ANEXA 10

GHID PENTRU DIAGNOSTIC I TRATAMENT

N BOALA CUSHING

A. DIAGNOSTIC

Definiie
1. Boala Cushing definete totalitatea manifestrilor clinice consecutive
hiperstimulrii corticosuprarenalei cauzat de secreia excesiv i
autonom de ACTH de la nivelul unui adenom hipofizar.
Boala Cushing reprezint cea mai frecvent form a sindromului Cushing
(aproximativ 70% dintre cazuri). Afeciunea este mai frecvent la femei (raport
femei/barbai =5-8/1). Vrsta medie a diagnosticului este 20-40 ani.
Majoritatea adenoamelor hipofizare secretante de ACTH sunt microadenoame
(diametrul maxim <10mm; 80-90%). Sub 10% sunt macroadenoame (diametrul maxim
10mm), frecvent invazive i cu extensie extraselar. Adenomul hipofizar secretant de
ACTH malign este extrem de rar.

Criterii de diagnostic
A. Criterii clinice: orientative. Obezitate centripeta/vergeturi roii-
violacee/facies pletoric/fragilitate vascular cu petesii i echimoze la traume
minime/miopatie proximal/fractur vetebral de fragilitate/sindrom de
heterosexualizare/HTA/depresie
n categoria pacienilor susceptibili se ncadreaz:
pacieni cu obezitate, depresie, diabet zaharat tip II, HTA, tulburri menstruale,
osteoporoz secundar
pacieni cu afeciuni discordante cu vrsta (osteoporoz, hipertensiune arterial)
copiii supraponderali cu hipotrofie statural
pacienii cu mas suprarenalian de tip incidentalom
pacieni cu simptome i semne clinice multiple i progresive ca evolutivitate
care ar putea fi sugestive pentru excesul de glucocorticoizi

B. Dozri hormonale n ser sau / i urin: precizeaz diagnosticul pozitiv.

1. cortizol liber urinar (cel puin dou recoltri diferite), bazat pe anticorpi specifici
sau prin HPLC. Se realizeaz din urin/24 ore conservat la rece (dar fr
congelare).
2. 17-hidroxicorticosteroizi urinari, prin metoda Porter Silber - indic metaboliii
cortizolului, dar i ai unor mineralocorticoizi.
3. testul de supresie overnight cu 1 mg de dexametazon, cu dozare de cortizol
seric.
4. testul de supresie cu 2 mg de dexametazon /zi, 48 ore (n anumite situaii), cu
dozare cortizol seric i/sau cortizol liber urinar sau 17 hidroxicorticoizi urinari
5. cortizolul seric nocturn (la miezul nopii), cu cateter intravenos pus seara i
pacient spitalizat minimum 48 ore

1
 6. cortizol salivar la miezul nopii (cel puin dou recoltri diferite) (neimplementat
n practica endocrinologic din Romnia) presupune colectarea salivei ntre
orele 23 i 24 n dou seri diferite, proba fiind stabil pentru mai multe sptmni la
temperatura camerei sau frigider.

Diagnosticul pozitiv
Sindromul clinic este orientativ, dei n fazele avansate este extrem de sugestiv.
Iniial semnele i simptomele sunt nespecifice, dar de regul sunt progresive i ajung
la un tablou florid, situaie n care complicaiile majore sunt frecvente. Diagnosticul
pozitiv al sindromului Cushing se bazeaz pe evidenierea secreiei excesive i
autonome de cortizol (probe hormonale efectuate n testele menionate).
Testarea iniial presupune efectuarea uneia din dozrile hormonale nr. 1 5
(de la Criterii de diagnostic).
Cortizolul liber urinar n urina de 24 ore, n cel puin 2 recoltri diferite (sau 17-
hidroxicorticosteroizii).
Testul de supresie overnight cu 1 mg de dexametazon presuune administrarea
dexametazonei 1 mg n intervalul orar 23-24, cu dozarea cortizolului seric a doua
diminea, ntre orele 8 i 9. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 g/dl (140
nmol/l) caracterizeaz sindromul Cushing.
Testul de supresie cu 2mg de dexametazon /zi (0,5 mg la fiecare 6 ore), 48
ore. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 g/dl (140 nmol/l) caracterizeaz
sindromul Cushing sau/i o valoare ridicat, nesupresat, de cortizol liber urinar sau/i
17-hidroxicorticosteroizi urinari. Pentru dozrile urinare, vechiul test Liddle cerea o
supresie > 50%, ceea ce asigur diagnosticul n majoritatea (70%), dar nu n toate
cazurile. Dozarea cortizolului seric are o acuratee mai mare dect dozrile urinare.
Nu se recomand (conform consensului internaional) pentru diagnosticul de sindrom
Cushing cortizolul seric sau plasmatic de-a lungul zilei, ACTH seric de-a lungul zilei,
17-ketosteroizii urinari, testul hipoglicemiei insulinice, explorri imagistice anterioare
diagnosticului hormonal.

Confirmarea diagnosticului pozitiv. Se recomand a fi fcut de

endocrinolog, ntr-un centru de endocrinologie specializat. Se recomand efectuarea
unuia din testele menionate (nr. 3 4 din Criterii de diagnostic) i dozare de cortizol
seric la miezul nopii.
Cortizolul seric la miezul nopii. Recoltarea se face la pacientul dormind sau la
pacientul treaz, cu cateter intravenos pus nainte de culcare i spitalizare minim 48
ore. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 g/dl (140 nmol/l) la pacientul dormind
sau mai mare de 7,5 g/dl (207 nmol/l) la pacientul treaz caracterizeaz sindromul
Cushing.
n general, dou teste negative exclud sindromul Cushing. De asemenea o
valoare a cortizolului seric sub 1,8 g/dl (50 nmol/l) n testele de inhibiie i/sau la
miezul nopii de regul exclude sindromul Cushing.
n cazul n care testele sunt discordante ntre ele, se recomand reevaluarea
pacientului dup 6 luni. n boala Cushing ciclic, cortizolul liber urinar este preferat
altor metode.

2
 Diagnostic diferenial al sindromului Cushing
Se face cu:
1. expunerea exogen la glucocorticoizi (sindrom Cushing iatrogen).
2. condiii fiziologice asociate cu hipercorticism: sarcina (se prefer cortizolul liber
urinar n loc de testele cu dexametazon)
3. condiii patologice asociate cu hipercorticism n absena sindromului Cushing
(pseudo-Cushing): boli psihice (depresie, anxietate, sindrom obsesiv-
compulsiv), diabet zaharat inadecvat controlat, alcoolism, obezitate
sever. Dei testul de supresie cu dexametazon 2 mg x 2 zile este
preferat, are specificitate de numai 70% (mai ales la acutizarea unei
psihoze ciclice).

Diagnosticul etiologic/etiopatogenic
Testele necesare pentru diagnosticul etiologic se recomand a fi fcute de
endocrinolog, numai la pacienii la care diagnosticul pozitiv este cert.
Dozarea ACTH a jeun, ntre orele 8 si 9, preferabil cu evitarea stresului punciei
venoase. O valoare crescut este o regul n sindromul Cushing prin ACTH ectopic.
Testul de supresie cu 8 mg dexametazona (1 mg la fiecare 6 ore per os), 48
ore. Scderea nivelului cortizolului seric sau/i a cortizolului liber urinar sau a 17-
hidroxicorticoizilor urinari 50% fa de valoarea bazal pledeaza pentru boala
Cushing. Lipsa inhibiiei apare n tumorile suprarenale secretante de cortizol, n
sindroamele paraneoplazice cu ACTH ectopic, dar i n unele cazuri cu boal Cushing,
n special prin macroadenom hipofizar.
Diagnosticul diferenial ntre sindromul Cushing paraneoplazic prin ACTH
ectopic i boala Cushing este adesea greu de efectuat i necesit teste speciale:
Testul la CRHE presupune administrarea 1 g/kgc CRH cu dozarea seriat a
cortizolului i ACTH-ului. Creterea ACTH cu 40-50% i a cortizolului cu 15-20%
pledeaz pentru boala Cushing.
Cateterizarea sinusurilor venoase petroase E cu testul la CRH, cu determinarea
gradientului dintre concentraiile ACTH-ului central/periferic (>3 sugestiv pentru boala
Cushing) sau a gradientului dreapta/stnga; acesta din urma ofer indicaii asupra
localizrii adenomului n caz de lips a vizualizrii imagistice a leziunii.
Imagistica
Explorrile imagistice se efectueaz dup ce s-a precizat diagnosticul pozitiv de
sindrom Cushing.
Rezonana magnetic nuclear a zonei hipotalamo-hipofizare i suprarenale cu
substan de contrast (gadolinium) constituie examinarea de elecie. n boala Cushing
aproximativ 40% sunt microadenoame hipofizare, uneori dificil de vizualizat; confuzia
cu incidentaloamele hipofizare este posibil. n boala Cushing RMN suprarenal arat
hiperplazie, care uneori poate fi micro sau macronodular. Aceeai hiperplazie apare
n sindromul Cushing paraneoplazic. O mas tumoral adrenal unilateral cu atrofie
contralateral se ntlnete n sindromul Cushing prin adenoame secretante de
cortizol.
Computer tomografia cu substan de constrast are o sensibilitate mai mic
dect examinarea RMN.

3
 Ultrasonografia abdominal are sensibilitate mai redus dect CT n
evidenierea modificrilor glandelor suprarenale.
Imagistica funcional
Scintigrafia suprarenal cu I131-colesterolE are valoare limitat n diagnosticul
formei etiopatogenice de sindrom Cushing.
Scintigrafia cu octreotid marcatE este util pentru diagnosticul tumorilor cauzale
de sindrom Cushing paraneoplazic i poate da unele indicaii de tratament antitumoral.

Diagnosticul de certitudine. Adenomul hipofizar corticotrop, tumora secretant de

ACTH ectopic i tumora suprarenal secretant de cortizol sunt certificate de
examenul anatomopatologic i imunohistochimie pozitiv. Rareori exist carcinoame
hipofizare ACTH-secretante, dar unele adenoame hipofizare corticotrofe pot avea
mare putere de invazie local i sunt dificil de tratat. Tumorile suprarenale secretante
de cortizol sunt n majoritate benigne, dar pot fi i maligne.

n concluzie, n toate sindroamele Cushing clinica este similar, cu cteva

excepii.
n sindroamele Cushing prin tumori suprarenale imagistica tipic arat o tumor
suprarenal pe o parte i atrofie suprarenal contralateral, iar toate probele arat
lipsa de supresie a cortizolului seric, iar ACTH seric este sczut.
n boala Cushing exist suprarenale de regul suprarenale netumorale bilateral,
testele de supresie cu dexametazon n doze mari reduc cortizolul seric, iar ACTH
este crescut sau normal.
n sindromul Cushing paraneoplazic se evideniaz o tumor extraadrenal i
extrahipofizar, cortizolul seric este de regul nesupresat de doze mari de
dexametazon i ACTH seric este n general crescut sau foarte crescut.

Complicaii:
Complicaiile cauzate de excesul hormonilor corticosuprarenali constau n HTA,
accident cerebro-vascular, insuficien cardiac, osteoporoz cu fracturi de fragilitate,
diabet zaharat secundar, tromboze venoase, embolia pulmonar, infecii. In
macroadenomul corticotrop extensia tumorala extraselar poate provoca sindroame
neuro-oftalmice.

B. GHID TERAPEUTIC

Obiective terapeutice
Tratamentul n boala Cushing are ca obiective normalizarea funciei axului
hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, conservarea funciilor hipofizare i prevenirea i
tratarea complicaiilor.
Tratamentul bolii Cushing se face de o echip endocrinolog-chirurg-
radioterapeut. Este supravegheat de medicul endocrinolog.
Metode i mijloace terapeutice
1. Tratamentul chirurgical
Tratamentul chirurgical reprezint tratamentul de elecie al bolii Cushing i se
refer fie la chirurgia hipofizei, fie la suprarenalectomia bilateral.

4
 Chirurgia hipofizar transsfenoidal. Se recomand efectuarea chirurgiei
transsfenoidale n centre specializate, cu experien n domeniu i dotare tehnica
corespunztoare. Chirurgia transsfenoidal pentru microadenoame are rata nalt de
succes n centrele internaionale experimentate (85%) (majoritatea tumorilor
corticotrope sunt microadenoame cu localizare intraselara). Tot n centre europene
specializate se opereaz i hipofize cu adenomul nevizualizat imagistic, dup ce un
test la CRH combinat cu cateterizarea sinusurilor pietroase este sugestiv pentru
lateralizarea hipersecreiei de ACTH i se practic hemihipofizectomia, cu raportarea
unei rate de succes. In macroadenoame cu sau fr extensie supraselar rata de
succes scade la 25%.
Suprarenalectomia bilateral total este indicat ca alternativ n boala Cushing, ca i
n sindromul Cushing paraneoplazic cu tumora cauzal rezecat incomplet sau
nedepistat. De asemenea se practic dac chirurgia hipofizar nu a avut succes. Se
poate efectua pe cale laparoscopic.
Suprarenalectomia unilateral este indicaia de electie pentru sindromul Cushing prin
tumor suprarenal secretant de cortizol.
2. Radioterapia hipofizar pentru boala Cushing
Radioterapia convenional fracionat se efectueaz n prezent cu
echipamente pentru radioterapie supravoltat (accelerator linear sau cobaltron),
eventual conformaional sau stereotaxic, sau radiochirurgie (gamma-knife sau
cyber-knife). Este indicat ca terapie secundar pentru boala Cushing, mai ales prin
tumori hipofizare invazive. Asigur controlul hipercortizolismului n 50 - 60% din
pacieni la 3-5 ani. Se indic de asemenea n sindromul Nelson care a complicat
suprarenalectomia bilaterala.
3. Tratamentul medicamentos
Tratamentul medicamentos este adjuvant.
Nu se cunosc preparate care s supreseze cu succes secreia autonom de ACTH.
Exist mai multe clase de medicamente cu efect inhibitor asupra steroidogenezei
suprarenale. Au indicaie n cazurile severe pentru ameliorarea preoperatorie a
efectelor hipercortizolismului sau n tumori nerezecabile. Se pot folosi:
a) ketoconazolul 400-1200 mg/zi n 2 prize cu creterea progresiv a dozei
Reaciile adverse constau n tulburri gastrointestinale, disfuncie gonadic i efecte
toxice hepatice
b) metopiron 1-4 g/zi in 2-4 prizeE
Efectul se instaleaz lent, iar reaciile adverse constau n ataxie, vertij, letargie, rash,
hipertensiune arterial. Normalizarea cortizolemiei se obine n 50-70% din cazuri
c) op'DDD (Mitotane ) 6-12 g/zi in 3-4 prizeE. La acest preparat doza eficace este
aproape de doza toxic.
Reaciile adverse constau n intoleran digestiv, ataxie, confuzie. Instalarea efectului
este lent cu normalizarea cortizolemiei n aprox 80% din cazuri.
Chimioterapia nespecific are o rat de succes mic n carcinoamele suprarenale sau
hipofizare sau cu secreie paraneoplazic de ACTH. Sunt n investigaie noi clase de
medicamente de tip temozolomid sau inhibitori mTOR.

Evaluarea postoperatorie (clinic i hormonal) se realizeaz la 1, 3, 6, 12 luni

i, apoi anual n caz de evoluie favorabil. Evaluarea efectului radioterapiei se face la 1-3

5
ani. Evaluarea imagistic hipofizar se indic la 3-6 luni postoperator i apoi anual, mai
ales la pacienii cu suprarenalectomie bilateral, pentru detectarea apariiei sindromului
Nelson.

Complicaii postterapeutice
Complicaiile tratamentului chirurgical hipofizar sunt reprezentate de diabet
insipid tranzitor (aproximativ 10% din cazuri) sau permanent, hipopituitarism, rareori
complicaii neurochirurgicale.
Complicaiile suprarenalectomiei bilaterale sunt reprezentate de insuficiena
suprarenal cronic i sindromul Nelson. Sindromul Nelson definind hiperplazia
reactiv a celulelor corticotrope survine n 8-29% din cazuri dup suprarenalectomia
bilateral i necesit chirurgie hipofizar sau radioterapie.
Complicaiile radioterapiei sunt insuficiena hipofizar, arahnoidita
optochiasmatica, dublarea riscului cumulativ de tumori cerebrale la 20 ani dup
radioterapie (1-2%), creterea riscului de accidente cerebro-vasculare (controversat).
Complicaiile tratamentului medicamentos se refer la insuficiena
corticosuprarenal ce impune ajustarea dozei.

Criterii de eficien terapeutic sunt:

1. Normalizarea produciei de cortizol
2. Absena recurenei/progresiei tumorale
3. Prevenirea i vindecarea complicaiilor

Prognostic
Prognosticul quo ad vitam este bun la pacieni cu rezecie complet a
adenomului. Comparativ cu populaia general, sperana de via a pacienilor cu
sindrom Cushing rmne sczut.
Prognosticul quo ad integrum depinde de persistena sau recidiva excesului de
hormoni corticosuprarenali, asocierea hipopituitarismului i evoluia complicaiilor.
E
Centre specializate din Europa

Adaptat pentru Romnia dup ghidurile internaionale:

The Diagnosis of Cushings Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice

Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 15261540, 2008
Treatment of ACTH-dependent Cushings syndrome: a consensus statement. J Clin
Endocrinol Metab.93(7):2454-62, 2008