Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
X)
6.5.1. Generaliti
A. Definiie
Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare din una sau mai multe
substane medicamentoase i auxiliari obinute prin comprimarea materialului pulverulent i destinate
administrrii interne sau externe.
Din punct de vedere etimologic denumirea de comprimate provine din cuvntul latin Comprimocomprimare care nseamn a comprima, a presa subliniind modul de preparare a acestei forme. Denumirea de
tabuletta provine din limba latin din cuvntul Tabula-tubuleta care nseamn tabl, tbli cuvnt care
sugereaz forma preparatului.
Principalele forme pentru comprimate sunt cilindrii aplatizai cu bazele mai mult sau mai puin
biconvexe, uneori sferice cu diametrul de 0,5-0,7 cm i masa cuprins ntre 0,1-1 g.
B. Istoric
Comprimatele reprezint astzi cea mai rspndit form farmaceutic, aproximativ 40% din producia
total de medicamente fiind ocupat de comprimate. Dezvoltarea formei este legat de inventarea mainii de
comprimat. Prima main de comprimare a fost inventat de W. Brockedon n anul 1843. Ulterior ali autori ca
J.A: Ferran (1847), J.P. Remington (1875), Rosenthal (1873) i J. Dunton (1876) contribuie la perfecionarea
acestei maini obinndu-se noi tipuri de maini mai perfecionate.
Comprimatele au fost oficializate pentru prima dat n Farmacopeea britanic n anul 1885, apoi n
Farmacopeea american n anul 1916, n farmacopeea francez n anul 1937 i ulterior n alte Farmacopei.
n Farmacopeea Romn comprimatele apar pentru prima dat oficializate n ediia a V-a n 1943 n care
figureaz 4 monografii speciale alturi de o monografie de Generaliti.
n FR VII apar 16 monografii, n Farmacopeea a VIII-a i n suplimentele F.R. VIII apar 50 de
monografii iar n F.R. X 47 monografii i o monografie de Generaliti.
C. Avantaje
Utilizarea comprimatelor n terapie se bazeaz pe urmtoarele avantaje:
- posibilitatea dozrii exacte a substanelor medicamentoase active;
- posibilitatea preparrii pe cale industrial cu randamente de producie ridicate;
- comprimatele ocup un volum mic raportat la substana activ coninut;
- suprafaa de contact cu mediul extern este mai mic dect la pulberi;
- administrare comod (nu necesit personal calificat);
- posibilitatea corectrii gustului i mirosului prin utilizarea unor auxiliari potrivii;
- posibilitatea fracionrii dozelor prin diferite crestturi aplicate pe suprafaa acestora;
- posibilitatea inscripionrii diferitelor litere ca modalitate de a deosebi diferitele comprimate;
1
diferite substane medicamentoase (nitroglicerina, anumii hormoni etc.) care trec n circulaia sistemic
realizndu-se un efect rapid, ocolindu-se primul pasaj hepatic i de asemenea n funcie de modul n care sunt
preparate este asigurat o dezagregare lent (ntre 20-60 minute) i un efect retard a formei respective;
b2) comprimate bucale sunt comprimate care n primul rnd au un efect topic local, fiind administrate
pentru diferite afeciuni ale mucoasei bucale (stomatite, glosite etc.);
c) comprimate pentru uz parenteral aceste comprimate sunt obinute n condiii de preparare
asemntoare perfuziilor i injeciilor (preparare n condiii sterile). Din aceast categorie fac parte urmtoarele
tipuri de comprimate:
c1) comprimate hipodermice sunt comprimate avnd masa ntre 0,1-0,6 g, care au n compoziie
substane active i auxiliari solubili, sunt preparate i ambalate steril i sunt utilizate pentru prepararea soluiilor
injectabile;
c2) comprimate subcutanate sunt comprimate care se administreaz subcutanat dup o incizie sub piele
fiind administrate pentru principiile active (hormoni) la care se asigur o cedare treptat;
d) comprimate pentru uz extern sunt comprimate care se administreaz extern dup dizolvare pe
epitelii sau n diferitele caviti ca atare sau sub form de soluii. Din aceast categorie amintim urmtoarele
tipuri de comprimate uz extern:
d1) comprimate pentru soluii uz extern sunt comprimate destinate obinerii diferitelor soluii pentru uz
extern;
d2) comprimate oftalmice sunt comprimate cu diametrul de circa 0,3 cm, cu masa de cteva cg care se
dizolv rapid n urma aplicrii pe mucoasa ocular;
d3) comprimate vaginale sunt comprimate de forme speciale care se administreaz ca atare sau dup
dizolvarea lor sub form de irigaii. n general, acest tip de comprimate conin diferite substane antimicrobiene;
d5) comprimate uretrale sunt comprimate de forme speciale destinate administrrii n uretr;
d6) conuri dentare - sunt comprimate de uz special (utilizate n medicaia stomatologic) coninnd
substane antimicrobiene, anestezice locale etc.;
d7) comprimate pentru uz veterinar sunt comprimate care se obin n acelai mod ca i comprimatele
obinuite dar au form i dimensiuni diferite.
A. Substane medicamentoase. Un numr foarte mare de substane active , solide de consisten moale
sau lichide sunt prelucrate sub form de comprimate. Deoarece un numr limitat de substane active se preteaz
comprimrii directe, pentru obinerea comprimatelor este necesar utilizarea diferiilor auxiliari.
Posibilitatea comprimrii directe depinde de mai muli factori:
- gradul de aderen a particulelor substanelor respective;
- forma cristalin etc.
Pentru comprimarea direct se preteaz substane care cristalizeaz n sistemul cubic.
B. Substane auxiliare
La prepararea comprimatelor se utilizeaz diferii auxiliari: diluani, aglutinani, dezagregani,
lubrifiani, colorani, edulcorani, stabilizani etc.
n continuare vor fi prezentai principalii auxiliari utilizai la prepararea comprimatelor:
B1. Excipieni diluani sunt auxiliari utilizai cnd cantitatea de substan activ este insuficient pentru
a obine comprimate de o mrime corespunztoare. Diluanii utilizai la prepararea comprimatelor trebuie s
prezinte urmtoarele proprieti: inerie chimic, inerie fiziologic, s nu fie toxici i s se preteze prelucrrii
prin comprimare etc. De multe ori diluanii utilizai au i alte proprieti importante n obinerea comprimatelor
i anume: aglutinare, dezagregare etc.
n continuare vom prezenta principalii diluani utilizai la obinerea comprimatelor:
a) Acidul boric este diluant utilizat pentru obinerea comprimatelor uz extern (comprimate vaginale,
comprimate pentru bi oculare etc.). Acidul boric este solubil n ap la cald i are proprieti lubrifiante;
b) Amidonul se prezint sub form de substan alb, este inert chimic, avantajos economic i utilizat
frecvent la prepararea comprimatelor. n afar de utilizarea ca diluant amidonul mai are i alte proprieti i
anume: este aglutinant, dezagregant, lubrifiant etc. Amidonul utilizat ca diluant pentru obinerea comprimatelor
poate avea diferite proveniene: amidon de porumb, gru, orez i cartof i are un procent de umiditate cuprins
ntre 11-14%. Pentru obinerea comprimatelor n industria farmaceutic se utilizeaz frecvent asocierea ntre
amidon i lactoz n raport 7/3 la obinerea granulatului simplu;
c) Celuloza microcristalin este utilizat ca diluant n concentraii cuprinse ntre 5-20% pretndu-se
i la comprimarea direct. n afar de utilizarea ca diluant celuloza are i bune proprieti reologice, liante i
dezagregante. De asemenea acest auxiliar confer o rezisten mecanic bun comprimatelor respective;
d) Clorura de sodiu este utilizat n mod special pentru obinerea comprimatelor parenterale datorit
solubilitii n ap pe de o parte i datorit posibilitii de a fi utilizat ca izotonizant pe de alt parte.
Comprimatele care conin clorur de sodiu pot fi obinute prin comprimarea direct datorit faptului c substana
cristalizeaz n sistemul cubic.
Dezavantajul utilizrii acestei substane ca diluant este corodarea pieselor mainii de comprimat sau a
altor ustensile mecanice utilizate n procesul de comprimare;
e) Fosfatul de calciu este utilizat ca diluant avnd i proprieti absorbante fa de diferite uleiuri;
f) Glucoza este un diluant folosit frecvent pentru prepararea comprimatelor de supt, deoarece se
dizolv lent i are un gust plcut. De asemenea, este utilizat i pentru obinerea comprimatelor vaginale datorit
influenei favorabile asupra pH-ului din aceast cavitate, pH cu influen asupra florei vaginale;
g) Lactoza se prezint sub form de pulbere alb, solubil n ap, fiind excipientul cel mai des utilizat
pentru obinerea comprimatelor. n practic se utilizeaz dou varieti de lactoz i anume: lactoz anhidr i
lactoz hidratat. Lactoza poate reaciona cu unele substane care au grupare amin rezultnd coloraii brune.
Lactoza este recomandat pentru obinerea comprimatelor parenterale datorit solubilitii ridicate. Un
dezavantaj al utilizrii lactozei (n afar de posibilele reacii chimice cu anumite substane n modul indicat
anterior) este faptul c rezult comprimate dure cu timp de dezagregare ridicat;
h) Manitolul este un diluant solubil utilizat pentru obinerea comprimatelor pentru supt, comprimate
de mestecat sau alt tip de comprimate orale. Manitolul este recomandat pentru obinerea comprimatelor
parenterale datorit rezistenei acestuia la temperaturile ridicate de sterilizare. Manitolul are doar 72% putere
edulcorant fa de zahr;
i) Pulberea de cacao este un auxiliar diluant utilizat mai ales pentru obinerea comprimatelor de supt
unde se asociaz de obicei cu zahr i amidon. Datorit autooxidrii acest auxiliar poate rncezi n timp
determinnd un gust i miros neplcut comprimatelor respective;
j) Sorbitolul este izomerul optic al manitolului fiind o substan higroscopic fapt pentru care este
indicat asocierea cu substane efluoerescente . Sorbitolul se utilizeaz pentru obinerea comprimatelor pentru
diabetici;
k) Zaharoza este un diluant utilizat n mod deosebit pentru comprimate de supt sau sublinguale avnd
avantajul dizolvrii lente respectiv cedrii treptate a substanelor din comprimatul respectiv. Pentru
comprimatele obinuite se utilizeaz amestecuri de zaharoz i lactoz n anumite proporii.
Utilizarea zaharozei ca excipient are i unele dezavantaje i anume:
- aderen ridicat fa de piesele mainii de comprimat (matrie, ponsoane etc.);
- comprimatele rezultate sunt dure avnd un timp de dezagregare ridicat;
l) Ali diluani pentru comprimate se pot utiliza i ali excipieni, de exemplu:
- benzoatul de sodiu, iodura de potasiu pentru comprimate cu cofein respectiv iod crora le mrete
solubilitatea n ap;
- pulberile vegetale (licviriie, nalb etc.) sunt utilizate mai ales pentru obinerea comprimatelor
colorate;
B2. Excipieni aglutinani (liani)
Au rolul de a mri aderena ntre particulele substanelor utilizate la obinerea comprimatelor. Pentru
alegerea unui aglutinant bun trebuie studiat compatibilitatea liantului cu alte componente din formula
comprimatului astfel nct s nu fie influenat defavorabil dezagregarea.
Aglutinanii trebuie s fie de asemenea ca i diluanii ineri din punct de vedere chimic i terapeutic.
Pentru realizarea aglutinrii se pot utiliza: soluii lichide (pentru granularea umed) sau substane solide pentru
granularea uscat.
B2.1. Aglutinani utilizai pentru granularea umed. Pentru aglutinarea umed se pot utiliza: soluii,
solveni sau geluri.
a) Solveni dintre solvenii utilizai pentru aglutinare amintim: apa, acetona, alcoolul care n mod
normal nu pot fi considerai aglutinani dar care prin dizolvare pot conferi amestecului de pulberi proprieti
adezive;
b) Amidonul se utilizeaz sub form de mucilag i este unul dintre aglutinanii cei mai utilizai n
industria farmaceutic. Are proprieti aglutinante bune dar prezint dezavantajul creterii timpului de
dezagregare. Ca aglutinani se utilizeaz cele patru sorturi de amidon amintite anterior. n funcie de proveniena
amidonului coca se obine la diferite temperaturi i anume:
- la 800C coca din amidon de porumb;
- la 640C coca din amidon de cartof;
- la 770C coca din amidon de cartof;
- la 810C coca din amidon de orez.
c) Amidonul solubil este un produs obinut prin hidroliza parial a amidonului de cartof n mediu
acid la o temperatur de 30 0C urmat de uscarea substanei. Acest produs nu se dizolv n ap la rece dar prin
fierbere 1-2 minute d o soluie coloidal cu bune proprieti aglutinante;
d) Gelatina se utilizeaz sub form de soluie apoas sau hidroalcoolic n concentraii cuprinse ntre
5-25%. Gelatina confer comprimatelor respective o rezisten mecanic bun dar ntrzie semnificativ
dezagregarea comprimatelor respective;
e) Glucoza se utilizeaz sub form de soluie apoas sau hidroalcoolic n concentraii de 25-50%;
f) Lactoza se utilizeaz sub form de soluie, singur sau n asociere cu zahrul fiind indicat mai ales
pentru comprimatele care conin sruri de alcaloizi;
g) Manitolul i Levuloza au proprieti asemntoare sorbitolului i sunt utilizate ca i acesta pentru
obinerea comprimatelor uz diabetic;
h) Sorbitolul se utilizeaz sub form de soluie 70% dar datorit higroscopicitii are utilizare
limitat;
i) Zaharoza se utilizeaz sub form de sirop 50-60% i este indicat mai ales pentru comprimatele cu
dezagregare lent. Uneori zahrul se poate utiliza pulverizat n amestec cu substanele medicamentoase dup
care se adaug apa realiznd aglutinarea amestecului urmat apoi de granulare;
Tot pentru aglutinarea umed se mai pot utiliza i urmtoarele geluri:
- gel de carbopol 934 10%;
- gel de hidroxietilceluloz 4%;
- gel de carboximetilceluloz 6%;
6
i urmtoarele mucilagii:
- mucilag de alcool polivinilic 5%;
- mucilag polivinilpirolidon 5%;
- mucilag metilceluloz 4%
B2.2. Aglutinani utilizai pentru aglutinarea uscat
Pentru comprimarea direct ct i pentru granularea uscat cu ajutorul brichetrii se utilizeaz diferii
aglutinani i anume:
a) Polietilengligolii sunt utilizai n procent de 15-20% sub form de soluie sau pulbere fin. Ca
aglutinani la comprimarea direct se utilizeaz PEG 4000 i PEG 6000 ultimul avnd dezavantajul c
influeneaz negativ dezagregarea crescnd duritatea comprimatelor;
b) Celuloza microcristalin (Avicel) este un aglutinant utilizat n amestec cu gel de hidroxid de
aluminiu i celuloz microcristalin avnd bune proprieti liante;
c) Acidul stearic. Parafina. Untul de cacao. Sunt de asemenea aglutinani utilizai la acest mod de
granulare mai ales pentru obinerea comprimatelor de supt.
B3) Excipieni dezagregani. Dezagreganii au rolul de a desface comprimatul n urmtorul mod:
comprimatul n granule iar ulterior granulele n pulberi fine. Dezagregarea este procesul invers aglutinrii. n
funcie de viteza dezagregrii avem urmtoarele tipuri de excipieni dezagregani:
- dezagregani rapizi (metilceluloz, amidon etc.) care produc o dezagregare rapid a comprimatului i
anume de 1-10 minute;
- dezagregani mijlocii (alginai de sodiu, calciu, gelatin, bentonit) care produc dezagregarea
comprimatului n aproximativ 1 or;
- dezagregani cu efect retard (antidezagregani) care prelungesc timpul de dezagregare a comprimatelor peste
o or. Din aceast categorie menionm: carbopolul, polietilenglicolii (4000; 6000).
n continuare vom prezenta urmtorii dezagregani utilizai la prepararea comprimatelor:
a) Acid alginic i alginatul de calciu sunt substane insolubile n ap dar prin mbibare cu ap i
mresc volumul factor care contribuie la dezagregarea comprimatelor. Pentru a crete viteza de dezagregare este
recomandat asocierea cu Aerosil sau Carboximetilceluloz natric;
b) Agar-agarul - este utilizat n concentraie de 3-5% dar comprimatele rezultate au un aspect mat i o
nuan spre cenuiu;
c) Amidonul este cel mai utilizat dezagregant i se utilizeaz n procente cuprinse ntre 5-20%
raportat la masa comprimatului. Pentru o dezagregare eficient este important ca amidonul s fie distribuit n
masa comprimatului n urmtorul mod:- 25-50% intragranular;- 50-75% intergranular.Cantiti mari de amidon
scad timpul de dezagregare dar scad i rezistena mecanic a comprimatului;
d) Carboximetilceluloza sodic se utilizeaz n concentraii de 2-3% sub form de pulbere adugat
n amestecul de pulberi din compoziia amestecului de comprimat.
e) Formaldehid caseina se obine din lapte prin precipitarea caseinei cu formaldehid i acid citric;
7
comprimatelor materialul pulverulent utilizat s aib umiditatea cuprins ntre anumite limite. n continuare vom
prezenta cteva exemple de lubrifiani:
a) Acidul stearic. Stearina. Se utilizeaz ca lubrifiant n concentraie de 1-2% dar prezint
dezavantajul c mrete timpul de dezagregare a comprimatelor. Stearina se adaug sub form de pulbere
fin sau de soluie eteric care este dispersat peste suprafaa pulberii sau granulelor respective.
b) Amidonul. Este un lubrifiant utilizat des avnd proprieti lubrifiante de dou ori mai puternice dect
talcul i polietilenglicolul 6000. Pentru a realiza o curgere bun este important utilizarea unui sort de amidon
care s nu aib o umiditate mai mult dect 5%. Proprietile lubrifiante cresc proporional cu cantitatea utilizat.
n practic amidonul se utilizeaz n procente de pn la 10%. Pentru a mbunti caracteristicile reologice ale
amestecului de pulberi amidonul se poate utiliza n amestec cu alte substane, de exemplu: cu oxid de Magneziu
0,5% sau cu stearin 3-10%.
c) Caolinul. Este un hidrosilicat de Aluminiu natural purificat care poate s fie utilizat ca lubrifiant ca
atare sau n asociere cu ali lubrifiani, de exemplu: stearat de calciu i magneziu n concentraie de 20-25% sau
cu parafin solid i stearin n concentraie de 15% crescnd astfel aciunea lubrifiant.
d) Grsimi. Uleiuri. Geluri. Lubrifiani grai dau n general bune efecte lubrifiante dezavantajul
fiind metoda greoaie prin care aceti auxiliari sunt introdui n amestecul de pulberi. n general acest tip de
lubrifiani sunt dizolvai n eter operaie greoaie, dificil i cu cost economic ridicat. Din aceast categorie
amintim urmtorii excipieni: untul de cacao, untul de cocos, ceara de albin etc.
e) Lubrifiani solubili. Sunt utilizai n general la prepararea comprimatelor solubile n primul rnd a
comprimatelor efervescente. Dintre lubrifianii utilizai n acest scop amintim: laurilsulfatul de sodiu care are
bune proprieti reologice, favorizeaz dezagregarea i nu influeneaz negativ rezistena mecanic. Ali
lubrifiani din aceast categorie sunt polietilenglicolii care se utilizeaz sub form de pulberi foarte fine care se
adaug amestecului de pulberi.
f) Siliconi. Sunt auxiliari utilizai sub form de uleiuri n concentraii de 1-2% sau sub form de
emulsii. Pentru a crete efectul siliconilor uneori sunt utilizai n asociere cu ali lubrifiani, de exemplu:
stearatul de magneziu sau talc. Un avantaj importat la utilizrii siliconilor este c prezint o inerie chimic
fa de majoritatea substanelor medicamentoase formulate sub form de comprimate.
g) Talcul. Este cel mai utilizat lubrifiant. n F.R. X proporia de talc utilizat la fabricarea
comprimatelor este limitat la cel mult 3%. Dezavantajul utilizrii acestei substane este c provoac intern
granuloame, dezavantaj ntlnit la toi silicaii. Talcul se utilizeaz de obicei n amestec cu ali lubrifiani:
- talc + aerosil + stearat de magneziu 8/1/1;
- stearat de magneziu + talc 1/9;
- emulsii silicon + aerosil + talc 2/1/7.
Chiar atunci cnd se utilizeaz n amestec cu ali lubrifiani procentul total de lubrifiani care conine
talc nu poate depi 3%.
h) Uleiuri minerale. Dintre uleiurile minerale cel mai utilizat este uleiul de parafin n concentraie de
1-2% adugat peste materialul pulverulent dizolvat n eter. Un amestec cu bune proprieti lubrifiante coninnd
ulei mineral este urmtorul: ulei de parafin 0,5% + talc 3%.
B5. Alte componente ale comprimatelor
B5.1 Colorani
Coloranii utilizai pentru obinerea comprimatelor sunt substane avizate de Ministerul Sntii i
Familiei i de asemenea utilizai i n industria alimentar. Majoritatea comprimatelor sunt de culoare alb, dar
uneori se prefer utilizarea diferiilor colorani cu scopul de a fi mai uor identificate anumite comprimate. Un
colorant este acceptat pentru obinerea comprimatelor dac ndeplinete urmtoarele condiii:
- inerie chimic i fiziologic;
- lips de toxicitate;
- solubilitate n ap;
- s aib putere colorant n concentraii ct mai mici;
- stabilitate n prezena luminii i temperaturii;
- compatibilitate cu ct mai multe substane medicamentoase active sau auxiliari;
- s nu prezinte miros i gust dezagreabil;
- stabilitate fa de oxidri, reduceri i variaii ale pH-ului;
- pre sczut etc.
Coloranii cei mai utilizai pentru obinerea comprimatelor sunt: rou de amarant, indigotin, galben de
tartrazin, albastru de metilen, pioctanin etc. ncorporarea coloranilor se face fie sub form de pulberi foarte
fin,e fie dup dizolvarea ntr-un solvent potrivit sub form de soluie apoas, alcoolic etc.
B5.2. Aromatizani
Sunt auxiliari utilizai n mod deosebit pentru prepararea comprimatelor orale (masticabile, comprimate
de supt etc.). Adugarea acestor auxiliari se realizeaz fie sub form de pulberi foarte fine, fie dizolvai n
solveni potrivii.
B5.3. Edulcorani
Sunt auxiliari foarte importani pentru obinerea comprimatelor orale. Din aceast categorie amintim
civa dintre cei mai utilizai edulcorani: zahr, manitol, sorbitol, ciclamat de sodiu, aspartan, zaharin etc.
B5.4. Stabilizani
Sunt auxiliari utilizai cu scopul de a crete stabilitatea substanelor medicamentoase. n aceast
categorie amintim urmtoarele tipuri de auxiliari utilizai cu scopul de a crete stabilitatea substanelor active i
anume: substane tampon, antioxidani, adsorbani utilizai mai ales pentru substanele care sunt sensibile la
umiditate, sau la aciunea acidului clorhidric din sucul gastric (carbonat de calciu, citrat de calciu etc.)
10
12
- granulatorul cu ciocane care realizeaz granularea n urma presiunii mecanice executate de lovirea
amestecului supus granulrii de dispozitive mecanice sub form de ciocane;
b3) Granulatoare care realizeaz aceast operaie prin tehnica suspendrii amestecului de pulberi n
aer sau n pat fluidizat (i acest tip de granulatoare a fost prezentat n capitolul Granulata). Utiliznd acest tip
de granulatoare, pulberea supus granulrii este meninut n suspensie datorit unui curent de aer cald introdus
prin partea inferioar a aparatului. Lichidul de granulare este introdus sub presiune printr-o duz sub form de
particule foarte fine care venind n contact cu pulberea realizeaz granularea acesteia, apoi datorit curentului de
aer cald se realizeaz uscarea granulelor i apoi ndeprtarea lor prin scderea greutii n urma vaporizrii
lichidului utilizat la granulare.
c) Uscarea granulatelor. Granulele se etaleaz pe tvi speciale n straturi de aproximativ 1 cm unde se
supun uscrii la o temperatur potrivit n funcie de proprietile fizico-chimice a substanelor din compoziia
granulatului. Pentru realizarea unei uscri corespunztoare este nevoie de un timp bine determinat. Scurtarea
timpului de uscare poate afecta calitativ granulatul prin pierderea rapid a umiditii rezultnd granulate care
formeaz o crust n exterior.
Exist mai multe modaliti de uscare a granulatelor i anume:
- uscarea cu aer cald n etuve sau n camere cu ventilaie special unde granulatele sunt expuse pentru
uscare la temperaturi ntre 35-500C timp de 6-15 ore;
- uscarea cu ajutorul radiaiilor infraroii. Metoda este utilizat n general pentru materiale cu un coninut
sczut de umiditate;
- uscare la temperatur i presiune sczut utilizat pentru granulatele care au n compoziie substane
termolabile;
- uscarea care utilizeaz efectul termic al radiaiilor de radiofrecven (microunde);
d) Uniformizarea granulatelor. Operaia este foarte important pentru ndeprtarea excesului de
pulbere ct i pentru obinerea unor granule uniforme. n acest scop materialul este trecut prin sitele III i IV.
Operaia este necesar deoarece prin granule uniforme se realizeaz umplerea matriei cu cantiti
corespunztoare de material. Dup granulare, uscare, cernere materialul se amestec cu ali auxiliari solizi sau
dizolvai n solveni volatili cu rol n dezagregarea comprimatelor n granule i cu lubrifiani dup care granulele
sunt supuse procesului de comprimare.
B2.3. Metode speciale de granulare
a) Granularea n turbine. Conform acestei metode materialul de granulat se introduce sub form de
pulberi fine ntr-un recipient nchis n micare care se rotete cu o vitez de aproximativ de 30 rotaii/min. n
acest granulator pulberea este amestecat iar cu ajutorul unui pistol de pulverizare este introdus lichidul
aglutinant. Dup aglutinare n turbin se introduce un curent de aer cald care realizeaz uscarea granulatelor
rezultate operaia efectundu-se n aproximativ 30 de minute.
B3. Comprimarea
13
Este operaia imediat urmtoare granulrii i se realizeaz cu ajutorul mainilor de comprimat. O main
de comprimat este format din urmtoarele pri importante:
a) Matria fiind reprezentat de o deschiztur circular realizat ntr-o plac de oel inox avnd
diametrul tabletei n care este introdus amestecul din care va rezulta comprimatul;
b) Dou ponsoane un ponson superior i un ponson inferior ambele confecionate din oel inox care
sub influena unei fore mecanice realizeaz comprimarea materialului. Pe suprafaa circular a ponsoanelor pot
fi realizate diferite inscripii care n momentul comprimrii vor fi imprimate pe suprafaa comprimatelor;
c) Plnia de alimentare sau distribuitorul n care se introduce materialul pentru comprimat i din care
este distribuit periodic materialul n matri.
n funcie de construcie avem urmtoarele tipuri de maini de comprimat.
B3.1. Maini de comprimat cu excentric
La acest tip de main plnia de distribuie este mobil iar matria fix. Funcionarea acestei maini este
realizat n ase faze.
Cei 6 timpi (faze) de funcionare sunt urmtorii:
a) timpul I matria este umplut de material din plnia de alimentare iar ponsonul inferior se gsete la
baza matriei;
b) timpul II plnia de alimentare se retrage, ponsonul inferior se menine n poziia iniial iar ponsonul
superior coboar spre matri;
c) timpul III ponsonul inferior rmne n poziia iniial iar ponsonul superior realizeaz comprimarea
amestecului;
d) timpul IV ponsonul superior se retrage n poziia iniial;
e) timpul V - ponsonul inferior se ridic pn la baza superioar a matriei eliminnd comprimatul din
matri;
f) timpul VI comprimatul este mpins de ctre plnia de alimentare ntr-un vas de colectare plnia
revenind deasupra matriei i realiznd o nou umplere a acestuia cu material.
nainte de a ncepe comprimarea sunt necesare cteva operaii premergtoare pentru ca operaia s
decurg n condiii tehnice corespunztoare i anume:
- reglarea poziiei ponsonului inferior;
- punerea la punct a dozajului;
- reglarea consistenei comprimatelor dependent de presiunea necesar comprimrii etc.
Maina de comprimat cu excentric se utilizeaz limitat datorit randamentului sczut.
B3.2. Maini de comprimat rotative
Acest tip de maini au plnia de alimentare fix iar ansamblul matri-ponsoane se rotesc astfel nct
matriele aezate pe o suprafa circular s ajung periodic n dreptul plniei de alimentare din care este
distribuit materialul de comprimat.
Acest tip de maini au un numr de 20-25 de matrie i realizeaz un randament ridicat.
14
15
16
Abatere admis
A (18 cp)
B (2 cp)
10%
15%
7,5%
11%
5%
7,5%
Abatere admis
10%
7,5%
5%
A3. Controlul bacteriologic: se determin conform indicaiilor din F.R. X sau alte norme tehnice.
Comprimatele nu trebuie s fie infestate cu germeni patogeni.
B. Administrarea comprimatelor
Se face n funcie de tipul de comprimat, de calea de administrare i de scopul terapeutic urmrit.
Comprimatele perorale se pot nghii ca atare cu puin ap sau dup dezagregarea n ap.
Comprimatele efervescente se administreaz doar dup dizolvarea n ap.
17
C. Conservarea comprimatelor
Comprimatele se pot pstra n ambalaje bine nchise, n loc uscat, ferit de lumin, periodic verificnduse timpul de dezagregare.
D. Ambalarea
Comprimatele se pot ambala manual sau mecanizat n urmtoarele tipuri de ambalaje:
- tuburi din sticl sau din metal;
- borcane;
- foi de celofan;
- cutii de material plastic etc.
Ambalajele individuale sunt ambalate n cutii de carton.
nchiderea recipientelor de sticl sau metal se face cu un capac prevzut cu filet, iar pentru foliile din
material plastic se realizeaz prin termosudare mecanizat.
6.5.6. Comprimate oficinale n F.R. X
1. Compressi Acidi Acetylsalicylici
Comprimate de acid acetilsalicilic
Comprimatele de acid acetilsalicilic conin 500 mg acid acetilsalicilic pe comprimat.
Aciune farmacologic i ntrebuinri: analgezic, antipiretic.
2. Compressi Acidi Ascorbici
Comprimate de acid ascorbic
Comprimatele de acid ascorbic conin 200 mg acid ascorbic pe comprimat.
Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipovitaminoz C.
3. Compressi Acidi Nicotinici
Comprimat de acid nicotinic
Comprimatele de acid nicotinic conin 100 mg acid nicotinic pe comprimat.
Aciune farmacologic i ntrebuinri: vitamina PP.
4. Compressi Bromhexini Hydrochloridi
Comprimate de clorhidrat de bromhexin
18
19
20
23
- drajeuri enterosolubile;
E2. Dup modul de obinere:
- drajeuri propriu-zise;
- comprimate acoperite prin comprimare;
- comprimate filmate.
6.6.2. Formularea comprimatelor acoperite
Drajeurile sunt compuse din urmtoarele pri:
- smburele drajeului, care poate fi reprezentat de diferite forme: pilule, granule, comprimate etc.;
- nveliul drajeului, care poate fi diferit n funcie de modul de obinere sau de materialul de acoperire
utilizat.
6.6.3. Prepararea comprimatelor acoperite
Comprimatele acoperite se pot obine prin urmtoarele metode:
- prin operaia de drajefiere clasic (drajefiere umed);
- acoperirea prin comprimare (drajefiere uscat);
- acoperirea cu pelicule (peliculizare).
A. Drajefierea clasic (drajefierea propriu-zis)
Drajefierea este operaia prin care nucleele reprezentnd diferite forme farmaceutice sunt acoperite dintrun strat, n principal compus din zahr. Pentru a realiza drajeuri corespunztoare, nucleul trebuie s
ndeplineasc anumite condiii:
- rezisten suficient pentru a nu se sfrma prin micarea din turbina de drajefiere i sub greutatea
masei de nuclee existeni n turbin;
- s aib un timp de dezagregare corespunztor;
- s aib masa sub 0,5 g;
- s aib o form biconvex pentru a rula uor n toba de drajefiere.
Pentru efectuarea acestei operaii (drajefiere) se utilizeaz tobele de drajefiere.
Toba de drajefiere este confecionat din metal (inox, cupru cositorit, fier galvanizat) care s transmit
bine cldura, i s prezinte inerie fa de diferite substane chimice i s aib o rezisten mecanic
corespunztoare. Turbina de drajefiere are o form elipsoidal avnd diferite mrimi i anume diametrul cuprins
ntre 70-150 cm. Aceasta se rotete n jurul axului, pe care este fixat, cu o vitez de 12-40 rot/min. Axul pe care
este fixat este nclinat la diferite unghiuri n funcie de faza de drajefiere. Pentru nceput toba este fixat la un
unghi de aproximativ 450. Viteza de rotaie se poate regla n funcie de faza de lucru i este mai mic n fazele
iniiale urmnd s se foloseasc viteze mai mari n fazele finale ale drajefierii (lustruirea drajeurilor).
Nucleele drajeurilor care sunt introduse n turbin sunt separate de praf apoi n turbin este introdus
siropul de acoperire n care sunt suspendai diferii auxiliari. Auxiliarii pot fi introdui i sub form de pulberi
25
care pot fi adugai alternativ cu siropul de acoperire. Turbina este prevzut cu sisteme de ventilaie i cldur
corespunztoare. Nucleele drajeurilor sunt meninute n turbin pn cnd stratul de acoperire este
corespunztor. Operaia de drajefiere este delicat i dureaz timp ndelungat. n timpul operaiei de drajefiere
nclzirea cazanului poate fi realizat n mai multe moduri:
- nclzire direct la flacr;
- nclzire cu vapori de ap care circul prin serpentinele care nconjoar turbina;
- folosind aparate care emit radiaii infraroii i care acioneaz de la o distan relativ mic de 20-25 cm;
- sau prin introducerea unui curent de aer cald n turbina de drajefiere.
Prin introducerea aerului cald n timpul rotaiei turbinei se mrete viteza de evaporare a apei. Pentru ca
operaia s fie satisfctoare unele turbine sunt prevzute cu dispozitive de aspirare, care au rolul de a absorbii
aerul umed i unele pulberi formate n timpul micrii turbinei datorit frecrii nucleelor. Umplerea cazanului cu
nuclee trebuie s fie fcut cu mult atenie. n general, volumul ocupat de nucleele drajeurilor trebuie s fie de
aproximativ 2/3 din volumul cazanului de drajefiere. O suprancrcare a turbinei poate duce la deformarea
nucleelor sau chiar la sfrmarea unor smburi i de asemenea la pierderea unei pri din material n timpul
micrii turbinei. O umplere cu cantiti mai mici de nuclee face ca frecarea s fie redus iar nveliurile
rezultate s fie neuniforme. Micarea de rotaie a turbinei are loc n sens invers acelor de ceasornic ceea ce
permite o intervenie uoar n timpul operaiei de drajefiere. Procesul de drajefiere se deruleaz n urmtoarele
etape:
- predrajefierea;
- stratificarea;
- colorarea;
- uniformizarea;
- lustruirea.
A1. Predrajefierea este operaia prin care nucleele sunt nvelite cu un strat care are rolul de a proteja
substanele medicamentoase coninute n nucleu de ptrunderea umiditi n fazele urmtoare a drajefierii i de
asemenea oprete trecerea unor componente din nucleu n nveliul drajefiant. Operaia are rolul de a rotunji
nucleele astfel nct drajefierea s fie ct mai uniform, i se realizeaz n urmtorul mod:
- dup separarea nucleelor de surplusul de pulberi acestea sunt introduse n cazanul de drajefiere peste
care se aduce n fir subire siropul la temperatura camerei (drajefiere la rece) sau nclzit la aproximativ 60 0C
(drajefiere la cald) pn n momentul n care nucleele ncep s se aglomereze (s se alipeasc unele de altele)
moment n care se adaug pulberea de umplutur, pn n momentul n care nucleele se rotesc din nou liber. n
continuare, n turbin se introduce un curent de aer cald care realizeaz uscarea. Ca sirop de acoperire se poate
utiliza siropul de zahr de concentraie 55-60% n care sunt ncorporate cantiti mici de carboximetilceluloz
sodic, gelatin etc. iar ca pulberi de acoperire se utilizeaz amestecuri de zaharoz + talc + bioxid de siliciu etc.
n locul soluiei de acoperire se poate utiliza suspensia care conine pulberile amintite anterior iar ca mediu de
26
dispersie siropul utilizat. Prin utilizarea acestor suspensii crete viteza de lucru deoarece pulberile sunt introduse
deodat cu siropul utilizat. Predrajefierea const n acoperirea nucleelor cu 4-8 straturi pn cnd acestea sunt
acoperite uniform. Cnd n nucleele drajeurilor avem substane higroscopice predrajefierea se realizeaz cu o
soluie hidrofob i anume coninnd: acetoftalat de celuloz, erlac, zein.
A2. Stratificarea. Este faza n care se produce ngroarea i rotunjirea comprimatelor prin adugarea unui strat
compact de zahr care formeaz corpul drajeului. Stratificarea decurge n acelai mod ca i prestratificarea diferena
constnd n faptul c se adaug mai multe straturi de nveli drajefiant astfel nct masa (grosimea) nveliului s
ajung pn la 30-50% din masa drajeului.
A3. Colorarea. Operaia const n adugarea unor soluii coninnd diferii pigmeni. Uneori colorarea
are loc concomitent cu uniformizarea (netezirea). nainte de colorarea drajeurile trebuie s aib pereii uniform
lustruii deoarece orice asperitate poate conduce la obinerea de drajeuri cu suprafee neuniforme.
Coloranii utilizai la drajeuri sunt cei admii n industria alimentar i anume: galben de tartrazin,
albastru de alizarin, albastru de metilen, albastru de anilin cu eventuale adaosuri de pulberi ca: aerosil, talc,
amidon etc.
Siropul pentru colorare se adaug nclzit la 40-50 0 iar dup terminarea operaiei drajeurile sunt uscate la
temperaturi cuprinse ntre 40-500C timp de cteva ore.
A4. Uniformizarea. Netezirea. n aceast faz se urmrete ca suprafaa drajeului s devin uniform
i foarte neted. n acest scop se utilizeaz un sirop de acoperire foarte diluat. Pentru realizarea operaiei n
condiii optime viteza de rotaie a cazanului este mic iar poziia turbinei este aproape orizontal. Pentru
reuita operaiei este foarte important ca pereii cazanului s fie perfect netezi.
A5. Lustruirea. Este ultima faz din procesul drajefierii care are scopul de a conduce la drajeuri cu aspect
lucios, plcut, suprafaa devenind perfect neted i strlucitoare. Pentru lustruire se utilizeaz emulsii sau soluii
care conin grsimi, ceruri ca de exemplu: cear de carnauba, ulei de cocos, cear alb de albin, parafin etc.
Lustruirea se poate realiza n acelai cazan n care s-a fcut drajefierea cu condiia ca acesta s fie n
prealabil curat i splat. Pentru a reui n condiii ct mai bune aceast operaie, este indicat ca lustruirea s
aib loc n turbine speciale de lustruire care au pereii turbinei cptuii cu material textil (postav, psl)
impregnat cu o soluie sau emulsie de diferite substane grase.
Drajefierea clasic are cteva dezavantaje i anume:
- operaia dureaz mult;
- crete considerabil masa drajeului;
- nu se poate realiza ntotdeauna conservarea substanelor active datorit prezenei umiditii i
temperaturii;
- produsul final nu este ntotdeauna identic ca form i greutate.
Pentru o reuit mai bun a operaiei s-a propus nlocuirea soluiilor de zahr cu alte soluii, de exemplu:
carboximetilceluloz sodic, polietilenglicol etc.
B. Acoperirea drajeurilor prin comprimare
27
Operaia este numit i drajefiere uscat iar comprimatele rezultate sunt numite comprimate cu manta.
Metoda prezint avantajul fa de drajefierea clasic prin faptul c operaia de acoperire dureaz mai
puin i este evitat prezena umiditii. De asemenea, pot fi asociate substane incompatibile ntre ele prin
plasarea uneia n nucleu iar a celeilalte n nveliul comprimatului acoperit rezultat. Acest mod de acoperire se
realizeaz cu maini perfecionate care lucreaz n 6 timpi i anume:
a) n prima faz se aduce o mic cantitate de material n matri, material care va forma stratul inferior al
drajeului;
b) n faza a II-a se aduce n centrul matriei comprimatul care va forma nucleul comprimatului acoperit;
c) n faza a III-a se comprim nucleul mpreun cu nveliul drajefiant inferior;
d) n faza a IV-a se introduce n matri o nou cantitate de material care va forma stratul superior de
acoperire al comprimatului;
e) n faza a V-a urmeaz o nou comprimare obinndu-se astfel comprimatul acoperit ;
f) n faza a VI-a comprimatul este expulzat din matri, matria fiind disponibil pentru a fi umplut cu o
nou cantitate de material care va forma stratul inferior de acoperire.
Din punct de vedere tehnic mainile pentru comprimare difer, i anume:
- maini care efectueaz doar acoperirea nucleelor comprimatelor;
- maini mai perfecionate care realizeaz ambele operaii, att obinerea comprimatului cu manta ct i
acoperirea propriu-zis.
C. Acoperirea cu pelicule (peliculizare)
Metoda este din ce n ce mai extins n industria farmaceutic. Peliculele utilizate au diferite scopuri:
- protecie fa de mediul extern;
- dirijarea absorbiei (pelicule enterosolubile sau gastrosolubile);
Peliculele au fost studiate i n capitolul Pilule.
Peliculizarea are urmtoarele avantaje fa de drajefierea clasic:
- procesul este de scurt durat;
- comprimatele i pstreaz forma iniial;
- creterea n volum este nesemnificativ;
- produsul obinut prezint stabilitate ridicat;
- se poate dirija absorbia;
- crete rezistena mecanic;
- se realizeaz un aspect plcut, elegant al comprimatelor respective.
Ca substane ntlnite n peliculizare amintim:
- derivai de celuloz (metilceluloz, etilceluloz etc.);
- derivai de polivinil (polivinilpirolidon, alcool polivinilic etc.);
- poliacrilai E, L, S).
28
n afar de agenii formatori de film la peliculizare se mai utilizeaz i alte substane cu diferite roluri n
formarea peliculelor acoperitoare:
- pastifiani, care stimuleaz elasticitatea filmului;
- tensioactivi, substane care stimuleaz umectarea;
- colorani, corectori de gust i miros;
- ageni de lustruire;
- ageni hirofilizatori, substane care favorizeaz dezagregarea comprimatelor acoperite.
C1. Acoperirea cu pelicule gastrosolubile
Pentru realizarea acestui gen de pelicule se utilizeaz substane macromoleculare care produc o cretere
de aproximativ 3% a masei comprimatului iar grosimea filmului este de ordinul micronilor. Ca substane
formatoare de film amintim urmtoarele:
a) Hidroxipropilmetilceluloza. Substan solubil n soluii apoase, acide i alcaline ct i n solveni
organici. Aceast substan formeaz filme elastice, stabile, rezistente i nu influeneaz negativ dezagregarea.
Substana se poate utiliza prin pulverizare sub form de soluie fin n turbina de drajefiere sau prin pulverizare
peste nucleele suspendate ntr-un curent de aer;
b) Hidroxipropilceluloza. Este derivat solubil de celuloz, fiind cel mai corespunztor dintre toi
derivaii din aceast clas deoarece este solubil n lichidele gastro-intestinale. Inconvenientul acestei substanei
este c filmul rezultat devine lipicios dup uscare. Prin adaos de plastifiai i ageni tensioactivi acest
inconvenient este diminuat n mare msur;
c) Carboximetilceluloza sodic. Este un polimer hidrosolubil al celulozei i insolubil n solveni organici
utilizat n asociere cu ali ageni formatori de film pentru obinerea peliculelor gastrosolubile.
d) Etilceluloza. Este un derivat al celulozei insolubil n ap, utilizat totui pentru obinerea de pelicule
gastrosolubile datorit formrii unui strat permeabil pentru ap prin ntreruperea filmului acoperitor n urma
adugrii unor adjuvani. Aceast substan este solubil i ntr-o gam larg de ali solveni;
e) Polivinilpirolidona. Este un produs higroscopic, solubil n ap, n lichidele gastrointestinale i n
solveni organici. Dup uscare filmul rezultat devine lipicios inconvenient care poate fi contracarat prin adaos de
plastifiani.;
f) Polietilenglicolii. Sunt substane solubile n ap i cu solubilitate limitat n solveni organici dar au
inconvenientul c sunt higroscopici. Prin adaos de adjuvani acest dezavantaj este atenuat ntr-o oarecare msur.
Polietilenglicolii se utilizeaz de obicei, n combinaie cu ali ageni formatori de film;
e) Eudragit E. Este o substan solubil n soluii cu pH acid datorit gruprilor aminoteriare din
structura acestora, grupri care au caracter slab bazic:
C2. Acoperirea cu pelicule enterosolubile
Operaia este importan att din punct de vedere a dirijrii absorbiei ct i pentru a proteja n unele
cazuri substanele active de pH-ul acid din stomac. Diferitele substane care sunt utilizate pentru peliculizarea
enterosolubil pot fi clasificate dup mai multe criterii i anume: structur chimic, origine, ct i n funcie de
29
comportarea agentului formator de film ca nveli enteric. n funcie de acest comportament agenii de acoperire
enterosolubili pot fi clasificai n urmtorul mod:
- substane a cror descompunere este asigurat de fermenii digestivi intestinali la un pH ridicat;
- substane rezistente la aciunea pepsinei din stomac dar care sunt digerate n intestin;
- substane care se dezagreg la un pH ridicat.
Pentru ca materialele utilizate n peliculizare s poat fi utilizate acestea trebuie s ndeplineasc
urmtoarele condiii:
- s fie solubile ntr-un solvent adecvat pentru ca operaia de acoperire s se poat realiza n condiii
optime;
- s produc un film elastic, rezistent, continuu, neted etc.;
- s poat fi asociate cu diferii auxiliari (colorani etc.);
- s prezinte stabilitate fa de agenii atmosferici i fa de substanele medicamentoase din nucleul
comprimatului acoperit.
Pentru enteropeliculizare se utilizeaz urmtoarele substane:
a) erlacul. Este un produs natural cu compoziie neunitar. Principalii constitueni a acestui produs
sunt: poliesteri ai diferiilor alcooli cu acizi hidroxicarbonici (acid aleuritinic, acid trihidroxipalmitic etc.);
- ceruri;
- diferite substane colorate.
Solubilitatea n lichidele intestinale este condiionat de structura de esteri a constituenilor principali.
erlacul utilizat ca atare d pelicule friabile, de aceea este important adugarea unor plastifiani, de exemplu:
acid stearic, ulei de ricin, alcool cetilic etc.
b) Acetoftalatul de celuloz. Este unul dintre cele mai utilizate pelicule enterosolubile. Pentru a se
asigura o aciune enteric (desfacerea n intestin) este necesar ca 1/2 din gruprile OH libere ale glucozei, din
molecula celulozei s fie esterificate cu acid acetic, iar 1/4 din gruprile OH s fie esterificate cu acid ftalic.
Solubilitatea substanei la pH alcalin se datoreaz gruprilor COOH (carboxil) libere de la acidul ftalic.
Ca solvent pentru aceast substan se utilizeaz: acetona, clorura de metilen, izopropanol etc.
Acetoftalatul de celuloz este utilizat n soluii de 10-15% iar ca palstifiant se poate aduga dietilftalat n
concentraie de 0,5%.
c) Polimeri ai acidului metacrilic i esteri ai acidului metacrilic. Aceste combinaii sunt cunoscute
sub denumirea comercial de Eudragit i sunt considerate cele mai corespunztoare substane pentru
enterosolubilizare. Pentru utilizarea acestui tip de pelicule se utilizeaz varietile Eudragit L care este solubil
la u pH = 6 Eudragit S solubil la un pH = 7. Prin amestecarea celor dou varieti se obin nveliuri
enterosolubile cu proprieti dorite a cror solubilitate la pH-ul alcalin poate fi controlat de raportul
componentelor.
d) Alte materiale utilizate pentru enterosolubilizare. Pentru obinerea acestor pelicule se mai pot
utiliza i alte substane, de exemplu: derivai de celuloz (metilceluloz, carboximetilceluloz natric,
30
hidroxietilceluloz etc.) n asociere cu ulei de silicone i ulei de ricin hidrogenat sau zein cu acid oleic i acid
stearic n soluii alcoolice.
Grosimea stratului de film trebuie s fie corespunztor i anume:
- grosime prea mic poate determina o dezagregare a comprimatului filmat n stomac;
- o grosime prea mare a peliculei poate retarda dezagregarea astfel nct coninutul de substan activ s
fie eliberat tardiv i absorbit parial.
Literatura de specialitate indic drept corespunztoare pelicule enterosolubile cu o grosime cuprins
ntre 30-80 microni i aceasta n funcie de agentul formator de film utilizat.
C3. Plasticizarea. Plasticizanii sunt substane cu punct de fierbere ridicat care determin schimbarea
unor proprieti fizice i mecanice a anumitor molecule de peliculizani. Un material rigid, friabil prin adugare
de plastifiant poate fi transformat ntr-un material elastic. n industria chimic sunt cunoscute dou modaliti de
plasticizare:
- plasticizare extern realizat prin adaosul unor substane la agentul formator de film;
- plasticizare intern prin transformarea chimic a macromoleculelor utilizate pentru peliculizare astfel
nct s creasc rezistena i elasticitatea peliculelor rezultate. n industria farmaceutic utilizm astfel de
plastifiani.
Pentru a fi un bun plastifiant o prim condiie este ca structura i proprietile fizico-chimice s fie
asemntoare polimerului utilizat ca peliculizant.
Plasticizani utilizai n practica farmaceutic se pot clasifica n urmtoarele grupe dup cum urmeaz:
- esteri ai acidului ftalic (reprezint aproximativ 50% dintre plastifianii utilizai n industria
farmaceutic);
- esteri ai acidului fosforic (au utilizare limitat);
- adipai, oleai sunt utilizai pentru a mbuntii calitile polimerilor de vinil;
- produi epoxi sunt produse obinute prin reacia dintre peroxid de hidrogen i uleiuri vegetale
nesaturate sau acizi grai nesaturai;
- esteri ai acizilor grai (sunt utilizate mai mult produse naturale coninnd aceast structur);
- derivai de glicol sunt utilizai pentru mbuntirea proprietilor peliculelor formate din derivai de
celuloz i alcool polivinilic.
Plastifianii utilizai influeneaz permeabilitatea fa de ap a peliculei respective n funcie de
caracterul hidrofil sau hidrofob al acestora.
Pentru a fi mai corespunztoare din punct de vedere economic operaia de peliculizare se poate realiza
nu numai prin adaosul unor soluii de polimeri n solveni organici (procedeu mai costisitor din punct de vedere
economic) ci i prin adaosul alternativ a unui strat de soluie coninnd polimerul peliculizant alternnd cu
adaosul de pulberi fine insolubile.
31
metodei este costul economic ridicat datorit consumului de energie termic, pe de o parte i datorit utilizrii
unor instalaii costisitoare din punct de vedere economic pe de alt parte.
6.6.4. Caractere i control. Conservare
A. Condiii generale de calitate
Condiii de calitate cerute de F.R. X pentru comprimatele acoperite sunt urmtoarele:
A1. Descriere (aspect). Comprimatele acoperite au form de discuri (sau alte forme) cu suprafaa plan
sau convex, continu, lucioas, intact fr fisuri vizibile albe sau colorate, aspect uniform, fr pete i pot
prezenta pe una sau pe ambele fee diferite inscripionri.
A2. Dezagregarea. Operaia se realizeaz n soluie acidulat coninnd pepsin pentru comprimatele
acoperite neenterice. n urma determinrii comprimatele neeterice, trebuie s se dezagrege n cel mult o or n
aceast soluie dac monografia nu prevede altfel.
Comprimatele acoperite enterosolubile nu trebuie s se dezagrege n soluie acid de pepsin timp de
dou ore dar trebuie s se dezagrege, n soluie alcalin de pancreatin n cel mult o or dac monografia nu
prevede altfel.
A3. Uniformitatea masei. Pentru determinarea acestui parametru se cntresc 20 de comprimate crora li
se face masa medie. Aceleai comprimate sunt cntrite i individual iar masele individuale pot prezenta
abaterile procentuale prevzute n tabelul urmtor.
Pentru 20 comprimate acoperite sunt permise abaterile din coloana A iar pentru cel mult 2 comprimate
sunt admise abaterile din coloana B.
Tabel 6.16.
Masa medie a comprimatului
Pn la 150 mg
150 mg pn la 300 mg
300 mg i mai mult de 300 mg
Abatere admis
A
B
10%
15%
7,5%
11%
5%
7,5%
A4. Dozarea. Pentru determinarea acestui parametru se procedeaz n acelai mod ca i la comprimatele
neacoperite iar coninutul de substan activ pe drajeu poate prezenta fa de valoarea declarat abaterile
procentuale prevzute n urmtorul tabel:
Coninutul declarat n substan activ pe comprimat
Pn la 10 mg
10 mg i pn la 100 mg
100 mg i mai mult de 100 mg
Abatere admis
10%
7,5%
5%
33
Comprimatele acoperite se pstreaz n ambalaje bine nchise, ferite de lumin, umezeal i cldur. n
general, termenul de valabilitate a acestora n cazul unei conservri corespunztoare este de 3-4 ani.
6.6.5. Comprimate acoperite oficinale n F.R. X
1. Compressi Obducti Amitriptylini Hydrochloridi
Drajeuri de clorhidrat de amitriptilin
Drajeurile de clorhidrat de amitriptilin conin 25 mg clorhidrat de amitriptilin pe drajeu.
Aciune farmacologic i ntrebuinri: antidepresiv.
2. Compressi Obducti Dipyridamoli
Drajeuri de dipiridamol
Drajeurile de dipiridamol conin 25 mg sau 75 mg dipiridamol pe drajeu.
Aciune farmacologic i ntrebuinri: coronarodilatator, i antiagregant plachetar.
3. Compressi Obducti Doxepini Hydrochloridi
Drajeuri de clorhidrat de doxepin
Drajeurile de clorhidrat de doxepin conin 25 mg doxepin pe drajeu.
Aciune farmacologic i ntrebuinri: antidepresiv.
4. Compressi Obducti Lanatosidi C
Drajeuri de lanatozid C
Drajeurile de lanatozid C conin 0,25 mg lanatozid C pe drajeu.
Aciune farmacologic i ntrebuinri: cardiotonic.
5. Compressi Obducti Nortriptylini Hydrochloridi
Drajeuri de clorhidrat de nortriptilin
Drajeurile de clorhidrat de nortriptilin conin 10 mg clorhidrat de nortriptilin pe drajeu.
Aciune farmacologic i ntrebuinri: antidepresiv.
6. Compressi Obducti Nystatini
Drajeuri de nistatin
Drajeurile de nistatin conin 500.000 U.I. pe drajeu.
Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicotic.
34
35
Figura 6. 30. Concentraia sferic a unor medicamente cu aciune prelungit, repetat i susinut (dup Popovici
Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)
Sub termenul cedare modificat sunt cuprinse urmtoarele categorii de preparate cu aciune
modificat:
a) forme dozate cu cedare prelungit: sunt comprimate sau capsule care conin granule (n matri
lipofil, hidrofil sau polimer inert) care conin un complex greu solubil al unei substane medicamentoase de
unde substana este eliberat n mod treptat;
b) forme dozate cu cedare susinut: aceast categorie este reprezentat de forme medicamentoase
care au o doz de atac care se elibereaz rapid realizndu-se instalarea efectului farmacodinamic dup care se
elibereaz doza de ntreinere lent realizndu-se astfel efectul de susinere;
c) forme dozate cu cedare repetat: sunt forme medicamentoase care elibereaz o parte din doz n
stomac iar o alt parte n intestin;
d) forme dozate cu cedare controlat (sisteme terapeutice) sunt forme de generaia a III-a la care
durata efectului farmacodinamic poate s dureze 10-12 ore, zile sau chiar ani.
Formele cu cedare modificat au cteva avantaje i anume:
- administrare cu frecven redus;
- obinerea unor niveluri terapeutice constante;
- frecven redus a efectelor secundare nedorite.
36
lipofili (ceruri) sau amestec ai acestora cu ageni formatori de film care se dizolv la diferite valori ale pH-ului.
Aplicarea acestor ageni pe suprafaa granulelor se realizeaz n acelai mod n care s-a realizat peliculizarea la
comprimatele filmate. Cedarea substanelor active din granule este influenat i de cantitatea de peliculizant
utilizat.
D2) Comprimate cu straturi multiple (sandwich)
Sunt comprimate care se realizeaz n urmtorul mod: materialul este adus n matri din diferite plnii
de alimentare comprimndu-se materialul dup fiecare strat sau dup mai multe straturi, fiind urmat de o
comprimare final mai puternic. n seciunea acestui tip de comprimate se pot observa diferite straturi care sunt
diferit colorate iar cedarea substanelor medicamentoase este n funcie de compoziia straturilor respective.
D3) Comprimate cu nucleu care cedeaz lent substana activ
Substanele care vor forma nucleu, sunt introduse n diferite suporturi (grsimi, ceruri), care dup
solidificare se vor comprima. Peste acest comprimat (nucleu) se aduce substana activ, care va reprezenta doza
iniial i care va fi cedat imediat dup administrare fiind urmat de o cedare treptat a substanei
medicamentoase din compoziia nucleului.
D4) Comprimate pe baz de matri inert
D4.1.) Matrie din material plastic: substanele active sunt nglobate ntr-o mas de material plastic care
formeaz o reea de canalicule fine, doza iniial fiind la suprafaa comprimatului. Doza din interiorul matriei
este dizolvat i cedat prin difuzie lent. Pentru creterea vitezei de cedare a substanelor medicamentoase se
pot utiliza diferite substane ca: Polietilenglicoli, Tween etc. Exemple de astfel de matrie sunt: clorura de
polivinil, polietilena, polistiren, silicone etc.
La acest gen de comprimate viteza de cedare a substanelor medicamentoase este influenat i de:
motilitatea din tractul digestiv, cantitatea de fluid, tensiunea superficial, vscozitate, pH etc.
D4.2.) Matrie hidrofobe: sunt asemntoare ca structur matrielor prezentate anterior dar care au n
compoziie diferite grsimi (acizi grai, ceruri, gliceride etc.), iar substana activ amestecat cu acest excipient
gras (hidrofob) este cedat lent n urma eroziunii matriei sub influena pH-ului i a diferitelor enzime.
D4.3.) Matrie hidrofile: pentru realizarea acestora se utilizeaz polimeri hidrofili, care cresc timpul de
dezagregare formnd n prezena apei un gel, prin care substana medicamentoas difuzeaz lent. Pentru
realizarea acestui tip de matrie se utilizeaz: metilceluloza, carboximetil celuloz sodic, carbopol etc.
D5) Comprimate cu rini schimbtoare de ioni
Prepararea comprimatelor care conin rini schimbtoare de ioni se utilizeaz pentru acele substane
medicamentoase, care se leag de acest suport i care n prezena unor ioni coninui de lichidele din tractul
gastrointestinal sunt dislocuite fiind puse la dispoziia organismului. Din acest suport (din comprimate),
substana medicamentoas este cedat lent. Se utilizeaz diferii schimbtori de ioni n funcie de structura
substanelor medicamentoase respective:
- schimbtori de ioni cationici pentru substanele medicamentoase bazice;
- schimbtori anionici pentru substanele medicamentoase acide.
39
Dezavantajul acestui tip de comprimate, este c ele se preteaz numai pentru substane active ionizabile
i substane care au doze terapeutice relativ mici, datorit capacitii de legare limitat a rinilor schimbtoare
de ioni.
6.7.3. Preparate cu cedare controlat (sisteme terapeutice)
Sistemele terapeutice sunt dispozitive care conin substanele medicamentoase active sau forme
farmaceutice dozate care se caracterizeaz prin urmtoarele elemente:
- o monitorizare exact a cedrii substanei medicamentoase;
- un control a vitezei de cedare;
- o determinare exact, a duratei n care medicamentul respectiv acioneaz ntr-o anumit zon a
organismului (zile, luni sau chiar ani).
Spre deosebire de medicamentele convenionale, sistemele terapeutice au avantajul, c reduc la minim
intervenia pacientului i de asemenea i pstreaz caracteristicile cinetice indiferent de diferitele variaii ale
factorilor fiziologici: motilitatea tractului digestiv, pH, activitatea enzimatic etc.).
Sistemele terapeutice se preteaz att pentru administrare sistemtic ct i pentru administrare local.
Prin administrare local (la nivelul unui organ) se realizeaz pe lng o economie de substan medicamentoas
i o reducere la minim a efectelor secundare nedorite prin diminuare diseminrii acesteia n organism. Sistemele
terapeutice au fost elaborate de laboratoarele ALZA (SUA).
Sistemele terapeutice sunt compuse din urmtoarele pri importante:
a) Substana medicamentoas. Alegerea substanei se face pe baza caracteristicilor farmacologice (T
1/2, laten), ct i pe baza proprietilor fizico-chimice astfel nct s fie asigurat o cedare eficient la locul de
administrare;
b) Modulul de cedare a substanei medicamentoase: este compus din urmtoarele pri:
- rezervorul cu substana medicamentoas;
- elementul de control al cedrii substanei active;
- sursa energetic.
Modulul realizeaz transferul substanei medicamentoase din rezervor ntr-un anumit loc din organism
(n funcie de locul n care este amplasat) n mod controlat pentru aceasta fiind nevoie de consum energetic.
c) Platforma: este reprezentat de o structur fizic, care are rolul de a menine mpreun elementele
funcionale ct i de a permite aplicarea acestuia (sistemului) la nivelul unui organ sau ntr-o anumit poriune a
organismului, permind o cedare corespunztoare a substanei medicamentoase.
n afar de elementele menionate, sistemele terapeutice se caracterizeaz i printr-un program de cedare
a substanei medicamentoase. Mecanismele fizico-chimice de cedare a substanei cu vitez controlat sunt
diferite. Pentru o cedare corespunztoare este important ca absorbia substanei active s se fac cu o vitez de
cteva ori mai mare dect viteza de difuzie a substanei prin membran. Fiind ndeplinit aceast condiie
40
substana nu se acumuleaz n exteriorul sistemului terapeutic concentraia ntre membran i lichidul biologic
fiind aproape nul. Viteza de cedare a substanelor depinde de porozitatea membranelor. Sunt utilizate dou
tipuri de membrane i anume: dense i microporoase. Tehnologia de cedare controlat se bazeaz pe un control a
difuziei substanei medicamentoase. Sistemele terapeutice pot avea diferite administrri ca de exemplu:
- pot fi nghiite;
- pot fi aplicate pe suprafaa pielii;
- pot fi introduse n vagin;
- pot fi inserate pe globul ocular;
- pot fi introduse n rect;
- pot fi implantate subcutanat.
n continuare vom prezenta cteva exemple de sisteme terapeutice utilizate n prezent:
- Nitroderm, care conine nitroglicerin i care este utilizat profilactic n angina pectoral;
- Nova T care este contraceptiv i conine levonorgestrel;
- Ocusert, care conine pilocarpin i este utilizat n terapia glaucomului.
Dup modul n care sunt utilizate sistemele terapeutice, respectiv modul n care este eliberat substana
medicamentoas avem urmtoarele tipuri:
a) sisteme terapeutice osmotice: sunt sisteme care utilizeaz presiune osmotic pentru eliberarea
medicamentelor. La aceste sisteme substana medicamentoas sub form de solid sau soluie, este nconjurat de
o membran semipermeabil, de unde substana este cedat sub form de soluie printr-un orificiu special n mod
controlat, atta timp ct se menine un gradient pozitiv de presiune osmotic;
b) sisteme flotante: utilizarea acestor sisteme terapeutice urmrete meninerea acestora un timp ct mai
ndelungat n stomac, aceasta realizndu-se datorit unei densiti inferioare a sistemului fa de sucul gastric
(sistemul floteaz) i n acest mod prelungindu-se durata tranzitului n tractul gastrointestinal.
Acest tip de sisteme pot fi: comprimate flotante care au n compoziie substane active iar ca suport se
pot utiliza diferii polimeri hidrofili (metilceluloz, carboximetilceluloz, agar agar, pectin, gelatin, carbopol
etc.).
Pe msura dizolvrii comprimatului n contact cu sucul gastrointestinal acesta i mrete dimensiunea i
deoarece dizolvarea este lent substana activ este cedat lent. Dup dizolvarea stratului exterior procesul
continu spre interiorul comprimatului, realizndu-se n modul acesta o cedare retard.
c) sisteme bioadezive: datorit utilizrii unor polimeri care au proprieti adezive, se realizeaz
prelungirea duratei de contact a sistemului cu o anumit poriune din organism, fie n tractul digestiv, fie extern
(epiderm sau diferite caviti).
Mecanismul bioadezivitii poate fi: de natur chimic (legturi Van der Waals, legturi de hidrogen) sau
de natur fizic, fenomen care se realizeaz prin ntreptrunderea apei printre lanurile de polimeri hidrofili. Ca
polimeri bioadezivi se utilizeaz: caboximetilceluloza natric, carbopolul, alginatul de sodiu, gelatina etc.
Sistemele bioadezive orale se prepar sub form de comprimate.
41
42