Cazuri clinice

Chirurgia (2011) 106: 103-107 Nr. 1, Ianuarie - Februarie Copyright Celsius

Tratament cu bleomicin pentru limfangioame

Zs. Kertsz1, G. Bl2, . Bancu3, H. Gozar2, G.Virgil1, E. Horvth4, Z. Pvai5
1 2

Chirurgie Pediatric, U.M.F. Trgu-Mure Chirurgie Pediatric, Spitalul Clinic de Urgen Trgu-Mure 3 Chirurgie, U.M.F. Trgu-Mure 4 Laborator de Anatomie Patologic, U.M.F. Trgu-Mure 5 Anatomie, U.M.F. Trgu-Mure

Rezumat

Limfangioamele sunt malformaii congenitale rare ale sistemului limfatic, care intereseaz tegumentul i esutul subcutanat. Dintre diferitele tipuri de tratament, excizia chirurgical a fost preferat. Exist o rat nalt de recidiv datorit faptului c limfangioamele tind s infiltreze esuturile nconjurtoare. Bleomicina este un antibiotic citotoxic antitumoral, care cauzeaza modificri de ADN. A fost deasemenea utilizat cu succes n tratamentul de injecie intralezional a hygromei chistice i a hemangioamelor, bazat pe efectul sclerozant asupra endoteliului vascular. Raportm cazurile a cinci pacieni, cu limfangiom congenital, localizat la nivelul membrului inferior, regiunea cervical i latero-toracal, tratai cu injecii intralezionale cu bleomicin repetate. Indicaia de tratament a fost dat, n primul rnd, de localizarea acestor leziuni, respectiv de infiltrarea esuturilor vitale nconjurtoare, care fac excizia chirurgical complet imposibil. Doza de bleomicin injectat intralezional, nu a depit 0,5-1 mg/kgcorp, i a fost administrat repetat la intervale de 4 sptmni. La fiecare pacient tratat a aprut rezoluie complet (n=4) sau ameliorare semnificativ (n=1). Nu a fost necesar aplicarea altui tratament i nu am observat reacii adverse locale sau generale. Cu aceast metod ne-am propus sa tratam n mod efficient

aceste malformaii congenitale, evitnd nevoia de intervenie chirurgical primar invaziv i regimurile de tratament sistemic. Fa de alte metode, injectarea intralezional de bleomicin, are un risc minim de efecte secundare (ulceraii, fibroz pulmonar). Cuvinte cheie: limfangiom, injectare bleomicin

Abstract Bleomycin treatment for lymphangioma Lymphangiomas are uncommun congenital malformations of the lymphatic system, that involve the skin and subcutaneus tissues. Of the several types of treatment, surgical excision has been the preferred. There is a high recurrence rate because lymphangiomas tend to infiltrate the surrounding tissues. The bleomycin is a cytotoxic antitumoral antibiotic, that causes modifications of DNA. It has been also successfully used in intralesional injection treatment of cystic hygromas and haemangiomas, based specifically on a high sclerosing effect on vascular endothelium. We report the cases of five patients, with congenital lymphangioma, localized on the leg, in cervical and latero-thoracal region, treated with repeated intralesional bleomycin injections. The treatment indication was given by the location of this lesions and the infiltration of the surrounding vital tissues, that made the complete surgical excision impossible. Intralesional injection of bleomycin into the lymphangiomas was given at a dose, not exceeding 0,5 mg/ kg of body weight, at intervals of 4 weeks. Complete resolution (n=4) or significant improvement (n=1) occurred

Coresponden:

Kertsz Zsuzsnna Chirurgie Pediatric, Spitalul Clinic de Urgen Trgu-Mure Gheorghe Marinescu nr.50, Tg.Mure, Romania E-mail: kzsana@yahoo.com

104

in all patients treated. No other treatment was needed. We didnt notice local or general adverse effects. With this method we set the purpose to treat effectively this congenital malformations, obviating the need for invasive primary surgery or systemic treatment regimens. T oward other methods, intralesional bleomycin injections have a minimal risk of side effects (ulceration, pulmonary fibrosis). Key words: limphangiomas, intralesional bleomycin injections

Material i M etod
n Clinica de Chirurgie i Ortopedie Pediatric Trgu-Mure, n perioada octombrie 2008 - aprilie 2010, cinci pacieni, cu vrsta ntre 1 lun i 5 ani, prezentnd limfangioame congenitale localizate la nivelul membrelor, a regiunii cervicale i latero-toracice, au fost tratai cu injectri repetate de bleomicin intralezionale. Indicaia de tratament a fost dat de localizarea acestor leziuni i de infiltrarea esuturilor nconjurtoare, care fac disecia dificil i excizia chirurgical complet imposibil. Prinii copiilor supui terapiei cu bleomicin, au semnat consimmnt informat nainte de nceperea tratamentului. Bleomicina pulbere (Bleocin 15mg) a fost diluat cu 15 ml de ser fiziologic (diluie 1mg/ml). Doza maxim de injectare a fost limitat la 0,5-1 mg/kg, i a variat n funcie de mrimea leziunii. Dup examinarea clinic i investigaiile preliminare de snge, s-a aspirat ct posibil din limfangiom sub anestezie general, cu luarea precauiilor aseptice. Acul de aspiraie a fost pstrat pe loc i soluia de bleomicin a fost injectata intralezional. Leziunile multiloculare au fost aspirate n mai multe locuri, astfel nct s se obin decomprimarea ct mai mult posibil a leziunii nainte de injectare. Injectarea a fost urmat de aplicarea de presiune local, timp de cteva secunde. Pacienii au fost inui pe secie timp de cteva ore dup injectare i lsai acas cu instruciunea s se ntoarc imediat n caz de apariie de simptome locale sau generale. Dac injectarea nu s-a soldat cu rezultatul adecvat, s-a repetat dup patru sptmni. O durat de 30 de zile s-a dovedit a fi n concordan cu schimbrile preconizate n limfangiom, pentru a determina nevoia de re-injectare. Deobicei, o schimbare n dimensiunea i aspectul leziunii nu este detectabila pn cand a treia injecie nu a fost finalizat. Fotografii colorate au fost fcute la fiecare pacient nainte, n timpul i dup finalizarea tratamentului.

Introducere
Limfangioamele, descrise pentru prima oar de Redenbacker (1828), sunt deobicei prezente la natere sau apar n primele luni de via. Pot fi situate n orice regiune anatomic dar au o predilecie pentru axil, gt, partea proximal a membrelor i limb. Au fost de asemenea descrise leziuni, care implic pleoapele i conjunctiva, respectiv tegumentul genital la sexul feminin i masculin. (1) Formele clinice cu vezicule mari, pot cauza obstacole la natere. Leziunea const din numeroase vezicule mici, cu capsul subire, cptuit de celule endoteliale, i conine de obicei lichid limfatic clar. Potrivit lui Whimster, procesul patologic de baz, este o colecie de cisterne limfatice n planul subcutanat profound. Aceste cisterne sunt separate de reeaua normal de vase limfatice, dar ele comunic cu veziculele limfatice superficiale, prin canale limfatice verticale dilatate. Whimster a presupus c aceste cisterne ar putea rezulta dintr-un sac limfatic primitiv, care n timpul dezvoltrii sale embrionale, nu reuete s se conecteze cu restul sistemului limfatic. (2) Dei diferite varieti frecvent coexist, limfangioamele au fost clasificate n 3 grupe: I. Limfangiomul simplu compus din canale limfatice cu perei subiri, de mrimea capilarelor; II. limfangiomul cavernos i III. limfangiomul chistic/ hygroma compus din chisturi, cu un diametru de civa mm la cteva cm. (3) Caracterizate de creterea rapid dup natere, aceste leziuni nu involueaz i continu s creasc n timp, comprimnd structurile adiacente, provocnd simptome suplimentare (tulburri funcionale: de nghiire, respiraie). Extinderea rapid poate fi rezultatul unei infecii sau a unui traumatism al regiunii. (4) Dei excizia chirurgical a fost modalitatea tradiional de tratament, prezena unor structuri importante n vecintatea limfangiomului i infiltrarea esuturilor nconjurtoare, face disecia dificil, i datorit acestuia exist o rat mare de recuren. (3) Bleomicina este un antibiotic citotoxic anti-tumoral, descoperit de Umezawa n 1996 (5); manifest un efect dublu asupra esuturilor umane, n sensul c poate induce degradarea ADN-lui (6), respectiv are un efect specific sclerozant asupra endoteliului vascular. Acest efect negativ sclerozant, a fost utilizat iniial de Yura, n tratarea pacienilor cu hygroma chistic prin injectare intralezional de bleomicin n 1977 (7,8).

Rezultate
Caz 1 Pacient de sex feminin, n vrst de 3 luni, prezentnd limfangiom latero-cervical stng (Fig. 1A). A fost iniiat tratament intralezional de bleomicin, i Fig. 1B arat rezultatul dup patru injecii: limfangiomul a disprut complet, nu a fost necesar alt tratament. A rmas piele n exces n regiunea latero-cervical, care nu a necesitat intervenie chirurgical. Caz 2 Pacient de sex masculin, n vrst de doi ani, prezentnd limfangiom latero-toracic drept (Fig. 2A). De asemenea patru injecii au fost necesare pentru a finaliza rezoluia leziunii (Fig. 2B). Caz 3 Pacient de sex feminin, n vrst de 1 lun, cu limfangiom

105
A B

Figura 1. A. Limfangiom latero-cervical stng nainte de tratament. B. Dup 4 injecii de bleomicin

Figura 2. A. Limfangiom latero-toracic drept. B. Dup tratament (4 injecii)

latero-cervical drept. Leziunea a diprut dup patru injecii intralezionale de bleomicin. Dup 1 an, pacienta se reinterneaz n clinica noastr, prezentnd din nou o formaiune tumoral n regiunea latero-cervical dreapt (Fig. 3A). Dou injectri au fost necesare pentru tratarea acestei recidive (Fig. 3B). Caz 4 Pacient de sex masculin n vrst de 1 an, prezentnd limfangiom la nivelul gambei drepte, care infiltreaz piciorul i mai ales esuturile subcutanate plantare (Fig. 4A). Dup cinci injectri intralezionale de bleomicin, regresia n dimensiune a leziunii a fost ntre 80 la 90% (Fig. 4B). Caz 5 Pacient de sex masculin, n vrst de 5 ani, cu limfangiom latero-toracic stng, la care au fost necesare patru injectri, pentru a obine rezoluia leziunii.

Reducerea n dimensiune a masei tumorale s-a observat de regula intr-un interval de 4 sptmni - 4 luni, iar numrul de injecii la fiecare pacient a variat da la 1-6. La patru pacieni am obinut dispariia complet a leziunii, iar la un pacient s-a vzut reducerea semnificativ a limfangiomului, dup terapia intralezional. Nu a fost nevoie de intervenie chirurgical, rezultatul cosmetic a fost satisfctor. Nici unul dintre aceti pacieni, nu a dezvoltat complicaii sistemice grave sau simptome pulmonare.

Discuii
Limfangioamele sunt rare, reprezint 4% din toate tumorile vasculare i aproximativ 25% din toate tumorile benigne vasculare la copii (2). Diagnosticul bazat pe istoricul bolii i examenul fizic al pacientului este corect n mai mult de 90% din cazuri.

106
A B

Figura 3. A. Recidiv latero-cervical dreapt. B. Dup 2 injectri de bleomicin

Figura 4. A. Pacient cu limfangiom la nivelul membrului inferior drept. B. Reducerea semnificativ a leziunii dup 5 injectri de bleomicin

Nici una din metodele de tratament pentru gestionarea limfangioamelor, inclusiv radiu sau iradierea, aspiraia i excizia chirurgical, nu au avut succes. De fapt, tratamentul prin iradiere nu este recomandat din cauza mortalitii care rezult de pe urma infeciei. Cu tratament chirurgical, exist o mare rat de recuren, deoarece ndeprtarea tuturor esuturilor n cauz este foarte dificil. n general, aceste tumori se extind n mai multe regiuni anatomice adiacente i sunt predispuse s reapar. Tumorile care sunt limitate la nivelul dermului superficial, sunt mai susceptibile la excizia chirurgical, care este asociat cu o rat ridicat de succes. Limfangioamele cervicale, faciale i axilare sunt zone importante cosmetice. Excizia chirurgical poate provoca complicaii ca paralizie, plgi infectate i cicatrici reziduale. Prin urmare, opiunea ne-chirurgical este metoda de tratament preferat (9). Aceasta include crioterapie, scleroterapie i cauterizare. De asemenea a fost ncercata vaporizarea cu un laser de dioxid de carbon,cu rezultate

foarte bune (10). O nou opiune terapeutic pentru limfangiomul circumscris este scleroterapia cu serul fiziologic hiperton 23,4% (11). Utilizarea intralezional de OK-432 ( Picibanil) este un tratament nou i eficient pentru leziunile macrochistice (12), dar rspunsul leziunilor microchistice sau cavernoase la OK-432 a fost nefacorabil (13). Soluia intralezional de bleomicin a fost eficient n rezolvarea limfangioamelor la 80% dintre copii (9), rezultatele noastre sunt comparabile cu cele descrise n literatur. Doza de bleomicin este mult mai mic dect cea, care ar putea provoca toxicitate pulmonar. Incidena complicaiilor in urma utilizarii de bleomicin a fost minim. Acestea sunt legate n special, de reacii la locul de injectare: febr, roea i durere, care dispar rapid i nu provoac sechele pe termen lung (9). Alte reacii adverse descrise n literatura de specialitate sunt: pierderea tranzitorie parial a prului (care se rezolv complet dup ntreruperea protocolului de tratament), celulit, fibroz

107

pulmonar (raportat la unii pacieni aflai sub tratament oncologic, dup doze mari cumulate de bleomicin intravenoas; prin ncetarea imediat a tratamentului, n caz de semne clinice ale unei posibile toxiciti, manifestrile pulmonare s-au dovedit a fi reversibile) (7). Injectarea intralezional de bleomicin este o opiune de tratament non-chirurgical, pentru aceste malformaii vasculare, fr prejudiciu la structurile adiacente, respectiv cicatrici chirurgicale, precum i cu un risc minim de efecte secundare.

6.

7.

8.

9.

Bibliografie
1. 2. 3. Leboit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A. Pathology and Genetics of Skin Tumours. IARCPress (Lyon); 2006. p. 247. Schwartz RA, Fernandez G. Lymphangioma. eMedicine Dermatology. 2009;10:86-806. Mahayan JK, Bharathi V, Chowdhary SK, Samujh R, Menon P, Rao K. Bleomycin as Intralesional Sclerosant for Cystic Hygromas. J Indian Assoc Pediatr Surg. 2004. Dasgupta R, Adams D, Elluru R, Wentzel MS, Azizkhan RG. Noninterventiomal treatment of selected head and neck lymphatic malformations. J Pediatr Surg. 2008;43(5):869-73. Umewaza H. Purification of Bleomicyns. J Antibiot. 1966; 19:21-215.

10.

11.

12.

4.

13.

5.

Lpez-Larraza D, De Luca JC, Bianchi NO. The kinetics of DNA damage by bleomycin in mammalian cells. Mutat Res. 1990;232(1):57-61. Muir T, Kirsten M, Fourie P Dippenaar N, Ionescu GO. , Intralesional bleomycin injection (IBI) treatment for haemangiomas and congenital vascular malformations. Pediatr Surg Int. 2004;19(12):766-73. Epub 2004 Jan 22. Yura J, Hashimoto T, Tsuruga N, Shibata K. Bleomycin treatment for cystic hygroma in children. Nippon Geka Hokan. 1977; 46(5):607-14. Saddal NS, Sharif A, Ahmad S, Mirza F, Akhtar N, Haq A, et al. Intralesional bleomycin injection: A primary therapy for peripheral lymphangiomas. Pak J Med Sci. 2007;23(2):220-2. Haas AF, Narurkar V Recalcitrant breast lymphangioma A. circumscriptum treated by UltraPulse carbon dioxide laser. Dermatol Surg. 1998;24(8):893-5. Bikowski JB, Dumont AM. Lymphangioma circumscriptum: treatment with hypertonic saline sclerotherap. J Am Acad Dermatol. 2005;53(3):442-4. Ahn SJ, Chang SE, Choi JH, Moon KC, Koh JK, Kim DY. A case of unresectable lymphangioma circumscriptum of the vulva successfully treated with OK-432 in childhood. J Am Acad Dermatol. 2006 Nov;55(5 Suppl):S106-7. Okazaki T, Iwatani S, Yanai T, Kobayashi H, Kato Y, Marusasa T, Lane GJ, Yamataka A. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases. J Pediatr Surg. 2007;42(2):386-9.