CANCERUL DE PROSTATA

Etiopatogenie Patogenie Anatomie patologica Adenocarcinomul prostatic Adenopatia neoplazica Metastazele cancerului prostatic Clasificarea TNM a cancerului de prostate

Diagnosticul pozitiv Diagnosticul diferen{ial al cancerului de prostata Metode clinice si paraclinice de stadializare a cancerului prostatic Tratamentul cancerului de prostata
Tratamentul cancerului de prostata localizat Tratamentul cancerului de prostata in faza local avansata Tratamentul cancerului de prostata in faza metastatica T1-4, NO-3, M+. Tratamentul paleativ

Manifestable clinice ale cancerului de prostata prostatic

Simptome Semne Formele clinice ale cancerului

Bibliografie

Neoplasmul de prostata reprezinta cea mai frecventa afectiune maligna a barbatului, fiind secondata de cancerul pulmonar, statistica anului 1995 apreciind ca in lume s-au inregistrat aproximativ 244 000 noi cazuri de cancer de prostata si 44 000 de decese. 95% din cancerele de prostata au fost diagnosticate la barbati intre 45 si 89 de ani, cu o medie de 72 de ani. Desi incidenta cancerului de prostata este mare, numai o parte din bolnavi ajung sa aiba expresie clinica, o mare parte fiind reprezentata de descoperiri necroptice. Incidenta bolii este foarte mica la barbatul sub 40 de ani, si numai 10 % sunt diagnosticate inainte de 50 de ani. Incidenta creste la 50% Tntre 70 si 79 de ani si la 67% dupa 80 de ani. Cancerul de prostata este frecvent o afectiune cu evolutie lenta, agresivitatea sa fiind invers proport,ionala cu varsta. Pe de alta parte, multi bolnavi decedeaza prin alte afectiuni, astfel meat cancerul prostatic nu are timp sa se manifeste clinic, fiind descoperit eventual la necropsie. Se apreciaza ca numai 2% din cancerele de prostata ajung sa devina manifeste clinic.

ETIOPATOGENIE Cancerul de prostata are un comportament unic intre cancerele parenchimatoase. El exista in doua

forme: forma latenta, stationara si fara manifestari clinice, prezenta la aproximativ 30% din barbatii peste 50 de ani, si la 60-70% din barbatii peste 80 de ani, si forma clinic evidenta. Astfel se apreciaza ca daca supravietuirea s-ar ridica la 140 de ani, toti barbatii ar face cancer de prostata. Cercetari genetice recente au facut pasi importanti in explicarea etiopatogeniei cancerului prostatic. Astfel, cinetica celulara evidentiaza ca dezvoltarea cancerului de prostata depinde de balanta dintre rata de proliferare celulara si cea de moarte celulara. De asemenea, 9% din toate cancerele de prostata si 45% din cele aparute sub 55 de ani pot fi atribuite unei susceptibilitati genetice legata mendelian de o alela autosomal dominanta. In carcinogeneza tumorii prostatice un rol important este atribuit alterarilor in procesul de metilare a AND-ului cat si in defecte ce apar la nivelul locusurilor ce deservesc genele de inhibitie tumorala de pe cromozomii 8p, 10q, 13q, 16q, 17p si 18q. 70% din cancerele prostatice localizate prezinta deletia cromozomului 8p22 (Makosca 1994), si 60% din cancerele metastatice prezinta deletii ale cromozomului 16q, la nivelul genei supresoare tumorale E-Cadherine (Isaacs et all 1995). In tumorile prostatice primitive au fost identificate mutatii ale receptorilor androgenici posibil implicate in etiologia neoplazica. Cunoscandu-se afinitatea celulelor neoplazice prostatice pentru structurile osoase, s-a descoperit ca tesutul 1

prostatic produce factori de crestere pentru oase, iar acestea, la randul lor produc factori de crestere pentru prostata. Aceasta ar fi una din explicable afinitatii de metastazare osoasa a cancerului de prostata. Factorii de risc principali sunt: varsta - prevalenta cancerului de prostata creste cu varsta, iar dupa 50 de ani incidenta si mortalitatea cresc simultan exponential; istoricul familial - riscul unui barbat care are un frate sau tata bolnav de cancer de pros tata de a dezvolta boala este de 7 ori mai mare (Carter 1993); rasa - negrii din ,,Statele Unite" au o incidenta mult mai mare decat albii (cu 50%), formele clinice sunt mai agresive, diagnosticul se face mai tardiv iar supravietuirea este mai mica in conditii identice de comparatie. Factori probabili de risc: dieta bogata in grasimi - japonezii, a caror dieta este foarte saraca in grasimi au o incidenta mult mai mica decat vesticii a caror dieta este bogata in grasimi (10%). Japonezii a caror dieta se modifica spre tipul vestic prezinta o incidenta a cancerului de prostata care se aliniaza americanilor si vesticilor; factorii hormonali - au fost incriminati datorita observatiilor ca neoplasmul prostatic nu apare la eunuci, ca masa tumorala prostatica scade semnificativ dupa castrare, si ca celulele tumorale prostatice sunt hormonosensibile si se dezvolta rapid sub influenta hormonilor andro geni. Negrii americani au nivelul testosteronului seric cu 15% mai mare decat albii, ceea ce ar putea explica riscul crescut de dezvoltare a bolii in populatia de culoare. Factori potentiali de risc: vasectomia - reprezinta un subiect de controversa, existand autori care o incrimineaza, si altii care o disculpa in rolul acesteia de a infiuenta incidenta cancerului de prostata; expunerea la Cadmium - (Elghany - 1990) este suspectata in etiologia bolii; vitamina A - este banuita a creste incidenta bolii, totusi studiile recente pun aceasta infiu enta pe baza asocierii dintre aportul crescut de vitamina A odata cu dieta bogata in gra simi naturale; vitamina D - in SUA, mortalitatea prin cancer prostatic este invers proportionate cu expu nerea la ultraviolete (necesare pentru sinteza vitaminei D). 2

In concluzie, se apreciaza ca atat factorii genetici, cat si cei de mediu au un rol important in etiopatogenia cancerului de prostata, Tn timp ce hormonii androgeni reprezinta promotorul indispensabil in geneza acestui tip de cancer.

PATOGENIE Cancerele prostatice sunt in marea lor majoritate adenocarcinoame, ce se dezvolta din celulele acinare prostatice. Prostata se atrofiaza intre deceniul al 5-lea si al 7-lea, de viata. Daca se admitea ca neoplasmul se dezvolta din glandele atrofice si postatrofice, McNeal a demonstrat ca modificarile premaligne apar Tn glandele cu structura mai tanara si cu activitate mai intensa. Tn acelasi timp, Tn prostata se Tntalneste o mare varietate de modificari atipice si hiperplazie. Dintre modificarile displazice se evidentiaza displazia intraductala, mai corect neoplasmul intraductal, de fapt o leziune precanceroasa. Acest tip histologic este Tntalnit la 30-35% din pacientii cu cancer prostatic, si la numai 4% din pacientii cu adenom de prostata.

ANATOMIE PATOLOGICA Displazia intraductala (PIN-prostatic intraepithelial neoplasia), este reprezentata de acini de aspect aparent normal care prezinta Tnsa atipii celulare. Aceasta displazie se prezinta sub trei forme: PIN1 - displazie simpla, PIN2 - displazie moderata, si PIN3 - displazie agravata (McNeal - 1986). PIN1 este practic imposibil de diagnosticat prin metode curente de apreciere histologica si se confunda adeseori cu hiperplazia atipica adenomatoasa. Aprecierea acestei displazii este foarte importanta deoarece descoperirea PIN2 si PIN3 la biopsie creste cu 3050% riscul descoperirii unui cancer patent la biopsiile ulterioare. Descoperirea displaziei agravate va implica control atent bioptic periodic. Pe de alta parte displazia intraductala nu este o conditie pentru dezvoltarea unui cancer. Adenocarcinomul prostatic Reprezinta varianta histologica cea mai comuna a cancerului de prostata. In functie de zonarea prostatica expusa de McNeal, distributia cancerului de prostata este diferita. Astfel 70% din neoplasme se vor dezvolta din zona periferica, 15-20% din

zona centrala si 10-15% din prostata tranzitionala. Majoritatea cancerelor prostatice sunt multicentrice in peste 85% din cazuri (Byar 1972). Modalitatile de apreciere a modificarilor celulelor neoplazice se bazeaza pe gradul de diferentiere ceiulara, atipiile celulare, anomaliile nucleare, raportul nucleu/citoplasma. In functie de gradul de diferentiere celulara (clasificarea UICC), neoplasmele prostatice pot fi: G1 - bine diferentiate (fig. 1); G2 - mediu diferentiate (fig. 2);

Fig. 3 - Aspect microscopic de adenocarcinom prostatic slab diferenjiat: celule numeroase cu nuclei mari, dispuse anarhic, f3r3 configuratie glandulara.

Fig. 1 - Aspect microscopic de adenocarcinom prostatic bine diferentiat G I (glande mici, rotunde, far3 celule mioepiteliale).

Fig. 4 - Aspect microscopic de adenocarcinom prostatic anaplazic, in care originea prostatic este cu dificultate recunoscuta (absenta diferen(elor glandulare sau epiteliale).

Fig. 2 - Aspect microscopic de adenocarcinom prostatic moderat diferen(iat, compus din mici acini glandulari conglomerate

G3 - slab diferentiate (fig. 3); G4 - nediferentiate (fig. 4). Clasificarea Gleason ia in consideratie gradul de diferentiere - G - si modul de crestere si dezvoltare a tumorii. Sunt considerate 5 grade principale: 3

- G1 - adenocarcinom foarte bine diferentiat; - G2 - adenocarcinom bine diferentiat; - G3 - adenocarcinom mediu diferentiat; - G4 - adenocarcinom slab diferentiat; - G5 - adenocarcinom anaplazic (foarte slab di ferentiat). Aspectul dominant este considerat aspect primar, iar eel minoritar este aspect secundar. Scorul Gleason 'se calculeaza insumand valoarea celor doua aspecte, primar si secundar, sau dublul celui unic daca exista un singur aspect. In acest mod de calcul, scorul Gleason minim va avea valoarea 2 iar cel maxim 10. In concordanta cu scorul Gleason adenocarcinoamele prostatice se impart in: bine diferentiate - Gleason 2-4; mediu diferentiate - Gleason 5-7; slab diferentiate - Gleason 8-10.

Grading-ul histologic reprezinta unul din cei mai importanti factori de predictibilitate, cancerele cu grading mic avand evolutie lenta si lunga, in timp ce cele cu grading mare evolueaza rapid nefavorabil. Sarcoamele prostatice cu variantele miosarcoame si limfosarcoame reprezinta 0,1-0,2% din toate cancerele prostatice, cancerele coloide si cancerele mucinoase reprezinta variante histologice foarte rare printre cancerele prostatice, iar limfomul prostatic primitiv este o variants mult mai rara decat infiltratia limfatica prostatica din cadrul limfoamelor maligne. Carcinoamele tranzitionale prostatice reprezinta problema histopatologului si a urologului. Ele se dezvolta din ductele prostato-uretrale care sunt tapetate cu epiteliu urinar de tip tranzitional, si se dezvolta de obicei la nivelului colului vezicoprostatic. Sunt hormono-rezistente, greu de diferentiat si de tratat pentru ca nu raspund la terapia de supresie androgenica la care raspund in mod normal adenocarcinoamele. Macroscopic, initial cancerul se prezinta ca mici focare de culoare alb-galbuie sau usor cenusie de consistent ferma, situate subcapsular sau in plin parenchim prostatic. 85% din cancerele prostatice sunt multicentrice. Focarul initial se dezvolta centrifug, si invadeaza pe rand parenchimul inconjurator capsula prostatica, veziculele seminale, colul vezical, trigonul si ureterele. Invazia rectului se realizeaza rar (6-8%) si in stadii tardive datorita protectiei conferite de aponevroza Denonvilliers, dar obstructiile rectale sunt mai frecvente prin limfangita neoplazica si obstructia mecanica compresiva din carcinomatoza prostato-pelvina. Se apreciaza ca evolutia spontana de la debut pana la diagnosticul clinic este de 5 ani. Invazia structurilor vecine se realizeaza treptat, stadiul final fiind reprezentat de carcinomatoza prostato-pelvina, sau ,,pelvisul inghetat", situatie in care degetul examinatorului aproape nu mai poate penetra rectal datorita invaziei tumorale extensive. Adenopatia neoplazica Cancerul de prostata invadeaza limfaticele locale in general tardiv, Tn fazele avansate, potentialul invaziv crescand direct proportional cu grading-ul tumorii si cu scorul Gleason. Astfel, neoplasmele al caror scor Gleason se situeaza intre 8 si 10 prezinta invazie neoplazica limfatica in momentul diagnosticului. Sunt invadati in ordine ganglionii obturatori, hipogastrici, iliaci, aorto-lombari si media4

stinali sau supraclaviculari. Blocajul complet al statiilor ganglionare pelvine va determina limfangita recurentiala, manifests clinic prin edem peno-scrotal, limfedem al membrului sau membrelor pelvine si/sau adenopatie inghinala. Metastazele cancerului prostatic Cele mai frecvente metastaze ale cancerului prostatic sunt cele osoase. In ordine urmeaza plamanul si ficatul, apoi celelalte organe. Metastazele apar in stadiile avansate ale bolii dar si precoce, odata cu invazia ganglionara, daca gradingul tumorii este foarte mare. Metastazele osoase cele mai frecvente se constata la oasele bazinului, vertebre, femur, oasele craniului, omoplat, coaste. Peste 80% sunt osteocondensante, restul fiind osteolitice. iimpul scurs de la insamantare pana la manifestarile radiologice este de aproximativ un an. Metastazarea se face pe calea limfaticelor perineurale si pe calea anastomozelor Batson dintre plexurile venoase pelvine si venele perivertebrale. Frecventa metastazelor osoase in cursul evolutiei bolii este intre 33 si 97%. In formele avansate, celulele tumorale prolifereaza anarhic, inlocuind treptat maduva osoasa, si implicit producand depresie pancitopenica. Rarefierea osoasa va duce la fracturi patologice, punctia osoasa va decela celule neoplazice, iar drept consecinta biochimica, va creste nivelul sangvin al fosfatazelor acide - fractiunea prostatica (PAP). Atat antigenul specific prostatic (PSA) cat si PAP au valori mult crescute in cazul metastazelor, iar de la anumite valori in sus acesti markeri sugereaza prezenta diseminarii secundare. Metastaze mai rare apar in corpii cavernosi, cand se manifests ca priapism rezistent la tratamentul uzual, in pleura, peritoneu, splina, rinichi, suprarenala, cerebral sau retroorbitar, si mai rar cutanat. Neoplasmul prostatic este grav, se dezvolta la intersectia urogenitala, este limfofil si osteofil, si este frecvent diagnosticat tardiv, cand chirurgia de ablatie tumorala nu mai reprezinta o solutie cu viza radicala. Clasificarea TNM a cancerului de prostata T - tumora primara T x - tumora nu a fost evaluata. To - nu exista evidenta tumorii primare. Ti - tumora inaparenta clinic si imagistic.

T1a - tumora descoperita incidental histologic, interesand maximum 5% din tesutul rezecat. Tib - tumora descoperita incidental histologic, interesand mai mult de 5% din tesutul rezecat. T1c - tumora descoperita prin punctie-biopsie prostatica (PBP) efectuata datorita descoperirii unor valori crescute ale markerilor (PSA). T2 - tumora limitata la prostata (invazia apexului prostatic si a capsulei dar fara depasirea acestora se clasifica T2). T2a - tumora intereseaza o jumatate dintr-un lob prostatic sau mai putin. T2b - tumora intereseaza mai mult de jumatate dintr-un lob prostatic dar nu ambii lobi. T2c - tumora intereseaza ambii lobi prostatici. T3 - tumora se extinde extracapsular. T3a - extensie extracapsulara unilaterala. T3b - extensie extracapsulara bilaterala. T3c - tumora invadeaza veziculele seminale. T4 - tumora este fixata sau invadeaza structurile adiacente, altele decat veziculele seminale. T4a - tumora invadeaza colul vezical, sfincterul extern, rectul. T4b - tumora invadeaza muschii ridicatori anali, si/sau este fixata la peretele pelvin. N - ganglioni limfatici regional! Nx - nu au putut fi evaluati. No - nu exista adenopatie regionala malignaa. N1 - adenopatie interesand un singur ganglion, cu diametru pana la 2 cm. N2 - adenopatie neoplazica ce intereseaza un singur ganglion mai mare de 2 cm, dar mai mic de 5 cm, sau adenopatie multipla, cu nici un ganglion mai mare de 5 cm. N3 - adenopatie mai mare de 5 cm. Ganglionii limfatici regionali, sunt ganglionii pelvini situati sub bifurcatia arterelor iliace comune. Ei includ urmatoarele grupe: periprostatici, obturatori, iliaci interni, iliaci externi, presacrati. Ganglionii limfatici extraregionali, situati in afara pelvisului sunt cei iliaci comuni, inghinali profunzi si superficiali, lombari periaortici, mediastinali si supraclaviculari. Evaluarea lor se face prin CT, RMN, ecografic sau prin limfangiografie. Metastaze la distanta - M+ Mx - nu au fost evaluate metastazele la distanta. Mo - nu exista metastaze la distanta. Mi - metastaze la distant prezente. M-ia - metastaze Tn ganglionii limfatici extraregionali. Mib - metestaze osoase. Mic - metastaze la distanta cu diferite localizari.

,,Asociatia Americana" de Urologie (AUA)" foloseste o alta clasificare a cancerului de prostata, dupa cum urmeaza: Stadiul A1 - cancer microscopic focal = T1a. Stadiul A2 - cancer microscopic difuz = T1b. Stadiul B1 - tumora ocupa un lob, avand mai putin de 1,5 cm in diametru = T2a + T2b. Stadiul B2 - tumora ocupa ambii lobi, avand mai mult de 1,5 cm Tn diametru = T2c. Stadiul C - cancer cu extensie in tesutul ce-lulograsos periprostatic, colul vezical sau veziculele seminale. Stadiul C1 - vezicule seminale neinvadate = T3a + T3b. Stadiul C2 - vezicule seminale invadate = T3c. Stadiul D1 - metastaze Tn ganglionii regionali pelvieni, sau ureterohidronefroza prin obstructie tumorala = T4a + T4b, cu N1 - N3, sau orice T cu N1 - N3 Stadiul D2 - metastaze ganglionare extraregionale, sau orice alte metastaze = M1.
MANIFESTARILE CLINICE ALE CANCERULUI DE PROSTATA

Simptome Polakiuria - este asemanatoare cu cea din adenomul de prostata cu specificatia ca este pre dominant nocturnal, mai ales spre dimineata, de intensitate variabila si nelegata direct de volumul tumorii prostatice. Este explicata prin iritatia tumorala a colului vezical, prin aparitia rezidiului care scade timpul de umplere vezicala, si prin compresia vezicii de prostata tumorala. Disuria - este provocata de infiltratia tumorala a colului vezical, si are spre deosebire de adeno mul prostatic o evolutie constant progresiva, fara remisiuni. Hematuria - nu este caracteristica, dar poate aparea prin invazia tumorala a colului vezical si trigonului, sau ca urmare a complicatiilor obstructive (calculi, infectie). Retentia incomnleta de urina, initial fara distensie vezicala, ulterior cu distensie vezicala, are aceeasi cauza ca in adenomul de prostata. Clinic se poate manifesta prin falsa incontinenta, prin ,,mictiunile prin prea plin" ce insotesc globul vezical moale. 5

 Retentia completa de urina reprezinta cea mai redutabila complicate obstructive! ce apare ca urmare a obstructiei tumorale cervico-prostatice. Durerea loco-regionala - se datoreaza extensiei tumorale cu stimularea sensibilitatii loco-regionale. Durerile osoase - sunt caracteristice fazelor avansate, cu extensie metastatica osoasa. Semne Examenul cardinal pentru detectarea unui cancer de prostata este tuseul rectal. Este cea mai inofensiva si mai ieftina metoda, la indemana oricarui medic. Datele culese prin tuseu rectal variaza in functie de stadiul de dezvoltare, dupa cum urmeaza: Carjcerul ,,in situ" sau Tis, Ta nu modifica prostata astfel incat sa poata fi decelat de degetul explorator. Nodulul canceros: intr-o prostata normala sau hipertrofiata prin alta patologie apare un nodul dur, de marimi diferite, incastrat in parenchimul prostatic, localizat frecvent la periferia sau varful glandei. Nodulii pot fi unici sau multipli, intr-un lob sau in ambii, ocupand in procente variabile lobii prostatici. Prostata mare, dura: Tntreaga glanda este marita de volum, dura, neregulata, cu santul median sters dar individualizata bine de structurile vecine. Intr-un stadiu mai avansat glanda continua sa creasca, limitele cu structurile vecine se estompeaza si se transforma intr-un bloc tumoral de duritate lemnoasa, neregulat si anfractuos ce bombeaza in ampula rectala, cu prelungiri tumorale spre veziculele seminale, conferind aspectul descris de clasici de ,,cap de taur". Prostata este fixa la palpare, cu sensibilitate normala, si apar semnele obstructiei rectale. Carcinomatoza prostato-pelvina: reprezinta stadiul maxim de dezvoltare locala a tumorii. Aceasta infiltreaza planseul pelvin si rectul, iar tot acest bloc tumoral este fixat la structurile osoase. In evolutie, rectul poate fi comprimat din exterior sau invadat direct, putandu-se ajunge la ocluzie. Nu toate cancerele prostatice produc induratia glandei. Examenul trebuie efectuat in pozitie ginecologica, cu pacientul relaxat si de catre un medic experimental Tn aprecierea rezultatelor. Alte semne importante sunt cele secundare complicatiilor: semnele insuficientei renale in obstructia ureterala cu hidronefroza bilaterala ce in final va conduce la uremie, semnele neurologice secundare 6

cointeresarii structurilor nervoase in metastazele vertebrate, fracturile pe ,,os patologic" invadat metastatic. Examenul clinic poate detecta metastaze cutanate, retroorbitare, peniene sau testiculare, adenopatie metastatica la distanta. Oricat de sugestiv este tuseul rectal, diagnosticul de certitudine este stabilit numai pe specimenul histologic. FORMELE CLINICE ALE CANCERULUI PROSTATIC Se stabilesc in functie de simptomatologia dominanta a cancerului prostatic. Cele mai frecvente forme sunt: latenta; disurica; hematurica; cu retentie incompleta de urina; cu retentie completa de urina; cu insuficienta renala; cu manifestari ale metastazelor.

DIAGNOSTICUL POZITIV Se stabileste numai prin examen histologic. Specimenul histologic se obtine prin punctie-biopsie transrectala cu acul Travenol (Tru Cut), sau o varianta a acului Vim-Silverman. Tuseul rectal evidentiaza zonele suspecte, si sub directionare digitala se practic punctie prostatica cu recoltarea unui specimen histologic ce se va analiza ulterior. Metoda, desi repetabila are un important coeficient de eroare, deoarece este partial ,,oarba". Pentru un examen cat mai fidel, punctia-biopsie prostatica se va executa sub control ecografic transrectal, ceea ce va Tmbunatatii valoarea metodei, iar rezultatele vor fi mai fidele. Aspiratia prostatica citodiagnostica - se executa cu un ac fin flexibil, si se aspira cu o seringa care se ataseaza etans la ac. Materialul aspirat se prepara pe frotiuri si se coloreaza dupa metodele May-Grunwald sau Papanicolau. Examinarea microscopica va decela celulele canceroase. Metoda este repetabila, se pot punctiona toate cadranele prostatice, poate aborda noduli mici, diagnosticul corect se precizeaza in 71-98% din cazuri, deci superior celor 72% in cazul punctiei Tru-Cut sub control digital. Totusi, metoda necesita un citologist experimental, deoarece diagnosticul diferential intre

neoplazie si hiperplazia citologica atipica este dificil de stabilit. Punctia biopsie prostatica transrectala ecoghidata necesita un echipament special ce consta in-trun ecograf cu transductor rectal care are posibilitatea atasarii unui ,,biopty-gun" cu ac special care poate recolta tesut prostatic. Examenul ecografic va decela zonele suspecte, care vor fi punctionate cu biopty-gun-ul, se pot face la o singura sedinta 4, 6, sau chiar 8 punctii prostatice (fig. 5). In mod normal metoda nu necesita anestezie, este repetabila, si are o rata scazuta a complicatiilor. Rezultatele pozitive obtinute prin punctie ecoghidata sunt superioare aspiratiei citodiagnostice si implicit punctiei neghidate ecografic.

Fig. 5 - Biopsy-gun utilizat pentru puncfia-biopsie prostatica transrectala ecoghidatS.

Alte metode de obtinere a fragmentelor tisulare prostatice sunt reprezentate de punctii transperineale, transuretrale sau hipogastrice supropubiene, metode de mult iesite din arsenalul urologului. Totusi, nu rare sunt cazurile in care diagnosticul se pune pe piesa de adenomectomie transvezicala sau de transuretrorezectie endoscopica a prostatei, interventii realizate pentru deblocarea cervicoprostatica impusa de obstructia subvezicala. Examenul histologic al intregii piese, sau al tuturor fragmentelor rezultate la rezecfia endoscopica, va decela diagnosticul de neoplazie, acolo unde este cazul.

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL CANCERULUI DE PROSTATA Posibilitatea ca o leziune suspecta la tuseu rectal sa se confirme a fi cancer de prostata variaza intre 35 si 50% din cazuri. Aceasta se datoreaza

multor leziuni care pot mima aspectul neoplazie. Astfel, diagnosticul diferential trebuie facut cu: adenomul prostatic - are simptomatologie variabila in timp, prostata are caracterele descrise in capitolul precedent, hematuria este mai rara si raspunde frecvent la terapia medicamentoasa hormonala sau alfa-blocanta. Radiologic, obstructia si distensia supravezicala vor fi mereu simetrice, spre deosebire de cancer unde frecvent sunt asimetrice; tuberculoza prostatica, face parte din tabloul complex al TBC urogenitale, are trecutul si evolutia bacilara caracteristica, si se diagnosticheaza prin evidentierea BK Tn frotiu, medii speciale sau inoculare la cobai; prostatita acuta si cronica, cea acuta fiind mai simplu de diagnosticat datorita semnelor si simptomelor cu evolutie rapida spre retentie completa de urina, stare generala de tip septic, iar local prostata este marita global, foarte sensibila si calda, cu semnele colectiei-fluctuenta in cazul in care abcedeaza. Prostatita cronica este un diagnostic dife rential greu de realizat datorita asemanarii leziunilor la tuseul rectal, si saraciei clinice si biochimice care o insofeste. Diagnosticul se va pune numai histo logic; litiaza prostatica - mimeaza clinic local cancerul de prostata, dar prezinta aspectul caracteristic al cracmentelor calcare la examenul rectal, care-i confera senzatia descrisa de clasici de ,,sac cu nuci". Se diagnosticheaza usor pe radiografia pelvina si ecografic, si poate coexista cu un cancer prostatic; prostatita granulomatoasa reprezinta o entitate clinica rara, dar prezenta in sectiile de urologie, mimeaza clinic cancerul de prostata iar diagnosticul diferential se poate face numai prin examen histo logic; diagnosticul diferential al metastazelor, si in principal al celor osoase se va face cu leziuni osoase neoplazice primitive, sau al metastazelor cu alt punct de plecare, cu boala Paget, mielomul multiplu, osteoporoza de diferite cauze. Ca elemente obligatorii pertjru diagnostic amintim scintigrafia osoasa, markerii prostatici, PSA, si PAP, punctia osoasa si in final diagnosticul tumorii prostatice primitive care sa explice diseminarea secundara. In final, trebuie sa amintim ca pentru siguranta, nici un diagnostic diferential nu se poate face fara examenul histologic care sa probeze leziunea, si nu trebuie uitat ca neoplasmul prostatic poate coexista cu oricare din leziunile expuse anterior. Fara a deveni abuzivi in investigatii, triada exploratorie: tuseu rectal, PSA, ecografie transrectala ( biopsie 7

ecoghidata cand este cazul) este obligatorie ca screening la barbatii de peste 45 de ani, sau in toate cazurile in care un pacient se prezinta la medic pentru o afectiune presupus a fi de origine prostatica.

METODE CLINICE SI PARACLINICE DE STADIALIZARE A CANCERULUI PROSTATIC Tuseul rectal - este primul examen care se efectueaza si eel mai orientativ la primul contact cu pacientul. Examenul depinde de experienta examinatorului, deci are o incarcatura mare de subiectivism, si omite intotdeauna stadiile T1. Pentru tumorile palpabile, comparativ cu metodele imagistice, tuseul rectal substadiaza leziunile. Rezultatele fals pozitive, pot fi de asemenea induse de adenoame prostatice, prostatite granulomatoase, litiaza prostatica, prostatite cronice etc. Ecografia - se poate efectua pe cale abdominala, perineala, transuretrala, dar cel mai informativ, transrectala. Ecografia reprezinta o metoda de diagnostic, stadializare, poate fi completata prin punctie-biopsie si are marele avantaj ca este inofensiva si repetabila. Nodulii prostatici tumorali au aspect hipoecogen in 2/3 din cazuri, pentru ca in 1/3 din cazuri sa fie izoecogeni si se deosebesc dificil sau deloc de prostata periferica. In 1-2% din cazuri nodulii tumorali sunt hiperecogeni. Ecografia prostatica transrectala este mai informativa decat tuseul rectal, si mult mai ieftina si mai neinvaziva decat CT, RMN si urografia (fig. 6). Avantajul major Tl reprezinta posibilitatea continuarii examenului cu punctia-biopsie ecoghidata, iar handicapul metodei Tl reprezinta imposibilitatea detectarii adenopatiei pelvine tumorale secundare cancerului de prostata, pentru care CT si RMN sunt indispensabile. Stadializarea realizata prin echo transrectal are o acuratete de 64%, o specificitate de 78-99% si o sensibilitate de 59-87%. Ecografic, invazia veziculelor seminale se stabileste in 77-85%. Tomografia computerizata se adreseaza regiunii pelvine pentru tumora primitiva si adenopatiei locoregionale secundare, si abdomenului, toracelui si cutiei craniene pentru detectarea metastazelor. Pentru detectarea adenopatiei neoplazice sensibilitatea este de 50-75%, iar specificitatea de 86-100%, cu acuratete diagnostics de 83-92%. Limitele metodei rezida din faptul ca adenopatia este apreciata numai din punct de vedere al dimensiunii ganglionilor, cu posibilitatea unor rezultate fals-pozitive in adeno8

Fig. 6 - Ecografia prostatici transrectalS: sectiune transversals - zon hipoecogena dezvoltata tn regiunea postero-lateralS dreapta a glandei, sugestivS pentru cancer.

patiile inflamatorii sau reactive, sau fals negative in fazele incipiente ale diseminarii limfatice. TC este inferioara ecografiei transrectale si RMN transrectale pentru diagnosticul tumorii prostatice (fig 7). Rezonanta magnetica nucleara permite studiul anatomiei intraprostatice pentru ca diferentiaza bine structurile tisulare moi. RMN transrectala a intrat ca metoda de prima linie Tn stadializarea cancerelor de prostata in clinicile care au acces la metoda, si stabileste cu acuratete extensia locala a tumorii si invazia structurilor de vecinatate. Este inferioara CT in stadializarea adenopatiei loco-regionale neoplazice, si superioara ecografiei transrectale in stadia-

Fig. 7 - Sectiune CT prin pelvis, evidenjiind o tumora prostatica voluminoasa cu structure neomogena.

Patologia chirurgicala urologica lizarea tumorii prostatice. Metoda este scumpa si reprezinta o rutina numai in serviciile... bogate! Limfadenectomia pelvina ramane tehnica cea mai sigura pentru aprecierea adenopatiei neoplazice pelvine in cancerul prostatic. Obiectivele constau in extirparea ganglionilor statiilor 1 si 2, deci obturatori si iliaci si examenul lor histologic cu confirmarea sau infirmarea diseminarii limfatice. Aria de disectie este limitata lateral de artera iliaca extema, cranial de bifurcatia arterei iliacei comune, caudal de ligamentul inghinal, inclusiv ganglionul Cloquet si include medial tot tesutui celulo-limfo-grasos al fosei obturatorii. Prezervarea drenajului limfatic lateral de artera iliaca extema previne edemul limfatic al membrelor pelvine. Metoda este obligatorie pentru stadializarea cancerului de prostata, reprezinta primul pas in pregatirea prostatectomiei radicale acolo unde ea este indicata iar modern se poate realiza prin chirurgie laparoscopica. In ultimul timp, si prostatectomia radicala se poate efectua pe cale laparoscopica, metoda castigand tot mai multi adepti. Investigatiile radiologice. Radiografia reno-vezicala simpla nu este utila Tn diagnosticul cancerului de prostata, dar este definitorie pentru depistarea metastazelor osoase. Acestea sunt in 80% din cazuri osteocondensante si intereseaza in ordine oasele bazinului, vertebrele, coastele si craniul. Radiografia toracica este de asemenea utila in obiectivarea metastaselor costale, vertebrale, pulmonare, sau in evidentierea adenopatiei mediastinale (fig. 8). Radiografiile de craniu, si ale oaselor lungi sunt si ele importante pentru detectarea depozitelor secundare osoase (fig. 9). RRVS poate arata litiaza urinara, vezicala sau a aparatului urinar superior, si litiaza prostatica, intregind astfel diagnosticul.

Fig. 9 - Cancer prostatic cu metastaze in oasele articulatiei umarului drept.

Urografia intravenoasa, altadata investigatie de baza prin faptul ca era si singura, depasita actualmente de mijloacele moderne, nu are valoare in fazele incipiente ale bolii. In fazele tardive evidentiaza obstructia prostatocervicala care poate determina distensia suprajacenta. Modificarile evidentiate de urografie sunt: dislocarea bazei vezicii urinare si aparitia lacunei vezicale ,,in dom"; distensie vezicala si rezidiu vezical evidentiat pe cliseul postmictional; ureterohidronefroza unilaterala, sau asimetria distensiei, semnul Couvelaire, sau, in stadii tardive, hidronefroza bilaterala pana la mutism renal si insuficienta renala (fig. 10).

Fig. 8 - Radiografie toraco-pulmonara evidenfiind numeroase metastaze cu origine de la un cancer prostatic anaplazic.

Fig. 10 - Cliseu urografie: vezica urinara destinsa, uretrohidronefroza dreapta gradul ll-lll, rinichi stang mut urografie. Modificari induse de o hiperplazie prostatica cu caracteristici clinice de cancer.

Inutil de amintit obligativitatea efectuarii cliseului mictional si postmictional pentru evidentierea permeabilitatii uretrei si a rezidiului vezical. Urografia nu are aport in diagnosticul pozitiv al bolii aspectele fiind totusi nespecifice, dar este necesara pentru stadializare, si de aceea devine obligatorie la bolnavii cu cancer de prostata. Scintigrafia osoasa cu 99Tc-metilen difosfonat este cea mai fidela investigate pentru diagnosticul metastazelor osoase ale cancerului prostatic. Rezultatele fals-pozitive sunt sub 2%. Scintigrama osoasa obiectiveaza metastazele cu 9 luni inaintea radiografiilor conventional. Rezultatele fals-pozitive sunt atribuite bolii Paget, cancerelor osoase primitive, degenerarilor artritice si traumatismelor anterioare, in special a celor costale (fig. 11, 12). Leziuni neconvingatoare la primul examen, impun repetarea acestuia dupa 3-6 luni.

Fig. 12 - Metastaze osoase multiple Tn bazin, coloana vertebrala, coaste etc. dezvoltate dintr-un cancer de prostata.

Fig. 11 - Scintigrama osoasa - zone de hiperfixare a radiotrasorului sugerand metastaze osoase multiple tn bazin, coloanS vertebrala, coaste. PSA Density - PSA / VOL > 0,15 ADKP; PSA Velocity - DPSA (an) > 0,75 ADKP; PSA Free < 18% ADKP.

Punctia bioptica osoasa reprezinta o metoda mai rar folosita in ultimul timp, dar deosebit de informativa. Se pot intalni cazuri in care toate celelal-te metode nu pun diagnosticul de origine al metastazelor osoase, dilema fiind rezolvata de punctia osoasa care va evidenta celule canceroase de origine prostatica. Este utila acolo unde diagnosticul este incert, si pentru diagnosticul diferential al afectiunilor osoase care pot mima leziuni de tip metastatic. 10

Limfografia, veziculografia seminala, prostatoscintigrama si scintigrafia ganglionara, reprezinta metode, care candva au fost utile, dar au pierdut teren in favoarea echo cu biopsie prostatica, a CT si a RMN transrectal, care au simplificat mult diagnosticul. Cistoscopia reprezinta o etapa obligatorie in diagnosticul si stadializarea cancerului de prostata (Tn stadiile avansate). Examenul cistoscopic va evidentia invazia trigonala, distensia vezicala, nodulii de permeatie tumorala, coexistenta altor leziuni nedecelate prin celelalte metode. Rezectia de deblocare sau biopsia transuretrala completeaza investigatia in vederea probarii histopatologice a cancerului de prostata. Markerii tumorali: PSA - antigenul specific prostatic, este o glicoproteina cu greutatea moleculara 33 000, secretat de citoplasma celulelor prostatice. A fost descoperit de Wang in 1979. Se elimina in sperma si sange. Valorile normale ale PSA se situeaza intre 0 si 4 ng/ml. PSA este specific tesutului prostatic, si nu numai cancerului prostatic. Desi nivelul PSA seric este in stransa legatura cu avansarea clinica si patologica a bolii, el singur nu poate fi util in stadializare, datorita nivelelor, uneori identice corespunzatpare diferitelor stadii ale bolii. Nivelul PSA depinde de volumul tumorii prostatice (Stamey 1987), dar este influentat si de alti factori. Valorile PSA sunt influentate de coexistenta adenomului prostatic. Stamey a realizat o corespondenta intre cantitatea de tesut adenomatos si valoarea PSA, aratand ca pentru fiecare gram de tesut adenomatos, PSA creste cu 0,3 ng. Alte masuratori au evidentiat o corespondenta de 1g = 0,15 ng. Intrucat PSA este produs de componenta epiteliala

a adenomului, fnseamna ca vor exista diferenfe in cresterea PSA in functie de predominenta stromei sau a epiteliului in structura adenomului prostatic. Partin et all (1990) a demonstrat cresterea mai mica a PSA in cazui tumorilor voluminoase, sau a tumorilor cu grad mare de anaplazie, si cresterea mai mare a nivelului PSA la tumorile bine diferen(iate. Ca orientare generala, valori ale PSA sub 4 ng/ml apar la 70-80% din pacientii cu neoplasm intracapsular, peste 50% din pacientii cu PSA peste 10 ng/ml au penetrate capsulara, si peste 75% din pacientii cu valori ale PSA peste 50 ng/ml prezinta adenopatie tumorala. Stamey arata ca valori mai mici de 10 ng/ml sunt caracteristice cancerelor fara adenopatie neoplazica. PSA nu poate fi utilizat singur pentru stadializare, datorita suprapunerii valorilor in diferitele stadii ale bolii, fapt datorat factorilor de influenta anterior prezentati. PSA reprezinta un marker de maxima importanta pentru aprecierea evolutiei bolii dupa prostatectomia radicala, operatie deci cu viza oncologica. Postoperator, scaderea la 0 a nivelului PSA sugereaza extirpare oncologica a prostatei neoplazice. Daca nivelul nu scade la 0, se suspecteaza tesut neoplazic prostatic restant. Cresterea valorilor PSA dupa operatie semnifica recidiva tumorala, in 40% din cazuri locala si in 60% din cazuri limfoganglionara si/sau metastatica. PSA trebuie sa aiba aceeasi evolutie dupa radioterapia cu intentie curativa, efectuata in stadiile precoce ale bolii. Scaderea la 0 a nivelului sugereaza eficacitate, in timp ce cresterea nivelului dupa radioterapie sugereaza recidiva locala sau la distanta. 98% din pacientii cu neoplasm de prostata in faza metastatica prezinta valori crescute ale PSA, iar Stamey stabileste ca 100% din pacientii cu cancer si metastaze osoase au valori crescute ale PSA. La aceeasi categorie de pacienti, PAP au avut valori crescute in 96% din cazuri. 60% din pacientii cu boala in stadiu local au avut valori cuprinse intre 4 si 50 ng/ml (deci o plaja larga a valorilor), ceea ce arata inca o data imposibilitatea utilizarii PSA ca singur element de stadializare a cancerului de prostata. Definim ca PSA density (densitatea PSA), valoarea PSA raportata la volumul prostatic. Valorile normale sunt sub 0,18 si se ajusteaza in functie de vaYsta. Valori peste 0,18, sugereaza posibilitatea unui cancer de prostata. Diferenta de nivel seric a PSA masurat in doi ani consecutivi se defineste ca PSA velocity, si are limite considerate normale sub 0,75 ng/ml/an. Cresterea anuala in ritm mai alert a valorii PSA,

fapt ce determina cresterea PSA velocity, va fi sugestiva pentru dezvoltarea bolii. Utilitatea PSA se regaseste deci in diagnosticul pozitiv al bolii, in stadializare si mai ales in monitorizarea postterapeutica. PAP - fosfataza acida prostatica reprezinta un marker important in cancerul de prostata. Izoenzimele detectate radioimunologic arata prezenta PAP si in alte tesuturi, deci nu are specificitate exclusiv prostatica. Aceasta constatare este intarita de faptul ca prostatectomia radicala nu scade nivelul la 0 cum se intampla in cazul PSA. Totusi, nivelul PAP este de 1000 de ori mai mare in tesutul prostatic. PAP este in directa legatura cu stadiul bolii (Heller 1987). Valoarea normala este de 1-5 unitati King-Armstrong. Se apreciaza ca valorile raman cvasinormale in stadiile intracapsulare ale bolii, cresc in stadiile local avansate si diseminate ale bolii si cresc mult in metastazele viscerale si mai putin in cele osoase. Valoarea markerului se regaseste in diagnosticul si stadializarea bolii, dar mai ales in monitorizarea postterapeutica, ca si PSA. Totusi, triada tuseu rectal, PSA, eco transrectal + punctie-biopsie + scor Gleason cu scop diagnostic a lasat PAP pe un plan secund. LDH, leucinaminopeptidaza, hidroxiprolina urinara, colesterolul urinar, fosfataza alcalina serica, aldolaza, reprezinta markeri cu valoare mai mult istorica, utili in era anterioara PSA, ei avand speci ficitate foarte scazuta in cancerul prostatic, ceea ce a facut sa nu mai fie utilizati in prezent. Ploidia AND - Studii recente arata ca tumorile prostatice canceroase cu grad mic de anaplazie sunt asociate cu diploidie, in timp ce adenocarcinoamele anaplazice sunt asociate cu aneuploidie. Relatia de mai sus este valabila si privitor la raspunsul terapeutic al cancerelor prostatice. Celulele tumorale circulante a caror detectie coroborata cu nivelul PSA reprezinta cea mai noua si mai senzitiva metoda de stadializare, se pot evidentia prin tehnici speciale de detectie indirecta, care implica decelarea m-ARN-PSA. Antigenul specific membranar prostatic (PSMA) reprezinta elementul de noutate in sistemul markerilor tumorali prostatici, probabil eel mai fidel dintre acestia, iar cercetarile sunt de abia la inceput. Se pare ca asocierea detectiei celulelor tumorale pros tatice circulante si PSMA are cea mai mare valoare informativa pentru detectia, stadializarea si moni torizarea post-terapeutica a cancerului de prostata. 11

TRATAMENTUL CANCERULUI DE PROSTATA Are cateva principii generale care trebuie mentionate si retinute: 1. Baza tratamentului cancerului de prostata este hormonodependenta. 2. Tratamentul chirurgical (prostatectomia radi cala) si, in cazuri selectionate radioterapia, sunt singurele metode care pot vindeca definitiv pacientul. 3. Tratamentul medical nu vindeca boala, el face ca aceasta sa regreseze, sa fie controlata pentru o anume perioada si sa se amelioreze temporar. 4. Tratamentul cu viza paliativa este multiplu, hormonal, chirurgical, radio si chimioterapic. 5. Indiferent de varsta, stadiu, prognostic, se va asigura confortul mictional al bolnavului cu cancer prostatic. Tratamentul cancerului de prostata localizat Prin cancer de prostata localizat se considera tumorile limitate la organ, deci T1, T2, sau A1, A2, B1, B2, fara adenopatie (NO), fara metastaze (MO). Tratamentul de electie in acest stadiu este prostatectomia radicala. Ca alternative, tot cu intentie radical-oncologica dar cu rezultate inferioare se poate practica radioterapia si crioterapia. Supravietuirea pacientilor care au beneficiat de una din cele doua metode cu intentie curativa este de 80-94% la 5 ani, 60-80% la 10 ani si 50-60% la 15 ani. Prostatectomia radicala este interventia chirurgicala cu intentie radicala in cancerul de prostata, si consta in extirparea in bloc a prostatei, veziculelor seminale si a tesutului grasos periprostato-seminal, urmata de anastomoza uretro-vezicala. Interventia este precedata de limfadenectomie loco-regionala pentru evidentierea lipsei de invazie ganglionara, care permite continuarea interventiei si deci ablatia tumorii prostatice. Invazia ganglionara contraindica, continuarea interventiei, desi exista autori care nu respecta acest principiu, considerand limfadenectomia ca radicala. Prostatectomia radicala se poate realiza pe cale retropubiana transperitoneala, perineala, sau mai recent laparoscopic. Calea retropubiana extraperitoneala este cea mai folosita datorita abordului ganglionar simultan dar are ca dezavantaj un spatiu mai ingust de manevra si handicapul unei hemoragii mai importante. Calea perineala este mai putin sangeranda, se adreseaza pacientilor obezi si necesita ca timp initial limfadenectomia loco-regionala. Abordul laparoscopic este mai nou introdus, 12

odata cu perfectionarea tehnicilor si a instrumentarului. Limfadenectomia laparoscopica reprezinta oricum solutia de ales pentru oricare din cele trei aborduri mai sus mentionate. Pentru pacientii in A1 si A2, rata recidivelor locale la 5 ani este de 5% iar pentru cei stadiati in B1 si B2 de 15%. Complicatiile intraoperatorii cele mai frecvente sunt hemoragia, lezarea nervilor obturatori, a rectului si ureterelor. Complicatiile perioperatorii sunt reprezentate de tromboze venoase profunde, embolii pulmonare, limfocel pelvian simptomatic, supuratii parietale, infectii urinare. Antibioterapia profilactica, tehnicile corecte si profilaxia trombozelor au redus aceste complicatii sub 3%. Complicatiile tardive sunt reprezentate de incontinenta urinara (intre 0,5 si 11% in diferite statistici), de stres sau de repaus, si de impotenta (intre 1050% in funcfie de tehnicile de prezervare a nervilor erectori). Radioterapia se adreseaza stadiilor A1, A2, si B1, B2, NO, M0, deci fara adenopatie neoplazica si fara diseminari metastatice. Metoda reprezinta o altemativa pentru prostatectomia radicala, acolo unde aceasta are rise, este contraindicata, sau este refuzata de bolnav. Radioterapia are rezultate comparabile cu prostatectomia radicala la 15 ani, dar o comparatie exacta nu se poate face datorita imposibilitatii unei stadieri exacte histologice post operatorii, pentru stadiere fiind folosite numai metode imagistice, cu marjele lor de eroare. Unii autori considera riscul de recidiva tumorala de trei ori mai mare dupa radioterapie in comparatie cu interventia chirurgicala, desi supravietuirea la 5, 10 si 15 ani este de 80, 60, si 50% Tn cazul radioterapiei, comparativ cu 94, 80, si 60% Tn cazul prostatectomiei radicale. Telecobaltoterapia, se realizeaza sub control tomografic, si foloseste un simulator pentru localizarea corecta a prostatei si protectia tesuturilor periprostatice. Tratamentul se face cu 200 Rd/sedinta, iar ariile ganglionare cu o doza totala de 4 5005 000 Rd. Durata totala a tratamentului este de 6-7 saptamani. Iradierea interstitiala, foloseste implante de Ytriu sau lod izotopic (125) si nu s-a dovedit superioara telecobaltoterapiei desi foloseste doze mari, (10 000-17 000 Rd, doza totala). Avantajul initial, reprezentat de iradierea strict localizata cu o protectie mai buna a tesuturilor vecine a fost depasit de tehnicile moderne de telecobaltoterapie sub control TC si RMN. Complicatiile radioterapiei sunt in relatie cu doza total, volumul tumoral tratat, distributia dozelor si

Patologia chirurgicala urologica fractionarea schemelor de radioterapie. Cele mai frecvente complicatii sunt: digestive - sangerari rectale, scaune mucoase, diaree, incontinenta anala, ulcere digestive, ocluzii, stenoze sau fistule rectale etc.; urologice - polakiurie, disurie, cistite radice, hematurii, stricturi uretrale, fistule urinare; edeme ale scrotului si membrelor pelvine; impotenta sexuala; dermatita radica. Crioterapia reprezinta o metoda de distrucfie a tesutului tumoral prin inghetare la temperaturi de -40 grade Celsius. Metoda, desi poate oferi radicalitate oncologiaa in stadiile incipiente ale bolii, are putini adepti si este folosita mai mult in recidivele tumorale dupa esecul radioterapiei cu intentie curativa. TratamentuI cancerului de prostata in faza local avansata Se adreseaza cancerelor ce au depasit capsula prostatica, dar fara adenopatie neoplazica si fara metastaze, deci T3a, T3b, T3c (sau stadiul C), NO, Mo. TratamentuI de electie in aceste stadii este radioterapia, si desi posibil, tratamentul chirurgical nu este indicat datorita incidentei mari a adenopatiei neoplazice. Supravietuirea la 5 si 10 ani dupa radioterapie este 54 si 40%, iar dupa prostatectomie 63 si 43%, in ambele situa{ii cu o rata mare a diseminarii metastatice a bolii. Un subiect controversat il reprezinta utilizarea blocadei androgenice chirurgicale - orhidectomia bilaterala, sau chimice - asocierea de analogi de LH-RH si Flutamide. Aceasta pare sa scada incidenta diseminarii metastatice, dar rezultatele studiilor nu sunt inca clare. Oricum, prognosticul pa cientilor situati in stadiul D1 tratati numai cu una din metode, radioterapie sau prostatectomie + limfadenectomie pe de o parte, sau supresie hormonala chirurgicala sau chimica pe de alta parte, este mai rezervat decat in cazul asocierii metodelor. Putem deci afirma ca in acest stadiu, tratamentul consta in asocierea radioterapiei sau prostatectomiei cu blocada androgenica, chirurgicala (orhidectomie + antiandrogeni) sau chimica (analogi LH-RH + antiandrogeni). Tratamentul recidivelor pelvine dupa prostatectomia radicala este reprezentat de iradierea lojei pelvine. 15-20% din pacientii ce au suferit o interventie cu viza radicala vor dezvolta o recidiva locala pelvina. Doza de iradiere este de 5 800-6 800 Rd Tn 6 saptamani, iar rezultatele sunt apreciate ca bune. Profilaxia recidivelor se face prin radioterapie profilactica in primele trei luni dupa prostatectomia radicala, acolo unde examenul histologic a evidentiat o substadiere preoperatorie, tumora demonstrandu-se a fi in stadiul extracapsular C. Profilaxia sau radioterapia de salvare nu scad incident metastazelor. Tratamentul recidivelor pelvine dupa radioterapia cu intentie radicala consta in prostatectomia de salvare. Recidivele apar la 15-20% din bolnavi, iar rezultetele sunt slabe datorita anatomiei profund modificate de iradierea initiala. Tratamentul cancerului de prostata in faza metastatica (T1-4, NO-3, M+) Celulele prostatice normale, cat si cele neoplazice cresc sub influenta dihidrotestosteronului (DHT), rezultat din testosteron sub influenta 5-alfa-reductazei. Tratamentele hormonale se vor adresa scaderii nivelului de DHT, sau vor bloca legarea sa la nivelul receptorilor specified intrucat populatia tumorala este heterogena, hormono-sensibila si hormono-rezistenta, 40% din pacienti vor beneficia de o regresiune a bolii, 40% de o stationare, si 20% vor suferi de progresiunea bolii. Supravietuirea medie a pacientilor aflati in stadiul metastatic este de 2 ani, iar 80% mor in primii 5 ani, indiferent de precocitatea si tipul tratamentului. Tratamentul hormonal ofera urmatoarele alternative: Estrogenii, au ca actiune primara suprimarea nivelului de LH, cu scaderea productiei de testosteron. Asocierea orhidectomiei nu amelioreaza supravietuirea. Principalele complicatii sunt cardiace (edeme, infarct, HTA, accidente cerebrovasculare sau coronariene), pulmonare, ginecomastia si toxicitatea hepatica. Se folosesc: DES-- dietilstilbestrol - 3 mg/zi; etinilestradiol - 0,05 - 0,15 mg/zi; clorotrianisen - TACE, Clanisen, 24 mg/zi; estradurin (retard) - 80-200 mg/luna; estracyt - 10-100 mg/zi. Orhidectomia este cea mai eficace metoda de ablatie androgenica pentru testosteronul de origine testiculara. Uneori durerile osoase metastatice, sau disuria scad spectaculos in primele zile postoperator, sugerand inca o data importanta factorilor 13

hormonali in cancerul de prostata. Tulburarile psihice si flash-urile postoperatorii, oricum tranzitorii se pot trata cu DES sau Cyproterone Acetat -Androcur pentru perioade scurte. Antiandrogenii actioneaza prin blocarea actiunii hormonale la nivelul celulelor tinta. Exista doua tipuri de antiandrogeni: steroidieni - Cyproterone acetat (CPA) Androcur, Megestrol acetat - actioneaza prin scaderea gonadotropilor si implicit a testostronului dar si prin blocarea receptorilor celulari. Au avantajul mentinerii nivelului testosteronului seric in limite minime, si implicit pot fi utilizati ca monoterapie. Doza de CPA este de 100 mg/zi in trei prize, este usor tolerat si nu are efectele secundare cardiovasculare ale estrogenilor. Eficienta este comparabila cu a DES. puri - Flutamida, Nilutamida, Casodex actio neaza numai periferic, blocand legarea de receptor. Nivelul testosteronului seric este de 1,5 ori mai mare, si nu pot fi utilizati ca monoterapie, decat pentru mentinerea libidoului si a potentei. Flutamida se administreaza in doza de 250 mg * 3/zi. Efectele adverse sunt: ginecomastia dureroasa, diaree, greturi, varsaturi, hepatita toxica tranzitorie. Nilutamida nu se recomanda ca monoterapie. Are un timp de injumatatire mai lung, iar ca efecte adverse mentionam intoleranta la alcool, pneumonie interstitiala si scaderea adaptarii la intuneric. Casodex (50-100-150 mg/zi) este utilizat pe scara larga in SUA si are efecte similare primelor doua. O observatie interesanta a dus la descrierea asanumitului ,,Sindrom de supresie antiandrogenica". S-a observat, ca la pacientii care nu mai raspund la blocada antiandrogenica maxima, tratamentul intermitent cu antiandrogeni puri stabilizeaza evolutia pentru un timp. In aceste cazuri, tratamentul intermitent cu Flutamide are efect benefic. Acest fenomen considerat paradoxal nu a fost explicat pana in prezent. Analogii de LH-RH. LH-RH a fost descoperit de Serially in 1971, pentru care a si fost rasplatit cu premiul Nobel. Releasing Hormon-ul este sintetizat in hipotalamus si actioneaza la nivel hipofizar, eliberand hormonul gonadotrop luteinizant, ce va stimula secretja de testosteron. Agonistii de LH-RH, reprezinta compusi like superactivi, care administrate, vor determina intr-o prima faza cresterea secretiei de LH si testosteron (in primele 2-3 saptamani - efectul ,,flare-up"), pentru ca apoi sa scada aproape de zero aceste secretii. Cele mai cunos14

cute substante sunt Leuprolide-acetat, Buserelina, Goserelina. Dozele folosite sunt: Buserelin acetat - 3,6 mg/ luna, Leuprolide - 3,75 mg/luna, Goserelin - 3,6 mg/ luna, Triptorelin - 3,75 mg/luna. Exista preparate depot care se pot administra la doua sau trei luni. Efectele adverse constau in flash-uri, greturi si ginecomastie. Tratamentul endocrin second-line este reprezentat de hipofizectomie si adrenalectomie - care au numai valoare istorica, de tratamentul antiandrogenic cu glucocorticoizi, sau de droguri care interfera metabolismul Citocromului P-450, cum ar fi Aminoglutetimida, Ketoconazolul si Spironolactona. Tot ca tratament second-line amintim terapia antiprolactinica cu Bromcriptina si inhibitorul de 5-alfa-reductaza - Finasterida-Proscar, care scade nivelul DHT, folosit in terapia BPH. Blocada androgenica maxima se realizeaza prin una din urmatoarele asocieri: orhidectomie + antiandrogeni; analogi LH-RH + antiandrogeni (castrarea chimica). In ambele situatii supresia hormonala este superioara folosirii numai unuia din arsenalele terapeutice ca monoterapie. Pacientii supusi protocolului mai sus mentionat au o perioada de supravietuire mai lunga decat cei tratati cu orice forma de monoterapie. Chimioterapia citotoxica are din nefericire rezultate indoielnice in cancerul de prostata, datorita ratei lente de crestere cu index mitotic redus, varstei avansate a pacientilor si fragilitatea acestora in fata unui tratament agresiv, cat si posibilitatii unor metastaze in maduva hematogena care contraindica aceste tratamente. Cu o oarecare eficacitate se utilizeaza ciclofosfamida, 5-FU Adriamicina si Cisplatinium, iar in ultimul timp un agent antiparazitar, numit Suramina, cu eficacitate in 25-30% din cazuri. Tratamentul paliativ pacientii asimptomatici, in faza metastatica vor beneficia de una din formele de blocada andro genica completa - orhidectomie sau agonisti de LH-RH + antiandrogeni steroidieni sau puri; durerile osoase se trateaza prin radioterapie 2 000-3 000 Rd in doua-trei saptamani, sau hormonoterapie si antalgice majore; pacientii, care prezinta obstructie urinara, vor beneficia pe langa tratamentul hormonal de deblo-

carea endoscopica prin electrorezectia endoscopica a prostatei tumorale, pentru asigurarea permeabilita{ii uretrei. TUR-P este obligatorie ori de cate ori blocada androgenica nu rezolva obstructia urinara (retentia incompleta sau completa de urina). Uneori, daca pacientul este foarte varstnic si fragil sau daca refuza intervenjia de deblocare, sonda uretrovezicala permanenta reprezinta o solutie; pacientii cu metastaze care nu mai raspund hormonal sau la iradiere, vor beneficia numai de tratament simptomatic; pacientii cu invazie pelvina si obstructie rectala, ureterala sau uretrala vor suferi colostomii de salvare, ureterostomii sau alte forme de derivatii urinare cutanate (Bricker, cistostomii definitive, nefrostomii percutane sau chirurgicale definitive). In concluzie trebuie sa afirmam ca tratamentul cancerului de prostata s-a diversificat in ultimele doua decenii, ca urmare a progreselor facute si a tehnicilor noi introduse. Prostatectomia radicala laparoscopica, agonistii de LH-RH sunt numai cateva din noutatile terapeutice.

BIBLIOGRAFIE 1. Birkhoff J.D. - Natural history of benign prostatic hypertro

phy, in: Benign Prostatic Hypertrophy, Hinman F. Jr., Springer - Verlag, New York, 1993. 2. Caine M. - a-adrenergic blockers for the treatment of pros tatic hyperplasia. Urol. Clin. North, Am, 1990; 17:641. 3. Christensen M.M. et al. - Transuretheral resection versus transuretheral incision of the prostate. A prospective ran domised study. Urol. Clin. North Am, 1990; 17:621. 4. Crawford E.D. et al. - A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in Prostatic carcinoma. N. Engl. J. Med., 1995; 321-419. 5. Dahnert W.F. et al - Prostatic evaluation by transrectal sonography with histopathologic correlation: The echogenic appearance of early carcinoma. Radiology, 1996; 158-97. 6. Ercole C.J. et al - Prostatic specific antigen and prostatic acid phosphatase in the monitoring and staging of patients with prostatic cancer, J Urol, 1994; 138:1181. 7. Gibbons RP et al - Adjuvant radiotherapy following radical prostatectomy. Results and complications. J Urol 1996; 135:65.

15

cancer. Complete instead of partial withdrawol of androgens. Prostate, 1993; 4:57. 9. Lange Ph et al - The effect of radiation therapy after radical prostatectomy in patients with elevated prstat specific anti gens levels. J Urol, 1990; 144:927. 10. Lee F. et al - Transrectal ultrasound in the diagnosis and staging of prostatic carcinoma. Radiology, 1989; 170-609. 11. Lee F. et al - Transrectal ultrasound in the diagnosis of prostate cancer: Location echogenicity, histopathology and staging. Prostate, 1995; 7:117. 12. Lightner D.J. et al - Prostate specific antigen and local re currence after radical prostatectomy. J Urol, 1990; 144:921. 13. Linder A et al - Complications in hyperthermia treatment of benign prostatic hyperplasia. J. Urol, 1990; 144-1390. 14. Me Neal et al - Patterns of proggression in prostate cancer. The Lancet, 1986; 1:60. 15. McConnel J.D. - Androgen ablation and blockade in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am, 1990; 17:661. 16. McNeal et al - Zonal anatomy of the prostate. Prostate, 1991; 2:35. 17. Narayan P., Jajosia P.B., Stein - Superior accuracy of R. biopsy instrument compared to fine needle aspiration and TruCut biopsy in diagnosis of prostate cancer. J Urol, 1989, 141:278A. 18. Orandi A. - Transurethral incision of prostate compared with transurethral resection of prostate in 132 matching cases. J Urol, 1994; 138:810. 19. Paulson D.F. - The prognostic role of lymphadenectomy in a adenocarcinoma of the prostate. Urol Clin North Am, 1990; 7:615. 20. Proca E. - Tratat de patologie chirurgical3, vol. VIII, Editura Medicala, Bucuresti, 1987. 21. Reddy P. et al - External beam radiotherapy for carcinoma of the prostate. Cancer, 1989; 53:2468. 22. Silverberg E., Lubera J.A. - Cancer statistics 1990; 40:3017. 23. Withmore W.F. Jr. - Natural history and staging of prostate cancer. Urol Clin North Am, 1994; 11:205. 24. Stamey T.A. et al - Prostate specific antigen in the diagno sis treatment of adenocarcinoma of the prostate. Radical prostatectomy treated patients. J. Urol, 1989; 141:1076. 25. Talner L.B. - Specific causes of obstruction in: Clinical Urography. Pollack H.M., WB Saunders, Philadelphia 1990. 26. Tanagho E., McAnnich J. - Smith's General Urology, IX ed, Appleton & Lange, East Norwalk, 1998. 27. Walsh C.P., Retik B.A., Stamey A.T., Vaughan E.D. Campbell's Urology, VI ed, EW Saunders, Philadelphia 1992. 28. Walsh P.C., Epstein J., Lowe F.C. - Potency following radi cal prostatectomy with wide unilateral excision of the neurovascular bundle. J. Urol, 1994; 138:823. 29. Withmore W.F. et al - Interstitial irradiation using seeds: Prostate cancer, part B: Imaging techniques, radiotherapy, chemotherapy and management issue. Prog Clin Biol Res, 1989, 243B; 177.

8. Labrie F et al - New approach in the treatment of prostate