Sunteți pe pagina 1din 38

T

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

S C O A L A P O S T L I C E A L A D I M I T R I E C A N T E M I R T G - M U R E S

IOAN

RAD

FORM

FARMACEUTICE
D E

STERILE
s i I I )

S U P O R T
l a b o r a t o r

C U R S ( t e o r i e

t e h n o l o g i c - A M F

2011
3

C u p r i n s

C u p r i n s
CAPITOLUL-I .........................................................................................................................................................5 Preparate injectabile. Iniectabilia (F.R. X)........................................................................5 1.1. Generaliti.......................................................................................................................5 1.2. Formularea preparatelor injectabile..................................................................................6 1.3. Prepararea medicamentelor injectabile............................................................................7 1.4. Caractere i control. Conservare....................................................................................14 1.5. Soluii injectabile oficinale n F.R. X...............................................................................15 Preparate perfuzabile. Infundibilia (F.R. X)....................................................22 2.1. Generaliti.....................................................................................................................22 2.2. Formularea perfuziilor....................................................................................................22 2.3. Prepararea perfuziilor.....................................................................................................22 2.4. Caractere i control. Conservare....................................................................................27 3.1. Vaccinuri........................................................................................................................28 3.2. Seruri.............................................................................................................................29 Forme radiofarmaceutice..........................................................................30 4.1. Generaliti.....................................................................................................................30 4.2. Formularea medicamentelor radiofarmaceutice.............................................................31 4.3. Prepararea formelor radiofarmaceutice..........................................................................31 4.4. Caractere. Control. Conservare.....................................................................................31 Soluii oftalmice. Oculoguttae (F.R. X).....................................................................32 5.1. Generaliti ....................................................................................................................32 5.2. Formularea soluiilor oftalmice.......................................................................................34 5.3. Prepararea soluiilor oftalmice........................................................................................35 5.4. Caractere i control. Conservare....................................................................................35 5.5. Colire oficinale n F.R. X.................................................................................................37 5.6. Colire neoficinale n F.R. X prescrise pe Rp Magistrale.................................................38 5.7. Alte preparate oculare....................................................................................................39 Bibliografie..........................................................................................................................40 5.5. Colire oficinale n F.R. X..........................................................................................37 5.6. Colire neoficinale n F.R. X......................................................................................38 5.7. Alte preparate oculare..............................................................................................39

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

CAPITOLUL-I
PREPARATE INJECTABILE. INIECTABILIA (F.R. X)
1.1. Generaliti
A Definiie Preparatele injectabile sunt soluii, suspensii, emulsii sterile sau pulberi sterile care se dizolv sau se suspend ntr-un solvent steril nainte de folosire; sunt repartizate n fiole sau flacoane i sunt administrate prin injectare. n grupa medicamentelor injectabile intr i comprimatele pentru soluii injectabile condiionate steril n flacoane i se utilizeaz dizolvate sau sub form de comprimate implant. Medicamentele injectabile fac parte din grupa medicamentelor parenterale. Cuvntul parenteral deriv din limba greac de la cuvintele: par = n afar i enteron intestin (adic medicamente care ocolesc tractul digestiv). B. Istoric Utilizarea administrrii parenterale este o descoperire a ultimelor secole. Observaiile legate de aceast posibil administrare au fost fcute cu mult timp n urm i au dus la concluzia c n acest mod ptrund n mediul intern al organismului unele substane cu diferite efecte toxice n urma nepturilor unor insecte sau a mucturilor de arpe etc. Pai importani n aceast direcie s-au fcut n urma descoperirii circulaiei sanguine la nceputul sec. al XVII-lea de William Harvey (1616) fizician i fiziolog englez. Primele administrri prin injectare au fost fcute de Sir Christopher Wren (1632-1723) care a administrat la cine unele lichide ca: bere, vin, lapte etc. Cam n aceeai perioad Johan Daniel Major (1634-1693) a folosit o sering de argint gradat pentru a msura volumul lichidului injectat. Desigur, cunotinele limitate n domeniu bacteriologiei i fiziologiei au fost factori generatori de numeroase accidente. n sec. al XIX-lea Louis Pasteur a evideniat existena microorganismelor i a studiat tehnica sterilizrii a medicamentelor injectabile (1858). Tot n acest secol contribuii importante n acest domeniu au fost aduse de Robert Koch care aplic sterilizarea cu aer cald i cu vapori de ap iar Chamberland inventeaz filtrul antibacterian care-i poart numele. n 1853 Charles Gabriel Pravaz chirurg francez inventeaz seringa de metal i sticl aa cum o cunoatem iar ca design a cunoscut mbuntiri ulterior (A. Wood i alii). Alexander Wood scoian din Edinburgh administreaz o soluie de sulfat de atropin cu acest tip de sering. n continuare n literatura de specialitate de la sfritul sec. al XIX-lea este tot mai evident subliniat importana sterilizrii seringilor i a soluiilor injectabile. n 1923 Florence Siebert descoper pirogenele. n 1908 Codexul francez oficineaz preparatele injectabile (prima farmacopee care introduce aceste preparate). Preparatele injectabile devin oficinale n F.R. IV (1926) iar n F.R. V apare i o monografie de generaliti (Iniectabilia). n F.R. IX (1976) monografia general este Iniectiones, iar n F.R. X (1993) denumirea monografiei generale de preparate injectabile este Iniectabilia. C. Avantaje Preparatele injectabile au urmtoarele avantaje: - efect rapid (calea i.v.); - posibilitatea obinerii formelor cu activitate prelungit (calea i.m.); - evitarea efectelor adverse pe tractul digestiv; - dozaj exact; - evitarea inactivrii unor substane de ctre sucul digestiv (penicilina G); - administrarea unor substane medicamentoase care nu sunt absorbite n intestin (vitamina B12);
5

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

- posibilitatea administrrii medicamentelor pe pacieni n stare de incontien sau cnd pe tractul digestiv nu este posibil (vom, diaree). D. Dezavantaje Preparatele injectabile prezint i unele dezavantaje: - mod de administrare traumatizant; - administrarea necesit personal calificat; - administrarea presupune costuri suplimentare datorit recipientelor, proceselor tehnologice, sterilizare etc.; - intoleran local. E. Clasificare. Medicamentele injectabile se clasific dup mai multe criterii E1. Dup locul administrrii: - intradermic (i.d.) mai ales n scop diagnostic; - subcutanat (s.c.) se administreaz soluii i suspensii izotonice, izohidrice care sunt preluate de sistemul limfatic i apoi ajung n torentul sanguin; - intramuscular (i.m.) se pot administra soluii, suspensii apoase i uleioase; preparate vscoase apoase; - intravenos (i.v.) se pot administra numai soluii i emulsii U/A. Pe aceast cale se obine cel mai rapid efect; - intracardiac; - intraocular; - intrarahidian; - intraarticular; - intraarterial. E2. Dup gradul de dispersie: - soluii; - suspensii; - pulberi; - comprimate. E3. Dup durata de aciune: - cu efect rapid; - cu aciune prelungit. E4. Dup modul de condiionare: - unidoz; - multidoz. E5. Dup natura vehiculului: - soluii apoase; - soluii uleioase; - cu vehicul vscos; - amestec de solveni (cosolveni).

1.2. Formularea preparatelor injectabile


Pentru obinerea preparatelor injectabile este nevoie (n afar de condiii speciale de preparare care s asigure sterilitatea), de substane active, respectiv auxiliare de calitate deosebit care s se presteze la administrri parenterale. n mod succint se vor prezenta condiiile de calitate ale substanelor active i a auxiliarilor utilizai. A. Substanele medicamentoase. Substanele medicamentoase fiind introduse direct sub diferite forme n circulaia general trebuie s fie foarte pure fizico-chimic i microbiologic. Pentru unele substane se utilizeaz sorturi speciale cum este cazul glucozei, cu meniunea pro injectione. Unele impuriti chimice nesemnificative pentru administrarea peroral pot crea probleme mai ales n timpul sterilizrii prin apariia de precipitate sau colorani. De asemenea trebuie folosite pulberi exact dozate mai ales la cele care conin ap de cristalizare (sulfat de magneziu). B. Solvenii. Pentru prepararea medicamentelor injectabile se folosesc urmtorii solveni: B1. Apa distilat pentru preparatele injectabile (Aqua destillata ad iniectabilia F.R. X) Apa distilat utilizat pentru preparatele injectabile trebuie s corespund exigenelor prevzute de aceast monografie n F.R. X i anume: s fie steril, lipsit de impuritile menionate i s nu conin pirogene. Pentru obinerea apei distilate utilizate la preparatele
6

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

injectabile este foarte important ca distilarea s se fac cu aparatur de distilat corespunztoare, n boxe sterile iar colectarea ei s se fac n vase foarte curate nct s se previn orice contaminare. Chiar respectnd aceste condiii apa distilat poate fi utilizat un timp limitat. n timpul distilrii formele vegetative a microorganismelor sunt distruse nu ns i sporii care n timp trec n form vegetativ, se nmulesc i produc substane pirogene. innd cont de aceste probleme Farmacopeea precizeaz c pentru soluii parenterale s se utilizeze ap proaspt preparat (adic apa utilizat n aproximativ 4 ore de la colectare). Substanele pirogene sunt produi de secreie a microorganismelor sau componente ale peretelui celular al bacteriilor gram negative (endotoxine). Denumirea de pirogene vine din limba greac de la cuvintele piros = foc i genao = a genera. B2. Ulei de floarea soarelui neutralizat (Helianthi oleum neutralisatum F.R. X) Este uleiul cu un indice de aciditate cel mult 0,2. Farmacopeea precizeaz c pentru prepararea soluiilor injectabile i a picturilor pentru ochi se utilizeaz aceast variant de ulei sterilizat cu aer cald timp de 3 ore la 1400C Conservarea acestui solvent se face n recipiente de capacitate mic, nchise etan i ferite de lumin. B3. Solveni miscibili n ap: - Alcoolul poate fi utilizat pentru anumite soluii injectabile ca i cosolvent n concentraii de aproximativ 10%. Peste concentraia de 10% injeciile sunt dureroase dar se pot administra n anumite situaii i pn la concentraie de 30%; - Glicerina este utilizat n concentraie de pn la 10% i cu scopul stabilizrii unor substane medicamentoase, pentru a ntrzia hidroliza acestora. - Propilenglicolul utilizat pn la concentraia de 60% pentru dizolvarea substanelor medicamentoase greu solubile n ap sau care se descompun n ap. Injecia de fenobarbital este preparat cu amestec de propilenglicol + ap; - Polietilenglicol (PEG, Macrogola F.R. X) ca solveni se utilizeaz PEG-uri cu greutate molecular medie de 200-400 sub form de cosolveni n concentraie de 10-20%; - Lactatul de etil se utilizeaz pentru dizolvarea unor hormoni steroizi; - N-beta hidroxietil lactamida se utilizeaz ca solubilizant pentru tetraciclin; - Dioxolanii sunt produi de condensare ai glicerinei cu aldehide sau cetone; - Dimetilacetamida utilizat ca i cosolvent pentru dizolvarea unor substane medicamentoase. B4. Solveni nemiscibili cu apa - Uleiul de floarea soarelui a fost prezentat anterior; - Ulei de Ricin (ricini oleum F.R. X) este utilizat pentru dizolvarea hormonilor steroizi; - Uleiul de msline (Olivarum oleum); - Oleatul de etil; - Miristat de izopropil este utilizat pentru dizolvarea hormonilor estrogeni; - Carbonatul de etil este utilizat pentru dizolvarea eritromicinei. C. Ali auxiliari Conform F.R. X pentru prepararea medicamentelor injectabile se mai pot utiliza urmtoarele substane auxiliare: - Solubilizani (Tween-uri, propilenglicol, alcool, glicerin etc.); - Ageni de suspensie (gelatin, metilceluloz, carboximetilceluloz etc.); - Ageni de emulsionare (Tween-uri, polietileniglicoli etc.); - Antioxidani (acid ascorbic, vitamia E etc.); - Conservani antimicrobieni. F.R. X prevede ca la prepararea soluiilor injectabile care nu se pot steriliza s fie utilizat metoda de preparare aseptic i de asemenea pot conine un conservant antimicrobian potrivit. Nu se admite adugarea de conservani antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile condiionate n volume mai mari de 10 ml indiferent de calea de administrare. De asemenea, F.R. X nu admite utilizarea conservanilor la soluiile apoase injectabile care sunt administrate: intracardiac, intraocular, intrarahidian, intracisternal i peridural. Conservanii utilizai pentru aceast form sunt: nipagin, nipasol, fenol, alcool benzilic etc.

1.3. Prepararea medicamentelor injectabile


Pentru prepararea medicamentelor injectabile sunt necesare urmtoarele etape: - amenajarea spaiului de lucru;
7

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

- sterilizarea spaiului de lucru; - pregtirea recipientelor; - prepararea propriu-zis a soluiilor, suspensiilor i emulsiilor injectabile; - nfiolarea medicamentelor injectabile; - nchiderea recipientelor; - sterilizarea; - signarea fiolelor i ambalarea lor n cutii de carton. A. Amenajarea spaiului de lucru Conform prevederilor F.R. X la prepararea soluiilor injectabile se iau toate msurile pentru a asigura stabilitatea fizico-chimic, microbiologic i biologic a acestor preparate. Pentru a rezolva aceste cerine att spaiile utilizate ct i recipientele utilizate pentru ambalare trebuie s fie pregtite corespunztor. Att n farmacie ct i n industrie, pentru obinerea formelor farmaceutice sterile este nevoie de condiii speciale care c corespund normelor tehnico-sanitare stabilite de G.M.P. n farmacii n absena unor ncperi speciale pentru prepararea formelor farmaceutice sterile trebuie s existe dulapuri sau boxe sterile pentru obinerea acestui gen de preparate. n boxele sterile (sau dulap steril) se utilizeaz ustensile sterilizate, pereii interiori sunt splai cu un dezinfectant potrivit, atmosfera este sterilizat, utiliznd radiaii ultraviolete emise de o lamp (1520 wati) iar farmacistul (operatorul) trebuie s lucreze cu mnui sterile i echipament steril. Boxa are perei de sticl sau un alt material transparent care s permit vizualizarea tuturor operaiilor efectuate. n industrie unde se preparar cantitii mari de forme farmaceutice sterile este nevoie de spaii compartimentate i mobilate n mod corespunztor. Pereii ncperilor vor fi acoperii cu faian pn la nlimea de 2 m. Tavanul ncperilor sau alte suprafee vor fi vopsite n ulei sau ali derivai similari. Toate instalaiile de ap sau electrice vor fi introduse n tuburi sub tencuial iar pardoseala va fi confecionat din beton foarte fin avnd o nclinaie corespunztoare pentru a asigura scurgerea apei. Dotarea cu mobilier se face strict dup necesitate iar picioarele mobilierului trebuie s aib cel puin 20 cm nlime pentru a asigura posibilitatea unei igienizri corespunztoare. Mesele de lucru sunt confecionate din metal inoxidabil, iar dulapurile trebuie s aib geamuri glisante. Toate compartimentele i mobilierul se menin n condiii de curenie deosebit pentru a evita contaminarea cu microorganisme i vor fi prevzute cu instalaii de ventilaie i aerisire corespunztoare (se pot utiliza dispozitive de filtrare a aerului). Principalele compartimente n care se obin formele farmaceutice sterile sunt: A1. Compartimentul de recepie i depozitare a materiilor prime, recipientelor i ambalajelor. A2. Compartimentul de intrare i echipare a personalului. Personalul va fi echipat diferit n funcie de compartimentele n care i desfoar activitatea i anume: - personalul care lucreaz n spaii nesterile trebuie aib urmtorul echipament de protecie: halat, bonet, mnui de cauciuc, cizme de cauciuc; - personalul care lucreaz n spaii sterile trebuie s fie instruit special n funcie de activitatea desfurat, iar echipamentul de protecie este urmtorul: halat, bonet, mnui de cauciuc, cizme de cauciuc, ochelari de protecie, masc i huse sterile pe nclminte. nainte de echipare personalul care lucreaz n aceste spaii, intr n vestiar dup care intr n camera cu duuri, de unde intr ntr-un alt vestiar, unde vor mbrca echipamentul steril. A3. Compartimentul de curire i splare a recipientelor i a vaselor utilizate. n aceast ncpere se gsesc spltoare de capacitate mare confecionate din oel inoxidabil. A4. Compartimentul de uscare a recipientelor, vaselor i ustensilelor. Aceast ncpere este prevzut cu aparatur corespunztoare acestui scop i anume: etuve n care recipientele respective vasele utilizate sunt uscate i sterilizate. A5. Compartimentul de preparare i pstrare a apei distilate. Acest compartiment este dotat cu mai multe distilatoare i cu recipiente pentru colectarea, respectiv conservarea apei n condiii de sterilitate. A6. Compartimentul de preparare a formelor sterile. n aceast ncpere are loc prepararea propriu-zis a formelor farmaceutice. ncperea este dotat cu aparatur pentru cntrire (balane), mese pentru prepararea formelor farmaceutice, vase din sticl utilizate pentru obinerea formelor farmaceutice lichide. i n aceast ncpere mesele sunt confecionate tot din oel inoxidabil. Dac este posibil compartimentul de cntrire va fi plasat ntr-o ncpere separat. Dup cntrirea substanelor si dizolvarea lor n solvenii indicai are loc filtrarea soluiilor sterile, apoi condiionarea acestor forme n recipiente corespunztoare. Curenia ncperii, ustensilelor, mobilierului din aceast ncpere este o cerin de prim ordin.
8

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

A7. Compartimentul de sterilizare. Dup prepararea i ambalarea formelor farmaceutice sterile sunt aduse n compartimentul de sterilizat. Acest compartiment este prevzut cu aparatur corespunztoare (autoclave). A8. Compartimentul pentru control organoleptic. n acest compartiment se realizeaz un control organoleptic de rutin. A9. Compartimentul de finisare. n acest compartiment are loc etichetarea sau signarea fiolelor (dac aceasta nu s-a realizat anterior). A10. Compartimentul de carantin. n acest compartiment dotat cu rafturi sau dulapuri corespunztoare formele farmaceutice obinute se depoziteaz pn la obinerea buletinului de analiz care atest c preparatul respectiv corespunde calitativ i cantitativ. Amplasarea compartimentelor trebuie astfel fcut nct s se poat asigura o desfurare ct mai bun a activitii. B. Sterilizarea spaiului de lucru Pentru sterilizarea suprafeelor interne a ncperilor de lucru i a mobilierului se folosesc diferite soluii coninnd dezinfectante: soluii hipoclorit de sodiu 2-3%, formol, cloramin, fenosept (0,4-0,5%), bromocet (5-10%). Pentru sterilizarea aerului se utilizeaz: - lmpi cu raze ultraviolete cu lungimea de und de aproximativ 2.500 care funcioneaz nainte i dup prepararea formelor parenterale; - aerosoli cu propilenglicol dispersai n aer, oxid de etilen cu bioxid de carbon etc.; - dispozitive moderne de filtrare i sterilizare a aerului. C. Pregtirea recipientelor C1. Condiii care trebuie ndeplinite de recipientele utilizate pentru condiionarea formelor sterile: Recipientele utilizate pentru ambalarea soluiilor trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie transparente, pentru a permite controlul organoleptic, - s fie inerte chimic; - s nu cedeze impuriti preparatelor coninute; - s asigure sterilitatea i stabilitatea preparatelor. C2. Tipuri de recipiente. Pentru condiionarea formelor sterile se utilizeaz urmtoarele tipuri de recipiente: a. Recipiente din sticl a1. Fiole sunt recipiente de diferite forme n general cilindric de diferite capaciti 0,5 ml; 1 ml; 2 ml, 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml (cifrele exprimnd volumul de lichid condiionat) capacitatea fiolei fiind mai mare deoarece n fiol rmne un spaiu liber cu aer sau gaz inert deoarece n timpul sterilizrii are loc o dilatare a lichidului condiionat n fiole. Pentru ambalarea preparatelor injectabile se utilizeaz trei tipuri de fiole. n figura 4.1. sunt prezentate: - fiole tip A. Din acest tip se utilizeaz dou variante: varianta nchis i varianta deschis.

Figura 1.1. Fiol tip A (dup Popocivi Adriana Tehnologie farmaceutic, 2004) - fiole tip B sunt asemntoare fiolelor tip A deosebirea fiind c partea inferioar este rotund aa cum este prezentat n figura 4.2.:

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

Figura 1.2. Fiol tip B (dup Popovici Adriana Tehnologie farmaceutic, 2004) - fiole tip C sunt fiole alungite la ambele capete i sunt utilizate pentru soluii buvabile. Acest tip de fiole este prezentat n figura 4.3.:

Figura 1.3. Fiol tip C (dup Popocivi Adriana Tehnologie farmaceutic, 2004) a2. Flacoane multidoz sunt recipiente din sticl de capacitate mic prevzute cu dop de cauciuc fixat ermetic cu ajutorul unei capsule metalice din aluminiu (capac protector). Aceste flacoane au diferite capaciti de 1 ml, 5 ml, 20 ml i mai rar 50 ml i sunt utilizate pentru condiionarea preparatelor injectabile sub form de pulberi, pulberi liofilizate, comprimate sau suspensii injectabile care se prepar ex-tempore. Forma acestor recipiente este prezentat n figura 4.4.:

Figura 1.4. Flacoane multidoz pentru medicamente injectabile (dup Lupuleasa Dumitru, Popovici Iuliana, Tehnologie farmaceutic, 1997) a3. Seringi. Sunt recipiente de sticl cilindrice, gradate pentru a asigura dozarea soluiei administrate i sunt prevzute cu un piston. Forma acestor seringi este prezenta n figura 4.5.:

10

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

Figura 1.5. Seringi autoinjectabile (dup Popocivi Adriana Tehnologie farmaceutic, 2004) n afar de seringile de sticl se utilizeaz i seringi din plastomer. Seringile se livreaz avnd acul montat pe sering sau ambalat separat. n ambele situaii att seringa ct i acul sunt ambalate steril. C3. Pregtirea fiolelor, recipientelor pentru condiionarea soluiilor sau pulberilor sterile Pentru condiionarea formelor sterile recipientele se pregtesc n urmtorul mod: - tierea fiolelor; - splarea recipientelor; - uscarea recipientelor operaie care se realizeaz n etuve cu aer uscat la temperaturi cuprinse ntre 140-1600C. D. Obinerea preparatelor injectabile F.R. X prevede prelucrarea substanelor active medicamentoase administrate injectabile sub form de soluii, emulsii sau suspensii. Substanele active se cntresc dup care se dizolv sau se disperseaz ntr-o poriune din solvent sau amestecul de solveni prevzui, completnduse cu restul de solvent la volumul specificat (m/v). Ca recipient pentru prepararea soluiilor se utilizeaz baloane cotate sau diferite alte recipiente n funcie de cantitatea prevzut. D1. Prepararea soluiilor injectabile La prepararea soluiilor injectabile se vor realiza n afar de dizolvarea substanei active n solvent i urmtoarele operaii: izotonizarea soluiilor injectabile, aducerea la un pH convenabil, filtrarea soluiilor i verificarea modului n care s-a realizat filtrarea. a. Izotonizarea soluiilor injectabile. Izotonizarea este obligatorie pentru soluiile injectabile apoase care conin dizolvate substane cu aciune osmotic (electrolii, glucoz etc.). Osmoza este fenomenul de difuzie a solventului prin membrane semipermeabile care despart dou soluii de concentraii diferite. Apa ca solvent traverseaz membrana celular tinznd s uniformizeze concentraiile celor dou soluii de la cele dou fee ale membranelor. Ionii n general nu difuzeaz sau difuzeaz foarte greu. Prin adugarea unei soluii hipotone n mediul intern solventul trece prin membrana semipermeabil mrind volumul celulelor (fenomen numit turgescen) care dup un anumit timp poate sparge (liza) celula (cnd procesul se petrece n spaiul vascular fenomenul se numete hemoliz). Cnd se adaug o soluie hiperton se produce efectul invers apa trece din spaiul intracelular n spaiul extracelular, celula micorndu-i volumul, citoplasma se aglomereaz desprinzndu-se de membrana celular fenomenul fiind numit plasmoliz. Pentru nlturarea acestor inconveniente este necesar izotonizarea soluiilor administrate parenteral. F:R: X prevede izotonizarea soluiilor injectabile care se administreaz n volum mai mare de 5 ml. Pentru calcularea necesarului de substan izotonizant se pot utiliza mai multe metode: a1. Metoda de izotonizare oficinal n F.R. X. Aceast metod utilizeaz urmtoarea formul:

m=
n care

0,2308 ( Ci + C1i1 + C 2 i 2 + ... + C n i n )Mr i'

m = masa de substan folosit pentru izotonizarea a 1.000 ml soluie (g)


11

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

C, C1, C2... Cn - concentraii moleculare a substanelor active din soluia injectabil valori care se obin n urmtorul mod
C= c Mr

c = concentraia substanei active n g/l Mr - masa molecular relativ a substanelor active i, i1, i2...in coeficieni de disociere a substanelor active. Mr masa molecular a substanei izotonizante. i = coeficient de disociere a substanei izotonizante. Coeficientul de disociere a substanei izotonizante se calculeaz astfel:
i= n +1 2

n care: n = numr de ioni n care disociaz substana respectiv: - i = 1 pentru substane care nu disociaz n soluie; - i = 1,5 pentru substane ca disociaz n doi ioni; - i = 2 pentru substane care disociaz n trei ioni; - i = 2,5 pentru substane care disociaz n patru ioni Soluiile coloidale nu se izotonizeaz. a2. Izotonizarea soluiilor injectabile bazat pe punctele crioscopice a soluiilor respective Scderea punctului crioscopic a unor soluii este direct proporional cu presiunea osmotic (concentraia soluiei). Punctul de congelare a serului este n jur de -0,520. Din valorile punctului crioscopic a diferitelor soluii se poate calcula cantitatea de izotonizant necesar (valorile sunt trecute n anumite tabele). a3. Calcularea cu ajutorul Valorii echivalente de clorur de sodiu S-a determinat echivalentul ntre soluiile de 1% a unor substane medicamentoase i o anumit cantitate de clorur de sodiu. Aceast valoare se nmulete cu concentraia soluiei i cifra obinut se scade din 0,9. a4. Metode grafice
y Cantitate de NaCl g/100 ml (izotonizant) Cantitate de substan medicamentoas g/100 ml x

Pe abscis se trece concentraia n procente a soluiei coninnd substana medicamentoas de izotonizat iar pe ordonat cantiatea necesar de izotonizant. b. Aducerea la pH convenabil F.R. X precizeaz c n toate cazurile pH-ul preparatelor injectabile trebuie s asigure stabilitatea acestora. Sunt numite soluii izohidrice soluiile cu pH-ul identic sau asemntor serului sanguin (pH = 7,36 7,42). Dac pH-ul scade sub 7,36 apare acidoza care se manifest iniial prin com i apoi moarte. Dac pH-ul crete peste 7,42 apare alcaloza manifestat prin spasme tetaniforme). Limitele de pH compatibile cu viaa sunt ntre 6,9-7,85. La prepararea soluiilor injectabile aducerea la un pH convenabil se realizeaz cu soluii tampon. Alegerea tamponului se face n funcie de stabilitatea fizico-chimic a substanei active i de toleran.
12

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

c. Dup dizolvarea substanei active i a auxiliarului urmeaz: filtrarea care se realizeaz utiliznd diferite materiale filtrante (hrtie de filtru, vat, filtre poroase, membrane filtrante) astfel nct s rezulte soluii limpezi lipsite de particule n suspensie apoi se nfioleaz sau se ambaleaz n recipiente. d. Verificarea soluiilor injectabile filtrate se realizeaz examinnd soluia injectabil dup cteva rsturnri a recipientelor n faa unui ecran 50/50 cm jumtate alb, jumtate negru ntr-un unghi perpendicular pe raza de lumin a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W. D2. Prepararea suspensiilor injectabile Suspensiile injectabile apoase sau uleioase se prepar din substane active aduse la gradul de finee prevzut n monografia respectiv cu sau fr ageni de suspensie. Un factor de importan major la prepararea suspensiilor injectabile este mrimea particulelor. F.R. X prevede ca mrimea particulelor n suspensiile injectabile trebuie s corespund probei de pasaj, proba realizat prin trecerea suspensiei prin acul de sering nr. 16. Particulele trebuie s aib diametrul de cel mult 50 m. Cei mai utilizai ageni de suspensie sunt soluiile coloidale de carboximetilceluloza sodic, metilceluloza pentru soluii apoase iar pentru soluiile uleioase stearatul de aluminiu. Ca vehicul cel mai frecvent utilizat este serul fiziologic (soluie de clorur de sodiu 9). Suspensiile se prepar numai aseptic. D3. Prepararea emulsiilor injectabile Emulsiile injectabile administrate i.v. (emulsii U/A) sunt forme sterile sub form de dispersii eterogene ( o faz lipofil i una hidrofil i un emulgator). Ca faz lipofil se utilizeaz uleiurile prezentate ca solveni pentru preparate parenterale. Faza hidrofil = faza apoas. Emulgatorii utilizai pot fi: Tween, gelatin etc.). La prepararea emulsiilor injectabile un parametru de o importan deosebit este mrimea particulelor fazei interne (faza lipofil) care nu poate depi 5 m diametru (risc embolie). Emulsiile se sterilizeaz prin autoclavare la 110-1200C timp de 15-30 minute i sunt condiionate n recipiente siliconate care realizeaz o suprafa hidrofob. D4. Prepararea pulberilor de uz parenteral Substanele active mpreun cu auxiliarii aduse la gradul de finee cerut se divizeaz n recipiente. Recipientul trebuie s fie corespunztor ca volum astfel nct s se poat dizolva substana respectiv n volumul de solvent prevzut. n acest mod se condiioneaz: antibioticele, hormonii i n general substanele care se descompun n prezena apei. E. nfiolarea preparatelor injectabile Preparatele injectabile sunt distribuite imediat n fiole, umplerea lor fcndu-se cu seringi automate care au posibilitatea de a doza cantitatea de produs. n industrie se utilizeaz maini automate de capacitate mare. F. nchiderea recipientelor Dup umplere, recipientele sunt nchise ntr-un spaiu aseptic. nchiderea se poate rezolva prin: - nclzire la incandescen a fiolei n jurul capilarului, i apoi prin uoar rotire se nchide vrful fiolei; - prin aplicarea la vrful fiolei a unei picturi de sticl topit care nchide orificiul. G. Sterilizarea Sterilizarea preparatelor injectabile prin autoclavare este eficient n privina formelor vegetative nu ns i pentru pirogene. Pentru depirogenare este necesar nclzirea la 180-2000C timp de 60 de minute. Depirogenarea (ndeprtarea pirogenelor) se poate realiza astfel: - prin utilizarea filtrelor Seitz cu diametrul porilor inferior moleculelor substanelor pirogene. Inconvenientul este saturarea reelei filtrante rapid i evident, eecul operaiei; - prin absorbie cu crbune activ. Dezavantajul, pe de o parte este absorbia i a altor substane, iar pe de alt parte crbunele poate cataliza i unele reacii chimice; - prin tratare cu oxidani (permanganat de potasiu, peroxid de hidrogen, hipoclorii, dar aceste substane pot oxida i unele substane active; - prin utilizarea unor fermeni care pot descompune substanele pirogene.

13

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

H. Signatura fiolelor Signatura este preferabil s se fac nainte de splare, uscare i sterilizarea fiolelor pentru a se evita eventualele erori n ceea ce privete coninutul fiolei. Signatura se poate face i dup condiionare prin aplicarea etichetelor de hrtie. Pe eticheta fiolei sau flaconului tipizat sunt nscrise urmtoarele: - denumirea produsului injectabil; - cantitatea i concentraia; - modul de administrare; - productorul; - seria i termenul de valabilitate. n funcie de modul de administrare se utilizeaz cerneal litografic de diferite culori: - pentru injectabile i.m.; subcutanate culoare albastr; - pentru injectabile i.v.; culoare verde; - pentru injectabile uz veterinar culoarea neagr. Fiolele se ambaleaz n cutii compartimentate corespunztor, i prevzute cu etichete.

1.4. Caractere i control. Conservare


F.R. X prevede verificarea urmtorilor parametrii pentru preparatele injectabile: A. Aspect A1. Soluii injectabile trebuie s fie limpezi, practic lipsite de particule n suspensie. Controlul se face pe 25 fiole sau pe 10 flacoane care conin pulberi pentru preparatele injectabile dizolvate. Controlul se face n faa unui ecran pe jumtate alb pe jumtate negru, dup cteva rsturnri ntr-un unghi perpendicular pe raza de lumin a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W. A2. Suspensiile injectabile dup o agitare de 1-2 minute trebuie s fie omogene i fr reziduuri fixate pe fundul i pe gtul fiolei sau al flaconului. Pot prezenta un uor sediment redispersabil prin agitare i trebuie s corespund probei de pasaj. Pentru verificarea suspensiilor injectabile uleioase se admite o uoar nclzire la 370C. A3. Emulsiile injectabile trebuie s aib aspect omogen dup agitare i s nu prezinte nici un semn de separare a fazelor. A4. Pulberile pentru suspensii sau soluii injectabile trebuie s se disperseze uniform. B. Culoarea este dependent de substana activ sau de sau solvent. O eventual colorare nu trebuie s fie mai intens dect coloraia etalonului de culoare prevzut n monografia respectiv. C. pH-ul apropiat pe ct posibil de neutralitate i se verific poteniometric. D. Controlul sterilitii se face conform F.R. X. E. Controlul impuritilor pirogene se face conform F.R. X i este obligatoriu pentru medicamentele injectabile administrate n cantiti mai mari de 10-15 ml. F. Uniformitatea volumului se verific conform indicaiilor F.R. X pe 10 fiole utiliznd o sering potrivit pentru a determina volumul n ml. Volumul de lichid injectabil care trebuie s existe n fiole este cel prezentat n tabelul 4.1.: Tabelul 1.1.
Volumul de lichid injectabil declarat (n mililitri) 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 10,0 20,0 Volumul de lichid care trebuie introdus n fiole (n mililitri) i abaterea admis Pentru lichide Pentru lichide injectabile apoase vscoase 1,1 5 % 1,2 5% 2,2 5% 2,3 5% 3,2 5% 3,3 5% 4,25 5% 4,4 5% 5,3 5% 5,5 5% 10,5 3% 10,8 3% 20,6 3% 21,0 3%

14

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

G. Uniformitatea masei se efectuat pe 10 flacoane de pulbere, iar masa individual a coninutului pe flacon poate s prezinte fa de masa medie calculat abaterile prevzute n tabelul 4.2.: Tabel 1.2.
Masa medie a coninutului pe flacon Pn la 120 mg 120 mg pn la 300 mg 300 mg i mai mult de 300 mg Abatere admis A B 10% 20% 7,5% 15% 5% 10%

H. Dozarea se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Pentru soluii, suspensii i emulsii injectabile coninutul n substan activ calculat procentual se admite o abatere de 5% fa de valoarea declarat dac monografia nu prevede altfel. Pentru pulberi injectabile dozarea se face conform prevederilor din monografia respectiv. Pentru coninutul n substan activ pe flacon se admit fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute n paragraful uniformitatea masei (F.R. X). La monografiile speciale sunt prevzute i identificrile respective. Preparatele injectabile se condiioneaz n recipiente nchise etan. Observaie: (F.R. X): La prepararea soluiilor injectabile toate operaiile se efectueaz n flux continuu.

1.5. Soluii injectabile oficinale n F.R. X


1. Iniectabile Acidi Ascorbici Soluie injectabil de acid ascorbic Soluia injectabil de acid ascorbic (100 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de ascorbat de sodiu n ap pentru preparate injectabile din care a fost ndeprtat oxigenul. Ascorbatul de sodiu se obine din hidrogenocarbonat de sodiu i acid ascorbic. Aciune farmacologic i ntrebuinri: aport de vitamina C. 2. Iniectabile amitriptylini hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de amitriptilin Soluia injectabil de clorhidrat de amitriptilin (25 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de amitriptilin dizolvat n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antidepresiv. 3. Iniectabile Clacii Chloridi Soluie injectabil de clorur de calciu Soluia injectabil de clorur de calciu (100 mg sau 200 mg/ml) este o soluie steril de clorur de calciu n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: aport de calciu. 4. Iniectabile Coffeini Et Natrii Benzoatis Soluie injectabil de cafein i benzoat de sodiu Soluia injectabil de cafein i benzoat de sodiu (250 mg/ml) este o soluie steril de cafein i benzoat de sodiu, dizolvate prin nclzire la aproximativ 700C, n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: stimulant cortical (psihomotor).

15

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

5. Iniectabile Deslanosidi Soluie injectabil de deslanozid Soluia injectabil de deslanozid (0,2 mg/ml) este o soluie steril de deslanozid dizolvat, prin intermediul unui amestec de alcool i propilenglicol, n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cardiotonic. 6. Iniectabile Digoxini Soluie injectabil de digoxin Soluia injectabil de digoxin (0,25 mg/ml) este o soluie steril de digoxin dizolvat, prin intermediul unui amestec de alcool i propilenglicol, n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cardiotonic. 7. Iniectabile Dinatrii Hydrogenophsphatis [32P] Soluie injectabil de hidrogenofosfat [32P] disodic Soluia injectabil de hidrogenofosfat [32P] disodic (74-740 MBq/ml sau 2-20 mCi/ml) este o soluie izotonic, care conine radionuclidul fosfor-32. Aciune farmacologic i ntrebuinri: diagnosticul i tratamentul unor afeciuni hematologice i a unor tumori maligne. 8. Iniectabile Dopamini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de dopamin Soluia injectabil de clorhidrat de dopamin (5 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de clorhidrat de dopamin dizolvat ntr-un amestec format din ap pentru preparate injectabile, alcool i propilenglicol, din care a fost ndeprtat oxigenul. Aciune farmacologic i ntrebuinri: adrenomimetic. 9. Iniectabile Doxepini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de doxepin Soluia injectabil de clorhidrat de doxepin (12,5 mg sau 25 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de doxepin n ap pentru preparate injectabile. Soluia mai conine clorur de sodiu, propilenglicol i are pH-ul ajustat la 6,0 cu acid clorhidric 0,1 mol/l. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antidepresiv. 10. Iniectabile Etamsylatii Soluie injectabil de etamsilat Soluia injectabil de etamsilat (125 mg/ml) este o soluie steril de etamsilat dizolvat n ap pentru preparate injectabile din care a fost ndeprtat oxigenul. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hemostatic. 11. Iniectabile Furosemidi Soluie injectabil de furosemid Soluia injectabil de furosemid (10 mg/ml) este o soluie steril de furosemid n ap pentru preparate injectabile Aciune farmacologic i ntrebuinri: diuretic.

16

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

12. Iniectabile Glucosi Soluie injectabil de glucoz Soluia injectabil de glucoz (200 mg, 330 mg sau 400 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de glucoz n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 4,0 cu acid clorhidric 0,1 mol/l. Aciune farmacologic i ntrebuinri: aport de glucoz (energetic). 13. Iniectabile Glyceryli Trinitratis Soluie injectabil de trinitrat de gliceril Soluia injectabil de trinitrat de gliceril (5 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de trinitrat de gliceril. Se preparar prin diluarea soluiei concentrate de trinitrat de gliceril cu un amestec format din alcool, ap pentru preparate injectabile i propilenglicol, din care a fost ndeprtat oxigenul. Aciune farmacologic i ntrebuinri: coronarodilatator. 14. Iniectabile Heparini Natrici Soluie injectabil de heparin sodic Soluia injectabil de heparin sodic (5 oo U.I./ml( este o soluie steril i apirogen de heparin sodic n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 7,5. Soluia conine un stabilizant potrivit i se prepar pe cale aseptic. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anticoagulant. 15. Iniectabile Hydroxyprogesteroni Caproatis Soluie injectabil de caproat de hidroxiprogesteron Soluia injectabil de caproat de hidroxiprogesteron (125 mg/ml) este o soluie steril de caproat de hidroxiprogesteron dizolvat, prin intermediul alcoolului benzilic, n ulei de floareasoarelui neutralizat i sterilizat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hormon progestativ. 16. Iniectabile Insulini Soluie injectabil de insulin Soluia injectabil de insulin (40 U.I./ml) este o soluie steril de insulin n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,0 cu acid clorhidric 0,1 mol/l. Soluia conine un antimicrobian potrivit i se prepar pe cale aseptic. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipoglicemiant. 17. Iniectabile Lidocaini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de lidocain Soluia injectabil de clorhidrat de lidocain (10 mg, 20 mg sau 40 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de lidocain n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anestezic local.

18. Iniectabile Magnesii Sulfatis


17

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

Soluie injectabil de sulfat de magneziu Soluia injectabil de sulfat de magneziu (200 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de sulfat de magneziu n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anticonvulsivant, tocolitic i n tratamentul hipomagneziemiei. 19. Iniectabile Methylergometrini Hydrogenomaleatis Soluie injectabil de hidrogenomaleat de metilergometrin Soluia injectabil de hidrogenomaleat de metilergometrin (0,2 mg/ml) este o soluie steril de hidrogenomaleat de metilergometrin n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,2 cu hidroxid de sodiu 1 mol/l. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hemostatic uterin. 20. Iniectabile Natrii Chloridi Soluie injectabil de clorur de sodiu Soluia injectabil de clorur de sodiu (100 mg sau 200 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de clorur de sodiu n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: aport de clorur de sodiu. 21. Iniectabile Natrii Chromatis [51Cr] Soluie injectabil de cromat [51Cr] de sodiu Soluia injectabil de cromat [51Cr] de sodiu (37 185 MBq/ml sau 1 5 mCi/ml) este o soluie izotonic, steril care conine radionuclidul crom 51. Aciune farmacologic i ntrebuinri: investigarea tulburrilor hematologice (pentru marcarea hematiilor) 22. Iniectabile Natrii Iodidi [125I] Soluie injectabil de iodur [125I]de sodiu Soluia injectabil de iodur [125I] de sodiu (37 370 MBq/ml sau 1 10 mCi/ml) este o soluie izotonic care conine radionuclidul iod 125 i tiosulfat de sodiu sau ali ageni reductori. Aciune farmacologic i ntrebuinri Aciune farmacologic: pentru scintigrafie n investigarea funciei tiroidiene. 2.3. Inieictabile Natrii Iodidi [131I] Soluie injectabil de [131I]iodur de sodiu Soluia injectabil de iodur [131I] de sodiu (370 3700 MBq/ml sau 1+ - 100 mCi/ml) este o soluie izotonic, care conine radionuclidul iod 131 i tiosulfat de sodiu sau ali ageni reductori. Aciune farmacologic i ntrebuinri: investigarea funciei tirodiene, tratamentul tireotoxicozei i a cancerului tirodian. 24. Iniectabile Natrii Iodohippurati [131I] Soluie injectabil de iodohipurat [131I] de sodiu Soluia injectabil de iodohipurat [131I] de sodiu (7,4 185 MBq/ml sau 0,2 5 mCi/ml) este o soluie izotonic de (2-iodobenzamid [131I]) acetat de sodiu care conine radionuclidul iod-131. Aciune farmacologic i ntrebuinri: utilizat pentru scintigrafie n investigarea funciei renale.
18

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

25. Iniectabile Natrii Pertechnetatis [99mTc] Soluie injectabil de pertechnetat [99mTc] de sodiu Soluia injectabil de pertechnetat [99mTc] de sodiu (370 3700 MBQ/ml sau 1+ - 100 mCI/ml) este o soluie izotonic, care conine radionuclidul techneiu-99m. Aciune farmacologic i ntrebuinri: utilizat n scintigrafia creierului, a tiroidei i a glandelor salivare.

19

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

26. Iniectabile Natrii Rosei Bengalensis [131I] Soluie injectabil de roz bengal [131I] sodic Soluia injectabil de roz bengal [131I] sodic (18,5 185 MBq/ml sau 0,5 5 mCi/ml) este o soluie de 4,5,6,7-tetracloro-2,4,5,7-tetraiodo [131I] fluoresceinat de disodiu, care conine radionuclidul iod-131. Aciune farmacologic i ntrebuinri: utilizat pentru scintigrafie n investigarea funciei de excreie biliar. 27. Iniectabile Oxytocini Soluie injectabil de oxitocin Soluia injectabil de oxitocin (1 U.I. sau 5 U.I./ml) este o soluie steril care conine oxitocin de sintez dizolvat n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,0-4,0 cu acid acetic 100 g/l. Aciune farmacologic i ntrebuinri: ocitocic. 28. Iniectabile Papaverini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de papaverin Soluia injectabil de clorhidrat de papaverin (40 mg sau 100 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de papaverin dizolvat prin nclzire la aproximativ 500C n ap pentru preparate injectabile i poate conine stabilizani potrivii. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antispastic. 29. Iniectabili Pentoxifyllini Soluie injectabil de pentoxifilin Soluia injectabil de pentoxifilin (20 mg/ml) este o soluie steril de pentoxifilin dizolvat prin nclzire la aproximativ 500C, n ap pentru preparate injectabile. Soluia conine 6,2 mg/ml clorur de sodiu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: vasodilatator. 30. Iniectabile Phenobarbitali Soluie injectabil de fenobarbital Soluia injectabil de fenobarbital (100 mg/ml) este o soluie steril de fenobarbital n propilenglicol. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anticovulsivant, hipnotic i sedativ. 31. Iniectabile Phytomenadioni Soluie injectabil de fitomenadion Soluia injectabil de fitomenadion (10 mg/ml) este o soluie steril de fitomenadion dizolvat, prin intermediul unor ageni de solubilizare potrivii, n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 6,0 cu tampon acetat pH 5,9. Soluia conine conservat antimicrobian potrivit. Aciune farmacologic i ntrebuinri: vitamin cu efect n coagularea sngelui. 32. Iniectabile Piracetami Soluie injectabil de piracetam Soluia injectabil de piracetam (200 mg/ml) este o soluie steril de piracetam n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: neurotonic.

20

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

33. Iniectabili Procaini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de procain Soluia injectabil de clorhidrat de procain (10 mg sau 40 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de clorhidrat de procain n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 4,2 cu acid clorhidric 0,1 mol/l i poate conine stabilizani potrivii. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anestezic local. 34. Iniectabili Procaini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de procain Soluia injectabil de clorhidrat de procain (80 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de procain n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 4,2. 35. Iniectabile L-Seleni Methionini [75Se] Soluie injectabil de L-seleni [75Se] metionin Soluia injectabil de Lseleno [75Se] metionin (16,65 20,35 MBq/ml sau 0,45 0,55 mCi/ml) este o soluie izotonic i apirogen care conine radionuclidul seleniu-75 nglobat n Lmetionin (C5H11NO2S) prin nlocuirea sulfului cu seleniu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: folosit pentru scintigrafia pancreasului.

21

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

CAPITOLUL II
PREPARATE PERFUZABILE. INFUNDIBILIA (F.R. X)
2.1. Generaliti
A. Definiie Preparatele perfuzabile sunt soluii apoase sau emulsii U/A, izotonice sterile i apirogene care se administreaz intravenos n volume de 100 ml sau mai mari cu ajutorul unui dispozitiv de perfuzare. B. Istoric Istoricul acestei forme este comun cu cel al soluiilor injectabile. Primele perfuzii au aprut la noi n F.R. VI dar delimitarea lor de soluiile injectabile apare n F.R. VIII supl. I prin apariia unei monografii de generaliti. n F.R. X avem o monografie general Infundibilia i 16 monografii de preparate perfuzabile. Cteva deosebiri importante ntre Perfuzii i soluiile injectabile: - perfuziile se administreaz n volume mari peste 100 ml pn la 1-2 l n 24 ore; - perfuziile de administreaz numai i.v.; - timp de administrare mai lung or pn la 1-2 ore; - perfuziile sunt soluii apoase ( rar emulsii U/A); - la perfuzii nu se administreaz conservani; - la perfuzii izotonia, izohidria i lipsa substanelor pirogene sunt obligatorii. C. Avantaje. Administrarea perfuziilor prezint urmtoarele avantaje: - au multiple utilizri (tratament medicamentos, alimentaie parenteral etc.); - produc efect sistemic direct; - reprezint un mijloc eficace de tratament pentru bolnavii n stri de incontien; - efect rapid. D. Dezavantaje - administrarea presupune personal calificat; - administrarea se poate face sub strict supraveghere medical; - datorit volumului mare administrat pot produce tulburri cardiovasculare sau alte complicaii; - pre de cost ridicat; - risc de septicemie, hepatit etc. n cazul administrrii incorecte.

2.2. Formularea perfuziilor


Pentru perfuzii trebuiesc respectate aceleai exigene privind componentele (substane active i auxiliare) ca i la soluiile injectabile, condiiile de calitate sunt cele impuse de F.R. X ct i alte norme n vigoare.

2.3. Prepararea perfuziilor


Conform F.R. X prepararea se face astfel: La preparare se iau precauiile necesare pentru asigurarea stabilitii fizico-chimice, microbiologice i biologice. Substanele active se dizolv sau se emulsioneaz n ap pentru preparate injectabile i soluia respectiv emulsia se completeaz la volumul specificat (m/v). Din punct de vedere tehnologic prepararea este asemntoare soluiilor injectabile. Soluiile perfuzabile hipotonice se izotonizeaz. La prepararea perfuziilor nu se admite adaos de soluii tampon pentru ajustarea pH-lui sau conservani antimicrobieni. Ph-ul soluiilor perfuzabile trebuie s fie aproape de neutralitate dac nu se prevede altfel. Coninutul n substane active se exprim n uniti de mas pentru 1000 ml soluie, n milimoli pe 1000 ml soluie sau miliechivaleni (mEg/l) pe 1000 ml soluie. Coninutul n substanele energetice se exprim uneori n calorii (cal).

22

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

Soluiile perfuzabile se filtreaz prin materiale filtrante adecvate pn cnd se obin soluii perfect limpezi care se repartizeaz n recipiente din sticl gradat sau material plastic cu capacitatea de 100; 250; 500 i 1000 ml. Preparatele perfuzabile se sterilizeaz printr-o metod adecvat. Recipientele i dopurile folosite trebuie s ndeplineasc condiiile prevzute n normativele de calitate n vigoare. Pregtirea recipientelor se face n felul urmtor: Flacoanele de sticl sunt pregtite n acelai mod ca i fiolele (splate, uscate, sterilizate). Dopurile de cauciuc se spal cu ap i detergeni utiliznd peria dup care se cltesc cu ap mult, apoi se fierb 30 de minute cu soluie de carbonat de sodiu 2% dup care se spal de mai multe ori cu ap i se fierb 30 minute n soluie de HCL 0,01 N. n continuare se spal din nou cu ap distilat, apoi se autoclaveaz la 1200C 60 de minute. n industrie splarea se face prin agitare n soluiile respective, respectnd aceleai proceduri. Recipientele de sticl sunt neutralizate. Recipientele de material plastic utilizate sunt: saci, pungi, flacoane semi-rigide sau rigide de diferite capaciti (ca i cele din sticl) se spal i se sterilizeaz. Recipientele de material plastic nu sunt refolosibile. n continuare se vor prezenta perfuziile n funcie de utilizarea lor. Din acest punct de vedere avem urmtoarele tipuri de perfuzii: - Perfuzii pentru restabilirea echilibrului hidro-electrolitic; - Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic; - Perfuzii cu substane energetice; - Perfuzii folosite n metabolismul reconstituant; - Perfuzii nlocuitoare de plasm; - Soluii pentru dializ peritoneal i hemodializ. A. Perfuzii pentru restabilirea echilibrului hidro-electrolitic Organismul uman conine aproximativ 60% ap care este repartizat astfel: - 40% ap intracelular; - 20% ap extracelular. Apa extracelular este distribuit n urmtorul mod: - 15% ap din spaiile intercelulare (ap interstiial); - 5% ap n spaiul intravascular. Coninutul apei din diferite spaii difer mult n ceea ce privete cationi prezeni. Astfel, n spaiul intracelular ionii cei mai importani sunt: K+ i HPO 2 , iar n spaiul extracelular Na+ i Cl-. 4 Concentraiile de electrolii din spaiile amintite pot varia n anumite limite, depirea acestor limite pot duce la dereglri grave numite dezechilibre hidro-electrolitice. n stri fiziologice raportul de ioni i ap este reglat de hormoni (hipofizari, corticosuprarenali, paratiroidieni) printr-un mecanism complex numit homeostazie. Perfuziile pentru restabilirea echilibrului hidro-electrolitic se administreaz n diferite stri patologice cnd organismul nu poate menine apa i electrolii n stri normale. n funcie de carenele n ioni sau ap avem mai multe tipuri de dereglri ale metabolismului hidro-electrolitic. - deshidratare, poate fi de dou feluri: hipertonic pierderea apei cu retenia srurilor; hipotonic pierderea apei cu electrolii; - hiperhidratare, poate fi de dou feluri: izotonic datorit aportului ridicat de lichide izotonice avnd ca urmare mrirea spaiilor interstiiale rezultnd edeme; hipotonic . aport de ap fr electrolii. Pentru completarea carenelor trebuie cunoscut exact raportul dintre anioni i cationi din organism, date ce se obin n urma analizelor de laborator efectuate din serul bolnavilor. Concentraia electroliilor se exprim de obicei n mEq/l, deoarece presiunea osmotic a soluiilor depinde de numrul de molecule nedisociabile sau ioni prezeni n unitatea de volum i nu de masa relativ a moleculei sau ionului. Rezultatele investigaiilor de laborator sunt exprimate tot n mEq/l. Pentru transformarea mEq n g se utilizeaz urmtoarea relaie:

23

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

mEq / l = g / l

1000 valenta Mr

i invers

g / l = mEq / l

Mr 1000 valenta

Exist i alte modaliti de a transforma g/l n mEq/l i anume prin utilizarea nomogramelor, care sunt compuse dintr-o scal n stnga creia se afl cantitatea n g/l iar n partea dreapt corespondentul n mEq/l din substana respectiv. Exemple de perfuzii cu electrolii oficinale n F.R. X: A1. Infundibili kalii et natrii chloridi soluie perfuzabil de clorur de potasiu i clorur de sodiu care conine 36 mmoli K+, 103mmoli Na+ I 138 mmoli Cl-. A2. Infundibile natrii chloridi soluie perfuzabil de clorur de sodiu conine 9 g/l clorur de sodiu sau 154 mmoli de Na+ i 154 mmoli Cl-. A3. Infundibili natrii chloridi composita - (Infundibili Ringeri) soluie perfuzabil de clorur de sodiu compus conine 8,6 g/l clorur de sodiu, 0,5 g/l clorur de calciu, 0,3 g/l clorur de potasiu care corespunde la: 147 mmoli Na+, 4 mmoli K+, 2,28 mmoli Ca2+, 156 mmoli Cl-. A4. Infundibili natrii chloridi composita cum natrio lactato (Soluie Hartmann) Soluie perfuzabil de clorur de sodiu compus cu lactat de sodiu - conine clorur de sodiu 6 g/l, clorur de calciu 0,5 g/l, clorur de potasiu 0,3 g/l, acid lactic 4,02 g/l, hidroxid de sodiu 1,79 g/l care corespunde la 147 mmoli Na+, 4 mmoli K+, 0,77 mmoli Ca2+, 624 mmoli Cl-. B. Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic De meninerea echilibrului acido-bazic sunt responsabili factori diveri care menin pH-ul sanguin ntre limitele 7,35-7,45. n stri fiziopatologice manifestate prin dezechilibre poate rezulta: acidoz (cnd pH-ul sanguin scade) sau alcaloz (cnd pH-ul sanguin crete). n funcie de factorii declanatori avem urmtoarele tipuri de acidoze respectiv alcaloze. Acidoza respiratorie apare n urma unei respiraii deficitare (intoxicaii cu barbiturice, morfin) cnd se acumuleaz dioxidul de carbon n organism, numit i acidoz prin hipoventilaie. Acidoz metabolic care apare n urma unor boli (diabet zaharat) sau intoxicaii) cu salicilai, somnifere) manifestate prin scderea concentraiei de bicarbonat din organism. Alcaloza respiratorie apare datorit hiperventilaiei ca o consecin a cedrii exagerate de dioxid de carbon la nivelul plmnilor. Alcaloza metabolic este produs de mrirea concentraiei de bicarbonat i apare n diferite stri patologice (vom, pierderi masive de suc gastric, pierderi de potasiu n afeciuni renale etc.). B1. Perfuzii oficinale n F.R. X administrate n acidoz: a. Infundibili natrii hydrogenocarbonatis Soluie perfuzabil de hidrogencarbonat de sodiu conine 13 g bicarbonat de sodiu / 1000 ml. b. Infundibili natrii lactatis Soluie perfuzabil de lactat de sodiu conine 17,2 g/l lactat de sodiu. B2. Perfuzii oficinale n F.R. X administrate n alcaloz Infundibili natrii chloridi Soluie perfuzabil de clorur de sodiu conine clorur de sodiu 9 g/1000 ml C. Perfuzii cu substane energetice Organismul uman are nevoie de aport caloric ntre 2.000 4.000 calorii/zi. n anumite stri patologice (intervenii chirurgicale, stare de com etc.) acest aport energetic nu poate fi asigurat peroral i este nevoie s se recurg la o alimentaie parenteral. Pentru alimentaia parenteral sau utilizat n primul rnd glucide i aminoacizi. n ultimul timp prin obinerea unor emulsii U/A cu aminoacizi i lipide s-a diversificat modul de alimentaie parenteral. Principalele componente alimentare au aproximativ urmtoarele cantiti n calorii: - 1 g glucide = 4,1 cal; - 1 g lipide = 9,3 cal; - 1 g alcool etilic = 7,1 cal, n continuare vom prezenta Perfuziile cu substane energetice oficinale n F.R. X.
24

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

C1. Infundibili glucosi Soluie perfuzabil de glucoz 50 g/1000 ml (soluie izotonic). n afar de aceast concentraie, se mai utilizeaz i soluiile de glucoz 100 g/1000 ml i 200 g/1000 ml. C2. Infundibili fructosi Soluie perfuzabil de fructoz conine 5,4 g/ 1000 ml (izotonic) i mai sunt oficinale i soluiile fructoz 100 g/l i 400 g/l. Spre deosebire de glucoz este metabolizat parial i n absena insulinei. C3. Infundibili sorbitoli Soluie perfuzabil de sorbitol cu urmtoarea concentraie: 50 g/l, 100 g/l i 400 g/l. Sorbitolul are avantajul fa de glucoz i fructoz c nu se caramelizeaz n timpul sterilizrii la 1200C. Sorbitolul fiind un alcool nu conine grupri reductoare. Metabolizarea sorbitolului este independent de prezena insulinei. C4. Infundibili mannitoli Soluiile perfuzabile de manitol conin urmtoarele concentraii: 50 g/l (soluie izotonic), 100 g/l; 200 g/l. Manitolul nu este metabolizat i este utilizat ca diuretic osmotic. Se utilizeaz ca dezhidratant n edem pulmonar, n intoxicaiile cu somnifere, reduce presiunea intracranian i intraglobular. D. Emulsii parenterale Emulsiile parenterale sunt forme eterogene (U/A) care conin o faz intern lipofil (ulei de soia, bumbac, susan n procent de 10-20%), emulgatori (lecitin, polisorbai) i o faz extern hidrofil (ap). n modul acesta sunt prelucrate lipidele care au valoare energetic mai mare dect glucidele i proteinele. La preparare, se impun exigene i anume: particulele fazei interne s nu depeasc 5 m. n cazul nerespectrii acestor prevederi, pot aprea complicaii grave (chiar embolii grsoase). n afar de importana lipidelor ca aport ridicat de calorii, emulsiile parenterale U/A prezint avantajul c sunt lipsite de efecte osmotice i nu irit endoteliul venos. Administrarea emulsiilor parenterale trebuie s se fac ncet i nu trebuie fcut timp ndelungat. Industria produce emulsii parenterale tipizate sub diferite denumiri comerciale. E. Perfuzii folosite n metabolismul reconstituant Metabolismul reconstituant asigur refacerea i dezvoltarea organismului prin sintetizarea proteinelor proprii din aminoacizi. Proteinele sunt componente de baz ale organismului i reprezint substratul material al vieii. Pentru sinteza proteinelor este nevoie de aminoacizi. Proteinele organismului uman conin 22 aminoacizi levogiri. Dintre cei 22 de aminoacizi o parte pot fi sintetizai n organismul uman, dac prin aport alimentar exist o surs suficient de azot aminic. Opt aminoacizi nu pot fi sintetizai n organism i de aceea trebuie introdui prin aport alimentar exogen. Aceti aminoacizi sunt numii aminoacizi eseniali. n perfuziile cu aminoacizi este necesar s se introduc i aminoacizi neeseniali pentru a avea un aport echilibrat de aminoacizi. Se consider c raportul este echilibrat atunci cnd raportul aminoacizi eseniali i aminoacizi neeseniali este de . n afar de aminoacizi perfuziile trebuie s conin i alte substane calorigene, vitamine etc. Perfuziile utilizate n acest scop pot fi hidrolizate de protein sau amestec de aminoacizi puri. n formularea acestui tip de soluie perfuzabil trebuie subliniate urmtoarele aspecte: a) Perfuzia cu aminoacizi trebuie s conin aminoacizi eseniali n raport asemntor raportului din proteinele organismului de exemplu: - fenilalanina 20%; - valina 16%; - izoleucina 16%; - leucina 12%; - lizina 10%; - metionina 20%; - treonina 10%; - triptofanul 5%. b. Pe lng aminoacizii eseniali perfuziile trebuie s conin i aminoacizi neeseniali n raportul prezentat anterior. c. Pentru o bun utilizare a aminoacizilor n perfuzii trebuie introduse i substane calorigene (sorbitol) vitamine (B, C. rutozid). d. Ca vehicul se poate utiliza o soluie cu electrolii care s conin K+ i Mg+. e. Se recomand adugarea acidului malic pentru favorizarea eliminrii azotului neutilizat. F. Perfuzii nlocuitoare de plasm Perfuziile nlocuitoare de plasm sunt utilizate n situaiile n care volemia este mult diminuat n urma unui accident, interveniei chirurgicale, situaie care poate pune n pericol viaa individului. Pentru corectarea de urgen a acestei stri ,exist urmtoarele posibiliti: - transfuzia de snge;
25

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

- administrarea de perfuzii nlocuitoare de plasm. Pentru completarea volumului circulant este necesar adugarea unor perfuzii care conin substane, care menin apa n circuitul vascular timp mai ndelungat. Perfuziile de electrolii folosite iniial nu rspund satisfctor acestei cerine, deoarece electroliii difuzeaz rapid din spaiul vascular, apa fiind eliminat destul de rapid. Pentru rezolvarea acestei probleme s-a recurs la coloizi hidrofili care au capacitatea de a reine apa un timp mai ndelungat n circuitul vascular. Pentru a fi utilizabil o substan ca nlocuitor de plasm, aceasta trebuie s ndeplineasc cteva condiii: - s nu aib caractere antigenice; - s nu aglutineze eritrocitele; - s se elimine complet din organism n cteva zile. n F.R. X avem oficinale urmtoarele perfuzii utilizate ca nlocuitoare de plasm: F1. Infundabili Dextrani 40 cum glucoso Soluie perfuzabil de dextran 40 cu glucoz conine 100 g/l dextran 40 i 50 g/l glucoz. F2. Infundibili Dextrani 70 cum glucoso Soluie perfuzabil de dextran 70 cu glucoz, conine 60 g/l dextran 70 i 50 g/l glucoz. F3. Infundibili Dextrani 40 cum natrio chlorido Soluie perfuzabil de dextran 40 cu clorur de sodiu conine 100 g/l dextran 40 i 9 g/l clorur de sodiu. F4. Infundibili Dextrani 70 cum natrio chlorido Soluie perfuzabil de dextran 70 cu clorur de sodiu conine 60 g/l dextran 70 i 9 g/l clorur de sodiu. G. Perfuzii medicamentoase Acest tip de perfuzii se administreaz n diferite situaii: - n timpul interveniilor chirurgicale, cnd odat cu perfuzia se administreaz diferite medicamente; - cnd substana medicamentoas este inactiv sau nu este tolerat pe cale oral; - cnd este nevoie de realizarea rapid a unor concentraii terapeutice sanguine care nu pot fi obinute altfel; - la substanele medicamentoase cu vitez de eliminare mare. Utilizarea acestui gen de preparate se poate menine concentraia de substan medicamentoas la nivel constant pe ntreaga perioad a administrrii. Perfuzii medicamentose oficinale n F.R. X: G1. Infundibili metronidazoli Soluie perfuzabil de metronidazol care conine 5 g/l metronidazol i se indic n infecii sistemice cu bacterii anaerobe i n abcese hepatice amibiene. G2. Infundibili tinidazoli Soluii perfuzabile de tinizadol conine 2 g/l tinizadol. Indicaiile sunt asemntoare cu cele ale soluiei perfuzabile de metronidazol. H. Soluii pentru dializa peritoneal i pentru hemodializ Soluiile pentru dializa peritoneal i hemodializa sunt situate tot n acest capitol dei au un mod diferit de administrare dar au proprieti asemntoare perfuziilor cu electrolii i anume: sunt izotonice, izoionice i sterile. H1. Soluii pentru dializa peritoneal Acest tip de soluii se utilizeaz n scopul ndeprtrii din organism a unor substane toxice, care pot traversa membranele semipermeabile, avnd la baz principiul osmozei. Dializa peritoneal const n introducerea soluiei n cavitatea abdominal folosind 2 catetere unul pentru intrare i altul pentru ieire. Dializa se mai poate realiza i prin introducerea intermitent a soluiei n cavitatea abdominal, de exemplu: se introduc 2 l se las 30 de minute apoi lichidul este ndeprtat, operaia repetndu-se dup 6-12 ore. Perfuziile utilizate pentru dializ conin electrolii, glucoz, sorbitol sau alte substane n funcie de scopul urmrit (antibiotice etc.). H2. Soluii utilizate pentru hemodializ Sunt soluii perfuzabile utilizate pentru funcionarea rinichiului artificial utilizat n cazuri de insuficien renal grav manifestat prin anurie. Rinichiul artificial are o membran semipermeabil. De o parte a membranei se aduce o soluie de polielectrolii cu osmolaritate asemntoarei plasmei sanguine (300-400 mosm/l), iar de cealalt parte a membranei este adus extracorporal sngele bolnavului. Prin membran are loc schimbul de substane ntre plasma sanguin i soluia de polielectrolii. Pentru funcionarea rinichiului artificial sunt necesare cantiti mari de soluii (150-300 l/6 ore).
26

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

Ca i la soluiile pentru dializ peritoneal pentru obinerea soluiilor utilizate n hemodializ se prepar soluii concentrate de electrolii care se dilueaz n momentul utilizrii.

2.4. Caractere i control. Conservare


F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii: A. Aspectul A1. Soluiile perfuzabile trebuie s fie limpezi, practic lipsite de particule n suspensie. Determinarea se face pe 10 recipiente (flacoane de sticl, flacoane din material plastic sau saci din material plastic). n cazul flacoanelor sau sacilor din material plastic coninutul se transvazeaz n prealabil n flacoane din sticl corespunztoare, apoi se procedeaz conform prevederilor din monografia Injectabilia. A2. Emulsiile perfuzabile dup agitare trebuie s aib aspect omogen i nu trebuie s prezinte mici un semn de separare a fazelor. Diametrul particulelor fazei dispersate, determinat la microscop trebuie s fie de cel mult 5 m. B. Culoarea soluiile perfuzabile trebuie s fie incolore. O eventual colorare s nu depeasc coloraia etalonului de culoare prevzut n monografia respectiv. C. pH-ul se determin poteniometric. D. Uniformitatea volumului. Volumul de lichid perfuzabil din recipiente trebuie s fie cel puin egal cu cel declarat pe etichet. Volumul de lichid se verific pen 10 recipiente prin transvazarea n cilindri gradai. E. Impuriti pirogene preparatele perfuzabile trebuie s corespund testului pentru impuriti pirogene. F. Sterilitate. Preparatele perfuzabile trebuie s fie sterile. Controlul sterilitii se face conform prevederilor F.R. X. G. Dozarea. Determinarea cantitii de substan activ se face conform prevederilor din monografia respectiv. Fa de valorile declarate se admite o abatere de 5% dac monografia nu prevede altfel. Soluiile perfuzabile se conserv n recipiente nchise etan. Observaie. La preparatele perfuzabile toate operaiile se efectueaz ntr-un flux continuu.

CAPITOLUL III Vaccinuri i seruri


27

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

3.1. Vaccinuri
A. Generaliti Serurile i vaccinurile sunt biopreparate sterile care sunt utilizate cu scopul de a crete imunitatea organismului la anumite infecii cu microorganisme. Imunitatea este proprietatea organismului de a lupta mpotriva agenilor patogeni, factori declanatori de boli infecioase. Acest tip de biopreparate se utilizeaz profilactic dar i curativ (mai rar). Principiul de aciune a vaccinului se bazeaz pe observaia c unele substane introduse n organism (antigen) determin apariia unor substane (anticorpi) care acioneaz mpotriva antigenilor neutralizndu-i, formnd complexul antigen-anticorp. Antigeni pot fi toxine microbiene, microorganisme care sunt ageni declanatori de diferite boli. Prin formarea i intervenia anticorpilor boala este stopat (administrare curativ) sau prevenit (administrare profilactic). Anticorpii sunt substane de natur proteic (imunoglobuline). Imunitatea este de dou feluri: - natural (nnscut) organismul nu este sensibil la microbi; - dobndit dac anticorpii s-au format n urma unei mbolnviri anterioare sau prin administrarea de vaccin. Imunitatea dobndit poate s aib efect toat viaa sau un timp limitat. n situaia cnd imunitatea este pe un timp limitat e nevoie de revaccinare la o anumit perioad de timp care difer n funcie de germenul patogen luat n discuie. Vaccinurile pot fi diferite n funcie de componentele coninute. Astfel avem: - vaccinuri preparate din germeni vii atenuai: - vaccinuri preparate din germeni omori; - toxine microbiene care i-au pierdut patogenia dar i-au pstrat puterea antigenic (anatoxine). B. Istoric Cercetri i rezultate n domeniul obinerii de vaccinuri au caracterizat preocuprile oamenilor de tiin din domeniul medicinii, biologiei ndeosebi n ultimele secole. Evul mediu a fost perioada n care omenirea s-a confruntat cu multe epidemii i pandemii. Rezultate deosebite s-au obinut n sec. al XIX-lea i anume: n anul 1885 Louis Pasteur a efectuat prima vaccinare antirabic; n anul 1896 Wright experimenteaz vaccinul contra febrei tifoide; n anul 1887 Victor Babe elaboreaz tehnica de atenuare a virusului rabic fix, prin cldur; n anul 1892 Haffkine prepar primul vaccin contra bacilului tuberculozei descoperit de Koch R. n anul 1888 n Romnia se nfiineaz Institutul Antirabic din Bucureti, Romnia fiind a treia ar din lume care practica sistematic vaccinarea antirabic. Dup cteva decenii se descoper i vaccinuri antivirale, astfel: n anul 1932 Sellard i Laigret prepar un vaccin pentru febra galben; n anul 1957 Sabin administreaz prima dat vaccinul antipoliomielitic viu atenuat, pe cale oral. n anul 1968 se prepar vaccinul contra rubeolei; n anul 1973 vaccinul contra varicelei; n anul 1976 s-a utilizat vaccinul contra hepatitei B; Dup 1980 s-au studiat i pus la punct metoda de preparare a vaccinului contra hepatitei virale A i B; Mai trziu dup 1987 i pn n prezent se fac cercetri pentru obinerea vaccinului anti-Hiv. C. Cile de administrare a vaccinurilor Vaccinurile pot fi administrate pe diferite ci: C1 oral: soluii, drajeuri, capsule (Broncho-Vaxon); C2 intranazal inhalaii; C3 parenteral injecii (intradermic, subcutanat, intramuscular). D. Metodele de obinere a vaccinurilor. Vaccinurile se pot obine prin mai multe metode i anume: D1. Vaccinuri preparate din ageni omori: particulele bacteriene sau virale sunt omorte prin metode chimice (cu fenol, formaldehid) sau metode fizice (frig, cldur).
28

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

D2. Vaccinuri preparate din agenii vii atenuai se realizeaz prin cultivarea microorganismelor pe organisme gazd nenaturale sau alte modaliti. Atenuarea virulenei tulpinilor bacteriene se poate realiza i prin nclzire la 42-430C. D3. Vaccinuri preparate din polipeptide sintetice. D4. Vaccinuri preparate din recombinaii genetice prin inginerie genetic. E. Tipuri de vaccinuri E1. Vaccinuri antivirale: sunt mprite n trei grupe: a. vaccinuri virale vii atenuate (poliomielitic, rubeolic, rujeolic); b. vaccinuri antivirale complet inactivate (gripal, poliomielitic); c. vaccinuri antivirale inactive la fraciunea antigenic (vaccin antihepatita B). E2. Vaccinuri antibacteriene care sunt de urmtoarele tipuri: a. vaccinuri antibacteriene vii atenuate; b. vaccinuri antibacteriene omorte (holeric, tifoidic, febr tifoid); c. vaccinuri antibacteriene anatoxinice (difteric, tetanic); d. vaccinuri antibacteriene polizaharidice (pneumococ). E3. Vaccinul mixt sau polivalent. Este un amestec de mai multe vaccinuri, de exemplu DT (antitetanic, antidifteric). E4. Autovaccinuri. Se prepar cu germeni polivaleni de la bolnavul n cauz. F. Condiionare. Depozitare Vaccinurile se condiioneaz n recipiente adecvate ca i medicamentele injectabile (fiole, flacoane de sticl sterile de capacitate mic ambalate i etichetate corespunztor). Conservarea se face la temperaturi cuprinse ntre 40C-80C.

3.2. Seruri
Serurile terapeutice sunt tot biopreparate sterile cu coninut ridicat de anticorpi obinut prin recoltarea sngelui de la animale (cal) care n prealabil au fost tratate cu doze crescnde de germeni vii. Imunitatea produs prin administrarea de seruri difer de cea produs de administrarea de vaccin, prin faptul c, anticorpii sunt deja formai la introducerea n organism, avnd loc o imunizare pasiv. n cazul vaccinurilor, organismul trebuie s produc anticorpi. Serul se obine din snge dup coagularea elementelor figurate i este un lichid limpede, glbui, vscos, semitransparent, coninnd electrolii, proteine plasmatice i alte componente. n afar de seruri lichide, sunt i seruri solide obinute prin evaporarea n vid a apei la temperaturi sub -400C care se vor dizolva n momentul utilizrii. Serurile se condiioneaz steril n fiole de 10-20 ml i se conserv la temperaturi cuprinse ntre: +40C i +60C, ferite de lumin. Exemple de seruri utilizate n terapie: - antibotulinic, - anticrbunos; - antidifteric; - antigangrenos; - antitetanic; - antiveninos (mpotriva veninului de viper). Termenul de valabilitate, la conservare corespunztoare, este de civa ani.

CAPITOLUL IV
29

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

FORME RADIOFARMACEUTICE
4.1. Generaliti
A Definiie Formele radiofarmaceutice sunt preparate standardizate care conin izotopi radioactivi i sunt utilizate n scop terapeutic sau cu scop diagnostic. Denumirea de medicamente radioactive utilizeaz cuvntul radio de provenien din limba latin radius = raz. Denumirea preparatelor radiofarmaceutice adoptat de F.R. X, const n folosirea prefixului radio naintea denumirii elementului radioactiv, nscriindu-se n parantez simbolului elementului cu majuscule, iar n stnga sus numrul de mas. Elementele cu proprieti radioactive mai poart denumirea de nuclizi. Nuclizii sunt elemente a cror nuclei au un anumit numr de protoni, neutroni i o anumit stare energetic. Nuclizii sunt de dou feluri: - stabili; - instabili - care prin dezintegrare i emitere de radiaii se transform n ali nuclizi. Proprietatea nuclizilor instabili de a emite radiaii se numete radioactivitate. n timpul dezintegrrii, nuclizii pot transmite diferite tipuri de radiaii ionizate i anume: - radiaii electromagnetice - raze gama ( ); - radiaii corpusculare - particule alfa ( ), particule beta ( ); n medicin se utilizeaz nuclizi care emit radiaii i . O caracteristic important pentru radionuclizi este timpul de njumtire (t1/2) = timp necesar ca un nucleu radioactiv s se dezintegreze. n funcie de acest parametru avem diferene mari ntre diferii izotopi radioactivi i anume: - izotopi cu t1/2 foarte scurt (cteva secunde); - izotopi cu t1/2 lung (cteva luni, civa ani). n funcie de t1/2 se alege formularea, respectiv prepararea adecvat. Activitatea unei substane radioactive este dat de viteza de dezintegrare i este egal cu numrul de dezintegrri radioactive n unitatea de timp. Unitatea de msur adoptat n S.I. este bequerelul (Bq) i multiplul su Curie (Ci). 1 Bq = activitatea unui radionuclid care are o dezintegrare pe secund. B. Istoric Utilizarea formelor radiofarmaceutice este una din realizrile deosebite ale sec. al XX-lea. Introducerea formelor radiofarmaceutice n medicin a fost rezultatele investigaiilor unor savani ca Hertz, Robert, Evans, care n anul 1938 studiaz funciile glandei tioride utiliznd radionuclizi. O dezvoltare deosebit n acest domeniu s-a cunoscut dup 1946 cnd s-a trecut la producia industrial a izotopilor radioactivi. La noi n ar, Institutul de Fizic Atomic i Inginerie Nuclear din Bucureti prepar un numr semnificativ de radionuclizi. Aceste preparate au fost pentru prima dat oficinale n F.R. VIII (1965). n F.R. X avem nscrise cteva forme radioactive, o soluie peroral, 7 soluii injectabile, o monografie de capsule gelatinoase i de asemenea un capitol Controlul preparatelor radiofarmacuetice. C. Avantaje ale utilizrii radiopreparatelor farmaceutice - utilizabile n doze mici ( Ci); - pot fi dirijate spre organe int; - utilizate n scop diagnostic sau curativ; - rezultate exacte; - se pot utiliza sub diferite forme (soluii, emulsii, suspensii etc.). D. Dezavantaje - obinerea preparatelor radiofarmaceutice necesit spaii speciale i personal specializat; - manipularea acestor preparate necesit protecie adecvat; - condiionarea presupune respectarea unor reguli speciale. E. Clasificare Preparatele radiofarmaceutice pot fi clasificate n funcie de utilizare n: E1 Preparate radiofarmaceutice terapeutice nuclizi care emit particule [131I], [32P]; E2 Preparate radiofarmaceutice pentru diagnostic nuclizi care emit particule [123I], 99 [ Tc].
30

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

4.2. Formularea medicamentelor radiofarmaceutice


Se cunosc 106 elemente chimice de la care provin un numr de 1.000 nuclizi. Totui, n interes terapeutic, marea majoritate a preparatelor provin de la 9 radionuclizi care la rndul lor provin de la 6 elemente chimice.

4.3. Prepararea formelor radiofarmaceutice


Prepararea acestor forme are loc n laboratoare de medicin nuclear. Att laboratoarele ct i farmaciile nucleare sunt amplasate n anumite centre, nfiinarea i amplasarea lor presupunnd investiii mari. Laboratorul este prevzut cu paravane de protecie din plumb (Plumbul are proprietatea de a absorbi radiaiile). Laboratorul are camere mari, bine aerisite, cu ventilaie corespunztoare. Personalul va purta echipament de protecie potrivit. Deeurile lichide se colecteaz n locuri special amenajate unde sunt pstrate mai mult timp (6-7 luni) pentru a se dezintegra. Majoritatea radiopreparatelor se administreaz parenteral ceea ce impune sterilitatea preparatelor. Prepararea se va face n boxe sterile, n condiii aseptice. Farmacia nuclear este unitatea prin care se manipuleaz aceste produse. Farmacistul angajat al acestei uniti trebuie s efectueze controale de calitate a acestor preparate, s manipuleze corect aceste produse i s ofere informaii necesare pacientului pentru a nu fi expui accidental la radiaii.

4.4. Caractere. Control. Conservare


Produsele radiofarmaceutice se condioneaz n fiole de sticl sau flacoane multidoz ambalate corespunztor n containere care la rndul lor sunt puse n containere de plumb. Pe etichetele recipientelor din containere se trec cteva date i anume: - numele produsului; - unitatea productoare; - numrul arjei; - concentraia radioactiv; - volumul soluiei; - termenul de valabilitate; - Atenie radiaii. Pentru containerul extern se vor trece i alte informaii: - meniunea uz medical pentru diagnostic sau uz terapeutic; - calea de administrare; - radioactivitatea produsului (n Bq i Ci); - termenul de valabilitate; - data expirrii; - condiii de pstrare. Conform F.R. X la aceste preparate se determin urmtorii parametrii: - puritatea radionuclidic; - puritatea radiochimic; - impuriti pirogene; - sterilitatea.

CAPITOLUL V

31

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

SOLUII OFTALMICE. OCULOGUTTAE (F.R. X)


5.1. Generaliti
A. Definiie Picturile pentru ochi sunt preparate farmaceutice sterile, sub form de soluii sau suspensii folosite n tratamentul i diagnosticarea bolilor de ochi. Se pot prezenta sub form de pulberi sterile care se dizolv sau se suspend nainte de folosire ntr-un vehicul steril. La aceast monografie sunt incluse i bile oftalmice care presupun condiii asemntoare de preparare, conservare i contro. Bile oculare se prescriu n cantiti de cel puin 50 g. B. Istoric Medicaia oftalmic a fost cunoscut i utilizat din timpuri strvechi. Din antichitate avem informaii asupra utilizrii acestora n medicina timpurie a Egiptului (papirusul Ebers), apoi lucrrile lui Hipocrates i Galenus. S-au utilizat diferite denumiri pentru picturile de ochi. Cea mai veche denumire a fost colir (utilizat i azi) i i are originea n cuvintele din limba greac: - kollao =aglutinare. n antichitate se utilizau preparate oftalmice semisolide; - kollirion = clei (i este de asemenea legat de consistena acestor produse) - i din cuvntul arab khol = stibin (care era un mineral utilizat n cosmetic pentru colorarea genelor n negru). Denumirea de preparate oftalmice provine de la cuvntul grecesc ophtalmos = ochi, iar medicamentele oculare de la cuvntul latin oculus = ochi. n farmacopeele indigene aceast form apare pentru prima dat n F.R. III (1892) cu denumirea Collyria, denumire ce se menine pn n F.R. VII. n F.R. VIII denumirea monografiei generale devine Solutiones ophtalmicae. n F.R. IX monografia general este numit Oculoguttae sau collyria. n F.R. X avem denumirea de Oculoguttae i sunt oficinale trei soluii oftalmice. C. Avantaje Preparatele oftalmice au urmtoarele avantaje: - efect rapid; - efect local direct, - utilizarea unor concentraii mici de substane active; - aplicare uoar, netraumatizant; - i de asemenea posibilitatea obinerii diferitelor forme oftalmice i anume: soluii, suspensii, emulsii etc. D. Dezavantaje - uneori intoleran local; - necesitatea unor exigene speciale similare preparatelor parenterale pentru preparare, condiionare i administrare; - durata staionrii n ochi a soluiilor oftalmice este mic (4-5 minute). E. Clasificare Soluiile oftalmice se pot clasifica dup mai multe criterii: E1. Dup natura solventului avem: - colire apoase; - colire uleioase; - colire cu vehicul vscos; E2. Dup modul de condiionare: - colire unidoze; - colire multidoze. E3. Dup modul de formulare: - colire magistrale; - colire oficinale; - colire industriale; E4. Dup scopul urmrit: - preparate pentru tratament oftalmice; - preparate pentru diagnostic; - soluii pentru lentile de contact; - lacrimi artificiale;
32

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

E5. Dup durata efectului terapeutic: - cu aciune imediat (apoase); - cu aciune prelungit: (suspensii apoase, uleioase i soluii vscoase); E6. Dup aciunea terapeutic: - colire antiinfecioase; - colire cu anesteyice locale; - colire miotice; - colire midriatrice; - colire antiinflamatoare; - colire antiglaucomatoase. F. Structura anatomic a ochiului Ochiul este un organ foarte preios i pretenios n acelai timp, adaptat pentru vz n vizibil (ntre 350-750 nm). Ochiul este foarte sensibil i din acest motiv se impune ca preparatele oftalmice s fie preparate n aceleai condiii ca medicamentele pentru administrare parenteral. Ochiul este format din dou pri: - globul ocular; - anexe. Elementele componente ale organului ocular sunt prezentate n figura 4.6.:

1 conjunctiva; 2 umoarea apoas; 3 cristalin; 4 pupil; 5 iris; 6 cornee; 7 pleoape; 8 sclerotica; 9 coroida; 10 retina; 11 nerv optic; 12 umoarea sticloas

Figura 5.1. Seciune prin globul ocular (dup Lupuleasa D., Popivici I, 1997) F1. Globul ocular este sfer turtit, fiind acoperit cu un nveli format fin trei straturi concentrice suprapuse i anume: a. Tunica exterioar fibroas format din: a1. cornee care este format dintr-un esut fin transparent foarte bogat n terminaii nervoase, fiind cel mai sensibil esut din organism. Corneea nu este vascularizat i este compus din mai multe pri. Pentru a fi traversat de substane este nevoie ca aceasta s aib proprieti amfifile. Afeciunile corneei se numesc keratite. a2. sclerotica este o membran fibroas, opac, vascularizat i coninnd terminaii nervoase, este plasat sub conjunctiv iar n partea anterioar este ntrerupt de cornee. b. tunica mijlocie este compus din: - coroid; - zona ciliar (muchi ciliar + ligamente); - iris care determin deschiderea circular a pupilei. c. Tunica intern nervoas mbrac fundul de ochi cu rol foarte important n procesul vederii (retina). n interiorul ochiului ntre umoarea apoas i cea sticloas se gsesc: cristalinul este fixat prin ligamente suspensoare ataate de muchii ciliari i irisul este o membran care se leag de corpul ciliar i joac rolul unei diafragme determinnd o deschidere circular a pupilei. Irisul separ globul ocular n dou camere:
33

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

- anterioar (umoarea apoas soluie foarte puin vscoas); - posterioar (umoarea sticloas mas de consisten vscoas, semi-lichid). F2. Anexele ochiului Anexele ochiului sunt: - aparatul conjunctival; - aparatul lacrimal; - alte formaiuni anatomice: pleoapele, genele i sprncenele. a. Aparatul conjunctival reprezentat de conjunctiv are dou pri: - partea care acoper interiorul pleoapelor; - i partea care formeaz albul ochiului. Zona de jonciune a celor dou pri formeaz fundul de sac conjunctival. Conjunctiva realizeaz continuarea ntre pleoape i cornee. Conjunctiva este bogat vascularizat. n contact cu microorganisme, corpuri strine, diferii factori alergici conjunctiva se poate inflama, mbolnvire numit conjunctivit. Prin conjunctiv se pot absorbi diferite substane medicamentoase. b. Aparatul lacrimal este format din glanda lacrimal, situat n unghiul extern al orbitei, gland care produce lichidul lacrimal. Lichidul lacrimal are rolul de a lubrifia mucoasa ochiului, de a o menine curat fiind apoi dirijat prin canaliculele lacrimale n fosele nazale.

5.2. Formularea soluiilor oftalmice


Pentru obinerea soluiilor oftalmice avem nevoie de: - substane active; - solveni; - auxiliari; - recipiente. A. Substanele active utilizate pentru obinerea soluiilor oftalmice trebuie s ndeplineasc condiiile de calitate impuse de F.R. X i alte norme n vigoare fiind similare celor prevzute pentru preparatele parenterale. n cazul preparrii suspensiilor oftalmice diametrul particulelor poate fi de maxim 50 m. B. Vehicule utilizate pentru prepararea soluiilor oftalmice Pentru soluiile oftalmice se utilizeaz ca vehicule: - apa distilat proaspt fiart i rcit; - apa pentru preparate injectabile; - ulei de floarea soarelui neutralizat i sterilizat. C. Auxiliari utilizai pentru obinerea colirelor Pentru a asigura stabilitatea fizico-chimic, microbiologic i tolerana medicamentelor oftalmice se utilizeaz diferii auxiliari: C1. izotonizani F.R. X prevede izotonizarea soluiilor hipotonice. Cnd substanele active sunt prescrise n cantiti sub 1% (m/m) soluia se prepar prin dizolvarea substanei active n soluie izotonic steril. Cnd masa substanei active este mai mare de 1% masa de substan necesar izotonizrii se calculeaz conform formulei prevzute la monografia Iniectabilia. Ca izotonizani se pot utiliza: clorur de sodiu, azotat de sodiu, acid boric, glucoz etc. C2. Ageni pentru ajustarea pH-ului pH-ul lacrimal are urmtoarea valoare medie: pH = 7,4, Ochiul tolereaz abateri sensibile de la aceast valoare, pH-ul tolerat de ochi fiind ntre 7,59,5. Nu n toate cazurile se poate realiza un pH convenabil. De aceea la alegerea pH-ului se are n vedere n primul rnd, stabilitatea substanei medicamentoase i apoi tolerana local. Pentru a menine pH-ul ntre anumite limite la prepararea soluiilor oftalmice se pot utiliza soluii tampon, de exemplu: tampon acid boric/borax; tampon fosfat etc. C3. Ageni pentru creterea vscozitii: aceti auxiliari se utilizeaz pentru obinerea unui efect retard. Agenii de vscozitate trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie hidrosolubili; - s fie ineri chimic i farmacologic; - s aib un indice de refracie asemntor lichidului lacrimal i anume 1,3340 1,3370; - s nu obtureze cile lacrimale; - i s fie tolerai de mucoasa ocular. Ca ageni de vscozitate pentru soluiile oftalmice se pot utiliza:
34

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

- metilceluloza sol 0,25-1%; - hidroxietilceluloza; - carboximetilceluloza sodic; - alcool polivinilic 1,4-4%; - polivinilpirolidona 2%. C4. Conservani sunt cei indicai n F.R. X i anume boratfenilmercuric, clorur de benzalconiu i diacetat de clorhexidin. D1. Recipiente conform F.R. X soluiile oftalmice se condiioneaz n recipiente multidoz de maxim 10 ml sau unidoz, nchise etan, prevzute cu sistem de picurare adecvat. D2. Bile oculare se ambaleaz n recipiente incolore sau colorate, sterile de 50 ml, ambalate n cutii de carton inscripionate avnd cu prospectul produsului ct i paharul de administrare.

5.3. Prepararea soluiilor oftalmice


Conform F.R. X Picturile pentru ochi se prepar prin metoda care le asigur sterilitatea i care permit evitarea unei contaminri ulterioare cu microorganisme. Ochiul sntos are o puternic capacitate de autoaprare att mpotriva infeciilor provocate de microorganisme (un rol important n acest sens avnd lizozima, o enzim prezent n lichidul lacrimal) ct i de ali factori agresivi. Cnd corneea sau conjunctiva sunt traumatizate accidental sau n urma unor intervenii chirurgicale ochiul devine vulnerabil la diferite infecii cu microorgansime. Germeni foarte periculoi pentru ochi sunt: - Pseudomonas aeruginosa; - Pseudomonas fluorescens; - Proteus vulgaris; - Escherichia coli; - Bacillus subtilis. Picturile pentru ochi se prepar aseptic iar sterilizarea se realizeaz dup condiionarea n recipiente sterile. Pentru picturile multidoz se admite adaosul de conservant antimicrobian. La picturile unidoz nu este admis adugarea de conservani. Pentru picturile unidoz sterilizarea se va realiza printr-o metod adecvat, conform F.R. X monografia Sterilizarea i anume: - Sterilizare cu vapori de ap sub presiune (autoclavare). Operaia se realizeaz prin nclzirea preparatelor respective n autocalv la 1210C timp de 15-20 minute sau 1150C timp de 2530 minute, metod utilizabil la soluii sau suspensii apoase; - Sterilizare la 98-1000C timp de 30 minute (metod folosit n farmacie); - Sterilizare cu aer cald (n etuv) la 1800C timp de 60 minute pentru ustensile, recipiente de sticl i porelan iar pentru vehicule uleioase la 1400C timp de 3 ore sau 1600C timp de 2 ore; - i Filtrarea sterilizant care se aplic substanelor termolabile utiliznd filtre bacteriologice. Substanele active utilizate pentru obinerea colirelor se dizolv sau se suspend ntr-un vehicul corespunztor i se completeaz apoi cu solvent la masa prevzut (m/m). Soluiile oftalmice se filtreaz printr-un material filtrant adecvat. Pentru filtrare se poate utiliza hrtie de filtru sau alte filtre speciale.

5.4. Caractere i control. Conservare


F.R. X prevede verificarea urmtorilor parametrii: A. Aspect A1. Picturile de ochi, soluii apoase sau uleioase trebuie s fie limpezi i practic lipsite de impuriti mecanice. A2. Picturile de ochi, suspensii pot prezenta un uor sediment redispersabil prin agitare. B. pH-ul picturilor pentru ochi se determin poteniometric. C. Mrimea particulelor. Se determin prin examinarea la microscop a unei mase de preparat care trebuie s conin cel puin 10 mg substan activ suspendat pe o lamel n strat subire. Dup determinare 90% din particulele examinate trebuie s aib un diametru de cel mult 25 m, iar pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 50 m
35

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

D. Masa total pe recipient. Acest parametru se stabilete prin cntrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul urmtor: Tabel 1.1. Masa declarat pe recipient Pentru picturi pentru ochi Pentru bi oculare 50 g Pentru bi oculare mai mult de 50 g Abatere admis 10% 3% 2%

E. Dozare Dozarea se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul n substan activ poate s prezinte fa de valoarea declarat, dac nu se prevede altfel, abaterile procentuale prevzute n tabelul urmtor: Tabel 1.2. Coninutul declarat n activ (%) Pn la 0,1% 0,1 pn la 0,5% 0,5 i mai mult de 0,5% substan Abatere admis 7,5% 5% 3%

36

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

F. Identificare. Acest parametru se verific conform indicaiilor monografiilor respective sau n cazul Rp magistrale conform componentelor coninute. G. Conservarea. Conservarea picturilor oftalmice se realizeaz n recipiente cu o capacitate de cel mult 10 ml, nchise etan, prevzute cu sistem de picurare. Colirele se pstreaz la loc uscat, ferit de lumin la temperatura camerei. Colirele preparate n farmacie au un termen de valabilitate de maximum 2 luni cnd conin un conservant i se utilizeaz n termen de 15 zile de la deschiderea flaconului. Colirele preparate n industrie trebuie s aib n general un termen de valabilitate ntre 1-5 ani. Colirul cu cloramfenicol oficinal n F.R. IX este valabil doar 14 zile de la preparare chiar dac s-au respectat condiiile prevzute de preparare, condiionare i conservare.

5.5. Colire oficinale n F.R. X


1. Oculoguttae Atropini Sulfatis 1% Picturi pentru ochi cu sulfat de antropin 1% Preparare Atropini sulfas Acidum boricum Natrii tetraboras Solutio phenylhydragyri boratis 0,2% Aqua destillata gta 1 gta 1,5 gmma 0,15 gta 1 q.s.ad gta 100

Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv n 90 g ap la fierbere iar dup rcire, se adaug sulfatul de atropin, soluia de borat de fenilmercur 0,2%, completndu-se apoi cu ap la 100 g, se filtreaz apoi se ambaleaz i se eticheteaz corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: midriatic (n scop diagnostic). 2. Oculoguttae Pilocarpini Nitratis 2% Picturi pentru ochi cu nitrat de pilocarpin 2% Preparare Pilocarpini nitras Acidum boricum Natrii tetraboras Solutio phenylhydrargyri boratis 0,2% Aqua destillata gta 2 gta 1,5 gmma 0,15 gta 1 q.s.ad gta 100 g

Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv, prin nclzire la fierbere, n 90 g ap i dup rcire se adaug nitratul de pilocarpin i soluia de borat de fenilmercur 0,2%, apoi se completeaz cu acelai solvent la 100 g, se filtreaz dup care se ambaleaz n recipiente cu dop picurtor i se eticheteaz corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiglaucomatos.

37

Capitolul 4. Forme farmaceutice sterile

3. Oculoguttae Resorcinoli 1% Picturi pentru ochi cu rezorcinol 1% Preparare Resorcinolum Acidum boricum Solutio phenylhydrargyri boratis 0,2% Aqua destillata gta 1,00 g gta 1,3 g gmma 0,5 g q.s.a.d.gta 100

Acidul boric se dizolv la fierbere n 80 ml ap. Dup rcire se adaug rezorcinolul i soluia de borat de fenilmercur 0,2%, se completeaz cu ap la 100 g, se filtreaz dup care se ambaleaz n recipiente cu dop picurtor i se eticheteaz corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic n conjunctivite.

5.6. Colire neoficinale n F.R. X prescrise pe Rp Magistrale


1. Oculoguttae argenti nitratis Preparare Argenti nitras Natrii nitras (R) Aqua

gta 1,00 gta 1,00 g.s.ad gta 100,00

Substanele se dizolv n 90 g ap distilat, proaspt fiart i rcit, se completeaz la 100 g i se filtreaz. Se elibereaz n flacoane colorate, prevzute cu picurtor, etichetate corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic. 2. Oculoguttae chloramphenicoli 0,50% Preparare Chloramphenicolum Acidum boricum (R) Natrii tetraboras (R) Solutio phenylbydragyri boratis Aqua gmma 0,50 gta 1,60 gmma 0,50 gta 0,50 q.s. ad gta 100

Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv n 80 g ap la fierbere, se adaug cloramfenicolul i soluia de borat fenilmercuric, se completeaz cu ap la 100 g i se filtreaz. Se elibereaz n flacoane colorate prevzute cu picurtor i etichetate corespunztor. Termenul de valabilitate este de 14 zile, motiv pentru care se recomand prepararea unor cantiti reduse, care se elibereaz n cel mult 5 zile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antibiotic utilizat n conjunctivite. 3. Oculoguttae chloramphenicoli 1% Preparare Chloramphenicolum Acidum boricum (R) Natrii tetraboras (R) Solutio phenylbydragyri boratis Aqua gta 1,00 gta 1,50 gta 2,50 gta 0,50 q.s. ad gta 100

Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv n 80 g ap la fierbere, se adaug cloramfenicolul i soluia de borat fenilmercuric, se completeaz cu ap la 100 g i se filtreaz. Se elibereaz n flacoane colorate prevzute cu picurtor. Termenul de valabilitate este de 10 zile, motiv pentru care se recomand prepararea unor cantiti reduse, ce se elibereaz cel mult n 2-3 zile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antibiotic utilizat n conjunctivite. 4. Oculoguttae zinci sulfatis 0,25%
38

E H N O L O G I E

F A R M A C E U T I C

P E N T R U

A S I S T E N I I

D E

F A R M A C I E

Preparare Zinci sulfas (ZnSO4 7H2O) Natrii acetas (R) Natrii chloridum Solutio phenylbydrargyri boratis Aqua

gta 0,25 gta 0,50 gta 0,70 gta 1,00 g.s. ad gta 100

O cantitate suficient de sulfat de zinc se menine la etuv la 170 0C timp de 4 ore. Din sulfatul de zinc obinut (ZnSO4H2O) se cntrete cantitatea corespunztoare la 0,25 g sulfat de zinc 7H2O (0,16 g). Sulfatul de zinc, clorura de sodiu i acetatul de sodiu se dizolv n 80 g ap proaspt fiart i rcit, se adaug soluia de borat fenilmercuric, se completeaz la 100 g iar dup 60 minute se filtreaz. Se elibereaz n flacoane, prevzute cu picurtor etichetate corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic n conjunctive.

5.7. Alte preparate oculare


A. Bi oculare. Au fost prezentate cteva detalii despre bile oculare n partea de generaliti, formulare i preparare a soluiilor oftalmice. Avnd n vedere c aceste soluii se administreaz n cantiti mari pe mucoasa ocular subliniem urmtoarele aspecte foarte importante legat de acest preparat: - bile oculare trebuie s fie sterile; - bile oculare trebuie s fie lipsite de particule n suspensie; - bile oculare trebuie s fie izotonice i izohidrice. Ca substane active se utilizeaz: acid boric, clorur de sodiu, sulfat de zinc, soluii extractive etc. Bile oculare sunt utilizate pentru splarea globului ocular i al conjunctivei, avnd efect antiseptic, calmant, astringent, decongestionant etc. Bile oculare se administreaz cldue (35-370C) cu ajutorul unui pahar special steril. Ambalarea bilor oftalmice se face n flacoane de 50 ml i se recomand utilizarea lor n timp de 24 ore de la deschiderea flaconului. B. Soluii pentru lentile de contact Lentilele de contact utilizate tot mai frecvent se aplic pe partea anterioar a globului ocular. Exist dou tipuri de lentile: - lentile dure din polimetilmetacrilat; - lentile moi (flexibile) din hidroxietilmetacrilat. Mai frecvent utilizate n prezent sunt lentilele moi. Pentru utilizarea acestora n condiii aseptice se pot utiliza diferite soluii: - soluii pentru splare; - soluii pentru lubrifiere; - soluii pentru umectare; - soluii cu antiseptice. Soluiile sunt condiionate steril n recipiente potrivite. C. Lacrimi artificiale. Aceast form are rolul de a completa insuficiena lacrimal, umectnd ochiului i asigurnd funcionarea normal a organului ocular. Lacrimile artificiale se obine din polimeri hidrofili i trebuie s ndeplineasc aceleai condiii ca i colirele i anume: izotonicitate, izohidrie i sterilitate. De asemenea condiionarea trebuie s se fac n funcie de formulare n recipiente potrivite etichetate corespunztor.

39

Capitolul 6. Forme farmaceutice solide

B i b l i o g r a f i e
1.
BALOESCU C., ELENA CUREA: Controlul medicamentului, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1983. DOBRESCU D., CRISTEA E., CICOTTI A., COGNIET E.: Asocierea medicamentelor Incompatibiliti farmacodinamice, Editura Medical Bucureti, 1971. Dua Silvia, Mitroi Brndua, Chimie Analitic cantitativ ghid, University Press, Trgu-Mure, 2006

2.BAN l., Curs de Tehnic farmaceutic, Litografia l.M.F. Cluj-Napoca, 1982.

3. 4.

5.GRECU l., ELENA CUREA: Stabilitatea medicamentelor, Editura Medical Bucureti, 1994. 6.GRECU l., SANDULESCU R., Echivalena medicamentelor, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1985.

7.

IONESCU STOIAN P., CIOCNELEA V., ADAM L, BAN L, RUB-SAIDAC AURELIA, GEORGESCU ELENA, SAVOPOL E.: Tehnic Farmaceutic, Editura II. Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1974. IONESCU STOIAN P., CIOCNELEA V., ADAM L., BAN l., RUB-SAIDAC A., GEORGESCU ELENA: Tehnic farmaceutic, Ediia II, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1974.

8.

9.LEUCUTA S.: Tehnologia formelor farmaceutice, Editura Dacia Cluj-Napoca, 1995. 10. LEUCUTA S.: Tehnologie farmaceutic industrial, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2001. 11. 12. 13. POPOVICI ADRIANA I BAN IOAN, Tehnologie farmaceutic, Editura Tipour Trgu-Mure, 2004. SIPOS EMESE, CIURBA ADRIANA, Tehnologie farmaceutic pentru Asisteni de farmacie, 2003. STANESCU V., Tehnic farmaceutic, Editura Medical, Bucureti, 1983. *** Farmacopeea Romn, Ediia IX-a, Editura Medical, Bucureti, 1976. *** Farmacopeea Romn, Ediia X-a, Editura Medical, Bucureti, 1993. *** Farmacopeea Romn, Ediia X-a, Editura Medical, Bucureti, Suplimentul I (2000), Suplimentul II (2001), Suplimentul III (2004), Suplimentul IV (2006). *** European Pharmacopoeia 5th, Counsil of Europe, Strasobourg, (2004). *** The United States Pharmacopoeia XXIII, (1995), Rockville. *** British Pharmacopoeia, (1993).

14. 15. 16. 17.


18.

19.

40