LOH

hipogonadism
masculin cu
debut tardiv
 Menopauza masculin - introducere

Creterea procentajului populaiei n etate, a fcut ca tema

deficitului androgenic la brbaii n vrst, s fie una din cele mai
discutate n toat lumea.
Majoritatea brbailor n vrst, au nivelul seric al testosteronului
sczut, cu o prevalen de 10%-25% la limita de jos a normei (<300
ng/dL (10,4 nmol/L)).
n jurul vrstei de 60 de ani, nivelul testosteronului este mai sczut
dect limita de jos a normei a unui brbat de 20-30 de ani.
 Menopauza masculin - introducere

Termenul menopauza se refer de obicei la sexul feminin i const

n oprirea definitiv a menstruaiei, n perioada vrstei de 45-55 de
ani.
La baza mecanismului de inducere a menopauzei stau modificrile
secreiei steroizilor gonadali, legate de vrst.
Fiziologia sexului masculin deasemenea prezint o ritmicitate i un
ciclu de secreie a hormonilor sexuali, care la fel sufer modificri
induse de vrst.
 Menoapuza masculin definiie

Termenul de menopauz masculin sau andropauz este o noiune,

care definete bine unele simptome, care survin cu vrsta, este pe larg
utilizat n limbajul medical, dar nu este recunoscut de Organizaia
Mondial a Sntii.
Hypogonadism late-onset (tardiv) sau
(Partial) Androgen Deficiency of the aging male sindrom clinic i
biochimic, asociat unei vrste avansate, caracterizat de simptome
specifice i nivel sczut al testosteronului.
 Definiie - epidemiologie

Wu i colegii si (EMAS - European Male Aging Study) au definit

hipogonadismul ca prezena a cel puin 3 simptome sexuale
(pierderea ereciei matinale, libidou sczut, i disfuncie erectil),
testosteronul total <320 ng / dL (11 nmol / l), i testosteron liber <64
pg / ml (220 pmol / l).
Folosind aceast definiie, prevalena global a hipogonadismului
conform EMAS a fost de 2,1% i a crescut cu vrsta de la 0,1% pentru
brbai de 40-49 de ani, pn la 5,1% pentru cei 70-79 de ani.
Conform MMAS (Massachusetts Male Aging Study) prevalena
hipogonadismului simptomatic este ntre 6%-12%.
 Menopauza masculin - introducere

Endocrinologia brbatului n vrst este complex i implic multiple

mecanisme de feed-back pe traiectul axului hipotalamo-hipofizo-
gonadal.
Ceea ce e diferit de organismul feminin, este c paralel cu avansarea
n vrst, la brbai se atest diminuarea lent, dar progresiv a
nivelului hormonilor sexuali, n special a testosteronului i
dehydroepiandrosteronului, precum i creterea nivelului de LH, FSH
i SHBG (sex hormon binding gobulin).
 FIZIOLOGIA AXULUI
HIPOTALAMO-
HIPOFIZO-GONADIC

Testosteronul, estradiolul, opioizii

endogeni, . a. factori, influeneaz
secreia hipotalamic a GnRH, care
asigur eliberarea pulsatil a LH.
LH acioneaz la nivel de testicule
(celule Leydig) stimulnd secreia
pulsatil a testosteronului.
Testosteronul liber n plasm
acioneaz astt asupra mai multor
esuturi-int, ct i este implicat n
mecanismul de feedback (inhib
GnRH i secreia de LH).
 Endocrinologia brbatului n vrst -
GnRH

A fost sugerat, dar nu demonstrat, c eliberarea de GnRH la brbai

sntoi, ntre a doua i a opta decad a vieii scade cu 33-50%.
Dar, Winters et al. relateaz c, pe fondalul concentraiilor
eugonadale de testosteron, la administrarea unei doze varibile de
GnRH exogen, att brbaii tineri ct i cei mai n vrst, au prezentat
un rspuns LH similar. Aceasta este o observaie, care demonstreaz
absena influenei directe a mbtrnirii asupra funciei
gonadotropilor.
 Endocrinologia brbatului n vrst
GnRH

n mecanismul secreiei pulsatile de GnRH sunt implicate trei peptide:

kisspeptina, neurokinina B, i dynorphina, localizate n nucleul arcuat al
hipotalamusului.
Aceste peptide regleaz i semnalele legate de nutriie, stres i
inflamaie. Astfel, modificrile legate de vrst, care pot afecta oricare
dintre aceste mecanisme homeostatice, pot duce la schimbri n
eliberarea pulsatil de GnRH i respectiv, producerea de testosteron.
 Endocrinologia brbatului n vrst
LH

LH se cupleaz cu receptorii ctre LH de pe membrana plasmatic ale

celulelor Leydig, stimulnd sinteza enzimelor, care particip la
biosinteza testosteronului.
LH este implicat n creterea, diferenierea celulelor Leydig i
dezvoltare gonadal.
O scdere moderat a nivelului de testosteron nu este obligator
nsoit de creterea nivelului de LH, chiar i la persoane tinere, ceea
ce sugereaz c exist o anumit toleran fa de fluctuaia
steroizilor gonadali.
Nivelul LH crete paralel cu vrsta cu 1,1% pe an.
 Endocrinologia brbatului n vrst
FSH

FSH se cupleaz cu receptorii ctre FSH la nivelul membranei plasmatice ale

celulelor Sertoli i regleaz spermatogeneza. Secreia de FSH mai este
reglat de activin i inhibin.
Activina este produs de celulele Sertoli, celulele peritubulare i interstiiale,
de hipofiz i hipotalamus. Ea se cupleaz cu receptorii ctre activin tip II
ale celulelor gonadotrope hipofizare i stimuleaz secreia FSH.
Inhibina B este produs predominant de celulele Sertoli i respect un ritm
diurn similar testosteronului. Producerea de inhibin este reglat de FSH, i
la rndul su inhib secreia de FSH prin feedback negativ.
Nivelul FSH crete concomitent cu pierderea elementelor germinale
testiculare, astfel nivelul de FSH este un marker senzitiv al spermatogenezei.
Inhibina B i FSH sunt cei mai senzitivi markeri ai spermatogenezei.
Nivelul FSH crete paralel cu vrsta cu 3,5% pe an.
 Endocrinologia brbatului n vrst
testosteron

Testosteronul regleaz diferenierea sexual, libidoul, funcia sexual,

influeneaz activitatea muchilor scheletali.
Poate circula liber, cuplat cu albumina sau cu SHBG glicoprotein
produs de hepatocite.
Fracia testosteronului cuplat cu SHBG este proporional nivelului de
SHBG. Producerea de SHBG crete sub influena estrogenilor,
hormonilor tiroidieni, insulinei, i scade sub influena androgenilor, n
hipoparatiroidism i insulinorezisten. Lipogeneza indus de glucoz
sau fructoz inhib expresia SHBG hepatice.
Nivelul plasmatic al SHBG tinde s creasc odat cu avansarea n
vrst.
 Endocrinologia brbatului n vrst
testosteron

Concentraia testosteronului total scade cu vrsta cu 1-2% anual, mai

mult din contul testosteronului liber, ntruct crete nivelul SHBG.
Scderea testosteronului, se datoreaz n principal disfunciei
testiculare, cel puin n absena unor tulburri care afecteaz axul
hipotalamo-hipofizo-testicular.
Odat cu avansarea n vrst, testosteronul i pierde i ritmul su
circadian.
Scderea testosteronului ns, nu este specific tuturor brbailor,
unii brbai pot prezenta un nivel stabil sau chiar crescut. Astfel la o
vrst chiar foarte avansat un brbat i poate pstra funcia sexual
i reproductiv.
Nivelul testosteronului seric n
dependen de vrst
 Endocrinologia brbatului n vrst
dihydrotestosteron

n multiple celule-int testosteronul este transformat de ctre 5

reductaza, n 5-dihydrotestosteron, care are o afinitate mai mare
comparativ cu testosteronul, att pentru SHBG, ct i pentru receptorii
ctre androgeni. Este nevoie de o concentraie de 10 ori mai mare a
testosteronului pentru a obine efectele mediate de DHT.
DHT (i precursorul su testosteronul) mai poate fi format n oase,
muchi, prostat, din androgenii adrenali circulani, o cale importana
creia poate crete cu vrsta.
DHT rmne constant n ciuda scderii precursorului su
testosteronul
 Endocrinologia brbatului n vrst
estrogeni

Cu naintarea n vrst are loc creterea nivelului de estrogeni, dar nu

din cauza vrstei propriu-zise, dar n rezultatul creterii masei
grsoase i activrii aromatazei.
Creterea raportului estradiol/testosteron vor induce sinteza sporit
a SHBG la nivel hepatic, care va duce la scderea testosteronului din
contul fraciei libere.
Astfel, la brbaii n vrst, inhibarea aromatazei va duce la creterea
nivelului de testosteron.
 Tendine de vrst

Interrelaia complex a hormonilor sexuali cu ali hormoni, patologiile

cronice legate de vrst (cancer, boli CV, diabet, depresie, hiperlipidemie,
artrite), factorii de risc asociai bolilor cronice (obezitate, sedentarism,
deficit nutriional, fumatul), las deschis ntrebarea referitor la ce este un
profil normal al hormonilor sexuali a unui brbat n vrst.
Nu exist un echivalent al menopauzei la brbai. Chiar la brbai foarte
btrni, care duc un mod de via sntos, nivelul plasmatic al
testosteronului presum i funcia sexual pot fi absolut normale.
Cu toate acestea, este bine determinat c nivelul majoritii hormonilor
sexuali scade cu vrsta. Testosteronul i DHEA scad, iar FSH, LH, SHBG cresc.
Este absolut neclar dac aceste schimbri sunt universale, inevitabile sau
duntoare.
 Tablou clinic

3 tipuri simptome:
Fizice
Psihologice
Sexuale
 Tablou clinic simptome fizice

Perioada de reconvalescen prelungit

Diminuarea forei i rezistenei musculare
Adaos ponderal
Diminuarea acuitii vizuale
Scderea pilozitii
Dereglri de somn
Anxietate
 Tablou clinic simptome psihologice

Iritabilitate
Dificulti de luare a deciziei
Anxietate
Depresie
Tristee
Pierderea scopurilor
Sentiment de singurtate, puin iubit, uitat
Deficit de concentrare a ateniei
 Tablou clinic simptome sexuale

Diminuarea interesului sexual (libidou) cel mai specific simptom al

hipogonadismului. Tratamentul cu inhibitori ai 5 fosfodiesterazei
(sildenafil) poate fi ineficient.
Diminuarea calitii ereciei
Absena ereciei
Frica de a nu fi capabil
Dificulti de relaie

Acestea constituie indicaii pentru tratamentul cu testosteron

 Factori de risc pentru dezvoltarea
hipogonadismului la brbaii n vrst

Factori de risc pentru dezvoltarea hipogonadismului la brbaii n

vrst: boli cronice (obezitatea, sindrom metabolic, diabet zaharat tip
2, artrite inflamatorii, patologia renal, HIV, hemocromatoza),
modificarea stilului de via, fumatul, consumul de alcool, cofeina,
stresul psiho-social sever, apneea n somn, administrarea diferitor
medicamente.
MMAS a demonstrat c, nivelul testosteronului este influenat de
prezena comorbiditilor i stilul de via neadecvat, la fel de mult ca
i mbtrnirea.
 Consecinele nivelului sczut de
testosteron

Importana scderii testosteronului este major, datorit implicrii

sale n fiziologia sexului masculin: reglarea funciei sexuale i strii de
spirit, masei musculare, caracterelor sexuale secundare, funciei
hepatice, reglarea metabolismului lipidic, formarea oaselor,
eritropoieza, .a..
n ultimii ani, a existat un interes deosebit n administrarea
tratamentului de substituie cu testosteron nu doar cu scopul de a
stimula funcia sexual i libidoul, ci i pentru a ameliora starea
general de sntate. Acest lucru a fost iniiat de ctre Institute de
Medicine Report on Testosterone in Aging Men.
 Diagnostic

Anamneza i istoricul bolii

Chestionare
Examen fizic (IMC, circumferina abdominal, pilozitatea corpului,
prezena/absena ginecomastiei, dimensiunea testiculelor,
examinarea penian, examen rectal, USG al prostatei.
Examen de laborator
 Diagnostic

Provocarea cea mai mare n stabilirea diagnosticului de

hipogonadism este faptul c, nici unul dintre simptomele
prezentate nu este specific (n special la brbaii n vrst), i
totodat toate pot fi sugestive pentru un statut androgenic
sczut.
 Diagnostic

Evaluarea corect a funciei axului HPT se bazeaz n mod critic pe

determinarea exact a analiilor serului uman, i n mai mic msur
pe anamneza i istoricul bolii pentru sindroame specifice.
 Dozare testosteron

Au fost efectuate mai multe studii referitor la importana dozrii unei

sau altei fraciuni de testosteron (liber sau cuplat cu proteinele
plasmatice SHBG i albumine), dar ca consensus general este c att n
scopuri clinice ct i epidemiologice, mai important este dozarea
testosteronului total.
La brbaii obezi este necesar determinarea testosteronului liber.
La brbai este demonstrat o variaie diurn a nivelului de
testosteron, care este cea mai nalt dimineaa i scade progresiv pe
parcursul zilei pentru a atinge cel mai jos nivel seara. La brbaii n
vrst aceast variaie este dereglat. ns recoltarea sngelui se
recomand de a fi efectuat ntre orele 8.00 i 11.00.
 Dozare testosteron

Nu exist o lege acceptat referitor la limitele normale ale testosteronului.

Dar, n majoritate este acceptat faptul c nivelul testosteronului de 12
nmol/l (350 ng/dl) nu necesit tratament de substituie.
Nivelul testosteronului total mai jos de 8 nmol/l (230 ng/dl) va necesita
tratament de substituie.
Dac nivelul testosteronului este de 8-12 nmol/l, vor fi necesare dozri
repetate, determinarea SHBG, testosteronul liber.
n caz c nivelul testosteronului e mai jos de 5.2 nmol/l sau se suspecteaz
un hipogonadism secundar, se va determina nivelul seric al prolactinei, LH,
FSH.
La brbaii obezi se determin nivelul testosteronului liber.
Nivelul testosteronului liber mai jos de 225 pmol/l este indicaie pentru
tratament de substituie.
 Dozarea altor hormoni

Determinarea nivelului de estradiol, hormoni tiroidieni, cortisol,

DHEA, DHEA-S, melatonin, GH, and insulin-like growth factor-I, este
indicat doar n cazul suspeciei sau prezenei unor maladii endocrine
asociate.
 Questionnaire

Androgen Deficiency in
Aging Men (ADAM)

Nu sunt specifice, pentru a

stabili un diagnostic cert,
dar sunt sugestive pentru a
investiga mai detaliat
pacientul cu suspecie
pentru hipogonadism.
 Obiective

Depistarea dereglrilor i maladiilor precoce, pentru a administra un

tratament de substituie la timp.
Determinarea factorilor de risc maladii cardiace, diabet,
osteoporoz, cancer, i tratamentul acestora.
Corijarea dezechilibrului hormonal.
 Tratament

Maladiilor sau dereglrilor sistemice

Tratamentul hipertensiunii
Tratamentul diabetului
Compensarea deficitului hormonal
Testosteron
Altele
 Tratament

La barbaii cu hipogonadism clasic, va fi indicat tratamentul cu

testosteron i aceti brbai ar trebui s fie
permanent monitorizai.
Exist numeroase controverse cu privire la oportunitatea
administrrii testosteronului brbailor n vrst.
Sigurana pe termen lung i necesitatea substituiei cu testosteron la
barbaii n vrst cu hipogonadism cu debut tardiv nu a fost suficient
de bine studiat, dar studiile clinice la scar mic sugereaz c
testosteronul poate avea efecte benefice.
 Testosteron

Injectabil
Testosteron Undecanoate 1000mg/fiecare 12 sptmni
Testosteron Enanthate, 250mg fiecare 2-4 sptmni
Capsule
Testosteron Undecanoate, 120160 mg pe zi
Emplastru
Testosteron emplastru, 5 mg pe zi

Pentru a evita dezvoltarea efectelor adverse se recomand iniial

administrarea formelor cu durat scurt de aciune.

Pacienii necesit a fi monitorizai la fiecare 3-6 luni, 12 luni, apoi 1/an.

Obezii sunt mai predispui s dezvolte efecte adverse.

 Forme de testosteron
nregistrate n RM
Laboratoires Besins Testosteronum
Androgel gel 50 mg/5 g N30 Frana
International (Belgia) cupionatum
Laboratoires Besins Testosteronum
Androgel gel 50 mg/5 g N10 Frana
International (Belgia) cupionatum
Aquatest susp. inj. 100 mg/ml 1 ml,2ml N5 RM Balkan Pharmaceuticals SRL, SC Testosteronum
Aquatest susp. inj. 100 mg/ml 5 ml N1 RM Balkan Pharmaceuticals SRL, SC Testosteronum
Aquatest susp. inj. 50 mg/ml 1 ml N5 RM Testosteronum
Balkan Pharmaceuticals SRL, SC
Testosteron
Nebido sol. inj. 250 mg/ml 4 ml N1 Germania Bayer Pharma AG
undecanoate
Propionat de
testosteron
Fenilpropionat de
testosteron
Sustamed sol. inj. 250 mg/ml 1 ml N10 RM Balkan Pharmaceuticals SRL, SC
Isocaproat de
testosteron
Decanoat de
testosteron
Republica Balkan Pharmaceuticals SRL,
Sustamed sol. inj. 250 mg/ml 1 ml N5
Moldova SC
Testosteronum
 Testosteron funcia sexual

Exist controverse cu privire la eficacitatea testosteronului asupra funciei

erectile n cazul unui hipogonadism uor: unele studii prezint efecte
minore sau chiar absena acestora.
Datele MMAS arat c relaia dintre testosteron i disfuncia erectil este
condiionat de nivelul gonadotropilor; astfel nivelul sczut de testosteron
este asociat cu disfuncia erectil doar la brbaii cu nivel crescut de LH.
Altele studii sugereaz c pentru o activitate sexual normal, este
necesar o concentraie joas de testosteron. Deci, nivelul testosteronului
poate afecta funcia sexual doar dac este semnificativ sczut.
Ca concluzie, androgenii exercit efecte slabe asupra funciei erectile, dar
joac un rol major pentru un libidou normal.
 Testosteron funcia sexual

Brbaii cu disfuncie erectil, libidou diminuat i cu testosteron

sczut sunt candidai pentru terapia cu testosteron.
Un rspuns neadecvat la tatamentul cu testosteron este o indicaie
pentru revizuirea cauzelor hipogonadismului.
Eficacitatea tratmentului de substituie se apreciaz n decurs de trei
luni. n caz de ineficacitate, se recomand de a ntrerupe tratamentul.
! Se exclude efectul placebo.
Sunt studii despre sinergismul tratamentului combinat: testosteron i
inhibitori ai 5 fosfodiesterazei.
Nu este clar dac tratamentul hipogonadismului trebuie iniiat cu
inhibitorii 5 fosfodiesterazei, testosteron sau tratament combinat.
 Testosteron structura corpului,
fora muscular i fizic

Mecanismele i gradul de implicare a hormonilor sexuali n structura

corpului uman nu sunt pe deplin elucidate, iar prerile sunt
controversate.
Exist date referitor la influena testosteronului asupra reglrii
diferenierii celulelor stem mezenchimale i sinteza proteinelor musculare
prin ci mediate de receptorii ctre androgeni.
Un alt studiu relateaz c monitorizarea brbailor cu nivelul
testosteronului sczut pe parcursul a 3 ani nu a fost asociat cu scderi ale
forei musculare sau performanei fizice.
Pe de alt parte, datele prospective Framingham Offspring Study au
artat o asociere ntre nivelul sczut al testosteronului liber i un risc
crescut de limitare a mobilitii la brbaii mai n vrst.
Date intervenionale arat c administrarea de testosteron contribuie la
creterea masei musculare, scderea masei de grsime, dei dovezi
referitor la acest moment sunt foarte puine.
 Testosteron metabolism osos,
osteoporoz, fracturi

La barbai sntoi n vrst a fost studiat relaia testosteronului cu markerii

turnover-ului osos, DMO, i structura geometric a oldului: prevalena
osteoporozei este mai mare la brbaii cu un nivel sczut ( 12,2 % ) vs ( 6,0 % ),
niveluri normale de testosteron.
Mecanismul primar prin care testosteronul influeneaz asupra metabolismului
osos pare a fi, prin aromatizare n estradiol.
Datele sunt limitate i contradictorii referitor la nivelul endogen de testosteron
i fracturi. Unele studii relateaz c parametrii structurii osoase (de exemplu,
DMO cortical i trabecular, microarhitectura osoas) sunt depreciate la barbatii
cu hipogonadism i c administrarea de testosteron exogen poate mbunti
aceti parametri. Altele studii nu determin aceast legtur.
Dou meta-analize separate ale studiilor testosteronului la brbai n vrst au
demonstrat creteri semnificative ale DMO (aproximativ 8%) coloanei vertebrale
lombare la brbaii tratai cu testosteron comparativ cu placebo. Mai eficient a
fost testosteronul intramuscular comparativ cu cel transdermic.
 Testosteron boli metabolice

20-64% brbai cu obezitate au un nivel sczut al testosteronului liber.

Studiile hipogonadismului indus au demonstrat efecte semnificative asupra
metabolismului glucozei. Deprivarea de androgeni la brbaii cu cancer de
prostat a fost asociat cu creterea rezistenei la insulin, diminuarea
controlului glicemic, i o cretere semnificativ a incidenei diabetului
zaharat.
Nivelul sczut al testosteronului seric este asociat cu dezvoltarea
sindromului metabolic i DZ de tip 2.
Creterea sensibilitii la insulin prin administrarea testosteronului a fost
raportat att la persoane sntoase, ct i la aduli cu diabet zaharat.
 Testosteron boli cardiovasculare

Testosteronul poate avea efecte directe asupra reactivitii vasculare

i musculare cardiace.
S-a demonstrat o corelaie invers ntre steroizi sexuali i bolile CV.
Exist dovezi c efectele benefice ale testosteronului la nivelul
endoteliului (dac ele exist), sunt mediate prin conversia
testosteronului n estradiol.
O meta-analiz recent referitor la incidentele cardiovasculare n
rezultatul tratamentului cu testosteron a demonstrat dezvoltarea
unui risc nesemnificativ pentru persoanele care administreaz
testosteron.
 Testosteron cancer de prostat,
hiperplazia benign a prostatei.

La moment nu sunt date certe precum c testosteronul crete riscul cancerului

de prostat sau HBP.
La fel nu sunt date precum c testosteronul ar stimula trecerea cancerului
subclinic n unul clinic manifest.
Dar sunt date precum c testosteronul poate stimula creterea i agrava
simptomele locale a cancerului metastazic de prostat.
n cazul administrrii tratamentului de substituie brbailor mai n vrst de 45
de ani, se estimeaz beneficiile i riscurile posibile monitorizare pe termen lung
(examen USG prostatei i PSA).
Dup iniierea tratamentului, pacientul trebuie s fie monitorizat la 3-6 luni, 12
luni, apoi 1/an.
Pacienii care au fost tratai cu succes de un cancer de prostat i prezint
hipogonadism, pot beneficia de tratament de substituie (dup un examen
minuios, desigur).
 Influena androgenilor mortalitatea

Brbaii cu un nivel scazut de testosteron sunt mai predispui

mortalitii premature, au raportat mai multe studii, dar nu toate.
 Contraindicaii pentru tratament cu
testosteron

Cancer de prostat sau risc crescut de dezvoltare a cancerului de

prostat.
PSA > 4ng/ml
Cancer mamar
Apnee sever n somn
Infertilitate
Hematocrit > 50%, eritrocitoz
Boli cardiovasculare severe i netratate, sau alte comorbiditi
Semne urinare severe de hiperplazie de prostat
 Alte tratamente

DHEA 25-150mg/zi
Hormoni de cretere (IGF I) 4-6 UI/sptmn
Melatonin
Tiroxin
Statine
 Concluzie

Problema mbtrnirii, vrstei mature, andropauzei, deficitului

progresiv de androgeni, este un obiectiv al medicinei orientat
spre prevenirea i ameliorarea calitii vieii.

Aceasta este o ramur nou a medicinei, cu multe

necunoscute, care urmeaz a fi descoperite.