ANEMII

FERIPRIV MACROCITAR HEMOLITICE

ANEMIE - DEFINI IE
Inabilitate func ional a sngelui de a asigura aportul necesar de oxigen conform cu necesarul metabolic al esuturilor: Frecvent prin sc derea Hb, HT, GR; Uneori prin Hb anormal .

ANEMIE - DIAGNOSTIC
Elemente clinice Determinare Hb, Ht, GR Indici eritrocitari Reticulocite Frotiu de snge periferic Biopsie medular Elemente specifice cauzei anemiei

INDICI ERITROCITARI
MCV (mean corpuscular value) sau VEM (volum eritocitar mediu): reprezint volumul mediu al eritrocitelor; varia ia sa indic varia ia volumului GR-sc derea indic microcitoz , cre terea indic macrocitoz ; exprimat conven ional n sau femtolitri (fL)/eritrocit; (Ht*10)/(N n mil/mm); N: 80-100 .

INDICI ERITROCITARI
MCH (mean corpuscular hemoglobin) sau HEM (hemoglobina eritrocitar medie): reprezint con inutul mediu n Hb a unui eritrocit; sc derea sa indic sc derea sintezei de Hb-hipocromie; exprimat conven ional n pg (pe eritrocit); [Hb(g%)*10]/(N n mil/mm); N 26-34 pg. Valoarea globular sau indicele de culoare (IC)-[Hb(g%) *10]/[(N n mil/mm)*3] indic prezen a micro- sau macrocitozei. (N 0,9-1)

INDICI ERITROCITARI
MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration) sau CHEM (concentra ia hemoglobinei eritrocitare medii): reprezint concentra ia medie a Hb din eritocite;exprimat conven ional n g% (g la 100 ml GR); [Hb(g%)*10]/Ht; N 31-37 g%. Sc derea sa hipocromie; Cre terea sa hipercromie

RETICULOCITE
Eritrocite tinere eliberate din m duv care mai con in ribozomi i reticul endoplasmic. N 0,5-1,5 % din GR, la cei f r anemie.
< 1% - producere inadecvat . > 1% - producere crescut .

Corec ie (% supraestimeaz i arat ct de adecvat este r spunsul): RPI (Reticulocite production index) = % Rt X Ht/45:
N 1 pentru cei f r anemie <2 hipoproliferative >2 - hiperproliferative

ANEMIE - CLASIFICARE
MORFOLOGIC : -dup dimensiunile i cantitatea medii de Hb:
 Macrocitar  Normocrom , normocitar  Hipocrom , microcitar

FUNC IONAL :
Hipoproliferativ deficit de proliferare Inefectiv deficit de maturare Hemolitic distrugere prematur

ANEMIA FERIPRIV

DEFINI IE
Anemie cauzat de:  sinteza deficitar a Hb,  ca urmare a pierderii cronice de fier,  caracterizat n forma sa complet prin hipocromie si microcitoz , cu sc derea CHEM i VEM.

NO IUNI
Eritropoeza normal , ca i r spunsul normal al m duvei la anemie necesit stimularea m duvei (EPO) + aport adecvat de fier. Caracteristicele anemiei feriprive: -balan negativ de fier + eritropoez feripriv . Anemii hipoproliferative: anemii prin limitare a eritropoezei prin:  tulbur ri ale metabolismului fierului:-feriprive sau de alte cauze (insuficien renal /leziuni medulare/boli inflamatorii acute sau cronice).  tulbur ri ale sintezei porfirinei i hemului:sideroblastice.  tulbur ri n sinteza globinelor:-talasemii.

ETIOPATOGENIE a) METABOLISMUL FIERULUI: b) ETIOLOGIE:

ETIOPATOGENIE a) METABOLISMUL FIERULUI:

Aport: -surse de fier-distrugerea GR mb trnite (20 ml/zi 20 mg fier); -depozite; -diet . Absorb ie (1):  element cheie-hemul din alimente (fier heminic din hemoproteine), forma absorbabil .  provine din alimentele de origine animal (hemoglobin , mioglobin ).  alimentele vegetale, cerealele con in fosfa i i fita i care scad absorb ia prin formare de complexe insolubile..  acidul ascorbic (citrice) cre te absorb ia.  fierul anorganic este toxic i neabsorbabil.

ETIOPATOGENIE a) METABOLISMUL FIERULUI:

Absorb ie (2):  fierul feric (+3) este redus prin ac iunea HCl la fier feros (+2) pentru absorb ie.  antiH2, inhibitorii pompei protonice, gastrectomia-scad absorb ia fierului.  o diet echilibrat aduce 10-20 mg fier/zi, din care se absorb 1-2 mg (=necesarul zilnic); absorb ia e reglat func ie de sideremie i de eritropoez ; necesarul este crescut n perioada de cre tere, sarcin , lacta ie, menstre, donatori frecven i, deficit de fier sau eritropoez accelerat ; n aceste condi ii absorb ia poate cre te pn la 5-6 mg/zi.  se absoarbe n duoden i jejunul proximal.

ETIOPATOGENIE a) METABOLISMUL FIERULUI:

Transport: -circul continuu n plasm , legat de transferin (siderofilin )glicoprotein ce leag doi atomi de fier. Stocare (1): -cantitatea total de fier din organism este de ~ 4g: b rbat 70 kg (mg) Hb 2670 Mioglobin 350 Enzime 8 Transferin 6 Feritin /Hemosiderin 800 Total 3834 (50-55 mg/kgc)

femeie 50 kg (mg) 1500 220 7 5 320 2052 (35-40 mg/kgc)

ETIOPATOGENIE a) METABOLISMUL FIERULUI:

Stocare (2): -depozitele de fier sunt de aproximativ 1 g. -forme de stocare (macrofagele din splin , m duv , ficat): -Feritin -protein ce poate lega 4500 de atomi de fier; hidrosolubil , nu se eviden iaz pe preparatele histologice. -Hemosiderin -agregate de feritin ; insolubil ; granule brune pe preparatele histologice necolorate; granule albastre la colora ia Perls (albastru de Prusia). Pierderi: -exfoliere piele, tract gastrointestinal, tract urinar; fanere- ~ 1 mg/zi (echilibru perfect pierderi-aport).

ETIOPATOGENIE b) ETIOLOGIE:
depozite reduse la na tere-prematuri; necesar crescut-sarcin , lacta ie, cre tere; diet inadecvat -vegetarieni; malabsorb ie-gastrectomie, aclorhidrie; hemoliz intravascular cronic ; CEL MAI FRECVENT: -hemoragii cronice-pierderi mici, repetate: -mai ales b rba i-digestiv: varice esofagiene, ulcer, cancere de stomac/colon, hemoroizi, diverticuli intestinali, consum cronic de AINS-ASA (eroziuni gastro-duodenale), hernie hiatal , reflux gastro-esofagian. -femei-genital: fibrom, cancere genitale, menstre. -mai rar hematurii, hemoptizii, donatori frecven i.

MANIFEST RI CLINICE:
evolu ie lent , bine tolerat ; simptomele apar la Hb < 8g%. manifest ri de sindrom anemic, f r specificitate de cauz :  fatigabilitate, paloare, sc derea capacit ii de efort, palpita ii, dispnee;  cefalee, ame eli;  agravarea sau precipitarea AP/IC la cei la care preexist aceste afec iuni.

MANIFEST RI CLINICE:
manifest ri mai frecvent asociate anemiei feriprive dar care nu sunt specifice; apar n anemiile feriprive severe i de lung durat ; deficitul de fier altereaz i celulele cu turn-over rapid (enzimele ce con in fier-citocromi):  disfagie postcricoidian (jonc iunea hipofaringe-esofag);  stomatit angular (ulcera ii/ragade la comisuri);  limb ro ie depapilat ; asocierea anemiei feriprive cu disfagia, stomatita angular i glosita-sindrom Patterson-Kelly sau Plummer-Vinson;  ozen (atrofia cronic a mucoasei nazale);  unghii friabile, f r luciu, striate, n sticl de ceas (koilonichie);  p r friabil;  pica (ingestie de substan e neobi nuite)/geofagie/pagofagie (ghea );  10 % au splenomegalie n formele svere (activarea eritropoezei extramedulare).

DIAGNOSTIC DE LABORATOR:
DIAGNOSTIC. Principalele: SIDEREMIE+CTLT+FERITINA SERIC . Parametrii hematologici:
 scad Hb, Ht i GR cu num r normal de reticulocite (1-2%), GA i Tb.  elemente ce atest microcitoza-scade VEM, i hipocromia-scad CHEM i IC.  Indici eritrocitari:

DIAGNOSTIC DE LABORATOR:
Valori normale Hb (g/l) Ht (%) VEM (fL) HEM (pg) CHEM (g%) IC Reticulocite B rba i 16+/-2 47+/-2 90+/-9 32+/-2 33+/-3 0,9-1 1-2 % (% din GR circulante)
GR tinere ce mai con in RNA sub form de granule colorate supravital; cre terea lor indic accelerarea eritropoezei.

Femei

Comentarii

14+/-2
40+/-6

DIAGNOSTIC DE LABORATOR:
Frotiul periferic: -hematii hipocrome, microcite, cu varia ii de dimensiune (anizocitoz ) i form (poikilocitoz ), eventual hematii n int /anulocite.

DIAGNOSTIC DE LABORATOR:
Fierul seric (Sideremia): -m soar fierul legat de transferin ; < 50 g% (N: 50-150 g%). Capacitatea total de legare a transferinei (CTLT): -m soar capacitatea total de legare a transferinei (cantitatea de atomi de fier pe care i poate lega); este crescut ca urmare a deficitului de fier (N: 300-360 g%). Capacitatea de saturare a transferinei: -=(fier seric/CTLT)*100; N: 30-50%; n anemia feripriv < 20%.

DIAGNOSTIC DE LABORATOR:
Feritina seric : -este n echilibru cu cea tisular i se coreleaz cu stocul de fier. -N: b rba i 50-150 ng/ml i femei 15-50 ng/ml. -< 10 ng/ml-specific anemiei feriprive. Protoporfirina liber eritrocitar : -este molecula format n mitocondrii la care se ata eaz fier pentru a forma hemul. -indicator sensibil de eritropoez feripriv . -N: < 30 g%; n anemia feripriv > 100 g%.

DIAGNOSTIC DE LABORATOR:
M duva osoas : -hiperplazie eritroblastic -eritrobla ti feriprivi grupa i n insule de 5-10 celule, cu citoplasm caracteristic , foarte dens , cu multe prelungiri (eritrobla ti cu franjuri/zdren ui i). -colora ia Perls permite o apreciere calitativ a stocurilor de fier, cu gradare 0-+4; se coreleaz bine cu feritina i cu hemosiderina din macrofage; normal 50-60% din eritroizii maturi au pu ine granule (excesul).

DIAGNOSTIC DE LABORATOR:
M duva osoas :
Stoc Perls Feritin seric (ng/ml) 0 0 < 15 1-300 mg urme-+1 15-30 300-800 mg +2 30-60 800-1000 mg +3 60-150 1-2 g +4 > 150 >2 g > 500-1000 -raportul precursorilor eritroizi versus granulocitari (E/G) -evaluarea capacit ii proliferative eritroide -n anemii hipoproliferative este 1/3-1/2 -n anemii hemolitice este 1/1.

DIAGNOSTIC DIFEREN IAL:

Parametru
Anemie feripriv

Boli inflamatorii

Sideroblastic

Talasemii

Insuficien a renal

St ri hipometabolice

Sideremie

CTLT
Satura ia transferinei

N/

N N

N N

Feritin

N/

PLE

N/

Depozite de fier

N/ (specific)

+1-+4

DIAGNOSTIC DIFEREN IAL:

-cu alte anemii hipoproliferative:

 anemia bolilor inflamatorii-TBC, abces pulmonar, EI, PN, colagenoze, cancere-anemie u oar , normocrom -normocitar sau hipocrom -microcitar , VEM 80-90 , fier seric < 50 %, CTLT < 300 %, satura ia transferinei 10-20%, feritin 30-200 ng/ml, Perls +2+4-citokine, TNF, ILK, ce pot suprima EPO, proliferarea eritroid , aportul de fier-tratamentul bolii de baz +/-fier i EPO.  anemia sideroblastic -asociate cu defecte n sinteza porfirinelor-GR cu morfologie variabil , fier seric normal/crescut, CTLT normal , saturarea-transferinei 30-80 %, feritin 50-300 ng/ml.  talasemii-celule n int , fier seric normal/crescut, CTLT normal , saturarea transferinei 30-80 %, feritin 50-300 ng/ml, Hb anormal -anemia poate fi hipocrom i microcitar .  insuficien a renal -anemie u oar sau sever cu parametrii ferici normali-normocrom i normocitar .  st ri hipometabolice (hipotiroidie/malnutri ie proteic /boal Addison/hiperPTH/boli hepatice)-anemie u oar , parametri ferici normali.

STADIILE ANEMIEI FERIPRIVE:

DEPLE IA STOCURILOR DE FIER: -feritin < 20 ng/ml + Perls 0-+1 (sugereaz stocuri de fier < 100-300 mg). -sideremie, CTLT i PLE normale. -nu are anemie, morfologie normal a GR. ERITROPOEZ FERIPRIV : -feritin < 15 ng/ml + Perls 0. -sideremie < 60 g% + CTLT crescut cu satura ia transferinei < 20% +PLE > 100 g%. -anemie u oar cu Hb 10-12 g%, normocrom i normocitar . ANEMIE FERIPRIV : -idem cu sideremie < 30 g% i satura ia transferinei < 10%. -Hb < 10 g% cu microcitoz i apoi hipocromie. -eritropoez ineficient cu anizocitoz i poikilocitoz .

TRATAMENT:
OBIECTIVE:
 etiologic-oprirea pierderilor cronice de snge.  refacerea rezervelor de fier, de regul po i excep ional parenteral.

Poate fi ncurajat s consume cantit i crescute de proteine animale, dar este insuficient pentru refacerea rezervelor de fier.

TRATAMENTUL PO:
PREPARATELE DE FIER:  de evitat anumite categorii de preparate: -cele mixte (shotgun mixtures, ce con in i B12 i/sau AF-se poate masca cauza anemiei). -cps enterosolubile-capsula se dizolv n segmentele distale ale intestinului n timp ce fierul se absoarbe proximal (duoden, jejun proximal).  sunt considerate preparate bune cele care con in 50-100 mg de fier elementar (feros) i care se dizolv u or n sucul gastric sau n duoden.

DOZE:  Sulfat/Fumarat/Glutamat feros 150-200 mg fier elementar/zi n 2-3 dp (2-3 mg/kgc/zi)

TRATAMENTUL PO:

EFECTE ADVERSE:  doz dependente i frecvente la > 100 mg fier elementar/zi.  scaune cenu iu nchis, ~ cu grafitul ( a se diferen ia de melen , a aviza i pacientul).  irita ie gastric cu dureri epigastrice, grea , crampe abdominale, diaree/constipa ie; rar astfel de intense nct s necesite oprirea tratamentului.  Pentru a le minimaliza:
 absorb ia e mai bun pe stomacul gol; ns , pentru a scade irita ia gastric i a cre te complian a-administrare n timpul mesei sau dup mas .  eventual, primele 2-3 zile se pot administra doze mai mici (1/3-1/2) cu cre terea lor ulterioar ; (la intoleran digestiv major , tratamentul poate fi oprit cteva zile, cu reluare ulterioar cu doze mai mici ce se vor cre te ulterior).  se poate schimba un preparat cu altul (de exemplu, sulfat cu glutamat).  eventual doz la culcare (3-4 dp/zi)-pentru a evita eritropoeza ineficient nocturn .

TRATAMENTUL PO:
R SPUNSUL LA TRATAMENT:
 efectul este foarte rapid; primele se refac tulbur rile hematologice, apoi cele enzimatice i ulterior rezervele.  simptomele generale de anemie dispar n 2-4 zile;  criza reticulocitar apare la 7-14 zile (cresc la 3-4 zile cu maxim la 10 zile): 5-10% -amplitudinea sa este direct propor ional cu caren a de fier. -confirm corectitudinea diagnosticului. -absen a ei poate avea drept cauze: -caren foarte mic ; -nu este anemie feripriv ; -tratament ineficient.  la 2 s pt mni cres Hb, Ht, GR-se normalizeaz la 6-8 s pt mni; tratamentul trebuie continuat pentru refacerea stocurilor de fier nc 8-10 luni din momentul normaliz rii hemogramei ( mai ales c absorb ia scade spre 1 mg/zi).  dup 6-8 luni se poate scade doza la (cnd Hb este 11-12 g%); pe m sur ce cre te Hb absorb ia fierului i eritropoeza scad indiferent de aport; cre te complian a.

TRATAMENTUL PO:
Cauze ale lipsei de r spuns la tratamentul po (absen a crizei reticulocitare, nu cresc Hb, Ht, GR):
 nu este anemie feripiv (eroare de diagnostic);  asociaz i alte deficite-B12 i/sau AF;  asociaz alte boli (inflama ie, cancer, insuficien renal , hepatice, hipotiroidie);  continu hemoragia;  necompliant;  preparat inadecvat de fier;  malabsorb ie.

TRATAMENTUL PO:
EXEMPLE: Sulfat feros anhidru:
    Sorbifer 60 mg fier elementar/cp; Sorbifer Durules 100 mg fier elementar/cp; Ferro Gradumet 100 mg fier elementar/cps- 1-2 cps/zi. Ferrograd 105 mg fier elementar/cp; 22 mg fier elementar/dj- 6-8 dj/zi n 2-3 dp.

Glutamat feros:
 Glubifer

Fumarat feros:
 Ferretab 50 mg fier elementar/cp- 4cp/zi n 2 dp.  Fier Haussman sirop/fiole

 ! Aten ie la preparatele ce con in i acid folic:

  Ferretab (0,5 mg AF) Ferrograd folic

TRATAMENTUL PARENTERAL:
INDICA II:  malabsorb ie;  intoleran sever la fier po;  pacient necooperant;  dorin a de a corecta caren a n timp scurt (preoperator). Se administeaz exact deficitul i nu n plus ca urmare a riscului de efecte adverse i de hemocromatoz . Se calculeaz : Doza total necesar (g)=[15-Hb actual (g%)]*3*Gc (kg).

TRATAMENTUL PARENTERAL:
ADMINISTRARE: Fier polimaltozat (f 2 ml cu 100 mg) im profund
1f la 2-3 zile (maxim 1 f n fiecare fes , traiect n Z). sau Fier dextran ( f 2 ml cu 100 mg) -im asem n tor, sau -iv lent 1f la 2-3 zile, sau -piv doza total odat , dizolvat n 100-250 ml SF/SG 5% n 2-3 h -risc oc anafilactic -necesar testare ini ial - maxim 10 pic turi/min 15-20 min (0,5 ml/5-10 min). -maxim 40-60 pic turi/min. -a opri piv dac apar prurit, dispnee, dureri toracice, hipotensiune arterial . ! Nu corecteaz caren a mai repede dect po; aceea i succesiune a r spunsului la tratament.

Tratamentul parenteral:
EFECTE ADVERSE: -flebite locale (iv). -necroze musculare, pete brune, adenopatie inghinal (im). - oc anafilactic, frisoane, febr , rash, cefalee, grea , v rs turi, bronhospasm, hipotensiune arterial , sincope (im i iv).

TRANSFUZII:
n orice anemie, transfuziile se indic n cazurile cu anemie suficient de sever astfel nct s determine compromis cardiovascular:
  Hb 7-8 g%; precipitarea/agravarea IC sau a AP.

n aceste situa ii inta este de a adduce Hb la 11-12 g%. o unitate de mas eritrocitar cre te Hb cu ~ 1 g%.

ANEMII MEGALOBLASTICE/ MACROCITARE

DEFINI IE
sunt anemii cauzate de sinteza inadecvat de DNA prin deficit de vitamin B12 i/sau acid folic. afecteaz primar celulele cu turnover rapid (precursorii hematopoetici i epiteliul tractului gastrointestinal); scade diviziunea celular , dar citoplasma se dezvolt normal rezultnd celule megaloblastice-mai mari, cu nuleu mare i dispropor ionat de tn r fa de citoplasm , cu cromatin dispersat (asincronism nuleocitoplasmatic). celulele eritroide au tendin a la distrugere intramedular -eritropoez ineficient .

ETIOPATOGENIE:

I. METABOLISMUL VITAMINELOR II. ETIOLOGIE

I.METABOLISMUL VITAMINELOR: a)VITAMINA B12 (COBALAMINA)

con ine un atom de cobalt ntr-un inel cu structur ~ porfirinei (din care se formeaz hemul). nu poate fi sintetizat de organismul uman, sursa sa fiind dieta, i anume alimentele de origine animal (carnea, lactatele)-din care este extras de bacterii, cu un necesar minim de ~ 2,5 g/zi. digestia gastric elibereaz cobalamina, care formeaz un complex cu factorul intrinsec Castle (FI); FI este secretat de celulele parietale gastrice, ce secret i HCl, din corpul i fundul stomacului; acest complex se leag de R specifici n ileonul distal, unde, n celule, cobalamina este preluat de transcobalamina II (TC II) i trece n snge; TC II este acceptorul de cobalamin , ns TC I poart majoritatea cobalaminei circulante (T pentru TC I de zile i pentru TC II de o or ).

I.METABOLISMUL VITAMINELOR: a)VITAMINA B12 (COBALAMINA)

preluat rapid de ficat, m duva osoas , alte celule. normal, stoc hepatic de aproximativ 3-5 mg (necesari > 2 ani din momentul stop rii aportului pentru a instala deficitul). prezint dou forme metabolic active: -Metilcobalamina -Adenozilcobalamina

I.METABOLISMUL VITAMINELOR: a)VITAMINA B12 (COBALAMINA)

Metilcobalamina-catalizeaz (cu metilTHF) transformarea homocisteinei n metionin .



alterarea acestei reac ii:

alterarea metabolismului AF (nu poate fi transformat metilTHF n alte forme de THF prin transfer de metil)-alterare sintez DNA.  cre te homocisteina seric (ca i n deficitul de AF), fiind factor de risc CV (nu se cunoa te impactul CV al acestei anomalii n cazul anemiilor megaloblastice).  metionina este necesar sintezei colinei i fosfolipidelor din mielin (tulbur ri neurologice).

I.METABOLISMUL VITAMINELOR: a)VITAMINA B12 (COBALAMINA)

Adenozilcobalamina-catalizeaz transformarea metilmalonilCoA n succinilCoA.  alterarea acestei reac ii:  acumulare de metilmalonilCoA i a precursorului s u (propionilCoA), ceea ce conduce la formarea unor AG nefiziologici n lipidele neuronale (tulbur ri neurologice).

I.METABOLISMUL VITAMINELOR: b)ACIDUL FOLIC (AF):

acid pteroil monoglutamic, sintetizat de plante, bacterii. principala surs : fructe, vegetale. Unele forme sunt labile i se distrug la g tit (fierbere) sau conservare. necesar minim 50 g/zi. n intestin se scindeaz poliglutama ii (din diet ) n mono-/diglutama i ce se absorb n jejunul proximal. n plasm se afl primar N5metilTHF (monoglutamat) ce trece n celule; pentru a fi activ necesit reducere la DHF i apoi la THF (necesar DHF-reductaza); prin eliberarea unei grupe metil (reac ie ce necesit B12) particip la sinteza DNA. stoc hepatic de 5-20 mg (necesare luni de zile pentru a instala deficitul). func ie principal -sinteza de baze azotate pentru DNA i de metionin . ! deficitul de B12 poate provoca deficit de AF.

II.ETIOLOGIE: a)DEFICITUL DE COBALAMIN

Malabsorb ie (cea mai frecvent cauz ):  Secre ie inadecvat de FI:  -anemie pernicioas .  -gastrectomie sau ingestie de agen i corozivi.  -congenital-absen a sau anomalie func ional a FI.  Boli ale ileonului terminal:  -sprue tropical sau nontropical.  -enterite regionale (Crohn).  -rezec ii intestinale.  -cancere sau granulomatoze (TBC).  -malabsorb ie selectiv a cobalaminei (congenital , rar sindrom Imerslund-absen a R ileali;asociaz proteinurie).  Competi ie pentru cobalamin :  -botriocefaloz .  -bacterii ( sindrom de ans oarb ).  Droguri:  -acid p-aminosalicilic, colchicin , neomicin .

II.ETIOLOGIE: a)DEFICITUL DE COBALAMIN

Aport inadecvat (rar):  vegetarieni.  Alte cauze:  NO (anestezii repetate i prelungite-distrugerea B12 endogene).  deficit congenital de TC II-rar.

II.ETIOLOGIE: b)DEFICITUL DE ACID FOLIC

 Aport inadecvat: -alcool, adolescen i, narcomani.  Necesar crescut: -sarcin , copii (cre tere). -cancere, boli cutanate exfoliative. -anemii hemolitice cronice (hematopoez crescut ), hemodializ cronic .  Malabsorb ie: -sprue tropical sau nontropical. -droguri:-fenitoin, barbiturice. -alcool.  Alterarea metabolismului acidului folic: -inhibitori ai dihidrofolat-reductazei:-metrotrexat, pirimetamin , triamteren. -pentamidin , trimetoprim. -deficit congenital de dihidrofolat-reductaz . -alcool.

II.ETIOLOGIE: c)ALTE CAUZE DE ANEMII

 Droguri ce altereaz metabolismul DNA: -antagoni ti de purine:-6-mercaptopurin , 6-tioguanin , azatioprin . -antagoni ti de pirimidine:-5 fluoro-uracil, citozin-arabinozin. -procarbazin , hidroxiuree, aciclovir, zidovudin .  Boli metabolice: -acidurie orotic ereditar .  Cauze necunoscute: -refractar , sindrom di Guglielmo (leucemie eritroblastic ), anemie diseritropoetic congenital .

MEGALOBLASTICE

MANIFEST RI CLINICE:
frecvent cauze combinate; deficitul uneia, prin alterarea mucoasei gastrointestinale, poate provoca malabsorb ia celeilalteia. tablou hematologic+ manifest ri gastrointestinale+ manifest ri neurologice.

HEMATOLOGIC:
simptome de anemie; anemia poate fi foarte sever (Ht 15-20%) dar bine tolerat ca urmare a evolu iei lente. eventual purpur prin trombocitopenie. paloare galben-pai, ca spicul de gruasociaz icter sclero-tegumentar.

GASTROINTESTINAL:
glosit Hunter-limb ro ie, depapilat , dureroas . anorexie, dureri abdominale, diaree. poate prezenta febr , hepato-/splenomegalie, sc dere ponderal .

NEUROLOGIC:
frecvent recupereaz incomplet sub tratament. demielinizare urmat de degenerescen axonal i eventual moarte neuronal . afecteaz nervii periferici, cordoanele laterale i posterioare ale m duvei, cerebelul i substan a alb cerebral . parestezii ale extremit ilor (cel mai precoce semn neurologic). sl biciune, ataxie, tulbur ri sfincteriene. ROT diminuate/exagerate; pot fi prezente Romberg, Babinski. scade sensibilitatea vibratorie. cordoane laterale-sindrom piramidal cu paraparez spastic . cordoane posterioare-sindrom pseudotabetic cu alterarea sensibilit ii profunde i cu men inerea celei superficiale. iritabilitate, amnezie pn la demen , psihoze.

FORME CLINICE-ETIOPATOGENICE: CLINICE ANEMIA PERNICIOAS (ADDISON-BIERMER): -cea mai frecvent cauz n zonele temperate. -secre ie sc zut de FI cauzat de atrofia mucoasei gastrice i aclorhidrie histamino-refractar . -inciden egal pe sexe i aproape totdeauna > 60 de ani. -sunt distruse celulele parietale gastrice, posibil prin CIC. -atrofia gastric afecteaz zona secretoare de HCl i pepsin , cu respectarea antrului. -eviden e de proces imun: -anemia este frecvent la cei care au i alte boli considerate imune: boala Graves, mixedem, tiroidite, insuficien adrenocortical idiopatic , vitiligo, hipoparatiroidism. -90% au Ac anticelul parietal (50% la cei cu atrofie gastric dar f r anemie, 10-15% n popula ia general ). -60% au Ac antiFI (absen i la categoriile de mai sus). -inciden crescut a bolii la rudele de gradul I.

-se dubleaz

inciden a cancerului gastric. -diagnostic prin test Schilling sau dozare direct a FI gastric.

FORME CLINICECLINICEETIOPATOGENICE
Sindrom de ans oarb : -staz intestinal prin stricturi, diverticuli, anastomoze sau pseudoobstruc ii (DZ, sclerodermie, amiloidoz )-suprapopulare cu bacterii intestinale ce consum B12. -posibil r spuns hematologic la administrare po de tetracicline sau ampicilin . Deficitul de AF: -f r fenomene neurologice.

DIAGNOSTIC DE LABORATOR
sugestiv pentru diagnostic-macrocitoza cu VEM >100 fL (poate fi prezent i n hemoliz , boli hepatice, alcool, hipotiroidie, anemie aplazic )-VEM > 110 fL indic ns mai probabil anemie megaloblastic . reticulocite sc zute. GA i Tb pot fi normale sau scad n anemiile severe. frotiu periferic caracteristic: -anizocitoz i poikilocitoz marcate. -tipice-macrocite-GR mari, ovale, complet hemoglobinizate; ocazional nucleate (megalobla ti n snge). -PN hipersegmentate. -Tb mari i cu morfologie anormal .

DIAGNOSTIC DE LABORATOR
M duva osoas caracteristic : -hipercelular , cu sc derea raportului mieloide/E. -Perls +4. -E:-mari; nuclei mai pu in maturi fa de citoplasm , cu cromatina nuclear mai dispersat (hipocrom ), i care prin agregare precipit sub o form fenestrat , caracteristic (asincronism nucleo-citoplasmatic). -GA mari. -megacariocite pu ine, cu morfologie anormal .

DIAGNOSTIC DE LABORATOR
eritropoez ineficient : -cresc bilirubina indirect i LDH. -sideremie normal sau crescut . ser: -B12 N:200-900 pg/ml; < 100 pg/ml-deficit de B12 semnificativ clinic. -AF N: 6-20 ng/ml; 4 ng/ml-diagnostic pentru deficitul de AF; AF seric poate reflecta alter ri recente de diet ; mai fidel , nealterat de modific rile recente dietetice este m surarea AF din GR. -cresc acidul metilmalonic i homocisteina n deficitul de B12; pot cre te chiar nainte de sc derea vitaminei serice; n deficitul de AF cre te doar homocisteina. cre te excre ia urinar de metilmalonat > 300 mg/zi (N: 9 mg/zi).

TEST SCHILLING
stadiul I:-1 g cobalamin marcat radioactiv po + 1000 g cobalamin nemarcat im (B12 im satureaz TC, iar cea po se va elimina urinar). -se m soar % de cobalamin radioactiv eliminat urinar n 24 de ore: -normal -alte cauze dect malabsorb ia. -sc zut (< 105 din doza po)-malabsorb ie. stadiul II:-cobalamin marcat radioactiv i FI po. -normalizare-anemie pernicioas sau alte deficite de FI. -sc zut -alte cauze de malabsorb ie.

TRATAMENTUL CAREN EI DE COBALAMIN

Specific cauzal cnd e posibil, dar principal-B12. Strategie: Se administreaz vitamina B12 (ciancobalamin /hidroxicobalamin ) f de 100/1000 g, parenteral, n doze suficiente pentru nlocuirea pierderilor i refacerea stocului. Dozele de peste 100 g/zi satureaz transcobalamina i excesul se elimin urinar; este lipsit de toxicitate-se administreaz doze de 500-1000 g.

TRATAMENTUL CAREN EI DE COBALAMIN

Etape: a)500-1000 g/zi im o s pt mn ; b)500-1000 g/s pt mn im pn la normalizarea Ht. c)500-1000 g/lun im toat via a. Excep ii: -manifest ri neurologice-ntre b) i c) 500-1000 g/ 2 s pt mni cel pu in 6 luni, n speran a recuper rii neurologice. -trombocitopenie sever (rar)-se contraindic im-1000 g po/zi; n cantit i foarte mici difuzeaz pasiv n tubul digestiv, suficient pentru a cre te Tb n 2-7 zile; apoi im.

R SPUNS LA TRATAMENT
Confirm diagnosticul i se poate aprecia eficacitatea tratamentului. -r rire a megalobla tilor la 8 h de la prima administrare i m duv normal la 48 de h; -stare de bine la 48-72 h; -criza reticulocitar a 2a-a 3a zi cu maxim la 5-7 zile; -stare general ameliorat la o s pt mn ; -Hb cre te cu 1 g/s pt mn ; -trombocitopenia se corecteaz la 10 zile iar granulocitopenia la 14 zile; -anemia se corecteaz la 6-8 s pt mni; -fenomenele neurologice de regul remit cnd sunt recente (< 3 luni) i persist cnd sunt vechi; demen a poate preceda anemia, n special la vrstnici, i poate fi ameliorat sau nl turat de tratament.

ALTE M SURI
transfuzii-indicate n anemia foarte sever : -Hb < 5 g%; -stare general profund alterat ; -fenomene neurologice importante; -infec ii; -IC. -sub tratament se stimuleaz important hematopoeza, astfel nct pot s apar la 2-3 s pt mni o serie de anomalii ce necesit corec ie (atunci cnd apar i nu mai devreme):  hipocromie (consum crescut de fier)-a se administra fier 2-3 luni;  hipokalemie (prin ncorporare n GR)- a se administra KCl po;  caren relativ de AF- a se administra AF 15 mg/zi 2-3 luni.

TRATAMENTUL CAREN EI DE ACID FOLIC

Cp 5 mg. Se administreaz n doz de atac: 15 (eventual 30) mg/zi po sau 5 mg/zi parenteral n formele severe; 1-2 s pt mni cu monitorizarea AF seric (pn la normalizarea sa). Apoi, tratamentul va avea durat variabil , func ie de etiologie. Exemple:  sarcin -profilactic 5 mg/zi n ultimul trimestru;  anemii hemolitice cronice-pe toat durata existen ei anemiei/toat via a-1-2 mg/zi sau 5 mg*3/s pt mn . Criza reticulocitar este maxim la 5-7 zile.

ANEMII HEMOLITICEHEMOLITICEDEFINI IE I CRITERII DE DIAGNOSTIC

DEFINI IE
DEFINI IE: constituie un grup de afec iuni congenitale sau dobndite, care au drept caracteristic comun scurtarea duratei de via a hematiilor, asociat frecvent cu cre terea eritropoezei. durata normal de via a GR este de aproximativ 120 de zile. m duva osoas este capabil de a cre te produc ia de eritrocite de 6-8 ori, prin stimularea precursorilor eritrocitari prin eritropoetin (EPO). Astfel dac reducerea duratei de via a eritrocitelor este moderat (30 de zile), hemoliza nu se nso e te de anemie (hemoliz compensat ).

 Factori intracorpusculari (anomalii ale GR):  Ereditare:  Defecte membranare (microsferocitoza ereditar  Defecte metabolice (G6PDH)  Hemoglobinopatii (thalasemii, siclemie)  Dobndite:  Aanomalii membranare hemoglobinuria paroxistic nocturn Factori extracorpusculari:  Autoimune:  AC la cald sau la rece  Transfuzii incompatibile  Nonimune:  Chimice  Infec ii bacteriene, parazitare (malarie), venin  Traumatice (microangiopatic PTTI, proteze valvulare)  Hipersplenism

ETIOLOGIE

HEMOLIZA
Hemoliza (distrugerea prematur a GR) poate fi: a) Extravascular (cel mai frecvent): -GR sunt ndep rtate din circula ie prin fagocitoz de c tre macrofagele din ficat, splin , m duva osoas . b) Intravascular : -GR sunt distruse intravascular.

EXEMPLE
INTRAVASCULAR :
          Reac ii transfuzionale acute Arsuri Hemoglobinuria paroxistic nocturn Microangiopatic Sepsis Autoimune Reac ii transfuzionale tardive Hemoglobinopatii Hipersplenism Sferocitoza ereditar

EXTRAVASCULAR :

NO IUNI
St rile hemolitice cronice realizeaz un consum permanent de acid folic i vitamina B12 (necesare hematopoezei); epuizarea acestora poate conduce la crize aplastice: -tranzitorii; -dispari ia eritrobla tilor din m duva osoas ; -sc derea num rului de reticulocite; -sc derea rapid i sever a Hb; -apar n context de infec ii cu germeni gram-negativi sau parvovirusuri; -sunt necesare transfuzii de urgen cu mas eritrocitar .

CRITERII DE DIAGNOSTIC:
CLINIC: DATE DE LABORATOR:  date care eviden iaz distruc ia crescut a hematiilor  date care eviden iaz activitate eritropoetic crescut compensatorie. FROTIU PERIFERIC:

CRITERII DE DIAGNOSTIC: a) CLINIC:

manifest ri clinice nespecifice (sindrom anemic): -astenie, dispnee, palpita ii. paloare, icter. splenomegalie, hepatomegalie (activarea focarelor de eritropoez extramedular ). deforma ii osoase faciale, caracteristice pentru anemiile hemolitice congenitale severe (hiperplazie medular compensatorie).

CRITERII DE DIAGNOSTIC: b) DATE DE LABORATOR:

date care eviden iaz distruc ia crescut a hematiilor i date care eviden iaz activitate eritropoetic crescut compensator.

DATE CARE EVIDEN IAZ DISTRUC IA CRESCUT A HEMATIILOR

Reducerea duratei de via a GR: -GR marcate radioactiv-Cr51-durata de via i locul distruc iei.

DATE CARE EVIDEN IAZ DISTRUC IA CRESCUT A HEMATIILOR

Hemoliza extravascular :
-distrugerea tisular a GR produce bilirubin indirect , neconjugat ; insolubil n ap , se leag de albumin i este transportat la ficat, unde este conjugat (bilirubina direct ) i excretat biliar; este convertit n ileon i colon de c tre flora bacterian comensal la urobilinogen. -urobilinogen-10-20% reabsorbit i reintr n circuitul hepato-enterohepatic sau se elimin urinar; restul se elimin fecal sub form de stercobilinogen. Hemoliza excesiv determin dep irea capacit ii hepatice de conjugare a bilirubinei, a. . : -cre te bilirubina indirect . -cre te urobilinogenul urinar. -cre te stercobilinogenul fecal.

DATE CARE EVIDEN IAZ DISTRUC IA CRESCUT A HEMATIILOR

Hemoliza intravascular : -Hb eliberat prin liza intravascular a GR se leag de haptoglobin (protein specific ), complexele rezultate fiind captate de macrofage scade haptoglobina seric . -Hb n exces r mne liber n plasm . -hemul eliberat din Hb este oxidat la hematin , care se leag de hemopexin (complex eliminat din circula ie de c tre hepatocite); dup saturarea hemopexinei, hematina se leag de albumin cu formare de methemalbumin . -parte din Hb liber se elimin urinar, sau se depoziteaz n epiteliul urinar.

DATE CARE EVIDEN IAZ DISTRUC IA CRESCUT A HEMATIILOR

Deci: -cre te bilirubina indirect (catabolismul hemului). -scade haptoglobina seric . -prezent hemoglobinemia. -prezent methemalbumina seric . -hemoglobinurie. -hemosiderinurie sau hemosiderin detectat n cilindrii urinari epiteliali.

DATE CARE EVIDEN IAZ DISTRUC IA CRESCUT A HEMATIILOR Alte date de laborator: -LDH crescut. -sideremie crescut . -hematii hipercrome.

DATE CARE EVIDEN IAZ ERITROPOEZA CRESCUT COMPENSATOR

reticulocitoz . leucocitoz . trombocitoz . eritroblastoz medular .

CRITERII DE DIAGNOSTIC: c) FROTIU PERIFERIC:

Poate servi la diagnosticul anumitor forme de anemie hemolitic ; ex.:
 microsferocite-microsferocitoza ereditar .  hematii n secer -siclemie.  hematii crenelate, schizocite (fragmente de GR)-anemie microangiopatic .  hematii n int i hipocrome-talasemii.

TESTUL COOMBS (ANTIGLOBULIN )

Pentru detectarea IgG antieritrocit din plasm sau a IgG sau C de pe suprafa a GR Direct legarea in vivo a IgG/C pe GR Pozitiv AH imun Indirect detectarea Ac.