coala Doctoral

An universitar 2010/2011
Semestrul II

Modul A.2.

METODOLOGII DE REALIZARE A CERCETARII

FARMAECUTICE
Stereochimie i aciunea farmacodinamic a
produselor de sintez

Industria farmaceutic
cel mai dinamic sector al chimiei (chimia farmaceutic):
medicamente chirale;
chimia combinatorial

medicamente care conin un centru de asimetrie (chiral);

reprezint o preocupare major a cercettorilor ce lucreaz n domeniul proiectrii,
descoperirii, dezvoltrii i punerii pe pia de noi medicamente;
terapeutica a fost dominat n ultimile decenii de medicamentele sub form de
amestecuri racemice nceputul anilor 80 sinteza de enantiomeri n stare pur
creterea interesului privind implicaiile stereochimiei n farmacologie
Avantajele utilizrii enantiomerilor n stare pur:
reducerea dozei administrate;
reducerea variabilitii individuale;
scderea incidenei reaciilor adverse.

 n prezent asistm la o cretere a interesului pentru medicamentele

enantiomeric pure, locul medicamentelor racemice, optic inactive, fiind luat treptat
de cel al enantiomerilor puri;

Enant.
puri
15%
Amest.
racemice
35%

Medic.
achirale
50%

1950-1987

Enant.
puri
45%

Medic.
achirale
40%

Amest.
racemice
15%

dup 2000

Medicamente utilizate n terapeutic

primele zece medicamente, enantiomeric pure, prescrise la nivel mondial sunt:
Atorvastatin (sare de sodiu);
Simvastatin;
Pravastatin (sare de sodiu);
Paroxetin (clorhidrat);
Clopidogrel (bisulfat);

Sertralin (clorhidrat);
Fluticazona (propionat) i Salmeterol (xinafoat);
Esomeprazol (sare de magneziu);
Amoxicilin i Clavulanat de potasiu;
Valsartan

CHIRALITATE I STEREOIZOMERI
Date istorice
1828 naterea conceptului de izomerie (uree cianat de amoniu)
chimistul german Friedrich Wohler (28 ani) - a obinut uree (substant
organic) din cianat de potasiu i sulfat de amoniu n condiiile n care se
atepta s obin cianat de amoniu (substan anorganic)

O
NH4+CNO-

toC

NH2

NH2

cercetrile efectuate de chimiti nc de la nceputul secolului al XIX-lea, au scos n

eviden existena unor substane cu aceeai compoziie chimic dar cu proprieti
diferite.

 Exemple:
formulei moleculare NH4CNO i corespund dou substane diferite: cianatul de
amoniu i uree:
O

NH4+CNO-

NH2

cianat de amoniu

NH2

uree

formulei moleculare AgNCO i corespund dou substane diferite: cianatul

de argint i fulminatul de argint:

Ag+CNOcianatul de argint

Ag+ O- N+ Cfulminat de argint

1830 chimistul suedez J.J. Berzelius propune denumirea de izomerie pentru

fenomen i izomeri pentru substanele respective (isos = identic; meros = parte):
substanele cu aceeai formul molecular au proprieti fizice i chimice
diferite datorit structurii diferite
1811 D.F. Arago descoper activitatea optic a cristalelor de cuar;
1815 J.B. Biot constat c activitatea optic nu depinde neaprat de starea
cristalin, ea putnd s apar i n soluii (ex. camfor, acid tartric)

 1848 - naterea conceptului de stereochimie (Louis Pasteur reuete separarea

mecanic a dou tipuri de cristale pentru tartratul de sodiu i amoniu primii
enantiomeri

Pasteur a observat existenta a doua tipuri de cristale:

un tip de cristal era identic cu (+)-tartratul de sodiu i amoniu, descoperit
anterior, ce rotea planul luminii polarizate spre dreapta;
celelalt tip de cristal era nesuperpozabil cu primul, fiind imaginea sa in oglind
utilizand o penset i folosind o lup pentru mrire, Pasteur separ cele dou
tipuri de cristale, reusind prima separare a unui amestec racemic n enantiomeri,
separare mecanic

 o explicaie riguroas i general valabil a stereoizomeriei a fost dat n 1874, n

mod independent de doi savani chimistul olandez J.H. vant Hoff i chimistul francez
J.A. Le Bel :
valenele atomului de carbon au o orientare spaial tetraedric, unghiurile dintre
valene fiind de 10928;
cnd patru grupe diferite monovalente se leag de atomul de carbon acesta
devine asimetric (apare izomeria optic) putndu-se obine dou sau mai multe
aranjri diferite i nesuperpozabile, una fiind imaginea n oglind a celeilalte
pentru realizrile sale n dezvolatrea Chimiei vant Hoff a primit premiul Nobel n
1901 (primul laureat al premiului Nobel);
E. Fisher prin cercetrile sale asupra unor zaharuri, aduce noi dovezi n favoarea
ipotezei lui vant Hoff i Le Bel, stabiliind o nrudire configurativ a mai multor zaharuri
crora le-a determinat configuraia relativ;
1890 pe baza ipotezei lui vant Hoff i Le Bell este explicat stereochimia azotului
trivalent;
1885 A. v. Baeyer elaboreaz teoria tensiunii n cicluri;
1887 Wislicenuis introduce noiunea de izomerie geometric (pe baza studiile
realizate n sistemele cu duble legturi olefinice)

IZOMERI

(compui cu aceeai formul

molecular dar proprieti diferite)

Izomeri de constituie

(izomeri ce difer prin

secvena de legare a atomilor)

Enantiomeri

Stereoizomeri

(izomeri ce au aceeai constituie, dar difer

prin dispunerea spaial)

(stereoizomeri ce nu sunt superpozabili)

Diastereoizomeri

(stereoizomeri ce nu se comport ca
obiectul i imaginea sa n oglind)

 Izomeri de constituie
izomeri ce difer prin secvena de legare a atomilor
Formula molecular

Izomeri de constituie
CH3

C4H10

C3H7Cl

CH3CH2CH2CH3
butan

CH3

CH3CH2CH2Cl

CH3

1-clorpropan
CH3CH2OH

C2H6O

etanol

C CH3
H
Izobutan
H
C

CH3

Cl
2-clorpropan
CH3OCH3
dimetileter

Stereoizomeri
izomeri cu aceeai constituie dar care difera prin dispunerea relativa a legaturilor in
spatiu a unuia sau a mai multor atomi, fara modificarea naturii acestor atomi
Cl

Cl

Cl
H
cis-1,2-dicloretena

Me Me
Cl

trans-1,2-dicloretena

H
H
cis-1,2-dimetilciclopentan

Me

H
Me
trans-1,2-dimetilciclopentan

 Enantiomeri
stereoizomeri care se diferentiaz unul fa de cellalt ca i obiectul fa de imaginea
sa n oglind, cele dou forme nefiind superpozabile prin micri de translaie sau
rotaie, deoarece nu prezint un centru sau plan de simetrie.
asemenea izomeri se numesc chirali sau izomeri optici (antipozi) datorita
capacitatii lor de a roti planul luminii polarizate cu acelasi unghi dar in directii opuse;
enantiomerii (din lb. greac enantio=opus, meros=parte), au configuraii opuse
Chiralitate: proprietatea geometrica a unui obiect rigid (molecula sau medicament)
de a nu fi superpozabil cu imaginea sa in oglinda; similar nesuperpozabilitatii intre
mana stanga si mana dreapta.

(S), sinister, stnga

(izomer-L)

(R), rectus, dreapta

(izomer-D)

Proprietile enantiomerilor
au aceeai structur chimic;
aceleai proprieti fizice i chimice, cu
excepia rotirii planului luminii polarizate

Enantiomerii rotesc planul luminii polarizate

cu acelai unghi dar n directii opuse
izomeri optici

 Medicamente chirale
medicamente ce prezinta doua forme, structural similare, dar care se comporta
diferit in sistemele biologice deoarece prezinta conformatii tridimensionale diferite
conditia aparitiei chiralitatii este existenta in molecula a unui atom de carbon
asimetric (atom de carbon cu patru substituenti diferiti).
Ex. Acid lactic
H

H3C

OH

HO

COOH

HOOC

COOH
H

C*

HOOC

OH

HO

CH3

H3C

CH3

Formule de proiectie (plana), Fischer

Formule in spatiu

Moleculele superpozabile = molecule achirale

H3C

Cl
Cl

Cl
Cl

1,2-dicloretan

H3C
H
C
CH3

CH3

H3C

C
H
H

CH3
H
C

H
H
H
butan (izomerii nu sunt superpozabili, dar ei trec
unul in celalalt prin rotire dintre C2 si C3)

 Compui cu dou centre stereogene. Diastereoizomeri

dac ntr-o molecul exist 2 atomi de carbon asimetric atunci molecula poate avea
4 configuraii diferite, datorit faptului c fiecare din cei doi atomi pot avea configuraii
diferite, dextrogir sau levogir [(+ +), (+ -), (- +), (- -):
a

'c

a'

'a

c'

'a

c'

'c

a'

b'

b'

b'

b'

(I)

(II)

(III)

(IV)

formulele I i II precum i III i IV, care apar ca imagine i obiect fa de un plan,

sunt enantiomere; la fiecare din cele dou perechi corespunde cte un racemic;
formulele I i III nu sunt enantiomere sunt diastereoizomere, i au proprieti fizice
diferite;
compuii cu n centre stereogene au un numr de 2n stereoizomeri i 2n-1 amestecuri
racemice

 Diastereoizomeri
stereoizomeri care nu se afla in relatie reciproca cum este obiectul cu imaginea sa
in oglinda:
diastereoizomeria conformationala (torsionala) rotatia atomilor legati prin
legaturi simple;
diastereoizomeria substantelor cu doua sau mai multe centre chirale (datorita
polichiralitatii);
diastereoizomeria geometrica, care apare la compusii cu dubla legatura,
cicloalcani sau heterocicluri
Exemplu: izomerii cis si trans ai compusilor ciclici

CH3

HO

CH3

OH

cis-4-metilciclohexanol

trans-4-metilciclohexanol

 Diastereoizomeri
la compuii cu atomi de carbon asimetric identic substituii, numrul stereoizomerilor
este mai mic de 2n:
Ex. Acid tartric - compus cu 2 atomi de carbon asimetric, identici, n care a=a, b=b,
c=c;
formulele I si II sunt enantiomeri i pot forma un racemic;
la formulele III i IV, atomii de carbon rotesc planul luminii polarizate n sensuri
opuse cu acelai unghi, activitatea lor optic se compenseaz i ca urmare cele
dou forme identice III i IV sunt optic inactive mezoform (prezint un plan de
simetrie)
COOH
OH

HO

HOOC
HO

C
H
COOH

(+)-2R,3R

H
HOOC

OH

(-)-2S,3S

enantiomeri p.t. 170C;

amestec racemic p.t. 204C

COOH
OH

HOOC
HO

C
OH
COOH

HO
HOOC

2R,3S
acid mezotartric p.t. 140C

Importana biologic a chiralitii

lumea vie este chiral
muli compui de origine vegetal i animale sunt chirali (prezeni n general
sub forma unui enantiomer ntruct sunt rezultatul unor reacii enzimatice (cei 20
de aminoacizi ce intr n structura proteinelor, cu exceptia glicocolului sunt
chirali);
caprifoiul i zorele se rsucesc spre stnga, volbura
i fasolea spre dreapta;
ADN are o structur helicoidal spre dreapta, hidraii
de carbon sunt chirali
organismul nsui se comport ca un mediu chiral fiind constituit dintr-o serie
de structuri
chirale: aminoacizi, proteine, nucleozide, enzime, zaharuri,
fosfolipide, etc. (cu inima n stnga i ficatul n dreapta)

Nomenclatura enantiomerilor
Activitatea optica (1830)
enantiomerul care roteste planul luminii polarizate spre dreapta este numit
dextrogir si se noteaza cu d sau (+);
iar cel care roteste planul luminii polarizate spre stanga este numit levogir si
se noteaza cu l sau (-);
amestecul in cantitati egale de enantiomeri, la care rotatiile individuale
compensandu-se nu are activitate optica, este numit racemic si se noteaza cu dl
sau ().
Conventia Fisher (1919)
Are la baza tot activitatea optica a enantiomerilor, folosind notatiile D si L,
luandu-se in considerare activitatea optica a unor molecule standard:
(+)-gliceraldehida conformatia D (in special pentru zaharuri);
L-(-)-serina configuratia L (pentru aminoacizi).
Are utilizare limitata doar in grupa zaharurilor si a aminoacizilor

 Conventia Cahn-Ingold-Prelog (Conventia R-S sau CIP) (1955) (recomandata si

preferata la ora actuala).
conform acestei convenii pentru 2-butanol, exist 2 enantiomeri:
(R)-2-butanol - R= rectus (lb. latin), rotete planul luminii polarizate spre
dreapta;
(S)-2-butanol - S = sinister (lb. latin), rotete planul luminii polarizate spre
stnga;
stabilirea configuraiei (R), (S) se realizeaz innd seama de urmtoarele reguli:
fiecruia din cei patru substitueni ai unui atom de C asimetric, pe baza numrului
atomic, i se atribuie o prioritate - a, b, c, d; substituentul cu cel mai mic numr
atomic primete prioritatea cea mai mic (d) formula I;
cnd prioritatea nu poate fi stabilit pe baza numrului atomic al atomilor legai
direct de stereocentru, vor fi analizai urmtorii atomi prioritate la primul punct de
diferen formula II
H
(a) HO

CH3 (b,c)
H (d)
C

(R)-()-2-butanol

(S)-(+)-2-butanol

H C H (c) (H, H, H)
(a) HO
H (d)
C

CH2 (b,c)

H C H (b) (C, H, H)

CH3
(I)

H C H
H
(II)

 Conventia Cahn-Ingold-Prelog
la substituentii cu legaturi multiple (duble, triple) se considera ca atomul
respectiv este legat de doi sau trei atomi de acelasi fel;
elementul de chiralitate se priveste astfel incat ligandul de ultimul rang sa fie cat
mai departe de privitor;
liganzii apropiati de privitor se succed dupa regula standard in sensul de rotatie
al acelor de ceasornic configuratia se noteaza cu R (rectus = dreapta) iar cand se
succed in sens invers se noteaza cu S (sinister = stanga).

CHO

CHO

CHO
OH

CH2OH

CH2OH
OH

1
aldehida D (+) glicerica

HO

H
CH2OH

3
R-glicerin-aldehida

Importana chiralitii n farmacologie

Rspunsul farmacologic n cazul administrrii medicamentelor sub form de
amestecuri racemice prezint variabilitate interindividual ntruct:
enantiomerii au proprieti farmacologice i farmacocinetice diferite;
organismul nsui se comport ca un mediu chiral, fiind constituit dintr-o serie
de structuri chirale: aminoacizi, proteine, nucleozide, enzime, zaharuri, canale
ionice, fosfolipide, etc.

Dac ntr-un mediu achiral enantiomerii unui medicament chiral au proprieti fizice
i chimice identice, ntr-un mediu chiral, aa cum sunt organismele vii, enantiomerii se
comport ca dou medicamente distincte avnd proprieti farmacologice i
farmacocinetice diferite;

Desi amestecul racemic se administreaza ca un medicament pur organismul

recunoaste doua sau mai multe medicamente diferite, ce se comporta ca entitati
farmacologice diferite (actiunea farmacologica, distributia si eliminarea).

Receptorii sunt chirali

interaciunea cu enantiomerii este stereoselectiv i decurge dup un
mecanism tip lact - cheie

Ex. -perceperea diferit a unor enantiomeri cu ajutorul receptorii senzoriali

(S)- Carvona

(S)-carvona
semine de chimen
(S)-Carvona cu miros de chimion

(R)-Carvona

(R)-carvona
frunze de ment
(R)-Carvona cu miros de ment

(R)- Limonen

(R) -Limonen

cu miros de portocale

(S)-Limonen

(S) -Limonen

cu miros de lamie

Aspartam
O

N
N

H3N

O
O

CH3

(S,S)

de 160 ori mai dulce dect zaharoza

H3 N

O
O

(R,R)

gust iute !!!!

CH3

 Interaciunea unui medicament chiral cu receptorul specific determin un profil farmacologic

diferit ntruct receptorul recunoate doar un singur enantiomer (S) sau (R);
Pentru ca medicamentul s fie activ farmacologic secvenetele din structura acestuia notate
cu A, B, C, trebuie s interacioneze cu regiunile corespunztoare de pe situsul de legare
chiral a, b, c;
enantiomer (R) - activ

enantiomer (S) - inactiv

situsuri specifice pe
receptor

c
b

situsuri specifice pe
receptor

Enantiomerul activ are o conformaie tridimensional, ce-i permite orientarea favorabil astfel
nct secvenete A, B, C s interactioneze cu regiunile a, b, c din situsul de legare;
Dei enantiomerul inactiv posed aceleai secvene structurale nu poate adopta o structur
tridimensional care s-i permit plierea pe regiunile specifice din situsul de legare i ca urmare
este lipsit de efecte biologice

 Sunt situaii cnd secvena din molecul ce conine centrul chiral nu are un rol
esenial n interaciunea cu receptorul. n asemenea condiii enantiomerii pot prezenta
efecte farmacologice asemntoare sau chiar echivalente dar pot diferi n ce privete
profilul farmacocinetic sau afinitatea pentru receptori, sisteme transportoare sau
enzime.
Interaciunea stereoselectiv cu situsurile specifice st la baza diferenei observate
n aciunea farmacologic a diferiilor enantiomeri:
enantiomerul (-)-adrenalina, n care gruparea OH alcoolic este orientat ctre
situsul specific, este un vasoconstrictor mult mai activ (de 12-15 ori) decat (+)adrenalina

Situs Receptor Situsuri

anionic
complementare

(+)-Adrenalina

Situs Receptor Situsuri

complementare
anionic

(-)-Adrenalina

 efedrina:
enantiomerul (-)-efedrina este de 3 ori mai activ ca vasoconstrictor decat
(+)-efedrina, de 5 ori mai activ decat (+)-pseudoefedrina i de 36 de ori mai
activ decat (-)-pseudoefedrina
H
N

HO
H

CH3
H

HO
H

CH3
H

(1R,2S)-(-)-Efedrina

(1S,2R)-(+)-Efedrina

HO
H

CH3

CH3

HO

CH3
H

CH3

(1R,2R-(-)-Pseudoefedrina

CH3
H

CH3

(1S,2S)-(+)-Pseudoefedrina

hiosciamina:
(-)-hiosciamina este de 15-20 de ori mai activ ca midriatic dect (+)-hiosciamina
H3C

H3C

OH

OH
O
O
(-)-hiosciamina

O
O
(+)-hiosciamina

Efectele farmacologice ale medicamentelor chirale

Eutomer enantiomer cu efect dorit
Distomer actiune farmacologic sczut sau absent;
- efecte antagoniste eutomerului;
- toxicitate crescut;
- metabolism diferit.
Antibiotice

Chimioterapice

Antidepresive
Anestezice
generale

Antihistaminice H1
Antiulceroase
Medicamente
chirale

Antiinflamatoare
nesteroidiene

Antiparkinsoniene
Psihostimulante
Sedative - Hipnotice

Antihipertensive
Bronhodilatatoare
Anestezice locale

SEDATIVE-HIPNOTICE

TALIDOMIDA
H

N
N

Lupus
eritematos

H
O

activ farmacologic
efecte sedativ-hipnotice,
imunosupresive, antiinflamatoare

Mielom
multiplu

Thalix: cps. 50 mg, 100

mg;
Thalidomide Pharmion:
cps. 50 mg

(R)-isomer

Lepra

H
O

(S)-isomer

teratogen

SEDATIVE-HIPNOTICE
ZOPICLONE
ZOPICLONUM (DCI)
O

O
N

Cl

N
H
O

N
N
H3 C

(R)-zopiclone
inactiv

Cl

O
N
N
CH3

(S)-zopiclone
activ

hipnotic non-benzodiazepinic; agonist al receptorilor GABA

introdus n terapeutic n 1986 ca amestec racemic i n 2005 ca enantiomer pur
activ (S-zopiclone Eszopiclone);
Amestec racemic:
Als-Zopiclon: cp. film. 7,5mg
Imovane: cp. film. 7,5 mg

SEDATIVE-HIPNOTICE
Biotransformarea Eszopiclonei

Eszopiclone
Proprieti farmacocinetice:
absorbie digestiv rapid;
concentraia plasmatic maxim se atinge
dup 1-1,3 ore;
T1/2 de eliminare este de 6 ore;
se metabolizeazp hepatic (CYP3A4,
CYP2E1) prin N-oxidare i N-demetilare;
3 mg de eszopiclone este echivalent cu
7,5 mg amestec racemic i 10 mg diazepam;
Produse farmaceutice:
Lunesta: cp. 1 mg, 2 mg, 3 mg

O
N

N
N

Cl

O
N
N
CH3
O
N
N
N

N
Cl

N
N

N
O

N
N
CH3
S-zopiclone-N-oxid

NH
N-desmetil-zopiclon

Cl

ANESTEZICE GENERALE

KETAMINA
O

NHCH3

NHCH3

Cl
S-(+)-Ketamina
4 x mai activ dect R
ca anestezic general

Cl
R-(-)-Ketamina
efecte haluginogene

ANESTEZICE LOCALE
BUPIVACAINA
CH3

CH3

H
N

H
N

N
O

CH3

CH3

(S)-Bupivacaina (Levobupivacaina)
efect anestezic local de lung durat;
vasodilataie redus;
cardiotoxicitate redus
Chirocaine: sol. inj. 0,25%, 0,5%

CH3

CH3
(R)-Bupivacaina
neurotoxic (convulsii);
cardiotoxic

ANESTEZICE LOCALE
PRILOCAINA
PRILOCAINE HYDROCHLORIDE
CH3

CH3

CH3

H
N
O

N
H

CH3

(R)-prilocaina anestezic local

CH3

H
N
O

N
H

CH3

(S)-prilocaina toxic
prin metabolizare la o-toluidin ce
induce methemoglobinemie (se
trateaz cu albastru de metilen)

n terapeutic se utilizeaz amestecul racemic

Produse farmaceutice:
Citanest sol. inj. 40 mg/ml, crema 3%
Xylonest sol. inj. 3%

ANALGEZICE OPIOIDE

PROPOXIFEN
PROPOXYPHENE (DCI)
O

O
O

O
*

(D,L)-propoxifen

(2S,3S)-(+)-dextropropoxifen

(2S,3R)-(+)-levopropoxifen

ca agonist al receptorilor opioizi

analgezie
n terapeutic se utilizeaz izomerul (D) - Dextropropoxifen
Produse farmaceutice:
DARVON N: cps. 50 mg, 100 mg

lipsit de efect
analgezic; antitusiv

ANALGEZICE OPIOIDE
METORFAN
METHORPHANUM (DCI)

(-)-3-metoxi-17-metil(9,13,14)-morfinan
Levometorfan - analgezic opioid

(+)-3-metoxi-17-metil(9,13,14)-morfinan
Dextrometorfan - antitusiv

efecte similare levorfanolului, dar mai puin activ;

se demetileaz la forma activ sub aciunea
enzimelor hepatice;
nu a fost dezvoltat ca produs farmaceutic

HUMEX sirop 0,1%,

0,13%;
TUSIN cp. 10 mg, 20 mg;
sirop 0,1%;
ROBITUSSIN sol. oral
3,75 mg/5ml; 7,5 mg/5 ml;

ANALGEZICE OPIOIDE
PENTAZOCINA
PENTAZOCINUM (DCI)

6,11-dimetil-3-(3-metillbut-2en-1-il)-1,2,3,4,5,6-h
exahidro-2,6-metano-3benzazocin-8-ol
sau
2-dimetil-alil-5,9-dimetil-2'hidroxibenzomorfan

(-)-pentazocina
agonist pe receptorii k
efecte analgezice

(+)-pentazocina agonist
pe receptorii
(afinitate de10x mai mare
efecte antianxioase

FORTRAL: cp. 50 mg, sol. inj. 30 mg/ml;

FORTWIN: sol. inj. 30 mg/ml;
SALDOREN: sol. inj. 30 mg/ml (Sicomed, Romania)

ANTIDEPRESIVE
CITALOPRAM
NC

NC

CH2CH2CH2N(CH3)2

CH2CH2CH2N(CH3)2

(S)

(R)

inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei

depresie major
tulburri de panic

Escitalopram (S)
este de 2x mai activ dect (S,R) i de 40x mai activ dect (R)
efectul a 10 mg sau 20 mg escitalopram > 40 mg citalopram
efecte adverse reduse/tolerant crescut
CIPRALEX: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg;
LEXAPRO: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg;

ANTIDEPRESIVE
FLUOXETINA
primul antidepresiv din clasa ISRS, introdus n terapeutic n 1986 (Europa
Belgia) si in 1987 (SUA);
O

NHCH3

F3 C

F3C

(S)-(+)-Fluoxetina
nu determina efecte secundare
de tip insomnii, anxietate,
nervozitate;
are laten scurt;
aciune de lung durat;
rat de rspuns ridicat;
aciune antimigrenoas
antimigrenos

NHCH3

(R)-(-)-Fluoxetina

eliminare rapid din organism (de 4x

mai mare) datorit metabolizrii rapide
durat scurt de aciune;
aciune antidepresiv i anorexigen

antidepresiv

amestecul racemic = antidepresiv

PROZAC: cps. 20 mg

ANTIPARKINSONIENE

DOPA
O
HO
HO

O
OH

NH2
Levodopa (S-DOPA)
antiparkinsonian

HO
HO

OH
NH2

(R)-DOPA
inactiv;
toxicitate crescut
(granulocitopenie, anorexie,
grea, vom)

Levodopa (S-DOPA)
Reactii adverse:
Mai frecvente: pierderea apetitului, greata, varsaturi, xerostomie, gust amar,
hTA ortostatica, palpitatii, aritmii, halucinatii, confuzie, depresie cu tentative
foarte rare de suicid, euforie, episoade psihotice, stare de hiperexcitabilitate.

Produse farmaceutice:
Levodopa + Carbidopa
Carbidopa/Levodopa: cp. 250 mg + 25 mg;
Credanil: cp. 250 mg + 25 mg;
Nacom: cp. 250 mg + 25 mg;
Nakom mite: cp. 100 mg + 25 mg;
Sinemet: cp. 100/25 mg; 200/50 mg;
Duodopa: gel int. 20 mg + 5 mg/ 1ml gel; ct. x 7 casete x 100 ml
Levodopa + Benserazid
Madopar: cp. orodispersabile 100/25 mg; 200/50 mg

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

IBUPROFEN
CH3

CH3
OH

OH

CH3

CH3
O

H3C

H3C

(S)-(+)-Ibuprofen
Sin: Dexibuprofen;
aciune analgezic si
antiinflamatoare intens;
toxicitate gastric redus
(R)-(-)-Ibuprofen

(R)-(-)-Ibuprofen
inactiv

acetil-CoA
60%

(S)-(+)-Ibuprofen

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
IBUPROFEN
Dexibuprofen
1200 mg/zi enantiomer S = 2400 mg/zi (R,S);
Indicaii terapeutice:
osteoartrit;
dureri musculare, articulare;
dureri dentare;
durere moderat, dureri menstruale;
Adm.: 600-900 mg/zi (n 3 prize) 1200 mg/zi
Produse farmaceutice:
Deltaran: cp. 200, 300, 400 mg;
Atriscal: cp. 300 mg, 400 mg;
Dolomagon: cp. 400 mg;
Seractil: cp. 400 mg

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
KETOPROFEN
O

CH3

CH3
OH

OH
O

(S)-(+)-Ketoprofen

(R)-(-)-Ketoprofen

Sin: Dexketoprofen;
aciune analgezic si
antiinflamatoare intens;
toxicitate gastric redus

inactiv;
toxicitate gastric crescut

(R)-(-)-Ketoprofen

acetil-CoA
10%

(S)-(+)-Ketoprofen

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
KETOPROFEN
Dexketoprofen
Activ la doze mai mici adm. n doze mai mici;
Avantaje: - toleran digestiv crescut;
- clearence renal mai rapid;
Indicaii terapeutice: - tratament de scurt durat pentru dureri moderate;
- dismenoree;
Adm. aduli - oral 12,5 mg la 4-6 ore sau 25 mg la 8 ore, maxim 75 mg/zi;
- nu se recomand la copii
Produse farmaceutice:
TADOR. cp. film. de 25 mg
TADOR INJECT: sol. inj./conc. pt sol. perf. 50 mg/2ml
(R)-ketoprofen
prevenirea bolii parodontale (aditiv in pasta de dini)

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
FLURBIPROFEN
FLURBIPROFENUM (DCI)

R-flurbiprofen
inactiv pe COX-1 i COX-2

S-Flurbiprofen
inhibitor al COX-1 si COx-2

(R)-(-)-flurbiprofen

acetil-CoA

30% - maimu;
24% - oarece;
4% - sobolan;
1,5%- la om

(S)-(+)-flurbiprofen

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
FLURBIPROFEN
FLURBIPROFENUM (DCI)
(R,S)-flurbiprofen
Aciune terapeutic: analgezic, antipiretic, antiinflamatoare
de 10 mai activ dect ibuprofenul (sare de sodiu)
Indicaii terapeutice:
afeciuni reumatice (osteoartrit, artrit reumatoid, spondilit anchilozant);
dureri uoare i moderate (dismenoree, migrene)
Adm.: oral 150 mg-200 mg/zi 300 mg/zi
Produse farmaceutice:
FROBEN: cps. 200 mg;
OCUFEN: cps. 200 mg

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
FLURBIPROFEN
FLURBIPROFENUM (DCI)

(S)-flurbiprofen
nu inhib COX-1 i COX-2 absena reaciilor toxice la nivel gastro-intestinal;
evaluat clinic n tratamentul:
cancerului de prostat;
cancerului de colon;
boala Alzeimer reduce acumulrile de beta-amiloid (oprite n iunie 2008);
se afl n studiu clinic pentru cancerul de prostat metastazat Tarenflurbil

BRONHODILATATOARE
SALBUTAMOL (ALBUTEROL)
CH3
H3 C C

OH

N
CH3 H

OH

HO

(R)

HO

Enantiomerul (R) (Levoalbuterol)

afinitate pentru receptorii beta 2
de 100 x mai mare comparativ cu (S)

CH3

OH

OH

N
H

C CH3
CH3

(S)

Enantiomerul (S)
lipsit de efecte bronhodilatatoate (om);
agonist pe receptorii muscarinici
antag. efectele bronhodilalatoare ale (R);
T1/2 mare;

efect bronhodilatator

induce hiperreactivitate bronsica

Xopenex - aerosoli
1,25 mg levalbuterol = 2,5 mg albuterol (amestec racemic)

ANTIHISTAMINICE H1
CETIRIZINA
O

O
N

CH3

Cl

Cl

(R)-Cetirizina (Levocetirizina)
antagonist puternic i selectiv pe receptorii H1;
afinitate dubl pt. receptori fa de (R,S);
2,5 mg levocetirizina = 5 mg cetirizina

Cezera: cp. film. 5 mg

Xyzal: cp. film. 5 mg, sol oral 5 mg/ml

(S)-Cetirizina
inactiv

CH3

ANTIULCEROASE
OMEPRAZOL
OCH3

OCH3
H3C

H3C

CH3
O
N

CH3
O

OCH3
N

OCH3

S
N
H

N
H

(R,S)

(S)

in vitro inhibarea ATP-azei H+/K+ a fost similar pentru (S) i (R);

in vivo (pe obolan) (R) mai activ dect (S), biodisponibilitate
superioar;
la om (S) mai activ dect (R):
(S) inhiba secreia acid stimulat n proporie de 90%;
(R) inhib secreia acid stimulat n proporie de 25%;
Esomeprazol - NEXIUM
granule gastrorez. pt. susp. oral 10 mg;
cp. film. 20 mg, 40 mg;
liof. pt. sol. inj/perf. 40 mg

ANTIULCEROASE

LANSOPRAZOL

N
N

CH3
O

S
O

CH3

(R)-Lansoprazol
(Dexlansoprazol)

CF3

F3C

N
S

(S)-Lansoprazol

Inhibitori ai pompei protionice, cu poten similar

R,S-Lansoprazol
dup adm. (R,S) conc. plasmatic de (R) este 80%
Indicati terapeutice:
boala ulceroasa (formele rezistente la antihistaminice H2);
sindromul Zollinger-Ellison;
esofagita peptica;
tratamentul anti-Helicobacter pylori (+ antibiotice)
Reactile adverse sunt asemanatoare celor produse de omeprazol;
Adm: 30-60 mg/zi (2 prize)
Produse farmaceutice:
LANZAP: cps. 30 mg;
LANSOPRAZOL: cps. 15 mg, 30 mg;
LANZOL: cps. 15 mg, 30 mg
LANZUL: CPS. 30 mg

R-Lansoprazol (Dexlansoprazol)
aprobat n terapeutic n 2009 (FDA);
Indicaii terapeutice:
boala de reflux gastroesofagian (tratamentul arsurilor) 30 mg/zi, 4 spt.;
esofagit eroziv:
vindecarea eroziunilor - 60 mg/zi, maxim 8 spt.
tratamentul simptomelor i profilaxia recidivelor 30 mg/zi, maxim 6 luni;
Avantaj de natur farmacocinetic
formularea realizat permite obinerea a 2 pick-uri plasmatice la 1 or i la 4
ore de la adm.
Produse farmaceutice:
Kapidex (Dexilant din martie 2010): cps. 30 mg, 60 mg

PROPRANOLOL
Enantiomerul (S)
antihipertensiv, antiaritmic
este de 40-50x mai activ ca -blocant dect (R)

CH3
O

*
OH

N
H

CH3

Enantiomerul (R)
contraceptiv

LABETALOL
O

OH

CH3
*

N
H

NH2

*
OH

(R,R) = Dilevalol:
beta-blocant;
de 4 x mai activ dect amestecul racemic
T1/2 = 15 ore;
toxicitate hepatica ridicat
(S,R) puternic alfa-blocant
(R,S), (S,S) - inactivi

ETAMBUTOL

H
* N

H3C

OH

(S,S) tuberculostatic

(R,R) provoaca orbire

PENICILAMINA

CH3
H3 C
HS

(S) antiartritic, in tratamentul bolii Wilson

COOH
*
(R) - mutagen
H
H2 N

CLORAMFENICOL
OH

H
N
* *

O2N

HO

Cl

(R,R) antibiotic
(S,S) inactiv

Cl

METILFENIDAT

* * COOCH3
NH

(R,R) stimulant psihomotor de

10 x mai puternic dect (S,S)

Enantiomeri puri aflai in studiu clinic

Enantiomeri puri

Indicaii

(S) Lansoprazol

Reflux gastro-esofagian

(R) Pantoprazol

Reflux gastro-esofagian

(S) Oxibutinin

Incontinena urinar

(S) Doxazosin

Hiperplazia bening de prostat

(R,R) Formoterol

(R,R) -Astm bronic

(S) Amlodipina

HTA

(S) - Fluoxetina

Profilaxia migrenei

Catedrala Sfntul Petru din Roma

Mnstirea Curtea de Arge