BOALA GAUCHER

FIZIOPATOLOGIE
Boala Gaucher (BG) este o boal monogenic, determinat de
deficitul unei enzime,glucocerebrozidaza (glucozidaza
acid) Este cea mai frecvent dintre bolile lizozomale.
Rolul -glucozidazei acide este de a scinda glucozil-ceramida
(glucocerebrozida) n glucoz i ceramid, deficitul enzimatic
ducnd astfel la acumularea substratului metabolic
nedegradat, n lizozomii celulelor macrofage. Aceste celule, de
dimensiuni mari, cu nucleu excentric, datorit ncrcrii
excesive cu glucozil-ceramid a lizozomilor din citoplasm, au
fost numite celule Gaucher. ntruct celulele macrofage sunt
rspndite n tot organismul (splin, ficat, mduva osoas,
schelet), deficitul de -glucozidaza va avea consecine
multiple, imprimnd bolii Gaucher un caracter multisistemic:
spleno i hepatomegalie, boal osoas, suferin hematologic
i pulmonar.

TABLOU CLINIC
Tabloul clinic al bolii permite
diferenierea a trei tipuri de boal:
tipul 1 (splenohepatomegalie,
suferin hematologic i osoas), 2
i 3 (la 92%, 1% i respectiv 7%
dintre pacieni), ultimele dou
asociind suferina neurologic.

Tipul 1
poate debuta de la vrsta de copil pn la cea de adult i se
caracterizeaz prin: spleno-hepatomegalie, suferin hematologic,
osoas i pulmonar i semne i simptome de ordin general.
Splenomegaliapoate fi impresionant, volumul acestui organ
putnd depi pn la de 35 ori volumul normal. Ficatul crete de
asemenea n dimensiuni (hepatomegalie) putnd depi pn la de
7 ori volumul su normal. Spleno-hepatomegalia determin mrirea
de volum a abdomenului, compresiunea organelor din abdomen i
din torace (prin ascensiunea diafragmei) i durere n etajul
abdominal superior. Durerea poate fi cronic/recidivant sau acut,
n acest ultim caz, datorndu-se infarctelor splenice sau hepatice.
Se pot asocia: saietate precoce, gustul amar. Afectarea hepatic
poate evolua, n timp, la 10% dintre pacieni, spre ciroz
metabolic.

 Suferinahematologic const n trombocitopenie, anemie i

leucopenie.
Trombocitopenia(scderea numrului de trombocite, celule sanguine
cu rol important n hemostaz), cea mai frecvent modificare
hematologic (la 75% pacieni), determin apariia hemoragiilor
cutanate i mucoase. Pacienii pot prezenta, astfel: pete i echimoze
(hemoragii cutanate punctiforme i respectiv mai mari); epistaxis
(hemoragie nazal); gingivoragii (hemoragii gingivale) spontan sau la
periaj iar hemoragiile posttraumatice sau n cursul interveniilor
chirurgicale sunt prelungite i nu se opresc dect dup administrarea
de mas trombocitar. Femeile prezint meno-metroragii (sngerri
menstruale sau/i inter-menstruale abundente i prelungite)
Anemia, deobicei moderat, este prezent la aproximativ 50%
pacieni i determin paloare, oboseal la efort, tahicardie (frecven
cardiac crescut) i polipnee (frecven respiratorie crescut).
Leucopenia, scderea numrului de leucocite), prezent la 1/3
dintre pacieni este discret poate crete riscul pentru infecii
recidivante.

 Boala osoas, care afecteaz pn la 80% dintre pacienii cu BG, poate

mbrca grade de severitate variabile, de la forme uoare pn la extrem
de severe. Localizarea predilect este la nivelul femurului, vertebrelor,
humerusului i tibiei, dar pot fi afectate oricare dintre componentele
scheletice. Cel mai frecvent simptom este durerea cronic sau recidivant.
Durerea poate fi ns i acut, extrem de intens, care imobilizeaz
pacientul la pat pentru cteva zile (aa numita criz osoas); apare
preponderent la copil i adolescent, uneori dup o infecie viral. n
formele severe apar leziuni osoase distructive: fracturi, deformri osoase,
necroz aseptic de cap femural (care impune artroplastie de
soldprotez), tasarea vertebral conducnd la invaliditate cu imobilizare
n fotoliu rulant sau la pat. La unii pacieni, se poate instala o suferin
pulmonar cronic, tradus prin tuse, dispnee (respiraie dificil) i
evoluie spre insuficien respiratorie cronic. Dac debutul clinic are loc n
copilrie, se nregistreaz o reducere important a ritmului de cretere, cu
deficit statural important. Majoritatea pacienilor cu BG sunt subponderali
(greutatea inferioar celei normale), adinamici, astenici. n timp, la unii
pacieni, se pot asocia: diferite tipuri de leucemie, tumori maligne, anemie
hemolitic i/sau trombocitopenie autoimun.
Terapia de substituie enzimatic amelioreaz, n mod dramatic, evoluia
bolii. Evoluia ca i sperana de via sunt variabile, n funcie de
severitatea tabloului clinic i de accesul la tratament.

DIAGNOSTIC I TRATAMENT
Examinrile de laborator, necesare pentru stabilirea diagnosticului, sunt:
nespecifice i specifice. Examinrile nespecifice includ: examen hematologic
periferic; teste funcionale hepatice; radiografii osoase; ecografie
abdominal +/- TC, RMN pentru evaluarea spleno hepatomegaliei; RMN,
osteodensitometrie pentru evaluarea bolii osoase i determinarea unor
aa numii markeri surogat, enzime cu valoare crescut n BG, foarte
important din acest punct de vedere fiind chitotriozidaza. Examinrile
specifice includ: dozarea -glucozidazei acide n leucocite, care la pacienii
cu BG are o valoare 30% din cea a subiecilor sntoi i analiza ADN,
pentru decelarea mutaiilor. Cele dou examinri permit stabilirea
diagnosticului enzimatic i respectiv molecular, specific BG. Corelaia ntre
genotip (mutaiile decelate) i fenotip (tabloul clinic) n BG este prezent,
dar imperfect. Prezena corelaiei este evident, n esen, din faptul c:
prezena mutaiei N370S n genotip (homozigot sau heterozigot compus)
determin apariia exclusiv a tipului 1 de boal, iar prezena genotipului
homozigot L444P determin tipul 3 al bolii. Caracterul imperfect al corelaiei
genotip-fenotip este ilustrat de severitatea variabil a bolii la pacieni cu
acelai genotip, chiar n aceeai familie.

 Tratamentul nespecific al bolii la care s-a apelat

nainte de introducerea terapiei de substituie
enzimatic, amelioreaz numai parial i tranzitor,
unele simptome/semne ale bolii. Din aceast
categorie fac parte: transfuziile cu mas
trombocitar sau eritrocitar, medicaia antialgic
i tratamentul ortopedic pentru suferina osoas i
splenectomia (contraindicat astzi, deoarece n
paralel cu ameliorarea hematologic, agraveaz
boala osoas i suferina hepatic). Tratamentul
specific const, n terapia de substituie enzimatic
i terapia de reducere a substratului. Transplantul
medular (msur terapeutic de mare risc i cu
rezultate discutabile) la care s-a apelat iniial, nu
mai este indicat n prezent.

 Terapia de substituie enzimatic (TSE)s-a efectuat, iniial cu un produs

extras din placent (Algluceraza) i astzi cu un produs obinut prin
tehnologie ADN recombinant (Imigluceraza). Imigluceraza nume comercial
Cerezyme n flacoane de 200 UI i 400 UI este astfel condiionat nct se
acumuleaz la nivelul celulelor macrofage ncrcate cu glicozid-ceramid,
reprezentnd o terapie intit. Se administreaz n perfuzie i.v.. la 2
sptmni interval, n doze variabile, dependente de vrsta pacientului i de
severitatea bolii, care pentru cei mai muli dintre pacieni sunt cuprinse
ntre 30 60 UI/kg n tipul 1 i de 100 UI/kg n tipul 3 de boal. Rezultate
terapeutice sunt spectaculare, iar efectele adverse practic absente.
Terapia de reducere a substratului vizeaz reducerea sintezei de glicozilceramid, substana care trebuie metabolizat de -glucozidaza acid. Se
utilizeaz n acest sens, preparatul Zavesca, administrat per oral, n doz de
3 x 100 mg/zi. Ameliorarea este numai parial i mai lent dect cea
constatat cu TSE iar ca efecte adverse, se menioneaz diareea i
tremorul. Sperana terapeutic n perspectiv o reprezint introducerea
genei normale n organismul bolnavilor (terapia genic).

 Evoluia
Evoluia natural n tipul 1 de boal (fr
tratament) a BG este variabil: uoar
sau extrem de sever, cu invaliditate,
hemoragii grave i posibil ciroz hepatic
metabolic. Evoluia sub tratament este
favorabil, bolnavul putnd duce o via
normal. Evoluia este favorabil sub
tratament i pentru tipul 3, n special n
ceea ce privete suferina sistemic.