ALGEZIOLOGIE GENERAL

REPERE FIZIOLOGICE

A. INTRODUCERE
Pentru producerea durerii fizice i realizarea percepiei acesteia se parcurg o serie de
etape, i anume:
a) etapa periferic ("sensibilizarea periferic") tisular;
b) etapa de transmisie prin structuri specializate;
c) etapa de integrare i organizare a durerii n plan temporo-spaial cu sau fr
contientizare i cu participarea funciei de atenie, concentrare, memorie i afectiv-emoional.

B. ETAPA PERIFERIC
Percepia durerii

CORTEX
NUCLEI
SUBCORTICALI

colaterale

TRUNCHI
CEREBRAL

inhibiie
desc endent

control de poart
MDUVA
SPINRII

influene
simpatice

SEGMENT PERIFERIC
factori de sensibilizare
(algogeni sau proalgogeni)

nociceptor
STIMUL
STIMUL

Se desfoar dup urmtorul algoritm:

1. producerea leziunii tisulare prin stimuli mecanici, termici, chimici, variaii extreme ale
musculaturii netede.
2. eliberarea de substane algogene i hiperalgeziante.
3. stimularea nociceptorilor superficiali sau profunzi, dup caz.

13

13

ALGEZIOLOGIE GENERAL

SUBSTANE IMPLICATE N PROCESUL ALGEZIC

CATEGORIA
Amine

DENUMIREA
Serotonina (5 HT)
Noradrenalina
Histamina

Peptide
opioide endogene

Enkefaline
Beta-endorfine
Dinorfine

Aminoacizi

Acetilcolina (Ach)
Glutamat
Aspartat
GABA
Glicina

Neuropeptide

Kinine

Prostaglandine
Metabolii

OBSERVAII
Extrem de activ. Implicat n modularea
descendent a durerii probabil prin implicarea
tuturor subtipurilor de receptori.
Implicat n modularea descendenta a durerii
probabil prin intermediul receptorilor alfa2.
Mai puin activ, implicat mai ales n senzaia de
prurit
Derivai din precursorii biologic inactivi produi n
corpul neuronal i transportai n terminaiile
neuronale.Distribuite larg n SNC dar n special n
locurile asociate cu durerea.Sunt agoniti endogeni
pentru receptorii opioizi(miu, delta i kappa).Au
efect inhibitor.
Transmitor rapid al durerii.
Prezente
n
esuturi
lezate,
determin
hiperalgezie.Actioneaz pe receptorii NMDA i nu
numai.Implicate n dezvoltare, memorizare i
plasticitate neuronal.
Au efect inhibitor si moduleaz comportamentul
generat de stimulii netoxici.Antagoniti ai acestor
substane produc durere la stimuli normal
nealgogeni.

Factorul de cretere nervoas (NGF)

Peptidul legat genetic de calcitonin
(CGRP)
Acioneaz central i periferic
Tahikinine
Transmitor lent al durerii
Substana P (receptor NK1)
Se gsete n toate cile nociceptive, mai ales la
nivelul ganglionilor spinali dorsali i n fibrele
C.Eliberarea sa induce semne inflamatorii.
Neurokinina A (receptor NK2)
Neurokinina B (receptor NK3)
Bradikinine (receptor B1 i B2)
Puternic algogene, acioneaz i prin eliberare de
prostaglandine. Se cupleaz cu un receptor specific
cuplat
cu
proteina
G.
Recent, a fost sintetizat un antagonist
competitiv, icatibant, cu proprieti analgezice.
Colecistokinina
Se gasesc n ganglionii spinali, cornul posterior i
Angiotensina II
tracturile spinale implicate n durere.Pot fi implicate
Oxitocin
n perceperea durerii viscerale.Leziunile nervoase
Somatostatin
pot duce la depleia acestor substane la nivelul
VIP
cornului dorsal.
E
Nu sunt direct algogene, dar poteneaz efectul
F
algogen al serotoninei i kininelor.
Leucotriene (?)
Acid lactic
Scderea pH-ului are efect nociceptiv prin
ATP, ADP
deschiderea canalelor ionice activate de protoni (de
Ionul de potasiu
exemplu, canale de calciu).
Sunt considerai mediatori poteniali ai durerii
ischemice.
Oxidul nitric
Se pare c n periferie poteneaz stimulii algici (12),
iar la nivel central ar potena analgezia betaendorfinic (6).Este legat de activitatea NMDA.

B.1. STIMULI NOXICI

La nivel periferic, majoritatea stimulilor dureroi, termici i mecanici rezult din
activarea nociceptorilor polimodali care sunt inervai de fibre de tip C. Acest tip de fibre sunt
14

14

ALGEZIOLOGIE GENERAL

investigate n modele experimentale de durere frecvent utilizate experimental (placa fierbinte,

"tail-flick" etc.).
Dac ns este prezent i un proces inflamator, aceste fibre sunt supuse i unei agresiuni
chimice, devenind foarte sensibile la stimulii mecanici, termici, chimici. Datorit perturbrilor
vasculare din inflamaie, o parte din substane trec din snge in zona inflamat (Dray, 1994).
esuturile lezate genereaz metabolii (ex. ATP), activeaz "cascada prostaglandinic",
determin acumularea bradikininei, eliberarea de substan P i de peptid legat genetic de
calcitonin (CGRP) (ultimele dou fiind eliberate chiar de fibrele C ca urmare a "reflexului de
axon"), aceste substane constituind dup Dickenson (1996), "supa inflamatorie", numit dup
ali autori i "supa periferic".
Mai mult, din 1990, White i colab. au demonstrat i participarea cii lipooxigenazice n
procesul inflamator . Toate aceste substane au rol n activarea i sensibilizarea terminaiilor
nervoase, determinnd vasodilataie i extravazare plasmatic, efecte care vor duce la durere,
edem i creterea temperaturii locale.

ATP PG

K+
BK

MASTOCIT

SP

TROMBOCIT

SP
BK

5HT

H
SP
5HT
TROMBOCIT

15

15

ALGEZIOLOGIE GENERAL

Scderea pH-ului are un efect algogen direct proporional. Astfel, durerea ncepe s fie
perceput la un pH de 6,2 i atinge maximul la un pH de 3,2. Se pare c modificrile de pH i
hipoxia favorizeaz eliberarea i/sau acumularea de produi endogeni ce stimuleaz terminaiile
nervoase i vasele sanguine din zon (substane vasoneuroactive). n mod asemntor ar aciona
i celelalte tipuri de stimuli algogeni (Hulic ).
La toate acestea se adaug i datele oferite de Dray i colab. (1994) i Watkins (1995),
care demonstreaz implicarea citokinelor, a factorului de cretere nervoas (NGF) i a
catecolaminelor, ceea ce ofer o imagine asupra complexitii procesului algogen la nivel
periferic.
O schem a procesului de generare a senzaiei dureroase :

Factori care influeneaz nociceptorii

Stimuli mecanici i termici
Ageni neurogeni:
neurokinine
galanina
somatostatin

Factori eliberai
din celulele imune
citokine
enkefaline
endorfine

Factori vasculari
:
kinine
5-HT
oxid nitric
ATP

Receptori
polimodali
VIP

Galanina
Leziune tisular:
bradikinina
5-HT
H+
prostanoizi

NGF

neurokinina
A
neurokinina
B

CGRP

Fibra C
Influene simpatice
NPY
noradrenalina
prostanoizi
ATP

Schaible i Schmidt (1988) au introdus n algeziologie conceptul de nociceptori "tcui"

("silent" nociceptor). Acest tip de nociceptori au fost identificai n diferite esuturi, la variate
specii animale. Din punct de vedere anatomic, sunt o clas de neuroni primari afereni amielinici
care n mod normal nu rspund la stimulare excesiv mecanic sau termic. Ei ns devin activi
(sensibili) n prezena unor factori chimici sau inflamatori, producnd descrcri dureroase
violente chiar n timpul unor micri normale. Aceti nociceptori constituie obiectul unor intense
cercetri.
16

16

ALGEZIOLOGIE GENERAL

Cascada prostaglandinic:

ICOSANOIZI
Fosfolipide membranare

leziuni
activarea receptorilor
proinflamatori

Fosfolipaze

Corticosteroizi

Acid arahidonic
AINS

5 lipooxigenaza

Ciclooxigenaza

15 lipooxigenaza

Endoperoxizi

12 lipooxigenaza
8R 1 155

PG E 2

PG D
PG I 2

Tx

LTB 4

diHETE

PG F 2

Prostaglandine

Leucotriene

Dup Wall (1996), algogeneza n periferie s-ar produce n urmtoarea ordine :

B.2. ROLUL MASTOCITULUI N PROCESUL ALGEZIC

Dac implicarea metaboliilor acidului arahidonic i peptidelor este cert i amnunit
studiat, se cunoate mai puin rolul mastocitelor n procesul algezic.
Se cunosc pn n prezent numeroi factori care pot determina degranularea mastocitar
precum i substanele rezultate din acest proces :
17

17

ALGEZIOLOGIE GENERAL

Dac rolul unor substane eliberate prin degranulare mastocitar (luate individual) este
dovedit, exist mai puine informaii n legtur cu factorul de cretere a nervilor (NGF). NGF
este sintetizat predominant de keratinocite (2, 6), dar i de fibroblati, mastocite i celule gliale.
KERATINOCIT

MACROFAG

FIBROBLAS
T

NGF
kinine
kalicreina

Eferen
simpatic

TNF / IL

5-HT
Histamina

MASTOCIT
kalicreina
Reglare ascendent
a receptorilor BK1

KININE

KININOGEN
E

Rapid

AFERENA
NOCICEPTIV

Lent

Mastocitele (la unele specii animale - mastocitele peritoneale de obolan), exprim pe

suprafaa membranei celulare receptori tirozin-kinazici (TrKA), cu afinitate crescut pentru NGF
(8). Leon i colab (9) 1n 1994, au artat c mastocitul nsui sintetizeaz, depoziteaz i
elibereaz NGF biologic activ, n cantiti relevante fiziologic.
n esuturile lezate sau n care se dezvolt fenomene inflamatorii, cantitatea de NGF
crete peste nivelul normal (3, 15, 16). NGF este un agent degranulant al mastocitelor n prezena
fosfatidilserinei i a derivailor lisil ai acesteia (5). Procesul de degranulare necesit prezena de
Ca extracelular (11) i nu este dependent de existena celulelor care leag IgG i IgE (12).
Diagrama schematic a posibilelor mecanisme pentru consecinele senzoriale NGFdependente i NGF-independente. Creterea nivelelor de NGF poate determina hiperalgezie
termic i mecanic (Akopian A.N., Abson N.C. and Wood J.N.,1996).
Creterea nivelului NGF are dou efecte majore asupra terminaiilor neuronilor senzitivi
care inerveaz esuturile respective. Primul efect se datoreaz aciunii degranulante a NGF
18

18

ALGEZIOLOGIE GENERAL

asupra mastocitelor cu eliberare de mediatori care sensibilizeaz i stimuleaz terminaiile

periferice ale fibrelor C. Al doilea efect se datoreaz stimulrii directe de ctre NGF a
terminaiilor periferice ale fibrelor senzitive ce conduc impulsurile algice.
n ceea ce privete exprimarea canalelor i receptorilor implicai n activarea
nociceptorilor, modularea activitii NGF asupra neuronilor senzoriali devine o int atractiv
pentru dezvoltarea medicamentelor analgezice. Cunoscnd relaia timp-aciune a NGF, se pare c
evenimentele rapide implic modificarea canalelor prin mecanisme cum ar fi fosforilarea. Este
documentat bine c NGF determin "reglarea ascendent" a fluxului de ioni transportat prin
canalele de Na+ TTXi n neuronii senzoriali (eveniment concordant cu rolul acestor canale n
determinarea pragului de activare precum i transmitere a informaiei nociceptive (1).
S-au realizat modele experimentale care s reproduc inflamaia i algezia care o
acompaniaz, la animalele de laborator. Astfel, hiperalgezia care urmeaz administrrii NGF este
foarte asemntoare cu cea care nsoete fenomenele inflamatorii tisulare (14). NGF produce
hiperalgezie termic i mecanic al crei mecanism poate fi explicat prin implicarea a dou etape
distincte i anume: a) hiperalgezia termic imediat care devine evident la 30 minute dup
administrarea sistemic de NGF i care se produce prin stimularea i degranularea mastocitelor;
b) o etap ce implic activarea receptorilor NMDA.
Animalele de laborator cu mastocite depletizate de mediatori prin administrarea
prealabil a unor ageni degranulani ai mastocitelor nu dezvolt hiperalgezie termic n primele
3 ore dup utilizarea NGF exogen (13).
Lewin i colab. au realizat experimente pe obolani aduli crora li s-a administrat o
singur doz, sistemic, de NGF (1 microgram intraperitoneal). Aceast administrare determin
instalarea hiperalgeziei termice n cteva minute, hiperalgezie care dureaz cteva zile. De
asemeni, apare i o hiperalgezie mecanic. Animalele pretratate cu compusul 48/40, care produce
degranularea mastocitelor i cu antagoniti ai receptorilor serotoninici (ICS 205-930 i
METHIOTEPIN), au dezvoltat de asemenea o hiperalgezie termic NGF indus dar debutul a
fost ntrziat cu mai mult de 3 ore. n prezena ICS 205-930 i a Methiotepin-ului, componenta
precoce a hiperalgeziei NGF induse, a fost inversat, animalele rspunznd la stimulii termici cu
o hipoalgezie iniial. n timp ce aceste rezultate indic un mecanism periferic pentru
hiperalgezia termic iniial, constnd n degranularea mastocitelor, eliberarea de serotonin i
activarea receptorilor serotoninici, faza tardiv (7 ore - 4 zile dup NGF), pare s fie controlat
central prin intermediul receptorilor NMDA (10).
Rolul mastocitelor n producerea hiperalgeziei termice dup administrarea sistemic de
NGF este diferit de implicarea acestora n hiperalgezia ce urmeaz administrrii locale
(intraplantare), de NGF. Aman i colab. (4), au realizat experimente pe loturi de obolani aduli
crora li s-au efectuat urmtoarele tratamente: unui lot i s-a administrat NGF intraplantar n doz
de 4 micrograme, cte o doz pe zi timp de 3 zile, unui alt lot i s-a administrat timp de 5 zile
compusul 48/80 (5 micrograme/kgc, subcutanat) iar ncepnd din ziua a 3-a s-a injectat
intraplantar aceeai doz de NGF ca mai sus.
Rezultatele au artat c la obolanii crora li s-a injectat numai NGF intraplantar, pragul
termic nociceptiv a diminuat la 10 minute dup administrare revenind la valoarea iniial dup 3
ore. n zilele 2 i 3, injectarea de NGF intraplantar a determinat o scdere semnificativ a
pragului termic nociceptiv comparativ cu ziua 1, numai la membrul injectat fr ca membrul
controlateral s fie afectat.
Implicarea mastocitului n procesul durerii (n clinica uman), este afirmat de Geddy
P.M. i colab. (7), prin studiile efectuate asupra angioleiomioamelor (ALM) dureroase i
nedureroase. Plecnd de la constatarea c durerea n ALM poate fi spontan sau poate urma
atingerii sau modificrilor de temperatur, s-au emis ipoteze asupra mecanismului de producere
al durerii, i anume:
- compresiune nervoas;
- contracia fibrelor musculare netede care ar produce ocluzia vaselor i ischemie secundar
(ipotez nerelevant);
19

19

ALGEZIOLOGIE GENERAL

modificri vasculare i nervoase; mastocitele se afl n apropierea nervilor i a vaselor de

snge i sunt implicate n rspunsul imediat nervos i vascular la leziuni uoare i modificri
de temperatur (se pare c mastocitele sunt prezente i n alte tumori dureroase ale pielii).
Autorii mai sus menionai, au analizat 24 cazuri de ALM din dosarele Departamentului
de Patologie al Universitii din Leeds, din perioada 1981-1991, din care au delimitat 16 tumori
asociate cu durere i 8 nedureroase. Au fost evideniate fibrele nervoase n 81% din cazurile de
ALM dureroase i numai 63% n ALM nedureroase. Mastocitele au fost observate n 88% din
ALM nedureroase i n 50% din ALM dureroase. Ele erau acompaniate de un infiltrat limfocitar
local. Densitatea medie a mastocitelor a fost mai mare n leziunile nedureroase (21,9
celule/mm2), comparativ cu cea din leziunile dureroase (1,1 celule/mm2).
Autorii subliniaz c numrul sczut de mastocite din leziunile dureroase se poate datora
creterii activitii mastocitului i degranulrii acestuia. Produii de degranulare determin
relaxarea muchiului neted, vasodilataie consecutiv (vasele respective nu au tunic elastic) i
compresia fibrelor nervoase din vecintate. De asemenea, creterea permeabilitii vasculare ar
putea permite agenilor algogeni circulani s difuzeze rapid n zona lezat.
Parcurgnd literatura semnificativ care se refer la implicarea mastocitelor (via NGF) n
procesul algezic, remarcm:
- acest domeniu de studiu este foarte dinamic, fra a fi conturat clar un tablou al fenomenelor;
notm existena studiilor ale cror rezultate sunt contradictorii;
- existena unui consens n ceea ce privete implicarea cert a mastocitului n procesul algezic
prin mediatorii preformai sau prin generarea de compui care menin sau amplific acest
proces;
- studiile efectuate afirm cu siguran implicarea NGF eliberat de mastocite, n procesul
algezic; de asemenea este afirmat relaia reciproc NGF-mastocit.
BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Aguayo L.G. and White G., (1992), Brain Res. 570, 61-67.
2. Albers K., Wright B.M., and Davis B.M., (1992), Soc. Neurosci. Abstract 18, 1288.
3. Aloe L., Tuveri M/A., and Levi-Montalcini R. (1992), Rheumatol. Int., 12:213-216.
4. Amann R., Schuligoi R., Herzeg G., and Donnerer J., Pain 64(2):323-329, 1996.
5. Bruni A., Bigon E., Boarato E., Mietto L., Leon A. and Toffano G. (1982), FEBS Lett.,
138:190-192.
6. DiMarco E., et al. (1991), J. Biol. Chem. 266:21718-21722.
7. Geddy P.M., Gray S., Reid W.A., Histopathology (1993), Apr.; 22(4):389-390.
8. Horigome K., Bullock E.D. and Johnson E.M.Jr. (1994), J.Biol.Chem., 269:2695-2702.
9. Leon A., Buriani A., Dal, Toso R., Fabris M., Romanello S., Aloe L. and Levi-Montalcini
(1994), Proc.Natl.Acad.Sci., USA, 91:3739-3743.
10. Lewin G.R., Rueff A., Mendell L.M., European J.Neurosci., 1994, Dec., 1; 6(12):1903-1912.
11. Mazurek N., Weskamp G., Erne P. and Otten U. (1986), FEBS Lett., 198:315-320.
12. Pearce F.L., and Thompson H.L. (1986), J.Physiol., 372:379-393.
13. Rueff A., Lewin G.R., and Mendell L.M., Soc. Neurosci., Abstract (in press).
14. Treede R.D., Meyer R.A., Raja S.N. and Campbell J.N. (1992), Prog.Neurobiol. 38, 397-421
15. Varilek G.W., Weistock J.V., and Pantazis N.J. (1991), Infect.Immun., 59:4443-4449.
16. Weskamp G., and Otten U. (1987), J. Neurochem. 48, 1779-1786.
-

20

20

ALGEZIOLOGIE GENERAL

C. ETAPA TRANSMISIEI PRIN STRUCTURI SPECIALIZATE

Aa cum s-a descris anterior, transmisia durerii se realizeaz prin fibrele Adelta i C care
sunt activate de ctre stimuli nociceptivi polimodali (mecanici, termici, chimici). Ajunse la
primul neuron situat n ganglionul spinal i proiectate prin axoni n cornul posterior al mduvei,
sensibilitile se repartizeaz dup cum se prezint n tabelul de mai jos (dup Siddal i Causius,
1995, cu completri):
Aferenele primare i proieciile n cornul posterior ale diferitelor tipuri de nociceptori:
TIP DE RECEPTOR
Nociceptor
Termoreceptor
Nociceptor
Termoreceptor
Mecanoreceptor
Mecanoreceptori cu
prag sczut
Mecanoreceptori

AFERENA
PRIMAR
A delta

PROIECIA N CORNUL POSTERIOR

(LAMINA)
I (ptura Waldeyer)

II (substana gelatinoas Rolando)

A delta
A alfa
A beta

III (substana gelatinoas Rolando)

IV
V

C.1. MODULAREA TRANSMITERII SENZAIEI DUREROASE LA

NIVELUL CORNULUI POSTERIOR MEDULAR
n privina rolului jucat de stratul 5 Rexed, se afirm (Hulic) c aici se afl neuronii
sensibili la stimuli nociceptivi ce se transmit prin fibre Adelta i C, dar i la stimuli tactili adui
prin fibre Adelta. Tot aici s-ar concentra i sensibilitatea visceral transmis pe calea fibrelor
subiri. Acest "mixaj" de impulsuri concentrate n acest loc a oferit explicaie pentru aa numita
durere "proiectat" ("referred pain") i a determinat ca neuronii ce efectueaz aceast integrare s
capete numele de "celule convergente" sau neuroni cu profil larg ("wide dinamic range", Cristea,
1996).
n concluzie, axonii neuronilor din straturile mai sus - menionate se proiecteaz pe
niveluri diferite realiznd circuite morfofuncionale algotransmitoare.
Neuronii specific nociceptivi din cornul dorsal prin legturile lor multiple i complexe
(cu axonii neuronilor din ganglionul spinal, cu interneuronii din cornul posterior, cu fibrele de
tact, cu neuronii din sistemul supraspinal descendent) nu sunt deci numai o simpl staie de releu
anatomic, ci un loc specializat n recepie, transmisie, dar i prelucrare a impulsurilor senzitive.
Prelucrarea se efectueaz prin convergen, sumaie, amplificare sau inhibare a impulsurilor
provenite din periferie, din vecintate sau de la niveluri supraspinale. n acest fel, prin variate
procese biofizice i biochimice cuplate armonic sau disarmonic se efectueaz modularea,
transmisia i/sau dispersia informaiei nociceptive.
n plan teoretic, un progres deosebit s-a realizat prin emiterea i ulterior dezvoltarea
teoriei controlului de poart a lui Wall i Melzack (1996). La aceasta s-a adugat n deceniile
urmtoare bogia de date oferite de ctre biochimie i mai nou de ctre genetic. Vom ncerca n
cele ce urmeaz o succint sistematizare a acestor cunotine, care probeaz complexitatea
proceselor ce se petrec la nivelul cornului dorsal i al nucleului caudal.
Modularea transmiterii senzaiei dureroase la nivelul cornului posterior medular:

21

21

ALGEZIOLOGIE GENERAL

C.2. TEORIA "CONTROLULUI DE POART"

ncercnd o sistematizare a posibilei produceri a transmisiei durerii,Wall i Melzack au
propus acum mai bine de trei decenii teoria "controlului de poart, teorie care are meritul de a
postula mecanisme endogene de suprimare a durerii, mecanisme care au stat la baza unor noi
tehnici de analgezie (de exemplu stimularea transcutan).
Elementul central n aceast teorie este interneuronul din substana gelatinoas cruia i se
atribuie funcia de barier ("poarta de control") a durerii prin posibilitile de modulare (n sens
inhibitor sau amplificator) nainte de transmisia n etajele superioare.

Interneuronii din substana gelatinoas (neuronii) exercit un efect inhibitor asupra

fibrelor aferente (inhibiie presinaptic efectuat prin sistemul opioid endogen i posibil prin alte
mecanisme), efect amplificat de aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mare i diminuat de
aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mic (Teodorescu, Exarcu ). Astfel, neuronii tip I
moduleaz activitatea neuronilor n "T" prin aciunea inhibitoare asupra acestora. Excitarea i
22

22

ALGEZIOLOGIE GENERAL

respectiv inhibarea neuronilor I s-ar datora depolarizrii, respectiv hiperpolarizrii produse la

nivelul substanei gelatinoase Rolando, fenomene ce pot fi nelese numai prin integrarea acestor
fenomene biofizice cu cele biochimice.
C.3. ROLUL NEUROTRANSMITORILOR I NEUROMODULATORILOR
N TRANSMITEREA DURERII LA NIVELUL CORNULUI POSTERIOR AL
MDUVEI
Transmitorii sunt eliberai ca rspuns al activrii fibrelor aferente, a neuronilor
localizai n cornul posterior sau a fibrelor descendente din neuronii aflai la nivel supraspinal.
Substana gelatinoas este astfel una dintre zonele cu cele mai dense arii de recepie,
modulare i transmisie din SNC.
Prezena n aceast zon a foarte numeroase substane chimice a determinat ca
cercettorii s accepte ca avnd rolul principal n transmiterea durerii pe acelea ale cror
receptori (i antagoniti ai acestora) au putut fi identificai i studiai pn acum. Ele sunt n
special peptide sau aminoacizi dar n ultimul timp au fost implicate i alte molecule neproteice n
acest proces complex.

23

23

presinaptic

postsinaptic

inflamaie
ALGEZIOLOGIE
CCKGENERAL
neurokinine
Fibra C
CGRP
2

opioid
AMPA

glutamat

NMDA
NK1

Substana P

NK2

neurokinina A

opioid

CGR
P

leziune
nervoas\

hiperexcitabilitate
wind-up
stimularea NOS i
inducie
COX1
alodinie
genic\

CCK
neurokinine
galanina
NO

Fibra C

eliberare de
neurotransmitori
AMPA

glutamat

NMDA

NPY

Fibra A

moarte
celular

C.3.a. Mediaia prin peptide

Substana P (SP) este cunoscut de mai multe decenii ca transmitor n fibrele C. Ea
face parte din grupul tahikininelor, acionnd dup fixarea pe receptorul postsinaptic R1, asociat
unor formaiuni nervoase aparinnd deutoneuronului . De menionat c n cazul inflamaiei, n
periferie se constat o cretere la nivel spinal att a SP, ct i a neurokininei A (ce acioneaz pe
receptorul NK2),(Duggan, 1988). Creterea acestor dou peptide la nivel spinal n astfel de
cazuri ar determina o aciune mai facil a receptorului NMDA, avnd drept consecin o
hipersensibilizare cu intensificarea durerii (Dickenson, 1994a).
Peptidul legat genetic de calcitonina (CGRP)
Dei se tie c acest peptid este eliberat la nivelul cornului posterior ca urmare a
stimulrii nociceptive, lipsa unor antagoniti ai receptorului specific nu permite deocamdat
clasificarea rolului su n procesul algogen. S-a verificat ns c enzima de metabolizare este
aceeai ca pentru substana P, ambele substraturi intrnd n competiie pentru enzim. i CGRP
crete consecutiv unui proces inflamator periferic (Dray, 1994).
SUBSTANA

Prezent n
GRD

Substana P

Cornul
dorsal
++

Somatostatina
CGRP

+
++

++

Dinamica
postaxotomie
GRD
CD

Observaii

Prezent n
neuronii GRD

20%

din

Prezent n
neuronii GRD

50%

din

Neuropeptiduol Y

Neurotensina
VIP
Peptidul activator
de adenil-ciclaza

+
+

24

Dinamica
receptorilor specifici

Scade receptorul Y1
postlezional

Este i inhibitor de
endopeptidaz
Se consider c ar avea
efect de stimulare a
creterii neuronale

24

ALGEZIOLOGIE GENERAL

din
hipofiza
(PACAP)
Galanina

+/-

Colecistokinina

+
+

NGF

Rec. GAL1 scade

postlezional
Rec.GAL2 creste n
inflamaie
Rec.CCKB
creste
postlezional
Rec.TRKA are
afinitate nalt
Rec.p75-NTR are
afinitate joas

LIF
(leukemia
inhibitory factor)
Glutamat

++

ATP

Enkefaline

Rec.NMDA i nonNMDA
++

Cresterea postlezional a
galaninei se prelungeste
cateva luni (efect trofic?)
Exista variaii de specie
Efect antagonizant al
galaninei?
Creste n durerea cronic
Pare a fi un factor
indispensabil
pentru
activarea galaninei
Antagonitii receptorilorutili n durerea neuropat?
Sunt prezente mai multe
tipuri de receptori n
neuronii primari

Scade exprimarea
postlezional a
receptorilor delta i
kappa
Inflamatia determin
o crestere a
receptorilor miu

C.3.b. Mediaia prin aminoacizi excitatori

Indubitabil, glutamatul i aspartatul - aminoacizi excitatori - au un rol deosebit n
transmisia durerii acute i cronice. Glutamatul este considerat ca fiind neurotransmitorul
excitator principal, acionnd asupra unei multor categorii de receptori. Se cunosc cel puin patru
categorii de receptori, dintre care cel mai bine studiat este NMDA (N -methyl -D - aspartate),
numit astfel dup agonistul specific (glutamatul agonist natural este nespecific, el fixndu-se pe
toi cei patru receptori). Ceilali trei receptori sunt:
- receptorul AMPA (alfa - amino - 3 - hidroxi - 5- metil - 4 - izoxazol - propionic acid), receptor
ionotropic;
- receptorul metabotropic (cuplat cu sistemul inozitolfosfat);
- receptorul kainat (receptor ionotropic).

25

25

ALGEZIOLOGIE GENERAL

S-a pus n eviden faptul c glutamatul i aspartatul se gsesc n fibrele nervoase ce

provin din periferie, primul fiind prezent alturi de substana P n 90% dintre fibre (Bataglia
1988, 1996).

Transmiterea informaiei algezice la nivel medular

GABA B
5-HT3

Fibr aferent
NK-1
Glu

SP

Glu

5-HT2

SP
Na+

Cl

K+

GABA A

Na+ / Ca2+

AMPA

NMDA
Cl
GABA A

K+
Adn

K+
Adn

NK-1
IP3
Ca2+

5-HT1B
K+
GABA B

Aceasta confirm nc o dat conceptul dublei mediaii cu peptid i aminoacid (sau NO),
la nivel spinal ambele substane coopernd n transmiterea informaiei algice. S-a constatat c
glutamatul i substana P sunt stocate n vezicule separate. Stimulii de foarte scurt durat, dar i
cei persisteni duc la eliberarea de glutamat i aspartat, pe cnd eliberarea de substan se face
numai n urma unei stimulri de mai lung durat (secunde-minute).
Se accept cvasiunanim faptul c aciunea majoritii receptorilor n excitabilitate este
rezultatul interferrii cu canalele ionice membranare (deschidere sau nchidere). Spre deosebire
de receptorii cunoscui, receptorul NMDA legat de canalul ionic permite o intrare exagerat de
mare de calciu n neuron, ceea ce d natere la hiperexcitabilitate. Poate de aceea n mod normal,
acest receptor este frenat i nu particip la transmiterea senzaiei dureroase obinuite. Se
consider c eliberarea glutamatului la nivel sinaptic nu este suficient pentru stimularea
receptorului, deoarece canalul legat de acesta este blocat la concentraii fiziologice de ioni de
magneziu (asemntori cu blocul realizat de anestezicele locale). Numai depolarizri repetate ale
membranei vor evacua magneziul din canal i acesta va deveni funcional. Se pare c pentru
obinerea acestui efect, glutamatul acioneaz concomitent cu tahikininele.
n mod obinuit ns, n urma unei excitaii mecanotermice, glutamatul eliberat
acioneaz numai asupra receptorului AMPA, determinnd excitaii de scurt durat.
Dac ns stimulul este persistent i/sau crete n intensitate, determinnd o eliberare
repetat i crescut de mediatori, atunci are loc activarea receptorului NMDA i activarea
canalului legat de acesta, fenomene care vor genera diferite forme de hiperalgezie central.
Acest fapt se petrece de regul n durerea din inflamaie.
Rezumnd, ordinea n care sunt activai receptorii n durerea acut, este:
1. receptorul AMPA activat de ctre glutamat;
2. receptorii NK1 i NK2 pentru tahikinine;
3. receptorul NMDA activat de ctre glutamat (i posibil, indirect i prin aciunea tahikininelor)
n cazul proceselor inflamatorii.

26

26

ALGEZIOLOGIE GENERAL

C.3.c. Mediatori neproteici. Implicaii genetice. Mesageri teri

Ca urmare a activrii receptorului NMDA, calciul intrat n neuron determin producerea
altor mediatori prin intermediul activrii enzimelor calciu-dependente. Dou dintre aceste
enzime sunt de importan particular, i anume nitricoxid sintaza i fosfolipazele.
n urma aciunii primei enzime, se obine oxidul nitric (NO), un gaz ce acioneaz ca
mediator difuzabil (spre butonii presinaptici), presupunndu-se un feed-back pozitiv eliberator de
neuromediatori din fibrele C, ceea ce faciliteaz transmisia algic.
Stimularea receptorului metabotropic determin activarea fosfolipazei care declaneaz
(via DAG) "cascada prostaglandinic" ai crei produi contribuie (printr-un mecanism nc
neclar) la producerea hiperalgeziei la nivel spinal.
S-a constatat c ptrunderea calciului consecutiv activrii receptorului NMDA nu
activeaz numai enzimele sus-menionate, ci i unele gene. Astfel, se consider c aceast
activare ar putea avea loc dup 15 minute dup stimularea nociceptiv (mecanic, termic sau
inflamatorie) i consecinele pot fi producerea unor proteine ce pot ntreine sau amplifica
durerea.
Deoarece acest proces nu poate fi blocat se consider c este mai bine ca i el s fie evitat
prin administrare de analgezice n mod profilactic ("preemptive analgesia").
Produii proteici realizai prin procesul genetic menionat mai sus acioneaz ca mesageri
teri, controlnd expresia altor gene implicate n sinteza factorilor de cretere a proteinelor ce
constituie canale ionice ale unor peptide i enzime (Jenson, 1996).
n urma unei excitaii nociceptive (termic sau chimic) s-a observat c dup cteva
minute este indus exprimarea unei protooncogene c-fos la nivelul mduvei spinrii n zona
periapeductal n nucleii parabrahiali i la nivel talamic .
Stimularea supraspinal sau administrarea de morfin au capacitatea de a reduce
exprimarea proteinei fos la nivel spinal.
S-a constatat c i alte protooncogene sunt produse ca urmare a stimulrii nociceptive.
Acestea sunt :Krox 24, C-jun, jun M, jun D, Fos B, NGL1-A, NGL1-B i SRF.
Protooncogenele menionate mai sus provoac sinteza unor AMP mesageri care trec n
citoplasm, unde determin sinteza unor molecule precursoare ce conin secvene
neuropeptidice. Ulterior, enzimele specifice vor cliva aceste molecule realiznd (elibernd)
peptide active algogene.
C.3.d. Substane cu rol modulator al durerii la nivel spinal
Opioizii endogeni constituie un grup de substane intens studiate n cele dou decenii ce
au trecut de la identificarea lor. ntruct ei vor fi tratai ntr-un capitol special n seciunea
farmacologic a acestei lucrri, ne vom opri numai la rolul jucat la nivel spinal.
Se consider n prezent admis existena a dou sisteme opioide: sistemul enkefalinergic
i endorfinergic (Hulic, 1995). Neuronii enkefalinergici se gsesc la nivel medular (straturile 1
i 2 Rexed) i n numeroase formaiuni supraspinale (formaiunea reticulat, mezencefal,
diencefal, telencefal).

DISTRIBUIA LOCURILOR DE BIOSINTEZ A POMC, proENK, proDIN

Proopiomelanocortina
(POMC)
Formaiunea reticulat
Locus ceruleus
Amigdala
Nuclei talamici
Nucleu accumbens
27

Proenkefalina (proENK)
Nucleul median vestibular
Nucleu parabrahial
Hipocampus
Substana neagr
Amigdala

Prodinorfina (proDIN)
Hipocampus
Corp striat
Hipofiza
Nuclei hipotalamici
Subst.cenuie
27

ALGEZIOLOGIE GENERAL

Septum ventral
Hipofiza
Nucleu arcuat hipotalamus
Subst.cenuie periapeductal
Nucleul tractusului solitar

Corp striat
Zone corticale
Nucleu olfactiv anterior
Septum lateral
Hipofiza
Subst.cenuie periapeductal
Nucleii subst..reticulate
Nuclei hipotalamici

periapeductal
Nucleii subst..reticulate

Se apreciaz c exist dou etaje de control a durerii prin opioizi endogeni: un etaj
inferior, medular, predominant enkefalinergic (conine i dynorfina) i un etaj superior,
diencefalic-mezencefalic, cu prezena ambelor sisteme, enkefalinergic i endorfinergic.
Aa cum am artat anterior n descrierea mecanismului de poart, n stratul 1-2 Rexed din
cornul posterior se gsesc interneuroni inhibitori enkefalinergici ce pot fi activai att de
aferenele periferice de tip tactil (fibrele A), ct i de fibrele descendente supramedulare
(substana cenuie periapeductal, nuclei talamici). Enkefalinele eliberate de axonul acestui tip
de neuron s-ar fixa pe receptorii opioizi ( i ) situai presinaptic pe fibrele Ai C (din lamina
a IV-a) determinnd inhibarea eliberrii de mediatori algotransmitori (Rang, Hulic I.,
Dickenson).
Receptori opioizi au fost identificai i postsinaptic, rolul lor fiind ns insuficient
cunoscut (Dickenson 1996): inhibarea rspunsurilor neuronilor spinali la efectele reziduale ale
transmitorilor afereni).
Oricum, receptorii opioizi presinaptici formeaz majoritatea populaiei (75%) de
receptori opioizi spinali fiind plasai n locuri "strategice" pentru controlul transmisiei senzoriale.
S-a demonstrat c att receptorii ct i cei n situaia n care sunt stimulai de ctre agoniti,
determin hiperpolarizarea terminaiilor fibrelor C prin deschiderea canalelor de potasiu,
fenomene ce au ca efect final reducerea eliberrii de mediatori algogeni (Dickenson, 1994b).
Serotonina rezult la captul fibrelor sistemului serotoninergic descendent (originar n
nucleul rafeului magnus) blocheaz transmisia nociceptoare la locul conexiunii ntre fibrele
aferente nociceptoare i neuronii ce preiau informaia chimic. A fost demonstrat prezena
presinaptic la nivelul cornului posterior a subtipurilor de receptori 5HT1 A, 5HT1B / 1 D, 5HT3
(n zonele superficiale ale cornului posterior) i a 5HT1 C i 5 HT2 (n toat substana cenuie a
cornului posterior).
Noradrenalina rezult la captul fibrelor unui sistem descendent inhibitor cu origine n
locus ceruleus. Aciunea se exercit prin receptorii 2 spinali. Recent, a fost emis o teorie care
stabilete corelaii strnse ntre sistemul adrenergic (de alarm) i sistemul opioid (de modulare),
teorie ce ncearc explicarea unor dereglri patologice (stress, oc, sindrom de abstinen etc.).
C.3.e. Neuromodulatorii poteniali
Un rol modulator al durerii la acest nivel se mai atribuie, pe baza dovezilor
experimentale, unor molecule cu structuri chimice foarte variate, molecule cunoscute pentru
implicarea n numeroase alte procese fiziologice i patologice. Dintre aceste molecule
menionm: GABA (cu receptorii GABAA i GABAB), glicina, adenozina, histamina,
acetilcolina, calcitonina, somatostatina, neuropeptidul Y, colecistokinina, gallamina .a. Prezena
tuturor acestor molecule n transmiterea i modularea fenomenului algic ne ofer o dovad
concludent asupra complexitii acestui fenomen ce ofer un cmp deosebit de investigaie
pentru algeziologie.

28

28

ALGEZIOLOGIE GENERAL

C.4. Hipersensibilizarea central i hiperalgezia

Dup Dever, (1996) durerea poate fi considerat "normal" atunci cnd este rezultat
consecutiv stimulrii intense a nociceptorilor i transmis prin aferene nociceptive integre.
n contrast cu acest tip de durere se nregistreaz durerea amplificat sau "patologic" ce
apare ca urmare a unor stimulri puternice continue i de durat care determin de regul un
proces de hipersensibilizare. Aceast hipersensibilizare care conduce la hiperalgezie a fost
demonstrat i experimental, pe un model de retragere prin flexie a labei la obolani decerebrai
(Wolf, 1983).
La aceasta s-a adugat i observaia lui Dickenson (1990) c, n condiiile unui flux
constant de stimuli (input), n fibrele C apar rspunsuri amplificate brusc (pn la 20 de ori) i de
durat, care pot continua i dup ncetarea stimulilor din periferie. Acest fenomen de amplificare
persistent ("wind-up") este pus pe seama stimulrii receptorului NMDA cuplat cu canalul de
calciu, fapt dovedit de inhibarea sa n administrare de antagoniti NMDA sau inhibitori ai
canalelor de calciu.
Deci mecanismul hiperalgeziei centrale rezid n capacitatea receptorului NMDA de a
comuta (prin mecanismele genetice citate anterior) un nivel sczut de durere cu unul nalt fr ca
nivelul impulsurilor din periferie s se modifice (Dray, 1994; Price 1994).
Mai mult, studii recente arat c odat instalat procesul de amplificare persistent, chiar
stimularea fibrelor A (tactili vibratorii) determin durere (Deror, 1996).
Se consider actualmente c "durerea patologic" se caracterizeaz prin intervenia
amplificatoare a receptorului NMDA (generatoare de factori algogeni n mduv), fenomen
observat n cazurile de inflamaie sau de legare a nervului. Acest fapt a fost confirmat i
experimental prin testul cu formalin (vezi capitolul "Metode de evaluare a durerii") .
Experimentele au artat c acest fenomen de hipersensibilizare (i deci de hiperalgezie)
se produce i sub anestezie general, ceea ce a dus la concluzia c i n cazurile unor intervenii
chirurgicale cu anestezie general este bine ca fenomenul s fie antagonizat prin administrare
profilactic de analgezice sau anestezice locale ("preemptive analgesia").
De altfel, asupra modului de control farmacologic al acestui proces vom oferi detalii n
capitolul referitor la noi direcii n analgezie.
ncercnd s gseasc o relaie ntre leziunea periferic i apariia "durerii centrale",
Devor (1996) consider c:
- cel mai important proces este sensibilizarea neuronilor afereni (declanat de o leziune sau stare
patologic).
Ca urmare:
a) crete capacitatea de rspuns a terminaiilor necesare senzoriale n periferie ca urmare a
apariiei mediatorilor procesului inflamator i poate datorit unei reglri receptoare sau canale
ionice la nivelul corpului neuronal;
b) apar descrcri ectopice ("ectopic firing") la locul leziunii nervoase i n ganglionul spinal.
Un proces de sensibilizare care duce la amplificarea procesului algic are loc i n SNC ca
urmare a unei alimentri din periferie cu impulsuri noxice (normale sau ectopice).
Cnd aceast alimentare nceteaz, de regul scade pn la dispariie i sensibilizarea
central (dar nu ntotdeauna, vezi fenomenul de "wind-up" care ar determina o "centralizare" a
durerii).
Lezarea direct a SNC poate determina o stare de sensibilizare care este independent de
stimulul periferic i care a fost denumit "durere central".
Autorul citat atrage atenia asupra necesitii de a privi n ansamblu procesele
fiziopatologice care au loc n periferie, ganglionul spinal i n SNC, i postuleaz: Muchii nu
dor, articulaiile nu dor, tendoanele nu dor, nervul doare!

29

29

ALGEZIOLOGIE GENERAL

D. ETAPA DE INTEGRARE I ORGANIZARE A DURERII

Formaiunile supraspinale implicate n durere sunt (dup cum au fost prezentate n partea
de anatomie) numeroase, fiind situate n trunchiul cerebral, talamus, hipotalamus., nucleii
subcorticali i evident pe cortex. ntr-un studiu recent, Wall (1996) se delimiteaz de autorii care
consider c fiecare structur asigur un alt aspect al durerii inclus ntr-unul din urmtoarele 5
mecanisme:
- reflexele de flexie
- rspusurile imune, endocrine, respiratorii, vegetative
- senzaia de durere i percepia ei
- rspunsurile afective de suferin i nefericire
- comportament, nvare, memorizare.
CORTEX

FRONTAL

Atenie

LIMBIC

SOMATOSENZORIAL

Atenie
Emoie
Memorie

Localizarea durerii

TM

nregistrarea
durerii

TL

LEGENDA:
TST
SCP

TST tract spinotalamic lateral

SCP substana cenuie periapeductal
TL talamus lateral
TM talamus medial

M|DUVA SPINRII (CORNUL POSTERIOR)

INTEGRAREA ANATOMIC A VARIATELOR COMPONENTE ALE SENZAIEI DUREROASE

Dup autorul citat, cele cinci categorii sunt variabile independente generate prin
mecanisme separate dar detectate printr-un proces unitar integrat la nivelul creierului. Autorul
aduce ca argument n favoarea abordrii sale faptul c n multe situaii clinice nu exist o
corelaie direct ntre leziune i nivelul durerii. Autorul apeleaz la date statistice i arat c
analiza celor care se prezint cu leziuni acute deschise n serviciul de triaj arat c 40% din
pacieni nu se plng de durere, 40% se plng exagerat fa de gravitatea leziunii, iar numai 20%
rspund proporional cu leziunea pe care o prezint. Un alt argument reprezint dispariia durerii
la muli pacieni dup administrarea unui placebo. Pe de alt parte exist situaia unor dureri
refractare la tratament, ca migrena, nevralgia de trigemen, durerile centrale, unde nu se poate
dovedi clar originea stimulului nociceptiv.
Utilizndu-se tomografia cu emisie de pozitroni (PET) i imaginile de rezonan
magnetic nuclear funcional (FNMR) care pot localiza regiuni care i modific activitatea
oferind informaii superioare metodelor electrofiziologice, s-au pus n eviden urmtoarele
formaiuni sau arii care i schimb activitatea n timpul procesului dureros:
CORTEX
30

30

ALGEZIOLOGIE GENERAL

ariile senzitivo-senzoriale
cortexul premotor
cortexul parietal
cortexul frontal
cortexul cingular
insula
cortexul occipital

1-4
6
7 i 37-40
8-10 i 43-47
24 i 32
14
19

STRUCTURI SUBCORTICALE: talamus, putamen, caudat, hipotalamus, amigdal, substana

cenuie periapeductal, hipocamp, nucleul rou, nucleul pulvinar, vermisul cerebelos (Wall,
996).
Mai mult, aceste cercetri au artat c leziunile acute se traduc printr-o activitate a
acestor structuri, n timp ce la pacienii cu durere cronic se remarc o scdere a activitii. O alt
descoperire a fost faptul c girusul cingulat anterior se activeaz numai n partea dreapt
indiferent de care parte a corpului este generat durerea, fapt ce nu are deocamdat explicaie.
Deci, nu se poate vorbi de un centru al durerii, deoarece leziunile creierului (accidentale
sau provocate) n diverse zone nu determin analgezie selectiv sau de durat.
Pn la apariia acestor date care arunc o lumin nou, mai cuprinztoare dar nu complet
clarificatoare ), se considera c (Hulic):
substana reticulat a trunchiului cerebral este sediul reaciilor de orientare;
la nivel talamo- hipotalamic s-ar produce reflexe generale somatice i vegetative
implicate n reaciile de stress;
rinencefalul este implicat n reacii mnezice i emoionale;
neocortexul are rol n generarea reaciilor adaptative spaio-temporale.
Deci, impulsurile nociceptive prelucrate la nivel spinal stimuleaz ulterior structuri
nervoase responsabile de generarea percepiei dureroase dar i de variate alte structuri, dup cum
s-a artat mai sus, cu rol de limitare i protecie ca urmare a unor mecanisme de feed-back
realizate printr-un mecanism complex ce reunete procese electrofiziologice i biochimice care
se ntreptrund ntr-un mod insuficient cunoscut deocamdat. Oricum, ceea ce este indubitabil
este prezena n aceste structuri neuronale a majoritii neuromediatorilor i neuromodulatorilor
menionai la nivel medular. Pentru unele dintre acestea, s-au putut identifica adevrate ci de
transmisie sau sisteme, de exemplu calea noradrenergic, serotoninergic sau opioidergic,
acestea aparinnd sistemelor descendente inhibitorii. Lipsa (inhibarea) activitii la nivelul
acestor ci ar putea explica durerile secundare de deaferentare (Neamu, 1996).
Nu a trecut neobservat n rndul cercettorilor relaia durere cronic-depresie (Magni,
1987, Dwork, 1993), ceea ce a condus la ipoteza unor mecanisme fiziopatologice i mai ales
biochimice, comune. S-au acumulat date care pledeaz n acest sens prin implicarea n durerea
cronic cu depresie a perturbaiilor sistemului serotoninic. innd seama de faptul c relaia
durere-modificri psihice ni se pare mult mai complex, suntem convini c cercetri ulterioare
vor demonstra c aceast relaie este mult prea ramificat pentru a fi redus doar la o modificare
serotoninic, dei s-a dovedit c unii antagoniti serotoninici au un efect antidepresiv i antalgic.
Parcurgnd literatura n domeniu, constatm c s-au acumulat numeroase date privind
prezena unor neuromediatori stimulatori sau inhibitori n centrii nervoi (menionai anterior) ca
fiind implicai n procesele algezice.
Bradikinina acioneaz i la nivel central. Microinjectarea substanei n ventriculii
laterali detrmin sedare, catatonie, hipertensiune, depleie de noradrenalin, hipertermie,
eliberare de hormon antidiuretic i chiar efect antinociceptiv.
Acest din urm efect se pare c se realizeaz, ca urmare a aciunii pe receptorii B 2 i este
legat de mecanisme noradrenergice la nivel spinal. Autorii sugereaz c , locul principal de
aciune pentru efectul antinociceptv ar fi , locus ceruleus i nucleul senzorial principal al
trigemenului.(Conto L. B. i colab. 1998 )
31

31

ALGEZIOLOGIE GENERAL

Cu toate acestea, nu exist n aceast "jungl" sinaptic nite trasee clar determinate care s
ofere o imagine clar a integrrii procesului dureros la nivel supraspinal a modului n care se
asociaz procesului algic propriu-zis, componentele vegetative i afectiv-emoionale. Acest fapt
este explicabil, deoarece nu se cunosc deocamdat mecanismele de integrare cortical a multor
alte procese fiziologice, activitatea nervoas superioar avnd nc multe "pete albe".
De aceea, pentru raiuni de sintez, nu am mai redat n acest final de capitol numeroasele
cercetri privind descoperirea de molecule neurotransmitoare n diverse zone neuronale,
deoarece ele constituie o acumulare de informaii evident utile, dar care e departe de a clarifica
lucrurile. Pentru cei interesai, recomandm cteva volume de referin (Sandu, Vancouver).
Schematiznd datele existente, se accept c exist un control inhibitor al procesului
algezic realizat n sistem ascendent i descendent.
Ascendent, controlul se realizeaz prin "sistemul de poart" descris anterior i care ar
funciona nu numai la nivel medular, ci i la nivel bulbar (nucleii rafeului), a substanei cenuii
periapeductale, a substanei negre, i la nivel talamic (Hulic).
Se apreciaz c acest control ar fi de tip opioid.
Controlul descendent include mecanisme mixte opioide (enkefalin-endorfinice) i
neopioide (adrenergice, serotoninergice, dopaminergice), cu rol inhibitor, sisteme care se pare c
nu acioneaz separat, ci integrat.
Unii autori consider c sistemul opioid ar aciona att generalizat prin endorfine,
determinnd efecte la distan, ct i precis, localizat, limitat la bulb (substana cenuie
periapeductal) i mduv (corn posterior) prin enkefaline. Aceste mecanisme au fost utilizate
pentru a explica analgezia de stress sau cea din acupunctur.
Efectul analgezic al opioizilor s-ar realiza n parte prin intermediul serotoninei, fapt
dovedit experimental: distrugerea neuronilor serotoninergici suprim efectul analgezic al
acestora (morfina) (Hulic).
De altfel, multe dintre observaiile experimentale i clinice efectuate atest pe de o parte,
modificrile complexe biochimice i electrofiziologice implicate n durere, iar pe de alt parte,
deschid ci noi pentru realizarea unei analgezii adecvate prin metode farmacoterapeutice,
electrostimulative .a.
E. Rolul sistemului nervos simpatic n procesele nociceptive.
Durerea neuropat; implicaiile neuroplasticitii neuronale.
esuturile periferice informeaz SNC prin intermediul neuronilor senzorial i a
neuronilor postganglionari simpatici.
Acetia din urm inervez n special vasele sangvine dar li se recunoate i un rol legat de
procesele nociceptive. n mod normal cele dou tipuri de neuroni acioneaz independent d.p.d.v.
funcional.
Aceast separaie nceteaz ns n situaia unei leziuni nervoase sau ca urmare a unui
traumatism tisular asociat cu un proces inflamator. n aceste condiii se constat modificri de
neuroplasticitate neuronal dup cum urmeaz:
1. stimularea neuronilor simpatici poate declana sensibilizarea sau
activarea neuronilor senzoriali,
2. receptorii senzoriali pot fi sensibilizai prin intermediul terminaiilor
nervoase
simpatice independent de factorii lor normali de activare:
3. are loc o modificare a rspunsului reflex la nivelul neuronilor simpatici de la nivel
central.
Astfel, ca urmare a unui trumatism sau a unei leziuni, neuronii simpatici postganglionari
din zona teritorial lezat, pot stabili conexiuni cu neuronii senzoriali afereni ceea ce poate avea
drept consecin o sensibilizare a receptorilor adrenergici care la rndul lor pot declana
fenomene de sensibilizare ale fibrelor nociceptive aferente. Concomitent
se va modifica i activitatea reflex simpatic din respectivul teritoriu.
32

32

ALGEZIOLOGIE GENERAL

Aceste dou tipuri de modificri realizeaz un circuit feed - back

ntre periferie i mduva spinrii circuit ntrerupt n unele condiii patologice. La pacienii atini
de traumatisme cu sau fr leziuni nervoase
se instaleaz dureri cronice i alte simptome care nmnuncheate formeaz "SINDROMUL
DUREROS REGIONAL COMPLEX"(n englez CRPS Complex Regional Pain Syndrome).
Aceti termeni au nlocuit denumiri mai vechi precum algodistrofie, cauzalgie, durere
ntreinut de simpatic . a.
Se consider: CRPS - tip I - algodistrofia
CRPS - tip II- cauzalgia
Pacienii suferinzi de aceste sindroame (n special CRPS tip II) pot prezenta dureri
spontane, deficite senzoriale, alodinie, hiperalgezie, hiperpatia iradieri anormale ale durerii i o
amplificare persistent a acesteia (wind- up). De remarcat faptul c un blocaj al activitii
simpatice n teritoriul afectat determin o ameliorare a acestor simptome i c acestea pot fi
reiniiate prin injectarea transcutanat de noradrenalin. La pacienii cu CRPS tip I la care
durerile pot aprea dup un traumatism banal chiar n absena unei leziuni nervoase, implicarea
mecanismelor simpatice nu este att de tranant dar, este dovedit c simptomele dispar totui
dup blocarea simpaticului (farmacologic sau chirurgical) (1).
Utilizarea modelelor experimentale a artat diferite posibiliti de cuplare simpato senzorial la diverse niveluri cum ar fi:
- cuplajul chimic ntre terminaiile nervoase postganglionare i senzoriale lezate.
Acest cuplaj poate interveni la locul leziunii sau la distan. Terminaiile neuronilor lezai pot
burjona, degenera sau regenera, timp n care neuromediatorii sau neuropeptidele acestor neuroni
pot suferi diverse modificri cantitative cu semnificaii fiziopatologice importante.
Dac
dup o leziune nervoas (sau dup o ligatur de trunchi) se creeaz posibilitatea regenerrii,
atunci se constat o activare viguroas a fibrelor aferente nemielinizate de ctre fibrele simpatice
prin intermediul noradrenalinei ce se fixeaz pe receptorii adrenergici de la nivelul nevromului.
(2).
- cuplajul terminaiilor nervoase post ganglionare i senzoriale
nelezate dup o leziune nervoas parial a fost demonstrat experimental la iepure i a pus n
eviden o sensibilizare a nociceptorilor
polimodali nelezai din urechea de iepure ca urmare a lezrii pariale a nervului marele auricular.
Sensibilizarea se realizeaz ca urmare a stimulrii simpatice prin intermediul noradrenalinei,
(receptori 2) i apar la 4-10 zile i se menine cel puin 150 zile. (11)
-cuplajul realizat n ganglionii rdcinii dorsale (GRD) ntre
fibrele simpatice i cele senzoriale dup leziuni nervoase periferice.
Experimental s-a observat, dup ligatura sciaticului la obolan, c numeroase terminaii
axonale simpatice ptrund n ganglionul rdcinii dorsale i nconjoar cu butoni terminali
corpurile neuronilor ai cror axoni au fost lezai. Sunt vizai n speciali neuronii magnocelulari
de diametru mare. Aceast proliferare este pus n legtur cu semnalele trofice generate de
celulele senzoriale cu axonii lezai sau de ctre celulele Schwan nconjurtoare posesoare a unor
receptori pentru NGF (factorul de cretere nervoas). Aceast activitate este crescut n primele
sptmni de la producerea leziunii pentru ca apoi s se observe o deprimare a acesteia
- cuplajul indirect ntre terminaiile nervoase simpatice i nociceptori n
periferie.Dup un traumatism nervos se observ schimbri importante ale microcirculaiei n
jurul nociceptorilor, schimbri ce sunt consecina denervrii i apoi a reinervrii zonei afectate.
(5)
De altfel este important de semnalat faptul c unii autorii (7,8) consider c
terminaiile nervoase simpatice ar juca un rol deosebit n sensibilizarea nociceptorilor printr-un
mecanism total diferit de cele cunoscute pn acum.
Pe baza unor experiene efectuate la obolan pe un model mecanic
de hiperalgezie post bradikininic apare clar implicarea inervaiei simpatice cutanate a labei
testate (simpatectomia chirurgical sau pretratamentul cu indometacin, determin antagonizarea
acestui efect). Astfel, se contureaz o interrelaie noradrenalina - prostaglandine (cotransmitori)
33

33

ALGEZIOLOGIE GENERAL

mai puin cunoscut pn acum la care se adaug i ipoteza dup care nociceptorii
cutanai ar fi modulai n sensul creterii sau scderii sensibilitii lor de ctre
medulosuprarenal. (6,7,8)
- Modificri ale activitii neuronale simpatice la nivel central.
Observaiile clinice au dovedit c schimbrile asociate cu plasticitatea
sistemului nervos simpatic posterioare unei leziuni nervoase pot determina
apariia unor sindroame dureroase.
Modificrile tipurilor (pattern), activitii reflexe simpatice ar reflecta
schimbri produse la nivel central. Se efectueaz cercetri n acest sens pe un model
experimental la pisic, cercetri ce tind s arate s arate c leziunile periferice pot genera
modificri centrale traduse prin schimbarea tipurilor de activitate a neuronilor simpatici.
Durerea central
Relativ recent publicaiile IASP consider durerea central ca o form
a durerii neuropate. Leziunile n acest tip de durere pot fi la nivel spinal, trunchi cerebral, nuclei
subcorticali i chiar scoara cerebral. Lezarea cilor spinotalamice este condiia obinuit a
acestui tip de durere. Studiul durerii centrale este deosebit de dificil, de un real folos fiind datele
obinute prin tomografia cu emisie de pozitroni, tomografia cu emisie de fotoni,
magnetoencefalogrfia i RMN.Cu aceste metode se pot urmri modificrile fluxului sanguin i
ale metabolismului cerebral n formele de durere central, dar interpretarea lor las de dorit, mai
ales datorit insuficienei
cunoateri a proceselor biochimice i fiziologice normale de la acest nivel.
(12)
Astfel, va fi de un real folos descifrarea rolului hipotalumusului i
intervenia pe cile descendente adrenergice, serotoninergice i enkefalinergice n modularea
fenomenului algezic.
Se caut de asemenea o coroborare a datelor experimentale cu cele clinice deoarece,
deocamdat, exist numeroase observaii clinice care nu se pot explica n lumina datelor
experimentale obinute la animal. (4,6)
Neurochimia plasticitii neuronale.
Durerea neuropat consecutiv lezrii unui nerv periferic se prelungete i dup
cicatrizarea aparent a leziunii datorit unor modificri
neurochimice. Exist numeroase cercetri experimentale efectuate prin axotomia nervului sciatic
i urmrirea dinamicii mediatorilor, receptorilor i a altor molecule conexe implicate n generarea
i transmiterea durerii, ulterior interveniei amintite. Aceste modificri se realizeaz att n
ganglionul rdcinii dorsale ct i la nivelul cornului posterior medular.
Analiza datelor a permis a se constata c dinamica acestor molecule
active este diferit n durerea de tip neuropat, fa de cea de tip inflamator
dei, uneori, sunt implicate acelei molecule dar care pot aciona pe receptori diferii. Astfel,
Hkfelt i colaboratorii (3) emit ipoteza dup care exist dou sisteme de aprare antialgezic
situate diferit: cel contra durerii neuropate este la nivelul ganglionului rdcinii dorsale, iar cel ce
se opune durerii inflamatorii este situat la nivelul cornului posterior medular.
Modul n care moleculele active i receptorii lor se comport postlezional este prezentat
n tabelul de mai jos, cu meniunea c pentru unele substane datele sunt incomplete, iar pentru
altele difer n funcie de specie.
Suntem convini c cercetrile efectuate n anii urmtori vor completa golurile existente
i vor ndrepta eventualele erori.
Dintre toate substanele prezentate n tabel, ai sublinia rolul important al galaninei ca
molecul analgezic endogen potenial cu posibil rol benefic n tratamentul durerilor neuropate
(CRPS II).
Un rol important revine de asemenea NGF-ului i receptorilor si n procesele de origine
a neuroplasticitii dezvoltate n cursul durerii cronice, mai ales la nivelul cornului posterior dar
34

34

ALGEZIOLOGIE GENERAL

cu rezonana pe fascicolele ascendente care conduc informaia nociceptiv la nivel supraspinal.

De aceea, obinerea unor molecule active care s ntrerup aceast transmisie, ar constitui un
mijloc de analgezie n durerea cronic. Exist n experiment o molecul "himeric", care
cupleaz receptorul Trk A cu o imunoglobulin
(Trk A- IgG) care are capacitatea de a neutraliza NGF n periferie. Se ateapt realizarea unor
molecule capabile s realizeze antagonizarea receptorului menionat i la nivel central. (9,10)

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1.
Blumberg H. i Jonig W. : Clinical manifestations of reflex
sympathethetic
dystrophy and sympathetically maintained pain;
Textbook of pain, ed. Wall P.D., Melzack R.,
Ed. Churchill, Livingstone, 685-697, 1994
2.
Hkfelt T.: Neuropeptides in perspective: The last ten years; Neuron.,
7,
867-879,
1991
3.
Hkfelt i colab.: Neuroplastique dans l'expression des neuropeptides
et
douleur
neuropathique, in volumul Congresului VIII - SOFRED, Ed. SOFRED, Paris,111-118, 1998
4.
Jnig W. i Koltzenburg M.: Plasticity of sympathetic reflex
organization
following nerve lesion in the adult cat, J. Physiol. 436,
309-323, 1991 c
5.
Jnig W. i McLachlan E.M.: Pharmacological approaches to the treatment of pain: new
concepts and critical issues, Progress in Pain
Research and Management, The role of
modifications in
noradrenergic peripheral pathway after nerve lesions in the generation of
pain, ed. Fields H.L. i Liebeskind J.C., Ed. IASP Press, Settle, vol. I, 101-128, 1994.
6.
Jnig W.: Rle du systeme nerveux sympathique dans la neuroplasticite mise en jeu
dans les modeles de douleur chronique,
in volumul Congresului VIII - SOFRED, Ed.
SOFRED, Paris,101- 129, 1998.
7.
Khasar S.G., Miao F.J.P., Jnig W., Levine J.D.: Modulation of
bradykinin-induced
mechanical hyperalgesia in the rat skin by activity in the abdominal vagal afferents, Europ. J.
Neurosci., 10, 435-444, 1998 a.
8.
Khasar S.G., Miao F.J.P., Jnig W., Levine J.D.: Vagotomy-induced
enhancement
of mechanical hyperalgesia in the rat is
sympathoadrenal-mediated, J.Neurosci., 18, 30433049, 1998 b.
9.
Lewin G.R. i Mendell L.M.: Nerve growth factor and nociception,
T.I.N.S., 16,
353-359, 1993.
10.
Pezet S., Onteniente B., Grannec G., Calvino B.: Chronic pain is associated with
increased TrkA-immunoreactivity in spinal sensory systems, in volumul Congresului VIII SOFRED, Ed. SOFRED, Paris, 1998.
11.
Sato J. i Perl E.R.: Adrenergic excitation of cutaneous pain receptors
induced
by
peripheral nerve injury, Science, 251, 1608-1610, 1991.
12.
Stamatoiu I.C., Roxana Stamatoiu: Durerea, Ed. Cerma, Bucureti,
1997.
F. DUREREA VISCERAL - PARTICULARITI
Capacitatea de a percepe durerea de la nivelul organelor interne este comun la
numeroase specii animale i la om.
Inervaia aferent a viscerelor mediaz controlul reflex al acestora i constituie legtura
dintre ele i sistemul nervos central. Cteva caracteristici ale durerii viscerale comparativ cu cea
somatic merit subliniate:
- stimulii care determin durerea somatic (de ex. tiere, zdrobire) nu determin durere la
nivel visceral. La acest nivel durerea este generat de distensie, ischemie sau inflamaie (n
35

35

ALGEZIOLOGIE GENERAL

ultima situaie fiind sensibilizai aa numiii receptori "mui" (silent receptors);

- de regul, are o localizare vag;
- are uneori caracter spasmodic, de colic;
- se poate proiecta i n alte zone ale corpului.
Senzaia de durere este condus tot de fibre A delta i C care nsoesc aferenele
vegetative ce ptrund n mduva spinrii pe la nivel toracic, lombar superior i sacral. Aceste
aferene dau colaterale care se ramific la nivel superior i inferior i ptrund n substana
cenuie la nivelul laminelor I i V. De la acest nivel transmisia spre etajele superioare se
realizeaz prin aceleai ci ascendente ca i pentru informaia de tip somatic ceeace explic
faptul c durerea visceral se proiecteaz pe anumite zone somatice. (Stannard 1998) (Cervero
1994).
Asupra modului de producere i receptare a durerii viscerale s-au emis de-a lungul
timpului mai multe teorii. Ele se mpart n dou grupe mari: teorii "centraliste" i teorii
"periferaliste". n primul caz se consider c activarea aferenelor viscerale ar determina
schimbri de excitabilitate la nivelul centrilor nervoi ("iritare" sau "comoie") ce ar duce la
rspunsuri motorii i vegetative.
n funcie de teorie centrii sunt considerai la nivel spinal, talamic sau chiar cortical.
Teoriile "periferaliste" consider c durerea visceral este consecina unor factori
vasoactivi "sensibilizatori" eliberai la nivel tegumentar sau mai profund, factori ce determin
hiperalgezie i durerea proiectat ("referred pain").
n aceste teorii se acord atenie reflexelor de exon i dihotomici unor fibre nervoase ce
se proiecteaz att pe structuri somatice ct i viscerale.
Ambele tipuri de teorii sunt sprijinite de argumente neuroanatomice, electrofiziologice,
comportamentale i clinice.
De aceea ntr-un excelent review Ness i Gebhart (1990), ncearc s contopeasc aceste
dou teorii ntr-una singur propunnd un mecanism mixt al durerii viscerale.
Particularitile durerii pentru fiecare organ n parte vor fi tratate detaliat ntr-un viitor
volum de algeziologie special

BIBLIOGRAFIE
1. Cervero F: Sensory Innervation of the Viscera: Peripheral Basis of
Visceral
Pain,
Physiological Reviews, 1, 95-129,1994
2. Ness T.J., Gebhart G.F.: Visceral pain: a review of experimental studies,
Pain, 41, 167234, 1990.
3. Stannard Catherine, Sara Booth: Pain, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1998.

36

36