- asociere cu febra, edemul i roeaa ca i cu incapacitatea de folosire a articulaiei+ - durere provocat de un traumatism+ - durere care persist mai mult de o sptmn. *auze comune - traumatismul sau leziunea umrului+ - bursite+ - tendinite bicipital+ - artrite. <ratament antiinflamatoare nesteroidice, corticosteroizi n infiltraii, tratament fizical de recuperare i n ultim instan conduit chirurgical. Durere la urinare Definiie durere i disconfort n timpul urinrii. 5ume alternative disuria. 3emne de gravitate - disurie persistent+ - secreie uretral. *auze comune - infecii urinare, n special cistite sau uretrite determinate de gonococ sau *hlam/dia+ - cistit interstiial la femei+ - dermatit sau vaginit candidozic+ - dermatit de contact sau vulvit+ - sindrom >eiter. Durere ,ul,ar0 1i ,a)inal0 Definiie durere i disconfort localizate vulvar i intravaginal. *auze comune - ulceraii vulvare herpes, sifilis+

- vulvo,vaginite bacteriene, parazitare, neinfecioase #alergii de contact, prin iritani chimici$+ - abcese, furuncule, chisturi, carbuncule labiale i ale glandelor 2artholin+ - durere referit n cistite, pielonefrite, litiaz renal, anevrisme aortice i de iliac comun, nevralgii ilio, inghinale i genito,femurale, colite i dispareunie.

Addenda Avanta)ele i dezavanta)ele tratamentelor pentru durere.


Inter,en*ia (nalgezice orale (cetminofen (spirin (!53 A,anta>e Kolosite n durerea uoar i moderat. *ombinate cu opioizi sau n alte modaliti determin analgezia ditiv. 1ot fi administrate de pacieni sau de familie. &nele nu necesit costuri ridicate. Eficiente n durerea localizat i generalizat. :fer posibiliti multiple de alegere. 1roprieti sedative i an'iolitice utile n tratamentul acut. (dministrare uoar. *osturi reduse pentru unele. (ciune de durat cu De4a,anta>e Efecte secundare ca gastrite i to'icitate renal. >isc de sngerare datorit trombocitopeniei. 6ulte necesit costuri ridicate. Efecte secundare care limiteaz eficiena analgezic. <eama de folosin.

:pioide orale

eliberare controlat. :pioide administrate Durat lung de aciune #FN transdermal #Kentan/l$ " OL ore$. Kolosit la pacieni care nu au tolerat morfina. &or de administrat n priz continu i fr folosirea unui ac.

:pioizi rectali

&or de administrat cnd nu este posibil folosirea cii orale. 6ai puin costisitor. 1oate fi administrat uor de pacieni sau de familie.

!nfuzia subcutan

Determin stpnirea rapid a durerii. n administrarea la domiciliu, este calea preferat pentru morfin i hidromorfon. 1ermite rapida titrare a dozei individuale.

Efecte secundare dar care nu se instaleaz la fel de repede ca n cazul opioizilor orali. Dificultate n modificarea cu rapiditate a doza)ului. !nstalare lent care cere medicaie de scurt durat pentru combaterea durerii. (re cost mare. 5u pre sunt acceptate de pacieni. Efecte secundare. Debut lent al efectului. *ontraindicai la pacienii cu valori sczute ale globulelor albe i trombocitelor #risc de infecie i sngerare$. Polum limitat ce poate fi administrat #L " F ml=or$. (pariia de complicaii la locul infuzrii sub form de induraii i iritaii. 5ecesit personal calificat. 5ecesit pomp de infuzie care are un cost ridicat.

!nfuzia intravenoas

*almeaz rapid durerea. *ale de administrare preferat pentru toi opiaii. 1ermite adaptarea rapid a dozei.

*ale epidural, intratecal i intracerebro,

*omplicaii infecioase i infiltrative a zonei de in)ectare. 5ecesit personal calificat i pomp de infuzie care este costisitoare. &til n durerea care nu a Kenomene de toleran. rspuns la msuri mai puin !nfecie la locul de invazive. inserie a cateterului ce

ventricular

3e pot aduga anestezice poate produce meningit individuale ce produc o i abces epidural. analgezie aditiv. 1rurit i retenie urinar mai des dect n administrare oral. *ontraindicaie n cazul compresiei spinale acute. 5ecesit e'pertiz special i monotorizare. Dispozitive i droguri scumpe. 2locada regional *almarea durerii n condiii >isc de hipotensiune neurolitic speciale #cancer pancreatic$. postural, incotinen &til n durerea abdominal vezical i intestinal i visceral refractar la alte slbiciunea picioarelor. terapii. 1rocesul este ireversibil. 1ermite reducerea dozelor *ere e'pertiz i costuri i a efectelor secundare n speciale. administrarea sistemic pentru durere localizat. 5eurochirurgie &til n durerea legat de nltur durerea timp de ablativ micare refractar la alte I luni doar n HB R din terapii. cazuri. !nstalare rapid a efectului 1rocedeul este analgezic. ireversibil. 1ermite reducerea 5ecesit e'pertiz i medicaiei sistemice cheltuieli ridicate. administrat pentru durerea localizat. *orticosteroizi Eficieni n durerea asociat Determin supresia cu inflamaie. funciei suprarenaliene 1oate avea efect citoto'ic n administrare fa de unele tumori. prelungit ca i (dministrare oral sau perturbri intravenoas. hidroelectrolitice. Determin creterea >isc de gastrit. apetitului i euforia. >isc de infecii prin *almeaz durerea deprimarea iumunitii determinat de tumori ale celulare dup 35*. administrare ndelungat. &nii pacieni dezvolt psihoze sau o instabilitate emoional.

(nticonvulsivante

(ntidepresantele

Tidro'izinul

>adioterapia

1ot masca febra. &tile n durerea periferic (ccentueaz sedarea. asociat cu durerea 5ecesit monitorizare neuropatic. pentru evitarea efectelor to'ice. Determin supresia funcional a mduvei oaselor. &tile n sindroamele (ccentueaz sedarea. dureroase asociate cu durere Efecte secundare neuropatic, n durerea anticolinergice. postchirurgical, <o'icitate hepatic chemoterapie i infiltraie a cardiovascular i la nervilor. nivel de 35*. Determin somn combtnd insomnia. 2enefic la pacieni cu Dozele mari determin greuri i vrsturi din cauza depresie respiratorie opioizilor. care se adaug la cea 1roduce analgezia aditiv cauzat de opioizi, dar administrat n doze mari care nu este reversibil #DBB mg$ mpreun cu doze la 5alo'on. terapeutice de opioizi. Determin sedare semnificativ. <ratarea direct a tumorilor, 6ielosupresie. nspecial n metastazele 1oate produce osoase. disconfort pacienilor. !nstalare rapid a efectului. &neori este eficient o singur doz. &nele forme de radioterapie pot trata boli cu localizri multiple. 1acientul trebuie s aib o motivaie. *er persoane calificate care s nvbee pacientul.

>ela'are, imagerie, *almeaz durerea i biofeed,bac0 i an'ietatea fr efgecte distracie secundare . 1ot fi folosite ca terapie ad)uvant. *resc controlul pacientului. 5u sunt scumpe, nu cer echipament special i sunt uor de administrat. Educaia pacientului ()ut ca pacientul s,i poarte singur de gri) i s,

*er personal calificat pentru a instrui

i aplice tratamentul, pacientul. controlnd efectele secundare. 1sihoterapie, hipnoz >educ durerea i an'ietatea. 5ecesit terapeut i grupuri de susinere special. 3timulare cutanat >educ durerea, inflamaia *ldura poate accentua #cldur superficial, i=sau spasmul muscular. sngerea i edemul dup aplicaii reci i masa)$ 1ot fi ad)uvani pentru alte un episod acut. terapii. (plicaiile reci sunt &or de administrat de contraindicate la nivelul pacieni sau familie. esuturilor ischemice. (u un cost relativ sczut. 3timularea electric *almeaz durerea fr 5ecesit un terapeut transcutan a nervului efecte secundare. calificat. 1oate fi folosit mpreun i alte modaliti terapeutice. ()ut pacientul s,i controleze durerea. (cupunctura *almeaz durerea fr 5ecesit terapeut efecte secundare. calificat. 1oate fi folosit ca ad)uvant pentru alte terapii. 3fat pastoral (duce mngiere spiritual 5u sunt. i emoional. Crupuri de susinere ()ut pacientul la 5u sunt. dezvoltarea unor abiliti, cresc autocontrolul i spri)in familiile i pacienii.

BIBLIOGRAFIE D. L. A. F. H. I. O. LEA,LEE. (arnisalo ((, 1anula 1., (bstract, DEEN+ volDDE !ssue L, DHE,DIH. (bbadie *, 2esson 46 2rain >es, DEEA+ D,L, IBO, DEH,LBF. (bbdie *., 2esson 4.6. 2rain >es, DEEA+ IBO, D,L, DEH,LBF. (dachi M!, Zshii M4 1harmac E'p <her, DEOE+ LBE, DDO,DLF. (0opian (5, 3ivilotti G, Jood 45 5ature 4an DN+ AOE, IHIL, LHO,IL. (rendt,5ielsen G !n 4ensen <3, <urner 4(, Jiesenfeld,Tallin Q,#Eds$. 1roceedings of the Oth Jorld *ongress on 1ain. 1rogress in 1ain >esearch and 6anagement, DEEO+ N. 3eattle, !asp 1ress, AEA,FLH. N. (rendt,5ielsen G, (ndersen :M, 4ensen <3 2rain >es, DEEI+ ODL, DIH, DIO. E. (rendt,5ielsen G, Dre[es (6, Tansen 42, <age,4ensen & 1ain, DEEOb+ IE, LHH,LIL. DB.(rendt,5ielsen G, Craven,5ielsen <, 3vensson 1, 4ensen <3 6uscle nerve, DEEOa+ LB, DADD,DADA. DD.(ttal 5, Zazat K, Ma/ser P, Cuilband C 1ain, DEEB+ FD, LAD,LHH. DL.(verbec0 2., 1reisler 6., >eeh 1.J. (bstracts of Erlangen (ntumn 3chool in 1ain >esearch, DEEN+ DL,DA :ct+ 6icrosoft !nternet E'pl. DA.([erbuch C, 3and/0 > !nternational 4 of 5euroscience, DEEB+ HH, DLE, DAA. DF.2allet 3, 6auborgne (, hamon 6, cesselin K, *ollin E !53E>6 1aris Krance. DH.2arr/ 6.(., *hesler E. 3oc 5eurosci (bstracts, DEEH+ LD, DEFI. DI.2arr/ 6(, *hesler E 3oc 5eurosci (bstr., DEEH+ LD, DEFI. DO.2arr/ 6(, *hesler E 3oc 5eurosci, DEEH+ LD, DEFI. DN.2asbaum (. >eg (nesth pain 6ed, DEEE+ LF#D$, HE,IO, >ef. FI.

DE.2auer 6.2., 6urph/ 3., Cebhart C.K. 5eurosci, DEEF+ IL, AHD,AHE. LB.2ehbebani 55, 1ert ( 2rain >es, DENF+ ALF, AH,FL. LD.2elcher C, 3moc0 <, Kields TG 2rain >es, DENL+ LFO, AOA,AOO. LL.2entivoglio 6, Crassi,Gucconi C EC e'pression in 3leep and Ja0efulness, *hapter DH din Tandboo0 of 2ehavioral 3tate *ontrol, DEEE+ *>* 1ress GG*, *hapter DH, LAH,LHD. LA.2entivoglio 6, Crassi,Gucconi C. E'pression of fos and )un in sleep and [a0efulness [here, [hen and [h/;. LF.2er0le/ M4 2ehavioral and 2rain 3ciences, DEEO+ LB, A, AOD,ANB. LH.2ernard 4K >aport d?activite de l?!nst &13( de la Douleur, DEEO. LI.2esson 46 <opical 3eminars, LH 3ept. DEEO. LO.2esson 46G/on medical, DEON+ DH,DL, HBO,HDA. LN.2ils0/ E4, !nturrisi *E, 3adee J, Trub/ P4, 1orreca K 1ain, DEEI+ L,A, IN, LLE,LAE. LE.2latman Tal <he mathematics of pain the right e\uation provides relief, !nternet *hronic 1ain 3olutions <6 5e[spaper and Jeb 3ite. AB.2lun0 4., 3auerstein M., 3chmelz 6. (bstracts of Erlangen (ntumn 3chool in 1ain >esearch, DEEN+ DL,DA :ct+ 6icrosoft !nternet E'pl. AD.2onica 4 <he 6anagement of 1ain vol. D, L nd Ed Gea g Kebiger *o, 1hiladelphia, DEEB+ LIF,LNA. AL.2o'er G.6., 1r/[es >., >oeder >.C., Medes G. 6ol *ell 2iol, DENE+ E, HDH,HLL. AA.2o'er G6 i col. 6ol *ell 2iol, DENE+ E, HDH,HLL. AF.2o'er G6, 1r/[es >, >oeder >C, Medes G 6oll *ell 2iol, DENE+ E, HDH,HLL. AH.2reitbart J, 1att >2, 1assi0 3, >edd/ M3 1ain *linical &pdates h 6ar DEEI+ vol. !P, !ssue D. AI.2roga 1* (gents (ctions, DEEF+ DLD,DAD. AO.2ueno G >aport d?activite de l?!nst. &13( de la Douleur, DEEO. AN.*ampbell 45 Department of 5eurosurger/, 4ohns Top0ins &niversit/ 3chool of 6edicine, 2altimore, 6ar/land, &3(. AE.*anavero K, 2onicalzi 2. 1ain, DEEI+ !, IN, DOE,DNA. FB.*anavero,3, 2onicalzi P 1ain, D Kebr. DEEN+ vol. OF, !ssue L,A, DBE, DDF. FD.*ervero K !n Cebhart CK #Ed$. Pisceral 1ain. 1rogress in 1ain >esearch and 6anagement, DEEH+ H. 3eattle, !(31 1ress, LH,FB. FL.*esselin K >aport d?activite de l?!nst. &13( de la Douleur, DEEO. FA.*happell <err/ 1ain is a simptom of premature ageing " *hronic 1ain 3olutions !6 5e[spaper and Jeb 3ite.

FF.*hristensen 6D, Evenhart (J, 1ic0elman 4<., hulsebosch *E 1ain, DEEI+ !, IN, EO,DBE. FH.*hrubasi0 4, 6e/nardier 4., blond 3, scherpercel 1, (c0erman E, Jeinstoc0 6, 2onath M, *ramer T, Junsch E Gancet, DENF+ DD, DLBN, DLBE. FI.*irelli *. i col. 4. 3leep >es, DEEH+ F, EL,DBI. FO.*lineschmidt et al Eur 4 1harmacol, DEOO+ FI, AEH,AEI. FN.*lineschmidt et al Eur 4 1harmacol, DEOE+ HF, DLE,DAE. FE.*oderre <4 g col. 2rain >esearch+ HAH, DHH,DHN. HB.*ondes, Gara 6 Direct path[a/s of G* to medical prefrontal corte' and centrolateral thalamic nucleus implicated in pain control electroph/siological stud/ in the rat. HD.*ope */to0ines :nline 1athfinder Enc/clopedia " Tost !belgaufts T/perte't. !nf &niverse of */to0ines version, (pr. DEEE+ A, H. HL.*o[an >ita <he H stages of grieving that affect chronic pain sufferers. HA.*ristea ( 2uletin informativ al (sociaiei >omne pentru 3tudiul Durerii, DEEH. HF.*ristea ( Durerea " buletin informativ (>3D, DEEH+ H, F, H,I. HH.*ristea ! <erapia durerii, Ed. 6edical, DEEI+ LH,LO. HI.*ristea P, Klorea 3, :lariu 6, :ltean 3, 3itaru * Karmacia, DEEN+ @GP!, A, OH,NB. HO.*rosb/ 3D, 1uetz 44, 3imburger M3, Kahrner <4. 6ilbrandt 4 6olecular g *ellular 2iolog/, DEED (ug+ DD#N$, ANAH,FD. HN.*rosb/ 3D, veile >(, Donis,Meller T, 2araban 46, bhat >P, 3imburger M3. 6ilbrandt 4 1roceedings of the national (cadem/ of 3ciences of the &3(, DH 6a/ DEEL+ NE#DB$, FOAE,FA. HE.D?(ndrea C, *ananzi (>, 1erini K, (lecci K, zamberlan G, Tasselmar0 G Jelch M6(, DEEF+ DF, AHL,AHO. IB.Delaunois (. i col. 1ulm. 1harmacol., DEEF+ O, DNH,DEA. ID.Desmeules 4 Ga Gettre de l?!nstitute &13( de la Douleur, DEEE+ E, D,N. IL.Devor 6 Department of *ell and (nimal 2iolog/, Gife 3ciences !nstitute Tebre[ &niversit/ of 4erusalem, 4erusalem, !srael. IA.Devor 6 !n <e'tboo0 of 1ain, Jall and 6elzac0 Eds., *hurchill, Givingstone, Gondon, DEEF. IF.Devor 6, raber 1 1ain, DEEB+ FL, HD,IO. IH.Dic0enson (T Department of 1harmacolog/, &niversit/ *ollege Gondon, Gondon, &M. II.Dinc P Durerea, DEEN+ P!!!, L, L,F. IO.Dinc P Durerea,bul inf.(>3D, DEEF+ !P, F,L,F.

IN.Dobrascu D Karmacoterapie, Ed. 6ed., DENN+ HHF.Kerrell >.2., Kerrell (.2. 1ain in the Elderl/, DEEI+ DH. IE.Dra/ (, 1atel !(, 1er0ins 36, >ueff ( 2r 4 of 1harmacol, DEEL+ DBO, DDLE,DDAF. OB.Dra/ (, 1er0ins 6 <rend 5eurosci, DEEA+ DI, EE,DBF. OD.Droste *, Creenle 6J, >os0amm T 1ain, DENI+ LI, DEE,LBE. OL.Duggan (J, Tendre/ !(, 6orton *>, Tutchison JD, Qhao Q: 2rain >es, DENN+ FHD, LID,LOA. OA.Eccleston * !! nd *ongress of the EK!*, DEEO+ OA,OH. OF.E'cite Tealth Tome Enc/clopedia, (.D.(.6. !nternet Tealth !nc., DEEE. OH.Kields GT <he (m 4 of 6ed, DENF+ DB, L,O. OI.Kord/ce EE, lans0/ D, *als/n D(, 3helton 4G, 3tolov *J, >oc0 DG 1ain, DENF+ DN, D, HA,NE. OO.Koreman >D &niversit/ of :0lahoma Tealth 3ciences *enter, :0lahoma *it/, &3(. ON.Krade 4.6., barde Z.(. 2ioessa/s, DEEN Kebr+ LB #L$, DAO,DFH. OE.Kurchgott >K, Qa[adz0i 4P 5ature, DENB+ LNN, AOA,AOI. NB.Carr/ 6C, Durnett >ichardson 4, Targreaves Mm ) 5eurosci, DEEF+ DF, FALE,FAAO. ND.Cebhart CK Department of 1harmacolog/, *ollege of 6edicine, <he &niversit/ of !o[a, !o[a *it/, !o[a HLLFL. NL.Ceiss (., Engel >., Mirschbaum *., 3teinbach M., 2auer T.J., >othe &., (nton K (bstracts of Erlangen (ntumn 3chool in 1ain >esearch, DEEN+ DL,DA :ct+ 6icrosoft !nternet E'pl. NA.Cissel *, Doutheil 4, 1aschen J 4 of 5eurochemistr/, DEEO+ IE, LHAN, LHFH. NF.Cissel *. i col. 4 of 5euro,*hemistr/, DEEO+ IE, LHAN,LHFH. NH.Cissel C, Doutheil 4, 1aschen J 4 of 5eurochemistr/, DEEO+ IE, LHAN, LHFH. NI.Conzales C *entral 1ain Dg and <reat 3trategies+ 5eurolog/, Dec. DEEH+ FH#suppl.E$, 3DD,3DI. NO.Couarderes *, Zhamandas M, 3uta0 6, Qa)ac 46 2r 4 1harmacol, DEEI+ DDO, FEA,HBD. NN.Creengerg 6E, 3iegfriedz G, Giff E2,6ol *ell 2iol, DENO, 6ar+ O#A$, DLDO,LH. NE.Creisen 4., Crofte., Tansen 1.:., 4ensen <.3., Pilstrup T. (bstracts of Erlangen (ntumn 3chool in 1ain >esearch, DEEN+ DL,DA :ct+ 6icrosoft !nternet E'pl. EB.Cuilband C,Cautron 6, Zazat K, >atinairana T, Tassig >, Tau[ 44 1ain, DEEA+ HA, DFO,DHN.

ED.Cuzman K, 2raunc *, Gin >M3 (rch !nt 1harmacod/n <her, DEIL+ DAI, AHA,AHN. EL.Tabec0er 2. i col. ) 2iol *hem, DEEO+ LOL, ABFLD,ABFLN. EA.Taberberger >., 3cholz (., Pogel J., Mummer J., Taus0necht P., Moltzenburg 6. (bstracts of Erlangen (ntumn 3chool in 1ain >esearch, DEEN+ DL,DA :ct+ 6icrosoft !nternet E'pl. EF.Teadle/ 16 !! nd *ongress of the EK!*, DEEO+ HD,HA. EH.Teadle/ 16 56D( receptors 2asic *oncepts !!nd *ongress of EK!*, DEEO. EI.Teadle/ 16 <opical seminars !! *ongress of the EK!*, DEEO+ HD,HA. EO.Tealth Enc/clopedia " (.D.(.6. !nternet Tealth !nc. *ontent *op/right, DEEE. EN.Ter0enham 6 (utoradiograph/ and *orrelative !maging 5Z >aven 1ress, DEEH+ LHA,IA. EE.Ter0enham 6 5euroscience, DENO+ LA, D,AN. DBB. Ternandez D., vas\uez E., <ortorici P., Panegas T.+ *entro de 2iofisica / 2io\uimica, !nstituto Penezolano de !nvestigaciones *ientificas #!P!*$ (pdo. LDNLO, *aracas ( Penezuela. DBD. Tiroshi ( i col. #Kirst Dept of !nternal 6ed 5ago/a &niv 3chool of 6ed, 5ago/a FII, 4apan$ Endocrinolog/, DEEI 6a/+ DAO, vol.H, DHLA, LE. DBL. Tohmann (.C., her0enham 6. 5eurosci Gett, DEEN+ LHL, DA,DI. DBA. Tughes 1., Ga[lor 1., Draguno[ 6. 6ol 2rain >es, DEEL+ DA, AHH, AHO. DBF. !anas ( Durerea, DEEE+ !@, L, F,O. DBH. !(31 *lassification of chronic pain 3/ndromes !(31 1ress, 3eattle, DEEF. DBI. 4ensen <3 Department of 5eurolog/, (arhus &niversit/ Tospital, (arhus, Denmar0. DBO. 4ones (M1 !! nd *ongress of the EK!*, DEEO+ LED,LEA. DBN. Ma)ander M*, 2ennett C4 4 5europh/siol, DEEL+ IN,OAF,OFF. DBE. Ma)ander M*, Ja0isa0a 3, 2ennett C4 5eurosci Gett, DEEL+ DAN, LLH,LLN. DDB. Masai 6, 6izumura M, Mumaza[a < 1ain >es, DEEI+ DD, DDA,DLF. DDD. Ma[amata 6, :mote M 1ain, DEEI+D, IN, NH,EO. DDL. Meefe K4, Jilliams D( Tandboo0 of 1ain (ssessment, 5Z Cuilford 1ress, DEEL+ A,DF. DDA. Miechle KG, 6alins0i < (mer 4 *lin 1hatolog/, DEEA+ DBB, HIO,HOH. DDF. Minne/ C(, Emmerson 14, 6iller >4 <he 4 of 5euroscience, DEEN+ DN, DB, AFNE,AHBB.

DDH. Mitahata G Zale 4 of 2iol and 6ed, DEEA+ II, FAO,FFL. DDI. MleinbSehl D., TSlzl >., 6Sltner (., >ommel *., Jeber *. (bstracts of Erlangen (ntumn 3chool in 1ain >esearch, DEEN+ DL,DA :ct+ 6icrosoft !nternet E'pl. DDO. Mno[les >C, 6oncada 3 2iochem 4, DEEF+ LEN, LFE,LHN. DDN. Moltzenburg 6, Mees 3, 2ud[eiser 3, :chs C, <o/0a MP !n proceedings of Oth Jorld *ongress of 1ain, 1rogress in 1ain >esearch and management, DEEF+ HDD,HDL. DDE. Mornhauser 4.6. i col. !n 6ol Cenetics of 2iological >h/thms, 6.J. Zoung Ed., 6arcel De00er !nc., 5Z DEEL+ LOD,ABO. DLB. Mrabble (E, :lesen 4 1ain, DENB+ N, LHA,LHE. DLD. Gacroi' 6, 2od/ 44 *alcified <issue !nternational, DEEO+ IB, HDA, HDE. DLL. Gacroi' 6., 2od/ 4.4. *alcified <issue !nternational, DEEO+ IB, HDA, HDE. DLA. Ga6arco MG >egulation of Cene E'pression+ 6icrosoft !nternet E'plorer. DLF. Gee 3.G., 3adovs0/ Z., 3[irnoff (T., 1olish 4(, Coda 1, Cavrilina C, 6ilbrandt 4 3cience, DEEI+ LOA, DLDE,DLLD. DLH. Gee 3l, 3adovs0/ Z, s[irnoff (T, 1olish 4(, Coda 1, Cavrilina C. 6ilbrandt 4 3cience, DEEI+ LOA, DLDE,DLLD. DLI. Gee 3G, <ourtellotte G*, [esselschmidt >G, 6ilbrandt 4 4ournal of 2iological *hemistr/, DEEH (pr. LN+ LOB#DO$, EEOD,EEOO. DLO. Geet *., barrient 4. *hronic 1ain 3olutions !6 5e[spaper and Jeb 3ite 6issing nutrients ein0ed to fibrom/algia and chronic pain. DLN. Givingston JM. 1ain mechanisms 5Z 6acmillan, DEFA. DLE. 6achels0a T g col 5ature 6ed, DEEN+ F, DL, DFLH,LN. DAB. 6achels0a T 5ature 6edicine, DEEN+ F, DL, DFLH,DFLN. DAD. 6alan <.1. and col. (nesthesiolog/, DEEH+ NA, EDN,ELN. DAL. 6ason 1, Cao M >6 3erotoninergic 5eurons <onicall/ 6odulate 5ociceptive <ransmission " !nternet, DEEE. DAA. 6ata T1, 6alan <1 )r, Movelo[s0i *4, 1orreca K. 6ol 2rain >es, DEED+ DB, LLO,AA. DAF. 6ata T1, 6alan <1 )r, Movelo[s0i *4, 1orreca K. 5ature, DEED+ ALN, IAL,F. DAH. 6ata T1, 6alan <1 )r, Movelo[s0i *4, 1orreca K. the role of c,fos E'pression in 5ociception " 6edline. DAI. 6athen/ *, da/ 6G 6ilbrandt 4 4ournal of 2iological *hemistr/, DEEF 6ar DN+ LIE#DD$, NDOI,ND. DAO. 6a/er 2 *ell 2iochemistr/ and Kunction, DEEF+ DL, DIO,DOO.

DAN. 6a/o *linic health Getter, 4une DEEI 3timulating /our bod/?s natural pain0illers. DAE. 6c*omac0 M, Davies > 1ain, DEEI+ IN, D, H,DA. DFB. 6cCrath 14, &nruh (6, Kinle/ C( 1ain *linical &pdates !(31, DEEH 4ul/+ vol. !!!, !ssue L. DFD. 6cCrath 14, &nrush (6 1ain *linical &pdates, 4ul/ DEEH+ vol. !!!, !ssue. DFL. 6elzac0 >, Goesser 4D. 1hantom bod/ pain in paraplegics, DEON+ 1ain F, DEH,LDB. DFA. 6elzac0 >, <orgerson J> (nesthesiolog/, DEOD+ AF, HB,HE. DFF. 6emored, DEEO+ IIN, HIA. DFH. 6enaughton 1 " 6edline. DFI. 6endelson M, saez E, 3piegelman 26, 1aulson ME " 6edline. DFO. 6err/ 5, 5emeroff *h.2 1ain Teadache, Marger basel, DENO+ E, DEF,LDL. DFN. 6oncada 3, 1almer >64, Tiggs E( 1hramacol >ev, DEED+ FA, DBE,DFL. DFE. 6ungiu : Durerea acut cronic, DEEO+ H, L, DB,DF. DHB. 6ungiu :, :bre)a : Date actuale privind farmacocinetica analgezicelor neopioide, Durerea acut i cronic, L=DEEO+ vol. H, DE. DHD. 6ungiu :., :bre)a :. *lasic i modern n farmacocinetica opiaceelor, Durerea acut i cronic, D=DEEO+ vol. H, LO, AD,AD. DHL. 5athans D. <he Cenomic >esponse to Cro[th Kactors h 63n abstract. DHA. 5eamu *, 6ungiu : +, 5eamu (, <iu C Durerea acut i cronic, DEEN+ vol. I, L, A,F. DHF. 5echifor 6 Kactor de activare plachetar i antagonitii si+ implicaii n patologie i terapeutic, al @!,lea *ongres naional de Karmacie, DEEN, N,DB oct., !ai. DHH. 5etscape Jhen and [here the gene is e'pressed from *atalogue of >egulator/ Elements, DO (ug. DEEI. DHI. 5!(63 ([ards *ontracts for Cene <herap/ >esearch on 30in and >heumatic Diseases 5!(63 >esearches 5e[s+ 4une, DEEO. DHO. 5ichols 6.G. i col. 5euroscience Getters, DEEI+ LDH, DID,DIF. DHN. 5!5D3 " 2ethesda h E 4ul/ DEEE, 5!T pain 3/mposium >einvigorates Kield. DHE. 5!5D3 2ethesda *entral 1ain 3/ndrome, DEEO (ug+ !nternet. DIB. 5oordenbos J 1ain (msterdam Elsevier, DEHE. DID. 5urmi00o < 1ain >esearch !nstitute, <he Jalton *entre for neurolog/ and 5eurosurger/ 5T3 <rust, Giverpool, &M.

DIL. :0uda,(shita0a e. 5ature, DEEN+ AEL, LNI,LNE. DIA. :lne/ >M " 4 *lin 5europh/siol, DEEN+ DH, L, DLE,DAO. DIF. :lne/ >M 4 *lin 5europ//siol, DEEN+ DH, L, DLE,DAO. DIH. :ssipov 6.T. and col. 4. 1harm. E'p. <her, DEEI+ LOO, ONF " ONN. DII. 1ain *linical &pdates " 1ain meas in *hildren, 4ul/DEEH. DIO. 1eria\uenductal Cra/ 6icroin)ection of Dip/rone #6etamizol$ inhibits the late phase of spinal neuronal activation b/ subcutaneous formalin. DIN. 1lumier 4.*.G. i col. 4. 6ol. *ell *ardiol, DEEI+ LN, DLHD,DLIB. DIE. 1opescu 3t, 1otinc D, <olea ! Durerea acut i cronic, DEEI+ !P, D, AA. DOB. 1orteno/ >G 4ama, DEEN+ LOE, DN. DOD. 1rice DD 1ain, DEEI+ IN, D, D,H. DOL. 1rz/0len0 M, Mloner >( :'/gen radicals in the 1athoph/siolog/ of Teart Disease, Mlu[er (cademic 1ublishers, 2oston=Dordrecht=Gancaster, DENN+ LLO,LAH. DOA. >abert DM, Moch 2D, !lnic0a 6, :bernolte >(, Tunber 4*, 5a/lor 3G, Terman >*, Eglen >6, 3angames[aran G 1ain, DEEN+ ON, L, DBO, DF. DOF. >amer 63, 6urph/ 1C, >ichardson 16, 2is0/ 6( 1ain, DEEN+ ON, L, DDH,LD. DOH. >ocha e 3ilva 6 Minin hormones, #<homas, 3pringfield$, DEOB. DOI. >oumi 6, Qa)ac 46, Eur 4 1harm, DEEN+ AHF#D$, D,DD. DOO. >ueff (, Da[son 4G>, 6endell G6 1ain, DEEI+ II, AHE,AOL. DON. >usso 6J, mathen/ *. 6ilbrandt 4 6olecular g *ellular 2iolog/, DEEA 5ov+ DA#DD$, INHN,IH. DOE. >usso 6J, 3evetson 2>, 6ilbrandt 4 1roceedings of the national (cadem/ of 3ciences of the &3(, DEEH 4ul DN+ EL #DH$, INOA,INOO. DNB. >usso 6J, 3evetson 2>. 6ilbrandt 4 1roceedings of the 5ational (cadem/ of 3cinces of the &3(, DEEH 4ul DN+ EL#DH$, INOA,O. DND. 3andu G *um tratm durerea, DEEO. DNL. 3angames[aran G, Delgado 3C, Kish G6, Moch 2D, 4a0eman G2, 3te[art C>, 3ze 1, Tunter 4*, Eglen >6, Terman >* 4 2iol *hem, DEEI+ LOD, DD, HEHA,I. DNA. 3astre 6 g col. 2iochem 4, DEEN+ AAB, DFBH,E. DNF. 3atoh 6, (mano T, 5a0aza[a <, ta0agi T >es *ommun *hem 1athol 1harmacol, DEOE+ LI, LDA,LDI. DNH. 3ch[artz D i ol. (m 4 1h/siol, DEEO+ (bstracts F, BBHK. DNI. 3hi <4, Tomberg M, @u Q^, 3teinbusch T, de Pente 4, To0felt < 1ain, DEEN+ ON, A, DOD,NB.

DNO. 3hiromani 1.4., 6ali0 6., Jinston 3., 6c*arle/ >.J. 4 of 5eurosci, DEEH+ DH, H, AHBB,AHBN. DNN. 3hiromani 14, 6ali0 6, Jiston 3, 6c*arle/ >J 4 of 5euroscience, DEEH+ DH, H, AHBB,AHBN. DNE. 3hou0hov P.3. Gu0ianov 6.G. 3tate 6edical (cadem/, 3tavropol, >ussia, Dip/rone in geriatric practice of P13 therap/. DEB. 3outhamnatpong :, 6orris > " 6edline. DED. 3teen MT, 3teen (E, Mre/sel TJ, >eeh 1J 1ain, DEEI+ II, L, A, DIA,DOB. DEL. 3teran0a G>, 6anning D*, DeTass *4, Ker0an/ 4J, 2oros0/ 3(, *onnor 4>, Pavre0 >4, 3te[art 46, 3n/der 3T 2rad/0inin as a pain mediator receptors are localized to sensor/ neurons and antagonists have analgesic actions 1roc 5atl (cad 3ci, &3(, DENN+ NH, ALFH. DEA. 3terbach >( (dvances in 1ain >esearch and <herap/ D >aven 1ress 5Z, DEOI+ DEF. 3treltzer 4. Getter 4an O, 4(6(, DEEN+ LOE, DO,DN. DEH. 3[irnoff (h, 6ilbrandt 4 6olecular g *ellular 2iolog/, DEEH (pr.+ DH#F$, LLOH,LLNO. DEI. 3/mes (.4. i col. *urrent 2iolog/, DEEO+ O, IEO,OBB. DEO. 3/mes (.4. i col. 4. 2iol. *hem, DEEO+ LOL, EIFN,EIHF. DEN. 3/ou0ai ! 4 5europh/siol, DEEI+ OI, DAEI,DFBF. DEE. 3zabo 2, &rban >, Gimberger 5, 3tar0e M (bstr, DEEH+ vol. AHD !ssue A, LIN,LOA. LBB. 3zallasi (, 2lumberg 16 1ain, DEEI+ L, A, IN, DEH,LBE. LBD. %uteanu %t., !onescu,2la)a P., 6oang 6. *linica i tratamentul bolilor reumatice, Ed. 6ed. 2uc., DEOO+ AIO. LBL. <al 6, Eliav E 1ain, DEEI+ IF, HDD,HDN. LBA. <homsen GG, :lesen 4 Denmar0. LBF. <homsen GG, :lesen 4 Department of 5eurolog/, Clostrup Tospital, &niversit/ of *openhage, Clostrup, Denmar0. LBH. <Slle <.>. i col. !!nd *ongress of the EK!* <opical0 3eminars 5ociception and Cene >egulation. LBI. <Slle <>, 2erthele (, 3chadrac0 4, *astro,Gopes 46, Gieglginsberger J <opical 3eminars !!nd *ongress of EK!*, DEEO. LBO. <Slle <>, Maufmann <, 3iessma/er <, 2erthele (, 6unz K, Gautenbacher 3, Qieglginsberger J, 3ch[aiger 6, *onrad 2, 2artenstein 1 " Cerman/. LBN. <oshi0atsu Z 4aponese 4 of 1h/siolog/, DENE+ AE, AAH,AFN. LBE. <rifan :* 6ecanisme celulare i moleculare implicate n ischemia i reperfuzia miocardic, <ez doctorat, DEEO.

LDB. <ur0 *D 1ain *linical &pdates, 3ept.DEEA+ vol. ! !ssue A. LDD. </rer 31, 62, K>*1s/ch " <he >o/al Pictoria !nfirmar/, 5e[castle upon </ne, &M. LDL. Pan 3traaten K, 6ueller >, *urran <, van beveren *1, Perma !6 1roc 5at D (cad 3ci &3(, DENA+ NB, ADNA,ADNO. LDA. Pan 3traaten K., 6ueller >., *urran <, van 2evern *.1., Perma !.6. 1roc 5at D (cad 3ci &3(, DENA+ NB, ADNA,ADNO. LDF. Panderah <. J. i col. pain, DEEI+ IN, LOH,LND. LDH. Jade 42, Doughert/ G6, (rcher *>, 1rice DD 1ain, DEEI+ !, IN, DHD,DHO. LDI. Jal0er 46, (0il T, Jatson 34 3cience, DENB+ LDB, DLFO,DLFE. LDO. Jall 1D, Devor 6 1ain, DENA+ ALD,AAE. LDN. Jall 1D, 6elzac0 >. <e'tboo0 of 1ain, DENE+ Lnd Ed, D,DN. Edinburgh *hurchill Givingstone. LDE. Jamsle/ 4.M. i col. brain >es, DEND+ LDO, DHH,DID. LLB. Jan0e E i col. Eur 4 5eurosci, DEEF+ I, AND,AED. LLD. Jegert 3 i col. 1ain, DEEO+ OD, HO,IF. LLL. Jei,Qen 3un Effects of (cupuncture on c,fos E'pr in >ats#!$. LLA. Jerns 3J, Guchesi 2> <!13, DEEB+ DD, DID,DII. LLF. Jiener 3G 2od/ region, !nternational Edition, DEEA. LLH. Jiener 3G Differential Diagnosis of (cute 1ain b/ 2od/ >egion " 6cCra[ " Till, !nc. Tealth 1rofessions Divisions, DEEA. LLI. Jillcoc0son T.T.., <a/lor,2la0e 2., Gight (.>. 3omatosens 6ot >es, DEEH+ DL, DIA,DOF. LLO. Jillis JD Department of (natom/ and 5eurosciences, &niversit/ of <e'as 6edical 2ranch 6arine 2iomedical !nstitute, Calveston, &3(. LLN. Jillis JD, )r Department of (natom/ and 5eurosciences, &niversit/ of <e'as 6edical 2ranch 6arine 2iomedical !nstitute, galveston, &3(. LLE. Jilson <E, Da/ 6l, 1e'ton <, padgett M(, 4ohnston 6. 6ilbrandt 4 4ournal of 2iological *hemistr/, DEEL Keb LH+ LIO#I$, AODN,LF. LAB. Jilton G ) of 5eurosci 5ursing, DENE Dec+ LD, I, AIL,IH. LAD. @ie Z, @iao J 3ci *hina#3eries 2$, DEEB+ AA, IIA,IOL. LAL. Zamu/ 4. i col. 4 of 5eurosc, DEEA+ 4un. DA, I, LOBA,LODN. LAA. Zamu/ Z, 6ancillas 4>, 6orales K>, *hase 6T 4 of 5euroscience, DEEA+ I, LOBA,LODN. LAF. Zeomans D*, 1roudfit TM 1ain, DEEI+ !, IN, DAA,DFD. LAH. Zu T6, 3essle 24, Taas D(, Zzzo (, vernon T, Tu ZJ 1ain, DEEI+ !, IN, DHO,DIE. LAI. Qaca *. 4 1ain 3/mptom 6anage, DEEE+ DO, D, HH,IF.

LAO. Qheng Q, Cibson 3, Telme >, 6c6ee0en " 6edline.