MEDICAȚIE ANTICOAGULANTĂ

 rolul fiziologic al sistemului de coagulare  de a produce rapid & local enzima (serin proteaza) trombină – care transformă fibrinogenul plasmatic circulant & solid în fibrină
insolubilă drept răspuns la o injurie vasculară (facilitând hemostaza)
 coagularea se realizează printr-o serie complexă de reacții la niv. suprafețelor cel. expuse & plachetelor activate  în care f. de coagulare circulanți & inactivi se activează local într-
un mod secvențial & coordonat
 inițierea  în urma legării factorului VII circulant de factorul tisular – un rec. exprimat pe cel. subendoteliale & adventițiale – duce la prod. factorului X activat (sistem extrinsec) &
la rândul său acesta duce la o primă producere de trombină & amplificare ulterioară a procesului prin activarea sistemului intrisec --- conducând la activarea suplimentară a factorului
X + generarea trombinei
 medicamentele anticoagulante  acț. prin inhibarea procedurii ± activ. trombinei în diferite moduri

ANTICOAGULANTE INJECTABILE

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE ALE ANTICOAGULANTELOR INJECTABILE

HEPARINĂ NEFRACȚIONATĂ (STANDARD) HEPARINĂ CU GREUTATE MOLECULARĂ MICĂ FONDAPARINUX
SURSĂ biologică biologică sintetică
GREUTATE MOLECULARĂ 3.000 – 30.000 2.000 – 9.000 1.500
ȚINTĂ (VIA ANTITROMBINĂ) Xa = IIa Xa > IIa Xa
TIMP DE ÎNJUMĂTĂȚIRE 1h 4h 18h
MONITORIZARE APTT anti-factor Xa anti-factor Xa
ELIMINARE RENALĂ nu nu se util. de obicei nu se util. de obicei
ANTIDOT protamină sulfat protamină sulfat (reversibilitate parțială) nu există

n
O
zi
Re 001
HEPARINĂ

 amestec de polizaharide de orig. biologică – cu greutăți moleculare diferite

 heparinele  distruse în stomac – fiind nec. adm. parenterală
 heparină  anticoagulant indirect – acț. prin legarea printr-o secvență pentazaharidică specifică de antitrombina
care este prez. în mod normal în plasmă & induce o modif. conformațională care ↑ activ. inhibitoare a
antitrombinei de cel puțin 1000 ori  rez. este inhibarea mult mai rapidă a câtorva dintre f. de coagulare
activați din categoria serin proteazelor – mai ales a trombinei (IIa) & factorului Xa
 heparine
 UFH
 LMWH

HEPARINĂ NEFRACȚIONATĂ (UFH) – STANDARD

 în trat. TEV  adm. de obicei inj. în bolus + o doză calculată în fcț. de greutatea corporală în perfuzie
 util. dificilă în practică  nec. monitorizare cu regularitate a ef. asupra APTT & adjustarea ratei de perfuzie pt a menține valoarea APTT în interv. terapeutic (de obicei APTT de 1,5 –
2,5 ori valoarea nivelului de control)
 risc mic – dar semnificativ  sângerare majoră + apariția unei r. adv neobșnuite – trombocitopenia indusă de heparină (HIT) (reacție adv. protrombotică importantă & mediată
imunologic)
 util. în trat. TVP  limitată la cazuri particulare cu risc ↑ - în care timpul de înjumătățire scurt + reversibilitatea + lipsa excreției renale reprez. propr. favorabile
 rar util. pt tromboprofilaxie  din cauza timpului scurt de înjumătățire – implică adm. prin inj. s.c. de 2/3 ori pe zi

HEPARINĂ CU GREUTATE MOLECULARĂ MICĂ (LMWH)

 principalul tip de heparine care se adm.  dat. proprietăților farmacocinetice favorabile – care le facilitează util. în practica clinică
 prod. prin degradarea chimică / enzimatică a heparinei nefracționate – rez. lanțuri polizaharidice mai scurte & cu greutate molec. < decât a UFH

n
 deoarece inhibarea trombinei de către antitrombină nec. prez. lanțurilor lungi cu cel puțin 18 zaharide – în timp ce factorul Xa este inhibat de lanțurile mai scurte  drept consecință –
LMWH inhibă factorul Xa într-un grad mai mare decât trombina
 nec. prudență la adm. la pac cu insuf. renală

O
 avantaj  adm. fixă – în doză bazată pe greutatea corporală fără a fi nec. monitorizarea de lab – astfel maj. pac. cu TVP & EP pot fi tratați în ambulator
 avantaje LMWH față de UFH  eficiența + siguranța & prez. risc mai mic de HIT
 efectul LMWH este parțial reversibil  prin adm. de sulfat de protamină

zi
 se preferă adm. pe t. lung a LMWH în detrimentul anticoagulantelor orale
o la femeile însărcinate – LMWH este util. în mod uzual deoarece NU traversează placenta
o la pac. cu tromboză asoc. unui cancer l LMWH sunt mai eficiente decât warfarina

Re
 util. pe scară largă pt tromboprofilaxia pac. internați în spital / cei la care sunt supuși unor interv. chirurgicale – având avantajul unei adm. unice & risc mai ↓ de HIT față de UFH
 LMWH  util. pt a ↓ morbiditatea + mortalitatea în sdr. coronarian acut – se adm. de obicei de 2x per zi

002
TROMBOCITOPENIA INDUSĂ DE HEPARINĂ

 trombocitopenia cauzează de obicei tendință la sângerare – dar cea obs. în HIT

este asoc. cu o puternică tendință protrombotică din cauza activării
trombocitelor & sistemului de coagulare
 r. adversă  apare de obicei la 5-14 zile de la adm. de heparină – cu ↓ > 30%
a nr. de trombocite care apare în decurs de 1 / 2 zile
 trombocitopenia  de obicei ușoară până la moderată & rar se întâmplă
ca trombocitele să ↓ sub 20 x 109 / l
 HIT  mediată imunologic – prin dezv. de către organismul pac. a unor
anticorpi (IgG) la contactul cu un complex al heparinei cu
factorul 4 plachetar (FP4) care se găsește & este eliberat din
granulele trombocitare
 în abs. unui dgn & trat. prompte  riscul de tromboză (venoasă / arterială)
este de 50% în urm. câteva zile
 dgn  pe baza caracteristicilor clinice + confimarea de lab. a IgG îndreptați împotriva complexului heparină / FP4
 dacă HIT este suspectată ± confirmată
o trebuie solicitat sfatului unui specialist
o trebuie întrerupt orice trat. cu heparină (inclusiv cel adm. de ex. pt spălarea cateterelor)
o r. alergică trebuie consemnată în fișa pac.
o un trat. anticoag. non-heparinic ar trebui adm. luând în considerare rata ↑ a trombozei
 anticoag. alternative cel mai des util.  DANAPAROID (heparinoid) + ARGATROBAN (inhibitor direct al trombinei cu adm. IV) + FONDAPARINUX
 pac. care dezv. HIT  NU trebuie expuși din nou la heparină – pe viitor

n
FONDAPARINUX

 pentazaharid sintetic  se leagă de antitrombină & dat. lanțului său scurt inhibă doar factorul Xa & NU trombina


O
se adm. prin inj. s.c. & are timp de înjumătățire mai lung decât al heparinei – de ≈ 18h
 se excretă pe cale renală & NU poate fi util. la pac. cu IR importantă & efectul NU este inversat de sulfatul de protamină

ANTICOAGULANTE ORALE

zi
ANTAGONIȘTII VITAMINEI K

 anticoagulante indirecte  inhibă etapa finală a sintezei hepatice de proteine – dependentă de vit K
 factorii de coagulare – II + VII + IX + X a anticoag. naturale prod. de organism

Re
 proteina C
 proteina S
 principalul antagonist al vit. K util în MB  WARFARINA
003
 atingerea ef. anticoagulant complet  durează minim 5 zile – deoarece ac. afectează doar sinteza de noi proteine (prot. deja circulante / complet sintetizate în hepatocite NU sunt
afectate & scad în fcț. de timpul lor de înjumătățire – care poate varia de la 6 ore (factorul VII) la 60 ore (protrombină))
 la debutul TVP – unde se dorește un ef. anticoagulant imediat  este nec. începerea ter. cu un anticoagulant cu acț. rapidă (heparină) + continuarea acesteia până când warfarina
singură asig. o anticoagulare eficientă
 ef. anticoagulant al antagoniștilor vit. K  se eval. prin det PT – care măsoară căile extrinsecă + comună ale sistemului de coagulare
 a fost elaborat un sistem de standardizare a evaluării gradului de anticoagulare al antagoniștilor de vit. K  PT al fiecărui pac. testat este convertit într-un raport standardizat (INR) –
ceea ce permite compararea rez. obț. în dif. laboaratoare cu dif. intervale țintă din cadrul trialurilor clinice + luare în calcul în practica clinică de rutină
 cu cât este mai ↑ INR  cu atât este mai mare intensitatea anticoagulării
 pt maj pac. aflați sub trat. cu warfarină  valoarea țintă INR este de 2-3
 o mică parte a pac. (de obicei cei care suferă un nou episod de TEV deși INR se află în intervalul țintă)  nec. o anticoagulare mai intensă – cu un nou interval țintă de 3-4 +
prelungire suplimentară PT
 warfarina  metabolizată pe cale hepatică & are un timp de înjumătățire de ≈ 36 ore & are indice terapeutic îngust & varietate de interacțiuni cu factori alimentari + alcool + alte
medicamente (cele care induc / inhibă metabolismul warfarinei prin sistemul citocromului P450 - ↓ / ↑ nivelurile de warfarină & INR /// interacțiuni cu aspirină & clopidogrel – care
NU afectează nivelurile warfarinei ci sporesc și mai mult riscul de sângerare prin ef. lor antiplachetare)

MONITORIZAREA TRAT. CU WARFARINĂ

 consecința adm. trat.  în per. inițierii trat. anticoagulant cu warfarină concomitent cu cel cu heparină – este nec. măsurarea frecventă INR (aproape zilnic) a.î. doza de warfarină să
poată fi adjustată & heparina să poată fi întreruptă at. când INR se află în int. țintă pt 2 zile consecutive (după ac. per. inițială – frecvența monit. INR poate fi ↓ - dar pe t. lung rămâne
nec. cel puțin 1 dată la 8-12 săpt. la pac. al căror control INR este stabil & mai frecvent în cazul celor cu INR instabil pt a permite adjustarea frecventă a dozei)
 monitorizare INR  în cadrul clinicii specializate pe anticoagulare / prin med. de familie & un nr. mic de pac. își măs. singuri INR-ul folosind coagulometre din centre de îngrijire

SARCINĂ & ALĂPTARE

 warfarina NU ar trebui util. în sarcină  traversează placenta & este teratogenă în săpt. 6 + 12 de sarcină & provoacă sângerări fetale mai târziu
 warfarina NU trece în laptele matern  fiind sigură în per. alăptării

n
RISCURILE TRAT. CU WARFARINĂ

O
 principalul risc  sângerare – maj. lor NU sunt majore dar pot fi un pericol considerabil pt pac
 riscul unei sângerări majore  2% pe an & ≈ 0,25% pac. pe an vor avea o sângerare fatală – de obicei din cauza unei hemoragii intracraniene
 maj. sângerărilor  apar at. când INR-ul se află în int. terapeutic – dar cu cât ↑ mai mult cu atât ↑ riscul unei sângerări majore

zi
TRAT. INR ↑ & A SÂNGERĂRII CAUZATE DE WARFARINĂ

INR > 5 – FĂRĂ SÂNGERARE

1. se oprește warfarina

Re
2. se ↓ doza de întreținere
3. se investighează cauza INR ↑
INR > 8 – FĂRĂ SÂNGERARE / CU SÂNGERARE MINIMĂ
1. se oprește warfarina 004
 2. dacă NU există sângerare – se adm. vit. K 1-5 mg oral
3. dacă există sângerare minimă – se adm. vit. K 1-3 mg IV
4. se va remăsura INR în urm. 24h
SÂNGERARE MAJORĂ
1. se oprește warfarina
2. se va adm. complex de protrombină concentrată (PCC) 25-50 u/kg / plasmă proaspăt congelată 15 ml/kg dacă PCC nu este disponibil
3. se va adm. vit. K 5 mg IV
4. se va repeta INR după adm. de PCC

* în caz de sângerare se va căuta o cauză anatomică locală

ANTICOAGULANTE ORALE DIRECTE – DOAC

 anticoagulante non-antagoniste de vit. K  propr. farmacologice ale acestora sunt ft diferite de cele ale warfarinei

PROPRIEȚĂTI FARMACOLOGICE – ALE ANTICOAGULANTELOR ORALE

WARFARINĂ APIXABAN ENDOXABAN RIVAROXABAN DABIGATRAN
ȚINTĂ II + VII + IX + X Xa Xa Xa IIa
EFECT MAXIM 5 zile (variabil) 2h 2h 2h 2h
TIMP DE ÎNJUMĂTĂȚIRE APROXIMATIV 40h 12h 12h 9h 15h
ELIMINARE RENALĂ nu 25% 50% 33% 80%
P-gp P-gb
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE multiple P-gp P-gp
3A4 3A4

n
INTERACȚIUNI CU DIETĂ / ALCOOL da nu nu nu nu

O
MONITORIZARE da nu nu nu nu
ANALIZĂ INR anti-Xa anti-Xa anti-Xa timp de trombină diluată
ANTIDOT vit. K PCC andaxenet (nu e autorizat) andaxenet (nu e autorizat) andaxenet (nu e autorizat) idarucizumab

zi
 toate DOAC se adm. pe cale orală & nivelurile lor maxime sunt obs. la ≈ 2h după ingestie
 au indice terapeutic mai larg decât warfarina

Re
 NU prez. interacțiuni med. cu factori alimentari / alcool
 prez. interacțiuni limitate (în comparație cu warfarina) cu alte med.
 pot fi adm. în doză fixă fără monitorizare – un avantaj clinic major
 sunt eliminate variabil – pe cale renală 005
 au timp de înjumătățire de 12h
 trialurile clinice au arătat că SUNT LA FEL DE EFICIENTE CA HEPARINA & WARFARINA în trat. + prevenirea secundară a TVP
 prez. risc similar / mai ↓ de sângerare majoră – dar cu risc ↓ de hemoragie intracraniană parțial contrabalansate cu risc ↑ de hemoragie GI
 utilizare  trat. TEV + prevenție secundară

SITUAȚII SPECIALE

 traversează placenta – NU ar trebui folosite de femeile însărcinate / cele care încearcă să conceapă & NU în timpul alătării
 inbibitorii factorului Xa  aprobați pt trat. TEV până la un clearance de 15 ml/min – dar datele sunt limitate în cazul pac. cu un clearance al creatininei < 30 ml/min (limita inf. pt
dabigatran)
 interacțiunile semnificative cu an. med. – precum inhibitorii de protează & multe antiepileptice  împiedică adm. lor la anumiți pac
 CI  pac. care au suferit înlocuire mecanică a valvelor cardiace / cu stenoză mitrală moderat-severă
 DOAC sunt la fel de eficiente ca LMWH în trat. trombozei asoc. unui cancer – cu toate acestea ↑ riscul de sângerare GI
 LMWH rămâne opț. de trat. preferat la pac. cu cancer

TRATAMENTUL SÂNGERĂRII LA PAC. SUB TRATAMENT CU DOAC

 în cazul apariției unei HEMORAGII MAJORE sub trat. cu DOAC  trat. trebuie să urmărească principii stabilite
o adm. DOAC trebuie oprită
o trat. suportiv  lichide adm. IV & componente ale sângerării – cum ar fi masa eritrocitară ar trebui adm. după caz
o trebuie luată în considerare ef. unei interv. de specialitate (endoscopia)
 în cazul unei sângerări care poate pune viața în pericol  antidoturile specifice pot fi opț. suplimentare

n
O
zi
Re 006