Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Farmacist
TEHNIC FARMACEUTIC
Tipar:
METROPOLIS SRL
Oradea, str. Nicolae Jiga nr.31
Tel.: 0729 845 160, 0788 845 160
Tel./ Fax: 0259 472 640
e-mail: metropolis@rdslink.ro
CUPRINS
Introducere .......................................................................................................
11
12
15
17
19
24
25
26
28
35
37
37
37
47
50
52
55
56
58
59
59
60
61
62
63
63
65
68
71
78
79
80
83
86
87
90
95
95
100
110
130
140
148
152
152
155
157
165
165
166
168
169
170
171
176
176
177
103
105
105
106
107
110
178
178
179
179
184
184
186
187
190
190
191
192
194
195
195
196
197
198
200
201
205
206
209
Cap.XV. Emulsii
15.1. Generaliti ......................................................................................
15.2. Stabilitatea emulsiilor .......................................................................
15.2.1. Factori care influeneaz stabilitatea emulsiilor ....................
15.2.2. Fenomenele de instabilitate fizic a emulsiilor .....................
15.3. Componentele emulsiilor .........................................
15.3.1. Lichide nemiscibile ................................................................
15.3.2. Emulgatori ........................................
15.4. Formularea emulsiilor ......................................................................
15.5. Prepararea emulsiilor .......................................................................
15.5.1. Metode de preparare a emulsiilor .........................................
15.5.2. Prepararea emulsiilor n industrie .........................................
15.6. Condiii de calitate i controlul emulsiilor .........................................
15.7. Conservarea emulsiilor ....................................................................
15.8. Microemulsii .....................................................................................
15.9. Emulsii multiple ................................................................................
213
214
214
218
220
220
220
234
237
238
239
241
244
244
248
Cap.XVI. Suspensii
16.1. Generaliti ........................................
16.2. Factori care afecteaz proprietile suspensiilor farmaceutice ........
16.1.1. Dependeni de faza dispersat .............................................
251
253
253
258
263
269
270
271
272
273
275
277
Cap.XVII. Aerosoli
17.1. Generaliti .......................................................................................
17.2. Stabilitatea aerosolilor ......................................................................
17.3. Formularea aerosolilor .....................................................................
17.4. Prepararea aerosolilor .....................................................................
17.4.1. Obinerea aerosolilor prin condensare .................................
17.4.2. Obinerea aerosolilor prin dispersare ...................................
17.4.3. Preparate farmaceutice presurizate .....................................
17.4.4. Aerosoli spum .....................................................................
17.5. Controlul calitii aerosolilor .............................................................
17.6. Conservarea aerosolilor ...................................................................
278
282
283
289
289
289
292
294
295
296
Cap.XVIII. Unguente
18.1.Generaliti ........................................................................................
18.2. Anatomia i fiziologia pielii ..............................................................
18.3. Biodisponibilitatea medicamentelor cu administrare topic .............
18.4. Prepararea unguentelor ...................................................................
18.5. Controlul unguentelor .......................................................................
18.6. Conservarea unguentelor .................................................................
297
299
304
320
321
323
Cap.XIX. Supozitoare
19.1. Generaliti .......................................................................................
19.2. Formularea supozitoarelor ...............................................................
19.2.1. Excipienii grai ....................................................................
19.2.2. Excipieni hidrosolubili ..........................................................
19.2.3. Excipieni autoemulsionabili ..................................................
19.3. Prepararea supozitoarelor ................................................................
19.3.1. Metode de preparare ............................................................
19.3.2. Alte tipuri de supozitoare ......................................................
19.3.3. Prepararea supozitoarelor prin inclavare ..............................
19.3.4. Alte preparate rectale ...........................................................
19.3.5. Supozitoare vaginale ............................................................
254
257
325
332
332
336
339
339
339
343
345
347
Cap.XX. Pulberi
20.1. Generaliti ....................................................................................... 350
20.2. Clasificarea pulberilor ....................................................................... 353
354
356
357
358
360
361
361
372
379
384
390
393
394
395
397
Cap.XXI. Comprimate
21.1. Generaliti ........................................
21.2. Formularea comprimatelor .........................................
21.2.1. Excipieni solubili .........................................
21.2.2. Excipieni insolubili .........................................
21.2.3. Excipieni aglutinani ..........................................
21.2.4. Dezagregani ........................................................................
21.2.5. Lubrifiani ..............................................................................
21.4.6. Alte componente ale comprimatelor .....................................
21.5. Prepararea comprimatelor ...............................................................
21.6. Comprimatele sublinguale i bucale ................................................
21.7. Comprimate vaginale .......................................................................
21.8. Comprimate rectale .........................................................................
21.9. Comprimatele pentru implant ...........................................................
21.10. Comprimate efervescente .............................................................
21.11. Comprimate care se desfac la nivelul cavitii bucale ...............
400
402
403
405
406
407
410
414
416
424
426
428
428
429
431
434
434
436
437
439
443
445
450
452
453
454
Bibliografie .......................................................................................................
456
Introducere
Capitolul I
MEDICAMENTUL. FORMA FARMACEUTIC. CLASIFICARE.
14
Capitolul II
15
16
Capitolul III
CONDIIONAREA MEDICAMENTELOR
Condiionarea medicamentelor este o operaie complementar preparrii
medicamentelor i const n redarea formei farmaceutice, un nveli care s-i confere
protecie medicamentului din momentul preparrii i pn la folosire, dndu-i
aspectul definitiv.
Unele medicamente vor putea fi condiionate astfel nct aceast etap a
condiionrii s fie considerat o prelungire a preparrii, reprezentnd etap de
condiionare primar.
Pentru ca medicamentul s prezinte o protecie complet este adus n final
ntr-un ambalaj de carton etap care reprezint etapa de condiionare secundar.
Ambalajul medicamentelor trebuie s ndeplineasc n primul rnd funcia de
protecie i de conservare a coninutului, iar n al doilea rnd s faciliteze
manipularea, transportul, distribuirea i eliberarea medicamentului.
Condiionarea unui medicament este reprezentat de mai multe elemente
care s ndeplineasc urmtoarele roluri:
a) Rol de protecie mpotriva solicitrilor mecanice ocuri, lovituri, vibraii,
a factorilor climatici umiditate, temperatur, presiune, lumin,
microorganisme.
b) Rol funcional acela de a facilita manipularea medicamentului,
depozitarea lui i folosirea acestuia de ctre bolnav.
c) Rol de identificare i informare, funcie ce se refer la date privind
coninutul acestuia. Materialul de condiionare(ambalajul) trebuie s aib o
etichet inscripionat astfel nct medicamentul s fie uor identificabil
att de ctre farmacist ct i de pacient. Pe lng etichet medicamentele
vor fi nsoite de prospect, blanchet de hrtie ce va conine date privind
modul de administrare al medicamentului respectiv, efectele adverse,
efectele secundare, condiii de pstrare, seria de fabricaie i termenul de
valabilitate.
d) Rol de promovare a medicamentului, ambalajul prezentnd o armonie
intre aspectul exterior i coninut. Medicamentul gata condiionat trebuie s
inspire ncredere bolnavului.
n Farmacopeea Romn ediia a X a sunt prevederi precise cu privire la
ambalajul medicamentelor.
n prezent n industria farmaceutic se folosete o gam diversificat de
materiale de condiionare.
17
Capitolul IV
STABILITATEA MEDICAMENTELOR
21
22
V = k = - dc/dt
n = 1, ecuaia reprezint cinetica reaciilor de ordin 1, cnd viteza de reacie
de la un maxim scade cu trecerea timpului, iar ecuaia devine:
v = dc/dt = k c
c) Modificri microbiologice
Contaminarea microbiologic se poate efectua cu bacterii, drojdii, ciuperci,
alge afectnd puritatea medicamentelor.
Prezena acestor microorganisme sau a produilor de metabolizare
(substanelor pirogene) vor determina creterea toxicitii preparatelor farmaceutice.
Dac se ia n considerare obligativitatea lipsei contaminrii microbiologice,
preparatele farmaceutice sunt cuprinse n dou categorii:
9 Preparate sterile la care este absolut necesar absena total a
microorganismelor i pirogenelor. Din acest grup fac parte medicamentele
parenterale, preparatele oftalmice, cele care se aplic pe pielea sugarilor,
tegumente arse, leziuni deschise, preparate ce conin antibiotice.
9 Preparate nesterile la care se impune doar absena microorganismelor patogene:
Salmonella, E.coli, Staphilococus, etc. n acest grup sunt cuprinse medicamentele
orale i cele cu aplicare topic.
Este necesar o cercetare aprofundat pentru a stabili degradrile posibile i
factorii ce influeneaz modificrile care pot apare ntr-un preparat farmaceutic:
cldura, lumina, oxigenul atmosferic, umiditatea, substanele care sunt asociate,
.a.m.d.
Astfel, se impune controlul conservrii medicamentelor cnd acestea sunt
supuse aciunii condiiilor exterioare de pstrare: temperatur ridicat, variaii ale
luminii, umiditate crescut, variaii ale pH-ului, aciunea unor ageni oxidani sau
reductori. n acest mod se poate da preparatului medicamentos un termen
aproximativ de valabilitate. Aceste metode aplicate pentru determinarea termenului
de valabilitate reprezint grupul testelor de mbtrnire accelerat (artificial).
Cel mai studiat factor n metodele de mbtrnire accelerat este temperatura.
Astfel, preparatele sunt supuse aciunii temperaturii de 50oC cu pstrarea
medicamentului la aceast valoare a temperaturii cteva ore sau zile, iar apoi prin
extrapolare se determin termenul de valabilitate la temperatura normal.
Supradozarea medicamentelor cu stabilitate limitat. Pentru unele forme
farmaceutice care conin substane instabile prin natura lor i greu de stabilizat se
admite supradozarea. Acest act este posibil numai n cazul n care nu se aduc
prejudicii bolnavului. Supradozarea se admite numai la medicamentele cu o
posologie mai puin riguroas. n acest caz sunt necesare teste clinice care s
dovedeasc c prin supradozare nu se ajunge la preparate toxice. Se poate aplica la
preparatele cu vitamine i antibiotice, supradozarea practicndu-se n procent de 1030% fa de valoarea declarat.
23
Capitolul V
CALITATEA MEDICAMENTELOR
24
25
26
27
Capitolul VI
NOIUNI GENERALE DE BIOFARMACIE
BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR
28
Viteza de
dizolvare
scade
soluii apoase
suspensii apoase
pulberi
capsule
comprimate
drajeuri
biodisponibilitatea
crete
29
30
Capitolul VII
ELIBERAREA MEDICAMENTELOR
PRESCRIPIA MEDICAL
31
9 pentru copiii sub 2 ani se poate folosi formula lui Clark n care se tine cont de
greutatea corporal a copilului
d = G/70 DF
unde d = doza terapeutic pentru copil;
D = doza terapeutic a adultului;
G = masa corporal a copilului exprimat n Kg;
70 = masa adultului;
F = factor de corecie a masei corporale, cu valori diferite, 2 pentru masa
corporal cuprins ntre 10 16Kg; 1,5 pentru masa corporal sub 36Kg; 1,25
pentru masa corporal sub 56Kg.
32
9 Substanele toxice care au doze uzuale foarte mici, de ordinul miligramelor (mg)
sau microgramelor(g) i se pstreaz la Venena;
9 Substanele stupefiante care reprezint o grup aparte a substanelor active care
la administrare repetat dau dependen prin inhibarea centrilor nervoi. Acest
grup de substane se elibereaz n regim mai strict ele fiind nscrise pe reete cu
timbru sec numerotate i care vor fi completate cu cerneal, fr tersturi.
Pentru acest grup de substane dozele terapeutice maxime nu vor fi depite
pentru o perioad de 3 zile. Prescripiile sunt valabile 7 zile de la data eliberrii.
Preparatele magistrale dac nu s-au ridicat n termen de 5 zile vor fi propuse
pentru casare.
n cazul n care medicul curant stabilete administrarea unor doze mai mari
dect doza maxim pentru 24 ore i mai mult de 3 zile, stupefiantele vor fi eliberate
pe baz reet cu timbru sec nsoit de autorizaia dat de forurile sanitare
superioare pe baza unui certificat eliberat de medicul specialist.
34
Capitolul VIII
SOLUII MEDICAMENTOASE
8.1. Generaliti
Soluiile au dou componente de baza: solutul reprezentat de substanele
care se dizolv i solventul sau dizolvantul, este substana care va determina starea
de agregare a soluiei i de obicei este n proporie de minim 50%.
Particulele solutului (fazei dispersate) au dimensiuni de ordinul m iar n
funcie de dimensiunea acestora soluiile medicamentoase se mpart n trei categorii:
a) Soluii micromoleculare care au urmtoarele caracteristici:
- particulele dispersate sunt molecule sau ioni;
- dimensiunea particulelor = 0,001 0,0001m.
b) Soluii micelare care se caracterizeaz prin:
- particulele dispersate sunt agregate moleculare numite micele;
- sunt soluii clare, cu o reologie asemntoare cu soluiile moleculare.
c) Soluii macromoleculare sau dispersii coloidale (exemplu: dispersiile de compui
macromoleculari) care prezint proprieti diferite de ale soluiilor moleculare:
- solvatul este dispersat coloidal n solvent;
- dimensiunea particulelor i greutatea molecular sunt mult superioare fa de
a substanelor alctuite din molecule sau ioni.
Soluiile medicamentoase pot fi clasificate i dup alte criterii i anume:
9 n funcie de natura solventului(vehiculului)
a). soluii apoase;
b). soluii alcoolice;
c). soluii hidroalcoolice;
d). soluii uleioase.
35
36
pozitiv i unul negativ, deci se instaleaz o polaritate a moleculei, caracteriznduse printr-un dipol- moment, deci va determina un caracter parial ionic. Solvenii
caracterizai printr-un dipol-moment se numesc solveni polari.
Gradul de polaritate al moleculei se determin prin msurarea dipol-momentului
() care reprezint produsul dintre sarcina moleculei i distana dintre atomi. Astfel,
fiecare solvent polar se caracterizeaz prin valori diferite ale dipol-momentului: apa
1,85; acetona = 1,8; etanol = 1,7; eter = 1,05; tertraclorura de carbon = 0.
(b) Legturi dipol indus-dipol indus, cunoscute sub denumirea de fore London,
sunt ntlnite n structura molecular a solvenilor considerai ca avnd dipolmoment = 0, numii solveni nepolari.
Forele London sunt fore foarte slabe, care determin mici oscilaii ale
electronilor n cadrul moleculei i ca urmare exist posibilitatea apariiei unui dipoltemporar, aceast polarizare determinnd instalarea unei fore de atracie de foarte
scurt durat.
(c) Legturi de hidrogen care de fapt sunt legturi dipol-dipol, cu caracter particular,
instalndu-se atunci cnd la centrul pozitiv apar atomi de hidrogen iar la centrul
negativ atomi de oxigen, azot, sulf instalndu-se fore de atracie puternice ntre
atomi (exemplu apa).
H
H
= 80
= 46
= 41
= 25
= 21
=5
= 4,3
= 3,1
= 2,2
= 1,9
= 1,0
38
ntre fora de atracie (Fa) dintre ionii ncrcai diferit i constanta dielectric a
solventului se stabilete un raport de invers proporionalitate, conform legii lui
Coulomb:
z1 z2
Fa =
r2
39
II.
III.
H3O+ + Cl-
R O-----H O----
n cazul solvenilor nepolari solubilizarea nu are loc prin nici unul din cele trei
mecanisme amintite n cazul solvenilor polari, dizolvarea substanelor nepolare n
solveni nepolari poate fi explicat prin apariia forelor London ntre moleculele
solutului i ale siolventului.
C.
40
D.
41
OH
OH
OH
Datorit structurii sale chimice, prezena celor trei grupri hidroxil n molecul,
are capacitatea de a dizolva alcooli superiori, zaharuri, diverse substane organice.
Puterea sa de dizolvare crete prin ridicarea temperaturii amestecului de dizolvare.
Se folosete ca i vehicul pentru preparate de uz extern ce conin iod, fenol,
mentol, anestezin cu aplicare pe piele sau diverse mucoase, ca de exemplu
43
OH
OH
44
45
46
9 Uleiul de n este obinut din seminele de in. n proporie mare conine gliceride
ale acizilor oleic i linoleic. Prezint miros caracteristic, are o culoare galben-brun,
cu proprieti sicative. Se folosete pentru obinerea preparatelor de uz extrenliniment oleo-calcar utilizat n arsuri avnd rol cicatrizant.
Se pot folosi i alte uleiuri vegetale: uleiul de sesam, uleiul de avocado etc.
9 Uleiul de parafina este un ulei mineral, nscris n Farmacopeea Romn ediia X
a. Este un amestec de hidrocarburi nesaturate obinut ca o fraciune n distilarea
petrolului i are caracter neutru, oleofil. Poate dizolva att substane nepolare dar
i polare. Administrat intern are aciune laxativ. Se folosete pentru obinerea
preparatelor de uz extern cu aplicare topic dar este contraindicat pentru
obinerea picturilor cu aplicare la nivelul mucoasei conjunctivale, nazale
deoarece determin formarea parafinoamelor dnd o form de pneumonie
lipoidal datorit inhalrii picturilor de parafin lichid n plmn.
8.2.3. Adjuvanii (substane auxiliare)
Sunt acele substane ce se folosesc cu scopul de a pstra caracteristicile i
condiiile de calitate pe care trebuie s le ndeplineasc un preparat farmaceutic.
n aceast categorie sunt cuprinse:
I. Substanele tampon
Sunt substane folosite pentru realizarea unui pH de maxim solubilitate i
stabilitate pentru substana medicamentoas adus ntr-un anumit solvent. De obicei
soluiile acestor substane se folosesc n concentraii de 0,1M.
Sistemul tampon ales trebuie s posede capacitatea de tamponare, s fie
netoxic, s nu influeneze n alt mod stabilitatea substanei medicamentoase i s
prezinte caracteristici organoleptice corespunztoare.
Se folosesc ca i sisteme tampon: fosfai, citrai, carbonai, lactai, gluconai,
acetai.
II. Antioxidanii
Sunt acele substane ce au rolul de a ntrzia sau chiar mpiedica procesul de
oxidare al unor substane medicamentoase. Se asociaz uneori acestor substane
agenii chelatani cu rolul de a fixa urmele de metale grele care ar putea cataliza
oxidarea substanelor(exemplu: sarea de sodiu a acidului dietilen tetraaminocetic
EDTA-Na) .
Ca antioxidani se folosesc: metabisulfitul de sodiu, sulfitul de sodiu, tocoferoli
n concentraie de 0,05 0,5g%.
47
III. Edulcoranii
Ca substane auxiliare intr n grupul corectorilor de gust a preparatelor
farmaceutice. Concentraia n care se folosesc depinde de capacitatea edulcorant a
zahrului luat ca i etalon la care se raporteaz (tabel nr.5).
Tabel nr.5. Echivalena n zahr a edulcoranilor
Edulcorant
Echivalentul n zahr
Sorbitol
0,5
Soluie de sorbitol 70%
0,5
Sirop simplu
0,9
Zahr
1,00
Ciclamat de sodiu
0,3
Acid ciclamic
0,3
Zaharina sodic
0,3
Amestec de ciclamat de sodiu:
0,6
zaharin sodic (10:1)
IV. Aromatizanii
Reprezint acel grup din categoria substanelor auxiliare care se folosesc ca
i corectori de miros i gust pentru preparatele farmaceutice.
Pentru mascarea gustului se folosesc corectori inndu-se cont de faptul c
exist patru categorii de gust crora le pot fi atribuite anumite arome:
9 Gustul srat se mascheaz cu arome de: arar, ment, vanilie, caise, pere;
9 Gustul amar se mascheaz cu arome de ciree, ciocolat, ment, anason;
9 Gustul dulce se mascheaz cu arome de fructe, vanilie, lemn dulce.
9 Gustul acru se asociaz cu arome de citrice, zmeur.
48
49
VIII. Conservanii
O substan ca s ndeplineasc rol de conservant trebuie s ndeplineasc
urmtoarele condiii:
9 S mpiedice dezvoltarea microorganismelor prin aciune bactericidbacteriostatic i fungicid-fungistatic;
9 S fie solubili n mediul de dispersie al preparatului farmaceutic;
9 S fie stabili;
9 S nu fie iritani pentru organism;
9 S prezinte caracteristici organoleptice care s nu modifice caracteristicile
preparatului farmaceutic.
Din punct de vedere chimic conservanii folosii la realizarea preparatelor
farmaceutice sunt:
a) acizi: clorcrezol, fenol, acidul benzoic i srurile folosii n concentraie de
0,1 0,3%; esteri ai acidului para hidroxibenzoic- metil para hidroxibenzoic i
propilparahidroxibenzoic n raport de 3:1 sau n concentraii de 0,1 0,2%.
b) neutri: clorbutanol 0,5%; alcool benzilic 1%; alcool fenil-etilic 1%.
c) derivai organo-mercurici: tiomersal 0,001 0,1%; borat , acetat, nitrat
fenilmercuric 0,002 0,005%.
d) derivai cuaternari de amoniu: clorura de benzalconiu; clorura de
cetilpiridiniu.
Solubilitate
cel mult 1 ml
de la 1 ml
10 ml
de la 10 ml
30 ml
de la 30 ml
100 ml
de la 100 ml
500 ml
de la 500 ml
1000 ml
de la 1000 ml
10.000 ml
mai mult de 10.000 ml
H < 0
soluiile reale
Procesul de dizolvare are loc prin interaciuni de tipul:
9 Solut solut de tipul ion ion, dipol-dipol, dipol indus- dipol indus;
9 Solut solvent cnd se formeaz legturi de tipul ion dipol, dipol dipol, dipol
dipol indus, dipol indus dipol;
9 Solvent solvent de tipul dipol dipol, legturi de hidrogen, dipol indus dipol
indus.
Factorii care influeneaz dizolvarea
Viteza cu care are loc dizolvarea poate fi definit prin ecuaia:
dc/dt = k S ( cs ct )
51
52
53
55
56
Sistemele filtrante pot avea forme diferite: membrane, foi netede sau plisate,
plci, cartue, bujiuri, manete.
Filtrarea se poate realiza prin mai multe metode, respectiv:
9 Filtrare hidrostatic ce are loc la presiune normal, reprezentnd filtrarea
obinuit. Se folosesc plnii conice pe care se aeaz materialul filtrant.
9 Filtrarea sub presiune(la suprapresiune) cnd viteza de filtrare este acceleratp
prin aducerea soluiei de filtrat sub presiune cu ajutorul aerului sau a unui gaz
inert comprimat. Se folosesc filtrele alctuite din dou plci suprapuse care
reprezint suportul pentru materialul filtrant.
9 Filtrarea la presiune redus se realizeaz prin aspirarea soluiei sau la vid. Se
folosesc plnii de porelan plate pe care se fixeaz materialul filtrant, plniile
Buchner, filtre Seitz.
58
Capitolul IX
SOLUII MEDICAMENTOASE DE UZ INTERN
Reprezint grupul soluiilor care se administreaz oral (per os) cunoscute sub
diferite denumiri: siropuri, ape aromatice, poiuni, elixire, soluii i picturi buvabile,
limonade.
9.1. Siropurile
Sunt nscrise n Farmacopeea Romn ediia X a n monografia Sirupi fiind
definite ca preparate farmaceutice lichide cu un coninut ridicat n zahr, de
consisten vscoas, destinate a fi administrate intern.
9.1.1.Generaliti
Farmacopeea Romn ediia X a nscrie pe lng monografia de generaliti a
siropurilor nc 4 monografii pentru siropuri: Sirupus simplex (conine 64% zahr),
Sirupi Balsami Tolutani(4,5% balsam de Tolu), Sirupus Belladonnae (5% tinctur de
mtrgun), Sirupus codeini (0,2% codein).
Siropurile au ca i solvent apa sau soluii medicamentoase cu o concentraie
n zahr care reprezint cca 2/3 din greutatea total a soluiei. Concentraia mare de
zahr are drept scop mascarea gustului dezagreabil al unor substane active, pentru
creterea vscozitii mediului de dispersie sau cu scopul de a asigura conservarea
preparatelor farmaceutice, tiut fiind c o concentraie mare de zahr nu va permite
dezvoltarea microorganismelor.
Industrial sunt considerate siropuri preparatele care au cel puin 40%(g/g)
coninut n zahr.
Siropurile nscrise n Farmacopeea Romna ediia X a nu se elibereaz n
farmacie ca atare ci se folosesc la obinerea unor soluii de uz intern pe baza
reetelor magistrale.
n grupul siropurilor medicamentoase intr conform definiiei acele preparate
care conin zahr, dar noiunea s-a extins i n cazul soluiilor pentru bolnavii de
diabet la care zahrul se nlocuiete cu edulcorani de sintez: zaharin sodic,
ciclamat sodic i aspartam sodic.
n industria farmaceutic se condiioneaz sub form de granule, pulberi sau
concentrate, preparate care servesc pentru obinerea siropurilor extempore. Sunt
59
60
61
63
64
Capitolul X
SOLUII MEDICAMENTOASE DE UZ EXTERN
Urechea intern cuprinde un labirint membranos, spaiu plin cu un lichid perilimfa, care l apar de influene externe, mecanice i termice.
Afeciunile auriculare frecvente sunt otitele declanate de lipsa igienei
auricular i nazal precum i de virulena mare a germenilor patogeni. Otitele sunt
favorizate de boli infecto-contagioase acute i cronice, de slaba rezisten a
organismului, de carene vitaminice i de condiii de mediu neprielnice.
Tratamentul local se efectueaz cu scopul de a nltura supuraiile de la
nivelul timpanului, de a provoca refacerea anatomic a esutului i de a elimina
cauzele care ntrein supuraia.
10.1.2. Obinerea preparatelor auriculare
n Farmacopeea Romn ediia X a preparatele auriculare sunt nscrise n
monografia Otoguttae i definite ca fiind preparate farmaceutice lichide sub form de
soluii, emulsii, suspensii destinate a fi administrate n conductul auditiv.
Bile auriculare sunt soluii apoase aplicate pentru curarea conductului
auditiv. Operaia este efectuat doar de personalul medical. Se aplic n scopul
nmuierii i ndeprtrii dopului de cerumen (format din secreii glandulare, sebuum,
epiteliu descuamat, impuriti) sau pot servi la combaterea unor infecii.
Administrate la nivelul urechii se face numai la nivelul conductului auditiv
extern sau n urechea nelezat.
Pentru obinerea preparatelor auriculare se folosesc ca i solveni: apa,
glicerina, alcool diluat, propilenglicol, uleiuri vegetale. Este recomandat ca preparatul
obinut s aib o bun aderen n conductul auditiv sau timpan, fiind preferai
solvenii cu vscozitate crescut care vor asigura un contact mai lung cu mucoasa.
Nu se admite folosirea uleiului de parafin.
Administrarea instilaiilor se va face doar dup o prealabil nclzire a
preparatului la temperatura corpului, pentru c altfel dau senzaii de vertij din cauza
diferenei de temperatur.
Bile auriculare se introduc prin umplerea conductului auditiv i meninerea
timp de 510 minute, evacuarea se face prin nclinarea capului.
Preparatele administrate n urechea lezat sau n intervenii chirurgicale
trebuie s fie izotonice, sterile, fr adaus de conservani.
pH-ul soluiilor aplicate la nivelul urechii va putea fi cuprins ntre 5 7,5.
Picturile pentru ureche se vor condiiona n flacoane de 10 30 ml i
prevzute cu dop picurtor.
10.1.3. Componentele preparatelor auriculare
Medicamentele care se administreaz n ureche conin substane
medicamentoase, solveni i substane auxiliare.
Dintre substanele medicamentoase se administreaz cele cu aciune
antiseptic, antimicotic, anestezic, antiinflamatoare, decongestiv, .a.
66
67
69
Componente
Mentol
Camfor
Eucaliptol
Gomenol
Clorhidrat de procain
Clorbutanol
Ulei de floarea soarelui la
Apa distilat la
Formula A
0,5
0,3
2,5
1
1
100
-
Formula B
0,63
0,47
0,63
1
100
Formula C
0,25
0,25
0,25
0,4
100
70
71
72
73
74
1,00 g
12,00 g
1,00 g
32,00 g
3,00 g
100,00 g
75
plastic, de polietilen pentru c ele corodeaz sticla i n soluii pot apare precipitate.
Soluiile de fluoruri se folosesc n profilaxia cariilor dentare.
Hipocloriii sunt mai puini stabili, soluiile lor au aciune rapid de scurt
durat i sunt uor iritani.
Cloraminele sunt mai stabile, au proprieti clorurante i oxidante aciune
germicid i antiseptic, efect ce este mai lent i de lung durat n comparaie cu
hipocloriii.
Iodul este greu solubil n ap 1:3500 dar solubil n alcool 1:10, n glicerol
1:100, n soluii concentrate de ioduri alcaline. Se folosete sub form de soluii
apoase sau glicerinate, administrat sub form de gargar, colutorii avnd aciune
germicid i fungicid n infecii ale mucoasei bucale.
Iod
1,2 g
Iodur de potasiu 2,4 g
Fenol
0,5 g
Ulei volatil de ment 0,2 ml
Glicerina
90,00 g
Apa distilat la
100,00 g
Formula prezentat este cunoscut sub denumirea de Glycerinum iodi
compositum.
Fenolul se folosete ca bacteriostatic n concentraii de 0,2 1,00g%. Soluiile
mai concentrate sunt bactericide. Aciunea i eficacitatea sunt dependente de natura
solventului mai eficace n soluii apose dect n soluii alcoolice, glicerinate, n uleiuri
fixe, propilenglicol sau polietilenglicoli lichizi, tween 80 cu care poate forma
compleci. De asemenea aciunea sa este dependent de temperatur, aciunea
fiind mai redus la temperatur joas, de pH-ul mediului, eficacitatea fiind mai bun
n mediu acid i redus n mediu alcalin. Soluiile concentrate de fenol aplicate pe
mucoas precipit proteinele i determin albirea mucoasei. Poate intra n diferite
formule farmaceutice asociat cu alte substane, de exemplu:
Componente
Formula A
1,5
0,5
0,5
100,00g
Fenol
Mentol
Clorhidrat de procain
Borax
Acid tanic
Spirt de ment
Glicerol la
Formula B
2,5
3,5
6,0
20,00
100,00g
Formula A
12
10 20
100
Formula B
13
20 25
25 40
IV guttae
100
77
78
79
Capitolul XI
SOLUII EXTRACTIVE
80
nct uscarea s dureze cteva ore; iniial la 70 - 800C cnd se pierde cea mai mare
parte din umiditate, apoi temperatura scade ntre 30 - 600C.
Se recomand etuve cu rafturi, cu perei dubli prin care circul aer cald, cu
refrigerente pentru condensare i pomp de aspirare a umiditii.
2. Umiditatea, respectiv procentul de umiditate al produsului vegetal este
influenat de metoda de uscare i condiiile de pstrare.
De reinut, faptul c uscarea nu se realizeaz pn la deshidratare complet,
ci pn la un anumit grad de umiditate, indicat pentru fiecare produs vegetal; poate
varia n jur de 13 - 15%, cu cteva excepii:
frunzele de digital cu umiditate sub 5%;
rdcina de Ipeca are o umiditate rezidual de 8%;
rdcina de nalb, licviriie i frunzele de ment 14%;
frunzele de ienupr 20%.
Dup uscare, produsele vegetale se condiioneaz n lzi de lemn, cutii de
tabl sau carton, saci de hrtie, material textil sau material impermeabil, din
polietilen, bine nchise.
Depozitele de plante medicinale au instalaii de aer condiionat, asigurnd
pstrarea n condiii de temperatur i umiditate corespunztoare. Se va lua n
considerare umiditatea relativ a mediului ambiant, deoarece dac este absorbit de
produsul vegetal produce descompunerea prin hidroliz a principiilor active, sunt
favorizate procesele enzimatice, descompunerea glicozidelor, saponinelor, i a unor
alcaloizi; se pot degrada vitaminele; substanele volatile se oxideaz, polimerizeaz
sau se volatilizeaz; pot fi favorite i alterrile provocate de microorganisme.
Umiditatea influeneaz randamentul de extracie n special cnd solventul
este un amestec alcool apa. Dac produsul vegetal are o umiditate crescut poate
dilua alcoolul, micorndu-i capacitatea de dizolvare. n aceast situaie, pentru a
evita micorarea cantitii principiilor active extrase se recomand s se determine
umiditatea i s se calculeze concentraia util a solventului n aa fel nct gradele
alcoolice plus umiditatea plantei s duc la o concentraie n alcool eficient. Este
important i reversul situaiei cnd produsul vegetal este prea uscat, se poate
sfrma, iar la umectare, cantitatea de solvent pentru mbibare va fi insuficient, deci
nici randamentul extracie nu va fi optim.
3. Gradul de mrunire al produsului vegetal. Se consider faptul c un grad
de mrunire avansat determin o suprafaa de contact mare ntre produsul vegetal i
solvent deci un randament de extracie este mai mare, n special la extracia cu ap
i n funcie de structura i compoziia produsului vegetal.
Dar unii autori consider c mrunirea avansat nu mai asigur o extracie
selectiv. Mrunirea avansat distruge un numr mare de celule, avnd loc o
dizolvare direct i nu un proces de extracie; n solvent trece o mare parte din
substanele balast: amidon, pectine, mucilagii care mresc vscozitatea soluiei,
sedimenteaz n timp, antrennd i principiile active; ndeprtarea acestora se
82
84
Preparatele sunt mai stabile dect cele apoase(de la 1 la 2 sau chiar 3 ani),
dac sunt pstrate n condiii corespunztoare.
Eterul etilic este folosit mai rar, numai n industrie. De exemplu, se folosete
la obinerea extractului uscat de secar cornut, preparat prin percolare, dup
degresarea pulberii cu eter de petrol.
F.R. IX. prevede Tinctura de Valerian eterat preparat prin macerare.
2. Raportul drog/solvent (produsul vegetal/solvent) urmrete realizarea
unei extracii selective optime.
Randamentul extraciei depinde de suprafaa de contact produs vegetal solvent, de timpul de contact i diferena de concentraie dintre coninutul celular i
soluia extractiv.
Fenomenul de difuziune - osmoz are loc ct concentraia principiilor active
extrase de solvent este mai sczut dect concentraia lor n celula plantei.
F.R. X prevede diferite proporii n funcie de natura produsului vegetal, natura
solventului i de metoda de extracie aleas.
Astfel, pentru obinerea soluiilor extractive apoase se recomand 6 g produs
vegetal la o sut grame de soluie extractiv cu cteva excepii:
rdcina de Primula, rdcina de Valeriana i florile de mueel cu
3g%;
frunzele de Digital 0,50g%;
rdcina de Ipeca 0,25g%;
La preparatele industriale, acest raport difer: pentru tincturi este de 1:5
(20g%) pentru produsele vegetale obinuite i de 1:10 (10g%) pentru produsele
vegetale care conin principii puternic active. Acest raport trebuie calculat i n
funcie de numrul de extracii ce trebuie efectuate, la extracii repetate
repercolare, evacolare, diacolare randamentul extraciei fiind mult mai mare.
Folosirea unei proporii mai mari de solvent fa de produsul vegetal nu se
recomand; n general soluiile obinute sunt mai diluate, concentrarea lor
necesitnd un consum mai mare de energie i se pot degrada mai uor.
3. pH-ul mediului de extracie este un factor important la extracia
produselor vegetale ce conin principii active mai solubile la anumite valori de pH.
La soluiile extractive apoase adugarea de acizi favorizeaz extracia alcaloizilor sub form de sruri solubile; asocierea de substane alcaline este indicat
pentru produsele vegetale ce conin saponine acide greu solubile.
i la prepararea tincturilor i extractelor sunt folosii modificatori de pH. Astfel
F.R.X. recomand extracia n mediu acid pentru: Tinctura Aconiti, Beladonna, Opiu
i extractul uscat de Beladona.
85
86
88
amestec alcool - eter, alcool - amoniac, acesta din urm facilitnd trecerea
alcaloizilor din produsul vegetal din srurile sub care se gsesc n plant, n alcaloizi
baz, care n timpul digerrii trec n ulei. Extracia are loc la temperatura de 60-700C,
timp de 2-6 ore. Amestecul se agit n timpul digestiei.
Digestia se folosete pentru extragerea principiilor active din frunzele
Hiosciam, iarba de suntoare, uneori din florile de mueel, muguri de plop.
Se obin lichide limpezi, colorate n funcie de componente, cu miros
caracteristic, se altereaz uor datorit rncezirii uleiului. Se prepar mai rar.
90
91
92
300,00g soluie extractiv mai concentrat, apoi 3 poriuni a 200,00g mai diluate cu
care se percoleaz produsul vegetal din al III-lea percolator.
93
95
98
99
care este cea mai concentrat n principii active i nu va fi supus nclzirii evitnduse astfel alterrile componentelor. Se continu percolarea pn la epuizarea
produsului vegetal. n final se reunesc percolatele i se supun concentrrii la
presiune redus dar la o temperatur care s nu depeasc valoarea de 50C pn
la ndeprtarea aproape total a solventului. Reziduul obinut se dizolv n prima
fraciune de 80 pri extract dup care se determin coninutul n principii active i se
aduce extractul la titrul prescris cu solvent.
n cazul n care nu se prevede un coninut n principii active, dup dizolvare se
completeaz cu solvent pn la 100 pri pentru 100 g produs vegetal luat n lucru.
Dup obinere, extractele fluide se pstreaz la rece(0 - 6C) cel puin 6 zile
cnd substanele balast se depun i sunt ndepartate prin decantare i filtrare. Astfel,
se vor obine extracte fluide care i pstreaz claritatea.
Prepararea extractelor moi i uscate necesit dou operaii principale:
obinerea soluiei i concentrarea acesteia.
Obinerea soluiei se efectueaz prin metodele clasice de extracie a
principiilor active din produse vegetale(macerare, percolare). Ca solvent se poate
folosi apa, alcoolul de diferite concentraii, amestecuri heteroalcoolice.
Concentrarea urmrete transformarea soluiei obinute ntr-un produs cu o
anumit consisten(umiditate redus) i un anumit titru n principii active.
Pentru o ndeprtare rapid i n totalitate a solventului este necesar
intervenia cldurii dar unele principii active pot fi alterate de aceea n prezent se
utilizeaz diferite metode netermice de concentrare a soluiilor: evaporare n aer
liber, evaporare la etuv i evaporarea sub presiune redus.
Evaporarea n aer liber. n cazul n care soluiile conin principii active
termostabile, temperatura de evaporare poate avea valori de 100C. nclzirea se va
face n vase cu deschidere larg i sunt aduse pe baie de ap sau n etuve.
Evaporarea sub presiune redus. Este procedeul cel mai utilizat deoarece
se asigur stabilitate principiilor active. Se lucreaz la temperaturi de 40 50C,
dependent de natura solventului.
Evaporarea la vid nltur riscul degradrii principiilor active prin oxidare.
Farmacopeea menioneaz c extractele moi i uscate se evapor i se
concentreaz sub presiune redus la o temperatur care s nu depeasc 50C.
Aducerea la titru. n cazul extractelor uscate care trebuie s conin o
anumit concentraie n substana activ, se aduc la titru stabilit amestecndu-se
reziduul obinut dup evaporare cu pulberi inerte, solubile, nehigroscopice: lactoza,
dextrina, pulberea de liquiritie, etc.
Se determin coninutul n principiile active folosind 5- 10 g extract nediluat,
dup care se calculeaz cantitatea necesar de diluant.
101
102
Capitolul XII
MEDICAMENTE PARENTERALE
12.1. Clasificare
Medicamentele parenterale reprezint clasa formelor farmaceutice sterile. Se
cunosc mai multe tipuri de forme farmaceutice sterile: soluii, suspensii, emulsii,
pulberi sau comprimate, destinate a fi administrate prin injectate sau implantate n
corpul uman sau animal, printr-un procedeu de lezare a esuturilor.
Denumirea de parenteral provine din limba greac, fiind format din dou
cuvinte: par n afar de i enteron - tubul digestiv sau intestinal.
Chiar i denumirea indic faptul c medicamentele parenterale sunt
preparatele care se administreaz n organism, ocolind tubul digestiv.
Administrarea lor presupune lezarea temporar a esutului prin injectare sau
implantare, deci este obligatoriu ca preparatele s nu conin microorganisme att n
form vegetativ dar nici sub form sporulat, deci s fie sterile. De asemenea, ele
vor fi condiionate n recipiente care s le garanteze stabilitatea i sterilitatea.
Se ntlnesc mai multe categorii de medicamente parenterale:
1. Preparate injectabile (Iniecatbilia) (F.R. X)
a). lichide soluii;
suspensii;
emulsii.
b). solide pulberi;
c). Biopreparate (medicamente biologice) obinute din specii microbiene vii
sau omorte(vaccinuri), toxine microbiene modificate prin diverse procedee(seruri),
preparate derivate din snge, enzime, hormoni obinui prin recombinare genetic;
d). Radiofarmaceutice preparate injectabile ce vor conine izotopi radioactivi
ai unor elemente, utilizate pentru diagnosticarea i tratamentul diferitelor forme de
neoplasm.
2. Preparate perfuzabile (Infundibilia) preparate fluide perfuzabile sub
form de soluii apoase sau emulsii U/A.
Spre deosebire de soluiile injectabile, perfuziile se administreaz numai i.v.,
n cantiti mai mari de 200 ml, cu ajutorul unui dispozitiv numit perfuzor. Perfuziile
vor ndeplini anumite exigene n plus fa de soluiile injectabile, respectiv: absena
impuritilor pirogene i nu vor conine conservani antimicrobieni.
103
105
106
apariia ocului anafilactic mai ales cnd exist sensibilitate pentru un anumit
medicament (cazul antibioticelor).
12.3.2. Biodisponibilitatea medicamentelor parenterale
Proprietile biofarmaceutice sunt influenate n special de calea de
administrare. Administrarea medicamentelor parenterale const n modaliti diferite
de aducere a medicamentelor n organism, cele mai frecvente ci de administrare
fiind calea intravenoas (i.v.), calea intramuscular (i.m.), calea subcutanat (s.c.)
(tabel nr.10).
Tabel nr.10. Cile de administrare ale medicamentelor parenterale
Cile de administrare
Locul de aplicare
Intravenos(i.v.)
In vena
Intramuscular(i.m.)
In tesut muscular
Subcutanat(s.c.)
Sub piele
Intraarterial(i.a.)
n arter
Intraarticular
n cavitatea articulaiei
Intracardiac
n muchiul cardiac
Intracutanat sau intradermic(i.c. sau i.d.)
n piele
Intraperitoneal(i.p.)
n cavitatea peritoneal, pentru
dializa peritoneal
Subconjunctival
Sub piele pleoapei
1. calea intradermic injectarea se face direct n piele, intracutanat, ntre
derm i epiderm, se administreaz volume mici 0,1- 0,2 ml datorit slabei
vascularizri. La acest nivel se administreaz serurile i vaccinurile.
2. calea subcutanat este o cale hipodermic, cu administrarea sub piele
n esuturile superficiale a medicamentelor. Subcutanat se administreaz volume de
pn la 1 ml. Nu se administreaz suspensii apoase sau uleioase i nici pentru soluii
vscoase acestea determinnd iritare la locul de aplicare. Produsul injectat formeaz
un depozit de unde se absoarbe treptat substana administrat.
Fig.nr.12. Principalele ci de
administrare
107
109
111
112
mixt vertical din plafon ctre podea. Plafonul din filtre HEPA; iar podeaua dintr-o
gril dublat de o podea poroas, care poate fi un prefiltru, n cazul reciclrii aerului.
La fluxul vertical, aerul deplasndu-se de sus n jos, antreneaz particule,
care datorit gravitaiei se depun. Acesta este foarte costisitor. Mai frecvent este
fluxul orizontal, n care aerul circul de la un perete poros HEPA, la peretele opus.
Particulele i microorganismele circul i se depun pe suprafee paralele cu
fluxul de aer. Acest spaiu trebuie curat din timp n timp.
Se ntlnesc i ncperi mixte, n care micarea laminar este de la perete la
sol sau de la plafon la perete. Micrile sunt paralele.
Folosit n ncperile sterile demontabile, ce pot fi instalate ca acoperi
deasupra mainilor de umplut i nchis fiole, care trebuie s funcioneze n spaiu
steril. Aerul trebuie de asemenea condiionat (temperatur i umiditate).
Spaiile sterile trebuie supuse unui control minuios al sterilizrii (un control
microbiologic) constnd n plasarea de culturi sterile, aduse apoi n etuv i
observndu-se dac s-au dezvoltat culturile, apreciindu-se asepsia sau lipsa de
asepsie.
La fluxul laminare controlul se face cu anemometru, iar capacitatea de reinere
a impuritilor cu aparate de numrare a particulelor.
A doua categorie de preparate parenterale este reprezentat de cele care
dup condiionare (umplerea i nchiderea fiolelor sau flacoanelor) sunt supuse
sterilizrii. Acestea sunt realizate n industrie n cantiti mari, n spaii speciale,
foarte curate, dar nu sterile, cu un grad de contaminare microbian minim. Aceste
preparate se realizeaz i n farmaciile de spital n blocul steril, unde se realizeaz
perfuzii.
Spre deosebire de sterilizare, care urmrete nlturarea tuturor germenilor
patogeni i nepatogeni, o alt metod dezinfecia, reprezint ansamblul de msuri
folosite pentru distrugerea germenilor patogeni. Conservarea const ntr-o serie de
msuri folosite pentru a pstra un preparat farmaceutic n condiii de calitate
corespunztoare de la preparare i pn la expirarea termenului de valabilitate,
respectiv const n limitarea aciunii microorgansimelor prin pstrarea
medicamentelor n anumite condiii: la rece, la loc racoros, la temperatura camerei i
adausul de ageni antimicrobieni (conservani).
Pentru obinerea unor preparate farmaceutice sterile este necesar s inem
cont de o serie de recomandri n timpul preparrii:
materiile prime s prezinte un coninut ct mai mic n microorgansime
sau s fie sterile; la denumirea substanelor farmaceutice, folosite la
prepararea medicamentelor paraenterale, va exista precizarea pro
injectiones;
etapele de lucru vor fi efectuate fr ntrerupere, respectiv se va lucra
n flux continuu;
n timpul preparrii se va evita contaminarea cu microorganisme a
produsului, activitatea desfurndu-se n spaiile special amenajate:
113
116
117
Filtrarea se realizeaz cu ajutorul vidului. Denumirea comercial: EK, EKS I, EKS II,
care indic mrimea porilor.
Dezavantaj - pot ceda din fibrele de azbest n soluia filtrat; au aciune
cancerigen.
4. Filtrele cu membran sunt cele mai utilizate sisteme de filtrare. Sunt
adevratele filtre sterilizante, constituite pe baz de esteri ai celulozei (acetat sau
nitrat) asociai cu polimeri sintetici - clorura de polivinil; naylon; clorur de poliviliden.
Se prezint sub form de discuri, subiri; sunt foarte scumpe, fiind alctuite
dintr-o pelicul foarte fin de film, care prezint pori cilindrici sau rectangulari,
perpendiculari pe suprafa i dimensiuni egale.
Fiecare cm2 conine milioane de pori ce ocup aproximativ 80% din volumul
total al membranei (au randament de filtrare foarte mare). Au o gam larg de
porozitate, de 14 - 0,022 m.
Pentru filtrarea sterilizant s fie de 0,22 m.
Grosimea membranei este de 150 m (deci foarte subiri).
Aceste filtre pot fi sterilizate la autoclav la 1200C timp de 30 minute. Se aplic
pe suporturi rezistente fie din metal, sau din sticl sinterizat sau material plastic.
Pentru a se evita colmatarea se face o prefiltrare, prin filtru cu pori de dimensiuni mai
mari. Aceste membrane acioneaz n special prin cernere, avnd porozitate mare
(numrul de pori foarte mare) viteza de filtrare este mare, iar tendina de adsorbie
este minim; deci pericolul ca microorganismele reinute s se dezvolte n interiorul
filtrului este minim. Denumirea comercial este - Filtre Millipore, filtre Sartorius, filtre
Szigmondi, filtre Gelman.
Filtrarea sterilizant se face sub vid.
Nu influeneaz soluia - nu cedeaz particule i au o mare varietate de
poroziti.
Asupra lor se efectueaz un control pentru a studia porozitatea i debitul de
filtrare. Se poate verifica eficacitatea filtrrii cu o suspensie de microorganisme,
dup nsmnare pe medii de cultur corespunztoare.
118
119
Eficacitatea sterilizrii cu oxid de etilen, depinde de factori mai uor sau mai
greu de controlat: numrul i natura germenilor de distrus, concentraia n gaz,
temperatura la care are loc sterilizarea, 600C fiind temperatura optim, durata
tratamentului, natura materialului de sterilizat, presiunea parial n incint i
umiditatea atmosferic (randamentul maxim de sterilizare, la umiditate relativ 2833% n incinta de sterilizare).
Foarte important este eliminarea gazului din materialul sterilizat. Uurina n
cazul ndeprtrii oxidului de etilen rezidual, depinde de natura materialului de
sterilizat. Se elimin rapid din articole din bumbac esturi, mai greu din polietilen,
greu din policlorura de vinil, siliconi sau cauciucuri.
Desorbia la temperatur ordinar dureaz zile ntregi, depind uneori 15
zile. Pentru a grbi desorbia se folosete aciunea conjugat a cldurii cu vidul.
Alte dezavantaje - pericol de explozie; materialul manipulat imediat dup
sterilizare, fr precauii, d dermatite; poate da produi toxici, astfel mpreun cu Cl2
d etilenclorhidrina, urmele de oxid de etilen din material n contact cu esuturile,
determin modificri ca hemoliza.
Pentru pulberi precauii deosebite.
Aparatele sunt dispozitive cu nchidere etan, rezistente la presiune cu
sisteme de vid i valve ce realizeaz introducerea gazului aflat n butelii, n stare
lichid, introdus n incint, prin aceste valve.
Eficacitatea sterilizrii se testeaz cu culturi de bacterii Bacilus
stearotarmophilus sau Bacilus subtillis, introduse n aparat.
Dac microorganismele sunt acoperite cu substane cristalizate, nu sunt
omorte, pentru c oxidul de etilen nu are putere de penetrare prin cristale.
Alte gaze utilizate pentru distrugerea microorganismelor sunt:
Formaldehida n stare pur, se afl n stare gazoas la temperatura camerei,
avnd p.f. = 190C. Are proprietatea de a polimeriza rapid la o temperatur sub 800C
pentru a forma o mas solid alb paraformaldehida. Pentru sterilizare se poate
folosi fie ca paraformaldehid nclzit la temperatura de 560C, soluie apoas 37% formalina, care are i 10% metanol pentru a preveni polimerizarea.
Este o molecula foarte reactiv, ca i oxidul de etilen, existnd o mic
diferen ntre sensibilitatea formelor vegetative i a sporilor. Este bactericid de
suprafa, nu are putere de penetrare. Cnd se absoarbe n interior este greu de
ndeprtat. Este foarte reactiv n mediu umed folosit numai pentru sterilizarea
materialelor mari i a aparatului. Sterilizarea se face n anumite condiii de
concentraie de gaz, pe unitate de suprafa, umiditate, timp de contact. Dup
sterilizare, ncperile s se ventileze cu aer sterilizat, ndeprtnd formaldehida, care
este foarte iritant, toxic, atacnd ochii, nasul i traheea.
Acioneaz asupra microorganismelor ca agent mutagenic i agent de
alchilare.
Proteina NH + CH O
2
2
Proteina NH CH OH
2
metilolamina
120
124
125
126
127
128
129
restabilirea neutralitii se face mai lent, durerea este mai durabil, existnd riscul de
lezare a esuturilor.
Dac stabilitatea substanelor active cere pH nefiziologic, este preferabil s nu
se foloseasc sisteme tampon, ci s se ajusteze pH-ul cu un acid sau cu o baz
(soluia injectabil de adrenalin cu acid tartric sau acid clorhidric; soluia de atropin
cu acid clorhidric). Dac soluia trebuie tamponat, pentru c substana este foarte
sensibil i zona de pH de maxim stabilitate este ngust, se tamponeaz cu un
sistem tampon cu slab putere de tamponare i care s acioneze n concentraii
mici.
Cnd nu se pot folosi sisteme tampon, substana activ este condiionat sub
form de pulbere steril, n flacoane unidoz, urmnd s se disperseze n momentul
folosirii, n ap sau soluii izotonice neutre (NaCl 9).
n cazul soluiilor perfuzabile se evit folosirea sistemelor tampon.
Cel mai utilizat sistem tampon este NaH2PO4/ Na2HPO4 n diverse proporii,
putand ajusta pH ul la valori intre 5,4 8; capacitatea de tamponare este maxim la
pH 6,8.
Alte sisteme tampon admise sunt: acid citric/citrat de sodiu, acid acetic/acetat
de sodiu, NaHCO3/Na2CO3.
n alegerea sistemului tampon se ine seama de compatibilitatea cu ali
constitueni ai soluiei.
Administrarea i.m. de cantiti mici de soluii cu pH slab acid sau slab alcalin,
nu prezint probleme pentru c pH-ul este reglat de sistemele tampon din lichidul
interstiial. Dac se administreaz cantiti mai mari pot sa apara reactii de
intoleranta: senzaie de durere, proteinele de la locul de injectare coaguleaz,
formndu-se o pung ce mpiedic resorbia.
Organismul tolereaza mai putin soluiile alcaline.
F.R. X. prevede ca pH-ul preparatelor injectabile s aib o valoarea care s
asigure stabilitatea substanelor active.
12.3.5. Materii prime
Formularea preparatelor injectabile reprezint pe langa asigurarea condiiilor
de calitate i stabilirea compoziiei acestora. Prin compoziie se nelege:
1). substanele active;
2). vehiculele solveni (este mai corect vehicul pentru c la suspensii nu are loc
solubilizarea substanelor);
3). substanele auxiliare (uneori pot lipsi) substane tampon; izotonizani;
stabilizani chimici antioxidani, ageni de chelare sau complexare; conservani
antimicrobieni; ageni de stabilizare sau ngroare la suspensii; emulgatori la
emulsii;
4). ambalajul recipientele, considerate la injecii tot materie prim (deci
recipientele i sistemele de nchidere).
130
132
- rezorbie bun;
- lipsa de aciune fiziologic proprie.
Majoritatea solvenilor nu sunt folosii singuri ci n asociere cu apa.
Solveni neapoi miscibili cu apa
Alcoolul etilic este folosit numai atunci cnd alte metode de preparare sunt
impracticabile. Nu se folosete singur ci asociat n proporii mici cu apa i ali solveni
miscibili cu apa, uurnd dizolvarea urmtoarelor substane active: digoxina,
ergotamina, fenitoina.
Dintre dezavantaje amintim:
- aciune fiziologic proprie;
- senzaie de durere;
- deteriorarea esuturilor la folosirea neatent.
Deoarece n concentraii mari precipit proteinele, nu se folosesc soluii
concentrate; se recomand ca nainte de administrare s fie diluate injecie de
melfalan cu alcool de 95c, se dilueaz la administrare cu ap sau soluie de clorur
de sodiu 9.
Esterii alcoolului etilic - acetat de etil sau lactat de etil. Au aceleai
proprieti cu alcoolul.
Dintre polioli, cei mai folositi sunt: 1-3 i 1-2 propan-diolul.
Propilenglicolul este cel mai puin toxic; n proporie de 40% propilenglicol,
alturi de 10% alcool etilic i ap tamponat, sau soluie tamponat la pH = 7, este
un solvent potrivit pentru a obine o soluie injectabil de digoxin, administrat fr
diluare, fata de soluia de digoxin preparat cu alcool de 70c care se administreaz
i.v. dup diluare.
Propilenglicolul singur este folosit ca solvent pentru o soluie stabil de
fenobarbital 10% (F.R. X.).
Se poate steriliza la 1000C fr descompunere.
Este relativ netoxic, fiind rapid metabolizat i eliminat. La administrarea i.m.
sau s.c. cauzeaz iritaii severe la locul de administrare, de aceea se asociaz cu
anestezice alcool benzilic.
PEG fluizi sunt utilizai n asociere cu ali solveni hidrofili, pentru a micora
viteza de hidroliz a derivailor barbiturici, cloramfenicolului, rezerpinei.
Sunt netoxici, dar se pot descompune n formaldehid la sterilizare.
Glicerina este folosit mai rar, pentru a mri capacitatea de dizolvare a apei;
soluiile respective se administreaza numai i.m. Nu trebuie folosita intr - o proporie
mai mare de 30%; proporia optim este de 5% fiind cea mai bine tolerat i mai
stabil. Este folosit pentru condiionarea unor glicozide.
Glicofurolul este eter al polietilenglicolului cu alcoolul tetrahidrofurfurilic. Nu
este toxic, n amestec cu apa 10% pn la 40%. Folosit la prepararea soluiilor
injectabile cu anestezice: novocaina, xilina sau cloramfenicol.
134
- ageni de suspensie;
- emulgatori, etc.
Solubilizanii sunt acele substane care mresc coeficientul de solubilitate.De
exemplu, folosirea benzoatului de sodiu pentru solubilizarea cafeinei(Solutia
injectabila de cafeina i benzoat de sodiu), levulinatul de calciu(din Soluia injectabil
de gluconat de calciu).
Izotonizanii aduc soluia injectabil la o presiune osmotic egal cu cea a
serului sanguin, mrind astfel tolerabilitatea preparatelor, respectiv starea de confort
a pacientului. Cei mai folosii sunt clorura de sodiu i glucoza.
Corectorii de pH se folosesc pentru corectarea pH-ului i sunt substane
fiziologic compatibile cu calea de administrare ct i cu substanele active i solvenii
i au o capacitate de tamponare suficient, n zona de pH ce trebuie respectat. Se
folosesc acid acetic, acid citric, acid lactic, acid tartric, acid fosforic, asociai cu
srurile alcaline respective astfel: acid acetic/acetat de sodiu, acid citric/citrat de
sodiu, fosfat disodic/fosfat monosodic.
Sistemele tampon evit degradarea chimic a unor substane active la un
anumit pH.
Sistemul tampon trebuie s aib capacitate de tamponare ct mai redus
pentru a nu influena sistemele tampon ale organismului, n momentul administrrii.
Stabilizanii chimici sunt n principal:
1. antioxidanii substane cu potenial redox mai mic dect al substanei
sensibile la oxidare;
2. ageni de chelatare care complexeaz urmele de metale grele;
3. substane sinergice care poteneaz aciunea antioxidanilor sau agenilor de
chelatare; substanele sinergice sunt acizi cu multe grupri OH;
4. gazele inerte N2 sau CO2 ce nlocuiesc oxigenul dizolvat n soluie i pe cel din
spaiul de deasupra soluiei din recipient.
Conservanii sunt substanele care opresc dezvoltarea microorganismelor din
preparatele injectabile.
Termenul de conservant nu-i limitat, referindu-se la orice substan care
ntrzie sau mpiedic degradarea fizic, chimic sau biologic a unui preparat (deci
intr i corectorii de pH i stabilizanii chimici). Conservanii antimicrobieni sau ageni
antimicrobieni, se adaug n preparatele condiionate n recipiente multidoze (care
pot fi invadate cu microorganisme la prelevri repetate de doza) sau la preparate ce
nu pot fi sterilizate prin metodele clasice(au substane termolabile).
Formele farmaceutice ce nu permit sterilizarea sunt reprezentate de suspensii
i emulsii.
Nu sunt lipsii de aciune proprie, pot fi toxici i conform Farmacopeei, nu se
adaug ageni antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile ce se administreaz n
volume mai mari de 10 ml, indiferent de calea de administrare, fiind interzii la
preparatele administrate intracisternal, peridural, intrarahidian, intracardiac,
intraocular indiferent de volumul administrat.
136
137
138
alcalii la sterilizare i sticla tip II sau sticla ordinar sodo-calcic cu oxid de sodiu i
oxid de calciu, dar tratat la suprafa.
Pentru aceasta flacoanele de sticl sunt supuse n interior unui tratament
special cu anhidrid sulfuroas, care transform ionii alcalini de la suprafa n sulfai
solubili, eliminai la splri repetate cu ap distilat. Rmne astfel la suprafa un
strat de de SiO2 fr ioni alcalini.
Putem nlocui anhidrida sulfuroas cu sulfat de amoniu pulbere.
Sticla neutr (borosilicat, tip I) poate suferi un tratament termic agresiv, fr
s cedeze alcalinitate; are cantiti mici de oxizi de sodiu i calciu, are rezisten
chimic mare i coeficient termic de expansiune sczut. Dezavantajul este dat de
valoarea sa de pret de cost ridicat, se prelucreaz greu.
Sticla sodo-calcic tratat(de tip II) se topete la o temperatur mai mic.
Dezavantajul consta n faptul ca la un tratament termic agresiv( n timpul sterilizarii se
poate altera stratul superficial neutralizat) deci nu se poate folosi dect o singur
dat.
Sticla tip III sau ordinar, netratat, sodo-calcic este folosit numai pentru
condiionarea preparatelor cu lichide complet anhidre ca vehicul, sau pentru
condiionarea substanelor solide, anhidre, n flacoane unidoz care se dizolv sau
se suspend nainte de utilizare antibiotice (n absena apei ionii nu migreaz).
12.3.6. Tehnologia de fabricare a medicamentelor parenterale
Pentru realizarea unor medicamente parenterale corepunzatoare trebuie sa
tine seama de masurile care trebuiesc luate pentru a evita contaminarea chimica,
fizica i micrtobiologica atat a materiilor prime ct i a produsului finit n timpul
prepararii dar i a depozitarii i expeditiei.
In acest sens, atat n spatiile de productie ct i n laboratoarele farmaciilor de
spital, trebuie sa existe cateva compartimente distincte i anume:
1. compartimentul de recepie i depozitare al materiilor prime: substane
active, recipieni de condiionare, ambalaje. Are mai multe ncperi, care trebuie s
corespund condiiilor de calitate cerute de FR.
2. compartimentul de curire, rezervat operaiilor de splare a fiolelor i
flacoanelor, precum i a dispozitivelor de nchidere i ustensilelor. Acest
compartiment prevzut cu spltoare de capacitate mare,din inox; cu instalaii cu
jeturi puternice de ap i sistem de evacuare a apelor de splare.
3. compartimentul de preparare, unde se face dizolvarea, completarea la
volum, filtrarea; n alt ncpere se face umplerea recipientelor i nchiderea lor.
Exigena de curenie este mult mai ridicat dect n compartimentul de curire.
4. compartimentul de sterilizare, n care se afl autoclave mari,
perfecionate cu sistem de control, funcionnd cu vapori de ap supranclzii
furnizai de un generator amplasat n alt cldire.
140
numrul arjei;
modul de administrare;
marca fabricii productoare;
termenul de valabilitate.
Inscriptionarea se poate efectua automat i cel mai adesea dupa sterilizare.
Se poate face inscriptionarea i nainte de umplere, pentru a se evita
confuziile dar trebuie folosit un tu de calitate care s reziste la sterilizare.
Se folosete cerneal litografic cu diverse culori n funcie de produs i de
calea de administrare. Astfel,
Rou - pentru medicamente foarte active i toxice (Separanda i
Venena);
Albastru - pentru medicamente administrate obinuit, i.m. i s.c.;
Verde - pentru medicamente administrate strict i.v.;
Negru pentru produse veterinare.
Pentru fiolele colorate se folosete cerneal alb sau galben pentru
vizualizare. Se menin n casete i se menin la 180-2000C pentru fixarea cernelii.
-
Recipientele uscate i sterilizate, trecute pe o band transportoare i introduse ntrun buncr de alimentare aranjate n grupe de cte trei n celule de material plastic i
plasate n lanul transportor care le aduce n dreptul acelor prin care vine soluia, apoi
aduse n dreptul acului voltaic, care realizeaz nchiderea.
La main este adus i soluia filtrat, condiionat n flacoane mari, sub
presiune, care au i un filtru pentru ultima filtrare a soluiei.
Deci soluia adaptat la main, ntr-o sering dozatoare din sticl, material
plastic sau inox, care acioneaz ca o pomp aspiratoare-respingtoare, dintr-un
piston cu un anumit spaiu. Vasul vine n legtur cu un ac, se face vid, soluia fiind
aspirat (un anumit volum) n acest spaiu, apoi prin mpingerea pistonului i crend
presiune, lichidul deschide clapeta i prin ac ajunge n fiol. Se scoate acul, fiola se
deplaseaz, pistonul coboar, crend vid, altminteri pictura de lichid rmne pe ac,
se nchide clapeta (fig.nr.19).
143
145
Accidentele datorate acestor particule sunt foarte rare, totui prezint un risc i
deci prezena lor trebuie redus la minim.
- culoarea se verifica n conformitate cu etaloanele de culoare prevazute n FR X.
- pH-ul se verifica prin metoda poteniometrica.
- variantele de volum depinde de volum i densitate. Se va tine seama de faptul
ca volumul de soluie din fiol este mai mare dect volumul declarat pentru a evita
pierderile de la prelevarea dozelor.
- determinarea cantitativa se efectueaza aplicand metode caracterisitice fiecarei
substane medicamentaose.
- controlul impuritilor pirogene este o prob de control specific pentru
soluiile injectabile care se administreaz n volum de 20 ml sau mai mare, o singur
dat i pentru preparate suspectate de pirogenitate, datorit naturii materiilor prime:
opoterapice, glucoz, gluconat de calciu.
Testul de pirogenitate urmrete creterea temperaturii la iepuri dup
administrarea unui medicament care ar putea fi impurificat cu pirogene(conform FR
X).
Un alt test urmrete numrul de globule albe, dup injectare la iepuri.
Leucopenia de la 11.000 la 4.000/ml denot pirogenitatea soluiei.
n prezent se nlocuiete testul pe iepuri cu testul Limulus, folosind un lizat de
celule sanguine de la un crab numit Limulus poliphemus. Extractul de Limulus se
tulbur n prezena impuritilor pirogene.
Se pune pe o lamel o pictur de extract i una de soluie de testat. Acest
test nu-i sigur fiindc nu reacioneaz la toate categoriile de impuriti pirogene.
- Controlul sterilitii
Sterilitatea trebuie controlat la toate preparatele injectabile dup normele
oficinale de la controlul sterilitii.
Conform prevederilor din Farmacopeea Europeana i Farmacopeea Romn
ediia a X-a, Supliment din 2001, n timpul fabricrii, condiionrii, depozitrii i
distribuirii preparatelor farmaceutice trebuie luate msuri adecvate pentru asigurarea
calitii microbiologice a produselor. Din acest punct de vedere preparatele
farmaceutice se mpart pe 4 categorii, dup cum urmeaz:
Categoria 1 preparate obligatoriu sterile conform monografiei formei
farmaceutice respective i alte preparate etichetate sterile;
Categoria 2 preparate pentru aplicare local sau pentru administrare pe cale
respiratorie, cu excepia preparatelor obligatoriu sterile i a dispozitivelor
transdermice.
Categoria 3 preparate pentru administrare pe cale oral sau rectal i
anumite preparate pentru administrare pe cale oral care conin materii prime de
origine natural (animal, vegetal, mineral) atunci nd nu se poate efectua o
pretratare antimicrobian.
Categoria 4 medicamente pe baz de plante compuse exclusiv din unul sau
mai multe produse vegetale (ntregi, fragmentate sau pulverizate).
146
151
155
157
158
Un pH mai mare de 7,45 conduce la starea de alcaloz iar un pH mai mic de 7,35
conduce la starea de acidoz. Limitele de pH compatibile de pH la care organismul
uman poate sa traisca sunt intre 6,90 - 7,95.
Modificarile n echilibrul acido-bazic se produc datorit variaiei raportului
componentelor sistemului H2CO3/NaHCO3 care este principalul sistem tampon al
lichidului extracelular(1/20). Acest sistem nu are capacitate mare de tamponare, dar
este eficient n reglarea pH-ului ntruct concentraia n baz sau acid poate fi repede
modificat de activitatea plmnului, rinichiului.
Acidoza respiratorie se produce cnd apare un efect de eliminare pulmonar a
CO2 prin leziune organic, de exemplu n emfizem pulmonar sau prin constricia
bronhiolelor.
Cnd crete concentraia de H2CO3 n lichidul extracelular i scade pH-ul,
rinichiul intervine prin rezorbia unei cantiti mrite, de NaHCO3 dect cea obinuit.
Alcaloza respiratorie se produce cnd exist o hiperventilaie pulmonar a
CO2 eliminat mai repede i mai mult; presiunea CO2 alveolar scade, scade
concentraia H2CO3 n snge, pH-ul crete, rinichiul rspunde prin creterea excreiei
de NaHCO3.
Alcaloza produs prin vrsturi cand se pierd cantiti mari de suc gastric,
scade concentraia n Cl-, ca urmare cationii de Na+ disponibili sunt neutralizai de
H2CO3 i pH-ul crete cu formare de NaHCO3.
Alcaloza poate fi i rezultatul supradozrii cu soluii alcalinizante sau ca
urmare a transfuziei unor cantiti mari de snge conservat cu citrat de sodiu.
Atat n acidoza ct i n alcaloza metabolic, compensarea se face parial prin
modificarea minut-volumului respirator (n acidoz crete, n alcaloz scade) sau
datorit funciei homeostatice a rinichiului.
n caz de tulburri grave se recurge la perfuzii, fie alcalinizante fie acidifiante.
Aceste perfuzii refac echilibrul acido-bazic i dereglrile balanei hidrice ale
organismului.
Astfel, n alcaloz:
forma uoar, se administreaz sol. NaCl 9 cu un supliment de K+
(sub form de KCl);
n formele severe se administreaz soluii acidifiante, pe cale oral, cu
KCl, NaCl, CaCl2, MgCl2, i n plus soluii perfuzabile de clorhidrat de
arginin 1 - 8% uneori asociat cu acid malic i sorbitol sau se
administreaz soluia perfuzabil de clorhidrat de lizinin.
Mai puin indicat este soluia perfuzabil de NH4Cl 8,3%; deoarece prin
metabolizarea NH4- rmne Cl-. Prezinta i dezavantajul efectului hemolitic, apar
fenomene cerebrale, fiind contraindicat n insuficiena hepatic.
La acidoza metabolic, instalata prin pierderea secreiei alcaline
intestinale, fistule biliare, diabet, oc, arsuri, intoxicaii cu somnifere, se
administreaz soluii perfuzabile de NaHCO3 1,3%; soluii perfuzabile de lactat de
159
160
161
162
163
164
Capitolul XIII
PREPARATE OFTALMICE
13.1. Generaliti
Sunt soluii sau suspensii apoase, respectiv uleioase, coninnd una sau mai
multe substane active, fiind destinate administrrii la nivelul mucoasei conjunctivale
pentru tratamentul sau diagnosticarea maladiilor ochiului.
Principala form farmaceutic administrat pe cale ocular o reprezint
soluiile oftalmice aplicate sub form de picturi. n F.R. X sunt nscrise sub
denumirea de Oculoguttae (Collyria); iar n Suplimentul 2004 al F.R. X poart
denumirea de Ophtalmica (Preparate oftalmice), fiind definite ca preparate
farmaceutice sterile, lichide, semisolide sau solide, destinate administrrii pe globul
ocular i/sau pe mucoasa conjunctival, respectiv aplicarea n sacul conjunctival.
Preparatele oftalmice sunt utilizate n general pentru aciune local,
superficial sau n profunzimea globului ocular. Se aplic fie pe mucoasa
conjuctival (n sacul conjunctival), pe cornee, fie la nivelul pleoapelor sau genelor, n
scop terapeutic sau de diagnostic.
Preparatele pentru diagnostic sunt folosite pentru a facilita examinarea
ochiului de ctre medicul oftalmolog.
13.2. Istoric
Medicamentele pentru ochi sunt printre primele preparate nscrise n
papirusurile egiptene fiind menionate de Hipocrat i Galenus n lucrrile lor.
Denumirea provine de la cuvntul Kollirion(kolla = clei sau kollao = a
aglutina) deoarece iniial aceste preparate aveau aspectul unor mici bastonae
formate dintr-un clei. Astfel, la nceput colirele erau sub form de past, obinute prin
aglutinare unui minereu de stibin utilizat n antichitate pentru colorarea n negru a
genelor sau pentru a da ochilor o strlucire mai mare.
n ara noastr, sunt nscrise pentru prima dat n ediia a III-a a Farmacopeiei
Romne, n capitolul destinat preparatelor de uz veterinar, fiind menionate trei colire:
- colirul cu sulfat de atropin;
- colirul cu azotat de argint;
- un colir opiaceu.
n Farmacopeea Romn ediia a IV a apare monografia intitulat Collyrum
adstringens luteum (colirul cu sulfat de zinc).
165
170
respectiv. Cea mai preferat forma farmaceutic sunt soluiile apoase fiind bine
tolerate i uor de administrat.
Soluiile vor fi preparate farmaceutice izotone, izohidrice i sterile.
innd cont de toate aceste aspecte la formularea colirelor se vor lua n
considerare urmtorii factori care influeneaz biosiponibilitatea acestora: sterilitate,
izotonie, izohidrie, stabilitate, tolerana, lipsa particulelor n suspensie pentru soluii,
timpul de contact cu mucoasa ocular i penetraia.
Deoarece ochiul este un organ sensibil, la administrarea soluiilor oftalmice se
pot produce fenomene iritative de scurt durat iar prin formularea acestora este de
dorit s se obin preparate cu toleran acceptabil, care influeneaz foarte mult
efectul terapeutic.
Se va lua n considerare faptul ca soluiile oftalmice s aib caracteristici
apropiate de cele ale secreiei lacrimale, respectiv: punctul crioscopic al lichidului
lacrimal = - 0,520C; pH-ul = 7,4; umoarea apoas avnd indice de refracie 1,337.
13.6.1. Sterilitatea
Prin definiie colirele sunt forme farmaceutice sterile, pe toat durata de
valabilitate i administrare.
Dintre cei mai nocivi ageni microbieni amintim Pseudomonas aeruginosa care
secret o enzim ce lezeaz colagenul, afectnd fibrele esutului corneean. Acest
agent este rspndit foarte mult, contaminnd uor soluiile oftalmice. Alte
microorganisme care pot fi regsite n preparatele oftalmice sunt: Stafilococus
aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Bacillus subtilis, etc.
La preparatele administrate pe ochiul traumatizat se impun exigene sporite de
sterilizare. Astfel, soluiile vor fi supuse unui tratament antimicrobian, eficace,
respectiv vor fi sterilizate i condiionate n recipiente cu o singur doz(colire
unidoz) care nu trebuie s conin conservani.
Sterilizarea acestora se face prin metode de sterilizare sau prin preparare
aseptic.
Sterilizarea propriu-zis se realizeaza prin caldur umed, n autoclav sau
aplicnd metoda de filtrarea sterilizant (fig.nr.23).
171
172
174
n mod ideal, soluiile oftalmice trebuie s fie izotone cu lichidul lacrimal chiar
dac tonicitatea soluiilor are importan numai n momentul administrrii. Dup
administrare, colirele sunt imediat diluate de ctre lichidul lacrimal, astfel nct n
cazul colirelor diferena ntre izotonicitate i izoosmoz nu are o valoare practic
semnificativ.
Ochiul normal tolereaz mai bine soluiile hipertone dect cele hipotone motiv
pentru care se recomand ca soluiile hipotone s se izotonizeze. Dac se
administreaz cantiti mici de soluii, instilarea nu influeeaz osmoza lichidului
lacrimal. Din punc de vedere osmotic, soluiile a cror concentraii corespund la o
soluie de 0,6 2% clorura de sodiu nu provoac intoleran.
La administrarea unui colir hipertonic acesta va provoca imediat dup
administrare o secreie de lacrimi care va dilua pictura de soluie instilat.
La ochiul inflamat, este recomandat ca picturile de ochi s fie formulate astfel
nct izoosmoza s fie ct mai apropiat de a secreiei lacrimale.
Soluiile puternic hipotone pot ns da temporar edeme ale corneii diminund
vederea; sau dureri pn cnd lacrimile vor dilua soluia.
Dac lichidul lacrimal este deficitar, tolerana este mai mic.
Astfel, conform F.R. X soluiile hipotone se izotonizeaz. Atunci cnd
substana activ este n concentraie sub 1g%, soluia izotonic se realizeaz
dizolvnd substana activ ntr-o soluie izotonic steril; cnd substana activ
depete concentratia de 1g% soluia se izotonizeaz adugnd o substan
izotonizant, ntr-o cantitate calculat cu ajutorul formulei de la monografia
Iniectabilia din FR X:
0,2308 (ci + c1i1 + c 2 i2 + ...)
Mr
i'
m - reprezint cantitatea de substan necesar pentru izotonizarea a 1000 ml
soluie (exprimat n grame);
C,C1,C2 raportul ntre concentraia i masa molecular a substanelor
coninute n soluia de izotonizat;
i,i1,i2 coeficienii de disociere ai substanelor din soluia de izotonizat;
Mr masa molecular relativ a substanei izotonizante;
i coeficientul de disociere al substanei izotonizante.
Cel mai utilizat izotonizant este clorura de sodiu, component de baz a secreiei
lacrimale, iar n caz de incompatibilitate cu substanele active se poate folosi azotatul
de sodiu sau de potasiu, acidul boric (pentru substane stabile n mediu acid),
glucoza, sau amestecuri tampon care corecteaz att tonicitatea ct i pH-ul.
Stabilirea cantitii de izotonizant, se poate calcula i n funcie de formula
bazat pe scderea punctului de congelare:
m=
x = (0,52 a)c/b
175
177
178
179
181
182
183
185
prelungirea aciunii unui medicament: secreia lacrimal va dilua mai dificil unguentul
i remanena sa va permite o aciune prelungit.
Se prefer aplicarea lor seara, deoarece unele unguente oftalmice formeaz
cu lacrimile o emulsie, care mpiedic vederea. Ele se aplic n sacul conjunctival,
pentru tratamentul afeciunilor pleoapelor sau pe gene.
Formularea unguentelor oftalmice va ine seama de natura afeciunii oculare,
de starea fiziologic, de natura substanelor, a excipienilor, n funcie de care se va
alege modul de dispersare a substanelor active i condiionarea.
Unguentele oftalmice trebuie s fie sterile i practic lipsite de contaminare cu
particule strine, ceea ce impune o serie de precauii, pentru a pstra stabilitatea i
sterilitatea preparatelor n timpul pstrrii i aplicrii lor.
Unguentele oftalmice conin ageni antimicrobieni (antibacterieni, antivirali),
midriatice, antiinflamatoare; dar baza de unguent poate fi utilizat i fr a conine o
substan activ, n scop emolient sau lubrifiant.
Unguentele tip suspensie trebuie s aib particule sub form de pulbere fin
(25 m), nainte de dispersare n baza de unguent.
Ca baze de unguent se indic excipieni compatibili, care s asigure un
contact prelungit; o baz de unguent oftalmic trebuie s ndeplineasc urmtoarele
condiii:
- s nu fie iritant;
- s aib consisten moale, s se etaleze uor, prin micarea
pleoapelor;
- s fie sterilizabil i stabil n timp;
- s cedeze uor substana medicamentoas.
Frecvent se folosesc excipieni hidrofobi (lipofili) ca: vaselina, parafina parafina
lichid n asociere cu produse hidrofile: lanolin 5-10%, alcool cetilic 2-3%,
colesterol, cear, care conduc la unguente tip emulsie H/L, miscibile cu lichidul
lacrimal.
F.R. prevede folosirea de baze de unguent cu proprieti emulsive, tocmai n
acest scop.
Cnd se urmrete o resorbie mai rapid se utilizeaz baze de unguent de tip
H/L sau hidrogeluri (din macromolecule hidrofile) n care caz este necesar ajustarea
pH-ului bazei la neutru.
Cu toate c medicamentele formulate n baze de unguent oftalmice sunt mai
puin supuse degradrii chimice i microbiene dect soluiile oftalmice, totui se
adaug adjuvani adecvai: antimicrobieni, ntioxidani, stabilizani.
Pentru unguentele oftalmice se indic urmtorii conservani: clorbutanol,
nipaesteri, alcool feniletilic, acetatul de fenilmercur.
Excipienii se pot steriliza n prealabil la 150-1600C, 1-2 ore; vesela se
sterilizeaz prin cldur uscat: mojare, spatule, la fel tuburile pentru condiionare
din aluminiu.
Substanele termolabile se pot steriliza cu oxid de etilen.
188
191
Capitolul XIV
DISPERSII COLOIDALE
14.1. Generaliti
Sistemele coloidale prezint din punct de vedere biologic o nsemntate
deosebit, tiind c toate procesele vitale sunt de natura coloidal. n cadrul coloizilor
sunt incluse: sngele, membranele celulare, fibrele nervoase etc. O serie de produse
naturale sau de origine sintetic constituie exemple ale acestui sistem fizic: laptele,
latexul, cauciucul natural i sintetic, sucuri din fructe, vopsele, materiale plastice,
adezivi etc.
Aciunea farmacologic a unei substane medicamentoase poate fi influenat
de starea coloidal. Astfel, aciunea antiseptic, la fel ca i tolerabilitatea, sunt mai
mari la complecii coloidali de argint dect a srurilor ionice. Soluiile coloidale de
sulf, iod, chinin prezint o aciune terapeutic mai pronunat.
Adsorbia toxinelor din tractul gastrointestinal d ctre caolin, neutralizarea
excesului de acid din stomac de ctre hidroxidul de aluminiu sunt procese cu
eficacitate crescut datorit administrrii substanelor sub forma coloidal.
Din punct de vedere al tehnologiei farmaceutice, soluiile coloidale nu
reprezint o anumit form farmaceutic, dar caracterizeaz, sub aspectul sistemului
dispers, diferite forme farmaceutice. Derivaii coloidali al argintului se utilizeaz ca
erine, colutorii, colire; unele soluii injectabile cu colorani (albastru de metilen,
fluoresceina) sau cu compui macromoleculari (dextran, polivinilpirolidona) reprezint
preparate cu grad de dispersie coloidal. Efectul stabilizrii sterice (capacitate
protectoare) al coloizilor hidrofili este utilizat pentru prevenirea coagulrii particulelor
hidrofobe, n prezena electroliilor. Astfel, solurile hidrofobe injectabile cu aur coloidal
(Au98) sunt stabilizate cu gelatin. Complexul fier-dextran formeaz soluri hidrofile
neionice adecvate tratamentului injectabil.
Mucilagiile de diferii produi naturali, semisintetici sau sintetici aparin
dispersiilor coloidale, avnd numeroase ntrebuinri ca ageni de stabilizare a
emulsiilor, suspensiilor sau n prepararea comprimatelor.
Supozitoarele hidrosolubile pe baz de gelatin glicerinat reprezint un
hidrogel coloidal i capsulele gelatinoase, un nveli gel uscat sau xerogel de
gelatin.
192
193
194
195
dm
dc
= D S
dt
dx
unde: dm - masa substanei care difuzeaz n timpul dt printr-o suprafa S,
dc
sub influena unui gradient de concentraie
; D - coeficient de difuzie; semnul
dx
minus relev c difuzia se produce n sensul scderii concentraiei.
Sedimentarea este procesul de depunere a particulelor n cmpul
gravitaional, conform legii lui Stokes:
V =
2r 2 ( 1 2 ) g
9
2 - densitatea mediului;
g - acceleraia gravitaional;
- vscozitatea mediului.
n cazul particulelor cu dimensiunea sub 0,5 m, fora gravitaional nu mai
este suficient pentru a provoca sedimentarea; micarea brownian, difuziunea vor
menine particulele uniform repartizate n masa lichidului.
Sub influena forei centrifuge se poate modifica sedimentarea, avnd fore de
aproximativ 106g.
n situaia centrifugrii, g este nlocuit cu 2 X , unde este viteza unghiular,
iar X este distana dintre particul i centrul de rotaie.
V =
2r 2 ( 1 2 ) 2 X
9
196
198
- - - +
+
++
- +
+
- - ++
+
+ -+
+
+
- - -++
- +
+
+
+
- -- - + +
+++
- - - -
strat adsorbit
strat difuz
distana
Fig.nr.27. Diferena de potenial n stratul dublu electric n funcie de distana de la
interfaz: N ncrctura electric a particulei (potenialul Nernst); diferena de
potenial al stratului difuz (potenialul Zeta)
203
Ag+
Ag+
Ag+
NO
3
Ag+
AgI
Ag+
Ag+
NO
3
+
Ag
+
Ag
+
K I-
NO
3
K+
+
K
+
K
I
K+
AgI
I
NO
3
+
K
I
+
K
K+
204
electrocinetic, duce la precipitare. Din acest motiv soluiile coloidale injectabile sau
cele folosite sub form de colire, nu se izotonizeaz cu electrolii.
Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe se poate mbunti n mare msur
prin asocierea lor cu un al doilea colid, puternic hidrofil, numit i coloid de protecie,
care face posibil realizarea unui strat de solvatare n jurul particulelor. Astfel scade
sensibilitatea lor fa de electrolii, sistemele devin reversibile.
Exemple de coloizi liofobi folosii n practica farmaceutic:
1. argentum colloidale (collargol) conine 70% argint coloidal, coloidul protector
este o albumin;
2. argentum vitelinicun (argyrol) conine 20% argint coloidal, asociat cu vitelin
(fosfoprotein din glbenuul de ou);
3. argenzul proteinicum (protargol) conine 8% argint coloidal, se obine prin
tratarea unei soluii de azotat de argint cu o soluie de protein;
4. liquer ferri albuminati saccharati soluie coloidal de albuminat de fier
stabilizat cu zaharoz;
5. sulful coloidal se obine prin tratarea unei soluii de polisulfur cu acid
clorhidric;
6. aurul coloidal este obinut n prezena unui coloid de protecie dintr-o soluie
de clorur auric, la care se adaug o substan reductoare.
9 solurile coloizilor liofili au o stabilitate mai mare dect solurile coloizilor liofobi;
9 sunt mai puin sensibile fa de electrolii;
9 dup ndeprtarea solventului, se disperseaz spontan la adugarea unei noi
cantiti de solvent;
9 vscozitatea solurilor, n cazul coloizilor macromoleculari, este cu mult mai
mare dect cea a solventului;
9 tensiunea superficial a solurilor, mai ales n cazul coloizilor micelari, este mult
mai redus dect cea a mediului de dispersie.
Coloizii liofili pot fi clasificai n dou grupe distincte:
1. coloizi micelari;
2. coloizi macromoleculari.
14.5.1. Coloizii micelari (amfifili, de asociaie)
Coloizii micelari sunt substane cu dimensiuni moleculare mai mici (< 1 nm)
dect dimensiunile coloidale, ns datorit structurii lor moleculare, au caracter amfifil
(o parte a moleculei are afinitate fa de ap, iar cealalt parte fa de ulei) i n
mediul lichid se asociaz spontan, formnd agregate, numite micele, de dimensiuni
coloidale. Micelele pot avea form sferic, lamelar, tubular, n funcie de structura
molecular sau de concentraie.
Coloizilor micelari aparin urmtoarele tipuri de substane:
- agenii tensioactivi (tenside, substane active de suprafa). Tensidele au
proprietatea de a scdea tensiunea superficial chiar i n concentraii mici.
Structura unei astfel de molecule este reprezentat schematic printr-un cerc
gol sau haurat care reprezint gruparea hidrofil i o linie dreapt sau un
dreptunghi alungit reprezentnd partea hidrofob.
grupa hidrofob
O Na
O
grupa hidrofil
AP
206
207
Tipul
Anionic
Anionic
Anionic
Cationic
cationic
OH
CH2OPO(CH2)N+(CH3)3
Amfoter
n
funcie de pH,
anionic
sau
cationic
Neionic
Neionic
O(CH2CH2O)n2H
O(CH2CH2O)n1H
208
209
210
212
Capitolul XV
EMULSII
15.1. Generaliti
Emulsiile, ca form farmaceutic, reprezint un sistem dispers format din faze
nemiscibile dispersate i stabilizate cu ajutorul emulgatorilor. Fazele emulsiilor sunt
lichide, cu proprieti net distincte; la suprafaa lor de contact se formeaz o tensiune
interfacial ce le mpiedic dispersarea. Agitarea energic a unui astfel de sistem
duce la amestecarea temporar a celor dou lichide. Uleiul de floarea soarelui i apa
sunt nemiscibile, dar la agitare, cantiti reduse din ulei devin temporar dispersate n
ap. Uleiul este faza dispersat, intern sau discontinu, iar apa este mediul de
dispersie, faza extern, continu, la care este adugat o a treia substan cu
proprietatea de a se concentra la interfaa de separare a fazelor, realiznd o
stabilizare a celor dou faze. Astfel, particulele de ulei vor rmne dispersate n
mediul apos evitndu-se separarea n faze distincte. Cea de a treia substan se
numete emulgator i este agentul care condiioneaz existena emulsiei.
Emulsiile sunt de tipul U/A cnd faza uleioas este dispersat n mediul apos
i A/U cnd faza apoasa este dispersata n ulei.
n scopul uniformizrii noiunii de faz uleioas i apoas se folosete pentru
faza cu proprieti lipofile simbolul L i pentru cea cu proprieti hidrofile H. Astfel:
- emulsie de tip U/A se poate scrie L/H,
- emulsia A/U - H/L.
Emulsiile multiple:
- ap n ulei n apa (A/U/A) vor deveni H/L/H,
- ulei-ap-ulei (U/A/U) - L/H/L.
F.R. X nscrie emulsiile ca preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai
puin vscoase, constituite dintr-un sistem dispers format din dou faze lichide
nemiscibile, realizat cu ajutorul emulgatorilor i destinate administrrii interne sau
externe.
F.R. X clasific emulsiile n funcie de faza intern i de faza extern n:
- emulsii ap n ulei (A/U),
- i emulsii ulei n ap (U/A).
Pentru administrarea intern se folosesc numai emulsiile tip ulei n ap.
213
214
215
216
217
Emulsia este cu att mai stabil cu ct concentraia fazei interne este mai
mic. Cu ct numrul particulelor dispersate este mai mic n unitatea de volum,
probabilitatea ciocnirilor este mai mic; ansele ca particulele s-i pstreze
individualitatea sunt mai mari.
15.2.2. Fenomenele de instabilitate fizic a emulsiilor
Emulsia stabil se caracterizeaz prin meninerea constant a mrimii
particulelor fazei dispersate i distribuia uniform a particulelor n mediul de
dispersie. Mrimea particulelor este definit n procesul de formare a emulsiei, apoi
este meninut cu ajutorul agenilor tensioactivi i al celor ce mresc vscozitatea
mediului. n timp, emulsia, sistem caracterizat de energie, tinde spre stabilitate prin
modificarea mrimii particulelor (floculare i apoi coalescen). ntr-o prim faz are
loc separarea a dou faze, dou emulsii de concentraii diferite (se deosebesc prin
concentraia n faza dispersat).
Fenomenele de instabilitate a emulsiilor sunt fenomene spontane, determinate
de ageni fizici, chimii i de ageni biologici. Numeroase substane reacioneaz cu
emulgatorul, determinnd desfacerea emulsiei. Sub aciunea acizilor, emulgatorul,
reprezentat de spunuri alcaline, se descompune n acizi grai i sarea alcalin a
acidului adugat. Aceste dou componente nu au proprieti emulgatoare. Intervenia
unui electrolit ntr-o anumit concentraie asupra unei emulsii stabilizate cu un spun
alcalin determin precipitarea agentului emulsiv i ruperea emulsiei respective.
Emulgatorii anionici sunt incompatibili cu substanele cu cationi voluminoi i
invers.
Emulgatorii neionici sunt incompatibili cu fenolul. Adugarea alcoolului la
emulsiile stabilizate cu gum arabic, tragacanta, gelatin duce la precipitarea lor i
astfel la distrugerea emulsiei. Microorganismele pot contribui la descompunerea
emulgatorilor de tip hidrai de carbon, care constituie mediu de cultur.
Cremarea sau ecremarea este un fenomen de separare a emulsiei n dou
straturi, dintre care unul este mai concentrat n faza dispersat, denumit crem.
Termenul cremare provine, prin analogie, de la stratul de crem a laptelui,
strat ce conine mai mult faz dispersat - grsime - dect laptele iniial (laptele este
o emulsie natural U/A).
Fenomenul de cremare cu separare ascendent este o form de instabilitate
mai puin drastic dect ruperea emulsiei, deoarece cremarea reprezint faza
premergtoare a distrugerii emulsiei, iar apropierea treptat a particulelor ntre ele
favorizeaz ruperea suprafeei i producerea coalescentei globulelor.
218
219
220
2.
Fig.nr.31. Reprezentarea prii hidrofobe i hidrofobe a unui tensioactiv anionic stearat de sodiu
n momentul n care este adugat un astfel de tensioactiv, ntr-un sistem
format din dou lichide nemiscibile, moleculele de spun - prin anionii lor - au
tendina de a se acumula la suprafaa despritoare, orientndu-se cu gruparea
carboxil ctre mediul apos i radicalul hidrocarbonat spre ulei (figura 32), formnd o
pelicul n jurul particulei.
Fig.nr.32. Schema formarii unui film monomolecular de: (a) stearat de sodiu n jurul
unei picturi de ulei ntr-o emulsie U/A; (b) stearat de calciu n jurul picturii de apa n
emulsia tip A/U.
222
Emulgatori anionici
224
Spunurile de amine sau spunurile organice sunt sruri ale acizilor grai
cu aminele aciclice (trietanolamina) sau amine ciclice (morfolina), cu proprieti
emulsive de tip U/A. Laurat de monoetanolamin, laurat de dietanolamin, oleat de
trietanolamin sunt folosite la obinerea emulsiilor U/A, de uz extern.
Emulsiile rezultate cu emulgatorii reprezentai de spunurile organice sunt mai
stabile, au un grad de dispersie superior i fiind mai puin alcaline sau chiar neutre,
nu irit pielea.
Esteri ai alcoolilor superiori cu acidul sulfuric sunt produi ce provin prin
esterificarea alcoolului lauric, cetilic sau stearilic cu acidul sulfuric: laurilsulfat de
sodiu, cetilsulfatul de sodiu i stearilsulfatul de sodiu. Substanele se comport ca
spunurile, au ns reacie neutr, formeaz sruri de calciu hidrosolubile i sunt
insensibile fa de electrolii. F.R. X oficializeaz laurilsulfatul de sodiu folosit ca
emulgator U/A, n concentraie de 0,7 - 2% n emulsii fluide, linimente, unguenteemulsii.
F.R. X oficializeaz asocierea alcoolului cetilic i alcoolului stearilic ce intr n
compoziia alcoolului cetilstearilic, emulgator n proporie de 90%, cu 10%
cetilstearilsulfatul de sodiu.
Derivai sulfonai ai acizilor grai sunt substane cu formula generala RSO2-O Na+. Cel mai important reprezentant este dioctilsulfosuccinatul de sodiu Aerosol OT sau Manoxol OT. Este un emulgator cu proprieti tensioactive marcate;
nu reacioneaz cu ionul de calciu.
Carbopolii (carbomeri) sunt polimeri de carboxivinil cu grupe carboxil
distribuite pe caten. Carbopolul se utilizeaz n emulsii dup neutralizarea cu o
amin sau hidroxid de sodiu, pentru a asigura grupri solubile n ulei i ap. n cazul
emulsiilor cu concentraii reduse de faz uleioas, neutralizarea carbopolului se face
numai cu hidroxid de sodiu. Vscozitatea maxim a emulsiilor se obine la pH 6 i
scade apoi odat cu creterea pH-ului.
Emulgatorii cationici
Emulgatori amfoteri
Gelatina - este o protein purificat obinut prin hidroliza acid parial sau
hidroliza alcalin parial a esuturilor animale cu coninut n colagen. Gelatinele au
225
Emulgatori neionogeni
226
227
228
GM
LIPOFILI
HIDROFILI
TENSIOACTIVI
DISPERSABILI
n
ulei
ap
Solubili
n ulei
Solubili
n ap
SOLVENI
#1
# 10
# 50
HLB
229
HLB = 201
A
HLB =
E
P
sau HLB =
5
5
Aceste relaii nu se pot aplica tensidelor care conin oxid de propilen, oxid de
butilen, azot, sulf sau tensidelor ionogene care disociaz n soluii apoase i devin
230
mai hidrofile dect ar rezulta din procentul de greutate al gruprilor hidrofile raportat
la gruprile oleofile.
n practic se folosesc frecvent amestecuri de emulgatori cu caractere diferite,
care dau rezultate mai bune dect un singur emulgator hidrofil sau lipofil. Aceste
amestecuri de emulgatori tensioactivi, prin configuraia steric a filmului interfacial,
confer emulsiei o stabilitate mai mare.
Calculul se face innd cont de proprietatea de aditivitate a HLB, prin
nsumarea valorilor individuale ale fiecrui tensioactiv, n funcie de concentraia sa.
n cazul a doi tensioactivi A i B:
HLB =
sunt udate mai bine de ap, ele vor determina formarea unei emulsii U/A, i invers
A/U, dac particulele se vor umecta cu ulei. Particulele trebuie s prezinte mas
molecular mic pentru ca fora gravitaional s nu afecteze echilibrul.
Hidroxizii de magneziu sau aluminiu, bentonita sunt umectate de apa i se
ntrebuineaz ca stabilizani pentru emulsii U/A. Crbunele i talcul sunt umectate
de uleiuri, stabiliznd emulsii A/U.
Emulgatori secundari - ageni de vscozitate
Emulgatorii secundari (pseudoemulgatori) cuprind substane cu structuri
chimice variate, ca polizaharide (gum arabic, alginai, derivai celulozici), proteine
(gelatin, casein), cear, bentonit etc. Polizaharidele prezint o mare capacitate
de a se hidrata cu ap, formnd n prezena glicerolului sau etanolului mucilagii care
pot fi utilizate ca ageni de vscozitate la emulsii.
Guma arabic - este un amestec de sruri de calciu, magneziu i potasiu ale
acidului poliarabinic, solubil n timp n ap; soluiile au reacie slab acid.
Acioneaz ca emulgator, prin:
9 creterea vscozitii,
9 formarea unui film protector n jurul particulelor,
9 i ntr-o anumit msur prin scderea tensiunii interfaciale.
Poate fi considerat ca un emulgator anionactiv. F.R. X oficializeaz
mucilagiul 30%, din care se poate folosi n emulsie aproximativ 20%.
Tragacanta - este un cvasiemulgator ale crei dispersii apoase au o
vscozitate de structur. Tragacanta este constituit din dou fraciuni: tragacantina solubil n ap i basorina - insolubil n ap, dar se mbib i se umfl. Tragacanta
se folosete sub form de mucilag 2,5% cu glicerol, alcool, nipagin i nipasol (F.R.
X).
Pectinele - sunt constituite din acid poligalacturonic n care gruprile carboxil
sunt parial esterificate cu metanol; se dizolv n ap pn la 5%, formnd geluri.
Mucilagiul 1% are un pH 3-4.
Acidul alginic i alginaii - sunt polimeri ai acidului manuronic, respectiv
srurile de sodiu, potasiu, amoniu sau magneziu.
Sarea de calciu nu este solubil. Mucilagiile n concentraie de 1 - 2% au un
pH 6 - 7, interval n care vscozitatea lor este maxim.
Agarul - polimer uniform n care monomerul este agarobioza, se mbib
puternic n prezena apei i poate forma geluri tixotrope. Se utilizeaz mucilagiile 1 2%.
232
233
234
tensioactiv
A 100%
tensioactiv
P1
ulei 30%
P3
tensioactiv
50%
B
ap 100%
ulei
C
P2
ap 20% ulei 100%
ap
Fig.nr. 34. Proporia celor trei componente pentru fiecare punct al unei diagrame
ternare
n general, se obin emulsii n proporii diferite ale fazelor, ceea ce corespunde
unei anumite regiuni a triunghiului, zona emulsiilor fine fiind destul de redus (figura
35).
Tensioactiv HLB 8,5
Soluii micelare
Emulsii translucide
Emulsii fine
Emulsii grosiere
cremarea
emulsiei
Ap
Emulsii instabile
Ulei de prafin
235
236
237
celor dou componente s fie miscibil cu faza extern. Astfel, pentru prepararea unei
emulsii de creozot sau terpineol, emulgatorul fiind lecitina, acestea se dizolv n
alcool i soluia alcoolic de creozot sau terpineol i lecitina se emulsioneaz prin
agitare cu faza apoas, rezultnd o emulsie U/A. Metoda are o aplicabilitate
restrns, avnd n vedere condiia formulat mai sus.
n farmacie, emulsiile pot fi preparate prin triturarea i amestecare la mojar; se
utilizeaz mojare cu suprafa interioar nesmluit, poroas, cu baza mai plat i
cu pistilul aplatizat, pentru a realiza o suprafa mai mare de forfecare.
Emulsii de calitate superioar se obin cu ajutorul unor dispozitive de agitare
mecanic, precum agitatoarele prevzute cu elice sau palete.
Mixerele electrice dau emulsii stabile, dar este posibil ncorporarea de aer n
preparat, cu schimbarea consistenei.
15.5.2. Prepararea emulsiilor n industrie
Prepararea cantitilor mai mari de emulsii necesit aparatur care s
disperseze n picturi foarte mici faza intern i s confere o stabilitate
corespunztoare pe o durat mare de timp.
Emulsiile se realizeaz industrial prin metodele descrise anterior cu
particulariti conferite de natura emulgatorului sau asocierea de emulgatori.
Aparatura trebuie s dezvolte o energie suficient de mare pentru a realiza gradul de
dispersie corespunztor unei emulsii stabile. Adesea, agitatoarele, amestectoarele
nu sunt suficiente pentru a obine emulsii fine, stabile, rezultnd emulsii grosiere.
Dezavantajul major al dispozitivelor de amestecat l constituie aerul introdus n
coninutul emulsiei, care poate modifica volumul sau provoca reacii de
oxidoreducere. Emulsiile fine se obin n omogenizatoare de tipul morii coloidale,
omogenizatoare cu duze sau cu ultrasunete.
Moara coloidal sau omogenizatorul rotativ cuprinde dou piese importante: statorul este piesa fix i rotorul, care se rotete cu vitez foarte mare
(figura 36).
239
241
242
U/A este un sistem favorabil trecerii curentului electric, pe cnd emulsiile tip A/U nu
permit trecerea acestuia.
Procedeul indicelui de refracie - se aplic tiind c indicele de refracie al
uleiului este mai mare dect indicele de refracie al apei. La trecerea unui fascicul de
lumin printr-o pictur de emulsie tip U/A, fascicolul este convergent, iar la emulsie
tip A/U, fascicolul este divergent.
Procedeul prin fluorescen - se bazeaz pe constatarea ca majoritatea
uleiurilor devin fluorescente n lumin UV. Privite la microscopul optic, cu
fluorescen, o pictur de emulsie de tip A/U evideniaz un cmp n ntregime
fluorescent, n timp ce o pictur de emulsie de tip U/A determin apariia numai a
unor pete fluorescente.
Determinarea stabilitii emulsiilor. Stabilitatea unei emulsii poate fi
apreciat la preparare i dup o anumit perioad de timp. Se introduce emulsia ntrun cilindru gradat i se urmrete evoluia n timp a sistemului. Se observ la
intervale regulate de timp apariia fenomenului de sedimentare, cremare,
coalescen sau separarea fazelor.
Stabilitatea emulsiilor este urmrit i n condiiile unei accelerri voite a
procedeului de separare. Emulsia supus centrifugrii va suferi o dezorganizare a
fazelor mai rapid dect n timpul procesului natural. Dup un anumit timp, se
determin procentul de emulsie neseparat. n studiu se poate aprecia gradul
reversibil sau ireversibil al procesului de separare i influena temperaturii asupra
stabilitii. Gradul de separare a fazelor n funcie de timp se determin cu balana
Figurovski. Aceasta este o prghie elastic de sticl sau cuar de care se leag un fir
de sticl cu o capsula ce se introduce n emulsia de studiat. n funcie de
caracteristicile previzibile ale sistemului, capsula se deplaseaz la adncime - la
apariia fenomenului de sedimentare, sau la suprafa - dac se produce cremarea
fazei interne (figura 39).
243
15.8. Microemulsii
Microemulsiile sunt dispersii lichide formate din faza uleioas, apoas,
surfactant i cosurfactant, sunt omogene, transparente i stabile. Ele se difereniaz
de emulsiile convenionale (grosiere) prin dimensiunea redus a particulelor fazei
244
9 reducerea toxicitii;
9 realizarea de concentraii terapeutice active la administrare pe cale
cutanat.
Formularea microemulsiilor prevede o compoziie complex care cuprinde
faza apoas, faza uleioas, emulgatorul (surfactant i cosurfactant), la care se
adaug antioxidani, conservani etc. Ca faz apoas pot fi incluse i alte lichide
polare nemiscibile cu faza uleioas, ca: soluii apoase de glucoz, clorura de sodiu,
propilenglicol, PEG 300, 400, glicerol. Faza uleioasa poate fi reprezentat de uleiuri
vegetale, minerale, ulei de silicon, esteri ai acizilor grai.
n literatur se menioneaz c trigliceridele ar prezenta memoria unei stri
cristaline, de unde i o anumit ordine care persist i n stare lichid. Aceast
comportare determin o pierdere a flexibilitii, care poate explica de ce uleiurile
vegetale nu formeaz emulsii echilibrate la cantiti mici de emulgator.
Surfactanii utilizai pot fi: gliceride saturate poliglicozilate, poliglicerol oleat,
dietilenglicol monoetil eter etc.
Cosurfactanii sunt: esteri ai acizilor grai cu propilenglicol, monooleat de
gliceril, monolinoleat de gliceril. Un factor important n alegerea emulgatorului pentru
obinerea unui anumit tip de emulsii l reprezint valoarea HLB, care furnizeaz date
despre caracterul hidrofil al surfactantului.
Emulgatorii cu valoare HLB mic (7) formeaz emulsii A/U i cei cu valoare
HLB peste 8 se utilizeaz pentru formarea emulsiilor U/A.
Valoarea HLB poate fi influenat de natura fazelor miscibile, de ali adjuvani,
concentraia de emulgator, temperatura, metoda de preparare.
Dezavantajul utilizrii sistemului HLB este faptul, c reprezint o caracteristic
a surfactantului ca molecul i nu poate fi un indicator al comportamentului sau
stabilitii emulsiei.
n optimizarea formulrii microemulsiilor a fost utilizat diagrama de faz care
include comportamentul asocierilor de componente necesare.
Folosirea diagramei pseudoternare permite determinarea ariei n care se
formeaz microemulsia, dei reprezint un sistem cuaternar. n acest scop se
consider microemulsia ca fiind format din trei componente n care emulgatorul este
un amestec din dou substane i este folosit n raport constant pe durata unei
experiene.
n determinarea ariei de formare a microemulsiei se ncepe cu un amestec
bine definit din cele dou faze i amestecul de emulgator (S + CoS); se aduce puin
cte puin din faza rmas i se observ caracteristicile sistemului: modificarea
vizibil a aspectului de la opalescent la translucid i invers ne indic limitele zonei de
existen a microemulsiei (figura 41).
246
247
248
249
250
Capitolul XVI
SUSPENSII
16.1. Generaliti
Suspensiile farmaceutice sunt sisteme disperse heterogene n care faza
dispersat este alctuit din particule solide iar mediul de dispersie este un lichid
(S/L).
Prin extindere, n general, pot fi considerate suspensii toate sistemele
disperse heterogene constituite din dou faze, n care faza dispersat este solid, iar
mediul de dispersie poate fi:
9 gaz,
9 lichid,
9 semisolid,
9 sau chiar solid.
n mod obinuit prin suspensii se neleg preparate lichide, deci cu mediu de
dispersie fluid, cel mai frecvent apa sau uleiul.
n vehicul pot fi asociate i alte componente, care s asigure:
- o omogenitate corespunztoare,
- un aspect elegant preparatului,
- un gust i miros mai plcut pentru preparatele de uz intern,
- stabilitatea i conservarea chimic i microbiologic.
Dimensiunea particulelor fazei dispersate variaz ntre 0,1-100 m. dac
dimensiunea este mai mic de 0,1 m, se trece n categoria dispersiilor coloidale.
Substanele solide dispersate n suspensii sunt fie componente insolubile n
vehicul, fie parial solubile sau cu solubilitate mic.
Avantajele suspensiilor:
1.
pot fi administrate substane care practic sunt insolubile sau incomplet
solubile n vehiculul respectiv, i s asigure un dozaj corespunztor al acestor
substane (concentraii ridicate);
2.
pot fi administrate intern, extern sau parenteral;
3.
cele administrate intern asigur o biodisponibilitate superioar
principiilor active, comparativ cu alte forme farmaceutice (comprimate sau capsule
care conin aceeai substan activ i unde intervine i dezagregarea), deoarece
substana activ este liber i are o aciune imediat. Biodisponibilitatea superioar
este datorat suprafeei mari de contact a substanelor active cu sucul gastric sau
251
intestinal i absorbiei mai mari n circuitul sistemic (biodisponibilitatea este mai mic
dect a soluiilor);
4.
aceste preparate sunt uor de administrat copiilor, comparativ cu
comprimatele i capsulele suspensiile de uz intern se administreaz la copii,
realizndu-se un dozaj corect n funcie de vrst, sub form de picturi sau cu
linguria (comprimatele sau drajeurile sunt mai dificil de dozat - mprit);
5.
se poate corecta gustul i mirosul cu edulcorani i aromatizani.
Folosirea unor derivai insolubili corecteaz gustul amar al unor derivai solubili:
cloramfenicolul amar, nlocuit de palmitatul de cloramfenicol, chinina nlocuit cu
tanatul de chinin;
6.
unele substane n mediu apos hidrolizeaz, suspendndu-se n mediu
uleios: cazul fenoximetilpenicilinei care hidrolizeaz n mediu apos, fiind administrat
ca suspensie uleioas (n ulei de cocos);
7.
la substanele insolubile n ap, exist posibilitatea s fie prelucrate sub
form de suspensii uscate suspensiones sicce. Categorie special format din
amestecul de pulbere sau granulat n prealabil, coninnd substane active plus
ageni de suspendare, edulcorani, aromatizani. Aceste suspensii urmeaz a fi
diluate cu ap folosind o anumit cantitate, marcndu-se pe flacon printr-o linie
volumul suspensiei, dup diluare. Prin simpla agitare, se obine o suspensie
omogen fiind folosite un timp scurt 1-2 sptmni , la frigider. Amestecarea se face
de ctre bolnav sau de farmacist, dup indicaii: ex. ampicilina sau alte antibiotice, n
special la copii;
8.
pot fi folosite i pentru administrare parenteral obinnd preparate cu
aciune prelungit (administrare oftalmic sau topic);
9.
prezint interes i pentru medicina veterinar i pentru pesticide,
insecticide, fungicide, ierbicide.
Dezavantajul major: sistem dispers instabil, prin depunerea fazei solide;
prezint importan fenomenul sedimentrii, sedimentul se poate cimenta prin
aglomerare sau prin creterea cristalelor, devenind neomogene i redispersndu-se
greu.
Suspensiile reprezint cele mai instabile sisteme disperse.
Repartizarea uniform a particulelor n preparate, pentru toat perioada
pstrrii nu se poate realiza dect n preparatele n care mediul de dispersie este
semisolid creme sau unguente-suspensii. De aceea pentru ca o suspensie
farmaceutic s fie satisfctoare, se consider c este suficient ca ea s rspund
urmtoarelor cerine:
- particulele solide n suspensie s fie de aceeai mrime grad de
dispersie i s aib dimensiuni ct mai mici, obinnd un preparat omogen,
cu aspect corespunztor, fr textur nisipoas;
- faza dispersat s nu separe prea repede din preparat dup o prealabil
agitare, pentru a asigura prelevarea corect a dozelor;
252
2 r 2 (d1 d 2 )g
v=
9
unde:
r - raza particulei
d1 - densitatea fazei dispersate
d2 - densitatea mediului de dispersie
- vscozitatea mediului de dispersie
g - acceleraia gravitaional
Ca o suspensie s fie stabil, dimensiunea particulelor trebuie s fie de 0,1-50
m (de obicei 1-50 m).
Dimensiunea particulelor influeneaz tolerabilitatea, uurina la administrare
i biodisponibilitatea preparatului. Mrimea particulei este definit ca fiind cea mai
mic dintre dimensiunile ei liniare. Importana acestui parametru a fost pus n
eviden n 1963 de ctre Whitet care a artat, pentru acetatul de cortizon, c prin
micronizare crete solubilitatea i deci rezorbia i implicit toxicitatea. Exist deci
dimensiuni optime.
253
254
1: umectarea nu se
produce
2: umectarea se produce
greu
255
S SL
L
Substana
0
Aspirina
74 Luminalul
Paracetamolul
590 Fenilbutazona
Lactoza
300 Stearatul de magneziu
256
860
1090
1210
2 r 2 (d1 d 2 )g
unde:
r - raza particulei
d1 - densitatea fazei dispersate
d2 - densitatea mediului de dispersie
- vscozitatea mediului de dispersie
g - acceleraia gravitaional
257
v=
(d1 d 2 )g 2
kS v
unde:
2 - factor de porozitate,
1- - volumul fazei interne,
S 2 v - suprafaa specific a solidului n cm2/cm2,
k - constanta lui Kozeny = 5 pentru suspensiile n care particulele sunt sferice
i identice ca mrime.
n cazul suspensiilor concentrate se consider c are loc o deplasare a
lichidului ntr-un mediu solid poros.
Sunt trei factori importani care influeneaz viteza de sedimentare: r, d1-d2, i
.
Sedimentarea nu aduce prejudicii importante calitii preparatelor dac nu se
produce prea repede i dac sedimentul se redisperseaz uor prin agitare.
Cnd se produc modificri importante n sediment (i caking-ul), datorit
tendinei particulelor de a se reuni pentru a micora energia sistemului, sedimentarea
reprezint un aspect negativ.
Creterea cristalelor este ntrziat sau mpiedicat prin folosirea de forme
cristaline stabile, particule izodiametrice i prin mrirea vscozitii fazei externe, prin
realizarea de suspensii floculate.
16.2.4. Fenomene electrice la suprafaa particulelor fazei dispersate
Particulele de substan solid dispersat ntr-un mediu lichid pot avea o
sarcin electric la suprafa, rezultat prin adsorbia preferenial a ionilor din
lichidul dispersat, sau prin ionizarea gruprilor chimice de la suprafaa particulelor.
n absena micrii cinetice, sarcina electric de la suprafa este neutralizat
cu ioni de sarcin opus, prezeni n lichidul dispersant, care au o micare brownian
i tind s difuzeze n jurul particulelor. O parte din ionii de semn contrar, antiioni, se
fixeaz pe particule i formeaz un strat monomolecular care se mic odat cu
particulele, ceilali ioni distribuindu-se n jurul acestui strat i ionii cu acelai semn cu
particulele sunt respini i sunt redistribuii n stratul difuz stratul dublu al lui
Helmholtz (Stern) i se reduc pe msur ce se ndeprteaz de particul. La o
258
260
raportul este mai mare cu att gradul de floculare este mai mare. Cazul ideal este
cnd Vu = V0 = 1 .
H 0 - nlime suspensie
H u - nlime sediment
261
262
1) Guma arabic nu este bun pentru pulberi dense (cu densitate mare)
asociindu-se cu ali ageni de ngroare - guma tratacanta i amidon.
Mucilagul este uor invadat de microorganisme, adugndu-se conservani
pstrndu-se n flacoane de capacitate mic, la loc rcoros, ferit de lumin. Nu se
folosete pentru suspensii de uz extern, dnd o senzaie lipicioas pe piele.
2). Guma tragacanta, formeaz soluii apoase vscoase cu proprieti tixotrope
i pseudoplastice. Are proprieti de ngroare superioare gumei arabice, folosit n
suspensii de uz extern i intern.
Stabil la pH 4-7,5. La prepararea mucilagului pentru hidratare complet sunt
necesare mai multe zile. nclzirea prelungit afecteaz mucilagul, producnd
depolimerizarea, cu scderea vscozitii. Fiind invadat de microorganisme
necesit conservani. Guma tragacanta trebuie s fie foarte pur (putnd avea
amidon ca impuritate).
O pulbere compus alctuit din guma tragacanta + gum arabic + zahr =
oficinal n Codexul Britanic.
Guma tragacanta este incompatibil cu nitratul de bismut producnd gelificarea
care poate fi evitat prin adugare de citrat fosfat de sodiu.
3). Alginaii srurile acidului alginic, care este polimer al acidului maluronic.
Se folosete sarea de sodiu sau alginatul de propilenglicol.
Alginatul de sodiu, nclzit la temperatur mai mare de 600C i micoreaz
vscozitatea prin depolimerizare avnd vscozitate maxim la pH 5-9, la un pH mai
mic, precipit acidul alginic.
Este incompatibil cu substanele cationactive i metalele grele.
Alginatul de propilenglicol, obinut prin esterificarea parial a gruprilor
carboxil. Este anionactiv, stabil la pH 3. Incompatibil cu sruri de calciu, formnd
precipitate. Folosite pentru stabilizarea suspensiei cu bismut subnitric, acionnd ca
ageni de ngroare i coloizi protectori.
4). Amidonul intr n compoziia pulberii compuse de gum tragacanta sau
asociat cu CMC Na.
Mucilagul de amidon 2,5% are vscozitate corespunztoare.
5). Pectina - hidrat de carbon obinut din citrice, pulp de mere io alte
produse vegetale. Este format din acizi pectici-poligalacturonici, esterificai cu
CH3OH.
n ap d soluii opalescente, vscoase cu reacie acid.
Formarea mucilagului este favorizat cu mici cantiti de zahr, sirop, alcool
sau glicerin.
Incompatibil cu: alcali, metale grele, alcool concentrat. Acioneaz ca un
coloid protector, mrind i vscozitatea.
B. Compui de semisintez
Compui de semisintez derivai de celuloz: MC, H.E.C., C.M.C. Na,
celuloz microcristalin.
264
265
(CH2
CH )
n
OH
266
Sunt mai multe tipuri indicate prin cifre: 934, 940, 941, 960, 961 sunt cei mai
folosii.
Parial solubil n ap, obinndu-se o dispersie cu pH acid datorit
numeroaselor grupri -COOH. Dispersiile n ap, cu vscozitate sczut, numai prin
neutralizare cu NaOH., T.E.A., etc. formeaz geluri vscoase. Ca agent de dispersie
se folosete mucilagul 0,1 - 0,4%.
Vscozitatea este puin influenat de temperatur fiind maxim la pH
neutru i slab alcalin (pH 6-10).La pH 3 gelific.
Este sensibil la oxidare i expunere la lumin adugndu-se antioxidani
i ageni de chelare.
D. Argile coloidale sau cleiuri - silicai hidrai coloidali, compui
naturali din grupa montmorilonitelor, silicai naturali hidratai. Cei mai utilizai:
Centronito, hectorita, veegum.
a) Bentonita - silicat de aluminiu hidratat cu formula general Al 2 O 3 . 4
SiO 2 . M 2 O utilizat n concentraie de 2-3% n preparatele de uz extern. n
concentraii mai mari se obine un gel tixotrop. n ap se mbib i se umfl,
mrindu-i volumul de aproximativ 12 ori.
Pentru obinerea mucilagului pulberea fin alb sau alb-cenuie se
disperseaz n ap cald, eventual dup triturare cu glicerin, apoi se las cteva
ore pentru hidratare complet, dup care se omogenizeaz.
Acioneaz prin mrirea vscozitii fazei externe. Poate fi impurificat cu
macromolecule i se recomand utilizarea produsului n prealabil sterilizat.
b) Hectorita, este folosit ca agent de ngroare 1-2%, este obinut prin
sintez, produsul numit Laponite, are compoziie chimic fix i nu este
contaminat de microorganisme; se administreaz i intern.
Se poate asocia cu alte argile coloidale sau gume, modificnd proprietile
reologice.
c ) V ee g u m - cea mai folosit argil coloidal, fiind un silicat complex de
aluminiu i magneziu purificat, cu cantiti mici de Fe3+ , Ca 2+ , care nlocuiesc o
parte din Al3+, Mg2+. Se prezint sub form de paiete alb-crem, insolubile n ap,
care se disperseaz i se nmoaie repede, mai ales n ap cald, absorbind
faza apoas n structura cristalin, extensibi1, care permite absorbia unui
volum mare de ap.
Hidratarea este prelungit pn se atinge echilibru.
n repaus, lamelele de veegum, dispersate n ap, formeaz o reea
structurat, voluminoas - castel de joc de cri, caracteriznd acest tip de gel
tixotrop. Compatibili cu solveni miscibili cu ap, alcoolul 60%, glicerin, P.E.G.
fluizi, propilenglicol n anumite limite 30-50%.
267
269
Se mai pot face centrifugri, care mresc viteza de sedimentare, dar nu permit
previziuni corecte asupra comportrii suspensiilor, distrugndu-se structura
suspensiilor floculate.
Centrifugarea este folosit pentru a obine indicaii privind stabilitatea relativ a
diferitelor formulri ale produsului luat n studiu.
Comportarea reologic a suspensiilor d indicaii ale caracteristicilor de calitate
ale acestor preparate i stabilitatea lor fizic.
O suspensie ideal trebuie s prezinte o vscozitate aparent nalt, la valori
mici ale vitezei de forfecare, permindu-se o depunere lent a particulelor solide,
sau preferabil meninerea n suspensie n timpul repausului.
Suspensia trebuie s aib o vscozitate aparent mic, la for de forfecare mai
mare, deci prin agitare, nct poate fi prelevat uor i corect doza.
Important fiind faptul c dup prelevarea dozei n repaus, s se refac repede
vscozitatea nalt - structura iniial a suspensiei. Pentru aceasta agenii de
ngroare trebuie s imprime o comportare pseudoplastic (cu mucilagii de
macromolecule de semisintez, avnd o structur ce se formeaz prin lanuri
ncruciate de molecule, la agitare se orienteaz, n direcia de curgere.
S aib i o comportare tixotrop.
Sistemele floculate au comportare pdeudoplastic, plastic sau tixotrop.
Cele defloculate au comportare newtonian, nu au structur de reea, la
concentraii mari poate deveni dilatant.
Determinrile reologice, la viteze mari de forfecare se poate distruge structura
sistemelor.
La viteze mici de forfecare, vscozimetru tip Brookfield rotational, se determin
schimbrile n structura sistemului, dup diferite perioade.
Suspensiilede uz extern aplicate pe plgi, arsuri sau pielea sugarilor trebuie
s fie sterile.
Condiionarea suspensilor n flacoane de capacitate mai mare, cu meniunea
A se agita nainte de ntrebuinare !
reconstituit se utilizeaz ntr-o perioad scurt de timp (24 ore - 3 zile; max. 8 zile),
fiind pstrat la temperaturi sczute.
Substanele medicamentoase solubile n ap, dar care prezint o foarte slab
stabilitate chimic n stare de dispersie moleculare, ionic (soluie) sunt formulate ca
pulberi care la administrare sunt dizolvate ntr-un volum de ap (pulbere instant).
16.6.1. Caracteristicile suspensiilor uscate
Formularea suspensiilor reconstituibile este motivat de instabilitatea fizic a
substanelor medicamentoase solide, insolubile ntr-un mediu apos. Spre deosebire
de suspensiile convenionale, care au o stabilitate asigurat pe termen lung, la
suspensiile uscate se urmrete stabilitatea n faza apoas pe o perioad scurt.
Aceasta face posibil administrarea n form fluid unor substane medicamentoase,
cu stabilitate limitat (n faza apoas), cum ar fi unele peniciline pentru administrare
oral.
Suspensiile reconstituibile sunt preferate n medicaia pediatric unde este
contraindicat administrarea de comprimate i capsule i sunt favorizate
tratamentele cu antibiotice, sulfamide, suspensii care, prin gustul dulce i aromat,
cresc acceptabilitatea din partea pacientului (copil).
Un alt motiv al formulrii suspensiei uscate l constituie problemele stabilitii
fizice, deseori ntlnite n cadrul suspensiilor convenionale.
Aceste probleme includ posibile creteri ale solubilitii medicamentului
datorate schimbrilor pH-ului, transformarea formei polimorfe, creterea cristalelor,
fenomene de cimentare, degradarea chimic, interaciuni ntre ingrediente,
modificarea vscozitii etc.
Formularea suspensiilor uscate prezint avantajul reducerii greuti produsului
final, ce poate atrage i o reducere a costului privind transportul. Produsul uscat
poate fi, ambalat i transportat fr a lua n considerare temperaturile sezoniere,
atta timp ct stabilitatea sa fizic este mai puin schimbtoare la temperaturile
externe n comparaie cu suspensiile convenionale.
n suspensiile reconstituibile, proprietile fizico-chimice ale substanelor active
trebuie meninute n faza de obinere a pulberii, n timpul reconstituirii suspensiei i
pe perioada de administrare. Dup realizarea preparatului, pulberea trebuie s fie
omogen, fr aglomerri, pentru a nu rezulta erori n ceea ce privete dozajul. n
faza de reconstituire a suspensiei, amestecul uscat trebuie s se disperseze rapid n
ap, care va favoriza creterea vscozitii cu o distribuire omogen a particulelor, n
toat masa lichidului. Suspensia obinut prin agitare de ctre pacient trebuie s
prezinte o curgere corespunztoare pentru o dozare corect pe durata administrrii.
Substanele auxiliare, cu rol aromatizant, edulcorant, colorant sunt incluse n
suspensiile uscate, avnd o deosebit importan pentru copil.
272
273
tampon sunt folosite pentru a menine pH-ul optim de stabilitate necesar tuturor
componentelor.
Agenii de suspendare cu structur polimeric prezint o vscozitate maxim
la un pH optim care trebuie s fie i pH-ul sistemului pe toat perioada de pstrare a
produsului dup reconstituire.
Prezena conservanilor n formulele de pulberi i granulate multidoze este
necesar pentru a evita dezvoltarea microorganismelor n mediul lichid. Alegerea
conservanilor n suspensiile uscate este limitat, deoarece majoritatea acestora
prezint o solubilitate sczut (acid sorbic, nipaesteni). Benzoatul de sodiu i
propionatul de sodiu sunt folosite curent n suspensia uscat.
Curgerea dificil a pulberii, ca i formarea unor aglomerri de particule n stare
uscat, pot fi cauzate de absorbia umiditii. Agenii desicani (silicagel)
ndeprteaz umiditatea, separ particulele uscate i previn unirea n aglomerate.
Dificultile ntmpinate la obinerea suspensiilor din amestec de pulberi sunt
determinate i de curgerea modificat, de ncrcarea electrostatic. Alegerea
substanelor auxiliare corespunztoare nltur posibilele fenomene din amestecul
pulverulent pentru a se transforma n suspensie de calitate i pentru a preveni
sedimentarea sau cimentarea.
Agenii de vscozitate separ particulele i scad posibilitatea de contopire
dintre particule, prin bariera mecanic format de macromolecule i stratul de
solvatare.
16.6.3. Prepararea suspensiilor uscate
Realizarea suspensiilor reconstituibile recurge la metode de obinere a unor
forme farmaceutice ca: pulberi, granulate, asocieri pulbere cu granulat, comprimate.
Pulberi suspendabile. Procedeul cel mai des utilizat n obinerea unor astfel
de suspensii este prin intermediul pulberii formate din toate ingredientele ce
constituie formula amestecului uscat.
n prima faz de amestecare se vor asocia substanele n cantitate mic cu o
parte din ingredientul predominant al pulberii finale (dispersarea umectantului,
adsorbia unor cantiti de uleiuri volatile pe suprafaa unei pulberi diluante etc.). n a
doua etap se continu amestecarea ingredientelor rmase. Avantajele pulberii ca
form de obinere a suspensiei sunt:
9 stabilitate chimic mare;
9 umiditate foarte sczut,
9 echipament i energie minime.
Principalul dezavantaj al pulberilor este omogenitatea sczut la refacerea
suspensiei.
Granulate pentru suspensii. Procedeul de a realiza suspensii prin
dispersarea granulatelor ntr-un solvent este practicat n cazul cnd din amestecul de
pulberi nu poate rezulta o suspensie fin dispersat, omogen i stabil.
275
276
277
Capitolul XVII
AEROSOLI
17.1. Generaliti
Aerosolii sunt preparate farmaceutice sub form de particule fine, dispersate
n aer sau alt gaz cu ajutorul unor dispozitive speciale, destinate aplicrii la nivelul
cilor respiratorii, pe piele sau pe mucoase. Termenul de aerosol se refer la
sistemul fizic eterogen de dispersie a particulelor lichide sau solide ntr-un mediu
gazos.
Prin aerosol medicamentos se nelege un preparat farmaceutic al crui
coninut sub presiune ntr-un recipient rezistent este expulzat cu putere de un agent
propulsor printr-o valv ce provoac o dispersare omogen a soluiei sau a
suspensiei substanei active n faz gazoas (aerul sau propulsorul volatilizat).
Ceaa sau norii pot fi considerai aerosoli, fiind formai din particule lichide
dispersate n aer. n aer sunt dispersate i particule solide, formnd praful, fumul, i
"Smogul".
Fumigaiile medicamentoase i inhalaiile cu vapori de ape minerale sunt
cunoscute i menionate din timpul lui Hipocrat i Galenus.
Preparatele pentru inhalaii se prezint sub form lichid sau solid i sunt
destinate aplicrii pe calea respiratorie, n vederea unei aciuni locale sau sistemice.
Att preparatele lichide (soluii, suspensii, emulsii) ct i cele solide (pudre) sunt
transformate n aerosoli n vederea administrrii lor.
Se utilizeaz termenul de nebulizare sau spray deoarece coninutul lichid
dintr-un sistem de condiionare este pulverizat cu ajutorul agentului propulsor sau al
aerului comprimat printr-un nebulizator (pulverizator) sau spray (termen englezesc: a
stropi, a pulveriza).
Diferena ntre aerosol, spray i nebulizator nu este riguroas privind forma
farmaceutic de aerosolizat, noiunile fiind utilizate n general sinonime.
Definiia actual a aerosolilor se refer la acele produse care depind de
puterea unui gaz (lichefiat sau comprimat) pentru a propulsa i de substanele active
la nivelul locului de aplicare. Unele confuzii sunt legate de sistemele de dispersare
care pulverizeaz substana medicamentoas condiionat n recipiente ce nu sunt
sub presiunea unui gaz.
Farrnacopeele includ aceste preparate farmaceutice, cu unele diferene, n
monografia de generaliti. Astfel, Farmacopeea Italian ediia a IX -a la Aerosoli
278
caz, cele trei faze din solid, lichid, gaz, iar n cazul emulsiilor cele trei faze
sunt formate din lichidele nemiscibile i gaz.
C)dup modul de aplicare, aerosolii pot fi considerai:
9 Aerosoli de uz intern cei inhalai i care i exercit aciunea la nivelul
cilor respiratorii;
9 Aerosoli de uz extern sunt cei aplicai pe piele i mucoase (nazal,
bucal, vaginal, auricular).
Preparatele pentru inhalaii pot fi grupate n forme lichide i forme solide.
Preparatele lichide pentru inhalaii se clasific n trei grupe, n funcie de
modalitatea la care se recurge pentru ca substana activ s ajung n diferite regiuni
ale tractului respirator.
1. preparatele lichide (soluii, suspensii) i solide (comprimate) care, prin
intermediul apei firbini i a vaporilor sunt antrenate i inhalate. n acest mod
sunt inhalate substane antiseptice, uleiuri volatile, tincturi, utiliznd un
dispozitiv de inhalare cu care vaporii de ap sunt dirijai spre fosete nazale,
sau se degaj n atmosfer cu ajutorul vaporilor de ap. Dispersia fin de
particule n aer obinut prin arderea unor pulberi vegetale sau a igrilor
medicinale constituie o alt posibilitate de inhalare prin transformare n
aerosoli.
2. Preparatele lichide inhalate cu ajutorul nebulizatorului prin transformarea
soluiei, suspensiei n aerosoli. Sistemul de valve acioneaz, elibernd
continuu sau n doze prestabilite coninutul medicamentos. Dispozitivele
utilizate se mai numesc i generatori de aerosoli.
3. Preparatele lichide dispersate cu ajutorul inhalatorului presurizat sunt soluii,
emulsii sau suspensii condiionate n recipiente ce sunt etaneizate de o
valv special, meninute sub presiune cu un gaz comprimat sau gaz
propulsor lichefiat (poate fi i solvent).
Formele solide ce se aerosolizeaz se prezint ca pulberi pentru inhalaii
D) Dup metoda de preparare, aerosolii se obin prin:
- metoda condensrii se practic n obinerea fumigaiilor prin arderea unor
droguri vegetale i inhalarea fumului degajat. Substanele volatile antrenate cu vapori
de ap se inhaleaz i se vor condensa pe suprafaa mucoasei nazale.
- metoda dispersrii const n dispersarea fazei lichide sau solide cu un curent
de aer sau alt gaz care foreaz faza intern s treac prin nite duze i s ajung fin
pulverizat n exterior. n aceste cazuri sunt necesare dispozitive speciale de
condiionare.
281
2r 2 ( 1 2 ) g
(1 + 0,9 )
9
r
282
283
285
286
P=
nRT
V
unde:
n = numrul de moli ai gazului propulsor;
R = constanta universal a gazelor;
T = temperatura absolut;
V = volumul de gaz propulsor.
n cazul asocierii mai multor gaze propulsoare, presiunea total se obine din
suma presiunilor pariale de vapori a fiecrui gaz n parte.
Creterea temperaturii determin creterea presiunii gazului din interiorul
flaconului sau a presiunii gazelor lichefiate prin volatilizarea acestora. Gazul asigur,
prin presiunea sa superioar presiunii atmosferice, ascensiunea fazei lichide n tubul
abductor i expulzarea din recipient n valv i apoi n exterior. Propulsorul
antreneaz mecanic coninutul recipientului n mod simplu, cu turbulen sau cu
turbulen nsoit de dispersarea ulterioar a particulelor fazei interne datorit
expansiunii gazului lichefiat. Alegerea gazului propulsor depinde de natura i
caracteristicile substanei medicamentoase, cu care trebuie s fie compatibil i s
aib o bun capacitate de dizolvare.
Propulsorul trebuie s fie inert chimic i fiziologic, cu toxicitate redus i s nu
produc iritaii sau alergii. Trebuie s fie inodor, incolor, neinflamabil, neexploziv,
necoroziv fa de materialul recipientului i a valvei i s prezinte o presiune de
vapori cuprins ntre 15-100psig la o temperatur de 200C (1 psig = 0,0702kgf/cm2)
i un punct de fierbere sub temperatura camerei.
Rolul gazului propulsor de piston la suprafaa coninutului din recipient, de
factor dinamic al ansamblului presurizat, a generat denumirea de preparate
farmaceutice presurizate pentru toi aerosolii obinui prin pulverizaie cu gaz sub
presiune.
Ca propulsori se ntrebuineaz aerul comprimat, azotl, bioxidul de carbon,
protoxidul de azot, heliul, argonul, propanul, butanul, derivaii clorurai ai alcanilor,
derivaii fluoroclorurai ai alcanilor, etc.
Sursa de aer comprimat poate fi o butelie cu aer comprimat sau un compresor.
Compresoarele cu membran sunt cele mai ntrebuinate pentru debitul gazos de
20l/minut, cu o presiune de 600-800g/cm2.
Gazele comprimate insolubile n faza lichid (dispersant) sunt azotul, heliul,
argonul. Azotul este utilizat n scop farmaceutic ca gaz bine tolerat fiziologic i inert
chimic.
Gazele comprimate solubile parial n faza lichid sunt bioxidul de carbon i
protoxidul de azot. Ele sunt gaze incolore, inodore, fr gust, neinflamabile, cu
toxicitate redus. Gazele comprimate prezint dezavantajul c, pe msur ce
volumul ocupat de gaz crete (n urma expulzrii coninutului), presiunea (fora de
expulzie) scade.
287
Denumire
F-11
F-12
F-114
Propan
n-butan
Izobutan(2metilpropan)
288
Stare de
agregare la
presiune
crescut
Lichid
Lichid
Lichid
Lichid
Lichid
Lichid
290
293
294
295
296
Capitolul XVIII
UNGUENTE
18.1. Generaliti
Conform F.R.X - sunt preparate farmaceutice semisolide, destinate aplicrii pe
piele sau mucoase, n scop terapeutic sau de protecie.
Sunt constituite din excipieni = baze de unguente n care pot ncorpora
substane active. n funcie de modul de dispersie pot fi:
ungunete-soluii;
unguente-suspenii ;
unguente-emulsii,
sau unguente cu mai multe faze.
Fac parte din categoria preparatelor de uz topic preparate farmaceutice
destinate a fi aplicate local pe piele sau mucoase i pot fi preparate fluide,
semisolide, solide sau sub form de aerosoli.
Unguentele sunt considerate geluri cu capacitate de deformare plastic
sistem dispers n care faza solid este dispersat coloidal n faza fluid i
n care sunt incluse substanele active (prin dizolvare, suspendare sau
emulsionare).
Cele mai multe unguente au acest caracter de gel, fiind constituite dintrun schelet lax, alctuit din faza solid n care este inclus prin adsorbie sau
reinut mecanic, faza lichid. Structura de gel poate fi distrus n urma aciunii
unor fore mecanice sau termice, cnd preparatul se fluidific, fiind de dorit ca dup
ncetarea acestor fore, reeaua de gel s se regenereze, deci s aib proprieti
tixotrope.
Unguentele sunt ntrebuinate fie pentru tratarea afeciunilor dermatologice pe piele i pe mucoase, fie pentru protejarea i ntreinerea epidermei de aciunea
agresiv a unor ageni nocivi - unguente de protecie, cele care contribuie la
ngrijirea pielii sunt unguente dermato-cosmetice.
Alte denumiri atribuite unor categorii de unguente n funcie de
compoziia i modul de folosire al preparatului:
- astfel F.R. specific denumirea de paste pentru unguentele-suspensii
cu peste 25% substan solid i creme pentru unguentele-emulsii cu peste
l0% faz apoas.
297
298
299
301
303
solubilitatea;
concentraia sa efectiv.
Activitatea unor substane active este afectat:
9 de valoarea pH-ului,
9 de prezena unor cosolveni,
9 de aciunea de suprafa,
9 de micelizare i
9 de formarea de compleci.
Ptrunderea substanelor active se realizeaz prin difuziune pasiv, conform
legii lui Fick dup urmtoarea ecuaie:
dm
dc
= D
dt
dx
n care:
dm
- este viteza de transfer a substanei medicamentoase pe unitatea
dt
de suprafa (respectiv viteza de difuziune a substanei medicamentoase din
excipient) este egal cu produsul dintre:
- D coeficientul de difuziune (difuzibilitatea);
- c concentraia substanei difuzibile;
- x distana parcurs de substana medicamentoas.
Semnul - nseamn c fluxul (viteza de difuziune) este n sensul descreterii
concentraiei substanei medicamentoase n excipient.
Relaia dintre proprietile termodinamice ale substanei medicamentoase i
absorbia cutanat ntr-un sistem n care vehiculul nu influeneaz n mod apreciabil
funcionarea pielii, a fost propus de Higuchi:
305
dm
C
= k D A , n care:
dt
L
dm
- viteza de difuziune a substanei medicamentoase din excipient sau fluxul
dt
substanei medicamentoase.
Depinde de:
k coeficientul de partaj al substanei medicamentoase ntre excipient i
bariera cutanat;
C concentraia substanei medicamentoase n excipient;
D difuziunea efectiv medie a substanei medicamentoase prin barier sau
coeficientul de difuziune (difuzibilitatea);
A suprafaa traversat (parcurs) de substana medicamentoas;
L grosimea stratului barier.
n cazul membranelor biologice, nu se poate separa valoarea k de valoarea D
i se introduce produsul lor ( = k D ) denumit constanta de permeabilitate.
n acest caz:
dm
C
= A,
dt
L
principalul factor care poate influena viteza de difuziune este C concentraia
substanei active n vehicul i aceasta depinde:
1. de solubilitatea sa. Fluxul solventului este proporional cu gradientul de
concentraie al substanei medicamentoase prin ntreaga barier.
Ce este gradientul de concentraie? Este variaia progresiv descrescnd
plecnd de la un punct maxim al concentraiei substanei medicamentoase, deci de
la o soluie saturat.
Pentru a avea flux maxim, este necesar ca soluia donatorului s fie saturat.
O soluie saturat se obine prin selectarea concentraiei optime a substanei
medicamentoase experimentnd cu o serie de solveni sau asociere de solveni,
respectiv cu un amestec binar cu proprieti de solubilizare corespunztoare.
Se poate mri concentraia substanei active n excipient, dar n acest caz
coeficientul de partaj scade; n general, dac solubilitatea n excipient (n solvent)
crete, creterea solubilitii i coeficientul de partaj pot avea efect contrar n
promovarea fluxului.
Nu urmrim s obinem soluii suprasaturate, prin urmare, formularea trebuie
astfel conceput nct s se obin o soluie saturat sau aproape saturat n
vehiculul donor.
2. coeficientul de partaj k. Este cel mai important factor care stabilete fluxul
substanelor active prin membran (biologic - piele), dac membrana are rezisten
mare la difuziune.
Coeficientul de partiie este cel care determin stabilirea unei concentraii
iniiale crescute a substanei difuzibile n primul strat al membranei (stratul cornos).
Bazele cu coeficient de partaj 1 au condiii maxime de penetrare.
306
307
n special prin efectul oclusiv, mrind coninutul n umiditate din piele, poate
mbunti penetrarea substanelor active.
s-a observat c folosind un film plastic, oclusiv n tratamentul topic cu steroizi
se mrete puterea de penetrare de 10 ori.
Dintre bazele de unguent cele mai ocluzive sunt bazele grase anhidre, apoi
emulsii A/U i cu efect mai mic emulsiile U/A.
Pulberile sicative i loiunile mresc suprafaa de evaporare i usuc pielea.
Preparatele care conin umectani: glicerina, propilenglicolul, polietilenglicolul
sau emulgatori care ndeprteaz umiditatea de pe piele au efect contrar celui
ateptat, uscnd stratul cornos.
n compoziia excipienilor sunt inclui agenii care nlesnesc penetrarea i
cnd este cazul absorbia percutanat. Acetia sunt promotori de absorbie sau
promotorii de penetrare. Ideal ar fi s rspund urmtoarelor caracteristici:
s fie ineri farmacologic;
netoxici, neiritani, nealergici;
s aib aciune imediat;
efect previzibil;
dup ndeprtare pielea s-i recapete proprietatea de barier;
s nu provoace pierderea fluidelor organismului, a electroliilor i a altor
materiale endogene;
s fie acceptai din punct de vedere cosmetic;
s aib capacitate bun de etalare cu senzaia plcut pe piele;
s fie ieftini, inodori, incolori.
S-au folosit cu succes solvenii aprotici D.M.S.O., D.M.F., D.M.A. care
accelereaz trecerea apei, coloranilor, barbituricelor, steroizilor, griseofulvinei,
fenilbutazonei, anestezicelor locale, a unor antibiotice i sruri cuaternare de amoniu.
Pot mri rezervele din stratul cornos a unor steroizi topici i a griseofulvinei.
Folosirea D.M.S.O. a fost ntrerupt pentru unele dezavantaje:
- aciune iritant,
- miros neplcut,
- toxicitate.
n privina toxicitii aceasta a fost exagerat, ntruct pentru aciunea
penetrant aceasta nu este toxic, iar mirosul neplcut este datorat unui metabolit
dimetilsulfitul.
Ali ageni de mrire a penetrrii: pirolidonele, STA care mresc penetrarea la
nivelul anexelor, acioneaz prin reducerea tensiunii interfaciale.
Combinaii ale acidului oleic sau alcoolului oleidic cu propilenglicolul sunt
promotori ai penetrrii pentru unele substane (propilenglicolul ca atare, n
concentraii mici nu are acest rol).
Datorit lipsei de toxicitate i eficacitii cel mai bun promotor este apa,
aproape toate substanele ptrund mai uor prin stratul cornos hidratat, dect prin
esutul uscat, de aceea orice substan farmacologic inactiv care nu afecteaz
308
310
311
c. grsimi de semisintez:
Sunt rezultate prin esterificarea glicerinei cu acizii grai obinui prin hidroliza
grsimilor i a uleiurilor naturale. Prin selectarea anumitor acizi cu o anumit greutate
molecular se obin gliceride de consisten variabil. Pot fi constituite dintr-un
amestec de trigliceride, digliceride i monogliceride. Acizii grai fiind lipsii de duble
legturi, gliceridele de semisintez sunt stabile i nu se autooxideaz.
Sunt produse: inodore, incolore, albe, cu compatibilitate fiziologic
corespunztoare.
d. cerurile:
Sunt produse naturale constituite din esteri ai acizilor grai i ai alcoolilor
superiori. Pot fi de origine animal (majoritatea) sau vegetal.
Cetaceu ceara de caalot alb, de balen (Physeter macrocephalus) sau
spermaceti. Spermacetul este produs obinut din substanele grase coninute n
cavitatea pericranian a balenei.
Compoziie: palmitat de cetil i miristat de cetil alturi de esteri ai acizilor grai
superiori nesaturai. n ultimul timp a fost nlocuit cu palmitat de cetil. Este folosit n
unguente medicamentoase i cosmetice, deoarece confer un aspect omogen i
lucios.
Lanolina Cera lanae, Adeps lanae grsimea de ln este ceara obinut
din secreia care impregneaz lna de oaie. Aceast secreie conine trigliceride din
glandele sebacee i cear provenind din celulele epidermice cheratinizate. Aceast
secreie este separat de pe ln cu solveni, debarasat apoi de trigliceride, rafinat
prin neutralizare, decolorare i dezodorizare.
Este un produs translucid. Proprietile sunt foarte diferite: culoare, miros,
compoziie i alte caracteristici, dependente de procesul tehnologic de obinere i
purificare.
n F.R. X sunt dou monografii:
lanolina anhidr
lanolina hidratat 25% ap.
Trebuie s corespund condiiilor de calitate din F.R. X:
- punct de picurare,
- indice de aciditate,
- indice de iod mic, avnd un numr mic de duble legturi,
- indice de peroxid important pentru c alcoolii din lanolin se oxideaz uor,
- indice de ap mare,
- solubilitate n solveni organici: eter, cloroform, acetat de etil.
Compoziie. Din punct de vedere chimic conine 4 grupe mari de compui:
1. hidrocarburi 1% - cea mai mic cantitate;
2. esteri ai acizilor cu alcooli cu p.t. ridicat, n proporie de 90-95%;
3. acizi grai liberi
4. alcooli liberi
n proporie de 4%.
312
313
format din ulei fluid) i parafina solid (un ulei de parafin mediu), rmnnd un
reziduu din care se obine vaselina.
Vaselina este format din hidrocarburi saturate, cu consisten moale; este
obinut prin purificarea i nlbirea reziduului obinut la distilarea petrolului brut. Este
constituit dintr-o dispersie mai mult sau mai puin grosier de hidrocarburi solide i
lichide. n general conine hidrocarburi saturate cu 22-35 atomi de carbon, care sunt
fie hidrocarburi aciclice, cu lan linear sau ramificat, fie hidrocarburi naftenice
(hidrocarburi ciclice).
Este mai greu tolerat de piele, putnd fi iritant, nu are afinitate pentru
grsimile pielii, deci nu se adsoarbe, fiind folosit pentru unguente de protecie, cu
aciune ocluziv.
Vaselina are structur de gel, format din ace fine cu aspect cristalin, numite
trichite, formnd o reea n care este nglobat faza fluid. Prin nclzire sau sub
aciunea unei fore mecanice se distruge structura de gel, n repaus aceasta se
reface, deci are proprieti tixotrope. Nu ncorporeaz apa, cantiti mici de ap sunt
reinute datorit vscozitii, deci este o cvasiemulsionare.
Vaselina artificial , numit i unguent de parafin, este un amestec de ulei
de parafin i parafin solid, n proporie de 1:4 are tendina de separare a fazelor.
Uleiul de parafin este un amestec de hidrocarburi aciclice cu lan drept sau
ramificat sau hidrocarburi naftenice cu greutate molecular mic. Este un produs
fluid prezentnd dou tipuri:
uor, cu densitate mic: Paraffinum perliquidum; - folosit pentru
scderea consistenei preparatelor.
greu, gros sau vscos cel mai folosit n preparatele
dermatologice: Paraffinum subliquidum
Tipul uor se obine prin distilare din fraciunea uoar, din care se obine i
parafina prin recristalizare la rece.
Parafina este un amestec de hidrocarburi solide, aciclice, cu lan drept, cu 2235 atomi de carbon, cu p.t. 48-620C. Este asemntoare cerii. Parafina este folosit
pentru creterea consistenei unguentelor.
Plastibaza este un gel artificial obinut prin dizolvarea polietilenei cu
greutate molecular mai mic de 20.000 n ulei de parafin la 1300C i rcire brusc
la 500C. polietilena este folosit n proporie de 5% se prinde ntr-o reea de forma
unui burete care reine uleiul, rezultnd un gel plastic cu proprieti superioare
vaselinei. Nu-i modific consistena la variaii de temperatur sau la asociere cu
cantiti mari de pulbere.
Trebuie bine purificate, pentru a fi bine tolerate de piele.
Asocierea vaselinei cu componente emulsive, cum ar fi colesterolul duce la
obinerea vaselinei colesterinate = EUCERINA.
Vaselina mpreun cu lanolina formeaz unguentul simplu.
Eucerina i unguentul simplu sunt baze grase din categoria bazelor de
absorbie care dau cu apa emulsii A/U.
315
R
H3C
O
Si
Si
R1
R2 R3
CH 3
O
Si
R4
( Si
R
R
O)n
Si
316
Baze de unguent emulsii A/U. Au ca faz intern apa sau o soluie apoas
iar ca faz extern hidrocarburi, gliceride, ceruri, alcooli sau acizi superiori liberi,
siliconi, iar pentru a mri proprietile emulsive se impune adausul de emulgator.
Aceste baze de unguent formulate sub form de vehicule anhidre sunt constituite
dintr-o parte lipofil alturi de o component miscibil cu grsimile, cu capacitatea de
a da emulsii A/U: lanolin, colesterol, alcooli de ln, steroli acetilai, monostrearat
de gliceril, span. Aceste baze emulsioneaz o cantitate mai mic sau mai mare de
ap, i sunt numite baze de absorbie sau baze potenial emulsii A/U. Din aceast
categorie fac parte:
unguentul simplu,
unguentul cetilic,
unguentul de alcooli de ln anhidru.
Dac la preparare au ap n compoziie sunt adevrate baze emulsii A/U; de
exemplu unguentul de ln hidratat.
Prin aplicare pe piele dau un film similar bazelor de hidrocarburi, cu efect
oclusiv, micornd penetrarea apei prin epiderm. Sub form hidratat au o putere
de hidratare mai mare, pielea absorbind umiditatea din baza de unguent.
Nu sunt lavabile, au consisten mai bun dect bazele lipofile i capacitate
superioar de penetrare i cedare a substanelor ncorporate. Se amestec cu
sebumul. Sunt folosite pentru aciune superficial i tratarea stratului cornos
hidratarea acestuia.
Cele care au cear n compoziie sunt denumite cold-creme; la aplicare dau
o senzaie rcoritoare pe piele.
Baze de unguent emulsii U/A. Au compoziie variat i sunt mai frecvent
folosite.
Se prezint ca baze anhidre sau hidratate. Cele anhidre sunt alctuite din faza
lipofil avnd emulgatori care n prezena apei dau emulsii U/A, reparatele fiind
lavabile autoemulsionmabili. De exemplu n F.R. X unguentul emulgator.
Emulgatorii cei mai folosii sunt cerurile Lanette amestecuri de emulgaori.
Alcoolul cetilstearilic emulgator este format din alcool cetilstearilic i
cetilstearilsulfat de sodiu i d emulsii de tip U/A; intr n compoziia unguentului
emulgator, alturi de ulei de parafin i vaselin. Prin hidratarea acestuia se bine
unguentul emulgator hidratat.
Cemele cu stearai au ca emulgatori spunurile de sodiu, potasiu, amoniu,
T.E.A. i sunt numite vanishing cream.
Au o proporie mare de ap, pe care o pot pierde rapid. Pentru a ncetini
pierderea apei se adaug substane higroscopice: glicerin, propilenglicol, P.E.G.
Sunt bine tolerate de piele, ns avnd o compoziie complex apar
incompatibiliti. Sunt puin stabile, se poate desface emulsia, se pot deshidrata,
nmuia sau rncezi. Se asociaz cu substane bactericide, fungicide i antioxidante.
Au penetrare mai bun, dar variabil.
317
318
319
320
322
323
324
Capitolul XIX
SUPOZITOARE
19.1. Generaliti
Potrivit F.R. X, supozitoarele sunt definite ca preparate farmaceutice solide,
care conin doze unitare din una sau mai multe substane active, destinate
administrrii pe cale rectal, vaginal sau uretral. Sunt incluse n aceeai
monografie.
Tendina de a le trata mpreun a aprut n literatur datorit modului de
preparare asemntor i faptului c la obinerea lor sunt folosii aceeai excipieni, cu
diferenieri nete din punctul de vedere al utilizrii i modului de aciune (sistemic local) atrgnd modificri n formulare, mod de dozare i forma acestor preparate.
325
326
Au fost folosite mult timp numai pentru aciunea local, n prezent sunt folosite
i pentru aciunea general, calea rectal fiind o cale la fel de important ca i cea
oral sau parenteral.
Pentru aciunea local sunt folosite n principal pentru reducerea durerii i
strii de iritare provocat de hemoroizi sau pentru combaterea infeciilor locale.
Conin substane:
9 astringente,
9 antiseptice locale,
9 vaso-constrictoare,
9 antiinflamatoare,
9 precum i ageni de calmare i protecie; n aceast categorie
sunt incluse i cele cu aciune laxativ.
Avantaje - administrarea rectal pentru o aciune sistemic este indicat cnd
pacientul nu poate lua medicamente pe cale oral:
- datorit strii de vom sau a unor tulburri gastro-intestinale,
- dup intervenii chirurgicale la nivelul tubului digestiv,
- pacientul nu poate nghii (este n com),
- substanele active au aciune iritant asupra mucoasei gastrice,
- substanele active administrate oral sunt inactivate fie de
sucurile gastro-intestinale (enzime, pH gastric) sau la trecerea
prin ficat (efectul primului pasaj hepatic),
- cnd pacienii au tulburri de deglutiie (de nghiire): copii i
btrnii,
- bolnavii cu sensibilitate deosebit pentru gustul neplcut al unor
medicamente,
- pentru medicamentele care sub form de comprimate ar tenta la
sinucideri barbiturice.
Dezavantaje
- tendina de repulsie pentru acest mod de administrare, dependent de
tradiia, astfel America respinge acest mod de administrare n timp ce Europa admite
administrarea rectal,
- adsorbia este uneori lent i incomplet, dnd variaii n efectul terapeutic,
- pacientul trebuie s stea culcat la administrare,
- la administrarea repetat pot apare efecte secundare nedorite iritaii ale
rectului,
- din punct de vedere tehnologic apar probleme la realizarea pe cale
industrial,
- conservarea este mai dificil, n special la variaii de temperatur.
Dei aceast cale de administrare nu este de elecie, sunt situaii cnd poate
prezenta avantaje pentru pacient.
327
328
330
331
332
Mult timp untul de cacao a fost singurul excipient utilizat pentru supozitoare. Abia
dup al II-lea rzboi mondial au aprut produse de semisintez sau sintez ca
urmare a aprovizionrii deficitare cu unt de cacao.
Din punct de vedere chimic untul de cacao, conine trigliceride ale acidului
palmitic, stearic i oleic palmitooleostearina 39% i oleodistearina 27%.
Se prezint sub form de bloc sau calup rectangular, de consisten dur, cu
sprtur ceroas, alb-glbui, cu miros plcut i gust dulceag.
Trebuie s corespund prevederilor din F.R. X: p.t., indice de refracie, indice
de aciditate, indice de iod, indice de saponificare.
Avantaje:
- duritate satisfctoare la temperatura camerei, care permite
manipularea uoar,
- zona de ramolisment destul de scurt, care permite prelucrarea uoar,
- p.t. apropiat de temperatura corpului care asigur fluidificarea n rect i
eliberarea substanelor active (sub 350C),
- inert din punct de vedere fiziologic,
- ncorporeaz multe substane active cu care este compatibil,
- se preteaz la cele 3 metode de preparare, dar evitnd supranclzirea
la topire i turnare.
Dezavantaje:
9
este forma stabil care se topete la 32-350C. Formele ' i se obin atunci
cnd untul de cacao este nclzit peste 370C cnd apare fenomenul de supratopire.
Pentru evitarea acestor forme metastabile, nu trebuie s depim temperatura de
370C la nclzirea amestecului. Formele metastabile au puncte de solidificare mai
sczute. Aceste forme dup un repaus de 2-3 zile trec n forma ;
9
are contracie mic de volum la rcire, supozitoarele se lipesc de
matri, fiind necesar gresarea formelor;
9
datorit cantitii mari de acid oleic, cu duble legturi, conservarea este
dificil, la aer i la lumin devine alb, rncezete lent, autooxidarea fiind mai rapid
cnd este mrunit, de aceea se pstreaz n bloc;
9
nu se pot ncorpora soluii apoase, neavnd capacitate de emulsionare,
necesitnd ageni de emulsionare;
9
se poate micora punctul de solidificare , prin asociere cu diverse
substane solubile: cloral hidrat, fenol, camfor. n astfel de cazuri se adaug untului
de cacao diverse proporii de cear, cetaceu, alcool cetilic, care mresc p.t.;
9
pre de cost ridicat astzi este nlocuit de produse de semisintez sau
sintez utiliznd uleiuri sau grsimi comestibile, n special uleiuri vegetale.
333
COR + CH
OH
CH
OH
CH2
COR
OH
CH2
COR
CH2
CH
COR
CH2
COR
b. are loc hidroliza uleiului vegetal, apoi hidrogenarea acizilor grai rezultai i
reesterificarea dirijat cu glicerin la cald. Prin modificri controlate ale procesului
tehnologic, realizm amestecuri de mono-, di- i trigliceride ale acizilor grai saturai.
Aceste produse sunt cunoscute sub diverse nume depuse (denumiri
comerciale): masa Estarinum Estaram, baze de supozitoare Witepsol, Suppocire,
Suppoweis, Lassupol.
Fabricile realizeaz tipuri diferite, grupate n serii, difereniate prin anumite
proprieti care le fac recomandbile pentru realizarea anumitor formulri de
supozitoare.
Avantaje:
- au procent foarte mic de acizi grai nesaturai,
- sunt greu oxidabili,
- au mai puini acizi grai cu greutate molecular mic,
- sunt lipsii de aldehide, cetone i peroxizi,
- sunt conservabile pe o perioad de mai muli ani, chiar la temperatur
ridicat,
- cele care au p.t. sczute se folosesc pentru supozitoare cu aciune
local, iar cele cu p.t. ridicate se utilizeaz pentru ncorporarea substanelor
care micoreaz p.t. al excipientului sau supozitoarele produse pentru rile
calde.
334
HO
CH2
( CH2
CH2)n CH2OH
335
Poate rezulta i direct prin dizolvarea spunului de sodiu la cald n glicerin (la
120 C) n proporie de 10-30% turnndu-se n forme nclzite n prealabil la 800C
lsndu-se s se solidifice.
n reeaua stearatului de sodiu este reinut glicerina.
Aciunea se datoreaz glicerinei care este higroscopic i spunului de sodiu
care are aciune iritant i intensific aciunea glicerinei.
Spunelele sunt preparate n farmacie dup F.R. X precum i n industrie,
att pentru copii ct i pentru aduli, diferind prin greutate 1,5 sau 2,5 g.
Conservarea ridic probleme adsorbind umiditate, de aceea dup preparare
fiecare se nvelete n staniol i se introduce n parafin topit.
Supozitoarele trebuie s fie translucide, incolore, dac sunt opalescente sau
moi nseamn c saponificarea nu este complet.
P.E.G. uri, Macrogoli, carbowax-uri, polioxietilen, polietilenoxizi, poliglicoli.
Sunt folosii ca excipieni pentru supozitoare, sub nume depuse ca: Postonal,
Supofarm, Cremolan, Supobazin. Cel mai folosit este Postonalul polimer de
condensare al oxidului de etilen cu apa, variind gradul de polimerizare. n funcie de
acesta variaz i greutatea molecular: pot fi fluide, semisolide sau solide. Cei cu
greutatea molecular pn la 1000 sunt produse fluide, peste 1000 sau 1500 sunt
solide.
Folosirea lor este datorat hidrosolubilitii, P.E.G.-urile fiind miscibile cu
lichidele apoase din cavitatea respectiv i prin dizolvare elibereaz substanele
active.
Formularea optim a supozitoarelor cu P.E.G.-uri se realizeaz folosind
combinaii de sorturi cu greuti moleculare diferite, mbinndu-se avantajele celor cu
greutate molecular mic cu avantajele celor cu greutate molecular mare, scznd
higroscopicitatea i indicele de hidroxil.
Astfel P.E.G. 1000 este asociat cu P.E.G. 4000 n diverse proporii plus o
cantitate mic de ap care micoreaz duritatea amestecului. n timp prin evaporarea
apei masa se fisureaz. Prin asociere de P.E.G. solid i fluid se obine o consisten
corespunztoare, conservare mai bun i nu se mai fisureaz.
O proporie de 6-12% hexantiol permite prelucrarea la rece prin presare,
favoriznd plasticitatea P.E.G.-urilor.
O solubilitate crescut n cavitatea respectiv se asigur asociindu-se
emulgatori neionogeni-tween 80 plus o proporie mic de lactoz.
Postonal P.E.G. cu greutate molecular de 4500, care conine o mic
proporie de ulei de ricin care micoreaz friabilitatea. Este un excipient solid la
temperatura camerei, solubil n ap, miscibil cu faza gras uleiuri, lanolin i acizi
grai.
Se dizolv lent n lichidul din cavitatea respectiv, asigurnd o rezorbie bun
a substanelor active. Se conserv bine i este inactiv din punct de vedere
farmacodinamic. P.E.G.-urile sunt lipsite de toxicitate i folosite att pentru
0
337
338
340
Avantaje:
- nu necesit aparatur special,
- n procesul de obinere nu intervine cldura care poate descompune
anumite substane active,
- se aplic la obinerea unui numr mic de supozitoare, n oficin.
Pentru presarea n forme sunt folosii aceeai excipieni: unt de cacao i
grsimi semisolide.
Fa de modelarea manual diferena const n aducerea masei dup
obinere, ntr-o pres pentru divizarea i formarea supozitoarelor.
Presa este un cilindru metalic, cu suprafaa intern lefuit, n care acioneaz
un piston etan, prevzut cu una sau mai multe tane - negative, matrie care dau
forma supozitoarelor. Dup ataarea tanei ponsonul este acionat, preseaz masa
care trece n matri se deschide capacul i prin mpingere foreaz supozitorul s
ias. Se obin supozitoare conice.
341
f =
excipient
sub.activa
342
344
345
346
347
348
349
Capitolul XX
PULBERI
20.1. Generaliti
Definiie FR X: Pulberile sunt preparate farmaceutice solide alctuite din
particule uniforme ale uneia sau mai multor substane active asociate sau nu cu
substane auxiliare i folosite ca atare sau divizate n doze unitare.
USP XXII. Pulberile (Powders) sunt amestecuri intime de substane
medicamentoase i/sau chimice uscate, fin divizate, care sunt destinate administrrii
interne (pulberi orale) ori externe (pulberi topice).
Pulberile orale pot fi divizate sau nedivizate i conin substane active anodine
precum laxative, antiacide, suplimente alimentare, analgezice.
Alte pulberi nedivizate includ:
- pudre pentru du;
- pudre pentru dini;
- pudre (dustinp power) sunt pulberi impalpabile destinate aplicrii topice (trec prin
sita cu diametrul 100 mesh pentru a nu irita esutul).
Farmacopeea European III. Powder orales, pulveres per oralia
Pulberile orale sunt preparate constituite din particule solide, uscate, libere, mai
mult sau mai puin fine.
Conin una sau mai multe substane active la care se adaug sau nu excipieni,
i dac este necesar, materii colorante autorizate de Autoritatea competent i
aromatizani.
Sunt n general administrate n sau cu ap sau alte lichide adecvate. n unele
cazuri pot fi administrate ca atare.
Se prezint sub form de pudre unidoz sau multidoz.
Pudre pentru aplicare local. Pulveres ad usum dermic. Sunt preparate
constituite din particule solide uscate libere. Mai mult sau mai puin fine.
Conin una sau mau multe substane active i/sau nu excipieni i, dac este
necesar materii colorante autorizate.
Se prezint sub form de pudre unidoze i multidoze. Nu conin aglomerri
palpabile.
Cele destinate a fi aplicate pe plgi ori pe pielea grav atins sunt sterile.
350
351
Dezavantaje:
- prin mrirea suprafeei de contact cu agenii atmosferici (aer, lumin) este redus
stabilitatea substanei medicamentoase; se impune deci conservarea n flacoane
bine nchise. Inconvenientele legate de stabilitatea pulberii farmaceutice
(degradarea
chimic,
absorbia/pierderea
umiditii,
contaminarea
microbiologic) explic numrul mic de pulberi industriale, comparativ cu alte
forme farmaceutice;
- unii bolnavi accept (suport) mai greu pulberile datorit gustului neplcut care
se accentueaz prin pulverizare (mrirea suprafeei de contact solid/papile
gustative) sau aciunii iritante asupra mucoasei stomacale;
- unele substane medicamentoase se descompun n mediul acid stomacal; pentru
asemenea substane se prefer acoperirea enteric, pentru dezagregare n
intestin;
- prepararea n receptur a unui numr mare de pulberi divizate, necesit un timp
lung, dac nu exist dispozitive speciale (geluliere);
- administrarea pulberilor nedivizate cu lingura i linguria, vrful de cuit, conduce
la o dozare necorespunztoare; aspect important pentru pulberi cu substane
puternic active extractul de Beladona. Greutatea acestor doze poate varia n
funci
- e de densitatea pulberii.
Sare fr sodiu
Sruri pentru
rehidratare oral
Septovag
Neobasept
Fenosept
Saprosan
PAPS
Fenosept
Alantoina
Hidrolizat de colagen
Talc
Saprosan (clorchinaldol)
Amidon
Talc
Sulf
Undecilinat de zinc
Dermatol
Mentol
Camfor
Acid salicilic
Oxid de zinc
Acid boric
Esen labiatae
Talc
Antiinflamator
Cicatrizant
epitelizant
Dermatoze microbiene
i micotice
Intertrego
Eczeme uscate
Prurit
354
Se refer la:
- fluiditate i
- adezivitate
4. proprietile farmaceutice
- se refer la relaia dintre mrimea particulelor solubilitatea eficacitatea
terapeutic (biodisponibilitatea)
20.3.1. Proprietile dimensionale
Reprezint proprietile eseniale ale pulberilor care le influeneaz pe toate
celelalte, inclusiv calitatea farmaceutic a produsului finit.
1. Mrimea particulelor variaz de la 1-2 m pn la 1000 m (1 mm) dup
alii de la 50 m la 80 m.
Mrimea particulelor este determinat de:
- procesul tehnologic de obinere a pulberilor; se pot obine particule cristaline (mai
mari) sau amorfe (mai mici). Pulverizare n mori coloidale pulberi micronizate.
Prin precipitare se obin pulberi foarte fine.
- forele de coeziune intramoleculare.
n general substanele cristaline sunt constituite din particule mai mari dect
cele amorfe, care sunt pulberi mai fine.
Dimensiunea particulelor unei pulberi este variat; de regul ntr-un sistem
pulverulent particulele nu sunt monodisperse (homodisperse), ci au grade de mrime
diferit, adic sunt polidisperse. Trebuie menionat c ntr-o pulbere particulele nu
sunt monodiperse ci polidisperse.
2. Structura particulelor poate fi amorf sau cristalin, depinznd de
originea lor i de modul de obinere (tehnologia de obinere).
Pulberile amorfe au o structur neregulat. Pulberile cristaline pot conine
particule monocristaline sau policristaline (formate din gruni cristalini individuali).
Exist ase sisteme de cristalizare: cubic, hexagonal, ortorombic, monoclinic,
triclinic, tetragonal care au structuri interne i aranjamente spaiale diferite ale
moleculelor sau atomilor.
Structura particulelor influeneaz:
solubilitatea i implicit biodisponibilitatea: substanele amorfe sunt mai
solubile dect cele cu structur cristalin;
capacitatea de comprimare: de exemplu n comprimarea direct
particulele trebuie s aib muchii n unghi drept.
3. Forma particulelor este determinat de structura extern a particulelor.
n general cu excepia particulelor sferice, celelalte particule au forme
neregulate (forma regulat se ntlnete la particulele sferice dar foarte rar.)
Cristalele pot adopta diferite structuri externe (morfologia cristalelor):
- tabular: prin expansiunea moderat 2 fee paralele;
- plac: o dezvoltare excesiv asemntoare unei plci;
356
357
Cu ct particulele sunt mai fine (porozitatea mai mare, suprafaa specific mai
mare) cu att adsorb o cantitate mai mare de gaze sau de vapori de ap.
De exemplu : caolin, carbonat de magneziu, oxid de magneziu, hidroxid de
aluminiu, amidon, lactoz, etc.
Importan prezint adsorbia vaporilor de ap din atmosfera cu umiditate
crescut, de ctre pulberile higroscopice i delicvescente.
Adsorbia apei are efecte negative asupra stabilitii unor asemenea
substane.
Datorit capacitii lor de adsorbie pulberile sunt folosite intern (cele
menionate anterior) ca adsorbante ale gazelor i sucurilor gastrice iritante, sau
extern ca pudre sicative.
2. Capacitatea de comprimare. Reprezint capacitatea pulberii de a-i
micora volumul sub influena unei presiuni externe (prin comprimare) cnd se obin
agregate stabile, care nu se desfac dect prin sfrmare sau umectare
(dezagregare).
Depinde de:
- suprafaa particulelor;
- porozitatea, respectiv contactul reciproc incomplet dintre particule.
Pulberile cu suprafa neregulat au o capacitate de comprimare mai bun
dect cele cu suprafa regulat.
Rin simpla tasare, la o curgere liber, se mrete suprafaa de contact dintre
particule, dar aglomeratele formate n acest fel sunt instabile.
Dac pulberea este supus comprimrii (unei presiuni) se mrete suprafaa
de contact dintre particule, formndu-se aglomerate care rmn stabile; particulele
componente ale aglomeratelor rezultate nu se mai desfac dect dup aplicarea unei
fore exterioare (sfrmare) sau prin umectare (ca n procesul de dezagregare).
20.3.3. Proprieti reologice
Pulberile au proprietatea de a curge, similar lichidelor, formnd grmezi, spre
deosebire de lichide.
Pulberile se comport ca nite corpuri/fluide nenewtoniene (la care curgerea
este influenat de fora de forfecare) care prezint capacitate de deformare plastic
(se refer la variaiile de form pe care le pot suferi corpurile sub aciunea unei
anumite fore).
Curgerea este influenat de:
1. dimensiunea particulelor;
2. forma particulelor;
3. coeziunea dintre particule;
4. adsorbia umiditii i formarea unei pelicule superficiale pe particule.
Principalele proprieti reologice sunt:
- fluiditatea (capacitatea de curgere);
- adezivitatea.
358
359
De exemplu:
griseofulvina administrat extern sub form de pulbere micronizat determin
vindecarea micozelor cutanate la jumtate din doza standard (dublarea aciunii);
fenotiazina: particulele cu diametru 1-2 m experimentate pe oi au aciune
antihelmintic superioar fa de particulele cu diametre obinuite;
sulfamidele fin pulverizate sunt mai active;
cortizonul sub form de pulbere fin este de 20 ori mai activ fa de cel grosier;
acetatul de medroxiprogesteron i spironolactona se absorb mai rapid.
CU % =
PPU
100
100 PPU
Scopurile uscrii:
uureaz pulverizarea. Umiditatea imprim o oarecare elasticitate materialelor
fapt care ngreuneaz pulverizarea i n plus, se nltur aglomerarea pulberilor
care devin mai uor de sfrmat.
uureaz manipularea, transportul i depozitarea, ca urmare a reducerii volumului
i greutii probei.
asigur o mai bun conservare. n absena microorganismelor, multe reacii
chimice, fizice i enzimatice sunt oprite sau ntrziate.
Uscarea permite totodat:
obinerea unor preparate farmaceutice de exemplu: extracte uscate.
prelucrarea unor substane medicamentoase cu ap de cristalizare n forme
farmaceutice (sulfatul de sodiu cristalizat cu 10 molecule de ap este transformat
n sulfat de sodiu anhidru);
prelucrarea granulatelor uscate n comprimate;
transformarea unor produse lichide n pulberi (soluii extractive,
liofilizate/antibiotice, vaccinuri etc.).
362
De aici decurg i msurile practice care se pot lua pentru a grbi uscarea (a
mri viteza de uscare):
1. pulverizarea nainte de uscare; ntinderea solidului n strat subire.
2. temperatura. La evaporarea apei se absorb calorii (de la agentul termic, aer
ambiant, aerul din etuv). Prin nclzire se mrete valoarea lui F.
3. ventilaia: reduce valoarea lui f, mrind diferena F-f;
4. reducerea presiunii (p) prin crearea de vid. Cu ct presiunea este mai mic, cu
att uscarea se poate face la o temperatur mai cobort important pentru
substanele medicamentoase termolabile.
Din punct de vedere teoretic, uscarea complet (produs anhidru) nu este
recomandat n principiu. De regul se ajunge la o umiditate de echilibru, a crei
valoare depinde de natura substanei supus uscrii.
Metode de uscare. Exist diverse metode de uscare a materialelor iar
alegerea acestora ine seama de:
- natura materialului (textura);
- cantitatea de material ce trebuie uscat;
- sensibilitatea la temperatur i aer a principiilor active (substanelor
medicamentoase) pe care la conine materialul respectiv;
- gradul de uscare care trebuie realizat.
Metodele de uscare pot fi termice sau netermice
I. Metode de uscare cu ajutorul cldurii. Metodele de uscare se mpart n
patru categorii, dup modul n care se face transmiterea cldurii ctre materialul de
uscat:
1. uscarea prin convecie (mediu gazos/aer uscat i cald)
2. uscarea prin conducie (conductibilitate contact direct cu suprafaa
nclzit)
3. uscarea prin iradiere (IR, microunde)
4. criodesicarea (criosublimarea, sublimarea gheii la vid)
1. Uscarea prin convecie. Se poate realiza:
- la aer;
- etuv;
- dulapuri usctoare;
- pat fluidizat;
- tuneluri;
- usctor rotativ;
- nebulizare (spray).
Se realizeaz prin intermediul unui fluid uscat (mediu gazos), nclzit (aer
uscat i cald) capabil s cedeze cldura substanelor i produselor cu care vine n
contact producnd evaporarea apei coninut de materialul respectiv.
n acest caz se disting urmtoarele tehnici:
364
a). uscarea n aer liber: este o metod de uscare natural, simpl, care
const n expunerea la aer la o temperatur de 20-300C i care se aplic
substanelor termolabile i care nu sunt influenate de agenii atmosferici (aer,
lumin).
Se utilizeaz pentru:
- produsele vegetale ale cror principii active sunt relativ stabile la agenii
atmosferici;
- pentru uscarea preliminar a unor substane medicamentoase eflorescente
(MgSO4 .7H2O, Na2SO4 .12H2O);
- substane termostabile dar care la o temperatur de aproximativ 300C se dizolv
n apa de cristalizare formnd cruste.
O serie de metode se bazeaz pe uscarea artificial.
b). uscarea n camere cu aer cald (sau dulapuri usctoare). Necesit un
timp de uscare mai scurt dect metoda precedent i utilizeaz o cantitate mai mare
de material. Operaia are loc n incinte prevzute cu rafturi pe care se dispune
materialul de uscat, sau tvi din esturi metalice iar aerul cald generat de un radiator
aflat la partea inferioar circul printre rafturi, antrennd umiditatea la partea
superioar a incintei, pe unde se face evacuarea acesteia.
c). uscarea n etuv (F.R. X). Se efectueaz n etuve termostatate, nclzite
electric, pe rafturile creia este aezat materialul de uscat (pe tvi). Se utilizeaz
pentru cantiti mici de material. Conform F.R. X probele se menin la 1050C, timp de
3-4 ore dac nu se prevede altfel n monografia respectiv. Proba se rcete, se
cntrete i se usuc din nou cte o or pn la mas constant. Se aplic
substanelor termostabile.
Metodele descrise mai sus sunt metode de uscare statice.
Urmtoarele metode fac parte din categoria metodelor de uscare dinamice.
d). usctoare n pat fluidizat. Folosesc micarea turbionar a materialului de
uscat. Pulberea este introdus ntr-o incint care este strbtut (traversat) de jos
n sus de un curent de aer cald (ascendent) introdus pe la partea inferioar prin
perforaiile unei plci nclinate pe care este dispus materialul de uscat.
Curentul de aer ascendent provoac o ridicare i o amestecare a pulberii (ntro micare turbionar/turbulent care seamn cu un lichid n fierbere) care permite o
uscare complet, rapid i uniform a materialului (datorit suprafeei mari de
contact i posibilitii de rennoire continu a acesteia). Aceast metod are
dezavantajul c turbulena materialului poate produce pulverizarea (frecarea) unor
materiale obinndu-se particule fine care pot nfunda filtrele i pot conduce la
pierderea particulelor fine. Este un procedeu modern n care randamentul este
maxim.
Au capacitate diferit, mergnd pn la 200 Kg; durata de uscare este de
circa 20-40 minute.
365
366
Se aplic:
la microncapsularea vitaminelor A i D;
pulberilor direct compresibile;
extractelor uscate;
preparatelor enzimatice;
preparatelor hormonale;
n alte industrii, la obinerea laptelui praf, a spunului, a detergenilor.
370
Pulverizarea (mcinarea)
372
375
376
377
Dezavantaje:
- lucreaz discontinuu;
- au randament mic;
- produc zgomot.
Pentru a mri fora de pulverizare se folosesc mori cu bile i planetare, la care
la fora de gravitaie a bilelor se adaug fora centrifug a tobei care se rotete n
jurul unui ax vertical.
Mori cu jet. Sau mori cu energie fluid, micronizatoare (fiind lipsite de organe
n micare cteva valuri cu muchii).
n aceste mori, particulele de pulverizat sunt antrenate printr-un curent de aer,
gaz inert sau vapori, sub presiune, ntr-o incint astfel conceput, nct, particulele
sufer un numr mare de ocuri (se lovesc unele de altele i de peretele morii).
Se pulverizeaz materiale care se sfrm uor prin lovire, la impact violent
cu vitez mare.
Un tip special l reprezint moara tubular cu jet care funcioneaz pe acelai
principiu, conducnd la pulberi constituite din particule regulate, sferice, poroase
(datorit pierderii umiditii) care au tendina s-i rectige aceast umiditate n
timpul pstrrii.
Sunt scumpe.
378
379
380
umiditatea (higroscopicitatea)
Umiditatea pulberilor determin tendina de aglomerare a acestora, de aceea,
amestecarea pulberilor este precedat de uscarea lor.,
- sarcina electrostatic
Micrile violente din timpul amestecrii pot desprinde electroni de la suprafaa
particulelor, care astfel, capt sarcini pozitive sau negative, respingndu-se sau
atrgndu-se.
Pentru a evita acest lucru:
- n pulbere se adaug aerosil 200 (o pulbere cu o suprafa specific foarte mare)
care micoreaz desprinderea electronilor de la suprafaa particulelor;
- sau la dispozitivul de amestecare, pentru evitarea fenomenului de electrizare
nedorit se introduc vrfuri metalice legate cu pmntul, pentru a permite sarcinilor
s se elimine.
- proporia componentelor (raportul cantitativ)
Cnd proporiile celor dou componente ale unui amestec sunt egale se
obine un amestec omogen. Dac, ns, n amestec, unul dintre componente este n
proporie mic, atunci el poate fi inegal repartizat, cu apariia unor zone mai
concentrate i a altora mai diluate.
Acest aspect este semnificativ n cazul pulberilor cu substane toxice. De
aceea, la prepararea pulberilor titrate cu substane toxice, diluarea acesteia cu
lactoz (excipient diluant) se face n progresie geometric (diluare geometric 1:1,
2:2, 4:4, etc).
- separarea
Este antrenat de diferenele ntre dimensiunile, formele i densitile
particulelor. Separarea se produce n diverse moduri:
- separarea prin densitate: particulele mari, cu densitate mare, se deplaseaz
ascendent;
381
382
383
Cernerea
384
385
386
S=
l2
x100
(l + d ) 2
n care:
l latura ochiului
d diametrul sau grosimea firului.
3. parametrii de micare, care sunt reprezentai de:
a. viteza i acceleraia particulelor (sunt funcie de viteza de cernere);
b. traiectoria particulelor (micarea materialului pe sit rectilinie,
oscilatorie, etc.);
c. lungimea drumului parcurs de pulbere;
d. grosimea stratului de pulbere de pe suprafaa sitei;
e. sistemul de decolmatare a ochiurilor.
Parametrii a, b, c depind de d i e.
O alunecare linitit a materialului pe sit i un strat gros de pulbere, pot face
ca particulele mai fine s nu ajung la partea inferioar a stratului de pulbere i deci
la nivelul ochiurilor sitei, mpiedicnd cernerea.
Cu ct:
- stratul de pulbere este mai subire,
- materialul parcurge un drum ct mai lung pe suprafaa de cernere,
- se execut mai multe micri n unitatea de timp (micarea este oscilatorie, are
amplitudine mai mare i este nsoit de ocuri, din timp n timp, pentru a nu se
nfunda ochiurile sitei colmatarea),
cu att viteza cernerii este mai mare, randamentul este mai bun i calitatea mai
corespunztoare.
Nu se recomand forarea trecerii pulberii (prin apsare cu pistilul) deoarece
se deformeaz ochiurile sitei.
4. proprietile produsului (materialului) de cernut
Materialul care trebuie cernut influeneaz randamentul cernerii n funcie de:
natura i forma particulelor;
volumul aparent;
387
friabilitatea;
abrazivitatea
caracterul higroscopic;
coninutul n umiditate;
capacitatea de a se electriza (prin frecarea materialului).
389
391
Excipieni organici
a. Excipieni de origine vegetal
Amidonul. Este un excipient de origine natural (vegetal). Cel mai mult se
folosete amidonul de orez, care are particule foarte mici. Se mai pot folosi i
amidonurile de gru sau de porumb. Cel mai puin recomandat este amidonul de
cartof.
Avantaje:
- are o bun capacitate de absorbie a apei i a substanelor grase;
- confer pudrei o aderen bun;
- are capacitate de curgere corespunztoare;
- are aciune rcoritoare i calmant;
- este inert din punct de vedere fiziologic.
Dezavantaje:
- n prezena umiditii fermenteaz i este uor invadat de ctre microorganisme
(chiar n caz de transpiraie i la temperatura corpului);
- nu se sterilizeaz uor.
Pentru a i se ameliora proprietile s-au obinut prin sintez amidonurile
modificate.
Amylum nonmucilaginosum (ANM) se obine prin eterificarea amidonului cu
tetrametilol-acetilen diuree.
Este o pulbere alb, care nu se umfl n ap rece, rezistent la sterilizare. Are
o degradare fermentativ inferioar amidonului natural.
b. Excipieni de origine animal
Albumina din lapte. Acest excipient este utilizat ca absorbant i aderent n
pudre pentru nou-nscui.
Poate provoca ns sensibilizri cutanate i alergii. Este mediu prielnic pentru
dezvoltarea microorganismelor.
Pudra de mtase. Se obine prin degresarea i hidroliza parial a fibrinei
(partea interioar a fibrelor de mtase).
Se prezint ca o pulbere foarte fin, onctuoas i mtsoas cu putere de
absorbie egal cu a crbunelui activ.
Este folosit n pudrele cosmetice pentru a le colora, fiind un pigment foarte
fin.
Excipieni organici de sintez
Stearatul de zinc. Este o pulbere alb sidefoas, uoar, voluminoas, care
sporete capacitatea de aderare a pudrelor i aciunea rcoritoare a acestora.
392
393
Pudre lubrifiante
previn degresarea pielii;
mbuntesc adezivitatea;
hidrofobizeaz pudrele, mpiedicnd formarea crustelor;
conin substane grase, cear, lanolin, alcool cetilic, uleiuri vegetale,
ulei de pete, absorbite pe excipieni ineri, de tipul stearatului de
magneziu.
Pudre dezinfectante. Conin substane antiseptice, dezifectante i antibiotice:
dermatol, acid salicilic, iodoform, timol, xeroform, sulfamide, cloramfenicol,
bacitracin, neomicin, penicilin.
La ceste pudre prepararea se face aseptic.
Se poate asocia uree, mrind capacitatea de absorbie i aciunea
antibioticului n pudre cu cloramfenicol i penicilin (ca sare de calciu ce este mai
puin higroscopic).
Penicilina se asociaz cu:
- o substan antipenicilinazic, de exemplu laurilsulfat de sodiu;
- o substan gras, un ulei hidrogenat,
pentru prelungirea efectului preparatului, cnd se obin pudre stabile mai muli
ani.
Pudre care se aplic pe mucoase
- pe mucoasa auricular, se numesc insuflaii i conin:
sulfatiazol,
iod,
acid boric.
- pe mucoasa ocular sunt pudre i se numesc insuflaii; pot conine:
dionin,
acid boric,
sulfamide,
dermatol.
Ultimele dou se pot aplica direct, fr adaos de excipieni.
Pudrele pot fi aplicate i sub form de aerosoli.
396
6. s nu fie higroscopice;
7. s aib o densitate mic i un pH aproape neutru;
8. s nu aib proprieti abrazive.
n plus cele cosmetice:
1. s nu se tearg prea repede;
2. s aib proprieti absorbante (sicative pentru sebum);
3. s fie uor astringente (rni, pori deschii);
4. s aib o coloraie omogen (nu trebuie s conin colorani solubili);
5. s nu pteze n prezena umiditii.
Pulberi divizate. Divizarea pulberilor se aplic pulberilor divizate fiind o
operaie care urmeaz amestecrii. Este precedat uneori de o nou cernere (pentru
reomogenizarea pulberii).
Eliberarea pulberii n doze unitare prezint urmtoarele avantaje:
asigurarea unui dozaj corect;
ameliorarea conservrii;
mascarea gustului i mirosului neplcut al unor componente, dac pulberea
este divizat n caete sau capsule gelatinoase.
Pulberile compuse se divid prin:
1. cntrirea fiecrei doze (divizare dup greutate). Este metoda cea mai
corect, care asigur cea mai mare exactitate, fiind obligatorie la pulberile care
conin substane toxice sau puternic active (pentru a nu se depi dozele maxime
admise). Se recomand i pentru cazul cnd o doz este reprezentat de o cantitate
mare de pulbere (Bourget). Dup cernere, nainte de divizare trebuie ca pulberea s
fie recntrit, pentru ti exact mrimea dozei de divizat (se vd pierderile de pulbere
produse prin manipulare).
2. cntrirea unei doze (etalon) care este adus pe o hrtie, carton sau
cartel (cartelele utilizate se aeaz n cerc - concentric) i celelalte doze se mpart
prin comparaie vizual cu doza cntrit.
3. divizare dup volum. Se folosesc dispozitive, n prealabil reglate, la un
volum egal cu doza unitar de administrat. Se folosesc lingurie de divizat pulberi cu
volum reglabil.
Fiecare poriune se mparte n 5 maxim 10 doze pentru ca eroarea s fie ct
mai mic.
Dup divizare n farmacie, fiecare doz este introdus n nveliul respectiv,
care poate fi reprezentat de:
9 capsule de hrtie (capsule papiracee) simpl sau pergaminat,
parafinat, siliconat, cerat. Aceasta se ndeprteaz nainte de
administrarea preparatului;
9 capsule amilacee (caete, buline) care se administreaz
mpreun cu pulberea;
398
399
Capitolul XXI
COMPRIMATE
21.1. Generaliti
Sunt denumite i compressi sau tabulattae. Sunt preparate farmaceutice
solide, care conin doze unitare din una sau mai multe substane active asociate sau
nu cu substane auxiliare, destinate administrrii pe cale oral. F.R. X face
urmtoarea adnotare: n afar de comprimatele administrate pe cale oral, sunt i
comprimate administrate pe alte ci, calea vaginal, implante sau pentru inhalaii,
necesitnd condiii speciale de formulare, preparare i prezentare. Condiiile de
calitate ale acestora fiind prezentate n normele de calitate respective.
Prin comprimate se neleg toate preparatele farmaceutice solide, n form de
discuri sau alte forme, obinute prin comprimarea substanelor active singure, sau
asociate cu substane auxiliare, coninnd doze unitare de medicamente.
Denumirea de comprimate provine de la operaia de comprimare, n timp ce
denumirea de tablet, de la cuvntul tabulet, care nseamn plcu, deci de la
forma lor.
Istoric. Comprimate sunt o form relativ recent. Obinerea lor a fost posibil
datorit unei prese inventate n 1843 de Brockedon, alctuit dintr-o matri, 2
ponsoane i o plnie de alimentare, pres care a stat la baza primelor maini
automate. Ulterior, prepararea comprimatelor s-a extins foarte mult, n prezent, ele
reprezentnd 50% din totalul formelor farmaceutice datorit numeroaselor avantaje
pe care le prezint:
1. n aceast form farmaceutic pot fi prelucrate majoritatea substanelor active
solide, moi sau lichide n anumite limite;
2. realizarea unei dozri corecte a substanelor active pe fiecare comprimat;
3. procesul de producie fiind mecanizat, deci ca urmare a productivitii crescute,
comprimatele au un pre de cost sczut;
4. substanele active din comprimate au o stabilitate mai mare, fa de substanele
active din soluii, suspensii i pulberi, datorit dimensiunii reduse, realizndu-se o
suprafa de contact mic cu agenii externi, precum i posibilitii acoperirii
comprimatelor cu nveliuri protectoare;
5. gustul i mirosul neplcut al unor componente este mai puin perceput, datorit
volumului mic al comprimatelor, iar prin acoperire gustul i mirosul neplcut sunt
total nlturate;
400
6. sunt uor acceptate de bolnavi, deci un mod convenabil de administrare (cu unele
excepii);
7. prin acoperirea comprimatelor, pe lng protejarea substanelor active i
mascarea gustului i mirosului neplcute, se poate dirija eliberarea substanelor
active n stomac sau intestin;
8. se pot realiza diverse doze ale aceleiai substane active;
9. pot fi asociate substane incompatibile prin prelucrarea lor n granulate separate,
care se amestec apoi, sau prin realizarea de comprimate cu mai multe straturi;
10. substanele active pot fi cedate diferit, n funcie de formulare:
- cedare instantanee din comprimate efervescente sau din comprimate dizolvate
n ap, nainte de administrare;
- cedare imediat din comprimatele ce se nghit (15 minute 1 or);
- cedare ntrziat din comprimatele acoperite cu nveliuri gastrorezisstente
(comprimate enterosolubile);
- cedare susinut sau prelungit din care substanele active sunt cedate treptat.
11. datorit volumului mic i rezistenei lor, sunt uor de manipulat la condiionare,
transport, depozitare i eliberare.
Dezavantaje:
- unii bolnavi nghit foarte greu, fiind contraindicate copiilor, care se pot sufoca;
- dezagregarea poate fi ntrziat, deci nu se asigur efectul terapeutic optim,
biodisponibilitatea fiind mai mic;
- ntruct se realizeaz industrial, formularea i prepararea este dificil,
necesitnd studii ndelungate, ncepndu-se cu studii de preformulare;
- excipienii pot influena calitatea comprimatelor, stabilitatea lor fizic, chimic,
biologic i biodisponibilitatea;
- probele de control sunt dificile i trebuiesc fcute n toate fazele de lucru,
precum i pe preparatul final;
- testele de stabilitate sunt mai greoaie ca la preparatele lichide;
- unele substane sunt prelucrate greu n comprimate: delicvescente, volatile sau
substane lichide peste anumite limite;
Clasificarea comprimatelor se face dup diverse criterii:
- dup calea i modul de administrare;
- dup locul n care are loc desfacerea comprimatelor i eliberarea substanelor
active.
n F.R. X clasificarea este fcut nc din definiie: comprimate administrate pe
cale oral i pe alte ci: vaginale, inhalaii, oftalmologice, implante.
I.
comprimatele administrate pe cale oral pot fi:
1. comprimate neacoperite compressi;
2. comprimate acoperite (ca atare sau cu nveli);
A). n funcie de modul de administrare i locul desfacerii:
401
II.
comprimate administrate pe alte ci, dect cea oral:
comprimate vaginale;
comprimate rectale;
comprimate oftalmologice;
comprimate pentru implante;
comprimate pentru soluii injectabile - hipodermice;
comprimate pentru inhalaii sau late soluii;
comprimate pentru reactivi.
404
simplu din 7 pri amidon i 3 pri lactoz (7:3), care se prepar, umectndu-l cu
lichid de umectare, se granuleaz i se usuc.
Granulatul simplu se asociaz cu substane sensibile la aciunea umiditii.
Deci amidonul este folosit ca diluant, liant, dezagregant.
Alt sort de amidon amidon direct compresibil care este obinut din amidon de
porumb, tratat special, avnd proprieti de curgere superioare, folosit la
comprimarea direct.
Zahrul folosit n special la:
- comprimatele de supt, care se dezagreg lent n gur;
- la comprimatele de mestecat,
sau alte tipuri, de obicei asociat cu lactoza.
Este o substan higroscopic, producnd dificultate la comprimarea
materialului, adernd de piesele mainii.
Se dezagreg greu, avnd efect negativ la comprimatele ce se nghit,
ntrziind absorbia. D gust dulce, plcut, nu trebuie adugat alt edulcorant.
i la zahr au fost realizate sorturi cu proprieti superioare, folosite i ca liant
pentru comprimare direct: Sugartab i Nu-Tab, cu o granulometrie special.
Glucoza are un gust dulce. Este folosit n comprimate de mestecat sau
supt. Se folosete glucoza hidratat sau cea anhidr pentru a evita umiditatea. Poate
nlocui lactoza uscat prin spray.
Glucoza prezint avantaj fa de lactoz, brunificndu-se mai puin dect aceasta
(brunificarea este datorat reaciei ntre gruparea aldehidic i cea aminic).
Ca dezavantaj necesit o cantitate mare de lubrifiant.
Se mai folosesc: manitol, sorbitol, inozitol.
Manitolul este folosit pentru comprimate de mestecat, avnd un gust dulce,
plcut, rcoritor (are cldur de dizolvare negativ) i o solubilizare (dizolvare) lent.
Are 72% din puterea edulcorant a zahrului. Este stabil la umiditate i
cldur, compatibil cu majoritatea substanelor active.
Ca dezavantaj menionm faptul c este un produs scump.
Sorbitolul spre deosebire de manitol, este higroscopic, mai solubil n ap ca
manitolul. Este folosit pentru comprimate de supt, la diabetici. Are coninut nutritiv i
caloric mic.
Inozitolul nlocuiete manitolul sau lactoza n comprimatele de supt.
Clorura de sodiu se poate folosi ca diluant solubil pentru comprimatele din
care se obin soluii de uz extern sau soluii injectabile.
21.2.2. Excipieni insolubili
Dintre excipienii insolubili:
Celuloza microcristalin, avicel ca excipient la comprimarea direct. Nu
este indicat ca diluant fiind foarte scump i nu se folosete singur, dect cnd
preparatul are nevoie de proprietile sale liante (avnd putere liant mare),
405
406
Teoretic, comprimatele cu medicamente solubile sunt considerate dezagregate cnd substanele active s-au dizolvat (n ap sau suc gastric artificial). La
comprimatele cu substane hidrofobe i insolubile dezagregarea const n
desfacerea n granulate sau n pulberea iniial.
Dezagreganii sau dezintegranii sunt substane sau amestecuri de substane
care au rolul de a anula eficacitatea lianilor i efectele forelor fizice care au acionat
la comprimare. Se consider c dezagregarea reprezint un proces invers celui
ntlnit la comprimare (figura urmtoare).
O eliberare ct mai rapid a substanelor active din comprimate asigur un
ritm de resorbie corespunztor i comprimatele i pot exercita funcia terapeutic n
organism. Timpul de dezagregare depinde de compoziia comprimatelor i de
duritatea acestora care rezult n urma aplicrii forei de compresiune.
Deoarece structura comprimatului este un agregat de granulate, dezagregarea comprimatelor cu substane insolubile trebuie s realizeze n prima faz
descompunerea comprimatului n granulate i apoi a acestora n pulberea iniial. n
mod teoretic ar fi deci recomandabil s se adauge ageni dezagregani att n
amestecul de pulbere ct i la granulate. n practic, cel mai adesea agenii de
dezagregare se adaug numai dup obinerea granulatelor.
Schema procesului de comprimare i de dezagregare. Efectul
dezagreganilor depinde de: natura i cantitatea de substan activ, metoda de
granulare, caracteristicile celorlali adjuvani, presiunea i viteza de comprimare,
mbtrnirea comprimatelor dup stocare.
n procesul dezagregrii intervine solubilitatea substanei i natura agentului
de dezagregare, porozitatea comprimatului, umiditatea acestuia, hidrofilia substanei
active.
S-a propus c dezagregarea se datoreaz mririi volumului agenilor de
dezagregare n contact cu apa. Un factor important este capilaritatea care
favorizeaz ptrunderea apei n interiorul comprimatului, exercitarea unei presiuni
hidrostatice i dizolvarea legturilor interparticulare de liant.
Mrirea volumului coloizilor hidrofili nu este suficient pentru dezagregare.
Studierea amidonului ca dezagregant a dus la concluzia cu umflarea ncepe de fapt
la 40C temperatur care nu se ntlnete nici n condiiile din organism nici n
probele de laborator. O importan deosebit n procesul de dezagregare o are
penetrarea lichidului prin reeaua de capilare i pori existente n comprimat. Lichidul
ptrunde n interiorul comprimatului i dizolv punile de agent liant iar dezagregarea
este terminat cnd liantul este dizolvat n ntregime. De aici rezult c viteza de
dizolvare a aglutinantului este determinant pentru procesul de dezagregare.
Timpul de dezagregare necorespunztor constatat la comprimatele cu
substane medicamentoase uor solubile se aplic tot datorit capilaritii. n aceste
cazuri lichidul penetrat dizolv rapid mari cantiti de substan activ i prin aceasta
se astup capilarele de transport i dezagregarea este prelungit.
408
411
Adsorbia care nglobeaz substana activ n spaiile goale ale unei substane
gazd poate fi util pentru ncorporarea cantitilor mici de substan activ, pentru
protejarea unor medicamente sensibile sau pentru intensificarea adsorbiei.
Colorani. Marea majoritate a comprimatelor sunt de culoare alb sau
aproape alb. Anumite comprimate pot fi colorate n funcie de culoarea
componentelor active. Exist ns cazuri cnd, din motive speciale se adaug un
colorant. Astfel se poarte recurge la colorarea artificial pentru a atrage atenia
asupra activitii, a evita accidente, pentru a indica o concentraie diferit de substan medicamentoas sau. din considerente de ordin estetic sau comercial.
Culorile pastel sunt preferate deoarece nu produc ptarea comprimatelor.
Unele farmacopei prevd colorarea unor comprimate care conin substane
toxice.
n general, se folosesc substane admise la colorarea alimentelor: rou de
amarant, indigotin, portocaliu GCN, galben tartrazin, albastru de metilen, violet de
geniana.
Colorantul se poate ncorpora sub form de pulbere adugat la celelalte
componente :astfel nct s se realizeze un amestec omogen care se uniformizeaz
i prin cernere. Un alt procedeu este de a dizolva colorantul n alcool sau n lichidu1
de aglutinare.
Aromatizani i edulcorani. Aromatizarea este indicat pentru comprimatele
care trebuie s se desfac treptat n gur, sau la cele efervescente. Substanele
aromatizante se adaug n cantiti minime dizolvate n alcool sau eter. Uneori se
folosesc produse din comer constituite din esene adsorbite stabil pe un suport
pulverulent. Aceste pulberi sunt avantajoase deoarece se nltur adaosul de substane uleioase care pot influena negativ asupra stabilitii comprimatelor i asupra
timpului de dezagregare.
ndulcitorii se folosesc, n special, pentru comprimate de supt sau sublinguale
sau pentru comprimate per orale efervescente. n afar de zahr, care este folosit
curent, se recomand o serie de ali produi (glucoz, lactoz, manit etc.) sau
substane din alte grupe chimice care nu se metabolizeaz la glucoz sau au o mare
capacitate de ndulcire cum sunt zaharina, ciclamaii etc. Acestea sunt destinate a
ndulci produsele dietetice pentru diabetici i produsele insipide sau amare deoarece
aceste substane au o remanen mai mare pe papilele gustative dect celelalte
substane.
Zahrul. Este ndulcitorul cel mai cunoscut, folosit i la prepararea comprimatelor, n special, a celor destinate s se dizolve n gur. Prezint unele
dezavantaje care i limiteaz aplicarea, cum sunt puterea de ndulcire relativ
moderat ceea ce duce la cantiti apreciabile ntr-un amestec dat, ntrzierea
dezagregrii. Capacitatea de ndulcire relativ a edulcoranilor n comparaie cu
zahrul variaz astfel: zaharoza 1, ciclamat de sodiu sau de calciu 30, zaharina 550,
415
dulcina 250, sorbitelul 0,5, glicerina 0,5, levuloza 1,73, glucoza 0,74, maltoza 0,32,
galactoza 0,32, lactoza 0,15.
Zaharina este utilizat mai ales sub form de sare de sodiu care este uor
solubil. n cazuri speciale pentru pacieni cu regim hiposodic se folosete sare de
calciu sau forma activ. Prezint avantajul c se adaug n cantiti foarte mici i
poate fi administrat la diabetici. Este mai greu acceptat lsnd o senzaie de gust
neplcut.
Ciclamatul de sodiu. Este utilizat ca ndulcitor, avnd un gust plcut i
putnd fi aplicat i la produsele destinate diabeticilor.
Se folosesc adesea asocieri de zaharin i ciclamat n care este prezent
capacitatea mare de ndulcire a zaharinei i gustul plcut al ciclamatului.
Stabilizani. La prepararea comprimatelor se adaug destul de rar substane
stabilizante. Se poate meniona adugarea unor substane tampon pentru unele
medicamente care sunt stabile la un anumit pH, adugarea de substane absorbante
pentru medicamente sensibile la umiditate etc.
tobe de amestecare;
amestectoare malaxoare.
Toate acestea trebuie s fie bine nchise.
Tot n aceast faz se pregtete i soluia de liant, cu toate ca nu este
trecut ca o faz distinct.
2. umectarea amestecului de pulbere cu soluia de liant deja preparat.
Lichidul de umectare este adugat peste pulbere n acelai aparat folosit i pentru
amestecare. Alegerea agentului de umectare se face n funcie de compoziia
amestecului de pulbere i de tipul de comprimat, respectiv timpul de dezagregare al
comprimatului.
Lichidul de umectare se poate turna direct peste pulbere, sau se poate
pulveriza.
Cantitatea de lichid de granulare sau de umectare se determin prin ncercri
preliminare, fiind adugat treptat, urmrind ca distribuia sa n masa de pulbere s fie
ct mai uniform.
Se poate folosi numai un solvent, care dizolv parial componentele din
amestec, favoriznd obinerea aglomerrilor de pulbere, deci formarea granulatelor.
Se folosesc: apa, alcoolul de diverse concentraii, alcoolul izopropilic, siropul
de zahr, soluia de macromolecule, soluia de gelatin, soluia de P.V.P., coca de
amidon.
Liantul se adaug pn se obine o mas umezit, coerent (adic s se
adune), dar s nu fie excesiv de umed, cnd devine lipicioas sau prea moale.
Acest lucru se constat prin strngerea masei n mn: aceasta trebuie s se
aglomereze i s rmn cu suprafaa neted, dar s nu fie lipicioas.
3. granularea propriu-zis reprezint transformarea masei umede n
granulate, masa fiind forat s treac prin ochiurile unei reele de sit sau orificiile
unei plci perforate, obinndu-se particule cu forme i dimensiuni diferite, n funcie
de orificiile prin care au trecut.
n mic operaia se face manual, presnd i frecnd masa cu podul palmei,
obinnd granulate de form cilindric.
n industrie, granularea se face cu mijloace mecanizate, cu granulatoare
rotative i oscilante. Granulatoarele oscilante sunt constituite dintr-un dispozitiv cu
bare metalice, paralele, care au micare de du-te vino i oblig masa umed s
treac printr-o gril semicircular, aezat orizontal. Se obin astfel granulate mai
scurte i poroase (sunt mai uniforme).
Calitatea granulatelor depinde de formularea lor i de caracteristicile
aparatului de granulare:
- dimensiunea orificiilor;
- presiunea exercitat;
- viteza de rotaie;
- viteza de oscilaie.
418
419
420
Prin acest procedeu de granulare se obin granulate mai friabile dect prin
granularea clasic, datorit repartiiei neuniforme a soluiei de liant peste pulbere, n
pat fluidizat.
B. alt procedeu de granulare este granularea n turbin sau amestector.
Pulberea de granulat este tasat, n turbina de drajefiere sau amestector cu
proiecie turbulent. Peste pulbere se adaug, n cantitate bine determinat, se
pulverizeaz, pulberea fiind n agitare. Se obin granulate bine calibrate, care
urmeaz s fie uscate, n aceeai turbin printr-un curent de aer cald, cnd se
nclzete coninutul i se usuc.
Procedeul este mai puin folosit n indusria farmaceutic i mai mult folosit n
industria alimentar.
C. alt procedeu folosit este uscarea prin spray (sau deshidratarea). n acest
caz o suspensie format din substane active i excipieni dispersate n soluia
adeziv de liant, este uscat prin spray sau pulverizare ntr-un curent de aer cald,
picturile se usuc (deshidrateaz rapid) transformndu-se n granulate de anumite
dimensiuni, cu o curgere liber i capacitate de comprimare superioar.
Timpul de uscare i formarea granulatelor este scurt, expunerea la cldur
este minim, procedeul fiind recomandat pentru substanele care se pot oxida sau
hidroliza.
D. un alt procedeu de granulare este extruderea, ce reprezint un procedeu
n care masa de pulbere este umectat, dar adus la un grad de umectare mai mare,
este mai moale i este forat s treac prin orificiile unei plci de oel, fiind mpins
de un urub spiralat, helicoidal, fr sfrit (asemntor obinerii crnii tocate).
Granulatele se obin sub forma unor nururi, culese pe o plac, cu o band
rotativ, cu suprafa crenelat cu striuri sau neted. Datorit rotirii nururile sunt
mrunite i transformate n particule aproape sferice, apoi transferate n usctoare
cu pat fluidizat pentru uscarea propriu-zis.
Dispozitivul de formare a granulatelor numit EXTRUDER servete i ca
amestector pentru umectarea pulberii (este i o faz intermediar la obinerea
paletelor).
Se pot obine granulate de mrimi variabile, n funcie de orificiile prin care
materialul este mpins.
Pentru a mri randamentul au fost realizate, n industrie amestectoare high
shearer, granulatoare de mare vitez, care efectueaz n acelai aparat amestecarea
pulberii, umectarea prin pulverizarea soluiei de liant i granularea propriu-zis prin
agitarea masei umezite, n anumite condiii. Viteza granulatorului este de cteva sute
pn la 1000 rotaii/minut. Cele mai perfecionate aparate au perei dubli, permind
uscarea granulatelor. Au dispozitive de evacuare a solventului, din soluia de liant,
care este absorbit i reciclat.
421
422
424
426
427
429
430
9 decongestive;
9 corticosteroizi (antiinflamatoare);
9 astringente,
9 sau asocieri ale acestora .
Sunt folosite pentru:
- tratamentul infeciilor locale de la nivelul bucofaringian;
- combaterea alergiilor sau a tendinelor de uscare a gtului.
Au o aciune similar trochitilor.
n unele tratate aceste comprimate sunt incluse n pastilele medicinale
Lozenges.
Este posibil apariia i a unui efect sistemic ca urmare a prelurii n circulaia
sanguin a unei pri din substana activ.
Sunt comprimate mai mari, cu greutatea 1,5-4 grame i cu diametrul de 1,51,9 cm.
Au forme diferite: cilindri plai, subiri cu marginile rotunjite pentru a nu leza
mucoasa.
Au o rezisten mecanic mare i un timp de dezagregare crescut.
Ele trebuie s se dizolve ncet i uniform, s-i menin suprafaa neted fr
a se eroda, exercitnd o aciune local cel puin 5-15 minute.
Aceste comprimate nu trebuie sfrmate n gur sau nghiite.
Trebuie s conin aromatizani i corectori de gust pentru a da o senzaie ct
mai plcut n timpul meninerii n gur (acceptate).
Excipienii diluani: zahrul mrete timpul de dezagregare, formnd n jurul
comprimatului o soluie concentrat care mpiedic ptrunderea apei n interiori
crete vscozitatea salivei, permind cedarea treptat a substanei
medicamentoase.
n comprimarea direct se folosesc sorturi de zahr direct compresibil, glucoz
direct compresibil, manitol i sorbitol asociate cu PEG 6000 sau 8000, emcompress,
avicel, sau pulbere de cacao!!!!!!!!!!!!!!
degresat, n comprimatele pentru copii.
Lianii sunt soluii de macromolecule cu putere adeziv mare, deci cu aciune
liant puternic.
Se folosesc guma arabic, guma tragacanta, gelatina, polivinilpirolidona,
siropul de zahr, mucilagul de amidon.
Nu se adaug dezagregani.
Ca lubrifiani se folosesc substane hidrofobe, care acioneaz i ca
antidezagregani: ceara, acidul stearic, parafina, grsimile hidrogenate.
Lubrifianii se adaug fie sub form de pulbere fin, fie ca soluie eteric
pulverizat peste granulate.
Edulcoranii sunt diluanii n grupa zaharurilor.
Aromatizanii se folosesc fie sub form de soluie absorbit pe un diluant
corespunztor Cab-O-Sil, fie sub form de arome uscate prin spray.
432
433
Capitolul XXII
CAPSULE MEDICINALE
22.1. Generaliti
Sunt nveliuri destinate s acopere medicamentele solide, moi sau lichide,
divizate n doze unitare.
Rolul lor este de a uura administrarea, de a masca gustul i mirosul neplcut,
de a crete stabilitatea preparatelor, de a dirija aciunea substanelor
medicamentoase ntr-o anumit poriune a tubului digestiv.
Capsula este un medicament format din nveli i preparatul farmaceutic
coninut care se ingereaz mpreun. F.R.X are o monografie care se refer la
preparatele farmaceutice formate din nvelisuri cu doze unitare de substane active
asociate sau nu cu substane auxiliare, destinate administrrii pe cale oral.
Exist i capsule cu administrare rectal, vaginale sau topic, ce corespund
altor condiii de calitate.
Termenul de capsul se folosete i numai pentru nveli.
Capsulele medicinale se clasific n amilacee i gelatinoase i se nghit odat
cu substana medicamentoas. Cea de-a III-a categorie, capsulele de hrtie se
refer doar la ambalaj. La acestea ambalajul se arunc.
434
435
Exist i capsule gelatinoase moi pentru supt, cu interior gol, perete de trei ori
mai gros dect cele obinuite i substane active n nveli, precum i capsule
gelatinoase moi pentru mestecat (cu nitroglicerin) pentru absorbie direct prin
mucoasa bucal.
Capsulele cu form de tub n care se includ doze unitare de unguent cu
nitroglicerin sunt aplicate pe piele (absorbie transdermal).
22.3.2. Capsule gelatinoase tari (operculate, cu capac, gelule)
Conform F.R.X-sunt nveliuri din gelatin, cu form de cilindri alungii rotunjii
la capete, cu amestecuri de substane sub form de pulberi sau granulate, care se
nchid prin nbucare.
La cele moi, procesul de fabricaie este fr ntrerupere, obinndu-se n
acelai timp i cu aceleai instalaii, succesiv sau concomitent, nveliul, umplerea i
nchiderea capsulelor, la cele gelatinoase tari-se fabric separat ca nveli ce se
livreaz fabricilor care realizeaz preparatele farmaceutice propriu-zise. Exist
diferene i n tria peretelui datorat compoziiei diferite: la cele moi-au nveli
continuu, iar cele tari-discontinuu, uneori sigilat. Diferene de form: cele moi-sferice,
ovale, alungite, cele tari-cilindri alungii rotunjii la capete; exist un raport ntre
diametru i lungime (L = 3 x ). Diferene n consistena coninutului: moi-lichide, moi,
rar pulberi, cele tari-amestecuri solide, corp gras iniial topit care apoi se rcete,
amestec fluid ce se solidific n repaos.
Capsulele tari se livreaz n diferite mrimi existnd astfel dou dimensiuni
numerotate (000, 00, 0, 1, 2, 3, 4, 5), cu volume diferite: de la 1,36 ml la 0,12 ml.
Se folosesc cele ntre 0 i 4 cu volume ntre 0,75 - 0,20 ml.
Cantitatea de pulbere inclus n capsule depinde de volum: exemplu 0,4 g
pulbere n capsule de tip 0, cu cantitate mare de lactoz, sau 0,15 g pulbere n
capsulele de tip 4.
Fabricile productoare dau capaciti diferite capsulelor. Cele mai importante
firme sunt: ELY LILLY, PARK DAVIS i SCHERER. Ele au reprezentane i n
alte ri.
Capsulele gelatinoase tari se obin prin procedeul imersiei. Ca materie prim
este folosit gelatina, cu putere de gelificare mare (mai mare de 200 Bloom), foarte
pur, de o anumit granulomeie, fr anhidrid arsenioas. Se folosete soluia
apoas de gelatin cu 40% gelatin i 60% ap, la care se adaug procente mici de
alte componente: plastifiani (gelatin, soluie de sorbitol ntre 0,1% i maxim 3-5%)
pentru a da suplee pereilor sau pentru a uura suspendarea coloranilor insolubili
sau a opacifianilor; se mai adaug colorani hidrosolubili sau pigmeni i opacifiani
(exemplu TiO2, pulbere alb, cu proprieti de a precipita coloranii hidrosolubili sub
form de sruri insolubile pe suport de gelatin rezultnd lacuri; oxizi de fier-colorani
i opacifiani). Coloranii de baz, naturali sau de sintez, fr toxicitate, neinfluenai
de lumin sunt puini: rou amarant, galben de tartrazin, idigotina, negru de briliant
439
ax sau a unui sistem de polie. Placa mobil se aeaz la poziia cea mai de sus n
funcie de suport, se suprapune perfect i se introduc n orificii corpurile capsulelor,
care intr perfect. Se adaug cantitatea total de pulbere pentru cele 100 de
capsule, prin curgere i nivelare cu o cartel.
Toat pulberea trebuie s intre n orificii (capsule). Dup umplere se d o
micare de rotaie orizontal i placa mobil se coboar puin, pn la un nivel ce
permite nchiderea cu capace, care se preseaz uor. Se d o nou micare de
rotaie, placa mobil coboar de tot i capsulele ies din orificii.
Umplerea n industrie-se face automat, cu probleme tehnologice importante.
Atenie mare se confer reologiei pulberilor pentru uniformitatea dozrii. Se face cu
dispozitive de dozare automat, volumetric. Operaia de umplere se realizeaz n
condiii de temperatur i umiditate care s sigure bunul mers (20-22C, 45-50%
umiditate). Indiferent de sistemul de dozare i de natura materialului de umplere, se
suscced operaiile:
1) alimentarea maini cu capsulele goale nchise
2) orientarea (cu capacul nainte)
3) poziionarea capsulei (corp capsul n suport)
4) deschiderea capsulei
5) umplerea corpului
6) nchiderea
7) descrcarea capsulelor cu aer comprimat.
Exist diferite sisteme de dozare:
A) sisteme de umplere i dozare prin nivelare-corpul capsulei este plasat pe
platouri cu alveole iar acesta trece pe sub o plnie i se ncarc, apoi rotaia platoului
asigur nivelarea, apoi se nchide i se ndeprteaz
B) umplere prin nivelare i presare (sistem cu pistol) nivelarea este urmat de
presare n corpul capsulei cu pistoane care taseaz produsul aducndu-l la acelai
nivel, pistoanele acionnd prin greutatea proprie sau au resort
C) umplere i dozare cu urub-un urub dozator la partea inferioar a plniei
de dozare care antreneaz un volum determinat de material n capsul
D) umplere cu compresodozator-un tub de dozare n interior cu piston cu arc;
tubul este npins n patul de pulbere, materialul este aspirat spre piston rezultnd un
dop de pulbere, care se compacteaz, ansamblul se ridic i se aduce pe corpul
capsulei, se mpinge pistonul rezultnd pulberea n capsul
E) sistem compresodepresor-cnd cantitatea de pulbere nu este comprimat
cu piston ci cu vid, apoi prin suprapresiune se umple capsula
F) umplere cu disc de dozare (dozare n alveole)-seamn cu umplerea prin
presare i nivelare, cu diferena c presarea nu se face n corpul capsulei, ci n
alveolele de pe discul dozator, apoi acest disc se rotete, i schimb poziia i se
aeaz peste capsulele de pe disc fixiar pulberea este mpins cu un piston n corpul
capsulei; umplerea se poate face i cu vid i suprapresiune.
441
442
prin adaos de sruri ((NH4)2SO4), prin adaos de alcool atunci cnd se modific
suprafaa tensioactiv, sau prin modificarea pH-ului sau temperaturi.
Coacervare complex -se folosesc polimeri cu sarcini (gelatin + gum
arabic).
Coavervarea se folosete pentru obinerea microcapsulelor cnd se asociaz
picturi de lichid nemiscibil cu apa. Exist 4 faze:
1) substanele se disperseaz sun form de dispersie fin sau ca emulsie n
soluia coloidal a materialului de acoperire (gelatin) rezult un sistem bifazic
2) insolubilizarea parial (coacervare) a polimerului prin modificarea pH-ului,
temperaturi, adaos de alcool sau electrolii sau complex atunci cnd se formeaz
picturi concentratede coloid sau coacervat rezult sistem trifazic (soluie diluat,
picturi de coacervat, particule)
3) adsorbia picturilor de coacervat pe substana dispersat cnd se
formeaz un nveli care ncorporeaz individual particulele dispersate; se agit
amestecul i se evit alipirea lor. Rezult un sistem difazic (mediu de dispersie i
picturi nvelite n coacervate).
4) ntrirea filmului format dup separare prin uscare, chimic sau prin
polimerizare.
-gelatina
-cazeina
-guma arabic
-derivai de celuloz
-polimeri sintetici
Polimerizarea interfacial (la interfa)
Este o variant a coacervri, folosit la ncapsularea substanelor solubile n
ap; lichidul de dispersie este solvent organic. La formarea nveliului se folosesc
monomeri solubilizai n mediu i care la adoas de catalizatori se adsorb pe particule
de nvelit rezultnd peretele microcapsulei.
Se aplic pentru obinerea particulelor nvelite de dimensiuni foarte mici
(nanoparticule). Nanoparticulele au dimensiuni de 20, 30-500 nm, coloidale. Se obin
prin ncapsulare soluii micelare apoase de substan medicamentoas. Nanosferele
i nanocapsulele sunt surse farmaceutice poteniale destinate pentru realizarea
preparatelor parentelare (se administreaz citostatice, adjuvani imunologici,
preparate cu aciune prelungit i sisteme cu eliberare la int).
Microncapsulare prin suspendare n curent de aer. Peste pulberea
suspendat n curent de aer se injecteaz suspensia fin de material de nvelit cnd
rezult particule cu anumite dimensiuni ce se depun. Microcapsulele au dimensiuni
diferite, depinde de gradul de finee a pulberi, natura i cantitatea materialului de
acoperire, vscozitate, viteza i temperatura curentului de aer.
Obinerea microcapsulelor necesit aparatur special, parametri de lucru
respectai cu strictee.
444
Capitolul XXIII
PREPARATE FARMACEUTICE ORALE CU ACIUNE PRELUNGIT
23.1. Generaliti
Aceste preparate fac parte din marea grup a preparatelor cu eliberare
controlat-modificat, denumite cel mai recent preparate cu aciune prelungit.
Aceste forme farmaceutice au fost concepute cu scopul de a se asigura, dup
administrare eliberarea substanelor medicamentoase n organism n mod continuu,
n cantitate constant, un timp determinat. Cu alte cuvinte se asigur meninerea
nivelului plasmatic (concentraiei plasmatice) al substanei medicamentoase la valori
aflate n domeniul terapeutic, fr oscilaii semnificative ntre concentraia minim i
cea maxim, atinse ca la preparatele obinuite, o perioad de timp determinat.
Prin administrarea medicamentelor clasice (convenionale) n doze terapeutice
unitare, repetate la anumite intervale de timp, conform unor regimuri de dozare
prestabilite, alctuite pe principii farmacocinetice, se realizeaz n snge concentraia
terapeutic eficient, dar, nivelul sanguin al acesteia fluctueaz i este influenat de
numeroi factori.
Pentru a menine constant concentraia medicamentului n plasm, fr
variaii ntre concentraia minim i maxim, este necesar ca substana
medicamentoas s ptrund n organism cu o vitez constant, caracteristic unei
cinetici de ordin zero.
O asemenea concentraie este realizat n special prin administrarea de
medicamente sub form de perfuzie (metronidazol, ampicilin, etc.), dar, n practic,
acest lucru este imposibil de realizat n mod curent, cu excepia unor cazuri speciale,
n care bolnavii sunt internai, cnd practicarea acestui procedeu se face oricum un
timp limitat.
De aceea, au fost concepute forme farmaceutice din care substana
medicamentoas, aa cum am menionat anterior, este cedat cu vitez controlat,
pentru asigurarea unui nivel sanguin constant, eficace pentru o perioad de timp
suficient i determinat, realizrii efectului terapeutic.
Un preparat cu aciune prelungit conine o cantitate de substan activ
echivalent cu mai multe doze. O cantitate corespunztoare unei doze acioneaz
imediat dup administrare, celelalte fiind eliberate treptat i producnd efectul
terapeutic pe o perioad de timp cunoscut.
445
8-12 ore
C
B
domeniul terapeutic
timp
447
448
449
450
451
Ca materiale se folosesc:
- derivai de celuloz: HPMC, MC, HEC, CMCNa;
- alginai;
- agar-agar;
- carbopol.
3. matrie plastice (inerte, insolubile).
Reprezint de fapt adevratele matrie. Sunt constituite dintr-un suport
polimeric poros i inert, neerodabil, insolubil. Nu-i mrete volumul n mediu apos i
nu prezint interaciune chimic sau de alt natur cu substanele active i cu sucul
intestinal.
Eliberarea substanei medicamentoase este controlat de structura poroas a
matriei i se produce prin difuziune dup ce, fluidul din exterior a ptruns prin
capilaritate n interiorul matriei i a dizolvat substanele active.
Cedarea este independent de pH i de aciunea enzimelor.
Materialele folosite pentru realizarea acestor tipuri de matrie sunt:
9 polietilena;
9 clorura de polivinil;
9 copolimeri de acetat i clorur de vinil;
9 copolimeri acrilici;
9 poliamide;
9 siliconi;
9 etilceluloz.
453
455
Bibliografie
1. Aiache J.M., Aiache S., Rennoux R. Initiation a la connaissane du medicament,
Ed. Masson, 2eme ed., Paris, 1995;
2. Ashford M. - The gastrointestinal tract physiology and drug absoption,in Aulton
M. E.: Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone,
2002;
3. Bauer KH, Fromming KH, Fuhrer C. Pharmazeutiche Technologie, 4 Auflage,
G.Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1993;
4. Buri P. Formes nasale, Ecole Romande de Pharmacie, Universite de Geneve,
1995;
5. Buri P., Puisieaux Fr., Doelker E., Benoit J.P. Formes pharmaceutiques
nouvelles, Ed. Technique et Documentation, Paris, 1986;
6. Chien Y.W. Novel Drug Delivery System, ch.3, 2nd, Ed.M.Dekker Inc., New York,
1992;
7. Chien Y.W. Biopharmaceutics basis for transmucosal delivery, STP Pharma,
5(4), 1995;
8. Collett M.Diana, Aulton E.Michale Pharmaceutical Practice, Churchill
Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne, New York, 1990;
9. Collett J., Moreton C. - Modified release per-oral dosage forms, n Aulton M. E.:
Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, 2002;
10. Dumitrescu Ana Maria, Lupuleasa D., Hrju Victoria, Petcovici Paula-Tehnic
Farmaceutic, Lucrri Practice, Ed. Tehnoplast Company SRL,
Bucureti, 1995;
11. Dumitrescu Ana Maria, Lupuleasa D., Hrju Victoria Curs de tehnic
farmaceutica, vol.I, Ed.Tehnoplast Company SRL, Bucureti, 1995;
12. Fica Cornelia ndreptar practic pentru prepararea medicamentelor,
Ed.Medical, Bucureti, 1983;
13. Garlen D. Pharmaceutical Dosage Forms. Disperse systems: Toothpastes,
Ed.by lieberman A.H., Riegler M.S., Banker G.S., Ed. M.Dekker Inc., Philadelphia,
Vol.2, 1991;
14. Grecu I., Curea Elena Stabilitatea medicamentelor, Ed. Medical, Bucuresti,
1987;
15. Grecu I., Popovici V. Substane farmaceutice auxiliare, Ed.Facla, Timioara,
1988;
16. Hrju Victoria Forme farmaceutice cu eliberare modificat, Ed. Universitii din
Oradea, 2003;
17. Hogan J. - Coating of tablets and multiparticulates, n Aulton M. E.:
Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, 2002;
18. Jantzen G. M., Robinson J. R. - Sustained- and controlled-release drug delivery
systems, n Modern Pharmaceutics, ed. Banker G. S., Rhodes C. T., vol. 121, 4th
ed., M. Dekker Inc., New York, 2002;
19. Jung Y. J., Jeoung S. L., Young M. K.: J. Pharm. Sci., 89 (5), 549 556 (2000);
20. Le Hir A. Pharmacie Galenique, 7eme ed., Ed. Masson, Paris, 1995;
21. Leucua S.E. Tehnologia formelor farmaceutice, Ed.Dacia, Cluj-Napoca,
1995;
456
457