Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
X)
6.5.1. Generaliti
A. Definiie
Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare din una sau mai
multe substane medicamentoase i auxiliari obinute prin comprimarea materialului pulverulent i
destinate administrrii interne sau externe.
Din punct de vedere etimologic denumirea de comprimate provine din cuvntul latin
Comprimo-comprimare care nseamn a comprima, a presa subliniind modul de preparare a
acestei forme. Denumirea de tabuletta provine din limba latin din cuvntul Tabula-tubuleta care
nseamn tabl, tbli cuvnt care sugereaz forma preparatului.
Principalele forme pentru comprimate sunt cilindrii aplatizai cu bazele mai mult sau mai
puin biconvexe, uneori sferice cu diametrul de 0,5-0,7 cm i masa cuprins ntre 0,1-1 g.
B. Istoric
Comprimatele reprezint astzi cea mai rspndit form farmaceutic, aproximativ 40%
din producia total de medicamente fiind ocupat de comprimate. Dezvoltarea formei este legat
de inventarea mainii de comprimat. Prima main de comprimare a fost inventat de W.
Brockedon n anul 1843. Ulterior ali autori ca J.A: Ferran (1847), J.P. Remington (1875),
Rosenthal (1873) i J. Dunton (1876) contribuie la perfecionarea acestei maini obinndu-se noi
tipuri de maini mai perfecionate.
Comprimatele au fost oficializate pentru prima dat n Farmacopeea britanic n anul 1885,
apoi n Farmacopeea american n anul 1916, n farmacopeea francez n anul 1937 i ulterior n
alte Farmacopei.
n Farmacopeea Romn comprimatele apar pentru prima dat oficializate n ediia a V-a n
1943 n care figureaz 4 monografii speciale alturi de o monografie de Generaliti.
n FR VII apar 16 monografii, n Farmacopeea a VIII-a i n suplimentele F.R. VIII apar 50
de monografii iar n F.R. X 47 monografii i o monografie de Generaliti.
C. Avantaje
Utilizarea comprimatelor n terapie se bazeaz pe urmtoarele avantaje:
- posibilitatea dozrii exacte a substanelor medicamentoase active;
- posibilitatea preparrii pe cale industrial cu randamente de producie ridicate;
- comprimatele ocup un volum mic raportat la substana activ coninut;
- suprafaa de contact cu mediul extern este mai mic dect la pulberi;
- administrare comod (nu necesit personal calificat);
- posibilitatea corectrii gustului i mirosului prin utilizarea unor auxiliari potrivii;
- posibilitatea fracionrii dozelor prin diferite crestturi aplicate pe suprafaa acestora;
- posibilitatea inscripionrii diferitelor litere ca modalitate de a deosebi diferitele
comprimate;
- disponibilitate farmaceutic corespunztoare.
D. Dezavantaje
- absorbie inferioar pulberilor;
- posibilitatea unor iritaii ale tractului digestiv datorit concentraiilor mari de substane
active eliberate ntr-o anumit poriune;
- deglutiie dificil mai ales la copii;
- posibile interaciuni ntre componente;
- necesitatea unor aparaturi costisitoare ct i condiii speciale pentru preparare.
E. Clasificare
Comprimatele farmaceutice se clasific dup mai multe criterii:
E1. Dup numrul substanelor active:
- comprimate simple (conin o singur substan activ);
- comprimate compuse (conin mai multe substane active).
E2. Dup calea de administrare:
- comprimate uz intern;
- comprimate uz extern;
- comprimate uz parenteral.
E3. Dup modul de ntrebuinare:
a) comprimate perorale sunt comprimate care se nghit iar absorbia substanelor active
are loc din tractul digestiv (stomac, intestin). Din aceast categorie fac parte urmtoarele tipuri de
comprimate:
a1) comprimate perorale propriu-zise (comprimate care se nghit sau se dizolv n ap
nainte de deglutiie). Acest tip de comprimate pot s aib diferite forme (rotund, cilindric, oval,
triunghiular, discoidal etc.);
a2) comprimate de mestecat sunt comprimate care se sfrm sau se dizolv n
cavitatea bucal fiind nghiite ulterior. Acest tip de comprimate conin ndulcitori i aromatizani
necesari pentru acest mod de administrare deoarece dezagregarea are loc n procent mare n
cavitatea bucal;
a3) comprimate cu aciune prelungit sunt comprimate care conin principii active a
cror eliberare are loc n mod treptat: o prim parte din substan este cedate rapid iar restul
substanelor active din comprimate sunt cedate ulterior pe msura dezagregrii comprimatului
respectiv;
a4) comprimate efervescente sunt comprimate care conin substane cu caracter acid
i substane cu caracter bazic care n mediu apos produc efervescen prin eliberare de bioxid
de carbon. Comprimatele efervescente sunt administrate numai dup dizolvare n ap sub
form de soluii.
b) comprimate orale sunt comprimate utilizate pentru efect topic n cavitatea bucal sau
comprimate a cror substane medicamentoase active trec n circulaia sistemic din aceast
cavitate;
b1) comprimate sublinguale sunt comprimate care se administreaz sublingual. Mucoasa
sublingual este foarte puternic vascularizat realizndu-se o absorbie sistemic ridicat. Pe
aceast cale se administreaz diferite substane medicamentoase (nitroglicerina, anumii hormoni
etc.) care trec n circulaia sistemic realizndu-se un efect rapid, ocolindu-se primul pasaj hepatic
i de asemenea n funcie de modul n care sunt preparate este asigurat o dezagregare lent
(ntre 20-60 minute) i un efect retard a formei respective;
b2) comprimate bucale sunt comprimate care n primul rnd au un efect topic local, fiind
administrate pentru diferite afeciuni ale mucoasei bucale (stomatite, glosite etc.);
c) comprimate pentru uz parenteral aceste comprimate sunt obinute n condiii de
preparare asemntoare perfuziilor i injeciilor (preparare n condiii sterile). Din aceast
categorie fac parte urmtoarele tipuri de comprimate:
c1) comprimate hipodermice sunt comprimate avnd masa ntre 0,1-0,6 g, care au n
compoziie substane active i auxiliari solubili, sunt preparate i ambalate steril i sunt utilizate
pentru prepararea soluiilor injectabile;
c2) comprimate subcutanate sunt comprimate care se administreaz subcutanat dup o
incizie sub piele fiind administrate pentru principiile active (hormoni) la care se asigur o cedare
treptat;
d) comprimate pentru uz extern sunt comprimate care se administreaz extern dup
dizolvare pe epitelii sau n diferitele caviti ca atare sau sub form de soluii. Din aceast
categorie amintim urmtoarele tipuri de comprimate uz extern:
d1) comprimate pentru soluii uz extern sunt comprimate destinate obinerii diferitelor
soluii pentru uz extern;
d2) comprimate oftalmice sunt comprimate cu diametrul de circa 0,3 cm, cu masa de
cteva cg care se dizolv rapid n urma aplicrii pe mucoasa ocular;
d3) comprimate vaginale sunt comprimate de forme speciale care se administreaz ca
atare sau dup dizolvarea lor sub form de irigaii. n general, acest tip de comprimate conin
diferite substane antimicrobiene;
d5) comprimate uretrale sunt comprimate de forme speciale destinate administrrii n
uretr;
d6) conuri dentare - sunt comprimate de uz special (utilizate n medicaia stomatologic)
coninnd substane antimicrobiene, anestezice locale etc.;
d7) comprimate pentru uz veterinar sunt comprimate care se obin n acelai mod ca i
comprimatele obinuite dar au form i dimensiuni diferite.
6.5.2. Formularea comprimatelor
A. Controlul comprimatelor
A1. Controlul fizic
a) Aspectul. F.R. X prevede pentru comprimate respectarea obligatorie a urmtoarelor
caractere: aspect uniform, respectarea formei prevzut n momentul brevetrii produsului, margini
intacte, suprafa plan sau convex, cu gust, miros i culoare caracteristice componentelor.
b) Dezagregarea. Este procesul invers comprimrii. Prin dezagregare comprimatul se
desface mai nti n granule, iar apoi granulele se desfac n pulberile din care sunt compuse. Ca
metode de dezagregare avem:
- dezagregarea n vitro, care se realizeaz prin meninerea comprimatului ntr-un lichid
artificial, care imit mediul din tractul digestiv: ca valoarea pH-ului, temperatur, i micare (pentru
respectarea acestei condiii se impune n timpul determinrii agitarea vasului care conine
comprimatul i lichidul dezagregant)
- dezagregarea in vivo. Conform F.R. X comprimatele neacoperite trebuie s se dezagrege
n cel mult 15 minute dac monografia nu prevede altfel iar comprimatele efervescente n cel mult
5 minute.
c) Uniformitatea masei se determin n felul urmtor: se cntresc 20 de comprimate
neacoperite, apoi se calculeaz masa medie. n continuarea, aceleai comprimate se cntresc i
individual, iar masele individuale poate s prezinte fa de greutatea medie abaterile prevzute n
tabelul urmtor:
Tabel 6.14.
Masa medie a comprimatului Abatere admis
A (18 cp) B (2 cp)
Pn la 150 mg 10% 15%
150 mg pn la 300 mg 7,5% 11%
300 mg i mai mult de 300 mg 5% 7,5%
A3. Controlul bacteriologic: se determin conform indicaiilor din F.R. X sau alte norme
tehnice. Comprimatele nu trebuie s fie infestate cu germeni patogeni.
B. Administrarea comprimatelor
Se face n funcie de tipul de comprimat, de calea de administrare i de scopul terapeutic
urmrit.
Comprimatele perorale se pot nghii ca atare cu puin ap sau dup dezagregarea n ap.
Comprimatele efervescente se administreaz doar dup dizolvarea n ap.
C. Conservarea comprimatelor
Comprimatele se pot pstra n ambalaje bine nchise, n loc uscat, ferit de lumin, periodic
verificndu-se timpul de dezagregare.
D. Ambalarea
Comprimatele se pot ambala manual sau mecanizat n urmtoarele tipuri de ambalaje:
- tuburi din sticl sau din metal;
- borcane;
- foi de celofan;
- cutii de material plastic etc.
Ambalajele individuale sunt ambalate n cutii de carton.
nchiderea recipientelor de sticl sau metal se face cu un capac prevzut cu filet, iar pentru
foliile din material plastic se realizeaz prin termosudare mecanizat.
6.5.6. Comprimate oficinale n F.R. X
5. Compressi Chlortalidoni
Comprimate de clortalidon
6. Compressi Chlorzoxazoni
Comprimate de clorzoxazon
7. Compressi Colchicini
Comprimate de colchicin
8. Compressi Cyclobarbitali
Comprimate de ciclobarbital
6.6.1. Generaliti
A. Definiie
Comprimatele acoperite sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare de
substane active administrate pe cale oral i obinute prin acoperirea unui nucleu cu unul sau mai
multe straturi continue i uniforme (F.R. X).
B Istoric
n uzana obinuit avem cuvntul drajeu care este utilizat pentru aceast form pentru
prima dat n literatura francez n anul 1391., cuvntul fcnd referire la anumite produse de
cofetrie.
n anul 1560 produsele respective sunt cunoscute sub denumirea de drajele. Cuvntul
drajeu deriv din cuvintele greceti agemata = dulciuri i ago = muctur, nghiitur.
Termenul obducti deriv din cuvntul obducere = acoperire utilizat pentru prima dat n
Farmacopeea elveian n ediia a V-a.
C. Avantaje
Aceast form prezint urmtoarele avantaje:
- mascarea gustului, mirosului neplcut a unor substane medicamentoase;
- protecia substanelor active fa de factorii externi;
- dirijarea absorbiei;
- posibilitatea asocierii unor substane incompatibile , de exemplu: vitamina C cu vitamina
B12 prin introducerea uneia n nucleul drajeului iar a celeilalte n nveliul drajefiant;
- aspect plcut;
- administrare uoar;
- posibilitatea diferenierii diferitelor tipuri de drajeuri prin coloraii diferite.
D. Dezavantaje
Pe lng multiplele avantaje prezentate aceast form prezint i cteva dezavantaje i anume:
- drajefierea necesit operaii suplimentare comprimrii;
- biodisponibilitatea acestei forme este inferioar comprimatelor.
E. Clasificare
Drajeurile se pot clasifica dup urmtoarele criterii:
E1. Dup locul de eliberare a substanei active:
- drajeuri gastrosolubile;
- drajeuri enterosolubile;
E2. Dup modul de obinere:
- drajeuri propriu-zise;
- comprimate acoperite prin comprimare;
- comprimate filmate.
Nucleele drajeurilor care sunt introduse n turbin sunt separate de praf apoi n turbin este
introdus siropul de acoperire n care sunt suspendai diferii auxiliari. Auxiliarii pot fi introdui i sub
form de pulberi care pot fi adugai alternativ cu siropul de acoperire. Turbina este prevzut cu
sisteme de ventilaie i cldur corespunztoare. Nucleele drajeurilor sunt meninute n turbin
pn cnd stratul de acoperire este corespunztor. Operaia de drajefiere este delicat i dureaz
timp ndelungat. n timpul operaiei de drajefiere nclzirea cazanului poate fi realizat n mai multe
moduri:
- nclzire direct la flacr;
- nclzire cu vapori de ap care circul prin serpentinele care nconjoar turbina;
- folosind aparate care emit radiaii infraroii i care acioneaz de la o distan relativ mic
de 20-25 cm;
- sau prin introducerea unui curent de aer cald n turbina de drajefiere.
Prin introducerea aerului cald n timpul rotaiei turbinei se mrete viteza de evaporare a
apei. Pentru ca operaia s fie satisfctoare unele turbine sunt prevzute cu dispozitive de
aspirare, care au rolul de a absorbii aerul umed i unele pulberi formate n timpul micrii turbinei
datorit frecrii nucleelor. Umplerea cazanului cu nuclee trebuie s fie fcut cu mult atenie. n
general, volumul ocupat de nucleele drajeurilor trebuie s fie de aproximativ 2/3 din volumul
cazanului de drajefiere. O suprancrcare a turbinei poate duce la deformarea nucleelor sau chiar
la sfrmarea unor smburi i de asemenea la pierderea unei pri din material n timpul micrii
turbinei. O umplere cu cantiti mai mici de nuclee face ca frecarea s fie redus iar nveliurile
rezultate s fie neuniforme. Micarea de rotaie a turbinei are loc n sens invers acelor de
ceasornic ceea ce permite o intervenie uoar n timpul operaiei de drajefiere. Procesul de
drajefiere se deruleaz n urmtoarele etape:
- predrajefierea;
- stratificarea;
- colorarea;
- uniformizarea;
- lustruirea.
A1. Predrajefierea este operaia prin care nucleele sunt nvelite cu un strat care are rolul de
a proteja substanele medicamentoase coninute n nucleu de ptrunderea umiditi n fazele
urmtoare a drajefierii i de asemenea oprete trecerea unor componente din nucleu n nveliul
drajefiant. Operaia are rolul de a rotunji nucleele astfel nct drajefierea s fie ct mai uniform, i
se realizeaz n urmtorul mod:
- dup separarea nucleelor de surplusul de pulberi acestea sunt introduse n cazanul de
drajefiere peste care se aduce n fir subire siropul la temperatura camerei (drajefiere la rece) sau
nclzit la aproximativ 600C (drajefiere la cald) pn n momentul n care nucleele ncep s se
aglomereze (s se alipeasc unele de altele) moment n care se adaug pulberea de umplutur,
pn n momentul n care nucleele se rotesc din nou liber. n continuare, n turbin se introduce un
curent de aer cald care realizeaz uscarea. Ca sirop de acoperire se poate utiliza siropul de zahr
de concentraie 55-60% n care sunt ncorporate cantiti mici de carboximetilceluloz sodic,
gelatin etc. iar ca pulberi de acoperire se utilizeaz amestecuri de zaharoz + talc + bioxid de
siliciu etc. n locul soluiei de acoperire se poate utiliza suspensia care conine pulberile amintite
anterior iar ca mediu de dispersie siropul utilizat. Prin utilizarea acestor suspensii crete viteza de
lucru deoarece pulberile sunt introduse deodat cu siropul utilizat. Predrajefierea const n
acoperirea nucleelor cu 4-8 straturi pn cnd acestea sunt acoperite uniform. Cnd n nucleele
drajeurilor avem substane higroscopice predrajefierea se realizeaz cu o soluie hidrofob i
anume coninnd: acetoftalat de celuloz, erlac, zein.
A2. Stratificarea. Este faza n care se produce ngroarea i rotunjirea comprimatelor prin
adugarea unui strat compact de zahr care formeaz corpul drajeului. Stratificarea decurge n acelai
mod ca i prestratificarea diferena constnd n faptul c se adaug mai multe straturi de nveli
drajefiant astfel nct masa (grosimea) nveliului s ajung pn la 30-50% din masa drajeului.
A3. Colorarea. Operaia const n adugarea unor soluii coninnd diferii pigmeni. Uneori
colorarea are loc concomitent cu uniformizarea (netezirea). nainte de colorarea drajeurile trebuie
s aib pereii uniform lustruii deoarece orice asperitate poate conduce la obinerea de drajeuri cu
suprafee neuniforme.
Coloranii utilizai la drajeuri sunt cei admii n industria alimentar i anume: galben de
tartrazin, albastru de alizarin, albastru de metilen, albastru de anilin cu eventuale adaosuri de
pulberi ca: aerosil, talc, amidon etc.
Siropul pentru colorare se adaug nclzit la 40-500 iar dup terminarea operaiei drajeurile
sunt uscate la temperaturi cuprinse ntre 40-500C timp de cteva ore.
A4. Uniformizarea. Netezirea. n aceast faz se urmrete ca suprafaa drajeului s
devin uniform i foarte neted. n acest scop se utilizeaz un sirop de acoperire foarte diluat.
Pentru realizarea operaiei n condiii optime viteza de rotaie a cazanului este mic iar poziia
turbinei este aproape orizontal. Pentru reuita operaiei este foarte important ca pereii
cazanului s fie perfect netezi.
A5. Lustruirea. Este ultima faz din procesul drajefierii care are scopul de a conduce la
drajeuri cu aspect lucios, plcut, suprafaa devenind perfect neted i strlucitoare. Pentru lustruire
se utilizeaz emulsii sau soluii care conin grsimi, ceruri ca de exemplu: cear de carnauba, ulei
de cocos, cear alb de albin, parafin etc.
Lustruirea se poate realiza n acelai cazan n care s-a fcut drajefierea cu condiia ca
acesta s fie n prealabil curat i splat. Pentru a reui n condiii ct mai bune aceast operaie,
este indicat ca lustruirea s aib loc n turbine speciale de lustruire care au pereii turbinei cptuii
cu material textil (postav, psl) impregnat cu o soluie sau emulsie de diferite substane grase.
Drajefierea clasic are cteva dezavantaje i anume:
- operaia dureaz mult;
- crete considerabil masa drajeului;
- nu se poate realiza ntotdeauna conservarea substanelor active datorit prezenei
umiditii i temperaturii;
- produsul final nu este ntotdeauna identic ca form i greutate.
Pentru o reuit mai bun a operaiei s-a propus nlocuirea soluiilor de zahr cu alte soluii,
de exemplu: carboximetilceluloz sodic, polietilenglicol etc.
B. Acoperirea drajeurilor prin comprimare
Operaia este numit i drajefiere uscat iar comprimatele rezultate sunt numite
comprimate cu manta.
Metoda prezint avantajul fa de drajefierea clasic prin faptul c operaia de acoperire
dureaz mai puin i este evitat prezena umiditii. De asemenea, pot fi asociate substane
incompatibile ntre ele prin plasarea uneia n nucleu iar a celeilalte n nveliul comprimatului
acoperit rezultat. Acest mod de acoperire se realizeaz cu maini perfecionate care lucreaz n 6
timpi i anume:
a) n prima faz se aduce o mic cantitate de material n matri, material care va forma
stratul inferior al drajeului;
b) n faza a II-a se aduce n centrul matriei comprimatul care va forma nucleul
comprimatului acoperit;
c) n faza a III-a se comprim nucleul mpreun cu nveliul drajefiant inferior;
d) n faza a IV-a se introduce n matri o nou cantitate de material care va forma stratul
superior de acoperire al comprimatului;
e) n faza a V-a urmeaz o nou comprimare obinndu-se astfel comprimatul acoperit ;
f) n faza a VI-a comprimatul este expulzat din matri, matria fiind disponibil pentru a fi
umplut cu o nou cantitate de material care va forma stratul inferior de acoperire.
Fazele drajefierii pe cale uscat sunt prezentate n figura 6.26.:
Figura 6.26. Fazele drajefierii pe cale uscat prin comprimare
(dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)
D2. Acoperirea prin imersie. Pentru efectuarea operaiei de acoperire utiliznd aceast
metod se folosete dispozitivul de imersie n form de spad dispozitiv prezentat n figura 6.28.:
Acest dispozitiv este format din dou camere care se introduc n masa de nuclee care vor fi
acoperite. Prin utilizarea dispozitivului are loc un schimb intens de aer, prin una din camere avnd
loc admisia aerului iar prin cealalt camer evacuarea. Utiliznd aceast metod randamentul este
ridicat iar operaia de peliculizare este realizat n cteva ore.
D3. Acoperirea prin suspendare n aer. Conform acestei metode smburii sunt adui ntr-un
recipient cilindric unde sunt meninui n plutire ntr-o anumit zon, cu ajutorul unui curent de aer
vertical puternic. Fluidul pentru acoperire este introdus cu ajutorul unei duze de pulverizare
acoperind nucleele aflate n micare datorit curentului de aer cald realizndu-se astfel o
evaporare rapid a solventului i respectiv o peliculizare rapid. Schema unei astfel de instalaii
este prezentat n figura 6.29.:
1 evacuare; 2 camer de decantare; 3 cilindru de drajefiere; 4 recipient pentru soluia de drajefiere; 5 duz de
pulverizare; 6 amortizor pneumatic; 7 agregat de nclzire; 8 - suflant
6.7.1. Generaliti
Figura 6. 30. Concentraia sferic a unor medicamente cu aciune prelungit, repetat i susinut
(dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)
A. Avantaje
Preparatele cu aciune prelungit prezint urmtoarele avantaje:
- aciune farmacologic uniform evitndu-se att supradozarea ct i subdozarea
substanei medicamentoase n mediul intern al organismului;
- fac posibil scderea dozei totale de substan activ administrat;
- scad ritmul administrrilor (la o dat pe zi i se evit administrarea n timpul nopii).
Aceste preparate pot fi utilizate n diferite afeciuni i anume: tulburri endocrine, boli
infecioase, alergii, tulburri de circulaie, hipertensiune arterial, dureri etc.
B. Condiii pe care trebuie s le ndeplineasc substanele pentru realizarea
preparatelor cu aciune prelungit
Substanele utilizate pentru obinerea acestui gen de preparate trebuie s ndeplineasc
cteva condiii importante i anume:
- s nu aib doza terapeutic aproape de doza toxic;
- dozarea s fie foarte exact (glicozide cardiotonice);
- s nu aib o eliminarea forate rapid i un T 1/2 sub 2 ore deoarece ar crete foarte mult
mrimea comprimatelor;
- s nu aib o eliminarea foarte lent deoarece nsi aceast cinetic asigur un efect
retard.
Pentru obinerea comprimatelor cu aciune prelungit sunt indicate substane
medicamentoase care prezint urmtoarele proprieti:
- T 1/2 ntre 2-10 ore;
- doza terapeutic s fie mai mic dect 0,2 g;
- substanele medicamentoase s aib o hidrosolubilitate suficient pentru a fi realizat o
difuzie bun;
- s fie substane la care farmacocinetica este foarte bine studiat.
C. Modaliti de prelungire a aciunii substanelor medicamentoase
Pentru prelungirea aciunii substanelor medicamentoase sunt utilizate diferite metode i
anume:
C1)Metode terapeutice (farmacologice)
Aceste metode se pot realiza n urmtorul mod:
- schimbarea locului de administrare i anume: prin administrarea i.m. a unei forme
parenterale care poate fi administrat i i.v.;
- prin utilizarea unor inhibitori ai enzimelor care metabolizeaz medicamentul respectiv;
- prin utilizarea de vasoconstrictoare sau alte substane care blocheaz eliminarea
substanelor medicamentoase din organism.
C2) Metode chimice
Prelungirea aciunii substanelor medicamentoase poate fi realizat i prin modificarea
structurii chimice a substanelor active, factor care poate determina scderea eliberrii din form
sau poate retarda absorbia ct i eliminarea din organism, de exemplu: benzatin-penicilina care
este greu solubil n ap, motiv pentru care se poate administra doar intramuscular asigurndu-se
un efect retard, spre deosebire de benzilpenicilin care se poate administra att i.v. ct i i.m.
neasigurndu-se un efect retard similar benzatinpenicilinei.
C3. Metode galenice (tehnologice)
Pentru realizarea efectului retard se pot utiliza diferite metode i diferii excipieni. Dintre
metodele utilizate amintim urmtoarele:
C3.1.) Procedeul de nvelire: conform acestui procedeu substanele medicamentoase active
sunt nvelite n filmul de polimer sau substane grase prin pulverizare n tobe de drajefiere utiliznd
ca modaliti procedeul de suspendare n aer etc.
C3.2.) Procedeul de nglobare: substane medicamentoas este nglobat n suporturi
lipidice (ceruri), sau nelipidice (metilceluloz), cnd cedarea acesteia are loc n urmtorul mod: o
prim doz din form eliberndu-se rapid restul substanei fiind cedat treptat n funcie de
proprietile suportului (n funcie de corodarea suportului).
C4) Procedee speciale
C4.1.) Procedeul de extrudare sau de injecie: substana medicamentoas se topete
mpreun cu o mas sintetic termoplastic dup care este injectat n forme cilindrice unde se
solidific rapid dup care cilindrul rezultat este fracionat n doze individuale cu ajutorul unui aparat
prevzut cu un cuit.
C4.2.) Procedeul de polimerizare: este un procedeu ex-tempore la care substana
medicamentoas este amestecat cu soluia unui monomer dup care se adaug un catalizator
care produce polimerizarea monomerului rezultnd o reea n ochiurile creia fiind inclus
substana activ. n funcie de structura suportului se poate realiza o cedare gastric (cnd
suportul are grupri bazice care se dizolv n pH-ul gastric) sau enteric (cnd suportul are grupri
acide care se dizolv n mediu slab acid, neutru sau bazic).
D. Preparate cu aciune prelungit de uz oral
D1) Comprimate retard
La acest tip de comprimate substana activ se mparte n trei fraciuni i anume:
- o prim fraciune se granuleaz n mod obinuit fr adaus de agent retardant;
- o a doua fraciune care se granuleaz n prezena unor cantiti mici de agent de
retardare;
- a treia fraciune care se granuleaz n prezena unor cantiti crescute de agent de
retardare.
Fiecare granulat este colorat n mod diferit. Dup uscare granulatele se comprim
obinndu-se comprimate cu aspect marmorat sau mozaicat. La administrare comprimatul
respectiv se dezagreg n granulele din care este compus, cedarea avnd loc n funcie de
structura granulatului respectiv i anume: n prim faz este cedat substana din granulele care
nu conin agent de retardare, ulterior fiind cedat substana activ din granulatele 2 i 3 asigurnd
astfel doza de ntreinere. Ca agent de retardare se utilizeaz diferii excipieni lipofili (ceruri) sau
amestec ai acestora cu ageni formatori de film care se dizolv la diferite valori ale pH-ului.
Aplicarea acestor ageni pe suprafaa granulelor se realizeaz n acelai mod n care s-a realizat
peliculizarea la comprimatele filmate. Cedarea substanelor active din granule este influenat i de
cantitatea de peliculizant utilizat.
D2) Comprimate cu straturi multiple (sandwich)
Sunt comprimate care se realizeaz n urmtorul mod: materialul este adus n matri din
diferite plnii de alimentare comprimndu-se materialul dup fiecare strat sau dup mai multe
straturi, fiind urmat de o comprimare final mai puternic. n seciunea acestui tip de comprimate
se pot observa diferite straturi care sunt diferit colorate iar cedarea substanelor medicamentoase
este n funcie de compoziia straturilor respective.
D3) Comprimate cu nucleu care cedeaz lent substana activ
Substanele care vor forma nucleu, sunt introduse n diferite suporturi (grsimi, ceruri), care
dup solidificare se vor comprima. Peste acest comprimat (nucleu) se aduce substana activ,
care va reprezenta doza iniial i care va fi cedat imediat dup administrare fiind urmat de o
cedare treptat a substanei medicamentoase din compoziia nucleului.
D4) Comprimate pe baz de matri inert
D4.1.) Matrie din material plastic: substanele active sunt nglobate ntr-o mas de material
plastic care formeaz o reea de canalicule fine, doza iniial fiind la suprafaa comprimatului. Doza
din interiorul matriei este dizolvat i cedat prin difuzie lent. Pentru creterea vitezei de cedare
a substanelor medicamentoase se pot utiliza diferite substane ca: Polietilenglicoli, Tween etc.
Exemple de astfel de matrie sunt: clorura de polivinil, polietilena, polistiren, silicone etc.
La acest gen de comprimate viteza de cedare a substanelor medicamentoase este
influenat i de: motilitatea din tractul digestiv, cantitatea de fluid, tensiunea superficial,
vscozitate, pH etc.
D4.2.) Matrie hidrofobe: sunt asemntoare ca structur matrielor prezentate anterior dar
care au n compoziie diferite grsimi (acizi grai, ceruri, gliceride etc.), iar substana activ
amestecat cu acest excipient gras (hidrofob) este cedat lent n urma eroziunii matriei sub
influena pH-ului i a diferitelor enzime.
D4.3.) Matrie hidrofile: pentru realizarea acestora se utilizeaz polimeri hidrofili, care cresc
timpul de dezagregare formnd n prezena apei un gel, prin care substana medicamentoas
difuzeaz lent. Pentru realizarea acestui tip de matrie se utilizeaz: metilceluloza, carboximetil
celuloz sodic, carbopol etc.
D5) Comprimate cu rini schimbtoare de ioni
Prepararea comprimatelor care conin rini schimbtoare de ioni se utilizeaz pentru acele
substane medicamentoase, care se leag de acest suport i care n prezena unor ioni coninui
de lichidele din tractul gastrointestinal sunt dislocuite fiind puse la dispoziia organismului. Din
acest suport (din comprimate), substana medicamentoas este cedat lent. Se utilizeaz diferii
schimbtori de ioni n funcie de structura substanelor medicamentoase respective:
- schimbtori de ioni cationici pentru substanele medicamentoase bazice;
- schimbtori anionici pentru substanele medicamentoase acide.
Dezavantajul acestui tip de comprimate, este c ele se preteaz numai pentru substane
active ionizabile i substane care au doze terapeutice relativ mici, datorit capacitii de legare
limitat a rinilor schimbtoare de ioni.
Sistemele terapeutice sunt dispozitive care conin substanele medicamentoase active sau
forme farmaceutice dozate care se caracterizeaz prin urmtoarele elemente:
- o monitorizare exact a cedrii substanei medicamentoase;
- un control a vitezei de cedare;
- o determinare exact, a duratei n care medicamentul respectiv acioneaz ntr-o anumit
zon a organismului (zile, luni sau chiar ani).
Spre deosebire de medicamentele convenionale, sistemele terapeutice au avantajul, c
reduc la minim intervenia pacientului i de asemenea i pstreaz caracteristicile cinetice
indiferent de diferitele variaii ale factorilor fiziologici: motilitatea tractului digestiv, pH, activitatea
enzimatic etc.).
Sistemele terapeutice se preteaz att pentru administrare sistemtic ct i pentru
administrare local. Prin administrare local (la nivelul unui organ) se realizeaz pe lng o
economie de substan medicamentoas i o reducere la minim a efectelor secundare nedorite
prin diminuare diseminrii acesteia n organism. Sistemele terapeutice au fost elaborate de
laboratoarele ALZA (SUA).
Sistemele terapeutice sunt compuse din urmtoarele pri importante:
a) Substana medicamentoas. Alegerea substanei se face pe baza caracteristicilor
farmacologice (T 1/2, laten), ct i pe baza proprietilor fizico-chimice astfel nct s fie
asigurat o cedare eficient la locul de administrare;
b) Modulul de cedare a substanei medicamentoase: este compus din urmtoarele pri:
- rezervorul cu substana medicamentoas;
- elementul de control al cedrii substanei active;
- sursa energetic.
Modulul realizeaz transferul substanei medicamentoase din rezervor ntr-un anumit loc
din organism (n funcie de locul n care este amplasat) n mod controlat pentru aceasta fiind
nevoie de consum energetic.
c) Platforma: este reprezentat de o structur fizic, care are rolul de a menine mpreun
elementele funcionale ct i de a permite aplicarea acestuia (sistemului) la nivelul unui organ sau
ntr-o anumit poriune a organismului, permind o cedare corespunztoare a substanei
medicamentoase.
n afar de elementele menionate, sistemele terapeutice se caracterizeaz i printr-un
program de cedare a substanei medicamentoase. Mecanismele fizico-chimice de cedare a
substanei cu vitez controlat sunt diferite. Pentru o cedare corespunztoare este important ca
absorbia substanei active s se fac cu o vitez de cteva ori mai mare dect viteza de difuzie a
substanei prin membran. Fiind ndeplinit aceast condiie substana nu se acumuleaz n
exteriorul sistemului terapeutic concentraia ntre membran i lichidul biologic fiind aproape nul.
Viteza de cedare a substanelor depinde de porozitatea membranelor. Sunt utilizate dou tipuri de
membrane i anume: dense i microporoase. Tehnologia de cedare controlat se bazeaz pe un
control a difuziei substanei medicamentoase. Sistemele terapeutice pot avea diferite administrri
ca de exemplu:
- pot fi nghiite;
- pot fi aplicate pe suprafaa pielii;
- pot fi introduse n vagin;
- pot fi inserate pe globul ocular;
- pot fi introduse n rect;
- pot fi implantate subcutanat.
n continuare vom prezenta cteva exemple de sisteme terapeutice utilizate n prezent:
- Nitroderm, care conine nitroglicerin i care este utilizat profilactic n angina pectoral;
- Nova T care este contraceptiv i conine levonorgestrel;
- Ocusert, care conine pilocarpin i este utilizat n terapia glaucomului.
Dup modul n care sunt utilizate sistemele terapeutice, respectiv modul n care este
eliberat substana medicamentoas avem urmtoarele tipuri:
a) sisteme terapeutice osmotice: sunt sisteme care utilizeaz presiune osmotic pentru
eliberarea medicamentelor. La aceste sisteme substana medicamentoas sub form de solid sau
soluie, este nconjurat de o membran semipermeabil, de unde substana este cedat sub
form de soluie printr-un orificiu special n mod controlat, atta timp ct se menine un gradient
pozitiv de presiune osmotic;
b) sisteme flotante: utilizarea acestor sisteme terapeutice urmrete meninerea acestora
un timp ct mai ndelungat n stomac, aceasta realizndu-se datorit unei densiti inferioare a
sistemului fa de sucul gastric (sistemul floteaz) i n acest mod prelungindu-se durata tranzitului
n tractul gastrointestinal.
Acest tip de sisteme pot fi: comprimate flotante care au n compoziie substane active iar
ca suport se pot utiliza diferii polimeri hidrofili (metilceluloz, carboximetilceluloz, agar agar,
pectin, gelatin, carbopol etc.).
Pe msura dizolvrii comprimatului n contact cu sucul gastrointestinal acesta i mrete
dimensiunea i deoarece dizolvarea este lent substana activ este cedat lent. Dup dizolvarea
stratului exterior procesul continu spre interiorul comprimatului, realizndu-se n modul acesta o
cedare retard.
c) sisteme bioadezive: datorit utilizrii unor polimeri care au proprieti adezive, se
realizeaz prelungirea duratei de contact a sistemului cu o anumit poriune din organism, fie n
tractul digestiv, fie extern (epiderm sau diferite caviti).
Mecanismul bioadezivitii poate fi: de natur chimic (legturi Van der Waals, legturi de
hidrogen) sau de natur fizic, fenomen care se realizeaz prin ntreptrunderea apei printre
lanurile de polimeri hidrofili. Ca polimeri bioadezivi se utilizeaz: caboximetilceluloza natric,
carbopolul, alginatul de sodiu, gelatina etc.
Sistemele bioadezive orale se prepar sub form de comprimate.
Sunt forme farmaceutice din generaia a IV-a, care acioneaz prin dou modaliti:
a) Aciune prin mecanism pasiv (prin ncorporare intravascular). Sunt cunoscute dou
modaliti de aciune prin mecanism pasiv i anume:
- embolizarea;
- chemoembolizarea.
a1) Embolizarea este metod de tratament a leziunilor hipervascularizate, prin blocarea
arterelor care alimenteaz diferite zone ale organismului, mai ales cnd n zonele respective s-au
proliferat diferite tumori.
a2) Chemoembolizarea. Aceast metod utilizeaz microsfere ncrcate cu substane
active n special citostatice i acioneaz ntr-o anumit zon int.
b) Aciune prin mecanism fizic: metod prin care se controleaz din exterior sau prin
bioadeziune modul de cedare a substanei medicamentoase.
La acest mecanism de aciune amintim urmtoarele modaliti specifice:
b1) intirea magnetic. n cadrul acestei operaii sunt utilizate microsfere de 1-2 m
coninnd particule ncrcate magnetic i care sunt dirijate printr-un cmp magnetic exterior spre
anumite organe int.
b2) intirea prin bioadeziune, metod care combin embolizarea cu legarea particulei de
endoteliul vascular.
b3) initirea celular sau subcelular. Aceast metod utilizeaz particule de dimensiuni
foarte mici, care urmeaz s fie captate la nivel celular sau subcelular (sistemul reticuloendotelial).
Ca sisteme de transport int, care asigur o cedare controlat prezentm urmtoarele:
- Nanoparticulele sunt sisteme disperse solide de dimensiuni coloidale (ntre 10-110 nm)
utilizate pe cale sistemic i care conin substana activ ncorporat n interiorul particulei sau
absorbit pe suprafaa acesteia. Aceste particule se prepar utiliznd dou tipuri de polimeri
macromoleculari: biodegradabili sau nebiodegradabili;
- Microsferele sunt sisteme monolitice coninnd substane macromoleculare sau lipide,
biodegradabile sau nebiodegradabile avnd dimensiuni cuprinse ntre 1-1.000 m i care conin
sau nu substan medicamentoas.
Aceste sisteme se pot administra intravascular asigurnd o terapie local, sau se pot
administra peroral n situaia n care este urmrit o cedare controlat a substanei active.
- Lipozomii sunt sisteme farmaceutice compuse din unul sau mai multe straturi
concentrice de fosfolipide n interstiiile crora se includ soluii care conin substane
medicamentoase.
Aceste sisteme au dimensiuni cuprinse ntre 25 nm pn la civa microni.