Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Curs II. SDR Mieloproliferative
Curs II. SDR Mieloproliferative
V. DIAGNOSTIC
1. Manifestari clinice
a. Modalit\]i de debut :
Instalarea este adesea insidioas\. Tot mai frecvent (25 37 % din cazuri), descoperirea
este nt^mpl\toare, ocazionat\ de un exmen sistematic al hemogramei. De obicei,
simptomele apar c^nd leucocitele dep\[esc cifra de 30.000/mm3.
Debutul clinic poate fi marcat de semne func]ionale ca : astenie, anorexie, sc\dere n
greutate, senza]ie de jen\ `n hipocondrul st^ng, senza]ia de plenitudine gastric\ sau de
sa]ietate rapid\, balon\ri, tulbur\ri de tranzit, alterarea st\rii generale, datorate anemiei,
splenomegaliei, sau unui metabolism accelerat.
Uneori, debutul este marcat direct de complica]ii : criz\ de gut\, infarct splenic, priapism,
hemoragii, tromboze.
b. Examenul clinic eviden]iaz\ :
Splenomegalie (70 85 %) semn clinic major, adesea monstruoas\, put^nd fi uneori
corelat\ invers propor]ional cu durata fazei cronice.
Hepatomegalie este semnalat\ mai rar, `n 20 45 % din cazuri,
Adenopatiile sunt rar semnalate, prezen]a lor put^nd semnifica un prognostic rezervat.
Apari]ia lor semnific\ adesea instalarea fazei accelerate.
Dureri la compresiunea sternului n dreptul spa]iului V intercostal (semnul lui Craver),
febr\, purpur\.
Mai rar, la pacien]ii cu hiperleucocitoz\ major\ pot apare manifest\ri de hiperv^scozitate
sanguin\ (leucostaz\) cu cefalee, ame]eli, vertije, tinitus, tulbur\ri ale st\rii de con[tien]\
cu stare de confuzie, neuropatie central\ [i periferic\, tulbur\ri de vedere datorate
hemoragiilor retiniene, edemului papilar [i stazei venoase, gangrena extremit\]ilor
priapism, accidente vasculare cerebrale, insuficien]\ cardio-respiratorie, necroz\ medular\.
2. Investiga]ii paraclinice :
a. Hemograma este sugestiv\ pentru diagnostic. Eviden]iaz\ :
Hiperleucocitoz\, cel mai adesea major\, peste 100.000/mm3 n 70% din cazuri, cu 30-40%
neutrofile. Analiza frotiului de s^nge periferic pune `n eviden]\ mielemie important\ cu
prezen]a precursorilor mieloizi `n toate stadiile de matura]ie : mielobla[ti, promielocite,
mielocite, metamielocite [i nesegmentate ;
Bazofilele sunt deobicei crescute dar, mai pu]in de 10 15 % din pacien]i au procentaje
peste 7 %. Cre[terea lor spre 15 20 % survine `n faza accelerat\.
Eozinofilele sunt crescute, dar `n mai mic\ m\sur\ dec^t basofilele.
Anemie normocrom\, normocitar\, este adesea discret\ p^n\ la moderat\.
Trombocitoz\ 500.000600.000/mm3, rar mai important\, este semnal\t\ la 35-50% dintre
pacien]i. Asociaz\ adesea anomalii func]ionale, de unde posibilitatea de apari]ie a unor
manifest\ri trombotice sau, din contra, hemoragice.
b. Mielograma : arat\ o m\duv\ bogat\, hiperplazic\, cu o celularitate de 7590% [i
reducerea procentului de adipocite medulare. Seria granulocitar\ este net predominant\ (8090%), cu toate etapele de matura]ie cu o deviere la st^nga a curbei de matura]ie mult mai
evident\ ca n periferie. Adesea, se remarc\ o hiperplazie megakariocitar\ [i modific\ri
displazice pe toate liniile celulare. Punc]ia medular\ nu este necesar\ pentru diagnostic dec^t
2
pentru realizarea cariotipului care pune `n eviden]\ cromozomul Ph1 n 90% din cazuri
(markerul citogenetic al bolii), [i este eventual util\ pentru diagnosticul diferen]ial.
c. Biopsia medular\ - confirm\ hiperplazia ]esutului hematopoietic [i absen]a fibrozei
mutilante prezent\ in osteomielofibroza cu metaplazie mieloid\ a splinei.
d. Alte investiga]ii :
fosfataza alcalin\ leucocitar\ (FAL) este evident sc\zut\, chiar absent\, n 90% din cazuri.
~n caz de infec]ii, procese inflamatorii, sarcin\, evolu]ia spre faza acutizat\, apari]ia unei a
doua neoplazii sau inducerea terapeutic\ a remisiunii hematologice, FAL revine la normal
sau cre[te la niveluri patologice.
cre[terea important\ a concentra]iei serice a vitaminei B12 [i a lizozimului seric;
examenul hemostazei indic\ o trombopatie dob^ndit\ cu alungirea TS [i sc\derea
adezivit\]ii [i agregabilit\]ii plachetare. Este posibil\ o alungire a Timpului de protrombin\
(TQ) prin asocierea unui deficit de factor V;
cre[terea uricemiei [i uricozuriei, cre[terea LDH;
cre[terea histaminemiei [i a metaboli]ilor s\i urinari;
e. Deteminarea prezen]ei Cromozomului Philadelphia (sau a transcriptului BCR-ABL)
se realizeaza prin tehnici de citogenetica clasic\ [i de biologie molecular\ (tehnica FISH, [i
PCR)
studiul cariotipului celulelor tumorale prin examenul citogenetic clasic cu punerea `n
eviden]\ a cromozomului Ph element diagnostic hot\r^tor [i pentru decizia terapeutic\;
studiul `n biologie molecular\ a cariotipului pentru confirmarea transloca]iei la cei Ph+, [i
eviden]ierea ei la cei Ph- - se utilizeaza tehnicile de FISH (fluorescence in situ
hybridization) [i PCR (Polymerase Chain Reaction) sau RT-PCR (tehnica care folose[te
revers transcriptaza [i poate depista transcriptul BCR-ABL din sange) cantitativ [i calitativ.
Sunt tehnici mai performante care sunt utile `n diagnosticul cazurilor Ph1- `n examenul
citogenetic clasic, pentru monitorizarea r\spunsului terapeutic, depistarea bolii minime
reziduale.
3. Diagnosticul diferential
Reac]iile leucemoide din infec]ii severe, cancere, mari sindroame inflamatorii,
polinucleoza tabagicului : mielemia este mai redus\, cu forme mai mature, FAL este
crescut\, absen]a anomaliilor citogenetice.
Osteomielofibroz\ : debutul este mai tardiv, cu prezen]a unei fibroze medulare
colagenice mutilante n m\duv\ (biopsie), asociat\ cu o metaplazie mieloid\ n splin\,
splenomegalie enorm\, eritremie [i eritrocite n lacrim\ pe frotiul sanguin, absen]a Ph1.
Poliglobulie primitiv\, trombocitemie esen]ial\ : leucocitoza [i mielemia sunt moderate,
absen]a Ph1.
Leucemii acute : prezen]a hiatusului leucemic pe frotiul din s^ngele periferic, blastoza
medular\ dep\[e[te 30%, asocierea unei insuficien]e medulare cu pancitopenie manifest\.
Leucemia mielo-monocitar\ cronic\ : `n practic\ se disting dou\ forme : sindromul
mielo-monocitar cronic apar]in^nd sindroamelor mielodisplazice [i leucemia mielomonocitar\ cronic\ apar]in^nd sindroamelor mieloproliferative. ~n aceast ultim caz, masa
tumoral\ este uneori mai voluminoas\, cu serozite, atingeri cutanate..., [i asociaz\ semne
de insuficien]\ medular\ (anemie, trombopenie). Hemograma eviden]iaz\ anemie,
leucocitoz\ cu monocitoz\ [i mielemie moderat\, trombopenie. Mielograma [i biopsia
medular\ arat\ asocierea de semne de dismielopoiez\ [i de mieloproliferare. Diferen]ierea
se face, `n principal, pe absen]a cromosomului Ph.
Leucocitoza din inflama]iile cronice : infec]iile bacteriene severe sau persistente,
necrozele, escarele, neoplaziile se pot asocia cu leucocitoz\ reactiv\ dar, mielemia este
3
redus\ (5%), biopsia medular\ este normal\, fosfataza alcalin\ leucocitar\ este crescut\,
iar examenul citogenetic arat\ absen]a cromosomului Philadelphia.
Tabagismul cronic : poate antrena uneori o hiperleucocitoz\ cu polimorfonucleare
neutrofile.
VI. EVOLU}IA
Evolu]ia spontan\ a bolii, `n absen]a tratamentului, este progresiv\ cu o median\ de
supravie]uire de 3-5 ani. Evolu]ia bolii cuprinde adesea dou\ faze, uneori trei :
faz\ cronic\, mielocitar\, `n care hiperactivitatea mielopoietic\ de la nivelul m\duvei
osoase [i splinei, conduce la o hiperleucocitoz\ cu mielemie [i cu un procent important de
polinucleare cu func]ie conservat\. Aceast\ faz\ este `n general, controlat\ de terapia
conven]ional\ dar cu men]inerea unui procentaj sc\zut de celule con]in^nd cromosomul
Ph. ~n timp, eficacitatea terapeutic\ diminu\ astfel c\ dup\ un interval de 2 p^n\ la 6 ani
evolueaz\ spre :
faz\ de accelerare caracterizat\, adesea, prin semne de insuficien]\ medular\ [i o mai
mare rezisten]\ la tratamentul conven]ional. Aceast\ faz\ nu este obligatorie, fiind urmat\,
relativ rapid, `n 6-18 luni de :
faz\ de acutizare sau transformare blastic\, caracterizat\ prin semne de insuficien]\
medular\ [i semne de sindrom tumoral, cu evolu]ie letal\ `n 3-6 luni.
1. Faza cronica descris\ mai sus
2. Faza accelerat\
Faza accelerat\ este o faz\ de tranzi]ie spre transformarea blastic\. Durata median\ este de 3
9 luni. Aceast\ etap\ este destul de imprecis caracterizat\. Ea se poate manifesta prin :
Clinic : pacien]ii pot fi asimptomatici dar mai frecvent acuz\ febr\, alterarea st\rii
generale, sc\dere `n greutate, transpira]ii nocturne, dureri osoase, cre[terea progresiv\ de
volum a splinei. Semnele [i simptomele sunt tot mai greu de controlat de c\tre tratamentul
uzual.
Laborator : hemograma eviden]iaz\ o hiperleucocitoz\ dificil controlabil\ de tratamentul
standard, cu anomalii ale celorlalte linii celulare (anemie progresiv\, trombocitopenie sau
trombocitoz\), asociind cre[terea procentului de eozinofile [i bazofile. Procentul de bla[ti
cre[te `n s^nge [i m\duv\, f\r\ a dep\[i cifra de 30% `n m\duv\ (mielobla[ti +
promielocite > 30 %, `n m\duv\).
Citogenetic\ : examenul cariotipului eviden]iaz\ apari]ia de anomalii cromosomiale
suplimentare la crs Ph. Mai frecvent `nt^lnite sunt trisomia 8, 9, 19, 21, izocromozomul 17,
un al doilea crs Ph.
3. Faza de acutizare
Este modul constant de evolu]ie a bolii dup\ 1-10 ani. Aproximativ 20 40 % din pacien]i
evolueaz\ direct f\r\ a trece prin faza de accelerare. Se manifest\ prin :
astenie, anorexie, sc\dere `n greutate, febr\, transpira]ii, prurit ;
instalarea unei insuficien]e medulare cu anemie, trombopenie, cu num\r variabil de
leucocite [i celule blastice circulante. Aceste fenomene pot avea drept consecin]\ apari]ia
de complica]ii infec]ioase, hemoragii cutaneo-mucoase, infiltr\ri extramedulare :
adenopatii, tegumente, noduli subcutana]I, infiltrarea SNC cu manifest\ri neurologice.
eozinofilele [i mai ales basofilele cresc `n s^nge (bazofile peste 20 %). Bazofilia extrem\
se poate asocia cu hiperaciditate [i ulcer peptic.
n m\duv\ celulele blastice reprezint\ peste 30% din celulele medulare ;
cre[terea scorului FAL ;
apari]ia de anomalii citogenetice suplimentare aproximativ 70 80 % din cei intra]i `n
faza blastic\ posed\ anomalii citogenetice adi]ionale cromozomului Ph. Acestea sunt
4
hiperdiploidie (68 %), pseudodiploidie (23 %), hipodiploidie (8 %), trisomie 8 (50 %),
duplicare Ph (40 %), izocromozom 17 (25 %), pierderea cromozomului Y.
Transformarea blastic\ poate fi medular\ sau extramedular\ cu apari]ia de tumori
localizate (pseudocloroame). Acestea pot avea diverse localiz\ri : vertebral\, ganglionar\,
pleural\, cutanat\... Transformarea poate fi mieloblastic\ (60%), lu^nd toate aspectele clinice
[i biologice de leucemie acut\ mieloblastic\, limfoblastic\ (25%) cu un prognostic [i un
r\spuns terapeutic mai bun [i, mai rar, `n leucemie nediferen]iat\ (15%).
VII. COMPLICA}II
Sunt datorate prolifer\rii leucemice sau tratamentului :
- anemie, infec]ii (rare n faza cronic\),
- hemoragii (datorate trombopatiei asociate) sau tromboze (priapism),
- complicatii ale splenomegaliei - infarct splenic, ruptur\ splenic\,
- apari]ia de adenopatii (prognostic negativ),
- complica]ii pulmonare - infarct, infec]ii,
- complica]ii osoase - dureri, distruc]ii, hipercalcemie ,
- complicatii SNC - leucostaz\, hemoragii, tromboze, infiltra]ii subarahnoide,
- complica]ii metabolice - crize de gut\, litiaz\ urinar\.
VIII. PROGNOSTICUL
Pacien]ii afecta]i de LMC nu constituie o popula]ie omogen\, iar durata fazei cronice este
foarte variabil\ de la un pacient la altul. Durata median\ a fazei cronice este de 5 ani dar ea
variaz\ de la c^teva luni p^n\ la 10 ani. Astfel, determinarea factorilor de prognostic `n LMC
a prezentat `ntotdeauna un interes major at^t pentru a prognoza durata fazei cronice la fiecare
caz `n parte dar mai ales pentru alegerea strategiei terapeutice.
De-a lungul timpului au fost identifica]i o serie de factori cu valoare prognostic\
variabil\. Av^nd `n vedere multitudinea acestor factori, Sokal a propus, n urma unor studii
multicentrice, o ecua]ie ce permite ob]inerea unui indice de risc relativ.
IP Sokal = exp (0.011 (v^rsta - 43) + 0 .0345 (splina - 7.5 cm) + 0.188
[(trombocite/700)2 - 0.563]+ 0.0887 (% bla[ti `n s^nge - 2.1)
Indicele mparte bolnavii n : cei cu risc crescut (>1,2), intermediar (0,8-1,2) sau
sc\zut (<0,8). Scorul Sokal r\m^ne scorul prognostic cel mai larg utilizat. Acesta permite
estimarea medianei de supravie]uire pentru fiecare grup de pacien]i ca modularea terapiei.
IX. TRATAMENTUL
Tratamentul eficient al LMC trebuie s\ realizeze dou\ obiective principale :
o s\ controleze manifest\rile hematologice ale bolii (respectiv s\ asigure citoreduc]ia
pentru a evita complica]iile trombotice care pot rezulta din num\rul crescut de
neutrofilele circulante) [i s\ previn\ progresia bolii `n faza blastic\, prelungind astfel
durata de supravie]uire.
o s\ ob]in\ suprimarea clonei patologice cu Ph+ trebuie s\ reprezinte obiectivul oric\rei
strategii terapeutice.
R\spunsul terapeutic la pacien]ii cu LMC se apreciaz\ la nivel hematologic, citogenetic
(definit n func]ie de procentajul cel mai redus de mitoze Ph1+ observat ntr-un moment
oarecare al tratamentului) si molecular dup\ cum urmeaz\ :
R\spuns hematologic complet = normalizarea hemogramei (GA < 10.000/mmc, Tr <
450.000/mmc, [i formula leucocitar\ corect\ f\r\ elemente precursoare) [i dispari]ia
splenomegaliei.
~n paralel se poate recurge la recoltarea de celule stem autologe care vor fi conservate
pentru o eventual\ autogref\.
- La pacien]ii cu prognostic bun (scor Sokal sc\zut) se va demara Imatinib in doze
de 400 mg/zi p.o. sub supraveghere hematologic\ [i citogenetic\
n caz de r\spuns hematologic complet la trei luni [i citogenetic major la 12-18
luni, se continu\ tratamentul `n func]ie de toleran]a clinic\ [i hematologic\ p^n\
se observa pierderea r\spunsului terapeutic care indic\ instalarea unei rezisten]e
la Imatinib;
n caz de absen]\ a r\spunsului hematologic complet la 3 luni sau al celui
citogenetic la 6-12 luni sau prezen]a unui r\spuns citogenetic minor la doi ani se
consider\ un e[ec [i trebuie orientat spre terapie de a doua linie noile
molecule inhibitoare de tirozin kinaz\ (Dasatinib, Nilotinib).
- La pacien]ii cu e[ec [i cu donator `n fratrie se va recurge la allogref\ medular\. ~n
lipsa unui donator familial se va recurge la un donator ne`nrudit (`n general sub 40
ani). ~n lipsa acestuia se poate recurge la donator familial par]ial compatibil sau la
autogrefa cu celule recoltate la diagnostic.
- La pacien]ii cu prognostic rezervat (scor Sokal ridicat) [i cu donator compatibil se
va recurge rapid la grefa medular\ allogenic\. ~n a[teptare se va utiliza, de
preferin]\, tratamentul cu Hidroxiuree. Se poate utiliza tratamentul cu Interferon
care va fi oprit cu cel pu]in trei luni `nainte de gref\.
La pacien]ii peste 50 ani se acord\ prioritate tratamentului cu Imatinib reprezint\
tratamentul de prima linie.
b) Faza de accelerare si transformare :
grefa medular\ este unica [ans\, dar r\spunsul este mult inferior celui ob]inut prin grefele
din faza cronic\;
pentru faza de accelerare se poate aplica schema de asociere a hidroxiureei 50 mg/kg/zi [i
aracitin\ 50-200 mg/zi x 6 zile, sau 6-mercaptopurin\
polichimioterapie n func]ie de tipul de acutizare
vincristina + doxorubicin+dexmetazon\ n transform\rile limfoblastice poate induce o
a doua faz\ cronic\ la 50% dintre pacien]i.
aracitina n doze mari + antraciclin\/mitoxantron\ `n transform\rile mieloblastice poate
induce o a doua faz\ cronic\ la 20-30% dintre pacien]i.
utilizarea noilor terapii experimentale, `n special Decitabina.
Splenectomia are rare indica]ii `n LMC. Deobicei este indicat\ `n complica]ii splenice
ca ruptura splenic\ sau infarctele multiple. Mai poate fi indicat\ `n situa]iile de men]inere a
splenomegaliei `n condi]iile unui tratament optim, sau suboptim datorit\ anemiei [i/sau
trombopeniei. In aceste ultime situa]ii pot fi `ns\, eficace, c`teva [edin]e de iradiere splenic\.
Trombocitoza este un factor de prognostic rezervat prin complica]iile trombotice sau
hemoragice pe care le antreneaz\. Ea poate r\spunde la tratamentul de baz\, utilizat, sau poate
necesita administrarea de thiotepa 75 mg/m2, intravenos, la 2 - 3 s\pt\m`ni, sau CCNU
(Lomustin) `n doze de 120 mg (6 cp) o dat\ la 6 s\pt\m^ni.
paralizii, pareze ;
accidente vasculare cerebrale cu mono- sau hemiplegii, afazie ;
tulbur\ri de comportament.
splenomegalie (75%) cu sau far\ hepatomegalie (40%)
manifest\ri cardio-vasculare - HTA moderat\, tromboze arterio-venoase
manifest\ri digestive - ulcer gastric sau duodenal, hemoragii, infarct mezenteric, sdr
Budd-Chiari.
Trebuie remarcate cteva semne negative :
absen]a semnelor de insuficien]\ respiratorie ;
absen]a unei hepatomegalii tumorale ;
lojele renale sunt libere ;
absen]a semnelor neurologice de sindrom tumoral de fos\ posterioar\.
V. EXAMENE PARACLINICE
Hemograma
*
3
Hb > 18g/dl, Ht > 55%, GR > 6.000.000/mm , normocromie, normocitoz\ ;
3
leucocitoz\ inconstant\ cu GA > 12.000/mm , cu fosfataza alcalin\ leucocitar\ (FAL)
crescut\, n formul\ predomin\ neutrofilele ;
prezen]a unei mielemii, cu cre[terea eozinofilelor [i bazofilelor, sugereaz\ un sindrom
mieloproliferativ ;
3
6
3
hiperplachetoz\ cu Tr > 400.000/mm , uneori p^n\ la 1-3 x10 /mm , cu afectare
func]ional\ (sc\derea adezivit\]ii [i agregabilit\]ii) [i alungirea timpului de sngerare.
Confirmarea poliglobuliei se face prin m\surarea masei eritrocitare totale (volumul
eritrocitar total).
Mielograma - arat\ o m\duv\ de aspect normal, bogat\ n megacariocite. Nu este necesar\
pentru diagnostic.
Biopsia medular\
Permite evaluarea celularit\]ii medulare, analiza cantitativ\ [i calitativ\ a fiec\rei linii
mieloide [i studiul re]elei reticulinice.
~n 90% din cazuri, biopsia medular\ va confirma diagnosticul arat^nd o m\duv\ bogat\,
hiperplazic\ (cu celularitate 60-100%), cu dispari]ia spa]iilor gr\soase, hiperplazia celor
trei linii, cu predominan]a liniilor eritroblastic\ [i megakariocitar\ cu semne de
dismegakariopoiez\, hiperplazie granulocitar\, accentuarea tramei de reticulin\ [i absen]a
depozitelor de fier.
~n poliglobulia secundar\, m\duva are aspect hipercelular, reactiv.
Examenul repetitiv al m\duvei poate fi util pentru a surprinde precoce, evolu]ia spre
mielofibroz\.
Biochimic
VSH = 0 sau mult sc\zut
cre[terea concentra]iei plasmatice a vitaminei B12 [i a transcobalaminei
hiperuricemie
hemostaz\ perturbat\ cu alungirea timpului de sngerare [i sc\derea agregabilit\]ii
plachetare.
pseudo-hiperpotasemie datorat\ eliber\rii de potasiu din trombocite `n cursul coagul\rii
in vitro la pacien]ii cu trombocitoz\.
Pentru eliminarea sau diferen]ierea de o poliglobulie secundar\ trebuie realizate cteva
investiga]ii suplimentare :
gazele n sngele arterial, cu o presiune a oxigenului (PaO2) peste 65 mmHg, [i o
satura]ie n oxigen (SaO2) peste 92%
10
12
ERITROCITOZ|
Ht>51%(B)/>48%(F)
ABSOLUT|
Masa eritrocitar\
RELATIV|
Volumul plasmatic
crescut\
sc\zut
SECUNDAR|
Secre] ie crescut\ EPO
PRIMITIV|
Secre] ie sc\zut\ EPO
POLICITEMIA
RUBRA VERA
Dezhidratare
POLICITEMIA
PRIMAR|
CONGENITAL|
Secre] ie fiziologic\
Altitudine
>2000 m
Boli
pulmonare
Secre] ie patologic\
Boli cardiovasculare
Tabagism
Tumori
CONGENITALE
Hb cu afinitate
crescut\ pt O2
Met-Hb
Deficit 2,3-DPG
Idiopatic
Renale
Hepatom
Hemangiom
cerrebelos
Uterin
Ovariene
Boli
renale
Hidronefroz\
Chisturi
Sdr Bartter
Stenoz\ a
renal\
Boli endocrinologice
Feocromocit
om
Cushing
14
15
cauz\ este tromboza. Dintre pacien]ii trata]i exclusiv prin flebotomii, 50% decedeaz\ `n primii
3,5 ani, iar dintre cei trata]i cu citostatice vor deceda `n intervalul `ntre 7 [i 13 ani.
Scopul tratamentului `n policitemia vera este de a controla num\rul de celule
circulante, minimaliza riscul complica]iilor legate de num\rul crescut de celule, respectiv
tromboza, de a diminua organomegalia simptomatic\, de a controla pruritul. Tratamentul
mielosupresor pare cel mai efectiv.
a) Metodele terapeutice :
1. Flebotomii (Singer\ri)
- permit reducerea rapid\ a hipervolemiei [i hipervscozit\]ii sanguine, astfel constituie
tratamentul de urgen]\ al situa]iilor amenin]\toare.
- induc hiposideremie cu diminuarea secundar\ a sintezei de hemoglobin\ [i deci, a masei
globulare totale.
- avantaje : u[or de practicat, nu necesit\ tehnic\ sau instrumentar sofisticat put^ndu-se
utiliza rapid [i oriunde, nu favorizeaz\ evolu]ia spre leucemii acute.
- dezavantaje : necesit\ deplas\ri repetate din partea bolnavului, nu controleaz\ leucocitoza
[i nici hiperplachetoza, hiposideremia secundar\ determin\ astenie [i stimularea form\rii
de trombocite (cu cre[terea riscului trombotic), favorizeaz\ evolu]ia spre
osteomielofibroz\.
- tratamentul de atac se face cu snger\ri de 300-400 ml la dou\ zile interval pn\ la
normalizarea hematocritului (Ht<48%) apoi ritmul este dictat de valoarea Ht (n general
la 2-3 luni).
- la persoanele n vrst\ sau la cei cu afec]iuni vasculare, la care sngerarea ar putea antrena
un dezechilibru volemic, dup\ sngerare se perfuzeaz\ un volum corespunz\tor de plasm\
sau o solu]ie macromolecular\ (Dextran) pentru reechilibrare.
2. Fosfor radioactiv (P32)
- dup\ injectare el se concentreaz\ n ]esutul hematopoietic, ficat, splin\ [i ac]ioneaz\ local.
Se ncorporeaz\ n celulele care se divid activ, iar pe unele dintre ele, le iradiaz\ letal.
- Efect `nt^rziat asupra poliglobuliei : la 1 - 2 luni, eficacitate prelungit\ pe mai mul]i ani.
- se administreaz\ 0,1 mCi/kg sau 2-3 mCi/m2 n doz\ unic\. Dac\ r\spunsul este
insuficient, la trei luni se mai poate administra o doz\ de 1 - 4 mCi.
- este un produs u[or de manevrat, cu toleran]\ bun\ ce nu necesit\ o supraveghere strict\
dar favorizeaz\ evolu]ia spre o leucemie acut\ la 15% din cei trata]i.
- `n prezent indica]iile acestui tip de tratament r\m^n cazurile de :
- pacien]i la care hidroxiureea este r\u tolerat\ sau ineficient\
- pacien]i care refuz\ supravegherea strict\ sau s\ urmeze un tratament `n mod
regulat
- pacien]i `n v^rst\, cu factori de risc trombotic.
3. Chimioterapie
Hidoxiuree :
antimetabolit care inhib\ proliferarea celular\ prin sc\derea sintezei de ADN datorit\
inhibi]iei ribonucleotid difosfat reductazei.
drogul mielosupresiv cel mai folosit la pacien]ii cu policitemia vera.
Se administreaz\ `n doze de 1-2 g/zi sau 14-20 mg/kg/zi sub contol periodic al
hemogramei.
Este eficace pe toate cele trei linii mai ales pe trombocite, [i este indicat\ n cazurile cu
trombocitoz\.
Pipobroman (Vericyte)
16
II. EPIDEMIOLOGIE
Boala este rar\. Inciden]a pe sexe este similar\. Unele studii au raportat o oarecare
preponderen]\ feminin\ (sex ra]io = 1 2/1). Mediana v^rstei la diagnostic este situat\ n jurul
a 60 ani. Sub 20% din pacien]i au sub 40 ani. Rar, a fost semnalat\ la tineri [i doar
excep]ional la copii. Au fost semnalate c^teva cazuri familiale.
III. FIZIOPATOLOGIE
Supravie]uirea plachetar\ `n TE este normal\.
Megakariocitele medulare cresc produc]ia trombocitar\ antren^nd trombocitoza. Cauza
acestei produc]ii crescute r\m^ne neclar\ totu[i, se poate pune pe seama
17
19
mai crescute ale Hb, PN, eritropoiez\ [i granulopoieza medulare crescute, o inciden]\ mai
mare a trombozelor venoase [i o inciden]\ crescut\ a transform\rii `n policitemie.
Studiul func]iilor plachetare eviden]iaz\ anomalii : hipoadezivitate [i hipoagregabilitate
plachetar\, ceea ce explic\ apari]ia fenomenelor hemoragice. Pentru pacien]ii care asociaz\
manifest\ri trombotice s-a pus `n eviden]\ o hiperactivitate trombocitar\ cu o cre[tere a
interac]iunii trombocit-endoteliu ca [i cre[teri ale concentra]iilor serice ale factorului 4
trombocitar [i ale beta-trombomodulinii.
Alte analize:
- cre[terea vitaminei B12 serice
- hiperuricemie [i hiperlizozemie
- cre[terea nivelului seric al fosfatazei acide, LDH, fosforului, mucopolizaharidelor.
V. DIAGNOSTICUL POZITIV
Diagnosticul pozitiv al trombocitemie esen]iale impune, `n primul r^nd eliminarea altor
boli mieloproliferative asociate cu grade variabile de trombocitoz\, [i a tuturor situa]iilor
asociate cu o trombocitoz\ reactiv\ (anemie feripriv\, asplenism func]ional sau chirurgical,
metastaze, traumatisme, hemolize, procese infec]ioase [i inflamatorii).
~n absen]a unor cauze evidente de trombocitoz\ reactiv\, se vor determina factorii de faz\
acut\ : proteina C reactiv\, fibrinogenul, VSH. Cre[terea lor ar putea fi semnul unui proces
inflamator ocult, cauz\ de trombocitoz\ reactiv\.
Criterii de diagnostic pozitiv
Trombocite > 600 000/mm3 persistent
Absen]a oric\rui argument n favoarea unei cauze de trombocitoz\ reac]ional\
Masa eritrocitat\ total\ normal\ sau Ht < 40%
Depozite medulare de fier normale sau feritina seric\ normal\ sau VEM normal
Absen]a cromozomului Philadelphia sau a genei BCR-ABL
Absen]a unei fibroze medulare semnificative (<33% din maduva in absenta
splenomegaliei si leucoeritroblastoza).
Absenta de anomalii morfologice sau citogenetice de SMD
Criterii suplimentare
Splenomegalie
Formarea spontan\ de colonii megakariocitare in vitro.
VI. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL
Criteriile de diagnostic pozitiv ale trombocitemiei esen]iale, cu excep]ia num\rului de
trombocite n s^ngele periferic peste 600.000/mm3, sunt criterii negative ce impun excluderea
altor contexte ce asociaz\ trombocitoz\, respectiv sindroamele mieloproliferative cu
component\ trombocitar\, [i trombocitozele reactive (vezi tabelul).
Tabelul I
CAUZELE TROMBOCITOZELOR
Trombocitoza fiziologic\ - eforturi fizice, na[tere, administrarea de epinefrin\
20
TROMBOCITEMIA
ESEN}IAL| (TE)
TROBOCITOZE
REACTIVE (TR)
Criterii trombokinetice
Masa megakariocitar\ total\
Mult crescut\
U[or crescut\
- num\rul de megakariocite
Crescut
Crescut
- volumul megakariociar
Crescut
Sc\zut
Turnover-ul plachetar
Crescut
Crescut
Crescut
Crescut
Normal
sau
u[or
sc\zut
Normal
Frecvente
Rare
Durata
Splenomegalie
Trombocite
Timpul de sngerare
Morfologie [i func]ie Tr
Leucocite
Persistent\
Prezent\ (>80%)
Deobicei > 1.000.000/mm3
Adesea prelungit
Adesea alterate
Crescute (>90%)
Adesea tranzitorie
Absent\
Deobicei < 1.000.000/mm3
Normal
Deobicei normale
Deobicei normale
VII. EVOLU}IE
Evolu]ia bolii este adesea cronic\, cu incidente vasculare, ntret\ind perioade de laten]\ cu
durat\ variabil\, n ciuda faptului c\ num\rul de trombocite r\m^ne crescut. Durata de
suparvie]uire este variabil\, put^nd ajunge p^n\ la 15-20 ani. Riscul vital se datoreaz\
complica]iilor survenite n evolu]ie. Complica]iile pot fi vasculare sau hematologice.
21
VIII. PROGNOSTIC
Analiza seriilor de pacien]i cu trombocitemie esen]ial\ a permis depistarea unor factori
prognostic pentru evolu]ia spre complica]ii hemoragice sau trombotice. Astfel v^rsta peste 60
ani c^t [i antecedentele trombotice, asociate cu factori de risc cardio-vasculari cresc riscul
unor complica]ii trombotice. Trombocitozele extreme (peste 1 2 milioane/mm3) se asociaz\
cu un risc hemoragic crescut.
Prezen]a acestor factori a permis stratificarea pacien]ilor `n func]ie de risc [i astfel
adaptarea terapie.
Tabelul III : Grupele de risc `n TE
GRUPA DE
RISC
Sc\zut
Crescut
Intermediar
CRITERII
- v^rsta sub 60 ani [i
- absen]a antecedentelor trombotice [i
- trombocite sub 1.500.000/mm3
- absen]a factorilor de risc cardiovasculari (fumat,
obezitate, HTA)
- v^rsta peste 60 ani
- prezen]a antecedentelor trombotice
- nici cu risc sc\zut, nici cu risc crescut
IX. TRATAMENT
a) Modalit\]i terapeutice
Tratamentul de baz\ al bolii urm\re[te sc\derea produc]iei trombocitare cu s\derea num\rului
de trombocite n s^ngele periferic pentru prevenirea sau rezolvarea accidentelor vasculare.
Pentru atingerea acestui scop posibilit\]ile terapeutice sunt :
Trobocitafereza realizat\ cu ajutorul separatoarelor de celule poate fi utilizat\ n situa]iile
de urgen]\ pentru sc\derea rapid\ a cifrei trombocitare sub 400.000/mm3, ns\ solu]ia este
paliativ\ [i temporar\ (ore-zile).
Fosforul radioactiv (P32) este un radionuclid care emite particule-beta cu efect
mielosupresiv. Afecteaz\ toate liniile celulare. Administrat `n doze de 0,5 - 1 mCi/10 kg
poate sc\dea trombocitele c\tre valori normale n 1-2 luni, pentru o durat\ variabil\ de luni
- ani. Doza se poate repeta, eventual, la 36 luni. Ca efecte secundare, antreneaz\ citopenii
u[oare tranzitorii. ~n sub 10% din cazuri poate antrena pancitopenii prelungite,
predominant la v^rstnici. Este rezervat pentru persoanele n v^rst\.
Hidroxiuree (antimetabolit, inhibitor de ribonucleotid reductaz\) reprezint\ la ora actual\
tratamentul de prim\ inten]ie, de elec]ie. Este mai u[or de manipulat, cu risc aplaziant mai
redus, ca [i risc mutagen mai mic dec^t pentru agen]ii alkilan]i. Se administreaz\ ini]ial n
doze de 1.000-1.500 mg/zi mai multe s\pt\m^ni cu sc\dere ulterioar\ a dozelor `n func]ie
de hemogram\. Are un efect rapid, n c^teva zile. Este drogul cel mai utilizat.
Pipobroman (Virecyt) este eficace `n trombocitemia esen]ial\, administrat de `n prim\
inten]ie sau la cei cu rezisten]\ primar\ sau secundar\ la Hidroxiuree. Doza de atac este de
1,25 mg/kg/zi (3-4 cp de 25 mg/zi).
Anagrelid este o imidazoquinazolin\ care interfereaz\ cu diferen]ierea terminal\ a
megakariocitelor. Afectaz\ predominant produc]ia plachetar\ conduc^nd la sc\derea
dimensiunilor [i a anomaliilor morfolgice ale trombocitelor. Se administreaz\ oral. Se
demareaz\ cu doze de 0,5 - 1 mg de 3 4 ori pe zi. Efectele adverse principale sunt :
palpita]ii, tahicardie (efect vasodilatator [i inotrop pozitiv), cefalee, gre]uri, v\rs\turi,
diaree.
Interferon alfa are un efect mielosupresiv, afect^nd toate liniile celulare. Se administreaz\
`n doze de 35 MUI de 3 5 ori pe s\pt\m^n\. Efectul se instaleaz\ `n 2 6 luni.
22
Aproximativ 80% din cei trata]i pot instala o remisiune care r\m^ne stabil\ doar la 10%
dup\ `ntreruperea tratamentului. Costul e prea mare [i efectele secundare sunt prea
importante. Totu[i, IFN poate fi util `n tratamentul bolii la gravide, mai ales la cele cu
avorturi repetate `n antecedente.
n cazul n care exist\ sideropenie, se impune corectarea acesteia ceea ce poate antrena
o sc\dere a trombocitelor.
Utilizarea Aspirinei ca antiagregant plachetar este larg acceptat\, cu indica]ie pentru
pacien]ii cu tulbur\ri `n microcircula]ie (eritromelalgie, anomalii neurologice tranzitorii,
ischemii oculare) `n timpul sarcinii, ca [i la cei cu antecedente de tromboze arteriale. Se
utilizeaz\ doze de 100-300 mg/zi `n absen]a contraindica]iilor [i aprecierea riscului
hemoragic. Pentru fiecare pacient va fi apreciat riscul trombotic [i cel hemoragic. Utilizarea
asociat\ sau izolat\ a altor antiagregante plachetare nu pare a ameliora efectul.
b) Strategia terapeutic\
Strategia terapeutic\ trebuie s\ ]in\ seama de doi factori principali: urgen]a tratamentului [i
v^rsta pacientului. Av^nd `n vedere c\ pentru mare parte dintre pacien]i speran]a de via]\ este
similar\ cu a popula]iei generale, trebuie s\ se ]in\ cont de gradul de risc `nainte de a demara
un tratament mielosupresor [i s\ se c^nt\reasc\ beneficiul terapeutic `n raport cu toxicitatea
sa. Pentru pacien]ii cu risc sc\zut se prefer\ ab]inerea de la tratament [i supraveghere.
n accidentele hemoragice se impune :
- oprirea oric\rui tratament anti-agregant plachetar ;
- transfuzia de concentrate plachetare normale, n ciuda num\rului mare de trombocite
circulante.
- reducerea num\rului de trombocite prin trombocitaferez\ ;
- administrarea de hidroxyuree 2-4 g/zi timp de 3-4 zile poate determina sc\derea rapid\ a
trombocitelor, n 4-5 zile. Ulterior doza de administrat se moduleaz\ sub monitorizarea
hemogramei.
n accidentele ischemice/trombotice :
- utilizarea de antiagregan]i plachetari, dup\ excluderea unui accident hemoragic. Aspirina n
doze de 300 mg/zi reprezint\ alegerea optim\ :
- n cazul celor cu tromboz\ clar\, se recomand\ utilizarea tratamentului anticoagulant cu
heparin\, continuat ulterior cu antivitamine K , dar aten]ie la cre[terea important\ a riscului
hemoragic.
- pentru sc\derea trombocitelor se poate apela la trombocitaferez\, iar hidroxyureea este
alegerea optim\.
- administrarea de hidroxyuree 2-4 g/zi timp de 3-4 zile poate determina sc\derea rapid\ a
trombocitelor, n 4-5 zile. Ulterior doza de administrat se moduleaz\ sub monitorizarea
hemogramei.
Strategia terapeutic\ de lung\ durat\, n afara accidentelor vasculare :
6
3
La pacien]ii cu risc sc\zut (sub 40 ani, total asimptomatici, Tr < 1-1,5x10 /mm , f\r\
factori de risc cardio-vasculari) se prefer\ atitudinea de supraveghere activ\ [i `nceperea
tratamentului doar `n cazul apari]iei unor factori de risc sau manifest\ri clinice.
La pacien]ii cu risc intermediar, crescut, la cei simptomatici (`n afara tratamentului
manifest\rii clinice), tratamentul de prim\ inten]ie este Hidroxiurea `n doze de 15-20
mg/kg/zi sub supravegherea hemogramei. Doza se moduleaz\ pentru men]inerea Tr <
600.000/mm3 [i GA `n limite normale.
~n caz de e[ec al tratamentului cu Hidroxiuree, la pacien]ii peste 40 ani se va folosi
Pipobroman care nu d\ rezisten]\ `ncruci[at\. ~n caz de apari]ie [i a rezisten]ei la acesta, se
va utiliza Interferon-alfa.
23
OSTEOMIELOFIBROZA
I. GENERALIT|}I
Osteomielofibroza se caracterizeaz\ prin cre[terea cantitativ\ a colagenului medular.
Modificarea este recunoscut\ n plan histologic prin cre[terea fibrelor de reticulin\.
Mielofibroza nu corespunde unei singure boli, este mai degrab\ un sindrom clinico-biologic.
n mare parte din cazuri, mielofibroza este secundar\ unor alte patologii, dar ea poate apare [i
n mod primitiv, ca un sindrom idiopatic. n acest ultim caz, fibroza este nso]it\ de o
hematopoiez\ extramedular\, [i este ncadrat\ n grupul sindroamelor mieloproliferative.
II. PATOGENIE
La apari]ia mielofibrozelor par a contribui dou\ mecanisme :
o o insuficien]\ de degradare a colagenului - prin inhibarea colagenazelor (de
origine neutrofil\, monocitar\, endotelial\, fibroblastic\) de c\tre inhibitori
specifici (de origine fibroblastic\ [i plachetar\) ;
o o cre[tere a sintezei de colagen.
Osteomielofibroza primitiv\, sau idiopatic\, este un sindrom mieloproliferativ caracterizat
prin afectarea clonal\ a unei celule su[e hematopoietice multipotente. Aceast\ proliferare
clonal\ implic\ [i linia megakariocitar\, put^nd avea diferite consecin]e. Fie o
megakariopoiez\ ineficient\, cu liz\ megakariocitar\, sau formarea de trombocite gri ,
cu tulburare de granulare [i deversarea rapid\ a con]inutului granular n mediul
extracelular. Rezult\ eliberarea `n exces de factori plachetari de cre[tere (PDGF, TGF alfa,
TGF beta, EGF), agen]i chimiotactici pentru fibroblaste (factorul 4 plachetar, betatromboglobulina, PDGF) c^t [i un inhibitor de colagenaz\. n consecin]\ are loc
acumularea cu proliferarea secundar\ de fibroblaste, cre[terea produc]iei de colagen [i
inhibarea degrad\rii sale. Progresia fibrozei colagenice conduce la alterarea arhitectonicii
medulare si afectarea hematopoiezei. In final apare osteoscleroza.
Apari]ia unei hematopoieze extramedulare sau metaplazia mieloid\ (n splin\, ficat, alt e
organe) n caz de mielofibroz\ primitiv\, pare a se datora (ipotetic) distrugerii prin fibroz\
a micromediului medular. Astfel, celulele su[e hematopoietice circulante au tendin]a de a
coloniza alte teritorii care, n procesul ontogenetic, au fost situsuri de hematopoiez\.
Fenomenul lipse[te n cazul mielofibrozelor secundare.
III. MIELOFIBROZA PRIMITIV|
Mielofibroza primitiv\ sau mielofibroza cu metaplazie mieloid\ (metaplazia mieloid\
agnogenic\ din literatura anglo-saxon\) este un sindrom mieloproliferativ cronic,
caracterizat prin fibroz\ medular\, splenomegalie, leucoeritroblastoz\ [i prezen]a de
dacriocite `n s^ngele periferic [i hematopoiez\ extramedular\.
Etiologia r\m^ne necunoscut\.
24
Este o boal\ rar\, cu o inciden]\ anual\ de aproximativ 5 cazuri noi la 1.000.000 indivizi
(popula]ie).
V^rsta de debut se situeaz\ ntre 54 [i 62 ani, cu o median\ de 60 ani, dar au fost
semnalate [i cazuri la adolescen]i [i copii. Au fost publicate [i c^teva cazuri familiale.
Nu exist\ preferin]\ de sex.
1. Clinica
Aproximativ 25% dintre pacien]i sunt asimptomatici diagnosticul fiind ocazionat de
eviden]ierea fortuit\ a unei splenomegalii sau a unor anomalii ale hemogramei. Manifest\rile
clinice pot apare datorit\ :
Anemia ca rezultat al eritopoiezei ineficiente, hipoplaziei eritrocitare si
hipersplenismului astenie, fatigabilitate, dispnee, palpita]ii.
Splenomegalie discomfort `n hipocondrul st^ng, senza]ie de sa]ietate precoce. ~n
caz de infarcte splenice, perisplenit\ sau hematoame subcapsulare se asociaz\ dureri
intense `n hipocondrul st^ng cu iradiere `n um\rul st^ng, frec\tur\ splenic\.
Status hipermetabolic febr\, transpira]ii nocturne, sc\dere ponderal\, dureri
osoase. Se pot asocial manifest\ri de tip gut\ sau litiaz\ uratic\.
Manifest\ri hemoragice variabil de la pete[ii la HDS. Se datoreaz\ disfunc]iei
trombocitare, deficit dob^ndit de factor V, trombocitopeniei, CIVD.
Hematopoieza extramedular\ - poate antrena simptome legate de organul implicat
hemoragii digestive, compresiuni ale m\duvei spin\rii, atacuri cerebrale tranzitorii,
ascit\, hematurie, pericardit\, pleurezie, hemoptizie, insuficien]\ respiratorie.
Hipertensiune portal\ datorit\ unui flux splenoportal crescut ascit\, varice
esofagiene, HDS, encefalopatie portal\.
Osteoscleroz\ dureri osoase [i articulare intense.
Anomalii ale imunit\]ii umorale (50% dintr pacien]i) infec]ii variabile,
predominant pneumonii.
Semnul clinic major [i cvasi-constant (97-100%) este splenomegalia. Adesea este
importan\, de gradul III. Hepatomegalia este semnalat\ la 50% dintre pacien]i, mai rar
adenopatii. Alte semne nt^lnite : paloare, subicter (hematopoiez\ ineficace), purpur\ pete[ial\
[i echimotic\, surditate prin otoscleroz\.
2. Examene Paraclinice
Hemograma eviden]iaz\ :
a. Linia eritrocitar\ :
anemie normocrom\, normocitar\, adesea sever\, foarte rar poliglobulie, mai ales la debut;
anizocitoz\, poikilocitoz\, ovalocitoz\, mai ales prezen]a de hematii n lacrim\
(dacriocite), semn caracteristic ;
prezen]a de eritrobla[ti circulan]i ;
mecanismul patogenic este mixt : eritropoiez\ ineficace, sechestra]ie splenic\, hemodilu]ie,
caren]e vitaminice [i mar]iale, hemoliz\.
b. Linia granulocitar\ :
hiperleucocitoz\ n 50 - 70% din cazuri cu polinucleoz\ ;
prezen]a unei mielemii moderate cu mielocite [i metamielocite, uneori p^n\ la mielobla[ti ;
eozinofilie moderat\, bazofilie, monocitoz\ ;
semne de mielopoiez\ ineficace.
c. Linia trombocitar\ :
hiperplachetoz\ la 50% din pacien]i, n momentul diagnosticului ;
trombocitopenia apare adesea n evolu]ie, progresiv\, datorat\ unei megakariopoieze
ineficace [i sc\derea duratei de via]\, [i capt\rii splenice (hipersplenism) ;
25
Tabelul I
BOLI ASOCIATE CU MIELOFIBROZ| REACTIV|
Boli maligne
Boli nemaligne
Leucemia acut\ limfoblastic\
Leucemia acut\ mieloblastic\
Leucemie acut\ megakarioblastic\
Leucemie acut\ cu precursori mastocitari
26
Bolile granulomatoase
Boala Paget osoas\
Osteoporoza
Osteodistrofia renal\
Sindroamele mieloproliferative
Sindramele mielodisplazice
Leucemia limfatic\ cronic\
Leucemia cu tricoleucocite
Boala Waldenstrm
Mielom multiplu
Boala Hodgkin
Limfoame non-hodgkiniene
Metastaze medulare carcinomatoase
Mastocitoza sistemic\
4. Diagnosticul diferen]ial
Diagnosticul diferen]ial impune eliminarea celorlalte sindroame mieloproliferative [i
mielodisplazice, mai ales la debutul bolii, [i diferen]ierea de fibrozele secundare, mai ales n
contextul unor metastaze medulare.
5. Evolu]ie [i prognostic
Evolu]ia bolii este variabil\.
Durata de supravie]uire este dificil de apreciat, ]in^nd cont de perioada asimptomatic\ ce
precede diagnosticul, [i care nu poate fi evaluat\. Perioada asimptomatic\ a fost apreciat\
la o durat\ de 1 - 15 ani cu o supravie]uire dup\ diagnostic, de 10 - 15 ani. Au fost
semnalate vindec\ri spontane.
Prognosticul este variabil. Exist\ forme cu evolu]ie rapid\, subacut\, iar altele cu
prognostic bun [i evolu]ie indolent\.
Factori de prognostic defavorabil :
1. v^rsta pacientului
2. anemia Hb < 10 g/dl, necesar transfuzional crescut
3. valori extreme al leucocitozei (sub 4.000/mm3 sau peste 30.000/mm3)
4. anomalii de cariotip.
6. Complica]ii
n evolu]ia bolii pot apare diverse complica]ii care influen]eaz\ morbiditatea [i mortalitatea la
ace[ti pacien]i.
Pancitopenie - se datoreaz\ unui complex etiologic ce include ca factor principal
insuficien]a medular\ al\turi de hemodilu]ie, hipersplenism, mecanism auto-imun.
Transformarea n leucemie acut\ - poate surveni n evolu]ia a p^n\ la 25% dintre
pacien]i. Apari]ia pare a fi favorizat\ de tratamentul citostatic sau de radioterapie.
Hepatopatie [i hipertensiune portal\ - etiologia este multipl\ : fibroz\ hepatic\,
splenomegalie cu hipertensiune portal\ de aport, hematopoiez\ intrasinusoidal\,
compresiune sau tromboz\ de ven\ port\, tromboz\ de vene suprahepatice (sdr BuddChiari), hemocromatoz\ post-transfuzional\.
Alterare major\ a st\rii generale inexplicabil\, cu sc\deri n greutate, anorexie, edeme
la membrele inferioare.
Insuficien]\ cardiac\ - (30%). Este una din cauzele majore de deces.
Complica]ii legate de splenomegalie - rupturi splenice spontane sau traumatice, sau
infarct splenic.
Tumori de ]esut hematopoietic cu compresiuni de vecin\tate : compresiunea pe vena
port\ prin tumori mezenterice sau retroperitoneale, compresiuni medulare, mase
intracraniene, mase tumorale la nivelul seroaselor cu serozite, obstruc]ie ureteral\ cu
insuficien]\ renal\, obstruc]ia vaselor pulmonare.
Amiloidoz\ - complicat\ cu sindrom nefrotic.
27
7. Tratament
P^n\ n prezent nu a fost validat nici un tratament care s\ modifice n mod evident evolu]ia [i
supravie]uirea la ace[ti pacien]i sau s\ aib\ vreun efect pozitiv asupra procesului de
mielofibroz\. Mai mult, tratamentele agresive par a influen]a negativ evolu]ia bolii. n acest
context tratamentul de baz\ este acela de sus]inere [i de combatere direct\ a complica]iilor
legate de citopenii, organomegalie, status hipercatabolic, metaplazia mieloid\ `n diferite
organe.
Evolu]ia bolii este variabil\, uneori cu perioade de remisiune aparent\, astfel, mul]i
pacien]i nu necesit\ nici un tratament pe perioade mai ndelungate. Pacien]ii asimptomatici
vor fi urm\ri]i periodic, f\r\ tratament. Anemia [i trombocitopeniapot fi severe [i necesita
aport transfuzional.
Anemia - tratamentul depinde de etiologia sa. n general, n
anemiile severe impun transfuzii cu mas\ eritrocitar\
anemiile moderate - acid folic, preparate de fier (aten]ie la regimul transfuzional [i
nc\rc\tura cu fier - `n cazul unui necesar transfuzional crescut se poate impune un
tratament chelator mar]ial cu Desferal), vitamina B6
anemia cu component\ autoimun\ demonstrat\ - Prednison 1 mg/gk/zi cu modulare
ulterioara `n func]ie de valore Hb.
anemie sever\ prin insuficien]\ de produc]ie - hormoni androgeni. S-a utilizat
Oxymetholone n doz\ de 2-4 mg/kg/zi sau Danazol `n doze de 600 mg/zi (mai pu]in
toxic\) timp de 3-6 luni. Tratamentul androgenic poate fi utilizat [i la pacien]ii care
asociaz\ trombocitopenie, determin^nd redresarea trombocitar\.
Hiperuricemie - Allopurinol 300 mg/zi `n caz de nivel seric crescut al acidului uric.
Radioterapia se recomand\ `n :
Iradierea situsurilor de hematopoiez\ extramedular\ simptomatice
Durerile osoase cauzate de tumori granulocitare sau periostit\.
Iradierea splenic\ la pacien]ii cu splenomegalie symptomatic\ sau infarcte splenice la
care splenectomia este cotraindicat\. R\spunsul este temporar (durata median\, 6
luni). La din pacien]i poate surveni pancitopenie postradioterapie.
Splenectomia - Mult timp contraindicat\ la ace[ti pacien]i, datorit\ riscului de aplazie n
caz de hematopoiez\ splenic\ pur\, este indicat\ n anumite situa]ii :
trombocitopenie major\ n context de hipersplenism,
anemie sever\ cu necesar transfuzional crescut [i sechestra]ie splenic\ crescut\,
splenomegalie dureroas\,
hipertensiune portal\ de aport, infarcte splenice repetate.
Poate fi urmata de hepatomegalie progresiv\ [i trombocitoz\, asociaz\ un risc crescut
de transformare `n leucemie acut\ (LAM).
Chimioterapia - a fost recomandat n ideea c\ boala este o proliferare monoclonal\ a
celulei stem. A fost administrat cu scopul de a diminua cifra globular\ n caz de
trombocitoz\, poliglobulie sau leucocitoz\ asociate, [i pentru diminuarea splinei.
Hidroxiurea, `n doze de 0,5-1 g/zi. ~n caz de e[ec se poate utiliza Pipobroman `n doze
de 25-50 mg/zi.
Interferon-alfa reprezint\ o bun\ alternativ\ a tratamentului citostatic. Se demareaz\
cu doze de 5MU x 3-5/s\pt\m^n\. Dup\ ob]inerea r\spunsului, dozele se pot scade la
1-2 MUI x 3/s\pt\m^n\.
Talidomida `n doze mici (50 mg/zi) asociat\ cu Prednison.
Allogrefa de celule stem - la ora actual\, reprezint\ singura [ans\ de a ob]ine vindecare `n
caz de osteomielofibroz\ primitiv\, dar gestul este limitat de v^rsta pacientului
28
29