Boala Graves-Basedow Abstract: Cuvinte cheie

Introducere

Material si metoda
1. Aspecte generale
Boala Graves-Basedow este cea mai enigmatica si cea mai importanta dintre bolile tiroidiene. A fost descrisa ai intai de Robert Graves in 1835 si apoi de Karl von Basedow in 1840. Gusa toxica difuza, oftalmopatia infiltrativa si dermopatia infiltrativa (mixedemul pretibial) sunt elementele componente ale triadei caracteristice pentru boala Graves-Basedow. Toate cele trei manifestari clinice au un mecanism patogenic autoimun, fiind corelate intre ele prin anumite aspecte comune ale patogeniei lor si evolutiei clinice. Oftalmopatia infiltrativa si dermopatia infiltrativa lipsesc in celelalte forme clinice de hipertiroidism. Nu toate elementele triadei sunt obligatoriu prezente; iar cand se asociaza, deseori nu apar simultan. Doua semne clinice clasice bolii Graves-Basedow: gusa si tahicardia sunt direct legate la superactivitatea tiroidei. Boala Graves-Basedow poate sa ia nastere dintr-o gusa normala sau, cateodata, dintr-o gusa multinodulara eutiroidiana.Avand argumente evidente, coincidenta aparitiei bolii GravesBasedow si a gusii multinodulare este mult mai adesea observata in regiunile unde gusa este endemica. Hipertiroidismul aparut in boala Graves-Basedow se poate produce si intr-un anumit stadiu al tiroiditei cronice si poate fi inlocuit intr-o ultima faza de hipofunctia tiroidiana. Argumentul existentei autoimunitatii umorale prezentei limfocitelor B sensibilizate fata de tiroida in cele trei boli este producerea in mod regulat in ser a anticorpilor fata de peroxidazei tiroidiene si adesea fata de tiro-globulina.Titrul tinde sa fie mai mare in boala Hashimoto si mai scazut in atrofia tiroidiana primara, imunitatea mediata impotriva antigenului tiroidian si evidentierea limfocitelor T sensibilizate, considerate infiltrate limfocitare ale glandei tiroide, se intalnesc la pacienti cat si la rudele acestora. Mult mai specifice bolii Graves-Basedow sunt imunoglobulinele circulante care par a fi anticorpi impotriva componentelor membranei celulare tiroidiene. Acesti anticorpi sunt capabili sa inhibe legarea TSH la situsurile specifice receptoare din membrana celulara, activand adenilatciclaza de la acest nivel.

2. Incidenta si prevalenta bolii

Boala Graves-Basedow este cea mai frecventa forma de hipertiroidism, aparand cu o incidenta de 0,2-0,3 pana la 1/1000 locuitori/an. Incidenta bolii nu este legata de zonele de distributie ale distrofiei endemice tiropate. Desi poate afecta orice varsta, fiind semnalata de la nastere la 90 ani, ea este mai frecventa la adultii de 30-50 ani. Boala Graves-Basedow este rar intalnita inainte de varsta de 20 ani. Incidenta creste rapid atingand peak-ul la varsta de 30 ani, mentinandu-se apoi la un platou ridicat pana la varsta de 70 ani. Sexul afectat predominant este cel feminin.Exista statistici care afirma diferente de 7:1(9:1.Majoritatea autorilor admit preponderenta feminina cu 3-5:1.La copii, incidenta a fost raportata la circa 0,13% din totalitatea cazurilor. Prevalenta bolii Graves-Basedow este incerta,dar a fost estimat faptul ca ea se produce la 0,4% din populatia S.U.A.

3. Etiologia bolii
Etiologia bolii Basedow-Graves, ca si a altor boli autoimune este incerta. Prevalenta hipertiroidiei in regiunile fara deficit geoclimateric de iod este de 3%, dintre care boala GravesBasedow reprezinta 70%. Factorii genetici sunt favorizanti.Se manifesta clinic prin predispozitie familiala si mai ales o frecventa mai mare la sexul feminin. Prezenta genelor limfocitelor B pe cromozomul X ar putea explica preponderenta bolii la femei. Studiul gemenilor monozigoti a confirmat participarea factorului, deoarece boala Graves-Basedow apare la 30-60% din acesti gemeni, dar numai putin de jumatate din bolnavi au antecedente familiale pozitive. Boala GravesBasedow este asociata cu antigene ale complexului de histocompatibilitate majora umana de pe cromozomul 6 : HLA DRW3. Antigenul DRW3 este un antigen din clasa a II-a HLA. Asocierea cu antigene din clasa I HLA de histocompatibilitate nu este bine demonstrata. S-a raportat o gravitate superioara si o tendinta la recidiva si rezistenta la medicatie antitiroidiana la bolnavii hipertiroidieni HLA DRW3 pozitivi, mai ales la cei cu anticorpi antireceptori TSH(TRAb), sau in cazuri de rezistenta la tratamentul cu radioiod in boala Graves-Basedow la bolnavii HLA DR3 pozitivi si TRAb negativi. Concluzia bazata pe studiul a zeci de familii cu rude sau perechi mama-copil, sugereaza un mecanism necesar al ereditatii pentru boala Graves-Basedow. Rudele fara aceasta boala nu au alte tulburari tiroidiene. Interpretarea acestor date indica factorul genetic drept favorizant pentru boala Graves-Basedow, in sensul existentei unor gene

cauzale ale bolii, distribuite intamplator in randul populatiei, a caror exprimare este facilitata de prezenta antigenului de histocompatibilitate HLA. Determinantii HLA ar putea initia un raspuns imun care ar genera anticorpi inzestrati cu un anumit alotip, care permite legarea de receptorii TSH. Desi exista argumente indirecte pentru aceasta interpretare, ea ramane inca speculativa. Substratul interventiei ereditatii in boala Graves-Basedow se afla in datele moderne de imunogenetica. Exista un mecanism genetic preantigenic si unul postantigenic, care asigura recunoasterea particulei straine (a antigenului non-self) de catre sistemul de aparare imunitara si reactia consecutiva de aparare imuna sau toleranta. In faza preantigenica limfocitele B (din maduva osoasa) si limfocitele T (din timus), pe masura ce se multiplica (multiplicare antigen independenta) se diferentiaza, fiecare dintre ele purtand combinatii de gene care produc alt tip de zona receptoare, de recunoastere, care se afla fie anticorpi fie pe corpul celular. Organismul este deci in permaneneta pregatit sa recunoasca si sa reactioneze cu antigene variate, pe care nu le-a intalnit niciodata, constanta de asociere fiind de extrema variabilitate. Un anumit organism va reactiona deci puternic cu un antigen ,slab cu altul, iar cu altul deloc, in general un anticorp putand reactiona cu diferite antigene si un antigen se poate uni cu diferiti anticorpi. Sistemul este redundant. Variabilitatea de reactie a organismului este enorma. Limfocitele B, care produc 8 clase chimic diferite de izotipuri de anticorpi, sunt inzestrate de la inceput (preantigenic) cu un cod genetic responsabil de regiunea variabila, de recunoastere a imunoglobulinelor. Limfocitele T sunt responsabile de imunitatea celulara. Spre deosebire de limfocitele B, ele nu recunosc antigenul strain (non-self) insusi, ci numai daca antigenul non-self este asociat cu o glicoproteina de membrana, numit element de restrictie, care este un antigen propriu (self), sintetizat de baza codului genetic al compexului major de histocompatibilitatede pe cromozomul 6 uman. Cele doua clase HLA functioneaza la capetele opuse ale procesului imun. Clasa a II-a de molecule HLA este implicata in recunoasterea antigenelor straine si se afla pe macrofage si alte celule ale sistemului reticuloendotelial, precum si pe limfocitele B, care trebuie sa prezinte antigenul limfocitelor T. Recent s-a demonstrat ca si celulele foliculilor tiroidieni, in anumita conditii (sub actiunea interferonului) pot exprima clasa a II-a de markeri HLA si pot actiona ca celule de prezentare a antigenului direct limfocitelor T intratiroidiene, in prezenta monocitelor. Deci, receptorul limfocitelor T este dirijat contra epitopului strain (fragment de antigen) aflat pe suprafata celulei, doar daca il prezinta in combinatie cu antigenul propriu HLA. De aici studiul asocierii antigenelor HLA cu boala Graves-Basedow. Persoanele carora le lipsesc antigenele HLA capabile sa se asocieze cu un anumit epitop antigenic peptidic, vor fi genetic nonreactive la acest antigen strain. La celalalt capat al raspunsului imun factorul genetic intervine prin clasa I de antigene HLA, ca element restrictiv pentru actiunea limfocitelor T

citotoxice sau supresoare. Clasa I de molecule din complexul major de histocom-patibilitate uman se afla pe membrana tuturor celulelor nucleate. Limfocitele T citotoxice sau supresoare sunt activate de prezenta unei celule anormale (de exemplu, tirocite), cu epitopi straini asociati cu molecule proprii de clasa I. In acest sens asocierea bolii Graves-Basedow cu antigene proprii de histo-compatibilitate din clasa a II-a si cu antigene alotipice ale moleculei IgG umane ar putea explica actiunea favorizanta a factorului genetic in initierea raspunsului imun in boala GravesBasedow si in generarea anticorpilor IgG care, continanad un anumit alotip ar favoriza legarea receptorilor pentru TSH. In concluzie se crede ,fara a se putea demonstra in toate cazurile,ca un factor din mediul extern poate induce boala Graves-Basedow la indivizi predispusi genetic.Factorii de mediu implicati sunt stresul si agentii infectiosi. Stresul acut sau cronic a declansat uneori debutul brusc al bolii Graves-Basedow. Se stie ca reactia obisnuita a axului TRH-TSH-tiroida in stres este de blocare. Legatura dintre boala Graves si stres tine de psihoneuroimunologie. Stresul poate deprima activitatea sistemului imunocompetent, in diferite puncte, perturband fie reactiile imunitare, fie toleranta. Elementul declansator al modificarilor in reteaua imuna este actualment pus pe corelatia dintre factorii endocrini, imuni si nervosi (psihici); fiecare in parte poate contribui la tulburarea echilibrului informational de care tine activarea adecvata a functiei tiroidiene. Agentii infectiosi virali s-a dovedit ca sunt cauza unor boli autoimune,cum ar fi diabetul zaharat insulinodependent autoimun, iar in tiroidita subacuta De Quervain, atacul viral precede unele fenomene autoimune. In boala Graves-Basedow s-a raportat cresterea frecventei anticorpilor contra bacteriei Yersinia enterolitica. La pacientii infectati apar fenomene autoimune si anticorpi antitiroidieni. De un interes deosebit este faptul ca Yersinia enterolitica are un loc de legare specific, saturabil pentru TSH. S-a emis ipoteza initierii bolii Graves-Basedow prin infectie cu germeni care au antigene ce provoaca reactii imune incrucisate cu glanda tiroida. Factorul endocrin declansator al bolii Graves a fost pus pe seama a doua elemente: -scaderea cortizolului: s-a aratat ca boala Graves-Basedow apare rar in hipertonia cortizolica, in timp ce scaderea cortizolului se asociaza cu cresterea intregii axe hipotalamohipofizo-tiroidiano-receptoriale; -prevalenta crescuta a bolii la femei, mai ales in momentele de intensa activitate endocrina: pubertate, sarcina, menopauza. Hiperestrogenismul pare a fi un element declansator esential al bolii. Exista, de asemenea, o relatie intre sex, frecventa si manifestarile clinice ale bolii Graves-Basedow. In

general, tulburarea este mult mai comuna la femei decat la barbati. La barbati, boala tinde sa se produca la o varsta inaintata, sa fie mai severa, si adesea sa fie insotita de oftalmie semnificativa. Nu este cunoscut daca influenta sexului in boala Graves-Basedow este rezultatul direct al determinantilor genetici sau factorilor fiziologici legati de functia reproductiva. Preponderenta la femei corespunde cu aspectele autoimune deoarece multe tulburari de natura autoimuna se produc mai frecvent la femei. In concluzie,desi nu se cunoaste cauza bolii Graves-Basedow, se admite faptul ca factorul genetic este numai favorizant, asa cum arata concordanta scazuta a bolii la gemenii monozigoti, iar factori de mediu, cum ar fi stresul sau infectiile, sunt necesari pentru a induce procesele autoimune la indivizii predispusi.

6. Patogenia bolii
Patogenia bolii Graves-Basedow are la baza un mecanism autoimun, care implica atat imunitatea celulara (diminuarea limfocitelor Tsupresoare sensi-bilizat), cat si imunitatea umorala (anticorpi caracteristici antireceptor de TSH-TRAb). Metodele terapeutice medicamentoase sau chirurgicale au si efect imunodepresor. Doua particularitati majore deosebesc boala GravesBasedow de alte boli autoimune si anume faptul ca nu a putut fi reprodusa experimental la animale si ca anticorpii antireceptor de TSH pot stimula activitatea tiroidei. Argumentele incadrarii bolii Graves-Basedow in grupul bolilor autoimune erau in mod traditional trei: a) prezenta autoanticorpilor antitiroidieni circulanti b) asocierea frecventa cu alte boli autoimune c)prezenta infiltratului limfoplasnocitar tiroidian In prezent au fost adaugate si alte criterii, la care boala Graves-Basedow poate raspunde numai partial: - demonstrarea autoanticorpilor circulanti sau legaati de celule sau a fenomenelor de imunitate celulara in serul bolnavilor; - caracterizarea antigenelor care declanseaza reactia imuna umorala sau celulara; - producerea de anticorpi si de fenomene imune celulare la animale utilizand acelasi antigen; - animalele sensibilizate activ sa dezvolte modoficari anatomo-patologice in tesuturile corespondente celor din boala umana;

- boala sa poata fi transferata experimental cu ser sau celule si sa fie susceptibila la imunosupresie. S-au emis patru ipoteze patogenetice mai consistente privind mecanismul autoimun al bolii Graves-Basedow, care apreciaza ca factor principal defectul sistemului de imunitate celulara, tip supresor, alterarea antigenului sau dezechilibrul retelei idiotip-antiidiotip. Prima ipoteza considera defectul primar in imunitatea mediata celular, ca rezultat al defectului ereditar al supravegherii imune, tradusa prin scaderea limfocitelor T supresoare, cu specificitate de organ (antitiroidiene) .Limfocitele T helper favorizate de acest defect, vor produce anticorpi antireceptor TSH, stimulatori ai sintezei de hormoni tiroidieni si ai cresterii celulare. Ipoteza este deci o varianta moderna a teoriei clonelor interzise, conform careia exista o selectie clonala, bazata pe eliminarea clonelor de limfocite imunoreactive dirijate contra autoantigenelor in perioada embriofetala a diferentierii limfocitelor. Supravietuirea clonelor autoreactive interzise in perioada adulta, deoarece au devenit rezistente prin mutatii somatice sau prin factori de mediu, ar determina bolile autoimune. De aceea autoanticorpii TRAb ar avea o heterogenitate foarte restransa. Teoria clonelor interzise are o valoare limitata. Limfocitele si raspunsul imun in boala Graves este policlonal. In prezent se stie ca exista in mod curent clone de limfocite sensibilizate contra propriilor antigene, clone controlate prin mecanisme supresoare active. Prezenta clonelor de limfocite T activat specific contra tirocitelor a fost demonstrata in tiroida bolnavilor cu boala Graves-Basedow. A doua ipoteza sustine ca prim eveniment o modificare a capacitatii tirocitelor de a prezenta antigenul limfocitelor reactive. S-a demonstrat capacitatea tirocitelor de a exprima aberant antigene HLA din clasa a II-ade histocompatibilitate majora umana. Aceasta proprietate de a poseda elementul de restrictie a activarii limfocitelor T permite tirocitelor sa prezinte antigenul (tiroidian,viral,bacterian) inca neidentificat, direct limfocitelor T helper intratiroidiene, care vor prolifera si vor stimula limfocitele B pentru productia anticorpilor TRAb ai hipertiroidei. Din observatii si studii cu privire la receptorul TSH s-a propus ca acesta contine doua domenii. Legarea predominanta a IgG la unul sau altul din aceste situsuri poate determina natura activitatii biologice. A treia ipoteza se refera tot la antigenul tiroidian, care devine epitop pentru sistemul imunocompetent propriu, in care se vor produce ca raspuns anticorpi TRAb stimulatori. Acest antigen se presupune ca este insasi proteina receptor a TSH. Deoarece s-a dovedit ca unele bacterii (Yersinia enterolitica si Escherichia coli) au si ele receptori pentru TSH de inalta specificitate si afinitate, se emite ipoteza formarii TRAb la indivizi infectati cu bacterii si

stimularea tiroidei prin reactii incrucisate ale anticorpilor contra antigenului bacterian cu receptori proprii pentru TSH. A patra ipoteza se bazeaza pe teoria relatiei retelei idiotip-antiidiotip. Anticorpii antireceptor TSH (TRAb) exista si la oameni normali si parte lor variabila devine antigen idiotipic. Mecanismul patogenetic in boala Graves-Basedow ar fi invers: anticorpii antiidiotipici care apar secundar sau pur si simplu echilibrul in cadrul retelei idiotip-antiidiotip se modifica, fapt ce poate fi corelat cu prima ipoteza, bazata pe diminuarea activitatii limfocitelor T supresoare. Toate ipotezele patogenice au drept factor comun prezenta anticorpilor TRAb de stimulare a functiei sau a cresterii tirocitelor in boala Graves-Basedow. Toate explica si efectul patogenic imunodepresor al metodelor terapeutice aplicate, respectiv al antitiroidienelor de sinteza, tiroidectomiei sau terapiei cu radioiod. In boala Graves-Basedow a fost demonstrata de catre Adams si Purves existenta in ser a unor anticorpi stimulatori tiroidieni anormali. Acestia sunt anticorpi din clasa IgG, care au efect similar TSH, dar mai lung, fapt evidentiat prin testul eliberarii iodului radioactiv 131I , ceea ce le-a atras denumirea de stimulatori tiroidieni cu actiune lunga (long-acting thyroid stimulatorsLATS). Descoperirea LATS si identificarea sa ca o imunoglobulina a stat la baza teoriei imunologice asupra originii bolii Basedow. In aceasta conceptie, afectiunea apare ca o dezordine autoimuna in care LATS este anticorpul aparut in relatie cu un antigen necunoscut, de origine tiroidiana sau extratiroidiana sau chiar fara un precursor antigenic. Se constata lipsa paralelismului dintre intensitatea tirotoxicozei si nivelul LATS. Stimulatorul nu a fost pus in evidenta in faza initiala a bolii,ci doar in timpul evolutiei ei si mai ales si mai ales dupa aplicarea unor masuri terapeutice. Este pus la indoiala faptul ca LATS este o adevarata imunoglobulina. Oftalmopatia si edemul pretibial depind nemijlocit de prezenta LATS in ser, alti cercetatori ignora acest punct de vedere, LATS fiind totusi stimulatorul cel mai bine cunoscut pentru moment. Stimulatorii activitatii tiroidiene din sangele bolnavilor cu boala Graves-Basedow sunt autoanticorpi din izotipul IgG, dirijati contra proteinei receptorului TSH de pe membrana tirocitului. Denumiti anticorpi contra receptorului TSH (anti-TSH receptor antibody- TRAb), aceste imunoglobuline sunt singurii autoanticorpi cu efect stimulator cunoscuti in clinica umana si se deosebesc astfel in mod esential si functional de anticorpii antitiroidieni responsabili de tiroidite.In patologie se mai cunosc cateva boli mediate patogenic de anticorpi-antireceptor, cum ar fi miastenia gravis, diabetul rezistent la insulina, rinita si astmul alergic, anemia pernicioasa si unele forme de insuficienta renala, insa in toate aceste cazuri anticorpii antireceptor sunt inhibitori, desi au

antigenul pe receptorii respectivi. Ulterior s-a dovedit ca anticorpii TRAb sunt heterogeni ca functii, putand fi stimulatori ai tirocitului, pe linia sintezei hormonilor tiroidieni sau a cresterii celulare, dar exista si TRAb inhibitori, nu numai ai legaturii TSH de receptor dar si ai functiei tirocitului asupra caruia actioneaza. Aceasta heterogenitate a functiilor corespunde probabil la o heterogenitate structurala, existand mai multe variante chimice diferite de anticorpi TRAb. In plus, stimularea cresterii tirocitului se realizeaza si prin imunoglobuline care par a actiona pe un receptor diferit de receptorul TSH. Prezenta anticorpilor stimulatori TRAb in circulatia sangvina nu mai este considerata patognomonica pentru boala Graves-Basedow, deoarece prezenta lor la oamenii sanatosi se poate explica pe baza existentei retelei de anticorpi idiotip-antiidiotip, iar actiunea lor asupra tiroidei umane nu are specificitate de specie, avand efect stimulator si asupra tiroidei de animale, la care nu apare si nu s-a putut provoca boala Graves-Basedow. Desfasurarea procesului autoimun in boala Graves-Basedow se realizeaza in 6 etape fundamentale: a) Intalnirea intre antigen (prezentat de macrofag sau alta celula accesorie) si limfocitul reactiv. In boala Graves-Basedow antigenul nu se cunoaste. Se discuta posibilitatea de a exista unul sau mai multi epitopi in receptorul pentru TSH de pe membrana tirocitului si de a fi asemanatori cu antigenele din unele bacterii. Posibilitatea ca un epitop din tirocit sa devina activ in urma unui atac viral nu este exclusa, insa nu s-a putut demonstra alterarea antigenului self in non-self ci numai crearea conditiilor pentru recunoasterea lui. In orice caz epitopul tirocitului implicat nu este recunoscut de limfocitele imunocompetente decat in prezenta monocitelor ale caror interleukine vor potenta procesul. In boala Graves- Basedow se pot manifesta si alte antigene de suprafata tiroidiene, nespecifice, comune bolilor autoimune tiroidiene, respectiv antigenele tiroglobulinei, antigene microsomale, antigenele receptorilor de stimulare a cresterii celulare, antigene ale receptorilor T3 si T4, ale receptorilor adrenergici si ale receptorilor complementului, care direct sau prin reactii imune proprii pot modula efectul receptorului TSH in boala Graves-Basedow. De curand in serul bolnavilor cu boala Graves-Basedow netratata s-au pus in evidenta si anticorpi anti-AND. b) Recunoasterea epitoplului de catre anticorpii formati in etapa preantigenica si de receptorii limfocitelor T helper sau de receptorii limfocitelor T supresoare diversificate in etapa preantigenica are drept particularitate in boala Graves-Basedow favorizarea recunoasterii de catre factorul genetic,exprimat prin asocierea bolii cu antigenele HLA. c) Activarea limfocitelor necesita o interactiune intre antigenul non-self absorbit pe suprafata unei celule accesorii, care are elementul de restrictie corespunzator din clasa a II-a de

histocompatibilitate umana majora, si celula T helper cu receptorii specifici corespunzatori.Celula accesorie va secreta interleukina 1, care grabeste activarea si cresterea celulei T helper, care se divide si formeaza o clona, secretand in acelasi timp diversi factori umorali, de exemplu interleukina 2, care stimuleaza celula accesorie, celulele T helper deja implicate in reactia imuna dar si limfocitele B, care se leaga initial de epitopul prezentat de celula accesorie, in prezenta limfocitului T helper, formand un complex celular de limfocite T si B strans aderente. Acest complex celular permite actiunea factorilor de stimulare emisi de celulele T catre B, care se divid si se diferentiaza in celule B activate, care incep sa fabrice anticorpii specifici TRAb si exprima pe suprafata antigene din clasa a II-a HLA. Celulele T helper predomina in boala Graves, in timp ce functia celulelor T supresoare diminua, ca si activitatea celulelor natural killer infiltrate in tiroida bazedovienilor, ceea ce favorizeaza productia de anticorpi de catre celulele B. Aceste complexe clonate de limfocite T si B sensibilizate specific antitiroidian se afla in boala GravesBasedow in majoritate in glanda tiroida , dar si in ganglionii limfatici adiacenti si maduva osoasa. d)In faza de amplificare a mesajului imun, celulele T helper activate secreta numerosi factori, in primul rand interleukine 2, factori care stimuleaza clona hematopoietica din maduva osoasa, monocite, neutrofile, eozinofile, mastocite. Interleukina 2 creste activitatea limfocitelor T citotoxice si induce capacitatea limfocitelor T de a secreta interferon, care stimuleaza limfocitele B, macrofagele dar si tirocitele, in sensul exprimarii aberante a elementelor de restrictie HLA pe membrana celulelor tiroidiene. Astfel tirocitele vor deveni capabile sa prezinte antigenul direct limfocitelor T helper intratiroidiene in vivo, proces care necesita si prezenta monocitelor, ceea ce autointretine si amplifica procesul imun. Dupa activarea celulelor T sau B, o proportie din clonele celulare revin la spectul de limfocite mici, in stadiul G0 al ciclului de crestere, si reintra in circulatia limfatica sau sangvina, ca niste celule cu memorie imunitara, care patruleaza in tesutul tiroidian, ganglionii limfatici si sange timp de mai multe luni, reactivand procesul imun daca un factor de mediu il solicita.De asemenea autoanticorpii TRAb persista in circulatie luni de zile. Aceste imunoglobuline au si efecte indirecte asupra tirocitului, de eliberare a unor antigene sechestrate. e)Discriminarea self-ului de non-self, a antigenelor proprii de cele straine, este etapa procesului imun care declanseaza sau nu boala autoimuna. Se stie ca majoritatea indivizilor produc autoanticorpi contra unor constituente celulare, de exemplu anticorpii contra AND sunt frecventi la multe persoane normale, inclusiv anticorpii antireceptor TSH apar si la persoanele normale care nu fac boala Graves-Basedow. Explicatia consta in toleranta imunologica,care poate fi intrinseca sau dobandita in mod activ.Actualmente se stie ca limfocitele capabile sa reactioneze cu self-ul nu dispar. In reprimarea lor un rol important il au limfocitele T supresoare. Celulele T

supresoare, prin mecanisme inca putin studiate, antagonizeaza limfocitele T helper si suprima direct activarea limfocitelor B, diminuand productia de anticorpi. Ruperea tolerantei imune in boala Graves-Basedow pare asociata, ca prim eveniment cu diminuarea numarului si activitatii limfocitelor T supresoare cu specificitate de organ pentru tiroida. Acest defect al celulelor T supresoare ar exprima un defect genetic al tolerantei imunologice,care poate fi agravat de factori de mediu. Scaderea activitatii celulelor T supresoare ca si a celulelor T citotoxice din tiroida bazedovienilor permite celulelor T helper sa activeze limfocitele B, care produc in avalanse autoanticorpi antireceptori TSH (TRAb) cu rol stimulator al sintezei hormonilor tiroidieni (TSI), dar si de inhibare a activarii receptorului TSH (TBII) si anticorpi contra unui receptor aparent independent al cresterii tirocitului (TGI). Raportul intre anticorpii TRAb stimulatori si inhibitori poate grabi aparitia tirotoxicozei la preponderenta primilor sau sa o intarzie daca TRAb inhibitori sunt majoritari. Imunoglobulinele TGI vor stimula proliferarea tirocitelor si aparitia gusii. f)Reglarea raspunsului imun are mai multe aspecte care concura la inducerea bolii autoimune Graves-Basedow prin ruperea tolerantei imunologice sau la prevenirea ei printr-o toleranta crescuta. In general expuneri repetate la cantitati mari de antigene induc toleranta imunologica, intai a limfocitelor T si apoi a limfocitelor B. Intr-un organism normal reteaua imunonologica idiotip-antiidiotip asigura echilibrul si toleranta imunologica, cheie in prezenta auto-anticorpilor sau a unor limfocite B si T activate specific. Defectul celulelor T supresoare este o cheie de declansare a bolii Graves-Basedow si a aparitei autoanticorpilor TRAb stimulatori. Dezechilibrul retelei imunitare intre idiotip si antiidiotip poate fi o cauza a bolii Graves-Basedow. Acest sistem fin de control este cel mai controversat. Fiecare receptor de pe anticorpi si limfocite, din regiunea variabila este, la randul lui, antigen epitop. Antigenele pot induce reactii imunitare sau toleranta. Inducerea imunitatii va determina aparitia anticorpilor antiidiotipici si a celulelor T citotoxice antiidiotipice. Inducerea tolerantei va activa o populatie de celule T supresor antiidiotip. Generarea bolii Graves-Basedow prin acest mecanism este in studiu. Consecinta finala a mecanismelor patogenetice autoimune din boala Graves-Basedow este stimularea biosintezei hormonilor tiroidieni si a cresterii tirocitului de catre factori umorali, imunoglobuline TRAb. Producerea acestor imunoglobuline impune participarea imunitatii celulare a limfocitelor B si T.

5. Histopatologia glandei tiroide in boala Graves

Se considera boala Basedow ca triada hipertiroidism, tiromegalie difuza si oftalmopatie (exoftalmie) imuna infiltrativa. Ca semn caracteristic se poate asocia dermopatia. Tiromegalia este prezenta in 80% din cazuri. In aceste cazuri, tiroida este vizibila si datorita scaderii in greutate, a subtierii regiunii gatului. Ea poate fi mica (circa 20g), dar, uzual, ajunge la 40-80 g si chiar mai mare. Hipertrofia tiroidei este globala, usor asimetrica, lobul drept fiind mai proeminent. Are dimensiune medie, este bogat vascularizata si exercita o presiune moderata asupra formatiunilor anatomice vecine. Intensitatea acesteia este evidentiata la nivelul carotidei, printr-un freamat si un suflu sistolic sincron. Aspectul palpator este caracteristic: ferma, difuza, cu tril, freamat.Aceste caractere tradeaza o mare vascularizatiei a tiroidei (macroscopic fiind rosie si stralucitoare). Lipsa tiromegalei este caracteristica varstnicilor.

Hipertrofia tiroidei

O descriere convenabila a glandei tiroide in boala Graves, in timpul perioadei de tirotoxicoza activa, este data de termenul de gusa toxica difuza, care denota faptul ca glanda este marita si afectata uniform.Gusile toxice difuze variaza in consistenta de la mai moale fata de normal pana la frema si gumoasa. Suprafata externa este, de obicei, neteda, dar poate fi uneori lobulara iar rareori fiind puternic nodulara in stadiile timpurii ale bolii, inainte de tratament. Pe sectiune se remarca un aspect uscat total diferit de luciul bogatiei de coloid din alte gusi. Microscopic, foliculii tiroidieni sunt mici, cu un epiteliu columnar hiperplazic, avand putin coloid ce prezinta vacuolizari marginale. Nucleii sunt veziculari, situati bazal, expunand mitoze. Citoplasma este plina cu vacuole, apar si celule bi- si multinucleate. Adesea apar proliferari papilare ale epiteliului hiperplazic marcate cu proiectii dantelate intrafoliculare. Vascularizatia

glandei este intensificata si se pot observa infiltrate limfo-plasmocitare de diferite grade.Aceste celule agrega formand foliculi limfoizi cu centrii germinativi proeminenti. Frecvent se gasesc microfoliculi cu coloid putin si lumenul ocupat de epiteliul proliferat. Hiperplazia limfoida intratiroidiana se poate asocia cu o reactie proliferativa generalizata in ganglionii limfatici carotidieni, amigdale, timus, splina. Uneori, datorita hiperplaziei limfoide care ocupa teritorii intinse, se impune diagnosticul diferential cu o tiroidita limfocitara.

Tiroida crescuta in volum

Punctia prin aspiratie cu ac subtire scoate, de obicei,un aspirat sangvinolent din cauza vascularizarii intense a glandei tiroide. Tirocitele care se pot studia releva prezenta unor nuclei rotunzi, mariti in volum, cu citoplasma abundenta, fin granulara si cu tendinta la bazofilie. Uneori, pe frotiu, pot aparea si rare limfocite, revelatoare ale unor infiltrate limfocitare. Histologic, foliculii tiroidieni sunt de marimi diferite, cu epiteliul folicular hipertrofiat si cu coloid mai palid, cu vacuole marginale, sugerand aspectul de mancat de molii. Acestea corespund la un artefact, cu totul semnificativ, insa, datorat fixatorilor aposi. In amprente, tirocitele sunt dispuse in placarde relativ intinse, prezentand discreta anizocariocitocromie.Uneori se observa foliculi abia schitati sau dispozitie in rozeta a tirocitelor. Cromatina apare fie ca o retea fina, fie in depozite ceva mai grosiere. Unii nuclei au centru ceva mai clar. Citoplasma , de culoare albastra palid, prezinta un contur distinct. La pacientii cu oftalmopatie infiltrativa volumul componentelor orbital este crescut, deoarece se produce o marire a tesutului conjunctiv retrobulbar si in masa muschilor extraoculari. Unele tumefieri de tesut conjunctiv se datoreaza edemului rezultat in urma acumularii in cantitate crescuta de acid hialuronic, care este hidrofil. Muschii extraoculari sunt umflati iar fibrele prezinta pierderea striatiilor, fragmentare si infiltrat limfocitar. Glandele lacrimale pot fi si ele implicate. Se constata la acest nivel hipersecretiei, facand ochii sa fie sclipitori, luciosi,

determinand clipitul rar (semnul Stellwag) sau, din contra, clipitul des.Intr-un ultim stadiu se poate produce fibrozarea tesuturilor. In dermopatia infiltrativa continutul de acid hialuronic in derma este crescut rezultand edemul, fibrele de colagen sunt separate si fragmentate, bexistand si la acest nivel infiltrat limfocitar.

6. Fiziopatologia oftalmopatiei tiroidiene autoimune si a dermopatiei din boala Graves-Basedow

Exoftalmia infiltrativa clinic manifesta apare la circa 50% dintre pacient cu boala GravesBasedow,semne mai discrete ale oftalmopatiei autoimune apar mai frecvent si trebuie diferentiate de semnele activarii sistemului simpatic,care sunt datorate excesului de hormoni tiroidieni circulanti,deci,unui mecanism diferit.Explorarile paraclinice au pus in evidenta leziunile anatomopatologice,in special hipertrofia muschilor extraoculari, la aproape toate cazurile cu boala Graves-Basedow.Exoftalmia poate sa preceada sau sa urmeze debutului tirotoxicozei;prezenta ei in conditii de eutiroidie se poate unor cauze non-endocrine ale exoftalmiei bilaterale,sau poate indica o asociere de boli autoimune tirodiene cu dublu mecanism: de stimulare a tirocitelor si de distrugere a lor.Exoftalmia edematoasa progresiva(maligna) apare la 2-3% din cei cu boala Graves-Basedow si este mai frecventa la sexul masculin. Substratul anatomopatologic al oftalmopatiei tiroidiene autoimune este in primul rand leziunea de tip inflamator a muschilor extraoculari.Muschiul se edematiaza si se fibrozeaza,ca urmare se hipertrofiaza si se deformeaza,comprima continutul cavitati orbitare,obstrueaza drenajul venos. Fibrele musculare sunt normale la microscopul optic si pe baza datelor obtinute prin EMG nu prezinta miopatie.Dar,pe masura fibrozarii si a compresiei intraorbitare,determina restrictia miscarilor oculare. Muschii orbitari extraoculari au numeroase particularitati fata de muschii scheletici ceea ce explica afectarea lor particulara in boala Graves-Basedow,alaturi de legaturile limfatice directe intre glanda tiroida si orbita. De regula muschii extraoculari sunt afectati asimetric,mai frecvent dreptii inferior si mediali,mai rar si mai putin grav dreptii superior,lateral si muschii oblici.De multe ori muschii dintr-o orbita sunt mai afectati decat cei din partea opusa si apar semne oculare unilaterale care impun diagnostic diferential cu leziunile locale. Glandele lacrimale, de asemenea ,sunt infiltrate cu limfocite.Neuropatia optica este secundara compresiunii de catre muschii hipertrofiati la varful orbitei,si poate fi corectata chirurgical.Inflamatia este responsabila de injectarea dureroasa a conjuntivei.Congestia vasculara

produce edem orbital si periorbital.Retractia palpebrala si largirea fantei palpebrale,considerate de unii autori caracteristice oftalmopatiei Graves,mai ales daca sunt bilaterale,au fost explicate de altii prin hipersimpaticotonie prezenta in orice tirotoxicoza,chiar daca nu are mecanism patogenetic autoimun.Aceste date de fiziopatologie a oftalmopatiei Graves au drept mecanism patogenetic al infiltratiei limfoplasmocitare musculare orbitare un mecanism autoimun.Antigenul responsabil nu este identificat,dar este de origine musculara.Mecanismul imun implica autoanticorpi circulanti dirijati contra antigenului muscular de membrana si fenomene de imunitate celulara,cu limfocite T citotoxice care ataca fibrele musculare si fibroblastii orbitali in prezenta unor autoanticorpi si a interferonilor (.Rolul complexelor tiroglobina-antitiroglobina care se leaga de membrana muschilor extraoculari este de asemenea in studiu,mai ales ca o circulatie limfatica directa leaga orbita de glanda tiroida,permitand circulatia imunocitelor si a tiroglobulinei eliberata din tirocite sub actiunea TRAb. In orice caz mecanismul autoimun al exoftalmiei Graves,desi este asociat tirotoxicozei Graves nu depinde de aceiasi anticorpi si gradul exoftalmiei nu este corelat cu titrul TRAb sau TGI.Par a fi doua mecanisme autoimune diferite,asociate,dar interdependente. Dermopatia se caracterizeaza prin mixedem localizat sau prin mixedem circumscris pretibial,ce apare la circa 5-10% din bolnavii cu boala Graves-Basedow.Poate preceda hipertiroidismul,adesea este contemporan cu el si cel mai frecvent apare dupa un tratament radical al bolii,semnificand la 2/3 din cazuri aspect de hipotiroidism. Din punct de vedere clinic,este de obicei bilaterala,debuteaza printr-o pla-ca sau noduli,pentru ca in final sa se constituie o infiltratie dermo-epidermica,care este localizata la jumatatea inferioara a gambelor,pretibial.Zona bolnava este bine delimitata de zonele sanatoase,este tumefiata si impastata,iar pielea are aspect decoaja de portocala.Este hiperpigmentata si pruriginoasa.La palpare,tegumentele sunt ingrosate,dure,nu lasa godeu si se mobilizeaza fata de planurile profunde. Majoritatea autorilor considera mixedemul pretibial ca boala cu patogenie (auto)imuna.In boala Graves-Basedow,prezenta factorilor LATS sau TSI este mult mai frecventa decat asocierea bolii cu mixedemul pretibial circum-scris,ceea ce demonstreaza incertitudine in patogenie (Milcu,1992). Asocieri imune in boala Graves-Basedow In cadrul tulburarilor imune (autoimune),boala Graves-Basedow a fost considerata ca tulburare organ-specifica.Modalitatile de reglare din cadrul sistemului imun,precum si numeroase asocieri care sunt citate in bolile imune sugereaza,fapt valabil si pentru boala Graves-Basedow,ca

spectrul de afectare este mai intins,ca exista asocieri care sunt generate de tendinta de reechilibrare a unor clone de idiotipuri si antiidiotipuri initial disturbate.In acest sens trebuie privite asocierile din boala Graves-Basedow.Asocierea hipertiroidism,metaplazie mieloida cu mieloscleroza,displazie fibroasa si pubertate precoce a fost descrisa ca sindrom Mc CuneAlbright-Sternberg,fara a se cunoaste cauza.Modificarile imune sugereaza incadrarea in boala Graves-Basedow.Modificarile de pubertate sugereaza incadrarea in hiperfunctia hipofizei. Asocierea bolii Graves-Basedow cu boala Addison este destul de rara si,atunci cand apare ea este expresia unei poliendocrinopatii (auto)imune.Insuficienta corticosuprarenala se instaleaza de obicei in timpul,dar mai ales la sfarsitul evolutiei bolii Basedow.Hipertiroidismul este considerat ca un stres metabolic continuu,care poate duce la epuizarea functiei corticosuprarenalei. Daca evolutia bolii Addison continua si dupa ameliorarea hipertiroi dismului,se confirma etiologia (auto)imuna a acesteia,deoarece,la majoritatea bolnavilor,originea tuberculoasa nu se confirma. Boala Graves-Basedow cu boala Biermer este o asociere autoimuna rara.De retinut ca prezenta autoanticorpilor antimucoasa gastrica a fost adesea evidentiata ,si la un titru ridicat,in boala Basedow. Boala Graves-Basedow si diabetul zaharat este o asociere mult mai frecventa.Se considera ca in boala Graves-Basedow si diabetul de tipul I exista o etiopatogenie autoimuna comuna. Aparitia simulta a acestor doua boli este rara;de obicei boala Graves-Basedow precede diabetul.Sunt putine studii pana la ora actuala care s-au ocupat de explorarea combinata a anticorpilor antitiroidieni si antipancreatici. Relatia cu boala Hashimoto se pare ca nu este decat o asociere a doua boli autoimune,insa raportul dintre ele devine uneori foarte strans.Un puseu de hipertiroidism tranzitoriu este bine cunoscut in debutul bolii Hashimoto,cand ea imbraca forma subacuta.Absenta semnelor oculare permit excluderea bolii Graves-Basedow,iar explorarea autoanticorpilor antitiroglobulina si antimicrosomali care sunt crescuti in aceasta faza a bolii Hashimoto,poate elucida diagnosticul. Evolutia naturala a bolii Graves-Basedow Evolutia componentei tirotoxice a bolii Graves netratata este variabila si adesea dubioasa.La unii pacienti,componenta este persistenta,desi poate varia in severitate,la altii poate fi ciclica,expunand exacerbatii ale variatiilor in frecventa ,intensitate si durata.Aceasta trasatura ciclica are legatura importanta cu tratamentul tulburarii(Dumitrache,1997). Oftalmopatia bolii Graves poate sau nu sa apara impreuna cu componenta tirotoxica.O mica proportie din pacientii cu boala Graves-Basedow eutiroidiana prezinta anormalitati

tiroidiene,concluzie extrasa din rezultatul testelor pentru supresibilitatea tiroidiana la LATSp sau raspunsul la TRH exogen.Altii manifesta nesupresibilitate si subnormalitate tiroidiana sau raspunsuri ridicate la TRH exogen.Unii devin hipotiroidieni in cativa ani de la observatia intiala,altii devin hipertiroidieni,dar altii raman eutiroidieni dar prezinta raspunsuri alterate la T3 sau TRH exogen.La multi s-au evidentiat tiroidite cronice.Elementul important in cadrul acestor cercetari este faptul ca cei mai multi pacienti cu boala Graves eutiroidieni manifesta fie cateva anormalitati in controlul tiroreglator fie autoimunitate tiroidiana sau ambele.Aceste constatari sunt importante in stabilirea unui diagnostic pozitiv al bolilor oculare legate de tiroida. Aparitia bolii Graves-Basedow trebuie corelata cu stadiul socio-economic al populatiei respective.Starea socio-economica poate influenta supravietuirea si mortalitatea prin facilitarea sau nefacilitarea accesului la tratament (Milcu,1992). Trasaturi clinice ale bolii Graves-Basedow In cateva cazuri,boala Graves-Basedow se poate dezvolta in doar cateva luni sau ani dar mai mult poate avea loc o invazie brusca in cateva zile.Simptomele sunt adesea nespecifice si sunt cateodata dificil de a se diferentia de cele ale pacientilor cu tulburari emotionale functionale.Nervozitatea, oboseala si insomnia sunt frecvent raportate dar ele sunt nespecifice. Sistemul cardiovascular.Modificarile cardiovasculare sunt predominante in boala Graves iar pacientii netratati sufera de boli cardiace sau mor din cauza acestora.Boala Graves este un exemplu clasic al frecventei cardiace crescute.Frecventa cardiaca este seminificativ mai mare decat trebuie sa ne asteptam pe baza consumului de oxigen crescut al tesuturilor periferice. Presiunea sangelui diastolic este scazuta,in timp ce presiunea sangelui sistolic poate creste in special la pacientii batrani.Starea cardiovasculara hiperdinamica cauzeaza palpitatii la pacienti,mai ales dupa exercitii fizice. Electrocardiograma arata aritmia mentinuta si de asemenea cateva modificari nespecifice in segmentul ST.In aprox. 50% din cazuri,autopsia dezvaluie modificari miocardice cum ar fi hipertrofia,edemul,necroza localizata,fibroza si, cateodata, infiltratele limfocitare. Sistemul respirator.Pacientii hipertiroidieni se plang adesea de dispnee in efort chiar si cand acestia nu sufera de boli cardiace sau alte boli respiratorii. Cea mai buna explicatie folosita pentru dispnee este ca aceasta este cauzata de slabiciunea muschilor respiratori datorita miopatiei tirotoxice.Aceste modificari sunt reversibile dupa tratament. Sistemul neuromuscular.Boala Graves-Basedow are efecte profunde asupra sistemului nervos central sau autonom,cauzand iritabilitate crescuta,

nervozitate,insomnie,tremur,transpiratie crescuta si multe alte semne sau simptome care sunt adesea prezente la pacientii ci instabilite emotionala.Reflexele tendinoase sunt rapide si relaxarea este prompta.In forma sa extrema, tirotoxicozele conduc la encefalopatie generalizata,disfunctia cerebrala fiind uneori prezenta.Aceasta este reversibila dupa tratament.Slabiciunea musculara este deseori intalnita in boala Graves-Basedow,ea fiind dezvaluita numai prin examinare atenta.S-a constatat faptul ca semnele musculare ale hipertiroidismului se aseamana cu cele ale miasteniei gravis.Baza exacta biochimica a unei disfunctii musculare nu este cunoscuta.Pacientii cu boala Graves excreta insa cantitati ridicate de creatina in sange.Aceste modificari aparute pot fi legate de tulburari in respiratia mitocondriala dar examinarea atenta a mitocondriilor de la pacientii cu miopatie tirotoxica nu a adus argumente pozitive ca sa sprijine aceasta presupunere. In boala Graves-Basedow muschii pot fi edematiati.Spatiul intercelular este plin cu celule grase si infiltrate limfocitare.Fibrele musculare sunt atro-fice,nucleii sunt mariti.Sectiunile transversale arata incluziuni intracelulare semilunare ale mucopolizaharidelor. Miastenia gravis poate coexista cu tirotoxicozele si asocierea este mult mai frecventa decat poate fi atribuita la intamplare.Pacientii cu miastenia gravis dezvolta hipertiroidismul foarte frecvent,in timp ce pacientii hipertiroidieni devin miastenici foarte rar. Osteoporoza este mai frecventa la pacientii batrani.La pacientii tineri tratamentul tirotoxicozei imbunatateste demineralizarea osoasa,dar la pacientii batrani modificarile persista fiind observate la acestia fracturi de oase. Excretia calciului si fosforului prin scaun si urina este crescuta in boala Graves.Calciul si fosfatii din ser se mentin de obicei in limite normale iar hipercalcemia moderata nu este exclusa in acest caz.Dupa tiroidectomie calciul seric scade adesea pana la niveluri hipocalcemice.O explicatie plauzibila este ca glandele paratiroide au fost indepartate sau despartite inadecvat de glanda tiroida in timpul interventiei chirurgicale.Totusi s-a constatatca cea mai frecventa cauza a hipocalcemiei temporare posttiroidectomie este preluarea intensa de calciu de catre oasele cu depletie de calciu (Labhart,1974). In functia sa de organ termoreglator,pielea disipa la exterior caldura produsa in hipertiroidism,un proces care explica mai multe semne dermale .Transpiratia poate deveni excesiva chiar si dupa un efort moderat,semnele sunt foarte evidente la nivelul palmelor.Pielea se simte la palpare calda si umeda.Mainile reci exclud diagnosticul de boala Graves-Basedow.Pot fi observate cateodata pete de eritem pe fata si pe trunchi.Hiperpigmentatia este uneori o trasatura proeminenta in boala Graves-Basedow(semnul Jellinek)(Dumitrache,1998).Caderea parului este un semn frecvent ce poate duce uneori la alopecie.Se observa de asemenea o caruntire prematura a parului.La cativa pacienti se constata separarea capatului distal al unghiilor de patul de dedesubt. Frecventa miscarilor intestinale este crescuta la cea mai mare parte din pacientii cu

boala Graves si doar o treime prezinta diaree.Cauza este reprezentata de intensificarea peristaltismului intestinal.Daca diarea este severa,steatorea poate fi prezenta.Aceasta dispare dupa tratamentul bolii Graves-Basedow.Anticorpii fata de celulele parietale gastrice si fata de factorul intrinsec sunt cel putin frecventi,iar anemia pernicioasa se poate produce la aprox. 2% din cazuri. Functia ficatului este numai usor afectata in cele mai multe cazuri de tiro-toxicoze.In cazuri exceptionale apare icterul cu dezvoltarea hiperbilirubinemiei neconjugate.Aceasta se datoreaza unei tulburari concomitente a transportului bilirubinei sau conjugarii,care se manifesta odata cu turnover-ul eritrocitar crescut din tirotoxicoze.Colesterolul seric este adesea scazut in hipertiroidism.S-au gasit trigliceride plasmatice in cantitate mare care se poate atribui sintezei lor crescute. Interesant este faptul ca unele anormalitati ale trigliceridelor nu revin la normal dupa tratamentul bolii Graves-Basedow.Efectele hormonilor tiroidieni asupra metabolismului glucozei sunt complexe si incomplet intelese.Pe de o parte hormonii par sa intensifice consumul periferic al glucozei si pe de alta parte ei stimuleaza gluconeogeneza.Anemia usoara este frecvent intalnita in hipertiroidism,pacientii anemici prezentand o incorporare scazuta a fierului in celulele rosii.Limfocitoza este adesea prezenta in sangele periferic si in ganglionii limfatici cervicali fiind intensificata la aceste niveluri.In unele cazuri,ganglionii mariti se pot transforma in adevarate limfoame.Splina este palpabila la o treime din cazuri iar timusul este adesea marit. Poliuria moderata este cauzata probabil de filtrarea glomerulara crescuta datorata hipercirculatiei renale.Raspunsul la vasopresina este normal,dar apare o usoara alterare a mecanismului de concentrare al urinei probabil din cauza concentratiei scazute a sodiului in Medulara.Reabsorbtia tubulara maxima a glucozei este intensificata.Daca hipercalcemia este prezenta,se poate produce alterarea reversibila a functiei renale si cateodata poate fi observata si acidoza(Labhart,1974). Tratamentul si consecintele terapeutice ale bolii Graves-Basedow Trei forme de baza tratamentului sunt utilizate:drogurile antitiroidiene, tiroidectomia partiala,radioiodul.Toate trei reduc efectiv productia de hormoni tiroidieni. Drogurile antitiroidiene Drogurile tionamidice sunt cel mai frecvent folosite.Ele reprezinta toti derivatii tioureei,care este ea insasi un drog antitiroidian slab.Trei preparate au fost recent descrise:

propiltiouracilul,carbimazol si metimazol. Drogurile tionamdice inhiba incorporarea iodurii in componentele organice ale tiroglobulinei,ele interfera cu formarea reziduurilor mono- si diiodotirozil.Drogurile sunt agenti reducatori si pot actiona simplu prin reducerea iodului intermediar oxidat (I2 sau I+ ) la fel de repede cum este adus in aceasta forma de peroxidaza. Propiltiouracilul inhiba deiodarea periferica a tiroxinei printr-un efect extratiroidal la sobolan.Daca acest efect se produce si la om,nu se stie inca.Au fost confirmate foarte recent aceste cercetari,adaugandu-se argumentul blocarii de catre propiltiouracil a conversiei periferice a tiroxinei in triiodotironina. Metimazolul administrat oral este rapid absorbit si atinge nivelul maxim in plasma la 30 min.Drogul este acumulat in tiroida si glandele suprarenale. Carbimazolul este rapid convertit in metimazol si acumulat in aceasta forma in glanda tiroida(Milcu,1968). Efectul cel mai studiat dupa metimazol este atat asupra imunitatii umorale cat si celulare: nivelul sangvin al autoanticorpilor TRAb ca si al anticorpilor antimicrosomali scade si de asemenea scade infiltratia tiroidiana cu limfocite(dupa antitiroidiene dar nu dupa propranolol) si numarul limfocitelor activate T helper si creste tranzitor numarul celulelor T supresoare activate in circulatie si din infiltratul tiroidian.Ultimele efecte ale metimazolului apar in vivo,dar nu si in vitro(Coculescu,1989). Hipersensibilitatea la drog este o contraindicatie absoluta a tratamentului. Contraindicatiile relative sunt gusile marite,revenirea dupa o administrare anterioara abundenta de droguri antitiroidiene si dupa tiroidectomie partiala. Pacientul semnaleaza unele imbunatatiri dupa o saptamana de tratament iar eutiroidismul este atins dupa 4-10 saptamani.Actiunea este scazuta deoarece drogurile tionamidice blocheaza biosinteza dar nu eliberarea hormonilor tiroidieni.Secretia hormonala poate continua pana cand stocurile de hormoni tiroidieni sunt epuizate.Drogurile tionamidice interfera cu legarea organica a iodurii si inhiba astfel captarea tiroidiana. Recidivarea ,din nefericire,este frecventa.Din 176 pacienti tinuti sub supraveghere medicala timp de 2 pana la 26 ani, 45% prezinta o revenire a bolii,care apare in primul an dupa intreruperea tratamentului in cele mai multe cazuri.S-a constatat ca rata vindecarii permanente a fost mai mare cand urmatoarele trasaturi au fost prezentate:- gusa mica; - durata scurta a simptomelor; - reducerea in marime a gusii in timpul tratamentului cu droguri. Drogurile sunt gusogene la presoanele sanatoase deoarece ele interfera cu sinteza hormonilor tiroidieni.Secretia TSH este astfel crescuta iar TSH produce in schimb cresterea glandei tiroide.In tratamentul bolii Graves efectul gusogen este rareori o

problema.Marirea glandei prin tratamentul cu droguri este un semn ca pacientul devine hipotiroid si doza trebuie sa fie redusa. Rashul pielii,pruritul,reactiile febrile urticariale,frigurile si granulopenia sunt observate ocazional.Agranulocitoza este o complicatie grava a tratamentului dar ea este foarte rar intalnita.Icterul colestatic a fost raportat in cateva cazuri izolate.Reactiile toxice usoare dispar uneori la doze reduse dar se produc la intreruperea tratamentului. Percloratul a fost utilizat in trecut in tratarea bolii Graves dar datorita incidentei crescute a reactiilor toxice nu mai este deloc folosit in tratamentul bolii Graves-Basedow.Se utilizeaza percloratul numai pentru diagnosticarea cazurilor suspectate de deficienta peroxidazei si in cazuri foarte rare de hi-persensibilitate la toate componentele tionamidei cand chirurgia si tratamentul cu radioiod nu sunt posibile.Dozele farmacologice ale iodurii imbunatatesc simptomele tirotoxicozei si reduc riscul tiroidectomiei partiale(Milcu,1963).Iodura are mai multe locuri de actiune: -inhiba formarea iodului organic din iodura;locul sau de actiune este acelasi cu cel al tionamidelor; -inhiba eliberarea hormonilor tiroidieni din stocul coloidal al hormonilor.Aceasta proprietate unica face din iodura drog antitiroidian cu cea mai rapida actiune echivalata, probabil, numai de litiu.Iodura,spre deosebire de tionamide,inhiba imediat secretia hormonilor tiroidieni in boala Graves.O consecinta a actiunii iodurii este reacumularea coloidului in glandele golite de coloid din boala Graves.Iodura se presupune ca reduce vascularizatia in glanda tiroida hiperfunctionala,facilitand prin aceasta interventia chirurgicala. Tiroidectomia partiala Pana la descoperirea drogurilor antitiroidiene,tiroidectomia partiala a fost singura forma de tratament,dar este o procedura foarte periculoasa cu o incidenta mare a crizelor tiroidiene postoperatorii si o mortalitate crescuta.Multi chirurgi prefera astfel sa indeparteze o mica parte din glanda de fiecare data pe parcursul a mai multor operatii sau sa limiteze operatia la ligaturarea arterelor tiroidiene.Aceasta conceptie a fost complet schimbata introducand iodul in tratamentul preoperator al bolii Graves. Cel mai important in tehnica operatorie este ca pacientul sa fie in stare eu-tiroidiana.Aceasta stare este de obicei obtinuta prin administrarea unui drog tionamidic(carbimazol sau metimazol).Terapia cu iod poate fi realizata in asociere cu tionamidele,avand astfel doua tinte intr-una: - accelerarea aparitiei eutiroidismului; - reducerea vascularizarii glandei,care se presupune ca asupra interventia operatorie(Labhart,1974).

Tiroidectomia partiala inlatura odata cu tesutul tiroidian si masa principala de limfocite T activate antitiroidian,cuplate in complexe cu limfocitele B,care sunt principala sursa de autoanticorpi TRAb.Totodata tiroidectomia inlatura o parte din tirocitele activate,care exprima molecule HLA pe suprafata si sunt sursa de antigen pentru limfocitele sensibilizate,extratiroidiene din ganglionii limfatici si maduva osoasa,care patruleaza prin tiroida.Ca urmare,dupa tiroidectomia partiala concentratia anticorpilor TRAb scade progresiv,dupa o initiala crestere.Alti anticorpi antitiroidieni,cum ar fi cei antitiroglobulinici scad de asemenea. Incidenta hipotiroidismului postoperator pare a fi strans legata de greutatea tiroidei ramase.Multi pacienti devin hipotiroidieni in 4 luni dupa operatie.Poate exista o corelatie pozitiva intre prezenta anticorpilor tiroidieni in ser sau gradul de infiltrare limfocitara a glandei si producerea hipotiroidismului postoperator,dar aceasta ramane a fi demonstrata.

Radioiodul Radioiodul poate fi administrat fie per os fie intravenos.In boala Graves 30-90% dinradioiod va fi rapid captat de catre glanda tiroida hiperfunctionala,in timp ce restul va fi excretat prin urina.Cel mai frecvent izotop al iodului este 131I ,care are timpul de injumatarire de 8 zile.Exista insa mai multe contradictii in utilizarea radioiodului.Deoarece tiroida fetala acumuleaza iodul de la a treia luna de viata intrauterina,radioiodul nu trebuie nicioadata folosit in timpul sarcinii.Radioiodul este excretat in lapte si de aceea nu se administreaza mamei care alapteaza. Glanda tiroida pare sa fie foarte sensibila la efectul carcinogenetic al radiatiei in copilarie.Radioiodul nu trebuie de asemenea administrat pacientilor sub 25 ani(limita arbitrara).Contraindicatiile relative sunt gusile difuze mari si nodulare mari cu turnover rapid al radioiodului. S-au identificat mai multe riscuri potentiale in terapia cu radioiod: - efectul carcinogenic asupra tesutului tiroidian; - producerea leucemiei datorita iradierii oaselor inguste; - producerea mutatiilor recesive datorita iradierii gonadelor; - hipotiroidismul. Se poate spune ca primele trei riscuri listate anterior sunt neglijabile,in timp ce al patrulea,hipotiroidismul ramane o problema reala (Wilson,1992).

Iodul radioactiv provoaca cresterea timp de circa 3 luni a titrului TRAb circulanti,ca si a unor complexe imune,care contin tiroglobulina-0antitiroglo-bulina,anticorpi TRAb,anticorpi antiidiotipici TRAb,mai ales la doze de iradiere mai mari,urmate de o scadere progresiva pana la normal timp de 2 ani.Explicatia cea mai probabila este diminuarea celulelor T supresoare mai radiosensibile,ceea ce avantajeaza initial activitatea celulelor T helper,care vor fi distruse mai tarziu de iradiere(Coculescu,1989). Riscul genetic in populatie indus de radioiod este doar de o mica fractiune care se poate produce si prin radiatii provenite din surse naturale,rata mutatiilor la descendentii pacientilor tratati cu radioiod este cu putin mai mare decat la pacientii netratati. Agentii antiadrenergici Tinta primara in tratamentul bolii Graves-Basedow este reducerea secretiei hormonilor tiroidieni. Drogurile cel mai frecvent folosite sunt agentul simpatolitic guanetidina,agentul ( blocant propranololul si agentul ( blocant fentolamina sau o combinatie a acestora.Agentii ( blocanti imbunatatesc mai multe semne si sim-ptome ale hipertiroidismului,cum ar fi palpitatiile,nervozitatea,tahicardia,tremurul si transpiratia. Propranololul ,in particular,nu afecteaza captarea radioiodului,astfel ca el poate fi administrat in asociere cu acesta. In concluzie,boala Graves-Basedow este o tiropatie autoimuna cu un factor genetic predispozant,in care pe fondul unui deficit genetic al supravegherii imune,se produce un deficit al limfocitelor T supresoare cu specificitate de organ tiroidian,o rupere a tolerantei imune,cu participarea posibila a retelei idiotip-antiidiotip imun si aparitia anticorpilor antireceptor tiroidian pentru TSH(TRAb) si a anticorpilor antireceptor pentru cresterea tirocitului (TGI).TRAb,prin molecule distincte,stimuleaza productia de hormoni tiroidieni,sau inhiba efectul TSH asupra tirocitului,ca rezultat final aparand tirotoxicoza clinic manifesta,daca anticorpii TRAb stimulatori predomina asupra celor inhibitori.Daca coexista anticorpi stimulatori TGI acestia determina cresterea gusii.Semnele clinice de tirotoxicoza nu sunt produse de imunoglobuline ci de hormonii tiroidieni eliberati de tirocitele hiperactive si ele sunt comune tuturor tirotoxicozelor, nu numai bolii Graves.Hormonii tiroidieni vor inhiba productia de TSH hipofizar.Oftalmopatia Graves si dermopatia infiltrativa,ca semne clinice specifice bolii Graves-Basedow,nu sunt produse de hormonii tiroidieni,nici de TRAb,ci au un mecanism patogenetic autoimun independent,dar corelat cu acela care modifica glanda tiroida(Coculescu,1989).