CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROASA

(CITOSTATICELE)
Definitie
SM utilizate n bolile neoplazice
scop de a:
distruge celulele canceroase
opri proliferarea acestora
Tumora malign este o populaie celular heterogen format din 3 tipuri de celule:
celule n faza de diviziune celular influenate de citostatice;
celule n repaus (Go) rezistente la citostatice;
celule care i-au pierdut capacitatea de diviziune - rezistente la citostatice.
Citostaticele acioneaz asupra celulelor canceroase prin mai multe mecanisme, interferand
cu ciclul celular =opresc celula din proliferare si eventual o distrug:
a) alterarea moleculei de ADN preformate cu oprirea procesului de transcripie de ADN;
b) interferarea biosintezei de ADN, ARN i a proteinelor;
c) alterarea tubulinei - protein din compoziia aparatului mitotic celular.
Citotoxicitatea anticanceroaselor:
explicat prin mai multe mecanisme;
citostaticele omoar celulele maligne aflate n faza de diviziune celular (n repaus scap de
sub aciunea citostaticelor).
Fazo - dependena citostaticelor:
ciclul celular este divizat n 4 faze
G1 = interfaza
S = sinteza de ADN
G2 = perioada dintre sinteza de ADN i mitoz
M = mitoza
G0 = celule aflate n repaus
n funcie de aciunea citostatic n cursul ciclului celular distingem:
a) Citostatice fazo-dependente (acioneaz ntr-o anumita faz a ciclului celular):
Antimetaboliii faza "S"

 Vincristina faza "M"

Bleomicina faza "G"
b) Citostatice ciclo-dependente (acioneaz pe tot parcursul ciclului celular)
Agenii alchilani
Neselectivitatea
Aciunea anticanceroaselor nu este selectiv numai asupra celulelor tumorale. Ele acioneaz
concomitent i pe celulele normale din organism care au un ritm rapid de regenerare:
celulele hematopoetice
epiteliul bucal i digestiv
foliculul pilos
gonadele
Utilizri terapeutice
Scopul chimioterapiei variaz n funcie de stadiul cancerului
Distingem:
a) Chimioterapia de inducie - utilizat naintea tratamentului loco-regional al unei tumori
localizate cu dublu scop:
- tratamentul precoce al metastazelor infraclinice;
- diminuarea dimensiunilor tumorii primare ce permite efecuarea unui tratament local
conservator (ex.: pstrarea vocii ntr-un neoplasm laringian).
b) Chimioterapia adjuvant - utilizat dup tratamentul radiochirurgical pentru a evita
recidiva tumorii (ex.: neo mamar).
c) Chimioterapia paleativ - utilizat n stadiul metastatic al tumorii depite chirurgical;
amelioreaz calitatea vieii prin scderea consecinelor invaziei tumorale (reduc durerea,
dispneea, etc.).
Toxicitatea anticanceroaselor
a) Efecte imediate:
Toxicitatea hematologic - toxicitatea cea mai de temut deoarece:
- este produs de toate citostaticele;
- poate avea risc vital pentru pacient;
- obstacolul major n creterea dozelor de citostatic;
Afecteaz cele 3 linii: leucopenie, trombocitopenie, anemie i se instaleaz din a 8 -a zi de
tratament.
Mielotoxicitatea este dependent de:

- tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice);

- doz;
- radioterapia asociat;
- vrsta pacientului.
Sub 3000 de leucocite/mm3 se oprete chimioterapia
Toxicitatea digestiv (grea, vom):
- cel mai emetizant citostatic (Cisplatina);
- tratament profilactic cu antiserotoninice - Ondansetron (Zofran).
Alopecia: frecvent, reversibil; survine dup a 10-a zi de tratament.
Afectarea gametogenezei: - hipospermie, amenoree, hipofertilitate
b) Efecte tardive: - uneori ireversibile
hepatotoxicitate cardiotoxicitate
nefrotoxicitate teratogenitate
toxicitate pulmonar - fibroz pulmonar
Contraindicaii:
tumori localizate care pot fi extirpate chirurgical i rspund favorabil la Rx terapie
deprimare medular sever (leucocite sub 3000/mm3 i numrul de trombocite sub 50.000
mm3;)
sarcin (pot actiona toxic asupra embrionului= malformatii, avort)
In stadiul terminal al neoplasmului
Prudenta la batrani
PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CITOSTATIC
Pentru alegerea unei scheme terapeutice se va ine seama de:
1. Particularitile fiecrui bolnav:
- vrsta;
- starea de nutriie;
- starea funcional a unor organe vitale (ficat, rinichi);
- valorile hemogramei; contraindicaii temporare a citostaticului cnd numrul de
leucocite
< 3000/m3 i numrul de trombocite este
< 50.000 /mm3;
- existena unor afeciuni asociate.

2. Particularitile tumorii:
localizarea tumorii (ex. tumorile cerebrale sunt mai refractare la citostatice datorit
prezenei barierei hematoencefalice);
dimensiunile masei tumorale (tumor mare irigare deficitar concentraia
citostaticului insuficient);
tipul histologic al tumorii;
ritmul de proliferare tumoral; n aceast situaie numrul celulelor aflate n faza G0
insensibile la citostatice este mare.
3. Particularitile medicaiei antineoplazice utilizate:
tipul agentului antitumoral ales;
doza de citostatic utilizat (se consider doza cea mai eficient de citostatic doza maxim
tolerat de bolnav);
folosirea combinaiilor de medicamente citostatice:
- polichimioterapia este ntotdeauna superioar monochimioterapiei deoarece asigur
maximum de distrugere a celulelor tumorale i o toleran terapeutic satisfctoare pentru
bolnav;
- se asociaz citostatice cu mecanisme de ac. diferite pt. a prentmpina apariia rezistenei;
- administrarea citostaticelor se face la intervale de timp bine definite pentru a permite
refacerea mduvei hemato-formatoare, dar nu i refacerea masei tumorale naintea nceperii
unui nou ciclu terapeutic.
- asocierea citostaticelor cu Rx terapie, imunoterapie i tratament chirurgical.
PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE ANTICANCEROASE
I. Citostatice care acioneaz n principal asupra sintezei de ADN
II. Citostatice care acioneaz asupra ADN -ului preformat:

Antimetaboliii
II.1. Ageni alchilani
II.2. Agenti intercalanti
III.Citostatice care acioneaz la nivelul mitozei (alcaloizii toxici ai fusului)
IV. Ageni terapeutici utilizai n hormonoterapia cancerului
I. Citostatice care acioneaz n principal asupra sintezei de ADN
Antimetaboliii
Sunt analogi ai purinelor si pirimidinelor care ajunsi in organism interfera calea fiziologica de
sinteza a nucleotizilor si ac. nucleici = blocheaz sinteza normal a bazelor purinice i
pirimidinice acionnd n faza "S" a ciclului celular.
METOTREXAT
AZATIOPRINA
5 - FLUOROURACIL
CITARABINA

 6 MERCAPTOPURINA

HIDROXIUREEA

METOTREXAT
Mec de actiune: analog al acidului folic =inhiba competitiv dihidro-folatreductaza
=impiedica formarea ac. tetrahidrofolic si consecutiv impiedica sinteza nucleotizilor
pirimidinici, respectiv sinteza de ADN;
Utilizri terapeutice:
hemopatii maligne: leucemii acute, limfoame maligne
tumori maligne solide: cancer bronhopulmonar, cancer mamar, osteosarcom, cancer
ovarian.
Efecte adverse:
mielosupresie
tulburri digestive: greuri, vrsturi, ulceraii ale mucoaselor;
neurotoxicitate: tulburri spastice ale membrelor, encefalopatii;
efecte teratogene i mutagene.
Administrare: oral, i.v. la intervale de 3 - 4 sptmni; intraarterial, intratecal (intrarahidian)
II. Citostatice care acioneaz asupra ADN -ului preformat
provoac ruperi la nivelul ADN-ului (parial reparate de ctre celula tumoral) determinnd
moartea celulei neoplazice
II.1. Ageni alchilani:
CICLOFOSFAMIDA
IFOSFAMIDA
CLORAMBUCIL (LEUKERAN)
BUSULFAN (MYLERAN)
CISPLATINA
PROCARBAZINA (NATULAN)
Mecanism de aciune:
actioneaz prin alchilri (deoarece are loc nlocuirea H compuilor organici cu radical
alchil);
efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor nucleici ai ADN-ului din celula tumoral
rupturi ale moleculei de ADN i legturi ncruciate (puni) ntre cele 2 catene ale
helixului mpiedic replicarea ADN-ului i transcripia acestuia n ARN;
acioneaz n toate fazele ciclului celular

Aciune farmacodinamic:
aciune citostatic antineoplazic
aciune imunodepresoare util n boli autoimune, meninerea grefei ;
Imunosupresia aprut creeaz o susceptibilitate crescut la infecii ;
In plus, muli ageni anticanceroi ca ciclofosfamida sunt i imunosupresivi, dar i
mutageni, i carcinogeni =de aceea, apariia unei maligniti secundare poate fi urmarea
unei terapii de succes a primului cancer, ca o complicaie trzie a chimioterapiei
Utilizri terapeutice:
hemopatii maligne:
- limfoame maligne hodgkiniene i non hodgkiniene;
- leucemii acute;
- mielom multiplu;
tumori maligne solide:
- tumori testiculare i ovariene;
- neoplasm mamar;
boli autoimune.
Efecte adverse:
supresie medular manifestat prin infecii, hemoragii secundare;
tulburri digestive: greuri, vrsturi necesitnd administrarea prealabil de antiemetice;
tromboze i tromboflebite la locul injectrii;
cistit hemoragic (ciclofosfamida - datorit metabolitului su toxic acroleina cu eliminare
urinar);
teratogenitate i mutagenitate.
Administrare:
oral; i.v. perfuzie
polichimioterapie la interval de 3 - 4 sptmni
II.2. Ageni intercalani
Antraciclinele:
DOXORUBICINA
DAUNORUBICINA
EPIRUBICINA
IDARUBICINA
BLEOMICINA
Mecanism de aciune: ageni antitumorali care determin alterri ale ADN-ului prin:
intercalarea in molecula de ADN => blocheaz sinteza de ADN, ARN i proteine din
celulele tumorale cu cretere rapid.

 generare de radicali liberi;

inhibarea topoizomerazei II => ruptura dubl catenar n celula malign.
Aciune farmacodinamic: aciune citostatic antineoplazic; !!! cardiotoxicitate.
Utilizri terapeutice:
limfoame maligne;
leucemii acute;
sarcoame ale prilor moi;
neoplasm mamar;
nefroblastom;
neuroblastom.
Efecte adverse:
cardiotoxicitatea ca:
- sindrom acut prin aritmii i tulburri de conducere;
- insuficiena cardiac cronic (doze peste 450 mg).
alopecie complet, reversibil;
mielosupresie;
sterilitate.
Administrare: i.v. la 3 sptmni
III.Citostatice care acioneaz la nivelul mitozei
(alcaloizii toxici ai fusului)
Alcaloizii de vinca rosea - extrai din planta "vinca rosea".
Vincristina (ONCOVIN)
Vinblastina(VELBE)
Vindesina
Mecanism de aciune:
citotoxice prin legarea de proteinele microtubulare ale celulelor tumorale; se leag puternic
de tubulin (pe un situs specific) => mpiedic formarea fusului mitotic blocnd mitoza n
metafaz ;
acioneaz n faza M a ciclului celular, dar i n faza S de sintez.
Aciune farmacodinamic:
aciune citostatic antineoplazic
Utilizri terapeutice:
leucemie acut limfoblastic;
limfoame maligne;

 cancer mamar i bronhopulmonar;

neuroblastom;
nefroblastom;
sarcoame ale prilor moi
Efecte adverse:
reacii neuromusculare manifestate prin neuropatie sensitiv i motorie; diminuarea
reflexelor O.T.; tetraparez;
tulburri digestive;
necroz tisular la locul de administrare;
mielosupresie moderat.
Administrare: i.v. la 3 sptmni n asociere cu alte citostatice.
IV. Ageni terapeutici utilizai n hormonoterapia cancerului
1. TAMOXIFEN
compus nesteroidic care datorit asemnrii structurale cu estradiolul prezint afinitate
pentru receptorii estrogenici (de la nivelul glandei mamare) pe care se fixeaz mpiedicnd
legarea i aciunea estrogenilor la nivelul esutului estrogeno-dependent;
reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice mamare (ndeosebi n premenopauz
cnd efectul prolactinei este crescut);
blocheaz sinteza de prostaglandine la nivelul celulelor tumorale (elimin durerile n
metastazele osoase).
Utilizri terapeutice:
cancer mamar estrogeno-dependent;
neoplasm de corp uterin;
Efecte adverse:
grea, vrsturi;
bufeuri de cldur;
trombopenie uoar;
Administrare: oral 1caps/zi 5zile la 3 luni
2. Corticosteroizii: Prednison, Dexametazona actiune:
citotoxica electiva pe limfocite=paleativ in cancere limfatice
nespecifica in alte neoplazii =ameliorare simptomatica