Terapia Antifungica Med Vet PDF

Terapia
antifungic
n medicina veterinar

Autori:

Dr. Mihai Mare
Medic veterinar, doctor n medicin
ef de lucrri, Laboratorul de Chimioterapie Antimicrobian
Facultatea de Medicin Veterinar
Universitatea de tiine Agricole i Medicin Veterinar
Ion Ionescu de la Brad, Iai

Dr. Valentin Nstas
Medic veterinar, doctor n medicin veterinar
Confereniar, Laboratorul de Chimioterapie Antimicrobian

Dr. Ramona Moraru
Medic veterinar, doctor n medicin veterinar
Post-doctorand, Laboratorul de Chimioterapie Antimicrobian

Copyright 2013
Societatea Romn de Micologie Medical i Micotoxicologie
Iai - Romnia

Nici o parte a acestei publicaii nu poate fi reprodus, transmis,
stocat sau difuzat n orice form sau prin orice mijloace, fr acordul
scris al S.R.M.M.M. Toate cererile de reproducere a materialelor publicate
vor fi adresate n scris pe adresa:
OP 6, CP 1356
Iai Romnia

Editor volum i design copert:
Mihai Mare

ISBN 978-973-0-14146-7

Tipar digital realizat la Tipografia PIM
oseaua tefan cel Mare nr. 11
RO-700498, Iai
www.pimcopy.ro

II

Contribuia autorilor
la elaborarea lucrrii:

Mihai Mare - 57%
(capitolele 1, 2.2, 2.3, 2.5, 2.6, 2.8, 2.13, 2.14, 2.16, 3)
Valentin Nstas 29%
(capitolele 2.4, 2.7, 2.9, 2.12, 2.17, 2.18)
Ramona Moraru 14%
(capitolele 2.1, 2.10, 2.11, 2.15)

III

IV
Cuprins

Cap. 1 Generaliti .................................................................................................................... 1
1.1. Definirea i clasificarea fungilor ........................................................................ 1
1.2. Taxonomia fungilor ................................................................................................. 5

Cap. 2 Farmacologia agenilor antifungici ................................................................. 11
2.1. Introducere .............................................................................................................. 11
2.2. Propolisul .................................................................................................................. 13
2.3. Principiile active vegetale .................................................................................. 14
2.4. Griseofulvina ............................................................................................................ 15
2.5. Flucitozina ................................................................................................................ 19
2.6. Amfotericina B ........................................................................................................ 22
2.7. Nistatinul ................................................................................................................... 26
2.8. Natamicina ................................................................................................................ 29
2.9. Clotrimazolul ........................................................................................................... 31
2.10. Miconazolul .............................................................................................................. 34
2.11. Enilconazolul ........................................................................................................... 37
2.12. Ketoconazolul .......................................................................................................... 40
2.13. Fluconazolul ............................................................................................................. 44
2.14. Itraconazolul ............................................................................................................ 49
2.15. Voriconazolul .......................................................................................................... 52
2.16. Posaconazolul .......................................................................................................... 55
2.17. Caspofungina ........................................................................................................... 58
2.18. Terbinafina ............................................................................................................... 63

Cap. 3 Terapia micozelor la animale ............................................................................. 67
3.1. Micozele cabalinelor ............................................................................................. 67
3.1.1. Dermatofitozele ................................................................................... 67
3.1.2. Micozele tractului respirator superior ...................................... 68
3.1.3. Keratitele micotice ............................................................................. 68
3.1.4. Candidozele ........................................................................................... 69
3.2. Micozele taurinelor i ovinelor ........................................................................ 70
3.2.2. Mastitele micotice ............................................................................... 71
3.3. Micozele suinelor ................................................................................................... 72
3.3.2. Candidozele ........................................................................................... 73
3.4. Micozele carnivorelor domestice .................................................................... 74

3.4.2. Micozele superficiale produse de levuri ................................... 75
3.4.3. Rino-sinuzitele micotice ................................................................... 77
3.5. Micozele psrilor ................................................................................................. 78
3.5.1. Aspergiloza ............................................................................................ 78
3.6. Micozele iepurilor, roztoarelor, animalelor pentru blan ................. 79

Bibliografie selectiv .............................................................................................................. 80

VI

Prefa
Micozele sunt boli infecioase extrem de rspndite n regnul animal,

aproape fiecare specie fiind potenial susceptibil la mbolnvire. Cele mai
comune afeciuni sunt dermatofitozele i levurozele, ele reprezentnd
principalele entiti morbide ntlnite la mamifere. Psrile prezint ns o
sensibilitate mai mare la infeciile aspergilare, datorit unor particulariti
morfo-funcionale ale arborelui respirator. Terapia micozelor la animale este n
general posibil, mai ales la cazurile individuale, ns devine extrem de
anevoioas, imposibil chiar, la grupuri mari, datorit costurilor extreme pe
care le incumb. Gama de substane antifungice care s satisfac exigenele de
utilizare din medicina veterinar este redus. Dezvoltarea unor noi produse
este costisitoare, iar testarea lor este consumatoare de timp, date fiind
polimorfismul clinic i diversitatea de specii potenial afectate.
Prezenta lucrare este structurat n dou pri aspecte farmacologice
ale principalilor ageni antifungici i terapia micozelor comune ntlnite la
animale. Substanele medicamentoase sunt tratate de manier exhaustiv, iar
indicaiile terapeutice i posologia sunt specificate pentru fiecare specie n
parte.
Ghidul de fa este destinat studenilor n medicin veterinar i
clinicienilor, care se confrunt cu diverse cazuri de micoze localizate sau
sistemice i pe care trebuie s le managerieze ct mai eficient. Sperm ca
demersul nostru publicistic s le fie util n activitatea cotidian
Autorii
Iai, ianuarie 2013

VII

VIII

Capitolul 1 Generaliti
1.1. Definirea i clasificarea fungilor
Fungii sau micromiceii sunt organisme microscopice, eucariote, uni-

sau pluricelulare, heterotrofe, care conin chitin i uneori -glucan n peretele
celular. Cu siguran, aceast definiie este incomplet i rmne perfectibil,
deoarece particularitile morfo-structurale, eco-fiziologice i de nmulire,
etalate de cele cca. 150000 specii de fungi, fac imposibil enunarea unei
caracterizri unitare i general valabile a acestor microorganisme.
Structura celulei fungice explic apartenena acestor organisme la
formele superioare de organizare a materiei vii, alturi de plante i animale.
ns tot aceast structur celular particularizeaz fungii ntre celelalte
organisme superioare, difereniindu-i de lumea vegetal prin absena
fotosintezei i de cea animal prin prezena peretelui celular. Lipsindu-le
clorofila din arsenalul metabolic, fungii nu-i pot sintetiza de novo substanele
organice de care au nevoie n procesele de dezvoltare i nmulire, ci sunt
tributari unor surse exogene de carbon i azot organic. Substanele necesare
metabolismului sunt obinute prin procesarea enzimatic a substraturilor
organice din diversele biotopuri i internalizarea acestora prin fenomene de
absorbie.
Din multitudinea criteriilor de clasificare a fungilor, criteriul
morfologic este cel mai utilizat n micologia medical, toate celelalte
clasificri folosindu-l mai mult sau mai puin ca element de referin. El se
refer la aspectul i structura prii asimilatoare sau vegetative a fungului,
numit i tal, i permite diferenierea a trei tipuri principale de micromicei:
Filamentoi microorganisme pluricelulare, cu talul constituit din
filamente tubulare, septate sau nu, denumite hife; un ansamblu de hife
formeaz miceliul, de obicei vizibil macroscopic sub forma coloniilor
cu aspect caracteristic. n funcie de posibilitatea compartimentrii
miceliului prin interpunerea sau nu a unor septe pe traiectul hifelor, se
descriu dou tipuri de fungi filamentoi sifomicei (hife neseptate, de
tip sifonoplast) i septomicei (hife septate). Dei neseptai, sifomiceii
pot prezenta totui septe disjunctoare ntre hife i organele de
fructificare. Ultrastructural, fungii filamentoi septai au de fapt o
structur sinciial deoarece fiecare sept este perforat de un por prin
1

care citoplasma circul liber n interiorul filamentelor. La ascomicete,

porul poate fi obturat de nite organite electronodense organele
Woronin, prevenindu-se astfel pierderea citoplasmei i moartea
fungului. La basidiomicete, porul are o structur complex - dolipor,
fiind flancat bilateral de nite structuri expansive care pot fi obturate de
organite denumite parenthozomi. Din punct de vedere al aspectelor
morfologice sesizabile prin microscopie, hifele prezint particulariti
n cazul fiecrei categorii de fungi filamentoi:
Hife nepigmentate (hialine), neseptate, cu diametru neregulat,
la zygomicete;
Hife septate, hialine, care dau natere unor organe de
fructificare (corpi fructificani) uneori pigmentate in vitro,
niciodat in vivo;
Hife septate, pigmentate n brun, de regul att in vivo ct i in
vitro (fungi dematiacei).
O clasificare a fungilor filamentoi, util n diagnosticul histopatologic,
este cea care folosete ca unic criteriu culoarea miceliului. Astfel, deosebim
fungi:
Hialini al cror miceliu este clar, nepigmentat in vivo
(dermatofiii, zygomicetele, fungii dimorfici, agenii etiologici ai
hialohifomicozelor Acremonium, Fusarium, Paecilomyces etc.);
Dematiacei al cror miceliu are o culoare nchis (brun) in vivo.
Datorit melanizrii peretelui, hifele intratisulare sunt vizibile i
prin coloraia uzual HE. Aceti fungi sunt agenii etiologici ai
feohifomicozelor i cromomicozelor Alternaria, Cladosporium,
Curvularia, Dreschlera, Exophiala etc.
Levuriformi - microorganisme unicelulare, de form rotund sau
alungit, ce se multiplic n principal prin burjeonare; burjeonul
denumit blastospor sau blastoconidie, fie se poate desprinde de celula-
mam printr-un proces de fisiune, fie rmne ataat la aceasta i
genereaz succesiv noi indivizi, sub forma unor agregate liniare
cunoscute n limbajul de specialitate ca pseudohife. Fungii levuriformi
sau levurile, sunt de fapt microorganisme la care talul este redus la o
singur celul.
Dimorfici - o categorie aparte de fungi, ce prezint o dualitate
morfologic n funcie de condiiile de dezvoltare; astfel, ei apar sub
form de levuri n esuturile organismelor parazitate sau la 37C in
vitro pe medii speciale i sub form filamentoas cnd sunt cultivai la

temperatura camerei sau la 30C, pe medii uzuale.
Din punct de vedere al particularitilor eco-fiziologice, se poate afirma
c fungii sunt microorganisme puin pretenioase, fr exigene nutritive
particulare, ceea ce i face uor adaptabili la cele mai diverse medii de via.
Sunt microorganisme ubicuitare, capabile s se dezvolte ntr-o mare diversitate
de biotopuri, astfel c rareori pot fi ntlnite ecosisteme libere de fungi.
Aceast rspndire este posibil datorit celor trei tipuri de existen ntlnite
la aceste microorganisme: saprobioza, parazitismul i simbioza.
Saprobioza reprezint utilizarea n scop trofic a substraturilor organice
devitalizate, indiferent de proveniena lor; deoarece actualmente fungii sunt
grupai ntr-un regn aparte, nemaifiind agreat ideea includerii lor ca entitate
taxonomic aparte n cadrul regnului vegetal, termenul de saprofit aparent
sinonim cu cel de saprobiot, nu este corect din punct de vedere etimologic n
cazul acestor microorganisme i n consecin nu recomandm utilizarea lui.
Parazitismul presupune dezvoltarea fungilor n interiorul sau la
exteriorul unui organism viu plant, animal sau om; procurarea de ctre
fungi a substanelor nutritive pe seama gazdei implic o serie de procese
detrimentale pentru aceasta i un grad mai redus sau dimpotriv, mai avansat
de afectare a sntii. Aceste dou ipostaze saprobioza i parazitismul, sunt
n fapt interschimbabile, datorit unui anumit grad de versatilitate prezent la
aceste microorganisme. Astfel, fungi saprobioi ubicuitari n mediul ambiant
pot produce infecii la om i animale devenind parazii i apoi pot reveni la
modul iniial de via printr-o sumar revizuire metabolic.
Simbioza reprezint stabilirea unor parteneriate trofico-habituale,
reciproc avantajoase, cu alte organisme inferioare sau superioare. Lichenii sunt
asocieri ntre fungi i algele ce conin clorofil, iar micorizele reprezint
simbioze cu aparatul radicular al plantelor superioare.
Dup ce partea vegetativ a fungului ajunge la maturitate, din aceasta
vor lua natere structurile de nmulire asexuat i/sau sexuat; morfologia
acestor structuri este foarte important pentru taxonomia fungilor, deoarece
un alt criteriu de clasificare a acestora este prezena sau absena stadiului
sexuat n ontogenia lor. Acest criteriu este puin important pentru micologia
clinic, dar capt o valoare deosebit pentru micologia taxonomic.
Sistematica micromiceilor recunoate o denumire de specie pentru forma
asexuat (anamorf) a unui fung i alt denumire de specie pentru forma
sexuat (teleomorf) a aceluiai fung. Pe baza acestui criteriu s-a edificat
taxonomia fungilor n ultimii 40-50 ani. n prezent ns, el tinde s piard din
actualitate, odat cu apariia noilor tendine de clasificare pe baza
secvenializrii ADN-ului ribozomal al formelor anamorfe.
Spre deosebire de nmulirea sexuat care se ntlnete doar la anumii
fungi (fungii perfeci), nmulirea asexuat este comun tuturor fungilor i se
face fie prin fragmente de miceliu, fie prin intermediul sporilor interni
(endospori) la zygomicete i a sporilor externi (conidii) la celelalte clase. n
cazul levurilor, sporii poart denumirea de blastospori sau blastoconidii,
datorit capacitii lor de burjeonare. nmulirea sexuat se realizeaz prin
spori sexuai: zygospori, ascospori, basidiospori.
O ultim clasificare pe care o propunem este cea care vizeaz
caracterul patogen sau oportunist al fungului. Aceast clasificare este
important att din punct de vedere clinic, ct i histopatologic, deoarece
depistarea la un pacient a unor fungi, fr nici o cauz aparent de
imunodepresie, poate semnala caracterul lor contaminant, nesemnificativ
clinic.
Fungii primar patogeni (Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma,
Paracoccidioides) pot determina infecii att la subieci sntoi, ct i la
gazde imunocompromise (infecii de reactivare); decelarea intratisular a
formaiunilor caracteristice acestor fungi este patognomonic pentru
diagnosticul infeciei.
Fungii oportuniti (Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Fusarium,
Mucor etc.) sunt capabili s determine infecii doar n anumite condiii care
implic o stare de imunodepresie sau de rupere a barierelor de aprare ale
organismului. Predilecia receptivitii la infecii cu un tip sau altul de fungi
depinde de mecanismul prin care se produce imunodepresia. Astfel, afectarea
imunitii mediate de limfocitele CD4+ incumb augmentarea receptivitii la
infecii cu levuri i sporete notabil riscul de diseminare al infeciilor cu fungi
dimorfici; la om, diminuarea accentuat a numrului de limfocite CD4+ n
infecia cu HIV este exemplul tipic pentru afectarea electiv a imunitii
mediate celular i creterea riscului de infecie cu fungi levuriformi. n cazul
infeciilor cu fungi filamentoi, linia defensiv este reprezentat de fagocite.
Incapacitatea organismului de a asigura prima linie defensiv, att sub raport
cantitativ (numeric), ct i calitativ (funcional), va fi prompt speculat de
sporii fungilor filamentoi oportuniti ajuni de obicei pe cale respiratorie n
organismul gazd. Ei vor germina i vor genera hife, a cror cretere este de
obicei invaziv n esuturile gazdei. Condiia favorizant tipic pentru astfel de

infecii o reprezint starea de neutropenie.
1.2. Taxonomia fungilor
Cu cteva decenii n urm, vechea sistematic ce stabilea ntr-o

manier cvasisimplist apartenena lumii vii la doar dou regnuri (vegetal i
animal) a fost abandonat. n locul acesteia, s-a impus o nou clasificare, mai
obiectiv i mai realist, ns permanent perfectibil n structura ei, datorit
noilor criterii adoptate. Astfel, cele peste 1400000 de specii eucariote
cunoscute au fost ncadrate n regnurile: Protozoa, Chromista, Fungi, Plantae
i Animalia.
Fungilor li s-a atribuit un regn aparte, a crui structur a fost obiectul
a numeroase modificri i adugiri. Acestea s-au datorat n principal faptului
c organismele considerate ca aparinnd n mod obinuit fungilor sunt
deosebit de complexe i diverse. n plus, studiile de biologie molecular au
artat c gradul de omologie al genomului este mai mare n cazul fungilor i
animalelor, dect n cel al fungilor i plantelor.
Regnul Fungi este alctuit din uniti taxonomice majore denumite
phylum-uri i diviziuni subsecvente ale acestora clasele, ordinele, familiile i
genurile fiecare dintre acestea putnd fi uor recunoscut pe baza
terminaiei:
Phylum-ul: - mycota
Clasa: - mycetes
Ordinul: - ales
Familia: - aceae
Denumirea fiecrei specii fungice este binomial, n limba latin i
scrierea ei se va face ntotdeauna utiliznd caractere italice (e. g. Aspergillus
flavus).
Unii fungi trec printr-un ciclu vital care implic un proces de
alternan a stadiului sexuat cu cel asexuat. Este vorba de fungii perfeci, la
care a fost descoperit posibilitatea de nmulire sexuat, prin spori sexuai
aprui n urma unui proces de meioz. Astfel, n cazul aceluiai organism apar
aspecte stadiale particulare, care datorit morfologiei distincte au fost
denumite diferit, dei ele sunt doar exprimri fenotipice ale aceleeai specii.
Distingem astfel forma anamorf (forma asexuat, la care multiplicarea se
face prin fragmente miceliene sau spori rezultai n urma unui proces de
mitoz), forma teleomorf (forma sexuat, la care nmulirea este mijlocit de
sporii sexuai, rezultai n urma unei meioze) i eventual formele sinanamorfe
(variante morfologice anamorfe distincte ntlnite la unele specii de fungi). Un
exemplu elocvent este specia Pseudallescheria boydii (forma teleomorf) cu
sinanamorfele Scedosporium apiospermum i Graphium eumorphum. De
reinut, c singura entitate taxonomic la care nu se aplic prezenta regul este
phylum Zygomycota, la care forma sexuat i cea asexuat poart aceeai
denumire. Toate aceste forme i denumiri desemneaz deci organisme
aparinnd aceleeai specii, deci identice din punct de vedere genetic.
Pleomorfismul (existena mai multor fenotipuri, n special de multiplicare)
este explicabil prin intervenia unor seturi de gene, a cror derepresare n
anumite condiii permite apariia acestor variante fenotipice, la un moment dat
n ontogenia fungului respectiv.
n prezent, cele patru phylum-uri acceptate n regnul Fungi sunt
Chytridiomycota, Zygomycota, Ascomycota i Basidiomycota. Phylum
Chytridiomycota cuprinde microorganisme cu tal unicelular sau micelian, al
cror perete celular conine chitin. Aceste dou caractere au stat la baza
includerii chytridiomicetelor n regnul Fungi. Ins prezena nmulirii asexuate
i sexuate prin intermediul zoosporilor flagelai, respectivc a gameilor mobili,
a determinat controverse vii ntre taxonomiti, determinnd includerea acestor
microorganisme n regnul Protoctista. Investigaii recente, centrate pe studiul
comparativ al polizaharidelor parietale, al sintezei lizinei, secvenializrii
ADN-ului codant pentru subunitile ribozomale 5,8S i 18S sau studiului
ADN-ului mitocondrial, au obiectivat multiplele similitudini existente ntre
microorganismele incluse n phylum Chytridiomycota i membrii altor
diviziuni, considerate clasice, ai regnului Fungi: Zygomycota, Ascomycota i
Basidiomycota. Nu exist chytridiomycete cu semnificaie clinic pentru om
sau animalele superioare, ns numeroase specii (Batrachochytrium
dendrobatidis) sunt patogene pentru poikiloterme n special pentru
amfibieni.
Phylum Zygomycota include o grupare de fungi inferiori, a cror
principal trstur morfo-structural este lipsa de septare a talului. Acesta
este alctuit din hife fr septe, numite filamente cenocitice. Fungii aparinnd
acestei categorii se pot nmuli att asexuat cu ajutorul endosporilor ejectai
sau eliberai pasiv din structurile de formare i depozitare, ct i sexuat prin
intermediul zigosporilor rezultai n urma contopirii coninutului

protoplasmatic a dou celule cu potenial sexual diferit numite gametangi.
Din cele 11 ordine care compun acest phylum, doar 3 dintre ele sunt
de interes medical:
Ordinul Mucorales familia Mucoraceae cu genurile Lichthemia,
Apophysomyces, Chlamydoabsidia, Mucor, Rhizomucor, Rhizopus;
familia Thamnidiaceae cu genul Cokeromyces; familia
Cunninghamellaceae cu genul Cunninghamella; familia
Syncephalastraceae cu genul Syncephalastrum; familia
Saksenaeaceae cu genul Saksenaea;
Ordinul Mortierellales familia Mortierellaceae cu genul
Mortierella;
Ordinul Entomophthorales familia Basidiobolaceae cu genul
Basidiobolus; familia Ancylistaceae cu genul Conidiobolus.
Phylum Ascomycota este cea mai pletoric diviziune taxonomic a
regnului Fungi, incluznd aproximativ 50% dintre speciile de fungi cunoscute
i 80% dintre cele patogene i oportuniste. Trstura definitorie a acestor
microorganisme este prezena ascelor n organul de fructificare numit
ascofruct. Ascele reprezint locul de formare al ascosporilor sporii sexuai
rezultai n urma fuzionrii ascogonului (gametangiul femel) i anteridiei
(gametangiul mascul), urmat de metamorfoza acestui complex postfecundant.
Exist patru tipuri de ascofruct, ntlnite la diverse clase de ascomicete:
cleistoteci, periteci, gimnoteci, apoteci. Ascele formate n ascofruct pot
conine 4 sau 8 ascospori, n funcie de specie.
Unii autori, utiliznd datele rezultate n urma secvenializrii genei
pentru subunitatea ribozomal 18S, au propus divizarea ascomicetelor n trei
principale grupe:
Ascomycete primare: includ ord. Schizosaccharomycetales (al
levurilor ce se multiplic prin fisiune) i genul Pneumocystis.
Ascomycete filamentoase sau unicelulare fr corpi fructificani
(levurile adevrate).
Ascomycete filamentoase cu corpi fructificani.
Mai recent, ascomicetele au fost mprite n 3 clase:
Archiascomycetes
ordinul Pneumocystidales: familia Pneumocystidaceae cu
genul Pneumocystis;
Hemiascomycetes
7

ordinul Saccharomycetales:
familia Saccharomycetaceae cu genurile Arxiozyma
(anamorfe incluse n genul Candida), Issatchenkia
(anamorfe incluse n genul Candida) i Saccharomyces
(anamorfe necunoscute);
familia Endomycetaceae cu genurile Debaryomyces
(anamorfe incluse n genul Candida), Hansenula
(anamorfe incluse n genul Candida), Pichia (anamorfe
incluse n genul Candida), Stephanoascus (anamorfe
incluse n genul Candida);
familia Metschnikowiaceae cu genurile Clavispora
(anamorfe incluse n genul Candida) i Metschnikowia
(anamorfe incluse n genul Candida);
familia Dipodascaceae cu genurile Galactomyces
(anamorfe incluse n genul Geotrichum) i Dipodascus
(anamorfe incluse n genul Geotrichum);
familia Lipomycetaceae cu genul Kluyveromyces
(anamorfe incluse n genul Candida);
familia Ascoideaceae cu genul Yarrowia (anamorfe
incluse n genul Candida).
Euascomycetes
- ordinul Onygenales
familia Arthrodermataceae cu genul Arthroderma
(anamorfe incluse n genurile Microsporum i
Trichophyton);
familia Onygenaceae cu genurile Ajellomyces
(anamorfe incluse n genurile Blastomyces, Emmonsia i
Histoplasma), Aphanoascus (anamorfe incluse n genul
Chrysosporium), Nannizziopsis (anamorfe incluse n
genul Chrysosporium) i Uncinocarpus (anamorfe
incluse n genul Chrysosporium);
familia Gymnoascaceae cu genul Arahnomyces
(anamorfe incluse n genul Onychocola);
- ordinul Eurotiales
familia Thermoascaceae cu genul Thermoascus
(anamorfe incluse n genul Paecilomyces)
familia Trichocomaceae cu genurile Petromyces,

Eurotium, Neosartorya, Fennelia, Emericella (anamorfe
incluse n genul Aspergillus)
- ordinul Microascales
familia Microascaceae cu genurile Microascus
(anamorfe incluse n genul Scopulariopsis),
Pseudallescheria (anamorfe incluse n genul
Scedosporium);
- ordinul Hypocreales
familia Hypocreaceae cu genurile Neocosmospora
(anamorfe incluse n genul Acremonium), Gibberella
(anamorfe incluse n genul Fusarium), Hypocrea
(anamorfe incluse n genul Trichoderma)
Phylum Basidiomycota cuprinde aproximativ 23.000 specii de fungi,
rspndite n 3 clase cu 40 ordine i peste 1500 genuri. Trstura definitorie a
unui basidiomicet este prezena basidiilor la formele sexuate. Aceste structuri
sexuale conin meiosporii haploizi denumii basidiospori i apar destul de rar
in vitro.
Majoritatea basidiomicetelor sunt reprezentate de fungi cu tal
filamentos, ns cteva genuri cuprind specii de levuri tipice, multe dintre ele
dotate cu virtui de patogenitate. In cazul absenei structurilor sexuale, formele
anamorfe ale acestor levuri sunt dificil de difereniat morfologic de levurile
phylum-ului Ascomycota, de aceea este necesar studierea ctorva caractere
suplimentare: prezena unor apofize conective intercelulare, colorarea n rou a
coloniilor cu albastru de diazoniu B, ureazo-pozitivitatea i coninutul ridicat
de guanin i citozin (G + C). Basidiomicetele de interes medical sunt incluse
n clasele Ustilaginomycetes, Urediniomycetes i Hymenomycetes, ordinele
Microstomatales, Sporidiales, Tremellales i Agaricales. n acest phylum sunt
incluse levuri de interes medical cu formele anamorfe incluse n genurile
Rhodotorula, Cryptococcus, Malassezia i Trichosporon.
O categorie aparte de microorganisme, incluse tradiional n regnul
Fungi datorit aspectelor clinice exprimate, sunt nc studiate n cadrul
micologiei medicale, dei din punct de vedere taxonomic ele aparin altor
grupri sistematice. Este vorba de aa-numiii pseudofungi microorganisme
aparinnd regnului Protozoa (phylum Mesomycetozoa, genul
Rhinosporidium), respectiv regnului Chromista (phylum Oomycota, genurile
Pythium i Saprolegnia).
Taxonomia fungilor este i va rmne un domeniu extrem de dinamic,

deoarece criteriile de referin pentru caracterizarea entitilor sistematice sunt
mereu adugite i completate, pe msura acumulrii de noi cunotine i
metode. Viitorul sistematicii fungilor st n adoptarea unei taxonomii
moleculare, filogenetice, care s includ grupri monofiletice, cu grad mare de
omologie genotipic i o singur denumire de specie.
10

Capitolul 2 Farmacologia agenilor antifungici
2.1. Introducere
Datorit incidenei ridicate a unor infecii de sorginte fungic, n

ultimele decenii a devenit prioritar dezvoltarea de medicamente antifungice
noi, sigure i eficiente sub apectul farmacologiei lor.
n ultimii zece ani, descoperirea i introducerea pe piaa farmaceutic a
noi molecule antifungice au condus la o abordare mai sigur a tratamentului
infeciilor micotice. Clinicianului i s-au pus la dispoziie medicamente noi
pentru prevenia i tratamentul infeciilor fungice sistemice i superficiale, att
la animalele de companie, ct i la cele de rent. Tratamentul este posibil
astzi chiar i la animalele imunosupresate (expuse la terapie antineoplazic,
radioterapie, terapii prelungite cu corticosteroizi), cu risc crescut de a contracta
o infecie fungic. Clasificarea agenilor antifungici folosii n prezent este
redat n tabelul nr.1.
Cel mai vechi compus cu aciune antifungic este griseofulvina
secretat de unele specii de Penicillium. Spectrul de activitate al acestui agent
fungicid este limitat la fungii dermatofii.
Macrolidele polienice, secretate natural de specii de Streptomyces,
reprezint o clas de poliketide macrociclice, cu absorbie sczut, ce
interacioneaz cu sterolii din membrana fungului. Polienele au fost primii
ageni antifungici cu spectru larg introdui n utilizarea clinic. Amfotericina
B, candicidina, nistatina i natamicina (pimaricin) i-au gsit utilizarea n
tratamentul topic al infeciilor superficiale la om i/sau la animale.
Amfotericina B este formulat, n general, din punct de vedere al prezentrii
comerciale, pentru administrarea intravenoas.
Un numr impresionant de ageni antifungici fac parte din grupul
azolilor. Un numr semnificativ dintre acetia i-au gsit utilizare n terapia
antifungic la om i animale, iar alii sunt intens activi fa de fungii
fitopatogeni. Dintre acetia enumerm: derivaii de imidazol (bifonazol,
clotrimazol, econazol, enilconazol, ketoconazol, miconazol i parconazol) i
derivaii de triazol (terconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol,
posaconazol). Majoritatea derivailor de imidazol (ex. miconazol, clotrimazol,
enilconazol i econazol) sunt formulai doar pentru aplicaii topice, n timp ce
ketoconazolul reprezint excepia. Acest derivat imidazolic, se poate
administra att per os, ct i topic, fiind primul compus azolic care se absoarbe
11

sistemic dup administrarea oral. Fluconazolul i itraconazolul se pot

administra oral i intravenos. Activitatea antifungic a derivailor azolici
deriv din interaciunea cu sterol-14-demetilaza, enzim cu rol n biosinteza
ergosterolului din membran. Sinteza de sterol la fungi mai este perturbat i
de ageni antifungici din grupa alilaminelor (naftifina i terbinafina), respectiv
tiocarbamailor (tolnaftat) care inhib squalen-epoxidaza. Alilaminele i
tolnaftatul se limiteaz la terapia dermatofitozelor.
Numeroase produse naturale (propolisul, substanele active vegetale)
sunt de asemenea folosite n terapia micozelor superficiale, ele prezentnd
avantajul instalrii extrem de lente a rezistenei, comparativ cu unii compui
de sintez, la care fungii devin relativ rapid refractari.
Tabelul 1. Substane antifungice cu utilizare n medicina veterinar

Clase chimice Medicament* Situs de aciune
Griseofulvina (p.o.) Blocheaz diviziunea
celular n metafaz
Poliene Amfotericina B (i.v.,
topic, p.o.)
Natamicina (topic)
Nistatin (topic, p.o.)
Azoli: Imidazoli Clotrimazol (topic) Biosinteza de ergosterol
Econazol 14-demetilaza
Enilconazol (topic) CYP 51
Ketoconazol (topic,
p.o.)
Miconazol (topic)
Parconazol (p.o.)
Triazoli Fluconazol (p.o., i.v.)
Itraconazol (p.o. i.v.)
Voriconazol (p.o, i.v.)
Posaconazol (p.o.)
Alilamine Terbinafina (topic, p.o.) Squalen epoxidaza
Tiocarbamate Tolnaftat (topic)
Benzimidazoli Tiabendazol (p.o., topic)
Pirimidine Flucitozina (p.o., i.v.) Sinteza de ADN i ARN
* p.o. = oral; i.v. = intravenos
12

2.2. Propolisul
Propolisul este un produs natural rezinic, obinut prin activitatea

familiilor de albine, implicnd colectarea i prelucrarea primar a exsudatelor
mugurilor diverselor plante. Acest material complex este folosit de albine ca
agent de etaneizare a stupilor, dar rolul cel mai important al propolisului este
prevenirea descompunerii diverilor duntori ucii dup ptrunderea lor n
stupi.
Organoleptic, propolisul este un material lipofil, tare i friabil la rece,
dar lipicios, plastic i moale cnd este nclzit, proprieti ce i-au atras
denumirea de bee-glue (clei de albine). Compoziia propolisului este
complex i variat (peste 300 substane), ea depinznd de locul i timpul
recoltrii. Clasele de substane chimice ntlnite n propolis sunt numeroase,
ntre ele fiind incluse i aldehide, alcooli, acizi i esteri alifatici, aminoacizi,
acizi i esteri aromatici, flavone i flavonoizi, acizi grai, cetone, substane
terpenoidice, steroizi, zaharuri, vitamine, elemente minerale. Diversitatea
compoziional explic i paleta larg a utilizrilor propolisului n terapie. Pe
lng aciunea antibacterian, antiviral, citotoxic, imunomodulatoare i
anestezic, propolisul manifest i importante proprieti antifungice, mai ales
fa de speciile genului Candida i dermatofii, dei inhib i dezvoltarea altor
specii fungice la concentraii destul de mici. n general, s-a observat c
propolisul poteneaz substanele medicamentoase antifungice, acionnd
sinergic cu acestea. ns extractele 510% n propilenglicol, manifest un efect
antimicotic cert, chiar fr asocierea cu alte antifungice.
13

2.3. Principiile active vegetale
Multiple principii active vegetale exercit i un efect antimicotic pe

lng alte numeroase aciuni farmacodinamice.
Exist dou grupe de principii active cu rol antimicotic: cele ce
acioneaz singular, avnd efect fungicid puternic, i cele ce acioneaz prin
sinergism de potenare, ntregul fitocomplex fiind responsabil de proprietile
antimicotice ale extractelor vegetale.
Fitoterapia n bolile micotice a debutat prin observaii empirice, surprinzndu-
se efectul benefic al unor infuzii sau extracte n tratamentul unor candidoze ale
mucoaselor. S-au izolat apoi, pornind de la prescripiile etnomedicinei,
numeroase principii active cu rol antilevuric, n special fa de suele de
Candida albicans. ns, compuii activi izolai n chimiovarietile unor plante
medicinale nu au fost testai doar pentru activitatea lor anti Candida, ci s-au
realizat numeroase aciuni de screening pentru decelarea aciunii lor
antifungice i fa de ali micromicei levuriformi i filamentoi implicai att
n patologia omului, a animalelor, ct i n fitopatologie. Merit a fi enumerate
cteva din speciile vegetale ce conin principii active cu aciune antifungic,
deoarece dincolo de interesul tiinific pe care-l prezint transpare interesul
practic al acestora, prin posibilitatea utilizrii lor in vivo.
Caryophyllus aromaticus (arborele ce produce cunoscutele cuioare)
este renumit pentru uleiul volatil bogat n eugenol cu certe proprieti
antibacteriene i antifungice. Exist deja pe pia produsul Sporyl (Richter
Pharma AG, Austria) destinat tratamentului dermatofitozelor la animale.
O alt specie recunoscut pentru proprietile antimicrobiene este
Malaleuca alternifolia, ce produce un ulei volatil (tea tree oil) bogat n
terpineol, terpinen i cineol, cu spectru larg de aciune incluznd att bacterii
(Acinetobacter baumannii, Actinomyces viscosus, Bacillus cereus,
Enterococcus faecalis, E. faecium, Escherichia coli, Fusobacterium
nucleatum, Klebsiella pneumoniae, Micrococcus luteus, Peptostreptococcus
spp., Porphyromonas endodentalis, P. gingivalis, Prevotella intermedia,
Propionibacterium acnes, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa
Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Streptococcus pyogenes, Veillonella
spp.), ct i fungi (Alternaria spp., Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. niger,
Blastoschizomyces capitatus, Candida albicans, C. glabrata, C. parapsilosis,
C. tropicalis, Cladosporium spp., Cryptococcus neoformans, Epidermophyton
flocossum, Fusarium spp., Malassezia furfur, M. sympodialis, Microsporum
canis, M. gypseum, Penicillium spp., Rhodotorula rubra, Saccharomyces
cerevisiae, Trichophyton mentagrophytes, T. rubrum, T. tonsurans). Recent a
fost pus pe pia un gel cu 5% ulei volatil de Malaleuca alternifolia (Tea Tree
Anti-Fungal Gel) destinat tratamentului topic al dermatofitozelor.
14

2. 4. Griseofulvina
Proprieti fizico-chimice
A fost izolat n 1939 din culturi de Penicillium griseofulvum.
Aciunea antifungic a fost descris prima dat n 1956, fiind utilizat ntr-o
dermatofiie experimental la cobai. Doi ani mai trziu a fost administrat oral
la om. Griseofulvina se prezint ca o pulbere alb sau alb-crem, lipsit de
miros, cu gust amar, puin solubil n ap i alcool i solubil n
dimetilformamid.
Din punct de vedere chimic este (2S,6'R)- 7-cloro- 2',4,6-trimetoxi-6'-
metil- 3H,4'H-spiro-[1-benzofuran- 2,1'-ciclohex[2]en]-3,4'-dion (figura 1).
Figura 1. Structura chimic a griseofulvinei
Comercial sunt disponibile dou forme farmaceutice, respectiv:

griseofulvin micronizat care conine particule cu un diametru de 4 m i
griseofulvin ultramicronizat ale crui particule nu depesc diametrul de 1
m. Temperatura de depozitare recomandat este mai mic de 40oC, de obicei
cuprins ntre 15 i 30C.
Farmacologie
Farmacocinetic
Este eficient dup administrarea oral. Administrarea de alimente
bogate n lipide concomitent cu acea a griseofulvinei, precum i reducerea
dimensiunilor particulelor crete disponibilitatea pentru absobie: forma
micronizat se absoarbe variabil (25 70 %); forma ultramicronizat prezint
o absorbie de 100%, ntr-un interval de timp mai scurt, de cca. 1,5 ori mai
repede comparativ cu forma micronizat.
15

Nu se recomand administrarea concomitent a barbituricelor deoarece

acestea reduc absorbia medicamentului.
Griseofulvina se concentreaz n piele, pr, unghii, esutul adipos,
musculatura scheletic i ficat. Poate fi evideniat n stratul cornos al pielii
chiar dup 4 ore de la administrare, protejnd astfel pielea de infecia fungic.
Concentraiile plasmatice realizate la om de dozele terapeutice sunt de 0,5 -
1,5 g/ml. Timpul de njumtire plasmatic la om este cuprins ntre 9 i 24
de ore. Griseofulvina este metabolizat la nivel hepatic pe cale oxidativ, prin
demetilare i conjugare cu acid glucuronic, rezultnd metabolii inactivi
farmacodinamic. Mai puin de 1% din medicament este excretat nemodificat
prin urin.
Spectru de activitate
Griseofulvina inhib fungii din genurile Trichophyton, Microsporum i
Epidermophyton (dermatofiii). Numai prul i unghiile n cretere sunt
rezistente la infecie, aspect indus de depozitarea griseofulvinei n keratina
celulelor precursoare. Nu este activ fa de ali fungi patogeni. n
dermatofiiile superficiale ameliorarea simptomatic ncepe dup 2 4 zile de
tratament, culturile se negativeaz n 1 6 sptmni i leziunile dispar n 2
8 sptmni. Onicomicozele se vindec dup cteva luni de tratament, timp
necesar nlocuirii unghiilor prin cretere.
Mecanism de aciune
Griseofulvina rupe fusurile mitotice, blocnd diviziunea celular n
metafaz. n fapt, ea acioneaz ca un toxic mitotic, afectnd microtubulii
polimerizai din componena fusului de diviziune al celulelor fungice.
Indicaii
La om, se recomand n dermatofitoze ale pielii capului i feei - favus,
tricofiie, microsporie, sicozis, micoze ale unghiilor (cu excepia candidozei);
n toate tipurile de dermatofiii cutanate (n epidermomicoze se va asocia
obligatoriu medicaie antifungic topic).
n medicina veterinar, griseofulvina se recomand a se utiliza la cine
i pisic n tratamentul dermatofiiilor pielii, prului i unghiilor, iar la cal in
infestaiile cu nematodoze cauzate de T. equinum i M. gypseum. De
asemenea, poate fi utilizat i la animale de laborator i rumegatoare, pentru
aceleai indicaii
16

Contraindicaii
Alergie specific, porfirii hepatice, insuficien hepatic grav, lupus
eritematos diseminat, nefropatii. Nu se folosete n primul trimestru de sarcin.
La pisici, griseofulvina este cunoscut ca teratogen. Doza de 35 mg/kg
administrat pisicilor n primele zile de sarcin determin la nou nscui
malformaii ale creierului i/sau scheletului osos. Aceste aspecte contraindic
utilizarea griseofulvinei la animalele gestante i recomand n aceast situaie
utilizarea terapiilor alternative de tratament ale dermatofiiilor. De asemenea,
griseofulvina poate inhiba spermatogeneza.
Reacii adverse
La om, sunt de obicei minore i trectoare (cefalee, rash cutanat,
uscciunea gurii, modificarea percepiei gustative, tulburri gastrointestinale).
Ocazional, s-au semnalat angioedem, eriteme, dermatit exfoliativ,
proteinurie, leucopenie i alte discrazii sanguine, candidoz, parestezii,
fotosensibilitate i cefalee sever; s-au mai raportat depresie, confuzie, vertij,
insomnie i oboseal. n special la copii, n unele cazuri au aprut anomalii ale
organelor sexuale i ale snilor.
i la animale sunt descrise reacii adverse asemntoare, respectiv
anorexie, vom, diaree, anemie, neutropenie, leucopenie, depresie, ataxie,
hepatotoxicitate sau dermatite de fotosensibilizare. Cu excepia tulburrilor
gastrointestinale, celelalte reacii adverse nu se manifest la dozele uzuale.
Pisicile, n particular pisoii, pot fi mult mai susceptibile la reacii adverse dect
celelalte specii. Acest lucru se datoreaz faptului c pisicile metabolizeaz
medicamentul cu o rat mult mai redus comparativ cu cinii i omul.
Supradozaj/toxicitate acut
n literatura de specialitate nu sunt descrise aspecte cu privire la
toxicitatea acut n urma supradozajului de griseofulvin. De exemplu, la caii
crora li s-a administrat oral griseofulvin 100 mg/kg timp de 20 zile, nu au
fost nregistrate manifestri caracteristice de toxicitate. Totui, acestea se pot
ntlni cnd medicamentul a fost administrat la animale cu tubul digestiv golit
n prealabil cu ajutorul purgativelor catartice, aspect care nu recomand
utilizarea consecutiv a acestora.
17

Interaciuni medicamentoase
Griseofulvina poate diminua efectele anticoagulantelor cumarinice
(warfarina) i ale contraceptivelor orale, posibil prin creterea ratei de
metabolizare a acestora. Absorbia gastrointestinal i concentraia plasmatic
a griseofulvinei sunt diminuate de barbiturice (fenobarbital) prin inducie
enzimatic microzomal. Griseofulvina poate potena efectul alcoolului.

Forma de prezentare
Produse de uz uman:
- Griseofulvin micronizat, capsule x 250g - Grisactin;
- Griseofulvin micronizat, tablete x 250g, 500 mg; Fulvicin- U/F, Grisactin
500 ;
- Griseofulvin micronizat, suspensie oral cu 125mg/5 ml - Grifulvin V;
- Griseofulvin ultramicronizat, tablete x125mg, 165 mg, 330 mg Fulvicin
P/G, Grisactin Ultra, Gris-PEG.
Produse de uz veterinar:
- Griseofulvin micronizat, pachete cu 15 g pulbere coninnd 2,5 g substan
activ; Fulvicin- U/F pulbere; se utilizeaz la cabaline.
- Griseofulvin micronizat, tablete x 250g, 500 mg; Fulvicin- U/F; se
utilizeaz la cine i pisic.
Condiii de pstrare: La adpost de lumin, cldur i umiditate.
18

2.5. Flucitozina
Este un agent antifungic sintetic - derivat fluorurat pirimidinic; se
prezint ca o pulbere alb, cristalin, inodor, moderat solubil n ap i puin
solubil n alcool. Din punct de vedere chimic este 4-amino-5-fluoro-1,2-
dihidropirimidin-2-on (figura 2).
Figura 2. Structura chimic a flucitozinei
Se recomand a fi conservat la temperaturi mai mici de 40C, de

preferabil la temperatura camerei (15-30C). Produsul disponibil comercial are
valabilitate 5 ani de la data formulrii.
Farmacologie
Farmacocinetic
Dup administrarea oral, flucitozina se absoarbe rapid i complet din
tractul gastrointestinal. Disponibilitatea flucitozinei poate fi influenat de
prezena bolului alimentar, rata de absorbie a acesteia se reduce corespunztor
cu cantitatea de alimente ingerat. Se leag de proteinele plasmatice foarte
puin (cca. 2-4%), fapt pentru care i volumul su de distribuie este foarte
mare (0,7 l/kg). Este prezent n fluidul cerebrospinal la concentraii de 65
90% din cele plasmatice i, de asemenea, o regsim n umorile apoase. Timpul
de njumtire este de 3-6 ore, dar poate fi extins pn la aproximativ 200 de
ore la pacienii cu insuficien renal cronic. Flucitozina se elimin
netransformat, pe cale renal, prin filtrare glomerular n proporie de 80%
din doza administrat.
19

Spectrul de aciune al flucitozinei include Cryptoccocus neoformans,
Candida albicans, Cladosporium spp. Majoritatea tulpinilor de Aspergillus
sunt rezistente. Este puin activ in vitro asupra speciei Sporothrix schenckii,
Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis.
Datorit faptului c rezistena fungilor apare rapid fa de acest medicament,
att in vitro, ct i n timpul terapiei, se recomand ca flucitozina s fie
asociat n protocoalele terapeutice mpreun cu ali ageni antifungici (de
exemplu, amfotericina B).
Mecanism de aciune
Aciunea antifungic este exercitat prin blocarea sintezei ADN-ului
fungic i diviziunea celulei fungice. 5-Flucitozina intr n celula fungic cu
ajutorul citozin-permeazei i este transformat n 5-fluorouracil. 5-
Fluorouracil-ul este convertit fie n 5-fluorouridintrifosfat, care poate fi
ncorporat n ARN-ul fungic, blocnd astfel sinteza de proteine, fie n
fluorodeoximonofosfat, inhibitor puternic al timidilat-sintetazei. Toxicitatea
selectiv a acestei substane asupra fungilor este dat de lipsa timidilat
sintetazei n celulele mamiferelor.
Indicaii
Tratamentul cu 5-flucitozin se recomand n asociere cu amfotericina
B sau fluconazolul n criptococoz meningeal, meningit i peritonit
candidozic, n asociere cu amfotericina B. Rezultate bune s-au obinut n
tratamentul feohifomicozelor la pisici a fost utilizat ntr-o infecie indus de
Exophiala spinifera refractar la terapia cu griseofulvin i ketoconazol.
Interesant, combinaia flucitozin-ketoconazol a fost toxic la pisici, n cazul
tratamentului aceleiai afeciuni.
Contraindicaii
Flucitozina este contraindicat la pacienii hipersensibili la acest
medicament. Trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu disfuncii renale, caz
n care cei mai muli clinicieni recomand monitorizarea constant a
nivelurilor serice de flucitozin i ajustarea dozajului (sau a intervalelor de
administrare) n funcie de evoluia acestora, astfel nct s se menin niveluri
serice sub 100 g/ml. De asemenea, se contraindic utilizarea flucitozinei la
20

pacienii cu disfuncii ale mduvei osoase hematogene, boli hematologice sau

hepatice. Se impune utilizarea sa cu precauie la animalele gestante.
Efecte adverse
Efectele adverse sunt rare, deoarece prezint o toxicitate selectiv fa
de celulele fungilor (vezi mecanismul de aciune). Totui, sunt nregistrate
cazuri de supresie a mduvei osoase hematogene (cu anemie, leucopenie,
trombocitopenie), tulburri gastrointestinale (nausee, vom, diaree), erupii
cutanate, rash cutanat alergic i creterea nivelurilor transaminazelor hepatice,
ulceraii bucale. Sunt raportate cazuri de comportament aberant i convulsii la
pisicile tratate cu flucitozin n infeciile fungice ale SNC.
Supradozare/toxicitate acut
Nu sunt raportate cazuri deosebite de supradozare ca urmare a
administrrii flucitozinei, toxicitatea acesteia fiind neglijabil.
Flucitozina are o aciune sinergic atunci cnd este utilizat
concomitent cu amfotericina B. Se recomand monitorizarea trombocitelor,
funciei renale (cel puin de dou ori pe sptmn), nivelurilor
transaminazelor hepatice (cel puin o dat pe lun).
Forma de prezentare
Produse veterinare nu exist.
Produse umane utilizabile n medicina veterinar:
- Flucitozin capsule cu 250 mg, 500 mg; Ancobon (Roche)
21

2.6. Amfotericina B
Proprietai fizico-chimice
Este un antibiotic macrolidic polienic produs de Streptomyces nodosus.
Se prezint ca o pulbere galben-oranj, slab mirositoare, insolubil n ap i
alcool. Amfotericina B are un caracter amfoter i poate forma sruri att n
mediul acid, ct i n cel bazic. Aceste sruri sunt mult mai solubile n ap, dar
posed o activitate antifungic mai modest comparativ cu molecula mam.
Structura chimic are la baz un inel lactonic de dimensiuni mari (cu 38 atomi
de carbon) i 7 duble legaturi conjugate (heptaen). Din punct de vedere
chimic este acid (1R,3S,5R,6R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,23E,25E,
27E, 29E, 31E, 33R, 35S, 36R, 37S) -33- [(3-amino-3,6-dideoxi--D-mano-
piranozil)oxi] -1,3,5,6,9,11,17,37-octahidroxi-15,16,18-trimetil-13-oxo-14,39-
dioxabiciclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaen-36-carboxilic
(figura 3).
Figura 3. Structura chimic a amfotericinei B
Foarte eficace fa de unii fungi patogeni, ndeosebi fa de levurile din

genul Candida, amfotericina B este disponibil comercial ca pulbere pentru
administrare sistemic (intravenoas) aditivat cu deoxicolat de sodiu, ca agent
solubilizant. Administrat oral sau topic, amfotericina B este util pentru
tratamentul i profilaxia candidozelor cutaneo-mucoase, fiind lipsit de
riscurile toxice ale administrarii sistemice, deoarece nu se absoarbe practic
prin mucoase i piele.
Dup reconstituirea soluiei n vederea administrrii intravenoase,
aceasta trebuie protejat de lumin. Stabilitatea acesteia este de 24 ore la
temperatura camerei i de o saptamn la temperatura de refrigerare (2-80C).
22

Farmacologie
Farmacocinetic
Uzual, amfotericina B acioneaz fungistatic sau fungicid, n funcie de
agentul patogen i de concentraie. La animale, datele farmacocinetice sunt
insuficient descrise n literatura de specialitate. La om (probabil i la animal),
amfotericina B administrat pe cale oral se absoarbe nesemnificativ, iar
pentru tratamentul infeciilor fungice grave este recomandat administrarea
intravenoas pentru a realiza concentraii serice terapeutice. Distribuia
amfotericinei se realizeaz n mai toate esuturile, cu excepia pancreasului,
musculaturii striate, oaselor, umorii apoase i fluidelor: pleural, pericardic,
sinovial i peritoneal. Atunci cnd seroasele sunt inflamate ptrunde n pleur,
peritoneu i membrana sinovial, realiznd concentraii de 60-70% fa de cele
plasmatice. Concentraia n lichidul cefalorahidian este mic. Legarea de
proteinele serice se face n proporie de 90-95%, iar aproximativ 2-5% din
doza biodisponibil este eliminat renal netransformat (activ biologic).
Timpul de njumtire este de 15 zile.
n afara aciunii antifungice, amfotericina B are proprieti imuno-
stimulante, ce intereseaz att imunitatea umoral, ct pe cea celular.
Semnificaia clinic a acestei proprieti nu este precizat.
Spectrul antimicotic cuprinde urmtoarele genuri de fungi:
Blastomyces, Aspergillus, Paracoccidioides, Coccidioides, Histoplasma,
Candida, Cryptococcus, Mucor, Sporothrix, ca i protozoare din genurile
Leishmania spp. i Naegleria spp. Sensibilitatea in vitro nu este ntotdeauna
corelat cu eficacitatea terapeutic. Alte antifungice, asociate amfotericinei B,
pot avea efecte sinergice: flucitozina fa de Candida, Cryptococcus
neoformans i Aspergillus, rifampicina fa de Aspergillus, Histoplasma
capsulatum i Candida, minociclina fa de Candida i Cryptococcus
neoformans. Dei rezistena poate fi indus in vitro pentru anumite tulpini ale
unor fungi (Candida albicans, Coccidioides immitis), apariia rezistenei in
vivo este excepional. Rezistena este atribuit scderii cantitii de ergosterol
din membran sau modificrii structurii acestuia, cu micorarea capacitii de
legare a antibioticului.
23

Mecanism de aciune
Molecula se leag ireversibil de ergosterol i ali steroli specifici din
membrana celulelor fungice. Se formeaz astfel pori membranari prin care se
pierd ioni (K+, Ca2+ i PO43-), macromolecule, cu consecine toxice asupra
celulei fungice. Aciunea sinergic cu alte antifungice este atribuit uurrii
ptrunderii acestora n celule prin membrana lezat. Este posibil ca anumite
efecte toxice la nivelul organismului gazd s fie datorate legrii de
colesterolul din compozitia membranei celulelor organismelor superioare.
Indicaii
Amfotericina B este indicat n unele infecii micotice sistemice grave
i n terapia micozelor localizate, produse de specii rezistente la antifungicele
uzuale. n medicina veterinar, amfotericina B se utilizeaz n special la cine,
dar a fost folosit cu succes i la alte specii (pisic, cal, lam, psri i reptile).
Contraindicaii
Amfotericina este contraindicat la animalele hipersensibile, iar
tratamentul trebuie efectuat sub supraveghere permanent, mai ales n cursul
administrrii. Este contraindicat la animalele cu nefropatii, fiind necesar
monitorizarea funciei renale (dozarea sptmnal a ureei i creatininei);
afectarea rinichiului impune oprirea medicaiei sau micorarea dozei (n
funcie de situaia clinic). De asemenea, se controleaz formula sanguin i
echilibrul electrolitic. Nu se asociaz cu alte medicamente nefrotoxice.
Toxicitatea mare, mai ales pentru rinichi, reprezint un factor limitativ
important. Totui, riscul terapiei ar trebui cntrit versus beneficii poteniale.
Reacii adverse
Principala problem n folosirea amfotericinei B este nefrotoxicitatea
sa marcat, manifestat prin apoptoza nefrocitelor. Aceasta poate fi redus prin
administrarea concomitent de manitol (0,51 g/kg) la cine, n perfuzie
intravenoas lent. Alte simptome ale toxicitii sistemice: depresie sever,
febr i frisoane, anorexie, vom, diaree, hipokaliemie, hiponatremie, artralgii,
flebit localizat; modificrile tensionale i aritmiile cardiace (excepional
fibrilaie ventricular) sunt mai rare. Ocazional apar reacii alergice
manifestate prin congestie, hipotensiune, dispnee. Pisicile sunt mult mai
sensibile la utilizarea amfotericinei B, fapt pentru care cei mai muli clinicieni
24

recomand ajustarea dozajului la aceasta specie. Fenomenele toxice sunt de

regul lent reversibile.
Supradozaj/Toxicitate acut
Nu sunt reportate cazuri de toxicitate acut. Supradozarea accidental
presupune administrarea de fluide parenteral (manitol) pentru reducerea
toxicitii (vezi reacii adverse).
Administrarea concomitent de aminoglicozide (gentamicin,
amikacin, kanamicin etc), polimixin B, colistin, cisplatin, metoxifluran
sau vancomicin pot potena efectul toxic renal al amfotericinei B. Depleia
ionilor de potasiu de ctre amfotericin poate fi crescut de administrarea de
glicozizi cardiotonici (ex. Digoxin), relaxante musculare, diuretice tiazidice,
corticosteroizi. De asemenea, a fost descris i existena unei activiti
antagonice ntre amfotericin B i miconazol. Reconstituirea produsului cu
soluie salin poate determina precipitarea amfotericinei.
Forma de prezentare
Produse de uz uman utilizabile n medicina veterinar:
- Amfotericin B, pulbere injectabil, 50 mg/fl. (ca deoxicolat);
Fungizone (Bristol-Myers Squibb); Amphotericin B (Pharma-Tek);
- Amfotericin B suspensie injectabil: 100 mg/20 ml (complex
lipidic); Abelcet (Liposome Co.);
- Amfotericin B, pulbere injectabil 50 mg/fl. (ca sodium
colesteril sulfat); Amphotec (Sequus Pharmaceuticals);
- Amfotericin B, pulbere injectabil 50 mg/fl. (complex
lipozomal); AmBisome (Fujisawa);
- Amfotericina B este disponibil i n formulri topice.
25

2.7. Nistatinul
Este un antibiotic polienic produs de Streptomyces noursei. Din punct
de vedere chimic este acid-(4E,6E,8E,10E,14E,16E,18S,19R,20R,21S,35S)-3-
[(2S,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19, 25, 27,
29, 32, 33, 35, 37-octahidroxi-18,20,21-trimetil-23-oxo-22, 39-dioxabiciclo
[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10,14,16-hexaen-38-carboxilic (figura 4).
Figura 4. Structura chimic a nistatinului
Nistatinul se prezint ca o pulbere galben, higroscopic i cu miros de

cereale, puin solubil n ap i alcool. Nistaninul i pierde calitile
terapeutice atunci cnd este expus la lumin, cldur (mai mare de 40C), aer
i umezeal. Formulrile farmaceutice coninnd nistatin (comprimate,
suspensii orale) trebuie depozitate la temperaturi cuprinse ntre 15 - 30C.
Farmacologie
Farmacocinetic
Administrat pe cale oral, n doze terapeutice, nistatinul nu se absoabe
dect n cantiti neglijabile (aproape imposibil de cuantificat), el eliminndu-
se aproape n totalitate netransformat n materiile fecale. Aceast substan nu
se administreaz parenteral deoarece este extrem de toxic.
Activitatea antifungic a nistatinului se exercit asupra speciilor de
Candida cu localizare la nivelul mucoaselor. Efectul cel mai pronunat se
exercit asupra fungilor levuriformi aflai n plin faz de multiplicare.
26

Mecanism de aciune
Mecanismul de aciune al nistatinului este similar cu cel al
amfotericinei B. Aciunea antifungic este urmarea legrii substanei active de
sterolii membranei celulare a micromicetului, structur pe care o
permeabilizeaz determinnd astfel pierderea de ioni de potasiu i ali
constitueni intracelulari.
Indicaii
n medicina veterinar, principala recomandare de utilizare a
nistatinului este tratamentul micozelor localizate la nivelul tractului gastro-
intestinal, la cine, pisic i psri. Poate fi utilizat i la alte specii de animale
cu exact aceleai indicaii.
Contraindicaii
Nistatinul este contraindicat la pacienii hipersensibili la acest
medicament. n literatura de specialitate nu sunt date suficiente care s
confirme faptul c aceast substan ar avea efecte teratogene sau efecte
negative asupra gestaiei, dat fiind absorbia foarte redus la nivel gastro-
intestinal.
Reacii adverse
Rar se ntmpl ca nistatina (doar n cazul administrrii unor doze
foarte mari, pe o perioad ndelungat) s induc reacii adverse manifestate
prin anorexie, vom i diaree.
n caz de administrare a unei supradoze orale de nistatin, avnd n
vedere absorbia foarte redus a acestuia, manifestrile ce apar sunt de tip
gastrointestinal i tranzitorii.
Este contraindicat administrarea produsului comercial veterinar
Myco-20 - Solvay concomitent cu tetraciclin la pui de gin i curci. Acest
fapt este datorat coninutului ridicat n calciu a produsului, ce mpiedic
absorbia tetraciclinei la nivel gastrointestinal.
27

Forma de prezentare
- Nistatin-suspensie oral cu 100 000 uniti/ml n fl.x 5, 60, 473 i 480
ml; Nilstat (Lederle); Mycostatin (Apothecon); Nystex (Savage); generice.
- Nistatin pulbere: 50, 150, 500 milioane uniti, 1,2 i 5 miliarde
uniti; Nystatin (Paddock); Nilstat (Lederle).
- Nistatin- comprimate orale cu 500 000 uniti; Nilstat (Lederle);
Mycostatin (Apothecon); generice.
Alte prezentri: ovule vaginale, creme pentru aplicaii topice, pulberi i
unguente.
28

2.8. Natamicina
Este un antibiotic polienic (tetraenic) produs de tulpini de Streptomyces
natalensis. Din punct de vedere chimic este acid (1R,3S,5R,7R,8E,12R,14E,
16E,18E,20E,22R,24S,25R,26S)-22-[(3-amino-3,6-dideoxy-D-manopiranozil)
oxi]-1,3,26-trihidroxi-12-metil-10-oxo-6,11,28-trioxatriciclo[22.3.1.0]octacosa
- 8,14,16,18,20-pentaen-25-carboxilic (figura 5).
Se prezint ca o pulbere cristalin, inodor, insipid, practic insolubil
n ap. Trebuie depozitat ntr-un mediu cu temperatur controlat (<20C),
uscat, bine ventilat, departe de sursele de cldur. Expunerea ndelungat la
razele solare i umezeal poate degrada produsul prin conglomerarea
particulelor de substan.
Figura 5. Structura chimic a natamicinei
Farmacologie
Farmacocinetic
Natamicina, chiar dac este insolubil n ap, se dovedete a fi foarte
eficient la concentraii mici concentraia minim inhibitorie fiind mai mic
de 10 ppm. Nu se absoarbe la nivel gastro-intestinal, prin piele i mucoase
aparente (oral, ocular, vaginal).
Spectrul de activitate
Natamicina este activ fa de Trichophyton verrucosum ntlnit la
bovine i fa de speciile genurilor Trichophyton i Microsporum ntlnite la
cabaline.
29

Mecanism de aciune
Mecanismul de aciune al natamicinei este similar cu cel al celorlali
ageni antifungici polienici (nistatinul i amfotericina B). Aciunea antifungic
este rezultanta permeabilizrii membranei celulare cu pierderea ionilor de
potasiu i a altor constitueni intracelulari.
Indicaii
Natamicina este recomandat n medicina veterinar pentru tratamentul
dermatofitozelor la bovine i cabaline.
Contraindicaii
Nu au fost descrise.
Reacii adverse
A nu se utiliza la animalele cu hipersisibilitate la aceast substan.
Avnd n vedere faptul c indicaia principal a natamicinei este numai
pentru uz extern, nu sunt descrise cazuri de supadozaj i toxicitate acut. Nu
necesit precauii speciale pentru animalele gestante i cele n lactaie.
Ca regul general, nu se recomand amestecarea cu alte forme
farmaceutice. Aplicarea anterioar pe locul de administrare de soluii uleioase,
dispersii coloidale sau alte baze lipofile mpiedic absorbia natamicinei i i
ntrzie efectul terapeutic. Natamicina se poate administra n astfel de situaii
doar dup 14 zile.
Forma de prezentare
- Mycophyt pulbere cu 100 mg natamicin/g n fl.x 2 i 10 g (Intervet)
30

2.9. Clotrimazolul
Clotrimazolul este un derivat al 1-metil-imidazolului, cu substitueni
lipofilici la gruparea metil. Din punct de vedere chimic este 1-[(2-
clorofenil)(difenil)metil]-1H-imidazol (figura 6). Se prezint ca pulbere
inodor, alb, cristalin, insolubil n ap, puin solubil n eter i solubil n
dimetilsulfoxid, dimetilformamid, polietilenglicol 400, etanol i cloroform.
Figura 6. Structura chimic a clotrimazolului
Farmacologie
Farmacocinetic
Investigaiile farmacocinetice efectuate pe oareci, obolani i om au
demonstrat efectul inductiv al compusului asupra enzimelor microzomale
hepatice, n special asupra sistemului monooxigenazic citocrom P450
dependent, determinnd metabolizarea i inactivarea rapid a substanei active.
Aceast particularitate l face impropriu administrrii orale. Dup
administrarea oral, clotrimazolul traverseaz bariera intestinal n cantiti
reduse, peak-ul concentraiilor serice (1-6 g/ml) atingndu-se n 1-3 ore.
Concentraia acestui antifungic n coninutul digestiv depete cu mult nivelul
minim necesar efectului terapeutic, fiind recomandat n tratamentul candidozei
digestive. n cazul administrrii medicamentului per os, eliminarea se
realizeaz predominant prin materiile fecale, ca metabolit inactiv.
Datorit persistenei n stratul cornos (cteva zile), produsul este
utilizat n leziunile produse de dermatofii.
31

Activitatea in vitro a clotrimazolului se manifest fungistatic/fungicid
pe dermatofii (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes,
Epidermophyton floccosum, Microsporum canis), Candida spp., Aspergillus
spp., Coccidioides immitis i Cryptococcus neoformans. Pseudallescheria
boydii i Phialophora spp. sunt puin sensibile.
In vivo se prezint ca un agent antifungic cu spectru larg, utilizat n
tratamentul infeciilor cutanate cauzate de diverse specii de dermatofii, levuri
i Malassezia spp. Clotrimazolul este activ pe fungii aflai n faza de
multiplicare.
Mecanism de aciune
Clotrimazolul, la concentraie fungicid, altereaz permeabilitatea
peretelui celular al fungului i inhib activitatea unor enzime celulare
implicate n biosinteza ergosterolului. Mecanismul de aciune const n
interaciunea cu 14- demetilaza i blocarea transformrii lanosterolului n
ergosterol un component esenial al membrane fungice.
Indicaii
Administrarea topic de clotrimazol este indicat pentru tratamentul
local al candidozei produse Candida albicans, precum i a dermatofitozelor cu
Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, Epidermophyton floccosum,
Microsporum canis.
Contraindicaii
Clotrimazolul este contraindicat indivizilor cu hipersensibilitate la
acest produs sau la excipienii din formulrile farmaceutice.
Reacii adverse
n cazul utilizrii topice cutanate s-au descris urmtoarele reacii
adverse: eritem, erupii veziculare, descuamarea pielii, edem, prurit, urticarie,
iritaii generalizate ale pielii.
Consecutiv administrrii orale au fost descrise numeroase efecte
adverse, manifestate prin tulburri gastro-intestinale (nausee, vomismente,
epigastralgii, diaree, colici abdominale).
Nu s-au raportat efecte carcinogenice i mutagenice n experimentele
realizate pe obolani i hamsteri.
32

Avnd n vedere recomandarea de utilizare topic, supradozajul nu este
posibil.
Nu s-au raportat interaciuni cu alte antifungice de tipul nistatinului i
amfotericinei B sau flucitozinei utilizate n tratamentul candidozelor. La
administrarea oral, este posibil alterarea farmacocineticii altor medicamente
prin influenarea enzimelor citocrom-P450 dependente.
Forma de prezentare
- Clotrimazol crem 1%: Clotrimazol, Antifungol, Candistan,
Clotrimox, Lotrimin, Trimysten, Canesten.
- Clotrimazol asociat cu betametazon (Lotriderm).
33

2.10. Miconazolul
Miconazolul, alturi de econazol i enilconazol, este un imidazol ce
conine o grupare eteric. Din punct de vedere chimic este (RS)-1-(2-(2,4-
diclorobenziloxi)-2-(2,4-diclor fenil)etil)-1H-imidazol (figura 7). n industria
farmaceutic se utilizeaz miconazolul nitrat, care se prezint ca o pulbere
microcristalin sau amorf, solubil n ap ntr-o proporie nesemnificativ
(0,03%), moderat solubil n majoritatea solvenilor organici (0,76% n etanol
i pn la 4% n acid acetic).
Figura 7. Structura chimic a miconazolului
Farmacologie
Farmacocinetic
Administrarea oral a miconazolului nitrat, chiar i la doze crescute,
determin un nivel seric sczut. Este metabolizat hepatic de CYP2C9 i are o
absorbie minim sistemic dup folosirea topic cutanat. n cazul
administrrii intravenoase a miconazolului, se realizeaz o bun difuziune
tisular, obinndu-se concentraii mari n pulmoni, ficat, glandele suprarenale
i rinichi. O concentraie nesemnificativ de medicament trece n lichidul
cefalo-rahidian.
Miconazolul nitrat se recomand n tratamentul dermatofitozelor
produse de Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Trichophyton
34

mentagrophytes, T. rubrum, precum i a altor micoze cu fungi filamentoi

(Sporothrix schenckii, Aspergillus fumigatus, Mucor spp., Cladosporium
carrionii), levuri (Candida albicans, C. guillermondii, C. tropicalis, C.
parapsilosis, C. glabrata, Cryptococcus neoformans, Geotrichum candidum,
Malassezia spp.), fungi dimorfici (Histoplasma capsulatum, Blastomyces
dermatitidis, Coccidiodes immitis, Paracoccidioides brasiliensis,).
Mecanism de aciune
Miconazolul nitrat are aciune fungistatic sau fungicid la concentraii
mari asupra speciilor sensibile; inhib biosinteza de ergosterol, component
important a membranei celulare fungice, determinnd permeabilizarea
acesteia. Are aciune antifungic, antiparazitar (anumite specii Leishmania
protozoa) i proprieti limitate antibacteriene.
Indicaii
Miconazolul a fost introdus n terapie aproximativ n acelai timp cu
clotrimazolul i este utilizat topic, pe piele sau mucoase, pentru tratamentul
micozelor. Se recomand pentru tratamentul topic al dermatofitozelor la cini
i pisici, precum i pentru otitele micotice sau mixte la carnivore.
Contraindicaii
Miconazolul nu se administreaz la animale cu hipersensibilitate
cunoscut la substana activ sau la orice alt ingredient din formulrile
comerciale.
Reacii adverse
Reaciile adverse sunt semnalate n rare cazuri i se manifest prin
diaree, nausee, prurit, rash cutanat.
Nu exist date privind supradozajul i toxicitatea acut.
n cazul administrrii orale concomitente, sunt posibile interaciuni
medicamentoase cu anticoagulantele cumarinice, fenitoina, terbinafina,
antipsihotice i ciclosporina.
35

Forma de prezentare
- Loiune Miconazol nitrat 1%, fl. x 30 i 60 ml (Priconazole);
- Spray Miconazol nitrat 1%, fl. x 120 i 240 ml (Priconazole); fl. x
30 i 60 ml (Conofite).
- Soluie otic cu miconazol nitrat 23 mg/ml Surolan(Janssen).
36

2.11. Enilconazolul
Enilconazolul este un fungicid utilizat iniial n agricultur (sin.
Imazalil, Chloramizol), apoi ca antimicotic topic n medicina veterinar
(Imaverol). Din punct de vedere chimic este (RS)-1-[2-(aliloxi)-2-(2,4-
diclorofenil)etil]-1H-imidazol (figura 8).
Figura 8. Structura chimic a enilconazolului
Farmacologie
Farmacocinetic
Enilconazolul prezint aceleai caracteristici farmacocinetice ca i
ceilali derivai imidazolici; n urma administrrii orale, enilconazolul este
metabolizat extensiv, consecutiv administrrii putndu-se identifica cel puin
35 de metabolii. Studiile realizate pe obolani au indicat o absorbie rapid
dup administrarea oral, timpul de njumtire a fost de aproximativ 1 or,
independent de doz i aproximativ 5% din substan a fost eliminat n
materiile fecale. Nu a avut loc acumularea acesteia la nivelul esutului adipos.
La testele in vitro, s-au evideniat diferene mari ntre specii, privind
rata de metabolizare a enilconazolului. Rata de metabolizare crete n ordinea:
bovine, cine, iepure, gini, capre i obolani. Acest aspect a fost confirmat in
vivo, timpul de njumtire la bovine fiind de aproximativ dou ori mai mare
dect la capr.
Activitatea antimicotic se manifest fa de M. canis, M. gypseum,
Trichophyton mentagrophytes, T. verrucosum, Malassezia pachydermatis.
Testrile realizate in vivo au avut eficien sczut n cazul tulpinilor de
37

Candida i mai bun n cazul dermatofiilor. Este activ de asemenea i fa de

fungii genurilor Aspergillus i Penicillium.
Mecanism de aciune
Enilconazolul inhib enzima 14 -lanosterol demetilaza citocrom P450
dependent, blocnd biosinteza de ergosterol, o component specific a
membranei fungilor.
Indicaii
n medicina veterinar, enilconazolul este larg utilizat ca antimicotic
topic (4 mg/kg) n dermatofitozele ce afecteaz bovinele, cabalinele i cinii.
Numeroase ri l utilizeaz ca decontaminant pentru hale, inclusiv n fermele
de pui.
Contraindicaii
Este contraindicat la animalele cu sensibilitate cunoscut la acest
produs. Datorit calitilor sale farmacocinetice (de absorbie, metabolizare i
eliminare rapid), nu exist contraindicaii speciale.
Reacii adverse
Nu s-au raportat reacii adverse locale sau generale.
Administrat pe cale inhalatorie sau intraperitoneal, enilconazolul are o
toxicitate acut mic, cu marj larg de siguran. Dup administrarea oral la
oarece, DL50 a fost de 390,7 mg/kg la masculi i 620,5 mg/kg la femele. La
obolani Wistar, DL50 a variat ntre 1310 mg/kg la masculi i 403 mg/kg la
femele. n cazul administrrii topice cutanate la obolani, DL50 a fost de 4200
mg/kg la masculi i 4880 mg/kg la femele. Unele studii efectuate pe mai multe
generaii la obolani, au demonstrat creterea perioadei de gestaie i reducerea
numrului de pui viabili. Nu s-au demonstrat efectele teratogene i mutagene.
Studiile de carcinogenitate evideniaz o cretere semnificativ a incidenei
tumorilor hepatice (adenom hepatocelular la obolani i oarece).
Studiile de toleran local demonstreaz c enilconazolul are efect
iritant minim pn la moderat, i un potenial de sensibilizare sczut.
38

Nu sunt menionate consecutiv administrrii topice.
Forma de prezentare
- Enilconazol soluie 10% pentru uz topic; Imazalil, Imaverol.

39

2.12. Ketoconazolul
Ketoconazolul este un derivat imidazolic cu efecte fungicide i
fungistatice asupra dermatofiilor, levurilor i unor fungi filamentoi. Se
prezint ca o pulbere alb, insolubil n ap, care se conserv la temperatura
camerei, n containere bine nchise. Din punct de vedere chimic este 1-[4-(4-
{[(2R,4S)-2-(2,4-Diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ylmetil)-1,3-dioxolan-4-yl]-
metoxi}fenil)piperazin-1-yl]etan-1-on (figura 9).
Figura 9. Structura chimic a ketoconazolului
Farmacologie
Farmacocinetic
Studiile efectuate la cine au demonstrat c dup administrarea oral a
400 mg de ketoconazol, absorbia sa este bun (mediul acid din stomac
favorizeaz absorbia), dar biodisponibilitatea este foarte variabil (ntre 4 i
89 %) i poate avea implicaii clinice semnificative n ceea ce privete att
toxicitatea, ct i efectul terapeutic (mai ales n tratamentele de lung durat).
Peak-ul concentraiei plasmatice se atinge n 1 - 4 ore de la administrare.
Legarea ketoconazolului de proteinele plasmatice se face n proporie de peste
98%, astel nct el nu este regsit n concentraii terapeutice n fluidul
cefalorahidian (<10%), lichidul seminal i umorile apoase, dar se regsete n
cantiti apreciabile n lapte. Niveluri mari de ketoconazol se regsesc n ficat,
hipofiz, glandele suprarenale, ceva mai moderate n rinichi, pulmoni, vezic
urinar, mduva osoas i miocard. Absorbia transcutanat a ketoconazolului
este neglijabil, prezena n plasm nefiind decelabil nici dup utilizarea
ndelungat. De aceea, nu sunt de ateptat efecte sistemice dup administrare
local; acest fapt, face ketoconazolul foarte eficient n tratamentul infeciilor
fungice superficiale, localizate la nivelul pielii.
40

Ketoconazolul este metabolizat extensiv n ficat (prin dezalchilare

oxidativ i hidroxilare aromatic) n civa metabolii inactivi, care sunt
eliminai prin bil i excretai odat cu materiile fecale. Doar 13% din doza
administrat este excretat prin urin, din care 2-4% sub form netransformat.
Timpul de njumtire al ketoconazolului este cuprins ntre 1-6-10 ore (cu o
medie de 2,7 ore), fiind dependent de doza administrat.
Spectrul de activitate al ketoconazolului este relativ larg i include:
- dermatofii: Microsporum Spp, Trichophyton spp., Epidermophyton
floccosum;
-levuri: Candida albicans i alte specii ale genului Candida,
Cryptococcus neoformans, Malassezia spp.;
- fungi filamentoi: Aspergillus spp., i Scoupularopsis spp., precum i
fungi dimorfici.
In vitro, ketoconazolul este eficace i asupra Staphylococcus aureus i
S. epidermidis, Nocardia, enterococi, herpes simplex tipul 1 i 2.
Mecanism de aciune
Activitatea antifungic deriv din reducerea sintezei de ergosterol,
component esenial a membranei celulare fungice, datorit inhibrii 14-alfa-
sterol-demetilazei fungice. Specificitatea lor de aciune deriv din afinitatea
mai mare pentru enzimele fungice, dect pentru cele ale gazdei. Imidazolii au
un grad mai redus de specificitate n comparaie cu triazolii, de aceea au o
inciden crescut a reaciilor adverse i a interaciunilor medicamentoase.
Totui, mecanismul de aciune al azolilor nu confer o specificitate de aciune
antimicrobian de tipul celei ntlnite la chimioterapicele antibacteriene, astfel
nct pot determina o serie de reacii adverse.
Indicaii
Datorit eficienei terapeutice, toxicitii relativ reduse, costului mic
comparativ cu ali ageni antifungici i uurinei de administrare,
ketoconazolul rmne destul de utilizat n medicina veterinar. El este indicat
la cine, pisic i alte specii mici n terapia micozelor primare (blastomicoza,
histoplasmoza, coccidioidomicoza, paracoccidioidomicoza, sporotrichoza,
criptococoza).
41

Contraindicaii
Ketoconazolul este contraindicat la pacienii hipersensibili la acest
medicament sau la oricare dintre excipienii prezeni n formulrile comerciale.
Ar trebui utilizat cu precauie la pacienii cu disfuncii hepatice (insuficien
hepatic uoar i moderat, nu se recomand utilizarea sa n insuficiena
hepatic sever) i tombocitopenie. Ketoconazolul este cunoscut ca teratogen
i embriotoxic la obolan; de asemenea au fost raportate cazuri de fetui
mumifiai i nou-nscui mori la celele tratate cu ketoconazol n perioada de
gestaie. Cu toate acestea, el nu ar trebui absolut contraindicat la femelele
gestante - recomandm evaluarea raportul risc/beneficiu nainte de prescrierea
tratamentului. n laptele matern, concentraia ketoconazolului este prea
sczut, pentru a avea semnificaie clinic.
Reacii adverse
Cele mai comune reacii adverse nregistrate dup administrarea
ketoconazolului sunt cele gastrointestinale, respectiv vom, diaree, anorexie
(acestea pot fi diminuate prin introducerea crnii n hran concomitent cu
administrarea substanei sau prin divizarea dozei de medicament). Toxicitatea
hepatic a substanei se manifest prin colangio-hepatite (datorit colestazei),
creterea nivelului transaminazelor, uneori hepatite toxice grave. Comparativ
cu cinii, pisicile sunt mai susceptibile de a dezvolta hepatotoxicitate.
Trombocitopenia este un alt efect advers care poate fi ntlnit n cursul terapiei
cu ketoconazol. Se recomand monitorizarea transaminazelor hepatice i a
trombocitelor pe durata tratamentului. De asemenea, ketoconazolul poate
induce temporar tulburarea sintezei hormonilor steroizi (androgeni i
glucocorticoizi), determinnd tulburri de dinamic sexual la masculi,
ginecomastie, scderea nivelului testosteronului seric. De exemplu, o doz de
10 mg/kg reduce semnificativ nivelul seric al testosteronului n primele 3-4 ore
de la administrare, nivel care revine la normal n aproximativ 10 ore. De
asemenea, dozele de 30 mg/kg i zi pot reduce semnificativ nivelul cortizolului
la cinii cu hiperadrenocorticism. La cinii supui tratamentului antifungic cu
ketoconazol este necesar suplinirea deficitului de cortizol (prin administrarea
de glucocorticoizi sintetici) n timpul perioadelor de stress acut.
Nu sunt raportate cazuri de toxicitate acut la ketoconazol, DL50 n
cazul ingestiei orale fiind la cine de peste 500 mg/kg. n situaia puin
42

probabil de supradozare, se recomand lavajul gastric cu soluii de

bicarbonat de sodiu i aplicarea unui tratament simptomatic adecvat.
Administrarea de antiacide, anticolinergice (propantelin etc),
blocante H2 (cimetidin, ranitidin), care cresc pH-ul gastric, poate inhiba
absorbia ketoconazolului. Este recomandat ca aceste substane s fie
administrate la cca. 2 ore dup ketoconazol. Nivelul plasmatic al
ketoconazolului poate fi redus atunci cnd este administrat concomitent cu
rifampicina sau izoniazida. Administratrea concomitent a ciclosporinei duce
la creterea concentraiei serice a acesteia, iar n cazul terfenadinei i
astemizolului se poate mri cardiotoxicitatea lor. Ketoconazolul poate extinde
durata de aciune a metilprednisolonului, prin mrirea biodisponibilitii sale.
Datorit hepatotoxicitii, ketoconazolul ar trebui administrat cu precauie
atunci cnd tratamentul include i ali ageni hepatotoxici.
Forma de prezentare
Produse de uz uman utilizabile n medicina veterinar
- ketoconazol comprimate de 200 mg; Nizoral (Janssen),
Ketofungol ;
- ampon cu 2% ketoconazol ; Nizoral (Janssen).
43

2.13. Fluconazolul
Fluconazolul este un triazol sintetic, care se prezint ca o pulbere alb,
cristalin, greu solubil n ap (8 mg/ml) i solubil n alcool. Se conserv la
temperaturi cuprinse ntre 5 30C. Din punct de vedere chimic este 2-(2,4-
difluorofenil)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol (figura 10).
Figura 10. Structura chimic a fluconazolului
Farmacologie
Farmacocinetic
Despre farmacocinetica fluconazolului, exist puine date disponibile
n medicina veterinar; putem doar extrapola datele obinute n urma studiilor
pe modele animale i om.
Solubilitatea fluconazolului determin absorbia sa rapid i aproape
complet (90%) din tubul digestiv, dup administrare oral.
Biodisponibilitatea sa nu este influenat de pH-ul gastric sau prezena
alimentelor. Peak-ul concentraiei plasmatice este atins n 1 4 ore de la
administrarea oral. Spre deosebire de ali azoli antifungici, procentul de
legare a fluconazolului de albuminele serice este foarte mic (10-12%). Toate
aceste caliti (greutate molecular mic, hidrosolubilitatea i fracia nelegat
mare) fac ca aceast substan s aib un volum de distribuie mare, inclusiv la
nivelul fluidelor peritoneal, cefalorahidian i umorilor oculare. Concentraiile
44

realizate n saliv, sput, stratul cornos al pielii, unghii, n secreiile i esutul

vaginal sunt similare peak-ului plasmatic. Un avantaj cert al fluconazolului
fa de ali ageni antifungici este reprezentat de abilitatea sa de a penetra
bariera hemato-encefalic, att n prezena, ct i n absena meningitei
micotice. El este metabolizat hepatic n proporie mic. Datorit polaritii
sale, greutii moleculare mici i stabilitii metabolice, fluconazolul este
eliminat n principal prin rinichi. Timpul de njumtire este de aproximativ
14 ore la cine i pisic, 22-30 de ore la om, 4-5 ore la oarece i obolan.
Pacienii cu tulburri renale cronice pot influena semnificativ acest timp de
eliminare (n sensul extinderii lui), ceea ce presupune necesitatea ajustrii
dozei terapeutice. Doza de fluconazol va fi diminuat proporional cu
clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei la pacienii cu activitate
renal normal este mai mare de 70 ml/min; la cei cu nefropatii renale severe
este < 20 ml/min, astfel timpul de njumtire al fluconazolului crete de trei
ori (de la 30,1 la 84,5 ore). Reducerea dozajului ca i mrirea intervalelor de
administrare sunt recomandate n insuficiena renal cronic.
Experimentele in vivo, pe modele animale, au demonstrat activitatea
fungistatic a fluconazolului asupra speciilor de Candida, Coccidioides,
Cryptococcus, Histoplasma i Blastomyces. Fungii filamentoi nu intr n
spectrul de aciune al fluconazolului.
Mecanism de aciune
Modul su principal de aciune este reprezentat de inhibarea 14-
demetilrii alfa-lanosterolului mediat de citocromul P450, o etap esenial n
biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14-alfa-metil-steroli se
coreleaz cu pierderea ulterioar a funcionalitii membranei celulei fungice
i poate fi responsabil pentru activitatea antifungic a fluconazolului. S-a
dovedit c fluconazolul prezint selectivitate mai mare pentru enzimele
citocromului P450 din fungi, dect pentru diversele sisteme enzimatice ale
citocromului P450 de la mamifere.
Indicaii
Fluconazolul este recomandat n medicina veterinar pentru
tratamentul micozelor sistemice, incluznd meningita criptococic,
blastomicoza i histoplasmoza. Poate fi indicat i n tratamentul candidozei sau
45

ciptococozei superficiale. Datorit calitilor farmacocinetice, fluconazolul

este probabil cel mai utilizat n tratamentul infeciilor SNC comparativ cu
ceilali ageni azolici. Terapia cu acest antifungic este recomandat i n
micozele ce survin la pacienii imunodeficieni sau la cei cu boli generale
grave. Produsul este indicat i n prevenia infeciilor fungice la subiecii cu
risc crescut de mbolnvire.
Contraindicaii
Se contraindic la pacienii ce prezint hipersensibilitate la substana
activ (Au fost raportate cazuri rare de oc anafilactic), la ali compui azolici
nrudii sau la oricare dintre excipienii medicamentului. Trebuie administrat
cu precauie la pacienii cu disfuncie renal, tulburri hepatice grave
(fluconazolul este un inhibitor puternic al CYP2C9 i moderat al CYP3A4;
inhib de asemenea i CYP2C19). Studiile efectuate pe animale au evideniat
efecte toxice asupra funciei de reproducere. La om, folosirea fluconazolului n
doze standard i pe termen scurt n timpul sarcinii trebuie evitat, cu excepia
cazurilor n care este obligatoriu necesar. Utilizarea fluconazolului n doze
mari i/sau pe termen lung n timpul sarcinii trebuie evitat, cu excepia
infeciilor cu potenial letal.
Efecte adverse
Nu sunt reportate efecte adverse la animalele domestice; se pare c
pn acum a fost utilizat n siguran la cine, pisic i psri. La om, reaciile
adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt cefalee, dureri abdominale,
diaree, grea, vrsturi, creterea valorilor serice ale alanil-aminotransferazei,
aspartat-aminotransferazei, fosfatazei alcaline i erupii cutanate tranzitorii.
Informaiile cu privire la toxicitatea fluconazolului sunt foarte limitate.
Unele studii demonstreaz c obolanii i oarecii care au primit doze de 1g/kg
corp au supravieuit, ns mortalitatea apare la doze de 2 g/kg corp. Semnele
clinice care au precedat decesul au fost hipersalivaia, detresa respiratorie,
lcrimarea, incontinena urinar i cianoza extremitilor. n caz de supradozaj,
poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric i tratament de susinere
a funciilor vitale). Fluconazolul este excretat n proporie mare pe cale
urinar; diureza forat crete probabil rata de eliminare. O edin de dializ
46

peritoneal sau hemodializ de 3 ore scade concentraia plasmatic cu

aproximativ 50%.
Administrarea concomitent de fluconazol i eritromicin poate crete
riscul apariiei cardiotoxicitii (prelungirea intervalului QT, torsada
vrfurilor) i poate conduce la moarte subit de origine cardiac. Utilizarea
concomitent de fluconazol i rifampicin a determinat o scdere cu 20% a
timpului de njumtire plasmatic ale fluconazolului. n cazul tratamentului
concomitent cu rifampicin, trebuie luat n considerare creterea dozei de
fluconazol. Fluconazolul poate determina creterea concentraiei plasmatice a
halofantrinei, datorit efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea
concomitent de fluconazol i halofantrin poate crete riscul apariiei
cardiotoxicitii i poate conduce la moarte subit de origine cardiac.
Tratamentul concomitent trebuie evitat. Administrarea concomitent de
fluconazol i amfotericin B la oareci infectai, cu imunitate normal sau
imunocompromii, a determinat potenarea uoar a efectului antifungic n
cazul infeciilor sistemice cu C. albicans, nicio interaciune n cazul infeciei
intracraniene cu Cryptococcus neoformans i antagonizarea aciunii celor dou
medicamente n infecia sistemic cu A. fumigatus. Similar altor antifungice de
tip azolic, dup punerea pe pia a medicamentului au fost raportate
evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale,
hematurie i melen) asociate cu creterea timpului de protrombin, la
pacienii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina. n
cursul tratamentului concomitent cu fluconazol i warfarin, timpul de
protrombin a crescut de pn la dou ori, probabil datorit inhibrii
metabolizrii warfarinei pe calea CYP2C9. Se recomand monitorizarea atent
a timpului de protrombin la pacienii n tratament cu anticoagulante de tip
cumarinic. Poate fi necesar ajustarea dozei de warfarin. Tratamentul asociat
cu ciclofosfamid i fluconazol determin creterea bilirubinei serice i a
creatininei serice. Cele dou medicamente pot fi administrare concomitent
dac se acord atenie deosebit riscului de cretere a concentraiilor
bilirubinei serice i a creatininei serice. Dei nu s-a studiat n mod specific,
fluconazolul poate determina creterea expunerii sistemice a altor AINS
metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam,
meloxicam, diclofenac). Este recomandat monitorizarea frecvent a reaciilor
adverse i a toxicitii AINS. Poate fi necesar ajustarea dozelor de AINS.
47

Fluconazolul inhib metabolizarea hepatic a fenitoinei. Administrarea

concomitent, repetat, a 200 mg fluconazol i 250 mg fenitoin pe cale
intravenoas a determinat creterea cu 75% a ASC24 i cu 128% a Cmin ale
fenitoinei. n cazul administrrii concomitente, pentru evitarea intoxicaiei cu
fenitoin, trebuie monitorizat concentraia plasmatic a acesteia.
Forma de prezentare
Produse de uz uman utilizabile in medicina veterinar:
- Fluconazol comprimate orale cu 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg;
Diflucan (Pfizer)
- Fluconazol pulbere pentru suspensie oral: 10 mg/ml; Diflucan
(Pfizer)
- Fluconazol soluie injectabil: 2 mg/ml fl. x100, 200ml; Diflucan
(Pfizer).
48

2.14. Itraconazolul
Itraconazolul este un agent antifungic triazolic nrudit cu fluconazolul,
obinut prin sintez. Din punct de vedere chimic este (2R,4S)-rel-1-(butan-2-
yl)-4-{4-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-diclorofenyi)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetil)-1,
3-dioxolan-4-yl]metoxi}fenil)piperazin-1-yl]fenil}-4,5-dihidro-1H-1,2,4triazol
-5-on (figura 11).
Figura 11. Structura chimic a itraconazolului
Farmacologie
Farmacocinetic
Administrarea intraconazolului se face exclusiv pe cale oral.
Absorbia sa este dependent de pH-ul gastric i prezena alimentelor. Atunci
cnd este administrat a jeun, biodisponibilitatea sa este de 50% sau chiar mai
mic, n schimb absorbia sa este de 100 % n prezena alimentelor. Datorit
liposolubilitii i afinitii sale remarcabile de legare de proteinele tisulare
(95-100% de albumine i 5% de hematii), itraconazolul difuzeaz rapid n
esuri, avnd afinitate pentru cele bogate n lipide. Concentraiile plasmatic i
tisular sunt n raport de 1:1 n creier, 8:1 n keratin, 25:1 n esuturile grase.
Cele mai mari niveluri ale concentraiei tisulare sunt ntlnite n ficat i
corticosuprarenal (volumul de distribuie este de 11-17 l/kg), superioare celei
serice. n schimb, nivelul atins n fluidele oraganismului (lichid cefalorahidian,
urin i saliv) este redus, reprezentnd aproximativ 10% din cel seric.
Itraconazolul, este metabolizat extensiv la nivel hepatic, aproximativ
35% din doza administrat este inactivat (peste 10 metabolii) i eliminat pe
cale renal. Restul produsului este eliminat prin bil, care reprezint principala
cale de eliminare. Timpul de njumtire la om este 17-25 de ore, mult mai
mare dact al ketoconazolului (8 ore); la cine, este cuprins ntre 8-12 ore dup
unii autori i 44-58 ore dup alii. Concentraiile terapeutice se menin mult
49

mai mult n esuturi dect n plasm. De exemplu, intraconazolul a putut fi

indentificat n epiteliul vaginal la 4 zile dup ncetarea terapiei, n piele i
unghii pn la 4 sptmni.
Spectrul de activitate al itraconazolului este foarte larg i include marea
majoritate a speciilor de fungi cu importan clinic n medicina veterinar:
Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, dermatofii.
Mecanism de aciune
Mecanismul de aciune al itraconazolului este asemntor cu al
celorlali triazoli - altereaz sinteza de ergosterol n membrana celular a
fungilor, cu creterea permeabilitii acesteia i pierderea coninutului celular.
Indicaii
Este indicat n terapia micozelor sistemice - aspergiloz, meningit
criptococcic, blastomicoz i histoplasmoz, dar i a celor cutaneo-mucoase -
candidoze i dermatofitoze. La cal, se indic n tratamentul sporotrichozei i
osteomielitei produs de Coccidioides immitis.
Contraindicaii
Itraconazolul este contraindicat la pacienii hipersensibili la acest
medicament sau la oricare dintre excipienii formulrilor comerciale. Se
contraindic la subiecii supui anterior unei terapii ndelungate cu ali azoli.
Efecte adverse
La cine, toxicitatea hepatic reprezint cel mai ntlnit efect advers.
Aproximativ 10% dintre cinii tratai cu 10 mg/kg/zi au dezvoltat o
hepatotoxicitate temporar. Au fost raportate i alte efecte cum ar fi leziuni
ulcerative la nivelul pielii i edemul membrelor. La pisic, au fost raportate
cazuri de anorexie, pierdere n greutate, vom, hepatotoxicitate.
Informaiile cu privire la toxicitatea itraconazolului sunt foarte limitate.
Unele studii de toxicitate cronic la cine demostreaz c, la doze orale de 40
mg/kg/zi timp de 3 luni, itraconazolul nu este toxic.
50

Administrarea concomitent a intraconazolului cu antiacide, blocani
H2 (cimetidin, ranitidin, etc) duce la scderea absorbiei lui de la nivel
digestiv. n timpul tratamentului concomitent cu anticoagulante cumarinice
(warfarin), timpul de protrombin a crescut de pn la dou ori. Se
recomand monitorizarea atent a timpului de protrombin la pacienii tratai
cu anticoagulante de tip cumarinic. Administratrea concomitent de
ciclosporin duce la creterea concentraiei serice a acesteia, iar n cazul
terfenadinei i astemizolului le poate mri cardiotoxicitatea.
Forma de prezentare
- Itraconazol capsule orale x 100 mg; Sporanox (Janssen)
- Soluie oral 10 mg/ml; Sporanox
51

2.15. Voriconazolul
Voriconazolul mpreun cu posaconazolul reprezint o generaie nou

de triazoli cu activitate mbuntit fa de Aspergillus spp. (active i n
tratamentul aspergilozei sistemice determinate de Aspergillus terreus).
Denumirea IUPAC a voriconazolului este (2R,3S)-2-(2,4-difluoro-
fenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (figura
12). Este insolubil n ap, formularea pentru administrarea intravenoas
coninnd voriconazol cu sulfobutileter--ciclodextrin pentru solubilizare.
Figura 12. Structura chimic a voriconazolului
Farmacologie
Farmacocinetic
Antifungicul este moderat lipofilic i are o bun biodisponibilitate
oral. Procentul de legare a voriconazolului cu proteinele plasmatice este de
aproximativ 50%. La cinii care primesc voriconazol pe cale oral, absorbia
este complet cu o CMAX de 6,5 g/ml la trei ore dup doza unic de 6 mg/ kg.
O proprietate important a acestui antifungic este abilitatea de a ptrunde n
SNC, fiind astfel eficient pe infeciile fungice cu o astfel de localizare.
La cine, voriconazolul este metabolizat la nivel hepatic, iar metaboliii
rezultai sunt eliminai prin fecale i urin. Un procent de 5% din doza total
unic administrat la aceast specie este eliminat nemodificat prin urin cu
timp de njumtire de 4,5 ore. La o doz unic de 6 mg/kg administrat oral,
concentraiile plasmatice de voriconazol se menin timp de 24 de ore peste
52

concentraiile minime fungicide necesare n tratamentul micozelor produse de

specii de Aspergillus. Dozele multiple administrate timp de 16 zile, induc o
cretere a activitii enzimelor hepatice citocrom P450 dependente care
intensific rata de metabolizare a voriconazolului i implicit diminueaz
aciunea terapeutic a acestuia. Mrirea dozei de voriconazol de 4 ori, de la 3
mg/kg la 12 mg/kg, a determinat o cretere disproporionat de 9 ori a ratei de
metabolizare. Lund n considerare aceste aspecte, ajustrile dozajului se vor
face cu precauie.
Rata de metabolizare a unei singure doze de voriconazol administrate
la cine este de 28 ori mai mare dect cea de la iepure. La pisici nu exist date
n ceea ce privete farmacocinetica voriconazolului.
Voriconazolul manifest spectru larg de activitate la concentraii de 1
mg/L mpotriva celor mai comuni fungi patogeni, precum speciile de Candida
(albicans, tropicalis, parapsilosis, glabrata, krusei), Aspergillus spp.,
Scedosporium spp. i Fusarium spp., fungii dimorfici (Coccidioides immitis,
Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum), Cryptococcus
neoformans. Voriconazolul are activitate sczut pe Sporothrix schenckii i nu
este activ fa de zigomicete.
Mecanism de aciune
Voriconazolul inhib selectiv 14 -sterol demetilaza, ntrerupnd astfel
o etap important din biosinteza ergosterolului. Antifungicul este de
aproximativ 250 de ori mai activ mpotriva dimetilazei fungice citocrom P450-
dependente, dect mpotriva enzimelor citocrom P450-dependente implicate n
steroidogenez, n organismul gazdei.
Indicaii
Voriconazolul este medicamentul de elecie n infeciile invazive cu
specii de Aspergillus, datorit activitii puternic fungicide i efectelor
secundare diminuate, rspuns mai bun la terapie i rat de supravieuire
crescut comparativ cu Amfotericina B. Voriconazolul este activ i fa de
specii levurice care manifest rezisten la ali azoli.
53

Contraindicaii
Aceast substan este contraindicat la animalele cu sensibilitate
cunoscut la voriconazol.
Reacii adverse
Unele studii descriu hepatotoxicitate i afectri n diferite grade ale
glandelor suprarenale i rinichilor. Se mai poate produce anemie.
Studii de toxicitate acut (administrarea timp de 30 de zile a unei doze
zilnice de 24 mg/kg) i cronic (administrarea timp de 6-12 luni a unei doze
zilnice de 12 mg/kg) realizate pe cine au evideniat hepatotoxicitate, cu
necroz celular i creterea activitii alanin-transaminazei i fosfatazei
alcaline. Creterea masei hepatice, hipertrofia centrolobular, proliferarea
reticulului edoplasmatic neted i o inducie a CYP a avut loc direct
proporional cu doza de voriconazol administrat.
Administrarea voriconazolului la cine, pe cale intravenoas (10
mg/kg), a determinat intoxicaie acut. Administrarea intravenoas a unei doze
mai mari de 50 mg/kg la obolani, s-a manifestat cu semne nervoase precum
midriaz, titubare, depresie, stare de prostraie, rigiditatea musculaturii
extensoare i dispnee. La om, voriconazolul administrat n doze terapeutice a
determinat modificri ale retinei, manifestate prin vedere neclar, efecte
reversibile fr modificri histopatologice.
Voriconazolul poate manifesta interaciuni cu alte medicamente,
similare cu cele descrise la fluconazol. La om, s-a descris diminuarea
metabolizrii ciclosporinei, buspironei, warfarinei, quinidinei i a unor
benzodiazepine. Administrarea concomitent de fenobarbital poate crete
metabolizarea voriconazolului, urmat de scderea eficienei acestuia.
Rifampicina diminueaz drastic concentraia plasmatic a voriconazolului.
Forma de prezentare
Voriconazolul a fost dezvoltat de Pfizer i aprobat pentru uz uman de
ctre FDA n 2002. Acesta este comercializat sub form de tablete de 50 mg i
200 mg i soluie pentru administrare intravenoas; Vfend (Pfizer).
54

2.16. Posaconazolul
Denumirea chimic a posaconazolului este: 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-
(2,4-difluorofenil)-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)oxolan-3-il)metoxi)fenil)pipera-
zin-1-il)fenil)-2-((2S,3S)-2-hidroxipentan-3-il)-1,2,4-triazol-3-1 (figura 13).
Posaconazolul reprezint un nou derivat triazolic de sintez, cu
activitate extins i asupra agenilor etiologici ai unor zygomicoze.
Figura 13. Structura chimic a posaconazolului
Farmacologie
Farmacocinetic
n cazul posaconazolului este descris aceeai farmacocinetic ca la
itraconazol. Se produce o absorbie mai bun atunci cnd este co-administrat
cu alimentele, iar rata de absorbie se reduce n terapia antiacid. n cazul
administrrii unei doze orale de 10 mg/kg la cine, rata de njumtire este de
7 ore, biodisponibilitatea este de 27%, CMAX de 3,5g/ml i TMAX de 3 ore.
Posaconazolul este metabolizat iniial n ficat i inactivat prin glucurono-
conjugare la majoritatea speciilor; metaboliii rezultai se elimin n proporie
de peste 70% prin fecale.
Spectrul de activitate al posaconazolului include infeciile produse de
specii ale genului Candida, Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp.
Fusarium spp., zygomicete, feohifomicete i fungi endemici. Este posibil
rezistena ncruciat cu ali derivai azolici (fluconazol, itraconazol) n cazul
unor tulpini de C. albicans i Aspergillus fumigatus.
55

Mecanism de aciune
Mecanismul de aciune al posaconazolului este acelai cu cel descris la
ceilali derivai azolici, el inhibnd multiplicarea fungilor prin blocarea
enzimelor responsabile de sinteza ergosterolului lanosterol 14
demetilaza.
Indicaii
Posaconazolul se recomand n cazurile de aspergiloz invaziv,
fusarioz, cromoblastomicoz i micetoame, coccidioidomicoz, candidoz
digestiv, rezistente la ali azoli, sau n caz de intoleran la aceste
medicamente.
Contraindicaii
Se recomand ca posaconazolul s se administreze cu precauie la
pisici, adaptarea i extrapolarea dozelor de la cine nu reprezint o soluie
datorit gradului redus de glucurono-conjugare la aceast specie.
Reacii adverse
Efectele secundare descrise dup administrarea la om sunt tulburri
gastrointestinale precum nauseea, voma, diareea. La administrarea pe termen
lung a posaconazolului este necesar evaluarea parametrilor hematologici i
biochimici.
La cine, administrarea pe cale oral a posaconazolului (doze de 3
mg/kg/zi) a determinat fosfolipidoze neuronale.
Dozele crescute administrate la cine au afectat SNC, dei
simptomatologia neurologic a fost observat indiferent de dozele
administrate.
Este mai bine tolerat de cini i pisici dect ketoconazolul.
Hepatotoxicitatea poate aprea la 10% dintre cinii crora li se administreaz
tratament de lung durat.
Interaciunile medicamentoase sunt cele descrise la itraconazol.
56

Forma de prezentare
Posaconazolul este disponibil comercial sub form de preparate
administrabile oral. Este comercializat sub denumirea Noxafil, de ctre firma
Shering Plough Inc.
57

2.17. Caspofungina
Se prezint ca o pulbere alb, compact, solubil n ap. Caspofungina
este un compus lipopeptidic semisintetic (din clasa echinocandinelor) izolat
din culturi de Glarea lozoyensis. Din punct de vedere chimic este N-
[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S)-3-[(1R)-3-amino-1hidroxipropil]-
21-[(2-aminoetil)amino]-6-[(1S,2S)-1,2-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-11,20,
25-trihidroxi-15-[(1R)-1-hidroxietil]-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-1,4,7,13,16,22-
hexaazatriciclo[22.3.0.09,13]heptacosan-18-yl]- 10,12-dimetilltetradecanamid
(figura 14).
Figura 14. Structura chimic a caspofunginei
Flacoanele nedeschise trebuiesc pstrate la frigider (2C - 8C).

Soluiile reconstituite trebuie inspectate vizual pentru a se depista existena de
particule sau colorarea. Diluanii recomandai pentru soluia perfuzabil sunt
serul fiziologic steril sau soluia Ringer-lactat steril. Caspofungina nu trebuie
amestecat cu diluani care conin glucoz, deoarece nu este stabil n astfel
de fluide. n lipsa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie
combinat cu alte medicamente. Perioada de valabilitate este de 2 ani.
Concentratul reconstituit trebuie utilizat imediat. Datele de stabilitate au artat
c, acest concentrat pentru soluie perfuzabil poate fi pstrat timp de pn la
24 ore, dac flaconul este meninut la o temperatur de 25C sau mai puin i
dac este reconstituit cu ap pentru preparate injectabile. Produsul comercial
58

(CANCIDAS) nu conine conservani. Din punct de vedere microbiologic

produsul trebuie folosit imediat. Dac nu este folosit imediat, depozitarea n
vederea utilizrii i condiiile anterioare utilizrii constituie responsabilitatea
utilizatorului i nu ar trebui s depeasc 24 ore la 2-8C, cu excepia
cazurilor n care reconstituirea i diluia s-a fcut n condiii aseptice validate
i controlate.
Farmacologie
Farmacocinetic
Dup administrarea intravenoas, caspofungina se leag n proporie
mare de albumin (97%). La om, fracia nelegat din plasm variaz de la 3,5
% la voluntarii sntoi la 7,6 % la pacienii cu candidoz invaziv. n esuturi,
atinge un maxim la 1,5-2 zile dup administrare, cnd 92 % din doz a fost
distribuit n esuturi. Probabil c numai o mic parte din caspofungina
preluat de esuturi se rentoarce ulterior n plasm ca substan nemodificat.
De aceea, eliminarea se produce n absena unui echilibru al distribuiei, iar n
prezent estimarea real a volumului de distribuie al caspofunginei este
imposibil de obinut. Caspofungina nu este un inhibitor al enzimelor
citocromului P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4 dup cum au
demonstrat studiile in vitro. n studiile clinice, pe modele animale,
caspofungina nu a indus i nu a inhibat metabolizarea altor medicamente prin
intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru P-glicoprotein i
este un substrat slab pentru enzimele citocromului P450.
Eliminarea caspofunginei din plasm este lent, cu un clearance de 10-
12 ml/min. Concentraiile plasmatice ale caspofunginei scad ntr-o manier
polifazic dup perfuzia unei doze unice intravenoase, de 1 or. O scurt faz
alfa apare imediat dup perfuzare, urmat de o faz beta cu timp de
njumtire de 9-11 ore. De asemenea apare o faz gama cu un timp de
njumtire de 45 ore. Clearance-ul plasmatic este influenat n mod dominant
de distribuie i mai puin de excreie sau de biotransformare. Aproximativ 75
% dintr-o doz radioactiv a fost regsit pe parcursul a 27 zile: 41 % n urin
i 34 % n fecale. Excreia i biotransformarea caspofunginei n primele 30 ore
de la administrare sunt mici. Excreia este lent i timpul de njumtire
terminal al radioactivitii a fost de 12-15 zile. O cantitate mic de
caspofungin este excretat nemodificat prin urin (aproximativ 1,40% din
doz). Caspofungina prezint o farmacocinetic moderat neliniar cu
59

creterea acumulrii pe msura creterii dozei, iar n cazul administrrii de

doze multiple, timpul de atingere a strii de echilibru este dependent de doz.
Activitatea fungicid a caspofunginei a fost demonstrat fa de
Candida spp. Studiile in vitro i in vivo demonstreaz o activitate intens i
asupra Aspergillus spp. (caspofungina induce liza i moartea capetelor hifelor
i a punctelor de ramificaie unde se produce creterea i diviziunea celular).
A fost identificat dezvoltarea rezistenei in vitro la caspofungin a speciilor
de Aspergillus. n cadrul experienei clinice limitate, la pacieni umani cu
aspergiloz invaziv, a fost observat rezisten la caspofungin. Nu a fost
stabilit mecanismul rezistenei. Totui, incidena rezistenei la caspofungin a
diferitelor izolate clinice de Candida i Aspergillus este rar. Date limitate
sugereaz c specii mai puin frecvente de levuri non-Candida i fungi
filamentoi non-Aspergillus, nu sunt sensibile la caspofungin. Eficacitatea
caspofunginei mpotriva acestor patogeni fungici nu a fost stabilit.
Mecanism de aciune
Caspofungina inhib sinteza beta-(1,3)-D-glucanului, un component
esenial al peretelui celular al multor fungi filamentoi i levuri. Beta (1,3)-D-
glucanul nu este prezent n celulele mamiferelor.
Indicaii
Caspofungina este activ pe toate speciile de Candida, inclusiv pe cele
rezistente la azoli (C. parapsilosis are concentraii minime inhibitorii mari), pe
toate speciile de Aspergillus (ca alternativ la terapia cu Amfotericin B), pe
Pneumocystis carinii, Coccidioides spp, Alternaria spp. Caspofungina nu se
folosete n tratamentul antifungic profilactic i nu are aciune fungicid
asupra pe Cryptococcus neoformans, Scedosporium spp, Fusarium spp,
Trichosporon spp, zygomicete.
Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii
formulrilor comerciale. Ar trebui utilizat cu precauie la pacienii cu
disfuncii hepatice (insuficien hepatic uoar i moderat), la care se
recomand ajustarea dozajului.
60

Efecte adverse
Au fost raportate erupii cutanate tranzitorii (posibil mediate
histaminic), edem al feei, angioedem, prurit, bronhospasm, cefalee, nausee,
vom, diaree, dureri abdominale, creterea tranzitorie a enzimelor i altor
parametri hepatici (alanin-aminotransferaz, aspartat-aminotransferaz,
fosfataz alcalin, bilirubin direct i bilirubin total), tulburri ale funciei
hepatice (colestaz, hepatomegalie, hiperbilirubinemie, icter, funcie hepatic
anormal, hepatotoxicitate) trombocitopenie, leucopenie. De asemenea, la
pacieni cu aspergiloz invaziv au fost raportate edem pulmonar, sindrom de
detres respiratorie a adultului (SDRA) i infiltrate radiografice. La toate
tipurile de pacieni, flebita s-a raportat frecvent ca reacie advers la locul de
administrare. Au fost descrise i alte tipuri de reacii, mai puin frecvete, ca
anxietate, dezorientare, insomnie, hipokaliemie hipervolemie, hipo-
magneziemie, hiperglicemie, hipocalcemie, acidoz metabolic.
Caspofungina nu este dializabil. Studiile de toxicitate cu doze repetate
efectuate la obolani i maimue, n care s-au folosit doze de pn la 7-8 mg/kg
administrate intravenos, au artat reacii locale, la locul de injectare, semne de
eliberare histaminic la obolani i reacii adverse la nivel hepatic la maimue.
Studii privind toxicitatea asupra dezvoltrii fetale efectuate la obolan au
demonstrat reducerea greutii corporale a ftului i creterea incidenei
osificrii incomplete a vertebrelor, sternului i calotei craniene, la doze de 5
mg/kg caspofungin, care au fost asociate cu reacii adverse materne cum ar fi
semnele de eliberare histaminic la femelele gestante de obolan. De asemenea
s-a constatat creterea incidenei coastei cervicale. Testele in vitro privind
genotoxicitatea potenial au fost negative la caspofungin, precum i testul
cromozomal, in vivo, pe mduva osoas la oarece. Nu s-au efectuat studii de
lung durat la animale pentru a evalua potenialul carcinogen. Nu au existat
efecte asupra fertilitii n studiile efectuate cu deze de pn la 5 mg/kg i zi de
caspofungin la obolani masculi i femele.
Administrarea concomitent de ciclosporin A cu caspofungin a
condus la creterea concentraiilor plasmatice ale acesteia cu apoximativ 35%.
S-au nregistrat creteri tranzitorii ale enzimelor hepatice ALAT i ASAT, mai
mici sau egale cu de 3 ori limita superioar a valorilor normale, care s-au
61

remis la ntreruperea administrrii medicamentelor. Ca atare se recomand

evitarea administrrii concomitente a celor dou preparate, cu excepia
situaiei n care beneficiile depesc riscurile Trebuie avut n vedere
monitorizarea atent a enzimelor hepatice. n cazul administrrii concomitente
de tacrolimus, nivelul seric al acestuia crete cu pn la 26%. La pacienii
crora li se administreaz ambele tratamente este obligatorie monitorizarea
standard a concentraiilor plasmatice i ajustarea adecvat a dozelor de
tacrolimus.
Farmacocinetica caspofunginei nu este afectat n proporie relevant
de ctre itraconazol, amfotericin B, nefiind necesare precauii speciale atunci
cnd acestea sunt administrate concomitent. Rifampicina determin creterea
cu 170 % a concentraiei plasmatice dinaintea dozei urmtoare a
caspofunginei, n prima zi de administrare n asociere. Mecanismul de
interaciune s-ar putea datora unei inhibri iniiale a proteinelor de transport,
urmat de inducia lor. Un efect similar este de ateptat i pentru alte
medicamente cu efect inductor enzimatic. Cnd se administreaz caspofungin
n asociere cu inductori enzimatici (rifampicin, dexametazon, fenitoin sau
carbamazepin) concentraia plasmatic a caspofunginei se reduce, caz n care
trebuie luat n considerare creterea dozei zilnice. Interaciunea dozelor mai
mari de caspofungin cu alte medicamente nu a fost studiat corespunztor.
Forma de prezentare
- Cancidas, fl. X 50 mg, 70 mg acetat de caspofungin pentru soluie
perfuzabil; (Merck)
62

2.18. Terbinafina
Derivat sintetic de alilamin, clorhidratul de terbinafin este o pulbere
alb, fin, cristalin, uor solubil n metanol, solubil n alcool i puin
solubil n ap, cu urmtoarea formul structural (figura 15): (E)-N-(6,6-
dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftalenemetanamin clorhidrat. Formula
sa empiric este C21H26ClN cu o greutate molecular de 327.90.
Figura 15. Formul structural a terbinafinei
Farmacologie
Farmacocinetic
O doz oral unic de 250 mg terbinafin duce la concentraii
maxime n plasm de 0,97 g/ml n interval de 2 ore de la administrare.
Timpul de njumtire pentru absorbie este de 0,8 ore, iar pentru distribuie,
de 4,6 ore. Biodisponibilitatea terbinafinei nu este afectat de alimente.
Terbinafina se fixeaz puternic de proteinele plasmatice (99%). Difuzeaz
rapid n derm i se concentreaz n stratul cornos al pielii (lipofil). Terbinafina
este de asemenea excretat n sebum, atingnd astfel concentraii mari n
foliculii piloi, pr i pielea bogat n sebum. Exist, de asemenea, dovezi c
terbinafina este distribuit n placa unghial n cursul primelor saptmni de la
nceperea tratamentului. Prin biotransformare rezult metabolii far aciune
antifungic, care sunt excretai n cea mai mare parte prin urin. Timpul de
njumatire pentru eliminare este de 17 ore. Nu exist dovezi de acumulare.
Nu s-au observat modificri ale farmacocineticii legate de vrst, dar la
pacienii cu funcie renal sau hepatic alterat, ritmul eliminrii poate fi
redus, ducnd la niveluri sanguine crescute de terbinafin.
63

Terbinafina este o alilamin cu spectru larg de aciune. n concentraii
mici, terbinafina are efect fungicid asupra dermatofiilor i anumitor fungi
dimorfici. Aciunea mpotriva levurilor este fungicid sau fungistatic, n
funcie de specie. Studiile realizate la cobai au demonstrat o eficacitate
superioar a terbinafinei n tratamentul infeciilor produse de T.
mentagrophytes, comparativ cu griseofulvina i ketoconazolul.
Mecanism de aciune
Terbinafina acioneaz prin inhibarea 2,3-squalen-epoxidazei (enzim
care nu este legat de sistemul citocrom P-450) din membrana celulei fungice,
intervenind astfel n stadiul incipient al sintezei de ergosterol, care este
componenta esenial a membranei celulare fungice, avnd ca rezultat moartea
celulei din cauza deficitului de ergosterol. Aceste aspecte explic doar n parte
aciunea antifungic a terbinafinei ; acumularea intracelular de squalen i/sau
blocarea sintezei chitinei fungului ar fi mecanismul prin care, probabil, se
induce moartea celulei.
Indicaii
Administrarea oral se indic n tratamentul infeciilor fungice ale
pielii i fanerelor produse de dermatofii cum ar fi Trichophyton (ex. T.
rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis
si Epidermophyton floccosum, Candida (ex., Candida albicans), n cazurile n
care localizarea, gravitatea sau extinderea infeciei o impun.
Contraindicaii
Hipersensibilitatea la terbinafin sau la oricare dintre excipienii
coninui de formulrile comerciale. Se impune administrarea cu precauie la
animalele cu disfuncie hepatic preexistent stabil sau cu funcie renal
afectat (clearance de creatinin sub 50 ml/min sau creatinina seric peste 300
micromoli/l = 3,5 mg%) caz n care doza terapeutic trebuie redus la
jumtate.
Efecte adverse
Formulrile topice cu terbinafin sunt bine tolerate. n studiile clinice,
reaciile adverse au fost detectate doar la 2% din cazurile tratate cu acest
antimicotic. Cele mai frecvente reacii ntlnite au fost iritaia pielii i
64

urticaria. n cazul administrrii orale, reaciile adverse au fost raportate pn

la 17% dintre pacieni. Cele mai frecvente sunt reprezentate de dureri
abdominale, nausee, diaree, vom i dispepsie. La 2-3% dintre pacieni au fost
raportate creteri ale transaminazelor hepatice, erupii cutanate, urticarie i
prurit. n cele mai multe cazuri, reaciile adverse s-au remis spontan dup
ncetarea tratamentului. Rar au fost descrise efecte adverse severe cum ar fi:
sindromul Stevens-Johnson, necroliz epidermic toxic i unele reacii
anafilactice severe. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de discrazii
sanguine, n special neutropenie, limfopenie, trombocitopenie i
agranulocitoz dup administrarea oral a terbinafinei. n 1-2% din cazuri,
terbinafina administrat oral determin un numr de limfocite <1000
celule/mm3. Aceste efecte hematologice sunt reversibile i dispar atunci cnd
administrarea este ntrerupt. Rar, la pacienii cu disfuncie hepatic
tratamentul cu terbinafina poate induce o hepatit colestatic, care prezint
caracteristicile unei necroze hepatocelulare. Aceast reacie advers se
dezvolt de obicei n 4-6 sptmni de la nceperea tratamentului. Se
recomand ncetarea tratamentului n cazul n care pacientul dezvolt
simptome cum ar fi nausee, anorexie, oboseal, icter sau colestaz. Alte reacii
adverse raportate n timpul tratamentului cu terbinafin, a crui relaie de
cauzalitate nu a fost stabilit cu certitudine, includ stare de indispozitie,
oboseala, artralgii, mialgii i alopecie.
Pn n prezent nu s-a descris nici un caz de supradozare. Efectele
adverse observate la om sugereaz c principalele simptome ale supradozrii
orale acute ar putea fi gastrointestinale, ex. grea sau vrsturi. n acest caz,
poate fi necesar lavajul gastric i/sau tratamentul simptomatic de susinere.
Studiile de toxicitate fetal i de fertilitate la animale nu sugereaz nici un
efect advers. Lamisil-ul nu trebuie administrat n timpul gestaiei dect n
situaiile n care beneficiile poteniale sunt mai importante decat orice risc
potenial. Terbinafina este excretat n laptele matern; de aceea, femelele care
primesc tratament oral cu terbinafin nu trebuie lsate s alpteze.
Conform rezultatelor unor studii in vitro, terbinafina prezint un
potenial neglijabil de inhibare sau potenare a epurrii unor medicamente care
sunt metabolizate cu ajutorul sistemului citocrom P-450 (ex., ciclosporina,
65

tolbutamida). n schimb, epurarea plasmatic a terbinafinei poate fi accelerat

de medicamentele inductoare ale metabolismului (ex., rifampicina) i poate fi
inhibat de medicamente care inhib citocromul P-450 (ex., cimetidina). Cnd
este necesar administrarea concomitent a acestor ageni, se impune ajustarea
dozei de terbinafin. Pentru terbinafina crem nu sunt cunoscute interaciuni
medicamentoase.
Forma de prezentare
Produse de uz uman utilizabile n medicina veterinar :
- Lamisil comprimate cu 250 mg terbinafin; Novartis
- Lamisil crem cu 1 % terbinafin; Novartis
66

Capitolul 3 Terapia micozelor la animale
3.1. Micozele cabalinelor
3.1.1. Dermatofitozele
Principalii ageni etiologici implicai n apariia acestor micoze la
ecvidee sunt dermatofiii din genurile Microsporum i Trichophyton M.
praecox, T. equinum i T. verrucosum. Boala are caracter contagios,
rspndindu-se facil la animalele din acelai grup, cazate mpreun n condiii
improprii. Efectul asupra strii generale a animalelor este minim, ns prezena
bolii incumb msuri de carantin i terapeutice care atrag pierderi economice
n special la caii de sport. Caracterul zoonotic, dei prezent, este totui
neglijabil. Leziunile se localizeaz cu precdere n zona de aplicare a eii, dar
i pe laturile gtului sau se pot generaliza.
Tratamentul medicamentos se aplic topic, pe toat suprafaa pielii, iar
animalele afectate se carantineaz pn la vindecare. n herghelii, coli de
echitaie, adposturi de cai utilitari, pe lng izolarea animalelor bolnave, se
recomand decontaminarea tuturor ustensilelor, echipamentelor i a
harnaamentului ce au venit n contact cu acetia.
Singurele substane active nregistrate pentru tratamentul
dermatofiiilor la ecvine sunt natamicina, enilconazolul i griseofulvina
(tabelul nr. 2).
Tabelul 2. Produse antifungice utilizate n terapia dermatofitozelor la cabaline

Substana activ /
Mod de prezentare Schema terapeutic
denumirea comercial
pulbere 10% pentru Aplicaii topice ale suspensiei 100 ppm
Natamicin / Mycophyt suspensie cutanat sau aspersiuni, cu repetare dup 4-5
(0,01% g/v) zile i 14 zile
Aplicaii locale (splaturi sau
aspersiuni) ale emulsiei 2000 ppm, de
Soluie concentrat
4 ori la interval de 3-4 zile; emulsia se
Enilconazol / Imaverol (10%) ce se dilueaz
poate folosi i pentru decontaminarea
1:50 cu ap cald
harnaamentelor, ustensilelor i
echipamentelor
Mnz: 15 mg/kg i zi, timp de 2-4
Griseofulvin / Fulcin, Aditiv furajer cu 7,5% sptmni; ponei: 10 mg/ kg i zi, timp
Fulvicin, Griseo 100 s.a, pulbere 10% de 1-2 sptmni; 10 g Griseo/100 kg
greutate vie timp de 1-3 sptmni
67

Alte produse precum spunul lichid cu 10% PVP-iod (Betadine),

amponul cu 2% clorhexidin (Germostop), hipocloritul de sodiu comercial
diluat 1:10 cu ap de robinet, acidul undecilenic (Flexitol) sau amponul cu
2% ketoconazol (Nizoral) pot fi utilizate pentru terapia dermatofiiilor la
cabaline, dei nu sunt n principal concepute pentru aceasta.
3.1.2. Micozele tractului respirator superior

Entitile nosologice cele mai importante, dei diagnosticate mai rar,
sunt rinita micotic, respectiv micoza pungilor guturale.
Localizrile nazale ale infeciilor micotice recunosc drept cauz fungi
aparinnd genurilor Aspergillus, Conidiobolus, Pseudallescheria sau
zygomicetelor i se manifest prin dispnee, jetaj cu sau fr atingere sinusal.
Aplicaiile topice de natamicin, irigaiile cu enilconazol sau administrarea per
os a itraconazolului (3 mg/kg, de 2 ori/zi, timp de 80-120 zile) sunt eficiente n
tratarea rinitei aspergilare.
Micoza pungilor guturale este o afeciune potenial letal a cabalinelor,
produs n principal de Aspergillus fumigatus, manifestat prin inflamaie
difteroid-necrotic uni- sau bilateral i hemoragie masiv consecutiv erodrii
peretelui arterei carotide interne, mai rar a arterei carotide externe sau
maxilare.
Diagnosticarea cu acuratee a bolii se realizeaz prin examen
endoscopic. Terapia medicamentoas (itraconazol per os i irigaii cu
enilconazol sau natamicin) nsoit de ligaturarea arterei carotide interne prin
abord endoscopic a dat rezultate n cteva cazuri. Pentru realizarea ocluziei
arteriale se recomand utilizarea aplicatorului HX5 QR1 i a clipurilor HX-
600-090L.
3.1.3. Keratitele micotice

Ulcerele corneene consecutive unor traumatisme sunt frecvent produse
de ctre fungi, datorit caracterului lor ubicuitar n mediul ambiant. De obicei
sunt suspectate cnd terapia obinuit este ineficient, iar diagnosticul se
precizeaz pe baza anamnezei, examinrii oftalmice, rezultatelor testelor de
laborator cum ar fi citologia raclatului cornean i examenul micologic. Fungii
mai frecvent implicai sunt Aspergillus, Fusarium, Scedosporium. Terapia
keratomicozelor la cabaline se realizeaz prin aplicaii topice zilnice de
produse antifungice, precedate de chiuretarea ct mai extins a leziunii. Se
68

prefer natamicina (Natacyn suspensie oftalmic 5%) sau unguentul cu

itraconazol 1% ntr-o baz coninnd 30% DMSO. Vindecarea survine de
obicei dup 30-40 zile.
3.1.4. Candidozele
Condidozele superficiale sau profunde apar de cele mai multe ori pe
fondul unei antibiotico- sau corticoterapii prelungite i sunt mai frecvente la
mnji. La cabalinele adulte s-au descris localizri endometriale i articulare.
Specia mai frecvent izolat este Candida albicans.
Dintre substanele antifungice disponibile, n terapia candidozei la
cabaline se recomand amfotericina B i fluconazolul (tabelul nr. 3).
Tabelul 3. Produse antifungice utilizate n terapia candidozei la cabaline

Substana activ /
denumirea comercial
Candidoz sistemic: 0,1-0,5 mg/ kg la
fiecare 24 ore, n perfuzie lent cu
Flacoane cu 50 mg
Amfotericin B glucoz 5%; doza se crete treptat.
pulbere pentru soluii
deoxicolat/ Fungizone Artrit candidozic: 0,3-0,9 mg/ kg la
injectabile
fiecare 24 ore, n perfuzie lent cu
glucoz 5%;
Flacoane cu 50 mg
Amfotericin B pulbere liofilizat
1-3 mg/kg i.v la fiecare 24 ore
lipozomal / AmBisome pentru soluii
injectabile
Comprimate cu 50,
100, 150 i 200 mg /
pulbere pentru
Doz de atac 14 mg/kg per os, urmat
Fluconazol / Diflucan suspensii orale 50
de 5 mg/kg per os la fiecare 24 ore
mg/5 ml i 200 mg/5
ml, soluie injectabil 2
mg/ml
69

3.2. Micozele taurinelor i ovinelor
Infeciile cutanate produse de dermatofii survin mai frecvent la
bovine, rar la ovine i excepional la caprine. Agentul etiologic predominant
este Trichophyton verrucosum, dar s-au izolat uneori i tulpini de T.
mentagrophytes, T. equinum, Microsporum gypseum, M. canis.
La taurine, tricofiia evolueaz cu precdere n sezonul rece, are
caracter enzootic fiind extrem de contagioas la animalele meninute n
stabulaie liber, n grupuri mari. Densitatea crescut a animalelor pe unitatea
de suprafa i condiiile necorespunztoare de microclimat favorizeaz
evoluia i extinderea bolii n efectiv. Receptivitatea maxim se ntlnete n
primele 6 luni de via, iar 95% din cazuri evolueaz la bovinele tinere, pn la
3 ani. Importana bolii rezid n special din pierderile economice pe care le
presupune tratarea global a efectivului. n plus, are i un pronunat caracter
zoonotic, infeciile la om avnd o evoluie sever.
De obicei, boala are caracter limitativ, leziunile vindecndu-se spontan
n cca. 8 sptmni, iar rata recidivelor este neglijabil. Ins, datorit
contagiozitii mari i posibilitii de transmitere la om, tratamentul trebuie
instituit ct mai precoce la ntregul efectiv, nu doar la animalele cu semne
clinice. Rezistena sporilor n mediul ambient este destul de mare, de aceea
decontaminarea adpostului, echipamentelor, ustensilelor este obligatorie.
Prevenia specific este posibil (Bovilis Ringvac MSD), ns pentru
controlul bolii n efectivele mari se recomand vaccinarea sistematic a
animalelor. De obicei sunt necesare dou administrri, animalele fiind doar
parial protejate ntre acestea.
Terapia etiotrop cu antifungice este eficient cnd se aplic sistematic
i repetat la ntregul efectiv (tabelul nr. 4). Substanele active recomandate
sunt enilconazolul i natamicina, dei se pot obine efecte salutare i prin
utilizarea topic a hipocloritului de sodiu comercial (diluat 1:10 cu ap),
clorhexidinei (0,5%), sau iod-povidonei (1%). Aplicaiile topice trebuie s in
cont de faptul c fungii sunt inclui n placardele hipercheratozice cutanate, de
aceea se prefer pulverizrile sub presiune sau splarea cu o perie. Cantitatea
de soluie folosit pentru fiecare animal va fi de cca. 0,5-1 litru, n funcie de
talie i extinderea leziunilor. De asemenea, s-au obinut rezultate prin
administrarea n furaje a sulfului 4 g/animal i zi, timp de 40-60 zile.
70

Tabelul 4. Produse antifungice utilizate n terapia dermatofitozelor

la rumegtoare
Substana activ /
denumirea comercial
Aplicaii topice ale suspensiei 100 ppm
pulbere 10% pentru prin pulverizare sau splare cu o perie,
Natamicin / Mycophyt suspensie cutanat de dou ori la interval de 4-5 zile; o
(0,01% g/v) ultim aplicare dup 14 zile, pentru
eventualele leziuni restante
aspersiuni) ale emulsiei 0,2%, de 4 ori
Soluie concentrat
la interval de 3-4 zile; emulsia se poate
folosi i pentru decontaminarea
1:50 cu ap cald
harnaamentelor, ustensilelor i
echipamentelor
10 mg/kg i zi, timp de 7 zile n
Griseofulvin / Fulcin, Aditiv furajer cu 7,5%
infeciile uoare; pn la 2-3 sptmni
Grisovin substan activ
n infeciile severe.
3.2.2. Mastitele micotice

Infecia glandei mamare poate avea etiologie fungic n cca. 2-3% din
numrul total de cazuri. De obicei sunt implicate levurile aparinnd diverselor
genuri (Candida albicans, C. kefyr, C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei,
Cryptococcus neoformans, Trichosporon spp.), dar s-au descris i cazuri
produse de fungi filamentoi (Aspergillus fumigatus), la ovine i bovine, dup
administrarea neigienic a antibioticelor intramamare.
Ca msuri de control, se recomand administrarea intramamar de
miconazol sau fluconazole (instilaii prin canalul papilar sau/i injecii
intraarteriale n artera pudenda extern dreapt sau stng, corespunztor
sfertului afectat. Tratamentul trebuie s continue pn la negativarea culturilor.
Mastitele produse de A. fumigatus au evoluie grav i de obicei sunt
incurabile datorit focarelor metastatice n alte organe. n cazuri excepionale,
se poate ncerca administrarea intraarterial (a. pudenda extern) de
voriconazol (Vfend), 5-10 mg substan activ n 2,5-5 ml ser fiziologic, 3-5
zile consecutiv.
71

3.3. Micozele suinelor
Porcii sunt afectai mai rar de infeciile dermatofitice. Boala este
produs n special de Microsporum nanum, excepional de M. canis, M.
gypseum sau Trichophyton menthagrophytes. M. nanum infecteaz cu
predilecie animalele adulte, meninute n afara adpostului, n sistem extensiv,
datorit existenei surselor telurice de contaminare. Pot izbucni i episoade n
fermele de cretere intensiv, cnd un numr mare de animale au fost expuse
unei surse importante de contaminare. mbolnvirile produse de M. canis
afecteaz cu predilecie purceii de 2-8 sptmni, crescui n sistem intensiv, n
boxe aglomerate. Sursa de contaminare este reprezentat de vectorii animai
cum ar fi cinii, roztoarele, chiar omul.
Tratamenul leziunilor dermatofitice la porcine este eminamente topic
(tabelul nr. 5), recomandndu-se a fi precedat de ndeprtarea eventualelor
cruste prin splare cu un agent tensioactiv neiritant i periaj; n plus, aceast
igienizare preliminar ndeprteaz i sebumul protector, permind un contact
mai bun al agentului antifungic cu suprafaa tegumentului.
Tabelul 5. Produse antifungice utilizate n terapia dermatofitozelor la porcine

Substana activ /
denumirea comercial
Aplicaii topice ale soluiei 0,5% prin
pulverizare sau splare cu o perie, timp
Clorhexidin / Soluie 20%,
de 4-5 zile; n cazul amponului, se va
Germostop ampon 0,75%
asigura un timp de contact de 5-10
minute, apoi se poate ndeprta spuma.
Soluie concentrat aspersiuni) ale emulsiei 0,2%, de 4 ori
Enilconazol / Imaverol (10%) ce se dilueaz la interval de 3-4 zile; emulsia se poate
1:50 cu ap cald folosi i pentru decontaminarea
boxelor, echipamentelor etc.
Griseofulvin / Fulcin, Aditiv furajer cu 7,5% 20 mg/kg i zi, timp de 3-4 sptmni
Grisovin substan activ sau 1g/100 kg timp de 30-40 zile.
Soluie apoas cu 5% Aplicaii topice prin splturi sau
Hipoclorit de sodiu clor active (hipoclorit aspersiuni (hipoclorit comercial diluat
comercial) 1:10 nainte de utilizare).
72

3.3.2. Candidozele
Micozele cauzate de Candida slooffii i C. albicans, rar de alte specii
levurice, survin cu precdere n urma antibioterapiei prelungite, carenelor
nutriionale sau altor factori debilitani. La purcei, localizarea este aproape
exclusiv digestiv, interesarea mucoasei putnd fi extins de la cavitatea
bucal la colon. Leziunea predominant este de tip pseudo-membranos,
depozitele albicioase aderente fiind extrem de sugestive pentru diagnostic.
Excepional, pot apare i localizri cutanate. Tratamentul este anevoios
deoarece numrul mare de animale dintr-un lot face deosebit de costisitoare, i
implicit neeconomic, orice ncercare n acest sens. Se poate administra
fluconazol intraperitoneal (100-200 mg/purcel), ns efectul curativ nu este
cert.
73

3.4. Micozele carnivorelor domestice
Dei sunt afeciuni frecvent ntlnite la cini i pisici, dermatofitozele
recunosc drept ageni etiologici doar cateva specii de fungi dermatofii. Astfel,
la cine predomin Microsporum canis (cca. 70% din cazuri), urmat de
Trichophyton spp. (cca. 20%) i M. gypseum (cca. 10%), iar la pisic se
ntlnete aproape exclusiv M. canis. La cinii de vntoare s-au descris i
infecii produse de specii zoofile ca M. persicolor sau T. mentagrophytes var.
mentagrophytes. Boala este transmis de animalele bolnave sau de cele
purttoare, fr semne clinice. Pisicile reprezint cea mai comun surs de M.
canis, ele purtnd sporii n nveliul pilos timp de cteva luni timp n care
pot transmite boala att aparintorilor, ct i altor animale cu care vin n
contact.
n mod obinuit, dermatofitozele nu afecteaz semnificativ starea
general a animalului, ns ele sunt importante din punct de vedere
epidemiologic deoarece au caracter zoonotic. n rare cazuri, la animale
debilitate, cu boli cronice sau supuse corticoterapiei prelungite,
dermatofitozele mbrac o evoluie sever, generalizndu-se rapid.
Tratamentul dermatofitozelor la cini este n general topic, n timp ce
pisicile necesit i tratament sistemic (tabelul nr. 6). Tratamentul etiotrop al
dermatofitozelor va fi obligatoriu nsoit de decontaminarea spaiului
frecventat de animalele respective. ndeprtarea nveliului pilos prin tundere
este recomandat n special la animalele cu pr lung, att pentru a limita
portajul de spori, ct i pentru a facilita contactul medicaiei topice cu leziunile
tegumentare. Tratamentul trebuie continuat i dup vindecarea clinic,
deoarece aceasta precede ntotdeauna vindecarea micologic, iar sistarea
terapiei conduce la recidive. Important este i sistarea, cel puin temporar, a
corticoterapiei sau altor terapii imunosupresive care agraveaz evoluia
dermatofitozelor prin limitarea rspunsului imun din partea organismului.
n canise sau cresctoriile de pisici, se vor respecta cu strictee msurile
generale de profilaxie nespecific: carantinarea animalelor nou achiziionate,
screening-ul cu lampa Wood i prin examen micologic pentru depistarea
purttorilor, mbierea animalelor nainte de a fi introduse n efectiv (se pot
folosi ampoane de tipul Germostopului sau Nizoralului).
Profilaxia specific este posibil, ns rezultatele obinute nu sunt
constante i uniforme. Produsul Biocan M (Bioveta, Republica Ceh) este un
74

vaccin inactivat recomandat pentru profilaxia microsporiei cu M. canis la cini

i pisici, administrabil dup 12 sptmni.

la cini i pisici
Substana activ /
denumirea comercial
10 mg/kg i zi, per os, timp de 3-4
sptmni (se administreaz odat cu
alimentele pentru mbuntirea
absorbiei); folosirea amponului se
Ketoconazol / Comprimate 200 mg,
recomand n special la pisicile
Ketofungol, Nizoral ampon 2%
purttoare, fr semne clinice, pentru
eradicarea portajului pilos al sporilor
mbieri 3 zile consecutive, apoi
sptmnal, timp de 4-6 sptmni.
mbieri folosind emulsie 0,2%, de 4
Soluie concentrat
ori la interval de 3-4 zile; emulsia se
poate folosi i pentru decontaminarea
1:50 cu ap cald
spaiilor, boxelor etc.
50 mg/kg i zi, per os (forma
micronizat), respectiv 5-10 mg/kg i
zi (forma ultramicronizat); se
Griseofulvin / Fulcin Comprimate 250 mg
administreaz odat cu alimente
bogate n lipide pentru a-i favoriza
absorbia.
30-40 mg/kg i zi, timp de 2-3
Terbinafin / Lamisil Comprimate 250 mg
sptmni
Capsule 100 mg,
Itraconazol / Sporanox 10-20 mg/kg i zi, pn la vindecare
Soluie oral 10 mg/ml
3.4.2. Micozele superficiale produse de levuri

Dermatitele i otitele externe produse de levuri sunt n marea lor
majoritate secundare altor boli de fond sau terapiei prelungite cu anumite
produse medicamentoase, ele evolund excepional ca afeciuni primare. De
regul, agenii etiologici sunt reprezentai de levuri oportuniste din microbiota
rezident pe piele, rar de levuri cu alt provenien: Malassezia
pachydermatis, M. sympodialis, M. globosa, Candida guilliermondii. C.
albicans se ntlnete mai frecvent n cazul infeciilor localizate pe mucoase.
Factorii favorizani ai apariiei i evoluiei levurozelor superficiale sunt
atopia, unele ectoparazitoze, disendocriniile, deficienele imunitare,
75

antibioterapia i corticoterapia prelungite. Unele rase de cini sunt mai

predispuse, fie datorit unor aspecte specifice de conformaie (multiple pliuri
cutanate), fie unor particulariti reactive (ca n cazul rasei West Highland
White Terrier).
Terapia acestor afeciuni nu se limiteaz doar la utilizarea unor
antifungice topice sau sistemice (tabelul nr. 7), ci se recomand i tratarea bolii
de fond. Corticoterapia este contraindicat deoarece predispune la recidive cu
evoluie sever. Pentru aportul de factori trofici i consolidarea rspunsului
imun se recomand administrarea unor suplimente vitamino-minerale i pe
baz de acizi grai polinesaturai: zinc, vitamina A, vitamina B1, vitamina B6,
metionina, cistin, acizi omega-3 i omega-6.
Tabelul 7. Produse antifungice utilizate n terapia levurozelor superficiale

la cini i pisici
Substana activ /
denumirea comercial
5-10 mg/kg i zi, per os, timp de 3
sptmni (cu monitorizarea
parametrilor biochimici hepatici);
Ketoconazol / Nizoral, Comprimate 200 mg, n cazul amponului, se va asigura un
Ketofungol ampon 2% timp de contact de 5-10 minute, apoi
se poate ndeprta spuma; se fac
aplicri 3 zile consecutive, apoi
sptmnal, timp de 4-6 sptmni.
Aplicaii topice ale soluiei 0,5% prin
pulverizare sau splare, timp de 4-5
Clorhexidin / Soluie 20%,
zile; n cazul amponului, se va asigura
Germostop ampon 0,75%
un timp de contact de 5-10 minute,
apoi se poate ndeprta spuma.
10 mg/kg, dou zile consecutive pe
Itraconazol / Sporanox,
Capsule 100 mg spmn, timp de 3-4 sptmni
Orungal
(pulse therapy)
Comprimate cu 50,
100, 150 i 200 mg /
Doz de atac 10 mg/kg per os, timp de
pulbere pentru
3 zile consecutive, urmat de 5 mg/kg
Fluconazol / Diflucan suspensii orale 50
per os, o dat pe sptmn, timp de o
mg/5 ml i 200 mg/5
lun.
ml, soluie injectabil 2
mg/ml
Miconazol / Surolan, Aplicaii topice, dup o igienizare
Picturi otice
Malaseb, Daktarin riguroas a conductului auditiv extern
76

3.4.3.Rino-sinuzitele micotice
Rino-sinuzitele micotice au o evoluie n general cronic, iar agentul
etiologic difer n funcie de specie. Astfel, cinii sunt afectai mai frecvent de
Aspergillus fumigatus, iar pisicile de Cryptococcus neoformans.
Tratamentul sinuzitei aspergilare presupune asocierea terapiei
medicamentoase (tabelul nr. 8) cu drenajul chirurgical, pentru a mri ansele
de reuit. La pisici, criptococoza cu localizare rino-sinusal, ca i celelalte
forme evolutive beneficiaz de tratamentul cu fluconazol (tabelul nr. 8).
Tabelul 8. Produse antifungice utilizate n terapia rino-sinuzitelor

la cini i pisici
Substana activ /
denumirea comercial
Soluie concentrat Irigaii sinusale zilnice, dup plasarea
(10%) ce se dilueaz chirurgical a unui cateter; doza
Enilconazol / Imaverol
extemporaneu1:1 cu aproximativ 10 mg/kg, divizat n
ser fiziologic cald pri egale pentru cele dou sinusuri
Voriconazol / Vfend Tablete 50 mg 4 mg/kg per os, de dou ori pe zi
Itraconazol / Sporanox, 10 mg/kg i zi, timp de pn la dou
Capsule 100 mg
Orungal luni, dup drenajul chirurgical
Comprimate cu 50,
100, 150 i 200 mg /
Fluconazol / Diflucan pulbere pentru 50 mg/kg per os, de dou ori pe zi
suspensii orale 50 mg/5
ml i 200 mg/5 ml
77

3.5. Micozele psrilor
3.5.1. Aspergiloza
Aspergiloza este o boal sistemic produs n principal de Aspergillus
fumigatus, ntlnit att la psrile domestice, de interes economic, ct i la
cele de agrement sau slbatice, meninute n captivitate. Evoluia este acut, cu
mortalitate ridicat la pui, i cronic, trenant, la psrile adulte. Temperatura
corporal crescut a psrilor predispune la infecia cu A. fumigatus, aceast
specie termofil avnd predilecie de dezvoltare la 42C. n plus,
particularitile anatomice ale arborelui respirator - prezena sacilor aerieni, i
cele fiziologice absena macrofagelor rezidente n pulmoni i lipsa de
peroxidaze a heterofilului, induc psrilor o sensibilitate aparte la infecia
aspegilar. Conidiile prezente n aerul ambiant, ptrund n pulmoni,
germineaz i apoi hifele prolifereaz fr a fi impiedicate n vreun fel de ctre
celulele fagocitare. Secreia de elastaze permite fungului s disemineze n
pulmoni i apoi, pe cale hematogen, n ntregul organism.
n sistemul intensiv de cretere, boala evolueaz de obicei enzootic,
datorit expunerii unui mare numr de psri la aceleai condiii de
microclimat. Datorit extensiei i gravitii procesului infecios, afectrii unui
numr mare de psri dintr-un lot i costului ridicat al medicaiei, tratamentul
este iluzoriu. Se poate ncerca totui la loturi mici, cu exemplare de valoare i
la pasrile de agrement sau la cele slbatice aflate n captivitate (tabelul nr. 9).
Tabelul 9. Produse antifungice utilizate n terapia aspergilozei aviare

Substana activ /
denumirea comercial
Psittacidae: 12-18 mg/kg per os, la
fiecare 12 ore, minim 5-7 zile;
Prepeli: 40 mg/kg i zi, per os;
Psri rpitoare: 12,5 mg/kg per os la
fiecare 12 ore timp de 3 zile, apoi la
Voriconazol / Vfend Tablete 50 mg
fiecare 24 ore pentru nc 18-87 zile;
Porumbei: 10 mg/kg per os, la fiecare
12 ore;
Ra: 20 mg/kg per os, la fiecare 12
ore
Itraconazol / Sporanox, Capsule 100 mg, 10 mg/kg per os, o data la 24 ore,
Orungal Soluie oral 10 mg/ml minim 14 zile
78

3.6. Micozele iepurilor, roztoarelor, animalelor pentru blan
Utilizate att ca animale de laborator, ct i ca animale de companie,
unele pentru producia de carne, altele pentru blan, animalele din aceste
categorii pot constitui surse de transmitere a unor zoonoze fungice produse de
dermatofii precum Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, T.
quinckeanum. Creterea industrial a unor specii atrage dup sine morbiditate
ridicat i pierderi economice semnificative n cazul apariiei bolii n efectiv.
Controlul acesteia presupune administrarea topic sau sistemic a unor ageni
antifungici (tabelul nr. 10), msuri de profilaxie nespecific i msuri de
limitare a vehiculrii agenilor patogeni prin vectori neanimai. n unele cazuri,
pentru eradicarea bolii n biobaze, se recomand depopularea total i
decontaminarea spaiilor.

la iepuri, roztoare i animale pentru blan
Specia afectat Schema terapeutic
n ferme: aspersiuni cu enilconazol 0,2%, n toat hala, cu iepurii n
cuti - se va calcula o doz de 50 mg/m2, dou aplicri sptmnal;
Iepuri
preventiv, fumigaii cu enilconazol (1 generator/50 m3).
Individual: griseofulvin 350 ppm, n furaje, timp de 5-6 sptmni.
Griseofulvin 25-50 mg/kg i zi, per os, timp de 3-4 sptmni;
Dihori Topic: ketoconazol ampon 2% - se fac aplicri 3 zile consecutiv,
apoi sptmnal, timp de 4-6 sptmni.
Griseofulvin 50-75 mg/kg i zi, per os, timp de 2-4 sptmni;
Cobai Itraconazol 20-30 mg/kg i zi, timp de 7 zile;
Enilconazol: mbieri folosind emulsia 0,2%, proaspt preparat.
Hamster Enilconazol: mbieri folosind emulsia 0,2%, proaspt preparat.
Griseofulvin 25-40 mg/kg i zi, per os, timp de 3 sptmni;

Chinchila
Sterilizarea nisipului din tvie prin nclzire n etuv la 200C.
Enilconazol: mbieri folosind emulsia 0,2%, proaspt preparat; se
Vulpi argintii
repet de 4 ori, la 4-5 zile interval.
Griseofulvin: 25 mg/kg i zi, per os, timp de 4-6 sptmni;
obolani Aplicaii locale de antifungice topice (miconazol, clotrimazol,
terbinafin)
Griseofulvin: 25 mg/100 g greutate vie, la fiecare 10 zile;
oareci
Itraconazol: 5 mg/kg i zi, 5 zile consecutiv.
79

Bibliografie selectiv

1. Ahman S, Perrins N, Bond R Treatment of Malassezia pachydermatis
associated seborrhoeic dermatitis in Devon Rex cats with itraconazole
a pilot study, Journal compilation 2007 ESVD and ACVD, 18:
171-174.
2. Aiello S E (editor) The Merck Veterinary Manual, 8th edition, Merck
& Co. Inc. Washington (USA), 1998;
3. Arndt C A, Walsh T J, McCully C L, Balis F M, Pizzo PA, Poplack D
G - Fluconazole penetration into cerebrofluid spinal: implicatons for
treating fungal infection of the CNS, Journal of Infectious Diseases
1988, 157 (1): 8-9;
4. Atkinson A J, Bennet J E - Amphotericin B pharmacokinetics in
humans, Antimicrobial Agents and Chemoterapy 1978, 13: 271-276.
5. Beernaert L A, Pasmans F, Baert K, Waeyenberghe L Van, Chiers K,
Haesebrouck F, Martel A Designing a treatment protocol with
voriconazole to eliminate Aspergillus fumigatus from experimentally
inoculated pigeons, Veterinary Microbiology 2009, 139: 393-397;
6. Beernaert L A, Pasmans F, Waeyenberghe L Van, Dorrestein G M,
Verstappen F, Vercammen F, Haesebrouck F, Martel A Avian
Aspergillus fumigatus strains resistant to both itraconazole and
voriconazole, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009, 53(5):
2199-2201;
7. Berger-Jduskinski R - Control of fungi with 5-fluorocytosine, US Pat
Appl Ser 1962, 181: 822;
8. Brooks D E, Legendre A M, Gum G G, Larrata L J, Abrams K L,
Morgan R V - The treatment of canine ocular blastomycosis with
systemically administered itraconazole, Progress in Veterinary and
Comparative Ophthalmology 1992, 4: 263-268;
9. Bruyette D S, Feldman E C - Ketoconazole and its use in the
management of canine Cushings disease, Compendium on Continuing
Education for Practicing Veterinarian 1988, 10(12):1379-1386;
10. Butler W T, Hill G J - Intravenous administration of amfotericin B in
the dog, Journal of the American Veterinary Medical Association
1964, 144:399-402;
80

11. Cacciapuoti A, Loebenberg D, Parmegiani R, Antonacci B, Norris C,

Moss Jr. E L, Menzel F, Tarosh-Tomaine T, Hare R S, Miller H G -
Comparison of SCH 39304, fluconazole and ketoconazole for
treatment of sistemic infection in mice, Antimicrobial Agents and
Chemoterapy 1992, 36 (1):64-67
12. Cantanzaro A, Fierer J, Fieldman P J - Fluconazole in the treatment of
persistent coccidioidomycosis, Chest 1990, 97:666-669;
13. Carson C F, Hammer K A, Riley T V Malaleuca alternifolia (Tea
tree) oil: a review of antimicrobial and other medicinal properties,
Clinical Microbiology Reviews 2006, 19(1): 50-62;
14. Cazacu P, Mare M External otitis in dog due to Candida guillier-
mondii, Fungi & Mycotoxins 2007; 1: 8990.
15. Cheng C P, Wong P Honey bee propolis: prospects in medicine, Bee
World 1996, 77(1): 8-15;
16. Chermette R, Bussieras J Abrege de Parasitologie Veterinaire, fasc.
V Mycologie Veterinaire, Ed. Service de Parasitologie, ENV Alfort,
1993;
17. Coman I, Mare M Micologie medical aplicat, Ed. Junimea, Iai,
2000;
18. Craig A, Malik R, Ramzan I - Pharmacokinetics of fluconazole in the
cat, Journal of American College of Veterinary Internal Medicine
1993, 7(2):137-143;
19. Craven P C, Ludden T M, Drutz D J, Rogers W, Haegele K A,
Skrdlant H B - Excretion pathways of amphotericin B, Journal of
Infectious Diseases 1979, 140:329-341;
20. Crespo M J, Abarca M L, Cabanes F J Otitis externa associated with
Malassezia sympodialis in two cats, Journal of Clinical Microbiology
2000, 38(3): 1263-1266;
21. Cristina R-T, Degi J Otitele la cine i pisic, Ed. Brumar,
Timioara, 2009;
22. Daneshmend T K, Warnock D W - Clinical pharmacokinetics of
ketoconazole, Clinical Pharmacokinetics 1988, 14:13-34;
23. Dudley M N - Clinical Pharmacology of fluconazole, Pharmaco-
theraphy 1990, 6(S10):141-145;
24. Espinel-Ingroff A - In vitro antifungal activities of anidulafungin and
micafungin, licensed agents and the investigational triazole posacon-
azole as determined by NCCLS methods for 12,052 fungal isolates:
81

Review of the literature, Revista Iberoamericana de Micologia 2003,

20: 121-136;
25. Espinel-Ingroff A, Shadomy S - In vitro and in vivo evaluation of
antifungal agents, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989, 84: 352-361;
26. Feldman E C, Bruyette D S, Nelson R W, Farver T B - Plasma cortisol
respose toketoconazole administration in dogs with hyper-
adrenocorticism, Journal of American Veterinary Medical Association
1990, 197(1):71-78;
27. Fox J G, Barthold S W, Davisson M S, Newcomer C E, Quimby F W,
Smith A L The mouse in biomedical research, 2nd edition, volume II
(Diseases), Academic Press Burlington (USA), 2007;
28. Galgiani J N - Susceptibility of Candida albicans and other yeasts to
fluconazole: relation between in vitro and in vivo studies, Reviews of
Infectious Diseases 1990, 12(S3):272-275;
29. Gancedo J M A, Grandes J M F, Diez M F Mastitis por Aspergillus
fumigatus en ganado ovino, Revista Iberoamericana de Micologia
2000, 17: S13-S17;
30. Ghannoum A M, Perfect J (eds.) Antifungal therapy, Informa
Healthcare New York, 2010;
31. Golescu M Diagnosticul i tratamentul micozelor interne, Ed. Viaa
Medical Romneasc Bucureti, 1997;
32. Greenberg R N, Mullane K Burik J A, Raad I, Abzug M J et al.
Posaconazole as salvage therapy for zygomycosis; Antimicrobial
Agents and Chemotherapy 2006, 50(1): 126-133;
33. Greene C - Antifungal Chemotherapy in Greene C E (editor) -
Infectious disease of the dog and cat, W.B. Saunders Co.
Philadelphia, 1990;
34. Gregoriadis G - Overview on liposomes, Journal of Antimicrobial
Chemotherapy 1991, 28(Suppl. 3):39-48;
35. Grillot R Les mycoses humaines, Ed. Elsevier Paris, 1996;
36. Harris P A, Riegelman S - Metabolism of Griseofulvin in dogs,
Journal of Pharmaceutical Sciences 1969, 58: 93-96.
37. Hector R F An overview of antifungal drugs and their use for
treatment of deep and superficial mycoses in animals, Clinical
Techniques in Small Animal Practice 2005, 20: 240-249;
82

38. Heidemann H T, Jackson E K, Branch R A - Effect of aminophylline

on amphotericin B nefrotoxicity in the dog, Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics 1983, 224(3): 609-613;
39. Heit M, Riviere J Antifungal and Antiviral Drugs In Adams H R (ed.)
Veterinary Pharmacology and Therapeutics, Iowa State University
Press Ames (USA), 855-884;
40. Helton K A, Nesbitt G H, Caciolo P L - Griseofuvin toxicity in cats:
literature revew and repot of seven cases, Journal of American Animal
Hospital Association 1986, 22:453-458;
41. Herbrecht R, Denning D W, Patterson T F et al - Voriconazole versus
amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis, New
England Journal of Medicine 2002, 347: 408-415;
42. Holderna E, Kedzia B Investigation upon the combined action of
propolis and antimycotic drugs on Candida albicans, Herba Polonica
1987, 33: 145-151;
43. Hoog G S de, Guarro J, Gene J, Figueras M J Atlas of Clinical Fungi,
2nd edition, Centraalbureau voor Schimmelcultures / Universitat Rovira
i Virgili, 2000;
44. Hungerford L L, Campbell C L, Smith A R Veterinary Mycology
Laboratory Manual, Iowa State University Press Ames, 1998;
45. Jakubowski T, Dworecka-Kaszak B A case report of mixed fungal
infection in foxes on a farm, Mikologia Lekarska 2008, 15(2): 113-
115;
46. Kettlewell P, McGinnis M R, Wilkinson G T - Phaeohyphomycosis
caused by Exophiala spinifera in two cats, Journal of Medical
Veterinary Mycology 1989, 27(4): 257-264.
47. Kilstein P, Gottschalk C - Trichophython metangrophytes infection in a
breeding-swine herd, Monatshefte fuer Veterinaermedizin 1970, 25:
127-130;
48. Kline Y, Clemons K V, Woods L, Stevens D A, Tell L A
Pharmacokinetics of voriconazole in adult mallard ducks (Anas
platyrhynchos), Medical Mycology 2011, 49: 500-512;
49. Kowalsky S F, Dixon D M - Fluconazole: A new antifungal agent,
Clinical Pharmacy 1990, 10:189-194;
50. Kwon-Chung K J, Chang Y C Gene arrangement and sequence of the
5S rRNA in Filobasidiella neoformans (Cryptococcus neoformans) as
83

a phylogenetic indicator, International Systematic Bacteriology 1994,

44: 209-213;
51. Legendre A M, Gompf R, Bone D - Treatment of feline cryptococcosis
with ketoconazole, Journal of American Veterinary Medical
Association 1982, 181:1541-1542;
52. Longcore J E, Pessier A P, Nichols D K Batrachochytrium
dendrobatidis gen. et sp. Nov., a chytrid pathogenic to amphibians,
Mycologia 1999, 91: 219-227;
53. Lotfy M Biological activity of bee propolis in health and disease,
Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2006, 7: 22-31;
54. Malik R, Craig A J, Wigney D I et al - Combination chemotherapy of
canine and feline cryptococcosis using subcutaneously administered
amphotericin B, Australian Veterinary Journal 1996, 73:124-128
55. Mallie M, Bertout S Caspofungin and mycoses due to uncommon
fungi: in vitro and animal and human in vivo activity, Journal de
Mycologie Medicale 2007, 17: 25-32;
56. Mare M, Bazgan O Diagnosticul de laborator n infeciile fungice,
n Buiuc D, Negu M Tratat de micobiologie clinic, ediia aIIa, Ed.
Medical Bucureti, 2009;
57. Markus R, Deegen E, Drommer W, Ohnesorge B Guttural pouch
mycosis, Journal of Equine Veterinary Science 2005, 25(4): 150-156;
58. Mayer V H - Therapy of dermatomycoses in the horse, Berliner und
Mnchener tierrztliche Wochenschrift 1983, 96(12): 458-459;
59. Medleau L, Chalmers S A - Ketoconazole for treatment of
dermatophytosis in cats, Journal of American Veterinary Medical
Association 1992, 200(1):77-78
60. Mieth H, Petranyi G S - Preclinical evaluation of terbinafine in vivo,
Clinical and Experimental Dermatology 1989, 14:104-107;
61. Mircean V, Cozma V Ghid practic de dermatologie canin, Ed.
Rizoprint, Cluj-Napoca, 2007;
62. Miron L, Nstas V, Mare M Terapia antimicotic, Ed. Pim, Iai,
2008.
63. Mitrea I L, Solcan Gh (coordonatori) Dermatopatologia animalelor
de ferm, Ed. Medical Veterinar, Bucureti, 2006;
64. Nstas V (coordonator) Farmacologie veterinar, ediia aIIa,
volumul 2, Ed. Performantica Iai, 2008;
84

65. Odds F C, Brown A J P, Gow A N R Antifungal agents: mechanism

of action, Trends in Microbiology 2003, 11(6): 272-279;
66. Pasqualotto A C (editor) Aspergillosis: From diagnosis to prevention,
Springer Heidelberg, 2010;
67. Paul I Etiomorfopatologie veterinar, volumul II, Ed. Ion Ionescu de
la Brad, 2000.
68. Poalck A - Mode of Action Studies In Ryley JF (ed.) - Handbook of
Experimental Pharmacology: Chemotherapy of Fungal Diseases,
Springer Verlag Berlin, 1990;
69. Rai M, Mares D (eds.) Plant-derived antimycotics, Food Products
Press Binghamton, 2003;
70. Richardson M D, Warnock D W Fungal infection: Diagnosis and
Management, 3rd edition, John Wiley & Sons, 2003.
71. Riviere J E, Papich M G Veterinary Pharmacology and Therapeutics,
9th edition, Wiley-Blackwell Iowa (SUA), 2009;
72. Rochette F, Engelen M, Vanden Bossche H Antifungal agents of use
in animal health practical applications, Journal of Veterinary
Pharmacology and Therapeutics 2003, 26: 31-53;
73. Roffey S J, Cole S, Comby P et al. The disposition of voriconazole in
mouse, rat, rabbit, guinea pig, dog and human, Drug Metabolism and
Disposition 2003, 31(6): 731-741;
74. Ryder N, Dupont M C - Inhibition of squalene epoxidase by allyamine
antimycotic compouds. A comparative study of the fungal and
mammalian enzymes, Biochemistry Journal 1990, 230:765-770;
75. Sellon D C, Long M T Equine infectious diseases, Saunders Elsevier
Philadelphia, 2007;
76. Solcan Gh, Mitrea I L, Miron L, Solcan C Dermatopatologia
animalelor de companie; Ed. Ion Ionescu de la Brad, Iai, 2003.
77. Somma A Di, Bailey T, Silvanose C, Garcia-Martinez C The use of
voriconazole for the treatment of aspergillosis in falcons, Journal of
Avian Medicine and Surgery 2007, 21(4): 307-316;
78. Tell L A, Clemons K V, Kline Y, Woods L, Kass P H, Martinez M,
Stevens D A Efficacy of voriconazole in Japanese quail (Coturnix
japonica) experimentally infected with Aspergillus fumigatus, Medical
Mycology 2010, 48: 234-244;
85

79. Vanden Bossche H, Engelen M, Rochette F - Antifungal agents of use

in animal health chemical, biochemical and pharmacological aspects,
Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 2003, 26: 5-29;
80. Williams M M, Davis E G, KuKanish B Pharmacokinetics of oral
terbinafine in horses and Greyhound dogs, Journal of Veterinary
Pharmacology and Therapeutics 2011, 34(3): 232-237;
81. Zirngibl L Antifungal azoles: A comprehensive survey of their
structures and properties, Wiley-VCH Weinheim, 1998.
86

Comenzi la:
OP 6, CP 1356
Iai Romnia
e-mail: micologiemedicala@fungi.ro

n seria Sinteze de Micologie Medical au mai aprut:

Tehnici de laborator n micologia medical (2007)
87

88

Terapia Antifungica Med Vet PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Terapia Antifungica Med Vet PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Terapia

3.4. Micozele carnivorelor domestice .................................................................... 74

Micozele sunt boli infecioase extrem de rspndite n regnul animal,

Iai, ianuarie 2013

1.1. Definirea i clasificarea fungilor

Fungii sau micromiceii sunt organisme microscopice, eucariote, uni-

care citoplasma circul liber n interiorul filamentelor. La ascomicete,

vitro pe medii speciale i sub form filamentoas cnd sunt cultivai la

obicei invaziv n esuturile gazdei. Condiia favorizant tipic pentru astfel de

1.2. Taxonomia fungilor

Cu cteva decenii n urm, vechea sistematic ce stabilea ntr-o

intermediul zigosporilor rezultai n urma contopirii coninutului

familia Trichocomaceae cu genurile Petromyces,

Taxonomia fungilor este i va rmne un domeniu extrem de dinamic,

Capitolul 2 Farmacologia agenilor antifungici

Datorit incidenei ridicate a unor infecii de sorginte fungic, n

sistemic dup administrarea oral. Fluconazolul i itraconazolul se pot

Tabelul 1. Substane antifungice cu utilizare n medicina veterinar

Propolisul este un produs natural rezinic, obinut prin activitatea

2.3. Principiile active vegetale

Multiple principii active vegetale exercit i un efect antimicotic pe

Figura 1. Structura chimic a griseofulvinei

Comercial sunt disponibile dou forme farmaceutice, respectiv:

Nu se recomand administrarea concomitent a barbituricelor deoarece

Figura 2. Structura chimic a flucitozinei

Se recomand a fi conservat la temperaturi mai mici de 40C, de

pacienii cu disfuncii ale mduvei osoase hematogene, boli hematologice sau

Figura 3. Structura chimic a amfotericinei B

Foarte eficace fa de unii fungi patogeni, ndeosebi fa de levurile din

recomand ajustarea dozajului la aceasta specie. Fenomenele toxice sunt de

Figura 4. Structura chimic a nistatinului

Nistatinul se prezint ca o pulbere galben, higroscopic i cu miros de

Figura 5. Structura chimic a natamicinei

Figura 6. Structura chimic a clotrimazolului

Figura 7. Structura chimic a miconazolului

mentagrophytes, T. rubrum, precum i a altor micoze cu fungi filamentoi

Figura 8. Structura chimic a enilconazolului

Candida i mai bun n cazul dermatofiilor. Este activ de asemenea i fa de

Figura 9. Structura chimic a ketoconazolului

Ketoconazolul este metabolizat extensiv n ficat (prin dezalchilare

probabil de supradozare, se recomand lavajul gastric cu soluii de

Figura 10. Structura chimic a fluconazolului

realizate n saliv, sput, stratul cornos al pielii, unghii, n secreiile i esutul

ciptococozei superficiale. Datorit calitilor farmacocinetice, fluconazolul

peritoneal sau hemodializ de 3 ore scade concentraia plasmatic cu

Fluconazolul inhib metabolizarea hepatic a fenitoinei. Administrarea

Figura 11. Structura chimic a itraconazolului

mai mult n esuturi dect n plasm. De exemplu, intraconazolul a putut fi

Voriconazolul mpreun cu posaconazolul reprezint o generaie nou

Figura 12. Structura chimic a voriconazolului

concentraiile minime fungicide necesare n tratamentul micozelor produse de

Figura 13. Structura chimic a posaconazolului

Figura 14. Structura chimic a caspofunginei

Flacoanele nedeschise trebuiesc pstrate la frigider (2C - 8C).

(CANCIDAS) nu conine conservani. Din punct de vedere microbiologic

creterea acumulrii pe msura creterii dozei, iar n cazul administrrii de

remis la ntreruperea administrrii medicamentelor. Ca atare se recomand

Figura 15. Formul structural a terbinafinei

urticaria. n cazul administrrii orale, reaciile adverse au fost raportate pn

tolbutamida). n schimb, epurarea plasmatic a terbinafinei poate fi accelerat

Capitolul 3 Terapia micozelor la animale

3.1. Micozele cabalinelor

Tabelul 2. Produse antifungice utilizate n terapia dermatofitozelor la cabaline