Carte Ce Stim Ce Nu Stim Despre Bolile Rare

BOLILE RARE
Ce tim..., ce nu tim i
ce trebuie s tim
ARTPRESS
2012
Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei
Bolile rare: ce tim..., ce nu tim i ce trebuie s tim /
coord.: Margit erban, Otilia Mrginean, Sndor Tri.
Timioara: Artpress, 2012
Bibliogr.
ISBN 978-973-108-503-6
I. erban, Margit (coord.)
II. Mrginean, Otilia (coord.)
III. Tri, Sndor (coord.)
616-056.7
Coninutul acestei cri nu reprezint n mod necesar
poziia ofcial a Uniunii Europene.
112
Coordonatori:
Mrginean Otilia, doctor n tiine medicale
Medic primar Pediatrie
Medic specialist Endocrinologie
Clinica I Pediatrie
Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii Louis urcanu, Timioara
Confereniar Universitar
Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe, Timioara
erban Margit, doctor n tiine medicale
Medic primar Oncologie, Hematologie, Imunologie
Clinica III Pediatrie
Profesor Universitar
Turi Sandor, doctor n tiine medicale
Medic primar Pediatrie, Nefrologie
Gyermekgyogyszati Klinika, Szeged
Szegedi Tudomnyegyetem, Szent Gyrgyi Albert Klinikai Kzpont,
Ungaria
Colaboratori:
Adam Ovidiu
Medic primar Chirurgie
Spitalul de Urgene pentru Copii Louis urcanu
Arghirescu Smaranda, doctor n tiine medicale
Medic primar Pediatrie, Oncologie
Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii Louis urcanu , Timioara
Confereniar universitar
Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe , Timioara
Btnean Mihaela, doctor n tiine medicale
Asistent universitar
Dumitra Simona, doctor n tiine medicale
Clinica Pediatrie Arad
ef de lucrri
Universitatea de Vest Vasile Goldi, Arad
Jinca Cristian, doctor n tiine medicale
Medic primar pediatru
Karg Eszter, doctor n tiine medicale
Medic primar Pediatrie, Dermatologie
Szegedi Tudomnyegyetem, Szent Gyrgyi Albert Klinikai Kzpont, Ungaria
Lesovici Maria
Medic primar Laborator
ef laborator

111
110
Militaru Andrea, doctorand
Clinica I Pediatrie
Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara
Pop Maria, doctor n tiine medicale
Medic primar pediatru
ef lucrri
Puiu Maria, doctor n tiine medicale
Medic primar Pediatrie, Genetic medical
Profesor universitar
Ritli Ladislau, doctor n tiine medicale
Medic primar Pediatrie, Oncologie
Spitalul Clinic V. Curteanu, Oradea
Confereniar universitar
Universitatea de Medicin i Farmacie, Oradea
Simedrea Ioan, doctor n tiine medicale
Medic specialist Gastroenterologie
Clinica I Pediatrie
Profesor universitar
Szakl Orsolya
Medic Specialist Pediatrie
Szegedi Tudomnyegyetem, Szent Gyrgyi Albert Klinikai Kzpont, Ungaria
Ursu Emilia, doctorand
Medic specialist Pediatrie
CUPRINS
1. INTRODUCERE (Margit erban, Otilia Mrginean, Sandor Turi) ................9
2. CE TIM DESPRE BOLILE RARE ..................................................................12
2.1 Defniia bolilor rare (Eszter Karg, Margit erban) ........................................... 12
2.2 Bariere de acces la asistena medical (Margit erban, Mihaela Btnean)... 13
2.3. Consecinele defcienelor n asistena bolilor rare (Cristian Jinca) .................. 20
3. CE NU TIM DESPRE BOLILE RARE ..........................................................29
3.1 Natura bolilor rare (Andrea Militaru) ................................................................. 29
3.2. Lista bolilor rare tratabile (Otilia Mrginean) .................................................. 32
3.3. Bolile rare - subiect al Programelor Naionale de Sntate n Romnia
(Margit erban, Otilia Mrginean) ......................................................................... 33
3.4. Bolile rare - prioritate n programul de sntate al UE (Turi Sandor, Maria Puiu) ... 35
4. CE TREBUIE S TIM DESPRE POSIBILITATEA DE
PREVENIRE A BOLILOR RARE ...................................................................42
4.1 Diagnosticul prenatal (Maria Puiu, Orsolya Szakl) ........................................ 42
4.2 Diagnosticul neonatal (Otilia Mrginean, Maria Lesovici) .............................. 51
4.4 Sfatul genetic n bolile rare (Maria Puiu) ........................................................... 55
5. DESPRE PRINCIPALELE BOLI RARE DIN PRACTICA CLINIC .................59
5.1 Hipotiroidismul congenital (Otilia Mrginean) ................................................. 59
5.2 Fenilcetonuria (Otilia Mrginean, Maria Pop) ................................................... 62
5.3 Galactozemia (Otilia Mrginean, Ovidiu Adam) .............................................. 65
5.4 Defcitul de 21-hidroxilaz (Otilia Mrginean) .................................................. 67
5.5 Boala Fabry (Andrea Militaru) ............................................................................ 71
5.6 Boala Gaucher (Andrea Militaru, Ioan Simedrea) ............................................ 72
5.7 Boala Pompe (Andrea Militaru, Otilia Mrginean) .......................................... 74
5.8 Mucopolizaharidoza (Andrea Militaru) ............................................................. 76
5.9 Fibroza chistic (Simona Dumitra) .................................................................... 78
5.10 Imunodefcienele primare (Mihaela Btnean, Emilia Ursu) ........................ 80
5.11 Hemoflia (Ladislau Ritli, Emilia Ursu) ............................................................ 88
5.12 Cancerul la copil (Smaranda Arghirescu, Orsolya Szakl) ............................ 92
5.13 Leucemia la copil (Smaranda Arghirescu) ....................................................... 95
6. CUVNT DE NCHEIERE (Margit erban, Otilia Mrginean, Sandor Turi) ...99
7. BIBLIOGRAFIE .............................................................................................100
109
108
114.Valverde JL, Prevot J. Health technology Assessments and rare disorders.
Ed.IOS-Press, Amsterdam, 2011
115.Van Vliet G, Grosse SD. Te continuing health burden of congenital
hypothyroidism in the era of neonatal screening. J Clin Endocrinol Metab.
2011 Jun;96(6):1671-3
116.Varness TS, Allen DB, Hofman GL. Newborn screening for congenital adrenal
hyperplasia has reduced sensitivity in girls. J Pediatr. 2005 Oct;147(4):493-8
117.Wei EK, Wolin KY, Graham A. Time Course of Risk Factors in Cancer
Etiology and Progression. Colditz JCO, 2010, vol. 28, 26, 4052-4057
118.Wedell A. Molecular genetics of 21-hydroxylase defciency. Endocr Dev.
2011;20:80-7. Epub 2010 Dec 16
119.White PC. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Nat Rev
Endocrinol. 2009 Sep;5(9):490-8
120.Wierenga KJ, Lai K, Buchwald P, Tang M. High-throughput screening for
human galactokinase inhibitors. J Biomol Screen. 2008 Jun;13(5):415-23.
Epub 2008 May 19
121.Wilcken B. Screening for disease in the newborn: the evidence base for blood-
spot screening. Pathology. 2012 Feb;44(2):73-9.
122.Wilcken B. Improving child health--newborn screening for all? Ann Acad
Med Singapore. 2008 Dec;37(12 Suppl):3
123.Witchel SF, Azziz R. Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc
Gynecol. 2011 Jun;24(3):116-26
124.Woo HC, Lizarda A, Tucker R, Mitchell ML, Vohr B, Oh W, Phornphutkul
C. Congenital hypothyroidism with a delayed thyroid-stimulating hormone
elevation in very premature infants: incidence and growth and developmental
outcomes. J Pediatr. 2011 Apr;158(4):538-42
125.Zeinalzadeh AH, Talebi M. Neonatal screening for congenital hypothyroidism
in East Azerbaijan, Iran: the frst report. J Med Screen. 2012;19(3):123-6
126.Communication from the Commission to the European Parliament, the
Council, the European Economic and Social Committee and the Committee
of the Regions on Rare Diseases: Europes Challenges. Brussells 11.11.2008
127.Speiser P. W., Azziz R., Baskin L.S. et al Congenital adrenal hyperplasia due
to steroid 21-hydroxylase defciency: an Endocrine Society clinical practice
guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Sep;95(9):4133-60
128.Coulm B., Coste J., Jardy V., Ecosse et al Efciency of neonatal screening for
congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase defciency in children
born in mainland France between 1996 and 2003. Arch Pediatr Adolesc Med.
2012 Feb;166(2):113-20
9
1. INTRODUCERE
Este o datorie pentru noi s aducem n faa cititorilor interesai, indiferent de
gradul lor de pregtire i de domeniul lor de preocupare, acest material biblio-
grafc nscris cu majuscule n preocuparea comunitii pan-europene i menit s
devin o baz de consultare interactiv pentru reprezentarea n cunotin de
cauz a intereselor de via ale celor cu boli rare.
Istoricul preocuprilor pentru bolile rare este scurt, doar de cteva decenii.
Organizaiile naionale pentru bolile rare au aprut cu ncepere din 1983. Alianei
Genetice, fondat n 1986 ce promoveaz proiectul Global Genes Project i s-a
alturat plednd pentru aceast patologie Organizaia RARE (Rare disease, Advo-
cacy, Research and Education) infinat n 2009. Activitatea lor a fost consolidat
i intensifcat de EURORDIS (European Organization for Rare Diseases), care
n mod neindoielnic a devenit vocea cea mai puternic n pledoaria sa de a uni
toate forele (organizaii de pacieni, personal medical, organizatori de sntate,
factori de decizie) pentru ctigarea unui nou statut pentru bolile rare, n majori-
tatea lor n momentul de fa orfane din punctul de vedere al asistenei medica-
le, sociale i psiho-emoionale.
n calitate de parteneri ai proiectului generos cu fnanare european SCREEN-
GEN un proiect transfrontalier romno-maghiar (Screeningul bolilor metabo-
lice la nou-nscut i diagnosticul molecular al bolilor cu transmitere ereditar:
realizarea infrastructurii i colaborrii euro-regionale - Cross-border cooperation
Hungary-Romania) am avut ansa unei reale susineri n preocuparea noastr
mai veche pentru bolile rare. n calitate de profesioniti cu experien n dome-
niu, contieni de importana crescnd a cunotinelor de economie medical i
a constrngerilor consecutive inerente, nu am uitat c sntatea nu are pre, dar
c asistena medical are n mod inevitabil un buget. Este un motiv pentru care o
preocupare constant a noastr am orientat-o n mod contient, deliberat i argu-
mentat n favoarea acelor boli rare (din lista de peste 5000-8000) la care medicina
zilelor noastre are o ofert terapeutic cu efcien bazat pe evidene, o efcien
care schimb n mod benefc sperana de via i calitatea vieii ntr-o manier
lipsit de echivoc.
Este vorba de afeciuni care n lipsa abordrii terapeutice adecvate au o evoluie
dezastruoas sub raportul calitii vieii, cu impact frecvent nefavorabil i asupra
speranei de via. n mod constant ele i adjudec cheltuieli de asisten psi-
ho-social, dar i medical viznd morbiditatea secundar, ce le intrec pe cele ce
ar f adresate tratamentului bolii nsi. Ne referim aici, n mod special la bolile
congenitale: hipotiroidismul congenital, fenilcetonuria, galactozemia, defcitul de
21-hidroxilaz, fbroza chistic, hemoflia, imunodefciena congenital, mucopo-
10
lizaharidoza de tip 1, boala Pompe, boala Fabry, boala Gaucher, fr a pierde din
atenie altele dobndite, cum ar f leucemia sau cancerul copilului.
Oportunitatea confruntrii profesionale cu asemenea boli este neobinuit, ex-
pertiza clinic a medicilor implicai n asistena primar este redus, iar potenialul
explorator diagnostic este extrem de costisitor.
Este evident faptul c dispersarea preocuprilor pentru aceast patologie an-
treneaz cheltuieli fnanciare crescute i o insufcient utilizare cost-efcient a
bazelor de diagnostic i tratament. De aceea, este oportun asocierea noastr la
pledoaria pentru Centrele de Expertiz Regionale, care n condiiile de coopera-
re ntr-o reea multinaional i pot spori randamentul.
Redm n acest context Principiile Comune ale Centrelor de Expertiz i ale
Reelelor Europene de Referin pentru Bolile Rare adoptate n 2008 de ctre
EURORDIS i valabile pe deplin i azi (Tab.1).
Tabelul 1. Declaraia Eurordis privind principiile Centrelor de Expertiz (CE)
i ale Reelelor Europene de Referin (RER) a bolilor rare
1.CE trebuie s asigure o asisten multidisciplinar
2.CE trebuie s asigure o asisten centrat pe pacient
3.CE trebuie s fe sursa unui diagnostic de ncredere, cuprinznd testarea
genetic i sfatul genetic
4.CE trebuie s-i creasc constant nivelul de expertiz
5.CE trebuie s colaboreze cu alte centre n cadrul unei reele europene de boli rare
6.CE trebuie s fe locul n care pacientul s aib sentimentul confortului i
securitii, find asistat de profesioniti competeni i nelegtori
7.CE trebuie s faciliteze i s mbunteasc autonomia pacienilor
8.CE trebuie s asigure accesul la asistena social, care s rspund nevoilor
speciale, specifce bolilor
9.CE i RER trebuie s implice activ pacienii i reprezentanii lor n stabilirea
i performana, managementul i evaluarea centrelor, proces ce trebuie s fe
accesibil n mod public
10.CE trebuie s asigure schimbul i diseminarea de informaii cu
profesionitii i practicienii locali, regionali i naionali
11.CE i RER trebuie s disemineze informaiile privind bolile rare ctre fac-
torii de decizie i organizaiile locale interesate
12.CE trebuie s asigure trainingul profesionitilor implicai n asistena
medical i a reprezentanilor lor
13.CE i RER trebuie s formuleze ghiduri privind managementul cuprinztor
al pacienilor, conferind un rol activ pacienilor, ca adevrai parteneri
107
99. Evaluation of cognitive and motor development in toddlers with
congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening.J Dev Behav
Pediatr. 2012 Oct;33(8):633-40.
100.Sluijs van der Veer L, Kempers M, Maurice-Stam H, Last B, Vulsma T,
Grootenhuis M.Health- related quality of life and self-worth in 10-year old
children with congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening.
Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2012 Oct 3;6(1):32
101.Smolkin T, Ulanovsky I, Blazer S, Makhoul IR. Rare presentations of congenital
hypothyroidism. Isr Med Assoc J. 2011 Dec;13(12):779-80.
102.Soardi FC, Lemos-Marini SH, Coeli FB, Maturana VG, Silva MD, Bernardi
RD, Justo GZ, de-Mello MP. Heterozygosis for CYP21A2 mutation considered
as 21-hydroxylase defciency in neonatal screening. Arq Bras Endocrinol
Metabol. 2008 Nov;52(8):1388-92.
103.Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, Meyer-
Bahlburg HF, Miller WL, Montori VM, Oberfeld SE, Ritzen M, White PC;
Endocrine Society.
104.Spronsen van FJ, van Rijn M, Dorgelo B, Hoeksma M, Bosch AM, Mulder
MF, de Klerk JB, de Koning T, Rubio-Gozalbo ME, de Vries M, Verkerk
PH.Phenylalanine tolerance can already reliably be assessed at the age of 2
years in patients with PKU.J Inherit Metab Dis. 2009 Feb;32(1):27-31
105.Spronsen van FJ, Enns GM. Future treatment strategies in phenylketonuria.
Mol Genet Metab. 2010;99 Suppl 1:S90-5.
106.Spronsen van FJ. Phenylketonuria: a 21st century perspective. Nat Rev
Endocrinol. 2010 Sep;6(9):509-14.
107.Srinivasan R, Harigopal S, Turner S, Cheetham T. Permanent and transient
congenital hypothyroidism in preterm infants. Acta Paediatr. 2012
Apr;101(4):e179-82
108.erban M., Ioni H., Poenaru D., Ritli L. O via cu hemoflie. Ed.Brumar,
Timioara, 2009
109.erban M., Schramm W. Hemostazeologie clinic. Ed. Brumar, Timioara,
2001
110.Tahirovi H, Toromanovi A. Neonatal screening for congenital
hypothyroidism in the Federation of Bosnia and Herzegovina: eight years
experience. Eur J Pediatr. 2009 May;168(5):629-31
111.Tajima T, Jo W, Fujikura K, Fukushi M, Fujieda K. Elevated free thyroxine levels
detected by a neonatal screening system. Pediatr Res. 2009 Sep;66(3):312-6
112.Kumorowicz-Czoch M, Tylek-Lemanska D, Starzyk Tyroid dysfunctions in
children detected in mass screening for congenital hypothyroidism. J.J Pediatr
Endocrinol Metab. 2011;24(3-4):141-5
113.Tluczek A, Orland KM, Nick SW, Brown RL. Newborn screening: an
appeal for improved parent education. J Perinat Neonatal Nurs. 2009 Oct-
Dec;23(4):326-34
106
Inherit Metab Dis. 2012 Nov;35(6):963-73. doi: 10.1007/s10545-012-9506-x
84. Padilla CD, Lam ST.Issues on universal screening for galactosemia. Ann Acad
Med Singapore. 2008 Dec;37(12 Suppl):39-3.
85. Parks JS, Lin M, Grosse SD, Hinton CF, Drummond-Borg M, Borgfeld L,
Sullivan KM. Te impact of transient hypothyroidism on the increasing rate
of congenital hypothyroidism in the United States. Pediatrics. 2010 May;125
Suppl 2:S54-63
86. Pass KA, Neto EC. Update: newborn screening for endocrinopathies.
Endocrinol Metab Clin North Am. 2009 Dec;38(4):827-37.
87. Pezzuti IL, Lima PP, Dias VM. Congenital hypothyroidism: the clinical profle
of afected newborns identifed by the Newborn Screening Program of the
State of Minas Gerais, Brazil. J Pediatr (Rio J). 2009 Jan-Feb;85(1):72-9.
88. Plug I, van der Bom JG, Peters M, Mauser-Bunschoten E P, Goede-Bolder
A. 30 years of hemophilia care in the Netherlands. 1972 2001. Blood 2004;
104:3494 3500
89. Pollitt RJ. Newborn blood spot screening: new opportunities, old problems. J
Inherit Metab Dis. 2009 Jun;32(3):395-9
90. Pollitt RJ, Wales JK. Newborn screening for congenital hypothyroidism:
improved assay performance has created an evidence gap. J Inherit Metab
Dis. 2010 Oct;33(Suppl 2):S201-3.
91. Powell KK, Van Naarden Braun K, Singh RH, Shapira SK, Olney RS, Yeargin-
Allsopp M. Long-term speech and language developmental issues among
children with Duarte galactosemia. Genet Med. 2009 Dec;11(12):874-9
92. Prevot J, Watters D. HTAs and access to rare diseases therapies: Te view from
PID community, Pharm. Policy and law. 2011, 13, 3-4, 177-183
93. Rastogi MV, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Orphanet J Rare Dis.
2010 Jun 10;5:17
94. Raymond J, LaFranchi SH. Fetal and neonatal thyroid function: review and
summary of signifcant new fndings. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.
2010 Feb;17(1):1-7.
95. Shapira SK, Lloyd-Puryear MA, Boyle C. Future research directions to
identify causes of the increasing incidence rate of congenital hypothyroidism
in the United States. Pediatrics. 2010 May;125 Suppl 2:S64-8
96. Silva GK, Lamnica DA. Performance of children with phenylketonuria
in the Developmental Screening Test--Denver II. Pro Fono. 2010 Jul-
Sep;22(3):345-51.
97. Silva SA, Chagas AJ, Goulart EM, Silva GA, Maral LV, Gomes MN, Alves
VM.Screening for congenital hypothyroidism in extreme premature and/
or very low birth weight newborns: the importance of a specifc protocol. J
Pediatr Endocrinol Metab. 2010 Jan-Feb;23(1-2):45-52.
98. Sluijs van der Veer L, Kempers MJ, Wiedijk BM, Last BF, Grootenhuis MA,
Vulsma T.
11
14.CE i RER trebuie s faciliteze activitatea i infrastructura de baz i de
cercetare clinic, incluznd trialurile clinice, registrele, Bio-Bncile, explorarea
i introducerea unor tehnici inovative; ele trebuie s publice i s disemineze
rezultatele cercetrilor, indiferent dac ele sunt pozitive sau negative.
15.Accesul la aceste CE trebuie s fe asigurat tuturor pacienilor, indiferent de
ar sau regiunea lor de origine.
Toate aceste principii trebuie asumate i respectate avnd n vedere c:
- bolile rare sunt adesea boli complexe
- pacienii suferind de ele sunt deseori exclui din sistemele de asisten
sanitar i marginalizai din punct de vedere social
- asistena lor reclam centre de expertiz, cu structuri multidisciplinare
angajate n activitate complex de asisten medical, educaie i cercetare.
Mulumim colaboratorilor din ar, dar mai ales echipei din Ungaria (Szeged),
partenerul leader al proiectului SCREENGEN pentru ansa pe care ne-au ofe-
rit-o n vederea punerii bazelor unui centru de explorare pentru acest segment de
patologie n Centrele Universitare din Timioara i Arad.
12
2. CE TIM DESPRE BOLILE RARE
2.1 Defniia bolilor rare
Este fresc s nelegem prin bolile rare acele boli care afecteaz o proporie
mic din populaie. Totui, nu exist o defniie unanim acceptat pentru ele:
Deci, defniiile n termeni de frecven difer uor, find similare ns prin cifra
categoric redus de sub 1/2000-2500 i prin problemele cu care se confrunt i
care confer majoritii acestor afeciuni statutul de boli orfane.
Este un termen preluat din legislaia i literatura american n conformita-
te cu care boli orfane sunt toate acelea, rare sau nerare, pentru care nu exist o
expectan rezonabil ca s existe o acoperire fnanciar a costurilor de dezvolta-
re, cercetare i punere pe pia a medicamentelor corespunztoare bolilor respec-
tive din ctigurile fnanciare rezultate din vnzri.
Se estimeaz c n jur de 350 milioane de oameni pe glob sufer de asemenea
boli i c 6-8% din populaia UE este afectat de o asemenea maladie.
Exist 5000-8000 de boli rare distincte, frecvena lor find ades neuniform re-
partizat n populaie, ceea ce poate face ca o boal rar ntr-o ar sau ntr-o
regiune s nu fe rar n alta. Este misiunea fecrei ri s-i identifce bolile rare
prin includerea lor n registre naionale riguroase, astfel nct s existe o privire de
ansamblu realist asupra lor i posibilitatea unei evaluri judicioase, indispensa-
bil pentru alctuirea unei politici sanitare sustenabile, care s fe n conformitate
cu standardele medicinii moderne (Tab.2).
- n SUA se consider boli rare cele cu o frecven mai mic de 1/1500 oameni
(~ mai puin de 200.000 bolnavi n ar)
- n Japonia se apreciaz c frecvena mai mic de 1/2500 oameni (sub 50.000
bolnavi n ar) este de luat n considerare, n timp ce
- n UE limita acceptat este de 1/2000 de subieci, referirea fcndu-se la bo-
lile cronice debilitante sau amenintoare de via; vorbim de boli foarte rare
n situaia n care frecvena lor scade sub 1/100.000-200.000 subieci.
105
AC, Mulvihill JJ, Nathan PC, Neglia JP, Packer RJ, Rajaraman P, Sklar CA,
Stovall M, Strong LC, Yasui Y, Lonnie K. Te Childhood Cancer Survivor
Study: A National Cancer InstituteSupported Resource for Outcome and
Intervention Research. Zeltzer JCO, 2009 vol. 27, 14 2308-2318
71. Levy HL. Newborn screening conditions: What we know, what we do not
know, and how we will know it. Genet Med. 2010 Dec;12(12 Suppl):S213-4.
72. Liivak K, Tobi S, Schlecht H, Tillmann V. Incidence of classical 21-hydroxylase
defciency and distribution of CYP21A2 mutations in Estonia. Horm Res.
2008;69(4):227-32
73. Loeber JG. Neonatal screening in Europe; the situation in 2004. J Inherit
Metab Dis. 2007 Aug;30(4):430-8. Epub 2007 Jul 6. Erratum in: J Inherit
Metab Dis. 2008 Jun;31(3):46
74. Mathai S, Cutfeld WS, Gunn AJ, Webster D, Jeferies C, Robinson E, Hofman
P. A novel therapeutic paradigm to treat congenital hypothyroidism Clin
Endocrinol (Oxf). 2008 Jul;69(1):142-7.
75. Mazur A, Jarochowicz S, Sykut-Cegielska J, Gradowska W, Kwolek A,
Otarzewski M. Evaluation of somatic development in adult patients with
previously undiagnosed and/or untreated phenylketonuria Med Princ Pract.
2010;19(1):46-50
76. Mengreli C, Kanaka-Gantenbein C, Girginoudis P, Magiakou MA,
Christakopoulou I, Giannoulia-Karantana A, Chrousos GP, Dacou-Voutetakis
C. Screening for congenital hypothyroidism: the signifcance of threshold
limit in false-negative results. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Sep;95(9):4283-90
77. Mitchell ML, Hsu HW, Sahai I; Massachusetts Pediatric Endocrine Work
Group. Te increased incidence of congenital hypothyroidism: fact or fancy?
Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Dec;75(6):806-10
78. Nebesio TD, McKenna MP, Nabhan ZM, Eugster EA. Newborn screening
results in children with central hypothyroidism. J Pediatr. 2010 Jun;156(6):990-3
79. Ng SM, Wong SC, Paize F, Chakkarapani E, Newland P, Isherwood D, Didi
M. Multivariate analyses of factors that afect neonatal screening thyroid
stimulating hormone. J Pediatr Endocrinol Metab. 2011;24(9-10):727-32
80. OMahony B. An introduction to key concepts n health economics for
haemophilia organizations. Pharm. Policy and law. 2011, 13, 3-4, 129-161
81. Olivieri A; Study Group for Congenital Hypothyroidism. Te Italian
National Register of infants with congenital hypothyroidism: twenty years of
surveillance and study of congenital hypothyroidism. Ital J Pediatr. 2009 Feb
20;35(1):2.
82. Olney RS, Grosse SD, Vogt RF Jr. Prevalence of congenital hypothyroidism-
-current trends and future directions: workshop summary. Pediatrics. 2010
May;125 Suppl 2:S31-6.
83. Opladen T, Hofmann GF, Blau N. An international survey of patients with
tetrahydrobiopterin defciencies presenting with hyperphenylalaninaemia. J
104
hypothyroidism, congenital adrenal hyperplasia and glucose-6-phosphate
dehydrogenase defciency: a Chandigarh experience. Indian J Pediatr. 2010
Sep;77(9):969-73
58. Kaye CI; Committee on Genetics, Accurso F, La Franchi S, Lane PA, Hope N,
Sonya P, G Bradley S, Michele A LP. Newborn screening fact sheets. Pediatrics.
2006 Sep;118(3):e934-63.
59. Kim NH, Jeong JS, Kwon HJ, Lee YM, Yoon HR, Lee KR, Hong SP.
Simultaneous diagnostic method for phenylketonuria and galactosemia from
dried blood spots using high-performance liquid chromatography-pulsed
amperometric detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.
2010 Jul 1;878(21):1860-4
60. Khemir S, El Asmi M, Sanhaji H, Feki M, Jemaa R, Tebib N, Dhondt JL, Ben
Dridi MF, Mebazaa A, Kaabachi N.Phenylketonuria is still a major cause of
mental retardation in Tunisia despite the possibility of treatment. Clin Neurol
Neurosurg. 2011 Nov;113(9):727-30
61. Kole A, Faurisson F. Te Voice of 12,000 Patients. Experiences and Expectations
of Rare Disease Patients on Diagnosis and Care in Europe. A report based on
EurordisCare2 and EurordisCare3 Surveys 2009
62. Korada SM, Pearce M, Ward Platt MP, Avis E, Turner S, Wastell H, Cheetham
T. Difculties in selecting an appropriate neonatal thyroid stimulating
hormone (TSH) screening threshold. Arch Dis Child. 2010 Mar;95(3):169-73
63. Korzeniewski SJ, Grigorescu V, Kleyn M, Young WI, Birbeck G, Todem D,
Romero R, Paneth N.Transient Hypothyroidism at 3-Year Follow-Up among
Cases of Congenital Hypothyroidism Detected by Newborn Screening. J
Pediatr. 2012 Aug 7
64. Kubicky RA, Weiner E, Carlson B, De Luca F. Efect of prolonged
discontinuation of L-thyroxine replacement in a child with congenital
hypothyroidism. Case Report Endocrinol. 2012;2012:841947
65. Kugelman A, Riskin A, Bader D, Koren I. Pitfalls in screening programs for
congenital hypothyroidism in premature newborns. Am J Perinatol. 2009
May;26(5):383-5
66. Kuppens SM, Kooistra L, Wijnen HA, Vader HL, Hasaart TH, Oei SG,
Vulsma T, Pop VJ. Neonatal thyroid screening results are related to gestational
maternal thyroid function. Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Sep;75(3):382-7.
67. LaFranchi SH. Approach to the diagnosis and treatment of neonatal
hypothyroidism.J Clin Endocrinol Metab. 2011 Oct;96(10):2959-67
68. LaFranchi SH. Newborn screening strategies for congenital hypothyroidism:
an update. J Inherit Metab Dis. 2010 Oct;33(Suppl 2):S225-33
69. Leo LL, Aguiar MJ. Newborn screening: what pediatricians should know. J
Pediatr (Rio J). 2008 Aug;84(4 Suppl):S80-90
70. Leslie L. Robison, Gregory T. Armstrong, John D. Boice, Eric J. Chow, Stella
M. Davies, Donaldson SS, Green DM, Hammond S, Meadows AT, Mertens
13
Tabelul 2. Exemple de prevalene (nr/ 10.000 locuitori) pentru bolile rare
Prevalena
Aniridie 0,17
Ataxie 0,22
Boal Duchenne 0,5
Boal Ehlers Danlos 1,25
Boal Fabry 1:40000 biei
Boal Gaucher 0,25
Boala Huntington 0,62
Boal Marfan 3,00
Boala Niemann Pick 0,1
Cancerul copilului 1-1,5
Defcit de 21 hidroxilaz 0,5-1
Epidermoliz buloas 1,00
Fibroz chistic 1,20
Glicogenozele 1:0,23-0,25 nou-nscui
Hemoflie 0,5-0,8
Hipotiroidie 1:2372-4000 nou-nscui
Imunodefciena primar 1
Leucemie
pediatric
LAL 0,37-0,49
LAM 0,1-0,15
Mucopolizaharide 0,35-0,45
Neurofbromatoz
Tip I 2,25
Tip II 0,2
Osteogenez imperfect 0,65
Sindrom Prader Willi 0,15
Scleroz tuberoas 0,88
2.2 Bariere de acces la asistena medical
Organizaia Mondial a Sntii (OMS) a pornit n abordarea acestor boli, de
la dou defniii:
- defniia strii de sntate ca o stare de bine fzic, mental i social i nu o sim-
pl absen a bolii sau a infrmitii i
- defnirea dreptului fundamental al finei umane, fr diferen de ras, religie,
14
crez politic, status economic i condiie social, la standardul cel mai nalt de
sntate pe care-l poate oferi medicina contemporan.
Exist o unanimitate de preri ale autoritilor de sntate, factorilor de decizie,
persoanelor implicate n asistena medical, c bolile rare se confrunt cu nume-
roase obstacole, bariere i difculti.
Enumerm principalele defciene identifcate (Tab.3).
Tabelul 3. Limitele asistenei bolilor rare
Din rndul lor se desprind prin importana imediat i consecinele la distan
difcultile de diagnostic. Avnd n vedere:
- apariia uneori ntrziat (dup luni, ani, chiar decenii) a semnelor unor
boli nnscute
- lipsa frecvent a specifcitii manifestrilor clinice, care s fe sugestive
pentru recunoaterea bolii
- oportunitatea redus a medicului de a mai f ntlnit o patologie identic
- schimbarea frecvent a medicului consultat i n fne
- cunotinele insufciente ale medicilor n domeniul bolilor rare, difcultile
de diagnostic sunt frecvente i defnitorii.
- Insufciena cunotinelor privind aceste boli
- Accesul limitat la diagnostic corect
- ntrzierile diagnostice
- Inechitile i difcultile accesului la tratament, recuperare i ngrijire
- Absena abordrii multidisciplinare n asistena de specialitate
- Insatisfacia i pierderea ncrederii n serviciile medicale sociale
- Rejetul bolnavilor de ctre reeaua de asisten medical
- Consecinele sociale nefavorabile
- Limitele n calitatea informaiei i a suportului acordat bolnavului i familiei.
Subdiagnosticarea
Eroarea diagnostic
ntrzierea diagnostic
Realiti n abordarea diagnostic a bolilor rare
103
Nat Rev Endocrinol. 2011 Oct 18;8(2):104-13
44. Gu X, Wang Z, Ye J, Han L, Qiu W. Newborn screening in China:
phenylketonuria, congenital hypothyroidism and expanded screening. Ann
Acad Med Singapore. 2008 Dec;37(12 Suppl):107-4.
45. Hennermann JB, Schadewaldt P, Vetter B, Shin YS, Mnch E, Klein J. Features
and outcome of galactokinase defciency in children diagnosed by newborn
screening. J Inherit Metab Dis. 2011 Apr;34(2):399-407
46. Hertzberg V, Mei J, Terrell BL. Efect of laboratory practices on the incidence
rate of congenital hypothyroidism.Pediatrics. 2010 May;125 Suppl 2:S48-53.
47. Howard SC, Metzger ML, Wilimas JA, Quintana Y, Ching-Hon Pui, Robison
LL, Ribeiro RC. Childhood cancer epidemiology in low-income countries.
Cancer, 2008, Vol. 112, 3, 461472
48. Huo K, Zhang Z, Zhao D, Li H, Wang J, Wang X, Feng H, Wang X, Zhu C.
Risk factors for neurodevelopmental defcits in congenital hypothyroidism
afer early substitution treatment.Endocr J. 2011;58(5):355-61
49. Huynh T, McGown I, Cowley D, Nyunt O, Leong GM, Harris M, Cotterill
AM. Te clinical and biochemical spectrum of congenital adrenal
hyperplasia secondary to 21-hydroxylase defciency. Clin Biochem Rev. 2009
May;30(2):75-86
50. Janzen N, Peter M, Sander S, Steuerwald U, Terhardt M, Holtkamp U, Sander
J.Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia: additional steroid
profle using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Clin
Endocrinol Metab. 2007 Jul;92(7):2581-9
51. Janzen N, Illsinger S, Meyer U, Shin YS, Sander J, Lcke T, Das AM. Early
cataract formation due to galactokinase defciency: impact of newborn
screening.Arch Med Res. 2011 Oct;42(7):608-12
52. Kaatsch P. Epidemiology of Childhood Cancer. Cancer Treatment Reviews,
2010, Vol 36, 4, 277285
53. Kaplan W, Laing R. Priority Medicines for Europe and the World. World
Health Organization (WHO) Report200
54. Karamifar H, Ordoei M, Karamizadeh Z, Amirhakimi GH. Incidence of
neonatal hyperphenylalaninemia in fars province, South iran. Iran J Pediatr.
2010 Jun;20(2):216-20.
55. Karam PE, Daher RT, Moller LB, Mikati MA. Experience with
hyperphenylalaninemia in a developing country: unusual clinical
manifestations and a novel gene mutation. J Child Neurol. 2011 Feb;26(2):142-6
56. Kashimada K, Ono M, Onishi T, Koyama S, Toyoura T, Imai K, Saisho S,
Mizutani S.Clinical course of patients with nonclassical 21-hydroxylase
defciency (21-OHD) diagnosed in infancy and childhood. Endocr J. 2008
May;55(2):397-404
57. Kaur G, Srivastav J, Jain S, Chawla D, Chavan BS, Atwal R, Randhawa G,
Kaur A, Prasad R.Preliminary report on neonatal screening for congenital
102
30. Evans C, Neale S, Geen J, Jones G, Mannings L, Trow S, Brain A, Nix B, Ellis
R, Hancock S, Shine B, Warner J, Gregory JW, Moat SJ. Neonatal plasma TSH-
-estimated upper reference intervals for diagnosis and follow up of congenital
hypothyroidism. Scand J Clin Lab Invest. 2011 Sep;71(5):394-8.
31. Feillet F, van Spronsen FJ, MacDonald A, Trefz FK, Demirkol M, Giovannini
M, Blanger-Quintana A, Blau N. Challenges and pitfalls in the management
of phenylketonuria. Pediatrics. 2010 Aug;126(2):333-41
32. Feillet F, Chery C, Namour F, Kimmoun A, Favre E, Lorentz E, Battaglia-Hsu
SF, Guant JL. Evaluation of neonatal BH4 loading test in neonates screened
for hyperphenylalaninemia. Early Hum Dev. 2008 Sep;84(9):561-7
33. Ficicioglu C, Tomas N, Yager C, Gallagher PR, Hussa C, Mattie A, Day-
Salvatore DL, Forbes BJ. Duarte (DG) galactosemia: a pilot study of
biochemical and neurodevelopmental assessment in children detected by
newborn screening. Mol Genet Metab. 2008 Dec;95(4):206-12
34. Fregonese L, Rodwell C, Aym S. RDTF Report on Health indicators for rare
diseases: II - Conceptual for the use of health indicators for the monitoring of
quality of care, September 2011
35. Freer DE, Ficicioglu C, Finegold D.Newborn screening for galactosemia: a
review of 5 years of data and audit of a revised reporting approach.Clin Chem.
2010 Mar;56(3):437-44
36. Gejo MG, Ferreira AT, Silva GK, Anastcio-Pessan Fda L, Lamnica
DA. Communicative and psycholinguistic abilities in children with
phenylketonuria and congenital hypothyroidism. J Appl Oral Sci. 2009;17
Suppl:69-75.
37. Gjurkova B, Anastasovska V, Sukarova Angelovska E, Kocova M.
Methodological and organizational aspects of newborn screening for
congenital hypothyroidism in Macedonia. Prilozi. 2008 Jul;29(1):93-106.
38. Glatt K, Garzon DL, Popovic J. Congenital adrenal hyperplasia due to
21-hydroxylase defciency. J Spec Pediatr Nurs. 2005 Jul-Sep;10(3):104-14
39. Golbahar J, Al-Khayyat H, Hassan B, Agab W, Hassan E, Darwish A. Neonatal
screening for congenital hypothyroidism: a retrospective hospital based study
from Bahrain. J Pediatr Endocrinol Metab. 2010 Jan-Feb;23(1-2):39-44
40. Gonzlez MJ, Gutirrez AP, Gassi R, Fust ME, Vilaseca MA, Campistol
J.Neurological complications and behavioral problems in patients with
phenylketonuria in a follow-up unit. Mol Genet Metab. 2011;104 Suppl:S73-9
41. Gramer G, Burgard P, Garbade SF, Lindner M. Efects and clinical signifcance
of tetrahydrobiopterin supplementation in phenylalanine hydroxylase-
defcient hyperphenylalaninaemia. J Inherit Metab Dis. 2007 Aug;30(4):556-62
42. Grosse SD, Van Vliet G. Prevention of intellectual disability through screening
for congenital hypothyroidism: how much and at what level? Arch Dis Child.
2011 Apr;96(4):374-9
43. Grters A, Krude H. Detection and treatment of congenital hypothyroidism.
15
Ele sunt strns legate de o expertiz medical insufcient. n mod realist abor-
dnd problema, este clar faptul c o competen adecvat diagnostic clinic,
susinut de o baz exploratorie nalt specializat nu poate f asigurat n mod
cost-efcient dect n condiiile unui centru de expertiz conectat ntr-o reea
funcional larg, cu accesibilitate nengrdit.
La acestea se adaug, nu rareori, inaccesibilitatea la diagnostic: procedurile de
identifcare a bolii sunt pretenioase i costisitoare (teste enzimatice, de biologie
molecular); laboratoarele cu un asemenea profl sunt foarte puine la numr i
rentabile doar n msura n care cheltuielile de infrastructur, echipamente, re-
activi i personal se amortizeaz printr-un numr sufcient de analize efectuate.
Tabelul 4. Timp mediu de ntrziere diagnostic
Afeciune ntrziere pentru 50%
din pacieni
ntrziere pentru 75%
din pacieni
Boala Crohn 12 luni 5,8 ani
Distrofe muscular
Duchenne
12 luni 3 ani
Fibroz chistic 1,5 luni 15 luni
Scleroz tuberoas 4 luni 3 ani
S. Ehlers Danlos 14 ani 28 ani
S. Marfan 18 luni 11 ani
S. Prader Willi 18 luni 6,1 ani
S. X fragil 2,8 ani 5,3 ani
S= sindrom
ntrzierile i erorile diagnostice sunt obinuite (Tab.4). Ele antreneaz numeroa-
se consecine nefavorabile:
- pentru pacient
- deteriorare a strii de sntate, risc cu consecine debilitante, ireversibile,
chiar de deces;
- reacii psihologice nefavorabile de depresie, revolt i de pierdere a n-
crederii n asistena sanitar;
- pentru familie
- sentiment de vinovie pentru ntrzierea diagnostic;
- comportament anormal fa de bolnavul neidentifcat;
- natere n necunotin de cauz a unui alt copil bolnav;
16
- pentru societate
- acumulare de cheltuieli fnanciare pentru consultaiile, examinrile, tes-
tele sau tratamentele greite, inefciente.
Iat doar cteva argumente n favoarea nfinrii unor Centre de Excelen
pentru o boal sau un grup de boli, afate n interconexiune transfrontalier i
internaional.
Diagnosticul coerent, corect impune o secven n cascada de investigaii pen-
tru bolile rare, care se fnalizeaz n Centrele de Excelen. (Fig.1)
Tratamentul adecvat este un alt obiectiv greu de atins n cazul bolilor rare. Este
o consecin a faptului c piaa de medicamente din acest domeniu nu poate f
meninut i ncurajat prin vnzri, cum se ntmpl n mod normal. Aici, preul
medicamentelor nu poate f acoperit din cauza consumului lor limitat, determinat
de numrul redus de bolnavi care necesit medicamentele respective, motiv pen-
tru care ele sunt i denumite medicamente orfane. Ele sunt fr excepie scumpe,
unele puse pe pia n condiii de monopol. De aici i accesibilitatea limitat
la aceast medicaie. Asemenea tratamente nu pot f asigurate dect n condiii
legislative particulare (reglementri existente i n UE, SUA, etc), bazate pe o so-
lidaritate social real.
Figura 1. Etapele de diagnostic ale bolilor rare
101
screening program Cad Saude Publica. 2012 Sep;28(9):1623-31.
15. Brosco JP, Sanders LM, Seider MI, Dunn AC. Adverse medical outcomes
of early newborn screening programs for phenylketonuria. Pediatrics. 2008
Jul;122(1):192-7.
16. Brumm VL, Grant ML. Te role of intelligence in phenylketonuria: a review
of research and management. Mol Genet Metab. 2010;99 Suppl 1:S18-21.
17. Burns R, Mayne PD, OHerlihy C, Smith DF, Higgins M, Staines A, Smyth
PP. Can neonatal TSH screening refect trends in population iodine intake?
Tyroid. 2008 Aug;18(8):883-8
18. Bykgebiz A. Newborn Screening for Congenital Hypothyroidism. J Clin
Res Pediatr Endocrinol. 2012 Nov 15
19. Camp KM, Lloyd-Puryear MA, Huntington KL. Nutritional treatment for
inborn errors of metabolism: indications, regulations, and availability of
medical foods and dietary supplements using phenylketonuria as an example.
Mol Genet Metab. 2012 Sep;107(1-2):3-9
20. Carroll AE, Downs SM. Comprehensive cost-utility analysis of newborn
screening strategies.Pediatrics. 2006 May;117(5 Pt 2):S287-95.
21. Coln C, Alonso-Fernndez JR. Te TSH threshold in neonatal screening
for congenital hypothyroidism: a variable solution. Arch Dis Child. 2011
Jun;96(6):565-6
22. Coss KP, Doran PP, Owoeye C, Codd MB, Hamid N, Mayne PD, Crushell
E, Knerr I, Monavari AA, Treacy EP. Classical Galactosaemia in Ireland:
incidence, complications and outcomes of treatment. J Inherit Metab Dis.
2012 Jul 3.pag
23. Dhondt JL.Neonatal screening: from the Guthrie age to the genetic age. J
Inherit Metab Dis. 2007 Aug; 30(4):418-22. Epub 2007 May 12 pag
24. Dimitropoulos A, Molinari L, Etter K, Torresani T, Lang-Muritano M, Jenni
OG, Largo RH, Latal B. Children with congenital hypothyroidism: long-
term intellectual outcome afer early high-dose treatment. Pediatr Res. 2009
Feb;65(2):242-8
25. Downing M, Pollitt R. Newborn bloodspot screening in the UK--past, present
and future. Ann Clin Biochem. 2008 Jan;45(Pt 1):11-7.
26. Dumic K, Krnic N, Skrabic V, Stipancic G, Cvijovic K, Kusec V, Stingl K.
Classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase defciency in
croatia between 1995 and 2006. Horm Res. 2009;72(5):310-4
27. Eddy M, Gottesman GS.Newborn metabolic screening and related pitfalls.
Mo Med. 2009 May-Jun;106(3):234-40
28. European Parliament and Council Regulation no. 141/2000 on Orphan
Medicinal Products. www.europa.eu/legislation-summaries. Europa
Summaries of EU legislation.
29. EURORDIS. Rare Diseases: Understanding this public health priority.
www.eurordis.org. Nov 2005
100
7. BIBLIOGRAFIE
1. Abduljabbar M, Al Shahri A, Aff A. Is umbilical cord blood total thyroxin
measurement efective in newborn screening for hypothyroidism? J Med
Screen. 2009;16(3):119-23
2. Abduljabbar MA, Aff AM. Congenital hypothyroidism. J Pediatr Endocrinol
Metab. 2012;25(1-2):13-29
3. Ahring K, Blanger-Quintana A, Dokoupil K, Gokmen Ozel H, Lammardo
AM, MacDonald A, Motzfeldt K, Nowacka M, Robert M, van Rijn M. Dietary
management practices in phenylketonuria across European centres. Clin
Nutr. 2009 Jun;28(3):231-6. Epub 2009 Apr 10.
4. Background Paper on Orphan Diseases for the WHO Report on Priority
Medicines for Europe and the World 7 October 2004
5. Bajracharya BL, Baral MR, Tapa Chhetri P. A study of therapeutic efect
of the growth of children with hypothyroidism. Kathmandu Univ Med J
(KUMJ). 2006 Jul-Sep;4(3):329-33.
6. Barreiro J, Alonso-Fernndez JR, Castro-Feijoo L, Coln C, Cabanas P,
Heredia C, Castao LA, Gmez-Lado C, Couce ML, Pombo M.Congenital
hypothyroidism with neurological and respiratory alterations: a case detected
using a variable diagnostic threshold for TSH. J Clin Res Pediatr Endocrinol.
2011;3(4):208-11
7. Baulny de HO, Abadie V, Feillet F, de Parscau L.Management of phenylketonuria
and hyperphenylalaninemia. J Nutr. 2007 Jun;137(6 Suppl 1):1561S-1563S;
1573S-1575S
8. Berger K, Schopohl D, Schramm W. What is the evidence produced so far by
the application of HTA to haemophilia care? Pharm policy and law. 2011, 13,
3,4, 213-223
9. Berry GT. Galactosemia: when is it a newborn screening emergency? Mol
Genet Metab. 2012 May;106(1):7-11. Epub 2012 Mar 21
10. Bhatia V. Congenital hypothyroidism is not always permanent: caveats to
newborn thyroid screen interpretation. Indian Pediatr. 2010 Sep;47(9):753-4.
11. Bhavani N. Transient congenital hypothyroidism. Indian J Endocrinol Metab.
2011 Jul;15(Suppl 2):S117-20
12. Bisacchi N, Bal MO, Nardi L, Bettocchi I, DAddabbo G, Conti V, Monti S,
DAlberton F, Cicognani A, Cassio A.Psychological and behavioural aspects
in children and adolescents with congenital hypothyroidism diagnosed by
neonatal screening: comparison between parents and childrens perceptions.
Eur J Endocrinol. 2011 Feb;164(2):269-76
13. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. Lancet. 2010 Oct
23;376(9750):1417-27.
14. Botler J, Camacho LA, Cruz MM. Phenylketonuria, congenital hypothyroidism
and haemoglobinopathies: public health issues for a Brazilian newborn
17
Tratamentul nseamn nu numai o alegere terapeutic corect, dar i respecta-
rea unui ghid practic clinic de monitorizare i de cuprindere a bolnavului ntr-o
asisten multidisciplinar din care s fac parte i:
- psihoterapia
- fziokinetoterapia
- asistena ofalmologic, dentar, ORL
- consilierea nutriional i
- terapia ocupaional (Fig.2).
Suportul social, consilierea genetic i familial, orientarea profesional sunt
pri integrante ale asistenei comprehensive, multidisciplinare obligatorii.
Barierele fzice (distane lungi de parcurs pn la centrul de specialitate, mijloa-
ce de transport greu accesibile) i de disconfort legate de listele lungi de ateptare
sunt i ele de luat n considerare.
Barierele fnanciare sunt semnifcative pentru majoritatea bolilor. Ele se reper-
cut nefavorabil asupra potenialului diagnostic al sistemului sanitar, al accesului
familiei la serviciul competent i mai ales asupra anselor ei de includere ntr-un
program terapeutic optim.
Tratamentul bolilor rare este
- costisitor
- multidisciplinar
- se deruleaz pe toat durata vieii
Figura 2. Componente ale asistenei comprehensive a bolnavilor cu afeciuni rare
18
Cheia succesului n abordarea complex a bolilor rare este o larg colabora-
re i o susinere reciproc a tuturor factorilor interesai de starea de sntate a
concetenilor notri i a celor ce se simt responsabili de o medicin mai bun i
mai dreapt n Romnia, aliniat standardelor rilor dezvoltate (Fig.3).
Sintagma boli rare boli orfane este pe deplin justifcat:
- aceste boli atrag atenia i interesul n proporie mult mai mic dect restul
bolilor
- cunotinele referitoare la ele sunt inevitabil mai srace, ca i competena
medical, pentru c este neobinuit confruntarea cu aceast categorie de maladii
- explorrile diagnostice sunt mai pretenioase i ades puin accesibile, motiv
pentru care majoritatea acestor boli nu sunt identifcate sau sunt recunoscute cu
ntrziere
- necesarul de medicamente este proporional mai mic, netrezind interes com-
paniilor farmaceutice pentru cercetare, pentru gsirea de noi soluii terapeutice i
pentru punerea pe pia de noi medicamente.
Aceste adevrate bariere n cunoatere i rezolvare au justifcat interesul Comi-
siei de sntate i al Direciei de Sntate a UE, care au iniiat un Program com-
plex adresat acestei patologii pentru perioada 2007-2013, devenind fnanatorul
major al:
- planurilor i al strategiilor naionale de diagnostic i tratament
- cooperrii n cadrul programului de construire a unei adevrate reele trans-
frontaliere
Figura 3. Factorii implicai i responsabili de asistena bolilor rare
99
6. CUVNT DE NCHEIERE
Abordarea bolilor rare n Romnia zilelor noastre este de major responsabi-
litate. i aceasta, pentru c n timp ce dorinele i ateptrile noastre din partea
asistenei medicale devin nelimitate, avem la dispoziie resurse limitate de: timp,
energie, expertiz i buget pentru a le putea satisface. Aceat observaie este din
ce n ce mai pertinent dac avem n vedere: progresele copleitoare ale medicinii
i ale industriei farmaceutice i expectanele sporite de speran i calitate de via
n contextul unor necesiti crescnde ale unei populaii ce mbtrnete nsoit
de plusul ei specifc de patologie.
Aceast contradicie, dintre obligaiile sau speranele n cretere i resursele bu-
getare ce se restrng proporional, justifc tot mai stringent ntrebarea, fr a se f
gsit un consens n rspuns:
Aceast ntrebare este cu att mai justifcat cu ct se pune problema armoniz-
rii asistenei medicale, a evitrii turismului medical n spaiul UE, prefgurate de
Directivele Parlamentului European din 9 martie 2011 (15/24/2011) privind apli-
carea drepturilor pacienilor i asistena transfrontalier (cross-border healthca-
re), n virtutea unui acces la aceeai calitate de tratament.
Este n interesul fecrui stat membru al UE, cu referire special la cele cu produs
intern brut sczut i un buget pentru sntate limitat, s i cunoasc potenialul
de acoperire a asistenei medicale. n acest sens Comisia European fnaniaz
proiectul EUROPLAN (European Project for Rare Diseases National Plans Deve-
lopment), furnizeaz ghiduri clare i indicatori specifci i acord asisten tehnic
pentru planurile naionale. n consecin, trebuie s avem evidene sub forma re-
gistrelor naionale care s mbogeasc baza de date a ORPHANET-ului; s avem
organizaii de pacieni cu acces la actul decizional; dar s dispunem i de un corp
medical competent, cu expertiz nealterat de presiuni extramedicale, susinut de
o instituie profesional acreditat pentru o evaluare corect de pe principiile ri-
guroase ale economiei medicale i ale tehnologiilor medicale. Dovezile, urmrite
i nregistrate ale benefciilor clinice reale sunt absolut necesare.
Disponibilitatea unor asemenea dovezi indubitabile a fost criteriul selecionrii
bolilor, pe care am decis spre a v f prezentate n prezentul material.
- care pacieni/ boli se trateaz?
- cnd se trateaz?
- cu ce se trateaz?
- ce benefcii aduce tratamentul din punctul de ve-
dere al QALY (quality adjusted life-year) i DALY
(disability adjusted life-year)?
- care este cost-efciena i cost-efectivitatea?
98
Screening neonatal n leucemiile acute la copil
Nu exist tehnici de screening neonatal efcace n leucemiile copilului. Cu toate
acestea, la copiii diagnosticai cu leucemii acute care prezentau la debutul bolii
mutaie genetic s-a realizat un studiu retrospectiv pe eantioane de snge pre-
levat la 24-48 ore dup natere i s-a dovedit c mutaia decelat exista la natere
dovedind o predispoziie genetic pentru boal.
Genetica n leucemii
Un rol extrem de important pentru includerea cazului n grupuri de risc i apli-
carea unui tratament adaptat acestora revine investigaiilor genetice. Acestea se
realizeaz n principal prin:
a. citogenetic convenional (prin bandare)
b. FISH hibridizare n situ cu fuorescen
c. tehnici de biologie molecular (RTPCR reacie de polimerizare n lan cu
timp real)
a. Citogenetica clasic deceleaz prezena de anomalii cromozomiale numeri-
ce sau structurale de tipul: hiperdiploidie, pseudodiploidie, hipodiploidie, deleii,
translocaii, etc.
Cele mai frecvent ntlnite n leucemiile acute sunt: t(9;22), t(4;11), t(12;21),
t(8;14), t(11;14), t(8;21).
b. Tehnica FISH i c. tehnicile de biologie molecular deceleaz aceleai mutaii
dar la nivel molecular, precizia acestora find extrem de mare. Gena de fuziune
identifcat corespunde unei mutaii precise. Astfel:
- BCR-ABL corespunde t(9;22) caracteristic pentru LAL
- MLL-AF4 corespunde t(4;11) caracteristic pentru LAL
- AML-ETO corespunde t(8;21) caracteristic pentru LAM
- TEL-AML corespunde t(12;21) caracteristic pentru LAL
Identifcarea prezenei mutaiilor BCR-ABL sau MLL-AF4 atest un prognostic
nefavorabil i include cazul din start ntr-o form de boal cu risc crescut care im-
pune un tratament adaptat, inclusiv necesitatea efecturii transplantului de celule
stem hematopoietice. Prezena mutaiei TEL-AML nu se asociaz unui prognostic
infaust al LAL.
Protocoalele moderne de tratament al leucemiilor se bazeaz pe determinarea
bolii minime reziduale (BMR) ca parametru unic de monitorizare a remisiunii
bolii. Aceast tehnic presupune detectarea unor celule leucemice restante dup
tratament prin tehnica FISH, fowcitometrie, sau PCR. Dei absena celulelor le-
ucemice detectabile nu este o garanie a vindecrii, prezena lor se coreleaz fdel
cu recidivele de boal precoce sau tardive.
19
- nregistrrii (ORPHANET) tuturor bolilor i a bolnavilor identifcai cu boli
rare i
- implicrii ca parteneri activi ai bolnavilor nii prin organizaia de pacieni
(EURORDIS).
Toate aceste iniiative ale UE sunt benefce pentru ameliorarea speranei i
calitii de via a celor suferinzi de asemenea boli.
Defcitul economic global pe de o parte, creterea cheltuielilor pentru sntate
pe de alt parte, fac ca atenia fa de decizia de rambursare a cheltuielilor (Case
de Asigurri de Sntate, Instituii de Asisten Social ale Statului) s creasc i
s aminteasc c asistena medical are un buget inevitabil dependent de statusul
socio-economic al rii.
Este evident c n cazul bolilor rare vigilena crete, innd cont de faptul c bu-
getul de cheltuieli/ persoan bolnav este mult mai mare dect la alte categorii de
afeciuni. De aceea, este freasc introducerea n ecuaia decizional a Instituiilor
de Tehnologie de Evaluare a Sntii (Health Technology Assessments HTA) n
toate rile UE, rolul acestora crescnd n mod previzibil n anii viitori. Ele au me-
nirea ca n condiii de transparen s contribuie prin analizele de cost-efcien,
cost-efectivitate, ca i urmare a evalurilor comparative ntre medicamentele ce
fac parte din acelai grup (studii randomizate, dublu-oarbe, placebo controlate)
s-i spun cuvntul pe criterii de maxim obiectivitate privind recomandarea
i gradul ei pentru utilizarea i rambursarea unui tratament. Nu este o misiune
uoar n general, dar mai ales n cazul afeciunilor rare. Decizia nu trebuie s
fe infuenat nici de presiunea organizaiilor de pacieni (atunci cnd lipsesc
evidenele n favoarea medicamentului), nici de cea a companiilor farmaceutice
sau a altor factori de ordin subiectiv.
Exist medicamente la care experiena colectiv, n condiii de consens, expri-
mat chiar de OMS a atribuit statutul de eseniale unor medicamente lipsite de
alternativ, fr de care supravieuirea nu este posibil. Preparatele de insulin,
concentratele de FVIII, IX i von Willebrand, imunoglobulinele, sunt doar cteva
exemple n acest sens. Deciziile sunt mai uoare n cazul acestora.
S sperm, c n condiiile unei reele construite pe baze sntoase de coope-
rare ntre corpul medical, administraia fnanciar, companiile farmaceutice i
organizaia de pacieni, nu vor f ingrdite i limitate ansele acestora din urm;
c assess versus access va avea rezultatul optim pentru cel afat n suferin i
cruia i este dedicat ntreaga noastr activitate i preocupare.
20
2.3. Consecinele defcienelor n asistena bolilor rare
2.3.1 Premize
Bolile rare (BR) sunt boli complexe care n ciuda incidenei sczute n cadrul
populaiei generale exercit un impact deosebit asupra calitii vieii acestor
pacieni i asupra integrrii sociale a majoritii acestora.
Este posibil ca nsui defniia bolilor rare s fe cauza pentru interesul insuf-
cient acordat acestei categorii de boli de ctre instituiile responsabile de alocarea
de fonduri pentru diferitele programe de sntate. Deja a devenit ns notoriu
dictonul referitor la bolnavii afectai de acest tip de patologie: rari dar muli.
Aadar, ceea ce muli nu realizeaz este numrul impresionant de BR, totaliznd
un numr de 6.000 8.000 conform Orphanet. n Europa, pentru a f considerat
rar, o boal trebuie s afecteze maxim o persoan din 2.000. Numrul pare a f
mic dar considernd populaia Europei ca find n jur de 460 milioane, numrul
persoanelor afectate de fecare dintre bolile rare ar putea f de aproximativ 230.000,
ceea ce este impresionant. Impresionant ar f i impactul socio-economic pe care
l exercit un numr att de mare de bolnavi, mai ales c muli dintre acetia pre-
zint diverse dizabiliti, unele de natur fzic, altele de natur mental. n Statele
Unite una din doisprezece persoane este afectat de o boal rar. Dei majorita-
tea dintre BR, luate individual, prezint o rat mic de morbiditate i mortalitate,
per global ns, n Uniunea European aceast rat crete la aproximativ 8%. Ar
f important de menionat c toate cancerele vrstei copilriei sunt considerate ca
find BR. Un studiu pan-European a estimat c aproximativ 30 milioane de per-
soane sufer de o boal rar n cele 25 de ri aparinnd Comunitii Europene.
Un alt aspect ar f faptul c o persoan cu dizabilitate ar putea f afectat i de
alte dizabiliti cum este situaia persoanelor cu handicap multiplu. Consecinele
neacordrii unei asistene medico-sociale corecte acestor bolnavi sunt dintre cele
mai grave.
2.3.2 Consecinele afectrii de o boal rar
Severitatea bolilor rare i, n consecin impactul pe care acestea l exercit asu-
pra unui individ sunt foarte diferite. n medie, expectana de via a persoanelor
cu boal rar este redus. Unele boli cauzeaz morbiditate i mortalitate infantil,
altele, a cror simptome debuteaz la vrsta adultului, se refect doar asupra pa-
rametrilor de sntate i speranei de via ale adultului. Toate bolile rare, ns, au
i trsturi comune, trsturi care le confer caracterul debilitant:
- majoritatea bolilor rare sunt severe sau foarte severe, debilitante fzic i/sau
psihic;
- tratamentul lor este adesea foarte difcil, n bun parte tratamentul etiologic
find inefcient sau chiar inexistent, rezumndu-se doar la o terapie simpto-
matic de ameliorare a simptomelor;
- n aproximativ 80% dintre bolile rare se cunoate substratul genetic, cu
97
activitatea celulelor normale de la nivel medular este supresat. Cnd numrul
celulelor leucemice depete 1012 manifestrile hematologice i clinice devin
evidente prin aceea c eliberate n sngele periferic, celulele leucemice infltreaz
esuturi i organe. Tot acest proces dureaz n medie 4-8 sptmni.
Care sunt semnele evocatoare?
Exist dou mari grupe de semne i simptome sugestive pentru boal. Ele sunt
date de:
-invazia populaiei medulare normale ceea ce genereaz insufciena medular
-infltrarea viscerelor i esuturilor cu celule leucemice
Insufciena medular are drept urmare apariia de:
-anemie exprimat prin paloare teroas, dispnee, palpitaii, astenie (n peste
80% din cazuri)
-trombocitopenie manifestat prin purpur i peteii cu sediul la nivelul mu-
coaselor i tegumentelor hemoragii de tip gingivoragii, epistaxis recidivant, mai
rar meno-metroragie, hemoragie digestiv, cerebral, pleuro-pericardic (70%
cazuri)
-granulocitopenie cu defcit imun umoral sau preponderent celular traduse n
infecii bacteriene, virale sau fungice care n pofda diagnosticului i tratamentu-
lui corect par s nu rspund satisfctor. Alteori exist doar febra prelungit de
etiologie neprecizat.
Infltraia extramedular genereaz:
-adenopatii superfciale care sunt prezente la debut n 80% din cazuri i au sediu
cervical, axilar, inghinal, etc.; adenomegalia mediastinal pseudotumoral este
rar (max 10% din cazuri) i apare adesea n LAL-T
-hepato-splenomegalia este prezent la debut n 75% cazuri
-durerile osoase cu sediul n oasele late sau oasele lungi (40% din cazuri) i care
pot preceda cu sptmni sau luni debutul bolii
-manifestri renale prin infltrare i/ sau acumulare de acid uric, apar n 30% din
cazuri i sunt de tip hematurie, colic renal, hipertensiune arterial
-manifestri la nivelul sistemului nervos central prin meningoz sau hemoragie
-manifestri mai rar intlnite sunt cele de tip vrsturi, colic abdominal, dia-
ree/ constipaie, icter, pericardite, miocardite, leziuni pleuro pulmonare, infltrare
cutanat, hipertrofi amigdaliene sau gingivale, afectare testicular, etc.
Cnd apar primele semne?
Primele semne pot precede cu sptmni sau luni diagnosticul. Ele sunt de tip
dureri osoase, astenie, epistaxis recidivant, febr de etiologie neprecizat, etc. Ta-
bloul de debut poate f heterogen i neltor astfel nct la orice suspiciune este
necesar ndrumarea spre specialist. Examenul sngelui periferic poate f necon-
cludent n fazele incipiente ale bolii.
96
- infecia matern: grip
- consumul parental de nitrii
-genetici:
- sindromul Down
- monosomia 7 familial
- mutaia germinal de p52
- anemia Fanconi
- sindromul Schwachman
- ataxia teleangiectatic
- sindromul Kostman
- sindromul Klinefelter
- agamaglobulinemia X-linkat Bruton
- sindromul Poland
- neurofbromatoza
-demografci:
- sexul masculin
- vrsta matern (patern) inaintat
- rangul naterii: primul nscut
- antecedentele materne: avorturi precedente
- clasa social favorizat
- greutatea la natere >4000g
-familiali:
- geamn al unui pacient cu leucemie limfoblastic
- frate cu un pacient cu leucemie
- istoric de tumor de sistem nervos central sau neuroblastom
-mediu:
- iradierea terapeutic
- radiaiile ionizate accident nuclear, bomb atomic
- expunerea la cmp electromagnetic
- expunerea la hidrocarburi i produi de petrol
- expunerea la pesticide i ierbicide
- infeciile postnatale sau dimpotriv lipsa infeciilor postnatale
- expunerea la zoonoze: leucemie bovin, felin
Dintre factorii etiologici responsabili de apariia leucemiilor, unii cresc suscep-
tibilitatea pentru boal (factori genetici, familiali, cromozomiali, etc.), iar alii
au potenial leucemogen direct asupra informaiei genetice (radiaii, virusuri,
solveni organici).
Odat nceput procesul de proliferare aberant a unei clase de celule, el rmne
la nivelul mduvei hematogene n stadiu subclinic pn cnd numrul celulelor
leucemice ajunge la valori de 1010. Datorit acestei extensii a celulelor leucemice
21
afectarea uneia sau a mai multor gene. Global, aproximativ 3 4% dintre
nou-nscui sunt afectai de astfel de boli;
- n aproximativ 75% dintre aceste boli, debutul se produce cndva n timpul
copilriei, cu evoluie progresiv i lent debilitant n lipsa unui tratament
adecvat;
- efectul psiho-social asupra familiei pacientului este covritor prin lipsa tra-
tamentelor sau lipsa accesului la un tratament adecvat;
- exist o insufcient informare public asupra existenei multor astfel de
boli, ceea ce aprofundeaz n cerc vicios i mai mult abordarea defcitar a
BR;
- cercetarea pentru aceste boli este redus datorit costurilor mari pe care le
implic pentru companiile farmaceutice i a benefciului fnanciar relativ
sczut.
2.3.3 Consecinele defcienei asistenei medicale
Bolile, i ne referim aici n special la BR, i las amprenta asupra tuturor struc-
turilor sociale ncepnd cu pacientul suferind de o BR, continund cu familia sa,
colectivitatea n care triete i nu n ultimul rnd asupra ntregii societi. Vom
reprezenta schematic aceast relaie de interdependen n fgura 4.
Figura 4. Interaciunile dintre structurile sociale i efectele pe care le exercit boala
asupra lor

FAMILIE PACIENT
SOCIETATE
efect direct
+ + - -
-
- -
efect direct
22
n fgura 1 dorim s atragem atenia asupra faptului ca exist o strnsa relaie de
interdependen nu doar n snul familiei dar i ntre familie i restul societii.
Semnul + ilustreaz impactul pozitiv pe care diversele structuri ar trebui s l
exercite asupra celor conexe, n timp ce semnul - impactul negativ pe care l are
lipsa asistenei medico-sociale din partea instituiilor abilitate asupra pacienilor
i a familiilor acestora .
A. Impactul defcienelor asistenei bolilor rare asupra pacientului
Defcienele n asistena BR, fe c acestea sunt de natur medical, psihologic,
social sau fnanciar se repercut asupra evoluiei clinice a pacientului, asupra
psihicului acestuia, asupra integrrii sale sociale i nu n ultimul rnd asupra eco-
nomiei societii n care triete.

a. Consecinele de natur medical sunt:
Deteriorarea strii de sntate a pacientului, aceasta putnd evolua pn la de-
ces n lipsa unui diagnostic precoce, corect i a unei atitudini terapeutice efci-
ente. Multe afeciuni rare prezint o evoluie rapid progresiv la scurt timp dup
natere, ceea ce impune un diagnostic precoce fr de care boala poate evolua
ireversibil. Un exemplu n acest sens l reprezint defcitul de alfa-1 antitripsi-
n, copilul nediagnosticat la timp putnd dezvolta emfzem pulmonar nc din
fraged copilrie; un alt exemplu este hipotiroidismul congenital n care n lipsa
unei atitudini medicale rapide n primele luni dup natere, se poate dezvolta un
retard mental sever, ireversibil. Pentru o bun parte dintre bolile de metabolism
exist la ora actual programe de screening metabolic sau genetic. Este evident c
insufcienta dezvoltare a acestor progame duce la pierderea momentului optim al
interveniei salvatoare.
Absena pentru majoritatea maladiilor rare a unor protocoale diagnostice i te-
rapeutice.
n cazul unei boli nediagnosticate, abordarea terapeutic n situaia unei urgene
medicale este foarte difcil datorit imposibilitii unui tratament etiologic (de
exemplu tumori solide sau leucemii la debut sau anumite boli metabolice cu ma-
nifestare precoce la vrsta de sugar).
Interesul nc insufcient pentru cercetare pentru a gsi noi remedii pentru BR,
face ca multe dintre boli s rmn n continuare fr tratament, pacienii rm-
nnd a primi doar tratamentul suportiv, i acesta deseori costisitor, ceea ce duce
la o lips de complian la tratament. Cercetarea n domeniul farmaceutic pentru
drogurile orfane este la ora actual disparat, necesitnd tot mai mult o colabo-
rare internaional. Resursele fnanciare pentru cercetarea bolilor rare find limi-
tate, populaia de pacieni pentru fecare boal n parte find relativ mic, lipsa de
coordonare internaional exercit un efect negativ asupra cunotinelor n acest
domeniu.
95
Explorri genetice n cancer
Exist o serie de teste genetice cu valoare predictiv pentru evoluia i prognos-
ticul unor forme de cancer la copil. Ele se refer la genetica convenional (ca-
riotip cu bandare, dar i la tehnici complexe de biologie molecular capabile s
deceleze mutaii la nivel de molecul.
Aceste investigaii sunt de deosebit complexitate i prohibitive deseori din
punct de vedere al costurilor. Din aceste considerente ele se efectueaz doar n
momentul n care un copil este diagnosticat cu o boal canceroas.
Ele sunt necesare pentru o caracterizare difereniat a diverselor forme de boal,
pentru o adaptare corect a tratamentului la gradul de risc al bolii.
5.13 Leucemia la copil
Ce este aceast boal?
Leucemia este o form de cancer care se declaneaz n mduva hematogen a
oaselor late prin proliferare aberant i necontrolat a oricror precursori ai celu-
lelor sanguine.
Leucemiile acute sunt formele de boal caracteristice copilului i adolescentului
find estimate n jur de 33% din totalul bolilor canceroase la copil.
Leucemiile cronice sunt rare la copil; (aproximativ 98% din leucemiile copilului
sunt forme acute). Dintre acestea, 60% sunt leucemii acute limfoblastice (LAL)
i 38% leucemii acute mieloblastice (LAM) dup cum celulele care prolifereaz
aberant i necontrolat sunt precursori de linie limfoid sau mieloid.
Indiferent de forma de boal, leucemiile copilului fac parte din grupul bolilor
rare, incidena LAL find estimat de 3 4 cazuri/ 100.000 copii sub 15 ani. Boala
are un vrf de apariie la 3-5 ani astfel nct aproximativ 23% din cazuri sunt
diagnosticate la aceast vrst.
Boala are o uoar predilecie pentru sexul masculin, cu excepia cazurilor rare
care debuteaz sub vrsta de 1 an i afecteaz mai ales sexul feminin. Boala apare
mai frecvent la rasa alb i la cazurile cu nivel socio-economic mediu sau crescut.
Care e natura bolii?
Cauza bolii este necunoscut, ca i la alte forme de cancer ale copilului. Sunt
incriminai n apariia bolii o serie de factori favorizani ai cror rol n deter-
minism este mai mult sau mai puin cert. Dintre aceti factori care concur la
apariia bolii, sunt citai: factori genetici, infecioi i de mediu:
-prenatali:
- iradierea cu scop diagnostic
- contraceptivele orale
- fumatul la prini, cu precdere cel matern
- alcoolismul matern
94
Semne evocatoare de cancer
1. Scdere ponderal inexplicabil
2. Durere de cap vrsturi matinale
3. Durere persistent cu localizare osoas
4. Cretere de volum a abdomenului; palparea unor formaiuni n abdomen,
laterocervical, supraclavicular sau cu alt localizare
5. Infecii persistente n pofda tratamentului corect efectuat
6. Febr de cauz necunoscut persistent
7. Coloraie alb a pupilei
8. Grea persistent sau vrsturi repetate fr grea
9. Apariia de erupie cutanat, sngerare repetat
10. Hepato-spleno-adenomegalie.
Exist programe de screening neonatal?
Originea prenatal a unor afeciuni maligne este o ipotez confrmat pentru
numeroase boli n contexte patologice complexe.
Ea a justifcat iniierea unor screeninguri neonatale/ infantile: biomoleculare
(de exemplu: gena de fuziune TEL-AML1 pentru leucemia acut limfoblastic)
sau metabolice (de exemplu catecolaminele urinare pentru neuroblastom), fr ca
acestea s fe acceptate n cele din urm ca msuri oportune din punct de vedere
al anselor de infuenare a prognosticului acestor boli).
Cnd apar primele semne de boal?
Primele manifestri ale bolii apar la sptmni, luni sau chiar ani de la apariia
celulelor canceroase n organism atunci cnd numrul celulelor canceroase sau
volumul tumorii este sufcient de mare.
n leucemia copilului sau osteosarcom, durerile osoase pot precede cu spt-
mni sau luni diagnosticul deoarece nefind de intensitate crescut nu alerteaz
pacientul sau familia. Un alt exemplu ar f pruritul cutanat transpiraiile care
preced cu mult timp diagnosticul de limfom Hodgkin.
Scderea ponderal poate precede i ea cu sptmni/ luni diagnosticul.
Deoarece, tabloul clinic de debut n cancerele copilului este extrem de hetero-
gen i nu este impresionant iniial, diagnosticul este stabilit adesea tardiv, n stadii
avansate ale bolii. Din aceste considerente i innd seama de faptul c nu exist
un screening a majoritii formelor de cancer la copil este necesar o vigilen
crescut a medicilor de familie i a celor din ambulator, care la cea mai mic sus-
piciune s ndrume copilul la specialistul oncopediatru. Este indicat s existe un
grad sporit de suspiciune de cancer care s nu se confrme dect s se ajung la de-
celarea unor forme de boal n stadii avansate. Cu att mai mult cu ct tratamentul
este adaptat grupului de risc respectiv stadiului bolii astfel nct supravieuirea
pe termen lung echivalent cu vindecarea s fe posibil cu un minim de efecte
secundare imediate i la distan.
23
Apariia unor sechele de lung durat care pot f de natur neurologic, locomo-
torie sau senzitivo-senzorial cum ar f de exemplu cazul pacienilor cu hemoflie
care n lipsa unui tratament substitutiv adecvat pentru sngerri articulare acute
pot dezvolta anchiloze articulare ireversibile, necesitnd protezarea articulaiei; n
cazul bolilor metabolice decelarea n primele sptmni a bolii este crucial, un
diagnostic tardiv putnd duce la retard mental sever.
Calitatea vieii este prin defniie un termen care desemneaz starea de bine a
unui individ, incluznd aspecte fzice, emoionale i sociale ale vieii acestuia. Din
punct de vedere medical, termenul se refer la efectul pe care o boal poate s l
aib asupra strii de bine a unui individ. n situaia unei asistene medico-socia-
le neadecvate, calitatea vieii pacientului va f parametrul cel mai afectat n cele
din urm. Un studiu de evaluare a calitii vieii pacienilor cu scleroz multipl
n Canada a relevat c 76% dintre pacienii chestionai au prezentat un anumit
grad de handicap motor necesitnd asisten din partea unui aparintor. Calita-
tea vieii din punctul de vedere al strii clinice a fost cel mai puternic afectat, n
special la nivelul interfeei dintre boal i integrarea social (munc, activiti).
Poate c cele mai mari i complexe studii asupra situaiei bolilor rare n Euro-
pa sunt studiile EURORDIS, EURORDIS 2 si EURORDIS 3, a cror rezultate au
fost sintetizate n raportul Te Voice of 12,000 Patients. Experiences and Expec-
tations of 12,000 Rare Disease Patients on Diagnosis and Care in Europe. Studiile
s-au desfurat pe baza unor chestionare adresate pacienilor i a aparintorilor
acestora. Pacienii romni au necesitat pentru boala lor n medie serviciile a 9,4
specialiti medicale iar 73% dintre pacieni au fost spitalizai cu 33 de zile de
spitalizare n medie pe an.
n ceea ce privete serviciile medicale, accesul la acestea a fost uor pen-
tru 72% dintre pacieni, difcil pentru 17% i imposibil pentru 10% dintre
pacienii chestionai. Difcultatea a fost datorat n special adresabilitii tardive
a pacientului de ctre medicul de familie serviciului medical specializat (59%),
inaccesibilitii (34%), timpului ndelungat de ateptare (34%) precum i costuri-
lor personale ridicate. Pacienii au fost de prere c asistena medical a rspuns
cerinelor pacienilor n 89% dintre cazuri i nesatisfctoare n 11%.
b. Consecinele de natur psiho-social sunt:
n lipsa unui diagnostic corect, tulburrile comportamentale ale copilului sunt
interpretate greit, ca i corolar al unei educaii greite, a rsfului sau a unor
probleme familiale, deseori find nvinovit mama pentru tot ce i se ntmpl
copilului.
Caracterul de raritate a acestor afeciuni adaug la cortegiul de simptome i
senzaia de izolare pe care o triete pacientul cu o boal rar. Suportul psihologu-
lui devine o necesitate permanent. Consecina aadar a lipsei de consiliere psiho-
logic duce inevitabil la o ndeprtare a pacientului de societate i de o eventual
integrare social, inclusiv de integrarea n munc.
24
Lipsa unui suport psihologic chiar i n situaia unei asistene medicale corecte
din punct de vedere diagnostic i terapeutic poate duce la depresie, anxietate, an-
goas, uneori cu pierderea ncrederii n sistemul medical.
Este frecvent ntlnit situaia ntreruperii colarizrii mai ales la acei copii care
necesit spitalizri ndelungate. colarizarea poate f efectuat n aceste situaii la
domiciliu. n schimb nu exist modalitatea de colarizare n spital sau n centrele
de recuperare.
S-a folosit i termenul de deert psihologic pentru a desemna situaia dispe-
rat n care se poate afa ntreaga familie a unui astfel de pacient. Se impune, iat,
crearea unor grupuri de suport, alctuite din medici, asistente, psihologi, asisteni
sociali. Exist eforturi de a crea aceste grupuri, dar pn n prezent sunt puine i
o bun parte dintre acestea incomplete, alctuite din voluntari i asigurnd doar o
parte dintre serviciile necesare. Nevoia de creare a unor organizaii suport a surve-
nit ca urmare a difcultilor pe care aceti pacieni le ntmpin datorit asistenei
medicale i psiho-sociale nesatisfctoare. Iniial aceste asociaii sunt alctuite din
prini i aparintori. Menirea lor este aceea de a atrage atenia opiniei publice
dar n special a tagmei medicale i a altor instituii competente asupra acestor
boli, de a stimula interesul acordat respectivelor maladii i n cele din urm de a
contribuie la ameliorarea strii de sntate a acestor pacienii. Totodat sunt ne-
cesare eforturi de strngere de fonduri pentru organizarea diferitelor aciuni, apoi
pentru mediatizarea acestora. n timp aceste asociaii se dezvolt, unele la nivel
naional i chiar internaional.
n Romnia serviciile psihologice i sociale sunt acordate fe din partea unor
surse private, fe de ctre asociaii sau fundaii (71%), fe din partea bisericii (7%
- ortodox sau altele). 61% dintre pacieni i familiile acestora au fost mulumite
iar 14% nu au fost deloc mulumite, potrivit studiului.
c. n ceea ce privete consecinele de natur economic remarcm:
Diagnosticai la timp i tratai corespunztor, bolnavii pot benefcia de o calitate
a vieii satisfctoare, s fe integrai social i s i ctige existena prin munc
dovedind astfel c salvarea unui pacient cu o boal rar nu numai c este etic, dar
este i cost-efcient. n acest sens au fost ntreprinse o serie de studii. Un studiu
efectuat pe pacieni cu hemoflie n Olanda i a crui rezultate au fost publicate
n 2001, a artat c pacienii cu hemoflie care au benefciat de tratament adecvat
au fost integrai n cmpul muncii n medie cu 17 ani mai mult n comparaie cu
cei care nu au primit tratament. Mai mult dect att, studiul a artat c pacienii
care au refuzat tratamentul proflactic au necesitat ulterior spitalizri cu costuri de
pn la 100.000 Euro. Situaia acestora din urm ar putea f extrapolat la rile n
curs de dezvoltare sau subdezvoltate n care asistena medical a acestor pacieni
rmne mult sub nivelul optim.
Pensionarea precoce pe motive de boal, chiar nainte de a intra n cmpul
muncii este o situaie des ntlnit.
93
etc.
-leucemii: cancerul ncepe la nivelul mduvei hematogene, la oricare din precur-
sorii celulelor sanguine
-limfoame i mieloame: cancer care afecteaz iniial sistemul imun
-cancere ale sistemului nervos central: cu punct de plecare n creier sau mduva
spinrii.
Cele mai frecvente tipuri de cancer la copil, n ordinea dictat de numrul de
cazuri, sunt: leucemiile acute, tumorile cerebrale, limfoamele, alte tumori solide
(neuroblastom, nefroblastom, sarcom, etc).
n ultimii 20 de ani, incidena cancerelor la copil (0-15 ani) este n cretere. Ast-
fel, de la 11,5 cazuri/ 100.000 copii n 1975 s-a ajuns la 14,8 cazuri/ 100.000 copii
n 2004 (SUA), respectiv 14,4 cazuri/ 100.000 copii (Anglia).
n general afectarea bieilor este mai frecvent raportul masculin/ feminin f-
ind de 1,2: 1,0 n favoarea sexului masculin.
Peste 90% din formele de cancer ale copilului se asociaz cu diverse alterri ge-
netice. Modifcrile genetice sunt adesea doar la nivel molecular i produc alterri
ale oncogenelor, antioncogenelor i genelor reglatoare.
Care este natura bolii?
n pofda progreselor majore nregistrate la nivel mondial, cauza cancerelor
rmne necunoscut. Ceea ce se poate afrma cu certitudine este c nu vorbim
despre o singur cauz ci despre o interaciune a o serie de factori (etiologie mul-
tifactorial a cancerului).
Dintre factorii implicai n apariia cancerului se pot aminti: factori genetici,
factori de mediu i caracteristici individuale.
Chiar dac cauza cancerului nu se cunoate cu certitudine exist numeroase
studii care se refer la o serie de factori de risc cu rol n apariia bolii. Principalii
factori de risc pentru cancer sunt:
-factorii infecioi ca: virusul Epstein-Barr, virusul imunodefcienei umane
(HIV), Polioma virus, HTLV tip I, II, III, Helicobacter pylori, etc
-radiaiile ionizante (accidente nucleare, expunerea gravidelor la raze X, radio-
terapia n scop curativ, expunere la Radon)
-cmpurile magnetice (linii de inalt tensiune)
-expunerea la pesticide
-substanele chimice: formaldehida, acrilamida, solveni organici
-dereglrile hormonale
-factorii genetici:, acetia se refer la asocierea ntre unele sindroame genetice
cu o inciden crescut a unor forme de cancer; de exemplu sindromul Down, sin-
dromul Li Fraumeni, sindrom Gorlin, Wiskott Aldrich, Beckwith-Wiedemann,
neurofbromatozele, etc.
92
rrile de biologie molecular se poate analiza ADN-ul nou-nscutului suspect de
a avea hemoflie.
Care sunt explorrile genetice n hemoflie?
Explorrile genetice nu sunt obligatorii pentru diagnosticul de hemoflie. Ele
au ns o importan crucial, pe de o parte pentru a face diagnosticul prenatal n
familiile cu istoric pozitiv, iar pe de alt parte pentru identifcarea purttoarelor
de boal permind astfel proflaxia primar a bolii.
Explorrile genetice constau n examen citogenetic i detectarea mutaiei genice
prin biologie molecular.
Examenul citogenetic standard din lichidul amniotic are o importan redus,
el find utilizat pentru determinarea sexului ftului atunci cnd acesta nu se poate
identifca prin ultrasonografe.
Investigaiile genetice de biologie molecular pentru identifcarea mutaiei
genice sunt reprezentate de metode indirecte (restriction fragment length
polymorphism = RFLP) sau directe.
Cele mai importante tipuri de defecte genetice sunt: inversiile comune (rs-
punztoare pentru 20% din cazurile de hemoflie i 50% din cazurile cu form
sever de hemoflie A), deleiile mari (nsoite n > 30% din cazuri de inhibitori),
duplicaiile, inseriile, deleiile multiple asociate, translocaiile complexe i defec-
tele genetice mici (depistate n 75% din cazurile de hemoflie). Ele comport i o
semnifcaie predictiv pentru apariia celei mai redutabile complicaii posttera-
peutice i anume a inhibitorilor anti fVIII sau IX.
Identifcarea statusului de purttor, posibil la ora actual n peste 90% din ca-
zuri, are la baz 2 categorii de metode:
- analiza linkage-ului prin cercetarea polimorfsmului ADN-ului i
- studiul mutaiilor n formele de boal n care analiza polimorfsmului intra-
genic prin studiul linkage-ului nu poate f realizat sau nu este informativ.
5.12 Cancerul la copil
Ce este cancerul?
Noiunea de cancer este folosit pentru un grup de boli n care unele celule se
nmulesc anormal, fr control i sunt capabile de a invada alte esuturi. Aceste
celule odat formate afecteaz alte organe i esuturi propagndu-se din aproape
n aproape i la distan pe calea sngelui sau a sistemului limfatic (metastaze).
Se cunosc n prezent peste 100 de tipuri diferite de cancer. Cele mai multe dintre
ele sunt denumite dup esutul sau organul din care ncepe proliferarea anormal.
Dup acest criteriu conform National Cancer Institut cancerele se clasifc in:
-carcinoame: cancerul ncepe n esuturi epiteliale (piele sau esuturi ce acoper
organe)
- sarcoame: cancerul se iniiaz n oase, cartilaj, grsime, muchi, vase de snge,
25
Diagnosticarea tardiv i tratamentul neadecvat poate aduce n mod direct i
indirect la costuri enorme pentru sistemul sanitar deoarece pacientul afat ntr-o
stare critic necesit i tratamentul strii n care se af, pe lng tratamentul spe-
cifc BR de care sufer.
Ca o consecin a bolii lor, studiile EURORDIS 2 si 3 au relevat faptul c n Ro-
mnia 20% dintre pacieni au necesitat o pensionare de boal.
Principalele consecine asupra pacientului sunt sintetizate n tabelul 5.
Tabelul 5. Sinteza consecinelor asupra pacientului
Consecine medicale Deteriorarea strii de sntate a pacientului
Sechelele ireversibile n lipsa unui tratament
etiologic
Tratamentul inefcient n situaii de urgen
Lipsa unui tratament etiologic datorit cerce-
trii insufciente n domeniu
Lipsa de complian la tratament datorit
costurilor ridicate ale medicamentelor
Dezvoltarea unor complicaii i a unor seche-
le n lipsa unui tratament introdus precoce
Afectarea global a calitii vieii pacientului
Consecine psiho-sociale Interpretarea greit a tulburrilor comporta-
mentale ale copilului
nvinovirea mamei pentru manifestrile co-
pilului
Aprofundarea senzaiei de izolare a pacientu-
lui
Lipsa de integrare a pacientului
Anxietatea i depresia
Pierderea ncrederii n sistemul medical
Consecine economico-so-
ciale
Lipsa integrrii sociale i n consecin a in-
tegrrii n munc
Pensionarea precoce
Costurile mult mai mari pentru sistemul de
sntate
26
B. Impactul asupra familiei
Nu doar pacientul n sine sufer de pe urma afectrii de ctre o boal rar. Nu-
mrul persoanelor afectate de o boal rar este sporit prin faptul c toi membrii
unei familii n care exist o persoan suferind de o boal rar, sunt afectai.
a Referitor la consecinele de natur medical, subliniem urmtoarele:
- Posibila afectare de aceeai boal, eventual ca stare de purttor a tarei
genetice a altui membru al familiei.
- Existena unei predispozii genetice ntr-o familie n care exist un pa-
cient cu o BR nediagnosticat poate s duc n lipsa unui diagnostic antenatal
ulterior la naterea altor frai sau surori care poart aceeai tar genetic cu mani-
festri clinice similare n timp.
b. Consecinele de natur psiho-sociala sunt caracterizate prin:
- Un moment de cumpn n viaa unei familii n care exist un copil su-
ferind de o boal rar rmne acela al comunicrii diagnosticului, chiar i atunci
cnd aceasta se face de ctre medic ntr-o manier fn, plin de compasiune.
ocul este amplifcat de anunarea nu arareori brutal i/sau evaziv. Consilierea
psihologic n aceste situaii este esenial n aceeai msur pentru pacient ct i
pentru familia acestuia, avnd n vedere impactul covritor asupra acestora.
- Expectanele familiei de la copilul lor se transform deseori foarte mult n
sensul c aspiraiile iniiale n situaia unei dezvoltri armonioase se transform
n simpla sperana a salvrii copilului de la moarte i asigurarea c acesta va duce
o via fr boal.
- Suferina este adeseori debilitant, ducnd la dezvoltarea unui grad de
handicap ceea ce impune asisten personal. Nu sunt puine situaiile n care pa-
cientul are nevoie de un asistent personal din partea unui alt membru al familiei
(mam, tat, frate sau sor). Asistentul personal trebuie s renune astfel la locul
de munc ceea ce n cele din urm i las amprenta asupra psihicului acestuia .
- Schimbarea domiciliului din diverse motive, fe pentru a f mai aproape
de centrul de tratament, fe din motive fnanciare, poate reprezenta o povar su-
plimentar asupra familiei.
- Poate una dintre consecinele cele mai nefaste asupra familei l reprezint
divorurile prinilor ca urmare fe a necesitii ca mama s fe alturi de copil
departe de cas, fe datorit tensiunii psihice pe care o exercit asupra prinilor
boala copilului lor. Exist situaii n care divoreaz pacientul adult sau acesta este
prsit de ctre partener. Lipsa suportului psihologic i a ajutorului social poate
amplifca aceast problem.
c. n ceea ce privete consecinele de natur fnanciar subliniem urmtoarele:
- Studiile EURORDIS 2 si 3 au evideniat diverse consecine economico-
91
Figura 25. Distribuia frecvenei hemartrozei n hemoflie
Care sunt avantajele screeningului neonatal n hemoflie?
Nu se efectueaz screening neonatal pentru hemoflie n populaia general.
Acesta ns are o importan major la nou-nscuii provenii din familii cu
istoric familial pozitiv pentru hemoflie permind diagnosticul precoce i lua-
rea msurilor de proflaxie necesare (se vor evita traumatismele, n special cele
din regiunea cefalic, administrarea de vitamin K i vaccinarea se vor face cu ac
subire, urmate de compresie local prelungit, etc) .
Screeningul neonatal n aceste cazuri const n determinarea timpului parial
de tromboplastin activat (TPTA) i dozarea f VIII sau IX din sngele de cordon
ombilical sau din snge obinut prin venopuncie. Rezultatele obinute trebuie
interpretate n funcie de valorile normale pentru vrst tiindu-se faptul c TPTA
este prelungit fziologic n perioada neonatal. Concentraia de f VIII att la nou-
nscutul la termen ct i la cel prematur este identic cu cea a adultului i de
aceea este posibil un diagnostic exact al hemofliei A nc din perioada neonatal.
Situaia nu este similar pentru hemoflia B deoarece concentraia de f IX este n
mod fziologic sczut att la nou-nscutul la termen ct i la prematur ceea ce
face posibil diagnosticul exact numai pentru formele severe i moderate de hemo-
flie B, cele uoare necesitnd repetarea screeningului n jurul vrstei de 3-6 luni.
n familiile unde este cunoscut mutaia genetic i dac exist acces la explo-
90
56%), umerii, oldul i celelalte articulaii find mai rar implicate,
- hematoamele musculare superfciale,
- hematuria, abundent i repetitiv, antrennd colica renal la 20% dintre
bolnavi,
- hemoragiile postoperatorii sau dup intervenii stomatologice, n sfera
ORL,
- hemoragiile digestive, expresie a bolii ulceroase,
- hemoragiile meningo-cerebrale, cu o inciden de 25-45% i risc de letali-
tate de 2-3% / an,
- hemoragia spontan n spaiul interfascial al musculaturii abdominale, mai
ales n muchiul ileopsoas, cu extensie frecvent retroperitoneal i intrape-
ritoneal
- sngerarea prelungit la locul punciei venoase sau formarea de hematom la
locul injeciei intramusculare.
n funcie de concentraia de f VIII sunt descrise trei forme clinice de boal:
- forma sever concentraia f VIII sub 1%,
- forma medie concentraia fVIII ntre 1-4%
- forma uoar concentraia f VIII ntre 5-25%.
Formele severe i medii de boal constituie 75% din toate cazurile de hemoflie
A, n timp ce formele uoare i fruste reprezint 25%. De reinut c nu exist un
paralelism direct ntre concentraia de f VIII, severitatea manifestrilor clinice i
handicapul funcional; adesea s-au raportat discordane ntre nivelul foarte sczut
de fVIII i caracterul atenuat al simptomatologiei, i invers, artropatie evolutiv la
concentraii ale f VIII chiar peste 5%.
n ciuda faptului c hemoflia este o afeciune congenital, manifestrile hemo-
ragice apar rar din perioada neonatal (6% din cazuri), cefalhematomul sau chiar
hemoragia intracranian (1-2% din cazuri) putnd f sugestive la nou-nscutul cu
antecedente familiale pozitive. n mod paradoxal sngerarea lipsete la detaarea
cordonului ombilical ca urmare a faptului c acesta este bogat n tromboplasti-
n tisular. ns hemoragia apare la aproximativ 30% dintre bieii cu hemoflie
supui circumciziei.
Cel mai frecvent diagnosticul se precizeaz dup vrsta de sugar (1-5 ani) iar n
30-40% din cazuri la vrsta de adult. Manifestrile clinice sunt mai evidente odat
ce copilul devine mai activ i mai expus traumatismului.
27
fnanciare asupra familiilor pacienilor. Acestea au fost foarte diferite n diversele
ri dar n toate aceste ri, indiferent de nivelul de dezvoltare economic al rii
respective, pacienii sau familiile acestora au avut o contribuie fnanciar perso-
nal n procesul diagnostic i terapeutic.
- Scderea venitului membrului familiei care ndeplinete calitatea de asis-
tent personal. Aceast problem devine i mai acut n lipsa unui ajutor social
adecvat, cum este situaia n toate rile n curs de dezvoltare pentru a nu mai
vorbi de rile subdezvoltate.
- Schimbarea domiciliului i implicit a locului de munc pentru ceilali
membri ai familiei poate nsemna un efort fnanciar suplimentar.
- Divorul prinilor duce implicit la scderea veniturilor familiei. Lipsa
unui ajutor social adecvat amplifc defcitul fnanciar al familiei.
O proporie de 19% dintre familiile din Romnia chestionate n cadrul studiilor
EURORDIS 2 i 3 au necesitat schimbarea domiciliului. n 73% dintre familiile
cu un copil sau un adult suferind de o BR, un membru al familiei (mama sau
so/soie) a trebuit s renune la profesie i locul de munc pentru a se dedica
pacientului. Acest lucru are consecine dintre cele mai complexe asupra familiei,
nu doar de natur fnanciar dar i de natur marital, multe dintre aceste familii
destrmndu-se.
Impactul asupra familiei este sintetizat n tabelul 6, n pagina urmtoare.
C. Consecinele macro-economice ale defcienelor n asistena bolilor rare asu-
pra societii
Bolile rare reprezint o cauz major de morbiditate i mortalitate chiar i n
rile dezvoltate, avnd repersursiuni majore asupra sistemelor de sntate ale
rilor respective. Creterea permanent a costurilor pentru sntate, costuri care
aproape c s-au dublat n ultimii 30 ani, impun necesitatea implementrii unor
strategii de diagnostic i tratament nsoite de evaluri economice medicale perti-
nente ale impactului acestor strategii att asupra pacientului ct i asupra econo-
miei. Fiind n marea lor majoritate cronice i debilitante i adesea amenintoare
de via, bolile rare implic costuri mari. Un exemplu n acest sens l reprezint
i faptul c printre bolile rare se af i cele mai multe afeciuni cu indicaie de
transplant de organe i esuturi.
Din punct de vedere economic nu au fost i nici nu vor f sufciente resurse pen-
tru a aloca un buget sufcient pentru aceste boli dar este necesar ca sistemele de
sntate s echilibreze balana ntre costuri atunci cnd abordarea acestor boli este
una intit, proflactic i curativ, n comparaie cu abordarea haotic, parial i
n consecin inefcient. Bolile rare reprezint aadar o povar important pen-
tru sistemul de sntate public, impunnd ca atare o abordare prioritar. Odat
cu dezvoltarea unor tehnologii din ce n ce mai performante i cu gsirea unor
28
remedii medicamentoase din ce n ce mai complexe i costisitoare evaluarea eco-
nomic medical n domeniul bolilor rare devine o necesitate.
Tabelul 6. Sinteza consecinelor asupra familiei
Consecine medicale Posibila afectare a altor membri ai familiei
Posibila afectare a urmtorilor copii
Consecine psiho-sociale Transformarea expectanelor iniiale n
sperana supravieuirii copilului
ocul pe care l triete familia n situaia
enunrii inadecvate a unui diagnostic de
BR
Lipsa de independen n activitile zil-
nice
Dependena de un asistent personal
Divorul prinilor sau divorul pacientu-
lui adult
Necesitatea schimbrii domiciliului
Consecine economico-sociale Contribuia fnanciar a familiei la
consultaii i tratamente
Renunarea unui membru al familiei la lo-
cul de munc, reducerea veniturilor
Schimbarea locului de munc pentru unii
membri ai familiei
Necesitatea schimbrii domiciliului
Divorul n familie duce la scderea veni-
turilor
89
este bunica, mtua, nepoata sau verioara unui hemoflic (grad de
rudenie pe linie matern).
n pn la 40% din cazurile de hemoflie nu se poate preciza caracterul familial
al bolii, aceasta find considerat sporadic, expresie a unei mutaii de novo.
Toi bieii bolnavilor de hemoflie vor f sntoi i toate fetele acestora vor f
purttoare de boal.
Fig.24 Model de ereditate n hemoflia A
Care sunt semnele lor evocatoare?
Defcitul de f VIII sau IX se manifest clinic prin sngerare, aceasta avnd anu-
mite caracteristici:
- este ntotdeauna provocat (uneori de traumatisme minore, nesesizate),
- debuteaz la ore sau chiar zile dup traumatism,
- sngerrile sunt prelungite, fr tendin spontan la oprire, existnd riscul
exsanguinrii chiar din leziuni minore
- sngerarea este de obicei profund, intracavitar, intravisceral, intratisu-
lar i
- are o evoluie ondulant, agravndu-se la 3-4 sptmni, cu tendin de ate-
nuare progresiv cu vrsta,
- leziunile peteiale, caracteristice patologiei de trombocit, sunt absente.
Cele mai frecvente manifestri hemoragice sunt:
- sngerarea intraarticular (hemartroza) este de departe cea mai caracteris-
tic manifestare pentru hemoflie; cel mai frecvent afectat este articulaia
genunchiului (44-82%), find urmat de cea a gleznei (15-75%), cotului (25-
88
5.11 Hemoflia
Ce este Hemoflia?
Meninerea unei fuiditi normale a sngelui implic un ansamblu de procese
biologice complexe la care sunt antrenai ntr-o ordine cronologic bine defnit
factori eliberai din esuturi i de endoteliul vascular, factori celulari i umorali.
Toi aceti factori interacioneaz permanent astfel nct, pe de o parte s pre-
vin apariia trombozelor, iar pe de alt parte s opreasc sngerarea aprut n
condiiile lezrii vasculare.
Defcitul cantitativ sau alterarea funciei oricruia dintre factorii implicai n
acest proces complex va conduce fe la sngerri excesive i difcil de oprit sau la
constituirea de tromboze.
Un rol deosebit de important n oprirea sngerrii revine factorilor de coagu-
lare, cel puin 13 la numr. Dintre acetia, factorii (f) VIII i IX sunt implicai n
apariia majoritii cazurilor de hemoflie.
Deci hemoflia se caracterizeaz printr-o sintez cantitativ diminuat sau calita-
tiv alterat a f VIII n cazul hemofliei A sau a f IX pentru hemoflia B.
Hemoflia A este cea mai frecvent coagulopatie ereditar, reprezentnd 80%
din sindroamele hemoflice, cu o inciden de 12-13/100.000 de nateri i o
prevalen de 13-18/100.000 de persoane de sex masculin. Hemoflia B ocup o
pondere de 4-5 ori mai mic dect hemoflia A.
Care este natura Hemofliei?
Hemoflia, att A ct i B, sunt boli genetice care se transmit ereditar recesiv X-
lincat, att tipul de hemoflie ct i severitatea bolii avnd determinism genetic.
Aceasta nseamn c toi membrii afectai ai unei familii vor avea acelai tip de
hemoflie i acelai grad de severitate a bolii.
Sinteza factorilor (f) VIII i IX este codifcat de cte o gen pentru fecare, am-
bele gene find situate pe cromozomul X. Prin urmare boala se manifest doar la
persoanele de sex masculin, cu foarte rare excepii cnd boala se poate manifesta
i la fete (n prezent s-au descris peste 60 asemenea cazuri n literatur).
Mamele sunt purttoare i transmitoare de boal. n aceast situaie exist un
risc ca 50% dintre nou-nscuii biei s fe bolnavi i 50% dintre nou-nscuii de
sex feminin s fe purttori de boal.
Studiul istoricului familial pentru hemoflie poate identifca starea de purttoa-
re. Astfel:
- O femeie este sigur purttoare dac:
este fica unui hemoflic
este mama a cel puin doi biei cu hemoflie
este mama unui hemoflic i mai are cel puin o alt rud cu hemoflie.
- O femeie este posibil purttoare dac:
are un singur fu cu hemoflie i nici o alt rud cu aceast boal
este sora unui hemoflic
29
3. CE NU TIM DESPRE BOLILE RARE
3.1 Natura bolilor rare
Bolile rare sunt de gravitate diferit, cu o varietate mare de simptome i semne,
n funcie de boal i pacient. Aceste semne pot f manifeste de la natere sau din
primii ani ai copilriei, dar n peste 50% dintre bolile rare primele semne clinice se
instaleaz n mica copilriei sau la vrsta adult i se nsoesc n general de difcul-
ti motorii i/sau senzoriale, care sunt grave i determin un important handicap.
80% dintre bolile rare sunt de cauz genetic; ele sunt n general ereditare i sunt
transmise de la o generaie la alta sau pot f rezultatul unei mutaii spontane, noi,
fr ca n familie s f existat nainte un caz asemntor.
Bolile genetice sunt determinate de o alterare a genomului uman. n funcie de
tipul i mrimea alterrii informaiei genetice, se disting patru categorii de boli
genetice:
A. Bolile determinate de aberaii cromozomiale
Cromozomii reprezint unitile de baz (structurale i funcionale) ale materi-
alului genetic. Numrul de cromozomi difer n funcie de specie. La specia uma-
n exist 46 de cromozomi grupai n 23 de perechi. 22 de perechi de cromozomi
sunt identici la cele dou sexe (cromozomi autonomi), iar o pereche este diferi-
t (cromozomii sexuali): XX la femeie, respectiv XY la brbat. Fiecare persoan
motenete un set de cromozomi de la mam i un set cromozomic de la tat.
Anomaliile cromozomiale sunt modifcri ale numrului sau structurii cromo-
zomilor i au fost identifcate peste 100 de sindroame cromozomice. Anomaliile
cromozomice afecteaz aproximativ: 0,7% din nou-nscui, 2% din sarcinile fe-
meilor cu vrsta peste 35 de ani n momentul concepiei i se regsesc la peste 50%
din produii avorturilor spontane din primul trimestru.
Cromozomii pot f examinai printr-o serie de tehnici speciale, numite tehnici
citogenetice. Aceste metode se bazeaz pe realizarea cariotipului (dispunerea sis-
tematizat a cromozomilor fotografai dintr-o singur celul, pe baza unor crite-
rii, valabile n toat lumea). n fnal, este stabilit formula cromozomial. La per-
soanele normale formula este 46XX sau 46XY. n cazul prezenei unei anomalii,
formula cromozomic va f anormal i va specifca tipul anomaliei i cromozomii
implicai.
n bolile cromozomilor autozomi exist numai trei anomalii complete compa-
tibile cu supravieuirea: trisomia 21 (sindromul Down), trisomia 18 (sindromul
Edwards) i trisomia 13 (sindromul Patau); alte trisomii autozomale sunt rare i se
gsesc n mozaic. Trisomia reprezint un numr sporit de cromozomi la o pereche
i mozaicismul reprezint o afectare parial (prezena att de celule cu bagaj gen-
teic normal ct i celule purttoare a unei mutaii genetice). Bolile cromozomiale
30
determinate prin anomalii ale cromozomilor sexuali (gnozomi) sunt mai puin
grave dect cele generate prin anomalii autozomale i, de regul, se asociaz cu
o rat normal de supravieuire i o inteligen normal sau aproape normal.
n schimb, datorit implicrii cromozomilor sexuali n formarea i funcionarea
organelor genitale, anomaliile gonozomale se asociaz cu sterilitate sau hipoferti-
litate. Principalele afeciuni gonozomale sunt: sindromul Turner (monosomie X),
sindromul Klinefelter (trisomie XXY), sindromul triplu X (trisomie X), sindro-
mul dublu Y (trisomie XYY, X fragil).
Indiferent de cromozomul afectat, toate anomaliile cromozomiale viabile pre-
zint o serie de trsturi clinice comune:
- tulburri de cretere i dezvoltare pre- i postnatal;
- retard psiho-motor;
- tulburri de reproducere, manifestate prin: sterilitate i/sau infertilitate
(avorturi repetate sau natere de copii plurimalformai mori sau vii);
- sindrom plurimalformativ specifc fecrei anomalii n parte.
B. Bolile monogenice
Genele reprezint o poriune de ADN capabil s transmit un caracter.
Bolile monogenice sunt determinate de alterarea ADN-ului nuclear, adic 95%
din ADN-ul din celul. Mutaia unei singure gene st la baza bolilor monogenice,
numite i boli mendeliene, deoarece ele se transmit dup legile lui Mendel.
C. Bolile poligenice multifactoriale sau bolile genetice complexe
Unele boli sunt determinate de factori genetici n colaborare cu factorii de me-
diu. Datorit interveniei concomitente a mai multor gene, componenta genetic
este numit poligenic i cota ei de participare la boal poart numele de he-
ritabilitate. Aceasta difer n funcie de boal i determin ceea ce se numete
predispoziia genetic sau susceptibilitatea pentru o anumit boal. Factorii de
mediu pot converti aceast susceptibilitate sau predispoziie, transformnd-o n
boal.
D. Boli determinate de alterarea ADN-ului mitocondrial
Alterarea ADN-ului din mitocondrii (5% din ADN-ul celular) poate determina
boli care se transmit numai pe linie matern, pentru c mitocondriile sunt situate
n citoplasma prezent n special n ovul i extrem de puin n spermatozoid.
Bolile rare pot f clasifcate n mai multe grupuri de boal, n funcie de organele
i sistemele care sunt afectate.

Bolile osoase constituionale
Bolile osoase constituionale sunt determinate de tulburri de cretere osoas
i/sau cartilaginoas. Ele formeaz un grup de afeciuni variate, responsabile de
87
Care sunt avantajele screeningului neonatal?
innd cont de marea diversitate a IDP, un screening neonatal pentru toate ti-
purile de IDP este practic imposibil. Screeningul neonatal n IDP i are adresa-
bilitate n primul rnd formelor severe de ID al cror diagnostic ct mai precoce,
nainte de apariia infeciilor grave, este de importan covritoare pentru reali-
zarea i reuita transplantului medular.
Ca urmare a costurilor mari, screeningul neonatal pentru imunodefcienele
combinate severe (SCID) se realizeaz doar n cteva ri din SUA i Europa.
n acelai timp, realizarea screeningului neonatal n SCID, boli cu transmitere
X-linkat sau autozomal recesiv i deci cu posibilitatea absenei bolii n mai mul-
te generaii, permite iniierea detectrii purttorilor n familiile respective i deci
realizarea preveniei primare a bolii.
Care sunt explorrile genetice n IDP?
Marea majoritate a IDP sunt boli monogenice i de aceea principala explorare ge-
netic este reprezentat de cea prin biologie molecular. Spre deosebire de alte boli
monogenice n care identifcarea mutaiei nu este necesar pentru diagnostic, n IDP
aceast investigaie are caracter de obligativitate, permind alegerea tratamentului
corect, proflaxia complicaiilor, realizarea sfatului genetic, a diagnosticului prenatal.
De importan limitat n IDP este examenul citogenetic standard care este util n sin-
droamele caracterizate prin instabilitate cromozomial precum sindromul Nijmegen, sin-
dromul Bloom, ataxia-telangiectazia, fr ns de a avea caracter de obligativitate pentru
diagnostic.
Realizarea testului de fragilitate cromozomial este crucial pentru diagnosticul anemiei
Fanconi, boal care este considerat o IDP.
Examenul citogenetic prin FISH i pune semntura de diagnostic n sindromul Di-
George.
Istor|c fam|||a| poz|nv
86
Ahe buca|e sau
|nfec|| fung|ce cutanate
Neces|tatea tratamentu|u|
annb|onc |ntravenos
z2 |nfec|| profunde,
|nc|us|v sepncem||
31
o statur mic, asociat sau nu cu deformaii ale structurii osului. Se pot include
n acest grup i deformri ale unor segmente ale scheletului, adesea asociate cu
malformaii ale organelor interne i/sau retard mintal. Pentru cele mai multe boli
osoase constituionale au fost identifcate genele mai frecvent implicate.
Bolile esutului conjunctiv
Bolile esutului conjunctiv sunt afeciuni care intereseaz esutul de legtur al
organismului. Acest tip de boli pot afecta toate organele dar le regsim mai frec-
vent n patologii interesnd pielea i vasele sangvine. Cele mai cunoscute boli ale
esutului conjunctiv sunt: sindromul Marfan, osteogeneza imperfect, sindromul
Ehlers-Danlos.
Bolile neuromusculare
Bolile neuromusculare sunt afeciuni caracterizate prin implicarea neuronu-
lui sau a fbrei musculare. Afectarea poate f primar sau secundar, izolat sau
asociat. Cele mai multe boli neuromusculare sunt de origine genetic. Dac n
urm cu aproximativ 20 de ani literatura de specialitate fcea referin la miopatia
Duchenne ca prototip singular, astzi, datorit progreselor tehnico-medicale sunt
cunoscute peste 74 de boli neuromusculare.
Bolile genetice renale
Bolile genetice renale sunt foarte variate. Ele fe sunt prezente de la natere (po-
lichistoza renal, sindroamele nefrotice congenitale), fe se manifest n cursul
copilriei (sindromul Alport, cistinoza), sau la vrsta adult (polichistoza renal a
adultului). Unele boli intereseaz n special rinichiul, altele ns vor afecta i alte
segmente ale sistemului urinar precum i organe care au origine embriologic
comun cu rinichiul.
Bolile endocrine
Dintre cele mai importante boli rare care afecteaz cu predilecie glandele endo-
crine sunt: hiperplazia congenital de suprarenale prin defcit de 21-hidroxilaz,
hipotiroidismul congenital.
Boli neurologice i neuropsihiatrice
Cele mai cunoscute boli neurologice, respectiv neuropsihiatrice sunt: tulbura-
rea cu spectru autist, miastenia gravis, scleroza multipl, boala Alzheimer, toate
prezentnd un grad de determinare genetic.
32
Bolile oculare
Dintre bolile oculare determinate genetic sunt: glaucomul congenital, cataracta
congenital, nistagmusul congenital.
Bolile cardiovasculare
Din categoria bolilor rare de cauz genetic care afecteaz predominant siste-
mul cardiovascular sunt: cardiomiopatia hipertrofc familial, blocul atrio-ven-
tricular total, sindromul Holt-Oram, .a.
Bolile metabolice
Exist o varietate mare de boli metabolice cu determinare genetic, avnd la
baz diverse defcite enzimatice care vor determina anomalii n metabolismul glu-
cidelor, lipidelor, proteinelor, respectiv a unor microelemente (cupru, fer).
Fibroza chistic
Este cea mai frecvent anomalie monogenic, caracterizat printr-o varietate
de simptome i semne clinice cu evoluie cronic, potenial letal, ce urmeaz a f
detaliat ntr-un capitol urmtor (5.9)
Boli ale sngelui
Cele mai frecvente boli hematologice cu determinare genetic sunt: hemoflia
A, beta-talasemia, anemia Fanconi, defcitul de glucoz-6-fosfat dehidrogenaz.
Imunodefcienele primare
Reprezint un grup variat de boli, caracterizate prin existena unui defect n
cadrul sistemului imun, manifestndu-se n special prin infecii frecvente severe
i/sau persistente. Se cunosc 150 tipuri de imunodefciene, n peste 100 dintre ele
se cunoate substratul genetic care a determinat boala.
Cancere rare
Tot n categoria bolilor rare intr i cancerele rare, dintre care merit amintit:
sarcomul renal Ewing, rabdomiosarcomul, neuroblastomele.
3.2. Lista bolilor rare tratabile
n prezent sunt numeroase afeciuni care se preteaz la diagnosticarea precoce
prin metoda de screening, ceea ce permite intervenia terapeutic optim i ef-
85
z 2 pneumon|| |ntr-un an
Ia||mentu| cre;ter||
Infec|| cutanate profunde sau
abcese de organ
84
Figura 23. CELE 10 SEMNE DE ALERT PENTRU
IMUNODEFICIENELE PRIMARE
z 4 onte |ntr-un an
z 2 s|nuz|te severe |ntr-un an
Annb|oterap|e ora| cu durat
z 2 |un|, fr rezu|tat
33
cient cnd boala nu a produs nc modifcri structurale ireversibile. Aceste boli
sunt:
- erori congenitale de metabolism:
- Tirozimenia,
- Argininosuccinic aciduria,
- Citrullinemia,
- Fenilcetonuria,
- Boala siropului de arar
- Homocistinuria.
- erori congenitale n metabolismul acizilor organici:
Acidemia glutamic tip I, acidemia izovalemic, defciena de 3 meticromil-co-
enzima A, acidemia metilmalonic, defcitul de betaketotilaz, acidemia propio-
nic, defcitul multiplu de coenzima A carboxilaz.
- erori congenitale n metabolismul acizilor grai:
Defcitul de dehidrogenaz coenzima A cu lan lung, defcitul de dehidrogenaz
coenzima A cu lan mediu, defcitul de dehidrogenaz coenzima A cu lan foarte
lung, defciena proteic trifuncional, defect n metabolismul carnitinei.
- anomalii ale globulelor roii:
Betatalasemie.
- diverse:
Fibroza chistic de pancreas, hipotiroidismul congenital, defcitul de bioti-
naz, hiperplazia congenital a glandei suprarenale, galactozemia, hemoflia,
imunodefciena congenital, mucopolizaharoza, boala Pompe, boala Fabry, boala
Gaucher.
3.3. Bolile rare - subiect al Programelor Naionale de Sntate n Romnia
Intenia de aderare la statele UE a antrenat i n ara noastr preocuparea con-
comitent de raliere la politicile sanitare din acest spaiu. Lund n considerare
recomandrile Directoratului European pentru Calitatea Medicinii i a Asistenei
de sntate n cadrul programelor prioritare de sntate s-a infinat n anul 2008
Programul Naional (PN) de Boli Rare, lund locul PN de hemoflie i talasemie.
A fost n acest fel lrgit aria de preocupare diagnostic i de asisten medical
pentru un numr sporit de afeciuni. Pe lista acetor boli se af cele menionate n
tabelul 7.
34
Tabelul 7. Lista bolilor rare cuprinse n PN de sntate pentru boli rare
Alte afeciuni rare (Imunodeficienele primare, boala Gaucher, s.a) au rmas
n administrarea altor PN, special dedicate acestora.
Buna funcionare a acestor programe, i implicit a asistenei acestor boli ine
de realizarea unor registre naionale, n majoritatea lor bazate pe un screening
neonatal adaptat.
n prezent screening-ul neo-natal este parte integrant a politicii statale, ar-
monizat teritorial cu posibiltile financiare i penetrana anumitor afeciuni
n teritoriu, n vederea depistrii a ct mai muli copii afectai.
n Comunitatea European nu exist un program unitar n sensul c exist
ri bine dezvoltate economic cu un program de screening restrns i tri
cu posibiliti economice mai reduse ce au dezvoltat programe de screening
extinse.
n prezent n Romnia se derulez din ianuarie 2011 screening-ul neonatal
pentru fenilcetonurie i hipotiroidism. Derularea acestuia este teritorializat
n sensul c exist centre mari de determinare care acoper tot teritoriul rii;
aceste centre sunt: Bucuresti, Cluj, Timioara, Iai; enumerarea anterioar res-
pect vechimea apariiei centrelor.
La Timioara din anul 2012 se efectueaz determinri i pentru galactoze-
mie i hiperplazia congenital de suprarenal, care se deruleaz printr-un pro-
iect Hu-Ro, cu finaare european, proiect derulat n parteneriat ntre Spitalul
- osteogeneza imperfect
- scleroza multipl
- hemoflia
- talasemia
- bolile degenerative / infamatorii neurologice
- scleroza lateral amiotrofc
- miastenia gravis
- boala Pompe
- tirozinemia
- sindromul Hunter
- sindromul Hurler
- epidermoliza buloas
- afbrinogenemia congenital
- mucoviscidoza
- hipertensiunea pulmonar primitiv
- sindromul Prader Willi
- boala Fabry
83
Chiar dac IDP sunt boli genetice nu toate se manifest de la natere.
Imunodefcienele combinate severe se manifest de obicei n prima lun de
via i diagnosticul lor ct mai precoce este de importan covritoare deoarece
singurul tratament salvator este trasplantul medular, care trebuie efectuat n pri-
mele 3 luni de via.
Imunodefcienele predominante de anticorpi pot debuta dup 6 luni de via
cnd se epuizeaz anticorpii transmii de la mam, ca n cazul bolii Bruton, iar
unele dintre ele, cum sunt defcitul de IgA sau imunodefciena comun variabil
pot debuta chiar la vrsta de adult. n Tabelul 13 sunt prezentate debutul i mani-
festrile clinice n funcie de grupa de IDP.
Tabelul 13. Caracteristicile IDP n funcie de tip
Tipul de IDP Debut Manifestri clinice
Imunodefciene
combinate celulare
T i B
< 6 luni -faliment al creterii
-diaree cronic
-pneumonie interstiial
-candidiaz recurent
sau persistent
-reacie gref-contra-
gazd la limfocitele ma-
terne
-reacii postvaccinale
severe
Imunodefciene
predominant de
anticorpi
> 6 luni pn la vrsta
de adult
-infecii recurente (oti-
ce, sinusale, pulmonare,
intestinale)
-broniectazii
-malabsorbie
-boli autoimune
-reacii postvaccinale
severe
Boli ale sistemului
fagocitar
Sugar
Copil
-abcese cutanate i pro-
funde
-formare de granuloame
-vindecare difcil a
plgilor
Sistemul complement La orice vrst -meningit recurent
-artrit recurent
-angioedem recurent
82
9.Sugarii din familii cunoscute cu IDP
10.Sugarii cu sindroame sau alte boli cunoscute c se asociaz cu IDP
11.Nou-nscuii sau sugarii mici cu limfopenie.
12.Angioedem
Tabelul 11. Cele 6 semne evocatoare de imunodefcien la adult
1.Patru sau mai multe infecii care necesit antibiotice ntr-un an (otit,
bronit, sinuzit, pneumonie)
2.Infecii recurente sau infecii care necesit antibioterapie prelungit
3.Dou sau mai multe infecii bacteriene severe (osteomielit, meningit, sep-
ticemie, celulit)
4.Dou sau mai multe pneumonii confrmate radiologic n decurs de 3 ani
5.Infecie cu localizare neobinuit sau cu un agent neobinuit
6.Imunodefcien primar n familie
Tabelul 12. Trsturile infeciilor evocatoare de imunodefcien
Istoric
*Opt sau mai multe otite ntr-un an
*Dou sau mai multe sinuzite severe ntr-un an
*Dou sau mai multe pneumonii ntr-un an
*Dou sau mai multe infecii profunde (meningit, osteomielit, celulit,
septicemie)
*Durata infeciilor - virale > 7 zile
- bacteriene > 21 zile
*Necesitatea tratamentului antibiotic intravenos pentru asanarea unor fo-
care infecioase
Semne fzice
*Abcese cutanate sau profunde (la nivel de organ) recurente
*Persistena afelor orale dup vrsta de un an
*Ulceraiile mucoasei bucale
*Absena ganglionilor i a amigdalelor
*Defcitul de cretere
*Leziunile cutanate tip lupus-like sau dermatomiozit-like
*Leziunile conjunctivale de tip telangiectatic
35
Clinic de Urgen pentru Copii Louis urcanu Timioara i Universitatea
din Szeged-Ungaria (Fig.5).
Fig.5. Sigla proiectului Hu-Ro 0802/008
Programul naional este elaborat de forul metodologic reprezentat de IOMC
Institutul de Ocrotire a Mamei i Copilului i care este n faza de implementare
a unui program electronic de nregistrare i raportare a datelor din screening-ul
neonatal.
De asemena n materniti se deruleaz i programul de screening pentru sur-
ditate.
3.4. Bolile rare - prioritate n programul de sntate al UE
Bolile rare (BR) sunt boli care pun n pericol viaa sau provoac o invaliditate
cronic, avnd un grad ridicat de complexitate. Majoritatea bolilor rare sunt boli
genetice, restul find, printre altele, cancere rare, boli autoimune, malformaii con-
genitale, boli toxice i infecioase.
Lipsa politicilor specifce de sntate privind BR i defcitul de expertiz n do-
meniu au drept consecin diagnostice ntrziate, eronate i un acces limitat la
ngrijirea medical. Acest lucru conduce la defciene fzice i psihice suplimenta-
re, uneori nateri de frai/surori afectai/afectate, tratamente inadecvate sau chiar
SCREENGEN Newborn screening
Universitatea de Medicina Szeget
01.01.2011
31.01.2012
973000
36
duntoare, precum i pierderea ncrederii n sistemul de asisten medical.
Interesul acordat bolilor rare reprezint un fenomen relativ nou n majoritatea sta-
telor membre ale UE. Pn nu demult, autoritile de sntate public i factorii
de decizie politic au ignorat, n mare parte, aceste provocri, datorit divizrii
dezbaterilor politice n jurul numrului ridicat de BR diferite, n defavoarea recu-
noaterii aspectelor comune ale tuturor BR.
Serviciile naionale de asisten medical pentru diagnosticul, tratamentul i
reabilitarea persoanelor afectate de boli rare difer n mod semnifcativ n ceea ce
privete disponibilitatea i calitatea acestora. Cetenii din statele membre i/sau
din regiuni din cadrul statelor membre dispun de un acces inegal la servicii de spe-
cialitate i medicamente orfane. Cteva state membre au abordat cu succes unele
dintre problemele ridicate de raritatea bolilor, n timp ce altele nu au preconizat
nc soluii posibile.
Din 1999, Uniunea European a luat msuri pentru a milita mpotriva bolilor
rare i pentru a lupta mpotriva impactului pe care acestea l au asupra vieii pacien-
ilor, i a fcut din bolile rare o prioritate n progamele de sntate public, aspect
relevat n aciunile i documentele emise ncepnd din 1999:
- Regulamentul UE privind produsele medicinale orfane (1999)
- Regulamentul UE privind medicamentele pediatrice (2006)
- Regulamentul UE privind terapiile avansate (2007)
- Programul de Aciune Comunitar n domeniul sntii publice
(1999-2003)
- Programul de Aciune Comunitar n domeniul sntii publice
(2007-2013)
- Programul Cadru 7 UE pentru cercetare n perioada 2007-2013.
O scurt trecere n revist a aciunilor derulate de Comisia de Sntate a UE i a
argumentelor privind considerarea bolilor rare ca o prioritate a programelor sale
de sntate va f prezentat n continuare:
(1) Bolile rare reprezint o ameninare pentru sntatea cetenilor europeni
n msura n care ele sunt boli ce pun n pericol viaa sau provoac o invaliditate
cronic, avnd o prevalen redus i un grad ridicat de complexitate
(2) Un program de aciune comunitar cu privire la bolile rare, inclusiv bolile
genetice, a fost adoptat pentru perioada 1 ianuarie 1999 - 31 decembrie 2003. n
ceea ce privete prevalena, acest program a defnit o boal rar ca find o boal
care afecteaz cel mult 5 din 10.000 de persoane din Uniunea European.
(3) Regulamentul (CE) nr. 141/2000 al Parlamentului European i al Consiliului
din 16 decembrie 1999 privind produsele medicamentoase orfane prevede c un
medicament este desemnat drept produs medicamentos orfan dac este desti-
nat diagnosticrii, prevenirii sau tratamentului unei afeciuni care pune n pericol
viaa sau provoac o invaliditate cronic i care afecteaz cel mult 5 din 10 000 de
81
de boal este foarte important pentru a explica prinilor i pacienilor modul
de transmitere i a stabili riscul de apariie a bolii la o nou sarcin. n acelai
timp identifcarea mutaiei genetice va permite efectuarea diagnosticului prenatal
i deci a proflaxiei primare a bolii.
Care sunt semnele lor evocatoare?
IDP se pot manifesta foarte variat ns tabloul clinic este dominat de infecii.
Acestea au anumite caracteristici: sunt recurente, de severitate neobinuit, nu se
vindec cu tratamentul clasic i pot f determinate de germeni oportuniti.
Un alt grup de manifestri care nsoesc anumite IDP i sunt sugestive pentru
acestea sunt reprezentate de bolile autoimune i de cancer. n tabelele 10, 11, 12 i
Figura 21 sunt prezentate cele mai importante semne evocatoare pentru IDP.
Tabelul 10. Situaiile clinice evocatoare de imunodefcien
1.Infeciile
-infeciile persistente n ciuda tratamentului standard, corect efectuat
-infeciile recurente (n principal cu sediu sinopulmonar, intestinal, cutanat,
periodontar)
-infeciile severe, fudroayante, cu risc mare de mortalitate
-infeciile cu sedii diferite
-infeciile cu germeni patogeni oportuniti
-istoricul familial de deces la vrsta de sugar prin infecie
2.Bolile determinate prin mecanism imun
-trombocitopenia
-anemia hemolitic
-anemia aplastic
-colagenozele
-artrita reumatoid juvenil
-diabetul zaharat
-tiroidita
-altele.
3.Boala pulmonar obstructiv cronic (astm bronsic, broniectazie)
4. Neoplaziile
5.Absena timusului la examenul radiologic sau hipoplazia organelor limfoide
6.Retardul creterii
7.Reaciile infecioase postvaccinale severe (dup BCG, vaccinare antipoliomielit)
8.Reacia grefei contra gazd la limfocitele materne sau la transfuziile neiradiate
80
rea riscului unui cuplu de a avea copii bolnavi, identifcarea diferitelor mutaii
familiale la indivizii afectai.
5.10 Imunodefcienele primare
Ce sunt Imunodefcienele Primare (IDP)?
Sistemul imun este strjerul organismului nostru, armele sale de lupt find re-
prezentate de anticorpi, celule i o multitudine de substane denumite citokine.
El detecteaz, capteaz i apoi distruge microbii, virusurile, ciupercile ca i orice
particul strin nou i deci ne apr de variate infecii. n acelai timp are rolul
de a face diferenierea dintre celulele proprii organismului i cele strine acestuia.
n situaia n care sistemul imun nu recunoate celulele noastre ca find proprii,
iniiaz o serie de mecanisme de distrugere i ndeprtare a lor conducnd astfel
la apariia bolilor autoimune cum sunt diabetul zaharat de tip I, tiroidita, anemia
hemolitic i trombocitopenia autoimune, lupusul eritematos sistemic, etc. n or-
ganismul nostru se produc permanent celule anormale, pe care sistemul imun
le ndeprteaz i ncearc s mpiedice formarea lor, aceasta find cea de a treia
important funcie a sa. Dac sistemul imun nu-i mai realizeaz aceast funcie,
n corpul nostru vor apare celule anormale care se vor multiplica haotic, cu dez-
voltarea n consecin a tumorilor i a cancerului.
n concluzie, sistemul imun are rol de aprare antiinfecioas i de mpiedicare
a dezvoltrii bolilor autoimune i a cancerului.
Cnd sistemul imun prezint un defect la nivelul uneia sau alteia dintre verigile
sale vor aprea boli denumite imunodefciene i deoarece ele sunt determinate
genetic se numesc imunodefciene primare.
Astzi se cunosc peste 200 de tipuri de imunodefciene primare, n fecare an
descoperindu-se noi forme de boal, ceea ce ne arat ct de complex i de vast este
sistemul nostru imun.
Cea mai simpl clasifcare mparte IDP n imunodefciene predominant de an-
ticorpi, imunodefciene predominant celulare, defecte numerice sau funcionale
ale neutroflului i n boli ale complementului.
IDP sunt boli severe n care armamentariul terapeutic este limitat la adminis-
trarea de imunoglobulin, cteva citokine (G-CSF, interferon ), enzim (PEG-
ADA), terapie biologic (anti-TNF, anti-IL1, anti-receptor IL1) i transplantul
medular care n multe dintre aceste boli reprezint tratamentul curativ al acestora.
Care este natura IDP?
Aa cum am menionat anterior, IDP sunt boli determinate genetic i majo-
ritatea dintre ele sunt consecina defectului la o anumit gen specifc fecreia
dintre ele. Deci n marea lor parte sunt boli monogenice (cu transmitere X-lin-
cat, autozomal recesiv sau autozomal dominant). Cunoaterea exact a tipului
37
persoane n Comunitatea European n momentul introducerii cererii.
(4) Se estimeaz c n prezent exist ntre 5.000 i 8.000 de boli rare, ele afectnd
ntre 6% i 8% din populaie n cursul vieii i anume, ntre 27 i 36 de milioane de
persoane n Uniunea European. Majoritatea acestora sufer de boli foarte rare,
care afecteaz o persoan din 100.000 sau mai puin.
(5) Din cauza prevalenei sczute i a specifcitii lor, bolile rare necesit o
abordare global, bazat pe eforturi combinate, deosebite n vederea prevenirii
unei morbiditi semnifcative sau a unei mortaliti premature care poate f evi-
tat, precum i n vederea mbuntirii calitii vieii i a potenialului socio-eco-
nomic al persoanelor afectate.
(6) Bolile rare au reprezentat una dintre prioritile celui de-al aselea program-
cadru pentru activiti de cercetare, dezvoltare tehnologic i demonstrativ
(2002-2006) i rmn un domeniu de aciune prioritar n cadrul programului-
cadru 7 (PN7) pentru activiti de cercetare, dezvoltare tehnologic i demonstra-
tiv (2007-2013), deoarece dezvoltarea de noi diagnostice i tratamente pentru
afeciunile rare, precum i cercetarea epidemiologic privind aceste afeciuni ne-
cesit abordri internaionale pentru a crete numrul de pacieni care particip
la fecare studiu.
(7) Comisia, n Cartea sa alb, intitulat mpreun pentru sntate: O abordare
strategic pentru UE 2008-2013 din 23 octombrie 2007, care defnete strategia
Uniunii n materie de sntate, a nscris bolile rare printre domeniile prioritare de
aciune n domeniul sntii.
(8) Pentru a mbunti coordonarea i coerena ntre iniiativele naionale, regi-
onale i locale n ceea ce privete bolile rare, toate aciunile naionale pertinente n
acest domeniu trebuie integrate n planuri naionale de lupt mpotriva bolilor rare.
(9) n conformitate cu baza de date Orphanet, din cele 5.863 de boli rare cu-
noscute, pentru care este posibil o identifcare clinic, doar 250 de boli rare au
un cod n clasifcarea internaional a bolilor existente (a zecea versiune). Este
necesar efectuarea unei clasifcri i a unei codifcri adecvate a tuturor bolilor
rare pentru a le conferi vizibilitatea i recunoaterea necesar n cadrul sistemelor
naionale de sntate.
(10) Organizaia Mondial a Sntii (OMS) a lansat n 2007 procesul de revi-
zuire a celei de-a zecea versiuni a clasifcrii internaionale a bolilor, pentru ca cea
de-a unsprezecea versiune a acestei clasifcri s fe adoptat n cadrul Adunrii
Mondiale a Sntii din 2014. OMS a desemnat Grupul special (Task Force) al
Uniunii Europene n materie de boli rare ca Grup consultativ pe teme specifce
(Topic Advisory Group) privind bolile rare, pentru a contribui la acest proces
de revizuire, formulnd propuneri n ceea ce privete codifcarea i clasifcarea
bolilor rare.
(11) Punerea n aplicare a unei identifcri comune a bolilor rare de ctre toate
statele membre ar consolida n mod semnifcativ contribuia Uniunii Europene la
acest Grup consultativ pe teme specifce i ar facilita cooperarea la nivel comuni-
38
tar n domeniul bolilor rare.
(12) n iulie 2004, a fost nfinat un Grup la nivel nalt privind serviciile de
sntate i asistena medical cu scopul de a reuni experi din toate statele mem-
bre pentru a analiza aspecte practice ale colaborrii dintre sistemele naionale de
sntate din UE. Unul dintre grupurile de lucru ale acestui Grup la nivel nalt se
concentreaz asupra reelelor europene de referin pentru bolile rare. Au fost
elaborate cteva principii, inclusiv privind rolul acestor reele n lupta mpotriva
bolilor rare i anumite criterii pe care ar trebui s le ndeplineasc astfel de centre.
Reelele europene de referin ar trebui s serveasc, de asemenea, drept centre
de cercetare i de expertiz, tratnd pacieni din alte state membre i garantnd
disponibilitatea unitilor de tratament ulterior, dac este cazul.
(13) Valoarea adugat comunitar a reelelor europene de referin este ex-
trem de important pentru bolile rare datorit frecvenei foarte reduse a aces-
tor afeciuni, care implic, ntr-o ar luat n mod separat, un numr limitat de
pacieni i lipsa expertizei. Reunirea expertizei la nivel european este, prin ur-
mare, primordial pentru a asigura un acces egal la asisten medical de nalt
calitate pacienilor care sufer de boli rare.
(14) n decembrie 2006, un grup de experi din grupul special al Uniunii Euro-
pene n materie de boli rare a publicat un raport intitulat: Contribution to policy
shaping: For a European collaboration on health services and medical care n the
feld of rare diseases (Contribuia la defnirea politicilor: pentru o colaborare
european privind serviciile de sntate i asisten medical n domeniul bolilor
rare) n atenia Grupului la nivel nalt privind serviciile de sntate i asistena
medical. Raportul grupului de experi subliniaz, printre altele, importana iden-
tifcrii centrelor de expertiz la nivel naional i regional i rolurile pe care ar
trebui s le ndeplineasc astfel de centre. Unele msuri solicitate n acest raport
sunt incluse n recomandarea transmis statelor membre UE.
(15) Cooperarea i schimbul de cunotine ntre centrele naionale i regionale
de expertiz s-au dovedit a f abordarea cea mai efcient pentru a face fa bolilor
rare n Europa.
(16) Centrele naionale i regionale de expertiz ar trebui s urmeze o abordare
multidisciplinar a asistenei, integrnd aspecte medicale i sociale, pentru a face
fa afeciunilor complexe i diverse reprezentate de bolile rare.
(17) Avnd n vedere caracteristicile specifce ale bolilor rare numr limitat
de pacieni i lipsa cunotinelor relevante i a expertizei n domeniu acestea
pot f caracterizate drept un domeniu unic cu o valoare adugat foarte ridicat a
aciunii la nivel comunitar. Aceast valoare adugat poate f realizat, n special,
prin reunirea expertizei naionale privind bolile rare, care este n prezent rspn-
dit n diferite state membre.
(18) Este de o importan crucial asigurarea unei contribuii active a statelor
membre la elaborarea unora dintre instrumentele comune prevzute n comuni-
carea Comisiei privind bolile rare, n special avizele europene de referin privind
79
Dei primele semne n formele uoare de boal apar la adultul tnr, n formele
medii sau severe, ele apar nc de la vrsta de nou nscut prin ileus meconial (im-
posibilitatea de a elimina primul scaun dup natere, datorit aderenei crescute)
sau icter prelungit. La vrst mai mare pot apare transpiraii excesiv de srate,
respiraie uieratoare, tuse frecvent cu exacerbri nocturne. Trebuie s suspicio-
nm acest diagnostic i la copiii cu simptomatologie respiratorie recurent, polipi
nazali, sinuzite recurente, prolaps rectal, aspect particular al degetelor sau scaune
diareice pstoase.
Deoarece semnele de alarm sau evocatoare pot apare i mai trziu, screeningul
neonatal are o valoare crescut, permind identifcarea bolii, aplicarea tratamen-
tului substitutiv precoce, cu prevenirea complicaiilor.
Care sunt avantajele screenrii?
Screeningul neonatal pentru FC presupune depistarea precoce a maladiei, pe
baza nivelului sangvin al unei enzime produs de pancreas, numit tripsinogenul
imunoreactiv. Dac nivelul sangvin este anormal, se indic efectuarea testului su-
dorii. Pozitivarea acestuia (niveluri crescute de sodiu i clor n sudoare) permite
diagnosticul, care se certifc prin test genetic.
Cu ct afeciunea este diagnosticat mai repede, cu att tratamentul poate f mai
intit i mai precoce. Tratamentul poate f introdus chiar nainte de primele semne
clinice, cu prevenirea complicaiilor.
Copilul afectat poate primi tratament cu enzime pancreatice, cu favorizarea
proceselor de absorbie i digestie i impact pozitiv asupra creterii. Un tratament
adecvat poate stabiliza i funcia respiratorie, reducnd numrul zilelor de spita-
lizare i permind ameliorarea calitii vieii i creterea speranei de via (care
este de 37-40 ani).
Care sunt explorrile genetice n FC?
Testele genetice vizeaz identifcarea a 23 din cele mai frecvente mutaii ale ge-
nei incriminate n FC. n unele ri se lucreaz n plus 9 mutaii mai rare. Depis-
tarea a 2 mutaii (cte una de la fecare printe) certifc diagnosticul de fbroz
chistic n prezena tabloului clinic specifc. Depistarea unei singure mutaii la
pacientul asimptomatic defnete starea de purttor.
Testele genetice sunt necesare n cazul unui copil cu tablou clinic sugestiv i
testul sudorii la limit sau negativ, dar si la copiiii cu test al sudorii pozitiv n lipsa
semnelor clinice.
Anumite mutaii sunt corelate cu un anumit tip de afectare (pancreatic), altele
sunt legate de evoluia i severitatea bolii.
Avnd n vedere c sunt recunoscute peste 1700 de mutaii ale genei, iar testele de
pe pia pot identifca un numr de 23 de mutaii, un test genetic negativ nu poate
exclude diagnosticul n prezena unui tablou specifc i al testului sudorii pozitiv.
Avantajele testrii genetice constau n depistarea purttorilor tarei, determina-
78
5.9 Fibroza chistic
Ce este aceasta boal?
Fibroza chistic este cea mai frecvent boal genetic autozomal recesiv.
Incidena ei se estimeaz la 1/3000 de nateri, iar starea de purttor apare n
proporie de 1/25 n populaie. Expresia clinic este foarte variat, de la forme
silenioase, atipice soldate cu infertilitate masculin (prin absena canalelor de-
ferente la biei), pn la forme clasice care includ manifestri pulmonare sau/
i digestive complexe- insufcien pancreatic, cu malabsorbie i maldigestie
sau boli hepatice. Diagnosticul este confrmat prin testul sudorii. Testele genetice
identifc mutaia cauzatoare.
Care este natura ei?
Fibroza chistic este o boal care se transmite ereditar, prinii find purttori
ai tarei, aparent sntoi. Pentru ca un copil s fac boala, trebuie s moteneasc
dou copii ale genei defective pentru fbroza chistic (cte o copie de la fecare
printe). n cazul n care ambii prini sunt purttori ai genei, ansa de a avea un
copil bolnav este de 1 la 4.
Boala este determinat de mutaia unei gene ce codifc o protein CFTR, cu
rol n transportul transmembranar al clorului i sodiului. Se cunosc peste 1700
de mutaii ale genei, dar cea mai frecvent ntlnit este deleia unui aminoacid
(fenilalanina) n poziia 508, cunoscut ca F508.
Mutaiile vor determina sinteza unei proteine CFTR defective, cu blocarea sau
funcionarea anormal a canalelor de clor la nivel celular, cu efect imediat n per-
turbarea secreiilor de la nivelul diferitelor organe i sisteme i eliminarea unor
secreii aderente i vscoase, dar i a unei transpiraii cu exces de sodiu i clor
(ceea ce explic gustul srat al sudorii).
Care sunt semnele ei evocatoare?
Forma clasic de boal se manifest printr-o triad simptomatic, ce include
semne de afectare respiratorie (tuse frecvent, rebel la terapie, cu paroxisme noc-
turne, cu sput abundent, mergnd pn la pneumonii trenante cu evoluie spre
insufcien respiratorie cronic), semne de afectare digestiv (diaree cronic) i
staionare ponderal n ciuda unui apetit pstrat i aport caloric corespunztor
vrstei.
Cu toate acestea, boala are diferite forme de expresie clinic, dar i de gravitate.
La vrsta de nou nscut poate apare ileusul meconial sau icterul prelungit, la sugar
tuse chinuitoare, spastic, respiraie uiertoare frecvent sau la vrste mai mari
sinuzite recurente, dureri abdominale, broite repetate, hepatomegalie, pancrea-
tite, diabet zaharat sau pubertate ntrziat. Ne putem gndi la FC la un copil care
nu crete corespunztor n ciuda apetitului prezent i a aportului caloric adecvat
pentru vrst, cu transpiraii extrem de srate, aspect de degete hipocratice, care
tuete mult i rcete uor.
39
diagnosticele i asistena medical i orientrile europene privind screeningul
populaiei. Acest lucru ar trebui s fe valabil i pentru rapoartele de evaluare pri-
vind valoarea adugat terapeutic a medicamentelor orfane, care ar putea con-
tribui la accelerarea negocierilor de pre la nivel naional, reducnd astfel timpul
de ateptare n ceea ce privete accesul la aceste medicamente al pacienilor care
sufer de boli rare.
(19) OMS a descris responsabilizarea pacienilor ca find o condiie esenial
pentru sntate i un parteneriat proactiv i o strategie de auto-ngrijire a pa-
cientului, de mbuntire a rezultatelor privind sntatea i a calitii vieii n
rndul bolnavilor cronici.
Rolul Comunitii Europene n materie de sntate este s ncurajeze coope-
rarea dintre statele membre i, dac este necesar, s sprijine aciunile lor n acest
sens.
Consiliul Ministerelor Sntii din Uniunea European a adoptat n data de
09.06.2009, o strategie european prin care statele membre UE sunt solicitate s
implementeze planurile naionale pentru boli rare, pn la fnalul anului 2013.
Recomandarea Consiliului este important deoarece face apel la o aciune co-
mun, concentrat la nivel european i naional, ce are urmtoarele obiective:
- Asigurarea codifcrii i clasifcrii adecvate a bolilor rare;
- Intensifcarea cercetrii n domeniul bolilor rare;
- Identifcarea Centrelor de Referin i includerea lor n cadrul Reelelor de
Referin Europene;
- Sprijinirea comasrii expertizei la nivel european;
- mprtirea evalurilor asupra valorii clinice adugate a medicamentelor
orfane;
- ncurajarea iniiativei pacienilor prin implicarea lor i a reprezentailor
acestora n toate etapele proceselor decizionale;
- Asigurarea sustenabilitii infrastructurii dezvoltate pentru bolile rare.
Adoptarea acestei strategii europene reprezint apogeul unei serii de acte decla-
rativ-legislative care au facilitat recunoaterea bolilor rare ca o prioritate de sn-
tate public i concentrarea eforturilor comunitii europene pe acest domeniu.
EURORDIS (European Organization for Rare Diseases) i alianele naionale
ale pacienilor cu boli rare sunt n centrul acestui proces, fcnd cunoscute cere-
rile pacienilor privind necesitatea unui cadru legislativ pentru bolile rare. nce-
pnd cu succesul nregistrat n urma Consultrii publice asupra bolilor rare din
noiembrie 2007, continund cu adoptarea Comunicatului Comisiei privind bolile
rare din noiembrie 2008 i cu adoptarea Recomandrii Consiliului asupra aciunii
europene din domeniul bolilor rare, fecare pas realizat a demonstrat importana
vital a aciunii europene i a cooperrii dintre statele membre.
Acum c exist instrumentele politice, EURORDIS, mpreun cu toate celelalte
organizaii interesate, va urmri implementarea Recomandrii Consiliului att la
nivel european, ct i la nivel naional.
40
Cercetarea bolilor rare a jucat un rol esenial n identifcarea majoritii genelor
umane identifcate pn n prezent, precum i la descoperirea unui sfert din me-
dicamentele inovatoare care au fost autorizate pe piaa UE (medicamente orfane).
Cercetarea bolilor rare s-a dovedit a f util pentru o mai bun nelegere a meca-
nismului afeciunilor comune precum obezitatea i diabetul, acestea reprezentnd
un model de disfuncie a unui proces biologic. Cu toate acestea, cercetarea bolilor
rare este nu numai insufcient, ci i dispersat n diverse laboratoare n ntreaga
UE.
Aciunile comunitare vor sprijini n mod cert statele membre n asigurarea unei
integrri i organizri efciente a resurselor reduse din domeniul bolilor rare i pot
ajuta pacienii i profesionitii din diverse state membre s colaboreze n vederea
schimbului de informaii i coordonrii expertizei.
Comisia European va stimula o cooperare consolidat ntre programele UE, n
scopul de a maximaliza resursele disponibile pentru bolile rare la nivel comunitar.
Pe plan naional este necesar o cooperare strns ntre aceste grupuri pentru a
dezvolta obiectivele i activitile prevzute n plan, ca ele s fe dezvoltate n pro-
iecte comune la nivel naional.
n acest moment, la nivel European a fost elaborat un Comunicat al Comisiei
Europene privind Bolile Rare, iar PLANUL NAIONAL dobndete o nou per-
spectiv european, pentru c urmrete direciile Comisiei Europene privind
politicile naionale pentru abordarea bolilor rare.
Statele membre au un angajament comun privind asigurarea accesului universal
la asisten medical de nalt calitate, pe baza principiilor de echitate i solida-
ritate. Dar, n cazul n care bolile sunt rare, expertiza este, de asemenea, limitat.
Unele centre de referin (denumite n cteva state membre ca centre de expertiz
sau de excelen) au dezvoltat o expertiz care este intens folosit de ali profe-
sioniti din ara respectiv sau chiar pe plan internaional i care poate ajuta la
asigurarea accesului la asisten medical adecvat pentru pacienii care sufer de
boli rare. i n ara noastr exist cteva centre care s-au dezvoltat (chiar dac n
prezent nu se numesc centre de expertiz/ excelen/ referin). Acestea trebuie
inventariate, sprijinite n dezvoltarea lor pentru desemnarea ca centre de referin
conform criteriilor europene.
Raportul din 2006 al Grupului special (Task Force) n materie de boli rare adre-
sat Grupului la nivel nalt, intitulat Contribution to policy shaping: For a European
collaboration on health services and medical care n the feld of Rare Diseases (Con-
tribuie la elaborarea politicilor: pentru o colaborare european privind servicii-
le de sntate i asistena medical n domeniul bolilor rare) recomand statelor
membre s contribuie la identifcarea centrelor lor de expertiz i s le sprijine
fnanciar.
Impactul social i economic al bolilor rare a impus eforturi considerabile n
studiul etiopatogeniei i posibilitilor terapeutice, n ultimii ani descoperindu-se
medicamente inovatoare autorizate pe piaa Uniunii Europene ca ageni terape-
77
de degradare incomplei ai glucozaminoglicanilor (heparan i dermatan sulfat).
Testarea activitii de alfa-L-iduronidaz se face din leucocitele din ser sau din
fbroblati.
Radiografile ilustreaz deformrile scheletice.
Echocardiografa este util n evaluarea patologiei valvulare.
Care este tratamentul adecvat?
Nu exist tratament care s vindece MPZ 1. Totui terapia n boala Hurler im-
plic o echip de specialiti pediatri care s colaboreze cu neurologi, cardiologi,
ortopezi, ofalmologi, specialiti ORL.
1.Tratamentul de substituie enzimatic
Laronidaza este o variant de alfa L-iduronidaz obinut prin recombinare a
ADN-ului i produce o ameliorare a simptomelor respiratorii.
2. Transplantul de mduv osoas duce la reducerea infeciilor, splenomegaliei
cu creterea duratei de via a copiilor bolnavi.
3. Terapia chirurgical implic:
- unt ventriculo-peritoneal n caz de hidrocefalie
- transplant cornean n caz de opaciti corneene
- protezare valvular
- terapia ortopedic pentru corecia deformrilor osoase
4. Terapii experimentale:
-tratament cu glucocorticosteroizi
- vitamina A
- hormon tiroidian
- hormon de cretere
5. Consilierea genetic este important pentru a cunoate riscul de transmi-
tere a bolii.
Datele de contact pe care trebuie s le reinei n cazul unei suspiciuni de
MPZ:
Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii Louis urcanu Timioara
Clinica I Pediatrie
Str. Dr. Iosif Nemoianu Nr. 2-3, 300011
Tel. 0256/203.303, interior 272, sau 227, zilnic ntre 12
30
- 13
00
76
5.8 Mucopolizaharidoza
Mucopolizahridozele (MPZ) sunt o familie de boli metabolice cauzate de def-
cite ale enzimelor lizozomale care degradeaz glicozaminoglicanii (GAG). GAG
sunt macromolecule cu rol important n esutul conjuntiv din ntregul organism.
Ce este aceasta boal?
Forma cea mai comun de MPZ este mucopolizaharidoza 1 (MPZ 1), numit i
boala Hurler, este datorat defcitului de alfa-L-iduronidaza, care va duce la acu-
mularea excesiv a produilor de degradare incomplet (heparan sulfat, keratan
sulfat) n celule, ducnd la perturbarea funciei celulare.
MPZ 1 este cauzat de o mutaie a genei care codifc alfa-L-iduronidaza de pe
cromozomul 4, find o boal cu transmitere autosomal recesiv.
Incidena bolii este de aproximativ 1 copil la 100 000 de nateri.
MPZ este o boal heterogen, cu simptome de severitate extrem de variat. For-
mele severe au evoluie rapid, cu moarte n prima copilrie, pe cnd formele mai
blnde supravieuiesc pn n perioada de adult.
Principale simptome i semne de boal sunt:
- hernii ombilicale sau inghinale
- modifcri faciale caracteristice: macroglosie (limb mare), macrocefalie
(cap mare fa de dimensiunile corpului), lrgirea bazei nasului, frunte proeminent
- opaciti corneene
- hepatosplenomegalie (fcat i splin mare)
- boli cardiace valvulare
- ntrziere n achiziiile motorii
- retard mental
- boal obstructiv a cilor respiratorii i infecii ORL frecvente
- redoare articular
- deformri scheletice: clavicule scurte i groase, coaste n form de vsl, de-
gete scurte i groase, pelvis mic cu femur ncurbat, cifoz a coloanei lombare
- statur mic
Copiii cu sindrom Hurler par sntoi la natere, prezentnd doar hernie ombi-
lical sau inghinal. Primele semne evocatoare de boal apar n perioada de sugar,
diagnosticul find deobicei pus n primii 2 ani de via.
Care sunt explorarile n sindromul Hurler?
Screeningul prenatal este posibil i se efectueaz prin biopsie corionic n sp-
tmna a noua de sarcin.
n a 15-16-a sptmn de gestaie se poate efectua amniocenteza i determina-
rea activitii enzimei n celulele amniotice cultivate.
Diagnosticul postnatal se face prin determinarea excreiei n urin a produilor
41
utici efcieni pentru o serie de boli rare. Conform Recomandrilor Forumului
Farmaceutic UE mbuntirea accesului la medicamente orfane pentru toi ce-
tenii UE afectai adoptate de Statele Membre pe 2 octombrie 2008, obiectivul
principal actual este promovarea dezvoltrii sustenabile a medicamentelor orfane
i mbuntirea accesului sustenabil la aceste medicamente pentru toi cetenii
afectai n UE.
Exist eforturi susinute pentru identifcarea de noi medicamente orfane la
mai puin de 2/10.000 de indivizi. La nivel european, cercetrile n acest domeniu
sunt controlate de Comitetul pentru produse farmaceutice orfane (Committee for
Orphan Medicinal Products) din cadrul Ageniei Europene a Medicamentului
(European Medicines Agency - EMEA). Acest comitet a analizat n ultimii 10 ani
mai mult de 800 de propuneri de medicamente, aviznd favorabil utilizarea a 50
de astfel de preparate valabile n toate rile Uniunii Europene si cert dovedite ca
find efciente i benefce pentru o serie de boli rare i foarte rare.
42
4. CE TREBUIE S TIM DESPRE POSIBILITATEA DE
PREVENIRE A BOLILOR RARE
4.1 Diagnosticul prenatal
Diagnosticul antenatal reprezint una dintre cele mai actuale i efciente metode
de proflaxie a tulburrilor ereditare deoarece permite depistarea acestor afeciuni
i este urmat de luarea unei decizii terapeutice adecvate; stabilirea unui diagnostic
precoce este necesar pentru instituirea rapid a unui tratament efcace imediat
dup natere sau - dup caz - recomandarea unui avort terapeutic care s se rea-
lizeze n timp util.
Teoretic, diagnosticul prenatal poate f realizat pentru orice suspiciune legat de
o afeciune genetic sau non genetic (eroare nnscut de metabolism, malfor-
maii congenitale, anomalii cromozomiale).
Diagnosticul antenatal const n efectuarea unui consult genetic n care se rea-
lizeaz examenul clinic al prinilor (preconcepional sau n timpul sarcinii), an-
chetarea trecutului reproductiv al mamei n vrst (avorturi spontane, nateri de
fei mori sau malformai), expunerea la anumii factori de mediu toxici, cu po-
tenial teratogen. Prin consultul genetic se va stabili investigaia necesar pentru
diagnosticul afeciunii respective, estimarea riscului fetal pentru o boal cromo-
zomial, genic, malformaii, sau infecii fetale intrauterine.
Stabilirea unui diagnostic antenatal necesit o colaborare strns ntre activi-
tatea clinic i cea de laborator. Metodele de screening antenatal vor f aplicate
gradual, ncepnd cu cele neinvazive i, n funcie de rezultatele lor, continund
cu unele invazive. Astfel, sarcinile n care se detecteaz modifcri ecografce sau
valori anormale pentru screening-ul markerilor biochimici (ex. alfa-fetoproteina
- AFP), precum i cel n care exist antecedente obstetricale negative sunt consi-
derate sarcini cu risc.
Tabelul 8. Indicaiile diagnosticului prenatal
Mama n vrst de peste 35 ani;
Dup naterea unui copil cu aberaie cromozomial;
Aberaii cromozomiale structurale balansate la unul din prini;
Dup naterea unui copil malformat i cariotip necunoscut;
Dismorfogenezii evideniate ecografc n timpul sarcinii;
Risc crescut pentru aneuploidii fetale indicat de teste screening materne;
Avorturi spontane multiple n antecedente;
Boli legate de cromozomul X n familie;
Boli ereditare n familie i care pot f diagnosticate biochimic sau molecular
75
rioare, muchii pectorali) cu asimetria muchilor afectai
- dispnee de efort
- astenie
- scapula alata (poziie anormal a scalpulei)
- Forma infantil debuteaz n perioada de sugar mic, cu evoluie progresiv
nefavorabil.
- n forma de tip adult semnele apar n copilrie sau perioada de adult i nu
sunt att de severe ca i n prima form.
Care sunt explorrile n boala Pompe?
Suspiciunea clinic de boal Pompe poate f ntrit de anumite analize (creatin
kinaza crescut, hipoglicemia, modifcri ale testelor hepatice).
Persoanele afectate de boal, vor avea activitatea enzimatic redus la 1 40 %
din valoarea normal.
n cazul n care, diagnosticul nu poate f pus cu certitudine prin determinarea
activitii enzimatice, se face testarea genetic, analiza probei ADN i evidenierea
genei mutante (genotipare).
Confrmarea diagnosticului se face prin determinarea defcitului de maltaz.
Biopsia muscular va evidenia acumularea glicogenului n lizozomi.
Pentru a exclude boala pompe la ft, se poate efectua n centre specializate mi-
croscopia electronic a unor celule(fbroblasti) din pielea ftului.
n general, nu exist nici o terapie specifc bolii Pompe. Atitudinea terapeutic implic:
1. Dieta
n unele cazuri, adaptarea dietei poate da rezultate bune. Indicaia principal const n
creterea aportului de proteine cu aminoacizi cu lan ramifcat.
2. Tratamentul de substituie enzimatic
Enzima uman recombinat alfa-glucozidaz se administreaz intravenos de dou
ori pe sptmn. Terapia de substituie stabilizeaz defcitul muscular i produce o
mbuntire funcional uoar.
3. Consilierea genetic este important pentru a cunoate riscul de transmitere a bolii.
boal Pompe:
Clinica I Pediatrie
30
- 13
00
74
3. Transplantul de mduv osoas
n aceast tehnic, celulele formatoare de snge care au fost afectate de boala
Gaucher sunt ndeprtate i nlocuite, lucru care poate ameliora semnele i simp-
tomele bolii. Deoarece aceast abordare are un risc crescut, este realizat mult mai
rar dect terapia de nlocuire enzimatic.
4. Medicaia de inhibare a sintezei glicozilceramidelor (Miglustat)
Efcacitatea acestui medicament administrat oral la pacienii cu boala Gaucher
este nc studiat, dar pare s fe capabil s intervin n producerea glucocerebro-
zidelor la unii pacieni cu tipul 1 al bolii.
5.7 Boala Pompe
Boala Pompe este una din cele 8 tipuri de boal de stocaj a glicogenului, datora-
t defcitului de enzim, numit maltaz, care descompune glicogenul n mono-
zaharide, substratul energetic al celulei. Defcitul de maltaz duce la acumularea
de glicogen n muchi, nervi periferici i fcat.
Boala se transmite genetic autosomal recesiv, gena mutant gsindu-se pe cro-
mozomul 17.
Incidena bolii este de 2-3 copii la 100 000 de nateri.
Semnele clinice pentru forma infantil sunt:
- slbiciune muscular (hipotonie) profund, generalizat i rapid progresiv
- cardiomegalie (mrirea inimii) i semne de insufcien cardiac
- macroglosie (limb mare)
- difculti de hrnire
- hepatomegalie
- ntrziere n achiziiile motorii
- insufcien respiratorie
Forma adult prezint semne nespecifce, diagnosticul find greu de suspicionat:
- slbiciune muscular pe anumite grupe musculare ( de ex. membrele supe-
boal Gaucher:
Clinica I Pediatrie
30
- 13
00
43
n funcie de afeciunea care trebuie diagnosticat antenatal, se va stabili mo-
mentul i esutul fetal care va f prelevat prin anumite manevre i investigaii spe-
cifce: viloziti coriale, celule fetale din lichidul amniotic, biopsie de esut fetal
sau snge fetal.
Indicaiile diagnosticului antenatal sunt specifcate n tabelul 8.
n funcie de rezultatul investigaiei, la indicaia medicului genetician, cuplul
respectiv va putea opta i apoi decide meninerea sarcinii sau avortul terapeutic.
n practica clinic exist o serie de tehnici de screening prenatal:
a. Triplul test
Triplu test se recomand:
- n cazul familiilor cu istoric pozitiv pentru defecte de tub neural
- gravidelor cu vrsta de peste 35 de ani
- n cazul utilizrii unor medicamente duntoare n perioada de sarcin
- gravidelor cu DZ tratat cu insulin
- celor care au prezentat o viroz n primele sptmni de sarcin
- gravidelor expuse la nivele crescute de radiaii.
El const din determinarea urmtorilor markeri:
- Alfa fetoproteina (AFP)
- Gonadotrofna corionica umana (hCG)
- Estriolul neconjugat (uE3).
Interpretarea rezultatelor
Valorile obinute prin determinrile celor 3 markeri serici sunt interpretate n
funcie de valorile mediane pentru respectiva vrst gestaional.
Testul are valoare orientativ. Majoritatea gravidelor la care se obine un rezul-
tat pozitiv pentru trisomie 21 (sindrom Down), trisomie 18 (sindrom Edwards)
sau defecte de tub neural poate avea un copil normal. De aceea, un rezultat pozitiv
necesit testri diagnostice suplimentare (amniocenteza).
Variante ale metodei
Pentru a crete sensibilitatea testului screening de depistare a anomaliilor fetale,
pe lng cei trei markeri (AFP, uE3 i hCG) s-a propus i un al patrulea marker:
inhibina A.
Este un test mai nou, suplimentar (de aici denumirea de test cvadruplu). Acest
test crete sensibilitatea pentru trisomiile 13, 18. 21.
S-au propus diferite combinaii ntre markerii serici i semne de apel ecografce.
44
Astfel, un depistaj precoce, pn n sptmna 13 de sarcin, se poate baza pe m-
surarea pliului nucal, valoarea hCG i a proteinei placentare PAPP-A (pliu nucal
mai mare de 3 mm n sptmna 12 de sarcin). Aceast variant este fabil i
permite depistarea n peste 80 % din cazurile de trisomie 21, putnd ridica suspi-
ciuni i pentru alte patologii fetale.
b.Ecografa fetal varianta de screening
Ecografa fetal este o tehnic de investigare, neinvaziv, att pentru ft ct i
pentru mam.
Undele cu frecven crescut (ultrasunetele) sunt utilizate pentru a produce
imagini vizibile ale diferitelor esuturi i organe, inclusiv ale ftului n cavitatea
amniotic (Fig. 6).
Fig. 6. Ecografa unui ft n sptmna 16 de sarcin
Indicaii
Se consider c o sarcin clinic i biologic normal are nevoie de 3 ecografi de
urmrire:
- ecografa din primul trimestru (sptmna 12 de sarcin);
- ecografa din al II-lea trimestru (sptmna 21 de sarcin), numit ecogra-
fa morfologic.
- ecografa din trimestrul III (sptmna 32 de sarcin).
Avantaje i dezavantaje
Principalele avantaje sunt legate de faptul c este o metod neinvaziv, relativ
iefin, care s-a extins n toate spitalele i reprezint o metod de depistare pentru
anomaliile fetale, afat la ndemna tuturor specialitilor i deci i a gravidelor.
Devantajul major al ecografei fetale este acela c uneori nu se iau n calcul li-
mitele metodei.
73
evoc boala Gaucher sunt:
- Abdomen mrit de volum datorit creterii n volum a fcatului (hepatome-
galie) sau a splinei (splenomegalie)
- Paloare sau colorarea maronie a pielii
- Durerile osoase sau fracturi patologice datorate osteopeniei (demineraliza-
re osoas)
- Echimoze sau petesii, trombocitopenie
- ntrziere n achiziiile psihomotorii cu retard mental de grade diferite n
funcie de tipul de boal
Tipul 1 este cea mai frecvent form de boal, primele semne manifeste de boal
apar n perioada adult, diagnosticul este pus n jurul vrstei de 20 ani.
Tipul 2. Simptomele i semnele apar din perioada de sugar (3 luni), cu mrirea
de volum a fcatului, splinei i afectare cerebral rapid progresiv.
Tipul 3 este, de asemenea o form rar de boal cu debut n perioada copilriei
i adolescenei. Dei afectarea cerebral este prezent, evoluia este mai lent i
mai blnd fa de tipul 2.
Care sunt explorrile genetice n boala Gaucher?
Diagnosticul de boal Gaucher este confrmat prin msurarea activitii glico-
cerebrozidazei n leucocitele din sngele periferic. Sub 15% din activitatea nor-
mal pune diagnosticul de boal. Heterozigoii prezint jumtate din activitatea
normal a enzimei.
Testarea genetic const n evidenierea mutaiei de la nivelul genei GBA, gena
care codifc enzima. Exist peste 200 de mutaii diferite a genei GBA.
1. Terapie de substituie enzimatic
Aceast abordare nlocuiete enzimele defcitare cu enzime sintetice, adminis-
trate pacientului intravenos, de obicei, o dat la dou sptmni n doze mari.
Dei efcacitatea poate varia, este frecvent efcient la persoanele cu tipul 1 de
boala Gaucher i, n unele cazuri, n tipul 3. La muli pacieni, terapia de nlocuire
enzimatic poate ameliora mrirea de volum a fcatului i a splinei i poate ajuta
la rezolvarea anomaliilor plasmatice. Acest tratament este n mod special efcient
dac este iniiat nainte de apariia unor creteri semnifcative a organelor i a
deteriorrii osoase. Este nc neclar dac este efcient i pentru problemele neuro-
logice al bolii Gaucher.
2. Tratamentul chirugical const n:
- Splenectomia total sau parial poate s nu mai fe necesar n caz de tera-
pie de substituie enzimatic precoce nceput
- Tratament ortopedic, de redresare a oaselor fracturate
72
n boala Fabry, tratamentul cuprinde:
1. Terapia de substituie enzimatic: asigur aportul de enzime funcionale
-Gal A, care va mbunti funciile esuturilor i va preveni complicaiile bolii.
Enzimele sunt administrate intravenos, la fecare dou sptmni.
2. Evitarea factorilor precipitani:
hidratare corespunztoare nainte de activitate fzic
evitarea expunerii la temperaturi extreme
dieta adaptat cu mese frecvente, dar reduse cantitativ
3. Tratamentul simptomatic:
reducerea durerii prin analgezice
ameliorarea simptomelor digestive
terapia cu laser a angiokeratoamelor nu este efcient la persoanele care nu pri-
mesc terapie de substituie
4. Consilierea genetic
5.6 Boala Gaucher
Boala Gaucher este o boal de stocaj (tezaurismoza) n care anumite lipide se
acumuleaz n mod excesiv n organism. Boala apare datorit defcitului enzimei
numit glucocerebrozidaz, cu rolul de a metaboliza lipidele numite glucocere-
brozide.
Boala Gaucher, denumit dup numele medicului care a descris-o prima oar,
se transmite genetic autozomal recesiv. Dac ambii prini sunt purttori ai genei
mutante, exist un risc de 25% de a dezvolta copilul boala, 50% probabilitatea de a
f purttor fr semne clinice, respectiv 25% ansa de a nu f purttor.
Exist trei tipuri principale de boal Gaucher, clasifcarea depinznd de mo-
mentul apariiei simptomelor, respectiv de implicarea sau nu a sistemului nervos
central.
Simptomele i semnele variaz mult de la un caz la altul. Principalele semne care
Datele de contact pe care trebuie s le reinei n cazul suspiciuni de boal
Fabry:
Clinica I Pediatrie
str. Dr. Iosif Nemoianu Nr. 2-3, 300011
tel. 0256/203.303, interior 272, sau 227, zilnic ntre 12
30
- 13
00
45
Limitele ecografei obstetricale
O ecografe obstetrical normal nu poate asigura c la natere copilul va f nor-
mal pentru c examenul ecografc nu permite ntotdeauna diagnosticarea tuturor
anomaliilor morfologice i este incapabil s pun n eviden anomaliile funcio-
nale ale organelor studiate dac acestea sunt morfologic normale.
Studiile arat c ecografa obstetrical nu detecteaz dect:
- 60 % din malformaiile fetale i
- 75% din feii cu trisomie 21.
Pentru a crete sensibilitatea diagnosticului antenatal se propun metode com-
binate de screening (markeri serici + ecografe), evaluri ecografce specializate i
repetate, tehnici ecografce 3D, 4D.
c. Biopsia de viloziti coriale (chorion villus sampling - CVS)
Intervenia se realizeaz sub control ecografc, n sptmnile 10-12 de sarcin.
Se recolteaz 10-20 mg de viloziti coriale de obicei prin puncie transabdomina-
l sau prin aspiraie transcervical i mai rar, prin puncie transvaginal.
Materialul biologic prelevat ofer avantajul unui diagnostic citogenetic rapid,
prin metoda direct sau utiliznd tehnica FISH. Analiza intit pentru aneuploi-
diile fetale (de exemplu trisomiile 13, 18, 21), utiliznd sonde specifce marcate cu
fuorocromi face posibil diagnosticul n 24-48 de ore. Limitele metodei constau n
riscul contaminrii cu esut matern i astfel compromiterea probei sau existena
unui mozaicism placentar cu rezultate fals pozitive sau fals negative n cazul ano-
maliilor numerice cromozomiale.
Indicaii:
- diagnosticul antenatal al bolilor cromozomiale i al sexului genetic prin evi-
denierea cariotipului fetal;
- diagnosticul antenatal molecular al bolilor metabolice, izolnd ADN-ul
embrio-fetal din vilozitile coriale.
d. Amniocenteza
Amniocenteza este o procedur chirurgical utilizat n cadrul diagnosticului
prenatal, care const n aspirarea unui eantion de lichid amniotic, n care se g-
sesc celule fetale, prin intermediul unui ac foarte fn, introdus n cavitatea amnio-
tic, traversnd peretele abdominal, sub anestezie local.
Amniocenteza poate f practicat din momentul n care lichidul amniotic care
nconjur ftul este n cantitate sufcient i eantionul de care este nevoie poate
f extras n siguran. Vrsta de sarcin la care se practic puncia amniotic este
de regul 14-20 de sptmni de amenoree. Unele clinici i laboratoare de cito-
genetic recomand intervenia chiar la vrste mai precoce (13-15 sptmni de
amenoree). (Fig.7)
Ea face parte, mpreun cu biopsia de trofoblast sau biopsia de viloziti coriale
46
(coriocenteza) i puncia cordonului ombilical fetal (cordocenteza) din metodele
invazive de diagnostic prenatal.
Figura 7. Ilustrarea diverselor ci posibile de acces spre embrion,
pentru necesiti diagnostic
1. Embrion
2. Cavitate amniotic
3. Cavitate corial
4. Cavitate uterin
5. Viloziti coriale
A. Amniocentez
B. Puncie de viloziti coriale (PCV) traversnd peretele abdominal
C. Puncie a cordonului ombilical (V. ombilical)
D. Puncie de viloziti coriale (PCV) pe cale vaginal
Indicaii
Amniocenteza permite:
- stabilirea cariotipului fetal
- cercetarea unor infecii fetale (toxoplasmoz, Citomegalovirus) a unor ano-
malii cromozomice i a unor boli ereditare.
Ea este indicat sistematic n urmtoarele situaii:
71
5.5 Boala Fabry
Boala Fabry este o boal metabolic, n cadrul creia, datorit defcitului unei
enzime numit alfa-galactozidaz (-Gal A), se acumuleaz sfngolipide n interi-
orul celulelor peretelui vascular al multiplor organe. Aceast acumulare perturb
funcia celular, ducnd la hipoxia i ulterior la fbroza esuturilor.
Boala Fabry este una dintre cele mai frecvente boli de stocaj, afectnd aproxima-
tiv 1 din 40000-60000 dintre brbai.
Enzima -Gal A este codat de o gen de pe cromozomul X, astfel femeile care
poart gena mutant vor f purttoare, iar brbaii vor dezvolta fenotipul clasic de
boal Fabry, adic vor prezenta semnele clinice. Totui, i femeile purttoare pot
dezvolta simptome de boal de intensitate diferit.
- episoade de durere sever la nivelul extremitilor (acroparestezie)
- uscciune marcat a pielii (hipohidroza)
- intolerana la cldur, frig sau efort
- opaciti ale cristalinului sau corneei
- leziuni cutanate (angiokeratoame)
- crampe abdominale, vrsturi, grea, diaree
Primele semne de boal apar n perioada copilriei sau adolescenei. Durerile,
sub form de arsuri, amoreli sau furnicturi, mai ales la nivelul minilor i pi-
cioarelor pot aprea att la biei, ct i la fetie i debuteaz de la vrsta de 2 ani.
Factorii declanatori ai durerii sunt febra, exerciiul fzic, emoiile puternice sau
schimbrile de temperatur.
Semnele de la nivelul pielii se manifest ncepnd cu vrsta de 5-13 ani sub for-
m de mici dilataii vasculare (angiectazii). Acestea cresc progresiv n dimensiune
i numr i se asociaz cu reducerea transpiraiilor i uscarea pielii.
Afectarea renal se va face simit din a doua decad de via, iar cele cardiovas-
culare i cerebrale dup vrsta de 40 ani.
Care sunt explorrile genetice n boala Fabry?
- determinarea activitii enzimei Gal A n snge: poate da rezultat eronat n
cazul femeilor purttoare
- confrmarea genetic prin analiza cromozomial a genei GBA (gena care
codeaz sinteza enzima Gal A)
70
Manifestrile pot s apar la natere, cu ambiguitate sexual i difculi de nca-
drare a copilui ca aparinnd sexului feminin sau masculin. Uneori anomalia este
aa de sever nct fetielor li se atribuie eronat sexul masculin. Realocarea sexului
corect se poate realiza numai prin hotrre judectoreasc.
Care sunt avantajele screening-ului neonatal?
Avantajele screeningului constau n ncadrarea corect a nou nscutului i pro-
flaxia deshidratrii; determinarea se realizeaz prin pictura uscat, dry spot.
Alocarea corect a sexului i demararea precoce a tratamentului.
Manifestri genetice ale CAH:
Mutaii la nivelul genei CYP21A2 sunt adesea cauzate de schimburi de ADN
ntre gena CYP21A2 i o bucat similar dar nefuncional de ADN numit pseu-
dogen.
Aceste mutaii modifc structura sau producia de enzim i cauzeaz defcitul
de 21-hidroxilaz.
n general, mutaiile care afecteaz doar parial nivelul enzimelor sau
funcionalitatea lor au mai degrab efecte uoare.
Gena care codifc enzima 21-hidroxilaz, CYP21, este o citocrom microzo-
mal, P450, situat pe braul scurt al cromozomului 6.
Care este tratamentul i ct dureaz?
Tratamentul const n administrarea de medicaie: Hidrocortizon, doz adapta-
t greutii copilului. Tratamentul trebuie luat toat viaa.
n condiii de boal, stress, necesarul crete i ca atare doza se modifc.
Datele de contact pe care trebuie s le reinei n cazul unui copil pozitiv la
screening pentru defcitul de 21-hidroxiloz:
Clinica I Pediatrie
30
- 13
00
47
- cnd gravida se apropie sau depete vrsta de 40 de ani
- cnd unul din prini prezint o anomalie cromozomic
- cnd ecografa antenatal screening evideniaz la ft o malformaie suges-
tiv pentru o anomalie cromozomial.
- dozarea unor substane n sngele matern, care pot sugera o eventual ano-
malie cromozomial la ft.
Principiul amniocentezei
Principiul diagnosticului prenatal const n prelevarea celulelor fetale i efectu-
area investigaiilor n scopul decelrii eventualelor boli genetice, cum ar f triso-
mia 21.
Ginecologul preleveaz, cu o sering i sub control ecografc, aproximativ 15
- 20 ml de lichid amniotic. Aceast intervenie dureaz cteva secunde i uneori
se renun chiar i la anestezia local. Dup prelevare viitoarea mam se poate re-
ntoarce acas, find sftuit s evite pentru cteva ore efortul i s se odihneasc.
Interpretarea rezultatelor
Amniocenteza permite realizarea unui cariotip, pornind de la celulele prezente
n lichidul amniotic i verifcarea cromozomilor copilului care se va nate.
Figura 8. Ecografa permite reperarea poziiei ftului i prelevarea de lichid amnio-
tic n bune condiii. Imaginea prezint poziia acului de puncie, ghidat ecografc
48
Variante ale metodei
Principalele investigaii efectuate din lichidul amniotic sunt:
1. analiza cromozomilor utiliznd cultura de lung durat.
2. metoda de analiz direct, prin FISH (Hybridization in situ Fluorescente)
3. dozarea alfa-fetoproteinei
Concluziile studiilor cromozomice au o fabilitate aproape absolut dac celule-
le amniotice obinute sunt sufciente i de calitate corespunztoare. Nu se cunosc
dect cteva cazuri n care celulele provenite de la mam se pot regsi n proba
prelevat i substituindu-se celulelor fetale pot antrena o eroare de interpretare.
e. Ecografa fetal: n scop diagnostic
Ecografa fetal este o nregistrare neinvaziv, bazat pe proprietile ultrasune-
telor, practicat de specialiti i interpretat mpreun cu perinatologul. Aceast
nregistrare urmrete i aprofundeaz semnele de apel ecografc sau modifc-
rile markerilor serici, ncercnd s stabileasc cu certitudine existena unei ano-
malii fetale i diagnosticarea ei.
Indicaii
Ecografile din trimestrele II i III de sarcin pot f utile cnd pacienta prezin-
t antecedente familiale sau dac la sarcinile anterioare au fost observate diverse
anomalii.
n general pentru aceste indicaii ecografile sunt propuse i realizate sistematic
ntre 20 i 32 SA.
Acest examen permite obinerea informaiilor privind morfologia ftului, cre-
terea sa i informaii asupra placentei.
Dintre aspectele patologice depistate i diagnosticate prin ecografe fetal enu-
merm:
- anomalii cromozomice (trisomia 13, 18, 21)
- anomalii cardiovasculare, malformaii cardiace
- displazii scheletale
- malformaii renale
- diverse boli genetice
- infecii congenitale.
n cazul infeciilor, ecografa permite cercetarea i diagnosticarea expresiei mor-
fologice i repercursiunile funcionale ale unor infecii fetale. Agenii infecioi
pentru care riscul embrio-fetopatiilor este mai bine cunoscut sunt: toxoplasma,
virusul rubeolic, citomegalovirusul, parvovirusul B19 i virusul varicelei. Unele
semne ecografce sunt puin specifce dar identifcarea lor poate conduce la c-
69
Tabloul clinic i pentru fetie poate f completat de sindronul de pierdere de sare
(Fig.22).
Uneori n rare cazuri, fetele nu au manifestrile menionate este forma tar-
div de defcit de 21-hidroxilaz, care se manifest prin talie mic, acnee, hirsu-
tism i sindrom depresiv, care apare n perioada prepubertar.
La vrsta prepubertar, la bieii afectai, se constat macrogenitosomie i talie
mic.
Fig.21 Stadiile Prader (dup Speiser and White)
Fig.22 Copil cu CAH i sindrom acut de deshidratare
68
Care este natura ei?
21-hidroxilaz, gena situat pe braul scurt al cromozonului 6. Transmiterea se
realizeaz pe model autosomal recesiv, astfel c doi prini aparent normali, dar
purttori ai genei pot da natere unui copil afectat. (Fig.19)
Fig.19 Modalitatea de transmisie autosomal recesiv
Care sunt semnele ei evocatoare?
La natere, simptomatologia depinde de sexul copilului.
La copii de sex masculin se constat macrogenitosomie i/sau sindrom acut de
-
tiv mic prin nchiderea precoce a cartilajelor de cretere prin excesul androgenic.
La copiii de sex feminin se remarc virilizarea, n grade diferite a organelor
genital externe, de la aspectul cu clitoromegalie pn la aspectul de micropenis i
pseudoscrot, aspect ncadrat n gradele Prader (Fig.20, Fig.21)
Fig.20 Feti cu clitoromegalie
49
utarea sistematic a unei posibile infecii fetale (retard de cretere intrauterin,
anomalii ale cantitii de LA). n acelai timp, fecare infecie poate antrena unele
manifestri ecografce specifce, care permit diagnosticul, chiar dac nici un semn
ecografc nu este patognomonic pentru un anumit agent infecios:
- retardul de cretere intrauterin (RCIU)
- calcifcrile intra-craniene sau intra-abdominale
- hidrocefalia
- anasarca
- oligo-hidramnios
- placentomegalia
Principii
n funcie de suspiciunea sesizat la ecografa screening, poate f nevoie de o
investigare ecografc suplimentar, realizat n cadrul consultaiilor specializate
de medicin fetal:
- consultaia din sarcina cu risc matern sau fetal (printre care vrsta naintat
a gravidei)
- consultaia de cardiologie fetal
- consultaia din sarcinile multiple
- consultaia din centrele de Reproducere asistat (FIV).
f. Cordocenteza
Cordocenteza - const n puncia cordonului ombilical sub control ecografc, la
emergena acestuia cu placenta, la aprox. 18 sptmni de sarcin, cel mai adesea
cu scopul recoltrii de snge fetal, direct din circulaia feto-placentar.
Tabelul 9. Principalele indicaii ale cordocentezei
- Copil anterior cu defect cardiac congenital
- Istorie matern/patern de boal cardiovascular
- Diabet matern pregestaional
- Aritmie fetal
- Boli materne (lupus)
- Medicamente administrate n primul trimestru de sarcin sau expunerea
la factori teratogeni
- Ft cu anomalii extracardiace
- Ft cu anomalii cromozomiale
- Anomalii ale cavitilor cardiace evideniate ecografc.
50
Principalele complicaii pot f cauzate de hemoragii sau infecii intrauterine,
izoimunizri Rh, avorturi spontane, moartea fatului sau declanarea prematur a
naterii, anemie fetal etc.
Analiza cromozomilor obinui prin cultivarea sngelul fetal poate f util pen-
tru a clarifca cazurile de mozaicism detectat n urma amniocentezei, ns cel mai
adesea metoda este aplicat pentru diagnosticul unor boli hematologice fetale.
Principalele complicaii pot f cauzate de hemoragii sau infecii intrauterine,
izoimunizri Rh, avorturi spontane, moartea ftului sau declanarea prematur a
naterii, anemie fetal etc.
Analiza cromozomilor obinui prin cultivarea sngelul fetal poate f util pen-
tru a clarifca cazurile de mozaicism detectat n urma amniocentezei, ns cel mai
adesea metoda este aplicat pentru diagnosticul unor boli hematologice fetale.
Astfel, se pot diagnostica hemoglobinopatii de tip talasemie sau anemia dat de
hemoglobina Hb S, hemoflia A sau B, boala von Willebrand etc.
Prin folosirea sngelui fetal pot f diagnosticate boli recesiv autozomale sau de-
fcite imunologice legate de X, cum ar f:
- imunodefciena combinat sever (SCID),
- sindromul Chediak-Higashi,
- granulomatoza cronic etc.
De asemenea, folosirea sngelui fetal permite diagnosticul infeciilor fetale vira-
le, bacteriene sau parazitare, prin determinarea titrului de anticorpi din serul fetal
sau direct, n celulele fetale sanguine cultivate in vitro. Prin cordocentez se pot
realiza i transfuzii de produse sanguine la ft in utero.
g. Biopsia de esut fetal
Metoda este utilizat n cadrul diagnosticului antenatal pentru a obine celule
fetale din anumite esuturi cum sunt: tegumentul, esutul muscular sau esutul
hepatic i se realizeaz sub control ecografc. Scopul este diagnosticul unor boli
grave, care pot conduce la moartea ftului i pentru care analiza curent a ADN-
ului izolat din viloziti coriale sau celule amniotice nu este posibil.
Biopsia de tegument fetal permite diagnosticul antenatal al unor genodermato-
ze, ntre sptmna 17-20 de gestaie, incluznd displazia anhidrotic ectoderma-
l, epidermoliza hiperkeratozic, displazia hipohidrotic, epidermoliza buloas
letal, ichtioza etc. Materialul bioptic trebuie s aib aproximativ 1mm mrime i
se practic de obicei multiplu, n regiunea gtului, a organelor genitale externe sau
n vecintatea cordonului ombilical.
Puncia biopsie de esut hepatic fetal este practicat rar; ea se indic pentru di-
agnosticul unor erori nnscute de metabolism care se limiteaz la defciene en-
zimatice parenchimatoase fetale, inaccesibile diagnosticului molecular, cum ar f
defcitele enzimatice ale ciclului ureic, diagnosticul defcitului de G6PDH, glico-
genoza de tip IA, hiperoxaluria tip 1 etc. Complicaiile includ hemoragii, avort
67
derea lactozei din alimentaie.

Tratamentul indicat este reprezentat de preparate dietetice din care a fost exclus
galactoza.
o anomalie a glandei suprarenale manifestat cu incapacitatea acesteia de a sinte-
din perioada intrauterin i const n ntreruperea sintezei de cortisol; enzima
defect va determina deturnarea cascadei de sintez spre o producie excesiv
de hormoni androgen-like, ceea ce se manifest clinic la feii de sex feminin prin
virilizarea organelor genitale externe, uneori cu aspect de pseudohermfroditism.
n forma tardiv, defectul de blocaj enzimatic se maifest n etapa prepubertar
cu acnee, obezitate, hirsutism i talie mic.
screening pentru galactozemie:
Clinica I Pediatrie
30
- 13
00
Fig.18 Cascada enzimatic de formare a
colesterolului din cortizon
66
Fig.17 Galactozemie - Hepatosplenomegalie
- -
limentul creterii, hipotonie.
Semnele de boal pot aprea n prima lun pentru GALT i n primele 4-5 luni
pentru celelalte 2 forme. O dat instalate semnele clinice, ele sunt dovada dezor-
ganizriloi structurale ireversibile.
Avantajele screeningului neonatal sunt reprezentate de diagnosticarea precoce
i alimentarea bebeluului cu un lapte special, fr lactoz, care poate preveni le-
ziunile structurale.
Introducerea precoce a tratamentului dietetic implic o dezvoltare normal, ar-
monioas, fr afectare plurivisceial. Odat tratamenul dietetic precoce instituit,
normal etc.)
Care sunt explorrile genetice n galactozemie?
Sunt numai cteva laboratoare n lume care efectueaz determinrile de identi-
-
51
spontan, infecii materne etc.
Puncia biopsie de esut muscular fetal poate f util pentru studii imunohis-
tochimice cu anticorpi antidistrofn, n diagnosticul antenatal al miodistrofilor
Becker i Duchenne.
4.2 Diagnosticul neonatal
Screenig-ul neonatal reprezint cel mai important program de medicin pre-
ventiv care are avantajul de a diagnostica unele afeciuni n perioada pre-simp-
tomatic. Screening-ul neonatal este o metod de analizare a unui numr mare
de pacieni, care se nasc aparent sntoi, dar prezint o patologie care evolueaza
silenios i produce, n timp, invaliditate, handicap sau deces, prin modifcrile
ireversibile determinate de boal.
Scopul acestui program poate f sumarizat astfel:
- Depistarea bolii n etapa n care simptomele tipice nu au aprut.
- nceperea tratamentului cnd nu s-au constituit leziuni ireversibile, nct
calitatea vieii s nu fe afectat nici pentru copil i nici pentru familie.
Pentru ca o anumit patologie s poat intra n programul de screening ea tre-
buie s respecte anumite principii elaborate de JMG Wilson i F. Jungner n anul
1968; iniial s-au elaborat 10 principii dar ulterior au fost reduse la 4.
Acestea sunt:
- Boala propus pentru screening s poat avea un protocol de tratament
aplicabil n condiiile n care boala este depistat.
- Metoda de depistare s poat f acceptabil i netraumatizant i pentru pa-
cienii care nu prezint boala s aibe accept public.
- Patologia urmrit s poat avea un protocol de tratament uor de urmat
pentru cei care trebuie s acorde tratamentul zilnic (familie).
- Mecanismul patogenetic s fe neles i preul de cost al determinrii s fe
sczut.
Metodologie
Screening-ul utilizeaz o metod nesofsticat, necostisitoare care se poate
aplica la un numr mare de pacieni. Datorit senzitivitii relativ reduse post
determinare, pot apare reacii fals pozitive sau fals negative pe care medicul cu
un bagaj tiinifc adecvat i discernmnt le poate departaja, interpreta i apoi
aciona corect.
Probele sanguine se recoltez n a 4 a zi de via, pe hrtie de fltru, din regiunea
lateral a clciului, metoda denumit spot uscat (Fig.9, Fig.10)
52
Fig.9 Tehnica de recoltare din clci
Probele astfel recoltate se trimit la un laborator acreditat, experimentat, fnanat
prin programele naionale de sntate.
Fig .10 Metoda de spot uscat
65
5.3 Galactozemia
Galactozemia este o anomalie metabolic n care exist un defect n metaboli-
zarea galactozei.
Galactozemia descrie n fapt un grup format din trei dezordini care au drept
consecin creterea galactozei.
Galactoza se gsete n laptele matern lactoza (este format dintr-o molecul
de glucoz i una de galactoz).
Incidena bolii este de 1/6000 1/30000 de nateri.
Aceast inciden diferit este dat de tipul de enzim afectat:
-
- T)
-
Forma cea mai sever, forma clasic de galactozemie este reprezentat de de-
T (galactoz 1 fosfat uridil).
S -
lului:
-
i n forme rare, cu simptome de hipertensiune intracranian, prin edem
cerebral
- T forma clasic, se manifest prin intoleran digestiv, vr-
sturi alimentare, diaree apoas, balonare, falimentul creterii, icter pre-
lungit, acidoz hipercloremic, convulsii (hipoglicemice), albuminuria,
E.coli). Fig.16, Fig.17
Fig.16 Cataract congenital
64
Care sunt avantajele screeningului?
Detectarea prin screening a bolii realizeaz diagnosticarea precoce a unui pa-
-
nilalanina, regim care impiedic acumularea toxic a fenilalaninei i permite o
dezvoltare perfect normal a copilului. Explorrile genetice n fenilcetonurie pot
Care este tratmentul i ct dureaz?
Tratamentul n fenilcetonurie este dietetic i implic alimentarea cu produse
far fenilalanin ( Fig. 15), monitoriznd nivelul seric al fenilalaninei care trebuie
meninut n anumite limite dictate de vrst.
Tratamentul este pentru toat viaa.
vaccinai, pot lua medicamente, pot face sport de performan i pot urma orice
profesie doresc cu meniunea ca dieta restrictiv n fenilalanin trebuie meninut
Fig.15 Produse dietetice fr fenilalanin
screening pentru hiperfenilalaninemie:
Clinica I Pediatrie
Str. Dr.Iosif Nemoianu Nr. 2-3 , 300011
Tel. 0256/203.303, interior 272, sau 227, zilnic ntre 1230 - 1300
53
Pacienii care sunt depistai pozitivi la screening, sunt chemai pentru evaluare
clinic i retestare.
Derularea programului de screening nu implic numai analiza probelor i
iniierea tratamentului ci un proces mult mai amplu.
n faza pre-analitic, care se deruleaz n maternitate, este esenial modalita-
tea corect de recoltare (Fig. 11), stocare i transmiterea probelor n timp util.
Corectitudinea datelor de identifcare este crucial pentru pacienii a cror pro-
be sunt pozitive. n aceast etap sunt implicai medici neonatologi, obstetricieni
i asistentele aferente sectorului. n maternitate prinii trebuie informai despre
screening i posibilitatea ca bebeluul s fe retestat.
Fig.11. Recoltarea corect a probelor de snge - godeul trebuie acoperit
n totalitate cu snge
54
n maternitate este o etap esenial deoarece probele incorect recoltate (canti-
tate de snge prea mare ce depete marginile godeului sau insufcient) i/sau
stocate n condiii improprii, pot duce la rezultate eronate, costuri materiale i
nervoase suplimentare (Fig.12).
Fig.12 Recoltarea incorect cu o cantitate prea mare de snge ce depete margi-
nile godeului (A ) i recoltarea incorect cu o cantitate prea mic de snge ce nu
ajunge la marginile godeului (B)
A
B
63
nei secundar mutaiei genei duce la acumularea acesteia n esuturi cu toxicitate
secundar, n special la nivelul creierului. Datorit multitudinii de variaii genice,
expresivitatea clinic a bolii este diferit.
Atenie! Nu orice hiperfenilalaninemie poate f fenilcetonurie (de accea este im-
perios necesar s consultai specialistul dac v confruntai cu o asemenea pro-
blem).
Exist 3 forme clinice de fenilcetonurie:
- Tip I Forma clasic
- Tip II Forma medie
- Tip III Defcit de tetrahidropterinforma uoar
La nou-nscut, semnele clasice sunt absente pentru c nivelul de fenilalanin la
ft este reglat de metabolismul normal al mamei.
Ingestia unui aport proteic normal induce la aceti pacieni afectarea sistemu-
lui nervos central (retard psiho-motor, convulsii, anomalii ale vorbirii), afectarea
pigmentaiei pielii i fanerelor (pacienii au fenotip blond i ochi albatri).
Urina pacieniilor are un miros special, ca de oarece datorit cantitii mari de
fenilacetat excretat renal. Cu ct se stocheaz mai mult fenilalanin cu att sem-
nele neurologice i retardul mental sunt mai grave.
Fig.14 Aspectul clinic n fenilcetonurie
62
Care este tratmentul i ct timp trebuie luat?
Tratamentul este substitutiv, medicamentos i trebuie luat toat viaa cu
meniunea c este necesar o adaptare permanent a dozei la greutatea i tolera-
bilitatea copilului.
5.2 Fenilcetonuria
Fenilcetonuria a fost descris pentru prima dat de Aspjrn Flling n anul 1934
i reprezint o boal de metabolism caracterizat prin incapacitatea organismu-
lui de a scinda fenilalanina n tirozin, element esenial n dezvoltarea creierului.
Scindarea nu se realizeaz deoarece enzima responsabil de aceast aciune, loca-
lizat n fcat, este inactiv i ca urmare n organism se acumuleaz cantiti mari-
toxice de fenilalanin i insufciente de tirozin.
Trebuie reinut c fenilalanina se gsete n foarte multe alimente de origine
animal.
Fenilcetonuria este cea mai frecvent anomalie al metabolismului aminoacizi-
lor. Frecvena ei este de 1:8000/10000 de nateri. Netratat din timp cu produse
fr fenilalanin - aceast anomalie interfereaz sever cu dezvoltarea neurologic
a copilului. Dezorganizarea neuronal odat instalat este progresiv si ireversi-
bil manifestndu-se cu retard mental sever, microcefalie i epilepsie refractar la
tratament.
Care este cauza?
Cauza acestei anomalii este reprezentat de 500 de mutaii la nivelul genei fenil-
alaninhidroxilaz, localizat pe cromozomul 12.
Boala se transmite autozomal recesiv, prinii find purttorii acestei gene, cu
alte cuvinte, prini aparent santoi au n bagajul lor genetic o gen defect; un
printe, cu defectul menionat, care ntlnete un partener aparent sntos dar
purttor al aceleiai gene defecte, are neansa de a avea un copil cu dou gene
defecte, la care boala se manifest clinic. Metabolizarea incomplet a fenilalani
Care sunt datele de contact pe care trebuie s le reinei n cazul unui copil
pozitiv la screening pentru hipotiroidism?
Clinica I Pediatrie
30
- 13
00
55
n faza analitic, care se desfoar n Centrul regional Timioara, reprezentat
de Clinica I Pediatrie a Spitalului de Urgen pentru Copii Louis urcanu, se
nregistreaz probele, se detaaz rondelele i prin metode specifce se extrage
sngele care va f analizat. Exist mai multe metode de analiz, extracia deruln-
du-se n funcie de acestea. Analiza i interpretarea probelor revine personalului
cu califcare superioar din laborator.
Pacienii ale cror valori sunt peste limitele admise ca normale, sunt selectai i
comunicai Direciei locale de Sntate Public care va anuna pacienii conform
datelor de identitate transmise de maternitate. Modalitatea de anunare este n
prezent potal dar se preconizeaz - acolo unde exist date, s se realizeze i
electronic.
n etapa analitic se realizeaz rapoartele care trebuiesc ntocmite i transmise
forurilor superioare (numr de probe efectuate, numr de pacieni pozitivi la scre-
ening, precum i stabilirea necesarului de materiale de laborator).
n faza post-analitic pacienii gsii pozitivi sunt chemai n centrul regional,
sunt examinai clinic (de medici cu dubl specialitate pediatrie i endocrinologie)
i biologic (prin retestare). n condiiile n care patologia suspectat se confrm
se demareaz tratamentul specifc, pacienii find urmrii n regim special de dis-
pensare n funcie de vizit i patologie.
n prezent screening-ul neonatal este o politic statal, armonizat teritorial cu
posibilitile fnanciare i penetrana anumitor afeciuni n vederea depistrii a
ct mai multor copii.
n Comunitatea European nu exist un program unitar, n sensul c exist ri
bine dezvoltate economic cu un program de screening rarefat i ri cu posibili-
ti economice mai reduse care au dezvoltat programe de screening extise.
4.4 Sfatul genetic n bolile rare
Defniie. Motive de acordare a sfatului genetic.
Sfatul genetic reprezint un proces de comunicare, elaborat de specialiti n
domeniu, proces ce are ca fundament problemele umane i psihologice aprute
secundar prezenei unei boli rare sau riscului de apariie a unei astfel de afeciuni
ntr-o familie.
Persoana care a fost consultat i creia i se adreseaz informaiile medicale
iniiale este numit consultand, proband sau caz index.
Sfaturile genetice preliminare pot f date de orice medic practician, cu condiia
s posede o pregtire genetic de baz i s cunoasc n sufcient msur consul-
tandul i familia acestuia.
n situaii mai complexe sau ori de cte ori exist dubii asupra diagnosticului,
consultanzii vor f ndrumai spre centrele specializate (cabinetele judeene de ge-
netic care dein posibiliti mai largi de investigare).
56
Pentru formularea sfatului genetic, medicul genetician este obligat s cunoasc
i s elucideze o multitudine de probleme, dintre care amintim:
- s stabileasc dac boala (tulburarea sau defectul) este ereditar sau de-
terminat postconcepional;
- s urmreasc n cadrul consultului prezena unor elemente ce pot preci-
za caracterul congenital i/sau familial al bolii;
- dac boala este ereditar, s precizeze modul su de transmitere (autozo-
mal sau gonozomal, dominant sau recesiv);
- dac o anomalie congenital a fost determinat de un factor de mediu
(mediu toxic, boli materne preexistente sarcinii), prognoza pentru sarcina urm-
toare depinde de posibilitatea nlturrii sau neutralizrii factorului de mediu in-
criminat.
Precizarea riscului de recuren necesit toate aceste date, alturi de cele obinu-
te printr-o anchet familial laborioas i va ine cont de o serie de aspecte parti-
culare ale afeciunilor genetice, cum ar f: heterogenitatea genetic, expresivitatea
i penetrana variabil, apariia mutaiilor de novo etc.
Adeseori sfatul genetic acordat este rodul unui consult interdisciplinar, care are
menirea de a stabili cu maximum de corectitudine diagnosticul i prognosticul
bolii, precum i riscul genetic.
Sfatul genetic se acord unui pacient care solicit un consult genetic, n una
dintre urmtoarele situaii:
- n cazul n care pacientul este bolnav, prezentnd o afeciune posibil ge-
netic sau o anomalie congenital;
- n cazul n care pacientul este sntos, dar prezint un risc genetic crescut
ca urmare a faptului c un membru al familiei prezint o afeciune gene-
tic cu risc de recuren crescut;
- sfatul genetic poate f solicitat i premarital n cazul n care unul dintre
membrii cuplului sufer de o afeciune cu transmitere genetic sau are un
membru al familiei afectat;
- solicitarea unui sfat genetic preconcepional, situaie ce se aplic cazu-
rilor de mai sus sau n cazul n care la nivelul cuplului este prezent o
tulburare de reproducere;
- vrst matern de peste 35 de ani;
- sfatul genetic poate f solicitat i prenatal atunci cnd mamei i s-au desco-
perit unele semne de alarm la o ecografe de rutin sau n cazul n care
mama reclam faptul c pe parcursul sarcinii ftul a fost expus la anumii
ageni teratogeni (chimici-medicamente, fzici radiaii etc. ) ;
- sfatul genetic este solicitat postnatal, n momentul n care la natere sau
imediat dup, medicul ginecolog/neonatolog/pediatru remarc existena
unor semne caracteristice afeciunilor genetice.
61
- Semnele apar din primele zile de via cu prezena unui icter neonatal
,,prelungit, hipotonie axial, constipaie i aspectul de copil foarte linistit.
La acestea se adaug treptat toate semnele menionate anterior.
- Prinii care se laud c au un nou-nscut/sugar extrem de cuminte trebuie
ncurajai s consulte medicul n vederea excluderii unui hipotiroidism.
- Deoarece n primele luni semnele clinice evocatoare ale hipotiroidismului
congenital sunt minore, s-a trecut la o depistare screening n mas.
- Se determin valorile TSH obinute din periferie sngele din clci recol-
tat pe hrtie de fltru metoda de spot uscat.
- Procedura, n condiiile n care un bebelu este gsit pozitiv la testele de
screening, implic reevaluare clinic i biologic la specialistul endocrino-
log pediatru.
- Avantajele screeningului rezid din rapiditatea cu care se precizeaz diagnos-
ticul si se traseaz (nainte de a aprea efectul nefast asupra neuronilor).
- Explorrile genetice se efectueaz n condiiile n care se dovedete hipoti-
roidism prin dishormonogenez. Descoperirea defectului genetic nu modi-
fc tratamentul substitutiv.
Care sunt difcultile screeningului neonatal?
- Plecnd de la premiza c screeningul neonatal este menit s previn retar-
dul mental i tulburrile de cretere este difcil de a anticipa ct de benefc
este, avnd n vedere c anomalii n funcionarea glandei tiroide pot avea
etiologii variate, i nu exist un registru naional de comunicare.
- n rile puternic industrializate screeningul este exterem de util i benefc
prin reducerea riscului encefalopatiei. n ara nostr din pcate persist o
mentalitate care pune la ndoial veridicitatea determinrilor, sinceritatetea
anunurilor a., ceea ce determin o proast informare a populaiei. Datele
din literatur dovedesc c din 99% dintre pacienii pozitivi la screening 1%
sunt confrmai pozitivi i vor urma tratamentul substitutiv.
- Literatura medical actual confrm faptul c pacienii pozitivi la screening
pot avea o disfuncie tiroidian care se poate manifesta oricnd n via ( cu
precdere prepubertar cnd supravegherea acestor pacieni trebuie reluat).
60
Cauzele hipotiroidismului congenital tranzitor sunt reprezentate de:
Hipotiroidismul poate f, n funie de sediul defectului sesizat:
- primar - care implic anomalii directe ale glandei tiroide
- secundar - care presupune dereglri tiroidiene legate de glanda hipofz
- teriar legat de factorii suprahipofzari care regleaz hipofza
Care sunt semnele evocatoare ale hipotiroidismului congenital n primele
luni?
- n primele luni de via, n cazul hipotiroidismului congenital, ne este pre-
zentat un copil linitit, cu icter prelungit, constipaie, fa pufoas, abdomen
crescut n volum, hernie ombilical, tegumente palide i reci, fontanela pos-
terioar larg, hipotonie axial, piele uscat, pr i fanere uscate, bradicar-
die, tegumente infltrate, macroglosie si exoglosie, ntarziere n achiziiile
psihomotorii
- Semnele clinice evocatoare nu sunt dramatice i ele pot f cu uurin nelu-
ate n seam cnd apar primele semne de boal (Fig.13).
Fig.13 Aspectul tipic al facies-ul n mixedemul congenital
a. Defcitul sever de iod
b. Tratamentul mamei cu medicamente antitiroidiene (Tyrozol, Carbamazepin)
c. Transfer transplacentar al anticorpilor blocani ai receptorilor de TSH
d. Hipoxie perinatal i/sau traumatism obstretical sever
e. Prematuritatatea
57
Analiza tuturor datelor care decurg din consultul genetic, privind riscul recu-
renei unei boli ereditare, va f prezentat ntocmai celor n cauz, folosind n con-
tinuare mult tact i nelegere, dar i un limbaj adecvat posibilitilor de nelegere
a celor interesai.
Datoria medicului este s ofere un rspuns asupra riscului, s sftuiasc dar nu
trebuie s infueneze decizia care va aparine celor n cauz.
Sfatul genetic este precedat bineneles de consultul genetic. n urma acestuia,
medicul stabilete prin examinri clinice i paraclinice diagnosticul corect al bolii,
evoluia i prognosticul acesteia, precum i posibilitile de ngrijire sau amelio-
rare pentru o ct mai bun calitate a vieii. n urma unui consult genetic, medicul
este obligat s furnizeze toate aceste informaii n mod obiectiv i corect posibil
pacientului ce solicit un astfel de act medical, informaii ce vor sta ulterior la
baza lurii unor decizii informate.
Principii de bioetic aplicate n acordarea sfatului genetic
Unul dintre principiile generale de acordare a unui sfat genetic este reprezentat
de acurateea diagnosticului clinic i etiologic; impactul emoional al unui astfel
de act medical nu permite ca un diagnostic s fe pus ntr-un mod superfcial sau
nesigur.
Acordarea unui sfat genetic necesit o edin de consiliere care va f atent pre-
gtit. Aceasta va f programat numai dup efectuarea unui diagnostic sigur. n
cazul n care sfatul genetic este acordat unui cuplu ce a trecut printr-un eveniment
traumatizant cum ar f naterea unui copil cu malformaii, pierderea unei sarcini
dorite din cauza unei astfel de patologii, edina de consiliere se va programa la un
interval de timp sufcient dup acel eveniment. Este imperios necesar ca la o astfel
de edin s fe prezeni ambii prini sau ambii membri ai cuplului, pentru c
n cele mai multe cazuri capacitatea lor de nelegere este diferit, iar transmiterea
informaiilor de la un printe la altul poate f eronat.
O alt regul ce trebuie respectat este aceea c un sfat genetic nu se va acorda
niciodat pe holul unui spital ori ntr-un loc public. Locul ales pentru desfurarea
unei astfel de discuii trebuie s nu fe unul stresant, s respecte confdenialitatea
i intimitatea pacienilor/prinilor. Timpul alocat trebuie s fe sufcient, s nu
existe perturbri, ntreruperi din exterior, iar prezena unor persoane din exterior
trebuie s fe argumentat de ctre medic i acceptat de ctre probanzi.
Sfatul genetic are un caracter non-direcional ceea ce nseamn c medicul sftu-
iete cuplul ori prinii, dar n nici un caz nu ia decizii pentru acetia. De aseme-
nea, sfatul genetic nu se termin niciodat cu prezentarea unor date despre afec-
iune i a riscului ce o nsoete, ci include o serie de aciuni ulterioare. n acest
sens, la sfritul acordrii sfatului genetic, medicul genetician are obligaia de a se
asigura c pacienii au neles ntr-adevr toate caracteristicile afeciunii, posibi-
litile de tratament, evoluia i prognosticul. n cele mai multe cazuri, doctorul
58
ofer la sfritul acestei conversaii scrisori medicale ori documente medicale la
care pacienii pot reveni oricnd pentru aprofundarea anumitor aspecte. Este util
i stabilirea unui ritm de urmrire periodic.
Un alt aspect ce trebuie abordat n cursul unui sfat genetic este reprezentat de
riscul afeciunii. De obicei acesta trebuie prezentat de ctre medic ntr-o mani-
er ct mai optimist. Se va preciza faptul c riscurile se refer la viitor, acestea
nsoind fecare sarcin. Ca s fe ct mai uor de asimilat acest noiune, este
bine de comparat riscul calculat cu riscurile din populaia general. Scopul fnal
al prezentrii acestei noiuni de risc este de a discuta ulterior despre opiunile/
alternativele reproductive de care un cuplu poate benefcia n cazul existenei unui
risc mare de recuren. Printre acestea se pot enumera:
Un ultim pas al sfatului genetic este acela de a identifca, n urma prezentrii
tuturor caracteristicilor genetice ale bolii i a analizei arborelui genealogic, mem-
brii familiei ce pot f afectai de afeciunea n cauz. n acest sens, pacienii sunt
ncurajai s informeze aceti membri i s-i trimit la medicul genetician.
- metodele de contracepie;
- reproducerea asistat;
- diagnosticul preimplantator;
- adopia;
- diagnosticul prenatal;
- terminarea sau continuarea unei sarcini cu un ft afectat.
59
5. DESPRE PRINCIPALELE BOLI RARE DIN PRACTICA CLINIC
5.1 Hipotiroidismul congenital
Ce este hipotiroidismul congenital?
Hipotiroidismul reprezint scderea capacitii glandei tiroidiene de a secreta
hormoni specifci.
Hipotiroidismul poate f congenital sau dobndit.
Absena hormonului tiroidian - tiroxina, implic o cretere anormal a copilului
i dizabilitate mental progresiv i permanent.
n perioada neonatal hipotiroidismul poate f tranzitor sau permanent. Numai
hipotiroidismul permanent necesit tratament substitutiv.
Frecvena hipotiroidismului congenital variaz n funcie de registrele naionale
ntre 3500-4000 de nou nscui.
Care este cauza?
Glanda tiroid se dezvolt n sptmna 20 de gestaie. Actualmente nu se poate
determina prezena hipotiroidismului n etapa prenatal, i nici nu poate f preve-
nit. n majoritatea cazurilor cauza specifc determinant a hipofuciei tiroidiene
nu poate f identifcat - prinii copiilor cu hipotiroidismului congenital NU POT
PREVENI boala i nu i pot imputa c nu au fcut tot ceea ce trebuia pentru a pre-
ntmpina hipotiroidismul congenital.
Cauzele hipotiroidismului congenital permanent sunt reprezentate de:
a. Dezvoltarea anormal a glandei tiroide - Disgenezia tiroidian inclu-
znd ectopia tiroidian, defecte genetice ale receptorului de TSH (un hormon
care regleaz funcia tiroidei i care i are originea n hipofz). n 10-20%
din cazuri pacienii cu disgenezie tiroidian i implicit hipotiroidism con-
genital, asociaz defecte ale factorilor de transcripie ale tiroglobulinei sau
peroxidazei tiroidiene.
b. Glanda tiroid este incapabil de a produce hormoni tiroidieni -
Dishormonogenez tiroidian. Un procent de 10-20% dintre copii care au o
gland tiroid normal dezvoltat (ca localizare i volum) pot s nu produc
sufcient hormon tiroidian - tiroxina, prin defecte subtile de sintez.
c. Rezistena la tirotropin. Implic anomalii ale receptorului de tirotro-
pin i care secundar se manifest cu imposibilitatea de sintez i eliberare a
tiroxinei.
d. Transport anormal al hormonilor tiroidieni n celule
e. Rezisten la hormonii tiroidieni

Carte Ce Stim Ce Nu Stim Despre Bolile Rare

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Carte Ce Stim Ce Nu Stim Despre Bolile Rare

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

BOLILE RARE

S-ar putea să vă placă și