Cuvnt nainte

Imunologia este unul dintre domeniile cele mai dinamice ale tiinelor biologice. Funcia
imunitar este esenial pentru organismul uman i animal i de aceea, disfunciile imunitare
severe sunt incompatibile cu supravieuirea. Pe de alt parte, activarea neadecvat a funciei
imunitare are drept consecin iniierea sau progresia strilor patologice de hipersensibilitate i a
maladiilor autoimune, ceea ce a amplificat interesul pentru studiul Imunologiei.
ceast lucrare este intitulat Imunologie i Imunochimie, pentru c accentuea! "n mod
deosebit, studiul reactanilor fundamentali ai imunitii# antigene i anticorpi. $ucrarea pre!int
"ntr%o form didactic, foarte accesibil, mecanismele moleculare ale reactivitii imunitare "n
diferitele sale iposta!e# rspunsul imun fa de antigene moleculare, antigene de natur
infecioas, autoantigene, antigene tumorale sau antigene de transplantare.
Coninutul acestei lucrri este re!ultatul cutrilor de%a lungul mai multor ani i a "ncercrii de a
pre!enta "ntr%o form concis, coerent i unitar, problematica ma&or a Imunologiei, "n
conte'tul dove!ilor tot mai numeroase i mai convingtoare, c funcia imunitar are nu numai
rolul clasic de aprare antiinfecioas, ci este "ntr%o continu e'pansiune a implicrii sale, att "n
meninerea homeosta!iei chimice a organismului, ct i "n numeroase stri patologice.
Imunologie i Imunochimie este titlul unei lucrri care i%a propus ca de!iderat, s consolide!e
un mod de gndire i de "nelegere a funciei de aprare ca o funcie biologic esenial, a crei
activare are nu numai efecte benefice, dar uneori generea! manifestri patologice, aa cum sunt
reaciile de hipersensibilitate i conflictele imunitare care stau la ba!a progresiei maladiilor
autoimune.
n construcia lucrrii Imunologie i Imunochimie am pornit de la volumul Imunobiologie i de
la captivantele cursuri inute, la "nceputurile Imunologiei "n Facultatea de (iologie a )niversitii
(ucureti, de *omnul cademician Profesor *octor *ocent +. ,-./, cruia "i aduc un
respectuos omagiu pentru genero!itatea efortului constructiv al *omniei 0ale, investit "n
de!voltarea disciplinelor microbiologice.
$ucrarea Imunologie i Imunochimie este materiali!area eforturilor de actuali!are i conectare
ct mai trainic a domeniului, la realitile tiinifice ale momentului.
$ucrarea se adresea! tuturor studenilor i absolvenilor mai noi, dar mai ales celor vechi, ai
facultilor de (iologie, 1edicin uman i 1edicin veterinar, precum i specialitilor ale
cror preocupri profesionale, practice sau teoretice, interfer cu domeniul Imunologiei.
2in s mulumesc anticipat tuturor acelora care vor studia lucrarea Imunologie i Imunochimie i
vor face observaii critice "ntemeiate, de care voi ine seama "ntr%o viitoare ediie a acestei cri.

utorul

I.3-4*)C/-/
Imunologia studia!, "n primul rnd, funcia de aprare a organismului uman i animal, care face
parte din categoria funciilor de relaie i este esenial pentru supravieuire. 0istemul imunitar
este esenial pentru supravieuirea organismelor multicelulare, datorit agresiunii permanente a
agenilor infecioi 5microorganisme i virusuri6. 4mul adult poart pe suprafaa mucoaselor i a
tegumentului, un numr uria de celule bacteriene 5circa 78796, mai multe dect propriile celule,
unele avnd potenialul de a iniia procese infecioase.
*isfuncia sever congenital sau dobndit a funciei imunitare este incompatibil cu viaa.
3ermenul de imunitate are o provenien social# "n -oma antic, persoanele scutite de impo!ite
ctre stat, erau considerate imune. 0ensul termenului s%a e'tins, ulterior desemnnd persoanele
scutite de a suferi efectele infeciei cu ageni patogeni.
Imunologia s%a nscut i s%a de!voltat ca un domeniu al 1icrobiologiei, ba!ndu%se pe
cunotiinele i conceptele Patologiei i (iochimiei.
n sensul clasic, restrns al noiunii, Imunologia studia! reactivitatea organismului animal i
uman, consecutiv contactului cu agenii patogeni, mecanismele elaborrii rspunsului imun,
precum i particularitile esuturilor, celulelor i moleculelor care condiionea! starea de
imunitate. In sens clasic, noiunea de imunitate definete starea de nereceptivitate sau de
re!isten a organismului fa de un agent patogen infecios, "n situaia "n care sunt "ndeplinite
condiiile pentru apariia unei maladii infecioase. *in acest motiv, Imunologia s%a de!voltat ca
un domeniu al 1icrobiologiei.
n concepia clasic, s%a considerat c activarea funciei imunitare are un efect e'clusiv benefic,
protector pentru organism.
n concepia modern, funcia imunitar se definete ca o proprietate biologic esenial a
organismului uman i animal, care const "n capacitatea de a diferenia rapid i specific,
substanele proprii de cele strine.
0istemul imunitar este tolerant fa de substanele proprii, deoarece a "nvat s le recunoasc
"n timpul vieii embrionare, dar este dotat cu proprietatea de a recunoate i de a diferenia
prompt substanele strine, fa de care se activea! i le "ndeprtea! din organism.
3olerana imunitar este re!ultatul unui proces de selecie a clonelor de limfocite, selecie ce are
loc "n perioada de!voltrii embrionare a limfocitelor, ele fiind celulele efectoare ale rspunsului
imun. 0elecia const "n eliminarea clonelor de limfocite potenial autoreactive 5potenial
reactive fa de moleculele proprii6
Componentele chimice proprii organismului, pe care sistemul imunitar le tolerea!, sunt incluse
"n noiunea de self 5self, engle! : propriu6, iar cele strine, care se abat de la structura chimic
programat genetic a organismului, poart denumirea de substane nonself sau antigene. stfel,
funcia imunitar este o funcie biologic esenial, prin intermediul creia organismele
diferenia! prompt i cu mare sensibilitate, componentele self de substanele nonself.
Funcia imunitar are un rol determinant pentru pstrarea homeosta!iei mediului intern i a
individualitii chimice a fiecrui organism, prin faptul c sistemul imunitar recunoate i
tolerea! moleculele proprii, dar se activea! la contactul cu substanele strine care se abat de la
programul biochimic tolerat.
*up ce "nva s tolere!e self%ul, chiar din perioada de!voltrii embrionare, funcia imunitar
reali!ea! un permanent control de calitate a moleculelor self.
a cum aparatul genetic asigur stabilitatea i integritatea unei specii ca sistem biologic,
sistemul imunitar asigur pstrarea homeosta!iei biochimice a organismului.
Funcia imunitar este mediat de molecule cu rol de receptori de pe suprafaa limfocitelor i de
molecule solubile "n umorile organismelor.
4biectul de studiu al Imunologiei s%a diversificat odat cu progresul general al tiinelor
biologice i "n special, odat cu aprofundarea cunoaterii funciei de aprare. ncepnd din anii
;8, interesul tiinific pentru Imunologie a crescut considerabil din dou motive#
76 n primul rnd s%a demonstrat c funcia imunitar este esenial pentru organism, insuficiena
sa mrind riscul infeciilor cu microorganisme patogene sau potenial patogene, iar disfuncia
imunitar sever este incompatibil cu viaa.
<6 0%a demonstrat c activarea funciei imunitare nu este totdeauna benefic pentru organism, ci
uneori, stimularea ei determin le!iuni tisulare severe, chiar ireversibile, asociate cu strile de
hipersensibilitate sau iniia! evoluia unor stri patologice grave, ca de e'emplu, maladiile
autoimune. /'emplul clasic este oferit de infecia cu 1=cobacterium tuberculosis sau cu 1.
leprae. $e!iunile tisulare, materiali!ate "n e'istena granuloamelor, se datorea! chiar rspunsului
imun, care este aa de amplu "nct produce manifestrile patologice.
0trile de hipersensibilitate definesc o stare de reactivitate imunitar crescut i se caracteri!ea!
prin aceea c, la primul contact cu o substan nonself, nu se produce un rspuns imun detectabil,
ci organismul dobndete o stare special de sensibili!are imunitar fa de un antigen. $a
contactul secundar ulterior, chiar cu cantiti foarte mici ale antigenului sensibili!ant, organismul
rspunde cu manifestri patologice de intensiti variabile, al cror re!ultat final poate fi fatal.
a se "ntmpl "n strile de hipersensibilitate 5alergii6 la polen, la diferite medicamente 5de
e'emplu, penicilina6, la veninul insectelor sau la diferite substane alimentare. 1odificrile
patologice consecutive alergiilor pot fi locale sau generali!ate.
)n domeniu vast, "n continu e'pansiune, dar relativ recent al Imunologiei "l constituie maladiile
autoimune. In esen, maladiile autoimune semnific "ntreruperea strii de toleran perfect pe
care sistemul imunitar o manifest fa de componentele self. *atorit unor stri fi!iologice
legate de procese de "mbtrnire, unor procese infecioase, datorit unor procese patologice
degenerative sau ca urmare a utili!rii substanelor medicamentoase, "n organism se produc
modificri chimice tisulare care sunt detectate de celulele sistemului imunitar. Consecina este
declanarea unui rspuns imun fa de componentele self modificate chimic. stfel se iniia! un
conflict autoimun, "n cursul cruia sistemul imunitar generea! efectorii si celule activate i
molecule care recunosc specific moleculele self modificate.
-espingerea grefelor de esuturi i organe este consecina activrii funciei imunitare. ntigenele
esutului grefat, solubile sau fi'ate pe suprafaa celulelor din gref, activea! limfocitele
5celulele efectoare ale rspunsului imun6. utogrefele sunt totdeauna tolerate. n condiiile unei
reactiviti imunitare normale, alogrefele i 'enogrefele sfresc prin a fi respinse. Cu ct
diferenele genetice i implicit biochimice "ntre organismul donor i cel receptor de gref sunt
mai accentuate, cu att grefa este respins mai repede.


/tapele de!voltrii Imunologiei ca tiin
Imunologia este o tiin relativ tnr, care a aprut iniial ca un domeniu a 1icrobiologiei, care
la "nceputurile sale a studiat mecanismele reaciilor de aprare a organismului uman i animal
fa de agresiunea infecioas. Imunologia a fost fundamentat de descoperirile lui Pasteur i
1etchni>off i pstrea! "nc legturi de esen cu disciplina mam % 1icrobiologia, dei ast!i
ea este una dintre ramurile cele mai importante i mai dinamice ale tiinelor biologice.
pariia Imunologiei ca tiin a fost precedat cu milenii, de observaii empirice referitoare la
faptul c vindecarea unor maladii infecioase era urmat de o stare de re!isten permanent la
reinfecie sau cel mult de forme uoare de "mbolnvire. Cu <%? secole ".C., "n China i India s%a
observat c unele maladii foarte grave 5variola, pesta, ciuma6, las "n urm o stare de re!isten
permanent la reinfecie sau cel mult, persoanele fceau forme foarte uoare de "mbolnvire.
n infecia variolic, apar le!iuni caracteristice mai ales pe tegumentul feei. 1ai "nti apar
ve!icule mici, pline cu lichid clar, al cror coninut se tulbur datorit infiltratului celular i fac
crust, iar dup vindecare, las o cicatrice ce se pstrea! toat viaa 5vrsat de vnt6. 0%a trecut
la infectarea artificial a persoanelor sntoase "n scopul declanrii unei "mbolnviri uoare,
care s instale!e starea de imunitate. Practica varioli!rii prin pri!area pe nas a mo&aratului de
cruste uscate, recoltate de la cei trecui prin boal, era "nsoit de infecii grave, datorit cantitii
mari de virus inhalat.
n 797@, procedeul varioli!rii a fost introdus "n nglia de 1ar= Aortle= 1ontagu i s%a
practicat o perioad, cu toate riscurile "mbolnvirii cu severitate necontrolat.
Baccinarea antivariolic a fost introdus de /. Cenner 57DE;6. Ca vaccin, el a utili!at un virus de
la bovine 5coFpo'6. 1etoda s%a ba!at pe observaia empiric a re!istenei "n cursul marilor
epidemii de variol, a mulgtorilor care fuseser infectai cu virusul coFpo'. cesta, produce o
infecie pustular i fiind "nrudit antigenic cu virusul variolei, confer protecie antivariolic.
Baccinarea persoanelor sntoase s%a fcut cu lichidul recoltat din pustulele de pe ugerul vacilor.
Perioada tiinific a Imunologiei a fost inaugurat de $. Pasteur, prin descoperirea unor
vaccinuri cu o larg aplicaie practic. *enumirea de vaccin a fost dat de Pasteur, "n amintirea
produsului recoltat de Cenner din le!iunile de pe ugerul vacii. *enumirea s%a pstrat pentru toate
produsele folosite "n practic, pentru a crea o stare de re!isten preventiv fa de eventualul
contact cu agentul patogen.
Pasteur a fundamentat tiinific practica producerii i utili!rii vaccinurilor. /l a demonstrat c
proprietile biologice 5patogenitatea i virulena6 bacteriilor i virusurilor patogene nu sunt fi'e.
In anumite condiii, aceste proprieti se pot diminua prin anumite artificii de tehnic, aa "nct
un agent virulent care de regul determin o infecie mortal, poate fi transformat "ntr%un agent
care produce o infecie uoar, fr semne clinice, dar creea! o re!isten foarte solid.
Baccinurile atenuate "ndeplinesc aceste de!iderate. Pasteur a atenuat virulena agenilor patogeni
prin dou metode# prin "nvechirea culturilor i prin cultivarea la temperaturi ridicate. Pasteur a
descoperit trei vaccinuri# al holerei ginilor, al antra'ului la ovine i al rabiei.
gentul patogen al holerei ginilor Gersinia pestis este o bacterie foarte virulent. )n inocul de
cteva celule este suficient pentru a produce "mbolnvirea i moartea organismelor sensibile.
Cultura virulent de Gersinia, prin meninere la temperatura camerei 5"nvechire6 se atenuea! i
dup inoculare la ginile normale, nu mai produce "mbolnvirea. Psrile inoculate cu cultura
bacterian atenuat, devin re!istente la reinfecia cu o cultur virulent, spre deosebire de
psrile lotului martor, care se "mbolnvesc i mor. Cultura bacterian veche a creat o stare de
imunitate, adic a avut rolul unui vaccin. tenuarea virulenei prin "nvechirea culturii este un
proces necontrolat i probabil se datorea! modificrilor biochimice sau genetice ale celulelor,
sub influena produselor de catabolism acumulate "n mediul de cultur sau se datorea! epui!rii
mediului "n substanele eseniale pentru cretere.
gentul patogen al infeciei crbunoase 5anthra'6 este (acillus anthracis, o bacterie sporulat.
0porul se formea! la ?Do. Cultura bacterian crescut la 9<o, "i modific proprietile
biologice, pierde capacitatea de sporulare 5devine asporogen6. ceste modificri se "nsoesc de
pierderea progresiv a virulenei. Incubarea la 9<o este o modalitate a obinerii dintr%o cultur
virulent, a unei culturi cu virulen progresiv atenuat pentru organismul ga!d5oaie, iepure,
cobai, oarece6.
Crbunele este o boal grav a oilor, ce se transmite i la om. Pasteur a imaginat o schem de
vaccinare a ovinelor, "ncepnd cu un inocul bacterian virulent pentru oarece i continund cu
inocul bacterian cu virulen mai mare. creat o stare de imunitate a ovinelor, crora le%a
conferit re!isten la bacteriile foarte virulente.
gentul infecios al rabiei nu a fost evideniat de Pasteur. utorul a utili!at esut nervos medular
sau creier de la iepurele infectat e'perimental, pe care l%a modificat prin uscare "n pre!ena
potasei caustice. obinut un vaccin care, administrat ct mai repede dup muctura animalului
rabid, creea! o stare de re!isten, "n absena creia infecia rabic evoluea! invariabil spre
moarte.
Cercetrile lui Pasteur au pus ba!ele Imunologiei medicale i ale obinerii i utili!rii pe ba!e
tiinifice a vaccinurilor. urmat o perioad "n cursul creia s%au "nregistrat progrese importante
"n obinerea i administrarea vaccinurilor.
(a!ele conceptului imunitii humorale au fost puse de (ehring i Hitasato 57@E86, care au
evideniat anticorpii serici, dup imuni!area animalelor de laborator. 0erurile imune pot fi
folosite "n scop terapeutic pentru a stopa sau a atenua evoluia unei boli infecioase, cu condiia
ca administrarea acestor seruri s fie foarte precoce. In 7E<?, (ehring a organi!at producia de
seruri imune, preluat de Institutul Pasteur din Paris 5"nfiinat "n 7@E96 i apoi de Institutul (abe
i de Institutul Cantacu!ino.
n 7@E9, Pfeiffer a descris fenomenul de bacterioli!, demonstrnd c serul sanguin al animalelor
imuni!ate are proprietatea de a provoca li!a celulelor bacteriene. /l a demonstrat c bacterioli!a
necesit dou componente# serul sanguin al animalului imuni!at i o pictur de ser proaspt de
cobai. Procesul este foarte specific# serul produce numai li!a celulelor bacteriene care au
specificitate fa de anticorpii serici.
C. (ordet a evideniat c fenomenul li!ei se produce i "n ca!ul hematiilor, dac sunt puse "n
contact cu serul sanguin de la iepurele imuni!at cu hematii, la care se adaug ser proaspt de
cobai, "n care se gsete complementul 5ale'ina6.
Conceptul imunitii mediate celular a fost formulat de 1etchni>off 57@E76. /l a evidniat c "n
organism e'ist o serie de celule speciali!ate, cu capacitatea de a recunoate celulele strine i de
a le "ngloba prin procesul de fagocito!, care sunt digerate i eliminate din celula fagocitar.
1etchni>off a fcut observaii pe crustaceul *aphnia magna, ale crui celule fagocitare
"nglobea! i diger sporii fungici 51onospora bicuspidata6. Cnd infecia cu spori este masiv,
capacitatea de aprare a organismului este depit i ga!da moare.
Cele dou doctrine ale fenomenului imunitar, care s%au confruntat prin repre!entanii lor, au fost
unificate de Aright 57E8?6. /l a demonstrat e'istena "n ser a unor anticorpi naturali denumii
opsonine, care acionea! "n cooperare cu fagocitele.
n 7E?8, H. $andsteiner a evideniat o structur antigenic pe suprafaa hematiilor umane i a
stabilit e'istena sistemului antigenic (4, precum i a normelor ce trebuie respectate "n
practica transfu!iei de snge.
-amon 57E<I6 a demonstrat c unii ageni patogeni 5ca de e'emplu, al difteriei, al tetanosului6
produc to'ine foarte puternice. ceste to'ine au un potenial foarte ridicat# cantiti foarte mici
de to'ine sunt suficiente pentru a provoca moartea animalelor de e'perien. 3ratarea
preparatului de to'in cu formol 9Jo i meninerea amestecului la ?Eo pentru o perioad de
timp, este urmat de pierderea complet a proprietilor to'ice. Preparatul ato'ic este inofensiv i
poate fi administrat "n cantiti relativ mari, fr s determine efecte patologice. Preparatul ato'ic
"i pstrea! proprietile imunogene i induce o stare de re!isten a organismelor imuni!ate.
0ub aciunea combinat a formolului i temperaturii, to'inele difteric i tetanic au fost
transformate "n anato'ine.
Cercetrile de biochimie57E?8%7EI86 au permis elucidarea structurii moleculare a antigenelor, a
imunoglobulinelor i a haptenelor.
0tudiul mecanismelor celulare ale proceselor imunitare 57EI8%7E@86 este marcat de progresele
biologiei moleculare i de interferena cu Birologia, 1icrobiologia, (iologia celular, (iofi!ica,
(iochimia, +enetica. 0%a evideniat rolul esenial al limfocitului "n fenomenele imunitare,
precum i rolul plasmocitelor "n sinte!a i secreia anticorpilor.
1c Farlane (urnet 57EIE6 a elaborat teoria seleciei clonale a rspunsului imun, iar
C.F..P.1iller 57E;86 a stabilit rolul esenial al timusului "n dobndirea competenei funcionale a
limfocitelor 3.
-. +ood 57E;86 a evideniat rolul bursei lui Fabricius "n gene!a sistemului imunitar la psri.
C. *ausset 57EI96 a demonstrat c pe suprafaa celulelor oricrui organism se gsete o serie de
molecule 5antigene6, care confer fiecrui organism o individualitate antigenic unic. *atorit
acestor antigene, reaciile care sunt determinate de o gref de esut sau de organ, pot evolua "n
mod diferit# "ntre organismele foarte "nrudite, grefa prinde foarte bine, iar o gref "ntre organisme
cu diferene ma&ore de ordin genetic, produce o reacie de respingere, care este cu att mai rapid
cu ct diferenele antigenice sunt mai mari. ntigenele suprafeei celulare care confer
individualitate biochimic unic fiecrui organism, se numesc antigene de histocompatibilitate.
/valuarea diferenelor celor doi parteneri 5donor i receptor6 "n ceea ce privete moleculele de
histocompatibilitate, este esenial "nainte de grefarea organului.
*up 7ED8, studiul sistemului imunitar corespunde unei abordri integratoare. *up opinia lui ..
H. Cerne 57E@I6, imunologia i%a pierdut statutul de disciplin i!olat, fiind pe cale de a fi
absorbit de biologia clasic.
*up 7E@8, Imunologia s%a diversificat i s%a aprofundat, dar "n acelai timp este mai unificat ca
oricnd, sub imperativul numitorului comun al "nelegerii funciei imunitare la nivel molecular.
bordrile moleculare vor sta la ba!a tuturor cercetrilor viitoare, legate de funcia imunitar.
n perspectiv, ori!ontul de evoluie a Imunologiei se e'tinde asupra "nelegerii genelor
codificatoare ale moleculelor efectoare i reglatoare ale rspunsului imun i ale mecanismelor
aciunii lor. stfel vom "nelege diferenierea limfocitelor, activarea lor, mecanismele sinte!ei,
secreiei, recirculrii limfocitelor i mecanismele aciunii moleculelor efectoare. r urma
utili!area cunotiinelor imunologice pentru prevenirea maladiilor cu substrat imunitar 5alergii,
maladii autoimune6, pentru prevenirea respingerii grefelor de esuturi i organe i pentru
imunoterapia neopla!iilor. Ba fi o perioad a re"ntoarcerii aplicrii Imunologiei moleculare, la
nivelul "ntregului organism.


*ivi!iunile Imunologiei

Imunologia s%a nscut ca un domeniu al 1icrobiologiei i s%a de!voltat ca un domeniu al
(acteriologiei medicale, cu care a rmas "n raporturi de dependen pn ctre anul 7E;8. 3reptat
"ns, prin acumularea unui volum mare de date tiinifice care au demonstrat intervenia funciei
imunitare i a reaciilor imune "n numeroase fenomene normale i patologice, Imunologia a
devenit o tiin de sine stttoare. Consecina fireasc a implicrii funciei imunitare "ntr%o
multitudine de procese normale i patologice, a fost aceea c din domeniul Imunologiei s%au
desprins ramuri care, la rndul lor, tind s aib o e'isten autonom.
Imunobiologia este cea mai cuprin!toare dintre ramuri. /a studia! fenomenele imunitare ca
manifestri ale unei funcii biologice eseniale funcia de aprare. 0tudia! substratul biologic
al rspunsului imun 5celulele imunitare, originea i mecanismele diferenierii lor, factorii celulari
i humorali care asigur diferenierea lor6, mecanismele celulare i moleculare ale biosinte!ei
anticorpilor, e'plic implantarea celulelor tumorale i gene!a cancerului clinic "n condiiile
aciunii efectorilor sistemului imunitar. 0tudia! mecanismele imunitare ale respingerii grefelor
de esuturi i organe, mecanismele reactivitii imunitare "n filogenie i ontogenie, precum i
ba!ele celulare i moleculare ale strilor de hipersensibilitate i ale maladiilor autoimune.
Imunochimia este o disciplin de grani ce aparine Imunologiei i (iochimiei, care studia!
funcia imunitar sub aspect biochimic. Preocuparea esenial a constat "n studiul chimiei
antigenelor i anticorpilor i al mecanismului lor de interaciune "n reacia antigen%anticorp.
*atele referitoare la structura chimic a antigenelor i anticorpilor au pus ba!ele Imunochimiei,
dar ulterior, domeniul i%a lrgit sfera de activitate i studia! urmtoarele aspecte#
% factorii moleculari ai rspunsului imun i "n special ai imunitii mediate celularK
% moleculele de histocompatibilitateK
% mar>erii antigenici specifici diferitelor populaii de celule limfoideK
% moleculele cu funcie de receptor de antigen, pe suprafaa celulelor limfoideK
% factorii de cooperare celular "n cursul elaborrii rspunsului imun 5interleuchine6K
% componentele complementului etc.
3ermenul de Imunochimie a fost introdus de chimistul suede! rrhenius 57E8D6. /l i%a intitulat
astfel studiul cu privire la reaciile chimice care se produc "n organismul uman i animal, dup
imuni!are. Fondatorul Imunochimiei este P. /hrlich. /l a introdus metode cantitative "n studiul
reaciilor antigen%anticorp i a elaborat o teorie general asupra recunoaterii imune 5teoria
catenelor laterale sau a receptorilor6. *up 7EI8, Imunochimia s%a de!voltat spectaculos, datorit
descoperirilor din domeniul biochimiei, datorit utili!rii unor metode fi!ico%chimice de anali!
a macromoleculelor i prin aplicarea acestora la domeniul Imunologiei. 0%a nscut un set de
metode, "n esen biochimice, puse "n slu&ba anali!ei moleculelor implicate "n funcia imunitar.
*omeniul s%a numit anali! imunochimic i utili!ea! metode care deriv din "mbinarea
tehnicilor fi!ico%chimice cu cele imunologice. Imunochimia este deservit de metoda
imunodifu!iei, imunofluorescenei, -I, /$I0, diali!a la echilibru etc. /fectul utili!rii acestor
metode de investigare a fost cunoaterea mecanismelor moleculare care stau la ba!a rspunsului
imun, "ndeosebi humoral i aplicarea "n laboratorul clinic, a unor noi metode de diagnostic.
n clinic, studiile de Imunochimie au propus noi metode de tratament, ba!ate pe interaciunea
unor molecule cu rol de vehicul pentru anticorpi, cu receptorii unor celule int 5imunoto'ine6.
Imunogenetica studia! determinismul genetic al rspunsului imun# mecanismele genetice care
asigur diversitatea anticorpilor i a antigenelor de histocompatibilitate.
Imunohematologia s%a nscut odat cu stabilirea diferenelor antigenice ale eritrocitelor umane i
cu preci!area grupelor sanguine 5H. $andsteiner, 7E876 i s%a de!voltat dup ce s%a stabilit
e'istena unor diferene fine "ntre diferite tipuri de eritrocite i, "n special, dup descoperirea
factorului -h i a rolului su "n patologia sarcinii.
Imunologia medical uman i veterinar s%a de!voltat "n trei direcii#
% direcia profilactic, orientat spre descoperirea i producerea unor noi vaccinuri, capabile s
cree!e o stare de re!isten. /a se preocup, de asemenea, de schemele de vaccinare, de
posibilitatea asocierii diferitelor vaccinuri i de posibilitatea stimulrii rspunsului imun cu
a&utorul ad&uvanilorK
% direcia terapeutic studia! posibilitatea obinerii serurilor imune. /le conin anticorpi i se
administrea! organismelor care pre!int riscul "mbolnvirii prin infeciiK
% direcia diagnosticului studia! posibilitatea identificrii agenilor etiologici ai diverselor
maladii infecioase, cu a&utorul reactanilor imunologici 5seruri imune i antigene6.
Imunopatologia studia! fenomenele imunitare "n relaie cu diferite maladii. In multe situaii
patologice, rspunsul imun 5activarea funciei imunitare6 are efecte defavorabile, pre&udiciante
asupra organismului. -spunsul imun se instituie drept cau!, dar "n special ca mecanism, pentru
producerea unor manifestri patologice. feciunile generate de activarea sistemului imunitar
5imunopatii6 se grupea! "n dou categorii#
% strile de hipersensibilitate5alergiile6K
% maladiile autoimune.
Imunopatologia studia!, de asemenea, imunodeficienele 5"nscute i dobndite6, imunitatea de
transplant i imunitatea antitumoral, rspunsul imun "n maladiile infecioase virale i bacteriene,
precum i "n maladiile para!itare.
0erologia 5Imunoserologia6 s%a de!voltat ca o ramur practic, dedicat studiului tehnicilor de
e'plorare a reaciilor imune in vitro.
p
@
p
p

C-C3/-I,-/ +/./-$L
.3I+/./$4-

+-. 1IML/0C), C1/$I 1IML/0C)

Convenional, antigenele se definesc ca substane strine, care, consecutiv introducerii "n
organismul uman sau animal pe o cale parenteral 5alta dect cea digestiv6, declanea! sinte!a
anticorpilor cu care se combin specific. *efiniia este incomplet din cteva motive.
7. Calea digestiv de administrare a antigenelor nu e'clude totdeauna posibilitatea declanrii
rspunsului imun. Pentru agenii infecioi care se multiplic "n tractul digestiv, administrarea
oral asigur o bun imuni!are 5de e'emplu, vaccinul polio se administrea! oral, dei calea
parenteral este mai eficient6.
<. )nele substane nonself sunt "n mod eronat considerate ca neantigenice, deoarece, dei in vivo
stimulea! reactivitatea imunitar i induc sinte!a unei cantiti mici de anticorpi, in vitro nu
produc reacii vi!ibile antigen%anticorp.
?. Fa de unele antigene, organismele nu declanea! rspunsul imun, ci manifest o stare de
toleran.
9. )nele molecule "n stare nativ nu induc un rspuns imun, ci numai dup cuplarea covalent cu
o molecul purttor. 1olecula nativ "i pstrea! proprietatea de a se combina specific cu
anticorpii sinteti!ai. stfel de molecule se numesc haptene.
C. F. (ach 57ED;6 definete antigenele ca fiind molecule care, consecutiv introducerii "n organism
pe o cale adecvat, induc un rspuns imun materiali!at prin proliferarea celulelor limfoide i
sinte!a moleculelor de recunoatere 5anticorpi i receptori celulari6, cu care se combin in vivo i
in vitro.
1odelul general de structur a unui antigen
4 molecul antigenic este alctuit din dou componenteK
% componenta purttor 5carrier6, care corespunde celei mai mari pri a moleculei#
% gruprile determinante de specificitate sau epitopi, locali!ate pe suprafaa componentei purttor
i formate din secvene specifice de monomeri. /pitopii, prin secvena proprie a monomerilor i
prin configuraia spaial specific, confer individualitate chimic i specificitate antigenic
moleculei nonself. +ruprile determinante de specificitate sunt echivalenii moleculari i
funcionali ai haptenei.
+ruprile determinante de specificitate se gsesc "n numr variabil pe suprafaa purttorului i
pot fi identice att "n ceea ce privete compo!iia chimic, ct i configuraia spaial 5ca "n ca!ul
antigenelor poli!aharidice cu epitopi repetitivi6 sau sunt diferite, att ca secven a monomerilor
ct i "n privina configuraiei spaiale. Fig. 7. 1odelul general de structur a unui antigen. Cea
mai mare parte a oricrei molecule antigenice este repre!entat de gruparea carrier, pe care sunt
locali!ai epitopii cu diferite configuraii spaiale, stimulatori ai reactivitii imunitare. )nii
epitopi pot fi unici, iar alii sunt multipli. )neori, epitopii stimulea! sinte!a anticorpilor cu
afiniti diferite.
Proprietile definitorii ale antigenelor
n studiile e'perimentale asupra imunogenitii unor molecule sintetice, 1. 0ela 57E;E6 a descris
dou proprieti eseniale ale antigenelor#
7. Imunogenitatea sau antigenitatea este proprietatea unui antigen complet, format din gruparea
carrier i epitopi, de a declana un rspuns imun, humoral sau celular, ori de cte ori ptrunde "n
organism pe o cale adecvat. Proprietatea de imunogenitate este asociat cu gruparea carrier a
moleculei de antigen, grupare care "ntr%o oarecare msur influenea! i specificitatea
anticorpilor.
<. 0pecificitatea definete capacitatea antigenului "ntreg sau numai a epitopilor si de a se
combina specific cu anticorpii sau cu receptorii celulari a cror sinte! a fost indus. Proprietatea
de specificitate este dependent, "n primul rnd de epitopi, dar este influenat "ntr%o msur mai
mare sau mai mic i de gruparea carrier.
.oiunea de imunogen, uneori, este distinct de aceea de antigen. .oiunea de imunogen este
mai restrictiv i semnific proprietatea unei substane, "n stare nativ, de a stimula rspunsul
imun, fr s necesite con&ugarea cu o alt molecul.
.oiunea de antigen este mai larg, deoarece desemnea! molecule nonself care sunt imunogene
"n stare nativ sau devin imunogene dup con&ugarea cu o molecul purttor. ntigenul poate fi
uneori inacapabil, "n forma sa nativ, s stimule!e rspunsul imun.

C$0IFIC-/ NI I1).4+/.I33/ .3I+/./$4-

*up originea lor, antigenele sunt e'ogene i endogene.
ntigenele e'ogene sunt cele mai numeroase i pot fi "mprite "n trei categorii# 76 naturaleK <6
artificialeK ?6 sintetice.
ntigene naturale
ntigenele naturale formea! categoria cea mai cuprin!toare. ici sunt incluse toate
macromoleculele naturale din virusuri, microorganisme, fungi, plante i animale.
*up dimensiuni se disting antigene moleculare 5solubile6 i antigene corpusculare.
ntigenele moleculare 5solubile6 constituie gruparea cea mai numeroas, care include toate
tipurile de macromolecule# proteine, poli!aharide, lipide, aci!i nucleici.
ntigenele corpusculare 5insolubile6 sunt repre!entate de virusuri i de celule 5procariote i
eucariote6.
ntigenele moleculare
Cele mai studiate antigene sunt proteinele i poli!aharidele, la care se adaug con&ugatele#
glicoproteine, nucleoproteine, lipoproteine, peptidoglicani, glicolipide.
Proteinele sunt cele mai numeroase i mai importante antigene moleculare. *iversitatea lor
chimic, generat de variaia secvenei de aminoaci!i este uria. Practic, fiecare tip de molecul
proteic nonself din lumea vie este un antigen pentru organismul animal i uman, deoarece are o
secven unic de aminoaci!i, care determin o structur secundar i tridimensional proprie i
implicit, e'istena unor epitopi proprii ca secven a aminoaci!ilor i conformaie spaial.
Imunogenitatea este o proprietate general a proteinelor, a celor cu rol structural 5colagenul,
cheratina, elastina, fibroina viermelui de mtase, proteinele capsidei virale6, a celor cu rol
funcional 5mio!in, actin, albumin, hemoglobin, mioglobin, en!ime, hormoni,
imunoglobuline6, a celor cu rol de depo!it de aminoaci!i5ovalbumina, ca!eina, gliadina din
seminele de gru6. 3oate proteinele i polipeptidele cu o greutate molecular mai mare de 7888
* sunt imunogene, "ntr%o msur mai mare sau mai mic.
*e cele mai multe ori, pentru antigenele proteice, nu se face distincia dintre epitopii inductori ai
rspunsului imun i gruparea carrier, deoarece proteinele posed un spectru continuum de
determinani antigenici, ce corespund unor secvene discrete ale suprafeei moleculare locali!ate
"n !onele cele mai e'puse contactului cu receptorii sistemului imunitar. ntigenitatea
moleculelor globulare este determinat adeseori, de configuraia lor spaial, re!ultat din plierea
tridimensional. Pentru cele mai multe proteine globulare 5mioglobina, hemoglobina, li!o!imul,
ribonuclea!a etc.6, aproape toi determinanii antigenici sunt conformaionali, adic sunt
re!ultatul plierii spaiale a moleculei, iar alii sunt secveniali, adic sunt repre!entai de o
secven particular de aminoaci!i. 1oleculele proteice fibrilare 5cheratina, colagenul, fibroina6
au configuraii mai simple dect cele globulare, catenele lor fiind aran&ate sau rsucite pe o
singur dimensiune. *eterminanii antigenici ai acestor proteine sunt secveniali, formai din ?%;
aminoaci!i.
0istemul imunitar al unui organism recunoate un numr limitat de determinani antigenici ai
unei molecule proteice. /pitopii, conformaionali sau secveniali, care stimulea! rspunsul imun
in vivo, iar in vitro induc proliferarea limfocitelor, se numesc epitopi dominani. 4 parte a
determinanilor antigenici ai unei molecule native, cel mai adesea, sunt neimunogeni
5imunosilenioi6, nefiind accesibili sistemului imunitar al organismului, dar se pot e'prima "ntr%
un anumit set de condiii de imuni!are 5ga!d, ad&uvant etc.6. cetia sunt epitopi interni ai
proteinelor globulare. )n determinant intern poate fi silenios "n molecula nativ, dar devine
imunostimulator dup clivarea en!imatic a moleculei, in vivo sau in vitro. *e aceea, 1. 0ela a
recomandat utili!area termenului de grupare imunodominant, pentru epitopul sau epitopii care
se e'prim "n anumite condiii5ga!d, ad&uvant, cale de administrare6 i determin specificitatea
rspunsului imun.
Fig.<. /pitopii dominani sunt locali!ai la suprafaa moleculei globulare. /pitopii subdominani
devin accesibili dup clivarea moleculei "n etapa prelucrrii "n macrofag, iar epitopii criptici sunt
inaccesibili fenomenului de recunoatere imunitar.
Imunogenitatea antigenelor proteice se modific "n diferite condiii.
*enaturarea moleculelor native sub aciunea agenilor chimici i a cldurii, modificarea
configuraiei moleculei sub aciunea agenilor reductori sau hidroli!a en!imatic, modific
imunogenitatea. nticorpii specifici fa de proteina nativ precipit slab sau de loc proteina
denaturat termic sau chimic.
Formaldehida i glutaraldehida sunt ageni de legare "ncruciat a moleculelor proteice,
constituind reele multimoleculare stabile. ceti ageni produc denaturarea proteinelor i
modific funciile celor cu activitate biologic 5to'ine, en!ime6. stfel, e'oto'inele tratate cu
formaldehid, "i pierd proprietile to'ice, dar rmn imunogene. Formaldehida i
glutaraldehida se folosesc pentru conservarea antigenelor cu greutate molecular mic 5peptide6,
dar sunt mai puin utili!ate pentru conservarea proprietilor antigenice ale moleculelor mari.
genii chimici de legare "ncruciat modific imunogenitatea moleculelor proteice prin
schimbarea conformaiei moleculei i mascarea epitopilor sau prin modificarea chimic a
aminoaci!ilor epitopului.
*enaturarea semnific deplierea structurii rsucite a moleculelor proteice i are loc prin
modificarea pM, prin "ncl!ire, prin reducerea legturilor 0%0 sub aciunea ureii i a beta%
mercaptoetanolului sau a acidului performic. Prin denaturare, proteina "i pierde nu numai
funcia biologic, dar "i modific specificitatea antigenic. *e e'emplu, cele 9 puni 0%0 ale
-.%a!ei, "ntre resturile de cistin, sunt reduse de O%mercaptoetanol i transformate "n @ resturi de
cistein, cu pierderea total a activitii en!imatice. nticorpii fa de -.%a!a pancreatic bovin
nativ nu precipit moleculele de -.%a! denaturat prin reducerea legturilor 0%0. Invers,
anticorpii fa de -.%a!a denaturat, nu precipit -.%a!a nativ. 1odificarea specificitii
anticorpilor sugerea! c reducerea legturilor 0%0 determin pierderea epitopilor
conformaionali.
Proteinele denaturate reversea! greu la forma nativ, chiar prin restabilirea condiiilor de mediu.
Midroli!a en!imatic modific configuraia spaial a moleculelor proteice native i diminu
imunogenitatea lor, cu att mai mult cu ct fragmentele re!ultate au dimensiuni mai mici. Prin
clivare en!imatic se anulea! imunogenitatea epitopilor conformaionali i se relev epitopi care
"n molecula nativ au statutul de epitopi criptici.
4 atenie special s%a acordat studiului imunogenitii unor proteine ale cror proprieti
biologic%active sunt uor de evaluat# en!ime, inhibitori en!imatici, hormoni proteici, to'ine,
imunoglobuline 5"n calitatea lor de antigene6, proteine ale capsidei sau ale "nveliului viral.
/n!imele sunt antigenice, indiferent de originea lor. -eacia moleculelor de en!im cu anticorpii
specifici a constituit o modalitate de determinare a po!iiei epitopilor. nticorpii fa de diferii
epitopi ai moleculei de en!im modific "n grade foarte diferite activitatea ei catalitic. *ac
anticorpii sunt specifici fa de epitopi locali!ai la nivelul situsului activ al en!imei, molecula "i
pierde activitatea fa de substrat, deoarece legarea anticorpilor la situsul activ inhib competitiv
legarea moleculelor de substrat. +radul de inhibiie a activitii en!imatice este cu att mai
accentuat, cu ct molecula este mai mare. /fectul inhibitor al anticorpilor nu se produce dac
en!ima a legat de&a substratul specific. *ac gruprile determinante de specificitate ale moleculei
de en!im sunt situate "n afara situsului catalitic, activitatea en!imei este parial inhibat, datorit
modificrilor conformaionale care survin dup reacia antigen%anticorp, sau rmne intact.
Foarte rar, comple'ul en!im%anticorp are un efect catalitic superior, comparativ cu en!ima
nativ.
Mormonii sunt molecule slabimunogene, datorit uniformitii relative a structurii lor chimice "n
regnul animal. nticorpii specifici fa de ma&oritatea hormonilor proteici se obin prin asocierea
lor prealabil cu ad&uvantul Freund. Imunogenitatea hormonilor este "ntr%o relaie direct cu
gradul deosebirilor chimice e'istente "ntre hormonul e'ogen i hormonul produs de organismul
receptor. Consecina este sinte!a anticorpilor antihormon.
Proprietile antigenice ale insulinei sunt bine cunoscute, datorit utili!rii clinice a hormonului.
1olecula de insulin este alctuit din dou catene polipeptidice, cu un numr total de I7 de
aminoaci!i# <7 ai catenei i ?8 ai catenei (. Cele dou catene sunt reunite prin puni 0%0.
0tructura moleculelor de insulin de la diferite specii este foarte asemntoare, 9D din cei I7 de
aminoaci!i fiind identici. *eosebirile se gsesc "n catena pentru aminoaci!ii @, E i 78 5la
bovine la, 0er, Bal, la om sunt 3hr, 0er, Ile, iar la ovine la, +l=, Bal6. In catena (, diferena
este limitat la aminoacidul C%terminal. ceste mici diferene ale secvenei de aminoaci!i nu
modific funcia hormonului. *e aceea, insulina, indiferent de provenien, este la fel de
eficient pentru tratamentul diabetului uman. 1icile diferene de secven, "n general, nu sunt
sesi!ate de organismul receptor. 3otui, dup administrare prelungit, organismele receptoare cu
reactivitate imunitar mai "nalt, sinteti!ea! anticorpi anti%insulin.
Poli!aharidele, dei au comple'itate structural relativ mare, condiionat de multitudinea
posibilitilor de legare a atomilor de carbon, sunt molecule slabimunogene "n stare nativ,
comparativ cu proteinele. ntigenitatea lor este conferit de succesiunea unitilor componente,
de configuraia spaial a moleculei i de greutatea molecular. Cele cu greuti mai mici de I8
>* nu sunt imunogene. Poli!aharidele sunt antigene cu epitopi secveniali repetitivi i cel puin
uneori, "n funcie de originea poli!aharidului i de specia imuni!at, sunt imunogeni.
*in punctul de vedere al structurii moleculare, se disting dou tipuri de poli!aharide# a6 cele care
au o caten central pe care se inser ramificaiile lateraleK b6 poli!aharide lipsite de o caten
central, iar ramificaiile sunt dispuse aleatoriu, fr nici o simetrie. -olul catenelor centrale "n
conferirea imunogenitii este controversat, dar ramificaiile laterale au o importan deosebit
pentru determinarea specificitii antigenice a poli!aharidelor. *in punctul de vedere al
compo!iiei chimice pot fi homo% sau heteropli!aharide, iar "n ceea ce privete sarcina, pot fi
neutre sau "ncrcate. 4ligo% i poli!aharidele pot dobndi o structur teriar 5globular6. )neori,
configuraia spaial a polimerului glucidic este determinant pentru specificitatea sa antigenic.
0chimbrile conformaionale ale poli!aharidelor se produc mai uor dect ale proteinelor, pentru
c au bariere energetice sc!ute. Pentru poli!aharide, denaturarea este practic necunoscut, ceea
ce le confer stabilitate. *ac imunogenitatea poli!aharidelor native este slab, adeseori ele se
comport ca haptene, adic devin antigenice dup cuplarea cu un purttor proteic, re!ultnd
lectine, cu o foarte larg distribuie "n lumea vie. In calitate de haptene, poli!aharidele au
proprietatea de specificitate, adic se combin cu anticorpii complementari fa de comple'ul
glicoproteic.
*in motive de ordin practic, cele mai studiate poli!aharide din punct de vedere antigenic sunt
cele de origine bacterian# de'tranul i poli!aharidele capsulare.
*e'tranii sunt polimeri ramificai de gluco!, resturile gluco!il fiind unite mai ales prin legturi
de tip P 7%;, dar "n funcie de specia productoare, punctele de ramificaie ale catenelor polimere
pot fi 7%<, 7%? sau 7%9.
*e'tranii sunt sinteti!ai "n special de unele bacterii lactice, din !aharo!, dup
reacia#*e'trana!
.5!aharo!6 %%%%%%%%%%%%%%% 5+luco!6n Q 5Fructo!6n
*e'tranii au greuti moleculare foarte diferite 5pn la 78; *6, "n funcie de gradul de
polimeri!are. .u sunt imunogeni i de aceea se folosesc ca "nlocuitori ai plasmei. Prin transfu!ii
repetate cu soluii de de'tran la om i prin in&ectare repetat la oarece, s%au sinteti!at anticorpi
antide'tran. 0pecificitatea anticorpilor antide'tran este foarte "nalt. In serul animalelor
imuni!ate cu de'trani s%au detectat dou tipuri de anticorpi# unii specifici fa de resturile de
gluco!il legate 7%< i alii specifici fa de resturile de gluco!il legate 7%?, ce nu dau reacii
"ncruciate, dei deosebirea dintre cele dou categorii de molecule de de'tran const numai "n
modul diferit de legare a resturilor de gluco!il "ntre ele.
Poli!aharidele capsulare se pot gsi fie subforma moleculelor libere 5solubile6, fie subform
corpuscular 5ataate celulelor bacteriene capsulate6.
Bariaiile biochimice ale poli!aharidelor capsulare, determinate de compo!iia glucidic a
catenei, de secvena monomerilor sau de modul de legare a lor "n caten, confer tulpinilor
bacteriene, specificitate antigenic de tip. $a 0tr. pneumoniae s%au identificat peste @8 de tipuri
antigenice ale poli!aharidelor capsulare. In compo!iia lor intr he'o!e, pento!e, derivaii lor
aminai, metilai etc. 0pecificitatea antigenic a poli!aharidelor capsulare depinde att de
compo!iia chimic, ct i de succesiunea monomerilor "n catena poli!aharidic. Ca vaccinuri,
poli!aharidele induc starea de toleran.
n stare purificat sunt molecule neimunogene, datorit uniformitii lor structurale "n lumea vie.
In&ectarea lor la animale nu induce sinte!a anticorpilor. ci!ii nucleici nativi sunt con&ugate
nucleoproteice, "n care aci!ii nucleici au rolul de hapten. 1a&oritatea epitopilor con&ugatului
sunt conformaionali. 4 fracie din anticorpii anti%con&ugat se combin cu aci!ii nucleici.
nticorpii anti%aci!i nucleici se combin cu aci!ii nucleici "n stare pur, indiferent de
provenien. Proteinele asociate aci!ilor nucleici confer o nou specificitate antigenic i
determin sinte!a anticorpilor care se combin cu proteina puttor.
/'perimental, anticorpii anti%aci!i nucleici se obin pe una din urmtoarele ci#
7. Imuni!area cu bacteriofagi din seria 3 par 53<, 39, 3;6, supui ocului osmotic. *. al
acestor fagi se deosebete de *. din celulele eucariote, prin pre!ena I%hidro'i%metilcito!inei
glico!ilate, "n locul cito!inei. nticorpii au specificitate fa de ba!ele glico!ilate, ceea ce e'plic
lipsa reaciilor "ncruciate cu ali aci!i nucleici.
<. Imuni!area cu ribosomi din celulele vegetale sau animale. nticorpii sinteti!ai reacionea!
cu -. de origine bacterian, vegetal sau animal, precum i cu polinucleotidele sintetice5poli%
, poli%C, poli%)6, dar nu reacionea! cu *. nativ i nici cu *. denaturat.
?. Imuni!area cu con&ugate hapten%protein, "n care haptena este repre!entat de ba!e a!otate,
ribonucleo!ide, de!o'iribonucleo!ide, nucleotide, dinucleotide i trinucleotide. nticorpii
sinteti!ai reacionea! att cu haptena ct i cu *. nativ sau denaturat.
9. Imuni!area cu comple'e formate din aci!i nucleici i albumin metilat. Cele dou molecule
formea! un comple' necovalent, datorit interaciei dintre gruprile negative ale aci!ilor
nucleici i cele po!itive ale proteinei. nticorpii sinteti!ai reacionea! cu comple'ul molecular,
cu proteina, cu acidul nucleic nativ i denaturat de diferite origini.
I. nticorpii anti%aci!i nucleici se gsesc "n sngele pacienilor cu lupus eritematos diseminat
5$/*6.
nticorpii sinteti!ai fa de aci!ii nucleici cu rol de haptene "n con&ugatele cu proteine nu au
specificitate, deoarece precipit *. monocatenar, -. de diferite origini, poliribonucleotide i
aci!ii nucleici dublu catenari.
$ipidele sunt molecule neimunogene "n stare nativ, dar se pot cupla cu proteinele i "n
con&ugatul format au rolul de haptene. *in punct de vedere imunologic, cele mai importante
lipide sunt fosfatidele 5sfingomielina i cefalina6 i glicosfingolipidele5galactocerebro!ida6.
4 hapten lipidic cu o importan practic deosebit este cardiolipina, din cordul mamiferelor.
In sngele indivi!ilor infectai cu 3. pallidum se gsesc anticorpi care reacionea! cu
cardiolipina "nalt purificat 5reacie "ncruciat6, e'tras din cordul bovin.
)n alt antigen lipidic este antigenul Forssman, inductor al sinte!ei anticorpilor hemaglutinani i
"n pre!ena complementului, hemolitici.
0tudiul imunogenitii lipidelor a fost "ngreunat de insolubilitatea lor "n ap. Problema
reactivitii anticorpilor cu antigenele lipidice a fost depit parial, prin utili!area lipidelor
au'iliare 5lecitina i colesterolul6 "n suspensia antigenic. *isponibilitatea liposomilor a permis
studiul imunogenitii lipidelor asociate cu membranele.
Maptene
Maptenele5haptein, grec : a apuca6 sunt substane chimice naturale sau de sinte!, cu molecul
mic, a cror imunogenitate este condiionat de cuplarea cu o molecul purttor, dar "i
pstrea! proprietatea de specificitate, adic reacionea! cu anticorpii specifici a cror sinte! a
fost indus de haptena con&ugat cu o molecul cu rol de purttor.
*enumirea de hapten a fost introdus de $andsteiner pentru a caracteri!a din punct de vedere
funcional un e'tract alcoolic de rinichi de cal, neimunogen ca atare pentru iepure, dar capabil s
se combine cu anticorpii sinteti!ai dup imuni!area iepurelui cu e'tractul alcoolic de rinichi de
cal, cuplat cu o molecul purttor. /l a propus ca "n categoria haptenelor s fie cuprins orice
substan natural sau sintetic, cu greutate molecular mic sau mare, care "n form nativ nu
poate s induc un rspuns imun detectabil, dar dobndete capacitatea imunogen, dup
cuplarea sa in vivo sau in vitro, cu o molecul purttor cu greutate molecular mare. Con&ugatul
este imunogen nu numai "n raport cu epitopii moleculei purttor, ci i cu epitopul haptenei.
*in punct de vedere funcional, haptenele s%au numit &umti de antigene, deoarece au numai
una din cele dou proprieti eseniale ale antigenelor# nu sunt imunogene, dar "i pstrea!
proprietatea de specificitate. *e aceea, termenul antigenic nu este sinonim cu cel de
imunogenic. Maptena este un antigen, dar "n forma sa nativ, nu este imunogen.
n general, haptenele sunt molecule mici, dei uneori, macromoleculele pot funciona ca haptene.
/'tractul alcoolic de rinichi de cal este o hapten comple'. Maptenele simple sunt repre!entate
de polinucleotide, alcooli, formaldehida, unele medicamente etc.
)tili!nd haptenele simple, prin reacii de cuplare cu o molecul purttor s%au obinut antigene
artificiale. Maptena din comple'ul molecular are rolul gruprii determinante de specificitate.
0tudiul imunogenitii con&ugatelor hapten%molecul purttor a permis determinarea mrimii
gruprilor determinante de specificitate ale antigenelor i indirect, determinarea situsului de
combinare a anticorpilor. Pe aceiai cale s%a evaluat specificitatea, afinitatea i heterogenitatea
anticorpilor. Maptenele au fost folosite pentru studiile de cristalografie cu ra!e R a unui comple'
antigen%anticorp.
Maptene autocuplante sunt molecule cu greutate molecular mic, a cror particularitate const "n
aceea c, dup in&ectare, "n organism se combin spontan cu proteinele tisulare i formea!
con&ugate hapten%protein, in vivo. Con&ugatele hapten%protein induc sinte!a anticorpilor i
determin procese de hipersensibilitate sau iniia! maladii autoimune. stfel se comport
derivaii dinitrofenolului substituii cu clor sau fluor, unii produi de degradare a penicilinei.
ntigenele corpusculare
ntigenele corpusculare sunt, "n esen, antigene moleculare asociate virusurilor i celulelor.
Proteinele capsidale i glicoproteinele "nveliului viral sau proteinele pre!entate pe suprafaa
celulelor infectate cu virusuri, sunt foarte imunogene i stimulea! rspunsul imun al ga!dei. *e
aceea, imunitatea consecutiv infeciei virale este, de obicei, de lung durat.
ntigenele bacteriene sunt fie solubile 5eliminate "n mediul e'tracelular6, fie corpusculare 5legate
de celul6. *in prima categorie fac parte e'oto'inele i poli!aharidele capsulare libere, iar din
cea de a II%a, antigenul somatic 4 5endoto'ina bacteriilor +ram negative6, antigenele
poli!aharidice din glicocali', flagelina, pilina, aci!ii teichoici, mureina etc.
ntigenele eritrocitare sunt glicoproteine ale suprafeei eritrocitare, cu determinism biochimic
cunoscut, "n sistemul , (, 8. +licoproteinele eritrocitare de grup sanguin se gsesc i pe
suprafaa celulelor tisulare, dar i "n secreiile e'ocrine 5saliv, suc gastric etc.6, la circa DIJ
dintre indivi!i, denumii secretori. +licoproteinele din secreii sunt hidrosolubile i studiul lor a
fost mai uor dect al moleculelor eritrocitare.
+ruprile glucidice ale glicoproteinelor membranei eritrocitare au rol dominant "n determinarea
specificitii de grup sanguin, aa cum au evideniat studiile de digestie en!imatic controlat.
/ritrocitele tuturor grupelor sanguine au un precursor antigenic comun antigenul M 5codificat
de gena M6, bine e'primat pe suprafaa antigenelor de grup 8 i "n cantiti progresiv
descrescnde pe hematiile de grup , (i b.
0pecificitatea antigenic de grup 8 este conferit de $%fuco!. +rupul are o gen ce codific
sinte!a glico!il%transfera!ei, en!im ce adaug .%acetil%*%galacto!amina, la galacto!a
preterminal a moleculei M. *e aceea, specificitatea antigenic a eritrocitelor de grup este
conferit de tri!aharidul .%acetil%galacto!amin, galacto! i $%fuco!#
.%acetil galacto!amin 5P 7%?6 +al - 5- : restul catenei poli!aharidice6
P 7%<
Fuc
Indivi!ii de grup (au o gen ce adaug *%galacto!a 5"n loc de .%acetil galacto!amin6 la
galacto!a preterminal a moleculei M, avnd un determinant antigenic format din dou resturi
terminale de *%galacto!a i $%fuco!a.
Fig. ?. 4ligo!aharidele cu rol de epitopi determinani ai grupelor sanguine (4. 4ligo!aharidul
este ancorat "n membrana eritrocitului prin intermediul sfingomielinei, denumit ceramid. @IJ
din indivi!ii umani secret substanele de grup sanguin "n saliv. $a indivi!ii secretori,
oligo!aharidele sunt pre!ente sub forma con&ugatelor cu polipeptidele codificate de genele
secretoare 5dup -oitt, 7EED6.

Pre!ena restului de fuco! 5adic antigenul M6 este esenial pentru e'presia epitopilor i (.
+ena M i antigenul su lipsesc la fenotipul (omba=. *e aceea, transfera!ele i ( nu pot
aduga glucidele specifice la restul +al al poli!aharidului i antigenele de grup i ( nu sunt
e'primate.
/'primarea antigenelor (4 pe hematii poate fi modificat prin tratamentul in vitro cu
glico!ida!e# o P%glico!ida! 5e'tras din bobul de cafea verde6 poate cliva restul de +al de pe
hematiile de grup ( i le convertete "n hematii de grup 8, ce pot rmne funcionale dup
transfu!ia la subiecii
de grup 8.
ntigenele de histocompatibilitate 5descrise de C. *ausset, 7EI@6 sunt molecule de suprafa ale
ma&oritii esuturilor. *in punct de vedere biochimic, ele sunt strict specifice fiecrui organism
uman i animal i confer individualitate biochimic proprie fiecrui organism. 0e numesc i
antigene de transplantare, deoarece, dup grefarea unui esut sau a unui organ, moleculele de
histocompatibilitate se comport ca antigene i declanea! rspunsul imun al organismului
receptor, care determin respingerea grefei.
ntigenele individuale de histocompatibilitate se evidenia! prin reacia de respingere a grefei.
n funcie de raportul genetic dintre donor i receptor, antigenele de histocompatibilitate aparin
urmtoarelor categorii#
76 autoantigenele includ antigenele proprii de histocompatibilitate, care, "n condiii normale sunt
tolerate de sistemul imunitar. 0ub aciunea unor factori fi!ici, chimici sau biologici, antigenele de
histocompatibilitate se modific devenind autoantigene, generatoare ale conflictelor autoimuneK
<6 i!oantigenele cuprind antigenele de transplantare comune orga%nismelor identice din punct de
vedere genetic, care aparin unei linii genetic pure 5inbred6. Berificarea puritii genetice a unei
populaii de organisme se face prin transplantul de piele. *ac grefa este acceptat, organismele
respective aparin aceleiai linii inbred. 3ermenii i!oantigen i inbred nu au coresponden
pentru populaia umanK
?6 aloantigenele 5alos : altul6 includ molecule care, dup in&ectare declanea! rspunsul imun la
organisme ale aceleiai specii, dar diferite genetic, de organismul donor. loantigenele sunt
inegal rspndite la indivi!ii unei specii i induc rspunsul imun la organismele care nu posed
antigenul respectiv. loantigenele se evidenia! dup imuni!area unui organism, cu o suspensie
celular provenit de la organisme ale aceleiai specii, dar aparinnd unui alotip diferitK
96 heteroantigenele 5'enoantigene, 'enos : strin6 includ molecule care se gsesc "nSpe celulele
tuturor indivi!ilor unei specii i care se comport ca antigene fa de organismele altei specii.
Meteroantigenele se evidenia! prin sinte!a anticorpilor fa de antigenele celulelor provenite de
la un organism al unei specii diferite.
Celulele unei specii diferite aduc "n organismul receptor nu numai heteroantigene, ci i
aloantigene i chiar autoantigene. *e aceea in&ectarea unui heteroantigen este una dintre cele mai
utili!ate metode pentru a induce sinte!a autoanticorpilor.
ntigenele de organ sunt molecule specifice care confer particularitile biochimice i
funcionale ale celulelor unui organ. *e e'emplu, proteinele hepatice sau ale glandei mamare
difer de proteinele esutului renal al aceluiai organism.
ntigene artificiale
$a origine, antigenele artificiale sunt antigene naturale, modificate chimic prin cuplarea, cel mai
adesea covalent, cu una sau mai multe molecule mici, care le confer o nou individualitate
antigenic i o nou specificitate de combinare cu anticorpii, "n raport cu molecula de origine.
ntigenele artificiale s%au obinut, "n principal, pornind de la moleculele proteice. Prin legarea
moleculelor proteice cu diferite haptene s%au obinut trei tipuri de antigene artificiale#
a6 con&ugate hapten%protein, prin reacia de dia!otare, iodurare i respectiv substituie
nucleofilK
b6 con&ugate protein%protein, prin intermediul unor ageni bifunc%ionali de legare 5dii!ocianaii
i carbodiimidele6K
c6 proteine legate de suporturi insolubile, prin reacia de dia!otare sau prin intermediul
carbodiimidelor.
a6 Con&ugatele hapten%protein au fost utili!ate de $andsteiner, "n studiile cu privire la
mecanismele rspunsului imun. In con&ugate, haptenele "ndeplinesc rolul de epitopi 5grupri
determinate de specificitate6, iar mole%culele proteice au rolul de carrier. -spunsul imun nu este
orientat strict fa de epitopii haptenici, ci i fa de determinani antigenici ai gruprii carrier.
Cuplarea hapten%purttor necesit e'istena unei grupri reactive a haptenei, care s se lege
covalent cu gruprile funcionale ale purttorului, cu condiia pstrrii integritii funcionale a
celor doi reactani. Maptenele se pot cupla cu purttori foarte diveri, dar proteinele naturale
5albumina, globulinele6 furni!ea! con&ugate foarte imunogene.
$andsteiner a cuplat amino%ben!en%sulfonatul cu molecule proteice, prin reacia de dia!otare i a
obinut a!oproteine#

*up cuplarea haptenei cu 3ir, Mis sau $=s din structura unei proteine, re!ult un antigen
artificial care induce formarea a dou categorii de anticorpi cu specificiti diferite, dup cum
reacionea! cu haptena, sau cu molecula purttor.
Con&ugatele a!oproteice au permis studiul influenei configuraiei spaiale a haptenei, asupra
specificitii antigenice. +ruparea sulfonat a fost legat "n po!iia orto, meta sau para a haptenei
aminoben!en. ntiserurile obinute au specificitate fa de fiecare i!omer. I!omerul meta al
aminoben!en%sulfonatului, cuplat cu proteina, pstrea! capacitatea de a precipita cu anticorpii
specifici fa de proteina nativ, "n timp ce con&ugatele cu i!omerii orto% i para% dau reacie
foarte slab de precipitare. Conclu!ia este c i!omerii de po!iie induc modificri sterice
5conformaionale6 ale haptenei.


Con&ugatele hapten%protein se pot obine prin reacia de iodurare. Proteinele puternic iodurate
"i modific specificitatea antigenic. /le induc sinte!a anticorpilor care dau reacii "ncruciate
de precipitare cu proteinele iodurate heterologe. 0emnificaia este c prin iodurare, proteinele "i
pierd specificitatea antigenic. 3oate proteinele iodurate induc sinte!a anticorpilor fa de o
grupare iodurat, "n special fa de tiro!ina iodurat, indiferent de specificitatea gruprii purttor.
4 alt reacie de obinere a con&ugatului hapten%protein este cea de substituie nucleofil. Cele
mai folosite haptene sunt <,9%dinitrofenolul5*.P6 i <,9,;%trinitrofenolul53.P6.
1ecanismul molecular al cuplrii este urmtorul# un atom de M din gruparea 4M% , .M<Q sau 0%
0M a proteinei, este "nlocuit de gruparea haptenic prin eliminarea apei. Proteina pierde
electroni, iar nucleul ben!enic "i accept. +ruprile donoare de electroni sunt 4M% , .M<Q, 0%0M.
+ruprile *.P i 3.P sunt cuplate cu proteina purttor sub forma <,9%dinitroben!en%sulfonatului
de .a, a <,9,;%trinitroben!en%sulfonatului de .a sau subforma derivailor halogenai.
-eacia dintre o protein i <,9%dinitroben!en%sulfonatul de sodiu ilustrea! mecanismul atacului
nucleofilic, reacie "n care proteina cedea! electroni, iar nucleul ben!enic "i accept.


b6 Con&ugatele protein%protein se obin prin intermediul agenilor bifuncionali de legare#
dii!ocianaii i carbodiimidele. *eoarece gruprile ciano au reactivitate diferit, reacia de
cuplare se reali!ea! "n trepte. *e e'emplu, gruparea din po!iia 9 a toluilen%dii!ocianatului este
mai reactiv dect gruparea ciano din po!iia <. ceasta permite ca una dintre proteine s se
cuple!e "n po!iia 9, iar ulterior, "ntr%o nou etap a reaciei, cea de a II%a protein se va cupla la
gruparea ciano din po!iia <#


Carbodiimidele, utili!ate ca ageni bifuncionali pentru cuplarea proteinelor, sunt considerate
anhidride simetrice ale ureii#
M<. C .M< M4M
4 TT M. : C :.M M<. C 9 .
)ree Carbodiimida simetric Cianamida asimetric

Carbodiimidele pot fi substituite simetric sau asimetric cu molecule proteice#
-7. : C : .-7 sau -7. : C : .-<.
genii bifuncionali de cuplare permit obinerea con&ugatelor proteice 5con&ugate anticorpi%
feritin, insulin%albumin6, dar se folosesc i ca mediatori ai legrii diferitelor molecule proteice
pe suprafaa eritrocitelor.
1arca&ul cu feritin este deosebit de important din punct de vedere practic, deoarece se folosete
pentru evidenierea electrono%optic, la nivelul membranei, a diferitelor molecule proteice.
c6 Con&ugatele protein%suport insolubil se obin prin cuplarea proteinelor cu un suport insolubil,
prin reacia de dia!otare, prin intermediul carbodiimidelor sau al (rC.. Ca suporturi insolubile
se folosesc derivai celulo!ici# sephade', sepharo!a, agaro!a etc. $egarea proteinei de suport,
prin reacia de dia!otare, se face prin intermediul tiro!inei, li!inei, histidinei, triptofanului sau
argininei.
Con&ugatele anticorpi%suport insolubil se numesc imunosorbeni i sunt folosii cu o eficien
deosebit pentru purificarea proteinelor dintr%un amestec, datorit specificitii lor de combinare
cu anticorpii corespun!tori, fi'ai "ntr%o coloan de material inert. ntigenul complementar
specificitii de legare a anticorpului fi'at "n coloan, se leag necovalent de imunosorbent, dup
care poate fi eluat cu un agent chimic.
nticorpii pot fi imobili!ai pe un suport insolubil, prin tratamentul cu un agent de legare
"ncruciat 5glutaraldehid6, dar multe din situsurile reactive pt fi denaturate sau rmn ascunse.
Fig. 9. Principiul funcional al imunosorbenilor utili!ai "n cromatografia de afinitate. Coloana
conine sefaro!, pe care sunt fi'ate moleculele de anticorp. mestecul de antigene este trecut
prin coloan, unde va fi reinut numai antigenul care recunoate specific anticorpul fi'at.
Cel mai bun suport de imobili!are este agaro!a, un poli!aharid obinut prin fracionarea agarului.
garo!a este re!istent la aciunea degradativ a en!imelor bacteriene i a agenilor chimici i
poate fi regenerat. /ste disponibil subforma sferelor poroase hidratate, cu diametrul de 98%?88
Um i conine <%@J agaro! "n soluie apoas.
In coloana de imunosorbent se pot fi'a nu numai anticorpii, ci i antigenele sau chiar celule
intacte.
Imunosorbenii se folosesc "n activitatea de cercetare i "n clinic, pentru prepararea unor
produse biologice i a medicamentelor.
ntigene sintetice
ntigenele sintetice sunt polimeri de aminoaci!i, cu secven cunoscut, obinui in vitro.
Proprietile imunogenice ale homopolimerilor 5poli%$=s, poli%+lu, poli%Pro6 i ale
heteropolimerilor au fost studiate de 1. 0ela. 0tudiul imunogenitii heteropolimerilor are
avanta&ul c ofer posibilitatea studiului influenei compo!iiei chimice, a greutii moleculare i
a conformaiei moleculare, uurnd studiul imunochimic al gruprilor determinante de
specificitate antigenic.
Catenele polipeptidice sintetice pot fi lineare sau ramificate. Cele ramificate re!ult prin ataarea
polimerilor lineari, la o caten polifuncional. -amificarea se obine mai uor cu aminoaci!i
aromatici.
Momopolimerii nu sunt imunogeni, cu e'cepia poli%$%Pro, poli%$%+lu, poli%$%rg, poli%$%$=s.
Copolimerii formai din doi aminoaci!i nu sunt totdeauna imunogeni, dar cei re!ultai prin
polimeri!area a trei aminoaci!i diferii sunt totdeauna imunogeni. Cu ct compo!iia lor este mai
heterogen, imunogenitatea este mai accentuat. Pre!ena aminoaci!ilor aromatici confer o
anumit rigiditate a epitopilor i implicit, o imunogenitate superioar.
Pentru a fi imunogeni, copolimerii trebuie s fie cataboli!ai de aparatul en!imatic al celulelor
care prelucrea! i pre!int antigenul. Polipeptidele formate din *%aminoaci!i sunt slab
imunogene, datorit incapacitii organismului de a cataboli!a polimerul. Polipeptidele sintetice
s%au dovedit a fi foarte utile "n studiile de imunochimie, cu privire la#
% determinarea mrimii gruprii determinante de specificitate i indirect, a situsului de
combinare a anticorpilor specificiK
% rolul dimensiunilor moleculei asupra proprietilor de imunogenitateK
% rolul configuraiei spaiale a moleculei "n conferirea proprietii de imunogenitateK
% identificarea epitopilor secveniali i conformaionali.
p
@
p
p

*eterminan2ii antigenici

*e cele mai multe ori, antigenele sunt macromolecule comple'e sau chiar celule "ntregi, dar
rspunsul imun, dup in&ectarea lor "n organism, este orientat predominant fa de situsuri
discrete, strict limitate ale antigenului, denumite grupri determinante de specificitate 5gds6,
situsuri antigenice, determinani antigenici sau epitopi.
/pitopul este regiunea limitat a antigenului care induce un rspuns imun specific, se combin cu
situsul activ al moleculei de anticorp i determin specificitatea reaciei antigen%anticorp.
ntigenele proteice pre!int cea mai mare diversitate de epitopi, att "n privina compo!iiei
chimice, ct i a configuraiei spaiale. 0tudiile de cristalografie cu ra!e R permit identificarea
atomilor individuali ai unei molecule i determinarea mobilitii lor, e'primat "n factori de
temperatur atomic. Factorii de temperatur ridicat corespund regiunilor moleculare cu
mobilitate "nalt 5regiuni calde6. In molecula proteic, epitopii corespund !onelor moleculare cu
o mobilitate "nalt a atomilor. $a temperatura biologic, aceste secvene necesit cantiti mici de
energie, pentru a trece dintr%o conformaie "n alta. Invers, regiunile moleculare cu mobilitate
atomic redus au factori termici de valoare sc!ut 5regiuni reci6 i necesit o cantitate mai
mare de energie pentru schimbarea conformaiei. deseori, epitopii antigenici sunt locali!ai "n
regiunile calde ale moleculei.
Capacitatea unei regiuni a moleculei de antigen de a funciona ca epitop 5adic de a stimula
rspunsul imun6 se numete imunopoten.
1rimea gruprii determinante de specificitate s%a apreciat indirect prin determinarea mrimii
haptenei capabil s umpl complet situsul de combinare al anticorpului. n acest scop s%a
utili!at sistemul de'tran%antide'tran, "ntr%o reacie de precipitare. *e'tranul cu greutate
molecular de I8 >* este imunogen i prin in&ectare repetat la iepure, se obine serul imun anti%
de'tran. rtificial se prepar oligo!aharide cu dimensiuni controlabile. -eacia de precipitare
de'tran%anticorpi specifici este inhibat progresiv de oligo!aharidul de gluco! i este complet
"n pre!ena he'a!aharidului. 4ligomerul cu ; resturi de gluco! corespunde celui mai bun ligand
care se cuplea! cu anticorpii anti%de'tran 5ligandul este orice molecul capabil s forme!e un
comple' cu o alt molecul6. Mepta!aharidul, ca i oligo!aharidele cu mai puin de ; resturi de
gluco! inhib mai puin eficient reacia de precipitare a sistemului de'tran%antide'tran.
Fig. I. 4ligo!aharidul format din ;%D resturi de gluco!, bloche! cu cea mai mare eficien,
reacia de precipitare dintre de'tran i anticorpii specifici antide'tran. 4ligo!aharidele mai mari
sau mici nu se combin eficient cu anticorpii i inhib "ntr%o msur progresiv mai mic reacia
de precipitare cu de'tranul.
Cercetri similare s%au fcut cu homopolimeri de aminoaci!i 5poli%$=s, poli%la6, legai de
proteine purttor. 0erul imun obinut pe iepure, fa de aceste con&ugate, conine predominant
anticorpi specifici fa de haptena homopolimeric. -eacia de precipitare dintre serul specific i
con&ugatul hapten%protein, este inhibat de pentamerul de alanin, ceea ce denot c acesta se
leag cu cea mai mare afinitate de situsul de combinare al anticorpului. Pentamerul corespunde
mrimii epitopului antigenic al con&ugatului i reflect, indirect, mrimea situsului de combinare
al anticorpilor specifici.
n conclu!ie, mrimea unui epitop poli!aharidic corespunde la ;%@ uniti monomerice, iar pentru
antigenele proteice, epitopul are 9%; aminoaci!i.
Balena antigenului s%a definit convenional prin numrul de epitopi ai unui antigen. .umrul de
epitopi ai unei molecule antigenice varia! "n raport cu mrimea i comple'itatea sa structural.
Balena se evaluea! prin numrul moleculelor de anticorp care reacionea! cu o molecul de
antigen. Pentru evaluarea numrului de epitopi ai unui antigen, trebuie avut "n vedere c
molecula de anticorp este bivalent 5leag doi epitopi6, dar i faptul c un antiser nu conine
anticorpi fa de toi epitopii unui antigen.
0tudiile privind reacia antigen%anticorp in vitro, au condus la conclu!ia e'istenei a trei tipuri de
valene antigenice 5epitopi6#
% valenele funcionale conformaionale sunt conferite de epitopii conformaionali, situai la
suprafaa moleculei native de antigen i sunt accesibili sistemelor imunitare de recunoatere
specific a moleculei. .umrul lor este proporional cu greutatea molecular a antigenului i este
dependent de comple'itatea conformaional a moleculei. )n situs antigenic, teoretic, s%ar gsi la
fiecare cteva mii de daltoniK
% valenele funcionale interne sunt repre!entate de epitopi interni, care, "n molecula nativ sunt
inaccesibile sistemului imunitar. /le devin funcionale, in vivo, dup degradarea parial a
moleculei, "n celulele care prelucrea! antigenulK
% valene nefuncionale, repre!entate de epitopi criptici care nu devin funcionale dup
prelucrarea antigenului in vivo, dar se pot releva dup clivarea en!imatic in vitro a moleculei.
.umrul total al epitopilor unui antigen nu se cunoate, dar se poate evalua cu apro'imaie, dup
degradarea parial a moleculei de antigen. *e e'emplu, albumina seric bovin nativ are ;
situsuri funcionale conformaionale. *up scindarea en!imatic mena&at in vitro, re!ult E
fragmente peptidice, fiecare dintre ele dnd reacie de precipitare cu serul anti%albumin nativ.
Pentru ca reacia de precipitare s aib loc, sunt necesari cel puin doi epitopi, ceea ce "nseamn
c molecula de albumin seric bovin are cel puin 7@ epitopi, care devin funcionali dup
scindarea en!imatic a moleculei i induc sinte!a anticorpilor specifici.
/fectul de carrier
ntigenele pre!int o dualitate funcional evident, conferit de faptul c specificitatea
rspunsului imun este orientat predominant, dar nu e'clusiv, fa de gruprile determinante de
specificitate. $a rndul su, suportul macromolecular 5carrier6 are proprietatea de imunogenitate,
dar confer i un grad de specificitate a rspunsului imun. -e!ultatele e'perimentale cu con&u%
gate hapten%protein 5dinitrofenol%albumin seric6 au evideniat c "n ca!ul "n care suportul
carrier este nonself, rspunsul imun este mai intens. ntigenul artificial s%a obinut prin cuplarea
*.P cu albumina de oarece. In&ectarea con&ugatului la oarece induce un rspuns imun slab, cu
un titru sc!ut al anticorpilor anti%*.P5anti%hapten6. Con&ugatul *.P%albumin seric bovin,
in&ectat la oarece, stimulea! intens rspunsul imun primar anti%hapten, ceea ce demonstrea!
c gruparea carrier are rol modulator asupra rspunsului imun.
-olul gruprii carrier "n reactivitatea imunitar a fost evideniat prin evaluarea titrului
anticorpilor dup stimularea secundar. nimalele stimulate repetat cu haptena , cuplat cu
purttorul (, produc un rspuns imun secundar intens, cu anticorpi anti%hapten i anti%carrier.
ns, "n rspunsul imun secundar, dac stimularea s%a fcut cu haptena , cuplat cu un carrier
diferit 5C6 titrul anticorpilor anti%hapten nu crete. cest fenomen curios s%a denumit efect de
carrier.
)n purttor eficient pentru stimularea rspunsului imun trebuie s fie imunogenic, adic s
stimule!e rspunsul celulelor 3. 1oleculele neimunogene sunt purttori ineficieni ai haptenelor,
pentru stimularea rspunsului imun. ceasta arat c mecanismele de recunoatere pentru
hapten i pentru gruparea purttor sunt diferite.
Imuni!area cu con&ugate hapten%carrier, a indus numai sinte!a anticorpilor specifici anti%
hapten, dac purttorul a fost un antigen 3%dependent. 1oleculele neimunogene nu au caliti de
carrier pentru haptene.
/fectul de carrier denot c haptena i epitopii purttorului sunt recunoscui separat, de
limfocitele ( i respectiv 3. Cele dou subpopulaii de celule cooperea! pentru a induce sinte!a
anticorpilor cu specificitate de hapten.

Factorii care cond2ionea!L
imunogenitatea
ntigenul este o substan nonself, care, la contactul cu celulele sistemului imunitar, declanea!
sinte!a anticorpilor specifici i a receptorilor celulari cu care se combin in vitro i in vivo.
*efiniia este nesatisfctoare, pentru c se refer la ce face antigenul, fr s%l defineasc "n
termeni proprii. *efinirea complet a antigenului este re!ultatul "nsumrii unei serii de
proprieti, fiecare dintre ele fiind o condiie necesar a imunogenitii, dar nu i suficient.
Condiiile imunogenitii au fost deduse prin studii e'perimentale, utili!nd antigene artificiale i
sintetice.
7. Caracterul strin al moleculei este condiia ma&or a imunogenitii. 4 molecul nonself este
cu att mai imunogen, cu ct este mai diferit de moleculele organismului receptor. In esen,
caracterul nonself al unei molecule nu este strict dependent de raporturile ta'onomice ale
organismului donor cu cel receptor de antigen, ci este consecina deosebirilor de structur
molecular.
Cele mai multe proteine ale unei specii sunt nonself pentru alte specii, dar uneori, proteinele
omologe ale unor specii sunt lipsite reciproc de imunogenitate. *e e'emplu, hemoglobina de cal
nu este imunogen pentru iepure, dei celelalte proteine de cal sunt imunogene. Caracterul
nonself nu implic "n mod obligatoriu e'istena unor molecule cu totul noi, ne"ntlnite la
organismul receptor, ci numai modificri minime ale moleculei, conferite de e'istena ctorva
aminoaci!i diferii "n anumite po!iii ale catenei proteice. Pentru restul secvenei, molecula
nonself poate fi asemntoare proteinelor proprii organismului receptor de antigen. 1icile
diferene de secven a aminoaci!ilor, au rolul de epitopi. *e regul, proteinele aprute timpuriu
"n evoluie au un grad superior de asemnare chimic interspecific i sunt slab imunogene
pentru speciile "nrudite 5de e'emplu, albumina seric6, iar cele aprute mai tr!iu 5de e'emplu,
globulinele serice6 sunt mai heterogene i mai imunogene.
<. 1rimea moleculei influenea! imunogenitatea moleculelor nonself. Pentru a fi imunogen, o
molecul trebuie s aib dimensiuni care s depeasc un prag limit. 1oleculele cu o bun
imunogenitate sunt mai mari de 78 >*. Cu ct o molecul este mai mare, cu att numrul
epitopilor si este mai mare. 0ecvenele de aminoaci!i cu rol de epitopi au ansa repetrii de mai
multe ori "ntr%o molecul mai mare. Proteinele mari 5de e'emplu, ovalbumina 98 >*, albumina
seric % D8 >*, hemocianina ;888 >*6 sunt foarte imunogene, iar cele cu molecul mic
5insulina I,D >*, histonele ; >d, glucagonul ?,I >*6 sunt puin imunogene. +lucagonul
este cea mai mic molecul natural fa de care s%au obinut anticorpi, iar cea mai mic
molecul sintetic imunogen este un polipeptid de 7,9 >*.
Pentru poli!aharide, limitele minime pentru imunogenitate sunt mai mari. *e'tranii sunt
antigenici dac au peste I8 >*, cu variaii mari de rspuns imun de la o specie la alta 5omul i
oarecele rspund bine, cobaiul foarte puin6.
1oleculele mici neimunogene sau slab imunogene pot dobndi o imunogenitate optim, dup
adsorbia pe particule inerte de colodiu, caolin sau de crbune. cestea au rol de purttori i
asigur creterea taliei moleculare.
?. Comple'itatea molecular. *imensiunile mari ale unei molecule nonself nu sunt totdeauna
suficiente pentru a%i conferi imunogenitate. *e e'emplu, moleculele de polimeri sintetici 5poli%
acrilamida, n=lonul6 sunt foarte mari, fiind formate dintr%un numr mare de monomeri repetitivi,
dar nu sunt imunogene pentru c nu au comple'itatea molecular minim necesar.
1oleculele naturale, "n special proteinele au un grad "nalt de comple'itate, datorit diversitii
monomerilor componeni. Fiecare tip de molecul proteic are o configuraie tridimensional
unic, determinat de secvena specific de aminoaci!i.
Proteinele globulare au cea mai mare comple'itate antigenic, derivat din configuraia lor
teriar. /le posed epitopi e'primai pe suprafaa moleculei native, accesibili fenomenului de
recunoatere de ctre celulele sistemului imunitar i epitopi interni, care pot stimula rspunsul
imun, dup clivarea en!imatic a moleculei "n celulele speciali!ate pentru prelucrarea
antigenelor. *e e'emplu, serul imun anti% albumin seric bovin precipit cu fiecare din cele E
fragmente peptidice re!ultate prin cliva&ul en!imatic al moleculei native, ceea ce sugerea! c in
vivo, molecula este scindat i astfel se relev epitopi interni, fa de care se sinteti!ea!
anticorpi specifici.
Comple'itatea unei molecule nu depinde numai de diversitatea monomerilor, ci i de secvena
lor i de efectul secvenei asupra structurii secundare, teriare i eventual Vuaternare a moleculei.
9. 0tarea fi!ic a antigenului. Imunogenitatea unei molecule este condiionat de o anumit
rigiditate a epitopilor si. $ipsa rigiditii ar e'plica imunogenitatea redus a gelatinei, o protein
denaturat, derivat din hidroli!a colagenului, foarte bogat "n glicocol 5<7%?IJ6.
n mod obinuit, rotaia liber a unei molecule are loc numai "ntre C P i legtura peptidic.
+licocolul nu reali!ea! ramificaii ale catenei polipeptidice "n po!iia C P, ceea ce face ca
molecula de gelatin s pre!inte rotaii libere "n &urul a'ului longitudinal. +elatina are o
proporie foarte mic de aminoaci!i aromatici 53ir, Mis6, iar cisteina i triptofanul lipsesc.
$egarea
$%3ir, "n proporie de <J mrete gradul de imunogenitate a gelatinei. Comple'ul induce sinte!a
anticorpilor care precipit gelatina nativ.
I. 0olubilitatea. Condiia solubilitii unui antigen pentru a fi imunogen este sugerat de
urmtarele observaii#
% polimerii macromoleculari sintetici care nu sunt solubili!ai, adic nu sunt hidroli!ai, sunt
lipsii de imunogenitateK
% organismele cu echipamente en!imatice hidrolitice mai active 5oarece6 elaborea! un rspuns
imun mai amplu fa de un antigen greu solubil5de e'emplu, poli!aharidul de pneumococ6, "n
raport cu organismele care hidroli!ea! mai greu 5de e'emplu, iepurele6K
% antigenele corpusculare 5celule, virioni6 devin imunogene dup solubili!area i eliberarea
componentelor imunogene "n macrofag, unde are loc degradarea mena&at a antigenelor.
Midroli!a en!imatic a antigenului nu este totdeauna o condiie prealabil obligatorie a
imunogenitii. 0tudiile cu antigene sintetice au artat c, "n momentul recunoaterii de ctre
celulele sistemului imunitar, o parte a epitopilor sunt intaci, identici cu aceia ai moleculei native.
;. ccesibilitatea determinanilor antigenici. Pentru ca un epitop s fie imunogen, trebuie s fie
e'pus la suprafaa moleculei, pentru a fi accesibil mecanismelor de recunoatere imunitar. *e
e'emplu, un polimer de $%$=s, cu rol de purttor pentru tripeptidul 3ir%la%+lu este imunogen.
*up mascarea epitopilor tripeptidici cu catene de poli%la, molecula "i pierde imunogenitatea.
Fig. ;. -olul accesibilitii determinanilor antigenici "n imunogenitate. Copolimerul
multicatenar format din acidul $%glutamic 5+6 i tiro!ina 536, legat prin intermediul poli $%
alaninei 5%6, de purttorul polili!in este imunogen. celai copolimer, legat direct de
purttorul polili!in, dar mascat de polialanin, este neimunogen.
D. Configuraia spaial a moleculei este un factor decisiv pentru imunogene!. 0tudiile privind
imunogenitatea antigenelor sintetice, au evideniat c cel mai adesea, anticorpii se formea! fa
de o anumit secven de aminoaci!i, care are rol de epitop. *ar, uneori, anticorpii sunt specifici
fa de configuraia spaial a unui determinant antigenic. Conclu!ia a reieit din specificitatea
distinct a anticorpilor fa de dou polipeptide sintetice cu aceiai compo!iie chimic, dar cu
configuraii spaiale diferite. In primul ca!, determinantul antigenic este tripeptidul 3ir%la%+lu,
legat de un polimer sintetic, cu rol de purttor. $a iepure, se sinteti!ea! anticorpi specifici fa
de tripeptidul 3ir%la%+lu.
n al II%lea ca!, prin polimeri!area tripeptidului se obine o molecul cu structura periodic a
secvenei 3ir%la%+lu, care dobndete configuraie P%helical. *up imuni!area iepurelui, se
sinteti!ea! anticorpi care precipit moleculele cu structur spaial P%helical, dar nu precipit
tripeptidul simplu. Pe ba!a acestor observaii, 1. 0ela recunoate e'istena a dou tipuri de
determinani antigenici#
% determinani secveniali, a cror specificitate este dat de secvena subunitilor componente
5aminoaci!i, mono!aharide6, indiferent de structura spaial a moleculei. /pitopii secveniali sunt
comuni pentru toate polipeptidele care au secvene de aminoaci!i identice sau asemntoare i
e'istena lor este o surs a reaciilor imune "ncruciateK Fig. D. 3ipuri de epitopi. /pitopi
secveniali i conformaionali, continui i discontinui.
% determinani antigenici conformaionali, a cror specificitate deriv din configuraia spaial a
moleculei. /pitopii conformaionali sunt de dou feluri# continui i discontinui. Cei discontinui
sunt formai din regiuni distincte ale moleculei, care a&ung "n &u'tapo!iie cnd molecula se
plia! "n configuraia sa nativ.
1eninerea integritii determinanilor conforma%ionali este condiionat de integritatea
legturilor 0%0. *up fragmentarea en!ima%tic a moleculei, epitopii conformaionali discontinui
"i pierd integritatea i semnificaia funcional, iar cei continui au o soart variabil# "i pierd
sau "i pstrea! configuraia avut "n molecula nativ.
Importana epitopilor conformaionali a fost evi%deniat pentru molecula de li!o!im din albuul
de ou de gin. (ucla format de aminaci!ii ;9%@8 este "nchis de o legtur 0%0 "ntre dou
resturi de cistein. 0ecvena buclei a fost sinteti!at artificial i legat de polimerul la%$=s, cu
rol de carrier. Comple'ul format induce sinte!a anticorpilor la iepure, specifici fa de aceast
secven, dar dau reacie de precipitare i cu molecula nativ de li!o!im. Fig. @. (ucla format
din aminoaci!ii ;9%@8 ai secvenei moleculei de li!o!im din albuul de ou, formea! un
determinant conformaional.
n general, anticorpii care se sinteti!ea! fa de antigenele proteice naturale au specificitate, "n
primul rnd, fa de epitopii conformaionali i mai rar fa de cei secveniali, ceea ce denot c
sistemul imunitar recunoate molecula nativ sau regiuni ale ei, cu configuraia spaial iniial.
n conclu!ie, studiul antigenelor sintetice a avut un rol decisiv pentru definirea condiiilor de
imunogenitate. Poli!aharidele sunt molecule cu o slab imunogenitate, corespun!toare unei
comple'iti moleculare limitate. ci!ii nucleici i lipidele sunt molecule neimunogene "n stare
nativ, dar dup cuplarea cu un suport proteic, "ndeplinesc rolul de haptene i devin foarte
imunogene. *in aceast cau!, nucleoproteinele i lipoproteinele sunt antigene foarte eficiente.
Proteinele native sunt imunogene, dar pentru e'primarea la un nivel superior a acestei
proprieti, trebuie s "ndeplineasc condiiile enumerate. cestea, luate "n parte, sunt necesare,
dar nu suficiente. 4 bun imunogenitate este re!ultatul cumulrii unui numr ct mai mare de
condiii.
)n antigen ideal trebuie s fie greu degradabil 5pentru o persisten ct mai lung "n organism6,
s fie timodependent i s aib un numr ct mai mare de semnale imunogene 5epitopi6,
conectate "ntr%un ansamblu funcional, denumit imunon.
ntigene endogene
ntigenele endogene sunt componente celulare i tisulare proprii 5self6, fa de care, "n condiii
normale, sistemul imunitar nu manifest reactivitate. 3otui, unele componente tisulare, "n
anumite condiii, pot s stimule!e reactivitatea imunitar. 0e disting dou categorii de antigene
endogene# 76 antigene sechestrate 5mascate6 i <6 antigene alterate.
ntigenele sechestrate sunt substane cu locali!are intracelular i de aceea nu sunt accesibile
sistemului imunitar pentru a fi recunoscute "n cursul de!voltrii ontogenetice. 0ub aciunea unor
factori 5fi!ici, chimici, biologici6, inductori ai unor procese de li! celular, moleculele cu
locali!are intracelular se pot elibera i sunt recunoscute ca nonself de sistemul imunitar. *e
e'emplu, anticorpii antimitocondriali care caracteri!ea! ciro!a biliar primitiv, se sinteti!ea!
dup li!a unor celule i eliberarea acestor organite.
lteori, unele componente tisulare sunt separate de sistemul imunitar, prin bariere anatomice#
% proteinele cristalinului, delimitate de cristaloid, se eliberea! "n cursul interveniilor
chirurgicale, dup traumatisme care sparg capsula sau dup afeciuni care permeabili!ea!
cristaloida. /le sunt recunoscute ca molecule nonself i stimulea! rspunsul imun anti%cristalin,
ce poate afecta irisul, procesele ciliare i coroidaK
% proteinele spermatice, "n strile de spermosta!, induc sinte!a local a autoanticorpilor "n
structurile epididimului. nticorpii recunosc specific un antigen al spermato!oi!ilor i re!ultatul
este imobili!area sau chiar aglutinarea, cu consecina sa, sterilitatea imunitarK
% caseina din lapte poate stimula reactivitatea autoimunitar.
ntigenele alterate sunt molecule normale ale suprafeei celulare, legate de membran, care, din
diferite cau!e5u!ur fi!iologic sau sub aciunea diferiilor factori fi!ici, chimici, biologici6 "i
modific structura chimic i sunt recunoscute ca molecule nonself. *e e'emplu, unele
medicamente, dup legarea cu diferite molecule din plasm sau de pe suprafaa eritrocitelor, le
modific conformaia nativ i acestea sunt recunoscute ca nonself. Birusurile induc sinte!a "n
celula infectat, a antigenelor proprii, dar adeseori moleculele specific virale determin
modificarea unor molecule self, care sunt recunoscute ca molecule strine i iniia! conflictul
autoimun.
n condiii normale, antigenele sechestrate i alterate sunt neutrali!ate i eliminate, fr
consecine patologice. n 7E88, /hrlich a formulat conceptul horror autoto'icus, care semnific
preponderena aciunii mecanismelor homeostatice. In condiiile unei reactiviti imunitare
crescute, activarea rspunsului imun fa de aceste componente chimice are drept consecine,
declanarea maladiilor autoimune, considerate ca fiind e'presia patologic a funciei imunitare.
ntigene heterofile
ntigenele heterofile sunt substane neidentice, dar "nrudite chimic, pre!ente la numeroase specii
de organisme# om, animale, plante, microorganisme. Particularitatea dominant const "n faptul
c ele induc sinte!a anticorpilor care dau reacii "ncruciate# anticorpii specifici fa de un
antigen al grupului heterofil, reacionea! 5"ntr%o reacie de precipitare sau de aglutinare6 cu
oricare dintre antigenele grupului.
Prototipul antigenelor heterofile este antigenul de tip Forssman, descoperit "n 7E77 "n esuturile
de cobai. C. Forssman a descoperit c serul imun obinut prin imuni!area iepurelui cu omogenat
tisular de cobai, aglutinea! eritrocitele de berbec. /ste o reacie "ncruciat, pe care autorul a
denumit%o reacie heterolog. 3ermenul heterolog s%a pstrat pentru reaciile "ncruciate
previ!ibile, pe care le manifest diferite antigene "nrudite 5de e'emplu, albumina seric de om i
de primate6. *enumirea heterofil s%a atribuit reaciilor "ncruciate pe care le produc antigene
ne"nrudite.
-egnul animal poate fi "mprit "n specii Forssman po!itive 5cobai, hamster, oarece, oaie, capr,
cal, pisic, cine, pui de gin etc.6 i specii Forssman negative 5om, iepure, obolan, maimue,
bou, gsc6. .ici unele nici altele nu au vreun grad de "nrudire genetic.
bsena antigenului Forssman pe suprafaa celulelor tisulare la iepure, este foarte important din
punct de vedere practic. 0erul imun anti%antigen Forssman se obine prin imuni!area iepurelui cu
o suspensie de hematii de berbec. In contact cu hematiile de berbec, serul imun obinut pe iepure,
produce aglutinarea lor, iar "n pre!ena complementului se produce li!a. nticorpii specifici fa
de antigenele hematiei de berbec dau reacie "ncruciat cu antigenele tisulare ale grupului
Forssman, dar i cu antigene de origine bacterian. ntigene de tip Forssman s%au identificat
ulterior, prin reacii serologice, "n celulele unor bacterii patogene 50tr. pneumoniae, 0higella,
0almonella6 i chiar "n celulele microbiotei din tractul digestiv, ceea ce e'plic pre!ena
anticorpilor naturali anti%hematie de berbec, "n serul uman.
-eaciile imune "ncruciate pe care antigenele de tip Forssman le dau cu serul imun obinut fa
de unul din antigenele grupului se e'plic prin asemnarea structurii chimice a acestor molecule.
Cele mai multe antigene heterofile sunt glicoproteine sau glicolipide, "n care gruprile glucidice
au rolul de haptene. Componentele glucidice ale antigenelor heterofile sunt foarte asemntoare
din punct de vedere chimic, chiar dac aparin unor organisme cu po!iie sistematic foarte
diferit. ntigenul Forssman este un glico%sfingolipid, la care determinantul antigenic este
format din dou resturi de .%acetil%galacto!amin.
Poli!aharidele antigenelor de tip Forssman, "n stare purificat, nu sunt imunogene, sunt re!istente
la fierbere i chiar la autoclavare.
Cele mai importante sisteme heterofile sunt cele cu semnificaie biologic sau importan
medical# sistemul Forssman, sistemul Paul%(unnell 5P%(6 i sistemul Manganut!iu%*eicher5M%
*6.
nticorpii caracteristici mononucleo!ei infecioase 5Paul i (unnell, 7E?<6 apar la E8J dintre
pacienii infectai cu virusul /pstein%(arr i sunt Ig1 care se evidenia! "ntr%o reacie de
aglutinare cu eritrocite de ovine sau bovine. nticorpii serici recunosc dou antigene distincte#
un antigen pre!ent numai pe eritrocitele bovine 5(6 i un al II%lea antigen, e'istent att pe
eritrocitele de bovine ct i pe cele de ovine 5(06. 1a&oritatea pacienilor cu mononucleo!
infecioas sinteti!ea! anticorpi anti%( i anti%(0, dar o mic proporie conin numai anticorpi
anti%(. nticorpii P%( se sinteti!ea! fa de un antigen, ce pare a fi o glicoprotein codificat de
virus.
nticorpii M%*, descrii de Manganut!iu 57E<96 i *eicher 57E<;6 sunt declanatori ai maladiei
serului, la pacienii care au primit in&ecii de ser heterolog. 0inte!a lor este indus de antigenul
M%*, care se gsete "n esuturile mamiferelor, dar lipsete din esuturile normale umane, "ns
reapare "n unele esuturi umane patologice 5limfoame i mieloame6. *in punct de vedere chimic,
antigenul M%* este acid .%glicolil%neuraminic.
lte antigene heterofile. ntigenele grupului -h se gsesc pe eritrocitele maimuei 1acaccus
rhesus i pe eritrocitele a circa @IJ dintre indivi!ii umani.
ntigenul M de pe eritrocitele umane de grup 8 este foarte asemntor cu un poli!aharid al
celulelor de Gersinia pestis 5agentul ciumei6, iar antigenul eritrocitar uman de grup este
asemntor cu un antigen al virusului variolei 5smallpo'6. *e!avanta&ul asemnrii chimice
dintre antigenele unor ageni patogeni i antigenele de grup sanguin este evident# indivi!ii umani
de grup sanguin 8 i reacionea! mai slab la contactul cu antigenele asemntoare, iar
procesul infecios se instalea! mai rapid.
4 importan practic deosebit au antigenele heterofile de 3. pallidum i cele de Proteus o'7E.
Fracia ma&or a anticorpilor specifici fa de 3. pallidum aglutinea! o suspensie de celule
bacteriene de Proteus o'7E. ceiai fracie a anticorpilor se combin cu cardiolipina, ceea ce
permite ca "n reacia de fi'are a complementului pentru determinarea infeciei cu 3. pallidum s
se utili!e!e antigenul cardiolipinic, mult mai uor de obinut.
d&uvanii
0ubstanele sau amestecurile de substane, care "n asociaie cu un antigen sau in&ectate simultan
cu acesta, intensific rspunsul imun specific fa de antigenul respectiv sunt denumite ad&uvani
5ad&uvere, latin : a a&uta6.
Punctul de plecare al introducerii ad&uvanilor "n practica imunologic a fost un fapt de
observaie# dup asocierea unui vaccin bacterian celular, cu un vaccin macromolecular
5anato'in6, rspunsul imun antito'in este mult mai intens dect "n ca!ul "n care cele dou
vaccinuri se administrea! separat. *up in&ectarea vaccinului celular anti%tifoparatific i (,
"mpreun cu anato'ina tetanic 53(6, titrul anticorpilor fa de anato'ina tetanic este de <8%?8
de ori mai mare dect "n ca!ul in&ectrii separate a anato'inei tetanice. /'plicaia acestui
fenomen a fost dat ulterior# la locul in&ectrii vaccinului, corpii celulari bacterieni determin un
proces inflamator, adic un aflu' local de celule efectoare ale rspunsului imun 5limfocite,
macrofage6. 1acrofagele captea! i fi'ea! anato'ina "ntr%un stoc, de unde este eliberat treptat
i astfel se prelungete durata de stimulare a sistemului imunitar.
Cel mai cunoscut i folosit pentru studiul e'perimental al imunogenitii antigenelor este
ad&uvantul Freund, o emulsie7 de ap "n ulei mineral de parafin. ntigenul se suspend "n ap.
/mulsia de ap "n ulei se reali!ea! cu un emulgator care conine grupri lipofile i hidrofile
5lanolina, arlacel 6. cesta este ad&uvantul Freund incomplet. *up adugarea celulelor
omorte de 1. tuberculosis, re!ult ad&uvantul Freund complet. Principiul imunostimulator al
celulelor de 1. tuberculosis este repre!entat de glicolipidele i glicolipopeptidele5denumite
ceruri6 din structura peretelui celular. +licolipopeptidele sunt formate din aci!i micolici
esterificai cu un poli!aharid 5arabinogalactan6 ce conine arabino!, galacto!, mano!, la care
se leag un fragment peptidic ce conine * i $%alanin, acid *%glutamic, acid diaminopimelic.
Fig. E. -epre!entarea schematic a interaciunii moleculelor componente ale ad&uvantului
Freund.
d&uvantul Freund determin urmtoarele efecte# a6 persistena antigenului "n organism prin
"ntr!ierea degradrii sale i eliberarea treptat "n circulaieK b6 picturile de emulsie vehiculea!
antigenul pe cale limfatic, "n tot organismul, inclusiv spre ganglionii limfatici, unde se va
declana rspunsul imunK c6 ad&uvantul Freund complet i incomplet fac imunogene do!e mici de
antigene, care altfel nu ar fi imunogene i mresc semnificativ titrul anticorpilor fa de oricare
antigen.
mestecul de ad&uvant i antigen se administrea! subcutan sau intradermic. dministrarea
intravenoas anulea! efectul ad&uvantului. /ste posibil administrarea decalat la interval de
cteva !ile 5mai "nti a ad&uvantului6, dac cele dou in&ectri se fac "n acelai loc.
/fectul stimulator al ad&uvantului Freund este foarte intens pentru do!ele mici de antigen. /ste
foarte eficient "n asociaie cu antigenele proteice, stimulnd sinte!a Ig+. )tili!area sa la om este
limitat de efectele secundare pe care le produce 5artrita de ad&uvant6.
/ndoto'inele bacteriilor +ram negative 50almonella, (rucella, (ordetella etc.6 au efect ad&uvant.
/le sunt "n acelai timp ad&uvani, antigene, to'ine i factori pirogeni. /fectul ma'im se obine
numai dac endoto'ina se administrea! simultan sau la mai puin de ; ore dup in&ectarea
antigenului. .u se adaug vaccinurilor umane pentru c produce febr.
0rurile de aluminiu 5l54M6?, l50496<. 7< M<46, fosfatul de aluminiu6 i cele de calciu au
efect ad&uvant, deoarece se combin cu imunogenul i formea! un comple' insolubil la situsul
subcutan sau intramuscular al in&ectrii, mrind intervalul de timp "n care celulele imunitare pot
fi activate. 0e stimulea! aflu'ul de fagocite i funcia de fagocito!.
Compuii aluminiului sunt singurii ad&uvani acceptai "n clinica uman i veterinar, dei
pre!int unele de!avanta&e# stimulea! rspunsul imun mediat humoral, dar nu i imunitatea
mediat celularK vaccinurile care conin compui ai l nu pot fi conservate prin "nghe i nici
liofili!ate i de aceea necesit transport refrigerat.
li ad&uvani acionea! prin stimularea activitii en!imelor li!osomale. Bitamina i srurile
de beriliu, de siliciu, srurile Vuaternare de amoniu mobili!ea! macrofagele la locul in&ectrii i
stimulea! activitatea lor fagocitar i degradativ.

7/mulsia este o suspensie de picturi mici ale unui lichid "n alt lichid, cu care nu este miscibil.
I1).4+$4()$I./$/ 5.3IC4-PII6

/'istena anticorpilor a fost demonstrat de (ehring i Hitasato 57@E86, "n serul animalelor
imuni!ate e'perimental cu to'ina tetanic. 0erul lor neutrali!ea! to'ina in vitro i o face
inofensiv pentru animalele de e'perien. utorii au folosit denumirea de anticorp pentru a
desemna substanele protectoare ce apar "n ser, cu specificitate fa de un antigen corpuscular
5bacterii6.
Meidelberger 57E?86 a purificat anticorpii din ser i a evideniat c aparin fraciei proteice.
3iselius i Habat 57E?@6 au demonstrat e'perimental c, de cele mai multe ori, funcia de
anticorp este asociat cu fracia gama a proteinelor serice i le%au dat denumirea de
gamaglobuline.
n 7ED8, prin consens "ntre specialiti, 410 a stabilit ca substanele cu proprieti de anticorp, s
fie grupate "n categoria imunoglobulinelor, pornind de la faptul c toate substanele din acest
grup au funcie imunitar i sunt cuprinse "n fracia globulinic a serului. nticorpii nu sunt
numai gamaglobuline. /'ist i alte globuline cu funcie de anticorp, dup cum e'ist i
gamaglobuline care nu au activitate de anticorp 5de e'emplu, proteinele patologice (ence%Cones6.
Fig.78. 1obilitatea electroforetic a imunoglobulinelor serice. Ig+ are cea mai heterogen
sarcin electric i migrea! "n regiunile gama i beta. Ig/ are are mobilitate similar cu a Ig*,
dar nu poate fi identificat pe electroforegram datorit nivelului seric sc!ut.

nticorpii sunt imunoglobuline care se sinteti!ea! "n organism dup ptrunderea unui antigen i
au proprietatea de a se cupla specific cu antigenul inductor i de a%i anihila aciunea nociv.
3ermenul de anticorp "n accepiunea sa actual, a fost folosit de /hrlich 57@E76 "n lucrarea
0tudii e'perimentale asupra imunitii.
nticorpii formea! <8J din totalul proteinelor plasmatice, dar se gsesc i "n lichidele
e'travasculare, "n secreiile e'ocrine 5saliv, lapte, lacrimi6 i ca molecule receptor de anti%gen
pe suprafaa limfo%citelor (.
1oleculele de anticorpi au cea mai mic mobilitate electroforetic. *ei sunt asemntoare ca
structur, moleculele de imunoglobuline formea! o familie de o diversitate imens, ne"ntlnit
la nici o alt protein. *iversitatea lor uria este ordonat "n clase i subclase, "n primul rnd pe
ba!a compo!iiei "n aminoaci!i. Meterogenitatea compo!iiei "n aminoaci!i se reflect "n sarcina
lor electric, foarte diferit. $a electrofore!, celelalte proteine serice migrea! ca o band
compact, cu o mobilitate caracteristic, deoarece moleculele lor sunt omogene "n ceea ce
privete sarcina electric, la un pM dat. Imunoglobulinele migrea! ca o band larg, fiind
heterogene, nu numai prin secvena aminoaci!ilor, ci i prin sarcina electric.
0tructura moleculei de imunoglobulin
0tructura moleculei de imunoglobulin 5Ig6 s%a stabilit prin anali!a proteinelor omogene
secretate de plasmocitoame, cu metodologii comple'e# biochimice, analitice, cristalografia prin
difracie cu ra!e R.
)nitatea structural de ba! a moleculei de Ig este monomerul. cesta este o unitate
tetrapeptidic, format prin asocierea a dou lanuri grele 5M, Meav= : greu6, fiecare avnd circa
9I8 de aminoaci!i i o greutate molecular cuprins "ntre I8%D; >* i dou lanuri uoare 5$,
$ight : uor6, fiecare avnd circa <7; aminoaci!i i o greutate molecular de <I >*. Cele 9
catene polipeptidice sunt legate "ntre ele prin puni 0%0 i se rsucesc "n spiral % att unul fa de
altul, dar i fiecare separat fa de propria%i a', re!ultnd o configuraie tridimensional,
stabili!at prin 7;%<9 legturi 0%0 i prin alte interaciuni necovalente. 1onomerul tetrapeptidic
tridimensional are form de 3 sau de G.
n funcie de secvena aminoaci!ilor, fiecare lan polipeptidic este alctuit din dou regiuni
distincte#
a6 regiunea constant 5C 6 corespunde &umtii C%terminale a celor 9 catene polipeptidice. re o
secven relativ uniform a aminoaci!ilor i asigur unitatea structural i funcional a
moleculei de IgK
b6 regiunea variabil 5B6 cuprinde o secven de circa 778 aminoaci!i "n &umtatea .%terminal a
celor 9 catene polipeptidice. 1rimea sa nu este fi', deoarece intervin inserii sau deleii de ?%;
aminoaci!i. -egiunile variabile ale fiecrei perechi de catene formea! situsul de combinare al
moleculei de Ig, care confer specificitate de legare cu antigenul.
Bariabilitatea ma'im a secvenei de aminoaci!i a catenei $ se concentrea! "n po!iiile <9%?9,
I8%II, @E%ED, iar a catenei M, la secvenele
?8%?;, I8%I;, @;%E7 i EI%788. ceste secvene formea! regiunile hipervariabile sau regiunile
determinante de complementaritate 5-*C6, fa de configuraia spaial a epitopului.
minoaci!ii acestor secvene intr "n alctuirea situsului de combinare al moleculei de Ig.
0ecvenele relativ invariante se numesc regiuni cadru 5-C6 i formea! @8%@IJ din regiunea
variabil a moleculei de Ig. Bariaia secvenei aminoaci!ilor la nivelul regiunilor cadru este
limitat la IJ. 0ecvena regiunilor cadru i a celor determinante de complementaritate
alternea! astfel# -C7, -*C7, -C<, -*C<, -C?, -*C?, -C9, -*C9.
proape de &umtatea catenelor M se gsete o secven de circa 7I aminoaci!i, "n care sunt
grupate toate resturile de cistein ce formea! puni 0%0 intercatenare. ceast secven se
numete regiunea balama. /ste sensibil la aciunea protea!elor fiind clivat de papain, pepsin
etc. $a Ig1 i Ig/, regiunea balama lipsete, dar cea omolog balamalei este clivat de protea!e.
-egiunea balama asigur fle'ibilitatea moleculei de Ig, permind mobilitatea fragmentelor Fab,
care, teoretic, pot forma unghiuri variabile, "ntre 8%7@8o, conferind moleculei o geometrie
variabil. Cele 7;%<9 legturi 0%0 ale monomerului tetrapeptidic sunt constante ca numr i
locali!are pentru diferitele clase de Ig. 0e disting ? categorii de puni 0%0#
% legturi intercatenare M%M sau $%M, ale unui monomer. $egturile $%$ s%au descris la Ig< i
la proteinele (ence%Cones, care sunt dimeri de lanuri $K
% legturi intracatenare, care determin structura teriar a fiecrui lan polipeptidic.
% legturi intercatenare, "ntre lanurile M ce aparin unor monomeri diferii, la Ig< i Ig1, care
formea! comple'e moleculare polimerice#
moleculei de Ig se formea! prin plierea fiecreia din cele 9 catene polipeptidice i prin rsucirea
lor "n spiral. *omeniile sunt regiuni globulare ale moleculei, legate "ntre ele prin secvene
lineare scurte. *omeniile se plia! "ntr%o conformaie stabil, conferit de secvena proprie de
aminoaci!i. Comparativ cu secvenele lineare, domeniile pliate sunt mai re!istente la proteoli!.
Catena $ are dou domenii# unul corespun!tor regiunii variabile 5B$6 i altul corespun!tor
regiunii constante 5C$6.
Catena M are 9 domenii# unul corespun!tor regiunii variabile 5BM6 i trei domenii ale regiunii
constante# CM7, CM<, CM?.
Fig. 77. a. -epre!entarea schematic a structurii primare a moleculei de imunoglobulin.
Fig. 77. b. $ocali!area diferitelor funcii ale moleculei de anticorp.
Fiecare caten M a moleculelor de Ig1 i Ig/ are I domenii# unul "n regiunea variabil 5BM6 i 9
"n regiunea constant 5CM7 CM96.
0ecvena de legtur "ntre regiunea constant 5CM76 i cea variabil a fiecrei catene se numete
!on de comutare 5s : sFitch6.
Fiecare domeniu are o form cilindric sau globular, cuprinde o secven de circa ;8 de
aminoaci!i i este stabili!at prin interaciuni necovalente de tip trans, cu domeniul omolog din
lanul opus i de tip cis, cu domeniul vecin al aceleiai catene.
*omeniile fiecrui lan, "mpreun cu cele omologe ale lanului opus, formea! uniti
funcionale denumite module. Cooperarea lor funcional este ilustrat de faptul c domeniile B$
i BM separate, au o capacitate foarte limitat de legare a antigenului, "n timp ce forma lor
asociat 5care constituie situsul de legare al moleculei6 este foarte eficient "n legarea
antigenului.
Fig. 7<. -epre!entarea schematic a domeniilor pliate i stabili!ate ale moleculei de Ig+.
1oleculele de imunoglobuline e'ist sub dou forme# secretate, ca anticorpi "n umorile
organismului i legate de membrana limfocitelor (, "ndeplinind funcia de receptori de antigen.
Forma legat pre!int o secven hidrofob la captul C%terminal, de circa ?8 de aminoaci!i, care
strbate membrana i se ancorea! "n structura ei.
1etodele de clivare i de denaturare chimic a moleculei de imunoglobulin au contribuit la
"nelegerea structurii i funciei sale. Clivarea s%a reali!at cu en!ime proteolitice 5papain,
pepsin, tripsin6 sau prin cianoli! cu (rC..
Fig. 7?. Cliva&ul en!imatic al moleculei de Ig+7 umane. Pepsina clivea! catena M i eliberea!
fragmentele F5ab6< i regiunea Fc 5segmentul cristali!abil6. Midroli!a prelungit taie fragmentul
Fc "n peptide scurte. Papaina clivea! molecula "n regiunea balama 5la restul <<96 i eliberea!
dou fragmente Fab i un fragment Fc 5dup -oitt, 7E@96.
Papaina scindea! mo%lecula de imunoglobulin la nivelul regiunii balama 5aminoacidul <<96 i
elibe%rea! dou fragmente Fab 5Fragment antigen binding6 i fragmentul Fc 5cristali!abil6.
Fiecare fragment Fab 5I8 >*6 conine un lan $ "ntreg i &umtatea .%terminal a lanului M,
notat cu Fd 5difficult6, care cuprinde domeniile BM i CM7. Frag%mentul Fab poate fi scindat
transversal i re!ult frag%mentul Fv 5variabil6 format din domeniile B$ i BM, se%parat de
domeniile C$ i CM7.
Fragmentul Fc 5I8 >*6 este format din &umtile C%terminale ale celor dou catene M, unite
printr%o legtur 0%0 i prin legturi necovalente.
Pepsina clivea! lan%urile M sub regiunea balama i eliberea! fragmentul Fc, mai mic dect
fragmentul Fc papainic i dou fragmente Fab legate "ntre ele 5Fab6<, prin puni 0%0
intercatenare.
(rC. scindea! lanurile polipeptidice la nivelul secvenelor cu 1et, pe care o transform "n
homoserin. Fragmentele re!ultate sunt heterogene ca mrime, "n funcie de frecvena
metioninei. Polipeptidele re!ultate prin clivare en!imatic, ct i prin cianoli!, se separ prin
tehnici cromatografice.
*enaturarea moleculei de imunoglobulin prin reducerea legturilor 0%0. genii reductori
5mercaptoetanolul, mercaptoetanolamina, ditiotreitolul6 au o grupare 0M liber i reduc legturile
0%0 intercatenare i intracatenare.
M4 CM< CM< 0M 51ercaptoetanolul6
$egturile intercatenare 5M%M sau M%$6 sunt reduse mai uor, iar cele intracatenare, care
stabili!ea! buclele domeniilor moleculei de imunoglobulin, sunt disociate mai greu.
-educerea legturilor 0%0 este reversibil. *up "ndeprtarea agentului denaturant, renaturarea
este rapid i complet. *in acest motiv, agenii denaturani se "ncorporea! "n sistemul supus
denaturrii. *enaturarea se poate stabili!a prin diferite metode chimice.
Funciile moleculei de imunoglobulin
n ansamblul efectorilor sistemului imunitar, moleculele de imunoglo%bulin "ndeplinesc dou
categorii de funcii#
% funcii de specificitate
% funcii grupate sub denumirea de activiti biologice efectoare
0pecificitatea imunoglobulinei fa de un antigen este e'primat prin capacitatea de recunoatere
fin a epitopului complementar al antigenului i de combinare cu acesta. 0pecificitatea moleculei
de imunogobulin este conferit de situsul su de combinare. 1area diversitate a moleculelor de
anticorpi, asigur o diversitate uria a situsurilor de combinare, de ordinul a 78@ 78E
specificiti de legare.
0pecificitatea de legare este dat de structura spaial a situsului de combinare cu antigenul,
conferit de resturile de aminoaci!i ale regiunilor hipervariabile ale catenelor M i $.
minoaci!ii care formea! situsul de combinare al moleculei de imunoglobulin, prin plierea
regiunilor hipervariabile, delimitea! o cavitate molecular ce difer ca form i mrime.
Cavitatea pre!int substructuri 5proeminene i depresiuni6, pe care le formea! secvenele
hipervariabile, "n timp ce restul regiunilor variabile ale celor dou catene confer structura
tridimensional a cavitii moleculare.
Potrivirea spaial dintre situsul de combinare al moleculei de anticorp i epitopul specific, din
punctul de vedere al configuraiei spaiale, este perfect. /ventualele imperfeciuni geometrice
pot fi ocupate de moleculele de ap. Potrivirea perfect a celor dou uniti combinante este
sugerat de metafora cheie%broasc.
*up combinarea cu antigenul, modificrile spaiale ale situsului de combinare a anticorpului
sunt minime, nedectabile. /pitopul antigenic are un rol important "n potrivirea conformaional
perfect cu situsul de combinare a anticorpului, deoarece corespunde unei regiuni moleculare cu
factor de temperatur mai ridicat, ceea ce sugerea! o fle'ibilitate mai accentuat a secvenei
moleculare respective.
Fle'ibilitatea unui determinant antigenic "i permite s se adapte!e mai uor "ntr%un situs de legare
pree'istent al moleculei de anticorp, chiar dac epitopul nu se potrivete e'act geometriei
situsului de combinare a anticorpului. *atorit fle'ibilitii epitopului, legarea antigenului cu
anticorpul se aseamn cu "ntlnirea a doi nori i nu cu aceea a dou pietre.
nticorpii specifici fa de secvenele peptidice mobile 5calde6 ale antigenului proteic, se leag
cu afinitate mai mare de proteina nativ. ceste re!ultate sunt foarte importante din punct de
vedere practic, pentru selectarea segmentelor peptidice "n vederea obinerii vaccinurilor sintetice
subunitare.
*imensiunile situsului de combinare s%au dedus indirect, prin determinarea mrimii haptenei
care blochea! reacia de combinare a anticorpilor cu antigenul nativ# oligo!aharidul format din
;%@ uniti monomerice ocup complet situsul de combinare al moleculei de anticorp.
4ligo!aharidele mai mici inhib parial reacia specific de precipitare. Pentru anticorpii
specifici fa de antigene proteice, tetrapeptidele au blocat cu ma'im eficien reacia de
precipitare dintre anticorpi i antigenul nativ.
Funciile biologice efectoare sunt amorsate de reacia antigen%anticorp. .umrul funciilor
biologice efectoare este mai mic i sunt dependente de regiunile constante ale moleculei de
imunoglobulin.
Fiecare domeniu al regiunii constante a moleculei de imunoglobulin "ndeplinete anumite
funcii#
% legarea antigenului pe imunoglobulinele de suprafa care funcionea! ca receptori pe
limfocitele (, declanea! proliferarea i diferenierea lor, iar legarea antigenului cu
imunoglobulinele citotrope pentru mastocite, declanea! degranularea acestor celuleK
% dup cuplarea cu antigenul, moleculele de imunoglobulin e'pun fragmentul Fc, recunoscut
ulterior de receptorii specifici pentru Fc de pe suprafaa monocitelor, macrofagelor, P1...
stfel se stimulea! procesul de fagocito! a celulelor nonself tapetate cu imunoglobuline,
denumit imunofagocito!K
% celulele H, prin intermediul receptorilor pentru Fc, interacionea! cu celulele nonself tapetate
cu Ig+ i reali!ea! li!a de contact prin fenomenul de citoto'icitateK
% interaciunea antigen%anticorp generea! un semnal care se transmite regiunii Fc. ceasta "i
modific configuraia spaial i e'pune un situs de recunoatere 5pentru Ig+ situat "ntre +lu ?7@
i $=s ?<<6, de care se leag C7VK
% regiunea balama este transductoare de semnale i are un rol important "n fle'ibilitatea
moleculei de imunoglobulin, permind variaia unghiului dintre fragmentele Fab# ele trec
reversibil de la forma 3 la G. +eometria variabil a moleculei de imunoglobulin mrete
eficiena de legare a antigenului, deoarece a&ustea! po!iia celor dou situsuri de combinare ale
anticorpului, "n funcie de distana la care se gsesc determinanii antigenici pe suprafaa unui
antigen particulat 5virus sau celul6K
% regiunea balama a moleculelor de Ig+ i Ig* este sensibil la aciunea en!imelor proteolitice,
iar a moleculei de Ig este re!istent.
Componenta glucidic a imunoglobulinei "ndeplinete urmtoarele funciiK
% reali!ea! i menine o conformaie a moleculei de imunoglobulin, esenial pentru secreieK
% mrete solubilitatea moleculelor de imunoglobulinK
% are rol de spaiator "ntre domeniile unui lan i "ntre catenele moleculeiK
% particip la funciile citotrope ale moleculei de imunoglobulinK
% are rol "n legarea C7V, component a sistemului complement.
Meterogenitatea anticorpilor
1oleculele de imunoglobuline din plasma oricrui organism sunt foarte heterogene, att datorit
diversitii epitopilor fa de care s%au sinteti!at ceea ce induce variaii ale secvenelor
hipervariabile ale moleculei, ct i datorit variaiilor secvenei de aminoaci!i "n regiunile
constante ale moleculei.
Meterogenitatea anticorpilor este ordonat "n clase, subclase, tipuri, alotipuri i idiotipuri, pe ba!a
variaiei secvenei de aminoaci!i. 1oleculele de imunoglobuline au caliti duble# ele se
comport nu numai ca molecule de recunoatere, care recunosc specific antigenul, dar la rndul
lor sunt recunoscute ca antigene. Pentru sporirea gradului de imunogenitate, moleculele de
imunoglobuline se asocia! cu ad&uvantul Freund i se in&ectea! la animale de e'perien.
Bariaiile de structur chimic a imunoglobulinelor se comport ca determinani antigenici i
induc sinte!a anticorpilor anti%imunoglobulin. Bariaiile de ordin chimic ale imunoglobulinelor
se evidenia! prin metode imunochimice de precipitare "ntre moleculele de imunoglobulin cu
rol de antigen i anticorpii anti%imunoglobulin din serul imun.
*in punctul de vedere al manifestrii imunopotenei determinanilor antigenici ai
imunoglobulinelor, s%au definit trei nivele de heterogenitate# i!otipic, alotipic i idiotipic.
Meterogenitatea i!otipic
Meterogenitatea i!otipic 5i!os : acelai6 definete variantele biochimice ale imunoglobulinelor,
comune pentru toi indivi!ii unei specii. Bariantele biochimice se datorea! variaiilor secvenei
de aminoaci!i "n regiunea constant a catenei M. /le se comport ca determinani antigenici dup
in&ectarea "n organismul altei specii. Pentru identificarea epitopilor i!otipici ai moleculelor de
imunoglobulin uman, acestea, "n asociaie cu ad&uvantul Freund, se in&ectea! la iepure.
Fiecare individ al unei specii e'prim toate variantele antigenice i!otipice caracteristice speciei.
Bariantele antigenice i!otipice ale imunoglobulinelor umane s%au identificat iniial, "n regiunea
constant a catenei M.
/'ist I variante antigenice distincte ale catenelor M "n regiunea constant, notate cu g, m, a, d,
e, corespun!toare celor I clase de imunoglobuline# Ig+, Ig1, Ig, Ig*, Ig/. 0erul imun fa de
un determinant antigenic de clas nu d reacii "ncruciate cu celelalte tipuri de determinani,
deoarece catenele M ale diferitelor clase de imunoglobuline pre!int diferene mari de ordin
chimic "ntre domeniile echivalente, care merg pn la circa ;8J din totalul aminoaci!ilor.
*eterminanii antigenici ai unei clase de imunoglobuline sunt comuni tuturor indivi!ilor unei
specii i se evidenia! "n serul imun heterolog, obinut prin imuni!area organismelor altei specii.
*e e'emplu, un antiser fa de lanul uman , obinut pe iepure, va precipita numai anticorpii
clasei Ig+ din orice ser uman.
)lterior, determinanii antigenici s%au identificat i "n regiunile constante ale catenelor $.
*eterminanii antigenici ai catenelor $ determin tipurile de imunoglobuline.
Catena $ are dou variante antigenice, notate cu > i l, care se gsesc la toate cele I clase de
imunoglobuline. Cele dou tipuri structurale de lanuri $ 5> i l6 pre!int deosebiri de secven a
aminoaci!ilor "n regiunea constant i nu au determinani antigenici comuni. *e aceea, nu dau
reacii imune "ncruciate. 0erul imun heterolog anti%molecule de imunoglobuline umane cu
caten $>, obinut pe iepure, precipit toate moleculele de imunoglobuline umane care conin
catena $>, indiferent de clas. 0erul imun anti%$> nu precipit moleculele de imunoglobuline
care conin catena $ l.
4 molecul de imunoglobulin are dou catene de tip > sau l. Formula general a diferitelor clase
de imunoglobuline este
g<>< 5sau g < l <6, m<>< 5m< l <6, a<>< 5a< l <6.
Catenele $ de tip > i l determin tipurile moleculare de imunoglobuline. $a om, raportul Ig >S l
este DS?, iar la oarece este 7ES7, valori care probabil reflect raportul numeric al genelor
codificatoare pentru cele dou tipuri de catene.
I!otipurile catenelor M nu influenea! funcia de specificitate a moleculelor de imunoglobuline#
acelai antigen poate fi legat de oricare din cele I clase de imunoglobuline.
Pe lng variantele antigenice menionate clase i tipuri s%au identificat diferene mai subtile
ale moleculelor de Ig+ i Ig, "n ceea ce privete proprietile fi!ice, chimice i biologice,
diferene care corespund subclaselor antigenice. ceasta "nseamn c, pe lng determinanii
antigenici de clas, e'ist i alte variante antigenice ale regiunii constante ale catenei M,
corespun!toare subclaselor. /le se notea! cu litera clasei, urmat de o cifr# Ig+7, Ig+<, Ig+?,
Ig+9, respectiv Ig7, Ig<.
1oleculele de imunoglobuline ale subclaselor au "n comun determinanii antigenici proprii
fiecrei subclase, aducnd un nivel superior de heterogenitate a catenelor M.
*iferenele secvenei de aminoaci!i ai catenei M, "ntre diferite subclase sunt mici# <9 de
aminoaci!i "ntre Ig+7 i Ig+9. Cea mai important deosebire const "n numrul legturilor 0%0
intercatenare.
1oleculele diferitelor subclase sunt sinteti!ate de celule diferite.
Bariantele alotipice
*escoperirea alotipiei 5alos : altul6 a pornit de la urmtorul fapt de observaie# "n serul
pacienilor cu artrit cronic reumatoid se gsesc molecule de tip special, "ncadrate "n categoria
factorilor reumatoi!i 5F-6. Factorii reumatoi!i sunt molecule de auto%anticorpi, adic Ig1 anti%
Ig+.
Factorii reumatoi!i se evidenia! in vitro, prin capacitatea lor de a determina aglutinarea
eritrocitelor tapetate cu o do! subaglutinant de anticorpi specifici antieritrocitari 5Ig+6.
+rubb 57EI;6 a observat c F- seric, uneori, aglutinea! hematiile tapetate cu auto%anticorpi
specifici 5care se sinteti!ea! "n anemia hemolitic autoimun6 ale unor pacieni, iar alteori,
reacia de hemaglutinare nu se produce, testul evidenierii F- in vitro fiind fals negativ.
Conclu!ia reaciei de hemaglutinare pe care, uneori, F- din serul pacienilor de artrit
reumatoid o produce asupra hematiilor tapetate cu o do! subaglutinant de anticorpi specifici,
a fost urmtoarea# autoanticorpii de pe suprafaa eritrocitelor unor indivi!i cu anemie hemolitic
autoimun, posed determinani antigenici diferii, pe care F- poate s%i recunoasc. stfel s%a
dedus c moleculele de imunoglobulin de la indivi!i diferii, sunt diferite din punct de vedere
antigenic. n consecin, imuni!area unui individ cu imunoglobulinele provenite de la alt individ
al aceleiai specii, determin sinte!a anticorpilor fa de determinanii antigenici ai moleculelor
imunoglobulinice ale donorului.
Imunoglobulinele sunt aloantigene ineficiente dac sunt in&ectate ca proteine solubile "n
organismul uman. *e aceea, transfu!iile de snge total, de plasm sau in&ectarea
imunoglobulinelor solubile, de cele mai multe ori, nu induc sinte!a anticorpilor anti%
imunoglobuline ale donorului. 1oleculele de imunoglobuline devin antigenice dup asocierea
lor cu ad&uvantul Freund.
0emnificaia variantelor antigenice alotipice ale moleculelor de imunoglobuline este analog
celei a antigenelor de grup sanguin. Fenomenul este general, adic i alte molecule provenite de
la un organism pot fi imunogene pentru alte organisme ale aceleiai specii, la care se comport ca
aloantigene.
Bariantele alotipice ale imunoglobulinelor se detectea! "n reacia de precipitare cu aloantiseruri
obinute pe organisme ale aceleiai specii, dar cu alotip diferit de acela al organismului donor al
antigenului imunoglobulinic.
Bariantele moleculare alotipice sunt consecina e'istenei genelor alele perechi 5aa6, o
caracteristic general a organismelor diploide. Prin mutaii succesive, "n acelai locus, apar mai
multe alele care formea! o serie polialelic % a7, a<, a? an. +enele alele ocup acelai locus
pe cromosomii omologi, ca i gena de tip slbatic a. Fiecare individ va avea o combinaie de
gene alele# aa7, aa< .. aan sau a7a<, a7a? a7an, cu variante antigenice distincte.
lotipurile imunoglobulinelor sunt re!ultatul variaiilor secvenei aminoaci!ilor "n regiunile
constante ale catenelor M i $, ceea ce le confer un grad superior de heterogenitate, consecin a
alelelor codominante la acelai locus.
Pentru moleculele imunoglobulinice umane s%au descris trei categorii de mar>eri alotipici#
% factorii +m 5gama mar>er6, numerotai de la 7 la <I, pe catena M a subclaselor de Ig+. *e
e'emplu, mar>erul +7m5a6 pe moleculele de Ig+7 are secvena sp%+lu%$eu%3hr%$=s, iar
moleculele altor indivi!i au secvena +lu%+lu%1et%3hr%$=s, adic doi aminoaci!i diferii. Pentru
Ig+? sau descris 79 aleleK
% factorii <m576 i <m5<6, identificai pe catenele M ale subclasei Ig<K
% factorii Hm5Inv6, pe catenele $>, "n numr de treiK
% dou variante alelice pentru Ig/.
Foarte rar, determinanii antigenici alotipici sunt locali!ai "n domeniile variabile ale moleculei.
Ca i "n alte sisteme alelice, indivi!ii pot fi homo!igoi sau hetero!igoi pentru genele care
codific mar>erii. +enele se e'prim codominant i se transmit "n descenden dup mecanismul
mendelian. *e e'emplu, alotipurile b9bI pe catenele $ ale imunoglobulinelor de iepure se
e'prim astfel# un organism homo!igot b9b9 sau bIbI e'prim alotipul b9, respectiv bI. *ar
genotipul b9bI re!ultat "n descendena lor e'prim mar>erul b9 pe o fracie a moleculelor i
mar>erul bI, pe restul moleculelor de imunoglobuline.
Bariantele idiotipice
Idiotipul 5idios : individual6 este repre!entat de o populaie omogen de molecule de anticorpi,
sinteti!ate de descendenii unei clone celulare, care recunosc i se combin cu un singur
determinant antigenic 5epitop6.
0pecificitatea idiotipic a unei populaii de anticorpi s%a dedus pe cale e'perimental#
% antigenul 5celule de 0. t=phi6 s%a in&ectat la organismele i ( 5iepuri6, identice din punct de
vedere genetic. 0e sinteti!ea! anticorpi aglutinani
anti 0. t=phiK
% anticorpii aglutinani 75produi de organismul 6 s%au in&ectat la organismul C 5iepure din
aceiai linie genetic6. 0e sinteti!ea! anticorpi anti%anticorpi 7, evideniai "n reacia de
precipitare.
0urprin!tor, anticorpii anti%anticorpi 7 nu precipit anticorpii <, dei anticorpii 7 i anticorpii <
au aceiai specificitate fa de antigenele 0. t=phi, iar organismele , (, C aparin aceluiai
alotip.
Conclu!ia este c anticorpii 7 i anticorpii <, dei au aceiai specificitate fa de antigenul de 0.
t=phi, la rndul lor, au determinani antigenici proprii. *e aceea, anticorpii anti%anticorpi 7 nu
precipit anticorpii <, sinteti!ai de un alt organism. 1oleculele de anticorpi cu aceiai
specificitate de combinare fa de un antigen, sinteti!ate de organisme identice genetic, au o
individualitate antigenic distinct, denumit specificitate idiotipic.
Meterogenitatea idiotipic este consecina determinanilor idiotipici, locali!ai "n regiunile
hipervariabile ale catenelor M i $. 0pecificitatea idiotipic a moleculelor de anticorpi sinteti!ai
de o clon de celule este conferit de unicitatea secvenei de aminoaci!i de la nivelul secvenelor
hipervariabile ce particip la formarea situsurilor de combinare, care determin epitopi cu
caracter strict individual denumii idiotopi. )nii idiotopi sunt locali!ai chiar "n interiorul
situsului de combinare sau "n imediata sa vecintate. *ovada o constituie faptul c legarea
epitopului specific de situsul de combinare a anticorpului, blochea! "ntr%o msur mai mare sau
mai mic, legarea anticorpilor anti%idiotipici. Fig. 79. Ilustrarea diagramatic a heterogenitii
anticorpilor.
Colecia de idiotopi ai situsului de combinare a unei molecule de imunoglobuline formea!
idiotipul ei. Idiotipul este re!ultatul configuraiei spaiale unice a regiunilor hipervariabile ale
catenelor M i $, conferit de o secven unic a aminoaci!ilor.
-epertoriul idiotipurilor este de acelai ordin de mrime cu acela al specificitii situsurilor de
com%binare. Pentru situsul de combinare al moleculei de imunoglobulin s%a pro%pus denumirea
de paratop.
$a alctuirea idiotipului particip ambele catene. Cele dou catene disociate nu pot s lege anti%
idiotipul sau "l leag cu o eficien foarte sc!ut.
Ig+
Imunoglobulinele repre!int circa <8J din totalul proteinelor serice. Ig+ este dominant
cantitativ "n serul uman normal, repre!entnd D8%DIJ din cantitatea total de imunoglobuline.
Concentraia sa medie "n ser este de 7<I8 mgS788 ml, cu variaii individuale normale "ntre @88
<888 mgS788 ml.
Ig+ este cea mai heterogen dintre imunoglobuline "n ceea ce privete sarcina electric. *in
aceast cau!, "n cmpul electroforetic se distribuie "n fraciile g 7 i g < ale serului.
*in punct de vedere structural, Ig+ este un monomer cu greutatea molecular de 7I8 >* i cu
constanta de sedimentare D0. Componenta glucidic repre!int circa ?J din greutatea
molecular a Ig+.
Fig. 7I. 1odelul structural al Ig+7. *omeniile variabile ale celor dou catene 5BM i B$6
formea! situsul de legare a antigenului. Cercurile negre indic po!iia gruprilor glucidice. M-
: regiunea balama.
g+ se sinteti!ea! tardiv "n rspunsul imun pri%mar, dar este imunoglobulina predominant a
rspunsului imun secundar i se distribuie uniform "n compartimentele intra% i e'travasculare.
Ig+ se pre!int sub forma a 9 variante antigenice, conferite de compo!iia "n aminoaci!i a
catenei g# Ig+7, Ig+<, Ig+?, Ig+9. Proporia normal a celor 9 subclase este de ;;J pentru
Ig+7, <?J pentru Ig+<, DJ pentru Ig+? i 9J pentru Ig+9.
Ig+? este mai grea, datorit catenei g ? i are o regiune balama e'tins, codificat de civa
e'oni, iar Ig+9 are o regiune balama scurt i rigid, ceea ce produce o nepotrivire steric pentru
fi'area complementului.
Ig+ este singura imunoglobulin care traversea! placenta, asigurnd astfel protecia ftului i
nou%nscutului "n primele luni de via. Pe membrana sinciio%trofoblastului se gsesc receptori
pentru regiunea Fc a Ig+, care media! transferul placentar al moleculei.
In vivo, funcia esenial a Ig+ este neutrali!area to'inelor bacteriene. Ig+ activea! sistemul
complement i produce li!a celulelor bacteriene i a particulelor virale, dar are i rol opsoni!ant.
In vitro, Ig+ particip la reaciile de aglutinare i precipitare.
3ermenul de "n&umtire al Ig+ este de <7 de !ile.
n toate serurile imune, o proporie de I%7IJ din moleculele de Ig+, pare s conste din molecule
asimetrice, cu un singur situs funcional de legare 5molecule monovalente6. ceste molecule nu
particip la reaciile secundare in vitro 5aglutinare, precipitare6. Cellalt situs este blocat
stereochimic de un poli!aharid bogat "n mano!, legat de primul domeniu constant 5CM76.
Ig
)nitatea de ba! a structurii Ig este monomerul, alctuit din dou catene grele 5M6 cu
specificitate de clas 5i!otipic6 a i dou catene uoare 5$6 de tip l sau >.
)nitatea monomeric 5l6< sau 5a%>6< are o tendin constant de a produce structuri moleculare
polimerice, formate din <, ?, 9 sau I monomeri 5780, 7?0, 7I0, respectiv 7D%7@06, care "n ser se
gsesc "n concentraii descrescnde.
$a microscopul electronic, molecula de Ig monomer are aspectul literei G. Comple'ele
dimerice au forma a dou litere G, ae!ate una "n prelungirea celeilalte. Cele dou fragmente Fc
formea! un lan lung i rigid.
Ig se gsete att "n plasma sanguin, ct i "n secreiile e'terne# salivar, lacrimal, gastric
vaginal, intestinal, biliar, pancreatic, lactat.
Pe ba!a unor diferene de structur molecular 5numrul punilor 0%0, secvena aminoaci!ilor "n
regiunea balama6 au fost descrise dou subclase de Ig# Ig7 i Ig<. /le difer prin << de
aminoaci!i, "n primul rnd datorit deleiei a 7? aminoaci!i din regiunea balama a Ig<, dar care
se gsesc la Ig7. ceast diferen structural confer re!isten moleculei de Ig< la aciunea
unor protea!e bacteriene, care clivea! specific Ig7 "n regiunea balama.
n funcie de locali!are se disting Ig seric i Ig din secreii.
Fig. 7;. 0tructura Ig7 uman. 0unt indicate po!iiile punilor disulfurice inter% i intracatenare,
precum i po!iia ipotetic a catenelor poli!aharidice. 4 punte disulfuric suplimentar
stabili!ea! domeniul C a < i o alta leag lanul C "n polimerul de Ig.
Ig seric este repre!entat "n primul rnd de Ig7 5E8J6 i este monomer "n proporie de @8J.
Catenele $ i M sunt reunite prin dou puni 0%0. 0ubclasa Ig< repre!int numai 78J din Ig
seric. Pe ba!a mar>erilor alotipici ai catenei M, Ig< se subdivide "n dou variante alotipice#
<m7 5la populaiile cauca!iene6 i <m< 5la populaiile mongoloide%negroide6
Funciile Ig seric nu sunt bine preci!ate, datorit dificultilor de purificare. -olul su cel mai
important ar fi acela de a "ndeprta cantitile mici de antigene, provenite din alimente sau
antigenele solubile ale microorganismelor, absorbite "n circulaia general. /liminarea timpurie
"mpiedic accesul acestor antigene la celulele sistemului imunitar i stopea! declanarea unui
rspuns imun de amploare, care ar devia forele de aprare a organismului, de la funcia sa
esenial, aceea a proteciei antiinfecioase.
In vivo, Ig nu activea! complementul pe calea clasic i nu produce li!a antigenelor celulare,
dar moleculele agregate in vitro de Ig7 i Ig< activea! calea altern. Funcia opsoni!ant a
Ig este controversat. Ig nu produce reacii de precipitare cu antigenele moleculare.
Ig din secreii5sau Ig secretor6 se gsete "n secreia mucoaselor 5digestiv, respiratorie,
urinar6, "n secreia biliar i pancreatic. *e aici deriv i denumirea sa improprie, Ig
secretoare 5sIg6, dei mai corect ar fi denumirea de Ig din secreii.
Fig.7D.0tuctura sIg7 uman. Piesa secretoare, probabil este rsucit "n &urul dimerului de Ig i
se leag prin puni disulfurice de domeniul C a < al fiecrui monomer. Piesa C este amplasat la
&onciunea celor doi monomeri. Puntea disulfuric ce leag domeniul C a < de regiunea balama
nu este figurat 5dup -oitt, 7E@96.
sIg se gsete "n special "n form dimeric 5@8J6, iar restul ca monomer sau alt tip de polimer.
Compartimentul seric al Ig nu influenea! semnificativ concentraia Ig din secreii i invers,
Ig din secreii nu este absorbit "n circulaie.
sIg se sinteti!ea! local, "n structurile limfoide asociate mucoaselor# "n mucoasa tractului
respirator, dar mai ales cea na!al, a tractului digestiv 5"n special "n mucoasa antrului piloric i a
intestinului subire6, "n lamina propria a acinilor secretori ai glandelor salivare i mamare, "n
glandele lacrimale. In toate aceste structuri se gsesc numeroase plasmocite i precursorii lor.
Imuni!area oral stimulea! "n primul rnd, sinte!a Ig.
0tructura moleculei de sIg
1olecula de sIg este alctuit din doi monomeri de Ig, legai prin catena C 5&oining6 i o
caten suplimentar, denumit component secretoare 5C06. Formula general a sIg dimer este
5Ig6< C C0 i are greutatea molecular de ?@I >* i constanta de sedimentare 780.
Comple'ul molecular 5Ig6< C C0 este foarte re!istent la proteoli! datorit conformaiei
speciale dobndit dup legarea catenei C i a catenei C0, precum i datorit capacitii sale de a
se lega de mucinele din secreii.
Catena C este un glicopeptid de 7I%7; >* 57?; aminoaci!i6 i se sinteti!ea! "n plasmocitele
productoare de Ig. /ste bogat "n aci!i glutamic i aspartic i conine un oligo!aharid legat de
sp din po!iia 9?. Conine D%@ resturi de cistein. $anul C se leag prin puni 0%0 de regiunea
Fc a Ig1 polimeric i de sIg. Pre!ena catenei C s%a stabilit la imunoglobulinele polimerice de
la toate clasele de vertebrate, iar -.m pentru catena C s%a detectat la numeroase nevertebrate.
In comple'ele moleculare cu un grad superior de polimeri!are, numai dou molecule de Ig sau
Ig1 se leag prin intermediul catenei C, celelalte fiind legate una de alta prin puni 0%0.
Polimeri!area moleculelor de Ig "n citoplasma celulei productoare este esenial pentru
transportul lor la suprafaa mucoasei. $anul C se gsete "n citoplasma limfocitelor (, "n cursul
diferenierii spre plasmocit. proape toate limfocitele din structurile limfoide asociate
mucoaselor 5digestiv, respiratorie6, din esutul interstiial mamar, salivar i lacrimal, e'prim
lanul C intracelular. Catena C este sinteti!at i de unele celule care produc Ig+ sau Ig* din
aceste structuri, dar este degradat "n citoplasm. Plasmocitele din mduva osoas care produc
Ig sau Ig+ sunt negative pentru lanul C.
Componenta secretoare a sIg este o glicoprotein din categoria betaglobulinelor, ne"nrudit cu
imunoglobulinele, bogat "n glucide 5@,DJ6. 0ecvena catenei cuprinde DI8 de aminoaci!i,
distribuii "n trei domenii# domeniul citoplasmatic 578? aminoaci!i6, transmembranar 5<?
aminoaci!i6 i e'tracelular 5circa ;<I aminoaci!i6, la care se adaug o secven semnal de 7@
aminoaci!i, care este clivat dup sinte!.
Componenta secretoare se sinteti!ea! "n celulele epiteliale ale mucoaselor. *up prelucrarea "n
comple'ul +olgi 5unde are loc glico!ilarea6, C0 migrea! pentru a fi integrat "n plasmalema
ba!al i lateral a celulelor. 0inte!a C0 este independent de Ig. $a noul nscut, C0 se
sinteti!ea! "n sptmna a @%a 5"nainte de apariia plasmocitelor6. /ste pre!ent chiar la
persoanele "n ale cror secreii Ig lipsete.
Funciile componentei secretoare. Componenta secretoare are rol de receptor pentru moleculele
dimere i polimere de Ig i Ig1, care au legat lanul C 5receptor poli%Ig6. $egarea lanului C pare
s determine o schimbare conformaional a acestor molecule. 1oleculele de Ig secretate ca
monomeri, ca i polimerii care nu au legat lanul C nu se pot comple'a cu C0 i trec "n circulaie.
Ig dimeric trebuie s a&ung "n contact cu celulele epiteliale, pentru a fi transportat la suprafaa
mucoasei. 3eoretic, Ig polimeric poate veni "n contact cu celulele epiteliale care au lanul C0
inserat "n membran, pe una din urmtoarele dou ci#
% difu!ia liber prin esutul con&unctiv adiacent plasmocitelor din lamina propria a mucoasei,
unde are loc sinte!aK
% translocaia din circulaie la nivelul capilarelor mucoasei.
Componenta secretoare este inserat "n membrana lateroba!al a celulei epiteliale. *in aceast
po!iie, prin domeniul su e'tracelular, C0 leag dimerii de Ig care conin lanul C, printr%un
mecanism necunoscut. )na din ipote!ele privind mecanismul legrii presupune c C0 s%ar
"nfura "n &urul dimerului de Ig, e'tin!ndu%se de la o regiune balama la cealalt, mrind astfel
re!istena dimerului la proteoli!. Comple'ul format este endocitat "n ve!icule de pinocito! i
este eliberat pe faa luminal a celulelor epiteliale, "n secreia lor e'tern. )n astfel de transport
are loc "n celulele epiteliale ale mucoasei tubului digestiv, ale mucoasei bronice, la nivelul
epiteliului ve!icii biliare i al tractului biliar, al acinilor glandelor mamare, al acinilor pancreatici
i salivari. C0 leag chiar comple'ele imune care conin Ig polimeric, formate "n lamina
propria a mucoasei. cestea sunt transferate la suprafaa luminal a epiteliului prin acelai
mecanism ca i Ig polimeric. nihilarea pe aceast cale a antigenelor este foarte important "n
tractul intestinal, unde componentele antigenice alimentare i ale microbiotei pot dobndi acces
la lamina propria.

Fig.7@. -epre!entarea schematic a diferitelor trepte care se succed "n generarea sIg i Ig1
umane, pe calea transportului epitelial mediat de receptorul de poli%Ig 5pIg-6. Ig polimeric care
conine lanul C 5Ig%C6 i Ig1 pentameric 5Ig1%C6 sunt secretate de plasmocitele locale.
Componenta secretorie 5C06 este sinteti!at "n reticulul endoplasmic granular 5-/+6 al celulelor
epiteliale i se maturea! prin glico!ilare "n comple'ul +olgi. In reeaua transgolgian 53+6, este
fosforilat i este e'pus ca receptor de poli%Ig, pe membrana plasmatic ba!olateral. /ndocito!a
ligandului comple'at cu receptorul de poli%Ig, ca i a receptorului poli%Ig liber, este urmat de
transcito!a la endosomii apicali i "n final are loc clivarea receptorului poli%Ig i eliberarea
moleculei Ig "n secreii 5dup (randt!aeg i col., 7EE@6.
-olul C0 "n transportul Ig la suprafaa mucoaselor este argumentat de faptul c bolnavii cu
deficit al sinte!ei sale, nu au Ig "n secreii, dei nivelul Ig seric este normal.
3ransportul transepitelial al sIg este asociat cu o pierdere continu de receptori, care, spre
deosebire de ali receptori, dup e'ocito! la suprafaa celulei epiteliale nu sunt recirculai i nici
nu se refac prin sinte! de novo.
Funciile efectoare ale sIg Fig. 7E. -epre!entarea schematic a fenomenului de e'cludere
imun, pe care%l produc anticorpii din secreia mucoasei intestinale. Inainte de imuni!are, o
mic parte a antigenului proteic ingerat, scap digestiei intraluminale, este preluat de enterocit i
transportat "n spaiile intercelulare. *up imuni!are, anticorpii din secreia intestinal, leag
antigenul formnd comple'e g%c. $egarea antigenului la suprafaa celulelor epiteliale este
blocat. ntigenele comple'ate cu anticorpii "n "nveliul mucos, pot fi degradate de en!imele
pancreatice adsorbite la supra%faa intestinului. stfel, scade cantitatea de antigen disponibil
pentru absorbia de ctre celulele intestinale.
0tudiul funciilor efectoare ale Ig este "ngreunat de dificultile obinerii sIg "n stare pur.
Funcia biologic esenial a sIg este aprarea organismului fa de antigenele moleculare care
ar putea fi "nglobate 5prin endocito!6 la nivelul mucoaselor 5"n special cea digestiv6 i de a
asigura protecia fa de agenii patogeni care tind s ptrund de la e'terior pe calea mucoaselor
digestiv, respiratorie, genito%urinar. sIg formea! comple'e cu urmtoarele tipuri de antigeneK
% cu antigenele mole%culare adsorbite la suprafaa mucoaselor, avnd rol "n e'cluderea imun a
acestora. /'cluderea imun este o funcie ma&or a sIg, ce const "n limitarea penetrrii
materialelor antigenice prin epiteliul mu%coasei. *eoarece Ig este ine%ficient "n activarea
comple%mentului i nici nu stimulea! fagocito!a, e'cluderea imun este un mecanism, "n primul
rnd, neinflamator.
% cu antigenele celulare bacteriene, reali!nd imobi%li!area i aglutinarea acestora. stfel, este
prevenit ptrunderea lor "n organismK
% blochea! legarea virusurilor de receptorii celulelor epiteliului respirator i ale mucoasei
digestiveK
% neutrali!ea! efectul to'inelor 5botulinic, tetanic, holeric6K
% este imunoglobulina predominant "n saliv i constituie principalul mecanism de aprare "n
cavitatea oral, prin aciune sinergic cu ali factori antibacterieni 5li!o!im, lactoferin,
pero'ida! salivar i mucine6.
Pre!ena sIg "n colostru i "n lichidul amniotic sugerea! rolul su foarte important "n
conferirea imunitii pasive a noului nscut, att la om ct i la animale. -e!istena noilor
nscui, hrnii natural este net superioar comparativ cu a celor hrnii artificial.
Concentraia sIg "n colostrul uman este foarte mare "n primele <9%9@ de ore de lactaie 5;%@@
mgSml6 i diminu brusc datorit diluiei "ntr%un volum secretor mult sporit. Concentraia foarte
mare a sIg "n colostru se datorea! eliberrii unor cantiti mari "ntr%un volum mic de secreie.
+landa mamar are un numr relativ mic de celule productoare de anticorpi, deoarece nu este
stimulat antigenic. 4riginea sIg "n glanda mamar are dou surse#
% o sinte! local foarte intens "n plasmocitele din esutul con&unctiv subiacent epiteliului
acinilor glandulariK
% transportul Ig din snge.
sIg din secreia mamar, la nivelul mucoasei digestive a noului nscut, nu este transportat "n
circulaia acestuia dect "ntr%o mic msur, "n primele ore de via 5la om6 sau !eci de ore la alte
mamifere. $a unele mamifere 5ovine, bovine6, sIg din secreia lactat matern este transportat
foarte activ "n circulaia noului nscut. /fectul protector antiinfecios al sIg de origine matern
se e'ercit prin faptul c moleculele rmn legate de celulele epiteliale ale mucoasei digestive i
blochea! astfel aderena microorganismelor i a virusurilor.
1oleculele de Ig nu sunt transferate prin placent. 0ngele noului nscut nu conine Ig.
.ivelul seric al Ig caracteristic adultului, este atins
la E%78 luni.
n condiii naturale, "n tractul intestinal se sinteti!ea! Ig fa de multe antigene e'ogene. Ig
din secreia intestinal poate s treac intact prin tubul digestiv i s%i pstre!e activitatea.
Persoanele cu deficit congenital al Ig 57SI88%D886 au sensibilitate mare la infeciile mucoaselor,
dei celulele epiteliale sinteti!ea! C0. celeai persoane sunt predispuse la maladii autoimune,
deoarece, "n absena sIg, mucoasa digestiv este traversat de o mare diversitate de antigene,
care induc sinte!a unor anticorpi ce interacionea! nu numai cu antigenul e'ogen inductor, ci i
cu componente moleculare proprii.
In vivo, sIg nu activea! cascada complementului, dar moleculele agregate artificial, in vitro,
activea! calea altern.
Fig. <8.0tructura Ig1 pentameric. Catenele grele de Ig1 uman au I domenii. 1onomerii sunt
legai prin puni disulfurice "ntre domeniile Cm? i Cm9. 0unt repre!entate catenele
oligo!aharidice, ca i po!iia ipotetic a catenei C 5dup -oitt, 7E@96.
Ig1
Caracteristica struc%tural a Ig1 este pre!ena unui lan greu al i!otipului m, alctuit din ID;
aminoaci!i. Ig1 conine I grupri prostetice oligo!aharidice, care constituie 7<J din greutatea
molecular total. 0ecvena de aminoaci!i a lanului M cu specificitate antigenic m este
organi!at "n I domenii# unul variabil i 9 constante 5Cm7, 78I amino%aci!i Cm9, 777
aminoaci!i6, codificai de e'oni diferii. $ipsete regiunea balama, fiind "nlocuit cu domeniul
CM<, sensibil la aciunea protea!elor.
Ig1 se gsete sub dou forme#
% monomer, legat de membrane
% polimer, liber "n ser.
Ig1 legat de membrana unor limfocite, are "n plus o secven C44M%terminal, hidrofob,
format din 97 de aminoaci!i, care "ntrerupe transportul lanurilor m prin membran i ancorea!
molecula "n structura sa. Ig1 este molecula ma&or cu rol de receptor de antigen, pe suprafaa
limfocitelor (.
Ig1 seric are structura unui pentamer 5$< m <6, cu greutatea molecular de EI8 >*. Fiecare
pentamer conine un lan polipeptidic C, bogat "n cistein, foarte acid, cu rol "n polimeri!area
monomerilor. Cele I uniti monomere sunt ae!ate radiar, cu regiunile Fc orientate spre centru,
unite prin puni 0%0, formate "ntre domeniile CM? i prin lanul C. (raele 5Fab678 sunt orientate
spre e'terior, chiar "n unghi drept fa de discul 5Fc6I
$a microscopul electronic, pentamerul Ig1 are aspect de stea cu I brae, dispuse "n &urul discului
central. Fiecare bra are forma literei G. (raele pot lua po!iii diferite, ceea ce denot e'istena
unei !one mobile pentru fiecare subunitate. Fiecare unitate monomeric este mobil la nivelul
articulaiei "n discul central, astfel c dup legarea cu epitopii de pe o suprafa membranar,
Ig1 poate adopta configuraia asemntoare unui crab, iar regiunile multiple Fc devin accesibile
lui C7V.
Ig1 poate s e'iste "n form he'americ, de 78%<8 de ori mai eficient "n li!a mediat de
activarea C, dect "n varianta pentameric.
Balena pentamerului este teoretic 78, dar aceasta s%a determinat numai "n reacia cu haptenele
mici. In reacia cu antigenele comple'e, valena scade la I sau chiar mai puin, datorit probabil
insuficientei fle'ibiliti a moleculei. Balena Ig1 este dependent de natura ligandului.
Funciile Ig1. Ig1 este receptorul ma&or de antigen pe suprafaa limfocitelor ( mature.
Ig1 seric are funcii aglutinante, fiind de 7888 de ori mai eficient dect Ig+ "n legarea
antigenelor particulate. Ig1 repre!int I%78J din cantitatea total de anticorpi serici, cu valori
normale "ntre @9%7D8 mg la 788 ml de snge.
Ig1 activea! complementul5C6, producnd li!a antigenului celular i ingestia rapid a
comple'elor solubile. *e aceea, Ig1 este foarte eficient "n reacia de aprare fa de bacteriemii
i fa de to'ine5difteric, tetanic, botulinic, to'ina din veninul de arpe6.
Ig1 este principala opsonin imunoglobulinic a serului.
finitatea Ig1 5care semnific fora de legare dintre un epitop i un paratop6 poate s fie slab,
dar aviditatea global 5energia medie a interaciunii Ig1 cu epitopii multipli ai unui antigen6 este
foarte mare fa de antigenele comple'e i fa de celule, ambele avnd epitopi repetitivi.
Cea mai mare parte a anticorpilor Ig1 se sinteti!ea! "n stadiul timpuriu al rspunsului imun
primar fa de un antigen. Ig1 se sinteti!ea! ca re!ultat al activrii policlonale, nespecifice, a
limfocitelor (, produs de virusul /pstein%(arr la om sau de $P0 la oarece. nticorpii
sinteti!ai dup stimularea policlonal a limfocitelor, leag o varietate de antigene# virusuri,
bacterii, proto!oare, para!ii i fungi.
n plasm se gsesc anticorpi naturali sau spontani a cror sinte! are loc "n afara stimulrilor
antigenice. 3ermenul natural se folosete pentru a distinge aceste imunoglobuline, de cele care
se sinteti!ea! dup imuni!are. 1a&oritatea anticorpilor naturali aparin i!otipului Ig1. /i
reacionea! nu numai cu o diversitate de antigene nonself, ci i cu molecule self# cu hormoni
5insulina, tiroglobulina6, cu constituieni celulari 5*., mio!ina, actina, tubulina etc.6, cu
fragmentul Fc al Ig+ autolog 5F- : factorul reumatoid6.
Ig1 repre!int forma sub care se gsesc anticorpii naturali ai grupelor sanguine 5aglutininele a i
b6, precum i anticorpii fa de antigenul somatic 4 5endoto'ina6 al bacteriilor +ram negative
sau cei detectabili prin reacia Aassermann, dup infecia cu 3. pallidum.
Ig1 trece greu sau nu trece "n lichidele interstiiale i nici prin bariera placentar.
.ivelul seric al Ig1 de la adult este atins la 78 luni. Ig1 este i!otipul cel mai bine conservat "n
evoluie, fapt evideniat prin relativa constan a secvenei de aminoaci!i.
Fig. <7. 0tructura Ig/ uman. 1olecula este format din 9 domenii constante i un domeniu
variabil. /ste indicat po!iia punilor disulfurice inter% i intracatenare, precum i po!iia
catenelor oligo!aharidice. Cliva&ul en!imatic al Ig/ poate elibera fragmentele F5ab6<,
fragmentele Fc i Fc.
Ig/
*enumirea de Ig/ vine de la eritem, deoarece aceast clas de anticorpi este unul din
mediatorii reaciilor vasculare eritematoase.
Ig/ a fost i!olat i caracteri!at de Ishi!a>a 57E;;6, dintr%un mielom productor al acestui
i!otip. 1olecula de Ig/ are dou catene $ identice cu catenele $ ale celorlalte clase de imuno%
globuline i dou catene grele M cu specificitate antigenic e, fiecare cu cte II8 de aminoaci!i,
distribuii "n I domenii# 9 domenii "n regiunea constant i unul "n regiunea variabil. Catenele M
sunt reunite prin dou legturi 0%0, locali!ate "n domeniul C<.
Coninutul glucidic este de pn la 77,DJ.
Ig/ este sinteti!at "n celule din mucoasa respiratorie, gastrointestinal i "n ganglionii regionali.
n snge, Ig/ se gsete "n concentraii foarte mici 5<I8 ngSml6. .ivelul su caracteristic
adultului este atins la 78%7I ani. Ig/ nu strbate bariera placentar.
Concentraia seric a Ig/ crete "n para!ito!e i "n strile alergice. In ca!urile de astm alergic,
concentraia Ig/ a&unge la 7II8 ngSml.
Ig/ este o molecul citotrop# interacionea! in vivo prin regiunea Fc, cu receptorii specifici de
pe suprafaa mastocitelor i ba!ofilelor, dar i in vitro cu celulele aceleiai specii sau ale speciilor
"nrudite. Incl!irea serului la I;o anulea! activitatea citotrop a Ig/.
-olul fi!iologic principal al Ig/ pare a fi acela de protecie a situsurilor anatomice e'puse
traumatismelor i ptrunderii agenilor patogeni. Ig/ recrutea! factorii plasmatici i celulele
efectoare, stimulnd reacia inflamatorie acut.
Ig/ ar fi unul din efectorii mecanismelor de "ndeprtare a para!iilor intestinali. ciunea sa s%ar
e'ercita prin efectul chimiotactic po!itiv fa de eo!inofile, "n focarul de para!ito! i prin
stimularea contraciilor rapide i prelungite a musculaturii netede. Ig/ mrete permeabilitatea
vascular i permite anticorpilor serici i celulelor eo!inofile s penetre!e mucoasa i s participe
la reaciile de aprare. /o!inofilele eliberea! coninutul en!imatic al li!osomilor i produc li!a
para!itului.
Ig/ este declanatoare a reaciilor de hipersensibilitate imediat de tip anafilactic. In reaciile de
hipersensibilitate imediat, mastocitele i ba!ofilele care leag Ig/ se activea!. ctivarea ar fi
re!ultatul formrii unor puni antigenice "ntre moleculele de Ig/ adiacente, care leag un
antigen5alergen6 multivalent. 1oleculele de Ig/ conectate prin puntea antigenic generea!
semnalul activrii celulare, a crei consecin este eliberarea moleculelor vasoactive 5histamina,
serotonina, /CF, 0-06.
Fig.<<. 0tructura Ig* uman. 0chema ilustrea! po!iia punilor disulfurice inter% i
intracatenare, precum i po!iia ipotetic a catenelor oligo!aharidice.

Ig*
Ig* s%a descoperit "n 7E;I ca o protein de mielom, cu proprieti speciale, care nu are
specificitate antigenic a Ig+, Ig sau Ig1, dar precipit cu anticorpii specifici fa de catenele $
ale imunoglobulinelor i este alctuit din cele 9 catene. )lterior Ig* s%a identificat "n serul
uman normal, dar i la toate speciile de mamifere i psri.
Ig* se gsete "n snge, "n cantitate foarte mic 58,<J din cantitatea total de imunoglobuline6.
1olecula de Ig* este monomer. $anurile $ sunt "n special de tip l, iar catenele M au
specificitate antigenic d. $anul M are 9 domenii# ? "n regiunea constant i unul "n regiunea
variabil. -egiunea balama este foarte e'tins i este sensibil la aciunea protea!elor.
Funcii. proape toat cantitatea de Ig* are rol de receptor de antigen, "mpreun cu Ig1, pe
suprafaa ma&oritii limfocitelor ( mature. 1oleculele membranare au un domeniu
transmembranar i o scurt e'tensie citoplasmatic, analog formei membranare a catenei m.
Cele dou i!otipuri membranare 5d i m6 au acelai tip de caten $, iar situsul lor de legare este
identic, adic recunosc acelai epitop. .u e'ist molecule hibride mSd, deoarece cele dou catene
M nu se "mperechea!. -aportul dintre cele dou i!otipuri de pe suprafaa limfocitelor ( este
variabil i semnificaia funcional a acestui raport nu se cunoate.
Ig* scade pe suprafaa limfocitelor ( de memorie i dispare complet pe msur ce celulele se
diferenia! spre plasmocit.
Ig* seric are o concentraie de ?%98 mgSml, fiind produs de un numr mic de plasmocite splenice
i tonsilare. 0inte!a "ntr%un numr mic de celule i timpul de "n&umtire scurt 5de <,@ !ile6
e'plic nivelul seric sc!ut al Ig*. .umrul mic de plasmocite productoare de Ig* e'plic
raritatea mieloamelor productoare de Ig*. *up stimularea antigenic repetat nu se
sinteti!ea! anticorpi ai i!otipului Ig*. Ig* nu are funcie de anticorp efector. *up stimularea
limfocitelor ( care au ca receptor de suprafa molecule de Ig*, diferenierea nu urmea! o cale
din care s re!ulte celule anga&ate "n secreia de Ig*. $a pacienii cu deficit al sinte!ei de Ig, "n
glandele lacrimale, "n parotide i "n glandele na!ale, plasmocitele productoare de Ig sunt
"nlocuite cu cele productoare de Ig*, iar "n mucoasa intestinal, cu cele care sinteti!ea! Ig+ i
Ig1. 3otui, Ig* nu este o imunoglobulin caracteristic secreiilor, deoarece "n secreii nu este
mai concentrat dect "n ser.
Fig. <?. -epre!entarea grafic a distribuiei cantitative a diferitelor clase de imunoglobuline "n
umorile interne i e'terne.
I.3/-C2I).I .3I+/.%.3IC4-P

-eaciile g%c sunt consecina proprietii eseniale a imunoglobulinelor, aceea a specificitii
de legare cu determinantul antigenic care a indus sinte!a lor.
Cele mai multe date referitoare la natura interaciunii s%au obinut "n reacia dintre anticorpii
specifici fa de haptene i epitopul haptenei. Maptenele au avanta&ul c, teoretic, pre!int un
singur epitop.
-eacia g%c poate fi considerat ca prototip al interaciunilor macromoleculare, dar se
deosebete de interacia en!im%substrat prin dou caracteristici#
% reaciile g%c, in vivo, sunt totdeauna reversibile, deoarece anticorpii nu alterea! ireversibil
antigenul, aa cum o en!im modific substratul eiK
% heterogenitatea anticorpilor nu are echivalen la alte categorii de proteine.
-eaciile g%c pot fi clasificate, dup efectele pe care le produc# reacii primare, secundare i
teriare.
-eaciile primare semnific recunoaterea specific i legarea celor doi reactani. -eaciile
primare se studia! prin metoda diali!ei la echilibru, a imunofluorescenei, -I.
-eaciile secundare pot s apar in vitro, ca o consecin direct, dar nu obligatorie, a
interaciunii primare. /le se evidenia! "n timp prin fenomene de aglutinare sau de precipitare,
"n funcie de natura antigenului.
-eaciile teriare e'teriori!ea! consecinele biologice ale reaciilor primare in vivo. /le au un
caracter comple', deoarece sunt influenate de factorii organismului# de concentraia
complementului, de mediatorii eliberai de alte celule 5mastocite6, de afinitatea receptorilor de
antigen. -eaciile teriare pot fi protectoare, dac au ca efect imobili!area bacteriilor,
neutrali!area to'inelor i a virusurilor sau pot avea efecte nocive# oc anafilactic, anafila'ie
local, hemoli! intravascular.
(a!ele moleculare ale interaciunii g%c
Interaciunile g%c, in vivo sunt totdeauna reversibile. Factorii care condiionea! interaciunea
g%c sunt#
% complementaritatea structural dintre determinantul antigenic i situsul de combinare al
anticorpului. cesta este factorul e'clusiv al specificitii reaciei. Complementaritatea
structural presupune adaptarea conformaional a celor dou grupri reactante i a fost gndit
"n termeni structurali, pe principiul cheie%broascK
% complementaritatea electrochimic a gruprilor reactante este consecina complementaritii
structurale i semnific intrarea "n aciune a unor fore intermoleculare care stabili!ea! i
consolidea! interaciunea celor dou grupri. Formarea legturilor intermoleculare necesit
e'istena unor grupri atomice suficient de apropiate pe cele dou molecule. *istana dintre ele
este invers proporional gradului de complementaritate.
*ei complementaritatea structural strict nu este obligatorie, o potrivire spaial ct mai "nalt
este mai favorabil interaciunii. /a se e'prim prin congruena suprafeelor de contact care
furni!ea! fore de atracie intermolecular ce stabili!ea! comple'ul.
$a interaciunea g%c particip urmtoarele tipuri de legturi necovalente# legturile de M,
forele electrostatice, legturi van der Aaals i legturi hidrofobe. 3oate sunt fore nespecifice cu
valoare mic i natura lor face ca reacia s fie reversibil.
$egturile de M se formea! cnd doi atomi au "n comun un nucleu atomic de M 5un proton6.
Protonul comun se gsete "ntre doi atomi de . sau de 4 sau "ntre unul de . i unul de 4.
.ucleul de M este legat covalent de unul dintre cei doi atomi 5de . sau de 46. $egtura de M are
energia de legare de ?%D >calSmol.
Fig. <9. Forele intermoleculare implicate "n formarea comple'ului g%c. ciunea acestor
fore necesit un contact strns "ntre cele dou grupri reactante. $egturile de M re!ult prin
formarea unei puni de M "ntre doi atomi apropiai. Forele electrostatice se datorea! atraciei
grupelor ionice cu sarcini opuse situate la periferia celor dou lanuri proteice. Forele Ban der
Aaals re!ult prin interaciunea "ntre diferii nori electronici, repre!entai sub forma dipolilor
oscilani. $egturile hidrofobe, care pot contribui cu &umtate din fora de legare g%c, sunt
produse prin asociaia gruprilor nepolare i hidrofobe, de unde moleculele de ap sunt e'cluse.
*istana optim "ntre gruprile reactive varia! cu tipul de legtur.
Forele electrostatice 5coulombiene sau ionice6 sunt re!ultatul atraciei dintre atomi sau dintre
grupe de atomi cu sarcin electric opus, situate pe cele dou grupri reactante# de e'emplu,
"ntre un cation 5.aQ6 i un anion 5Cl%6 sau "ntre C44% i .M?Q. /nergia de legare a acestor fore
este semnificativ la distane foarte mici 5sub 788 o6 dintre gruprile reactante. Cu'tapunerea
e'act a ionilor favori!ea! ac%iunea acestor fore. /nergia de legare este de I >calSmol i
varia! invers proporional cu ptratul distanei dintre cele dou grupri reactante 57Sd<6.
$egturile van der Aaals, cele mai slabe fore de interaciune, sunt active pe distane foarte mici
dintre gruprile reactante. /nergia de legare este de 7%< >calSmol. $egturile van der Aaals nu se
ba!ea! pe o separare permanent a sarcinilor electrice, ci pe fluctuaii ale acestora, induse de
apropierea moleculelor. $a o distan intermolecular limit se formea! cmpuri electrice
instantanee, cu efect polari!ant asupra moleculelor "nvecinate. Intre atomii suficient de apropiai,
apare o for de atracie reciproc indus de sarcina dipol fluctuant, pe care un dipol o induce "n
dipolul "nvecinat. ceste fore se mai numesc i fore de dispersie. Intensitatea lor depinde de
distana dintre gruprile implicate i este invers proporional cu puterea a D%a a distanei.
Baloarea lor este optim la 7%< W.
$egturile hidrofobe 5sau apolare6 apar "ntre grupri nepolare 5neioni!ate6 "n soluii apoase i
sunt consecina tendinei de e'cludere a reelei ordonate de molecule de ap, dintre molecula de
antigen i cea de anticorp. ceste legturi sunt favori!ate de aminoaci!ii cu grupri apolare, care
au tendina de asociere, diminund numrul moleculelor de ap din vecintatea lor. Prin
eliminarea moleculelor de ap dintre gruprile reactante, distana dintre situsurile active scade
foarte mult i crete valoarea forelor stabili!atoare.
Complementaritatea spaial sau forele intermoleculare nu sunt, fiecare "n parte, suficiente
pentru a forma legturi stabile. Pentru stabilitatea interaciunii g%c sunt necesare ambele
condiii. Cu ct energia de legare a reactanilor este mai mare, cu att comple'ele g%c sunt
mai stabile.
Interaciunea gruprilor reactante ale antigenului i anticorpului este definit de doi parametri#
afinitatea i aviditatea anticorpilor.
Fig.<I. 1surarea afinitii anticorpilor prin diali!a la echilibru. Interaciunea g%c este
reversibil. In interiorul sacului de diali!, haptena este parial sub form liber i parial legat
cu anticorpii, "n funcie de afinitatea anticorpilor. Prin membrana sacului de diali! poate difu!a
numai haptena liber i con%centraia sa e'tern va egala concentraia haptenei libere din
interiorul sacului. 1su%rarea concentraiei haptenei "n sacul de diali! permite calculul cantitii
de hapten legat de anticorpi. -e"noirea constant a tamponului duce la disocierea total i la
pierderea haptenei din sacul de diali!, ceea ce denot natura reversibil a legturii g%c 5dup
-oitt, 7EED6.
finitatea anticorpilor msoar fora de legare dintre un determinant antigenic i situsul
complementar de legare al unui anticorp specific. finitatea este re!ultanta forelor de atracie i
de respingere, care media! interaciunea celor doi reactani. Fora acestor interaciuni se
msoar "n reacia dintre un antigen monovalent 5a unei haptene6 cu anticorpii specifici. 4
interaciune cu afinitate "nalt presupune structuri complementare perfecte, "n timp ce
complementaritatea imperfect a gruprilor reactante determin o afinitate sc!ut, deoarece
forele de atracie sunt active numai pe distane foarte mici i sunt diminuate de forele de
respingere.
1etoda de msurare a afinitii anticorpilor este diali!a la echilibru. 1etoda se ba!ea! pe
proprietatea haptenelor mici, monovalente 5care nu dau reacii de precipitare cu anticorpii
specifici6, de a traversa membrana de diali!, impermeabil pentru anticorpi, ca i pentru
comple'ele hapten%anticorpi.
0oluia concentrat de anticorpi se reparti!ea! "ntr%un sac de diali! i se imersea! "ntr%un
volum cunoscut de soluie tampon, la pM D,9, ce conine o concentraie cunoscut a haptenei.
Maptena liber difu!ea! prin membran, "n compartimentul cu anticorpi i se combin parial cu
acetia. $a echilibru, se msoar concentraia haptenei libere la e'terior, egal cu concentraia
haptenei libere din interior. Concentraia total a haptenei "n sacul de diali! este mai mare,
deoarece o proporie a moleculelor sale este legat de anticorpi.
*iferena dintre concentraia iniial i cea final a haptenei, "n compartimentul e'terior, msoar
afinitatea ei de legare cu anticorpii specifici, "n condiiile unui e'ces de molecule haptenice, care
favori!ea! disocierea comple'elor antigen%anticorp.
viditatea este un parametru al interaciunii g%c, care re!ult din multivalena antigenului.
Cele mai multe antigene posed mai mult dect un determinant antigenic. *e e'emplu, celulele
bacteriene sau virionii, dar i poli!aharidele, au pe suprafa un numr mare de determinani
antigenici repetitivi. ntigenele proteice au totdeauna determinani antigenici multipli, dar
diferii.
ntigenele multivalente leag un numr echivalent de molecule de anticorpi. /nergia total de
legare a epitopilor multipli ai unui antigen, cu situsurile anticorpilor specifici este mult
superioar comparativ cu energia separat a fiecrei interaciuni dintre situsul de combinare i
epitop. viditatea caracteri!ea! energia medie de legare a unui antigen multivalent cu anticorpii
specifici i msoar fora re!ultant a afinitii dintre epitopii multipli ai unui antigen i paratopii
complementari. Comple'ele g%c formate de antigenele multivalente sunt stabile, disocierea
lor fiind dificil, deoarece este necesar ruperea tuturor legturilor e'istente.
finitatea furni!ea! date cu privire la natura fi!ico%chimic a reaciei g%c, iar aviditatea este
semnificativ pentru antigenele naturale multivalente.
finitatea i aviditatea condiionea! proprietile fi!iologice ale anticorpilor. Cei cu afinitate
mare sunt mai eficieni "n reaciile biologice# "n protecia antibacterian i antiviral, "n reacia de
precipitare in vitro.
Comple'ele g%c formate de anticorpi cu afinitate mic, persist "n circulaie i se depun pe
membrana ba!al a glomerulilor renali. Comple'ele formate de anticorpii cu afinitate mare se
elimin rapid din circulaie, fr efecte defavorabile asupra funciei renale.
Interaciunea g%c este caracteri!at permanent prin formarea i anularea diferitelor tipuri de
legturi intermoleculare. In vivo, probabil toate reaciile g%c sunt reversibile, dar reaciile
secundare, in vitro 5aglutinarea, precipitarea6, "n condiiile echilibrului reactanilor, sunt
ireversibile.

(,/$/ 14$/C)$-/ $/ -/C32II$4- I1)./ .C-)CIN3/

3rstura dominant a reaciilor g%c este specificitatea, derivat din "nsi caracterul
rspunsului imun. In general, anticorpii reacionea! numai cu antigenul homolog, adic
antigenul inductor al sinte!ei lor, dar e'ist i e'cepii, cnd anticorpii unui ser imun
reacionea! i cu antigene heterologe, adic altele dect cel folosit la imuni!are, dar "nrudite
chimic cu acesta.
1olecula de imunoglobulin, cu o structur tridimensional unic, poate s lege un numr de
determinani antigenici diferii, similari ca structur chimic cu antigenul inductor sau cu o
structur chimic distinct, dac epitopul su se potrivete spaial, cel puin cu o !on limitat a
situsului de combinare al anticorpului.
/nergia interaciunii anticorpului cu antigenele heterologe este totdeauna mai mic. Posibilitatea
ca o molecul de anticorp s interacione!e cu antigene heterologe st la ba!a multispecificitii
imunoglobulinelor sub aspect molecular i a reaciilor "ncruciate sub aspect serologic.
*in punct de vedere molecular, posibilitatea legrii unor epitopi diferii, cu un anticorp unic "n
ceea ce privete situsul su de combinare, se e'plic prin faptul c la nivelul subunitilor sale
structurale, se leag epitopi diferii, cu dimensiuni mai mici i configuraie complementar
acestora.
Capacitatea unui situs de combinare al unei molecule de anticorp, de a lega dou antigene
diferite, corespunde reactivitii serologice "ncruciate adevrate. $egarea epitopilor heterologi
se face totdeauna cu afinitate mai mic. Pentru antigenele proteice, reactivitatea "ncruciat este
determinat de e'istena unor epitopi asemntori din punct de vedere spaial, cu mici diferene
ale secvenei de aminoaci!i, care induc uoare modificri ale epitopilor. /sena reactivitii
"ncruciate adevrate este c situsul moleculei de anticorp leag epitopi diferii.
4 alt cau! de ordin molecular a reaciilor "ncruciate o constituie heterogenitatea configuraiei
spaiale a situsului de combinare al moleculelor de anticorpi ale unui ser imun. Meterogenitatea
anticorpilor este consecina faptului c nu e'ist nici un antigen care s aib un singur epitop.
Cea mai simpl hapten poate induce sinte!a ctorva specificiti de combinare a anticorpilor.
Meterogenitatea specificitii de combinare a anticorpilor unui ser imun, mrete ansa unei
reacii cu antigene heterologe.
*in punct de vedere serologic, capacitatea anticorpilor unui ser imun, cu diferite specificiti de
legare, de a reaciona imunologic cu antigene heterologe se numete reactivitate "ncruciat de
tip II i reflect capacitatea unei subpopulaii a anticorpilor serici de a lega un antigen heterolog.
/'emple de reacii imune "ncruciate
-eaciile imune "ncruciate au fost iniial detectate pentru serurile imune fa de celulele
bacteriene, datorit comple'itii antigenice a acestora. 4rice celul bacterian conine un numr
mare de antigene distincte 5flagelare, somatice, capsulare, piliare, fimbriale, etc.6. 0erul imun
specific conine anticorpi 5"n diferite proporii6 fa de toate categoriile de antigene celulare,
unele fiind comune mai multor linii bacteriene.
$a rndul lor, moleculele mari conin numeroi determinani antigenici, unii dintre ei putnd fi
comuni moleculelor omologe ale diferitelor specii.
-eaciile "ncruciate sunt mai frecvente pentru antigenele care au epitopi de natur glucidic,
deoarece glucidele reali!ea! polimeri cu configuraii spaiale limitate ca diversitate.
ntigenele heterofile de tip Forssman, de natur poli!aharidic, cu o larg distribuie "n lumea
vie 5om, animale, plante, microorganisme6, se caracteri!ea! prin capacitatea lor de a reaciona
cu un ser imun specific fa de unul din antigenele grupului.
ntigenele proteice din surse ta'onomice "nrudite, dau frecvent reacii "ncruciate. *e e'emplu,
antiserul fa de albumina de ou de gin, precipit albumina din oul de raK albumina seric
bovin i cea eVuin sau fibrinogenul uman i cel bovin reacionea! "ncruciat cu serul imun
obinut fa de una din aceste proteine. nticorpii anti%Mbg de cal, sinteti!ai de iepure,
reacionea! nu numai cu antigenul specific, dar i cu Mbg a unor specii "nrudite# !ebra, vaca,
porcul, "ns reacionea! foarte puin cu Mbg de ro!toare, de psri, de amfibieni.
-eacia g%c a fost un instrument util pentru determinarea diferenelor structurale dintre
proteinele omologe, care constau "n secvena aminoaci!ilor. Cu ct dou specii de organisme
sunt mai apropiate filogenetic, cu att proteinele lor omologe sunt mai asemntoare i dau
reacii "ncruciate mai intense.
Capacitatea antigenelor distincte, dar "nrudite chimic, de a induce sinte!a anticorpilor care
reacionea! "ncruciat, a creat complicaii "n tratamentul bolnavilor cu diabet insulino%
dependent. Insulina de origine animal 5porcin, bovin, ovin6, asemntoare cu cea uman, a
determinat la unii pacieni aflai sub tratament de lung durat, sinte!a anticorpilor anti%insulin,
datorit micilor deosebiri ale secvenei aminoaci!ilor din po!iiile @, E, 78. nticorpii specifici
fa de insulina unei specii, reacionea! cu insulina celorlalte specii. @ E
78
bovin la 0er Bal
Insulina oaie la +l= Bal
cal 3hr +l= Ileu
porc 3hr 0er Ileu
lt complicaie a derivat din utili!area preparatelor de insulin, contaminate cu proinsulin.
Insulina este sinteti!at "n celulele ( ale insulelor $angerhans, ca preproinsulin, care se
deosebete de proinsulin printr%o secven de <8 de aminoaci!i la captul .. *up scindarea
acestei secvene rmne proinsulina, la care aminoacidul 7 din catena i aminoacidul ?8 din
catena (, sunt legai prin catena C 5?? aminoaci!i6. Peptidul C are rol "n formarea punilor 0%0
"ntre catenele 5<7 aminoaci!i6 i ( 5?8 aminoaci!i6.
In&ectarea preparatelor de proinsulin determin formarea autoanticorpilor anti%insulin.
/liberarea proinsulinei "n organism prin li!a celulelor insulare ( are acelai efect.
-eaciile imune "ncruciate reciproce sunt frecvente, dar nu obligatorii. *e e'emplu, serul imun
de iepure anti%albumin seric bovin precipit ovalbumina, dar reacia reciproc nu are loc.
-eacii "ncruciate "ntre antigene microbiene i tisulare. 0erul imun anti%poli!aharid capsular de
0tr. pneumoniae aglutinea! eritrocitele umane de grup 5a cror specificitate antigenic este
conferit de .%acetil%galacto!amin6, iar serul imun anti /. coli aglutinea! eritrocitele umane de
grup ( 5a cror specificitate antigenic este conferit de galacto!6.
0erurile imune de la pacienii cu maladii infecioase reacionea! cu antigenul microbian
omolog, dar uneori, i cu antigene ale ga!dei. 4 astfel de reacie este foarte interesant, deoarece
poate sta la originea intoleranei fa de self, dup un proces infecios. )n e'emplu este ca!ul
anticorpilor ce apar la pacienii infectai cu 3. pallidum, care se combin cu cardiolipina.
nticorpi reactivi fa de cardiolipin se gsesc de asemenea, "n serul pacienilor infectai cu 1.
leprae i la cei cu lupus eritematos sistemic. Cardiolipina liber "n circulaie nu este imunogen,
dar devine imunogen dup asocierea cu "nveliul e'tern de 3. pallidum, ceea ce e'plic sinte!a
anticorpilor la cei infectai, dar lipsete "n celulele de 1. leprae.
-eactivitatea "ncruciat a stat la ba!a e'plicaiei reaciilor autoimune care se produc "ntre
antigene ale muchiului cardiac sau antigene valvulare i anticorpii anti%protein 1 de 0tr.
haemoliticus.
0I03/1)$ I1).I3-

/'istena tuturor organismelor vii este condiionat de activitatea unor mecanisme de re!isten
i de imunitate, capabile s prote&e!e individualitatea lor chimic, prin mecanisme de
recunoatere i difereniere a substanelor proprii 5self6 de cele strine 5nonself6. In mod normal,
aceste mecanisme sunt perfect tolerante fa de moleculele self, dar se activea! i reacionea!
mai mult sau mai puin viguros pentru a "ndeprta, a neutrali!a sau a distruge substanele nonself.
1ecanismele de re!isten i imunitate sunt pre!ente pe toat scara evolutiv a organismelor,
"ncepnd cu bacteriile i se comple'ea! "n evoluie.
Celulele bacteriene posed mecanisme de protecie a individualitii genetice, repre!entate de#
% fenomenele de restricie mediate de pre!ena unor sisteme en!imatice specifice 5en!ime de
restricie6, care recunosc moleculele strine de *., le clivea! la nivelul unor situsuri
specifice, re!ultnd fragmente mai mici, sensibile la aciunea e'o% i endonuclea!elorK
% fenomenele de reparaie genetic dependente de activitatea unor sisteme en!imatice care
recunosc modificrile *. induse de mutaii sau de lipsa de fidelitate a mecanismelor de
replicare, transcriere i traducere genetic, corectndu%le fie complet 5sistemele error free6 sau
minimali!nd erorile "n ca!ul sistemelor reparatorii predispuse la erori 5error prone s=stems6.
$a plantele superioare, mi&loacele de aprare specific, aparent sunt absente, dar e'ist o gam
larg de modaliti de aprare nespecific#
% continuitatea i integritatea esuturilor epidermice, acoperite sau impregnate cu substane
impermeabile pentru virusuri i microorganismeK
% re!istena fi!iologic conferit de coninutul "nalt de !aharuri reductoare, pre!ena taninurilor,
a diferiilor aci!i organici, a pseudoanticorpilor cu activitate hemaglutinant "n sucurile vegetale.
$a proto!oare, procesele de recunoatere asigur selecia hranei, identificarea partenerilor pentru
con&ugare la parameci, iar la cele para!ite, procesele de recunoatere media! interaciunea cu
ga!da.
1/C.I01/ */ PL--/
$ ./B/-3/(-3/

*ei nu au sistem limfoid, nevertebratele recunosc i rspund la substanele nonself, la fel de
eficient ca i vertebratele. $a ele funcionea! o diversitate de mecanisme, unele fiind
inductibile. -spunsul este de scurt durat i nu are specificitate fa de agentul infecios
patogen. -spunsul imun al nevertebratelor se aseamn calitativ cu cel "nscut al vertebratelor
mediat de celulele fagocitare i de moleculele neimunoglobulinice.
$a nevertebrate, aprarea organismului este asigurat de bariere fi!ico%chimice comple'e#
secreia mucoas care acoper corpul celenteratelor, anelidelor, molutelor i protocordatelor,
omoar potenialii patogeni. /'oscheletul dur al celenteratelor, molutelor, artropodelor,
echinodermelor i protocordatelor, formea! o barier protectoare eficace fa de agenii
infecioi. 1a&oritatea nevertebratelor superioare au sistem circulator cu celule albe, denumite
hemocite sau celomocite, "n funcie de natura cavitii corpului. $ipsesc hematiile.
n mediul intern al nevertebratelor se gsesc fagocite, factori antimicrobieni constitutivi i
inductibili cu efect neutrali!ant i litic, factori de coagulare a macromoleculelor strine. 3oate
nevertebratele, chiar cele care nu au caviti ale corpului 5spongieri, anemone, viermi lai6, au
fagocite, uneori de mai multe tipuri. Ca i la vertebrate, fagocitele sunt efectorii rspunsului
inflamator, sinteti!ea! en!ime li!osomale i posed mecanisme citocide dependente de
supero'id.
-eaciile de aprare 5repararea tisular, fagocito!a, reacia de "ncapsulare6sunt mediate de
fagocite i de celulele hemostatice. Ingestia microorganismelor invadatoare este re!ultatul
aciunii fagocitelor, iar un numr mare de microorganisme i de meta!oare para!ite este
"ncapsulat de celulele hemostatice i de tip fagocitar. /ndopara!itul care ptrunde "n organismul
nevertebratelor este fagocitat, sau dac are dimensiuni prea mari, este "ncapsulat. Incapsularea
este re!ultatul unei fagocito!e fruste. deseori, endopara!itul "ncapsulat, este omort sub
aciunea intermediarilor to'ici ai unei cascade en!imatice.
$a nevertebrate lipsesc limfocitele i moleculele de imunoglobuline, dar acestea sunt compensate
de o varietate de factori umorali de aprare# aglutinine, li!o!im, bactericidine, en!ime
li!osomale, factori de imobili!are. $a insecte s%au detectat peste 7I tipuri de proteine
antibacteriene inductibile "n cteva ore dup in&ectarea unui antigen.
.evertebratele nu au proteinele cascadei complementare, dar viermii, insectele, crustaceii conin
sistemul profenolo'ida!ei. Componentele acestui sistem sunt activate de o serie de en!ime. $a
captul cascadei de activare se formea! en!ima activ fenolo'ida!a, cu rol esenial "n
"ndeprtarea substanelor nonself. Fig.<;. )n mecanism posibil de activare a profenolo'ida!ei la
fenolo'ida!, la artropode. ctivarea este stimulat de le!iunile tisulare, de infecia cu
microorganisme, de schimbri ale concentraiei ionilor de Ca<Q i ale valorii pM, care pot duce la
coagularea plasmei i generarea factorilor care media! evenimentele ulterioare ale imunitii
5dup -oitt, 7EED6.
Fagocito!a este foarte activ i este stimulat de aglutininele i bactericidinele cu rol de
opsonine. *in punct de vedere funcional, aglutininele i bactericidinele sunt similare
anticorpilor. cestea sunt lectine, cu rolul de a lega componenta glucidic a glicoproteinelor de
pe suprafaa celulelor nonself, re!ultatul fiind aglutinarea.
$ectinele sunt molecule care au aprut timpuriu "n evoluie i sunt ubicvitare# se gsesc la
bacterii, plante, nevertebrate i vertebrate. /le tapetea! microorganismele invadatoare i au rolul
de a le imobili!a, dar au i rol opsoni!ant, uurnd fagocito!a. In funcie de specificitatea lor de
legare cu glucidele, lectinele sunt foarte diferite.
n corpul gras al insectelor superioare s%au caracteri!at circa 788 de peptide antimicrobiene, a
cror sinte! rapid este indus de infecie. *in punct de vedere structural sunt de dou tipuri#
% peptide ciclice, care conin puni 0%0 5de e'emplu, drosm=cina6, active fa de bacteriile +ram
po!itive i fa de fungiK
% peptide lineare 5cecropine bogate "n +l= i Pro6, active fa de bacteriile +ram negative.
Componentele celulare i humorale cu funcii protectoare media! reacii de aprare nespecifice
5"nscute6, fr rspuns accelerat la stimularea antigenic secundar.

4-+.I,-/ 0I03/1)$)I I1).I3-
$ B/-3/(-3/

$a vertebrate, aprarea este asigurat de mecanisme complicate celulare i humorale, de
re!isten i imunitate. Funcia esenial a sistemelor de aprare este protecia fa de agenii
patogeni invadatori. Interaciunea permanent cu microorganismele are un rol hotrtor "n
dobndirea comple'itii structurale i funcionale a sistemului imunitar. *ovada o constituie
faptul c la animalele germ%free 5a'enice6, numrul limfocitelor ( i titrul anticorpilor serici
naturali sunt de I%78 ori mai mici dect la organismele convenionale. /voluia a generat tipuri
celulare speciali!ate, tot mai eficiente funcional, care neutrali!ea!, sechestrea!, omoar sau
"ndeprtea! agenii infecioi.
$a vertebrate, reaciile de aprare sunt re!ultatul aciunii unor factori humorali nespecifici
5complement, substane bactericide6 i specifici 5anticorpi6 i a unor populaii de celule
speciali!ate, cu aciune nespecific 5fagocite6 sau specific 5limfocite6.
*in punct de vedere structural, "n concepia modern, sistemul imunitar al organismelor
superioare este considerat ca un organ difu! sui%generis, alctuit dintr%un numr foarte mare de
molecule i celule, reunite "ntr%o reea de interaciuni comple'e, a crei funcie este asigurarea
integritii i individualitii structurale a organismului.
n concepia restrictiv a lui ..H. Cerne, sistemul imunitar este repre!entat "n e'clusivitate de
limfocite, iar "ntr%o accepiune mai larg, pe lng limfocite, "n alctuirea sistemului imunitar
intr o serie de celule accesorii cu rol esenial "n declanarea rspunsului imun# macrofagele i o
serie de celule "nrudite5celulele $agerhans din tegument, celulele dendritice i cele interdigitate6.
0e aprecia! c numrul limfocitelor, la adultul normal, este de 787<, iar al moleculelor de
imunoglobuline, de ordinul a 78<8. Impreun, aceste componente formea! organul difu!, cu
greutatea de circa E78 g 57%<J din greutatea corpului6, a crui e'isten este adeseori ignorat,
datorit caracterului sau difu!, "n tot organismul. Celulele i moleculele sistemului imunitar sunt
pre!ente "n toate esuturile, dar "n unele organe 5splin, ganglioni limfatici, plci Pe=er,
amigdale, timus6, componentele celulare au o densitate ma'im.
0istemul imunitar este unul din cele mai comple'e ale organismului. Comple'itatea lui deriv
din structura de reea complicat de comunicaii intercelulare, din ubicvitatea sa "n organism i
din efectele multiple pe care le determin un numr mic de categorii celulare. 0istemul imunitar
este considerat un adevrat creier mobil.
*in punct de vedere structural i funcional, sistemul de aprare al organismelor superioare
pre!int numeroase dualiti#
% e'istena unui compartiment al re!istenei nespecifice i neadap%
tative 5"nscut6 i a unui compartiment cu aciune specific i adaptativ 5sistemul imunitar6K
% pre!ena a dou populaii "nclinate de limfocite 53 i (6, care media! imunitatea celular i
respectiv humoralK
% activitatea limfocitelor este modulat fie stimulator, fie inhibitor, sub aciunea unor celule i a
unor factori humoraliK
% e'istena organelor limfoide centrale 5primare6 i periferice 5secundare6K
% e'istena unui rspuns imun primar i a unui rspuns imun secundarK
% dualitatea structural 5dou perechi de catene polipeptidice6 i funcional 5bivalena6 a
moleculei de anticorpK
% comportamentul dublu al moleculei de anticorp# molecula de anti%
corp recunoate epitopul specific i la rndul ei este recunoscut de molecule cu rol receptor.
.umrul celulelor sistemului imunitar 5cu un ordin de mrime superior neuronilor6 i al
moleculelor sale nu reflect fidel potenialul de aprare a organismului, deoarece "n cursul
rspunsului imun are loc proliferarea i amplificarea numeric a limfocitelor, precum i a
potenialului de biosinte!. $a aceasta se adaug o rat "nalt de re"noire i refacere a re!ervelor
sale celulare.
$a om se produc !ilnic un miliard de limfocite ce trec "n circulaie. Circulnd i recirculnd prin
reeaua vaselor sanguine i limfatice, celulele i moleculele sistemului imunitar asigur
supravegherea organismului, recunoaterea moleculelor i a celulelor nonself, pentru a le
elimina.
$imfocitele
0istemul imunitar este repre!entat de esuturi derivate din me!oderm, a cror principal
component celular este limfocitul. *e aici deriv denumirea de sistem limfoid. In ultimul timp
se folosete denumirea de limfon, care semnific totalitatea organelor limfoide primare i
secundare, precum i celulele componente cu funcia de a recunoate antigenul.
$imfocitele sunt celule care "n cursul elaborrii rspunsului imun, recunosc specific antigenul i
de aceea se mai numesc imunocite. *e aici deriv denumirea de sistem imunocitar, echivalent
celei de sistem limfoid. 3oate celulele acestui sistem poart pe suprafaa lor, molecule cu rol
receptor, capabile s recunoasc specific determinanii antigenici strini.
0istemul imunitar funcionea! pe ba!a interaciunii dintre semnal 5antigen6 i receptorul specific
limfocitar preformat.
n concepia modern, limfocitul este celula central a sistemului imunitar. /a nu este celula cap
de serie aa cum o considerau vechii histologi, ci pre!int o e'traordinar capacitate de
reactivitate i difereniere.
.umrul limfocitelor.
Copiii au un numr mai mare de limfocite i de aceea vrsta trebuie considerat ca un parametru
fi!iologic de variaie, "n evaluarea numeric a acestor celule. /le repre!int <I%??J din totalul
leucocitelor, adic circa <788 celuleSmm? de snge. Balori mai mici de 7I88 limfociteSmm?
semnific starea de limfocitopenie i cel mai adesea semnific un deficit numeric al limfocitelor
3.
Pn "n anii I8, limfocitele erau distinse numai dup dimensiuni# mari, mi&locii i mici. Cele
mai multe limfocite circulante au dimensiuni mici# D%78 Um diametru. $a microscopul optic, pe
frotiul colorat 1a= +runFald +iemsa, limfocitele se disting de celelalte dup dimensiuni, sunt
agranulare i au cel mai mare raport nucleocitoplasmatic. $imfocitele mari au un raport
nucleocitoplasmatic mai mic i "n citoplasm se gsesc granulaii a!urofile. 0e numesc limfocite
granulare mari 5$+$6. In vitro, limfocitele sunt neaderente i nu fagocitea!.
st!i, Imunologia are la ba! conceptul unei heterogeniti funcionale nelimitate a limfocitelor,
care deriv din diversitatea specificitii receptorilor suprafeei lor.
Populaia de limfocite care are receptori identici de antigen i recunoate un singur epitop 5sau
civa "nrudii6 formea! o clon. 3oate celulele unei clone sunt descendente ale unei singure
celule%mam. In consecin, "n organism sunt tot attea clone de limfocite, cte tipuri de
determinani antigenici e'ist 5teoretic6 "n natur. Corespondena complementaritii spaiale
dintre receptorii limfocitari de antigene i epitopii antigenici asigur posibilitatea elaborrii unui
rspuns imun specific, dup contactul limfocitelor cu oricare dintre epitopi.
Caracteri!area funcional a limfocitelor este re!ultatul cercetrilor "ntreprinse dup anul 7E;8.
n raport cu organul limfoid primar "n care se produce diferenierea i maturarea, -oitt i col.
57E;;6 au "mprit limfocitele "n dou categorii distincteK
% limfocite 3, care se diferenia! i se maturea! "n timusK
% limfocite (, care se diferenia! i se maturea! "n bursa lui Fabricius la psri i "n
echivalenii ei funcionali, la mamifere.
n funcie de capacitatea lor de a interaciona cu antigenul specific, limfocitele sunt#
% incompetente 5imature6, cele care nu recunosc antigenulK
% competente 5mature6, cele care recunosc antigenul specific.
0tarea de competen este condiionat de pre!ena receptorilor prin intermediul crora
antigenele sunt recunoscute. Pe suprafaa unei celule pot fi pn la 788 888 de molecule
receptoare identice, care ateapt "ntlnirea cu substanele nonself corespun!toare.
*up ce limfocitul i%a dobndit competena "n unul din organele limfoide primare, poate s
rmn "n repaus, dac organismul nu a recepionat mesa&ul antigenic corespun!tor. ceste
limfocite sunt neanga&ate 5neinformate sau naive6. Cele care au venit "n contact cu antigenul
specific sunt limfocite anga&ate 5informate6. /le constituie substratul material al memoriei
imunologice i ori de cte ori se vor re"ntlni cu antigenul, vor produce un rspuns imun rapid i
amplu.
*up durata vieii, limfocitele sunt#
% cu via scurt 5efectoare ale rspunsului imun6K
% cu via lung 5de memorie6. /le recircul "n organism perioade "ndelungate 5de ordinul
anilor6. $a om, limfocitele de memorie ar supravieui circa 78 ani, fr s se divid.
n raport cu funcia pe care o "ndeplinesc, se disting urmtoarele categorii de limfocite#
% efectoare, cele care direct sau indirect, prin molecule efectoare, neutrali!ea! antigenulK
% reglatoare, cele care rali!ea! echilibrul optim al rspunsului imun.
$imfocitele (
$imfocitele ( repre!int I%7IJ din totalul limfocitelor circulante i constituie o divi!iune
funcional ma&or a populaiei limfocitare. Impreun cu descendenii lor difereniai
5limfoblastul, plasmocitul6, limfocitele ( sinteti!ea! anticorpi, efectorii rspunsului imun
mediat humoral 5-I1M6.
$imfocitul ( imunocompetent 5matur, neanga&at6 sinteti!ea! cantiti mici de molecule ale unui
i!otip de imunoglobuline, care rmn legate de membrana limfocitului, avnd rol de receptori de
antigen, adevrate antene de detectare a antigenului specific.
0ub aspectul specificitii de legare a antigenului, fiecare organism posed milioane de clone de
limfocite (, adic mici populaii celulare identice, descendente din aceiai celul mam, care
recunosc i leag acelai antigen i produc anticorpi cu aceiai configuraie spaial a situsului de
combinare.
*up activare, toi descendenii limfocitului ( sinteti!ea! imunoglobuline i le secret ca
anticorpi, cu aceiai specificitate de legare pe care a avut%o receptorul.
-eceptorul de antigen al limfocitelor (. 1a&oritatea limfocitelor ( umane din sngele periferic
e'prim dou i!otipuri de imunoglobuline pe suprafaa lor# Ig1 i Ig* sau numai Ig*. 0itusurile
de legare ale celor dou i!otipuri sunt identice. .umai 78J dintre limfocitele ( au pe suprafaa
lor, ca receptor de antigen, molecule de Ig+, Ig sau Ig/. Cele care au ca receptor molecule de
Ig, sunt locali!ate "n esutul limfoid asociat mucoaselor.
1oleculele receptoare de imunoglobulin sunt inclavate cu captul
C%terminal "n membran. Intre Ig1 legat de membran 5Ig1m6, cu funcia de receptor de
antigen i Ig1 seric 5Ig1s6, sunt dou deosebiri ma&ore#
% Ig1m conine o secven C%terminal hidrofob, prin care se ancorea! "n membrana
limfocitelor mature neanga&ate, care nu au venit "n contact cu antigenulK
% Ig1m este monomer, iar Ig1 seric este pentamer.
0ecvena C%terminal a Ig1m cuprinde <I de aminoaci!i hidrofobi ce formea! domeniul
transmembranar, urmat de o secven cationic $=s%Bal%$=s. Ca la toate proteinele ancorate "n
membran, acest domeniu formea! un P%heli', cu o lungime suficient pentru a strbate
membrana. Fiind hidrofob, secvena de aminoaci!i are interaciuni strnse cu lipidele
membranei. 0ecvena cationic se e'tinde "n citoplasm, mrind gradul de stabilitate a moleculei
"n membrana celular.
*up stimularea antigenic, sinte!a se comut la Ig1 seric. 3recerea de la Ig1m la Ig1s este
re!ultatul unor diferene ale modului de prelucrare a -. premesager. Copia de -.
premesager pentru sinte!a catenei U5M6 are dou situsuri poteniale de clivare i ataare a
resturilor de poli%, ce marchea! captul -.m. *up stimularea antigenic, din -.
premesager sunt clivate secvenele codificatoare ale domeniului C%terminal hidrofob i se
sinteti!ea! molecule de Ig1 fr secvena C%terminal de aminoaci!i hidrofobi.
Comutarea Ig1m %%% Ig1s nu modific lanul $ al moleculei. Cele dou forme ale Ig1 au
domenii identice BM i B$, adic au aceiai specificitate de legare a antigenului 5au acelai
idiotip6.
$imfocitul ( are receptori membranari pentru substanele mitogene, pentru complement 5C?b6,
pentru regiunea Fc a imunoglobulinelor, pentru insulin etc. -eceptorul pentru C?b funcionea!
i ca receptor pentru virusul /pstein%(arr. $imfocitele ( neactivate au receptori de mic afinitate
pentru I$%<, dar dup stimularea antigenic, ele e'prim rapid, receptori pentru I$%< de "nalt
afinitate. $imfocitele ( rspund la efectul stimulator al I$%<, prin proliferare rapid i secreia
Ig1. Pe suprafaa limfocitelor ( se gsesc la densitate "nalt, moleculele C1M II.
$imfocitele 3
$imfocitele 3 repre!int pn la @8J din totalul limfocitelor circulante. Balorile normale "n
snge, pentru limfocitele 3 sunt cuprinse "ntre 7;<8%9?<8Smm?, "ntre una i 7@ luni de via i
"ntre IE8%?8E8Smm?, dup 7@ luni.
Proporia limfocitelor 3 se poate determina prin metoda ro!etelor cu hematii de berbec sau prin
metoda imunofluorescenei cu anticorpi monoclonali fa de receptorul de antigen.
$imfocitele 3 mature e'prim mar>erulX C*9XX sau C*@. ceste molecule aparin
suprafamiliei imunoglobulinelor. Celulele C*9 au de obicei funcie helper, iar cele ce e'prim
mar>erul C*@ sunt citoto'ice.
$imfocitele 3 "ndeplinesc funcii comple'e, att efectoare ale rspunsului imun mediat celular
ct i reglatoare, prin intermediul unor factori humorali pe care%i secret, denumii limfochine.
$imfocitele 3 reali!ea! urmtoarele funcii#
li!ea! celulele care e'prim molecule nonself pe suprafaa lorK
reglea! rspunsul imunK
media! reaciile de hipersensibilitate "ntr!iat.
ceste funcii sunt re!ultatul heterogenitii funcionale i se datorea! activrii unor
subpopulaii distincte de limfocite 3#
% limfocite 3c 53cl, citoto'ice sau citolitice6 e'prim pe suprafaa lor mar>erul 3@ 5C*@6K
% limfocite 3h 5helper6 au pe suprafa mar>erul C*9. cestea sunt cele mai numeroase,
repre!entnd ;8%;IJ din numrul total de limfocite 3 ale organismului umanK
% limfocite 3s 5supresoare6, purttoare ale mar>erului C*9K
% limfocite 3* sau 3*M 5dela=ed h=persensitivit=6 e'prim mar>erul C*@.
Funciile limfocitelor 3h se reali!ea! prin intermediul limfochinelor secretate. In funcie de
limfochinele pe care le sinteti!ea!, limfocitele 3h se clasific "n dou subseturi#3h%7 i 3h%<.
Celulele 3h%7 53h%c6 secret IF. gama, I$%< i 3.F beta 5citochine de tip 7, stimulatoare ale
imunitii mediate celular6. Citochinele de tip 7 produc urmtoarele efecte# stimulea! reacia de
citoto'icitate i inflamatorie asociat cu reaciile de hipersensibilitate "ntr!iat. In esen,
limfocitele 3h%7 au rol "n edificarea unui rspuns imun mediar celular 5-I1C6.
Celulele 3h%< 53h%b6 secret citochine de tip <# I$%9, I$%I, I$%; i I$%78 5dar nu secret Il%<6 i
stimulea! activitatea limfocitelor ( de memorie. Citochinele tip < 5I$%9, I$%I6 stimulea!
rspunsul imun humoral fa de para!iii e'tracelulari 5stimulea! diferenierea limfocitelor (
spre plasmocit6 i instalarea strilor alergice prin capacitatea lor de a induce sinte!a Ig/ i de a
stimula mastocitele. In esen, limfocitele 3h%< sunt implicate "n edificarea rspunsului imun
mediat humoral 5-I1M6. Prin toate aceste efecte, limfocitele 3h sunt amplificatoare ale
rspunsului imun
$imfocitele C*@ 53 citototo'ice6 repre!int <I%?IJ dintre limfocitele 3 circulante. Funcia lor
const "n efectul litic prin contact celular direct asupra celulelor infectate cu virusuri, maligni!ate
sau alogenice.
$imfocitele 3* sunt mediatoare ale reaciilor de hipersensibilitate "ntr!iat 5dela=ed6 de tip
tuberculinic. /le secret limfochine cu efecte locale asupra macrofagelor i limfocitelor din
focarul inflamator.
$imfocitele 3s sunt inhibitoare ale amplitudinii rspunsului imun, dup epui!area antigenului.
/le au rolul de a diminua intensitatea -I1C i -I1M, meninnd "n limite fi!iologice
intensitatea reaciilor imunitare. 0e pare c "i e'ercit rolul supresor asupra rspunsului imun,
prin inhibarea activitii limfocitelor 3h, dar au i efect supresor direct asupra limfocitelor 3 i (
efectoare. $imfocitele 3s au rol important "n inducerea strii de toleran fa de antigenele
e'ogene, ca i fa de moleculele self. *eficienele funcionale ale limfocitelor 3s creea!
predispo!iii pentru maladiile autoimune.
*istincia funcional "ntre limfocitele 3C*9 i 3C*@ nu este totdeauna net. )nele clone de
limfocite 3C*9 au proprieti citoto'ice, iar unele clone 3C*@, dup contactul cu antigenul,
proliferea! i secret limfochine, ca i limfocitele 3C*9.
-eceptorul de antigen al limfocitelor 3 5-C36
*ei moleculele de anticorpi au fost printre primele a cror structur chimic s%a identificat,
caracteri!area biochimic a receptorului de antigen al celulelor 3 s%a fcut foarte greu, deoarece
nu a e'istat un echivalent celular 3 al tumorilor de mielom. 1olecula cu rol de receptor de
antigen a limfocitelor 3 s%a identificat recent, dup ce a fost posibil cultivarea liniilor de
hibridom de celule 3.
1oleculele receptoare de antigen ale limfocitelor 3 au o larg
variaie biochimic, corespun!toare specificitii de legare a spectrului foarte larg de antigene.
Ca i "n ca!ul anticorpilor, pentru receptorul de antigen al celulelor 3, se folosete termenul de
idiotip 53i6, pentru a desemna o molecul a -C3 cu un set unic de epitopi asociai, derivai din
configuraia sa spaial unic, complementar pentru legarea specific a unui epitop antigenic.
Pentru i!olarea i identificarea receptorului 3i s%au utili!at anticorpi monoclonali 51C6 anti% 3i,
care precipit specific moleculele 3i dintr%un amestec comple' de proteine membranare.
/'aminarea peptidelor "n imunoprecipitatele diferitelor clone de celule 3, prin metoda
electrofore!ei "n 0*0%poliacrilamid, a evideniat c -C3 este un heterodimer i const dintr%o
glicoprotein de @8%E8 >*, care "n condiii reductoare se disocia! "n dou peptide de 98 i
respectiv 9? >*. 1olecula "ntreag const dintr%o pereche de lanuri peptidice, similare ca
dimensiuni, legate prin puni 0%0.


$anul P

$anul O

Fig. <D. 0tructura receptorului de antigen al limfocitului 3. 1olecula este un heterodimer format
din lanurile P i O, care se e'tind prin membrana celular i au scurte poriuni citoplasmatice.
Comple'ul 3? este alctuit din 9 subuniti proteice 5Y, Zi < [6, locali!ate "i dublul strat lipidic
i "n citoplasm.


Cele dou peptide sunt distincte i s%au notat P i O. $anul P are <9@ aminoaci!i, cu punctul
i!oelectric la pM : I,8%I,I. $anul O are <@< aminoaci!i, iar punctul i!oelectric este la pM ;,I%
D,8.
Fiecare caten are 9 domenii# unul variabil 5B P, respectiv B O6, unul constant 5C P, respectiv C
O6, unul transmembranar i unul intracitoplasmatic. stfel alctuit, molecula -C3 face parte
din suprafamilia moleculelor imunoglobulinice. Prin dimensiuni se aseamn cu lanul $ al
imuno%globulinelor# domeniul variabil al fiecrui lan are 778 aminoaci!i, dar pentru c se
ancorea! "n membran, se aseamn cu lanul M.
*omeniile variabile 5P i O6 sunt e'trem de variabile 5ca i regiunile variabile ale celor dou
catene ale imunoglobulinelor6 i particip la formarea situsului de combinare al -C3.
0itusul de combinare al -C3 este alctuit din regiunile hipervariabile sau regiunile determinante
de complementaritate -*C 5? ale catenei P i 9 ale catenei O6 i este aplati!at, adaptat funciei
sale de a lega suprafaa aplati!at a moleculelor C1M.
$a om, -C3 heterodimer este asociat cu molecula 3?, o grupare de trei peptide asociate
necovalent. Funcia probabil a lui 3? este aceea de transductor al semnalului de activare, de la
3i la citoplasm, constituind, prin modificri conformaionale, un canal de trecere a ionilor de
Ca<Q prin membran, dup ce receptorul a legat epitopul specific.
0%au identificat dou tipuri de -C3#Fig.<@.a. 0ubseturi ma&ore de celule 3
Fig. <@.b. 0ubseturi funcionale de celule 3 C*9Q
0ubseturi de limfocite 3, "n funcie de tipul de -C3 5-C3%<, -C3%<6. $imfocitele -C3%7 au un
repertoriu restrns de interaciune cu antigenul, dar nu manifest fenomenul restriciei C1M.
$imfocitele -C3%< e'prim C*9 sau C*@, care determin recunoaterea antigenului asociat cu
moleculele C1M II sau C1M I. $imfocitele 3C-%<Q C*9Q sunt divi!ate pe ba!a limfochinelor
pe care le secret, "n subseturi de celule 3h75stimulatoare ale I1C6 i 3h< 5stimulatoare ale
I1M6 5dup -oitt, 7EED6.
% -C3%< este heterodimerul format din polipeptidele P i O, legate prin puni 0%0, pre!ent pe
suprafaa a circa E8J dintre limfocitele 3K
% -C3%7 este asemntor structural cu -C3%<, dar const din polipeptidele Y i Z, cu o alt
specificitate antigenic, identificat prin intermediul anticorpilor monoclonali. 0e gsete pe
suprafaa a 8,I%7IJ dintre limfocitele 3 circulante umane, dar este mai frecvent pe limfocitele
intraepiteliale ale mucoasei intestinale.
$imfocitele 3 YSZ e'prim mar>erul C*? i recunosc antigenul printr%un mecanism asemntor
cu acela al limfocitelor 3 PSO, adic recunosc epitopii asociai cu moleculele C1M I i II, dar
frecvent par s interacione!e cu molecule C1M neclasice, iar specificitatea interaciunii lor cu
epitopii antigenici este limitat. ceste limfocite pot s recunoasc antigene neconvenionale, ca
de e'emplu, proteinele de oc termic i antigenele nepeptidice 5glucidice6.
n general, limfocitele cu -C3%7 5 YSZ6 sunt negative pentru mar>erul C*9 i pentru C*@, dei
unele e'prim nivele sc!ute ale unuia dintre mar>eri.
)nele studii sugerea! c aceste celule contribuie la rspunsul iniial al ga!dei, la diferii ageni
infecioi# virusuri, bacterii5"n special micobacterii6, para!ii, dar i la rspunsul anti%tumoral. /le
par s constituie prima linie de aprare. Ipote!a este "n acord cu locali!area lor anatomic, la
poarta de intrare "n organism, "n esuturile nelimfoide 5tegument, intestin6, dar i "n situsurile
inflamatorii. $imfocitele 3 YSZ se aglomerea! "n focarele inflamatoare cronice5membrana
sinovial, le!iunile asociate cu lupusul eritematos diseminat6.
$a rumegtoare, ?8%@8J din totalul limfocitelor 3 circulante au receptor YSZ, valorile ma'ime
"nregistrndu%se la organismele nou%nscute. $a alte specii, numrul acestor limfocite 3 este mic.
bundena lor numeric la rumegtoare este corelat, probabil, cu bacteriemia masiv care
"nsoete procesul digestiv.
n esen, mar>erii -C3 i C*? sunt definitorii pentru limfocitele 3.
$imfocitele 3 au un mar>er distinctiv pe suprafaa lor, fa de limfocitele (# 3h= 7 5C*E86.
cest mar>er poate fi e'primat i pe alte tipuri celulare i lipsete la o mic proporie a
limfocitelor 3.
Celulele .H
Celulele .H 5natural >iller6 repre!int circa 7IJ din totalul limfocitelor sanguine. /le deriv din
mduva osoas i au origine comun 5acelai progenitor6, ca i celulele 3. In vitro, sunt
neaderente i nefagocitare, ceea ce le aseamn cu limfocitele. *in punct de vedere morfologic,
celulele .H sunt mari, granulare 5$+$, large granular l=mphoc=tes6, avnd citoplasm mai
bogat dect celelalte limfocite, cu granulaii a!urofile.
Celulele .H nu au nici unul din receptorii de antigen caracteristici limfocitelor 3 sau ( i de
aceea au fost denumite celule nule.
Celulele .H au pe suprafaa lor unii mar>eri caracteristici limfocitelor# au receptor pentru Fc Y
de mic afinitate, formea! ro!ete /, au receptor de mic afinitate pentru I$%<, produc I$%< i
IF. Y. u i receptori caracteristici seriei mieloide.
n de!voltarea lor, celulele .H nu sunt dependente de timus.
Celulele .H au via scurt i repre!int o linie important, primordial "n evoluie, cu rol
esenial "n mecanismele de aprare "nscut a organismului# sunt active "n respingerea grefelor i
a celulelor modificate sub raport antigenic. Funcia celulelor .H este de a recunoate i de a li!a
anumite celule tumorale i celule infectate cu virusuri. Celulele .H au li!at celulele liniilor (
limfoblastoide transformate de /(B, deficiente "n molecule C1M I, dar nu au mai li!at aceste
inte dup transfecia cu genele M$%( sau M$%C. 1ecanismul recunoaterii celulelor
purttoare de molecule nonself nu este cunoscut. 0e admite c celulele .H recunosc moleculele
C1M i se activea! cnd receptorii lor nu "ntlnesc moleculele C1M pe suprafaa celulelor int
sau cnd moleculele C1M au o densitate mai mic dect cea normal. /fectul interaciunii este
li!a celulei int.
ciunea definitorie a celulelor .H este citoto'icitatea. /le li!ea! fr restricie C1M, celulele
tumorale sau pe cele infectate cu virusuri.
ctivitatea celulelor .H este foarte "nalt la oarecele nud 5fr timus6 sau la oarecii
timectomi!ai neonatal. *up activare, celulele .H eliberea! IF. Y.
Cel mai studiat receptor membranar al celulelor .H este receptorul de mic afinitate pentru Fc al
Ig+ 5C*7;6.
4 subpopulaie distinct a celulelor .H o repre!int celulele H 5>iller6. /le sunt tot $+$, dar
spre deosebire de celulele .H, e'prim receptorul de mare afinitate pentru Fc Y. ciunea lor
principal este citoto'icitatea mediat de anticorpi 5*CC6, fa de celulele modificate
antigenic.
In vitro, limfocitele 3 din snge, sub aciunea stimulatoare a unor citochine 5I$%<, IF. P6
diferenia! o subpopulaie, care au fost denumite $H 5l=mpho>ine activated >illers6. In vitro,
prin adugarea I$%< i a antigenului tumoral, devin citoto'ice fa de celulele tumorale omologe.

X 1ar>erii de suprafa ai limfocitelor 3 umane s%au identificat cu dificultate, datorit naturii
outbred a populaiei. 0%au notat cu literele 3C*, urmate de o cifr, "n ordinea descoperirii#
3C*7, 3C*< etc. nticorpii monoclonali au constituit instrumentul esenial de lucru. Cel mai
cunoscut este mar>erul 3C*9, deoarece funcionea! ca receptor pentru MIB. /ste un glicopeptid
cu o regiune e'tracelular format din 9 domenii, un domeniu transmembranar i unul
citoplasmatic, iar C*@ este dimeric i pre!int un domediu asemntor cu domeniul variabil al
moleculei de imunoglobulin.
XX C* 5cluster designation6 se refer la grupele 5cluster6 de anticorpi monoclonali utili!ai pentru
identificarea subpopulaiilor de limfocite. Fiecare grup de 1C are specificitate fa de un
anumit mar>er celular.
(,/$/ +/./3IC/ $/ *IB/-0I3L2II -/C/P34-I$4- */ .3I+/.

Funcia imunitar se ba!ea! pe interaciunea specific dintre receptorii limfocitari i epitopii
nonself. *iversitatea specificitii de legare a receptorilor limfocitari este paradigma pe care se
cldete "ntregul edificiu al tiinei imunologice. *iversitatea receptorilor caracteri!ea! ambele
populaii de limfocite.
$imfocitele ( ale vertebratelor sinteti!ea! anticorpi cu o mare diversitate a specificitii
situsului de combinare 578@% 78E tipuri diferite, care leag un numr echivalent de epitopi
antigenici diferii6. Inelegerea determinismului genetic al acestei uriae diversiti a "ntr!iat
mult fa de alte aspecte ale funcionalitii sistemului imunitar.
Prima teorie modern cu privire la specificitatea anticorpilor a fost teoria lanurilor laterale a
lui /hrlich 57E886. $anurile laterale sunt receptori preformai, inserai "n membrana limfocitelor
$egarea antigenului pe receptorul membranar al limfocitului va stimula celula s sinteti!e!e
molecule identice cu receptorul de antigen, care trec "n ser ca anticorpi. ceast teorie a anticipat
teoria seleciei clonale, precum i ideea c sistemul imunitar poate genera receptori cu mult
"nainte de a veni "n contact cu antigenul. -eceptorii limfocitari sunt preformai, au o structur
asemntoare cu aceea a anticorpilor serici i rmn "n ateptarea "ntlnirii cu antigenul specific.
/hrlich consider, "ns, "n mod eronat, c o celul posed receptori pentru mai multe antigene.
3eoria a fost abandonat cnd $andsteiner a artat c sinte!a anticorpilor este indus i de
antigenele artificiale 5con&ugate hapten%protein6, ne"ntlnite niciodat "n natur i astfel
specificitatea anticorpilor a fost e'plicat prin teoriile instructive 5(reinl i Maurovit!, 7E?86.
ceste teorii atribuiau un rol important gruprilor determinante de specificitate. /pitopii ar
ptrunde "n celula care sinteti!ea! anticorpi i ar aciona ca matri, imprimnd polipeptidelor "n
curs de sinte!, o configuraie spaial complementar.
3eoriile instructive au fost infirmate dup evidenierea diversitii enorme a moleculelor de
anticorpi, care se sinteti!ea! dup stimularea cu un antigen, precum i de faptul c o celul ( i
descendenii ei produc anticorpi cu o specificitate unic fa de un epitop.
n 7EIE, 1c Farlane (urnet a formulat teoria seleciei clonale, care postulea! c sistemul
imunitar este repre!entat de un numr uria de clone de limfocite, corespun!tor unui numr
echivalent de epitopi. Clona este o populaie de celule identice din punct de vedere genetic,
descendente ale unei singure celule de origine. *iversitatea clonelor este reflectat "n
specificitatea fiecreia de a recunoate un anumit epitop i este generat "n timpul diferenierii
celulelor limfoide din celulele de origine. 3oate celulele unei clone poart pe suprafaa lor,
molecule identice de imunoglobulin, care funcionea! ca receptori specifici de antigen. *up
interaciunea cu antigenul, molecula receptor va fi sinteti!at i secretat, cu o rat foarte "nalt,
ca anticorp. /pitopii antigenici selecionea! din aceast colecie imens, clonele de limfocite
care au receptori complementari din punctul de vedere al configuraiei spaiale i determin
proliferarea i diferenierea lor "n celule productoare de anticorpi. 3oate celulele clonei au
aceiai specificitate pentru antigen. Fig. <E. Ilustrarea schematic a teoriei seleciei clonale.
Fiecare clon de limfocite are pe suprafaa sa, un receptor de antigen, specific pentru un epitop
antigenic complementar. $a ptrunderea "n organism, antigenul selectea! acele clone care pot s
lege specific epitopii complementari. Celulele selectate sunt stimulate s se divid i s se
diferenie!e "n celule efectoare mature i celule de memorie.
0istemul imunitar funcionea! pe principiul gata fcut, adic receptorul de antigen pree'ist
pe suprafaa limfocitelor, astfel "nct problema diversitii anticorpilor trebuie e'plicat pe ba!e
genetice.
3eoria seleciei clonale este argumentat de cteva dove!i e'perimentale#
% limfocitele imunocompetente au specificiti distincte pentru diverse antigene# de e'emplu,
numai 7%<J dintre limfocite leag albumina seric bovin. .umrul celulelor care leag un
anumit antigen crete mult dup imuni!area cu antigenul respectivK
% limfocitele unei clone au receptori i produc anticorpi cu o singur specificitate, fa de un
singur epitop. Faptul c iniial se sinteti!ea! Ig1 i ulterior Ig+, nu este un contraargument,
deoarece anticorpii celor dou clase au regiuni variabile identice i au aceiai specificitate de
legare cu epitopulK
% clona de celule cu specificitate de legare a unui epitop se poate elimina selectiv prin pasa&ul
celulelor pe o coloan de afinitate, cu bile de sticl tapetate cu antigenul specific. Celulele care
au receptori pentru antigen ader de coloan, iar celelalte trec, ceea ce denot c limfocitele sunt
anga&ate s rspund la un antigen, "nainte de a se "ntlni cu el, prin receptorii lor specifici
preformaiK
% incubarea limfocitelor cu un antigen puternic radiomarcat, produce moartea numai a celulelor
care "l leag specific.
1ecanismele genetice ale diversitii imunoglobulinelor

0usinut de dove!i e'perimentale, teoria seleciei clonale este acceptat. 0e pune problema
modalitii de codificare genetic a sinte!ei unei mari diversiti moleculare de anticorpi.
Potenialului imens al unui organism de a sinteti!a milioane de tipuri de molecule diferite de
anticorpi, ar trebui s%i corespund un numr egal de gene codificatoare. +enerarea potenialului
uria de diversitate genetic s%a e'plicat "n diferite moduri#
% teoria liniei germinale consider c genele care codific sinte!a domeniilor B$ i BM se gsesc
"n celula germinal. In genomul fiecrui individ s%ar gsi un numr imens de cistroni care s%ar
transmite ereditar. Pentru cele 78@ 78E specificiti de legare ale moleculelor de anticorpi, ar
e'ista tot attea gene codificatoare. 3eoria nu e'plic modalitile de pstrare "n cursul evoluiei,
a acestui numr uria de gene i nici posibilitatea sinte!ei anticorpilor specifici fa de
antigenele sinteticeK
% teoria recombinrilor somatice presupune e'istena unui numr limitat de cistroni codificatori
ai domeniilor variabile ale moleculei de anticorp, "n linia germinal. *iversificarea specificitii
de combinare a anticorpilor s%ar reali!a prin recombinri somatice "ntre un numr limitat de
cistroni, asociate cu divi!iunile celulare "n cursul diferenierii limfocitelorK
% teoria mutaiilor somatice consider c repertoriul genelor pentru sinte!a imunoglobulinelor
este construit de novo "n cursul de!voltrii sistemului imunitar, pornind de la un numr mic de
gene ale liniei germinale, prin mutaii la nivelul celulelor somatice. 0elecia po!itiv 5pstrarea
viabilitii clonelor limfoide cu receptori pentru antigenele e'ogene6 s%ar face sub influena
antigenelor care selecionea! i stimulea! proliferarea celulelor mutante, care sinteti!ea!
anticorpi cu situs de combinare complementar. 3eoria presupune persistena "n organism, pentru
perioade lungi de timp, a unui numr mare de antigene, ceea ce este improbabilK
% teoriile mi'te presupun e'istena unui numr limitat de cistroni codificatori ai domeniului
variabil 5B6, "n celulele liniei germinale. *iversificarea imens a potenialului de codificare i
sinte! s%ar face prin recombinri somatice "ntre aceti cistroni, "n timpul divi!iunilor celulare,
declanate de recunoaterea i stimularea antigenic.
Ipote!a lui *re=er i (ennett 57E;I6 e'plic diversitatea anticorpilor prin "nsi particularitile
lor de structur. /'istena unei singure gene codificatoare pentru regiunile B i C ale moleculei
de imunoglobulin este improbabil, deoarece nu este posibil ca o gen s sufere attea variaii
corespun!toare captului .M< al catenei polipeptidice i s rmn constant pentru secvena
codificatoare a captului C44M. .u se cunoate nici o situaie "n care segmentul *.
corespun!tor regiunii constante a unei proteine s fi rmas nemodificat, iar cel codificator al
regiunii variabile s fie e'pus fenomenelor mutaionale cu o frecven att de mare.
0ingura modalitate de a e'plica variabilitatea regiunii .%terminale i constana regiunii C%
terminale este acceptarea ideii c molecula de imunoglobulin este codificat de mai multe gene
distincte cel puin dou % una pentru regiunea variabil i una pentru regiunea constant.
n acord cu aceast ipote!, "n celulele limfoide embrionare ar e'ista cteva sute de gene
codificatoare ale regiunii variabile i o gen pentru regiunea constant, care s%ar asocia la
"ntmplare "n cursul diferenierii limfocitelor (. 4 molecul funcional de imunoglobulin s%ar
sinteti!a ori de cte ori recombinarea genetic aduce "n limfocitul precursor al plasmocitului, o
gen B "n apropierea genei C corespun!toare. stfel s%ar forma cuplurile de gene funcionale
B$%C$ i BM%CM, codificatoare ale celor dou catene.
Ipote!a venea "n contradicie cu cteva dogme ale biologiei celulare i moleculare#
% dogma conform creia, o gen codific un polipeptidK
% dogma constanei genomului pe toat perioada de de!voltare a unui organismK
% dogma imposibilitii rearan&rii genelor "ntr%o celul somaticK
% dogma continuitii informaiei genetice. *in aceste motive, ipote!a nu a fost acceptat.
3eoria genelor multiple codificatoare ale unei molecule de imunoglobulin a fost confirmat
ulterior prin tehnica cineticii de hibridare 5$eder i 0Fan, 7ED76. utorii au artat c att "n
celulele limfoide embrionare ct i "n celulele tumorii de mielom, regiunea constant a catenelor
M i $ ale moleculei de imunoglobulin este codificat de o singur gen, iar regiunea variabil
este codificat de mai multe gene.
Prin tehnica hibridrii, s%a comparat distribuia genelor codificatoare "n *. din dou surse#
% dintr%o tumor de mielom de oarece, ce secret un lan >K
% din celulele limfoide embrionare 5imature6 de oarece, ce nu sinteti!ea! imunoglobuline.
*. din ambele surse a fost clivat cu en!ime de restricie, "n fragmente separate ulterior prin
electrofore!.
Fragmentele codificatoare ale lanului > au fost identificate prin hibridare cu *.c, obinut prin
transcrierea invers a -.m al lanului >. 0%au folosit dou tipuri de -.m ale lanului >#
% un fragment pentru lanul $> "ntreg 5cu domeniile B> i C>6K
% un fragment corespun!tor &umtii ? a -.m, codificator al domeniului C>K
Pentru ambele categorii de molecule de -.m s%au obinut fragmentele de *.c
corespun!toare.
n proba cu *. obinut din limfocitele embrionare, *.c al fragmentului C> a hibridat cu un
fragment de *. ce conine gena C>, iar *.c pentru "ntregul lan > a hibridat att cu
fragmentul genei C>, ct i cu un alt fragment de *. re!ultat prin clivarea cu en!imele de
restricie, care probabil conine gena B>.
n conclu!ie, "n celulele limfoide embrionare, cele dou gene codificatoare ale catenei > se
gsesc situate la distan, "n fragmente de restricie diferite.
n proba cu *. obinut din celulele limfoide de mielom, ambele probe de *.c,
corespun!toare domeniului C> i lanului "ntreg B> au hibridat "ntr%un singur fragment.
n conclu!ie, "n limfocitele mature, cele dou fragmente codificatoare ale lanului > se gsesc "n
vecintate imediat, "n acelai fragment de restricie.
n esen, genele funcionale pentru sinte!a imunoglobulinelor "n celulele mature sunt re!ultatul
rearan&rii prin procese de transpo!iie, a unor segmente genice mici, motenite "n *. al liniei
germinale. -earan&rile au loc "n limfocite, pe msur ce ele se diferenia! din celule imature
precursoare, "n limfocite ( productoare de anticorpi.
0ingurul mecanism care aduce cele dou gene "ntr%un ansamblu funcional este reunirea prin
transpo!iie i recombinarea genetic a celor dou secvene de *. pentru a forma o gen activ
$ i o gen activ M.
Polipeptidele $ i M sunt codificate de trei grupuri de gene nelincate#
% grupul genelor M, pentru sinte!a catenelor Y, U, P, Z , [ 5situate pe cromosomul 79 la om i 7<
la oarece6K
% grupul genelor >, codificatoare ale lanului $> 5situate pe cromosomul < i respectiv ;6K
% grupul genelor \] pentru sinte!a catenei $ \ 5situate pe cromosomul << i respectiv ;6.
Fiecare din aceste familii cuprinde un numr controversat de gene codificatoare ale regiunii
variabile, situate separat, la distan, de gena codificatoare a regiunii constante a moleculei de
imunoglobulin.
+enele pentru catena $ a imunoglobulinei de oarece s%au studiat prin clonarea fragmentelor de
*. "ntr%un fag ce se replic "n celulele de /. coli. 0%a obinut astfel o cantitate suficient de
mare de *. al genelor codificatoare pentru catenele $> i $ \, att din limfocitele embrionare,
ct i din celulele limfoide mature de mielom, productoare de imunoglobuline.
+ena codificatoare a lanului \ este format din 9 segmente separate, ordinea lor "n direcia I %%%
? find $T\, B \, C \ i CT\.
0egmentul genic $ \T codific 7I%<8 de aminoaci!i ai secvenei leader de la e'tremitatea .%
terminal a catenei polipeptidice. ceast secven este clivat pe msur ce lanul strbate
membrana reticulului endoplasmic i lipsete din molecula de imunoglobulin matur
0egmentul genic B \ codific cea mai mare parte a regiunii variabile a lanului \, specificnd
legarea aminoaci!ilor de la po!iia 7 la ED.
0egmentul genic C \ 5C, &oining : legare6 codific restul regiunii variabile, adic aminoaci!ii "ntre
po!iiile E@%778.
0egmentul genic C \ codific secvena constant a catenei $, "ntre po!iiile 777%<79.
Familia de gene codificatoare ale catenei $> este organi!at asemntor cu a genelor $ \#
secvene leader $>, ae!ate "n tandem cu cele circa <I8 de segmente genice B>, I segmente
genice C> strns legate "ntre ele 5din care unul este defectiv6 i la o distan de 7888 pb se gsete
un singur segment genic C>.
+enele pentru catena M a imunoglobulinelor au o organi!are asemntoare celei a genelor
catenei $. 0egmentele genice codificatoare ale catenei M sunt mai numeroase i au o organi!are
mai comple', deoarece conin "n plus secvene codificatoare * 5diversit=6, intercalate "ntre
secvenele BM i CM. Cele circa 7< secvene genice * codific fiecare I%7I aminoaci!i i
amplific diversitatea biochimic a anticorpilor. /le confer cea mai mare variaie biochimic a
catenei M.
0ecvenele genice BM par a fi "n numr de cteva sute. Fiecare segment BM este asociat cu
segmentul $M, codificator al secvenei leader. $a oarece sunt <88%?88 de segmente genice BM,
78%<8 segmente *, 9 gene CM i 78 gene CM, iar la om sunt circa 788 segmente genice BM5din
care circa &umtate sunt funcionale6, circa ?8 de gene * i E gene C, din care ; sunt funcionale.
+enele BM sunt diseminate "n 9 aglomerri.
+enele CM, codificatoare ale regiunii constante ale claselor i subclaselor de catene M, se gsesc
"n ordinea# U, Z, ]TY?, Y7, [, ^5nefuncional6, P _7, Y<, Y9, [, P9
Fiecare segment genic CM conine mai muli e'oni. Fiecare e'on codific un domeniu structural
al moleculei de imunoglobulin.
samblarea genei active pentru catena $. Pentru a re!ulta o gen funcional $>, unul din cele
circa <I8 segmente genice B> se unete cu unul din cele 9 segmente genice funcionale C>,
printr%un proces de recombinare probabilistic. Impreun cu gena C>, se formea! ansamblul
BCC, codificator al catenei $>, transcris ulterior "n -. premesager. Prin procesul de clivare i
"ndire, intronii sunt eliminai i re!ult -.m pentru catena $>. 0e sinteti!ea! lanul
polipeptidic, iar secvena leader este clivat "n cursul transferului prin membrana reticulului
endoplasmic. -earan&area funcional a genei pentru catena $, stopea! rearan&area genelor ce
codific acelai i!otip 5fenomenul e'cluderii alelice6. Fig. ?8. -ecombinarea genelor umane
codificatoare ale catenei $> a imunoglobulinelor. +ena funcional "n limfocitul ( matur, re!ult
prin recombinarea uneia din numeroasele gene B, cu una din cele 9 gene C funcionale i gena
C>. -ecombinarea poate avea loc "ntre oricare din gene lilustrea! aran&area genic "ntre B<
C9 C>.
samblarea genei active pentru catena M este similar asamblrii genei active pentru catena $,
dar mai comple', deoarece implic recombinarea a trei regiuni genice distincte ale domeniului
variabil# BM, * i CM. Iniial s%ar reali!a legarea segmentelor genice * i CM, urmat de
transpo!iia uneia din genele BM "n vecintatea comple'ului *%CM, pe unul din cromosomii
celulei pre%(. -earan&rile sunt posibile datorit secvenelor de recunoatere ale genelor B, *, C.
*e cele mai multe ori, rearan&rile genice au loc intracromosomal i foarte rar intercromosomal.
*ac rearan&area este nefuncional, are loc rearan&area genelor "n cellalt cromosom pereche. In
general, rearan&area are loc la situsul >, iar dac rearan&area "n cei doi cromosomi este
neproductiv, este iniiat rearan&area la situsul \.
$a comple'ul BM%*%CM este translocat una din genele CM, care codific clasa i subclasa
catenei M. Fig. ?7. 1odelul organi!rii genei umane codificatoare a catenei M. +enele regiunii
BM sunt multiple 5I8%?886, fiecare cu secvena leader. -eunirea segmentului genic * cu gena CM
precede legarea genei B de perechea *CM. Intronul genei leader 5$6 este "ndeprtat prin clivarea
i reunirea e'onilor -.. -eunirea alternativ poate genera imunoglobulina de membran 5m6
sau secretat 5s6. Cifrele indic numrul apro'imativ de gene de segmente genice. /u : regiune
activatoareK 0u : regiunea de comutare 5sFitch6 5dup Potter, 7EE@6.
Imensa diversitate a specificitii de legare a anticorpilor este generat prin cteva mecanisme#
76 *iversitatea combinaiilor posibile prin asamblarea "ntmpltoare a segmentelor genice. *e
e'emplu, cele circa <I8 segmente genice B> i cele 9 segmente funcionale C> produc circa 7888
5<I8 ' 96 combinaii B>%C>. Pentru gena M e'ist posibilitatea unui numr superior de combinaii
BM * CM# circa <I8 segmente BM, 7< segmente * i 9 segmente CM 5<I8 ' 7< ' 9 : 7<8886.
<6 Fle'ibilitatea &oncional a segmentelor genice. n momentul asamblrii comple'elor BM *
CM sau B$ C$ se produc deleii, adiii, substituii de ba!e, care modific circa ? aminoaci!i la
fiecare &onciune. .umrul variantelor biochimice ale moleculelor de imunoglobulin crete de ?
ori pentru lanul $ 57888 ' ?6 i de E ori pentru catena M 57< 888 ' E : 7888886.
diiile i deleiile care "nsoesc legarea segmentelor genice B$%C$ trebuie s se fac astfel "nct
s se pstre!e unicul cadru de citire al tripletelor pentru fiecare segment genic B i C. *ac
legarea segmentelor genice introduce sau pierde 7 sau < nucleotide 5sau alt numr nedivi!ibil cu
?6, secvena "n aval nu va fi citit. ceasta este o rearan&are genic neproductiv.
0egmentele genice * pot fi citite "n toate cele ? cadre de citire, "n diferite recombinri B%*%C,
ceea ce contribuie semnificativ la diversitatea anticorpilor.
?6 *iversitatea combinatorial prin "mperecherea "ntmpltoare a catenelor M i $. *ac oricare
lan $ poate fi "mperecheat cu oricare lan M, vor re!ulta peste 78@ variante de imunoglobuline
5788888 M ' ?888 $6.
96 diii de nucleotide "n regiunea .. Cea mai variabil regiune a moleculei de anticorp este cea
de a III%a secven determinant de complementaritate a catenei M 5aminoaci!ii @;%E76, locul de
unire a segmentelor genice BM%* i *%CM. ici se gsesc scurte secvene de aminoaci!i, foarte
variabile, denumite regiuni .. /le sunt codificate de secvene de nucleotide adugate de en!ima
terminal%deo'inucleotidil%transfera! 53d36, activ "n celulele limfoide imature, capabil s
adauge nucleotide la captul ? al catenei de *. "n curs de sinte!, fr s necesite matri.
ctivitatea 3d3 este minim la ft i la noul%nscut, dar este stimulat postnatal. /n!ima
acionea! preponderent pe genele catenei M, dar regiunile . s%au identificat i la &onciunile B%C
ale catenei $.
I6 1utaiile somatice. )n numr de ordinul milioanelor de variante ale regiunii B pot s apar
prin substituii unice de nucleotide "n segmentul genic B. cesta este fenomenul hipermutaiei
somatice a domeniilor variabile, care este activat mai ales "n condiiile imuni!rii intense, ceea
ce e'plic creterea afinitii anticorpilor pentru epitopul stimulator.
Mipermutaia somatic este mecanismul esenial pentru generarea diversitii anticorpilor. $a om,
hipermutaia somatic se produce "n pre!ena antigenului i are loc "n centrii germinativi din
esutul limfoid periferic.
-earan&rile genice se produc, iniial, la nivelul genei pentru sinte!a catenei M. Catena M apare
prima "n citoplasma limfocitelor. )lterior are loc rearan&area genelor ce codific sinte!a catenei
$.
-earan&area genelor se desfoar continuu "n limfocitele ( din mduva osoas hematogen.
$imfocitele care nu generea! o rearan&are genic productiv sunt eliminate, nefiind utile
sistemului imunitar. Probabil c pentru o rearan&are productiv sunt necesare, statistic, multe
altele neproductive, ceea ce presupune c pentru fiecare limfocit funcional se pierde un numr
mare de celule. 3eleonomic "ns, risipa este &ustificat de importana esenial a funciei
imunitare pentru organism.
1ecanismele de recombinare genic permit ca "n conte'tul e'istenei a mai puin de 7888 de
gene "n linia germinal, organismul s produc o mare diversitate de anticorpi 5cteva miliarde6,
ceea ce constituie repertoriul imunoglobulinelor.
*escoperirea mecanismelor genetice de transpo!iie, generatoare a uriaei diversiti a
specificitii de combinare a anticorpilor, a deschis o nou cale a "nelegerii asupra modului "n
care informaia genetic poate s fie diversificat.
1ecanismele de transpo!iie sunt active "n limfocitele (, dar i "n celulele liniei 3, "n care
codific o diversitate asemntoare a receptorului de antigen al acestor celule, dar nu au fost
identificate pentru alte gene.
1ecanismele genetice ale generrii diversitii -C3i
1ecanismele genetice generatoare ale diversitii specificitii de legare a -C3i sunt
asemntoare cu cele care generea! diversitatea imunoglobulinelor. Calculele teoretice
sugerea! c e'ist posibilitatea a cel puin 7879 combinaii 3C- <.
+enele codificatoare pentru 3i s%au studiat dup clonarea *.c, obinut prin metoda hibridrii
substractiveXXX . 0%a studiat distribuia genelor att "n celulele 3 embrionare, ct i "n limfocitele
3 mature. 0e cunosc mai bine genele care codific lanul O. /le sunt plasate "n 9 regiuni distincte,
care corespund segmentelor B, *, C, C. .u se cunoate numrul genelor "n fiecare regiune.
Prima treapt este sinte!a *.c din -.m al limfocitelor 3. *.c este hibridat cu -.m "n
mare e'ces, din limfocitele (. 0ecvenele de *.c care nu hibridea! cu -.m, probabil vor
repre!enta secvenele de -.m specifice numai limfocitelor 3.
-egiunea C are dou segmente genice distincte# C O 7 i C O <. -egiunea C are dou grupuri de
minigene# C O 7 i C O <, fiecare cu cte D segmente genice 5unul este nefuncional6. -egiunea *
are un numr nedefinit de gene 5*7 % *=6, iar regiunea B are circa ?8 de gene.
Formarea unei gene funcionale implic rearan&area celor 9 segmente genice, dar rearan&rile
sunt mai versatile dect ale genelor codificare pentru moleculele de imunoglobuline i re!ult
mai multe variante# Bb % Cb K *b *bK *b CbK Bb *b Cb. 3ipul dominant de recombinare
pare a fi B % * % C % C.
*iversitatea -C3 se reali!ea! prin mai multe mecanisme#
% numrul mare de gene B, *, CK
% asocierile combinatoriale diverse ale segmentelor B *% C. /le sunt mai diversificate dect ale
genelor pentru imunoglobuline, fiind posibile rearan&ri * * i B CK
% diversitatea &oncional prin deleie sau adiie de ba!e, la legarea segmentelor B, *, C.
-earan&rile genice pentru -C3i se produc "n timocitele imature, "n !ona cortical a timusului,
"nainte de a a&unge "n !ona medular. Fig. ?<. +enele codificatoare ale receptorului limfocitar de
antigen. Catenele P, O i Y, Z sunt codificate de gene B 5ale regiunii variabile6, gene *, C i o
regiune genic constant 5C6.
-earan&area genelor B O pe unul din cromosomi, supresea! rearan&area genelor pe cromosomul
pereche 5e'cludere alelic6, astfel c fiecare celul e'prim un singur tip de caten -C3 O.
-earan&area genelor alele P nu este supus fenomenului e'cluderii alelice i de aceea fiecare
celul are dou tipuri de receptori de antigen 5-C36, fiecare avnd propriul su lan P, dar lanul
O este comun. 0urprin!tor, celulele C*@ din epiteliul intestinal, care sunt generate e'tratimic, au
-C3 format din homodimeri P %T P.
XXX1etoda hibridrii substractive 5prin scdere6 este o cale de a "mbogi o anumit secven de
nucleotide "nainte de clonarea *.c. 1etoda se folosete "n ca!urile "n care sunt disponibile
dou tipuri celulare foarte asemntoare ale unui organism, dar proteina de interes este sinteti!at
de un singur tip. ceast metod a fost folosit pentru a identifica proteina receptor de antigen a
limfocitelor 3, absent pe suprafaa limfocitelor (.
*/,B4$3-/ 4.34+/.ICL
0I03/1)$)I I1).4CI3-

$imfocitele 3 i ( se diferenia! dintr%o celul stem 5celul mam, tulpin, de origine6, care nu
a fost identificat, fiind doar ipotetic, deoarece nu are caractere structurale distinctive.
Celula stem este de origine me!enhimal. $a psri i mamifere, celula stem apare "n
me!enhimul paraaortic al embrionului, avnd un potenial foarte "nalt de multiplicare i
difereniere.
Celula stem este pluripotent, chiar totipotent, deoarece prin multiplicare i difereniere,
generea! toate categoriile de celule sanguine# granulocite, monocite, limfocite, mastocite,
megacariocite, eritrocite. *iferenierea iniial a celulei stem este pe linie eritrocitar i mieloid,
iar diferenierea pe linie limfoid este ulterioar i simultan cu procesul de maturare.
1aturarea limfocitelor semnific dobndirea imunocompetenei, adic a capacitii de a
recunoate specific antigenul i de a se activa.
*in me!enhimul paraaortic, celula stem migrea! "n sacul vitelin, unde, pentru un interval de
timp se desfoar hematopoe!a.
0acul vitelin este sediul esenial al diferenierii celulelor stem pe cale limfoid, la psri i
mamifere, "nainte de migrarea lor "n ficat i splin. *up cultivarea embrionului total de oarece,
fr sacul vitelin, "nainte de migrarea i coloni!area sa cu celule stem limfoide, nu s%a evideniat
difereniere celular pe cale limfoid. )lterior "n viaa embrionar, funcia hematopoetic este
preluat de ficat i splin. In aceste organe, celulele stem se divid cu o rat "nalt i se
diferenia! pe linie eritrocitar, mieloid 5granulocitar6, monocitar, limfoid.
n ultima parte a vieii embrionare, funcia hematopoetic este preluat de mduva osoas, chiar
dac ficatul i splina pstrea! o activitate hematopoetic foarte limitat i un scurt interval dup
natere.
Celulele limfoide difereniate "n mduva osoas, la psri, migrea! iniial "n splin i ficat, iar
de aici migrea! "n organele limfoide centrale 5timus i bursa lui Fabricius6.
$a mamifere, din mduva osoas, limfocitele migrea! "n ficat i splin. )nele "i dobndesc
competena imunitar chiar "n mduva osoas, "n ficat sau "n splin, organe care "ndeplinesc
funciile bursei la psri, iar altele migrea! "n timus. cesta este circuitul primar al limfocitelor,
"n care se produce diferenierea independent de antigen, "n cursul creia limfocitele devin
imunocompetente. ceast etap se desfoar "n organele limfoide primare 5timus, bursa lui
Fabricius i echivalenii bursali ai mamiferelor6. In cursul ei, limfocitele dobndesc receptori
specifici de antigen.
Fig. ??. *iferenierea celulelor stem "n limfocite 3 i ( are loc "n timus i respectiv, "n mduva
osoas. $imfocitele mature migrea! "n esuturile limfoide 5dup (lac>, 7EE;6.
Fig. ?9. )n model al cilor de difereniere a celulelor sanguine din celulele stem hematopoetice,
"n raport cu condiiile de mediu. Celulele stem i cele imature sunt delimitate de linii "ntrerupte
5dup I>uta, 7EE<6.
II%a fa! a diferenierii limfocitelor este dependent de antigen i se produce "n circuitul
secundar. $imfocitele imunocompetente trec "n circuitul sanguin i de aici migrea! "n esuturile
limfoide secundare, de unde, pe cale limfatic se re"ntorc "n snge. In circuitul secundar,
limfocitele au ansa "ntlnirii cu antigenul specific receptorului lor, se activea!, proliferea! i
se diferenia! spre stadiile de celule efectoare i celule cu memorie. Fig. ?I. *iferenierea
limfocitelor are loc "n dou etape# 76 diferenierea independent de antigen "n mduva osoas i
"n organele limfoide primareK <6 diferenierea dependent de antigen "n organele limfoide
secundare.
1ecanismele moleculare care condiionea! migrarea limfocitelor din splin i ficat, "n organele
limfoide primare, nu se cunosc. /ste un proces aleatoriu sau este programat de receptori celulari,
eventual dobndii "n aceste organe. *ac este un proces condiionat, "nseamn c "n ficat,
celulele limfoide sunt de&a pre%( 5prebursocite6 i vor migra "n bursa lui Fabricius i respectiv
pre%3 5pretimocite6, care vor migra "n timus.
-olul bursei lui Fabricius "n diferenierea limfocitelor (
(ursa lui Fabricius este un organ limfoepitelial i se de!volt ca un diverticul dorsal al
intestinului terminal, situat lng cloac. Primordiul bursal se observ la embrionul de 9 !ile de
incubaie, ca un mugure epitelial "n regiunea cloacal. Pe msur ce crete, mugurele se
vacuoli!ea! i vacuolele prin coalescen, formea! lumenul bursal. Pe suprafaa intern a
cavitii bursale, epiteliul formea! pliuri longitudinale, proliferea! i constituie aglomerri
celulare 5muguri epiteliali6 "n lamina propria. Formarea mugurilor epiteliali este dependent de
interaciunea celulelor epiteliale cu esutul me!enhimal. Celulele stem limfoide din sacul vitelin
coloni!ea! mugurele epitelial "n !ilele @%77 de de!voltare embrionar. Fiecare mugure epitelial
este coloni!at de 7%? celule stem limfoide prebursale. Celulele limfoide proliferea! intens i
formea! medula foliculilor bursali.
tt celulele epiteliale ale bursei ct i celulele stem ale liniei limfoide proliferea! intens "n
cursul vieii embrionare, dar i <%9 sptmni dup eclo!iune. $a 9 sptmni dup eclo!iune,
bursa conine circa 78 888 de foliculi, fiecare avnd circa 78I limfocite.
Celulele stem limfoide prebursale sunt originare "n me!enhimul embrionar. nainte de a a&unge "n
burs, genele pentru sinte!a imunoglobulinelor s%au rearan&at, fiind anga&ate "n de!voltarea pe
linia (. $a 7< !ile de incubare, "n interiorul bursei apar celule care e'prim Ig1 membranar, iar
la eclo!iune, circa E8J din celulele bursale au Ig1 pe suprafaa lor i sub 7J e'prim Ig+ sau
Ig.
Celulele epiteliale din !ona medular formea! o reea la', avnd o structur intern de tip
secretor. In !ona medular, pe lng celulele epiteliale se gsesc limfocite, plasmocite, fagocite.
-egiunea medular i cea cortical sunt separate prin membrana ba!al. $a suprafaa lumenului
bursal, celulele epiteliale se diferenia! "n epiteliul asociat foliculului, cu funcia de a fagocita i
de a transporta materialul antigenic, din lumenul bursal, "n regiunea medular. Celulele epiteliale
din epiteliul asociat foliculilor i cele din medula bursal sunt diferite "n privina capacitii de a
fagocita i a activitii en!imatice.
$a eclo!iune, bursa are ?8%98 mg, atinge de!voltarea ma'im 5?%9 g6 la <%9 luni i se menine
pn la 9%; luni, cnd "ncepe s involue!e i se atrofia! la maturitatea se'ual, cnd dispar
complet structurile limfoide i epiteliale.
(ursectomia la eclo!iune nu "mpiedic migrarea limfocitelor ( la periferie, pentru c procesul
"ncepe timpuriu "n de!voltarea embrionar. ndeprtarea chirurgical a primordiului sau ablaia
chimic a epiteliului bursal prin tratament cu testosteron, se poate face la <%I !ile de incubare,
"nainte ca foliculii bursali s fie populai de celulele stem limfoide. $a pasrea adult
timectomi!at, numrul de limfocite ( "n organele limfoide periferice nu este influenat. 0e
gsesc plasmocite i anticorpi, dar cu un repertoriu foarte limitat al specificitii de legare, ceea
ce denot o maturare e'trabursal foarte limitat a limfocitelor (. Conclu!ia este c bursa lui
Fabricius nu este strict necesar pentru asamblarea genelor codificatoare ale sinte!ei
imunoglobulinelor i nici pentru diferenierea limfocitelor (, dar are un rol esenial pentru
diversificarea clonal a limfocitelor (, adic pentru diversificarea repertoriului lor antigenic.
(ursa lui Fabricius este un organ limfoid speciali!at "n care se produce diversificarea somatic
e'tensiv a genelor rearan&ate pentru sinte!a anticorpilor, ct i e'pansiunea clonal a
limfocitelor.
0pre deosebire de mamifere, la care generarea diversitii celor circa 78E specificiti de legare a
anticorpilor se face prin legarea combinatorial a segmentelor genice B%*%C 5pentru catena M6 i
a segmentelor genice B%C 5pentru catena $6, linia avian de evoluie a vertebratelor a e'ploatat o
alt strategie pentru generarea diversitii specificitii de legare a moleculelor de anticorpi. In
timpul de!voltrii embrionare a puiului de gin, potenialul generrii diversitii genetice prin
procese de recombinare genic este limitat, deoarece regiunea variabil a catenei M i a catenei $
este codificat de secvene genice funcionale unice B i C. Conversia genic are loc cu o rat
mare "ntre singura gen funcional B 5BM7 sau B$76 i un grup de pseudogene B. *e aceea,
rearan&area genelor "n celulele embrionare ale liniei limfoide, "nainte de migrarea "n burs, va
produce o diversitate foarte limitat a specificitii de legare a anticorpilor. 1icromediul bursal
selectea! i favori!ea! diferenierea celulelor stem bursale care sufer o conversie genic
productiv, iar celelalte 5circa E8J6, probabil cu conversie neproductiv, mor prin apopto! "n
interiorul bursei.
ntre celulele epiteliale ale bursei i celulele liniei limfoide se stabilesc interaciuni foarte strnse,
eseniale pentru diversificarea specificitii antigenice a limfocitelor (. /fectul bursei este
mediat de factori humorali, ca de e'emplu, bursopoetina, un polipeptid mic, capabil s induc
diferenierea limfocitelor ( in vitro.
*iferenierea limfocitelor ( la mamifere
*iferenierea liniei celulare ( este ulterioar diferenierii liniilor eritrocitar i mieloid.
$a mamifere, primul organ "n care are loc diferenierea celulelor (, este ficatul fetal. Iniial,
ficatul primete celule precursoare ale liniei limfoide generate "n sacul vitelin, dar ulterior el
"nsui devine sediul funciei hematopoetice. ceiai funcie de stimulare a diferenierii
limfocitelor ( ar avea%o splina fetal i chiar sngele circulant, care strbtnd diferite organe
dobndete capacitatea de a induce maturarea limfocitelor (.
0tudiul diferenierii limfocitelor ( "n ficatul fetal este "ngreunat, deoarece ficatul nu se poate
e'tirpa 5aa cum se pot e'tirpa timusul i bursa lui Fabricius6, iar numrul limfocitelor este mic
comparativ cu al celulelor liniei eritrocitare.
Celulele precursoare ale liniei ( generate "n ficatul embrionar i ulterior "n mduva osoas, nu
e'prim mar>eri imunoglobulinici de suprafa. /le "i dobndesc competena imunitar "n
mduv, "n ficat sau "n splin. 1aturarea 5dobndirea competenei6 const "n e'primarea
receptorului imunoglobulinic membranar. In genomul lor are loc rearan&area genelor B, *, C ale
catenei M. 4dat cu rearan&area genic, limfocitele sufer o tran!iie rapid i devin limfoblaste
mari, care se divid. Prin divi!iune re!ult celule pre%( mici, care e'prim catena U"n citoplasm,
dar nu e'prim Ig de membran 5U citQ, $%, Igm%6. )lterior se rearan&ea! genele > ale catenei $
i numai dac genele > nu se rearan&ea! cu succes, se recombin genele P. *up sinte!a catenei
$, moleculele de imunoglobulin se e'prim pe suprafaa limfocitului.
-earan&area "ntr%o combinaie funcional a genelor unuia din cei doi cromosomi, "mpiedic
recombinarea genelor "n cromosomul pereche, sugernd o e'plicaie pentru fenomenul e'cluderii
alelice.
Prima imunoglobulin de suprafa a limfocitelor ( este Ig1, ca protein integrat, cu o
densitate de peste <88 888 de moleculeScelul. $imfocitele ( care e'prim pe suprafaa lor
numai molecule Ig1 sunt considerate imature. lturi de Ig1 pot s coe'iste Ig sau Ig+. Pe
msur ce diferenierea limfocitelor ( progresea!, alturi de Ig1 apare Ig*, care treptat devine
dominant cantitativ. $imfocitele ( mature, "n repaus 5neanga&ate6 au pe suprafaa lor, nivele mai
"nalte de Ig* dect Ig1. cestea sunt celule imunocompetente.
$imfocitele ( care nu reuesc s genere!e o rearan&are funcional a genelor pentru sinte!a
catenelor M i $, sunt eliminate "ntr%un stadiu timpuriu al diferenierii lor.
*up stimularea antigenic, limfocitele ( mature secret Ig1, Ig+ 5una din subclase6, Ig sau
Ig/. .u se diferenia! o linie celular care s sinteti!e!e i!otipul Ig*.
3imusul la mamifere i rolul lui "n diferenierea limfocitelor 3
3imusul este un organ limfoid voluminos, ae!at "n partea superioar a mediastinului anterior.
re origine epitelial dubl# deriv din ectodermul perechii a III%a de pungi branhiale i din
endodermul celei de III%a pungi faringiene. Primordiile epiteliale fu!ionea! i formea!
primordiul timic epitelial, care pierde legtura cu faringele i lumenul dispare.
3imusul este primul organ limfoid care apare la psri i mamifere. Primordiul timic este
strpuns de celulele stem limfoide 5la oarece, "n !iua a 77%a de de!voltare embrionar6, cu
originea "n sacul vitelin. )lterior "n cursul de!voltrii fetale, celulele limfoide vin din ficat, iar
dup natere, din mduva osoas. $a ftul uman, la <8 de sptmni de sarcin, timusul este
de!voltat complet.
rhitectura timusului
3imusul este alctuit din doi lobi. Fiecare lob este "mprit incomplet, prin septuri con&unctive, "n
lobuli. $obulii conin o reea de celule epiteliale, printre care sunt diseminate numeroase celule
limfoide 5timocite6.
/piteliul timic este difereniat !onal# !ona cortical i !ona medular. Fig. ?;. Componentele
stromale ale micromediului timic.
$a animalele tinere, !ona cortical formea! @8J din esutul timic. Celulele epiteliale sunt de
form stelat, cu numeroase prelungiri fine care se interconectea!, formnd un citoreticulum.
.umrul limfocitelor este mai mare dect al celulelor epiteliale. $imfocitele sunt mici i pe
seciunile colorate cu hemato'ilin, !ona cortical este "ntunecat, datorit raportului nucleo%
citoplasmatic "nalt al limfocitelor imature. 1a&oritatea limfocitelor5@8%@IJ6 sunt imature, dublu
po!itive 5e'prim nivele "nalte ale moleculelor C*9 i C*@6 i au un nivel sc!ut de molecule
-C3. /le stau "n ochiurile unei reele de celule epiteliale i celule dendritice care e'prim
molecule C1M. 1oleculele C1M au rol esenial "n selecia po!itiv a limfocitelor, adic
maturarea lor "n celule 3 mature. 4 mic proporie a limfocitelor sunt blaste.
,ona medular este format dintr%o reea dens de celule epiteliale mai mari, de form ovoid, cu
prelungiri citoplasmatice scurte, bogate "n organite secretoare. n ochiurile reelei se gsete un
amestec de limfocite cu un singur mar>er, C*9Q sau C*@Q, dar e'prim -C3 P%O, cu o densitate
net superioar. -aportul celulelor C*9QSC*@Q este <S7. $imfocitele sunt situate printre celulele
pre!entatoare de antigen 5celule dendritice, interdigitate i macrofage6. )n numr mic 5sub 7J6
de limfocite timice e'prim -C3 Y%Z, diseminate "n corte' i medula.
n !ona medular apar dou tipuri de structuri, derivate din celule epiteliale# corpusculii Massal
formai din celule epiteliale dispuse concentric, cu aspect general de degenerescen i cavitile
chistice, cptuite de celule epiteliale columnare prev!ute cu microvili. Fig. ?D. -epre!entare
schematic a arhitecturii generale a timusului. 0ubregiunile timusului sunt pre!entate "n dreapta
figurii, iar constituienii lor celulari, "n stnga 5dup Mood i colab., 7E@96.
3imusul este bogat inervat, cu fibre adrenergice i colinergice, iar neurotransmitorii o'itocina,
vasopresina i neurofi!ina sunt sinteti!ai endogen de celulele perivasculare medulare i de
celulele nurse5celule epiteliale mari, asociate cu un numr mare de limfocite6, ceea ce
sugerea! raporturile strnse ale timusului cu sistemul nervos.
n raport cu distribuia limfocitelor, timusul are 9 regiuni funcionale#
% regiunea subcapsular, bogat "n limfocite imature 5pre%36, abia intrate "n timusK
% corte'ul timic, "n care limfocitele se divid cu o rat "naltK
% &onciunea cortico%medular, format dintr%un cordon de macrofage santinel, cu rolul unei
site celulareK
% regiunea medular, cu relativ puine limfocite, care poart mar>erii de suprafa proprii
limfocitelor mature.
3imusul evoluea!, atingnd adeseori o de!voltare ma'im odat cu maturitatea se'ual, dup
care "ncepe involuia, asociat cu sensibilitatea sa la hormonii steroi!i. $a oarece, involuia
"ncepe la ; sptmni. $a om, involuia timic "ncepe dup pubertate, esutul reducndu%se cu
circa ?J pe an, pn la ?I%98 de ani i cu 7J pe an dup aceea. *imensiunile nu se reduc,
deoarece esutul timic este "nlocuit de esut gras.
trofia glandei timice poate fi accelerat de corticosteroi!i. Producerea unor cantiti crescute de
corticosteroi!i sau terapia cu corticosteroi!i accelerea! atrofia timic. Fenomenul se numete
involuie de stress, pentru c nivelul de corticosteroi!i crete "n strile de stress i "n cele clinice.
0teroi!ii au aciune citolitic asupra timocitelor corticale. $imfocitele medulare sunt relativ
re!istente, datorit en!imei <8 P%hidro'il steroid%dehidrogena!ei.
1aturarea limfocitelor 3 "n timus
*e!voltarea repertoriului limfocitelor 3, este un proces comple' de evenimente de selecie
po!itiv i negativ, ce implic interaciunea moleculelor de suprafa i necesit influena
micromediului timic. $imfocitele 3 au raporturi spaiale strnse cu celulele stromale epiteliale.
cestea furni!ea! `semnale educaionale` care orientea! maturarea limfocitelor "n dou
direcii#
% dobndirea -C3 i a capacitii de a recunoate antigenele e'ogeneK
% dobndirea toleranei fa de selfK
% eliminarea celulelor 3 self%reactive, precum i a celor care nu generea! combinaia genic a
unui receptor funcional.
Celulele pre%3 se diferenia! "n ficatul fetal i "n mduva osoas. /le conin o en!im specific %
terminal deo'=nucleotidil%transfera!a 53d36 % cu locali!are nuclear. In corte'ul timic,
limfocitele pre%3 e'prim mar>erii C*< i C*? pe membrana citoplasmatic. Pe msur ce
maturarea progresea!, limfocitele fiind "nc "n corte'ul timic, e'prim mar>erii C*9 i C*@.
*up e'presia la mic densitate a moleculelor C*9 i C*@, se rearan&ea! genele care codific
-C3 i celulele devin triplu po!itive5-C3Q, C*9Q, C*@Q6. cestea sufer procesele de selecie,
prin care se elimin celulele 3 autoreactive i se selectea! celulele care recunosc moleculele
C1M I i C1M II. Cnd limfocitul 3 imatur migrea! "n !ona medular, se pierde fie mar>erul
C*9, fie C*@. n acest stadiu dispare mar>erul 3d3.
Celulele C*9 Q i C*@Q se de!volt din celule progenitoare dublu po!itive pentru cei doi
mar>eri, iar acestea "i au originea "n celule dublu negative.
*obndirea toleranei fa de self. n !ona cortical a timusului, limfocitele "nva s tolere!e
selful, fenomen ce const "n selecia celulelor care recunosc moleculele C1M e'primate pe
suprafaa celulelor epiteliale. pro'imativ E8J dintre celulele pre%3 care a&ung "n !ona cortical,
nu reuesc s traverse!e &onciunea cortico%medular. /le sunt supuse unui proces de selecie
po!itiv ce const "n supravieuirea limfocitelor care recunosc moleculele C1M ale celulelor
epiteliale. 0elecia po!itiv const "n supravieuirea limfocitelor care recunosc i interacionea!
cu afinitate medie, cu moleculele C1M. $imfocitele care nu generea! un receptor care s
recunoasc moleculele C1M, ca i cele care leag cu mare afinitate moleculele C1M, potenial
inductoare ale conflictelor autoimune 5selecie negativ6, sunt eliminate prin apopto!.
n !ona medular, selecia limfocitelor continu, prin eliminarea clonelor reactive fa de self.
1edula timic are particulariti funcionale proprii, care favori!ea! inducerea toleranei fa de
self. In contrast cu corte'ul, medula este deschis circulaiei libere a proteinelor de origine
sanguin i "n structura ei se gsesc CP 5celule pre!entatoare de antigen6 originare "n mduva
osoas 5macrofage, celule dendritice, i interdigitate6. ceasta semnific faptul c moleculele
self din snge a&ung "n timus i induc tolerana celulelor 3 imature. 1oleculele self care nu intr
"n snge 5de e'emplu, moleculele tisulare6, nu a&ung "n timus i nu induc selecia negativ. Fa
de aceste molecule este posibil "ntreruperea strii de toleran. Fig.?@. *iferenierea celulelor 3
"n timus. Celulele autoreactive cu specificitate pentru antigenele self nee'primate "n timus, pot s
devin tolerante prin contactul e'tratimic cu antigenele. 3C-7 : receptor Y, ZK pre%3C-< :
receptor pre%3 P, OK 3C-< : receptor matur P, OK 3d3 : terminal deo'inucleotidil transfera!a
5dup -oitt, 7EED, modificat6.
Prin selecie negativ, "n !ona medular, sunt eliminate limfocitele 3 self%reactive, adic cele cu
potenialul de a se activa fa de antigenele self asociate moleculelor C1M. /liminarea acestor
celule este esenial pentru inducerea toleranei fa de self. 0unt de asemenea eliminate celulele
3 care nu generea! o combinaie genic pentru codificarea unui receptor funcional de antigen.
0e maturea! limfocitele care generea! receptori specifici fa de epitopii nonself.
0elecia negativ este dependent de cantitatea de antigen ce a&unge "n timus. *e e'emplu, un
antigen abundent 5albumina6 reali!ea! o concentraie mare "n timus i determin o selecie
negativ complet, adic elimin "ntregul spectru de limfocite 3 cu receptori de "nalt i &oas
afinitate. *e aceea, tolerana fa de albumin nu va fi niciodat "ntrerupt i nu se cunosc
maladii autoimune cu reactivitate limfocitar fa de albumin. lte molecule ptrund "n timus,
"n cantiti mici, pe cale sanguin5de e'emplu, insulina6 i selecia negativ este incomplet,
adic sunt eliminate numai celulele 3 cu receptor de mare afinitate pentru antigen. In condiii
e'perimentale, prin in&ectarea antigenului la concentraii mari, tolerana fa de aceste molecule
poate fi "ntrerupt i se poate stimula reactivitatea autoimun.
0e consider c e'primarea -C3 i a moleculei C*9, ce interacionea! cu moleculele C1M II,
inhib e'primarea moleculelor C*@, sau diferenierea celulelor cu un singur mar>er5C*9 ori
C*@6 este un proces stochastic.
-e!ultatul final al diferenierii limfocitelor 3 "n timus, const "n generarea receptorilor celulelor
3, cu capacitatea de a tolera selful, asociat cu moleculele C1M, i de a reaciona la moleculele
nonself, ceea ce este esenial pentru interaciunile celulare "n cursul elaborrii rspunsului imun.
.umrul celulelor 3 mature "n organele limfoide secundare rmne constant, la o valoare
ridicat, "n condiiile "n care timusul involuea! treptat. Constana numeric a celulelor 3 este
atribuit duratei lungi de via a acestor limfocite, dar nu este e'clus producerea de novo "n alte
esuturi 5intestin, ficat, mduv osoas6.
Factorii celulari i humorali ai diferenierii limfocitelor
Pe ba!a datelor e'perimentale acumulate se poate deduce e'istena a cel puin dou mecanisme
active asupra diferenierii limfocitelor "n organele limfoide centrale. 1ecanismele propuse nu se
e'clud. Coe'istena i sinergismul lor demonstrea! importana organelor limfoide centrale "n
controlul procesului de difereniere i comple'itatea acestuia. 1a&oritatea cercetrilor au vi!at
factorii de difereniere ai timusului, dar re!ultatele pot fi e'trapolate asupra factorilor bursali ai
diferenierii limfocitelor ( la psri.
0%au conturat dou ipote!e referitoare la factorii de difereniere ai limfocitelor# ipote!a celular i
ipote!a hormonal 5humoral6.
n acord cu ipote!a celular a micromediului epitelial al timusului, diferenierea limfocitelor 3 s%
ar reali!a prin contactul direct al pretimocitelor cu epiteliul timic. /'perienele de e'tirpare a
timusului la animalele nou nscute, cu sistem imunitar imatur au evideniat c pre!ena timusului
funcional este o condiie esenial pentru funcia optim a imunitii mediate celular. /'tirparea
timusului la animalele nou%nscute este urmat de instalarea sindromului de epui!are51iller,
7E;76, ale crui simptome se manifest progresiv mai intens i "n esen reflect incapacitatea
organismului de a se apra fa de infeciile virale i fungice 5disfuncia imunitii mediate
celular6. +refa timusului 5de la organisme singenice6 le restabilete treptat starea normal.
/'tirparea timusului la organisme mature a evideniat c absena timusului este compatibil cu
viaa, fr manifestarea unor deficiene notabile. 0%a dedus astfel, c mecanismele celulare de
contact al limfocitelor cu celulele epiteliului timic ar fi active numai "n primele fa!e ale maturrii
limfocitelor 3, dar absolut necesare pentru diferenierea lor.
*up datele actuale, mecanismul celular al influenei timice nu este suficient pentru diferenierea
celulelor 3. 0%a emis ipote!a hormonal, care consider c procesul de difereniere i maturare
imunitar ar continua dup ce timocitele prsesc timusul. Mormonul secretat de celulele
epiteliului timic ar e'ercita o aciune stimulatoare asupra diferenierii limfocitelor, att intratimic
ct i la distan, dup trecerea sa "n circulaie, asupra celulelor limfoide circulante sau locali!ate
"n organele limfoide secundare, continund astfel influena direct a epiteliului timic.
n favoarea e'istenei unui factor hormonal timic s%au adus argumente e'perimentale, care pot fi
grupate "n dou categorii#
a6 /'periene de restabilire a funciei imunitare sub aciunea factorilor timici# de e'emplu,
"ndeprtarea timusului la oarecele nou%nscut este urmat de pierderea imunitii mediate
celular. Implantarea subtegumentar a unei grefe de timus, plasat "ntr%o camer special cu
perei poroi, permeabil pentru molecule, dar impermeabil pentru celule, restabilete
imunocompetena, ceea ce demonstrea! c nu este strict necesar contactul limfocitelor cu
celulele epiteliului timic. /ste suficient ca mediatorul 5mediatorii6 chimic secretat de timus s fie
pre!ent "n organism pentru a se produce maturarea limfocitelor 3. Pe de alt parte, oarecii%
femele timectomi!ate la natere, "i recapt competena imunitar "n timpul sarcinii, sub
influena hormonilor timici fetali, care trec "n circulaia matern.
b6 /videnierea factorilor timici prin metode biochimice# unii hormoni au fost i!olai din timus,
iar alii din snge. .u sunt "ntru%totul asemntori hormonilor convenionali, pentru c nu se pot
substitui complet esutului timic i pentru faptul c unele molecule din categoria hormonilor
timici pot fi generate i "n alte esuturi. Factorii serici de origine timic dispar dup timectomie i
reapar dup grefa de timus. /'istena factorilor serici de origine timic argumentea! "n favoarea
ipote!ei c imunocompetena se dobndete att "n fa!a timic a limfocitelor, ct i la distan,
dup ce limfocitele au prsit timusul.
*enumirea factorilor de imunocompeten varia! mult, "n funcie de origine, proprieti
biochimice, efecte biologice.
*in timusul de viel s%au e'tras cteva polipeptide, iar unele s%au preparat pe cale sintetic. 4
serie de componente manifest activitate imunobiologic# timulina, timopoetina, timo!inele.
3imo!inele 5evideniate de +oldstein6 din cea de I%a fracie proteic de e'tract timic de viel,
repre!int un grup de polipeptide cu greutatea molecular cuprins "ntre 7888 i 7I 888 *,
stabile la @8o. Prin combinarea metodelor analitice de cromatografie analitic i gel%filtrare, din
aceast fracie s%au i!olat 7; polipeptide. /le induc, in vitro, sinte!a 1IF de ctre limfocite,
precum i diferenierea celulelor formatoare de anticorpi. *e asemenea, timo!inele restabilesc
funciile imunitare la animalele timectomi!ate neonatal i la persoanele vrstnice, la care
competena imunitar diminu datorit involuiei timusului. *in acest amestec de polipeptide, cel
mai activ este un polipeptid de 78@ aminoaci!i 57< >*6, a crui secven a fost determinat.
3imopoetina este un hormon polipeptidic al timusului de viel, i!olat de +oldstein, format din 9E
de aminoaci!i, evideniat "n primul rnd datorit efectelor sale asupra transmiterii
neuromusculare i mai puin prin efectele sale asupra sistemului imunitar. (olnavii atini de
m=asthenia gravis pre!int, de regul, o hiperpla!ie timic 5timom6. 0%a creat sistemul
e'perimental al acestei maladii, ceea ce a permis i!olarea unui polipeptid care modific
transmiterea neuromuscular, iar la indivi!ii bolnavi provoac oboseala muscular. 0%au
identificat dou variante de timopoetin, care difer prin doi aminoaci!i i stimulea! activitatea
limfocitelor 3.
3imulina 5Factorul timic seric, F306 s%a i!olat din serul uman, din serul de porc i din timusul de
viel. In acord cu criteriile clasice ale endocrinologiei i fi!iologiei, timulina este singurul
polipeptid de origine timic recunoscut ca hormon, adic este secretat i reglat de timus.
3imulina lipsete "n serul oarecelui nud, iar la animalele convenionale, dispare dup
timectomie, dar reapare dup grefa timic. /ste un peptid cu greutatea molecular de E88 *, cu
urmtoarea secven a celor E aminoaci!i# +lu%la%$=s%0er%+ln%+l=%+l=%0er%sn. Concentraia
F30 depinde de vrst i scade odat cu scderea greutii timusului. 3imulina are activitate
biologic numai cnd este cuplat eVuimolar cu ,n. /chilibrul ,n este alterat la vrstnici.
0e pare c hormonii timici acionea! asupra limfocitelor 3, dup ce acestea au prsit timusul.
/fectul lor stimulator se e'ercit asupra tuturor categoriilor funcionale de limfocite 3# helper,
citoto'ice, supresoare.
)biVuitina este un polipeptid ce conine D9 de aminoaci!i 5@,9 >*6 care se gsete "n timus i "n
ma&oritatea esuturilor la animale i chiar la plante. In vitro, stimulea! diferenierea limfocitelor
precursoare ale liniei 3 i (, ceea ce e'plic pstrarea funciei imunitare dup timectomi!area
animalelor mature.
4-+./$/ $I1F4I*/ 0/C).*-/ 5P/-IF/-IC/6

0istemul limfatic, alctuit din vasele limfatice, limf i organele limfoide secundare, este parte
integrant a sistemului vascular sanguin al veretebratelor, dar la mamifere are rol esenial "n
transportul i distribuia antigenelor, anticorpilor i a celulelor imunocompetente. Celulele
tumorale se diseminea! 5metasta!ea!6 frecvent pe cale limfatic.
Funcia primar a sistemului limfatic este de a colecta lichidul proteic interstiial, care re!ult
prin e'trava!area continu la nivelul capilarelor sanguine i de a%l readuce "n sistemul vascular
sanguin, meninnd astfel constana volumului plasmei sanguine circulante.
$a originea sistemului limfatic se gsesc capilarele limfatice, delimitate de o membran ba!al
subire, de care sunt ataate la' celulele endoteliale. Prin ae!area lor, aceste celule au rolul unor
valve, care favori!ea! intrarea limfei "n capilar i limitea! ieirea. 1embrana ba!al este
continu i este "ncon&urat de fibre musculare netede. Inveliul muscular al vaselor limfatice
manifest contracii ritmice intrinsece, care generea! o presiune de civa mm Mg, favori!nd
circulaia limfei. Fig.?E. Principiul formrii limfei. Presiunea hidrostatic la captul arterial al
capilarului determin ieirea fluidului proteic prin peretele capilar. $a captul venos, presiunea
hidrostatic este mic i presiunea coloid%osmotic a proteinelor plasmatice determin reintrarea
apei, electroliilor i cristaloi!ilor "n circulaie. Proteinele nu pot fi reabsorbite i "mpreun cu o
parte a apei i srurilor, sunt drenate prin limf. *iametrul capilarului permite trecerea
hematiilor, iar leucocitele, fiind mai mari, trebuie s se deforme!e. ceasta creea! o re!isten
la curgere, ceea ce determin o cdere a presiunii "ntre captul arterial i cel venos al capilarului
5dup Mall,7EE@6.
Confluena capilarelor limfatice formea! vase mai mari, prev!ute cu numeroase valve
bicuspide ce "mpiedic curgerea gravitaional a limfei.
$imfa mamiferelor poate fi compartimentat "n limf periferic, intermediar i central.
$imfa periferic 5cea care nu a trecut printr%un ganglion limfatic6 are un coninut sc!ut de celule
albe 5sub 7888Smm?6, de dimensiuni mici, din care circa @IJ sunt celule 3 i circa 78J sunt
celule cu voal.
$imfa intermediar 5din segmentul vascular "n care se gsesc ganglionii limfatici6 conine un
numr mare de limfocite mici 5<8 888Smm?6, dintre care DIJ sunt limfocite 3 care au e'trava!at
la nivelul venulelor postcapilare din ganglioni.
$imfa central se gsete "n vasele limfatice "n aval de ganglioni, ce se unesc pentru a forma
trunchiurile limfatice mari 5intestinal, toracic, ductul limfatic drept, ductul cervical6.
$a mamifere, pe traseul vaselor limfatice care transport limfa de la periferie spre marile vene de
la ba!a gtului, se gsesc ganglionii limfatici.
0istemul limfoid este alctuit din limfocite, ca element celular esenial i din organele limfoide
primare i secundare.
4rganele limfoide secundare repre!int suportul anatomic al rspunsului imun i sunt
repre!entate de urmtoarele tipuri de structuri#
% ganglionii limfatici, splin, esuturi limfoide organi!ate asociate cu suprafeele mucoase
5tonsile, plci Pe=er, esutul limfoid asociat mucoasei gastrointestinale5+$36, respiratorii
5($36K
% altele sunt formaiuni limfoide difu!e, repre!entate de aglomerri de diferite categorii de celule
"n care predomin limfocitele, asociate cu tractul gastrointestinal, respirator i urogenital.
2esuturile limfoide au locali!ri strategice, la porile de intrare a antigenelor "n organism#
tegumentul sau mucoasele. ici se gsesc aglomerri de limfocite i celule care transport i
pre!int antigenele. /le interacionea! funcional, pentru a capta i neutrali!a materialele
nonself.
4rganele limfoide secundare au urmtoarele particulariti funcionale#
% sunt populate tardiv cu limfocite care i%au dobndit competena funcional "n organele
limfoide primareK
% la nivelul lor, limfopoe!a este diminuat sau ine'istentK
% la nivelul capilarelor care le irig, limfocitele prsesc flu'ul sanguinK
% e'tirparea lor total este imposibil, datorit caracterului difu!K
% conin proporia covritoare a limfocitelor, segregate "n arii distincte# aria celulelor 3 conine
un numr mic de limfocite (, dar are un numr mare de celule dendritice, cu rolul de a pre!enta
antigenele pentru activarea limfocitelor 3 i (K aria celulelor ( conine "n principal foliculi
primari, ce repre!int situsurile "n care limfocitele ( activate, proliferea! i formea! centrii
germinali, "nainte de a se diferenia "n celule productoare de anticorpi i celule de memorieK Fig.
98. -eeaua ganglionilor limfatici.
glomerarea celulelor cu funcie imun "n esuturi limfoide secundare mrete eficiena
reactivitii imunitare prin distribuia limfocitelor 3 i ( "n arii ce favori!ea! interaciunea lor
cu celulele care pre!int anti%genul i prin caracterul de reea, care permite circulaia limfocitelor
"n ariile "n care antigenele sunt concentrate.
+anglionii limfatici
+anglionii lim%fatici sunt organe lim%foide secundare, situate "n grupuri pe traseul vaselor
limfatice care drenea! ariile super%ficiale ale pielii sau viscerele, cu dimensiuni de la civa mm
pn la 7cm. 0uprafaa lor este acoperit cu o capsul con&unctiv din care pornesc numeroase
trabecule ce strbat parenchimul ganglionar. Capsula este format din esut colagenic dens. In
structura ganglionului limfatic se distinge stroma, format din fibre i celule reticulare. Celulele
reticulare sunt fibroblaste mari, ramificate, care produc fibre reticulare. In ochiurile reelei se
gsesc celule limfoide, macrofage, vase limfatice i sanguine, care formea! parenchimul
ganglionar.
+anglionii limfatici au o vasculari!aie dubl# limfatic i sanguin. $imfa este adus "n ganglion
prin cele I%@ vase limfatice aferente, care se vars "n sinusul subcapsular. *e aici, printre
trabeculele con&unctive, pornesc radiar sinusurile corticale, care ulterior devin sinusuri medulare.
cestea se continu cu vasele limfatice eferente.
Parenchimul ganglionar are o structur difereniat !onal. 0e disting !ona cortical i cea
medular.
,ona cortical este divi!at "n dou sub!one#
% corticala e'tern foarte bogat "n limfocite (K
% corticala profund 5paracortical6, populat de limfocite 3 5la oarecele nud atimic% corticala
profund este atrofiat6.
n sub!ona cortical e'tern se gsesc numeroase aglomerri de limfocite, denumite foliculi
limfoi!i primari, formai "n special din limfocite mici. u diametrul de circa 7 mm i sunt
distribuii printre limfocitele dispersate uniform. Foliculii primari sunt formai din limfocite (
mici, mature, neanga&ate, "mpachetate strns. 4 component nelimfoid important a foliculilor
primari o constituie aglomerrile de celule foliculare dendritice5CF*6. Prin receptorii lor pentru
complement i pentru Fc, CF* concentrea! comple'ele imune "n aria limfocitelor (.
*up stimularea antigenic, "n timpul elaborrii rspunsului imun, foliculii primari devin foliculi
limfoi!i secundari, datorit proliferrii celulare intense, cu o !on central format din celule
limfoide mai mari 5celule ( de memorie6, macrofage i celule foliculare dendritice, denumit
centru germinativ. Centrul germinativ este sediul proliferrii celulare intense dup stimularea
antigenic.
0ub!ona cortical profund 5paracorte'6 este o arie limfoid situat sub corte', "ntre foliculi i
!ona medular. $imfocitele i limfoblastele sunt dense, iar celulele pre!entatoare de antigen 5"n
special celule interdigitate, celule cu voal6 sunt diseminate printre limfocite. Paracorte'ul este o
arie 3%dependent, limfocitele3 "n repaus i activate fiind ma&oritare. Intern fa de paracorte'
sunt cordoanele medulare, populate cu macrofage i plasmocite, care duc spre sinsul medular.
)nitatea funcional a paracorte'ului este cordonul paracortical, care se "ntinde de la ba!a
foliculului, pn la cordonul medular subiacent. Cordonul paracortical are un diametru de 788%
7888 Um i este spaiul "n care celulele dendritice pre!int antigenul, rarelor clone de limfocite 3
specifice i favori!ea! activarea lor.
,ona medular conine esut limfoid dens, sub forma unor cordoane ae!ate printre sinusurile
medulare. In cordoane predomin limfocitele ( productoare de anticorpi 5plasmablaste i
plasmocite mature6, asociate cu macrofage, celule 3. 0inusurile limfatice sunt cptuite cu celule,
a cror suprafa apical pre!int denivelri care "ncetinesc percolarea limfei prin ganglion.
ntigenele care au penetrat barierele protectoare de suprafa a&ung "n ganglionii limfatici prin
vasele limfatice aferente. 1acrofagele care cptuesc sinusurile limfatice, preiau antigenele i le
transfer !onelor 3%dependent i 3%independent, unde sunt recunoscute de limfocitele care au
receptori specifici. 0timularea limfocitelor din foliculii primari, de ctre antigenele 3%
independente, induce de!voltarea foliculilor secundari, cu formarea centrilor germinali "n care se
gsesc i sunt reinute limfocitele ( de memorie. Celulele ( activate de antigen, migrea! "n
cordoanele medulare i se diferenia! "n plasmocite productoare de anticorpi. nticorpii
prsesc ganglionul limfatic prin vasul limfatic eferent. Fig. 97. 0tructura unui ganglion limfatic.
0ub capsula con&unctiv se gsete sinusul subcapsular, tapetat cu celule fagocitare. $imfocitele
i antigenele ptrund "n ganglion prin vasele limfatice aferente. Corte'ul conine aglomerri de
limfocite ( 5foliculi limfoi!i6. 1a&oritatea foliculilor posed un focar de celule proliferante,
denumit centru germinativ. ,ona paracortical conine, "n esen, limfocite 3, ma&oritatea fiind "n
contact cu celule interdigitate, pre!entatoare de antigen. Fiecare ganglion are o vasculari!aie
arterial i venoas proprie. $imfocitele circulante intr "n ganglion la nivelul endoteliului
speciali!at al venulelor post%capilare ale !onei paracorticale. 1edula conine limfocite 3 i ( i
ma&oritatea plasmocitelor organi!ate "n cordoane. $imfocitele prsesc ganglionul numai prin
vasul limfatic eferent.
ntigenele 3%dependente a&ung "n ganglioni odat cu limfa aferent, fiind transportate de celulele
cu voal "n !ona paracortical. ctivarea i proliferarea celulelor 3 produc creterea "n volum a
ariei 3%dependente.
0ngele circul "n direcie opus limfei. rtera aferent ptrunde "n ganglion la nivelul hilului i
se continu cu arteriolele, care formea! un bogat ple' capilar. $a nivelul corte'ului profund, din
ple'ul capilar se formea! venulele postcapilare cu endoteliu "nalt. $a acest nivel, limfocitele
prsesc circulaia sanguin prin celulele endoteliale i se distribuie "n !onele caracteristice#
limfocitele ( "n corte'ul e'tern, iar limfocitele 3 "n corte'ul profund 5paracorte'6. *up ce
strbat lent teritoriile ganglionare specifice, limfocitele trec "n !ona medular. ici se colectea!
sinusurile limfatice medulare, care drenea! limfa spre vasele limfatice eferente. $imfocitele
prsesc ganglionul prin vasele limfatice eferente.
Circulaia lent a sngelui "n vasele din ganglionul limfatic, permite unui numr mare de
limfocite s treac din snge "n limf, unde pot "ntlni antigenul corespun!tor. 0e mrete astfel
ansa ca un numr mic de limfocite imunocompetente s "ntlneasc antigenul specific i s
reacione!e proliferativ.
4rgani!area ganglionului limfatic trebuie s favori!e!e interaciunile dintre antigene i limfocite.
+anglionii conin numeroase celule capabile s prelucre!e i s pre!inte antigenele# macrofage,
celule dendritice, celule interdigitate i celule cu voal. In ganglioni, populaia celular se
re"noiete continuu, prin traficul celulelor limfoide i al celulelor accesorii
Funciile ganglionului limfatic sunt urmtoarele#
% filtrarea limfei i epurarea componentelor nonself 5celule bacteriene, to'ine etc.6 de ctre
fagocitele ganglionareK
% este suportul material al proliferrii limfocitelor i al sinte!ei anticorpilor, dup stimularea
antigenic. $imfa eferent este filtrat i "mbogit "n anticorpi i "n limfocite. Fig. 9<. 0tructura
splinei. 0plina este alctuit din pulp roie i pulp alb. Pulpa roie "ncon&ur ariile pulpei albe.
Pulpa alb conine foliculi primari i centrii germinativi, ca i "n ganglionul limfatic.
*up stimularea antigenic inductoare a rspunsului imun mediat humoral, "n sub!ona cortical
e'tern 5a celulelor (6 se produc ample modificri citologice, iar dup administrarea unui
antigen timodependent, modificrile citologice apar i "n sub!ona cortical profund 5a celulelor
36.
0plina
0plina este cel mai mare organ limfoid, cu rol important "n funcia imunitar. 0plina este
acoperit de o capsul con&unctiv, cu puine fibre musculare i incapabil de contracii ample,
de la care pornete o reea de trabecule con&unctive, ce "mpart esutul splenic "n com%partimente
comunicante. n fiecare compartiment se gsesc pulpa alb i pulpa roie, spri&init pe esutul
con&unctiv reticular .
n trabeculele con&unctive se gsesc arterele trabeculare 5ramificaii ale arterei splenice6. Cnd
ating diametrul de circa <88 Um, arterele prsesc trabeculele con&unctive i ptrund "n
parenchimul splenic. /le dau ramificaii laterale 5arteriole6, fiecare arteriol fiind acoperit de un
manon dens de esut limfoid. In &urul arteriolei se gsesc limfocite, distribuite "ntr%o strom
con&unctiv, ce formea! teci limfoide periarteriolare 5P$0 : periarteriolar l=mphoid sheats6
sau manoane coa'iale de limfocite, "n &urul arteriolelor. rteriola are o po!iie central "n
manonul limfoid.
Fig. 9?. 0tructura pulpei albe a splinei. Pulpa alb este "mprit "ntr%o !on central bogat "n
celule 3 teaca limfoid periarteriolar 5P$06 "ncon&urat de foliculi primari care conin
celule (. In fiecare folicul primar se gsete o aglomerare de celule foliculare dendritice 5F*C6.
Pulpa alb este separat de pulpa roie 5-P6 prin sinusul marginal 5106. 0inusul marginal este
inclus "ntr%un strat de limfocite ale !onei marginale 51,6. diacente sinusului marginal sunt
macrofagele metalofile, care se crede c au rol important "n reglarea traficului "n spaiile pulpei
roii i albe. Canalele colapsate 5CC6 par a fi ariile prin care limfocitele intr i ies din pulpa
alb. C : arteriola central.
3otalitatea tecilor periarteriolare 5manoane limfoide coa'iale6 formea! pulpa alb a splinei.
1anoanele au o !on intern, bogat "n limfocite 3 i o !on e'tern bogat "n limfocite (,
grupate "n aglomerri denumite foliculi. $imfocitele pulpei albe se vd pe seciunea esutului ca
!one alb%cenuii, "ncon&urate de pulpa roie. Fig. 99. 3opografia regiunilor timo%dependente
53*6 i timo%independente 53I6 "n splin. 3eaca limfocitar periarteriolar constituie regiunea
3*, "n timp ce foliculii limfoi!i i esutul limfoid adiacent repre!int !ona 3I.
)nele arteriole, dup ieirea din manonul limfoid 5pulpa alb6 dau numeroase ramificaii "n
perie, denumite arteriole penicilate, care ptrund "n pulpa roie.
Pulpa roie "ncon&ur pulpa alb i este format din cordoane de esut splenic 5cordoane (ilroth6
situate printre sinusurile venoase. )nele capilare arteriale se pot conecta cu sinusurile venoase,
dar ma&oritatea arteriolelor penicilate se deschid "n cordoanele (ilroth 5circulaie deschis6.
0inusurile venoase sunt canale vasculare, delimitate de endoteliu i o membran ba!al.
/ndoteliul este perforat de spaii poligonale mari, ae!ate ordonat.
Cordoanele (ilroth sunt formate dintr%o reea tridimensional de celule reticulare i fibre
reticulare, care formea! o unitate funcional cu adventicea sinusurilor. In aceast reea se
deplasea! celulele splenice libere cu funcie fagocitar 5macrofage6. Cordoanele (ilroth
comunic cu sistemul venos al splinei.
0plina este un filtru al sngelui, legat pe o derivaie a marii circulaii.
$a nivelul cordoanelor (ilroth, circulaia are caracter deschis, deoarece sngele vine "n contact
direct cu celulele splenice. In ochiurile cordoanelor (ilroth se gsesc sinusurile. /le sunt capilare
cu diametrul neuniform, tapetate cu celule din seria macrofagelor, care au rolul de a fagocita
antigenele particulate. In sinusuri se deschide o parte din arteriolele penicilate 5circulaie
"nchis6.
1acrofagele din peretele sinusurilor i din cordoanele de esut splenic rein i captea! hematiile
"mbtrnite i plachetele. 1acrofagele e'prim receptori pentru Fc al Ig+, astfel c elementele
figurate tapetate cu Ig+ 5autoanticorpi6 sunt fagocitate. Prin "mbtrnire, eritrocitele "i pierd
acidul sialic de pe suprafa, e'punnd mano!a i galacto!a, care sunt recunoscute de celulele
splenice.
lte arteriole, dup ieirea din manonul limfoid se termin "n sinusul !onei marginale, care se
deschide "ntr%un sinus venos al pulpei roii. ,ona marginal const dintr%o reea fin de fibre
reticulare, "n ochiurile creia se gsesc limfocite (. 0inusul marginal este adiacent foliculilor
limfatici i const din spaii vasculare aplati!ate, ce se continu cu sinusurile pulpei roii.
Peretele su este foarte permeabil i permite trecerea limfocitelor din snge "n pulpa alb 5"n
teaca periarteriolar6. 0inusul !onei marginale formea! grania dintre pulpa alb i pulpa roie i
repre!int !ona de schimb celular dintre cele dou compartimente. *in pulpa alb, limfocitele
trec "n sinusurile marginale, apoi "n sinusurile pulpei roii i de aici "n sistemul venos al splinei.
n pulpa alb se gsesc foliculii limfoi!i primari. /i sunt locali!ai la periferia tecii limfoide
periarteriolare sau "n imediata ei vecintate. In manoanele limfoide periarteriolare, limfocitele
au o distribuie selectiv# celulele 3 segreg predominant "n tecile periarteriolare, iar celulele (,
"n foliculii limfoi!i.
ntigenele din snge sunt preluate de macrofagele !onei marginale i a&ung "n pulpa alb.
0inte!a anticorpilor fa de antigenele circulante este una din funciile ma&ore ale splinei.
Celulele ( activate "n pulpa alb, migrea! "n pulpa roie, unde se gsete ma&oritatea
plasmocitelor. In !ona marginal se gsete ma&oritatea celulelor .H.
0plina nu are circulaie limfatic. $a nivelul splinei, limfocitele ies din snge prin peretele
capilarelor !onei marginale, care este foarte permeabil i se distribuie "n pulpa alb, iar de aici
strbat drumul invers i a&ung "n pulpa roie, "n sinusurile venoase. cestea comunic att cu
capilarele !onei marginale, ct i cu sistemul venos al splinei.
$imfocitele prsesc splina prin vena splenic.
0istemul imunitar al mucoaselor
1ucoasele 5digestiv, respiratorie, genital, urinar6, din punctul de vedere al contactului cu
antigenele, constituie structurile cele mai vulnerabile ale organismului uman i animal. In special
la nivelul intestinului, contactul permanent cu microorganismele creea! condiiile ptrunderii
acestora "n mediul intern. 1ucoasele repre!int nu numai o entitate anatomic, ci i una
funcional imunologic. Particularitile lor structurale i funcionale tind s le delimite!e tot mai
mult de aparatul imunitar sistemic.
0istemul imunitar al mucoaselor, la mamifere, este o reea integrat de esuturi, formate din
celule specifice, celule limfoide i molecule cu funcie imunitar, protectoare fa de infeciile pe
calea membranelor mucoase. $a nivelul structurilor de contact cu antigenele, sistemul imunitar
al mucoaselor este divi!at anatomic i funcional# structurile ($35bronchus associated
l=mphoid tissue6 i +$35gut associated l=mphoid tissue6. $a ro!toare, structurile ($3 sunt
bine de!voltate, avnd rolul de a rspunde la antigenele inhalate. $a om, structurile ($3
propriu%!ise nu se de!volt, iar esuturile limfoide ma&ore echivalente sunt tonsilele palatine i
formaiunile adenoide 5tonsilele na!ofaringiene6. Impreun, ele formea! o barier fi!ic de
esuturi limfoide, care constituie inelul Aalde=er. 3onsilele i adenoidele se descriu ca .$3
5nasal associated l=mphoid tissue6. 0tructurile limfoide asociate mucoaselor 51$36 includ
cteva categorii de celule antigen%reactive# celule (, po!itive pentru moleculele C1M II,
macrofage, celule $angerhans, celule dendritice, celule foliculare dendritice, plasmocite. ceste
celule sunt fie distribuite difu!, fie organi!ate "n structuri anatomice distincte# foliculi limfoi!i,
plcile Pe=er, amigdalele.
migdalele 5tonsilele palatine6 sunt ae!ate "n unghiurile mandibulare. *imensiunile unei
amigdale msoar <,I cm lungime, 7,I cm lime i 7 cm grosime. 3onsilele i adenoidele sunt
singurele structuri limfoide asociate tractului digestiv, acoperite de o capsul care ader intim de
esutul limfoid subiacent. Pe faa intern 5care privete spre vestibulul faringian6 se gsesc
deschiderile criptelor tonsilare. Criptele ptrund adnc "n masa limfoid a tonsilei, uurnd
contactul celulelor reactive 5macrofage i limfocite6, cu antigenele care ptrund pe care digestiv
i respiratorie. Circa I8J dintre celulele tonsilare sunt limfocite (, constituite "n foliculi care
conin centrii germinali. 1a&oritatea limfocitelor ( au ca receptor de antigen Ig+, iar restul sunt
Ig1Q i IgQ. Circa 98J din celulele tonsilare sunt limfocite 3. Fig.9I. -olul potenial al .$3
pentru de!voltarea imunitii mucoaselor. 3onsila palatin pre!int cripte adnci. 0chema
ilustrea! categoriile ma&ore de celulele pre!entatoare de antigen, 5$C : celule $angerhans, 1f :
macrofageK F*C : celule foliculare dendritice6, centrul germinativ al celulelor ( i ariile
parafoliculare cu celule 3 53*6. $imfocitele efectoare i cele de memorie recircul pe calea
sistemului imunitar comun al mucoaselor 5dup 1c+hee, 7EE@6.
pendicele este o structur limfoid asociat intestinului, pre!ent numai la iepure, maimue
antropoide i la om. Pre!int structuri limfoide cu organi!are similar plcilor Pe=er, cu un dom
bine definit, aglomerri de celule ( organi!ate "n foliculi i arii interfoliculare bogate "n celule 3.
/piteliul domului este permeabil, permind trecerea liber a antigenelor solubile i a celor
particulate, ca i a bacteriilor.
Foliculii limfoi!i sunt structuri asociate, caracteristice mucoasei intestinale, care se gsesc fie ca
foliculi solitari de 8,I%<,8 mm, foarte numeroi "n partea terminal a ileonului, fie ca foliculi
agregai ce formea! plcile Pe=er. Foliculii 5solitari sau agregai6 sunt locali!ai "n corionul
mucoasei, dar ptrund i "n submucoas.
Fig. 9;. 0tructura schematic a unei plci Pe=er i a unui ganglion me!enteric. M/B : venule cu
endoteliu "naltK C+ : centru germinativ.
4 plac Pe=er conine <8%?8 de foliculi agregai. re form circular sau alungit 5eliptic6, cu
a'ul mare orientat "n lungul intestinului. 0unt mai numeroase "n ileonul terminal. $ungimea este
variabil, "ntre 7%7< cm, iar limea, "ntre 8,@%7cm. Plcile Pe=er ocup marginea liber a
intestinului5niciodat marginea me!enteric6. /le se formea! "n cursul de!voltrii fetale, ating
nu%mrul ma'im la pubertate 5peste <886 i scad "ncet cu vrsta. 0e estimea! c 78J din
celulele limfoide umane sunt asociate cu structurile limfoide ale tractului gastro%intestinal
Fiecare folicul al plcii Pe=er este format dintr%o aglomerare de macrofage, limfocite,
plasmocite. riile interfo%liculare sunt bogate "n limfocite 3. 0tructura foli%cular individuali!at
este separat de lumenul intes%tinal prin structuri speci%ali!ate, denumite domuri# domul epitelial,
alctuit
din celule epiteliale dife%reniate, de aspect cubo%idal, ale mucoasei intes%tinale i domul
con&unctiv subepitelial.
$a nivelul domului, epiteliul intestinal pre!int puine celule mucoase i puini microvili, dar
e'ist "n schimb, o categorie de celule speciali!ate funcional, denumite celule 1
5membraneous6, ataate de enterocite prin comple'e &oncionale. Pre!ena vimentinei i
cheratinei "n celulele 1 este dovada originii lor epiteliale. $a nivel microscopic, celulele 1 se
recunosc prin asocierea lor strns cu limfocitele intraepiteliale. /le au pliuri membranare mari,
ba!olaterale, "n care stau limfocitele intraepiteliale. Celulele 1 formea! o umbrel deasupra
unui spaiu "n care se gsesc limfocite intraepiteliale, macrofage, celule dendritice.
Celulele 1 au rolul de a pinocita antigenele solubile din lumenul intestinal, dar preiau i
antigene particulate5virusuri, bacterii, proto!oare6. Inglobarea antigenului nu este urmat de
degradare li!osomal, ci antigenul intact este transportat "n ve!icule spre membrana lateroba!al.
Prin fu!iune, antigenul este eliberat "n spaiul lateroba!al, unde este transferat celulelor
subiacente, unele speciali!ate "n prelucrarea i pre!entarea antigenelor, fenomen denumit
translocaie. ntigenele sunt prelucrate "n celulele dendritice i "n macrofagele subepiteliale i
sunt pre!entate limfocitelor locale sau sunt transferate celulelor interdigitate i pre!entate
celulelor 3 interfoliculare. Celulele interdigitate care pre!int antigenul, deriv din celulele
dendritice care au "nglobat antigenul. Fig. 9D. a. 4 plac Pe=er. b. -epre!entarea schematic a
mecanismului funcional al plcii Pe=er. *etaliu al celulei 1. *up "nglobarea i transportul de
ctre celula 1, antigenul este prelucrat de macrofage sau de celulele dendritice, care se
transform "n celule interdigitate 5I*C6 i apoi este pre!entat limfocitelor "n ariile celulelor 3 ale
plcii Pe=er i ale ganglionilor limfatici me!enterici 51$.6. / : enterocitK $: limfocitK m:
macrofagScelul dendritic 5dup 0minia, 7EE@6.
4 plac Pe=er are ? regiuni structurale# domul, foliculii cu centrii germinali 5!ona celulelor (6 i
aria parafolicular5populat de celulele 3, "n special celule 3h6. Plcile Pe=er sunt populate iniial
de limfocite 3. *e!voltarea centrilor germinali5ai limfocitelor (6 este dependent de antigenele
microbiotei intestinale, pentru c la animalele germ%free, plcile Pe=er sunt slab de!voltate i
lipsesc centrii germinali. $a organismele timectomi!ate neonatal i la cele congenital atimice,
ariile interfoliculare sunt srace "n limfocite 3. Pentru completa de!voltare a plcilor Pe=er, sunt
necesare att influenele stimulatoare ale timusului, ct i contactul cu microbiota intestinal.
0tructurile limfoide asociate tractului digestiv sunt lipsite de "nveliul capsular i de vasele
limfatice aferente. In lipsa vaselor limfatice, lichidul interstiial care scald structurile limfoide
"ndeplinete funcia limfei aferente.
$imfocitele foliculare au raporturi de vecintate cu epiteliul i de aceea se numesc foliculi
asociai epiteliului. Foliculul limfoid, ca unitate structural a plcii Pe=er, este strpuns de o
arteriol ascendent, ce se termin "ntr%o reea capilar situat sub epiteliul folicular. ceste
capilare se continu cu venulele postcapilare din ariile interfoliculare 3%dependente.
$imfocitele libere, diseminate "n mucoasa tractului digestiv au distribuie difu!. /le se gsesc "n
lamina propria i "n stratul epitelial al mucoasei, printre enterocite. /ste o populaie heterogen
de limfocite# cele din lamina propria sunt "n proporii egale limfocite 3 i (, dar i un numr
mare de plasmocite. In mucoasa intestinal se gsesc limfocite (, cu mar>erul Ig/Q , numrul lor
fiind crescut la persoanele cu alergii alimentare. In submucoasa gastrointestinal, "n special "n
vecintatea vaselor de snge, se gsesc mastocite cu receptori de mare afinitate pentru Ig/.
$imfocitele intraepiteliale sunt "n special limfocite 3 citoto'ice5DIJ6 i limfocite (, cu mar>erul
IgQ. 1a&oritatea limfocitelor ( sunt "n curs de difereniere spre plasmocite. /le sunt primele
care recunosc antigenele luminale ce traversea! mucoasa pe o cale independent de celulele 1.
$imfocitele 3 intraepiteliale media! hipersensibilitatea "ntr!iat cu specificitate de antigen i
au funcie citoto'ic.
Celulele limfoide din structurile organi!ate5plcile Pe=er6 sunt neanga&ate. /le au rolul de a iniia
rspunsul imun, dup interaciunea cu antigenele care traversea! celulele 1. $imfocitele difu!e
din lamina propria sunt "n mare parte activate, avnd funcia de a produce Ig.
Funciile 1$3. 0istemul imunitar al mucoaselor are o funcionalitate precis# s e'clud
antigenele e'ogene, "nainte ca ele s ptrund "n mediul intern i s evite sau s minimali!e!e
e'punerea aparatului imunitar sistemic, la antigenele moleculare sau celulare care tind s
ptrund "n mediul intern. In acelai timp, esutul limfoid asociat mucoaselor trebuie s rmn
insensibil la microbiota normal a mucoaselor. 1$3 are calitatea de !on de control a
organismului, la contactul cu antigenele, dar are i rol reglator asupra funcionalitii aparatului
imunitar sistemic. a se e'plic faptul c administrarea oral a unui antigen la om sau animale,
"n esen, nu produce un rspuns imun sistemic, ci de obicei, un rspuns imun al mucoasei.
1ecanismul nu este cunoscut, dar sistemul imunitar al mucoaselor "mpiedic rspunsul imun
amplu al aparatului imunitar sistemic, la un numr foarte mare de antigene intestinale, "n special
de origine alimentar. ntigenele comple'e bacteriene sau virale pot iniia un rspuns imun
comple', prin intermediul aparatului imunitar al mucoaselor. *eficienele funcionale ale 1$3
e'pun organismul i aparatul imunitar sistemic, unei permanente stri de activare, care depete
limitele fi!iologice, consecina fiind instalarea maladiilor autoimune.
Prin epiteliul folicular, microorganismele dobndesc acces la structurile limfoide ale foliculului.
Consecina este benefic, deoarece, astfel se iniia! rspunsul imun protector fa de
microorganismele luminale. *in acest punct de vedere, celulele 1 formea! un sistem de
averti!are timpurie. Ptrunderea microorganismelor la nivelul epiteliului folicular are i
consecine nefavorabile, deoarece acesta poate fi o cale de acces a microorganismelor patogene
50.t=phi6, la structurile submucoase.
$imfocitele ( din foliculii limfoi!i ai plcilor Pe=er se gsesc "ntr%o stare de proliferare activ.
3otui, numrul plasmocitelor este mic, ceea ce reflect posibilitatea ca limfocitele ( din
structurile +$3, s migre!e "n alte mucoase, "nainte de a se diferenia "n plasmocite.

3abel comparativ privind principalele caracteriatici ale organelor limfoide primare i
secundareCaracteristici
4rgane limfoide primare
4rgane limfoide secundare

4riginea $a !ona de trecere "ntre ectoderm i endoderm. Conin celule derivate din
ectoderm din me!oderm 5limfocite6 .In me!oderm
1omentul de!vol%trii sau dup natere Foarte timpuriu "n viaa embrionar 3ardiv "n
cursul vieii fetale
-olul 0unt populate timpuriu cu celule precursoare ale limfocitelor i au rol "n dobndirea
competenei imunitare a acestora. 0unt populate tardiv numai de limfocite mature.
*urata funciei lor $a adult sufer o involuie progresiv, care la vrstele "naintate este
"nsoit de o deficien a funciilor imunitare. Persist toat durata vieii
ctivitatea mitotic a limfocitelor /ste intens i independent de stimularea antigenic
Intens numai dup stimularea antigenic
Formarea centrilor germinativi de reacie bsent Foarte intens
/fectele e'tirprii precoce -educerea numrului de limfocite i diminuarea rapid a
reactivitii imunitare .u este posibil. *up blocarea imunitar diminu, dar totdeauna rmn
celule imunocompetente.
/fectele e'tirprii tardive -educerea numrului de limfocite i limitarea reactivitii imunitare
Imposibil
Funcia esenial Centre de proliferare, maturare i diseminare a limfocitelor. Focare
ale rspunsului imun.
Fig. 9@. -epre!entarea schematic a circuitului global al limfocitelor. 576 $imfoblastele din
mduv a&ung pe cale sanguin "n splin i timus. *up maturare, limfocitele sunt eliberate "n
snge. 5<6 $imfocitele mature intr "n splin i o prsesc. 5?6 $imfocitele mature pot intra "n
structurile 1$3 i "n esuturile periferice. 596 $imfocitele prsesc 1$3 i esutul periferic pe
calea limfaticelor. 5I6 $imfocitele intr "n ganglionul limfatic, trecnd prin celulele speciali!ate
care cptuesc venulele postcapilare. 5;6 $imfocitele prsesc ganglionul limfatic pe cale
limfatic i reintr "n snge prin ductul toracic.
-/CI-C)$-/ $I1F4CI3/$4-
4rganele limfoide primare 5mduva oaselor, timusul, bursa lui Fabricius6 au rolul de a produce
limfocite mature neanga&ate 5virgine6. *up ce prsesc organele limfoide primare, limfocitele
au proprietatea constitutiv de a recircula "n organele limfoide secundare i "n compartimentul
teriar nelimfoid, "n absena stimulului inflamator.
4rganele limfoide secundare sunt repre!en%tate de ganglionii lim%fatici, de splin i de structurile
1$3. Funcia lor este de a acumula i pre!enta antigenele, att limfocitelor neanga&ate ct i
celor de memorie.
2esuturile nelimfoide ale compartimentului teriar sunt repre!entate de restul esuturilor
organismului. In mod obinuit, ele conin puine celule limfoide, dar "n focarele de inflamaie se
acumulea! populaii limfocitare numeroase, "n special limfocite de memorie.
2esutul limfoid secundar este suportul structural al reaciilor celulare ale rspunsului imun. $a
acest nivel se produce contactul limfocitelor cu antigenul specific. Faptul impune, ca o condiie
funcional esenial, recircularea continu a limfocitelor pentru a "ntlni i a recunoate
antigenul. *in acest punct de vedere, limfocitele au o particularitate funcional unic# prsesc
sngele ca i celulele mieloide 5neutrofile, monocite6, trec "n organele limfoide secundare i "n
compartimentul teriar, dar, spre deosebire de cele mieloide, se re"ntorc "n flu'ul sanguin.
-ecircularea snge%esuturi limfoide secundare%snge se repet tot restul vieii limfocitelor i este
independent de stimularea antigenic. 1ilioane de limfocite trec !ilnic prin fiecare organ
limfoid secundar, astfel "nct fiecare antigen ptruns "n organism pe o cale sau alta, va fi e'pus
"ntregului repertoriu de receptori de antigen ai limfocitelor.
Capacitatea limfocitelor de a recunoate i de a coloni!a anumite esuturi limfoide a fost
denumit ecota'is sau homing.
Fig. 9E. -ecircularea limfocitelor i a celulelor pre!entatoare de antigen. $imfocitele neanga&ate
prsesc timusul i migrea! "n organele limfoide secundare 5splin, ganglioni limfatici6.
Celulele pre!entatoare de antigen 5celulele dendritice i fagocitele mononucleare6, dup ce
prsesc mduva, trec "n snge, apoi intr "n esuturi, "nglobea! antigenul i "l transport "n
esuturile limfoide pentru a fi pre!entat celulelor 3 i (. $imfocitele activate migrea! din
esuturile limfoide i se acumulea! preferenial la situsurile infeciei sau ale inflamaiei.
1ecanismele homing au un rol esenial "n meninerea divi!iunilor funcionale ale organelor
limfoide i "n orientarea limfocitelor mature neanga&ate i a celor de memorie. -ecircularea
reali!ea! dispersia populaiilor de limfocite efectoare i de memorie, spre ariile cele mai e'puse
inva!iei antigenice, dar reali!ea! i supravegherea esuturilor "n raport cu pre!ena antigenelor.
0oluia natural pentru aceast funcie a fost compartimentarea sistemului limfoid "n organe
individuali!ate i esuturi care sunt conectate i unificate printr%un trafic limfocitar orientat i
prin recirculare.
-ecircularea limfocitelor este impus de modul de organi!are a sistemului limfoid# fiecare organ
limfoid drenea! un teritoriu definit al organismului. stfel, antigenul in&ectat subcutan sau
intradermic este transportat la ganglionii limfatici regionali. ntigenul in&ectat intravenos a&unge
"n splin, iar cele care ptrund la nivelul mucoaselor 5digestiv, respiratorie, genito%urinar6
a&ung la structurile limfoide 1$3 5+$3 i ($36.
$imfocitele care recunosc antigenul la nivelul esuturilor limfoide secundare, se activea! i
iniia! rspunsul imun, iar cele care nu au "ntlnit antigenul specific, trec prin esuturile
limfoide "n cteva ore, se re"ntorc "n snge pentru cteva minute i "i reiau un nou circuit.
Celulele limfoide mature 5competente6 se gsesc concentrate "n organele limfoide secundare.
Cele din snge constituie numai o proporie mic din totalul limfocitelor.
*in totalul limfocitelor, numai o proporie foarte mic, 5<J6 recircul "n unitatea de timp, pe
traseul snge ganglioni limfatici limf canal toracic snge, iar restul rmn "n
organele limfoide secundare.
$imfocitele cu cea mai "nalt rat a rcirculrii sunt celulele 3 de memorie. $imfocitele 3 i (
neanga&ate 5naive6, recircul cu o rat mult mai sc!ut "ntre organele limfoide secundare, pn
"ntlnesc antigenul sau mor. Cele care au "ntlnit antigenul specific, se activea!. )na din
primele consecine ale activrii este e'primarea intens a unor molecule de suprafa, din
categoria integrinelor, care media! aderena ferm a limfocitului de componentele matricei
e'tracelulare. $imfocitele care recunosc antigenul sunt reinute selectiv "n organul limfoid
secundar.
/fectul pe termen mai lung al stimulrii antigenice este e'pansiunea clonal a limfocitelor i
diferenierea lor "n celule efectoare ale rspunsului imun i celule de memorie. ceste categorii
au proprieti de migrare 5homing6 net diferite fa de limfocitele neanga&ate.
$imfocitele efectoare i cele de memorie dobndesc capacitatea de a migra "n compartimentul
teriar 5adic "n organele nelimfoide6. Pe de alt parte, ele manifest o selectivitate pronunat a
compartimentului de homing, adic dup activare, recircul preferenial "n formaiuni limfoide
de aceiai categorie cu cele care au fost activate la contactul primar cu antigenul.
$imfocitele 3 YSZrecircul preferenial "n esuturile epiteliale neinflamate.
Importana fenomenului de homing. Fenomenul de homing este foarte important "n procesul
gene!ei embrionare a organelor limfoide primare, deoarece asigur migrarea "n timus, respectiv
"n bursa lui Fabricius i echivalenii ei, a precursorilor limfocitelor 3 i ( 5pre%3 i pre%(6.
Procesul recirculrii permite ca limfocitele mature neanga&ate s dobndeasc acces la structurile
care concentrea! antigenele ce au ptruns pe cale tegumentar sau pe calea mucoaselor i s
"ntlneasc epitopul specific. $imfocitele 3 activate, proliferea! i se diferenia!. tt cele
activate, ct i cele de memorie manifest selectivitate de organ, adic recircul "n acelai tip de
organ limfoid secundar. 1igrarea cu specificitate de organ, a celulelor 3 de memorie, mrete
eficiena rspunsului imun, deoarece re"ntlnesc antigene asemntoare celor care le%au indus
activarea primar. 1ecanismul migrrii selective este puin "neles. Probabil implic mecanisme
de trafic selectiv, controlat de molecule membranare. $a organismul adult, limfocitele recoltate
din ductul toracic migrea! preferenial "n 1$3, iar cele din ganglionii limfatici se re"ntorc "n
ganglioni, "n ariile timo%dependente. $imfocitele 3 i ( recoltate din splin, dup transferul "n
organismul receptor, se distribuie "n compartimentele 3 i ( ale organelor limfoide secundare.
1a&oritatea limfocitelor din mduva osoas, migrea! "n ariile timo%independente.
riile timo%independente 5populate de limfocite (6 ale organelor limfoide secundare sunt#
foliculii corte'ului e'tern din ganglionii limfatici, foliculii din plcile Pe=er i foliculii !onei
periferice din pulpa alb a splinei.
riile timo%dependente 5populate de limfocite 36 sunt# corte'ul profund al ganglionilor
5paracorte'6, manonul limfoid periarteriolar al pulpei albe a splinei i !onele interfoliculare ale
plcilor Pe=er.
(a!ele moleculare ale fenomenului de homing
Fig. I8. 0ecvena de evenimente ce reglea! migrarea limfocitelor din snge prin pereii
venulelor cu endoteliu "nalt 5M/B6, "n organele limfoide. 1icarea de rostogolire a limfocitelor
pe suprafaa celulelor endoteliale este convertit repede "n aderen stabil dependent de
integrine, "n 7%? s. 1igrarea transendotelial a limfocitului aderent este reglat de un stimul de
migrare e'primat de celulele endoteliale "nalte. (a!ele moleculare ale stadiului final al migrrii
prin membrana ba!al nu se cunosc, dar probabil este reglat de chimioatractanii eliberai de
ganglionul limfatic 5dup ger, 7EE@6.
Fi!iologia recirculrii limfocitelor se ba!ea!, "n esen, pe reglarea proprietii lor de aderen i
mobili!are. $imfocitele au proprietatea rar, de a%i regla proprietile ade!ive, toat durata
vieii. *ac "n snge limfocitele nu trebuie s adere "ntre ele sau de alte celule circulante i nici
de endotelii, trecerea lor "n spaiul e'travascular necesit aderena ferm de celulele endoteliale.
3raficul limfocitar implic evenimente comple'e, care duc la recrutarea celulelor din flu'ul
sanguin. Procesul implic "ncetinirea deplasrii limfoci%telor, la contactul cu endoteliul vascular,
apoi aderena strns de celulele endoteliale, urmat de migrarea transendotelial.
Fenomenul migrrii prefereniale a limfocitelor din snge, "n esuturile limfoide specifice
5homing6, este e'plicat prin e'istena moleculelor cu rol de aderen, denumite generic ade!ine,
att pe suprafaa limfocitelor ct i pe suprafaa venulelor cu endoteliu "nalt 5M/B6.
de!inele suprafeei limfocitelor sunt receptori specifici de homing, iar cele de pe suprafaa
celulelor endoteliale ale venulelor au rol de antireceptori. tt unele ct i altele aparin familiei
integrinelor. mbele categorii de molecule media! interaciunea selectiv a celulelor sanguine
cu endoteliul vascular, ca o precondiie a migrrii "n esuturi i se numesc selectine.
0electina $ se gsete pe suprafaa celor mai multe leucocite circulante# limfocite, neutrofile,
monocite. 0pre deosebire de celelalte dou tipuri 5/,P6, selectina $ este e'primat constitutiv pe
suprafaa celulelor. -olul ei este medierea tran!itului leucocitelor "n situsul inflamator, dar i "n
orientarea specific a recirculrii constitutive spre ganglionii limfatici periferici.
*eoarece fenomenul recirculrii limfocitelor este permanent, selectinele corespun!toare sunt
e'primate de asemenea permanent, att pe celulele endoteliale ale venulelor ct i pe limfocite.
Interaciunea limfocitelor cu selectinele endoteliale s%a studiat in vitro, prin incubarea
limfocitelor cu seciuni subiri de esut limfoid. $imfocitele se leag specific de venulele cu
endoteliu "nalt 5M/B6 i "n proporie nesemnificativ, de endoteliul altor vase sanguine.
$imfocitele ( ader preponderent de M/B din plcile Pe=er, iar limfocitele 3 ader preferenial
de M/B din ganglionii limfatici.
*up legarea specific a receptorilor limfocitari de antireceptorii celulelor endoteliale, se iniia!
evenimentele al cror re!ultat este e'trava!area limfocitelor din esuturile limfoide secundare.
3recerea limfocitelor din flu'ul sanguin, prin peretele vascular, are loc "n mai multe etape#
% deschiderea &onciunilor strnse dintre celulele endoteliale 5"n I%78 minute6K
% migrarea selectiv a limfocitelor 3 i (, "n ariile caracteristice, "n orele urmtoare.
-ecircularea limfocitelor "n structurile limfoide ale mucoaselor
-ecircularea limfocitelor "n structurile limfoide ale mucoaselor 5+$3 i 1$36 are
particulariti distincte fa de recircularea limfocitelor "n celelalte organe limfoide secundare.
Principala diferen const "n aceea c, "ntr%o msur important, sistemul imunitar al
mucoaselor este separat din punct de vedere funcional, de aparatul imunitar sistemic. 0epararea
este re!ultatul modului preferenial de recirculare a limfocitelor "n +$3 i ($3 i anume,
limfoblastele generate "n structurile limfoide ale tractului gastrointestinal circul "n ductul toracic
i au tendina de a se re"ntoarce "n aceleai structuri limfoide.
$imfocitele recircul "n snge i reintr "n esutul limfoid secundar. Celulele mature, neanga&ate,
se distribuie aleatoriu "n structurile 1$3 i asigur e'istena "ntregului repertoriu de receptori
de antigen.
$imfa ductului toracic este calea final comun a "ntregii cantiti de limf generat sub nivelul
diafragmei, ma&oritatea avnd originea "n teritoriul intestinal. In ductul toracic se gsesc
limfocite mari 5blaste6. Celulele efectoare i de memorie manifest un homing preferenial, care
menine compartimentarea limfocitelor. $imfocitele stimulate i blastele generate "n structurile
1$3, dup ce sunt descrcate "n snge, e'trava!ea! rapid "n lamina propria i revin cu o mare
probabilitate "n aceleai structuri sau se distribuie "n structuri limfoide omologe, asociate altor
mucoase. 1ulte se transform "n plasmocite care sinteti!ea! Ig. Pentru c celulele stimulate la
nivelul tractului gastrointestinal recircul spre alte situsuri mucoase5plmn, glande mamare,
tractul urogenital6 s%a propus conceptul de sistem imunitar comun al mucoaselor. Chiar dac
proporia limfocitelor care recircul preferenial la nivelul diferitelor mucoase 5tractul respirator
i urogenital6 este limitat, fenomenul este foarte important, deoarece sugerea! posibilitatea
stimulrii imunitii protectoare generale, la toate situsurile mucoase, folosind un vaccin oral.
n plcile Pe=er i "n foliculii limfatici solitari ai mucoasei gastrointestinale se gsesc
preponderent limfocite ( cu i!otip Ig, dar i limfocite ( cu i!otip Ig+ i Ig1. Preponderena
lor numeric se e'plic prin aceea c se leag mai ferm de venulele cu endoteliu "nalt,
comparativ cu limfocitele 3. *up contactul cu antigenul, ele se activea!, proliferea! i se
diferenia!. 3otui, "n plcile Pe=er, practic nu e'ist celule productoare de anticorpi. cest
fapt denot c plcile Pe=er sunt structuri limfoide speciali!ate "n medierea contactului dintre
limfocite i antigenele tractului digestiv, dar celulele ( dup stimulare migrea! din plcile Pe=er
"nainte de a se diferenia "n plasmocite. (lastele re!ultate din celulele ( stimulate, prsesc
plcile Pe=er pe cale limfatic i a&ung "n ganglionii limfatici me!enterici. *e aici, blastele
migrea! selectiv "n mucoasa digestiv i respiratorie i constituie esutul limfoid difu!.
$imfocitele 3 au o modalitate mai puin restrictiv de a migra "n mucoase. In structurile limfoide
ale mucoasei, celulele 3 sunt minoritare. -olul lor pare a fi limitat la efecte reglatoare asupra
limfocitelor (.
n conclu!ie, recircularea limfocitelor ( la nivelul mucoaselor este restrictiv, "n sensul c
celulele stimulate de antigene, "n structurile limfoide ale mucoasei digestive au o tendin
marcat de a recircula "n structuri limfoide asociate mucoaselor. 0%a avansat ipote!a unei
specificiti de organ a recirculrii limfocitelor (. Cele activate "n ($3 vor recircula "n
mucoasa respiratorie, iar cele activate "n +$3 vor recircula la nivelul mucoasei digestive,
asigurnd o eficien protectoare ma'im.
-ecircularea limfocitelor "n compartimentul teriar nelimfoid
*intre esuturile nelimfoide, cele mai cunoscute "n privina raporturilor lor cu limfocitele sunt
suprafeele epiteliale# epiteliul tegumentar i mucoasele tractului gastrointestinal, urogenital i
respirator. ceste structuri se caracteri!ea! prin pre!ena a dou componente limfoide distincte.
Prima, evideniat la oarece, populea! epiteliile "n cursul de!voltrii embrionare. cestea sunt
limfocite cu locali!are intraepitelial 5I/$6 i pentru a se diferenia sau pentru a se menine "n
aceast locali!are, nu necesit contactul cu antigenul e'ogen. 0e pare c limfocitele
intraepiteliale "i au originea direct "n organele limfoide primare sau chiar "n mduva osoas, fr
s necesite un stadiu de tran!it prin organele limfoide secundare. Fig. I7. -olul 1$3 "n
inducerea sinte!ei Ig "n mucoase. Inglobarea antigenului de ctre celulele 1, declanea!
rspunsul imun local. $imfocitele ( IgQ i 3h C*9Q, pe calea limfaticelor eferente, migrea!
"n ganglionii limfatici me!enterici i apoi "n ductul toracic, pentru a a&unge "n snge. ceste
celule migrea! "n situsurile "n care Ig este molecula efectoare, unde are loc diferenierea
final, sinte!a i transportul sIg. 0timularea limfocitelor "n 1$3 i e'odul celulelor spre
situsurile efectoare &ustific denumirea de sistem imunitar comun al mucoaselor.
II%a categorie de limfocite din structurile nelimfoide sunt, "n special, limfocite 3 de memorie i
limfocite efectoare care s%au activat "n organele limfoide secundare. /le au locali!are
intraepitelial sau se gsesc "n esutul con&unctiv subepitelial.
Celulele epiteliale reglea! direct activitatea celulelor limfoide, att prin pro'imitatea lor direct,
ct i prin capacitatea de a sinteti!a citochine, ce activea! iSsau recrutea! celulele efectoare.
$imfocitele intraepiteliale sunt, "n primul rnd celule 3, cu receptor P%O sau Y%Z. 0uprafaa foarte
mare a epiteliilor, trebuie s fie corelat cu e'istena mai multor I/$, dect alte tipuri de celule 3.
1a&oritatea sunt bogate "n granule citoto'ice, ceea ce a dus la presupunerea c I/$ recunosc i
li!ea! celulele epiteliale infectate, formnd prima linie de aprare. /ste greu de e'plicat modul
"n care celulele 3, cu o diversitate foarte larg a specificitii de legare a receptorilor de antigen,
recunosc epitopii specifici e'pui pe suprafaa celulelor epiteliale fi'e. *e aceea, s%a presupus c
I/$ recunosc semnalele de stress imunitar, i nu epitopii specifici ai agenilor infecioi.
0emnalele sunt transmise de proteinele "nrudite 51IC, 1IC(6, dar distincte de moleculele
C1M I. ceste molecule nu pre!int antigenul, dup modelul clasic al moleculelor C1M, ci I/$
recunosc diferenele nivelului de e'primare a moleculelor 1IC i 1IC(, pe suprafaa celulelor
normale i a celor stressate. 0timulii activrii 1IC i 1IC( pot fi de natur infecioas sau
evenimente de transformare care pun "n pericol integritatea organismului.
I/$ sunt po!itive numai pentru C*@ P5C*@ PQ,O%6 sau sunt negative pentru ambii coreceptori
5C*9% C*@ P %, O%6. 0e pare c epiteliile favori!ea! de!voltarea e'tratimic a I/$, care vin
direct din mduva osoas.
$imfocitele asociate epiteliilor recircul cu o rat sc!ut, care poate fi constitutiv, dar se
amplific mult dup stimularea antigenic local.
n esuturile nelimfoide, limfocitele 3 reali!ea! controlul de calitate a moleculelor e'puse pe
suprafaa celulelor tisulare. *ac este detectat pre!ena antigenelor nonself 5virale, tumorale sau
induse chimic6, limfocitele 3 iniia! rspunsul imun citoto'ic.
.3I+/./$/ C41P$/R)$)I 1C4-
*/ MI034C41P3I(I$I33/ 5C 1 M6

/'istena antigenelor de histocompatibilitate a fost dedus din faptul c alogrefele tegumentare
sau de organe, nu sunt viabile "n organismul receptor. *up D%78 !ile, esutul transplantat se
inflamea! i curnd dup aceea, grefa este respins.
-espingerea grefei este de natur imunitar# sistemul imunitar al receptorului de gref recunoate
ca nonself, anumite molecule ale celulelor grefei i se activea!. 1oleculele de suprafa ale
celulelor grefate, recunoscute ca nonself, sunt denumite antigene de histocompatibilitate. /le
confer individualitate biochimic fiecrui individ.
ntigenele de histocompatibilitate se definesc ca molecule ale suprafeei celulare i care, datorit
diferenelor biochimice individuale sunt recunoscute de sistemul imunitar al unui organism cu un
alotip diferit 5cu o alt combinaie de gene alele la situsul codificator6.
*iversitatea biochimic la nivel individual a acestor molecule, st la ba!a unicitii biochimice a
fiecrui individ uman i este determinat de o diversitate genetic corespun!toare.
*eoarece se comport ca antigene ma&ore "n organismul receptor de gref, antigenele C1M se
numesc i antigene de transplantare.
n funcie de capacitatea lor de a stimula rspunsul imun de respingere a grefei, antigenele C1M
sunt tari i slabe.
ntigenele C1M tari repre!int principala barier "n calea transplantului de esuturi i organe. $a
oarece, moleculele C1M tari aparin sistemului M%<. +refele de esuturi i organe "ntre
organisme care difer prin antigenele comple'ului M%< ale suprafeei celulare sunt invariabil
respinse "n 78%79 !ile. ntigenele tari aparin claselor I i II.
ntigenele slabe 5uoare6 sunt codificate de sistemul minor de histo%compatibilitate i determin
respingerea lent a grefei de piele, "n circa <88 de !ile.
$a om, corespondentul sistemului molecular antigenic M%< de la oarece este comple'ul
antigenic al sistemului M$ 5Muman $eucoc=te ntigen6. *enumirea semnific faptul c
moleculele sistemului au fost detectate iniial
5C. *ausset, 7EI@6, pe suprafaa leucocitelor.
ntigenele comple'elor M%< i M$ au o varietate antigenic individual i de aceea natura lor
chimic se poate studia numai "n populaii genetic pure 5inbred6 de oarece, obinute prin
"mperecheri multiple "ntre indivi!ii aceleiai descendene.
0tructura molecular a antigenelor C1M clasa I
ntigenele codificate de genele C1M clasa I sunt glicoproteine de membran, a cror regiune C%
terminal se gsete "n citoplasm, iar cea .%terminal este e'pus e'tracelular.
4 molecul C1M clasa I este alctuit dintr%un lan M 5Meav=6 polipeptidic glico!ilat 59I >*6, "n
asociaie strns, necovalent, cu O%< microglobulina 57< >*6, un polipeptid care se gsete i "n
ser.
Catena M este alctuit din ??E aminoaci!i, distribuii "n urmtoarele I domenii#
% trei domenii e'tracelulare, "n regiunea .%terminal, notate cu P%l, P%<, P%?, fiecare cu cte E8 de
aminoaci!i. 0ub aciunea papainei, pot fi clivate de restul moleculei. *omeniile P%< i P%?
pre!int legturi 0%0 intracatenare i formea! bucle de ;? i respectiv @; aminoaci!iKFig.I<.
-epre!entare schematic a structurii moleculelor C1M clasa I, ancorate "n membrana
citoplasmatic. Catena codificat de gena C1M pre!int ? domenii globulare 5P%7, P%<, P%?6.
*omeniul P%? este asociat cu un peptid O%< microglobulina, un mic peptid globular de 7< >*
cu o structur teriar asemntoare unui domeniu al Ig, stabili!at printr%o punte 0%0.
% domeniul transmembranar conine <I resturi de aminoaci!i hidrofobi, care traversea!
membrana. Imediat deasupra acestui domeniu se gsesc I aminoaci!i ba!ici 5rg, $eu6, tipici
pentru proteinele legate de membran, cu rolul de a ancora lanul polipeptidic "n membranK
% domeniul hidrofil cito%plasmatic 5?8 de aminoaci!i la om, 98 la oarece6, conine "n special
serin, unele resturi
fiind fosforilate, este implicat "n transmiterea semnalului de la domeniile e'tracelulare, la
mediatorii citoplasmatici. cest domeniu conine resturi de cistein cu rol "n legarea prin
intermediul punilor 0%0, de alte catene M sau de proteine citoplasmatice.
Componenta glucidic este alctuit din dou grupri, fiecare fiind format din 7<%7I resturi de
!aharuri, ataate de domeniile P%7 i P%<. 0unt oligo!aharide care conin mano!, de care se leag
catene laterale de gluco!amin i acid sialic.
Catena M are o regiune variabil "n &umtatea .%terminal, cu dou sub!one hipervariabile, care
difer prin mai mult de ;8J din aminoaci!i, de la un organism la altul, locali!ate "n domeniile P%
7 i P%<. 0tudiile prin difracie cu ra!e R ale domeniilor e'tracelulare, cristali!ate dup clivarea
cu papain arat c domeniile P%7 i P%< sunt foarte asemntoare ca secven de amino%aci!i i
prin pliere formea! "mpreun o cavitate molecular, presupus a fi situsul de legare stabil a
epitopului antigenic. Cavitatea, susinut de secvene O%pliate ale acelorai domenii P%7 i P%<,
este ocupat de o molecul linear, care este un peptid ce cristali!ea! concomitent cu catena M.
0itusul cavitar, dup ce leag antigenul, formea! un comple' recunoscut de limfocitele 3C*@.
-estul catenei M corespunde regiunii constante.
Fig.I?.a. -epre!entarea schematic "n ochi de pasre a suprafeei superioare a moleculei C1M
clasa I umane, ba!at pe structura obinut "n cristalografie cu ra!e '. 0ecvenele O%pliate care
formea! ba!a cavitii sunt marcate prin sgei groase, orientate "n direcia amino%carbo'il.
0ecvenele P%helicale sunt repre!entate prin liniile groase spiralate. 0uprafeele interne ale celor
dou helice i faa superioar a secvenelor O%pliate formea! o cavitate. Cele dou sfere negre
repre!int o legtur 0%0 ntracatenar.
b. Bedere lateral a aceleiai molecule, care arat anatomia cavitii i plierea domeniilor P%? i
O%< m 59 catene O%pliate antiparalele pe o fa i ? pe cealalt6 5dup -oitt, 7EED6
O%< microglobulina 5O%< m6 5o globulin mic, ce migrea! la electrofore! "n regiunea O%<6 a
fost descoperit "n 7E;@, "n urina pacienilor cu disfuncie renal provocat de into'icaia cronic
cu cadmiu. /ste sinteti!at de ma&oritatea celulelor din organism. Conine circa 788 aminoaci!i,
cu uoare variaii numerice. .u pre!int variabilitate detectabil pe cale chimic sau imunologic
i nu este glico!ilat.
Ca i domeniul P%? al catenei M, O%< m pre!int omologie a secvenei de aminoaci!i cu
domeniile constante ale moleculei de Ig. 0ecvena de aminoaci!i a O%< m formea! un singur
domeniu stabili!at printr%o punte 0%0, "ntre dou resturi de cistein.
O%< m se asocia! necovalent cu lanul M al moleculei C1M clasa I, prin interaciunea cu
domeniul P%?, dar studiile recente de cristalografie cu ra!e R, sugerea! un contact e'tins cu
toate cele trei domenii. 1oleculele de O%< m legate, se afl "n echilibru cantitativ cu cele din
plasm.
socierea celor dou catene se face dup terminarea sinte!ei lor i este o condiie obligatorie
pentru transportul moleculelor C1M I de la reticulul endoplasmic la membrana citoplasmatic i
pentru ancorarea lor "n membran. Celulele liniei *audi 5derivat din limfomul (ur>itt6, dei
sinteti!ea! catena M, nu e'prim molecule C1M I, deoarece nu sinteti!ea! O%< m.
1oleculele C1M I au un turnover constant. Cele vechi se eliberea! i trec "n circulaie sau sunt
endocitate i se sinteti!ea! altele noi. 0tabilitatea lor este condiionat de rata disocierii
peptidului i O%< m. Catenele M libere se denaturea! i sunt degradate.
1oleculele C1M clasa I sunt adevrate certificate de identitate biochimic i genetic, pentru
fiecare organism, datorit polimorfismului lor biochimic foarte accentuat. /le veghea! la
pstrarea homeosta!iei biochimice a organismului i devin inta sistemului imunitar "n
urmtoarele situaii#
dup grefarea esuturilor i organelor care poart molecule incompatibileK
dup ce se asocia! cu antigenele virale, tumorale sau cu cele induse de agenii chimiciK
dup modificarea biochimic printr%un proces mutaional.

0tructura molecular a antigenelor C1M clasa II
ntigenele C1M clasa II%a sunt glicoproteine heterodimere de membran, formate din dou
catene diferite, notate cu P i O.
Prin solubili!are cu detergent, aceste molecule se eliberea! "ntregi. $anul P are ?8%?9 >*, iar
lanul O are <;%<E >*.
Fiecare caten este format din 9 domenii#
% dou e'tracelulare, alctuite din circa E8 de aminoaci!i fiecare, notate cu P%7, P%<, respectiv O%
7, O%<K
un domeniu transmembranar 5circa ?8 de aminoaci!i6K
un domeniu citoplasmatic 578%7I aminoaci!i6.Fig. I9. -epre!entarea schematic a moleculelor
C1M clasa II%a. 1olecula este format din < catene diferite 5P i O6, legate necovalent, a cror
e'tremitate C%terminal se inser "n citoplasm. Cele dou catene au cte dou domenii
globulare, asemntoare cu domeniile Ig. Cu e'cepia domeniului P%7, toate celelalte sunt
stabili!ate printr%o punte 0%0 intracatenar. Cele dou catene sunt glico!ilate 5dup -oitt, 7EED6.
*omeniile P%7 i O%7 au o variabilitate accentuat a secvenei de aminoaci!i. /le se asocia!
pentru a forma o structur ce delimitea! o cavitate "n care este legat peptidul antigenic.
*omeniile P%< i O%< pre%!int omologie a secvenei de aminoaci!i, cu domeniile mole%culei de
Ig.
*omeniile P%<, O%7 i O%< sunt stabili!ate prin legturi 0%0, iar domeniile P%7, P%< i O%< sunt gli%
co!ilate. +ruparea glucidic conine mano!, galacto!, fuco!, glu%co!amin. *iferenele
greutii mo%leculare a celor dou catene se dato%rea! nivelului diferit de glico!ilare.
*eterminismul genetic al moleculelor C1M
1oleculele C1M sunt codificate de genele comple'ului ma&or de histocompatibilitate.
Calificativul comple' este &ustificat de numrul mare de gene componente, iar cel de ma&or
semnific importana deosebit a moleculelor codificate de aceste gene, "n reali!area unor funcii
imunitare importante#
%elaborarea rspunsului imun
%respingerea grefelor de esuturi i organe.
n raport cu tipul de proteine pe care le codific, genele C1M aparin clasei I i clasei a II%a.
$a oarece, genele C1M codificatoare ale moleculelor comple'ului antigenic M%< sunt locali!ate
pe cromosomul 7D, "ntr%un fragment de <888%9888 >b perechi, suficient de mare pentru a
codifica circa <88 de proteine de dimensiuni medii. In acest comple' se gsesc ? tipuri de gene
descoperite independent#
%primul grup de gene 5descoperit "n anii 986 codific antigenele tari de transplantare, care
induc respingerea rapid a grefelor de tegument i de organe, "ntre indivi!i neidentici genetic
5aparin unor alotipuri diferite6. cestea sunt genele C1M clasa I, care codific moleculele C1M
clasa IK
%al II%lea grup, denumite genele rspunsului imun 5I-6 codific sinte!a unor molecule care
condiionea! intensitatea rspunsului imun al organismului, slab sau puternic, fa de un
antigen. +enele I- codific proteinele clasei a II%a de molecule C1M, denumite i molecule Ia 5I
associated6K
%al III%lea set de gene ale comple'ului C1M codific sinte!a unor componente ale
complementului.
$a oarece, moleculele C1M I sunt codificate de gene situate la e'tremitile comple'ului genic
M%<, notate H i *. +ena H are circa II de variante alelice. Fiecare variant codific proteine
distincte.
Fig. II. -epre!entare diagramatic a locali!rii subregiunilor genice C1M la oarece i om i
po!iia genelor ma&ore "n aceste subregiuni. $a om, locusurile genice clasa II%a sunt locali!ate
"ntre centromer i locusurile clasei I, ca i la alte specii de mamifere.
Comple'ul M%< la oarece 5pe cromosomul 7D6.
-egiunea cromosomala H I 0 *
Clasa I II III I
$ocusuri genice H , / C9, C<, (f, 3.F *, $
$a om, moleculele C1M clasa I sunt codificate de genele M$, iar moleculele C1M II, de
regiunea cromosomal *, locali!ate pe cromosomul ;.
1oleculele C1M I sunt codificate de trei gene# M$%, M$%(, M$%C. 0%au descris genele
M$%/, %F, %+, %M i %C, dar acestea sunt considerate gene neclasice pentru c produsele lor de
sinte! se deosebesc structural i funcional de ale genelor M$%, %( i C.
1oleculele C1M II sunt codificate de regiunea cromosomal M$%*, ce aparine genelor clasei
a II%a.
+enele clasei a III%a codific sinte!a acelorai proteine plasmatice 5C9, C<, (f6.
Comple'ul M$ 5pe cromosomul ;6.
-egiunea cromosomala * C9, C<, (f ( C /, F, +, M, C
Clasa II III I +ene neclasice
$ocusuri genice *P, *b, *- C9, C<, (f ( C /, F, +, M, C
+enele M$ clasa I i II au cel mai "nalt grad de polimorfism genetic dintre toi determinanii
genici cunoscui ai organismului uman#
M$% are @? de alele
M$%(, 7@I de alele
M$%C, 9< de alele.
.umrul alelelor este "n continu cretere pe msur ce se identific noi variante. Polimorfismul
genic este consecina e'istenei a cel puin dou alele pentru un locus. Pe fiecare din cei doi
cromosomi pereche, un individ pre!int ? gene C1M diferite 5M$%, M$%(, M$%C6.
Celulele umane pre!int ; variante diferite de gene clasa I, cte trei de la fiecare printe. +enele
C1M I sunt codominante, astfel c pe suprafaa fiecrei celule se e'prim produsele de sinte!
ale ambelor alele parentale. 0e sinteti!ea! astfel ; variante biochimice de molecule C1M I.
ntr%o populaie uman, moleculele C1M I i C1M II sunt foarte diferite din punct de vedere
biochimic, ca o e'presie a polimorfismului genic al indivi!ilor umani.
ntigenele M$%, ( i C sunt antigenele ma&ore recunoscute de sistemul imunitar al ga!dei, "n
reacia de respingere a grefei. Cantitativ, moleculele M$%C sunt inferioare fa de M$% i
M$%(. 3oate sunt capabile s pre!inte antigenul. 1oleculele C1M neclasice 5/, F, +6 nu
pre!int antigenul.
Polimorfismul biochimic al moleculelor C1M I este limitat la domeniile P 7 i P <, la nivelul
secvenelor ce formea! cavitatea molecular.
+enele C1M II sunt locali!ate "n regiunea M$%*. -egiunea genic M$%* controlea!
rspunsul limfocitelor "n amestec. 0pecificitile alelice ale genelor C1M II au fost definite prin
tipi!are limfocitar i aparin locusurilor *F i M$%*P sau prin tipi!are serologic i aparin
locusurilor M$%*P, *b, *-.
-egiunea * este divi!at "n trei subregiuni funcionale ma&ore, care codific moleculele *-, *b
i *P. In subregiunile *b i *P se gsete o pereche de gene funcionale *b7 i *b(7,
respectiv *P7 i *P(7, care codific cele dou catene 5P i O6 ale moleculei C1M II.
0ubregiunea *- este mai comple'. /a conine o singur gen pentru sinte!a catenei P, *-7 i
una sau dou gene pentru sinte!a catenei O 5*-(7, *-(?, *-(9 sau *-(I6..r. alelelor
*-7 <
*-(7 7@9
*-(? 77
*-(9 @
*-(I 7<
*b7 7@
*b(7 ?7
*P7 78
*P(7 DD

Ca i genele codificatoare ale moleculelor C1M I, genele codificatoare ale moleculelor C1M II
sunt codominante. 0e sinteti!ea! astfel @ variante biochimice de molecule C1M II 5deoarece
sunt dou gene codificatoare ale genei O pentru mlecula M$%*-6.
Combinarea aleatorie a numrului mare de alele e'plic polimorfismul e'tensiv al moleculelor
C1M "ntr%o populaie uman. .umrul combinaiilor genice posibile "ntre aceste alele este
evaluat la circa 78E8, un numr cu mult mai mare dect al indivi!ilor umani care coe'ist la un
moment dat. In conte'tul e'istenei unui numr mare de gene alele codificatoare, posibilitatea ca
doi indivi!i ne"nrudii s aib proteine identice ale moleculelor C1M clasele I i II este mic. .u
e'ist doi indivi!i identici pentru toate cele ; variante de molecule C1M I i pentru cele @
variante de molecule C1M II.
1oleculele C1M I i II au rolul de a lega peptidele antigenice. 4 variant molecular poate s
lege un numr limitat de peptide antigenice5de ordinul milioanelor6, dar probabilitatea unei
potriviri spaiale crete mult prin e'istena a ; variante de molecule C1M I i a @ variante de
molecule C1M II.
Peptidul antigenic este legat deosebit de stabil "n situsul cavitar al moleculelor C1M I i II.
/valuarea diferenelor antigenice ale moleculelor C1M
Fiecare organism are o specificitate antigenic proprie conferit de moleculele C1M clasa I.
*iferenele antigenice dintre indivi!ii alotipici ai unei specii, dependente de moleculele C1M I
se evaluea! serologic. 0erul imun specific anti%molecule C1M se obine prin in&ectarea unei
suspensii de leucocite, la un organism al aceleiai specii, diferit din punct de vedere genetic,
adic un organism cu o alt combinaie de gene alele codificatoare ale moleculelor C1M I.
4rganismul receptor sinteti!ea! anticorpi fa de antigenele M$ ale leucocitelor donorului,
care se deosebesc de propriile sale molecule.
0pecificitatea antigenic a unui organism poate s conste "n pre!ena unei molecule antigenice pe
sau "n celulele sale, care nu e'ist pe sau "n celulele altor organisme sau se datorea! unor
diferene structurale fine ale moleculelor de histocompatibilitate, pre!ente la toate organismele
speciei, "n variante genetice distincte.
nticorpii anti%M$ se gsesc "n serul femeilor multipare i se sinteti!ea! ca re!ultat al
stimulrilor antigenice M$ de origine patern, e'primate pe celulele ftului, dar absente pe
suprafaa celulelor organismului matern. $eucocitele ftului care strbat bariera placentar trec "n
circulaia matern i induc sinte!a Ig+, cu persisten "ndelungat "n circulaie.
4 alt surs de ser imun anti%M$ o constituie pacienii politransfu!ai. stfel ei se imuni!ea!
fa de antigenele M$ alotipice de pe suprafaa leucocitelor donorilor de snge.
ntiserurile M$ se pot obine prin imuni!area voluntarilor.
*iferenele antigenice dintre doi indivi!i, determinate de moleculele C1M clasa II%a se
evaluea! prin capacitatea lor de a iniia reacia limfocitar mi't 5-$16. $imfocitele de la doi
indivi!i ce poart alele diferite la locusul M$%* sunt co%cultivate in vitro. Condiia reactivitii
limfocitare este diferena unei singure alele la locusul ce codific aceste molecule.
Indivi!ii care au molecule C1M I identice nu reacionea! serologic, dar dac celulele lor difer
prin moleculele C1M II, codificate de alele diferite ale locusului M$%* produc un rspuns
intens "n -$1.
ntr%un amestec de celule limfoide homo!igote aa i bb se activea! ambele populaii de
limfocite, deoarece limfocitele aa reacionea! fa de antigenul b, iar limfocitele bb se activea!
fa de antigenul a. Intr%un amestec de limfocite homo!igote aa, cu populaia de limfocite
hetero!igote ab, rspund numai limfocitele aa. -spunsul bidirecional apare i "n amestecul
limfocitelor ac i ab.
*e obicei se evaluea! capacitatea limfocitelor receptorului de gref de a se activa fa de
antigenele donorului i pentru a induce un rspuns unidirecional, populaia de limfocite a
donorului este tratat cu mitomicin C 5un inhibitor al sinte!ei *.6 sau este iradiat.
3ratamentul nu modific imunogenitatea celulelor. Funcia stimulatoare a celulelor limfoide este
restrns la celulele speciali!ate pre!entatoare de antigen, radiore!istente i care nu se divid in
vitro. -spunsul celulelor "n -$1 este orientat e'clusiv fa de moleculele C1M I i II.
1oleculele C1M II constituie un stimul primar esenial pentru -$1.
1oleculele C1M clasa I i II au rol esenial "n elaborarea rspunsului imun, iar din punct de
vedere antigenic, determin respingerea alogrefelor 5grefe "ntre indivi!i ai aceleiai specii, dar
aparinnd unor alotipuri diferite6.
*istribuia tisular a moleculelor C1M I i II i semnificaia lor evolutiv
1oleculele C1M I se gsesc pe suprafaa ma&oritii esuturilor, pe celulele endoteliale ale
capilarelor, iar leucocitele e'prim cea mai "nalt densitate a moleculelor C1M I# 7J din
moleculele de suprafa ale membranei leucocitare sunt molecule M$.
1oleculele C1M I au o densitate mai mic pe suprafaa celulelor hepatice, din plmn, rinichi i
sunt foarte diluate pe suprafaa celulelor musculare i a celor mai multe glande endocrine 5cu
e'cepia suprarenalelor6.
1oleculele C1M II sunt e'primate predominant, pe suprafaa limfocitelor ( i pe celulele
speciali!ate pentru prelucrarea i pre!entarea antigenelor# celulele seriei monocit%macrofag,
celulele endoteliale ale capilarelor sanguine i limfatice, celulele Hupffer, celulele dendritice,
eo!inofile, microglia 0.C.
1oleculele C1M lipsesc pe eritrocite, pe celulele endoteliului corneean, pe componenta
e'ocrin a pancreasului, pe celulele acinare ale glandelor parotide, pe neuronii 0.C, pe celulele
endoteliale ale capilarelor 0.C, pe esutul placentar.
n condiii normale, o form solubil de molecule M$ se gsete "n plasm. .ivelul ei crete
marcat "n timpul infeciei virale, probabil datorit creterii ratei sinte!ei moleculelor M$,
stimulat de interferon i de alte citochine.
Intensitatea e'primrii noleculelor C1M II este variabil, fiind controlat de diferii factori#
interferonul Y i I$%<, sinteti!ai de limfocitele 3, amplific nivelul de e'primare a moleculelor
C1M II, iar P+/<, glucocorticoi!ii, P%fetoproteina, $P0 din bacteriile +ram negative, diminu
densitatea acestor molecule, avnd astfel rol imunosupresor.
$imfocitele ( i celulele tumorale secret molecule C1M II.
Privit "n perspectiva evoluiei, e'istena moleculelor C1M nu semnific respingerea grefelor de
esuturi i organe, deoarece acestea nu se reali!ea! "n mod natural, ci au fost introduse "n
practica medical a ultimelor decenii. In sens evolutiv, e'istena moleculelor C1M ar putea fi
atribuit necesitii organismelor de a semnali!a rapid, celulele care pre!int molecule antigenice
pe suprafaa lor# celulele infectate cu virusuri sau cele transformate malign. In acest conte't,
moleculele C1M au o semnificaie deosebit# pentru supravieuirea organismului, li!a celulelor
purttoare de molecule nonself trebuie s fie rapid, "nainte ca virusul s se multiplice i
respectiv, "nainte ca celula malign s se divid i s forme!e o microtumor.
Pentru ca intervenia limfocitelor 3c s fie eficient, este necesar ca moleculele C1M s fie
pre!ente pe oricare celul ce poate fi infectat de un virus sau poate s fie transformat malign.
Pe de alt parte, moleculele C1M, al cror rol esenial este acela de a pre!enta epitopii nonself,
trebuie s permit aciunea eficient i rapid a limfocitelor 3c.
1oleculele C1M "ndeplinesc i funcii neimune. 1oleculele C1M I sunt componente ale
receptorilor de hormoni. *e e'emplu, linia celular stabili!at *audi nu e'prim moleculele
C1M I i nu are nici receptor pentru insulin, deoarece nu sinteti!ea! O <%microglobulina.
-L0P).0)$ I1).

4rganismul, ca sistem funcional este echilibrat atta timp ct informaia antigenic pe care o
primete, este identic cu cea proprie. Fa de moleculele strine, care se abat de la modelul
informaional propriu, sistemul imunitar rspunde prin activarea mecanismelor de recunoatere
pentru a "ndeprta moleculele nonself.
nsamblul fenomenelor comple'e "n cascad, declanate de interaciunea specific a sistemului
imunitar cu antigenul, "n cursul crora celulele imunocompetente se activea!, proliferea! i se
diferenia! "n celule efectoare i celule de memorie, constituie rspunsul imun.
Funcionalitatea sistemului imunitar se suprapune parial, modelului general al arcului refle',
deoarece presupune e'istena unui flu' informaional care corespunde unui e'citant specific 5g6
fa de un receptor 5limfocitele6, o cale aferent 5celulele care "nglobea! i prelucrea! g6, un
organ central 5celulele limfoide dintr%un organ limfoid secundar6 i efectorii rspunsului imun
5anticorpi, celule efectoare6.
semnrile dintre sistemul imunitar i sistemul nervos se e'tind i asupra altor particulariti#
% sistemul imunitar este dotat, ca i sistemul nervos, cu inteligen 5capacitatea de a recepiona
un numr mare de stimuli 5adic de a recunoate un numr mare de determinani antigenici
diferii6 i de a prelucra informaie chimic. 0istemul nervos prelucrea! informaie sen!orial,
iar sistemul imunitar recunoate i prelucrea! informaie molecular. Inteligena sistemului
imunitar se manifest discontinuu, "n funcie de agresiunile antigenice asupra organismuluiK
% educaia sistemului imunitar 5adic stocarea informaiei antigenice primit prin stimulri
repetate6, ca i "n ca!ul sistemului nervos, "ncepe dup natereK
% ambele sisteme "nva prin e'perien, pentru c ambele sunt dotate cu memorie, care poate fi
consolidat prin repetarea stimulului. 1emoria ambelor sisteme este "nscris "n modificri
moleculare persistente ale reelei, dar nu poate fi transmis la descendeniK
% ambele sisteme sunt organi!ate dup modelul unei comple'e reele celulare i moleculare.
ntre cele dou sisteme e'ist i deosebiri# sistemul nervos recepionea! stimuli de orice natur,
care acionea! la nivelul "ntregului organism, iar sistemul imunitar recunoate i reacionea!
numai la stimuli de natur molecular, care tind s perturbe echilibrul chimic al organismului.

P-3IC)$-I3L2I$/ +/./-$/ $/ -L0P).0)$)I I1).

/laborarea rspunsului imun fa de o substan nonself este un proces fi!iologic care se
caracteri!ea! printr%o mare eficien i suplee i are urmtoarele particulariti generale#
% funcia imun are caracter adaptativ, care decurge din orientarea specific a reaciilor sale fa
de o substan nonself. Caracterul adaptativ al rspunsului imun implic mobili!area unor celule
preprogramate care ateapt s fie activate de un anumit antigen, corespun!tor specificitii lorK
% caracterul foarte economic al funciei imunitare deriv din specificitatea aciunii sale. In timpul
rspunsului imun se selecionea! i se activea! numai clonele de limfocite care au recunoscut
specific epitopii antigenului, toate celelalte clone rmnnd disponibile pentru alte interaciuniK
% eficiena funciei imune deriv din caracterul foarte economic al mi&loacelor celulare i
moleculare pe care le mobili!ea! i din capacitatea de a amplifica efectorii si, pe dou ciK
a6 proliferarea masiv 5circa @ generaii celulare6 a celulelor selecionate sub aciunea
stimulatoare a substanei nonself. *up activare se produc modificri funcionale calitative ale
acestor celule, de difereniere proliferativ i maturare, re!ultatul fiind generarea celulelor
efectoare cu mare capacitate de aciune i a celulelor de memorieK
b6 celulele efectoare produc cantiti mari de molecule de recunoatere, sub forma receptorilor
specifici fa de substana nonselfK
% caracterul de reea a celulelor activate "n rspunsul imun, conectate prin mediatori moleculari
5interleuchine6 i care condiionea! eficiena rspunsului imunK
% celulele sistemului imunitar cooperea! stimulator cu numeroase alte categorii de celule,
capabile la rndul lor s confere re!isten organismului. Cooperarea are loc, inclusiv cu factorii
nespecifici 5"nscui6 ai re!istenei 5fagocitele, proteinele sistemului complement, molecule
bactericide sau bacteriolitice din plasm6K
% rspunsul imun adaptativ necesit o perioad de timp pentru activarea i proliferarea
limfocitelor care au recunoscut antigenul, "n timp ce reaciile neadaptative sunt prompteK
% rspunsul imun adaptativ asigur protecia organismului i a descendenilor si, prin transferul
placentar al anticorpilor i prin secreia lactatK
% rspunsul imun adaptativ are o proprietate fundamental unic % memoria imun % consecin a
e'perienei antigenice individuale, netransmisibil la descendeni.
-spunsul imun este re!ultatul cooperrii unui numr restrns de tipuri celulare i moleculare.
In funcie de predominana componentei celulare sau moleculare "n compartimentul efector al
rspunsului imun, se disting dou tipuri de reactivitate imunitar.
7. -spunsul imun mediat humoral 5-I1M6, care se caracteri!ea! "n esen, prin sinte!a
anticorpilor ca molecule efectoare. /fectele -I1M sunt urmtoarele#
% neutrali!area to'inelor i a infecio!itii particulelor virale
% opsoni!area antigenelor celulare5bacterii, celule eucariote6
% legarea antigenelor moleculare "n comple'e g%c i eliminarea lor.
Imunitatea mediat humoral este transferabil de la un organism la altul prin intermediul serului.
-I1M este protector fa de infeciile bacteriene 5"n special piogene6, fa de reinfeciile virale i
fa de antigenele moleculare pe care le neutrali!ea!.
<. -spunsul imun mediat celular 5-I1C6 se caracteri!ea! prin aceea c, dup ptrunderea
antigenului, de regul celular, sistemul imunitar mobili!ea! celule speciali!ate, care atac
antigenul int. tacul se reali!ea! fie prin contact celular direct "ntre limfocitele 3 efectoare i
celula int, fie prin mediatori moleculari.
-spunsul imun mediat celular este declanat de antigene care se e'prim pe suprafaa celulelor#
% antigene virale e'primate pe suprafaa celulelor infectate, "n special dup infecia viral
primarK
% antigene fungiceK
% antigene e'primate pe suprafaa celulelor infectate de bacteriile cu locali!are intracelular
obligat 5-ic>ettsia, Co'iella, Chlam=dia6 sau facultativ intracelular 51. tuberculosis, 1. bovis,
1. leprae, (rucella sp., $isteria monoc=togenes, Francisella tularensis6, "n special "n macrofageK
% antigenele tumoraleK
% antigenele celulare din grefele de esuturi i organe alogenice.
/'istena celor dou compartimente ale rspunsului imun este argumentat de re!ultatele
e'perimentale, dar i de observaiile clinice, adevrate e'periene ale naturii", asupra unor
indivi!i cu afeciuni determinate de incapacitatea -I1M sau -I1C.
0indromul *i +eorge se caracteri!ea! prin apla!ia congenital a timusului i paratiroidelor.
(olnavilor le lipsete reactivitatea fa de antigenele care mobili!ea! I1C i de aceea sunt
sensibili la infeciile virale, fungice i la cele produse de bacterii cu locali!are intracelular.
0inte!a i titrul Ig serice sunt normale.
Mipo% i agamaglobulinemia congenital de tip (ruton este o afeciune congenital determinat
de gena tiro!in%>ina!ei, situat pe cromosomul R, care afectea! diferenierea celulelor limfoide
( i produce imunodeficiena R lincat 5Rid6. Celulele ( "n snge sunt rare, dei numrul
limfocitelor pre%( "n mduva osoas nu este semnificativ redus, ceea ce sugerea! o moarte
celular crescut la tran!iia pre%(%(. *eficiena clinic const "n incapacitatea de a sinteti!a
anticorpi i din aceast cau!, copiii, dup ?%; luni de via, fac infecii repetate i recurente cu
bacterii +ram po!itive i pre!int manifestri ale maladiilor autoimune. -eactivitatea I1C
rmne nemodificat, pentru c organismul "i pstrea! re!istena fa de infeciile virale i fa
de bacteriile +ram negative. 0epararea celor dou compartimente ale rspunsului imun,
humoral i celular, este artificial, deoarece "ntre ele este o condiionare reciproc i profund#
anticorpii au funcie opsoni!ant, favori!nd astfel I1C, iar pe de alt parte, I1C este mediat
de numeroi factori solubili. Cele dou compartimente interacionea! sinergic pentru
producerea unui rspuns imun eficient. 3otui, separarea este meninut deoarece reflect
diferenele fundamentale ale mecanismelor de aciune ale celor dou populaii de limfocite#
limfocitele ( pentru -I1M i limfocitele 3 pentru -I1C.
.ici un antigen nu induce un rspuns imun pur, humoral sau celular. 3otdeauna rspunsul imun
este mi't, cu predominana unuia sau a celuilalt dintre compartimente.

/3P/$/ -L0P).0)$)I I1).

-spunsul imun este re!ultatul succesiunii urmtoarelor etape#
% ptrunderea antigenului "n organism i "nglobarea lui de ctre celulele accesoriiK
% prelucrarea antigenului i pre!entarea epitopilor pe suprafaa celulelor accesoriiK
% recunoaterea specific a componentelor nonself i activarea celulelor efectoareK
% producerea efectorilor rspunsului imun.
Ptrunderea antigenului "n organism se reali!ea! pe diferite ci#
% pe cale cutanat
% pe calea circulaiei sanguine
% pe calea mucoaselor5respiratorie, gastro%intestinal i urogenital6.
/piteliul tegumentar i mucoasele repre!int o suprafa foarte mare, e'pus la o mare
diversitate de substane antigenice. 3egumentul este o barier mecanic fa de cele mai multe
antigene, iar mucoasele sunt prote&ate, "n primul rnd, de Ig din secreii. /piteliul tegumentar i
epiteliile mucoaselor au rol "n fenomenul e'cluderii antigenice". 0chimbul liber "ntre mediul
e'tern i cel intern are loc numai "n situaii patologice.
/laborarea rspunsului imun este, "n esen, re!ultatul cooperrii a dou categorii de celule#
celulele accesorii ale rspunsului imun i celulele limfoide.
ntigenul este recunoscut de celule speciali!ate funcional i "nglobat, cel mai adesea prin
aciunea unor mecanisme nespecifice, de celulele accesorii, cu rolul de a prelucra i de a pre!enta
antigenul.

Celulele pre!entatoare de antigen 5CP6

Celulele accesorii au rol esenial "n elaborarea rspunsului imun, datorit capacitii lor de a
"ngloba substanele strine, de a le prelucra i de a le pre!enta limfocitelor, de a fagocita celulele
opsoni!ate i de a sinteti!a substane imunomodulatoare. Pre!entarea antigenului este treapta
obligatorie care precede recunoaterea antigenelor proteice de ctre celulele 3.
4rice celul care poart pe suprafaa ei molecule C1M poate s participe la elaborarea
rspunsului imun. Celulele pre!entatoare de antigen au urmtoarele proprieti# preiau
antigenele, le internali!ea! i le prelucrea!K e'prim moleculele C1M I i IIK e'prim
moleculele de aderen care favori!ea! interaciunea cu limfociteleK produc molecule
stimulatoare ale creterii i diferenierii limfocitelor 3K eliberea! citochine.
Cele mai importante celule accesorii pentru elaborarea rspunsului imun sunt macrofagele. In
vivo, macrofagul particip decisiv la procesul de imunogene!. Indiferent de calea de ptrundere
"n organism, antigenele sunt captate de celule accesorii, cel mai adesea, de macrofag.
Cea mai mare parte a antigenelor circulante sunt eliminate "nainte de a declana rspunsul imun,
"n primul rnd de celulele Hupffer, locali!ate pe faa luminal a capilarelor sinusoide din ficat.
$a nivelul ficatului se elimin circa E8J din totalul antigenelor circulante 5bacteriile care strbat
bariera mucoasei digestive, endoto'inele absorbite la nivelul colonului, antigenele de origine
alimentar6.
lte celule speciali!ate, cu rol ma&or "n pre!entarea antigenului sunt celulele dendritice i
limfocitele (.
Celulele dendritice fac parte dintr%o familie care cuprinde urmtoarele tipuri de celule#
% celulele $angerhans, locali!ate "n epiderm, dar i "n mucoase5oral, na!al, esofagian,
bronic, "n mucoasa traheii6
% celulele cu voal, din limfa aferent
% celulele dendritice, din epiderm, din epiteliile mucoaselor, din organele limfoide i din snge
% celulele interdigitate, din aria paracortical a ganglionilor limfatici.
4riginea acestor celule nu este cert, dar se admite urmtoarea filiaie# monocitul sanguin, celula
$angerhans din epiderm, celula cu voal din limfa aferent ganglionului limfatic, celula dendritic
din derm, din organele limfoide i din snge.
Celulele dendritice s%au i!olat din organele limfoide i din snge, pe ba!a capacitii lor de a
adera de suport 5ceea ce permite eliminarea limfocitelor din amestec6 i de a%i pierde aderena
dup <9 de ore de cultivare. -olul lor "n pre!entarea antigenului este argumentat de faptul c
stimulea! intens reacia limfocitar mi't.
Celulele dendritice au rol foarte important pentru iniierea rspunsului imun. 0unt larg distribuite
"n esuturile limfoide i nelimfoide la toate speciile de mamifere studiate. Precursorii celulelor
dendritice i ai macrofagelor sunt locali!ai "n mduva osoas, iar monocitul este un stadiu
comun, "nainte de diferenierea pe cele dou linii. 1onocitul trece "n snge, de unde se
diseminea! "n esuturile nelimfoide 5epiderm, epiteliul tractului respirator, gastrointestinal,
urogenital6 i se diferenia! "n celul dendritic. n tegument, celulele dendritice i celulele
$angerhans formea! o reea ramificat "n tot epidermul. /le au capaciti optime de captare i
prelucrare a antigenelor, care ptrund pe cale tegumentar. *up maturare, favori!at de
citochinele produse local, migrea! din esuturile nelimfoide, "n esuturile limfoide secundare.
1igrarea din epitelii are loc pe cale limfatic, pn "n ganglionii limfatici regionali, iar cele din
spaiile interstiiale migrea! pe cale sanguin "n splin. In timus, celulele dendritice pre!int
comple'ele C1M%peptide, timocitelor care "i dobndesc competena imunitar, pentru
inducerea toleranei imune.
Celulele acestei familii nu au receptori pentru Fc i nici pentru C?, dar e'prim la un nivel
ridicat, moleculele C1M I i II.
Celulele $angerhans repre!int <%@J din totalul celulelor epidermice i formea! o reea printre
cheratinocitele straturilor profunde. /le repre!int celulele dendritice imature i e'prim nivele
mai mari de molecule C1M II. 0unt capabile s preia antigenul e'ogen prin intermediul
moleculelor de suprafa, fiind celule pre!entatoare de antigen foarte eficiente. Celulele
$angerhans pot s pre!inte antigenul local, "n epiderm, sau pot s se mobili!e!e, s prseasc
stratul ba!al i s migre!e pe cale limfatic, pn "n ganglionii regionali. In timpul migrrii,
celulele au prelungiri membranare i se numesc celule cu voal. In ganglionul limfatic, ele se
distribuie "n aria paracortical5corte'ul profund6 i devin celule dendritice i celule interdigitate
5o variant morfologic cu prelungiri mai scurte6, avnd rol esenial "n pre!entarea antigenelor i
activarea limfocitelor 3. Celulele $angerhans, celulele cu voal i celulele interdigitate sunt stadii
diferite ale liniei celulelor dendritice.
Celulele acestei familii nu au proprieti fagocitare. 3otui, li se atribuie un rol important "n
procesul prelucrrii antigenelor. ntigenele rmn legate la nivelul membranei celulare i sunt
prelucrate prin intermediul ectoprotea!elor pe care le secret. Iradierea tegumentului cu ra!e )B
duce la dispariia celulelor $angerhans.
$imfocitul ( este celula efectoare a -I1M, dar are i rolul de captare i pre!entare a antigenului
specific. /ficiena sa "n captarea antigenului este ma'im, deoarece receptorul imunoglobulinic
leag specific epitopii corespun!tori chiar la concentraii foarte mici, de 7888 de ori mai mici
dect cele necesare pre!entrii sale de ctre macrofag sau de ctre celula dendritic.
$imfocitul ( recunoate i pre!int numai antigenele moleculare mici 5peptide6. Probabil c
proteinele mari nu le sunt accesibile. /'ist dove!i c antigenul peptidic legat la suprafaa
limfocitului (, prin intermediul receptorului imunoglobulinic specific, este endocitat, prelucrat "n
compartimentul acid i pre!entat "n asociaie cu moleculele C1M II, pentru a fi recunoscut de
limfocitele 3. $imfocitele ( e'prim nivele relativ "nalte ale moleculelor C1M II. -olul lor de
captare i eventual, prelucrare a antigenului este semnificativ la contactul secundar cu antigenul.
Cele mai importante celule, cu funcia de captare i prelucrare a antigenului sunt macrofagele i
celulele dendritice.
Prima treapt a interaciunii antigenului e'ogen cu CP 5macrofag, celula dendritic6 este
legarea nespecific, necovalent, cu structuri nedeterminate ale suprafeei celulare. ntigenele
din comple'ele imune sunt recunoscute de CP prin intermediul receptorilor pentru Fc i C?.
*up ce a ptruns "n organism, antigenul este repede "nglobat i depo!itat "n interiorul
macrofagului. 0coaterea antigenului din circulaie are o semnificaie funcional deosebit,
deoarece constituie un depo!it din care este eliberat treptat i stimulea! imunogene!a. ntigenul
liber "n organism poate s induc una din cele dou stri defavorabile pentru reactivitatea
imunitar#
% poate fi eliminat prea rapid din organism, "nainte de stimularea rspunsului imunK
% do!ele prea mari de antigen liber sunt defavorabile reactivitii imunitare, prin blocarea
rspunsului limfocitelor.
0tarea caracteri!at prin incapacitatea de rspuns imun a organismului se numete parali!ie
imunologic. /ste o stare de blocare complet a reactivitii imunitare prin inundaie
antigenic".
ntigenele moleculare sau particulate cu o bun imunogenitate sunt reinute parial "n macrofag
sub o form re!istent la degradare, pentru perioade mai lungi de timp.
1acrofagele modific imunogenitatea antigenelor# dup legarea de macrofag, cele slab
imunogene devin mai imunogene, iar cele cu imunogenitate ridicat, dup legarea de macrofag
"i pierd parial aceast calitate.

Prelucrarea antigenelor

Prelucrarea antigenelor e'ogene este o etap obligatorie deoarece limfocitele 3 53h i 3c6 nu
recunosc i nu preiau direct informaia antigenic nativ. $imfocitele 3 recunosc numai
informaia antigenic pre!entat pe suprafaa CP. Celulele accesorii ale rspunsului imun
prelucrea! antigenele moleculare mari i pe cele particulate. *in punct de vedere biochimic,
prelucrarea semnific deplierea, clivarea proteinelor i generarea peptidelor, ca re!ultat al unei
proteoli!e pariale. Prelucrarea antigenului e'ogen de ctre celulele pre!entatoare, parcurge
urmtoarele etape# internali!area antigenului "n ve!iculele membranare acideK proteoli!a parialK
cuplarea cu moleculele C1MK transportul la nivelul membranei plasmatice.
+radul prelucrrii antigenului este dependent de natura sa. Intervalul de prelucrare este de 9I%;8
minute. *urata s%a determinat prin inactivarea metabolic a macrofagelor cu paraformaldehid,
la diferite intervale de timp dup contactul cu antigenul.
/'perienele cu antigen marcat au evideniat c "n CP, materialul imunogen are dou destinaii#
o parte este e'pus pe suprafaa celulei i este recunoscut de celulele 3, iar o alt parte este
sechestrat "n celul, de unde este eliminat activ "n mediul e'tracelular i este preluat de alte
CP.
Principalul mecanism degradativ care are loc "n CP este proteoli!a li!osomal. Conclu!ia a fost
dedus e'perimental# amoniacul i cloroVuina 5substane li!osomotrope6 se acumulea! "n
li!osomi i blochea! activitatea en!imelor prin creterea pM li!osomal. 1acrofagele astfel
tratate sunt incapabile s pre!inte antigenele proteice sau bacteriene. CloroVuina blochea!
numai etapa prelucrrii antigenului, dar nu i recunoaterea sa de ctre limfocitele 3, deoarece
administrarea ei dup o or de la contactul macrofagelor cu antigenul, a rmas fr efect.
CloroVuina a blocat pre!entarea antigenului de ctre celulele dendritice, dei ele nu sunt
fagocitare in vitro i au un echipament li!osomal puin de!voltat. 0%a dedus c ele prelucrea!
antigenul la suprafa, prin intermediul ectoprotea!elor membranare, dei nu e'ist dove!i
directe "n acest sens.
Pre!entarea antigenelor i asocierea cu moleculele C1M I nu este sensibil la aciunea
substanelor li!osomotrope alcalini!ante.
Proteina!ele cisteinice 5funcionea! prin intermediari covaleni en!im%substrat6 sunt
importante pentru prelucrarea antigenelor proteice, aa cum s%a demonstrat cu antigene sintetice.
Proteoli!a rapid i e'tensiv este cau!a slabei imunogeniti a unor antigene 5sau chiar a
absenei imunogenitii6. )nele antigene sintetice 5copolimerul $%acid glutamic%$%alanin6 sunt
mult mai imunogene dup inhibarea aciunii proteina!elor cisteinice.
1ecanismele moleculare ale prelucrrii antigenelor sunt puin cunoscute. In macrofage se
produce o digestie selectiv a antigenului, "n urma creia o parte din epitopi se pstrea!, dar cea
mai mare parte a antigenului este complet degradat.
Comple'itatea antigenului condiionea! numrul de peptide cu rol de epitopi, care deriv prin
procesul de prelucrare i care pot fi legate de moleculele C1M. *ac antigenul este o bacterie,
numrul de epitopi este nedeterminat i specificitatea lor antigenic este variabil, "n funcie de
comple'itatea aparatului en!imatic hidrolitic al celulei care prelucrea! antigenul.
.u toate antigenele necesit proteoli!a 5fragmentarea6 prealabil recunoaterii de ctre celulele
3. )neori este suficient numai denaturarea 5deplierea6 proteinelor pentru ca antigenul s fie
pre!entat de CP, chiar tratate cu cloroVuin.
Forma sub care limfocitele 3 recunosc antigenele, depinde att de natura CP, dar "n special de
natura antigenului.
1a&oritatea proteinelor sunt rapid endocitate i prelucrate, dar unele sunt legate de membrana
celulei i pre!entate "n stare nativ, fr o prelucrare prealabil. ntigenele peptidice mici
5insulina, angiotensina6 pot fi recunoscute "n form nativ, de unele subpopulaii de limfocite 3,
"n timp ce altele recunosc formele prelucrate ale acelorai antigene.
*imensiunea i configuraia spaial a moleculei de antigen sunt hotrtoare "n ceea ce privete
gradul prelucrrii sale, "nainte de a fi pre!entat. *e regul, moleculele mari necesit prelucrarea
prealabil, iar cele mici sunt pre!entate "n form nativ.
Forma chimic a antigenului, dup prelucrare, nu este cunoscut cu certitudine. Foarte probabil,
este un polipeptid de dimensiuni mici 5E%<8 aminoaci!i6.
*up ali autori, prelucrarea nu este necesar pentru ca antigenul s fie pre!entat limfocitelor 3,
dar totdeauna este necesar conversia sa la o form care s%i permit interaciunea cu moleculele
C1M II ale CP i cu receptorii limfocitelor 3. *ovada este adus de faptul c liposomii cu
molecule C1M II inserate "n stratul lipidic, la care s%au ataat o varietate de antigene proteice
native, stimulea! clonele de limfocite 3 in vitro, "n absena complet a CP.
/pitopii antigenelor peptidice e'ogene sunt e'pui la suprafaa CP, "n asociaie cu moleculele
C1M clasa II, iar epitopii antigenelor de origine endogen sunt pre!entai "n asociaie cu
moleculele C1M clasa I.

-olul moleculelor C1M "n pre!entarea antigenelor

-spunsul imun este re!ultatul interaciunilor comple'e "ntre celulele care pre!int antigenele i
limfocitele 3 i (.
Pre!entarea antigenelor este o etap obligatorie a elaborrii rspunsului imun, ce deriv din
faptul c limfocitele nu interacionea! direct cu antigenele "n stare nativ, ci numai dup ce
acestea au fost prelucrate i pre!entate pe suprafaa unei celule.
1oleculele C1M "ndeplinesc funcia de pre!entare a antigenelor i au un rol esenial "n
declanarea rspunsului imun.
Pentru a deveni disponibili interaciunii cu receptorii de antigen ai limfocitelor, epitopii sunt
asociai intracelular, cu moleculele C1M I sau II i sunt transportai la suprafaa CP ca
fragmente peptidice sau ca proteine intacte, "n funcie de natura i de mrimea antigenului. Fig.
I;. Prelucrarea i pre!entarea antigenului e'ogen, "n asociaie cu moleculele C1M II.
1oleculele C1M II, cu catena invariant, sunt asamblate "n reticulul endoplasmic 5-/6 i
transportate prin reeaua +olgi, de unde sunt orientate spre ve!icula endosomal, care conine
protein degradat parial, derivat din antigenul e'ogen. *egradarea catenei invariante, face
posibil asocierea peptidului antigenic cu molecula dimeric 5*16. Comple'ul este transportat
la suprafaa celulei i este recunoscut de limfocitele 3h.
1oleculele C1M I i II au capacitatea funcional de a lega i de a e'pune pe suprafaa celulei,
un numr neli%mitat de peptide diferite. Comple'ul format de mo%leculele C1M I sau II i
epitopul peptidic este recu%noscut de limfocitele 3.
.u se cunoate modalitatea interaciunii dintre moleculele C1M i epitopii antigenici. r putea
fi o interaciune ferm sau moleculele C1M au numai rolul de suport pentru epitopii antigenici.
0e accept ideia unei ierarhii a epitopilor cu privire la ordinea legrii competitive de moleculele
C1M, dato%rit sensibilitii diferen%iate la protea!e. -e!ult peptide cu afinitate diferit fa de
situsul de legare a moleculelor C1M. stfel, e'ist epitopi dominani, care se asocia! cu mare
probabilitate de molecu%lele C1M, epitopi subdominani, cu mai puine anse de asociere cu
moleculele C1M i epitopi criptici, care se asocia! rareori "n comple'e cu moleculele C1M i
care nu devin accesibili limfocitelor 3 potenial reactive.
ntigenele e'ogene sunt pre!entate "n asociaie cu moleculele C1M II

1oleculele C1M II leag peptide derivate din proteinele e'ogene endocitate de celule# proteine
solubile, proteine ale capsidei virale, proteine bacteriene sau proteine ale proto!oarelor
endocitate de celul. In vitro, s%a demonstrat c moleculele C1M II purificate, leag suficient de
stabil o molecul peptidic, pentru a fi i!olate "mpreun prin gel%filtrare.
ntigenele e'ogene sunt "nglobate i prelucrate "n fagoli!osomii celulelor pre!entatoare de
antigen 5CP6. 1oleculele C1M II se sinteti!ea! "n reticulul endoplasmic granular i sunt
modificate post%traducere, "n cisternele +olgi. Cele dou catene ale moleculei sunt reunite prin
catena invariant. socierea este meninut pn cnd moleculele C1M II a&ung "n sistemul
endocitar al celulei. In drumul lor spre suprafaa celulei, moleculele C1M II a&ung prin fu!iunea
ve!iculei transportoare, "n compartimentul fagoli!osomului ce conine antigenul parial degradat.
$a acest nivel este eliminat catena invariant ce reunete catenele P i O i care ocup situsul de
legare a antigenului. 1oleculele C1M II se asocia! cu peptidul antigenic de 7?%<I aminoaci!i.
Comple'ul format este e'pus la nivelul membranei, unde este recunoscut de limfocitele 3C*9.
0itusul de legare al moleculei C1M II este o cavitate format prin O%plierea domeniilor P%7 i O%
7, delimitat de secvenele P%helicale ale domeniilor P%7 i O%7. Comple'ul format este
recunoscut de limfocitele 3C*9. Fig. ID. -epre!entarea schematic a asocierii moleculelor C1M
II cu peptidul antigenic 5dup CressFell, 7EE96.
1oleculele C1M II au funcia fundamental de a stimula elaborarea rspunsului imun specific
fa de antigenele e'ogene, prin intermediul limfocitelor 3C*9. $imfocitele 3C*9 secret I$%<,
I$%9, I$%I, IF. Y, cu efect stimulator fa de limfocitele 3c i (.
socierea unui peptid nonself cu moleculele C1M II semnific cererea de a&utor" pentru
eliminarea antigenului, materiali!at "n activarea limfocitelor 3C*9 i secreia de limfochine
stimulatoare ale rspunsului imun.
1oleculele C1M II au rol esenial pentru stimularea rspunsului imun, dar i pentru reglarea
intensitii sale. Interaciunea moleculelor C1M II cu epitopii antigenici nu este specific.
*eoarece moleculele C1M sunt polimorfe, e'ist diferene, uneori importante, "ntre organismele
outbred ale unei specii de a rspunde la un antigen. stfel se e'plic diferenele individuale de
sensibilitate fa de un agent infecios. )n rspuns imun mai amplu, este generat de un organism
care e'pune mai muli epitopi antigenici diferii, asociai cu diferitele variante de molecule C1M
II, comparativ cu un organism care e'pune mai puine fragmente antigenice asociate cu 7 sau <
tipuri de molecule C1M II.

ntigenele endogene sunt pre!entate "n asociaie cu moleculele C1M I

-olul moleculelor C1M "n procesul recunoaterii antigenelor care se sinteti!ea! "n interiorul
celulei 5proteine endogene6, a fost demonstrat de ,inc>ernagel i *ohert= 57ED96, pentru
antigenele virale, "n e'periene de genul urmtor#
% oarecii liniei inbred * au fost inoculai cu virusul coriomeningitei limfocitare 5cu specificitate
antigenic 6, pentru a stimula proliferarea limfocitelor 3c fa de celulele infectate cu acest
virusK
% culturile de fibroblaste de la embrionii liniei * se infectea! cu varianta antigenic i
respectiv (, iar fibroblastele liniei H se infectea! cu varianta antigenic K
% limfocitele 3c ale organismelor liniei *, stimulate cu virusul , recunosc i li!ea!, in vitro,
fibroblastele liniei *, infectate cu varianta antigenic , dar nu recunosc i nu li!ea!
fibroblatele liniei * infectate cu varianta antigenic ( i nici fibroblastele liniei H, infectate cu
varianta antigenic .
Conclu!ia a fost c nucleoproteinele citosolice virale, sinteti!ate "n celul, pot deveni inta
celulelor 3c, dup ce sunt e'puse ca un peptid prelucrat, "n asociaie cu moleculele C1M I ale
celulei infectate. Pe ba!a acestei conclu!ii s%a stabilit principiul general c proteinele
intracelulare 5care nu sunt destinate membranei citoplasmatice6, pot s%i semnale!e pre!ena "n
raport cu celulele 3, prin e'punerea asociat cu moleculele C1M I. -e!ultatele au fost
e'trapolate i pentru categoria larg a antigenelor e'ogene. Fig. I@. ciunea limfocitelor 3c este
restrictiv "n raport cu moleculele C1M I, deoarece celula 3c recunoate att antigenul specific,
ct i molecula C1M I. mnunte "n te't.
-ecunoaterea asociat a antigenelor cu moleculele C1M I sau II are dou semnificaii ma&ore#
% celulele sistemului imunitar interacionea! cu proteinele proprii, numai dac acestea sunt
asociate cu un determinant antigenic nonself, de origine viral, tumoral sau indus de ageni
chimiciK
% recunoaterea antigenului este condiionat de e'istena fenomenului de histocompatibilitate,
adic celulele care pre!int antigenul i cele care "l recunosc 5limfocitele 3c i 3h6 trebuie s
poarte molecule C1M identice, adic celulele care interacionea! trebuie s aparin aceluiai
organism sau unor organisme genetic identice5ale aceleiai linii inbred6. cesta este fenomenul
de restricie 5limitare6 a interaciunilor celulare prin moleculele C1M.
1oleculele C1M I au rolul de a lega i de a pre!enta proteine self, peptide derivate din
catabolismul proteinelor citosolice, antigene bacteriene sau ale para!iilor intracelulari, antigene
virale sinteti!ate "n celul prin traducerea unui -.m viral, antigene tumorale sau antigene a
cror sinte! a fost indus de ageni chimici. *up asocierea cu epitopi antigenici, moleculele
C1M I devin inta atacului limfocitelor 3C*@.
$imfocitele 3c sunt implicate, "n primul rnd, "n recunoaterea i eliminarea celulelor infectate
cu virusuri sau a celor transformate malign. mbele tipuri de antigene sunt sinteti!ate "n celul i
sunt considerate ca avnd origine endogen.
/venimentele celulare al cror re!ultat este pre!entarea peptidelor, se succed "n urmtoarele
trepte#
% catabolismul antigenului proteic 5"n citoplasm6
% transportul peptidului din citosol, "n cisternele reticulului endoplasmic
% asamblarea comple'ului format din peptid i molecule C1M I
% transportul comple'ului la suprafaa celulei.
ntigenele endogene se asocia! cu moleculele C1M I, chiar "n cisternele reticulului
endoplasmic granular. $a acest nivel, moleculele C1M II sunt inaccesibile asocierii cu epitopii
antigenici, deoarece catenele P i O sunt reunite prin catena invariant.
Pre!entarea antigenelor endogene, asociate cu moleculele C1M I nu este sensibil la aciunea
agenilor li!osomotropi alcalini!ani 5amoniac, cloroVuin6, dar este sensibil la derivaii
peptidici5di% sau tripeptide aldehidice6 care inhib proteasomul. Proteasomul este un comple'
proteic multicatalitic, compus din mai multe subuniti inelare suprapuse, asamblate "ntr%o
structur cilindric, "n care se produce proteoli!a moleculelor proteice citosolice con&ugate cu
ubicvitina. Proteasomul este o structur care controlea! turn%overul proteinelor citosolice,
inclusiv al factorilor de transcriere i al ciclinelor. )bicvitina este un polipeptid mic, care este
asociat pe cale en!imatic dependent de 3P, de li!ina proteinelor citosolice. $egarea
ubicvitinei produce deplierea proteinei int i asigur recunoaterea de ctre elementele
comple'ului proteasomic citosolic. Proteinele celulare modificate dup cuplarea cu ubiVuitina,
devin sensibile la proteoli!. Proteoli!a are loc "n mediul apos al structurii cilindrice i este
independent de 3P. stfel sunt prote&ai constituienii celulari de degradarea necontrolat.
Peptidele re!ultate "n proteasom sunt foarte rapid degradate "n citoplasm. *e aceea s%a presupus
c ele se asocia! cu proteinele chaperone, cu rol protector i de orientare a peptidelor "n lumenul
reticulului endoplasmic. Fig. IE. Prelucrarea i pre!entarea antigenului endogen, de ctre
moleculele C1M I. Proteinele citosolice sunt degradate de comple'ul proteosomic, "n peptide
care sunt transportate "n reticulul endoplasmic 5-/6. $a acest nivel, O%< m induce diso%cierea
catenei M de proteina chaperone 5calne'ina6. 0e asamblea! molecula C1M I i se asocia! cu
peptidul antigenic. Comple'ul peptid%C1M I se eliberea! din asocierea cu transportorul 3P,
traversea! cisternele +olgi i se e'prim pe suprafaa celulei, gata s fie recunoscut de -C3.
Celulele deficiente "n 3P7S< nu eliberea! peptidele pentru a se asocia cu moleculele clasa I i
nu pot e'ercita efectul citoto'ic asupra intei 5dup -oitt, 7EED6.
Fig. ;8. Formarea comple'ului C1M I%peptid "n cisternele -/.
Peptidele re!ultate din pre%lucrarea antigenelor endogene sunt transportate "n reticulul endo%
plasmic, de o categorie de proteine transportoare, denumite 3P 5pro%teine transportoare asociate
cu pre!entarea antigenului6 care folo%sesc energia re!ultat din hidroli!a 3P, pentru a transporta
prin membrane diferite proteine, ioni, antibiotice. 1olecula 3P este un heterodimer, format din
dou subuniti 53P7 i 3P<6. Fiecare subunitate are o regiune hidrofob .%terminal
transmembranar i un domeniu C%terminal ce leag 3P. 1oleculele 3P au capacitatea de a
transloca peptidele prin membrana -/.
Catenele moleculei C1M I se sinteti!ea! separat pe cisternele -/ i odat cu traducerea sunt
transportate "n -/. Catena M, O%< m i peptidul se asamblea! "ntr%un comple', chiar "n
cisternele -/ sau "n compartimentul pregolgian. n cisternele +olgi, catena M este glico!ilat, iar
comple'ul C1M I%peptid este ancorat "n membran i e'pus la suprafaa celulei. 1oleculele
C1M I leag peptide mici, de @%78 aminoaci!i. 0pecificitatea de legare este larg. 1olecule
C1M I identice leag peptide diferite.
$iniile celulare care nu sinteti!ea! O%< m, nu e'prim molecule C1M I pe suprafaa lor. cesta
este un e'emplu al funciei de control de calitate" pe care "l are -/. 1oleculele C1M pliate
incorect nu sunt transportate la nivelul membranei, ci rmn "n cisternele -/ i sunt degradate.
bsena O%< m determin plierea greit i degradarea catenei mari. Controlul de calitate este
mediat de un set de proteine chaperone, care se asocia! reversibil cu proteinele pliate incorect i
astfel permit corectarea" greelii de pliere.
$a nivel membranar, comple'ul molecular este recunoscut de limfocitele 3c i re!ultatul
interaciunii este li!a celulei int.
1oleculele C1M I nu disting "ntre peptidele self i nonself. Peptidele asociate cu moleculele
C1M I au fost i!olate, fracionate prin MP$C 5high%performance liVuid chromatograph=6 i
secveniate. Fiecare celul e'pune pe suprafa , sute de peptide, cele mai multe fiind proteine
citosolice autologe.
socierea moleculei C1M I cu un peptid nonself pe suprafaa celulei, semnific necesitatea
distrugerii celulei int. *ovada "n favoarea acestei ipote!e este adus de faptul c, in vivo,
situsul de legare al moleculelor C1M I este ocupat de peptide self, adic fragmente ale
proteinelor proprii, pe care celulele le captea! din spaiul interstiial sau le produc "n proteasom
i le pre!int ca i pe cele nonself.
*up disocierea peptidului, molecula C1M I goal" e'pus la suprafaa celulei, este instabil.
Faptul c situsul de legare al moleculelor C1M I este ocupat de peptide self, este "n acord cu
teoria supravegherii imune, conform creia, celulele >iller i limfocitele 3c controlea!
permanent suprafaa celulelor organismului, pentru a detecta eventuala apariie a antigenelor
tumorale sau virale. Celulele care e'prim pe suprafaa lor molecule nonself, sunt eliminate
prompt.
*eoarece celulele prelucrea! i pre!int continuu molecule proprii, celulele sistemului imunitar
sunt stimulate permanent. $imfocitele controlea! calitatea moleculelor C1M I i detectea!
celulele ce pre!int molecule alterate sau molecule nonself.
Indivi!ii umani deficieni ai moleculelor C1M I, nu par a avea o inciden crescut a infeciilor
virale severe, ceea ce sugerea! e'istena i a altor mecanisme de recunoatere a moleculelor
nonself, neasociate cu moleculele C1M I.
Fig. ;7. -epre!entarea schematic a moleculelor C*9 i C*@.
1odelul recunoaterii antigenuluide ctre limfocitele 3

-ecunoaterea antigenului de ctre limfocitele 3 este mediat "n primul rnd, de receptorul de
antigen 5-C36. 0ecvenele hipervariabile ale lanurilor P i O formea! regiunile determinante de
comple%mentaritate 5-*C 7 i -*C <6. (uclele -*C 7 i -*C < ale regiunilor variabile 5B6 P i
O ale -C3, interacionea! cu regiunea P helical a moleculei C1M, iar cele dou secvene -*C
?, interacionea! cu peptidul antigenic.
Interaciunea limfocitului cu celula pre!entatoare de antigen este mediat i de alte molecule.
$imfocitele 3c pre!int pe suprafaa lor, mar>erul C*@ i recunosc antigenele asociate cu
moleculele C1M I, iar limfocitele 3h pre!int mar>erul C*9 i recunosc antigenele asociate cu
moleculele C1M II. 1oleculele C*9 i C*@ sunt proteine membranare, monomorfe,
participante la recunoaterea comple'elor C1M%peptide, de pe suprafaa celulelor int.
*omeniile lor e'tracelulare, prin secvena aminoaci!ilor, se aseamn cu domeniile
imunoglobulinelor.
1olecula C*9 este monomeric i este pliat "n 9 domenii e'tracelulare, omologe cu ale
moleculei de Ig, stabili!ate prin puni 0%0.
C*@ este o protein dimeric, iar conformaia sa spaial pre!int un domeniu asemntor
domeniului variabil al moleculei de imunoglobulin.
n procesul recunoaterii antigenului, molecula C*@ se asocia! cu domeniul constant P%?, al
moleculei C1M clasa I, iar molecula C*9 se asocia! cu domeniile constante P%< sau O%< ale
moleculei C1M clasa II%a.
1oleculele C*@ i C*9 sunt importante nu numai pentru orientarea limfocitelor spre intele
adecvate, dar au i rol "n transducerea semnalului, deoarece co!ile lor citosolice leag o tiro!in%
>ina!, cu rol esenial "n transmiterea semnalului activator al limfocitului 3.
-eceptorul de antigen al limfocitelor 3 recunoate fragmentele peptidice comple'ate cu
moleculele C1M I sau II. Pentru fiecare organism, diversitatea moleculelor C1M este limitat,
dar ele leag o larg varietate de peptide scurte 5@%E aminoaci!i, pentru moleculele C1M I i
circa 79 aminoaci!i, pentru moleculele C1M II6. *ei nu este o legare pe ba!a specificitii,
interaciunea peptidului antigenic cu moleculele C1M este caracteri!at de o afinitate "nalt,
deoarece se stabilete cu gruprile .M< i C44M de la e'tremitatea peptidului, restul secvenei
de aminoaci!i rmnnd disponibili pentru interaciunea cu -C3.
Fig. ;<. *iagrama domeniilor e'tracelulare ale moleculelor C1M clasa I 5sus6 i clasa II 5&os6.
0itusurile de legare ale celor dou clase de molecule au configuraii tridimensionale
asemntoare i sunt ocupate de peptidul re!ident self sau nonself 5dup -oitt, 7EE?6.
*eoarece moleculele C1M I i II leag peptide scurte, epitopii celulelor 3 sunt alctuii din
secvene peptidice lineare, adic configuraia epitopilor nu este dependent de conformaia
proteinei native. *eoarece epitopii recunoscui de limfocitele 3 sunt peptide scurte, re!ult c
prelucrarea proteolitic a antigenelor este o etap obligatorie, care precede interaciunea lor cu
limfocitele 3.

Pre!entarea antigenelor asociate cu moleculele C*7

ntigenele nepeptidice sunt pre!entate celulelor 3, prin alte mecanisme. 1oleculele C*7 se
aseamn structural cu moleculele C1M I. /le pre!int antigenele "n asociaie cu domeniile
hidrofobe, care formea! caviti, capabile s lege antigenele lipidice i glico%peptidice. n
aceast asociaie, antigenele sunt recunoscute de limfocitele 3. 0e cunosc 9 i!o%forme distincte
de molecule C*7 5C*7a, %b, %c, %d6, codificate de I gene situate pe cromosomul 7. Pre!entarea
antigenelor lipidice "n asociaie cu moleculele C*7 este sensibil la agenii de acidificare a
endosomului 5cloroVuin, concana%micin 6. Probabil, asocierea antigenelor lipidice cu cu C*7
se produce "n compartimentul endo%somal acid.
1oleculele C*7 sunt impor%tante pentru reaciile de aprare anti%infecioas, pentru c ele
pre!int antigenele de micobacterii 5acidul micolic, lipoarabinomananul6, celulelor 3.
Calea C*7 de pre!entare a antigenelor se aseamn cu cile de pre!entare a antigenelor
peptidice "n asociaie cu moleculele C1M I i II. C*7 este asemntoare din punct de vedere
structural, cu moleculele C1M I, dar asocierea cu antigenul are loc "n endosomul lipidic.
Pre!entarea antigenelor "n asociaie cu moleculele C*7 este considerat ca o cale distinct.

ctivarea limfocitelor 3

Fig. ;?. 1oleculele C1M reglea! rspunsul imun. a. 4 celul 3 citoto'ic 5C*@6 recunoate
peptidul "n asociaie cu o molecul C1M clasa I, pe suprafaa unei celule infectate cu un virus.
b. 4 celul 3 helper 5C*96 recunoate peptidul antigenic asociat cu o molecul C1M clasa II, pe
suprafaa unei celule pre!entatoare de antigen 5CP6. /pitopii antigenici sunt recunoscui de
-C3, dar la procesul recunoaterii particip i moleculele C*@ i respectiv C*9. C*@ recunoate
domeniul P%? al moleculei C1M I, iar C*9 se leag de domeniile P%<%O%< ale moleculei C1M
II.
Cel puin trei molecule distincte sau comple'e moleculare, fi!ic independente, ale membranei au
rol "n transducerea eficient a semnalului activator al celulei 3, fiecare fiind asociat cu o
activitate en!imatic relevant#
% -C37 P%O i comple'ul C*? 5Y%Z%[6. Partea invariant a -C3 este asociat cu tiro!in%china!a
pIEf=nK
% coreceptorii C*9 sau C*@, asociai cu tiro!in%china!a pI;lc>K
% C*9I, cu activitate fosfata!ic tiro!in%specific.
$imfocitele 3 mature cu -C3 P%O sunt C*9 sau C*@. Celulele 3C*9 recunosc fragmentele
peptidice legate de moleculele C1M II, iar celulele 3C*@ recunosc fragmentele peptidice legate
de moleculele C1M I. ceast specificitate a condus la sugestia c molecula C*9 poate s lege
molecula C1M II, iar molecula C*@ leag molecula C1M I, ambele avnd rol de coreceptori de
antigen.
Fig. ;9. a. 0uprafamilia genelor care codific imunoglobulinele i diferite alte molecule cu rol "n
recunoaterea intercelular. 3oate aceste molecule au o structur asemntoare. Familia
moleculelor multigenice, cu rol "n recunoaterea antigenului cuprinde imunoglobulinele, -C3,
moleculele C1M I i II.
b. Familia moleculelor monogenice cuprinde molecula 3h= 5e'primat pe celulele 3 i pe
neuroni6, receptorii de poli%Ig 5transport Ig prin epiteliul mucoaselor6, .%C1 5o molecul de
aderen a neuronilor6, C*9, C*@, precum i alte proteine 5o protein plasmatic uman, o
protein neurocitoplasmatic6 5dup -oitt, 7EED6.
Coreceptorii C*9 i C*@ sunt glicoproteine trans%membranare. Fiecare este aso%ciat cu o
molecul de tiro!in%>ina! specific celulei 3, pI;lc>. In procesul activrii celulei 3 de ctre
antigen, coreceptorul trebuie s se lege de aceiai molecul C1M ca i -C3, pentru transducerea
optim a semnalului. Inter%aciunea facilitea! transmi%terea semnalului activator cu o eficien
de pn la ?88 de ori mai mare.
C*9 i C*@ sunt mem%bre ale suprafamiliei imuno%globulinelor. *ei ambele au rol de
coreceptori i se asocia! cu aceiai tiro!in%>ina! 5pI;lc>6, nu au omologie structural.
0tudiile de cristalografie cu ra!e R au artat c domeniul e'tern al moleculei C*9 formea! o
protru!ie pe faa lateral a moleculei, implicat "n legarea moleculei C1M II.
1olecula C*@ este format din dou catene diferite 5P i O6 i are un singur domeniu de
omologie cu molecula de Ig, la captul amino. cesta este urmat de o secven cu configuraie
nedefinit i cuprinde resturile de cistein care permit legarea moleculelor "n dimeri funcionali.
1olecula C*@ are rol de coreceptor, participnd la recunoaterea antigenului, prin asocierea cu
domeniul P%? al moleculei C1M I. Fig. ;I. *iferite aran&amente ale -C3 i ale co%receptorilor
si sunt determinate de i!oformele lui C*9I e'primate pe celula 3. Pe celulele neanga&ate, C*9,
C*9I i -C3 migrea! independent pe suprafaa celulei. Pe celulele 3 de memorie, cele trei
molecule sunt asociate. Pe celulele 3h< clonate, o i!oform de C*9I cu gr. mol mic, se leag de
C*9, dar acest comple' nu se asocia! cu -C3. ctivarea optim a celulei are loc "n ca!ul "n
care cele trei molecule sunt asociate strns pe suprafaa limfocitului 5dup CaneFa=, 7EED6.
Coreceptorii se asocia! fi!ic cu -C3 "n timpul activrii celulei 3.
1olecula C*9I este o fosfata! transmembranar tiro!in%specific. /ste un antigen leucocitar,
pre!ent pe toate celulele de origine hematopoietic, alctuit dintr%un domeniu e'tern variabil i
un domeniu citoplasmatic constant ce const din dou subdomenii cu activitate fosfata!ic
tiro!in%specific.
C*9I pre!int mai multe i!oforme, care varia! cu tipul celular. Baria%bilitatea re!ult din
clivarea alternativ a -.m. Celulele 3 "i schimb i!oforma de C*9I "n timpul activrii i
dup activare. Pe limfocitele 3 neanga&ate, i!oformele de C*9I sunt toate cu greutate molecular
mare, iar celulele 3 activate sau de memorie e'prim o variant a C*9I cu greutate molecular
mic.
I!oformele distincte se asocia! "n mod diferit cu celelalte componente ale comple'ului la
celulele neanga&ate i la cele de memorie, modificnd eficiena transmiterii semnalului de
activare.
$imfocitele 3C*9 recunosc com%ple'ul molecular C1M II%epitop, e'pus la suprafaa celulei
pre!entatoare de antigen 5CP6 i se activea!. $imfocitul activat secret I$%<, o interleuchin
esenial pentru e'pansiunea clonal a limfocitelor 3C*9 i amplificarea rspunsului imun.
mplificarea rspunsului imun parcurge mai multe etape# Fig. ;;. 1ecanismul activrii celulei
3.
% dup legarea limfocitului 3C*9 de CP, ultima produce I$%7K
% stimulea! limfocitul 3C*9 s produc I$%<. I$%< acionea! stimulator asupra celulelor care o
produc 5bucl autocrin6 i asupra limfocitelor "nvecinate, care au aceiai specificitate a
receptorului de antigen 5aciune paracrin6, efectul fiind e'primarea intens a receptorilor pentru
I$%< pe suprafaa limfocitelor stimulateK
% limfocitele 3C*9 activate de I$%< proliferea! i generea! o populaie de celule
imunoreactive, 3h7 i 3h<, care la rndul lor, prin intermediul interleuchinelor pe care le secret,
au efecte activatoare asupra compartimentului imunitii celulare sau stimulea! activarea i
proliferarea limfocitelor ( specifice, "n funcie de natura antigenului. Fig. ;D. mplificarea
rspunsului imun.
Pentru ca epitopii s fie recunoscui, moleculele C1M trebuie s e'pun simultan pe suprafaa
celulei, un numr mare de peptide nonself, pentru un interval suficient, astfel "nct s permit
limfocitelor 3 s controle!e calitatea moleculelor C1M ale fiecrei celule.
3impul de generaie al unei celule 3, dup stimularea antigenic poate fi de 9,I ore, adic "ntr%o
sptmn, dintr%o singur celul 3 pot s re!ulte 787< celule, ceea ce ar "nsemna dublarea
numrului de limfocite 3 "n organism. 4 protein de dimensiuni medii, cu <%78 epitopi, poate fi
recunoscut de 78%7888 celule neanga&ate, "n funcie de capacitatea moleculelor C1M de a
pre!enta epitopii peptidici. Consecutiv unei infecii virale, numrul celulelor C*@ cu
specificitate fa de antigenele virale, la oarece poate s creasc de 78 ori.
*urata de via a limfocitelor 3 este greu de evaluat, dar moartea lor prin apopto! este
declanat de I$%< i de antigen. *up stimularea ciclului celular sub aciunea antigenului,
limfocitele 3 devin foarte sensibile la apopto!. Proliferarea celulelor 3 este stimulat dup ce
I$%< se fi'ea! pe receptorul specific. *up unul sau cteva cicluri, limfocitele 3 "n fa!a +7 sau
0, devin foarte sensibile la apopto!. a se e'plic moartea hibridoamelor 3 ca rspuns la
legarea "ncruciat a -C3.
popto!a celulelor 3 este declanat "n dou situaii# sub aciunea stimulatoare a antigenului i "n
absena limfochinelor.
-spunsul celulelor 3 la antigen se desfoar "n dou fa!e, cu evenimente moleculare distincte#
fa!a de activare i cea de proliferare.
Fa!a de activare const "n inducerea genelor pentru sinte!a I$%< i a receptorului de mare
afinitate pentru I$%<. In aceast fa!, apopto!a este practic absent. Fa!a de proliferare a
limfocitelor 3 este iniiat de fi'area I$%< pe receptorul su. *up ce celulele 3 au parcurs unul
sau cteva cicluri celulare i intr "n fa!a +7 sau 0, devin foarte sensibile la apopto!. Factorul
esenial al apopto!ei este I$%<.
Conceptul controlului feed%bac> al intensitii rspunsului imun prin fenomenul apopto!ei
5reglarea propriocid6 s%a nscut din nevoia de a e'plica acest nou rol al I$%<, care contrastea!
cu proprietile sale proliferative. 3eoria afirm c I$%< confer celulelor 3, sensibilitate la
apopto!. +radul stimulrii antigenice determin inducerea apopto!ei. *up "ncetarea stimulrii
antigenice, sinte!a I$%< i a receptorului su scade. In absena I$%<, cu rol trofic pentru
limfocitele 3, se iniia! apopto!a pasiv. Invers, dac celulele 3 intrate "n ciclul divi!iunii sunt
intens stimulate de antigen, se produce apopto!a activ 5indus de antigen6.
popto!a pasiv diminu e'pansiunea populaiei celulelor 3, i o adaptea! la intensitatea unui
rspuns fi!iologic. popto!a activ este indus numai de activarea -C3. Ca re!ultat al acestor
dou forme de apopto!, rspunsul feed%bac> elimin celulele 3 dac antigenul i I$%< sunt "n
e'ces sau "n deficit.
4 parte a celulelor 3 poate s scape morii apoptotice pasive sau active i s devin limfocite 3
de memorie, cu via lung.

7 0tructura -C3 a fost pre!entat ntr%un capitol anterior.
ctivarea limfocitelor (

0pre deosebire de limfocitele 3 care recunosc numai antigenul modificat, prelucrat i pre!entat
"n asociaie cu moleculele C1M, limfocitele ( recunosc att forma prelucrat ct i forma nativ,
nemodificat a antigenului solubil.
Contactul limfocitelor ( cu un antigen timo%dependent, declanea! diferenierea limfocitelor (
pe dou ci#
% calea e'trafolicular, re!ultatul fiind sinte!a timpurie a anticorpilor
% calea centrilor germinativi, care duce la memorie imunologic i generea! plasmocite.
n splin, "n absena cooperrii cu limfocitele 3h, consecina este lipsa de rspuns imun
5anergia6. *ac are loc cooperarea 3%(, se formea! focare proliferative oligoclonale. *in focare,
unele limfocite ( migrea! "n centrul germinativ i dobndesc memoria imunitar.
$imfocitele ( recunosc direct antigenele timo%independente i se activea! fr s necesite
cooperarea limfocitelor 3.
*up activare "ntr%un centru germinativ, de ctre un antigen 3%independent sau dup interaciuni
cu celule 3h, celulele ( mici "n repaus sunt convertite la limfoblaste mari i ulterior acestea
evoluea! fie spre plasmocite productoare de anticorpi, fie se diferenia! "n celule mici de
memorie. Procesul de activare "n centrul germinativ este "nsoit de generarea mutaiilor "n
regiunea B i comutarea de la Ig1, la Ig+, Ig sau Ig/. 1utaiile mresc diversitatea situsurilor
de legare a antigenului. *ac mutaia produce un situs nefuncional, celula activea! programul
morii genetice 5apopto!a6. ceste modaliti de difereniere sunt influenate de semnale co%
stimulatoare i de citochine 5I$%<, 9, ;, 78, 3+F(6.
$imfocitul ( leag specific antigenul "n configuraia nativ, prin intermediul receptorului
imunoglobulinic de membran i probabil "l "ncorporea! sub forma comple'ului antigen%
anticorp. a se e'plic faptul c anticorpii specifici fa de proteinele native recunosc epitopi
conformaionali discontinui, alctuii din aminoaci!i, care "n secvena primar sunt locali!ai la
distan, dar "n molecula pliat a&ung "n pro'imitate. *e aceea, limfocitele ( sunt foarte eficiente
"n procesul captrii, prelucrrii i pre!entrii unui antigen in&ectat "n do! foarte mic 5de 7 888
de ori mai mic dect do!a necesar pre!entrii aceluiai antigen de ctre macrofage sau de ctre
celulele dendritice6. ntigenele care stimulea! receptorii celulelor ( sunt diverse# proteine,
poli!aharide, lipide, molecule mici5arsenat, trinitrofenol6.
Importana limfocitelor ( ca pre!entatoare de antigen este redus "n cursul rspunsului imun
primar, dar devin foarte importante "n cursul rspunsului imun secundar, "n special "n ca!ul "n
care do!a stimulant de antigen este foarte mic.
n cursul stimulrii antigenice secundare, limfocitele ( de memorie, a cror populaie este
numeroas, "nglobea! specific antigenul prin intermediul receptorilor imunoglobulinici
5endocito! mediat de receptori sau prin pinocito! nespecific6.
0oarta antigenului recunoscut specific de limfocitele ( nu este cunoscut. ntigenul ar rmne "n
compartimentul ve!icular i nu ar fi amestecat cu proteinele citoplasmatice. Proteinele
internali!ate, probabil sunt prelucrate de protea!ele li!osomale i se eliberea! fragmentele
peptidice care se asocia! cu moleculele C1M II. Comple'ele peptid%molecule C1M II sunt
transportate la suprafaa celulelor (, unde interacionea! cu -C3 specific al celulelor 3h.
Interaciunea peptid%-C3, determin eliberarea citochinelor din limfocitul 3h, la rndul lor, cu
rol stimulator asupra proliferrii i maturrii celulelor (. Pe de alt parte, antigenul nativ, fr s
fie internali!at i prelucrat, ar putea declana stimularea limfocitelor ( de memorie. *in aceast
cau!, rspunsul imun va fi specific fa de epitopii conformaionali ai moleculei native, "n
configuraia sa spaial.
$imfocitele ( recunosc i leag specific, polipeptide mici i mi&locii. 1oleculele proteice mari i
antigenele corpusculare sunt "nglobate i prelucrate de macrofage i de celulele dendritice, iar
epitopii lor sunt e'pui "n asociaie cu moleculele C1M II, fiind recunoscui de limfocitele 3 i
(.
1ecanismul molecular al activrii limfocitelor ( este greu de studiat, datorit faptului c
proporia limfocitelor stimulate de antigenul specific este mic, chiar i dup stimularea
secundar. *in acest motiv, activarea limfocitelor s%a e'plicat prin e'trapolarea re!ultatelor
obinute dup activarea policlonal nespecific, in vitro, consecutiv legrii moleculelor de
lectine, cu efect mitogen asupra limfocitelor (. -eceptorii de lectine ai limfocitelor ( nu s%au
identificat.
II%a metod de studiu a mecanismului activrii limfocitelor ( a constat "n utili!area
anticorpilor cu specificitate fa de Ig de membran, marcai cu fluorocromi. stfel s%a evideniat
c moleculele imunoglobulinice ale suprafeei limfocitului (, cu rol de receptor de antigen,
pre!int un grad ridicat de mobilitate. *up cuplarea cu anticorpii specifici 5sau cu antigenul
bivalent specific6, moleculele imunoglobulinice membranare se grupea! "n !one discontinui 5
petice"6 i ulterior confluea! "ntr%o !on delimitat a membranei, denumit bonet". cesta este
fenomenul de capping" 5bonetare6. 1oleculele receptoare de antigen astfel grupate, sunt
eliberate "n mediul e'tracelular sau sunt endocitate. $egarea "ncruciat a moleculelor de
suprafa, declanea! activarea limfocitului (.
-eceptorul limfocitelor ( este evaluat la 78@%78E specificiti de legare. *atorit numrului
foarte mare de specificiti de legare antigenic a limfocitelor (, organismul pre!int o mare
diversitate de imunoglobuline serice 578888888 tipuri diferite6, adic un numr de 7888 de ori
mai mare dect numrul proteinelor structurale, en!imatice i hormonale din organism.
ntigenele timo%independente par s active!e limfocitul (, prin acelai mecanism. /le au epitopi
repetitivi care leag simultan mai muli receptori de antigen ai membranei limfocitului (. Punile
moleculare "ntre receptorii de antigen, declanea! semnalul activator al limfocitului,
materiali!at "n proliferarea i diferenierea sa. Fig. ;@. ctivarea limfocitului (, dup legarea
unui antigen cu epitopi repetitivi.
0timularea nespecific a limfocitelor (
Proliferarea limfocitelor ( este indus nu numai de antigenul specific i de superantigene, ci de
orice ligand care leag "ncruciat receptorii de antigen i formea! puni intermoleculare.
$egarea "ncruciat a imunoglobulinelor de suprafa 5probabil nu numai a lor, ci i a altor
molecule membranare6 declanea! semnalul pentru proliferare, dar nu i pentru diferenierea lor
"n plasmocite.
0timularea limfocitului ( este, uneori, re!ultatul activrii receptorilor membranari
neimunoglobulinici, sub aciunea diferitelor mitogene. 1itogenele sunt antigene timo%
independente. Cele mai cunoscute mitogene sunt lectinele< din seminele plantelor. *in punct de
vedere chimic, mitogenele sunt glicoproteine cu specificitate de legare pentru glucidele de pe
suprafaa celulelor.
$ectinele sunt produse de toate organismele, dar unele tipuri de celule produc cantiti mari de
lectine.
vnd o distribuie ubicvitar, lectinele "ndeplinesc funcii biologice importante, fiind molecule
de recunoatere "n diferite procese biologice#
% eliminarea glicoproteinelor din circulaie
% aderena agenilor infecioi de celulele ga!d sensibile
% recrutarea leucocitelor la situsul inflamator
% medierea interaciunilor celulelor imunitare.
$ectinele cele mai studiate sunt cele din plantele leguminoase# Con , PM, lectinele de soia
50(6 i din arahide 5P.6. Ca model de structur, toate lectinele leguminoaselor sunt formate
din < sau 9 subuniti identice sau aproape identice de <I%?8 >* fiecare, toate avnd aceiai
specificitate de legare a glucidului.
$ectinele se clasific "ntr%un numr mic de grupe de specificitate, "n funcie de mono!aharidul
pentru care ele manifest cea mai "nalt
afinitate de legare 5mano!a, galacto!a, .%acetilgluco!amina, $%fuco!a i acidul .%
acetilneuraminic6. )nele lectine leag slab mono!aharidul, dar interacionea! cu
oligo!aharidele5di%, tri% i tetra!aharidele6. *e e'emplu, selectinele leag numai oligo!aharidele.
$ectinele se combin cu glucidele printr%o reea de legturi de M i interaciuni hidrofobe.
$ectinele au constituit instrumentul ma&or pentru studiul mecanismelor stimulrii mitogenice a
limfocitelor.
n pre!ena unei lectine mitogene, in vitro, o larg varietate de
celule int ne"nrudite antigenic, sunt li!ate de celulele 3c, fenomen cunoscut sub denumirea de
citoto'icitate dependent de lectin5prin analogie cu fenomenul *CC6.
$i!a celulelor tumorale de ctre macrofage, dependednt de lectine, este o alt form de
citoto'icitate. )nele lectine sunt to'ice pentru celulele mamiferelor, in vivo i in vitro.
Funcia ma&or a lectinelor este cea de recunoatere celular. *e e'emplu, hemaglutinina
peplosului viral este lectina specific pentru acidul .%acetil neuraminic, iar lectinele suprafeei
bacteriene media! legarea celor patogene de celulele ga!d, o treapt esenial pentru iniierea
procesului infecios. Maptenele inhibitoare ale lectinelor bacteriene prote&ea! fa de infecia
e'perimental cu bacteriile care e'prim lectina, furni!nd ba!a de!voltrii terapiei anti%ade!ine
a infeciilor bacteriene.
)nele lectine ale suprafeei celulei bacteriene media! legarea specific de fagocitele 5P1.,
macrofage6 umane i de oarece, "n absena opsoninelor, re!ultatul fiind fagocito!a, ingestia i
digestia bacteriilor. Procesul s%a denumit lectino%fagocito!.
$a nevertebrate, se crede c lectinele de pe suprafaa hemocitelor sunt molecule de recunoatere
a moleculelor nonself.
$ectinele cu funcie endocitar sunt receptori legai de membran cu diferite specificiti i par a
avea rol "n clearance%ul glicoproteinelor i chiar al celulelor 5eritrocite "mbtrnite, bacterii6 din
circulaie.
Interaciunile ade!ive mediate de glucidele de suprafa i de selectine, controlea! traficul
leucocitelor spre situsurile inflamatorii i migrarea 5homing6 a limfocitelor "n organele limfoide
specifice.
-spunsul limfocitelor ( la lectine este policlonal, deoarece sunt activate limfocitele cu
specificiti multiple de legare a antigenului. In vitro, la concentraii mari, unele mitogene
activea! toate clonele de limfocite (, inclusiv pe cele de memorie, independent de specificitatea
lor antigenic. $a concentraii mici, mitogenele pot produce chiar activarea specific a
limfocitelor (. -eceptorii de mitogene nu se cunosc, dar sunt diferii de receptorii
imunoglobulinici pentru antigene.
$imfocitele 3 sunt stimulate policlonal de PM, Con , iar PA1 5po>eFeed mitogen6
stimulea! celulele 3 i (.
li activatori policlonali ai limfocitelor ( i ai diferenierii lor la plasmocite sunt virusul
/pstein%(arr, concentraiile mari de endoto'ine ale bacteriilor +ram negative, poli!aharidul de
0tr. pneumoniae, ficolul, polimerii *%aminoaci!ilor, polivinil%pirolidona. 3oate aceste antigene
persist "ndelung "n organism, pe suprafaa macrofagelor din sinusul subcapsular al ganglionilor
limfatici i "n !ona splenic marginal. /le leag "ncruciat receptorii imunoglobulinici ai
limfocitelor (.
Celulele ( ale noilor nscui nu rspund bine la antigenele timo%independente, ceea ce are
consecine importante pentru eficiena vaccinurilor poli!aharidice la copiii mici.
0emnificaia fi!iologic a activrii policlonale nu este clar. *up activarea nespecific
policlonal, se sinteti!ea! anticorpi a cror specificitate nu este totdeauna complementar
antigenului inductor. *e e'emplu, limfocitele ( stimulate de virusul /pstein%(arr sinteti!ea!
anticorpi care se combin cu fosforil%colina, o molecul absent "n structura virionilor, dar
pre!ent "n peretele celular de 0tr. pneumoniae. ctivarea policlonal a limfocitelor ( este
important "n fa!ele timpurii ale infeciei, dar are i posibile consecine negative ce constau "n
inducerea variatelor fenomene autoimune.

Cooperri celulare "n elaborarea rspunsului imun

*e cele mai multe ori, sinte!a anticorpilor dup stimularea antigenic, este re!ultatul
interaciunilor stimulatoare ale limfocitelor ( convenionale 5(<6, cu limfocitele 3h. )n antigen
macromolecular poate fi considerat ca un comple' format din carrier i determinani haptenici
5epitopi6, recunoscui de limfocitele 3h i (.
ntigenele care pentru stimularea rspunsului imun necesit cooperarea celor dou populaii de
limfocite, aparin grupului larg al antigenelor timo%dependente. /le sunt repre!entate de
proteinele heterologe, de polipeptidele sintetice, de hematiile heterologe, de flagelina monomer
etc. Cele mai multe antigene moleculare, "n special de natur proteic sunt timo%dependente.
Cooperri celulare 3%(%macrofag. Pentru declanarea rspunsului imun, antigenele timo%
dependente necesit cooperarea limfocitelor 3h, cooperare supus restriciei moleculelor C1M.
ceste antigene se comport ca univalente, "n raport cu specificitatea antigenic a fiecrui
determinant i de aceea, "n absena cooperrii celulare, ele sunt ineficiente "n stimularea
rspunsului imun. Pe de alt parte, antigenele timo%dependente pot fi prea repede degradate de
celulele fagocitare. .u au activitate mitogenic, iar dac se leag de receptorii limfocitelor (,
aceste antigene se comport ca haptene i nu declanea! diferenierea celulelor (.
*e cele mai multe ori, limfocitele cooperante 3h i ( recunosc epitopi diferii ai aceleiai
molecule de antigen solubil nativ, neprelucrat, dar e'pus pe suprafaa limfocitului (. $imfocitele
( recunosc epitopi conformaionali ai antigenelor proteice mici, iar limfocitele 3h recunosc
epitopi secveniali, de 78%<8 aminoaci!i. Cele dou celule cooperante ader una de alta. *up ce
recunoate antigenul, celula 3h activat secret I$%< "n spaiul intercelular "ngust, cu rol
declanator al stimulrii limfocitului (. Clona de limfocite (, cu receptori specifici pentru
epitopul antigenic, proliferea!. stfel, se produce fenomenul e'pansiunii clonale.
$imfocitele 3h i ( cooperea! i "n ca!ul "n care recunosc epitopi diferii ai unui antigen,
asociai cu moleculele C1M II, pe suprafaa unei CP.
1a&oritatea antigenelor solubile i toate antigenele corpusculare sunt captate i prelucrate de
macrofage i de celulele dendritice i sunt pre!entate "n asociaie cu moleculele C1M II. /pitopii
acestor antigene, de cele mai multe ori cu specificitate diferit, sunt recunoscui de limfocitele (
i 3h. $imfocitele 3h se activea! i eliberea! I$%< cu efect stimulator asupra limfocitului (,
care proliferea! i se diferenia! pn la celula cap de serie c plasmocitul c ce sinteti!ea! i
secret anticorpi specifici fa de epitopul stimulator al limfocitului (.

ctivarea limfocitelor (, indus de antigenele timo%independente

ntigenele timo%independente se numesc astfel, deoarece declanea! rspunsul imun prin
activarea direct a limfocitelor (, fr s necesite cooperarea limfocitelor 3h. ntigenele timo%
independente sunt molecule mari, neproteice# poli!aharidul capsular de 0treptococcus, ficolul
5polimer de sucro!6, de'tran%sulfatul, $P0 ale bacteriilor +ram negative, levanii 5polimeri de
fructo!6, polivinil%pirolidona.
ntigenele timo%independente au trei proprieti comune#
% au secvene repetitive "n structura lor chimic. ceast condiie nu este suficient i nici
definitorie pentru calitatea de antigen timo%independednt, deoarece polimerii sintetici ai $%
aminoaci!ilor, au secvene repetitive, dar sunt antigene timo%dependenteK
% au o structur tridimensional care favori!ea! interaciunea direct cu receptorii de antigen ai
limfocitelor (K
% sunt molecule re!istente la aciunea en!imelor degradative i persist "ndelung "n organism.
$imfocitele 3 nu cooperea! la elaborarea rspunsului imun indus de antigenele poli!aharidice,
deoarece acestea sunt re!istente la procesele degradative i nu furni!ea! oligo!aharide care s se
poat asocia cu moleculele C1M II. Fragmentele moleculare eventual re!ultate din procese
degradative, se leag cu afinitate mic de proteine i nu se asocia! cu moleculele C1M II.
Cele dou categorii funcionale de antigene nu sunt strict delimitate "n ceea ce privete
mecanismul activrii rspunsului imun. *up degradarea structurilor repetitive, antigenele timo%
independente devin timo%dependente. *e e'emplu, glucagonul5antigen timo%dependent6, dup
clivare cu tripsin, eliberea! doi determinani antigenici# unul corespun!tor captului .%
terminal, timo%independent i cel corespun!tor captului C%terminal, timo%dependent5stimulator
al limfocitelor 3h6.

ctivarea limfocitelor (7

$imfocitele (7 par s fie stimulate i s produc anticorpi dup un mecanism independent de
celulele 3. ceste celule au nivele "nalte de Ig1 pe suprafaa lor, apar timpuriu "n ontogenie i
migrea! predominant "n cavitile peritoneal i pleural, au capacitate de re"noire i manifest
diferite specificiti de legare a epitopilor antigenici. Celulele (7 recunosc antigenele bacteriene
comune 5fosforil%colina6, Ig, *., proteinele membranare eritrocitare.
0pectrul reactivitii nu este limitat la molecule nonself, ci se manifest i fa de molecule
proprii# hormoni 5insulin, tiroglobulin6, constituieni celulari 5*., mio!in, tubulin,
fosfolipide, fragmentul Fc al Ig+ autolog6. 0inte!a auto%anticorpilor de ctre celulele (7 este
argumentat de faptul c e'pansiunea neopla!ic a acestor celule 5ca "n leucemia limfocitar
cronic6 este adeseori asociat cu simptomele autoimune.
Celulele (7 au un rol important "n imunitatea "nscut, deoarece secret cantiti mari de
anticorpi naturali 5Ig16 fr e'punerea la antigenele din mediu i fr imuni!are.
Celulele (7 au o contribuie foarte important la rspunsul imun al mucoaselor. 1ulte
plasmocite din structurile limfoide ale intestinului, productoare de Ig, deriv din celulele
peritoneale (7, sugernd migrarea limfocitelor "ntre cavitatea peritoneal i +$3. Ig sinteti!at
fa de antigenele peretelui bacteriilor din lumenul intestinal, este secretat "n special de celulele
(7. sIg produs de celulele (7 are rol important "n protecia suprafeei mucoaselor, "mpiedicnd
penetrarea sistemic a bacteriilor microbiotei intestinale. 0inte!a sIg nu necesit celulele 3h i
nici structuri foliculare organi!ate 5plci Pe=er i centri germinali6.
)n alt situs strategic de aprare antimicrobian este !ona marginal a splinei, locali!at la
&onciunea pulpei albe i roii. /a conine macrofage, celule dendritice, celule ( i este prima
linie de aprare fa de agenii patogeni venii pe cale sanguin. Celulele ( din !ona marginal se
deosebesc fenotipic de alte limfocite splenice prin pre!ena mai bine e'primat, a receptorilor
pentru complement i pentru Ig1. Ca i celulele (7 peritoneale, celulele !onei marginale sunt
foarte sensibile la stimularea cu $P0, care induce diferenierea lor rapid "n plasmocite.
0timularea lor este independent de celulele 3h.
/fectele stimulrii antigenice asupra esutului limfoid secundar

ntigenul in&ectat intravenos este captat preferenial de macrofagele din !ona marginal a
splinei. ntigenele care strbat mucoasa intestinal sunt captate de celulele 1 ale domului plcii
Pe=er. /le sunt transportate la limfocitele 3 i ( din ariile plcii. /venimente asemntoare au
loc "n esutul limfoid asociat bronhiilor.
ntigenul in&ectat subcutan sau intradermic este transportat "n ganglionii limfatici locali, fie "n
stare liber cu flu'ul limfatic, fie legat pe suprafaa celulelor speciali!ate5celulele $angerhans
prsesc epiderma prin vasele limfatice eferente, devin celule cu voal i dup ce a&ung "n
ganglionul limfatic migrea! "n aria celulelor 3 i devin celule interdigitate6.
$imfocitele mature recirculante vin "n contact cu CP, se activea! i formea! centrii
germinativi.
ntr%un ganglion limfatic se disting 9 fa!e ale reactivitii celulare.
76 In primele ore dup stimularea antigenic se produce o reacie inflamatorie local, cu o
cretere a flu'ului sanguin de circa <I de ori. 0e intensific traficul limfocitar spre ganglionii
regionali. Concomitent se produce obturarea cii de ieire a limfocitelor din ganglion, dar rata
curgerii limfei nu se modific. 0ub aciunea unor factori locali 5prostaglandine, factori de
aderen6 se mrete gradul de aderen limfocitelor i astfel "n ganglioni se formea! un dop"
limfocitar.
<6 *up 7%< !ile se intensific ieirea limfocitelor ganglionare "n flu'ul limfatic eferent. In
ganglion sunt reinute limfocitele care au recunoscut specific antigenul.
?6 n cea de a III%a i a IB%a !i dup stimularea antigenic se intensific proliferarea limfocitelor
activate i "n limfa eferent apar limfoblaste. cestea au proprieti specifice de homing# vor
migra "n ali ganglioni i "n noile sedii se diferenia! "n celule care sinteti!ea! anticorpi
5plasmocite6.
96 *up cea de a IB%a !i diminu generarea blastelor. *in celulele stimulate re!ult celule de
memorie care trec "n snge i devin circulante.
0timularea cu antigene timo%dependente este "nsoit de formarea centrilor germinativi. In
centrii germinativi, limfocitele ( proliferante se gsesc "n asociaie cu limfocitele 3h.


*I.1IC -L0P).0)$)I I1).
1/*I3 M)14-$

n serul normal, cantitatea total de imunoglobuline este de 78 mgSml 5circa I ' 787; molecule6.
nainte de imuni!are, anticorpii serici specifici fa de un antigen dat, sunt sub nivelul detectabil
prin metodele clasice.
-spusul imun generat dup contactul primar al organismului cu antigenul constituie rspunsul
imun primar, "n a crui dinamic se disting trei fa!e#
% fa!a de laten
% fa!a de cretere a titrului anticorpilor
% fa!a de scdere a titrului anticorpilor serici.
Fa!a de laten este intervalul cuprins "ntre momentul stimulrii antigenice i "nceputul creterii
titrului anticorpilor serici. *urata sa este foarte variabil "n funcie de natura antigenului 5de
e'emplu, <%? !ile pentru hematiile de berbec i <8 de !ile pentru to'ina difteric6, de do!a de
antigen administrat, de calea de administrare 5subcutan, intramuscular, intravenoas6, de
modul de administrare 5cu sau fr ad&uvant6.
$atena este mai scurt pentru antigenele corpusculare. Perioada de laten este necesar
e'pansiunii clonale. $a contactul primar al sistemului imunitar cu antigenul, "n organism se
gsete o populaie numeric restrns de limfocite care recunosc specific antigenul. In perioada
de laten, clona de limfocite activat specific, proliferea! intens 5cu o succesiune de circa @
generaii celulare6 i va produce o populaie de celule, corespun!toare numeric reaciei de
aprare a organismului.
Fa!a de cretere a titrului anticorpilor serici "ncepe la sfritul perioadei de laten. 3itrul
anticorpilor crete cu o rat e'ponenial. *urata sa este foarte variabil# fa de hematiile de
berbec, titrul ma'im al anticorpilor este atins la 9%I !ile, iar al anticorpilor anti%to'in difteric,
la circa E8 de !ile. 3itrul rmne ma'im 5"n platou6, cteva !ile, dup care "ncepe s scad.
Fa!a de scdere a titrului anticorpilor "ncepe curnd dup atingerea valorii ma'ime. -ata scderii
depinde de rata sinte!ei, de rata degradrii anticorpilor, dar i de cantitatea de antigen disponibil,
care leag anticorpii "n comple'e, determinnd scderea titrului lor. 3itrul Ig+ scade cu DJS !i,
Ig c cu <IJS !i, Ig1 c cu 7@JS!i. $a ?8%98 de !ile, titrul anticorpilor poate deveni nedectabil.
n fa!ele de cretere i de scdere a titrului, anticorpii sunt detectabili prin reacii secundare in
vitro, de aglutinare i de precipitare.
Fig. ;E. Cele 9 fa!e caracteristice ale rspunsului# fa!a de lag, fa!a creterii logaritmice a titrului
anticorpilor, fa!a de platou i fa!a de declin, "n timpul creia anticorpii sunt cataboli!ai.
*inamica rspunsului imun depinde de natura antigenului i de specia ga!d.
n perioada de debut a rspunsului imun primar se sinteti!ea! Ig1. *up cteva !ile se
detectea! Ig+, care atinge un titru ma'im mai "nalt dect Ig1. 3itrul Ig1 "ncepe s scad,
"nainte ca titrul Ig+ s ating valoarea ma'im. $a nivelul ma'im al titrului anticorpilor, Ig+
este de circa 78 ori mai concentrat dect Ig1, ceea ce denot c dup activare, dei ma&oritatea
limfocitelor ( 5circa E8J6 au ca receptor de antigen molecula de Ig1, dup activare comut
sinte!a de la i!otipul Ig1 la i!otipul Ig+.
)nele limfocite ale clonelor "n e'pansiune, nu se diferenia! "n plasmocite, ci sinteti!ea!
molecule de imunoglobulin care rmn asociate membranei citoplasmatice. n tehnica
hemoli!ei locali!ate "n gel, aceste celule nu produc pla&e de li!. /le constituie substratul celular
al memoriei imunitare.
-spunsul imun are caracter adaptativ i se caracteri!ea! prin trei trsturi eseniale 5care
lipsesc reaciilor de aprare nespecifice, "nscute6#
% specificitatea 5anticorpii se combin cu antigenul inductor6
% diversitatea i!otipic i a situsului de combinare
% memoria 5pstrarea memoriei e'perienei contactului cu antigenul6.
*iversitatea. 1oleculele de anticorpi sunt foarte heterogene "n ceea ce privete i!otipul 5Ig+, ,
1, /6. Ig1 dispare relativ repede, dar Ig+ i Ig persist la titruri sc!ute, nedectabile prin
metodele obinuite, pentru perioade variabile 5sptmni, ani6. nticorpii sunt heterogeni din
punctul de vedere al specificitii de legare cu diferii epitopi ai antigenului inductor.
nticorpii rspunsului imun primar 5Ig1 i Ig+6, "n general, au afinitate sc!ut, dar aviditatea
lor este mare.
finitatea anticorpilor msoar fora de legare dintre un epitop i situsul de combinare al
anticorpului specific. finitatea este re!ultanta forelor de atracie 5legturi de M, fore
electrostatice, fore van der Aaals, legturi hidrofobe6, dintre cele dou grupri reactante.
viditatea msoar fora re!ultant a afinitii dintre epitopii multipli i paratopii complementari
i este consecina faptului c cele mai multe antigene sunt mo!aicuri de epitopi. Comple'ele
antigen%anticorp cu Ig1 au aviditate mare, deoarece anticorpul este decavalent.

-L0P).0)$ I1). M)14-$ 0/C).*-

-spunsul imun secundar este e'presia memoriei imunitare. 1emoria definete capacitatea unui
organism de a elabora un rspuns imun mai eficient, adic mai rapid, dar "n special mai intens,
dup contactul secundar cu antigenul.
-spunsul imun secundar fa de antigenele timo%independente este comparabil cu rspunsul
imun primar#
% dup stimularea secundar, titrul anticorpilor nu crete semnificativ
% se sinteti!ea! predominant Ig1
% nu se produce comutarea sinte!ei la Ig+
% memoria imunitar este slab e'primat.
-spunsul imun secundar este indus de antigenele timo%dependente i se caracteri!ea! printr%o
laten mai scurt, creterea rapid a titrului anticorpilor, cu un ma'im mult mai "nalt dect "n
rspunsul imun primar.
*o!a de antigen inductoare a rspunsului imun secundar este mult mai mic, iar timpul necesar
dublrii titrului este de ordinul orelor. Iniial se sinteti!ea! Ig1, fr o perioad evident de
laten. 0inte!a Ig+ este de asemenea accelerat. 3itrul ma'im al Ig+ este de cteva ori mai
mare dect "n rspunsul imun primar i rmne ridicat o perioad mult mai lung de timp.
*in punctul de vedere al evenimentelor celulare, la cteva !ile dup iniierea rspunsului imun
secundar, limfocitele ( de memorie, activate, migrea! "n mduva osoas i se maturea! "n
plasmocite. 1duva osoas este un sediu ma&or al rspunsului imun specific i o surs ma&or de
imunoglobuline. In rspunsul imun secundar, cea mai mare parte a imunoglobulinelor se
sinteti!ea! "n mduva osoas. In timp ce esutul limfoid periferic rspunde rapid dup
stimularea antigenic, dar numai pentru o perioad scurt, mduva osoas rspunde lent, dar
sinte!a de anticorpi este masiv i de lung durat, fa de un antigen care stimulea! repetat.
Fig. D8. -spunsul imun primar i secundar fa de un antigen macromolecular. /ste ilustrat
corelarea titrului anticorpilor cu activitatea celulelor (. Citochinele reglea! comutarea sinte!ei
de la Ig1 la Ig+.
3rsturile distinctive ale rspunsului imun secundar sunt#
a6 maturarea afinitii anticorpilorK
b6 comutarea i!otipului la sinte!a Ig+.
1aturarea afinitii anticorpilor se e'plic prin aceea c pe parcursul diferenierii proliferative a
limfocitelor (, se produc mutaii somatice ale secvenei regiunii B, prin substituii de nucleotide
i prin selecia mediat de antigen, a clonelor de limfocite cu afinitate mare de legare a epitopilor
complementari. $a om, hipermutaia are loc "n pre!ena antigenului, "n centrii germinativi,
singurul situs "n care antigenul este reinut pentru luni sau ani, asociat cu celulele. ntigenul este
sechestrat pe suprafaa celulelor dendritice foliculare, care "l pstrea! sub forma comple'elor
antigen%anticorp, "n pro'imitatea limfocitelor (. Consecutiv mutaiei somatice, se sinteti!ea!
anticorpi cu afinitate mai mare, deoarece, treptat, crete numrul limfocitelor ( cu mutaii care
confer afinitate mai mare de legare a anticorpilor cu antigenul. Celulele ( care au suferit mutaii
nefuncionale, mor prin apopto!.
1utaiile sunt mai ales punctiforme, cu foarte rare deleii sau inserii a nucleotidelor unice.
0inte!a anticorpilor cu afinitate "nalt are dou consecine practice importante#
% comple'ele antigen%anticorp sunt greu disociabile i se elimin mai rapid din mediul internK
% anticorpii dau reacii "ncruciate cu antigenele "nrudite.
-eaciile "ncruciate ale anticorpilor cu afinitate crescut au o importan practic deosebit,
pentru c imuni!rile cu antigene "nrudite, pot avea efecte neateptate. *e e'emplu, indivi!ii
aduli vaccinai cu virusul influen!a, pot s produc, surprin!tor, anticorpi cu un titru mai mic
fa de antigenul folosit "n vaccinare, dect titrul anticorpilor fa de o tulpin de virus care a
produs o infecie la vrsta copilriei. cesta este fenomenul amintirii pcatului originar" i st la
ba!a studiilor epidemiologice retrospective, pentru preci!area serotipului unui agent infecios
care a declanat epidemii trecute. /'plicaia const "n faptul c imuni!area primar generea!
celule cu memorie fa de mai multe antigene "nrudite. $a re"ntlnirea cu unul din antigenele
"nrudite, este stimulat o populaie de celule care recunoate determinani antigenici comuni. 0e
sinteti!ea! anticorpi care se combin cu ambele variante antigenice, dei, uneori, anticorpii
specifici fa de epitopii celui de al II%lea antigen pot s lipseasc.
Comutarea i!otipului const "n trecerea de la sinte!a Ig1 "n cursul rspunsului imun primar, la
sinte!a altor i!otipuri, "n special Ig+, "n rspunsul imun secundar.
$a nivel molecular, comutarea i!otipului este re!ultatul deplasrii comple'ului genic B*C, de la
po!iia sa original, adiacent captului Id al genei CU, "ntr%o po!iie nou, adiacent captului Id
al altei gene C, de e'emplu C Y. *up aceast aran&are genic, toat secvena genic dintre
po!iia iniial a comple'ului B*C i locali!area final, este eliminat prin deleie. Procesul
rearan&rii genelor se numete recombinare prin comutare 5sFitch recombination6.
/'cepia de la acest mecanism este sinte!a simultan a receptorilor de membran Ig1 i Ig*
5mIg1 i mIg*6, de ctre celulele ( mature. 0inte!a catenei Z nu implic recombinarea prin
comutare, ci este re!ultatul "ndirii alternative a e'onilor unei copii de -. premesager care
conine genele B*C, cu secvena genei CU sau a genei Cd. Fig. D7. a. 1ecanismul "ndirii genice
pentru comutarea de la Ig1 membranar, la Ig1 secretat. Pentru forma secretat, secvena
hidrofob codificat de e'onii 1%1 care ancorea! Ig1 receptor de membran este eliminat.
b. Ig1 i Ig* cu funcia de receptori de antigen, coe'ist pe aceiai celul, prin "ndirea
difereniat a copiei primare de -..
+ena activ pentru sinte!a imunoglobulinelor este transcris "n -. premesager, care conine
secvene codificatoare pentru regiunile B i C 5e'oni6, dar i secvene necodificatoare5introni6.
Intronii se gsesc "ntre secvenele recombinate BC sau B*C i gena C. Pentru catena M, intronii
se gsesc "ntre e'onii care codific domeniile individuale. Intronii sunt eliminai prin "ndirea
-. i re!ult -.m unitar, care este tradus "n polipeptidele moleculei de imunoglobulin.
0inte!a imunoglobulinei se face cu rate distincte "n diferite celule (, "n raport cu gradul ei de
difereniere. 4 celul ( nestimulat antigenic sinteti!ea! circa 78; molecule de imunoglobulin
pe !i, cu rol, "n primul rnd, de receptori membranari de antigen, iar un plasmocit produce pn
la <888 molecule de imunoglobulinSsecund, toate avnd rolul de anticorpi plasmatici.
.evertebratele nu au memorie imunitar.
nticorpii "ndeplinesc urmtoarele funcii eseniale#
% se combin specific cu antigenele solubile i formea! comple'e antigen%anticorp, care sunt
epurate de macrofage
% neutrali!ea! to'inele
% se leag specific cu determinanii antigenici virali i neutrali!ea! infecio!itatea virionilor
% opsoni!ea! microorganismele dintr%un focar infecios
% fi'ea! complementul pe suprafaa unui antigen celular i efectul este li!a 5bacterioli!a,
citoli!a, hemoli!a6.

Factorii care condiionea! intensitatea rspunsului imun

3itrul anticorpilor sinteti!ai "n cursul rspunsului imun este dependent de mai muli factori# de
calea de administrare a antigenului, de do!, de ritmul i modul de administrare 5cu sau fr
ad&uvant6 i de factorii genetici ai organismului imuni!at.
Pentru producerea contactului rapid dintre antigen i celulele imunocompetente din ganglionii
limfatici este avanta&oas calea parenteral de administrare# intradermic, subcutan sau
intramuscular. In&ectarea intravenoas favori!ea! contactul antigenului cu limfocitele din
splin, dar rspunsul imun are o intensitate mic, datorit eliminrii rapide a antigenului.
Cea mai eficient cale de administrare a antigenului este cea intradermic, pentru c persistena
sa la locul in&ectrii este de lung durat i la situsul in&ectrii se acumulea! celule implicate "n
elaborarea rspunsului imun. /'ist chiar posibilitatea sinte!ei locale, in situ, a anticorpilor.
*o!a de antigen influenea! nivelul afinitii anticorpilor. *o!ele mari de antigen, induc o
maturare insuficient a afinitii anticorpilor, "n raport cu do!ele mici, deoarece acestea
stimulea! numai clonele de limfocite cu receptori de "nalt afinitate fa de antigenul stimulant,
"n timp ce do!ele mari ale aceluiai antigen stimulea! clonele de limfocite de "nalt i de mic
afinitate i produc chiar stimularea nespecific a limfocitelor.
Intensitatea rspunsului imun este dependent de legea do!elor repetate i a intervalelor.
dministrarea aceleiai do!e de antigen, "n mod fracionat i la intervale adecvate, este mai
eficient dect administrarea do!ei unice, deoarece fiecare do! mic pregtete organismul,
fcndu%l mai reactiv fa de do!a urmtoare.
)neori, a II%a in&ectare, foarte apropiat "n timp de prima, poate fi inoperant, deoarece antigenul
este eliminat de anticorpii sinteti!ai dup stimularea primar. Cel mai bun protocol de
administrare pentru a obine un rspuns imun secundar optim, const "n in&ectarea unei do!e mici
de antigen, urmat de do!e progresiv crescnde.
4 cantitate prea mare de antigen, produce inundarea" organismului cu substane nonself i
rspunsul este parado'al. In loc de stimularea rspunsului imun se obine efectul invers, denumit
parali!ie imunologic.
Parali!ia imunologic este o reacie de protecie a organismului, fa de do!ele mari de antigen.
4rganismul "i blochea! toate mecanismele de rspuns imun. Fenomenul areactivitii imunitare
poate surveni att dup in&ectarea unei cantiti prea mari de antigen uor metaboli!abil, ct i
dup in&ectarea unei cantiti moderate a unui antigen care se metaboli!ea! greu. $a fiecare
specie de organisme, pentru fiecare antigen, pare s e'iste un echilibru controlat genetic, "ntre
do!a stimulatoare a rspunsului imun i cea care produce parali!ia imunologic.
ntigenele bune" sunt hidroli!ate parial i stimulea! declanarea rspunsului imun, iar
antigenele slabe", fie sunt degradate rapid, fie sunt re!istente la degradare i induc starea de
parali!ie imunitar. *e aceea, do!a optim necesar inducerii unui rspuns imun optim este
diferit de la un antigen la altul i se determin e'perimental pentru fiecare ca!. *e asemenea,
pentru fiecare antigen se stabilete numrul de fracii ale do!ei, intervalul administrrii fraciilor,
calea de administrare, ad&uvantul.
Pentru antigenele corpusculare, in&ectrile se fac, "n general, la D !ile, iar pentru cele
macromoleculare, la 79%<7 de !ile.
-aportul dintre cantitatea de antigen intact i cel parial degradat, care se gsete "n organism la
un moment dat dup adminisrare, este o reflectare direct a ratei cu care antigenul este
metaboli!at.
Imunogenitatea unui antigen este influenat de modul de administrare. socierea cu ad&uvanii
mrete gradul de imunogenitate a multor antigene, iar pentru altele, asocierea cu un ad&uvant
este o condiie obligatorie a imunogenitii. dministrarea "n asociere cu un ad&uvant este foarte
important pentru imunogenitatea proteinelor uor degradabile i a celor slab imunogene 5de
e'emplu, hormonii6. Cele uor degradabile, dup administrare "n stare nativ, dispar repede din
organism, dar "n asociaie cu un ad&uvant sunt eliberate treptat, stimulnd organismul o perioad
mai lung de timp.
In&ectarea intravenoas anulea! efectul favorabil al ad&uvantului.
1aturitatea sistemului imunitarn 5imunocompetena6 influenea! intensitatea rspunsului imun.
dministrarea unui antigen la un organism al crui sistem imunitar este imatur, nu activea!
rspunsul imun, ci induce o stare de toleran.
-spunsul imun al indivi!ilor umani, la cei doi poli ai vrstelor, este slab. $a copii, sistemul
imunitar este imatur, iar la vrstnici, treptat, funcia imunitar diminu, ceea ce se reflect "n
reducerea activitii limfocitelor 3, creterea proporiei limfocitelor 3s, scderea activitii
celulelor .H, toate avnd un efect imunodepresiv, asociat cu creterea incidenei neopla!iilor i
cu scderea capacitii de aprare fa de agenii infecioi.
Factorii genetici sunt eseniali pentru capacitatea de rspuns imun a organismului. 4 substan
nonself poate fi un bun antigen pentru unele specii, dar neantigenic pentru altele. *e e'emplu,
albumina seric bovin este imunogen pentru iepure, dar este slab imunogen pentru om, iar
poli!aharidul capsular de 0tr. pneumoniae este imunogen pentru om i oarece, dar neimunogen
pentru iepure i cobai.
ntigenele naturale sunt mo!aicuri de epitopi. 0istemul imunitar al unei specii, recunoate unii
epitopi, dar rspunde mai greu sau ignor ali epitopi. *iferitele specii de organisme, pot
sinteti!a anticorpi cu specificiti distincte fa de acelai antigen, deoarece recunosc epitopi
diferii.
)neori se "nregistrea! diferene semnificative ale reactivitii imunitare, chiar "ntre organisme
ale aceleiai specii, corelate cu starea fi!iologic, cu starea nutritiv, cu se'ul, cu vrsta. *in
aceast cau!, serurile imune nu sunt reactivi standardi!ai i re!ultatele obinute "n reaciile
imune in vitro, nu sunt totdeauna reproductibile.

nticorpi naturali

Imunoglobulinele serice sunt cele mai abundente proteine serice 578 mgSml6, care s%au sinteti!at
"n afara oricrui proces de imuni!are, dar au specificitate fa de antigene cunoscute. *e
e'emplu, "n serul de oarece se gsesc anticorpi anti%hematie de berbec. *enumirea de anticorpi
naturali" sau spontani" s%a folosit pentru a%i distinge de anticorpii sinteti!ai dup imuni!are.
nticorpii naturali se sinteti!ea! ca urmare a stimulrii imunitare continue, sub aciunea
antigenelor microbiotei intestinale. Funciile anticorpilor naturali sunt controversate.
nticorpii naturali sunt polireactivi, adic dau numeroase reacii "ncruciate, cu o diversitate de
antigene 5poli!aharide, proteine, aci!i nucleici6, de diferite origini# virale, bacteriene, fungice
sau ale para!iilor multicelulari.
4 importan deosebit au anticorpii naturali ce se leag cu determinantul
P%gal, cu levanul, cu $P0 sau cu fosfatidil%colina. Funcia anticorpilor naturali anti%P%gal pare a fi
legat direct de aprarea fa de agenii patogeni. Pierderea genei galacto!il%transfera! "n
evoluie, a conferit un avanta&, prin sinte!a anticorpilor anti%gal, cu rol protector fa de agenii
patogeni.
1a&oritatea anticorpilor naturali sunt sinteti!ai de un set special de limfocite (, denumite (7.
0inte!a anticorpilor naturali se datorea! faptului c, postnatal, organismele sunt supuse
stimulrilor antigenice multiple, cu antigene de diferite origini 5virale, bacteriene, fungice,
alimentare6, care ptrund pe calea mucoaselor digestive i respiratorii. ntigenele stimulea!
policlonal, limfocitele ( din formaiunile limfoide asociate mucoaselor. *ei se sinteti!ea! dup
stimulri repetate cu do!e mici de antigene, afinitatea anticorpilor naturali este inferioar celei a
anticorpilor sinteti!ai dup imuni!are.
nticorpii naturali aparin i!otipului Ig1. *in aceiai categorie fac parte aglutininele sanguine P
i O. 0inte!a lor are loc "nainte de natere, "n afara oricrei stimulri antigenice.
nticorpii naturali, datorit spectrului larg de legare cu antigene ma&ore comune diferiilor ageni
patogeni, au rolul de molecule de recunoatere ale imunitii "nscute.
0istemul imunitar "nscut cuprinde i molecule cu o structur diferit de aceea a anticorpilor, ca
lectina care leag mano!a 51($ : manose binding lectin6. /ste o opsonin din snge care
fi'ea! complementul i utili!ea! receptorul C7V al macrofagului.
0erul normal de bovine conine o protein denumit conglutinin, care determin agregarea
5conglutinarea6 eritrocitelor tapetate cu componente ale complementului. $a alte specii, sinte!a
conglutininei este indus de imuni!area cu molecule tapetate cu componente ale complementului
sau sinte!a sa este declanat dup activarea complementului in vivo.
Imunoconglutininele sunt auto%anticorpi fa de epitopi e'primai de componentele activate ale
complementului, care "n moleculele native sunt criptice. Conglutininele sunt anticorpi anti%
complement, echivaleni factorilor reumatoi!i, specifici fa de Ig+. 0erul uman conine nivele
sc!ute de imunoconglutinine, dar nivelul lor crete dup activarea complementului "n infeciile
acute i cronice i "n maladiile inflamatorii cronice, produse de virusuri, de microorganisme i de
para!ii.
(iosinte!a imunoglobulinelor

0ediul sinte!ei imunoglobulinelor este plasmocitul. $imfocitele sinteti!ea! cantiti minime de
imunoglobuline, care rmn ancorate "n membrana citoplasmatic i au rolul de receptor de
antigen. *up activarea limfocitului, celulele descendente re!ultate printr%un proces de
proliferare i difereniere, sinteti!ea! cantiti crescnde de imunoglobuline.
Plasmocitul este celula cap de serie, difereniat terminal, care nu se divide i triete cteva !ile.
/a sinteti!ea! molecule identice de imunoglobuline 5monoclonale6, cu o singur specificitate de
legare fa de un epitop antigenic, cu o rat de circa <888 moleculeSsecund.
Catenele polipeptidice $ i M se sinteti!ea! separat, pe polisomi de dimensiuni diferite, ataai
pe cisternele reticulului endoplasmic. 1rimea polisomilor este proporional cu lungimea
catenei polipeptidice, pe care o sinteti!ea! i este dependent de lungimea moleculei de -.m
codificatoare. Catena $ se sinteti!ea! pe polisomi de D%@ ribosomi, iar catena M, pe
polisomi de 79%7; ribosomi. Polisomii lungi, purificai precipit in vitro, cu serul imun anti M.
Cele dou catene se sinteti!ea! ca precursori mai mari, cu o secven .%terminal de circa <8 de
aminoaci!i 5secvena leader6, care este clivat "n timpul transferului "n lumenul cisternei de
reticul endoplasmic. Cele dou tipuri de catene se sinteti!ea! ca uniti de sine stttoare i
ulterior se asamblea! pentru a forma o structur tetracatenar. 1oleculele de imunoglobulin
sinteti!ate, se acumulea! "n cisternele reticulului endoplasmic granular i ulterior sunt
transferate "n cisternele +olgi. $a acest nivel se formea! legturile 0%0 i se ataea! gruprile
glucidice. Compo!iia componentei glucidice este variabil, dar ca structur de ba! este
repre!entat de .%acetil%gluco!amin, mano!, galacto!, fuco!, acid sialic. $egarea primelor
dou mono!aharide "ncepe "n momentul "n care catena M este ataat de polisom. Catena
poli!aharidic se alungete progresiv, pe msur ce proteina se deplasea! "n cisternele +olgi.
1oleculele de anticorpi prsesc aparatul +olgi, "n ve!icule secretorii, care fu!ionea! cu
membrana citoplasmatic i eliberea! coninutul la e'terior.
+lico!ilarea este o condiie obligatorie pentru secreia moleculelor de imunoglobulin.
1oleculele de Ig i Ig1 pre!int forme polimeri!ate. socierea polimerilor este catali!at de
lanul C. Polimeri!area are loc concomitent cu secreia. In citoplasma plasmocitului nu se gsesc
molecule polimeri!ate.
n celulele care sinteti!ea! imunoglobuline destinate secreiei, catenele $ se gsesc "n mic e'ces
fa de catenele M. Pentru fiecare din cele dou tipuri de catene, e'ist un numr egal de
molecule de -., dar catena $ se sinteti!ea! de dou ori mai repede dect catena M, avnd
dimensiuni de dou ori mai mici.
Catabolismul imunoglobulinelor

Catabolismul imunoglobulinelor s%a studiat utili!nd moleculele marcate cu I7<I sau I7?7.
Primul are timpul de "n&umtire de ID de !ile, iar al II%lea, de @ !ile. Iodul radioactiv se
cuplea! cu nucleul aromatic al tiro!inei, sub aciunea blnd a unor ageni o'idani 5M<4<,
cloramina 36, care mresc ansa ca molecula de imunoglobulin marcat s rmn nemodificat
din punct de vedere structural i funcional. -ata scderii radioactivitii, reflect rata
cataboli!rii proteinei native. Cataboli!area imunoglobulinei este o reacie de ordinul 7, adic
din molecula nativ re!ult produi finali de catabolism.
Cantitatea de imunoglobulin cataboli!at5dIg6 "ntr%un interval de timp 5dt6 este direct
proporional cu concentraia moleculelor "n snge i este constant, conform relaiei# d IgSdt : >
Ig 5> repre!int rata cataboli!rii imunoglobulinelor, adic fracia de molecule din cantitatea
total, ce se cataboli!ea! "n unitatea de timp, de obicei "n <9 de ore6.
-ata de cataboli!are este o reflectare direct a timpului de "n&umtire a imunoglobulinelor.
Balorile celor doi parametri sunt cu att mai mari, cu ct concentraia imunoglobulinelor este mai
mare. Pentru calculul ratei de cataboli!are a imunoglobulinelor este suficient s se determine
timpul de "n&umtire a radioactivitii, care la un individ normal este de << de !ile.
1ecanismul cataboli!rii imunoglobulinelor. Prima ipote! cu privire la mecanismul molecular
al cataboli!rii afirm c moleculele de imunoglobulin trec din spaiul vascular, "ntr%un
compartiment de cataboli!are", "n care se gsesc celule capabile s le recunoasc i s le capte!e
prin pinocito!. *eoarece aceste celule au un numr limitat de receptori capabili s lege specific
moleculele de imunoglobulin, "n ve!iculele de micropinocito! vor fi "ncorporate nu numai
moleculele fi'ate pe receptori, ci i molecule libere. In accepiunea ipote!ei, moleculele fi'ate pe
receptorii celulelor, sunt prote&ate de procesele degradative i prsesc celula, revenind "n
circulaie, "n timp ce moleculele care au fost pinocitate nespecific 5fr legarea prealabil de
receptori6 sunt degradate. Ipote!a e'plic logic dependena ratei de cataboli!are a
imunoglobulinelor, de concentraia lor. $a concentraie sanguin sc!ut, ma&oritatea
moleculelor de imunoglobuline sunt endocitate specific, prin intermediul receptorilor i astfel
sunt prote&ate de degradare, "ntorcndu%se intacte "n circulaie. a se e'plic faptul c "n
ca!urile de hipogamaglobulinemie, timpul de "n&umtire este mare. $a concentraii mari de
imunoglobuline, timpul de "n&umtire se scurtea!. n aceste ca!uri, numai o proporie mic de
molecule este prote&at de degradare prin legarea de receptorii celulari, restul fiind endocitate
nespecific i e'puse degradrii.
II%a ipote! consider c procesul catabolic este iniiat numai dup ce moleculele de
imunoglobuline au suferit o modificare conformaional a regiunii Fc. 1oleculele modificate
5prin u!ur metabolic6 se fi'ea! prin regiunea Fc, de membrana celulelor care au astfel de
receptori# leucocitele, P1., macrofagele 5"n special hepatice i splenice6 i sunt "nglobate prin
micropinocito!. In ve!iculele de pinocito!, are loc reducerea legturilor 0%0 intercatenare i
hidroli!a sub aciunea en!imelor li!osomale. ceast ipote!, contrar celei de mai sus,
consider c moleculele de imunoglobulin, odat fi'ate pe receptorii celulari, sunt "nglobate "n
celule i degradate parial sau total. Pentru procesul cataboli!rii, "n concepia ipote!ei,
hotrtoare este tran!iia moleculei de imunoglobulin de la conformaia nativ, la cea
modificat. Ipote!a este spri&init de heterogenitatea receptorilor pentru Fc de pe suprafaa
macrofagelor. 4 categorie de receptori pentru Fc fi'ea! numai moleculele care au suferit
modificri ale regiunii Fc. /i se deosebesc de receptorii clasici pentru Fc, care leag moleculele
native de imunoglobulin.

)tili!ri ale serurilor imune

Cea mai larg utili!are 5"n perioada 7E<8%d986 a serurilor imune a constituit%o domeniul
seroterapiei 5terapia de urgen a unor infecii septicemice, a infeciei difterice, scarlatinoase,
tetanice, rabice6. *e!avanta&ul ma&or este c serurile imune conin nu numai anticorpii specifici,
ci i toate celelalte proteine serice, care sunt imunogene pentru organismul receptor i induc
rspunsul imun, adeseori cu manifestri patologice 5boala serului6.
nticorpii se folosesc "n tehnici i metodologii de diagnostic imunologic. )tili!area lor depinde
de posibilitatea de a%i produce pe iepure, capr, berbec sau cal. Principalele direcii de utili!are a
anticorpilor sunt urmtoarele#
% "n determinrile fine ale unor cantiti mici de antigene 5tehnicile /$I0, -I6K
% pentru purificarea proteinelor "n cromatografia de afinitateK
% pentru identificarea unor medicamente "n ser i urinK
% pentru deto'ifierea organismului de droguri 5eliminarea digo'inei dup into'icare prin
administrarea "ndelungat la pacienii cu insuficien cardiac6K
% pentru identificarea unui agent infecios, prin reaciile serologice care utili!ea! seruri imune cu
specificitate cunoscut 5serotipi!are6.

<$ectinele sunt glicoproteine care se leag nespecific cu glucidele sau cu gruprile glucidice ale
glicoproteinelor. /le precipit poli!aharidele i glicoproteinele sau aglutinea! celulele.
ctivitatea lor aglutinant i precipitant poate fi inhibat de haptene5mono!aharide i
oligo!aharide6.
I1).I33/ 1/*I3L C/$)$-

-spunsul imun mediat celular s%a evideniat "nainte de descoperirea diferenelor funcionale
dintre limfocitele 3 i (, odat cu observaia c unele antigene induc reacii inflamatorii a cror
intensitate nu este corelat cu titrul anticorpilor serici. $a indivi!ii la care anticorpii serici nu
sunt detectabili, pot fi produse reacii de hipersensibilitate "ntr!iat, ca manifestri directe ale
rspunsului imun mediat celular.
n organism, imunitatea mediat celular "ndeplinete urmtoarele funcii#
% protecia fa de infeciile bacteriene cu locali!are intracelular, fa de infeciile fungice, virale
i cele produse de proto!oareK
% re!istena fa de multe tipuri de celule tumoraleK
% mediator al proceselor inflamatorii asociate cu diferite procese infecioaseK
% respingerea alogrefelor.
n toate aceste ca!uri, reacia imun mediat celular se declanea! "nainte de sinte!a
anticorpilor.
-spunsul imun mediat celular este consecutiv recunoaterii unei structuri antigenice pe
suprafaa unei celule int, de ctre limfocitul citoto'ic 3C*9 sau 3C*@, ori de ctre celulele .H
sau H, cu potenial litic natural. n general, limfocitele 3C*9 recunosc antigenele prelucrate, sub
forma fragmentelor peptidice, pe suprafaa celulelor speciali!ate 5macrofage6, "n asociaie cu
moleculele C1M II.
Fig. D<. Citoto'icitatea mediat celular. Celulele 3 5C*@ i unele celule C*96 recunosc antigenul
asociat cu moleculele C1M. Celulele .H detectea! absena moleculelor C1M I autologe pe
celula int i a unor ligan!i puin cunoscui pe celulele tumorale. Celulele H recunosc regiunea
Fc a Ig+ legat pe antigenele de suprafa ale celulei int 5dup -oitt, 7EE?6.
$imfocitele 3C*@ recunosc antigenele pre!entate pe suprafaa celulelor int, "n asociaie cu
moleculele C1M I. /le au dimensiuni mici i recunosc celulele proprii infectate cu virusuri sau
maligni!ate, dar i transplantele alogenice sau 'enogenice. $imfocitele 3C*@ produc efecte
citoto'ice asupra celulei int, att in vivo ct i in vitro.
Procesul morii celulare sub aciunea limfocitelor 3c specifice, in vitro, se desfoar "n trei
stadii#
% stadiul de recunoatere
% programarea pentru li!
% de!integrarea celulei int.
$imfocitul 3c recunoate antigenul de pe suprafaa celulei int, prin intermediul receptorului de
antigen. Fig. D?. Interaciuni celulare "n procesul litic al celulei int.
$a contactul cu celula int, mobilitatea limfocitului 3c se accentuea! i "ntreaga suprafa a
celulei int este e'plorat "n cteva minute. 0tadiul de recunoatere durea! circa un minut i
necesit obligatoriu pre!ena cationilor bivaleni 5Ca<Q6.
Programarea pentru li! const "n eliberarea moleculelor cu efect citoto'ic. In spaiul "ngust al
&onciunii cu celula int, limfocitul 3c eliberea! o protein citolitic 5o limfoto'in6 de D8 >*
denumit perforin i gran!imele 5en!ime asociate granulelor6# serin%protea!a 5denumit
gran!ima (6, o cistein%aspartic protea! 5caspa!6. Caspa!ele sunt protea!e din categoria cistein%
protea!elor, care necesit pentru aciunea lor, intermediari covaleni cisteinil%aspartat. /le
clivea! substraturi celulare specifice care produc modificri ale citoscheletului i cromatinei ce
declanea! moartea apoptotic a celulei int. 0pecificitatea strict a aciunii lor este neobinuit
la protea!e.
Perforina i gran!imele sunt principalele molecule ale granulelor celulelor 3C*@ i .H.
ciunea lor este sinergic.
Protea!ele determin li!a rapid a celulei int, iar celelalte proteine cu efect citoto'ic acionea!
lent. Perforina se polimeri!ea! i formea! pori transmembranari, cu diametrul de 78 nm. *in
acest punct de vedere, modul su de aciune se aseamn cu CE .
Fig.D9. Ilustrarea schematic a celor dou mecanisme ale citoto'icitii# e'ocito!a granulelor de
perforinSgran!im i citoto'icitatea mediat prin interaciunea Fas$SFas, produs de limfocitele
3c C*@Q i C*9Q.
*e!integrarea celulei int se caracteri!ea! prin apariia le!iunilor membranare i durea! circa
788 minute. /ste un proces dependent de temperatur i nu necesit pre!ena limfocitului 3c,
dei "n pre!ena sa procesul este accelerat.
*up contactul cu o celul int, limfocitul 3c se deplasea! pentru a e'plora alte celule.
Procesul de recunoatere a antigenului este limitat 5restrictiv6 de identitatea moleculelor C1M I.
$imfocitul 3c este re!istent la aciunea litic a proteinelor proprii, deoarece gran!imele sunt
sinteti!ate ca prepropeptide. *up cliva&ul peptidelor leader, moleculele sunt transportate prin
cisternele golgiene pn la granulele omologe li!osomilor. Pentru li!a unei celule int,
limfocitul 3c eliberea! 78J din coninutul su to'ic.
l II%lea mecanism al citoli!ei, independent de Ca<Q i de perforin 5descris "n 7EE?6 este mediat
de interaciunea receptorului Fas cu ligandul Fas 5Fas$6. -eceptorul Fas 5C*EI6 este e'primat
pe celula int, iar ligandul Fas 5Fas $ : C*EI$6 este e'primat pe limfocitele 3 citoto'ice.
Fig.DI. -epre!entare schematic a rolului perforinelor citolitice asupra celulei int 5dup 1ale
i colab., 7E@D6.
n conclu!ie, limfocitele 3 citoto'ice pot media li!a celulei int, fie prin e'ocito!a granulelor
citolitice, care conin comple'ul perforin%gran!im, fie prin interaciuni "ntre receptorul Fas i
ligandul Fas.
Fig.D;. *up eliberarea coninutului en!imatic, celula efectoare rmne viabil i funcional
fa de alte celule int.
ciunea limfocitelor 3c se evidenia! in vitro, "n reacia limfocitar mi't5-$16 uni% sau
bidirecional. n reacia unidirec%ional, limfocitele organismului se cultiv "n amestec cu
limfocitele organismului (, blocate metabolic prin tratament cu mitomicin C sau prin iradiere
R. *up tratament, proprietile antigenice rmn nemodificate, dar limfocitele devin neproli%
ferante. n 9%I !ile, limfocitele populaiei viabile sunt stimulate, pro%liferea! i devin citoto'ice.
n -$1 bidirecional, se produce activarea concomitent a celor dou populaii de limfocite 3c
cocultivate. -aportul numeric este decisiv pentru evoluia interaciunilor. $imfocitul 3c este
supus atacului concertat al ctorva limfocite 3c agresoare i este li!at. Indeprtarea ionilor de
Ca<Q din mediul de cultivare, cu /*3, previne li!a celulei int. Probabil, ionii de Ca au un rol
esenial "n e'ocito!a i "n activarea perforinei.
$imfocitele granulare mari 5$+$, $arge granular l=mphoc=tes6 sunt celule non%3, non%(,
efectoare ale citoto'icitii mediate celular i au receptori pentru regiunea Fc a
imunoglobulinelor. -a%portul nucleo%citoplasmatic este mic, cu multe granule a!urofile "n
citoplasm. *atorit dimensiunilor mai mari i densitii mai mici, $+$ pot fi uor separate de
limfocitele mici, prin centrifugare. /fectul lor citoto'ic s%a evideniat in vitro, pentru celulele
umane i de oarece. /le repre!int I%78J din totalul limfocitelor circulante i recunosc celulele
purttoare de antigene prin mecanisme distincte.
a6 Celulele .H 5.atural >iller6 se identific, datorit capacitii lor de a adera la suportul de
plastic, dup <9 de ore de incubare a limfocitelor i!olate din sngele periferic, cu I$%<
recombinant. stfel, celulele .H pot fi captate pe suportul de plastic i separate de limfocitele 3,
a cror activare i e'primare a moleculelor membranare de aderen, necesit o perioad mai
lung de timp. In vitro, celulele .H li!ea! spontan o varietate de celule maligne, celule
infectate cu virusuri sau celule alogenice, "ntr%o interaciune nespecific ce nu este restrictiv "n
raport cu identitatea moleculelor C1M. Imuni!area prealabil a organismului cu celule sensibile,
nu ridic nivelul citoto'icitii nerestrictive "n raport cu moleculele C1M i de aceea se numesc
ucigae naturale".
.u se cunoate receptorul prin care celula .H interacionea! cu celula int i nici structura
membranar a celulei int recunoscut de celula .H. 1oleculele C1M I de pe suprafaa celulei
int, cel puin uneori, inhib li!a mediat de celulele .H, aa cum arat studiile in vitro. ceste
observaii au condus la ipote!a c celulele .H sunt speciali!ate s recunoasc i s li!e!e
celulele cu nivele sc!ute ale moleculelor C1M I. ctivitatea lor citoto'ic este stimulat de
interferon. Fig. DD. Celulele .H nu li!ea! celulele self normale 56, dar li!ea! celule alogenice
5(6 sau celulele self care nu e'prim molecule C1M clasa I 5C6. Celula .H e'prim cel puin un
receptor specific cu rol inhibitor al interaciunii cu moleculele autologe C1M clasa I. *up
infecia viral sau ca o consecin a transformrii maligne, celulele autologe pierd o proporie
important a moleculelor C1M I, fiind "nlocuite de peptidele anormale. In ambele ca!uri, aceste
celule devin sensibile la li!a mediat de celulele .H. Celulele alogenice care e'prim molecule
C1M I, ne"nrudite cu moleculele self, sunt li!ate deoarece interaciunile dintre receptorii .H i
moleculele C1M I nu sunt inhibate eficient.
/fectul litic este re!ultatul aciunii unui factor pe care celula .H "l transfer "n celula int, prin
contact intercelular direct. +ranulele secretorii conin molecule citoto'ice, ca i cele secretate de
limfocitele 3c.
Celulele .H par a avea un rol foarte important "n re!istena organismului fa de celulele
tumorale i "n li!a celulelor infectate cu virusuri. ciunea lor este detectabil la <%? !ile dup
infecia viral, precednd astfel aciunea efectorilor limfocitelor 3c specifice i a anticorpilor.
b6 Celulele H sunt limfocite granulare mari 5$+$6, dar se deosebesc de celulele .H, prin
pre!ena receptorilor membranari de "nalt afinitate pentru Fc Y. Celulele H interacionea! cu
celulele int prin intermediul moleculelor de Ig+. Celulele tumorale sau cele infectate cu
virusuri leag moleculele de Ig+ pe suprafaa lor, la nivelul situsurilor antigenice i e'pun
fragmentul fragmentul Fc. cesta funcionea! ca adaptor, permind celulei H, prin intermediul
receptorului pentru Fc, s recunoasc i s li!e!e celulele int tapetate cu anticorpi. $i!a celulei
int, mediat de receptorii pentru regiunea Fc, este cunoscut sub denumirea de citoto'icitate
mediat de anticorpi
5*CC : antibod= dependent cell c=toto'icit=6.
Fenomenul *CC s%a demonstrat indirect, in vivo, la pacienii in&ectai cu 1C specifici fa de
antigenele unor celule tumorale 5melanom, limfom al celulelor (6# se produce li!a e'tensiv a
celulelor tumorale, att prin fenomenul *CC, ct i li!a consecutiv fi'rii complementului.
lte celule $+$ sunt limfocitele .H activate in vitro, sub aciunea I$%<, cunoscute sub
denumirea de celule $H 5l=mpho>ine activated >iller6.Fig. D@. Ilustrarea schematic a
mecanismului citoto'icitii mediate de anticorpi 5*CC6.
*up activarea cu stimuli e'ogeni 5de e'emplu, I$%<6, unele limfocite 3 i celulele .H se
activea!# cresc ca dimensiuni, crete numrul granulelor i dobndesc capacitatea de a lega i de
a li!a un spectru larg de celule tumorale, celule infectate cu virusuri sau chiar celule tisulare
normale. stfel de celule efectoare, activate de I$%<, s%au denumit $H 5l=mpho>ine activated
>iller6. Celulele $H se definesc ca limfocite care media! citoto'icitatea nerestrictiv "n raport
cu moleculele C1M, fa de o varietate de inte, dup activarea in vivo sau in vitro numai cu I$%
< sau "n amestec cu alte citochine. Celulele $H nu repre!int o categorie special de limfocite,
ci deriv preponderent din celulele .H, dar i din limfocitele 3. 1ai puin de 7J din totalul
celulelor 3, care media! citoto'icitatea nerestrictiv "n raport cu moleculele C1M, sunt pre%
cursorii celulelor $H. Ce%lulele $H secret citochine# 3.F%P i interferon.
Celulele purttoare de molecule nonself 5malig%ni!ate sau infectate cu virusuri6 sunt recunoscute
de monocite i chiar de P1. eo!inofile, care au activitate litic asupra celulelor int.
1acrofagele i monocitele activate sunt mai mari dect celulele "n repaus, e'prim mai intens
moleculele C1M II i au coninut li!osomal
mai bogat.
Fig.DE. Celulele 3h au rol esenial "n I1C. Celulele accesorii prelucrea! antigenul i "l pre!int
limfocitelor 3h. Prin intermediul I$ pe care le secret, limfocitele 3h selectea! i activea!
mecanismele efectoare adecvate. /le pot stimula celulele ( s se diferenie!e "n celule
productoare de anticorpi, s stimule!e sau s inhibe alte categorii de celule efectoare# 3c, .H,
macrofage, granulocite i celule H mediatoare ale citoto'icitii mediate de anticorpi 5dup -oitt,
7EE?6.
1acrofagele se activea! sub aciunea IF. Y, a endoto'inelor bac%teriene, dup infecia cu
bacterii intracelulare 51=cobacterium, $isteria6. ctivarea const "n amplificarea ratei
metabolice. 1acrofagul activat devine citoto'ic pentru celula int. Interaciunea macrofagului
cu celula int nu este mediat de structuri specifice, dar macrofagul activat face discriminare
"ntre celulele modificate 5maligni!ate sau infectate cu virusuri6 i cele normale. 1acrofagele
activate fagocitea! intens i reali!ea! efectul *CC. /le produc IF. P cu efect activator
asupra celulelor .H, secret o'id nitric 5.46, to'ic pentru celula int, M<4<, produi de o'idare
a gluco!ei cu efect to'ic asupra intei, secret I$%7, 3.F 5tumour necrosis factor6, colagena!.
3.F este o pro%tein citoto'ic cu efect lent 59@%D< de ore6 asupra celulei sensibile, foarte
asemntoare limfoto'i%nei produs de limfoci%tele 3c activate. mbele sunt proteine hidrofobe
i se leag cu mare afini%tate de aceiai receptori ai celulei int.
/o!inofilele au rol important "n aprarea fa de viermii para!ii, prin efecte de citoto'i%citate de
tip *CC. Fo%carele de para!ito! sunt asociate cu eo!inofilie.
4ricare ar fi celu%lele efectoare ale citoto%'icitii mediate celular, limfocitele 3h 5subsetul 3h76
au rol esenial "n stimularea reactivitii imunitare mediate celular, prin intermediul cito%chinelor,
"n special I$%< i IF..

1/*I34-II 14$/C)$-I I -/C3IBI3L2II I1).I3-/

-spunsul imun este controlat att prin interaciuni directe ale diferitelor tipuri de celule
cooperante, ct i prin produsele de sinte! pe care acestea le secret.
Factorii moleculari cu rol "n reglarea rspunsului imun, iniial, au fost denumii citochine.
Citochinele cunoscute sunt "mprite "n urmtoarele grupe funcionale# C0F 5Colon= 0timulating
Factors6, I$ 5Interleuchine6, IF. 5Interferoni6 i 3.F 53umor necrosis factor6, factori de cretere
i chemochine.
Citochinele sunt proteine inductibile, care pot fi secretate de orice celul din organism, cu
posibila e'cepie a eritrocitelor.
Citochinele sunt molecule cu activitate biologic, "n concentraii foarte mici 5femto%molar : 78%
7I6, care induc un rspuns specific al celulelor sensibile. cestea posed receptori de mare
afinitate pentru diferite citochine i rspund prin modificarea ratei sinte!ei -. i a proteinelor.
Citochinele sunt parte integrant a conceptului lui C. (ernard, privind homeosta!ia mediului
intern.
ctivitatea citochinelor se manifest in vivo i in vitro, la concentraii foarte sc!ute i din
aceast cau! au fost denumite imunohormoni sau hormoni reglatori ai rspunsului imun. 0pre
deosebire de hormoni, care acionea! la distan, citochinele acionea! la nivel local, iar
mecanismul aciunii lor este similar cu acela al hormonilor peptidici.
0pectrul de aciune al citochinelor este foarte larg, fiind implicate "n toate aspectele patologice.
Citochinele nu au activitate en!imatic, dar produc efectele numai dup ce se leag de receptorii
specifici de mare afinitate, ai celulelor sensibile. Cele mai multe celule au un numr mic de
receptori 5sute, pn la cteva mii6. Pentru a produce un rspuns ma'im, numai un procent al
receptorilor trebuie s lege citochina specific. 0e activea! cile de semnali!are intracelular i
eventual se produce comutarea unui set de gene, care codific diferite proteine# molecule de
aderen intercelular, protea!e, proteine de fa! acut, en!ime ale catabolismului lipidic, .4%
sinta!a i citochine, inclusiv cea care a produs stimularea iniial a celulei.
n funcie de efectele pe care le produc, I$ se grupea! astfel#
% I$ care stimulea! mobilitatea orientat a celulelor 5chemochine6
% I$ care modific rata 5stimulare sau inhibiie6 divi!iunii celulelor i diferenierea lor
% I$ stimulatoare sau inhibitoare ale funciilor specifice ale unor celule
% I$ care modific viabilitatea celulelor 5induc apopto!a6.
Caracteristicile generale ale citochinelor sunt urmtoarele#
% ma&oritatea citochinelor sunt polipeptide sau glicoproteine cu gr. mol. "ntre I% ?8 >*K
% multe formea! homodimeri sau homotrimeri 5I$%7< este un heterotrimer6K
% sinte!a lor constitutiv este minim sau absentK
% aciunea lor este limitat, autocrin, paracrin sau chiar intracrin, dar nu endocrin, dei unele
se gsesc "n snge "n timpul infeciilor generali!ate. ciunea lor este mediat de receptori de
mare afinitate. )nele citochine au spectru larg de aciune, dar cel puin unele efecte ale lor se
manifest asupra celulelor hematopoetice. Citochinele acionea! adeseori prin stimularea
sinte!ei sau inhibiiei altei citochine 5cascada de citochine6 sau prin modularea e'primrii
receptorilor pentru alte citochine. )neori, citochine cu structuri moleculare diferite au aciuni
asemntoare 5redundan6. 4 singur citochin acionea! asupra mai multor tipuri de celule i
produce aciuni multiple 5pleiotropism6. *e obicei, celulele "n organism sunt supuse aciunii
concomitente a mai multor citochine cu efect sinergic sau antagonic.
Fig. @8.a. ciunea citochinelor este, "n general, local. -areori, ele se gsesc "n cantiti
semnificative "n snge. ciunea local a citochinelor este intracrin 5"n interiorul celulei6,
autocrin 5autostimularea celulei productoare6 i paracrin 5aciunea asupra celulelor din
pro'imitatea situsului sinte!ei6. 0emnalele locale pe care le transmit diferitele citochine sunt
eseniale pentru meninerea homeosta!iei celulare, tisulare i a organismului.
b. -epre!entare diagramatic a spectrului de activiti pe care le induc citochinele asupra celulei
eucariote. Cele mai importante sunt activarea metabolismului i a sinte!ei diferitelor proteine
5cicloo'igena!, en!ime proteolitice, .4%sinta!6, diferii receptori de aderen. Citochinele pot
s modifice ciclul celulei sensibile, producnd stimularea divi!iunii, inhibiia ei sau apopto!a.
Chemochinele sunt o clas de citochine mici, care determin migrarea orientat a leucocitelor.
I.3/-$/)CMI./ 5I$6
*enumirea veche de limfochine sugerea! c ele sunt sinteti!ate "n primul rnd de limfocite.
Pentru citochinele produse de celulele seriei monocit%macrofag se folosete denumirea de
monochine. *enumirea de interleuchine este mai adecvat, deoarece reflect rolul lor esenial,
acela de a media cooperarea celulelor sistemului imunitar.
Interleuchinele sunt peptide hidrosolubile, cu rol reglator, sinteti!ate "n special de limfocite, dar
i de alte celule. /fectul lor se e'ercit, "n primul rnd asupra celulelor limfoide, dar i asupra
altor celule.
Producerea interleuchinelor, in vitro, s%a evideniat "n 7E;<, prin tehnica incubrii celulelor din
e'udatul peritoneal de oarece, "n tuburi capilare plasate "n ambiana materialului solubil eliberat
de limfocitele sensibili!ate dup stimularea cu antigen, in vitro. Factorul solubil produs de
limfocitele stimulate, inhib migrarea macrofagelor din tubul capilar i s%a denumit factorul
inhibitor al migrrii macrofagelor 51IF6.
Producerea interleuchinelor in vivo s%a recunoscut "n 7E;D, dup ce s%a remarcat c procesele
inflamatorii sunt mult mai intense "n raport cu titrul anticorpilor sinteti!ai i c ele sunt
dependente de eliberarea unor factori din limfocitele 3 activate i din macrofage. Interleuchinele
au rolul de a recruta alte celule, pe care le atrag "n focarul inflamator.
Pn la descoperirea interleuchinelor rmseser nee'plicate modalitile prin care, o multitudine
de celule neconectate anatomic, "i coordonea! activitatea "n sensul elaborrii rspunsului imun,
dup stimularea antigenic.
0inte!a I$ este dovedit de urmtoarele observaii#
% e'istena liniilor limfoide, a cror cretere in vitro este dependent de I$. ceste linii celulare
se folosesc pentru testarea pre!enei I$ "ntr%un lichid biologicK
% unele clone de limfocite, dup stimularea in vitro cu lectine, produc cantiti mari de I$,
utili!abile pentru anali!a biochimic.
In vivo, I$ sunt produse de limfocitele 3 5mai puin de limfocitele (6, de celulele seriei monocit%
macrofag, de celulele endoteliului vascular, de fibroblastele esutului con&unctiv, de cheratinocite
etc.

I$%7

0ursa ma&or de I$%7 o repre!int fagocitele mononucleare 5celulele seriei monocit%macrofag6.
*ar orice tip de celul nucleat matur poate s sinteti!e!e I$%7# cheratinocitele, celulele
dendritice, astrocitele, microglia, limfocitele ( normale, unele clone de limfocite 3 in vitro,
celulele .H, neutrofilele, fibroblastele, celulele endoteliale, celulele musculare netede.
0inte!a I$%7 este indus de aciunea unor stimuli biologici 5endoto'inele bacteriilor +ram
negative, e'oto'inele, mureina bacteriilor +ram po!itive, !imosanul din peretele celular al
levurilor, comple'ele imune, C?a, citochinele limfocitelor activate, lectinele mitogene6 sau
nebiologici 5particule de 0i, cristale de urai6. Fig. @7. genii declanatori ai sinte!ei I$%7.
0unt dou variante moleculare 5I$%7 P i I$%7O6, codificate de gene distincte. 0%a identificat a III%
a variant molecular, I$%7ra 5receptor antagonist6, care se fi'ea! pe receptorii pentru I$%7 P i
I$%7 O, inhibnd efectele lor. I$%7 P i I$%7 O se sinteti!ea! ca precursori de ?7>* 5<D7 i
respectiv <;E aminoaci!i6, care sunt clivai proteolitic i re!ult molecule de 7D >*. I$%7 este
activ att "n varianta nativ, ct i forma re!ultat dup clivare. I$%7 O este clivat de o cistein%
protea! intracelular 5IC/ : interleu>in converting en!=me6.
/fecte. *up ce este produs local de celulele stimulate, I$%7 acionea! autocrin sau paracrin,
stimulnd rspunsul inflamator i rspunsul imun specific, fiind un mesager cu spectru larg de
aciune. I$%7 este un mediator pleiotropic 5cu efecte multiple6 al rspunsului ga!dei la infecii
sau la le!iuni#
%stimulea! producerea altor citochine 5+%C0F, 3.F%P, I$%;, I$%@, I$%77, P*+F6KFig.@<. I$%7
este produs de multe tipuri celulare ca rspuns la le!iuni, infecie sau dup stimularea antigenic
i influenea! multe categorii de celule i proceseK stimulea! activitatea citocid a celulelor
.HK activea! metabolismul P1. i chimiota'ia spre situsul producerii I$%7K induce e'presia
moleculelor de aderen "n endoteliu i mrete permeabilitateaK stimulea! chimiota'ia i
funcia citocid a macrofagelorK stimulea! proliferarea celulelor 3h, e'primarea receptorului
pentru I$%< i pro%ducerea de citochineK stimulea! proliferarea i dife%renierea limfocitelor ( "n
celule productoare de anticorpi.
% stimulea! prolife%rarea celulelor 3, crescnd sinte!a de I$%< i e'primarea receptorilor pentru
I$%< pe celulele 3K
% induce e'primarea moleculelor C1M II pe CPK
% stimulea! diferen%ierea limfocitelor pre%( i maturarea lor "n celule (K
% stimulea! monocitele s produc I$%7 5bucl autocrin6K
% este chemoatractant pentru leucocite la situsul inflamaiei, prin inducerea sinte!ei moleculelor
de aderen pe endoteliul vascularK
% induce sinte!a pro%teinelor de fa! acut 5C-P6 "n ficatK
% este reglatoare a hema%topoe!ei, contracarnd efectele mielosupresoare ale radioterapiei i
chimioterapiei prin inducerea sinte!ei 04* 5en!im cu 1n6 "n mitocondriiK
% stimulea! producerea de C-M din hipotalamus, cu eliberarea C3M din hipofi!. I$%7 poate
stimula direct eliberarea C3M. 0timularea a'ei hipotalamo%corticosuprarenalei induce sinte!a
glucocorticoi!ilor. cetia au efect reglator prin feed%bac>, inhibnd sinte!a I$%7, dar stimulnd
e'primarea receptorilor pentru I$%7K
% pare a avea rol "n distrugerea cartila&ului articular, sub aciunea unei metaloprotea!e produs de
condrocite, care caracteri!ea! artrita reumatoid. In aceast maladie autoimun, I$%7 activea!
condroclastele i osteoclastele i de aici deriv denumirea ei de catabolinK
% stimulea! proliferarea fibroblastelorK
% in vitro are efecte citostatice i citocide pentru unele linii de celule maligneK
% este factorul pirogen endogen, pentru c stimulea! sinte!a prostaglandinelor 5P+?6, active
asupra centrului hipotalamic al termogene!ei, producnd febrK
Fig.@?. Cile producerii compuilor ico!anoidici din fosfolipidele membranare. $iniile groase
repre!int conversia en!imatic, iar cele "ntrerupte, transformri neen!imatice. P+ :
prostaglandinK 3' : trombo'anK $t : leucotrien.
Fig.@9. -epre!entare schematic a cascadelor" en!imatice ce duc la formarea P+ i $3,
mediatori ai efectelor endoto'ice i ai reaciilor inflamatorii.
% stimulea! proliferarea celulelor ( dup contactul lor cu gK
% este factor contrasupresor, deoarece inhib activitatea celulelor 3sK
% stimulea! activitatea metabolic a macrofagelor i secreia en!imelor 5colagena!6, uurnd
mobilitatea lor "n substana fundamentalK
% activea! limfocitele 3 i (K
% produce hipo!incemie9 i hipoferemie i inhib creterea i divi!iunea celulelor bacterieneK
% asupra corte'ului cerebral, I$%7 produce inhibiie 5somn6, cu unde lente.

I$%<

I$%< a fost descoperit "n 7ED; de +allo, "n mediul de cretere al limfocitelor normale, stimulate
cu PM. *enumirea veche a I$%< este 3C+F53%cell groFth factor6. I$%< este principalul hormon
cu rol esenial "n generarea unui rspuns eficient i este factorul esenial reglator al rspunsului
imun. /ste produs de limfocitele 3C*9 activate. $imfocitele 3C*9 "n repaus nu produc I$%<,
dar limfocitele 3h7 se activea! dup ce recunosc antigenul asociat cu moleculele C1M II i
produc I$%< i interferon Y, iar setul 3h< produce I$%9, I$%I i I$%;. )nele clone de limfocite
3C*@ pot produce cantiti mici de I$%<. $imfocitele ( infectate cu B/( produc I$%<. In vitro,
I$%< este produs de linii celulare 3, dup stimulare cu PM sau Con . lte linii celulare
sinteti!ea! I$%< constitutiv, fr stimularea prealabil cu lectine mitogene.
Conformaia tridimensional a moleculei de I$%< este un P%heli', alctuit din 9 catene.
ctiviti biologice. I$%< e'ercit efect stimulator asupra celulelor care au secretat%o 5bucl
autocrin6, dar i asupra altor limfocite 5bucl paracrin6, deoarece receptorul de mare afinitate
pentru I$%< se gsete pe ma&oritatea celulelor limfoide.
$imfocitele stimulate proliferea! i e'prim, la densitate "nalt, receptorii de I$%< pe suprafaa
lor. stfel se produce e'pansiunea clonal a limfocitelor care au recunoscut specific un antigen.
Interaciunea I$%< cu receptorul su declanea! activarea i proliferarea celular.
-olul primar al I$%< este e'pansiunea clonal a limfocitelor C*9 i C*@.
I$%< stimulea! diferenierea limfocitelor 3C*9, "n celule 3h7 sau 3h<. supra celulelor 3h7,
I$%< acionea! autocrin, iar asupra celulelor 3h< i C*@ acionea! ca factor paracrin.
0timulea! activitatea citoto'ic a limfocitelor C*@.
Fig.@I. I$%< este sinteti!at de limfocitele 3h. -olul su esenial este stimularea celulelor 3 i
eliberarea mediatorilor 5IF. Y6, dar stimulea! i creterea limfocitelor (. ctivarea monocitelor
i a celulelor .H este important pentru amplificarea rspunsului imun. $a pacienii cu carcinom
renal, precursorii autologi ai celulelor .H pot fi activai in vitro, de do!e mari de I$%< 57888
)ISml6 i generea! celule $H 5l=mpho>ine%activated >iller6, utili!ate e'perimental "n terapia
cancerului.
$imfocitele (, dup stimularea sub aciunea I$%<, se activea!, e'prim receptori de mare
afinitate pentru I$%<, proliferea! intens i secret Ig+, Ig, Ig1. I$%< stimulea! comutarea
i!otipic din rspunsul imun secundar.
Celulele .H rspund la efectul stimulator al I$%< prin creterea activitii citoto'ice, fr
activarea proliferrii.
I$%< stimulea! activitatea macrofagului, care devine citoto'ic pentru celulele tumorale i pentru
bacteriile para!ite intracelular. 1acrofagul stimulat produce M<4<, .4, P+/< i 3.F%P.
ctivitatea antifungic a granulocitelor crete mult dup stimularea cu I$%<. Probabil se
intensific producerea de lactoferin i 3.F%P.
0inte!a I$%< este stimulat de I$%7. $a rndul ei, I$%< stimulea! sinte!a I$%9, I, ;. I$%< rmne
principala citochin care controlea! rspunsul proliferativ al limfocitelor C*9.
0inte!a I$%< este indus de orice stimul antigenic, dar aciunea ei este specific, deoarece
determin numai e'pansiunea clonelor care au recunoscut determinanii antigenici.
+ena codificatoare a I$%< a fost clonat, ceea ce a permis obinerea unei cantiti suficiente de
I$%< "n stare cristali!at. /ste o glicoprotein de 7I,9 >* i conine resturi de sialil i glico!il.
0%a clonat gena codificatoare pentru receptorul I$%<. -eceptorul este format din ? catene
polipeptidice# I$%<- P 5II>*6, I$%<- O 5DI >d6 i catena Y, al crei rol rmne incert. Catena Y
este component a receptorilor celulari pentru alte citochine# I$%9, I$%D, I$%E, I$%7I i de aceea a
fost notat cu Y c 5comun6.
0%au identificat trei clase de receptori pentru I$%<#
% receptorul de mare afinitate, format din toate cele trei cateneK
% receptorul de afinitate medie, format din catenele P i OK
% receptorul de mic afinitate, format numai din catena P.
$imfocitele nestimulate antigenic au numai receptorul de mic afinitate. *up stimularea
antigenic primar, se e'prim receptorul de afinitate intermediar, iar dup stimularea
secundar se e'prim, cu o densitate mare, receptorul de afinitate "nalt. ceasta sugerea! c
intensitatea rspunsului imun este condiionat de disponibilitatea receptorilor de I$%<.
-eceptorul de I$%< funcionea! ca un "ntreruptor start%stop 5on%off6. I$%< interacionea!
iniial, cu catena de II >* i ulterior, cu cea de DI >*. Interaciunea este ferm i de aceea,
disocierea este lent. *up disocierea I$%< de receptor, semnalul de activare a limfocitelor
dispare.
I$%? este un polipeptid de 798 aminoaci!i la oarece i 7?? la om. /ste produs de limfocitele 3
i de celulele .H, iar mastocitele i eo!inofilele stimulate produc cantiti mici de I$%?. In
reaciile alergice, I$%? modific funciile mastocitelor, eo!inofilelor i macrofagelor. /fectele ei
se e'ercit asupra celulelor din imediata vecintate a celor care au produs%o, dar cnd se produce
o activare masiv a limfocitelor 5de e'emplu, "n infecia gripal6, I$%? apare i "n circulaie i
efectele ei sunt sistemice. I$%? stimulea! activarea celulelor accesorii 5granulocite, fagocite,
plachete6, cu funcii de aprare i reparare "ntr%un focar inflamator. 0timulea! diferenierea
celulelor stem "n mduva hematopoetic, efectul fiind recuperarea funcional a mduvei osoase
consecutiv chimioterapiei citoto'ice.
I$%9 este produs de cteva seturi de limfocite i are efecte multiple asupra celulelor limfoide.
0ursa ma&or de I$%9 sunt limfocitele 3h<, o subpopulaie esenial pentru iniierea -I1M fa
de agenii patogeni e'tracelulari. I$%9 acionea! autocrin i determin stimularea celulelor
productoare. 0timulea! e'primarea moleculelor C1M II pe celulele ( i secreia Ig/ i Ig+7.
*e aceea s%a numit factorul stimulator al limfocitelor (. Induce diferenierea celulelelor 3C*9
spre celule 3h<, care la rndul lor secret I$ 5I$%I, I$%786 stimulatoare ale -I1M. /ste o
citochin anti%inflamatorie, producnd inhibiia citochinelor inflamatorii 5I$%7, 3.F6 i a P+.
I$%I este secretat de limfocitele 3h< i stimulea! proliferarea i diferenierea limfocitelor ( "n
rspunsul imun. 0timulea! diferenierea celulelor stem medulare, "n monocite i eo!inofile.
0inte!a crescut a I$%I determin eo!inofilie.
I$%; este o citochin multifuncional, secretat de macrofage, de limfocitele 3, de celulele
endoteliale. 0timulea! sinte!a Ig "n structurile limfoide asociate mucoaselor. /fectele I$%;
sunt sinergice cu ale I$%7. I$%; este un mediator al rspunsului de fa! acut. -spunsul de fa!
acut este o reacie sistemic anti%inflamatoare, consecutiv infeciei sau le!iunii tisulare i se
caracteri!ea! prin febr, leucocito!, creterea permeabilitii vasculare, scderea nivelului
metalelor 5,n, Fe6 i a steroi!ilor plasmatici, dar crete nivelul proteinelor de fa! acut.
Proteinele de fa! acut sunt sinteti!ate de hepatocite sub aciunea stimulatoare a unui factor
specific, iar I$%; are aciune similar cu aceea a factorului stimulator al hepatocitelor.
I$%D este produs de fibroblaste. $a oarece, rolul esenial al acestei citochine este de a stimula
diferenierea celulelor limfoide imature, "n limfocite 3 i (, "n special intrarea i meninerea lor
"n fa!a 0. 0itusurile aciunii sale sunt mduva osoas i timusul.
I$%@ este produs de macrofage, fibroblaste, celule endoteliale. Face parte din categoria
chemochinelor. ciunea sa principal este cea chemotactic fa de neutrofile, eo!inofile,
limfocite 3, "n focarul inflamator. 0inte!a ei rapid este indus de $P0, de infecia viral, "n
celulele mononucleare din snge, "n fibroblaste, "n cheratinocite. I$%@ stimulea! activarea
neutrofilelor 5migrare transendotelial, eliberarea en!imelor li!osomale, intensificarea
metabolismului o'idativ, generarea anionului supero'id "n focarul inflamator6. re efecte asupra
celulelor nelimfoide# este haptotactic5induce migrarea celulelor epiteliale spre suprafa6.
I$%E este sinteti!at de limfocitele 3 i determin efecte multiple asupra celulelor stem
hematopoetice, limfopoetice i neuronale. ciunea sa este sinergic cu I$%9. In absena I$%9, I$%
E stimulea! activarea limfocitelor ( i sinte!a Ig/ i Ig+.
I$%78 are rol reglator important asupra sinte!ei diferitelor citochine. /ste produs de limfocitele
3 activate, de monocite, de celulele (, de cheratinocite5dar i de celulele carcinomului de colon,
de melanoame6. Celulele 3h< constituie sursa principal de I$%78, dar este produs de clone 3h7
dup stimularea cu antigenul specific. /fectele sale multiple se e'ercit asupra limfocitelor,
monocitelor, celulelor .H, celulelor dendritice. Inhib activarea macrofagelor i e'primarea
moleculelor C1M II pe suprafaa lor. Inhib sinte!a citochinelor proinflamatorii.
Fig.@;. I$%7< este produs de macrofage i are rol central "n rspunsul imun. I$%7< stimulea!
celulele .H i 3 s elibere!e interferon Y, iar celulele 3 neanga&ate sunt stimulate s se
diferenie!e spre fenotipul 3h7.
I$%77 are ase%mnri funcionale cu I$%;, dar are un spectru mai restrns de aciune. /fectele sale
se e'ercit asu%pra sistemului hema%topoetic, limfopoetic, hepatic, adipos i neuronal. /ste proin%
flamatorie i induce sinte!a proteinelor de fa! acut.
I$%7< s%a identificat "n supernatantul liniilor celulare ( transformate, "ns celulele ( normale 5de
om i oarece6 nu sinteti!ea! cantiti semnificative de I$%7<. 0ursele principale sunt
macrofagele i celulele dendritice. 1acrofagele % primele celule care recunosc antigenul, "ncep
s produc I$%7<. Celulele int ale I$%7< sunt limfocitele 3 5C*9, C*@6 i .H. In vivo, I$%7<
induce diferenierea limfocitelor 3C*9, "n celule 3h7 care sinteti!ea! interferon Y, inductor al
anemiei, neutropeniei i limfopeniei. /ste o citochin de iniiere a rspunsului imun, fiind puntea
de unire "ntre reaciile de aprare nespecific i rspunsul imun specific. 0timulea! diferenierea
celulelor 3h neanga&ate, "n celule 3h7, mediatoare ale -I1C.
I$%7? este produs de celulele 3h<, dar i de alte seturi de celule 3h, de celulele 3C*@, de alte
celule activate 5mastocite, eo!inofile, ba!ofile6. Induce proliferarea limfocitelor ( care
sinteti!ea! Ig/ i Ig+9, sugernd rolul su "n patogene!a strilor alergice. Inhib activarea
macrofagelor i sinte!a citochinelor proinflamatorii, avnd astfel proprieti anti%inflamatorii.
I$%7I are multe activiti biologice comune cu ale I$%<. Catenele O i Y ale receptorului pentru
I$%7I sunt comune i pentru receptorul de I$%<, iar catena P este specific. I$%7I are o distribuie
tisular mai larg dect I$%<. /ste factor de cretere pentru celulele 3 5umane i de oarece6,
pentru celulele ( i .H. re aciune sinergic cu I$%7<. I$%7I se gsete "n lichidul sinovial la
pacienii cu artrit reumatoid, unde recrutea! limfocitele 3 i le stimulea! pentru a produce
IF. Y, 3.F%P i +1%C0F. -olul reglator al I$%< nu este compensat de I$%7I i nici de alte
citochine.
lte citochine

Celulele limfoide i macrofagele sinteti!ea! factori proteici, denumii limfoto'ine, cu efect litic
asupra celulelor sensibile. $imfoto'ina s%a evideniat iniial, ca un factor citoto'ic "n
supernatantul limfocitelor activate.
$imfoto'inele sunt produse de limfocitele 3C*@, de celulele .H i de macrofagele stimulate.
*enumirea de limfoto'ine" deriv de la efectul lor citoto'ic sau citostatic, fa de celulele
maligni!ate sau fa de cele infectate cu virusuri.
$imfoto'ina produs de limfocitele 3c se numete perforin i are rol ma&or "n li!a celulei int.
$imfoto'ina poate fi produs ca protein solubil sau ca protein asociat membranei
citoplasmatice a unor celule. Forma solubil a limfoto'inei este alctuit din trei monomeri de
limfoto'in P 5$3 P6 i este produs de celulele 3c 5C*@6 i de subsetul 3h%7 al limfocitelor
C*9.
$imfoto'ina se e'prim i pe suprafaa celulelor 3, "ntr%o alt variant biochimic# o subunitate
proteic a $3%P, asociat cu dou molecule de $3%O.
1acrofagele stimulate cu endoto'ine, sinteti!ea! o mono>in de 7D >*, denumit 3.F%P sau
caectin.
3.F%P este o glicoprotein de 7I; aminoaci!i, trimeric, produs "n primul rnd de macrofage
dar i de alte celule# adipocite, limfocite (, cheratinocite, fibroblaste, granulocite, mastocite,
monocite, celule .H, celule musculare netede, celule 3.
Factorii inductori ai sinte!ei 3.F%P sunt foarte numeroi# celulele alogenice i bacteriene,
peptidoglicanul, comple'ele imune, $P0, intermediarii reactivi ai reducerii 4<, celule
maligni!ate, infecia viral, !imosanul din peretele levurilor, ionii de ,n etc.
/fecte. 3.F%P inhib ciclul de replicare viral i stimulea! diferite activiti biologice#
diferenierea monocitelor "n macrofage, activitatea *CC, sinte!a moleculelor C1M I i II,
activitatea fagocitar, creterea i proliferarea fibroblastelor, este un factor pirogen, hipotensiv,
favori!ea! regenerarea ficatului, induce sinte!a proteinelor de fa! acut i apopto!a celulelor
int, activea! celulele endoteliale, stimulea! distrugerea cartila&ului, activea! limfocitele 3 i
(, stimulea! sinte!a Ig. $ocal, 3.F%P mrete aderena limfocitelor 3C*@ la endoteliul
vascular i le stimulea! citoto'icitatea. /ste o citochin proinflamatorie.
3.F%P este implicat direct "n distrugerea celulelor ( insulare, "n diabetus melitus insulino%
dependent.
*enumirea de caectin pentru 3.F%P deriv de la efectul ei stimulator asupra catabolismului,
ceea ce e'plic apariia i manifestarea sindromului de epui!are 5cae'ia6, caracteri!at prin
pierderea "n greutate, la pacienii neopla!ici sau cu infecii cronice. Caectina inhib transcrierea
genelor care codific sinte!a en!imelor lipogene.
-eceptorii de caectin se gsesc pe hepatocite, pe celulele musculare i adipoase i rspund prin
intensificarea catabolismului. Ca urmare, trigliceridele sunt mobili!ate din depo!ite i crete
concentraia plasmatic a lipoproteinelor cu densitate foarte mic.
Factorul inhibitor al migrrii macrofagelor 51IF6 este prima limfochin ale crei efecte au fost
descrise. Inhibiia migrrii macrofagelor este produs de o varietate de factori# citochine,
mitogene, to'ine. 0ub denumirea de 1IF a fost caracteri!at o protein de 7<, I >* din umoarea
apoas a camerei anterioare a globului ocular, care produce supresia rapid a citoto'icitii
mediat de celulele .H, fa de endoteliul corneean. Camera anterioar a globului ocular este
considerat ca situs privilegiat din punct de vedere imunologic. 2esuturile sale 5endoteliul
corneean i cristaloida6 nu e'prim molecule C1M I i astfel devin inta atacului litic al
celulelelor .H infiltrate. ctivitatea inhibitorie a 1IF a fost anulat de anticorpii specifici anti%
1IF.
I.3/-F/-4.II NI 1/C.I01/$/ C2I).II $4-

Interferonii sunt o categorie special de citochine, a cror sinte! este indus de diferii ageni
chimici sau biologici. Funciile lor se caracteri!ea! printr%un spectru larg de activiti
nespecifice, cea mai important fiind inducia strii antivirale.
Interferonul a fost descoperit de Isaacs i $indenmann 5lEID6. /i au observat c in&ectarea
membranei corioalantoice a embrionului de gin, cu virus influen!a inactivat 5denumit virus
inductor sau interferent6, blochea! replicarea ulterioar a virusului influen!a infecios 5virus
revelator al interferenei6. utorii au artat c inhibiia replicrii virale 5interferena6 se datorea!
unui factor inhibitor, pe care l%au denumit interferon 5IF.6.
/lucidarea naturii chimice i a modului de aciune a interferonilor a constituit o problem de
interes ma&or a biologiei moleculare i a virologiei "n ultimele decenii.
Inducerea strii antivirale este cea mai important funcie a interferonilor, dar ei au i alte
activiti biologice ma&ore#
% inhibiia multiplicrii celulelor normale i tumorale
% reglarea proceselor de difereniere celular
% reglarea funciei imunitare.
.atura interferonilor. *iferitele variante moleculare de interferoni au fost grupate "n dou tipuri#
interferoni de tip I i de tip II. Interferonul de tip I cuprinde variantele P, O i e. Interferonul de
tip II include varianta molecular Y. Interferonul P este produs de leucocite i este repre!entat de
o varietate larg de molecule, codificate de un numr mare de gene. Interferonul O este sinteti!at
de variate celule nehematopoetice 5de e'emplu, fibroblaste6, dup infecia cu virus sau dup ce
sunt stimulate cu -. dublu catenar. 0inte!a sa este codificat de o singur gen. Interferonul e,
s%a identificat la bovine i la ovine i este sinteti!at "n cantiti mari "n epiteliul uterin, "n
perioada care precede implantarea embrionului i de aceea s%a denumit interferon trofoblastic.
Interferonul Y este produs de limfocitele activate sub aciunea antigenului specific sau a
substanelor mitogene i repre!int interferonul de tip II. *eoarece, in vivo, este sinteti!at de
limfocitele 3 activate, de limfoblastele seriei ( i de limfocitele granulare mari 5celulele .H6,
interferonul Y este considerat a fi de tip imun.
*istribuia interferonilor "n cele dou tipuri i subtipuri se ba!ea! pe proprietile lor antigenice
individuale. ntiserul specific fa de moleculele de interferon ale unui tip nu precipit i nu
neutrali!ea! aciunea interferonilor celuilalt tip.
n general, moleculele de interferoni sunt glicoproteine. Interferonii O i Y au resturi glucidice
legate la asparagina @8 i respectiv <I i ED. 1a&oritatea interferonilor P nu sunt glico!ilai.
+lico!ilarea nu este esenial pentru e'primarea activitilor biologice, ceea ce e'plic faptul c
interferonii sinteti!ai "n celulele bacteriene, de genele codificatoare clonate, au activitate
biologic.
Interferonii P i O sunt stabili chiar la pM < i "i pstrea! activitatea "n pre!ena 0*0, ultima
fiind o proprietate foarte important pentru purificare.
0inte!a interferonilor. In mod obinuit, celulele normale nu sinteti!ea! cantiti detectabile de
interferoni. +enele codificatoare ale sinte!ei lor nu sunt transcrise. 0inte!a interferonilor este
indus de diferii ageni# virusuri infecioase sau inactivate, moleculele de -. dublu catenare
helicale, endoto'inele bacteriilor +ram negative 5(rucella sp., $isteria monoc=togenes6, infecia
cu micoplasme, cu ric>ettsii i chlamidii, polimerii sintetici, mananii 5poli!aharide6, diferii
activatori metabolici etc. $P0 este un bun inductor al IF. P i O.
Pentru virusurile cu genom -. dublu catenar, inductorul sinte!ei de interferon este chiar
genomul viral. Birusurile cu genom *., cu e'cepia celor din grupul po', sunt slab inductoare,
iar cele cu genom -. monocatenar sunt inductoare ale sinte!ei interferonilor, deoarece -. se
replic printr%un intermediar dublu catenar.
-. monocatenar, *. mono% sau dublu catenar, ca i hibri!ii *.%-. nu sunt inductori ai
sinte!ei interferonilor.
Birusurile inactivate 5din vaccinuri6, ca i cele ce infectea! un substrat nepermisiv sunt
inductoare ale sinte!ei interferonilor. n leucocitele mononucleare, sinte!a IF. este indus de
glicoproteinele "nveliului viral.
In vitro, la ?Do, sinte!a "ncepe la 9 ore dup infecia viral i atinge rata ma'im concomitent cu
sinte!a proteinelor virale.
Informaia genetic codificatoare a sinte!ei interferonilor este distribuit "n trei familii de gene.
0inte!a interferonului P este codificat de l9 gene i D pseudogene, locali!ate pe braul scurt al
cromosomilor perechii a E%a. Interferonul O este codificat de o gen 5sau cteva6, cu aceiai
locali!are, iar interferonul Y este codificat de o singur gen locali!at pe perechea a l<%a de
cromosomi. Ca o caracteristic, nici una din gene nu conine introni.
Cel mai bun inductor al sinte!ei de interferon este -. dublu catenar natural sau sintetic.
1ecanismul induciei nu este cunoscut. Probabil, -. dublu catenar induce sinte!a unui factor,
care, la rndul su neutrali!ea! represorul specific al transcrierii acestor gene. Factorul
determinant al induciei este "nsi natura bicatenar a moleculei de -. i nu informaia
genetic "nscris "n ea. .u se cunoate nici mecanismul induciei sinte!ei interferonului Y 5de tip
imun6, "n limfocitele activate de antigenul specific sau stimulate de mitogene.
Inducia sinte!ei interferonilor necesit sinte!a -.m i traducerea sa "n catena polipeptidic.
Inhibitorii sinte!ei proteinelor 5actinomocina *6, administrai simultan cu inductorul, inhib
sinte!a interferonilor.
Interferonii secretai de diferite specii de organisme sau de diferite categorii de celule ale unui
organism, pre!int deosebiri legate de secvena aminoaci!ilor, de coninutul glucidic, care au stat
la ba!a gruprii lor "n cele trei clase.
3oi interferonii se sinteti!ea! ca precursori de l;; aminoaci!i, cu secvene semnal .%terminale
de <8%<? aminoaci!i, necesare secreiei. *imensiunle reale ale catenei polipeptidice sunt de l9?,
l9I i respectiv de l9; resturi de aminoaci!i.
1olecula de interferon are dou domenii cu secvene de aminoaci!i relativ constante# unul "n
&umtatea .%terminal, care formea! situsul de legare pe receptorul celular, iar cellalt, "n
&umtatea C%terminal, pare s module!e legarea de receptor i probabil media! funciile
biologice.
0tudiul biochimic al moleculei de interferon a fost "nlesnit de obinerea anticorpilor monoclonali
specifici fa de diferite tipuri de interferon.
Interferonii se sinteti!ea!, probabil, la toate clasele de vertebrate.

ctiviti biologice efectoare ale interferonilor

ctivitatea biologic principal a interferonilor este cea antiviral i a fost demonstrat
e'perimental. Infeciile virale sunt mult mai severe la animalele de e'perien, crora, odat cu
virusul infecios li s%a in&ectat ser imun specific anti%interferon.
Interferonii formea! prima linie de aprare umoral fa de infeciile virale, "nainte de
mobili!area rspunsului imun. Interferonii prote&ea! celulele de efectele citopatice virale, dar nu
elimin complet infecia. 0tarea de protecie antiviral, indus de interferoni durea! cteva !ile
i apoi dispare. *up cteva !ile de absen, starea de protecie poate fi indus din nou.
Interferonii nu au aciune antiviral direct, ci induc o stare antiviral.
Interferonii au specificitate de specie, adic activitile biologice i "n special efectul protector
antiviral se manifest fa de orice virus, "n raport cu celulele speciei care a produs interferonul.
(a!a specificitii de aciune, re!id "n interaciunea dintre interferon i receptorul celular.
ctivitatea biologic a interferonilor este direct proporional cu afinitatea lor de legare cu
substratul celular. Interferonul de oarece are, in vitro, efect protector fa de celulele de oarece,
indiferent de virusul infectant. celai interferon are un efect protector minim 5IJ6 pentru
celulele de obolan, iar pentru celulele umane, efectul protector este nul.
Protecia antiviral este dependent de concentraia interferonilor. *o!ele mari, administrate "n
sisteme e'perimentale, in vitro, sunt protectoare fa de nivelul sc!ut al multiplicitii de
infecie, asemntor celui natural. 1ultiplicitatea "nalt de infecie 5cea e'perimental6,
depete efectul protector al interferonilor.
*escoperirea interferonilor a condus la revi!uirea conceptului imunitii celulare i a rolului su
"n limitarea infeciilor virale. 0istemul interferonului este primul care "i e'ercit efectul
protector, dintre toate sistemele de aprare cunoscute. /l este operativ "n decurs de cteva ore de
la infecie.
Cele mai multe virusuri sunt inductoare ale sinte!ei interferonului i sunt sensibile, "n diferite
grade, la aciunea lui.
Interferonul este produs de celulele infectate, concomitent cu desfurarea ciclului multiplicrii
virale. /ste eliberat din celule imediat dup sinte! i difu!ea! spre celulele "nvecinate, crora
le induce starea antiviral. stfel, virusul, "n ciclul su replicativ, "ntlnete o barier
intracelular. .ivelul activitii antivirale, probabil, este dependent de concentraia e'tracelular
a interferonului, astfel c celulele "nvecinate celor productoare de interferon devin cele mai
re!istente la infecia cu virus. Celulele mai "ndeprtate sunt mai puin prote&ate.
/ficiena relativ a diferitelor mecanisme de aprare, inclusiv a celui mediat de interferon
depinde de ruta pe care se rspndete virusul. *e la poarta de intrare, virusul se diseminea!
spre organele int, pe calea fluidelor organismului 5snge, limf6, prin leucocitele infectate sau
pe cale a'onal. *iseminarea pe cale sanguin i limfatic este limitat de macrofagele asociate
capilarelor sanguine i limfatice. Biremia diminu i odat cu ea diminu severitatea infeciei.
/'perienele cu administrare de interferon evidenia! c interferonul circulant reduce viremia i
prote&ea! organele int. Interferonul este mai puin eficient fa de virusurile care se
diseminea! pe cale a'onal.
$a pacienii hipogamaglobulinemici, limitarea i eliminarea infeciei virale este re!ultatul
aciunii interferonului, a reaciei febrile a organismului, a rspunsului inflamator i a imunitaii
mediate celular.
(a!ele moleculare ale activitii interferonilor

Interferonii nu au activitate biologic "n celulele care "i sinteti!ea!. Principala lor activitate ccea
antiviral% nu este direct, deoarece interferonii nu sunt molecule efectoare, ci inductori ai strii
antivirale. Interferonii acionea! asupra celulelor neinfectate i le induc starea de re!isten fa
de infecie, influennd multiplicarea virusurilor "n diferite etape ale ciclului 5de e'emplu,
transcrierea -.m, traducerea etc.6, "n funcie de sistemul celular.
*up secreia din celulele "n care a fost sinteti!at, interferonul se leag de receptorul membranar
al altor celule, unde funcionea! ca o citochin paracrin i activea! un set de gene specifice.
Corespun!tor celor dou tipuri de interferoni, se cunosc dou tipuri de receptori. mbele sunt
glicoproteine de membran.
Comple'ele interferon%receptor sunt endocitate. Internali!area lor declanea! evenimentele
nucleare, al cror re!ultat este starea antiviral i apariia unor modificri ale metabolismului
celular.
Interferonii induc sinte!a unor proteine, care media! efectele lor multiple. 0tarea antiviral este
produs pe mai multe ci. Pot fi inhibate diferite etape ale ciclului de replicare viral# penetrarea
i de!velirea, transcrierea -.m viral, traducerea -.m viral, replicarea genomului,
asamblarea i eliberarea virusului progen. *ecisiv este natura virusului, dar tipul celular poate
avea un rol important. 0tarea antiviral este, "n primul rnd, consecina sinte!ei "n celul, a unei
proteine inhibitoare a transcrierii iSsau a traducerii mesa&ului genetic viral 5PI36, care interfer
fie cu sinte!a -.m viral, fie cu traducerea sa, fie cu ambele procese. 4 a II%a cale ma&or a
inducerii strii antivirale este degradarea -.m viral prin aciunea <d%Id oligo%adenilat%sinteta!ei
i a riboendonuclea!ei.
n cele mai multe sisteme virus%celul, inhibiia multiplicrii virale este re!ultatul interferenei cu
etapa traducerii -.m viral. In celulele liniei sensibile $ 5originar din fibroblaste de embrion
de oarece6, infectate cu virus vaccinal, se produce de!agregarea polisomilor celulari. -.m
viral se asocia! cu ribosomii eliberai i formea! polisomi ce sinteti!ea! proteine specific
virale. In celulele tratate cu interferon, "nainte de infecia viral, -.m viral nu se asocia! cu
ribosomii i nu se sinteti!ea! proteine specifice. In absena proteinelor virale, infecia este
abortiv. /fectul este acelai dup infecia cu reo%, picorna%, toga%, rhabdo%, parami'o%, herpes%
sau cu papovavirusuri.
n celulele tratate cu actinomicina * 5un inhibitor specific al sinte!ei proteice6, efectul protector
al interferonului nu se reali!ea!.
)na din proteinele inhibitoare ale traducerii -.m viral este protein%china!a dependent de
-. dublu catenar 5PH-6, denumit i china!a factorului de iniiere a sinte!ei proteinelor la
eucariote 5eIF%<6.
Fig.@D. ciunile antivirale ale interferonilor 5IF.6. Interferonii se leag specific de receptorii de
IF. i produc numeroase efecte, dou dintre ele fiind ilustrate "n schem. IF. induc sinte!a
proteinelor antivirale c <d,Id adeno!in%sinteta!a i o protein%china!. mbele sunt activate de
-. dublu catenar, intermediarul replicrii virale. 0inteta!a induce formarea <dIdppp%oligo ,
care activea! o endonuclea! capabil s produc degradarea -.m. Protein%china!a
fosforilea! factorul de iniiere al traducerii proteinelor, elF<, pe care "l inactivea! 5dup 1ale,
7E@D6.
PH- este o china! serinStreonin, pre!ent "n celule i "n mod normal se sinteti!ea! cu o rat
foarte sc!ut. /n!ima, "n proporie de <8J se gsete "n nucleu 5mai ales "n nucleol6 i @8J are
sediul citoplasmatic. In cea mai mare parte, protein%china!a citoplasmatic este legat de
ribosomi i este mai fosforilat dect cea nuclear. Protein%china!a este inactiv 5latent6, dar
poate fi activat de -. dublu catenar. n celulele tratate cu interferon, nivelul protein%china!ei
5o protein de ;D >*6 crete de peste <8 de ori.
PH- se activea! "n pre!ena -. dublu catenar, re!ultatul fiind autofosforilarea ctorva resturi
de serin i treonin. utofosforilarea este cel mai probabil, intermolecular i se produce "ntre
dou molecule de PH- asociate cu aceiai molecul de -. dublu catenar. In consecin,
concentraiile mari de -.%dublu catenar inhib procesul autofosforilrii. Meparina 5un
polianion6 activea! aceast en!im. 0ubstratul fi!iologic unic al PH- fosforilate este
subunitatea P a factorului de traducere eIF%<. eIF%< fosforilat nu poate fi reciclat pentru iniierea
traducerii i produce inhibiia sinte!ei proteinelor celulare.
n celula infectat cu un virus, protein%china!a, se asocia! cu -.%dublu catenar, se activea! i
se fosforilea!. Protein%china!a activat, poate fosforila un numr de substraturi celulare,
inclusiv factorul < P, de iniiere a sinte!ei proteinelor la eucariote 5eIF%< P6, la restul de serin Il
5Humar, 7EE@6. eIF%< P fosforilat, blochea! iniierea sinte!ei catenei polipeptidice.
lt cale activat de -. dublu catenar i de interferon este calea <d,Id%oligo%adenilat%
sinteta!eiS-.%a!a. Interferonii induc sinte!a unei familii de en!ime denumite <%I56sinteta!e,
care polimeri!ea! 3P "n oligo%adenilai de diferite lungimi, legai <d%Id. ceste en!ime sunt
inactive, dar se activea! datorit unei schimbri conformaionale care se produce consecutiv
legrii sale cu -. dublu catenar. <d,Id%0 activat este capabil s polimeri!e!e 3P i alte
nucleotide "n legturi <d%Id. In molecula de <d,Id%oligoadeno!in, resturile de ribo! sunt legate
prin puni fosfo%diesterice <d%Id. cestea sunt legturi unice, deoarece toate polinucleotidele
naturale conin legturi ?d%Id.
<d,Id%oligoadeno!ina activea! -.%a!a $. -.%a!a $ este detectabil "n toate celulele animale.
1a&oritatea celulelor conin o fosfodiestera! ce poate hidroli!a <%I56. -.%a!a $ poate cliva
-. celular i viral monocatenar la secvene specifice )p, )p+ i )p). -.%a!a $ poate
manifesta efecte antivirale prin inducia apopto!ei. ceast cale este activ "n inhibiia replicrii
picornavirusurilor "n celulele tratate cu IF.
Cei mai buni interferoni stimulea! sinte!a interferonilor, care la rndul lor activea! ambele
en!ime 5adenilat%sinteta!a i protein%>ina!a6.
Interferonii au aciune direct, prin inducerea modificrilor "n membrana plasmatic a celulei,
mrind rigiditatea stratului lipidic. cesta poate fi mecanismul efectului inhibitor al
interferonului asupra transformrii maligne a celulelor, sub aciunea virusurilor oncogene.
*ac la nivel celular, efectele antivirale ale interferonilor sunt mediate "n primul rnd prin
aciunea proteinelor antivirale intracelulare, "n organism interferonii acionea! prin alte
mecanisme. Interferonii stimulea! funcia imunitar. Celulele infectate de virusuri sunt li!ate de
celulele imunitare. -ecunoaterea lor este mediat de moleculele C1M I, a cror e'presie este
stimulat de interferoni. Interferonii sunt stimulatori ai en!imei nitric%o'id%sinteta!, care prin
o'idul nitric5.46 inhib replicarea virusurilor "n anumite celule.
lte activiti biologice ale interferonilor. Interferonii e'ercit o gam larg de aciuni, cu efecte
inhibitoare sau stimulatoare asupra celulelor sensibile
/fectele inhibitorii se e'ercit nu numai asupra multiplicrii virusurilor, ci i asupra creterii i
multiplicrii microorganismelor para!ite cu locali!are intracelular, asupra unor activiti
metabolice tisulare 5de e'emplu, prin inhibiia sinte!ei proteice, interferonul poate s induc
procese de necro! celular6, asupra multiplicrii celulelor tumorale, asupra creterii i divi!iunii
celulelor normale, asupra reaciilor de hipersensibilitate "ntr!iat.
/fectele stimulatoare ale interferonilor se e'ercit asupra nivelului de e'primare a unor molecule
de suprafa a celulelor 5de e'emplu, moleculele C1M, receptorii de mare afinitate pentru
regiunea Fc a Ig+ pe suprafaa macrofagului, cu consecine importante pentru rata eliminrii
comple'elor imune prin fagocito! i asupra *CC6.
Fig. @@. Funciile IF. Y sunt multiple# activitile antiviral i antiproliferativ sunt mai puin
intense dect ale IF. P i O, dar este cel mai puternic inductor al activrii macrofagelor i al
e'primrii moleculelor C1M clasa II pe celulele tisulare, fiind sinergic cu 3.F P i 3.F O.
Interferonii stimulea! activitatea citoto'ic a limfocitelor .H i activea! metabolismul
o'idativ al macrofagelor, precum i activitatea lor antitumoral. Pe suprafaa limfocitelor 3,
interferonii intensific e'primarea receptorilor pentru I$%<. 0timulea! rspunsul imun, dac este
administrat concomitent cu antigenul. /fectul imunostimulator se poate atribui unei mai bune
e'primri a moleculelor C1M, ceea ce condiionea! o pre!entare mai eficient a antigenului.
0emnificaia biologic a interferonilor. Interferonii sunt componente ale reelei citochinelor.
Citochinele sunt molecule active, produse de diferite categorii de celule, sub aciunea unor
stimuli, inclusiv sub aciunea interferonilor.
Citochinele interacionea! cu receptorii altor celule i reglea! procesele lor de proliferare i
difereniere. *eoarece limfocitele stimulate produc interferon Y, aceast clas de molecule face
parte din categoria limfochinelor.
deseori, efectele biologice ale diferitelor categorii de citochine sunt antagonice. Momeosta!ia
celular este, probabil, re!ultatul unui echilibru "ntre efectele induse de o varietate de citochine.
ntre interferoni i hormoni, e'ist cteva asemnri, cu privire la mecanismul secreiei i
eliminrii din celulele productoare, al interaciunii cu celulele sensibile, al mecanismului de
aciune asupra celulelor 5ca i hormonii, interferonii activea! cicla!ele +1P i 1P6, precum i
"n ceea ce privete efectele reglatoare i modulatoare ale celor dou categorii de molecule asupra
reaciilor imunitare.
vnd "n vedere aceste asemnri, s%a propus ca interferonii s fac parte din grupul hormonilor
neclasici", alturi de /+F 5/pidermal +roFth Factor6, P*+F 5Platelet *erived +roFth Factor6,
.+F 5.erv +roFth Factor6 etc.
Perspectivele producerii i utili!rii interferonilor

n unele celule, sinte!a interferonilor este indus spontan, "n absena unui inductor detectabil.
Interferonii P i Y sunt produi de liniile celulare limfoblastice originare "n celulele 3, "n
concentraii variabile, de la l la
l888 )Sml.
Interferonii sunt produi prin biotehnologii moderne, "n celule manipulate genetic. +enele
codificatoare ale sinte!ei interferonilor au fost i!olate, secveniate i inserate "n vectori de
clonare. cetia au fost transferai "n celula procariot 5/. coli6 sau eucariot. +enele
codificatoare ale interferonilor sunt transcrise att "n celule bacteriene, ct i "n celule eucariote.
Pe aceast cale, in vitro sau obinut cantiti mari de interferoni 5utili!abili "n clinic6, fiind
sinteti!ai de celulele bacteriene, de levuri i de celulele de mamifere.
Interferonii se utili!ea! pe scara larg "n tratamentul infeciilor cu virus rabic i cu virusuri
encefalitogene. /fectul lor este ameliorarea sau chiar eliminarea infeciilor persistente, cu
virusul hepatitei (, C, cu herpes%!oster sau cu citomegalovirus.
Interferonii au proprieti antiproliferative i se folosesc "n tratamentul unor stri neopla!ice
umane. 3umorile originare "n limfocitele ( sau "n celulele plasmocitare sunt cele mai sensibile.
Cea mai eficient activitate antiproliferativ o are interferonul P. Barietatea Y este activ "n
maladia Modg>in 5proliferarea malign a macrofagelor ganglionare6.
)tili!area interferonilor "n clinic este limitat de manifestarea unor efecte secundare# febr,
hipotensiune, mialgie, bradicardie
?1embranele biologice sunt depo!ite pentru precursorii mediatorilor derivai din lipide.
-spunsul celular este nsoit de remodelarea rapid a lipidelor membranare sub aciunea
lipa!elor activate. $ipa!ele includ fosfolipa!a <, * i C. 0e generea! rapid lipide bioactive, cu
funcie de mediatori. P+ formea! o familie de aci!i grai nesaturai cu caten de <8 atomi de C.
Precursorul P+ este acidul arachidonic 5nesaturat6, legat esteric de C< al fosfolipidelor
membranare de unde este eliberat sub aciunea fosfolipa!ei <. cidul arachidonic este
precursorul sinte!ei compuilor ico!anoidici 5P+ i leucotriene c $36 i este convertit la
endopero'i!i ciclici 5P+6 sub aciunea cicloo'igena!ei. 0inte!a acestei en!ime este inhibat de
aspirin i indometacin, substane cu efect antifebril. /fectul lor antifebril se e'ercit prin
inhibiia sinte!ei P+. P+ se sinteti!ea! n monocite, macrofage, granulocite, dar i n
ma&oritatea celorlalte esuturi ale organismului uman i animal. *up sinte! sunt eliberate n
circulaie i sunt inactivate n ficat, rinichi i plmni. P+ sunt inhibitori ai reactivitii
imunitare, deoarece diminu reactivitatea limfocitelor i macrofagelor.
9,incul este un element esenial pentru funcia imunitar. 0e gsete n situsul activ a peste <88
metaloen!ime, fiind foarte important pentru metabolism. 0inte!a aci!ilor nucleici este
dependent de metaloen!imele cu ,n 5-.% i *. polimera!ele6. *eficiena ,n 5datorat
ingestiei sc!ute sau malabsorbiei6 produce disfuncii ale limfocitelor 3, atrofia timusului,
diminuarea numrului de limfocite 3 n organele limfoide secundare. In rspunsul inflamator
acut febril5consecutiv unei infecii6, concentraia plasmatic a ,n scade la &umtate din valoarea
normal, fiind sechestrat n hepatocite, timocite i n mduva osoas. 1ecanismul sechestrrii nu
se cunoate. *eficienele ,n sunt asociate cu malnutriia proteic sau cu malabsorbia.)nele
fibre dietetice mpiedic absorbia ,n. In reaciile de fa! acut ale strilor febrile, balana
metabolic a a!otului este negativ i este nsoit de scderea ,n, datorit sechestrrii tisulare.
(,/$/ C/$)$-/ NI 14$/C)$-/
$/ 1/14-I/I I1).I3-/

-spunsul imun are trei particulariti generale# 76 specificitateaK <6 diversitatea 5heterogenitatea
anticorpilor6K ?6 memoria.
1emoria imunitar este caracteri!at printr%un rspuns imun mai rapid i mai e'tins "n timp.
rgumentul direct este chiar timpul de laten mai scurt al rspunsului imun secundar, e'plicabil
prin faptul c dup prima e'punere la antigen, re!ult o populaie mai numeroas de celule cu
receptori specifici fa de epitopii imunostimulatori. ceste celule au parcurs de&a cteva trepte
ale diferenierii spre celulele productoare de anticorpi.
nticorpii rspunsului imun secundar au o afinitate mai mare de legare cu antigenul specific. In
rspunsul imun secundar 5de memorie6, iniial se secret Ig1, dar i alte i!otipuri, "n special Ig+.
1emoria imunitar implic tipuri funcionale speciali!ate de limfocite 3 i (, denumite celule de
memorie.
-eceptorii de antigen ai limfocitelor ( de memorie sunt "n special molecule de Ig+, iar ai
limfocitelor neanga&ate sunt molecule de Ig1 i Ig*. Pe suprafaa altor celule de memorie s%au
identificat i ali receptori# Ig1 i Ig+, Ig1 i Ig, Ig1 i Ig/. ceti mar>eri asigur generarea
i!otipurilor corespun!toare de imunoglobuline "n rspunsul imun secundar. $imfocitele ( de
memorie au locali!ri specifice i receptorii lor de antigen prefigurea! i!otipul anticorpilor
secretai# limfocitele care au ca receptor de antigen molecule de Ig i Ig/ sunt locali!ate "n
structurile limfoide asociate mucoaselor 5digestiv, respiratorie6. *e aceea, calea de administrare
a antigenului influenea! profund i!otipul anticorpilor care se sinteti!ea!, fiecare i!otip avnd
o eficien optim ca mediatori ai funciilor efectoare particulare# Ig inhib aderena
microorganismelor la suprafaa mucoaselorK Ig+ i Ig1 sunt efectorii rspunsului imun humoral,
iar Ig/ activea! mastocitele.
-eceptorii de antigen ai limfocitelor ( de memorie au afinitate mai mare de legare a antigenelor
i de aceea sunt mai eficieni "n captarea cantitilor mici de antigene i "n pre!entarea mai rapid
a acestora.
1ecanismul generrii limfocitelor ( de memorie este ipotetic. )na din teorii consider c att
plasmocitele 5productoare de anticorpi6 ct i celulele ( de memorie deriv din acelai limfocit
( precursor. Celulele re!ultate din divi!iunile succesive declanate de stimularea antigenic
evoluea! diferit# unele se diferenia! "n plasmocite, iar altele rmn limfocite mici care se
re"ntorc la starea +8 i devin limfocite de memorie. *escendenii clonei stimulate evoluea! spre
plasmocit sau spre celula de memorie, "n raport cu influenele pe care le primete de la diferite
limfochine, de la celulele accesorii sau de la celulele 3h.
*up alt teorie, celulele de memorie i plasmocitele provin din celule ( diferite. $imfocitele (
par fi preprogramate s devin plasmocite sau limfocite de memorie, "nainte de e'punerea la
antigen.
-spunsul imun secundar se caracteri!ea! prin creterea afinitii anticorpilor.
finitatea receptorilor i a anticorpilor fa de antigene este conferit de regiunea variabil a
moleculei. Creterea afinitii este e'plicabil prin dou mecanisme#
% stimularea selectiv a limfocitelor care au receptor BMSB$ de mare afinitate, e'primat pe
suprafaa limfocitelor ( neanga&ate. ltfel spus, pe msur ce cantitatea de antigen scade,
continu s se active!e numai celulele cu receptori de mare afinitate i s domine rspunsul
imunK
% dup stimularea antigenic, "n centrii germinativi ai organelor limfoide secundare are loc
procesul hipermutaiei somatice, printr%un mecanism necunoscut ce introduce mutaii
punctiforme "n regiunile B.
1ecanismul memoriei imunologice pentru perioade lungi de timp 5luni, ani sau tot restul vieii6
nu este cunoscut. Populaia celulelor de memorie trebuie, prin definiie, s aib via lung i
aceasta, teoretic, se poate reali!a fie prin generarea celulelor care nu se divid i nu mor sau prin
generarea unei populaii care se re"noiete prin divi!iuni care "nlocuiesc celulele moarte. Primul
model are avanta&ul c nu necesit un component reglator, iar al II%lea impune aciunea unui
mecanism reglator al ratei de re"noire.
/'istena unor limfocite cu via lung, dup unii autori, este cu totul improbabil, dar re!ultatele
anali!ei limfocitelor la om, dup e'punerea sever la radiaii, sugerea! c celulele individuale
pot s persiste fr s se divid, un interval de ordinul ctorva decade. *up alte opinii,
supravieuirea limfocitelor 3 i ( este dependent de pre!ena antigenului. /'perienele de
transfer adoptiv al celulelor de memorie 53 i (6 au artat o scdere a rspunsului de memorie, "n
?8%98 de !ile, ceea ce sugerea! c memoria imunitar nu este re!ultatul diferenierii limfocitelor
de memorie cu via lung. Pstrarea antigenului "n organism pare s aib rol esenial "n
meninerea tuturor categoriilor de celule de memorie.
ntigenul se depo!itea! i se pstrea! "n organism pentru perioade de ordinul lunilor sau chiar
un an, "n asociaie cu celulele foliculare dendritice, sub forma comple'elor imune. /le reali!ea!
stimularea continu a limfocitelor (, la un nivel sc!ut. Celulele foliculare dendritice sunt
eseniale pentru memoria imunitar a celulelor (, a cror stimulare de durat o reali!ea! cu
antigenele pe care le poart pe suprafaa lor. Celulele foliculare dendritice nu prelucrea! i nu
pre!int antigenele, dar depo!itea! comple'ele antigen%anticorp pe suprafaa lor.
4 alt modalitate a pstrrii "ndelungate a memoriei imunitare este consecina e'punerii
periodice a limfocitelor ( la antigene cu reacie "ncruciat, la superantigene sau la mitogene,
care prin intermediul interleuchinelor determin o e'pansiune limitat la cteva cicluri de
divi!iune.
-eeaua idiotipic a lui Cerne e'plic memoria imunitar# interaciunile idiotipice dintre diferiii
constituieni moleculari i celulari ai reelei, iniiate de contactul cu antigenul, ar fi suficiente
pentru pstrarea memoriei informaiei antigenice dobndit anterior.
$imfocitele ( de memorie nu se activea! sub aciunea mitogenilor sau a activatorilor
policlonali, ci rspund numai la antigenul specific.
ctivarea lor necesit o cantitate mult mai mic de antigen i este mult mai puin 3%dependent.
Celulele 3h de memorie sunt probabil generate "n corte'ul ganglionilor limfatici, dar
mecanismul nu este cunoscut. 1ecanismul memoriei celulelor 3 a fost propus dup modelul
inducerii dermatitei de contact, o reacie de hipersensibilitate "ntr!iat, mediat de celulele C*9.
*in punct de vedere funcional, "n contrast cu celulele 3h neanga&ate, celulele 3h de memorie
primesc informaie antigenic nu numai de la macrofag, ci i de la limfocitele ( locali!ate la
interfaa dintre foliculi i corte'ul ganglionilor limfatici. Cele neanga&ate stimulea! slab celulele
(, iar celulele C*9 de memorie media! rspunsul viguros al limfocitelor (.
-eceptorul de antigen al limfocitelor 3 5-C36 nu sufer fenomenul maturrii de afinitate.
ceasta "nseamn c limfocitele 3 de memorie nu leag epitopii antigenici cu afinitate mai mare,
dar dup stimularea secundar, ele se activea! mai rapid. Coreceptorul C*9I este pre!ent "ntr%o
i!oform cu greutate molecular mai mic dect al limfocitelor 3 C*9 neanga&ate.
Caracteristica funcional definitorie a celulelor 3h de memorie este rspunsul lor mult mai
amplu la stimulul antigenic, prin proliferare intens, comparativ cu celulele neanga&ate. *up
stimulare, celulele 3h de memorie produc o gam mult mai larg de limfochine# I$%<, I$%9, I$%I,
I$%;, IF. Y, spre deosebire de limfocitele 3h neanga&ate, care la contactul cu antigenul
sinteti!ea! I$%<.
1ecanismul molecular al generrii limfocitelor 3c 5C3$6 de memorie nu este cunoscut.
-spunsul imun mediat celular fa de antigenele de transplantare i fa de antigenele celulare
"n general, are la ba! aceleai caracteristici ale reactivitii imunitare# instalarea memoriei
imunitare dup stimulul primar i o reactivitate intens i rapid dup ree'punerea la antigen.
-eactivitatea imun secundar mediat celular se evidenia! "n dinamica respingerii alo% i
'enogrefelor# organismele liniei genetice resping alogrefa primar de la linia inbred ( dup
dinamica rspunsului imun primar 578%79 !ile6. II%a gref de esut de aceiai provenien este
respins dup dinamica rspunsului imun secundar 5I%; !ile6, iar a II%a gref de la un organism al
liniei inbred C este respins de organismele liniei dup dinamica rspunsului imun primar.
Celulele 3 C*@ de memorie produc o gam larg de citochine, iar cele neanga&ate produc IF. Y.
-spunsul imun secundar 5de memorie6 este re!ultatul cooperrii variatelor tipuri de celule de
memorie. *e e'emplu, celulele 3h de memorie produc I$%<, cu efect stimulator asupra celulelor
3c i ( de memorie. Cooperarea celular mrete eficiena rspunsului imun. 4 cooperare de tip
special este aceea a limfocitelor ( de memorie, care au capacitatea de a capta foarte eficient
cantitile foarte mici de antigene specifice i de a le pre!enta limfocitelor 3h. Captarea
antigenului prin intermediul receptorului imunoglobulinic specific de antigen este de circa 7888
de ori mai eficient dect prin pinocito! nespecific.
Pe suprafaa limfocitelor 3 de memorie nu apar molecule noi, dar se e'prim la un nivel superior,
cele implicate "n aderena la epiteliul venulelor. 1oleculele de suprafa sunt implicate "n
recircularea limfocitelor la situsuri prefereniale 5homing6. Celulele 3 de memorie recircul "n
primul rnd "n esuturile nelimfoide, a&ung "n esuturile limfoide prin limfaticele aferente i se
re"ntorc "n snge prin limfa eferent. *ovada este adus de faptul c in vivo, celulele care intr
cu limfa "n ganglionii limfatici, sunt e'clusiv celule de memorie. .u se tie dac aceste celule
recircul sau rspund la o stimulare antigenic.
n conclu!ie, cele mai ample diferene "ntre celulele neanga&ate i cele de memorie sunt de ordin
funcional i constau "n primul rnd "n capacitatea celulelor de memorie de a secreta o gam
foarte larg de citochine. Populaia celulelor de memorie are via lung, dar se pot divide cu o
rat controlat de mecanisme homeostatice. Condiiile pentru generarea i meninerea memoriei
nu sunt clare. -ee'punerea la antigenul specific nu pare a fi necesar pentru pstrarea memoriei.

-/+$-/ -L0P).0)$)I I1).

Pentru eficiena aciunii nu este suficient s pose!i efectori foarte buni, ci performanele
efectorilor trebuie monitori!ate .5.. Aiener, 7E;76.
3eoria seleciei clonale consider c organismul animal sau uman, "n mod obinuit rspunde la
stimularea cu orice substan antigenic natural
sau artificial, deoarece sistemul imunitar este alctuit dintr%un numr imens
de populaii de celule limfoide, fiecare avnd receptori specifici pentru un epitop antigenic.
0istemul imunitar manifest o stare de toleran perfect fa de constituienii proprii
organismului, dar e'ist situaii de e'cepie, "n care anumite molecule self pot deveni
imunogene.
Interaciunile reciproce ale reelei idiotipice, ca mecanism esenial al reglrii rspunsului imun,
se ba!ea! pe raionamentul c dup stimularea antigenic, rspunsul imun evoluea! pe dou
direcii eseniale#
% sinte!a anticorpilor complementari fa de antigenul inductor, efectul fiind legarea i
neutrali!area antigenuluiK
% sinte!a unor molecule care se combin specific cu moleculele de imunoglobuline libere, dar i
cu receptorii limfocitelor 3 i ( i "i blochea!, inhibnd funcia lor i stopnd rspunsul imun.
ceste molecule au rol esenial "n reglarea rspunsului imun.
0inte!a moleculelor cu aciune specific fa de receptorii limfocitari se datorea! faptului c
moleculele de imunoglubuline, libere sau legate de celule, au determinani antigenici proprii care
se comport ca imunogene chiar pentru organismul "n care s%au sinteti!at.
*eterminani antigenici i!otipici. 1olecula de imunoglobulin poart "n structura sa mai multe
categorii de determinani antigenici, evideniai prin in&ectarea imunoglobulinei asociat cu
ad&uvantul Freund, la animalele de laborator. nticorpii se comport ca antigene fa de
organismele altor specii i se sinteti!ea! anticorpi fa de determinanii antigenici care definesc
variantele i!otipice, caracteristici diferitelor clase de imunoglobuline. *eterminanii antigenici
i!otipici se gsesc pe catena M 5Y, U, P, Z, [6 sau pe catena $ 5f sau \6 i sunt invariani pe toate
moleculele de imunoglobuline ale unei clase, la toi indivi!ii unei specii.
*eterminanii alotipici se gsesc pe moleculele de imunoglobuline ale organismelor unei specii,
care au acelai alotip, adic aceiai combinaie de gene alele codificatoare ale anticorpilor.
*eterminanii alotipici sunt locali!ai "n regiunile constante ale catenelor M i $ i semnificaia
lor este analog celei a antigenelor de grup sanguin.
*eterminanii idiotipici sunt locali!ai "n regiunile variabile ale moleculei de imunoglobulin i
reflect particularitile biochimice ale acestei regiuni. ici se gsesc determinanii antigenici cu
caracter individual ai moleculei de imunoglobulin, denumii idiotopi, consecin a
hipervariabilitii aminoaci!ilor.
Fiecare determinant antigenic se numete idiotop, iar ansamblul lor formea! idiotipul. Idiotopii
sunt asociai cu secvenele hipervariabile ale moleculei# trei secvene ale catenei $ i trei din cele
patru secvene hipervariabile ale catenei M 5secvena a ?%a nu intr "n alctuirea paratopului6.
Fenomenul idiotipiei semnific e'istena unor determinani proprii fiecrui organism, locali!ai
pe moleculele de anticorpi. Pre!ena idiotopilor nu este limitat la moleculele libere de
imunoglobuline, ci se gsesc i "n structura receptorilor limfocitari de antigen, "n special "n
structura moleculelor de imunoglobuline cu rol de receptor de antigen de pe suprafaa
limfocitelor (.
3eoria reelei idiotipice consider c idiotopii sunt imunogeni chiar pentru organismul "n care s%
au sinteti!at i induc sinte!a anticorpilor specifici cu care se combin. cetia se numesc
anticorpi anti%idiotipici. $a rndul lor, anticorpii anti%idiotipici induc sinte!a anticorpilor anti%
anti%idiotipici. stfel, reeaua idiotipic nu este numai o reea de interaciuni moleculare "ntre
imunoglobulinele libere, ci este o reea mi't de interaciuni celulare i moleculare.
n conte'tul teoriei, distincia dintre idiotip i anti%idiotip este numai operaional. 4rice idiotip
de pe suprafaa unui receptor de antigen5molecul liber sau ancorat "n membrana limfocitelor
3 i (6 poate funciona simultan, ca imunogen5epitop6 stimulator al rspunsului imun, dar
funcionea! i ca paratop, capabil s se lege cu idiotipul complementar.
-epertoriul idiotipurilor este egal cu acela al specificitilor de legare.
3eoria reelei idiotipice a lui Cerne se ba!ea! pe faptul c "ntr%un organism, fiecare molecul de
anticorp este recunoscut de situsurile de combinare ale altor molecule de anticorpi cu
configuraie spaial complementar. stfel, idiotopii proprii anticorpilor sinteti!ai "n fa!a
iniial a rspunsului imun, se comport ca determinani antigenici i declanea! un rspuns
imun de fa!a II%a, "n care se sinteti!ea! anticorpi anti%anticorpi din fa!a I%a a rspunsului imun.
nticorpii din fa!a a II%a se numesc anticorpi anti%idiotip. $a rndul lor, acetia au un set propriu
de idiotopi, care se comport ca epitopi antigenici i induc sinte!a anticorpilor de fa!a a III%a
.a.m.d. Ca "ntr%o sal a oglin!ilor, acest proces se poate repeta continuu. nticorpii sinteti!ai
"ntr%o astfel de cascad a rspunsului imun, sunt legai "ntr%o reea de interaciuni specifice, care
poate s implice "ntregul sistem imunitar. Fig.@E. /lementele reelei idiotipice, "n care receptorii
de antigen ai unui limfocit recunosc reciproc un idiotip pe receptorii altui limfocit. $imfocitele
3h, 3s i ( interacionea! prin reacii idiotip%antiidiotip, producnd stimularea sau supresia.
Interaciunile 3%3 pot avea loc prin recunoaterea direct a unui -C3 de ctre altul sau mai
frecvent, prin recunoaterea unui peptid -C3 prelucrat i asociat cu moleculele C1M. )nul din
seturile de anticorpi antiidiotipici, b<P poate purta un idiotip asemntor cu antigenul 5adic
este imaginea intern a acestuia6. celai idiotip 546 poate fi pre!ent pe receptorii cu specificiti
distincte, astfel c anti%5anti%Id76 nu se leag "n mod necesar de antigenul original 5P : antiK Id :
IdiotipK b7 : IdK b<P : anti%Idiotip ce nu implic paratopulK b< P : anticorpi anti%Idiotip
imaginea intern care implic paratopulK b? : anti5anti%Id 6.
nticorpii anti%idiotipici constituie fora reglatoare a sistemului imunitar.
n mod asemntor, reeaua de interaciuni specifice se creea! "ntre idiotopii moleculelor
receptoare de antigen din membrana limfocitelor 3. /i sunt recunoscui de situsurile de
combinare ale receptorilor de pe un alt set de limfocite.
3eoria reelei idiotipice se ba!ea! pe e'istena unei reele imense de interaciuni idiotip%
antiidiotip, att "ntre anticorpi ct i "ntre receptorii celulari, ce asigur controlul rspunsului
imun.
*up Cerne, interaciunile reelei se produc nu numai ca rspuns la un stimul antigenic, ci i "n
starea de echilibru a sistemului imunitar.
Caracterul de reea a sistemului imunitar decurge din faptul c fiecare molecul de anticorp sau
de receptor, funcionea! mai "nti ca molecul efectoare a rspunsului imun, dar i ca molecul
inductoare a sinte!ei altor efectori. Prin intermediul interaciunilor idiotip%antiidiotip, sistemul
imunitar interacionea! cu el "nsui.
n absena stimulilor antigenici, sistemul imunitar este "n stare de echilibru 5stead= state6 i
reeaua idiotipic funcionea! unitar. Interaciunile reelei activea! limfocitele ( i ele
sinteti!ea! mici cantiti de anticorpi. stfel, sistemul imunitar este concentrat asupra
componentelor proprii i produce anticorpi%antiidiotipici fa de propriul su repertoriu de
receptori. 3oate componentele reelei imunitare5celule, molecule6 sunt "ntr%o stare de comunicare
permanent i "n stare de echilibru reciproc. Consecina interaciunilor reciproce inductoare
idiotip%antiidiotip este starea normal 5echilibrat6, represat, a sistemului imunitar.
Ptrunderea unui antigen e'ogen "n organism, stimulea! cteva clone de limfocite i astfel
sistemul imunitar iese din starea de represie obinuit. 0e sinteti!ea! c7, care au idiotipul
75I76.
Ca rspuns la determinanii idiotipici ai idiotipului 7, limfocitele ( sinteti!ea! anticorpi de fa!a
a II%a 5anticorpi anti%idiotip I76. /fectele declanate de un antigen se propag "n tot sistemul
imunitar, aa cum pe suprafaa unei ape, sub impactul unui oc mecanic se induc unde succesive
tot mai mici, pn se a&unge la starea de echilibru.
3eoria reelei idiotipice introduce un concept nou c al imaginii interne a antigenului, foarte
important din punct de vedere teoretic i practic. In acord cu aceast concepie, anticorpii 5c76
fa de un epitop poart imaginea sa negativ. Idiotopii acestor molecule, asociai situsului de
combinare, induc sinte!a anticorpilor anti%idiotipici 5c<6. cetia poart imaginea negativ a
anticorpilor 7 i vor reproduce imaginea intern a epitopului iniial. nticorpii <, care sunt
imaginea intern a antigenului, pot fi stimulatori ai rspunsului imun fa de antigenul iniial.
.umrul imaginilor interne crete odat cu sinte!a unui nou idiotip, pe msura ce influena
antigenului se propag "n reeaua sistemului imunitar.Fig. E8. Ilustrarea grafic a reelei
idiotipice. nticorpii generai ca rspuns fa de un antigen constituie primul val al rspunsului.
l II%lea val este iniiat de idiotipul anticorpilor din primul val i se numesc anticorpi anti%
idiotipici. /i e'prim idiotipul care generea! al III%lea val al rspunsului anticorpilor 5anticorpi
anti%anti%idiotipici6. 3eoria consider c rspunsul idiotip%anti%idiotip continu indefinit, "ns
circuitul se "ncheie cnd unul din idiotipurile anticorpilor se aseamn cu unul din idiotipurile
sinteti!ate "ntr%un val anterior.
Concepia actual a funcionalitii sistemului imunitar presupune c acesta este format dintr%un
numr mare de clone de limfocite, care poart receptori preformai fa de antigene. In acord cu
reeaua idiotipic, imaginile interne ale diferiilor epitopi ai clonelor de limfocite, sunt pre!ente
"n reea, aa "nct nici un epitop din mediul e'tern nu este cu adevrat strin pentru sistemul
imunitar, deoarece toi epitopii capabili s induc un rspuns imun, sunt repre!entai "n sistemul
imunitar de receptori limfocitari, prin imaginea lor intern.
)nii idiotopi ai reelei sunt chiar imaginea intern a moleculelor antigenice din propriul
organism. In acord cu aceast concepie, maladiile autoimune sunt consecina perturbrii reelei
idiotipice.
-eeaua idiotipic se stimulea! i sinteti!ea! anticorpi anti%idiotipici, numai cnd idiotopii
ating o concentraie limit.
Cerne compar cascada activrii idiotip%antiidiotip a sistemului imunitar, cu o sal a oglin!ilor, "n
care iniial se formea! imaginea negativ a structurii nonself 5anti%nonself6, apoi anti%anti%
nonself, care la rndul lor reflect universul antigenelor e'ogene.
3eoria reelei idiotipice permite "nelegerea sistemului imunitar ca un sistem global de
interaciuni reciproce, "n contradicie cu teoria clasic a clonelor de limfocite care ateapt pasiv
"ntlnirea cu antigenul.
/lementul fundamental al teoriei este c sistemul imunitar formea! o reea funcional de
interaciuni "ntre molecule de anticorpi i receptorii limfocitari, continuu echilibrat "nainte de
ptrunderea antigenului e'ogen.
Interaciunile idiotipice sugerea! o legtur funcional permanent "ntre limfocite, precum i
"ntre limfocite i alte categorii de celule din organism, stimulnd pe unele, represnd pe altele,
printr%un ansamblu de semnale interne.

34$/-.2 I1).I3-L

3olerana este o stare fi!iologic, caracteri!at prin absena rspunsului imun fa de un antigen
i prin pstrarea capacitii de rspuns imun fa de alte antigene.
0istemul imunitar este tolerant, "n primul rnd fa de componentele self, pe care a "nvat s le
recunoasc "n timpul de!voltrii embrionare.
0tarea de toleran este specific pentru un antigen dat i pentru
cele "nrudite din punct de vedere chimic, dar este asociat cu pstrarea reactivitii imunitare fa
de toate antigenele care nu dau reacie "ncruciat cu antigenul tolerat.
3olerana imunitar i reactivitatea imunitar pre!int urmtoarele caracteristici comune#
% sunt specifice fa de un antigen dat
% se manifest dup contactul cu antigenul inductor
% sunt mediate de limfocite.
3olerana se deosebete de starea de imunosupresie, ultima fiind consecina unei incapaciti
congenitale sau dobndite de a rspunde la o varietate de antigene.
Importana fenomenului de toleran fa de componentele proprii organismului a fost
recunoscut de /hrlich i 1orgenroth 57E886, care au formulat conceptul horror autoto'icus", o
consecin esenial a funciei normale a sistemului imunitar, ce semnific faptul c "n mod
normal, organismul "i asigur protecia propriilor sale componente fa de autodistrugerea prin
reactivitatea imunitar.
0tarea de toleran poate fi indus natural sau e'perimental.
*up 7E<8 s%a evideniat c tolerana poate fi indus e'perimental, fa de unele antigene
administrate "n do!e mari# to'ina difteric, poli!aharidul de streptococ 5la oarece6, Y globulina
de cal 5la iepure6. celeai antigene, "n do!e mici sunt stimulatoare ale rspunsului imun.
n 7E?@, 3raub a indus tolerana specific, prin inocularea oarecilor in utero, cu virusul
coriomeningitei limfocitare 5$C1B6.
n 7E9I, 4Fen a evideniat c gemenii di!igoi de bovide 5aparinnd unor alotipuri diferite6 "i
tolerea! reciproc antigenele tisulare, dac "n cursul vieii embrionare, un proces de fu!iune
placentar a permis un schimb reciproc de elemente figurate. Cei doi gemeni resping grefele de
esut de origine parental sau de la organisme cu aceiai ascenden. ceti gemeni au elemente
figurate sanguine proprii, dar i celule sanguine ale gemenului cu un alotip diferit i se numesc
himere hematopoetice.
Conclu!ia a fost c, prin contactul timpuriu, "n cursul vieii embrionare, al limfocitelor cu
antigenele, se creea! o stare de toleran specific fa de nonself i ulterior, antigenele
inductoare ale toleranei vor fi recunoscute ca self i tolerate.
Mimerele hematopoetice pot fi obinute artificial, la organismele adulte, prin iradiere sau prin
imunosupresie sever medicamentoas, urmat de in&ectarea celulelor de mduv osoas strin.
In clinic, pentru tratamentul unor maligniti ale sngelui se reali!ea! eliminarea total a
mduvei hematopoetice prin iradiere i imunosupresie, urmat de transplantul de mduv osoas
uman.
n sens mai larg, himera biologic este un organism dotat "n mod artificial cu componente
celulare, cu esuturi sau organe, care provin de la alt organism.
n 7EI?, (illingham, (rent i 1edaFar au descoperit faptul c maturarea limfocitelor parcurge
un stadiu, "n cursul cruia contactul cu antigenul, perturb acest proces, consecina fiind
pierderea funciei imunitare, adic limfocitele devin tolerante fa de antigenul respectiv.
0tarea de toleran se induce e'perimental, la oarecii nou%nscui, fa de toate tipurile de
antigene. -evelatoare "n acest sens sunt strile de toleran, induse la animalele nou%nscute, fa
de celulele provenite de la organisme genetic diferite. nimalele in&ectate la natere cu celule
alogenice, la vrsta adult vor accepta grefele tisulare de la organismele donoare de celule.

Inducerea strii de toleran, prin contactul timpuriu cu antigenul, "nainte de natere sau imediat
dup aceea, se datorea! faptului c, "n stadiul embrionar i o perioad postnatal de durat
variabil "n funcie de specie, sistemul imunitar este imatur i "n consecin, foarte sensibil la
inducerea strii de toleran imunitar.
0tarea de toleran este specific fa de determinantul antigenic. 3olerana poate fi "ncruciat,
adic se manifest concomitent fa de mai
multe antigene diferite, "nrudite chimic, dac au cel puin un determinant antigenic comun.
$imfocitele ( imature sunt foarte sensibile la inducerea strii de toleran, datorit faptului c
uneori, ele preiau informaia antigenic prin contactul direct cu epitopii specifici ai antigenului,
dar dup maturare devin re!istente la acest proces. 0ensibilitatea limfocitelor 3 fa de inducerea
toleranei varia! "n limite mai restrnse "n cursul ontogeniei lor.
1ecanismele celulare i moleculare ale toleranei sunt ipotetice, dar probabil sunt dependente de
momentul inducerii toleranei, "n cursul ontogeniei lor.
3olerana indus "n cursul vieii fetale este re!ultatul contactului limfocitelor antigen%reactive, cu
antigenul. Capacitatea de rspuns imun la stimulul antigenic specific este pierdut definitiv i
ireversibil 5de e'emplu, tolerana oarecelui fa de $C1B dup inocularea in utero6.
n cursul vieii fetale, tolerana se instalea! dup acelai mecanism al toleranei fa de
componentele self, care este puin cunoscut.
0tarea de toleran a limfocitelor ( mature este mai greu inductibil. 1ecanismul toleranei este
ipotetic.
n cursul vieii adulte, dup stimularea repetat cu un g timo%dependent, tolerana se instalea!
ca re!ultat al epui!rii limfocitelor ( antigen%reactive. 3oate limfocitele ( mature, capabile s
reacione!e specific fa de un antigen, sunt stimulate i se diferenia! "n celule productoare de
c, astfel "nct o stimulare ulterioar cu acelai antigen rmne far rspuns.
3olerana imunitar poate fi mediat de celulele 3s. cest mecanism a fost demonstrat
e'perimental la oarece, dup in&ectarea unei cantiti mari de hematii de berbec. 0tarea de
toleran este transferabil la organisme i!ogenice, prin intermediul limfocitelor splenice 3s.
3olerana poate fi indus de factori blocani din plasm, a cror natur nu este totdeauna
cunoscut, dar uneori s%au identificat a fi anticorpi, care "ndeplinesc funcia de specificitate, dar
nu i funciile biologice efectoare.
)neori, starea de toleran indus de antigenele greu degradabile este aparent, deoarece se
sinteti!ea! anticorpi specifici fa de antigenul in&ectat. 0e formea! comple'e imune cu
antigenul care persist "n organism i de aceea, "n ser nu se detectea! anticorpi liberi prin
metodele obinuite.
Factorii care condiionea! inducerea strii de toleran

Inducerea strii de toleran este dependent de do!a de antigen, de modul de administrare, de
starea fi!ic a antigenului, de calea de administrare, de rata de cataboli!are a antigenului, de
vrst, de factori genetici.
*o!ele inductoare ale rspunsului imun i ale toleranei varia! mult de la un organism la altul,
dar adeseori, do!ele foarte mici i foarte mari induc starea de toleran, iar do!ele medii sunt
inductoare ale rspunsului imun. *e e'emplu, albumina seric bovin, "n do!e mici 57 mgS>g
corp, de ? ori pe sptmn, timp de cteva sptmni6 sau "n do! mare 5788 mgS>g corp6
induce starea de toleran.
dministrarea antigenelor fr ad&uvant favori!ea! instalarea toleranei imunitare.
dministrarea intravenoas i chiar oral favori!ea! inducerea toleranei, iar in&ectarea
subcutan, intradermic sau intramuscular stimulea! rspusul imun.
0tarea fi!ic a antigenului influenea! reactivitatea imunitar. ntigenele proteice "n stare
agregat sunt imunogene, iar forma monomeric 5solubil6 a acelorai antigene este, "n funcie de
do!, imunogen sau tolerogen. *o!ele mari de antigene solubile favori!ea! tolerana, dar "n
asociaie cu ad&uvanii sunt imunogene.
Pentru inducerea i meninerea strii de toleran este necesar persistena antigenului "n
organism. ntigenele care se cataboli!ea! greu induc starea de toleran.
Cea mai cunoscut stare de toleran e'perimental este cea indus de do!ele mari de
poli!aharide 5antigene timo%independente, greu degradabile6. /le produc parali!ia limfocitelor (,
dup legarea "n e'ces de receptorii lor. Corespondentul clinic al acestei situaii e'perimentale
este starea de toleran indus de microorganismele capsulate, care produc infecii pulmonare la
persoanele vrstnice. Pe fondul reactivitii imunitare sc!ute, esutul pulmonar este inundat cu
poli!aharide capsulare i sfritul este letal.
*urata strii de toleran este variabil, "n funcie de mecanismul celular care a mediat instalarea
ei.
3olerana indus "n timpul vieii embrionare, probabil ca re!ultat al anulrii reactivitii clonei de
limfocite specfifice, este ireversibil. 3olerana indus dup maturarea limfocitelor este o stare
reversibil i revenirea la starea imunoreactiv normal este dependent de timpul necesar
regenerrii limfocitelor mature imunoreactive.
*urata toleranei indus prin fenomenul inundaiei" antigenice este dependent de rata
cataboli!rii g.
3olerana ftului

Pentru organismul matern, ftul este o alogref, deoarece &umtate din !estrea sa genetic este de
origine patern.
*in punct de vedere imunologic, organismul matern nu este tolerant fa de antigenele fetale. Ca
dovad, grefa de esut fetal este respins.
Pe toat durata sarcinii, organismul matern "i pstrea! reactivitatea imunitar normal, dar prin
intermediul placentei, ftul dispune de un sistem eficient de protecie.
Placenta, ane' de origine embrionar, este o barier care neutrali!ea! efectorii imunitari ai
organismului matern. 3rofoblastul este "nveliul celular al placentei i al al membranelor
e'traembrionare ce acoper ftul i repre!int esutul fetal de interfa cu sngele matern i cu
esutul endometrului. $a om, stratul trofoblastic e'tern al vilo!itilor corionului placentar este
sinciiotrofoblastul, un strat celular continuu far &onciuni intercelulare. Prin sinciiotrofoblast,
ftul se hrnete, respir i supravieuiete.
Pe faa intern 5spre embrion6, placenta nu e'prim antigenele ma&ore de histompatibilitate, iar
pe faa e'tern predomin antigenele minore. 1oleculele C1M de origine fetal au o densitate
mic. 4rganismul matern recunoate antigenele fetale ale placentei i reacionea! prin
mecanisme imunitare. a se e'plic faptul c "n circulaia matern se detectea! anticorpi
antifetali la circa 7IJ dintre gravide. *iferenele antigenice dintre mam i ft par a fi chiar
benefice pentru de!voltarea ftului. a se e'plic vigoarea hibri!ilor, "n contrast cu dificultile
de propagare a liniilor inbred. +reutatea placentei i a embrionului este mai mare la femelele
alogenice, fa de cele singenice "n raport cu ftul lor.
Pe fondul unei reactiviti imunitare normale a organismului matern fa de stimulii antigenici, la
nivelul placentei, ca !on de interfa feto%matern, se produce o modelare a reactivitii
imunitare, care favori!ea! tolerana fa de antigenele fetale.
3olerana fa de antigenele fetale se reali!ea! prin urmtoarele mecanisme#
% n placent se secret i se concentrea! substane cu aciune imunosupresoare strict locali!at,
care inhib activarea limfocitelor 3c i .HK
% placenta secret factori care neutrali!ea! local c antiplacent i "i transform "n anticorpi
blocani, care la rndul lor au efect protectorK
% n placent s%au detectat limfocite cu efect imunosupresor 53s6, iar numrul lor crete
semnificativ "n a II%a &umtate a sarciniiK
% placenta are o re!isten deosebit. Celulele sale re!ist efectului litic al celulelor 3c i.HK
% placenta are o capacitate proprie de regenerare. /ventualele sale le!iuni provocate de efectorii
I1C i I1M sunt compensate prin proliferarea celulelor re!istente. Placenta supus atacului
efectorilor imunitari este mai groas dect "n mod obinuitK
% placenta are rolul de a minimali!a recunoaterea antigenelor fetale de ctre efectorii imunitari
de origine matern, avnd rolul unui "burete" imunitar. 0inciiotrofoblastul uman, dar i al altor
specii, pre!int receptori pentru regiunea Fc Y, prin intermediul crora Ig+ matern este
transportat selectiv "n circulaia fetal i confer imunitate pasiv tran!itorie postnatal "ntr%un
mediu ostil din punct de vedere antigenic. 3ransferul ma'im are loc "n sptmnile <8%<< de
sarcin. Concomitent pot fi transferai anticorpi materni specifici fa de antigenele fetale 5"n
special anticorpi anti%M$, care s%au sinteti!at "ntr%o sarcin anterioar6 i care ar avea efect
defavorabil asupra de!voltrii fetale, dac ar penetra bariera placentar. /'ist mecanisme care
prote&ea! ftul de Ig+ matern. lo%anticorpii materni specifici anti%M$ fetale sunt legai pe
celulele netrofoblastice 5fibroblaste, endoteliale etc.6 din me!enchimul intravilar al esutului
placentar i nu a&ung "n circulaia fetal. Ig+ matern cu potenial le!ional 5Ig+ anti * sau anti%
plachetari6, care scap efectului neutrali!ant al placentei "ntlnesc inte antigenice foarte e'tinse
5pe eritrocite, pe plachete6K
% sub aspect imunitar, placenta este o !on neutr", datorit nivelului sc!ut al moleculelor
C1MK
*ac toate aceste bariere de aprare sunt depite, se produce avortul imunitar.
0)-0/ */ +1+$4()$I./ 414+/./

1oleculele de anticorpi ale unui ser imun sunt foarte heterogene din punctul de vedere al
specificitii lor de combinare cu epitopii antigenici inductori, deoarece, att antigenele
moleculare, dar "n special cele corpusculare 5virusuri, celule6, pre!int o mare diversitate de
epitopi. Chiar i antigenele moleculare cele mai simple sunt mo!aicuri de epitopi. 0pecificitatea
de combinare a moleculelor de anticorpi corespunde epitopilor fa de care s%au sinteti!at.
*iversitatea uria a specificitii de combinare a anticorpilor 5evaluat la 78@%78E6 generea! o
heterogenitate biochimic de acelai nivel, materiali!at "n variaia secvenei de aminoaci!i, ceea
ce a constituit un obstacol ma&or "n calea studiului lor prin metode analitice, dei anticorpii se
gsesc totdeauna "n snge, cu e'cepia ca!urilor patologice de agamaglobulinemie.
nali!a biochimic a imunoglobulinelor a fost condiionat de e'istena unei surse omogene de
molecule de anticorpi, cu o secven identic a aminoaci!ilor. Condiia identitii secvenei de
aminoaci!i este "ndeplinit de anticorpii care au aceiai specificitate de legare, nu fa de un
antigen, ci fa de un singur epitop.

Proteine de mielom

0ursa natural de molecule de imunoglobulin, omogene, identice din punct de vedere biochimic
5monoclonale6, este mielomul multiplu 5plasmocitomul6, o afeciune tumoral malign, iniiat "n
mduva osoas i re!ultat prin proliferarea unui plasmablast.
Plasmocitomul produce molecule de imunoglobuline identice din punct de vedere biochimic i al
sarcinii electrice, denumite proteine de mielom, deoarece toate celulele tumorii sunt descendente
ale unei singure celule productoare de anticorpi. 1oleculele secretate de o tumor de mielom se
numesc proteine 1 51ielom6 sau paraproteine i pot s repre!inte pn la EIJ din totalul
gamaglobulinelor plasmatice.
3umorile de mielom apar spontan cu o frecven mic la om, cine, cal, obolan, oarece sau se
induc e'perimental la oarecii liniilor inbred .,( i ($(Sc. 3umora este transplantabil "n
serie.
)neori, proteinele 1 au aceiai secven de aminoaci!i ca i imunoglobulinele normale, dar
adeseori, sinte!a catenelor patologice este incomplet# lipsesc diferite secvene de aminoaci!i, de
diferite lungimi.
-areori, proteinele de mielom "i pstrea! chiar proprietatea de a lega specific determinani
antigenici cunoscui# de e'emplu, IJ din proteinele 1 ale unei linii inbred de oarece, leag
determinani antigenici ai suprafeei celulelor bacteriene enterice, ceea ce sugerea! c tumora "i
are originea "n descendenii limfocitelor (, care proliferea! ca rspuns la stimularea specific cu
antigene ale microbiotei enterice.
3umorile de mielom, de cele mai multe ori, secret molecule incomplete sau fragmente de
molecule imunoglobulinice.
n celulele tumorilor de mielom, rata sinte!ei catenelor M i $ este de!echilibrat. *e e'emplu,
mielomul (ence%Cones, sinteti!ea! catenele $ "n mare e'ces. Proteinele (ence%Cones sunt
dimeri de lanuri $ 5> sau \6. )na din cele dou catene $ are rolul catenei M i particip la
formarea situsului de legare. 1olecula patologic are activitate de anticorp fa de unele
componente tisulare sau fa de antigene mici.
1ielomul lanurilor grele sinteti!ea! numai catenele M ale i!otipurilor P]TY sau U, iar mielomul
macroglobulinemiei Aaldenstrom sinteti!ea! molecule de Ig1. 1a&oritatea mieloamelor
produc proteine (ence%Cones.
n laboratorul clinic, diagnosticul de mielom se pune dup detectarea "n ser, prin electrofore!, a
unei cantiti mari de molecule ale unui i!otip de imunoglobulin 5circa I8 mgSml6.
Proteinele de mielom precipit la I8%;8o, la pM 9%;, se redi!olv prin "ncl!ire la @8%E8o i
reprecipit prin rcire.
$a pacienii cu mielom, "n special la cei cu macroglobulinemie Aaldenstrom, vsco!itatea
sngelui crete mult, datorit cantitii e'cesive de proteine produse de mielom. /liminarea
proteinelor patologice se face prin procedeul plasmafere!ei. Plasmafere!a este tehnica de
recoltare a unor volume mari de snge, urmat de reintroducerea "n organism, a celulelor
sanguine suspendate "ntr%un "nlocuitor de plasm.

0urse artificiale de anticorpi monoclonali. 3ehnologia hibridomului
1etoda clasic de obinere a anticorpilor necesari studiilor clinice i de diagnostic, const "n
stimularea repetat, prin in&ectarea antigenului "ntr%un organism cu reactivitate imunitar optim.
Cnd titrul anticorpilor specifici este ma'im, animalul este sngerat i se obine serul imun
5antiserul6, care este folosit "n stare nativ sau este utili!at pentru purificarea anticorpilor. 1etoda
are cteva de!avanta&e#
% cantitatea i calitatea anticorpilor fa de un antigen varia! de la un organism la altul i chiar
"ntre sngerrile succesive ale aceluiai animalK
% serul imun este un amestec foarte heterogen de molecule de anticorpi, chiar i "n ca!ul "n care
imuni!area se face cu un antigen cu grad
"nalt de puritateK
% orict de simplu ca structur molecular, un antigen are mai muli epitopi care stimulea! mai
multe clone de limfocite, ce produc anticorpi cu specificiti i afiniti diferiteK
% antigenele "nalt purificate conin impuriti antigenice care induc sinte!a anticorpilor specifici
"n cantiti disproporionat de mariK
% chiar dup purificare c proces costisitor c antiserurile conin anticorpi cu afiniti diferite i cu
reactivitate "ncruciat.
*in aceste cau!e, toate serurile imune sunt amestecuri de anticorpi policlonali, "n cantiti
variabile de la un organism la altul. 4binerea unor cantiti mari de anticorpi cu specificitate de
legare fa de un epitop unic, prin metoda clasic este imposibil.
3ehnologia modern de obinere a anticorpilor omogeni, denumit hibridoma 5hibrid Q mieloma6
a fost propus de Hghler i 1ilstein 57EDI6, se ba!ea! pe urmtoarele principii metodologice i
teoretice#
76 ntigenul purificat se in&ectea! animalelor de e'perien.
<6 $a momentul adecvat, din splin sau din ganglionii limfatici, se separ limfocitele. Fiecare
limfocit i plasmocitele derivate sinteti!ea! molecule omogene de anticorpi, cu specificitate
unic de combinare pentru un singur epitop, denumii anticorpi monoclonali 51C6.
?6 $imfocitele ( triesc puin "n afara organismului, iar plasmocitele care sinteti!ea! cea mai
mare cantitate de anticorpi, nu supravieuiesc in vitro i de aceea cultivarea sau clonarea lor nu
este posibil.
96 Celulele de mielom sunt nemuritoare, datorit capacitii lor de a se menine un timp nelimitat
"n cultur. Fu!iunea lor cu limfocitele ( in vitro, le confer celor din urm proprietatea de
nemurire", re!ultnd o celul hibrid5hibridom6, care sinteti!ea! i secret anticorpi
monoclonali 51C6. 1C sunt considerai ca varianta in vitro a proteinelor de mielom, pentru
c "n ambele ca!uri, o clon de limfocite proliferea! i secret anticorpi cu o anumit
specificitate
I6 Mibridomul productor de anticorpi motenete caracteristici att de la limfocit c adic secret
anticorpi cu specificitate fa de un antigen, ct i de la celula de mielom, adic este nemuritor.
;6 Celulele hibridoma pot fi clonate individual i fiecare clon produce anticorpi specifici fa de
un singur determinant antigenic. /le pot fi meninute indefinit prin pasa&e in vivo sau prin
cultivare in vitro. Fig.E7. (iotehnologia hibridomului de producere a anticorpilor monoclonali se
ba!ea! pe fu!iunea limfocitului, cu celula tumoral de mielom de oarece. ntigenele
membranare specifice ale celor dou celule, se distribuie "n mo!aic pe suprafaa celulei fu!ionate
heterocarion.
/tapele obinerii hibridomului

1etodologia obinerii unei linii celulare hibride, nemuritoare, productoare de 1C, parcurge
mai multe etape.
7. 4binerea celulelor de mielom. (a!a tehnologiei hibridomului a fost obinerea unei linii
celulare mutante de mielom, care nu secret anticorpi i este deficient pentru hipo'antin%
guano!in%fosfo%ribo!il%transfera! 5M+P-36.
1ielomul 5plasmocitomul6 este re!ultatul divi!iunilor necontrolate ale unui singur plasmablast
sau ale unui precursor al su din linia limfocitar (. Proliferarea necontrolat este "nsoit de
sinte!a unor cantiti mari de molecule omogene de imunoglobulin, cu proprieti biochimice
uniforme. 1oleculele sinteti!ate de tumorile de mielom se deosebesc de imunoglobulinele
normale, prin aceea c nu pre!int specificitate de legare cu antigenul.
3umorile de mielom apar spontan la multe mamifere, iar la om, 7J din tumori sunt mieloame.
3umorile de mielom se induc e'perimental la mai multe linii de oarece 5($(Sc i .,(6, dup
in&ectarea intraperitoneal a uleiurilor minerale, sau dup implantarea materialelor plastice, care
produc o reacie inflamatorie cronic. 3umorile apar dup 7<8%7?8 de !ile i se pot menine prin
pasa&e seriate la oareci din aceiai linie inbred sau prin cultivare in vitro i produc cantiti
suficiente de imunoglobuline pentru anali!a biochimic. .u s%au obinut mieloame care s
sinteti!e!e anticorpi cu specificitate de legare fa de un antigen.
Mibridoamele se obin din linii speciale de mielom, care au dou particulariti mutaionale#
% nu sinteti!ea! propria molecul de imunoglobulin, astfel c celula hibrid va produce
e'clusiv molecule de imunoglobulin caracteristice limfocitului ( normalK
% sunt deficiente pentru sinte!a en!imei M+P-3, necesar sinte!ei aci!ilor nucleici.
% Pentru hibridare sunt disponibile linii celulare de mielom de oarece, de obolan, de om, dar
cea mai folosit este linia P?%R;?%g@, i!olat de la linia ($(Sc, cu urmtoarele caracteristici#
c este M+P-3%K
% este tumorigen pentru oareceK
% are o frecven relativ "nalt 57S78I%78;6 de fu!iune cu limfocitele de oareceK
% nu sinteti!ea! imunoglobulina proprie i nu represea! genele pentru sinte!a imunoglobulinei
"n hibridomK
% are o eficien "nalt de clonare in vitro.
*eoarece sunt deficiente pentru sinte!a en!imei M+P-3, celulele sale nu deto'ific efectul
aminopterinei, care se adaug "n mediul de cretere. minopterina, un antagonist al reducta!ei
acidului folic, blochea! calea sinte!ei *. prin inhibiia sinte!ei purinelor 5, +6 i a
timidinei. In mediul cu aminopterin, celulele cu M+P-3% nu supravieuiesc.
<. Imuni!area. 4binerea unei populaii mari de limfocite (, prin fenomenul e'pansiunii clonale,
anga&ate "n sinte!a anticorpilor specifici fa de un anumit epitop, se reali!ea! prin imuni!are.
ntigenul stimulea! mai multe clone de limfocite. Fiecare clon de limfocite activate,
sinteti!ea! anticorpi specifici fa de unul din epitopii antigenului. Procedura de imuni!are
5cantitatea de antigen, tipul de ad&uvant, calea de administrare6 este selectat empiric.
Cea mai bun surs de limfocite rmne splina de oarece i de obolan, dar "n special oarecele
($(Sc, pentru c mielomul are aceiai origine i prin hibridare se evit incompatibilitatea
C1M. Mibridoamele de obolan, obinute prin fu!iunea limfocitelor splenice cu celule de
mielom, sunt mai stabile i anticorpii pe care "i sinteti!ea! fi'ea! complementul.
Cantitatea de antigen necesar pentru imuni!are depinde de imunogenitatea acestuia. ntigenele
celulare bacteriene sau ale celulei eucariote sunt foarte imunogene. ntigenele solubile
5polipeptide, glucide, hormoni6 sunt slab antigenice. Imunogenitatea lor crete dup cuplarea cu
hemocianin de $imulus 5H$M6 sau cu albumina. Cea mai bun imuni!are se obine prin
in&ectare intravenoas sau intraperitoneal repetat, timp de cteva sptmni sau luni, a
antigenului slab imunogen.
0plina se recoltea! "nainte de atingerea titrului ma'im al anticorpilor serici. (lastele fu!ionea!
mai uor dect celulele "n repaus.
4 alternativ a imuni!rii este stimularea limfocitelor in vitro, prin incubarea "n pre!ena
antigenului.
?. Fu!iunea se reali!ea! "n scopul imortali!rii" celulelor productoare de anticorpi i este
esena biotehnologiei hibridomului. 0copul imortali!rii"este pstrarea capacitii limfocitelor
individuale de a secreta un singur tip de 1C, prin creterea nelimitat "n timp, fr senescen,
in vivo sau in vitro, ca o consecin a transformrii, indus cu celule de mielom.
$imfocitele sau imortali!at pe trei ci#
% prin fu!iune cu celule tumorale de mielom
% prin infecie cu un virus transformant *.
% prin transfecie cu *. transformant din celulele maligne sau cu *. al unui oncodnavirus.
Cea mai utili!at metod de imortali!are" este aceea a fu!iunii cu o celul de mielom. Fu!iunea
limfocitelor viabile din splin, obinute prin de!agregare mecanic, cu celulele de mielom
M+P-3% se reali!ea! prin amestecul lor "n proporie de <%I celule spleniceSo celul de mielom.
Procesul fu!iunii este stimulat pe mai multe ci, dar cel mai adesea se folosete P/+ cu gr. mol.
de 9888 *. mestecul de celule se menine ? minute "n 8,<8%8,I8 ml P/+ 98J, la ?D8, pM D,I%
@,8. Frecvena fu!iunii crete sub aciunea impulsurilor electrice scurte, de mare intensitate.
.umrul i varietatea hibridoamelor obinute este mare, ceea ce impune selecia celor
productoare de anticorpi cu specificitatea dorit.
9. 0elecia celulelor de hibridom. mestecul de fu!iune conine celule splenice i celule de
mielom nefu!ionate, celule splenice fu!ionate "ntre ele, celule de mielom fu!ionate "ntre ele i
celule hibridom, re!ultate prin fu!iunea splenocitelor cu celule de mielom.
0elecia are ca scop, separarea celulelor de hibridom i eliminarea din amestec, a celorlalte tipuri
celulare, nefu!ionate sau fu!ionate neutili!abile. In acest scop, amestecul de celule se cultiv pe
mediul selectiv M3 5hipo'antin%aminopterin%timidin6, "n care splenocitele nefu!ionate i
fu!ionaii splenocit ' splenocit mor "n 7%< sptmni, copleite fiind numeric de celulele de
hibridom, care se divid la fiecare 7D%<9 de ore.
1ediul selectiv M3 permite supravieuirea numai a fu!ionailor mielom ' splenocit i este
inhibitor pentru celulele de mielom, ca i pentru fu!ionaii mielom ' mielom. ciunea sa
selectiv se ba!ea! pe urmtoarele condiii e'perimentale#
a6 minopterina din mediul M3 blochea! sinte!a purinelor 5, +6 pe calea ino!in%
monofosfatului i astfel blochea! sinte!a aci!ilor nucleici. In acest mediu, celulele M+P-3%
devin dependente de surse e'terne de purine
5, +6 i de timidin. Mipo'antina din mediul M3 poate fi convertit la ino!in%monofosfat, de
ctre en!ima M+P-3 i se formea! adeno!in%monofosfat i guano!in%monofosfat. 3imidina
poate fi fosforilat la timidin%monofosfat i timidin%trifosfat, de ctre en!ima 3H. mbele
en!ime 5M+P-3 i 3H6 se gsesc "n splenocitele normale.
b6 Celulele de mielom sunt M+P-3% i pe mediul selectiv M3 nu supravieuiesc nici celulele ca
atare, nici fu!ionaii mielom%mielom. Pe acest mediu supravieuiesc i se divid indefinit, celulele
de hibridom, deoarece sunt M+P-3Q 5codificat de genomul splenocitelor6 i sunt nemuritoare",
calitate conferit de celulele de mielom.
I. Clonarea. Clona este o populaie de celule identice, genetic stabile, derivate din divi!iunea
unei singure celule. Clonarea se face prin diseminarea suspensiei celulare diluate, pe medii
nutritive agari!ate. Fiecare celul de hibridom, prin divi!iuni succesive, produce o colonie, adic
o clon celular. 4peraia de clonare se repet pentru a garanta o descenden omogen. *intre
sutele de hibridoame clonate, este necesar selectarea celor cu capacitate de sinte! a anticorpilor
specifici fa de antigenul cu care s%a fcut imuni!area. Fig.E<. Ilustrarea schematic a etapelor
producerii anticorpilor monoclonali 51C6. nimalele, de obicei oareci, sunt imuni!ate cu un
antigen 5de e'emplu, un microorganism care conine 9 antigene de suprafa % a, b, c, d6. Fiecare
antigen conine un numr de epitopi, de e'emplu molecula b conine epitopii b, bd, b". 0erul
animalelor imuni!ate este policlonal i conine anticorpi , (, (d, (", C, *. Prima treapt "n
producerea 1C este obinerea suspensiilor de celule ( i celule de mielom. In etapa urmtoare,
cele dou populaii de celule 5m i s6 sunt puse "n amestec, "n pre!ena P/+, ca agent de fu!iune.
0uspensia se reparti!ea! "n godeurile unei plci pentru cultivarea celulelor, la o diluie adecvat
astfel "nct, fiecare godeu s nu conin mai mult dect o celul hibrid. Celulele se cultiv "n
mediu M3 pentru a inhiba creterea celulelor de mieloma nefu!ionate. Celulele splenice
nefu!ionate nu se divid i mor dup cteva !ile. In procesul de selecie mor i fu!ionaii s % s i m
% m. 0upravieuiesc i proliferea! fu!ionaii am, bm, bdm, dm i 'm. Clonarea se repet.
Mibridoamele se cultiv i se determin specificitatea anticorpilor sinteti!ai. Cele care
sinteti!ea! anticorpi cu specificitatea necesar se propag "n recipiente mai mari "n care se obin
7%78 UlSml. Celulele pot fi in&ectate "n cavitatea peritoneal de oarece, unde se multiplic sub
forma ascitei i produc 7 mgSml anticorpi specifici.
Mibridoamele productoare de anticorpi cu specificitatea dorit, se cultiv in vitro, "n culturi cu
perfu!ie continu cu mediu proaspt sau "n bioreactoare cu capacitate mare.
Cea mai simpl tehnic este a cultivrii in vivo i const "n inocularea intraperitoneal a circa < '
78; celule hibridoma, la organisme ale aceleai linii genetice 5pentru evitarea fenomenului de
incompatibilitate C1M6. Mibridomul se de!volt intraabdominal i lichidul de ascit care o
"nsoete, conine anticorpi "n proporie de I8J din totalul proteinelor sale.
-andamentul producerii 1C in vivo este de 788%7888 de ori mai mare dect in vitro. nticorpii
din lichidul ascitic se purific prin fracionare cu sulfat de amoniu sau prin metoda
cromatografiei cu schimb de ioni.

vanta&ele biotehnologiei hibridomului

Producerea 1C prin tehnologia hibridomului are un avanta& net fa de metoda convenional a
obinerii serului imun, deoarece se pot obine anticorpi specifici produi de cte un hibridom,
pentru fiecare epitop al unui antigen natural. Clonarea individual a fiecrui hibridom, creea!
condiii ca fiecare clon celular s secrete anticorpi cu specificitate unic fa de un singur
epitop al unui antigen.
Celulele de hibridom proliferea! rapid, ceea ce scurtea! timpul necesar obinerii 1C.
Mibridoamele produc cantiti foarte mari de anticorpi, ce depesc de cteva ori concentraia
anticorpilor din serul animalelor imuni!ate.
Clonele de hibridom se menin indefinit prin cultivare in vitro sau in vivo.
Mibridomul ofer posibilitatea obinerii 1C marcai, prin adugarea precursorilor marcai
radioactiv 5marcare intern6. nticorpii marcai in situ 5"n timpul sinte!ei6 ofer un avanta& net "n
raport cu anticorpii marcai dup purificare 5marcare e'tern6. 1arcarea e'tern cu I7<I implic
purificarea imunoglobulinelor din antiserul convenional, dar presupune modificarea chimic i
denaturarea parial, cu pierderea proporional a specificitii de legare.
Pentru marcarea intern se folosesc elemente radioactive cu perioada de "n&umtire mai lung
dect a I7<I # C79, 0?I, M?. 1arca&ul radioactiv intern este net superior celui cu pero'ida! i
feritin, utili!at "n tehnicile convenionale.
3ehnologia hibridomului este un model e'perimental care poate fi e'tins i la alte categorii de
celule care sinteti!ea! substane utile 5interferon, insulin6. 4binerea unor hibri!i dintre celula
de mielom de oarece i un limfocit normal, de la aceiai specie, "n scopul producerii 1C, a
introdus un concept nou "n biologia molecular % conceptul imortali!rii funciilor specifice
difereniate.
plicaii practice ale 1C

1C repre!int un reactiv imunochimic bine definit i de aceea, re!ultatele obinute prin
utili!area lor sunt reproductibile.
1C se folosesc ca reactivi de mare specificitate "n cercetare, "n diagnosticul clinic, "n
farmacologie pentru profila'ia i terapia unor infecii la om i animale, "n tehnicile de biochimie
analitic pentru purificarea unor molecule.
n domeniul cercetrii imunocitochimiceX, 1C sunt reactivi cu "nalt specificitate, utili!ai
pentru identificarea unor proteine care se gsesc "n cantiti foarte mici. *e e'emplu, 1C
marcai cu fluorescein permit evidenierea moleculelor membranare, inaccesibile investigaiei
cu metodele clasice. 1C au fost mar>eri eficieni pentru identificarea diferitelor subpopulaii
de limfocite 3 i (, a antigenelor membranare ale celulelor seriei mieloide i monocitare.
0istemul C* 5cluster differentiation6 este definit "n "ntregime pe ba!a utili!rii 1C i cuprinde
acum peste <88 de mar>eri de suprafa. 1C cu specificitate C* se folosesc pentru a detecta
apariia sau absena populaiilor celulare "n timpul stimulrii antigenice. Fig. E? 0tructura
fluoresceinei.
*atorit specificitii lor de legare, 1C se folosesc pentru a evidenia diferenele antigenice
minore "ntre diferite variante moleculare. stfel sau identificat variaiile compo!iiei "n
aminoaci!i ale spiculelor glicoproteice, consecutive driftului antigenic la virusul influen!a .
1C se folosesc pentru identificarea moleculelor neurotransmitoare, a receptorilor sinaptici i
a en!imelor de biosinte!. 0%au obinut 1C fa de receptorul de acetilcolin, dar dificultile
sunt mari pentru c neurotransmitorii sunt antigene slabe.
n diagnosticul serologic, serurile imune obinute prin metoda clasic au avut adeseori
inconvenientul ma&or al lipsei reproductibilitii re!ultatelor. 1C se folosesc ca reactivi de
mare specificitate pentru diagnosticul rabiei pe seciunile de esut nervos al animalelor infectate,
nticorpul este marcat cu o molecul generatoare de semnal 5de e'emplu, un fluorocrom, o
en!im productoare de culoare prin aciunea sa asupra substratului specific, ori o particul
metalic6. 0ensibilitatea metodei, adic puterea semnalului poate fi mrit prin creterea
raportului dintre molecula indicator 5anticorpul marcat6 i antigen. Imunocitochimia necesit
producerea anticorpilor specifici i tratamentul adecvat al esuturilor, adic fi'area i
histoprepararea pentru a favori!a interaciunea optim "ntre reactiv i molecula int a hepatitelor
virale (, C, *, a infeciei cu MIB 5prin determinarea pre!enei antigenelor "n ser6 i a unor
infecii bacteriene. Pentru diagnostic se folosesc anticorpi marcai cu fluorescein sau metodele
/$I0 sau -I.
1C se folosesc pentru diagnosticul neopla!iilor, pe ba!a evidenierii antigenelor specific%
tumorale. n acest scop se utili!ea! 1C marcai cu i!otopi radioactivi, cu specificitate fa de
C/, FP etc.
1C se folosesc pentru detectarea hormonilor polipeptidici# 30M, F0M, MC+. Mormonii sunt
molecule cu un numr mic de epitopi. 0ubunitile P ale diferiilor hormoni sunt foarte
asemntoare, dar difer "n special prin catenele O. /'ist 1C specifici pentru ambele
subuniti i 1C care recunosc epitopii conformaionali ai moleculei native.
1C se folosesc "n farmacologie. In scop profilactic se fac imuni!ri pasive fa de infeciile
bacteriene care nu beneficia! de preparate vaccinale i sunt re!istente la antibiotice#
Pseudomonas, Clostridium.
n scop terapeutic, 1C se folosesc pentru tratamentul rabiei, pentru neutrali!area endoto'inelor
5$P06 produse de infeciile cu bacterii +ram negative, consecutive arsurilor. 0epticemiile sunt
cau!ate de o larg varietate de bacterii +ram negative, toate avnd "n comun lipidul "n
structura chimic a $P0. Pentru tratamentul ma&oritii infeciilor bacteriene se utili!ea!
antibiotice, la un pre de cost inferior "n raport cu 1C.
1C se folosesc "n controlul fertilitii# 1C anti%MC+ i anti%!ona pelucida sunt folosii
pentru imuni!area pasiv a femeilor fertile.
0perana utili!rii 1C "n tratamentul tumorilor s%a nruit. )na din cau!e este c ma&oritatea
tumorilor umane "i au originea "n celulele epiteliale ale colonului, snului, plmnului i
prostatei, iar oncogenele activate codific proteine intracelulare, inaccesibile terapiei cu 1C.
Frecvena acestor tumori nu crete la persoanele imunosupresate, ceea ce este un argument "n
favoarea codificrii antigenelor intracelulare, inaccesibile sistemului imunitar. Chimioterapia
ofer mult mai multe anse de succes, la un pre de cost inferior.
n sistemul hematopoietic i imunitar, 1C se folosesc pentru a distruge toate populaiile
celulare, cu e'cepia celulelor stem, cu scopul eliminrii celulelor maligni!ate i a precursorilor
ei care poart oncogena activat.
1C se folosesc pentru neutrali!area nivelelor to'ice ale unor medicamente 5digo'ina6.
1C se folosesc ca ageni imunosupresori. -eceptorilor de gref li se administrea! 1C
specifici fa de comple'ul antigenic membranar C*?, "n ca!urile "n care imunosupresia chimic
5cu ciclosporin6 nu reuete.
n maladiile autoimune, 1C se administrea! pentru a reali!a o imunosupresie parial, care s
permit aprarea fa de infeciile cu ageni oportuniti.
1C se folosesc pentru producerea imunoto'inelor 5con&ugate 1C%medicamente6.
1edicamentele utili!ate sunt ageni citoto'ici, care, prin intermediul situsului de legare a 1C,
sunt destinate s se lege specific de celulele int5de e'emplu, celulele maligne6. In acest scop
sunt necesari 1C cu o afinitate "nalt a specificitii de legare fa de antigene specific
tumorale. 1C se cuplea! cu to'ine 5difteric, ricin, abrin6, cu medicamente citostatice sau
cu radionucli!i.
1C se folosesc "n tehnicile de biochimie analitic, "n scopul purificrii proteinelor, sub forma
coloanelor de afinitate imunoabsorbante. 1C sunt imobili!ai pe suporturi "n coloane solide
5imunosorbeni6, prin care este trecut amestecul de proteine. In coloan sunt reinute specific,
moleculele care se leag cu 1C. stfel se purific proteine care se gsesc "n amestec, "n
concentraii foarte mici 5IF.6.
XImunocitochimia este o tehnic de laborator care permite identificarea vi!ual a moleculelor
int "n esuturi i celule, prin interaciunea specific a anticorpilor marcai, cu antigenul.
1/C.I01/ */ PL--/ .3II.F/C2I40L

0istemul imunitar a evoluat i s%a comple'at structural i funcional, "n condiiile presiunii
selective permanente pe care o e'ercit agenii infecioi, ce tind s invade!e, s coloni!e!e i s
se multiplice "n esuturi. 0tructura sistemului imunitar este o reflectare direct a interaciunilor
sale cu diversitatea agenilor infecioi care%l stimulea!. Cele dou fore opo!ante s%au modelat
reciproc, "ntr%un conflict constant. +a!dele care nu neutrali!ea! agentul infecios sunt sortite
morii, iar cele care supravieuiesc sunt mai bine adaptate s re!iste infeciilor ulterioare.
Problema heterogenitii antigenice a virusurilor i bacteriilor patogene este important nu numai
din punct de vedere teoretic, ci este esenial pentru aspectul practic al vaccinrii, deoarece
e'ist riscul stimulrii rspunsului imun fr eficien protectoare. Consecina stimulrii unui
rspuns imun ineficient poate fi agravarea maladiei infecioase sau chiar activarea mecanismelor
patogenitii autoimune.
/valuarea imunogenitii moleculelor structurilor suprafeei virusurilor i bacteriilor este dificil,
deoarece o molecul "n soluie poate avea o alt configuraie a epitopilor dect "n ansamblul
structural nativ. *iferena deriv din raporturile sale spaiale cu moleculele vecine, pe suprafaa
agentului infecios. *in aceast cau!, rspunsul imun al organismului, la stimularea cu un agent
patogen, rmne un domeniu de studiu practic nelimitat. 4 alt complicaie este consecina
faptului c specificitatea antigenic a unor molecule este, uneori, variabil de la o tulpin la alta,
att la virusuri ct i la bacterii. -spunsul imun trebuie s contracare!e nu numai diversitatea
antigenelor la care este e'pus, ci trebuie s gseasc soluia de rspuns, pentru variaia
biochimic a unei structuri, la diferite tulpini de microorganisme.
-L0P).0)$ I1). 0P/CIFIC .3II.F/C2I40
-spunsul imun antibacterian i antiviral are att o component humoral ct i una celular.
Prevalena unuia sau altuia dintre cele dou compartimente este diferit "n funcie de natura
agentului infecios. *e cele mai multe ori, predomin rspunsul imun mediat humoral, iar "n
ca!uri mai rare 5de e'emplu, infecia cu 1. tuberculosis sau cu 1. leprae6 este preponderent
rspunsul imun mediat celular.
-spunsul imun fa de diferite antigene ale agenilor patogeni are grade variate de protecie
antiinfecioas, "n funcie de natura agentului, de gradul su de virulen i de natura rspunsului
imun pe care%l iniia!. )neori, rspunsul imun antiinfecios este puin benefic pentru ga!d sau
este chiar detrimental, din diferite cau!e#
% rspunsul imun este orientat fa de componente moleculare neeseniale ale agentului infecios.
0timularea antigenic activea! un rspuns imun ineficient. nticorpii nu au efect neutrali!ant al
infecio!itii, pentru c structurile de care se leag specific nu constituie situsuri critice ale
agentului patogen 5de e'emplu, anticorpii antiflagelari, care in vitro determin aglutinarea, in
vivo au o eficien mai sc!ut, limitat la imobili!area celulelor bacteriene6K
% rspunsul imun poate produce le!iuni mai puternice i mai e'tinse dect "nsui agentul
infecios. Infecia propriu%!is produce le!iuni minime, dar activarea imunitii mediate celular
amplific le!iunile tisulare i grbete evoluia procesului infecios 5de e'emplu, le!iunile
consecutive infeciei cu virusul corio%meningitei limfocitare la oarece i li!a hepatocitelor
infectate cu virusul hepatiei ( umane6.
Componentele structurale antigenice ale unui agent infecios, care stimulea! un rspuns imun
protector se numesc situsuri critice sau structuri imunodominante.
)n rspuns imun eficient 5protector6 trebuie s aib ca re!ultat final, le!area structurii peretelui
bacterian, fungic sau a "nveliului viral, prin aciunea combinat a anticorpilor i a proteinelor
complementului.
0tructura antigenic a celulei bacteriene
1ulte molecule bacteriene modulea! activitatea sistemului imunitar, avnd ori un efect
stimulator 5ad&uvant6, ori diminu reactivitatea imunitar. /le modific rspunsul celulelor
imunitare competente, prin mecanisme de semnali!are. *e aceea se numesc molecule
imunomodulatoare. /fectele lor reali!ea! un echilibru comple' "ntre mecanismele de
recunoatere i neutrali!are a antigenelor i virulena bacterian. Imunomodulatorii pot avea
efecte asupra limfocitelor 3, ( i asupra macrofagelor, similare cu cele produse de citochine.
Imunomodulatorii cu activitate mitogenic, induc activarea policlonal a limfocitelor 3 i (, care
se deosebete de activarea specific. -e!ultatul este sinte!a anticorpilor cu specificiti multiple,
dintre care, o fracie sunt specifici fa de agentul infecios. *ei fr specificitate, sinte!a rapid
a anticorpilor poate fi suficient pentru stoparea infeciei.
1oleculele imunomodulatoare modific nu numai reactivitatea imunitar, ci i mobilitatea
celulelor, "n special a fagocitelor 5de e'emplu, pot inhiba migrarea macrofagelor din focarul
inflamator6. *ac moleculele imunomodulatoare persist "n esuturi, stimulea! cronic sistemul
imunitar, cu efecte patologice autoimune, cea mai cunoscut fiind artrita de ad&uvant.
1ulte molecule imunomodulatoare de origine bacterian au efecte mai generale, care se e'tind
asupra altor sisteme# ele produc febr, influenea! sistemul de coagulare sanguin, concentraia
ionilor, a Fe etc.
1oleculele bacteriene cu rol imunomodulator sunt locali!ate pe suprafaa celulei. /le sunt
polimeri ai "nveliului, dar i molecule e'cretate, cu efect to'ic. Pe de alt parte, eficiena
rspunsului imun antibacterian, depinde de raportul dintre reactivitatea sistemului imunitar i
mecanismele de autoprotecie ale bacteriei, menite s devie!e rspunsul imun.
*in punct de vedere antigenic, bacteriile interacionea! cu ga!da prin modaliti diverse. $a o
e'tremitate sunt cele lipsite de atributul inva!ivitii, care produc cantiti mici de to'ine, iar la
cealalt, sunt bacteriile care cresc cu o rat "nalt "n esuturi sau "n snge i produc septicemii.
)nele bacterii pre!int determinani antigenici asemntori ca structur chimic, moleculelor self
ale organismului ga!d. -spunsul imun specific va fi absent ori nesemnificativ, sau efectorii
imunitari dau reacii "ncruciate cu moleculele self. lteori, suprafaa bacterian posed
determinani antigenici de natur proteic sau poli!aharidic, inductori ai rspunsului imun.
Cele mai semnificative structuri bacteriene din punct de vedere antigenic sunt cele parietale#
peptidoglicanul din peretele +ram po!itiv i +ram negativ, peptidoglicolipidele din peretele
comple' al micobacteriilor i structurile parietale ale spirochetelor. 3oate tipurile structurale de
perete conin murein 5peptidoglican6, dar se deosebesc prin alte numeroase componente chimice
cu semnificaie antigenic.
)nitatea minim a peptidoglicanului care pstrea! activitatea imunostimulatoare este .%acetil%
muramil%$%alanina%*%i!oglutamina 5muramil dipeptid% 1*P6. tt componenta glucidic ct i
aminoaci!ii 1*P au funcie imunomodulatoare.
II%a clas de polimeri imunomodulatori sunt aci!ii teichoici i lipoteichoici ai bacteriilor +ram
po!itive.
Proteinele de suprafa asociate peretelui celular au, uneori, semnificaie antigenic. Cea mai
cunoscut este proteina 1 de la 0tr. p=ogenes 5grup 6, care confer specificitate de tip. 0%au
identificat peste @8 de variante antigenice, cu rol de factor de virulen.
Componentele antigenice eseniale ale membranei e'terne a bacteriilor +ram negative sunt
lipopoli!aharidele 5$P06, a cror specificitate este conferit de poli!aharidul 4, o structur
imunodominant care cuprinde pn la 98 de uniti glucidice. .umeroasele variaii structurale
ale catenei glucidice determin e'istena unui numr corespun!tor de variante antigenice
bacteriene. $P0 este componentul principal al bacteriilor +ram negative, activator al rspunsului
imun "nscut, prin componentul su lipidic. 3ermenii $P0" i endoto'in" sunt frecvent utili!ai
cu acelai sens. $P0 trebuie s desemne!e moleculele purificate, iar termenul de endoto'in"
semnific $P0 i proteinele asociate din membrana e'tern, eliberate din suprafaa celulei.
$P0 sunt molecule amfifile, ceea ce condiionea! interaciunea lor cu celulele organismului. /le
au o regiune hidrofob, capabil s stabileasc legturi cu lipidele membranare i o parte
hidrofil, care poate rmne "n fa!a apoas. 4 prim modalitate de interaciune este cea direct,
dintre molecula amfifil i suprafaa celulei. 1olecula $P0 poate fi inserat "n membrana celulei,
prin &umtatea hidrofob sau se leag de receptorii membranari prin &umtatea hidrofil.
II%a modalitate de interaciune a moleculei $P0 cu celulele este indirect, mediat de proteina
care leag 5binding6 $P0 5$(P6. 1olecula de $P0 este recunoscut i legat de o glicoprotein
plasmatic de ;8 >*, din categoria proteinelor de fa! acut. /ste sinteti!at de hepatocite i are
un situs de legare pentru lipidul .
Poli!aharidele capsulare ale unor bacterii patogene +ram po!itive i negative, libere "n
supernatant sau legate de perete, sunt foarte imunogene dac conin lipide sau proteine terminale.
Bariaia lor biochimic deriv nu numai din schimbarea ordinii unitilor glucidice componente,
ci, "n primul rnd, din posibilitatea legrii mono!aharidelor de oricare din cei ; atomi ai he'o!ei
adiacente. *iferenele de secven a mono!aharidelor generea! determinani antigenici care nu
reacionea! "ncruciat cu anticorpii specifici fa de un alt determinant cu aceiai compo!iie.
3o'inele de natur proteic sunt imunogene i stimulea! rspunsul imun cu efect protector.
Peretele celular al micobacteriilor este foarte re!istent la aciunea factorilor litici. In alctuirea sa
intr glicolipide, formate din resturi de acid micolic, legai covalent de resturile de arabino%
galactan 5lipoarabinogalactan6 i arabinomanan 5lipoarabinomanan6. Comple'ul glicolipidic se
leag de peptidoglican, prin puni fosfat.
1embrana e'tern a spirochetelor este bogat "n lipide i lipopeptide, stimulatoare ale
rspunsului imun i ale reaciilor de hipersensibilitate.
(acteriile to'igene, lipsite de inva!ivitate 5C. diphteriae, C. tetani, clostridiile enterice6
stimulea! rspunsul imun humoral antito'ic.
(acteriile inva!ive determin infecii regionale sau generali!ate 5sistemice6. 1a&oritatea se
multiplic "n spaiile e'tracelulare, unele au locali!are facultativ intracelular, iar altele sunt
obligat intracelulare.
(acterii cu locali!are e'tracelular (acterii facultativ intracelulare, (acterii obligat intracelulare
0treptococcus sp 1=cobacterium tuberculosis -ic>ettsia
0taph=lococcus sp 1. leprae Chlam=dia
.eisseria sp (rucella sp.
/scherichia coli $isteria monoc=togenes
Hlebsiella sp. Gersinia sp.
Proteus sp. 0almonella t=phi
Pseudomonas sp. 0. parat=phi
(acteroides fragilis 3reponema pallidum
Maemophilus influen!ae
ctinom=ces sp.

(acteriile cu locali!are e'tracelular induc un rspuns imun mediat humoral. ctivarea
limfocitelor ( este re!ultatul cooperrilor celulare macrofag%limfocit (%limfocit 3h. In focarul de
inflamaie, bacteriile cu locali!are e'tracelular determin formarea abcesului, "n care predomin
polimorfonuclearele
(acteriile cu locali!are intracelular induc, preponderent, un rspuns imun mediat celular.
Persistena lor "n celulele fagocitare are ca re!ultat final, formarea granulomului. Cele mai tipice
pentru natura lor imunitar sunt granuloamele care se formea! "n infeciile cu 1. tuberculosis i
cu 1. leprae.

1ecanisme prin care microorganismele evit aprarea ga!dei

Infecio!itatea microorganismelor patogene este dependent de capacitatea lor de a coloni!a
esuturile ga!dei i de a contracara mecanismele de aprare ale ga!dei. Capacitatea de variaie
rapid a moleculelor de suprafa este o trstur evolutiv comun "n tot spectrul patogenilor. 0e
cunosc e'emple de bacterii patogene care au elaborat mecanisme ce permit variaia antigenic
rapid i eficient. 1oleculele de suprafa pre!int regiuni bine conservate, ancorate "n
membran, dar nu sunt niciodat e'puse contactului cu sistemul imunitar al ga!dei. -ata "nalt
de mutaie produce un numr mare de variante antigenice. stfel, "n patogene!a gonoreii i
meningitei, cau!ate de .eisseria sp, rolul fimbriilor este esenial pentru ataarea de celulele
epiteliale. 1oleculele de fimbrilin evidenia! secvene constante, semivariabile i
hipervariabile. -egiunile hipervariabile determin antigenitatea acestor structuri i tropismul fa
de celulele epiteliale ale tractului urogenital uman. .. meningitidis este capsulat i numai
fimbriile proemin dincolo de limitele stratului poli!aharidic. *e aceea, pierderea fimbriilor
inhib proprietatea de aderen.
Poli!aharidul capsular este repelent pentru fagocite, deoarece celulele fagocitare nu au receptori
pentru poli!aharidele capsulare. )neori, acestea sunt asemntoare oligo!aharidelor din
moleculele glicoproteice proprii organismului, ceea ce e'plic slaba lor imunogenitate. 3ulpinile
variante, necapsulate sunt mai puin virulente, dar au avanta&ul c nu sunt recunoscute de
anticorpii specifici fa de antigenele capsulare. bsena capsulei, la Maemophilus influen!ae,
confer celulei o capacitate sporit de a se ataa i de a invada celulele epiteliale ale ga!dei.
$a 0tr. p=ogenes s%au identificat peste @8 de serotipuri diferite, ce re!ult din mutaiile
punctiforme ale genei ce codific proteina 1, component a peretelui celular.
$P0 prote&ea! fi!ic celula bacterian de aciunea complementului i a fagocitelor, constituind un
strat protector, iar diversitatea glucidelor din oligo!aharidul terminal, confer o variaie
antigenic e'trem de larg. $a. 0. t=phimurium s%au identificat peste <888 de variante antigenice,
cu tot attea specificiti serologice.
$a spirocheta (orrelia hermsii 5agentul febrei recurente, caracteri!at prin cri!e febrile, separate
de intervale asimptomatice6, episoadele febrile semnific apariia i multiplicarea unei noi
variante antigenice. ntigenul variant este o protein abundent a membranei e'terne 5B1P :
variable
ma&or protein6.
)nul dintre cele mai bine studiate e'emple de variaie antigenic i rolul ei "n infecie, este al
tripanosomelor africane care produc boala somnului.
3. brucei produce o para!itemie, care crete i descrete, deoarece generea! subpopulaii care
sunt variante antigenice ale unei glicoproteine specifice 5B0+ c variant%specific gl=coprotein6 a
suprafeei celulei. )ndele de para!itemie constituie trstura principal a infeciei cronice, care
persist pn cnd individul tratat se vindec, ori netratat, moare. In stadiile terminale, agentul
patogen invadea! alte esuturi i capacitatea de aprare este depit.
n cursul infeciei, numrul mare de para!ii, d natere la o subpopulaie care poart o B0+
modificat biochimic i antigenic, ce scap controlului imediat al rspunsului imun. )lterior,
aceast variant nou este recunoscut de sistemul imunitar, dar generarea rapid a noilor B0+
"mpiedic eliminarea infeciei. Capacitatea para!itului de a se comuta la diferite B0+ duce la
epui!area forelor de aprare ale ga!dei "n fa!ele terminale ale bolii.
Infecia cu Plasmodium falciparum este persistent, recurent i se caracteri!ea! printr%un
tablou foarte variabil al manifestrilor clinice. Imunitatea specific se de!volt lent i numai
dup infecii ample i repetate, se consolidea! un rspuns imun protector fa de infecia sever,
dar este o imunitate incomplet i incapabil s sterili!e!e organismul. In ariile geografice cu o
rat "nalt de transmitere a para!itului, apar complicaii severe, cu mortalitate crescut, la copiii
sub I ani. Copiii care depesc I ani, au imunitate adecvat pentru a controla infecia. 0tarea de
protecie persist tot restul vieii, "n condiiile inoculrii continue a sporo!oiilor de la narii
infectai. -spunsul imun fa de antigenele para!itului este mediat de anticorpi 5Ig+6. $a
pacienii cu 0I* 5care e'acerbea! dramatic evoluia tuberculo!ei sau infeciile oportuniste6,
malaria nu are o evoluie mai sever, ceea se "nseamn c sinte!a Ig+ este independent de
celulele 3. /ritrocitele infectate sunt ingerate de macrofage, independent de IF..
*iversitatea antigenic a tulpinilor de Plasmodium este argumentat de miniepidemiile de
malarie sever, care apar "n !onele endemice mari. 3ulpinile mai virulente au proprieti
antigenice i de citoaderen modificate. *iferenele proprietilor de aderen produc
manifestri severe, inclusiv malarie cerebral, iar modificrile de antigenitate permit para!itului
s persiste i s produc infecii repetate.
1oleculele de suprafa ale eritrocitelor infectate cu P. falciparum pre!int variaie antigenic,
ceea ce condiionea! citoaderena. derena eritrocitelor infectate, de esutul cerebral, renal sau
hepatic, este cau!a malariei severe. +enerarea continu a diferitelor populaii variante antigenice
de para!ii, cu diferite specificiti de aderen, este cau!a infeciilor persistente caracteri!ate
prin unde de para!itemie i manifestri clinice specifice malariei.
*iversitatea fenotipic corespun!toare variaiei antigenice este o strategie foarte eficient
pentru adaptarea la presiunea selectiv pe care o e'ercit efectorii rspunsului imun i la
diversitatea de particulariti structurale i funcionale ale esuturilor ga!dei. 1ecanismele de
variaie sunt deosebit de importante pentru succesul diseminrii unei infecii "n populaia ga!d.
-L0P).0)$ I1). . I.F/C2II$/ BI-$/

Infeciile virale constituie, "nc, o cau! ma&or a morbiditii i mortalitii, dei vaccinarea a
redus incidena infeciilor severe 5polio, oreion, ru&eol, rubeol6 i a eradicat variola.
Cunoaterea mecanismelor rspunsului imun antiviral este important pentru evaluarea
problemelor clinice de fond 5de e'emplu, dinamica rspunsului imun6 i pentru cutarea unor noi
metode de obinere a vaccinurilor.
Interaciunea virusurilor cu organismele, este modulat de sistemele de aprare "nscute i
dobndite. Pentru a se perpetua "ntr%o populaie, virusul trebuie s fie virulent, dar suficient de
fle'ibil "n modularea virulenei, pentru a se pstra "n populaia sensibil. In perspectiv
evolutiv, interaciunea virusului cu organismul sensibil trebuie s confere superioritate
virusului. *ac este prea virulent i nu poate fi controlat de imunitatea ga!dei, re!ultatul poate fi
moartea i "n final dispariia ga!dei. *ac este lipsit de virulen, virusul va fi eliminat prea rapid
de sistemul imunitar al ga!dei i poate s dispar prin incapacitatea de a se perpetua.
deseori, virulena viral este diminuat prin mutaie i "n acelai timp se selectea! ga!de mai
bine adaptate imunitar, re!ultnd un echilibru fluctuant, "n care coe'ist att ga!da ct i virusul.
Proteinele virale, componente ale capsidei i peplosului, sunt imunogene i induc un rspuns
imun intens "n organismul infectat. -spunsul imun antiviral este orientat att fa de antigenele
e'primate pe suprafaa virionilor, ct i fa de antigenele pre!entate pe suprafaa celulei
infectate.
ntigenele e'puse pe suprafaa celulei infectate, difer "n funcie de natura virusului 5nud sau
acoperit6 i de mecanismul maturrii virionilor. Celulele infectate cu virusuri nude 5adeno%, reo%,
enterovirusuri6 e'pun pe suprafaa lor proteine virale asociate cu moleculele C1M I, iar cele
infectate cu virusuri "nvelite, "n special cu virusuri care se maturea! prin "nmugurire la nivelul
membranei, e'pun glicoproteinele peplosului, inserate "n arii limitate ale membranei. In ambele
ca!uri, celula infectat devine inta mecanismelor de recunoatere imunitar.
ntigenele e'puse pe suprafaa virionului sau a celulei infectate, stimulatoare ale rspunsului
imun, se numesc antigene protectoare. ntigenele intrinseci ale virionului, au rol protector
nesemnificativ, deoarece nu vin "n contact cu sistemul imunitar, dect "n ca!ul "n care se
sinteti!ea! "n e'ces i se elimin din celula infectat.
ntigenele virale libere sau asociate virionului, stimulea! rspunsul imun humoral, iar cele
pre!entate pe suprafaa celulelor infectate, stimulea! rspunsul imun celular.
ctivarea unuia sau altuia dintre compartimentele imunitii, depinde de mai muli factori# de
tipul de infecie 5primar sau secundar6, de re!ultatul interaciunii virus%celul 5li! sau infecie
persistent6 etc.
Birusurile care produc infecii acute, determin o competiie "ntre replicarea viral i efectorii
rspunsului imun. -e!ultatul este "nsntoirea sau moartea ga!dei.
Pentru virusurile care produc infecii cronice, scara de timp este mai lung. Birionii sau
antigenele virale din snge sau din alte fluide, determin formarea comple'elor g%c, cu
manifestri patologice secundare. lteori, anticorpii antivirali i celulele 3 activate, pot produce
le!iuni ale celulelor infectate. 1a&oritatea manifestrilor clinice care "nsoesc infeciile virale
cronice, sunt consecina rspunsului imun al ga!dei, stimulat de antigenele virale.
-spunsul imun primar

1ecanismele de aprare nespecific 5interferonul, aciunea celulelor .H, rspunsul mucociliar6
pot influena re!ultatul infeciei.
*up infecia viral primar sau dup administrarea vaccinului inactivat, se stimulea! rspunsul
imun mediat celular5citoto'ic6 i humoral. -spunsul humoral, cu sinte!a anticorpilor, are o
dinamic lent. In stadiul acut al infeciei, titrul anticorpilor specifici este abia detectabil, dar
atinge valoarea ma'im la <%9 sptmni i persist sptmni sau luni, "n funcie de ga!d, virus
etc. Pentru virusul febrei galbene i cel ru&eolic, nivelul detectabil al anticorpilor persist tot
restul vieii.
*up infecia primar sau dup vaccinarea cu preparatul viral atenuat sau inactivat, se
sinteti!ea! anticorpi din clasele Ig1, Ig i Ig+. 0inte!a anticorpilor este indus de marea
ma&oritate a virusurilor, dar rolul protector al imunoglobulinelor este variabil de la un virus la
altul, "n funcie de sediul multiplicrii, care la rndul su condiionea! manifestrile patologice
ale infeciei.
n funcie de mecanismul patogene!ei, se disting trei tipuri de virusuri#
% virusurile care infectea! mucoasele tractului respirator i digestiv i rmn la poarta de intrare#
rinovirusuri, influen!a, parainfluen!a, virusul respirator sinciial, enterovirusuriK
% virusuri care infectea! i se multiplic la nivelul mucoaselor, iar ulterior se diseminea! pe
cale sanguin, limfatic sau a'onal, pentru a infecta viscerele sau sistemul nervos central#
virusul poliomielitei, ru&eolic, al oreionului, herpes simple', po', virusul hepatitei K
% virusuri inoculate direct "n snge, prin muctur, "neptur, prin traume, iar de aici se
rspndesc la organele int# MIB, virusul hepatitei (, virusul rabic, virusurile
encefalitogene5alfa% i flavivirusuri6.
-olul anticorpilor "n imunitatea antiviral

Cei mai importani anticorpi cu rol protector antiviral sunt cei care au specificitate de combinare
fa de epitopii critici ai suprafeei virionilor. $egarea anticorpilor cu virionul se face dup
modelul complementaritii spaiale "ntre epitopii antigenelor suprafeei virale i situsul de
combinare al anticorpilor. /fectul principal al interaciunii anticorpilor cu particulele virale, "n
fa!a fluid, este neutrali!area, adic pierderea infecio!itii virionilor. Pentru producerea
efectului neutrali!ant, este necesar legarea mai multor molecule de anticorpi, care trebuie s
recunoasc o structur esenial a virionului, denumit situs critic. *e e'emplu, fagii din seria 3%
par au un singur situs critic i infecio!itatea lor este anulat de legarea anticorpilor specifici la
nivelul fibrelor co!ii. Birionul gripal are situsuri critice multiple# anticorpii anti%M sunt
neutrali!ani, cei specifici anti%. au efect neutrali!ant minim, iar anticorpii anti%protein 1
sunt total ineficieni.
$a adenovirusuri, situsurile critice sunt capsomerele he'onice i fibra pentonic. nticorpii
specifici fa de aceste structuri sunt neutrali!ani, iar anticorpii anti%penton nu diminu
infecio!itatea. Pentru MIB, situsul critic este !ona prin care virionul se ataea! de moleculele
C*9 ale limfocitului 3h. nticorpii specifici fa de situsul de legare al virusului /pstein%(arr de
receptorul pentru C?b al limfocitului (, au efect neutrali!ant.
1oleculele de anticorpi legate pe suprafaa virionului "nvelit formea! comple'e, care, in vivo
sau in vitro, iniia! fi'area complementului. -e!ultatul final este li!a virionilor "nvelii.
)n alt efect al interaciunii anticorpilor cu virionii, in vitro, este agregarea. Fenomenul este
dependent de un prag limit a densitii virionilorSunitate de volum. gregarea virionilor este
"nsoit de diminuarea infecio!itii, deoarece chiar "n ca!ul unui mare e'ces al moleculelor de
anticorpi, unele particule virale din interiorul agregatului, rmn "n afara contactului cu
anticorpii neutrali!ani i "i pstrea! infecio!itatea, denumit infecio!itate re!idual sau
persistent. gregarea viral fiind dependent de un prag al densitii virionilor, este un fenomen
care se manifest numai in vitro. In vivo nu se reali!ea! niciodat o densitate limit a virionilor
care s produc acest efect.
nticorpii antivirali ce se sinteti!ea! "n cursul rspunsului imun primar, au energie mic
5afinitate6 de legare cu situsurile antigenice ale virionilor i se disocia! uor, lsnd o
infecio!itate re!idual. lteori, moleculele de anticorpi nu acoper situsurile critice ale
virionilor, care condiionea! iniierea procesului infecios.
/fectul protector al anticorpilor circulani este demonstrat pentru infeciile cu fa! viremic,
avnd o contribuie esenial la "ncheierea procesului infecios.
nticorpii reduc "ncrctura de virus i diminu infecio!itatea viral, consecina fiind scderea
numrului de celule infectate, uurnd astfel sarcina celulelor 3c de a elimina celulele infectate.
n cursul infeciei secundare, anticorpii se sinteti!ea! rapid, la titru "nalt.
nticorpii se folosesc pentru profila'ia i terapia infeciilor virale. Imuni!area pasiv cu ser
imun, diminu riscul infeciei virale i se folosete "n tratamentul infeciilor stabili!ate.
Protecia mucoaselor. $a nivelul mucoaselor, imunitatea antiviral este dependent, "n primul
rnd de Ig. 0inte!a local de anticorpi 5"n special Ig6 dup stimularea viral este relativ
independent de rspunsul imun sistemic. nticorpii sinteti!ai la nivelul mucoaselor au efect
protector, "n absena anticorpilor sistemici. nticorpii din secreiile mucoaselor "ndeplinesc dou
funcii ma&ore fa de agenii patogeni virali# e'cluderea imun i neutrali!area infecio!itii
virale.
/'cluderea imun este un mecanism protector foarte important la nivelul mucoasei respiratorii i
pare a fi dependent nu numai de imunoglobuline, ci i de stratul de mucus care acoper epiteliul.
bsena activitii ciliare este asociat cu infecii severe ale tractului superior, sugernd
importana barierei mucoase. sIg neutrali!ea! infecio!itatea virionilor, iar secreia mucoas
este "n primul rnd o barier mecanic ce blochea! adsorbia virionilor pe membrana celulelor
epiteliale.
Ig din secreii are rol esenial "n re!istena la reinfecia cu virusurile care se multiplic e'clusiv
"n celulele epiteliale ale mucoaselor digestive i respiratorii. Baccinarea oral cu virus polio
inactivat are ca scop stimularea imunitii mucoasei. *ac au titru crescut, anticorpii serici 5Ig16
difu!ea! "n mucoase. .u se tie "n ce msur anticorpii din secreii sau din snge prote&ea!
epiteliul tractului respirator inferior.
Fig. E9. 1ecanismele protectoare ale mucoasei tractului respirator, fa de infecia viral. *up
inoculare, particulele virale sunt neutrali!ate 576 de anticorpi, care a&ung la suprafaa mucoasei
prin transport transepitelial 5Ig polimeric6, prin difu!ie 5Ig+6 sau prin administrare artificial
5pictur spra=, aerosol6. lt mecanism este e'cluderea imun" 5<6 i se produce cnd
particulele virale sunt legate de anticorpi, incluse "n mucus i "ndeprtate prin activitate
mucociliar. nticorpii pot difu!a prin mucus pentru a neutrali!a virusul progen i particulele
care trec prin stratul de mucus. .eutrali!area viral poate s se produc intracelular 5?6, "n timpul
transportului intracelular al Ig polimeric. $a suprafaa ba!olateral a celulelor epiteliale
infectate, Ig+ se poate fi'a specific de proteinele membranare codificate de virus i media! li!a
celulei 596 dup fi'area complementului sau prin fenomenul *CC. Celulele infectate de virus
pot fi li!ate sub aciunea limfocitelor 3c specifice. $i!a celulelor epiteliale uurea! trecerea
efectorilor imunitari "n ambele direcii 5dup Aelt!in, 7EEE6.
n tractul respirator inferior, "n secreia mucoas, se gsesc concentraii mari de Ig i Ig+.
nticorpii a&ung "n secreii, "n mare parte, prin difu!ia printre celule sau prin ruperi ale
epiteliului.
*ei vaccinurile gripale se administrea! parenteral, este clar c anticorpii din secreii 5sIg6 au
rol ma&or "n protecia antiinfecioas. sIg confer o mai bun protecie "ncruciat fa de
variante antigenice re!ultate prin drift antigenic, comparativ cu Ig+ circulant.
Pentru antigenele virale e'puse pe suprafaa celulelor infectate, studiile in vitro au evideniat c
anticorpii antivirali i complementul se leag specific i pot s produc citoli!a.
Complementul poate acoperi comple'ul g%c, blocnd eventualii receptori disponibili.
Comple'ele sunt fagocitate de celule care au receptori pentru C?.
Complementul poate li!a virionii "nvelii. -etravirusurile sunt li!ate de complement, chiar "n
absena anticorpilor. Complementul pare s aib rol "n fa!a timpurie a infeciei, cnd titrul
anticorpilor este foarte sc!ut i au afinitate mic.
Proteinele complementului sunt importante ca mecanism efector humoral fa de infeciile
bacteriene, dar re!istena celor cu deficit al complementului, fa de infeciile virale este
normal.
Imuni!area pasiv a mucoasei respiratorii poate fi folosit "n scop profilactic sau terapuetic. re
avanta&ul c efectul protector este imediat, iar efectele colaterale sunt rare. nticorpii sunt mai
eficieni fa de infeciile virale, cnd se administrea! profilactic. nticorpii administrai prin
imuni!are pasiv, "n secreiile tractului respirator, pot s previn, s diminue!e sau s vindece
infecile virale. Imuni!rile s%au fcut "n special cu Ig+ pentru c este mai uor de obinut. Ig
are avanta&ul de a fi polimeric i teoretic, are activitate aglutinant superioar fa de Ig+ i
pentru c nu fi'ea! complementul, probabil nu stimulea! reaciile inflamatorii. re o perioad
de activitate mai lung, deoarece componenta secretoare 5C06 "l prote&ea! de aciunea
protea!elor.
n conclu!ie, imunitatea mediat humoral repre!int modalitatea tactic, de neutrali!are a
virusurilor "n fa!a e'tracelular.
nticorpii se sinteti!ea! "n rspunsul imun primar i secundar antiviral, dar activitatea lor
protectoare este neesenial pentru controlul multor infecii primare sau secundare. Copiii cu
agamaglobulinemie "nscut de tip (ruton, nu au sensibilitate crescut fa de infeciile virale, cu
e'cepia meningitei enterovirale, produs de echovirusurile E sau 77. nticorpii sunt activi fa
de antigenele virale din umorile organismului, dar nu penetrea! "n celulele infectate.

Imunitatea antiviral mediat celular

n ciclul infecios al multor virusuri, antigenele sunt e'puse tr!iu pe suprafaa celulei. In aceste
ca!uri, rolul protector al anticorpilor este secundar.
Imunitatea mediat celular 5I1C6 constituie mecanismul ma&or al aprrii specifice antivirale.
*up infecia primar sau dup administrarea vaccinului viral atenuat, se activea! rspunsul
celulelor 3c, care are activitate ma'im la D%78 !ile i scade la <%? sptmni dup infecie.
Pentru controlul infeciei virale, celulele 3c sunt eseniale. $a pacienii cu sindrom *i +eorge 5cu
apla!ie timic congenital6, la pacienii 0I*, la cei leucemici sau la cei supui terapiei
imunosupresoare prelungite, frecvena i severitatea infeciilor virale cresc semnificativ.
-olul I1C "n protecia antiviral este elocvent "n ca!ul infeciei cu virusul ru&eolic. $a copiii
normali, infecia produce erupia tegumentar caracteristic i ulterior virusul este eliminat. $a
copiii cu deficien a celulelor 3, boala este adeseori fatal. 1anifestrile eruptive sunt mediate
de celulele 3 i la copiii imunosupresai nu se produc. pariia erupiei este indicatorul evoluiei
favorabile. $a copiii agamaglobulinemici, erupia se produce i evoluia infeciei este nealterat
de absena anticorpilor. 0e instalea! imunitatea de memorie.
I1C precede sinte!a anticorpilor "n toate infeciile virale, dar "n special "n ca!ul infeciilor
citolitice "n care virusul se multiplic rapid. I1C are rol important "n aprarea fa de infeciile
virale primare, deoarece se activea! "ntr%un timp scurt i rspunde nevoilor de aprare rapid
fa de infeciile virale, "nainte de edificarea rspunsului imun mediat humoral. In focarul
inflamator indus de infecia viral se acumulea! celule efectoare ale I1C, care ating valoarea
ma'im la dou !ile de la "nceputul replicrii virale. I1C se activea! dup ce virusul a ptruns
"n celul i aceasta e'pune pe suprafaa ei, antigene virale. /fectul su este li!a celulelor
infectate i are rolul de a limita diseminarea virusului "n mediul e'tracelular. $i!a celulelelor
infectate cu virusuri citocide este protectoare numai dac se produce rapid, "nainte de asamblarea
virionilor progeni. $i!a tardiv are efect opus, deoarece favori!ea! diseminarea virusului.
Pentru virusurile care produc infecii persistente, citoli!a timpurie sau tardiv are efect protector.
Fig. EI. Controlul infeciilor virale citocide i necitocide de ctre celulele 3c. $i!a celulei
infectate poate s se produc "n fa!a de eclips, "nainte de asamblarea virionilor maturi sau "n
fa!a de mi&loc, cnd numai o parte a virionilor s%a asamblat. In ambele ca!uri, li!a este
protectoare fa de infecia cu virusuri citocide i necitocide. In contrast, li!a relativ tr!ie "n
timpul ciclului de replicare viral este protectoare numai fa de virusurile necitocide. *ac
celulele 3c nu produc li!a, celulele infectate pot s supravieuiasc i s elibere!e virioni
infecioi perioade lungi de timp. In ca!ul infeciei citocide, li!a tardiv nu diminu diseminarea
virusului, deoarece asamblarea s%a "ncheiat i virionii vor fi eliberai prin citoli!a produs de
efectorii imunitar 5dup Hagi, 7EE;6.
I1C constituie modalitatea strategic de protecie antiviral, al crei efect este li!a celulei
"nainte de "ncheierea ciclului de replicare viral.
/fectorii imunitii mediate celular detectea! celulele a cror suprafa este modificat din
punct de vedere antigenic 5celule infectate cu virus, celule transformate malign, celule
"mbtrnite sau celule nonself6.
4rice protein structural a virionului sau e'istent numai "n celula infectat 5protein
nestructural6 poate fi prelucrat de celulele infectate sau de celulele accesorii ale rspunsului
imun. 1oleculele nonself prelucrate sunt asociate cu moleculele C1M I 5sau C1M II6 i sunt
e'puse pe suprafaa celulei. Comple'ele moleculare devin inte pentru aciunea limfocitelor 3c.
Celula infectat este li!at sub aciunea factorilor litici eliberai de limfocitul 3c. Celulele 3c
recunosc orice protein viral, structural sau nestructural, asociat cu moleculele C1M.
$imfocitele 3c activate sunt specifice fa de virusul infectant. *e e'emplu, limfocitele 3c
sensibili!ate fa de virusul variolei, li!ea! numai celulele infectate cu acest virus. .u li!ea!
celulele normale i nici celule alogenice infectate cu virusul variolei.
,inc>ernagel i *ohert= 57ED96 au demonstrat e'perimental specificitatea aciunii limfocitelor
fa de antigenele virale, dar i fenomenul de limitare 5restricie6 a interaciunilor celulei
efectoare cu celula int, de identitatea moleculelor C1M. Celulele care pre!int antigenul i cele
care "l recunosc trebuie s fie histocompatibile, adic s poarte pe suprafaa lor, molecule C1M I
i II identice.
n infecia secundar, rspunsul celulelor 3c este rapid, mediat de celulele 3c de memorie.
Celulele de memorie pot s persiste "n absena antigenului specific, probabil datorit stimulrii
sporadice nespecifice, de citochinele eliberate local "n timpul reaciilor fa de antigenele
ne"nrudite.
Celulele .H nu au specificitate fa de antigen i nu produc memorie imunitar. Celulele .H se
activea! rapid i la <%? !ile dup infecie ating activitatea ma'im, dup care diminu rapid.
*eficienele pentru celulele .H sunt rare, dar sunt "nsoite de infecii severe cu virusul varicela
!oster, cu virusul citomegalic, herpes simple' virus 7.
1ecanismul interaciunii celulei .H cu celula infectat nu se cunoate. Celulele .H li!ea!
celulele care au pierdut moleculele C1M i astfel au devenit anormale. ctivitatea celulelor .H
este stimulat de interferon.
Celulele infectate cu virusuri pot fi li!ate prin fenomenul *CC 5antibod= dependent cell
cito'icit=6, prin aciunea limfocitelor 3c sau .H. /le li!ea! celulele tapetate cu anticorpi.
Fagocitele mononucleare 5monocitul sanguin, macrofagul tisular, celula dendritic6 au rol
important pentru eliminarea virusului dintr%un proces infecios. Fagocitele mononucleare
fagocitea! virionii inoculai prin "neptur. 1acrofagele au i activitate *CC.
1ecanisme prin care celulele infectate evit efectorii rspunsului imun
n mediul e'tern, virusurile sunt instabile, datorit sensibilitii la factorii de mediu. *e aceea,
pentru a se perpetua "ntr%o populaie de organisme sensibile, virusul trebuie s rmn ct mai
mult "n ga!da infectat, ori s se transmit ct mai eficient de la o ga!d la alta. Pe de alt parte,
efectorii rspunsului imun humoral i celular nu sunt totdeauna eficieni "n recunoaterea i
eliminarea celulelor infectate cu virus, iar virusul eliberat din celul, trebuie s evite contactul cu
efectorii rspunsului imun.
n ma&oritatea infeciilor persistente, virusurile infectea! celulele sistemului imunitar# virusul
hepatitei (, papovavirus, herpes, virusul /pstein%(arr, virusul citomegalic, rubela, ru&eola,
oreion, influen!a, parainfluen!a, M3$B I, II, MIB, diminund potenialul reactiv al imunitii.
4 celul infectat care e'pune pe suprafaa ei un numr mic de situsuri antigenice poate s scape
li!ei, deoarece situsurile antigenice distanate nu permit legarea celor dou situsuri de combinare
ale moleculei de anticorp, necesar activrii complementului. Celulele infectate persistent
e'prim o cantitate limitat de antigene virale pe suprafaa lor, comparativ cu celulele "n care
ciclul de replicare viral este litic. cesta pare a fi mecanismul de supravieuire a celulelor
infectate cu virusul coriomeningitei limfocitare 5$C16, cu virusul ru&eolei sau cu virusul
hepatitei (.
ntigenele virusului hepatitei ( se sinteti!ea! "n mare e'ces i se elimin din hepatocite, sub
forma unor particule fr genom. 0e consider c e'cesul cantitativ de antigene virale determin
fenomenul de toleran imunitar.
Celulele infectate persistent manifest fenomenul de fluctuaie cantitativ a antigenului viral,
e'pus pe suprafaa lor. Celulele infectate cu virusul ru&eolic trec succesiv prin cicluri de
dispariie i reapariie a antigenelor virale, asociate membranei citoplasmatice, "n timp ce
moleculele normale ale celulei nu au variaii cantitative semnificative. Fenomenul se numete
modulaie antigenic.
nticorpii necitolitici pot masca antigenele virale e'puse la suprafaa celulei, devenind astfel
inaccesibile celulelor efectoare litice 5limfocite 3c, .H6.
)neori, virusurile infectea! celule care nu e'prim molecule C1M I. .euronii e'prim puin
sau de loc moleculele C1M I i repre!int un situs preferenial al persistenei virale.
Merpesvirusurile infectea! latent neuronii, iar virusul ru&eolic, virusul $C1 i alfavirusurile pot
infecta aceste celule.
denovirusurile codific o protein de 7E >*, care se asocia! cu moleculele C1M I i
blochea! transportul lor spre suprafaa celulei i astfel celula infectat care nu e'prim molecule
C1M I nu este recunoscut de limfocitele 3.
Birusul influen!a evit efectul neutrali!ant al anticorpilor specifici, prin rata "nalt de mutaie a
-.%polimera!ei, genernd noi variante biochimice ale hemaglutininei 5M6 i "ntr%o msur
limitat, ale neuraminida!ei 5.6. .oile variante antigenice ale M i . trebuie s%i pstre!e
funcia, adic virionul trebuie s fie infecios, dar scap detectrii de anticorpii pree'isteni.
Fenomenul variaiei antigenice limitate se numete drift antigenic.
0hiftul antigenic corespunde unei noi variante genetice a virusului influen!a i este re!ultatul
unei reasortri a genomului, care are loc cel mai probabil la psri, unde se produce co%infecia
cu un virus uman 5ce infectea! rareori psrile6 i cu o linie de virus aviar.
Birusurile contracarea! aciunea citochinelor. Birusurile sunt att inductori ai sinte!ei
interferonilor 5IF.6, ct i inta principal a aciunii lor. )n virus care induce sinte!a IF. i este
foarte sensibil la aciunea sa inhibitorie nu se poate propaga. /voluia a favori!at virusurile care
contracarea! efectele inhibitorii ale IF. asupra ciclului de replicare viral. Birusurile cu
virulen "nalt, inhib sinte!a -. celular i sinte!a proteinelor 5efect de "ntrerupere6, ceea ce
interfer cu capacitatea celulei de a produce IF. i de a rspunde la aciunea lui.
1ulte virusuri sunt re!istente la aciunea IF.. )nele de!o'iribovirusuri codific proteine ce
inhib cile ma&ore de transducere a semnalelor induse de IF.. *e e'emplu, proteina /7 a
adenovirusurilor inhib semnalul indus de IF. P]TO sau Y. Po'virusurile codific sinte!a unor
receptori solubili pentru citochine 5pentru 3.F i I$%76, denumii virochine.

3IP)-I$/ */ I1).I33/ *4(h.*I3L
5*P33IBL6

Momeosta!ia organismului uman i animal este asigurat de sisteme comple'e de aprare, ale
cror particulariti funcionale au fost definite "n primul rnd, "n raport cu modul de aciune fa
de agenii infecioi. 4rganismele dispun de dou categorii de mecanisme de aprare#
% mecanisme de aprare specific, repre!entate de sistemul imunitarK
% mecanisme de aprare nespecific sau "nscut, adic cele care asigur re!istena sau imunitatea
natural.
Prin imunitate natural" sau "nscut se "nelege re!istena unui organism fa de un agent
infecios sau fa de un para!it, "n absena unui rspuns imun evident.
Cele dou sisteme de aprare, specific i nespecific, se condiionea! reciproc. .u se poate
evalua gradul "n care mecanismele de re!isten natural sunt influenate dup e'punerea la
contactul cu agenii infecioi, dar rspunsul imun detectabil sau chiar subliminal produce
modificri ale strii de activitate a sistemului fagocitar mononuclear i a celulelor >iller.
1ecanismele de aprare antiinfecioas sunt att specifice 5adaptative, dobndite6 ct i
nespecifice 5"nscute6.
Imunitatea dobndit are un caracter specific i se definete ca o stare de re!isten
antiinfecioas, cu caracter individual, condiionat de contactul anterior al organismului, "ntr%un
proces infecios natural, cu agentul infecios virulent, cu to'inele sale native sau cu agentul
atenuat i anato'inele sale administrate ca vaccin. Imunitatea dobndit, denumit i inductibil,
este relativ, "n sensul c, dei "n general este foarte solid, poate fi "nvins prin agresiunea
e'ercitat de o cantitate mare de ageni infecioi sau de infecia cu o tulpin deosebit de
virulent.
n funcie de originea i modul de instalare, imunitatea dobndit este de dou tipuri# dobndit
pe cale natural i pe cale artificial. In ambele ca!uri, imunitatea poate fi dobndit att activ,
prin rspunsul imun la stimulul antigenic, ct i pasiv, prin transferul de anticorpi e'ogeni.
Imunitatea dobndit natural activ se instalea! dup trecerea organismului printr%o stare de
infecie aparent 5decelabil clinic6 sau inaparent. *urata strii de imunitate este variabil.
3recerea prin unele infecii asigur o protecie specific pentru tot restul vieii 5ru&eola, variola,
varicela, oreionul6. lte infecii 5difteria, scarlatina, tusea convulsiv etc.6 confer o protecie
mai puin solid, astfel "nct la o nou e'punere5dup civa ani6, organismul poate face din nou
boala "ntr%o form mai uoar dect prima "mbolnvire.
Imunitatea dobndit natural pasiv este re!ultatul transferului transplacentar i prin secreia
lactat, al anticorpilor de la mam la ft. ceast form de imunitate este variabil din punct de
vedere cantitativ i calitativ, "n funcie de comple'itatea structural a barierei placentare i
diversitatea antigenelor la care a fost e'pus organismul matern. 3recerea imunoglobulinelor prin
filtrul placentar depinde de structura placentei, adic de numrul de straturi celulare ce se
interpun "ntre circulaia matern i cea fetal. 3ran!itul anticorpilor este restrictiv la speciile de
bovine, cabaline, porcine, canine, care au placent de tip epiteliocorial, cu 9 straturi tisulare#
endoteliul capilar matern, epiteliul corionic, esutul con&unctiv fetal, endoteliul capilar fetal.
.ou%nscutul este prote&at de imunoglobulinele din colostru. In primele <9 de ore, aparatul
gastrointestinal este imatur din punct de vedere funcional i digestia proteic nu are loc.
Imunoglobulinele din colostru rmn intacte i sunt transportate "n mediul intern prin celulele
epiteliului intestinal. 3ransferul placentar al imunoglobulinelor este foarte intens la speciile cu
placent hemocorial 5om, maimue, ro!toare6, la care stratul endoteliului capilar matern
lipsete i sngele matern scald esutul placentar fetal. .ou%nscutul uman primete anticorpi
materni i dup natere, prin colostrul bogat "n imunoglobuline, provenite din circulaia matern.
Imunitatea dobndit natural i pasiv asigur noului nscut o stare de nereceptivitate fa de
agenii infecioi pentru care organismul matern este imun. ceast imunitate scade treptat dup
natere, pe msura catabolismului anticorpilor de origine matern, astfel "nct, dup o perioad
de ?%; luni copilul devine sensibil fa de agenii infecioi. Imunitatea transplacentar e'plic
raritatea maladiilor infecioase la copii, "n primele luni de via.
Imunitatea dobndit artificial activ
Imunitatea dobndit artificial activ este consecutiv administrrii vaccinurilor. *enumirea de
vaccin vine vine de la cuvntul latin vaca i semnific originea primului preparat pe care /.
Cenner 57DE@6 l%a utili!at pentru controlul variolei.
BCCI.)-I
Baccinurile sunt produse biologice care conin bacterii vii cu virulen atenuat, bacterii omorte,
to'ine modificate 5anato'ine6, virusuri infecioase dar cu virulen atenuat, respectiv virusuri
inactivate i care, introduse pe o cale adecvat "n organismul uman sau animal, stimulea!
reactivitatea imunitar, genernd o stare de protecie temporar fa de agentul infecios din care
au fost preparate.
Preparatul vaccinal trebuie s fie eficient, adic s induc un rspuns imun protector, a crui
memorie s se pstre!e "n timp i, pe de alt parte, s pre!inte un grad "nalt de siguran, adic s
nu determine efecte secundare defavorabile.
dministrarea unui vaccin se face pe ba!a unei strategii bine definit. 0copul vaccinrii poate fi
eradicarea, eliminarea sau limitarea unui proces infecios.
/radicarea semnific dispariia agentului patogen, consecutiv aciunii de vaccinare.
/liminarea corespunde dispariiei manifestrilor patologice, dei agentul patogen se pstrea! "n
populaia uman sau animal.
$imitarea semnific posibilitatea controlului unei maladii infecioase pn la un nivel la care nu
mai repre!int o problem de sntate public.
n general, vaccinurile se administrea! "nainte de a se produce infecia cu tulpina slbatic a
agentului patogen. Face e'cepie vaccinul rabic, care se administrea! dup ce s%a produs o
presupus infecie. Faptul este posibil, deoarece infecia rabic are o perioad lung de incubaie
i permite ca preparatul vaccinal s induc un rspuns imun eficient, care modific evoluia
infeciei cu o tulpin de virus `de strad`.
*up coninutul lor, vaccinurile pot fi monovalente, adic includ antigenele unei singure tulpini
bacteriene sau virale 5de e'emplu, vaccinul stafilococic6, bi%, tri% sau polivalente, care conin
antigene provenind de la dou, trei sau mai multe specii de microorganisme sau tulpini virale 5de
e'emplu, vaccinul diftero%tetano%pertusis6.
*up proveniena agenilor patogeni utili!ai la prepararea unui vaccin, se disting autovaccinuri
i stocvaccinuri. utovaccinul este vaccinul preparat cu o tulpin a unui microorganism sau a
unui virus, i!olat de la un bolnav i destinat a fi folosit numai pentru vaccinarea pacientului de
la care s%a fcut i!olarea. 0tocvaccinurile se obin din amestecul mai multor tulpini de ageni
infecioi i sunt destinate imuni!rii "ntregii populaii susceptibile.
Baccinuri de origine bacterian

Baccinurile vii constau din suspensii de bacterii vii, dar cu virulen atenuat, astfel "nct s nu
determine o infecie aparent, dar s rmn capabile s iniie!e un proces infecios inaparent, cu
efect imuni!ant. Baccinurile vii conin celule viabile, slab virulente i care, dup administrare,
induc o imunitate solid, comparabil celei consecutive trecerii prin boal, dar produc cel mult
semne minime de "mbolnvire. Indiferent de locul inoculrii, agentul infecios din vaccinul viu
nu rmne locali!at, ci se rspndete "n organism, ptrun!nd i multiplicndu%se "n aceleai
esuturi "n care se locali!ea! i "n ca!ul infeciei naturale, dar infectnd un numr mic de celule
sensibile i multiplicndu%se lent, agentul infecios din vaccin nu declanea! o boal clinic, ci
numai o infecie de form atenuat, care este "nsoit de modificri umorale i de reactivitate
imunitar.
Pentru prepararea vaccinurilor vii se utili!ea! mutante bacteriene cu virulen atenuat,
selecionate prin cultivarea unor tulpini slbatice "n condiii speciale# de e'emplu, cultivarea la o
temperatur superioar celei optime "n ca!ul bacilului crbunos c (acillus anthracis, sau prin
aciunea unor substane chimice i utili!area unor medii de cultivare care ofer condiii
nefavorabile 5vaccinul (C+6.
Baccinurile omorte constau din suspensii bacteriene omorte prin "ncl!ire la temperaturi
ridicate 5;8o6, ori sub aciunea formolului sau a fenolului i care conin una din aceste substane
ca pre!ervant. *in aceast categorie fac parte vaccinul tifo%paratific i ( 53(6, vaccinul
pertusis 5din (ordetella pertusis6, vaccinul stafilococic. Proprietile imunogene ale vaccinurilor
bacteriene omorte se menin intacte.
nato'inele 5to'oi!ii6 sunt preparate biologice cu proprieti imnogene, derivate din to'ine.
)neori, to'inele se transform spontan "n derivai lipsii de to'icitate, dar pstrea! proprietile
de imunogenitate i specificitate ale to'inei native. 1ecanismul molecular al inactivrii to'inelor
nu este cunoscut. Inactivarea este un proces lent i progresiv, dependent de pM, temperatur,
pre!ena ionilor sau a proteinelor contaminante, de procesul "nvechirii preparatului. )n factor
ma&or al inactivrii pare a fi proteoli!a parial a moleculelor de to'in sub aciunea protea!elor
contaminante, dar i schimbarea conformaiei moleculei, polimeri!area sau clivarea unui
fragment molecular pot aciona "n acelai sens.
Inactivarea to'inelor i transformarea lor "n produse ato'ice are loc "n condiii diri&ate, sub
aciunea formolului 9Jo, la ?Do i re!ult anato'ine. Fenomenul a fost descoperit de -amon
57E<I6. (eta%propiolactona, <%9%dinitrofluorben!enul i glutaraldehida au aceleai efecte asupra
to'inelor.
Pentru a fi utili!at ca vaccin, o anato'in trebuie s "ndeplineasc urmtoarele condiii# a6 s fie
imunogen i s induc sinte!a anticorpilor la un titru suficient pentru a neutrali!a in vivo, to'ina
nativK b6 s fie complet lipsit de to'icitateK c6 s nu aib proprieti alergi!ante. nato'ina
ideal ar putea fi produs de microorganisme manipulate genetic sau prin mutaii ale genei
codificatoare a to'inei. /a ar fi o protein neto'ic, dar cu aceleai proprieti de imunogenitate
cu ale to'inei native, capabil s induc sinte!a anticorpilor neutrali!ani.
Condiiile optime pentru obinerea anato'inelor sunt proprii fiecrei to'ine i au fost optimi!ate
empiric, dar mecanismele moleculare ale inactivrii nu se cunosc. n general, condiiile optime
pentru obinerea anato'inelor sunt urmtoarele#
% concentraia proteic trebuie s fie de 7 mgSml, iar cea de formol, de 7,? mgSmlK
% temperatura de deto'ifiere este de ?D%98oK
% pM%ul optim este de D,@%@,< pentru to'inele difteric i tetanic i I,I pentru cea botulinicK
% durata contactului cu formolul este de ?%I sptmni.
*eto'ifierea "ncepe simultan cu adugarea formolului. Procesul de deto'ifiere este evident dup
un minut i crete e'ponenial timp de <9 de ore, cnd to'icitatea are valoare foarte sc!ut i
tinde spre 8, la I !ile. Forma neto'ic poate reveni total sau parial la forma to'ic. *e aceea este
necesar prelungirea contactului cu formolul, o perioad mai lung de timp. 1olecula de
anato'in are o structur stabili!at, prin formarea legturilor noi "ntre formol i resturile de
aminoacil, dar "n acelai timp, prin aciune prelungit, formolul are rolul unui agent de reticulare
pentru c favori!ea! formarea legturilor "ntre moleculele proteice identice, ceea ce e'plic
polimeri!area unor anato'ine.
nato'inele bacteriene, ca i e'oto'inele sunt foarte imunogene pentru om, cal, capr, iepure,
cobai, "n special dup asocierea cu ad&uvani 5fosfat de Ca6. /le se pot administra ca vaccinuri
pentru imuni!area activ sau se folosesc pentru imuni!area animalelor "n vederea obinerii
serurilor imune utili!abile "n seroterapie.
Baccinuri virale
Baccinurile virale sunt de trei categorii#
76 Baccinuri cu virus activ 5infecios6 atenuatK
<6 Baccinuri cu virus inactivat 5neinfecios6.
mbele categorii sunt vaccinuri unitare.
?6 Baccinuri subunitare.
Baccinuri unitare
Baccinurile cu virus atenuat se obin din tulpinile virale atenuate, lipsite complet sau aproape
complet de patogenitate, dar "i pstrea! capacitatea de a induce un rspuns imun protector.
Fiind infecioase, ele se multiplic "n organismul vaccinat i produc o stimulare antigenic
continu, "ntr%un interval de timp.
Baccinarea cu virusuri atenuate confer o imunitate de durat, dup administrarea unei singure
do!e.
tenuarea virusurilor se obine pe mai multe ci.
76 )tili!area pentru vaccinare, a unui virus "nrudit, de la o alt ga!d. Cel mai vechi vaccin viral
5Cenner, lDE@6, utili!at "n controlul variolei, este virusul vaccinal, recoltat din le!iunile pustulare
de pe ugerul vacii. Birusul vaccinal imuni!ea! "ncruciat cu virusul variolei 5smallpo'6 i este
protector fa de infecia variolic.
Birusul ru&eolei imuni!ea! cinele fa de virusul bolii Carri. nticorpii fa de virusul ru&eolei
neutrali!ea! virusul bolii Carri, dar nu i invers.
Calea de abordare a lui Cenner pentru obinerea preparatelor virale utili!abile ca vaccinuri umane
este folosit i ast!i. /a implic i!olarea unor virusuri de la mamifere sau de la psri, "nrudite
antigenic cu diferite virusuri umane. Pasa&ul lor "n celulele diploide umane 5C*)6 in vitro,
echivalea! cu procesul atenurii. Celulele diploide umane repre!int un substrat semipermisiv
pentru virusurile umane i mamaliene i adeseori, multiplicarea lor este lipsit de eficien.
+enele virusurilor mamaliene i aviare, care determin spectrul de ga!d au o mare diversitate a
secvenelor de nucleotide, fa de genele corespun!toare ale virusurilor umane. /fortul de a
reali!a noi vaccinuri, pe calea clasic a lui Cenner, trebuie s se spri&ine pe tehnicile de genetic
viral, biologie molecular i imunologie.
<6 Inocularea virusului patogen sau parial atenuat, pe o cale nenatural", adic alta dect cea
prin care virusul ptrunde "n mod obinuit "n organism. 1etoda este folosit pentru vaccinarea
animalelor 5de e'emplu, virusul laringotraheitei psrilor, se administrea! prin instilare "n ochi6.
Pentru om, metoda nu se folosete, deoarece riscul infeciei este mare.
?6 Pasa&ul virusului de origine uman "ntr%un substrat nenatural", in vivo sau in vitro. Cele mai
importante vaccinuri pentru om i animale s%au obinut pe aceast cale. Birusul se cultiv "n mod
repetat, prin inoculare la organisme sntoase sau "n culturi primare de celule# virusul febrei
galbene s%a inoculat la oarece i apoi "n embrionul de ginK poliovirusul s%a inoculat "n celulele
de rinichi de maimuK virusul ru&eolei c "n fibroblaste de embrion de gin. Pasa&ul "ntr%un
substrat celular nenatural", selecionea! mutante printr%un cumul de evenimente mutaionale
"ntmpltoare. In practica vaccinrii, se utili!ea! cele cu proprieti adecvate de atenuare i
imunogenitate. 1utantele care dup administrare rmn locali!ate la poarta de intrare, sunt cele
mai utile. )nul din marile succese ale acestei metode de atenuare este vaccinul polio. Prin pasa&e
succesive "n culturile celulare de rinichi de maimu, s%a selectat o linie lipsit de neurovirulen,
dup inocularea intracerebral sau intraspinal la maimu. Baccinul rubeolic s%a obinut prin
cultivarea virusului pe acelai substrat, iar liniile folosite ca vaccin ru&eolic i al febrei galbene s%
au cultivat pe fibroblaste de embrion de gin.
Baccinarea cu un preparat viral atenuat echivalea! cu o infecie uoar, asimptomatic.
Baccinurile virale atenuate au avanta&ul important al stimulrii ambelor compartimente ale
rspunsului imun# celular i humoral, att sistemic ct i local. cest fapt este deosebit de
important pentru infeciile virale "n care imunitatea mediat celular are un rol esenial "n
eliminarea virusului, ct i pentru infeciile mucoaselor, "n care att imunitatea local ct i cea
sistemic, sunt necesare pentru re!istena optim.
Baccinurile virale atenuate stimulea! rspunsul imun fa de fiecare din antigenele protectoare
ale unui virus. Imunitatea indus de aceste vaccinuri este mai durabil, mai eficient i are un
spectru mai larg de reactivitate "ncruciat, dect cea indus de virusurile inactivate.
-eactivitatea "ncruciat este foarte important pentru virusurile care sufer variaie antigenic
progresiv.
Birusurile atenuate din vaccinuri, pstrndu%i capacitatea de multiplicare "n organismul
vaccinat, se rspndesc "n populaie i imuni!ea! chiar indivi!i nevaccinai.
Baccinurile atenuate se produc cu un pre de cost mai sc!ut i se administrea! mai uor. In
ca!ul vaccinului polio, o singur do! administrat oral este suficient pentru a crea o bun stare
de protecie.
*e!avanta&ele vaccinurilor virale atenuate sunt legate de riscul ridicat al contaminrii cu ageni
infecioi supraadugai. *e e'emplu, loturile iniiale de vaccin polio, au fost contaminate cu
0B9o, din celulele de rinichi de maimu, dar nu s%a constatat creterea incidenei tumorilor la
copiii vaccinai. Baccinul atenuat al virusului febrei galbene, multiplicat "n fibroblastele de
embrion de gin, a fost contaminat iniial cu virusul leuco!ei aviare.
)nele virusuri atenuate 5ru&eolic, rubeolic, al febrei galbene6 pstrea! un nivel sc!ut de
virulen re!idual, care determin infecii la copiii cu imunodeficiene.
4 problem important, legat de infecio!itatea vaccinurilor atenuate, este aceea a restaurrii
unui grad variabil de virulen dup vaccinare, care determin infecii cu manifestri clinice la
copiii imunodeficieni. Procesul infecios nu este consecina alterrii genetice a virusului din
vaccin. *in aceast cau!, vaccinul nu se administrea! gravidelor.
Baccinurile atenuate ridic problema instabilitii genetice. Birusul ru&eolic atenuat este labil, "n
special la variaiile termice i de aceea necesit un regim termic constant 5Q9o6, pe toat durata
depo!itrii.
)n alt de!avanta& const "n faptul c virusul atenuat poate s produc o infecie persistent. *e
asemenea, administrarea vaccinului atenuat poate s interfere cu virusul de tip slbatic care
infectea! natural i s domine pn la anulare eficiena vaccinrii. *e e'emplu, virusul polio
atenuat, se administrea! pe cale oral, dar poate s interfere cu o larg varietate de
enterovirusuri.
Baccinurile inactivate conin virioni care, dup tratamentul cu agentul chimic inactivant nu pot s
iniie!e ciclul de multiplicare "n substratul permisiv.
Preparatul viral brut se obine prin cultivarea virusului "ntr%un substrat permisiv# "n oul embrionat
de gin 5virusul influen!a6, "n culturi celulare de rinichi de maimu 5virusul polio6, sau "n
fibroblastele umane de embrion de gin 5polio, ru&eolic, rabic6. Preparatul brut se inactivea! cu
formol, acetil%etilenimina sau cu beta%propiolactona.
Preparatele virale inactivate, utili!abile ca vaccin au avanta&ul riscului minim al infeciei.
-areori, preparatele inactivate conin virus infecios re!idual, care a re!istat tratamentului de
inactivare, sau care provine din contaminarea cu un alt virus.
Baccinurile virale inactivate au cteva de!avanta&e. )neori, tratamentul cu un agent chimic
anulea! imunogenitatea unor proteine virale, astfel "nct rspunsul imun fa de virusul inactivat
nu este protector. *e e'emplu, inactivarea cu formol a virusului ru&eolic anulea!
imunogenitatea proteinei de fu!iune 5F6, iar vaccinul "i pierde proprietatea protectoare.
Baccinurile inactivate nu stimulea! imunitatea mediat celular 5mediat de limfocitele 3c6, care
au rol decisiv "n eliminarea celulelor infectate cu virus i "n re!istena la infeciile cu o gam
larg de virusuri.
Preul de cost al vaccinurilor inactivate este mai mare.
Preparatele virale inactivate, folosite ca vaccinuri, se obin din virusul rabic cultivat "n C*) i "n
embrionul de ra, din virusul oreionului i din virusul influen!a, cultivate "n embrionul de gin,
din virusul polio, cultivat "n celulele de rinichi de maimu. 3oate sunt inactivate cu beta%
propiolacton sau cu formol.
Preparatul inactivat al virusului hepatitei ( este o reali!are recent, dar este foarte costisitor
pentru c virusul nu se cultiv "n sisteme celulare in vitro, iar tehnicile de purificare a virusului
din serul pacienilor infectai cronic sunt foarte laborioase.
Baccinuri subunitare
Iniial, vaccinurile s%au obinut din preparatele brute de virus, dup multiplicarea lor "ntr%un esut
5in vivo6 sau "n culturi celulare. Pe msur ce a fost posibil obinerea unor titruri "nalte de virus,
"n scopul diminurii to'icitii vaccinului, s%a trecut la purificarea virusului i a unor componente
virale.
Baccinurile subunitare conin proteine virale "n care se gsesc locali!ate situsuri antigenice
ma&ore i care se pot substitui virionilor "n practica vaccinrii. *e e'emplu, pentru virusul
influen!a, vaccinul subunitar conine antigenele de suprafa M i .. Preparatul este mai puin
to'ic dect virusul integral inactivat, dar este mai puin eficient "n stimularea rspunsului imun.
Celulele mamaliene repre!int un sistem optim pentru producerea proteinelor virale, utili!abile
ca vaccinuri subunitare. Celulele "n cultur se infectea! cu virus i din li!atele celulare se
purific antigene proteice. n li!ate se gsete o cantitate mare de proteine virale "n e'ces,
ne"ncorporate "n virioni.
4binerea vaccinurilor subunitare proteice, "n culturile de celule animale ridic probleme dificile
de purificare a proteinelor virale, din amestecul cu proteinele celulare. *ac se folosesc linii
celulare continue, trebuie "ndeprtat *. celular, potenial oncogen.

3ehnici moderne de obinere a vaccinurilor subunitare
*e!voltarea biologiei moleculare i cunoaterea mecanismelor rspunsului imun, a stimulat
preocuprile privind obinerea unor vaccinuri noi. )tili!area anticorpilor monoclonali a fcut
posibil identificarea epitopior cu rol esenial "n stimularea rspunsului imun, iar genele
codificatoare ale antigenelor, au fost clonate prin tehnicile de inginerie genic.
+enele codificatoare ale antigenelor protectoare, se pot i!ola dup fragmentarea genomului sub
aciunea catalitic a en!imelor de restricie. Prin tehnologia *. recombinant, genele se inser
"n celula procariot 5/. coli,
(. subtilis6, sau "n celulele eucariote 5levuri, celule mamaliene6.
Fragmentarea genomului cu endonuclea!e de restricie este posibil numai pentru
de!o'iribovirusuri. +enomul -. trebuie mai "nti transcris "n *.c i ulterior poate fi utili!at
"n tehnicile de *. recombinant. +enomul -. de polaritate po!itiv este adecvat scopului
clonrii, dar nu a fost clonat *.c al unei catene de -. de polaritate negativ.
Celulele de mamifere repre!int substratul optim pentru clonarea genelor i pentru producerea
proteinelor virale, deoarece plierea, transportul celular i prelucrarea proteinelor sunt
asemntoare celor ce au loc "n celula infectat de virusul natural. Celulele produc cantiti mari
de antigen viral, codificate de gena clonat.
3ehnicile de clonare genic se folosesc pentru sinte!a proteinelor unor virusuri, care nu se
multiplic in vitro, "n sistemele celulare u!uale. *e e'emplu, gena pentru sinte!a antigenului
M(s a fost inserat "ntr%o plasmid i clonat de levuri. Proteina viral este neglico!ilat, dar este
imunogen pentru om i induce sinte!a anticorpilor protectori fa infecia natural. 0%au clonat
genele codificatoare ale glicoproteinelor de M0B, B/(, MIB, B-0 5virusul respirator sinciial6.
Pentru purificarea glicoproteinelor virale din celulele infectate "n care a fost clonat gena, s%a
folosit tehnica cromatografiei de afinitate cu anticorpi monoclonali sau alte tehnici de separare
5cromatografia cu lectine, tehnici de separare fi!ic6.
*. viral este funcional chiar "n celula procariot, dup transferul prin intermediul unui vector
5plasmid sau fag6. stfel s%au sinteti!at antigene de poliovirus, antigenul M(s, antigenul
virusului hepatitei , M i . ale virusului gripal.
4 variant a tehnicilor de *. recombinant este aceea de obinere a vaccinurilor cu virusul
vaccinal hibrid. +enomul po'virusurilor codific circa <88 de proteine. )nele sunt eseniale
pentru multiplicarea viral, dar un interes deosebit pre!int genele neeseniale pentru ciclul de
multiplicare. /le repre!int circa ?8J din genom i sunt grupate la e'tremitile genomului *.
dublu catenar linear. In plus, genomul este "mpachetat la' "n virion. ceste particulariti au
permis obinerea, prin tehnicile de inginerie genic, a po'virusurilor recombinate, infecioase,
capabile s e'prime genele strine inserate "n genomul lor.
*. viral este inserat "n genomul virusului vaccinal prin recombinare la situsuri omologe.
Birusul vccinal hibrid se multiplic "n celulele permisive i genele inserate "n genomul su
codific antigenul M(s, antigenul rabic, antigenul M0B etc.
Baccinurile virale hibride sunt stabile i stimulea! ambele compartimente ale rspunsului imun.
4 alt cale de producere a vaccinurilor virale atenuate, genetic stabile, implic obinerea
mutantelor de deleie. cestea au o capacitate diminuat de multiplicare, ceea ce echivalea! cu
atenuarea. 1utantele prin deleie trebuie s%i pstre!e infecio!itatea i imunogenitatea i s fie
stabile genetic.
ntigene peptidice sintetice. Producerea i utili!area antigenelor sintetice s%au impus dup
demonstrarea ba!elor moleculare ale imunogenitii i dup studiile privind proprietile
imunogene ale antigenelor artificiale. Pe de alt parte, s%a demonstrat ca macromoleculele
proteice sau glicoproteice din structura virusurilor i a microorganismelor infecioase, au un
numr mare de determinani antigenici, dar numai un numr limitat dintre acetia au
semnificaie imunogen i un numr foarte mic sunt inductori ai rspunsului imun protector.
0inte!a artificial a peptidelor a devenit posibil dup introducerea metodelor de secveniere a
*.. Cunoaterea secvenei ba!elor a permis diri&area secvenei de aminoaci!i a proteinelor cu
activitate biologic.
Baccinurile sintetice conin secvene polipeptidice sinteti!ate pe cale chimic. /le includ
determinani antigenici eseniali pentru inducerea unui rspuns imun protector fa de agenii
patogeni corespun!tori.
Condiia esenial pentru obinerea vaccinurilor sintetice este cunoaterea structurii chimice a
determinanilor antigenici nativi ai virusului 5sau ai microorganismelor patogene6 i identificarea
regiunilor imuno%dominante ale moleculei.
3ehnicile de cristalografie cu ra!e R, cromatografia "n fa!a lichid, au permis identificarea
situsurilor antigenice ma&ore ale unor virusuri foarte importante pentru clinic. *e e'emplu, s%a
determinat structura tridimensional a hemaglutininei virusului gripal i s%au identificat regiunile
calde ale moleculei, care, cu mare probabilitate, corespund determinanilor antigenici. 0%a stabilit
secvena aminoaci!ilor, care a fost reprodus "n proteinele sinteti!ate artificial.
1area ma&oritate a peptidelor sintetice sunt secvene scurte, lineare de aminoaci!i, care reproduc
un fragment din structura primar a moleculei proteice. *e!avanta&ul ma&or este c secvenele
sintetice nu reproduc configuraia spaial a determinanilor antigenici naturali, "n special a celor
discontinui. cetia sunt alctuii din resturi de aminoaci!i neadiaceni "n structura primar a
moleculei, dar pot fi &u'tapui "n structura tridimensional a proteinei pliate. stfel se e'plic
slaba imunogenitate a peptidelor sintetice. meliorarea calitilor de imunogenitate ale
peptidelor sintetice, utili!abile ca vaccinuri, depinde de gradul de asemnare a conformaiei lor,
cu determinantul antigenic nativ.
*imensiunile mici ale peptidelor sintetice impun cuplarea lor cu o molecul purttor, pentru
creterea gradului de imunogenitate. 0%a folosit hemocianina de 1egathura 5HM$6, cuplat prin
intermediul glutaraldehidei sau a unei grupri tiol a unui rest de cistein, adugat la o e'tremitate
a secvenei sintetice.
0%au sinteti!at peptide care reproduc secvene de aminoaci!i ale unor polipeptide ale virusului
hepatitei (, cu diferite eficiene imunoprotectoare, precum i peptide care reproduc unele
secvene ale hemaglutininei virusului gripal.
Polipeptidele sintetice utili!ate ca vaccinuri, au avanta&ul c nu conin alte componente care ar
putea produce efecte secundare i stimulea! rspunsul imun strict specific fa de epitopii
antigenici critici ai agentului infecios. 0unt stabile indefinit i se produc la un pre de cost
sc!ut. u "ns de!avanta&ul ma&or de a nu stimula rspunsul imun mediat celular.
Baccinurile care conin virioni inactivai i anato'inele se administrea!, "n general, pe cale
parenteral 5subcutan, intradermic, intramuscular6, "n mod obinuit "n trei in&ecii separate la
intervale de I, D i respectiv <7 de !ile.
Baccinurile bacteriene vii i cele virale atenuate se administrea! "ntr%o singur do!, "n general,
pe cale parenteral. Baccinul (C+, ca i vaccinul polio infecios atenuat, la nou nscui se
administrea! pe cale oral.
Imunitatea consecutiv vaccinrii se instalea! relativ lent, la circa 7I%<8 de !ile de la ultima
in&ecie i are o durat variabil de la un vaccin la altul 5"n general, "ntre 7 i D ani6, sc!nd
treptat pn la dispariia complet. Baccinarea primar, ca i infecia, confer organismului o
stare special de reactivitate imunitar % memoria imunitar % graie creia, orice contact ulterior
cu agentul patogen respectiv, reali!at pe cale natural5infecie i boal6 sau pe cale artificial5prin
vaccinare6 declanea! o redeteptare" rapid a imunitii, care se manifest cu o intensitate mai
mare dect aceea a rspunsului imun postvaccinal. Cea de a II%a administrare a vaccinului
declanea! o reacie anamnestic 5de memorie6, cu o cretere brusc i masiv a titrului
anticorpilor.
*ei "n general este solid, imunitatea postvaccinal este relativ, "n sensul c unele persoane
vaccinate pot totui s fac boala "ntr%o form mai uoar, mai ales consecutiv unei infecii
masive cu un agent patogen deosebit de virulent.
*atorit faptului c se instalea! lent, imuni!area prin vaccinare se folosete "n scop profilactic
pentru a evita riscul infeciei cu un agent patogen.
Imunitatea dobndit artificial pasiv

0erurile imune sau terapeutice sunt produse biologice obinute din serul sanguin al unui animal
imuni!at prin vaccinare sau din serul unui convalescent imuni!at prin infecie natural sau prin
vaccinare. 0erul imun conine anticorpi specifici, capabili s neutrali!e!e aciunea antigenului
corespun!tor. Primele "ncercri de folosire a serurilor "n terapeutic datea! din 7@@@, cnd
-ichet i Mericourt au demonstrat c inocularea organismelor animale cu ageni patogeni,
determin apariia "n ser a anticorpilor, cu efect protector nu numai pentru organismul care i%a
sinteti!at, dar i pentru organismele crora li se in&ectea! serul imun.
n general, serurile imune se prepar pe animale mari 5cal6, care sunt hiperimuni!ate, dup
principiile imuni!rii active, cu do!e repetate crescnde de celule, virioni, anato'ine sau to'ine.
0erul sanguin obinut prin sngerarea animalelor imuni!ate este inactivat i tratat cu fenol 5ca
pre!ervant6, controlat pentru sterilitate, inocuitate 5lipsa de nocivitate6 i pentru eficacitate 5titrul
de anticorpi6. 0erul imun se administrea! sub form de in&ecii intravenoase, intramusculare sau
subcutane, "n special "n scop terapeutic.
*up cum specia organismului donor este sau nu aceiai cu a organismului receptor, serurile
imune pot fi omologe 5serurile recoltate de la convalesceni sau de la voluntarii imuni!ai prin
vaccinare6 sau heterologe 5serurile obinute prin imuni!area animalelor6.
*up natura antigenelor folosite, se disting trei categorii de seruri imune# a6 seruri imune
antimicrobiene, obinute prin administrarea antigenelor celulare 5de e'emplu, serurile
antistreptococice i antimeningococice6K b6 seruri antito'ice, obinute prin imuni!area
organismelor cu to'ine i anato'ine 5de e'emplu, serurile antidifteric i antitetanic6K c6 seruri
imune mi'te 5antimicrobiene i antito'ice6, obinute prin imuni!area cu antigene celulare i cu
to'ine 5de e'emplu, serul antigangrenos6.
Imunitatea pasiv, consecutiv administrrii serurilor imune se instalea! imediat dup in&ectarea
intravenoas sau dup cteva ore, pe msura resorbiei anticorpilor, "n ca!ul administrrii pe alte
ci. Imunitatea pasiv asigur o protecie de scurt durat 5circa ?8 de !ile6, datorit faptului c
anticorpii primii "n mod pasiv au un timp de "n&umtire" de 79 !ile. Persistena lor este mai
"ndelungat dac serul este homolog. *up cataboli!area anticorpilor e'ogeni, organismul
redevine receptiv la infecie. *atorit acestei particulariti, serurile imune sunt folosite "n
special pentru tratamentul unei maladii infecioase "n evoluie 5seroterapie6.
0erurile imune 5antito'ice, antivirale, antibacteriene6 acionea! prin opsoni!area moleculelor de
to'in, a virionilor i a celulelor bacteriene. /fectul este de neutrali!are a to'inei i a
infecio!itii virale, iar celulele bacteriene tapetate cu anticorpi devin sensibile la aciunea
fagocitelor i a complementului.
0erurile imune pot fi folosite i "n scop profilactic 5seroprofila'ie6, la persoane care au fost sigur
"n pericol de a se infecta i la care se urmrete prevenirea declanrii maladiei "n forma clinic.
Pentru a evita riscurile de infecie, care pot surveni dup epui!area imunitii pasive, se
recomand ca seroterapiei i seroprofila'iei s li se asocie!e vaccinarea, pentru pstrarea strii de
imunitate dup cataboli!area anticorpilor e'ogeni.
*atorit riscului crescut al producerii reaciilor imune secundare 5alergie, oc anafilactic6, 410
recomand "nlocuirea serurilor hiperimune obinute pe animale 5heterologe6, cu cele umane
obinute de la donori hiperimuni!ai voluntar sau de la convalesceni 5homologe6.
n pre!ent se folosesc seruri imune concentrate i purificate, din care s%au eliminat circa ?S9 din
proteinele serului sanguin, pstrndu%se numai fracia globulinic specific. Prin acest procedeu
s%a redus foarte mult volumul serului in&ectat i se evit accidentele care ar putea re!ulta din
sensibili!area organismului uman fa de proteinele nespecifice din serul heterolog.

-/,I03/.2 .3II.F/C2I40L
..L.0C)3L ./0P/CIFICL
Prin imunitate sau re!isten natural, "nscut sau congenital se "nelege capacitatea unui
organism de a fi re!istent fa de un agent infecios, "n absena unui rspuns imun detectabil.
ceast proprietate este "nscut pentru organismele unei specii i "n mod obinuit este absolut,
adic toi indivi!ii speciei respective sunt re!isteni fa de un anumit patogen, chiar "n ca!ul
inoculrii cu do!e mari ale agentului infecios. *e e'emplu, omul este re!istent la agenii
patogeni care produc !oono!e 5agentul pestei bovine, al pestei porcine, al holerei ginilor etc.6,
iar animalele sunt re!istente la gonoree, ru&eol, oreion, di!enterie, grip etc.
0tarea de re!isten natural nu este condiionat de contactul anterior cu agentul patogen
respectiv, ci este consecina unei modaliti prompte de reacie a organismului. 0tarea diametral
opus este aceea de receptivitate sau de sensibilitate 5susceptibilitate6, caracteristic
organismelor care, ca re!ultat al agresiunii unui agent patogen, reacionea! prin apariia unui
proces infecios. 0tarea de nereceptivitate este, uneori, relativ, "n sensul c e'ist deosebiri
individuale de reactivitate "n cadrul speciei, unii indivi!i fiind total re!isteni, iar alii pre!int
diferite grade de receptivitate. -spunsul diferit al organismelor unei specii, la contactul cu un
agent patogen, este re!ultatul eficienei variabile a forelor de aprare a organismului, care,
i!olate sau "n asociaie, opun agentului patogen o barier de neptruns, determin inhibarea
multiplicrii sau distrugerea lui "n esuturi sau umori, precum i neutrali!area i eliminarea
substanelor to'ice eliberate. *iferenele sunt, probabil, re!ultatul aciunii unor factori genetici.
*e e'emplu, oile din lger sunt mult mai re!istente la infecia crbunoas 5produs de (.
anthracis6, dect cele din /uropa. $a primele, macrofagele conin un numr mai mare de
li!osomi i en!imele componente au activitate hidrolitic mult mai intens. 0%au evideniat
diferene de sensibilitate a raselor umane la tuberculo!# populaiile africane sunt mai sensibile.
Influenele de ordin genetic asupra re!istenei naturale au condus la conclu!ii de ordin practic. Pe
acest criteriu se face selecia populaiilor 5liniilor6 genetic pure ale animalelor de laborator, care
au o re!isten foarte mare fa de un agent patogen sau o sensibilitate deosebit.
4ri de cte ori un agent patogen vine "n contact cu un organism neimuni!at, iniierea procesului
infecios este stopat, "n primul rnd prin intrarea "n aciune a mecanismelor re!istenei
constitutive, nespecifice, repre!entate de barierele mecanice 5tegumentul i mucoasele6, de
componentele moleculare antiinfecioase a cror sinte! este amplificat "n reacia inflamatorie,
de componentele celulare care au capacitatea de fagocito!. )lterior, dac barierele re!istenei
nespecifice au fost depite, intr "n aciune sistemul imunitar. 1ecanismele de aprare
antiinfecioas, specifice i nespecifice, sunt strns integrate funcional, astfel "nct, aciunea lor
este totdeauna combinat. *e e'emplu, epiteliul tubului digestiv secret li!o!im, ca factor al
re!istenei "nscute, iar "n stratul de mucus care "l tapetea! se gsete Ig, ca factor al imunitii
dobndite.
(arierele mecanice de aprare a organismului sunt repre!entate de tegument i de mucoase.
/piteliul tegumentar i mucoasele sunt structurile care limitea! accesul agenilor infecioi,
constituind "n primul rnd bariere fi!ice, dar la acest nivel funcionea! mecanisme moleculare i
celulare cu rol neutrali!ant sau litic fa de microorganisme i virusuri. *ei contactul lor cu
microbiota normal sau potenial patogen este permanent, aceste structuri sunt deosebit de
eficiente ca bariere mecanice protectoare fa de infecii. Particularitile lor funcionale sunt
conferite de integritatea anatomic, de secreiile proprii, de re"noirea prin descuamare, de
impermeabilitatea sau de permeabilitatea lor selectiv. stfel, tegumentul intact este
impermeabil pentru virusuri i microorganisme, dar alterarea structurii sale, "n special dup
arsuri, este urmat de infecii. Fig. E;. 1ecanismele aprrii nespecifice a organismului.
0uprafaa tegumentului este acoperit cu o pelicul fin, format din produsele de secreie ale
glandelor sudoripare i sebacee, cu pM acid 5pM : ?,8%I,86, care au efect bacteriostatic. *up
"ndeprtarea 5prin splare6 peliculei de secreie, funcia protectoare antiinfecioas a
tegumentului diminu.
Con&unctiva este prote&at prin aciunea mecanic i chimic a secreiei lacrimale, "n care se
gsete li!o!im. $i!o!imul este o protein cationic mic, pre!ent "n toate fluidele
organismului, cu efect en!imatic, hidroli!nd legturile glico!idice ale peptidoglicanului parietal
bacterian.
1ucoasele sunt acoperite de secreii. $actoferina este o glicoprotein care leag Fe<Q. $a nivelul
tractului respirator, rolul protector fa de agenii infecioi este "ndeplinit de mucinele cu efect
neutrali!ant, iar e'pul!area lor este asigurat prin micarea cililor celulelor epiteliale i prin
refle'ele de strnut i de tuse. 1ucinele formea! un strat mucos vscos, ce tapetea! mucoasele
digestive i respirator. /le captea! microorganismele i antigenele, limitnd penetrarea lor "n
esuturi.
Mistatinele5peptide bogate "n histidin6 formea! o familie mic de peptide ba!ice de ?%I >*,
produse de celulele acinare salivare i pancreatice. /le inhib de!voltarea celulelor de C.
albicans, "n forma infecioas sau neinfecioas.
Cistatinele sunt fosfoproteine ce conin cistein, secretate de celulele acinare. u efect inhibitor
asupra creterii microorganismelor.
1ucoasa gastric este prote&at de gelul mucos care o tapetea!, ce formea! un adevrat
glicocali' i de aciditatea conferit de MCl, component al sucului gastric. (acteriile +ram
negative sunt foarte sensibile la aciunea mediului acid gastric. *up neutrali!area aciditii
gastrice cu substane alcaline, capacitatea sa protectoare diminu pn la dispariie i infeciile se
instalea! rapid. 3otui, pe cale digestiv ptrund agenii patogeni a numeroase maladii
infecioase, evitnd bariera aciditii gastrice. (olul alimentar este protector fa de aciditate i "n
interiorul su e'ist condiii favorabile supravieuirii agenilor patogeni ingerai odat cu
alimentele.
0ecreiile mucoase, "n compo!iia crora intr mucinele 5glicoproteine6, au rol important "n
aprarea antiinfecioas. 1ucinele ader la suprafaa agenilor patogeni i a para!iilor, formnd
un strat molecular care "mpiedic interaciunea lor cu celulele epiteliale. $or li se atribuie de
asemenea, un rol neutrali!ant asupra to'inelor. n acelai timp, secreiile formea! o pelicul
5film6 protectoare, continu pe suprafaa mucoasei, constituind o barier greu de trecut pentru
microorganisme "n calea lor spre situsurile epiteliale de aderen. Pelicula elimin bacteriile care
nu se pot adapta condiiilor de sub pelicul, la grania mucus%epiteliu.
)n alt mecanism nespecific care controlea! creterea microorganismelor la !ona de contact cu
mucoasa digestiv, este peristaltismul intestinal. 1icroorganismele ader la mucoasa epitelial,
prin intermediul unor molecule din categoria lectinelor, care reali!ea! adevrate puni de
legtur "ntre suprafaa bacteriei i a celulei epiteliale. Peristaltismul intestinal "mpiedic
reali!area acestor interaciuni stabile, creind un flu' care deplasea! microorganismele patogene,
"nainte ca ele s coloni!e!e suprafaa epiteliului. .umeroase infecii intestinale accelerea!
peristaltismul. nomaliile micrilor peristaltice sunt factori favori!ani ai creterii e'cesive a
populaiilor bacteriene ale microbiotei normale a tractului intestinal. In absena unui clearance
mecanic normal al tractului digestiv, microbiota normal poate dobndi un rol patologic.
-olul factorilor humorali "n aprarea antiinfecioas nespecific. Mormonii au un rol esenial "n
reglarea unor mecanisme homeostatice. /i nu modific specificitatea de reacie a celulelor
limfoide. Concentraiiile optime de hormoni determin o funcionalitate optim a sistemului
imunitar, iar modificrile lor cantitative induc perturbri ale metabolismului limfocitelor.
Pubertatea i sarcina se caracteri!ea! prin creterea steroi!ilor plasmatici. Cunoaterea
multiplelor interaciuni dintre funcia imunitar i sistemul endocrin, precum i perfecionarea
tehnicii de radioimunodo!are 5-I6 a hormonilor, au condus la delimitarea unei noi discipline
intermediare c imunoendocrinologia.
feciunile de natur endocrin au un rsunet ma&or "n raport cu re!istena nespecific fa de
agenii patogeni. )n e'emplu "n acest sens este patologia infecioas asociat cu diabetul.
(olnavii de diabet fac "n mod frecvent infecii de tip tuberculos, infecii urinare i tegumentare
de tipul furunculo!elor. /le se datorea! fie unor de!echilibre locale provocate de lipsa insulinei,
fie glicemiei crescute.
Mormonii tiroidieni influenea! re!istena fa de infecii. Mipotiroidismul mrete incidena
infeciilor.
Corti!olul are influen direct asupra limfocitelor. Mipofuncia corte'ului glandelor suprarenale
mrete re!istena fa de agenii infecioi.
Capacitatea autosterili!ant a umorilor este un factor decisiv al re!istenei nespecifice. In esuturi
i "n umori se gsesc substane cu rol antibacterian# li!o!imul, lactoferina etc. stfel se e'plic
re!istena organismului fa de numeroasele agresiuni ale microorganismelor, care ptrund
permanent "n esuturi, pe diferite ci. 1icroorganismele 5"n special bacterii6 trec din lumenul
intestinal "n snge, la toate animalele, inclusiv la om, datorit condiiilor speciale de
permeabilitate a epiteliului, create "n timpul absorbiei intestinale. Permeabilitatea mucoasei este
mai accentuat la rumegtoare. $a om s%a evideniat c, postprandial, se produce o bacteriemie
temporar, originar "n cavitatea bucal, ca re!ultat al masticaiei sau al peria&ului dentar. *up
e'tracia dentar, e'ist chiar o perioad septicemic 5cu multiplicare bacterian6. *atorit strii
de bacteriemie temporar, animalele nu trebuie hrnite o perioad de 78%<8 de ore "nainte de
sacrificare.
n mod obinuit, strile de bacteriemie fi!iologic nu sunt urmate de infecii clinice, datorit
capacitii autosterili!ante 5clearance6 a esuturilor i umorilor, care se manifest prin mecanisme
variate#
% condiiile tisulare improprii multiplicrii microorganismelor i "n primul rnd concentraia 4<#
microorganismele strict anaerobe nu se multiplic "n esuturile bine o'igenate, ci numai "n cele
traumati!ate sau devitali!ate. *e e'emplu, C. perfringens, agentul gangrenei ga!oase crete "n
plgile musculare provocate de e'plo!ii, iar 1. tuberculosis 5strict aerob6 se locali!ea!
preferenial la nivelul esutului pulmonar. *up distrugerea litic a granulomului, se formea! un
esut ca!eos "n care 4< nu difu!ea!. 0e creea! condiii de anaerobie, improprii multiplicrii
celulelor de 1. tuberculosis i astfel evoluia infeciei este limtatK
% substane din categoria li!inelor
% properdina
% sistemul complement
% interferonii
% proteina C reactiv
-olul acestor componente humorale "n aprarea antiinfecioas i mecanismele aciunii lor vor fi
pre!entate "n acest capitol.
0I03/1/ C/$)$-/ C) -4$ . -/,I03/.2 .3II.F/C2I40L ./0P/CIFICL

-e!istena antiinfecioas a organismului uman i animal este re!ultatul aciunii unor sisteme
celulare cu aciune nespecific, independent de caracterul nonself al unei substane sau al unui
agent infecios. Funcia principal a sistemelor celulare cu aciune nespecific este fagocito!a.
/le intr "n aciune dup ce agentul infecios a depit barierele mecanice protectoare ale
organismului.
0istemul fagocitar include celule de origine me!odermic, cu distribuie difu! "n organism, care
au capacitatea de a "ngloba molecule nonself, virusurile i celulele strine i de a le distruge prin
procese en!imatice de digestie intracelular.
Fenomenul fagocito!ei 5phagein : a mnca6 a fost descoperit de Ilia 1etchni>off 57@@<6. /l a dat
denumirea generic de fagocite", celulelor libere sau fi'e din esuturi care au capacitatea de a
ingera particule strine.
Fagocito!a este cel mai prompt mecanism de aprare i, "n filogenie, deriv din funcia de
nutriie a proto!oarelor i meta!oarelor inferioare. $a organismele superioare, fagocitele
"ndeplinesc activiti fi!iologice importante#
% elimin moleculele organice proprii care au devenit nefuncionale i reintroduc "n economia
organismului, constituienii lor chimiciK
% la vertebratele superioare, fagocitele "ndeprtea! celulele "mbtrnite, au rol "n remodelarea
tisular "n embriogene!, "n remanierea osoas etc.
I. 1etchni>off a clasificat fagocitele "n dou categorii#
% microfage 5P1.6 c celule care fagocitea! particule mici
% macrofage c celule care "nglobea! particule mari, chiar celule "ntregi.
n 7E<9, schoff a creat conceptul de sistem reticulo%endotelial 50-/6, "n care a inclus#
% fagocitele propriu%!ise
% celulele reticulare ale sinusurilor venoase din splin i ganglioni
% celulele endoteliale ale vaselor sanguine i limfatice
% fibroblastele din esutul con&unctiv.
n 7E<D, Boltera a propus denumirea de sistem reticulohistiocitar 50-M6.
n 7ED8, fagocitele au fost "mprite "n dou categorii funcionale#
% fagocite profesioniste", capabile s ingere particule strine tapetate cu Ig sau cu componente
ale complementului 5C?6. /le au receptori pentru regiunea Fc a Ig i pentru C?. +rupul include
fagocitele mononucleare i polimorfonucleareK
% fagocite neprofesioniste", cele care nu au astfel de receptori, funcia fagocitar fiind
facultativ. ceast categorie include fibroblastele, celulele reticulare i celulele epiteliale.
Celulele "nglobea! materialele nonself particulate i solubile prin urmtoarele mecanisme#
pinocito!, endocito! mediat de receptori 5/1-6 i fagocito!.
Pinocito!a este procesul prin care o celul "nglobea! fluidele i soluiile i este foarte
asemntoare cu /1-, proces prin care celulele "nglobea! macromoleculele, virusurile i
particulele mici. Pinocito!a i /1- au "n comun mecanismul ba!at pe clatrin i se produc
independent de polimeri!area actinei.
Fagocito!a semnific "nglobarea particulelor mari5mai mari de 8,I Um6 i se produce printr%un
mecanism activ, dependent de actin, dar independent de clatrin. Proto!oarele fagocitea!
pentru obinerea nutrienilor, iar la 1eta!oa, fagocito!a este funcia, "n primul rnd, a unor celule
speciali!ate 5macrofagele, neutrofilele6 i a evoluat ca un proces care susine o varietate de
procese biologice# "nglobarea i distrugerea agenilor infecioi i a celulelor senescente,
remodelarea tisular "n cursul de!voltrii embrionare, rspunsul imun, procesul inflamator.

0istemul fagocitar mononuclear 50 F 16

Fagocitele mononucleare se gsesc "n toate esuturile, dar "n condiii obinuite, proliferarea lor
are loc numai "n mduva osoas.
0 F 1 reunete toate tipurile de celule cu capacitate fagocitar bine e'primat, precum i
precursorii lor. Conceptul 0 F 1 a fost elaborat de van Furth 57ED<6, sub egida 410.
Celulele 0 F 1 "i au originea "n celula stem din mduva osoas. Celula stem nu s%a identificat,
dar este nedifereniat, cu activitate mitotic "nalt, este pluripotent. /a generea! nu numai
precursorul macrofagului, ci i precursorul eritrocitului, al polimorfonuclearelor i
megacariocitului. Pe msur ce se diferenia!, descendenii celulei stem "i pierd potenialitatea
i devin precursori separai ai liniilor monocitar, polimorfonuclear, eritrocitar i plachetar .
1onoblastul este prima celul identificat, pe linia de difereniere a fagocitelor mononucleare.
re receptori pentru regiunea Fc a Ig, fagocitea! i, in vitro, ader de suport. 1onoblastul se
divide o singur dat "n dou promonocite.
Promonocitul, locali!at ca i monoblastul "n mduva osoas, este o celul mai mare 57I Um6,
citoplasma este acidofil, bogat "n poliribosomi. +ranulaiile a!urofile conin mielopero'ida!.
Cele dou celule re!ultate din divi!iunea unic a promonocitului sunt monocite.
1onocitul rmne "n mduva osoas timp de <9 de ore de la difereniere, trece "n snge i devine
celul circulant pentru alte <9%D< de ore. In condiii normale, celulele care circul la contactul
cu endoteliul capilar, migrea! spre diferite esuturi i caviti, unde devin macrofage re!idente
sau migrea! spre un focar de inflamaie#
% "n plmn, monocitul se diferenia! direct "n macrofagul alveolar, fr maturare "n esutul
interstiialK
% "n sinusoidele ficatului, monocitul devine celul HupfferK
% "n cavitatea peritoneal, monocitul vine direct din capilare i devine macrofag al seroasei.
n condiii normale, puine macrofage re!idente se divid i rmn viabile 7%? luni. .u e'ist
dovada c ele recircul prin limf spre vasele sanguine. Probabil c mor "n esuturi sau migrea!
spre ganglionii limfatici. In ca!ul unei infecii locale sau unui proces inflamator, factorii
chimiotactici i ali mediatori ai inflamaiei c citochine i molecule ico!anoidice c stimulea!
monocitele s migre!e spre situsul le!at, unde se diferenia! "n macrofagele e'udatului.
*up migrarea "n esuturile i cavitile organismului, macrofagele varia! "n privina
caracteristicilor morfologice i funcionale i au denumiri diferite# celule Hupffer "n ficat,
macrofage pulmonare i alveolare "n plmn, celule microgliale "n 0.C.

*istribuia celulelor 0 F 1 "n cele trei compartimente este urmtoarea#
3ipul de celul
$ocali!are
% Celula stem
% 1onoblastul n mduva osoas
% Promonocitul
% 1onocitul
% 1onocitul circulant n snge
1acrofagul tisular 5re!ident6
% Mistiocit
n esutul con&unctiv din tegument
n esutul limfoid secundar5ganglioni, 1$36
n mduva osoas
n plmn 5macrofage alveolare i tisulare6
n membrana sinovial a cavitilor articulare
n membranele seroase ale cavitilor peritoneal, pleural, cardiac n glande
%4steoclastul 5re!ultat prin fu!iunea monocitelor6 n esutul osos
%1icroglia 5pare a fi de origine monocitar deoarece nu se evidenia! "nainte
de formarea vaselor sanguine6
n 0 . C
% 1acrofagul intravascular
Celulele Hupffer
%1acrofagul &u'tavascular Mistiocitul din pulpa roie a splinei, din mduva osoas, din
sinusurile ganglionare.
% 1acrofagul din e'udat


% Celulele epitelioide n focarul inflamator
% Celulele gigante multinucleate 5se
formea! prin fu!iunea macrofagelor
e'udatului6.
n 0F1 nu sunt cuprinse#
% celulele reticulare, de origine a limfocitelor, din mduva osoas
% celulele reticulare ale sinusurilor venoase din splin i ganglioni
% celulele endoteliale ale vaselor sanguine i limfatice
% fibroblastele
% celulele $angerhans
% celulele interdigitate
%celulele dendritice din ganglionii limfatici.
4riginea celulelor dendritice nu se cunoate cu certitudine, dar pare a fi comun cu a
monocitului. +lucocorticoi!ii induc o scdere rapid a monuclearelor circulante, inclusiv a
monocitelor, dar i o dispariie rapid a celulelor dendritice din esuturi. cesta este un argument
care spri&in ipote!a c celulele dendritice deriv din precursori din mduva osoas. *ei ele
endocitea!, prelucrea! antigenul i "l pre!int, nu pot fi considerate ca fagocite mononucleare,
deoarece nu s%a stabilit cu fermitate originea lor monocitar.
Celulele $angerhans deriv din celule mononucleare circulante care migrea! "n tegument. In
tegument, celulele $angerhans rmn un interval scurt, "nainte de a migra pe cale limfatic, sub
forma celulelor cu voal, spre ganglionii limfatici unde devin celule dendritice i interdigitate.
Fagocitele mononucleare intravasculare i &u'tavasculare sunt celule care vin "n contact direct cu
sngele 5celule Hupffer, histiocitele din cordoanele pulpei roii splenice6 sau cu limfa
5macrofagele intra% sau e'trasinusoidale din ganglionii limfatici6. /le supraveghea! aceste
fluide pentru a capta materialele nonself, pe care le prelucrea! i le pre!int limfocitelor.
Celulele Hupffer sunt ae!ate "n "ntregime "n lumenul sinusoidelor hepatice i nu au nici o
cone'iune evident cu endoteliul sinusoidal. *atorit po!iiei, macrofagele splenice
&u'tavasculare, ca i cele din mduva osoas, trebuie s strbat endoteliul, "nainte de a fagocita
materialul nonself.
1acrofagele intra i &u'tavasculare sunt fi'e. Fig. ED. Celulele sistemului fagocitar mononuclear.
1acrofagele tisulare i cele asociate vaselor formea! o populaie de 7D%<8 miliarde, "ntr%un
organism de D8 de >g. /le "i au originea "n monocitul sanguin sau re!ult prin proliferarea
tisular a monocitelor imigrate. 0e pare c predomin cele de origine monocitar.
*atorit locali!rii lor diverse i a condiiilor fi!iologice locale foarte diferite 5condiii cvasi%
anaerobe pentru cele peritoneale i o bun aerare pentru cele pulmonare6, macrofagele sunt
heterogene din punct de vedere morfologic, dar au caracteristici structurale i funcionale
comune#
% sunt bogate "n li!osomi 5pentru digestia en!imatic a substanelor nonself6K
% membrana citoplasmatic formea! prelungiri fine denumite voaluri hialoplasmatice, cu
dimensiuni de pn la &umtate din diametrul macrofagului. In microscopia scanning, suprafaa
macrofagului se aseamn cu petalele unui trandafir.
*atorit mobilitii membranei, macrofagul are dou proprieti importante#
% ader de suportul solid
% endocitea! 5pinocitea! i fagocitea!6.
Fagocitele sanguine au proprietatea de a migra din patul vascular, "n esuturi, unde devin
macrofage re!idente, dar mobile "n interiorul esutului.
*eplasarea tisular a macrofagului este "ntmpltoare 5neorientat de stimuli chimiotactici6, i se
numete chimiochine! sau este orientat i se numete chimiota'ie. *eplasarea orientat este
uurat de en!imele pe care macrofagul le secret, active la pM%ul tisular.
-eceptorii membranari ai macrofagului

0istemul fagocitar mononuclear are capacitatea de a discrimina un numr mare de ageni
patogeni, "n raport cu selful, utili!nd un numr relativ restrns de receptori, dei agenii
infecioi au tendina de a suferi mutaii. ceast tendin este contracarat de e'istena unor
receptori care recunosc componente antigenice bine conservate, care nu se gsesc la eucariotele
superioare, dar "ndeplinesc roluri eseniale "n biologia agenilor patogeni i sunt supuse
proceselor mutaionale cu o rat sc!ut 5mananii din peretele levurilor, peptidele formilate ale
bacteriilor, $P0, aci!ii lipoteichoici6.
1acrofagul este o celul multifuncional, care primete o multitudine de semnale din mediul
e'tracelular, prin intermediul receptorilor membranari, capabili s recunoasc ligan!i ai altor
celule sau ligan!i moleculari solubili.
-eceptori pentru regiunea Fc a tuturor i!otipurilor de lan greu al Ig. Cei mai numeroi sunt
receptorii pentru regiunea Fc a Ig+ monomer 5Ig+ citofil6, Ig+ agregat i Ig+ din comple'ele
imune 5Fc Y - I, Fc Y - II, Fc Y - III6. ceti receptori constituie legtura crucial dintre celulele
fagocitare efectoare i limfocitele care secret imunoglobuline.
Fc Y - I 5C*;96 este receptorul de mare afinitate, leag Ig+ monomer, iar e'primarea sa este
stimulat de IF.. ceti receptori media! *CC.
Fc Y - II 5C*?<6 este receptorul de mic afinitate, leag slab Ig+ monomer i are afinitate de
78 ori mai mic dect Fc Y -I, dar leag uor comple'ele imune.
Fc Y - III 5C*7;6 au afinitate sc!ut pentru Ig+ monomer i se gsete pe macrofagele
tisulare, neutrofile i celulele .H.
nticorpii citofili se cuplea! la suprafaa celulei, prin intermediul receptorilor pentru Fc, iar
ulterior leag antigenul specific. -eceptorii pentru Fc al Ig/ au o densitate semnificativ.
$egarea "ncruciat a receptorilor de Fc Y, de ctre comple'ele imune care conin mai mult de o
molecul de Ig+, stimulea! activitatea macrofagului. 1acrofagele alveolare au un numr mare
de receptori pentru Fc al Ig/.
-eceptorii pentru complement 5C-7, C-?, C-96 leag fragmentele C?b, C9b, primul fiind foarte
eficient ca opsonin, dar mai puin eficient ca mediator al ingestiei.
-eceptorii pentru limfochine leag mediatorii moleculari secretai de limfocitele activate# 1IF,
1F, IF.. 0ub influena acestor mediatori, macrofagele devin foarte active "n pre!ena celulelor
nonself.
-eceptorii pentru glicoproteinele 5lectine6 care au glucide terminale resturi de fuco!il, mano!il,
gluco!il, acetil%gluco!amin, sunt foarte importani pentru recunoaterea celulelor strine, a
hematiilor "mbtrnite, a fungilor, a bacteriilor.
-eceptorul de mano! 51-6 este o lectin a membranei macrofagelor tisulare, dar lipsete pe
monocitul circulant. cest receptor pare a fi important pentru ingestia agenilor patogeni de ctre
macrofagele tisulare. -eceptorul de mano! recunoate i leag cu mare afinitate
microorganismele care au pe suprafaa lor molecule cu resturi de mano! i fuco!, avnd rol
important "n fagocito!a levurilor i proto!oarelor para!ite.
1onocitele sanguine nu e'prim 1-, ceea ce sugerea! c aceti receptori sunt eseniali pentru
evenimentele inflamatorii.
-eceptorii pentru fibronectin sunt implicai "n aderena monocitelor la !onele de discontinuitate
ale endoteliului vascular i "n ingestia particulelor opsoni!ate cu fibronectin.
-eceptori pentru proteinele care conin Fe, ceea ce e'plic rolul macrofagului "n metabolismul
Fe.
-eceptori pentru hormoni5de e'emplu, receptorul pentru insulin6.
-eceptorii pentru $P0. Celulele 0F1 sunt eseniale pentru mecanismul imunitii antibacteriene
"nscute.
1acrofagul posed un mecanism fin de recunoatere a $P0. *e multe ori, 7 pgSml 5circa 788
f16 stimulea! un rspuns detectabil. In soluie apoas, $P0 formea! comple'e
macromoleculare, analoge miceliilor fosfolipidice. ceste comple'e se pot insera direct "n
membrana plasmatic i alterea! fluiditatea ei, iar la concentraii mari, produc de!agregarea
membranei celulare. *e aceea, s%a considerat c miceliile $P0 se pot insera direct "n membrana
plasmatic. *ar "n condiii fi!iologice, $P0 difer de varianta purificat, "n soluii apoase.
$P0 "n plasm, "n fluidul interstiial sau $P0 asociat suprafaei bacteriilor +ram negative, este
legat de diferite proteine plasmatice, care uurea! clearance%ul lor. $P0 este opsoni!at de o
protein 5$(P6 care leag $P0 5$P0 binding protein6, iar comple'ul este recunoscut de
receptorul opsonic al suprafeei macrofagului c C*79. C*79 se asocia! cu suprafaa celulei
printr%o legtur glicolipidic. Comple'ul ternar format din $P0%$(P%C*79 nu transmite
semnalul activator, dar activea! o caten proteic transmembranar.
Caracteri!area comple'elor $P0%proteine plasmatice a fost esenial pentru "nelegerea
interaciunii $P0%macrofag. Conclu!ia este c macrofagul leag $P0 nativ cu o eficien foarte
sc!ut, dar leag foarte eficient comple'ele $P0%proteine plasmatice, pe calea receptorilor
specifici.Fig. E@. $P0 sunt recunoscute de un receptor 5C*796, dup cuplarea lor cu o protein
plasmatic 5$(P : $P0 binding protein6 i formarea comple'ului $(P%$P0.
Proteinele plasmatice care leag $P0 sunt anticorpii spe%cifici fa de antigenul somatic 546,
complementul, lipoprotei%nele cu densitate "nalt 5M*$6, albumina, proteina care leag $P0
5$(P6 i septina. $(P este produs de hepatocite i are valori normale medii de D UgSml, iar "n
fa!a acut, la om, de <<8 UgSml. Chiar dac este un reactant de fa! acut, $(P se gsete "n
concentraii suficiente "n plasma normal, pentru a avea rol de aprare "n timpul infeciei.
*iferiii receptori fagocitari trimit semnale spre citoscheletul de actin i iniia! mecanismele de
internali!are.

ctivarea macrofagului

ctivarea macrofagului are loc "n condiiile stimulrii antigenice i este un proces care decurge
stadial#
% recrutarea monocitului imatur din snge i diferenierea "n celul capabil s reacione!e "n
pre!ena limfochinelorK
% dobndirea proprietii de citoto'icitate sub aciunea unor semnale secundare 5cantiti mari de
limfochine, $P0 etc.6.
$imfocitele 3h7 sunt principalele celulele activatoare ale macrofagului, prin intermediul
interferonului Y. Interaciunea dintre limfocitul 3 i macrofag st la ba!a imunitii mediate
celular i a hipersensibilitii "ntr!iate. )n alt factor, foarte potent, activator al macrofagului este
lipopoli!aharidul bacteriilor +ram negative 5$P06.
1acrofagul activat pre!int urmtoarele particulariti#
% are dimensiuni mai mari, este mai mobil, voalurile membranare sunt mai evidenteK
% metabolismul o'idativ al gluco!ei este mult mai activK
% coninutul en!imatic li!osomal este crescut i crete secreia de protea!eK
% crete rata procesului de endocito!K
% crete activitatea antibacterian i antitumoral
% crete sinte!a de monochine# I$%7 i 3.F.
ctivarea este nespecific, ceea ce e'plic faptul c macrofagul activat de componente
antigenice ale celulelor de 1. tuberculosis, este mult mai eficient "n activitatea de clearance a
oricror celule nonself, bacteriene, fungice sau tumorale.
Principala monochin mediatoare a aciunii locale sau sistemice a macrofagului activat este 3.F
P, iar intermediarii reactivi ai 4< i .< au rol ma&or "n li!a bacteriilor para!ite intracelular.
3.F poate avea rol determinant al efectului letal al $P0. nimalele care au primt o do! letal
de /. coli, supravieuiesc dac li se administrea! 1C ce neutrali!ea! 3.F. ceasta denot c
efectul letal al $P0 se datorea! hiperreactivitii ga!dei fa de agentul infecios i infeciei sau
efectului to'ic direct al $P0.
*ac macrofagul este activat prin stimulare antigenic de durat sau nu reuete s elimine
agenii patogeni intracelulari, poate deveni refractar la stimularea ulterioar.
Fig. EE. 1acrofagele sunt celule eseniale pentru funcia de aprare. /le constituie o linie de
aprare, "nainte de activarea specific a limfocitelor 3 i (. Particip la elaborarea rspunsului, "n
calitatea lor de celule care prelucrea! i pre!int antigenul. 1acrofagele sunt activate de
limfochinele eliberate de celulele 3 i eliberea! limfochine cu funcii stimulatoare ale funciei
imunitare 5dup -oitt, 7EE?6.
/ndocito!a
/ndocito!a este activitatea biologic a macrofagului, cea mai bine e'primat. Ingestia
macromoleculelor dispersate "n fa! lichid se numete pinocito! 5pinos, grec : a bea6.
Pinocito!a are loc prin invaginarea membranei, re!ultatul fiind formarea unor ve!icule mici 58,<
Um6 i se numete micropinocito! sau a ve!iculelor mai mari 5pn la 7%< Um6 i poart
denumirea de macropinocito!.
1icropinocito!a este constitutiv 5adic are loc "n absena unui stimul declanator din mediu6 i
are o rat foarte intens. In ?8 de minute se internali!ea! echivalentul "ntregii suprafee celulare.
1acropinocito!a are o rat minim "n condiii de repaus, in vitro, dar este stimulat de serul
adugat "n mediu, de comple'ele imune, de mucopoli!aharide etc.
/ndocito!a mediat de receptori este un proces specific prin care macromoleculele i antigenele
particulate sunt "nglobate dup asocierea lor cu un receptor membranar.
Capacitatea de ingestie a macrofagului se materiali!ea! "n urmtoarele funcii#
% funcia citocateretic, adic de epurare sau de sechestrare a celulelor senescente5de e'emplu,
hematii6. Prin "mbtrnire, hematiile "i pierd acidul sialic din glicopropteinele membranare i
e'pun componente care sunt recunoscute de macrofag. In focarul inflamator, macrofagele cur
terenul de celulele moarte i asigur vindecarea le!iunilor inflamatoriiK
% funcia anti'enic 5clearance6, adic de "ndeprtare a materialelor strine, prin fagocito!K
% funcia imun, const "n participarea macrofagului la elaborarea rspunsului imun, prin
prelucrarea g i cooperarea cu limfocitele.
Fagocito!a
Fagocito!a este procesul de ingestie a materialelor particulate, mai mari de 8,I Um, printr%un
mecanism dependent de actin i de obicei, independent de clatrin. Fagocito!a presupune
aderena particulei la suprafaa macrofagului i ingestia ei. $a proto!oare, funcia fagocitar are
semnificaia ingestiei nutrienilor, dar la meta!oare este un proces comple' reali!at de celule
speciali!ate# macrofage i polimorfonucleare. Funcia fagocitar a macrofagului este esenial
pentru "nglobarea i degradarea moleculelor nonself, a agenilor infecioi i a celulelor
senescente. 1acrofagul este o celul esenial pentru elaborarea rspunsului imun i pentru
rspunsul inflamator. Fagocito!a este foarte important "n embriogene!, pentru remodelarea
tisular.
derena semnific reali!area contactului fi!ic dintre particula strin i membrana fagocitului i
este mediat de moleculele de suprafa ale particulei, de sarcinile sale electrice sau de
opsoninele din umori. In funcie de mecanismul aderenei particulei strine la suprafaa celulei
fagocitare se disting dou tipuri de fagocito!#
% fagocito!a nemediat de receptori, condiionat "n principal de fore ionice. stfel sunt ingerate
particulele inerte 5de late', de crbune, siliciu, a!best etc.6, moleculele agregate de albuminK
% fagocito!a mediat de receptori este un proces prin care antigenele particulate sunt "nglobate
prin intermediul unui receptor membranar i este activ "n ingestia bacteriilor.
-eceptorii membranari pentru lectine, leag nespecific componentele glucidice ale celulei
nonself. )nele lectine ale suprafeei bacteriene pot s medie!e legarea specific a bacteriilor de
P1. i macrofage, "n absena opsoninelor, re!ultatul fiind activarea fagocitului, ingestia i
digestia bacteriei. Procesul a fost denumit lectino%fagocito!. $ectino%fagocito!a este definit ca
o fagocito! non%opsonic, ba!at pe recunoaterea dintre receptorii suprafeei fagocitului i
glucidele suprafeei celulei fagocitate. $a nevertebrate, se crede c lectinele suprafeei
fagocitelor au rol de recunoatere a moleculelor nonself.
Pe suprafaa macrofagului se gsesc nu numai receptori de lectine, ci i lectine cu funcie
endocitar, cu rol "n clearance%ul glicoproteinelor plasmatice i chiar al eritrocitelor "mbtrnite
sau al bacteriilor a&unse "n mediul intern. *e e'emplu, lectina cu specificitate de mano! de pe
suprafaa macrofagului, are rol "n aprarea antimicrobian nespecific. ceast lectin leag
celulele infecioase ce e'pun pe suprafaa lor grupri cu mano!, uurnd fagocito!a i digestia
lor intracelular.
*e cele mai multe ori, interaciunea dintre fagocit i celula strin este mediat de receptori
specifici pentru diferite opsonine# Ig, C, fibronectin etc. Cei mai importani sunt receptorii
pentru Fc. -eceptorii pentru regiunea Fc a imunoglobulinelor aparin la dou clase# cei implicai
"n funciile efectoare i sunt activatori ai funciilor macrofagului i cei care transport
imunoglobulinele prin barierele epiteliale.
Fagocitele recunosc i leag celulele opsoni!ate. 3oate opsoninele media! legarea celulei strine
de suprafaa fagocitului i stimulea! ingestia sa. Fig. 788. 0tadiile "nglobrii unui patogen
ipotetic de ctre macrofage. -eceptorii cu rol "n recunoaterea fagocitar sunt Fc-, C-, 1F-
5mano!6, CM4 5glucidic6. F%77 5macrosialina6 este o glicoprotein pan%macrofagic,
e'primat abundent "n fagosomi 5dup +ordon, 7EE@6.
4psoninele. *enumirea 5opsein, grec : a aduce de mncare6 semnific o categorie divers de
molecule care au rolul de a uura ingestia particulelor strine, funcionnd ca puni de legtur
"ntre fagocit i particula nonself. 4psonina ma&or termostabil este Ig+, iar cea termolabil este
repre!entat de proteinele complementului. Cele mai importante opsonine sunt anticorpii
specifici ai sublaselor Ig+7 i Ig+?, deoarece se leag cu cea mai mare afinitate de receptorii
pentru Fc Y. $egarea anticorpului pe particula nonself este mediat de fragmentul Fab al
moleculei Ig+, iar regiunea Fc interacionea! cu receptorii Fc Y ai membranei fagocitului.
Fagocitele umane pot e'prima ? clase de receptori Fc Y# Fc-I, Fc-II i Fc-III. Pentru
interaciunea dintre Ig+ i receptorul su este esenial ca Ig+ s fie locali!at pe suprafaa e'tern
a particulei, pentru ca Fc s fie accesibil receptorului pentru Fc.
Ig1 ca atare nu are rol opsoni!ant, deoarece fagocitele umane nu au receptori pentru Fc al Ig1.
Ig1 fi'ea! complementul pe calea clasic, cu mare afinitate i particulele tapetate cu Ig1 pot fi
opsoni!ate cu peptidele derivate din fi'area C. 1oleculele de C?b tapetea! celula bacterian,
formnd "n &urul ei o ptur molecular. Pentru iniierea ingestiei este necesar al II%lea semnal,
transmis prin receptorii membranari ai macrofagului.
Ig favori!ea! fagocito!a microorganismelor i eritrocitelor. Ig activea! calea altern a
complementului i astfel capacitatea sa opsoni!ant crete prin legarea proteinelor
complementului la suprafaa particulei.
Ig/ nu are proprieti opsoni!ante.
Componentele opsoni!ante ale complementului sunt C7V, C9b, C?b, iC?b 5produsul de
degradare al lui C?b6. Fragmentele derivate din C? sunt cele mai importante opsonine, generate
prin activarea complementului pe calea clasic sau altern. Produsul ma&or al clivrii lui C?
5C?b6 se leag covalent pe suprafaa particulelor. 1. tuberculosis leag fragmentele de C?b i
C?bi, care uurea! "nglobarea lor "n celula fagocitar. Inglobarea pe aceast cale reduce
e'punerea celulei bacteriene la compuii to'ici ai 4<.
C?b este opsoni!ant pentru bacteriile +ram negative ce cresc "n forme coloniale -, deoarece
lipsesc catenele poli!aharidice terminale ale $P0. $P0 este activator al cii alterne. Formele
coloniale 0 sinteti!ea! $P0 complete i dup opsoni!are nu sunt fagocitate. C?b este opsoni!ant
pentru celulele eucariote i media! interaciunea citoto'ic a macrofagului cu celula int.
n focarul de inflamaie se sinteti!ea! o diversitate de proteine, multe dintre ele avnd rol
opsoni!ant.
Colectinele formea! o familie de lectine plasmatice, cu activitate opsoni!ant. ctivea!
complementul i au rol "n aprarea antiinfecioas. *omeniul lor lectinic media! legarea de
structurile glucidice ale suprafeei microorganismelor, iar secvenele de tip colagenic sunt
implicate "n legarea de receptorul de colectin al suprafeei fagocitelor.
1edicamentele induc modificri ale suprafeei bacteriilor i schimb specificitile opsonice ale
microorganismelor. ntibioticele inhibitoare ale sinte!ei proteinelor sunt foarte eficiente "n acest
sens. Proteina 1 pe suprafaa celulelor de 0treptococcus p=ogenes inhib activarea
complementului. *iminuarea cantitativ a proteinei 1 5dup tratamentul cu clindamicin i
lincomicin6 determin o opsoni!are crescut cu C? i o cretere a activitii fagocitelor. celai
efect, atribuit sinte!ei sc!ute de protein , s%a constatat fa de celulele de 0. aureus.
1. leprae posed capacitatea de a lega fibronectina, care apoi are rolul unei puni "ntre bacterie i
receptorul de fibronectin al celulei ga!d.
Fa!a de ingestie este condiionat de mobilitatea receptorilor membranari ai fagocitului. Bacuola
format prin invaginarea membranei, se "nchide asemenea unui fermoar. *ac receptorii
membranari nu sunt suficient de mobili, sau dac particula strin nu are un numr suficient de
grupri care s interacione!e cu receptorii fagocitului, ingestia nu are loc.
Ingestia este un proces activ, dependent de energie. Capacitatea unui fagocit de a ingera
comple'e imune 5ingestie mediat de receptorii pentru Fc i C?b6 se numete imunofagocito!.
*up ce s%a format, vacuola de fagocito! este orientat spre aria perinuclear, unde fu!ionea!
cu li!osomii i devine fagoli!osom.
*up ingestia unei bacterii sau a unei particule inerte e'ist urmtoarele posibiliti de evoluie#
% digestia
% persistena bacteriei "n fagocit
% multiplicarea "n celula fagocitar
% li!a fagocitului i pstrarea viabilitii celulei bacteriene.
*igestia corespunde situaiei "n care celulele bacteriene, inclusiv cele patogene, sunt degradate
de en!imele li!osomale, active la pM acid. 0imultan sunt digerate i unele proteine membranare
ale vacuolei de fagocito!, iar receptorii membranari sunt recirculai spre suprafaa celulei pentru
a%i relua ciclul.
Persistena particulei ingerate are loc "n dou situaii#
% unele fiind inerte, nu pot fi digerate 5de e'emplu, pulberile6
% unele bacterii patogene 51=cobacterium6 posed strategii de succes, care le permit s se
multiplice "n interiorul celulei fagocitare.
Particulele inerte 5a!best, siliciu, crbune6 nu sunt atacate de echipamentul en!imatic al
macrofagului i sunt pstrate mult timp. *ac acumularea lor depete o limit critic 5"n
special "n plmni6 se produc procese inflamatorii locale cu consecine patologice. $a mineri se
cunosc afeciuni pulmonare profesionale# antraco!a, silico!a, a!besto!a 5stocarea pulberilor "n
macrofagele pulmonare6. .efiind degradabile, acumularea e'cesiv a pulberilor "n macrofage
produce moartea celulei i eliberarea materialelor depo!itate. Ciclul "nglobrii este reluat de alte
macrofage. 1acrofagul activat eliberea! en!ime hidrolitice. -e!ultatul este reducerea
progresiv a suprafeei respiratorii, ca o consecin a "nlocuirii epiteliului alveolar, cu esut
con&unctiv 5stare patologic denumit emfi!em6.
-olul macrofagului "n aprarea fa de bacteriile cu locali!are celular

Practic, orice celul poate fi infectat, dar fagocitele mononucleare sunt infectate mult mai
adesea, deoarece ele fagocitea! bacteriile, au via lung i capacitate sterili!ant antibacterian
limitat. *in aceast cau!, fagocitele mononucleare sunt coloni!ate de bacterii ca 1.
tuberculosis, 1. bovis, 1. leprae, $. monoc=togenes.
Pe de alt parte, monocitele fagocitare sunt efectori ai aprrii antibacteriene. Pentru a contracara
aciunea fagocitelor, bacteriile cu locali!are intracelular au elaborat modaliti strategice care le
permit supravieuirea "n mediul citoplasmatic ostil. 1ultiplicarea agentului infecios este
esenial pentru producerea infeciei i a manifestrilor patologice. 1ulte bacterii patogene, cu
locali!are intracelular, nu numai c se multiplic, dar unele au mecanisme specifice de a scpa
din celula ga!d i de a se disemina spre celulele vecine, chiar fr s prseasc nia
intracelular.
(acteriile cu locali!are intracelular au elaborat diferite strategii pentru supravieuire#
% inva!ia fagocitelor neprofesioniste
% locali!area "n compartimente citoplasmatice bine delimitate
% interferena cu reactivii intermediari ai reducerii 4<
% inhibiia fu!iunii fagosom%li!osom
% re!istena la en!imele li!osomale
% interferena cu maturarea fagosomilor prin inhibiia acidificrii.
Fagocitele mononucleare repre!int habitatul ma&or pentru 1. tuberculosis i 1. bovis.
$a interaciunea dintre fagosom i li!osomi se descriu trei rspunsuri poteniale#
% fu!iunea fagosom%li!osom, proces "n care microorganismele nepatogene i patogene sunt
omorte, iar patogenii cu locali!are intracelular, supravieuiesc i se multiplic "n interiorul
fagosomului 5$. monoc=togenes, $eishmania, 0. t=phimurium6K
% absena fu!iunii i agenii patogeni se multiplic "n fagosomii nefu!ionai53. gondii, 1.
tuberculosis6K
% ieirea agentului patogen din fagosom, "n citoplasm 53. cru!!i i posibil 1. leprae6.
1a&oritatea patogenilor internali!ai sau fagocitai "n ve!icule de origine membranar, rmn
locali!ai "n aceste structuri, dar au elaborat diferite strategii pentru a preveni aciunea
mecanismelor celulare litice i le favori!ea! supravieuireaK
% unii ageni patogeni au "nveliuri protectoare 5capsula poli!aharidic i $P06K
% en!imele bacteriene neutrali!ea! radicalii 4<, iar en!imele proteolitice secretate, degradea!
proteinele li!osomale ale ga!deiK
% unele bacterii patogene sunt dependente de factori ai fagoli!osomului, ca semnale declanatoare
ale multiplicrii intracelulare. *e e'emplu, C. burnetii, 0. t=phimurium necesit pM acid pentru a
persista "n mediul intracelular i pentru a iniia replicareaK
% micobacteriile patogene i $. pneumophila modific fagosomul primar ori "mpiedic
acidifierea. /le pot fi incluse de la "nceput "n vacuola celular, la pM neutruK 1. tuberculosis
rmne locali!at "ntr%o vacuol delimitat de membran, care re!ist fu!iunii cu li!osomii i de
aceea se acidific foarte puin. *ac fu!iunea are loc, membrana vacuolar nu are 3P%a! care
s pompe!e protonii "n vacuol 5deoarece proteinele membranei sunt "nlocuite cu proteine
bacteriene6 i ve!icula ce "ncon&ur celulele de 1=cobacterium nu se acidific. Chlamidiile sunt
bacterii para!ite, obligat%intracelulare, care rmn "ntr%o vacuol neacid, pentru c evit
fu!iunea cu li!osomii, "n tot ciclul intracelular. Chlamidiile se diferenia! "n dou forme# una ce
crete activ "n interiorul celulei ga!d5corpul reticulat6 i forma infecioas % corpul elementar
e'tracelular % ce nu se divideK
% 0. t=phimurium intr "n macrofag prin ondularea membranei i formarea fagosomilor spaioi,
"n care se diluea! en!imele li!osomale ale ga!dei, ceea ce favori!ea! supravieuirea sa "n
macrofage. lteori este posibil inhibiia fu!iunii dintre fagosom i li!osomiK
% $. pneumophila este "nglobat printr%un mecanism special, al fagocito!ei spiralate". (acteria
rmne "n fagocitul pulmonar, "n interiorul ve!iculei membranare multistratificate i pM%ul nu
scade. celai mecanism prote&ea! celula bacterian i "n ga!da sa natural, amoeba.
0ursa nutrienilor utili!ai de bacterii "n interiorul vacuolei nu este cunoscut. /ste posibil ca
bacteriile internali!ate s altere!e vacuola ga!dei "ntr%o msur suficient, pentru ca nutrienii s
difu!e!e din citoplasm, spre lumenul vacuolei. lt posibilitate 5probabil la Chlam=dia6 este ca
proteine de origine bacterian s se insere "n membrana vacuolei i s aib rol de pori, prin care
difu!ea! nutrienii.
Civa patogeni intracelulari au capacitatea de a sparge ve!icula de fagocito! i rmn "n
citoplasm, unde se multiplic 5$. monoc=togenes, 0higella6. )nele specii de -ic>ettsia
degradea! en!imatic ve!icula "ncon&urtoare i deplasarea lor intracelular este orientat de
componentele citoscheletului. Ieirea "n citoplasm evit atacul mecanismelor antibacteriene i
furni!ea! nutrienii necesari, dar este folosit de puini patogeni. 0upravieuirea i multiplicarea
lor este re!ultatul unei interaciuni echilibrate "ntre celula ga!d i bacterie 5(rett, 7EED6.
$. monoc=togenes invadea! celule fagocitare i nefagocitare. *up internali!are, vacuolele sunt
acidificate i circa 79J dintre celulele de $isteria scap din vacuola fagocitar, prin mecanismul
li!ei, mediat de listerioli!ina 4 5o hemoli!in6, activat la pM%ul acid al vacuolei. (acteriile care
rmn "n vacuola acid, sunt omorte.
deseori, patogene!a acestor infecii nu este consecina virulenei bacteriilor, ci se datorea!
rspunsului imunitar al ga!dei. -olul limfocitelor 3 este esenial pentru reactivitatea imunitar
fa de aceti ageni patogeni i pentru generarea manifestrilor patologice. -eacia tisular de
rspuns la infecia cu aceste bacterii este formarea granulomului. (acteriile nu sunt eliminate
complet din granuloame i din acest motiv infecia devine cronic.
3oate aceste condiii sunt "ndeplinite de 1. tuberculosis, 1. bovis, iar $. monoc=togenes se
deosebete numai prin aceea c produce infecii acute.
0almonella, 0higella au doar o fa! intracelular, la tran!itul din lumenul intestinal prin celulele
epiteliale 516 ale plcii Pe=er, dar rspunsul imun este predominant humoral.
Funciile efectoare ale macrofagului se reali!ea! prin urmtoarele mecanisme#
% producerea intermediarilor reactivi ai o'igenului i ai a!otului
% limitarea disponibilitii Fe
% acidifierea fagosomului prin fu!iunea fagosom%li!osom
% producerea defensinelor.
*up ingestia particulei strine are loc o cretere brusc a intensitii respiraiei macrofagului.
Crete consumul de gluco! i 4<, se activea! o'ida!a membranar dependent de .*P.
.*P%o'ida!a reduce 4< la 4<c 5radicalul supero'id6, care este dismutat de 04*, dup reacia#


4 parte din M<4< este descompus sub aciunea glutation%pero'ida!ei, reacie "n care glutationul
este o'idat, iar glutation%reducta!a regenerea! glutationul redus.
Fierul este un element esenial pentru supravieuirea bacteriilor. 3ransferina saturat cu Fe este
preluat de macrofag pe calea receptorilor specifici. *iminuarea receptorilor macrofagului
pentru transferin determin scderea intracelular a Fe. Fe este necesar macrofagului pentru
activarea mecanismelor care generea! intermediarii reducerii 4< i ai a!otului, dar este i un
nutrient esenial al celulei bacteriene. Competiia pentru Fe pare a fi decisiv, "n raport cu care
fagocitul este un efector al aprrii antibacteriene sau este un mediu protector pentru celula
bacterian.
ceste bacterii nu produc inva!ine. /le sunt fagocitate de macrofage cu mare uurin, deoarece
secret i e'pun la suprafa cantiti mari de molecule care leag fibronectina, ceea ce
favori!ea! fagocito!a prin intermediul receptorilor de fibronectin. 1. tuberculosis activea! C
i se tapetea! cu C?, produce en!ime care deto'ific intermediarii reducerii 4<, iar .M9Q
neutrali!ea! pM%ul acid al vacuolei de endocito!.
n conclu!ie, prin funcia fagocitar, macrofagul repre!int ultima barier protectoare fa de
infecie. *ac aceast barier este depit, infecia se e'tinde i evoluea! spre septicemie i
generali!are.

lte funcii ale macrofagului

1acrofagul este o celul care e'ercit efecte citoto'ice asupra celulelor care poart pe suprafaa
lor molecule nonself 5celule tumorale6. Citoto'icitatea fa de celulele maligne se produce prin
cteva mecanisme distincte#
% citoto'icitatea mediat de limfochinele 51F6 secretate de limfocitele stimulate. 1F se leag
att pe celulele int 5tumorale6 ct i pe macrofagK
% citoto'icitatea natural, nespecific, se e'prim la un nivel mai sc!ut. /fectul s%a demonstrat
in vitro, prin contactul macrofagelor cu celule alogenice i se intensific dup stimularea
nespecific a macrofagelor cu diferii factori chimici sau biologiciK
% citoto'icitatea dependent de anticorpi 5*CC6, mediat de moleculele de imunoglobulin
fi'ate pe celula int. -egiunea Fc a moleculei de Ig este recunoscut de macrofag prin
intermediul receptorilor specifici. Punile moleculare "ntre macrofag i celula int favori!ea!
un contact spaial strns i transferul factorilor litici.
Funcia secretorie a macrofagului este la fel de important ca i cea fagocitar. 0%au identificat
circa DI de produi de secreie, in vitro, "n mediul de cretere al macrofagelor sanguine i
peritoneale, cu o mare diversitate structural i cu efecte biologice foarte diverse.
)nii produi de secreie sunt constitutivi# li!o!imul, componente ale complementului. lte
produse de secreie sunt inductibile, adic se sinteti!ea! sub aciunea semnalelor primite de la
receptorii suprafeei, activai "n procesul de endocito!, sub aciunea endoto'inelor, a
limfochinelor, a modificrilor de pM, a hidrola!elor acide, a metaboliilor acidului arachidonic.
*up natura i funciile produselor de secreie ale macrofagului, se disting urmtoarele categorii#
% produi en!imatici. 0unt en!ime li!osomale active la pM acid, din categoria hidrola!elor#
colagena!a i elasta!a hidroli!ea! colagenul i elastina, dar i imunoglobulinele, fibronectina,
fibrinogenul. ceste en!ime au rol important "n patogene!a bolilor pulmonare distructive
5emfi!em6, deoarece secreia lor crete dup activarea macrofagelor. 1acrofagele secret
proteina activatoare a plaminogenului la plasmin. Plasmina li!ea! fibrina din cheagul sanguin
care se formea! la periferia focarului de inflamaie. In focarul inflamator, macrofagul activat
secret argina!a. /pui!area argininei produce inhibiia creterii tumoraleK
% produi de secreie cu rol "n reaciile de aprare. 1acrofagul sinteti!ea! i secret li!o!im
5spre deosebire de granulocite care conin li!o!im dar nu%l sinteti!ea!, iar limfocitele nici nu
conin i nici nu%l sinteti!ea!6. .ivelul seric al li!o!imului este o reflectare a activitii
fagocitelor mononucleare. Concentraia seric i urinar a li!o!imului crete "n strile
infecioase. $i!o!imul are efect antineopla!ic prin aciunea sa direct asupra membranei
celulelor tumorale. 1acrofagul sinteti!ea! i secret aproape toate componentele cii clasice i
alterne a activrii CK
% "n procesul infecios viral, macrofagul sinteti!ea! interferonK
% proteine plasmatice. P <%macroglobulina inhib activitatea en!imelor proteolitice i astfel
modulea! efectele litice ale en!imelor li!osomaleK
% proteine ale cascadei de coagulare sanguin 5tromboplastina6K
% proteine structurale 5fibronectina, intr "n alctuirea membranei ba!ale6K
% compui cu efect reglator asupra altor celule# lipide bioactive 5prostaglandine6, factori reglatori
ai rspunsului imun 5I$%76K
% factorul stimulator al angiogene!ei, "n focarul inflamatorK
Funcii metabolice ale macrofagului. 1acrofagul intervine "n metabolismul urmtoarelor
categorii de substane#
% metabolismul Fe. Mematiile sunt distruse de macrofagele splenice, "n momentul "n care
re!erva lor de 3P s%a epui!at. 1acrofagul preia Fe din hemoglobin i "l cedea! transferinei,
care "l transport la mduva osoas. 3ransferina este sinteti!at de macrofag#
% metabolismul lipidelor. 1acrofagul captea! lipidele plasmatice i le degradea! sub aciunea
lipa!elor propriiK
% sinteti!ea! colesterolul, unele substane carotenoideK
% sinteti!ea! un factor stimulator al divi!iunii fibroblastelor i al biosinte!ei de colagen de ctre
fibroblaste. ctivitile mitotic i de biosinte! ale fibroblastelor sunt foarte importante "n
procesul reparator tisular 5vindecarea le!iunii6, "ntr%un proces inflamator. 1acrofagul particip "n
mod direct la vindecarea le!iunii, prin "nglobarea i distrugerea resturilor tisulare moarte, a
bacteriilor, a leucocitelor nefuncionale.
0istemul fagocitar polimorfonuclear
Polimorfonuclearele 5P1.6 sau granulocitele sunt celule fagocitare profesioniste" de tip
microfag, din sngele circulant. /le se gsesc la toate organismele cu sistem circulator i au rol
"n eliminarea microorganismelor patogene cu locali!are e'tracelular. Funcia lor se suprapune
parial cu a sistemului fagocitar mononuclear. cesta controlea! microorganismele para!ite cu
locali!are intracelular, fa de care P1. sunt ineficiente.
*up caracterele tinctorilae ale granulaiilor se disting# P1. neutrofile 5P1..6, eo!inofile
5P1./6 i ba!ofile 5P1.(6.
P1. sunt adevrate sisteme celulare de asalt" "n procesele de aprare antiinfecioas. *urata
vieii este scurt 5cteva !eci de ore6, dar numrul lor "n sngele circulant este relativ constant,
ceea ce denot c producerea este reglat de necesitile organismului. $a om se distrug I
miliarde de leucocite i 7o miliarde hematii "ntr%o or.
.umrul P1. "n snge este un indicator al strii de sntate. Creterea numrului de P1.
semnific e'istena unui proces infecios "n organism, dar este indiciul unei evoluii favorabile,
deoarece organismul se apr prin mobili!area re!ervei de P1. medulare, care trec "n circulaie.
0cderea numrului de P1. "n cursul unui proces infecios semnific, de cele mai multe ori,
incapacitatea organismului de a se apra.
.umrul absolut al diferitelor categorii de celule "n sngele circulant#3ip de celul .umr
absolutSmm? -aportul procentual .ou nscut
Mematii I milioane la brbat I%@ milioane
9,I milioane la femeie
$eucocite
P1.. nesegmentate
P1.. segmentate
P1./
P1.(
$imfocite
1onocite
3rombocite
I888 c @888
7I8 c 988
?888 c ;888
I8 c <88
7I c I8
7I88 c ?888
<@I c ?88
<88 888 c 988 888
788J
? c IJ
I9 c ;<J
7 c ?J
8 c 8,DIJ
<I c ??J
? c D J
7I888 cI8888
D888 c?8888



<888 c @888
.umrul total al leucocitelor este de circa I ' lo?Smm? snge.
$a adult, se remarc o tendin de scdere a numrului de leucocite circulante# o scdere mai
accentuat a numrului de P1.. i o diminuare uoar a numrului de limfocite.
Creterea numrului de leucocite se numete leucocito!. /a se reali!ea! prin descrcarea "n
sngele circulant, a leucocitelor din mduva osoas. Cel mai adesea, leucocito!a este "nsoit de
polinucleo! 5creterea numrului de P1..6, care pot a&unge la I8 888Smm? "n cursul infeciei
cu ageni piogeni. .umrul leucocitelor crete "n ca!urile de septicemie, pneumonie, flegmoane,
abcese, apendicite 578%7I 888 "n formele uoare, pn la I8 888 "n formele grave6, "n reumatism,
"n ca!ul tuturor distrugerilor tisulare 5"n infarctul miocardic6. Creterea este moderat "n infeciile
dentare, amigdaliene, urinare. .umrul leucocitelor crete "n neopla!ii. .ecro!a esutului
tumoral repre!int un stimul pentru aflu'ul de leucocite.
Creterea numrului de P1.. este frecvent "n infeciile cu locali!are periferic. Creterea este
re!ultatul, att al unei descrcri din depo!ite, ct i al hiperfunciei medulare. Miperfuncia
medular se manifest prin creterea numrului de celule tinere 5nesegmentate6 "n snge. Pentru
fiecare neutrofil circulant, "n mduva osoas se gsesc I8 c 788 neutrofile mature.
rneth a stabilit proporia procentual a neutrofilelor "n funcie de numrul segmentelor
nucleare. *up numrul segmentelor nucleare, P1.. se "mpart "n I categorii#

75nesegm6 < 5< segm6 ?5? segm6 959 segm6 I5I segm6

IJ ?IJ 97J 7DJ <J 5distribuie normal6
<7J ;IJ 79J 8J 8J 5apendicit6

Formula devia! spre stnga, cu predominana celulelor tinere, ca semn al unei descrcri mai
rapide i al hiperfunciei medulare.
n bolile para!itare 5cu proto!oare i viermi intestinali6, "n boli de piele, afeciuni alergice,
leucocito!a este "nsoit de acidofilie. $eucocito!a poate fi re!ultatul unor maligniti
hematologice 5leucemii6, ca!uri "n care predomin elementele tinere ale seriei afectate de
transformarea malign.
0cderea numrului de leucocite 5leucopenie6 caracteri!ea! infecia gripal, febra tifoid,
infeciile grave, "n care forele de aprare ale organismului au fost parali!ate. In ca!urile e'treme
de leucopenie 5agranulocito!6, numrul P1.. scade pn la <88Sml, datorit epui!rii
potenialului productor al mduvei osoase. 0ensibilitatea la infecii este foarte mare.
*iferenierea neutrofilelor

Circa ?S9 din celulele nucleate ale mduvei osoase sunt destinate producerii de leucocite, iar
dintre acestea, <S? sunt P1...
1ieloblastul este primul precursor recunoscut al seriei neutrofilului. /ste de dou ori mai mare
dect neutrofilul matur.
Promielocitul este de <,I ori mai mare dect neutrofilul matur. /ste cea mai mare celul din seria
de maturare a neutrofilului. *in suprafaa concav a cisternelor +olgi se maturea! granulaiile
primare a!urofile. 0e numesc a!urofile deoarece se colorea! albastru cu colorantul Aright i
primare, deoarece sunt primele care apar "n timpul maturrii neutrofilelor. 4dat cu divi!iunea
promielocitului, producerea granulelor "ncetea! i granulele se distribuie "n citoplasma celulelor
fiice.
1ielocitul re!ult din divi!iunea promielocitului. re aceleai dimensiuni ca i mieloblastul. In
mielocit apar granulaiile specifice sau secundare. Cisternele aparatului +olgi "i schimb
polaritatea i pe faa conve' se maturea! aceste granulaii. 0e numesc granulaii specifice,
deoarece se gsesc numai "n neutrofile i sunt secundare deoarece apar dup cele primare.
+ranulaiile primare 5a!urofile, descrise de (ainton6 conin mielopero'ida!, hidrola!e acide
degradative 5protea!e, fosfata!e, nucleotida!e6 i substane cu aciune bactericid 5li!o!im,
lactoferin6.
+ranulaiile secundare 5specifice ale lui (ainton6 sunt mai mici, mai puin electrono%dense i
conin fosfata! alcalin i li!o!im. .u conin pero'ida!.
1ielocitul se maturea! i re!ult neutrofilul, fr divi!iune celular. n neutrofilul matur,
adiacente membranei plasmatice se gsesc microfilamente 5actina i mio!ina6, ce generea!
forele contractile necesare locomoiei. .eutrofilul segmentat nu se divide. Cromatina este
condensat, iar nucleolul lipsete. $obulaiile caracteristice ale nucleului nu se corelea! cu
vrsta celulei.
$a sfritul perioadei de maturare a neutrofilului, scade sarcina negativ de suprafa i crete
gradul de deformabilitate a membranei. *up maturarea celular, un mare numr de neutrofile se
depo!itea! "n mduva osoas. ici se gsesc circa E8J din neutrofile. *e aici neutrofilul
migrea! "n lumenul capilar, printre celulele endoteliale.
+ranulaiile specifice fu!ionea! foarte repede cu vacuola de fagocito!, "n timp ce aceasta este
"nc deschis "n spaiul e'tracelular. *in aceast cau!, peste E8J din coninutul lor se vars "n
mediul e'tracelular. +ranulaiile primare fu!ionea! mai tr!iu cu fagoli!osomul. *e aceea, circa
7S< din coninutul lor se pierde, iar restul rmne "n fagoli!osom.
0isteme bactericide active "n P1..
*up ingestia unui microorganism, "n neutrofil se activea! sistemele moleculare care omoar
celula ingerat. In P1.. funcionea! dou sisteme bactericide# unul independent de 4< i altul
dependent de 4< .Fig. 787. ctivarea neutrofilului. Contactul microorganismelor opsoni!ate cu
receptorii de suprafa ai neutrofilului 5receptori pentru Fc i C6 declanea! fagocito!a,
activarea .*PM%o'ida!ei i degranularea. In interiorul fagosomului, produsele o'idative pot
interaciona cu proteinele din granule, pentru a omor" microorganismele ingerate. 1P4 :
mielopero'ida!a 5dup -oos, 7EE@6.
0istemul bactericid independent de 4< cuprinde o gam larg de activiti en!imatice# hidrola!e
acide, protea!e neutre, li!o!im. $or li se adaug condiii fi!iologice incompatibile cu
supravieuirea bacteriilor ingerate# mediul acid al vacuolei de fagocito!, lipsa substanelor
nutritive.
+ranulaiile neutrofilelor conin proteine ba!ice 5cationice6, bogate "n li!in, cu activitate
bactericid, denumite generic fagocitine".
Protea!ele neutre se gsesc "n granulaiile a!urofile i au pM optim al activitii lor, "n &urul
valorii D. Cea mai cunoscut este elasta!a i are proprietatea de a cliva proteine foarte diverse#
fibrinogen, colagen, elastin. Catepsina + face parte din aceiai categorie. mbele au activitate
bactericid.
Midrola!ele acide, locali!ate "n primul rnd "n granulaiile a!urofile sunt repre!entate de
catepsinele (, *, / i reali!ea! digestia final a proteinelor. /fectul lor se produce, "n primul
rnd "n mediul e'tracelular, deoarece "n P1.., digestia celulei bacteriene nu atinge etapele
finale.
$i!o!imul este o en!im bactericid din granulaiile primare i secundare ale neutrofilelor. /ste o
muramida! cationic mic 579,I >*6# atac mureina din peretele bacterian, prin scindarea
legturilor glico!idice O 7%9 din catenele poli!aharidice ale mureinei, dintre resturile de .%
acetilgluco!amin i acidul
.%acetilmuramic i re!ult di!aharide alctuite din .%acetilgluco!amin i acid .%acetilmuramic,
la care se pstrea! ataate catenele peptidice. *up distrugerea structurii de re!isten a
peretelui celular, celula bacterian aflat "ntr%un mediu neprote&at osmotic, se li!ea!.
1acrofagele secret cantiti mari de li!o!im i "l depo!itea! "n granulaiile citoplasmatice, spre
deosebire de celelalte tipuri care "l secret pe msur ce "l sinteti!ea!.
$i!o!imul se gsete "n granulaiile neutrofilelor, macrofagelor, "n celulele epiteliale ale
glandelor e'ocrine 5celulele Paneth6. 1acrofagele secret constitutiv li!o!imul, dar rata sinte!ei
crete "n macrofagele activate. .eutrofilele i celulele Paneth depo!itea! li!o!imul "n
granulaiile citoplasmatice.
/fectul litic al li!o!imului s%a evideniat asupra peretelui celular de 1icrococcus l=sodei>ticus,
la care mureina repre!int circa @8J din coninutul structurii parietale. ciunea li!o!imului
este mai puin eficient asupra peretelui bacteriilor +ram negative i devine posibil dup
tratamentul celulelor cu un amestec generator de radicali activi 5acid ascorbic, M<4<6.
$i!o!imul are efect bacteriostatic. Perturb fenomenele de o'ido%reducere bacterian i
blochea! procesele de cretere i divi!iune.
1ediul acid din vacuola de fagocito! are efect bactericid. Baloarea pM scade "n cteva ninute,
datorit producerii acidului lactic prin metaboli!area anaerob a gluco!ei. $a pM acid se
activea! hidrola!ele acide din granulaii.
$actoferina este o protein uor ba!ic 5pI : @,D6 din granulele secundare ale P1..,
sechestrea! Fe?Q i astfel inhib activitile vitale bacteriene dependente de Fe, avnd efect
bacteriostatic. $actoferina se gsete "n serul uman, "n lacrimi, este abundent "n lapte i "n alte
secreii. 0%au descris
trei variante de lactoferin# P]TO]TY, primele dou avnd activitate
-.%a!ic. Celulele intestinale i fagocitele mononucleare au receptori pentru lactoferin, dar n%o
sinteti!ea!. $actoferina leag Fe, fcndu%l indisponibil metabolismului bacterian. (acteriile
+ram negative, "n pre!ena lactoferinei, eliberea! $P0 i devin sensibile la li!o!im, ceea ce
denot c aciunea ei se e'ercit asupra membranei e'terne a peretelui celular. $actoferina are
proprieti microbiostatice asupra microorganismelor cu necesiti mari de Fe 5coliformi, levuri6.
n focarul infecios, lactoferina nesaturat este eliberat din granulaiile specifice, "n mediul
e'tracelular. /a leag Fe "n condiiile unui pM acid, iar transferina "l leag la un pM mai mare.
Comple'ul lactoferin%Fe este endocitat de macrofage, pe calea receptorilor pentru lactoferin.
stfel, lactoferina produce hipoferemie locali!at la focarul infecios.
*efensinele sunt peptide mici de ?,I >* 5<E%?9 aminoaci!i6, bogate "n cistein, moderat
cationice5cu ?%78 sarcini po!itive nete6, cu aciune antimicrobian. 0unt asemntoare unele cu
altele, pn la identitate, cu e'cepia aminoaci!ilor .%terminali. In P1. umane, ele formea!
?8%I8J din totalul proteic al granulaiilor primare 5a!urofile6. In vitro, au spectru larg de
activitate fa de bacteriile +ram po!itive i +ram negative, fungi 5Candida, Cr=ptococcus
neoformans6, celulele maligne i fa de virusurile "nvelite. /le acionea! formnd canale "n
membranele artificiale i probabil "n cele naturale.
4'idul nitric 5.46 re!ult prin aciunea nitric%o'id sinta!ei, dependent de de!aminarea $%
argininei. .4 are efecte citoto'ice semnificative asupra
unui spectru larg de ageni patogeni facultativi i obligat intracelulari#
1. tuberculosis, Plasmodium, $eishmania, C. neoformans, 3. gondii, 1. leprae, Chlam=dia
trachomatis etc.
0istemul bactericid dependent de 4< este comple' i esenial pentru funcia neutrofilelor i a
macrofagelor.
Imediat dup ingestia unei bacterii, "n neutrofil se produce o intensificare brusc a respiraiei, o
adevrat e'plo!ie a metabolismului o'idativ. 4 mare parte a 4< este convertit la intermediarii
reactivi ai reducerii sale, care sunt to'ici pentru organismul ingerat, dar i pentru intele
e'tracelulare. 0timularea poate fi fi!ic 5aderena la substrat6 sau chimic, cu ageni solubili
5esterii de forbol, formil%metionil%leucil%fenilalanina produs de bacterii, CIa, Con , $P0,
$3(9, 3.F%P6 sau particulai.
0ursa reductoare pentru producerea intermediarilor reducerii 4<, pare a fi o o'ida! comple'
cu F*, legat de membrana P1... 4'ida!a se reduce prelund electronii de la o piridin%
nucleotid redus 5.*PM sau .*M6 i se o'idea! prin transferul electronilor la molecula de
4<# .*PM Q <4< j <4<% Q Q .*PQ Q < MQ
Prin reducerea parial a 4<, re!ult intermediarii reactivi. *up ce molecula de 4< accept un
singur electron se formea! anionul supero'id 54<%6 5forma ioni!at6 sau radicalul perhidro'i
5M4<.6.
4<% acionea! fie ca reductor, fie ca o'idant. Cnd acionea! ca reductor al unui substrat,
pierde electronul suplimentar i este convertit la 4<. Cnd acionea! ca o'idant al unui substrat,
formea! M<4<.
Cei doi radicali ai 4<, M4<. i 4<% interacionea! "ntr%o reacie de dismutaie, "n care unul se
reduce iar cellalt se o'idea! i re!ult 4< i M<4<, dup reacia# Fig. 78<. n fagocite, inter%
mediarii reactivi ai reducerii o'igenului sunt eliminai de supero'id dismuta!, de glu%tation
o'ida!, de catala!, de taurin. M10 : untul he'o!o%monofosfatului.
< M4<. Q 4<% j < 4< Q M<4< .
$a pM alcalin predomin 4<%. *ismutaia este catali!at de 04*.
M<4< este redus de anionul supero'id 54<%6, dup reacia#
4<% i M<4< sunt bactericide. M<4< este i substrat al mielopero'ida!ei 51P46, eliberat din
fagoli!osom. /fectul bactericid o'idativ este atribuit 4<%, o'igenului singlet574<6, M<4<, 4M. i
acidului hipocloros generat de mielopero'ida!.
74< se formea! dup ce molecula de 4< absoarbe energie. In molecule, "n general, electronii
apar "n perechi stabili!ate cu spini de direcie opus. 4< este o molecul neobinuit prin aceea
c spinii electronilor au aceiai direcie. bsorbia enegiei schimb unul din electroni pe un
orbital cu energie mai "nalt i concomitent se produce inversia spinului.
M<4< este principalul produs al reducerii 4< 5dependent de electronii re!ultai din o'idarea
gluco!ei6, sau prin dismutarea M4<. i a 4<%
4<% Q 4<% Q <MQ j M<4< Q 4<
ctivitatea antibacterian a M<4< crete cu multe ordine de mrime "n combinaie cu
mielopero'ida!a i cu un halogen. Pero'ida!ele se disting prin structura primar, prin grupul
prostetic hem i prin halogenul necesar pentru activitatea microbicid. Pero'ida!a neutrofilelor i
a monocitelor 5mielopero'ida!a6 se gsete "n granulaiile a!urofile 5primare6 i este descrcat
"n fagosom printr%un proces de degranulare, consecutiv fagocito!ei.
1ielopero'ida!a 5neutrofil%pero'ida!a : verdopero'ida!a, datorit culorii sale ver!i6 este o
protein ba!ic de 7I8 >* i catali!ea! o'idarea substraturilor donoare de MQ sau de electroni ,
de ctre M<4<.
1ielopero'ida!a, alturi de M<4< 5agent o'idant6 i de un halogen 5Cl sau I6 formea! un
sistem to'ic pentru bacterii, fungi proto!oare, viermi, dar i pentru eritrocite, leucocite, plachete,
celule tumorale.
1P4 i M<4< formea! un comple' cu substratul, cu efect o'idant asupra halogenului i
re!ult un compus o'idant 5acidul hipocloros6#

M4Cl este o'idantul puternic, foarte to'ic pentru microorganisme. M4Cl poate reaciona cu
diferii compui a!otai pentru a forma monocloramine i dicloramine.
Fagocitele produc 4M. prin reacia 4<% cu M4Cl sau cu .4#
M4Cl Q 4<% j 4M. Q 4M% Q Cl%
.4 Q 4<% jTT4.44% 5anion pero'initrit6
4.44% Q MQ j 4.44M 5acid pero'initros6
4.44M j 4M. Q .4<
0istemul 1P4 poate fi eliberat la e'teriorul celulei i s devin to'ic pentru microorganismele
adiacente 5bacterii, fungi, proto!oare6, pentru virusuri, pentru helmini, pentru celulele normale
i maligne.
Pero'ida!a eo!inofilelor poate utili!a Cl, dar este mai puin eficient dect 1P4.
Comple'ul 1P4 c M<4< c Iod formea! un sistem de iodurare a bacteriei ingerate.
Ionul 54M%6 i radicalul hidro'il 54M.6 au efecte citoto'ice puternice. /i se formea! prin
interacia M<4<, cu srurile de Fe#
Fe<Q Q M<4< j Fe?Q Q 4M% Q 4M.
Cnd concentraia Fe este limitant, este necesar reducerea Fe?Q pentru formarea 4M.
Fe?Q se reduce prin reacia Fe?Q Q 4<% j Fe<Q Q 4<.
4'igenul singlet revine la starea obinuit cu emisiune de lumin 5chemiluminiscen6.
74< pare s se forme!e "n sistemul 1P4%M<4<%halogen. cest sistem emite lumin, ceea ce
sugerea! formarea 74< "n fagocite.
$eucocitul P1. este supradotat cu o gam larg de mi&loace bactericide. P1. combin mai
muli factori antibacterieni, "n sisteme comple'e cu o putere bactericid superioar fiecruia
i!olat. Cel mai eficace sistem bactericid este 1P4 c M<4< c halogen. *iferitele sisteme
bactericide nu au o distribuie egal la toate speciile de mamifere. $a om, 1P4 are activitate
ma'im. ciunea predominant a unuia sau altuia dintre sistemele bactericide depinde i de
natura celulei fagocitate.
*eficiene funcionale ale sistemului P1..
0istemul P1.. este esenial pentru aprarea organismului fa de microorganismele infecioase.
*eficienele sale numerice sau funcionale se rsfrng asupra re!istenei antiinfecioase a
organismului.
Cele mai cunoscute anomalii ale sistemului P1.. sunt neutropeniile, de diferite grade. Cnd
numrul P1.. scade sub 7888 celuleSmm?, riscul infeciilor crete mult, iar "n ca!ul unei
scderi accentuate 5<88 P1..Smm?6 nu mai e'ist posibilitatea unui rspuns protector eficient.
.eutropenia se datorea! fie unei producii medulare sub nivelul normal, fie unei distrugeri
periferice e'tensive a neutrofilelor.
*eficienele funcionale ale neutrofilelor sunt foarte numeroase i diverse# deficiene de
aderen, de chimiota'ie, de fagocito!, de activitate bactericid.
*eficienele de aderen se datorea! absenei unor glicoproteine membranare 5de 778 i 7@8
>*6, ceea ce "mpiedic migrarea lor e'travascular. Pacienii sufer infecii bacteriene i fungice
recurente.
1aladia cronic granulomatoas este datorat mutaiei unei gene lincat pe cromosomul R, fiind
cea mai cunoscut deficien a activitii bactericide a neutrofilelor. Capacitatea de ingestie este
normal, dar omorrea bacteriilor care nu eliberea! M<4< 50. aureus, 0eratia marcescens6 este
foarte mult diminuat, datorit unei defect al o'ida!ei respiratorii, care nu determin e'plo!ia
o'idativ a fagocitului dup fagocito!.
/fectul bactericid se menine fa de bacteriile care produc M<4< 5streptococi, lactobacili6.
Fagocitele acestor pacieni au un metabolism o'idativ deficitar. Ingestia nu este urmat de
intensificarea metabolismului o'idativ i din aceast cau! nu se generea! intermediarii reactivi
ai reducerii 4<. Crete incidena infeciilor cu bacterii aerobe catala!o%po!itive, care inactivea!
M<4< re!ultat din propria lor activitate metabolic. Infeciile cu bacterii, levuri 5Candida6, fungi
filamentoi 5spergillus6 sunt trenante i "nsoite de reacii inflamatorii ample, care evoluea! "n
granuloame, ca o reflectare a incapacitii de a inactiva chemoatractanii i de a degrada
antigenul. *eficiena en!imatic esenial este o'ida!a care transfer electronii de la .*PM la
4<, pentru a forma anionul 4<%.
1aladia congenital Chedia>%Migashi se caracteri!ea! printr%o activitate fagocitar mult
diminuat a macrofagelor i a P1., deoarece li!osomii lor nu fu!ionea! cu fagosomii. *in
aceast cau!, bolnavii sufer infecii repetate cu microorganisme oportuniste.
ceste maladii pun "n eviden importana mecanismelor de fagocito! pentru aprarea
organismului, fa de infeciile cu microorganisme oportuniste.
n conclu!ie, fagocito!a contribuie decisiv la re!istena organismului uman i animal fa de
agenii infecioi. proape @8J din materialele nonself 5bacterii, molecule6 sunt epurate la
primul pasa& al sngelui prin ficat, plmni i splin. *up ce trece de cteva ori prin aceste
organe, sngele se sterili!ea!.
ciunea opsoninelor este foarte important pentru stimularea fagocito!ei. Ig1 este cea mai
eficient opsonin fa de bacteriile +ram negative, iar Ig+ are o eficien opsoni!ant de I88 c
7888 de ori mai mic. Creterea ratei fagocito!ei comple'elor imune i a particulelor tapetate cu
componente ale C 5C?b6 este consecina pre!enei receptorilor pentru Fc i pentru C?b, pe
membrana fagocitelor profesioniste", ceea ce le permite intensificarea specific a activitii de
endocito!. /le se deosebesc de fagocitele amatoare"5celulele reticulare6, lipsite de astfel de
receptori.
-/C2II I1).I3-/ I. BIB4

*e cele mai multe ori, "n special "n procesele infecioase, reaciile imunitare au o finalitate
benefic, avnd un rol determinant "n eliminarea agenilor patogeni. )neori, dup contactul cu
antigenele 5"n special moleculare6, activarea funciei imunitare are rol pre&udiciant, defavorabil
asupra organismului, deoarece rspunsul imun se instituie drept cau! i mecanism pentru
producerea diferitelor maladii 5alergii, boli autoimune6.
-eaciile g%c in vivo, cu consecine defavorabile pentru organism, fac obiectul de studiu al
unui domeniu bine conturat, denumit Imunopatologie.
ctivarea neadecvat a funciei imunitare determin dou categorii de manifestri clinice#
a6 strile de hipersensibilitate
b6 maladiile autoimune
*iminuarea activitii sistemului imunitar, generea! o categorie special de manifestri clinice,
cunoscute sub denumirea generic de imunodeficiene. /le pot fi "nscute 5primare6 sau
dobndite 5secundare6.
Imunopatologia studia! reactivitatea funciei imunitare "n strile neopla!ice, reactivitatea
consecutiv transplantului de esuturi i organe, "n maladiile infecioase virale, bacteriene,
fungice i "n maladiile para!itare.
7. 03L-I$/ 5-/C2II$/6 */ MIP/-0/.0I(I$I33/

0trile de hipersensibilitate sunt reacii teriare, consecutive reaciilor g%c in vivo. /le sunt o
consecin a faptului c procesul de imuni!are dup contactul primar cu antigenul i generarea
efectorilor imunitari 5anticorpi i limfocite efectoare6 nu confer totdeauna o stare favorabil, de
re!isten a organismului. Contactul primar cu antigenul creea!, uneori, o stare de sensibili!are
fa de antigenul respectiv. 0ensibili!area este o stare fi!iologic duntoare organismului i se
manifest, "n special dup contactul organismului cu antigene proteice 5din ou, din ser6, cu
antigenele din polen i mai rar dup contactul cu antigenele corpusculare 5hematii de berbec6. $a
contactul secundar cu antigenul sensibili!ant, organismul rspunde prin strile patologice de
hipersensibilitate.
0trile de hipersensibilitate sunt consecina unui rspuns de intensitate prea mare sau a unui
rspuns imun neadecvat, care st la originea le!iunilor tisulare. /chivalentul termenului de
hipersensibilitate, folosit "n mod curent, este cel de alergie 5allos, ergon : alt energie6.
3ermenul de alergie a fost introdus de von PirVuet 57E8;6 i semnific o reacie imunitar care se
e'prim cu energie diferit de cea normal, dup e'punerea secundar la un antigen. mbele
denumiri se refer la o reactivitate imunitar de intensitate anormal crescut, fa de un antigen.
In sens tiinific, noiunea de alergie include toate manifestrile care decurg din reactivitatea
imunitar, cu o alt energie dect cea fi!iologic# reaciile hiperergice, hipoergice i anergice.
n mod curent, alergia se definete ca o stare de hipersensibilitate, ce re!ult din e'punerea la un
alergen i se distinge prin supraproducia componentelor imunitare.
Clasificarea strilor de hipersensibilitate
0trile de hipersensibilitate au fost clasificate "n raport cu promptitudinea cu care se manifest#
% reaciile de hipersensibilitate imediat au o dinamic rapid. 0e declanea! "n cteva secunde
sau minute de la contactul secundar cu alergenul i diminu rapid, "n cteva ore, fr semne
vi!ibile, cu e'cepia celor foarte grave. 2esutul suport al reaciei este diferit de la o specie la alta.
proape totdeauna va re!ulta distrugerea celulei int. -eaciile imediate se desfoar "n esuturi
vasculari!ate i, de obicei, se manifest local, dar pot produce i efecte sistemice.
Mipersensibilitatea imediat este cea mai rspndit de!ordine imunitar la om. /ste cea mai
frecvent maladie cronic, ce afectea! circa <IJ din populaie "n rile de!voltate, cu severitate
variabil, de la o simpl iritare, pn la periclitarea vieiiK
% reaciile de hipersensibilitate subacut sunt acelea care "ncep s se manifeste dup 7%? ore de la
contactul secundar cu antigenul i "ncetea! dup 78%7I ore. 0unt mediate de Ig+ sau Ig1K
% reaciile de hipersensibilitate "ntr!iat se evidenia! la 7%< !ile dup contactul secundar cu
alergenul. Persist un interval de cteva !ile, pn la cteva sptmni. ceste reacii sunt
mediate de limfocitele 3 i de macrofage. .u sunt dependente de factori humorali circulani i de
aceea se pot produce i "ntr%un esut nevasculari!at. 0ingura condiie este ca esutul s fie situat
"n apropiere de sistemul vascular, pentru ca limfocitele i macrofagele s poat migra spre locul
unde a fost in&ectat antigenul.
-eaciile de hipersensibilitate imediat i "ntr!iat se deosebesc prin urmtoarele trsturi#
% mecanismul inducerii 5humoral sau celular6
% dinamica desfurrii "n timp
% particularitile manifestrilor patologice
% posibilitatea combaterii.
+ell i Coombs au definit 9 tipuri de reacii de hipersensibilitate#
% reacii de tip I# reaciile de anafila'ie 5anafila'ia generali!at, reaciile de anafila'ie local,
denumite i stri atopice7 # astmul bronic alergic, febra de fn, urticaria, reacia rthus, maladia
serului6.
% reacii de tip II# reacii de citoto'icitate mediate de anticorpi
% reacii de tip III# reaciile de hipersensibilitate induse de comple'ele imune
% reacii de tip IB# reaciile de hipersensibilitate "ntr!iat, mediate de limfocitele 35reacia la
tuberculin, brucelin, lepromin etcK dermatitele de contact, reacia de respingere a grefei6.
-eaciile de tip I, II i III sunt mediate de anticorpi, iar cele de tip IB sunt mediate de celule.
*ove!i pentru natura imunitar a reaciilor de hipersensibiltate#
% reaciile de hipersensibilitate necesit stimularea prealabil 5sensibili!area6 organismului uman
sau animal cu antigenul inductor 5alergenul6K
% "ntre momentul contactului cu do!a sensibili!ant i momentul administrrii do!ei
declanatoare este necesar o perioad de timp 5I%78 !ile6, pentru sinte!a efectorilor reaciei
5anticorpi6 sau pentru e'pansiunea clonelor de limfocite. *up acest interval, organismul devine
sensibil la declanarea strii de hipersensibilitate, numai la contactul cu acelai alergen care a
creat starea de sensibili!are sau cu un antigen "nrudit, care d reacie serologic "ncruciat cu
alergenul inductor. Intre antigenul sensibili!ant, cel declanator i starea de hipersensibilitate este
o relaie specificK
% organismele sensibili!ate pre!int un rspuns imun de tip humoral sau celular. 0tarea de
hipersensibilitate este mediat de efectorii rspunsului imunK
% reaciile de hipersensibilitate imediat se transfer prin ser de la un organism hipersensibil la
unul sntos. Pentru ca reacia de hipersensibilitate s se manifeste, serul trebuie s se in&ecte!e
"ntr%un esut vasculari!at. -eaciile de hipersensibilitate "ntr!iat se transfer prin intermediul
limfocitelor viabile.

-eaciile de hipersensibilitate imediat de tip I

-eaciile de hipersensibilitate de tip I, denumite i reacii anafilactice au cea mai mare frecven
i se manifest foarte diferit, att "n ceea ce privete intensitatea, ct i a organului int al
reactivitii.Fig. 77I. -epre!entare schematic a particularitilor de evoluie a celor patru tipuri
de reacii de hipersensibilitate.
*eclanatorii
ntigenele care induc manifestrile reaciilor anafilactice se numesc alergene. /le se gsesc "n
polenul unor plante, "n praful de cas, "n veninul insectelor sau "n produse alimentare. lergenele
sunt un set de antigene, stimulatoare ale sinte!ei de Ig/. .atura lor chimic este foarte
heterogen. )n studiu german recent, relev c organismul uman vine "n contact cu circa 79888
de substane chimice# unele sunt substane alimentare, altele sunt ingerate odat cu alimentele,
fiind adugate "n procesul industrial al prelucrrii. 4 categorie larg o formea! substanele
poluante. *in punct de vedere chimic, alergenele sunt glicoproteine i poli!aharide de origine
vegetal sau animal sau molecule mici, cu rol de haptene.
Maptenele sunt molecule organice sau anorganice, cu greutate mic, insuficient pentru a fi
antigene, dar devin alergene dup cuplarea lor cu macromoleculele tisulare. *e cele mai multe
ori, haptenele alergice sunt substane de u! farmaceutic, de I88%7888 *. *up legarea covalent
ireversibil cu proteinele serice, re!ult un con&ugat hapten%protein, cu specificitate antigenic
modificat i adeseori alergic. 3oate medicamentele "n stare nativ, dar i derivaii lor de
degradare parial pot s se comporte ca haptene i s devin alergene.
Intensitatea reaciilor de hipersensibilitate este dependent de calea de ptrundere "n organism,
de do!, de frecvena e'punerii i de caracteristicile moleculare ale alergenului. Cel mai adesea,
alergenele se clasific "n funcie de calea de ptrundere "n organism. In raport cu calea de
ptrundere a alergenelor, se disting#
% alergene inhalate
% alergene ingerate
% alergene inoculate
lergenele inhalate sunt glicoproteine din polen, din fungi, din praful animalelor de cas.
+reutatea molecular nu depete I8 >*, deoarece moleculele mai mari nu strbat membranele
mucoase ale tractului respirator. )n alergen inhalat poate determina simptome respiratorii# rinit,
astm. Cri!ele se produc numai "n pre!ena alergenului. )nele alergene sunt se!oniere 5polen6,
altele sunt perene 5praful de cas6.
Polenul este, din punct de vedere cantitativ, cea mai important surs de alergene. Plantele din
familiile +ramineae, Compo!itae, (etulaceae, Fagaceae produc polen alergic. 3oate polenurile
alergice provin de la plante poleni!ate de vnt 5anemofile6. /le produc cantiti mult mai mari de
polen dect plantele entomofile i "n perioada "nfloririi "l eliberea! "n atmosfer. lergenele din
polen sunt glicoproteine "nrudite chimic i dau reacii "ncruciate. 0erul imun de iepure, fa de
un alergen din polen precipit o diversitate de alergene polenice.
0porii fungilor se gsesc "n aer, "n cantitate de circa I ori mai mare dect granulele de polen, dar
produc mai puine stri alergice. In regiunile temperate, numrul sporilor fungici este ma'im "n
timpul verii i scade "n se!onul rece. lergiile sunt produse de sporii a peste @8 de genuri de
fungi# lternaria, Penicillium, spergillus. 0ingura substan alergic de origine fungic, i!olat
"n stare pur, este penicilina.
Cantitile de alergene care ptrund pe cale respiratorie, sunt foarte mici# sub 7 UgSan.
-eaciile alergice la alergenele fungice apar la ?8 de minute de la e'punere, iar cele to'ice, la ;%@
ore dup ingestie. -eaciile to'ice nu au substrat imunologic. 1icoto'inele au greutate
molecular mic 5sub 7 >*6 i pot fi eliminate din e'tractele de alergene fungice, prin diali!.
Cele mai multe particule inhalate 5mai mari de 78 Um6, ca de e'emplu, polenul i sporii mari
sunt depo!itate "n na!ofaringe i sunt asociate cu manifestri locale, na!ale iSsau oculare,
denumite generic febr de fn". Particulele mai mici de 78 Um 5dar "n special cele mai mici de I
Um6 sunt antrenate cu curentul de aer inspirat, "n cile inferioare, unde reaciile alergice tind s se
manifeste sub form de astm. 0porii fungici difer ca dimensiuni i determin reacii alergice ale
tractului respirator superior i inferior.
lergenele ingerate se gsesc "n compo!iia unor alimente# "n ou, ciocolat, cpuni, ciree,
uleiul de ficat de pete, "n seminele de +l=cine ma' 5soia6, "n fina unor cereale 5gru, or!6, "n
seminele de rach=s h=pogea 5alun de pmnt6 etc. $a copii, laptele de vac i soia sunt cau!ele
ma&ore ale reaciilor alergice, urmate de cereale, ou i pete. Brsta manifestrilor este variabil#
dup primele !ile de via5fa de laptele de vac6, pn la doi ani. $a E8J din ca!uri, intolerana
dispare dup trei ani. Cele mai comune manifestri sunt voma, diareea, colicile abdominale, ce
apar "ntr%un interval variabil, de la cteva minute, pn la 7%< ore dup ingestie. lergia la laptele
de vac i la pete este mai frecvent la populaiile care consum cantiti mari ale acestor
produse.
lergenele alimentare traversea! lumenul intestinal, la nivelul mucoaselor digestive. (ariera
mucoasei gastrointestinale este e'pus la un grup heterogen de antigene. /'perienele cu
molecule marcate cu pero'ida! de hrean sau cu feritin, au evideniat c unele antigene intacte
i fragmente de antigene particulate din tubul digestiv, dobndesc accesul la esuturile limfoide
ale ga!dei, "n special la persoanele cu deficit al sinte!ei de Ig. ntigenele ce a&ung "n contact cu
structurile limfoide ale mucoaselor, stimulea! rspunsul imun al ga!dei.
Penetrarea antigenelor la nivelul tractului digestiv se face pe dou ci#
% prin endocito! de ctre celulele intestinale absorbante, la polul luminal. 0e formea!
fagosomi, "n interiorul crora se produce digestia materialului endocitat, dar cantiti mici rmn
nedigerate i sunt e'ocitate "n spaiul e'tracelular, la polul ba!al. 0trile de hipo% sau aclorhidrie
favori!ea! tran!itul proteinelor prin mucoasa intestinal.
% ptrunderea antigenelor alimentare la nivelul celulelor epiteliale 1, ce acoper plcile Pe=er,
foarte numeroase "n regiunea distal a intestinului subire. ceste celule funcionea! ca
adevrate sonde de antigen", adic au capacitatea de a "ngloba antigenele derivate "n special din
microorganisme i "ntr%o msur mai mic, antigene de origine alimentar.
Celulele 1 repre!int un sistem de averti!are timpurie pentru sistemul imunitar al organismului.
/le sunt acoperite de un strat subire de mucus, au microvili scuri, dar au capacitatea de a
endocita antigene luminale, prin mecanismul pinocito!ei. Celulele 1 sunt difereniate, conin
li!osomi i nu degradea! antigenele pe care le pinocitea!, dar le transfer macrofagelor din
foliculii subiaceni.
*ei au evoluat ca o modalitate strategic protectoare fa de antigenele luminale, totui celulele
1 repre!int poarta de intrare pentru microorganismele patogene, care la acest nivel "i
dobndesc accesul la esuturile subiacente mucoasei.
0tudiile electrono%optice cu molecule marcate cu pero'ida! de hrean, au artat c acestea sunt
transportate din lumenul intestinal i a&ung "n spaiul subiacent celulelor 1, unde se gsesc
limfocite i macrofage. 0e stimulea! astfel rspunsul imun local. 0tructurile limfoide asociate
mucoaselor constituie prima barier de protecie fa de antigenele tractului digestiv. )neori,
cantitile relativ mari de antigene de origine bacterian i alimentar, nu sunt anihilate local, de
structurile limfoide ale mucoaselor i trec "n mediul intern, a&ungnd la cea de a II%a barier
ma&or de protecie fa de antigene, care este ficatul. Circa ?8J din numrul total de celule ale
ficatului au capacitatea de a fagocita i epurea! sngele adus de vena port din teritoriul
digestiv.
ntigenele inoculate sunt proteine din veninul de insecte, "n special M=menoptere 5albin,
viespe6, care conine D%78 antigene. lergenele din venin sunt diferite forme ale fosfolipa!ei .
Beninul de albin conine fosfata! acid, hialuronida!, dopamin i norepinefrin i un peptid
care produce degranularea mastocitelor.
0erurile imune obinute pe diferite specii de animale 5heteroantiseruri6, dup in&ectare la om,
adeseori activea! rspunsul imun al organismului receptor. 1uli diabetici tratai cu insulin de
origine animal sau cu insulin sinteti!at "n celule reprogramate prin metodele ingineriei genice,
sinteti!ea! anticorpi anti%insulin.
genii farmacologici, administrai "n scop terapeutic sau diagnostic, pot cau!a o varietate de
de!ordini imunitare, deoarece acionea! ca haptene care se cuplea! cu diferite proteine tisulare,
conferindu%le imunogenitate. $egarea covalent a unui medicament ori a unui metabolit reactiv
derivat prin metaboli!area lui, de o macromolecul, creea! un con&ugat hapten%macromolecul,
inductoare a rspunsului imun specific. $egarea covalent a celor dou molecule se numete
haptenare.
0e descriu dou tipuri de haptenare#
% haptenarea direct a celulelor 5a moleculelor membranare6 i a moleculelor e'tracelulare, sub
aciunea compuilor chimici cu reactivitate nativ 5intrinsec6. *e e'emplu, penicilinele de
semisinte! 5ben!il%penicilina, cefalosporinele6, dar i alte medicamente se cuplea! cu diferite
proteine serice, formnd con&ugate cu funcie de alergene. Circa 78J din moleculele de
penicilin in&ectat, se leag covalent prin gruparea c.M<, de proteine plasmatice sau
membranare. Celula poate lega mii de haptene O%lactamice, "n cteva minute dup tratament.
% haptenarea indirect a moleculelor membranare sau libere, cu derivaii re!ultai din
cataboli!area parial a unor molecule, care "n stare nativ sunt puin reactive sau areactive.
1etaboli!area are loc "n hepatocite, cheratinocite 5i "n alte celule6 i poate crea intermediari
reactivi ce formea! legturi covalente cu molecule carrier.
)neori, catabolismul medicamentelor este concomitent cu sinte!a proteic. 0e produce
haptenarea moleculelor "n cursul sinte!ei 5haptenare intern6 i pot fi e'puse ca antigene pe
suprafaa celulei.


a : inel O%lactamic
b : inel tia!olidinic
*up fisiunea inelului O%lactamic re!ult gruparea peniciloil, principalul inductor al reaciilor
anafilactice la om.
1etaboliii reactivi pot fi secretai "n spaiul e'tracelular i se leag cu proteine e'tracelulare.
)nii indivi!i sunt predispui la reaciile alergice fa de diverse medicamente, "n special
antiinfecioase. *ac un individ manifest fenomene alergice fa de un compus antimicrobian,
riscul alergiei fa de o alt clas de compui farmacologici crete de E ori. Circa 78J dintre
aduli sunt alergici fa de o clas de compui i intr "n categoria celor cu risc crescut fa de ali
compui farmacologici.
-eaciile de hipersensibilitate imediat de tip 7, induse de medicamente, se manifest variat#
anafila'ie, urticarie, angioedem.
)nele substane pot produce mai mult de un tip de reacie, la un organism sensibil. *e e'emplu,
penicilina poate cau!a o reacie anafilactic de tip I, o anemie hemolitic datorat reaciei
citoto'ice de tip II, de!ordini funcionale de tip III cu comple'e imune sau o reacie de
hipersensibilitate "ntr!iat.
-eaciile de hipersensibilitate apar, de cele mai multe ori, "n esuturile bogate "n mastocite#
tegument, mucoase, mucoasa lingual, plmn, tractul gastrointestinal.
*ac reacia de hipersensibilitate imediat este locali!at "n mucoasa na!al i "n con&unctiva
ocular, simptomele includ rinoree, lcrimare, strnut, congestie na!al, creterea numrului
eo!inofilelor "n snge. 3itrul Ig/ seric poate s creasc sau s rmn sc!ut.
*ac reacia de hipersensibilitate imediat este locali!at "n bronhii, manifestarea clinic este
astmul alergic, caracteri!at prin scurtarea i "ngreunarea respiraiei.
1ediatorii reaciei de hipersensibilitate imediat de tip I

-eaciile de hipersensibilitate imediat de tip 7 se datorea! sinte!ei unor i!otipuri de anticorpi
cu proprieti particulare.
*in punct de vedere funcional, anticorpii sunt convenionali i citofili.
nticorpii convenionali 5Ig , Ig+, Ig16 din ser se detectea! in vitro, prin reacia de
aglutinare, precipitare sau de fi'are a complementului. In vivo, anticorpii convenionali se
combin cu antigenul i "l neutrali!ea!. -eaciile de hipersensibilitate de tip 7 se datorea!
sinte!ei anticorpilor citofili, cu proprieti funcionale particulare.
nticorpii citofili au proprietatea de a se fi'a pe suprafaa unor celule care au receptori pentru
regiunea Fc i "n primul rnd pe mastocite, dar i pe ba!ofile, eo!inofile, macrofage. .u produc
reacii secundare de aglutinare, precipitare sau de fi'are a complementului.
nticorpii citofili declanatori ai reaciilor de hipersensibilitate imediat se numesc reagine,
deoarece produc modificri ale reactivitii tisulare# mresc permeabilitatea vascular prin
intermediul histaminei, eliberat din mastocite. $a om, reaginele ma&ore sunt Ig/ i Ig+9. Ig/
este termolabil 5se inactivea! la I;o, timp de ?8 de minute6, iar Ig+9 este termostabil. mbele
i!otipuri se sinteti!ea! dup imuni!ri naturale. Ig/ nu traversea! bariera placentar. 3impul
de "n&umtire este de dou !ile.
0inte!a lor se face dup mecanismul clasic# dup ce alergenul vine "n contact cu mucoasele
5respiratorie sau digestiv6, penetrea! pelicula de mucus i celulele epiteliale, este fagocitat de
macrofage, prelucrat i pre!entat "n asociaie cu moleculele C1M II, limfocitelor 3h. $imfocitele
3h sinteti!ea! I$%< care produce e'pansiunea clonal a limfocitelor (. 0ub aciunea
stimulatoare a I$%<, limfocitele ( se transform "n plasmocite ce sinteti!ea! Ig/.
$a persoanele normale, sinte!a Ig/ este supresat de limfocitele 3s, iar concentraia de Ig/ seric
varia! "ntre 7D%9I8 ngSml, adic 8,88<J din totalul cantitii de imunoglobuline serice. $a
indivi!ii atopici 5cu predispo!iie genetic pentru manifestarea reaciilor alergice6, dup contactul
cu o do! mic de alergen, aproape totdeauna se sinteti!ea! Ig/, iar titrul seric crete de 7888
de ori. .ivelul seric crescut al Ig/ este o modalitate de diagnostic al strilor alergice, dar nivelul
normal al Ig/ nu e'clude starea alergic.
Ig/ se sinteti!ea! local, "n structurile limfoide, la poarta de intrare a antigenului, "n plasmocitele
din corionul mucoasei. /'cesul de Ig/ trece "n circulaie i se leag pe receptorii pentru Fc
de mare afinitate ai ba!ofilelor, neutrofilelor, ai celulelor endoteliului vascular, ai celulelor
epiteliale alveolare pulmonare. 0ngele transport Ig/ la masocitele tisulare din tot organismul.
Ig/ fi'at pe celule repre!int o proporie important din Ig/ total.
*ei Ig/ liber 5din ser6 are timpul de "n&umtire de dou !ile, Ig/ fi'at pe suprafaa celulelor
este foarte stabil. 1astocitele rmn sensibili!ate luni de !ile, datorit afinitii foarte "nalte a
receptorilor lor pentru Fc al Ig/. n stare legat, Ig/ este prote&at de atacul protea!elor.
Celulele mediatoare ale reaciilor de hipersensibilitate imediat sunt "n primul rnd mastocitele i
ba!ofilele.
(a!ofilele sunt celule circulante, dar pot ptrunde "n focarul inflamator. 1astocitele sunt celule
mononucleate i au dou locali!ri principale#
% "n esutul con&unctiv, "n special "n &urul vaselor sanguine din ficat, rinichi, splinK
% "n mucoasele digestive i cea respiratorie.
n creierul uman sunt dou surse de histamin# mastocitele i neuronii histamiergici. 1astocitele
se gsesc "n !onele cele mai vasculari!ate 5eminena median, glanda pineal, meninge6 i
controlea! circulaia sngelui i permeabilitatea vaselor 0.C. .euronii histaminergici sunt
limitai e'clusiv la nivelul nucleului tuberomamilar din hipotalamusul posterior. Colateralele
a'onale se proiectea! "n toate !onele corte'ului. stfel, sistemul histaminergic central
controlea! activitatea "ntregului creier.
$ocali!area strategic a mastocitelor se corelea! cu alterrile patologice care se produc la nivel
vascular gastrointestinal, bronic, cutanat, cerebral, ocular.
n citoplasma ba!ofilelor i mastocitelor, la microscopul electronic se observ granule electrono%
dense, ce repre!int pn la 98J din volumul celular. /le conin mediatori preformai, cei mai
importani fiind aminele biogene 5histamina i serotonina6.
1astocitele conin histamin 5amina tisular6, detectat iniial "n tegument. In vivo, histamina se
sinteti!ea! prin decarbo'ilarea histidinei, reacie catali!at de histidin%decarbo'ila! 5o en!im
citoplasmatic6 i este depo!itat "n granule. 4 celul uman conine <%? pg de histamin.
Mistamina este larg distribuit "n esuturile organismului uman. $a om, neuronii histaminergici ai
0.C repre!int o surs nemastocitar de histamin. Mistamina acionea! asupra unei varieti
largi de tipuri celulare# celule musculare netede, neuroni, celule endocrine, e'ocrine, celule
sanguine, celulele sistemului imunitar. /fectele variate se produc prin receptori distinci# M7, M<,
M?.
0erotonina 5I%hidro'i%triptamina6 se formea! prin decarbo'ilarea moleculei de triptofan
hidro'ilat. 1astocitele umane nu conin serotonin. 0erotonina s%a i!olat iniial din ser 5tonina
din ser6, deoarece are efect vasoconstrictor. Produce edem i are rol important "n reaciile
anafilactice.


Mistidina Mistamina 0erotonina 5I%hidro'i%triptamina6
1ecanismul celular i molecular al reaciilor de hipersensibilitate imediat de tip I
-eaciile de hipersensibilitate imediat de tip 7 se desfoar "n mai multe stadii.
Fa!a I a este legarea anticorpilor citofili 5Ig/, care s%a sinteti!at dup contactul primar cu
antigenul6, de receptorii pentru Fc [ ai mastocitelor locale. li factori activatori ai mastocitelor
sunt#
% alergenul specific sau unul "nrudit cu cel inductor al sinte!ei Ig/K
% diferite lectine
% anticorpi anti%Ig/, anticorpi anti%idiotipici, anticorpi anti%receptor Fc [K
Fig. 77;. ctivarea masto%citelor este mediat de legarea "ncruciat a recep%torului Fc [. ceasta
poate fi reali!at de legarea antigenului de Ig/ fi'at pe receptorii pentru Fc [, de anticorpii
bivaleni care recunosc determinanii i!o%tipici ai regiunii Fc a Ig/, de anticorpii anti%idiotipici ai
regiunii Fab ai Ig/, de anticorpii anti%receptor care se fi'ea! direct pe recep%torul pentru Fc [,
de dimerii bivaleni de Ig/ obinui cu ageni chimici de polime%ri!are sau de lectinele care se
leag de resturile glu%cidice ale Ig/. ntigenele i anticorpii monovaleni nu activea!
mastocitele, deoa%rece nu reali!ea! legarea "ncruciat a receptorilor 5dup -oitt, 7EE?6.
% neuropeptide endogene, fapt care e'plic alergia determinat de stimularea sistemului nervos
% anafilato'inele C?a i CIa
% peptidele bacteriene ce conin formil%metionin
% ageni fi!ici 5de e'emplu, temperatura sc!ut6
% diferite medicamente.
n fa!a a II%a se produce activarea mastocitelor i degranularea lor.
lergenul declanator trebuie s fie multivalent pentru a lega "ncruciat dou molecule de Ig/
fi'ate pe celula efectoare. *up legarea "ncruciat a receptorilor pentru Fc [, membrana
granulelor fu!ionea! cu membrana citoplasmatic i eliberea! coninutul. Fig. 77D. li stimuli
activatori ai mastocitelor. nafilato'inele C?a, CIa sau substanele medica%mentoase 5ionoforii
de Ca<Q, codeina, morfina, C3M sintetic6 activea! mastocitele pe o cale direct. 3oate aceste
substane induc ptrun%derea Ca<Q "n mastocit, declanatoare a fenome%nelor biochimice care
duc la degranularea i eliberarea mediatorilor.

/liberarea mediatorilor preformai
% histamina
% tripta!a % activea! C?
% heparina

1oleculele de Ig/ pot fi legate "ncruciat de lectine 5PM, Con 6, prin asocierea lor cu resturile
glucidice ale regiunii Fc. stfel se e'plic urticaria produs de cpuni i ciree, care conin
cantiti mari de lectine.
0timulul activator al mastocitelor este transmis prin receptorii pentru Ig/. ctivarea se
datorea! legrii "ncruciate a dou situsuri Fab, printr%o molecul de alergen. 1astocitele au i
receptori pentru Fc , care leag Ig+ cu afinitate mult mai mic. *egranularea mastocitelor
este precedat de influ'ul masiv de Ca<Q. +ranulele pline cu mediatori preformai, migrea! la
periferia celulei, fu!ionea! cu membrana e'tern i eliberea! coninutul# histamina, protea!e
neutre5tripta!, chima!, carbo'ipeptida!6, proteoglicani 5heparina, condroitin%sulfatul6. Fig.
77@. Inducerea i mecanismele efectoare ale hipersensibilitii de tip I. Prelucrarea antigenului se
face la nivelul mucoaselor. -ee'punerea la alergen declanea! degranularea mastocitelor i
producerea mediatorilor ce determin simptome alergice 5dup 1ira>ian, 7EE@6.
3ripta!a 5pre!ent "n mastocite, dar absent "n ba!ofile6 produce constricia muchilor nete!i ai
bronhiilor, iar chima!a stimulea! secreia mucoasei bronice.
Proteoglicanii din granulele mastocitelor au rol "n "mpachetarea mediatorilor preformai "n
granule.
Meparina este proteoglicanul predominant "n mastocitele pulmonare umane. 1astocitul este
singura surs endogen de heparin la om i la ro!toare. Meparina are efect anticoagulant.
1astocitele conin 04* i pero'ida!.
*egranularea activea! o lipa! care mobili!ea! acidul arachidonic din membrana mastocitului.
Prin metaboli!area acestuia se sinteti!ea! mediatori noi ai reaciei de hipersensibilitate
imediat. stfel, din acidul arachidonic, pe calea lipoo'igena!ei se sinteti!ea! leucotriene, iar
pe calea cicloo'igena!ei se formea! prostaglandine i trombo'an.
/fectele mediatorilor mastocitari
1anifestrile reaciilor alergice, inclusiv alergia respiratorie, pot s se produc "n dou fa!e#
c fa!a timpurie, care se desfoar "n cteva minute, datorit eliberrii mediatorilor preformaiK
c fa!a tardiv se produce la ?%9 ore dup e'punerea la alergen, datorit infiltratului celular, ca
rspuns la mediatorii fa!ei timpurii.
n prima etap, aciunea histaminei const "n contracia muchilor nete!i ai tractului respirator i
digestiv. Mistamina produce constricia celulelor endoteliale i crete permeabilitatea vaselor
mici. celai efect "l are serotonina. Prin constricia celulelor endoteliale i creterea
permeabilitii capilare, se produce edemul tisular.
n etapa a II%a, histamina produce dilatarea vaselor periferice i re!ultatul este scderea brutal a
tensiunii arteriale. Nocul hipotensiv este una din manifestrile dramatice ale anafila'iei
generali!ate.
li mediatori ai fa!ei a II%a sunt chininele. /le se formea! din chininogenul plasmatic i sunt
polipeptide mici#
c metionilchinina 51et%$=s%rg%5Pro6<%+l=%Phe%0er%Pro%Phe%rg6
c bradichinina5rg%5Pro6<%+l=%Phe%0er%Pro%Phe%rg6
c calidina 5lisil%bradichinina6# $=s%rg%5Pro6<%+l=%Phe%0er%Pro%Phe%rg.
Chininogenul este alctuit din 77 aminoaci!i i 5acid sialic6n, la una sau la ambele e'tremiti.
/ste o P%globulin 5< mgSml ser6.
Chininele au efect vasodilatator i mresc permeabilitatea capilar, producnd edem.
n fa!a a III%a se sinteti!ea! ali mediatori, care "ntrein "n timp diferitele efecte iniiate de
mediatorii eliberai din mastocite, prin efectul chimiotactic fa de celulele sanguine#
/CF 5eo!inofil%chemotactic factor6 determin aflu'ul de eo!inofile
.CF 5neutrofil%chemotactic factor6
PF 5factorul activator al plachetelor6.
$eucotrienele 5$C9, $*9, $(9, $/96 determin contracia de durat a muchilor nete!i, edem al
mucoaselor i stimularea secreiei lor.

/'emple de reacii de hipersensibilitate de tip I

Prima reacie de hipersensibilitate imediat a fost descris de Prausnit! i Hustner.
-eaciile de hipersensibilitate imediat pot s se produc la orice organism al unei specii i se
numesc reacii anafilactice sau se manifest numai la anumii indivi!i predispui genetic i se
numesc atopii 5stri atopice6.
-eaciile anafilactice 5ana : opusK ph=la'is : protecie6 se caracteri!ea! printr%o dinamic
e'plo!iv a manifestrilor, "n decurs de ?%9 minute. Clinic, termenul de anafila'ie semnific
sindromul care re!ult din eliberarea unor mediatori preformai i generai de novo "n mastocite,
care determin o stare opus celei de protecie. 1anifestrile clinice ale reaciilor de
hipersensibilitate sunt dependente de calea de ptrundere a alergenului i de cantitatea de
histamin eliberat. -eaciile cutanate medii, cu eritem, urticarie, prurit, dureri de cap, sunt
asociate cu un nivel sc!ut al histaminei plasmatice 5sub 7 ngSml6.
*ac alergenul este in&ectat intravenos, rspunsul este sistemic, adic are loc o anafila'ie
generali!at, care poate duce la oc vascular hipotensiv i asfi'ie secundar prin constricie
bronic i laringian. *ac sfritul nu este letal, recuperarea funcional se poate face "ntr%o
or. Nocul vascular se datorea! ieirii plasmei "n spaiul e'travascular, re!ultnd scderea
volumului sanguin. 0cderea debitului cardiac duce la hipo'ie i acidifierea mediului intern,
antrennd i insuficiena respiratorie.
*ac alergenul este in&ectat "n piele, reacia este limitat la locul in&eciei i se numete anafila'ie
cutanat, "nsoit de eritem 5urticarie6, angioedem, edem laringian, bronhoconstricie,
hipotensiune, aritmie cardiac.
nafila'ia generali!at 5sistemic6 este forma cea mai grav a hipersensibilitii imediate. 1ult
timp s%a considerat c anafila'ia generali!at este o manifestare patologic, indus numai "n
condiii e'perimentale la animalele de laborator. In realitate, att la om ct i la animale se
produc ambele tipuri de reacii anafilactice, att generali!ate, ct i locale.
Prima reacie de anafila'ie generali!at a fost descris la cine. n 7E8<, -ichit i Portier studiau
biologia medu!elor i to'icitatea e'tractelor apoase i glicerinate din celenterate, asupra
mamiferelor. dministrate "n do!e mari, e'tractele produc moartea imediat a cinelui, datorit
ocului to'ic, dar do!ele mici sunt suportate. 4 in&ecie secundar la cteva sptmni mai tr!iu,
produce o reacie anafilactic generali!at, cu parali!ia muchilor respiratori i ocul fatal.
Instalarea strii de oc este accelerat de in&ectarea intravenoas a do!ei secundare. $a autopsie
se observ edemul mucoasei intestinale, a esutului pulmonar, congestia ficatului.
$a cobai, anafila'ia se induce prin in&ectarea intravenoas a unei do!e mici 57mg6 de albumin
seric bovin. $a @ !ile dup in&ectarea do!ei sensibili!ante, animalul devine sensibil la ocul
anafilactic i are sensibilitate ma'im la <7 de !ile. *o!a declanatoare a ocului este mai mare.
-spunsul anafilactic este prompt i manifestrile "ncep "n primele !eci de secunde# piloerecie
dorsal, agitaie motorie, strnut, tuse !gomotoas, ciano!area mucoaselor, pierderea refle'elor
de miciune i defecaie, bloca& respirator, convulsie, moarte. 3abloul acestor modificri
patologice se succede "n cteva minute. 1uchii nete!i bronici ai cobaiului sunt foarte sensibili
la histamin i bronhoconstricia fatal este caracteristica anafila'iei la aceast specie.
-eaciile anafilactice generali!ate la om se manifest "n primul rnd fa de alimente i se
e'teriori!ea! prin urticarie generali!at. )rticaria afectea! 7I%<?J din populaie 0uportul
manifestrilor patologice care "nsoesc aceste reacii, este tegumentul.
nafila'ia generali!at la om, este declanat i de ali factori# penicilin, aloseruri, heteroseruri,
veninul insectelor 5albin, viespe6 i se manifest prin urticarie generali!at, spasmul muchilor
bronici, edem laringian, dispnee sever, ciano!, oc hipotensiv. Intensitatea manifestrilor este
dependent de gradul de sensibilitate. 0ensibilitatea alergic a pacienilor varia! "n limita a circa
7S7888.
-spunsul sistemic cu reacii tegumentare generali!ate, tulburri gastrointestinale, tahicardie,
aritmie cardiac, hipotensiune medie, este asociat cu creterea concentraiei plasmatice a
histaminei peste nivelul de ba!. -eacia ampl care periclitea! viaa, cu hipotensiune sever,
fibrilaie ventricular, spasmul muchilor bronici, stop cardiac i respirator, este asociat cu
nivelul crescut al histaminei, de 7< ngSml. $a om, histamina are efect vasodilatator asupra
vaselor periferice, cu scderea presiunii vasculare.
Mipersensibilitatea imediat la penicilin produce circa I88 deceseSanSglob. -eacia este
declanat de penicilina nativ sau de derivaii re!ultai din degradarea ei 5acidul peniciloic,
acidul penicilenic6.
nticorpii anti%penicilin aparin i!otipurilor Ig/ i Ig+9 i se gsesc chiar "n serul persoanelor
netratate cu penicilin. Probabil c sinte!a lor a
fost indus de penicilina din carne. 4riginea penicilinei este "n masa micelian de la fabricile de
antibiotice, care se adaug "n hrana animalelor, ca stimulator al creterii.
lergenele inhalate produc manifestri locale, la poarta de intrare.
-eacii atopice. 3ermenul de atopie definete strile de hipersensibilitate imediat cu substrat
ereditar, limitate la om. 0trile atopice se manifest la 78%<8J din populaie, sub forme variate.
-eaciile atopice au un tablou clinic mai simplu i se produc atunci cnd reacia alergenului cu
anticorpii specifici are loc pe suprafaa unei mucoase sau "n epiteliul tegumentar.
-inita alergic sau febra de fn este forma cea mai simpl a atopiei i se manifest prin secreie
abundent a glandelor epiteliului na!al, iar astmul bronic, prin contracia muchilor cilor
respiratorii. Cele dou forme e'treme de manifestri alergice sunt determinate de alergenele
inhalate, care se gsesc "n polen, "n praful de cas5ce conine alergene de acarieni6, "n prul
animalelor. Foarte rspndite sunt alergiile la polenul de mbro!ia, o plant care rspndete o
cantitate mare de polen 5788 >gSplantSan6. +runcioarele de polen vin "n contact cu mucoasa
na!al i respiratorie, cu con&unctiva ocular i determin o stare de sensibili!are a aparatului
respirator. -ee'punerea la polen "n se!onul urmtor, declanea! reacia alergic, cu urmtoarele
manifestri# eritemul con&unctivei oculare, edemul mucoasei na!ale i secreia apoas abundent,
strnut.
Intensitatea simptomelor depinde de nivelul cantitativ al e'punerii la polen, dar i de
reactivitatea organismului. /'ist situaii grave, ine'plicabile, cu cri!e ample, dup o e'punere
minimal.
*ac rinita are caracter se!onier sau este dependent de condiiile de mediu, aproape sigur are
caracter alergic. -inita alergic peren se datorea! contactului cu praful de cas i de animale.
1ecanismul rinitei alergice este diferit de al altor manifestri alergice. In primul rnd, e'ist
diferene funcionale "ntre mastocitele mucoaselor i ale esutului con&unctiv. 1astocitele
mucoasei na!ale5denumite 1C36 conin histamin i tripta!, iar dup stimularea alergenic, se
degranulea!, dar concentraia plasmatic a histaminei nu se modific. 1ediatorii mastocitari
produc o hiperemie a mucoasei na!ale, edem i transudarea lichid. Inflamaia na!al se
datorea! transudrii, "n care albumina este un mar>er mult mai stabil dect mediatorii din
categoria citochinelor.Fig. 77E. 1ecanismul rinitei alergice 5dup Fran>land, 7EE@6.
n al II%lea rnd, manifestrile rinitei sunt dependente de particularitile unice ale vasculari!aiei
na!ale, conferite de esutul venos erectil. Bariaiile volumului sanguin din esutul venos erectil
reglea! re!istena tractului na!al la coloana de aer. )mplerea cu snge a acestui esut produce
congestia mucoasei. Curgerea sngelui este controlat de fibrele nervoase vegetative. Inervaia
simpatic este vasoconstrictoare i diminu flu'ul sanguin, iar tonusul simpatic are activitate
ciclic. *e aceea, mucoasa na!al are o perioad de repaus la fiecare <%9 ore, iar cile na!ale se
pot obtura alternativ.
Fa!a primar a rinitei 5strnut, rinoree, obstrucie na!al6 este dependent de histamina din
mastocite, de leucotriene i prostaglandine, iar fa!a tardiv 5obstrucie na!al ampl prin
hiperreactivitate i anosmie6 este dependent de ba!ofile.
stmul alergic, o variant comple' a reaciilor atopice, este o maladie cronic inflamatorie a
plmnului, cu o prevalen crescnd a morbiditii i mortalitii "n ultimele dou decenii. *ei
s%a considerat c este o boal a muchilor nete!i ai cilor respiratorii, "n ultima decad s%a
acceptat c astmul este, "n primul rnd, o boal inflamatorie. 0tructural, cile aeriene ale
astmaticilor se caracteri!ea! prin inflamaie cronic, cu infiltrarea intens a mucoasei bronice,
cu limfocite, eo!inofile i mastocite, cu descuamarea epiteliului, hiperpla!ia celulelor mucoase,
"ngroarea submucoasei. ceste modificri se asocia! cu manifestrile clinice, care includ
obstrucia cilor aeriene i hiperreactivitatea cilor aeriene.
stmul bronic alergic are determinism multifactorial, atopia 5predispo!iia genetic de a
sinteti!a Ig/ ca rspuns la aeroalergenele comune6 fiind cel mai comun factor predispo!ant.
*up e'puneri repetate la do!e mici de alergene, indivi!ii atopici sinteti!ea! Ig/. /'punerea
secundar la alergene iniia! rspunsul imun humoral. /venimentele reaciei alergice,
consecutive e'punerii la alergen, se desfoar "n dou fa!e# fa!a timpurie, de ordinul minutelor,
const "n rspunsul bronhospastic i fa!a tardiv, de ordinul orelor, ce const "n rspunsul
inflamator.
-spunsul rapid se caracteri!ea! prin edemul mucoasei, creterea tonusului muchilor nete!i i
"ngustarea cilor respiratorii, asociat cu degranularea mastocitelor. 1anifestrile astmatice
imediate sunt dependente de eliberarea histaminei din mastocite. Pacienii cu astm alergic au o
concentraie de Ig/ de ; ori mai mare dect astmaticii nealergici, ceea ce confirm relaia dintre
concentraia Ig/ i starea patologic.
)nii astmatici alergici de!volt rspunsul de fa! tardiv, la ?%; ore dup stimularea cu
alergenul, care, "n absena terapiei, poate s persiste cteva !ile. -spunsul tardiv, este asociat cu
migrarea eo!inofilelor, dar i a neutrofilelor i limfocitelor din snge, "n parenchimul pulmonar.
$imfocitele 3C*9 au rol esenial "n patogene!a astmului. In plmnul astmatic, alergenul este
"nglobat, prelucrat i pre!entat de macrofagul alveolar, de celulele epiteliale ale mucoasei i de
celulele dendritice. $imfocitele 3h%< secret I$%9, I, ;, E, 78, 7?, stimulatoare ale sinte!ei de
Ig/.
lergiile la alimente formea! o categorie de stri atopice foarte comune la copii i se manifest
fa de alergene din lapte, ou, ulei de pete, ciocolat, cpuni, ciree, portocale. 1anifestrile
reaciilor alergice la alimente pot fi locale sau generali!ate.
-eaciile alergice locale se caracteri!ea! prin erupii urticariene 5pustule eritematoase6 la nivelul
mucoasei bucale, "nsoite uneori de tulburri digestive 5colici abdominale, diaree6. $a vrsta
adult, subiecii vor manifesta reacii alergice respiratorii.
.u toate urticariile tegumentare sunt determinate de reacii alergice. )rticaria neimun de
contact poate fi declanat de ageni chimici 5salicilai, sulfii, acidul ben!oic, acidul sorbic,
acidul nicotinic i esterii si din alimente, din guma de mestecat, din ampoane, din parfum, din
unguente6 sau de ageni fi!ici 5traumatisme, frigul6. cetia stimulea! eliberarea factorilor
chimici inductori ai urticariei. 1ecanismele ei nu se cunosc, dar efectele se manifest asupra
endoteliului vascular. 0imptomele sunt arsura, usturimea, pruritul, edemul i eritemul.
)rticaria este acut sau cronic. Cea cronic se manifest prin apariia !ilnic sau aproape !ilnic
a le!iunilor tegumentare, pentru un interval de cel puin ; sptmni, cau!at de stimuli fi!ici.
n toate ca!urile de urticarie, imun sau neimun, pe tegument apar le!iuni eritematoase 5macule6
i edematoase, "nsoite de prurit. )rticaria implic dermul superficial.
$e!iunea cutanat eruptiv este datorat creterii permeabilitii capilarelor i dilatrii venulelor.
Plasma prsete patul vascular i determin formarea pustulei tegumentare pruriginoase,
"ncon&urat de o !on de culoare roie intens. $ichidul ve!iculelor eruptive este infiltrat cu
limfocite i P1... /rupia tegumentar dispare la <9%9@ ore, fr urme "n ca!ul reaciilor acute
sau persist mai multe !ile la cele cronice.
n manifestrile cu angioedem, edemul se e'tinde subcutan sau submucos i le!iunile pustulare
sunt mai mari i pot s dure!e D< de ore. 0e manifest la nivelul bu!elor, limbii, pleoapelor, dar
poate fi afectat orice !on corporal.
Pseudoalergii. 0imptomele clinice ale alergiilor 5urticarie, rinit, astm, ocul anafilactic6 apar
adeseori din cau!e nealergice. .umrul lor depete pe acela al alergiilor. Iat principalele
cau!e#
% histamina se gsete "n cantiti mari "n unele alimente i activea! mediatorii specifici ai
reaciilor alergiceK
% histidina din alimente este precursorul histamineiK
% tiramina de origine alimentar determin dureri de cap pulsatile i hipertensiuneK
% feniletilamina produce migrenK
% ben!oatul de origine alimentar i din acidul ben!oic produce astm i rinitK
% bisulfitul de sodiu, bio'idul de sulf i metabisulfiii 5conservani6 produc simptome ale tractului
gastrointestinal, distrug vitaminele (, produc dureri de cap, astmK
% glutamatul monosodic 5agent de aromati!are6 produce astmK
% coloranii alimentari 5"n special culoarea galben6 produc astm i alte reacii alergiceK
% aspirina induce astm, urticarie, angioedem 5+irard, 7EE@6.
3estarea strilor atopice

Pentru prevenirea accidentelor provocate de reaciile de hipersensibilitate imediat, "n clinic,
"nainte de administrarea unor medicamente, se testea! eventualele manifestri de
hipersensibilitate.
4 problem esenial pentru diagnosticul i tratamentul alergiilor, este gradul "nalt de
variabilitate biochimic a alergenelor, de la un lot la altul. Preparatele de alergene sunt foarte
heterogene, iar cantitatea de alergen specific, din cele mai multe e'tracte comerciale, varia! de
la cteva procente pn la I8J din proteina total. /'tractele sunt amestecuri comple'e, cu
cantiti variabile de alergene ma&ore, alergene minore i proteine irelevante. /'tractele fungice
conin proteine, glucide, en!ime proteolitice, en!ime glicolitice, "n cantiti variabile. *e aceea,
efortul ma&or s%a orientat "n direcia clonrii alergenelor de importan clinic ma&or.
1a&oritatea alergenelor s%a clonat i unele sunt disponibile la un nivel moderat sau chiar "nalt de
puritate. *isponibilitatea preparatelor antigenice omogene, cu puritate i activitate biologic
definite, va avea un impact ma&or asupra diagnosticului i probabil, asupra terapiei de!ordinilor
alergice.
1ulte alergene, "n special cele de natur proteic, se pre!int "ntr%o multitudine de i!oforme
naturale. /le sunt re!ultatul variaiei alelice a numeroaselor proteine vegetale i fungice, foarte
asemntoare ca secven a aminoaci!ilor, dar au proprieti distincte de combinare cu anticorpii
sau de activare a clonelor de limfocite 3 specifice.
/'istena numeroaselor i!oforme ale aceleiai molecule de alergen, este probabil, asociat cu
grade diferite de recunoatere a epitopilor si, de ctre limfocitelor 3 i ( i, ca o consecin, cu
grade diferite de sensibilitate. Ca dovad, anticorpii de la diferii pacieni alergici, leag numai
unele i!oforme ale alergenului.
Preparatele de alergene pentru diagnostic sunt heterogene i deriv din surse naturale care conin
ma&oritatea sau toate i!oformele de alergen. Inlocuirea acestor alergene cu cele clonate, pentru
diagnostic, va re!olva unele probleme, dar va crea altele. )nii cercettori aprecia! c
ma&oritatea indivi!ilor rspund la un numr limitat de epitopi ai oricrui alergen. *e aceea se
consider c un numr mic de alergene 5circa 986 ar putea s fie suficiente pentru a identifica
ma&oritatea indivi!ilor alergici.
3estele cutanate constau "n in&ectarea subcutan a alergenelor la diferite diluii. $a organismul
alergic, reacia de hipersensibilitate se manifest "n cteva minute, prin apariia la locul in&ectrii,
a unei reacii inflamatorii pruriginoase, "ncon&urat de o !on mai e'tins de eritem. -eacia de
hipersensibilitate la proteinele salivei de nar are acelai aspect. lergenul in&ectat 5sau
inoculat6 se leag specific de Ig/ fi'at pe mastocitele din piele. 1astocitele eliberea! histamina
"n cteva minute, cau!nd edemul locali!at, eritem 5vasodilataie6 i prurit. $e!iunile locale ale
reaciei de hipersensibilitate imediat se reproduc prin in&ectarea unei cantiti mici de histamin.
*eterminarea cantitativ a Ig/ seric al pacientului, rmne cel mai bun criteriu de diagnostic.
Ig/ se do!ea! prin metoda -I#
% alergenul 5de e'emplu, penicilina6 se fi'ea! pe suportul inert 5de'tran6K
% proba de ser de cercetat se pune "n contact cu alergenul fi'at pe suport. Ig/ din ser se fi'ea! pe
alergenul imobili!atK
% se adaug ser imun de iepure, care conine Ig+ marcat radioactiv, anti%Ig/ umanK
% se msoar indirect cantitatea de Ig/ fi'at pe suport, prin msurarea cantitii de Ig+
radioactiv legat specific.
Combaterea strilor de hipersensibilitate imediat de tip I se face prin evitarea alergenelor, prin
terapie medicamentoas i prin imunoterapie.
1surile de evitare a alergenelor sunt ideale pentru prevenirea reaciilor# evitarea alimentelor,
medicamentelor, controlul prafului de cas, evitarea contactului cu animalele al cror praf este
alergic, combaterea mucegaiului din "ncperile locuite.
1edicamentele antihistaminice au efect antagonic fa de histamin, deoarece intr "n competiie
cu receptorii pentru histamin ai celulelor int. stfel, se poate bloca creterea permeabilitii
vasculare, vasodilataia, contracia muchilor bronhiilor i ai mucoasei gastrointestinale. -inita
alergic necesit terapie antihistaminic local. Cromoglicatul de sodiu prote&ea! pacienii
astmatici. 3eofilina5o metil'antin6 rela'ea! muchii nete!i bronici.
Imunoterapia sau hiposensibili!area const "n administrarea planificat a alergenului la un
pacient pentru a diminua sinte!a Ig/. -inita alergic, astmul bronic i anafila'ia la veninul de
insecte pot rspunde la aceast terapie. lergenul este in&ectat sptmnal, "n do!e gradat
crescnde. *up o cretere iniial a Ig/ circulant, se produce declinul. $ocul Ig/ este luat de
Ig+ care fi'ea! alergenul i%l "mpiedic s stimule!e mastocitele, blocnd reacia alergic.
7 topia definete o stare de hipersensibilitate imediat local, ce se manifest la persoane cu
predispo!iie ereditar.
-eaciile de hipersensibilitate de tip II
-eaciile de hipersensibilitate de tip II sunt de tip citoto'ic, dependente de anticorpi i sunt
consecina aciunii fagocitelor asupra celulelor nucleate, dup opsoni!area lor prealabil cu
anticorpi sau cu componente ale complementului.
*iferitele i!otipuri de anticorpi varia! "n ceea ce privete posibilitatea lor de a iniia aceste
reacii, "n funcie de capacitatea de a lega C7V sau de a interaciona cu receptorii pentru regiunea
Fc, ai celulelor efectoare. 1ediatorii reaciilor de hipersensibilitate de tip II sunt Ig+, Ig1, i
componentele complementului 5C?6, care se leag specific de antigenele celulare sau tisulare.
Consecina legrii anticorpilor, este apariia le!iunilor, limitate la celulele sau esuturile care
e'pun antigenele. In general, anticorpii specifici fa de antigenele suprafeei celulelor proprii,
produc efecte defavorabile iar cei specifici fa de antigenele intracelulare sunt inofensivi.
n reaciile de hipersensibilitate imediat de tip citoto'ic, anticorpii specifici fa de antigenele
suprafeei celulare cooperea! cu componentele complementului i cu celulele efectoare.
Celulele efectoare sunt macrofagele, neutrofilele, eo!inofilele, celulele .H. 3oate au receptori
pentru regiunea Fc a Ig i receptori pentru C?. $egarea anticorpilor prin intermediul receptorului
pentru Fc, stimulea! fagocitele s produc leucotriene i prostaglandine, implicate "n rspunsul
inflamator.
1ecanismul prin care celulele efectoare atac celulele int este acelai prin care ele sunt active
fa de agenii infecioi. genii patogeni sunt "nglobai "n fagoli!osom, unde, de cele mai multe
ori, virusurile sunt inactivate iar celulele sunt omorte sub aciunea intermediarilor reducerii 4<,
a en!imelor li!osomale, a pM acid.
n reacia de hpersensibilitate imediat de tip citoto'ic, inta celular este prea mare pentru a fi
fagocitat i de aceea, coninutul granulaiilor i al li!osomilor citoplasmatici este eliberat la
contactul cu celula sensibili!at, prin e'ocito!.Fig. 7<8. Fagocito!a frust" are rol "n pro%
ducerea le!iunilor tisu%lare, "n reacia de hiper%sensibilitate imediat de tip II 5&os6 i este pre%
!entat comparativ cu funcia fagocitar nor%mal a neutrofilelor 5sus6.
/'ocito!a coninutului en!imatic al fagocitelor are efect benefic, dac inta este un para!it, dar
este defavorabil dac inta este esutul propriu, care a fost sensibili!at "n prealabil de anticorpi.
li efectori ai hipersensibilitii citoto'ice mediat de anticorpi, sunt celulele H. /le au receptori
de mare afinitate pentru regiunea Fc i produc efecte citoto'ice.
*eclanatorii reaciilor de hipersenbilitate imediat de tip citoto'ic sunt aloantigenele.
-eaciile citoto'ice dependente de anticorpi sunt consecutive aloimuni!rii, adic au loc dup
contactul cu antigenele unui organism al aceleiai specii, dar cu o alt variant alelic a
moleculelor C1M.
loimuni!area survine "n urmtoarele situaii#
% transfu!ii de snge i!ogrup
% aloimuni!area feto%matern "n ca!urile de incompatibilitate -h
% "n transplantul de esuturi i organe.
loimuni!area post%transfu!ional

ntr%o transfu!ie heterogrup, incompatibil "n sistemul (4, reacia de aglutinare este imediat,
deoarece receptorul posed aglutinine preformate fa de hematiile transfu!ate. glutininele P i
O aparin clasei Ig1. /le produc aglutinarea rapid, activarea cascadei complementului i
hemoli!a intravascular.
3ransfu!ia i!ogrup produce aloimuni!area, deoarece "n interiorul aceluiai grup eritrocitar din
sistemul (4, e'ist diferene antigenice mai fine ale glicoproteinelor suprafeei eritrocitare,
care induc sinte!a Ig+ "n organismul receptor. Circa @J dintre receptorii politransfu!ai se
imuni!ea! fa de antigenele eritrocitare de i!ogrup sanguin i circa <IJ se imuni!ea! fa de
antigenul M$ al leucocitelor. 0e sinteti!ea! anticorpi ai i!otipului Ig+. Ig+ declanea!
mecanismele hipersensibilitii de tip citoto'ic i eritrocitele transfu!ate sunt li!ate.
-eaciile post%transfu!ionale i!ogrup se manifest, uneori, chiar imediat dup prima transfu!ie,
deoarece sunt mediate de anticorpi pree'isteni, care s%au sinteti!at fa de antigenele bacteriene
ce dau reacie "ncruciat cu antigenele eritrocitare. lteori, reaciile de hipersensibilitate se
manifest la cteva !ile sau chiar sptmni dup transfu!ie, interval necesar sinte!ei
anticorpilor. -eaciile de hemoli! produc icter< i anemie. Icterul se datorea! hemoli!ei
masive, care poate produce necro!a acut a tubilor renali, sub aciunea hemoglobinei.
-eaciile post%transfu!ionale orientate fa de antigenele plachetare i leucocitare, au consecine
mai puin grave.
loimuni!area fetomatern "n incompatibilitatea -hk?l
n timpul sarcinii, dar "n special "n timpul e'pul!iei ftului, hematiile fetale pot traversa placenta
i intr "n circulaia matern. In ca!ul incompatibilitii -h5mama -h% i ftul -hQ, de origine
patern6, organismul matern se imuni!ea! cu antigenul -h al hematiilor ftului i se sinteti!ea!
anticorpi. 0%au detectat dou clase de anticorpi# Ig1, care determin aglutinarea eritrocitelor
-hQK Ig+, fr efect aglutinant. *in punct de vedere clinic, Ig+ anti * are o importan mai
mare, deoarece traversea! placenta.
ntigenul -h este o glicoprotein, ancorat "n stratul lipidic membranar. Imuni!area matern cu
antigenul -h se produce att "n timpul sarcinii, dar mai ales la natere, cnd eritrocitele fetale,
prin ruperea vaselor trec "n circulaia matern. Ig+ traversea! placenta i se fi'ea! pe
eritrocitele fetale, cau!nd distrugerea lor prin mecanismul hipersensibilitii de tip citoto'ic,
adic anticorpii fa de componentele celulare stimulea! fagocito!a hematiilor prin aderena
opsonic sau distrugerea are loc prin activarea complementului i hemoli!. Consecina este
anemia, icterul, edemul. 0ituaia patologic se poate preveni prin administrarea organismului
matern, imediat dup natere, a gama%globulinei anti%-h 5anti%*6, care elimin celulele fetale
-hQ intrate "n circulaia matern i prote&ea! urmtoarea sarcin -hQ.
Imuni!area -h este mult mai puin frecvent dect incompatibilitatea materno%fetal -h, din
urmtoarele cau!e# transferul placentar al hematiilor fetale poate s nu aib locK ?8J dintre
femeile -hc nu rspund la stimularea cu o cantitate mic de hematii -hQ, iar un procent mic nu
rspunde nici dup stimulare cu I8 ml de hematii -hQK ftul poate fi incompatibil cu organismul
matern "n sistemul (4. *e e'emplu, pentru mama cu grup 4 i ftul cu grup sau (,
hemaglutininele materne P i O 5Ig16 elimin celulele fetale "nainte ca ele s stimule!e sinte!a
anticorpilor anti -h.
nticorpii anti * se pot detecta folosind Ig de iepure anti%Ig uman, care leag "ncruciat Ig+
anti%*, "n pre!ena unui amestec de ser, cu albumin seric bovin, care reduce sarcina suprafeei
eritrocitelor, uurnd aglutinarea.
)n primitor de snge -h% poate sinteti!a anticorpi anti%*, dac este transfu!at cu snge -h*u. 4
gravid -h*u se poate imuni!a anti%*, dac eritrocitele fetale sunt -hQ cu antigen complet. *e
aceea, orice gravid, -hQ*u este considerat -h% i este testat pentru pre!ena anticorpilor anti%
-h.
n transfu!ie, persoanele -hQ*u se consider ca fiind -h%, "n ca!ul "n care sunt receptoare i
-hQ, dac sunt donoare de snge.

nemia hemolitic indus de medicamente 5imunoalergic6

)nele reacii imunitare fa de celulele sanguine 5eritrocite, plachete6 se pot manifesta ca o
consecin a u!ului de medicamente. -eacia este orientat fa de molecula nativ sau fa de un
derivat re!ultat din degradarea sa. stfel de reacii imunoalergice sunt produse de penicilin,
Vuinin, sulfamide etc.
nemiile hemolitice imunoalergice se datorea! modificrii specificitii antigenice a unor
molecule ale suprafeei eritrocitare, sub aciunea unor medicamente care acionea! ca haptene.
Pentru ca un medicament s fie imunogenic, este necesar ca molecula nativ sau un metabolit al
su, s se cuple!e cu o molecul proteic in vivo. ntibioticele O%lactamice sunt un e'emplu de
molecule cu proprieti de haptene. /le formea! legturi covalente cu proteinele, datorit ruperii
spontane a inelului O%lactamic i datorit producerii spontane a gruprii peniciloil cu reactivitate
chimic crescut. $a do!e mari de antibiotic, moleculele proteice ale organismului sunt
modificate, dup legarea moleculelor O%lactamice. Con&ugatul antibiotic%protein este inductor al
sinte!ei Ig1 i Ig+ i re!ultatul este hemoli!a.
lte medicamente care generea! reacii imunitare, "n absena sinte!ei anticorpilor sunt
sulfonamidele. /le produc metabolii care se leag preferenial cu anumite proteine. +rupul
en!imelor cu citocrom P9I8 este inta legrii metaboliilor sulfonamidei. Proteina alterat
generea! un peptid care se asocia! cu comple'ul C1M al celulei, devenind inta atacului
limfocitelor 3.
1ecanismele moleculare ale inducerii reaciilor hemolitice imonoalergice sunt ipotetice. -eacia
autoimun se datorea! modificrii specificitii antigenice a unor molecule ale suprafeei
eritrocitare, sub aciunea unor medicamente care dup ce se adsorb pe suprafaa hematiei,
acionea! ca haptene, fie "n stare nativ, fie dup generarea unui intermediar reactiv. 0e
formea! con&ugate hapten%proteine eritrocitare, "n care haptena are rol de epitop stimulator al
rspunsului imun. lteori, molecula legat necovalent, acionea! prin modificarea conformaiei
native a proteinei. .oul epitop stimulea! limfocitele 3C*9, care activea! limfocitele (. 0e
sinteti!ea! anticorpi cu specificitate foarte larg# anticorpi anti%hapten care se leag cu
con&ugatul, anticorpi care reacionea! cu proteinele membranare "n absena haptenei. *up
fi'area complementului se produce hemoli!a.Fig. 7<7. -eacia de hipersensibilitate de tip II,
indus de medicamente. 1olecula nativ sau un produs al metabolismului su, se poate lega de
membrana eritrocitar sau de o protein plasmatic pentru a forma un comple' care se leag de
membrana eritrocitar sau alterea! proteina membranar. 0e sinteti!ea! auto%anticorpi c Ig+
sau Ig1 c care se fi'ea! pe comple' i activea! complementul, producnd li!a eritrocitului.
1edicamentele se pot comple'a cu proteine plasmatice i formea! con&ugate hapten%proteine,
inductoare ale sintet!ei anticorpilor specifici. 0e formea! comple'e imune, care se adsorb pe
hematii i ulterior se produce li!a.
)n anumit medicament poate produce o varietate de fenomene patologice, la diferii pacieni#
hemoli!a, trombocitopenia, neutropenia sau combinaii ale acestor fenomene.
nemia hemolitic indus de medicamente este divi!at "n 9 grupe patofi!iologice ma&ore#
% hemoli!a de tip haptenic apare la pacienii e'pui la do!e mari de penicilin 578%<8 milioane de
unitiS!i6. 1oleculele de penicilin sau derivaii si activi se cuplea! cu glicoproteinele
suprafaei eritrocitului i au rolul de hapten. Con&ugatele stimulea! rspunsul imun cu sinte!
de Ig+. *iagnosticul se poate stabili prin incubarea serului pacientului cu eritrocitele de la un
donor normal, preincubate cu penicilin. Ig+ se fi'ea! pe suprafaa eritrocitelor tapetate cu
penicilin i se detectea! prin testul antiglobulinic 5testul Coombs direct6. celai tip de
hemoli! este indus de cefalosporineK
% hemoli!a de tip Vuinidinic. buinidina sau derivaii si se fi'ea! pe proteine plasmatice sau de
membrana eritocitar i au rolul de haptene. 0e sinteti!ea! Ig1 antiVuinidin, se activea! calea
clasic a complementului i C? se depune pe suprafaa eritrocituluiK
% hemoli!a indus de P%metildopa. 4 proporie mare 5<IJ6 dintre pacienii tratai cu P%metildopa
devin po!itivi pentru testul Coombs. 0e sinteti!ea! Ig+ specific fa de antigenul -h. Memoli!a
survine la mai puin de 7J dintre pacienii tratai cu P%metildopaK
% hemoli!a indus de cefalotin este rar. ntibioticul se fi'ea! pe membrana eritrocitului i
astfel celula se tapetea! cu diferite proteine plasmatice. 0e sinteti!ea! Ig+ i testul
antiglobulinic este po!itiv.
1a&oritatea pacienilor cu anemie imunolaergic au un titru sc!ut al Ig+ i hemoli!a are un
nivel sc!ut. 3ratamentul cu glucocorticoi!i are efecte benefice, deoarece diminu sinte!a de
Ig+, determin eluia Ig+ de pe suprafaa eritrocitelor i interfer cu receptorii macrofagelor
pentru Fc Y, ceea ce prelungete perioada de supravieuire a eritrocitelor.
-espingerea acut a grefelor de esuturi i organe, ca o consecin a citoto'icitii, va fi discutat
ulterior.
-eaciile citoto'ice mediate de anticorpi specifici fa de antigenele tisulare sunt consecutive
maladiilor autoimune.
)nele maladii autoimune sunt "nsoite de sinte!a anticorpilor anti%membran ba!al. -egiunea
Fc a anticorpilor fi'ai, este recunoscut de P1.., care "i revars coninutul en!imatic i
produc le!iuni tisulare. ciunea P1.. este frust, deoarece ele nu pot fagocita o int tisular
de dimensiuni mari.
-eaciile de hipersensibilitate imediat de tip III

Mipersensibilitatea imediat de tip III este dependent de comple'ele imune i este consecina
formrii i persistenei comple'elor imune "n organism.
In vivo, comple'ele imune se formea! de fiecare dat cnd anticorpii "ntlnesc antigenul
specific. *e obicei, comple'ele imune sunt epurate 5eliminate din circulaie6 de celulele 0F1, iar
persistena lor produce manifestri patologice 5reacii de hipersensibilitate6.
Comple'ele imune in vivo se formea! "n urmtoarele trei situaii#
% "n infeciile cronice cu streptococ P%hemolitic, cu stafilococ, cu Plasmodium, cu virusurile
hepatitice ( i C, cu MIB. In toate aceste ca!uri, antigenele persist timp "ndelungat. 0e
sinteti!ea! anticorpi specifici i se formea! comple'e imune, care eventual se depun "n
esuturiK
% comple'ele imune pot fi re!ultatul proceselor patologice autoimune. 0inte!a continu a
anticorpilor fa de componentele self modificate, determin formarea comple'elor imune, care
nu pot fi eliminate "n ritmul formrii i se depunK
% comple'ele imune se pot forma cu antigenele e'ogene, care nu se multiplic "n organism, dar
ptrund "n mod repetat, "n cantitate mare. stfel, antigenele vegetale, bacteriene 5din
actinomicete6, fungice sau antigene de origine animal, dup inhalarea repetat "n plmn, induc
sinte!a local a anticorpilor i formarea comple'elor imune.
Comple'ele imune interacionea! cu celulele sistemului imunitar 5macrofage, limfocite6,
producnd activarea sau inactivarea lor. )n alt efect ma&or este stimularea reelei citochinelor.
Proteinele plasmatice C7V, C9b, C?b, factorul M sau anticorpii anti%Ig+5factorul reumatoid6,
anticorpii anti%idiotipici i anti%fibronectin mresc dimensiunile comple'elor imune.
Comple'ele imune sunt structuri tridimensionale ce formea! o reea molecular alctuit din
antigen i anticorpii specifici, ale crei dimensiuni varia! "n funcie de dimensiunile antigenului,
de densitatea epitopilor imunogenici, de i!otipul anticorpilor, de multi% sau monospecificitatea
anticorpilor, de afinitatea lor.
Pentru demonstrarea comple'elor imune in vivo, "n ser sau "n alte lichide ale organismului, "n
care antigenul nu este cunoscut, pot fi urmate dou ci# 76 estimarea cantitativ a comple'elor
imune, cu caracteri!area i!otipului de imunoglobulin din comple' i componentul
complementului, utili!nd teste screening convenionaleK <6 anali!a specificitii anticorpilor i a
antigenului comple'at.
3estele screening rapide pentru detectarea comple'elor imune se ba!ea! pe capacitatea
comple'elor imune de a interaciona cu receptorii naturali, humorali i celulari. 4 tehnic clasic
este testul legrii C7V, ba!at pe capacitatea comple'elor imune de a interaciona cu domeniul
globular al lui C7V. C7V purificat, radiomarcat, se leag cu comple'ele imune i ansamblul
re!ultat se detectea! prin metoda e'cluderii dimensionale cu P/+. 4 variant tehnic mai
simpl const "n amestecul unei concentraii mici de P/+, cu efect precipitant asupra
comple'elor macromoleculare i anali!a ulterioar a precipitatului. 1C specifici fa de C7V
imobili!ai pe suport, pot fi utili!ai pentru a capta C7V, fi'at pe comple'ele imune in vivo, cu
evidenierea ulterioar a imunoglobulinei din comple'.
lt metod pentru detectarea comple'elor imune pe o fa! solid, const "n utili!area
conglutininei sau a factorilor reumatoi!i, pentru captarea complementului legat cu comple'ele
imune. Conglutinina este o protein din serul normal de bovine, cu proprietatea de a lega
componentele complementului.
Comple'ele imune se pot detecta pe calea utili!rii interaciunii lor cu receptorul Fc de pe
suprafaa macrofagelor sau plachetelor. 3estul cel mai folosit se ba!ea! pe folosirea receptorilor
pentru C?bi de pe suprafaa celulelor limfoblastoide transformate in vitro. 3estul inhibiiei
ro!etelor /C 5eritrocite%anticorpi%complement6 msoar gradul inhibiiei formrii ro!etelor, de
ctre comple'ele imune, dintre o subpopulaie de limfocite ( circulante i eritrocitele tapetate cu
C?.
/purarea comple'elor imune i cau!ele persistenei lor "n organism
Comple'ele imune persist "n organism, datorit incapacitii organismului de a le elimina. -ata
eliminrii este dependent de mai
muli factori#
% dimensiunile comple'elor imune
% disponibilitatea proteinelor complementului
% i!otipul anticorpilor.
Comple'ele g%c de dimensiuni mari sunt eliminate "n cteva minute dup ce s%au format, iar
cele de dimensiuni mici circul timp "ndelungat. 4rice factor care influenea! dimensiunile
comple'elor imune, influenea! rata clearance%ului. nticorpii fa de antigenele self au
adeseori, afinitate mic, ceea ce "nseamn formarea comple'elor imune mici, cu persisten
"ndelungat. In e'cesul antigenic, caracteristic infeciilor cronice sau maladiilor autoimune,
situsurile de legare ale anticorpilor se saturea! i se formea!, de asemenea, comple'e imune de
dimensiuni mici.
Fig. 7<<. Formarea comple'elor imune. *imensiunile comple'elor imune sunt de%pendente de
valena anti%genului i anticorpilor. a. n e'cesul de anticorpi, epitopii sunt saturai i se formea!
comple'e mici. b. $a con%centraii echivalente se for%mea! o reea care aglutinea! sau precipit
antigenul. c. n e'cesul de antigen, paratopii anticorpilor se saturea! i comple'ele imune sunt
mici. d. Cu un antigen monovalent nu se produc legturi "ncruciate i reacia secundar nu este
vi!ibil.
Comple'ele imune ce se formea! "n mediul intern sau ptrund "n circulaie, trebuie s a&ung "n
organele care conin celule fi'e ale sistemului fagocitar mononuclear. Cea mai mare parte a
comple'elor imune se leag pe receptorii de suprafa ai celulelor circulante, prin intermediul
crora sunt transportate "n compartimentul "n care vor fi reinute de macrofagele fi'e.
Comple'ele imune sunt legate pe receptorii celulelor din compartimentul de transport. Celulele
transportoare ale comple'elor imune sunt eritrocitele. Comple'ele imune opsoni!ate cu C?b sunt
rapid epurate din circulaie, dup ce se fi'ea! pe receptorul pentru C?b de pe suprafaa
eritrocitelor 5receptorul C- 76. Comple'ele imune mari sunt mai eficiente "n legarea C?b i astfel
sunt mai uor recunoscute de receptorul eritrocitar. -eceptorul eritrocitar pentru C?b se gsete
numai la primate. .eprimatele au receptor pentru C?b, numai pe plachete. Pe suprafaa unui
eritrocit sunt I8%7888 de receptori. 0unt mobili i gruparea lor "n !one membranare distincte
5patch6, permite legarea comple'elor imune, cu mare aviditate. -olul complementului "n
medierea legrii comple'elor imune a fost sugerat de observaia c serul inactivat la IIo nu
media! legarea, iar tratamentul prealabil al serului cu factorul veninului de cobr a avut acelai
efect, ceea ce denot rolul lui C?.
-eceptorii pentru C? ai neutrofilului sunt mult mai numeroi 5pn la I88886, dar rolul esenial
"n transportul comple'elor imune revine eritrocitelor, datorit preponderenei lor numerice.
n capilare, eritrocitele circul "n curentul a'ial al coloanei de snge i nu vin "n contact cu
celulele endoteliale. Contactul eritrocitelor cu endoteliul se produce "n sinusoidele ficatului i
splinei, dar i la situsurile la care curgerea sngelui devine turbionar 5punctele de ramificaie
arterial6. n sinusoidele ficatului i splinei, eritrocitele se descarc de comple'ele imune. 3ot
aici sunt reinute eritrocitele "mbtrnite. Complementul este foarte important, deoarece media!
legarea comple'elor imune, de macrofagele din sinusoidele splenice i hepatice. Insuficiena
cantitativ a complementului diminu clearance%ul splenic, iar consecina este iniierea reaciilor
mediate de comple'ele imune.
Comple'ele imune neopsoni!ate cu C?b pot fi rapid captate de ficat prin receptorii pentru Fc, dar
ulterior se eliberea! i se depun "n tegument, rinichi, articulaii, unde produc reacii inflamatorii.
Persistena comple'elor imune este influenat de i!otipul anticorpilor. Comple'ele cu Ig+ sunt
eliminate mai eficient, iar cele cu Ig persist i se depun.
*eficienele funciei fagocitelor sistemului mononuclear, datorate supra"ncrcrii, sunt asociate
cu creterea nivelului comple'elor imune circulante.
*epo!itarea. Incapacitatea sistemului de transport eritrocitar sau disfuncia diferitelor etape de
prelucrare a comple'elor imune "n sistemul fagocitar mononuclear, poate duce la persistena
comple'elor imune "n circulaie i depunerea lor "n esuturi# tegument, articulaii, rinichi,
plmn, retin. *epunerea este favori!at de creterea permeabilitii vasculare. -inichiul este
organul de elecie al depunerii comple'elor imune, factorul favori!ant fiind presiunea sanguin
de 9 ori mai mare "n glomerulii vasculari, comparativ cu celelalte capilare. *ar cele mai severe
le!iuni se produc la situsurile unde circulaia sngelui produce curgere turbionar# la bifurcaia
arterelor i "n filtrele vasculare 5ple'urile coroide, corpul ciliar6.
*epunerea preferenial a comple'elor imune 5"n rinichi, articulaii, tegument6 este determinat
de natura antigenului din comple'ele imune. Comple'ele imune cu *. se asocia! cu
membrana ba!al a capilarelor 5renale, tegumentare6
Persistena "ndelungat a comple'elor imune la locul depunerii favori!ea! denaturarea Ig+.
Ig+ denaturat induce sinte!a auto%anticorpilor c Ig1 anti%Ig+, care poart denumirea de factor
reumatoid 5F-6. Factorul reumatoid se sinteti!ea! in situ 5"n articulaii6, "n plasmocitele din
membrana sinovial.
1aladii determinate de comple'ele imune
1aladia pulmonar a fermierilor este indus de comple'ele imune cu anticorpi specifici fa de
antigenele actinomicetelor. ctinomicetele se de!volt abundent pe suprafaa materialelor
vegetale. 0porii actinomicetelor termofile, inhalai odat cu praful, sunt principalii ageni
inductori ai maladiei. 0erul pacienilor, in vitro, precipit antigenele de actinomicete.
1aladia pulmonar a cresctorilor de psri este datorat comple'elor imune formate in vivo cu
antigene aviare. Prin e'punerea repetat la antigenele aviare, se sinteti!ea! Ig+ i se formea!
comple'e imune. Pneumopatiile sunt produse de antigenele de la porumbei, papagali etc.
ntigenele de la puii de gin induc sinte!a anticorpilor precipitani, dar nu produc pneumopatii,
deoarece comple'ele imune nu persist "n organism.
1odelul e'perimental al maladiei cu comple'e imune

Fenomenul rthus este procesul de necro! tisular, ca o consecin a formrii comple'elor
imune in vivo, "ntr%un teritoriu delimitat. /ste o reacie de inflamaie acut, indus "n tegumentul
de iepure, prin in&ectarea repetat, "n acelai loc, a serului de cal, consecutiv modificrilor
vasculare i de aceea, reacia se produce numai "n teritorii vasculari!ate. /ste o reacie
anafilactic local, "n interiorul vaselor i "n &urul pereilor vasculari. Fenomenul rthus se
evidenia! uor, la nivelul tegumentului.
Fenomenul se induce prin in&ectarea repetat la iepure, subcutan sau intradermic, a serului de cal,
la interval de o sptmn, pn cnd "n snge se reali!ea! un titru ridicat al Ig+ anti%proteine
heterologe de cal.
*up primele <%? in&ecii sptmnale de antigen, nu se observ modificri tisulare. *up a ?%a
sau a 9%a in&ecie, la circa ?8 de minute, local, apare un edem eritematos moderat care persist
cteva ore. *up in&eciile urmtoare de antigen, edemul este tot mai e'tins i mai persistent.
*up ;%D in&ectri, se produce necro!a local a esutului.
Fenomenul rthus este o reacie de hipersensibilitate local, caracteri!at prin necro! dermic,
la locul unde se in&ectea! repetat, acelai antigen. 0e sinteti!ea! un titru crescut de anticorpi
circulani, iar antigenul este "n e'ces "n spaiul e'travascular. 0e formea! comple'e imune
solubile, datorit e'cesului de antigen.
*in punct de vedere histopatologic, fenomenul rthus este o reacie inflamatorie clasic. $a
locul in&ectrii, iniial se produce un edem eritematos, curgerea sngelui fiind "ngreunat. In
lumenul vascular se formea! trombi plachetari i leucocitari, datorit aderenei plachetelor i
leucocitelor de celulele endoteliale# circulaia sngelui se "ntrerupe i !ona se necro!ea!.
1ecanismul celular i molecular al fenomenului rthus. $a locul in&ectrii repetate a antigenului
se formea! comple'e g%c, cu Ig+ i Ig1. Comple'ele imune se formea! e'travascular, cu
anticorpii adui pe cale circulatorie, care trec "n spaiul e'travascular, datorit creterii
permeabilitii vasculare. Comple'ele imune se depun pe membrana ba!al a capilarului. 0e
activea! cascada complementar i se eliberea! C?a i CIa. nafilato'inele mresc
permeabilitatea vascular, dar sunt i factori atractani pentru leucocite 5P1..6.
C?a i CIa activea! mastocitele, din care se eliberea! histamina. 0e sinteti!ea! leucotriene i,
alturi de histamin, mresc permeabilitatea vascular i determin aflu' de P1.. "n spaiul
e'travascular. Fig. 7<?. Fenomenul rthus. ntigenul in&ectat pe cale intradermic se leag cu
anticorpii circulani specifici i formea! comple'e imune. Comple'ele activea! complementul
i activea! plachetele, care eliberea! aminele vasoactive. Fragmentele C?a i CIa ale
complementului provoac o retracie a celulelor endoteliale, degranularea mastocitelor i
atragerea polinuclearelor spre situsul de reacie. Produsele eliberate de mastocite, "n special
histamina i leucotrienele, induc creterea debitului sanguin i a permeabilitii capilare. -eacia
inflamatorie este amplificat de en!imele li!osomale eliberate de polinucleare. C?b opsoni!ea!
comple'ele imune i uurea! fagocitarea lor 5dup -oitt, 7E@96.
*in mastocite se eliberea! factorul de agregare plachetar 5PF6, iar din plachete se eliberea!
amine vasoactive. P1.. e'travasculare descarc coninutul en!imatic i le!ea! peretele
capilar.
In&ectarea intradermic a antigenelor fungice sau de actinomicete, la indivi!ii cu aspergilo!
pulmonar i respectiv la cei cu plmn de fermier, produce reacii de hipersensibilitate de tip
rthus.
Ca mecanism intim, fenomenul rthus este o reacie de hipersensibilitate imediat, deoarece
comple'ele g%c se formea! foarte repede, dar manifestarea fenomenului 5eritem i edem6
este tardiv.
Fenomenul rthus poate fi transferat pasiv la animale neimuni!ate, astfel#
% prin in&ectarea intravenoas a serului de la un organism la care s%a indus fenomenul rthus,
urmat imediat de in&ectarea intradermic a antigenului declanatorK
% prin in&ectarea intradermic a antigenului, urmat de in&ectarea intravenoas a serului, obinut
de la un organism imuni!at fa de antigenul specific.
1odelul clinic al maladiei cu comple'e imune
1aladia serului este un fenomen rthus generali!at, provocat artificial, ca o consecin a
utili!rii terapeutice a unui ser imun heterolog.
0erurile imune sunt preparate pe diferite animale 5cal, berbec, capr, iepure6, "n institutele de
profil. In perioada 7E<8%d98, "naintea introducerii antibioticelor "n terapia anti%infecioas,
serurile imune s%au folosit pe scar larg, pentru a conferi imunitate pasiv fa de un agent
patogen sau o to'in a acestuia.
*up un interval variabil, primitorii de ser pre!int un sindrom caracteristic, denumit boala
serului# febr, adenopatie 5creterea volumului ganglionar6, splenomegalie, eritem i urticarie
tegumentar, proteinurie, uremie.
n primele ; !ile dup administrarea serului heterolog, nivelul proteinelor serice heterologe din
ser scade foarte lent. Incepnd din !iua a @%a, nivelul lor scade mai rapid, deoarece proteinele
strine "ncep s fie eliminate prin formarea comple'elor imune. *up 78 !ile de la administrarea
serului heterolog 5de cal6, antigenul liber dispare din circulaie. Proteinele serice heterologe sunt
imunogene i induc sinte!a anticorpilor, cu care formea! comple'e imune, "n e'cesul de
antigen. 4dat cu formarea comple'elor imune, apar i semnele maladiei serice.
$a om, maladia serului se pre!int modificat, ori de cte ori se repet in&eciile de ser.
1anifestrile clinice iau aspectul unei reacii anamnestice generali!ate 5reacie de
hipersensibilitate imediat6.
0e descriu trei tipuri de reacii#
% reacia de tip imediat se desfoar "n <9 de ore, chiar cu necro! tisular la locul in&ectrii
serului. 0e manifest la persoanele la care rein&ecia de ser se face la 7<%7@ !ile de la prima
in&ecie de ser heterologK
% reacia de tip accelerat, cu incubare de <%; !ile, la persoanele la care rein&ecia de ser heterolog
survine la <%; luni de la prima in&ecie. -eacia local 5la locul in&ectrii serului6 este foarte
puternic. 1oartea poate s survin prin colaps vasomotorK
% o reacie dup dinamica rspunsului imun primar, la <8%<I de !ile, se manifest dup
administrarea unei singure in&ecii de ser heterolog i se produce la I8J dintre indivi!i.
1ecanismul manifestrilor patologice ale maladiei serului, re!id "n aciunea comple'elor imune
asupra vaselor sanguine. n snge se formea! comple'e g%c, care se depo!itea! lent "n
vasele mici 5capilare6, "ntre endoteliul vascular i membrana ba!al, mai ales "n ansele
glomerulare renale.
3ipul de le!iuni renale este dependent de dimensiunile comple'elor imune. In condiiile
e'cesului de antigen, comple'ele imune sunt mici i se depo!itea! "n spaiul subepitelial,
comple'ele mari se depun subendotelial.
Comple'ele depo!itate activea! complementul i determin eliberarea anafilato'inelor C?a i
CIa, care produc degranularea mastocitelor i ba!ofilelor. Crete permeabilitatea vascular i
sunt atrase neutrofilele. /le inger comple'ele imune i eliberea! en!imele li!osomale, care
li!ea! celulele endoteliului vascular i intensific reacia inflamatorie. Proteinuria "nsoete
le!iunea glomerular.
Pentru depistarea predispo!iiei la accidentele serice de hipersensibilitate fa de serul de cal se
utili!ea! diferite teste#
% proba oftalmic const "n depunerea unei picturi de ser heterolog diluat 7S78, pe con&unctiva
primitorului de ser. $a persoanele hipersensibile, "n ?8 de minute apare un eritem intens i edemK
% proba cutanat const "n in&ectarea intradermic a cantitii de 8,7 ml ser heterolog diluat 7S78.
$a hipersensibili, la locul in&ectrii, apare o reacie imediat, "n <8%?8 de minute, cu erupie
urticarian, "ncon&urat de o !on de eritem. -eacia dispare "n ?8%;8 de minute. *ac este
intens, reacia durea! ;%7< ore.
*in cau!a reaciilor de hipersensibilitate de tipul maladiei serului, seroterapia trebuie s utili!e!e
seruri omologe.
1aladia serului se induce e'perimental, la iepure, prin in&ectarea intravenoas a albuminei serice
bovine. 0e sinteti!ea! anticorpi specifici, care leag antigenul "n e'ces. Comple'ele imune,
neputnd fi eliminate cu o rat egal cu cea a formrii, se depo!itea! pe membrana ba!al a
glomerulilor renali i "n peretele vaselor mici. Comple'ele imune fi'ea! complementul i se
eliberea! lent histamina din ba!ofile.
-eaciile de hipersensibilitate de tip IB 5Mipersensibilitatea "ntr!iat6
Mipersensibilitatea "ntr!iat cuprinde toate reaciile care, dup clasificarea lui Coombs i +ell
57E;?6, necesit mai mult de 7< ore pentru a deveni evidente.
-eaciile de hipersensibilitate "ntr!iat au urmtoarele particulariti#
% apariia lor este lent i atinge amplitudinea ma'im la <9%D< de ore de la contactul secundar cu
antigenulK
% reacia de hipersensibilitate "ntr!iat nu afectea! un anume organ int, ci este o stare cu
rsunet sistemic, cu simptome generali!ate, ceea ce o deosebete de reaciile de hipersensibilitate
imediatK
% "n reaciile de hipersensibilitate "ntr!iat nu se produce li! celular, cu e'cepia ca!urilor
graveK
% reaciile de hipersensibilitate "ntr!iat nu sunt dependente de factorii humorali 5anticorpi6 i de
aceea nu se transfer prin intermediul serului. 0unt dependente de limfocitele 3 sensibili!ate i se
transfer prin suspensia celular din e'udatul inflamator 5e'udat peritoneal6, bogat "n limfocite i
macrofageK
% nefiind dependent de molecule proteice circulante, reaciile de hiper%sensibilitate "ntr!iat se
manifest "n esuturile vasculari!ate i nevasculari!ate.
*eclanatorii reaciilor de hipersensibilitate "ntr!iat

*eclanatorii acestor reacii sunt foarte diferii, dar au o caracteristic funcional comun, ce
const "n aceea c devin stimuli cronici#
% substane anorganice# MgCl<, sulfat de nichel, compui ai cromului, coloranii de anilinK
% glucidele, cu rol de haptene, dup ce in vivo se comple'ea! cu o protein purttorK
% substane proteice produse de 1. tuberculosis 5tuberculina6, de (rucella 5brucelina6, dar i
celulele "ntregi, al cror perete este re!istent la aciunea anticorpilor i a complementului# celule
de 1. tuberculosis, vaccinul (C+, 1. leprae, 0treptococcus, 0taph=lococcus, 3reponema,
(ordetella, (rucella, $isteria, 0almonella.
% fungii Candida, MistoplasmaK
% para!iii 0chistosoma, Plasmodium, 3o'oplasma, $eishmaniaK
% virusuri# ru&eolic, herpetice, adenovirusuri etcK
% antigenele celulare din grefele de esuturi i organe.
1odul de administrare a antigenului influenea! reactivitatea imunitar. socierea antigenului
cu ad&uvantul Freund complet, favori!ea! reacia de hipersensibilitate "ntr!iat, iar in&ectarea
intravenoas este defavorabil
acestui proces.
-eaciile de hipersensibilitate imediat i "ntr!iat coe'ist pentru orice antigen, cu
predominana uneia sau alteia, fr s se e'clud complet.
0e cunosc trei tipuri de reacie de hipersensibilitate de tip "ntr!iat#
% reacia "ntr!iat de tip tuberculinic
% hipersensibilitatea "ntr!iat de contact. mbele tipuri de reacie apar la 9@%D< de la
ree'punerea la antigenK
% hipersensibilitatea "ntr!iat granulomatoas se manifest "n <7%<@ de !ile. +ranuloamele se
formea! prin agregarea i proliferarea macrofagelor i pot s persiste un interval de mai multe
sptmni.
7. -eaciile de hipersensibilitate "ntr!iat de tip tuberculinic

Mipersensibilitatea "ntr!iat este o reacie caracteri!at printr%un proces inflamator, care devine
vi!ibil macroscopic la ;%7< ore dup contactul secundar cu antigenul i atinge intensitatea
ma'im la <9%D< de ore. Mistologic se caracteri!ea! prin infiltrare limfocitar i mononuclear.
Cea mai cunoscut reacie de hipersensibilitate "ntr!iat este cea indus de tuberculin, dar
antigene ca lepromina, brucelina, histoplasmina, diferite componente ale celulelor de Candida
etc., produc reacii asemntoare
3uberculina este o substan proteic, neto'ic, pe care celulele de 1. tuberculosis o elimin
e'tracelular. /ste inofensiv pentru organismele umane care nu au e'periena antigenic a
contactului cu 1. tuberculosis sau cu componente antigenice ale celulelor sale.
-. Hoch a descoperit tuberculina, dar i reaciile de hipersensibilitate "ntr!iat la tuberculin, "n
e'periene de genul urmtor#
% a inoculat subcutan "n regiunea coapsei cobailor normali, o suspensie de celule vii de 1.
tuberculosis. Celulele bacteriene se multiplic local i determin o reacie inflamatorie "n
ganglionii regionali. 0e produce adenopatia tuberculoas 5creterea volumului ganglionar6.
Infecia progresea! lent, se generali!ea! i dup cteva luni, animalul moareK
% la <%? sptmni de la prima inoculare, -. Hoch a reinoculat cobaii cu o nou do! de celule de
1. tuberculosis, vii sau omorte.
$a locul celui de al II%lea inocul se produce o reacie ampl, caracteri!at prin inflamaie masiv
"n cteva ore, ce progresea! rapid i "n <%? !ile determin necro!a !onei "nvecinate, urmat de
eliminarea brutal a esutului.
-eacia de necro! i eliminare tisular, cu o delimitare foarte net fa de esutul "ncon&urtor, a
fost denumit fenomenul Hoch.
Fenomenul Hoch este o reacie de hipersensibilitate "ntr!iat i poate fi reprodus prin in&ectarea
corpilor celulari de 1. tuberculosis, fie numai a tuberculinei.
$a organismele infectate sau care au e'periena anterioar a contactului cu antigene de 1.
tuberculosis 5dobndit prin vaccinare6, rein&ectarea celulelor de 1. tuberculosis, vii sau moarte
ori a tuberculinei, determin o reacie de hipersensibilitate "ntr!iat sever, cu producerea
le!iunilor tisulare ce se succed astfel# induraie local, eritem cu reacie inflamatorie intens,
puroi i necro!, "n ca!ul "n care reacia este intens po!itiv. Fenomenul Hoch este detrimental
pentru ga!d, pentru c 1. tuberculosis se multiplic repede "n esutul necrotic.
-eacia este local, dar in&ectarea unei cantiti mari de tuberculin la un organism sensibili!at,
poate produce o reacie sistemic 5generali!at6, urmat de oc grav i moarte.
*up contactul secundar cu antigenele de 1. tuberculosis se produc dou tipuri de rspuns#
% o reacie local, cu apariia unei congestii i a unui edem la locul in&eciei, "nsoit de o
adenopatie localK
% o reacie focal, ce const "n activarea focarelor de tuberculo! latent, eventual e'istente "n
organism. Focarele latente se activea!, printr%o reacie inflamatorie local.
-eacia de hipersensibilitate la tuberculin nu a fost interpretat corect de descoperitorul ei.
Hoch a in&ectat tuberculina, ca vaccin, "n scop imunoterapeutic, la bolnavii de tuberculo!.
Consecina a fost reactivarea focarelor de latente de infecie tuberculoas la cei vindecai clinic
5asimptomatici6 i agravarea tuberculo!ei la pacienii cu proces infecios evolutiv.
(acilul 1. tuberculosis nu are efecte to'ice directe asupra celulelor infectate, dar reaciile de
hipersensibilitate celular pot s determine le!iuni tisulare i chiar necro!. *e aceea, dup
contactul primar, efectele antigenelor de 1. tuberculosis sunt minime sau absente.
/fectorii celulari ai reaciilor de hipersensibilitate "ntr!iat
Celulele efectoare ale reaciei de hipersensibilitate "ntr!iat sunt de dou categorii#
% celule de origine sanguin# limfocite 3 sensibili!ate, care recunosc specific antigenul, monocite,
ba!ofile, neutrofileK
% celule re!idente tisulare# celule endoteliale vasculare, macrofage tisulare 5care "nglobea!
antigenul, "l prelucrea! i "l pre!int limfocitelor 36, mastocite 5"i eliberea! coninutul i
modific permeabilitatea capilarelor6.
-ecrutarea ba!ofilelor i neutrofilelor este mediat de chemoatractanii produi "n focar, iar
limfocitele 3 activate produc factori de inhibare a migrrii. Infiltratul celular format din
monocite i limfocite ptrunde "n derm i de!organi!ea! fasciculele de colagen, sub aciunea
en!imelor eliberate de macrofage. 1onocitele i limfocitele infiltratului se gsesc "n proporii
egale. In teritoriul focarului inflamator, monocitele se diferenia! "n macrofage.Fig. 7<9. (a!ele
celulare ale hipersensibilitii de tip IB.
1acrofagele, celulele dendritice i posibil chiar limfocitele ( preiau moleculele de tuberculin,
le prelucrea! i le e'pun "n asociaie cu moleculele C1M II. ntigenul este recunoscut de
limfocitele 3C*9 i eliberea! limfochine 5I$%<, ifn Y6, cu efect activator asupra macrofagelor,
pe care le rein "n focarul inflamator.
-eacia inflamatorie, caracteri!at anatomic prin edem i eritem, atinge intensitatea ma'im la
9@%D< de ore. *ac antigenul este degradat, ulterior, intensitatea reaciei de hipersensibilitate
"ntr!iat diminu treptat. *ac antigenul nu poate fi eliminat, persistena lui determin reacia
granulomatoas, cea mai important form de manifestare a hipersensibilitii "ntr!iate.
<. -eacia de hipersensibilitate "ntr!iat de tip granulomatos

-eacia granulomatoas este produs de antigene persistente, fiind cea care determin efectele
patologice ale infeciei cu 1. tuberculosis sau cu 1. leprae. +ranuloamele tuberculos i lepros
sunt cele mai cunoscute.
Persistena celulelor de 1. tuberculosis i 1. leprae este atribuit unor factori care "mpiedic
fu!iunea li!osomilor cu vacuola de fagocito!. )neori este posibil chiar multiplicarea celulelor
de 1=cobacterium.
+ranulomul este indus nu numai de persistena celulelor de 1=cobacterium, ci i de "ncrcarea
macrofagelor din focar, cu pulberi nedegradabile 5talc, siliciu, a!best, crbune6.
+ranulomul pulmonar este tipic pentru natura sa imunitar i este consecina reaciei inflamatorii
cronice a esutului care "ncon&ur celulele infectate cu 1. tuberculosis. +ranulomul este o
structur care i!olea! celulele infectate cu 1. tuberculosis i previne diseminarea lor, fiind
alctuit din dou categorii de celule# macrofage i limfocite 3.
1acrofagele infectate cu 1. tuberculosis se hipertrofia! i dobndesc caractere morfologice
epitelioide sau fu!ionea! i formea! celule gigante. /le ocup o po!iie central "n granulom,
iar limfocitele sunt situate la periferie. In &urul celulelor din focar, fibroblastele proliferea! i
sinteti!ea! colagen, formnd un esut fibros de acoperire.
+ranuloamele care conin bacili de 1. tuberculosis rmn latente pentru !eci de ani, la circa E8J
dintre cei apro'imativ < miliarde de indivi!i umani infectai, cu focare de tuberculo! latent, dar
fr manifestri clinice. $a restul de 78J, celulele centrale ale granulomului se li!ea! din mai
multe cau!e# lipsa 4<, proliferarea bacililor tuberculoi, aciunea 3.F i a limfocitelor 3c.
Consecutiv li!ei celulelor din centrul granulomului, se formea! granuloame ca!eoase 5de
consistena cheagului de ca!ein6, "n interiorul crora celulele de 1. tuberculosis se de!volt
foarte bine. *up ruperea peretelui fibros, bacilii se diseminea! prin contiguitate "n esutul
adiacent, pe cale sanguin, "n alte organe sau pe cale aerian, la ali indivi!i.
-aporturile numerice i funcionale dintre limfocite i macrofage, determin intensitatea
reaciilor de hipersensibilitate "ntr!iat i condiionea! chiar formarea granulomului.
rgumentul este infecia cu 1. leprae, care determin dou tipuri e'treme de manifestri#
% lepra leproid, asociat cu le!iuni multiple i un numr enorm de bacili "n le!iuni. 3estul la
lepromin este po!itiv. Proliferarea bacilililor produce le!iuni tegumentare distribuite difu! sau
locali!ate "n noduli. )n numr enorm de bacili de 1. leprae se gsete "n granuloamele
lepromatoase 5peste 7878Sgram de esut6. +ranuloamele sunt formate din macrofage inactive,
gigante, provenite prin fu!iune, "ncrcate cu bacili. $ipsete infiltratul limfocitar, ceea ce
dovedete absena imunitii mediate celular. 0%a demonstrat anergia celulelor 3, cu specificitate
fa de antigenele bacilului lepro!ei. nergia I1C este e'plicat prin predispo!iia genetic, prin
deleia clonal a celulelor 3 specifice fa de antigenele de 1. leprae i prin funcia inhibitorie a
celulelor 3s specifice. 1acrofagele sunt pline cu bacili i chiar dup chimioterapie prelungit,
bacilii sunt eliminai lent.
% lepra tuberculoid este o boal locali!at, cu granuloame bine organi!ate, "n care macrofagele
sunt difereniate "n celule epitelioide, celule gigante $anghans active, care omoar i diger
bacilii de 1. leprae. Infiltratul limfocitar al granulomului este intens, cu predominana
limfocitelor 3C*9, care secret interferon gama. Interferonul activea! macrofagele din focar,
devenind capabile s inhibe creterea i divi!iunea celulelor de 1 leprae. $a periferia
granulomului se gsesc limfocite 3C*@. $e!iunile nervilor se datorea! proliferrii bacililor i
rspunsului I1C, "n situsuri adiacente filetelor nervoase.
*ei intensitatea reaciei de hipersensibilitate "ntr!iat este reflectarea direct a gradului de
activare a limfocitelor 3C*9, ea nu confer totdeauna imunitate. 0trile de hipersensibilitate
"ntr!iat i de imunitate nu se induc reciproc.
1acrofagele activate de limfocite pot nu numai s inhibe creterea i divi!iunea celulelor de
1=cobacterium, dar pot s produc le!iuni tisulare, consecutiv eliberrii coninutului lor
en!imatic i prin producerea intermediarilor reactivi ai reducerii 4<.
3este in vivo pentru detectarea hipersensibilitii "ntr!iate
Pentru testarea reaciei de hipersensibilitate "ntr!iat la tuberculin, se folosesc dou tipuri de
preparate#
% tuberculina Hoch 5alt : old tuberculin6 este filtratul brut al culturii de 1. tuberculosis "n mediul
lichid, vechi de cteva sptmni, concentrat "n baie de vapori la 7S78 din volumul iniialK
% substana activ denumit PP* 5purified protein derivative6, de natur proteic. Produsul este
parial purificat din culturile de 1. tuberculosis autoclavate, prin precipitare cu sulfat de amoniu,
fiind un amestec al mai multor fragmente proteice cu greutatea moecular de I888 *. .u se
cunosc epitopii declanatori ai activrii limfocitelor 3C*9. 0e pstrea! "n stare liofili!at.
Cel mai folosit este testul intradermic 5intradermoreacia : I*-6, denumit i testul 1antou', ce
const "n in&ectarea unui volum de 8,7 ml din preparatul de PP*. -eacia se citete la <9%9@ de
ore. 0e aprecia! aria eritemului, gradul infiltraiei dermice 5edemul6 sau chiar necro!a tisular
indus de antigenul test.
$a persoanele po!itive pentru reacia de hipersensibilitate "ntr!iat, apare o induraie local
5"ntrire a esutului6 eritematoas. ,onele de induraie de 8,I cm sau mai mari sunt "nregistrate ca
po!itive. -eacia de intensitate medie dispare "n <%? !ile i denot c organismul a fost vaccinat.
$a cei cu reacie intens po!itiv, manifestrile sunt mai severe, cu febr uoar, alterarea strii
generale, dureri ale membrelor, ce se instalea! dup <9 de ore. $a locul in&ectrii tuberculinei,
esutul se necro!ea!. -eacia ampl se datorea! focarelor multiple latente de tuberculo!,
e'istente "n organism.
n absena reaciei tisulare 5absena edemului i a eritemului6, reacia de hipersensibilitate
"ntr!iat este negativ. 0emnificaia este c persoana nu are e'periena contactului anterior cu
antigenele de 1. tuberculosis, nici prin vaccinare i nici prin infecie natural.
3estul alergiei de contact se folosete pentru evaluarea alergiei tegumentare i const "n
impregnarea unei fibre te'tile cu tuberculin 5sau cu oricare substan test6, fi'at pe leucoplast
i aplicare tegumentar pentru o perioad mai lung de timp. lergenul ptrunde "n tegument. $a
9@%D< de ore apar reacii eritematoase.
celeai teste se folosesc pentru evaluarea gradului de sensibili!are a organismului fa de
(rucella, $. monoc=togenes, 3. pallidum, fa de boli para!itare 5to'oplasmo!, malarie etc.6,
fa de infeciile virale, fungice.
In vitro, cel mai folosit este testul proliferrii limfocitelor. 0uspensia de limfocite se obine din
snge i se cultiv "n mediu cu ser de viel i antibiotice. Celulele sunt stimulate cu PM, Con ,
PA1 sau cu preparate antigenice din Candida, anato'in tetanic, PP* sau orice antigen
relevant pentru maladia pacientului. In studiile cu lectine mitogene, celulele se marchea! cu
timidin M? i culturile se sacrific la <%? !ile. Culturile stimulate cu antigene se sacrific la ;%D
!ile.
0inte!a *. "n culturile stimulate cu mitogen sau cu antigene, se compar cu sinte!a *. "n
cultura martor.
PM i Con sunt mitogeni ai limfocitelor 3. PA1 induce proliferarea i maturarea limfocitelor
(, dar rspunsul lor necesit funcia accesorie a limfocitelor 3.
n culturile stimulate cu antigene, proliferea! limfocitele 3C*9. -spunsul limfocitelor reflect
gradul de sensibili!are printr%o e'punere anterioar a subiectului, la antigenul test.
-spunsul limfocitelor 3 la aloantigene se msoar "n reacia limfocitar mi't 5-$16, "n care
celulele de la doi indivi!i se cultiv "mpreun. In reacia unidirecional, una din cele dou
populaii de limfocite se inactivea! prin iradiere sau tratament cu mitomicin C. /le nu
sinteti!ea! *. propriu, dar stimulea! limfocitele celeilalte populaii. 0inte!a *. se
determin prin msurarea M?, dup cel mult D !ile. In -$1 proliferea! limfocitele 3C*9 i
3C*@.
?. Mipersensibilitatea de contact 5dermatita de contact6
Mipersensibilitatea de contact, la om, se pre!int ca o inflamaie a tegumentului, adic o le!iune
tegumentar cu eritem, edem moderat i distrugerea epiteliului la locul de contact cu alergenul.
-eacia este ma'im la 9@%D< de ore dup contactul secundar.
*ermatita alergic de contact este o form de hipersensibilitate "ntr!iat i este re!ultatul
sensibili!rii limfocitelor. )nele haptene 5de e'emplu, dinitroclorben!enul6, sensibili!ea!
aproape toi indivi!ii umani.
1oleculele inductoare ale hipersensibilitii de contact sunt mici 5sub 7 >*6, dar se comport ca
haptene# compui ai .i, Co, Cr 5bicromatul de H6, ai Mg, cauciucul, compui acrilici, esenele de
lemn care conin substane to'ice 5oetar veninos, ste&ar veninos6, formolul, unele substane
cosmetice, diferite rini, unii colorani5de anilin6, pesticide, antiseptice, antibiotice, aneste!ice.
-eacia de hipersensibilitate de contact se desfoar "n dou fa!e#
76 Fa!a de sensibili!are 5fa!a contactului primar6. 1oleculele mici 5mai mici de I88 *6 de orice
provenien, traversea! tegumentul i se leag covalent sau necovalent cu proteine tisulare
constitutive, "n special cu colagenul, prin gruparea .M< a li!inei. stfel se formea!, in vivo, un
con&ugat hapten%protein, recunoscut de sistemul imunitar al tegumentului. Celulele
$angerhans, locali!ate "n straturile supraba!ale ale epidermei sunt principalele celule
pre!entatoare ale antigenului. /le e'prim la nivel membranar, molecule C1M II, precum i
receptori pentru regiunea Fc i pentru componentele complementului. In fa!a de sensibili!are,
celulele $angerhans transport con&ugatul antigenic, fie internali!at, fie asociat membranei, de la
nivelul tegumentului, "n ganglionii limfatici regionali. Fig. 7<I. 1igrarea celulelor $angerhans
din epiderm, "n ganglionul limfatic. ntigenele sunt prelucrate "n epiderm de ctre celulele
$angerhans i stimulii produi de cheratinocite, stimulea! migrarea celulelor "n ganglionii
limfatici, unde se diferenia! "n celule dendritice pre!entatoare de antigen. Celulele $angerhans
sunt "nlocuite de precursori derivai din monocitul circulant 5dup 0minia, 7EE@6.
ntigenul sensibili!ant este recunoscut de limfocite 3 neanga&ate 5naive6. /le se activea! la
distan de locul ptrunderii antigenului, "n ganglionii limfatici regionali. In ganglioni, antigenul
este pre!entat limfocitelor 3C*9. Celulele 3 sunt pre!ente "n tegument 5i "n alte esuturi6, "n
numr nesemnificativ, dar "n ganglioni, contactul celulelor 3 cu celulele pre!entatoare de antigen
este foarte mult uurat de densitatea mare a ambelor tipuri celulare. In rspunsul imun primar,
stimularea celulelor 3 poate s nu fie evident, deoarece se produce "n ganglioni i nu la locul
contactului cu antigenul. Celulele 3 neanga&ate, de dimensiuni mici, se activea!, se produce
e'pansiunea clonal i diferenierea "n celule efectoare i celule de memorie cu specificitate fa
de hapten. .umrul lor crete cu cteva ordine de mrime. *in ganglion, celulele 3 sunt
diseminate "n sngele periferic, iar de aici, probabil prin homing specific, "n tegument la situsul
de contact cu antigenul, unde eliberea! citochine.
ntre contactul sensibili!ant i cel de al II%lea contact este necesar un interval de 78%79 !ile.
<6 -eacia propriu%!is se produce dup cel de al II%lea contact cu alergenul i se e'prim ca o
dermatit. *up stimularea secundar cu antigenul, se produce inflamaia deschis a pielii
5le!iunea tegumentar6.Fig. 7<;. -epre!entare schematic a etapelor succesive ce duc la
manifestarea dermatitei alergice de contact.
Celulele $angerhans care au legat con&ugatul hapten%protein, se deplasea! din epiderm spre
derm i secret mediatori atractani pentru limfocitele 3C*9 de memorie. cestea secret IF. Y,
care determin e'primarea moleculelor C1M II pe suprafaa cheratinocitelor i a celulelor
endoteliale ale capilarelor dermice. n condiii patologice, cheratinocitele e'prim molecule
C1M II i pot s pre!inte antigenul. /le se activea! i secret I$%7 i alte interleuchine. I$%7
stimulea! celulele $angerhans i limfocitele infiltrate "n aria de contact cu antigenul.
Interleuchinele sunt factori atractani pentru macrofage i limfocite, fr specificitate de antigen.
ceste celule infiltrea! dermul i epidermul "n 9@ de ore. 1a&oritatea celulelor infiltrate sunt
limfocite 3C*9, iar circa EEJ dintre ele nu au specificitate fa de antigen. In infiltrat lipsesc
P1... 1ecanismul principal pentru recrutarea celulelor 3, este activarea independent de
specificitatea antigenic.
Celulele infiltrate c limfocite i macrofage c secret factori cu aciune litic asupra celulelor
epidermice.
)n mecanism alternativ al producerii le!iunii, const "n aciunea limfocitelor 3 de memorie.
-eacia inflamatorie local este iniiat de un numr minim de limfocite 3 de memorie, teoretic
una singur. *up contactul primar cu alergenul, "n aria tegumentar migrea! un numr mic de
limfocite 3 de memorie. Celulele 3 de memorie sunt stimulate secundar pe calea receptorului
specific. *up stimulare, secret citochine atractante pentru celulele efectoare nespecifice
5limfocite i macrofage6.
$a om, dermatitele de contact sunt profesionale# dermatita la ciment, la uleiuri minerale, la
medicamente, la colorani etc.
3estarea hipersensibilitii de contact se face prin aplicarea substanei direct pe tegument.
-eacia se citete dup 9@ de ore. -eacia po!itiv este "nsoit de eritem i de erupie ve!icular.

< Icterul semnific apariia "n snge a pigmenilor re!ultai din degradarea hemoglobinei
5bilirubina, biliverdina6 i colorarea tegumentului i con&unctivei.
? Factorul antigenic -h nu este unic, ci constituie un sistem comple', format din mai multe
subuniti antigenice. *intre toate componentele antigenice ale sistemului -h, antigenul -ho
5sau *6 este cel mai puternic i cel mai important pentru clinic. 0ubunitile antigenice ale
factorului -h se notea! cu , (, C, *, F. Persoanele -h%, transfu!ate cu snge -hQ, pre!int
riscul de a sinteti!a anticorpi anti%-h, "n proporie de I8%@8J. *in acest motiv, persoanele -h%,
trebuie transfu!ate numai cu snge -h%. )neori, comple'ul antigenic -h este incomplet, adic
lipsesc anumite subuniti din structura sa. bsena lor fenotipic se notea! cu a, b, c, f. *e
e'emplu, absena primelor dou subuniti, generea! un factor care se notea! -habC*F.
Persoanele care posed antigenul -h incomplet, dup transfu!ia cu snge -h(C*F se
imuni!ea! i produc anticorpi fa de subunitile antigenice care le lipsesc. Factorul -h
incomplet are o imunogenitate mai slab i se notea! cu *u.
<. C4.F$IC3)$ I1).I3- I. BIB4.
1$*II$/ )34I1)./
n 7E88, /hrlich i 1orgenroth au formulat conceptul horror autoto'icus", care semnific faptul
c, "n mod normal, organismul "i tolerea! propriile componente, pe care le prote&ea! fa de
autodistrugerea pe calea efectorilor rspunsului imun. 0istemul imunitar este tolerant fa de
componentele proprii. 0tarea de toleran fa de self se instalea! "n cursul de!voltrii
embrionare. )na din a'iomele Imunologiei este c, la organismele cu reactivitate imunitar
normal, nu se produc anticorpi fa de constituienii proprii organismului. 3otui, autoanticorpii
apar mai ales la persoanele "n vrst# sunt autoanticorpi anti%hematii sau anti%membran ba!al
glomerular.
0tarea de toleran perfect a sistemului imunitar fa de componentele self, este perturbat "n
unele situaii "n care se sinteti!ea! autoanticorpi sau se diferenia! limfocite autoreactive, care
nu mai recunosc selful. Prin e'tinderea efectelor sale, starea de autoreactivitate imunitar
generea! maladiile autoimune. 1aladiile autoimune, "n esen, se caracteri!ea! prin
e'pansiunea proliferativ a limfocitelor reactive fa de componentele self.
-eactivitatea imunitar fa de self nu s%a evideniat niciodat ca fiind factorul iniiator primar al
maladiilor autoimune, chiar dac self%reactivitatea a amplificat manifestrile patologice cu
componente autoimune. /'ist
maladii cu fenomene autoimune bine e'primate, dar etiologia lor primar
nu se cunoate.
1ecanisme ipotetice ale iniierii conflictului autoimun
1ecanismele celulare i moleculare prin care este perturbat starea de toleran a sistemului
imunitar fa de self, nu se cunosc, dar faptele de observaie au condus la urmtoarele ipote!e#
a6 /liberarea antigenului sechestrat. 0tarea de toleran fa de self se induce "n timpul
de!voltrii embrionare. ntigenele sechestrate sunt acelea care, prin locali!area sau prin
particularitile de vasculari!aie ale unui esut, sunt inaccesibile recunoaterii de ctre celulele
limfoide, "n perioada de!voltrii embrionare. /le au locali!are intracelular sau sunt delimitate
prin bariere anatomice. In situaii normale, antigenele sechestrate nu stimulea! nici starea de
toleran i nici nu induc rspunsul imun, datorit absenei contactului lor cu limfocitele. *in
diferite cau!e 5traumatisme, intervenii chirurgicale, procese infecioase6, antigenele sechestrate
se eliberea! i devin accesibile limfocitelor, declannd rspunsul imun. )n astfel de mecanism
patogen s%a presupus c este activ "n generarea oftalmiei imune i "n aspermia autoimun a
tubilor seminiferi. Proteinele cristalinului, "n cursul interveniilor chirurgicale, dup
traumatismele ce sparg capsula sau dup afeciunile care permeabili!ea! cristaloida, se
comport ca antigene care declanea! un rspuns imun anti%cristalin. stfel, pot fi afectate
irisul, procesele ciliare, coroida. Proteinele spermatice, "n ca!urile de spermosta!, induc sinte!a
local a anticorpilor "n structurile epididimului. nticorpii reacionea! cu antigene acrosomale
sau flagelare ale spermato!oi!ilor i produc imobili!area sau chiar aglutinarea lor, consecina
fiind sterilitatea autoimun. Prin acelai mecanism, al eliberrii antigenului sechestrat, se pot
declana alte maladii autoimune# afeciuni demielini!ante ale 0.C, tiroidita Mashimoto. 0istemul
nervos central i tiroida sunt delimitate de bariere anatomice etane, care nu permit accesul
efectorilor sistemului imunitar. *up traumatisme, intervenii chirurgicale sau consecutiv unor
infecii distructive, antigenele specifice acestor esuturi, se pot elibera i ptrund "n circulaie.
Fa de ele se poate declana rspunsul imun, generator al maladiilor demielini!ante cu
component autoimun i al tiroiditei autoimune.
b6 Pierderea strii de toleran, ca mecanism posibil al generrii strilor de autoimunitate, este tot
mai mult acceptat. *atorit unor mutaii, ar fi posibil apariia clonelor de celule limfoide
imunocompetente, care pierd proprietatea de toleran fa de self. $imfocitele 3 i (
autoreactive, generea! efectorii rspunsului imun care interacionea! specific cu componentele
self. pariia clonelor autoreactive ar fi asociat cu un deficit al celulelor 3s, precum i cu
activarea celulelor 3h.
c6 1odificarea structurii chimice a antigenelor proprii 5teoria selfului alterat6. 0ub aciunea unor
factori fi!ici 5arsuri, radiaii6, biologici de natur infecioas 5bacterii, virusuri, fungi6 sau a unor
substane chimice 5medicamente6, proteinele proprii se modific i e'pun determinani antigenici
interni sau se alterea! configuraia lor molecular. 1oleculele modificate devin autoantigene.
Birusurile "nvelite au un rol important "n generarea autoanticorpilor, deoarece, pe suprafaa
celulelor infectate sunt e'puse antigene virale, care pot s modifice specificitatea antigenic a
moleculelor proprii membranei celulare. Birusurile "nvelite "nmuguresc prin membranele celulei
ga!d i pot "ncorpora proteine ale membranei celulare. Birusul este neutrali!at de anticorpi, iar
comple'ul imun este ingerat de macrofag prin intermediul receptorilor pentru Fc. 4dat cu
glicoproteinele virale, pe suprafaa macrofagului vor fi e'puse i glicoproteine originare "n celula
ga!d. stfel sunt stimulate limfocitele 3 fa de proteinele self.
d6 semnarea antigenic "ntre antigenele e'ogene i componentele self. )neori,
microorganismele infecioase conin molecule asemntoare, "nrudite antigenic cu componentele
self. 0e sinteti!ea! anticorpi care recunosc nu numai antigenul invadant, ci i propriile
componente. *e e'emplu, peretele de 0tr. haemol=ticus conine proteina 1. nticorpii anti%
protein 1 reacionea! "ncruciat cu proteine membranare ale celulelor muchiului cardiac.
)nele antigene e'ogene, de origine bacterian, stimulea! sinte!a anticorpilor ce dau reacii
"ncruciate cu molecule ale suprafeei hematiei. *e aceea, infecia cu 0tr. haemol=ticus produce,
uneori, le!iuni ale miocardului.
1aladiile infecioase 5sifilis, lepr6 stimulea! sinte!a autoanticorpilor 5factorul reumatoid,
anticorpi anti%tiroidieni6 i acetia ar putea fi cau!a de!echilibrului mecanismelor imunologice
centrale. -spunsul autoimun este declanat de novo sau cel pree'istent este amplificat dup
infecia cu o larg varietate de virusuri *. i -.,
$a animalele de e'perien, infeciile virale acute i persistente pot induce sau pot accelera
evoluia maladiei autoimune.
e6 ctivarea rspunsului imun poate fi re!ultatul "ntreruperii strii de echilibru a reelei
idiotipice. $imfocitele sunt legate "ntr%o reea funcional comple', prin interaciuni ce implic
regiunile variabile ale receptorilor de antigen. $imfocitele 3 au receptor de antigen cu regiuni
variabile i stimulea! rspunsul anti%idiotipic. In mod normal, "n absena stimulului antigenic,
interaciunile celulare menin sistemul imunitar "n echilibru, dar la contactul cu antigenul,
reeaua se orientea! "n sensul elaborrii rspunsului imun specific. )lterior, datorit semnalelor
supresoare, reeaua se "ntoarce la starea de echilibru. Interaciunile idiotipice pot avea rol
stimulator sau inhibitor al rspunsului imun. nticorpii anti%idiotipici, care "n mod obinuit au rol
reglator, pot fi autoanticorpi.
f6 0upravieuirea limfocitelor autoreactive. In timus, clonele de limfocite self%reactive sunt
eliminate. In organism, rmn totui clone cu o autoreactivitate medie. /le nu sunt agresive fa
de propriile antigene, dar pot deveni foarte reactive, dup ce s%au activat sub aciunea unui
antigen e'ogen. *up activare, proliferea! i atac esutul self. *ac limfocitele supravieuiesc
mai mult dect este necesar, efectul aciunii lor se e'tinde. 1ecanismul supravieuirii
limfocitelor activate pare a fi implicat "n generarea lupusului sistemic eritematos i a artritei
reumatoide. 0upravieuirea limfocitelor se datorea! producerii unor molecule ce blochea!
ligandul Fas. stfel, ligandul Fas nu se mai leag specific cu receptorul Fas i transmiterea
mesa&ului morii "n limfocit este blocat.
g6 0timularea policlonal a limfocitelor (. )nii ageni infecioi, ca de e'emplu virusul /pstein%
(arr, infectea! limfocitele ( i produc activarea policlonal. /le strbat cteva cicluri de
divi!iune i sinteti!ea! anticorpi cu specificiti multiple de combinare, unii fiind autoanticorpi.
1icoplasmele sunt activatoare policlonale ale limfocitelor i pot contamina preparatele virale.
Frecvent, virusurile infectea! limfocitele i macrofagele, stimulnd astfel eliberarea
citochinelor. ceste molecule influenea! nivelul de e'primare a moleculelor C1M I i II,
modulnd rspunsul imun.
h6 Influenele hormonale. .umeroase observaii clinice sugerea! o corelare direct "ntre
de!echilibrele hormonale i momentul declanrii maladiilor autoimune. 1aladiile autoimune
sunt mai frecvente la femei, iar brbaii cu fenomene autoimune au un nivel mai crescut de
hormoni estrogeni. 0arcina se asocia! cu ameliorarea severitii maladiilor autoimune, "n
special a artritei reumatoide.
&6 Factorii genetici. 1aladiile autoimune tind s aib o inciden familial, ceea ce sugerea!
substratul genetic predispo!ant la maladiile autoimune.
Inducerea e'perimental a maladiilor autoimune
Prima manifestare autoimun s%a indus e'perimental la iepurii in&ectai cu mo&arat corneean
bovin. 0%au sinteti!at anticorpi care au reacionat cu antigenele corneii bovine, dar i cu
antigenele esutului corneean de iepure, att in vivo, ct i in vitro. In anii d?8, -ivers i colab. au
indus encefalomielita la maimu, prin in&ectarea mo&aratului de creier. Fig. 7<D. .atura
multifactorial a fenomenelor autoimune. (id : celul ( care secret autoanticorpiK (alfaId :
celul ( care secret anticorpi anti%idiotipiciK 3e : celul 3 efectoare.
)lterior, s%a demonstrat c cea mai sigur modalitate e'perimental de a induce o manifestare
autoimun, este in&ectarea mo&aratului tisular singenic, alogenic sau 'enogenic, "n asociaie cu
ad&uvantul Freund. 0e sinteti!ea! anticorpi care reacionea! cu antigenul inductor, dar i cu
componentele tisulare self asemntoare. nticorpii fa de constituienii tiroidieni i tiroidita pot
fi induse prin imuni!area iepurilor cu mo&arat tiroidian, asociat cu ad&uvantul Freund complet. 0%
a dedus astfel c unul din mecanismele producerii maladiilor autoimune este similar
mecanismului sinte!ei autoanticorpilor, adic prin stimularea cu antigene "nrudite. In spri&inul
afirmaiei, e'ist ca!uri de analogie direct.
/ncefalomielita autoimun, consecutiv administrrii vaccinului rabic, este declanat de
antigenele esutului nervos de iepure 5mielin6. Preparatul vaccinal atenuat, utili!at chiar de
Pasteur, era mduva spinrii de la iepurele infectat cu virus rabic, uscat i macerat.
Capacitatea antigenelor "nrudite chimic, de a induce sinte!a anticorpilor care reacionea!
"ncruciat cu componente proprii, are ca re!ultat "ntreruperea strii de toleran. *e e'emplu,
utili!area preparatelor de insulin din pancreasul de bovine sau de porc, a creat dificulti ma&ore
"n tratamentul pacienilor cu diabet insulino%dependent, deoarece insulina bovin difer de cea
uman prin ? aminoaci!i, iar insulina de porc, printr%un singur aminoacid. ceste diferene sunt
suficiente pentru stimularea reactivitii imunitare a receptorului de insulin. 4 complicaie
suplimentar a fost generat de faptul c preparatele de insulin sunt contaminate cu proinsulin.
Insulina se sinteti!ea! "n celulele ( insulare, ca preproinsulin, care, fa de proinsulin are o
caten de <8 de aminoaci!i la captul .%terminal. *up clivarea acestei catene, rmne
proinsulina, "n care aminoacidul 7 din catena este reunit cu aminoacidul ?8 din catena (, prin
catena C. Proinsulina este convertit la insulin i este depo!itat "n granule, de unde este
eliberat "n circulaie. Proinsulina nu se gsete "n mod normal "n circulaie i nu induce starea de
toleran. *e aceea, administrarea proinsulinei induce sinte!a autoanticorpilor anti%insulin.Fig.
7<@. 0tructura primar a proinsulinei, molecula precursoare a insulinei dup clivarea en!imatic
a peptidului C. Proinsulina este "n mod obinuit, sechestrat de contactul cu sistemul imunitar,
dar dac se eliberea! "n circulaie, activea! sinte!a anticorpilor care se combin cu molecula de
insulin. Catenele i ( ale insulinei sunt legate prin puni 0%0.
nelegerea naturii chimice a multor autoantigene este insuficient, iar auto%anticorpii se
detectea! observnd legarea lor de seciunile tisulare, prin tehnica imunofluorescenei.
0eciunea tisular este foarte comple' din punct de vedere antigenic i interpretarea re!ultatelor
necesit e'perien i pruden.
1/C.I01/ C/$)$-/ NI 14$/C)$-/
$/ P-4+-/0I/I 1$*II$4- )34I1)./

Indiferent de mecanismul declanator, maladiile autoimune se caracteri!ea! prin sinte!a
autoanticorpilor sau prin generarea limfocitelor 3 autoreactive. $e!iunile tisulare consecutive
aciunii efectorilor imunitari, se produc pe una din urmtoarele ci#
% autoanticorpii au, uneori, o aciune direct fa de antigenele tisulare cu care formea!
comple'e imune. 0e activea! complementul i re!ultatul este li!a celulelorK
% alteori, autoanticorpii au aciune indirect. Comple'ele imune 5g % c % C6 se depun la nivelul
vaselor mici 5arteriole, capilare6 din diferite organe i produc reacii inflamatorii, consecina fiind
distrugerea esutuluiK
% "n alte ca!uri, esutul int este le!at sub aciunea limfocitelor 3c infiltrate.
$a pacienii la care se sinteti!ea! autoanticorpi, maladiile autoimune au o particularitate
comun# inflamaia cronic fr o cau! infecioas cunoscut. utoanticorpii pot iniia procesul
patologic, pot contribui la patogene! i sunt utili pentru diagnostic. In evaluarea semnificaiei
autoanticorpilor trebuie avute "n vedere urmtoarele situaii# 76 autoanticorpii pot fi agenii
efectori ai maladiei, ca de e'emplu, "n anemia hemolitic autoimunK <6 alteori, dup le!area
unor esuturi 5nervos, cardiac6 se sinteti!ea! autoanticorpi care reacionea! cu esuturile
respectiveK ?6 autoanticorpii semnific pre!ena unui agent etiologic, fr s aib rol "n
patogenitate i indic originea infecioas a maladieiK 96 autoanticorpii se gsesc uneori, mai ales
la vrstnici, "n absena manifestrilor patologice.
)nele maladii autoimune se caracteri!ea! prin procese patologice strict locali!ate, adic
efectorii 5"n special anticorpii6 au aciune specific fa de antigenele proprii organului sau
esutului int. stfel, "n maladia autoimun diabetus melitus insulino%dependent, auto%anticorpii
au specificitate numai fa de celulele ( din insulele $angerhans, iar "n tiroidita Mashimoto,
autoanticorpii sunt specifici fa de celula epitelial tiroidian.
$a centrul spectrului se situea! le!iunile care tind s fie locali!ate "ntr%un singur organ, dar
autoanticorpii nu au specificitate de organ. /'emplul tipic este ciro!a biliar primar, "n care,
canaliculele biliare sunt inta infiltrrii cu celule inflamatorii, dar anticorpii serici, "n special anti%
mitocondriali nu au specificitate de organ 5nu sunt specifici fa de mitocondriile hepatice6. *e
asemenea, "n sindromul +oodpasture, autoanticorpii se fi'ea! pe membrana ba!al a
glomerulului renal i a epiteliului alveolar, producnd glome%rulonefrita cronic i hemoragii
pulmonare.
$a cealalt e'tremitate a spectrului sunt maladiile autoimune diseminate, caracteri!ate prin
sinte!a autoanticorpilor fa de antigene cu distribuie tisular larg 5de e'emplu, anticorpi anti%
nucleari "n lupusul eritematos diseminat6.
utoanticorpii se sinteti!ea! preponderent, fa de antigenele esuturilor endocrine# tiroid,
corticosuprarenale, celulele insulare pancreatice, paratiroide, hipofi!, ovar. 3itrul cel mai
crescut se "nregistrea! "n ca!ul maladiei tiroidiene.
utoanticorpii pot fi specifici fa de diferite componente antigenice#
% fa de molecule ale suprafeei celulare i au rol patologic5ca de e'emplu, anticorpii anti%
receptori de hormoni6K
% fa de inte e'tracelulare 5molecule circulante sau ale matricei e'tracelulare6 i pot fi agravani
ai maladiei autoimuneK
c fa de componente intracelulare.0pectrul maladiilor autoimune 4rgan sau esut afectat
ntigenul
3iroidita Mashimoto
1i'edemul primar
1aladia (asedoF 5tireoto'ico!a6
nemia pernicioas (iermer
5deficitul vitaminei (7<6
*iabetul &uvenil
)nele alergii atopice
1=asthenia gravis
0terilitatea masculin
1aladia lui ddison
1enopau!a precoce
nemia hemolitic autoimun
Purpura trombocitopenic idiopatic
Mepatita cronic activ fr M(s
Ciro!a biliar primar
Poliartrita reumatoid
0indromul +oodpasture
$/*
Colita ulcerativ
0indromul 0&ogren
Pemphigus vulgaris
Cardiomiopatia autoimun
1io!ita
3iroida
3iroida
3iroida
1ucoasa gastric
Celulele ( insulare
0istemul nervos periferic
1uchi striat i cardiac
0permato!oid
Celulele corticosuprarenalei
4var
Mematii
Plachete
Ficatul i muchiul neted
1itocondrii
1embrana sinovial
-inichi i plmni
*istribuie difu!
1ucoasa colonului
+lande lacrimale i salivare
3egumentul
1uchiul cardiac
1uchiul striat
3iroglobulina
Citoplasma, suprafaa celulei
-eceptorul pentru 30M al suprafeei celulare
Factorul intrinsec 5FI6
Citoplasma celulelor insulare
-eceptorul beta%adrenergic
-eceptor de acetilcolin
%%%%%%%%%%
Citoplasma
Citoplasma celulelor pro%ductoare de steroi!i 0uprafaa hematiei
0uprafaa plachetelor
Celula hepatic, actina
Piruvat dehidrogena!a mitocondrial
-egiunea Fc a moleculei de Ig+
1embrana ba!al
*., *.%proteine, Ig+
$ipopoli!aharidul celulelor epiteliale
1itocondrii, nuclei
1embrana ba!al a epidermei
1iofibrilele i sarcolema celulei musculare cardiace
-., mio!ina
utoanticorpii au specificitate fa de molecule self. Pre!ena autoanticorpilor este, uneori, un
indiciu al riscului pentru viitoare maladii autoimune, iar alteori, titrul lor seric este o reflectare
direct a amplitudinii de!ordinii autoimune. /videnierea autoanticorpilor nu este niciodat
revelatoare pentru diagnosticul unei maladii, deoarece se pot gsi i "n serul organismului
normal. Pre!ena lor "n serul normal are o frecven variabil "n funcie de vrst i se'# cea mai
mic frecven, autoanticorpii o au "n serul brbailor tineri, iar "n serul femeilor vrstnice,
frecvena este cea mai mare.
utoanticorpii se identific prin tehnicile de aglutinare pasiv i precipitare. 3ehnicile de
aglutinare utili!ea! particule de late' sau eritrocite, tapetate cu antigenul molecular.
utoanticorpii antitiroidieni se detectea! prin hemaglutinarea pasiv 5MI6, adic antigenul
tiroidian este legat pe suprafaa eritrocitelor, iar aglutinarea particulelor de late' tapetate cu
imunoglobulin este cea mai folosit pentru detectarea factorului reumatoid. Imunofluorescena
indirect este folosit pentru evidenierea anticorpilor antinucleari.
.u toi pacienii cu o anumit de!ordine endocrin sinteti!ea! autoanticorpi. 3estul negativ al
detectrii autoanticorpilor nu e'clude maladia autoimun, iar testul po!itiv nu are semnificaia
obligatorie a unui diagnostic po!itiv. utoanticorpii fa de celulele insulare pancreatice au o
particularitate ce const "n faptul c procenta&ul serurilor po!itive scade dup declanarea bolii.
1aladii autoimune ale esutului con&unctiv 5colageno!e6
Cele mai frecvente colageno!e sunt lupusul eritematos diseminat 5$/*6, artrita reumatoid 5-6
i febra reumatismal. *in punct de vedere imunologic, toate se caracteri!ea! prin pre!ena
autoanticorpilor "n ser, care formea! comple'e imune cu diferite antigene tisulare. In febra
reumatismal, autoanticorpii le!ea! esutul miocardic i articulaiile. In artrita reumatoid sunt
le!ate articulaiile, iar "n $/* sunt afectate mai multe organe.
$upusul eritematos diseminat
*enumirea de lupus semnific efectul distructiv asupra esuturilor, iar calificativul sistemic
reflect implicarea unui numr mare de esuturi, ceea ce confer caracterul generali!at al
maladieiK termenul eritematos desemnea! eritemul tegumentar care "nsoete fa!ele acute ale
maladiei. $upusul eritematos diseminat este prototipul maladiilor autoimune sistemice. 1aladia
poate s apar la orice vrst, dar femeile "n perioada sarcinii sunt cele mai afectate.
$upusul este asociat cu multiple fenomene autoimune i se e'teriori!ea! prin manifestri clinice
plurifocale e'trem de diverse, care implic sisteme de organe# tegument, articulaii, rinichi.
*in punct de vedere citologic, $/* se caracteri!ea! prin pre!ena celulelor $/ 5lupice6,
evideniate de Margreaves "n mduva osoas a pacienilor. Celula $/ este un P1. care a ingerat
nucleul altei celule i poate s apar "n sngele periferic.
0emnul distinctiv al maladiei este nivelul seric ridicat al Ig+ cu specificitate anti%nuclear.
1anifestrile clinice heterogene par a fi asociate cu producerea autoanticorpilor. In serul
pacienilor s%au identificat peste <@ de specificiti diferite de autoanticorpi. Cei mai
semnificativi sunt anticorpii antinucleari 5F.6, anti%leucocitari, anti%muchi neted de stomac,
anti%eritrocitari, anti%plachetari, anti%ribosomali. 3itrul crescut de anticorpi anti%*. dublu
catenar, asociat cu nivelul sc!ut al complementului poate fi considerat ca un test de
diagnosticare a $/*.
"n sngele pacienilor cu $/*, e'ist *. liber, anticorpi anti%*., dar i comple'e imune
anticorpi%*.. *. pur nu este imunogen, dar proteinele cu care este asociat "i confer
imunogenitate. In comple'ul *.%proteine, *. are rol de hapten, iar anticorpii au
specificitate fa de *.. nticorpii anti%*. aparin clasei Ig+ i dau reacii "ncruciate
multiple# cu poli!aharidele bacteriene, cu proteinele fibrilare ale citoscheletului, cu cardiolipina.
nticorpii anti%*. formea! comple'e imune cu *. circulant i se depo!itea! "n esuturi,
avnd astfel efecte patologice directe. nticorpii lupici se leag de componente renale
5membrana ba!al a glomerulilor6, fi'ea! complementul i iniia! un rspuns inflamator, care
modific funcia renal, producnd glomerulonefrita cu comple'e imune, a crei consecin este
proteinuria. Comple'ele imune pot produce i alte manifestri patologice# artrit, vasculit,
erupie rash. 4 fracie a autoanticorpilor este orientat fa de determinanii suprafeei eritrocitare
i pot produce anemia hemolitic, trombocitopenia5li!a plachetelor6 sau chiar le!iuni ale 0.C.
Comple'ele imune se depun, "n special la nivelul pereilor vasculari sau sunt filtrate la nivelul
glomerulilor renali, unde produc le!iuni inflamatorii caracteristice. *. liber, precum i
comple'ele *.%anticorpi au afinitate pentru colagenul din membrana ba!al a glomerulilor,
ceea ce e'plic depo!itarea preferenial a comple'elor imune "n rinichiul pacienilor cu $/*.
*epunerea preferenial a comple'elor *.%anti%*. are o e'plicaie molecular# histonele
din comple'ele nucleoproteice au afinitate fa de heparan%sulfat, component al membranei
ba!ale a glomerulului.
Comple'ele imune activea! cascada complementar i cantitatea seric de C? i C9 diminu la
ma&oritatea pacienilor cu $/* activ. *in cau!a creterii ratei sinte!ei, nivelul seric al acestor
proteine poate fi normal, "n ciuda consumului accelerat. nafilato'inele eliberate din activarea
complementului, iniia! reacia inflamatorie local.
*atorit sinte!ei autoanticorpilor cu specificiti multiple, maladia este "nsoit de
hipergamaglobulinemie.
*intre toate specificitile de autoanticorpi care se sinteti!ea! "n $/*, F. este cel mai
caracteristic i este dominant cantitativ. nticorpii antinucleari sunt specifici pentru aceast
maladie i detectarea lor este util pentru diagnostic. nticorpii anti%nucleari reacionea! cu
toate tipurile de nuclei, indiferent de origine, dar reacionea! i cu antigenele nucleare ale
ga!dei i de aceea sunt considerai autoanticorpi. In $/*, titrul anticorpilor antinucleari este
crescut, dar anticorpi anti%*. se sinteti!ea! i "n artrita reumatoid, "n sindromul 0&ogren,
m=asthenia gravis, hepatita cronic activ. nticorpii antinucleari sunt antinucleosomali
5structuri ce constau din *. i histone6. *. poate fi de origine eucariot sau procariot,
dublu catenar sau monocatenar, polidispers sau omogen. nticorpii se fi'ea! pe nucleul unei
largi varieti de esuturi animale, ceea ce permite evidenierea lor "n serul pacienilor prin
metoda imunofluorescenei indirecte. 1etoda utili!ea! timus de viel, dar "n special seciuni de
ficat de obolan, obinute prin criotomie. 0eciunile se acoper cu serul de cercetat. $ama cu
seciuni se spal pentru "ndeprtarea anticorpilor care nu au reacionat specific cu nucleul
hepatocitului. $amele se incub cu ser de iepure anti%Ig+ uman, con&ugat cu fluorescein.
0eciunile se e'aminea! la microscop, cu lumin ultraviolet. *ac "n serul de cercetat se
gsete F., se observ fluorescena celulelor hepatice de obolan.
1uli pacieni cu $/* au anticorpi serici, nu numai fa de antigenele nucleare, ci i fa de
antigenele citoplasmatice.
Cel mai comun fenomen patologic la pacienii cu $/* este vasculita inflamatorie, datorat
depunerii locale a comple'elor imune, "ndeosebi a acelora care conin *., "n pereii vasculari.
1aladia se reproduce e'perimental la oarece prin in&ectarea unei endoto'ine care determin li!a
celular, cu eliberare de *.. *. liber sau comple'ele *.%anticorpi se fi'ea! pe
membrana ba!al.
gentul declanator al $/* nu se cunoate. -etravirusurile sunt posibili ageni etiologici,
deoarece la pacienii cu $/* este indus sinte!a unui interferon atipic 5IF.%lentivirus6, iar "n
culturile de limfocite de la pacienii cu $/* s%a evideniat revers%transcripta!a.
Predominana net a pacientelor 5E#76 fa de brbai sugerea! rolul hormonilor se'uali "n
aceast maladie. .umeroase date sugerea! un de!echilibru al raportului cantitativ al hormonilor
androgeni i estrogeni "n plasm. (rbaii cu $/* manifest o prevalen superioar a hipo%
androgenismului. (oala pare s implice emergena i activarea limfocitelor 3C*9 i ( cu
potenial autoreactiv.
*eclanarea i progresia $/* are o ba! genetic comple', cu contribuia genelor C1M i a
multor gene din afara comple'ului. Comple'itatea genetic "n bolile poligenice se datorea!
penetranei sc!ute a fiecrei gene "n parte, adic este o mic probabilitate ca o anumit alel s
determine e'presia maladiei. *atorit penetranei incomplete, chiar "n pre!ena unui set complet
de alele susceptibile, maladia nu se manifest totdeauna.
rtrita reumatoid
rtrita reumatoid este o maladie inflamatorie cronic ce afectea! predominant membrele
superioare i inferioare, dar poate s implice orice articulaie. /ste o maladie autoimun cronic,
sistemic, cu etiopatogene! necunoscut. *ebutul ei este, de regul, dup 98 de ani, dar poate s
apar la orice vrst. 1aladia este mult mai frecvent dect $/* i este consecutiv persistenei
comple'elor imune "n circulaie, pentru perioade lungi de timp. /ste una din cele mai comune
maladii autoimune, de <%? ori mai frecvent la femei dect la brbai. rtrita reumatoid este
caracteri!at prin inflamaia i distrugerea cartila&ului articular, producnd deformarea degetelor.
Aaaler i -ose au evideniat c serul pacienilor de - aglutinea! eritrocitele de berbec,
tapetate cu o do! subaglutinant de anticorpi specifici. Conclu!ia lor a fost c serul conine un
factor specific, care recunoate regiunea Fc a moleculelor de anticorpi ce tapetea! hematiile i l%
au denumit factor reumatoid 5F-6.
Factorul reumatoid aglutinea! hematiile oricrei specii, dac sunt tapetate cu anticorpi specifici.
Factorul reumatoid este autoanticorp, un Ig1 anti%regiunea Fc a Ig+ denaturat. In vitro, F-
precipit cu Ig+ denaturat chimic sau termic.
In vivo, modificarea structurii Ig+ se produce dup ce Ig+ reacionea! cu antigenul
corespun!tor, sau in vitro, dup ce se fi'ea! nespecific pe un suport inert sau dup denaturare
termic.
Factorul reumatoid se sinteti!ea! fa de molecula Ig+ a crei conformaie molecular a fost
modificat in vivo i se gsete la circa D8J dintre pacienii cu artrit reumatoid. *up
modificarea conformaiei moleculare, Ig+ e'pune determinani antigenici inaccesibili pe
molecula intact. 0inte!a F- se face "n plasmocitele din ganglionii limfatici, dar i "n cele din
esutul de granulaie al membranei sinoviale. 2esutul de granulaie este un esut con&unctiv
reparator care se formea! "n focarul reaciei inflamatorii.
*eterminanii antigenici ai Ig+ uman, care reacionea! cu F-, nu se gsesc la toi indivi!ii.
Factorul reumatoid care reacionea! cu Ig+ de iepure, este diferit de cel care reacionea! cu
Ig+ uman. Factorul reumatoid este considerat ca autoanticorp, dar nici un F- din aceast
categorie nu se poate numi autoanticorp, din urmtoarele motive#
% nu precipit cu Ig+ nativ a propriului organism. 4 variant a F- se combin cu Ig+ numai de
origine uman i numai dac este legat "n comple'e imune, dar nu reacionea! cu Ig+ liberK
% factorul reumatoid care se combin cu Ig+ uman, frecvent recunoate numai Ig+ denaturat i
agregat prin tratament termicK
% factorul reumatoid precipit Ig+ cu specificitate alotipic, diferit de aceea a pacientului
% factorul reumatoid precipit cu Ig+ de alte specii.
Pe ba!a reaciei cu F-, indivi!ii umani se "mpart "n dou grupe#
% cei al cror Ig+ precipit cu F-
% cei al cror Ig+ nu reacionea! cu F-.
*eterminanii antigenici ai moleculelor de Ig+ sunt omologi antigenelor de grup sanguin i se
numesc +m5gama mar>er6. /i repre!int variante antigenice alotipice ale Ig+ umane. Indivi!ii al
cror Ig+ reacionea! cu F- aparin grupului +m5aQ6, iar ceilali sunt +m5a%6.
(iologia molecular a artritei reumatoide
1ecanismul declanator al maladiei este incert. .u se cunoate natura stimulului antigenic.
-eacia autoimun ar fi declanat de o infecie cu micoplasme sau cu un virus 5/(B, C1B sau
un retravirus6 care ar avea epitopi asemntori cu autoantigenele. ntigenele de 0almonella,
0higella sau Gersinia pot s active!e diferite artrite. -spunsul fa de aceste antigene este
detectat la situsul sinovial al inflamaiei, fr ca microorganismul s fie pre!ent. ntigenele
bacteriene cu potenial autoimun pot fi transportate "n articulaii i iniia! sau amplific un
rspuns imun anormal. Printre posibilii factori etiologici ai -, o atenie special s%a acordat
proteinelor de rspuns la ocul termic. li autori consider c un autoantigen 5gp ?E,
component a esutului articular6 este recunoscut ca nonself de sistemul imunitar. 0%a sugerat
posibilitatea ca - s se datore!e unei insuficiene corticosteroidiene, odat cu descoperirea
efectelor antiinflamatorii ample ale corti!onului, "n aceast maladie. Ipote!a n%a fost confirmat,
dar nici infirmat.
*up alii, maladia este declanat de comple'ele imune circulante care se fi'ea! "n articulaii.
Comple'ele imune sunt recunoscute specific de limfocitele (, care leag antigenul din comple',
prin receptorul imunglobulinic.
rtrita reumatoid este o colecie de maladii autoimune, pentru care antigenul declanator difer,
la diferite forme ale maladiei. *ei - este considerat o maladie autoimun, tabloul patologic
distinctiv este dominat net de o reacie inflamatorie intens, sever i cronic, stimulat de
antigene infecioase sau de superantigene.
/tiologic, - pare a fi re!ultatul unei combinaii de factori care include predispo!iia genetic i
stimularea antigenic, posibil ca re!ultat al infeciei cu microorganisme. Procesul imunologic are
un rol central "n patogene!a -, argumentat de urmtoarele observaii#
% pre!ena autoanticorpilor serici 5F-6
% "n situsul inflamator se gsesc factorii re!ultai din activarea C
% "n situsul articular inflamat se gsesc neutrofile, limfocite 3, (, macrofage i citochinele lor
% sensibilitatea la - este asociat cu e'presia unor alele specifice C1M II.
$imfocitele 3 sunt implicate direct "n mecanismul patogeniei -. In esutul sinovial reumatoid,
celulele care delimitea! cavitatea sinovial sunt hiperpla!ice i sunt infiltrate cu limfocite (, 3
i macrofage. )tili!area 1C marcai cu fluorescein, arat c "n esuturile sinoviale sunt celule
3 care e'prim molecule C1M II.
4ricare ar fi stimulul, la nivelul articulaiei se declanea! reacia inflamatorie, proces patologic
care determin progresia -. 0e presupune c celulele 3h7 recunosc un antigen self "n esutul
sinovial, se activea! i produc limfochine 5I$%<, I$%9, I$%I, I$%;, IF. Y6 i activea! limfocitele
(, care se diferenia! "n plasmocite i secret Ig+, ce formea! comple'e imune 5CI6. CI
activea! cascada C i se eliberea! C?a i CIa, cu aciune chimiotactic po!itiv i activatoare
fa de leucocite, inclusiv pentru limfocite, care amplific reacia inflamatorie. Celulele 3h7
secret citochine care activea! celulele fagocitare ce eliberea! produse de o'idare a acidului
arachidonic, radicalii o'igenului i metaloprotea!e li!osomale, care degradea! matricea
e'tracelular a esutului articular.
1acrofagele eliberea! I$%7, cu efecte multiple# stimulea! proliferarea i eliberarea moleculelor
proteolitice i chimiotactice din macrofage, stimulea! osteoclastele i condroclastele.
4steoclastele i condroclastele atac i li!ea! cartila&ul, amplificnd inflamaia articular.
Factorii de cretere i citochinele stimulea! hiperpla!ia fibroblastelor i angiogene!a "n &urul
articulaiei, iar "n membrana sinovial a articulaiei se organi!ea! foliculi limfoi!i, cu centri
germinativi "n care se gsesc numeroase plasmocite. -spunsul imun i rspunsul inflamator
iniia! i "ntrein o sinovit, care poate progresa la forma ero!iv a artritei, la pacienii po!itivi
pentru epitopul antigenic declanator sau datorit contactului repetat cu un epitop de origine
infecioas, stimulator al reactivitii imunitare i al reaciei inflamatorii.
3rstura esenial a patologiei - este degradarea cartila&ului articular, sub aciunea
metaloprotea!elor derivate din celulele inflamatorii infiltrate i din condrocitele re!idente#
colagena!e, gelatina!e, stromeli!ine etc. 0inte!a lor este stimulat de citochinele inflamatorii.
Cartila&ul articular este un esut unic pentru c celulele sale componente se gsesc "n lacune
i!olate, fr contact direct cu alte celule. Cartila&ul este nevasculari!at i este foarte re!istent la
inva!ia cu vasele sanguine i de ctre celulele tumorale.
1olecule din categoria F- se sinteti!ea! i la persoane cu de!ordini limfoproliferative. Factorii
reumatoi!i de la persoanele normale sunt componente ale familiei anticorpilor naturali, cu
afinitate mic fa de self. deseori, anticorpii naturali sunt polispecifici, reacionnd cu antigene
self i cu antigene e'ogene. In contrast, factorii reumatoi!i de la pacienii cu artrit reumatoid
au adeseori afinitate "nalt.
rtrita reumatoid se reproduce e'perimental prin in&ectarea fibrinei heterologe. 0e produce o
hiperpla!ie a celulelor membranei sinoviale, ero!iunea cartila&ului articular i a osului subiacent
i inflamaia cronic a membranei sinoviale.
lt model e'perimental al artritei este artrita de ad&uvant. Prin in&ectarea intradermic a
antigenului, asociat cu ad&uvantul Freund complet, la obolan se de!volt o afeciune similar
artritei reumatoide.
Febra reumatismal sau reumatismul articular acut 5-6
Febra reumatic este o complicaie relativ rar a faringitei streptococice, ce apare la <%9
sptmni dup infecia bacterian. Febra reumatismal este o afeciune provocat de
comple'ele imune circulante, care se locali!ea! "n regiunile articulare. 0e manifest ca o
poliartrit febril, cu evoluie favorabil, singurul risc fiind complicaiile valvulare cardiace,
miocardice sau pericardice. Febra reumatismal este consecutiv infeciei tractului respirator cu
0tr. haemol=ticus. *up <%? sptmni, se de!volt o maladie asemntoare maladiei serului, cu
febr, artrit, uneori chorea i cardit. nticorpii cu reacie "ncruciat atac valvele cardiace,
pentru c antigenele self ale esutului cardiac se aseamn cu proteina 1 din 0tr. haemol=ticus.
-iscul complicaiilor cardiace este mai mare pentru indivi!ii cu grup sanguin . 3oate grupele
sanguine au un precursor antigenic comun c antigenul M 5codificat de gena M6 c pe suprafaa
eritrocitelor, bine e'primat cantitativ la persoanele de grup 8. 0pecificitatea antigenic a
hematiilor de grup 8 este conferit de $%fuco!. +rupul are are o alt gen ce codific sinte!a
glico!il%transfera!ei, en!im ce adaug .%acetil%*%galacto!amina, la galacto!a preterminal a
substanei M. *e aceea, specificitatea antigenic a eritrocitelor grupului este dat de .%acetil%
*%galacto!amin i $%fuco!.
Indivi!ii grupului ( au o gen ce adaug *%galacto!a la galacto!a preterminal a moleculei M i
specificitatea antigenic a eritrocitelor este dat de *%galacto! i $%fuco!.
+lucidul terminal al poli!aharidului streptococic este .%acetil%* gluco!amina, legat de un
polimer de ramno!. *iferena dintre .%acetil%* gluco!amin i .%acetil%* galacto!amin este
grupul 4M. *e aceea, antigenele de grup sanguin se aseamn cu antigenul streptococic, mai
mult dect ale grupului 8. $a fel pentru antigenele de grup (, la care *%gluco!a este mai
asemntoare structural cu .%acetil%* gluco!amina de 0tr. p=ogenes, dect cu $%fuco!a grupului
8. Ca urmare, anticorpii produi de indivi!ii de grup , dup infecia cu 0tr. p=ogenes, se
cuplea! cu antigenele tisulare care conin antigene ale grupului i produc reacii inflamatorii.
2esutul cardiac conine grupe moleculare, similare cu substana de grup .
nticorpii anti%streptococici se leag cu antigenele "nrudite 5o reacie "ncruciat6, ceea ce
e'plic frecvena superioar a febrei reumatice la indivi!ii cu grup sanguin i (, fa de
indivi!ii cu grup sanguin 8.
Chorea care "nsoete febra reumatic, se poate e'plica prin asemnarea unor molecule ale
ganglionilor ba!ali, cu antigene streptococice.
Febra reumatismal debutea! "n momentul "n care "ncep s se sinteti!e!e anticorpi
antistreptococici. bsorbia antigenelor streptococice "n circulaia sanguin, determin, "n
special, sinte!a anticorpilor anti%streptoli!in 4 50$46. 0e formea! comple'e imune
circulante. -mne nee'plicat faptul c numai <%?J dintre indivi!ii atini de infecia cu 0.
p=ogenes fac reumatism articular acut.
2esutul cardiac este adeseori implicat, deoarece anticorpii dau reacie "ncruciat cu antigenele
streptococice i cu antigenele de organ ale fibrei musculare striate din muchiul cardiac i chiar
cu muchiul neted din pereii vasculari. nticorpii anti%streptoli!in 4 reacionea! cu sarcolema
fibrelor musculare cardiace. 4 fracie a anticorpilor anti%streptococici, reacionea! "ncruciat
att cu antigenele glucidice bacteriene, ct i cu o protein structural de pe valvele cardiace.
Complicaiile pericardice, uneori consecutive infeciei cu 0. p=ogenes, nu sunt e'plicate, pentru
c "n pericard nu se gsesc antigene care s reacione!e "ncruciat cu cele bacteriene.
(iologia molecular a maladiilor autoimune organo%specifice
4 serie de maladii cu substrat imunitar se caracteri!ea! prin spectrul foarte limitat al
specificitii autoanticorpilor serici i implicit prin limitarea le!iunilor tisulare la esutul int#
tiroidita autoimun Mashimoto, boala (asedoF%+raves, diabetul !aharat insulino%dependent,
m=asthenia gravis, anemia pernicioas, boala ddison, insuficiena ovarian primar,
pemphigus.
Cel mai adesea, autoanticorpii sunt specifici fa de componente ale sistemului endocrin.
deseori, "n ca!uri patologice, "n organism se sinteti!ea! anticorpi cu specificitate fa de un
anumit receptor hormonal. 1ecanismul induciei sinte!ei acestor anticorpi nu se cunoate, dar se
consider c receptorii de hormoni sunt secretai" de celule "n mediul intern. 1oleculele sunt
preluate i prelucrate de celulele speciali!ate i sunt pre!entate limfocitelor. nticorpii anti%
receptor hormonal pot s bloche!e funcia hormonului respectiv.
utoanticorpii fa de receptorii pentru hormonii hipofi!ari i fa de receptorii organului int au
rol determinant "n progresia unor maladii. Cei mai studiai sunt anticorpii anti%receptor pentru
30M i anti%receptor de insulin. /fectele fi!io%patologice ale anticorpilor anti%receptori
hormonali sunt variate. nticorpii pot stimula activitatea receptorului i efectul este
intensificarea activitii secretorii a glandei 5efect mimetic hormonal6 sau invers, blochea!
receptorul i efectul se reflect "n inhibiia activitii secretorii. $a acelai pacient pot coe'ista
ambele variante de anticorpi. *e e'emplu, anticorpii fa de receptorul periferic de insulin, se
gsesc la un numr mic de pacieni cu diabetus melitus insulino%re!istent, dar i la cei
hipoglicemici. Pacienii cu aceste manifestri au o maladie autoimun de fond, cel mai adesea
lupus eritematos diseminat.
)neori, pacienii hiperglicemici insulino%re!isteni, evoluea! spre hipoglicemie. 0%a presupus c
autoanticorpii cu titru crescut, distrug receptorul de insulin i de aici ar re!ulta re!istena
maladiei la hormonul circulant, iar autoanticorpii anti%receptor de insulin, cu titru sc!ut,
produc o stimulare a receptorului 5mimea! aciunea hormonului6i efectul este hipoglicemia. 0e
pare "ns c autoanticorpii au specificitate fa de epitopi diferii ai receptorului, ceea ce e'plic
diferenele aciunii lor.
*iabetus mellitus insulino%dependent
*iabetul !aharat este cea mai frecvent maladie endocrin. *iabetus mellitus insulino%dependent
5I**16 re!ult din distrugerea celulelor pancreatice (, productoare de insulin. -e!ultatul este
hipoinsulinemia i hiperglicemia. I**1 pare a fi o maladie autoimun. Predispo!iia genetic
este o condiie necesar pentru declanarea maladiei, dar factorii de mediu c infeciile virale,
regimul alimentar, diferite to'ine, au un rol important "n e'presia clinic a acestei maladii.
1aladia s%a reprodus e'perimental la oarece. Insulele sunt infiltrate cu limfocite. 0unt li!ate
celulele ( ale insulelor, procesul distructiv e'clu!nd alte tipuri celulare, care rmn intacte.
*up instalarea hiperglicemiei, gradul infiltrrii mononucleare scade. Infiltratul const din
macrofage, celule dendritice, 3C*9, 3C*@, .H i mai puin limfocite (.
"n ser se detectea! anticorpi anti%celule insulare pancreatice, cu specificitate citoplasmatic i
anticorpi anti%componente membranare 5decarbo'ila!a acidului glutamic6. ceast en!im se
gsete "n citoplasma celulelor ( pancreatice, dar funcia ei este necunoscut. ceiai en!im se
gsete "n neuronii care produc inhibitorul transmiterii impulsului nervos c acidul Y%
aminobutiric. $a epileptici, ca i la pacienii I**1, titrul anticorpilor anti%glutamic acid%
decarbo'ila! este crescut. /n!ima citoplasmatic se gsete i la nivelul membranei plasmatice,
unde devine inta sistemului imunitar i induce sinte!a autoanticorpilor. gentul etiologic al
I**1 nu este cunoscut, dar poate fi un picornavirus 5Co'sac>ie (96 litic pentru celulele (
insulare, ale crui antigene dau reacie "ncruciat cu antigene self. *iferite substane to'ice cu
efect litic ar elibera antigenele celulare. Celulele ( insulare pot fi li!ate direct, sub aciunea
infeciei virale sau de ctre macrofage, care detectea! antigenele virale. genii chimici
diabetogeni 5alo'an, strepto!ocin etc.6 distrug celulele ( prin diferite mecanisme i reproduc
maladia, cu sinte!a auto%anticorpilor anti%celule insulare.
1aladii autoimune tiroidiene
3iroida secret tiro'ina 5396 i triiodotironina 53?6, hormoni reglatori ai ratei metabolismului
ba!al i ai funciilor cardiace i neurologice. feciunile tiroidei pot determina modificri ale
secreiei hormonale, hipertrofia glandei sau ambele consecine.Fig. 7<E. -epre!entare
schematic a de!voltrii diabetului !aharat insulino%dependent 5I**16. utoantigenele eliberate
din celulele O "n timpul turnover%ului natural sau li!ei celulelor datorit infeciei virale, sunt
prelucrate de macrofage i pre!entate celulelor 3h "n asociaie cu moleculele C1M II.
1acrofagele eliberea! I$%7<, activatoare a limfocitelor 3h7. "n acelai timp, I$%< i alte
citochine eliberate de celulele C*9Q, activea! limfocitele 3 cu potenial to'ic fa de celulele
insulare O. IF. Y eliberat de celulele 3h stimulea! funcia citoto'ic a macrofagelor. /le
eliberea! citochine cu efect to'ic pentru celulele O 5 I$%7 O, 3.F P, IF. Y6 i radicali liberi.
Celulele 3h secret interleuchine care activea! alte celule 3h, limfocite ( i celule 3c. Celulele
3c 5C*@Q6 pot s recunoasc autoantigenele e'primate pe celulele O normale. /le eliberea!
gran!ima i citoli!ina 5perforina6, cu efect to'ic asupra celulelor O insulare. *istrugerea celulelor
O ar putea fi datorat apopto!ei mediat de interaciunea receptorului Fas cu ligandul Fas. stfel,
macrofagele, celulele 3 i citochinele cooperea! sinergic pentru distrugerea celulelor O,
re!ultatul fiind diabetul !aharat insulino%dependent 5dup Ci%Aoon Goon, 7EE@6.
"n ariile geografice "n care ingestia iodului alimentar este adecvat necesitilor, maladiile
tiroidiene au, "n primul rnd, mecanisme imunitare. /le apar cu o fecven de circa 9J "n
populaia uman i se manifest prin hipertiroidism cu sau fr oftalmopatie sau prin
hipotiroidism. "n ambele ca!uri, tiroida poate s creasc "n volum 5gu6.
0%au descris trei specificiti de autoanticorpi anti%tiroidieni# anti%tiroid pero'ida! 5antigenul
microsomal6K anti%tiroglobulinK anti%receptor pentru 30M al celulelor acinare tiroidiene.
Mipertiroidismul cu creterea volumului glandei este cunoscut sub denumirea de boala +raves
sau von (asedoF sau boala Parr=, iar insuficiena tiroidian poart numele de tiroidita
autoimun, caracteri!at prin infiltrare limfocitar. "n funcie de aspectul clinic, se disting dou
stri patologice# tiroidita Mashimoto 5guogen6 i tiroidita atrofic 5mi'edem primar6. "n ambele
ca!uri, esutul tiroidian se distruge.
(oala tiroidian autoimun apare "n special la organisme feminine i din punct de vedere
imunologic se caracteri!ea! prin autoanticorpi circulani, celule 3 activate fa de antigenele
tiroidiene i prin infiltrarea limfocitar a organului.
1aladia (asedoF%+raves 5tiroto'ico!a6 este de natur autoimun i se caracteri!ea! prin
sinte!a anticorpilor 5Ig+6 anti%tiroidieni, detectabili la @IJ dintre pacieni, iar histologic se
observ le!iuni structurale. nticorpii anti%tiroidieni sunt autoanticorpi specifici fa de
receptorul pentru 30M. nticorpii se fi'ea! pe receptorul celular pentru 30M i efectul este o
stimulare de durat a funciei tiroidei. utoanticorpii s%au denumit $30 5$ong%cting%3h=roid%
0timulating6. 1ecanismul lor de aciune este acelai ca i al 30M, prin intermediul adenil%
cicla!ei.
Interaciunea autoanticorpilor cu antigenul celular 5receptorul pentru 30M6 nu produce
distrugerea celulei, ci efectul este proliferarea i stimularea activitii ei. )n efect stimulator
asemntor "l are Ig+ anti%imunoglobulina de suprafa a limfocitului (. -e!ultatul este
transformarea blastic a limfocitului.
ciunea anticorpilor anti%30M nu se supune controlului feed%bac> prin hormonul tiroidian, a
crui sinte! este stimulat. 3iroida se activea!, secret hormon tiroidian i crete mult "n
volum. Celulele foliculare se divid i hiperpla!ia tiroidei este asociat cu hiperfuncia.
utoanticorpii anti%receptor pentru 30M traversea! placenta i determin hiperpla!ia tiroidian
a ftului, cu manifestrile clinice ale hipertiroidismului, ce persist pn cnd anticorpii de
origine matern sunt cataboli!ai.
1aladia este influenat de diferii factori# vrst, se', ras, starea hormonal. 1aladia se remite
"n timpul sarcinii, dar se activea! la modificri hormonale# pubertate, perioada post%partum,
menopau!. (oala este mai grav la brbai 5dei ei sunt numai <IJ dintre pacieni6, cu titru
mare de anticorpi.
4ftalmopatia se datorea! hipertrofiei musculare e'traoculare, creterii volumului esutului
adipos i a esutului con&unctiv "ncon&urtor, cu infiltrat celular inflamator i al celulelor
imunitare. 0e pare c anticorpii i limfocitele 3 recunosc determinani antigenici pe muchii
e'traoculari sau pe fibroblastele orbitale, cu fenomene de citoto'icitate mediat celular,
dependent sau independent de anticorpi.
3iroidita Mashimoto. $a pacienii cu maladia autoimun a tiroiditei Mashimoto, se gsesc
autoanticorpi cu diferite specificiti, dar definitorie pentru aceast maladie este "nlocuirea
esutului tiroidian, cu esut limfoid. Bolumul glandei crete foarte mult, dar nu, sinteti!ea!
hormoni 5gu uscat6. In serul pacienilor se gsesc autoanticorpi care reacionea! cu
tiroglobulina, anticorpi anti%celule tiroidiene, anticorpi anti%30M i anticorpi fa de antigenele
microsomale asociate cu lipoproteinele. 1icrosomii sunt constituieni intracelulari ai ve!iculei
de e'ocito! a celulei tiroidiene, "n care se maturea! hormonul tiroidian. Be!iculele de
e'ocito! transport tiroglobulina spre suprafaa apical a celulei i o eliberea! prin fu!iunea cu
membrana polului apical. 1icrosomii tiroidieni se e'prim i pe membrana lateroba!al a
celulei, cnd ve!icula de e'ocito! fu!ionea! greit cu aceast !on. stfel, hormonul devine
accesibil sistemului imunitar. 1icrosomii constituie autoantigenul, potenial stimulator al
rspunsului imun.
nticorpii anti%microsomi tiroidieni au fcut posibil detectarea unei proteine de EE? aminoaci!i
c tiroid%pero'ida!a 53P46, en!ima tiroidian asociat microsomilor, cu rol esenial "n generarea
hormonilor tiroidieni din tiroglobulin.
nticorpii anti%tiroglobulin au titru de pn la 7S<I88 i se detectea! "n reacia de precipitare
dintre serul pacienilor i mo&aratul de esut tiroidian.
In vivo, autoanticorpii se fi'ea! pe esutul tiroidian. 0e produce inflamaia cronic a tiroidei i
creterea volumului ei 5gua6. 0e disting dou situaii patologice# tiroidita guogen i tiroidita
atrofic 5mi'edem primar6.
"n ambele ca!uri, celulele foliculare tiroidiene se li!ea!. Consecina este deficitul tiroidian
5hipotiroidia6, proporional cu volumul tisular pierdut. Mipotiroidismul este asociat cu
mi'edemul primar. In serul pacienilor se gsesc anticorpi anti%receptor pentru 30M, care
blochea! legarea 30M, fiind astfel inhibat regenerarea foliculilor, o trstur a guii
Mashimoto, dar i anticorpi anti%muchi neted de stomac, anticorpi anti%factor intrinsec. -olul
autoanticorpilor "n distrugerea celulelor tiroidiene nu este determinat, iar maladia este, "n primul
rnd, re!ultatul aciunii limfocitelor 3 care infiltrea! esutul glandular.
1aladia se induce e'perimental prin in&ectarea mo&aratului de esut tiroidian omolog sau
heterolog, la iepure, asociat cu ad&uvantul Freund. 3iroida se infiltrea! cu limfocite mici. $i!a
esutului tiroidian este re!ultatul imunitii mediate celular, fa de antigenele tiroidiene.
utoanticorpii fa de antigene ale membranei se sinteti!ea! "n diferite neuropatii. 0unt
cunoscui anticorpii specifici fa de ganglio!idele celulei nervoase. ceste molecule alctuite
dintr%un lipid, ceramid 5sfingo!ina legat de un acid gras6, combinate cu o varietate de
oligo!aharide, se gsesc "n membrana neuronilor periferici. In serul pacienilor cu diferite
neuropatii se gsete Ig1 specific fa de o anumit ganglio!id. nticorpii nu iniia! procesul
patologic i nu au specificitate de maladie, ci se sinteti!ea! dup le!iuni ale esutului nervos
5dup atacul cerebral, dup traumatisme ale cutiei craniene sau chiar la pacienii cu spondilo!
cervical6.
nemia pernicioas
nemia pernicioas apare "n stadiile terminale ale gastritei autoimune distructive i este
consecina distrugerii celulelor parietale ale glandelor gastrice, datorit conflictului imunitar. In
absena celulelor parietale, vitamina (7< nu se absoarbe.
*enumirea pernicioas", dat de (iermer 57ED<6, sublinia! progresia inevitabil spre fatalitate
i s%a pstrat, dei ea este caracteristic numai pentru fa!a terminal a bolii.
*e fapt, maladia debutea! i se manifest ca o gastrit autoimun, pentru care e'ist dove!i
histologice din 7ED8, dar condiionarea dintre anemie i gastrit a fost preci!at de (iermer.
Procesul patologic autoimun este iniiat la nivelul mucoasei gastrice i este de lung durat 5circa
<8 de ani6, cu mult "naintea epui!rii funcionale a celulelor parietale. "n serul pacienilor se
gsesc autoanticorpi cu mai multe specificiti, dar cei anti%stomac au titrul cel mai "nalt. 0ediul
sinte!ei lor este "n plasmocitele din mucoasa gastric i se leag specific fa de dou categorii
de auto%antigene#
% 3P%a!a MQHQ 5o en!im6 din celula parietal, cu specificitate celular, dar nu de specie, ceea
ce denot importana rolului fi!iologic al moleculei "n celula parietal gastricK
% un produs de secreie a celulelor gastrice parietale, denumit factor gastric intrinsec sau
transcobalamina, o glicoprotein a crei funcie este de a lega vitamina (7< i de a permite
absorbia ei intestinal.
/n!ima 3P%a! MQHQ funcionea! ca pomp protonic i reali!ea! acidifierea sucului gastric.
/a aparine familiei 3P%a!elor de tip P, cu rol "n flu'ul ionic 5.aQHQ%3P%a!a, Ca<Q%3P%a!a6.
nticorpii anti%factor intrinsec au o frecven de @8%E8J, "n ca!urile clinice de anemie
pernicioas i se evidenia! prin inhibiia fi'rii vitaminei (7< radiomarcate, "n sucul gastric.
/n!ima gastric 3P%a!a MQHQ este locali!at pe membranele intracelulare i pe membrana
apical a celulei gastrice parietale.
Factorul gastric intrinsec este o glicoprotein de 99 >*. Bitamina (7<, "n mediul acid al sucului
gastric, se eliberea! din legturile sale cu proteinele i se leag cu transcobalamina. *ac
secreia acid este inhibat de inactivitatea MQHQ%3P%a!ei, cantitatea de vitamin (7<
disponibil pentru a se lega cu factorul intrinsec diminu mult, iar situsul de legare cu
transcobalamina este blocat de autoanticorpi. -e!ultatul este malabsorbia vitaminei (7<.
+astrita autoimun progresea! pn cnd vitamina (7< scade la nivele ce nu mai pot s susin
metabolismul neuronal. Pacientul devine anemic, cu complicaii neurologice.
nticorpii sunt Ig+ i alturi de limfocitele 3, particip la distrugerea celulelor gastrice. Pe
msur ce inflamaia progresea!, se reduce numrul celulelor principale i al celor parietale.
-eacia autoimun este limitat la corpul stomacului. -e!ultatul este atrofia gastric, dar rata
progresiei este variabil. $a unii indivi!i, capacitatea de a absorbi vitamina (7< se menine timp
de circa <8 de ani, iar la alii atrofia este rapid i se instalea! anemia pernicioas.
1=asthenia gravis
1=asthenia gravis se caracteri!ea! clinic prin diminuarea progresiv a forei muchilor
scheletici, cu atingerea musculaturii oculare, a membrelor, a trunchiului i, "n ca!uri severe, a
muchilor respiratori.
1aladia este asociat cu sinte!a anticorpilor anti%receptor de acetilcolin 5ch6, pre!ent pe
membrana celulei musculare la nivelul plcii motorii, prin intermediul creia neuronul intr "n
contact cu fibra muscular. -eceptorii sunt locali!ai la vrfurile pliurilor membranei
postsinaptice ale fibrelor muchilor striai i sunt proteine alctuite din trei catene 5P, TO, Y6. /i
leag acetilcolina eliberat din terminaia nervoas, "n fanta sinaptic. cetilcolina este eliberat
de potenialul presinaptic i ca rspuns, se deschid canalele cationice specifice pentru .a,
producndu%se depolari!area local a membranei postsinaptice i declanarea potenialului de
aciune al muchiului. Imuni!area iepurelui cu receptori purificai de ch din organul electric de
pete /lectrophorus, produce autoanticorpi anti%receptor de ch i simptome asemntoare cu
m=asthenia gravis. $egarea anticorpilor de receptorul de ch, blochea! legarea ch i funcia
canalelor ionice.
1aladia afectea! indivi!i de la vrsta copilriei, pn la cei vrstnici.
$e!iunile plcii motorii pot fi amplificate prin mecanisme dependente de complement. $a nivelul
plcii motorii, numrul receptorilor de acetilcolin diminu semnificativ. 4dat cu pierderea
receptorilor se instalea! oboseala muscular, trstura clinic esenial a maladiei, pentru c
impulsul nervos, chiar dac eliberea! o cantitate normal de acetilcolin, nu este urmat de
contracia muscular. 1uchiul nu este afectat, iar receptorii de acetilcolin se re"noiesc cu o rat
optim. 4boseala muscular se datorea! scderii numrului i funciei receptorilor de
acetilcolin. Pierderea receptorilor de acetilcolin, diminu sensibilitatea membranei
postsinaptice la acetilcolin. stfel, potenialele electrice produse de eliberarea acetilcolinei din
terminaia nervoas motoare au o frecven redus, scade amplitudinea lor i diminu
amplitudinea contraciei.
utoanticorpii fa de receptorii de acetilcolin se detectea! la @I%E8J din pacienii cu
m=asthenia gravis generali!at i la I8%;8J dintre cei cu maladia limitat la musculatura
ocular. Practic, sunt abseni la persoanele sntoase.
/liminarea anticorpilor din snge este condiia recuperrii. 0inte!a anticorpilor poate fi inhibat
prin supresia limfocitelor ( productoare de anticorpi. nticorpii plasmatici pot fi eliminai prin
procedeul plasmafere!ei.
Fig. 7?8. 1=asthenia gravis presupune pierderea recepto%rilor de acetilcolin 5ch6 de la
&onciunea neuromuscu%lar. a. 4 sinaps neuro%muscular normal are un numr mare de
receptori ce leag ch.
b. Pacienii mias%tenici au un numr semni%ficativ mai mic de receptori de ch.
0erul de la miastenicii negativi pentru anticorpii anti% receptor de acetilcolin poate s transfere
maladia la animale de e'perien, sugernd c maladia poate fi produs de anticorpi fa de o alt
protein.
3itrul anticorpilor nu se corelea! cu severitatea bolii, ceea ce sugerea! rolul preponderent al
altor factori 5neimunitari6 "n evoluia maladiei.
$a &onciunea neuro%muscular, "n stadiile de acuti!are a simptomatologiei, se gsesc macrofage.
"n special la persoanele tinere afectate de m=asthenia gravis, timusul se mrete, re!ultnd un
timom de natur epitelial, limfoid sau mi't, iar alteori timusul rmne nemodificat. In D8%
@8J din ca!urile de timom, "n timus se formea! centrii germinativi, ceea ce denot o sinte!
local a anticorpilor. -areori, timomul este un epiteliom. /fectul favorabil se obine prin
timectomie, ceea ce a stimulat identificarea unui factor timic circulant, susceptibil de a deprima
conducerea neuromuscular. +oldstein a i!olat, din timusul de viel, un factor polipeptidic, cu
greutatea mucular de ;888 *, pe care l%a denumit timopoetin, cu un posibil rol "n diferenierea
limfocitelor 3.
$a persoanele vrstnice, timusul este atrofic. $a &onciunea cortico%medular se gsesc celule
mioide, cu receptori de acetilcolin de tip e'trasinaptic 5embrionar6. 1aladia poate fi iniiat "n
timus, fa de receptorii de acetilcolin ai acestor celule, iar ulterior se e'tinde fa de receptorul
sinaptic de acetilcolin.
1aladia se reproduce e'perimental la iepure, prin imuni!area organismului cu receptori de
acetilcolin, purificai din organul electric de /lectrophorus. Fora muscular se reduce, ca i "n
situaia clinic uman. "n serul pacienilor se gsesc autoanticorpi cu alte specificiti# anti%
muchi striat, anti%nucleari, anti%muchi neted, anti%celul parietal de stomac.
Ciro!a biliar primar
Ciro!a biliar primitiv 5C(P6 fr antigenul M(s este o maladie cronic enigmatic a ficatului,
caracteri!at prin obliterarea inflamatorie progresiv a ductelor biliare intrahepatice. $imfocitele
3 se infiltrea! i distrug cele mai mici ducturi biliare intrahepatice, re!ultatul fiind obstrucia
biliar progresiv lent, icter i "n final, ciro!a. 1aladia se detectea! cu precdere la femei, cu o
varietate de autoanticorpi, cu comple'e imune circulante i activarea complementului, cu
disfuncia celulelor 3 reglatoare, cu defecte de comutare i!otipic a sinte!ei imunoglobulinelor,
cu predominana celulelor 3 "n infiltratele hepatice periductale.
utoanticorpii sunt specifici fa de autoantigenele tiroidiene, anti%muchi neted, anticorpi fa
de antigenele nucleare. utoanticorpii anti%tiroidieni sunt citoto'ici, dar semnul distinctiv al
maladiei este conferit de anticorpii anti%mitocondriali, cu titru "nalt, la E8J dintre pacienii cu
ciro!. nticorpii anti%mitocondriali nu au specificitate de organ i nici de specie.
3itrul seric al imunoglobulinelor crete, iar proteinele complementului diminu cantitativ,
datorit activrii cascadei. 0cade numrul limfocitelor 3C*9 i 3C*@.
$a e'amenul histologic, ductele biliare sunt "ncon&urate i penetrate de limfocitele 3 infiltrate, "n
special C*@, care formea! adevrate granuloame, ceea ce este neobinuit pentru patologia
autoimun. In mod normal, epiteliul ductelor biliare e'prim numai molecule C1M I, dar la
pacienii C(P, celulele epiteliale biliare e'prim i molecule C1M II. pariia acestor molecule
poate fi relevant i definitorie pentru ciro!a biliar primitiv autoimun, pentru c celulele
epiteliale ale ductelor biliare pot avea rolul de celule pre!entatoare de antigen pentru limfocitele
3C*9.
utoanticorpii specifici antimitocondriali constituie semnul distinctiv al C(P. nticorpii
recunosc proteine ma&ore ale membranei mitocondriale interne. Proteinele mitocondriale sunt
en!ime intracelulare, componente ale unor comple'e en!imatice mari. utoanticorpii par a fi
orientai fa de situsurile funcionale ale en!imelor, deoarece interfer cu funciile lor
metabolice. *iagnosticul se ba!ea! pe capacitatea serului de la pacientul cu C(P de a inhiba
activitatea catalitic a comple'ului en!imatic al piruvat%dehidrogena!ei.
1ecanismul molecular al etiologiei acestei maladii autoimune nu este "neles. /ste posibil ca
antigenele unui agent infecios s dea reacie "ncruciat cu autoantigenele mitocondriale. Pe de
alt parte, autoantigenele sunt sinteti!ate "n citoplasm i transportate "n mitocondrii. 1utaiile "n
secvena leader sau defecte ale degradrii lor, pot duce la generarea unor molecule noi i la
e'primarea lor pe membrana celulei, unde devin inta reactivitii imunitare. utoanticorpii anti%
mitocondriali nu au efect patologic. 3ransplantul ficatului normal la un pacient cu C(P nu este
urmat de manifestrile patologice, dei anticorpii antimitocondriali persist.
0indromul Ais>ott%ldrich este '%lincat i se caracteri!ea! prin trombo%citopenie i sngerri.
.ivelul Ig+ este sc!ut, iar Ig i Ig/ sunt crescute.
0terilitatea imun a brbailor este caracteri!at prin sinte!a anticorpilor "n lichidul seminal,
specifici fa de antigenele spermato!oi!ilor, care imobili!ea! spermato!oi!ii, iar la titru "nalt,
produc chiar aglutinarea lor. nticorpii se sinteti!ea! local, "n structurile epididimului, deoarece
concentraia lor este mult mai "nalt dect "n snge.
1aladia ddison
1aladia ddison survine ca o consecin a distrugerii esutului suprarenalian, "n proporie de
E8J. 2esutul poate fi distrus pe cale chirurgical, datorit tuberculo!ei renale, histoplasmo!ei,
criptococo!ei, prin mecanism autoimun sau datorit altor cau!e necunoscute 5maladia ddison
idiopatic6.
"n maladia ddison autoimun, esutul glandular este infiltrat cu limfocite, iar "n ser se gsesc
autoanticorpi specifici fa de antigene din citoplasma celulelor corticosuprarenalelor, cu
specificitate de organ. utoanticorpii sunt detectabili la circa @8J dintre pacienii cu boala
ddison de natur autoimun.
3ehnica imunofluorescenei evidenia! c autoanticorpii reacionea! cu toate cele trei straturi
celulare ale corticosuprarenalei. 0erul unor pacieni reacionea! cu antigene ale celor trei !one
corticale, alte seruri reacionea! cu !ona fasciculat i cu !ona reticulat i o mic proporie
reacionea! numai cu !ona glomerular, ceea ce sugerea! heterogenitatea bolii ddison, cu
implicarea preferenial a diferitelor antigene ale corticosuprarenalei.
nticorpii serici dau reacie "ncruciat i cu antigenele altor celule care secret hormoni
steroidici# cu celulele trofoblastice ale placentei ce secret MC+K cu celulele interstiiale
testiculare $e=digK cu celulele corpului galben ovarian.
Celulele !onei corticale se distrug, iar acolo unde mai rmn, nu mai pstrea! arhitectura
normal a distribuiei "n cele trei !one corticale. Celulele sunt hipertrofiate i au aspect vacuolar.
2esutul corticosuprarenalian este infiltrat cu macrofage i plasmocite. ,ona medular este intact
sau infiltrat cu un numr mic de celule limfoide.
(oala Crohn i colita ulcerativ
(oala Crohn i colita ulcerativ sunt maladii ulcerative ale intestinului gros. mbele constau
dintr%un infiltrat intens al macrofagelor i limfocitelor, cu un numr mare de celule plasmatice. In
colita ulcerativ, modificarea patologic const "n inflamaia difu!, cu ulcere ale mucoasei. /ste
implicat numai mucoasa, fr straturile profunde.
"n boala Crohn, infiltratul inflamator formea! adeseori granuloame i se poate e'tinde "n stratul
muscular. 0e sinteti!ea! predominant Ig+. 1rimea !onei mucoase infiltrate este diferit.
0imptomele principale sunt diareea i hemoragia colic.
$e!iunile colice sunt induse de anticorpii sinteti!ai fa de antigenele bacteriene, care dau
reacie "ncruciat cu antigenele tisulare. In celulele epiteliale ale colonului uman se gsete un
antigen lipoproteic, care reacionea! "ncruciat cu anticorpii specifici fa de $P0 de /. coli.
0indromul 0&ogren este o maladie autoimun, caracteri!at prin infiltrarea cu celule imunitare a
glandelor salivare i lacrimale, cu inflamaia cronic i disfuncia acestor esuturi.
nemiile hemolitice autoimune
nemiile hemolitice autoimune 5M6 repre!int un grup de de!ordini cu substrat imunitar, "n
care se sinteti!ea! anticorpi specifici fa de una sau mai multe componente ale membranei
eritrocitare, re!ultatul fiind li!a eritrocitelor. M sunt mediate de Ig+ i Ig1.
nemia hemolitic autoimun se distinge de anemia de aloimuni!are feto%matern, la care Ig+
matern trece prin bariera placentar. 1aladia se deosebete i de anemiile hemolitice
imunoalergice, produse de medicamente care se cuplea! cu o protein membranar i formea!
con&ugate inductoare ale sinte!ei anticorpilor specifici.
nemia hemolitic autoimun este mediat de anticorpii anti%hematie, care se sinteti!ea! fa de
antigenele suprafeei eritrocitare i au specificitate, "n primul rnd fa de antigenele sistemului
-h. nticorpii sunt Ig+, de reacie la cald 5adic se fi'ea! pe eritrocite la ?Do6 sau Ig1, de
reacie la rece sau crioglobuline 9 5se fi'ea! pe hematii la temperaturi mai mici de ?8o, "n
capilarele periferice, "n se!onul rece6. Cea mai comun este maladia cu hemaglutinine la rece,
primar sau idiopatic, asociat cu infecia produs de 1. pneumoniae, cu virusul /pstein%(arr
sau cu virusul citomegalic. Memoli!a este dependent de activarea cascadei complementului.
/ritrocitele tapetate cu Ig1 se opsoni!ea! cu C?b i acestea sunt captate de macrofagele din
ficat, cu receptori pentru C?b.
In vivo, li!a hematiilor survine la ?Do, condiii "n care se fi'ea! i complementul i de aceea s%a
denumit hemoli! la cald. 0imptomele apar la cteva ore dup ree'punerea la rece# febr intens,
hemoglobinurie 5datorat hemoli!ei6, splenomegalie, deoarece se produce o sechestrare splenic
masiv a hematiilor tapetate cu anticorpi. Intensitatea hemoli!ei este dependent de titrul
autoanticorpilor.
1acrofagele detectea! eritrocitele tapetate cu Ig+ i le fagocitea! "n absena C?b, dar "n
pre!ena C?b, captarea lor este mai rapid. Memoli!a este aproape totdeauna e'travascular i
celulele tapetate cu Ig+ sunt epurate "n special "n splin. *e aceea, splenectomia este o msur
strategic, cu remisiune parial a maladiei.
nticorpii adsorbii pe suprafaa hematiilor pot fi Ig+ sau Ig1, dar pentru c nu produc
aglutinarea, s%au numit "n mod eronat, anticorpi incomplei. /videnierea anticorpilor adsorbii
pe hematii se face prin testul Coombs direct, denumit i testul antiglobulinicI .
3estul detecte! orice anticorp fi'at pe suprafaa hematiilor5anticorpi anti% -h sau specifici fa
de alte antigene eritrocitare6 i utili!ea! antiseruri monospecifice marcate cu fluorocromi,
obinute pe iepure, fa de antigenele purificate# seruri anti%Ig+, anti%Ig1, anti%C?, anti%C9.
0erurile imune monospecifice se pun "n contact cu eritrocitele bolnavului. *ac pe suprafaa lor
sunt adsorbii anticorpii, se evidenia! fluorescena sau, dac titrul autoanticorpilor este prea
mare, se produce chiar aglutinarea hematiilor.
Purpura trombocitopenic este o maladie autoimun, caracteri!at prin diminuarea numrului
plachetelor sanguine, pn la 7S78 din valoarea normal. In serul pacienilor se detectea!
anticorpi antiplachetari. 0erul pacienilor determin aglutinarea plachetelor indivi!ilor normali i
li!a "n pre!ena complementului.
Pemphigus este o maladie a pielii i a membranelor mucoase, caracteri!at prin acantoli!,
adic pierderea aderenei intercelulare i prin sinte!a autoanticorpilor ce se fi'ea! pe suprafaa
celulelor epidermice. nticorpii au specificitate fa de de!mosom, o component structural cu
rol "n coe!iunea celulelor epidermice. utoanticorpii nu sunt declanatori ai maladiei, dar au rol
important "n progresia ei. Imunofluorescena direct a epidermei le!ate, evidenia!
imunoglobulinele legate pe suprafaa celulelor epidermice. .ivelul anticorpilor anti%celule
epidermice se corelea! cu gravitatea le!iunilor, iar "ndeprtarea anticorpilor prin plasmafere!
este urmat de ameliorarea clinic. 1aladia poate fi transferat pasiv, prin ser sau
imunoglobuline de la pacieni. nticorpii anti%epidermici aparin subclasei Ig+9.
1io!ita este o maladie idiopatic5cau! necunoscut6 inflamatorie a muchilor, cu o component
autoimun. deseori, pacienii pre!int autoanticorpi specifici pentru una sau alta dintre
maladiile autoimune. Cel mai adesea, autoanticorpii sunt specifici fa de proteinele sau
ribonucleoproteinele cu rol "n sinte!a proteic i se cuplea! cu -..
Cei mai studiai sunt autoanticorpii fa de histidil%-.t sinteta! i respectiv glicil%, alanil%,
treonil%, i!oleucil%-. sinteta!. nticorpii se cuplea! cu -. i inhib aciunea en!imei.
3itrul lor este variabil, "n raport cu stadiul maladiei. /n!imele nu se gsesc pe suprafaa celulelor
musculare, dar se eliberea! prin li!a celulelor musculare consecutiv infeciei cu un
picornavirus miotropic, ca de e'emplu virusul encefalomiocarditei. ceste virusuri pot produce
mio!ita i -. viral poate fi substratul aminoacil%-.t%sinteta!ei. -olul autoanticorpilor "n
progresia acestei maladii este "ndoielnic.
lt component citoplasmatic, inductoare a sinte!ei anticorpilor este mio!ina. 1iocardita,
infarctul miocardic, chirurgia valvular, grefarea arterelor coronare b=pass induc sinte!a
anticorpilor antimio!in, dar nu se cunoate rolul lor patologic.
"n conclu!ie, reaciile autoimune, caracteri!ate prin sinte!a autoanticorpilor i generarea
limfocitelor 3c autoreactive, "nsoesc multe maladii. )neori, ele progresea! spre maladii
autoimune. utoanticorpii specifici fa de componente ale suprafeei celulare 5de e'emplu,
receptori de hormoni6 sunt inductori ai proceselor patologice, iar cei specifici fa de inte
e'tracelulare 5molecule circulante, matricea e'tracelular6 pot sau nu s produc le!iuni.
nticorpii specifici fa de inte intracelulare produc efecte patogene, dac antigenul este eliberat
din celul i devine accesibil sistemului imunitar, dac antigenul este orientat greit i e'pus pe
suprafaa celulei
sau dac o molecul ce d reacie "ncruciat are o locali!are accesibil
fi'rii anticorpilor.
nticorpii "i e'ercit efectele prin agregare, bloca&, stimulare, opsoni!are, fi'area C,
sensibili!are la aciunea altor celule efectoare.

9 "n serul uman normal apar cantiti mici de crioglobuline 5?8 mgSl6, dar simptomele pot fi
asociate cu concentraii de peste 788 mgSl. )neori, chiar concentraii mari, de cteva grameSl pot
s nu produc manifestri clinice.
Pe ba!a anali!ei imunochimice, crioglobulinele sunt distribuite "n trei grupe#
% crioglobulinele de tip I 5I%78J din crioglobulinemii6 sunt imunoglobuline monoclonale i se
gsesc, "n proporie de E8J din ca!uri, la pacienii cu maligniti ale limfocitelor (. Cel mai
adesea sunt Ig1, mai rar Ig+, oca!ional Ig i foarte rar sunt proteine (ence%ConesK
% crioglobulinele de tip II 5I8%;IJ din crioglobulinemii6 sunt mi'te, cu o component
monoclonal, care are activitate de anticorp fa de Ig+ policlonal. Componenta monoclonal
este Ig1 5factorul reumatoid6, dar poate fi Ig+ sau IgK
% crioglobulinele de tip III 5?8%98J din crioglobulinemii6 sunt compuse din una sau mai multe
clase de imunoglobuline policlonale, "n special Ig1, sub forma comple'elor Ig%anti Ig.
Comple'ele conin, uneori, molecule neimunoglobulinice# complement, lipoproteine,
fibronectina.
0imptomele clasice ale crioglobulinemiilor apar "n formele de tip II i III 5ulceraii cronice ale
membrelor inferioare, artralgie, insuficien renal cu proteinurie6. Complementul este activat i
consumat "n proporie de E8J.
Crioglobulinele sunt imunoglobuline care, in vitro la temperaturi mai mici de ?Do precipit sau
formea! un gel, reversibil la re"ncl!ire. $a titruri mici, ele precipit numai "n &urul a 9o, dar "n
general, cu ct concentraia seric este mai mare, cu att crete temperatura de precipitare.
I 3estul antiglobulinic a fost utili!at iniial 57E976, pentru detectarea Ig+ anti%antigene
eritrocitare ale sistemului -h. 0e sinteti!ea! dou categorii funcionale de anticorpi# cei care
determin aglutinarea hematiilor "ntr%o suspensie salin 5Ig16 i anticorpi neaglutinani
5incomplei sau blocani6 ai i!otipului Ig+, care nu au aciune aglutinant direct. /ritrocitele au
sarcin negativ care le menine la o distan de <8 nm. *e aceea, Ig+ nu leag "ncruciat
hematiile, chiar dac braele sale au e'tensia ma'im. In schimb, regiunea Fc a moleculei ofer
situsul de legare pentru anticorpii anti%Ig+. 1oleculele de Ig+ de pe dou eritrocite diferite sunt
legate "ncruciat, producnd aglutinarea. 3estul este utili!at "n imunohematologia clinic#
"n diagnosticul anemiei hemolitice prin evidenierea anticorpilor fi'ai pe suprafaa eritrocitelor
5testul Coombs direct6. -eactivii antiglobulinici specifici anti Ig1, anti%Ig i anti%Ig+ 5toate
subclasele6 se obin pe iepure sau pe capr.
"n transfu!ia sanguin pentru determinarea compatibilitii dintre donor i receptor. Celulele
donorului se pun "n contact cu serul receptorului 5testul Coombs indirect6. /ventualii anticorpi
neaglutinani se pot evidenia prin adugarea anticorpilor antiglobulinici marcai cu fluorocromi.
Imunodeficien2ele

4rganismele imunodeficitare repre!int, din punct de vedere clinic, adevrate e'periene ale
naturii", care, alturi de studiile e'perimentale, au contribuit decisiv la fundamentarea concepiei
actuale cu privire la organi!area i funcionarea sistemului imunitar. nali!a ca!urilor clinice ale
indivi!ilor imunodeficieni, a evideniat faptul c cele dou compartimente celulare ale
sistemului limfoid sunt semiautonome, deoarece "ntre ele e'ist multiple interdependene
funcionale.
1aladiile cu substrat imunitar 5imunodeficienele6 sunt heterogene, att "n e'presia lor
imunologic%clinic, ct i "n privina mecanismelor celulare i moleculare implicate.
Imunodeficienele pot fi "nscute 5primare6 sau dobndite 5secundare6 i se datorea! mai multor
cau!e#
% pot fi re!ultatul unor defecte genetice intrinsece ale celulelor limfoide, care se manifest prin
erori ale diferitelor trepte de maturare, care se succed de la celula stem pluripotent, pn la
celula 3 matur i respectiv, pn la plasmocit. *eficiena poate fi datorat lipsei unor en!ime
eseniale pentru metabolismul celulei 5de e'emplu, metabolismul purinelor6. Consecina este
absena limfocitelor din organele limfoide i din circulaieK
% alteori se produc deleii ale genelor care codific unele i!otipuri de lan greu 5M6. stfel, apar
deficienele selective ale claselor de imunoglobulineK
% imunodeficienele se pot datora slabei de!voltrii a mediului necesar diferenierii i maturrii
celulelor limfoide 5timus, +$36K
% imunodeficienele pot fi re!ultatul perturbrii mecanismelor reglatoare ale celulelor 3h i 3s,
care controlea! rspunsul imun mediat celular i humoralK
% imunodeficienele pot surveni ca re!ultat al cataboli!rii imunoglobulinelor cu o rat e'cesiv,
sau chiar datorit pierderii imunoglobulinelor din snge i din secreii, dei celulele limfoide i
imunoglobulinele sunt normale sub aspect numeric i respectiv, cantitativK
Circa I8J din imunodeficiene se datorea! sinte!ei deficitare a anticorpilor, 78J sunt
imunodeficiene celulare, <8J sunt imunodeficiene combinate, 7@J sunt deficiene ale
fagocitelor i <J sunt deficiene ale proteinelor complementului.
Imunodeficienele "nnscute

Imunodeficienele "nnscute 5primare6 au fost descoperite de 4. (ruton 57EI<6, odat cu
descrierea agamaglobulinemiei i hipogamaglobulinemiei infantile se'%lincat. 1aladia
afectea! bieii i se transmite prin cromosomul R. Pacienii rmn asimptomatici "n primele
luni de via, deoarece "n aceast perioad imunoglobulinele materne asigur protecia
antiinfecioas. *up vrsta de I%; luni, pacienii devin foarte sensibili la infeciile tegumentare
cu bacterii piogene i la infecii ale tractului respirator cu streptococi, meningococi, M.
influen!ae. Pacienii sunt lipsii de reactivitatea imunitar mediat humoral. In esuturile limfoide
lipsesc plasmocitele, iar foliculii limfoi!i nu se formea! nici dup stimularea antigenic
repetat. $a electrofore!, serul pacienilor nu relev fracia gamaglobulinic. Ig+ are
concentraia de 7S78 57 mgSml fa de 78 mgSml6, iar Ig1 are concentraia de 7S788 din valorile
normale. $ipsete Ig, dar lipsesc i hemaglutininele P i O. n mod normal limfocitele (
repre!int I%7@J din totalul limfocitelor circulante, dar la aceti pacieni, proporia lor este
foarte mic 5mai puin de 8,7J6. bsena limfocitelor ( mature se datorea! defectelor de
maturare, determinate de tiro!in%>ina!a nefuncional, codificat de gena mutant.
Pacienii au reactivitate normal a imunitii mediate celular# testul hipersensibilitii "ntr!iate la
tuberculin este po!itiv, resping alogregele, limitea! infeciile virale, cu e'cepia hepatitei (
5care evoluea! rapid spre ciro!6 i a celor cu enterovirusuri. $imfocitele 3 au valori numerice
normale. Baccinurile virale atenuate sunt bine suportate i nu produc infecii clinice.
*isgamaglobulinemiile selective se caracteri!ea! prin incapacitatea sinte!ei unui anumit i!otip
imunoglobulinic. 0e cunosc deficiene selective ale Ig1, Ig sau ale Ig1 i Ig, Ig i Ig+,
Ig1 i Ig+.
*eficienele Ig se asocia! cu o frecven crescut a infeciilor tractului digestiv i respirator,
iar deficienele sinte!ei Ig+ i Ig1 se "nsoesc cu creterea sensibilitii fa de infeciile
tegumentare cu bacterii piogene# 0treptococcus, 0taph=lococcus.
gama%, hipogama% i disgamaglobulinemiile selective se ameliorea! net, prin administrarea
intravenoas a gamaglobulinelor.
0indromul *i +eorge este consecina hipopla!iei sau agene!iei timice. In cursul vieii
embrionare se produce o perturbare a de!voltrii structurilor derivate din perechile a ?%a i a 9%a
de pungi faringiene. gene!ia timic este "nsoit de absena paratiroidelor i de aceea, pacienii,
iniial, pre!int alte simptome# hipocalcemie, malformaii cardiace. 3imusul este foarte redus ca
dimensiuni sau chiar lipsete la 7S? dintre pacieni. deseori, timusul e'ist sub forma glandelor
ectopice. Imunitatea mediat humoral este normal, reflectat "n valorile normale ale
concentaiei imunoglobulinelor.
*ac supravieuiesc, la civa ani, pacienii manifest sensibilitate "nalt fa de infeciile virale,
fa de bacteriile intracelulare sau fa de infecia fungic cu Pneumoc=stis carinii.
Imunodeficiena sever combinat 5scid6 se caracteri!ea! prin deficitul ambelor compartimente
ale imunitii, att celular, ct i cel humoral. *eficiena se datorea! absenei celulelor stem de
origine a limfocitelor. $ipsesc limfocitele 3, ( i granulocitele, datorit hipopla!iei generali!ate a
esutului reticular hematopoetic. 4rganele limfoide secundare sunt hipopla!ice, iar timusul este
absent. $ipsesc imunoglobulinele serice.
Pentru restabilirea funciei imunitare se impune transplantul mduvei osoase.

Imunodeficienele dobndite

Imunodeficienele dobndite 5secundare6 cuprind diverse maladii, datorate unor cau!e patologice
care interfer direct sau indirect cu funcia imunitar.
Imunodeficienele dobndite pot fi cau!ate de hipercatabolismul imunoglobulinelor.
Concentraiile serice ale imunoglobulinelor reflect raportul dintre rata sinte!ei i rata
catabolismului acestor molecule. Creterea ratei catabolismului poate s conduc la o deficien
selectiv a unei clase de imunoglobuline, ce se manifest prin hipoproteinemie.
Imunodeficienele dobndite se pot datora pierderii e'cesive a imunoglobulinelor, la nivelul
tractului urinar sau gastrointestnal. Pierderea urinar este consecina defectelor renale
glomerulare, a unor disfuncii tubulare sau unor defecte combinate.
*eficienele glomerulare sunt asociate cu pierderea proprietilor de sit ale endoteliului
capilarelor glomerulare. 1oleculele imunoglobulinice mici 5Ig+6 trec "n urin cu o rat
superioar fa de moleculele mari 5Ig16. 3otui, Ig+? i Ig+9 rmn normale, ceea ce
sugerea! c, "n afara greutii moleculare, sunt importani i ali factori care condiionea!
funcia filtrului renal. .ivelul seric al Ig+ scade, proporional cu gradul perturbrii funciei de
sit a endoteliului glomerular, iar Ig1 rmne normal.
II%a cale ma&or a pierderii ma&ore a imunoglobulinelor este tractul gastrointestinal, la nivelul
vaselor limfatice. Cele mai multe situaii patologice la acest nivel nu induc
hipogamaglobulinemie, cu e'cepia limfangiecta!iei intestinale. ceasta se caracteri!ea! prin
dilatarea e'cesiv a canalelor limfatice i este "nsoit de pierderea masiv de proteine i chiar a
limfocitelor. *ilatarea vaselor limfatice este cau!at de obstrucia limfatic, datorit unei infecii
5de e'emplu, tuberculo!a6, unei maligniti 5limfom6 sau datorit creterii presiunii hidrostatice
"n insuficiena cardiac sever congestiv. -ata sinte!ei imunoglobulinelor este normal sau
crescut, dar turnover%ul este rapid, datorit pierderii e'cesive a proteinelor la nivel intestinal.
Imunodeficiene datorate micronutrienilor. *eficiena fierului creea! condiii predispo!ante
pentru candido!a mucocutanat cronic. *eficiena !incului supresea! funcia celulelor 3 i
predispune la infecii oportuniste. 0eleniul este important pentru funcia celulelor 3. *eficiena
parial la copii, predispune la infecii.
Imunodeficiene induse de medicamente. Cele mai multe medicamente citoto'ice i
imunosupresoare, utili!ate "n tratamentul malignitilor, al inflamaiilor i "n imunosupresia
pacienilor cu transplant de organe, deprim funcia imunitar celular i humoral, iar
neutropenia predispune la infecii cu bacterii +ram negative i la infecii fungice. Compuii
steroidici utili!ai "n tratamentul maladiei reumatismale, ciclofosfamida i a!atioprina, folosite "n
tratamentul neopla!iilor, dup administrare prelungit, deprim imunitatea mediat celular, dar i
nivelul seric al imunoglobulinelor.
)nele imunodeficiene sunt consecutive altor procese patologice, care interfer cu efectorii
sistemului imunitar# deficiena renal sau hepatic are ca efect acumularea substanelor to'ice "n
organism, cu efect supresor asupra reactivitii imunitare.
*e!echilibrul endocrin, cu producerea "n e'ces a corti!onului suprarenalian 5"n maladia Cushing6
este asociat cu imunodeficiena. Corti!onul li!ea! limfocitele 3 i ( circulante i diminu
monocitele periferice.
0trile neopla!ice, "n special cele care afectea! sistemul imunocitar, monocitar sau granulocitar
induc un deficit al funciei imunitare. In maladia Modg>in c neopla!ia liniei monocitare a
ganglionilor limfatici c se instalea! deficiena imunitii mediate celular, dar imunitatea
humoral este normal. In alte maligniti, efectele neopla!iei asupra sistemului imunitar, nu s%au
putut disocia de efectele provocate de cae'ie.
1ielomul multiplu 5tumor plasmocitar locali!at "n mduva osoas6 este "nsoit de scderea
cantitativ sever a tuturor claselor de imunoglobuline normale i de aici, deficiene ample ale
imunitii humorale, dar imunitatea celular rmne normal.

Imunodeficiena consecutiv infeciei cu MIB

Imunodeficiena consecutiv infeciei cu virusul MIB este, "n esen, e'presia incapacitii
organismului uman de a neutrali!a virionii, "n timpul fa!ei acute a infeciei. *up contactul
primar cu antigenele MIB, organismul se apr prin mecanisme imunitare specifice. 0e
sinteti!ea! anticorpi specifici, la un titru crescut. 3estul /$I0 pentru diagnosticul infeciei cu
MIB se ba!ea! pe detectarea anticorpilor anti%MIB. 3itrul ma'im al anticorpilor se corelea! "n
timp, cu nivelul viremiei.
Imunitatea mediat celular anti%MIB se detectea! foarte timpuriu dup infecie i este dominat
de numrul mare de limfocite 3C*@, al cror numr crete de 78%<8 de ori fa de valorile
normale 5<88%;88SYl6. /le manifest activitate citoto'ic specific anti%MIB i li!ea! limfocitele
infectate, care e'pun pe suprafaa lor, proteinele env 50) i 316.
$imfocitele 3C*@ diminu viremia primar, att prin efect citoto'ic direct asupra celulelor "n
care virusul se replic, ct i prin efect represor asupra replicrii virale, mediat de citochine.
Celulele .H li!ea! celulele infectate prin mecanismul *CC.
-spunsul imun primar, humoral i celular represea! replicarea viral dup infecie. *ei foarte
energic, rspunsul imun primar nu elimin complet virusul i nici celulele infectate. 4rganismul
nu se sterili!ea! deoarece anticorpii specifici anti%MIB, produi "n timpul infeciei primare, nu
au activitate neutrali!ant optim. nticorpii rspunsului imun primar, "n esen, nu au efect
protector, deoarece rspunsul imun este neadecvat, fie cantitativ, fie calitativ. 4 proporie
important a virionilor nu este neutrali!at, pstrndu%i infecio!itatea. -mn de asemenea,
multe celule infectate cu virus, "n special "n ganglionii limfatici, att limfocite ct i celule
foliculare dendritice.
nticorpii neutrali!ani se detectea! mai tr!iu, dup trecerea de la fa!a acut a infeciei, la fa!a
cronic. Probabil c anticorpii neutrali!ani sunt specifici fa de epitopii care nu sunt e'pui pe
virionii asamblai "n cursul infeciei primare sau anticorpii rspunsului imun secundar sufer
fenomenul maturrii de afinitate i se leag mai eficient de epitopi.
Pe msur ce infecia progresea!, anticorpii neutrali!ani sunt "nlocuii cu anticorpi stimulatori
5enhancing6 ai infeciei. nticorpii stimulatori favori!ea! infecia celulelor, prin intermediul
receptorului pentu C? sau pentru Fc. Ineficiena anticorpilor este e'plicat prin aceea c una din
glicoproteinele de "nveli al virionilor este foarte glico!ilat 5circa <9 de situsuri de glico!ilare6,
pe o secven de 9@7 aminoaci!i. +ruprile glucidice maschea! epitopii antigenici i "mpiedic
neutrali!area virusului.
Imunodeficiena grav este consecina direct a scderii dramatice a numrului de limfocite
3C*9 circulante, de la circa 7888 la 788SYl. *ac "n stadiul preclinic, proporia limfocitelor
productoare de virus este de 7S98, "n stadiile avansate, proporia este 7S78.
Cau!a principal a scderii numrului de limfocite 3C*9 este li!a consecutiv infeciei cu MIB.
Proteinele virale sinteti!ate "n celul au efect to'ic. $egarea MIB de membran i penetrarea "n
celul, este asociat cu creterea volumului celular. Celula pierde controlul influ'ului ionilor i al
apei. ceste modificri s%au reprodus in vitro cu glicoproteina 7<8 de MIB. /fectul to'ic al
glicoproteinelor virale este reversat de antagonitii canalelor de Ca<Q, utili!ai "n clinic pentru a
atenua anomaliile neurologice consecutive infeciei cu MIB.
$a pacienii infectai cu MIB, o proporie semnificativ de limfocite, dup stimularea cu
antigenele virale, "n loc s se active!e i s se divid, se sinucid prin apopto!, adic prin
activarea programului genetic al morii.
4 alt cau! a imunodeficienei o constituie anergia limfocitelor. Cele dou glicoproteine 57<8 i
976re!ult prin cliva&ul en!imatic al proteinei precursoare 7;8. Cliva&ul proteinei 7;8 este
esenial pentru infecio!itatea viral. +licoproteina 7<8 asociat necovalent cu gp 97pe suprafaa
"nveliului viral, este uor eliberat de pe suprafaa celulei i a "nveliului. +licoproteina 7<8
sinteti!at "n e'ces, se gsete liber5 solubil"6 "n snge i se leag de receptorul C*9,
producnd perturbri ale reactivitii imunitare, prin blocarea reactivitii limfocitelor. finitatea
interaciunii gp 7<8 cu C*9 este conferit de resturile sale glucidice. 0tarea de anergie poate fi
reversat sub aciunea stimulatoare a I$%<. Comple'ele imune gp 7<8%anti gp 7<8 s%au identificat
pe suprafaa limfocitelor, la pacienii infectai cu MIB.
MIB%7 infectea! limfocitele 3C*9, dar i monocitele, macrofagele, celulele dendritice, celulele
$angerhans, celulele trofoblastice placentare, neuronii.
0cderea ampl a numrului de limfocite 3C*9, detectabil "n testul transformrii blastice cu
mitogene, anulea! funcia lor reglatoare asupra funciei imunitare. $imfocitele viabile asigur
persistena infeciei. *iminuarea sinte!ei I$%< "ncetinete proliferarea i diferenierea
limfocitelor 3c. In absena celulelor 3c activate, multiplicarea viral este necontrolat.
Consecutiv scderii sinte!ei I$%<, diminu activitatea macrofagelor i a celulelor .H.
$a organismele infectate cu MIB, numrul limfocitelor ( este normal, iar concentraia
imunoglobulinelor este de circa 78 ori mai mare dect la persoanele sntoase. /'plicaia
creterii titrului anticorpilor este c, "n absena limfocitelor 3C*9, celulele 3s nu%i "ndeplinesc
rolul fi!iologic de a supresa activarea limfocitelor (, diferenierea lor i sinte!a Ig. $imfocitele (
se activea! nespecific, policlonal. 0e sinteti!ea! anticorpi la un titru crescut, dar nu au
specificitate anti%MIB i nu sunt protectori nici fa de ali ageni patogeni sau potenial patogeni.
*at fiind specificitatea interaciunii gp 7<8 cu receptorul limfocitar C*9, s%a "ncercat utili!area
C*9 solubil ca agent imunoterapeutic. 3ulpinile virale de laborator au fost neutrali!ate eficient
de preparatele C*9, dar i!olatele primare de MIB%7 sunt relativ re!istente. bsena neutrali!rii
infecio!itii s%a atribuit mecanismelor comple'e de intrare a virusului "n celul. C*9 solubil
stimulea! eliberarea gp 7<8 din "nveliul viral, ceea ce determin creterea infecio!itii.
+rupurile cu risc ma&or de "mbolnvire sunt cele ale homose'ualilor i ale consumatorilor de
droguri. Birusul se transmite i pe cale heterose'ual, mai ales la femei, care transmit infecia
ftului.
I1).4$4+I/ 3)14-$L

*up maligni!are, membrana citoplasmatic este cea mai modificat structur celular.
0emnalele reglatoare de control al creterii i multiplicrii, care acionea! "n primul rnd prin
intermediul receptorilor membranari, nu%i mai gsesc inta structural. Incapacitatea celulelor de
a recepiona semnalele reglatoare ale creterii i divi!iunii sau de a rspunde adecvat acestor
semnale, este cau!a principal a comportamentului inva!iv al celulelor maligne. Pierderea
inhibiiei de contact este reflectarea modificrilor suprafeei celulare.
deseori, maligni!area este "nsoit de sinte!a unor molecule noi, locali!ate "n oricare din
compartimentele celulei i care se comport ca antigene tumorale.
4rice structur chimic a celulei maligne, absent "n sau pe celulele normale ale esutului de
origine a tumorii, susceptibil de a induce o reacie imunitar la ga!da primar sau dup in&ectare
la o nou ga!d, poate fi considerat ca antigen tumoral.

.3I+/./ 3)14-$/
0e disting urmtoarele categorii de antigene tumorale#
7. ntigenele tumorale de difereniere, denumite i antigene oncofetale, deoarece se gsesc att
pe suprafaa celulelor unor tumori, dar sunt pre!ente i "n timpul unei fa!e de difereniere
embrionar. /le lipsesc pe suprafaa celulelor organismului adult sau se gsesc "n cantiti foarte
mici, nedectabile.
a6 ntigenul carcinoembrionar 5C/6 s%a i!olat din sngele unui pacient cu cancer de colon
57E;I6. /ste o glicoprotein de 7@8%<88 >*, locali!at pe membrana celulelor normale ale
tractului digestiv la ft, dar se gsete "n cantiti foarte mici la subiecii normali aduli.
$a ft, C/ este sinteti!at "n celulele mucoasei gastro%intestinale i este concentrat "n glicocali',
pe suprafaa luminal a acestor celule. In celulele embrionare normale, C/ pare a avea rol "n
aderena celular, dar probabil favori!ea! metasta!area celor maligne.
C/ este un grup foarte heterogen de molecule, cu o cantitate foarte variabil de glucide.
-aportul proteineSglucide varia! "ntre 7S7 i 7SI. Componenta glucidic este repre!entat, "n
primul rnd, de acidul sialic. Imunogenitatea moleculei este conferit de componenta proteic.
$a adult, C/ se gsete "n cantiti mici pe mucoasa colonului, "n plmn, "n esutul mamar, dar
reapare "n cantiti mari pe celulele maligne ale tractului digestiv uman 5intestin subire,
pancreas, ficat, stomac, colon, rect6. C/ se gsete nu numai asociat suprafeei celulelor
maligne, dar trece i "n sngele a ;8%@8J dintre pacienii cu cancer de colon. .u se cunoate
mecanismul prin care C/ a&unge "n snge.
*in sngele pacienilor neopla!ici, C/ sinteti!at de celulele maligne, este epurat la nivelul
ficatului. *e aceea, cele mai mari concentraii de C/ apar la neopla!icii cu insuficien
hepatic 5metasta!e hepatice, ciro!e6.
C/ este un antigen nespecific, deoarece poate s apar, "n concentraii mici 578 ngSml6, "n
sngele unor pacieni cu maladii nemaligne# la cei cu ciro! alcoolic a ficatului sau cu
insuficien renal, astfel c sperana detectrii cancerului prin depistarea C/ "n snge, s%a
nruit.
$e!iunile de orice natur ale mucoasei tractului gastrointestinal sunt "nsoite de creterea sinte!ei
i secreiei C/, care trece i "n snge# "n maladia inflamatorie a intestinului, "n colita ulcerativ,
polipi ai tractului digestiv, tumori ale tractului gastrointestinal.
)nele tumori secret C/, mai ales dup o metasta!are hepatic 5adenocarcinomul colonului,
tumorile de pancreas, ficat, plmn6.
.ivelul C/ foarte crescut, reflect o evoluie rapid a tumorii.
b6 lfafetoproteina 5FP6 este o glicoprotein ma&or a ftului timpuriu, o globulin normal 5;E
>*6a sngelui fetal uman i a celorlalte mamifere, descoperit "n 7EI;. Coninutul glucidic este
de ?,IJ. *in punct de vedere structural, FP este asemntoare albuminei. +enele codificatoare
ale celor dou proteine au organi!are similar. FP se detectea! "n plasm la embrionul de 9
sptmni i crete rapid "n primul trimestru de sarcin. .ivelul ma'im
5<%? mgSml6 se gsete la ftul de 79 sptmni i scade la valorile caracteristice adultului, la
vrsta de ;%78 luni. FP se gsete nu numai "n plasm, ci i "n fluidele fetale# lichidul amniotic,
lichidul cerebrospinal, urin. Cantiti mici de FP 5I88 ngSml6 strbat placenta i se gsesc "n
serul femeilor gravide.
n timpul vieii fetale, FP se sinteti!ea! "n ficat, "n celulele gastrointestinale. $a adultul
normal, concentraia sa este nedetectabil prin metodele imunochimice obinuite, dar crete "n
neopla!iile de carcinom hepatic. Circa D8J din cancerele hepatice primare sunt "nsoite de
creterea nivelului seric al FP. FP crete i "n alte neopla!ii# testiculare, ovariene. .u toate
hepatoamele i tumorile testiculare produc FP, dar cele care sinteti!ea! aceast glicoprotein,
o produc "n cantiti foarte mari.
Creterea concentraiei FP "n snge nu este totdeauna asociat cu malignitatea# FP crete "n
strile patologice de hepatit viral, hepatit cronic, ciro!, fapt ce reflect regenerarea celular.
FP crete "n maladiile inflamatorii ale intestinului# boala Crohn, colita ulcerativ.
FP este un mar>er util pentru depistarea cancerului hepatic la populaiile cu risc "nalt 5chine!i,
&apone!i, eschimoi din las>a6, dar este inutil pentru celelalte populaii, datorit creterii
nivelului su "n afeciuni nemaligne.
n lichidul amniotic, nivelul crescut al FP este asociat cu defecte ale tubului neural 5spina
bifida6.
<. ntigenele de transplantare a tumorilor 533 : tumor associated transplantation antigen6.
a6 ntigenele specifice de organ se e'prim la un nivel "nalt pe celulele tumorale, "n timp ce
e'primarea lor pe celulele normale este foarte sc!ut sau este limitat la un anumit stadiu al
de!voltrii esutului.
ntigenul specific prostatei 5P06 este fosfata!a acid prostatic, o glicoprotein cu activitate
proteolitic asupra gelului seminal, pe care%l hidroli!ea!. P0 se gsete "n esutul prostatic
normal, "n adenomul benign i "n carcinomul malign. /ste produs de celulele acinare ale
prostatei. n ser, P0 este legat cu P 7%antichimiotripsina, ceea ce influenea! valorile furni!ate
de determinarea sa cantitativ.
P0 crete mult "n cancerul prostatic, cel mai comun cancer la vrsta de peste DI se ani, dar
crete i "n hipertrofia prostatic benign. Concentraia sa se corelea! cu volumul prostatei, cu
stadiul cancerului prostatic, cu rspunsul la terapie.
+licoproteinele mucinoase sunt antigene de suprafa celular, cu greutate molecular mare.
0unt formate dintr%o a' polipeptidic, de care se ataea! numeroase catene oligo!aharidice.
+lucidele repre!int ;8%@8J din greutatea lor molecular. 0inte!a glicoproteinelor mucinoase
este consecina pierderii controlului metabolismului celulei neopla!ice. )neori, celula malign
pierde capacitatea de sinte! a unor glicoproteine de suprafa, ca de e'emplu antigenul de grup
sanguin i sinteti!ea! molecule absente "n celulele normale.
+licoproteinele mucinoase se e'prim pe suprafaa celulelor epiteliale i se detectea! "n ser,
saliv, ori sunt adsorbite pe eritrocite. /le s%au identificat odat cu disponibilitatea anticorpilor
monoclonali# C 7I%?, C 7<I, asociate cu cancerele ovariene, C 7E%E, identificat "ntr%o
tumor colorectal 5C : cancer associated6. 1odificarea cantitativ a glucidelor membranare
poate modifica dramatic malignitatea, influennd potenialul de metasta!are.
1ar>erii tumorali imunoglobulinici se identific prin electrofore!a serului sau a urinii. parin
i!otipurilor Ig+, , 1, / sau sunt catene > sau \ libere. pro'imativ, 7J din aduli au proteine
serice 1 5monoclonale6, iar din acestea <IJ au semnificaie nedeterminat. I8J din totalul
proteinelor serice 1 sunt datorate mielomului multiplu. *eterminarea proteinelor 1 "n snge sau
urin este util pentru monitori!area rspunsului la terapie.
b6 ntigenele specifice fiecrei tumori sunt antigene individuale 5303 : tumor specific
transplantation antigen6, proprii fiecrei tumori. 0unt e'primate numai "n celulele tumorale i nu
sunt niciodat detectabile "n esuturile normale. 0unt caracteristice tumorilor induse chimic 5$.
+ross, 7EI?6. Chiar tumorile multiple induse de acelai agent chimic 5metilcolantren6, "n acelai
esut 5tegument6 al unui organism, sunt diferite "n ceea ce privete specificitatea antigenelor de
transplantare. ceasta semnific faptul c informaia genetic declanatoare a maligni!rii,
re!id "n gene diferite, care sufer mutaie sub aciunea agentului chimic. Fig. 7?7. 3umorile
tegumentare induse de un agent chimic 5de e'emplu, metilcolantrenul6 posed antigene tumorale
strict individuale.
3oate celulele unei tumori induse de metilcolantren sunt identice din punct de vedere antigenic,
fapt demonstrat e'perimental# oarecele imuni!at cu mo&arat de celule tumorale, respinge ulterior
o gref de celule vii ale aceleiai tumori.
*atorit unicitii lor antigenice, fiecare tumor indus chimic, stimulea! imunitatea fa de
antigenele proprii, iar reaciile "ncruciate sunt absente totdeauna.
ntigenele tumorale specifice de transplantare sunt comple'e glicoproteice sinteti!ate "n celul
i inserate "n membrana citoplasmatic.
Celulele maligne pot s pre!inte simultan, att antigene tumorale comune, ct i antigene
specifice.
3umorile care apar "n mod natural sunt slab sau deloc antigenice.
.u se tie dac antigenele tumorale sunt pre!ente de la "nceput pe toate celulele tumorale sau
dac celula devine malign, fr s dobndeasc mar>erii distinctivi de malignitate. ntigenele
tumorilor induse de ageni chimici pot fi stabile i se transmit de la o generaie celular la alta,
dar ma&oritatea tumorilor induse de ageni chimici, trebuie considerate heterogene din punct de
vedere antigenic, datorit instabilitii genetice.
ntigenele suprafeei celulelor maligne sunt supuse modificrilor cantitative i calitative.
$a om, E8J din tumori sunt induse de ageni chimici.
?. ntigenele de origine viral sunt comune i se gsesc la toate tumorile induse de acelai virus,
chiar la specii diferite.
ntigenele tumorilor induse de oncodnavirusuri sunt codificate de programul timpuriu al
informaiei genetice virale. *e e'emplu, virusurile polioma i 0B98 induc tumori la animalele de
e'perien, iar virusul papiloma este implicat "n gene!a tumorilor de cervi' uterin uman.
Birusurile oncogene *. induc sinte!a antigenelor tumorale cu locali!are nuclear i
membranar. 0unt proteine nestructurale, care se disting de antigenele capsidei virale. In celulele
transformate cu oncodnavirusuri, nu se detectea! antigene capsidale, deoarece programul tardiv
al genomului viral nu este transcris i virusul progen nu este asamblat.
0B98 codific sinte!a a dou proteine virale 5antigene tumorale6, de E9 i respectiv 7D >*, iar
virusul polioma codific sinte!a a trei antigene, de 788, II i respectiv de << >*. ntigenul 3 de
788 >* are o locali!are aproape e'clusiv nuclear i se sinteti!ea! att "n celulele infectate
productiv, ct i "n cele transformate. ntigenul de II >* este o protein fosforilat ce se
asocia! cu oncoproteina 0rc, o china! tiro!in%specific, codificat de protooncogena c%src.
Interaciunea cu antigenul viral produce o stimulare de circa I8 de ori a activitii china!ice a
oncoproteinei celulare 0rc.
ntigenele 3 sunt comune i pentru alte virusuri ale grupului. 3oate tumorile induse de un virus,
au antigene comune, chiar la specii diferite. Imuni!area organismului receptor de gref de esut
tumoral cu celule tumorale iradiate sau cu mo&arat de celule tumorale de acelai tip este
protectoare fa de de!voltarea tumorii transplantate.
ntigenele 3, codificate de oncodnavirusuri nu se gsesc "n structura virionului 5proteine
nestructurale6. *e aceea, virionii inactivai nu imuni!ea! i nu prote&ea! organismul fa de
suspensia de celule tumorale omologe 5transformate de acelai virus6.
ntigenele tumorale codificate de oncornavirusuri sunt comune pentru toate tumorile induse de
un virus, indiferent de specificitatea antigenic a celulei. 1a&oritatea sunt antigene proteice
virale structurale, adic se regsesc "n structura virionului, ceea ce le deosebete net de
antigenele codificate de oncodnavirusuri.
ntigenele tumorilor induse de oncornavirusuri sunt codificate de gena env i au specificitate de
grup. 1ultiplicarea oncornavirusurilor nu interfer cu capacitatea celulelor de a crete i de a se
divide. *eoarece antigenele tumorale sunt proteine structurale ale virionilor, imuni!area
organismului cu o suspensie viral inactivat, confer protecie fa de celulele transformate de
virusul omolog.
0pre deosebire de antigenele induse chimic, care pot fi tari sau slabe, antigenele codificate de
virusurile oncogene sunt foarte imunogene.
$a om, circa 78J din totalul tumorilor sunt cau!ate de virusuri#
% carcinomul hepatocelular 5indus de virusul hepatitei (6
% cancerul de col uterin 5indus de papilomavirusuri c MPB7;, MPB7@6
% limfomul (ur>itt i carcinomul na!ofaringian 5induse de virusul /pstein%(arr6
% leucemia celulelor 3 mature 5indus de M3$B%76.
9. ntigenele tumorale codificate de protooncogene. 1utaiile punctiforme ale oncogenelor c
genele ce reglea! creterea normal i diferenierea % i mutaiile genelor supresoare ale
oncogenelor, ca de e'emplu, pI? i -b, produc substituii ale unui singur aminoacid "n catena
polipeptidic codificat, care le transform "n antigene tumorale, codificate de genom. /le au
locali!are nuclear, citoplasmatic sau membranar. 0%au descris peste 78 antioncogene
5supresoare ale oncogenelor6 i circa 788 de oncogene 5de e'emplu, genele ras6, ale cror mutaii
punctiforme determin sinte!a unor molecule cu substituii punctiforme de aminoaci!i, unice sau
multiple i care se deosebesc de moleculele normale. ntioncogena pI? codific o protein
nuclear, reglatoare a divi!iunii celulare. In celulele maligne, pI? se sinteti!ea! "n e'ces.
*up locali!are, antigenele tumorale sunt#
% antigene e'puse la suprafaa celulei. 0unt cele mai importante, deoarece sunt accesibile
efectorilor rspunsului imun 5303, 336K
% antigene intracelulare, locali!ate "n nucleu sau "n citoplasm.
mbele categorii de antigene, se pot elibera fie din celulele vii, fie dup necro! i se gsesc "n
circulaie, la distan de tumor. /liberarea lor poate stimula rspunsul imun sau are un efect de
blocare a reactivitii imunitare, prin fenomenul de inundare antigenic.
nticorpii antitumorali se obin prin in&ectarea celulelor tumorale viabile, ori a mo&aratului
tumoral, la organismele altei linii genetice sau altei specii, care poart alte molecule C1M.
Celulele vor fi respinse ca o gref alogenic. ntiserul conine anticorpi anti%antigene tumorale,
dar i anticorpi anti%antigene C1M. *e aceea, serul imun trebuie absorbit cu antigene tisulare
normale. stfel s%a evideniat C/ la pacienii cu tumori de colon i FP la cei cu hepatoame.
ntigenul evideniat de anticorpi "n serul absorbit poate fi un antigen tumoral sau un antigen
normal, e'primat abundent pe celulele tumorale.Fig. 7?<. 1odificri ale suprafeei celulei,
asociate cu transformarea malign 5dup -oitt, 7EED6.
Procesul de!voltrii tumorii are loc "n cteva trepte#
% transformarea celulei normale "n celul malign
% creterea e'ponenial a celulei maligne i constituirea tumorii primare
% angiogene!a
% inva!ia esutului "ncon&urtor
% intrava!area i eliberarea celulelor tumorale individuale, "n vasele sanguine i limfatice, unde
trebuie s supravieuiasc
% oprirea celulelor tumorale "n diferite locali!ri 5ficat, plmn etc.6
% e'trava!area celulelor tumorale i inva!ia acestor esuturi
% creterea tumorii la noile situsuri de metasta!are i angiogene!a.
Fiecare etap a de!voltrii tumorii este influenat de factori imunologici i neimunologici. *e
e'emplu, integrinele condiionea! interaciunile dintre celule. Cu ct aderena celulelor maligne
este mai bine e'primat, cu att tendina ei de metasta!are este mai limitat. Celulele maligne
eliberea! unele componente membranare, ca de e'emplu, fibronectina. Pierderea fibronectinei
pare s determine scderea aderenei ma&oritii tipurilor de celule maligne i precede
metasta!area. Componentele glicocali'ului sunt eliberate sub aciunea protea!elor, pe care le
secret celulele tumorale. Protea!ele 5din categoria metaloprotea!elor6 modific consistena
substanei fundamentale a esutului con&unctiv, degradea! colagenul i proteoglicanii, uurnd
metasta!area i inva!ia.
-L0P).0)$ I1). .3I3)14-$
Creterea anormal este prevenit prin diferite mecanisme de control# mecanisme de reparare a
*., aciunea genelor supresoare ale oncogenelor 5antioncogene6 sau prin apopto!a celulelor
care au suferit le!iuni ireversibile. *ac aceste mecanisme nu mai sunt operative, celula continu
s prolifere!e. Celula malign se afl "ntr%o interaciune dinamic cu micromediul, ce determin
supravieuirea sau moartea ei.
Imunogenitatea tumorilor pentru ga!d i stimularea timpurie a rspunsului imun antitumoral a
condus la formularea conceptului imunosupravegherii, "n acord cu care, organismele elimin
celulele potenial canceroase care apar "n cursul vieii individuale. Conform acestui concept,
cancerul clinic este consecina scprii celulelor maligne, de aciunea mecanismelor protectoare.
*e aceea, factorii care interfer cu reactivitatea imunitar, predispun la malignitate. In concepia
actual, maligni!area este re!ultatul activrii oncogenelor sau pierderii funciei genelor
supresoare ale oncogenelor 5antioncogene6.
3eoria supravegherii imune afirm c sistemul imunitar, monitori!ea! constant organismul,
pentru apariia celulelor tumorale i c ma&oritatea acestor celule aberante suntdetectate i li!ate
de sistemul imunitar, "nainte de a produce tumori clinice. a se "ntmpl cu celulele tumorale
intens imunogene. 1a&oritatea 5sau toate6 celulele tumorale care apar spontan, sunt imunogene i
rspunsul imun inhib creterea tumorii.
rgumentele "n favoarea sau contra acestei teorii sunt greu de obinut. /le sunt e'trapolate din
observaii asupra tumorilor clinice.
*ispariia spontan a tumorilor i recuperarea complet a pacienilor cu cancer diseminat, este
rar, dar e'ist i este e'plicat prin insuficiena vasculari!aiei, prin procese de difereniere a
celulelor tumorale, prin mecanisme psihosomatice. 4 e'plicaie imunologic, este c raportul
dintre creterea tumorii i rspunsul imun antitumoral este "n favoarea rspunsului imun. /'ist
dove!i care sugerea! c organismul uman rspunde la pre!ena tumorilor, prin mecanisme
imunitare#
% regresia spontan, "n special a meloanoamelor maligne, a carcinoamelor renale, a
neuroblastomului i retinoblastomului, semnalat "n peste 788 de ca!uri publicateK
% unele tumori evoluea! latent, o lung perioad, adic cresc foarte "ncet sau sunt complet
inactive i apoi brusc metasta!ea!. $atena se poate e'plica prin echilibrul dintre tumor i
sistemul imunitarK
% frecvent tumorile sunt infiltrate cu celule mononucleare# limfocite, monocite, puine
plasmocite. Celulele 3 i macrofagele sunt pre!ente abundent "n tumorile umane, sugernd un
rspuns imun antitumoral. Celulele 3 activate fa de tumora autolog, s%au i!olat din cteva
tipuri de tumori5melanom malign, carcinom renal, cervical6. /le recunosc peptide asociate cu
moleculele C1M I, care sunt represate "n celulele normale sau peptide derivate din proteinele
mutanteK
% carcinoamele asociate cu reacie inflamatorie evoluea! mai lent dect cele care nu manifest
un rspuns inflamatorK
% tumorile sunt mai frecvente la organismele foarte tinere 5datorit imaturitii sistemului
imunitar6 i la cele vrstnice 5datorit senescenei sistemului imunitar6K
% anumite categorii de tumori 5cancerele de piele cu papiloma virus, limfoamele po!itive pentru
antigenele /(B6 au o inciden crescut la pacienii cu transplant, supui imunosupresiei.
Imunosupresia prelungit 5<8 de ani6, este asociat cu creterea incidenei tumorilor de origine
viral, "n timp ce incidena celorlalte categorii de tumori, crete foarte puin. *ove!ile clinice
sugerea! c rspunsul imun este orientat predominant fa de infecia cu virusuri oncogene i
neoncogene, iar rata apariiei altor tumori este relativ nemodificat. ceasta arat, indirect, c
supravegherea antitumoral este relativ ineficient. *atele e'perimentale spri&in ideia c
supravegherea imun este orientat, "n primul rnd, fa de virusuri oncogene *. i nu fa de
oncorna% sau fa de tumorile induse de agenii chimici carcinogeni.K
% celulele metastatice sunt comune la pacienii cu cancer, dar frecvena implantrii lor i creterea
tumorilor secundare este mic.
/fectorii rspunsului imun antitumoral
*ac sunt pre!ente, multe antigene tumorale stimulea! rspunsul imun la animalele de
e'perien i pot induce o stare de re!isten antitumoral fa de celulele transplantate.
-spunsul imun antitumoral are o eficien foarte variabil, "n funcie de natura antigenelor.
stfel, antigenele induse de virusurile oncogene sau ale tumorilor induse de radiaiile )B, sunt
foarte imunogene i stimulea! rspunsul imun protector, iar antigenele de transplantare ale
tumorilor induse chimic sunt slabe. 3umorile care apar spontan la animale i la om sunt puin
antigenice i induc un rspuns imun de mic intensitate.
ntigenele asociate celulelor tumorale sunt recunoscute ca nonself, de sistemul imunitar al
ga!dei, dar tumorile secret antigene solubile, care tind s produc fenomenul de inundare
antigenic i parali!ie imunitar.
-spunsul imun antitumoral este humoral i celular. nticorpii specifici, de cele mai multe ori,
nu au eficien antitumoral. Cel mai adesea, celulele tumorale supravieuiesc aciunii factorilor
humorali i se multiplic. Ineficiena aciunii lor s%a demonstrat "n e'periene cu celule maligne
"nchise "n camere poroase, permeabile numai pentru molecule, amplasate "n cavitatea
abdominal a unor organisme imuni!ate cu mo&arat de esut tumoral. nticorpii sunt efectori
eficieni fa de celulele maligne de origine limfoid 5leucemii, limfoame6. *up activarea
complementului, se produce li!a celulei int.
/fectorii imunitii antitumorale sunt celulele. -olul lor s%a demonstrat cu acelai gen de
e'perimente, cu celule maligne plasate "n camere poroase, care permit trecerea celulelor
efectoare ale rspunsului imun. -e!ultatul aciunii celulelor imunitare este li!a celulei int.Fig.
7??. ntigenul tumoral poate fi pre!entat celulelor 3, pe diferite ci# direct, "n absena co%
stimulilor necesari, re!ultatul fiind anergiaK direct de celula tumoral care e'prim molecule co%
stimulatoare, re!ultnd activarea celulelor 3cK direct de celulele tumorale i indirect via CP,
producnd activarea limfocitelor 3c i 3h 5dup -oitt, 7EED6.
Imunitatea celular antitumoral este mediat de celule capabile s li!e!e celulele int, prin
interaciune specific sau de celule care nu necesit procese de recunoatere specific.
-olul celulelor .H
Celulele .H sunt cei mai importani efectori ai imunitii antitumorale. ciunea lor nu este
limitat de identitatea moleculelor C1M i "i e'ercit efectul prin contact direct. Celulele .H
nu necesit pre!entarea antigenului de ctre celulele accesorii. 1ecanismul molecular al
interaciunii lor cu celula int nu este cunoscut.
ctivitatea celulelor .H se modific cu vrsta# are nivel sc!ut la natere, atinge ma'imum la
pubertate i scade gradat cu vrsta. ctivitatea lor fa de celulele maligne, in vitro, este invers
proporional cu nivelul moleculelor C1M I, e'primate pe suprafaa celulelor maligne.
/'primarea moleculelor C1M I poate duce chiar la scparea celulelor tumorale de a fi
recunoscute de celulele .H, in vivo. 0e presupune c celulele .H controlea! celulele pentru
nivelul e'presiei C1M I. Celulele care au pierdut total sau parial moleculele C1M I, par a fi
recunoscute ca inte i li!ate. *eoarece aciunea celulelor .H nu este restrictiv "n raport cu
moleculele C1M, ele sunt active fa de celulele tumorale singenice, alogenice i chiar
'enogenice.
Importana funcional a celulelor .H pentru protecia antitumoral este argumentat de faptul
c liniile de oareci congenital atimici sau cei timectomi!ai neonatal au un numr mare de celule
.H
Celulele H interacionea! cu celula int prin intermediul receptorilor pentru Fc Y. Celula
tumoral tapetat cu Ig+ este astfel uor recunoscut de celulele H. /le se activea! i li!ea!
celula int prin fenomenul *CC.
ctivitatea celulelor .H i H din snge, testat in vitro, scade odat cu progresia tumorii. $a
contactul cu celula malign, direct sau mediat de anticorpi, celula efectoare eliberea! factori
citoto'ici solubili# perforina, protea!e, 3.F%P, limfoto'ina 53.F%O6. 1ecanismul eliberrii
factorilor litici este acelai, descris pentru limfocitul3c.
Celulele .H, activate in vitro de IF.%Y i de I$%<, se numesc $H 5celule >iller activate de
limfochine6.
ctivarea celulelor .H i H nu produce memorie imun. .u e'ist diferene "ntre rspunsul
imun primar i secundar.
Citoto'icitatea mediat de macrofage
1acrofagul neactivat 5de la indivi!i normali6 e'prim un nivel minim de citoto'icitate
antitumoral.
1acrofagul activat distinge celulele tumorale de celulele normale i poate s omoare selectiv,
celulele tumorale. ctivitatea sa citoto'ic este independent de moleculele C1M, dar este
dependent de factori genetici.1acrofagul se activea! "n urmtoarele situaii#
% dup ce leag prin receptorul pentru Fc, moleculele de imunoglobulin fi'ate pe determinanii
antigenici ai celulei maligne sau comple'ele Igmg tumoral solubilK
% sub aciunea factorilor eliberai de celulele 3 sensibili!ate 5IF. Y6
% sub aciunea endoto'inelor bacteriene
% sub aciunea antigenelor de 1=cobacterium, $isteria, 3o'oplasma sau dup infecia cu aceste
microorganisme intracelulare.
ctivarea const "n amplificarea ratei metabolice i macrofagul devine >iller potenial al
celulelor tumorale. 1acrofagul activat nu interacionea! cu antigenele tumorale specifice, dar
ca i celulele .H, pare s disting "ntre celulele maligne i cele normale, prin mecanisme
moleculare necunoscute.
1acrofagele activate secret diferite molecule antitumorale#
% en!ime hidrolitice care degradea! esutul con&unctiv
% IF.%P, activator al celulelor .H
% 3.F%P 5caectina6 cu efect stimulator asupra altor celule care eliberea! I$
% M<4< i produi de o'idare a gluco!ei, cu efect to'ic direct asupra celulei int, prin perturbri
membranare
% o'idul nitric 5.46, to'ic pentru celulele maligne. .4 se formea! prin combinarea o'igenului
cu a!otul derivat din de!aminarea en!imatic o'idativ a $%argininei. -eacia este catali!at de
nitric%o'id%sinta!. .4 media! citoto'icitatea macrofagului, dependent de $%arginin.
)na din cau!ele primare ale patologiei maligne este metasta!area, adic eliberarea celulelor din
situsul tumorii primare, pentru a iniia la distan, creterea unei noi tumori. Celulele metasta!ate
au aceleai antigene de suprafa, ca i tumora primar. Principalele situsuri de metasta!are sunt
ganglionii limfatici, plmnul, ficatul.
n studiile e'perimentale, macrofagele activate s%au dovedit a fi foarte eficiente "n reducerea
incidenei metasta!elor unor tumori.
Imunitatea mediat de celulele 3
Imunitatea antitumoral mediat de celulele 3, ca mecanism, este analog rspunsului imun fa
de alte antigene 3%dependente 5de e'emplu, antigenele C1M6. /'perienele in vitro au evideniat
c antigenele tumorale stimulea! proliferarea tuturor subpopulaiilor de limfocite 3 53h, 3s, 3c6.
Funciile efectoare ale limfocitelor 3 sunt stimulate de limfochine i monochine 5I$%7 i 3.F%TP6,
sinteti!ate i secretate de macrofagele care pre!int antigenele tumorale solubile.
I$%7 stimulea! proliferarea celulelor (, 3 i .H. I$%7 produce i rspunsul febril "n reacia
inflamatorie, iar 3.F%P determin necro!a celulelor tumorale.
$imfocitele 3C*9 5i .H6 secret I$%<, cu efect stimulator asupra celulelor care o secret.
IF. Y este secretat de celulele 3C*9 5i .H6 i activea! macrofagele i celulele .H.
Interferonul are efect antitumoral direct, dar este i imunomodulator.
$imfocitele 3c au rol important "n li!a celulelor tumorale, dac acestea e'prim molecule C1M
I. Interaciunea limfocitului 3c cu celula malign este specific. $imfoto'ina produs de
limfocitul 3c are efect litic direct asupra celulelor tumorale.
Celula tumoral e'pune pe suprafaa ei, antigene asociate cu moleculele C1M I, dar elimin i
molecule solubile, care sunt preluate de CP i pre!entate limfocitelor 3h. cestea secret I$%<,
activatoare pentru toate tipurile de celule cu funcie imunitar, specific sau nespecific.
n conclu!ie, reacia imun fa de celulele tumorale are dou trepte. In prima etap sunt activate
celulele efectoare nespecifice 5macrofage, eo!inofile, neutrofile, celule .H6 i se produce o
reacie inflamatorie local. -eacia nespecific uurea! reacia imun specific, prin diminuarea
ratei de cretere a tumorii i creterea nivelului de pre!entare a antigenelor tumorale de ctre
celulele maligne, prin modularea e'primrii moleculelor C1M. In fa!a a II%a, celulele 3c asigur
protecia imun fa de creterea tumorii.
Celulele efectoare ale imunitii mediate celular, specific i nespecific, sunt eficiente "n
detectarea i li!a celulelor tumorale i!olate i transplantate. *eoarece detectea! celulele
tumorale i!olate, ele sunt eficiente "n prevenirea metasta!elor, dar sunt ineficiente fa de celulele
care constituie o microtumor.
1ecanisme de scpare a celulelor tumorale
ntigenele tumorale se gsesc pe suprafaa celulelor tumorale. /le sunt antigene 303, mai
concentrate sau mai diluate. ntigenele C1M normale nu dispar, dar diminu cantitativ.
Creterea tumorilor, "n condiiile activrii rspunsului imun, nu este e'plicat satisfctor. 0%au
propus mai multe mecanisme prin care celulele tumorale evit recunoaterea de ctre efectorii
rspunsului imun. Cnd sistemul imunitar este alertat, esutul tumoral este prea de!voltat i nu
mai poate fi "nlturat.
*e cele mai multe ori, tumora nu este imunogen. $ipsa imunogenitii nu se datorea! absenei
antigenelor tumorale, ci faptului c celulele tumorale nu sunt eficiente "n pre!entarea antigenului.
Cel mai surprin!tor i cel mai studiat mecanism de evitare a rspunsului imun este modularea
antigenic. Fenomenul modulrii antigenice definete capacitatea tumorii de a masca sau de
pierde antigenele, "n pre!ena efectorilor imunitari. *e e'emplu, celulele leucemice transplantate
la oarecele imuni!at cu mo&aratul celulelor leucemice care conin antigenul 3$, au pierdut
antigenul 3$, dar antigenul reapare dup transplantul celulelor leucemice la oarecii care nu au
anticorpi serici anti%3$.
Imunoselecia. ntigenele e'primate pe suprafaa celulelor tumorale activea! rspunsul imun
mediat celular, iar antigenele solubile stimulea! sinte!a anticorpilor. )nele celule tumorale, ca
re!ultat al instabilitii genetice, pierd antigenele iniiale i astfel evit efectorii rspunsului imun
specific. /le devin dominante "n masa tumorii. .oile variante antigenice induc rspunsul imun
specific, dar fenomenul schimbrii specificitii antigenice se repet. -spunsul imun nu induce
schimbarea specificitii antigenice a suprafeei celulei maligne, ci selectea! celulele care au
suferit modificarea antigenic i astfel au devenit re!istente la aciunea efectorilor imunitari.
*iminuarea reactivitii imunitare pe cale natural sau artificial este "nsoit de creterea
incidenei neopla!iilor. Imunosupresia natural este mediat de limfocitele 3s. ntigenele
tumorale par s active!e mai uor celulele 3s dect limfocitele 3h. $imfocitele 3s sunt mai
numeroase la pacienii neopla!ici i pot s represe!e rspunsul imun pn la ineficien total.
Celulele tumorale secret citochine cu aciune imunosupresoare, prin efectul lor inhibitor asupra
interleuchinelor. Celulele maligne produc I$%78, detectat "n lichidul peritoneal i "n serul
pacientelor cu cancer ovarian sau cu alte neoplasme intraperitoneale. I$%78 inhib e'primarea
moleculelor C1M II pe suprafaa monocitelor i macrofagelor i diminu reactivitatea imunitar
prin efectele sale multiple asupra limfocitelor, monocitelor, celulelor .H i celulelor dendritice.
-eactivitatea imunitar poate s diminue datorit mascrii antigenelor tumorale. *e e'emplu,
sialomucina, abundent pe suprafaa celulelor unor tumori, maschea! antigenele tumorale i le
face inaccesibile recunoaterii imunitare i efectorilor imunitari. 0ialomucina poate fi
"ndeprtat, in vitro, prin tratamentul celulelor cu neuraminida! de Bibrio cholerae i celulele "i
dobdesc sensibilitatea la aciunea litic a efectorilor imunitari.
*iminuarea reactivitii imunitare se poate datora inundrii organismului cu antigenele tumorii.
Fiind o celul foarte activ din punct de vedere metabolic, componentele membranei sale au un
turn%over ridicat. ntigenele eliberate se comple'ea! cu anticorpii specifici sau cu receptorii
specifici ai limfocitelor, fcndu%i ineficieni "n recunoaterea celulelor maligne. /fectul
imunosupresor al antigenelor tumorale este proporional cu dimensiunile tumorii i dependent de
e'istena metasta!elor.
/fectul de inundare cu antigenele tumorii este argumentat de e'perienele de transplant tumoral.
.umrul celulelor transplantate este determinant pentru de!voltarea tumorii. +refarea unui
numr mic de celule 5prin in&ectarea suspensiei6 este urmat de respingere, iar grefarea unui
numr mare de celule este urmat totdeauna de creterea tumorii. *up ce organismul a respins
un numr mic de celule maligne transplantate, se va apra fa de un numr progresiv crescnd
de celule de acelai tip. Imunitatea de transplantare fa de antigenele tumorale poate fi depit
de un numr de 788%78 888 mai mare de celule tumorale, dect numrul de celule necesar grefei
tumorii la animalele neimuni!ate.
/fectul imunosupresor al tumorii. Pacienii purttori de tumori mari nu rspund la antigenele
tumorale, iar limfocitele lor in vitro, au o slab activitate citoto'ic fa de celulele tumorale
autologe.
ntigenele tumorale e'ercit un efect imunosupresor "n gradient. $a un situs "ndeprtat de
tumor, efectul imunosupresor diminu i inoculul mic de celule tumorale este respins. *up ce
tumora a dobndit dimensiuni importante, efectul imunosupresor este sistemic. ntigenele
tumorale circulante se asocia! cu celulele efectoare ale sistemului imunitar, chiar "n sngele
circulant, producnd parali!ia rspunsului imun.
Creterea tumorii poate fi stimulat prin fenomenul de enhancement imunitar. Fenomenul de
enhancement, descoperit e'perimental, se definete ca un proces de intensificare a creterii
tumorii, "n pre!ena anticorpilor specifici. 3umorile au fost transplantate la organisme imuni!ate
cu mo&arat celular al aceleiai tumori, pentru sinte!a anticorpilor specifici. nticorpii nu numai
c nu resping celulele grefate, ci determin un efect invers, de stimulare a creterii tumorii,
comparativ cu creterea sa la animalele neimuni!ate. nticorpii cu efect de enhancement sunt
Ig+, la titru mic.
Fenomenul de enhancement se e'plic astfel#
% anticorpii ar putea induce un efect imunosupresor, deoarece prin feed%bac> inhib sinte!a
anticorpilor potenial citoliticiK
% anticorpii de enhancement sunt citofili, adic se leag specific pe suprafaa celulelor tumorale,
formndu%se comple'e g%c, care blochea! fi!ic ataarea efectorilor humorali sau celulari.
/voluia tumorii este condiionat, "ntr%o oarecare msur, de tipul anticorpilor care se
sinteti!ea!.
3olerana imunitar este un mecanism eficient de scpare a celulelor tumorale de aciunea
efectorilor sistemului imunitar. 3olerana se datorea! lipsei de reactivitate a limfocitelor 3c i (,
care la contactul cu antigenele tumorale nu se sensibili!ea! i nu generea! rspunsul imun, dei
fa de alte antigene, reactivitatea imunitar este normal. 3olerana survine datorit stimulrii
repetate cu cantiti mici de antigene, dar un rol esenial "n inducerea toleranei imunitare pare s
revin raportului dintre limfocitele 3h i 3s.
*iferite produse tumorale, altele dect antigenele, pot s interfere cu funcia imunitar i s
favori!e!e instalarea toleranei imunitare. *e e'emplu, prostaglandinele diminu nivelul
e'primrii moleculelor C1M II pe suprafaa celulelor pre!entatoare de antigen i pot de
asemenea s suprime activitatea celulelor .H.
Factorii genetici, neidentificai, influenea! evoluia tumorii. )nele neopla!ii sunt asociate cu
incapacitatea limfocitelor 3 de a activa rspunsul imun, probabil datorit incapacitii lor de a
recunoate antigenul.
n conclu!ie, micile acumulri de celule tumorale, stimulea! rspunsul imun. *ar, chiar
tumorile imunogene continu s creasc la ga!dele imunocompetente, datorit eficienei sc!ute
a rspunsului imun antitumoral in vivo. 3umorile evit aciunea distructiv a efectorilor imunitari
sau blochea! chiar rspunsul imun.
bordri terapeutice ale neopla!iilor
3erapia neopla!iilor este abordat pe urmtoarele ci# chirurgical, radioterapia, chimioterapia i
imunoterapia. 4ricare ar fi modalitatea de tratament, este necesar reducerea prealabil a masei
tumorale prin re&ecie chirurgical.
3erapia chirurgical are ca scop reducerea dimensiunilor tumorilor solide, "n stadiile timpurii ale
neoplasmelor de sn, colon, plmn, prostat % cele 9 maligniti ma&ore la om, ce repre!int
peste I8J din totalul tumorilor solide.
-adioterapia poate fi primar sau secundar. Cea primar se practic "n cancerele capului,
gtului i "n maladia Modg>in 5neopla!ie a ganglionilor limfatici, din diferite regiuni ale
corpului6. -adioterapia este mai eficient pentru esuturile moi, "n arii adiacente ma'ilarelor i
cilor na!ale. Iradierea total se practic "nainte de transplantul mduvei osoase i este foarte
eficient pentru anumite leucemii acute, refractare la chimioterapie i pentru tratamentul unor
tumori solide 5cancer de sn6, care au revenit dup civa ani de remisiune.
Chimioterapia const "n tratamentul cu medicamente citoto'ice, ma&oritatea fiind produse de
sinte! chimic. 0copul chimioterapiei este de a omor" selectiv celulele maligne, deoarece au o
rat superioar de cretere i divi!iune. Cele mai sensibile la chimioterapie sunt leucemiile.
/fectul medicamentelor citoto'ice este dependent de do!. *o!ele prea mici nu produc efect, iar
cele mari au efecte to'ice asupra organismului, "n special asupra mduvei osoase i asupra
celulelor cu o rat mare de divi!iune. *o!a se calculea! la aria de suprafa corporal,
preferabil raportrii la greutate. 1a&oritatea agenilor citoto'ici se administrea! intravenos,
calea oral fiind adecvat pentru ciclofosfamid 5i pentru tamo'ifen6.
genii chimioterapeutici, "n funcie de mecanismul aciunii lor, aparin mai multor clase.
genii alchilani induc formarea legturilor transversale stabile "ntre cele dou catene ale .*
5prin legarea de .D a guaninei6 i inhib replicarea moleculei de *.. Interaciunea poate s se
produc cu una sau cu ambele catene *.. lchilarea guaninei induce "mperecherea anormal
cu timina sau depurinarea prin e'ci!ia resturilor de guanin. Consecina este ruperea catenei de
*.. *ac legtura transversal se face "ntre resturile de guanin ale celor dou catene, e'ci!ia
reparatorie poate s rup molecula de *. i s re!ulte o mutaie letal pentru celul. genii
alchilani reacionea! chimic cu gruprile sulfhidril, amino, hidro'il i fosfat. ciunea lor nu
are specificitate de fa! a ciclului celular, dar celulele sunt mai sensibile "n fa!a +7 i 0. /fectul
se manifest prin blocarea ciclului celular dup fa!a +<.
1ecanismul re!istenei dobndite la agenii alchilani poate s conste "ntr%o retenie sc!ut a
agentului "n celul, "n creterea sinte!ei compuilor sulfhidril cu greutate mic i "n creterea
capacitii de reparare a le!iunilor *.. *ei au mecanisme asemntoare de aciune,
diferenele structurii moleculare reduc gradul re!istenei "ncruciate "ntre compuii subclaselor
ma&ore. /fectele secundare sunt gastrointestinale 5grea, vom6 i hematologice 5mielosupresie6.
Ciclofosfamida este cel mai folosit agent alchilant, "n tratamentul malignitilor hematologice i
a tumorilor solide. /ste convertit la forma activ "n ficat
Compuii platinei 5cisplatin, carboplatin6 nu sunt ageni alchilani, dar acionea! printr%un
mecanism similar, adic se leag de .D al guaninei i reali!ea! legarea "ncruciat a catenelor
de *.. 0e leag i cu alte molecule# adenina, cito!ina, -., proteine.
ntimetaboliii 5citarabina, fluorouracil, metotre'at, mercaptopurina, hidro'iureea6 sunt analogi
ai ba!elor a!otate i inhib sinte!a *., -. sau sinte!a proteinelor. 0unt ageni cu
specificitate de fa! a ciclului celular.
ntagonitii pirimidinelor. Citarabina 5ra%C6 este un compus cu specificitate de fa! 0. /ste
metaboli!at "n celul la forma activ, ara%C3P, inhibitor al *.%polimera!ei i al sinte!ei *..
ra%C este "ncorporat "n *. i blochea! alungirea catenei, ca i legarea fragmentelor "n
molecula de *. nou sinteti!at.
ntagonitii purinelor. ;%mercaptopurina i ;%tioguanina sunt convertite la forma nucleotidic de
hipo'antin%guanin fosforibo!il transfera! 5M+P-36. 1etaboliii lor inhib unele en!ime ale cii
purinice. )nii metabolii ai
;%tioguaninei sunt "ncorporai "n *. i "n -..
Fludarabina este analog al adeninei. *erivatul su, fludarabin%trifosfat, acionea! prin inhibiia
*.%polimera!ei i ribonucleotid%reducta!ei i prin "ncorporarea "n *.
ntagonitii acidului folic 5metotre'at, aminopterina6 sunt analogi structurali ai acidului folic.
lcaloi!ii din plante 5vincristina i vinblastina, i!olai din Binca rosea6, produc agregarea
tubulinei i de!organi!area microtubulilor celulari. Binblastina este to'ic pentru mduva
hematopoetic, iar vincristina are efecte to'ice ma&ore asupra terminaiilor nervoase periferice,
producnd neuropatii sen!oriale 5pareste!ie, adic lipsa sen!aiei de durere6 i motorii, "n degete.
Pentru un numr mare de categorii de tumori, chimioterapia determin o citoreducere
important. *ar, la cteva luni sau la civa ani, creterea tumoral este reluat i continu chiar
"n condiiile reinstituirii tratamentului. Creterea reflect dobndirea re!istenei specifice la
medicamentele administrate.
n general, de!voltarea re!istenei la un medicament este considerat ca re!ultat al unei rate
"nalte a mutaiilor celulelor maligne, consecina fiind apariia unor subpopulaii heterogene, din
care unele sunt re!istente la diferite medicamente. Cea mai important mutant este cea cu
re!isten medicamentoas multipl, mediat de glicoproteina P, o glicoprotein membranar,
care funcionea! ca o pomp de eflu', dependent de energie. Pompa elimin activ din celul, o
varietate de ageni citoto'ici# alcaloi!ii din plante, antibioticele 5dactinomicina, do'orubicina,
daunorubicina6 i unii ageni sintetici 5melphalan6. Celulele maligne mutante, care e'prim gena
codificatoare a glicoproteinei P, sunt re!istente la o larg varietate de medicamente
anticanceroase.
Imunoterapia "ncearc s distrug celulele maligne, prin manipulri de stimulare a reactivitii a
sistemului imunitar.
In&ectarea citochinelor sau stimularea in vitro, cu I$%<, a limfocitelor autologe, obinute din
sngele pacientului, are efecte stimulatoare asupra rspunsului imun. -areori s%a produs
remisiunea complet a neuroblastomului, a carcinomului renal sau a melanomului malign, ceea
ce evidenia! c rspunsul imun fa de aceste neopla!ii poate fi stimulat. Fig. 7?9. 1odelul
unei celule maligne care e'prim glico%proteina P, o protein transmembranar care funcio%
nea! ca o pomp de efluaturale sau artifi%ciale6, dup care sunt pompate la e'teriorul celulei.
Funcia glico%proteinei P poate fi inhibat c'. /a are situsuri acceptoare la care se leag diferite
medicamente anti%canceroase 5nompetitiv de ageni chimio%sensibili!atori ca verapamil.
Cea mai obinuit form de terapie imun a neopla!iilor este utili!area anticorpilor monoclonali
51C6 cu specificitate tumoral, cuplai cu to'ine 5to'ina difteric, to'ina de ricin6 sau cuplai
cu ageni chimici 5I7?7, medicamente citoto'ice6, ce suprim proliferarea celular. In ansamblu,
terapia cu 1C nu a reuit. Cele mai frecvente tumori 5de colon, de sn, de plmn, de prostat6
poart antigene proteice intracelulare, inaccesibile 1C. 0trategiile chimioterapeutice au
progresat mult i ofer mai multe anse de reuit, la un pre de cost inferior.
n tratamentul limfoamelor celulelor ( se folosesc 1C anti%idiotipici fa de imunoglobulina
membranar a limfomului.
0timularea nespecific a esutului limfoid este o metod terapeutic introdus de +. 1athi. /l a
administrat (C+ pentru terapia leucemiilor limfoblastice la copii. -emisiunile se prelungesc ca
durat. Celulele de Cor=nebacterium parvum au efecte antitumorale, "n asociere cu
chimioterapia, iar celule de C. parvum i (C+ in&ectate direct "n masa tumorii, inhib creterea
tumorii. ntigenele bacteriene stimulea! imunitatea mediat celular. Celulele limfoide sunt
atrase "n numr mare la locul in&ectrii i aciunea lor este orientat asupra celulelor tumorale.
1acrofagele se activea! la contactul cu antigenele bacteriene i dobndesc proprieti citoto'ice
fa de celulele tumorale, evideniate in vitro.
Interferonul P 5produs de leucocite6 se utili!ea! "n tratamentul unor leucemii i "n tratamentul
limfoamelor, dar este to'ic, ceea ce impune limitarea do!ei. 1a&oritatea pacienilor, dup
administrarea interferonului, fac un sindrom al strii gripale"# febr, sen!aie de frig, dureri de
cap, dureri musculare. ceste simptome diminu pe parcursul terapiei i sunt controlate, parial,
cu diferii ageni farmacologici.
Imunoprofila'ia cu vaccinuri, pentru anumite virusuri, a avut succes la animale. (oala lui 1are>,
produs de un herpesvirus, este o maladie limfoproliferativ la puii de gin. Incidena leucemiei
felinelor a sc!ut, ca re!ultat al unui program de vaccinare. .u e'ist vaccinuri protectoare fa
de neopla!iile umane.
I1).I33/ . 3-.0P$.3)$
*/ 2/0)3)-I NI 4-+./

Chirurgia transplantului a depit dificultile de ordin tehnic. -euita transplantului depinde
e'clusiv de reactivitatea imunitar, care declanea! un rspuns de respingere.
Ideia "nlocuirii unui organ le!at, cu unul sntos, a preocupat medicina din timpuri foarte
"ndeprtate. n mitologia greac se vorbea de organisme himere, pstrate i ast!i "n
repre!entrile sculpturale sub forma montrilor fabuloi, a cror origine sugerea! o tripl
heterogref# leu%capr%coad de dragon sau leu%capr%arpe. Combinaia este interpretat ca o
materiali!are pe plan abstract, a ideii de a asocia organisme foarte diferite. 0irenele 5&umtate
femeie%&umtate pete6 i minotaurii 5&umtate om, &umtate taur6 e'primau ideia de asociere a
acestor organisme foarte diferite.
Perioada tiinific a transplantului "ncepe cu le'is Carrel 5medic american, care a lucrat "n
Frana, autorul lucrrii 4mul c fiin necunoscut"6, cel care a pus ba!ele cultivrii celulelor i
esuturilor. In 7E8<, Carrel a fcut grefe de rinichi la animale. In 7E8;, a grefat plmni la pisic
i a fcut primul transplant de inim la cine, legnd inima de vasele regiunii cervicale. nimalul
a trit <7 de ore.
H. $andsteiner, unul din promotorii perioadei tiinifice, a descris grupele sanguine i condiiile
de compatibilitate ma&or "ntre donor i receptor. In 7E99, 1edaFar a conchis c respingerea
grefelor de esuturi i organe are cau!e imunitare, iar curnd dup aceea, (illingham, (rent i
1edaFar au descris fenomenul de toleran imunitar.
+. 1athi 5hematolog france!6 a creat himerele biologice. /l a pornit de la ideia c fenomenele
de respingere a grefelor de esuturi i organe sunt datorate stimulrii activitii sistemului
imunitar. In lucrrile sale e'perimentale, a recurs la metoda parali!rii reactivitii imunitare. In
acest scop, puii nou%nscui de obolan au fost supui iradierii totale, cu do!a de @88 de ra!i.
-e!ultatul iradierii este desfiinarea barierelor imunitare, adic anihilarea reactivitii imunitare
fa de gref. $a animalele iradiate a inoculat cteva milioane de celule din mduva osoas de
oarece. utorul a creat astfel, himera biologic oarece%obolan 5obolan cu elemente figurate
sanguine de oarece6. Mimera este sensibil la infecia cu virusul leucemiei oarecelui i face
leucemia, "n timp ce obolanii convenionali sunt re!isteni la infecia cu acest virus.
Mimera biologic este orice organism dotat "n mod artificial cu componente celulare, cu esuturi
sau organe, care provin de la alte organisme. )lterior, tehnicile de inginerie genetic au creat
molecule de *. himere i chiar microorganisme himere, ce poart informaie genetic
provenit de la dou specii diferite.
n 7E;D, Christian (arnard a reali!at primul transplant de cord la om.
*enumirea de gref, folosit curent pentru esutul implantat "n organismul strin, vine de
cuvntul grecesc grafion, care desemnea! un instrument de scriere prin gravur. *enumirea a
fost ulterior folosit cu "nelesul de altoi la plante. *enumirea de transplant a fost folosit de
Paracelsus i "nseamn a transfera, a muta.
.oiunea de transplant are un sens mai larg. /a include fecundarea ovulului de ctre
spermato!oid, ca transplant natural. Ftul este o alogref natural, ce poart informaia genetic
de origine patern, dar este prote&at prin mecanisme cu aciune placentar, de fenomenele de
respingere.
3erminologie.3erminologia modern referitoare la gref are trei origini# chirurgical,
imunologic i genetic. )niformi!area ei a fost cerut de 410.-elaia genetic
i antigenic
"ntre organismul
donor i receptor 3ipul de gref
5*enumire nou6 *enumire veche 3ipul de esut 4bservaii
Identitate utogref +ref autolog
5autohton, autogen6 2esut autogenic
Individul este att donor ct i receptor
Identitate 0ingref
5Momogref singenic6
I!ogref
5+ref i!ogen
+ref i!olog6
2esut singenic 5congenic6 4rganisme identice ale unei linii inbred.
Pentru om, gemeni univitelini.
*iferite logref
5Momogref alogenic6 +ref homolog 2esut alogenic llos : altul
4rganisme ale aceleiai specii dar cu variante alelice diferite.
Foarte diferite Renogref Meterogref
5+ref heterolog6 2esut 'enogenic Renos : strin
Indiv!ii aparin unor specii diferite 5cine % iepure6.
utogrefele se practic cu o frecven mare# "n ca!uri de arsuri, intervenii chirurgicale estetice.
Pielea dintr%o regiune a corpului este implantat "ntr%o !on compromis.
lte denumiri se refer la particularitile esutului transplantat#
%n grefele homovitale se fac pentru asigurarea viabilitii esutului transplantat
%n grefele homostatice sunt acelea "n care esutul grefat are rolul numai de suport structural, pe
care se poate de!volta esutul ga!dei, pentru restabilirea arhitecturii iniiale. stfel de grefe sunt
lipsite de orice urm de esut antigenic, se practic pentru a "nlocui un fragment de vas sau de os.
n raport cu locul de unde esutul a fost luat i locul unde se reimplantea!, se disting grefe
ortotopice 5esutul grefat este ae!at la receptor "n aceiai po!iie6 i grefe heterotopice 5esutul
grefat este implantat "n alt situs anatomic al organismului receptor6.
*up 7EI;, primul succes al grefei de rinichi "ntre gemeni univitelini, transplantul de organe a
devenit o practic curent. Interesul pentru transplant s%a deplasat de la actul chirurgical, la
aspectele imunologice.
rgumente ale rolului reactivitii imunitare "n respingerea grefei
-espingerea grefei este re!ultatul activrii mecanismelor imunitare, datorit diferenelor
antigenice "ntre moleculele C1M I i II ale donorului i receptorului. In favoarea acestei
afirmaii argumentea! mai multe fapte de observaie#
%n autogrefele i singrefele sunt acceptate totdeauna, dac sunt respectate condiiile de asepsieK
%n grefa "ntre indivi!i diferii este respins cu att mai brutal, cu ct diferenele
antigenice5biochimice6 dintre moleculele C1M ale donorului i receptorului sunt mai mariK

* -
%%%%%%%%%%%%%%%% %%%%% 4 +refa prinde.
( %%%%%%%%%%%%%%%% %%%% 8 +refa este respins, pentru c organismele difer prin moleculele C1M.
( %%%%%%%%%%%%%%% '( %%%% 4 +refa este acceptat. Capacitatea de a accepta o gref depinde de
e'istena la organismul receptor, a tuturor genelor de histocompatibilitate ale donorului. *ac
receptorul are un antigen suplimentar, grefa este acceptat.
'( %%%%%%%%%%% ( %%%%%% 8 *ac donorul posed un antigen suplimentar fa de receptor, grefa
este respins.
%n din punct de vedere histologic, esutul grefat respins este infiltrat cu celule efectoare ale
rspunsului imun# limfocite, macrofage, plasmociteK
%n animalele timetomi!ate au o capacitate sc!ut de respingere a grefelor de esuturi i organe,
care se restabilete dup grefarea timusuluiK
%n debutul fenomenelor de respingere este foarte mult "ntr!iat, dac organismului receptor de
gref i se administrea! ser antilimfocitar 50$6K
%n fenomenele de respingere sunt mai intense la copii, datorit abundenei esutului limfoid, dar
sunt mult atenuate la btrni.
rgumente indirecte "n favoarea respingerii imunitare#
%n organele grefate rapid dup recoltare sunt suportate mult mai bine dect cele care au fost
pstrate o perioad mai lung de timp "n afara organismului. 2esutul transplantat dup o perioad
de pstrare, conine mai multe celule le!ate i li!ate, din care se eliberea! molecule nonself,
care amplific rspunsul imunK
%n conservarea "n condiii optime mrete gradul de toleran fa de esutul grefat, iar pstrarea
neadecvat are efecte defavorabileK
%n organele i esuturile sntoase sunt tolerate mai bine dect cele care pre!int o stare de u!ur
biologic.

/B4$)2I -/0PI.+/-II +-/F/I */ PI/$/

n raport cu dinamica desfurrii, se disting trei modaliti de respingere a grefei de piele.
-espingerea acut sau hiperacut este foarte rar "ntlnit i se datorea! incompatibilitii totale
"ntre donor i receptor, care nu aparin aceluiai grup sanguin "n sistemul (4. In organismul
receptor de gref, e'ist anticorpi circulani preformai 5aglutininele P i 6 fa de antigenele
esutului transplantat. $or li se adaug efectele imediate produse de macrofagele i neutrofilele
activate, de anafilato'inele eliberate din fi'area complementului. Basele din organul grefat se
obturea! prin formarea trombilor de coagulare. +refa nu se vasculari!ea!, rmne alb i "n
cteva ore este respins.
-espingerea dup dinamica rspunsului imun primar survine "n ca!ul "n care, "ntre donor i
receptor este o incompatibilitate relativ. +refa se vasculari!ea!, dobndete o culoare normal
5ro!6, dar dup 78%7< !ile, culoarea se "nchide, devine purpurie, apar fenomene de respingere i
grefa este eliminat.
-espingerea dup dinamica rspunsului imun secundar este de tip accelerat i are loc la
organismele la care grefa s%a repetat dup o alt gref cu esut de la acelai organism donor sau
de la un organism al aceleiai linii inbred. -spunsul este accelerat, "n sensul c fenomenele de
infiltraie cu macrofage, neutrofile i limfocite 3 sensibili!ate, se produc foarte repede i "n ?%9
!ile, grefa este respins.
-espingerea grefei de rinichi
-espingerea hiperacut se produce foarte repede dup ce s%au stabilit cone'iunile vasculare cu
organul grefat i se datorea! incompatibilitii totale "ntre donor i receptor, care nu aparin
aceluiai grup sanguin "n sistemul (4. In primele ore dup stabilirea cone'iunilor vasculare se
produce "ncetinirea flu'ului sanguin, urmat de o sta! circulatorie "n organul grefat. -inichiul se
"ncarc cu o cantitate mare de snge i dobndete culoarea roie, fenomen denumit hepati!are.
4prirea circulaiei sanguine iniia! procesul de coagulare la nivelul capilarelor sanguine.
Cau!ele respingerii hiperacute. In sngele organismului receptor se gsesc anticorpi preformai
5aglutinine6, specifici fa de antigenele din organul grefat. ntigenele de grup sanguin "n
sistemul (4 se gsesc nu numai pe eritrocite, ci i pe celulele endoteliale ale capilarelor
sanguine. glutininele P i ale receptorului de gref a&ung "n rinichiul grefat imediat dup
reali!area anastomo!elor vasculare. 0e formea! comple'e antigen%anticorp care iniia! fi'area
complementului. /ndoteliul capilar sufer mici le!iuni, suficiente pentru a determina apariia
suprafeelor rugoase, de care ader P1... $a acest nivel, celulele endoteliale e'prim
selectinele, prin intermediul crora leucocitele ader de endoteliu i prsesc circulaia. $a
nivelul suprafeei rugoase se acumulea! trombocitele, care se agreg treptat i "mpreun cu
factorii plasmatici, formea! trombi care obturea! lumenul capilar. n 9@ de ore, arteriolele i
capilarele se trombo!ea!.
-espingerea hiperacut este o reacie de activare endotelial i grefa este respins ca o
'enogref. Pentru a elimina anticorpii naturali, se practic plasmafere!a sngelui receptorului i
absorbia anticorpilor pe coloan. Complementul este eliminat prin administrarea veninului de
cobr.
-espingerea acut se produce "n dou variante dinamice#
%n respingerea acut precoce, "n 78%79 !ile de la transplantare
%n respingerea acut tardiv, "n circa 9 luni.
*up grefarea esutului, o parte a antigenelor tisulare se eliberea! din rinichi i trec "n circulaie,
a&ungnd "n ganglionii limfatici regionali.
ntigenele declanatoare ale respingerii grefei
1oleculele C1M ale esutului grefat stimulea! un rspuns imun intens al organismului receptor,
a crui finalitate este respingerea grefei. 1oleculele C1M I se gsesc pe toate celulele nucleate,
dar au un nivel variabil de e'primare. 1oleculele C1M II au o distribuie limitat# pe macrofage,
pe limfocitele (, pe unele celule epiteliale i endoteliale, pe celulele dendritice. .ivelul de
e'primare a moleculelor C1M I i II este modulat de citochine 5IF. i 3.F P6.
Polimorfismul e'tensiv al moleculelor C1M limitea! posibilitatea transplantului numai "ntre
parteneri compatibili C1M. Chiar "n aceste condiii, grefa poate fi respins, datorit diferenelor
"ntre antigenele minore ale donorului i receptorului.
ntigenele din gref au urmtoarele origini#
%n antigenele libere 5antigene solubile"6 provin din li!a eritrocitelor i din membrana ba!alK
%n antigenele C1M e'primate pe celulele dendritice e'istente "n esutul grefatK
%n antigene C1M asociate membranelor re!ultate din li!a celulelor organului, "n perioada de
conservare.
ntigenele C1M ale donorului pot fi recunoscute pe suprafaa celulelor pre!entatoare
5pre!entare direct6 sau ca fragmente prelucrate i asociate cu moleculele C1M ale receptorului
5pre!entare indirect6.
ntigenele eliberate din gref, a&ung "n ganglionii regionali ai ga!dei i activea! limfocitele 3 i
(. Cele mai importante antigene aduse de organul grefat, cu rol esenial "n declanarea
conflictului imun, sunt moleculele C1M I i II. )n rol deosebit se atribuie celulelor dendritice
din esutul grefat. /le e'prim molecule C1M II la densitate foarte "nalt, care determin
stimularea iniial a limfocitelor ga!dei.
1oleculele C1M I i II libere se comport ca antigene tari, intens imunogene i nu necesit
pre!entarea "n asociaie cu moleculele C1M proprii organismului, pentru a stimula limfocitele 3,
dar sunt mult mai imunogene dac sunt pre!entate de alte celule, "n special de celulele dendritice
i de celulele endoteliale.
-spunsul imun fa de esutul grefat este mediat "n primul rnd de limfocitele 3. Ca dovad,
oarecii atimici 5nu!i6 nu resping grefele alogenice de piele i tolerea! chiar grefe 'enogenice.
$a e'amenul histologic al unei grefe de piele, "n cursul respingerii, se observ infiltratul cu
mononucleare, multe fiind limfocite. cumularea lor "n esutul grefat precede respingerea, care
survine "n cteva !ile. In organul grefat, raportul dintre limfocitele 3C*9 i 3C*@ este 7S?, adic
predomin net limfocitele 3c, iar "n mod normal, acest raport este <S7.
$imfocitele 3 stimulate de antigenele C1M sinteti!ea! interferon , activator al macofagelor
din focarul conflictului. 1acrofagele devin citoto'ice fa de esutul grefat, ca i limfocitele 3c.
1acrofagele secret I$%7, care produce febra ce "nsoete reacia de respingere a grefei.
$imfocitele ptrunse "n esutul grefat sunt pasagere. /le prsesc grefa, trec "n limf i a&ung "n
ganglioni, unde "ncepe proliferarea, eliberea! citochine, care activea! limfocitele ganglionare.
cestea devin limfocite efectoare.
Celulele .H nu necesit activarea prealabil pentru a li!a diferite celule tumorale. /le sunt
implicate "n respingerea alogrefelor de organe.
Capacitatea de a respinge grefa poate fi uor transferat prin intermediul limfocitelor de la
organismul imuni!at prin contactul anterior cu antigenele grefei. 0urprin!tor, "n esutul grefat
nu migrea! limfocitele transferate, ci migrea! limfocitele organismului ga!d, activate de I$
secretate de limfocitele transferate.
-olul anticorpilor. Ca rspuns fa de antigenele esutului grefat, se sinteti!ea! anticorpi
specifici fa de antigenele de transplantare. nticorpii au rol secundar "n reacia de respingere a
grefelor de esuturi i organe. nticorpii au rol foarte important "n respingerea grefei, "n situaiile
"n care, anticorpii anti%C1M pree'ist la un titru crescut "n momentul transplantrii. 0inte!a lor
este indus de sarcinile multiple, de transfu!ii repetate sau de o gref anterioar. +refa este
respins imediat.
nticorpii au rol important "n respingerea grefelor cu incompatibilitate grav "ntre donor i
receptor, deoarece fi'ea! complementul i produc fenomenul de citoli!. *ac nu fi'ea!
complementul, anticorpii au rol de opsonine, adic sensibili!ea! celulele grefate fa de
aciunea macrofagelor i neutrofilelor. nticorpii sinteti!ai "n esutul grefat, determin eliberarea
mediatorilor reaciei de hipersensibilitate imediat 5de e'emplu, histamina6, care produc
modificri circulatorii "n vasele grefei.
nticorpii fa de antigenele eritrocitare sunt singurii efectori imunitari eficieni "n transfu!ia
incompatibil. /fectul lor const "n aglutinarea i li!a eritrocitelor.
*up grefarea unui organ sntos "ntr%un organism u!at, din punct de vedere funcional, organul
grefat se alinia! repede la starea general de u!ur a ga!dei.
3ransplantarea mduvei osoase se reali!ea! pentru tratamentul pacienilor cu maladii
imunodeficitare, anemie apla!ic sever, leucemie, limfom, iar mai recent, pentru de!ordinile
hematopoetice cu substrat genetic.
$a pacienii imunodeficitari, transplantul mduvei osoase este destinat s furni!e!e celule stem
pentru a restabili sistemul imunitar al receptorului, fr s "nlocuiasc "n mod necesar
compartimentul mieloid. *atorit strii nefuncionale a sistemului imunitar, transplantul mduvei
osoase poate fi fcut fr tratamentul imunosupresor al ga!dei.
1duva este recoltat prin aspiraie din crestele iliace anterioare i posterioare, de la donorul
aneste!iat. mestecul de mduv osoas i snge este plasat "n mediu de cultivare cu heparin,
"ntr%o pung hematologic i se administrea! fr "ntr!iere organismului receptor, prin infu!ie
intravenoas, "n cantitatea de < ' 78@ % ; ' 78@ celule medulareS>g. Infu!ia se face la 7%<9 ore
dup ultima iradiere total a corpului sau la ?; de ore dup ultima do! de ciclofosfamid.
Celulele stem circul "n snge, "nsmnea! cavitatea medular i "ncep s se divid. n <%9
sptmni, crete populaia celular a mduvei i "n acelai timp crete numrul celulelor
sanguine periferice. $a donor, mduva se reface repede.
Prevenirea respingerii grefelor de organe este posibil printr%o "mperechere ct mai adecvat a
donorului i receptorului din punctul de vedere al asemnrii moleculelor C1M i, ulterior, prin
instituirea tratamentului imunosupresor. *ar, spre deosebire de alte celule, cele din mduva
osoas sunt foarte antigenice 5au o mare densitate a moleculelor C1M I6 i din aceast cau!,
receptorul trebuie s fie supus unui tratament radio%chimioterapeutic intens, pn la limita
suportabilitii, pentru ca transplantul de mduv s aib succes. Chiar astfel, la pacienii
leucemici, respingerea mduvei osoase poate s aib loc, "n ca!ul unei "mperecheri antigenice
neadecvate.
3ransplantul de mduv osoas ridic o problem special# celulele transplantate fiind
imunocompetente, pot s iniie!e reacia gref contra ga!d", fa de antigenele receptorului.
-eacia este iniiat fa de antigenele tegumentare, ale ficatului i intestinului i este letal la 78%
7IJ dintre receptorii de mduv osoas cu molecule M$ identice i la 98J dintre receptorii cu
molecule M$ neidentice.
3este de histocompatibilitate
n transplantul de esuturi i organe, esenial este asemnarea ct mai accentuat a moleculelor
C1M ale donorului i receptorului. Pentru testul gradului de asemnare, se anali!ea!
comportamentul limfocitelor celor doi parteneri, "n amestec 5reacia de amestec limfocitar,
-$6. 3estul evidenia! diferenele antigenice dintre donor i receptor, "n ceea ce privete
moleculele C1M II. Pentru reuita grefei, este obligatorie identitatea acestor molecule. Perechea
donor%receptor care produce cel mai uor rspuns "n -$, ofer cea mai bun ans de acceptare
a grefei.
Cel mai adesea se folosesc limfocitele din snge. Celulele trebuie s fie viabile i "n mediu se
adaug ser de viel 57%78J6 i <%mercaptoetanol. $imfocitele donorului se cultiv "n amestec cu
limfocitele receptorului, "n pre!ena timidinei M?. 0e msoar nivelul radioactivitii
limfocitelor, consecutiv "ncorporrii timidinei M? pentru sinte!a *.. -$ reflect rspunsul
proliferativ al celulelor 3, cu puine sau fr celule (. 3ransformarea blastic nu se produce "n
-$ a gemenilor mono!igoi. Intr%un amestec celular a ' b Q a ' c, rspunsul este bidirecional.
Cea mai ampl reacie are loc "ntre limfocitele care se deosebesc prin moleculele C1M. Cel mai
puternic stimul "n -$ "l repre!int aloantigenele C1M II, cu un polimorfism foarte "nalt, iar
aloantigenele clasa I au un rol stimulator limitat. 1oleculele C1M II se gsesc pe limfocitele (,
pe macrofage, pe celulele dendritice, iar pe limfocitele 3, numai dup activare. 0e pare c
rspunsul "n -$ nu este orientat fa de epitopii C1M propriu%!ii, ci fa de o larg varietate
de peptide self legate de moleculele C1M, re!ultate probabil prin degradarea diferitelor proteine
celulare. *at fiind polimorfismul deosebit al moleculelor C1M, probabil c marea ma&oritate a
limfocitelor 3 din amestec manifest aloreactivitate fa de cel puin unul din aloantigenele C1M
ale speciei.
Pentru rspunsul unidirecional, una din cele dou populaii celulare 5de obicei a donorului6 se
inactivea! prin tratament cu mitomicin C 5pentru inhibiia sinte!ei *.6 sau se supun
iradierii.
3ratamentul inactivea! celulele 3, dar nu interfer cu imunogenitatea lor. In -$ se activea!
numai limfocitele receptorului de gref, ca rspuns la aloantigenele donorului.
n ca!ul grefei unui organ imunocompetent la o ga!d imunodeficitar, "n -$ se inactivea!
limfocitele receptorului, pentru a evalua reactivitatea limfocitelor donorului, care ar putea iniia o
reacie gref contra ga!d.
Compatibilitatea donor%receptor pentru antigenele C1M I se testea! cu seruri imune anti% C1M
I. 0e anali!ea! reacia limfocitelor celor doi parteneri, fa de un numr ct mai mare de seruri
anti C1M I. In laboratorul de profil e'ist seturi de seruri anti%C1M I, recoltate de la persoane
care au o bogat e'perien antigenic M$#
%n persoane care suferit transfu!ii sanguine multiple i astfel s%au imuni!at fa de antigenele
M$K
%n femei multipare, care au avut sarcini multiple cu parteneri diferii.
0erurile anti%C1M se pun "n contact cu limfocitele donorului i cu ale receptorului de gref.
nticorpii anti%C1M se fi'ea! pe suprafaa limfocitelor i astfel este iniiat transformarea
blastic. 0e determin un coeficient de reactivitate 5coeficient de transformare blastic6, pe ba!a
numrului de limfocite transformate.
*ac limfocitele donorului i receptorului se comport asemntor fa de un numr mare de
seruri, conclu!ia este c cele dou populaii de limfocite sunt asemntoare.
*ac titrul anticorpilor anti%C1M "n ser este crescut, se poate produce nu numai activarea
limfocitelor, ci chiar aglutinarea imun sau, dup fi'area complementului, citoli!a.
Renotransplantarea
3ermenul semnific transplantul de esuturi i organe "ntre organismele unor specii diferite.
Interesul clinic pentru 'enotransplantare a fost determinat de lipsa organelor umane. 0uccesul
alotransplantului a creat un necesar care depete disponibilul. In 7E;?, transplantul de rinichi
de cimpan!eu la om, a prelungit supravieuirea cu E luni i moartea a survenit dup complicaiile
provocate de imunosupresie. In 7E@9, inima de babuin a fost transplantat la om. urmat
transplantul de ficat de maimu, transplantul de celule neurale de embrion de porc, la un pacient
cu boal Par>inson, transplantul de mduv osoas de la babuin, la un pacient cu 0I*.
(arierele 'enotransplantrii sunt multiple# unele organe de la alte specii nu funcionea! adecvat
"n noul mediu. -inichiul de cimpan!eu este funcional "n organismul uman. Persoanele
transplantate cu rinichi de porc devin anemice, probabil pentru c eritropoetina nu este activ, iar
cele cu ficat de babuin au nivele mai mici de colesterol 5echivalente cu cele de babuin6 i nivele
foarte sc!ute de acid uric 5pentru c ficatul de babuin nu produce acid uric6. +refarea celulelor
sanguine stem 'enogenice este limitat de absena factorului de cretere specific celulelor stem
transplantate.
Renogrefele pot fi neconcordante 5de la porc6 sau concordante 5de la cimpan!eu, babuin6. $a
perechile neconcordante, titrul anticorpilor preformai este detectabil i 'enogrefele sunt respinse
hiperacut 5"n cteva minute6, prin reacia de activare a endoteliului. Pentru respingerea
hiperacut a grefelor neconcordante, un alt factor critic 5alturi de anticorpii preformai6 al
producerii le!iunilor endoteliale este complementul i proteinele sale reglatoare. In combinaia
porc%om, anticorpii preformai se leag la nivelul determinanilor antigenici de galacto! P 57,?6%
galacto! ai endoteliului grefei, deoarece omul a pierdut gena pentru en!ima alfa%galacto!il%
transfera! i nu posed acest epitop. ctivarea complementului se face pe calea clasic, iar "n
absena anticorpilor preformai, pe calea altern. In esen, respingerea hiperacut se datorea!
reaciei endoteliale la activarea complementului, mediat de anticorpii preformai 5Ig+ anti%P%
gal6.
Incompatibilitatea combinaiei porc%om se datorea! faptului c porcul e'prim un nou antigen
de grup sanguin, P%gal5gal%P 7,?%gal6 5la om, specificitatea antigenic a grupului 8 este conferit
de $%fuco!, a grupului, de .%acetil%galacto!amin, galacto! i $%fuco!, iar a grupului (, de
*%galacto! i $%fuco!6. P%gal nu este singurul determinant recunoscut de anticorpii naturali
umani. lte heteroantigene pot deveni importante, dup transplantul organului. nticorpii
'enoreactivi, specifici fa de epitopii P 7,?%gal i complementul sunt factorii ma&ori ai
respingerii hiperacute.
2inta respingerii hiperacute este endoteliul vascular. ctivarea endoteliului produce cele mai
evidente manifestri ale respingerii hiperacute# trombo!a intravascular, hemoragia
e'travascular i edemul.
n asocierile concordante, titrul anticorpilor preformai nu este detectabil i respinerea este acut,
datorit aceluiai fenomen de activare a endoteliului vascular.
-espingerea "ntr!iat 5acut6 a 'enogrefelor concordante se face "n <%? !ile 5mult mai repede
dect a alogrefelor6. *in punct de vedere histologic, respingerea acut relev mai puin
hemoragie, dar cu trombo! intravascular semnificativ, ca i "n reacia hiperacut, deoarece
inta este endoteliul vascular. -espingerea acut a 'enogrefei se datorea! anticorpilor a cror
sinte! este indus de antigenele 'enogrefei. 0e sinteti!ea! preponderent Ig+ anti%P%gal, al cror
titru crete rapid.
Progresul "n 'enotransplantare s%a fcut "n sensul prevenirii respingerii hiperacute#
imunosupresia receptorului de gref i ingineria genic a donorului pentru a elimina marile
diferene antigenice dintre 'enogrefe i alogrefe. $a oarece s%a reuit eliminarea genei
galacto!il%transfera!ei prin recombinare homolog, dar tehnologia nu este adecvat pentru alte
specii. /liminarea antigenului P%gal, e'pune un nou determinant glucidic, fa de care omul are
un nivel sc!ut de anticorpi preformai.
Imunosupresia
Bariantele alelice multiple codificatoare ale moleculelor C1M fac cu totul improbabil
posibilitatea ca dou organisme s fie identice pentru moleculele C1M, cu e'cepia gemenilor
mono!igoi. .atura determinismului genetic al moleculelor C1M nu este favorabil
transplantului de esuturi i organe. mplitudinea procesului de respingere a grefei este parial
dependent de gradul de incompatibilitate al antigenelor C1M, dintre donor i receptor.
0copul imunosupresiei selective este de a menine funcionalitatea mecanismelor de aprare a
organismului, fa de infeciile virale, bacteriene, fungice i fa de para!ii, de a pstra
capacitatea 0F1 de a fagocita celulele "mbtrnite i de a prote&a mecanismele de
imunosupraveghere care elimin celulele maligne. Pe de alt parte, se urmrete inducerea strii
de toleran fa de antigenele organului grefat 5rinichi, ficat, inim6. n ca!ul maladiilor
autoimune, de!ideratul imunosupesiei este inhibiia selectiv a reactivitii imunitare
autoagresive fa de antigenele retinei 5"n uveit6sau fa de antigenele colonului 5"n boala
Crohn6.
)n medicament imunosupresor trebuie s "ntruneasc urmtoarele criterii#
%n s inhibe activarea rspunsului imun i s fie eficient fa de procesele imunitare "n curs de
desfurareK
%n s aib aciune selectiv, adic s produc deleia clonal sau s inactive!e numai anumite
subpopulaii de celule imunocompetenteK
%n s aib un inde' terapeutic bun, adic un raport favorabil "ntre do!a terapeutic i cea to'ic.
Pentru supravieuirea grefei, transfu!iile de snge cu specificitatea antigenic a donorului sau
transfu!iile nespecifice, ca i testele de histocompatibilitate sunt importante numai dac se
asocia! cu imunosupresia, cu scopul diminurii reactivitii imunitare. 3erapia imunosupresoare
este foarte comple', pentru c nici un agent chimic nu are aciune strict selectiv asupra
esutului limfoid. Imunosupresia se reali!ea! prin#
%n iradierea '
%n terapia imunosupresoare
%n metode imunologice.
3erapia imunosupresoare. 1edicamentele imunosupresoare inhib nespecific reactivitatea
imunitar i se administrea! att dup grefa tisular, ct i pacienilor cu maladii reumatice,
caracteri!ate prin reactivitate imunitar e'cesiv.
Imunosupresia s%a reali!at cu o varietate de ageni terapeutici# hormoni corticosteroi!i,
medicamente citoto'ice. Cele mai multe metode convenionale de imunosupresie "i reali!ea!
efectul "n mod neselectiv.
1edicamentele citoto'ice au fost iniial folosite "n tratamentul neopla!iilor, dar repre!int o
modalitate important de imunosupresie pentru tratamentul maladiilor autoimune.
Chimioterapia administrat pacienilor neopla!ici produce, uneori, o imunosupresie profund.
1edicamentele citoto'ice sunt imunosupresoare deoarece distrug celulele imunocompetente sau
blochea! proliferarea lor.
genii citoto'ici folosii pentru imunosupresie5dar i "n tratamentul neopla!iilor6 sunt#
%n ageni alchilani
%n antimetabolii# analogi ai purinelor 5;%mercaptopurina i a!atioprina6K analogi pirimidinici
5cito!in%arabino!ida6K
%n antagonitii acidului folic 5methotre'atul6.
Ciclofosfamida este compusul prototip al agenilor alchilani. ciunea sa este nespecific,
asupra tuturor subpopulaiilor de limfocite i a celulelor nelimfoide care intr "n fa!a 0.
genii din categoriile menionate, au aciune nespecific, adic aciunea lor nu este limitat la
celulele imunocompetente. /i produc le!iuni asupra tuturor celulelor aflate "n mito!, inclusiv
asupra celulelor hematopoetice. -espingerea grefei poate fi blocat, dar aciunea neselectiv a
acestor ageni produce efecte secundare to'ice prea severe i re!ultatele au fost considerate ca
nesatisfctoare.
Ciclosporina este un peptid ciclic lipofil, i!olat din culturi de microorganisme i acionea!
specific asupra limfocitelor, inhibnd transcrierea genic pe o cale dependent de Ca, adic
blochea! progresia ciclului celular de la +8 la +7. /ste un agent imunosupresor mai selectiv,
deoarece acionea! asupra celulelor 3h, fr efecte notabile asupra altor subpopulaii de
limfocite 3, asupra limfocitelor (, granulocitelor sau macrofagelor. /fectul ma&or pare a fi
inhibiia sinte!ei I$%<. Imunosupresia cu ciclosporin este o modalitate imunofarmacologic,
datorit aciunii sale selective fa de celulele imunocompetente.
n ultimii ani s%au identificat civa compui chimici naturali, i!olai ca i ciclosporina, din
culturi de microorganisme# tacrolimus, sirolimus 5rapam=cin6, mi!oribine i spergualin.
3acrolimus este o lacton macrociclic lipofil, cu mecanism de aciune asemntor cu al
ciclosporinei. 0irolimus este un macrolid care inhib proliferarea celulelor 3, prin blocarea
trecerii de la fa!a +7 la fa!a 0.
Imunosupresorul ideal va media inducerea toleranei, "n special "n transplant, adic va permite
sistemului imunitar s adopte ca self, moleculele C1M specifice esutului grefat.
-adiaia ioni!ant ' i gama produce ioni!area atomilor i generea! radicali liberi, "n special
radicalul 4M., foarte reactiv, principalul agent ce media! moartea celulelor iradiate. /fectele
radiaiilor ioni!ante sunt dependente de do!. Celulele stem i celulele imature sunt foarte
sensibile. $imfocitele 3 sunt mai re!istente dect limfocitele (, iar monocitele i macrofagele
sunt relativ re!istente.
Corticosteroi!ii sunt cele mai folosite medicamente, cu efect inhibitor asupra rspunsului imun,
dar i al proceselor inflamatorii. 0%a propus mecanismul limfoli!ei, dar la om acest efect nu se
produce. 3imp de 9%; ore dup administrare, corticosteroi!ii reduc numrul de leucocite
circulante 5limfocite, monocite, eo!inofile6, dar crete semnificativ numrul neutrofilelor.
Balorile leucocitelor revin la normal "n <9 de ore. $imfocitele 3, precum i monocitele prsesc
circulaia i migrea! "n mduva osoas, iar limfocitele ( sunt relativ re!istente la corticosteroi!i.
/o!inopenia, dup in&ectarea corticosteroi!ilor, e'plic efectele benefice ale acestor hormoni la
persoanele alergice.
0erul antilimfocitar 50$6 i globulina antitimocitar se obin prin in&ectarea limfocitelor,
respectiv a timocitelor, la o specie 'enogen. 0e folosesc celulele ductului toracic sau timocitele
pentru imuni!area iepurelui sau calului. *in serul heterolog se separ fracia imunoglobulinic,
ce se administrea! intravenos pentru depirea unei stri critice dup grefare.
nticorpii policlonali din 0$ au fost "nlocuii cu 1C specifici fa de antigene celulare de
suprafa# 1C anti%receptor de I$%< i anti C*9.
*eoarece citochinele sunt molecule foarte importante "n reacia imunitar, s%a "ncercat
neutrali!area lor cu receptori solubili.
*eleia specific a populaiilor de limfocite este posibil cu preparatele denumite imunoto'ine.
cestea sunt comple'e ce constau din dou componente# un anticorp monoclonal care asigur
recunoaterea specific a intei celulare i o component to'ic 5ricina, to'ina difteric6.
Interac2iunile sistemului imunitar
cu sistemul neuroendocrin

0istemele imunitar, nervos i endocrin sunt interconectate structural 5anatomic6 i funcional,
ceea ce a condus la conturarea unor noi domenii interdisciplinare, ca neuroimunoendocrinologia,
neuroimuno%modularea i psihoneuroimunologia. 0istemele enumerate au "n comun capacitatea
de rspuns la un numr de stimuli comuni 5hormoni steroi!i, citochine, neuropeptide6, care
furni!ea! ba!a molecular a integrrii bidirecionale. 0tarea psihic influenea! reactivitatea
imunitar i intensitatea rspunsului inflamator a organismului. /'ist dove!i certe c anomaliile
neuroendocrine au rol important "n inducerea disfunciilor imunitare, materiali!ate, "n primul
rnd, "n manifestrile autoimune. Pe de alt parte, vrsta, genul i ali factori genetici reglea!
interaciunile imuno%neuroendocrine.
Cele mai pregnante interaciuni neuroendocrinoimunitare se produc "n starea de stress. 0tressul
este definit ca o condiie dinamic "n cursul creia homeosta!ia normal 5starea de echilibru a
mediului intern6 este perturbat sau periclitat. 0tarea de de!echilibru este indus de factori de
stress, fi!ici sau psihologici. Factorii de stress, fi!ici sau mentali, declanea! un rspuns
comple' adaptativ, denumit rspunsul de stress sau de alarm, menit s contracare!e efectele
factorului de stress. Intensitatea rspunsului adaptativ este dependent de vrst, gen, starea
hormonal i de ali factori genetici. Fig. 7?I. Interaciuni neuro%endocrino%imunitare.
0tressul presupune "n primul rnd, modificarea unor componente mentale i comportamentale.
Crete brusc activitatea sistemului nervos central ce controlea! starea de veghe, alerta, starea
psihic, atenia, concentrarea ateniei i este inhibat activitatea vegetativ care controlea!
hrnirea i reproducerea. In rspunsul la stress se produc modificri fi!ice ale sistemului
circulator, care redirecionea! nutrienii spre organele activate. 4 reactivitate prea mare sau prea
mic la stress poate produce sau poate contribui indirect la manifestri patologice.
-spunsul la factorii de stress este mediat de factorul 5hormonul6 de eliberare a corticotropinei
5C-M6, de a'a hipotalamo%hipofi!o%corticosu%prarenal i de sistemul nervos simpatic. C-M este
produs "n primul rnd "n hipotalamus, dar i "n alte arii ale creierului i "n sistemul nervos
periferic i are urmtoarele funcii#
% controlea! starea de veghe, starea psihic i integrea! sistemele de rspuns la stressK
% activea! a'a hipofi!o%corticosuprarenal, stimulnd secreia C3M i a corticosteroi!ilorK
% activea! sistemul nervos simpatic, cu stimularea epinefrinei i norepinefrinei.
C-M este activatorul strii de alarm, manifestat prin creterea glicemiei, a ritmului cardiac, a
tensiunii arteriale, dar inhib funcia imunitar i rspunsul inflamator. /fectul activator al C-M
asupra sistemului nervos simpatic este mediat de locus ceruleus, care "i proiectea! a'onii "n
trunchiul cerebral i "n hipotalamus, ceea ce contribuie direct la eliberarea mediatorilor simpatici
5epinefrina i norepinefrina6 "n arii foarte largi ale 0.C. ctivarea sistemului nervos simpatic
stimulea! eliberarea C-M din neuronii nucleilor paraventriculari sub aciunea impulsurilor cu
originea "n locus ceruleus.
0istemul de rspuns la stress funcionea! ca o bucl feedbac> po!itiv, bidirecional. ctivarea
unui component al sistemului, activea! pe cellalt. 0erotonina i acetilcolina activea!
rspunsul la factorii de stress, iar 10M 5hormonul stimulator al melanocitelor6 i acidul gama
aminobutiric sunt inhibitori.
Corticosteroi!ii sunt componentele ma&ore ale sistemului de rspuns la stress i inhib cele dou
componente ma&ore ale rspunsului 5secreia C-M i sistemul nervos vegetativ6, dar i
reactivitatea imunitar i rspunsul inflamator.
-spunsul activator la stress influenea! a'a hipotalamo%hipofi!ar cu componentele ei#
hipotalamus%hipofi!%tiroid 5MM36 i respectiv, hipotalamo%hipofi!o%gonadal 5MM+6.
Chiar dac stressul acut stimulea! secreia hipofi!ar a hormonului de cretere, stressul cronic,
prin intermediul C-M, stimulea! secreia hipofi!ar a somatostatinei 5inhibitor al creterii6.
0omatostatina, a crei secreie este stimulat de C-M, inhib secreia de 30M, iar
glucocorticoi!ii inhib conversia tiro'inei, relativ inactiv, la triiodotiro'in. ceste rspunsuri
sunt adaptative i se corelea! cu necesitatea limitrii pierderii energiei.
ctivarea rspunsului la stress inhib a'a MM+, la mai multe nivele. C-M inhib sinte!a
factorului eliberator al hormonului luteini!ant din nucleul arcuat hipotalamic, fie direct, fie prin
intermediul corticosteroi!ilor. Corticosteroi!ii inhib secreia hormonului luteini!ant 5$M6
hipofi!ar i concomitent, producia hormonilor gonadali# estrogeni, progesterona, testosteronul.
Mormonii tiroidieni i se'osteroi!i influenea! activitatea a'ei hipotalamo%hipofi!o%
corticosuprarenale 5MMC6. Mipotiroidismul inhib a'a MMC. $a organismele de se' feminin
5oarece, obolan, om6, a'a MMC este mai activ dect la masculi, adic stressul induce un
rspuns mai amplu, msurabil prin nivelul mai "nalt al corticosteroi!ilor. 4varectomia diminu
eliberarea corticosteroi!ilor, iar orhiectomia mrete rata sinte!ei corticosteroi!ilor la stress.
-spunsul integrat neuro%imuno%endocrin este mediat nu numai de hormoni, ci i de
interleuchine, cele mai cunoscute fiind I$%7 i I$%;.
I$%7 activea! a'a hipotalamo%hipofi!o%corticosuprarenal, stimulnd eliberarea C3M
hipofi!ar, iar sinte!a ei este inhibat de glucocorticoi!i. /ndoto'inele stimulea! producerea I$%7
"n hipofi! i astfel secreia C3M este reglat local, "n hipofi!.
I$%7 este sinteti!at local, "n arii discrete ale 0.C 5hipotalamus, hipocamp6. ceste arii reglea!
rspunsul la stress.
-olul corticosteroi!ilor "n reglarea funciei imunitare
semnarea dintre hormoni i imunoglobuline re!ult din similitudinea structural i funcional
a celor dou categorii de molecule# ambele conin o regiune de legare la un receptor celular i o
secven cu rolul de a transmite semnale specifice la un sistem efector.
/'ist dove!i c moleculele C1M I, implicate "n pre!entarea antigenelor, au rol de receptor
pentru insulin.
Corticosteroi!ii reglea! toate componentele rspunsului imunitar i inflamator, chiar i creterea
i diferenierea timocitelor. .ivelul corticosteroi!ilor crete "ntr%un interval de ordinul minutelor,
dup e'punerea la factorul de stress. -olul lor este de a limita e'tensia rspunsului i a
procesului inflamator. mplitudinea lor prea mare poate s produc le!iuni, inclusiv maladii
autoimune.
dministrarea corticosteroi!ilor, la ro!toare, produce moartea apoptotic a limfocitelor timice.
$imfocitele 3 mature 5periferice6 umane sunt re!istente la corticosteroi!i, dar cele timice sunt
sensibile. Creterea nivelului plasmatic al corticosteroi!ilor, produs de stress, induce apopto!a
timocitelor.
Corticosteroi!ii par a fi implicai "n selecia timocitelor cu specificitate fa de antigenele
nonself. Concepia dominant presupune c timocitele sunt selectate pentru apopto! sau
supravieuire, "n funcie de capacitatea lor de a se asocia cu moleculele C1M. 3imocitele cu
receptori 5-C36 de mare afinitate pentru moleculele C1M, sunt potenial generatoare ale
maladiilor autoimune i sufer moartea apoptotic. Cele cu receptori de mic afinitate pentru
moleculele C1M mor de asemenea prin apopto!, sub aciunea corticosteroi!ilor. 0upravieuiesc
numai timocitele cu receptori de aviditate medie pentru moleculele C1M. 0elecia limfocitelor "n
timus este controlat de hormonii sinteti!ai local. stfel, timusul e'prim activiti
neuroendocrine multiple, inclusiv sinte!a C-M i C3M. C-M stimulea! secreia C3M, iar
C3M induce producerea corticosteroi!ilor "n celulele corticosuprarenalelor. 0inte!a
neuropeptidelor 5C-M6 "n timus este deosebit de interesant, avnd "n vedere re!ultatele care
susin c celulele timice epiteliale conin en!ime steroidogene i sinteti!ea! corticosteroi!i, "n
special "n perioada fetal i neonatal. stfel, timusul poate s sinteti!e!e toi hormonii produi
prin activarea a'ei MMC.
Corticosteroi!ii reglea! de!voltarea subpopulaiilor 3h7 i 3h< de limfocite, inhibnd sinte!a
citochinelor 3h7 5I$%<, IF. Y6.
-olul se'osteroi!ilor
Mormonii steroi!i se'uali influenea! maturarea i diferenierea timocitelor. 3imusul sufer
modificri profunde "n timpul sarcinii, dup gonadectomie sau dup administrarea e'ogen a
hormonilor se'uali. *up gonadectomie, masa timusului crete, iar administrarea hormonilor
se'uali 5estrogen, testosteron6 are efecte inverse.
Factorul hipotalamic de eliberare a hormonului luteini!ant 5-F$M6, reglea! att funcia de
reproducere, ct i funcia imunitar. cest hormon se sinteti!ea! nu numai "n creier, ci i "n
gonade, "n glandele mamare, "n placent, splin i timus, avnd rol integrator al funciei neuro%
endocrine reproductoare i al funciei imunitare. In timus, limfocitele 3 sinteti!ea! -F$M i au
receptori specifici pentru acest hormon.
op<8;Kmbtrnirea sistemului imunitar, la om, "ncepe dup ?8 de ani i se caracteri!ea! prin
creterea produciei de autoanticorpi i diminuarea capacitii de a produce anticorpi fa de
antigenele nonself. *iminu sinte!a I$%<, dar crete rata sinte!ei I$%9, I$%I i I$%;. ceste
schimbri sugerea! o cretere numeric a subpopulaiei de limfocite 3h<, "n raport cu
subpopulaia 3h7. *iminu funcia citoto'ic. Crete nivelul plasmatic al I$%;, cu rol reglator al
sinte!ei anticorpilor, dar i cu rol "n progresia maladiilor autoimune sau a altor procese
patologice, ca osteoporo!a.
)n rol important "n procesul de "mbtrnire se atribuie dehidroepiandrosteronului 5*M/6,
secretat de corticosuprarenale, sub controlul C3M. /ste un intermediar al biosinte!ei altor
hormoni 5testosteronul i estradiolul6. *M/ circul "n form inactiv, de sulfat. Mormonul se
activea! numai "n esuturile care au *M/%sulfata!, cu distribuie diferenial "n organele
limfoide. .ivelul plasmatic al sulfata!ei scade odat cu "mbtrnirea sistemului imunitar i scade
brusc "n diferite boli cronice, inclusiv maladiile autoimune. dministrarea *M/ la ro!toare i
om, restabilete funcia imunitar la organismele vrstnice i are efect antagonic
corticosteroi!ilor, care produc atrofia timic. Fig. 7?;. 4rganele i celulele influenate de hor%
monii steroi!i se'uali. ceti hormoni pot aciona "n timpul de!voltrii celulelor imunitare, dar i
direct asupra celulelor mature efectoare.
Mormonul de cretere, prolactina i hormonul tiroidian stimulea! maturarea i diferenierea
timocitelor. Mipofi!ectomia sau hiposecreia acestor hormoni hipofi!ari duce la imunodeficien
i hipopla!ia timusului. Mormonul de cretere stimulea! intens proliferarea celulelor
precursoare ale timocitelor "n mduva osoas. Prolactina stimulea! diferenierea celulelor 3 cu
specificitate de antigen "n organele limfoide periferice. Mormonul tiroidian stimulea! creterea
timusului i a splinei. Noarecii hipotiroidieni au timus i splin hipopla!ic, numr redus de
celule 3C*@.
Interaciunile neuro%imuno%endocrine sunt bidirecionale. 2esuturile i celulele sistemului
imunitar sinteti!ea! un spectru larg de hormoni neuro%endocrini. Foarte important este sinte!a
C-M, un reglator esenial al rspunsului la stress, "n timus, splin, hipofi!a anterioar,
corticosuprarenale, ovar, testicul, intestin, inim, plmn. In timus i splin, C-M este sinteti!at
de celulele 3, unde e'ercit efecte reglatoare autocrine sau paracrine. C-M este de asemenea
sinteti!at local "n focarele inflamatorii acute sau cronice, inclusiv "n lichidul sinovial al
pacienilor cu artrit reumatoid.
Factori neuroendocrini favori!ani ai maladiilor autoimune umane
*iferenele funcionale cu privire la intensitatea rspunsului a'elor hipotalamo%hipofi!o%
corticosuprarenaliene 5MMC6 i hipotalamo%hipofi!o%gonadale 5MM+6 sunt importante pentru
"nelegerea manifestrilor autoimune. 1aladiile autoimune sunt mult mai frecvente la femei
dect la brbai. *e e'emplu, raportul pe se'e al tiroiditei autoimune este de 7ES7, al lupusului de
ES7, iar al artritei reumatoide, de ?%9S7. 1ai mult, maladiile autoimune tind s se de!volte, s
aib intensitate ma'im ori s diminue, "n perioadele de schimbare a activitii a'ei MM+
5pubertate, menstruaie, sarcin, perioada postpartum, menopau! sau "n timpul unui stress
psihologic de amploare6. 3oate aceste perioade sunt asociate cu modificri ale secreiei factorului
hipotalamic de eliberare a $M, a $M hipofi!ar, a hormonilor se'uali i a altor hormoni. Frecvena
fenomenelor autoimune crete cu vrsta, corelat cu schimbrile neuroendocrine.
rtrita reumatoid este asociat cu o insuficien a sinte!ei corticosteroi!ilor. .ivelul
corticosteroi!ilor plasmatici tinde s se corele!e cu severitatea inflamaiei, dar pacienii cu
afeciune de intensitate medie au nivele inferioare ale corticosteroi!ilor comparativ cu indivi!ii
normali. .ivelul testosteronului la pacienii cu artrit reumatoid, "n special la brbai, tinde s
aib valori sc!ute, iar nivelul estrogenului este nemodificat. 3erapia cu testosteron ameliorea!
maladia. /strogenii nu par s produc o e'acerbare a artritei reumatoide, iar contraceptivele orale
"ncetinesc evoluia maladiei. 4dat cu scderea brusc a nivelului estrogenilor 5perioada
postpartum, intervalul care precede menstruaia, menopau!a6, artrita reumatoid se intensific. In
acelai timp diminu secreia de corticosteroi!i, deoarece estrogenii influenea! a'a MMC.
.ivelul prolactinei la pacienii cu artrit reumatoid este variabil5crescut, normal sau sc!ut6.
rtrita reumatoid se remite frecvent "n timpul sarcinii i se reactivea! sau se declanea! "n
perioada postpartum, "ndeosebi la femeile care alptea!. lptarea este "nsoit cu creterea
marcat a secreiei de prolactin i cu supresia funciei a'ei MMC.
$upusul sistemic eritematos are o dominan net la femei, ceea ce denot rolul hormonilor
se'uali "n declanarea i evoluia acestei maladii. op<8;Kn plasma pacienilor s%a relevat un
de!echilibru "ntre nivelul androgenilor i estrogenilor. *e!echilibrul poate fi primar sau
secundar, datorat unei en!ime care convertete androgenii la estrogeni. (rbaii cu lupus sunt
prevalent hipoandrogenici. .ivelul sc!ut al androgenilor favori!ea! imunitatea mediat
humoral, iar estrogenii favori!ea! autoimunitatea, prin stimularea producerii de prolactin, care
are efect activator asupra funciei imunitare. Pacienii cu lupus se caracteri!ea! prin
hiperprolactinemie. In timpul sarcinii, maladia se intensific.
3iroidita autoimun se declanea! frecvent "n perioada postpartum, caracteri!at prin
hipocortisolemie.
Perioada sarcinii se caracteri!ea! prin supresia imunitii mediate celular i meninerea sau
chiar creterea imunitii humorale. 0etul de citochine sinteti!ate de celulele 3h7 diminu 5I$%<
i IF. Y6, ceea ce elimin riscul avortului imunitar. *iminuarea sinte!ei IF. Y este esenial
pentru pstrarea sarcinii, deoarece cantitile mari favori!ea! avortul. .ivelul plasmatic al
corticosteroi!ilor, estrogenilor i progesteronei crete. 0tarea hormonal comple' "n timpul
sarcinii pare s condiione!e remisia maladiilor autoimune dependente de imunitatea celular, ca
de e'emplu artrita reumatoid i agravarea maladiilor dependente de procese ale imunitii
humorale, ca de e'emplu, glomerulonefrita "n lupusul eritematos.
Postpartum, starea hormonal se modific brusc. Corticosteroi!ii, estrogenii i progesterona scad
la nivele subnormale, iar imunitatea mediat celular se restabilete, ceea ce permite declanarea
sau activarea unor maladii autoimune, aa cum este artrita reumatoid, datorit creterii secreiei
de prolactin.
Perioadele de sarcin i postpartum se caracteri!ea! prin modificri ample ale strii hormonale
i sunt asociate frecvent cu declanarea sau activarea unor maladii autoimune, ceea ce ilustrea!
rolul mecanismelor endocrine "n reglarea funciei imunitare.
(I($I4+-FI/


Coninutul acestei cri a fost redactat pe ba!a consultrii unui numr mare de articole aprute "n
diferite periodice i a unor capitole speciale sau volume de Imunologie, publicate "n tratate de
1icrobiologie sau de Birologie. 0inte!ele aprute "n nnual -evieF of Immunolog= au
constituit o surs informaional de o valoare deosebit.

Periodice

nnual -evieFs (iochemistr=
nnual -evieFs Immunolog=
nnual -evieFs 1icrobiolog=
(ulletin ddInstitut Pasteur
Cancer Immunolog=
Cell
Clinical 1icrobiolog= -evieFs
/1(4 Cournal
Immunolog= 3oda=
Cournal of Immunolog=
1ediators of inflamation
1icrobiolog= and 1olecular (iolog= -evieFs
.ature
0cientific merican
0cience

Cri

*elves P.C,-oittI. 1. c /nc=clopedia of Immunolog=, vol. 7%9, sec. ed., 7EE@, cad. Press.
Fields (. .., Hnipe *. 1., MoFle= P. 1. c Fields Birolog=, ?rd edition, $ippincot -aven
Publishers, Philadelphia, 7EE;
1ale *., Champion (., nne Coo> c dvanced Immunolog=, C.(. $ippincot Compan=, 7E@D.
Patric> 0. adn $ar>in 1. C. % Immunological and molecular aspects of bacterial virulence, C.
Aile= o 0ons, 7EEI.
-oitt I. 1. c /ssential Immunolog=, ninth edition, 7EED, (lac>Fell 0cience
0amter 1, 3almage *. A., Fran> 1. 1., usten H. F., Claman M. .. c Immunological diseases,
vol. I, II, fourth ed., (oston, 3oronto.
0erhan C. .., Aard P. . % 1olecular and Celular basis of Inflamation, 7EEE, Mumana Press.
0heehan Catherine c Clinical Immunolog=, Principles and $aborator= *iagnosis, sec. edition,
7EED, $ippincot, Philadelphia, .eF Gor>
3ople= and Ailsonds Principles of (acteriolog=, Birolog= and Immunit=, @th /d. 1. 3om Par>er,
$esslie M. Collier, 7EE8
3ople= and Ailsonds 1icrobiolog= and 1icrobial Infections, vol. IB Immunolog=, /d. $esslie
Collier, . (aloFs, 1. 0ussman, 7EE@.
Aeir *. 1., 0teFart C. c Immunolog= , seventh edition, $ongman +roup, )H, 7EE?.
,arnea +. c 3ratat de 1icrobiologie, vol. IB Imunobiologie, /d. cademiei -omne, 7EE8.
,arnea +., 1ihescu +r. c Imunologie, /d. )niversitii (ucureti, 7EEI.
,Filling (. 0., /isenstein 3. H. c 1acrophage% Pathogen Interactions, 7EE9, .eF Gor>, (asel,
Mong Hong.