Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Far Maco Logie
Far Maco Logie
Farmacist
TEHNIC FARMACEUTIC
615(075.8)
Editura Universitii din Oradea este acreditat de CNCSIS
5
Tipar:
METROPOLIS SRL
Oradea, str. Nicolae Jiga nr.31
Tel.: 0729 845 160, 0788 845 160
Tel./ Fax: 0259 472 640
e-mail: metropolis@rdslink.ro
CUPRINS
Introducere.......................................................................................................... 9
Cap.I. Medicamentul. Forma farmaceutic. Clasificare.
1.1. Medicamentul. Forma farmaceutic..................................................... 11
1.2. Clasificarea medicamentelor................................................................ 12
Cap.II. Calea de administrare a medicamentelor.................................................. 15
Cap.III. Condiionarea medicamentelor................................................................. 17
Cap.IV. Stabilitatea medicamentelor...................................................................... 19
Cap.V. Calitatea medicamentelor.......................................................................... 24
5.1. Puritatea medicamentelor.................................................................... 25
5.2. Inocuitatea medicamentelor................................................................. 26
Cap.VI. Noiuni generale de biofarmacie.
Biodisponibilitatea medicamentelor.......................................................... 28
Cap.VII. Eliberarea medicamentelor. Prescripia medical................................ 31
7.1. Doze terapeutice. Verificarea dozelor terapeutice la
substanele medicamentoase................................................................ 31
Cap.VIII. Soluii medicamentoase
8.1. Generaliti........................................................................................... 35
8.2. Formularea soluiilor medicamentoase ............................................... 37
8.2.1. Substanele medicamentoase.................................................. 37
8.2.2. Solvenii farmaceutici ............................................................... 37
8.2.3. Adjuvanii (substane auxiliare)................................................. 47
8.3. Dizolvarea. Factorii care influeneaz dizolvarea............................. 50
8.4. Aducerea n soluie a substanelor medicamentoase greu
solubile sau insolubile............................................................................ 52
8.5. Tehnologia preparrii soluiilor.............................................................. 55
8.6. Filtrarea soluiilor medicamentoase..................................................... 56
8.7. Condiionarea soluiilor medicamentoase............................................ 58
Cap.IX. Soluii medicamentoase de uz intern
9.1. Siropurile............................................................................................... 59
9.1.1. Generaliti................................................................................ 59
9.1.2. Clasificarea siropurilor.............................................................. 60
9.1.3. Prepararea siropurilor............................................................... 61
9.1.4. Conservarea siropurilor............................................................. 62
9.2. Apele aromatice.................................................................................... 63
9.3. Alte soluii medicamentoase de uz intern............................................. 63
Cap.X. Soluii medicamentoase de uz extern
10.1. Preparate cu aplicare auricular.......................................................... 65
456
Introducere
Capitolul I
MEDICAMENTUL. FORMA FARMACEUTIC. CLASIFICARE.
1.1. Medicamentul. Forma farmaceutic.
Organizaia Mondial a Sntii (OMS) definete medicamentul astfel:
"reprezint orice substan sau produs destinat a fi utilizat cu scopul de a modifica
sau studia un sistem fiziologic sau o stare patologic, n interesul pacientului cruia i
este administrat ; vom putea defini medicamentul din punct de vedere al tiinelor
farmaceutice ca fiind mai mult dect o substan ca atare ci o asociere de substane
care se utilizeaz n scopul vindecrii sau diagnosticrii unei maladii prezente la om
sau animale.
O alt definiie dat medicamentului este aceea de a fi considerat o asociere
de substane care se folosesc pentru prevenirea, ameliorarea sau vindecarea bolilor,
ce poate fi folosit de bolnav dup un anumit mod de administrare.
Istoric. Medicamentul a aprut odat cu omul nsui deoarece primele
medicamente sunt menionate nc din antichitate.
Istoria medicamentului i a actului farmaceutic a cunoscut mai multe etape n
funcie de istoria omenirii:
Perioada religioas - emipiric
Perioada filozofic
Perioada experimental, cu apogeu n secolul al XVII lea
Perioada tiinific - determinat de cele mai multe descoperiri n domeniul
tiinelor naturii.
La vechii greci medicamentul era un remediu, un leac de realizarea cruia se
ocupa o disciplin distinct - farmacia galenic, definit de printele farmaciei
Claudius Galenus - tiina i arta preparrii, conservrii i prezentrii medicamentelor.
Plecnd de la aceste nceputuri s-a dezvoltat o tiin complex care studiaz
noiunile teoretice i practice privind formularea, prepararea (fabricarea), depozitarea,
eliberarea i evaluarea biofarmaceutic a medicamentelor care este tehnologia
farmaceutic.
Procesul de administrare a medicamentelor n vederea rezolvrii unor maladii
este cunoscut sub denumirea de medicaie.
12
13
14
15
Capitolul II
16
Capitolul
obine oIIIaciune local. Pe aceast cale se aplic forme farmaceutice din grupul -
17
CONDIIONAREA MEDICAMENTELOR
9
18
Inerie chimic. Dar sunt cazuri cnd sticla prezint alcalinitate datorit
materialelor din care sunt obinute - silicai. Aceast alcalinitate poate fi o
problem pentru condiionarea soluiilor parenterale deoarece la temperatura la
care are loc sterilizarea, sticla poate imprima alcalinitate soluiei i astfel
stabilitatea preparatului este modificat.
19
Capitolul IV
STABILITATEA MEDICAMENTELOR
Formele farmaceutice reprezint sisteme disperse supuse legilor
termodinamicii.
Medicamentele sunt ntr-o stare de echilibru, dar se pot descompune prin
cedarea energiei libere, moment n care ele au valoare terapeutic sczut sau
redus la zero.
Normele de calitate n vigoare consider c un medicament este stabil pn
cnd cantitatea de substan activ din compoziia medicamentului atinge procentul
de 90% din concentraia iniial.
Un medicament este considerat practic stabil dac pstrat n condiii
corespunztoare, i menine neschimbate caracteristicile nscrise n monografia
respectiv ntr-o perioad de timp bine stabilit numit perioad de valabilitate.
Aceast perioad de valabilitate pentru unele medicamente este foarte scurt
iar pentru altele poate fi de civa ani, motiv pentru care este obligatorie menionarea
pe eticheta produsului att a datei de preparare ct i a datei de expirare a produsului
farmaceutic.
n Farmacopeea Romn ediia X a ntlnim expresiile:
" se prepar la nevoie sau "se prepar n cantiti mici n cazul n care
preparatul are o valabilitate limitat.
pentru preparatele farmaceutice realizate la receptur se consider c
perioada de valabilitate pentru produse este de cel mult 2 luni. Soluiile extractive
apoase au o valabilitate scurt de 6-7 zile.
Pentru preparatele obinute industrial valabilitatea este de 5 ani dac nu exist
alt prevedere.
Factorii care influeneaz stabilitatea medicamentelor pot fi grupai n factori
interni i factori externi.
A. Factorii interni
Un preparat farmaceutic, n general, are mai multe componente asociate care
n anumite condiii pot reaciona ntre ele, determinnd degradarea preparatului sub
influena diferiilor factori care provin din structura preparatului, fie datorit unei
asocieri necorespunztoare a substanelor ntr-un preparat sau posibilitatea apariiei
reaciilor dintre componente. Aceste reacii pot s apar chiar din momentul preparrii
medicamentelor i reprezint grupul incompatibilitilor farmaceutice.
20
21
22
23
24
Capitolul V
CALITATEA MEDICAMENTELOR
Farmacopeea Romn cuprinde o serie de norme privind calitatea
medicamentelor att pentru cele obinute la receptur ct i pentru cele industriale.
La nivel industrial controlul calitii se urmrete n fiecare etap de producie.
Astfel, n faza de experimentare se efectueaz teste farmacologice,
toxicologice i clinice. Sunt probe care se efectueaz doar n aceast etap ele
neputnd fi repetate n celelalte etape ale ciclului de producie. n fazele intermediare
se vor efectua o serie de testri fizico-chimice.
n studiul calitii produselor exist aa-numita calitate intrinsec determinat
de o formulare optim i de un proces de producie bine stabilit i supus unui control
exigent n toate fazele. Calitatea produselor va trebui s fie garantat de productor.
Pe lng calitatea produselor este absolut necesar i supravegherea
riguroas, ncepnd de la alegerea materiei prime i pn la punerea acestui
medicament la dispoziia bolnavului.
Prin calitatea medicamentului se nelege un ansamblu de caracteristici care
vizeaz toate stadiile de producie de la materia prim la produsul finit.
Organizaia Mondial a Sntii a adoptat un document privind buna
practic a fabricrii i controlului calitii medicamentului - Good Manufacturing
Practices - G.M.P. - ce cuprind norme de calitate pentru toate etapele de producie. La
noi n ar sunt cunoscute sub denumirea de Reguli de Bun Fabricaie(R.B.F.).
Aceste documente trebuie s cuprind date asupra materiilor prime(substane
active i adjuvani) i instruciuni privind precauiile ce trebuiesc luate pe parcursul
ciclului de producie.
Documentele se refer i la buna funcionare a instalaiilor de producie i
necesitatea inspectrii lor.
Conform G.M.P. sunt efectuate analize asupra materiilor prime, a operaiilor de
fabricaie, sterilitii cnd este cazul, la condiionarea medicamentelor, etichetarea
ambalajului, dar se aplic controlul calitii pe tot parcursul ciclului de producie,
asupra modului de conservare i stocare chiar i mbrcmintea personalului.
Pentru medicamentele ce conin substane puternic active, instabile sau din
categorii speciale se prevede un control dublu. Dup ce sunt declarate de productor
ca i corespunztoare normelor de calitate sunt pstrate n carantin pn cnd
analizele sunt repetate n cadrul Laboratoarelor de la Agenia Naional a
25
26
27
concentraie devine toxic pentru organism, aceast concentraie fiind cunoscut sub
denumirea de doz letal (DL50).
Testarea inocuitii se face prin teste biologice, determinndu-se doza letal
DL50 i doza eficient(efectiv) DE50.
Pentru un medicament cu eficien terapeutic, concentraia la care se obine
efectul terapeutic este mult diferit de concentraia la care apar efectele toxice.
Raportul dintre doza letal i doza eficient reprezint indicele terapeutic al
medicamentului (I).
28
Capitolul VI
NOIUNI GENERALE DE BIOFARMACIE
BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR
Pentru tehnologia farmaceutic o importan deosebit reprezint problemele
legate de influena pe care o are forma farmaceutic asupra aciunii terapeutice a
substanelor medicamentoase.
La nceput tehnica farmaceutic urmrea realizarea unor medicamente bine
dozate ntr-o form farmaceutic i s fie ct mai uor acceptate de bolnav.
Studiul aciunii substanelor medicamentoase n organism este reprezentat de
o ramur a farmacologiei, farmacodinamia. ns, transformrile pe care o substan
medicamentoas le sufer de la administrare pn la obinerea efectului terapeutic i
eliminarea din organism sunt studiate de farmacocinetic.
Biofarmacia studiaz relaiile ntre proprietile fizice i chimice ale
substanelor medicamentoase, a formelor farmaceutice i efectele lor biologice
observate dup administrarea medicamentului, avndu-se n vedere factorii fiziologici
capabili s modifice rspunsul terapeutic al acestora.
Rspunsul terapeutic al substanelor medicamentoase este influenat de o
serie de factori:
S Tipul de form farmaceutic;
S Parametrii fiziologici legai de vrst, sex, stare patologic, motilitate intestinal etc.
Studiul biofarmaceutic al unui medicament se bazeaz pe numeroase teste
efectuate " n vitro".
n terapie se folosesc substane medicamentoase care sunt condiionate n
diferite forme farmaceutice fiind administrate pe ci diferite. De la locul de aplicare
substana medicamentoas trebuie s strbat mai multe etape grupate n trei faze i
care reprezint farmacocinetica substanei:
1. faza biofarmaceutic - sau farmaceutic care const n eliberarea substanei
medicamenoase din forma farmaceutic, dizolvarea sa n lichidele biologice;
2. faza farmacocinetic n care este urmrit absorbia, distribuia, metabolizarea
i eliminarea substanei medicamentoase la nivelul organismului;
3. faza farmacodinamic cnd obinem rspunsul terapeutic rezultat n urma
interaciunii dintre substana medicamentoas i receptorii specifici din organism.
29
30
31
Capitolul VII
ELIBERAREA MEDICAMENTELOR
PRESCRIPIA MEDICAL
9
32
plena).
33
S pentru copiii sub 2 ani se poate folosi formula lui Clark n care se tine cont de
greutatea corporal a copilului
d = G/70 *D*F
unde d = doza terapeutic pentru copil;
D = doza terapeutic a adultului;
G = masa corporal a copilului exprimat n Kg;
70 = masa adultului;
F = factor de corecie a masei corporale, cu valori diferite, 2 pentru masa
corporal cuprins ntre 10 - 16Kg; 1,5 pentru masa corporal sub 36Kg; 1,25
pentru masa corporal sub 56Kg.
S O formul mai precis nscris n Farmacopeea Romn ediia Xa este
34
35
S Substanele toxice care au doze uzuale foarte mici, de ordinul miligramelor (mg)
sau microgramelor(pg) i se pstreaz la Venena;
S Substanele stupefiante care reprezint o grup aparte a substanelor active care la
administrare repetat dau dependen prin inhibarea centrilor nervoi. Acest grup
de substane se elibereaz n regim mai strict ele fiind nscrise pe reete cu timbru
sec numerotate i care vor fi completate cu cerneal, fr tersturi. Pentru acest
grup de substane dozele terapeutice maxime nu vor fi depite pentru o perioad
de 3 zile. Prescripiile sunt valabile 7 zile de la data eliberrii. Preparatele
magistrale dac nu s-au ridicat n termen de 5 zile vor fi propuse pentru casare.
n cazul n care medicul curant stabilete administrarea unor doze mai mari
dect doza maxim pentru 24 ore i mai mult de 3 zile, stupefiantele vor fi eliberate
pe baz reet cu timbru sec nsoit de autorizaia dat de forurile sanitare
superioare pe baza unui certificat eliberat de medicul specialist.
36
Capitolul VIII
SOLUII MEDICAMENTOASE
9
8.1. Generaliti
9
37
d) . soluii uleioase.
38
39
A. Generaliti
9
40
pozitiv i unul negativ, deci se instaleaz o polaritate a moleculei, caracteriznduse printr-un dipol- moment, deci va determina un caracter parial ionic. Solvenii
caracterizai printr-un dipol-moment se numesc solveni polari.
Gradul de polaritate al moleculei se determin prin msurarea dipol-momentului
() care reprezint produsul dintre sarcina moleculei i distana dintre atomi. Astfel,
fiecare solvent polar se caracterizeaz prin valori diferite ale dipol-momentului: apa 1,85; acetona = 1,8; etanol = 1,7; eter = 1,05; tertraclorura de carbon = 0.
(b) Legturi dipol indus-dipol indus, cunoscute sub denumirea de fore London, sunt
ntlnite n structura molecular a solvenilor considerai ca avnd dipol- moment
= 0, numii solveni nepolari.
Forele London sunt fore foarte slabe, care determin mici oscilaii ale electronilor
n cadrul moleculei i ca urmare exist posibilitatea apariiei unui dipol- temporar,
aceast polarizare determinnd instalarea unei fore de atracie de foarte scurt
durat.
() Legturi de hidrogen care de fapt sunt legturi dipol-dipol, cu caracter particular,
instalndu-se atunci cnd la centrul pozitiv apar atomi de hidrogen iar la centrul
negativ atomi de oxigen, azot, sulf instalndu-se fore de atracie puternice ntre
atomi (exemplu - apa).
H
H
I
I
H O----------H O---------
Apa
Glicerina
II m
s = 46
Etilen glicol
Alcool etilic
s = 41
s = 25
Acetona
Cloroform
Eter
Ulei de msline
Tetraclorura de carbon
Octan
Vid
s = 21
s=5
s=
4,3
s=
3,1
s=
2,2
s=
1,9
s=
crete
valoarea
dielectrice(s)
crete
moleculei solventului
1,0
41
constantei
polaritatea
ntre fora de atracie (Fa) dintre ionii ncrcai diferit i constanta dielectric a
solventului se stabilete un raport de invers proporionalitate, conform legii lui
Coulomb:
F a
z1 * z2
s * r2
42
II.
HCl + H2O
III.
* HsO+ + Cl-
R O---------H O--------n cazul solvenilor nepolari solubilizarea nu are loc prin nici unul din cele trei
mecanisme amintite n cazul solvenilor polari, dizolvarea substanelor nepolare n
solveni nepolari poate fi explicat prin apariia forelor London ntre moleculele
solutului i ale siolventului.
C.
43
D.
44
45
46
vaselina.
Avnd n vedere vscozitatea sa prezint capacitatea de aderare pe mucoase
i tegumente, iar datorit higroscopicitii menine starea de hidratare la nivelul locului
de aplicare.
Glicerina nu este o substan lipsit de activitate terapeutic, astfel
administrat extern:
- este un bun protector cutanat, folosit n preparate farmaceutice de tip loiuni,
unguente, paste;
administrat intern:
- are proprieti laxative, fiind component ntr-o formul de supozitoare cu acest
efect;
Aplicat timp ndelungat determin iritaii locale.
POLIETILENGLICOLII (PEG) sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen
cu apa, avnd greutate molecular variabil, de ordinul sutelor pn la ordinul miilor.
Ca solvent este folosit polietilenglicolul 400, care la temperatura camerei(20 oC) se
prezint n stare de agregare lichid.
PEG 400 este un lichid limpede, vscos, incolor, uor higroscopic. Este
miscibil cu apa, alcoolul etilic, glicerina, cloroformul, acetona, glicerina dar insolubil n
eter, uleiuri vegetale, parafin lichid. Densitatea este cuprins ntre 1,11 - 1,13 mai
mare dect a apei.
Se amestec n orice proporie cu apa formndu-se puni de hidrogen, astfel
ca n amestec cu apa 1:1 favorizeaz dizolvarea unor substane medicamentoase
cum este etilsuccinatul de eritromicin. n amestec cu apa n concentraie de 30% se
poate folosi ca i solvent pentru fenobarbital i amital. Prezint o capacitate de
dizolvare mai mare dect apa i alcoolul fiind utilizat pentru aducerea n soluie a unor
substane medicamentoase cum sunt: sulfamide, anestezina, camfor, acid salicilic,
hidrocortizon, nitrofurantoina, unele antibiotice: cloramfenicol, tetracicline, neomicina.
Datorit vscozitii sale crescute se folosete pentru obinerea preparatelor
de uz extern, favoriznd prezena mai mult timp la locul de aplicare a substanei
medicamentoase.
PROPILENGLICOLUL (PG) este un lichid limpede,
higroscopic, fr miros, cu gust dulceag, asemntor glicerinei.
incolor,
vscos,
47
48
49
petrolului i are caracter neutru, oleofil. Poate dizolva att substane nepolare dar
i polare. Administrat intern are aciune laxativ. Se folosete pentru obinerea
preparatelor de uz extern cu aplicare topic dar este contraindicat pentru
obinerea picturilor cu aplicare la nivelul mucoasei conjunctivale, nazale
deoarece determin formarea parafinoamelor dnd o form de pneumonie
lipoidal datorit inhalrii picturilor de parafin lichid n plmn.
8.2.3. Adjuvanii (substane auxiliare)
Sunt acele substane ce se folosesc cu scopul de a pstra caracteristicile i
condiiile de calitate pe care trebuie s le ndeplineasc un preparat farmaceutic.
n aceast categorie sunt cuprinse:
I. Substanele tampon
Sunt substane folosite pentru realizarea unui pH de maxim solubilitate i
stabilitate pentru substana medicamentoas adus ntr-un anumit solvent. De obicei
soluiile acestor substane se folosesc n concentraii de 0,1M.
Sistemul tampon ales trebuie s posede capacitatea de tamponare, s fie
netoxic, s nu influeneze n alt mod stabilitatea substanei medicamentoase i s
prezinte caracteristici organoleptice corespunztoare.
Se folosesc ca i sisteme tampon: fosfai, citrai, carbonai, lactai, gluconai,
acetai.
II. Antioxidanii
Sunt acele substane ce au rolul de a ntrzia sau chiar mpiedica procesul de
oxidare al unor substane medicamentoase. Se asociaz uneori acestor substane
agenii chelatani cu rolul de a fixa urmele de metale grele care ar putea cataliza
oxidarea substanelor(exemplu: sarea de sodiu a acidului dietilen tetraaminocetic EDTA-Na) .
Ca antioxidani se folosesc: metabisulfitul de sodiu, sulfitul de sodiu, tocoferoli
n concentraie de 0,05 - 0,5g%.
50
Metabisulfit de sodiu
Bisulfit de sodiu
Tiosulfat de sodiu
Formaldehid sulfoxilat de sodiu
Aceton metabisulfit de sodiu
Hidrochinona
Galat de propil
Acid nordihidroguaiaretic
Butilhidroxitoluen
Butilhidroxianisol
Acid ascorbic
Tioglicerol
Tiosorbitol
Tiouree
a-tocoferol
Fenil-a-naftilamina
Lecitina
Acid tioglicolic
Clorhidrat de costein
III. Edulcorantii
!
0,6
IV. Aromatizantii
r
51
Srat
Amar
Dulce
Acru
V. Coloranii
r
52
53
VIII. Conservantii
r
54
S Procentual n uniti de
mas(g/g sau g/volum) sau
uniti de
volum(volum/volum).
Farmacopeea Romn ediia a X a nscrie urmtorii termeni aproximativi
pentru exprimarea solubilitii substanelor medicamentoase:
Expresii folosite_______Solubilitate
Foarte uor solubil cel mult 1 ml
Uor solubil
de la 1 ml
Solubil
de la 10 ml
Puin solubil
de la 30 ml
Foarte puin solubil de la 100 ml
Greu solubil
de la 500 ml
10 ml
30 ml
100 ml
500 ml
1000 ml
10.000
Foarte greu solubil de la 1000 ml ^
mai mult de 10.000ml
ml
Practic insolubil
55
56
pot transforma n sruri ce formeaz soluii moleculare n ap. Aceast metod este
aplicat n farmacie ori de cte ori este posibil nlocuirea substanei cu derivatul su
solubil iar efectul terapeutic nu este modificat.
Introducerea de grupri hidrofile n molecule prin carboxilare, aminare,
sulfonare etc., folosind astfel o metod chimic pentru mrirea solubilitii dar care
are o aplicabilitate redus dovedindu-se c introducerea unor grupri funcionale ntro molecul poate modifica efectul terapeutic.
Formarea de compleci este o metod care are la baz formarea de legturi
de hidrogen sau fore dipol-dipol la asocierea a dou substane astfel se realizeaz
compleci moleculari numii i compleci de adiie, ei avnd posibilitatea de a facilita
prepararea unor soluii suficient de concentrate ale unor substane medicamentoase
greu solubile.
Un exemplu, l constituie solubilizarea unor substane organice prin formarea
de compleci - de exemplu, asocierea cofeinei cu benzoat de sodiu, a teofilinei cu
etilendiamin, teobromina cu salicilat de sodiu. Astfel substanele cu care sunt
asociate substanele active insolubile, vor facilita solubilizarea celor din urm. n cazul
acestor asocieri se va avea n vedere unele aspecte legate de absorbia, distribuia i
eliminarea substanelor care sunt influenate de formarea complecilor. La ora actual
n tehnologia farmaceutic industrial se utilizeaz nite oligozaharide ciclice, numite
ciclodextrine, alctuite din 7-8 uniti de glucoz, care n funcie de structura lor
inelar sunt numite a,p,y - ciclodextrine i care n golul inelului pot include molecule
de substane medicamentoase insolubile formnd compleci de incluziune cu afinitate
mare fa de ap. Astfel sunt solubilizate unele glicozide cardiotonice, vitamine
liposolubile, hormoni, etc.
Un alt exemplu de solubilizare cu formare de compleci este solubilizarea
iodului n ap sau alcool cu ajutorul iodurii de potasiu cnd se formeaz complexul
iod-iodurat, sau cu ajutorul polivinilpirolidonei n soluie de concentraie 10 - 15%.
Hidrotropia. O serie de substane cu grupri polare n structur pot mri
solubilitatea n ap a unor substane medicamentoase proces numit hidrotropie.
Procesul se bazeaz pe activarea punilor de hidrogen, formarea de compleci
sau scderea tensiunii interfaciale i astfel este crescut solubilizarea unor substane
active terapeutic. Ca substane hidrotrope se folosesc alcoolii: etanol, glicerin,
propilenglicol; esterii: mono i diacetatul de glicol; eterii: dietilenglicol; srurile acizilor
organici: benzoat de sodiu, acetat de sodiu, salicilat de sodiu; acizii hidroxi-alifatici:
acidul citric, acidul tartric; acizii aromatici: acidul paraaminobenzoic.
Solubilizarea micelar. Mc Bain i Hutchinson au utilizat termenul de
solubilizare micelar n cazul aducerii n soluie a unor substane medicamentoase
greu solubile cu ajutorul substanelor tensioactive.
Solubilizarea micelar se bazeaz pe fenomene de suprafa, respectiv
formarea de legturi care s determine transferarea capacitii de solubilizare a unei
substane greu solubile sau insolubile. Soluiile obinute trebuie s fie clare sau slab
opalescente fr s se modifice structura chimic a substanei medicamentoase.
57
Tensidele din punct de vedere chimic sunt substane amfifile, avnd n structura lor o
parte polar i una nepolar ceea ce va determina balana HLB(hidrofil-lipofila) a
moleculei. Punctul de echilibru al balanei HLB este stabilit la valoarea 10. Pe msur
ce valoarea HLB crete se mrete i hidrofilia unei molecule bipolare. Pentru c
substanele tensioactive s poat avea efect solubilizant trebuie ca valoarea HLB s
fie cuprins ntre 15 -18.
Chimic, tensidele pot fi clasificate n trei categorii:
- tensioactivi anionici(spunuri sau amfotere) - laurilsulfat de sodiu,
dodecilsulfat de sodiu, dioctilsulfosuccinat de sodiu;
- tensioactivi cationici- srurile cuaternare de amoniu mai puin folosite;
- tensioactivii neionici de tipul polisorbailor - eteri polioxietilenici ai esterilor
anhidridei sorbitanului cu acizi grai superiori. Farmacopeea Romn ediia X a
nscrie un tensid, respectiv Polisorbatum 80 (tween 80). Au capacitatea de a forma
agregate moleculare numite micele. Concentraia de tensioactiv la care se realizeaz
solubilizarea nu poate fi stabilit prin calcul, aceasta variind ntre 0,2 - 10%. Se
recomand utilizarea lor n concentraii ct mai reduse, apropiate de valoarea
concentraia micelar critic avnd n vedere c pot irita tegumentele i mucoasele cu
care vin n contact. Nu pot fi folosii n concentraii mari n soluii de uz intern
deoarece au un gust neplcut. Micelele se formeaz n soluie peste o anumit
concentraie i aceasta se numete concentraie micelar critic (c.m.c.) care este
diferit la fiecare tensid n parte. De la aceast concentraie se modific toate
proprietile soluiei, respectiv conductibilitatea, presiunea osmotic, indicele de
refracie, scade punctul de congelare, tensiunea superficial, crete vscozitatea.
Aceste micele au forme diferite - laminare sau cilindrice.
58
tensidelor se pot folosi cosolubilizanii cum sunt alcoolii- glicerol, sorbitol, alte
zaharuri.Efectul crete odat cu creterea numrului gruprilor hidroxil din molecul,
alcoolii incorporndu-se n stratul palisadic al micelei i astfel le poteneaz
activitatea.
Cu ajutorul tensidelor se reuete ncorporarea n ap a unor uleiuri volatile,
antiseptice: mentol, camfor, terpinhidrat. Asociate cu anestezice i antibiotice pot
diminua aciunea lor terapeutic.
59
Un alt factor care poate grbi aducerea unor substane n soluie, este
temperatura.
n farmacie vasele n care se realizeaz dizolvarea se nclzesc la flacr, pe
o sit de azbest sau pe baie de ap, n funcie de sensibilitatea substanelor
medicamentoase la creterea temperaturii.
n industrie se folosesc pentru nclzire vase de capacitate mare, prevzute cu
manta de nclzire cu vapori de ap sub presiune. Vaporii de ap pot circula prin
pereii dubli ai vasului sau printr-un sistem de tuburi introduse n vasul de amestecare.
n cazul n care dizolvarea substanei se face cu eliberare de cldur se
folosesc instalaii frigorifice pentru a rci amestecul.
Pentru substanele uor oxidabile se recomand barbotarea unui gaz inert n
soluie (azot, dioxid de carbon).
Soluiile cu densitate mai mare se aduc peste soluiile cu densitate mai mic.
Soluiile de substane colorate i substanele volatile se aduc la sfrit n
soluie, pentru a evita pierderile.
60
61
Sistemele filtrante pot avea forme diferite: membrane, foi netede sau plisate,
plci, cartue, bujiuri, manete.
Filtrarea se poate realiza prin mai multe metode, respectiv:
S Filtrare hidrostatic ce are loc la presiune normal, reprezentnd filtrarea obinuit.
Se folosesc plnii conice pe care se aeaz materialul filtrant.
S Filtrarea sub presiune(la suprapresiune) cnd viteza de filtrare este acceleratp prin
aducerea soluiei de filtrat sub presiune cu ajutorul aerului sau a unui gaz inert
comprimat. Se folosesc filtrele alctuite din dou plci suprapuse care reprezint
suportul pentru materialul filtrant.
S Filtrarea la presiune redus se realizeaz prin aspirarea soluiei sau la vid. Se
folosesc plnii de porelan plate pe care se fixeaz materialul filtrant, plniile
Buchner, filtre Seitz.
62
Capitolul IX
SOLUII MEDICAMENTOASE DE UZ INTERN
9
Reprezint grupul soluiilor care se administreaz oral (per os) cunoscute sub
diferite denumiri: siropuri, ape aromatice, poiuni, elixire, soluii i picturi buvabile,
limonade.
9.1. Siropurile
Sunt nscrise n Farmacopeea Romn ediia X a n monografia Sirupi fiind
definite ca preparate farmaceutice lichide cu un coninut ridicat n zahr, de
consisten vscoas, destinate a fi administrate intern.
9.1.1. Generalitti
r
63
moleculei.
Aceste formulri au fost introduse n terapie datorit avantajelor pe care le
prezint:
au gust dulce, aromat, miros plcut caliti care le fac s fie uor acceptate de
ctre copii;
- posibilitatea asocierii multor substane medicamentoase;
conservarea este asigurat prin coninutul mare n zahr;
- prezint o biodisponibilitate superioar fa de formele farmaceutice solide;
- au valoare nutritiv crescut.
Dintre dezavantaje menionm c acestea sunt date de grupul din care fac
parte, respectiv soluii deci prezint o stabilitate redus pentru unele substane
medicamentoase avnd n vedere c sunt medii apoase, iar volumul i greutatea
mare le fac greu de manipulat i depozitat.
9.1.2. Clasificarea siropurilor
a)
b)
c)
d)
e)
64
65
faptul c siropul simplu are temperatura de fierbere de 105 oC. Dar metoda nu este
foarte sigur.
S Aducerea la masa total prin cntrire. Astfel, dup preparare, filtrare, rcire vom
raporta la tara vasului de preparare i vom completa cu ap pn la masa total
de sirop care trebuie obinut n final.
Este cea mai folosit metod n farmacie.
c) Clarificarea siropului nu este obligatorie dar se va efectua ori de cte ori
siropul obinut nu va avea calitile dorite. Sunt cazuri n care siropul trebuie i
decolorat.
Pentru clarificare i decolorare se pot folosi metode fizice i chimice.
Nu ntotdeauna prin filtrare se reuete i clarificarea sau decolorarea siropului
impuritile putnd trece prin porii filtrului.
Ca materiale de clarificare prin metoda fizic se folosesc: hrtia de filtru sub
form de past(1-5%0), crbunele activ( 2-5%0), caolinul, Kieselguhr, dioxidul de
siliciu, talcul(2-10%), carbonatul sau oxidul de magneziu care ns pot imprima
siropului pH- alcalin.
Metoda chimic de clarificare const n ndeprtarea impuritilor
albuminoidice prin procedee biochimice care se bazeaz pe reacii enzimatice, de
precipitare a albuminelor, gumelor, pectinelor, proteinelor etc.
Clarificarea siropului n timpul fierberii const n meninerea siropului la
temperatura de fierbere pn la dispariia spumei pe care o formeaz impuritile
albuminoidice, pectinele. Astfel, siropul devine clar i este obligatorie completarea cu
ap la concentraia dorit.
d) Filtrarea siropurilor este obligatorie cnd siropul este cald. n farmacie
filtrarea se face prin materiale textile (bumbac - tifon, fibre sintetice, ln).
e) Condiionarea siropurilor se face n flacoane de capacitate mic (100 - 200
ml), uscate, complet umplute i bine nchise.
9.1.4. Conservarea siropurilor
Farmacopeea Romn ediia X recomand pentru conservare, pstrarea
siropurilor n flacoane de cel mult 1000 ml, pline, bine nchise, la loc rcoros (8 15oC).
La preparare se pot aduga conservani: benzoat de sodiu, acid acetilsalicilic,
esteri ai acidului para hidroxibenzoic, alcool. Menionm c alcoolul nu se va folosi ca
i conservant pentru siropurilor de uz pediatric.
Respectnd condiiile de conservare vom putea obine siropuri limpezi sau
slab opalescente, cu gust, miros, culoare caracteristice componentelor.
Siropurile pot conine colorani n vederea identificrii preparatului respectiv.
Alegerea culorii se va face n concordan cu aroma siropului respectiv.
Pentru controlul calitii siropurilor se vor face determinri ale densitii,
indicelui de refracie, pH-ului, coninutului n zahr i n principii active.
66
67
68
Capitolul X
SOLUII MEDICAMENTOASE DE UZ EXTERN
9
69
70
71
72
73
74
glucoz 5%
0,025
0,0125
0,0125
0,0125
1
1
10
6,7
6,7
7
7
7
7
7
5
13
45
45
60
0
0
75
76
77
1,00 g
-
1,5 g
0,3 g
Tinctura de Arnica
Glicerol
1,00 g
-
45,00 g
-
Apa de ment la
Apa distilat la
100,00 g
-
100,00g
78
efect inhibitor asupra bacteriilor anaerobe. Dintre soluiile care aplicate pe mucoase
elibereaz oxigen amintim: soluia de peroxid de hidrogen 3% cu aciune
dezinfectant fiind indicat n stomatite acute i n unele infecii. Se poate folosi n
asociere cu alte substane n diferite formule:
Perhidrol
Tinctura de ratania
Ulei volatile de ment
Soluie de clorur de zinc 20%
Salol
Alcool la
1,00 g
12,00 g
1,00 g
32,00 g
3,00 g
100,00 g
79
fixe, propilenglicol sau polietilenglicoli lichizi, tween 80 cu care poate forma compleci.
De asemenea aciunea sa este dependent de temperatur, aciunea fiind mai
redus la temperatur joas, de pH-ul mediului, eficacitatea fiind mai bun n mediu
acid i redus n mediu alcalin. Soluiile concentrate de fenol aplicate pe mucoas
precipit proteinele i determin albirea mucoasei. Poate intra n diferite formule
farmaceutice asociat cu alte substane, de exemplu:
Componente
Formula A
1,5
0,5
Fenol
Mentol
Clorhidrat de procain
Borax
Acid tanic
Spirt de ment
Glicerol la
0,5
-
Formula B
2,5
3,5
100,00g
6,0
20,00
100,00g
1-2
-
Apa distilat la
10 - 20
-
1-3
20 - 25
25 - 40
IV guttae
100
100
80
81
Sunt preparate farmaceutice lichide folosite pentru a trata, cura sau umecta
unele tegumente, mucoase, caviti. Ele se administreaz diferit n funcie de locul de
aplicare:
S Sub form de tamponri i comprese, soluiile fiind aplicate cu ajutorul tampoanelor
de vat sau de tifon pe tegumente.
S Sub form de splturi cnd soluiile sunt aplicate cu ajutorul unui dispozitiv irigatorul( splturi vaginale, clismele).
Conin ca substane medicamentoase: antiseptice, astringente, calmante,
antiinflamatoare. Ca solvent se folosete apa, soluii extractive apoase, amestec
hidroalcoolic.
Loiunile sunt soluii medicamentoase care se folosesc pentru ntreinerea pielii
capului, prului, feei, minilor, reprezentnd un grup de preparate farmaceutice
aparte numite preparate dermato-cosmetice. Sunt soluii tonice ce conin substane
antiseptice, astringente, odorante, emoliente dispersate n ap, alcool de diferite diluii
sau soluii extractive.
82
Capitolul XI
SOLUII EXTRACTIVE
9
83
extracie.
Calitatea produsului vegetal, respectiv coninutul declarat n principii active este un
factor important. Coninutul declarat este influenat de tratamentul la care este supus
produsul vegetal imediat dup recoltare, precum i de timpul cnd se face recoltarea.
n cazul n care se folosesc totui produsele vegetale proaspete, se va ine seama
ca sunt supuse unor procese fermentative care duc la scderea valorii terapeutice, prin
micorarea coninutului n principii active. Astfel, se recomand ca imediat dup
recoltare s se fac stabilizarea n special pentru drogurile ce conin principii sensibile
la descompunere enzimatic.
Stabilizarea const n distrugerea enzimelor i pstrarea nemodificat a
componentelor pe toat perioada de depozitare a produsului, pn la prelucrarea ntr-o
form farmaceutic.
Se cunosc mai multe forme de stabilizare:
1.tratarea produsului vegetal cu vapori fierbini de alcool sau aceton n autoclav
la l00 - 1050C, timp de 1 - 10 minute; apoi uscarea la etuv la 40-45 0C.
2.tratarea direct a produsului vegetal cu alcool etilic la cald.
3.tratarea cu vapori de ap sub presiune, apoi cu vapori de alcool i uscarea la
etuv.
4. stabilizarea prin nclzire - se aplic metoda prin cldur uscat la o
temperatur ce inactiveaz enzimele i usuc planta fr a afecta stabilitatea
principiului activ. Timpul trebuie s fie ct mai scurt, evitndu-se temperaturi
sub 500C la care sunt favorizate procesele enzimatice, dar nici temperaturi prea
ridicate, care determin degradarea principiilor active.
Se utilizeaz camere de uscare, etuve cu ventilatoare, n care temperatura este
0
110 C, dup care scade la 70 - 80 0C; se continu nclzirea, temperatura crescnd la
1100C.
Fiecare produs vegetal este stabilizat la o temperatur adecvat n funcie de
stabilitatea principiilor active. Astfel, frunzele de digital sunt supuse unui tratament la
temperatura de 700C, cele de beladona la 50 0C, seminele de strofant la 80 - l00 0C timp
de 5-10 minute.
Unele semine, ce conin oxidaze sau lipaze se stabilizeaz la l00 0C timp de 30
- 60 minute.
Uscarea propriu-zis este realizat n timpul stabilizrii, dar poate s continue
i dup stabilizare.
Uscarea este o operaie obligatorie, indiferent dac produsului vegetal a fost
sau nu stabilizat. Uscarea se face la o temperatur mai sczut ca la stabilizare, chiar
la temperatura ambiant, cu expunere n aer liber, la soare sau la umbr, n spaii
nchise, sau cu aer cald. n mod normal, temperatura de uscare se alege astfel nct
uscarea s dureze cteva ore; iniial la 70 - 80 0C cnd se pierde cea mai mare parte
din umiditate, apoi temperatura scade ntre 30 - 60 0C.
Se recomand etuve cu rafturi, cu perei dubli prin care circul aer cald, cu
refrigerente pentru condensare i pomp de aspirare a umiditii.
2. Umiditatea, respectiv procentul de umiditate al produsului vegetal este
84
85
extracie.
Particulele de material vegetal supuse extraciei trebuie s aib acelai grad
de mrunire. La soluiile extractive apoase, gradul de mrunire este indicat de
mrimea ochiurilor sitei prin care produsul vegetal este trecut. La extracia cu alcool,
gradul de mrunire este mai mare.
Mrunirea n farmacie se face: manual, cu dispozitive de tiere, cu aparate
de pulverizare, mori manuale sau mori electrice.
n industrie, se folosesc mori coloidale, iar dup mrunire produsul se cerne
prin sita corespunztoare.
4. Umectarea produsului vegetal este operaie efectuat nainte de extracia
propriu-zis. Se realizeaz cu scopul de a favoriza dizolvarea i difuziunea principiului
activ n timpul extraciei propriu-zise.
Umectarea cu o cantitate redus de solvent(acelai solvent folosit la extracia
propriu-zis) permite produsului vegetal s se mbibe, solventului s ptrund prin
pereii celulari, fiind absorbit de substanele celulozice: pectine i albumine, i
transformnd coninutul celular din stare de gel n stare de sol.
Cantitatea de lichid extractiv pentru umectare i timpul de umectare variaz n
funcie de metoda de extracie. Astfel, pentru dizolvarea extractiv prin infuzare sau
decocie produsul vegetal mrunit se umecteaz cu 3 pri ap pentru o parte produs
vegetal (excepie, produsele vegetale ce conin uleiuri volatile cnd se folosete 0,5 ml
alcool diluat pentru 1 parte produs vegetal iar frunzele de digital care nu se
umecteaz). Timpul de umectare este de 5 minute.
La preparatele farmaceutice industriale - tincturi i extracte - obinute prin
percolare se indic o prealabil umectare cu 0,5 pri solvent pentru o parte produs
vegetal. Umectarea dureaz 3 ore.
86
87
88
10 zile.
Durata de extracie - pentru metodele care folosesc ca lichid de extracie apa
este ct mai scurt pentru a evita riscul contaminrii cu microorganisme; 30 minute la
macerare, la infuzare i decocie. n cazul infuzrii i decociei se mai adaug i 5
minute pentru umectare, deci timpul total este de 35 minute.
La preparatele industriale: timpul este mai mare, astfel la macerare este de 10
zile, iar la percolare 3 - 6 zile.
Dac timpul de extracie este aproximativ apropiat pentru metodele de extracie
ce folosesc acelai solvent, temperatura de extracie difer, astfel:
- macerarea are loc la temperatura camerei, aplicndu-se produselor ce conin
substane termolabile i se dizolv uor n ap la rece, n special produselor vegetale
cu mucilagii; se face o dizolvare extractiv selectiv evitndu-se extragerea
substanelor balast, mai solubile la cald i care la rcire ar duce la gelificarea soluiei
(rdcina de alteea).
infuzarea se realizeaz la cald, temperatura variaz de la 90 0C n
momentul aducerii apei peste produsul vegetal, i scade n 30 minute pn aproape de
temperatura camerei.
Temperatura final este influenat de cantitatea de soluie extractiv, materialul
din care este vasul i capacitatea lui i temperatura mediului ambiant. Infuzarea se
aplic produselor vegetale friabile i celor care conin principii active relativ
termostabile, fiind o metod de extracie realizat prin nclzirea moderat a
amestecului de extracie.
Decocia se aplic produselor vegetale cu structur dur, mai greu de epuizat:
rdcini, rizomi, scoare, semine i frunze coriace dar care conin principii active ce nu
se degradeaz, prin cldur(termostabile). Temperatura de extracie este de 90 - 95 0C
pe toat durata de extracie(30 minute).
Temperatura de extracie variaz i dependent de materialul din care este
confecionat recipientul, cantitatea de soluie preparat(ntr-un vas corespunztor),
intensitatea sursei de cldur i de volumul ocupat de produsul vegetal; de momentul
i modul separrii extractivului de reziduu.
La soluiile extractive apoase separarea se face prin decantarea lichidului
extractiv i filtrarea prin material textil(vat), dup care soluia extractiv se
completeaz la greutate prin splarea reziduului(la produsele vegetale cu esuturi tari:
rdcini, rizomi, scoare fr stoarcere); sau prin stoarcerea i splarea reziduului la
produse vegetale friabile: frunze, flori, ierburi care se mbib cu o cantitate mare de
soluie extractiv. Claritatea soluiilor extractive depinde i de natura produsului
vegetale, astfel rdcina de alteea care conine o cantitate mare de amidon, determin
tulburarea soluiei.
Soluiile extractive apoase sunt opalescente, o parte din substanele extrase
fiind dispersate coloidal, ceea ce va determina filtrarea prin vat, sau prin tifon. Nu
trebuie folosit hrtia de filtru, ce poate absoarbe substanele dispersate coloidal,
micornd coninutul lor.
Separarea se realizeaz diferit: la macerate la temperatura camerei, la infuzii
89
soluia extractiv trebuie s fie uor cldu, la decocturi soluia este fierbinte(pentru c
principiile active sunt mai solubile la cald, la rece o parte rmne n reziduu, excepie la
decoctul de coaj de condurang, ntruct condurangina mai solubil la rece).
La soluiile alcoolice preparate prin macerare, separarea soluiilor extractive se
face prin presare, apoi extractivul, dac are un coninut determinat n principii active se
completeaz cu solvent prin splarea reziduului, pn la concentraia precizat n
monografia din farmacopee. Soluia este apoi lsat timp de 6 zile la t = 5 - 10 0C, apoi
se filtreaz.
La percolare nu mai este necesar separarea extractivului de reziduu, pentru c
prin percolare se obine o soluie limpede, percolatul se pstreaz 6 zile la 5 - 10 0C,
dup care se filtreaz.
Principalele metode de extracie variaz n funcie de solvent. La extracia cu
ap se foloseste macerarea(la rece), infuzarea i decocia(la cald). Pentru extractia cu
alcool se aplica metodele de extractie la rece: macerarea i percolarea. n cazul
digestiei(extracie cu ulei, solvent lipofil) se aplica tot metoda de extracie la cald.
90
91
92
93
94
95
300,00g soluie extractiv mai concentrat, apoi 3 poriuni a 200,00g mai diluate cu care se percoleaz produsul
vegetal din al III-lea percolator.
96
97
98
99
100
101
102
103
Dup obinere, extractele fluide se pstreaz la rece(0 - 6C) cel puin 6 zile
cnd substanele balast se depun i sunt ndepartate prin decantare i filtrare. Astfel,
se vor obine extracte fluide care i pstreaz claritatea.
Prepararea extractelor moi i uscate necesit dou operaii principale: obinerea
soluiei i concentrarea acesteia.
Obinerea soluiei se efectueaz prin metodele clasice de extracie a principiilor
active din produse vegetale(macerare, percolare). Ca solvent se poate folosi apa,
alcoolul de diferite concentraii, amestecuri heteroalcoolice.
Concentrarea urmrete transformarea soluiei obinute ntr-un produs cu o
anumit consisten(umiditate redus) i un anumit titru n principii active.
Pentru o ndeprtare rapid i n totalitate a solventului este necesar
intervenia cldurii dar unele principii active pot fi alterate de aceea n prezent se
utilizeaz diferite metode netermice de concentrare a soluiilor: evaporare n aer liber,
evaporare la etuv i evaporarea sub presiune redus.
Evaporarea n aer liber. n cazul n care soluiile conin principii active
termostabile, temperatura de evaporare poate avea valori de 100C. nclzirea se va
face n vase cu deschidere larg i sunt aduse pe baie de ap sau n etuve.
Evaporarea sub presiune redus. Este procedeul cel mai utilizat deoarece se
asigur stabilitate principiilor active. Se lucreaz la temperaturi de 40 - 50C,
dependent de natura solventului.
Evaporarea la vid nltur riscul degradrii principiilor active prin oxidare.
Farmacopeea menioneaz c extractele moi i uscate se evapor i se
concentreaz sub presiune redus la o temperatur care s nu depeasc 50C.
Aducerea la titru. n cazul extractelor uscate care trebuie s conin o anumit
concentraie n substana activ, se aduc la titru stabilit amestecndu-se reziduul
obinut dup evaporare cu pulberi inerte, solubile, nehigroscopice: lactoza, dextrina,
pulberea de liquiritie, etc.
Se determin coninutul n principiile active folosind 5- 10 g extract nediluat,
dup care se calculeaz cantitatea necesar de diluant.
Controlul calitii extractelor. Conform FR X n controlul calitii extractelor
J
104
Extractele uscate sunt pulberi sau se prezint sub forma unei mase spongioase
care se pulverizeaz uor.
Determinarea cantitativ este menionat n farmacopee la fiecare monografie a
extractelor cu principii puternic active.
Pentru stabilirea calitii extractelor se mai pot efectua o serie de determinri:
coninutul n fier, metale grele, reziduul prin evaporare, pierderea prin uscare i
coninutul n alcool.
Conservarea extractelor. Extractele au o stabilitate variabil, dependent de
solventul folosit la extracie i de natura principiilor active.
Extractele fluide pot suferi o serie de reacii de degradare enzimatic, pot
sedimenta n timpul conservrii ceea ce poate determina o reducere a coninutului n
principii active. Pentru extractele fluide ce conin alcaloizi i glicozide pot suferi reacii
de degradare hidrolitic sau oxidativ de aceea farmacopeea recomand o conservare
limitat i verificarea coninutului dup 2 ani.
Extractele moi se altereaz uor putnd fixa sau pierde apa din atmosfer, pot fi
invadate de microorganisme i astfel pot s apar o serie de degradri enzimatice n
timpul conservrii.
Extractele uscate se pstreaz corespunztor dac sunt ferite de umiditatea din
atmosfer.
n general, extractele se pstreaz n vase de capacitate mic, bine nchise,
ferite de lumin i la loc rcoros.
Sunt utilizate pentru obinerea unor preparate de uz extern sau intern intrnd n
compoziia unor preparate magistrale. Nu se elibereaz ca atare.
Capitolul XII
MEDICAMENTE PARENTERALE
12.1. Clasificare
Medicamentele parenterale reprezint clasa formelor farmaceutice sterile. Se
cunosc mai multe tipuri de forme farmaceutice sterile: soluii, suspensii, emulsii, pulberi
sau comprimate, destinate a fi administrate prin injectate sau implantate n corpul
uman sau animal, printr-un procedeu de lezare a esuturilor.
Denumirea de parenteral provine din limba greac, fiind format din dou
cuvinte: par - n afar de i enteron - tubul digestiv sau intestinal.
Chiar i denumirea indic faptul c medicamentele parenterale sunt preparatele
care se administreaz n organism, ocolind tubul digestiv.
Administrarea lor presupune lezarea temporar a esutului prin injectare sau
implantare, deci este obligatoriu ca preparatele s nu conin microorganisme att n
form vegetativ dar nici sub form sporulat, deci s fie sterile. De asemenea, ele vor
105
106
107
108
109
apariia ocului anafilactic mai ales cnd exist sensibilitate pentru un anumit
medicament (cazul antibioticelor).
12.3.2. Biodisponibilitatea medicamentelor parenterale
Proprietile biofarmaceutice sunt influenate n special de calea de
administrare. Administrarea medicamentelor parenterale const n modaliti diferite de
aducere a medicamentelor n organism, cele mai frecvente ci de administrare fiind
calea intravenoas (i.v.), calea intramuscular (i.m.), calea subcutanat (s.c.) (tabel
nr.10).
Tabel nr.10. Cile de administrare ale medicamentelor parenterale
Cile de administrare
Locul de aplicare
Intravenos(i.v.)
In vena
Intramuscular(i.m.)
In tesut muscular
Subcutanat(s.c.)
Sub piele
Intraarterial(i.a.)
n arter
Intraarticular
n cavitatea articulaiei
Intracardiac
n muchiul cardiac
Intracutanat sau intradermic(i.c. sau i.d.)
n piele
Intraperitoneal(i.p.)
n cavitatea peritoneal, pentru
dializa peritoneal
Subconjunctival
Sub piele pleoapei
intradermic
110
3.
calea intramuscular - folosit frecvent, const n ptrunderea acului n
esutul muscular, strbtnd pielea, esutul subcutanat i membranele care nconjoar
muchii. Se administreaz volume de 2 - 4 ml, maxim 10 ml. Se pot administra i
suspensii apoase i uleioase.
4. cile intravasculare a). intraarterial;
b). intravenoas.
a)
. intraarterial - folosit pentru obinerea unui efect imediat, fiind utilizat
n cazul administrrii substanelor de contrast sau n angiografie.
b) . intravenoas - este cea mai folosit, administrnd direct n fluxul sanguin,
numai soluii apoase, mai rar emulsii U/A, n care mrimea particulelor fazei interne s
nu depeasc 5gm. Volumul administrat variaz de la 1 ml la 10-20 ml prin injectare i
500-1000 ml prin perfuzare.
Cnd se administreaz volume mici avem un efect rapid - pentru administrarea
de anestezice, administrarea volumelor mari fiind folosita pentru a nlocui fluidele
pierdute sau pentru hrnirea artificial, pentru asigurarea unei concentraii terapeutice
nalte, mai mult timp (exemplu perfuzia cu metronidazol).
5. calea intracardiac - consta n injectarea direct n muchiul inimii a
medicamentelor doar n stare de urgen - stop cardiac, stimulnd muchiul cardiac
adrenalina, sulfatul de izoprenalin.
6. calea intraspinal care permite accesul medicamentului n interiorul sau n
jurul mduvei spinrii. Se administreaz numai soluii injectabile ntr-o singur doz n
volum de pn la 20 ml. n funcie de modul de injectare deosebim:
> calea intratecal sau intraspinal sau subarahnoidian n spaiul (mduva
spinrii) dintre arahnoid i dura mater (membrana interioar ce nconjoar
mduva spinrii), ce conine lichidul cefalorahidian, pentru anestezice sau
antibiotice (administrarea streptomicinei n meningita tuberculoas);
> calea intraperidural n spaiul dintre dura mater i partea intern a vertebrelor.
Acest spaiu se ntinde de-a lungul mduvii spinrii la diverse nivele: toracic,
lombar, sacral.
> injecii intratecale sau subarahnoidiene se fac n spaiul subarahnoidian aflat
ntre arahnoid i pia mater i care conine lichidul cerebrospinal. Calea
intraspinal se utilizeaz pentru anestezice spinale i pentru antibiotice
(streptomicin) n tratamentul meningitelor tuberculoase.
> injeciile intracisternale se fac n magma cisternal ce se afl imediat sub
mduv. Aceast cale se folosete n special pentru nlocuirea lichidului cefalorahidian i ocazional pentru tratamentul cu antibiotice sau pentru cercetarea
circulaiei lichidului cerebrospinal prin injectare de colorani.
> injecii peridurale localizate ntre dura mater i partea intern a vertebrelor.
Pentru anestezia spinal, la realizarea acestei soluii densitatea soluiei
administrate, n raport cu densitatea lichidului cefalorahidian, de acest raport
depinznd locul de administrare lum n considerare ca factor de calitate, densitatea
soluiei administrat pentru a stabili poziia de injectare fa de lichidul cefalorahidian.
111
112
113
2. slile sau blocurile sterile (Sali albe sterile = S.A.S.) au construcie mai
complex, operatorul trebuind s intre n interiorul acestora, deci el devind o surs de
contaminare permanent. Este necesar s se asigure condiii de climatizare favorabile
desfurrii procesului de producie.
n ncperea steril trebuie s se asigure ptrunderea aerului prefiltrat, apoi
climatizat, filtrat printr-un filtru sterilizant i iradiat cu raze U.V.. La ieirea din incint
exist un ventilator cu care se face recircularea aerului. Intrarea n incinta de sterilizare
se face prin ui batante (cele glisante nu pot fi curate n toate punctele). n ncperea
steril, la mijlocul ei, poate fi instalat i o box steril, n care s ptrund aer
prefiltrat, climatizat i filtrat, diferit de cel din incinta ncperii; boxa este prevzut cu o
114
lamp de U.V..
nainte de a intra n ncperea steril, exist cel puin dou ncperi, denumite
S.A.S. (sas-uri):
1. o ncpere n care se realizeaz o prelucrare a materialului;
2. o alta de pregtire a personalului.
Intrarea n S.A.S. se face dintr-un culoar. nainte de nceperea lucrului, trebuie
asigurat sterilizarea materialului, a spaiului i a ustensilelor cu vapori de formol
(operaie care se realizeaz n pauza de lucru).
Materialul cu volum mic: recipientele de condiionare, pulberile solide, sunt
sterilizate n afara blocului steril i vin n ambalaje mari care nu sunt sterile n exterior.
Deci este necesar ca aceste materiale s fie introduse n SAS-ul de materiale, care
poate fi un sterilizator cu dubl deschidere, una ctre exterior prin care introducem
materialul i alta ctre camera steril.
Uneori este suficient prezena lmpilor de U.V. pentru materialele solide,
flacoane.
Lichidele, solvenii i unele soluii, sunt introduse n incinta steril n dou
moduri:
a) sterilizate n afar i furnizate n recipiente ermetic nchise, lsate mai nti n
S.A.S.-ul de materiale;
b) aduse direct n incinta steril prin conducte de canalizare (apa distilat).
Conductele au la locul de deschidere un filtru sterilizant, care este util pentru
sterilizarea unor gaze (azot i dioxid de carbon) necesare n prepararea unor soluii
sensibile la aciunea oxigenului.
Personalul este ales cu grij, este bine instruit i sntos. Acesta se dezbrac
n S.A.S.-ul pentru personal i primete un halat de protecie steril, bonet, mnui
sterilizate, nclminte steril i o masc steril, iar pentru protecie de U.V. ochelari
fumurii.
n unele sli sterile, operatorul poart costum de scafandru, deci respir prin
tub, deci nu mai este nevoie de climatizarea aerului i nici pericol de contaminare de la
operator.
Mai eficiente sunt ncperile cu flux laminar, traversate de un aer care se
deplaseaz uniform, n linii paralele.
Sunt denumite camere sau sli albe sterile, pentru c sunt lipsite complet de
particule n suspensie, eliminate prin micri laminare ale aerului. Cele mai eficiente
cnd fluxul de aer este vertical. Exist i flux de aer orizontal, precum i cu micare
mixt - vertical din plafon ctre podea. Plafonul din filtre HEPA; iar podeaua dintr-o gril
dublat de o podea poroas, care poate fi un prefiltru, n cazul reciclrii aerului.
La fluxul vertical, aerul deplasndu-se de sus n jos, antreneaz particule, care
datorit gravitaiei se depun. Acesta este foarte costisitor. Mai frecvent este fluxul
orizontal, n care aerul circul de la un perete poros HEPA, la peretele opus.
Particulele i microorganismele circul i se depun pe suprafee paralele cu
fluxul de aer. Acest spaiu trebuie curat din timp n timp.
Se ntlnesc i ncperi mixte, n care micarea laminar este de la perete la sol
115
116
- radiaii ionizante.
B. Metode mecanice de sterilizare:
sterlizarea prin filtrare;
prepararea pe cale aseptic.
C. Metode chimice de sterilizare:
sterilizarea cu gaze;
sterilizarea folosind substane antiseptice (prin adaus de conservani).
Sterilizarea cu cldur uscat se realizeaz n etuve nclzite electric i construite astfel nct s asigure o temperatur constant i uniform n tot spaiul de
sterilizare. Pentru a permite transferul cldurii, este realizat o circulaie forat,
materialul supus sterilizrii s aib o suprafa ct mai mic, s se fac o ncrcare a
etuvei, care s permit circulaia optim a aerului cald (deci nu trebuie s fie prea
ncrcat pentru a avea spaii pentru circulaia cldurii).
nainte de ncrcare, etuva poate fi prenclzit pn aproape de temperatura
cerut, pentru a micora timpul eficient de nclzire. Durata de sterilizare este variabil
i destul de mare: 1600C - 3ore; 1700C -1 or; 1800C - 30 minute.
Sunt admise i alte condiii de timp i temperatur eficiente cel puin i
prevzute n monografii.
La etuv se vor steriliza produsele rezistente la cldur i produsele neapoase:
pulberi, produse uleioase, materiale de laborator din sticl sau porelan, instrumentar
medical fr sudura.
Produsele care sunt supuse sterilizrii trebuiesc ambalate n prealabil, evitnduse contaminarea ulterioar, dup sterilizare.
n industrie se ntlnesc i cuptoare tunel, respectiv tunele de uscare i
sterilizare, care permit sterilizarea continu, pentru fiolele i flacoanele folosite pentru
condiionarea aseptic, deci ele trebuie s ias din tunel, ntr-un spaiu aseptic.
Este o metoda inscrisa n FR X.
Sterilizarea cucaldura umeda cere temperatur i timp de sterilizare, cu valori
mult mai mici decat sterilizarea cu aer cald.
Aceasta metoda se realizeaza n aparate speciale numite autoclave. Autoclavul
este vertical dar n industrise folosesc cele orizontale, cu deschideri
laterale, pentru a permite ncrcarea i descrcarea uoar a materialului dup
platforme speciale.
nchiderea este realizat cu un capac special, avnd un dispozitiv de
securitate, ce mpiedic deschiderea autoclavului sub presiune. Au dou deschideri
pentru siguran i funcionare.
Eficiena sterilizrii este condiionat de evacuarea aerului. Sunt prevzute cu
dispozitive de vid, pentru eliminarea aerului.
Vaporii de ap sunt furnizai de un generator exterior.
Omogenizarea temperaturii este accelerat cu un ventilator.
Pentru a se grbi rcirea, sunt prevzute cu un dispozitiv, ce introduce un
117
curent de aer rece, dup timpul de sterilizare. Este necesar o rcire mai rapid n
special pentru soluii cu substane termolabile, care se descompun.
Pentru a se evita scderea prea brusc a presiunii, unele aparate
funcioneaz cu aer comprimat, evitndu-se spargerea recipientelor (dispozitiv de
compresiune).
Aparate prevzute cu sistem de programare, ce asigur succesiunea operaiunilor - nregistrator de presiune i de temperatur, prin al cror grafic se poate
urmri dac fiecare lot a fost supus ciclului complet de sterilizare conform
programului.
Sterilizarea cu vapori sub presiune este o metoda inscrisa n FR X i utilizat
pentru soluiile apoase, pansamente. Timpul de sterilizare variaz cu temperatura cel puin 15 minute pentru temperatura de 121 0C, i cel puin 30 minute la 115 0C i
presiunea de 2 atmosfere. Se admit i alte condiii de temperatur i timp a cror
eficien a fost dovedit.
Pansamentele chirurgicale se sterilizeaz la 134 0 -1380C la presiunea de 2
atmosfere, timp de 5 minute, fiind condiionate n recipiente, ce asigur penetrarea
vaporilor de ap.
Articolele de sticl, porelan, metal la 121 0C - 1240C timp de 20 de minute.
Durata de sterilizare trebuie msurat din momentul realizrii condiiilor
prevzute n acest sens.
Ca s fie corect, n timpul sterilizrii temperatura trebuie s poat fi
msurat cu o precizie de + 2 0C, iar presiunea de + 0,l atmosfere. Temperatura
trebuie msurat n partea cea mai rece a autoclavului, deci n partea de jos,
aproape de tubul de evacuare a aerului - tubul de purjare.
Pentru controlul parametrilor de sterilizare se foloses tuburi de control, mici,
din sticl, nchise ermetic, cu o substan chimic solid - pulbere, cu urme de
colorant miscibil; plasate n diverse pri ale autoclavului.
Cnd temperatura este superioar (punctului de topire) al substanei,
aceasta se topete i se coloreaz uniform (chiar dac se solidific la deschiderea
autoclavului). Astfel se pot folosi: p - naftolul care are p.t. 110 0C, antipirina cu p.t.
1140C, acidul benzoic cu p.t. 121 0C sau fenacetina cu p.t. 135 0C. Dar n acest fel nu
se indic dect temperatura maxim atins, dar nu i durata ct ea a fost maxim.
Se mai folosesc benzi adezive, lipite pe obiectele de sterilizat i a cror
coloraie variaz cu temperatura i timpul de sterilizare. Eficacitatea sterilizrii este
controlat prin inocularea probelor-test cu germeni termorezisteni Bacillus
stearotermophillus, autoclavul trebuie ncrcat n acelai fel.
F.R. X. nu prevede alte metode de sterilizare, dar n F.R. IX. erau prevzute:
sterilizarea prin nclzire repetat (Tindalizarea sau sterilizarea fracionat) i
fierberea la 1000C timp de 60 minute. Mentionam ca nu sunt metode care sa asigure
pe deplin sterilitatea preparatelor farmaceutice.
Pentru mai mult siguran, tindalizarea poate fi asociat cu filtrarea
sterilizant sau prepararea pe cale aseptic.
Se poate realiza i prin fierbere pe baie de apa sau introducerea recipientelor
118
119
120
pe suporturi rezistente fie din metal, sau din sticl sinterizat sau material plastic.
Pentru a se evita colmatarea se face o prefiltrare, prin filtru cu pori de dimensiuni mai
mari. Aceste membrane acioneaz n special prin cernere, avnd porozitate mare
(numrul de pori foarte mare) viteza de filtrare este mare, iar tendina de adsorbie este
minim; deci pericolul ca microorganismele reinute s se dezvolte n interiorul filtrului
este minim. Denumirea comercial este - Filtre Millipore, filtre Sartorius, filtre
Szigmondi, filtre Gelman.
Filtrarea sterilizant se face sub vid.
Nu influeneaz soluia - nu cedeaz particule i au o mare varietate de
poroziti.
Asupra lor se efectueaz un control pentru a studia porozitatea i debitul de
filtrare. Se poate verifica eficacitatea filtrrii cu o suspensie de microorganisme, dup
nsmnare pe medii de cultur corespunztoare.
121
122
123
124
125
126
127
UA
ra*
128
129
130
131
132
133
134
borosilicat), de cuar sau metale speciale, acoperite cu staniu sau oel inoxidabil
special cu proporii diferite de crom, nichel, cobalt.
Distilarea nu elimin gazele dizolvate n ap, n special CO 2. n unele cazuri
aceste gaze pot afecta stabilitatea soluiilor injectabile care conin barbiturice,
sulfamide, aminofilin, solubile numai n mediu alcalin; la dizolvarea lor n ap distilat
cu H2CO3 sau CO2 poate precipita acidul respectiv sau teofilina.
n alte cazuri oxigenul din ap poate afecta substanele sensibile la oxidare:
feniramina, clorfeniramina, promazina, clorpromazina, acidul ascorbic, fenilefrina.
Eliminarea acestor gaze se realizeaz prin fierberea apei distilate timp de 10
minute nainte de utilizare i rcirea ei n vas acoperit (pentru a evita redizolvarea lor),
iar pentru cantiti mari, prin barbotarea n ap distilat a unui gaz inert(azot pur) care
elimin gazele dizolvate.
Apa distilat nu poate fi folosit n cazul:
- substanelor active sensibile la hidroliz, mai ales n timpul sterilizrii
formndu-se produi mai puin activi, ineri sau toxici;
- unei solubiliti reduse n ap a unor substane active, cnd se impune
folosirea altor solveni.
Alte vehicule prevzute F.R. X. i folosite la prepararea soluiilor injectabile sunt
uleiul de floarea soarelui i ali solveni neapoi miscibili sau nemiscibili cu apa.
Selectarea solventului se efectueaz n funcie de capacitatea sa de dizolvare
sau solubilizare, de polaritate, miscibilitatea cu apa, de vscozitate, stabilitate,
toxicitate i aciune fiziologic proprie.
Unii solveni sunt nemiscibili cu apa: uleiuri vegetale, esteri organici; alii sunt
miscibili cu apa n orice proporie i sunt utilizai n amestec cu aceasta.
Aceast solubilitate sau miscibilitate cu apa, influeneaz deosebit difuziunea
medicamentelor injectabile i viteza lor de aciune.
Vscozitatea unor solveni: uleiuri vegetale, unii polimeri cu mas molecular
mare - PEG-uri, face medicamentul injectabil mai dureros la administrare i ntrzie
cedarea substanelor active. Sunt avantajoi la preparatele cu aciune ntrziat.
Solvenii neapoi prezint un avantaj n asigurarea stabilitatii soluiilor fiind mai
greu invadai de microorganisme.
Din punct de vedere chimic solvenii neapoi sunt mai puin reactivi, mai putin
toxici. Pentru produii de sintez trebuie verificat absena produilor secundari toxici.
Cea mai important este aciunea fiziologic proprie. Nici un alt solvent, n afar
de ap, nu rspunde n totalitate urmtoarelor condiii:
- lips de toxicitate;
- tolerabilitate perfect;
- rezorbie bun;
- lipsa de aciune fiziologic proprie.
Majoritatea solvenilor nu sunt folosii singuri ci n asociere cu apa.
Solveni neapoi miscibili cu apa
Alcoolul etilic este folosit numai atunci cnd alte metode de preparare sunt
135
136
Uleiurile vegetale sunt uleiuri fixe, cel mai folosit fiind uleiul de floarea soarelui.
Conform FR X se folosete uleiul neutralizat cu indice de aciditate de cel mult 0,2 i
sterilizat la etuv, la 140-1600C timp de 2 sau 3 ore.
Alegerea vehiculului neapos, nemiscibil cu apa se face n cazurile cnd
substana activ este solubil numai n ulei, insolubil n ap, sau cnd se urmrete o
vitez de resorbie mai mic, deci obtinerea unor preparate cu aciune prelungit.
Soluiile uleioase se resorb mai greu dect soluiile apoase, iar suspensiile
uleioase au cea mai mic vitez de resorbie; aciunea este cea mai lent.
Se administreaz numai i.m. cu mare atenie, pentru c la absorbie incomplet
dau flegmoane. Administrate s.c. dau iritaii locale, iar i.v. dau embolii pulmonare.
Se mai folosesc: uleiul de arahide, msline, migdale, soia, germeni de porumb,
ulei de ricin - care este mai vscos, se resoarbe uor i este bine tolerat.
Uleiurile nu sunt medii de dezvoltare a microorganismelor, dar pot conine totui
ageni antimicrobieni.
Nu trebuie s conin: ulei de parafin, parafin, peroxizi (care determin
rncezirea), acizi sau alte impuriti.
Oleatul de etil este cel mai folosit, fiind mai puin vscos ca uleiul. Este
administrat mai uor, mai ales iarna, dar micoreaz efectul retard, se poate oxida
uor; trebuie folosit un oleat de etil lipsit de peroxizi.
Folosit pentru soluia injectabil cu vitamina A, vitamina D, progesteron.
Dei mai puin suportai ca apa, pentru substanele insolubile n ap, se prefer
soluii uleioase, n loc de suspensii apoase, pentru c se realizeaz mai uor dozajul
exact, rezorbie mai regulat i stabilitate mai mare.
3. Substanele auxiliare (Aditivi sau adjuvani). Sunt substane folosite pentru
mbuntirea sau meninerea calitii medicamentelor injectabile.
Asigurarea tolerabilitii, stabilitii fizico-chimice i microbiologice a
preparatelor injectabile se realizeaz utiliznd substane cu rol de:
- solubilizani;
- izotonizani;
- corectori de pH;
- stabilizani chimici;
- conservani;
- ageni de suspensie;
- emulgatori, etc.
Solubilizantii sunt acele substane care mresc coeficientul de solubilitate.De
9
137
138
139
140
141
142
fabricaie.
1. Pregtirea fiolelor
Fiolele vor fi supise unor operatii riguroase de curatire inainte de sterilizare.
Ele pot fi aduse nchise sau deschise la vrf.
Pentru cele nchise prima operaie este cea de tiere, care se realizeaza cu pile
de carboround sau de oel.
Fiolele trebuie tiate la acelai nivel, fr zimi pentru ca se pot produce
particule fine de sticl, care datorit vidului, sunt aspirate n interior, fiind greu de
ndeprtat.
Fiolele care vin cu gtul deschis trebuie splate. n industrie se spalarea se
realizeaza cu ajutorul suprapresiunii sau vidului.La fel se spal i flacoanele.
Spalarea fiolelor i flacoanelor este necesara pentru indepartarea impuritatilor
mecanice i pentru a reduce alcalinitatea sticlei.
Sunt pregatite n mod corespunzator i dopurile de cauciuc i capsulele
metalice din aluminiu.
2. Inscripionarea (signarea) consta n imprimarea fiolelor sau flacoanelor cu un text
care sa cuprinda:
- denumirea preparatului;
- concentraia soluiei;
- coninutul n volum (uneori);
- numrul arjei;
- modul de administrare;
- marca fabricii productoare;
- termenul de valabilitate.
Inscripionarea se poate efectua automat i cel mai adesea dupa sterilizare.
Se poate face inscriptionarea i nainte de umplere, pentru a se evita confuziile
dar trebuie folosit un tu de calitate care s reziste la sterilizare.
Se folosete cerneal litografic cu diverse culori n funcie de produs i de
calea de administrare. Astfel,
> Rou - pentru medicamente foarte active i toxice (Separanda i
Venena);
> Albastru - pentru medicamente administrate obinuit, i.m. i s.c.;
> Verde - pentru medicamente administrate strict i.v.;
> Negru - pentru produse veterinare.
Pentru fiolele colorate se folosete cerneal alb sau galben pentru
vizualizare. Se menin n casete i se menin la 180-200 0C pentru fixarea cernelii.
3. Prepararea soluiilor injectabile
Se realizeaz prin dizolvarea substanelor active, eventual a substanelor
auxiliare n ap distilat sau n solventul respectiv, n ordinea indicat n fia de
fabricaie, inandu-se seama de solubilitatea acestora. Dizolvarea se face la rece sau la
143
cald, ntr-un volum mai mic de solvent, luand n considerare solubilitatea; dup
dizolvare se aduce la volumul final cu restul de solvent (metnionam ca prepararea i
exprimarea concentratiilor n substanta activa se face n unitati m/V).
Se completeaz la volum pentru c administrarea se face tot la volum. Uneori
completarea se face la greutate innd seama de raportul mas/volum(densitate).
Completarea la greutate se face la soluiile care se prepar la cald.
Filtrarea se realizeaza prin materiale filtrante folosind filtre poroase(din sticl)
sau membrane filtrante. Se realizeaza fie sub presiune, fie sub vid pentru volume mari.
Se poate utiliza i metoda de filtrare cu aer sub presiune sau pentru soluii cu
substane uor oxidabile se realizeaza n atmosfera de dioxid de carbon sau azot.
Prepararea i filtrarea se efectueaza n vase mari de sticl neutr sau de oel
inoxidabil, la cald folosindu-se vase cu manta pentru nclzire i ventilatie de admisie i
evacuare a soluiei.
Dup filtrare, operatie realizata n circuit nchis, soluia se aduce n recipiente cu
inchidere etan i este adus n ncperea de umplere i nchidere a fiolelor.
4. Repartizarea n recipiente (fiole i flacoane)
Pentru a repartiza medicamentele parenterale n recipiente se folosesc dou
metode: umplerea unitar, aplicat att la fiole ct i la flacoane i respectiv, umplerea
colectiv, numai pentru fiole, cu ajutorul vidului.
> n industrie se folosesc maini care fac umplerea i nchiderea recipientelor.
Recipientele uscate i sterilizate, trecute pe o band transportoare i introduse ntr- un
buncr de alimentare aranjate n grupe de cte trei n celule de material plastic i
plasate n lanul transportor care le aduce n dreptul acelor prin care vine soluia, apoi
aduse n dreptul acului voltaic, care realizeaz nchiderea.
La main este adus i soluia filtrat, condiionat n flacoane mari, sub
presiune, care au i un filtru pentru ultima filtrare a soluiei.
Deci soluia adaptat la main, ntr-o sering dozatoare din sticl, material
plastic sau inox, care acioneaz ca o pomp aspiratoare-respingtoare, dintr-un piston
cu un anumit spaiu. Vasul vine n legtur cu un ac, se face vid, soluia fiind aspirat
(un anumit volum) n acest spaiu, apoi prin mpingerea pistonului i crend presiune,
lichidul deschide clapeta i prin ac ajunge n fiol. Se scoate acul, fiola se deplaseaz,
pistonul coboar, crend vid, altminteri pictura de lichid rmne pe ac, se nchide
clapeta (fig.nr.19).
144
Pentru soluiile ce contin substane sensibile la oxidare, exist trei ace prin care
se introduc: gaz inert (azot sau dioxid de carbon); apoi se introduce soluia injectabil
(la alte instalaii se fac concomitent).
Dup umplere, urmeaz nchiderea cu arc voltaic i cu un cletior vrful topit
este ncins (fig.nr.20); apoi sunt transportate i sunt incluse n casete pentru sterilizare.
Fiolele trebuie s aib deschidere larg, pentru a putea introduce acul ce aduce
soluia.
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
Capitolul XIII
PREPARATE OFTALMICE
13.1. Generaliti
9
Sunt soluii sau suspensii apoase, respectiv uleioase, coninnd una sau mai
multe substane active, fiind destinate administrrii la nivelul mucoasei conjunctivale
pentru tratamentul sau diagnosticarea maladiilor ochiului.
Principala form farmaceutic administrat pe cale ocular o reprezint soluiile
oftalmice aplicate sub form de picturi. n F.R. X sunt nscrise sub denumirea de
Oculoguttae (Collyria); iar n Suplimentul 2004 al F.R. X poart denumirea de
Ophtalmica (Preparate oftalmice), fiind definite ca preparate farmaceutice sterile,
lichide, semisolide sau solide, destinate administrrii pe globul ocular i/sau pe
mucoasa conjunctival, respectiv aplicarea n sacul conjunctival.
Preparatele oftalmice sunt utilizate n general pentru aciune local, superficial
165
13.2. Istoric
Medicamentele pentru ochi sunt printre primele preparate nscrise n
papirusurile egiptene fiind menionate de Hipocrat i Galenus n lucrrile lor.
Denumirea provine de la cuvntul Kollirion(kolla = clei sau kollao = a aglutina)
deoarece iniial aceste preparate aveau aspectul unor mici bastonae formate dintr-un
clei. Astfel, la nceput colirele erau sub form de past, obinute prin aglutinare unui
minereu de stibin utilizat n antichitate pentru colorarea n negru a genelor sau pentru
a da ochilor o strlucire mai mare.
n ara noastr, sunt nscrise pentru prima dat n ediia a III-a a Farmacopeiei
Romne, n capitolul destinat preparatelor de uz veterinar, fiind menionate trei colire:
- colirul cu sulfat de atropin;
- colirul cu azotat de argint;
- un colir opiaceu.
n Farmacopeea Romn ediia a IV a apare monografia intitulat Collyrum
adstringens luteum (colirul cu sulfat de zinc).
n Faramacopeea Romn ediia a V a apare monografia de generaliti
Collyria i colirele: Collyrum adstringens luteum i Collyrum argentum natrici
aceste monografii pstrndu-se i n ediiile urmtoare(respectiv a VI a i a VII a).
n Farmacopeea Romn ediia a VIII a, preparatele oftalmice sunt numite
Solutiones ophtalmicae. Dar n Farmacopeea Romn ediia a IX a aceste produse
sunt numite Oculoguttae, i sunt incluse monografii pentru ase preparate cu aplicare
oftalmic.
Se pstreaz denumirea de Oculoguttae i n Farmacopeea Romn ediia a X
a dar rmn nscrise monografia de generaliti i doar trei pentru preparate:
Oculoguttae atropini sulfatis 1%; Oculoguttae pilocarpini nitratis 2% i Oculoguttae
resorcinoli 1%.
166
167
i continuat de cornee.
Tunica medie (coroida) este situat n partea anterioar, continuat de corpul
ciliar i apoi de iris. Irisul are n mijloc un orificiu numit pupil.
Tunica intern sau retina nervoas a ochiului este peste coroid, apoi retina
ciliar i retina irian.
Mediile refrigerente ale globului ocular sunt:
1. corneea;
2. umoarea apoas din camera anterioar i posterioar;
3. cristalinul i corpul vitros din spatele cristalinului.
Dintre organele anexe, intereseaz n mod particular, aparatul lacrimal care
influeneaz biodisponibilitatea substanelor medicamentoase. Glanda lacrimal este
situat n unghiul extern al orbitei, n partea superioar i este responsabil cu secreia
lacrimilor ce umezesc continuu suprafaa corneei i se scurg prin canalele lacrimale n
sacul lacrimal i de aici prin canalul naso-lacrimal n fosa nazal.
Datorit acestui lichid lacrimal ochiul normal este protejat de iritaii i inflamaii
prin diverse mecanisme: genele previn ptrunderea n ochi a particulelor mici de praf,
reflexul de clipire este iniiat cnd un corp strin are tendina de a ptrunde n ochi.
Ochiul este splat continuu de fluidul lacrimal ce conine lizozim, o enzim
antibacterian.
Cnd ochiul este infectat, inflamat sau lezat, integritatea stratului superficial
extern al ochiului este distrus, mecanismele normale de aprare nu mai funcioneaz,
agenii patogeni ptrund n esuturile profunde ale globului ocular. Dac esuturile nu
sunt vascularizate rezistena la infecii este mic, se produc ulceraii care favorizeaz
ptrunderea agenilor patogeni n profunzime.
168
169
170
171
respectiv. Cea mai preferat forma farmaceutic sunt soluiile apoase fiind bine
tolerate i uor de administrat.
Soluiile vor fi preparate farmaceutice izotone, izohidrice i sterile.
innd cont de toate aceste aspecte la formularea colirelor se vor lua n
considerare urmtorii factori care influeneaz biosiponibilitatea acestora: sterilitate,
izotonie, izohidrie, stabilitate, tolerana, lipsa particulelor n suspensie pentru soluii,
timpul de contact cu mucoasa ocular i penetraia.
Deoarece ochiul este un organ sensibil, la administrarea soluiilor oftalmice se
pot produce fenomene iritative de scurt durat iar prin formularea acestora este de
dorit s se obin preparate cu toleran acceptabil, care influeneaz foarte mult
efectul terapeutic.
Se va lua n considerare faptul ca soluiile oftalmice s aib caracteristici
apropiate de cele ale secreiei lacrimale, respectiv: punctul crioscopic al lichidului
lacrimal = - 0,520C; pH-ul = 7,4; umoarea apoas avnd indice de refracie 1,337.
13.6.1. Sterilitatea
Prin definiie colirele sunt forme farmaceutice sterile, pe toat durata de
valabilitate i administrare.
Dintre cei mai nocivi ageni microbieni amintim Pseudomonas aeruginosa care
secret o enzim ce lezeaz colagenul, afectnd fibrele esutului corneean. Acest
agent este rspndit foarte mult, contaminnd uor soluiile oftalmice. Alte
microorganisme care pot fi regsite n preparatele oftalmice sunt: Stafilococus aureus,
Escherichia coli, Proteus vulgaris, Bacillus subtilis, etc.
La preparatele administrate pe ochiul traumatizat se impun exigene sporite de
sterilizare. Astfel, soluiile vor fi supuse unui tratament antimicrobian, eficace, respectiv
vor fi sterilizate i condiionate n recipiente cu o singur doz(colire unidoz) care nu
trebuie s conin conservani.
Sterilizarea acestora se face prin metode de sterilizare sau prin preparare
aseptic.
Sterilizarea propriu-zis se realizeaza prin caldur umed, n autoclav sau
aplicnd metoda de filtrarea nr.23).
sterilizant (fig.
172
173
174
175
Ochiul normal tolereaz mai bine soluiile hipertone dect cele hipotone motiv
pentru care se recomand ca soluiile hipotone s se izotonizeze. Dac se
administreaz cantiti mici de soluii, instilarea nu influeeaz osmoza lichidului
lacrimal. Din punc de vedere osmotic, soluiile a cror concentraii corespund la o
soluie de 0,6 - 2% clorura de sodiu nu provoac intoleran.
La administrarea unui colir hipertonic acesta va provoca imediat dup
administrare o secreie de lacrimi care va dilua pictura de soluie instilat.
La ochiul inflamat, este recomandat ca picturile de ochi s fie formulate astfel
nct izoosmoza s fie ct mai apropiat de a secreiei lacrimale.
Soluiile puternic hipotone pot ns da temporar edeme ale corneii diminund
vederea; sau dureri pn cnd lacrimile vor dilua soluia.
Dac lichidul lacrimal este deficitar, tolerana este mai mic.
Astfel, conform F.R. X soluiile hipotone se izotonizeaz. Atunci cnd substana
activ este n concentraie sub 1g%, soluia izotonic se realizeaz dizolvnd
substana activ ntr-o soluie izotonic steril; cnd substana activ depete
concentratia de 1g% soluia se izotonizeaz adugnd o substan izotonizant, ntr-o
cantitate calculat cu ajutorul formulei de la monografia Iniectabilia din FR X:
0,2308 - (ci + ci, + c2i2 +...) ^
m =--------- ------- ------- Mr
i
m - reprezint cantitatea de substan necesar pentru izotonizarea a 1000 ml
soluie (exprimat n grame);
C,C1,C2 - raportul ntre concentraia %% i masa molecular a substanelor
coninute n soluia de izotonizat;
i,i1,i2 - coeficienii de disociere ai substanelor din soluia de izotonizat;
Mr - masa molecular relativ a substanei izotonizante;
i - coeficientul de disociere al substanei izotonizante.
Cel mai utilizat izotonizant este clorura de sodiu, component de baz a secreiei
lacrimale, iar n caz de incompatibilitate cu substanele active se poate folosi azotatul
de sodiu sau de potasiu, acidul boric (pentru substane stabile n mediu acid), glucoza,
sau amestecuri tampon care corecteaz att tonicitatea ct i pH-ul.
Stabilirea cantitii de izotonizant, se poate calcula i n funcie de formula
bazat pe scderea punctului de congelare:
x = (0,52 - a)c/b
unde: x = cantitatea(g) de substan izotonizant necesar pentru a izotoniza 100 ml
soluie injectabil hipotonic;
a = punctul crioscopic al soluiei de analizat; b = punctul
crioscopic al soluiei susbtanei izotonizante;
c = cantitatea(g) de substan izotonizant care dizolvat n 100 ml ap distilat d
o soluie cu punct crioscopic b.
Soluiile coloidale nu se izotonizeaz.
176
13.6.2. Izohidria
n unele cazuri este dificil s obinem soluii oftalmice cu acelai pH cu lichidul
lacrimal pentru c trebuie s asigurm i stabilitatea substanelor active care uneori nu
este favorizat de aceste condiii(nefiind stabile la pH = 7,4 al secreiei lacrimale).
Soluiile oftlamice care au acelai pH cu lichidul lacrimal sunt considerate
izohidrice cu acesta.
Lichidul lacrimal are capacitate de tamponare. Instilarea unei cantiti mici de
soluie oftalmic(1 - 2 picturi) determin imediat intensificarea secreiei de lacrimi care
poate neutraliza caracterul acid sau bazic al soluiei administrate. Dar sunt o serie de
substane active care n soluie apoas dau reacie puternic acid sau alcalin i care
nu pot fi tamponate n mod natural. n urma rezultatelor unor cercetri de laborator,
valorile de pH tolerate de ochi i admise variaz ntre 4,5 i 9,0.
n general, se recomand s se prepare soluii oftalmice tamponate, dar pH-ul
acestora va fi ales n primul rnd n funcie de stabilitatea substanelor
medicamentoase i abia dup aceea n funcie de tolerana i efectul lor fiziologic.
n cazul bilor oculare capacitatea lacrimilor de tamponare nu mai poate avea
efect datorit cantitilor mari de soluie de aceea la prepararea lor trebuie s se
realizeze izohidria.
13.6.3. Stabilitatea
n grupul preparatelor oftalmice, stabilitatea este diferit de la o form
farmaceutic la alta dar dintre acestea cele mai expuse alterrilor sunt soluiile
oftalmice apoase.
Soluiile oftalmice preparate n industrie au o valabilitate de la 1 pn la 5 ani iar
preparatele obtinue n farmacie se pstreaz pn la 2 luni. Dup deschiderea
flaconului valabilitatea preparatelor este de maxim 12 zile, timp n care se poate utiliza.
Durata de valabilitate a preparatelor oftalmice depinde de stabilitatea chimic a
principiilor active i de condiiile de calitate asigurate n timpul preparrii.
n soluie principiile active pot suferi o serie de reacii de hidroliz, oxidoreducere, racemizare, etc. Stabilitatea colirelor este influenat de o serie de factori:
externi(lumina, temperatura, aerul) i interni(natura solventului, pH-ul soluiei, natura
substanelor auxiliare prezente n colir).
Factorii externi pot fi mai uor ndeprtai printr-o condiionare i conservare
adecvat a preparatelor. Astfel, pentru a nltura aciunea oxigenului din atmosfera, se
folosete ca i solvent apa distilat prospt fiart i rcit, cnd prin fierbere are loc
dezaerarea acesteia. Dac nu se folosete acest solvent se poate ndeprta aerul din
flaconul de condiionare nainte de nchiderea acestuia prin barbotarea unui gaz
inert(azotul, n cazul preparatelor industriale). Pentru a feri preparatele de aciunea
radiaiilor UV se condiioneaz preparatele n flacoane de culoare brun. n plus, se
recomand pstrarea colirelor la loc rcoros i ferit de lumin.
Reaciile de degradare care pot avea loc n soluiile oftalmice sunt i rezultatul
177
178
179
pentru diagnostic; lacrimi artificiale pentru ochiul uscat, condiionate sub forma de
dispersii de macromolecule asociate cu electrolii.
Toate substanele active trebuie s corespund condiiilor de calitate, respectiv
sa prezinte puritate chimica, fizica i inocuitate.
Vehiculele reprezinata un grup restrans avand n vedere particularitatile
mucoasei conjunctivale. Astfel, se recomanda utilizarea apei distilate, proaspt fiart i
rcit, apa pentru preparate injectabile, uleiul de floarea soarelui neutralizat i sterilizat
sau alte uleiuri vegetale: de arahide, msline, sesam.
Ca adjuvani se folosesc substane cu diverse roluri: izotonizani, corectori de
pH(substane sau sisteme tampon), solubilizani, stabilizanti chimici, ageni de mrire a
vscozitii soluiilor; ageni antimicrobieni (conservani). Aceste substane auxiliare s
prezinte compatibilitate fizic, chimic i terapeutic cu substanele active i cu ali
adjuvani din formul, compatibilitate cu recipientul de condiionare, s fie lipsite de
toxicitate i sa nu fie iritante pentru esutului conjunctival, dar eficiente pe toat durata
termenului de valabilitate, dar i n timpul folosirii colirului. De asemenea, trebuie sa
permita sterilizarea preparatului final.
180
mrirea vscozitii.
Soluiile alcaline sunt mai bine tolerate ca cele acide. Cel mai bine tolerate sunt
soluiile cu pH cunprins intre 7,3 - 9,3 iar cele puternic iritante au pH-ul sub 5,8 i peste
11,4. pH-ul poate uneori influena i efectul medicamentelor prin potenarea aciunii lui,
mrind permeabilitatea prin cornee; astfel dac nainte de administrarea clorhidratului
de pilocarpina se administreaza 2 picturi dintr-o soluie tampon borat cu pH = 9, se
mrete puterea de penetrare prin cornee a substanei active, formndu-se alcaloizi
baz care trec prin stratul lipofil (efect de pre-tamponare).
Este necesar ca sistemele tampon folosite la corectarea pH-ului s aib o
capacitate slab de tamponare pentru a nu contracara efectul de tamponare al
sistemului tampon din secreia lacrimal.
In cazul n care se prepara bile oculare, care sunt folosite n cantiti mari, se
va avea n vedere capacitatea redusa de tamponare a lichidului lacrimal fiind aproape
fr efect, de aceea aceste preparate trebuie s fie izohidrice.
Pentru tamponarea picturilor de ochi se folosesc, fie o substan (carbonat
acid de sodiu sau acid boric) sau unul dintre sistemele tampon:
> sistemul borat H3BO3/Na2B4O7, variind cele 2 componente se obine un pH =
6,8 - 9,1; este sistemul tampon folosit pentru picturile oculare cu
cloramfenicol(pH 7), cu sruri de alcaloizi - sulfat de atropin sau nitrat de
pilocarpin;
> sistemul fosfat: NaH2PO4/Na2HPO4, variind proporia celor doi fosfai obinem
pH = 4,5 - 8,5 folosit pentru picturile oftalmice cu neomicin sau prednisolonfosfat de sodiu.
> Mai rar folosit este sistemul citrat pentru obtinerea unor valori de pH = 2,5 - 6,5
utilizat la colirul cu idoxuridin sau benzilpenicilin.
Aceste sisteme tampon sunt stabile la temperaturi ridicate(putnd fi astfel,
sterilizate la autoclav); neiritante pentru ochi la concentraiile folosite i compatibile cu
substanele active. Totui pot aprea unele incompatibiliti. Exemplu: sistemele borat
i fosfat sunt incompatibile cu unele sruri anorganice: Zn, Ca. Tamponul borat
formeaz chelai cu polioli; glicerin sau alcool polivinilic.
O alta condiie de calitate care trebuie luata n considerare n timpul prepararii
soluiilor oftlamice este asigurarea stabilitii chimice a substanelor active n soluie,
majoritatea fiind soluii oftalmice i multe dintre substanele medicamentoase n soluie
apoasa i n anumite condiii pot suferi o serie de reactii de instabilitate.
De aceea numai soluiile oftalmice realizate n industrie au un termen mare de
valabilitate 3-5 ani, dar i n cazul lor sunt valabile o perioada de 15 - 30 zile din
momentul deschiderii flaconului.
Soluiile oftalmice preparate n farmacie prezinta o valabilitate de 15 - 30 de zile
maximum 60 de zile.
Pentru ambele preparate(atat industriale ct i cele din receptura) coninutul n
substana activ trebuie s se menin la cel puin 90% din concentraia declarat.
Durata de valabilitate depinde de stabilitatea chimic a substanelor active i
prezenta sau absena agenilor de stabilitate.
181
Cele mai frecvente reacii de degradare care pot sa apara sunt hidroliza, oxido reducerea sau racemizarea i sunt influenate de natura solventului, pH-ul soluiei,
natura substanelor auxiliare i de o serie de factori externi: lumin, temperatur, aer,
microorganisme.
n mediu apos, reaciile de descompunere prin hidroliz sunt mult accentuate.
Pentru asigurarea stabilitatii, pe lng pstrarea la rece, se recomand realizarea unui
pH la care viteza de hidroliz este minim.
La substanele farmaceutice usor hidrolizabile n soluie apoasa, alegerea pHului este data n primul rnd de asigurarea stabilitii i n al doilea rnd de realizarea
toleranei optime.
Dac stabilitatea nu poate fi asigurat la nici o valoare de pH suportat de ochi
se recurge la condiionarea sub forma de pulbere uscat ntr-un flacon ermetic nchis i
se sterilizeaz, iar solventul este condiionat separat; la folosire urmeaz s dizolvm
sau s suspendm substana n vehiculul respectiv.
Pentru substane ce pot suferi reacii de oxido-reducere, stabilizarea lor se
poate asigura prin adugarea de antioxidani, alturi de ageni de complexare pentru a
indeparta urmele de metale grele. Pentru substanele foarte sensibile se ndeparteaz
aerul cu un gaz inert(de exemplu, azot). Un astfel de exemplu il reprezinta soluia cu
adrenalin sau sulfacetamid la care pentru o protectie n plus se recomanda
pastrarea n condiii ferite de lumin.
Ca antioxidani se pot folosi: metabisulfit de sodiu n preparatele cu soluie
acida sau sulfit de sodiu n cele alcaline. Ambele substane sunt solubile n ap i
stabile n absena luminii.
Metabisulfitul de sodiu are i proprieti antimicrobiene acionnd prin formarea
SO2 i acidul sulfuros, rezultati n urma reaciei de descompunere a metabisulfit n
mediu acid. De retinut ca micoreaz aciunea bactericid a boratului de fenil mercur,
evitandu-se astfel asocierea.
Agenii de chelare - complexare sunt substane sinergice care poteneaz
aciunea antioxidanilor prin ndeprtarea urmelor de metale grele, care catalizeaz
reaciile oxido-reductoare.
Vom avea n vedere faptul ca aceti ageni chelani mresc aciunea
conservanilor. Astfel, asocierea E.D.T.A - Na cu clorur de benzalconiu face posibil
folosirea unei cantiti mai mici de clorur de benzalconiu pentru aciunea bactericid.
E.D.T.A.- Na este uor solubil n ap, stabil la nclzire.
Un alt factor care influeneaz biodisponibilitatea colirelor este vascozitatea.
Soluiile vscoase mresc timpul de contact colir/mucoas ocular, mbuntindu-se
eficacitatea i tolerana.
n acest scop sunt folosite dispersiile de macromolecule ce micoreaz
producerea reflex de lacrimi, evitnd ndeprtarea soluiei.
La instilarea unei soluii apoase se introduc n ochi aproximativ 50 pl care
reprezint echivalentul unei picturi, n timp ce capacitatea sacului conjuctival este de
7-10 pl, maxim de 25-30 pl. Ca urmare, din pictura instilat, majoritatea se scurge n
canalul lacrimal i n sistemul de drenaj naso-lacrimal. Cea mai mare cantitate se
182
183
dou d compleci.
P.V.P. este foarte mult utilizat i micoreaz iritarea produs de soluia
oftalmic. Se folosete n concentraie de 3,5%.
Soluia fiind tamponat i izotonizat pentru a fi asemntoare lichidului
lacrimal, pentru picturi de ochi cu sulfat de atropin, sruri de pilocarpin i
sulfacetamid. Se sterilizeaz la cald sau prin filtrare bacterian, soluia avnd o
vscozitate sczut.
Proprietile tensioactive sunt imprimate fie de unele substane active cu
asemenea proprieti, fie de unii adjuvani.
Substanele tensioactive mresc ptrunderea ocular prin umectarea corneii,
mrind solubilitatea unor substane active, mrind concentraia, influennd volumul i
greutatea picturilor; numrul de picturi mrindu-se deci picturile micorndu-se, se
modific cantitatea administrat.
Cei anioniactivi sunt mai greu de suportat, cei catioinici i neionici sunt mai bine
suportai.
Unii tensioactivi cationici sunt i conservani; de exemplu clorura de benzalconiu
este i conservant i tensioactiv.
Mrirea penetraiei poate fi realizat i cu esene vegetale: ulei de pin,
scorioar, eucalipt, lmie = promotori ai absorbiei corneene.
184
185
186
187
188
H/L sau hidrogeluri (din macromolecule hidrofile) n care caz este necesar ajustarea
pH-ului bazei la neutru.
Cu toate c medicamentele formulate n baze de unguent oftalmice sunt mai
puin supuse degradrii chimice i microbiene dect soluiile oftalmice, totui se
adaug adjuvani adecvai: antimicrobieni, ntioxidani, stabilizani.
Pentru unguentele oftalmice se indic urmtorii conservani: clorbutanol,
nipaesteri, alcool feniletilic, acetatul de fenilmercur.
Excipienii se pot steriliza n prealabil la 150-160 0C, 1-2 ore; vesela se
sterilizeaz prin cldur uscat: mojare, spatule, la fel tuburile pentru condiionare din
aluminiu.
Substanele termolabile se pot steriliza cu oxid de etilen.
Preparare. Cu toate c unguentele pot fi sterilizate cu radiaii ionizante, n mod
obinuit ele se prepar aseptic att n farmacie ct i n industrie, n boxa steril.
Substana medicamentoas este introdus n baza de unguent prin dizolvare,
dispersare sau emulsionare, obinndu-se unguente oftalmice tip soluie, emulsie L/H
sau H/L sau polifazice.
Fazele preparrii includ:
- prepararea bazei de unguent;
- clarificarea ei;
- sterilizarea;
- adugarea substanelor active i auxiliare;
- omogenizarea (dezaerare sub vid);
- condiionarea.
Excipienii anhidri se fluidific la cald i se filtreaz la cald ntr-un container
steril, nchis, pentru a oferi protecie fa de contaminarea microbian.
Substana solubil n baza de unguent (lipofil sau hidrofil) se va dizolva n
aceasta (cazul alcaloizilor baz sau a unguentelor hidrofile). Unguentul este transferat
ntr-un recipient steril, nchis pentru a fi repartizat n tuburi.
Dac substana este solubil n ap i steril, ea se va dizolva ntr-o cantitate
minim de ap steril (eventual soluia se sterilizeaz prin filtrare bacterial sau
autoclavare) i apoi introdus treptat, sub agitare n baza de unguent steril,
omogeniznd pn la rcire; rezult unguente emulsie tip H/L.
Cel mai adesea substana este insolubil sau instabil n ap, n acest caz se
va dispersa sub form de pulbere foarte fin ntr-o cantitate mic de baz de unguent,
care apoi se amestec cu restul bazei de unguent. Mrimea particulei solide are foarte
mare importan; ea trebuie s fie o pudr micronizat n excipientul gras, pentru a
crete activitatea terapeutic i a evita intolerana mecanic la nivelul zonei oculare.
Cristalele mari pot provoca iritaii i leziuni. Aceasta este raiunea pentru care
dimensiunile particulelor solide nu trebuie s depeasc 30-40 gm (mrime posibil a
fi realizat prin pulverizare la mojar).
n industrie pentru fabricarea unguentelor oftalmice exigenele sunt mai severe:
pudrele micronizate conin, n general, 95% particule sub 5 gm i 5% ntre 5 20 gm. Nici
o particul nu trebuie s depeasc 20 gm.
189
190
191
Capitolul XIV
DISPERSII COLOIDALE
14.1. Generaliti
9
dect n anumite condiii. Exemple de coloizi liofobi sunt unele substane anorganice:
sulf, argint, aur etc.
Coloizii liofili, care includ coloizii moleculari i cei de asociaie, prezint
afinitate fa de mediul de dispersie n care se dizolv i formeaz soluia
macromoleculelor. Dispersiile liofile se formeaz spontan la contactul lichidului cu
afinitate pentru faza dispersat. Acestea sunt termodinamic stabile i reversibile (prin
ndeprtarea mediului de dispersie, se reconstituie faza solid).
Sistemele coloidale hidrofile se pot mpri dup structura dispersiei:
> soluii adevrate, formate din polimeri solubili n ap (gum arabic,
polivinilpirolidona);
> soluii gelificate (geluri), obinute n concentraii mari de polimeri (gelatin,
amidon, metilceluloz);
> dispersii particulate (hidrosoli) n care solidul dispersat nu formeaz soluii
moleculare, dar rmne sub form de particule foarte mici (bentonit, celuloza
microcristalin).
d
m
dt
dc
DxS
dx
x
dc
dx
2r 2
( A ~ P 2) g
9p
= 2r2(PI -P2>2X 9p
Planul extern este situat la suprafaa exterioar a celui de-al doilea strat; este
nivelul la care particulele interacioneaz ntre ele i indic potenialul zeta. Diferena
de potenial ntre suprafaa particulei acoperite de ioni opui bine fixai i un punct
neutru reprezint potenialul electrocinetic zeta.
Evaluarea potenialului zeta poate fi un indiciu n separarea de macromolecule
dintr-un amestec sau al gradului de stabilitate al unei suspensii care conine:
substane coloidale ca stabilizanti.
j
redisperseaz foarte greu sau deloc. Coagularea este procesul de modificare fizic a
dispersiei coloidale cu apariia de flocoane, formaiuni agregate sau gelificate de
macromolecule, pn la starea de gel. Modificrile respective se produc la intervenia
unui electrolit, poliol, alt macromolecul, nesolvent, cu pierderea stratului puternic
liofil (hidrofil) din jurul moleculei, care confer stabilitate soluiilor coloidale. Astfel,
flocularea unei soluii coloidale, care este vizibil prin apariia de flocoane, reprezint
un proces de instabilitate. Acest fenomen se utilizeaz la obinerea suspensiilor
floculate ca proces de optimizare a acestei forme farmaceutice.
Efectul de gelificare produs de glicerol, sorbitol asupra unor macromolecule
poate fi utilizat n obinerea unor baze de unguent de tip hidrogel.
Coacervarea este separarea dintr-un sol liofil a unui strat bogat n coloid sub
aciunea deshidratant a altui compus macromolecular mai puternic solvatat sau n
prezena unor electrolii. Coacervarea reprezint o metod de baz n procesul de
microncapsulare, cnd
substane insolubile dispersate n
soluia unor
macromolecule vor fi izolate cu un nveli protector prin intervenia unui element
deshidratant. Tehnica microncapsulrii reprezint un mijloc de protejare a
substanelor medicamentoase de influena mediului extern. Microcapsulele pot fi
administrate intern, reprezentnd o modalitate de prelungire a aciunii
medicamentelor.
+
+a
NO
Ag
+
K
T
NO
-K
K
+
NO
3
K+
K+
B
obinere: A - la soluia de azotat de argint se adaug soluie de iodur de potasiu;
B - la soluia de iodur de potasiu se adaug soluie de azotat de argint.
n unele cazuri pentru a asigura o stabilitate mai ndelungat se poate potena
sarcina electric a particulelor, prin adugarea de soluri a anumitor electrolii n
prezena crora particulele se ncarc electric i pot fi redistribuite omogenizndu-se.
Procedeul este cunoscut sub numele de peptizare.
Astfel dac soluia coloidal de Fe(OH)3 este floculat, prin adugarea de
FeCl3 particulele pot adsorbi ioni de Fe3+ formnd cu acetia particule coloidale
cationice care se redisperseaz: xFe(OH) 3.yFe3+
La fel putem reduce n soluie Fe(OH)3 floculat, prin adugarea de soluie
diluat de amoniac. Se formeaz particule coloidale anionice: xFe(OH) 3.yHOO atenie deosebit trebuie acordat cnd n soluri se asociaz electrolii de
semn contrar cu ncrctura particulelor solului, care neutraliznd potenialul
grupa hidrofob
grupa hidrofil
O 00 O O
APA
Datorit acestei concentrri la interfa ele scad tensiunea superficial. Deci,
dac cantitatea lor n amestecul ulei/ap este foarte mic, ele nc nu formeaz
35
Tipul
Anionic
Anionic
Anionic
Cationic
cationic
C1 7 H3 5 COOCH OH 1 1
CH2 OPO(CH )N+ (CH )
O
2
Amfoter
n
funcie de pH,
anionic
sau
cationic
Neionic
Neionic
H(OH2CH2C)n ^|f''AsO(CH2CH2O)n2 H
O(CH2CH2O)mH
i
Capitolul XV
EMULSII
15.1. Generaliti
9
ai
propilenglicolului);
compui cuaternari de amoniu (clorura de benzalconiu,
bromura de cetilmetilamoniu) etc.
4. Corelarea structurii chimice cu cea fizic sistematizeaz emulgatorii n
trei grupe:
- tensioactivii, care scad tensiunea la interfaa lichid-lichid;
- coloizii hidrofili, care formeaz filme multimoleculare i
mresc vscozitatea mediului, scznd posibilitatea de
contopire a picturilor dispersate;
- substanele solide fin pulverizate, ce se adsorb la interfaa i
produce un strat rezistent n jurul picturilor. Pulberi fine
hidrofile ca argila, bentonita permit stabilizarea emulsiilor de
tipul U/A i pulberile hidrofobe (crbune, grafit) pentru tipul
A/U.
5. O deosebit important n formularea unei emulsii o prezint calea de
administrare, care grupeaz emulgatorii dup acest criteriu n emulgatori:
- de uz intern (guma arabica, tragacanta, derivai de celuloz
etc.);
- de uz extern (spunuri alcaline, compui sulfonai, carbopoli,
spunuri inverse, spanuri, tweenuri).
n cazul emulsiilor administrate intern, trebuie s se cunoasc cantitatea de
emulgator care se poate utiliza n compoziia unei emulsii pentru a nu provoca efecte
secundare.
Emulgatorul, ca o a treia component a unei emulsii, cu rol n stabilizarea fazei
disperse n mediul de dispersie, poate aciona prin mai multe mecanisme. Emulgatorii
care se orienteaz la interfaa celor dou lichide i produc o reducere a tensiunii
interfaciale cu formarea unei pelicule n jurul particulei fazei interne se numesc
emulgatori adevrai sau propriu-zii. n aceast grupa sunt incluse substanele
tensioactive (anionice, cationactive, neionogene i amfotere).
Emulgatorii care contribuie la mrirea vscozitii fazei externe se numesc
pseudoemulgatori sau emulgatori secundari.
Numeroase produse naturale acioneaz ca ageni de vscozitate pentru
soluii apoase (guma arabic, tragacanta, agar-agar, pectina, alginaii, derivaii de
celuloz, saponine, gelatina) sau uleioase (lecitina, ceara, lanolina).
Mecanismul de aciune al emulgatorilor tensioactivi. Emulgatorii adevrai sunt
substane caracterizate prin structura amfifil polar-nepolar, cu afinitate att pentru
faza uleioas, ct i apoas. Ele se orienteaz la interfaa celor dou lichide
nemiscibile, formeaz un film monomolecular, se dizolv preferenial n cele dou
faze distincte i astfel determin o aciune stabilizatoare, anulnd tendina de
coalescen, de lipire a picturilor fazei dispersate. Substanele tensioactive pot fi i
purttoare de sarcini electrice care contribuie la stabilitatea emulsiei prin respingerile
de natura electrostatic.
Gruprile hidrofile din structura unui emulgator sunt solubile n ap i cuprind
urmtoarele grupe funcionale: hidroxil, carboxil, sulfat i sulfonat cu un cation
monovalent, nitric, amino, duble legturi de carbon, oxigen eteric etc. Gruprile lipofile
solubile n ulei, nepolare, sunt lanuri de hidrocarburi, cicluri de atomi de carbon i
grupe carboxil cu cationi bivaleni.
Substanele tensioactive se caracterizeaz printr-o structur chimic amfifil o caten hidrocarbonat, alungit, hidrofob, care are la un capt o grupare polar,
redus ca dimensiuni, dar care imprim ntregii molecule caracter hidrofil. Pentru
formarea i stabilizarea unei emulsii U/A se urmrete intervenia stearatului de sodiu,
sare a unui acid gras cu 18 atomi de carbon. Catena hidrocarbonat este imaginat
printr-un dreptunghi, n timp ce partea hidrofil, gruparea polarizata, este reprezentat
ca un cerc.
Fig.nr.31. Reprezentarea prii hidrofobe i hidrofobe a unui tensioactiv anionic stearat de sodiu
Fig.nr.32. Schema formarii unui film monomolecular de: (a) stearat de sodiu n jurul
unei picturi de ulei ntr-o emulsie U/A; (b) stearat de calciu n jurul picturii de apa n
emulsia tip A/U.
ntre cele dou lichide nemiscibile apare o zon de tranziie, ce realizeaz
separarea fazelor concomitent cu scderea tensiunii interfaciale i creterea
suprafeei de dispersare. Lichidul emulsionat se va transforma n picturi mici ce se
disperseaz omogen i formeaz emulsia.
irit pielea.
Esteri ai alcoolilor superiori cu acidul sulfuric sunt produi ce provin prin
esterificarea alcoolului lauric, cetilic sau stearilic cu acidul sulfuric: laurilsulfat de
sodiu, cetilsulfatul de sodiu i stearilsulfatul de sodiu. Substanele se comport ca
spunurile, au ns reacie neutr, formeaz sruri de calciu hidrosolubile i sunt
insensibile fa de electrolii. F.R. X oficializeaz laurilsulfatul de sodiu folosit ca
emulgator U/A, n concentraie de 0,7 - 2% n emulsii fluide, linimente, unguenteemulsii.
F.R. X oficializeaz asocierea alcoolului cetilic i alcoolului stearilic ce intr n
compoziia alcoolului cetilstearilic, emulgator n proporie de 90%, cu 10%
cetilstearilsulfatul de sodiu.
Derivai sulfonai ai acizilor grai sunt substane cu formula generala R- SO 2+
O Na . Cel mai important reprezentant este dioctilsulfosuccinatul de sodiu - Aerosol
OT sau Manoxol OT. Este un emulgator cu proprieti tensioactive marcate; nu
reacioneaz cu ionul de calciu.
Carbopolii (carbomeri) sunt polimeri de carboxivinil cu grupe carboxil distribuite
pe caten. Carbopolul se utilizeaz n emulsii dup neutralizarea cu o amin sau
hidroxid de sodiu, pentru a asigura grupri solubile n ulei i ap. n cazul emulsiilor
cu concentraii reduse de faz uleioas, neutralizarea carbopolului se face numai cu
hidroxid de sodiu. Vscozitatea maxim a emulsiilor se obine la pH 6 i scade apoi
odat cu creterea pH-ului.
Emulgatorii cationici
Emulgatori amfoteri
Gelatina - este o protein purificat obinut prin hidroliza acid parial sau
hidroliza alcalin parial a esuturilor animale cu coninut n colagen. Gelatinele au un
caracter amfoter. n soluie alcalin, gelatina este emulgator anionic, n soluie acid
este emulgator cationic. Gelatinele sunt solubile n ap nclzit la aproximativ 60C;
se imbib absorbind o cantitate de 5 -10 ori mai mare dect masa proprie. n
concentraii sub 1%, gelatinele dau soluii coloidale. Peste aceast concentraie
realizeaz geluri moi sau elastice.
Vscozitatea i stabilitatea lor este cea mai redus la punctul izoelectric i pH
7 - 8,3 pentru gelatina de tip A i pH 4,7 - 5 pentru gelatina tip B.
Substanele cu valoare HLB inferioar cifrei 1 sau superioar lui 50 sunt fie
solubile n ulei, fie n ap, conform tabelului urmtor.
GM
LIPO FILI
HIDROFILI
TENSIOACTIVI
DISPERSABILI
n
ulei
ap
Solubili
n ulei
#1
#10
Solubili
n ap
#50
HLB
mai hidrofile dect ar rezulta din procentul de greutate al gruprilor hidrofile raportat la
gruprile oleofile.
n practic se folosesc frecvent amestecuri de emulgatori cu caractere diferite, care dau
rezultate mai bune dect un singur emulgator hidrofil sau lipofil. Aceste amestecuri de emulgatori
tensioactivi, prin configuraia steric a filmului interfacial, confer emulsiei o stabilitate mai mare.
Calculul se face innd cont de proprietatea de aditivitate a HLB, prin nsumarea valorilor
individuale ale fiecrui tensioactiv, n funcie de concentraia sa. n cazul a doi tensioactivi A i B:
H L B
Pe de alt parte, cunoscnd valorile HLB ale tensioactivilor utilizai i valorile HLB
necesare ale emulsiei cu un singur ingredient lipofil care se prepar, se pot calcula proporiile
necesare din fiecare tensioactiv, conform formulei:
HLB dorit
HLBA x P + HLB xP P + P
A
A^1B
Alegerea emulgatorului pentru o emulsie constituit din mai multe componente lipofile se
va face dup stabilirea n prealabil a valorii HLB necesare fazei grase.
sunt udate mai bine de ap, ele vor determina formarea unei emulsii U/A, i invers A/U,
dac particulele se vor umecta cu ulei. Particulele trebuie s prezinte mas molecular mic
pentru ca fora gravitaional s nu afecteze echilibrul.
B
ap----ap 100%
P2
C
ap 20% ulei 100%
Fig.nr. 34. Proporia celor trei componente pentru fiecare punct al unei diagrame
ternare
n general, se obin emulsii n proporii diferite ale fazelor, ceea ce corespunde
unei anumite regiuni a triunghiului, zona emulsiilor fine fiind destul de redus (figura
35).
Tensioactiv HLB 8,5
uleioase. Pentru emulsionarea unui ulei este necesar o valoare HLB specific;
aceast valoare optim este caracteristic fiecrui ulei i depinde de tipul de emulsie
dorit. Cifra cerut de o anumit faz uleioas pentru ca aceasta s dea cu apa emulsii
stabile de tipul dorit este numit "valoare HLB necesar. n tabelul urmtor sunt date
valorile HLB necesare unor produse lipofile dependente i de tipul de emulsie cerut.
n funcie de aceste valori se alege emulgatorul sau amestecul de emulgatori potrivii.
Tabel 13. Valorile HLB necesare formrii emulsiilor
Componente lipofile
Emulsie A/U
Acid oleic
Alcool cetilic
Alcool stearilic
Ceara de albine
6
5
Emulsie
U/A
15- 16
15
14
12- 13
Lanolin anhidr
Parafin
Ulei de arahide
8
4
-
10-12
1l
9-10
4-5
4-5
5
10
10 - 12
12,5
11
14
9,5
12
Faza uleioas constituit din mai multe componente va impune o valoare HLB
necesar ce se calculeaz n funcie de proporia procentual a fiecrui component.
Alegerea emulgatorului se face dependent de tipul emulsiei i calea de
administrare. Compatibilitatea fiziologic a emulgatorilor delimiteaz numite substane
pentru utilizarea n preparate de uz intern sau extern. Asociaiile de emulgatori n
cantiti mai mici vor menine calitatea stabilizant a emulsiei i riscul va fi minim
asupra organismului.
Stabilitatea chimic i microbiologic a ingredientelor dintr-o emulsie este
asigurat prin antioxidani i conservani dizolvai n faza apoas sau cea uleioas.
Emulsiile parenterale de tip U/A trebuie s conin un tensioactiv netoxic,
metabolizabil, s nu produc hemoliz i s prezinte capacitate de stabilizare a
particulelor de ulei la dimensiuni de 1 micrometru.
Dermopreparatele sub form de emulsii sunt apreciate dup capacitatea de
ntindere pe piele. Emulsia este urmrit pe toat perioada de conservare pentru a se
stabili termenul de valabilitate al preparatului.
Condiiile de preparare, metoda i aparatura folosite constituie elemente
conservani antimicrobieni).
Farmacopeea prevede ca vehicul emulsia uleioas, de tip U/A, mpreun cu
modul de preparare.
15.5.1. Metode de preparare a emulsiilor
Emulsiile se realizeaz prin diferite metode, care se aleg n funcie de natura
emulgatorului, de raportul fazelor nemiscibile, de modul cum se adaug emulgatorul.
Metoda de preparare prin suspendare - metoda gumei uscate sau metoda
continental - se aplic la prepararea emulsiilor U/A cnd emulgatorul este guma
arabic sau tragacanta. Aceti emulgatori hidrofili se suspend prin triturare n faza
uleioas, se adaug o mic parte din faza extern i se omogenizeaz prin triturare
pn cnd se obine un fluid vscos care se numete emulsie primar. Se adaug
apoi restul apei sau al soluiei apoase i dac este necesar se filtreaz prin vat. Este
necesar s se respecte un anumit raport ntre cele trei componente ale emulsiei. F.R.
X prevede utilizarea
de 10 pri ulei, 5 pri
gum arabic
dezenzimat, pulverizat, 7,5 pri ap pentru formarea emulsiei primare i
completarea cu ap la 100 g, treptat i n poriuni mici.
Metoda de preparare prin dizolvare - metoda gumei umede sau metoda
engleza - este o metod menionat de F.R. X. Emulgatorul se dizolv n faza extern
a emulsiei i n soluia
obinut se emulsioneaz faza intern.
Pseudoemulgatorii se utilizeaz sub form de mucilagii la prepararea emulsiilor U/A.
n emulsiile A/U, emulgatorul (colesterolul, lanolina etc.) se dizolv n faza uleioas,
dup care apa sau soluiile apoase se emulsioneaz, treptat i sub agitare.
Metoda de preparare prin formarea emulgatorului n timpul emulsionrii sau
metoda spunului nativ - const n amestecarea celor dou faze nemiscibile care, n
urma unei reacii chimice dintre componentele celor dou faze, formeaz agentul
emulsiv ce determin tipul emulsiei ca i stabilizarea acesteia. Metoda este aplicat
aproape exclusiv la prepararea linimentelor-emulsii, cnd emulgatorul este un spun
de amoniu n cazul linimentului amoniacal i un spun de calciu n cazul linimentului
oleocalcar. Aceste spunuri rezult n urma neutralizrii acizilor grai liberi din faza
uleioas, n prezena soluiei de amoniac, respectiv a soluiei de hidroxid de calciu,
care reprezint faza apoas.
Metoda solventului comun - const n dizolvarea fazei interne i a
emulgatorului ntr-un solvent comun ambelor componente. Soluia obinut se
emulsioneaz apoi n faza extern. Condiia care se cere este ca solventul comun
celor dou componente s fie miscibil cu faza extern. Astfel, pentru prepararea unei
emulsii de creozot sau terpineol, emulgatorul fiind lecitina, acestea se dizolv n
alcool i soluia alcoolic de creozot sau terpineol i lecitina se emulsioneaz prin
agitare cu faza apoas, rezultnd o emulsie U/A. Metoda are o aplicabilitate
restrns, avnd n vedere condiia formulat mai sus.
n farmacie, emulsiile pot fi preparate prin triturarea i amestecare la mojar; se
utilizeaz mojare cu suprafa interioar nesmluit, poroas, cu baza mai plat i cu
Plac vibrafoare
Fig.nr.38. Omogenizator cu ultrasunete
Faza intern se introduce sub presiune prin intermediul unei duze n lichidul
supus vibraiilor. Datorit fenomenului de cavitaie, are loc fragmentarea n particule
foarte fine, pn la diametrul de 0,2 p,m.
15.6. Condiii de calitate i controlul emulsiilor
Emulsiile trebuie s aib un aspect lptos i omogen. Culoarea, mirosul i
gustul sunt caracteristice componentelor. Diluate cu faz extern, n proporie de
1:10, emulsiile trebuie s rmn omogene (examinare cu lupa 4,5 x). Apariia de
mucegai, separrile de faz sunt indicii ale dezorganizrii sistemului. Prezena
mirosului rnced poate fi datorat degradrii componentei uleioase.
0,1 - 1 pm
1 - 5 pm
> 5 pm
15.8. Microemulsii
Microemulsiile sunt dispersii lichide formate din faza uleioas, apoas,
surfactant i cosurfactant, sunt omogene, transparente i stabile. Ele se difereniaz
de emulsiile convenionale (grosiere) prin dimensiunea redus a particulelor fazei
disperse (10-100 nm). Reducerea dimensiunilor particulelor determin suprafee
interfaciale foarte mari i energie liber crescut. Microemulsiile au proprieti
intermediare ntre soluiile micelare coninnd uleiuri solubilizate i emulsii.
Substanele tensioactive (surfactani) sunt folosite n realizarea microemulsiilor,
pornind de la capacitatea solubilizant a acestora asupra unor substane
medicamentoase greu solubile n ap (figura 40a, b, c, d, e).
>
>
>
>
>
>
>
>
Avantajele emulsiilor
multip le sunt:
S protejarea componentelor fragile;
S se pot ncorpora printr-o singur preparare substane incompatibile;
S constituie un mod de a prelungi aciunea substanelor active.
Dezavantajele sunt:
> stabilitatea redus;
> mecanisme de eliberare incomplet elucidate;
> dificulti de caracterizare, n special pentru emulsii multiple de
tip L/H/L;
> lipsa de informaii asupra modului de comportare dup aplicarea
pe piele.
Numeroase cercetri se fac privind aceste sisteme cu toate limitrile
menionate pn n prezent.
n domeniul cosmetic exist numeroase brevete, mai ales privind cremele
pentru soare, hidratante, nutritive, creme de protecie pentru mini, antisudoriftce,
mpreun cu preparate noi care conin parfumuri.
16.1.
Generaliti
.. _2,,r
VX
k -
)g
unde:
r - raza particulei d1 - densitatea
fazei dispersate d2 - densitatea
mediului de dispersie n vscozitatea mediului de dispersie g
- acceleraia gravitaional
Ca o suspensie s fie stabil, dimensiunea particulelor trebuie s fie de 0,1-50
pm (de obicei 1-50 pm).
Dimensiunea particulelor influeneaz tolerabilitatea, uurina la administrare i
biodisponibilitatea preparatului. Mrimea particulei este definit ca fiind cea mai mic
dintre dimensiunile ei liniare. Importana acestui parametru a fost pus n eviden n
1963 de ctre Whitet care a artat, pentru acetatul de cortizon, c prin micronizare
crete solubilitatea i deci rezorbia i implicit toxicitatea. Exist deci dimensiuni
optime.
- tolerabilitatea este important pentru suspensiile parenterale sau oftalmice,
cnd particulele mai mari de 5 pm pot da iritaii;
- uurina la administrare a unei suspensii parenterale depinde de mrimea
i forma particulelor, fiind posibil ca acul hipodermic s se blocheze cu
particule mai mari de 10 pm, mai ales dac sunt aciculare.
Chiar dac la preparare, particulele au dimensiuni corespunztoare, n timp se
poate produce creterea dimensiunii acestor particule - creterea cristalelor de
substan solid, mai ales la fluctuaii de temperatur. Astfel, la cald, solubilitatea
substanelor crete, la rece recristalizeaz, mrindu-se dimensiunea cristalelor, mai
ales la substanele parial solubile (paracetamolul). n cazul n care, de la nceput
particulele suspendate sunt polidisprese (au dimensiuni diferite), n timp cristalele mai
mici se vor dizolva mai repede, soluia devenind suprasaturat i la rcire excesul se
depune pe cristalele mai mari, care astfel se mresc.
O alt cauz a creterii cristalelor n timp se ntlnete i atunci cnd exist
mai multe forme polimorfe ale aceleiai substane iar n preparat se afl forma
metastabil, mai solubil dar cu tendin de a trece n forma stabil, mai puin
solubil.
De exemplu: riboflavina - 3 forme polimorfe, aspirina- 2 forme polimorfe,
hormonii sexuali, barbitalul, sulfamidele, corticosteroizii.
Forma particulelor:
cristalin: form plcue, mai hidrolizabile; particule foarte fine total
hidrolizabile.
- amorf: mai solubil dect forma cristalin.
Micorarea dimensiunii particulelor prin pulverizare reprezint n sine i un
factor de instabilitate, cu ct suprafaa particulelor este mai mare, cu att sistemul are
energie liber mai mare, i este mai instabil. Pentru a reveni la starea termodinamic
stabil, particulele au tendina de a se reuni astfel nct suprafaa lor s scad,
scznd i energia prin agregarea acestora, creterea cristalelor, sedimentarea i
ntrirea sedimentului (caking).
16.2.2. Capacitatea de umectare a particulelor solide de ctre mediul de
dispersie
Dispersarea uniform a substanelor solide depinde de umectarea i
repartizarea particulelor umectate n sistem.
Un prim semn de neomogenitate, poate s apar chiar de la introducerea lor
n faza lichid, datorit unei slabe umectri a particulelor de mediul dispersat:
- particule liofile: se umecteaz spontan la contactul cu un lichid;
- particule liofobe: rezistena particulei la umectare.
produce
2: umectarea se produce
greu
>
SL
Y
Valorile numerice ale cos 0 cnd 0 variaz de la 0-180 0 variaz de la 1 la -1.
cosO0 = 1, cos900 = 0, cos1800 =-1
L
6
1090
oCD00
oCDOl
1210
16.2.3. Sedimentarea
Sedimentarea este un fenomen general care apare n toate suspensiile, cnd
densitatea solidului este mai mare dect densitatea mediului de dispersie, spre
deosebire de flotare care apare numai n anumite cazuri. Viteza de sedimentare este
redat de relaia lui Stokes, care exprim viteza de cdere liber, fr frecare, a unor
particule sferice cu raza r i densitatea di, printr-un lichid cu densitatea d 2 sub
influena gravitaiei:
v
unde:
_ 2 ,,r 2 (di - d2 k 9
n
i d2^ w e2
v=
ktfSv
1 -s unde:
2
s - factor de porozitate,
1-s - volumul fazei interne,
S2 v - suprafaa specific a solidului n cm2/cm2,
k - constanta lui Kozeny = 5 pentru suspensiile n care particulele sunt sferice
i identice ca mrime.
o*
fief/ocutate
Ftocutate
VitezddesedP
menterejoas
Vo/umdesedi
mentare
sczut
Compact
Sedimenp
Sedimentare
rapida
Volum
important de
sedimentare
Sediment ni
poros
Greured/spersaPilUorred/spersabil
raportul este mai mare cu att gradul de floculare este mai mare. Cazul ideal este
cnd Vu = V0 = 1.
V0 -volumul iniial al suspensiei
H0 - nlime suspensie
Hu - nlime sediment
prin electroforez,
16.3.
Formularea suspensiilor
>
a)
ageni de umectare;
b)
ageni de floculare;
c)
ageni de floculare.
n formularea suspensiilor, n funcie de calea de administrare i natura componentelor,
mai intr:
d)
e)
f)
g)
h)
conservani
Agenii de ngroare sunt coloizi hidrofili, respectiv macromolecule naturale de
1)
Guma arabic nu este bun pentru pulberi dense (cu densitate mare)
asociindu-se cu ali ageni de ngroare - guma tratacanta i amidon.
Mucilagul este uor invadat de microorganisme, adugndu-se conservani
pstrndu-se n flacoane de capacitate mic, la loc rcoros, ferit de lumin. Nu se
folosete pentru suspensii de uz extern, dnd o senzaie lipicioas pe piele.
2)
. Guma tragacanta, formeaz soluii apoase vscoase cu proprieti
tixotrope i pseudoplastice. Are proprieti de ngroare superioare gumei arabice,
folosit n suspensii de uz extern i intern.
Stabil la pH 4-7,5. La prepararea mucilagului pentru hidratare complet sunt
(CH^CH)
OH
alternnd regulat, de n ori.
Mucilagul de A.P.V. obinut prin dispersarea n ap la cald, prin adugare de
glicerin sau tween uureaz umectarea i dispersarea macromoleculei. Sunt mai
multe sorturi,dup gradul de polimerizare i hidroliz (acetatul de polivinil).
A.P.V. este compatibil cu: alccool, glicerin, glicoli, cu majoritatea substanelor
medicamentoase i conservani.
Este precipitat de concentraii mari de: azotai, sulfai, fluoruri. Dau compleci
cu H3BO3 cu vscoziti mari, iar n prezenta boraxului gelific. Pot fi folosii
nipaesteri.
A.P.V. acioneaz ca agent de ngroare, ca substan tensioactiv i coloid
protector.
Se folosete pentru suspensii de uz extern, prezentnd avantajul mririi
capacitii de aderare a suspensiei pe piele datorit formrii unui film.
b) . P.V.P., furiscol, collidon, polividon.
Este o macromolecul cu grad de polimerizare variat, folosit drept coloid
protector i agent de ngroare, dar are interacii cu unii conservani.
c) Carbopolii - polimeri anionici de carboxivinil cu G.M. mare (polimeri ai
acidului acrilic i alilzaharozei, acidul acrilic mpreun cu alilzaharoza, unii prin
legturi ncruciate conduce la polimeri nali).
Sunt mai multe tipuri indicate prin cifre: 934, 940, 941, 960, 961 sunt cei mai
folosii.
Parial solubil n ap, obinndu-se o dispersie cu pH acid datorit
numeroaselor grupri -COOH. Dispersiile n ap, cu vscozitate sczut, numai prin
neutralizare cu NaOH., T.E.A., etc. formeaz geluri vscoase. Ca agent de dispersie
se folosete mucilagul 0,1 - 0,4%.
Vscozitatea este puin influenat de temperatur fiind maxim la pH neutru i
slab alcalin (pH 6-10).La pH 3 gelific.
Este sensibil la oxidare i expunere la lumin adugndu-se antioxidani i
ageni de chelare.
D. Argile coloidale sau cleiuri - silicai hidrai coloidali, compui naturali din
grupa montmorilonitelor, silicai naturali hidratai. Cei mai utilizai: Centronito,
hectorita, veegum.
a) Bentonita - silicat de aluminiu hidratat cu formula general Al 2O3 . 4 SiO2
b)
Hectorita, este folosit ca agent de ngroare 1-2%, este obinut prin
sintez, produsul numit Laponite, are compoziie chimic fix i nu este contaminat
de microorganisme; se administreaz i intern.
Se poate asocia cu alte argile coloidale sau gume, modificnd proprietile
reologice.
c) Veegum - cea mai folosit argil coloidal, fiind un silicat complex de
aluminiu i magneziu purificat, cu cantiti mici de Fe 3+, Ca2+, care nlocuiesc o parte
din Al3+, Mg2+. Se prezint sub form de paiete alb-crem, insolubile n ap , care se
disperseaz i se nmoaie repede, mai ales n ap cald, absorbind faza apoas n
structura cristalin, extensibi1, care permite absorbia unui volum mare de ap.
Hidratarea este prelungit pn se atinge echilibru.
n repaus, lamelele de veegum, dispersate n ap, formeaz o reea
structurat, voluminoas - castel de joc de cri, caracteriznd acest tip de gel
tixotrop. Compatibili cu solven i miscibili cu ap, alcoolul 60%, glicerin, P.E.G.
fluizi, propilenglicol n anumite limite 30-50%.
Veegumul nu este iritant, nici toxic i se folosete n suspensii de uz intern i
extern. Exist mai multe sorturi cu mrimi diferite ale particulelor.
Imprim pH alcalin 9,6. Acest pH poate fi corectat prin adaos de acid fr a
afecta vscozitatea (caracteristicile reologice ale sistemului) fiind compatibil cu pH
3-11.
n suspensii de uz intern se asociaz cu mucilagii pseudoplastice - C.M.C.
Na i cu siropuri acide - zmeur crend un vehicul cu pH convenabil i proprieti
reologice convenabile.
Favorizeaz dispersarea: sulfamidelor, substanelor antiacide - caolin, sruri
de bismut, unele antibiotice, analgezice.
d) Aerosil - SiO2 coloidal, Cabo.sil. Particule amorfe, fine, cu diametrul de 3 40 pm, care n ap d agregate ce la rndul lor se asociaz pentru a forma o reea
tridimensional de gel.
Concentraia de 4% este optim pentru stabilizarea suspensiilor de uz extern,
sau ngroarea suspensiilor uleioase.
Ali aditivi n formularea suspensiilor:
a) substane sau sisteme tampon necesare pentru meninerea stabilitii chimice
270
viteza de sedimentare;
>
nlimea sedimentului
>
i uurina de redispersare.
VH
VH
Grafic, -V1 'n funcie de timp, pentru o serie de probe, volumul iniial, egal cu
unitatea V = l, se poate aprecia dup panta fiecrei curbe, apreciindu-se care suspensie are V =
cel mai mic.
Corelaia ntre valoarea potenialului Zeta al particulelor suspendate i stabilitatea fizic a
sistemului, n special gradul su de floculare, folosind pentru potenialul Zeta, aparatul de
electroforez.
Uurina de redispersare, prin simpla agitare a preparatului n flacon. Folosind un agitator
mecanic se elimin variaiile n modul de agitare.
271
Se mai pot face centrifugri, care mresc viteza de sedimentare, dar nu permit previziuni
corecte asupra comportrii suspensiilor, distrugndu-se structura suspensiilor floculate.
Centrifugarea este folosit pentru a obine indicaii privind stabilitatea relativ a diferitelor
formulri ale produsului luat n studiu.
Comportarea reologic a suspensiilor d indicaii ale caracteristicilor de calitate ale acestor
preparate i stabilitatea lor fizic.
O suspensie ideal trebuie s prezinte o vscozitate aparent nalt, la valori mici ale
vitezei de forfecare, permindu-se o depunere lent a particulelor solide, sau preferabil
meninerea n suspensie n timpul repausului.
Suspensia trebuie s aib o vscozitate aparent mic, la for de forfecare mai mare, deci
prin agitare, nct poate fi prelevat uor i corect doza.
Important fiind faptul c dup prelevarea dozei n repaus, s se refac repede vscozitatea
nalt - structura iniial a suspensiei. Pentru aceasta agenii de ngroare trebuie s imprime o
comportare pseudoplastic (cu mucilagii de macromolecule de semisintez, avnd o structur ce
se formeaz prin lanuri ncruciate de molecule, la agitare se orienteaz, n direcia de curgere.
S aib i o comportare tixotrop.
Sistemele floculate au comportare pdeudoplastic, plastic sau tixotrop.
Cele defloculate au comportare newtonian, nu au structur de reea, la concentraii mari
poate deveni dilatant.
Determinrile reologice, la viteze mari de forfecare se poate distruge structura sistemelor.
La viteze mici de forfecare, vscozimetru tip Brookfield rotational, se determin schimbrile
n structura sistemului, dup diferite perioade.
Suspensiilede uz extern aplicate pe plgi, arsuri sau pielea sugarilor trebuie s fie sterile.
Condiionarea suspensilor n flacoane de capacitate mai mare, cu meniunea A se agita
nainte de ntrebuinare !
272
273
274
275
Pulberi suspendabile. Procedeul cel mai des utilizat n obinerea unor astfel de
suspensii este prin intermediul pulberii formate din toate ingredientele ce constituie formula
amestecului uscat.
n prima faz de amestecare se vor asocia substanele n cantitate mic cu o parte din
ingredientul predominant al pulberii finale (dispersarea umectantului, adsorbia unor cantiti de
uleiuri volatile pe suprafaa unei pulberi diluante etc.). n a doua etap se continu amestecarea
ingredientelor rmase. Avantajele pulberii ca form de obinere a suspensiei sunt:
S stabilitate chimic mare;
S umiditate foarte sczut,
S echipament i energie minime.
276
277
17.1. Generaliti
Aerosolii sunt preparate farmaceutice sub form de particule fine, dispersate n aer sau alt
gaz cu ajutorul unor dispozitive speciale, destinate aplicrii la nivelul cilor respiratorii, pe piele
278
279
prevede preparatele condiionate n recipiente speciale nchise ermetic, sub presiunea unui gaz,
ce conin unul sau mai multe principii active care pot fi eliberate sub form de dispersie de
particule solide sau lichide n gaz sau jet lichid, semisolid (spume), prin funcionarea unui
dispozitiv corespunztor de pulverizare (valv).
Farmacopeea Francez ediia a X-a nscrie la monografia "Preparate farmaceutice
presurizate preparatele eliberate n recipiente speciale sub presiunea unui gaz. Ele conin unul
sau mai multe principii active ce sunt eliberate din recipient cu ajutorul unei valve sub form de
aerosol (dispersie de particule solide sau lichide ntr-un gaz - mrimea particulelor fiind adaptat
modului de utilizare) sau a unui jet lichid sau semisolid (spum). Presiunea necesar pentru a
asigura evacuarea coninutului medicamentos este produs de propulsori corespunztori.
USP XXIII prevede monografie de Inhalaii ca fiind substane sau soluia, suspensia
uneia sau mai multor componente active, administrate pe cale nazal sau oral, pentru a obine
un efect local sau sistemic. Inhalaia se poate face prin nebulizare cu gaz inert sau inspirat direct
din nebulizator. Nebulizatorul poate fi ataat de o masc adapt pentru nas sau gur sau la un
dispozitiv care acioneaz intermitent, n funcie de inspiraie i expiraie. Alte preparate sunt
cunoscute ca inhalaii msurate n doze (MDI - metered dose inhalers) care, prin propulsor,
conduc soluia sau suspensia medicamentoas dispersat n gazul lichefiat n doze prestabilite pe
mucoasa tractului respirator. MDI conin aproximativ 100 doze; fiecare doz distribuie de la 25 la
100 pL, prin acionarea capului de apsare.
O clas special de inhalaii o constituie substanele care n caracteristicile lor prezint o
presiune mare de vapori i pot fi antrenate de curentul de aer pe tractul respirator.
Farmacopeea European ediia a III-a prevede Preparatele pentru inhalaii ca preparate
lichide sau solide destinate a fi administrate pe cile respiratorii sub form de vapori sau aerosoli,
n vederea unei aciuni locale sau sistemice. Ele conin unul sau mai multe principii active,
dizolvate sau dispersate ntr-un vehicul corespunztor.
Preparatele pentru inhalaii pot conine (dependent de tip) gaz propulsor, cosolveni,
diluani, conservani, solubilizani, stabilizani etc. Aceste substane auxiliare nu trebuie s exercite
efecte toxice asupra cililor i mucoasei tractului respirator.
Dezvoltarea aerosolilor ca form farmaceutic de administrare a unor substane
medicamentoase s-a datorat folosirii antibioticelor n diverse afeciuni pulmonare ct i a altor
substane n astmul bronic. Dispozitivele de condiionare s-au perfecionat n decursul anilor, n
msura succeselor obinute n tratamentele cu aerosoli. n domeniul cosmetic, aerosolii s-au
impus ca o modalitate de utilizare n scop igienic i estetic.
Progresele privind dispozitivele i gazele propulsoare sunt evideniate i datorit utilizrii
unor insecticide sub forma de aerosoli.
Avantajele aerosolilor sunt urmtoarele:
-
pacieni;
-
280
penetraie n arborele respirator (fose nazale, faringe, laringe, trahee, bronhii, bronhiole, canale
alveolare i alveole pulmonare);
- constituie o form de administrare direct a substanelor medicamentoase pe piele i
mucoase;
- medicamentul nu se poate contamina n sistemul de dispozitive n care este condiionat.
Dezavantajul aerosolilor este determinat de dispozitivele n care se face condiionarea
primar, ce cuprind i sistemul de pulverizare a medicamentului. Acest dispozitiv va ridica preul
medicamentului
Anumite tipuri de aparate necesit personal calificat pentru funcionarea i ntreinerea acestor
dispozitive.
transpulmonare;
S Pseudoaerosolii cu diametrul particulelor disperse cu valori peste 5 pm, destinai
lichid/gaz).
Aerosolii bifazici sunt constituii dintr-o soluie a componentelor active n propulsorul
lichid sau vaporii acestuia. Solventul este alctuit din gazul propulsor sau dintr-un
amestec format din gazul propulsor i unii cosolveni: alcool, propilenglicol, PEG.
S Aerosolii trifazici la care se adaug o faz nemiscibil cu cele dou componente,
avnd un coninut cu cele trei stri de agregare (gaz/lichid/solid sau dou lichide
nemiscibile i gaz).
Sistemele trifazice sunt alctuite dintr-o suspensie sau emulsie a componentelor
active asociat cu gazul propulsor, realizndu-se n primul caz, cele trei faze din solid,
lichid, gaz, iar n cazul emulsiilor cele trei faze sunt formate din lichidele nemiscibile i
gaz.
respiratorii;
S Aerosoli de uz extern - sunt cei aplicai pe piele i mucoase (nazal, bucal,
vaginal, auricular).
Preparatele pentru inhalaii pot fi grupate n forme lichide i forme solide. Preparatele
lichide pentru inhalaii se clasific n trei grupe, n funcie de modalitatea la care se recurge
pentru ca substana activ s ajung n diferite regiuni ale tractului respirator.
281
1. preparatele lichide (soluii, suspensii) i solide (comprimate) care, prin intermediul apei
firbini i a vaporilor sunt antrenate i inhalate. n acest mod sunt inhalate substane
antiseptice, uleiuri volatile, tincturi, utiliznd un dispozitiv de inhalare cu care vaporii de
ap sunt dirijai spre fosete nazale, sau se degaj n atmosfer cu ajutorul vaporilor de
ap. Dispersia fin de particule n aer obinut prin arderea unor pulberi vegetale sau a
igrilor medicinale constituie o alt posibilitate de inhalare prin transformare n aerosoli.
2. Preparatele lichide inhalate cu ajutorul nebulizatorului prin transformarea soluiei,
suspensiei n aerosoli. Sistemul de valve acioneaz, elibernd continuu sau n doze
prestabilite coninutul medicamentos. Dispozitivele utilizate se mai numesc i generatori
de aerosoli.
3. Preparatele lichide dispersate cu ajutorul inhalatorului presurizat sunt soluii, emulsii sau
suspensii condiionate n recipiente ce sunt etaneizate de o valv special, meninute
sub presiune cu un gaz comprimat sau gaz propulsor lichefiat (poate fi i solvent).
Ca i alte forme farmaceutice eterogene, aerosolii care sunt dispersii de particule lichide
sau solide ntr-un mediu gazos, vor prezenta o stabilitate fizic redus. Viteza de sedimentare a
particulelor fazei interne din aerosoli se apreciaz dup formula lui Stokes-Cunningham:
V = 2 (p ~ppg (1 + 0,9 -)
9n
r
Stabilitatea aerosolilor depinde de raza particulelor respective, de gradul de dispersie al
existente n dispozitivul de condiionare sau care se obine n procesul de aerosolizare. O
stabilitate relativ se obine n cazul aerosolilor cu un grad de dispersie corespunztor unei valori
de 106-105 cm-1. diametrul particulelor cuprins ntre 0,1-1 pm favorizeaz stabilizarea sistemului
ca urmare a echivalenei ntre viteza de sedimentare a particulelor cu amplitudinea micrii
browniene.
Mediul de dispersie gazos i n special aerul prezint proprieti (densitate, vscozitate)
care influeneaz fenomenul de instabilitate cinetic i agregativ. Diferena de densitate ntre
cele dou faze, a particulelor dispersate (d 1) i mediul gazos dispersant (d 2) prezint valori mari
care favorizeaz sedimentarea. Consecina diferenei mari ntre densitile celor dou faze este
difuzia intens a luminii, opalescena aerosolilor.
Un aerosol ideal (monodispers) ar trebui s prezinte particule solide sau picturile de
282
aceeai mrime. n realitate aerosolii sunt sisteme polidisperse (mrime i forme diferite), n care
particulele pot suferi modificri determinate de anumite procese dinamice. Dup expulzarea unui
jet de aerosoli au loc procese de transfer de mas i de cldur ntre faza dispers i mediul
nconjurtor. Presiunea de vapori a componentelor se va modifica drept urmare a tendinei de a
egala presiunea de vapori a mediului.
n experimentrile efectuate pentru a stabili relaia ntre mrimea particulelor i depunerea
lor pe tractul respirator, se consider c majoritatea particulelor din aerosoli sunt aproape sferice,
cu diametre care depesc 0,5 pm. Deplasarea fazei disperse ntr-o faz gazoas depinde de
mrimea, forma i densitatea particulelor din aerosol. Variabila care cuprinde aceste trei
caracteristici utilizat n studiul depunerii aerosolilor pe tractul respirator este numit diametrul
aerodinamic DA.
Diametrul aerodinamic se definete ca fiind diametrul unei sfere de densitate egal cu
unitatea (1kg/m3) care prezint aceeai vitez de sedimentare cu particula n studiu.
n principiu se poate determina D A al oricrei particule prin msurarea vitezei sale de
cdere liber n aer, care se compar cu viteze unei sfere cu densitatea i diametrul cunoscut. n
cazul particulelor ce depesc diametrul de 0,5 pm DA se
283
DP
\Po
284
acestei
forme
farmaceutice
pentru
administrarea
substanelor
medicamentoase la nivelul cilor aeriene, pe pielea intact, plgi, rni i mucoase.
Formularea preparatelor ca aerosoli va avea n vedere condiiile
fiziopatologice ale locului de administrare (cavitatea nazal, laringe, faringe, trahee,
bronhii, bronhiole, alveole pulmonare), structuri prin care are loc schimbul de gaze
sau suprafaa pielii intacte sau lezate i mucoase (bucal, vaginal).
Cile aeriene superioare sunt aprate de mijloace naturale:
S imunologice - prin celule limfoplasmocitare care elaboreaz imunoglobuline;
S mecanice - datorate micrilor ciliare i secreiei de mucus.
n formularea medicamentelor administrate pe mucoasa nazal trebuie realizat
un pH de 6,4-8 pentru a nu influena micrile ciliare i tonicitatea mucusului. Anumite
substane medicamentoase sau conservante inhib micrile ciliare n mod reversibil,
ceea ce nseamn c micrile rencep dup eliminarea agentului nociv, dar uneori
fenomenul este ireversibil. Substanele vasoconstrictoare incluse n compoziia
preparatelor nazale produc la folosire ndelungat atrofierea glandelor mucoase,
imobilizarea i distrugerea cililor. n unele cazuri, efectului dorit de vasoconstricie i
succede vasodilataie secundar, permanent, greu de nlturat.
Penetrarea aerosolilor n cile pulmonare depinde de mrimea particulelor i
de diferite fore care antreneaz aceste particule: viteza aerului, micrile browniene,
etc. gradul de penetrare este condiionat de mrimea particulelor. Viteza de depunere
crete proporional cu ptratul DA(legea lui Stokes). Viteza de sedimentare a
particulelor cu DA< 0,5pm este prea mic pentru a permite depunerea pe cile aeriene
inferioare. Micarea brawnian a particulelor permite difuziunea dinspre concentraia
mai mare spre una sczut.
Astfel, la nivelul foselor nazale, faringe i laringe sunt reinute particulele cu
diametrul mai mare de 30pm, pe trahee cele cu dimensiunea de 20-30 pm, bronhii i
bronhiole terminale - particulele cu diametrul de 3-10 pm i n canalele alveolare i
alveolele pulmonare ajung particulele cu diametrul mai mic de 3 pm.
La nivelul plmnului aerosolii adevrai permit o aciune local cu doze de
medicament mult mai sczute dect sunt necesare pentru alte ci de administrare.
Absorbia substanelor este crescut datorit suprafeei mari a plmnului (100m 2) i
a grosimii foarte sczute a pereilor alveolelor pulmonare (0,007 mm). Viteza aerului
descrete de la trahee la alveolele pulmonare unde este practic nul. Retenia
particulelor n plmni este ritmul respiraiei, ceea ce recomand o respiraie lent i
profund.
Un avantaj al aerosolilor de inhalaie fa de alte forme farmaceutice cu
substane active care manifest efecte secundare serioase este absorbia n doze
mici n circulaia sistemic din tractul respirator, iar reaciile secundare sunt foarte
mult diminuate (amfotericina B n infecii respiratorii cu fungi).
Totui eventualele avantaje ale aerosolilor de inhalaie trebuie puse n balan
cu reaciile adverse posibile la nivelul cilor respiratorii pentru pacieni al cror
285
286
(estrogeni).
Substanele medicamentoase administrate prin inhalaie destinate unui tratament local
permit realizarea de concentraii locale superioare celor obinute pe calea oral. Substanele cu
aciune bronhodilatatoare vor prezenta eficacitate sub form de aerosol n raport de 1:200 fa de
calea oral.
n afeciuni bronhopulmonare, substanele medicamentoase administrate ca aerosoli
cuprind grupe terapeutice diferite ca:
>
287
P = nRT
V
unde:
n = numrul de moli ai gazului propulsor; R =
constanta universal a gazelor;
T = temperatura absolut;
V = volumul de gaz propulsor.
n cazul asocierii mai multor gaze propulsoare, presiunea total se obine din suma
presiunilor pariale de vapori a fiecrui gaz n parte.
Creterea temperaturii determin creterea presiunii gazului din interiorul flaconului sau a
presiunii gazelor lichefiate prin volatilizarea acestora. Gazul asigur, prin presiunea sa superioar
presiunii atmosferice, ascensiunea fazei lichide n tubul abductor i expulzarea din recipient n
valv i apoi n exterior. Propulsorul antreneaz mecanic coninutul recipientului n mod simplu, cu
turbulen sau cu turbulen nsoit de dispersarea ulterioar a particulelor fazei interne datorit
expansiunii gazului lichefiat. Alegerea gazului propulsor depinde de natura i caracteristicile
substanei medicamentoase, cu care trebuie s fie compatibil i s aib o bun capacitate de
dizolvare.
Propulsorul trebuie s fie inert chimic i fiziologic, cu toxicitate redus i s nu produc
iritaii sau alergii. Trebuie s fie inodor, incolor, neinflamabil, neexploziv, necoroziv fa de
materialul recipientului i a valvei i s prezinte o presiune de vapori cuprins ntre 15-100psig la
o temperatur de 200C (1 psig = 0,0702kgf/cm2) i un punct de fierbere sub temperatura camerei.
Rolul gazului propulsor de piston la suprafaa coninutului din recipient, de factor dinamic
al ansamblului presurizat, a generat denumirea de preparate farmaceutice presurizate pentru toi
aerosolii obinui prin pulverizaie cu gaz sub presiune.
Ca propulsori se ntrebuineaz aerul comprimat, azotl, bioxidul de carbon, protoxidul de
azot, heliul, argonul, propanul, butanul, derivaii clorurai ai alcanilor, derivaii fluoroclorurai ai
alcanilor, etc.
Sursa de aer comprimat poate fi o butelie cu aer comprimat sau un compresor.
Compresoarele cu membran sunt cele mai ntrebuinate pentru debitul gazos de 20l/minut, cu o
presiune de 600-800g/cm2.
Gazele comprimate insolubile n faza lichid (dispersant) sunt azotul, heliul, argonul. Azotul
este utilizat n scop farmaceutic ca gaz bine tolerat fiziologic i inert chimic.
Gazele comprimate solubile parial n faza lichid sunt bioxidul de carbon i protoxidul de
azot. Ele sunt gaze incolore, inodore, fr gust, neinflamabile, cu toxicitate redus. Gazele
comprimate prezint dezavantajul c, pe msur ce volumul ocupat de gaz crete (n urma
expulzrii coninutului), presiunea (fora de expulzie) scade.
288
>
>
>
Formula
Inflamabil
chimic
Stare de
Stare de
Punct
Presiune
agregare la
agregare la
de
de
presiune
presiune
fierbere
vapori la
normal
crescut
Lichid
Lichid
Gaz
Lichid
Gaz
Lichid
Nu
+23,77
F-12
CCl2F2
Nu
-29,80
5,67
F-114
CClF2CClF2
Nu
+3,64
Propan
C3 H8
Da
-42,9
7,94
Gaz
Lichid
Da
-0,5
1,37
Gaz
Lichid
Da
-11,7
1,07
Gaz
Lichid
Izobutan(2metilpropan)
sf
sf 0
n-butan
O 0
CChF
X X
F-11
20 C
0,89
1,82
Din punct de vedere fiziologic s-a dovedit o ntrziere a cicatrizrii rnilor, arsurilor i n
creterea prului. Pentru esutul pulmonar, Freonii pot deveni iritani i administrai n cantiti
289
mari prezint un efect de refrigerare ce determin obturarea laringelui. enomene toxice sunt
semnalate la nivel cardiovascular sau psihic(efecte halucinogene).
Freonii sunt incriminai de distrugerea stratului de ozon din atmosfer. Fenomenul este
posibil prin aciunea radiaiilor UV care, n reacia de fotoliz cu freonii, vor elibera clor. Ozonul
este descompus n urma reaciei provocate de clorul format sub influena UV.
Propanul, butanul, izobutanul sunt substane stabile cu toxicitate redus, tensiune de
vapori analoag derivailor fluorurai ai hidrocarburilor i pre de cost mult inferior acestora.
Utilizarea n obinerea aerosolilor este limitat de inflamabilitatea lor, din care cauz se asociaz
cu Freoni neinflamabili.
290
este de pn la -300C.
Asocierea propulsorului cu substana activ (prelucrat ca soluie, suspensie, emulsie) la
temperatura camerei, sub presiune, se realizeaz n recipientul cruia i sa aplicat valva.
Propulsorul lichefiat se introduce n sens contrar funcionrii valvei.
Procedeul de umplere a recipientelor la temperatur sczut are randamente superioare,
dar nu poate fi aplicat la formulrile cu ap sau cu componente care se degradeaz n condiiile
respective.
n ambele metode de umplere a recipientelor se recurge la un control care permite
decelarea pierderilor de gaze din cauza valvelor care nu etaneizeaz recipientele. Acest control
se efectueaz prin imersia recipientelor n ap la temperatura de 50 0C, cnd pot fi prezente bule
de gaz, se urmrete coninutul din recipient prin cntrire.
Realizarea aerosolilor prin dispersare se bazeaz pe mijloacele mecanice ale
dispozitivului de aerosolizare i aerul sau gazul care foreaz faza lichid s strbat o duz sau
orificiu mobil sau fix.
Dispozitive pentru obinerea aerosolilor prin dispersare
Aerosolii sunt obinui n momentul ntrebuinrii cu ajutorul unor dispozitive:
S dispozitive generatoare de aerosil n care se introduc substanele de
291
292
293
294
295
296
efectueaz n condiii apropiate de cele din tractul respirator privind temperatura i umiditatea
relativ.
Controlul jetului de aerosolizare permite cunoaterea n acelai timp a mrimii particulelor
dispersate, a formei jetului i inflamabilitii acestuia n apropierea unei flcri.
Un agent propulsor este contraindicat ca inflamabil dac se aprinde la o distan mai
mic de 45 cm fa de flacra unei lumnri.
Controlul rezistenei la presiune se execut la o presiune ceva mai mare dect presiunea
gazului propulsor.
Flacoanele care sunt supuse presiunii gazelor propulsoare trebuie s reziste la o
presiune de cel puin 10kg/cm2. Proba executat la o presiune mai mare dect cea indicat (de
1,2 ori) nu trebuie s determine deformri ale pereilor recipientului.
Controlul suprafeei interioare a recipientelor metalice urmrete prezena porilor i
coroziunea posibil n timp. Suprafaa interioar se lcuiete i astfel nu trebuie s prezinte mai
mult de 10-20 pori/100 cm2.
Controlul valvei de aerosolizare are n vedere etaneitatea nchiderii dup funcionare i
funcionarea normal la temperaturi ntre 20-25 0C. Valvele dozatoare trebuie s sigure precizia
dozajului cu o variaie de 10%. La fiecare apsare pe captul valvei se degaj o cantitate
determinat, fixat nainte i constant a produsului.
297
Capitolul XVIII
UNGUENTE
18.1.
Generaliti
Conform F.R.X - sunt preparate farmaceutice semisolide, destinate aplicrii pe piele sau
mucoase, n scop terapeutic sau de protecie.
Sunt constituite din excipieni = baze de unguente n care pot ncorpora substane active.
n funcie de modul de dispersie pot fi:
>
ungunete-soluii;
>
unguente-suspenii ;
>
unguente-emulsii,
>
dermato-cosmetice.
Alte denumiri atribuite unor categorii de unguente n funcie de compoziia i modul de
folosire al preparatului:
- astfel F.R. specific denumirea de paste pentru unguentele-suspensii cu peste 25%
substan solid i creme pentru unguentele-emulsii cu peste l0% faz apoas.
298
liposolubile i care se nmoaie prin aplicare pe piele, lsnd un film superficial gras (n literatura
francez unguentele, n general, se numesc pomad).
- ceratele sunt preparate grase, solide care au un procent mare de cear sau parafin,
avnd un punct de topire ridicat, folosite pentru ngrijirea buzelor: cerate labiale.
- gelatinele - glicerogel de gelatin.
- glicerolatele sunt geluri fie hidroglicerinate sau numai n glicerin avnd o
macromolecul natural sau de semisintez n mediu glicerinat; de exemplu: glicerolatul de
amidon.
Importana unguentelor a crescut datorit numrului crescut de afectiuni dermatologice
i datorit agentilor nocivi, din mediul exterior.
Integritatea pielii este afectat uor prin tieturi, striviri, arsuri, mucturi i nepturi
de insecte, atacat de detergeni, reziduuri chimice, solveni organici i ali ageni poluani.
apoase n stadii acute, cnd este necesar un efect calmant i rcoritor i uurarea drenrii i
ndeprtrii crustelor i diferitelor impuriti.
18.2.
Pielea uman este format din trei zone distincte suprapuse, din trei straturi de esuturi,
de la exterior la interior:
1. epidermul - un epiteliu celular stratificat i avascular;
2. dermul - corion sau esutul conjunctiv;
3. hipodermul - esut adipos (subcutanat).
299
De la interior ctre exterior, din ptura mucoas ultimul strat este stratul bazal germinativ,
apoi stratul celular poliedric i stratul granular.
Ptura cornoas: jos: stratul lucid - transparent i stratul cornos - corneum.
Celulele stratului bazai - (germinativ) se divid i migreaz ctre exterior, modificndu-i
att forma (iniial cilindric, apoi fuziform i n final aspect de solzi) ct i metabolismul - se
acumuleaz lipide iar proteinele se transform n cheratin.
n partea superficial se formeaz stratul cornos - zona epidermului alctuit din celule
cheratinizate, fr via, fixate unele de altele, avnd la partea cea mai de sus un strat de celule
slab legate, care se desprind uor i cad, n lamele mici, abia vizibile, este descuamaia
fiziologic, stratul abia vizibil este stratul exfoliant sau disfunctum.
Celulele stratului germinativ sunt singurele care n epidermul normal au proprietatea de a
se divide prin cariochinez, rennoind continuu celulele superficiale din straturile suprapuse.
n ptura mucoas (epiderma vie - viabil) sunt terminaii nervoase libere, dar nu sunt
300
3 milioane pe suprafaa pielii, producnd secreie sudoripar cu pH acid 4-6,8. pot secreta:
substane proteice, anticorpi i antigeni. Au contribuie important n reglarea cldurii.
Glandele sudoripare apocrine se dezvolt la nivelul foliculilor pilosebacei n regiunea
301
cistein.
Unghiile se comport ca o matri hidrofil.
Principalele funcii ale pielii
1. funcia mecanic - se susinere a organismului cu rol important al dermului. Pielea
este elastic, dar pierzndu-i calitile iniiale i revine foarte greu. Cu vrsta se zbrcete i
devine mai rigid.
Stratul cornos este mai rigid, aproape tare, elasticitatea sa depinde de balana dintre
lipide i substanele higroscopice, hidrosolubile (de proporia de ap). esutul
cornos necesit 10-20% umiditate, care acioneaz ca un plasticizant, mrind supleea flexibilitatea.
2.
microorganismelor, o barier chimic, o barier mpotriva radiaiilor (cele mai nocive fiind
radiaiile U.V. cu A = 290-400 nm); pe de alt parte radiaiile UV stimuleaz melanocitetele n
producerea de melanin care protejeaz parial pielea.
Sub aciunea razelor solare se produce eritem, pigmentare i ngroarea epidermului.
Reacii cronice ale luminii solare produc mbtrnirea pielii premalignizarea sau chiar
malignizarea. Acioneaz ca o barier pentru cldur i regulator de temperatur.
3.
Barier electric - n pilea uscat rezistena electric este mai mare ca n alte esuturi
biologice.
302
>
>
1.
filme protectoare,
preparate fotoprotectoare,
303
304
topice cu aciune sistemic se utilizeaz regiunea postauricular, unde stratul cornos este mai
subire i mai puin dens, cu mai puine glande sudoripare i sebacee i multe capilare care cresc
temperatura cu cteva grade (respectiv 4-5 grade).
-
efectul circulator creterea fluxului sanguin poate reduce timpul n care substana
activ penetrant rmne n derm i astfel crete gradientul de concentraie al
transportului prin piele (acest efect este de obicei neglijabil).
substane asociate.
Pielea mai poate interveni i prin asociere cu ali factori.
Substanele active - influeneaz gradul de penetraia dup administrarea topic prin
proprietile lor fizico-chimice:
>
>
solubilitatea;
>
>
concentraia sa efectiv.
compleci.
Ptrunderea substanelor active se realizeaz prin difuziune pasiv, conform
legii lui Fick dup urmtoarea ecuaie:
dm ^ dc
----= - D x
dt
dx
n care:
dm
dt
de suprafa (respectiv viteza de difuziune a substanei medicamentoase din excipient) este egal
cu produsul dintre:
-
305
306
dm
dt
C
k x x D x A , n care:
L
dt
substanei medicamentoase.
Depinde de:
dm
C
----= ax x A ,
dt
L
principalul factor care poate influena viteza de difuziune este C - concentraia substanei active n
vehicul i aceasta depinde:
1.
2. coeficientul de partaj k. Este cel mai important factor care stabilete fluxul substanelor
active prin membran (biologic - piele), dac membrana are rezisten mare la difuziune.
Coeficientul de partiie este cel care determin stabilirea unei concentraii iniiale crescute a
substanei difuzibile n primul strat al membranei (stratul cornos).
Bazele cu coeficient de partaj 1 au condiii maxime de penetrare.
307
Vehiculul - excipientul sau baza de unguent are n special funcia de diluant al principiilor
active, reprezentnd o mare proporie din preparat. Asigur preparatului caracteristicile cerute,
consistena necesar aplicrii topice corespunztoare, n plus vehiculeaz substanele active,
favoriznd atingerea concentraiei eficiente la locul de aciune. Vehiculul poate schimba starea fizic i
permeabilitatea stratului cornos, n special prin efectul oclusiv, mrind coninutul n umiditate din piele,
poate mbunti penetrarea substanelor active.
s-a observat c folosind un film plastic, oclusiv n tratamentul topic cu steroizi se mrete
puterea de penetrare de 10 ori.
Dintre bazele de unguent cele mai ocluzive sunt bazele grase anhidre, apoi emulsii A/U i cu
efect mai mic emulsiile U/A.
308
>
>
>
efect previzibil;
>
>
>
>
>
S-au folosit cu succes solvenii aprotici D.M.S.O., D.M.F., D.M.A. care accelereaz trecerea
apei, coloranilor, barbituricelor, steroizilor, griseofulvinei, fenilbutazonei, anestezicelor locale, a unor
antibiotice i sruri cuaternare de amoniu.
Pot mri rezervele din stratul cornos a unor steroizi topici i a griseofulvinei.
Folosirea D.M.S.O. a fost ntrerupt pentru unele dezavantaje:
-
aciune iritant,
miros neplcut,
toxicitate.
n privina toxicitii aceasta a fost exagerat, ntruct pentru aciunea penetrant aceasta nu
este toxic, iar mirosul neplcut este datorat unui metabolit - dimetilsulfitul.
Ali ageni de mrire a penetrrii: pirolidonele, STA care mresc penetrarea la nivelul anexelor,
acioneaz prin reducerea tensiunii interfaciale.
Combinaii ale acidului oleic sau alcoolului oleidic cu propilenglicolul sunt promotori ai
penetrrii pentru unele substane (propilenglicolul ca atare, n concentraii mici nu are acest rol).
Datorit lipsei de toxicitate i eficacitii cel mai bun promotor este apa, aproape toate
substanele ptrund mai uor prin stratul cornos hidratat, dect prin esutul uscat, de aceea orice
substan farmacologic inactiv care nu afecteaz stratul cornos i mrete hidratarea acestuia este
considerat ca promotor al penetrrii cutanate - factori umectani naturali, ureea.
Unii acizi grai sau esteri ai acizilor grai au capacitatea de a vehicula anumite medicamente
fcndu-le s penetreze n straturile profunde ale epidermului, unde formeaz un adevrat depozit
Hialuroniaza este o substan care poate accentua penetrarea unor medicamente ducnd
chiar la absorbia lor
O problem important n cazul unguentele este aceea a afinitii substanelor active pentru
excipient.
substanele insolubile sau puin solubile n baza de unguent (unguente- suspensie) sunt
309
cnd baza de unguent este o emulsie, substana activ se poarte gsi dispersat n mod
diferit n fiecare din fazele sistemului n funcie de hidrofilia sau lipofilia sa, influennd
cedarea i implicit aciunea terapeutic. Astfel, acidul salicilic suspendat n baze grase are
aciune moderat, n baze emulsie A/U are aciune cheratolitic intens.
Substanele active trebuie eliberate rapid din baza de unguent, astfel nct viteza de absorbie
s fie controlat de viteza de difuziune prin stratul cornos.
Un caz deosebit l reprezint preparatele transdermice, urmrindu-se ca viteza de difuziune
din vehicul s fie cea care controleaz absorbia, iar pielea s acioneze numai ca un canal de
scurgere, meninnd la zero concentraia substanei active, penetrnd i trecnd rapid n circulaie.
-
ncorpornd sub form de soluie cnd substana este dizolvat, viteza de difuziune din
excipient i biodisponibilitatea se pot modifica prin schimbarea concentraiei i a
coeficientului de difuziune.
310
din substane este realmente absorbit, deci numai substanele foarte active pot avea o aciune
general, dup administrarea topic
Stratul cornos elibereaz treptat substanele dnd un efect prelungit, substanele care strbat
stratul cornos se pot concentra n straturile mai profunde i regiunea subcutanat, favoriznd aciunea
local a medicamentelor.
La nivelul aparatului pilo-sebaceu, epiderma este foarte subire i la baza firului de pr se
reduce la un singur strat de celule necheratinizate. Acest strat foarte subire ar putea fi uor de
traversat de substanele lipofile, care se amestec cu sebum, dar spaiul dintre firul de pr i teac
este foarte ngust i nu permite penetrarea la nivelul dermului; unele substane active pot traversa
sebumul i apoi celulele germinative ale glandelor sebacee.
Penetrarea prin glandele sudoripare, este foarte slab. Viteza de absorbie percutanat este
influenat de gradul de hidratare al pielii, baza de unguent poate interveni n viteza de penetrare, prin
capacitatea de a modifica umiditatea pielii Nu ptrund pn la nivelul dorit - antireumaticele derivai de
acid salicilic Ptrunderea medicamentelor n i prin piele se poate face pe dou ci:
1.
fie prin pori - pereii foliculilor piloi (transfolicular) i mai puin prin glandele
sudoripare;
2. transepidermal - strbtnd epiderma.
Baze de unguent
a) baze de unguent grase - lipofile, anhidre
Au urmtoarele caracteristici:
>
>
>
Se submpart n:
1. lipogeluri;
2. hidrocarburi-geluri;
3. silicongeluri.
1. LIPOGELURILE sunt constituite din grsimi vegetale sau animale, sau din derivai ai
311
acestora i din ceruri. Grsimile sunt trigliceride de consisten fluid, moale sau solid, n funcie de
acizii grai cu care se face esterificarea.
Conin i acizi grai liberi, fosfatide, sterine, hidrocarburi i vitamine.
a. grsimi vegetale:
Uleiurile vegetale fixe care datorit caracterului nesaturat sunt supuse autooxidrii. Sunt bine
tolerate de piele; pentru a le mri stabilitatea i consistena se pot hidrogena, obinnd produse cu
puncte de topire mai ridicate i mult mai stabile.
Uleiurile hidrogenate au proprieti dermatologice asemntoare axungiei.
Se folosesc ulei de ricin, cocos, arahide, msline, ulei de floarea-soarelui, soia, sesam,
semine de bumbac.
b. grsimi animale:
Axungia - grsime natural obinut prin topirea esutului adipos al porcului (grsimea de pe
abdomen - osnza). Are o consisten mai mare i un indice de aciditate mai mic. Este consrtituit
din trigliceride semisolide cu p.t. n jur de 40 0C; poate ncorpora pn la 15% ap. Are afinitate fa de
grsimile din piele, cednd substanele ncorporate. Prezint dezavantajul c rncezete uor i
pentru mrirea stabilitii se adaug antioxidani: Tinctura Benzoe sau galatul de propil (Adeps suillus
benzoinatum i adeps suillus conservatus).
c. grsimi de semisintez:
Sunt rezultate prin esterificarea glicerinei cu acizii grai obinui prin hidroliza grsimilor i a
uleiurilor naturale. Prin selectarea anumitor acizi cu o anumit greutate molecular se obin gliceride
de consisten variabil. Pot fi constituite dintr-un amestec de trigliceride, digliceride i monogliceride.
Acizii grai fiind lipsii de duble legturi, gliceridele de semisintez sunt stabile i nu se autooxideaz.
Sunt produse: inodore, incolore, albe, cu compatibilitate fiziologic corespunztoare.
d. cerurile:
Sunt produse naturale constituite din esteri ai acizilor grai i ai alcoolilor superiori. Pot fi de
origine animal (majoritatea) sau vegetal.
Cetaceu - ceara de caalot alb, de balen (Physeter macrocephalus) sau spermaceti.
Spermacetul este produs obinut din substanele grase coninute n cavitatea pericranian a balenei.
Compoziie: palmitat de cetil i miristat de cetil alturi de esteri ai acizilor grai superiori
nesaturai. n ultimul timp a fost nlocuit cu palmitat de cetil. Este folosit n unguente medicamentoase
i cosmetice, deoarece confer un aspect omogen i lucios.
Lanolina - Cera lanae, Adeps lanae - grsimea de ln este ceara obinut din secreia care
impregneaz lna de oaie. Aceast secreie conine trigliceride din glandele sebacee i cear
provenind din celulele epidermice cheratinizate. Aceast secreie este separat de pe ln cu solveni,
debarasat apoi de trigliceride, rafinat prin neutralizare, decolorare i dezodorizare.
Este un produs translucid. Proprietile sunt foarte diferite: culoare, miros, compoziie i alte
caracteristici, dependente de procesul tehnologic de obinere i purificare.
n F.R. X sunt dou monografii:
>
lanolina anhidr
>
punct de picurare,
312
indice de aciditate,
indice de ap mare,
>
antiizoacizi
CH3CH2CH(CH2)nCOOH, cu C = 9-31
CH3
Cel mai important fiind colesterolul, apoi dihidrocolesterolul din grupa sterolilor; lanosterolul,
agnosterolul i dihidrolanosterolul din grupa alcoolilor terpenici.
Dezavantajele lanolinei:
miros persistent,
aderen prea mare,
vscozitate mare,
innd cont de aceste lucruri s-a urmrit izolarea componentelor responsabile de aciunea
emulsiv i mbuntirea calitii lanolinei.
A.
Cei mai importani sunt alcoolii de ln care s-au obinut prin hidroliza lanolinei,
313
lanolin ceroas - este alctuit din esteri cu greutate molecular mare. Are consisten
apropiat cerii.
prin hidrogenare catalitic se obine lanolina hidrogenat format din alcooli i acizi
saturai rezultai din transformarea esterilor. Se prezint ca o mas alb, omogen, lipsit de
miros i stabil, avnd capacitate emulsiv A/U.
-
prin esterificarea gruprilor OH libere din lanolina natural se obine lanolina acetilat.
Este un produs hidrofob, solubil n ulei vegetal i ulei de parafin. Nu se poate folosi la emulsii
A/U, avnd ns proprietatea de a forma pe piele un film hidrofob, inodor, nelipicios.
prin alcooliz se obine esterul izpropilic al lanolinei lanolinatul de izopropil care este
prin etoxilare cu oxid de etilen se obine lanolina hidrosolubil. Lanolinele etoxilate sunt
produse moi, mai puin vscoase ca lanolina, emoliente, cu proprieti tensioactive superioare
lanolinei. Sunt produse hidrofile, miscibile cu apa i chiar solubile n ap, dac raportul ntre
oxidul de etilen i lanolin este de 30:1. Sunt utilizate pentru emulsii U/A, fiind i plasticizani i
emolieni.
Ceara de albine este o alt cear utilizat la obinerea bazelor de unguent. Este o cear alb
obinut prin tratarea cerii galbene care este materia constitutiv a pereilor fagurilor construii de
albine Apis melifica.
Se topete fagurele la 100-120 0C pentru a distruge germenii, se filtreaz pentru eliminarea
fibrelor vegetale apoi este albit mai ales prin trecere prin argil i crbune i apoi expunere la soare.
Se prezint ca produs alb, cu suprafaa mat, insolubil n ap, parial solubil n alcool concentrat
la cald i eter. Este complet solubil n uleiuri fixe i volatile. Are p.t. 61-65 0C i indice de aciditate
crescut. Este format din trei tipuri de constitueni:
-
esteri de acizi i alcooli (70%) cu greutate molecular mare - esteri ai acizilor liniari i
saturai cu 14-30 atomi de carbon i alcooli liniari i saturai cu 14-30 atomi de carbon;
o proporie de 10-20% o reprezint acizii liberi, acizi liniari, saturai cu numr par de atomi
de carbon 14-30.
Este utilizat pentru a mri consistena bazelor de unguent, favoriznd emulsiile A/U. intr n
compoziia cold-cremelor = rcoritoare.
>
Vaselina, parafina i uleiul de parafin sunt oficinale. Sunt obinute din reziduurile de la
distilarea petrolului brut, care este supus mai nti distilrii la presiune normal, separndu-se
gazul, benzina i petrolul. Apoi reziduul este supus unei noi distilri sub presiune redus, cnd
separ uleiul de parafin uor (care este format din ulei fluid) i parafina solid (un ulei de parafin
314
Vaselina este format din hidrocarburi saturate, cu consisten moale; este obinut prin
purificarea i nlbirea reziduului obinut la distilarea petrolului brut. Este constituit dintr-o dispersie
mai mult sau mai puin grosier de hidrocarburi solide i lichide. n general conine hidrocarburi
saturate cu 22-35 atomi de carbon, care sunt fie hidrocarburi aciclice, cu lan linear sau ramificat, fie
hidrocarburi naftenice (hidrocarburi ciclice).
Este mai greu tolerat de piele, putnd fi iritant, nu are afinitate pentru grsimile pielii, deci
nu se adsoarbe, fiind folosit pentru unguente de protecie, cu aciune ocluziv.
Vaselina are structur de gel, format din ace fine cu aspect cristalin, numite trichite, formnd o
reea n care este nglobat faza fluid. Prin nclzire sau sub aciunea unei fore mecanice se distruge
structura de gel, n repaus aceasta se reface, deci are proprieti tixotrope. Nu ncorporeaz apa,
cantiti mici de ap sunt reinute datorit vscozitii, deci este o cvasiemulsionare.
Uleiul de parafin este un amestec de hidrocarburi aciclice cu lan drept sau ramificat sau
hidrocarburi naftenice cu greutate molecular mic. Este un produs fluid prezentnd dou tipuri:
> uor, cu densitate mic: Paraffinum perliquidum; - folosit pentru
scderea consistenei preparatelor.
> greu, gros sau vscos - cel mai folosit n preparatele
dermatologice: Paraffinum subliquidum
Tipul uor se obine prin distilare din fraciunea uoar, din care se obine i parafina prin
recristalizare la rece.
Parafina este un amestec de hidrocarburi solide, aciclice, cu lan drept, cu 2235 atomi de
carbon, cu p.t. 48-620C. Este asemntoare cerii. Parafina este folosit pentru creterea consistenei
unguentelor.
Plastibaza - este un gel artificial obinut prin dizolvarea polietilenei cu greutate molecular
mai mic de 20.000 n ulei de parafin la 130 0C i rcire brusc la 500C. polietilena este folosit n
proporie de 5% se prinde ntr-o reea de forma unui burete care reine uleiul, rezultnd un gel plastic
cu proprieti superioare vaselinei. Nu-i modific consistena la variaii de temperatur sau la
asociere cu cantiti mari de pulbere.
Trebuie bine purificate, pentru a fi bine tolerate de piele.
Asocierea vaselinei cu componente emulsive, cum ar fi colesterolul duce la obinerea
315
Siliconele sunt folosite n special pentru preparate hidrofobe, fiind incluse n preparate de
protecie contra noxelor dermice hidrofile. Sunt compui organici de siliciu, constituite din lanuri din
R
/S\ /\
R l R 2 R 3 R 4 -------------------
atomi
de
siliciu
R ( S i O ^ S i R
R
oxigen, celelalte valene fiind satisfcute de radicalii organici: metil, etil, fenil.
R
Lanurile sunt liniare sau ramificate, caracteristicile variind n funcie de natura radicalilor
organici, gradul de polimerizare i gradul de ramificare.
Din aceast categorie fac parte:
Uleiul de silicon are structur liniar cu greutate molecular mic i grad de polimerizare
mic;
Grsimile de silicon cu structur liniar i greutate molecular mai mare (ca cea a
fluidelor);
316
Baze de unguent emulsii A/U. Au ca faz intern apa sau o soluie apoas iar ca faz
extern hidrocarburi, gliceride, ceruri, alcooli sau acizi superiori liberi, siliconi, iar pentru a mri
proprietile emulsive se impune adausul de emulgator. Aceste baze de unguent formulate sub form
de vehicule anhidre sunt constituite dintr-o parte lipofil alturi de o component miscibil cu
grsimile, cu capacitatea de a da emulsii A/U: lanolin, colesterol, alcooli de ln, steroli acetilai,
monostrearat de gliceril, span. Aceste baze emulsioneaz o cantitate mai mic sau mai mare de ap,
i sunt numite baze de absorbie sau baze potenial emulsii A/U. Din aceast categorie fac parte:
> unguentul simplu,
> unguentul cetilic,
> unguentul de alcooli de ln anhidru.
Dac la preparare au ap n compoziie sunt adevrate baze emulsii A/U; de exemplu
unguentul de ln hidratat.
Prin aplicare pe piele dau un film similar bazelor de hidrocarburi, cu efect oclusiv, micornd
penetrarea apei prin epiderm. Sub form hidratat au o putere de hidratare mai mare, pielea
absorbind umiditatea din baza de unguent.
Nu sunt lavabile, au consisten mai bun dect bazele lipofile i capacitate superioar de
penetrare i cedare a substanelor ncorporate. Se amestec cu sebumul. Sunt folosite pentru aciune
superficial i tratarea stratului cornos - hidratarea acestuia.
Cele care au cear n compoziie sunt denumite cold-creme; la aplicare dau o senzaie
rcoritoare pe piele.
Baze de unguent emulsii U/A. Au compoziie variat i sunt mai frecvent folosite.
Se prezint ca baze anhidre sau hidratate. Cele anhidre sunt alctuite din faza lipofil avnd
emulgatori care n prezena apei dau emulsii U/A, reparatele fiind lavabile - autoemulsionmabili. De
exemplu n F.R. X unguentul emulgator.
Emulgatorii cei mai folosii sunt cerurile Lanette - amestecuri de emulgaori.
Alcoolul cetilstearilic emulgator este format din alcool cetilstearilic i cetilstearilsulfat de sodiu
i d emulsii de tip U/A; intr n compoziia unguentului emulgator, alturi de ulei de parafin i
vaselin. Prin hidratarea acestuia se bine unguentul emulgator hidratat.
Cemele cu stearai au ca emulgatori spunurile de sodiu, potasiu, amoniu, T.E.A. i sunt
numite vanishing cream.
Au o proporie mare de ap, pe care o pot pierde rapid. Pentru a ncetini pierderea apei se
adaug substane higroscopice: glicerin, propilenglicol, P.E.G.
Sunt bine tolerate de piele, ns avnd o compoziie complex apar incompatibiliti. Sunt
puin stabile, se poate desface emulsia, se pot deshidrata, nmuia sau rncezi. Se asociaz cu
substane bactericide, fungicide i antioxidante.
Au penetrare mai bun, dar variabil.
Prin substane tensioactive se uureaz peetrarea prin aparatul pilosebaceu. Sunt lavabile.
Baze de unguent hidrofile. Baze hidrosolubile, solubile n ap.
317
2. geluri de polietilenglicoli.
Hidrogelurile au cantitate mai mare de ap sau ap i glicerin, care reprezint mediul de
dispersie i este n proporie de peste 90%.
Gelurile de P.E.G. sunt alctuite din amestecuri de P.E.G.-uri fluide i solide n anumite
proporii.
Hidrogelurile sunt geluri apoase sau hidroglicerinate n care macromoleculele formeaz o
reea tridimensional care cuprinde ntreaga faz lichid (gel de amidon - glicerogel).
Avantaje:
- sunt fiziologic indiferente,
- sunt lavabile,
- se usuc dup aplicare pe piele formnd un film la locul de aplicare,
- sunt preferate de bolnavii seboreici (cu pielea sensibil la grsimi),
- sunt indicate n tratamentul regiunilor proase, a mucoaselor sau pe
pielea traumatizat;
- pH-ul poate fi reglat prin tamponare;
-
deloc.
Dezavantaje:
-
318
>
319
baza de unguent. Cnd substanele sunt solubile ntr-un component al bazei de unguent, se dizolv,
de obicei la cald, n excipientul topit, avnd grij ca la rcire s nu se obin soluii suprasaturate din
care pot recristaliza. Substanele volatile se adaug aproape la rcire, pentru a nu se volatiliza.
Unguentele-suspensii conin substanele pulverizate n funcie de natura unguentului (ex.
oftalmic) i locul de aplicare, fiind amestecate apoi dup pulverizare cu baza de unguent.
Unguentele-emulsii - substanele active liposolubile se dizolv n faza uleioas i se
emulsioneaz U/A, iar cele hidrosolubile se dizolv n faza apoas nainte de emulsionare i se
realizeaz emulsia n condiii determinate de temperatur. La fel se ncorporeaz i ali adjuvani:
conservani, antioxidani, substane tampon.
n farmacie prepararea se face la mojar, iar n industrie sunt folosite amestectoare planetare,
care au i sistem de raclare-curare de pe perei, prevzute cu sistem de forfecare, diferit n funcie
de consistena preparatului - un sistem simplu de crlig cnd preparatele sunt foarte vscoase i
sisteme mai complexe, atunci cnd vscozitatea este mic.
Se va evita ncorporarea aerului n masa de unguent prin plasarea sistemului de amestecare
la o adncime suficient n masa de unguent i cu o vitez reglat n mod corespunztor.
Aceste malaxoare au o manta prin care circul apa n timpul amestecrii, nlocuind apoi apa
cald cu ap rece, continund amestecarea pn la rcirea complet.
n timpul preparrii unguentelor trebuie s se regleze temperatura. n afara amestectoarelor
tip mixer se folosesc amestectoare cu elice, care asigur obinerea de unguente omogene.
Sunt folosite dispozitive mai perfecionate - omogenizatoare tip filier pentru unguenteleemulsii. Acestea au un dispozitiv cu un piston care lucreaz sub presiune i foreaz unguentul s
treac prin orificii fine, mori coloidale pentru unguentele- suspensii, care dau randament mare, dar se
nclzesc. Se mai folosesc mori cu valuri dar dau randament mic.
Ambalarea unguentelor - n cutii de material plastic, uoare, ieftine, care asigur o pstrare
satisfctoare. Conservarea este mai bun n borcane de sticl sau de porelan, de form cilindric,
cu deschidere larg, pentru a favoriza prelevarea i capac nchis prin nurubare. Unguentul trebuie
introdus uniform, fr goluri de aer, netezit la suprafa, recipientele trebuie s fie ct mai bine
umplute, bine nchise i acoperite cu un disc de hrtie impermeabil pentru grsimi.
Materiile plastice sunt indicate pentru pstrarea limitat cteva sptmni. Unele substane
active reacioneaz cu materiile plastice ex: salicilatul de metil, uleiurile eseniale, gudroanele,
precipitatul alb de mercur.
Cutiile de bachelit reacioneaz cu unele componente sau pot ceda unele componente n
preparat.. n industrie se folosesc tuburi din metale sau material plastic, care sunt prevzute cu o
canul i un orificiu, prin care iese unguentul prin apsare. Peretele tubului nu este elastic, rmne
deformat i nu permite retracia unguentului i intrarea aerului. Tuburile din materiale plastice revin la
forma iniial dup presare, permind intrarea aerului, fiind greu de prelevat ultimele doze.
Tuburile metalice sunt confecionate din aluminiu sau staniu i sunt lcuite la interior; mai rar
se folosete plumbul cptuit cu staniu sau aluminiu; cel mai ieftin este aluminiu; staniu este cel mai
scump.
Umplerea tuburilor se face cu maini speciale, pe la partea inferioar, pn se elimin tot
aerul, apoi se pliaz terminaia bazal, urmat apoi de sudare, astuparea orificiului cu capac plat
urmat de etichetare. Uneori la baz se taneaz arja. Tuburile sunt introduse n cutii de carton.
320
Controlul organoleptic:
miros caracteristic
4,5-8,5.
n cazul unguentelor-emulsii se separ fazele, se agit la cald faza gras cu o poriune de
ap, se filtreaz i apoi se face determinarea. n cazul celor hidrosolubile se dizolv i se determin.
pH-ul este important pentru stabilitatea sistemului dispers al emulsiei, stabilitatea substanelor
active, vscozitatea gelurilor influennd activitatea conservanilor, pH-ul pielii pe care-l poate
modifica.
Probele reologice care determin consistena unguentelor sunt greu de apreciat, pentru c
deriv dintr-un complex de proprieti ale componentelor: compoziie chimic, forma i mrimea
moleculelor, forele de adeziune intermoleculare, elasticitatea.
Pentru a aprecia consistena unguentelor sunt patru tipuri de probe reologice:
-
probe de viscozitate,
probe de penetraie,
probe de ntindere,
probe de elasticitate.
stabilesc gradul de consisten a unguentului dup adncimea la care ptrunde un corp cu greutate
determinat. Se citete pe cadran distana la care a ptruns conul n unguent, dup o anumit
perioad de timp.
Probe pentru determinarea capacitii de ntindere - produsul testat este supus unor fore
dispozitivul Ofeda i Arbussa, alctuit din 2 plci de sticl de anumite dimensiuni, aplicnd pe placa
inferioar o anumit cantitate de unguent, peste care se suprapune placa superioar, i se msoar
suprafaa de ntindere. Se pun apoi diverse greuti i se fac citirile dup fiecare greutate,
determinndu-se suprafeele de ntindere. Se obin date numerice, care permit aprecierea valorilor
orientative ale plasticitii unguentelor.
Pentru bazele de unguent-emulsii de determin capacitatea de absorbie a
apei.
321
exprimat n grame, care este reinut de 100 g baz de unguent anhidr la 20 0C.
Capacitatea de reinere a apei n timpul pstrrii impune un repaus de 24 de ore, excesul de
ap fiind ndeprtat, determinndu-se astfel capacitatea de reinere la stocare.
Unguentele rein mai uor apa, mai greu soluiile apoase.
Controlul chimic privete identificarea i dozarea substanelor active, erorile + sunt n funcie
de concentraia n preparat.
Caracterizarea bazelor de unguent grase se face prin determinarea indicelui de aciditate, de
saponificare i peroxid.
Variaiile n greutate fa de valoarea declarat sunt n funcie de cantitatea de preparat. Sunt
admise variaii mai mari pentru preparatele obinute n farmacie, fa de cele industriale.
Pentru preparatele industriale o prob aparte privind:
- controlul capacitii de extrudere - capacitatea de expulzare din tub prin presare, dependent
de consisten i omogenitate;
- includerea de aer n preparat;
- controlul nchiderii tuburilor.
Determinarea toleranei cutanate n special n faza de experimentare a unor baze de unguente
322
>
neiritani, nesensibilizani,
>
>
>
ineri chimic,
>
nevolatili.
Pot grbi descompunerea substanelor active din unguente afectnd aciunea terapeutic sau
revenind iritante.
Invadarea cu microorganisme cnd bazele de unguent conin produi naturali - carbohidrai
sau proteine, sau chiar rncezirea creeaz condiii favorabile unor microorganisme saprofite, care
devin patogene n cazul n care organismul este slbit.
Chiar i pentru unguentele nesterile, nu trebuie s aib o ncrctur microbian peste
anumite limite (Pseudomonas), care poate proveni de la materia prim, ap, echipamentul de la
preparare, materialul de ambalaj, condiii de lucru i lipsa de igien a personalului.
Trebuie s se respecte regulile de bun practic de fabricaie (GMP).
Nu exist conservant antimicrobian universal, trebuie ales cel compatibil cu componentele:
stabil la nclzire, s asigure pstrare ndelungat i tolerabilitate, s fie neiritant, netoxic,
nesensibilizant.
323
Capitolul XIX
SUPOZITOARE
19.1. Generaliti
Potrivit F.R. X, supozitoarele sunt definite ca preparate farmaceutice solide, care conin
doze unitare din una sau mai multe substane active, destinate administrrii pe cale rectal,
vaginal sau uretral. Sunt incluse n aceeai monografie.
Tendina de a le trata mpreun a aprut n literatur datorit modului de preparare
asemntor i faptului c la obinerea lor sunt folosii aceeai excipieni, cu diferenieri nete din
punctul de vedere al utilizrii i modului de aciune (sistemic - local) atrgnd modificri n
formulare, mod de dozare i forma acestor preparate.
Supozitoare vaginale
form
conic
ovul
cilindric
de torpil
324
globul
destinate
fi
introduse
cavitile
n F.R. ed. I apar supozitoare din unt de cacao numite cepoare, folosite n
constipaie, acionnd mecanic ca lubrifiant;
ncepnd cu ediia VIII toate trei formele sunt incluse ntr-o singur monografie.
325
Au fost folosite mult timp numai pentru aciunea local, n prezent sunt folosite i pentru
aciunea general, calea rectal fiind o cale la fel de important ca i cea oral sau parenteral.
Pentru aciunea local sunt folosite n principal pentru reducerea durerii i strii de iritare
provocat de hemoroizi sau pentru combaterea infeciilor locale.
Conin substane:
S astringente,
S antiseptice locale,
S vaso-constrictoare,
S antiinflamatoare,
S precum i ageni de calmare i protecie; n aceast categorie sunt incluse i
btrnii,
- bolnavii cu sensibilitate deosebit pentru gustul neplcut al unor
medicamente,
- pentru medicamentele care sub form de comprimate ar tenta la
sinucideri - barbiturice.
Dezavantaje
Dei aceast cale de administrare nu este de elecie, sunt situaii cnd poate prezenta
avantaje pentru pacient.
326
medicamentelor, deci
biodisponibilitatea este necesar s cunoatem cteva date despre anatomia i fiziologia rectului.
Supozitoarele rectale sunt introduse prin anus i ajung n partea cea mai de jos a
intestinului gros, n rect.
Din punct de vedere anatomic rectul este partea terminal a colonului formnd ultimii 10-15
cm din tubul intestinal.
Rectul este format din: canal rectal i ampula rectal.
Ampula formeaz 80% din rect, 20% rectul fiind desprit de mediul extern prin muchiul
circular, fr viloziti, peretele rectal fiind format dintr-un epiteliu unistratificat, alctuit din celule
cilindrice i celule n form de cup, care secret mucus. Volumul total de mucus este estimat la
aproximativ 3 ml i este rspndit pe toat suprafaa peretelui rectal - 300 cm 2 deci stratul de
mucus pe suprafaa mucoasei rectale are o grosime de 100 pm. Mucusul rectal are capacitate de
tamponare mic i un pH de aproximativ 7,5. n condiii normale rectul este gol i umplerea lui
provoac efectul de defecaie aflat normal sub control.
Vena cava superioara
Vena porta
Vene hemoroidale
supenoare
Vena diat
Rec
t
327
Absorbia substanelor medicamentoase din rect pentru realizarea efectului general este
influenat de irigarea acestui organ, n special de drenarea venoas.
La nivelul rectului ajung trei vene separate:
>
>
>
Venele hemoroidale inferioar i median se scurg n venele iliace, apoi n vena cav
inferioar, trecnd apoi n circuitul sistemic. Vena hemoroidal superioar se vars n vena port
i ajunge n ficat.
La nivelul ficatului medicamentele sunt parial metabolizate - inactivate, deci
biodisponibilitatea medicamentelor nu este de 100% ci mai mic.
Se poate evita efectul primului pasaj hepatic prin introducerea supozitoarelor n partea
cea mai de jos a rectului, pe ultimii 5-6 cm, dar acest lucru nu poate fi garantat, deoarece
medicamentul nu rmne n zona sfincterului anal, fiind propulsat n intestin, pe baza activitii
sfincterului.
Cam 80% din substanele active trec n circuitul sistemic i 20% ajung la nivelul ficatului.
Comparativ cu rezorbia pe cale oral, biodisponibilitatea este mai mare pe care rectal,
deoarece substanele active administrate oral trec prin ficat.
Dup administrare pe cale rectal, dependent de caracteristicile excipientului,
supozitoarele:
- fie se dizolv n fluidul rectal, dac excipientul este hidrosolubil,
- fie se vor topi pe mucoasa rectal la 370C dac excipientul este liposolubil.
Deoarece volumul de mucus este mic, dizolvarea este dificil, necesitnd un
exces de ap.
Datorit efectului osmotic al excipientului, apa este atras din vasele sanguine sau lichidul
interstiial dnd o senzaie de jen, fiind preferai de excipienii care elibereaz substanele active
dup topire - excipieni grai.
Indiferent de tipul de excipient substana activ dizolvat n supozitor, dup topire sau
dizolvare, va difuza spre mucoasa rectal prin stratul mucos, urmnd s fie absorbit.
Substana activ suspendat, va trebui, dup topire sau dizolvare s fie eliberat, fie
datorit gravitaiei, fie motilitii intestinale, urmnd faza de dizolvare n fluidul rectal, moleculele
vor difuza prin stratul mucos, apoi prin mucoasa rectal i va fi apoi absorbit n circuitul sanguin.
Absorbia este un proces de difuziune pasiv - ca la toate nivelele tubului digestiv.
Factorii fiziologici care influeneaz absorbia rectal:
1. cantitatea de lichid disponibil la nivelul rectului,
2. proprietile mucusului rectal,
3. coninutul rectal,
4. motilitatea peretelui intestinal.
n condiii nefiziologice se poate mri cantitatea de lichid, fie prin atracie osmotic a
excipientului, fie n stare de diaree.
1. cantitatea de lichid disponibil la nivelul rectului - 3 ml mucus - ridic probleme pentru
substanele care au o foarte mic solubilitate ex.: fenitoina,
328
2.
sunt necunoscute, fiind estimate din datele obinute asupra fluidului de la alte nivele ale tubului
digestiv pot avea o influen asupra absorbiei.
3. coninutul rectal - rectul este de obicei gol, materiile fecale fiind expulzate sau
transportate napoi n colon, dependent de controlul voluntar al sfincterului rectal.
Rectul poate exercita o presiune asupra supozitorului cu 2 feluri de consecine prin 2
mecanisme diferite:
- organele abdominale preseaz pe rect, cnd organismul este n poziie vertical,
stimulnd rspndirea mase dizolvate sau topite a supozitorului i absorbia.
-
direcie caudal - spre exterior, care mpreun cu rezidiile alimentare din colon, duce la expulzare.
Biodisponibilitatea depinde i de particularitile individuale - de gradul de anastomozare
a venelor hemoroidale.
Circulaia limfatic de la acest nivel este mai lent i mai mic, i joac rol n abrobia pe
cale limfatic.
Starea membranei rectale, intact - acioneaz ca o pelicul, fiind o barier la trecerea
liber a substanelor.
Factorii tehnologici care influeneaz absorbia.
Un rol important n cedarea substanelor active l are solubilitatea substanelor active n
excipieni.
Dac substana are afinitate pentru excipient deci se va afla n proporie mare, sau total
dizolvat n excipient, cedarea n fluidul rectal va fi lent.
O oarecare solubilitate este necesar pentru penetrarea prin membrana rectal. Pentru a
grbi viteza de eliberare (cedare) - care este pasul hotrtor n absorbia substanelor solubile n
excipient, se recomand ca pentru substanele hidrosolubile s se aleag un excipient liposolubil,
iar pentru cele solubile n grsimi un excipient hidrosolubil. Dac substanele active au solubilitate
mic n ap sau grsimi se recomand utilizarea substanelor active aduse la grad de diviziune
ct mai mic - micronizarea lor, grbind astfel viteza de dizolvare, n cantitatea mic de fluid rectal,
deoarece pentru acestea viteza de dizolvare este pasul hotrtor n viteza de absorbie.
Dac substana activ este solubil n ap o ncorporm n excipient gras i invers - pasul
hotrtor n viteza de cedare din excipient.
Cea mai lent vitez de cedare apare la supozitoarele n care substanele active sunt
ncorporate sub form de soluie n faza intern a unei emulsii A/U.
Transferul moleculelor de substan activ va fi lent, acestea trebuind s strbat
nveliul lipidic
Pentru o cedare rapid se prefer dispersarea substanelor solubile n ap sub form de
suspensie n excipient gras.
Dimensiunea particulelor de substan solid dispersat are importan din punct de
vedere tehnologic, pentru realizarea de supozitoare omogene i din punct de vedere al
biodisponibilitii dar i tehnologic.
Pentru evitarea sedimentrii particulelor solide n excipientul fluid particulele trebuie s fie
sub 150 gm.
329
Cel mai uor suportate sunt particulele sub 50 gm, care nu dau iritaii i au viteza de
dizolvare mai mare - se recomand deci micronizarea.
Trebuie evitat tendina de aglomerare a particulelor datorit creterii forei de atracie
Van der Waals, produs n timpul mrunirii.
Nu necesit mrunire substanele solubile n ap. Particulele cu dimensiuni mai mari au
dat nivele sanguine mai nalte dect cele cu dimensiuni mai mici (s fie ntre 50-100 gm).
Particulele mai mici de 5 gm nu asigur transportul prin vehicul topic, iar cele mai mari de
100 gm risc s sedimenteze.
Densitatea particulelor dispersate n excipient influeneaz capacitatea de etalare a
excipientului topit pe o suprafa mai mare. Cnd densitatea depete o anumit valoare - pentru
pulberi grele, dense la cele organice sub 150 gm, densitatea influeneaz puin capacitatea de
cedare.
Concentraia substanelor active n excipient influeneaz viteza de absorbie, depinznd
de doza necesar pentru efectul terapeutic, fiind egal sau o dat i jumtate fa de cea oral.
Cu ct concentraia este mai mare cu att rezorbia este mai crescut. Cantitatea prea
mare influeneaz omogenitatea preparatului prin tendina de aglomerare, depinznd de
dimensiunea particulelor i adjuvanii folosii. De asemenea concentraia crescut poate mri
vscozitatea masei de supozitor care poate ngreuna turnarea n forme i ntrzia etalarea
excipientului pe mucoasa rectal.
Agenii de ngroare mresc vscozitatea: dioxidul de siliciu coloidal, monostearatul de
aluminiu n concentraie 1-2% n masa de excipient creeaz un sistem asemntor unui gel i
micoreaz viteza de cedare a substanelor active.
Alte substane adugate micoreaz vscozitatea ex.: lecitina favorizeaz etalarea, ca
urmare a micorrii vscozitii.
Substanele tensioactive utilizate ca ageni de umectare pot influena cedarea. Astfel,
favoriznd capacitatea de ntindere a masei topite pe mucoasa rectal, favorizeaz rezorbia legat
i de motilitatea intestinal.
Dac substanele tensioactive favorizeaz formarea emulsiilor A/U ele micoreaz
biodisponibilitatea pentru c micoreaz viteza de cedare din excipient.
19.2.
Formularea supozitoarelor
Supozitoarele sunt alctuite dintr-un vehicul sau excipient n care este ncorporat
substana activ (una sau mai multe) alturi de care se afl uneori substane auxiliare.
Coninutul n substane active variaz n limite largi 0,1-40%.
Cea mai mare parte este constituit din excipient care d forma supozitorului i asigur
eliberarea substanelor active.
Excipienii se mpart n 2 mari clase:
1. grai - de obicei gliceride ale acizilor grai superiori;
2. hidrosolubili - geluri de macromolecule, geluri de P.E.G., mai
exist i o a treia grup important:
3. excipieni autoemulsionabili sau hidrodispersabili.
Caracteristicile excipienilor:
330
scoaterea din forme, neimpunndu-se lubrifierea acestora; n caz contrar formele vor trebui
gresate cu un lichid nemiscibil cu excipientul;
- vscozitatea masei topite trebuie s fie corespunztoare pentru a se asigura n timpul
preparrii o curgere uniform n tipare, omogenitatea masei i etalarea pe mucoasa rectal;
- s fie stabili din punct de vedere fizic, chimic i microbiologic, att n timpul pstrrii ca
materii prime, precum i dup preparare;
- s nu prezinte incompatibiliti cu substanele active sau alte substane asociate;
- inocuitatea i buna toleran pe mucoasa rectal;
- s se preteze la ct mai multe metode de preparare: modelare manual, presare, topire i
turnare n forme;
- s confere preparatelor o rezisten mecanic satisfctoare.
19.2.1.
Excipienii grai
Sunt, de regul, trigliceride naturale sau derivai ai acizilor modificai prin sintez parial
sau produse de sintez.
Untul de cacao (oleum cacao, butirum cacao) - este cel mai cunoscut. Se obine prin
presarea la cald a seminelor decorticate i torefiate de Theobroma cacao.
Mult timp untul de cacao a fost singurul excipient utilizat pentru supozitoare. Abia dup al II-lea
rzboi mondial au aprut produse de semisintez sau sintez ca urmare a aprovizionrii deficitare
cu unt de cacao.
Din punct de vedere chimic untul de cacao, conine trigliceride ale acidului palmitic,
stearic i oleic - palmitooleostearina 39% i oleodistearina 27%.
Se prezint sub form de bloc sau calup rectangular, de consisten dur, cu sprtur
ceroas, alb-glbui, cu miros plcut i gust dulceag.
Trebuie s corespund prevederilor din F.R. X: p.t., indice de refracie, indice de aciditate,
indice de iod, indice de saponificare.
Avantaje:
331
a, 0, 0,
37 C cnd apare fenomenul de supratopire. Pentru evitarea acestor forme metastabile, nu trebuie
s depim temperatura de 370C la nclzirea amestecului. Formele metastabile au puncte de
solidificare mai sczute. Aceste forme dup un repaus de 2-3 zile trec n forma 0;
S are contracie mic de volum la rcire, supozitoarele se lipesc de matri, fiind necesar
gresarea formelor;
S
dificil, la aer i la lumin devine alb, rncezete lent, autooxidarea fiind mai rapid cnd este
mrunit, de aceea se pstreaz n bloc;
S nu se pot ncorpora soluii apoase, neavnd capacitate de emulsionare, necesitnd
ageni de emulsionare;
S se poate micora punctul de solidificare , prin asociere cu diverse substane solubile:
cloral hidrat, fenol, camfor. n astfel de cazuri se adaug untului de cacao diverse proporii de
cear, cetaceu, alcool cetilic, care mresc p.t.;
S
332
Uleiurile hidrogenate - se obin din uleiuri naturale, dirijnd gradul de hidrogenare pentru a
rezulta produse de consisten ceroas, cu p.t. 33-370C.
Prezint n mare avantajele untului de caca, avnd o sensibilitate mai mic la oxidare, fiind
eliminate dublele legturi ale acidului oleic. Nu au capacitate de emulsionare.
Provin din uleiul de arahide hidrogenat i uleiul din smburi de palmier, Lipex cremao
obinute prin fracionare selectiv cu solveni corespunztori i hidrogenare.
Gliceridele de semisintez reprezint un alt grup de excipieni utilizai la prepararea
supozitoarelor. Sunt amestecuri de trigliceride ale acizilor grai saturai, cu 12-18 atomi de carbon
(chiar 10-18 atomi de carbon), alturi de proporii variabile de mono i digliceride ale acizilor grai,
cunoscute sub denumirea de Adeps solidus.
Se obin prin dou procedee:
a. gliceroliza unui ulei hidrogenat, tratat la cald cu un catalizator alcalin - metilat de sodiu,
plus 2-3% glicerin. O parte din gliceride sunt alcoolizate de ctre glicerin, dnd mono i
CH2OCOR CH2
OH CH OCOR + CH
OH
CH
2 O COR CH2 OH
digliceride:
CH2 OH CH2 OH
CH-OH + CH OCOR CH2 O
COR CH2 O COR
b. are loc hidroliza uleiului vegetal, apoi hidrogenarea acizilor grai rezultai i
reesterificarea dirijat cu glicerin la cald. Prin modificri controlate ale procesului tehnologic,
realizm amestecuri de mono-, di- i trigliceride ale acizilor grai saturai.
Aceste produse sunt cunoscute sub diverse nume depuse (denumiri comerciale): masa
Estarinum - Estaram, baze de supozitoare Witepsol, Suppocire, Suppoweis, Lassupol.
Fabricile realizeaz tipuri diferite, grupate n serii, difereniate prin anumite proprieti care
le fac recomandbile pentru realizarea anumitor formulri de supozitoare.
Avantaje:
cele care au p.t. sczute se folosesc pentru supozitoare cu aciune local, iar cele
333
soluiilor apoase.
>
HO CH2(CH2OCH^CH2OH
334
X. Gelatina este folosit datorit proprietii ei de a forma n anumite concentraii un gel solid la
temperatura camerei, o reea tridimensional, n ochiurile creia este dispersat glicerina. Masa
gelatinoas conine o cantitate mare de glicerin , care este higroscopic i aa se explic
aciunea laxativ a supozitoarelor rectale preparate numai din mas gelatinoas, folosite pentru
copii. Glicerina provoac un aflux de ap n lumenul intestinal i favorizeaz purgaia.
La supozitoarele vaginale glicerina din masa gelatinoas favorizeaz creterea secreiei
vaginale, permind dizolvarea gelatinei i eliberarea substanelor active care acioneaz local.
Glicerina poate fi nlocuit parial sau total cu propilenglicol, P.E.G., butilenglicol sau
soluie de sorbitol pentru a evita hipertonia provocat de glicerin sau pentru a mri solubilitatea
substanelor active.
Masa gelatinoas ridic probleme de conservare, astfel, n mediu umed absoarbe ap
nmuindu-se iar n mediu prea uscat cedeaz din ap i se usuc.
Masa gelatinoas poate fi invadat de ctre microorganisme, bacterii i mucegaiuri, de
aceea se adaug conservani - nipaesteri.
Ambalarea supozitoarelor se face individual, n foi de staniol sau hrtie pergaminat,
ferite de umiditate i locuri prea uscate.
Supozitoarele se prepar prin topire i turnare n forme. Substanele active sunt
ncorporate sub form de soluie, suspensie sau emulsie, dac sunt soluii uleioase. Emulsionarea
are loc datorit proprietilor emulgatoare ale gelatinei.
Trebuie s se in seama de capacitatea formelor, de factorul de dislocuire i gresarea
formelor cu ulei de parafin.
n masa gelatinoas pot fi ncorporate un numr destul de mare de substane active.
Prezint totui i unele incompatibiliti cu substane care modific structura de gel fie coagulnd
gelatina (taninul, srurile solubile de metale grele, acizii sau bazele tari). Datorit conservrii
dificile nu se prepar supozitoare cu mas gelatinoas n industrie, ci numai n farmacie.
Gelul de agar-agar 3% - mai puin folosit.
Masa de glicerin cu stearin - glicerogelul de stearat de sodiu care are n locul gelatinei
spun de sodiu, ce rezult la preparare n urma reaciei dintre acidul stearic i carbonatul de sodiu
anhidru, n mediu glicerinat.
335
Poate rezulta i direct prin dizolvarea spunului de sodiu la cald n glicerin (la 120 0C) n
proporie de 10-30% turnndu-se n forme nclzite n prealabil la 80 0C lsndu-se s se solidifice.
n reeaua stearatului de sodiu este reinut glicerina.
Aciunea se datoreaz glicerinei care este higroscopic i spunului de sodiu care are
aciune iritant i intensific aciunea glicerinei.
Spunelele sunt preparate n farmacie dup F.R. X precum i n industrie, att pentru
copii ct i pentru aduli, diferind prin greutate 1,5 sau 2,5 g.
Conservarea ridic probleme adsorbind umiditate, de aceea dup preparare fiecare se
nvelete n staniol i se introduce n parafin topit.
Supozitoarele trebuie s fie translucide, incolore, dac sunt opalescente sau moi
nseamn c saponificarea nu este complet.
P.E.G. - uri, Macrogoli, carbowax-uri, polioxietilen, polietilenoxizi, poliglicoli. Sunt folosii ca
excipieni pentru supozitoare, sub nume depuse ca: Postonal, Supofarm, Cremolan, Supobazin.
Cel mai folosit este Postonalul - polimer de condensare al oxidului de etilen cu apa, variind gradul
de polimerizare. n funcie de acesta variaz i greutatea molecular: pot fi fluide, semisolide sau
solide. Cei cu greutatea molecular pn la 1000 sunt produse fluide, peste 1000 sau 1500 sunt
solide.
Folosirea lor este datorat hidrosolubilitii, P.E.G.-urile fiind miscibile cu lichidele apoase
din cavitatea respectiv i prin dizolvare elibereaz substanele active.
Formularea optim a supozitoarelor cu P.E.G.-uri se realizeaz folosind combinaii de
sorturi cu greuti moleculare diferite, mbinndu-se avantajele celor cu greutate molecular mic
cu avantajele celor cu greutate molecular mare, scznd higroscopicitatea i indicele de hidroxil.
Astfel P.E.G. 1000 este asociat cu P.E.G. 4000 n diverse proporii plus o cantitate mic
de ap care micoreaz duritatea amestecului. n timp prin evaporarea apei masa se fisureaz.
Prin asociere de P.E.G. solid i fluid se obine o consisten corespunztoare, conservare mai
bun i nu se mai fisureaz.
O proporie de 6-12% hexantiol permite prelucrarea la rece prin presare, favoriznd
plasticitatea P.E.G.-urilor.
O solubilitate crescut n cavitatea respectiv se asigur asociindu-se emulgatori
neionogeni-tween 80 plus o proporie mic de lactoz.
Postonal - P.E.G. cu greutate molecular de 4500, care conine o mic proporie de ulei de
ricin care micoreaz friabilitatea. Este un excipient solid la temperatura camerei, solubil n ap,
miscibil cu faza gras - uleiuri, lanolin i acizi grai.
Se dizolv lent n lichidul din cavitatea respectiv, asigurnd o rezorbie bun a
substanelor active. Se conserv bine i este inactiv din punct de vedere farmacodinamic. P.E.G.urile sunt lipsite de toxicitate i folosite att pentru supozitoare rectale ct i vaginale. Pot
ncorpora ap n anumite proporii, fr a-i modifica consistena.
Pot ncorpora grsimi sau hidrocarburi n anumite limite, formnd pseudoemulsii.
Nu au tendina de a se scurge din cavitatea n care au fost introduse, de aceea sunt
folosite pentru supozitoarele vaginale i uretrale (spre deosebire de butir cacao, care se scurge cu
uurin).
336
- sunt sterilizabili,
-
intrinseci,
-
sunt incompatibili cu unele substane active sau adjuvani datorit impuritilor din
compoziia lor - resturi de oxid de etilen sau peroxizi, de aceea trebuie s aib o puritate
avansat. Aceste incompatibiliti se manifest prin recristalizri de fenobarbital sodic, camfor,
acid salicilic.
- acidul saliclic prescris n cantitate mare nmoaie amestecul;
-
dau compleci mai puin activi prin legtur ntre gruprile eterice ale P.E.G.-
337
39 C care nu este toxic i iritant. Este neutru i stabil, plastic cu tendin de a se deforma. Se
poate asocia cu tween 60, laurat de gliceril, uleiuri hidrogenate, lanolin, alcool stearilic cnd se
obine un excipient care ncorporaez soluii apoase i uleioase.
Mirj 52 - stearat de polioxietilen 40, substan solid, ceroas, cu H.L.B. mai mare ca
tween 61 (H.L.B. 16). Asociat cu proporie mic de dioctilsulfosuccinat d esodiu - aerosol O.T.
care i mrete capacitatea de dispersare sau cu cear i ap.
Pluronici - asociere de polimeri de oxid de etilen i oxid de propilen. Sunt tensioactivi
19.3.
Prepararea supozitoarelor
19.3.1.
Metode de preparare
338
>
gelatinoas);
- pentru supozitoarele rectale:
>
Pentru uurina administrrii supozitoarele trebuie s fir ct mai mici, dar pentru rezorbie
uneori nu-i aa de eficace, posibilitatea de etalare pe mucoasa rectal fiind mai mic (greutatea
optim pentru supozitoarele rectale este de 2,5 g). Etapele preparrii:
Metoda modelrii manuale este cea mai folosit metod de obinere a supozitoarelor i
2. obinerea magdaleonului din masa plastic realizat anterior prin rularea sub forma unui
cilindru de anumite dimensiuni cu o grosime uniform pe toat lungimea sa. Magdaleonul are
o anumit lungime i un anumit diametru n funcie de mrimea i numrul supozitoarelor
care trebuie obinute.
3. divizarea magdaleonului cu ajutorul cuitelor pilularului sau cu o rigl;
4. modelarea supozitoarelor, fiecrui fragment dndu-i-se forma dorit;
5. conspergarea supozitoarelor.
Substanele active sunt ncorporate, majoritatea, sub form suspendat, sau dac sunt
soluii apoase vor fi ncorporate ca faz intern a unei emulsii de tip A/U - folosind ca emulgator, n
cazul untului de cacao, lanolina.
Dezavantaje:
- lipsa de igien,
- neuniformitatea supozitoarelor, neomogenitatea masei,
- forma i mrimea diferit,
- durata mare de lucru.
Avantaje:
339
Pentru presarea n forme sunt folosii aceeai excipieni: unt de cacao i grsimi
semisolide.
Fa de modelarea manual diferena const n aducerea masei dup obinere, ntr-o
pres pentru divizarea i formarea supozitoarelor.
Presa este un cilindru metalic, cu suprafaa intern lefuit, n care acioneaz un piston
etan, prevzut cu una sau mai multe tane - negative, matrie care dau forma supozitoarelor.
Dup ataarea tanei ponsonul este acionat, preseaz masa care trece n matri se deschide
capacul i prin mpingere foreaz supozitorul s ias. Se obin supozitoare conice.
340
sub. activa
cele lipofile n excipieni grai. n cazul untului de cacao exist posibilitatea de nmuiere, datorit
unor substane active care micoreaz p.t.. n astfel de situaii se impune asocierea cu cear,
cetaceu, alcool cetilic. Grsimile de semisintez nu au acest inconvenient existnd numeroase
sorturi al cror punct de topire nu este micorat. Substanele dizolvate la cald pot recristaliza la
rece.
Suspendarea substanelor active - se ntlnete pentru majoritatea substanelor active n
excipieni grai sau hidrofili fiind necesar pulverizarea substanelor active, recomandndu-se
dimensiuni ntre 50-100 pm, sau chiar micronizarea.
Se recomand atenie la omogenitatea amestecului la turnarea n forme pentru a evita
tendina de sedimentare. La turnare amestecul trebuie s fie mai puin fluid, agitnd continuu n
341
emulsionat ca faz intern n excipieni grai sau emulsii U/A cnd substana activ este
emulsionat ca faz intern n excipieni hidrofili.
Emulsiile A/U se ntlnesc cnd excipientul este liposolubil sau autoemulsionabil i se
obin n special prin modelare manual. Asigur o mai bun dispersare a substanelor active dar
n schimb rezorbia este mai mic. Cea mai bun rezorbie o au substanele active dizolvate.
Prepararea industrial a supozitoarelor se realizeaz prin topire i turnare n forme, foarte
rar prin metode de presare folosind prese de capacitate mare, cu piston, sau cu un sistem hidraulic
de presare.
Presele industriale au un randament de 250-100 supozitoare pe or, fiind prevzute cu
matrie care permit obinerea a 3-6-15 supozitoare odat. Sunt de asemenea prevzute cu
dispozitive de rcire cu ap, pentru a evita nmuierea n timpul lucrului sub aciunea forei de
presare.
Dezavantaj: se poate ncorpora aer, permind o oxidare uoar deci conservare limitat.
La metoda de topire i turnare n forme topirea excipientului i amestecarea cu
substanele active se face n recipiente nclzite cu vapori de ap fiind prevzute cu o manta cu
vapori de ap la temperatur controlat pentru evitarea supranclzirii. Substanele active
urmeaz a fi ncorporate prin dizolvare, suspendare sau emulsionare.
Cele care se dizolv sau suspend vor fi n prealabil pulverizate iar amestecarea se face
cu agitatoare cu vitez reglabil, pentru a asigura omogenizarea perfect n amestecul topic, cu
vscozitate convenabil pentru a menine o suspensie omogen a substanelor active
ncorporate. Trebuie s se asigure curgerea uniform n matrie.
19.3.2. Alte tipuri de supozitoare
n afara supozitoarelor clasice, n ultimul timp au fost realizate tipuri speciale, pentru a
asigura conservarea n condiii de temperatur ridicat, sau pentru a evita interaciile posibile ntre
componente.
342
aciunea factorilor externi. Acestea au un strat extern, format numai din excipient iar n interior
sunt coninute substanele active fie ca atare, fie amestecate cu un excipient cu care sunt
compatibile, sub form de bujiu.
Aceste supozitoare se obin prin procedeul inclavrii - se prepar, prin topire i turnare n
forme, supozitoare suport din butir cacao, P.E.G. sau grsimi de semisintez i n masa
semisolidificat se introduce substana activ prelucrat sub form de bujiu prin presare.
Fig.nr.54. Reprezentarea schematica a supozitoarelor in straturi concentrice
343
- a mri biodisponibilitatea,
- a mri viteza de dispersare la locul de aplicare,
-
apos.
Se realizeaz supozitoare prin topire i turnare, lucrndu-se repede pentru a evita
sedimentarea i dup scoaterea din forme se supun n continuare liofilizrii - apa este ngheat i
sublimeaz n vid naintat obinndu-se supozitoare poroase, dar rezistente, cu un volum egal cu
al supozitoarelor supuse liofilizrii.
Excipienii utilizai sunt: polimeri hidrofili naturali sau de semisintez (gelatin, alginai,
derivai de celuloz). Se obin rezultate bune cu gelatina care formeaz o structur de reea prin
liofilizare, asociindu-se cu material de umplutur: glucoz, aerosil, lactoz, etc.
Se mai asociaz cu:
- substane care mresc rezorbia: - tensioactivi: laurilsulfatul de sodiu, tween- ul;
-
> din punct de vedere estetic i psihologic, bolnavul acceptnd mai uor preparatele
cu aspect corespunztor care devin mai atractive.
Se folosesc colorani alimentari, solubili n excipieni, lipsii de toxicitate i de aciune:
clorofila, carotenul, iozina, eritrofina.
Folosirea coloranilor este interzis pentru supozitoarele cu substane instabile, a cror
descompunere poate fi mascat prin colorare.
Sunt folosite datorit avantajelor oferite:
- se evit aciunea iritant a supozitoarelor asupra mucoasei rectale;
- se asigur o cedare mai rapid a substanelor active;
- se asigur stabilitatea la variaii de temperatur.
344
administreaz n rect. Sunt ambalate ntr-un tub suplu din material plastic i prevzute cu un tub
canul sudat la cald dup umplere sau nchis etan cu un capac. Pot fi soluii, suspensii i mai rar
emulsii. Soluiile sunt apoase sau hidroglicerinate iar emulsiile U/A sau A/U.
La aplicare se deschide canula, se taie sau se desface, se introduce n rect i prin
presarea peretelui flexibil, coninutul este mpins n rect. Sunt prevzute cu un inel care limiteaz
distanele la care se introduc. Se administreaz cantiti mici, de maxim 3 ml, dup unii autori 1015 ml.
Avantaje:
- asigur o rezorbie rapid i total,
- administrare igienic,
- stabilitatea produsului pn la deschidere.
Dezavantaje:
- se obin cu un pre de cost mai mare,
- uneori sunt dificil de folosit de ctre bolnav,
- nu asigur folosirea ntregului coninut.
Rectotampoane - tampoane de vat fixate pe o tij flexibil din material plastic, de form
conic. La baz sunt inserate ntr-un fel de discuri care permit administrarea numai la nivelul
anusului, fr a ajunge la ampula rectal.
345
irigator cu canul rectal. Se utilizeaz soluii apoase, soluii extractive sau chiar suspensii cu
substane purgative, substane nutritive, substane radioopace. Se administreaz n volume mari
de 100 ml sau chiar mai mari nclzite la temperatura corpului.
Sunt 2 tipuri de clisme:
-
asociaz i o uoar aciune laxativ. Sunt folosite substane emoliente, purgative, sruri
minerale n concentraii hipertonice, zaharuri de asemenea n concentraii hipertonice,
substane tensioactive cu aciune de nmuiere i mrire a peristaltismului favoriznd
evacuarea coninutului;
-
local, cu volume mai mici, de maxim 100 ml. Pentru a nu fi evacuate se adaug alcool
benzilic sau tinctur de opiu, evitndu-se contraciile intestinale. Aceste clisme au aciune
emolient, antiinflamatoare asupra mucoasei, precum i pentru aciune sistemic: clisme
cu cloralhidrat. Datorit faptului c rezorbia este total prin contact direct atenie la
dozele maxime precum i la clismele cu substane antihelmintice.
Unguente rectale - se folosesc pentru tratament local. Au un timp de aciune mai
346
permeabilitatea- are loc ntr-un singur sens de la exterior spre interior. La nivel local nu putem
realiza o concentraie optim printr-o medicaie sistemic. Mucoasa vaginal, fiind puternic
vascularizat, substanele pot fi absorbite i intr n circulaie dar, pericolul depirii dozelor
maxime este totui foarte mic deoarece medicaia vaginal folosete mai puin substane puternic
active i n doze rezonabile.
Anatomia vaginului. Este un conduct musculo-membranos, extensibil i elastic, de forma
unui cilindru, cu lungimea de aproximativ 8 cm. Este lipsit de secreii deoarece mucoasa vaginal
nu are glande proprii. Pe aceast mucoas exist un exudat seros, epiteliul vaginal fiind lubrifiat
de mucusul secretat de glandele colului intern i transudatul provenit din vasele sanguine vaginale
i de celulele epiteliale descuamate.
pH-ul fiziologic este de 4-4,5, mai exact 3,8-4,4. Acest pH este datorat activitii unui bacil
voluminos, gram pozitiv Bacilul Doderlein, prezent n mod normal n cavitatea vaginal,
contribuind n cea mai mare msur la autoaprarea aparatului genital, fa de infecii. pH-ul acid
este impropriu dezvoltrii microorganismelor, excepie cele acido-rezistente.
Aciditatea este datorat transformrii glicogenului celulelor descuamate n acid lactic.
Coninutul n glicogen al celulelor epiteliale depinde de impregnarea estrogenic (funcia
ovarian), pH-ul vaginal variind cu vrsta. pH-ul acid se instaleaz la pubertate i se menine
pn la menopauz, cnd trece spre alcalin.
La natere, vaginul fetielor este steril, bacilul Doderlein instalndu-se n prima zi, datorit
hormonilor materni, pn n ziua a 14-a fiind neutru.
La pubertate, datorit hormonilor estrogeni pH-ul devine acid. La menstruaie pH-ul este
neutru spre alcalin ca la natere.
pH-ul vaginal este influenat de unele stri patologice: infeciile cu levuri i Trichomonas
vaginalis mresc tendina spre alcalinitate, dezvoltndu-se cu uurin: piococi, streptococi,
stafilococi, bacili Coli la pH=8. n cazul infeciilor, n afara medicaiei tipic antiinfecioas este
necesar s modifice pH-ul pentru refacerea florei microbiene normale, pentru un coninut nalt de
bacil Doderlein care asigur pH-ul acid al vaginului.
Medicaia acioneaz local, dar poate aciona i sistemic, unele antibiotice, dar mai ales
hormoni i preparate cu aciune prelungit - vagininserte - fiind ocolit bariera hepatic.
Excipienii pentru supozitoarele vaginale sunt masa gelatinoas i mai rar P.E.G.-urile, iar
din cei grai butir cacao i grsimile de semisintez.
347
Masa gelatinoas este cea mai folosit deoarece corespunde din punct de vedere al
consistenei i elasticitii.
Dezavantaje:
- supozitoarele sunt mari 5-12 g;
- dup dizolvare dau cantitate mare de lichid, care se scurge i d senzaie
neplcut;
- interacioneaz cu o serie de substane active.
Prepararea se face prin topire i turnare n forme.
Supozitoarele vaginale preparate cu butir cacao au greutatea de 2-4 g, form sferic sau
ovoidal i se pot prepara prin modelare manual.
348
Capitolul XX
PULBERI
20.1.
Generaliti
Definiie FR X: Pulberile sunt preparate farmaceutice solide alctuite din particule uniforme
ale uneia sau mai multor substane active asociate sau nu cu substane auxiliare i folosite ca atare
sau divizate n doze unitare.
USP XXII. Pulberile (Powders) sunt amestecuri intime de substane medicamentoase i/sau
chimice uscate, fin divizate, care sunt destinate administrrii interne (pulberi orale) ori externe
(pulberi topice).
Pulberile orale pot fi divizate sau nedivizate i conin substane active anodine precum
laxative, antiacide, suplimente alimentare, analgezice.
Alte pulberi nedivizate includ:
-
pudre (dustinp power) sunt pulberi impalpabile destinate aplicrii topice (trec prin sita cu
diametrul 100 mesh pentru a nu irita esutul).
Farmacopeea European III. Powder orales, pulveres per oralia Pulberile orale sunt preparate
constituite din particule solide, uscate, libere, mai mult sau mai puin fine.
Conin una sau mai multe substane active la care se adaug sau nu excipieni, i dac este
necesar, materii colorante autorizate de Autoritatea competent i aromatizani.
Sunt n general administrate n sau cu ap sau alte lichide adecvate. n unele cazuri pot fi
administrate ca atare.
Se prezint sub form de pudre unidoz sau multidoz.
Pudre pentru aplicare local. Pulveres ad usum dermic. Sunt preparate constituite din particule
349
Istoric. Pulberile medicamentoase reprezint una dintre cele mai vechi forme farmaceutice,
dar, n prezent importana lor s-a diminuat fiind nlocuite de alte forme farmaceutice solide, mai
evoluate comprimate, comprimate acoperite, capsule.
Sunt utilizate mai ales pulberile dozate cele nedivizate, n vrac nu mai sunt recomandate de
tehnica modern, ca urmare a subiectivismului care survine la prelucrarea dozelor, n momentul
administrrii, de ctre bolnavul nsui.
Cunoaterea problemelor legate de pulberi este totui necesar deoarece, ele reprezint faza
intermediar la prepararea a numeroase forme farmaceutice, ncepnd cu soluiile, suspensiile,
ajungnd la comprimate i capsule.
Pe tot parcursul obinerii acestor forme farmaceutice pulberile sunt manipulate (mnuite) i
procesate, iar proprietile lor le influeneaz (determin) comportamentul n timpul acestor
manevre, de aceea este important s cunoatem aceste proprieti.
Avantajele i dezavantajele pulberilor ca forme farmaceutice Avantaje:
-
sub aceast form pot fi asociate diverse substane active, asigurndu-se o bun dozare a
acestora;
fiind constituite din particule de dimensiuni mici (suprafaa specific mare), se disperseaz
i/sau se dizolv rapid n fluidele digestive, fapt ce faciliteaz absorbia i aciunea apare mai
repede dect n cazul preparatelor solide, precum comprimatele, care trebuie mai nti s se
desfac/dezagrege n tractul gastro-intestinal; deci biodisponibilitate superioar;
se pot administra uor, amestecate cu ap sau alte lichide (limonade, lapte, sucuri) sau
alimente;
Dezavantaje:
prin mrirea suprafeei de contact cu agenii atmosferici (aer, lumin) este redus
stabilitatea substanei medicamentoase; se impune deci conservarea n flacoane bine nchise.
Inconvenientele legate de stabilitatea pulberii farmaceutice (degradarea
absorbia/pierderea
umiditii,
chimic,
contaminarea
unii bolnavi accept (suport) mai greu pulberile datorit gustului neplcut care se
350
accentueaz prin pulverizare (mrirea suprafeei de contact solid/papile gustative) sau aciunii
iritante asupra mucoasei stomacale;
-
prepararea n receptur a unui numr mare de pulberi divizate, necesit un timp lung, dac nu
exist dispozitive speciale (geluliere);
e de densitatea pulberii.
Septovag
Neobasept
Fenosept
Saprosan
PAPS
Fenosept
Alantoina
Hidrolizat de colagen Talc
Saprosan (clorchinaldol)
Amidon
Talc
Sulf
Undecilinat de zinc Dermatol Mentol
Camfor Acid salicilic Oxid de zinc Acid
boric Esen labiatae Talc
351
Antiseptic-astringent
local
Splturi vaginale
Antiinflamator
Cicatrizant
epitelizant
Dermatoze microbiene i
micotice Intertrego Eczeme
uscate Prurit
20.2.
Clasificarea pulberilor
a)
20.3.
solid fiind att de concentrat (74%) nct practic particulele se ating reciproc; contactul este destul
de relativ, depinznd de structura particulelor substanei respective i de stratul de aer adsorbit la
suprafaa particulelor pulberii.
Suprafaa de contact dintre particule este mai mic dect suprafaa total a acestora, astfel
nct ntre acestea rmn spaii libere, aa numiii pori. Se formeaz astfel o reea capilar (24%).
352
Din punct de vedere cinetic particulele componente pot fi destul de uor deplasate
vorbindu-se despre curgerea pulberii; prin curgere, pulberile au capacitatea de a forma grmezi (nu
se mprtie) spre deosebire de lichide.
Componentele unui sistem pulverulent. O pulbere este constituit din:
Particule individuale (primare) solide, fine neaderente, care-i pstreaz caracteristicile
individuale (proprii).
Prin particul se nelege unitatea (entitatea) cea mai mic a unei pulberi.
n sens general, termenul de particul desemneaz orice unitate de materie cu dimensiuni
fizice bine definite.
Particulele au dimensiuni care nu mai pot fi micorate dect prin ruperea legturilor
cristaline sau moleculare fapt care necesit un consum mare de energie; particulele se ncarc
energetic, devenind instabile (metastabile) din punct de vedere energetic i prezint tendina de
reunire.
Aceste particule sunt denumite particule primare. Alturi de particulele primare ntr-o
pulbere se gsesc i agregate de particule constituite din particule individuale (primare), asociate
(reunite) prin diverse procedee:
-
Se refer la:
>
mrimea
>
forma
>
structura
>
suprafaa
353
Caracterizeaz:
1.
farmaceutic;
tehnologic.
3.
fluiditate i
adezivitate
4.
proprietile farmaceutice
Proprietile dimensionale
procesul tehnologic de obinere a pulberilor; se pot obine particule cristaline (mai mari) sau
amorfe (mai mici). Pulverizare n mori coloidale ^ pulberi micronizate. Prin precipitare se obin
pulberi foarte fine.
354
tetragonal care au structuri interne i aranjamente spaiale diferite ale moleculelor sau atomilor.
Structura particulelor influeneaz:
>
>
>
pulberile obinute prin procedee chimice (precipitare) conin particule mai fine,
poliedrice, care au tendina de aglomerare.
20.3.2.
355
sarcini electrice, electricitate static sau magnetic), capabil s atrag moleculele de gaz (aer) sau
vaporii de ap cu care vin n contact, deci s le adsoarb.
In acest mod este redus adsorbia la suprafa sau n porii deschii ai pulberii.
Cu ct particulele sunt mai fine (porozitatea mai mare, suprafaa specific mai mare) cu att
adsorb o cantitate mai mare de gaze sau de vapori de ap.
De exemplu : caolin, carbonat de magneziu, oxid de magneziu, hidroxid de aluminiu,
amidon, lactoz, etc.
Importan prezint adsorbia vaporilor de ap din atmosfera cu umiditate crescut, de ctre
pulberile higroscopice i delicvescente.
Adsorbia apei are efecte negative asupra stabilitii unor asemenea substane.
Datorit capacitii lor de adsorbie pulberile sunt folosite intern (cele menionate anterior)
ca adsorbante ale gazelor i sucurilor gastrice iritante, sau extern ca pudre sicative.
2. Capacitatea de comprimare. Reprezint capacitatea pulberii de a-i micora volumul sub
influena unei presiuni externe (prin comprimare) cnd se obin agregate stabile, care nu se desfac
dect prin sfrmare sau umectare (dezagregare).
Depinde de:
-
suprafaa particulelor;
suprafa regulat.
Rin simpla tasare, la o curgere liber, se mrete suprafaa de contact dintre particule, dar
aglomeratele formate n acest fel sunt instabile.
Dac pulberea este supus comprim rii (unei presiuni) se m rete suprafaa de contact
dintre particule, formndu-se aglomerate care rmn stabile; particulele componente ale
aglomeratelor rezultate nu se mai desfac dect dup aplicarea unei fore exterioare (sfrmare) sau
prin umectare (ca n procesul de dezagregare).
20.3.3.
Proprieti reologice
pulbere (n grame) care curge n anumite condiii, printr-un orificiu calibrat n funcie de timp. Legat
356
de fluiditate se constat c:
-
cu ct particulele au o dimensiune mai mic (sunt mai fine) cu att fluiditatea este mai mic,
deoarece frecarea i coeziunea dintre ele sunt mai mari; pulberea are tendin de aglomerare.
Particulele de form sferic curg mai uor dect cele de form neregulat;
Se disting:
- o densitate aparent nainte de tasare;
- o densitate aparent dup tasarea pulberii.
Densitii aparente i corespunde un volum specific aparent format din volumul particulelor
solide plus volumul porilor.
Densitatea i volumul aparent nainte i dup tasare au valori diferite. Densitatea relativ
reprezint raportul dintre densitatea aparent i densitatea real. Acesteia i corespunde un volum
relativ care arat de cte ori volumul ocupat de masa pulberii este mai mare dect volumul
materialului solid (fr pori) de la care provine pulberea respectiv. Porozitatea reprezint fraciunea
din volumul aparent ocupat de pori.
Exist o porozitate de suprafa i o porozitate de total care reprezint
volumul porilor de la suprafaa i interiorul pulberii.
volumul .aparent - volumul .real
porozitatea =----------------i-----------------------------volumul .aparent x 100
Proprietile farmaceutice
357
Dimensiunea particulelor
influeneaz
solubilitatea
substanei
cortizonul sub form de pulbere fin este de 20 ori mai activ fa de cel grosier;
sulfatul de bariu sub form de pulbere foarte fin produce iritaii stomacale (ptrunde n
pliuri i apare senzaia de corp strin);
De aceea cunoaterea proprietilor dimensionale ale pulberilor este foarte important
pentru biodisponibilitate.
Antisepticele intestinale nu trebuie s se absoarb din tractul gastro-intestinal, ci s
acioneze local (diametre foarte mici, absorbie crescut).
n concluzie, cunoaterea proprietilor pulberilor este foarte important att din punct de
vedere tehnologic, farmaceutic ct i fizico-chimic (legat de stabilitatea pulberii). Legat de
determinarea lor se apeleaz la o serie de metode specifice.
358
20.4.
Uscarea
CU
%
greutatea.apei.din. proba
greutatea. probei .uscate
PPU
%
greutatea.apei.din. proba
greutatea.totala.a.
probei.umede
uscare).
x
100
CU % =-------------x 100
100 - PPU
Astfel F.R.X prevede:
Argintul coloidal cel mult 3,0%;
Sulfatul de atropin 2,5 - 4,0%
Sulfatul de sodiu 53,0 - 56,0%
Florile de glbenele cel mult 13,0%.
359
2.
3. vid n etuv sau n exicatoare speciale, la o presiune de cel mult 2,7 kPa (20,3
mmHg), dac nu se prevede altfel.
Scopurile uscrii:
asigur o mai bun conservare. n absena microorganismelor, multe reacii chimice, fizice
i enzimatice sunt oprite sau ntrziate.
Uscarea permite totodat:
(soluii
extractive,
soluii extractive obinute din produse vegetale, animale sau din culturi n urma biosintezei
sau bioconversiei;
plasma uman;
seruri;
vaccinuri;
Apa, dintr-un material, se poate gsi legat de acesta sub diverse moduri:
apa de cristalizare (apa de constituie) este apa legat chimic de moleculele de substan
activ.
Acest tip de ap este greu de ndeprtat fr deteriorarea materialului, deoarece
temperatura necesar evaporrii trebuie s fie suficient de mare, astfel nct, s asigure ca
360
gelificare);
Acest tip de ap se ndeprteaz parial i mai uor dect apa de constituie.
-
apa liber. Legat prin procese mecanice; este format din apa condensat n capilarele de
2.
V=
p
n care:
v - viteza de vaporizare (numrul de molecule gazoase volatilizate n unitatea de timp Kg/h)
k - constanta depinznd de natura substanei de uscat i de condiiile de lucru;
S - suprafaa supus uscrii (m2)
F - tensiunea maxim de vapori (tensiunea vaporilor saturai) de la suprafaa produsului supus
uscrii (mmHg)
f - tensiunea (presiunea) vaporilor atmosferici aflai la suprafaa solidului (mmHg)
p - presiunea atmosferic
De aici decurg i msurile practice care se pot lua pentru a grbi uscarea (a mri viteza de
uscare):
1. pulverizarea nainte de uscare; ntinderea solidului n strat subire.
2. temperatura. La evaporarea apei se absorb calorii (de la agentul termic, aer ambiant, aerul din
etuv). Prin nclzire se mrete valoarea lui F.
3.
4. reducerea presiunii (p) prin crearea de vid. Cu ct presiunea este mai mic, cu att uscarea se
361
. uscarea n aer liber: este o metod de uscare natural, simpl, care const n
produsele vegetale ale cror principii active sunt relativ stabile la agenii atmosferici;
362
uscare mai scurt dect metoda precedent i utilizeaz o cantitate mai mare de material. Operaia
are loc n incinte prevzute cu rafturi pe care se dispune materialul de uscat, sau tvi din esturi
metalice iar aerul cald generat de un radiator aflat la partea inferioar circul printre rafturi,
antrennd umiditatea la partea superioar a incintei, pe unde se face evacuarea acesteia.
c)
pe rafturile creia este aezat materialul de uscat (pe tvi). Se utilizeaz pentru cantiti mici de
material. Conform F.R. X probele se menin la 105 0C, timp de 3-4 ore dac nu se prevede altfel n
monografia respectiv. Proba se rcete, se cntrete i se usuc din nou cte o or pn la
mas constant. Se aplic substanelor termostabile.
Metodele descrise mai sus sunt metode de uscare statice.
Urmtoarele metode fac parte din categoria metodelor de uscare dinamice.
d)
Pulberea este introdus ntr-o incint care este strbtut (traversat) de jos n sus de un curent de
aer cald (ascendent) introdus pe la partea inferioar prin perforaiile unei plci nclinate pe care este
dispus materialul de uscat.
Curentul de aer ascendent provoac o ridicare i o amestecare a pulberii (ntr- o micare
turbionar/turbulent care seamn cu un lichid n fierbere) care permite o uscare complet, rapid i
uniform a materialului (datorit suprafeei mari de contact i posibilitii de rennoire continu a
acesteia). Aceast metod are dezavantajul c turbulena materialului poate produce pulverizarea
(frecarea) unor materiale obinndu-se particule fine care pot nfunda filtrele i pot conduce la
pierderea particulelor fine. Este un procedeu modern n care randamentul este maxim.
Au capacitate diferit, mergnd pn la 200 Kg; durata de uscare este de circa 20-40
minute.
Fig.nr.56. Usctor n pat fluidizat: 1 - ptrunderea aerului cald; 2 - sita inferioar a containerului; 3 - produsul supus uscrii; 4 filtrul final; 5 - exhaustor
Toate dispozitivele menionate (aer, dulapuri usctoare, etuve, pat fluidizat) funcioneaz
363
discontinuu.
Exist i usctoare cu funcionare continu:
- tunele de uscare (usctoare cu band);
- usctoarele n contracurent (tobe de uscare rotative).
e)
usctor), substana este introdus n flux continuu pe la una din extremitile usctorului, strbate
tunelul i iese uscat pe la cealalt extremitate.
Substana este dispus n strat subire pe platouri sau pe vagonete purttoare aezate pe o
band transportoare fr sfrit (antrenat de nite role ntr-o micare continu). Micarea aerului
cald fcndu-se n acelai sens sau n contracurent cu cea a benzii care strbate tunelul.
Tunelele de uscare pot avea mrimi diferite i pot fi prevzute cu dispozitive automate de
control a temperaturii i umiditii relative. Uscarea are loc pe masa (pat) static a solidului. Sunt
potrivite pentru uscarea pe sacr industrial. Timpul este de 20 minute - 5 ore.
f)
. usctoare prin pulverizare (prin dispersie, prin nebulizare, Spray dryers). Uscare
364
la microncapsularea vitaminelor A i D;
extractelor uscate;
preparatelor enzimatice;
preparatelor hormonale;
suspensii.
Dispozitivul are doi sau mai muli cilindri (care se rotesc n jurul axului lor orizontal), nclzii
n interior cu vapori de ap (aburi) sau cu aer cald. Acetia au diametrul 0,75-1,5 m i lungimea 2-4
m.
365
prin imersia lor ntr-o cuv care conine soluia sau suspensia substanei de uscat;
sau prin stropirea direct a cilindrilor cu soluia sau suspensia respectiv (seamn cu
uscarea prin spray, aerul cald sub presiune fiind nclzit de cilindrii).
n timpul unei rotaii a cilindrilor, pe suprafaa lor se antreneaz un strat subire (asemntor
unui film) de material (aflat sub form lichid, soluie sau suspensie) care se usuc ntr-un timp
scurt (5-30 de secunde), fiind apoi detaat cu ajutorul unei rachete (cuit, bisturiu) i ulterior
pulverizat.
Produsul obinut se prezint sub form de fulgi, convenabil diferitelor scopuri. Parametrii
critici care trebuie controlai se refer la:
-
temperatura;
grosimea filmului.
Uscarea este suficient de rapid, evitndu-se ridicarea temperaturii i deci o alterare
termic.
Se aplic pentru:
- produsele din lapte;
- produsele din amidon;
- sruri de zinc;
- suspensii de caolin i oxid de zinc;
- uscarea extractelor.
Etuve cu vid. F.R. X: uscarea n vid: se efectueaz n etuve sau exicatoare speciale,
conform prevederilor din monografia respectiv. Presiunea este de cel mult 2,7 KPa (20,3 mmHg).
Se folosesc etuve special construite dintr-un material rezistent, nchise ermetic, legate cu o
pomp de vid i un condensator dispus la partea superioar, ce elimin vaporii de ap din circuit.
Produsul este aezat pe platouri, pe etajele etuvei, care sunt construite din tuburi sau plci
nclzite electric sau prin circulaia unui fluid nclzit (aer cald, aburi). Aparatul rotativ de uscare n
vid. Roaevaporator. Este alctuit dintr-un:
radiaiile I.R.;
366
aspect caloric au lungimea de und 10 000 - 12 000A (12 000 - 16 000 dup ali autori), care au
capacitate de penetrare n materialul de uscat.
Ele au dezavantajul c sunt absorbite foarte rapid, determinnd uscarea stratului de la
suprafaa materialului, i nu pot penetra n interiorul masei umede, de acea se folosesc relativ rar.
Ca surs de iradiere se folosete lampa cu incandescen cu filament de wolfram la care sa fcut ecranarea interioar a prii superioare a becului (pentru ca radiaiile s fie orientate ntr-o
singur direcie spre materialul de uscat).
Sursa de iradiere se fixeaz la 30 cm de produs, n camere, tunele, sau etuve, n are se
face uscarea.
Microundele (radiaia electric). Microunele cu lungimea de und 10 mm -1 m penetreaz
367
ambiant, din care se vede c operaia de sublimare a acesteia poate fi practic relativ uor de
realizat.
Schematic, o instalaie de criodesicare este format dintr-o camera de uscare A (sau de
vaporizare), n legtur cu un condensator B, la rndul su n legtura cu o surs de vid (figura de
mai jos). n ambele spaii se introduc sisteme refrigerente, care determin temperatura din aceste
camere. n camera A se introduce produsul de uscat, care este congelat. Dac presiunea realizat
de pompa de vid este inferioar tensiunii de vapori ai apei congelate, ghiaa sublim i vaporii de
ap sunt aspirai spre s u r s a d e vid, evacundu-se din camera de uscare. n drumul lor, vaporii
ntlnesc suprafaa condensatorului B, a crei temperatura este net inferioar i determin
recondensarea vaporilor, a cror tensiune este inferioar tensiunii camerei. n acest fel,
condensatorul joac rolul de captare a vaporilor de apa, pentru a nu duna instalaiei de vid. Dup
principiul general al distilrii, simplul dezechilibru al tensiunilor de vapori dintre camera A i B este
suficient pentru a determina sublimarea i transferul acestor vapori, sursa de vid avnd rolul de
accelerator.
368
un congelator separat de camera de uscare. Trecerea materialului din camera de congelare n cea
de uscare, respectiv sublimare, comport riscul unei topiri pariale a gheii prin nclzire. n
aparatele actuale, congelarea se face pe nite platouri ale camerei de uscare.
Condensatorul dispus n imediata apropiere a camerei de uscare prezint o mare suprafa,
pentru a reine ntr-un timp scurt toi vaporii formai. Pereii condensatorului sunt refrigerai cu
ajutorul unui amestec de alcool i zpad carbonic sau cu freoni.
Sisteme refrigerente, care asigur rcirea la temperaturile menionate, constituite din
(conform F.R. X: acid sulfuric, pentoxid de fosfor, clorur de calciu anhidr, silicagel), la temperatur
normal, sub vid, 24 de ore, apoi cte 6 ore pn la mas constant.
Substanele deshidratante (vide de ap) acioneaz prin micorarea tensiunii de vapori din
spaiul de uscare (f), accelernd uscarea. Totui, metoda este mai puin recomandat (datorit
capacitii limitate de uscare) pentru uscare i mai mult pentru pstrarea produselor, cnd silicagelul
se introduce n capacul recipientelor pentru a evita rehidratarea produsului n timpul pstrrii.
Silicagelul se asociaz cu o sare de cobalt, cnd forma anhidr are culoarea albastr, iar cea
hidratat are culoarea roie.
20.4.2. Mrunirea i pulverizarea
369
Pulverizarea (mcinarea)
Este o operaie de reducere a dimensiunilor particulelor unei substane solide, sub aciunea
unei fore mecanice care intervine asupra forelor de coeziune dintre particulele materialului de
pulverizat.
n domeniul farmaceutic, pulverizarea urmrete transformarea materiilor solide n particule
cu dimensiuni mai mici de 1mm (conform F.R. X mai mici de 0,8 mm, corespunztor sitei IV, pn la
dimensiuni de ordin coloidal, produsul obinut fiind o pulbere).
n general n cazul substanelor solide nu se poate face o delimitare net ntre mrunire i
pulverizare, pulverizarea fiind precedat de mrunire, de obicei mrunirea are un rol secundar,
putnd lipsi.
Scopul (obiectivele) pulverizrii
1.
asigurate prin folosirea unor substane cu dimensiuni ct mai apropiate i fin pulverizate; prin
reducerea diferenei de mrime a particulelor se evit separarea (segregarea) lor.
2. manipularea mai uoar a materialelor voluminoase.
3.
Se execut la nevoie, deoarece prin aceast operaie crete suprafaa specific a pulberii.
Pentru caracterizarea modului de pulverizare se utilizeaz termenul de grad de diviziune
(de mrunire).
Gradul de mrunire - n - (de diviziune, de finee) reprezint raportul dintre:
-
D
n=
d
Pulverizarea necesit un consum important de energie mecanic, care depinde de:
-
natura materialului: duritatea suprafeei (friabil, elastic, plastic), inclusiv natura principiilor active
din produsul vegetal; ex. sita V pentru produsele vegetale ce conin substane puternic active;
coninutul n umiditate;
370
substanele toxice, iritante se pulverizeaz n mojar acoperit sau la ni; ex.: rdcina de
ipeca, frunzele de digital, clorura mercuric;
substanele toxice i puternic active se prelucreaz n mojare cu perei lucioi sau cu porii
acoperii de o substan inert, triturat anterior.
Aspecte particulare, legate de pulverizare, prezint unele substane medicamentoase.
Substanele solide sau cele care sunt elastice se pulverizeaz prin intermediu:
pulverizare prin frecare pe sit: se ntlnete n cazul substanelor cu densitate mic, care
se aglomereaz prin pstrare; ex. oxid de magneziu, carbonat de magneziu;
pulverizare pin porfirizare. Se execut pe plci de porfir (o roc vulcanic cu feldspat, foarte
dur, lefuit/lustruit) sau pe plci de sticl cu granulaie fin. Pistilul de porfir are o
extremitate plat, uor concav la baz.
Se utilizeaz mai rar bagheta sau spatula.
Prin aceste procedee se pulverizeaz:
-
371
0,1 - 5 mm
0,1 mm
20 pm
folosit pentru cereale. Mrunirea se realizeaz prin zdrobirea materialului ntre suprafeele de
mcinare ale pietrelor (doi cilindrii de piatr, grei) i ale albiei (n care ei se rotesc). Tvlugul
Colergan - nu este identic cu concasorul.
S. Leucua l trateaz la mori.
Concasor cu flci. Are dou plci masive din oel care sunt dispuse n forma literei V una
fa de alta. La acest concasor micarea este reglat de un ax excentric, care mrete sau
micoreaz spaiul ce separ flcile (o falc este fix i un mobil) ntre care este sfrmat
materialul.
372
Concasoare cu cilindrii netezi sau crenelai. Aceste concasoare sunt alctuite din doi cilindrii
dispui orizontal i paralel, care se rotesc n sens contrar, ntre care este frecat materialul de
mrunit; gradul de mrunire este determinat (reglat) prin apropierea sau distanarea cilindrilor.
Concasoare cu valuri. Unele concasoare au, n loc de cilindrii, perechi de valuri care
Concasorul cu ciocane (mori centrifugale). Este constituit din una sau dou camere cilindrice,
dispuse orizontal, blindate cu oel dur, n care se rotete un arbore pe care sunt articulate nite lame
de oel dreptunghiulare (sau ciocane).
n timpul funcionrii, datorit forei centrifuge, ciocanele iau o poziie radial, iar materialul
este mrunit prin lovire i frecare de ctre ciocane i pereii camerelor.
Lucreaz continuu, cu vitez mare, cu randamente superioare.
Este folosit pentru pulverizarea substanelor elastice i fibroase, nu pentru substane cu
duritate mare. Funcioneaz prin lovire i strivire.
Mori cu bile. Se folosesc pentru mcinare (pulverizare) grosier, fin, foarte fin.
Acioneaz prin lovire, strivire i triturare (frecare). n farmacie se pot folosi cele de mici dimensiuni.
Sunt alctuite dintr-o tob (tambur) cilindric sau sferic, confecionate din oel sau porelan
(sau metale); bilele sunt din acelai material ca toba i au mrimi diferite.
373
Produsul se aduce n tob, se nchide etan apoi, se nvrtete n jurul axului orizontal
(longitudinal).
n timpul rotirii bilele se ridic pn a o anumit nlime, antrennd i materialul de
pulverizat. Printr-o turaie optim, bilele ajunse la jumtatea drumului cad n cascad lovind
particulele de produs i acionnd prin lovire i strivire, cele mari, i cele mici prin frecare i triturare.
Bilele au un anumit diametru (care poate fi diferit, pentru o pulverizare mai bun), corelat cu
diametrul tobei (maxim 1/24).
Toba trebuie ncrcat pn la o anumit valoare din capacitatea ei (40%) i trebuie s aib
o anumit vitez de rotaie
La o turaie prea mare bilele se lipesc de perei datorit forei centrifuge; dac turaia este
prea mic, bilele nu se ridic.
Turaia optim este de 40 - 120 turaii/minut, reprezentnd 2/3 din turaia critic (fiind turaia
minim la care bilele nu mai cad i rmn lipite de peretele tobei). Are dezavantajul c lucreaz
discontinuu, cu randament mic, produc zgomot. Avantaje:
-
operaia se face n spaiu nchis, deci se evit formarea prafului n atmosfer (pericol n
cazul substanelor iritante i toxice);
- lucreaz discontinuu;
- au randament mic;
- produc zgomot.
Pentru a mri fora de pulverizare se folosesc mori cu bile i planetare, la care la fora de
gravitaie a bilelor se adaug fora centrifug a tobei care se rotete n jurul unui ax vertical.
Mori cu jet. Sau mori cu energie fluid, micronizatoare (fiind lipsite de organe n micare -
374
>
temperatur;
>
De exemplu:
-
prin precipitarea rapid din soluii calde i concentrate se obin particule cu granulometrie
variat i care au tendina de a se aglomera;
prin precipitarea lent a sluiilor reci i mai diluate se obin precipitate fine, uoare, formate din
particule cu dimensiuni apropiate;
Se obin precipitate amorfe sau cristaline.
Se pot obine i polimorfi: substane cristalizate n diverse forme cristaline, cu solubiliti
375
3. pulverizarea prin hidratare. Se ntlnete la oxidul de calciu, care tratat este menajat cu
ap. n urma hidratrii crete temperatura (reacia este exoterm), se evapor o parte din ap i se
formeaz hidroxid de calciu sub form de pulbere foarte fin.
4. pulverizarea prin sublimare. Sublimarea este trecerea din stare de vapori n stare solid.
Se ntlnete la: carbonat de amoniu, clorur de amoniu, anhidrid arsenioas, iod, camfor,
clorur mercuric, calomel, sulf sublimat - floare de sulf.
5. pulverizarea prin reacii chimice. Prin reacii de dublu schimb.
1. Glicerofosfat de calciu, clorur de calciu sau orice sare solubil de calciu + sruri ale acidului
fosforic, acidului salicilic / + carbonat alcalin ^ carbonat de calciu care precipit.
2. Nitratul de bismut la o hidratare menajat ^ nitrat bazic de bismut (dermatol)
2.4.3.
Amestecarea (omogenizarea)
Este operaia prin care se urmrete realizarea unei distribuii uniforme (ntreptrundere) a
particulelor a dou sau mai multor componente ale unui amestec de pulberi, fr ca aceasta s
sufere vreo modificare fizic sau chimic.
n sens mai larg, amestecarea este o operaie fundamental care const n obinerea unei
asocieri, pe ct posibil omogen, din dou sau mai multe produse solide, moi, lichide sau gazoase.
Rezultatul acestei operaii este un amestec statistic omogen, adic orice fraciune sau doz
din amestecul respectiv, luat la ntmplare, conine aceeai constitueni, n aceleai proporii ca n
totalitatea amestecului.
Un amestec perfect omogen (ideal) este practic irealizabil.
Amestecarea are drept scop diminuarea heterogenitii din interiorul unui produs, alctuit
din dou sau mai multe faze (solid, semisolid, lichid, gaz).
Condiioneaz asigurarea unui dozaj corect a substanelor medicamentoase n forma
farmaceutic (pulberi compuse, capsule).
Mecanismul de amestecare a pulberilor. Amestecarea implic, datorit aportului de energie
mecanic, micarea particulelor solide aflate ntr-o anumit stare de diviziune, dintr-o parte n alta a
sistemului (n interiorul pulberii).
Exist trei tipuri de amestecare, care se asociaz:
1.
Amestecarea prin convecie (convective mixing) realizat prin micarea n mas a grupelor mai
mari sau mai mici de particule n interiorul pulberii, asemntoare conveciei turbulente de la
fluide (fierbere).
2. Amestecarea prin forfecare, sau alunecare (shear mixing) care se produce prin alunecarea
straturilor de pulbere, unele peste altele, n interiorul masei de pulbere (patului de pulbere),
cnd, se formeaz planuri de alunecare care antreneaz acest fenomen de forfecare;
3.
Amestecarea prin difuziune (diffusive mixing) cnd micrile particulelor sunt individuale i
ntmpltoare n interiorul (unui strat de) pulberii, micri care modific poziia unora fa de
celelalte, asemntor difuziunii lichidelor.
n procesul de amestecare acioneaz trei tipuri de fore:
>
fore de gravitaie;
>
fore de centrifugare;
376
>
fore de frecare.
Aceste fore depind de un numr mare de parametrii, legai de:
aparatura folosit;
substanele medicamentoase;
>
echipamente;
>
condiiile de lucru.
de forme variate.
Particulele plate sau aciculare, datorit tendinei lor de aglomerare n fascicule, se
omogenizeaz mai greu prin amestecare.
n pulberile cu particule polidisperse, particulele mai mari formeaz ntre ele goluri, n care
se interpun (strecoar) particulele mai mici, nct acestea, la sfrit se pot gsi la fundul
amestecului. Din aceast cauz sunt necesare pulverizarea, cernerea, analiza granulometric
prealabil, pentru a obine pulberi cu aceeai mrime.
-
densitatea particulelor
Particulele mai dense (grele) vor avea tendin de a cdea la fundul amestecului. Conform F.R.
X particulele (pulberile) cu densitate mai mare se adaug la nceput, sau altfel spus, pulberile
cu densitate mic se adaug la sfrit.
umiditatea (higroscopicitatea)
Umiditatea pulberilor determin tendina de aglomerare a acestora, de aceea, amestecarea
sarcina electrostatic
Micrile violente din timpul amestecrii pot desprinde electroni de la suprafaa particulelor,
care astfel, capt sarcini pozitive sau negative, respingndu-se sau atrgndu-se.
Pentru a evita acest lucru:
-
n pulbere se adaug aerosil 200 (o pulbere cu o suprafa specific foarte mare) care
micoreaz desprinderea electronilor de la suprafaa particulelor;
omogen. Dac, ns, n amestec, unul dintre componente este n proporie mic, atunci el poate fi
inegal repartizat, cu apariia unor zone mai concentrate i a altora mai diluate.
Acest aspect este semnificativ n cazul pulberilor cu substane toxice. De aceea, la
prepararea pulberilor titrate cu substane toxice, diluarea acesteia cu lactoz (excipient diluant) se
face n progresie geometric (diluare geometric 1:1, 2:2, 4:4, etc).
377
separarea
Este antrenat de diferenele ntre dimensiunile, formele i densitile particulelor.
tipul de amestector;
cutii cu bile;
aparate acionate mecanic: mori cu bile sau amestectoare cubice, din plexiglas, de mici
dimensiuni.
Dac substanele sunt n cantitate mic i au o granulometrie apropiat, amestecarea se
n acest caz, factorul cel mai important este reprezentat de gradul de diviziune al
particulelor fiecrui component; fiecare component trebuie s fie de aceea pulverizat, cernut i apoi
378
amestecat.
2.
la nceput cele n cantitate mai mic, apoi progresiv celelalte componente n ordinea crescnd a
cantitii, iar cele cu cantiti mai mari se adaug fracionat.
La pulberile titrate - diluatul se adaug fracionat.
3. alt factor care influeneaz amestecarea este densitatea pulberilor componente, aceasta
influeneaz mai puin omogenitatea, ct mai ales stabilitatea n timp a pulberii. Substanele cu
densitate diferit se amestec mai greu, de aceea cele cu densitate mare se adaug la nceput,
indiferent de cantitate (F.R. X).
Timpul de amestecare (1-8 minute este scurt i dispersarea componentelor nu este atins
dect n procent de 85-90%), modul sau felul cum se face amestecarea, aducnd n mojar pulberea
care ader de pereii acestuia cu o cartel (raclare - curare de pe pereii mojarului).
n industrie exist 2 categorii de amestectoare:
1.
mixers)
Sunt recipiente nchise etan (dup introducerea materialului), incinta rotindu- se n jurul
axei sale, n plan orizontal.
Au forme diverse: cilindrice, paralelipipedice (sunt n plan orizontal); cubice, conice, dublu
con unite prin baza lor n form de Y sau V (care furnizeaz o micare mai bun) i se rotesc n
jurul axului vertical (centrifugare).
La rotirea vertical se asigur o micare mai complex dect la rotirea orizontal.
Rotaia aparatului antreneaz produsul pn ce unghiul (dinamic) de repaus este depit,
moment n care pulberea de deasupra alunec n jos de-a lungul suprafeei libere.
Are loc o micare prin alunecare (forfecare) i o micare prin difuzie.
Viteza de rotaie trebuie s fie inferioar vitezei de centrifugare (este de obicei 15-20
ture /minut).
Amestecarea particulelor este ameliorat prin intermediul unor icane aflate n interiorul
dispozitivului, care amplific amestecarea.
2. amestectoare cu cuva fix, cu agitator (agitator mixer)
Agitatorul este un dispozitiv sub form de lame (helicoidale, form sigma), palete, icane
sau alte forme (brzdar, urub, palete).
Amestecarea depinde de rotirea acestor dispozitive n interiorul incintei; amestecarea se
face prin convecie (micarea n mas a particulelor).
Exemple de amestectoare cu cuva fix i agitator:
- amestector cu panglici. Au o lam helicoidal sau dou lame helicoidale concentrice care se
rotesc ntr-o cuv orizontal, semicilindric.
-
amestector cu lam n form de sigma. Are dou lame ce se rotesc lent, n sens invers, n
interiorul cuvei; dau rezultate bune pentru pulberile ce se umecteaz (pentru granulare);
amestector cu brzdar.
Are o incint cilindric n care se rotete un arbore i un rotor cu palete n form de brzdar,
aezate n spiral.
-
amestector cu urub. Acioneaz de obicei vertical; cuva are form de con, iar urubul este
perpendicular de-a lungul peretelui. Se mic prin rotaie transportnd pulberea de jos n sus
379
incintei. Prin rotire imprim particulelor o micare helicoidal ascendent i ajunse la o anumit
nlime, acestea cad.
20.4.4.
una care conine particule mai mici dect dimensiunile ochiurilor sitei i care se
numete cernut;
>
i alta care are particule de dimensiuni egale sau mai mari dect dimensiunile
ochiurilor unei anumite site i se numete refuz.
Cernerea se aplic:
-
dup pulverizare, dac echipamentul folosit la aceast operaie nu este prevzut cu sit;
dup obinerea unei pulberi compuse (conform F.R. X), n cazul n care cantitatea obinut este
mai mare de 20,00 g, pentru obinerea unui amestec uniform;
atunci cnd exist indicaia expres n acest sens. De exemplu pulberile care intr n compoziia
pulberii alcaline pentru soluia Bourget se trec prin sita V - sulfatul de sodiu anhidru (2 g),
fosfatul disodic cristalizat cu 2 molecule de ap (4 g) i carbonatul acid de sodiu (6 g).
n cazuri speciale cernerea are ca scop:
- desfacerea aglomeratelor de pulbere sau a granulatelor dup uscare;
- ndeprtarea excesului de pulbere (n cazul granulatelor folosite la comprimate care
trebuie separate de o cantitate prea mare de pulbere).
Pentru cernere se utilizeaz o singur sit.
Clasarea (sortarea). Reprezint operaia de separare a unei pulberi n fraciuni (grupe) cu
domenii nguste ale mrimii particulelor, fiecare grup coninnd (sau avnd) particule cu dimensiuni
apropiate (avnd limitele superioar i inferioar diferite).
Clasarea se efectueaz cu mai multe site aezate unele sub altele n ordinea
descresctoare a dimensiunii ochiurilor.
380
Poate avea diverse forme - rotund sau ptrat - avnd nlimea mai mic dect
diametrul/latura. Corpul este confecionat din lemn, metal, material plastic sau ebonit. Poate fi
prevzut de capac.
Corpul este antrenat n micare prin diferite mecanisme i angrenaje (electric,
sonic).
s
Este format dintr-o estur de fire care las ntre ele spaii denumite ochiuri (mesh).
Reeaua (mpletirea sitei) este confecionat din fire de alam, aluminiu, fier galvanizat sau
oel inoxidabil. Poate fi confecionat i din fire de pr, din mtase sau fibre sintetice.
Ciururile (sitele I, II, III) au suprafaa de cernere confecionat din plci metalice sau plci
din tabl perforat sau grtare (gril).
Forma ochiurilor ciururilor poate fi variat: circular, ptrat sau poligonal.
Diametrul orificiilor circulare ale unei plci este de 1,25 fa de lungimea ochiurilor ptrate
corespunztoare.
La esturile care alctuiesc suprafaa de cernere a sitei forma orificiilor este ptrat
(rectangular).
n F.R. X la monografia PULVERES exist 9 site standardizate, numerotarea lor fcndu-se
n funcie de:
>
381
>
>
grosimea firului.
Alte farmacopei omit s treac grosimea firului deoarece este logic c latura interioar a
unui ochi, la acelai numr de ochiuri/cm 2, difer n funcie de grosimea firului.
n rile europene pentru dimensiunea laturii ochiului este folosit sistemul metric: mm sau
pm.
n Anglia i S.U.A. numerotarea sitelor se face dup numrul de ochiuri (mesh) sau de inch
pe deget linear (ol = 2,54 cm); de exemplu: 60/80 mesh, 20/40 mesh.
Farmacopeea Internaional Francez a adoptat (ncepnd cu anul 1932) numerotarea
sitelor n funcie de modul.
Modulul este un numr convenional care se obine prin adugarea (nsumarea) unei uniti
(1) la cifra obinut nmulind cu 10 logaritmul zecimal al deschiderii ochiurilor sitei exprimat n pm i
rotunjit la unitate.
Astfel, la sita IV, la care, latura interioar a ochiurilor este de 800 pm: log800 =
2,90319
2.24783
x 10 = 29,03 * 29 29
+ 1 = 30 ^ modulul
Sita IX, cu latura interioar a ochiurilor de 80 pm: log80 =
1,90319
1.24783
x 10 = 19,03 * 19 19
+ 1 = 20 ^ modulul
Sitele la care dimensiunea ochiurilor este mai mare de 1 mm se numesc, conform F.R. IX
ciururi.
382
l2
x100
(l + d )
2
l - latura ochiului
d - diametrul sau grosimea firului.
3.
se execut mai multe micri n unitatea de timp (micarea este oscilatorie, are amplitudine
mai mare i este nsoit de ocuri, din timp n timp, pentru a nu se nfunda ochiurile sitei colmatarea),
cu att viteza cernerii este mai mare, randamentul este mai bun i calitatea mai corespunztoare.
Nu se recomand forarea trecerii pulberii (prin apsare cu pistilul) deoarece se deformeaz
ochiurile sitei.
4.
>
volumul aparent;
383
>
friabilitatea;
>
abrazivitatea
>
caracterul higroscopic;
>
coninutul n umiditate;
>
Modul de nclinare a sitei influeneaz debitul de cernere i mrimea particulelor care trec.
nclinarea sitei micoreaz deschiderea ochiurilor i o pulbere care trece printr-o sit orizontal nu
mai trece atunci cnd sita este nclinat deoarece se micoreaz deschiderea ochiurilor sitei.
6. mediul ambiant
>
sarcinile electrice exogene cu care sunt ncrcate particulele (din timpul pulverizrii).
2.
pentru analiza granulometric. Se folosete un set de site (cel puin 5), cu care se face
clasarea.
Gradul de finee, care este indicat prin cifre romane n paranteze, este o prob de control ce
20 g material;
sit 95% din pulberea respectiv). Utiliznd sita urmtoare (sita superioar) reziduul trebuie s fie
de minim 60% fa de cantitatea iniial, dac nu se prevede altfel.
Analiza granulometric. Necesit un set de site (8-10), aezate n ordine descresctoare a
ochiurilor sitei.
Se aduc 100 g produs pe prima sit care se acoper cu un capac, iar sub ultima sit se
384
Fig.nr. 64. Frecvena distribuiei mrimii particulelor unor pulberi: a- distribuie normal; b- distribuie cu asimetrie pozitiv; cdistribuie bimodal
operaia de cernere se face prin micri oscilatorii, fr a fora trecerea pulberii prin
apsare cu pistilul;
pentru pulberile care se dizolv sau se disperseaz nainte de administrarea oral se indic un
grad de dispersie mediu, corespunztor sitelor IV sau V;
pulberile care conin particule mai mici de 0,08 mm (sita IX) sau pulberile pentru care se
prevede o anumit form cristalin, determinarea gradului de mrunire se efectueaz prin
metodele indicate n monografia respectiv. Cu site se determin particule cu diametrul maxim
de 40pm. Metodele de finee mai mare sunt cele care folosesc microscopul sau numrtorul
Coult.
385
20.4.
Formularea pudrelor
Tabel 19. Compoziia pudrelor
Pudre medicamentoase
Substane
medicamentoase
Excipieni - formeaz
ponderea cea mai mare
Pudre cosmetice
Astringente, sicative, absorbante, antiinflamatoare,
antiseptice-dezinfectante, antipruriginoase,
rcoritoare
Excipieni + aditivi:
- colorani cosmetici
- parfumuri
- conservani antimicrobieni
s nu formeze cruste;
s fie stabili;
s fie sterilizabili;
aciune antiseptic.
Talc acoperit cu macromolecule - acrilat, metacrilat sau alcool polivinilic, care:
capacitate de absorbia a apei superioar talcului, dar cu o capacitate de absorbie a grsimilor mai
386
redus.
Are capacitate mare de acoperire i aderare.
Ca dezavantaj menionm tendina de aglomerare n prezena umiditii. Trebuie sterilizat
nainte de ntrebuinare.
Bentonita. Este un silicat de aluminiu coloidal din grupa montmoriloniilor. Este folosit n
sodiu.
Este o pulbere alb folosit n special pentru tenul gras, avnd tendina de a usca pielea.
Silicagelul. Este gel de acid silicic coloidal sau gel de dioxid de siliciu.
Are o bun capacitate de curgere i etalare precum i o putere mare de absorbie pentru
ap i substane grase.
Oxidul de zinc. Se mai numete i alb de zinc, i este o pulbere amorf cu putere mare de
absorbie a apei i grsimilor. Nu este oclusiv, are o capacitate de curgere moderat. Are proprieti
astringente i sicative, este decongestiv, calmant i uor antiseptic.
Ca dezavantaje: astup porii i n prezena umiditii imprim un pH alcalin pulberii.
Dioxidul de titan. Ara caracteristici superioare fa de oxidul de zinc, ca putere de acoperire
i adezivitate.
Este indiferent chimic, nu cedeaz alcalinitate. Este folosit n pudrele pentru copii. Asigur
un ecran U.V.
Oxidul de magneziu. Prezint o bun adezivitate i are capacitate de absorbie a apei, fr a
amidonul de orez, care are particule foarte mici. Se mai pot folosi i amidonurile de gru sau de
porumb. Cel mai puin recomandat este amidonul de cartof.
Avantaje:
-
387
nu se sterilizeaz uor.
Pentru a i se ameliora proprietile s-au obinut prin sintez amidonurile modificate.
Amylum nonmucilaginosum (ANM) se obine prin eterificarea amidonului cu tetrametilol-
acetilen diuree.
Este o pulbere alb, care nu se umfl n ap rece, rezistent la sterilizare. Are o degradare
fermentativ inferioar amidonului natural.
b. Excipieni de origine animal
Albumina din lapte. Acest excipient este utilizat ca absorbant i aderent n pudre pentru nou-
nscui.
Poate provoca ns sensibilizri cutanate i alergii. Este mediu prielnic pentru dezvoltarea
microorganismelor.
Pudra de mtase. Se obine prin degresarea i hidroliza parial a fibrinei (partea interioar a
fibrelor de mtase).
Se prezint ca o pulbere foarte fin, onctuoas i mtsoas cu putere de absorbie egal
cu a crbunelui activ.
Este folosit n pudrele cosmetice pentru a le colora, fiind un pigment foarte fin.
Excipieni organici de sintez
Stearatul de zinc. Este o pulbere alb sidefoas, uoar, voluminoas, care sporete
stearatului de zinc.
Stearatul de magneziu. Este un amestec de stearat i palmitat de magneziu. Se prezint ca
Se prefer:
S argilele,
S oxidul de fier;
S lacurile insolubile obinute din colorani naturali sau sintetici.
Parfumuri. Se folosesc esene naturale - uleiuri volatile (de roze, de lavand, de iasomie),
388
20.5.
Prepararea pudrelor
Se face dup regulile generale de preparare a pulberilor compuse, cu cteva particulariti:
>
>
20.6.
modul de administrare;
>
sterilitatea;
>
>
>
porozitatea;
>
adere de tegumente;
aib pH neutru;
Exemple de pudre
Pudre sicative. Aceste pudre absorb secreiile, mpiedicnd frecarea i macerarea pielii.
Conin:
>
>
Cele care conin mentol au i aciune rcoritoare. De exemplu talcul mentolat 1-2% produce
la aplicare pe piele senzaie de rcorire.
389
Pudre sicative astringente. Conin tanin, sruri de bismut, oxid de zinc. Pudre sicative
fotoprotectoare. Conin tanin, sruri de bismut, carbonat de magneziu, carbonat de calciu, oxid de
magneziu.
Pudre sicative antisudorifice. Conin acid salicilic (astringent, cheratolitic, antiseptic),
carbonat de magneziu, alaun. Prin capacitatea de absorbie crescut absorb toxinele i mirosul
neplcut al transpiraiei.
Pudre sicative acide. Refac mantaua acid a pielii. Acidul boric are efecte toxice pe pielea
>
>
mbuntesc adezivitatea;
>
>
conin substane grase, cear, lanolin, alcool cetilic, uleiuri vegetale, ulei de pete,
absorbite pe excipieni ineri, de tipul stearatului de magneziu.
20.7.
aspect,
culoare,
390
miros,
gust,
analiza granulometric,
suprafaa specific,
mijlocie).
Pentru aceste determinri se folosesc 2 site, 20 g de produs, timpul necesare este de 20 de
minute. Reziduul la cernere obinut cu sita specificat nu trebuie s fie mai mare de 5% i nu trebuie
s depeasc 60% cu sita superioar.
Masa total pe recipient. Pentru pulberile nedivizate - sunt anumite limite admise fa de
valoarea declarat.
Uniformitatea masei. Pentru pulberile divizate - sunt anumite limite admise fa de valoarea
declarat.
Sterilitate. Pentru pudrele care se aplic pe pielea sugarilor, arsuri sau plgi.
Dozarea substanelor active. Se realizeaz conform metodei indicate n
9
Pulberile efervescente se conserv n recipiente nchise etan sau bine nchise, n prezena
silicagelului n capacul recipientului.
Pudrele au o stabilitate mai mic n comparaie cu substanele cristalizate sau pulverizate n
fragmente mai mari.
Conservarea pudrelor este limitat; se prepar la nevoie conform F.R. X.
Conservarea pulberilor ridic probleme datorit suprafeei mari de contact a acesteia cu:
- mediul exterior: umiditatea (influeneaz negativ pulberile cu substane higroscopice i
delicvescente), aerul (prin oxigen, dioxid de carbon, monoxid de carbon i alte gaze
coninute);
- materialul de ambalaj.
Oxigenul favorizeaz oxidarea taninurilor, a compuilor fenolici, acidului ascorbic. Pentru a
evita aceste fenomene nedorite se adaug antioxidani.
Dioxidul de carbon produce reacii de carboxilare unor substane. Prin carbonatarea
hidroxidului de calciu se obine carbonat de calciu; din cianur de potasiu se obine acid cianhidric
care este toxic i volatil.
Alte gaze aflate ntmpltor n atmosfer pot fi absorbite dac recipientul nu este bine nchis.
De exemplu hidrogenul sulfurat, dioxidul de sulf, acidul clorhidric, duc la modificarea compoziiei
391
>
20.8.
Pudre medicamentoase
Pudrele medicamentoase alturi de pudrele cosmetice formeaz categoria mare a pudrelor,
care sunt pulberi nedivizate de uz extern, caracterizate printr-un grad foarte avansat de finee
(Muntzel)
Sunt pulvis subtillissimus, corespunztoare sitelor VIII i IX.
Pudrele medicamentoase conin una sau mai multe substane medicamentoase i excipieni
(uneori acetia pot lipsi). Se aplic n scop curativ sau profilactic pe piele sau pe mucoase.
Pudrele cosmetice (propriu-zise n accepiunea general) sunt alctuite din substane anodine
sau excipieni i parfumuri, colorani i conservani i se utilizeaz n scop cosmetice, timp
ndelungat pentru aprarea sau protecia pielii i nfrumuseare.
Condiii de calitate:
1. s fie omogene;
2. s se ntind uor;
3. s adere de tegumente;
4. s fie onctuoase;
5. s nu fie toxice sau iritante;
6. s nu fie higroscopice;
7.
8.
392
cntrirea fiecrei doze (divizare dup greutate). Este metoda cea mai corect,
care asigur cea mai mare exactitate, fiind obligatorie la pulberile care conin substane toxice sau
puternic active (pentru a nu se depi dozele maxime admise). Se recomand i pentru cazul cnd
o doz este reprezentat de o cantitate mare de pulbere (Bourget). Dup cernere, nainte de
divizare trebuie ca pulberea s fie recntrit, pentru ti exact mrimea dozei de divizat (se vd
pierderile de pulbere produse prin manipulare).
2. cntrirea unei doze (etalon) care este adus pe o hrtie, carton sau cartel (cartelele
utilizate se aeaz n cerc - concentric) i celelalte doze se mpart prin comparaie vizual cu doza
cntrit.
3. divizare dup volum. Se folosesc dispozitive, n prealabil reglate, la un volum egal cu
doza unitar de administrat. Se folosesc lingurie de divizat pulberi cu volum reglabil.
Fiecare poriune se mparte n 5 maxim 10 doze pentru ca eroarea s fie ct mai mic.
Dup divizare n farmacie, fiecare doz este introdus n nveliul respectiv, care poate fi
reprezentat de:
S capsule de hrtie (capsule papiracee) simpl sau pergaminat, parafinat,
pulberea;
S capsule de gelatin tari (capsule gelatinoase), capsule operculate, gelule,
de confecionare a ambalajului,
393
stabilitatea acesteia.
Pulberi nedivizate. Pulberile nedivizate sau n vrac sunt mai rar pulberi de uz intern i sunt
mai ales pulberi de uz extern.
La pulberile nedivizate de uz intern (pentru administrare oral) dozarea se face subiectiv, de
ctre pacient (este aproximativ). Deci aceste pulberi nu trebuie s conin substane puternic
active sau n cazul n care conin astfel de substane acestea trebuie s fie numai n doze foarte
mici. Dozele maxim admise se verific ntocmai ca la soluii. De exemplu extractul uscat de
Belladonna.
Majoritatea pulberilor nedivizate sunt pansamente gastrice, cu substane neutralizante,
adsorbante, carminative, anestezice, antispastice, administrarea fcndu-se dup prealabila
dispersare sau dizolvare ntr-un lichid (ap sau limonad).
Capitolul XXI
COMPRIMATE
21.1. Generaliti
Sunt denumite i compressi sau tabulattae. Sunt preparate farmaceutice solide, care conin
doze unitare din una sau mai multe substane active asociate sau nu cu substane auxiliare,
destinate administrrii pe cale oral. F.R. X face urmtoarea adnotare: n afar de comprimatele
administrate pe cale oral, sunt i comprimate administrate pe alte ci, calea vaginal, implante sau
pentru inhalaii, necesitnd condiii speciale de formulare, preparare i prezentare. Condiiile de
calitate ale acestora fiind prezentate n normele de calitate respective.
Prin comprimate se neleg toate preparatele farmaceutice solide, n form de discuri sau
alte forme, obinute prin comprimarea substanelor active singure, sau asociate cu substane
auxiliare, coninnd doze unitare de medicamente.
Denumirea de comprimate provine de la operaia de comprimare, n timp ce denumirea de
tablet, de la cuvntul tabulet, care nseamn plcu, deci de la forma lor.
Istoric. Comprimate sunt o form relativ recent. Obinerea lor a fost posibil datorit unei
prese inventate n 1843 de Brockedon, alctuit dintr-o matri, 2 ponsoane i o plnie de
alimentare, pres care a stat la baza primelor maini automate. Ulterior, prepararea comprimatelor
s-a extins foarte mult, n prezent, ele reprezentnd 50% din totalul formelor farmaceutice datorit
numeroaselor avantaje pe care le prezint:
1.
n aceast form farmaceutic pot fi prelucrate majoritatea substanelor active solide, moi sau
lichide - n anumite limite;
394
2.
3.
4.
substanele active din comprimate au o stabilitate mai mare, fa de substanele active din
soluii, suspensii i pulberi, datorit dimensiunii reduse, realizndu-se o suprafa de contact
mic cu agenii externi, precum i posibilitii acoperirii comprimatelor cu nveliuri protectoare;
5.
gustul i mirosul neplcut al unor componente este mai puin perceput, datorit volumului mic
al comprimatelor, iar prin acoperire gustul i mirosul neplcut sunt total nlturate;
6.
sunt uor acceptate de bolnavi, deci un mod convenabil de administrare (cu unele excepii);
7.
8.
9.
pot fi asociate substane incompatibile prin prelucrarea lor n granulate separate, care se
amestec apoi, sau prin realizarea de comprimate cu mai multe straturi;
cedare instantanee din comprimate efervescente sau din comprimate dizolvate n ap, nainte
de administrare;
11.
cedare susinut sau prelungit din care substanele active sunt cedate treptat.
datorit volumului mic i rezistenei lor, sunt uor de manipulat la condiionare, transport,
depozitare i eliberare.
Dezavantaje:
-
unii bolnavi nghit foarte greu, fiind contraindicate copiilor, care se pot sufoca;
excipienii pot influena calitatea comprimatelor, stabilitatea lor fizic, chimic, biologic i
biodisponibilitatea;
probele de control sunt dificile i trebuiesc fcute n toate fazele de lucru, precum i pe
preparatul final;
unele substane sunt prelucrate greu n comprimate: delicvescente, volatile sau substane
lichide peste anumite limite;
395
I.
comprimate vaginale;
comprimate rectale;
comprimate oftalmologice;
21.2.
Formularea comprimatelor
Pentru ca operaia de comprimare s se desfoare n condiii bune, trebuie ca materialul
deci:
-
s se comprime bine;
396
care sublimeaz;
Prepararea devine dificil cnd la formulare sunt asociate substane active incompatibile.
Cunoscnd proprietile fizico-chimice ale substanelor active se aleg cei mai buni excipieni
i cele mai bune procedee tehnologice.
Excipienii sau substanele auxiliare sau adjuvanii sunt necesari pentru c foarte puine
substane au proprieti bune la comprimare. n funcie de rolul jucat la obinerea comprimatelor,
acetia se clasific n urmtoarele categorii:
1.
2.
3. excipieni dezagregani;
4. excipieni lubrifiani;
5. excipieni absorbani;
6. excipieni colorani;
7. excipieni aromatizani;
8. excipieni edulcorani;
9. excipieni umectani;
10. excipieni stabilizani.
Primele patru categorii sunt cu rol major n obinerea comprimatelor, ceilali fiind adjuvani
diveri, inclui n unele formulri. Muli excipieni, pe lng rolul principal, pot avea i funcii
secundare, unele benefice pentru comprimate, altele cu efect nedorit.
Exemplu: unii diluani favorizeaz desfacerea - dezagregarea, alii o ntrzie.
De asemenea cei mai eficieni lubrifiani fiind hidrofobi ntrzie dezagregarea comprimatelor,
fiind selecionai cu mare atenie.
n general, caracteristicile de compresibilitate sunt determinate de excipienii diluani i
lubrifiani. Proprietile de biodisponibilitate, de stabilitate i calitile de promovare ale produsului
sunt influenate de dezagregani, colorani, aromatizani, edulcorani, stabilizani, absorbani.
21.2.1.
Excipieni solubili
1. excipieni diluani, ageni de umplere - sunt folosii cnd cantitatea de substane active
este insuficient pentru a realiza un comprimat de mrime convenabil. n general cantitatea de
substan activ s fie de 0,05 g. dac doza este mai mic de 0,05 g va necesita un diluant pn la
aceast limit.
Ca diluani sunt folosite pulberi inerte, albe, alegerea fcndu-se n funcie de proprietile
substanelor active:
-
puterea absorbant;
397
Dei ineri, acetia pot influena proprietile fizice, chimice i biofarmaceutice ale
comprimatelor.
Lactoza - este cel mai folosit excipient diluant. Este o pulbere alb, cu gust plcut, uor
solubil n ap, puin higroscopic i cu reacie neutr. Se deformeaz uor prin presare i datorit
ductilitii d comprimate corespunztoare, favoriznd legarea materialului, dei nu-i liant ca atare.
Dezavantaje: nu are curgere uoar i uniform, deci nu are proprieti de curgere
corespunztoare.
Au fost realizate sorturi de lactoz cu curgere liber, astfel:
-
lactoza uscat prin spray, cu particule sferice, cu curgere uoar, folosit ca diluant la
reacia de colorare cu substanele cu grupri amino, datorit funciei sale aldehidice, reacie
favorizat de umiditate i pH alcalin. Lactoza anhidr nu are aceste inconveniente.
Amidonul de porumb, cartof sau gru - folosit n proporie de 30%. O proporie mai mare d
la comprimatele de mestecat,
398
glucoza hidratat sau cea anhidr pentru a evita umiditatea. Poate nlocui lactoza uscat prin spray.
Glucoza prezint avantaj fa de lactoz, brunificndu-se mai puin dect aceasta (brunificarea este
datorat reaciei ntre gruparea aldehidic i cea aminic).
Ca dezavantaj necesit o cantitate mare de lubrifiant.
Se mai folosesc: manitol, sorbitol, inozitol.
Manitolul - este folosit pentru comprimate de mestecat, avnd un gust dulce, plcut,
folosit pentru comprimate de supt, la diabetici. Are coninut nutritiv i caloric mic.
Inozitolul - nlocuiete manitolul sau lactoza n comprimatele de supt.
Clorura de sodiu - se poate folosi ca diluant solubil pentru comprimatele din care se obin
Excipieni insolubili
diluant fiind foarte scump i nu se folosete singur, dect cnd preparatul are nevoie de
proprietile sale liante (avnd putere liant mare), ncorpornd 50% substane active. Ca diluant
asigur o cedare lent i controlat a substanelor active, asociindu-se cu lactoz, amidon i fosfat
bibazic de calciu. Acioneaz i ca dezagregant, n special n formulrile care cer o rezisten
mecanic satisfctoare, dar trebuie s se dezagrege repede.
Comprimatele sunt sensibile la umiditate sczut, avnd tendina de a se nmuia.
Fosfatul de calciu dibazic dihidratat - Emcompress este folosit ca diluant i liant n
comprimarea direct , n care substanele active ocup mai puin de 50% din masa total. Are o
anumit granulometrie, este nehigroscopic. Are 0,5% umiditate i necesit pentru lubrifiere o
proporie de 0,75%.
21.2.3.
Excipieni aglutinani
399
proprietile adezive.
Trebuie s aib proprieti adezive suficiente, dar nu excesive pentru a nu compromite
dezagregarea comprimatelor.
Ca liani sunt folosii majoritatea excipienilor hidrofili ce dau soluii vscoase: gume, derivai
de celuloz, gelatin, amidonuri, P.V.P., P.E.G., soluie de zaharoz, glucoz sau sorbitol.
Sunt inclui n formulare:
-
sub form de soluii sau pseudosoluii (gel), fiind astfel mai uniform repartizate n pulbere,
dnd o legare mai bun.
Solvenii (apa, alcoolul de diverse concentraii, acetona, alcoolul izopropilic) nu pot fi
considerai liani dar pot conferi amestecului de pulbere, printr-o aciune de dizolvare coloidal sau
mbibare, proprieti adezive.
Exemplu: apa este favorabil cnd n pulbere este o proporie mare de zahr sau gum
tragacanta.
Cei mai utilizai adezivi sunt:
-
mucilagul de amidon,
soluia de gelatin.
Mucilagul de amidon este folosit n concentraie de 5-15%, optim 10%, iar proporia de mucilag
este ieftin,
soluiei de gelatin).
Soluia se adaug cald peste amestecul de pulberi.
Este un bun liant, comprimatele fiind rezistente, dar au dezagregare nceat, cu att mai lent
cu ct cantitatea de gelatin este mai mare. Folosit pentru comprimatele de supt.
Se poate folosi i ca spirt de gelatin.
Zahrul - sub form de sirop 50-65%, adugat cu atenie cnd avem substane uor solubile
sortul de M.C. sau C.M.C. Na variind i vscozitatea. Pot fi folosii i ca atare ca pulberi umectate,
dar au capacitate de legare mai mic.
H.P.M.C. i H.P.C. sunt folosite ca soluii apoase sau soluii n solveni organici, sau sisteme
de cosolveni cu putere mare de legare.
Etilceluloza n soluie alcoolic 0,5-2% pentru substanele sensibile la umiditate i preparatele
400
cu aciune prelungit.
P.V.P. - ca soluie apoas sau alcoolic, preferat fiind soluia alcoolic, granulatele uscndu-
se mai uor. Se asociaz substane instabile n mediu apos, pentru comprimate de supt sau de
mestecat, cu vitamine.
Alginaii - dintre excipienii naturali, sunt folosii ca mucilagii.
Guma arabic i tragacanta - mai puin folosite fiind substane naturale care conin impuriti
sau bacterii.
Silicaii - veegum, bentonita pentru granularea pe cale umed
Dezagregani
structura
comprimatului
este
un
agregat
de
granulate,
dezagregarea
401
cu apa i-i mresc volumul determinnd dezagregarea comprimatelor n particule fine. Se adaug
att n masa pulberii ct i uneori n granulat sau se prepar un granulat din alginat cu ap care
dup uscare se amestec cu granulatele de substane active indiferent de agentul de aglutinare.
Pentru a mri viteza de mbibare se recomand asocierea acidului alginic cu aerosil sau CMC-Na.
Acolo unde acidul alginic ar putea duce la incompatibiliti se poate folosi alginatul de calciu.
Srurile solubile ale acidului alginic i carboximetilcelulozei se folosesc numai n cazuri speciale
deoarece n contact cu acidul clorhidric din stomac dau acizi liberi corespunztori care formeaz n
jurul comprimatului un strat mucilaginos care mpiedic dezagregarea.
Celuloza microcristalin - este un dezagregant eficace pentru aproape toate substanele
mai
folosesc
pectina,
bentonita,
veegum,
agar-agar,
ultraamilopectina,
produce ca urmare a formrii unui gaz, de obicei bioxid de carbon, n prezena apei. Se folosesc
asocieri de bicarbonat de sodiu cu acid tartric sau citric. Astfel de comprimate se utilizeaz de obicei
pentru obinerea soluiilor i de aceea ele trebuie s se dizolve complet n ap. n unele cazuri
prezena bicarbonatului de sodiu n comprimat produce dezagregarea datorit faptului c n contact
cu sucul gastric acid se formeaz bioxid de carbon. Prepararea comprimatelor de acest fel trebuie
s in seama de condiiile i precauiile necesare preparrii i ambalrii produselor efervescente.
Se folosesc cnd dezagreganii obinuii nu au eficacitate sau cnd se dorete o
dezagregare rapid.
Enzime - anumite enzime sunt dezagregani foarte eficace datorit aciunii lor asupra
agentului de aglutinare pe care l descompun n mediu umed. Se adaug n concentraii foarte mici
la granulat naintea comprimrii. Cnd s-a folosit amidon ca liant sunt necesare amilaze, pentru
402
derivai de celuloz se adaug celulaze, pentru gelatin proteaze, pentru gume hemicelulaze,
pentru zaharoz invertaze. Folosirea enzimelor determin o dezagregare a aglutinatului care are ca
rezultat desfacerea comprimatului.
Substane tensioactive - au rol de hidrofilizator i acioneaz indirect ca dezagregani
Lubrifianti
lubrifiani de tip hidrodinamic sau fluid, care acioneaz pe baza vs- cozitii cnd
suprafeele n frecare sunt separate de un film de lubrifiant fluid. n acest mod acioneaz
hidrocarburile, acidul stearic;
-
403
La lubrifianii de tip lichid exist o dependen ntre eficacitate i vsco- zitate, o vscozitate
mai mare fiind avantajoas. Au dezavantajul c se prelucreaz greu, fiind ncorporai prin
intermediul unor solveni organici. Au fost de asemenea observate incompatibiliti cu unele
substane active. Sunt folosii rar.
La substanele amfifile, comportarea este n funcie de lungimea lanului de atomi de carbon;
lubrifianii de acest tip sunt superiori celor de tip fluid; srurile metalice ale acizilor grai sunt
lubrifiani superiori, dar au proprieti lubrifiante satisfctoare i acizii grai, alcoolii grai,
alchilsulfonaii.
Dintre lubrifianii laminari cel mai mult se folosete talcul. Lubrifianii pot fi grupai dup
funcia pe care o ndeplinesc n:
1. lubrifiani propriu-zii, care diminueaz frecarea suprafeei laterale a comprimatului de matri i
favorizeaz expulzarea;
2.
glisani, care mbuntesc curgerea granulatelor din pilnia de alimentare n matri i permit
poansoane.
O aciune avantajoas se poate obine folosind o asociere dintre un lubrifiant propriu-zis, un
antiadeziv i un glisant, cum este de exemplu amestecul de: stearat de magneziu, amidon i talc.
n general, lubrifianii trebuie s fie folosii sub form de pulbere foarte fin, care s treac
prin sita 80-100 ochiuri/cm. O astfel de pulbere se asociaz intim cu materialul imediat nainte de
comprimare; amestecnd cu precauie astfel ca granulatele s nu se sfrme.
Cantitatea de lubrifiant care trebuie folosit variaz cu tipul de lubrifiant i substanele
medicamentoase cu care se lucreaz. n general, se folosesc cantiti mici de circa 1% dar
proporia poate crete pn la 5% sau chiar mai mult. Prezena lubrifianilor n cantitate mare poate
s determine mrimea timpului de dezagregare deoarece majoritatea lor au pronunate proprieti
hidrofile.
Talcul este substana cea mai folosit deoarece are un bun efect antiaderent i n parte
uureaz curgerea granulatului n plnie. Pentru a se obine o bun lubrifiere cu talc este necesar
o proporie de circa 3%. Uneori pentru a se obine o eficacitate corespunztoare este necesar o
cantitate de 5-10% talc. Farmacopeea romn ediia a X-a limiteaz adaosul de talc la 3% n afar
de unele cazuri speciale.
Calitatea de lubrifiant a talcului este o urmare a caracteristicilor cristalelor care, datorit
onctuozitii, alunec ntre ele. Supuse unor forte de frecare tangeniale, cristalele de talc se desfac
lamelar. Aceast comportare este favorizat de apa absorbit ntre straturile cristalului. Duritatea
sczut a talcului contribuie de asemenea la efectul de lubrifiere. Mrimea particulelor determin
efectul de lubrifiere. Un talc obinuit realizeaz acelai efect n concentraia de 8%, ca i un talc fin
n concentraie de 3% iar dup pulverizarea avansat de 5 ore n moara cu bile, necesarul de tale
se reduce la 1%.
Un inconvenient posibil al utilizrii talcului l constituie prezena proprietilor absorbante
datorit crora pot fi reinute unele medicamente (fenotiazin, alcaloizi din corn de secar, baze
cuaternare de amoniu).
Talcul nu este totdeauna bine suportat de mucoase i s-a semnalat nocivitatea fiziologic a
talcului, dar n cantiti obinuite talcul poate fi acceptat. Se utilizeaz i diferite amestecuri de: talc,
404
aerosil i stearat de magneziu n proporie de 8:1:1, talc cu alcool cetilic (9:1), talc cu stearat de
magneziu (9:1), talc cu emulsie de silicon, aerosil (8:9:1). Aceste amestecuri se folosesc n
concentraie de 3%.
Amidonul - este o substan care regleaz curgerea granulatului n plnie. Din acest punct
de vedere amidonul este de dou ori mai activ dect talcul i polieti- lenglicolul 6000. Amidonul
contribuie i la diminuarea lipirii materialului, dar nu reduce fora necesar evacurii comprimatului.
Proprietatea de glisare a amidonului crete cu cantitatea adugat, n practic folosindu-se
proporii de 10-20% amidon care se adaug granulatelor uscate nainte de comprimare. n aceste
condiii amidonul ndeplinete att funcia de agent de curgere favoriznd totodat capacitatea
dozrii ct i cea de agent dezagregant. Se utilizeaz mai ales amidonul de cartofi, dei i celelalte
sorturi naturale au o comportare apropiat.
Acidul stearic - este un lubrifiant bun, folosit n proporie de 1-2%, dar prezint dezavantajul
c mrete timpul de dezagregare al comprimatelor. Se poate aduga sub form de pulbere foarte
fin sau sub form de soluie eteric care se disperseaz peste granulat. Este recomandat pentru
lubrifierea granulatelor care conin o cantitate mare de zahr.
Stearatul de magneziu - este foarte des folosit pentru efectul de lubrifiere; se gsete sub
form de pulbere foarte fin, avnd densitate aparent 0,25. Se recomand adugarea n proporie
de 0,5%, cantiti peste 2% nefiind indicate. Datorit caracterului hidrofob i proprietilor mecanice
stearatul de magneziu n proporii ridicate inhib dizolvarea, mrete timpul de dezagregare i
reduce rezistena mecanic a comprimatelor. Forma fizic, mrimea particulelor i coninutul n
umiditate influeneaz comportarea stearatului de magneziu. Se folosete cu rezultate bune n
amestec constituit din stearat de magneziu 1 p i talc 9 p. Uneori pot s survin incompatibiliti
datorit
alcalinitii
stearatului
de
magneziu
care
influeneaz
stabilitatea
substanelor
mici 1-2%. Pentru a se asigura o repartiie uniform la suprafaa granulatelor se pulverizeaz peste
material sub form de soluie eteric. Cantitatea de ulei nu trebuie s depeasc limitele indicate
deoarece comprimatele au aspect neuniform, putnd elibera picturi de ulei. Se pare c aciunea
uleiului mineral este n strns legtur cu presiunea exercitat. Uleiul fluid de parafin este eficace
n cazul unei presiuni moderate. La presiuni mai nalte este convenabil s se recurg la uleiuri
minerale mai vscoase sau la parafin.
Grsimi, uleiuri, ceruri - lubrifianii grai dau, n general, rezultate bune, dar adugarea lor
405
Aerosilul - plus varietile sale i n special tipul R-972 care este hidrofob, a fost propus ca
general, cantiti mici de lichid pot fi adsorbite de amidonul adugat ca diluant. n acelai scop au
fost recomandate pulberi anorganice cum sunt caolinul, fosfatul tricalcic, bentonita sau talcul.
n ultimul timp au fost introdui n practic derivai de acid salicilic coloidal sau celuloz
microcristalin. Acestea se prezint sub form de pulberi foarte fine, uoare care pot fi conservate
n stare uscat fr s se aglomereze graie structurii poroase a particulelor microscopice.
Acidul silicic coloidal. Diferite produse comerciale care sunt constituite din acid silicic coloidal
au fost folosite ca adsorbani cu rezultate dintre cele mai bune. Aerosilul sau un produs similar CabO-Sil-ul este format din bioxid de siliciu pur, care datorit fineii particulelor prezint o suprafa
406
activ de 200 m2/g. Particulele au dimensiuni de 0,015-0,20 pm. Pulberea de Aerosil poate adsorbi
cantiti foarte mari de lichid; amestecul de 40% ap continu s se scurg liber ca o pulbere.
Fixarea moleculelor de ap sau a altor lichide are loc ca urmare a unei reacii de
chemosorbie, cu att mai activ cu ct substana adsorbit este capabil s formeze puni de
hidrogen.
Dat fiind capacitatea mare de adsorbie exist riscul ca la prelucrarea comprimatelor n
care se afl Aerosil, unele substane active s fie adsorbite ireversibil sau s fie cedate greu.
Adsorbani pentru substane solide. n unele formule de comprimate substana activ este
prescris n cantiti foarte mici de ordinul miligramelor. Obinerea unei dispersri omogene a
medicamentului n toat masa de material este foarte dificil datorit concentraiei foarte reduse de
1:10000 sau mai mici. Adsorbia substanei medicamentoase pe un suport sau agent de vehiculare
permite o uniformizare corespunztoare. Medicamentul dizolvat ntr-un solvent adecvat este
amestecat cu o substan solid dup care urmeaz evaporarea solventului iar substana activ
rmne depus pe particulele solide.
Produsele folosite n acest scop sunt: lactoza, amidonul, celuloza microcristalin, acidul
silicic coloidal.
Adsorbia care nglobeaz substana activ n spaiile goale ale unei substane gazd poate
fi util pentru ncorporarea cantitilor mici de substan activ, pentru protejarea unor medicamente
sensibile sau pentru intensificarea adsorbiei.
Colorani. Marea majoritate a comprimatelor sunt de culoare alb sau aproape alb.
Anumite comprimate pot fi colorate n funcie de culoarea componentelor active. Exist ns cazuri
cnd, din motive speciale se adaug un colorant. Astfel se poarte recurge la colorarea artificial
pentru a atrage atenia asupra activitii, a evita accidente, pentru a indica o concentraie diferit de
substan medicamentoas sau. din considerente de ordin estetic sau comercial. Culorile pastel
sunt preferate deoarece nu produc ptarea comprimatelor.
Unele farmacopei prevd colorarea unor comprimate care conin substane
toxice.
n general, se folosesc substane admise la colorarea alimentelor: rou de amarant,
indigotin, portocaliu GCN, galben tartrazin, albastru de metilen, violet de geniana.
Colorantul se poate ncorpora sub form de pulbere adugat la celelalte componente
:astfel nct s se realizeze un amestec omogen care se uniformizeaz i prin cernere. Un alt
procedeu este de a dizolva colorantul n alcool sau n lichidu1 de aglutinare.
Aromatizani i edulcorani. Aromatizarea este indicat pentru comprimatele care trebuie s
se desfac treptat n gur, sau la cele efervescente. Substanele aromatizante se adaug n
cantiti minime dizolvate n alcool sau eter. Uneori se folosesc produse din comer constituite din
esene adsorbite stabil pe un suport pulverulent. Aceste pulberi sunt avantajoase deoarece se
nltur adaosul de substane uleioase care pot influena negativ asupra stabilitii comprimatelor i
asupra timpului de dezagregare.
ndulcitorii se folosesc, n special, pentru comprimate de supt sau sublinguale sau pentru
comprimate per orale efervescente. n afar de zahr, care este folosit curent, se recomand o serie
de ali produi (glucoz, lactoz, manit etc.) sau substane din alte grupe chimice care nu se
407
metabolizeaz la glucoz sau au o mare capacitate de ndulcire cum sunt zaharina, ciclamaii etc.
Acestea sunt destinate a ndulci produsele dietetice pentru diabetici i produsele insipide sau amare
deoarece aceste substane au o remanen mai mare pe papilele gustative dect celelalte
substane.
Zahrul. Este ndulcitorul cel mai cunoscut, folosit i la prepararea comprimatelor, n special,
a celor destinate s se dizolve n gur. Prezint unele dezavantaje care i limiteaz aplicarea, cum
sunt puterea de ndulcire relativ moderat ceea ce duce la cantiti apreciabile ntr-un amestec dat,
ntrzierea dezagregrii. Capacitatea de ndulcire relativ a edulcoranilor n comparaie cu zahrul
variaz astfel: zaharoza 1, ciclamat de sodiu sau de calciu 30, zaharina 550, dulcina 250, sorbitelul
0,5, glicerina 0,5, levuloza 1,73, glucoza 0,74, maltoza 0,32, galactoza 0,32, lactoza 0,15.
Zaharina este utilizat mai ales sub form de sare de sodiu care este uor solubil. n
cazuri speciale pentru pacieni cu regim hiposodic se folosete sare de calciu sau forma activ.
Prezint avantajul c se adaug n cantiti foarte mici i poate fi administrat la diabetici. Este mai
greu acceptat lsnd o senzaie de gust neplcut.
Ciclamatul de sodiu. Este utilizat ca ndulcitor, avnd un gust plcut i putnd fi aplicat i la
21.5.
Prepararea comprimatelor
Principiul preparrii comprimatelor este foarte simplu, dar punerea lui n practic este destul
>
>
mrirea densitii,
408
care duce la
>
>
reducerea proporiei de aer dintre particule, aer care mpiedic n bun msur
comprimarea.
Prin granulare se obine de asemenea un material mai uor de legat (cnd se folosete
lichid de granulare cu substane cu proprieti adezive) i fora necesar comprimrii este mai mic.
Granularea se realizeaz fie pe cale umed, fie pe cale uscat.
n ultima vreme s-a pus la punct o metod de comprimare direct, realizat fr a
transforma pulberea n granulate.
n mare exist trei procedee de comprimare:
1. comprimarea dup granulare umed (sau pe cale umed)
2. comprimare dup granulare uscat (pe cale uscat)
3. comprimare direct
n primul procedeu se intervine cu umiditate, n procedeele 2 i 3 se evit umiditatea. Deci
le putem reduce la dou procedee:
a. pe cale uscat,
b. pe cale umed.
Obinerea comprimatelor prin granulare pe cale umed. Este cel mai rspndit procedeu,
fiind o granulare clasic; s-au fcut modificri care au dus la procedee speciale.
Principalele etape de lucru n procedeul clasic:
1.
2.
>
cntrirea,
>
pulverizarea,
>
cernerea,
>
proporie de 1/3, i care se aduc n 2 etape - nainte i dup granulare; au rolul de a desface
comprimatele n granulate);
7. comprimarea propriu-zis.
1. obinerea unei pulberi compuse. Se face prin procedee obinuite, dup regulile de
obinere a unei pulberi compuse; deci componentele se aduc la gradul de diviziune corespunztor
prin mcinare i cernere, apoi se amestec.
Amestecarea componentelor se face n amestectoare de capacitate corespunztoare
cantitii de pulbere, respectiv:
409
>
tamburi rotativi;
>
tobe de amestecare;
>
amestectoare malaxoare.
umectare este adugat peste pulbere n acelai aparat folosit i pentru amestecare. Alegerea
agentului de umectare se face n funcie de compoziia amestecului de pulbere i de tipul de
comprimat, respectiv timpul de dezagregare al comprimatului.
Lichidul de umectare se poate turna direct peste pulbere, sau se poate pulveriza.
Cantitatea de lichid de granulare sau de umectare se determin prin ncercri preliminare,
fiind adugat treptat, urmrind ca distribuia sa n masa de pulbere s fie ct mai uniform.
Se poate folosi numai un solvent, care dizolv parial componentele din amestec,
favoriznd obinerea aglomerrilor de pulbere, deci formarea granulatelor.
Se folosesc: apa, alcoolul de diverse concentraii, alcoolul izopropilic, siropul de zahr,
soluia de macromolecule, soluia de gelatin, soluia de P.V.P., coca de amidon.
Liantul se adaug pn se obine o mas umezit, coerent (adic s se adune), dar s nu
fie excesiv de umed, cnd devine lipicioas sau prea moale. Acest lucru se constat prin
strngerea masei n mn: aceasta trebuie s se aglomereze i s rmn cu suprafaa neted, dar
s nu fie lipicioas.
3.
forat s treac prin ochiurile unei reele de sit sau orificiile unei plci perforate, obinndu-se
particule cu forme i dimensiuni diferite, n funcie de orificiile prin care au trecut.
n mic operaia se face manual, presnd i frecnd masa cu podul palmei, obinnd
granulate de form cilindric.
n industrie, granularea se face cu mijloace mecanizate, cu granulatoare rotative i
oscilante. Granulatoarele oscilante sunt constituite dintr-un dispozitiv cu bare metalice, paralele,
care au micare de du-te - vino i oblig masa umed s treac printr-o gril semicircular, aezat
orizontal. Se obin astfel granulate mai scurte i poroase (sunt mai uniforme).
Calitatea granulatelor depinde de formularea lor i de caracteristicile aparatului de
granulare:
-
dimensiunea orificiilor;
presiunea exercitat;
viteza de rotaie;
viteza de oscilaie.
4.
>
etuve;
>
>
Uscarea n etuve sau dulapuri usctoare se efectueaz aducnd granulatul pe tvi de lemn
410
sau metal perforat, aezate n straturi de 1 cm, care trebuie s fie ct mai uniforme.
Uscarea este grbit n ncperi prevzute cu ventilatoare, cu un curent de aer cald i
temperatur reglat. Uscarea dureaz 6 - 12 ore. Pentru un randament mare se folosesc usctoare
n pat fluidizat, introducnd granulatele ntr-un recipient cu fund perforat, strbtut de jos n sus de
un curent de aer cald, care le ridic i le agit, crend un pat fluidizat de granulat. Este un procedeu
rapid, dar dac nu este bine reglat, granulatele se mrunesc peste limita admis, deci are loc
desfacerea acestora.
Uscarea se face pn la un anumit grad de umiditate. Prin eliminarea complet a umiditii
se obin granulate sfrmicioase, comprimatele obinute se desfac, fenomenul fiind cunoscut sub
numele de copping - comprimatelor le sar capacele.
Uscarea se face pn la o umiditate de 3-5%, numit umiditate rezidual.
Aceast umiditate favorizeaz comprimarea, reducnd sarcinile electrostatice ale
materialului. Uscarea are loc la 50 0C, dar i la temperaturi mai mari, n funcie de sensibilitatea
materialului la 80-900C.
5.
uniformizarea granulatelor;
Dup uscare n material exist granulate aglomerate, fiind necesar operaia de trecere a
acestora prin sit, pentru:
>
>
>
De obicei pentru uniformizare se folosete o sit cu ochiuri mai mici dect la obinerea
granulatelor.
Mrunirea aglomeratelor de granulate se face cu diferite echipamente de mrunire,
granulatoare oscilante prevzute cu o sit, care realizeaz simultan operaiile de mrunire i
uniformizare.
Mrimea granulatelor variaz ntre 350-700 pm.
n amestecul respectiv, trebuie s fie i o cantitate de pulbere, sub 20%, care s asigure
umplerea uniform a matriei. n aceast pulbere intr i lubrifiani i o parte din dezagregani. n
cazul n care avem o proporie mai mare de pulbere, aceasta se ndeprteaz.
6.
lubrifianii, dezagreganii,
aromatizanii, acei excipieni care nu pot fi inclui nainte, deoarece s-ar pierde prin volatilizare, i cu
unii colorani adui n soluie peste granulat.
Lubrifianii i dezagreganii adugai n pulbere foarte fin, cernut peste granulate, sau
adugat treptat n granulat, n continu agitare. n industrie, aceast operaie se face n
amestectoare bine nchise.
Lubrifianii pot fi adui i sub form de soluie n solveni volatili.
Procedee speciale de granulare pe cale umed. Granularea clasic este o operaie
complicat, care dureaz mult, avnd nevoie de mai multe dispozitive de lucru. Transferul
materialului produce pierderi de material i printr-o expunere prelungit la factorii externi
degradeaz unele substane active.
Avantaje:
411
>
>
Metodele speciale de granulare umed, folosesc aparate care efectueaz succesiv toate
operaiile granulrii umede:
1. obinerea unei pulberi compuse,
2. umectarea,
3. granularea propriu-zis,
4. uscarea,
5. uniformizarea granulatului cnd este cazul.
A. Granularea n pat fluidizat sau granularea prin fluidizare este procedeul cel mai folosit.
Pentru aceasta folosim un usctor cu pat fluidizat, adaptat pentru granulare. Peste pulberea din
recipientul cu fund perforat se pulverizeaz soluia de liant, cu o anumit vitez.
Pulberea este agitat la o anumit nlime i peste ea se stropete o soluie de liant, cnd
particulele umezite se aglomereaz. Dup ce granulatul se formeaz se ntrerupe pulverizarea
soluiei de liant, se introduce aer cald pn la uscarea granulatelor. Operaia trebuie bine condus,
fiind necesar reglarea debitului de aer cald, a debitului de pulverizare a lichidului de legare i
timpului de lucru, pentru a obine granulate uniforme, de dimensiuni corespunztoare, care au o
comprimare bun. Toate operaiile au loc n spaiu nchis, evitnd contactul cu mediul extern.
Excipienii se aleg cu mare atenie, variaiile n caracteristicile lor duc la variaii ale
granulatelor.
Prin acest procedeu de granulare se obin granulate mai friabile dect prin granularea
clasic, datorit repartiiei neuniforme a soluiei de liant peste pulbere, n pat fluidizat.
B. alt procedeu de granulare este granularea n turbin sau amestector. Pulberea de
granulat este tasat, n turbina de drajefiere sau amestector cu proiecie turbulent. Peste pulbere
se adaug, n cantitate bine determinat, se pulverizeaz, pulberea fiind n agitare. Se obin
granulate bine calibrate, care urmeaz s fie uscate, n aceeai turbin printr-un curent de aer cald,
cnd se nclzete coninutul i se usuc.
Procedeul este mai puin folosit n indusria farmaceutic i mai mult folosit n industria
alimentar.
C. alt procedeu folosit este uscarea prin spray (sau deshidratarea). n acest caz o
suspensie format din substane active i excipieni dispersate n soluia adeziv de liant, este
uscat prin spray sau pulverizare ntr-un curent de aer cald, picturile se usuc (deshidrateaz
rapid) transformndu-se n granulate de anumite dimensiuni, cu o curgere liber i capacitate de
comprimare superioar.
Timpul de uscare i formarea granulatelor este scurt, expunerea la cldur este minim,
procedeul fiind recomandat pentru substanele care se pot oxida sau hidroliza.
D. un alt procedeu de granulare este extruderea, ce reprezint un procedeu n care masa
de pulbere este umectat, dar adus la un grad de umectare mai mare, este mai moale i este
forat s treac prin orificiile unei plci de oel, fiind mpins de un urub spiralat, helicoidal, fr
sfrit (asemntor obinerii crnii tocate).
412
Granulatele se obin sub forma unor nururi, culese pe o plac, cu o band rotativ, cu
suprafa crenelat cu striuri sau neted. Datorit rotirii nururile sunt mrunite i transformate n
particule aproape sferice, apoi transferate n usctoare cu pat fluidizat pentru uscarea propriu-zis.
Dispozitivul de formare a granulatelor numit EXTRUDER servete i ca amestector pentru
umectarea pulberii (este i o faz intermediar la obinerea paletelor).
Se pot obine granulate de mrimi variabile, n funcie de orificiile prin care materialul este
mpins.
Pentru a mri randamentul au fost realizate, n industrie amestectoare high shearer,
granulatoare de mare vitez, care efectueaz n acelai aparat amestecarea pulberii, umectarea
prin pulverizarea soluiei de liant i granularea propriu-zis prin agitarea masei umezite, n anumite
condiii. Viteza granulatorului este de cteva sute pn la 1000 rotaii/minut. Cele mai perfecionate
aparate au perei dubli, permind uscarea granulatelor. Au dispozitive de evacuare a solventului,
din soluia de liant, care este absorbit i reciclat.
Granularea pe cale uscat. Metoda granulrii pe cale uscat este folosit cnd substanele
active nu suport aciunea umiditii i cldurii, care intervine n granularea pe cale umed, sau
substanele active sunt prea solubile n lichidul de umectare, obinndu-se o mas prea lipicioas.
Aglutinarea particulelor de pulbere are loc sub aciunea presiunii nalte. Pentru a asigura o coeziune
corespunztoare ntre particule, substanelor active li se adaug excipieni liani, sub form de
pulbere uscat.
Se adaug i excipieni diluani (dac este cazul) i lubrifiani.
naintea comprimrii propriu-zise sunt trei faze:
1.
2.
3.
comprimarea sub form de brichete, comprimate mari, dure, realizate cu maini de comprimat
puternice, maini cu excentric, cu un singur poanson, sau prese hidraulice sau maini rotative cu un
dispozitiv de alimentare forat. Se obin brichete, de unde i numele operaiei de brichetare,
precomprimare sau dubl comprimare.
-
obinerea comprimatului prin procedeul de compactare - amestecul de pulberi fiind trecut printre
doi cilindrii orizontali, din oel, acionai de un motor puternic, cilindrii rotindu-se n sens invers, unul
fa de cellalt ; pulberea este forat cu un urub. Se realizeaz prin presare , o form de plac
dur. Aparatul se numete compactor cu role sau chilsonator.
3. uniformizarea, mrunirea i cernerea.
413
curgere liber,
>
coeziune satisfctoare,
>
lubrefiere.
Ele fiind substane solubile desfacerea lor n organism i implicit biodisponibilitatea se face
dup dizolvarea comprimatului.
Aceast dizolvare cere un timp ndelungat, pentru c n organism cantitatea de lichid pentru
dizolvare este mic sau se formeaz o soluie concentrat de substane active care este iritant,
precum clorura de potasiu.
n prezent termenul de comprimare direct are semnificaie mai larg, definind procesul prin
care comprimatele se obin direct din amestecul de pulberi de substane active i excipieni
corespunztori (diluani, liani, dezagregani, lubrifiani). Aceast pulbere compus nu sufer ns
nici un tratament prealabil, ca la cele dou granulri, cu excepia substanelor puternic active care
se pot dizolva i ncorpora prin pulverizarea soluiei obinute pe unul din excipieni. Aceste substane
se pot transforma i n pulberi titrate dup care se ncorporeaz n amestec.
Fazele comprimrii directe:
1. amestecarea componentelor n vederea obinerii pulberii compuse;
2. comprimarea propriu-zis.
Extinderea acestei metode de comprimare s-a datorat introducerii de excipieni direct
compresibili, primul fiind lactoza uscat prin spray. Din 1960 au fost introdui i ali excipieni:
>
>
>
>
>
>
este economic,
414
415
nitroglicerina;
>
izosorbid dinitrat;
>
pentaeritrol;
>
sulfat de izoprenalin;
>
tartrat de ergotamin.
de la locul de resorbie;
S s se evite nghiirea salivei care poate micora doza absorbit bucal.
Ca diluani se folosesc:
-
manitol;
416
Se pot realiza i preparate cu aciune prelungit (8 ore) folosind gume naturale sau de
sintez, amestecuri de gume, polimeri, cu proprieti adezive puternice, care permit meninerea
comprimatelor n poziia dorit timp suficient pentru a se realiza o absorbie lent. De exemplu:
carbopol, guma tragacanta, C.M.C.Na, alginat de sodiu.
condiii statice (deoarece la nivelul vaginului nu se mai ntlnesc micrile peristaltice specifice
intestinului), trebuind s se asigure penetrarea la nivelul tuturor vilozitilor mucoasei vaginale (se
adaug substane tensioactive, spumogene, comprimate efervescente).
De obicei ele se introduc cu ajutorul unui aplicator (dispozitiv) furniza de productor.
Tratamentul se face de obicei cu 1-2 comprimate care se administreaz de 12 ori/zi, timp
de 14 zile.
Concomitent cu administrarea comprimatelor trebuie s se realizeze i acidularea mediului
vaginal. De aceea n compoziia comprimatelor vaginale se introduc: acid lactic, boric, citric, tartric,
alginic.
Lubrifianii sunt: stearat de magneziu, de calciu, acid stearic, benzoat de sodiu, PEG,
laurilsulfat de sodiu.
Aceste comprimate au feele rotunjite fr muchii pentru a nu produce iritaii sau leziuni ale
mucoasei.
Tehnica de preparare a comprimatelor ginecologice variaz dup cum produsele sunt
comprimate obinuite, normale, efervescente sau spumogene. Lactoza care se adaug ca diluant
are particularitatea c este transformat de bacilul Doderlein n acid lactic ceea ce oprete
dezvoltarea micozelor vaginale.
Lactoza poate fi considerat chiar ca principiu activ deoarece contribuie la reducerea pH-
417
ului vaginal la pH-ul fiziologic normal i favorizeaz dezvoltarea bacilului Doderlein. Alturi de
lactoza se pot cita ca diluani: zaharoza, glucoza i galactoza. Amidonul este folosit fie ca diluant fie
ca dezintegrant. Aglutinanii i lubrifianii sunt n general aceiai care sunt folosii la comprimatele
obinuite.
Pentru micorarea pH-ului comprimatelor se adaug acizii: adipic, succinic, piruvic, glicolic,
glicerofosforic, citric, ascorbic, glutamic, sorbic, tartric, boric.
Comprimatele efervescente sunt preferate uneori celorlalte obinuite cci ele se dezagreg
mai repede i mai sigur. Efervescena acestor comprimate poate fi amplificat prin adugarea de
peroxid de magneziu care degaj oxigen n prezena acizilor care se afl n comprimat, ct i n
contact cu aciditatea mucoasei vaginale.
Comprimatele spumogene produc o spuma abundenta n prezena unor mici cantiti de
lichid. Aceasta se obine prin adugarea de ageni tensioactivi. Formarea de spuma este
indispensabila n special n cazul comprimatelor anticoncepionale, cnd se asigur penetrarea
rapid a ingredientelor n toate vilozitile vaginului.
Cel mai bun agent spumogen este laurilsulfatul de sodiu care prezint alturi de calitile
sale de detergent i proprieti antiseptice specifice.
Probele de dezagregare a comprimatelor vaginale trebuie s in seama de condiiile
fiziologice gsindu-se n condiii deosebite fa de comprimatele obinuite, deoarece umiditatea
vaginului este foarte redus, iar pe de alt parte comprimatul aplicat este imobil.
O prob simpl este urmtoarea: comprimatele sunt aezate n ap la temperatura
ambiant sau la temperatura de 37C; trebuie s se dezagrege fr agitare ntr-un timp cuprins
ntre 15-40 minute.
F.R. X prevede ca dezagregarea comprimatelor vaginale s se fac n cel mult 2 minute n
soluie de acid lactic lactat de calciu.
Dup modul de formulare se disting mai multe tipuri de comprimate vaginale:
-
efervescente;
spumogene;
cu aciune prelungit.
21.8.
Comprimate rectale
Se administreaz n locul supozitoarelor rectale, ca o alternativ, n cazul bolnavilor care
418
past. Ele pot conine cantiti de substane medicamentoase similare cu supozitoarele, pe care le
pot elibera i care pot fi absorbite, cu condiia ca baza gras de supozitor s nu favorizeze
absorbia.
Fa de supozitoarele rectale sunt forme farmaceutice mai stabile, care pot fi pstrate i la
temperatura normal.
Comprimatele rectale cu Penicilin G i aspirin au o stabilitate satisfctoare comparativ
cu supozitoarele cu aceleai principii active.
Pentru a facilita administrarea, comprimatele trebuie s prezinte o suprafa alunecoas;
aceasta se realizeaz cu ajutorul unui film pe baz de HPMC sau se recomand lubrifierea
comprimatului naintea administrrii, cu ajutorul unui gel.
Pentru a favoriza o desfacere rapid a comprimatelor, n formula lor se introduce un
superdezagregant: crosscarmeloza (CMCNa cu legturi ncruciate) sau poliplasdona (PVP cu
legturi ncruciate).
21.9.
21.10.
Comprimate efervescente
Comprimatele efervescente au evoluat pornind de la pulberi din care se prepar limonadele
efervescente, cunoscnd o rspndire din ce n ce mai mare n ultimii ani. O serie de medicamente
se administreaz curent n acest mod: acid acetilsalicilic, vitamina C, polivitamine, calciu gluconic
etc.
Comprimatele efervescente conin carbonai alcalini sau alcalino-teroi i acizi organici ca
acidul citric i tartric, care n contact cu apa reacioneaz cu degajare de bioxid de carbon, care
produce desfacerea, mprtierea i deseori dizolvarea particulelor care constituie comprimatul.
Comprimatele efervescente trebuie s dea o soluie clar, din acest motiv este necesar s se
utilizeze numai substane complet solubile.
Efervescena poate fi util n cazul comprimatelor din diferite motive:
- pentru a ajuta dezagregarea unor anumite comprimate care fr dezvoltarea gazului (bioxid
de carbon sau oxigen) ar reclama un timp deosebit de lung pentru dezagregare (n cazul
comprimatelor ce se administreaz per os);
-
419
care dezvolt oxigenul n prezenta acidului clorhidric coninut n sucul gastric. Peroxidul de
magneziu se utilizeaz foarte rar, att pentru eficacitatea sa mai redus, ct i pentru faptul c nu
este complet inert din punct de vedere fiziologic.
n general, se utilizeaz bicarbonat de sodiu i acid tartric care corespund foarte bine
scopului cerut i au un pre sczut.
Se pot utiliza i ali carbonai (de potasiu, de calciu, de magneziu, etc.) sau ali acizi (citric,
alginic, fumaric).
Acidul citric fiind mai solubil dect cel tartric, d comprimate cu dezagregare ceva mai
rapid dar este mai higroscopic dect acidul tartric.
Higroscopicitatea unui component din formula comprimatelor efervescente este o proprietate
complet nefavorabil pentru buna conservare a acestora.
Acidul alginic nu este higroscopic i comprimatul se conserv bine: se poate utiliza alturi
de carbonatul de calciu n proporie de 4 pri acid i o parte carbonat. De asemenea se poate
realiza efervescena folosind acidul alginic n proporie de 10% fa de greutatea total a
componentelor alturi de 2,5% carbonat de calciu.
Sucrona sub form acid (acidul ciclohexilsulfamie) poate fi utilizat pentru obinerea
efervescenei fiind un acid relativ tare.
Din substanele care pot degaja bioxid de carbon, cea mai utilizat este bicarbonatul de
sodiu. Se prezint sub forma unei pulberi fine, care trece uor prin sit. Reine puin ap i se
umecteaz greu (3%); granulatul obinut se comprim uor n cazul granulatelor separate.
Stabilitatea sa la cldura este satisfctoare pn la 60 sau 65, cu condiia ca timpul de uscare s
nu fie prelungit. Prezint totui un anumit inconvenient, solubilitatea sa relativ sczut n ap rece
(1:12) fapt care reduce efervescena.
Chiar i singur bicarbonatul de sodiu poate produce efervescen n stomac n prezena
acidului clorhidric coninut n sucul gastric, dar neutralizarea acidului clorhidric poate fi considerat
ca o contraindicaie fiziologic la pacienii cu hipoaciditate.
Bicarbonatul de potasiu este mai solubil i d o degajare de gaz mai rapid. Carbonatul de
magneziu d cu acidul tartric soluii tulburi; cu acidul citric soluiile sunt mai clare mai ales dac pHul final este aproximativ 5.
Pentru a se putea obine maximum de efervescen util se introduc n comprimate cantiti
de acid i carbonat stoechiometrice.
Metoda dublei granulri: acest procedeu const n prepararea de granule de carbonat sau
bicarbonai alcalini prin umectarea amestecului cu o soluie de agent liant, zahr, gum arabic,
gelatin sau lactoz, apoi trecerea prin sit a amestecului umed pentru a obine granulatele. O
granulare separat se face n mod asemntor n cazul amestecului de substane cu caracter acid.
Ingredientele active sau aromatizante sunt ncorporate fie n granulatele acide fie n cele alcaline,
420
bicarbonai alcalini sau a amestecului acestora cu un acid organic sau o combinaie de acizi, care
trebuie s includ 5-13% acid citric monohidrat fa de totalul poriunii acide prezente.
Se plaseaz amestecul ntr-un recipient convenabil, eventual n turbina de drajefiere aflat
n micare i se nclzete pn cnd apa de cristalizare a acidului citric este cedat i se formeaz
o masa pstoas. Se amesteca cu grij pentru uniformizare, se granuleaz rapid prin sit i se
usuc cu atenie de preferin la vid.
Metoda de granulare ca vapori de ap prin injectare. Este similara celei prin fuziune
exceptnd faptul c se utilizeaz acid citric anhidru. Umiditatea necesar este adugat fie sub
forma de vapori prin injectare n timp ce amestecul este agitat.
Indiferent de procedeul aplicat dup obinerea granulatelor se adaug lubrifiani solubili cum
ar fi benzoatul de sodiu sau polietilenglicoli solizi sub form de pulbere fin.
Se practic i lubrifierea special a matriei. Comprimarea se face n atmosfer controlat
cu o umiditate relativ de circa 25%. nclzirea uoara a granulatului cu un curent de aer cald uscat,
folosirea de poansoane cromate sau de teflon, faciliteaz operaia.
Comprimatele efervescente trebuie s fie condiionate n tuburi de aluminiu sau de material
plastic ai cror perei sunt impermeabili pentru aer. Aceste tuburi se nchid etan cu dopuri
prevzute eventual cu capsule deshidratante care conin silicagel.
21.11.
421
S decongestive;
S corticosteroizi (antiinflamatoare);
S astringente,
S sau asocieri ale acestora .
422
aspartamul;
>
ciclamatul;
>
zaharina.
derivaii de licviriie.
Aromatizanii naturali sau artificiali se folosesc sub form de soluii apoase sau alcoolice,
emulsii, pulberi uscate, pulberi uscate prin spray.
Coloranii se folosesc pentru a mbunti aspectul estetic al comprimatelor dar i cu scopul
identificrii lor.
Nu se adaug dezagregani.
Ca diluant se poate folosi i pulbere de cacao.
Capitolul XXII
CAPSULE MEDICINALE
22.1.
Generaliti
Sunt nveliuri destinate s acopere medicamentele solide, moi sau lichide, divizate n doze
unitare.
Rolul lor este de a uura administrarea, de a masca gustul i mirosul neplcut, de a crete
423
22.2.
Capsulele amilacee
Sunt prevzute n F.R.X, avnd o importan diminuat prin nlocuirea cu cele gelatinoase.
componentelor
-
nu au aciune terapeutic chiar dac este digerat n tubul digestiv dup ingerare
- prin introducerea rondelei din acelai material ntre componente incompatibile, ele se pot
asocia n acelai preparat.
Dezavantaje:
Se prepar industrial. Se folosete amidon de gru n amestec cu cel de porumb, din care
se obine o past n care se adaug o cantitate mic de ulei. Pasta se aeaz ntre dou plci
424
circulare din bronz ce conin alveole asemntoare fagurelui de albine. Plcile metalice se nclzesc
electic i n timp foarte scurt, foile se coc, se scot de pe plcile unse cu ulei n prealabil, rezultnd
nite foi albe, se las 24-48 de ore la rece n atmosfer umed, pentru a rectiga o mic cantitate
de ap (sczndu-se astfel fragilitatea). Se decupeaz, se separ cutiile de capace. Cele
necorespunztoare se ndeprteaz. Se ambaleaz n cutii de carton cu dou compartimente
(pentru cutii i pentru capace).
Dimensiuni: 00, 0, 1 i 2 n funcie de cantitatea de pulbere care se divizeaz.
Exist i un tip de capsule aminacee cu form saturnin care se lipesc pe margine dup
umplere.
Control i subcontrol de calitate
22.3.
Capsule gelatinoase
Sunt nveliuri de gelatin n care se includ doze unitare de medicamente solide, moi sau
fluide, administrate oral, cu un coninut constituit din substane active cu sau fr unul sau mai muli
excipieni ce nu trebuie s deterioreze nveliul.
Tipuri: 1) capsule gelatinoase moi
2) capsule gelatinoase tari
1) Capsulele gelatinoase moi au un nveli continuu, moale, cu elasticitate, de form sferic,
ovoid sau alungit, conin produse fluide sau sub form de paste. Capsulele sferice sunt mai mici
cu pereii mai rigizi numite perle. F.R.X denumete perlele ca fiind toate capsulele gelatinoase moi.
2) Capsulele gelatinoase tari se mai numesc capsule cu capac, operculate sau gelule.
Au form de cilindri alungii cu capete rotunjite, se nchid prin mbucare, conin perei tari,
au nveli discontinuu, conin amestecuri de substane sub form de pulberi i granule.
Avantaje:
dozare corect
3)
4) se asigur uurin la administrare prin ingerare la umectarea uoar i prin forma lor
5)
con inute
425
9)
vaginal, topic).
Se prepar n industrie iar n farmacie unde se pot umple
Materia de baz n formulare este gelatina.
Gelatina netoxic, bun formatoare de film, se dizolv uor la temperaturi de 50-60 C n
amestec de ap i glicerin fiind fluid, la temperatur mai joas se ntrete uor. Este de origine
animal, se obine prin hidroliza parial a colagenului rezultnd dou tipuri: A i B. Se prefer tipul
B la capsule.
Proprieti:
exist trei sorturi de gelatin; cu putere gelifiant mic (50-100 Bloom), medie(100-
200), mare (200-300Bloom). Pentru capsulele tari se folosete sortul cu pulbere gelifiant mare.
2) vscozitatea determin grosimea i uniformitatea nveliului
- se determin asupra unui gel de 6,66% la 60C.
- se folosesc pipete Bloom, se msoar cantitatea de gel ce se scurge prin tubul capilar,
determinndu-se astfel vscozitatea msurat n cPo. Variaia vscozitii determin variaia
grosimii filmului i neuniformitate.
Gelatina trebuie s corespund la un anumit grad de puritate, s aib o anumit granulaie,
s nu conin germeni patogeni i pentru cei patogeni se admite maxim 1000 microorganisme pe
gram de produs. Nu trebuie s conin anhidrid arsenioas care ar reaciona cu coloranii.
n nveli intr i apa n procent de 30-60%, dar se elimin n mare parte dup uscarea
capsulelor.
Capsulele moi au i plastifiant-glicerina 20-30%. Ea lipsete din capsulele tari sau exist n
procente foarte mici (maxim 3%).
Se folosesc i ali plastifiani: soluie de sorbitol, propilen glicol, sirop de zahr, mucilag de
gum arabic.
Se pot folosi i colorani-pntru capsulele gelatinoase tari dar i moi, conservani (sorbat de
sodiu i potasiu, nipaesteri), stabilizani chimici (Na 2SO3), ageni tensioactivi (capsulele tari-nveli):
lauril sulfat de sodiu 0,02%.
426
427
Cantitatea de lichid ncapsulat este de maxim 0,3 ml. Au randament mare de 5 mii de
capsule pe or. Eroarea la dozare este mic, 3-5% satisfctoare fa de cantitatea mic de lichid
ncapsulat.
Capsulele gelatinoase moi se folosesc i la administrare rectal, cu form alungit, mai
puin sensibile la cldur i umiditate dect supozitoarele.
Capsulele vaginale-au form oval, volume mai mari de 1,5-2,25 ml de lichid.
Capsulele moi cu form de tub-pentru administrarea picturilor nazale i pe cale auricular.
Sunt tuburi ovoide, prelungite, cu un cioc care se taie la folosire i se evacueaz coninutul.
n cosmetic-pentru uleiuri de baie i antisolare.
Exist i capsule gelatinoase moi pentru supt, cu interior gol, perete de trei ori mai gros
dect cele obinuite i substane active n nveli, precum i capsule gelatinoase moi pentru
mestecat (cu nitroglicerin) pentru absorbie direct prin mucoasa bucal.
Capsulele cu form de tub n care se includ doze unitare de unguent cu nitroglicerin sunt
aplicate pe piele (absorbie transdermal).
22.3.2. Capsule gelatinoase tari (operculate, cu capac, gelule)
Conform F.R.X-sunt nveliuri din gelatin, cu form de cilindri alungii rotunjii la capete, cu
amestecuri de substane sub form de pulberi sau granulate, care se nchid prin nbucare.
La cele moi, procesul de fabricaie este fr ntrerupere, obinndu-se n acelai timp i cu
aceleai instalaii, succesiv sau concomitent, nveliul, umplerea i nchiderea capsulelor, la cele
gelatinoase tari-se fabric separat ca nveli ce se livreaz fabricilor care realizeaz preparatele
farmaceutice propriu-zise. Exist diferene i n tria peretelui datorat compoziiei diferite: la cele
moi-au nveli continuu, iar cele tari-discontinuu, uneori sigilat. Diferene de form: cele moi-sferice,
ovale, alungite, cele tari-cilindri alungii rotunjii la capete; exist un raport ntre diametru i lungime
(L = 3 x 9 ). Diferene n consistena coninutului: moi-lichide, moi, rar pulberi, cele tari-amestecuri
solide, corp gras iniial topit care apoi se rcete, amestec fluid ce se solidific n repaos.
Capsulele tari se livreaz n diferite mrimi existnd astfel dou dimensiuni numerotate
(000, 00, 0, 1, 2, 3, 4, 5), cu volume diferite: de la 1,36 ml la 0,12 ml.
Se folosesc cele ntre 0 i 4 cu volume ntre 0,75 - 0,20 ml.
Cantitatea de pulbere inclus n capsule depinde de volum: exemplu 0,4 g pulbere n
capsule de tip 0, cu cantitate mare de lactoz, sau 0,15 g pulbere n capsulele de tip 4.
Fabricile productoare dau capaciti diferite capsulelor. Cele mai importante firme sunt:
ELY LILLY, PARK DAVIS i SCHERER. Ele au reprezentane i n alte ri.
Capsulele gelatinoase tari se obin prin procedeul imersiei. Ca materie prim este folosit
gelatina, cu putere de gelificare mare (mai mare de 200 Bloom), foarte pur, de o anumit
granulomeie, fr anhidrid arsenioas. Se folosete soluia apoas de gelatin cu 40% gelatin i
60% ap, la care se adaug procente mici de alte componente: plastifiani (gelatin, soluie de
sorbitol ntre 0,1% i maxim 3-5%) pentru a da suplee pereilor sau pentru a uura suspendarea
coloranilor insolubili sau a opacifianilor; se mai adaug colorani hidrosolubili sau pigmeni i
opacifiani (exemplu TiO2, pulbere alb, cu proprieti de a precipita coloranii hidrosolubili sub form
de sruri insolubile pe suport de gelatin rezultnd lacuri; oxizi de fier-colorani i opacifiani).
Coloranii de baz, naturali sau de sintez, fr toxicitate, neinfluenai de lumin sunt puini: rou
428
amarant, galben de tartrazin, idigotina, negru de briliant i amestecurile lor (galben cu albastru).
Prin amestecarea coloranilor se obin toate nuanele curcubeului, se folosesc 44 de nuane cu care
se obin diferite categorii de capsule: unicolore, bicolore sau cu capete transparente, translucide sau
opace. Colorarea ajut la distingerea produselor, se protejaz coninutul de lumin. Se pot aduga
stabilizani chimici (Na2SO3 0,1%), substane tensioactive (lauril sulfat de Na 0,02%).
Prepararea masei gelatinoase se face n condiiile de la capsulele moi: cuve de oel
inoxidabil nclzite, cu agitator i de zaerare sub vid. Soluiile obinute se clarific, se dezaereaz,
se adaug colorani, conservani, substane tensioactive, iar masa obinut clar, se pstreaz la
50-57C pn la realizarea capsulelor.
nveliul se obine i prin metoda imersiei-n masa gelatinoas fluid se introduc bare
metalice cu degete, se menin un timp, apoi se ridic, se imprim barelor o micare de rotaie n
funcie de axa orizontal de mai multe ori i n funcie de axa vertical astfel nct nveliul s se
repartizeze uniform pe matri. Degetele se aeaz n sus i sunt transportate n tunel de uscare
cu aer cald, dup care ies i au 12% ap. Se coboar barele, cu pense speciale se scot capsulele,
se plaseaz n alveole i sunt tiate la un anumit nivel rezult semicapsula.
Mainile sunt formate din dou jumti simetrice. Cele dou semicapsule se unesc i se
elimin rezultnd capsul goal nchis. Spaiul este climatizat, cu umiditate maxim 40-50%.
Capsulele se triaz cu un selector care le ltur pe cele cu deficiene pentru ca apoi capsulele s
poat trece prin dispozitive de umplere. Variaia n grosimea peretelui trebuie s nu fie mai mare de
10 pm, diferena diametrelor cutiei i capacului trebuie s nu fie mai mare de 25 pm iar variaia
nlimi cutiilor s nu fie mai mare de 400 pm.
Capsulele se ambaleaz n materiale pentru lumin, gaze, vapori de ap, cu rezisten
mecanic bun. Se pstreaz 24C, umiditate 35-50%. Randamentul este foarte mare, se lucreaz,
cu pauze pentru ntreinerea maini, obinndu-se astfel 1000000 de capsule pe zi. O capsul se
obine n apsoximativ 25-35 min.
Umplerea-pentru o dozare corect a coninutului capsulei este important ca materialul de
umplere s aib curgerea corespunztoare pentru operaia rapid i regulat. Mrimea particulelor
se alege n funcie de natura instalaiei cu care se face umplerea i de dimensiunea capsulelor.
Particulele trebuie s fie apropiate ca mrime ntre ele. Fluiditatea se ameliorez cu: talc, stearat de
magneziu sau calciu, aerosil, sau prin glanulare. Capsulele operculate se pot umple i n frmacie,
folosind un dispozitiv numit gelulier format din suport sau plac fix, ptrat i un set de plci
mobile, ptrate perforate c 100 de orificii avnd fiecare un numr de orificii cu diametru
corespunztor unei anumite talii a capsulelor. Plcile mobile se pot schimba ntre ele. Se cunoate
densitatea apartent a materialului cu care se umplu capsulele pentru a realiza o dozare corect, se
asociaz cu un diluant (lactoz). Cunoscnd cantitatea de substan activ pentru o doz i volumul
capsulelor se adaug diluantul i se alege placa mobil corespunztoare care se deplaseaz pe
plan vertical n funcie de suport, se aeaz la nivele diferite i se poate roti n jurul unui ax sau a
unui sistem de polie. Placa mobil se aeaz la poziia cea mai de sus n funcie de suport, se
suprapune perfect i se introduc n orificii corpurile capsulelor, care intr perfect. Se adaug
cantitatea total de pulbere pentru cele 100 de capsule, prin curgere i nivelare cu o cartel.
Toat pulberea trebuie s intre n orificii (capsule). Dup umplere se d o micare de rotaie
orizontal i placa mobil se coboar puin, pn la un nivel ce permite nchiderea cu capace, care
se preseaz uor. Se d o nou micare de rotaie, placa mobil coboar de tot i capsulele ies din
429
orificii.
Umplerea n industrie-se face automat, cu probleme tehnologice importante. Atenie mare
se confer reologiei pulberilor pentru uniformitatea dozrii. Se face cu dispozitive de dozare
automat, volumetric. Operaia de umplere se realizeaz n condiii de temperatur i umiditate
care s sigure bunul mers (20-22C, 45-50% umiditate). Indiferent de sistemul de dozare i de
natura materialului de umplere, se suscced operaiile:
1) alimentarea maini cu capsulele goale nchise
2) orientarea (cu capacul nainte)
3) poziionarea capsulei (corp capsul n suport)
4) deschiderea capsulei
5) umplerea corpului
6) nchiderea
7) descrcarea capsulelor cu aer comprimat.
Exist diferite sisteme de dozare:
A) sisteme de umplere i dozare prin nivelare-corpul capsulei este plasat pe platouri cu
alveole iar acesta trece pe sub o plnie i se ncarc, apoi rotaia platoului asigur nivelarea, apoi
se nchide i se ndeprteaz
B) umplere prin nivelare i presare (sistem cu pistol) nivelarea este urmat de presare n
corpul capsulei cu pistoane care taseaz produsul aducndu-l la acelai nivel, pistoanele acionnd
prin greutatea proprie sau au resort
C)
430
pulverizat. Se poate aplica cu maini speciale o folie de gelatin de alt culoare la locul de
mbucare-originalizare. Asigurarea nchiderii se face i cu capsule cu sistem propriu de blocaj,
concepute astfel s aib la nchidere dou poziii: de preblocare-cnd se separ uor cele dou
pri prin traciune simpl, i de blocaj, cnd nu se mai desfac uor.
Sistemele de blocaj difer de la form la form rezultnd mai multe denumiri:
- form de capsul snap-fit = coni-snap
- form lock-caps
- form star-lop
Controlul capsulelor gelatinoase. Probele de control din F.R.X includ proba de dezagregare,
uniformitatea masei i dozarea.
-
dozarea coninutului n substane active-conform F.R.-se admit abateri mai mari sau
431
semisintez sau sintez, din unu sau mai muli polimeri netoxici, alturi de alte substane.
Microcapsulele au form de pulberi, coninutul nveliului variaz ntre 2 % i
40%.
Scopul: pentru asigurarea stabiliti unor substane (acid ascorbic), pentru mascarea
de
coacervare-proces
care
se
produce
prin
descrcarea
electric
nveli care ncorporeaz individual particulele dispersate; se agit amestecul i se evit alipirea lor.
Rezult un sistem difazic (mediu de dispersie i picturi nvelite n coacervate).
4)
ntrirea filmului format dup separare prin uscare, chimic sau prin polimerizare.
-gelatina -cazeina
-guma arabic -derivai
de celuloz -polimeri
sintetici
Polimerizarea interfacial (la interfa)
432
aer se injecteaz suspensia fin de material de nvelit cnd rezult particule cu anumite dimensiuni
ce se depun. Microcapsulele au dimensiuni diferite, depinde de gradul de finee a pulberi, natura i
cantitatea materialului de acoperire, vscozitate, viteza i temperatura curentului de aer.
Obinerea microcapsulelor necesit aparatur special, parametri de lucru respectai cu
strictee.
Capitolul XXIII
PREPARATE FARMACEUTICE ORALE CU ACIUNE PRELUNGIT
9
23.1. Generaliti
Aceste preparate fac parte din marea grup a preparatelor cu eliberare controlatmodificat, denumite cel mai recent preparate cu aciune prelungit.
Aceste forme farmaceutice au fost concepute cu scopul de a se asigura, dup administrare
eliberarea substanelor medicamentoase n organism n mod continuu, n cantitate constant, un
timp determinat. Cu alte cuvinte se asigur meninerea nivelului plasmatic (concentraiei plasmatice)
al substanei medicamentoase la valori aflate n domeniul terapeutic, fr oscilaii semnificative ntre
concentraia minim i cea maxim, atinse ca la preparatele obinuite, o perioad de timp
determinat.
Prin administrarea medicamentelor clasice (convenionale) n doze terapeutice unitare,
repetate la anumite intervale de timp, conform unor regimuri de dozare prestabilite, alctuite pe
principii farmacocinetice, se realizeaz n snge concentraia terapeutic eficient, dar, nivelul
sanguin al acesteia fluctueaz i este influenat de numeroi factori.
Pentru a menine constant concentraia medicamentului n plasm, fr variaii ntre
concentraia minim i maxim, este necesar ca substana medicamentoas s ptrund n
organism cu o vitez constant, caracteristic unei cinetici de ordin zero.
O asemenea concentraie este realizat n special prin administrarea de medicamente sub
form de perfuzie (metronidazol, ampicilin, etc.), dar, n practic, acest lucru este imposibil de
realizat n mod curent, cu excepia unor cazuri speciale, n care bolnavii sunt internai, cnd
practicarea acestui procedeu se face oricum un timp limitat.
De aceea, au fost concepute forme farmaceutice din care substana medicamentoas, aa
cum am menionat anterior, este cedat cu vitez controlat, pentru asigurarea unui nivel sanguin
constant, eficace pentru o perioad de timp suficient i determinat, realizrii efectului terapeutic.
433
Termenul de cedare controlat (modificat) este ceva mai larg, incluznd mai multe tipuri de
preparate:
>
cu cedare susinut;
>
cu cedare ntrziat;
>
cu cedare repetat.
Clasificare
1.
comprimatele sublinguale;
comprimatele efervescente;
minute);
-
de pepsin;
>
>
ncetinit
434
Dup administrarea acestor preparate efectul apare imediat (maxim o or) i se menine
constant mai multe ore (8-12 ore). Se includ n aceast grup:
-
preparate cu aciune prelungit sau capsule operculate cu aciune prelungit, care conin
(delayed)
- substanele
12
Fig.nr.66. Comportarea formei farmaceutice dup administrare: A - eliberare imediat; B aciune repetat; C - aciune prelungit
435
Se folosesc derivai mai puin solubili ai substanei active, sau se modific molecula
substanei active nct biotransformarea sa n organism s fie ntrziat. Este cazul sulfamidelor
sau derivailor fenotizinici. i acest procedeu este greu de realizat i ine de sinteza chimic.
s mijloace tehnologice
Printr-o formulare i preparare prin care substana activ s fie eliberat cu o vitez
controlat, care s se fac n acelai ritm cu metabolizarea ei i eliminarea din organism.
Preparatele cu aciune prelungit sunt realizate n special prin mijloace galenice, urmrinduse o micorare a vitezei de cedare a substanelor active din forma farmaceutic, deci diminuarea
constant a vitezei de absorbie n organism, deci diminuarea timpului de aciune.
Avantajele preparatelor cu aciune prelungit
1.
2.
1-2
administrri pe zi
(dimineaa i seara);
3.
4.
5.
se micoreaz incidena apariiei unor efecte secundare nedorite, prin reducerea numrului
de administrri i controlului vitezei de cedare i al concentraiei plasmatice a substanei
medicamentoase i al metaboliilor si.
Dezavantaje
1.
2.
tractul digestiv nefiind uniform din punct de vedere al alctuirii i fiziologiei, se pot produce
dereglri de absorbie, care poate fi prea rapid i o cantitate prea mare de substan
medicamentoas poate trece n snge, cu apariia efectelor toxice; este posibil ca absorbia
s fie prea lent i apare nerealizarea rspunsului dorit; mai ales la btrnii care au tranzitul
intestinal mai lent apare pericol de acumulare a substanei medicamentoase, cu un nivel
sanguin prea ridicat ceea ce duce la apariia efectelor toxice.
Preparatele cu aciune prelungit se obin din substane medicamentoase:
S cu timp de njumtire cuprins ntre 4-6 ore;
S cu indice terapeutic relativ mare (diferena dintre doza util i doza maxim este
mare);
Realizarea preparatelor cu aciune prelungit se recomand atunci cnd se administreaz n
436
antihistaminice;
sedative;
antispastice;
antiaritmice;
hipotensive;
antitusive.
ore;
>
>
comprimate;
granulate;
minigranulate;
sisteme terapeutice.
Procedee de obinere
!
legarea sau orice alt cale care permite limitarea solubilizrii sau dizolvrii
substanelor active, cu cedare lent.
Procedeele se clasific n dou categorii:
1.
fraciuni i prelucrarea lor n granulate (acestea se trateaz diferit) cu viteze de cedare sau dizolvare
diferite.
Granulatele:
a. se amestec i se comprim;
b. se comprim separat n nveli i nucleu;
c. se obin comprimate cu mai multe straturi;
2.
procedee n care substanele active sunt reinute pe un suport din care se elibereaz
apoi, progresiv.
Se pot utiliza fie:
S matrie - sisteme matriceale, din care substanele active sunt eliberate lent
din care acestea sunt eluate (splate) la traversarea tractului gastro-intestinal de ctre
437
23.2.
plastifiani;
S rezine vinilice;
S rezine acrilice;
Se obin preparate cu cedare controlat prin dizolvarea substanelor active solubile n ap,
se folosesc excipieni greu solubili n ap pentru a ncetini dizolvarea.
Aceste substane se folosesc pentru a acoperi granulatele cu nveliuri de diferite grosimi.
Pentru a obine comprimate se amestec grupe de granulate diferit acoperite i o grup de
granulate neacoperite i se aglutineaz cu liani care asigur desfacerea imediat a comprimatelor.
Prima grup (granulatele neacoperite) reprezint doza de atac, iar celelalte grupe
reprezint dozele de ntreinere, din care substanele medicamentoase sunt cedate lent.
De obicei, granulatele se coloreaz diferit rezultnd granulate marmorate. Exemple:
Spacetab (Sandoz) - granulate cu alcaloizii din beladona i luminal sau tartrat de
ergotamin.
Prepararea comprimatelor se realizeaz pe principiul acoperirii (nvelirii) sau ncorporrii n
masa de excipient.
Se prepar capsule operculate care conin granule acoperite diferit.
Se pot obine i granule sau microgranule care se condiioneaz n capsule operculate. O
prim grup de granulate sunt netratate i cedeaz imediat substanele active, constituind doza
iniial, celelalte grupe, cele acoperite cu nveliuri de compoziie i grosimi diferite elibereaz
progresiv substanele medicamentoase, i reprezint dozele de ntreinere.
n mod obinuit prin utilizarea unor nveliuri cu grosimi diferite se obine un efect de dozare
pulsator.
Granulele se pot obine:
- fie pornind de la un smbure inert, foarte mic (un cristal de zahr), pe care se aplic
nveliuri continue de substane active i excipient sau substane active i material de retardare.
Acestea se adaug sub form de soluii, fin pulverizare n turbin.
- fie pornind de la particule de substane active de o anumit mrime, dintre care unele se
adaug ca atare, iar altele se acoper cu nveliuri de retardare n solveni volatili.
Operaia de acoperire dureaz pn la obinerea de granule sferice, de aceeai mrime.
Aa cum am menionat, desfacerea diferit a granulelor se realizeaz prin:
S varierea concentraiei soluiei agentului de acoperire;
S varierea numrului de aplicaii (deci grosimea nveliului);
438
acoperire).
Granulele tratate diferit sunt i colorate diferit, i se introduc n capsule operculate n numr
de 50-400, sub forma a 2-8 fraciuni.
Se ntlnesc sub diverse denumiri:
Spansule, Duro-cap, Granu-cap, Prolong-sule.
b)
aceste preparate sunt constituite dintr-un nucleu care conine o cantitate de substane
active, reprezentnd o singur fraciune, sau dou sau mai multe fraciuni (granulate). Substana
medicamentoas din nucleu este cedat lent fiind retardat diferit. Peste nucleu se aplic un nveli,
care conine doza de atac, cu particule neacoperite, cu dezagregare imediat.
Acest tip de preparat se obin prin:
-
dubl comprimare;
drajefiere.
23.3.
medicamentoas este inclus ntr-o reea de canalicule foarte fine, denumit matri (matrice), care
de regul este inert i are forma unui comprimat.
Matria formeaz un suport (schelet), care-i menine structura n tractul gastro-intestinal, iar
substana activ difuzeaz lent i n mod regulat, n decurs de cteva ore.
Efectul imediat este realizat prin cedarea mai rapid a substanei medicamentoase din
exteriorul matriei.
Exist trei tipuri de matrie, n funcie de natura acestora, de fapt n funcie de natura
materialelor componente:
1. matrie inerte, hidrofobe (lipidice, insolubile, ceroase, erodabile)
mono, di i trigliceride;
>
>
acizi grai;
>
439
>
de zaharoz).
Se obin prin:
S granulare umed;
S granulare uscat;
S comprimare direct.
Acestea sunt constituite din polimeri hidrofili care, n contact cu apa se mbib, i mresc
volumul i dau o mas vscoas, un gel, prin care migrarea substanei medicamentoase se face
lent.
Ca materiale se folosesc:
-
alginai;
agar-agar;
carbopol.
3. matrie plastice (inerte, insolubile).
Reprezint de fapt adevratele matrie. Sunt constituite dintr-un suport polimeric poros i
inert, neerodabil, insolubil. Nu-i mrete volumul n mediu apos i nu prezint interaciune chimic
sau de alt natur cu substanele active i cu sucul intestinal.
Eliberarea substanei medicamentoase este controlat de structura poroas a matriei i se
produce prin difuziune dup ce, fluidul din exterior a ptruns prin capilaritate n interiorul matriei i a
dizolvat substanele active.
Cedarea este independent de pH i de aciunea enzimelor.
Materialele folosite pentru realizarea acestor tipuri de matrie sunt:
S polietilena;
S clorura de polivinil;
S copolimeri de acetat i clorur de vinil;
S copolimeri acrilici;
S poliamide;
S siliconi;
S etilceluloz.
440
23.4.
insolubile. De aici substanele medicamentoase sunt eluate treptat de sucurile digestive. Rinile au
grupri cu capacitate de a forma sruri (compleci) cu substanele medicamentoase.
Se folosesc rezine sulfonice sau carboxilice pentru substane active cu caracter bazic, de
exemplu alcaloizi. Deplasarea substanelor bazice din complex de ctre sucurile digestive se face
datorit H+ sau altor cation.
Dac substana activ este acid, se va lega de rini schimbtoare de ioni i deplasarea ei
se face de ctre Cl" sau ali anioni.
Metoda este aplicabil pentru substane active ionizabile i care se administreaz n doze
mici, datrit puterii de fixare limitat a rinii.
Eliberarea depinde de variaiile de pH din tractul digestiv.
Precauii legate de preparatele orale cu aciune prelungit
-
441
motilitatea intestinal;
pH-ul mediului,
442
Bibliografie
1. Aiache J.M., Aiache S., Rennoux R. - Initiation a la connaissane du medicament, Ed. Masson,
2eme ed., Paris, 1995;
2. Ashford M. - The gastrointestinal tract - physiology and drug absoption,in Aulton M. E.:
Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, 2002;
3. Bauer KH, Fromming KH, Fuhrer C. - Pharmazeutiche Technologie, 4 Auflage,
G. Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1993;
4. Buri P. - Formes nasale, Ecole Romande de Pharmacie, Universite de Geneve, 1995;
5. Buri P., Puisieaux Fr., Doelker E., Benoit J.P. - Formes pharmaceutiques nouvelles, Ed.
Technique et Documentation, Paris, 1986;
6. Chien Y.W. - Novel Drug Delivery System, ch.3, 2nd, Ed.M.Dekker Inc., New York, 1992;
7. Chien Y.W. - Biopharmaceutics basis for transmucosal delivery, "STP Pharma, 5(4), 1995;
8. Collett M.Diana, Aulton E.Michale - Pharmaceutical Practice, Churchill Livingstone,
Edinburgh, London, Melbourne, New York, 1990;
9. Collett J., Moreton C. - Modified release per-oral dosage forms, n Aulton M. E.:
Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, 2002;
10. Dumitrescu Ana Maria, Lupuleasa D., Hrju Victoria, Petcovici Paula-Tehnic Farmaceutic,
Lucrri Practice, Ed. Tehnoplast Company SRL,
Bucureti, 1995;
11. Dumitrescu Ana Maria, Lupuleasa D., Hrju Victoria - Curs de tehnic farmaceutica, vol.I,
Ed.Tehnoplast Company SRL, Bucureti, 1995;
12. Fica Cornelia - ndreptar practic pentru prepararea medicamentelor, Ed.Medical, Bucureti,
1983;
13. Garlen D. - Pharmaceutical Dosage Forms. Disperse systems: Toothpastes, Ed.by lieberman
A.H., Riegler M.S., Banker G.S., Ed. M.Dekker Inc., Philadelphia, Vol.2, 1991;
14. Grecu I., Curea Elena - Stabilitatea medicamentelor, Ed. Medical, Bucuresti, 1987;
15. Grecu I., Popovici V. - Substane farmaceutice auxiliare, Ed.Facla, Timioara, 1988;
16.
Hrju Victoria - Forme farmaceutice cu eliberare modificat, Ed. Universitii din Oradea,
2003;
17. Hogan J. - Coating of tablets and multiparticulates, n Aulton M. E.: Pharmaceutics: The
Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, 2002;
18. Jantzen G. M., Robinson J. R. - Sustained- and controlled-release drug delivery systems, n
Modern Pharmaceutics, ed. Banker G. S., Rhodes C. T., vol. 121, 4th ed., M. Dekker Inc., New
York, 2002;
19. Jung Y. J., Jeoung S. L., Young M. K.: J. Pharm. Sci., 89 (5), 549 - 556 (2000);
20. Le Hir A. - Pharmacie Galenique, 7eme ed., Ed. Masson, Paris, 1995;
21. Leucua S.E. - Tehnologia formelor farmaceutice, Ed.Dacia, Cluj-Napoca,
1995;
22. Leucua S.E. - Tehnologie farmaceutic industrial, Ed.Dacia, Cluj, 2001;
23. Leucua S.E. - Introducere n biofarmacie, Ed.Dacia, Cluj Napoca, 1975;
24. Leucua S.E. - Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Ed.Medical, Bucureti, 1989;
25. Leucua S.E. - Biofarmacie i farmacocinetic, Ed.Dacia, Cluj Napoca, 2002;
26. Lupuliasa D., Vica Laura, Moisa Corina - Prepararea medicamentelor. Dispersii moleculare,
Ed.Universitii din Oradea, 2003;
27. Lupuliasa D., Vica Laura, Moisa Corina - Prepararea medicamentelor. Forme farmaceutice