Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Tehnica Farmaceutica PDF
Tehnica Farmaceutica PDF
Farmacist
TEHNIC FARMACEUTIC
615(075.8)
Tipar:
METROPOLIS SRL
Oradea, str. Nicolae Jiga nr.31
Tel.: 0729 845 160, 0788 845 160
Tel./ Fax: 0259 472 640
e-mail: metropolis@rdslink.ro
CUPRINS
Introducere ....................................................................................................... 9
Cap.XV. Emulsii
15.1. Generaliti ...................................................................................... 213
15.2. Stabilitatea emulsiilor ....................................................................... 214
15.2.1. Factori care influeneaz stabilitatea emulsiilor .................... 214
15.2.2. Fenomenele de instabilitate fizic a emulsiilor ..................... 218
15.3. Componentele emulsiilor ......................................... 220
15.3.1. Lichide nemiscibile ................................................................ 220
15.3.2. Emulgatori ........................................ 220
15.4. Formularea emulsiilor ...................................................................... 234
15.5. Prepararea emulsiilor ....................................................................... 237
15.5.1. Metode de preparare a emulsiilor ......................................... 238
15.5.2. Prepararea emulsiilor n industrie ......................................... 239
15.6. Condiii de calitate i controlul emulsiilor ......................................... 241
15.7. Conservarea emulsiilor .................................................................... 244
15.8. Microemulsii ..................................................................................... 244
15.9. Emulsii multiple ................................................................................ 248
Cap.XVI. Suspensii
16.1. Generaliti ........................................ 251
16.2. Factori care afecteaz proprietile suspensiilor farmaceutice ........ 253
16.1.1. Dependeni de faza dispersat ............................................. 253
16.2.2. Capacitatea de umectare a particulelor solide de ctre
mediul de dispersie .. 254
16.2.3. Sedimentarea ......................................... 257
16.2.4. Fenomene electrice la suprafaa particulelor fazei
dispersate ............................................................................. 258
16.3. Formularea suspensiilor ................................................................... 263
16.4. Prepararea suspensiilor .................................................................. 269
16.5. Caracterele i controlul suspensiilor ........................................... 270
16.6. Suspensii uscate (reconstituibile) .................................................... 271
16.6.1. Caracteristicile suspensiilor uscate ....................................... 272
16.6.2. Componentele suspensiilor uscate ....................................... 273
16.6.3. Prepararea suspensiilor uscate ............................................ 275
16.6.4. Controlul stabilitii suspensiilor uscate ................................ 277
Cap.XVII. Aerosoli
17.1. Generaliti ....................................................................................... 278
17.2. Stabilitatea aerosolilor ...................................................................... 282
17.3. Formularea aerosolilor ..................................................................... 283
17.4. Prepararea aerosolilor ..................................................................... 289
17.4.1. Obinerea aerosolilor prin condensare ................................. 289
17.4.2. Obinerea aerosolilor prin dispersare ................................... 289
17.4.3. Preparate farmaceutice presurizate ..................................... 292
17.4.4. Aerosoli spum ..................................................................... 294
17.5. Controlul calitii aerosolilor ............................................................. 295
17.6. Conservarea aerosolilor ................................................................... 296
Cap.XVIII. Unguente
18.1.Generaliti ........................................................................................ 297
18.2. Anatomia i fiziologia pielii .............................................................. 299
18.3. Biodisponibilitatea medicamentelor cu administrare topic ............. 304
18.4. Prepararea unguentelor ................................................................... 320
18.5. Controlul unguentelor ....................................................................... 321
18.6. Conservarea unguentelor ................................................................. 323
Cap.XIX. Supozitoare
19.1. Generaliti ....................................................................................... 325
19.2. Formularea supozitoarelor ............................................................... 332
19.2.1. Excipienii grai .................................................................... 332
19.2.2. Excipieni hidrosolubili .......................................................... 336
19.2.3. Excipieni autoemulsionabili .................................................. 339
19.3. Prepararea supozitoarelor ................................................................ 339
19.3.1. Metode de preparare ............................................................ 339
19.3.2. Alte tipuri de supozitoare ...................................................... 343
19.3.3. Prepararea supozitoarelor prin inclavare .............................. 345
19.3.4. Alte preparate rectale ........................................................... 347
19.3.5. Supozitoare vaginale ............................................................
Cap.XX. Pulberi
20.1. Generaliti ....................................................................................... 350
20.2. Clasificarea pulberilor ....................................................................... 353
20.3. Proprietile (caracteristicile) pulberilor ............................................ 354
20.3.1. Proprietile dimensionale .................................................... 356
20.3.2. Proprietile de suprafa (superficiale) ................................ 357
20.3.3. Proprieti reologice .............................................................. 358
20.3.4. Proprietile farmaceutice ..................................................... 360
20.4. Operaii implicate n obinerea pulberilor tehnologia pulberilor . 361
20.4.1. Uscarea ................................................................................ 361
20.4.2. Mrunirea i pulverizarea .................................................... 372
20.4.3. Amestecarea (omogenizarea) .............................................. 379
20.4.4. Cernerea i clasarea pulberilor sortarea .............................. 384
20.4. Formularea pudrelor ......................................................................... 390
20.5. Prepararea pudrelor ......................................................................... 393
20.6. Caracteristicile fizico-chimice ale pudrelor care influeneaz
biodisponibilitatea ............................................................................ 394
20.7. Controlul i conservarea pulberilor ................................................... 395
20.8. Pudre medicamentoase ................................................................... 397
Cap.XXI. Comprimate
21.1. Generaliti ........................................ 400
21.2. Formularea comprimatelor ......................................... 402
21.2.1. Excipieni solubili ......................................... 403
21.2.2. Excipieni insolubili ......................................... 405
21.2.3. Excipieni aglutinani .......................................... 406
21.2.4. Dezagregani ........................................................................ 407
21.2.5. Lubrifiani .............................................................................. 410
21.4.6. Alte componente ale comprimatelor ..................................... 414
21.5. Prepararea comprimatelor ............................................................... 416
21.6. Comprimatele sublinguale i bucale ................................................ 424
21.7. Comprimate vaginale ....................................................................... 426
21.8. Comprimate rectale ......................................................................... 428
21.9. Comprimatele pentru implant ........................................................... 428
21.10. Comprimate efervescente ............................................................. 429
21.11. Comprimate care se desfac la nivelul cavitii bucale ............... 431
11
Medicamentele se obin plecnd de la substane medicamentoase (droguri) ce
pot fi de origine diferit:
Natural mineral, animal, vegetal.
Sintez obinute n baza unor procedee tehnologice de semisintez sau sintez.
Substana medicamentoas(farmaceutic sau activ) este acea
component a unui preparat farmaceutic(medicament) care i determin activitatea
terapeutic de care este responsabil.
De asemenea este cunoscut i noiunea de drog sau principiu activ folosite
iniial pentru substanele care sunt extrase din produsele vegetale.
n majoritatea situaiilor pentru prepararea medicamentelor este necesar un
proces tehnologic complex, ce nsumeaz mai multe operaii.
Tot forme farmaceutice sunt considerate i unele preparate care n mod
obinuit nu se administreaz ca atare, cum sunt tincturile i extractele. Acestea se
administreaz prin diluare ntr-un vehicul i uneori asociate cu alte componente.
Un nou concept pentru forma farmaceutic este i acela de sistem terapeutic
ce reprezint o form farmaceutic nou care permite administrarea controlat
pentru a rezolva probleme terapeutice specifice. Avnd n vedere definiia sistemului
terapeutic acesta prezint cteva avantaje:
Alegerea celui mai potrivit agent terapeutic innd cont de caracteristicile sale
farmacocinetice;
Administrarea substanelor active pe calea cea mai potrivit pentru a evita
efectele nedorite ce pot apare datorit nerespectrii de ctre bolnav a
recomandrilor cu privire la substana medicamentoas respectiv;
nlturarea multitudinii de efecte adverse.
12
Medicamente industriale(specialiti farmaceutice) ce formeaz un grup de
medicamente preparate n industria farmaceutic dup formule aprobate de
Ministerul Sntii i Agenia Naional a Medicamentului. Ele prezint cteva
caracteristici: au o compoziie fix; poart o denumire convenional; corespund
din punct de vedere fizico-chimic i biologic normelor impuse de farmacopee; sunt
stabile, avnd o valabilitate de 1-5 ani; sunt cuprinse ntr-un nomenclator de
medicamente ntocmit de Ministerul Sntii prin Agenia Naional a
Medicamentului i se renoiete anual.
13
n farmacie se eticheteaz cu eticheta de culoarea albastr ce poart meniunea
intern.
Medicamentele de uz extern sunt acelea care se aplic pe tegumente sau
mucoase i sunt utilizate pentru aciunea lor local. n acest grup sunt cuprinse
soluii, splturi, unguente, supozitoare. Aceste medicamente preparate n
farmacie se eticheteaz cu eticheta de culoare roie cu meniunea extern.
Medicamentele injectabile sunt preparate administrate parenteral subcutanat,
intramuscular, intravenos i care introduse n organism prezint aciune
sistemic. Aceste medicamente preparate n farmacie se eticheteaz cu eticheta
de culoare galben cu meniunea injectabil.
Este cel mai corect criteriu de clasificare din punct de vedere al tehnologiei de
preparare.
Dispersii moleculare(omogene) care la rndul lor, n funcie de aciunea
solventului asupra substanelor active sunt grupate n dou categorii:
- medicamente obinute prin dizolvare soluii apoase, alcoolice,
heteroalcoolice, uleioase care se pot administra intern, extren sau parenteral.
- Medicamente obinute prin extracie macerate, infuzii, decocturi, tincturi, etc.
Dispersii coloidale (ultramicroeterogene) grup din care fac parte dispersiile
de compui macromoleculari (mucilagii) carboximetilceluloza sodic,
metilceluloza, guma arabic, guma tragacanta etc.
Dispersii mecanice care din punct de vedere a strii de agregare se mpart n
trei grupe:
- lichide emulsii, suspensii;
- semisolide (moi) unguente, supozitoare;
- solide pulberi, comprimate, capsule.
14
Capitolul II
a) Calea oral (per os, enteral) cea mai folosit cale pentru administrarea
medicamentelor astfel nct s obinem aciunea sistemic a substanelor.
Medicamentele sunt aduse la nivelul tractului digestiv de unde substana
medicamentoas este absorbit la nivelul mucoasei gastrice. Administrnd astfel
medicamentele exist riscul unei ntrzieri n obinerea efectului terapeutic, o
absorbie neregulat precum i posibilitatea distrugerii substanei
medicamentoase de ctre sistemul enzimatic digestiv.
Pe aceast cale sunt administrate soluiile de uz intern, emulsii i suspensii de
uz intern, pulberi, comprimate, capsule, sisteme terapeutice cu cedare controlat.
15
efecte sistemice ale medicamentelor. Administrate i n acest mod a substanelor
active evit bariera hepatic, dar absorbia poate fi dificil i neregulat.
16
Capitolul III
CONDIIONAREA MEDICAMENTELOR
17
Hrtia i materialele celulozice sunt folosite de foarte mult timp. Ele ns nu
ofer protecie suficient mpotriva umiditii i oxigenului din atmosfer. Ulterior s-a
recurs la acoperirea hrtiei cu folii de material plastic sau ceruri, acestea avnd doar
rol de suport, funcia protectoare fiind tot a materialului celulozic. Se folosete hrtia
acoperit cu amestecuri de parafin, clorur de vinil, siliconi, alcool polivinilc.
Metalul este un material de condiionare folosit pentru un grup mai restrns
de preparate i este folosit pentru obinerea tuburilor, cutiilor perforate, recipientelor
pentru aerosoli, garnituri metalice pentru nchiderea etan a flacoanelor pentru
preparatele sterile.
Cel mai folosit metal este aluminiul iar cnd medicamentele sunt incompatibile
cu acesta se folosete cositorul.
Sticla este singurul material de condiionare folosit pentru ambalarea formelor
farmaceutice. Prezint urmtoarele proprieti:
Inerie chimic. Dar sunt cazuri cnd sticla prezint alcalinitate datorit
materialelor din care sunt obinute silicai. Aceast alcalinitate poate fi o
problem pentru condiionarea soluiilor parenterale deoarece la temperatura la
care are loc sterilizarea, sticla poate imprima alcalinitate soluiei i astfel
stabilitatea preparatului este modificat.
Transparena, proprietate care este favorabil pentru stabilirea claritii soluiilor
medicamentoase.
Impermeabilitate pentru agenii chimici i cei provenii din mediul exterior.
Rezistena la ocuri termice i chimice.
Stabilitate sticla nu se degradeaz nici chiar n condiii de mediu nefavorabile i
protejeaz substanele medicamentoase de factorii exteriori.
Sticla poate prezenta i o serie de dezavantaje :
Fragilitatea, ceea ce impune obinerea recipientelor de condiionare care s fie cu
perei groi pentru a fi rezistente la ocuri mecanice i la transport;
Densitate specific mare, care poate fi redus doar parial i datorit acestei
densiti sunt mai dificil de transportat.
18
Capitolul IV
STABILITATEA MEDICAMENTELOR
A. Factorii interni
Un preparat farmaceutic, n general, are mai multe componente asociate care
n anumite condiii pot reaciona ntre ele, determinnd degradarea preparatului sub
influena diferiilor factori care provin din structura preparatului, fie datorit unei
asocieri necorespunztoare a substanelor ntr-un preparat sau posibilitatea apariiei
reaciilor dintre componente. Aceste reacii pot s apar chiar din momentul
preparrii medicamentelor i reprezint grupul incompatibilitilor farmaceutice.
19
Prin incompatibilitate farmaceutic se nelege interaciunea dintre
componentele unui medicament aprute n timpul preparrii. Aceste interaciuni
nedorite pot s fie observate cu ochiul liber sau nu, grupndu-se astfel n dou
categorii:
a) Incompatibilitile manifeste sunt modificrile care pot fi percepute senzorial;
b) Incompatibilitile ascunse (mascate)- care nu pot fi observate senzorial iar pentru
depistarea lor sunt necesare aplicarea unor metode de analiz.
De asemenea, n funcie de natura proceselor care duc la modificri n
structura preparatului farmaceutic incompatibilitile pot fi:
a) Incompatibiliti de natur fizic: absorbia unor componente la suprafaa
materialelor de condiionare, dizolvarea materialului de condiionare n solventul
prepratului farmaceutic etc.;
b) Incompatibiliti de natur chimic care se pot materializa prin reacii de
neutralizare, oxido-reducere, cu formare de compleci etc.
B. Factorii externi
Reprezint grupul de factori provenii din mediul exterior i care pot influena
negativ calitatea medicamentului determinnd o serie de procese de instabilitate.
1) Ambalajul. Materialele din care sunt condiionate recipientele sunt de natur
diferit i pot influena stabilitatea medicamentelor prin aciunea:
9 Alcaliilor cedate de sticl din care sunt obinute flacoanele de condiionare;
9 Ionilor metalici cedai de metalele din recipiente;
determinnd modificri n compoziia preparatelor farmaceutice.
Ca urmare, Farmacopeea Romn ediia X a subliniaz faptul c recipientele
i sistemele de nchidere nu trebuie s interacioneze cu substanele din preparatele
farmaceutice.
2) Aerul. Prin componentele sale: oxigen, dioxid de carbon, umiditate,
microorganisme etc., poate accelera procesele de degradare ale medicamentelor.
Astfel, Farmacopeea Romn ediia X a recomand pstrarea
medicamentelor n dou categorii de recipiente:
9 recipiente bine nchise reprezentnd sistemele de nchidere astfel nct coninutul
s fie protejat de aciunea mediului extern prin evitarea contaminrii cu produse
solide sau lichide, n condiii corespunztoare de conservare, manipulare i
transport.
9 recipiente nchise etan care s protejeze coninutul de aciunea mediului extern
prin evitarea contaminrii cu produse solide, lichide, gazoase, microorganisme,
s evite pierderea apei de cristalizare sau evaporarea soluiei n condiii
corespunztoare de conservare, manipulare i transport.
Pentru preparatele higroscopice sau delicvescente farmacopeea recomand
pentru conservare s fie : ferite de lumin sau s fie pstrate la loc uscat.
3) Temperatura. Variaiile de temperatur peste limitele nscrise n farmacopee la
fiecare produs duc la descompunerea chimic sau modificri de natur fizic.
20
Conform Farmacopeiei Romne ediia X a pentru conservarea medicamentelor
intervalele de temperatur pentru pstrare sunt cuprinse n tabelul nr. 1.
21
Pentru a mpiedica procesul de oxidare al substanelor medicamentoase se
reduce cantitatea de oxigen din formele farmaceutice prin diferite metode:
9 Procesul de dezaerare a preparatelor farmaceutice;
9 Barbotarea unui gaz inert azot, dioxid de carbon;
9 Adugarea de substane antioxidante, respectiv substane cu potenial oxidativ
superior substanelor medicamentoase: sulfit de sodiu, bisulfit de sodiu, tiosulfat
de sodiu, sulfoxinat de sodiu, clorhidrat de cistein;
9 Adugarea de ageni de chelatare care mbuntesc proprietile antioxidanilor
ca urmare se asociaz cu acetia. Exemplu: acid tartric, acid
etilendiaminotetraacetic.
Fotoliza este o reacie complex de oxido-reducere i polimerizare ce are loc
prin aciunea luminii asupra moleculelor de substan medicamentoas, reacie ce
poate fi ntlnit la: tetracicline, vitamine, etc. Pentru a evita fotoliza substanelor
medicamentoase se vor pstra n ambalaje impermeabile pentru lumin.
Racemizarea este un proces prin care are loc schimbarea activitii optice a
substanelor medicamentoase ceea ce duce la micorarea activitii biologice,
terapeutice a preparatelor farmaceutice. Este cunoscut faptul c cele mai active
terapeutic sunt formele levo ale substanelor medicamentoase.
Izomerizarea este un proces ce determin trecerea substanelor active dintr-
o form izomeric n alta cu anularea sau reducerea activitii terapeutice a acestora.
Modificarea valorii pH-ului influeneaz n mod negativ stabilitatea
preparatelor farmaceutice. Astfel, s a constatat c o scdere sau cretere a valorii
pH-ului doar cu o unitate de pH duce la o schimbare a constantei vitezei de
degradare de 10 ori mai mare.
22
V = k = - dc/dt
v = dc/dt = k c
c) Modificri microbiologice
Contaminarea microbiologic se poate efectua cu bacterii, drojdii, ciuperci,
alge afectnd puritatea medicamentelor.
Prezena acestor microorganisme sau a produilor de metabolizare
(substanelor pirogene) vor determina creterea toxicitii preparatelor farmaceutice.
Dac se ia n considerare obligativitatea lipsei contaminrii microbiologice,
preparatele farmaceutice sunt cuprinse n dou categorii:
9 Preparate sterile la care este absolut necesar absena total a
microorganismelor i pirogenelor. Din acest grup fac parte medicamentele
parenterale, preparatele oftalmice, cele care se aplic pe pielea sugarilor,
tegumente arse, leziuni deschise, preparate ce conin antibiotice.
9 Preparate nesterile la care se impune doar absena microorganismelor patogene:
Salmonella, E.coli, Staphilococus, etc. n acest grup sunt cuprinse medicamentele
orale i cele cu aplicare topic.
Este necesar o cercetare aprofundat pentru a stabili degradrile posibile i
factorii ce influeneaz modificrile care pot apare ntr-un preparat farmaceutic:
cldura, lumina, oxigenul atmosferic, umiditatea, substanele care sunt asociate,
.a.m.d.
Astfel, se impune controlul conservrii medicamentelor cnd acestea sunt
supuse aciunii condiiilor exterioare de pstrare: temperatur ridicat, variaii ale
luminii, umiditate crescut, variaii ale pH-ului, aciunea unor ageni oxidani sau
reductori. n acest mod se poate da preparatului medicamentos un termen
aproximativ de valabilitate. Aceste metode aplicate pentru determinarea termenului
de valabilitate reprezint grupul testelor de mbtrnire accelerat (artificial).
Cel mai studiat factor n metodele de mbtrnire accelerat este temperatura.
Astfel, preparatele sunt supuse aciunii temperaturii de 50oC cu pstrarea
medicamentului la aceast valoare a temperaturii cteva ore sau zile, iar apoi prin
extrapolare se determin termenul de valabilitate la temperatura normal.
Supradozarea medicamentelor cu stabilitate limitat. Pentru unele forme
farmaceutice care conin substane instabile prin natura lor i greu de stabilizat se
admite supradozarea. Acest act este posibil numai n cazul n care nu se aduc
prejudicii bolnavului. Supradozarea se admite numai la medicamentele cu o
posologie mai puin riguroas. n acest caz sunt necesare teste clinice care s
dovedeasc c prin supradozare nu se ajunge la preparate toxice. Se poate aplica la
preparatele cu vitamine i antibiotice, supradozarea practicndu-se n procent de 10-
30% fa de valoarea declarat.
23
Capitolul V
CALITATEA MEDICAMENTELOR
24
Medicamentului (ANM) care le vor confirma calitatea i vor elibera autorizaia de
punere pe pia.
De asemenea calitatea medicamentelor trebuie urmrit i n perioada
comercializrii lor. La nivelul depozitelor de medicamente i n farmacii se efectueaz
investigaii periodice de control al calitii medicamentelor.
Pentru controlul calitii medicamentelor s-au emis Norme de Calitate, ele
cuprinznd specificaii privind metodele de analiz care se aplic pentru a evalua
integritatea preparatelor farmaceutice i bineneles i a materiilor prime.
n controlul calitii produselor farmaceutice se urmresc identitatea, puritatea,
coninutul, condiionarea, diferite alte caracteristici ale preparatelor. Chiar i n
monografiile cuprinse n farmacopee sunt cuprinse aceste specificaii ce trebuiesc
urmrite pe parcursul controlului calitii preparatelor farmaceutice.
Alte prevederi sunt cuprinse n standardele i normele interne ale
productorului.
Pentru preparatele farmaceutice care se obin la receptur, condiiile de
calitate sunt incluse n monografia de generaliti a formei farmaceutice respective.
Calitatea unui medicament se poate exprima prin dou caracteristici puritate
i inocuitate.
25
Tabel nr.2. Conservani folosii pentru preparatele farmaceutice
Conservani Concentraia (%)
ALCOOLI
Alcool etilic 5 79
Clorbutanol 0,5
Alcool benzilic 0,5 2,0
ACIZI I SRURI
Acid benzoic 0,2
Benzoat de sodiu 1
FENOLI
Fenol 0,06 0,5
Crezolul 0,10 0,25
ESTERI
p-hidroxibenzoat de metil 0,10 0,20
p-hidroxibenzoat de propil 0,02 0,05
SARURI CUATRENARE DE AMONIU
Clorura de cetilpiridiniu 0,01 0,025
Clorura de benzalconiu 0,01 0,025
COMPUI ORGANICI CU AZOT
Clorhexidina 0,005 0,01
COMPUI ORGANOMERCURICI
Boratul de fenilmercur 0,0001 0,0002
Nitratul de fenilmercur 0,002 0,005
Tiomersalul 0,002 0,015
26
Testarea inocuitii se face prin teste biologice, determinndu-se doza letal
DL50 i doza eficient(efectiv) DE50.
Pentru un medicament cu eficien terapeutic, concentraia la care se obine
efectul terapeutic este mult diferit de concentraia la care apar efectele toxice.
Raportul dintre doza letal i doza eficient reprezint indicele terapeutic al
medicamentului (I).
27
Capitolul VI
28
Factor esenial n studiul biodisponibilitii unui medicament l reprezint viteza
de dizolvare a substanei n lichidele biologice fiind n strns dependen cu viteza
de absorbie a substanei respective. Ulterior se fac corelri ale datelor obinute
experimental cu cele de testare in vivo.
n studiul biodisponibilitii unui medicament se pot determina o serie de
parametri caracteristici pentru fiecare tip de form farmaceutic prin diferite metode
matematice de calcul:
9 Concentraia de substan activ n lichidele biologice;
9 Constanta de dizolvare;
9 Constanta de absorbie;
9 Coeficientul de repartiie lipide ap, msur a lipofiliei sau hidrofiliei unei
substane active;
9 Timpul de njumtire.
Raportul dintre concentraia n snge a unei substane active testate c1 i
concentraia n snge a unei susbtane medicamentoase de referin c2 reprezint
biodisponibilitatea substanei active testate.
soluii apoase
suspensii apoase
Viteza de pulberi biodisponibilitatea
dizolvare capsule crete
scade comprimate
drajeuri
29
Echivalena clinic sau terapeutic ntre dou preparate farmaceutice apare
cnd ele conin aceeai substan medicamentoas, au aceeai posologie, dau
efecte terapeutice identice, msurate printr-un rspuns farmacologic.
Echivalena farmacologic la dou preparate farmaceutice care conin
substane medicamentoase diferite chimic dar care dau acelai rspuns farmacologic
in vivo.
Echivalena farmaceutic la preparatele farmaceutice formulate n aceeai
form farmaceutic, doze identice de substane active i care rspund acelorai
exigene legate de calitate.
Bioechivalena ntre dou preparate farmaceutice cnd acestea conin aceeai
substan medicamentoas, n concentraii egale, permit trecerea substanei n
circulaia sistemic cu aceeai vitez realiznd concentraii sanguine identice.
n prezent biofarmacia are foarte multe aplicaii n alegerea substanei
medicamentoase n vederea condiionrii n forme farmaceutice cu o
biodisponibilitate foarte bun:
9 Stabilirea strii fizice a substanei folosirea sa n forma amorf, cristalizat sau
polimorf;
9 Forma chimic n care substana medicamentoas va fi adus n preparatul
farmaceutic - acid sau baz, sare, ester, eter, etc.
9 Alegerea formei farmaceutice care s-i confere stabilitatea fizico-chimic cea mai
bun substanei active;
9 Alegerea procedeului tehnologic de preparare.
Astfel, prin alegerea unor substane medicamentoase cu caracteristici fizico-
chimice bine conturate, a unui proces tehnologic cu randament crescut tehnologia
farmaceutic mpreun cu biofarmacia reuesc realizarea unui medicament de bun
calitate.
30
Capitolul VII
ELIBERAREA MEDICAMENTELOR
PRESCRIPIA MEDICAL
31
Pentru fiecare substan medicamentoas exist o cantitate care determin
efectul terapeutic numit doz terapeutic sau doz util medie, reprezentnd acea
cantitate de substan care d efectul terapeutic la 50% din pacienii la care s a
administrat.
Dar exist i o cantitate maxim de substan care dac este depit poate
determina apariia efectelor secundare, nedorite. Cantitatea maxim de substan
activ care poate fi administrat astfel nct s se evite apariia efectelor adverse
reprezint doza maxim terapeutic ce poate s se refere la o singur doz numit
doz terapeutic maxim pentru o dat - DM1 sau pentru o zi (pro die) numit doz
terapeutic maxim pentru 24 de ore DM24 .
Dozele terapeutice uzuale au valori care nu sunt strict delimitate pe lng
dozele terapeutice maxime care sunt bine delimitate i sunt cuprinse n
Farmacopeea Romn ediia X a ntr-un tabel.
Dozele sunt exprimate n grame pentru substanele puternic active iar pentru
cele toxice se folosesc ca uniti de msur miligramul i microgramul.
Dozele terapeutice uzuale sunt orientative pe cnd cele maxime nu trebuiesc
depite numai n cazul n care pe prescripie medicul a fcut meniunea sic volo.
Dozele sunt difereniate n funcie de calea de administrare - i.v., i.m., per os.
Dozele pentru copii sunt diferite de cele ale adultului. Pentru a stabili care sunt
dozele terapeutice maxime pentru copii se folosesc formule de calcul n funcie de
greutatea corporal, suprafaa corporal, vrsta copilului.
d= D A/A+12
9 pentru copiii sub 2 ani se poate folosi formula lui Clark n care se tine cont de
greutatea corporal a copilului
d = G/70 DF
32
9 O formul mai precis nscris n Farmacopeea Romn ediia Xa este
reprezentat de calcularea dozelor n funcie att de masa corporal ct i de
suprafaa corpului
Pentru calcularea dozelor cu aceast formul se vor folosi tabele n care sunt
nscrise nlimea i masa corporal a copilului din care se va obine suprafaa
corporal a copilului (tabel nr.3.).
33
9 Substanele toxice care au doze uzuale foarte mici, de ordinul miligramelor (mg)
sau microgramelor(g) i se pstreaz la Venena;
9 Substanele stupefiante care reprezint o grup aparte a substanelor active care
la administrare repetat dau dependen prin inhibarea centrilor nervoi. Acest
grup de substane se elibereaz n regim mai strict ele fiind nscrise pe reete cu
timbru sec numerotate i care vor fi completate cu cerneal, fr tersturi.
Pentru acest grup de substane dozele terapeutice maxime nu vor fi depite
pentru o perioad de 3 zile. Prescripiile sunt valabile 7 zile de la data eliberrii.
Preparatele magistrale dac nu s-au ridicat n termen de 5 zile vor fi propuse
pentru casare.
n cazul n care medicul curant stabilete administrarea unor doze mai mari
dect doza maxim pentru 24 ore i mai mult de 3 zile, stupefiantele vor fi eliberate
pe baz reet cu timbru sec nsoit de autorizaia dat de forurile sanitare
superioare pe baza unui certificat eliberat de medicul specialist.
34
Capitolul VIII
SOLUII MEDICAMENTOASE
8.1. Generaliti
35
9 n funcie de modul de preparare:
a). soluii obinute prin simpla dizolvare a substanelor n solvent;
b). soluii obinute prin antrenare cu vapori de ap;
c). soluii obinute prin extracia principiilor active din produse vegetale sub
aciunea solventului.
Dezavantaje:
9 n cazul soluiilor apoase unele substane medicamentoase au o stabilitate
redus, putnd s se instaleze reaciile de hidroliz a unor grupri funcionale:
esteri, eteri etc.
9 Pot avea loc reacii ntre componentele soluiilor;
9 La soluiile medicamentoase sunt cele mai frecvente incompatibiliti
farmaceutice.
36
8.2. Formularea soluiilor medicamentoase
A. Generaliti
37
pozitiv i unul negativ, deci se instaleaz o polaritate a moleculei, caracterizndu-
se printr-un dipol- moment, deci va determina un caracter parial ionic. Solvenii
caracterizai printr-un dipol-moment se numesc solveni polari.
Gradul de polaritate al moleculei se determin prin msurarea dipol-momentului
() care reprezint produsul dintre sarcina moleculei i distana dintre atomi. Astfel,
fiecare solvent polar se caracterizeaz prin valori diferite ale dipol-momentului: apa
1,85; acetona = 1,8; etanol = 1,7; eter = 1,05; tertraclorura de carbon = 0.
(b) Legturi dipol indus-dipol indus, cunoscute sub denumirea de fore London,
sunt ntlnite n structura molecular a solvenilor considerai ca avnd dipol-
moment = 0, numii solveni nepolari.
Forele London sunt fore foarte slabe, care determin mici oscilaii ale
electronilor n cadrul moleculei i ca urmare exist posibilitatea apariiei unui dipol-
temporar, aceast polarizare determinnd instalarea unei fore de atracie de foarte
scurt durat.
(c) Legturi de hidrogen care de fapt sunt legturi dipol-dipol, cu caracter particular,
instalndu-se atunci cnd la centrul pozitiv apar atomi de hidrogen iar la centrul
negativ atomi de oxigen, azot, sulf instalndu-se fore de atracie puternice ntre
atomi (exemplu apa).
H H
H O----H O----
Apa = 80
Glicerina = 46
Etilen glicol = 41
Alcool etilic = 25
Acetona = 21 crete valoarea constantei dielectrice()
Cloroform =5 crete polaritatea moleculei solventului
Eter = 4,3
Ulei de msline = 3,1
Tetraclorura de carbon = 2,2
Octan = 1,9
Vid = 1,0
38
ntre fora de atracie (Fa) dintre ionii ncrcai diferit i constanta dielectric a
solventului se stabilete un raport de invers proporionalitate, conform legii lui
Coulomb:
z1 z2
Fa =
r2
39
Fig.nr.2. Schema hidratrii la dizolvarea clorurii de sodiu n ap
II. desfacerea legturilor covanlente are loc prin hidratrea moleculei substanei
ca i n cazul dizolvrii acidului clorhidric n ap.
hidratare
HCl + H2O H3O+ + Cl-
H H
R O-----H O----
n cazul solvenilor nepolari solubilizarea nu are loc prin nici unul din cele trei
mecanisme amintite n cazul solvenilor polari, dizolvarea substanelor nepolare n
solveni nepolari poate fi explicat prin apariia forelor London ntre moleculele
solutului i ale siolventului.
40
D. Caractersitici ale solvenilor farmaceutici
41
Apa demineralizat se obine prin purificarea apei potabile prin electroosmoz
sau cu schimbtori de ioni. Se va colecat fraciunea care are rezisten specific de
cel puin 1.000.000 .
Cea mai folosit metod de obinere a apei demineralizate este procedeul cu
schimbtori de ioni.
Principiul metodei const n eliminarea ionilor dizolvai n ap prin adsorbie pe
un suport i nlocuirea prin ioni ncrcai cu aceeai sarcin. Suportul se obine din
rini sintetice care pot forma un schelet tridimensional de polimeri nali, pe care
sunt grefate grupri funcionale ionizate sau ionizabile. Aceste rezine pot fi solide sau
de tip gel, respectiv anionice i cationice.
Apa va traversa stratul de rin cnd are loc nlocuirea cationilor din soluie
cu ioni H+ i a anionilor cu ioni HO-.
Astfel, obinem o demineralizare a apei prin trecerea succesiv pe o coloan
de schimbtori de cationi i pe alta de anioni. Capacitatea unui schimbtor de ioni se
exprim n miliechivaleni de ioni adsorbii pe gram de schimbtori de ioni.
42
9 Constanta dielectric mare explic capacitatea apei de a dizolva substanele cu
caracter ionic;
9 Datorit dipol-momentului ridicat apa poate fi folosit ca solvent i pentru
neelectrolii.
Dar, se va lua n considerare faptul c apa ca mediu de dispersie poate
contribui la descompunerea substanelor medicamentoase fiind astfel compromis
stabilitatea produsului farmaceutic.
Atenie! Cnd ntr-o reet magistral sau n farmacopee este menionat
apa ca solvent se va folosi ntotdeauna apa distilat.
CH3 CH2 OH
Datorit structurii sale chimice, prezena celor trei grupri hidroxil n molecul,
are capacitatea de a dizolva alcooli superiori, zaharuri, diverse substane organice.
Puterea sa de dizolvare crete prin ridicarea temperaturii amestecului de dizolvare.
Se folosete ca i vehicul pentru preparate de uz extern ce conin iod, fenol,
mentol, anestezin cu aplicare pe piele sau diverse mucoase, ca de exemplu
43
mucoasa cavitii bucale, auricular. Nu este miscibil cu bazele grase: lanolina,
vaselina.
Avnd n vedere vscozitatea sa prezint capacitatea de aderare pe mucoase
i tegumente, iar datorit higroscopicitii menine starea de hidratare la nivelul
locului de aplicare.
Glicerina nu este o substan lipsit de activitate terapeutic, astfel
administrat extern:
- este un bun protector cutanat, folosit n preparate farmaceutice de tip loiuni,
unguente, paste;
administrat intern:
- are proprieti laxative, fiind component ntr-o formul de supozitoare cu acest
efect;
Aplicat timp ndelungat determin iritaii locale.
44
PG este miscibil n orice proporie cu apa, acetona, cloroformul dar nu este
miscibil cu uleiurile fixe. Menionm c soluia apoas 2% este izoosmotic cu serul
sanguin. Se poate supune operaiei de sterilizare prin cldur.
Are o capacitate de dizolvare inferioar glicerolului, dar se pot dizolva n
propopilenglicol alcaloizii, sulfamidele, anestezina, codeina, cloramfenicolul,
ciclobarbitalul, efedrina, fenobarbitalul, mentolul, timolul, vitaminele din grupele
A,B,D, steroizi, colorani, iodul i altele. Se poate folosi pentru aducerea n soluie a
unor substane medicamentoase ce nu se dizolv n ap sau nlocuiete apa pentru
a evita riscul de a se instala hidroliza. Poate fi folosit n concentraie de 10% n
preparate de uz intern avnd toxicitate redus. Metabolizat n organism se formeaz
acidul lactic i acidul piruvic, netoxici, spre deosebire de etilenglicol care n organism
se metabolizeaz n acid oxalic, substan toxic pentru organism. PG are un gust
neplcut care se poate corecta prin amestec cu ulei volatil de anason, ment sau
portocale.
Cu ajutorul amestecurilor de apa:propilenglicol: alcool asigurm solubilitate
maxim pentru unele substane: digoxina, deslanozida, etc.
Poate inactiva activitatea unor antibiotice: bacitracina, penicilinele.
45
ULEIURI FIXE (grase) sunt reprezentate de uleiurile de origine vegetal, fiind
amestecuri de trigliceride ale acizilor grai saturai(palmitic, lauric, miristic, stearic
etc.) i nesaturai(acid linoleic, linolic, oleic). Mai conin de asemenea acizi grai
liberi, fosfolipide, substane nesaponificabile (pigmeni, steroli, vitamine etc.).
Uleiurile folosite n tehnica farmaceutic trebuie s fie bine tolerate, s fie
neutre, s nu rncezeasc, s se resoarb repede, s nu duc la apariia nodulilor
dup administrarea parenteral a preparatului.
Uleiurile sunt folosite pentru obinerea unor soluii medicamentoase cu
aplicare extern (Olea medicata), injectabil, colire, precum i emulsii i unguente.
Dintre uleiurile vegetale se folosesc:
9 Uleiul de floarea soarelui este cel mai folosit ulei fiind nscris n Farmacopeea
Romn ediia X a n monografia Helianthi Oleum neutralizatum. Se obine prin
presare la rece din seminele de Helianthus anuus i conine trigliceride ale
acizilor grai nesaturai i saturai, respectiv acid oleic i linoic, vitamina D, acizi
grai liberi, etc. Uleiul de floarea soarelui oficinal trebuie s aib un coninut n
acid oleic liber care s nu depeasc o limit exprimat n indice de aciditate,
respectiv Farmacopeea Romn ediia a X-a menioneaz c indicele de aciditate
trebuie s fie cel mult 0,2.
9 Uleiul de ricin este nscris n Farmacopeea Romn ediia a X-a (Ricini oleum) i
se obine din seminele de ricin (Ricinus communis) avnd un coninut n
trigliceride ale acidului ricinoleic i este singurul ulei vegetal miscibil cu alcoolul.
Ca vehicul se folosete pentru obinerea preparatelor de uz extern, avnd
capacitatea de a incorpora i substane cu caracter hidrofil. Se poate folosi intern
pentru c administrat ca atare are aciune laxativ-purgativ.
Se pot folosi i alte uleiuri vegetale dar nu sunt nscrise n Farmacopeea
Romn ediia X a, de exemplu:
9 Uleiul de arahide este un ulei cu un coninut bogat n trigliceride ale acizilor
arahidic, behenic, linocoric fiind un ulei care se conserv mai bine fiind rezistent
la temperaturi nalte. Poate fi folosit pentru obinerea soluiilor injectabile.
9 Uleiul de soia este obinut prin presarea seminelor de Soja hispida i are un
coninut bogat n trigliceride, lecitin, vitamine, steroli, etc.
9 Uleiul de germeni de porumb obinut prin presarea embrionilor de porumb
avnd proprieti asemntoare uleiului de floarea soarelui.
9 Uleiul de msline se obine din pericarpul fructelor de mslin. Este un lichid
galben-verzui, prezentnd tendin crescut de rncezire avnd un coninut bogat
n trigliceride ale acidului oleic, ceea ce l face iritant pentru tegumente.
9 Uleiul de migdale obinut din smburii de migdale dulci avnd i ei un coninut
mare de gliceride ale acidului oleic i n proporie mic glieceride ale acidului
linolic, palmitic, miristic. Are un indice de aciditate mic i punct de solidificare
sczut fiind folosit pentru obinerea preparatelor dermato-cosmetice (lapte
demachiant, crme).
46
9 Uleiul de n este obinut din seminele de in. n proporie mare conine gliceride
ale acizilor oleic i linoleic. Prezint miros caracteristic, are o culoare galben-brun,
cu proprieti sicative. Se folosete pentru obinerea preparatelor de uz extren-
liniment oleo-calcar utilizat n arsuri avnd rol cicatrizant.
Se pot folosi i alte uleiuri vegetale: uleiul de sesam, uleiul de avocado etc.
9 Uleiul de parafina este un ulei mineral, nscris n Farmacopeea Romn ediia X
a. Este un amestec de hidrocarburi nesaturate obinut ca o fraciune n distilarea
petrolului i are caracter neutru, oleofil. Poate dizolva att substane nepolare dar
i polare. Administrat intern are aciune laxativ. Se folosete pentru obinerea
preparatelor de uz extern cu aplicare topic dar este contraindicat pentru
obinerea picturilor cu aplicare la nivelul mucoasei conjunctivale, nazale
deoarece determin formarea parafinoamelor dnd o form de pneumonie
lipoidal datorit inhalrii picturilor de parafin lichid n plmn.
I. Substanele tampon
Sunt substane folosite pentru realizarea unui pH de maxim solubilitate i
stabilitate pentru substana medicamentoas adus ntr-un anumit solvent. De obicei
soluiile acestor substane se folosesc n concentraii de 0,1M.
Sistemul tampon ales trebuie s posede capacitatea de tamponare, s fie
netoxic, s nu influeneze n alt mod stabilitatea substanei medicamentoase i s
prezinte caracteristici organoleptice corespunztoare.
Se folosesc ca i sisteme tampon: fosfai, citrai, carbonai, lactai, gluconai,
acetai.
II. Antioxidanii
Sunt acele substane ce au rolul de a ntrzia sau chiar mpiedica procesul de
oxidare al unor substane medicamentoase. Se asociaz uneori acestor substane
agenii chelatani cu rolul de a fixa urmele de metale grele care ar putea cataliza
oxidarea substanelor(exemplu: sarea de sodiu a acidului dietilen tetraaminocetic
EDTA-Na) .
Ca antioxidani se folosesc: metabisulfitul de sodiu, sulfitul de sodiu, tocoferoli
n concentraie de 0,05 0,5g%.
47
Tabel nr.4. Antooxidani folosii n mod obinuit
n medii apoase n medii uleioase
Sulfit de sodiu Palnitat de ascorbil
Metabisulfit de sodiu Hidrochinona
Bisulfit de sodiu Galat de propil
Tiosulfat de sodiu Acid nordihidroguaiaretic
Formaldehid sulfoxilat de sodiu Butilhidroxitoluen
Aceton metabisulfit de sodiu Butilhidroxianisol
Acid ascorbic -tocoferol
Tioglicerol Fenil--naftilamina
Tiosorbitol Lecitina
Tiouree
Acid tioglicolic
Clorhidrat de costein
III. Edulcoranii
Ca substane auxiliare intr n grupul corectorilor de gust a preparatelor
farmaceutice. Concentraia n care se folosesc depinde de capacitatea edulcorant a
zahrului luat ca i etalon la care se raporteaz (tabel nr.5).
IV. Aromatizanii
Reprezint acel grup din categoria substanelor auxiliare care se folosesc ca
i corectori de miros i gust pentru preparatele farmaceutice.
Pentru mascarea gustului se folosesc corectori inndu-se cont de faptul c
exist patru categorii de gust crora le pot fi atribuite anumite arome:
9 Gustul srat se mascheaz cu arome de: arar, ment, vanilie, caise, pere;
9 Gustul amar se mascheaz cu arome de ciree, ciocolat, ment, anason;
9 Gustul dulce se mascheaz cu arome de fructe, vanilie, lemn dulce.
9 Gustul acru se asociaz cu arome de citrice, zmeur.
48
Tabel nr.6. Alegerea aromatizanilor
Senzaia de gust Aromatizant recomandat
Srat Caise, pere, arar, vanilie, ment
Amar Ciree, ocolat, ment, anason
Dulce Fructe, vanilie
Acru Citrice, zmeur, lemn dulce
V. Coloranii
Au rolul de identificare a preparatelor farmaceutice dar se folosesc i pentru a
mbunti aspectul acestora.
Culoarea trebuie s fie complementar cu aromatizantul ales. n industria
farmaceutic sunt acceptai coloranii alimentari n concentraii de 0,001 0,01g%.
Astfel, se folosesc: galben de tartazin, eritrozin, indigo-carmin, negru-briliant,
galben-orange, etc.
O condiie de calitate obligatorie pentru aceste substane este lipsa de
toxicitate.
La preparare trebuie avut n vedere faptul c este necesar s se asigure o
dispersare uniform a colorantului n forma farmaceutic, iar aceeai nuan trebuie
reprodus de la o arj la alta.
49
VIII. Conservanii
O substan ca s ndeplineasc rol de conservant trebuie s ndeplineasc
urmtoarele condiii:
9 S mpiedice dezvoltarea microorganismelor prin aciune bactericid-
bacteriostatic i fungicid-fungistatic;
9 S fie solubili n mediul de dispersie al preparatului farmaceutic;
9 S fie stabili;
9 S nu fie iritani pentru organism;
9 S prezinte caracteristici organoleptice care s nu modifice caracteristicile
preparatului farmaceutic.
Din punct de vedere chimic conservanii folosii la realizarea preparatelor
farmaceutice sunt:
a) acizi: clorcrezol, fenol, acidul benzoic i srurile folosii n concentraie de
0,1 0,3%; esteri ai acidului para hidroxibenzoic- metil para hidroxibenzoic i
propilparahidroxibenzoic n raport de 3:1 sau n concentraii de 0,1 0,2%.
b) neutri: clorbutanol 0,5%; alcool benzilic 1%; alcool fenil-etilic 1%.
c) derivai organo-mercurici: tiomersal 0,001 0,1%; borat , acetat, nitrat
fenilmercuric 0,002 0,005%.
d) derivai cuaternari de amoniu: clorura de benzalconiu; clorura de
cetilpiridiniu.
50
9 Procentual n uniti de mas(g/g sau g/volum) sau uniti de
volum(volum/volum).
Farmacopeea Romn ediia a X a nscrie urmtorii termeni aproximativi
pentru exprimarea solubilitii substanelor medicamentoase:
G = H - TS
dc/dt = k S ( cs ct )
51
unde: dc/dt reprezint viteza de dizolvare;
S = suprafaa total a solidului nedizolvat;
cs = concentraia soluiei la saturaie(solubilitatea) la o temperatur dat;
ct = concentraia soluiei la timpul t ;
k = constanta vitezei de dizolvare a crei valoare depinde de o serie de factori:
I. Mrimea suprafeei de contact solut solvent care se poate realiza prin
aducerea solidului n stare de pulbere foarte fin;
II. Mrirea difuziunii particulelor fie prin agitarea amestecului solut solvent,
fie prin micorarea vscozitii mediului de dizolvare n cazul cnd solventul
are o densitate crescut.
III. Temperatura prin creterea valorilor acesteia. Pentru majoritatea substanelor
farmaceutice dizolvarea este un proces endoterm ca urmare creterea
temperaturii va favoriza dizolvarea, crescnd viteza procesului. Excepie fac
substanele gazoase i unele substane solide cum sunt: hidroxidul de sodiu,
citratul de sodiu, glicerofosfatul de calciu, metilceluloza, carboximetilceluloza.
IV. Asocierea cu alte substane poate mri sau micora viteza de dizolvare a
unei substane. n general se folosesc doar substanele care pot accelera
viteza de dizolvare n cazul unor substane medicamentoase insolubile.
V. Prezena electroliilor este un alt factor care poate influena dizolvarea
substanelor farmaceutice. n general, adugarea unei sri ce are ion comun
cu substana greu solubil va determina reducerea solubilitii acestuia(efectul
ionului comun), excepie este situaia n care ionul comun determin formarea
unui complex cu substana.
De asemenea, prezena electroliilor foarte solubili, cu ioni ce au afinitate fa
de ap determin micorarea solubilitii substanelor prin competiie pentru
moleculele de solvent i ruperea legturilor intermoleculare dintre substana de
dizolvat i ap.
VI. Cosolvenii, substanele hidrotrope, substanele tensioactive pot favoriza
procesul de dizolvare n cazul unor substane cu solubilitate sczut.
VII. pH-ul se poate modifica prin adaus de acizi sau baze n soluii ceea ce va
determina modificarea coeficientului de solubilitate al substanelor cu
solubilitate redus n solventul respectiv.
52
Formarea de sruri solubile n ap
Este o metod care se aplic n cazul substanelor medicamentoase cu
caracter acid (acidul acetilsalicilic, acizii barbiturici etc.) sau alcalin (alcaloizii) care se
pot transforma n sruri ce formeaz soluii moleculare n ap. Aceast metod este
aplicat n farmacie ori de cte ori este posibil nlocuirea substanei cu derivatul su
solubil iar efectul terapeutic nu este modificat.
Introducerea de grupri hidrofile n molecule prin carboxilare, aminare,
sulfonare etc., folosind astfel o metod chimic pentru mrirea solubilitii dar care
are o aplicabilitate redus dovedindu-se c introducerea unor grupri funcionale ntr-
o molecul poate modifica efectul terapeutic.
Formarea de compleci este o metod care are la baz formarea de legturi
de hidrogen sau fore dipol-dipol la asocierea a dou substane astfel se realizeaz
compleci moleculari numii i compleci de adiie, ei avnd posibilitatea de a facilita
prepararea unor soluii suficient de concentrate ale unor substane medicamentoase
greu solubile.
Un exemplu, l constituie solubilizarea unor substane organice prin formarea
de compleci - de exemplu, asocierea cofeinei cu benzoat de sodiu, a teofilinei cu
etilendiamin, teobromina cu salicilat de sodiu. Astfel substanele cu care sunt
asociate substanele active insolubile, vor facilita solubilizarea celor din urm. n
cazul acestor asocieri se va avea n vedere unele aspecte legate de absorbia,
distribuia i eliminarea substanelor care sunt influenate de formarea complecilor.
La ora actual n tehnologia farmaceutic industrial se utilizeaz nite oligozaharide
ciclice, numite ciclodextrine, alctuite din 7-8 uniti de glucoz, care n funcie de
structura lor inelar sunt numite ,, - ciclodextrine i care n golul inelului pot
include molecule de substane medicamentoase insolubile formnd compleci de
incluziune cu afinitate mare fa de ap. Astfel sunt solubilizate unele glicozide
cardiotonice, vitamine liposolubile, hormoni, etc.
Un alt exemplu de solubilizare cu formare de compleci este solubilizarea
iodului n ap sau alcool cu ajutorul iodurii de potasiu cnd se formeaz complexul
iod-iodurat, sau cu ajutorul polivinilpirolidonei n soluie de concentraie 10 15%.
Hidrotropia. O serie de substane cu grupri polare n structur pot mri
solubilitatea n ap a unor substane medicamentoase proces numit hidrotropie.
Procesul se bazeaz pe activarea punilor de hidrogen, formarea de
compleci sau scderea tensiunii interfaciale i astfel este crescut solubilizarea
unor substane active terapeutic. Ca substane hidrotrope se folosesc alcoolii: etanol,
glicerin, propilenglicol; esterii: mono i diacetatul de glicol; eterii: dietilenglicol;
srurile acizilor organici: benzoat de sodiu, acetat de sodiu, salicilat de sodiu; acizii
hidroxi-alifatici: acidul citric, acidul tartric; acizii aromatici: acidul paraaminobenzoic.
Solubilizarea micelar. Mc Bain i Hutchinson au utilizat termenul de
solubilizare micelar n cazul aducerii n soluie a unor substane medicamentoase
greu solubile cu ajutorul substanelor tensioactive.
53
Solubilizarea micelar se bazeaz pe fenomene de suprafa, respectiv
formarea de legturi care s determine transferarea capacitii de solubilizare a unei
substane greu solubile sau insolubile. Soluiile obinute trebuie s fie clare sau slab
opalescente fr s se modifice structura chimic a substanei medicamentoase.
Tensidele din punct de vedere chimic sunt substane amfifile, avnd n structura lor o
parte polar i una nepolar ceea ce va determina balana HLB(hidrofil-lipofila) a
moleculei. Punctul de echilibru al balanei HLB este stabilit la valoarea 10. Pe
msur ce valoarea HLB crete se mrete i hidrofilia unei molecule bipolare.
Pentru c substanele tensioactive s poat avea efect solubilizant trebuie ca
valoarea HLB s fie cuprins ntre 15 18.
Chimic, tensidele pot fi clasificate n trei categorii:
- tensioactivi anionici(spunuri sau amfotere) laurilsulfat de sodiu,
dodecilsulfat de sodiu, dioctilsulfosuccinat de sodiu;
- tensioactivi cationici- srurile cuaternare de amoniu mai puin folosite;
- tensioactivii neionici de tipul polisorbailor - eteri polioxietilenici ai esterilor
anhidridei sorbitanului cu acizi grai superiori. Farmacopeea Romn ediia X a
nscrie un tensid, respectiv Polisorbatum 80 (tween 80). Au capacitatea de a forma
agregate moleculare numite micele. Concentraia de tensioactiv la care se realizeaz
solubilizarea nu poate fi stabilit prin calcul, aceasta variind ntre 0,2 10%. Se
recomand utilizarea lor n concentraii ct mai reduse, apropiate de valoarea
concentraia micelar critic avnd n vedere c pot irita tegumentele i mucoasele
cu care vin n contact. Nu pot fi folosii n concentraii mari n soluii de uz intern
deoarece au un gust neplcut. Micelele se formeaz n soluie peste o anumit
concentraie i aceasta se numete concentraie micelar critic (c.m.c.) care este
diferit la fiecare tensid n parte. De la aceast concentraie se modific toate
proprietile soluiei, respectiv conductibilitatea, presiunea osmotic, indicele de
refracie, scade punctul de congelare, tensiunea superficial, crete vscozitatea.
Aceste micele au forme diferite laminare sau cilindrice.
54
Capacitatea solubilizant a tensidelor difer i este influenat de structura
acestora, de natura solubilizantului(structur, polaritate), temperatur precum i
prezena electroliilor i neelectroliilor. Pentru a mbunti capacitatea solubilizant
a tensidelor se pot folosi cosolubilizanii cum sunt alcoolii- glicerol, sorbitol, alte
zaharuri.Efectul crete odat cu creterea numrului gruprilor hidroxil din molecul,
alcoolii incorporndu-se n stratul palisadic al micelei i astfel le poteneaz
activitatea.
Cu ajutorul tensidelor se reuete ncorporarea n ap a unor uleiuri volatile,
antiseptice: mentol, camfor, terpinhidrat. Asociate cu anestezice i antibiotice pot
diminua aciunea lor terapeutic.
55
Fig.nr.6. Sisteme de agitare
Un alt factor care poate grbi aducerea unor substane n soluie, este
temperatura.
n farmacie vasele n care se realizeaz dizolvarea se nclzesc la flacr, pe
o sit de azbest sau pe baie de ap, n funcie de sensibilitatea substanelor
medicamentoase la creterea temperaturii.
n industrie se folosesc pentru nclzire vase de capacitate mare, prevzute cu
manta de nclzire cu vapori de ap sub presiune. Vaporii de ap pot circula prin
pereii dubli ai vasului sau printr-un sistem de tuburi introduse n vasul de
amestecare.
n cazul n care dizolvarea substanei se face cu eliberare de cldur se
folosesc instalaii frigorifice pentru a rci amestecul.
Pentru substanele uor oxidabile se recomand barbotarea unui gaz inert n
soluie (azot, dioxid de carbon).
Soluiile cu densitate mai mare se aduc peste soluiile cu densitate mai mic.
Soluiile de substane colorate i substanele volatile se aduc la sfrit n
soluie, pentru a evita pierderile.
56
Conform Farmacopeei Romne ediia X a filtrarea este o operaie
recomandat astfel nct soluiile s rmn limpezi.
Reinerea particulelor solide se realizeaz prin dou mecanisme:
9 Adsorbie, ce este un proces fizic care const n reinerea particulelor dintr o
soluie mai mici dect diametrul porilor materialului filtrant prin stabilirea unor fore
electrostatice;
9 Cernere, proces mecanic de reinere a unor particule mai mari dect porii
materialului filtrant.
Filtrarea este eficace dac sunt reinute toate particulele n suspensie,
dar moleculele substanei solubile trec cantitativ n soluia filtrat, ce vor fi adsorbite
pe suprafaa filtrului.
Debitul cu care are loc filtrarea unei soluii este stabilit cu ajutorul formulei lui
Poisseuille:
dP r4
V= N
8 L
unde V = debitul(ml/min);
N = numrul de pori pe suprafaa filtrant;
dP = diferena dintre presiunea dintre cele dou pri ale filtrului;
r = raza medie a porilor;
= vscozitatea lichidului;
L = grosimea filtrului.
La filtrele din diferite materiale poate avea loc colmatarea, adic depunerea
particulelor insolubile n porii filtrului cnd debitul filtrrii este mult redus.
57
Sistemele filtrante pot avea forme diferite: membrane, foi netede sau plisate,
plci, cartue, bujiuri, manete.
Filtrarea se poate realiza prin mai multe metode, respectiv:
9 Filtrare hidrostatic ce are loc la presiune normal, reprezentnd filtrarea
obinuit. Se folosesc plnii conice pe care se aeaz materialul filtrant.
9 Filtrarea sub presiune(la suprapresiune) cnd viteza de filtrare este acceleratp
prin aducerea soluiei de filtrat sub presiune cu ajutorul aerului sau a unui gaz
inert comprimat. Se folosesc filtrele alctuite din dou plci suprapuse care
reprezint suportul pentru materialul filtrant.
9 Filtrarea la presiune redus se realizeaz prin aspirarea soluiei sau la vid. Se
folosesc plnii de porelan plate pe care se fixeaz materialul filtrant, plniile
Buchner, filtre Seitz.
58
Capitolul IX
Reprezint grupul soluiilor care se administreaz oral (per os) cunoscute sub
diferite denumiri: siropuri, ape aromatice, poiuni, elixire, soluii i picturi buvabile,
limonade.
9.1. Siropurile
9.1.1.Generaliti
59
de fapt preparate care se dizolv sau se dilueaz cu ap distilat sau soluii
extractive obinndu se astfel preparatul ce urmeaz a fi administrat. Astfel, se
condiioneaz antibioticele de uz pediatric, tiind c sunt substane cu o labilitate
chimic a moleculei.
Aceste formulri au fost introduse n terapie datorit avantajelor pe care le
prezint:
- au gust dulce, aromat, miros plcut caliti care le fac s fie uor acceptate de
ctre copii;
- posibilitatea asocierii multor substane medicamentoase;
- conservarea este asigurat prin coninutul mare n zahr;
- prezint o biodisponibilitate superioar fa de formele farmaceutice solide;
- au valoare nutritiv crescut.
Dintre dezavantaje menionm c acestea sunt date de grupul din care fac
parte, respectiv soluii deci prezint o stabilitate redus pentru unele substane
medicamentoase avnd n vedere c sunt medii apoase, iar volumul i greutatea
mare le fac greu de manipulat i depozitat.
60
9.1.3. Prepararea siropurilor
61
9 Cu ajutorul termometrelor. Se introduce un termometru n siropul fierbinte tiut
fiind faptul c siropul simplu are temperatura de fierbere de 105oC. Dar metoda
nu este foarte sigur.
9 Aducerea la masa total prin cntrire. Astfel, dup preparare, filtrare, rcire vom
raporta la tara vasului de preparare i vom completa cu ap pn la masa total
de sirop care trebuie obinut n final.
Este cea mai folosit metod n farmacie.
c) Clarificarea siropului nu este obligatorie dar se va efectua ori de cte ori
siropul obinut nu va avea calitile dorite. Sunt cazuri n care siropul trebuie i
decolorat.
Pentru clarificare i decolorare se pot folosi metode fizice i chimice.
Nu ntotdeauna prin filtrare se reuete i clarificarea sau decolorarea
siropului impuritile putnd trece prin porii filtrului.
Ca materiale de clarificare prin metoda fizic se folosesc: hrtia de filtru sub
form de past(1-5%o), crbunele activ( 2-5%o), caolinul, Kieselguhr, dioxidul de
siliciu, talcul(2-10%), carbonatul sau oxidul de magneziu care ns pot imprima
siropului pH- alcalin.
Metoda chimic de clarificare const n ndeprtarea impuritilor
albuminoidice prin procedee biochimice care se bazeaz pe reacii enzimatice, de
precipitare a albuminelor, gumelor, pectinelor, proteinelor etc.
Clarificarea siropului n timpul fierberii const n meninerea siropului la
temperatura de fierbere pn la dispariia spumei pe care o formeaz impuritile
albuminoidice, pectinele. Astfel, siropul devine clar i este obligatorie completarea cu
ap la concentraia dorit.
d) Filtrarea siropurilor este obligatorie cnd siropul este cald. n farmacie
filtrarea se face prin materiale textile (bumbac - tifon, fibre sintetice, ln).
e) Condiionarea siropurilor se face n flacoane de capacitate mic (100
200 ml), uscate, complet umplute i bine nchise.
62
9.2. Apele aromatice
Limonadele sunt soluii apoase de acizi minerali sau organici precum i sruri
ale acestora i ndulcite, aromatizate avnd aciune antivomitiv, laxativ sau
remineralizant, tonic.
Aceste soluii pot fi gazoase sau negazoase. Cele gazoase conin dioxid de
carbon fie barbotat n soluie fie rezultat n urma reaciei dintre componente.
n Farmacopeea Romn ediia X a sunt nscrise dou soluii din grupul
limonadelor: soluia efervescent(Limonada gazoas sau Poiunea Riviere) i soluia
de citrat de magneziu(Limonada Roge).
Ele reprezint medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor motiv
pentru care au o conservare limitat i se prepar la nevoie.
63
Poiunile sunt preparate farmaceutice ce conin edulcorani, una sau mai
multe substane medicamentoase i se administreaz cu lingura sau linguria. Ele se
prepar la nevoie dup reete prescrise de medic, avnd o conservabilitate sczut.
Elixirele sunt soluii hidroalcoolice ce conin edulcorani, aromatizani, una
sau mai multe substane active. Concentraia alcoolului variaz ntre 10 35%,
suficient pentru a solubiliza unele substane greu solubile n ap. Au un coninut n
zahr de aproximativ 20%. Conin ca substane active: fenobarbital, amobarbital,
bromuri, fier, vitamine, etc. Se administreaz cu linguria sau n picturi.
Soluiile i picturile buvabile sunt preparate farmaceutice destinate
administrrii interne. Picturile buvabile sunt soluii alcoolice sau uleioase. Soluiile
buvabile sunt preparate farmaceutice de uz intern, unidoz repartizate n fiole de
material plastic sau de sticl nchise ermetic prin sudare. Ele sunt prevzute la
ambele capete cu capilare nchise ermetic i pentru scoaterea soluiei din fiol se rup
amndou capetele. Ele conin vitamine, minerale, oligoelemente. Se condiioneaz
astfel soluiile care o valabilitate limitat. Coninutul din fiol se dilueaz nainte de
utilizare.
64
Capitolul X
65
Urechea intern cuprinde un labirint membranos, spaiu plin cu un lichid -
perilimfa, care l apar de influene externe, mecanice i termice.
Afeciunile auriculare frecvente sunt otitele declanate de lipsa igienei
auricular i nazal precum i de virulena mare a germenilor patogeni. Otitele sunt
favorizate de boli infecto-contagioase acute i cronice, de slaba rezisten a
organismului, de carene vitaminice i de condiii de mediu neprielnice.
Tratamentul local se efectueaz cu scopul de a nltura supuraiile de la
nivelul timpanului, de a provoca refacerea anatomic a esutului i de a elimina
cauzele care ntrein supuraia.
66
Alcoolul ca i solvent este bine tolerat de mucoasa auricular. Glicerolul face
ca soluiile s capete o vscozitate crescut i s favorizeze aderarea mai bun a
medicamentului de suprafaa intern a urechii.
Amestecurile hidroalcoolice-glicerinate mresc puterea de dizolvare a
substanelor medicamentoase i favorizeaz resorbia.
Propilenglicolul, poiletileglicolii sunt solveni anhidri i posed capacitatea de a
dizolva o serie de substane medicamentoase din grupul anestezicelor,
analgezicelor, antibiotice, fenoli, terpene, .a. De asemenea, pot crete vscozitatea
necesar ca preparatul s adere pe mucoas. Nu sunt iritani, toxici i se resorb. Se
pot folosi ca solveni ca atare sau n amestec cu apa, glicerina i alcoolul.
Uleiurile vegetale sunt bine tolerate de piele i de mucoasa urechii dar se
resorb mai greu. Sunt folosite doar atunci cnd se urmrete aciunea de lung
durat a preparatului medicamentos.
Soluiile uleioase nu se recomand n cazul otitelor supurate deoarece uleiul
mpiedic drenarea supuraiei. n timpul conservrii soluiilor uleioase poate exista
posibilitatea ca uleiul s sufere un proces de oxidare.
Medicamentele ce se ntrebuineaz n ureche trebuie s ndeplineasc o
serie de condiii de calitate:
9 S asigure un pH cuprins ntre 5,9 7,8. Cnd pH-ul se modific de la acid la
alcalin, mediul devine prielnic dezvoltrii microorganismelor cci bacteriile i
ciupercile cresc mult mai repede n mediu alcalin;
9 S nu blocheze micarea cililor;
9 S nu schimbe echilibrul ionic dintre potasiu i sodiu din lichidul urechii interne;
9 S nu fie toxice;
9 S nu fie caustice.
67
10.2. Preparate cu aplicare endonazal
68
medicamentelor la acest nivel va permite evitarea primului pasaj hepatic i
inactivarea substanelor de ctre fluidele biologice.
Absorbia medicamentelor cu aplicare endonazal este influenat de
micarea cililor , temperatur, presiunea atmosferic, pH, starea inflamatorie a
mucoasei nazale.
Tratamentul la nivelul mucoasei nazale trebuie s in seama de influena
componenilor preparatului farmaceutic asupra micrii ciliare astfel nct s nu
modifice clearanceul nazal care poate fi perturbat de starea de boal a pacientului.
10.2.2. Prepararea
69
Componente Formula A Formula B Formula C
Mentol 0,5 0,63 0,25
Camfor 0,3 0,47 0,25
Eucaliptol - 0,63 -
Gomenol 2,5 - 0,25
Clorhidrat de procain 1 - 0,4
Clorbutanol 1 1 -
Ulei de floarea soarelui la 100 -
Apa distilat la - 100 100
70
vscozitatea i favorizeaz dispersarea componentelor mai greu solubile. Asocierea
substanelor tensioactive mresc viteza de absorbie a substanelor active.
Vscozitatea apropiata de a mucusului nazal favorizeaz micarea cililor. Mrirea
vscozitii este contraindicat pentru c mpiedic micarea cililor. Medicamentele
administrate pe mucoasa nazal nu pot fi utilizate atunci cnd dup 10 minute reduc
mai mult de 50% din micarea cililor
71
- substane solide n proporie de 0,5% dintre care sruri clorura de sodiu,
clorura de potasiu, carbonat acid de sodiu, carbonat i fosfat de calciu,
fosfai de sodiu, diveri compui organici maltoza, uree, acid uric,
creatinina, aminoacizi;
- substane gazoase oxigen, dioxid de carbon, azot.
n funcie de componentele salivei de la individ la individ i
dependent de alimentaie pH-ul salivei poate avea valori cuprinse ntre 6,7 7.
Cantitatea de saliv secretat n 24h variaz ntre 1 l i 1,5 l.
Saliva ndeplinete diferite funcii:
- digestiv, de pregtire a alimentelor pentru nghiire;
- de solubilizare;
- curire;
- umezire i alunecare;
- rol n asigurarea echilibrului hidric al organismului.
72
Gargarismele. Sunt soluii medicamentoase destinate pentru tratamentul
afeciunilor de la nivelul cavitii bucale i faringelui. Ele sunt aplicate prin barbotare
cu aer i meninute la nivelul respectiv fr a fi nghiite.
Se folosesc ca i solveni pentru prepararea lor: apa, amestecurile
hidroalcoolice, glicerinate, vehicule compuse. Soluiile se dilueaz nainte de
utilizare.
Ca substane medicamentoase conin: ap oxigent, borax, permanganat de
potasiu, salol, anestezin, mentol, uleiuri volatile, infuzii de mueel, coada
oricelului.
Pe eticheta produsului vor fi menionate datele de identificare ale produsului
dar i raportul de diluare la aplicare.
Apele de gur numite splturi bucale. Sunt soluii apoase sau
hidroalcoolice utilizate pentru curarea cavitii bucale pentru ndeprtarea
impuritilor rmase n mucoasa bucal i pentru ndeprtarea mirosului fetid,
nlturnd i senzaia de uscciune a gurii. Se aplic cu rol antiseptic, dezodorant,
rcoritor.
Conin ca substane medicamentoase: antiseptice(sruri cuaternare de
amoniu), aromatizani, edulcorani.
pH-ul apelor de gur va fi cuprins ntre 7 9,5 cele prea alcaline putnd
determina vtmri tisulare, avnd i efect negativ asupra dentiiei.
Colutoriile (pensulaii, badijonri). Sunt preparate lichide, vscoase, destinate
a fi aplicate pe gingii, pereii cavitii bucale i faringe.
Se vor aplica cu ajutorul unui dispozitiv port-vat i care se va mbiba n
soluia medicamentoas cu care se face tratamentul.
Ca solveni se folosete: apa, glicerina, dispersii macromoleculare,
propilenglicol, polietilenglicol, amestec de ap cu miere, etc. care s permit o
aderen ct mai bun a preparatului la locul de aplicare.
Substanele active care pot fi incorporate sunt: coloranii antiseptici - albastru
de metilen; antiseptice-dezinfectante( iod, resorcin, borax, alaun, ap oxigenat);
antibiotice; sulfamide, anestezice locale (cocaina) etc. De menionat c au o
concentraie mai mare n substane active dect apele de gur.
Administrarea lor se face la intervale scurte de timp, dup mncare, pentru a
realiza o concentraie suficient de mare pentru substana medicamentoas la locul
de aplicare.
Duurile buco-faringiene sunt soluii medicamentoase apoase dar sunt
introduse n cavitatea bucal sub forma unui jet, sub presiune, prin intermediul unei
pere de cauciuc, a unei seringi sau un dispozitiv special.
Aerosolii sunt soluii medicamentoase pulverizate n cavitatea bucal cu
ajutorul unor dispozitive speciale prevzute cu pulverizator numite i spray-uri. Sunt
preparate farmaceutice care acoper repede i cu mult uurin ntreaga suprafa
a cavitii bucale.
73
10.3.2. Compoziia preparatelor farmaceutice cu aplicare
buco-faringian
74
Tabel nr.9. Exemple de preparate farmaceutice cu substane alcaline
Componente Formula A Formula B
Carbonat acid de sodiu 0,5 g 1,5g
Clorura de sodiu 1,00 g -
Tetraborat de sodiu - 1,5 g
Fenol - 0,3 g
Tinctura de Arnica 1,00 g -
Glicerol - 45,00 g
Apa de ment la 100,00 g -
Apa distilat la - 100,00g
Perhidrol 1,00 g
Tinctura de ratania 12,00 g
Ulei volatile de ment 1,00 g
Soluie de clorur de zinc 20% 32,00 g
Salol 3,00 g
Alcool la 100,00 g
75
plastic, de polietilen pentru c ele corodeaz sticla i n soluii pot apare precipitate.
Soluiile de fluoruri se folosesc n profilaxia cariilor dentare.
Hipocloriii sunt mai puini stabili, soluiile lor au aciune rapid de scurt
durat i sunt uor iritani.
Cloraminele sunt mai stabile, au proprieti clorurante i oxidante aciune
germicid i antiseptic, efect ce este mai lent i de lung durat n comparaie cu
hipocloriii.
Iodul este greu solubil n ap 1:3500 dar solubil n alcool 1:10, n glicerol
1:100, n soluii concentrate de ioduri alcaline. Se folosete sub form de soluii
apoase sau glicerinate, administrat sub form de gargar, colutorii avnd aciune
germicid i fungicid n infecii ale mucoasei bucale.
Iod 1,2 g
Iodur de potasiu 2,4 g
Fenol 0,5 g
Ulei volatil de ment 0,2 ml
Glicerina 90,00 g
Apa distilat la 100,00 g
76
Soluiile cu colorani se pot folosi dup diferite formule cum ar fi:
77
Soluii cu sulfamide. Dintre sulfamide se pot folosi att n profilaxia ct i n
tratamentul afeciunilor cavitii buco-faringiene sulfanilamida, sulfacetamida,
sulfatiazol, sulfametazina. Sunt active att asupra germenilor Gram + ct i a celor
Gram - . Sulfamidele n aplicaii locale pe mucoase pot provoca sensibilizri, apariia
de germneni sulfamido-rezisteni iar n alte cazuri poate ntrzia vindecarea.
Soluii cu antibiotice. Antibioticele folosite sunt: penicilinele, streptomicina,
tetraciclinele, cloramfenicolul, neomicina, bacitracina, nistatinul, gramicidina. Ele se
pot asocia i cu sulfamidele, anestezicele clorhidratul de lidocain, srurile
cuaternare de amoniu i uleiuri volatile n obinerea preparatelor cu aplicare buco
faringian.
Soluii cu substane antiinflamatoare. Dintre acestea se ntrebuineaz
frecvent derivaii cortizonici. Aceste substane au aciune antialergic, micoreaz
fenomenele inflamatorii. Activitatea lor este potenat de asocierea cu antibiotice cu
spectru larg, efectul cumulativ fiind mai rapid i mai pronunat.
Succinatul de hidrocortizon i sodiu, fosfatul de dexametazon i sodiu sunt
solubile n ap distilat i glicerol obinndu-se soluii ce se administreaz sub form
de gargarisme, colutorii sau aerosoli. Hidrocortizonul, acetatul de hidrocortizon,
dexametazona , triamcinolona sunt insolubile n ap dar se pot dispersa sub form
de suspensii sau sub form de paste ori sunt condiionate sub form de tablete de
supt. Aceste preparate sub indicate n ulceraii aftoase, faringite, laringite.
78
10.5. Soluii cu aplicare topic
Sunt preparate farmaceutice lichide folosite pentru a trata, cura sau umecta
unele tegumente, mucoase, caviti. Ele se administreaz diferit n funcie de locul de
aplicare:
9 Sub form de tamponri i comprese, soluiile fiind aplicate cu ajutorul
tampoanelor de vat sau de tifon pe tegumente.
9 Sub form de splturi cnd soluiile sunt aplicate cu ajutorul unui dispozitiv
irigatorul( splturi vaginale, clismele).
Conin ca substane medicamentoase: antiseptice, astringente, calmante,
antiinflamatoare. Ca solvent se folosete apa, soluii extractive apoase, amestec
hidroalcoolic.
Loiunile sunt soluii medicamentoase care se folosesc pentru ntreinerea
pielii capului, prului, feei, minilor, reprezentnd un grup de preparate farmaceutice
aparte numite preparate dermato-cosmetice. Sunt soluii tonice ce conin substane
antiseptice, astringente, odorante, emoliente dispersate n ap, alcool de diferite
diluii sau soluii extractive.
79
Capitolul XI
SOLUII EXTRACTIVE
80
Compoziia chimic a produsului vegetal este variabil, solubilitatea i
termostabilitatea principiului activ este diferit, factori ce influeneaz procesul de
extracie.
Calitatea produsului vegetal, respectiv coninutul declarat n principii active este
un factor important. Coninutul declarat este influenat de tratamentul la care este
supus produsul vegetal imediat dup recoltare, precum i de timpul cnd se face
recoltarea.
n cazul n care se folosesc totui produsele vegetale proaspete, se va ine
seama ca sunt supuse unor procese fermentative care duc la scderea valorii
terapeutice, prin micorarea coninutului n principii active. Astfel, se recomand ca
imediat dup recoltare s se fac stabilizarea n special pentru drogurile ce conin
principii sensibile la descompunere enzimatic.
Stabilizarea const n distrugerea enzimelor i pstrarea nemodificat a
componentelor pe toat perioada de depozitare a produsului, pn la prelucrarea
ntr-o form farmaceutic.
Se cunosc mai multe forme de stabilizare:
1. tratarea produsului vegetal cu vapori fierbini de alcool sau aceton n
autoclav la l00 - 1050C, timp de 1 - 10 minute; apoi uscarea la etuv la
40-450C.
2. tratarea direct a produsului vegetal cu alcool etilic la cald.
3. tratarea cu vapori de ap sub presiune, apoi cu vapori de alcool i uscarea la
etuv.
4. stabilizarea prin nclzire se aplic metoda prin cldur uscat la o
temperatur ce inactiveaz enzimele i usuc planta fr a afecta stabilitatea
principiului activ. Timpul trebuie s fie ct mai scurt, evitndu-se temperaturi
sub 500C la care sunt favorizate procesele enzimatice, dar nici temperaturi
prea ridicate, care determin degradarea principiilor active.
Se utilizeaz camere de uscare, etuve cu ventilatoare, n care temperatura este
1100C, dup care scade la 70 - 800C; se continu nclzirea, temperatura crescnd
la 1100C.
Fiecare produs vegetal este stabilizat la o temperatur adecvat n funcie de
stabilitatea principiilor active. Astfel, frunzele de digital sunt supuse unui tratament
la temperatura de 700C, cele de beladona la 500C, seminele de strofant la 80
l000C timp de 5-10 minute.
Unele semine, ce conin oxidaze sau lipaze se stabilizeaz la l000C timp de
30 60 minute.
Uscarea propriu-zis este realizat n timpul stabilizrii, dar poate s continue
i dup stabilizare.
Uscarea este o operaie obligatorie, indiferent dac produsului vegetal a fost
sau nu stabilizat. Uscarea se face la o temperatur mai sczut ca la stabilizare,
chiar la temperatura ambiant, cu expunere n aer liber, la soare sau la umbr, n
spaii nchise, sau cu aer cald. n mod normal, temperatura de uscare se alege astfel
81
nct uscarea s dureze cteva ore; iniial la 70 - 800C cnd se pierde cea mai mare
parte din umiditate, apoi temperatura scade ntre 30 - 600C.
Se recomand etuve cu rafturi, cu perei dubli prin care circul aer cald, cu
refrigerente pentru condensare i pomp de aspirare a umiditii.
2. Umiditatea, respectiv procentul de umiditate al produsului vegetal este
influenat de metoda de uscare i condiiile de pstrare.
De reinut, faptul c uscarea nu se realizeaz pn la deshidratare complet,
ci pn la un anumit grad de umiditate, indicat pentru fiecare produs vegetal; poate
varia n jur de 13 - 15%, cu cteva excepii:
frunzele de digital cu umiditate sub 5%;
rdcina de Ipeca are o umiditate rezidual de 8%;
rdcina de nalb, licviriie i frunzele de ment 14%;
frunzele de ienupr 20%.
Dup uscare, produsele vegetale se condiioneaz n lzi de lemn, cutii de
tabl sau carton, saci de hrtie, material textil sau material impermeabil, din
polietilen, bine nchise.
Depozitele de plante medicinale au instalaii de aer condiionat, asigurnd
pstrarea n condiii de temperatur i umiditate corespunztoare. Se va lua n
considerare umiditatea relativ a mediului ambiant, deoarece dac este absorbit de
produsul vegetal produce descompunerea prin hidroliz a principiilor active, sunt
favorizate procesele enzimatice, descompunerea glicozidelor, saponinelor, i a unor
alcaloizi; se pot degrada vitaminele; substanele volatile se oxideaz, polimerizeaz
sau se volatilizeaz; pot fi favorite i alterrile provocate de microorganisme.
Umiditatea influeneaz randamentul de extracie n special cnd solventul
este un amestec alcool apa. Dac produsul vegetal are o umiditate crescut poate
dilua alcoolul, micorndu-i capacitatea de dizolvare. n aceast situaie, pentru a
evita micorarea cantitii principiilor active extrase se recomand s se determine
umiditatea i s se calculeze concentraia util a solventului n aa fel nct gradele
alcoolice plus umiditatea plantei s duc la o concentraie n alcool eficient. Este
important i reversul situaiei cnd produsul vegetal este prea uscat, se poate
sfrma, iar la umectare, cantitatea de solvent pentru mbibare va fi insuficient, deci
nici randamentul extracie nu va fi optim.
3. Gradul de mrunire al produsului vegetal. Se consider faptul c un grad
de mrunire avansat determin o suprafaa de contact mare ntre produsul vegetal i
solvent deci un randament de extracie este mai mare, n special la extracia cu ap
i n funcie de structura i compoziia produsului vegetal.
Dar unii autori consider c mrunirea avansat nu mai asigur o extracie
selectiv. Mrunirea avansat distruge un numr mare de celule, avnd loc o
dizolvare direct i nu un proces de extracie; n solvent trece o mare parte din
substanele balast: amidon, pectine, mucilagii care mresc vscozitatea soluiei,
sedimenteaz n timp, antrennd i principiile active; ndeprtarea acestora se
82
realizeaz i coninutul n principii active scade pentru c se diminueaz procesul de
difuziune prin osmoz.
La un grad mic de mrunire, procesul de difuziune(osmoza) are loc foarte
lent ceea ce va determina degradarea principiilor active.
n funcie de natura produsului vegetal, natura solventului i metoda de
lucru, trebuie ales gradul de mrunire corespunztor, indicat de F.R. X.
Produsele vegetale sunt pstrate in toto, mrunirea fcndu-se nainte de
extracie.
Particulele de material vegetal supuse extraciei trebuie s aib acelai grad
de mrunire. La soluiile extractive apoase, gradul de mrunire este indicat de
mrimea ochiurilor sitei prin care produsul vegetal este trecut. La extracia cu alcool,
gradul de mrunire este mai mare.
Mrunirea n farmacie se face: manual, cu dispozitive de tiere, cu aparate
de pulverizare, mori manuale sau mori electrice.
n industrie, se folosesc mori coloidale, iar dup mrunire produsul se cerne
prin sita corespunztoare.
4. Umectarea produsului vegetal este operaie efectuat nainte de extracia
propriu-zis. Se realizeaz cu scopul de a favoriza dizolvarea i difuziunea
principiului activ n timpul extraciei propriu-zise.
Umectarea cu o cantitate redus de solvent(acelai solvent folosit la extracia
propriu-zis) permite produsului vegetal s se mbibe, solventului s ptrund prin
pereii celulari, fiind absorbit de substanele celulozice: pectine i albumine, i
transformnd coninutul celular din stare de gel n stare de sol.
Cantitatea de lichid extractiv pentru umectare i timpul de umectare variaz n
funcie de metoda de extracie. Astfel, pentru dizolvarea extractiv prin infuzare sau
decocie produsul vegetal mrunit se umecteaz cu 3 pri ap pentru o parte
produs vegetal (excepie, produsele vegetale ce conin uleiuri volatile cnd se
folosete 0,5 ml alcool diluat pentru 1 parte produs vegetal iar frunzele de digital
care nu se umecteaz). Timpul de umectare este de 5 minute.
La preparatele farmaceutice industriale - tincturi i extracte - obinute prin
percolare se indic o prealabil umectare cu 0,5 pri solvent pentru o parte produs
vegetal. Umectarea dureaz 3 ore.
83
Factorii dependeni de solvent ce influeneaz procesul de extracie sunt:
natura solventului; raportul dintre produsului vegetal i solvent; pH-ul solventului de
extracie.
1. Natura solventului influeneaz extracia prin capacitatea sa de dizolvare
selectiv a principiilor active.
Extracia este influenat de condiiile de calitate ale solventului, respectiv:
sa asigure o dizolvare selectiv;
s aib capacitate de mbibare a produsului vegetal pentru a favoriza
ulterior difuziunea - osmoza;
s fie pur, stabil, neutru i uor de ndeprtat prin evaporare
(atunci cnd se urmrete acest lucru);
s poat fi recuperabil avnd un punct de fierbere ct mai sczut
i cldur de evaporare ct mai mic pentru a consuma o cantitate mic de cldur
la recuperare, netoxic, neinflamabil, economic.
Apa este folosit pentru extragerea principiilor active din produse vegetale
prin macerare, infuzare sau decocie. Se folosete numai apa distilat, iar n industrie
se poate folosi i cea demineralizat. Nu se folosete apa potabil deoarece poate
mpiedica extracia prin compoziia sa. De asemenea apa nu-i recomandat la
extragerea prin percolare pentru c produsele vegetale se mbib cu ap, se umfl i
mpiedic circulaia solventului prin masa de produs supus extraciei.
Ca solvent de extracie apa prezint o serie de avantaje i anume: se poate
asocia cu acizi sau baze, cu substane sau solveni ce mresc capacitatea de
extracie(substane tensioactive, alcool, glicerin).
Are o bun capacitate de dizolvare, dispersnd molecular o serie de substane
din produsele vegetale: acizi, alcooli, esteri, aldehide, amine, glicozide i sruri de
alcaloizi; poate realiza o dispersare coloidal a gumelor, compuilor macromoleculari
cu obinerea de mucilagii, albumine, taninuri.
Apa d randamente superioare extraciei, dar soluiile extractive sunt puin
stabile, fiind necesar adugarea de conservani pentru a prelungi stabilitatea
preparatelor de la 1-2 zile pn la 1-2 sptmni.
Extracia cu ap se practic n farmacie, la receptur.
Alcoolul etilic este un solvent hidrofil, cu capacitate mare de extracie, folosit
n industrie. Se utilizeaz n diferite concentraii alcoolice 20c- 96c , cel mai frecvent
70c - alcoolul diluat.
Concentraia alcoolic se alege n funcie de solubilitatea substanelor active
din produsul vegetal. Alcoolul absolut dizolv mai bine o serie de substane
hidrofobe; alcoolul diluat sau de 90c dizolv glicozide, sruri de alcaloizi, uleiuri vola-
ti1e, taninuri i substane amare.
Cu ct concentraia alcoolului scade, cantitatea de substane extrase este mai
mare, dar extracia este mai puin selectiv.
Alcoolul este folosit pentru prepararea de tincturi i extracte.
84
Preparatele sunt mai stabile dect cele apoase(de la 1 la 2 sau chiar 3 ani),
dac sunt pstrate n condiii corespunztoare.
Eterul etilic este folosit mai rar, numai n industrie. De exemplu, se folosete
la obinerea extractului uscat de secar cornut, preparat prin percolare, dup
degresarea pulberii cu eter de petrol.
F.R. IX. prevede Tinctura de Valerian eterat preparat prin macerare.
85
11.3. Factorii dependeni de condiiile de lucru care influeneaz
randamentul de extracie
86
Temperatura de extracie variaz i dependent de materialul din care este
confecionat recipientul, cantitatea de soluie preparat(ntr-un vas corespunztor),
intensitatea sursei de cldur i de volumul ocupat de produsul vegetal; de momentul
i modul separrii extractivului de reziduu.
La soluiile extractive apoase separarea se face prin decantarea lichidului
extractiv i filtrarea prin material textil(vat), dup care soluia extractiv se
completeaz la greutate prin splarea reziduului(la produsele vegetale cu esuturi
tari: rdcini, rizomi, scoare fr stoarcere); sau prin stoarcerea i splarea
reziduului la produse vegetale friabile: frunze, flori, ierburi care se mbib cu o
cantitate mare de soluie extractiv. Claritatea soluiilor extractive depinde i de
natura produsului vegetale, astfel rdcina de alteea care conine o cantitate mare
de amidon, determin tulburarea soluiei.
Soluiile extractive apoase sunt opalescente, o parte din substanele extrase
fiind dispersate coloidal, ceea ce va determina filtrarea prin vat, sau prin tifon. Nu
trebuie folosit hrtia de filtru, ce poate absoarbe substanele dispersate coloidal,
micornd coninutul lor.
Separarea se realizeaz diferit: la macerate la temperatura camerei, la infuzii
soluia extractiv trebuie s fie uor cldu, la decocturi soluia este fierbinte(pentru
c principiile active sunt mai solubile la cald, la rece o parte rmne n reziduu,
excepie la decoctul de coaj de condurang, ntruct condurangina mai solubil la
rece).
La soluiile alcoolice preparate prin macerare, separarea soluiilor extractive se
face prin presare, apoi extractivul, dac are un coninut determinat n principii active
se completeaz cu solvent prin splarea reziduului, pn la concentraia precizat n
monografia din farmacopee. Soluia este apoi lsat timp de 6 zile la t = 5 - 100C,
apoi se filtreaz.
La percolare nu mai este necesar separarea extractivului de reziduu, pentru
c prin percolare se obine o soluie limpede, percolatul se pstreaz 6 zile la 5 -
100C, dup care se filtreaz.
Principalele metode de extracie variaz n funcie de solvent. La extracia cu
ap se foloseste macerarea(la rece), infuzarea i decocia(la cald). Pentru extractia
cu alcool se aplica metodele de extractie la rece: macerarea i percolarea. n cazul
digestiei(extracie cu ulei, solvent lipofil) se aplica tot metoda de extracie la cald.
87
soluia conservant un timp determinat i agitnd la anumite intervale de timp(5 - 6
ori) timp de 30 minute (la cele apoase).
Cu ajutorul acestei metode de extracie se realizeaz o extracie menajat,
lent i incomplet, deoarece contactul solvent/produs vegetal este mic. O mare
importan o are difuziunea solventului prin peretele celular. Pentru a favoriza acest
fenomen, se prevede o agitare de 5 - 6 ori, pe toat durata de extracie.
Avantajul acestei metode este o extracie selectiv care se aplic la un numr
mare de produse vegetale, n special la cele care conin mucilagii - rdcina de
alteea, rdcina de farfara, seminele de in, lichen islamic (caraghen) sau tuber de
Salep.
Cu ct timpul de extracie este mai mare cu att randamentul este mai bun; ns
produsul vegetal nefiind n prealabil stabilizat au loc reacii enzimatice ce descompun
2% principiile active; pot fi invadate de microorganisme, producnd alterri -
fermentaii, apariia de mucegaiuri. Astfel, timp limitat de extracie devine limitat, 30
minute, recomandndu-se folosirea de vase acoperite.
O variant a macerrii simple este macerarea circulant, asemntoare
dizolvrii per descensum.
Produsul vegetal mrunit, splat de impuritile mecanice, n cantitate
corespunztoare se aduce ntr-un scule de tifon la suprafaa lichidului i se
suspend n lichidul de extracie. La zona de contact se formeaz o soluie extractiv
mai concentrat ce ajunge la baza vasului datorit greutii i o nou poriune de
solvent i ia locul. Nu mai este necesar agitarea, deoarece se separ lichidul
extractiv de reziduu. Metoda are dezavantajul unui randament mic de extracie.
Pentru majoritatea produselor vegetale ce conin mucilagii, extracia la cald
crete coninutul n mucilagii, cu excepia mucilagiilor din tuber de Salep; totui se
recomand extracia prin macerare, cnd n produsul vegetal sunt prezente
componente - materii balast, ce se extrag n cantitate mai mare i dup rcire mresc
vscozitatea soluiei(amidonul).
Mucilagiile fiind uor solubile i la rece, extracia se poate face prin macerare.
n ceea ce privete stabilitatea maceratelor, acestea pot fi uor invadate de
microorganisme, de aceea F.R. X recomand pentru o cantitate mai mare de 100 g
adugarea unui amestec nipagin: nipasol (3:1) n concentraie de 0,1% (Soluie
conservant conform F.R. IX). Studiile au demonstrat c este bine prepararea cu
soluie conservant care nu va micora randamentul de extracie.
Infuzarea, metod de extracie la cald, este o dizolvare extractiv, n care
produsul vegetal mrunit i umectat n prealabil, este pus n contact cu apa adus la
fierbere i meninut n vas acoperit, la temperatura camerei, timp de 30 minute.
Menionm ca soluia extractiv se separ de reziduu, n momentul separrii soluia
extractiv ajunge la temperatura camerei, deci de la 80 - 900C n cursul celor 30
minute se ajunge la 40 - 300C.
88
Este absolut necesar umectarea cu ap sau cu alcool(la produsele vegetale
ce conin uleiuri volatile) cnd are loc mbibarea membranelor celulare care devin
mai permeabile, facilitnd fenomenul de difuziune - osmoz, la extracia propriu-zis.
Prin umectare se elimin aerul din esutul vegetal mrunit, evitndu-se
fenomenul de flotare(produsul vegetal prin absorbia de aer este mai uor, plutind la
suprafaa lichidului); de asemenea se evit fixarea particulelor de produs pe pereii
recipientului la turnarea apei n fierbere (excepie la frunzele de digital care nu se
umecteaz).
Infuzarea se aplic la extracia principiilor active din produse vegetale cu
esuturi friabile: flori, frunze, ierburi.
Decocia sau extracia propriu-zis are loc la o temperatur mai ridicat ca la
infuzare. Este tot o metod de dizolvare - extractiv prin care produsul vegetal
umectat este pus n contact cu ap adus la fierbere i meninut la 900C prin
aducerea vasului acoperit n baia de ap. Aceast metod se aplic la extragerea
principiilor active termostabile, din produse vegetale cu structur dur: rdcini,
rizomi, scoare, semine, fructe i frunze coriace.
Mediul de extracie poate fi apa acidulat cu acid clorhidric, acid citric i acid
tartric, n cantitate egal cu coninutul n alcaloizi, excepie este la coaja de China, la
care se folosete 1,5 pri acid clorhidric pentru 1 parte alcaloid.
Pentru produsele ce conin saponine acide, extracia se face prin alcalinizarea
apei cu 1 parte NaHCO3 pentru 10 parte produs vegetal.
Soluiile extractive apoase sunt preparate la receptur i au o stabilitate
redus. Iat de ce se prepar la nevoie, iar pentru toate F.R. X recomand
adugarea de nipagin: nipasol (3:1) 0,1g%.
Comparativ cu soluiile extractive alcoolice(extracte fluide i tincturi), soluiile
extractive apoase sunt mult mai diluate.
Formularea i eliberarea lor ca atare, se face foarte rar, ele intrnd n
compoziia unor formule magistrale, n preparate de uz intern, folosite ca vehicul
asociate cu sirop, tincturi i n preparate de uz extern: clisme, splturi, gargarisme,
asociate cu alte componente. Pot fi preparate i de bolnav, dintr-un produs vegetal
sau amestecuri de produse vegetale, numite specii sau ceaiuri medicinale,
comercializate n plicuri unidoz, fie un ambalaj n care sunt amestecate n anumite
proporii i se indic pe ambalaj modul de preparare, recomandndu-se o fierbere
mai ndelungat pentru produsele vegetale dure.
Digestia este o extracie la cald, cu un solvent lipofil, respectiv un ulei vegetal.
Deci este o dizolvare extractiv prin care un produs vegetal sau animal, mrunit,
umectat este meninut n contact cu un lichid extractiv. Amestecul este nclzit sub
punctul de fierbere al solventului, un timp determinat de la 1 or la cteva ore, uneori
chiar zile.
Mrunirea produsului vegetal trebuie s fie ct mai avansat pentru c
solventul lipofil nu are capacitate de a traversa membrana celular, este deci o
metoda de extracie prin dizolvare direct fiind necesar umectarea cu alcool sau
89
amestec alcool - eter, alcool - amoniac, acesta din urm facilitnd trecerea
alcaloizilor din produsul vegetal din srurile sub care se gsesc n plant, n alcaloizi
baz, care n timpul digerrii trec n ulei. Extracia are loc la temperatura de 60-700C,
timp de 2-6 ore. Amestecul se agit n timpul digestiei.
Digestia se folosete pentru extragerea principiilor active din frunzele
Hiosciam, iarba de suntoare, uneori din florile de mueel, muguri de plop.
Se obin lichide limpezi, colorate n funcie de componente, cu miros
caracteristic, se altereaz uor datorit rncezirii uleiului. Se prepar mai rar.
90
Turboextracie - agitarea n aparate de tip mixer, ce lucreaz cu viteze mari
de 10.000 rotaii pe minut.
Dei se lucreaz la temperatura normal, amestecul se nclzete ca urmare
a aciunii mecanice de agitare, sau datorit transmiterii cldurii de la motorul care
acioneaz dispozitivul de agitare, se recomand utilizarea de turboextractoare cu
perei dubli, prin care circul un lichid de rcire.
n lipsa pereilor dublii se recomand oprirea extraciei pentru rcirea
amestecului.
Dispozitivele de amestecare cu tij elimin nclzirea. Durata de amestecare
depinde de structura produsului vegetal i este de obicei de 5-10 minute.
Vibroextracia realizeaz agitarea cu vibraii electromagnetice de frecven
mare i amplitudine mic. Se obin randamente similare sau superioare celor de la
turboextracie, nu se produce cldur, dureaz l0 - 15 minute. Vasul de extracie este
constituit dintr-un recipient din inox, nchis cu capac n care este adus produsul
vegetal mpreun cu solventul; la partea superioar a aparatului se afl un dispozitiv
ce produce vibraii electromagnetice i la care se monteaz un ax prevzut la partea
inferioar cu un disc sau con din inox, prevzut cu perforaii.
n timpul funcionrii se produce turbulen agitnd amestecul i produsul
vegetal parial sfrmat. Extracia este accelerat prin agitare datorit vibraiilor.
Apare un fenomen de cavitaie explicat prin formarea unor goluri din interiorul
lichidului aflat n micare. Acestea se umplu cu vapori cnd presiunea lichidului este
inferioar presiunii de vapori.
Aparatul Ultra-turax este un dispozitiv ce realizeaz aspirarea amestecului
produsul vegetal - solvent, ntr-o camer de turbulen.
Percolarea este un procedeu de extracie aplicat mai ales n industrie. Se
utilizeaz recipiente cilindrice sau conice care au un dispozitiv de eliminare a
lichidului extractiv i de reglare a debitului, numite percolatoare.
91
Denumirea de percolator provine de la cuvintele din limba latin: per prin i
colare a curge pictur cu pictur. Lichidul care se obine prin aceast metod
poart numele de percolat.
92
300,00g soluie extractiv mai concentrat, apoi 3 poriuni a 200,00g mai diluate cu
care se percoleaz produsul vegetal din al III-lea percolator.
93
Diacolarea este realizat sub aciunea presiunii.
Produsul vegetal este introdus ntr-un percolator alctuit din tuburi cilindrice,
cu diametrul mic, sub form de coloane foarte nalte subiri, plasate n serie; peste
produsul vegetal solventul este adus de jos n sus, sub presiune.
94
n primul caz extractoarele plasate n serie, sunt alimentate cu produsul
vegetal pe la partea superioar i cu solventul pe la partea inferioar, solventul fiind
adus sub presiune.
Lichidul extractiv este colectat la partea superioar printr-un orificiu de
evacuare, din apropierea gurii de alimentare. Lichidul extractiv este condus n al
II-lea percolator, iar extracia continu. Cnd produsul vegetal din primul percolator
este epuizat, percolatorul este golit i se ncarc cu o nou poriune de produsul
vegetal, instalndu-l la sfritul seriei.
Circulaia solventului i a produsului vegetal se face de sus n jos i de jos n
sus, solventul pur, venind n contact cu produsul vegetal cel mai epuizat. Procesul
este continuat pn la obinerea ntregii cantiti de soluie extractiv. n aceste caz
se stabilete cantitatea de solvent nc de la nceput.
Umplerea i golirea percolatorului necesit o manoper complicat, fiind
nlocuit cu un procedeu, de extracie care funcioneaz continuu, folosind sistemul cu
spiral.
Acesta din urm este format dintr-un cilindru nchis, aezat orizontal prevzut
la un capt cu dispozitiv de alimentare, pentru produsul vegetal i n cealalt parte cu
dispozitive de introducere a solventului, cu o gur de evacuare a soluiei extractive i
evacuarea rezidiului.
Produsul vegetal este deplasat cu un dispozitiv spiralat, tip melc, n sens
invers, cu dispozitivul de introducere a solventului. Produsul vegetal vine n contact
cu solventul.
Solventul circul de la stnga la dreapta, produsul vegetal amestecndu-se cu
solventul, reziduul se stoarce i soluia extractiv este culeas n partea dreapt jos.
Se folosete o manta ce va permite extracia la cald.
Extracia are loc continuu, datorit spiralei care se rotete, omogenizeaz,
stoarce i colecteaz soluia extractiv.
11.6.1. Tincturile
95
Putem spune c tincturile sunt preparate lichide, obinute prin extracie cu
alcool de diferite concentratii din diferite produse vegetale sau animale.
Tincturile pot fi: simple sau complexe.
La prepararea tincturilor simple se folosete un singur produs vegetal iar
pentru cele complexe se folosesc doua sau mai multe pri din plant sau mai multe
plante.
Formularea i prepararea tincturilor se face innd seama de toi factorii ce
influeneaz procesul de extracie.
Metodele de preparare ale tincturilor sunt macerarea, macerarea repetat sau
percolarea. Cel mai folosit solvent pentru extracie conform F.R. X este alcoolul
diluat, n unele cazuri acidulat. Se pot utiliza i alte concentraii ale alcoolului sau n
amestec de solveni.
Unul din factorii care poate influena procesul de extracie este raportul produs
vegetal/solvent. Conform F.R. X acest raport difer n funcie de coninutul n principii
active. Astfel, n cazul celor preparate din produse vegetale ce conin substane
puternic active raportul este de 1:10 (10%) m/m iar pentru celelalte produse vegetale
acest raport este de 1:5 (20%)m/m.
Menionm c toate produsele vegetale trebuie s corespund condiiilor de
calitate prevzute n F.R. X, respectiv coninutul n substan activ, umiditatea
rezidual, n unele cazuri produsele vegetale dup mrunire trebuiesc degresate. Se
recomand i determinarea cu exactitate a coninutului n umiditate. n cazul n care
umiditatea produsului vegetal depete limita admis de farmacopee se va lua o
cantitate de produs vegetal n plus, pentru a compensa excesul de umiditate,
utiliznd totodat un alcool mai concentrat, ca n final s realizm o concentraie
optim alcoolic, cu capacitate bun de extracie.
Gradul de mrunire al produsului vegetal, de obicei, este mai avansat ca la
soluiile extractive apoase, folosindu-se sitele III, IV i V. Acest factor depinde de
natura principiilor active de extras i de textura produsului vegetal supus extraciei.
Extracia cu amestec hidro-alcoolic se realizeaz att prin dizolvare direct,
din celulele sfrmate(prima faz a extraciei) ct i prin extracia propriu-zis cnd
are loc fenomenul de difuziune-osmoz, prin peretele celular intact.
La folosirea alcoolului concentrat extracia are loc prin dizolvare direct; cu ct
proporia de ap este mai mare, cu att mbibarea este mai bun i va avea loc
dizolvarea extractiv.
Umectarea produsului vegetal factor ce condiioneaz randamentul extraciei
este indicat n special la extracia prin percolare.
Ca solvent se poate folosi alcool de diverse concentraii, concentraia
alcoolic variind n funcie de solubilitatea principiilor active ce se extrag.
Este un solvent selectiv, prin amestecare cu ap are proprieti de dizolvare
mai mari.
F.R. X recomand utilizarea alcoolului de 70c. Cu ct concentraia alcoolic
este mai mare, reziduul dup extracie este mai mic.
96
Prin acidularea alcoolului se mrete randamentul de extracie din produsul
vegetal cu alcaloizi. Se folosete pentru acidulare att acizi anorganici(HCl sau
H3PO4 ) ct i acizi organici(acidul formic).
Uneori alcoolul se amestec cu eter pentru a mri capacitatea de extracie, de
exemplu n cazul Tincturii valeriana eterata.
n F.R. X sunt nscrise 11 monografii de tincturi.
Dup metoda de obinere folosit pot fi grupate n 4 categorii:
A. Tincturi obinute prin macerare;
B. Tincturi obinute prin percolare;
C. Tincturi obinute prin amestecare;
D. Tincturi obinute prin dizolvare.
97
- Extract fluid de frangula 3,4%
- Ulei volatil de ment 5%
- Ulei de scorioar 1%
- Acid clorhidric diluat 1%
- Alcool q. s. ad. 100 g
La preparare se va respecta o ordine de amestecare a componentelor: se
amestec alcoolul cu HCl, cu uleiurile volatile, apoi se aduce tinctura de opiu i
extractul fluid de frangula. Se las n repaus, apoi se filtreaz. Se pstreaz la
Venena. Conine 17% morfin anhidr.
Se folosete ca: antidiareic, antiseptic, analgezic.
98
Opalescena sau tulburarea apar cnd la obinerea tincturii s-a folosit un
alcool mai concentrat; sau se formeaz spum, cnd componentele au proprieti
tensioactive.
2). Mirosul este caracteristic componentelor i solventului;
3). Gustul este caracteristic componentelor;
Mirosul imprimat de unele componente aromate ca la tinctura Aurantii,
Valeriana i Menthae, alteori predomin mirosul de alcool.
Gustul este de obicei arztor, puin amrui, datorit alcaloizilor sau
substanelor amare.
4). determinarea coninutului n fier, metale grele - acestea fiind impuriti admise n
anumite limite;
5). determinarea coninutului n alcool, apreciind concentraia alcoolic a tincturii;
6). determinarea reziduului prin evaporare - depinde de raportul produs vegetal/sol-
vent i de solvent;
7). pH-ul tincturilor
F.R. X nu indic pentru tincturi anumite valori de pH, cu excepia tincturii de
aconit la care este indicat pH-ul ntre 2 - 3.
8). Reaciile de identificare a principiilor active se folosete cromatografia n strat
subire. Pentru unele tincturi se va determina i dozarea principiilor active, respectiv
la cele ce au coninut declarat n principii active.
99
F.R. X nu precizeaz un termen de valabilitate pentru tincturi recomandnd ca
atunci cnd prin pstrare se formeaz un sediment, se poate folosi lichidul decantat,
cu condiia ca acesta s corespund condiiilor din monografia respectiv, deci s
aib coninutul declarat sau 90% din acesta; considernd sedimentul format din
substane balast.
F.R. IX prevede pentru tincturi 2 ani de la preparare, dup care se efectueaz
controlul de caliate i dac sunt corespunztoare, se mai pot folosi nc un an.
Pentru cele cu termen de valabilitate de un an(de exemplu Tinctura Digitala) la
expirare se efectueaz controlul de calitate i dac sunt corespunztoare se mai pot
folosi nc 6 luni.
100
care este cea mai concentrat n principii active i nu va fi supus nclzirii evitndu-
se astfel alterrile componentelor. Se continu percolarea pn la epuizarea
produsului vegetal. n final se reunesc percolatele i se supun concentrrii la
presiune redus dar la o temperatur care s nu depeasc valoarea de 50C pn
la ndeprtarea aproape total a solventului. Reziduul obinut se dizolv n prima
fraciune de 80 pri extract dup care se determin coninutul n principii active i se
aduce extractul la titrul prescris cu solvent.
n cazul n care nu se prevede un coninut n principii active, dup dizolvare se
completeaz cu solvent pn la 100 pri pentru 100 g produs vegetal luat n lucru.
Dup obinere, extractele fluide se pstreaz la rece(0 - 6C) cel puin 6 zile
cnd substanele balast se depun i sunt ndepartate prin decantare i filtrare. Astfel,
se vor obine extracte fluide care i pstreaz claritatea.
Prepararea extractelor moi i uscate necesit dou operaii principale:
obinerea soluiei i concentrarea acesteia.
Obinerea soluiei se efectueaz prin metodele clasice de extracie a
principiilor active din produse vegetale(macerare, percolare). Ca solvent se poate
folosi apa, alcoolul de diferite concentraii, amestecuri heteroalcoolice.
Concentrarea urmrete transformarea soluiei obinute ntr-un produs cu o
anumit consisten(umiditate redus) i un anumit titru n principii active.
Pentru o ndeprtare rapid i n totalitate a solventului este necesar
intervenia cldurii dar unele principii active pot fi alterate de aceea n prezent se
utilizeaz diferite metode netermice de concentrare a soluiilor: evaporare n aer
liber, evaporare la etuv i evaporarea sub presiune redus.
Evaporarea n aer liber. n cazul n care soluiile conin principii active
termostabile, temperatura de evaporare poate avea valori de 100C. nclzirea se va
face n vase cu deschidere larg i sunt aduse pe baie de ap sau n etuve.
Evaporarea sub presiune redus. Este procedeul cel mai utilizat deoarece
se asigur stabilitate principiilor active. Se lucreaz la temperaturi de 40 50C,
dependent de natura solventului.
Evaporarea la vid nltur riscul degradrii principiilor active prin oxidare.
Farmacopeea menioneaz c extractele moi i uscate se evapor i se
concentreaz sub presiune redus la o temperatur care s nu depeasc 50C.
101
Controlul calitii extractelor. Conform FR X n controlul calitii extractelor
se urmresc caracteristicile organoleptice, consistena i coninutul n principii active.
Caracteristicile organoleptice reprezint cele mai bune indicii n recunoaterea
extractelor.
Consistea variaz n funcie de cele trei tipuri de extracte: fluide, moi i
uscate.
Extractele fluide se prezint sub form de lichide limpezi, colorate, cu gust i
miros caracteristic produsului vegetal din care sunt obinute. Sunt miscibile cu
solventul folosit la preparare dar la diluare cu apa au aspect tulbure. Densitatea este
cuprins ntre 1 1,25.
Extractele moi se prezint ca o mas vscoas, semisolid, colorat,
omogen. La ntinderea pe o plac de sticl preparatul nu trebuie s prezinte
particule solide n suspensie. Culoarea poate s fie mai puin intens dac sunt
concentrate la vid.
Extractele uscate sunt pulberi sau se prezint sub forma unei mase
spongioase care se pulverizeaz uor.
Determinarea cantitativ este menionat n farmacopee la fiecare monografie
a extractelor cu principii puternic active.
Pentru stabilirea calitii extractelor se mai pot efectua o serie de determinri:
coninutul n fier, metale grele, reziduul prin evaporare, pierderea prin uscare i
coninutul n alcool.
102
Capitolul XII
MEDICAMENTE PARENTERALE
12.1. Clasificare
103
3. Implantele sunt preparate solide sub form de comprimate mici, numite
pelete. Au un diametru de 2-3 mm i se prepar n condiii aseptice pentru a fi sterile.
Ele se introduc n esuturile organismului, de obicei prin administrare s.c., printr-o
incizie. Odat administrate substanele active se resorb de obicei foarte lent, avnd o
aciune prelungit. Astfel, medicamentele parenterale se pot clasifica dup mai multe
criterii:
1. dup gradul de dispersie:
- soluii;
- suspensii;
- emulsii;
- pulberi;
- comprimate.
2. dup natura vehiculului:
- soluii, suspensii, emulsii unde mediul de dispersie este apa;
- soluii, suspensii uleioase;
- soluii preparate n amestecuri de solveni miscibili sau nemiscibili cu
apa.
3. dup cantitatea care se administreaz:
- preparate injectabile: n volume 1-20 ml;
- preparate perfuzabile: n volum de cel puin 100 ml, de regul 500 -
1000 ml: perfuzii pentru copii (n volum de 20-200 ml), perfuzii
concentrate (10 100 ml care se dilueaz de 10 ori cu soluii
izotonice).
- preparate pentru irigarea organelor: peste 1 000 ml.
4. dup compoziie conin:
- substane medicamentoase;
- electrolii;
- preparate parenterale ce conin produse biologice (seruri i
vaccinuri).
5. dup viteza de eliberare a substanei active:
- cu eliberare convenional imediat;
- cu aciune retard dept, n cazul suspensiilor uleioase sau
suspensiile apoase;
- forme cu eliberare la int, ce conin lipozomi lipozomi;
- forme parenterale cu cedare controlat din grupa sistemelor
terapeutice; pompe perfuzoare implantate n organism, cednd
controlat substana medicamentoas.
6. dup aciunea terapeutic, preparate ce conin substane cu aciune:
- anestezic;
- hipnotic;
- vasodilatatoare,
- vasoconstrictoare, etc.
104
12.2. Scurt istoric
105
12.3.1. Administrea medicamentelor parenterale
106
apariia ocului anafilactic mai ales cnd exist sensibilitate pentru un anumit
medicament (cazul antibioticelor).
Fig.nr.12. Principalele ci de
administrare
107
3. calea intramuscular folosit frecvent, const n ptrunderea acului n
esutul muscular, strbtnd pielea, esutul subcutanat i membranele care
nconjoar muchii. Se administreaz volume de 2 - 4 ml, maxim 10 ml. Se pot
administra i suspensii apoase i uleioase.
4. cile intravasculare a). intraarterial;
b). intravenoas.
a). intraarterial folosit pentru obinerea unui efect imediat, fiind utilizat n
cazul administrrii substanelor de contrast sau n angiografie.
b). intravenoas este cea mai folosit, administrnd direct n fluxul sanguin,
numai soluii apoase, mai rar emulsii U/A, n care mrimea particulelor fazei interne
s nu depeasc 5m. Volumul administrat variaz de la 1 ml la 10-20 ml prin
injectare i 500-1000 ml prin perfuzare.
Cnd se administreaz volume mici avem un efect rapid pentru
administrarea de anestezice, administrarea volumelor mari fiind folosita pentru a
nlocui fluidele pierdute sau pentru hrnirea artificial, pentru asigurarea unei
concentraii terapeutice nalte, mai mult timp (exemplu perfuzia cu metronidazol).
5. calea intracardiac consta n injectarea direct n muchiul inimii a
medicamentelor doar n stare de urgen stop cardiac, stimulnd muchiul cardiac
adrenalina, sulfatul de izoprenalin.
6. calea intraspinal care permite accesul medicamentului n interiorul sau n
jurul mduvei spinrii. Se administreaz numai soluii injectabile ntr-o singur doz
n volum de pn la 20 ml. n funcie de modul de injectare deosebim:
calea intratecal sau intraspinal sau subarahnoidian n spaiul (mduva
spinrii) dintre arahnoid i dura mater (membrana interioar ce nconjoar
mduva spinrii), ce conine lichidul cefalorahidian, pentru anestezice sau
antibiotice (administrarea streptomicinei n meningita tuberculoas);
calea intraperidural n spaiul dintre dura mater i partea intern a
vertebrelor. Acest spaiu se ntinde de-a lungul mduvii spinrii la diverse
nivele: toracic, lombar, sacral.
injecii intratecale sau subarahnoidiene se fac n spaiul subarahnoidian aflat
ntre arahnoid i pia mater i care conine lichidul cerebrospinal. Calea
intraspinal se utilizeaz pentru anestezice spinale i pentru antibiotice
(streptomicin) n tratamentul meningitelor tuberculoase.
injeciile intracisternale se fac n magma cisternal ce se afl imediat sub
mduv. Aceast cale se folosete n special pentru nlocuirea lichidului
cefalo-rahidian i ocazional pentru tratamentul cu antibiotice sau pentru
cercetarea circulaiei lichidului cerebrospinal prin injectare de colorani.
injecii peridurale localizate ntre dura mater i partea intern a vertebrelor.
Pentru anestezia spinal, la realizarea acestei soluii densitatea soluiei
administrate, n raport cu densitatea lichidului cefalorahidian, de acest raport
depinznd locul de administrare lum n considerare ca factor de calitate, densitatea
soluiei administrat pentru a stabili poziia de injectare fa de lichidul cefalorahidian.
108
7. calea intraarticular sau intrabursal. Injectarea se face n lichidul sinovial
(lichid care lubrefiaz articulaiile). Injectarea se realizeaz n interiorul burselor, care
sunt formaiuni fibrocartilaginoase, inelare, aflate ntre prile mobile tendoane sau
oase, fixndu-le mai bine. Astfel se administreaz preparate ce conin
antiinflamatoare corticosteroizi.
Preparatele injectabile sunt folosite fie pentru aciunea lor rapid (absorbie
rapid), fie pentru aciune localizat la un anumit nivel.
Injectarea direct n circuitul sanguin asigur rspndirea rapid a substanei
active n organism, nainte ca ali factori, cum ar fi: legarea plasmatic i
metabolismul s reduc din concentraia acestei. De menionat c la comprimate
nainte de faza de absorbie este faza farmaceutic n care substana
medicamentoase este eliberat din forma farmaceutic respectiv.
Biodisponibilitatea medicamentelor injectabile este influenat i de formularea
sa dar i studiile biofarmaceutice au demonstrat c i locul de administrare pot afecta
aceasta proprietate a preparatelor farmaceutice.
Pentru aciunea rapid sunt utilizate calea i.v. (atat pentru soluiile apoase ct
i pentru emulsii U/A). Cele mai rapide ci de administrare din punct de vedere a
biodiponibilitii substanei active din forma farmaceutica sunt: calea intratecal,
intracisternal, intracardiac.
Administrarea i.m. i s.c. duc la o resorbie mai lenta a substanei
medicamentoase putndu-se obine o aciune prelungit dac forma farmaceutic
este de suspensie apoas sau o soluie sau suspensie n vehicul uleios.
Suspensiile apoase au resorbie mai nceat deoarece intervine procesul de
dizolvare a substanei medicamentoase n lichidele biologice ca faza intermediara. n
cazul formelor farmaceutice injectabile uleioase naintea fazei de absorbie intervine
faza de repartiie a substanelor din vehiculul uleios (care este un solvent nepolar)
ctre faza polar reprezentat de lichidele biologice.
La suspensii uleioase aciunea este i mai ntrziat, fiind necesar faza de
dizolvare nainte de faza de repartiie.
Pentru calea i.m. i s.c. viteza de absorbie poate fi influenat de vscozitatea
preparatului, de concentraia substanelor active i de starea fizic a pacientului.
Absorbia poate varia i cu masa musculara a pacientului n care se face injectarea.
n cazul caii s.c., resorbia este mai ncetinit fiind mai puine vase sanguine la nivelul
pielii.
Un alt factor care influeneaz biodiponibilitatea medicamentelor parenterale
este pH-ul. Acest factor influeneaz absorbia, influennd gradul de ionizare al
substanelor active, astfel sunt apte pentru absorbie.
Polimorfismul substanelor active influeneaz viteza de absorbie. Formele
polimorfe (de exemplu: la cloramfenicol sau novobiocin, cu ct sunt mai solubili, cu
att cresc viteza de absorbie).
109
Mrimea particulelor. Creterea mrimii particulelor micoreaz absorbia i
duce la obinerea preparatelor retard: insulina, procain-penicilina G, la care
biodisponibilitatea crete dac scade mrimea particulelor.
110
In unele cazuri medicamentele parenterale nu pot fi supuse unor metode
radicale de distrugere a microorganismelor, de aceea se recurge la aplicarea unei
metode care s asigure sterilitatea i evitarea contaminrii cu pirogene ct i
dezvoltarea microorgansimelor, cunoscut sub denumirea de metoda aseptic.
Asepsia, cuvnt provenit de la dou cuvinte din limba greac: a = fr, sepsis
= infecie, reprezint ansamblul de msuri utilizate pentru a impiedica infestarea cu
micoorganisme sau virui a unui organsim viu, mediu inert sau a unui preparat
medicamentos. Se realizeaz printr-o serie de metode fizice i chimice i prin luarea
unor msuri de precauie prin care se evit ptrunderea microorganismelor.
Att n laboratorul de soluii sterile ct i n industria farmaceutic prepararea
medicamentelor parenterale se va efectua n spaii special amenajate, numite zone
sterile(boxe sau blocuri sterile). Aceste incperi sterile se pot clasifica:
Clasice, avnd flux convenional al aerului;
ncperi cu flux laminar al aerului.
Cele clasice pot fi: 1). vitrine sterile;
2). ncperi sau blocuri sterile.
1. vitrinele sterile au forme diferite; sunt de dimensiuni mici i sunt nchise
etan, iar operatorul se afl n exterior. Operaiile se realizeaz fie cu ajutorul unor
mnui etane fixate n perete, n care se introduc minile, fie cu ajutorul unui
mecanism, cu comenzile din exterior. Vitrinele de sticl au perei din sticl,
observndu-se ce se petrece n interior; au una sau mai multe ui batante, surse de
aer filtrat i lmpi cu U.V.. Vitrinele cu perei supli, gonflabile i transparente sunt
denumite bule sterile.
2. slile sau blocurile sterile (Sali albe sterile = S.A.S.) au construcie mai
complex, operatorul trebuind s intre n interiorul acestora, deci el devind o surs de
contaminare permanent. Este necesar s se asigure condiii de climatizare
favorabile desfurrii procesului de producie.
111
n ncperea steril trebuie s se asigure ptrunderea aerului prefiltrat, apoi
climatizat, filtrat printr-un filtru sterilizant i iradiat cu raze U.V.. La ieirea din incint
exist un ventilator cu care se face recircularea aerului. Intrarea n incinta de
sterilizare se face prin ui batante (cele glisante nu pot fi curate n toate punctele).
n ncperea steril, la mijlocul ei, poate fi instalat i o box steril, n care s
ptrund aer prefiltrat, climatizat i filtrat, diferit de cel din incinta ncperii; boxa este
prevzut cu o lamp de U.V..
nainte de a intra n ncperea steril, exist cel puin dou ncperi, denumite
S.A.S. (sas-uri):
1. o ncpere n care se realizeaz o prelucrare a materialului;
2. o alta de pregtire a personalului.
Intrarea n S.A.S. se face dintr-un culoar. nainte de nceperea lucrului, trebuie
asigurat sterilizarea materialului, a spaiului i a ustensilelor cu vapori de formol
(operaie care se realizeaz n pauza de lucru).
Materialul cu volum mic: recipientele de condiionare, pulberile solide, sunt
sterilizate n afara blocului steril i vin n ambalaje mari care nu sunt sterile n
exterior. Deci este necesar ca aceste materiale s fie introduse n SAS-ul de
materiale, care poate fi un sterilizator cu dubl deschidere, una ctre exterior prin
care introducem materialul i alta ctre camera steril.
Uneori este suficient prezena lmpilor de U.V. pentru materialele solide,
flacoane.
Lichidele, solvenii i unele soluii, sunt introduse n incinta steril n dou
moduri:
a) sterilizate n afar i furnizate n recipiente ermetic nchise, lsate mai nti
n S.A.S.-ul de materiale;
b) aduse direct n incinta steril prin conducte de canalizare (apa distilat).
Conductele au la locul de deschidere un filtru sterilizant, care este util pentru
sterilizarea unor gaze (azot i dioxid de carbon) necesare n prepararea unor soluii
sensibile la aciunea oxigenului.
Personalul este ales cu grij, este bine instruit i sntos. Acesta se dezbrac
n S.A.S.-ul pentru personal i primete un halat de protecie steril, bonet, mnui
sterilizate, nclminte steril i o masc steril, iar pentru protecie de U.V. ochelari
fumurii.
n unele sli sterile, operatorul poart costum de scafandru, deci respir prin
tub, deci nu mai este nevoie de climatizarea aerului i nici pericol de contaminare de
la operator.
Mai eficiente sunt ncperile cu flux laminar, traversate de un aer care se
deplaseaz uniform, n linii paralele.
Sunt denumite camere sau sli albe sterile, pentru c sunt lipsite complet de
particule n suspensie, eliminate prin micri laminare ale aerului. Cele mai eficiente
cnd fluxul de aer este vertical. Exist i flux de aer orizontal, precum i cu micare
112
mixt vertical din plafon ctre podea. Plafonul din filtre HEPA; iar podeaua dintr-o
gril dublat de o podea poroas, care poate fi un prefiltru, n cazul reciclrii aerului.
La fluxul vertical, aerul deplasndu-se de sus n jos, antreneaz particule,
care datorit gravitaiei se depun. Acesta este foarte costisitor. Mai frecvent este
fluxul orizontal, n care aerul circul de la un perete poros HEPA, la peretele opus.
Particulele i microorganismele circul i se depun pe suprafee paralele cu
fluxul de aer. Acest spaiu trebuie curat din timp n timp.
Se ntlnesc i ncperi mixte, n care micarea laminar este de la perete la
sol sau de la plafon la perete. Micrile sunt paralele.
Folosit n ncperile sterile demontabile, ce pot fi instalate ca acoperi
deasupra mainilor de umplut i nchis fiole, care trebuie s funcioneze n spaiu
steril. Aerul trebuie de asemenea condiionat (temperatur i umiditate).
Spaiile sterile trebuie supuse unui control minuios al sterilizrii (un control
microbiologic) constnd n plasarea de culturi sterile, aduse apoi n etuv i
observndu-se dac s-au dezvoltat culturile, apreciindu-se asepsia sau lipsa de
asepsie.
La fluxul laminare controlul se face cu anemometru, iar capacitatea de reinere
a impuritilor cu aparate de numrare a particulelor.
A doua categorie de preparate parenterale este reprezentat de cele care
dup condiionare (umplerea i nchiderea fiolelor sau flacoanelor) sunt supuse
sterilizrii. Acestea sunt realizate n industrie n cantiti mari, n spaii speciale,
foarte curate, dar nu sterile, cu un grad de contaminare microbian minim. Aceste
preparate se realizeaz i n farmaciile de spital n blocul steril, unde se realizeaz
perfuzii.
Spre deosebire de sterilizare, care urmrete nlturarea tuturor germenilor
patogeni i nepatogeni, o alt metod dezinfecia, reprezint ansamblul de msuri
folosite pentru distrugerea germenilor patogeni. Conservarea const ntr-o serie de
msuri folosite pentru a pstra un preparat farmaceutic n condiii de calitate
corespunztoare de la preparare i pn la expirarea termenului de valabilitate,
respectiv const n limitarea aciunii microorgansimelor prin pstrarea
medicamentelor n anumite condiii: la rece, la loc racoros, la temperatura camerei i
adausul de ageni antimicrobieni (conservani).
Pentru obinerea unor preparate farmaceutice sterile este necesar s inem
cont de o serie de recomandri n timpul preparrii:
materiile prime s prezinte un coninut ct mai mic n microorgansime
sau s fie sterile; la denumirea substanelor farmaceutice, folosite la
prepararea medicamentelor paraenterale, va exista precizarea pro
injectiones;
etapele de lucru vor fi efectuate fr ntrerupere, respectiv se va lucra
n flux continuu;
n timpul preparrii se va evita contaminarea cu microorganisme a
produsului, activitatea desfurndu-se n spaiile special amenajate:
113
ncperi cu perei i pardoseal lavabil, ustensile i aparatur folosit
numai n aceste ncperi, sterilizarea ncperilor i ustensilelor cu
radiaii UV.
114
laterale, pentru a permite ncrcarea i descrcarea uoar a materialului dup
platforme speciale.
nchiderea este realizat cu un capac special, avnd un dispozitiv de
securitate, ce mpiedic deschiderea autoclavului sub presiune. Au dou deschideri
pentru siguran i funcionare.
Eficiena sterilizrii este condiionat de evacuarea aerului. Sunt prevzute cu
dispozitive de vid, pentru eliminarea aerului.
Vaporii de ap sunt furnizai de un generator exterior.
Omogenizarea temperaturii este accelerat cu un ventilator.
Pentru a se grbi rcirea, sunt prevzute cu un dispozitiv, ce introduce un
curent de aer rece, dup timpul de sterilizare. Este necesar o rcire mai rapid n
special pentru soluii cu substane termolabile, care se descompun.
Pentru a se evita scderea prea brusc a presiunii, unele aparate
funcioneaz cu aer comprimat, evitndu-se spargerea recipientelor (dispozitiv de
compresiune).
Aparate prevzute cu sistem de programare, ce asigur succesiunea opera-
iunilor - nregistrator de presiune i de temperatur, prin al cror grafic se poate
urmri dac fiecare lot a fost supus ciclului complet de sterilizare conform
programului.
Sterilizarea cu vapori sub presiune este o metoda inscrisa n FR X i utilizat
pentru soluiile apoase, pansamente. Timpul de sterilizare variaz cu temperatura -
cel puin 15 minute pentru temperatura de 1210C, i cel puin 30 minute la 1150C i
presiunea de 2 atmosfere. Se admit i alte condiii de temperatur i timp a cror
eficien a fost dovedit.
Pansamentele chirurgicale se sterilizeaz la 1340 -1380C la presiunea de 2
atmosfere, timp de 5 minute, fiind condiionate n recipiente, ce asigur penetrarea
vaporilor de ap.
Articolele de sticl, porelan, metal la 1210C - 1240C timp de 20 de minute.
Durata de sterilizare trebuie msurat din momentul realizrii condiiilor
prevzute n acest sens.
Ca s fie corect, n timpul sterilizrii temperatura trebuie s poat fi
msurat cu o precizie de + 20C, iar presiunea de + 0,l atmosfere. Temperatura
trebuie msurat n partea cea mai rece a autoclavului, deci n partea de jos,
aproape de tubul de evacuare a aerului - tubul de purjare.
Pentru controlul parametrilor de sterilizare se foloses tuburi de control, mici,
din sticl, nchise ermetic, cu o substan chimic solid - pulbere, cu urme de
colorant miscibil; plasate n diverse pri ale autoclavului.
Cnd temperatura este superioar (punctului de topire) al substanei, aceasta
se topete i se coloreaz uniform (chiar dac se solidific la deschiderea
autoclavului). Astfel se pot folosi: - naftolul care are p.t. 1100C, antipirina cu p.t.
1140C, acidul benzoic cu p.t. 1210C sau fenacetina cu p.t. 1350C. Dar n acest fel nu
se indic dect temperatura maxim atins, dar nu i durata ct ea a fost maxim.
115
Se mai folosesc benzi adezive, lipite pe obiectele de sterilizat i a cror
coloraie variaz cu temperatura i timpul de sterilizare. Eficacitatea sterilizrii este
controlat prin inocularea probelor-test cu germeni termorezisteni Bacillus
stearotermophillus, autoclavul trebuie ncrcat n acelai fel.
F.R. X. nu prevede alte metode de sterilizare, dar n F.R. IX. erau prevzute:
sterilizarea prin nclzire repetat (Tindalizarea sau sterilizarea fracionat) i
fierberea la 1000C timp de 60 minute. Mentionam ca nu sunt metode care sa asigure
pe deplin sterilitatea preparatelor farmaceutice.
Pentru mai mult siguran, tindalizarea poate fi asociat cu filtrarea
sterilizant sau prepararea pe cale aseptic.
Se poate realiza i prin fierbere pe baie de apa sau introducerea recipientelor
n autoclav, cruia i se menine deschis robinetul de vapori: sterilizarea cu vapori
flueni.
Farmacopeea Britanic prevede pentru cazuri speciale sterilizarea la 1000C,
dar asociindu-se cu un agent antimicrobian (bactericid) clorocrezolul 0,2%, acetat
sau borat de fenil mercur 0,002%. n aceste cazuri, trebuie s inem seama de
recomandrile din F.R. X: nu se admite adaosul conservanilor antimicrobieni n
cazul preparatelor injectabile care sunt folosite ntr-un volum mai mare de l0 ml,
indiferent de modul de administrare i n cazul soluiilor care se administreaz
intracisternal, iintracardiac, intrarahidian, intraocular, peridural indiferent de modul de
administrare.
Flambarea este un procedeu rudimentar (care nu-i prevzut n nici o
farmacopee) i este folosit n farmacie, pentru obiecte neinflamabile i stabile la
temperaturi nalte. Se trec obiectele prin flacr (de exemplu: spatulele metalice) sau
se umecteaz obiectul cu alcool, se aprinde i se incinereaz microorganismele de la
suprafa. Se poate folosi pentru mojare i pistile.
Dezavantajul acestei metode consta n faptul ca microorganismele omorte
rmn la suprafaa obiectului i pot fi surse de pirogene.
Sterilizarea prin filtrare, numit filtrare sterilizant reprezint o metod de
eliminare a germenilor microbieni, prin trecerea fluidului de sterilizat, printr-un
material poros, cu pori foarte fini, sub influena unei diferene de presiune.
n domeniul farmaceutic, filtrarea sterilizant se aplic:
- soluiilor apoase cu substane termolabile;
- pentru sterilizarea aerului necesar n spaiile n care se prepar aseptic
medicamentul (n boxele sterile).
Sterilizarea prin filtrare, difer de celelalte tipuri de sterilizare, pentru c
microorganismele nu sunt distruse, ci ndeprtate fizic.
Reinerea microorganismelor are loc prin fenomenul:
- de strecurare cernere (pur mecanic), prin care sunt reinute
microorganismele cu dimensiuni mai mari dect porii filtrului;
116
- prin adsorbie - reinerea particulelor n interiorul canaliculelor filtrului, cnd
intervin fenomene ca: tensiune superficial, capilaritate, adeziune, sarcini
electrice (deci fenomene fizico-chimice).
Prin aceste fenomene, sunt ndeprtate i particule mai mici dect
dimensiunea porilor, se face i o clarificare a soluiei.
Eficacitatea sterilizant a filtrrii, respectiv adsorbia este influenat de
caracteristicile soluiei: pH; fora ionic, polaritate, prezenta substanelor tensio-
active ce intr n competiie cu particulele de adsorbit.
Pentru eficien, porii filtrelor trebuie s fie foarte mici, dar n acest caz
traversarea filtrului de soluie se face ncet. Pentru reducerea timpului de filtrare se
aplic filtrarea sub presiune (exercitat deasupra soluiei), sau filtrarea n vid (n
vasul de culegere) deci folosind presiunea.
117
Filtrarea se realizeaz cu ajutorul vidului. Denumirea comercial: EK, EKS I, EKS II,
care indic mrimea porilor.
Dezavantaj - pot ceda din fibrele de azbest n soluia filtrat; au aciune
cancerigen.
4. Filtrele cu membran sunt cele mai utilizate sisteme de filtrare. Sunt
adevratele filtre sterilizante, constituite pe baz de esteri ai celulozei (acetat sau
nitrat) asociai cu polimeri sintetici - clorura de polivinil; naylon; clorur de poliviliden.
Se prezint sub form de discuri, subiri; sunt foarte scumpe, fiind alctuite
dintr-o pelicul foarte fin de film, care prezint pori cilindrici sau rectangulari,
perpendiculari pe suprafa i dimensiuni egale.
Fiecare cm2 conine milioane de pori ce ocup aproximativ 80% din volumul
total al membranei (au randament de filtrare foarte mare). Au o gam larg de
porozitate, de 14 - 0,022 m.
Pentru filtrarea sterilizant s fie de 0,22 m.
Grosimea membranei este de 150 m (deci foarte subiri).
Aceste filtre pot fi sterilizate la autoclav la 1200C timp de 30 minute. Se aplic
pe suporturi rezistente fie din metal, sau din sticl sinterizat sau material plastic.
Pentru a se evita colmatarea se face o prefiltrare, prin filtru cu pori de dimensiuni mai
mari. Aceste membrane acioneaz n special prin cernere, avnd porozitate mare
(numrul de pori foarte mare) viteza de filtrare este mare, iar tendina de adsorbie
este minim; deci pericolul ca microorganismele reinute s se dezvolte n interiorul
filtrului este minim. Denumirea comercial este - Filtre Millipore, filtre Sartorius, filtre
Szigmondi, filtre Gelman.
Filtrarea sterilizant se face sub vid.
Nu influeneaz soluia - nu cedeaz particule i au o mare varietate de
poroziti.
Asupra lor se efectueaz un control pentru a studia porozitatea i debitul de
filtrare. Se poate verifica eficacitatea filtrrii cu o suspensie de microorganisme,
dup nsmnare pe medii de cultur corespunztoare.
118
Fig.nr.15. Sering cu filtru Millex (Millipore) adaptat cu ac hipodermic
119
Eficacitatea sterilizrii cu oxid de etilen, depinde de factori mai uor sau mai
greu de controlat: numrul i natura germenilor de distrus, concentraia n gaz,
temperatura la care are loc sterilizarea, 600C fiind temperatura optim, durata
tratamentului, natura materialului de sterilizat, presiunea parial n incint i
umiditatea atmosferic (randamentul maxim de sterilizare, la umiditate relativ 28-
33% n incinta de sterilizare).
Foarte important este eliminarea gazului din materialul sterilizat. Uurina n
cazul ndeprtrii oxidului de etilen rezidual, depinde de natura materialului de
sterilizat. Se elimin rapid din articole din bumbac esturi, mai greu din polietilen,
greu din policlorura de vinil, siliconi sau cauciucuri.
Desorbia la temperatur ordinar dureaz zile ntregi, depind uneori 15
zile. Pentru a grbi desorbia se folosete aciunea conjugat a cldurii cu vidul.
Alte dezavantaje - pericol de explozie; materialul manipulat imediat dup
sterilizare, fr precauii, d dermatite; poate da produi toxici, astfel mpreun cu Cl2
d etilenclorhidrina, urmele de oxid de etilen din material n contact cu esuturile,
determin modificri ca hemoliza.
Pentru pulberi precauii deosebite.
Aparatele sunt dispozitive cu nchidere etan, rezistente la presiune cu
sisteme de vid i valve ce realizeaz introducerea gazului aflat n butelii, n stare
lichid, introdus n incint, prin aceste valve.
Eficacitatea sterilizrii se testeaz cu culturi de bacterii Bacilus
stearotarmophilus sau Bacilus subtillis, introduse n aparat.
Dac microorganismele sunt acoperite cu substane cristalizate, nu sunt
omorte, pentru c oxidul de etilen nu are putere de penetrare prin cristale.
Alte gaze utilizate pentru distrugerea microorganismelor sunt:
Formaldehida n stare pur, se afl n stare gazoas la temperatura camerei,
avnd p.f. = 190C. Are proprietatea de a polimeriza rapid la o temperatur sub 800C
pentru a forma o mas solid alb paraformaldehida. Pentru sterilizare se poate
folosi fie ca paraformaldehid nclzit la temperatura de 560C, soluie apoas 37% -
formalina, care are i 10% metanol pentru a preveni polimerizarea.
Este o molecula foarte reactiv, ca i oxidul de etilen, existnd o mic
diferen ntre sensibilitatea formelor vegetative i a sporilor. Este bactericid de
suprafa, nu are putere de penetrare. Cnd se absoarbe n interior este greu de
ndeprtat. Este foarte reactiv n mediu umed folosit numai pentru sterilizarea
materialelor mari i a aparatului. Sterilizarea se face n anumite condiii de
concentraie de gaz, pe unitate de suprafa, umiditate, timp de contact. Dup
sterilizare, ncperile s se ventileze cu aer sterilizat, ndeprtnd formaldehida, care
este foarte iritant, toxic, atacnd ochii, nasul i traheea.
Acioneaz asupra microorganismelor ca agent mutagenic i agent de
alchilare.
Proteina NH + CH O Proteina NH CH OH
2 2 2
metilolamina
120
3. Propiolactona are putere mic de penetrare, acioneaz asupra unui
numr mare de germeni, mai puin fa de spori; necesit o umiditate crescut, este
cancerigen pentru animale. Folosit pentru sterilizarea vaccinului antirabic, sau
sterilizarea esuturilor pentru gaze.
4. Oxidul de propilen este inflamabil i se asociaz cu CO2 sau freon.
Acelai mecanism de aciune cu oxidul de etilen, are putere de penetrare mai mic,
mai puin eficace.
Avantaj - prin descompunere formeaz propilenglicolul, n timp ce oxidul de
etilen conduce la etilenglicol sau etilenclorhidrina (care sunt toxice).
5. Bromura de metil - ca dezinfectant n atmosfer umed (umiditate mai
sczut) cu putere mare de penetrare, dar aciunea bactericid inferioar celorlalte
gaze.
121
Radiaii corpusculare provin din acceleratorii de electroni i sunt
accelerate la energie foarte nalt, au capacitate de penetrare i acioneaz cu o
vitez mai mare dect radiaiile.
Se iau aceleai precauii a condiiilor de sterilizare: deci numai n centre
specializate supuse unor norme speciale.
Radiaiile acioneaz asupra microorganismelor n 2 moduri:
a) fie direct asupra acizilor nucleici pe care i inactiveaz;
b) fie indirect prin trecerea prin ap, producnd ionizarea apei, formndu-
se radicali liberi i peroxizi ce acioneaz asupra microorganismelor ca
agent de oxidare sau reducere.
Rezistenta microorganismelor la radiaii crete prin ngheare, dar se
micoreaz sensibilitatea radicalilor liberi ce nu ajung la microorganisme.
Unele grupe au aciune protectiv asupra microorganismelor, astfel grupul
sulfhidril interacioneaz cu radicalii liberi.
Pentru sigurana sterilizrii n fiecare cutie se introduc indicatori de iradiere, ce
probeaz trecerea radiaiilor prin produsul supus sterilizrii.
Indicator este o bucat (band) de clorur de vinil cu puin heliantin;
policlorura de vinil elibereaz puin HCl i face ca heliantina s vireze n rou.
Se mai pot utiliza i indicatori biologici Bacillus pumilus sau Bacillus
sphaericus.
Sterilizarea prin radiaii I.R. se aplic n cazul fiolelor de sticl i seringilor.
Efectul depinde de proprietile optice ale materialelor supuse sterilizrii, de mrimea
fiolelor, de stratul de aer dintre sursa de I.R. i materiale.
122
b) operatorul: din pielea, prul sau cile respiratorii ale acestuia;
c) materiile prime: dac acestea provin din surse naturale infestate fie cu
microorganisme, saprofii, drojdii, ciuperci (materii prime de origine vegetal) sau
germeni patogeni sub form de spori (la cele de origine animal). Cele de sintez
sunt lipsite de microorganisme, dac se prepar corect i se pstreaz
corespunztor.
d). solvenii - apa este sursa de contaminare cu bacterii gram (-)
pseudomonas.
e). materiile de ambalaj i sistemele de nchidere necorespunztoare.
Echipamentul de lucru incorect conceput; surse de praf, pe suprafeele
instalaiilor, se depun particule ncrcate cu germeni patogeni.
O importan deosebit o are sterilizarea aerului prin filtrare sterilizant, cu
filtre cu pori de dimensiuni mici, care rein i microorganismele mai mici de 1 m.
ncrcarea cu microorganisme a aerului - exist o flor saprofit nepatogen
i o flor accidental, de germeni patogeni. Mai periculoi sunt germenii patogeni
existeni n stare de spori: streptococi, stafilococi, bacili Koch, Escherichia, virusuri;
acetia se gsesc mai ales n apropierea oamenilor, iar n aer nu supravieuiesc
mult.
Aceti germeni sunt transportai de particule solide - praf; cele cu dimensiuni
mici, plutesc mai mult n aer. Un alt sistem transportor este reprezentat de picturile
din mucoasele nazale i faringiene ale oamenilor, de diverse dimensiuni, cele mari
sedimenteaz rapid; cele mici, n atmosfer uscat se deshidrateaz, transformndu-
se n mici nuclee seci, care se depun lent i conin germeni patogeni.
De aici reiese necesitatea sterilizrii aerului, nainte de a fi introdus n
camer. Sterilizarea este precedat de o prefiltrare care oprete praful i o mare
parte din microorganisme i se mpiedic colmatarea. Prefiltrarea poate fi umed sau
uscat.
Filtrele sterilizante sunt confecionate din: hrtie, celuloz, membrane de
celuloz sau vat de sticl.
Aerul sterilizat prin filtrare este climatizat (temperatur i umiditate) i supus
radiaiilor U.V..
Introducerea i circulaia aerului se realizeaza prin doua metode:
1. Curgerea convenional - turbulent, cnd aerul filtrat este pompat n
camer, pentru a produce o presiune pozitiv. Are o curgere turbulent, cur i
ndeprteaz particulele ce se depun.
2. Curgerea laminar. n instalaiile de aer, se mic n camera aseptica n
linii paralele, fr a produce vrtejuri.
Utilizate filtrele absolute - HEPA (Haute Efficacite pour les particoles de
lAine).
Confecionate din fibre legate cu rezine sau liani acrilici; iniial din celuloz
sau azbest. Azbestul nlocuit cu fibre de sticl, Filtre Hepa din sticl, sunt plci
pliante n form de armonic, incluse n peretele prin care ptrunde aerul.
123
Apirogenitatea. O condiie de calitate important este absena impuritilor
pirogene.
Ce sunt aceste pirogene? Injectarea unui medicament cu impuriti pirogene
produce diferite rspunsuri fiziologice ca: eritem la locul de injectare; dureri
musculare la picioare i dorsal; alterarea strii generale, leucopenie i ridicarea
temperaturii mult peste normal; (de unde i provine i numele de pirogene -
genereaz cldur).
Aceste fenomene sunt trectoare, ns la anumii pacieni, n stare critic,
dau ocuri grave.
Pirogenele pot fi produse de: microorganisme, bacterii, ciuperci, chiar i
virusuri. Sunt endotoxine secretate de peretele celular.
Cele mai active provin de la bacterii gram negative. Sunt substane
macromoleculare, cu greutate molecular depind un milion, de natur lipidic.
Aciunea lor este mrit de proteine i n special de fraciunile polizaharidice care
mresc solubilitatea fraciunii lipidice.
Sursele de pirogene din preparatele farmaceutice sunt numeroase:
- de la solveni, cea mai important surs fiind apa;
- unele substane active, n special cele cu ap de cristalizare, cele obinute prin
biosintez;
- unii adjuvani;
- aparatura folosit la preparare;
- recipiente incorect pregtite i condiii de stocare necorespunztoare ntre
preparare i sterilizare. Distrugerea acestor impuriti, odat prezente n preparatele
injectabile, este dificil, fiind termostabile. Nu pot fi ndeprtate prin sterilizare
obinuit, sunt solubile n ap i nu sunt afectate de bactericidele obinuite.
Pirogenele sunt nevolatile i teoretic ar trebui ndeprtate din ap printr-o
distilare corect condus.
Exist posibilitatea antrenrii de ctre vapori a unor picturi mici de ap care
trec n condensat fr a fi supuse vaporizrii, atunci cnd apa care a fost supus
distilrii este pirogen.
Acest fenomen este numit primaj i este favorizat de o fierbere turbulent, de
inexistena obstacolelor n calea vaporilor de ap, care s opreasc picturile sau
utilizarea unei ape brute cu o duritate mare.
Trebuie s se controleze calitatea apei brute, iar la o duritate prea mare
aceasta trebuie deionizat, cu schimbtori de ioni sau chiar prin distilare, pentru c la
o concentraie mare de sruri se proiecteaz apa n exterior (se favorizeaz
primajul).
Alt factor important este reprezentat de construcia aparatului de distilat,
care trebuie s aib un vaporator suficient de mare, pentru ca vaporii s fie produi
cu vitez redus, evitnd fierberea violent i micornd posibilitatea de antrenare a
picturilor de ap.
124
Suprafaa de condensare a vaporilor este astfel proiectat nct s suprime
antrenarea picturilor, colectnd i returnnd picturile mai grele, care conin ap.
Este util instalarea unui deflegmator (obstacol) la ieirea vaporilor, pe care
s se condenseze picturile de ap.
Asepsia la locul de preparare i modul de colectare au un rol foarte important
n asigurarea calitii apei distilate pentru preparate injectabile. Spaiul este sterilizat
cu U.V., colectarea apei se face n recipiente sterilizate n prealabil i care sunt
nchise etan dup umplere.
125
Compoziia serul sanguin i confer o anumit valoare a proprietilor
coligative, deci i a presiunii osmotice (greu de apreciat i de msurat) aproape
egal cu presiunea osmotic a soluiei de clorur de sodiu 9 g.
Prin administrarea unei soluii n organism apar o seri de modificri n
metabolismul apei i electroliilor, manifestate prin fenomenul de osmoz, n care
intervine presiunea osmotic (fig nr.16).
126
Soluiile care au aceeai concentraie molar, la o temperatur constant,
aceeai presiune osmotic i acelai punct de congelare cu serul sangiun sunt
considerate izotonice.
Soluiile mai diluate, au o presiune osmotic mai mic dect a serului sanguin,
sunt soluii hipotone(hipotonice), iar cele care sunt mai concentrate sunt
hipertone(hipertonice).
Importana izotoniei se demonstreaz urmrind comportarea globulelor roii n
soluia de NaCl 9. n soluia de NaCl 9, hematiile nu se modific deci rmn
intacte; plasate ns ntr-o soluie de NaCl 4 vor suferi o mrire de volum
turgescena hipotonic. Pentru a se creea un echilibru, apa din soluie ptrunde n
interiorul hematiilor; n final hematiile plesnesc, hemoglobina iese n exterior
instalandu-se fenomenul de hemoliz.
Dac hematiile sunt plasate ntr-o soluie hiperton 50 de clorur de sodiu;
hematiile se aplatizeaz, se zbrcesc, se creneleaz, apa intern trece n exteriorul
hematiei, se instaleaza fenomenul de plasmoliz.
Aceste fenomene nu sunt de dorit, recomandndu-se ca soluiile hipotone s
se izotonizeze, conform recomandarilor FR X. Este o condiie obligatorie pentru
soluiile administrate i.v. n volume mari; conform FR X izotonizarea este obligatorie
pentru soluiile hipotone administrate n volume de 5 ml sau mai mari.
La soluiile hipertone nu putem interveni pentru a le izotoniza.
Uneori concentraii izotonice sunt i izoosmotice. De cele mai multe ori aceste
concentraii sunt diferite. Dintre substanele la care cele dou concentraii sunt egale
amintim: NaCl n concentratie de 9; sorbitolul n concentratie de 5,5; lactatul de
sodiu la o concentratie de 18.
Exista o serie de substane care se comport diferit: clorura de amoniu
traverseaz membrana hematiilor.
Soluia altor substane nu exercit nici un fel de presiune osmotic: soluia de
uree, de aminofilin, de fenobarbital sodic (indiferent de concentraie).
Sunt substane care au o presiune osmotic inferioar la concentraia
izotonic calculat teoretic: glucoza care teoretic este izoosmotic cu serul sanguin
la 5%, practic este izotonic la 10%.
Alte substane acioneaz asupra permeabilitii membranelor hematiilor
hemolitice sau precipit proteinele plasmatice.
Determinarea concentraiei izoosmotice a unei soluii prin msurarea direct a
presiunii osmotice este greu de realizat, de aceea presiunea osmotic se evalueaz
indirect prin determinarea scderii punctului de congelare, care este o proprietate
coligativ a soluiei. Se admite c punctul de congelare al plasmei i cel al soluiei de
NaCl 9 este egal cu 0,520C (t = -0,520).
Pentru substanele care disociaz intervine coeficientul de disociere, pentru
soluiile foarte diluate, poate fi egal cu numrul de ioni n care poate disocia
substana.
127
Metoda de calcul oficializat de farmacopee este stabilit pe baza
observaiilor efectuate asupra comportrii soluiilor injectabile cu presiune osmotic
diferit fa de globulele roii.
La substanele care disociaz apar coeficienii de disociere:
n doi ioni = 1,5
n trei ioni = 2
n patru ioni = 2,5.
Formula pentru a determina cantitatea de NaCl: c =
0,2308 (ci + c1i1 + c 2 i2 + ...)
m=, M r 0.
i'
128
La administrarea intrarahidian, soluiile trebuie s fie izotonice pentru c
lichidul cefalorahidian se afl n cantitate mic (160 ml), nu poate dilua i are o
circulaie (vitez) lent.
Pentru administrarea i.m. soluia apoas trebuie s fie uor hiperton
realiznd o exoosmoz, crete resorbia.
Administrarea s.c. necesit volume mici i soluiile pot fi hipo- sau hipertone,
deoarece administrate n esutul gras nu dau senzaii nedorite.
Intracutanate n volume foarte mici 0,1-0,2 ml pentru diagnostic (se introduc
toxine pentru a vedea rspunsul). Prin inflamaia produs se vede rspunsul
organismului, de aceea soluia trebuie s fie izoton, pentru ca inflamaia s fie
determinat de substana test, nu de hipo- sau de hipertonicitate.
129
restabilirea neutralitii se face mai lent, durerea este mai durabil, existnd riscul de
lezare a esuturilor.
Dac stabilitatea substanelor active cere pH nefiziologic, este preferabil s nu
se foloseasc sisteme tampon, ci s se ajusteze pH-ul cu un acid sau cu o baz
(soluia injectabil de adrenalin cu acid tartric sau acid clorhidric; soluia de atropin
cu acid clorhidric). Dac soluia trebuie tamponat, pentru c substana este foarte
sensibil i zona de pH de maxim stabilitate este ngust, se tamponeaz cu un
sistem tampon cu slab putere de tamponare i care s acioneze n concentraii
mici.
Cnd nu se pot folosi sisteme tampon, substana activ este condiionat sub
form de pulbere steril, n flacoane unidoz, urmnd s se disperseze n momentul
folosirii, n ap sau soluii izotonice neutre (NaCl 9).
n cazul soluiilor perfuzabile se evit folosirea sistemelor tampon.
Cel mai utilizat sistem tampon este NaH2PO4/ Na2HPO4 n diverse proporii,
putand ajusta pH ul la valori intre 5,4 8; capacitatea de tamponare este maxim la
pH 6,8.
Alte sisteme tampon admise sunt: acid citric/citrat de sodiu, acid acetic/acetat
de sodiu, NaHCO3/Na2CO3.
n alegerea sistemului tampon se ine seama de compatibilitatea cu ali
constitueni ai soluiei.
Administrarea i.m. de cantiti mici de soluii cu pH slab acid sau slab alcalin,
nu prezint probleme pentru c pH-ul este reglat de sistemele tampon din lichidul
interstiial. Dac se administreaz cantiti mai mari pot sa apara reactii de
intoleranta: senzaie de durere, proteinele de la locul de injectare coaguleaz,
formndu-se o pung ce mpiedic resorbia.
Organismul tolereaza mai putin soluiile alcaline.
F.R. X. prevede ca pH-ul preparatelor injectabile s aib o valoarea care s
asigure stabilitatea substanelor active.
130
Formula n care se prelucreaza substanele forma farmaceutic aleas
este n funcie de calea de administrare i de solubilitatea substanelor active, de
volumul de lichid ce poate fi injectat, i de durata efectului de rspunsul terapeutic
urmrit.
1. Substanele medicamentoase toate substanele utilizate la prepararea
medicamentelor injectabile trebuie s ndeplineasc condiiile prevzute de
farmacopee i/sau de normele de caliate n vigoare, respectiv s prezinte puritate
maxim din punct de vedere chimic, fizic i microbiologic.
Pentru anumite substane medicamentoase F.R. prevede sorturi comerciale
cu exigene deosebite, care fie sunt nscrise n monografii separate, fie la monografia
substanei respective se menioneaz c trebuie s ndeplineasc anumite condiii. O
astfel de substanta este glucoza, n monografia creia se precizeaz c la soluiile
injectabile glucoza s fie lipsit de impuriti pirogene.
Substanele trebuie condiionate n recipiente i ambalaje care s asigure att
stabilitatea fizico-chimic, ct i evitarea impurificrii cu alte substane sau
microorganisme. Prezena unor impuriti ce n-au importan n administrarea per os
creeaz dificultati la prepararea soluiilor injectabile. Astfel sulfatul de magneziu, la
administrarea peroral poate conine urme de fier, dar n soluiile injectabile acestea
pot duce la colorarea soluiei n timpul sterilizrii la cald, fiind deci interzis prezena
urmelor de fier n acest caz.
Impuritile ce dau coloraii prin descompunerea substanelor active se pot
ntlni la: glucoz, acid ascorbic, care la sterilizare se degradeaz i se coloreaz.
Urmele de oxalat de calciu din gluconatul de calciu dau precipitate n timpul
sterilizrii.
Carbonatul disodic prezent peste o anumit limit n carbonatul acid de sodiu
face ca acesta s nu poat fi utilizat la perfuzii (determinand un pH prea alcalin).
Prezena impuritilor n preparatele opoterapice albuminele care
acioneaz ca sensibilizante pot flocula n timp.
Importana impuritilor biologice (microorganisme, fungi, levuri, virusuri
sau produsele lor de metabolizare - substane pirogene). F.R. X le numete impuriti
pirogene i prevede controlul lor(acid ascorbic, clorhidrat de dopamin soluie
concentrat i diluat, glucoz, trinitrat de gliceril soluie concentrat i diluat,
heparin sodic, hidroxiprogesteron caproat, piracetam, clorhidrat de procain).
Produsele chimice de sintez sunt obinute fr impuriti pirogene, n timp ce
produsele de origine biologic antibiotice, glucoz, gluconat de calciu, heparina,
aminoacizii, care se preteaz la dezvoltarea microorganismelor, pot conine impuriti
pirogene.
n special sunt impurificate cu substane pirogene cele care conin ap de
cristalizare (glucoza .1H2O), levulinat de calciu, gluconat de calciu .1H2O.
nainte de folosirea substanelor higroscopice sau delicvescente (cele care
absorb ap din atmosfer) se recomand uscarea acestora i pstrarea n condiii
corespunztoare. Se prefer utilizarea substanele anhidre pentru a asigura un dozaj
131
corect, iar pentru a evita subdozajul substanele higroscopice i delicvescente se
usuc la etuv.
Ori de cte ori este posibil substanele medicamentoase trebuie s fie livrate
n cantiti mici, iar la preparare se recomand s fie folosit toat cantitatea din
flacon.
132
organice din ap sunt oxidate i transformate n produi stabili neantrenabili prin
distilare.
Alte impuriti care nu trebuie sa existe n apa distilata pentru soluii injectabile
sunt ionii metalici. Apa distilat trebuie s se prepare n distilatoare de sticl (de
borosilicat), de cuar sau metale speciale, acoperite cu staniu sau oel inoxidabil
special cu proporii diferite de crom, nichel, cobalt.
Distilarea nu elimin gazele dizolvate n ap, n special CO2. n unele cazuri
aceste gaze pot afecta stabilitatea soluiilor injectabile care conin barbiturice,
sulfamide, aminofilin, solubile numai n mediu alcalin; la dizolvarea lor n ap
distilat cu H2CO3 sau CO2 poate precipita acidul respectiv sau teofilina.
n alte cazuri oxigenul din ap poate afecta substanele sensibile la oxidare:
feniramina, clorfeniramina, promazina, clorpromazina, acidul ascorbic, fenilefrina.
Eliminarea acestor gaze se realizeaz prin fierberea apei distilate timp de 10
minute nainte de utilizare i rcirea ei n vas acoperit (pentru a evita redizolvarea
lor), iar pentru cantiti mari, prin barbotarea n ap distilat a unui gaz inert(azot pur)
care elimin gazele dizolvate.
Apa distilat nu poate fi folosit n cazul:
- substanelor active sensibile la hidroliz, mai ales n timpul sterilizrii
formndu-se produi mai puin activi, ineri sau toxici;
- unei solubiliti reduse n ap a unor substane active, cnd se impune
folosirea altor solveni.
Alte vehicule prevzute F.R. X. i folosite la prepararea soluiilor injectabile
sunt uleiul de floarea soarelui i ali solveni neapoi miscibili sau nemiscibili cu apa.
Selectarea solventului se efectueaz n funcie de capacitatea sa de dizolvare
sau solubilizare, de polaritate, miscibilitatea cu apa, de vscozitate, stabilitate,
toxicitate i aciune fiziologic proprie.
Unii solveni sunt nemiscibili cu apa: uleiuri vegetale, esteri organici; alii sunt
miscibili cu apa n orice proporie i sunt utilizai n amestec cu aceasta.
Aceast solubilitate sau miscibilitate cu apa, influeneaz deosebit difuziunea
medicamentelor injectabile i viteza lor de aciune.
Vscozitatea unor solveni: uleiuri vegetale, unii polimeri cu mas molecular
mare PEG-uri, face medicamentul injectabil mai dureros la administrare i ntrzie
cedarea substanelor active. Sunt avantajoi la preparatele cu aciune ntrziat.
Solvenii neapoi prezint un avantaj n asigurarea stabilitatii soluiilor fiind mai
greu invadai de microorganisme.
Din punct de vedere chimic solvenii neapoi sunt mai puin reactivi, mai putin
toxici. Pentru produii de sintez trebuie verificat absena produilor secundari
toxici.
Cea mai important este aciunea fiziologic proprie. Nici un alt solvent, n
afar de ap, nu rspunde n totalitate urmtoarelor condiii:
- lips de toxicitate;
- tolerabilitate perfect;
133
- rezorbie bun;
- lipsa de aciune fiziologic proprie.
Majoritatea solvenilor nu sunt folosii singuri ci n asociere cu apa.
134
Alcoolul benzilic este miscibil cu apa i uleiurile vegetale (solveni apolari).
Mrete coeficienul de solubilitate al unor substane n ap i n uleiuri, asigurnd o
bun stabilitate; este antiseptic, cu aciune anestezic proprie. Se foloseste pentru
obtinerea soluiilor injectabile de moruat de sodiu, cu aciune sclerozant.
135
- ageni de suspensie;
- emulgatori, etc.
Solubilizanii sunt acele substane care mresc coeficientul de solubilitate.De
exemplu, folosirea benzoatului de sodiu pentru solubilizarea cafeinei(Solutia
injectabila de cafeina i benzoat de sodiu), levulinatul de calciu(din Soluia injectabil
de gluconat de calciu).
Izotonizanii aduc soluia injectabil la o presiune osmotic egal cu cea a
serului sanguin, mrind astfel tolerabilitatea preparatelor, respectiv starea de confort
a pacientului. Cei mai folosii sunt clorura de sodiu i glucoza.
Corectorii de pH se folosesc pentru corectarea pH-ului i sunt substane
fiziologic compatibile cu calea de administrare ct i cu substanele active i solvenii
i au o capacitate de tamponare suficient, n zona de pH ce trebuie respectat. Se
folosesc acid acetic, acid citric, acid lactic, acid tartric, acid fosforic, asociai cu
srurile alcaline respective astfel: acid acetic/acetat de sodiu, acid citric/citrat de
sodiu, fosfat disodic/fosfat monosodic.
Sistemele tampon evit degradarea chimic a unor substane active la un
anumit pH.
Sistemul tampon trebuie s aib capacitate de tamponare ct mai redus
pentru a nu influena sistemele tampon ale organismului, n momentul administrrii.
Stabilizanii chimici sunt n principal:
1. antioxidanii substane cu potenial redox mai mic dect al substanei
sensibile la oxidare;
2. ageni de chelatare care complexeaz urmele de metale grele;
3. substane sinergice care poteneaz aciunea antioxidanilor sau agenilor de
chelatare; substanele sinergice sunt acizi cu multe grupri OH;
4. gazele inerte N2 sau CO2 ce nlocuiesc oxigenul dizolvat n soluie i pe cel din
spaiul de deasupra soluiei din recipient.
Conservanii sunt substanele care opresc dezvoltarea microorganismelor din
preparatele injectabile.
Termenul de conservant nu-i limitat, referindu-se la orice substan care
ntrzie sau mpiedic degradarea fizic, chimic sau biologic a unui preparat (deci
intr i corectorii de pH i stabilizanii chimici). Conservanii antimicrobieni sau ageni
antimicrobieni, se adaug n preparatele condiionate n recipiente multidoze (care
pot fi invadate cu microorganisme la prelevri repetate de doza) sau la preparate ce
nu pot fi sterilizate prin metodele clasice(au substane termolabile).
Formele farmaceutice ce nu permit sterilizarea sunt reprezentate de suspensii
i emulsii.
Nu sunt lipsii de aciune proprie, pot fi toxici i conform Farmacopeei, nu se
adaug ageni antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile ce se administreaz n
volume mai mari de 10 ml, indiferent de calea de administrare, fiind interzii la
preparatele administrate intracisternal, peridural, intrarahidian, intracardiac,
intraocular indiferent de volumul administrat.
136
Agenii de suspensie utilizai de obicei sunt macromolecule de semisintez:
metilceluluza, carboximetilceluloza sodic sau stearatul de aluminiu, ca agent de
gelificare tixotrop, alturi de umectani de tipul polisorbailor sau span-urilor.
Macromoleculele sunt folosite pentru a mri vscozitatea preparatelor iar
umectanii favorizeaz umectarea pulberilor hidrofobe.
Emulgatorii se folosesc pentru obinerea emulsilor injectabile de tip U/A:
lecitina sintetic, fosfatidele din soia, fraciunea fosfolipidic din glbenuul de ou,
plus substanele tensioactive polisorbai sau pluronici (amestec de polimeri ai
oxidului de etilen cu oxid de propilen).
137
Fig.17. Tipuri de fiole
138
Recipiente multidoz sunt flacoane de sticl mici prevzute cu dop de cauciuc
(a), care este fixat ermetic(sertizare) cu ajutorul unei capsule metalice de aluminiu
(b). Au o capacitate de 1 20 ml, foarte rar chiar 50 ml. Se folosesc pentru
condiionarea pulberilor liofilizate, a comprimatelor pentru soluii sau suspensii
injectabile, care se prepar ex-tempore i a preparatelor injectabile multidoze sub
form de soluii.
Flacoane multidoze pentru preparatele injectabile sunt de mai multe tipuri;
1,2 flacon tip antibiotic;
3 tub multidoze (insulin);
4 flacon multidoze 50 ml;
Materia prim pentru fiole este sticla, care din punct de vedere chimic este
format dintr-un amestec complex de silicai sau borosilicai de sodiu, potasiu, calciu,
aluminiu, complex sau alte metale.
Sticla trebuie s fie amorf, obinut din rcirea amestecului topit de substane
anorganice. Se obtine din SiO2 cu cantiti variabile de ali oxizi.
Funcie de rezistena hidrolitic pe care o prezint, sticla se clasific n patru
grupe:
1. tipul I: sticla neutr sau boro-silicat, cu rezisten hidrolitic nalt;
2. tipul II: sticla silico-sodico-calcic tratat la suprafa cu rezisten hidrolitic
nalt;
3. tipul III: sticla silico-sodico-calcic obinuit cu rezisten hidrolitic moderat;
4. tipul IV: sticla silico-sodico-calcic obinuit cu rezisten hidrolitic joas.
Pentru medicamentele parenterale se pot utiliza numai primele trei tipuri de
sticl difereniat:
- pentru fiole se foloseste - tipul I pentru ca nu cedeaz ioni n soluiile apoase
(conine acid boric, silicat de aluminiu, borai de aluminiu, calciu, magneziu). Are
un coeficient de dilataie termic mic. Poate fi utilizat i pentru flacoanele de
perfuzii care pot fi recuperate i supuse mai multor sterilizri prin autoclavare;
- pentru flacoanele de soluii perfuzabile - care nu sunt destinate a fi recuperate, se
indic sticla tipul II tratat la suprafa;
- sticla sodo-calcic de tipul III, cu rezisten hidrolitic moderat se utilizeaz
numai pentru divizarea i condiionarea pulberilor destinate a fi injectate dup
dizolvarea ex-tempore;
Reeaua structurii de baz a sticlei format dintr-un tetraedru al SiO2, cnd
avem i anhidrid boric, oxidul de bor, intr n aceast reea alturi de SiO2, ceilali
oxizi nu posed aceast calitate, ei fiind legai foarte slab n interstiiile reelei, deci
au un anumit grad de libertate de micare, ce le permite s migreze.
Oxizii migratori pot trece n soluie, n timpul sterilizrii la cald aceasta ducnd
la creterea pH-ului cu efect nefavorabil asupra stabilitii unor substane active.
Pentru a evita migrarea ionilor alcalini se recomand sticla special: sticla de tip
I sau sticla de borosilicat, neutr n toat masa, care cedeaz o mic proporie de
139
alcalii la sterilizare i sticla tip II sau sticla ordinar sodo-calcic cu oxid de sodiu i
oxid de calciu, dar tratat la suprafa.
Pentru aceasta flacoanele de sticl sunt supuse n interior unui tratament
special cu anhidrid sulfuroas, care transform ionii alcalini de la suprafa n sulfai
solubili, eliminai la splri repetate cu ap distilat. Rmne astfel la suprafa un
strat de de SiO2 fr ioni alcalini.
Putem nlocui anhidrida sulfuroas cu sulfat de amoniu pulbere.
Sticla neutr (borosilicat, tip I) poate suferi un tratament termic agresiv, fr
s cedeze alcalinitate; are cantiti mici de oxizi de sodiu i calciu, are rezisten
chimic mare i coeficient termic de expansiune sczut. Dezavantajul este dat de
valoarea sa de pret de cost ridicat, se prelucreaz greu.
Sticla sodo-calcic tratat(de tip II) se topete la o temperatur mai mic.
Dezavantajul consta n faptul ca la un tratament termic agresiv( n timpul sterilizarii se
poate altera stratul superficial neutralizat) deci nu se poate folosi dect o singur
dat.
Sticla tip III sau ordinar, netratat, sodo-calcic este folosit numai pentru
condiionarea preparatelor cu lichide complet anhidre ca vehicul, sau pentru
condiionarea substanelor solide, anhidre, n flacoane unidoz care se dizolv sau
se suspend nainte de utilizare antibiotice (n absena apei ionii nu migreaz).
140
5. compartimentul de control organoleptic pentru aspectul claritatea
soluiei.
6. compartimentul de finisare, n care se face tampilarea fiolelor sau
aplicarea de etichete i ambalarea fiolelor n cutii de carton operaie numit i
condiionare secundar.
7. compartimentul de carantin sau de depozitare i expediie care este
necesar n unitile mari n care stau pn primesc certificatul de calitate, urmrindu-
se n special pirogenitatea.
Toate compartimentele trebuie s corespund normelor tehnico-sanitare;
proiectate astfel nct trebuie s evite contaminarea.
1. Pregtirea fiolelor
Fiolele vor fi supise unor operatii riguroase de curatire inainte de sterilizare.
Ele pot fi aduse nchise sau deschise la vrf.
Pentru cele nchise prima operaie este cea de tiere, care se realizeaza cu
pile de carboround sau de oel.
Fiolele trebuie tiate la acelai nivel, fr zimi pentru ca se pot produce
particule fine de sticl, care datorit vidului, sunt aspirate n interior, fiind greu de
ndeprtat.
Fiolele care vin cu gtul deschis trebuie splate. n industrie se spalarea se
realizeaza cu ajutorul suprapresiunii sau vidului.La fel se spal i flacoanele.
Spalarea fiolelor i flacoanelor este necesara pentru indepartarea impuritatilor
mecanice i pentru a reduce alcalinitatea sticlei.
Sunt pregatite n mod corespunzator i dopurile de cauciuc i capsulele
metalice din aluminiu.
141
- numrul arjei;
- modul de administrare;
- marca fabricii productoare;
- termenul de valabilitate.
Inscriptionarea se poate efectua automat i cel mai adesea dupa sterilizare.
Se poate face inscriptionarea i nainte de umplere, pentru a se evita
confuziile dar trebuie folosit un tu de calitate care s reziste la sterilizare.
Se folosete cerneal litografic cu diverse culori n funcie de produs i de
calea de administrare. Astfel,
Rou - pentru medicamente foarte active i toxice (Separanda i
Venena);
Albastru - pentru medicamente administrate obinuit, i.m. i s.c.;
Verde - pentru medicamente administrate strict i.v.;
Negru pentru produse veterinare.
Pentru fiolele colorate se folosete cerneal alb sau galben pentru
vizualizare. Se menin n casete i se menin la 180-2000C pentru fixarea cernelii.
142
Recipientele uscate i sterilizate, trecute pe o band transportoare i introduse ntr-
un buncr de alimentare aranjate n grupe de cte trei n celule de material plastic i
plasate n lanul transportor care le aduce n dreptul acelor prin care vine soluia, apoi
aduse n dreptul acului voltaic, care realizeaz nchiderea.
La main este adus i soluia filtrat, condiionat n flacoane mari, sub
presiune, care au i un filtru pentru ultima filtrare a soluiei.
Deci soluia adaptat la main, ntr-o sering dozatoare din sticl, material
plastic sau inox, care acioneaz ca o pomp aspiratoare-respingtoare, dintr-un
piston cu un anumit spaiu. Vasul vine n legtur cu un ac, se face vid, soluia fiind
aspirat (un anumit volum) n acest spaiu, apoi prin mpingerea pistonului i crend
presiune, lichidul deschide clapeta i prin ac ajunge n fiol. Se scoate acul, fiola se
deplaseaz, pistonul coboar, crend vid, altminteri pictura de lichid rmne pe ac,
se nchide clapeta (fig.nr.19).
Pentru soluiile ce contin substane sensibile la oxidare, exist trei ace prin
care se introduc: gaz inert (azot sau dioxid de carbon); apoi se introduce soluia
injectabil (la alte instalaii se fac concomitent).
Dup umplere, urmeaz nchiderea cu arc voltaic i cu un cletior vrful topit
este ncins (fig.nr.20); apoi sunt transportate i sunt incluse n casete pentru
sterilizare.
Fiolele trebuie s aib deschidere larg, pentru a putea introduce acul ce
aduce soluia.
143
Fig.nr.20. nchiderea fiolelor
144
8. Ambalarea sau condiionarea secundar
Recipientele ce contin soluiile parenterale se ambaleaza n cutii de carton,
care au i rolul de a prezenta produsul la beneficiar. Cutiile de carton au diferite
mrimi, n interior fiind prevzute cu jgheaburi n form de U, compartimente
ondulate sau sistem de grtar, n care asezam fiolele i le protejm de spargere. n
cutie se introduce o fi de control, n care sunt trecute:
numrul arjei,
data fabricaiei, numrul operatorului,
termenul de expirare.
n cutie se introduce prospectul i daca este cazul o pil de oel pentru tiere.
Pe cutie se menioneaz:
denumirea produsului,
modul de administrare,
marca productorului,
termenul de valabilitate.
145
Accidentele datorate acestor particule sunt foarte rare, totui prezint un risc i
deci prezena lor trebuie redus la minim.
- culoarea se verifica n conformitate cu etaloanele de culoare prevazute n FR X.
- pH-ul se verifica prin metoda poteniometrica.
- variantele de volum depinde de volum i densitate. Se va tine seama de faptul
ca volumul de soluie din fiol este mai mare dect volumul declarat pentru a evita
pierderile de la prelevarea dozelor.
- determinarea cantitativa se efectueaza aplicand metode caracterisitice fiecarei
substane medicamentaose.
- controlul impuritilor pirogene este o prob de control specific pentru
soluiile injectabile care se administreaz n volum de 20 ml sau mai mare, o singur
dat i pentru preparate suspectate de pirogenitate, datorit naturii materiilor prime:
opoterapice, glucoz, gluconat de calciu.
Testul de pirogenitate urmrete creterea temperaturii la iepuri dup
administrarea unui medicament care ar putea fi impurificat cu pirogene(conform FR
X).
Un alt test urmrete numrul de globule albe, dup injectare la iepuri.
Leucopenia de la 11.000 la 4.000/ml denot pirogenitatea soluiei.
n prezent se nlocuiete testul pe iepuri cu testul Limulus, folosind un lizat de
celule sanguine de la un crab numit Limulus poliphemus. Extractul de Limulus se
tulbur n prezena impuritilor pirogene.
Se pune pe o lamel o pictur de extract i una de soluie de testat. Acest
test nu-i sigur fiindc nu reacioneaz la toate categoriile de impuriti pirogene.
- Controlul sterilitii
Sterilitatea trebuie controlat la toate preparatele injectabile dup normele
oficinale de la controlul sterilitii.
Conform prevederilor din Farmacopeea Europeana i Farmacopeea Romn
ediia a X-a, Supliment din 2001, n timpul fabricrii, condiionrii, depozitrii i
distribuirii preparatelor farmaceutice trebuie luate msuri adecvate pentru asigurarea
calitii microbiologice a produselor. Din acest punct de vedere preparatele
farmaceutice se mpart pe 4 categorii, dup cum urmeaz:
Categoria 1 preparate obligatoriu sterile conform monografiei formei
farmaceutice respective i alte preparate etichetate sterile;
Categoria 2 preparate pentru aplicare local sau pentru administrare pe cale
respiratorie, cu excepia preparatelor obligatoriu sterile i a dispozitivelor
transdermice.
Categoria 3 preparate pentru administrare pe cale oral sau rectal i
anumite preparate pentru administrare pe cale oral care conin materii prime de
origine natural (animal, vegetal, mineral) atunci nd nu se poate efectua o
pretratare antimicrobian.
Categoria 4 medicamente pe baz de plante compuse exclusiv din unul sau
mai multe produse vegetale (ntregi, fragmentate sau pulverizate).
146
- uniformitatea masei preparatelor prezentate n doze unitare se
realizeaz pe 20 de recipiente individuale; n cazul pulberilor pentru uz parenteral cu
masa medie peste 40 mg se admite o abatere procentual fa de masa medie de
10%. Dac masa medie este mai mic sau egal cu 40 mg nu se determin
uniformitatea masei ci uniformitatea coninutului preparatelor.
- uniformitatea coninutului preparatelor prezentate n doze unitare
preparatul este corespunztor atunci cnd coninutul individual n substan activ al
fiecrui recipient individual este cuprins ntre 85 115% din coninutul mediu.
- volumul extractibil se aplic preparatelor injectabile i perfuzabile. Se
realizeaz difereniat pentru recipiente unidoz (cu volumul nominal mai mic de 5 ml
i recipiente cu volumul nominal mai mare sau egal cu 5 ml), cartue i seringi
preumplute i preparate perfuzabile. n cazul preparatelor injectabile se utilizeaz 6
recipiente, din care 5 pentru determinare i unul pentru splarea acului i seringii
utilizate.
- contaminarea cu particule vizibile este reprezentat de particule strine,
nedizolvabile i mobile, altele dect bulele de aer prezente involuntar n aceste
soluii. Se realizeaz prin detectare vizual cu ajutorul dispozitivului prezentat n
figura nr. 21 .
147
12.3.7. Alte preparate injectabile
148
Sunt prevzute cu ac ataat de la nceput sau livrat separat. Sunt preparate
sterile, condiionate n ambalaje care asigur sterilitatea pn n momentul folosirii.
4. Emulsii injectabile. Sunt folosite mai rar, fiind utilizate doar emulsii de tip
U/A(L/H). Sunt sisteme disperse heterogene, formate dintr-o faz intern lichida(faza
uleioasa sau lipofila) i o faz extern lichid apoasa(hidrofila).
Emulsiile injectabile se pot administra i.v., dar vor fi dispersii de tip U/A. Se
impune realizarea unei dispersii ct mai fine i omogene a fazei uleioase,
dimensiunea picturilor de ulei fiind sub 1 m; dac au dimensiuni mai mari pot
obtura vasele de sange cu diametrul mai mic.
Emulsiile se realizeaza prin folosirea unor ageni de stabilitate(emulgatori),
compatibili cu administrarea parenteral(i.v.). Dintre emulgatori se pot folosi: lecitina,
gelatina, tween 80, pluronici, metilceluloza sau albumina din ser.
Se impune asigurarea sterilitatii acestor preparate deoarece componentele
sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor. Avand n vedere ca
stabilitatea emulsiilor este influentata de cldura determinand coalescena picturilor
de ulei i astfel destabilizarea emulsiei iar filtrarea bacterian este imposibilia datorita
dimensiunilor particulelor, aceste medicamente se vor prepara pe cale aseptica.
Atunci cand se foloseste ca i agent de emulsionare lecitina este permisa sterilizarea
la 1210C timp de 18 minute.
Emulsii parenterale se pot administra i prin perfuzie.
Emulsiile injectabile i perfuziile pot avea i aciune prelungit, n functie de
modalitatea de condiionare.
149
Aceste preparate conin o cantitate de substan medicamentoasa superioar
fa de formele clasice i sunt concepute pentru prelungirea duratei de aciune, prin
modificarea sau diminuarea frecvenei administrrii, cu diminuarea efectelor
secundare nedorite.
n general, aceste preparate administrate parenteral, se administreaza i.m.,
uneori s.c.(in cazul n care preparatele conin substane hidrosolubile, neiritante cum
este insulina).
Aceste grup de preparate prezinta o serie de dezavantaje:
posibilitatea de sensibilizare la locul de aciune;
o cedare neuniform, cu supradozare, i chiar apariia efectelor toxice
nedorite; instalarea acestor efecte fiind determinate de calea de administrare;
formulare este mai complexa pentru a putea asigura farmacocinetica
substanelor. Astfel, n asigurarea unei bune biodisponibilitati a acestor
preparate un factor important de care se va tine cont este cel de irigare a
locului de administrare. Cedarea substanei medicamentoase se va realiza
mai repede dintr-un esut muscular, bogat vascularizat dect dintr-unul gras,
cu vascularizatie sczut.
Clasificarea acestor preparate se efectueaza dupa unele criterii dependent de
forma galenic, de metoda de prelungire a actiunii, astfel deosebim:
1) Suspensii apoase - cand substanele active greu solubile sunt dispersate
uniform n vehicule apoase cu ajutorul agentilor de suspendare;
2) Soluii de substane active dipersate n vehicule hidrofile sau lipofile
vascoase determinand ntrzierea difuzrii substanei medicamentoase n esuturi;
3) Suspensii uleioase cand substanele greu solubile sunt dipersate n
vehicule lipofile;
4) Implantele
Menionm ca viteza de cedare a substanei medicamentoase din aceste
preparate descrete de la suspensiile apoase la implante, determinand prelungirea
aciunii.
150
suspendare clasici, respectiv umectani tensioactivi din grupa polisorbailor sau
umectanti anioni activi(dioctilsulfosuccinat de sodiu) i macromolecule(derivai de
celuloz: metilceluloza, carboximetilceluloza sodic; sau alcool polivinilic,
polietilenglicoli).
De mentionat ca n timpul sterilizarii prin cldur a suspensiilor injectabile
poate apare fenomenul de cretere a cristalelor cu modificarea structurii
macromoleculelor, prin depolimerizarea moleculelor, micornd vscozitatea.
Nici filtrarea sterilizant nu este aplicabil, motiv pentru care prepararea se va
efectua n condiii aseptice, cu componente n prealabil sterilizate, produsul realizat
fiind repartizat n recipiente sterile, nchise ermetic.
Coninutul n substana activ, poate varia ntre 0,5-5 g% chiar depind
concentratia de 5g%; dar n aceste cazuri pot apare dificulti la administrare, pentru
c vscozitatea crete, i astfel administrarea devene mai dificil.
Substanele active pot fi condiionate i dub forma de pulberile sterile ce se
suspend n vehicul n momentul administrrii.
151
Soluii de substane active n vehicule hidrofile
In acest caz, substanele medicamentoase sunt aduse n dispersii de
macromolecule, care au vscozitate mrit cu posibilitatea formrii de compleci
ntre macromolecul i substana dizolvat. Acestea duc la micorarea vitezei de
difuziune a substanelor active din depozitul format la locul de injectare. Viteza de
cedare va fi influenata de mrimea moleculelor i de concentraia macromoleculelor,
de caracterul ionogen al substanelor active i al substanelor auxiliare dar i de
valoarea de pH a dispersiei.
Astfel, pentru condiionarea heparinei se utilizeaza o dispersie de
carboximetilceluloza sodic ; pentru procain i insulin, polivinilpirolidona.
152
Aceste preparate se utilizeaza n practica medicala pentru a restabilirea
echilibrului hidroelectrolitic ale organismului dupa accidente sau pentru a efectua o
alimentare parenteral cnd nu este posibil utilizarea cii digestive. Uneori se pot
alege pentru a administra medicamente a cror vitez de eliminare este mai mare i
necesit realizarea unei concentraii constante n snge, pe toat durata
tratamentului.
F.R. X le definete ca soluii sau emulsii U/A, izotonice, sterile i apirogene,
care se administreaz i.v, n volume de 100 ml sau mai mari, cu un dispozitiv de
perfuzare.
Tot n aceast categorie de preparate farmaceutice sunt incluse i lichidele
pentru dializ peritoneal i hemodializ.
nlocuirea cii digestive cu administrarea i.v. a medicamentelor se realizeaza
cu mare precautie deoarece aceasta cale de administrare necesit o foarte mare
atenie pe toata durata tratamentului cu aceste preparate, putand apare o serie de
pericole. Din acest motiv, perfuzia este considerata un mijloc temporar de tratament,
pentru readucerea rapid a pacientului la starea normal, dup care vom administra
medicamentul pe o cale obinuit, mai accesibila. Perioada de tratament prin
administrare de perfuziei va fi de numai cteva zile i doar n cazuri excepionale,
durata tratamentului poate fi sptmni sau chiar luni.
Administrarea de perfuzii este o cale administrare i.v. de urgen.
Pentru o utilizare corecta a preparatelor perfuzabile n continuare vom tine
cont i de avantajele i dezavantajele utilizarii lor n terapie.
Avantajele preparatelor perfuzabile:
a). conduce la un efect sistemic direct i asigur nivelul sanguin dorit;
b). dau posibilitatea administrrii unei numar mare de substane i de
volume mult mai mari de lichid dect prin cile obinuite de administrare.
c). pot fi folosite i ca vehicule pentru dizolvarea unor substane
medicamentoase sau amestecarea de soluii injectabile de substane
active, ce se administreaz concomitent cu perfuzia, evitndu-se iritarea
provocat de un alt mod de administrare.
d). permit administrarea i.v. att a substanelor nutritive(glucide, lipide
protide), electrolii,vitamine ct i a celor medicamentoase de urgenta.
e). cnd organismul nu se poate alimenta normal, necesarul nutritiv este
suplinit de calea parenteral. Astfel, la subiectii n stare de incontien,
nsoit de vom, medicamentele vor fi administrate numai sub form de
perfuzii.
n ultimul timp, ponderea preparatelor perfuzabile utilizate n spitale a crescut
foarte mult, ele reprezentnd 40% din totalul formelor farmaceutice utilizate n
terapie.
Dezavantajele administrarii de perfuzii:
a) Administrarea i.v. poate fi insa uneori un dezavantaj determinand
instalarea rapida a efectelor adverse ale unor medicamente(astfel
153
prima doz de penicilin nu se va administra i.v., evitndu-se reaciile
alergice sau ocul anafilactic - ce poate duce uneori la moarte). n astfel
de cazuri se administreaz i.v. de la prima doz numai n situaii de
maxima urgenta.
b) Dezavantajele trebuie prevenite cu precauie. Astfel, se va lua n
considerare faptul ca, la pacienii cu ateroscleroz grav, administrarea
de perfuzii duce la hipertensiune, aritmii cardiace i insuficien
cardiac.
c) Prin administrare de volume mari de lichid i.v. pot aprea:
hipertensiune pulmonar, edeme pulmonare;
reacii pirogene (febr);
reacii neurogene(nroirea pielii, prurit, tahicardie, slbiciune i senzaii
subiective) care dispar dupa administrarea unui sedativ.
Pot da reacii alergice: urticarie sau edeme; greuti n respiraie, dureri
precordiale sau cianoz.
d). instalarea tromboflebitei ce poate fi cauzat mecanic, de acul
(cateterul), introdus n ven sau de iritarea chimic sau bacterian.
Contaminarea fizic:
a). Prin injectare, contaminarea cu microorganisme se poate produce datorit
modului de administrare a soluiei care se administreaz, a locului de injectare daca
nu este suficient dezinfectat, sau a personalului. Contaminarea const n faptul c
microorganismele vin direct n circuitul sanguin, determinnd septicemii, mbolnviri
cu virusul hepatitei, infecii fungice dar i posibilitatea infestarii cu HIV. Pericolul
contaminarii cu microorganisme este determinat: de distrugerea integritii
recipientului, dopurile care nu sunt noi i pot prezenta orificii prin care pot ptrunde
microorganismele. Microorganismele pot patrunde n momentul introducerii n
perfuzie a altor soluii injectabile(cand se realizeaza cocktaill-urile medicamntoase)
sau din aerul utilizat pentru a mri presiunea, dac acesta n-a fost n prealabil
sterilizat.
b). Instalarea emboliei se datoreaza aerului introdus prin perfuzie ce
determin o complicaie. Se instaleaza atunci cnd perfuziile sunt fcute n venele
centrale din recipient rigid, care necesit introducerea de aer pentru curgerea
soluiei; la pacientul hipovolemic cnd cateterul inserat n poziia semiculcat sau
culcat; cnd presiunea negativ rezultat n vas, poate introduce un volum de aer fie
la introducerea cateterului n ven fie atunci cnd setul de perfuzare se poate
desprinde numit accident de cateter.
154
c). Accidentele provocate de impuritile insolubile sunt foarte rare, perfuziile
fiind controlate vizual i cele necorespunztoare sunt indepartate.
d). Fibrele provenite din filtrele de celuloz pot da natere la granuloame; iar
particulele insolubile la edem pulmonar.
155
Prepararea se face n spaii special amenajate, numite blocuri sterile, sau n
spaii special amenajate, evitndu-se contaminarea preparatelor.
In cazul perfuziilor pot apare probleme particulare la preparare datorita
volumului mare de soluii care se prepara. Ele pot fi obtinute atat n spitale ct i n
industrie. Din acest considerent se vor folosi la preparare recipiente mari.
Operaiile se efectueaza n flux continuu, fr ntreruperi.
Medicamentele perfuzabile se condiioneaza fie n flacoane din sticl fie n
recipiente din material plastic; rigide sau suple.
Recipientele sunt confecionate din diferite materiale:
1. sticl neutr(borosilicat sau tip I) acestea putnd fi refolosite;
2. sticl sodo-calcic neutralizat la suprafa(tip II) dar flacoanele nu se
refolosesc, pentru c n timpul sterilizrii, cedeaz alcalinitatea.
Flacoanele au capacitate mare(100 ml, 250 ml, 300 ml, 500 ml); au pereii
groi i sunt gradate n sens invers, de jos n sus, deoarece la folosire se rstoarn i
se urmrete volumul de lichid administrat.
Pentru a mri rezistena hidrolitic se siliconeaz n interior, cu dimetilsilicon,
sub form de soluie cloroformic la 3000C timp de 30 minute, cnd are loc
hidrofobizarea crescnd i rezistena.
3. material plastic(pot fi sub forma de saci, pungi sau flacoane) suple,
semirigide sau rigide, cu capacitate intre 125 - 2000 ml.
Sunt recipiente unidoz, soluiile nefolosite se arunc, aruncndu-se i
recipientele din material plastic i dopurile de cauciuc sau plastic. mpreun cu
recipientele se elibereaz i setul de administrare.
156
12.4.3. Tipuri de perfuzii folosite n terapeutic
1. Perfuziile cu electrolii
Sunt preparate folosite pentru meninerea echilibrului hidro-electrolitic al
organismului la bolnavii operai pentru nlocuirea apei i electroliilor. Se pot folosi i
pentru compensarea dezechilibrului acido-bazic i tratamentului ocului cauzat de
perturbri hemodinamice.
Dezechilibrele n balana hidro-electrolitic sunt datorate pierderilor mari de
ap i electrolii, sau aportul insuficient al acestora i se produc n stri patologice
nsoite de febr i transpiraie, vomismente, diaree, pierderi de snge, arsuri, sau n
urma tratamentului cu unele perfuzii.
n strile normale, printr-un sistem complex de reglare, organismul reine apa
i electroliii necesari, i elimin surplusul prin mecanismul numit homeostazie (deriv
de la cuvintele: homoios = asemntor i stais = stare).
Homeostazia apei i electroliilor este reglat de unele glande: hipofiza,
suprarenala, paratiroida, precum i impulsurile nervoase de la diverse nivele ale
S.N.C.
Un rol important l au: rinichiul, plmnii i pielea.
Apa din organism este repartizat n dou mari compartimente: apa celular i
apa extracelular.
Cea extracelular este compusa din: apa interstiial i apa intravazal.
Apa celular reprezint cea mai mare proporie; la brbai reprezentnd 40%
din greutatea total a corpului, iar la femei 30%.
Apa interstiial reprezint 15%, iar cea intravazal 5%.
157
In fiecare compartiment apar diferene n ceea ce priveste compozitia
lichidelor biologice; dar deosebirea cea mai mare apare ntre compoziia electroliilor
dintre lichidul interstiial i cel intracelular. n lichidul interstiial predomin ionul de
sodiu, n cel intracelular ionul de potasiu. Ca anioni intalnim: n lichidul interstiial Cl-
i HCO3-, n cel intracelular PO42- i proteine.
Deosebirea dintre lichidul intracelular i cel intravazal const n concentraia n
proteine, fiind mai mare n plasm.
Lichidele organismului au aceeai concentraie n constitueni osmotic activi;
lichidele intra i extracelulare sunt separate prin peretele celular i vascular care
acioneaz ca membrane semipermeabile, migrarea lichidului fcndu-se dintr-un
spaiu n cellalt, pe baza procesului de osmoza.
Exist o restricie n difuzarea liber a solvenilor, apa fiind solventul care
difuzeaza liber prin toate membranele.
Serul sanguin are un anumit numr de cationi, i anioni, care alcatuiesc
ionograma serului sanguin; concentratia se exprima n mEq/l sau mval/l de plasm.
Serul sanguin conine 302 - 304 mEq anioni i cationi/1.
Necesarul zilnic de ap este asigurat prin aportul alimentar i oxidrile
celulare, existnd un echilibru, ntre apa primit i cea eliminat. Cnd pierderile
depesc cantitatea de ap primit(aproximativ 2,0 - 2,5 l/zi) pot fi corectate n stare
normal prin alimentaie, dar n stare patologic pe cale parenteral.
Pierderile mari de lichide produse de diferite stari patologice(vrsturi, diaree
grav, transpiraie excesiv, arsuri) nu schimb numai volumul, ci i compoziia
lichidului extracelular.
Pierderile de Na+, cu scderea concentraiei sale n lichidul extracelular
produc n general o migrare de ap ctre celule; invers, ncrcarea cu Na+ cu
creterea concentraiei sale n lichidul extracelular produce migrarea apei din spaiul
intracelular ctre cel extracelular. Pot fi antrenai i K+ , eliminai n final prin urin.
Pierderile de Na+ i K+ dau perturbri grave i vor fi compensate n special
pierderile de K+, deoarece particip la excitaia musculaturii inimii i la procesele
anabolizante ale acizilor aminai.
La administrarea perfuziilor cu electrolii s se in seama de raportul
cationi/anioni, din snge, astfel incat sa refacem ionograma serului sanguin.
n tratamentul de corectare, cnd lipsesc numai anumii ioni, trebuie s
cunoatem elementele deficitare, cu care s preparm perfuzia respectiv.
Se folosesc n acest scop: Soluia perfuzabil de NaCl 9, soluia perfuzabila
de clorura de sodiu i potasiu; soluia de clorura de sodiu compus Ringer.
158
Un pH mai mare de 7,45 conduce la starea de alcaloz iar un pH mai mic de 7,35
conduce la starea de acidoz. Limitele de pH compatibile de pH la care organismul
uman poate sa traisca sunt intre 6,90 - 7,95.
Modificarile n echilibrul acido-bazic se produc datorit variaiei raportului
componentelor sistemului H2CO3/NaHCO3 care este principalul sistem tampon al
lichidului extracelular(1/20). Acest sistem nu are capacitate mare de tamponare, dar
este eficient n reglarea pH-ului ntruct concentraia n baz sau acid poate fi repede
modificat de activitatea plmnului, rinichiului.
Acidoza respiratorie se produce cnd apare un efect de eliminare pulmonar a
CO2 prin leziune organic, de exemplu n emfizem pulmonar sau prin constricia
bronhiolelor.
Cnd crete concentraia de H2CO3 n lichidul extracelular i scade pH-ul,
rinichiul intervine prin rezorbia unei cantiti mrite, de NaHCO3 dect cea obinuit.
Alcaloza respiratorie se produce cnd exist o hiperventilaie pulmonar a
CO2 eliminat mai repede i mai mult; presiunea CO2 alveolar scade, scade
concentraia H2CO3 n snge, pH-ul crete, rinichiul rspunde prin creterea excreiei
de NaHCO3.
Alcaloza produs prin vrsturi cand se pierd cantiti mari de suc gastric,
scade concentraia n Cl-, ca urmare cationii de Na+ disponibili sunt neutralizai de
H2CO3 i pH-ul crete cu formare de NaHCO3.
Alcaloza poate fi i rezultatul supradozrii cu soluii alcalinizante sau ca
urmare a transfuziei unor cantiti mari de snge conservat cu citrat de sodiu.
Atat n acidoza ct i n alcaloza metabolic, compensarea se face parial prin
modificarea minut-volumului respirator (n acidoz crete, n alcaloz scade) sau
datorit funciei homeostatice a rinichiului.
n caz de tulburri grave se recurge la perfuzii, fie alcalinizante fie acidifiante.
Aceste perfuzii refac echilibrul acido-bazic i dereglrile balanei hidrice ale
organismului.
Astfel, n alcaloz:
forma uoar, se administreaz sol. NaCl 9 cu un supliment de K+
(sub form de KCl);
n formele severe se administreaz soluii acidifiante, pe cale oral, cu
KCl, NaCl, CaCl2, MgCl2, i n plus soluii perfuzabile de clorhidrat de
arginin 1 - 8% uneori asociat cu acid malic i sorbitol sau se
administreaz soluia perfuzabil de clorhidrat de lizinin.
Mai puin indicat este soluia perfuzabil de NH4Cl 8,3%; deoarece prin
metabolizarea NH4- rmne Cl-. Prezinta i dezavantajul efectului hemolitic, apar
fenomene cerebrale, fiind contraindicat n insuficiena hepatic.
La acidoza metabolic, instalata prin pierderea secreiei alcaline
intestinale, fistule biliare, diabet, oc, arsuri, intoxicaii cu somnifere, se
administreaz soluii perfuzabile de NaHCO3 1,3%; soluii perfuzabile de lactat de
159
sodiu sau de acetat de sodiu, soluii de THAM(trometamol) - n cazul cnd este
contraindicat aportul de Na+.
160
4. Sosorbitol se foloseste n perfuzie n concentratie 5% dand o soluie
izoosmotic, iar soluiile l0% i 40% sunt hipertonice. Nu se metabolizeaz total n
organism, se pierde n proportie de 10 - 15%.
Soluia perfuzabila de sorbitol 40% este folosit n osmoterapie pentru
eliminarea excesului de Na+ i Cl-. Nu este afectata concentraia ionilor de K+
Se administreaz n edeme pulmonare, edem encefalic i glaucom.
Este bine suportat i de pacientii diabetici. Se se transform la nivelul ficatului
n fructoz. Este folosit pentru efectul rapid care se instaleaza imediat dupa
administrare; are efect detoxifiant, independent de insulin. Se menine mai mult timp
n circulaia sanguin, trecnd mai lent prin membranele biologice comparativ cu
glucoza.
5. Manitolul se foloseste n soluii 5%, 10% i 20%. Soluia 5% este cunoscuta
i sub denumirea de soluia Fleig i este izoosmotic. Este o substan calorigen,
dar este folosit i pentru diurez osmotic (10% i 20%), recomandat n edeme
(retenii hidrosaline) i insuficien renal acut.
6. Perfuziile cu lipide sunt folosite ca surs major de energie dand o
cantitate dubl de energie. Se folosesc i pentru compensarea carenei n lipide a
organismului. Se condiioneaza sub forma de emulsii U/A; pentru emulsionare se
folosesc emulgatori naturali, purificai = lecitine purificate i parial hidrogenate,
obinute din soia sau glbenu de ou iar ca i ageni de umectare (pluronic E 68 sau
polisorbai).
Faza interna(lipofila) este cuprinsa n ulei din semine de bumbac, soia, susan.
Faza extern va fi intotdeauna apa, care trebuie s fie izotonic folosind
glucoz, sorbitol, xilitol sau glicerin.
Izotonizarea previne hemoliza produs de substanele tensioactive (folositi ca
stabilizani ai emulsiei).
Diametrul picturilor va fi cuprins intre 0,5 1 m, fiind i dimensiunea
sistemelor de transport ale grsimilor din snge.
Pericolul coalescenei picturilor i formarea de picturi mai mari induc
posibilitatea instalarii trombozei.
Vscozitatea trebuie s aib valori care s le asigure stabilitatea la
temperaturi cuprinse ntre 4 - 250C. Astfel, prin adugarea unui volum egal de alcool
sau de soluie de NaCl nu trebuie s se modifice stabilitatea acestor emulsii.
Sunt intrebuintate n arsuri extinse i leziuni grave, subnutriie grav, fiind
tolerate de nou - nscui i sugari.
Dar sunt contraindicate n maladii cronice ale ficatului, splinei, atereseleroz
avansat, stare de oc, sindrom nevrotic.
Se administreaz lent, 10 picturi/minut sau 500 ml emulsie perfuzabil
administrat n 6 ore. Pentru a accelera transportul grsimilor din snge se poate
asocia cu heparina.
Reaciile secundare i cele nedorite pot sa se instaleze imediat sau n timp.
161
Prepararea emulsiilor perfuzabile ridic probleme de sterilitate, realizndu-se
pe cale aseptic; uneori se pot steriliza la 1210C, timp de 15-18 minute.
162
Aceste preparate coloidale sunt menite s menin lichidul administrat i.v. ct
mai mult timp n circuitul vascular. Dar nu pot ndeplini funciile biologice ale sngelui,
nu sunt substitueni ai sngelui, ci nlocuiesc numai volumul de lichid pierdut.
Sunt dispersii coloidale cu proprieti fizico-chimice asemanatoare plasmei, cu
aceeai aciune coloid osmotic, mpiedic ieirea apei din vasele sanguine sau
pierderea prin rinichi.
Plasmaespander denumite astfel, pentru c dup administrarea i.v. a
acestor preparate, creterea volumului de lichid intravazal este mai mare dect
cantitatea perfuzat, fcndu-se apel la plasma rmas n capilare.
Numai dextranii(40 i 70) corespund acestei definiii, dar s-a extins i la
celelalte preparate.
Dispersiile coloidale trebuie s indeplineasca o serie de condiii de calitate: sa
prezinte aceeai presiune osmotic cu plasma; o vscozitate asemntoare cu a
sngelui, s se menin n circulaie 12 - 24h; s nu se elimine sau s nu se
metabolizeze prea repede; s nu se depun n esuturi i s nu aib aciune
duntoare asupra lor; s nu fie toxice, alergenice; s nu conin impuriti pirogene;
s nu determine coagularea sngelui; s fie sterilizabile i conservabile; s rmn
lichide n domeniu mare de temperatur, s nu nghee la 0oC.
Se folosesc: soluii de dextrani, soluii de proteine plasmatice pasteurizate, fie
ser nativ, o soluie de albumin; dispersii coloidale de gelatin modificat, dispersii
de gum arabic, de alginat de sodiu,e de P.V.P. Sunt folosite mai rar soluii de
cristaloizi, niste soluii cu electrolii.
Dextranul 40 are aciune antitrombotic i previne agregarea hematiilor.
Preparatele cu dextrani sunt folosite pentru prevenirea i tratamentul ocului
hipovolemic, cnd sunt edeme, pentru restabilirea circulaiei nainte i dup operaii.
Se pot asocia cu soluii de electrolii sau glucoz.
Se pot steriliza la 1200C 20 de minute, sunt stabile pn la 10 ani, substana
uscat avnd stabilitate nelimitat.
Viteza de perfuzare a acestor perfuzii este de 50 - 80 picturi/minut, la prima
interventie se perfuzeaz mai rapid 500 ml n 15 minute.
163
Sub forma de soluii perfuzabile se administreaza tuberculostaticele, unele
antibiotice, antitricomonozice i antilambliazici(exemplu: perfuzia cu Metronidazol i
Tinidazol).
Se foloseste i perfuzia de uree pentru activitatea sa diuretica, n concentraie
hiperosmotic 30%, asociat cu glucoz, fructoz sau clorur de sodiu, ca
decompresiv intracranian n edeme cerebrale.
164
Capitolul XIII
PREPARATE OFTALMICE
13.1. Generaliti
Sunt soluii sau suspensii apoase, respectiv uleioase, coninnd una sau mai
multe substane active, fiind destinate administrrii la nivelul mucoasei conjunctivale
pentru tratamentul sau diagnosticarea maladiilor ochiului.
Principala form farmaceutic administrat pe cale ocular o reprezint
soluiile oftalmice aplicate sub form de picturi. n F.R. X sunt nscrise sub
denumirea de Oculoguttae (Collyria); iar n Suplimentul 2004 al F.R. X poart
denumirea de Ophtalmica (Preparate oftalmice), fiind definite ca preparate
farmaceutice sterile, lichide, semisolide sau solide, destinate administrrii pe globul
ocular i/sau pe mucoasa conjunctival, respectiv aplicarea n sacul conjunctival.
Preparatele oftalmice sunt utilizate n general pentru aciune local,
superficial sau n profunzimea globului ocular. Se aplic fie pe mucoasa
conjuctival (n sacul conjunctival), pe cornee, fie la nivelul pleoapelor sau genelor, n
scop terapeutic sau de diagnostic.
Preparatele pentru diagnostic sunt folosite pentru a facilita examinarea
ochiului de ctre medicul oftalmolog.
13.2. Istoric
165
n Faramacopeea Romn ediia a V a apare monografia de generaliti
Collyria i colirele: Collyrum adstringens luteum i Collyrum argentum natrici
aceste monografii pstrndu-se i n ediiile urmtoare(respectiv a VI a i a VII a).
n Farmacopeea Romn ediia a VIII a, preparatele oftalmice sunt numite
Solutiones ophtalmicae. Dar n Farmacopeea Romn ediia a IX a aceste produse
sunt numite Oculoguttae, i sunt incluse monografii pentru ase preparate cu
aplicare oftalmic.
Se pstreaz denumirea de Oculoguttae i n Farmacopeea Romn ediia a
X a dar rmn nscrise monografia de generaliti i doar trei pentru preparate:
Oculoguttae atropini sulfatis 1%; Oculoguttae pilocarpini nitratis 2% i Oculoguttae
resorcinoli 1%.
Globul ocular are form sferic, puin turtit, alctuit din trei membrane
suprapuse(3 tunici):
1) Tunica extern alctuit din cornee, continuat cu sclerotic.
2) Tunica medie (uvela sau coroida) alcatuit din corpul ciliar i iris.
3) Tunica intern sau retina.
Anexele globului ocular sau organele auxiliare sunt sprncenele, pleoapele i
genele; conjunctiva i aparatul lacrimal.
La administrare, picturile pentru ochi vor ajunge n contact cu conjunctiva i
corneea.
166
Conjunctiva este o membran subire, transparent, mucoas, care formeaz
jonciunea dintre pleoape i cornee, acoperind att partea anterioar a globului
ocular ct i partea intern a pleoapelor; jonciunea celor dou constituind fundul de
sac conjunctival.
Conjunctiva este o membran bogat vascularizat, este locul principal unde
are loc absorbia substanelor medicamentoase administrate. La iritare se nroete
datorit dilatrii vaselor de snge. Inflamaia conjunctivei este numit conjunctivit.
Corneea este un esut transparent care formeaz partea anterioar a tunicii
externe a ochiului. Nu este vascularizat, dar este puternic inervat, terminaiile
nervoase, ciliare reprezint calea senzitiv a reflexului corneean. Bogata inervaie o
face foarte sensibil, astfel este esutul cel mai sensibil la durere din organism.
Afeciunile corneei sunt numite cheratite.
Corneea este format din 3 straturi:
a) exterior - este un epiteliu foarte fin i foarte fragil, de natur lipofil;
b) parenchimul - stroma este hidrofil;
c) la interior este endoteliu de natur lipofil.
Corneea se continu cu selerotica, o membran fibroas, opac, alb, cu
vase de snge i terminaii nervoase, plasat sub conjuctiv, n partea anterioar
ntrerupt i continuat de cornee.
Tunica medie (coroida) este situat n partea anterioar, continuat de
corpul ciliar i apoi de iris. Irisul are n mijloc un orificiu numit pupil.
Tunica intern sau retina nervoas a ochiului este peste coroid, apoi retina
ciliar i retina irian.
Mediile refrigerente ale globului ocular sunt:
1. corneea;
2. umoarea apoas din camera anterioar i posterioar;
3. cristalinul i corpul vitros din spatele cristalinului.
Dintre organele anexe, intereseaz n mod particular, aparatul lacrimal care
influeneaz biodisponibilitatea substanelor medicamentoase. Glanda lacrimal este
situat n unghiul extern al orbitei, n partea superioar i este responsabil cu
secreia lacrimilor ce umezesc continuu suprafaa corneei i se scurg prin canalele
lacrimale n sacul lacrimal i de aici prin canalul naso-lacrimal n fosa nazal.
Datorit acestui lichid lacrimal ochiul normal este protejat de iritaii i inflamaii
prin diverse mecanisme: genele previn ptrunderea n ochi a particulelor mici de praf,
reflexul de clipire este iniiat cnd un corp strin are tendina de a ptrunde n ochi.
Ochiul este splat continuu de fluidul lacrimal ce conine lizozim, o enzim
antibacterian.
Cnd ochiul este infectat, inflamat sau lezat, integritatea stratului superficial
extern al ochiului este distrus, mecanismele normale de aprare nu mai
funcioneaz, agenii patogeni ptrund n esuturile profunde ale globului ocular.
Dac esuturile nu sunt vascularizate rezistena la infecii este mic, se produc
ulceraii care favorizeaz ptrunderea agenilor patogeni n profunzime.
167
13.4. Biodisponibilitatea colirelor
168
deoarece lacrimile au capacitatea de a tampona soluiile la pH =7,4. Nu vor ptrunde
dac au fost preparate cu un sistem tampon la pH acid(fiind diferit de pH-ul mucoasei
conjunctivale).
Ca urmare, substanele care exist numai n form ionizat(exemplu -
fluoresceina sodic) nu pot ptrunde prin epiteliu cornean.
Un alt factor care influeneaz biodisponibilitatea colirelor este coeficientul de
repartiie lipide/ap: formele lipofile ale unor substane vor strbate mai uor
corneea, deci sunt mai active, producnd un efect terapeutic fiind necesar o
cantitate mult mai mic de soluie i cu o concentraie redus.
Dac se urmrete aciunea de suprafa, a substanelor cu aciune antiseptic
sau anestezic, preparatele trebuie s fie bine formulate, deoarece orict de slab
este penetrarea prin cornee, de cele mai multe ori o cantitate de substan activ
ptrunde suficient pentru a avea efect terapeutic.
Un rol important l are pH-ul la penetrarea substanelor medicamentoase prin
cornee, care influeneaz i tolerana preparatelor farmaceutice. Penetrarea prin
cornee este influenat i de concentraia substanelor n soluie(tonicitatea), dar
depinde i de natura substanelor active. Excepie se ntlnete n cazul
novocainei(cnd resorbia se realizeaz mai bine din soluii hipotone, care producnd
iritarea corneei mresc permeabilitatea acesteia) i la conservani. Este posibil ca
soluiile hipotone dac produc iritarea s determine creterea secreiei lacrimale,
aceasta dilueaz preparatul i l antreneaz n fosa nazal i soluia este splat.
Penetraia prin cornee este influenat i de activitatea de suprafa a
substanelor active i de prezena unor adjuvani cu proprieti tensioactive.
Preparatele oftalmice dup formulare i mod de administrare pot fi unidoz i
multidoze.
Colirele unidoz se administreaz n doz unic, vor fi formulate pentru o
singur folosin, aplicate pe ochiul lezat, accidentat sau pentru intervenii
chirurgicale. Sterilitatea este o condiie de calitate obligatorie la aceste preparate i
este asigurat aplicnd una din metodele de sterilizare ale preparatelor injectabile,
fie prin cldur umed fie prin filtrare sterilizant; nu se admite adaosul de
conservani.
Colirele multidoze sunt folosite pentru un tratament prelungit, sterilizarea se
asigur de obicei prin adaos de conservani.
169
Terapia local realizeaz o aciune rapid i direct, cu concentraii mici de
medicament. Astfel, prin admnistrarea colirelor se realizeaz concentraii terapeutice
mult mai ridicate prin aplicare local n esuturile respective; aceast concentraie
crescut n umoarea apoas fiind favorizat de sistemul larg de spaii limfatice ce
comunic ntre ele i permit absorbia rapid a substanelor medicamentoase.
Concentraia local nu se poate obine pe cale sistemic datorit barierei
hemato-oculare ce se opune traversrii moleculelor de substan activ.
Pentru a realiza tratamentul local colirele se pot formula n diverse preparate
farmaceutice: soluii, suspensii, unguente, aerosoli, comprimate.
Calea oftalmic permite o administrare uoar, rapid, netraumatizant i
nedureroas. Administrarea formelor farmaceutice lichide(soluii, suspensii) se
realizeaz cu instilatorul(prin picurare), direct n sacul conjunctival, prin micarea
pleoapelor rspndite pe toat suprafaa; unguentele oftalmice(ce vor conine
substane antiseptice, antibiotice) se vor aplica cu ajutorul unor baghete din sticl
sau material plastic.
Cu toate avantajele prezentate anterior preparatele oftalmice prezint i
dezavantaje:
Formularea, prepararea, condiionarea i administrarea colirelor necesit
exigene de calitate crescute, datorate specificului strict local al leziunilor oculare i
innd cont de sensibilitatea crescut a mucoaselor oculare care se accentueaz n
perioada de tratament dar i a importanei ochiului, ca organ al vzului.
Soluiile oftalmice, n special cele apoase sunt medii prielnice pentru
dezvoltarea microorganismelor, putndu-se produce infecii.
Aplicnd o soluie necorespunztoare se pot produce: microtraumatisme
declannd sistemul de aprare; apare senzaia de durere, fotofobie, hipertermie,
edeme ale conjunctivei.
Un alt dezavantaj al colirelor este reprezentat de durata scurt de staionare a
soluiilor la nivelul ochiului(de cteva minute) fiind necesar administrarea picturilor
la intervale scurte de timp ceea ce poate determina iritarea mucoasei conjunctivale.
O serie de colire pot fi iritante datorit substanelor active pe care le au n
compoziie(de exemplu colirul cu idoxuridin cu actiune antivirala).
Preparatele oftalmice sunt formulate cel mai adesea sub forma de soluii iar n
cazul n care substanele active sunt instabile n soluii apoase vor putea fi formulate
sub form de suspensii sau soluii oftalmice uleioase. Alteori tot datorit instabilitii
substanelor active n soluie se pot condiiona sub form de pulbere uscat prin
liofilizare, steril, ntr-un recipient, iar separat n alt recipient vehiculul sterilizat sau o
soluie apoas ce conine conservant i/sau ali stabilizani(un sistem tampon). La
administrare urmeaz s se dizolve sau s se disperseze substana n vehiculul
170
respectiv. Cea mai preferat forma farmaceutic sunt soluiile apoase fiind bine
tolerate i uor de administrat.
Soluiile vor fi preparate farmaceutice izotone, izohidrice i sterile.
innd cont de toate aceste aspecte la formularea colirelor se vor lua n
considerare urmtorii factori care influeneaz biosiponibilitatea acestora: sterilitate,
izotonie, izohidrie, stabilitate, tolerana, lipsa particulelor n suspensie pentru soluii,
timpul de contact cu mucoasa ocular i penetraia.
Deoarece ochiul este un organ sensibil, la administrarea soluiilor oftalmice se
pot produce fenomene iritative de scurt durat iar prin formularea acestora este de
dorit s se obin preparate cu toleran acceptabil, care influeneaz foarte mult
efectul terapeutic.
Se va lua n considerare faptul ca soluiile oftalmice s aib caracteristici
apropiate de cele ale secreiei lacrimale, respectiv: punctul crioscopic al lichidului
lacrimal = - 0,520C; pH-ul = 7,4; umoarea apoas avnd indice de refracie 1,337.
13.6.1. Sterilitatea
171
Sterilizarea n autoclav se realizeaz n recipientul final de condiionare. Se
poate efectua la 1150C timp de 30 minute sau la 1210C timp de 15 minute.
Dac la preparare se folosete un solvent corespunztor, atunci n condiii
optime de pH, majoritatea substanelor pot dup dizolvare, s fie sterilizate n
autoclav fr a se descompune.
Astfel, se recomand la prepararea soluiilor oftalmice folosirea unei soluie de
acid boric 1,9% cu pH=4,7 pentru substanele stabile la pH acid sau a unei soluii de
clorur de sodiu 0,8%(Solvens pro oculoguttae), soluii ce vor fi sterilizate la 1210C
timp de 15 minute.
Pentru substanele sensibile la temperaturi nalte, se recomand sterilizare la
98 l000C cu condiia ca vehiculele folosite s fie n prealabil sterilizate i preparatul
0-
s conin un bactericid.
Sterilizarea prin filtrare necesit condiii aseptice de lucru, respectiv, vehiculele
vor fi n prealabil sterilizate, toate operaiile de preprare(dizolvarea, filtrarea,
umplerea i nchiderea) executndu-se n spaii sterile. Acest procedeu este utilizat
atunci cnd n soluii sunt condiionate substane termolabile, ndeprtnd totodat i
particulele insolubile existente obinndu-se o soluie limpede.
Spaiile n care se lucreaz trebuie s fie sterile, asemntoare celor de la
prepararea preparatelor parenterale, fiind recomandat i sterilizarea ncperilor.
Pentru sterilizarea prin filtrare se folosesc filtrele Millipore cu diametrul de 0,22
m. Fiind foarte subiri, se ataeaz pe un suport rigid i apoi sunt adaptate la
dispozitive asemntoare seringilor hipodermice(fig.nr. ). Aceste filtre pot fi folosite i
n farmacie pentru filtrarea de cantiti mici de soluii oftalmice.
n cazul n care filtrele sunt refolosite se impune curirea acestora dup
utilizare, evitnd astfel contaminarea la o nou folosire. Ar fi necesar ca filtrele s fie
utilizate pentru o singur folosire.
nainte de filtrare filtrele sunt sterilizate n autoclav.
Pentru preparate oftalmice cu vehicul neapos, se aplic metoda de sterilizare
cu caldur uscat, n etuv, la 1600C, dar cu mult atenie pentru a nu afecta
dopurile de cauciuc.
Se poate aplica pentru sterilizarea colirelor i metoda de sterilizare cu radiaii
ionizante, dar numai atunci cnd preparatele oftalmice conin substane active
sensibile la cldur(termolabile) i care trebuie suspendate n solventul lipofil.
Metoda se aplic i pentru sterilizarea recipientelor, sistemelor de nchidere
confecionate din material plastic, cnd se utilizeaz metoda de sterilizate cu
gaz(oxid de etilen).
La preparatele multidoze, asigurarea sterilitii este mai greu de realizat,
deoarce dup prima deschidere a flaconului se produce contaminarea colirului cu
ageni patogeni ce pot determina suprainfectarea ochiului. De asemenea, pot duce la
modificri ale pH-ului, alterarea substanelor active i chiar modificri ale aspectului
preparatului.
172
Pentru evitarea contaminrii se recomand adugarea unor substane
antiseptice, antibacteriene, antifungice. i aceste colire pot fi sterilizate la preparare,
dar pentru asigurarea sterilitii n timp, trebuie s conin i ageni antimicrobieni.
Agenii antimicrobieni, folosii la prepararea colirelor vor fi substane care
trebuie s previn creterea i dezvoltarea microorganismelor ce ptrund n
preparate n timpul utilizrii dar i administrrii. Astfel, agenii antimicrobieni
(conservanii) vor ndeplini o serie de condiii de calitate:
s fie activi fa de un numr mare de microorganisme(bacterii, fungi,
virusuri);
aciunea lor s nu fie influenat de pH-ul soluiei;
s aib efect de durat;
s fie solubili n ap;
s prezinte inocuitate fa de organismul uman.
Cei mai utilizai compui sunt derivaii de fenilmercur: acetatul, nitratul sau
boratul de fenil mercur (prevzut i n FR X). Se vor folosi n concentraii de 0,002
g sau 0,00l g fiind activi fa de germenii Gram (+), Gram(-) i fungi, la diferite
valori de pH, dar activitatea maxim este la pH alcalin. Nu sunt activi fa de spori.
Sunt incompatibili cu: halogenurile, sruri de aluminiu sau alte metale; sruri de
amoniu, compuii cu sulf.
De menionat c aciunea boratului de fenilmercur este micorat de
E.D.T.A. disodic, unii ageni de suspendare, ageni umectani(tween 80). Poate fi
absorbit de dopurile de cauciuc.
Nu este iritant pentru ochi, la concentraii uzuale; la administrri prelungite
se pot produce depuneri de mercur intraoculare, ducnd la alergii i
cheratopie(depuneri n cornee), este cazul colirelor folosite ndelung n glaucom.
Tiomeresalul (mertiolatul de sodiu) este activ la concentraii 0,005 - 0,01%.
Este un bacteriostatic i fungistatic formnd legturi covalente cu gruprile sulfhidril
ale enzimelor celulelor bacteriene. Uor solubil n ap, mai activ dect boratul de
fenilmercur la valori mai mici de pH.
Stabilitatea lui n soluie este maxim la pH neutru, cnd poate fi sterilizat la
autoclav. i activitatea tiomersalului este micorat de E.D.T.A. disodic, tiosulfat de
sodiu i poate fi absorbit de cauciuc. Este incompatibil cu multe sruri de alcaloizi,
clorur de benzalconiu i sruri de metale grele.
Clorura de benzalconiu (o sare cuaternar de amoniu) se comport ca
tensioactiv cationic, fiind utilizat la concentraia de 0,0l%. Acioneaz asupra unui
numr mare de germeni Gram (+) i Gram (-), aciunea fiind mai puternic la
pH=8(slab alcalin), producnd creterea permeabilitii membranei celulei
bacteriene. Este uor solubil n ap, soluia apoas fiind stabil n absena aerului i
luminii, putndu-se steriliza la autoclav. Avnd i proprieti tensioactive va
determina iritarea esutului ocular, mrete permeabilitatea transcornean a unor
substane insolubile n faza lipofil. Dar la concentraie mai mare devine iritant pentru
173
ochi. Prezena compuilor macromoleculari i ai ionilor de Mg2+; Ca2+; K+ micoreaz
activitatea sa; n schimb este potenat de alcoolul benzilic, alcoolul fenil etilic i
E.D.T.A. disodic. Este puin absorbit de cauciuc. Prezint incompatibiliti cu
substane anion active, ioduri, citrai, nitrai, salicilai, sulfat de zinc i unele
sulfamide.
Acetatul de clorhexidin (un dezinfectant cationic) este activ la concentraie
de 0,01% i eficace fa de germeni Gram (+) i unii germeni Gram(-), acionnd prin
ruperea membranei celulare. Este inactiv fa de sporii bacteriilor, fungi i virusuri.
Acioneaz la neutralitate sau la pH slab alcalin. Activitatea sa antimicrobian este
micorat de prezena materiilor organice, compuii insolubili ai zinc, calciu i
magneziu i favorizat de E.D.T.A.- disodic. Soluiile oftalmice care conin acetat de
clorhexidin nu pot fi sterilizate la cald, deoarece acesta se descompune parial, cu
formare de 4-cloranilin. Este stabil n soluie la pH 5 - 6. Este bine suportat de ochi,
dar uneori poate da reacii alergice. Este compatibil cu multe substane active folosite
la formularea picturilor pentru ochi.
Clorbutanolul este eficace n concentraii de 0,5%. Are aciune
bacteriostatic fa de germenii Gram (+), Gram (-) i fungi. La utilizare mai
ndelungat este chiar bactericid. Datorit solubilitii sale n ap(1:130), la rece
poate precipita din soluii suprasaturate. La asociere cu substane active, care au ele
nsele aciune bactericid, putem micora concentraia clorbutanolului. Este un
compus volatil, n soluie este stabil la pH acid; n mediu neutru sau alcalin
hidrolizeaz cu formare de HCl; hidroliza fiind accelerat de nclzire(deci nu se
poate steriliza). Este sensibil la aciunea radiaiilor UV, se conserv ferit de lumin.
Ca substan este bine tolerat de ochi i este compatibil cu majoritatea substanelor
folosite n oftalmologie, dar poate fi inactivat de fluorescein.
Nipaesterii mai puin activi, pot da o stare de disconfort la administrare, de
aceea sunt folosii mai rar.
Alcoolul feniletiilc este activ n concetraie de 0,25 - 0,60%. Este mai eficient
la asociere cu derivai organomercuriali sau clorur de benzalconiu. Nu este iritant
pentru mucoasa conjunctival, fiind compatibil cu foarte multe substane.
Sulfatul de polimixin este eficace pentru culturi de Psedomonas aeruginosa.
Este activ la concentraii de 1000 UI/ml. Se asociaz cu clorura benzalconiu. Este
indicat numai n infecii cu Pseudomonas aeruginosa.
2. Izotonia
Soluiile oftalmice trebuie s aib aceeai presiunea osmotic cu lichidul
lacrimal, care la rndul su are acelai punct crioscopic cu sngele(-0,52 C) i
aceeai presiune osmotic; aceste caracteristici sunt echivalente cu cele ale soluiei
de clorur de sodiu 0,9%.
Presiunea osmotic nu influeneaz pasajul substanelor medicamentoase
dect n cazul cnd hipotonicitatea sau hipertonicitatea deterioreaz stratul epitelial
provocnd iritaii.
174
n mod ideal, soluiile oftalmice trebuie s fie izotone cu lichidul lacrimal chiar
dac tonicitatea soluiilor are importan numai n momentul administrrii. Dup
administrare, colirele sunt imediat diluate de ctre lichidul lacrimal, astfel nct n
cazul colirelor diferena ntre izotonicitate i izoosmoz nu are o valoare practic
semnificativ.
Ochiul normal tolereaz mai bine soluiile hipertone dect cele hipotone motiv
pentru care se recomand ca soluiile hipotone s se izotonizeze. Dac se
administreaz cantiti mici de soluii, instilarea nu influeeaz osmoza lichidului
lacrimal. Din punc de vedere osmotic, soluiile a cror concentraii corespund la o
soluie de 0,6 2% clorura de sodiu nu provoac intoleran.
La administrarea unui colir hipertonic acesta va provoca imediat dup
administrare o secreie de lacrimi care va dilua pictura de soluie instilat.
La ochiul inflamat, este recomandat ca picturile de ochi s fie formulate astfel
nct izoosmoza s fie ct mai apropiat de a secreiei lacrimale.
Soluiile puternic hipotone pot ns da temporar edeme ale corneii diminund
vederea; sau dureri pn cnd lacrimile vor dilua soluia.
Dac lichidul lacrimal este deficitar, tolerana este mai mic.
Astfel, conform F.R. X soluiile hipotone se izotonizeaz. Atunci cnd
substana activ este n concentraie sub 1g%, soluia izotonic se realizeaz
dizolvnd substana activ ntr-o soluie izotonic steril; cnd substana activ
depete concentratia de 1g% soluia se izotonizeaz adugnd o substan
izotonizant, ntr-o cantitate calculat cu ajutorul formulei de la monografia
Iniectabilia din FR X:
x = (0,52 a)c/b
175
unde: x = cantitatea(g) de substan izotonizant necesar pentru a izotoniza 100 ml
soluie injectabil hipotonic;
a = punctul crioscopic al soluiei de analizat;
b = punctul crioscopic al soluiei susbtanei izotonizante;
c = cantitatea(g) de substan izotonizant care dizolvat n 100 ml ap distilat
d o soluie cu punct crioscopic b.
Soluiile coloidale nu se izotonizeaz.
13.6.2. Izohidria
13.6.3. Stabilitatea
176
Factorii externi pot fi mai uor ndeprtai printr-o condiionare i conservare
adecvat a preparatelor. Astfel, pentru a nltura aciunea oxigenului din atmosfera,
se folosete ca i solvent apa distilat prospt fiart i rcit, cnd prin fierbere are
loc dezaerarea acesteia. Dac nu se folosete acest solvent se poate ndeprta aerul
din flaconul de condiionare nainte de nchiderea acestuia prin barbotarea unui gaz
inert(azotul, n cazul preparatelor industriale). Pentru a feri preparatele de aciunea
radiaiilor UV se condiioneaz preparatele n flacoane de culoare brun. n plus, se
recomand pstrarea colirelor la loc rcoros i ferit de lumin.
Reaciile de degradare care pot avea loc n soluiile oftalmice sunt i rezultatul
aciunii factorilor interni.
Natura solventului care poate influena stabilitatea preparatelor este restrns
doar la soluiile n care solventul este apa, fiind i solventul recomandat de FR X
pentru prepararea colirelor. Astfel, apa favorizeaz o serie de reacii de degradare
hidrolitic. nlocuirea apei cu un solvent anhidru, miscibil cu ap nu este posibil
deoarece sunt iritani pentru mucoasa conjunctival(de exemplu: propilenglicol,
polietilenglicol, glicerina).
Substanele auxiliare folosite la prepararea colirelor pot influena stabilitatea
principiilor active. Polisorbatul 80(tween 80), clorura de benzalconiu pot favoriza o
serie de reacii redox grbind colorarea soluiei(n cazul asocierii n colirul cu
cloramfenicol sau cu sulfamide).
pH-ul soluiilor oftalmice este un factor important care influeneaz stabilitatea
substanelor medicamentoase condiionate n soluii apoase. Alcaloizii i
anestezicele locale utilizate n oftalmologie sunt esteri care pot hidroliza n soluie
apoas, reacii care sunt influenate de valoare pH-ului. Dup incorporarea
substanelor medicamentoase n ap se va ine cont de pH-ul care va rezulta n urma
dizolvrii. Hidroliza esterilor este influenat de acest pH, de aceea s-au stabilit n
timpul unor cercetri cinetica de hidroliz pentru fiecare susbtan. La prepararea
colirelor se va ine seama i de faptul c sunt bine tolerate de mucoasa
conjunctival, soluiile oftalmice cu pH neutru. Dar nu ntotdeauna acest pH va
determina o stabilitate a substanei medicamentoase. Din acest motiv la prepararea
colirelor, ntre valoarea de pH, toleran i efectul terapeutic se va stabili o corelare
dar inndu-se cont n primul rnd de asigurarea stabilitii substanei active i numai
n planul al doilea de tolerana preparatului.
Studiile demonstreaz c soluiile oftalmice cu pH care asigur stabilitatea
substanelot active, pe o perioada de timp ndelungat nu sunt bine tolerate.
13.6.4. Tolerana
177
Unele medicamente au aciune iritant proprie, exemplu clorhidratul de
tetracain, srurile de zinc, compuii cuaternari de amoniu, n concentraii mari, se
absorb prin cornee, iar n concentraie mai mare dect cea necesar duc la apariia
efectelor iritative.
Substanele tensioactive mresc permeabilitatea, producnd iritare i leziuni
superficiale, prin denaturarea proteinelor din cornee.
Soluiile uleioase sunt mai bine tolerate, nefiind iritante, permind un contact
prelungit cu mucoasa ocular.
Strns legat de eficiena terapeutic a unui preparat este tolerabilitatea,
asigurnd i o biodisponibilitate bun preparatelor oftalmice.
Tolerana depinde de natura substanelor active, de izotonia colirului, solventul
folosit, izohidria prepratului i folosirea substanelor auxiliare(sisteme tampon,
antioxidani, conservani, etc.).
Astfel, tolerana se realizeaz printr-o tonicitate corespunztoare, o valoare
potrivit de pH i prin asigurarea sterilitii pentru prevenirea impurificrii cu
microorganisme.
178
Pentru suspensii, FR. X recomand examinarea la microscop a unei anumite
cantiti suspensie, n care dupa examinare, 90% din particule s nu depeasc 25
m i numai 10% pot avea pn la cel mult 50 m.
179
stabilitate maxim la un anumit pH sau ntr-un domeniu de pH. Aceasta se asigur
prin adaosul de substane sau sisteme tampon.
Nu totdeauna stabilitatea este maxim la pH-ul la care tolerabilitatea este
optim. Iata de ce trebuie fcut un compromis ntre valoarea ph-ului de stabilitate i
cel de tolerabilitate.
Lacrimile au suficient capacitate de tamponare a preparatelor instilate n
cantiti mici, n sacul conjunctival; din acest motiv, n general se pot administra
soluii cu pH cuprins ntre 5 - 10,5 fr a produce disconfort la administrare.
Limitele de pH acceptate sunt foarte diferite, astfel Farmacopeea Austriac
admite un interval de pH ntre 5 - 8,5; Farmacopeea Francez ntre 6,4 - 7,8 iar
Farmacopeea Elveian admite valori ntre 6,7 - 8,7.
n general, soluiile care au n compoziia lor un sistem tampon, la pH acid sau
alcalin i soluiile netamponate, dar foarte acide (tartrat de adrenalin, pilocarpin
HCl) sunt mai greu suportate, determinand o lcrimare accentuata. n acest caz,
trebuie adugai adjuvani care s mreasc tolerabilitatea prin mrirea pH-ului sau
prin mrirea vscozitii.
Soluiile alcaline sunt mai bine tolerate ca cele acide. Cel mai bine tolerate
sunt soluiile cu pH cunprins intre 7,3 - 9,3 iar cele puternic iritante au pH-ul sub 5,8
i peste 11,4. pH-ul poate uneori influena i efectul medicamentelor prin potenarea
aciunii lui, mrind permeabilitatea prin cornee; astfel dac nainte de administrarea
clorhidratului de pilocarpina se administreaza 2 picturi dintr-o soluie tampon borat
cu pH = 9, se mrete puterea de penetrare prin cornee a substanei active,
formndu-se alcaloizi baz care trec prin stratul lipofil (efect de pre-tamponare).
Este necesar ca sistemele tampon folosite la corectarea pH-ului s aib o
capacitate slab de tamponare pentru a nu contracara efectul de tamponare al
sistemului tampon din secreia lacrimal.
In cazul n care se prepara bile oculare, care sunt folosite n cantiti mari, se
va avea n vedere capacitatea redusa de tamponare a lichidului lacrimal fiind
aproape fr efect, de aceea aceste preparate trebuie s fie izohidrice.
Pentru tamponarea picturilor de ochi se folosesc, fie o substan (carbonat
acid de sodiu sau acid boric) sau unul dintre sistemele tampon:
sistemul borat H3BO3/Na2B4O7, variind cele 2 componente se obine un pH =
6,8 - 9,1; este sistemul tampon folosit pentru picturile oculare cu
cloramfenicol(pH 7), cu sruri de alcaloizi - sulfat de atropin sau nitrat de
pilocarpin;
sistemul fosfat: NaH2PO4/Na2HPO4, variind proporia celor doi fosfai obinem
pH = 4,5 8,5 folosit pentru picturile oftalmice cu neomicin sau prednisolon-
fosfat de sodiu.
Mai rar folosit este sistemul citrat pentru obtinerea unor valori de pH = 2,5 -
6,5 utilizat la colirul cu idoxuridin sau benzilpenicilin.
Aceste sisteme tampon sunt stabile la temperaturi ridicate(putnd fi astfel,
sterilizate la autoclav); neiritante pentru ochi la concentraiile folosite i compatibile
180
cu substanele active. Totui pot aprea unele incompatibiliti. Exemplu: sistemele
borat i fosfat sunt incompatibile cu unele sruri anorganice: Zn, Ca. Tamponul borat
formeaz chelai cu polioli; glicerin sau alcool polivinilic.
O alta condiie de calitate care trebuie luata n considerare n timpul prepararii
soluiilor oftlamice este asigurarea stabilitii chimice a substanelor active n soluie,
majoritatea fiind soluii oftalmice i multe dintre substanele medicamentoase n
soluie apoasa i n anumite condiii pot suferi o serie de reactii de instabilitate.
De aceea numai soluiile oftalmice realizate n industrie au un termen mare de
valabilitate 3-5 ani, dar i n cazul lor sunt valabile o perioada de 15 30 zile din
momentul deschiderii flaconului.
Soluiile oftalmice preparate n farmacie prezinta o valabilitate de 15 - 30 de
zile maximum 60 de zile.
Pentru ambele preparate(atat industriale ct i cele din receptura) coninutul n
substana activ trebuie s se menin la cel puin 90% din concentraia declarat.
Durata de valabilitate depinde de stabilitatea chimic a substanelor active i
prezenta sau absena agenilor de stabilitate.
Cele mai frecvente reacii de degradare care pot sa apara sunt hidroliza, oxido
- reducerea sau racemizarea i sunt influenate de natura solventului, pH-ul soluiei,
natura substanelor auxiliare i de o serie de factori externi: lumin, temperatur, aer,
microorganisme.
n mediu apos, reaciile de descompunere prin hidroliz sunt mult accentuate.
Pentru asigurarea stabilitatii, pe lng pstrarea la rece, se recomand realizarea
unui pH la care viteza de hidroliz este minim.
La substanele farmaceutice usor hidrolizabile n soluie apoasa, alegerea
pH-ului este data n primul rnd de asigurarea stabilitii i n al doilea rnd de
realizarea toleranei optime.
Dac stabilitatea nu poate fi asigurat la nici o valoare de pH suportat de
ochi se recurge la condiionarea sub forma de pulbere uscat ntr-un flacon ermetic
nchis i se sterilizeaz, iar solventul este condiionat separat; la folosire urmeaz s
dizolvm sau s suspendm substana n vehiculul respectiv.
Pentru substane ce pot suferi reacii de oxido-reducere, stabilizarea lor se
poate asigura prin adugarea de antioxidani, alturi de ageni de complexare pentru
a indeparta urmele de metale grele. Pentru substanele foarte sensibile se
ndeparteaz aerul cu un gaz inert(de exemplu, azot). Un astfel de exemplu il
reprezinta soluia cu adrenalin sau sulfacetamid la care pentru o protectie n plus
se recomanda pastrarea n condiii ferite de lumin.
Ca antioxidani se pot folosi: metabisulfit de sodiu n preparatele cu soluie
acida sau sulfit de sodiu n cele alcaline. Ambele substane sunt solubile n ap i
stabile n absena luminii.
Metabisulfitul de sodiu are i proprieti antimicrobiene acionnd prin
formarea SO2 i acidul sulfuros, rezultati n urma reaciei de descompunere a
181
metabisulfit n mediu acid. De retinut ca micoreaz aciunea bactericid a boratului
de fenil mercur, evitandu-se astfel asocierea.
Agenii de chelare - complexare sunt substane sinergice care poteneaz
aciunea antioxidanilor prin ndeprtarea urmelor de metale grele, care catalizeaz
reaciile oxido-reductoare.
Vom avea n vedere faptul ca aceti ageni chelani mresc aciunea
conservanilor. Astfel, asocierea E.D.T.A - Na cu clorur de benzalconiu face posibil
folosirea unei cantiti mai mici de clorur de benzalconiu pentru aciunea
bactericid.
E.D.T.A.- Na este uor solubil n ap, stabil la nclzire.
Un alt factor care influeneaz biodisponibilitatea colirelor este vascozitatea.
Soluiile vscoase mresc timpul de contact colir/mucoas ocular, mbuntindu-se
eficacitatea i tolerana.
n acest scop sunt folosite dispersiile de macromolecule ce micoreaz
producerea reflex de lacrimi, evitnd ndeprtarea soluiei.
La instilarea unei soluii apoase se introduc n ochi aproximativ 50 l care
reprezint echivalentul unei picturi, n timp ce capacitatea sacului conjuctival este
de 7-10 l, maxim de 25-30 l. Ca urmare, din pictura instilat, majoritatea se
scurge n canalul lacrimal i n sistemul de drenaj naso-lacrimal. Cea mai mare
cantitate se pierde n primele 10 - 20 minute de la administrare, timp care nu este
suficient pentru absorbtia sau instalarea actiunii terapeutice.
Prin mrirea vscozitii lichidului instilat pn la 15 cP, se diminueaz mult
drenajul lacrimal i se mrete timpul de contact dintre substanta medicamentoase i
mucoasa conjunctivala.
Macromoletulele folosite n acest scop sunt derivaii de celuloz(metilceluloza
- MC, carboximetilceluloza sodica - C.M.C.Na, hidropropil metilceluloza - H.P.M.C.),
alcool polivinilic - A.P.V., polivinilpirolidona - P.V.P., polietilenglicoli - P.E.G.,
carbopolii i dextranii.
Pentru a putea fi utlizati la prepararea colirelor, aceste macromolecule trebuie
sa indeplineasca o serie de condiiile de calitate i anume:
s fie hidrosolubile;
s dea soluii transparente;
s nu reacioneze cu substanele active i auxiliare;
s aib indice de refracie n20 asemntor cu al lichidului lacrimal
1,334 - 1,337;
s fie bine tolerate;
s nu optureze cile lacrimale;
s poata fi sterilizate.
Unele macromolecule se apropie de aceste cerine: H.P.M.C. i A.P.V.; M.C.
Astfel, M.C. da dispersii apoase cu n20 apropiat de al lichidului lacrimal i nu
distorsioneaz vederea. Se folosete M.C. 4000, n concentraii diferite(0,25
182
0,50%), n funcie de gradul de polimerizare. Peste concentratia de 2%, M.C.
formeaz gel, ce este folosit pentru obtinerea unguentelor oftalmice.
Dispersiile de M.C. sunt neutre, stabile la pH-ul tolerat de ochi. Nu sunt medii
prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor i stabilitatea lor nu este influenata
de actiunea luminii.
Ca dezavantaj al dispersiilor de macromolecule este faprul ca prin nclzire se
distruge dispersia, ca urmare a micorrii solubilitii lor.
Sunt compatibile cu majoritatea conservanilor din preparatele oftalmice,
prezint inerie chimic. Prezinta instabilitate prin reducerea vscozitatii la asocierea
cu cantiti mari de electrolii sau pot complexa macromoleculele ce substanele
tensioactive ntrziind penetrarea prin cornee.
H.P.M.C. = hipromeloz, are solubilitate mai bun, dnd soluii mai clare,
compatibil n soluii cu srurile prezente.
A.P.V. este un bun agent de mrire a vscozitii, avnd i proprieti
umectante marcate. Au diverse grade de polimerizare; folosite concentraii de
1,4-4%.
Sunt soluii transparente, incolore, cu n20 = 1,338, cu vscozitate mic 4 - 40
cP avantajoas pentru soluii, se pot steriliza prin filtrare, avnd vscozitate mic, dar
au capacitate de aderare pe mucoasa ocular mare.
Se poate steriliza la cald. Este compatibil cu conservanii obinuii.
Se ngroa la amestecare cu NaHCO3; Na2SO4; Na2B4O7, H3BO3; cu
ultimele dou d compleci.
P.V.P. este foarte mult utilizat i micoreaz iritarea produs de soluia
oftalmic. Se folosete n concentraie de 3,5%.
Soluia fiind tamponat i izotonizat pentru a fi asemntoare lichidului
lacrimal, pentru picturi de ochi cu sulfat de atropin, sruri de pilocarpin i
sulfacetamid. Se sterilizeaz la cald sau prin filtrare bacterian, soluia avnd o
vscozitate sczut.
Proprietile tensioactive sunt imprimate fie de unele substane active cu
asemenea proprieti, fie de unii adjuvani.
Substanele tensioactive mresc ptrunderea ocular prin umectarea corneii,
mrind solubilitatea unor substane active, mrind concentraia, influennd volumul
i greutatea picturilor; numrul de picturi mrindu-se deci picturile micorndu-se,
se modific cantitatea administrat.
Cei anioniactivi sunt mai greu de suportat, cei catioinici i neionici sunt mai
bine suportai.
Unii tensioactivi cationici sunt i conservani; de exemplu clorura de
benzalconiu este i conservant i tensioactiv.
Mrirea penetraiei poate fi realizat i cu esene vegetale: ulei de pin,
scorioar, eucalipt, lmie = promotori ai absorbiei corneene.
183
13.9. Alte forme farmaceutice oftalmice
184
a). sistemele terapeutice tip rezervor OCUSERT cu pilocarpin pe car o
elibereaz cu o vitez constant, avnd aspectul unei lentile de contact foarte mic,
de form elipsoidal fiind un sistem membranal suplu.
185
dou compartimente, producnd expulzarea prin orificiu a unei anumite cantiti de
substan activ.
Eliberare controlat de membrana semipermeabil ce regleaz viteza de
intrare a apei n compartimentul osmotic, fornd substana activ.
3. Prin dizolvare sunt sisteme matriceale din polimeri solubili sau erodabili,
sub form de discuri, lamele ovale sau cilindrii care se introduc n sacul conjunctival,
numite inserte terapeutice oftalmice solubile, fiind incorect denumirea de implante,
ce presupune lezarea esuturilor.
Dup o singur aplicare la 30-90 minute macromoleculele solubile se dizolv
i formeaz o soluie coloidal, omogen, ce permite penetrarea lent a substanelor
active ncorporate n esuturi.
Ca macromolecule se folosesc : A.P.V., polipeptide, polizaharide, colagen,
H.P.C.; au o durat de aciune mai mic aplicndu-se de 2-3 ori pe zi.
Ca avantaj, dup dizolvare, polimerul mrete vscozitatea lichidului lacrimal,
mrind timpul de contact al medicamentului cu mucoasa ocular.
Lacrimi artificiale cu cedare lent Lacrisert S.R.A.T. folosite pentru ochiul
uscat sub form de cilindri de H.P.C.; prin dizolvare lent favorizeaz producerea de
lacrimi, frnnd evacuarea secreiei lacrimale.
Un preparat ce elibereaz pilocarpina n H.P.C. ca macromolecul, dar filmul
se obine prin comprimarea componentelor pulverulente.
Sistemele terapeutice oftalmice au unele dezavantaje:
pre de cost foarte ridicat;
la introducere n ochi, dau senzaia de corp strin, deci sunt puin tolerate.
Sunt i alte forme farmaceutice pentru administrare oftalmic sisteme
polimerice ultradispersate precum: lipozomi, microcapsule, nanocapsule sau
nanosfere i latexuri.
Forme farmaceutice bioadezive pe baz de macromolecule ce ader de
mucoasa ocular prelungind timpul de contact.
Aceste forme farmaceutice sunt nc n studiu.
186
1). timpul de contact este influenat n primul rnd de caracteristicile de
formulare a preparatelor oftalmice. Se iau msuri pentru a evita cauzele de iritare ce
duc la mrirea secreiei lacrimale i respectiv la ndeprtarea preparatului prin
canalul lacrimal, cum ar fi: absena particulelor strine, izotonia, izohidria, sterilitatea,
mrirea vscozitii vehiculului, precum i evitarea utilizrii unor substane active sau
auxiliare iritante.
2). gradul de ionizare influeneaz biodisponibilitatea prin mrirea
permeabilitii prin cornee, care este esut nevascularizat, permeabilitatea fiind foarte
selectiv i influenat de numeroi factori cum ar fi: integritatea ei, permeabilitatea
dependent de gradul de ionizare, moleculele s existe n forme solubile att n faza
lipofil ct i n faza hidrofil, pentru a strbate cele trei straturi: epiteliu, stroma i
endoteliu.
Acizii slabi i bazele slabe ntr-un amestec echilibrat de form ionizat
hidrofil i form neionizat lipofil la pH-ul fiziologic, vor ptrunde uor prin
cornee. Substanele care se afl n soluie numai sub form ionizat, cum ar fi
fluoresceina sodic, nu ptrund prin epiteliul corneean.
Bazele slabe sub form de sruri: sulfatul de atropin i azotatul de
pilocarpin, n soluie sub form de sruri ionizate cu pH acid, dup administrare pe
mucoasa oftalmic, ca urmare a tamponrii de ctre secreia lacrimal, pH-ul
crescnd, o parte din sare trece n alcaloid baz, care strbate uor prin epiteliu, n
strom se restabilete un echilibru, forma ionizat strbate stroma.
Pentru aceasta nu se recomand n soluia apoas sisteme tampon cu
capacitate mare de tamponare pentru a nu anula efectul tampon al secreiei
lacrimale.
3). Coeficientul de partaj lipide/ap. Dac substana este n mai multe
forme, forma mai lipofil strbate mai bine corneea, avnd o aciune terapeutic mai
bun. Astfel dipivaliladrenalina un prodrog al adrenalinei, dup administrarea
oftalmic strbate uor epiteliul corneean, asigurnd un efect terapeutic cu o
cantitate de 20 ori mai mic dect adrenalina ca atare.
Pentru o aciune de suprafa, cazul antisepticelor, nu mai este necesar
absorbia substanelor active, trebuind s se realizeze un preparat bine tolerat, deci
neiritant.
Soluiile hipotone asigur o rezorbie mai bun.
187
prelungirea aciunii unui medicament: secreia lacrimal va dilua mai dificil unguentul
i remanena sa va permite o aciune prelungit.
Se prefer aplicarea lor seara, deoarece unele unguente oftalmice formeaz
cu lacrimile o emulsie, care mpiedic vederea. Ele se aplic n sacul conjunctival,
pentru tratamentul afeciunilor pleoapelor sau pe gene.
Formularea unguentelor oftalmice va ine seama de natura afeciunii oculare,
de starea fiziologic, de natura substanelor, a excipienilor, n funcie de care se va
alege modul de dispersare a substanelor active i condiionarea.
Unguentele oftalmice trebuie s fie sterile i practic lipsite de contaminare cu
particule strine, ceea ce impune o serie de precauii, pentru a pstra stabilitatea i
sterilitatea preparatelor n timpul pstrrii i aplicrii lor.
Unguentele oftalmice conin ageni antimicrobieni (antibacterieni, antivirali),
midriatice, antiinflamatoare; dar baza de unguent poate fi utilizat i fr a conine o
substan activ, n scop emolient sau lubrifiant.
Unguentele tip suspensie trebuie s aib particule sub form de pulbere fin
(25 m), nainte de dispersare n baza de unguent.
Ca baze de unguent se indic excipieni compatibili, care s asigure un
contact prelungit; o baz de unguent oftalmic trebuie s ndeplineasc urmtoarele
condiii:
- s nu fie iritant;
- s aib consisten moale, s se etaleze uor, prin micarea
pleoapelor;
- s fie sterilizabil i stabil n timp;
- s cedeze uor substana medicamentoas.
Frecvent se folosesc excipieni hidrofobi (lipofili) ca: vaselina, parafina parafina
lichid n asociere cu produse hidrofile: lanolin 5-10%, alcool cetilic 2-3%,
colesterol, cear, care conduc la unguente tip emulsie H/L, miscibile cu lichidul
lacrimal.
F.R. prevede folosirea de baze de unguent cu proprieti emulsive, tocmai n
acest scop.
Cnd se urmrete o resorbie mai rapid se utilizeaz baze de unguent de tip
H/L sau hidrogeluri (din macromolecule hidrofile) n care caz este necesar ajustarea
pH-ului bazei la neutru.
Cu toate c medicamentele formulate n baze de unguent oftalmice sunt mai
puin supuse degradrii chimice i microbiene dect soluiile oftalmice, totui se
adaug adjuvani adecvai: antimicrobieni, ntioxidani, stabilizani.
Pentru unguentele oftalmice se indic urmtorii conservani: clorbutanol,
nipaesteri, alcool feniletilic, acetatul de fenilmercur.
Excipienii se pot steriliza n prealabil la 150-1600C, 1-2 ore; vesela se
sterilizeaz prin cldur uscat: mojare, spatule, la fel tuburile pentru condiionare
din aluminiu.
Substanele termolabile se pot steriliza cu oxid de etilen.
188
Preparare. Cu toate c unguentele pot fi sterilizate cu radiaii ionizante, n
mod obinuit ele se prepar aseptic att n farmacie ct i n industrie, n boxa
steril.
Substana medicamentoas este introdus n baza de unguent prin dizolvare,
dispersare sau emulsionare, obinndu-se unguente oftalmice tip soluie, emulsie L/H
sau H/L sau polifazice.
Fazele preparrii includ:
- prepararea bazei de unguent;
- clarificarea ei;
- sterilizarea;
- adugarea substanelor active i auxiliare;
- omogenizarea (dezaerare sub vid);
- condiionarea.
Excipienii anhidri se fluidific la cald i se filtreaz la cald ntr-un container
steril, nchis, pentru a oferi protecie fa de contaminarea microbian.
Substana solubil n baza de unguent (lipofil sau hidrofil) se va dizolva n
aceasta (cazul alcaloizilor baz sau a unguentelor hidrofile). Unguentul este
transferat ntr-un recipient steril, nchis pentru a fi repartizat n tuburi.
Dac substana este solubil n ap i steril, ea se va dizolva ntr-o cantitate
minim de ap steril (eventual soluia se sterilizeaz prin filtrare bacterial sau
autoclavare) i apoi introdus treptat, sub agitare n baza de unguent steril,
omogeniznd pn la rcire; rezult unguente emulsie tip H/L.
Cel mai adesea substana este insolubil sau instabil n ap, n acest caz se
va dispersa sub form de pulbere foarte fin ntr-o cantitate mic de baz de
unguent, care apoi se amestec cu restul bazei de unguent. Mrimea particulei
solide are foarte mare importan; ea trebuie s fie o pudr micronizat n excipientul
gras, pentru a crete activitatea terapeutic i a evita intolerana mecanic la nivelul
zonei oculare. Cristalele mari pot provoca iritaii i leziuni. Aceasta este raiunea
pentru care dimensiunile particulelor solide nu trebuie s depeasc 30-40 m
(mrime posibil a fi realizat prin pulverizare la mojar).
n industrie pentru fabricarea unguentelor oftalmice exigenele sunt mai
severe: pudrele micronizate conin, n general, 95% particule sub 5 m i 5% ntre 5-
20 m. Nici o particul nu trebuie s depeasc 20 m.
n farmacie se realizeaz o pulverizare fin cu parafin lichid, dup care se
adaug excipienii necesari, fluizi; n acest caz nu se obine gradul de finee
corespunztor. Aceasta impune aprovizionarea cu materii prime micronizate:
hidrocortizon, prednisolon, acetat de hidrocortizon.
Uneori este posibil recristalizarea substanei prin evaporare rapid; se
tritureaz substana cu un solvent volatil, se obin cristale foarte fine, la evaporarea
solventului.
Un alt exemplu l constituie obinerea oxidului galben de mercur prin
precipitarea soluiei apoase de clorur mercuric cu hidroxid de sodiu; precipitatul
189
este splat pentru ndeprtarea clorurilor; el poate fi dispersat umed n excipientul
vaso-lanolin.
Condiionarea unguentelor oftalmice:
n farmacie se utilizeaz cutii din material plastic de 5-10 g;
n industrie, ele se repartizeaz n tuburi fabricate din metal (aluminiu, staniu
siliconate) sau plastomeri; ele au o capacitate de 5 g i sunt prevzute cu
orificiu efilat pentru a facilita aplicarea i a oferi protecia la contaminarea
microbian.
Pentru a nu reaciona cu substanele formulate n unguentul oftalmic, tuburile
se siliconeaz n interior; ele se sterilizeaz odat cu uscarea stratului de ulei de
silicon, n tunelul de uscare, la temperatura de 1600C. Tuburile din aluminiu sau
plastomeri pot fi sterilizate cu radiaii ionizante, nainte de condiionare.
Tuburile se nchid cu dopuri din material plastic, apoi se sterilizeaz cu oxid de
etilen i se aduc pe linia de repartizare a unguentelor; umplerea lor (dozarea) se
efectueaz prin metoda volumetric cu dispozitive automate, tip sering. i n cazul
unguentelor oftalmice procesul tehnologic de fabricare (preparare-condiionare) este
automatizat.
Ambalarea unguentelor oftalmice se efectueaz n cutii de carton
inscripionate, mpreun cu prospectul. Ele se stocheaz n depozitul ntreprinderii, n
vederea efecturii controlului de calitate.
190
Latexurile se prepar prin dou metode deja prezentate la capitolul de
injectabile. Este prezentat schematic mecanismul care intervine n fabricarea unui
latex oftalmic, de acetat de celuloz prin emulsionare direct.
191
Capitolul XIV
DISPERSII COLOIDALE
14.1. Generaliti
192
Aciune proprie manifest doar mucilagiile de agar-agar (aciune laxativ) i
pentru atenuarea efectului caustic al cloralhidratului, mucoasa gastric se protejeaz
cu o soluie coloidal de guma arabic sau metilceluloz.
Dispersiile coloidale se caracterizeaz prin particule cu dimensiunea de 10-9
m(1 nm) - 10-6 m (1 m). Diferenierea dispersiilor coloidale de sistemele grosiere se
face prin urmtoarele caracteristici:
dimensiunea redus a particulelor (observate la ultramicroscop i ntotdeauna la
microscopul electronic);
particulele pot trece prin hrtia de filtru obinuit, dar sunt reinute prin dializ i
ultrafiltrare;
mrimea redus a particulelor n continu micare brownian nu favorizeaz
fenomenele de sedimentare sau flotare;
energia liber de suprafa este independenta de gradul de diviziune al
particulelor.
Gradul de dispersie coloidal a unei substane, exprimat prin suprafaa specific
a fazei dispersate, poate ajunge la dimensiuni de sute i mii de metri ptrai. Astfel,
un gram de substan dizolvat coloidal prezint o suprafa de circa 6.000 m2, care
reprezint o foarte mare suprafa de separaie i este sursa unei serii de proprieti
i fenomene de suprafa deosebite ale soluiilor coloidale.
Solul este dispersia coloidal a unui solid ntr-un mediu lichid sau gazos;
prefixele desemneaz mediul de dispersie:
apa hidrosol;
aer aerosol.
Solul este un sistem n care particulele solide formeaz structuri legate, conferind
o anumit rezisten.
Clasificarea dispersiilor coloidale se poate face n funcie de o serie de criterii:
provenien, form, structur, interaciunea cu mediul de dispersie.
193
- Coloizii moleculari prezint o particul dispersat ce reprezint o molecul cu
dimensiunea de ordin coloidal, constituita din 103-109 atomi legai prin valene
principale, ce se numete macromolecul;
- Coloizii micelari (de asociaie sau amfifili) sunt constituii din micromolecule,
care n anumite condiii se organizeaz n agregate de diferite forme (denumite
micele) n care moleculele sunt unite prin valene secundare. Micelele sunt formate
de spunuri, colorani, tensioactivi.
194
14.2.1. Proprieti optice
195
dm dc
= D S
dt dx
unde: dm - masa substanei care difuzeaz n timpul dt printr-o suprafa S,
dc
sub influena unui gradient de concentraie ; D - coeficient de difuzie; semnul
dx
minus relev c difuzia se produce n sensul scderii concentraiei.
Sedimentarea este procesul de depunere a particulelor n cmpul
gravitaional, conform legii lui Stokes:
2r 2 ( 1 2 ) g
V =
9
unde: r - raza particulei;
1 - densitatea particulei;
2 - densitatea mediului;
g - acceleraia gravitaional;
- vscozitatea mediului.
n cazul particulelor cu dimensiunea sub 0,5 m, fora gravitaional nu mai
este suficient pentru a provoca sedimentarea; micarea brownian, difuziunea vor
menine particulele uniform repartizate n masa lichidului.
Sub influena forei centrifuge se poate modifica sedimentarea, avnd fore de
aproximativ 106g.
n situaia centrifugrii, g este nlocuit cu 2 X , unde este viteza unghiular,
iar X este distana dintre particul i centrul de rotaie.
2r 2 ( 1 2 ) 2 X
V =
9
Modificarea metodei de sedimentare prin utilizarea ultracentrifugrii este
necesar n cunoaterea unor caracteristici ale coloizilor: concentraie, mas
molecular, presiune osmotic.
Determinarea presiunii osmotice este limitat la un domeniu al masei
moleculare de 104-106. Coloizii cu mase moleculare sub 104 pot trece membrana
celular, iar peste 106 se obine o presiune osmotice prea mice i necontrolabil.
196
formularea unor medicamente care ridic probleme n omogenitatea i stabilitatea
lor. n acelai timp, substanele de natur coloidal vor influena comportarea
general a formelor farmaceutice care le includ, motiv pentru care aspectele
menionate vor fi urmrite i n cadrul formelor respective: emulsii, suspensii,
aerosoli.
197
n jurul particulelor se formeaz un strat dublu electric, constituit din suprafaa
ncrcat, un exces de neutralizant de contra-ioni n mediul apos i o distribuie
difuz de co-ioni n mediul apos. Stratul dublu electric are o parte interioar, care
nchide ionii adsorbii, i partea difuz, n care ionii sunt distribuii sub influena
forelor electrice i a micrii termice. Cele dou pri ale stratului dublu electric sunt
separate de planul lui Stern, la o distan egal cu aproximativ raza ionului hidratat
de la suprafa (contra-ionii se menin la suprafa prin atracie electrostatic, iar
centrul acestor ioni hidratai formeaz planul Stern).
Teoria dublului strat electric a fost dezvoltat de Helmholtz, Chapman, Gouy,
Stern i este reprezentat schematic n figura urmtoare.
Planul extern este situat la suprafaa exterioar a celui de-al doilea strat; este
nivelul la care particulele interacioneaz ntre ele i indic potenialul zeta. Diferena
de potenial ntre suprafaa particulei acoperite de ioni opui bine fixai i un punct
neutru reprezint potenialul electrocinetic zeta.
Evaluarea potenialului zeta poate fi un indiciu n separarea de macromolecule
dintr-un amestec sau al gradului de stabilitate al unei suspensii care conine:
substane coloidale ca stabilizani.
Prin electroforez, particulele coloidale ncrcate electric se deplaseaz spre
polul de sarcin opus. De fapt, sub aciunea unui cmp electric, ionii pozitivi sau
negativi din stratul difuz determin deplasarea spre polul de sarcin opus.
198
Curgerea newtonian sau ideal vscoas se produce la soluiile coloidale
diluate, al cror coeficient de vscozitate este o constant caracteristic (coloizi
liofobi, tensioactivi, macromolecule).
Curgerea nenewtonian, la care vscozitatea se modific n funcie de
tensiunea de forfecare, poate cuprinde caracteristici variate: pseudoplastice, plastice,
dilatante.
Coloizii de asociaie n concentraie mic formeaz soluii omogene; la
concentraii mari, aranjamentul micelelor poate schimba comportarea reologic spre
sisteme cu o curgere pseudoplastic.
Coloizii sferici de natur macromolecular, prin forma lor, posed o
comportare newtonian, cu vscozitate mic.
Substanele macromoleculare cu form liniar confer vscozitate soluiei n
funcie de gradul de polimerizare a moleculei, de gradul de solvatare, concentraie i
temperatur.
Macromoleculele cu utilizri n tehnologia formelor farmaceutice sunt
caracterizate reologic n concentraiile n care pot fi incluse n diverse formulri:
siropul pentru diabetici, ca ageni de emulsionare, de suspendare, la hidrogeluri i la
unele forme solide (supozitoare, comprimate, capsule).
Mucilagiile de gum arabic i tragacanta prezint o curgere newtonian n
concentraie de 1%, iar la 2% tragacanta prezint o curgere pseudoplastic.
Vscozitatea mucilagiilor va fi micorat la asociere cu substane cu densiti mari, la
modificri de pH sub 4 sau peste 7. Poliolii i alcoolul etilic, n concentraii mici cresc
vscozitatea, iar n concentraii mari provoac flocularea. Glicerolul, propilenglicolul
menin vscozitatea de structur i la mucilagiile de alginai. n cazul alginatului de
sodiu se mbuntete vscozitatea prin adaus de calciu (lactat de calciu) n cantiti
mici.
Vscozitatea mucilagului de bentonit este n funcie de concentraie.
Caracterul tixotrop se evideniaz de la concentraia de 5% i se menine la pH de
peste 6.
Gelatinele formeaz soluii coloidale n concentraie de 1%, peste care se
obin geluri cu vscozitate dependent de tipul gelatinei, pH, asocieri cu electrolii
etc. n prezena tamponului citrat va crete vscozitatea soluiilor de gelatin, ca
urmare a reorganizrii moleculelor n structur de tip colagen.
Comportarea reologic a derivailor de celuloz este n strns dependen de
tipul de compus obinut prin semisintez. Carboximetilceluloza sodic - eterul
celulozei n care hidroxilii sunt substituii cu radicali carboxilici pentru a crete
solubilitatea - formeaz mucilagii cu vscozitate diferit n funcie de sort, condiii de
lucru. La concentraii mici se obine o curgere pseudoplastic i n concentraie de
5% prezint o comportare plastic i tixotrop. Sorturile de metilceluloz obinute, n
funcie de gradul de polimerizare i metoxilare, vor prezenta vscoziti diferite,
influenate favorabil de temperatur, care permite hidratarea macromoleculelor.
Alcoolul etilic, etanolamina, propilenglicolul, unele sruri mresc vscozitatea.
199
Soluiile coloidale cu alcool polivinilic sunt pseudoplastice, cu vscozitate
influenat de prezena alcoolului, electroliilor. Gelurile cu caracter tixotrop se obin
la concentraii mari.
Soluiile cu polivinilpirolidon, n concentraie de 5% se comport ca soluii
ideal vscoase, iar ntre 10 15% ca pseudoplastice. Vscozitatea dispersiilor
coloidale este redus de substanele care ar forma legaturi de hidrogen cu gruparea
amidic libera a polivinilpirolidonei (nipagin, nipasol, acid sorbic etc.) cu sruri n
cantiti mari.
Carbopolul, fiind un polimer carboxivinilic uniform i stabil, va prezenta o
vscozitate dependent de baza cu care se face neutralizarea, pH, temperatur,
prezena glicerolului, electroliilor etc. Soluia de carbopol prezint la pH 3 o
vscozitate redus, iar la pH 7 se obine o structur gelic cu vscozitate mare,
trecnd de la comportamentul newtonian i pseudoplastic la cel plastic - tixotrop.
200
Coagularea este un proces n care particulele sunt nchise n agregate care
se redisperseaz foarte greu sau deloc. Coagularea este procesul de modificare
fizic a dispersiei coloidale cu apariia de flocoane, formaiuni agregate sau gelificate
de macromolecule, pn la starea de gel. Modificrile respective se produc la
intervenia unui electrolit, poliol, alt macromolecul, nesolvent, cu pierderea stratului
puternic liofil (hidrofil) din jurul moleculei, care confer stabilitate soluiilor coloidale.
Astfel, flocularea unei soluii coloidale, care este vizibil prin apariia de flocoane,
reprezint un proces de instabilitate. Acest fenomen se utilizeaz la obinerea
suspensiilor floculate ca proces de optimizare a acestei forme farmaceutice.
Efectul de gelificare produs de glicerol, sorbitol asupra unor macromolecule
poate fi utilizat n obinerea unor baze de unguent de tip hidrogel.
Coacervarea este separarea dintr-un sol liofil a unui strat bogat n coloid sub
aciunea deshidratant a altui compus macromolecular mai puternic solvatat sau n
prezena unor electrolii. Coacervarea reprezint o metod de baz n procesul de
microncapsulare, cnd substane insolubile dispersate n soluia unor
macromolecule vor fi izolate cu un nveli protector prin intervenia unui element
deshidratant. Tehnica microncapsulrii reprezint un mijloc de protejare a
substanelor medicamentoase de influena mediului extern. Microcapsulele pot fi
administrate intern, reprezentnd o modalitate de prelungire a aciunii
medicamentelor.
201
La obinerea dispersiilor coloidale prin condensare se pleac de la o soluie
adevrat i se realizeaz printr-un procedeu chimic o precipitare, oprindu-se ns
procesul cnd faza dispers atinge dimensiunile particulelor coloidale.
La fel se pot folosi i metode de condensare fizic care se aplic n special la
prepararea unor dispersii coloidale din substane organice. Metoda const n
schimbarea concentraiei solventului ce provoac precipitarea n stare coloidal a
substanei dizolvate. Astfel se pot obine prin tratarea unor soluii apoase cu alcool,
precipitarea sub form coloidal a substanelor dizolvate sau invers, din soluii
alcoolice, prin adugarea de ap, pot fi obinute dispersii coloidale (de exemplu: se
poate obine o dispersie coloidal tratnd cu ap soluii alcoolice de mastix, colofoniu
sau alte rezine).
202
stratul de antiioni care se gsete n jurul particulelor.
-
-
- - -
- - - -
- + + + ++
- +
- ++ - -
N
- + -
-+ + -
- - +
- -++
+ a -
-
+ - -
+ + -
- -- - + + + -
+++ - - -
-
-
- -
- - -
- - b-
-
- -
distana
Fig.nr.27. Diferena de potenial n stratul dublu electric n funcie de distana de la
interfaz: N ncrctura electric a particulei (potenialul Nernst); diferena de
potenial al stratului difuz (potenialul Zeta)
203
Potenialul Zeta poate fi determinat n aparate de electroforez, pe baza
vitezei de migrare a particulelor.
n cazul n care sarcina electric a particulelor nu poate surveni n urma
disocierii grupelor funcionale care aparin particulelor, ncrctura electric poate fi
pozitiv sau negativ n funcie de preparare. De exemplu n cazul obinerii iodurii de
argint coloidale din azotatul de argint i iodura de potasiu, particulele vor avea
sarcin negativ sau pozitiv n funcie de ionul care a fost prezent n exces la
obinerea acestei halogenuri. Deci dac ntr-o soluie de azotat de argint se picur
soluie de iodur de potasiu, pe suprafaa iodurii de argint se vor adsorbi ioni de
argint conferind particulei sarcin pozitiv. Dac la soluia de iodur de potasiu se
adaug n picturi soluia de azotat de argint, ionii de iodur vor fi adsorbii pe iodur
de argint i particulele vor fi ncrcate negativ.
- -
NO NO +
3 3 K
Ag+ - K
+
I
Ag+ Ag+ +
K I- -
NO
-
NO
- I K+
3 3 - AgI -
AgI + I I
Ag+ Ag K+
- - +
I
Ag+ + - I - K
Ag+ Ag NO + I
- 3 K
NO
3 K+
A B
Fig.nr.28. Sarcina electric a particulelor coloidale de iodur de argint n funcie de
obinere: A la soluia de azotat de argint se adaug soluie de iodur de potasiu;
B - la soluia de iodur de potasiu se adaug soluie de azotat de argint.
204
electrocinetic, duce la precipitare. Din acest motiv soluiile coloidale injectabile sau
cele folosite sub form de colire, nu se izotonizeaz cu electrolii.
Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe se poate mbunti n mare msur
prin asocierea lor cu un al doilea colid, puternic hidrofil, numit i coloid de protecie,
care face posibil realizarea unui strat de solvatare n jurul particulelor. Astfel scade
sensibilitatea lor fa de electrolii, sistemele devin reversibile.
Exemple de coloizi liofobi folosii n practica farmaceutic:
1. argentum colloidale (collargol) conine 70% argint coloidal, coloidul protector
este o albumin;
2. argentum vitelinicun (argyrol) conine 20% argint coloidal, asociat cu vitelin
(fosfoprotein din glbenuul de ou);
3. argenzul proteinicum (protargol) conine 8% argint coloidal, se obine prin
tratarea unei soluii de azotat de argint cu o soluie de protein;
4. liquer ferri albuminati saccharati soluie coloidal de albuminat de fier
stabilizat cu zaharoz;
5. sulful coloidal se obine prin tratarea unei soluii de polisulfur cu acid
clorhidric;
6. aurul coloidal este obinut n prezena unui coloid de protecie dintr-o soluie
de clorur auric, la care se adaug o substan reductoare.
Proprieti caracteristice:
9 se disperseaz spontan la adugarea solventului;
9 particulele au tendin de solvatare (n cazul apei vorbim de hidratare), pot
atrage n jurul lor molecule de solvent. Prin solvatare (hidratare) se formeaz
un strat protector care mpiedic agregarea;
205
9 solurile coloizilor liofili au o stabilitate mai mare dect solurile coloizilor liofobi;
9 sunt mai puin sensibile fa de electrolii;
9 dup ndeprtarea solventului, se disperseaz spontan la adugarea unei noi
cantiti de solvent;
9 vscozitatea solurilor, n cazul coloizilor macromoleculari, este cu mult mai
mare dect cea a solventului;
9 tensiunea superficial a solurilor, mai ales n cazul coloizilor micelari, este mult
mai redus dect cea a mediului de dispersie.
Coloizii liofili pot fi clasificai n dou grupe distincte:
1. coloizi micelari;
2. coloizi macromoleculari.
Coloizii micelari sunt substane cu dimensiuni moleculare mai mici (< 1 nm)
dect dimensiunile coloidale, ns datorit structurii lor moleculare, au caracter amfifil
(o parte a moleculei are afinitate fa de ap, iar cealalt parte fa de ulei) i n
mediul lichid se asociaz spontan, formnd agregate, numite micele, de dimensiuni
coloidale. Micelele pot avea form sferic, lamelar, tubular, n funcie de structura
molecular sau de concentraie.
Coloizilor micelari aparin urmtoarele tipuri de substane:
- agenii tensioactivi (tenside, substane active de suprafa). Tensidele au
proprietatea de a scdea tensiunea superficial chiar i n concentraii mici.
Structura unei astfel de molecule este reprezentat schematic printr-un cerc
gol sau haurat care reprezint gruparea hidrofil i o linie dreapt sau un
dreptunghi alungit reprezentnd partea hidrofob.
O Na
CH3- (CH2) - C H = CH- (CH2) - C
7 7 O
grupa hidrofob grupa hidrofil
AP
206
Datorit acestei concentrri la interfa ele scad tensiunea superficial. Deci,
dac cantitatea lor n amestecul ulei/ap este foarte mic, ele nc nu formeaz
micele. Dac concentraia crete, stratul monomolecular de la interfaz devine
saturat i moleculele se asociaz n particule (micele) de dimensiuni coloidale, n
faza fa de care au afinitate mai mare. De exemplu o soluie milimolar de stearat
de sodiu se comport ca o soluie obinuit, dar dac se mrete concentraia,
prezint proprietile sistemelor coloidale. Concentraia minim la care ncep s se
formeze micele, este numit concentraia micelar critic (C.M.C.). S-a observat c
la dizolvarea n ap a stearatului de sodiu n cantiti mici, tensiunea superficial a
soluiei scade brusc, presiunea osmotic se mrete, dar dup depirea C.M.C.,
tensiunea superficial precum i presiunea osmotic se schimb numai puin,
datorit formrii micelelor.
Agenii tensioactivi se folosesc pentru solubilizarea unor substane insolubile
n ap, cnd aceste substane, prin nlocuire cu micele, devin hidrodispersabile,
formnd dispersii coloidale. Numeroi ageni tensioactivi sunt emulgatori i ageni
hidratani valoroi, care se utilizeaz la prepararea mai multor forme farmaceutice
(emulsii, suspensii, unguente).
Coloizii de asociaie sunt constituii din molecule simple, care se grupeaz n
numr variabil, formnd asociaii numite micele. Legtura ntre moleculele micelei se
produce prin fore Van der Waals. Cristalele lichide sunt stri de ordonare a unor
astfel de asocieri, n domeniul coloidal.
n starea fluid cristalin, moleculele izolate prezint o mare mobilitate, n
comparaie cu starea cristalin.
Coloizii de asociaie pot fi grupai n dou categorii:
- cristale lichide termotrope;
- cristale lichide liotrope.
Cristalele lichide termotrope sunt modificate termic de la starea cristalin la
cea de topitur i prezint trei tipuri (nematice, smectice, colesterice) fr importan
farmaceutic.
Coloizii de asociaie liotropi se caracterizeaz prin structura molecular
amfifil, cu afinitate att fa de ap ct i fa de solvenii organici nepolari.
Substanele tensioactive prezint aceast amfifilie, ceea ce permite utilizarea lor n
rezolvarea unor probleme de tehnic farmaceutic. n aceeai categorie se afl
umectanii i coloranii, avnd caracteristici amfifile i posibilitatea de asociere n
formaiuni micelare.
Substanele tensioactive sunt reprezentate de substane chimice foarte
diferite, dar prezint n comun o structur amfifil. Substana tensioactiv posed o
component hidrocarbonat, nepolar, hidrofob i o grupare polar hidrofil, uneori
ionizat.
n funcie de ncrcarea ionului fixat pe micel, coloizii de asociaie se clasific
n anionici, cationici, amfoteri i neionici.
207
Tabel 11. Exemple de coloizi de asociaie
Denumirea substanei Formula Tipul
Laurilsulfat de sodiu C12H25OSO3Na Anionic
Palmitat de sodiu C15H31COONa Anionic
Oleat de amoniu C17H33COONH4 Anionic
Clorhidrat de C16H35NH3Cl Cationic
heptadecilamin
Bromur de hexadecil C16H35N+(CH3)3Br cationic
trimetilamoniu
Lecitin C17H35COOCH2 Amfoter n
funcie de pH,
C17H35COOCH OH
anionic sau
CH2OPO(CH2)N+(CH3)3 cationic
O
Esteri ai acizilor grai cu CH3(CH2)16CH2(OCH2CH2)nOH Neionic
PEG
Monooleat de O CH2COOC17H33 Neionic
polioxietilen 80 sorbitan
(tween 80)
H(OH2CH2C)n1O O(CH2CH2O)n2H
O(CH2CH2O)n1H
208
Coloizii de asociaie sunt utilizai ca ageni solubilizani, datorit posibilitii micelelor
de a trece n soluie apoas diferii compui greu solubili sau insolubili, fr
modificarea structurii lor chimice i fr modificarea, n general, a aciunii
farmacodinamice.
- colorani sintetici majoritatea coloranilor sintetici hidrosolubili, utilizai n
scopuri terapeutice sau de diagnostic, se dizolv coloidal formnd micele. Se
pot deosebi colorani cu caracter acid, deci anionici (fluorescein, rou de
congo, indigocarmin, benzopurpurin) i colorani cu caracter slab bazic,
cationic (albastru de metilen, violet de geniana, tripaflavin, rivanol).
Sub form de soluie, aceste substane se utilizeaz extern, unele i pe cale
parenteral (ex. injeciile de indigocarmin). Din cauz c n prezena electroliilor
puternici stabilitatea soluiilor coloidale este mai redus, izotonizarea preparatelor
parenterale se realizeaz (dac este cazul) cu glucoz, zaharoz sau sorbitol n loc
de clorur de sodiu sau ali electrolii.
209
Din punct de vedere farmaceutic, cei mai importani compui macromoleculari
sunt cei liniari, constituii dintr-o caten principal cu sau fr substitueni.
Compuii macromoleculari se gsesc n numeroase formulri de me-
dicamente. Forme farmaceutice lichide, semisolide i solide includ aceste substane
pentru a conferi:
posibilitatea de refacere a volumului de lichid circulant (nlocuitori de plasm);
vscozitate i aderen soluiilor aplicate pe mucoasa oftalmic i nazal;
stabilitate ca ageni de ngroare sau pseudoemulgatori la suspensii i emulsii;
structur gelic - tixotrop n cazul bazelor de unguent de tip hidrogel;
diverse funcii la granulate, comprimate (aglutiuani, dezagregani, acoperire);
material de baz n obinerea latexurilor, microcapsulelor, capsulelor etc.;
substane necesare dispozitivelor cu cedare controlat a substanei
medicamentoase (implante, sisteme terapeutice transdermice etc.);
posibilitatea de formare a precursorilor medicamentoi.
Obinerea soluiilor coloidale din compui macromoleculari este consecina
dizolvrii spontane n solveni. Diferena dintre dimensiunile macromoleculelor i ale
solventului (apa) determin o dizolvare care este precedat de mbibare.
mbibarea, ca stadiu iniial al dizolvrii, decurge ca un proces spontan de
adsorbie a apei de ctre polimeri, cu creterea masei i a volumului (n cazul
gelatinei, de 14 ori).
n procesul de mbibare se petrec dou etape diferite ca timp. La nceput,
procesul de solvatare se petrece n timp scurt, caracterizat printr-o interaciune
energic ntre moleculele mediului de dispersie i macromoleculele polimerului,
rezultnd compui de solvatare stabili. n cea de a doua etap, care se petrece n
timp mai mare, are loc difuzia moleculelor solventului n interiorul polimerului, prin
procese de osmoz. Intervenia temperaturii n aceast etap favorizeaz ruperea
legturilor dintre molecule i se obine o dizolvare total.
mbibarea este nelimitat cnd are loc dizolvarea total a polimerului i este
limitat n cazul n care polimerul, trecut de faza de mbibare, rmne la starea final
de gel.
Temperatura poate face ca o mbibare limitat, prin reorganizarea elementelor
sistemului coloidal s treac n nelimitat dizolvarea total.
mbibarea i dizolvarea substanelor macromoleculare este dependent de
structura chimic, masa molecular, flexibilitatea catenelor macromoleculare, natura
solventului, temperatura, pH, electrolii etc.
Dizolvarea unui polimer este posibil cnd energia legturii ntre polimer -
solvent nvinge legtura ntre moleculele de solvent i ntre moleculele polimerului.
n soluii diluate, substanele macromoleculare pot forma o dispersie
molecular, fa de soluiile concentrate care, prin asocierile de molecule sau
mrimea acestora, determin caracterul coloidal.
210
Umectarea macromoleculelor n faza iniial cu glicerol, etanol, favorizeaz
dispersia omogen a particulelor solide de substane, evitnd grunjirea i dificultile
de mbibare.
Hidrosolurile obinute cu substane macromoleculare se numesc mucilagii.
F.R. X nscrie mucilagiile de: guma arabic n concentraie de 30%, guma tragacanta
2,5%, metilceluloza 2% i carboximetilceluloz sodic 2%.
n concentraii mai mari, unele macromolecule formeaz o structur gelic,
rigida de geluri (hidrogeluri).
Stabilitatea soluiilor de macromolecule se bazeaz pe un proces complex de
interacii ale stratului electric i ale solvatrii, din care nu trebuie s predomine forele
de atracie, pentru ca particulele s rmn n suspensie.
Coloizii hidrofili sunt rezisteni la concentraii mici de electrolii, dar la
concentraii mari, n special ionii puternic hidratai, vor pierde apa de solvatare i se
vor coagula. Componentele unui amestec de coloizi hidrofili pot fi separate la adaos
de concentraii diferite de electrolii, procedeu utilizat n purificarea antitoxinelor.
n general, particulele nu se apropie una de alta dect circa dou ori grosimea
stratului absorbit i de aici trecerea la minimumul primar este oprit.
n acest mod, este necesar s se introduc n potenialul de energie VT efectul
de stabilizare steric Vs, care demonstreaz ca polimerii adsorbii pe suprafaa
particulelor particip la repulsia ntre particule.
VT =VA +VR+VS
Macromoleculele pot stabiliza (uneori n asociere cu electrolii) coloizi liofili prin
adsorbie simultana de dou particule cu formare de flocoane.
Cantiti mai mari de polimeri pot acoperi toat suprafaa particulelor,
realiznd un efect de coloid protector sau stabilizare steric. Interacia steric este
explicat de polimerul hidrofil existent ntr-o suspensie care provoac apropiere a
doua particule pn cnd suprapunerea stratului electric duce la repulsie.
211
medicamentoase (ex. soluia de clorur de calciu), sau pentru a reduce aciunea
iritant a unor medicamente (soluiile de cloralhidrat). Mucilagiile obinute din
produse mai puin digerabile (agar-agar, carboximetilceluloz sodic) au aciune
laxativ (laxative de volum).
Ca ageni de viscozitate se folosesc la prepararea emulsiilor, suspensiilor,
colirelor vscoase. La prepararea comprimatelor, pilulelor se utilizeaz excipieni
aglutinani. n concentraii ceva mai mari substanele macromoleculare filiforme
formeaz geluri, care pot fi utilizate ca baze de unguente.
n funcie de provenien mucilagiile pot fi clasificate n mucilagii:
9 naturale,
9 semisintetice,
9 sintetice.
La rndul lor mucilagiile de origine natural pot fi:
9 organice,
9 anorganice.
FR X prevede patru monografii individuale de mucilagii :
1. Mucilag de gum arabic 30 %
2. Mucilag de gum tragacanta 2,5 %
3. Mucilag de metilceluloz 2 %
4. Mucilag de carboximetilceluloz sodic 2 %
n practic se utilizeaz mucilagul de alcool polivinilic 10%, mucilagul de alginat
de sodiu 1-2%, mucilagul de gelatin 4-5%, mucilagul de bentonit 5%, mucilagul de
etilceluloz 1-2%, etc.
n concentraii mai mari dect cele artate mai sus coloizii filiformi formeaz
hidrogeluri cu o structur reticular i care se utilizeaz ca baze de unguente.
212
Capitolul XV
EMULSII
15.1. Generaliti
213
Emulsiile n compoziia crora intr spunuri sau alte substane cu aciune
emolient, analgezic sau revulsiv, destinate aplicrii pe piele, se numesc
LINIMENTE.
Avantajele emulsiilor sunt legate de posibilitatea de rezolvare a unor probleme
de formulare a medicamentelor compuse din dou lichide nemiscibile sau a unei
substane active solubile ntr-un lichid nemiscibil cu un al doilea.
Emulsiile de uz intern U/A, prin faza continu apoas, pot masca gustul
neplcut al unor uleiuri (de parafin, de ricin, de pete) sau vitamine, nlesnind
administrarea lor. S-a remarcat biodisponibilitatea mrit a soluiei uleioase formulate
ca emulsie, fa de absorbia soluiei uleioase ca atare.
Emulsiile parenterale cu substane energetice (uleiuri nutritive) sunt
administrate i.v. la pacientii incapabili de a ingera hrana n mod normal. n afara
problemelor de sterilitate, apirogenitate, acestea ridic problema dimensiunilor
particulelor fazei grase, dispersate n mediul apos. Pentru a evita trombozele, alte
reacii, faza gras trebuie s fie dispersat n globule foarte fine, realizate printr-o
metod adecvat de emulsionare.
Emulsiile U/A prezint faza apoas continu, situaie similar mediului intern
al organismului, ce favorizeaz absorbia principiilor active. Trecerea principiului activ
ctre faza extern, n vederea absorbiei, depinde n mare msur i de mrimea
particulelor sale. Cu ct particulele sunt mai mici, dispersia mai fin, se realizeaz o
suprafa mare de contact ntre faze, ceea ce permite o difuziune mai rapid prin
suprafaa oferit absorbiei.
Metodele moderne de obinere a emulsiilor se orienteaz ctre formularea
microemulsiilor, n care picturile fazei dispersate ajung la dimensiunile
chilomicronilor (0,05 m). Astfel, la avantajul unei absorbii rapide se adaug i
posibilitatea integrrii directe a substanelor grase n chilomicroni (lipoproteina din
plasma sanguin cu rolul de a transporta lipidele ntre diferite organe).
Emulsiile reprezint o form farmaceutic ce se aplic frecvent pe piele n
scop terapeutic i cosmetic. Emulsiile de ambele tipuri U/A i A/U sunt utilizate n
cosmetic pentru calitile conferite de coninutul n ap i ulei.
Dezavantajul major al emulsiilor l constituie instabilitatea fizic, ce se
caracterizeaz prin diverse stadii de separare a celor dou faze.
214
Tensiunea de la interfaa celor dou lichide nemiscibile este numit tensiune
interfacial. n funcie de tensiunea interfacial se produce o atracie spre interior a
moleculelor de la suprafaa de separaie, pn se obine cea mai mic dimensiune,
care la lichide are forma sferic.
Aciunea mecanica de divizare a fazei interne provoac odat cu mrirea
suprafeei de separaie S i creterea tensiunii interfaciale . Condiia unei emulsii
presupune un lichid dispersat n alt lichid, dar creterea gradului de dispersie
determin o cretere a energiei libere superficiale F.
F = S
Energia liber de suprafa F este n strns dependen de suprafaa de
separaie dintre faze, dar i de tensiunea interfacial .
Meninerea sistemului ntr-o faz de dispersare omogen a fazei interne n
toat faza continu este posibil prin intervenia unui al treilea element - emulgatorul,
care, interpus ntre cele dou faze, va reduce tensiunea interfacial .
Reducerea tensiunii interfaciale prin prezena emulgatorului (substane
tensioactive) este un factor deosebit de important n stabilizarea emulsiilor (figura
urmtoare).
n funcie de structura chimic, emulgatorul este adsorbit la interfa, formnd
un film interfacial cu valori diferite ale tensiunii superficiale pe cele dou prti ale
filmului.
Gradul avansat de dispersie, cu meninerea unei energii superficiale libere
reduse (deci asigurarea stabilitii sistemului), se poate realiza pe seama reducerii
tensiunii interfaciale prin intervenia emulgatorului.
Pentru a analiza factorii care influeneaz stabilitatea relativ a unei emulsii se
recurge la relaia lui Stokes, care consider c o particul sferic cu raza r i
densitatea 1 cade ntr-un lichid de densitate 2 i vscozitate cu o viteza de
sedimentare V.
2r 2 ( 1 2 ) g
V =
9
unde: V = viteza de separare a picturilor fazei dispersate (cm.s-1);
r = raza particulei dispersate (cm);
1 = densitatea fazei interne (g.cm-3);
2 = densitatea fazei externe (g.cm-3);
g = fora gravitaional (981 cm.sec-2);
= vscozitatea fazei externe.
215
Fig.nr.29. Modaliti de stabilizare a emulsiilor: a) cu polisorbai; b) cu
macromolecule; c) cu pulberi insolubile
216
diferena dintre densitatea fazei interne i a celei externe. Cu ct aceast diferen
este mai mic, cu att emulsia este mai stabil.
Emulsia este caracterizat de prezena a dou faze deosebite ca proprieti
fizico-chimice i cu densiti diferite. Egalarea densitilor nu reprezint, de cele mai
multe ori, o posibilitate practic. Emulsiile ale cror componente au densiti diferite
pot fi uleiul de floarea soarelui cu apa, sau apa cu bromoformul. Bromoformul, lichid
nemiscibil cu apa i cu soluiile apoase, cu densitate mai mare ca a apei (d = 2,81),
sedimenteaz rapid. Formulele magistrale cu bromoform se prepar sub form de
emulsie numai atunci cnd cantitatea de bromoform depete coeficientul de
solubilitate n apa 1:250. Rezolvarea formulei prin emulsionare necesit o apropiere
a densitii bromoformului de densitatea apei, prin diluarea cu ulei de floarea soare-
lui, care are o densitate de 0,93 (un gram de bromoform se dilueaz cu 5 g de ulei de
floarea soarelui).
n funcie de densitile celor dou faze, de semnul diferenei dintre ele, se pot
trage concluzii asupra comportamentului ulterior al sistemului.
Pentru 1 = 2 , sistemul este stabil;
1 2 determin fenomenul de cremare, iar
1 2 produce sedimentarea fazei interne.
Viteza de separare a fazelor este direct proporional cu vscozitatea mediului
de dispersie ( ).
Pentru realizarea stabilitii unei emulsii se folosesc ageni de vscozitate -
bariere mecanice create n jurul particulelor fazei dispersate cu rolul de a mpiedica
sau de a ncetini fenomenul de coalescen al picturilor ce aparin aceleiai faze
(figura urmtoare). Aceste substane sunt polimeri naturali sau semisintetici (guma
arabic, metilceluloza) care, prin mbibare, formeaz straturi multimoleculare nchise.
Substanele solide insolubile n cele dou faze, sub form de pulbere fiind, vor
stabiliza o emulsie de tip U/A dac manifest caracter hidrofil (bentonita, trisilicat de
magneziu) sau emulsii A/U dac pulberea este hidrofob (crbune animal, grafit).
Vscozitatea este influenat i de concentraia fazei interne. n condiiile n
care particulele fazei dispersate ar reprezenta sfere cu diametre egale, concentraia
maxim a fazei interne poate fi 74,02. Cantitatea de substan care depete
concentraia maxim teoretic poate determina destructurarea emulsiei.
n realitate, se pot realiza emulsii mai concentrate datorit diversitii n
mrime, form i elasticitii particulelor. Vscozitatea determin stabilitatea
sistemului eterogen, ca fiind cea care influeneaz i proprietile reologice ale
emulsiei. Emulsiile de uz intern trebuie s aib curgerea convenabil pentru a putea
fi administrate n doze corespunztoare.
Raportul dintre concentraiile celor dou faze va influena viteza de
sedimentare, n cazul emulsiilor U/A, concentraia fazei interne variaz de la 10%
pentru emulsia uleioas la 30% pentru emulsia de ulei de ricin, 28 - 50% pentru uleiul
de parafin, 75% pentru linimentul amoniacal.
217
Emulsia este cu att mai stabil cu ct concentraia fazei interne este mai
mic. Cu ct numrul particulelor dispersate este mai mic n unitatea de volum,
probabilitatea ciocnirilor este mai mic; ansele ca particulele s-i pstreze
individualitatea sunt mai mari.
218
Fig.nr.30. Fenomenele de instabilitate a emulsiilor
219
Cea mai important caracteristic a emulsiilor farmaceutice este stabilitatea
fizic reprezentat prin aspect omogen, lipsa fenomenelor de coalescen, cremare,
sedimentare sau separare n fazele componente.
15.3.2. Emulgatori
Clasificarea emulgatorilor
1. Dup tipul de emulsie pe care l realizeaz:
- emulgatori pentru emulsii U/A;
- emulgatori pentru emulsii A/U.
2. Un alt criteriu de grupare a emulgatorilor l constituie comportarea la
disocierea electrolitic. Dup partea activ care particip la formarea
emulsiei, sunt emulgatori:
- anionactivi;
- cationactivi;
- neionogeni;
- amfoteri.
220
2. Emulgatorii se clasific dup structura chimic n:
- hidrai de carbon (guma arabic, tragacanta, agar-agar);
- alcooli (colesterol, alcool cetilic, stearilic);
- esteri (compui sulfurai i sulfonai, esteri ai
propilenglicolului);
- compui cuaternari de amoniu (clorura de benzalconiu,
bromura de cetilmetilamoniu) etc.
4. Corelarea structurii chimice cu cea fizic sistematizeaz emulgatorii n
trei grupe:
- tensioactivii, care scad tensiunea la interfaa lichid-lichid;
- coloizii hidrofili, care formeaz filme multimoleculare i
mresc vscozitatea mediului, scznd posibilitatea de
contopire a picturilor dispersate;
- substanele solide fin pulverizate, ce se adsorb la interfaa i
produce un strat rezistent n jurul picturilor. Pulberi fine
hidrofile ca argila, bentonita permit stabilizarea emulsiilor de
tipul U/A i pulberile hidrofobe (crbune, grafit) pentru tipul
A/U.
5. O deosebit important n formularea unei emulsii o prezint calea de
administrare, care grupeaz emulgatorii dup acest criteriu n emulgatori:
- de uz intern (guma arabica, tragacanta, derivai de celuloz
etc.);
- de uz extern (spunuri alcaline, compui sulfonai, carbopoli,
spunuri inverse, spanuri, tweenuri).
221
nemiscibile, formeaz un film monomolecular, se dizolv preferenial n cele dou
faze distincte i astfel determin o aciune stabilizatoare, anulnd tendina de
coalescen, de lipire a picturilor fazei dispersate. Substanele tensioactive pot fi i
purttoare de sarcini electrice care contribuie la stabilitatea emulsiei prin respingerile
de natura electrostatic.
Gruprile hidrofile din structura unui emulgator sunt solubile n ap i cuprind
urmtoarele grupe funcionale: hidroxil, carboxil, sulfat i sulfonat cu un cation
monovalent, nitric, amino, duble legturi de carbon, oxigen eteric etc. Gruprile
lipofile solubile n ulei, nepolare, sunt lanuri de hidrocarburi, cicluri de atomi de
carbon i grupe carboxil cu cationi bivaleni.
Substanele tensioactive se caracterizeaz printr-o structur chimic amfifil -
o caten hidrocarbonat, alungit, hidrofob, care are la un capt o grupare polar,
redus ca dimensiuni, dar care imprim ntregii molecule caracter hidrofil. Pentru
formarea i stabilizarea unei emulsii U/A se urmrete intervenia stearatului de
sodiu, sare a unui acid gras cu 18 atomi de carbon. Catena hidrocarbonat este
imaginat printr-un dreptunghi, n timp ce partea hidrofil, gruparea polarizata, este
reprezentat ca un cerc.
Fig.nr.32. Schema formarii unui film monomolecular de: (a) stearat de sodiu n jurul
unei picturi de ulei ntr-o emulsie U/A; (b) stearat de calciu n jurul picturii de apa n
emulsia tip A/U.
222
ntre cele dou lichide nemiscibile apare o zon de tranziie, ce realizeaz
separarea fazelor concomitent cu scderea tensiunii interfaciale i creterea
suprafeei de dispersare. Lichidul emulsionat se va transforma n picturi mici ce se
disperseaz omogen i formeaz emulsia.
Pe lng faptul c moleculele de tensioactiv realizeaz reducerea tensiunii
superficiale (dintre cele dou lichide complet deosebite), prin acumularea lor la
suprafaa fazei dispersate ele au rol similar unei bariere mecanice ce se opune unirii
picturilor aceluiai lichid ntr-o pictur unic. La acest efect se aduga i
respingerea electrostatic impus de prezen unor sarcini electrice existente pe
suprafaa particulelor emulsionate.
Stearatul de calciu utilizat ca emulgator ntr-o emulsie A/U se orienteaz cu
gruprile de hidrocarbur ctre ulei i cu gruprile carboxil spre ap.
Teoria penei - explic formarea emulsiilor la care emulgatorul, prin volumul
diferit al celor dou grupri hidrofile i lipofile, sugereaz forma de pan (prism
triunghiular utilizat la despicarea lemnului). n cazul stearatului de sodiu, gruparea
hidrofil i va mri considerabil volumul prin efectul de hidratare i gruparea lipofil
rmne neschimbat. Moleculele de stearat de sodiu se vor, orienta ntr-un strat
monomolecular la interfaa ulei - ap i tensiunea interfacial este nlturat. Se
formeaz noi suprafee de separaie ntre gruprile hidrofile i faza apoas i lanurile
de atomi de carbon i faza uleioas, care prezint tensiune interfacial redus sau
nul.
Substana care are caracter accentuat hidrofil sau lipofil se dizolv n faza
respectiv i nu poate rmne orientat la interfaa celor dou lichide nemiscibile,
fiind neutilizabil ca emulgator.
Gruparea hidrofil a stearatului de sodiu se dizolv mai uor n faza apoas
dect gruparea oleofil n ulei i tensiunea interfacial dinspre faza apoas este mai
sczut dect spre faza uleioas. Datorit tensiunii interfaciale mai puternice spre
faza uleioas se produce o curbare a suprafeei de separare ctre partea uleioas,
care capt form sferic.
Spunurile bivalente se comport ca emulgator de tip A/U la care predomin
gruprile lipofile ce se dizolv mai uor n ulei dect gruprile hidrofile n ap.
n cazul stearatului de calciu, tensiunea interfacial spre faza apoas rmne
mai ridicat dect spre ulei i are loc o curbare a suprafeelor de separaie spre faza
apoas, formndu-se picturi de ap dispersate n ulei.
Teoria formrii filmului plastic explic stabilitatea emulsiilor cu spunuri
alcaline, substane sub form de pulberi fine sau cu emulgatori compleci constituii
dintr-un emulgator U/A i altul A/U.
Asociind doi emulgatori opui ca aciune, se poate obine o reducere mai
accentuat a tensiunii interfaciale dect se obine cu fiecare emulgator separat.
Asocierea de emulgatori (cetilsulfat de sodiu i colesterol, stearat de sodiu cu
colesterol, polisorbat cu spanuri, laurilsulfat de sodiu cu monostearat de gliceril) se
orienteaz cu gruprile hidrofile spre faza apoas, cu cele lipofile spre faza uleioas.
223
n plus, emulgatorii ionogeni confer sarcin electric, formnd un nveli de sarcini
negative i pozitive. Stratul de ioni de acelai fel contribuie la respingerea
electrostatic ntre particule, mrind stabilitatea emulsiei.
Orientarea moleculelor emulgatorului la suprafaa de separare ntre cele dou
faze; urmat de fixarea mai mic sau mai mare de moleculele de ap sau ulei ca
prezen, n unele cazuri, a unui nveli de sarcini electrice, este interpretat ca un
film care se opune coalescenei i ruperii emulsiei. Filmul de adsorbie trebuie s fie
suficient de solid pentru a se opune tendinei de contopire a particulelor, dar i cu o
elasticitate corespunztoare, pentru a rezista la eventualele deformri la agitare sau
curgere a emulsiei.
W.D. Bancroft enun regula conform creia faza extern a unei emulsii va fi
aceea n care emulgatorul este mai solubil, sau altfel spus, emulgatorul
emulsioneaz faza n care nu se dizolv.
Tipul emulsiei este dependent de structura moleculei emulgatorului. n
domeniul emulsiilor s-a demonstrat ca un emulgator poate realiza ambele tipuri de
emulsii, condiionat de formularea preparatului i modul de preparare.
Caracterul amfoter al moleculei de lecitin, ca i proporia dintre cele dou
faze, permite s se obin emulsii U/A i A/U.
Emulgatori anionici
224
Spunurile de amine sau spunurile organice sunt sruri ale acizilor grai
cu aminele aciclice (trietanolamina) sau amine ciclice (morfolina), cu proprieti
emulsive de tip U/A. Laurat de monoetanolamin, laurat de dietanolamin, oleat de
trietanolamin sunt folosite la obinerea emulsiilor U/A, de uz extern.
Emulsiile rezultate cu emulgatorii reprezentai de spunurile organice sunt mai
stabile, au un grad de dispersie superior i fiind mai puin alcaline sau chiar neutre,
nu irit pielea.
Esteri ai alcoolilor superiori cu acidul sulfuric sunt produi ce provin prin
esterificarea alcoolului lauric, cetilic sau stearilic cu acidul sulfuric: laurilsulfat de
sodiu, cetilsulfatul de sodiu i stearilsulfatul de sodiu. Substanele se comport ca
spunurile, au ns reacie neutr, formeaz sruri de calciu hidrosolubile i sunt
insensibile fa de electrolii. F.R. X oficializeaz laurilsulfatul de sodiu folosit ca
emulgator U/A, n concentraie de 0,7 - 2% n emulsii fluide, linimente, unguente-
emulsii.
F.R. X oficializeaz asocierea alcoolului cetilic i alcoolului stearilic ce intr n
compoziia alcoolului cetilstearilic, emulgator n proporie de 90%, cu 10%
cetilstearilsulfatul de sodiu.
Derivai sulfonai ai acizilor grai sunt substane cu formula generala R-
SO2-O Na+. Cel mai important reprezentant este dioctilsulfosuccinatul de sodiu -
-
Emulgatorii cationici
Emulgatori amfoteri
Gelatina - este o protein purificat obinut prin hidroliza acid parial sau
hidroliza alcalin parial a esuturilor animale cu coninut n colagen. Gelatinele au
225
un caracter amfoter. n soluie alcalin, gelatina este emulgator anionic, n soluie
acid este emulgator cationic. Gelatinele sunt solubile n ap nclzit la aproximativ
60C; se imbib absorbind o cantitate de 5 -10 ori mai mare dect masa proprie. n
concentraii sub 1%, gelatinele dau soluii coloidale. Peste aceast concentraie
realizeaz geluri moi sau elastice.
Vscozitatea i stabilitatea lor este cea mai redus la punctul izoelectric i pH
7 - 8,3 pentru gelatina de tip A i pH 4,7 - 5 pentru gelatina tip B.
Lecitinele - provin de la glicerin n care dou grupri hidroxil sunt esterificate
cu acizi grai superiori, a treia grup hidroxil cu acid fosforic, de care se leag un rest
de colin sau colamin. Gruprile acid fosforic - colina, respectiv colamina, sunt
hidrofile, resturile de acizi grai lipofile, rezultnd o echilibrare a celor dou tipuri de
grupri, nct lecitinele pot forma emulsii de ambele tipuri, n funcie de predominana
fazei apoase sau uleioase i tehnica de lucru.
Lecitinele se pot utiliza i la prepararea emulsiilor parenterale.
Emulgatori neionogeni
226
La aceti emulgatori, gruprile oleofile sunt preponderente fa de gruprile
hidrofile; de aceea formeaz emulsii de tip A/U.
Monopalmitatul, monostearatul i tristearatul de sorbitan sunt produi solizi,
ceilali esteri sunt fluizi.
Derivaii de polioxielilen ai esterilor acizilor grai cu sorbitanul (eteri ai
spanurilor cu PEG-uri) sunt cunoscui sub denumirea de Tweenuri sau polisorbai. n
funcie de natura radicalului acidului gras, de numrul i lungimea catenelor de
polietilenglicol, produii au aceeai numerotare cu Spanurile:
Tween 20 - PEG - sorbitan monolaurat;
Tween 40 - PEG - sorbitan monopalmitat;
Tween 60 - PEG - sorbitan monostearat;
Tween 80 - PEG - sorbitan monooleat;
Tween 85 - PEG - sorbitan trioleat.
Introducerea n molecula spanurilor a catenelor de PEG, cu caracter hidrofil,
va conferi proprieti de emulgator pentru emulsiile de tip U/A. Acestea sunt stabile la
variaii de pH i electrolii.
n F.R. X se oficializeaz Tweenul 80 cu denumirea de Sorbimacrogoli oleas
300 sau polisorbat 80. Tweenurile intr n compoziia emulsiilor de uz extem i intern;
pot fi solubilizani, umectani. Prezint dezavantajul unui gust neplcut i faciliteaz
absorbia substanelor toxice n organismul uman, ceea ce limiteaz utilizarea n
cazul emulsiilor de uz intern la concentraii de 2-3%; se admite folosirea unei
concentraii care s nu depeasc o proporie mai mare de 25 mg/kg corp.
Tensioactivii neionogeni sunt mai puin toxici dect cei ionogeni i mai puin
sensibili la electrolii i la variaii de pH.
Peliculele interfaciale la interfaa U/A formate de tensioactivii neionogeni nu
sunt ncrcate electric i stabilitatea sistemului este conferit de lanurile hidratate de
oxid de etilen, care produc o respingere steric.
Esterii acizilor grai cu polietilenglicolii se cunosc sub denumirea de Myrj
41, 55, 52 etc., care se deosebesc dup numrul de grupri de oxid de etilen.
Eteri ai alcoolilor grai superiori cu polietilenglicolii (Brij) prezint caracter
predominant hidrofil i se utilizeaz ca atare sau particip la formarea de emulgatori
compleci. Cei mai importani sunt:
Brij 30 - eter monolauric al PEG;
Brij 52 - eter cetilic al PEG;
Brij 72 - eter stearilic al PEG;
Brij 98 - eter oleic. al PEG.
Saponozidele - sunt emulgatori naturali care se clasific n funcie de aglicon
n saponozide sterolice i saponozide triterpenice. Se caracterizeaz printr-o
accentuat aciune de suprafa, reducnd puternic tensiunea interfacial; n
concentraii mici de 0,1-0,5% se utilizeaz ca stabilizatori n asociere cu ali
emulgatori.
227
Balana hidrofil - lipofil (HLB)
Substanele cu valoare HLB inferioar cifrei 1 sau superioar lui 50 sunt fie
solubile n ulei, fie n ap, conform tabelului urmtor.
228
GM
LIPOFILI HIDROFILI
TENSIOACTIVI
Solubili DISPERSABILI Solubili
n ulei n n ap
ulei ap
SOLVENI
#1 # 10 # 50 HLB
229
Metode de determinare a valorii HLB. Valoarea HLB a unei substane
tensioactive poate fi stabilit experimental sau prin calcul.
Metodele experimentale de determinare a valorii HLB implic prepararea i
observarea unui numr mare de emulsii test i au la baz relaiile existente ntre HLB
i constanta dielectric, ntre HLB i cldura de hidratare a derivailor
polietilenglicolici etc.
Gorman a stabilit existena unei funcii logaritmice ntre HLB i constanta
dielectric de tipul:
HLB = f(log )
E P
HLB = sau HLB =
5 5
Aceste relaii nu se pot aplica tensidelor care conin oxid de propilen, oxid de
butilen, azot, sulf sau tensidelor ionogene care disociaz n soluii apoase i devin
230
mai hidrofile dect ar rezulta din procentul de greutate al gruprilor hidrofile raportat
la gruprile oleofile.
n practic se folosesc frecvent amestecuri de emulgatori cu caractere diferite,
care dau rezultate mai bune dect un singur emulgator hidrofil sau lipofil. Aceste
amestecuri de emulgatori tensioactivi, prin configuraia steric a filmului interfacial,
confer emulsiei o stabilitate mai mare.
Calculul se face innd cont de proprietatea de aditivitate a HLB, prin
nsumarea valorilor individuale ale fiecrui tensioactiv, n funcie de concentraia sa.
n cazul a doi tensioactivi A i B:
HLB A X HLBB (100 X )
HLB = +
100 100
231
sunt udate mai bine de ap, ele vor determina formarea unei emulsii U/A, i invers
A/U, dac particulele se vor umecta cu ulei. Particulele trebuie s prezinte mas
molecular mic pentru ca fora gravitaional s nu afecteze echilibrul.
Hidroxizii de magneziu sau aluminiu, bentonita sunt umectate de apa i se
ntrebuineaz ca stabilizani pentru emulsii U/A. Crbunele i talcul sunt umectate
de uleiuri, stabiliznd emulsii A/U.
232
Derivaii de celuloz sunt polimeri semisintetici, cu o utilizare frecvent n
practica farmaceutic.
Celuloza este un polimer de hidrai de carbon insolubil n ap. Dac celuloza
se eterific parial cu metanol sau etanol, lanurile moleculei de celuloz se desfac n
molecule cu lanuri mai scurte, blocarea intermolecular este deschis, ceea ce face
posibil hidratarea i dizolvarea n ap. Lungimea lanurilor polimerizate dup
esterificare este ntre 100 - 800 uniti de anhidroglucoz cu o greutate molecular
de 20.000 - 150.000. Produsele eterificate devin hidrosolubile cnd unei uniti de
anhidroglucoz i revin 1,3-2 grupe metoxi specific metilcelulozei (M.C.). n emulsii se
utilizeaz n concentraii de 0,5%.
Prin nlocuirea unui atom de hidrogen al gruprii metoxi cu o grupare carboxil
i a transformrii n sarea de sodiu, produsul este carboximetilceluloza sodic
(C.M.C. Na), respectiv sarea de sodiu a acidului glicolcelulozic.
n concentraii de 1 - 2,5% M.C. i C.M.C. Na formeaz hidrosoluri; n
concentraii mai mari, hidrogeluri. Emulsiile se pot prepara att cu mucilagii ct i cu
hidrogeluri, nlocuind guma arabic, tragacanta i agarul la emulsionarea uleiurilor
volatile, uleiurilor grase, cerurilor etc.
F.R. X nscrie mucilagiile de metilceluloz i carboximetilceluloz sodic, n
concentraii de 2%, obinute cu glicerol, etanol i conservani.
Stabilizarea emulsiilor de tip A/U administrate extern utilizeaz ca emulgatori
lanolina, ceara de albine, alcoolul cetilic etc.
233
Alte substane auxiliare
n formularea unei emulsii sunt necesare cele trei elemente de baz - ulei, ap
i emulgatorul, la care se asociaz substana activ, aromatizani, edulcorani,
conservani. Proporia componentelor de baz se obine, adesea, prin tatonri, care
vor duce la preparate stabile i de consisten adaptat ulilizrii interne sau externe.
n cazul emulsiilor fluide se alege un emulgator natural sau tensioactiv care
pstreaz forma fluid. Emulsiile sunt stabile la concentraii de faze interne cuprinse
ntre 40-60%.
Vscozitatea fazei externe confer stabilitate fizic emulsiei, cu consecine
asupra consistenei preparatului. Modificrile de consisten sunt limitate pn la
nivelul la care se asigur curgerea lichidului n vederea administrrii. Aceast
condiie se impune la emulsiile care se administreaz intern, n doze bine stabilite.
Emulsiile de uz extern prezint consistene diferite i vscozitatea este obinut cu
coloizi hidrofili pentru tipul U/A i substane lipofile (ceara, alcool cetilic, lanolin etc.)
pentru emulsia AIU.
Prin studii sistematice se poate recurge la diagrame ternare obinute din
amestecuri de ap, ulei, emulgator (amestec de tensioactivi cu HLB cunoscut) n
proporii diferite. Se noteaz caracteristicile amestecurilor obinute i rezultatele sunt
fixate pe un triunghi echilateral al crui punct de pe suprafa corespunde unor
proporii bine definite din cele trei componente (figura 34).
234
tensioactiv
A 100%
tensioactiv
P1
ulei 30%
P3
tensioactiv ulei
50%
B ap P2 C
ap 100% ap 20% ulei 100%
Fig.nr. 34. Proporia celor trei componente pentru fiecare punct al unei diagrame
ternare
Soluii micelare
Emulsii translucide Emulsii fine
Emulsii grosiere
235
vscozitate redus. Aceast valoare variaz n funcie de natura uleiului i este
denumit HLB critic pentru uleiul respectiv.
n vederea alegerii tensioactivului trebuie cunoscut i valoarea HLB a fazei
uleioase. Pentru emulsionarea unui ulei este necesar o valoare HLB specific;
aceast valoare optim este caracteristic fiecrui ulei i depinde de tipul de emulsie
dorit. Cifra cerut de o anumit faz uleioas pentru ca aceasta s dea cu apa
emulsii stabile de tipul dorit este numit valoare HLB necesar. n tabelul urmtor
sunt date valorile HLB necesare unor produse lipofile dependente i de tipul de
emulsie cerut. n funcie de aceste valori se alege emulgatorul sau amestecul de
emulgatori potrivii.
Faza uleioas constituit din mai multe componente va impune o valoare HLB
necesar ce se calculeaz n funcie de proporia procentual a fiecrui component.
Alegerea emulgatorului se face dependent de tipul emulsiei i calea de
administrare. Compatibilitatea fiziologic a emulgatorilor delimiteaz numite
substane pentru utilizarea n preparate de uz intern sau extern. Asociaiile de
emulgatori n cantiti mai mici vor menine calitatea stabilizant a emulsiei i riscul
va fi minim asupra organismului.
Stabilitatea chimic i microbiologic a ingredientelor dintr-o emulsie este
asigurat prin antioxidani i conservani dizolvai n faza apoas sau cea uleioas.
Emulsiile parenterale de tip U/A trebuie s conin un tensioactiv netoxic,
metabolizabil, s nu produc hemoliz i s prezinte capacitate de stabilizare a
particulelor de ulei la dimensiuni de 1 micrometru.
236
Dermopreparatele sub form de emulsii sunt apreciate dup capacitatea de
ntindere pe piele. Emulsia este urmrit pe toat perioada de conservare pentru a
se stabili termenul de valabilitate al preparatului.
Condiiile de preparare, metoda i aparatura folosite constituie elemente
importante n formularea unei emulsii.
Realizarea unei emulsii stabile din dou lichide nemiscibile necesit, pe lng
emulgator, o energie mecanic de dispersare n globule a fazei interne n masa celei
de a doua faze.
Aparatura utilizat la prepararea emulsiilor se bazeaz pe dispozitive care
acioneaz prin agitare, lovire, forfecare, vibrare, aciuni mecanice determinate de
valoarea tensiunii interfaciale produse ntre cele dou faze ale sistemului. n timpul
agitrii, fiecare globul plasat ntr-un cmp de vitez, caracterizat printr-un gradient
de vitez, ia progresiv o form elipsoidal, care se alungete pn se rupe n mici
globule. Fragmentarea globulelor n globule i mai mici este provocat de forele
mecanice ale dispozitivului de dispersare.
n aceeai msur se iau n consideraie forele de coeziune care se opun
deformrii globulelor i tensiunea interfacial care se opune creterii suprafeei prin
creterea gradului de dispersie.
Temperatura este un factor important n obinerea unei emulsii. Cele dou
faze trebuie s prezinte aceeai temperatura n momentul introducerii n aparatul de
emulsionat. Temperatura la care se face emulsionarea, n unele cazuri, este mult mai
ridicat (50 - 80), fa de temperatura obinuit. Respectarea unei anumite
temperaturi pentru ambele faze este necesar la emulsiile n care faza uleioas
prezint componente cu puncte de topire ridicate.
Faza apoas se aduce peste cea uleioas i se agit pn la rcire pentru a
evita formarea de granulaii din componentele lipofile cu punct de topire ridicat.
Emulsiile stabilizate cu coloizi hidrofili sunt influenate negativ de creterea
temperaturii.
Ordinea de adugare a fazelor constituie o etap important pentru realizarea
emulsiilor omogene i cu stabilitate mare. n anumite cazuri se aduce faza intern
progresiv i sub agitare n faza n care s-a dizolvat emulgatorul.
Introducerea fazei externe n faza intern va permite, la nceput, formarea
emulsiei de un anumit tip i prin diluare cu faza extern se trece n tipul invers.
Adugarea alternativ a celor dou faze peste cantitatea de emulgator
nlesnete formarea unei emulsii care se va dilua treptat. Uneori, emulsiile se obin
uor introducnd cele dou faze i emulgatorul n aparatul de emulsionat care, prin
aciunea de forfecare, va dispersa faza intern n particule fine.
237
F.R. X recomand dizolvarea emulgatorului n faza extern i n aceasta se
disperseaz faza intern, printr-o metod adecvat; emulsia format se completeaz
cu faza extern la masa prevzut (m/m). n fiecare din cele dou faze se pot dizolva
una sau mai multe substane active.
n realizarea unei emulsii se pot folosi i alte substan auxiliare (stabilizani,
ageni pentru creterea vscozitii, pentru corectarea gustului i mirosului,
conservani antimicrobieni).
Farmacopeea prevede ca vehicul emulsia uleioas, de tip U/A, mpreun cu
modul de preparare.
238
celor dou componente s fie miscibil cu faza extern. Astfel, pentru prepararea unei
emulsii de creozot sau terpineol, emulgatorul fiind lecitina, acestea se dizolv n
alcool i soluia alcoolic de creozot sau terpineol i lecitina se emulsioneaz prin
agitare cu faza apoas, rezultnd o emulsie U/A. Metoda are o aplicabilitate
restrns, avnd n vedere condiia formulat mai sus.
n farmacie, emulsiile pot fi preparate prin triturarea i amestecare la mojar; se
utilizeaz mojare cu suprafa interioar nesmluit, poroas, cu baza mai plat i
cu pistilul aplatizat, pentru a realiza o suprafa mai mare de forfecare.
Emulsii de calitate superioar se obin cu ajutorul unor dispozitive de agitare
mecanic, precum agitatoarele prevzute cu elice sau palete.
Mixerele electrice dau emulsii stabile, dar este posibil ncorporarea de aer n
preparat, cu schimbarea consistenei.
239
Emulsiile grosiere aduse prin partea de sus a aparatului, sub aciunea
combinat a greutii i a forei centrifuge, sunt antrenate ntre cele dou piese. Se
obin emulsii cu globule fine i uniforme ca mrime. Pentru a evita cldura care se
degaj n procesul de dispersare a lichidului de emulsionat, aparatul trebuie adaptat
la un sistem de rcire.
Omogenizatorul cu presiune sau duz se prezint n mai multe variante
(figurile urmtoare). Pistonul va fora trecerea emulsiei grosiere prin striaiile unei
duze sau a unui resort special, fiind orientat spre o deschidere de evacuare.
Faza intern se introduce sub presiune prin intermediul unei duze n lichidul
supus vibraiilor. Datorit fenomenului de cavitaie, are loc fragmentarea n particule
foarte fine, pn la diametrul de 0,2 m.
240
15.6. Condiii de calitate i controlul emulsiilor
241
Emulgatorul, prin concentraia i mecanismul de aciune, realizeaz filme,
pelicule elastice, care se adsorb pe suprafaa globulelor fazei interne, influennd
vscozitatea final a emulsiei. n general, cu ct divizarea globulelor se efectueaz la
un grad avansat de dispersie, cu att mai uor va crete vscozitatea.
Comportarea la curgere a emulsiilor este determinat de vscozitatea
acestora. Emulsiile diluate sub 5% faz intern se comport ca lichide newtoniene.
Proprietile de curgere ale emulsiilor sunt determinate de cele dou lichide
nemiscibile i prezena emulgatorului, care realizeaz, la majoritatea emulsiilor, o
curgere nenewtonian (pseudoplastic; plastica etc.). Cunoaterea acestor
caracteristici este important pentru aprecierea calitii emulsiilor de la preparare, n
timpul pstrrii i pn la momentul administrrii. Astfel, emulsiile de uz intern trebuie
s prezinte o capacitate de curgere necesar prelevrii dozelor.
Emulsiile parenterale trebuie sa aib un grad avansat de diviziune a picturilor
fazei dispersate, dar i o vscozitate care s permit trecerea prin acul de sering.
Emulsiile de uz extern sunt caracterizate reologic printr-o capacitate de
ntindere care trebuie s se pstreze nemodificat pe toat perioada de aplicare.
Modificarea caracteristicilor reologice ale diverselor tipuri de emulsii este
consecina unor fenomene de instabilitate fizic, chimic sau microbiologic a
preparatelor.
Determinarea vscozitii i a reologiei emulsiilor se face cu ajutorul
vscozimetrului Hpler sau a vscozimetrului rotaional. Reogramele obinute permit
caracterizarea emulsiilor n funcie de proprietile reologice, ca fluide plastice,
pseudoplastice, tixotrope.
Stabilirea tipului de emulsie. Procedeul prin diluare (Briggs) caracterizeaz
comportarea emulsiei la diluare. O emulsie se poate dilua numai la adugarea
lichidului care constituie faza extern. Emulsia de tip U/A se amestec n mod
spontan cu apa, cea de tip A/U se amestec spontan cu uleiul. O pictur de emulsie
de tip necunoscut, la atingere cu o pictur de ap, se amestec, ceea ce nseamn
emulsie de tip U/A. Dac se amestec cu pictura de ulei, faza extern a emulsiei
este uleioas, deci emulsie de tip A/U.
Procedeul cu indicatori se bazeaz pe utilizarea unor indicatori cu dizolvare
preferenial ntr-una din fazele emulsiei.
La adugarea unei soluii de albastru de metilen unei emulsii de tip
necunoscut, apariia coloraiei albastre omogene indic preponderena mediului
apos, deci a unei emulsii de tip U/A. Similar, un colorant hidrofob - Sudan III - va
colora n rou omogen faza extern a emulsiei de tip A/U.
Combinat cu microscopul ocular, gradat n micrometri, se poate face
aprecierea gradului de dispersie.
Procedeul conductometric de difereniere a emulsiilor se bazeaz pe faptul c
apa - faza extern a emulsiilor de tip U/A - este bun conductor de electricitate, mai
ales cu o compoziie de electrolii (emulgatori de tip cationic, anionic). Emulsia de tip
242
U/A este un sistem favorabil trecerii curentului electric, pe cnd emulsiile tip A/U nu
permit trecerea acestuia.
Procedeul indicelui de refracie - se aplic tiind c indicele de refracie al
uleiului este mai mare dect indicele de refracie al apei. La trecerea unui fascicul de
lumin printr-o pictur de emulsie tip U/A, fascicolul este convergent, iar la emulsie
tip A/U, fascicolul este divergent.
Procedeul prin fluorescen - se bazeaz pe constatarea ca majoritatea
uleiurilor devin fluorescente n lumin UV. Privite la microscopul optic, cu
fluorescen, o pictur de emulsie de tip A/U evideniaz un cmp n ntregime
fluorescent, n timp ce o pictur de emulsie de tip U/A determin apariia numai a
unor pete fluorescente.
Determinarea stabilitii emulsiilor. Stabilitatea unei emulsii poate fi
apreciat la preparare i dup o anumit perioad de timp. Se introduce emulsia ntr-
un cilindru gradat i se urmrete evoluia n timp a sistemului. Se observ la
intervale regulate de timp apariia fenomenului de sedimentare, cremare,
coalescen sau separarea fazelor.
Stabilitatea emulsiilor este urmrit i n condiiile unei accelerri voite a
procedeului de separare. Emulsia supus centrifugrii va suferi o dezorganizare a
fazelor mai rapid dect n timpul procesului natural. Dup un anumit timp, se
determin procentul de emulsie neseparat. n studiu se poate aprecia gradul
reversibil sau ireversibil al procesului de separare i influena temperaturii asupra
stabilitii. Gradul de separare a fazelor n funcie de timp se determin cu balana
Figurovski. Aceasta este o prghie elastic de sticl sau cuar de care se leag un fir
de sticl cu o capsula ce se introduce n emulsia de studiat. n funcie de
caracteristicile previzibile ale sistemului, capsula se deplaseaz la adncime - la
apariia fenomenului de sedimentare, sau la suprafa - dac se produce cremarea
fazei interne (figura 39).
243
Determinarea valorii pH-ului. Determinarea pH-ului este important pentru
conservarea i evitarea incompatibilitilor. pH-ul se msoar direct sau dup
diluarea cu ap distilat, cu pH-metrul. Uneori, stabilitatea unei emulsii poate fi
ameliorat prin adaos de soluii tampon.
Masa total pe recipient i coninutul n substana activ se stabilesc
conform monografiilor din farmacopei sau alte normative de control al calitii.
15.8. Microemulsii
244
disperse (10-100 nm). Reducerea dimensiunilor particulelor determin suprafee
interfaciale foarte mari i energie liber crescut. Microemulsiile au proprieti
intermediare ntre soluiile micelare coninnd uleiuri solubilizate i emulsii.
Substanele tensioactive (surfactani) sunt folosite n realizarea microemulsiilor,
pornind de la capacitatea solubilizant a acestora asupra unor substane
medicamentoase greu solubile n ap (figura 40a, b, c, d, e).
245
9 reducerea toxicitii;
9 realizarea de concentraii terapeutice active la administrare pe cale
cutanat.
246
Fig.nr.41. Diagrama pseudoternar cu: microemulsii - 2; emulsii fine - 4, 5; soluii
micelare- 3; emulsii grosiere -1; emulsii instabile 6, 10
247
15.9. Emulsii multiple
248
n domeniul cosmetic exist numeroase brevete, mai ales privind cremele
pentru soare, hidratante, nutritive, creme de protecie pentru mini, antisudoriftce,
mpreun cu preparate noi care conin parfumuri.
Metodele de obinere a emulsiei multiple au la baz procedeul clasic, cu dou
etape. Prima faz const n prepararea unei emulsii L/H sau H/L.
A doua etap const n dispersarea emulsiei H/L n ap care conine un
emulgator hidrofil, pentru a obine o emulsie multipl H/L/H (figura 43) sau emulsia
L/H n ulei care conine un emulgator lipofil pentru a obine o emulsie multipl L/HIL.
n aceast a doua etap, datorit agitrii i mai ales adugrii apei i
prezenei unui emulgator hidrofil (n cazul emulsiilor H/L/H) exist riscul ca emulsia
cu faza continu uleioas s dea o emulsie simpl L/H.
Pentru a evita aceast inversare i a obine o emulsie multipl stabil, este
necesar s se stabileasc corect att formularea ct i condiiile tehnice.
249
n formularea unei emulsii multiple sunt incluse: faza apoas, uleioas,
emulgatori, electrolii i ali adjuvani pentru a crete absorbia substanei active (acid
hialuronic, uree, lactat de sodiu), emoliente (ceara, ulei vegetal).
Caracterul multiplu al emulsiei obinute este demonstrat prin examenul
microscopic cu un microscop obinuit i la microscop electronic dup tratament cu
indicatori specifici.
Demonstrarea caracterului multiplu a fost confirmat folosind rezonana
magnetic nuclear (RMN), n emulsiile multiple H/L/H sau L/H/L.
ntr-o emulsie simpl, n condiii funcionale bine definite, semnalul RMN al
protonilor apei este ngust i nu dublat. n emulsiile multiple, semnalul este lit sau
dublat.
n cazul unei emulsii simple care conine o singur interfa, moleculele de
ap sunt relativ libere i viteza lor de relaxare - reorientare este mare, ceea ce duce
la un semnal subire n spectru. n cazul emulsiilor multiple, care au dou tipuri de
interfee i o suprafa total interfacial mult mai important, moleculele de ap sunt
mai puin mobile i viteza lor de relaxare - reorientare este mult mai mic, ceea ce
duce la apariia unui semnal n spectru lrgit sau dublat pentru protonul apei.
O emulsie multipl care conine un electrolit n faza intern diluat cu ap
distilat va produce un dezechilibru al presiunii osmotice, de o parte i de alta a
membranei uleioase. Din acest motiv apare apa din faza extern n cea intern,
apoas, care produce o umflare a globulelor interne. Cnd acestea ating dimensiuni
critice, membrana uleioasa se sparge i apa se amestec cu faza extern.
Dac emulsiile multiple nu se dilueaz cu apa distilat ci cu o soluie de
glucoz cu aceeai osmolaritate cu faza intern, fenomenul nu se produce dect
dup 12 ore. Se presupune c, odat cu electroliii, eliberarea se face preferenial,
prin ruptura membranei uleioase. Acest mecanism de rupere se poate cunoate prin
determinarea conductivitii i a vscozitii relative, n funcie de timp.
Cercetrile efectuate pn n prezent sugereaz c emulsiile multiple ofer
mai multe posibiliti dect o emulsie simpl, din care deriv, i la fel de multe ct i
unele sisteme veziculare, de care sunt apropiate.
Ca i emulsiile simple, emulsiile multiple furnizeaz pielii ap i ulei, conin
numeroase componente, sunt uor de administrat ntruct pot fi aplicate direct pe
piele i pot dovedi caliti deosebite din punct de vedere cosmetic.
Ca i alte sisteme veziculare, emulsiile multiple protejeaz substanele active,
permit incorporarea componentelor incompatibile ntr-o singur etap de preparare,
constituie un vehicul pentru substanele hidrosolubile sau liposolubile.
Comparativ cu alte sisteme veziculare, emulsiile multiple sunt mai greu de
preparat datorit etapei critice a celei de-a doua emulsionri, nu sunt uor de
caracterizat, ntruct se pot transforma fr schimbri vizibile ntr-o emulsie simpl,
au o stabilitate mai greu de controlat, dau o prelungire a aciunii nedovedit i din
acest motiv nesigur.
250
Capitolul XVI
SUSPENSII
16.1. Generaliti
251
intestinal i absorbiei mai mari n circuitul sistemic (biodisponibilitatea este mai mic
dect a soluiilor);
4. aceste preparate sunt uor de administrat copiilor, comparativ cu
comprimatele i capsulele suspensiile de uz intern se administreaz la copii,
realizndu-se un dozaj corect n funcie de vrst, sub form de picturi sau cu
linguria (comprimatele sau drajeurile sunt mai dificil de dozat - mprit);
5. se poate corecta gustul i mirosul cu edulcorani i aromatizani.
Folosirea unor derivai insolubili corecteaz gustul amar al unor derivai solubili:
cloramfenicolul amar, nlocuit de palmitatul de cloramfenicol, chinina nlocuit cu
tanatul de chinin;
6. unele substane n mediu apos hidrolizeaz, suspendndu-se n mediu
uleios: cazul fenoximetilpenicilinei care hidrolizeaz n mediu apos, fiind administrat
ca suspensie uleioas (n ulei de cocos);
7. la substanele insolubile n ap, exist posibilitatea s fie prelucrate sub
form de suspensii uscate suspensiones sicce. Categorie special format din
amestecul de pulbere sau granulat n prealabil, coninnd substane active plus
ageni de suspendare, edulcorani, aromatizani. Aceste suspensii urmeaz a fi
diluate cu ap folosind o anumit cantitate, marcndu-se pe flacon printr-o linie
volumul suspensiei, dup diluare. Prin simpla agitare, se obine o suspensie
omogen fiind folosite un timp scurt 1-2 sptmni , la frigider. Amestecarea se face
de ctre bolnav sau de farmacist, dup indicaii: ex. ampicilina sau alte antibiotice, n
special la copii;
8. pot fi folosite i pentru administrare parenteral obinnd preparate cu
aciune prelungit (administrare oftalmic sau topic);
9. prezint interes i pentru medicina veterinar i pentru pesticide,
insecticide, fungicide, ierbicide.
252
- particulele care se depun, s nu formeze un sediment compact i s se
redisperseze uor, formnd un amestec omogen la uoar agitare;
- suspensia s fie suficient de vscoas, pentru a ntrzia formarea
sedimentului, dar s aib o fluiditate care s permit o curgere uoar prin
acul de sering, la administrare parenteral.
2 r 2 (d1 d 2 )g
v=
9
unde:
r - raza particulei
d1 - densitatea fazei dispersate
d2 - densitatea mediului de dispersie
- vscozitatea mediului de dispersie
g - acceleraia gravitaional
253
- tolerabilitatea este important pentru suspensiile parenterale sau oftalmice,
cnd particulele mai mari de 5 m pot da iritaii;
- uurina la administrare a unei suspensii parenterale depinde de mrimea
i forma particulelor, fiind posibil ca acul hipodermic s se blocheze cu
particule mai mari de 10 m, mai ales dac sunt aciculare.
254
Datorit slabei umectri, aerul adsorbit, aderent de particule nu este expulzat,
producnd fenomenul de flotare, ce face dificil sau imposibil omogenizarea
suspensiei.
Exemplu la introducerea:
- de substane hidrofobe n ap: sulf, sulfamide,
- sau substane hidrofile n mediu nepolar: oxid de zinc n ulei de parafin.
Datorit porozitii solidul adsoarbe aer n capilare i face ca interfaa S/L s
nu se nu se realizeze; aerul adsorbit face solidul mai uor i apare fenomenul de
flotare.
Gradul de umectare este definit n funcie de unghiul de contact al substanei
solide cu un lichid.
Astfel, la substanele complet hidrofobe, picturile lichide rmn la suprafa,
cele parial hidrofobe se etaleaz puin.
255
Asupra punctului A acioneaz trei fore:
LA
A
SA SL
S = SL + L . cos
unde: unghiul de contact.
S SL
cos =
L
Valorile numerice ale cos cnd variaz de la 0-1800 variaz de la 1 la -1.
cos 0 0 = 1 , cos 90 0 = 0 , cos180 0 = 1
Raportul de mai sus poate fi influenat astfel nct valoarea lui cos s fie
maxim, adugnd orice substan care va micora SL i L, diminund valoarea lui
i mrind umectarea.
Pentru au fost fcute determinri folosind ecuaia lui Young, valori trecute n
tabele cu al solidului, nu fa de ap, ci fa de soluia sa saturat. Astfel:
256
Pentru a favoriza umectarea substanelor se folosesc ageni de umectare:
substane tensioactive,
coloizi hidrofili,
solveni miscibili cu apa.
substane tensioactive care diminu SL i L, cu H.L.B. 7-9.
Mecanismul de aciune al agenilor tensioactivi: lanul hidrocarbonat (apolar)
se adsoarbe pe suprafaa hidrofob i partea polar a moleculei se orienteaz ctre
faza apoas, formnd un film monomolecular.
Teoretic umectarea este complet cnd toat interfaa S/L este acoperit de
un film monomolecular, cnd sedimentarea este lent dar redispersarea sedimentului
este foarte grea. De aceea n practic se asociaz ageni tensioactivi cu polimeri
hidrofili care formeaz n jurul particulelor o barier hidratat care asigur umectarea.
Concentraia umectantului variaz cu suprafaa specific a substanelor
dispersate, 0,1% fa de cantitatea de suspensie.
Se folosesc polisorbai i span-uri.
Pentru preparatele de uz extern se folosete laurilsulfatul de sodiu, aerosil OT
sau tinctura de saponine.
Pentru suspensii parenterale se folosesc pluronici sau lecitin.
Prezint dezavantajul c dau spum abundent la agitare.
coloizi hidrofili macromolecule naturale, derivai de semisintez sau de
sintez. Formeaz nveliuri multimoleculare strat de solvatare care acioneaz ca
o adevrat barier hidratat, care asigur umectarea.
Folosirea de solveni miscibili cu apa: alcool, glicerin, glicoli care reduc L
i L/AER. Solventul ptrunde uor n porii particulelor deplasnd aerul i favoriznd
umectarea.
16.2.3. Sedimentarea
257
Aceast relaie este valabil pentru particule perfect sferice, cu aceeai
mrime, ntr-un sistem diluat, n care nu exist frecare ntre particule n timpul
sedimentrii, particulele avnd o cdere liber.
Higuchi a adaptat relaia lui Kozeny pentru suspensii concentrate, n care
particulele solide depesc 5% din cantitatea total de preparat, au cdere frnt i
se consider c are loc o deplasare a fazei lichide prin stratul poros format de solid.
v=
(d1 d 2 )g 2
kS v
2
1
unde:
2 - factor de porozitate,
1- - volumul fazei interne,
S 2 v - suprafaa specific a solidului n cm2/cm2,
k - constanta lui Kozeny = 5 pentru suspensiile n care particulele sunt sferice
i identice ca mrime.
258
oarecare distan de particule este un punct de neutralitate unde efectele sarcinii
electrice nu se mai simt.
259
Suspensiile defloculate sunt sisteme disperse cu stabilitate redus, a cror
omogenitate las de dorit, redispersarea sedimentului, ntrit i stratificat, se face
greu, sub aciunea curenilor hidrodinamici formai, acest sediment se desprinde n
straturi i particulele sunt neuniforme.
Nu se condiioneaz n recipiente cu muchii sau strangulri, care opresc fluxul
curenilor hidrodinamici.
Avantaj sedimentarea se face lent, cu vitez mic, i dac suspensia are
perioad scurt de folosire, riscul de cimentare a sedimentului fiind mai mic, n
farmacie se recomand aceste suspensii defloculate.
260
raportul este mai mare cu att gradul de floculare este mai mare. Cazul ideal este
cnd Vu = V0 = 1 .
V0 -volumul iniial al suspensiei H 0 - nlime suspensie
Vu - volumul final al sedimentului H u - nlime sediment
261
Trebuie avut grij s nu se depeasc o anumit valoare a concentraiei
electrolitului cnd se ncarc particulele cu sarcini de semn contrare i apar fore de
respingere, dnd astfel un sistem floculat; apare peptizarea.
Flocularea este apreciat:
- msurnd potenialul Zeta,
- prin electroforez,
- prin observarea volumului de sediment stabilit prin floculare n vehicul
structurat.
Dac dup dispersare i flocularea cu electrolii suspensiile se amestec cu
un sistem care are polimer ce formeaz un vehicul structurat (cu curgere
pseudoplastic sau tixotrop) se formeaz o suspensie stabil.
262
16.3. Formularea suspensiilor
263
1) Guma arabic nu este bun pentru pulberi dense (cu densitate mare)
asociindu-se cu ali ageni de ngroare - guma tratacanta i amidon.
Mucilagul este uor invadat de microorganisme, adugndu-se conservani
pstrndu-se n flacoane de capacitate mic, la loc rcoros, ferit de lumin. Nu se
folosete pentru suspensii de uz extern, dnd o senzaie lipicioas pe piele.
2). Guma tragacanta, formeaz soluii apoase vscoase cu proprieti tixotrope
i pseudoplastice. Are proprieti de ngroare superioare gumei arabice, folosit n
suspensii de uz extern i intern.
Stabil la pH 4-7,5. La prepararea mucilagului pentru hidratare complet sunt
necesare mai multe zile. nclzirea prelungit afecteaz mucilagul, producnd
depolimerizarea, cu scderea vscozitii. Fiind invadat de microorganisme
necesit conservani. Guma tragacanta trebuie s fie foarte pur (putnd avea
amidon ca impuritate).
O pulbere compus alctuit din guma tragacanta + gum arabic + zahr =
oficinal n Codexul Britanic.
Guma tragacanta este incompatibil cu nitratul de bismut producnd gelificarea
care poate fi evitat prin adugare de citrat fosfat de sodiu.
3). Alginaii srurile acidului alginic, care este polimer al acidului maluronic.
Se folosete sarea de sodiu sau alginatul de propilenglicol.
Alginatul de sodiu, nclzit la temperatur mai mare de 600C i micoreaz
vscozitatea prin depolimerizare avnd vscozitate maxim la pH 5-9, la un pH mai
mic, precipit acidul alginic.
Este incompatibil cu substanele cationactive i metalele grele.
Alginatul de propilenglicol, obinut prin esterificarea parial a gruprilor
carboxil. Este anionactiv, stabil la pH 3. Incompatibil cu sruri de calciu, formnd
precipitate. Folosite pentru stabilizarea suspensiei cu bismut subnitric, acionnd ca
ageni de ngroare i coloizi protectori.
4). Amidonul intr n compoziia pulberii compuse de gum tragacanta sau
asociat cu CMC Na.
Mucilagul de amidon 2,5% are vscozitate corespunztoare.
5). Pectina - hidrat de carbon obinut din citrice, pulp de mere io alte
produse vegetale. Este format din acizi pectici-poligalacturonici, esterificai cu
CH3OH.
n ap d soluii opalescente, vscoase cu reacie acid.
Formarea mucilagului este favorizat cu mici cantiti de zahr, sirop, alcool
sau glicerin.
Incompatibil cu: alcali, metale grele, alcool concentrat. Acioneaz ca un
coloid protector, mrind i vscozitatea.
B. Compui de semisintez
Compui de semisintez derivai de celuloz: MC, H.E.C., C.M.C. Na,
celuloz microcristalin.
264
a) M.C. Metoul, Cellogel, Phyllose, polizaharid de semisintez prin
metilarea celulozei.
Sunt diverse sorturi, n funcie de gradul de metilare i lungimea lanului
polimeric - gradul de polimerizare, cu ct este mai mare se obin soluii mai
vscoase.
Numrul care nsoete denumirea reprezint vscozitatea cinematic a unei
soluii 2% din sortul respectiv, determinat la 200C. (astfel, M.C. 200 are y = 200 cS
cu oarecare aproximaie).
Folosite sorturi cu vscozitate medie sau nalt sub form de mucilag 2-
3% din care se folosete 20-30% fa, de cantitatea total de suspensie.
Apa cald favorizeaz mbibarea, se aduce ap rece i se agit pn la
dizolvare (apa rece i agitarea favoriznd dizolvarea).
Este un compus neionogen, stabil la pH 3-11 compatibil cu majoritatea
substanelor medicamentoase, i muli compui ionici. La nclzire se
deshidrateaz formnd un gel, iar prin rcire revine la starea de sol.
Electroliii n concentraie mare o deshidrateaz iar lumina , acizii
concentrai, bacteriile i fermenii o depolimerizeaz, micornd vscozitatea.
Dei nu este mediu prielnic pentru microorganisme n mucilagii se adaug
conservant (nipagin-nipasol). Ca agent de suspendare acioneaz prin mrirea
vscozitii externe, ca i coloid protector avnd i proprieti tensioactive,
micornd tensiunea interfacial. Confer o curgere pseudoplastic.
265
medicamentoase pe care le floculeaz sau precipit sau micoreaz activitatea
agenilor antimicrobieni.
Este agent de suspendare pseudoplastic, care se poate asocia cu un gel tixotrop
veegum, carbopol sau celuloz microcristalin.
266
Sunt mai multe tipuri indicate prin cifre: 934, 940, 941, 960, 961 sunt cei mai
folosii.
Parial solubil n ap, obinndu-se o dispersie cu pH acid datorit
numeroaselor grupri -COOH. Dispersiile n ap, cu vscozitate sczut, numai prin
neutralizare cu NaOH., T.E.A., etc. formeaz geluri vscoase. Ca agent de dispersie
se folosete mucilagul 0,1 - 0,4%.
Vscozitatea este puin influenat de temperatur fiind maxim la pH
neutru i slab alcalin (pH 6-10).La pH 3 gelific.
Este sensibil la oxidare i expunere la lumin adugndu-se antioxidani
i ageni de chelare.
267
Veegumul nu este iritant, nici toxic i se folosete n suspensii de uz intern i
extern. Exist mai multe sorturi cu mrimi diferite ale particulelor.
Imprim pH alcalin 9,6. Acest pH poate fi corectat prin adaos de acid fr a
afecta vscozitatea (caracteristicile reologice ale sistemului) fiind compatibil cu pH
3-11.
n suspensii de uz intern se asociaz cu mucilagii pseudoplastice - C.M.C.
Na i cu siropuri acide - zmeur crend un vehicul cu pH convenabil i proprieti
reologice convenabile.
Favorizeaz dispersarea: sulfamidelor, substanelor antiacide caolin, sruri
de bismut, unele antibiotice, analgezice.
268
16.4. Prepararea suspensiilor
269
16.5. Caracterele i controlul suspensiilor
270
Se mai pot face centrifugri, care mresc viteza de sedimentare, dar nu permit
previziuni corecte asupra comportrii suspensiilor, distrugndu-se structura
suspensiilor floculate.
Centrifugarea este folosit pentru a obine indicaii privind stabilitatea relativ a
diferitelor formulri ale produsului luat n studiu.
Comportarea reologic a suspensiilor d indicaii ale caracteristicilor de calitate
ale acestor preparate i stabilitatea lor fizic.
O suspensie ideal trebuie s prezinte o vscozitate aparent nalt, la valori
mici ale vitezei de forfecare, permindu-se o depunere lent a particulelor solide,
sau preferabil meninerea n suspensie n timpul repausului.
Suspensia trebuie s aib o vscozitate aparent mic, la for de forfecare mai
mare, deci prin agitare, nct poate fi prelevat uor i corect doza.
Important fiind faptul c dup prelevarea dozei n repaus, s se refac repede
vscozitatea nalt - structura iniial a suspensiei. Pentru aceasta agenii de
ngroare trebuie s imprime o comportare pseudoplastic (cu mucilagii de
macromolecule de semisintez, avnd o structur ce se formeaz prin lanuri
ncruciate de molecule, la agitare se orienteaz, n direcia de curgere.
S aib i o comportare tixotrop.
Sistemele floculate au comportare pdeudoplastic, plastic sau tixotrop.
Cele defloculate au comportare newtonian, nu au structur de reea, la
concentraii mari poate deveni dilatant.
Determinrile reologice, la viteze mari de forfecare se poate distruge structura
sistemelor.
La viteze mici de forfecare, vscozimetru tip Brookfield rotational, se determin
schimbrile n structura sistemului, dup diferite perioade.
Suspensiilede uz extern aplicate pe plgi, arsuri sau pielea sugarilor trebuie
s fie sterile.
Condiionarea suspensilor n flacoane de capacitate mai mare, cu meniunea
A se agita nainte de ntrebuinare !
271
reconstituit se utilizeaz ntr-o perioad scurt de timp (24 ore - 3 zile; max. 8 zile),
fiind pstrat la temperaturi sczute.
Substanele medicamentoase solubile n ap, dar care prezint o foarte slab
stabilitate chimic n stare de dispersie moleculare, ionic (soluie) sunt formulate ca
pulberi care la administrare sunt dizolvate ntr-un volum de ap (pulbere instant).
272
16.6.2. Componentele suspensiilor uscate
273
mod special. Combinaia celulozei microcristaline cu carboximetilceluloza sodic este
un agent de suspendare utilizat n astfel de preparate.
Gumele naturale - arabic i tragacanta - au fost folosite ca ageni de
vscozitate n suspensii uscate. Mucilagiile de tragacanta sunt foarte vscoase i au
fost folosite pentru a suspenda particulele cu densitate mare.
n acelai scop se utilizeaz alginaii i guma de xantan (produs prin
fermentaie microbian). Guma xantan prezint o vscozitate independent de pH.
Un dezavantaj al acestor produse naturale este variaia culorii i a vscozitii.
Agenii de umectare se asociaz unei formulri pentru umectarea fazei
solide insolubile i asigur reconstituirea suspensiei n ap.
Substanele hidrofile sunt uor umectate de ctre un vehicul apos, fr
intervenia unui umectant. Umectarea substanelor hidrofobe se poate mbunti
prin adugarea substanelor cu proprieti tensioactive. Natura i cantitatea
tensioactivului se aleg cu pruden, pentru a reduce efectul de spumare i gustul
neplcut.
Tweenul 80 este un agent de umectare frecvent utilizat n concentraii de
0,1%; fiind neionic este compatibil cu substane anionice i cationice. Laurilsulfatul
de sodiu este folosit ca agent umectant anionic, dar este incompatibil cu substanele
cationice.
O nalt eficien a tensidelor se realizeaz prin prelucrarea pulberii n granulat
prin metoda de granulare umed. Dac substana tensioactiv se adaug
amestecului de pulberi, reconstituirea suspensiei se va face cu aglomerri la
suprafaa superioar a lichidului. Adugarea de polimeri (PVP, derivai hidrosolubili ai
celulozei sau amidonului) n formula granulatelor mbuntete umectarea i
formarea suspensiei, cu o distribuie uniform a particulelor insolubile.
Edulcoranii, aromatizanii, coloranii sunt componente care se includ n
preparatele orale pentru a crete gradul de acceptabilitate de ctre pacieni.
Gustul dulce poate masca gustul neplcut al unor ingrediente ce constituie
amestecul uscat. Zahrul, pe 1ng faptul c este ndulcitor, servete i ca pulbere
diluant i adsorbant a unor uleiuri volatile. Adugarea altor ndulcitori cum ar fi
manitolul, sorbitolul, dextroza este recornandat din punct de vedere tehnologic.
ndulcitorii sintetici (zaharina, aspartam) sunt folosii n formulrile cu amestec
pulverulent n cantitate mare sau pentru diabetici. Alegerea unul ndulcitor ntr-o
formulare de suspensie se face avnd n vedere: compatibilitatea cu substanele
farmaceutice, gustul pe care l imprim dup reconstituire etc. Ca aromatizani, sunt
folosite att aromele naturale, ct i cele artificiale (viine, ananas, cpuni etc.).
Coloranii se folosesc pentru a realiza o prezentare estetic a produsului final. Aceti
ageni sunt alei n concordan cu aromatizantul folosit (roz pentru gust de cpune;
galben pentru banan).
Alte componente incluse n formulare pot fi: sistemele tampon, conservanii,
ageni desicani. n anumite cazuri se recomand adugarea de substane care
realizeaz stabilitatea suspensiei prin prezena unor sisteme tampon. Sistemele
274
tampon sunt folosite pentru a menine pH-ul optim de stabilitate necesar tuturor
componentelor.
Agenii de suspendare cu structur polimeric prezint o vscozitate maxim
la un pH optim care trebuie s fie i pH-ul sistemului pe toat perioada de pstrare a
produsului dup reconstituire.
Prezena conservanilor n formulele de pulberi i granulate multidoze este
necesar pentru a evita dezvoltarea microorganismelor n mediul lichid. Alegerea
conservanilor n suspensiile uscate este limitat, deoarece majoritatea acestora
prezint o solubilitate sczut (acid sorbic, nipaesteni). Benzoatul de sodiu i
propionatul de sodiu sunt folosite curent n suspensia uscat.
Curgerea dificil a pulberii, ca i formarea unor aglomerri de particule n stare
uscat, pot fi cauzate de absorbia umiditii. Agenii desicani (silicagel)
ndeprteaz umiditatea, separ particulele uscate i previn unirea n aglomerate.
Dificultile ntmpinate la obinerea suspensiilor din amestec de pulberi sunt
determinate i de curgerea modificat, de ncrcarea electrostatic. Alegerea
substanelor auxiliare corespunztoare nltur posibilele fenomene din amestecul
pulverulent pentru a se transforma n suspensie de calitate i pentru a preveni
sedimentarea sau cimentarea.
Agenii de vscozitate separ particulele i scad posibilitatea de contopire
dintre particule, prin bariera mecanic format de macromolecule i stratul de
solvatare.
275
Metoda granulrii cuprinde etapa de obinere a amestecului de pulberi din
substana activ insolubil i substanele auxiliare (umectani, diluani, edulcorani
etc.).
n faza a doua, granulatele se obin prin granulare umed, folosind ca lichid de
granulare apa sau o soluie medicamentoas. Substana medicamentoas poate fi
adus n amestecul de pulberi ca soluie de aglutinare sau poate fi transformat n
suspensie n fluidul de granulare.
Granulatele formate cu ajutorul granulatoarelor sunt uscate n etuve, camere
de uscare, la temperatura de 50 600C.
Granulatele astfel uscate sunt apoi selecionate ntr-un sistem de site
vibratoare sau ntr-un granulator oscilant pentru a se ndeprta pulberea i granulele
necorespunztoare.
Granulatele se prezint sub form de fragmente sferice, cilindrice,
vermiculare, uniforme, care, dispersate n volumul de solvent, formeaz suspensia.
Avantajele granulatului fa de o pulbere sunt:
- caracteristici de curgere mbuntite;
- capacitate de separare limitat (particulele mari fa de cele mici);
- redispersare omogen n solvent.
Dezavantajele constau n echipamentul complex, consumul de energie i
efectele lichidului de granulare i ale temperaturii asupra stabilitii preparatului.
Asocierea granulate cu pulberi. n cazul unor substane termolabile se
recurge la o granulare a componentelor rezistente la temperatura de 50 600C i
apoi amestecarea cu ingredientele cu stabilitate mai mic. Granulatele se pot obine
prin metoda clasic, n granulatoare sau prin pulverizare n pat fluidizat.
Dezavantajul metodei const n lipsa uniformitii dintre substanele sub forma
de pulbere i granulate, ceea ce necesit un control riguros al prezenei diferitelor
fraciuni ce constituie amestecul.
Comprimate pentru suspensii. Prin tehnologia specific obinerii
comprimatelor se realizeaz comprimate care conin substane insolubile i ageni
necesari unei suspensii. La administrare, comprimatul se transform n suspensie
prin agitare cu ap.
Condiionarea suspensiilor reconstituibile. Pulberile, granulatele i
comprimatele sunt condiionate n plicuri termosudabile, flacoane de sticl sau
material plastic.
Prin dispersare (agitare) n vehiculul prevzut se obine suspensia care poate
constitui o doz ce se administreaz imediat, sau mai multe doze cu limit de
utilizare (24 ore - 8 zile). Solventul se poate asocia flaconului cu produsul condiionat
n pulbere sau granulat sau se indic utilizarea unui volum precis de ap cu o
msur ataat medicamentului.
276
16.6.4. Controlul stabilitii suspensiilor uscate
277
Capitolul XVII
AEROSOLI
17.1. Generaliti
278
prevede preparatele condiionate n recipiente speciale nchise ermetic, sub
presiunea unui gaz, ce conin unul sau mai multe principii active care pot fi eliberate
sub form de dispersie de particule solide sau lichide n gaz sau jet lichid, semisolid
(spume), prin funcionarea unui
dispozitiv corespunztor de pulverizare (valv).
Farmacopeea Francez ediia a X-a nscrie la monografia Preparate
farmaceutice presurizate preparatele eliberate n recipiente speciale sub presiunea
unui gaz. Ele conin unul sau mai multe principii active ce sunt eliberate din recipient
cu ajutorul unei valve sub form de aerosol (dispersie de particule solide sau lichide
ntr-un gaz - mrimea particulelor fiind adaptat modului de utilizare) sau a unui jet
lichid sau semisolid (spum). Presiunea necesar pentru a asigura evacuarea
coninutului medicamentos este produs de propulsori corespunztori.
USP XXIII prevede monografie de Inhalaii ca fiind substane sau soluia,
suspensia uneia sau mai multor componente active, administrate pe cale nazal sau
oral, pentru a obine un efect local sau sistemic. Inhalaia se poate face prin
nebulizare cu gaz inert sau inspirat direct din nebulizator. Nebulizatorul poate fi
ataat de o masc adapt pentru nas sau gur sau la un dispozitiv care acioneaz
intermitent, n funcie de inspiraie i expiraie. Alte preparate sunt cunoscute ca
inhalaii msurate n doze (MDI metered dose inhalers) care, prin propulsor,
conduc soluia sau suspensia medicamentoas dispersat n gazul lichefiat n doze
prestabilite pe mucoasa tractului respirator. MDI conin aproximativ 100 doze; fiecare
doz distribuie de la 25 la 100 L, prin acionarea capului de apsare.
O clas special de inhalaii o constituie substanele care n caracteristicile lor
prezint o presiune mare de vapori i pot fi antrenate de curentul de aer pe tractul
respirator.
Farmacopeea European ediia a III-a prevede Preparatele pentru inhalaii
ca preparate lichide sau solide destinate a fi administrate pe cile respiratorii sub
form de vapori sau aerosoli, n vederea unei aciuni locale sau sistemice. Ele conin
unul sau mai multe principii active, dizolvate sau dispersate ntr-un vehicul
corespunztor.
Preparatele pentru inhalaii pot conine (dependent de tip) gaz propulsor,
cosolveni, diluani, conservani, solubilizani, stabilizani etc. Aceste substane
auxiliare nu trebuie s exercite efecte toxice asupra cililor i mucoasei tractului
respirator.
Dezvoltarea aerosolilor ca form farmaceutic de administrare a unor
substane medicamentoase s-a datorat folosirii antibioticelor n diverse afeciuni
pulmonare ct i a altor substane n astmul bronic. Dispozitivele de condiionare
s-au perfecionat n decursul anilor, n msura succeselor obinute n tratamentele cu
aerosoli. n domeniul cosmetic, aerosolii s-au impus ca o modalitate de utilizare n
scop igienic i estetic.
Progresele privind dispozitivele i gazele propulsoare sunt evideniate i
datorit utilizrii unor insecticide sub forma de aerosoli.
279
Avantajele aerosolilor sunt urmtoarele:
- asigur o administrare comod la nivelul arborelui respirator, acceptat de
pacieni;
- substanele active evit bariera hepatic i aciunea sucurilor digestive;
- absorbia medicamentelor pe cale transpulmonar este comparabil cu cea
obinut pe cale parenteral. Substanele medicamentoase ca aerosoli administrate
la acest nivel vor fi utilizate n doze reduse fa de alte ci de administrare;
- dispozitivele corespunztoare pot asigura i o dozare exact a
medicamentului;
- n funcie de mrimea particulelor substanei active, se poate dirija nivelul de
penetraie n arborele respirator (fose nazale, faringe, laringe, trahee, bronhii,
bronhiole, canale alveolare i alveole pulmonare);
- constituie o form de administrare direct a substanelor medicamentoase pe
piele i mucoase;
- medicamentul nu se poate contamina n sistemul de dispozitive n care este
condiionat.
Dezavantajul aerosolilor este determinat de dispozitivele n care se face
condiionarea primar, ce cuprind i sistemul de pulverizare a medicamentului. Acest
dispozitiv va ridica preul medicamentului
Anumite tipuri de aparate necesit personal calificat pentru funcionarea i
ntreinerea acestor dispozitive.
Clasificarea aerosolilor se poate face n funcie de diverse criterii: mrimea
particulelor, numrul fazelor n sistemul eterogen, modul de administrare, metoda de
preparare.
A)n funcie de diametrul particulelor fazei dispersate aerosolii sunt:
9 Aerosoli adevrai, cu diametrul particulelor de 0,05-5m; sunt destinai
administrrii transpulmonare;
9 Pseudoaerosolii cu diametrul particulelor disperse cu valori peste 5 m,
destinai pielii i mucoaselor; acest tip de aerosoli va utiliza ca mediu
de dispersie nu numai aer ci i hidrocarburi fluorurate, azot etc.
B)dependent de numrul fazelor componente, aerosolii sunt:
9 Aerosoli bifazici, n care o faz intern este dispersat n cea extern
(solid/gaz sau lichid/gaz).
Aerosolii bifazici sunt constituii dintr-o soluie a componentelor active n
propulsorul lichid sau vaporii acestuia. Solventul este alctuit din gazul
propulsor sau dintr-un amestec format din gazul propulsor i unii
cosolveni: alcool, propilenglicol, PEG.
9 Aerosolii trifazici la care se adaug o faz nemiscibil cu cele dou
componente, avnd un coninut cu cele trei stri de agregare
(gaz/lichid/solid sau dou lichide nemiscibile i gaz).
Sistemele trifazice sunt alctuite dintr-o suspensie sau emulsie a
componentelor active asociat cu gazul propulsor, realizndu-se n primul
280
caz, cele trei faze din solid, lichid, gaz, iar n cazul emulsiilor cele trei faze
sunt formate din lichidele nemiscibile i gaz.
C)dup modul de aplicare, aerosolii pot fi considerai:
9 Aerosoli de uz intern cei inhalai i care i exercit aciunea la nivelul
cilor respiratorii;
9 Aerosoli de uz extern sunt cei aplicai pe piele i mucoase (nazal,
bucal, vaginal, auricular).
281
17.2. Stabilitatea aerosolilor
2r 2 ( 1 2 ) g
V= (1 + 0,9 )
9 r
282
obine cu ajutorul diametrului msurat microscopic D, al densitii fazei disperse i
densitii sferei martor 0- 1 kg/m3.
DA = D
0
283
acestei forme farmaceutice pentru administrarea substanelor medicamentoase la
nivelul cilor aeriene, pe pielea intact, plgi, rni i mucoase.
Formularea preparatelor ca aerosoli va avea n vedere condiiile
fiziopatologice ale locului de administrare (cavitatea nazal, laringe, faringe, trahee,
bronhii, bronhiole, alveole pulmonare), structuri prin care are loc schimbul de gaze
sau suprafaa pielii intacte sau lezate i mucoase (bucal, vaginal).
Cile aeriene superioare sunt aprate de mijloace naturale:
9 imunologice prin celule limfoplasmocitare care elaboreaz imunoglobuline;
9 mecanice datorate micrilor ciliare i secreiei de mucus.
n formularea medicamentelor administrate pe mucoasa nazal trebuie
realizat un pH de 6,4-8 pentru a nu influena micrile ciliare i tonicitatea mucusului.
Anumite substane medicamentoase sau conservante inhib micrile ciliare n mod
reversibil, ceea ce nseamn c micrile rencep dup eliminarea agentului nociv,
dar uneori fenomenul este ireversibil. Substanele vasoconstrictoare incluse n
compoziia preparatelor nazale produc la folosire ndelungat atrofierea glandelor
mucoase, imobilizarea i distrugerea cililor. n unele cazuri, efectului dorit de
vasoconstricie i succede vasodilataie secundar, permanent, greu de nlturat.
Penetrarea aerosolilor n cile pulmonare depinde de mrimea particulelor i
de diferite fore care antreneaz aceste particule: viteza aerului, micrile browniene,
etc. gradul de penetrare este condiionat de mrimea particulelor. Viteza de
depunere crete proporional cu ptratul DA(legea lui Stokes). Viteza de sedimentare
a particulelor cu DA< 0,5m este prea mic pentru a permite depunerea pe cile
aeriene inferioare. Micarea brawnian a particulelor permite difuziunea dinspre
concentraia mai mare spre una sczut.
Astfel, la nivelul foselor nazale, faringe i laringe sunt reinute particulele cu
diametrul mai mare de 30m, pe trahee cele cu dimensiunea de 20-30 m, bronhii i
bronhiole terminale particulele cu diametrul de 3-10 m i n canalele alveolare i
alveolele pulmonare ajung particulele cu diametrul mai mic de 3 m.
La nivelul plmnului aerosolii adevrai permit o aciune local cu doze de
medicament mult mai sczute dect sunt necesare pentru alte ci de administrare.
Absorbia substanelor este crescut datorit suprafeei mari a plmnului (100m2) i
a grosimii foarte sczute a pereilor alveolelor pulmonare (0,007 mm). Viteza aerului
descrete de la trahee la alveolele pulmonare unde este practic nul. Retenia
particulelor n plmni este ritmul respiraiei, ceea ce recomand o respiraie lent i
profund.
Un avantaj al aerosolilor de inhalaie fa de alte forme farmaceutice cu
substane active care manifest efecte secundare serioase este absorbia n doze
mici n circulaia sistemic din tractul respirator, iar reaciile secundare sunt foarte
mult diminuate (amfotericina B n infecii respiratorii cu fungi).
Totui eventualele avantaje ale aerosolilor de inhalaie trebuie puse n balan
cu reaciile adverse posibile la nivelul cilor respiratorii pentru pacieni al cror
progres patologic este un factor de stress.
284
Anumite vehicule sau substane active prezente n aerosoli pot provoca
bronhospasm, ceea ce necesit co-administrarea de bronhodilatatoare. O astfel de
asociere ntre un agent terapeutic i un altul, pentru a anihila toxicitatea, trebuie s
fie justificat numai n situaii cnd alte forme farmaceutice sunt mai puin eficiente
sau periculoase.
n cazul tratamentului cu aerosoli ce conin corticosteroizi exist riscul
colonizri fungice a cilor respiratorii, motiv pentru care n formula unor astfel de
preparate se includ ageni antifungici.
n cursul tratamentului aerosolizai al infeciilor respiratorii cu bacterii gram-
negative pot aprea tulpini rezistente. O evaluare clinic corect poate stabili dac
terapia inhalatorie a infeciei trebuie fcut ca aditiv sau nlocuitor pentru alt form
sistemic cu antibiotice.
n folosirea dispozitivelor de aerosolizat s-a constatat chiar i la pacienii bine
instruii c exist diferene inter-individuale considerabile n ceea ce privete
depunerea aerosolilor pe diferite regiuni ale tractului respirator.
n cadrul terapiei aerosolizate de inhalaie se iau n considerare substanele
active cu marj terapeutic larg, pentru a favoriza i pacienii care nu respect
instruciunile de folosire sau de pstrare. n ultimul timp s-au introdus dispozitive
moderne, a cror funcionare depinde puin de ndemnarea pacientului, fiind
activate respirator.
Aplicai pe piele sau pe mucoase, aerosolii sunt preferai pentru penetrare n
cutele mucoaselor i n plgi. Formulrile pentru rni cuprind substane antiseptice,
antibiotice, anestezice locale, antiinflamatoare i un material plastic dizolvat ntr-un
solvent volatil. Dup pulverizare, pe piele rmne o pelicul de material plastic
conceput s permit respiraia esutului. Aerosolii, prin dispozitivele speciale de
pulverizare , pot fi utilizai n administrarea medicamentelor pe mucoasa rectal i
vaginal.
Un alt aspect n formularea aerosolilor este legat de forma farmaceutic:
solid (pulbere, capsule), lichid (soluie suspensie, emulsie),i de dispozitivul care
produce aerosoli. Problemele de formulare respct aceleai exigene impuse
pulberilor, capsulelor, suspensiilor, emulsiilor la care se adaug intervenia
componentei propulsoare i dispozitivul de aerosolizat.
Din punct de vedere farmaceutic exist trei caracteristici importante ale unui
generator de aerosol:
1. eliberarea total a substanei active (masa de substan activ n unitatea de
timp de apsare sau masa de substan pe o doz unitar pulverizat n cazul
aerosolilor cu doz prestabilit);
2. distribuia de substan activ pe diferite fraciuni aerodinamice de mrime;
3. reproductibilitatea operaiilor.
Prevederile de dozaj pot fi satisfcute printr-o gradare exact a generatorului
de aerosoli i a numrului de inhalri. Depunerea aerosolului la nivelul tractului
285
respirator depinde de distribuia mrimii particulelor sau a picturilor, factor care
trebuie avut n vedere n mod special.
286
nRT
P=
V
unde:
n = numrul de moli ai gazului propulsor;
R = constanta universal a gazelor;
T = temperatura absolut;
V = volumul de gaz propulsor.
n cazul asocierii mai multor gaze propulsoare, presiunea total se obine din
suma presiunilor pariale de vapori a fiecrui gaz n parte.
Creterea temperaturii determin creterea presiunii gazului din interiorul
flaconului sau a presiunii gazelor lichefiate prin volatilizarea acestora. Gazul asigur,
prin presiunea sa superioar presiunii atmosferice, ascensiunea fazei lichide n tubul
abductor i expulzarea din recipient n valv i apoi n exterior. Propulsorul
antreneaz mecanic coninutul recipientului n mod simplu, cu turbulen sau cu
turbulen nsoit de dispersarea ulterioar a particulelor fazei interne datorit
expansiunii gazului lichefiat. Alegerea gazului propulsor depinde de natura i
caracteristicile substanei medicamentoase, cu care trebuie s fie compatibil i s
aib o bun capacitate de dizolvare.
Propulsorul trebuie s fie inert chimic i fiziologic, cu toxicitate redus i s nu
produc iritaii sau alergii. Trebuie s fie inodor, incolor, neinflamabil, neexploziv,
necoroziv fa de materialul recipientului i a valvei i s prezinte o presiune de
vapori cuprins ntre 15-100psig la o temperatur de 200C (1 psig = 0,0702kgf/cm2)
i un punct de fierbere sub temperatura camerei.
Rolul gazului propulsor de piston la suprafaa coninutului din recipient, de
factor dinamic al ansamblului presurizat, a generat denumirea de preparate
farmaceutice presurizate pentru toi aerosolii obinui prin pulverizaie cu gaz sub
presiune.
Ca propulsori se ntrebuineaz aerul comprimat, azotl, bioxidul de carbon,
protoxidul de azot, heliul, argonul, propanul, butanul, derivaii clorurai ai alcanilor,
derivaii fluoroclorurai ai alcanilor, etc.
Sursa de aer comprimat poate fi o butelie cu aer comprimat sau un compresor.
Compresoarele cu membran sunt cele mai ntrebuinate pentru debitul gazos de
20l/minut, cu o presiune de 600-800g/cm2.
Gazele comprimate insolubile n faza lichid (dispersant) sunt azotul, heliul,
argonul. Azotul este utilizat n scop farmaceutic ca gaz bine tolerat fiziologic i inert
chimic.
Gazele comprimate solubile parial n faza lichid sunt bioxidul de carbon i
protoxidul de azot. Ele sunt gaze incolore, inodore, fr gust, neinflamabile, cu
toxicitate redus. Gazele comprimate prezint dezavantajul c, pe msur ce
volumul ocupat de gaz crete (n urma expulzrii coninutului), presiunea (fora de
expulzie) scade.
287
Gazele lichefiate prezint avantajul unei presiuni de vapori constante n
interiorul flaconului la o temperatur anumit, deoarece prin expulzarea gazului
propulsor moleculele fazei lichide vor regenera faza gazoas.
Gazele lichefiate sunt grupate, dup structura chimic, n:
Alcani: propan, n-butan, izobutan;
Derivai clorurai ai alcanilor i cicloalcanilor: clorur de metilen, clorur de
vinil, tricloretan, dicloreten;
Derivai fluorurrai ai alcanilor i cicloalcanilor: difluoretan, octoclorciclobutan;
Derivai fluoroclorurai ai alcnilor: triclorfluormetan, diclordifluormetan, 2-
diclortetradifluoretan.
Propulsorii din aceast categorie produc presiunea n recipient datorit
presiunii de vapori i nu a cantitii acestora. Prin utilizarea aerosolului presiunea
interioar nu se modific, fiind un echilibru permanent ntre cantitatea de propulsor
lichefiat i poriunea n stare de vapori. Efectul de aerosolizare se obine prin
aciunea mecanic n divizarea picturilor provocat de ventilul valvei i a evaporrii
spontane a gazului propulsor. n acest caz gazul propulsor are att rol de propulsor
dar particip i n procesul de aerosolizare prin obinerea particulelor ct mai fine.
Gazele lichefiate frecvent utilizate n scop farmaceutic sunt hidrocarburile
clorofluorurate cunoscute sub denumirea comercial de freoni.
Dintre derivaii fluorurai ai alcanilor, triclorfluormetan, diclordifluormetan i
1,2-diclorotetrafuoretan sunt cei mai ntrebuinai propulsori de tip Freon. Prezint
avantajul de a fi buni solveni, se lichefiaz la presiune uor crescut, nu sunt
inflamabili i sunt stabili la temperaturi crescute. Prin asocierea lor n diferite proporii
se poate obine presiunea de vapori dorit. Dezavantajele sunt determinate de
incompatibilitile cu unele materiale plastice, cu zincul, aliaje cu magneziu i de
modificrile hidrolitice n prezena metalelor sau a alcalilor.
288
Din punct de vedere fiziologic s-a dovedit o ntrziere a cicatrizrii rnilor,
arsurilor i n creterea prului. Pentru esutul pulmonar, Freonii pot deveni iritani i
administrai n cantiti mari prezint un efect de refrigerare ce determin obturarea
laringelui. enomene toxice sunt semnalate la nivel cardiovascular sau psihic(efecte
halucinogene).
Freonii sunt incriminai de distrugerea stratului de ozon din atmosfer.
Fenomenul este posibil prin aciunea radiaiilor UV care, n reacia de fotoliz cu
freonii, vor elibera clor. Ozonul este descompus n urma reaciei provocate de clorul
format sub influena UV.
Propanul, butanul, izobutanul sunt substane stabile cu toxicitate redus,
tensiune de vapori analoag derivailor fluorurai ai hidrocarburilor i pre de cost mult
inferior acestora. Utilizarea n obinerea aerosolilor este limitat de inflamabilitatea
lor, din care cauz se asociaz cu Freoni neinflamabili.
289
O etap tehnologic a acestui tip de aerosoli const n amestecarea fazei
lichide sau solide cu gazul propulsor pentru a rezulta o dispersie omogen sau o
soluie n cazul dizolvrii substanei active n gaz. Operaia de amestecare se
realizeaz la temperatur sczut, prin rcirea gazului, sau la temperatura camere,
sub presiune.
n primul caz soluia substanei medicamentoase rcite i propulsorul lichefiat
se introduc n recipient la temperatur sczut, operaie realizat de instalaii
frigorifice speciale, dup care se etaneizeaz recipientul cu o valv. Temperatura
de amestecare cu hidrocarburile fluorurate este de pn la -300C.
Asocierea propulsorului cu substana activ (prelucrat ca soluie, suspensie,
emulsie) la temperatura camerei, sub presiune, se realizeaz n recipientul cruia i s-
a aplicat valva. Propulsorul lichefiat se introduce n sens contrar funcionrii valvei.
Procedeul de umplere a recipientelor la temperatur sczut are randamente
superioare, dar nu poate fi aplicat la formulrile cu ap sau cu componente care se
degradeaz n condiiile respective.
n ambele metode de umplere a recipientelor se recurge la un control care
permite decelarea pierderilor de gaze din cauza valvelor care nu etaneizeaz
recipientele. Acest control se efectueaz prin imersia recipientelor n ap la
temperatura de 500C, cnd pot fi prezente bule de gaz, se urmrete coninutul din
recipient prin cntrire.
Realizarea aerosolilor prin dispersare se bazeaz pe mijloacele mecanice ale
dispozitivului de aerosolizare i aerul sau gazul care foreaz faza lichid s strbat
o duz sau orificiu mobil sau fix.
290
Un capilar introdus n soluia de dispersat are captul la nivelul deschiderii
tubului care aduce aer sau alt gaz sub presiune. Lichidul din tubul capilar este aspirat
i proiectat de efectul curentului de aer sau gaz pe o suprafa.
Pulverizatoarele manuale sunt recipiente cu perei subiri la care dispersia
aerosolului este asigurat printr-o presiune manual ce provoac expulzarea
coninutului lichid sau pulverulent printr-un orificiu foarte ngust. n cazul recipientelor
cu perei rigizi, compresia coninutului se obine printr-un sistem de suflare sau cu o
pomp acionat manual.
Comprimarea aerului se poate realiza i prin comprimarea pereilor supli ai
flaconului.
Generatorul de aerosoli transform ex-tempore un lichid medicamentos n
particule de dimensiuni micronice care sunt dirijate pn la nivelul alveolelor
pulmonare. Generatorul de aerosoli prezint n interiorul unui vas un dispozitiv de
pulverizare format dintr-un tub capilar care este scufundat cu extremitatea inferioar
n lichidul de aerosolizat, iar extremitatea superioar se deschide n faa tubului care
aduce aer comprimat.
Presiunea gazului creeaz o depresiune la extremitatea tubului capilar,
pulveriznd foarte fin lichidul antrenat din vas. Un dispozitiv de filtre va reine
picturile mai mari sau exist posibilitatea ca printr-un perete plasat pe traiectul
aerosolilor s se produc o divizare a picturilor mari. Detenta aerului comprimat
produce o rcire a aerosolilor, cu consecine asupra cilor respiratorii tratate n acest
mod. Inconvenientul se evit prin trecerea aerosolilor printr-o ncpere nclzit cu
autorul unei rezistene electrice.
Generatorul de aerosoli prezint n exterior un sistem de inhalare la nivel
bucal sau nazal. Gradul de penetraie a aerosolilor pe cile pulmonare este n funcie
de mrimea particulelor dirijate de presiunea aerului. Sursa de aer comprimat poate
fi o butelie de aer comprimat sau un compresor care asigur un debit gazos apropiat
de cel al ventilaiei pulmonare 20 l/min, sub o presiune de 600-800g/cm3.
O mbuntire a sistemelor de inhalaii (pompele convenionale) o constituie
pompele ultrasonice care folosesc energia de vibraie (prin intermediul unui
transductor piezoelectric) de nalt frecven pentru a forma picturi foarte mici,
eficiente att la nivelul bronhiolelor, ct i n tratamentulleziunilor pulmonare
obstructive. Generatorul de aerosoli pe baz de vibraii mecanice ale unui cristal
piezoelectric conectat la curent electric alternativ este perfecionat pentru a forma
particule monodisperse. Generatorul are randament mare, caracteristicile particulelor
fiind dependente de frecvena ultrasunetelor, densitatea lichidului, tensiunea de
suprafa, etc.
Generatoarele de pulberi sunt folosite tot mai mult pentru a elimina
dezavantajele gazelor propulsoare.
Inhalarea oral sau nazal a unei substane medicamentoase,solid, sub
form de pulbere fin, se face cu cele mai simple dispozitive, numite insuflatoare.
Energia necesar deplasrii particulelor pe tractul respirator este asigurat de
291
respiraia pacientului. Avantajul generatorilor de pulberi const n activarea
aerosolului de ctre respiraia pacientului, realiznd o sincronizare cu ciclul
respirator. Pulberile medicamentoase supuse inhalrii sunt diluate (cu lactoz),
pentru a mbunti proprietaile de curgere, cu respectarea acelorai condiii privind
mrimea particulelor substanei auxiliare.
Un aparat pentru inhalaii condiioneaz pulberea medicamentului n capsule
gelatinoase. Dispozitivul este foarte mic, portabil i necesit instruirea pacientului
asupra modului de utilizare.
n prima etap se desface aparatul i se introduce capsula cu pulberea
medicamentoas n centrul unei elice. Printr-o manevr a aparatului se perforeaz
capacul capsulei gelatinoase i actul de expiraie inspiraie va pune n micare
elicea care antreneaz pulberea. Se repet pn se golete capsula. Capsulele nu
trebuie s fie nici prea uscate, nici prea umede, pentru a asigura perforarea
capacului.
292
Dezavantajul acestui sistem const n modificarea gradului de dispersie a
particulelor n funcie de presiunea gazului propulsor. Scderea presiunii gazului
comprimat prin utilizarea aerosolului determin o micorare a forei de expulzare i
de divizare mecanic a particulelor, care vor avea dimensiuni din ce n ce mai mari.
Pentru a avea pn la sfritul utilizrii aerosolului o presiune suficient (3kg/cm2)
este necesar o presiune iniial de 6kg/cm2 i faza gazoas s ocupe 50% din
volumul total. n cazul montriieronate a tubului plonjor se poate expulza toat faza
gazoas la prima apsare pe actuator.
Pulverizatorul cu gaz lichefiat prezint aceleai elemente ca n cazul
precedent cu diferena c faza lichid este constituit din amestecul de principiu activ
i gazul lichefiat, realiznd o soluie, suspensie sau emulsie, faza gazoas este
format de vaporii gazului lichefiat. n acest mod se pot decela dou (lichid + gaz)
sau trei faze (lichid + solid + gaz, sau dou lichide nemiscibile + gaz).
Caracteristica cea mai puternic a sistemului cu trei faze o constituie gradul
de disprsie avansat al particulelor expulzate printr-un mecanism mai eficient. Sub
presiunea gazului, prin jiclor va trece un amestec de principiu activ i gaz lichefiat
care la presiune atmosferic trece instantaneu din stare lichid n vapori, dispersnd
puternic substana activ n particule fine.
Presiunea este constant pe durata de utilizare i se menine prin vaporizarea
gazului lichefiat. Volumul ocupat de faza gazoas este aprozimativ 25% din volumul
total.
Dezavantajul acestui sistem de aerosolizare este dependena presiunii de
expulzare din interiorul recipientului de temperatura ambiant. La temteraturi
sczute, vaporii saturai ai gazului lichefiat creeaz o presiune insuficient foerei de
ascensiune a lichidului din tubul plonjor n jiclor. La temperatura de peste 500C exist
riscul de explozie. Gazele lichefiate care pot trece prin jiclor n exterior produc o
senzaie de rece la aplicare pe piele sau pe mucoase.
Valvele asigur nchiderea recipientului i distribuirea prin pulverizare a
coninutului presurizat. Alegerea unei valve este o problem complex care depinde
de propulsor, tehnica de preparare, mod de utilizare, etc.
n general, se utilizeaz valvele care funcioneaz prin presiune digital pe
captul extern. Alte valve (de deformare) sunt acionate prin presarea lateral a
degetului.
Capul de apsare al valvei este construit n concordan cu condiiile
anatomice ale locului de aplicare ale aerosolilor: cavitate bucal, nazal, vaginal
sau piele. Inhalaia este favorizat prin ataarea de dispozitivul de aerosolizat a unui
tub (spacer) care asigur inhalarea ntregii doze din spaiul realizat de acesta.
Valva poate avea o poziie n care recipientul cu aerosol s conin tub plonjor
i pulverizarea s se obin prin rsturnarea dispozitivului.
Valvele dozatoare elibereaz o doz determinat de aerosol care este
expulzat la fiecare apsare digital.
293
Un model da valv dozatoare are o poziie (n repaus) unde camera dozatoare
este plin cu doza de aerosol care va trece din recipient prin fanta tijei (dozatoare).
n poziia de acionare a valvei (depresare) manevra de apsare va
determina ca propulsorul s evacueze doza de aerosol n exterior prin orificiul tijei n
spaiul actuatorului. n acelai timp, resortul ntoarce tija n poziia de repaus pentru a
se produce umplerea camerei dozatoare cu alt coninut din recipient.
Recipientele, care trebuie s reziste la o anumit presiune intern, s prezinte
inerie chimic, cunt confecionate din metal, sticl i materiale plastice.
Sticla confer stabilitate coninutului de aerosolizat, dar este fragil i crete
greutatea produsului finit i, sub aciunea presiunii interioare exist riscul de explozie
i formare de schije. Acest ultim inconvenient se rezolv prin acoperirea pereilor
exteriori cu un film subire de material plastic. Sticla permite s se realizeze forme
variate, aspectuoase i funcionale pentru pulverizatoarele manuale.
Recipientele din material plastic sunt confecionate din polietilen,
polipropilen, rini acrilice, avnd avantajul de a fi uoare, incasabile i ieftine.
Acest tip de recipiente prezint riscul de deformare sub influena presiunii interioare,
cu consecine i asupra etaneitii nchiderii i funcionrii normale a valvei.
Recipientele metalice folosesc ca materiale aluminiul, oelul V2A, tabla
zincat, ceea ce confer rezisten la presiunea interioar, pre convenabil. Interiorul
flaconului se acoper cu un strat de lac protector realizat sin substane plastice,
rezine, pentru a nu fi corodat de substanele ce formeaz amestecul de aerosolizat.
294
17.5. Controlul calitii aerosolilor
295
efectueaz n condiii apropiate de cele din tractul respirator privind temperatura i
umiditatea relativ.
Controlul jetului de aerosolizare permite cunoaterea n acelai timp a mrimii
particulelor dispersate, a formei jetului i inflamabilitii acestuia n apropierea unei
flcri.
Un agent propulsor este contraindicat ca inflamabil dac se aprinde la o
distan mai mic de 45 cm fa de flacra unei lumnri.
Controlul rezistenei la presiune se execut la o presiune ceva mai mare dect
presiunea gazului propulsor.
Flacoanele care sunt supuse presiunii gazelor propulsoare trebuie s reziste
la o presiune de cel puin 10kg/cm2. Proba executat la o presiune mai mare dect
cea indicat (de 1,2 ori) nu trebuie s determine deformri ale pereilor recipientului.
Controlul suprafeei interioare a recipientelor metalice urmrete prezena
porilor i coroziunea posibil n timp. Suprafaa interioar se lcuiete i astfel nu
trebuie s prezinte mai mult de 10-20 pori/100 cm2.
Controlul valvei de aerosolizare are n vedere etaneitatea nchiderii dup
funcionare i funcionarea normal la temperaturi ntre 20-250C. Valvele dozatoare
trebuie s sigure precizia dozajului cu o variaie de 10%. La fiecare apsare pe
captul valvei se degaj o cantitate determinat, fixat nainte i constant a
produsului.
296
Capitolul XVIII
UNGUENTE
18.1. Generaliti
297
- denumirea pomad se refer uneori la unguente care au ca
excipieni substane liposolubile i care se nmoaie prin aplicare pe piele,
lsnd un film superficial gras (n literatura francez unguentele, n general,
se numesc pomad).
- ceratele sunt preparate grase, solide care au un procent mare de
cear sau parafin, avnd un punct de topire ridicat, folosite pentru ngrijirea
buzelor: cerate labiale.
- gelatinele - glicerogel de gelatin.
- glicerolatele sunt geluri fie hidroglicerinate sau numai n glicerin
avnd o macromolecul natural sau de semisintez n mediu glicerinat; de exemplu:
glicerolatul de amidon.
Importana unguentelor a crescut datorit numrului crescut de afectiuni
dermatologice i datorit agentilor nocivi, din mediul exterior.
Integritatea pielii este afectat uor prin tieturi, striviri, arsuri, mucturi i
nepturi de insecte, atacat de detergeni, reziduuri chimice, solveni organici i ali
ageni poluani.
Microorganismele i plantele elibereaz alergeni de contact, unele
medicamente, fie cu aciune topic sau sistemic, unele produse de toalet i
produse cosmetice, precum i multe maladii, pot deteriora pielea.
Un mod important pentru modul de aciune al preparatelor dermatologice l
joac vehiculul = baza de unguent care nu trebuie s conin ingrediente care s
afecteze funciile normale ale pielii, sau condiiile patologice care se trateaz, s nu
interfereze aciunea substanelor active ncorporate, ci s o stimuleze.
Formularea acestor preparatearate trebuie s fie simpl, asociind un numr
mare de compui, crete riscul de interaciuni nedorite. Spre deosebire de alte forme
farmaceutice vehiculul poate avea un efect terapeutic, de aceea afeciunile cutanate
sunt tratate diversificat, folosind anumite formulri dermatologice. Astfel, se folosesc
loiuni sub form de soluii apoase n stadii acute, cnd este necesar un efect
calmant i rcoritor i uurarea drenrii i ndeprtrii crustelor i diferitelor impuriti.
Loiunile-suspensii se folosesc n faza subacut, cnd se conjug aciunea
rcoritoare cu cea protectoare realizat prin pulberea rmas la suprafaa pielii, dup
evaporarea vehiculului; emulsii U/A i creme sau hidrogeluri, cu aciune sicativ.
Unguentele cu baze grase, cu efect ocluziv sunt indicate n dermatite uscate
cu scuame, la care este necesar i ameliorarea pielii.
Pastele n excipieni grai sunt utilizate pentru absorbia exudatelor i
formarea filmului ocluziv, iar unguentele- emulsii A/U utilizate pentru aciunea
rcoritoare i acoperirea suprafeei cutanate cu film lipofil.
298
18.2. Anatomia i fiziologia pielii
Pielea uman este format din trei zone distincte suprapuse, din trei straturi
de esuturi, de la exterior la interior:
1. epidermul un epiteliu celular stratificat i avascular;
2. dermul corion sau esutul conjunctiv;
3. hipodermul esut adipos (subcutanat).
299
Celulele stratului bazal - (germinativ) se divid i migreaz ctre exterior,
modificndu-i att forma (iniial cilindric, apoi fuziform i n final aspect de
solzi) ct i metabolismul - se acumuleaz lipide iar proteinele se transform n
cheratin.
n partea superficial se formeaz stratul cornos - zona epidermului
alctuit din celule cheratinizate, fr via, fixate unele de altele, avnd la
partea cea mai de sus un strat de celule slab legate, care se desprind uor i
cad, n lamele mici, abia vizibile, este descuamaia fiziologic, stratul abia
vizibil este stratul exfoliant sau disfunctum.
Celulele stratului germinativ sunt singurele care n epidermul normal au
proprietatea de a se divide prin cariochinez, rennoind continuu celulele
superficiale din straturile suprapuse.
n ptura mucoas (epiderma vie - viabil) sunt terminaii nervoase
libere, dar nu sunt vase sanguine, este avascular.
Omul supravieuiete n mediu neapos, datorit caracterului impermeabil
al stratului cornos, mort, dens, cu o importan major n absorbia percutanat
a substanelor active i a altor ageni chimici.
Stratul cornos are o grosime de l0 m n stare uscat, dar n ap se
umfl i i mrete grosimea.
Sunt 2 tipuri de strat cornos: 1 pe podul palmelor i tlpi: este rigid,
adaptat la aciunea greutii i frecare;
2 cel de pe restul corpului, un strat
flexibil, impermeabil, tip membran.
Stratul cornos asigur protecia mecanic, datorit rigiditii i
rezistenei sale.
Caracterul lipidic i protedic al stratului cornos i confer capacitatea
de a ncorpora produse lipofile i hidrofile.
Medicamentele aplicate pe piele sunt reinute fie legate prin capilariti, fie
absorbite prin procese fizice sau reinute prin reacii chimice.
2. Dermul = coriomul cu o grosime de 3-5 mm. Cu epidermul formeaz o
entitate, deosebindu-se de epiderm din punct de vedere morfologic.
Dermul const dintr-o matri de esut conjuctiv format dintr-o mpletitur de
fibre de colagen, lamele de elastin i fibre de reticulin, ncastrate ntr-o substan
amorf de baz, de natur mucopolizaharidic.
Matria este strbtut de nervi, de vase de snge i vase limfatice, anexe ale
pielii: glande sudoripare, ecrine i apocrine, foliculuii piloi. Se afl de asemenea
glandele sebacee i muchii erectori ai prului. Pentru o bun funcionare are
nevoie de un aport suficient de snge, pentru asigurarea nutriiei, ndeprtnd
produsele nefolositoare, reglarea presiunii i temperaturii pentru mobilizarea forei
de aprare i a contribui la colorarea pielii.
n derm ajung terminaii ale fluxului arterial, fluxul sanguin ajunge la o distan
foarte mic de suprafaa pielii la 0,2 mm de suprafaa acesteia.
300
Se absorb repede i trec n circulaia sistemic multe din substanele care
strbat dermul.
3. Hipodermul - esut gras, subcutanat, reprezentnd o band (pern)
mecanic i o barier termic.
Este esutul nutritiv al pielii, avnd capacitatea de a sintetiza i pstra
elementele energetice, uor folosibile de piele.
n hipoderm se gsesc glomerului8i excretori ai glandelor sudoripare apocrine
i bulbii firelor de pr. Este strbtut de vase sanguine, vase limfatice i terminaii
nervoase.
Anexele pielii glandele sudoripare, pot fi ecrine i apocrine. Cele ecrine
sunt n numr de 3 milioane pe suprafaa pielii, producnd secreie sudoripar cu
pH acid 4-6,8. pot secreta: substane proteice, anticorpi i antigeni. Au contribuie
important n reglarea cldurii.
Glandele sudoripare apocrine se dezvolt la nivelul foliculilor pilosebacei n
regiunea axilelor, a pieptului i regiunea perianal.
Produc secreii lptoase sau uleioase care pot fi colorate i conin proteine,
lipide, lipoproteine i zaharuri.
Bacteriile superficiale metabolizeaz acest lichid inodor i produc mirosul
caracteristic corpului.
Foliculii piloi se dezvolt pe toat pielea cu excepia prii roii a buzelor,
podul palmelor, tlpilor i unele pri ale organelor sexuale.
n foliculul pilos, deasupra muchiului se deschide una sau mai multe glande
sebacee i n unele regiuni ale organismului o gland sudoripar apocrin.
Glandele sebacee sunt mai multe i mai mari pe fa, frunte, urechi, linia median a
spatelui i suprafeele anogenitale. Lipsesc de pe palme i tlpi!
Aceste glande produc sebum din dezintegrarea celulelor ce conin gliceride,
acizi grai liberi, colesterol, esteri ai colesterolului, esteri ai cerurilor i scualen
hidrocarburi care provin de la extracia vitaminei A din uleiul de pete.
Aciunea anormal a glandelor sebacee, duce la seboree, hiperplazie
glandular fr seboree, la obstrucia canalului pilosebaceu, producnd acnee i
comedoame sau alte disfuncii.
Unghiile ca i prul conin cheratin cu un coninut mai mare de 5 , mai ales
sub form de cistein.
Unghiile se comport ca o matri hidrofil.
301
cornos necesit 10-20% umiditate, care acioneaz ca un plasticizant, mrind
supleea flexibilitatea.
2. funcia de protecie pielea intact este o barier important mpotriva
microorganismelor, o barier chimic, o barier mpotriva radiaiilor (cele mai nocive
fiind radiaiile U.V. cu = 290-400 nm); pe de alt parte radiaiile UV stimuleaz
melanocitetele n producerea de melanin care protejeaz parial pielea.
Sub aciunea razelor solare se produce eritem, pigmentare i ngroarea
epidermului.
Reacii cronice ale luminii solare produc mbtrnirea pielii premalignizarea
sau chiar malignizarea. Acioneaz ca o barier pentru cldur i regulator de
temperatur.
3. aciunea izolatoare stratul cornos este subire pe majoritatea suprafeei
corporale, nu protejeaz suficient esuturile din interior de extremele de cldur sau
frig.
Pielea este principalul organ care asigur meninerea temperaturii corpului
uman la aproximativ 370C.
Pentru a conserva cldura circulaia periferic scade, minimalizndu-se
pierderea de cldur, frisoanele genereaz energie, cnd rceala este sever.
Pentru a pierde cldura vasele de snge se dilat, glandele sudoripare ecrine
elimin o secreie salin diluat, cldura de vaporizare a apei scznd temperatura.
Barier electric n pilea uscat rezistena electric este mai mare ca n alte
esuturi biologice.
Barier fa de ocurile mecanice dar loviturile puternice rnesc pielea i
produc umflarea ei.
Fricionarea pielii produce umflarea i ngroarea, pe epiderm apar asperiti
i conuri.
Pielea apar organele interne de factorii externi duntori, limiteaz trecerea
substanelor chimice n organism i din organism spre exterior, stabilizeaz
presiunea sanguin i temperatura corpului i mediaz senzaiile de cald, rece,
atingere i durere.
Pielea poate exprima emoiile, astfel:
paloarea este datorat spaimei;
roeaa jenei, ncrctur emoional;
transpiraia excesiv nelinitii.
Este deci foste important s se menin integritatea nveliului cutanat.
302
3. pentru tratamentul sistemic, prin rezorbia percutanat a unor substane
active. Sunt folosite sisteme terapeutice transdermice, indicate n rul de
micare hiosciamina, angin nitroglicerin, HTA clonidine.
Formularea preparatele dermatologice se face n funcie de locul la care dorim
s ajung medicamentul.
Principalele locuri indicate:
9 la suprafaa pielii;
9 n stratul cornos;
9 la nivelul anexelor;
9 n straturile profunde ale epidermei i dermului;
9 n circulaia sistemic.
Tratamentul superficial folosete o simpl acoperire sau aplicare cosmetic,
formndu-se un strat protector la suprafaa epidermei.
Se utilizeaz:
- pentru distrugerea bacteriilor i fungilor de la suprafaa pielii,
- filme protectoare,
- preparate fotoprotectoare,
- creme barier care combat uscarea pielii,
- preparate cu antiseptice, antibiotice sau deodorante care distrug
microorganismele de la suprafaa pielii.
Formularea acestor preparate urmrete ca eliberarea s se fac
corespunztor i agenii antimicrobieni s ptrund n esuturile profunde ale pielii
pentru a ajunge la microorganisme.
Tratarea stratului cornos urmrete nmuierea acestuia prin mrirea
coninutului n ap. Pentru combaterea ihtiozei cu acid salicilic cheratolitic.
Agenii de nmuiere i cheratolitici s fie cedai corespunztor pentru a
penetra n esut. Ideal ar fi s nu ptrund n straturile mai profunde fiind dificil de
realizat.
Tratarea anexelor pielii pentru reducerea hipersecreiei glandelor
sudoripare, se utilizeaz medicamente care combat transpiraia sruri de aluminiu
sau alte metale. n acnee se folosesc exfoliante topice: acid salicilic, acid retinoic,
peroxid de hidrogen.
Tratamentul infeciilor se face cu antibiotice cu aciune topic: tetraciclina,
eritromicina, neomicina; depilatoare cu sulfur de bariu (BaS2), sulfur de siliciu
(SiS2) sau tioglicolai.
Pentru a combate infeciile fungice ale unghiilor, stratului cornos i prului
sunt folosite preparate cu clotrimazol, tiobendazol, miconazol.
n acnee se produce blocarea folicului prin depozit cornos.
303
18.3. Biodisponibilitatea medicamentelor cu administrare topic
304
- efectul circulator creterea fluxului sanguin poate reduce timpul n care
substana activ penetrant rmne n derm i astfel crete gradientul de
concentraie al transportului prin piele (acest efect este de obicei
neglijabil).
O piele congestionat are o absorbie superioar deoarece maladia care d
hiperemia modific bariera cutanat.
Unele substane vasodilatatoare esterii acidului nicotinic mresc
permeabilitatea prin modificarea barierei cutanate.
Agenii vasoconstrictori steroizii topici pot reduce viteza lor de absorbie sau
a altor substane asociate.
Pielea mai poate interveni i prin asociere cu ali factori.
305
dm C
= k D A , n care:
dt L
dm
- viteza de difuziune a substanei medicamentoase din excipient sau fluxul
dt
substanei medicamentoase.
Depinde de:
k coeficientul de partaj al substanei medicamentoase ntre excipient i
bariera cutanat;
C concentraia substanei medicamentoase n excipient;
D difuziunea efectiv medie a substanei medicamentoase prin barier sau
coeficientul de difuziune (difuzibilitatea);
A suprafaa traversat (parcurs) de substana medicamentoas;
L grosimea stratului barier.
n cazul membranelor biologice, nu se poate separa valoarea k de valoarea D
i se introduce produsul lor ( = k D ) denumit constanta de permeabilitate.
n acest caz:
dm C
= A,
dt L
principalul factor care poate influena viteza de difuziune este C concentraia
substanei active n vehicul i aceasta depinde:
1. de solubilitatea sa. Fluxul solventului este proporional cu gradientul de
concentraie al substanei medicamentoase prin ntreaga barier.
Ce este gradientul de concentraie? Este variaia progresiv descrescnd
plecnd de la un punct maxim al concentraiei substanei medicamentoase, deci de
la o soluie saturat.
Pentru a avea flux maxim, este necesar ca soluia donatorului s fie saturat.
O soluie saturat se obine prin selectarea concentraiei optime a substanei
medicamentoase experimentnd cu o serie de solveni sau asociere de solveni,
respectiv cu un amestec binar cu proprieti de solubilizare corespunztoare.
Se poate mri concentraia substanei active n excipient, dar n acest caz
coeficientul de partaj scade; n general, dac solubilitatea n excipient (n solvent)
crete, creterea solubilitii i coeficientul de partaj pot avea efect contrar n
promovarea fluxului.
Nu urmrim s obinem soluii suprasaturate, prin urmare, formularea trebuie
astfel conceput nct s se obin o soluie saturat sau aproape saturat n
vehiculul donor.
2. coeficientul de partaj k. Este cel mai important factor care stabilete fluxul
substanelor active prin membran (biologic - piele), dac membrana are rezisten
mare la difuziune.
Coeficientul de partiie este cel care determin stabilirea unei concentraii
iniiale crescute a substanei difuzibile n primul strat al membranei (stratul cornos).
Bazele cu coeficient de partaj 1 au condiii maxime de penetrare.
306
3. concentraia efectiv. Este gradientul de activitate sau gradientul potenial
chimic, ce determin fora de difuziune i nu diferena de concentraie. Conform
partiiei n funcie de pH numai moleculele neionizate trec rapid prin membrane
lipidice. n cazul substanelor cu caracter de acid sau de baze slabe, care disociaz
n funcie de pH i de valoarea pKa i pKb , numai fraciunea din moleculele
neionizate aflate n preparatul respectiv va determina gradientul efectiv de
concentraie (aceast fraciune depinde de pH).
Concentraia efectiv este influenat i de prezena de cosolveni care pot
mri solubilitatea, dar pot micora coeficientul de partiie.
n cazul substanelor cu proprieti tensioactive care formeaz micele,
coeficientul de partiie real este dat de concentraia monomerului liber, care rmne
de obicei constant. Deoarece micelele care se formeaz nu au capacitate de
penetrare, ele servesc ca rezervor pentru a nlocui monomerul i a menine
constant concentraia acestuia n donor.
Substanele tensioactive folosite ca adjuvani la preparatele topice pot avea
efect asupra penetrrii, prin micorarea tensiunii interfaciale la nivelul foliculilor piloi
i producerea de schimbri n conformaia proteinelor stratului cornos.
Formarea de compleci influeneaz permeabilitatea similar cu micelizarea.
Prin mrirea solubilitii aparente, coeficientul de partaj aparent al substanei active
se schimb. De exemplu, o mrire a coeficientului de partaj aparent ce se produce la
formarea de compleci ai cafeinei cu unele substane, mrete absorbia
substanelor active prin piele.
Principiile active pot interaciona cu pielea, fie formnd legturi cu nveliul
cutanat, influennd absorbia.
Substanele active care favorizeaz hidratarea stratului cornos , mresc
penetrarea: ele se folosesc n tratarea dermatozelor uscate cu scuame. n acest scop
se folosesc factorii naturali de umezire folosii n industria cosmetic: acizii grai
liberi, acidul pirolidoncarboxilic, ureea, lactatul de sodiu, potasiu sau calciu sau
complexul din zahr i proteine.
Efectul hidratant i cheratolitic al ureei mrete penetrarea, deci mrete
rezorbia de steroizi antiinflamatori administrai topic, alturi de uree.
Legarea substanelor active n piele, n cazul substanelor fotoprotectoare,
unde comportarea pielii este foarte important. De asemenea steroizii topici
formeaz depozite n stratul cornos ca i substanele care se aplic topic pentru efect
sistemic: sisteme transdermale.
307
n special prin efectul oclusiv, mrind coninutul n umiditate din piele, poate
mbunti penetrarea substanelor active.
s-a observat c folosind un film plastic, oclusiv n tratamentul topic cu steroizi
se mrete puterea de penetrare de 10 ori.
Dintre bazele de unguent cele mai ocluzive sunt bazele grase anhidre, apoi
emulsii A/U i cu efect mai mic emulsiile U/A.
Pulberile sicative i loiunile mresc suprafaa de evaporare i usuc pielea.
Preparatele care conin umectani: glicerina, propilenglicolul, polietilenglicolul
sau emulgatori care ndeprteaz umiditatea de pe piele au efect contrar celui
ateptat, uscnd stratul cornos.
n compoziia excipienilor sunt inclui agenii care nlesnesc penetrarea i
cnd este cazul absorbia percutanat. Acetia sunt promotori de absorbie sau
promotorii de penetrare. Ideal ar fi s rspund urmtoarelor caracteristici:
s fie ineri farmacologic;
netoxici, neiritani, nealergici;
s aib aciune imediat;
efect previzibil;
dup ndeprtare pielea s-i recapete proprietatea de barier;
s nu provoace pierderea fluidelor organismului, a electroliilor i a altor
materiale endogene;
s fie acceptai din punct de vedere cosmetic;
s aib capacitate bun de etalare cu senzaia plcut pe piele;
s fie ieftini, inodori, incolori.
S-au folosit cu succes solvenii aprotici D.M.S.O., D.M.F., D.M.A. care
accelereaz trecerea apei, coloranilor, barbituricelor, steroizilor, griseofulvinei,
fenilbutazonei, anestezicelor locale, a unor antibiotice i sruri cuaternare de amoniu.
Pot mri rezervele din stratul cornos a unor steroizi topici i a griseofulvinei.
Folosirea D.M.S.O. a fost ntrerupt pentru unele dezavantaje:
- aciune iritant,
- miros neplcut,
- toxicitate.
n privina toxicitii aceasta a fost exagerat, ntruct pentru aciunea
penetrant aceasta nu este toxic, iar mirosul neplcut este datorat unui metabolit
dimetilsulfitul.
Ali ageni de mrire a penetrrii: pirolidonele, STA care mresc penetrarea la
nivelul anexelor, acioneaz prin reducerea tensiunii interfaciale.
Combinaii ale acidului oleic sau alcoolului oleidic cu propilenglicolul sunt
promotori ai penetrrii pentru unele substane (propilenglicolul ca atare, n
concentraii mici nu are acest rol).
Datorit lipsei de toxicitate i eficacitii cel mai bun promotor este apa,
aproape toate substanele ptrund mai uor prin stratul cornos hidratat, dect prin
esutul uscat, de aceea orice substan farmacologic inactiv care nu afecteaz
308
stratul cornos i mrete hidratarea acestuia este considerat ca promotor al
penetrrii cutanate factori umectani naturali, ureea.
Unii acizi grai sau esteri ai acizilor grai au capacitatea de a vehicula anumite
medicamente fcndu-le s penetreze n straturile profunde ale epidermului, unde
formeaz un adevrat depozit
Hialuroniaza este o substan care poate accentua penetrarea unor
medicamente ducnd chiar la absorbia lor
O problem important n cazul unguentele este aceea a afinitii
substanelor active pentru excipient.
Eliberarea substanelor active depinde de solubilitatea ei n excipieni:
- substanele insolubile sau puin solubile n baza de unguent (unguente-
suspensie) sunt cedate mai uor;
- cnd baza de unguent este o emulsie, substana activ se poarte gsi
dispersat n mod diferit n fiecare din fazele sistemului n funcie de
hidrofilia sau lipofilia sa, influennd cedarea i implicit aciunea
terapeutic. Astfel, acidul salicilic suspendat n baze grase are aciune
moderat, n baze emulsie A/U are aciune cheratolitic intens.
Substanele active trebuie eliberate rapid din baza de unguent, astfel nct
viteza de absorbie s fie controlat de viteza de difuziune prin stratul cornos.
Un caz deosebit l reprezint preparatele transdermice, urmrindu-se ca viteza
de difuziune din vehicul s fie cea care controleaz absorbia, iar pielea s acioneze
numai ca un canal de scurgere, meninnd la zero concentraia substanei active,
penetrnd i trecnd rapid n circulaie.
- ncorpornd sub form de soluie cnd substana este dizolvat, viteza de
difuziune din excipient i biodisponibilitatea se pot modifica prin
schimbarea concentraiei i a coeficientului de difuziune.
Pentru a fi eficiente n ratamentul straturilor profunde ale epidermului i
dermului, trebuie ca substana activ s fie eliberat corespunztor din preparate
pentru a ajunge la locul de aciune.
Multe substane active nu sunt de uz topic, pentru c nu pot strbate stratul
cornos. Permeabilitatea se mbuntete folosind promotori de penetrare,
prodrogurile utilizate ajungnd la receptori cedeaz fragmentul activ farmacologic
aceste preparate conin steroizi, AINS, antipurinice i antihistaminice pot da reacii
de sensibilizare
Pentru combaterea tumorilor premaligne i maligne ale pielii este folosit 5-
fluorouracilul i metotrexatul.
Tratamentul sistemic prin absorbie percutan este greu de realizat pilea
sntoas nu permite absorbia medicamentelor, absorbia prin piele este lent i
incomplet datorit stratului cornos Substana medicamentoas se pierde prin
splare, prin aderarea de lenjerie i ndeprtarea odat cu scuamele exfoliate
Exist variaii ale permeabilitii cutanate n funcie de subiect, vrst, locul i
condiiile aplicrii.
309
Pe calea percutan se trateaz rul de micare, angina, HTA.
Prin penetraie prin piele sau penetraia cutanat se nelege ptrunderea
substanei medicamentoase ncorporate n baza de unguent n straturile profunde ale
epidermului i dermului.
Prin absorbie percutanat se nelege traversarea pielii i ptrunderea
substanelor active n circulaia sistemic preparat diadermic
Stratul cornos din celulele cheratinizate este constituit din scleroproteine cu
grupri disulfurice, greu de atacat de acizi, alcooli diluai, enzime; au rezisten mare
la aciunea factorilor externi i la ptrunderea substanelor medicamentoase
Lipofilia stratului cornos este accentuat de un nveli format din materii grase
din secreia sebacee pielea fiind considerat o barier lipidic ar rezulta c permite
penetrarea substanelor solubile n grsimi
n realitate, absorbia grsimilor este foarte redus i este favorizat cea a
substanelor lipofile care au i o oarecare hidrofilie astfel stratul cornos absoarbe
substanele amfifile care pot ptrunde n straturile profunde i n circulaia sistemic
epiderma vie este mai puin eficace, permeabilitatea sa comparndu-se cu a altor
membrane biologice datorit permeabilitii reduse a pielii, o mic fraciune din
substane este realmente absorbit, deci numai substanele foarte active pot avea o
aciune general, dup administrarea topic
Stratul cornos elibereaz treptat substanele dnd un efect prelungit,
substanele care strbat stratul cornos se pot concentra n straturile mai profunde i
regiunea subcutanat, favoriznd aciunea local a medicamentelor.
La nivelul aparatului pilo-sebaceu, epiderma este foarte subire i la baza
firului de pr se reduce la un singur strat de celule necheratinizate. Acest strat foarte
subire ar putea fi uor de traversat de substanele lipofile, care se amestec cu
sebum, dar spaiul dintre firul de pr i teac este foarte ngust i nu permite
penetrarea la nivelul dermului; unele substane active pot traversa sebumul i apoi
celulele germinative ale glandelor sebacee.
Penetrarea prin glandele sudoripare, este foarte slab. Viteza de absorbie
percutanat este influenat de gradul de hidratare al pielii, baza de unguent poate
interveni n viteza de penetrare, prin capacitatea de a modifica umiditatea pielii
Nu ptrund pn la nivelul dorit antireumaticele derivai de acid salicilic
Ptrunderea medicamentelor n i prin piele se poate face pe dou ci:
1. fie prin pori pereii foliculilor piloi (transfolicular) i mai puin prin glandele
sudoripare;
2. transepidermal strbtnd epiderma.
La om predomin calea tranepidermal la majoritatea animalelor cea
transfolicular.
Medicamentul ntlnete o prim barier format din stratul de sebum plus
transpiraie, bacterii i celule moarte, un strat neregulat i discontinuu, cu o grosime
de 0,4-10 m.
310
Absorbia prin anexele pielii pori ce au o suprafa mic, reprezentnd 0,1%
din toat suprafaa pielii. Absorbia este important pentru ioni i molecule mari,
polare care strbat greu stratul cornos intact. Pot strbate i stratul cornos, cnd este
ntrerupt datorit eczemelor sau dermatitelor exfoliante.
Calea epidermal permite ptrunderea intercelular sau transcelular a
moleculelor substanelor active prin stratul cornos.
Cheratina intracelular prezint un mozaic de regiuni polare i nepolare, n
care substanele se dizolv i difuzeaz dup abilitatea lor chimic.
Difuziunea pasiv este guvernat de legi fizico-chimice la care nu particip
transportul activ.
Baze de unguent
a) baze de unguent grase lipofile, anhidre
Au urmtoarele caracteristici:
sunt solubile n ulei i insolubile n ap;
nu se pot ndeprta prin splare cu ap nu sunt lavabile;
nu pot ncorpora ap dac nu au n compoziie un component cu
proprieti emulsive.
Se submpart n:
1. lipogeluri;
2. hidrocarburi-geluri;
3. silicongeluri.
1. LIPOGELURILE sunt constituite din grsimi vegetale sau animale, sau din
derivai ai acestora i din ceruri. Grsimile sunt trigliceride de consisten fluid,
moale sau solid, n funcie de acizii grai cu care se face esterificarea.
Conin i acizi grai liberi, fosfatide, sterine, hidrocarburi i vitamine.
a. grsimi vegetale:
Uleiurile vegetale fixe care datorit caracterului nesaturat sunt supuse
autooxidrii. Sunt bine tolerate de piele; pentru a le mri stabilitatea i consistena se
pot hidrogena, obinnd produse cu puncte de topire mai ridicate i mult mai stabile.
Uleiurile hidrogenate au proprieti dermatologice asemntoare axungiei.
Se folosesc ulei de ricin, cocos, arahide, msline, ulei de floarea-soarelui,
soia, sesam, semine de bumbac.
b. grsimi animale:
Axungia grsime natural obinut prin topirea esutului adipos al porcului
(grsimea de pe abdomen - osnza). Are o consisten mai mare i un indice de
aciditate mai mic. Este consrtituit din trigliceride semisolide cu p.t. n jur de 400C;
poate ncorpora pn la 15% ap. Are afinitate fa de grsimile din piele, cednd
substanele ncorporate. Prezint dezavantajul c rncezete uor i pentru mrirea
stabilitii se adaug antioxidani: Tinctura Benzoe sau galatul de propil (Adeps
suillus benzoinatum i adeps suillus conservatus).
311
c. grsimi de semisintez:
Sunt rezultate prin esterificarea glicerinei cu acizii grai obinui prin hidroliza
grsimilor i a uleiurilor naturale. Prin selectarea anumitor acizi cu o anumit greutate
molecular se obin gliceride de consisten variabil. Pot fi constituite dintr-un
amestec de trigliceride, digliceride i monogliceride. Acizii grai fiind lipsii de duble
legturi, gliceridele de semisintez sunt stabile i nu se autooxideaz.
Sunt produse: inodore, incolore, albe, cu compatibilitate fiziologic
corespunztoare.
d. cerurile:
Sunt produse naturale constituite din esteri ai acizilor grai i ai alcoolilor
superiori. Pot fi de origine animal (majoritatea) sau vegetal.
Cetaceu ceara de caalot alb, de balen (Physeter macrocephalus) sau
spermaceti. Spermacetul este produs obinut din substanele grase coninute n
cavitatea pericranian a balenei.
Compoziie: palmitat de cetil i miristat de cetil alturi de esteri ai acizilor grai
superiori nesaturai. n ultimul timp a fost nlocuit cu palmitat de cetil. Este folosit n
unguente medicamentoase i cosmetice, deoarece confer un aspect omogen i
lucios.
Lanolina Cera lanae, Adeps lanae grsimea de ln este ceara obinut
din secreia care impregneaz lna de oaie. Aceast secreie conine trigliceride din
glandele sebacee i cear provenind din celulele epidermice cheratinizate. Aceast
secreie este separat de pe ln cu solveni, debarasat apoi de trigliceride, rafinat
prin neutralizare, decolorare i dezodorizare.
Este un produs translucid. Proprietile sunt foarte diferite: culoare, miros,
compoziie i alte caracteristici, dependente de procesul tehnologic de obinere i
purificare.
n F.R. X sunt dou monografii:
lanolina anhidr
lanolina hidratat 25% ap.
Trebuie s corespund condiiilor de calitate din F.R. X:
- punct de picurare,
- indice de aciditate,
- indice de iod mic, avnd un numr mic de duble legturi,
- indice de peroxid important pentru c alcoolii din lanolin se oxideaz uor,
- indice de ap mare,
- solubilitate n solveni organici: eter, cloroform, acetat de etil.
Compoziie. Din punct de vedere chimic conine 4 grupe mari de compui:
1. hidrocarburi 1% - cea mai mic cantitate;
2. esteri ai acizilor cu alcooli cu p.t. ridicat, n proporie de 90-95%;
3. acizi grai liberi
4. alcooli liberi n proporie de 4%.
312
Principalii acizi grai liberi sau esterificai sunt:
acizi normali alifatici cu lungimea lanului de 10-26 atomi de
carbon
CH3(CH2)nCOOH, cu C = 10
izoacizi CH3CH(CH2)nCOOH, cu C = 10-28
CH3
antiizoacizi
CH3CH2CH(CH2)nCOOH, cu C = 9-31
CH3
oxiacizi-hidroxiacizi
CH3(CH2)nCHCOOH, cu C = 12-20
OH
Dintre alcooli:
9 alcooli alifatici: normali, izoalcooli, anteizoalcooli, dioli;
9 steroli;
9 triterpenici.
Cel mai important fiind colesterolul, apoi dihidrocolesterolul din grupa
sterolilor; lanosterolul, agnosterolul i dihidrolanosterolul din grupa alcoolilor
terpenici.
Dezavantajele lanolinei:
miros persistent,
aderen prea mare,
vscozitate mare,
reacii alergice i sensibilitate la oxidare.
innd cont de aceste lucruri s-a urmrit izolarea componentelor responsabile
de aciunea emulsiv i mbuntirea calitii lanolinei.
A. Cei mai importani sunt alcoolii de ln care s-au obinut prin hidroliza
lanolinei, reprezentnd un amestec de colesterol, dihidrocolesterol colestanul,
agnosterol, lanosterol, precum i izoalcoolii alifatici i dioli optic inactivi. Se prezint
ca mas solid galben pn la brun deschis, cu consisten friabil, cu fractur
strlucitoare, omogen, cu miros asemntor lanolinei. Insolubili n ap, solubili n
solveni organici, apolari. Se dizolv n alcool absolut la fierbere. Sunt folosii ca
emulgatori de tip A/U dar pot stabiliza i emulsii U/A prin asociere cu emulgatori ce
dau emulsii U/A. n F.R. X nu este monografie de alcooli de ln.
B. alte produse obinute din lanolin
prin fracionare s-au obinut dou produse:
- lanolin lichid cuprinde fraciunea de esteri ai acizilor i alcoolilor cu
greutate molecular mic. Este fluid i se numete i ulei de lanolin.
Este miscibil cu grsimile, mai puin lipicioas ca lanolina.
- lanolin ceroas este alctuit din esteri cu greutate molecular mare.
Are consisten apropiat cerii.
313
prin hidrogenare catalitic se obine lanolina hidrogenat format din alcooli
i acizi saturai rezultai din transformarea esterilor. Se prezint ca o mas alb,
omogen, lipsit de miros i stabil, avnd capacitate emulsiv A/U.
prin esterificarea gruprilor OH libere din lanolina natural se obine lanolina
acetilat. Este un produs hidrofob, solubil n ulei vegetal i ulei de parafin. Nu
se poate folosi la emulsii A/U, avnd ns proprietatea de a forma pe piele un film
hidrofob, inodor, nelipicios.
prin alcooliz se obine esterul izpropilic al lanolinei lanolinatul de izopropil
care este inodor, incolor, cu aciune emolient, plasticizant i stabilizant a
emulsiei A/U.
prin etoxilare cu oxid de etilen se obine lanolina hidrosolubil. Lanolinele
etoxilate sunt produse moi, mai puin vscoase ca lanolina, emoliente, cu
proprieti tensioactive superioare lanolinei. Sunt produse hidrofile, miscibile cu
apa i chiar solubile n ap, dac raportul ntre oxidul de etilen i lanolin este de
30:1. Sunt utilizate pentru emulsii U/A, fiind i plasticizani i emolieni.
Ceara de albine este o alt cear utilizat la obinerea bazelor de unguent. Este
o cear alb obinut prin tratarea cerii galbene care este materia constitutiv a
pereilor fagurilor construii de albine Apis melifica.
Se topete fagurele la 100-1200C pentru a distruge germenii, se filtreaz pentru
eliminarea fibrelor vegetale apoi este albit mai ales prin trecere prin argil i
crbune i apoi expunere la soare.
Se prezint ca produs alb, cu suprafaa mat, insolubil n ap, parial solubil n
alcool concentrat la cald i eter. Este complet solubil n uleiuri fixe i volatile. Are p.t.
61-650C i indice de aciditate crescut. Este format din trei tipuri de constitueni:
- hidrocarburi liniare i saturate cu 27-39 atomi de carbon, n proporie de
20%;
- esteri de acizi i alcooli (70%) cu greutate molecular mare esteri ai
acizilor liniari i saturai cu 14-30 atomi de carbon i alcooli liniari i saturai
cu 14-30 atomi de carbon;
- o proporie de 10-20% o reprezint acizii liberi, acizi liniari, saturai cu
numr par de atomi de carbon 14-30.
Este utilizat pentru a mri consistena bazelor de unguent, favoriznd
emulsiile A/U. intr n compoziia cold-cremelor = rcoritoare.
314
format din ulei fluid) i parafina solid (un ulei de parafin mediu), rmnnd un
reziduu din care se obine vaselina.
Vaselina este format din hidrocarburi saturate, cu consisten moale; este
obinut prin purificarea i nlbirea reziduului obinut la distilarea petrolului brut. Este
constituit dintr-o dispersie mai mult sau mai puin grosier de hidrocarburi solide i
lichide. n general conine hidrocarburi saturate cu 22-35 atomi de carbon, care sunt
fie hidrocarburi aciclice, cu lan linear sau ramificat, fie hidrocarburi naftenice
(hidrocarburi ciclice).
Este mai greu tolerat de piele, putnd fi iritant, nu are afinitate pentru
grsimile pielii, deci nu se adsoarbe, fiind folosit pentru unguente de protecie, cu
aciune ocluziv.
Vaselina are structur de gel, format din ace fine cu aspect cristalin, numite
trichite, formnd o reea n care este nglobat faza fluid. Prin nclzire sau sub
aciunea unei fore mecanice se distruge structura de gel, n repaus aceasta se
reface, deci are proprieti tixotrope. Nu ncorporeaz apa, cantiti mici de ap sunt
reinute datorit vscozitii, deci este o cvasiemulsionare.
Vaselina artificial , numit i unguent de parafin, este un amestec de ulei
de parafin i parafin solid, n proporie de 1:4 are tendina de separare a fazelor.
Uleiul de parafin este un amestec de hidrocarburi aciclice cu lan drept sau
ramificat sau hidrocarburi naftenice cu greutate molecular mic. Este un produs
fluid prezentnd dou tipuri:
uor, cu densitate mic: Paraffinum perliquidum; - folosit pentru
scderea consistenei preparatelor.
greu, gros sau vscos cel mai folosit n preparatele
dermatologice: Paraffinum subliquidum
Tipul uor se obine prin distilare din fraciunea uoar, din care se obine i
parafina prin recristalizare la rece.
Parafina este un amestec de hidrocarburi solide, aciclice, cu lan drept, cu 22-
35 atomi de carbon, cu p.t. 48-620C. Este asemntoare cerii. Parafina este folosit
pentru creterea consistenei unguentelor.
Plastibaza este un gel artificial obinut prin dizolvarea polietilenei cu
greutate molecular mai mic de 20.000 n ulei de parafin la 1300C i rcire brusc
la 500C. polietilena este folosit n proporie de 5% se prinde ntr-o reea de forma
unui burete care reine uleiul, rezultnd un gel plastic cu proprieti superioare
vaselinei. Nu-i modific consistena la variaii de temperatur sau la asociere cu
cantiti mari de pulbere.
Trebuie bine purificate, pentru a fi bine tolerate de piele.
Asocierea vaselinei cu componente emulsive, cum ar fi colesterolul duce la
obinerea vaselinei colesterinate = EUCERINA.
Vaselina mpreun cu lanolina formeaz unguentul simplu.
Eucerina i unguentul simplu sunt baze grase din categoria bazelor de
absorbie care dau cu apa emulsii A/U.
315
Perhidroscualenul se obine prin hidrogenarea scualenului, obinut de la
extracia vitaminei A din uleiul de ficat de pete. Din punct de vedere chimic este
hexametil (2,6,10,15,19,23) tetracosan - 24 atomi de carbon. Este incolor, are
densitate mic, este solubil n solveni organici i este bine tolerat de ctre piele.
316
Baze de unguent emulsii A/U. Au ca faz intern apa sau o soluie apoas
iar ca faz extern hidrocarburi, gliceride, ceruri, alcooli sau acizi superiori liberi,
siliconi, iar pentru a mri proprietile emulsive se impune adausul de emulgator.
Aceste baze de unguent formulate sub form de vehicule anhidre sunt constituite
dintr-o parte lipofil alturi de o component miscibil cu grsimile, cu capacitatea de
a da emulsii A/U: lanolin, colesterol, alcooli de ln, steroli acetilai, monostrearat
de gliceril, span. Aceste baze emulsioneaz o cantitate mai mic sau mai mare de
ap, i sunt numite baze de absorbie sau baze potenial emulsii A/U. Din aceast
categorie fac parte:
unguentul simplu,
unguentul cetilic,
unguentul de alcooli de ln anhidru.
Dac la preparare au ap n compoziie sunt adevrate baze emulsii A/U; de
exemplu unguentul de ln hidratat.
Prin aplicare pe piele dau un film similar bazelor de hidrocarburi, cu efect
oclusiv, micornd penetrarea apei prin epiderm. Sub form hidratat au o putere
de hidratare mai mare, pielea absorbind umiditatea din baza de unguent.
Nu sunt lavabile, au consisten mai bun dect bazele lipofile i capacitate
superioar de penetrare i cedare a substanelor ncorporate. Se amestec cu
sebumul. Sunt folosite pentru aciune superficial i tratarea stratului cornos
hidratarea acestuia.
Cele care au cear n compoziie sunt denumite cold-creme; la aplicare dau
o senzaie rcoritoare pe piele.
317
Prin substane tensioactive se uureaz peetrarea prin aparatul pilosebaceu.
Sunt lavabile.
Baze de unguent hidrofile. Baze hidrosolubile, solubile n ap.
1. hidrogeluri gel de macromolecule:
9 anorganice: bentonit, veegum, aerosil sau hidroxid de
aluminiu;
9 semisintetice: derivai de celuloz;
9 sintetice: carbopol i A.P.V.;
2. geluri de polietilenglicoli.
Hidrogelurile au cantitate mai mare de ap sau ap i glicerin, care
reprezint mediul de dispersie i este n proporie de peste 90%.
Gelurile de P.E.G. sunt alctuite din amestecuri de P.E.G.-uri fluide i solide n
anumite proporii.
Hidrogelurile sunt geluri apoase sau hidroglicerinate n care macromoleculele
formeaz o reea tridimensional care cuprinde ntreaga faz lichid (gel de amidon -
glicerogel).
Avantaje:
- sunt fiziologic indiferente,
- sunt lavabile,
- se usuc dup aplicare pe piele formnd un film la locul de aplicare,
- sunt preferate de bolnavii seboreici (cu pielea sensibil la grsimi),
- sunt indicate n tratamentul regiunilor proase, a mucoaselor sau pe
pielea traumatizat;
- pH-ul poate fi reglat prin tamponare;
- consistena este influenat puin de temperatur sau nu variaz
deloc.
Dezavantaje:
- n funcie de natura macromoleculelor prezint incompatibiliti cu
unele substane active;
- sunt instabile, au tendina de a se deshidrata, neajuns ce poate fi
evitat prin asociere cu glicerin.
318
Consistena este aleas n funcie de modul de administrare, condiiile
climatice suportate de preparate i de natura principiilor active, care pot s modifice
vscozitatea bazei de unguente, acionnd asupra legturilor de polimeri.
P.E.G.-urile (macrogolii) nu hidrolizeaz, putndu-se asocia cu excipienii
anhidri: vaselin, lanolin i uleiuri.
Au activitate osmotic exagerat datorit higroscopicitii, ceea ce prezint un
avantaj n exemplele supurative, cnd secreiile sunt adsorbite. n general, activitatea
osmotic este considerat ca un neajuns, deshidratnd pielea i ntrziind
penetrarea prin nveliul cutanat.
Datorit higroscopicitii sunt contraindicai n dermatoze cnd pielea este
deja uscat. Datorit hidrofiliei nu favorizeaz penetrarea prin pielea intact.
Aceste baze sunt utilizate mai ales pentru aciunea de suprafa. Ele pot
ncorpora antiseptice sau antifungice. Cnd stratul cornos este alterat sau lipsete,
P.E.G.-urile sunt utilizate pentru administrarea de substane care trebuie s se
disperseze n secreiile plgilor.
Unguentele cu P.E.G.-uri sunt neocluzive, se amestec uor cu secreiile
plgilor, nu pteaz lenjeria.
n ele se dizolv multe substane active, gudroane, Balsam de Peru,
anestezin. Vscozitatea consistent a acestor baze poate fi ameliorat prin
administrarea unei proporii mici de ap (10%). O cantitate mai mare fluidific baza.
Pentru a ncorpora o cantitate mai mare de ap se nlocuiete o parte de P.E.G. cu
alcool cetilstearilic sau alcool stearilic prin topire.
Incompatibiliti: iod, iodur de potasiu, acid tanic, fenol, sruri de aur, mercur
sau bismut. Diminu activitatea srurilor cuaternare de amoniu i a nipaesterilor,
inactivnd rapid i unele antibiotice bacitracina i penicilina.
Printr-o formulare adecvat este remediat acest dezavantaj major tendina
se uscare a pielii, ca urmare a absorbiei umiditii.
Sunt lavabile i se pot aplica pe zonele proase; nu macereaz esuturile,
permit schimbul ntre piele i exterior, sunt puin rezorbite.
Bazele de unguent se aleg n funcie de afeciunea tratat, natura i cantitatea
substanelor active ncorporate i de cantitatea de substane active, posibilitatea de
ncorporare omogen.
Cnd nu se specific baza de unguent se folosete o baz de unguent
oficinal:
unguentul simplu fie ca baz de unguent gras, fie ca baz de
absorbie, formnd cu apa emulsii A/U;
unguentul emulgator obinndu-se emulsii U/A;
unguent cu P.E.G., unguent cu glicerin (folosit mai mult pentru
aciunea emolient) ca baze hidrosolubile.
n bazele de unguent se mai pot aduga ageni de ngroare, emulgatori,
sisteme tampon, antioxidani, conservani, parfumuri.
319
18.4. Prepararea unguentelor
Se obin:
9 unguente-soluii cu substanele active solubilizate;
9 unguente-suspensii cu substanele dispersate n excipieni;
9 unguente-emulsii ce conin o soluie apoas de substane active
emulsionat n faza gras, au soluie uleioas emulsionat n faza
hidrofil.
9 Unguente-polifazice care conin una sau mai multe substane
active suspendate, altele emulsionate, unele putnd s fie dizolvate.
Obinerea bazelor de unguent prin procedeul de topire este necesar atunci
cnd acestea au p.t. diferite, sau este uurat dizolvarea unor principii active. Prin
nclzire este uurat malaxarea, iar emulsionarea are loc la o anumit temperatur
(la cald).
n toate cazurile se continu amestecarea pn la rcire, pentru a nu se
produce separarea componentelor. Bazele de unguent geluri se obin dependent de
natura macromoleculelor la rece sau la cald.
ncorporarea substanelor active se face n funcie de proprietile acestora i
proporia lor n baza de unguent. Cnd substanele sunt solubile ntr-un component
al bazei de unguent, se dizolv, de obicei la cald, n excipientul topit, avnd grij ca
la rcire s nu se obin soluii suprasaturate din care pot recristaliza. Substanele
volatile se adaug aproape la rcire, pentru a nu se volatiliza.
Unguentele-suspensii conin substanele pulverizate n funcie de natura
unguentului (ex. oftalmic) i locul de aplicare, fiind amestecate apoi dup pulverizare
cu baza de unguent.
Unguentele-emulsii substanele active liposolubile se dizolv n faza
uleioas i se emulsioneaz U/A, iar cele hidrosolubile se dizolv n faza apoas
nainte de emulsionare i se realizeaz emulsia n condiii determinate de
temperatur. La fel se ncorporeaz i ali adjuvani: conservani, antioxidani,
substane tampon.
n farmacie prepararea se face la mojar, iar n industrie sunt folosite
amestectoare planetare, care au i sistem de raclare-curare de pe perei,
prevzute cu sistem de forfecare, diferit n funcie de consistena preparatului un
sistem simplu de crlig cnd preparatele sunt foarte vscoase i sisteme mai
complexe, atunci cnd vscozitatea este mic.
Se va evita ncorporarea aerului n masa de unguent prin plasarea sistemului
de amestecare la o adncime suficient n masa de unguent i cu o vitez reglat n
mod corespunztor.
Aceste malaxoare au o manta prin care circul apa n timpul amestecrii,
nlocuind apoi apa cald cu ap rece, continund amestecarea pn la rcirea
complet.
320
n timpul preparrii unguentelor trebuie s se regleze temperatura. n afara
amestectoarelor tip mixer se folosesc amestectoare cu elice, care asigur
obinerea de unguente omogene.
Sunt folosite dispozitive mai perfecionate omogenizatoare tip filier pentru
unguentele-emulsii. Acestea au un dispozitiv cu un piston care lucreaz sub presiune
i foreaz unguentul s treac prin orificii fine, mori coloidale pentru unguentele-
suspensii, care dau randament mare, dar se nclzesc. Se mai folosesc mori cu
valuri dar dau randament mic.
Ambalarea unguentelor n cutii de material plastic, uoare, ieftine, care
asigur o pstrare satisfctoare. Conservarea este mai bun n borcane de sticl
sau de porelan, de form cilindric, cu deschidere larg, pentru a favoriza
prelevarea i capac nchis prin nurubare. Unguentul trebuie introdus uniform, fr
goluri de aer, netezit la suprafa, recipientele trebuie s fie ct mai bine umplute,
bine nchise i acoperite cu un disc de hrtie impermeabil pentru grsimi.
Materiile plastice sunt indicate pentru pstrarea limitat cteva sptmni.
Unele substane active reacioneaz cu materiile plastice ex: salicilatul de metil,
uleiurile eseniale, gudroanele, precipitatul alb de mercur.
Cutiile de bachelit reacioneaz cu unele componente sau pot ceda unele
componente n preparat.. n industrie se folosesc tuburi din metale sau material
plastic, care sunt prevzute cu o canul i un orificiu, prin care iese unguentul prin
apsare. Peretele tubului nu este elastic, rmne deformat i nu permite retracia
unguentului i intrarea aerului. Tuburile din materiale plastice revin la forma iniial
dup presare, permind intrarea aerului, fiind greu de prelevat ultimele doze.
Tuburile metalice sunt confecionate din aluminiu sau staniu i sunt lcuite la
interior; mai rar se folosete plumbul cptuit cu staniu sau aluminiu; cel mai ieftin
este aluminiu; staniu este cel mai scump.
Umplerea tuburilor se face cu maini speciale, pe la partea inferioar, pn se
elimin tot aerul, apoi se pliaz terminaia bazal, urmat apoi de sudare, astuparea
orificiului cu capac plat urmat de etichetare. Uneori la baz se taneaz arja.
Tuburile sunt introduse n cutii de carton.
321
n cazul unguentelor-emulsii se separ fazele, se agit la cald faza gras cu o
poriune de ap, se filtreaz i apoi se face determinarea. n cazul celor hidrosolubile
se dizolv i se determin.
pH-ul este important pentru stabilitatea sistemului dispers al emulsiei,
stabilitatea substanelor active, vscozitatea gelurilor influennd activitatea
conservanilor, pH-ul pielii pe care-l poate modifica.
Probele reologice care determin consistena unguentelor sunt greu de
apreciat, pentru c deriv dintr-un complex de proprieti ale componentelor:
compoziie chimic, forma i mrimea moleculelor, forele de adeziune
intermoleculare, elasticitatea.
Pentru a aprecia consistena unguentelor sunt patru tipuri de probe reologice:
- probe de viscozitate,
- probe de penetraie,
- probe de ntindere,
- probe de elasticitate.
Determinarea vscozitii. Unguentele sunt corpuri plastice i tixotrope,
vscozitatea modificndu-se dependent de temperatur i forele de forfecare
aplicate. Se folosesc vscozimetre rotaionale, cu cilindri concentrici. Cilindrul interior
se rotete cu viteze variate, supunnd materialul la diverse fore de forfecare.
Fiecare vscozimetru este dotat cu mai muli cilindrii, corespunztor diverselor
vscoziti.
Determinarea penetraiei stabilete duritatea preparatului. Msurtorile
penetrometrice stabilesc gradul de consisten a unguentului dup adncimea la
care ptrunde un corp cu greutate determinat. Se citete pe cadran distana la care
a ptruns conul n unguent, dup o anumit perioad de timp.
Probe pentru determinarea capacitii de ntindere produsul testat este
supus unor fore asemntoare celor aplicate n momentul ntinderii unguentului pe
piele.
Determinarea plasticitii care uneori se confund cu capacitatea de ntindere.
Se folosete dispozitivul Ofeda i Arbussa, alctuit din 2 plci de sticl de anumite
dimensiuni, aplicnd pe placa inferioar o anumit cantitate de unguent, peste care
se suprapune placa superioar, i se msoar suprafaa de ntindere. Se pun apoi
diverse greuti i se fac citirile dup fiecare greutate, determinndu-se suprafeele
de ntindere. Se obin date numerice, care permit aprecierea valorilor orientative ale
plasticitii unguentelor.
Pentru bazele de unguent-emulsii de determin capacitatea de absorbie a
apei.
Pentru aceasta se determin indicele de ap reprezint cantitatea cea mai
mare de ap exprimat n grame, care este reinut de 100 g baz de unguent
anhidr la 200C.
322
Capacitatea de reinere a apei n timpul pstrrii impune un repaus de 24 de
ore, excesul de ap fiind ndeprtat, determinndu-se astfel capacitatea de reinere
la stocare.
Unguentele rein mai uor apa, mai greu soluiile apoase.
Controlul chimic privete identificarea i dozarea substanelor active, erorile +
sunt n funcie de concentraia n preparat.
Caracterizarea bazelor de unguent grase se face prin determinarea indicelui
de aciditate, de saponificare i peroxid.
Variaiile n greutate fa de valoarea declarat sunt n funcie de cantitatea de
preparat. Sunt admise variaii mai mari pentru preparatele obinute n farmacie, fa
de cele industriale.
Pentru preparatele industriale o prob aparte privind:
- controlul capacitii de extrudere capacitatea de expulzare din tub prin
presare, dependent de consisten i omogenitate;
- includerea de aer n preparat;
- controlul nchiderii tuburilor.
Determinarea toleranei cutanate n special n faza de experimentare a unor
baze de unguente noi sau noi unguente medicamentoase prin testul de acantoz.
La anumite solicitri externe sau prin frecare, epidermul se lete prin mrirea
stratului de celule n form de spini. Se folosesc cobai pe pilea crora se aplic prin
masare zilnic, timp de 10 zile, preparatul testat. Pe partea opus se maseaz pielea
fr unguent.
Dup 10 zile se preleveaz pielea i se urmrete la microscop, observndu-
se modificrile histologice ale acesteia.
Testul de acantoz reprezint raportul ntre grosimea pielii tratate i grosimea
pielii netratate. Ideal acest raport are valoarea 1; ntre 2-4 indic o acantoz
pronunat, cu toleran mic, iar peste 5 o acantoz puternic.
Este bine ca acest factor de acantoz s aib valoarea pn la 1,5.
Sterilitatea unguentelor trebuie controlat pentru unguentele care urmeaz a fi
aplicate pe plgi deschise, arsuri, pielea sugarilor i pentru unguentele oftalmice.
323
Se adaug antioxidani: substane lipofile -tocferol, esterii acidului galic
nipaesterii B.H.A., B.H.T.
Acetia trebuie s fie:
eficieni la concentraii mici,
neiritani, nesensibilizani,
lipsii de aciune farmacologic proprie,
eficieni la valori mari de pH,
ineri chimic,
nevolatili.
Pot grbi descompunerea substanelor active din unguente afectnd aciunea
terapeutic sau revenind iritante.
Invadarea cu microorganisme cnd bazele de unguent conin produi naturali
carbohidrai sau proteine, sau chiar rncezirea creeaz condiii favorabile unor
microorganisme saprofite, care devin patogene n cazul n care organismul este
slbit.
Chiar i pentru unguentele nesterile, nu trebuie s aib o ncrctur
microbian peste anumite limite (Pseudomonas), care poate proveni de la materia
prim, ap, echipamentul de la preparare, materialul de ambalaj, condiii de lucru i
lipsa de igien a personalului.
Trebuie s se respecte regulile de bun practic de fabricaie (GMP).
Nu exist conservant antimicrobian universal, trebuie ales cel compatibil cu
componentele: stabil la nclzire, s asigure pstrare ndelungat i tolerabilitate, s
fie neiritant, netoxic, nesensibilizant.
324
Capitolul XIX
SUPOZITOARE
19.1. Generaliti
325
Fig.nr.50. Supozitoare uretrale
326
Au fost folosite mult timp numai pentru aciunea local, n prezent sunt folosite
i pentru aciunea general, calea rectal fiind o cale la fel de important ca i cea
oral sau parenteral.
Pentru aciunea local sunt folosite n principal pentru reducerea durerii i
strii de iritare provocat de hemoroizi sau pentru combaterea infeciilor locale.
Conin substane:
9 astringente,
9 antiseptice locale,
9 vaso-constrictoare,
9 antiinflamatoare,
9 precum i ageni de calmare i protecie; n aceast categorie
sunt incluse i cele cu aciune laxativ.
Dezavantaje
- tendina de repulsie pentru acest mod de administrare, dependent de
tradiia, astfel America respinge acest mod de administrare n timp ce Europa admite
administrarea rectal,
- adsorbia este uneori lent i incomplet, dnd variaii n efectul terapeutic,
- pacientul trebuie s stea culcat la administrare,
- la administrarea repetat pot apare efecte secundare nedorite iritaii ale
rectului,
- din punct de vedere tehnologic apar probleme la realizarea pe cale
industrial,
- conservarea este mai dificil, n special la variaii de temperatur.
Dei aceast cale de administrare nu este de elecie, sunt situaii cnd poate
prezenta avantaje pentru pacient.
327
Biodisponibilitatea substanelor active administrate pe aceast cale depinde de
factorii fiziologici care influeneaz absorbia din rect, precum i de factorii tehnologici
legai de formulare i preparare: substane active, excipieni, adjuvani.
Pentru a nelege cum are loc absorbia medicamentelor, deci
biodisponibilitatea este necesar s cunoatem cteva date despre anatomia i
fiziologia rectului.
Supozitoarele rectale sunt introduse prin anus i ajung n partea cea mai de jos
a intestinului gros, n rect.
Din punct de vedere anatomic rectul este partea terminal a colonului formnd
ultimii 10-15 cm din tubul intestinal.
Rectul este format din: canal rectal i ampula rectal.
Ampula formeaz 80% din rect, 20% rectul fiind desprit de mediul extern prin
muchiul circular, fr viloziti, peretele rectal fiind format dintr-un epiteliu
unistratificat, alctuit din celule cilindrice i celule n form de cup, care secret
mucus. Volumul total de mucus este estimat la aproximativ 3 ml i este rspndit pe
toat suprafaa peretelui rectal 300 cm2 deci stratul de mucus pe suprafaa
mucoasei rectale are o grosime de 100 m. Mucusul rectal are capacitate de
tamponare mic i un pH de aproximativ 7,5. n condiii normale rectul este gol i
umplerea lui provoac efectul de defecaie aflat normal sub control.
328
Absorbia substanelor medicamentoase din rect pentru realizarea efectului
general este influenat de irigarea acestui organ, n special de drenarea venoas.
La nivelul rectului ajung trei vene separate:
vena hemoroidal inferioar,
vena hemoroidal median,
vena hemoroidal superioar.
Venele hemoroidale inferioar i median se scurg n venele iliace, apoi n
vena cav inferioar, trecnd apoi n circuitul sistemic. Vena hemoroidal superioar
se vars n vena port i ajunge n ficat.
La nivelul ficatului medicamentele sunt parial metabolizate inactivate, deci
biodisponibilitatea medicamentelor nu este de 100% ci mai mic.
Se poate evita efectul primului pasaj hepatic prin introducerea supozitoarelor
n partea cea mai de jos a rectului, pe ultimii 5-6 cm, dar acest lucru nu poate fi
garantat, deoarece medicamentul nu rmne n zona sfincterului anal, fiind propulsat
n intestin, pe baza activitii sfincterului.
Cam 80% din substanele active trec n circuitul sistemic i 20% ajung la
nivelul ficatului.
Comparativ cu rezorbia pe cale oral, biodisponibilitatea este mai mare pe
care rectal, deoarece substanele active administrate oral trec prin ficat.
Dup administrare pe cale rectal, dependent de caracteristicile excipientului,
supozitoarele:
- fie se dizolv n fluidul rectal, dac excipientul este hidrosolubil,
- fie se vor topi pe mucoasa rectal la 370C dac excipientul este liposolubil.
Deoarece volumul de mucus este mic, dizolvarea este dificil, necesitnd un
exces de ap.
Datorit efectului osmotic al excipientului, apa este atras din vasele sanguine
sau lichidul interstiial dnd o senzaie de jen, fiind preferai de excipienii care
elibereaz substanele active dup topire excipieni grai.
Indiferent de tipul de excipient substana activ dizolvat n supozitor, dup
topire sau dizolvare, va difuza spre mucoasa rectal prin stratul mucos, urmnd s
fie absorbit.
Substana activ suspendat, va trebui, dup topire sau dizolvare s fie
eliberat, fie datorit gravitaiei, fie motilitii intestinale, urmnd faza de dizolvare n
fluidul rectal, moleculele vor difuza prin stratul mucos, apoi prin mucoasa rectal i va
fi apoi absorbit n circuitul sanguin.
Absorbia este un proces de difuziune pasiv ca la toate nivelele tubului
digestiv.
Factorii fiziologici care influeneaz absorbia rectal:
1. cantitatea de lichid disponibil la nivelul rectului,
2. proprietile mucusului rectal,
3. coninutul rectal,
4. motilitatea peretelui intestinal.
329
n condiii nefiziologice se poate mri cantitatea de lichid, fie prin atracie
osmotic a excipientului, fie n stare de diaree.
1. cantitatea de lichid disponibil la nivelul rectului 3 ml mucus ridic
probleme pentru substanele care au o foarte mic solubilitate ex.: fenitoina,
2. proprietile mucusului rectal compoziia, vscozitatea, tensiunea
superficial sunt necunoscute, fiind estimate din datele obinute asupra fluidului de la
alte nivele ale tubului digestiv pot avea o influen asupra absorbiei.
3. coninutul rectal - rectul este de obicei gol, materiile fecale fiind expulzate
sau transportate napoi n colon, dependent de controlul voluntar al sfincterului rectal.
Rectul poate exercita o presiune asupra supozitorului cu 2 feluri de consecine
prin 2 mecanisme diferite:
- organele abdominale preseaz pe rect, cnd organismul este n poziie
vertical, stimulnd rspndirea mase dizolvate sau topite a supozitorului i
absorbia.
- motilitatea muchiului rectal prin unde de contracie din peretele colonului n
direcie caudal spre exterior, care mpreun cu rezidiile alimentare din colon, duce
la expulzare.
Biodisponibilitatea depinde i de particularitile individuale de gradul de
anastomozare a venelor hemoroidale.
Circulaia limfatic de la acest nivel este mai lent i mai mic, i joac rol n
abrobia pe cale limfatic.
Starea membranei rectale, intact acioneaz ca o pelicul, fiind o barier la
trecerea liber a substanelor.
Factorii tehnologici care influeneaz absorbia.
Un rol important n cedarea substanelor active l are solubilitatea substanelor
active n excipieni.
Dac substana are afinitate pentru excipient deci se va afla n proporie mare,
sau total dizolvat n excipient, cedarea n fluidul rectal va fi lent.
O oarecare solubilitate este necesar pentru penetrarea prin membrana
rectal. Pentru a grbi viteza de eliberare (cedare) care este pasul hotrtor n
absorbia substanelor solubile n excipient, se recomand ca pentru substanele
hidrosolubile s se aleag un excipient liposolubil, iar pentru cele solubile n grsimi
un excipient hidrosolubil. Dac substanele active au solubilitate mic n ap sau
grsimi se recomand utilizarea substanelor active aduse la grad de diviziune ct
mai mic micronizarea lor, grbind astfel viteza de dizolvare, n cantitatea mic de
fluid rectal, deoarece pentru acestea viteza de dizolvare este pasul hotrtor n
viteza de absorbie.
Dac substana activ este solubil n ap o ncorporm n excipient gras i
invers - pasul hotrtor n viteza de cedare din excipient.
Cea mai lent vitez de cedare apare la supozitoarele n care substanele
active sunt ncorporate sub form de soluie n faza intern a unei emulsii A/U.
330
Transferul moleculelor de substan activ va fi lent, acestea trebuind s
strbat nveliul lipidic
Pentru o cedare rapid se prefer dispersarea substanelor solubile n ap
sub form de suspensie n excipient gras.
Dimensiunea particulelor de substan solid dispersat are importan din
punct de vedere tehnologic, pentru realizarea de supozitoare omogene i din punct
de vedere al biodisponibilitii dar i tehnologic.
Pentru evitarea sedimentrii particulelor solide n excipientul fluid particulele
trebuie s fie sub 150 m.
Cel mai uor suportate sunt particulele sub 50 m, care nu dau iritaii i au
viteza de dizolvare mai mare se recomand deci micronizarea.
Trebuie evitat tendina de aglomerare a particulelor datorit creterii forei de
atracie Van der Waals, produs n timpul mrunirii.
Nu necesit mrunire substanele solubile n ap. Particulele cu dimensiuni
mai mari au dat nivele sanguine mai nalte dect cele cu dimensiuni mai mici (s fie
ntre 50-100 m).
Particulele mai mici de 5 m nu asigur transportul prin vehicul topic, iar cele
mai mari de 100 m risc s sedimenteze.
Densitatea particulelor dispersate n excipient influeneaz capacitatea de
etalare a excipientului topit pe o suprafa mai mare. Cnd densitatea depete o
anumit valoare pentru pulberi grele, dense la cele organice sub 150 m,
densitatea influeneaz puin capacitatea de cedare.
Concentraia substanelor active n excipient influeneaz viteza de absorbie,
depinznd de doza necesar pentru efectul terapeutic, fiind egal sau o dat i
jumtate fa de cea oral.
Cu ct concentraia este mai mare cu att rezorbia este mai crescut.
Cantitatea prea mare influeneaz omogenitatea preparatului prin tendina de
aglomerare, depinznd de dimensiunea particulelor i adjuvanii folosii. De
asemenea concentraia crescut poate mri vscozitatea masei de supozitor care
poate ngreuna turnarea n forme i ntrzia etalarea excipientului pe mucoasa
rectal.
Agenii de ngroare mresc vscozitatea: dioxidul de siliciu coloidal,
monostearatul de aluminiu n concentraie 1-2% n masa de excipient creeaz un
sistem asemntor unui gel i micoreaz viteza de cedare a substanelor active.
Alte substane adugate micoreaz vscozitatea ex.: lecitina favorizeaz
etalarea, ca urmare a micorrii vscozitii.
Substanele tensioactive utilizate ca ageni de umectare pot influena cedarea.
Astfel, favoriznd capacitatea de ntindere a masei topite pe mucoasa rectal,
favorizeaz rezorbia legat i de motilitatea intestinal.
Dac substanele tensioactive favorizeaz formarea emulsiilor A/U ele
micoreaz biodisponibilitatea pentru c micoreaz viteza de cedare din excipient.
331
19.2. Formularea supozitoarelor
Untul de cacao (oleum cacao, butirum cacao) este cel mai cunoscut. Se
obine prin presarea la cald a seminelor decorticate i torefiate de Theobroma
cacao.
332
Mult timp untul de cacao a fost singurul excipient utilizat pentru supozitoare. Abia
dup al II-lea rzboi mondial au aprut produse de semisintez sau sintez ca
urmare a aprovizionrii deficitare cu unt de cacao.
Din punct de vedere chimic untul de cacao, conine trigliceride ale acidului
palmitic, stearic i oleic palmitooleostearina 39% i oleodistearina 27%.
Se prezint sub form de bloc sau calup rectangular, de consisten dur, cu
sprtur ceroas, alb-glbui, cu miros plcut i gust dulceag.
Trebuie s corespund prevederilor din F.R. X: p.t., indice de refracie, indice
de aciditate, indice de iod, indice de saponificare.
Avantaje:
- duritate satisfctoare la temperatura camerei, care permite
manipularea uoar,
- zona de ramolisment destul de scurt, care permite prelucrarea uoar,
- p.t. apropiat de temperatura corpului care asigur fluidificarea n rect i
eliberarea substanelor active (sub 350C),
- inert din punct de vedere fiziologic,
- ncorporeaz multe substane active cu care este compatibil,
- se preteaz la cele 3 metode de preparare, dar evitnd supranclzirea
la topire i turnare.
Dezavantaje:
9 gliceridele pot exista n cele trei forme cristaline: , , ' , . Forma
este forma stabil care se topete la 32-350C. Formele ' i se obin atunci
cnd untul de cacao este nclzit peste 370C cnd apare fenomenul de supratopire.
Pentru evitarea acestor forme metastabile, nu trebuie s depim temperatura de
370C la nclzirea amestecului. Formele metastabile au puncte de solidificare mai
sczute. Aceste forme dup un repaus de 2-3 zile trec n forma ;
9 are contracie mic de volum la rcire, supozitoarele se lipesc de
matri, fiind necesar gresarea formelor;
9 datorit cantitii mari de acid oleic, cu duble legturi, conservarea este
dificil, la aer i la lumin devine alb, rncezete lent, autooxidarea fiind mai rapid
cnd este mrunit, de aceea se pstreaz n bloc;
9 nu se pot ncorpora soluii apoase, neavnd capacitate de emulsionare,
necesitnd ageni de emulsionare;
9 se poate micora punctul de solidificare , prin asociere cu diverse
substane solubile: cloral hidrat, fenol, camfor. n astfel de cazuri se adaug untului
de cacao diverse proporii de cear, cetaceu, alcool cetilic, care mresc p.t.;
9 pre de cost ridicat astzi este nlocuit de produse de semisintez sau
sintez utiliznd uleiuri sau grsimi comestibile, n special uleiuri vegetale.
333
Uleiurile hidrogenate se obin din uleiuri naturale, dirijnd gradul de
hidrogenare pentru a rezulta produse de consisten ceroas, cu p.t. 33-370C.
Prezint n mare avantajele untului de caca, avnd o sensibilitate mai mic la
oxidare, fiind eliminate dublele legturi ale acidului oleic. Nu au capacitate de
emulsionare.
Provin din uleiul de arahide hidrogenat i uleiul din smburi de palmier, Lipex
cremao obinute prin fracionare selectiv cu solveni corespunztori i hidrogenare.
b. are loc hidroliza uleiului vegetal, apoi hidrogenarea acizilor grai rezultai i
reesterificarea dirijat cu glicerin la cald. Prin modificri controlate ale procesului
tehnologic, realizm amestecuri de mono-, di- i trigliceride ale acizilor grai saturai.
Aceste produse sunt cunoscute sub diverse nume depuse (denumiri
comerciale): masa Estarinum Estaram, baze de supozitoare Witepsol, Suppocire,
Suppoweis, Lassupol.
Fabricile realizeaz tipuri diferite, grupate n serii, difereniate prin anumite
proprieti care le fac recomandbile pentru realizarea anumitor formulri de
supozitoare.
Avantaje:
- au procent foarte mic de acizi grai nesaturai,
- sunt greu oxidabili,
- au mai puini acizi grai cu greutate molecular mic,
- sunt lipsii de aldehide, cetone i peroxizi,
- sunt conservabile pe o perioad de mai muli ani, chiar la temperatur
ridicat,
- cele care au p.t. sczute se folosesc pentru supozitoare cu aciune
local, iar cele cu p.t. ridicate se utilizeaz pentru ncorporarea substanelor
care micoreaz p.t. al excipientului sau supozitoarele produse pentru rile
calde.
334
Se fac asocieri de gliceride cu indice de hidroxil:
mare monogliceride i digliceride cu capacitate are de
emulsionare a soluiilor apoase.
mic pentru substanele sensibile la hidroliz, ex. aspirin.
Anumite sorturi se folosesc pentru ncorporarea unor cantiti mari de pulberi.
Amestecurile de mono-, di- i trigliceride plus o fraciune de suport
microcristalin sau amestecuri cu proprieti tixotrope, folosite pentru rile calde.
Se pot asocia n diverse proporii i se pot ncorpora n ele diverse substane
liposolubile, emulsionate, stabile n absena gruprii hidroxil.
Excipieni grai
1. Lassupol amestec de esteri ai acidului ftalic cu alcooli grai superiori,
alturi de o mica proporie de alcooli grai liberi, pentru corectare; p.t. 34-350C; este
folosit ca nlocuitor al untului de cacao, fiind indiferent din punct de vedere
farmacodinamic.
2. Masa de supozitoare G este un produs de condensare al alcoolilor grai
cu 10-18 atomi de carbon, obinut prin reacie Guebert. Pentru a emulsiona soluii
apoase se asociaz cu emulgatori neionici, cear, obinndu-se o mas de
supozitoare cu p.t. convenabil, pentru a se topi n cavitatea n care se introduce.
3. Buthyrum Tego nume depus, reprezint un amestec de esteri ai mono-
i dipropilenglicolului cu acizii grai saturai cu 10-18 atomi de carbon, predominani
fiind acidul palmitic i stearic, alturi de mici cantiti de mono- i digliceride ale
acelorai acizi grai.
4. Suppostal nume depus o serie de produse cu o compoziie complex,
coninnd grsimi vegetale hidrogenate, hidrocarburi, acizi grai nesaturai,
oxicolesterol. Alcool miristic.
5. Uleiuri hidrogenate polioxietilenate reprezint o clas de compui
formai din uleiuri hidrogenate cu o oarecare proporie de mono- i diesteri de
polioxietilenglicoli. Se obine prin tratarea uleiurilor vegetale hidrogenate cu o
anumit cantitate de PEG 200-400 (sorturi fluide), la cald, n prezen de catalizatori
alcalini; o parte din trigliceride este alcoolizat de PEG formnd o cantitate mic de
glicerin, acizi grai i PEG. Se formeaz mono- i diesteri.
HO CH2 ( CH2 O CH2)n CH2OH
Aceste uleiuri hidrogenate i polioxetilenate sunt produse so9lide, ceroase,
insolubile n ap, dar uor dispersabile, folosite ca atare sau intr n compoziia unor
produse mai complexe.
Neosupostal sau Supostal plus o serie de uleiuri hidrogenate sau
polioxietilenate. Favorizeaz ncorporarea substanelor hidrosolubile i liposolubile.
335
19.2.2. Excipieni hidrosolubili
336
Poate rezulta i direct prin dizolvarea spunului de sodiu la cald n glicerin (la
120 C) n proporie de 10-30% turnndu-se n forme nclzite n prealabil la 800C
0
lsndu-se s se solidifice.
n reeaua stearatului de sodiu este reinut glicerina.
Aciunea se datoreaz glicerinei care este higroscopic i spunului de sodiu
care are aciune iritant i intensific aciunea glicerinei.
Spunelele sunt preparate n farmacie dup F.R. X precum i n industrie,
att pentru copii ct i pentru aduli, diferind prin greutate 1,5 sau 2,5 g.
Conservarea ridic probleme adsorbind umiditate, de aceea dup preparare
fiecare se nvelete n staniol i se introduce n parafin topit.
Supozitoarele trebuie s fie translucide, incolore, dac sunt opalescente sau
moi nseamn c saponificarea nu este complet.
P.E.G. uri, Macrogoli, carbowax-uri, polioxietilen, polietilenoxizi, poliglicoli.
Sunt folosii ca excipieni pentru supozitoare, sub nume depuse ca: Postonal,
Supofarm, Cremolan, Supobazin. Cel mai folosit este Postonalul polimer de
condensare al oxidului de etilen cu apa, variind gradul de polimerizare. n funcie de
acesta variaz i greutatea molecular: pot fi fluide, semisolide sau solide. Cei cu
greutatea molecular pn la 1000 sunt produse fluide, peste 1000 sau 1500 sunt
solide.
Folosirea lor este datorat hidrosolubilitii, P.E.G.-urile fiind miscibile cu
lichidele apoase din cavitatea respectiv i prin dizolvare elibereaz substanele
active.
Formularea optim a supozitoarelor cu P.E.G.-uri se realizeaz folosind
combinaii de sorturi cu greuti moleculare diferite, mbinndu-se avantajele celor cu
greutate molecular mic cu avantajele celor cu greutate molecular mare, scznd
higroscopicitatea i indicele de hidroxil.
Astfel P.E.G. 1000 este asociat cu P.E.G. 4000 n diverse proporii plus o
cantitate mic de ap care micoreaz duritatea amestecului. n timp prin evaporarea
apei masa se fisureaz. Prin asociere de P.E.G. solid i fluid se obine o consisten
corespunztoare, conservare mai bun i nu se mai fisureaz.
O proporie de 6-12% hexantiol permite prelucrarea la rece prin presare,
favoriznd plasticitatea P.E.G.-urilor.
O solubilitate crescut n cavitatea respectiv se asigur asociindu-se
emulgatori neionogeni-tween 80 plus o proporie mic de lactoz.
Postonal P.E.G. cu greutate molecular de 4500, care conine o mic
proporie de ulei de ricin care micoreaz friabilitatea. Este un excipient solid la
temperatura camerei, solubil n ap, miscibil cu faza gras uleiuri, lanolin i acizi
grai.
Se dizolv lent n lichidul din cavitatea respectiv, asigurnd o rezorbie bun
a substanelor active. Se conserv bine i este inactiv din punct de vedere
farmacodinamic. P.E.G.-urile sunt lipsite de toxicitate i folosite att pentru
337
supozitoare rectale ct i vaginale. Pot ncorpora ap n anumite proporii, fr a-i
modifica consistena.
Pot ncorpora grsimi sau hidrocarburi n anumite limite, formnd
pseudoemulsii.
Nu au tendina de a se scurge din cavitatea n care au fost introduse, de
aceea sunt folosite pentru supozitoarele vaginale i uretrale (spre deosebire de butir
cacao, care se scurge cu uurin).
Datorit capacitii, osmotice administrate rectal produc o cretere n volum a
lichidului rectal, crendu-se la nivelul mucoasei un flux osmotic n sens invers
circulaiei medicamentelor (deci din organism ctre exterior). Acesta poate fi un
avantaj mrindu-se cantitatea de lichid n care supozitoarele se dizolv, dar poate fi
i un dezavantaj producnd o senzaie de jen, putndu-se elimina supozitorul
nainte de dizolvarea complet.
Avantaje:
- sunt sterilizabili,
- nu sunt invadai de ctre microorganisme, avnd proprieti antimicrobiene
intrinseci,
- ncorporeaz un numr mare de substane active, pe unele dizolvndu-le (i
sunt ncorporate sub form de soluie),
- sunt solide la temperatura camerei i nu ridic probleme la manipulare.
Dezavantaje:
- senzaie de jen, datorit capacitii osmotice mari. Se recomand
cufundarea lor n ap nainte de administrare, sau acoperirea cu un strat din
materiale grase: alcool cetilic sau stearilic, sau se pot aduga anestezice
administrndu-se cu pruden pe mucoasa inflamat,
- conservarea limitat datorit higroscopicitii: n atmosfer uscat se pot
ntri, dac au ap n compoziia lor pierznd-o;
- dac rcirea este brusc se pot produce fisuri n masa supozitoarelor;
- sunt incompatibili cu unele substane active sau adjuvani datorit
impuritilor din compoziia lor resturi de oxid de etilen sau peroxizi, de aceea
trebuie s aib o puritate avansat. Aceste incompatibiliti se manifest prin
recristalizri de fenobarbital sodic, camfor, acid salicilic.
- acidul saliclic prescris n cantitate mare nmoaie amestecul;
- dau compleci mai puin activi prin legtur ntre gruprile eterice ale P.E.G.-
urilor i gruprile enolice sau acide ale substanelor cu care se asociaz;
- sunt incompatibili cu unele antibiotice, unii conservani sruri cuaternare
de amoniu.
338
19.2.3. Excipieni autoemulsionabili
339
Modelarea manual se ntlnete la excipienii grai butir cacao i grsimi
de semisintez.
Cantitatea de excipient variaz n funcie de forma farmaceutic, natura
i cantitatea substanelor active pe supozitor:
- pentru supozitoarele rectale:
1-2 g pentru copii;
2-3 g pentru aduli;
- pentru supozitoarele vaginale:
2-4 g (grsimi semisintetice sau unt de cacao) sau 5-12 g (masa
gelatinoas);
- pentru supozitoarele rectale:
cantitatea se deduce n funcie de diametru i lungimea
supozitorului.
340
Avantaje:
- nu necesit aparatur special,
- n procesul de obinere nu intervine cldura care poate descompune
anumite substane active,
- se aplic la obinerea unui numr mic de supozitoare, n oficin.
341
Fig.nr.53. Forme pentru obinerea supozitoarelor rectale
342
substanelor active, recomandndu-se dimensiuni ntre 50-100 m, sau chiar
micronizarea.
Se recomand atenie la omogenitatea amestecului la turnarea n forme
pentru a evita tendina de sedimentare. La turnare amestecul trebuie s fie mai puin
fluid, agitnd continuu n timpul turnrii pentru o dozare corect.
Pentru a nu se obine supozitoare sfrmicioase se recomand adugarea
lanolinei sau uleiului de ricin ca plastifiani.
Cnd cantitatea de substan activ este prea mic pentru o dozare corect
se folosesc pulberi titrate: se asociaz o pulbere inert nainte de ncorporare.
Emulsionarea substanelor active sub form de emulsii A/U cnd substana
activ este emulsionat ca faz intern n excipieni grai sau emulsii U/A cnd
substana activ este emulsionat ca faz intern n excipieni hidrofili.
Emulsiile A/U se ntlnesc cnd excipientul este liposolubil sau
autoemulsionabil i se obin n special prin modelare manual. Asigur o mai bun
dispersare a substanelor active dar n schimb rezorbia este mai mic. Cea mai bun
rezorbie o au substanele active dizolvate.
343
Supozitoarele acoperite sunt realizate pentru a avea o stabilitate crescut la
cldur. De aceea nveliurile trebuie s reziste i s nu se deformeze la temperaturi
de pn la 500C i s cedeze n timp util substanele active.
La nceput s-a folosit zahr sub form de sirop, dar nveliul se obine greu i
este sensibil la umiditate.
Rezultate mai bune se obin folosind tween 61, monostearat de gliceril asociai
cu substane grase.
nveliul se aplic sub form de soluie, n solvent potrivit, n mai multe straturi.
344
19.3.3. Prepararea supozitoarelor prin inclavare
345
19.3.4. Alte preparate rectale
346
Sunt acoperite la exterior cu un nveli solubil de macromolecule: de exemplu
alginat de sodiu. nainte de folosire se nmoaie nveliul de alginat, se mbib cu ap
i se introduce la nivelul anusului unde se menine o jumtate de or pn la dou
ore. Se administreaz substane antiinflamatoare, antiinfecioase, decongestive
pentru aciune local.
347
Fig.nr.55. Forma i mrimea supozitoarelor vaginale obinute prin turnare
348
La natere, vaginul fetielor este steril, bacilul Doderlein instalndu-se n prima
zi, datorit hormonilor materni, pn n ziua a 14-a fiind neutru.
La pubertate, datorit hormonilor estrogeni pH-ul devine acid. La menstruaie
pH-ul este neutru spre alcalin ca la natere.
pH-ul vaginal este influenat de unele stri patologice: infeciile cu levuri i
Trichomonas vaginalis mresc tendina spre alcalinitate, dezvoltndu-se cu uurin:
piococi, streptococi, stafilococi, bacili Coli la pH=8. n cazul infeciilor, n afara
medicaiei tipic antiinfecioas este necesar s modifice pH-ul pentru refacerea florei
microbiene normale, pentru un coninut nalt de bacil Doderlein care asigur pH-ul
acid al vaginului.
Medicaia acioneaz local, dar poate aciona i sistemic, unele antibiotice, dar
mai ales hormoni i preparate cu aciune prelungit vagininserte fiind ocolit
bariera hepatic.
Excipienii pentru supozitoarele vaginale sunt masa gelatinoas i mai rar
P.E.G.-urile, iar din cei grai butir cacao i grsimile de semisintez.
Masa gelatinoas este cea mai folosit deoarece corespunde din punct de
vedere al consistenei i elasticitii.
Dezavantaje:
- supozitoarele sunt mari 5-12 g;
- dup dizolvare dau cantitate mare de lichid, care se scurge i d senzaie
neplcut;
- interacioneaz cu o serie de substane active.
Prepararea se face prin topire i turnare n forme.
Supozitoarele vaginale preparate cu butir cacao au greutatea de 2-4 g, form
sferic sau ovoidal i se pot prepara prin modelare manual.
349
Capitolul XX
PULBERI
20.1. Generaliti
350
Pulberile sunt sisteme disperse eterogene de solid/gaz (dup unii solid/solid),
faza intern (n concentraie mai mare 74%) fiind alctuit din particule solide ale
cror dimensiuni sunt de obicei mai mici de 1 mm (de la civa m la 1 mm).
Conform FR X pulberile au particule cu diametrul cuprins ntre 0,8 mm (sita IV) i
0,08 mm (80 m sita IX).
Istoric. Pulberile medicamentoase reprezint una dintre cele mai vechi forme
farmaceutice, dar, n prezent importana lor s-a diminuat fiind nlocuite de alte forme
farmaceutice solide, mai evoluate comprimate, comprimate acoperite, capsule.
Sunt utilizate mai ales pulberile dozate cele nedivizate, n vrac nu mai sunt
recomandate de tehnica modern, ca urmare a subiectivismului care survine la
prelucrarea dozelor, n momentul administrrii, de ctre bolnavul nsui.
Cunoaterea problemelor legate de pulberi este totui necesar deoarece, ele
reprezint faza intermediar la prepararea a numeroase forme farmaceutice,
ncepnd cu soluiile, suspensiile, ajungnd la comprimate i capsule.
Pe tot parcursul obinerii acestor forme farmaceutice pulberile sunt manipulate
(mnuite) i procesate, iar proprietile lor le influeneaz (determin)
comportamentul n timpul acestor manevre, de aceea este important s cunoatem
aceste proprieti.
Avantaje:
- sub aceast form pot fi asociate diverse substane active, asigurndu-se o bun
dozare a acestora;
- se asigur o stabilitate superioar a substanelor medicamentoase n comparaie
cu preparatele lichide (n absena mediului apos, reaciile chimice sunt mult mai
lente);
- fiind constituite din particule de dimensiuni mici (suprafaa specific mare), se
disperseaz i/sau se dizolv rapid n fluidele digestive, fapt ce faciliteaz
absorbia i aciunea apare mai repede dect n cazul preparatelor solide,
precum comprimatele, care trebuie mai nti s se desfac/dezagrege n tractul
gastro-intestinal; deci biodisponibilitate superioar;
- prin trecerea rapid n soluie a unor substane medicamentoase hidrosolubile se
micoreaz riscul apariiei unor iritaii gastrice, comparativ cu alte preparate orale
(exemplu comprimatele de KCl se localizeaz n anumite zone unde mucoasa
vine n contact cu o aglomerare mai mare de particule de substane
medicamentoase i excipieni, ducnd la apariia iritaiilor);
- se pot administra uor, amestecate cu ap sau alte lichide (limonade, lapte,
sucuri) sau alimente;
- pot fi ndulcite i aromatizate pentru administrarea oral;
351
- forma farmaceutic potrivit n pediatrie (ndulcit i aromatizat) i pentru
persoane cu dificulti de nghiire (vrstnici) se evit riscul obstrucionrii CRS;
- se pot satisface anumite cerine doctorului, adaptate la nevoile pacientului,
tratament individualizat.
Dezavantaje:
- prin mrirea suprafeei de contact cu agenii atmosferici (aer, lumin) este redus
stabilitatea substanei medicamentoase; se impune deci conservarea n flacoane
bine nchise. Inconvenientele legate de stabilitatea pulberii farmaceutice
(degradarea chimic, absorbia/pierderea umiditii, contaminarea
microbiologic) explic numrul mic de pulberi industriale, comparativ cu alte
forme farmaceutice;
- unii bolnavi accept (suport) mai greu pulberile datorit gustului neplcut care
se accentueaz prin pulverizare (mrirea suprafeei de contact solid/papile
gustative) sau aciunii iritante asupra mucoasei stomacale;
- unele substane medicamentoase se descompun n mediul acid stomacal; pentru
asemenea substane se prefer acoperirea enteric, pentru dezagregare n
intestin;
- prepararea n receptur a unui numr mare de pulberi divizate, necesit un timp
lung, dac nu exist dispozitive speciale (geluliere);
- administrarea pulberilor nedivizate cu lingura i linguria, vrful de cuit, conduce
la o dozare necorespunztoare; aspect important pentru pulberi cu substane
puternic active extractul de Beladona. Greutatea acestor doze poate varia n
funci
- e de densitatea pulberii.
352
Fenosept Fenosept Antiinflamator
Alantoina Cicatrizant
Hidrolizat de colagen epitelizant
Talc
Saprosan Saprosan (clorchinaldol)
Amidon
Talc
PAPS Sulf Dermatoze microbiene
Undecilinat de zinc i micotice
Dermatol Intertrego
Mentol Eczeme uscate
Camfor Prurit
Acid salicilic
Oxid de zinc
Acid boric
Esen labiatae
Talc
353
pulberi obinute prin sintez cele mai multe.
f) dup modul de utilizare:
pulberi pentru administrare oral (de uz intern);
pulberi pentru administrare topic (de uz extern), pe piele sau pe
mucoase (pudre);
- pudre medicamentoase: antiseptice sau dezinfectante, absorbante sau sicative,
dezodorizante;
- pudre pentru aplicaii speciale: insuflaii auriculare, cataplasme, dentrifice,
depilatoare;
- pudre cosmetice: protecie (fa de agenii atmosferici, UV), decongestive,
rcoritoare, absorbante.
354
Agregatele sunt mai stabile la solicitrile mecanice comparativ cu particulele
primare.
Aglomeratele sunt constituite din asocieri de mai multe particule legate ntre
ele prin fore de legtur (fore de frecare, sarcini electrice).
Spre deosebire de agregate, aglomeratele pot fi uor desfcute prin cernere,
agitare sau triturare la mojar.
ntre componentele unui sistem pulverulent (particule primare, agregate i
aglomerate) exist spaii capilare (pori cca. 26%).
Pulberile sunt caracterizate printr-o serie de proprieti (dimensionale,
superficiale, reologice, farmaceutice) care au implicaii n tehnologia lor i a formelor
farmaceutice n care pulberile intervin ca faz intermediar, precum i n eficacitatea
terapeutic.
Cele patru categorii de proprieti ale pulberilor includ proprietile:
- particulelor individuale;
- aglomeratelor;
- materialului n stare solid (patului de pulbere);
355
Se refer la:
- fluiditate i
- adezivitate
4. proprietile farmaceutice
- se refer la relaia dintre mrimea particulelor solubilitatea eficacitatea
terapeutic (biodisponibilitatea)
356
- prismatic: forma de tipul unei coloane;
- acicular: prism asemntoare unui ac;
- lamelar: structur acicular dar fee aplatizate.
Aceste structuri exterioare pot apare la toate cele ase sisteme cristaline.
Forma este dat de raportul dintre lungime (L), lime (l) i grosimea (g)
particulelor.
De exemplu:
- forma acicular L > l i g ;
- forma plat (lamele, discuri) L i l > g;
- forma sferic (particule izodiametrice, echidistante) L = l = g.
4. Suprafaa particulelor poate fi:
- regulat i neted, la particulele de form sferic ;
- neregulat, cu asperiti (rugoas) la majoritatea particulelor ;
Suprafaa este determinat de modul de preparare a pulberii :
pulberile obinute prin pulverizare mecanic au particulele plate sau
aciculare ;
pulberile obinute prin procedee chimice (precipitare) conin particule
mai fine, poliedrice, care au tendina de aglomerare.
357
Cu ct particulele sunt mai fine (porozitatea mai mare, suprafaa specific mai
mare) cu att adsorb o cantitate mai mare de gaze sau de vapori de ap.
De exemplu : caolin, carbonat de magneziu, oxid de magneziu, hidroxid de
aluminiu, amidon, lactoz, etc.
Importan prezint adsorbia vaporilor de ap din atmosfera cu umiditate
crescut, de ctre pulberile higroscopice i delicvescente.
Adsorbia apei are efecte negative asupra stabilitii unor asemenea
substane.
Datorit capacitii lor de adsorbie pulberile sunt folosite intern (cele
menionate anterior) ca adsorbante ale gazelor i sucurilor gastrice iritante, sau
extern ca pudre sicative.
2. Capacitatea de comprimare. Reprezint capacitatea pulberii de a-i
micora volumul sub influena unei presiuni externe (prin comprimare) cnd se obin
agregate stabile, care nu se desfac dect prin sfrmare sau umectare
(dezagregare).
Depinde de:
- suprafaa particulelor;
- porozitatea, respectiv contactul reciproc incomplet dintre particule.
Pulberile cu suprafa neregulat au o capacitate de comprimare mai bun
dect cele cu suprafa regulat.
Rin simpla tasare, la o curgere liber, se mrete suprafaa de contact dintre
particule, dar aglomeratele formate n acest fel sunt instabile.
Dac pulberea este supus comprimrii (unei presiuni) se mrete suprafaa
de contact dintre particule, formndu-se aglomerate care rmn stabile; particulele
componente ale aglomeratelor rezultate nu se mai desfac dect dup aplicarea unei
fore exterioare (sfrmare) sau prin umectare (ca n procesul de dezagregare).
358
1. Fluiditatea (motilitatea, capacitatea de curgere). Se exprim prin
cantitatea de pulbere (n grame) care curge n anumite condiii, printr-un orificiu
calibrat n funcie de timp. Legat de fluiditate se constat c:
- cu ct particulele au o dimensiune mai mic (sunt mai fine) cu att fluiditatea
este mai mic, deoarece frecarea i coeziunea dintre ele sunt mai mari; pulberea
are tendin de aglomerare.
- Particulele de form sferic curg mai uor dect cele de form neregulat;
- Umiditatea adsorbit de pulbere dezavantajeaz curgerea; aadar starea
higrometric a mediului influeneaz reologia pulberilor.
2. Adezivitatea reprezint capacitatea particulelor de a se ataa de
suprafeele de contact, formnd grmezi (nu se mprtie).
Se exprim prin unghiul de nclinare format de pulbere la curgerea ei dintr-o
plnie pe o suprafa plan.
Comportarea la curgere a pulberilor este dependent de proprietile
volumetrice ale acesteia, respectiv de densitatea real (efectiv) a substanei.
Aceasta reprezint densitatea materialului solid din care provine pulberea. Se obine
reducnd particulele de pulbere la dimensiuni att de mici nct s nu mai existe pori
interni ntre particulele pulberii (prin operaia de micronizare).
Densitii reale i corespunde un volum real, volumul ocupat de pulbere fr
pori interni i o densitate aparent care reprezint raportul dintre masa pulberii i
volumul ocupat de aceasta.
Se disting:
- o densitate aparent nainte de tasare;
- o densitate aparent dup tasarea pulberii.
Densitii aparente i corespunde un volum specific aparent format din volumul
particulelor solide plus volumul porilor.
Densitatea i volumul aparent nainte i dup tasare au valori diferite.
Densitatea relativ reprezint raportul dintre densitatea aparent i densitatea
real. Acesteia i corespunde un volum relativ care arat de cte ori volumul ocupat
de masa pulberii este mai mare dect volumul materialului solid (fr pori) de la care
provine pulberea respectiv. Porozitatea reprezint fraciunea din volumul aparent
ocupat de pori.
Exist o porozitate de suprafa i o porozitate de total care reprezint
volumul porilor de la suprafaa i interiorul pulberii.
volumul.aparent volumul.real
porozitatea =
volumul.aparent 100
359
Ele sunt importante, n mod practic, pentru:
a determina masa (greutatea) unei doze, n cazul pulberilor nedivizate;
pentru a stabili dimensiunea optim a particulelor pulberii care urmeaz a
determina o umplere uniform necesar a matrielor n cursul operaiei de
comprimare sau la umplerea capsulelor gelatinoase tari.
De exemplu:
- griseofulvina administrat extern sub form de pulbere micronizat determin
vindecarea micozelor cutanate la jumtate din doza standard (dublarea aciunii);
- fenotiazina: particulele cu diametru 1-2 m experimentate pe oi au aciune
antihelmintic superioar fa de particulele cu diametre obinuite;
- sulfamidele fin pulverizate sunt mai active;
- cortizonul sub form de pulbere fin este de 20 ori mai activ fa de cel grosier;
- acetatul de medroxiprogesteron i spironolactona se absorb mai rapid.
360
20.4. Operaii implicate n obinerea pulberilor tehnologia pulberilor
2.4.1. Uscarea
PPU
CU % = 100
100 PPU
Astfel F.R.X prevede:
Argintul coloidal cel mult 3,0%;
Sulfatul de atropin 2,5 4,0%
Sulfatul de sodiu 53,0 56,0%
Florile de glbenele cel mult 13,0%.
361
Frunza de izm bun cel mult 13,0%
Fructul de anason dulce cel mult 9,0%
Scopurile uscrii:
- uureaz pulverizarea. Umiditatea imprim o oarecare elasticitate materialelor
fapt care ngreuneaz pulverizarea i n plus, se nltur aglomerarea pulberilor
care devin mai uor de sfrmat.
- uureaz manipularea, transportul i depozitarea, ca urmare a reducerii volumului
i greutii probei.
- asigur o mai bun conservare. n absena microorganismelor, multe reacii
chimice, fizice i enzimatice sunt oprite sau ntrziate.
Apa, dintr-un material, se poate gsi legat de acesta sub diverse moduri:
362
- apa de cristalizare (apa de constituie) este apa legat chimic de moleculele de
substan activ.
Acest tip de ap este greu de ndeprtat fr deteriorarea materialului,
deoarece temperatura necesar evaporrii trebuie s fie suficient de mare, astfel
nct, s asigure ca tensiunea de saturaie a capilarelor s depeasc tensiunea de
vapori a aerului ambiant. Nu se ndeprteaz complet.
- apa legat prin procese fizco-chimice.
- apa de adsorbie chimic, prin fore Van der Waals, prin fore electrostatice;
- apa legat osmotic de produse cu caracter coloidal (care au proprieti de
gelificare);
Acest tip de ap se ndeprteaz parial i mai uor dect apa de constituie.
- apa liber. Legat prin procese mecanice; este format din apa condensat n
capilarele de la suprafaa porilor. Se ndeprteaz cel mai uor.
363
De aici decurg i msurile practice care se pot lua pentru a grbi uscarea (a
mri viteza de uscare):
1. pulverizarea nainte de uscare; ntinderea solidului n strat subire.
2. temperatura. La evaporarea apei se absorb calorii (de la agentul termic, aer
ambiant, aerul din etuv). Prin nclzire se mrete valoarea lui F.
3. ventilaia: reduce valoarea lui f, mrind diferena F-f;
4. reducerea presiunii (p) prin crearea de vid. Cu ct presiunea este mai mic, cu
att uscarea se poate face la o temperatur mai cobort important pentru
substanele medicamentoase termolabile.
Din punct de vedere teoretic, uscarea complet (produs anhidru) nu este
recomandat n principiu. De regul se ajunge la o umiditate de echilibru, a crei
valoare depinde de natura substanei supus uscrii.
364
a). uscarea n aer liber: este o metod de uscare natural, simpl, care
const n expunerea la aer la o temperatur de 20-300C i care se aplic
substanelor termolabile i care nu sunt influenate de agenii atmosferici (aer,
lumin).
Se utilizeaz pentru:
- produsele vegetale ale cror principii active sunt relativ stabile la agenii
atmosferici;
- pentru uscarea preliminar a unor substane medicamentoase eflorescente
(MgSO4 .7H2O, Na2SO4 .12H2O);
- substane termostabile dar care la o temperatur de aproximativ 300C se dizolv
n apa de cristalizare formnd cruste.
O serie de metode se bazeaz pe uscarea artificial.
b). uscarea n camere cu aer cald (sau dulapuri usctoare). Necesit un
timp de uscare mai scurt dect metoda precedent i utilizeaz o cantitate mai mare
de material. Operaia are loc n incinte prevzute cu rafturi pe care se dispune
materialul de uscat, sau tvi din esturi metalice iar aerul cald generat de un radiator
aflat la partea inferioar circul printre rafturi, antrennd umiditatea la partea
superioar a incintei, pe unde se face evacuarea acesteia.
c). uscarea n etuv (F.R. X). Se efectueaz n etuve termostatate, nclzite
electric, pe rafturile creia este aezat materialul de uscat (pe tvi). Se utilizeaz
pentru cantiti mici de material. Conform F.R. X probele se menin la 1050C, timp de
3-4 ore dac nu se prevede altfel n monografia respectiv. Proba se rcete, se
cntrete i se usuc din nou cte o or pn la mas constant. Se aplic
substanelor termostabile.
Metodele descrise mai sus sunt metode de uscare statice.
Urmtoarele metode fac parte din categoria metodelor de uscare dinamice.
d). usctoare n pat fluidizat. Folosesc micarea turbionar a materialului de
uscat. Pulberea este introdus ntr-o incint care este strbtut (traversat) de jos
n sus de un curent de aer cald (ascendent) introdus pe la partea inferioar prin
perforaiile unei plci nclinate pe care este dispus materialul de uscat.
Curentul de aer ascendent provoac o ridicare i o amestecare a pulberii (ntr-
o micare turbionar/turbulent care seamn cu un lichid n fierbere) care permite o
uscare complet, rapid i uniform a materialului (datorit suprafeei mari de
contact i posibilitii de rennoire continu a acesteia). Aceast metod are
dezavantajul c turbulena materialului poate produce pulverizarea (frecarea) unor
materiale obinndu-se particule fine care pot nfunda filtrele i pot conduce la
pierderea particulelor fine. Este un procedeu modern n care randamentul este
maxim.
Au capacitate diferit, mergnd pn la 200 Kg; durata de uscare este de
circa 20-40 minute.
365
Fig.nr.56. Usctor n pat fluidizat: 1 ptrunderea aerului cald; 2 sita inferioar a
containerului; 3 produsul supus uscrii; 4 filtrul final; 5 - exhaustor
366
Pentru a mri contactul produsului cu aparatul de uscare, n interiorul
cilindrului sunt dispuse, eventual, nite plci helicoidale (icane).
Uscarea se face progresiv; aproape de ieirea din cilindru produsul srac n
umiditate ntlnete aer uscat (cu putere de uscare mai mare, n timp ce la intrare n
cilindru ntlnete un aer umed incapabil s realizeze o uscare brusc la suprafa;
se evit astfel formarea de cruste. Se folosete pentru cantiti mari. Uscarea este
rapid (4 tone pe or).
g). usctoare prin pulverizare (prin dispersie, prin nebulizare, Spray
dryers). Uscare din soluii diluate sau suspensii.
Este improprie denumirea de usctoare prin atomizare. n aceast metod
substana de uscat se transform ntr-o soluie sau o suspensie care se disperseaz
apoi n picturi foarte fine (cu ajutorul unui dispozitiv de pulverizare - injectori, cu aer
comprimat, centrifugare, cu discuri) ntr-un curent de aer foarte cald 1000C sub
presiune, care transform instantaneu picturile n particule foarte fine ( 100m ) de
pudr (prin evaporarea apei) i echidimensionale (sferice, poroase, cu densitate
mare, care se dizolv uor i au o curgere foarte bun).
367
Se aplic:
- la microncapsularea vitaminelor A i D;
- pulberilor direct compresibile;
- extractelor uscate;
- preparatelor enzimatice;
- preparatelor hormonale;
- n alte industrii, la obinerea laptelui praf, a spunului, a detergenilor.
368
Se folosesc etuve special construite dintr-un material rezistent, nchise
ermetic, legate cu o pomp de vid i un condensator dispus la partea superioar, ce
elimin vaporii de ap din circuit.
Produsul este aezat pe platouri, pe etajele etuvei, care sunt construite din
tuburi sau plci nclzite electric sau prin circulaia unui fluid nclzit (aer cald, aburi).
Aparatul rotativ de uscare n vid. Roaevaporator. Este alctuit dintr-un:
- cilindru rotativ. Axa de rotaie nefiind obligatoriu axa cilindrului.
- sau un cilindru fix cu palete rotative ce ridic produsul.
Cilindrul este legat de o pomp de vid i un condensator. El are perei dubli
prin are circul vapori de ap sau aer cald.
369
II. Metode de uscare n absena cldurii. Tehnicile de uscare precedente au
dezavantajul de a folosi cldura care influeneaz negativ stabilitatea unor substane
medicamentoase i necesit sisteme de uscare perfecionate.
370
Fig.nr.58. Schema principiului criodesicrii
371
ntrebuinate n aparatele experimentale sau semiindustriale, amestecuri introduse
n bacuri n care se plaseaz camera de uscare i condensatorul.
n cazul instalaiilor industriale, refrigerarea este obinut cu ajutorul unor
compresoare frigorifice; rcirea survine prin detena de fluide frigorigene n
interiorul unor platouri care constituie elementele reci i care transmit temperatura
sczut mediului ambiant. Ca ageni de refrigerare se utilizeaz derivaii clorurai
i fluorurai ai metanului, cunoscuii sub numele de freoni, frigon, arcton, genetron
etc.
Pompele de vid i dispozitivele de reglare automat a parametrilor de
funcionare a instalaiilor completeaz piesele eseniale ale oricrui dispozitiv
modern de criodesicare.
Pulverizarea (mcinarea)
372
n domeniul farmaceutic, pulverizarea urmrete transformarea materiilor
solide n particule cu dimensiuni mai mici de 1mm (conform F.R. X mai mici de 0,8
mm, corespunztor sitei IV, pn la dimensiuni de ordin coloidal, produsul obinut
fiind o pulbere).
n general n cazul substanelor solide nu se poate face o delimitare net ntre
mrunire i pulverizare, pulverizarea fiind precedat de mrunire, de obicei
mrunirea are un rol secundar, putnd lipsi.
373
Mecanismele pulverizrii solidelor (mecanismele fragmentrii solidelor.
Pulverizarea are loc prin intermediul unui proces de fisurare sau spargere,
care se propag discontinuu n material i determin ruperea legturilor n masa
acesteia.
De obicei, la pulverizare acioneaz simultan mai multe fore, aa cum am
menionat mai sus, iar comportamentul la pulverizare este determinat nu numai de
fora aplicat ci i de natura materialului. Operaia de pulverizare decurge diferit n
farmacie i industrie.
n farmacie, operaia se execut cu ajutorul urmtoarelor instrumente: mojar,
piuli, rni, mori de construcie special, foarfece, cuite (pentru produsele
vegetale friabile.)
Reguli practice la pulverizarea n farmacie
- proprietile substanei imprim modul de pulverizare;
- fiecare component se pulverizeaz separat;
- pulverizarea se execut n loc uscat;
- se pulverizeaz deodat cantiti mici;
- sensul de triturare este de la dreapta la stnga;
- substanele care se descompun nu se tritureaz energic: sruri de mercur, clorat
de potasiu, azotat de argint, sruri de argint coloidal, etc.;
- substanele toxice, iritante se pulverizeaz n mojar acoperit sau la ni; ex.:
rdcina de ipeca, frunzele de digital, clorura mercuric;
- substanele volatile, mirositoare, colorante se pulverizeaz n mojare folosite
exclusiv n acest scop;
- substanele toxice i puternic active se prelucreaz n mojare cu perei lucioi sau
cu porii acoperii de o substan inert, triturat anterior.
Aspecte particulare, legate de pulverizare, prezint unele substane
medicamentoase.
Substanele solide sau cele care sunt elastice se pulverizeaz prin intermediu:
- fix: zahr (secar cornut, semine de dovleac, vanilin);
- volatil (efemer): alcool, eter, cloroform (iod, mentol, acid boric, anestezin);
Unele pulberi necesit metode particulare de pulverizare:
- pulverizare prin radere, pentru substanele care se nclzesc i se nmoaie:
cetaceu, parafina solid, ceara, stearina, untul de cacao, nlocuitorii untului de
cacao;
- pulverizare prin frecare pe sit: se ntlnete n cazul substanelor cu densitate
mic, care se aglomereaz prin pstrare; ex. oxid de magneziu, carbonat de
magneziu;
- pulverizare pin porfirizare. Se execut pe plci de porfir (o roc vulcanic cu
feldspat, foarte dur, lefuit/lustruit) sau pe plci de sticl cu granulaie fin.
Pistilul de porfir are o extremitate plat, uor concav la baz.
Se utilizeaz mai rar bagheta sau spatula.
Prin aceste procedee se pulverizeaz:
374
- substane uscate, solubile n ap, dar care se altereaz n prezena ei:
sruri de bismut, mercur, fier metalic,
- substane insolubile, care sunt umezite cu o cantitate mic de ap:
carbonat de calciu, fosfat de calciu.
Porfirizarea se aplic pentru pulberile utilizate n stomatologie (foarte fine).
Conform F.R. X: pulverizarea se realizeaz integral, fr reziduu. Un eventual
reziduu la cernere se pulverizeaz din nou i se ncorporeaz n amestec.
Pulverizarea cu reziduu este admis pentru rdcina de Ipeca, la care
principiile active sunt localizate n esuturile dure (lemnoase).
Pulverizarea n industrie. Un criteriu important n alegerea metodei sau
dispozitivului de pulverizare este cel privind consumul raional de energie, deoarece
o mare parte din energia mecanic utilizat se transform n energie caloric, se
micoreaz vscozitatea unor produse, iar creterea temperaturii poate fi duntoare
unor substane medicamentoase.
Alegerea morii se face n funcie de gradul de pulverizare dorit i natura
materialului.
Echipamentul folosit n industrie conduce la obinerea unor pulberi cu grade
diferite de finee.
375
Fig.nr.59. Concasorul cu flci
Concasorul cu ciocane (mori centrifugale). Este constituit din una sau dou
camere cilindrice, dispuse orizontal, blindate cu oel dur, n care se rotete un arbore
pe care sunt articulate nite lame de oel dreptunghiulare (sau ciocane).
n timpul funcionrii, datorit forei centrifuge, ciocanele iau o poziie radial,
iar materialul este mrunit prin lovire i frecare de ctre ciocane i pereii camerelor.
Lucreaz continuu, cu vitez mare, cu randamente superioare.
Este folosit pentru pulverizarea substanelor elastice i fibroase, nu pentru
substane cu duritate mare. Funcioneaz prin lovire i strivire.
376
Mori cu bile. Se folosesc pentru mcinare (pulverizare) grosier, fin, foarte
fin.
Acioneaz prin lovire, strivire i triturare (frecare).
n farmacie se pot folosi cele de mici dimensiuni.
Sunt alctuite dintr-o tob (tambur) cilindric sau sferic, confecionate din oel
sau porelan (sau metale); bilele sunt din acelai material ca toba i au mrimi
diferite.
Produsul se aduce n tob, se nchide etan apoi, se nvrtete n jurul axului
orizontal (longitudinal).
n timpul rotirii bilele se ridic pn a o anumit nlime, antrennd i
materialul de pulverizat. Printr-o turaie optim, bilele ajunse la jumtatea drumului
cad n cascad lovind particulele de produs i acionnd prin lovire i strivire, cele
mari, i cele mici prin frecare i triturare.
Bilele au un anumit diametru (care poate fi diferit, pentru o pulverizare mai
bun), corelat cu diametrul tobei (maxim 1/24).
Toba trebuie ncrcat pn la o anumit valoare din capacitatea ei (40%) i
trebuie s aib o anumit vitez de rotaie
La o turaie prea mare bilele se lipesc de perei datorit forei centrifuge; dac
turaia este prea mic, bilele nu se ridic.
Turaia optim este de 40 120 turaii/minut, reprezentnd 2/3 din turaia
critic (fiind turaia minim la care bilele nu mai cad i rmn lipite de peretele tobei).
Are dezavantajul c lucreaz discontinuu, cu randament mic, produc zgomot.
Avantaje:
- operaia se face n spaiu nchis, deci se evit formarea prafului n atmosfer
(pericol n cazul substanelor iritante i toxice);
- se obin particule foarte fine;
- nu necesit consum mare de energie;
- odat cu pulverizarea se realizeaz i amestecarea, obinndu-se direct i pulberi
compuse.
377
Dezavantaje:
- lucreaz discontinuu;
- au randament mic;
- produc zgomot.
Pentru a mri fora de pulverizare se folosesc mori cu bile i planetare, la care
la fora de gravitaie a bilelor se adaug fora centrifug a tobei care se rotete n
jurul unui ax vertical.
Mori cu jet. Sau mori cu energie fluid, micronizatoare (fiind lipsite de organe
n micare cteva valuri cu muchii).
n aceste mori, particulele de pulverizat sunt antrenate printr-un curent de aer,
gaz inert sau vapori, sub presiune, ntr-o incint astfel conceput, nct, particulele
sufer un numr mare de ocuri (se lovesc unele de altele i de peretele morii).
Se pulverizeaz materiale care se sfrm uor prin lovire, la impact violent
cu vitez mare.
Un tip special l reprezint moara tubular cu jet care funcioneaz pe acelai
principiu, conducnd la pulberi constituite din particule regulate, sferice, poroase
(datorit pierderii umiditii) care au tendina s-i rectige aceast umiditate n
timpul pstrrii.
Sunt scumpe.
378
2. precipitarea fizic (prin precipitare)
metoda este bazat pe concentrarea i evaporarea solventului, cnd se obin
particule cu diametre ce depind de:
viteza de precipitare (lent sau rapid);
concentraia soluiei (diluat sau concentrat);
temperatur;
frecvena agitrii n timpul operaiei.
De exemplu:
- prin precipitarea rapid din soluii calde i concentrate se obin particule cu
granulometrie variat i care au tendina de a se aglomera;
- prin precipitarea lent a sluiilor reci i mai diluate se obin precipitate fine,
uoare, formate din particule cu dimensiuni apropiate;
Se obin precipitate amorfe sau cristaline.
Se pot obine i polimorfi: substane cristalizate n diverse forme cristaline, cu
solubiliti diferite i implicit, cu biodisponibiliti diferite.
n industrie pentru realizarea pulverizrii prin precipitare, se folosesc cuve mari
n care se introduc soluiile concentrate, i care sunt prevzute cu un agitator care
mpiedic prinderea n mas a precipitatului, n timpul concentrrii solventului.
Se folosesc de asemenea instalaii cu vid prevzute cu sisteme de rcire, n
care se produce cristalizarea mai rapid a soluiei calde.
De exemplu sulful precipitat.
3. pulverizarea prin hidratare. Se ntlnete la oxidul de calciu, care tratat
este menajat cu ap. n urma hidratrii crete temperatura (reacia este exoterm),
se evapor o parte din ap i se formeaz hidroxid de calciu sub form de pulbere
foarte fin.
4. pulverizarea prin sublimare. Sublimarea este trecerea din stare de vapori
n stare solid.
Se ntlnete la: carbonat de amoniu, clorur de amoniu, anhidrid
arsenioas, iod, camfor, clorur mercuric, calomel, sulf sublimat floare de sulf.
5. pulverizarea prin reacii chimice. Prin reacii de dublu schimb.
1. Glicerofosfat de calciu, clorur de calciu sau orice sare solubil de calciu + sruri
ale acidului fosforic, acidului salicilic / + carbonat alcalin carbonat de calciu
care precipit.
2. Nitratul de bismut la o hidratare menajat nitrat bazic de bismut (dermatol)
379
n sens mai larg, amestecarea este o operaie fundamental care const n
obinerea unei asocieri, pe ct posibil omogen, din dou sau mai multe produse
solide, moi, lichide sau gazoase.
Rezultatul acestei operaii este un amestec statistic omogen, adic orice
fraciune sau doz din amestecul respectiv, luat la ntmplare, conine aceeai
constitueni, n aceleai proporii ca n totalitatea amestecului.
Un amestec perfect omogen (ideal) este practic irealizabil.
Amestecarea are drept scop diminuarea heterogenitii din interiorul unui
produs, alctuit din dou sau mai multe faze (solid, semisolid, lichid, gaz).
Condiioneaz asigurarea unui dozaj corect a substanelor medicamentoase
n forma farmaceutic (pulberi compuse, capsule).
380
1. Factori legai de substanele de amestecat
- caracteristicile granulometrice: dimensiunea i forma particulelor.
Particulele echidimensionale (cu form sferic) se amestec mai uor
comparativ cu cele de forme variate.
Particulele plate sau aciculare, datorit tendinei lor de aglomerare n
fascicule, se omogenizeaz mai greu prin amestecare.
n pulberile cu particule polidisperse, particulele mai mari formeaz ntre ele
goluri, n care se interpun (strecoar) particulele mai mici, nct acestea, la sfrit se
pot gsi la fundul amestecului. Din aceast cauz sunt necesare pulverizarea,
cernerea, analiza granulometric prealabil, pentru a obine pulberi cu aceeai
mrime.
- densitatea particulelor
Particulele mai dense (grele) vor avea tendin de a cdea la fundul amestecului.
Conform F.R. X particulele (pulberile) cu densitate mai mare se adaug la nceput,
sau altfel spus, pulberile cu densitate mic se adaug la sfrit.
- umiditatea (higroscopicitatea)
Umiditatea pulberilor determin tendina de aglomerare a acestora, de aceea,
amestecarea pulberilor este precedat de uscarea lor.,
- sarcina electrostatic
Micrile violente din timpul amestecrii pot desprinde electroni de la suprafaa
particulelor, care astfel, capt sarcini pozitive sau negative, respingndu-se sau
atrgndu-se.
Pentru a evita acest lucru:
- n pulbere se adaug aerosil 200 (o pulbere cu o suprafa specific foarte mare)
care micoreaz desprinderea electronilor de la suprafaa particulelor;
- sau la dispozitivul de amestecare, pentru evitarea fenomenului de electrizare
nedorit se introduc vrfuri metalice legate cu pmntul, pentru a permite sarcinilor
s se elimine.
- proporia componentelor (raportul cantitativ)
Cnd proporiile celor dou componente ale unui amestec sunt egale se
obine un amestec omogen. Dac, ns, n amestec, unul dintre componente este n
proporie mic, atunci el poate fi inegal repartizat, cu apariia unor zone mai
concentrate i a altora mai diluate.
Acest aspect este semnificativ n cazul pulberilor cu substane toxice. De
aceea, la prepararea pulberilor titrate cu substane toxice, diluarea acesteia cu
lactoz (excipient diluant) se face n progresie geometric (diluare geometric 1:1,
2:2, 4:4, etc).
- separarea
Este antrenat de diferenele ntre dimensiunile, formele i densitile
particulelor. Separarea se produce n diverse moduri:
- separarea prin densitate: particulele mari, cu densitate mare, se deplaseaz
ascendent;
381
- separarea prin percolare: presupune micarea particulelor mici prin golurile
create n patul static al pulberii, de particulele mai mari;
- separarea prin traiectorie: particulele n micare primesc n timpul
amestecrii energie cinetic. Particulele mai mari au energie mai mare i au
tendina de a se deplasa pe o distan mai mare n masa pulberii, fa de
celelalte particule; apare o separare preferenial att n plan vertical ct i
orizontal.
382
1. n acest caz, factorul cel mai important este reprezentat de gradul de
diviziune al particulelor fiecrui component; fiecare component trebuie s fie de
aceea pulverizat, cernut i apoi amestecat.
2. aceast operaie este influenat de proporia componentelor, de aceea se
adaug la nceput cele n cantitate mai mic, apoi progresiv celelalte componente n
ordinea crescnd a cantitii, iar cele cu cantiti mai mari se adaug fracionat.
La pulberile titrate diluatul se adaug fracionat.
3. alt factor care influeneaz amestecarea este densitatea pulberilor
componente, aceasta influeneaz mai puin omogenitatea, ct mai ales stabilitatea
n timp a pulberii. Substanele cu densitate diferit se amestec mai greu, de aceea
cele cu densitate mare se adaug la nceput, indiferent de cantitate (F.R. X).
Timpul de amestecare (1-8 minute este scurt i dispersarea componentelor nu
este atins dect n procent de 85-90%), modul sau felul cum se face amestecarea,
aducnd n mojar pulberea care ader de pereii acestuia cu o cartel (raclare
curare de pe pereii mojarului).
n industrie exist 2 categorii de amestectoare:
1. amestectoare cu cuva mobil (amestectoare rotative sau tambururi
tumbling mixers)
Sunt recipiente nchise etan (dup introducerea materialului), incinta rotindu-
se n jurul axei sale, n plan orizontal.
Au forme diverse: cilindrice, paralelipipedice (sunt n plan orizontal); cubice,
conice, dublu con unite prin baza lor n form de Y sau V (care furnizeaz o micare
mai bun) i se rotesc n jurul axului vertical (centrifugare).
La rotirea vertical se asigur o micare mai complex dect la rotirea
orizontal.
Rotaia aparatului antreneaz produsul pn ce unghiul (dinamic) de repaus
este depit, moment n care pulberea de deasupra alunec n jos de-a lungul
suprafeei libere.
Are loc o micare prin alunecare (forfecare) i o micare prin difuzie.
Viteza de rotaie trebuie s fie inferioar vitezei de centrifugare (este de obicei
15-20 ture /minut).
Amestecarea particulelor este ameliorat prin intermediul unor icane aflate n
interiorul dispozitivului, care amplific amestecarea.
2. amestectoare cu cuva fix, cu agitator (agitator mixer)
Agitatorul este un dispozitiv sub form de lame (helicoidale, form sigma),
palete, icane sau alte forme (brzdar, urub, palete).
Amestecarea depinde de rotirea acestor dispozitive n interiorul incintei;
amestecarea se face prin convecie (micarea n mas a particulelor).
Exemple de amestectoare cu cuva fix i agitator:
- amestector cu panglici. Au o lam helicoidal sau dou lame helicoidale
concentrice care se rotesc ntr-o cuv orizontal, semicilindric.
383
- amestector cu lam n form de sigma. Are dou lame ce se rotesc lent, n
sens invers, n interiorul cuvei; dau rezultate bune pentru pulberile ce se
umecteaz (pentru granulare);
- amestector cu brzdar.
Are o incint cilindric n care se rotete un arbore i un rotor cu palete n
form de brzdar, aezate n spiral.
- amestector cu urub. Acioneaz de obicei vertical; cuva are form de con, iar
urubul este perpendicular de-a lungul peretelui. Se mic prin rotaie
transportnd pulberea de jos n sus (micare ascendent), apoi aceasta cade
datorit gravitaiei.
urubul se poate roti n interiorul incintei.
- amestector cu palete cu turbin
- granulatoare cu vitez nalt (high speed granulators)
incinta poate fi sferic, cilindric, biconic i este prevzut cu diametrul
apropiat de baza incintei. Prin rotire imprim particulelor o micare helicoidal
ascendent i ajunse la o anumit nlime, acestea cad.
Cernerea
384
n cazuri speciale cernerea are ca scop:
- desfacerea aglomeratelor de pulbere sau a granulatelor dup uscare;
- ndeprtarea excesului de pulbere (n cazul granulatelor folosite la
comprimate care trebuie separate de o cantitate prea mare de pulbere).
Pentru cernere se utilizeaz o singur sit.
385
9 fundul sitei (suprafaa de cernere)
Este format dintr-o estur de fire care las ntre ele spaii denumite ochiuri
(mesh).
Reeaua (mpletirea sitei) este confecionat din fire de alam, aluminiu, fier
galvanizat sau oel inoxidabil. Poate fi confecionat i din fire de pr, din mtase sau
fibre sintetice.
Ciururile (sitele I, II, III) au suprafaa de cernere confecionat din plci
metalice sau plci din tabl perforat sau grtare (gril).
Forma ochiurilor ciururilor poate fi variat: circular, ptrat sau poligonal.
Diametrul orificiilor circulare ale unei plci este de 1,25 fa de lungimea
ochiurilor ptrate corespunztoare.
La esturile care alctuiesc suprafaa de cernere a sitei forma orificiilor este
ptrat (rectangular).
n F.R. X la monografia PULVERES exist 9 site standardizate, numerotarea
lor fcndu-se n funcie de:
dimensiunea laturii interioare a ochiurilor (mm);
numrul de ochiuri pe cm2;
grosimea firului.
Alte farmacopei omit s treac grosimea firului deoarece este logic c latura
interioar a unui ochi, la acelai numr de ochiuri/cm2, difer n funcie de grosimea
firului.
n rile europene pentru dimensiunea laturii ochiului este folosit sistemul
metric: mm sau m.
n Anglia i S.U.A. numerotarea sitelor se face dup numrul de ochiuri
(mesh) sau de inch pe deget linear (ol = 2,54 cm); de exemplu: 60/80 mesh, 20/40
mesh.
Farmacopeea Internaional Francez a adoptat (ncepnd cu anul 1932)
numerotarea sitelor n funcie de modul.
Modulul este un numr convenional care se obine prin adugarea
(nsumarea) unei uniti (1) la cifra obinut nmulind cu 10 logaritmul zecimal al
deschiderii ochiurilor sitei exprimat n m i rotunjit la unitate.
Astfel, la sita IV, la care, latura interioar a ochiurilor este de 800 m:
log800 = 2,90319
2,90319 x 10 = 29,03 29
29 + 1 = 30 modulul
Sita IX, cu latura interioar a ochiurilor de 80 m:
log80 = 1,90319
1,90319 x 10 = 19,03 19
19 + 1 = 20 modulul
Sitele la care dimensiunea ochiurilor este mai mare de 1 mm se numesc,
conform F.R. IX ciururi.
386
Factorii care influeneaz randamentul cernerii (productivitatea). Factorii
care influeneaz randamentul cernerii sunt reprezentai de:
387
friabilitatea;
abrazivitatea
caracterul higroscopic;
coninutul n umiditate;
capacitatea de a se electriza (prin frecarea materialului).
6. mediul ambiant
Sau condiiile ambientale sunt reprezentate de:
starea higrometric i umiditatea relativ, care determin aglomerarea
particulelor i cernerea devine dificil;
sarcinile electrice exogene cu care sunt ncrcate particulele (din timpul
pulverizrii).
Pentru cernere se folosesc:
9 n farmacie: site - acionate manual, mecanic (electromecanic), sonic;
- fixe sau mobile;
- cu suprafaa plan, circular sau band;
- cu ochiurile din estur sau plci perforate (ciururi).
La sitele acionate mecanic se combin micrile oscilante cu cele rectilinii i
circulare, micrile eliptice, perpendiculare pe sit sau circulare, micrile vibratorii.
Toate aceste micri mresc randamentul de cernere.
Sitele sunt folosite i pentru controlul calitii pulberilor:
1. pentru determinarea gradului de mrunire (gradului de finee) a pulberii, cnd
1
se folosesc 2 site. Gradul de mrunire este reprezentat de .
d
2. pentru analiza granulometric. Se folosete un set de site (cel puin 5), cu
care se face clasarea.
Gradul de finee, care este indicat prin cifre romane n paranteze, este o prob
de control ce apreciaz uniformitatea fineii unei pulberi.
Gradul de finee se procedeaz conform descrierii din F.R. X, folosind:
- 20 g material;
- o sit corespunztoare prevzut cu capac i recipient;
- agitare timp de 20 minute, dac nu se prevede altfel;
Reziduul obinut la cernere cu sita respectiv trebuie s fie mai mic de 5% (s
treac prin sit 95% din pulberea respectiv). Utiliznd sita urmtoare (sita
superioar) reziduul trebuie s fie de minim 60% fa de cantitatea iniial, dac nu
se prevede altfel.
388
Analiza granulometric. Necesit un set de site (8-10), aezate n ordine
descresctoare a ochiurilor sitei.
Se aduc 100 g produs pe prima sit care se acoper cu un capac, iar sub
ultima sit se pune un recipient de colectare.
Se agit tot ansamblul, un anumit timp (5 sau 20 minute). La sfrit pulberea
este separat, dup mrime, n fraciuni.
Fraciunile se cntresc, se exprim procentual i se reprezint grafic funcie
de mrimea particulelor cuprins ntre cele dou limite:
- pe abscis mrimea ochiurilor sitei;
- pe ordonat procentele de pulbere.
Se obine o histogram, dup alura creia se pot face aprecieri:
- dac este sub form de clopot particulele au aceeai dimensiune;
- cnd histograma are alt configuraie particulele au dimensiuni foarte variate.
389
determin particule cu diametrul maxim de 40m. Metodele de finee mai mare
sunt cele care folosesc microscopul sau numrtorul Coult.
Clasificarea excipienilor
Se poate face dup origine sau dup compoziia chimic.
Excipieni anorganici
390
- are putere de acoperire superioar talcului;
- are aciune de rcorire superioar;
- este i antiseptic, pentru c fiind puternic hidrofob nu permite dezvoltarea
microorganismelor;
- este steril din fabricaie (se obine la o temperatur foarte mare);
- este sterilizabil.
Caolinul purificat sinonim Bolus alba. Este un silicat de aluminiu hidratat.
Este o pulbere cu o capacitate de absorbia a apei superioar talcului, dar cu o
capacitate de absorbie a grsimilor mai redus.
Are capacitate mare de acoperire i aderare.
Ca dezavantaj menionm tendina de aglomerare n prezena umiditii.
Trebuie sterilizat nainte de ntrebuinare.
Bentonita. Este un silicat de aluminiu coloidal din grupa montmoriloniilor.
Este folosit n pudrele antisudorifice datorit puterii mari de absorbie.
Trebuie sterilizat n prealabil.
Carbonatul de magneziu. Este o pulbere fin, alb, cu capacitate mare de
absorbie a apei, uleiurilor volatile. Are putere de acoperire i aderare reduse.
Se folosete n proporie mic ntruct cedeaz alcalinitate, modificnd pH-ul
n prezena umiditii.
Carbonat de calciu. Se obine prin precipitare din reacia clorurii de calciu cu
carbonatul de sodiu.
Este o pulbere alb folosit n special pentru tenul gras, avnd tendina de a
usca pielea.
Silicagelul. Este gel de acid silicic coloidal sau gel de dioxid de siliciu.
Are o bun capacitate de curgere i etalare precum i o putere mare de
absorbie pentru ap i substane grase.
Oxidul de zinc. Se mai numete i alb de zinc, i este o pulbere amorf cu
putere mare de absorbie a apei i grsimilor. Nu este oclusiv, are o capacitate de
curgere moderat. Are proprieti astringente i sicative, este decongestiv, calmant i
uor antiseptic.
Ca dezavantaje: astup porii i n prezena umiditii imprim un pH alcalin
pulberii.
Dioxidul de titan. Ara caracteristici superioare fa de oxidul de zinc, ca
putere de acoperire i adezivitate.
Este indiferent chimic, nu cedeaz alcalinitate. Este folosit n pudrele pentru
copii. Asigur un ecran U.V.
391
Excipieni organici
392
Are aciune lubrefiant, astringent i uor dezinfectant.
Undecilatul de zinc. Este o pulbere alb, onctuoas, cu capacitate de
acoperire egal cu a stearatului de zinc.
Stearatul de magneziu. Este un amestec de stearat i palmitat de magneziu.
Se prezint ca o pulbere fin, uoar, onctuoas. Are aceleai aciuni ca stearatul de
zinc.
Stearatul de litiu. Are proprieti aderente remarcabile. Are putere mare de
absorbie pentru ap i uleiuri. Ca dezavantaj menionm imprimarea unui pH alcalin.
Aditivi
393
20.6. Caracteristicile fizico-chimice ale pudrelor care influeneaz
biodisponibilitatea
Exemple de pudre
Pudre sicative. Aceste pudre absorb secreiile, mpiedicnd frecarea i
macerarea pielii.
Conin:
ca excipieni: talc, amidon, carbonat de magneziu, oxid de magneziu;
substane active cu diverse aciuni terapeutice.
Pudre sicative antipruriginoase. Conin mentol, ulei de ment, camfor,
anestezin.
Cele care conin mentol au i aciune rcoritoare. De exemplu talcul mentolat
1-2% produce la aplicare pe piele senzaie de rcorire.
Pudre sicative astringente. Conin tanin, sruri de bismut, oxid de zinc.
Pudre sicative fotoprotectoare. Conin tanin, sruri de bismut, carbonat de
magneziu, carbonat de calciu, oxid de magneziu.
Pudre sicative antisudorifice. Conin acid salicilic (astringent, cheratolitic,
antiseptic), carbonat de magneziu, alaun. Prin capacitatea de absorbie crescut
absorb toxinele i mirosul neplcut al transpiraiei.
Pudre sicative acide. Refac mantaua acid a pielii. Acidul boric are efecte
toxice pe pielea erodat, deci nu se administreaz pe pielea sugarilor.
394
Pudre lubrifiante
previn degresarea pielii;
mbuntesc adezivitatea;
hidrofobizeaz pudrele, mpiedicnd formarea crustelor;
conin substane grase, cear, lanolin, alcool cetilic, uleiuri vegetale,
ulei de pete, absorbite pe excipieni ineri, de tipul stearatului de
magneziu.
395
- gradul de finee, conform F.R. X,
- analiza granulometric,
- suprafaa specific,
- uniformitatea (variaia) masei, conform F.R. X,
- coninutul n substane active, conform F.R. X,
- capacitatea de cedare a substanelor active,
- capacitatea de absorbie,sterilitatea, conform F.R. X.
Omogenitatea. Pulberile trebuie s aib un aspect omogen. n strat subire i
privite cu o lup (4,5 x) nu trebuie s prezinte aglomerri de particule.
Gradul de finee. Se exprim prin numrul sitei (V sau VIII) sau calificativ
(pulbere groscioar, mijlocie).
Pentru aceste determinri se folosesc 2 site, 20 g de produs, timpul necesare
este de 20 de minute. Reziduul la cernere obinut cu sita specificat nu trebuie s fie
mai mare de 5% i nu trebuie s depeasc 60% cu sita superioar.
Masa total pe recipient. Pentru pulberile nedivizate sunt anumite limite
admise fa de valoarea declarat.
Uniformitatea masei. Pentru pulberile divizate sunt anumite limite admise fa
de valoarea declarat.
Sterilitate. Pentru pudrele care se aplic pe pielea sugarilor, arsuri sau plgi.
Dozarea substanelor active. Se realizeaz conform metodei indicate n
monografia respectiv, precizndu-se limitele de variaie fa de coninutul declarat.
Conservarea pulberilor. Se face conform F.R. X n recipiente bine nchise.
Pulberile efervescente se conserv n recipiente nchise etan sau bine nchise,
n prezena silicagelului n capacul recipientului.
Pudrele au o stabilitate mai mic n comparaie cu substanele cristalizate sau
pulverizate n fragmente mai mari.
Conservarea pudrelor este limitat; se prepar la nevoie conform F.R. X.
Conservarea pulberilor ridic probleme datorit suprafeei mari de contact a
acesteia cu:
- mediul exterior: umiditatea (influeneaz negativ pulberile cu substane
higroscopice i delicvescente), aerul (prin oxigen, dioxid de carbon, monoxid
de carbon i alte gaze coninute);
- materialul de ambalaj.
Oxigenul favorizeaz oxidarea taninurilor, a compuilor fenolici, acidului
ascorbic. Pentru a evita aceste fenomene nedorite se adaug antioxidani.
Dioxidul de carbon produce reacii de carboxilare unor substane. Prin
carbonatarea hidroxidului de calciu se obine carbonat de calciu; din cianur de
potasiu se obine acid cianhidric care este toxic i volatil.
Alte gaze aflate ntmpltor n atmosfer pot fi absorbite dac recipientul nu
este bine nchis. De exemplu hidrogenul sulfurat, dioxidul de sulf, acidul clorhidric,
duc la modificarea compoziiei pulberii care conine crbune sau amidon.
396
Se recomand ca pulberea s fie bine tasat n recipientul de condiionare
pentru a elimina golurile de aer.
Recipientul trebuie s fie umplut perfect pentru a limita spaiul liber de deasupra.
Se recomand ermetizarea nchiderii.
Lumina favorizeaz reaciile de oxido-reducere, de hidroliz, de polimerizare,
schimburile alotropice, reaciile de izomerizare.
Lumina poate duce la schimbarea culorii:
srurile de argint, mercur, bismut care se nnegresc;
acidul tanic, crisarobina, adrenalina.
Pentru a evita aceste modificri:
- substanele fotosensibile se pstreaz n recipiente de sticl sau de porelan
colorate;
- recipiente nvelite n hrtie de culoare neagr sau pstrate n dulapuri bine
nchise.
- recipiente metalice s nu influeneze coninutul. Metale precum cuprul,
fierul, zincul, aluminiul sunt interzise pentru pulberi cu iod, derivai
halogenai, cianuri.
Insectele i microorganismele atac pulberile vegetale (cu mucilagii), animale i
unele substane (zahr, amidon).
Adugarea de conservani este permis numai pentru cei aprobai de M.S. i
acetia trebuie specificai pe etichet (natura i concentraia acestora).
397
6. s nu fie higroscopice;
7. s aib o densitate mic i un pH aproape neutru;
8. s nu aib proprieti abrazive.
n plus cele cosmetice:
1. s nu se tearg prea repede;
2. s aib proprieti absorbante (sicative pentru sebum);
3. s fie uor astringente (rni, pori deschii);
4. s aib o coloraie omogen (nu trebuie s conin colorani solubili);
5. s nu pteze n prezena umiditii.
398
9 capsule de gelatin tari (capsule gelatinoase), capsule
operculate, gelule, capsule cu capac, care se nghit odat cu coninutul.
Condiionarea
n industrie divizarea i condiionarea se fac automat, cu maini specializate,
ca ambalaje folosindu-se plicuri termosudate, sau sudate prin intermediul unor lacuri,
din material plastic sau de aluminiu, sau o combinaie a acestora, care se pun n cutii
de carton.
Mainile automate realizeaz succesiv operaiile:
- de confecionare a ambalajului,
- de sudare a trei laturi;
- de introducere a pulberii care este divizat cu ajutorul unor dispozitive
(dozatoare ponderale sau volumetrice),
- de sudare a ultimei laturi.
Avantajul const n faptul c printr-o sudare median pot fi introduse
componente incompatibile la asociere, care sunt astfel separate i care se amestec
la ruperea pliculeelor.
Alegerea ambalajului se face n funcie de:
- cantitatea de pulbere de ambalat;
- stabilitatea acesteia.
Pulberi nedivizate. Pulberile nedivizate sau n vrac sunt mai rar pulberi de uz
intern i sunt mai ales pulberi de uz extern.
La pulberile nedivizate de uz intern (pentru administrare oral) dozarea se
face subiectiv, de ctre pacient (este aproximativ). Deci aceste pulberi nu trebuie s
conin substane puternic active sau n cazul n care conin astfel de substane
acestea trebuie s fie numai n doze foarte mici. Dozele maxim admise se verific
ntocmai ca la soluii. De exemplu extractul uscat de Belladonna.
Majoritatea pulberilor nedivizate sunt pansamente gastrice, cu substane
neutralizante, adsorbante, carminative, anestezice, antispastice, administrarea
fcndu-se dup prealabila dispersare sau dizolvare ntr-un lichid (ap sau
limonad).
399
Capitolul XXI
COMPRIMATE
21.1. Generaliti
Istoric. Comprimate sunt o form relativ recent. Obinerea lor a fost posibil
datorit unei prese inventate n 1843 de Brockedon, alctuit dintr-o matri, 2
ponsoane i o plnie de alimentare, pres care a stat la baza primelor maini
automate. Ulterior, prepararea comprimatelor s-a extins foarte mult, n prezent, ele
reprezentnd 50% din totalul formelor farmaceutice datorit numeroaselor avantaje
pe care le prezint:
1. n aceast form farmaceutic pot fi prelucrate majoritatea substanelor active
solide, moi sau lichide n anumite limite;
2. realizarea unei dozri corecte a substanelor active pe fiecare comprimat;
3. procesul de producie fiind mecanizat, deci ca urmare a productivitii crescute,
comprimatele au un pre de cost sczut;
4. substanele active din comprimate au o stabilitate mai mare, fa de substanele
active din soluii, suspensii i pulberi, datorit dimensiunii reduse, realizndu-se o
suprafa de contact mic cu agenii externi, precum i posibilitii acoperirii
comprimatelor cu nveliuri protectoare;
5. gustul i mirosul neplcut al unor componente este mai puin perceput, datorit
volumului mic al comprimatelor, iar prin acoperire gustul i mirosul neplcut sunt
total nlturate;
400
6. sunt uor acceptate de bolnavi, deci un mod convenabil de administrare (cu unele
excepii);
7. prin acoperirea comprimatelor, pe lng protejarea substanelor active i
mascarea gustului i mirosului neplcute, se poate dirija eliberarea substanelor
active n stomac sau intestin;
8. se pot realiza diverse doze ale aceleiai substane active;
9. pot fi asociate substane incompatibile prin prelucrarea lor n granulate separate,
care se amestec apoi, sau prin realizarea de comprimate cu mai multe straturi;
10. substanele active pot fi cedate diferit, n funcie de formulare:
- cedare instantanee din comprimate efervescente sau din comprimate dizolvate
n ap, nainte de administrare;
- cedare imediat din comprimatele ce se nghit (15 minute 1 or);
- cedare ntrziat din comprimatele acoperite cu nveliuri gastrorezisstente
(comprimate enterosolubile);
- cedare susinut sau prelungit din care substanele active sunt cedate treptat.
11. datorit volumului mic i rezistenei lor, sunt uor de manipulat la condiionare,
transport, depozitare i eliberare.
Dezavantaje:
- unii bolnavi nghit foarte greu, fiind contraindicate copiilor, care se pot sufoca;
- dezagregarea poate fi ntrziat, deci nu se asigur efectul terapeutic optim,
biodisponibilitatea fiind mai mic;
- ntruct se realizeaz industrial, formularea i prepararea este dificil,
necesitnd studii ndelungate, ncepndu-se cu studii de preformulare;
- excipienii pot influena calitatea comprimatelor, stabilitatea lor fizic, chimic,
biologic i biodisponibilitatea;
- probele de control sunt dificile i trebuiesc fcute n toate fazele de lucru,
precum i pe preparatul final;
- testele de stabilitate sunt mai greoaie ca la preparatele lichide;
- unele substane sunt prelucrate greu n comprimate: delicvescente, volatile sau
substane lichide peste anumite limite;
401
a. comprimate ce se nghit ca atare sau dup dizolvare sau dispersare n ap,
cu sau fr efervescen, substanele active eliberate n stomac sau intestin
b. comprimate care se menin n gur, desfacerea se face la nivelul cavitii
bucale.
B). o clasificare mai larg, mparte comprimatele n urmtoarele categorii:
1. comprimate neacoperite, care se nghit ca atare (majoritatea);
2. comprimate acoperite cu nveli gastrosolubil sau enterosolubil;
3. comprimate efervescente, care se nghit dup dizolvarea n ap;
4. comprimate sublinguale sub limb;
5. comprimate bucale ntre maxilare i obraz. Comprimatele 4 i 5 sunt cu
cedare lent sau rapid, intrnd direct n circulaia sistemic.
6. comprimate de supt;
7. comprimate de mestecat;
8. comprimate multistrat cu 2-3 straturi, fiind ncorporate substane
incompatibile;
9. comprimate cu aciune prelungit sau cedare ntrziat.
402
La preparare pot surveni dificulti la substanele:
- higroscopice sau delicvescente;
- sau produsele volatile;
- care sublimeaz;
- alterabile la factorii externi.
Prepararea devine dificil cnd la formulare sunt asociate substane active
incompatibile.
Cunoscnd proprietile fizico-chimice ale substanelor active se aleg cei mai
buni excipieni i cele mai bune procedee tehnologice.
Excipienii sau substanele auxiliare sau adjuvanii sunt necesari pentru c
foarte puine substane au proprieti bune la comprimare. n funcie de rolul jucat la
obinerea comprimatelor, acetia se clasific n urmtoarele categorii:
1. excipieni diluani, numii i ageni de umplere;
2. excipieni liani sau ageni de legare, adezivi sau excipieni aglutinani;
3. excipieni dezagregani;
4. excipieni lubrifiani;
5. excipieni absorbani;
6. excipieni colorani;
7. excipieni aromatizani;
8. excipieni edulcorani;
9. excipieni umectani;
10. excipieni stabilizani.
Primele patru categorii sunt cu rol major n obinerea comprimatelor, ceilali
fiind adjuvani diveri, inclui n unele formulri. Muli excipieni, pe lng rolul
principal, pot avea i funcii secundare, unele benefice pentru comprimate, altele cu
efect nedorit.
Exemplu: unii diluani favorizeaz desfacerea dezagregarea, alii o ntrzie.
De asemenea cei mai eficieni lubrifiani fiind hidrofobi ntrzie dezagregarea
comprimatelor, fiind selecionai cu mare atenie.
n general, caracteristicile de compresibilitate sunt determinate de excipienii
diluani i lubrifiani. Proprietile de biodisponibilitate, de stabilitate i calitile de
promovare ale produsului sunt influenate de dezagregani, colorani, aromatizani,
edulcorani, stabilizani, absorbani.
403
- solubile sau insolubile n ap;
- puterea absorbant;
- pH-ul imprimat materialului;
- natura substanelor active cu care se asociaz.
Dei ineri, acetia pot influena proprietile fizice, chimice i biofarmaceutice
ale comprimatelor.
Lactoza este cel mai folosit excipient diluant. Este o pulbere alb, cu gust
plcut, uor solubil n ap, puin higroscopic i cu reacie neutr. Se deformeaz
uor prin presare i datorit ductilitii d comprimate corespunztoare, favoriznd
legarea materialului, dei nu-i liant ca atare.
Dezavantaje: nu are curgere uoar i uniform, deci nu are proprieti de
curgere corespunztoare.
Au fost realizate sorturi de lactoz cu curgere liber, astfel:
- lactoza uscat prin spray, cu particule sferice, cu curgere uoar, folosit ca
diluant la comprimatele obinute prin comprimare direct;
- lactoza anhidr cu proprieti superioare, dnd comprimate ce se dezagreg
rapid i sunt rezistente la frecare abraziune.
Lactoza obinuit este lactoza hidratat cu 5% umiditate, folosit n formulrile
la care comprimarea se face prin granulare umed, celelalte sorturi folosindu-se la
comprimarea direct sau comprimarea prin granulare uscat.
Lactoza este folosit ca diluant la comprimatele vaginale, influeneaz
favorabil pH-ul (acid) i flora vaginal.
Dezavantajele lactozei:
- poate ntrzia dezagregarea comprimatelor (dezagregarea fiind ameliorat
asociind lactoza cu amidonul);
- reacia de colorare cu substanele cu grupri amino, datorit funciei sale
aldehidice, reacie favorizat de umiditate i pH alcalin. Lactoza anhidr nu are
aceste inconveniente.
Amidonul de porumb, cartof sau gru folosit n proporie de 30%. O
proporie mai mare d comprimate moi i friabile. Amidonul are i rol de liant i de
dezagregant.
Amidonul comercial are un procent de umiditate de 11-14% iar pentru
comprimare prin granulare uscat folosim un amidon uscat n prealabil, sortul
respectiv avnd 2-4% umiditate.
La comprimarea prin granulare umed uscarea amidonului ar fi o operaie
inutil. Trebuie s se cunoasc coninutul n umiditate, altminteri se obine o mas
prea moale
Uscarea amidonului se face la etuv la 45-500C pn la maxim 900C.
Se asociaz adesea cu lactoza asigurnd o mai bun dezagregare, lactoza
mrind rezistena mecanic, iar amidonul asigur o dezagregare mai uoar. Se
folosete un amestec de lactoz-amidon fie ca atare, fie sub forma unui granulat
404
simplu din 7 pri amidon i 3 pri lactoz (7:3), care se prepar, umectndu-l cu
lichid de umectare, se granuleaz i se usuc.
Granulatul simplu se asociaz cu substane sensibile la aciunea umiditii.
Deci amidonul este folosit ca diluant, liant, dezagregant.
Alt sort de amidon amidon direct compresibil care este obinut din amidon de
porumb, tratat special, avnd proprieti de curgere superioare, folosit la
comprimarea direct.
Zahrul folosit n special la:
- comprimatele de supt, care se dezagreg lent n gur;
- la comprimatele de mestecat,
sau alte tipuri, de obicei asociat cu lactoza.
Este o substan higroscopic, producnd dificultate la comprimarea
materialului, adernd de piesele mainii.
Se dezagreg greu, avnd efect negativ la comprimatele ce se nghit,
ntrziind absorbia. D gust dulce, plcut, nu trebuie adugat alt edulcorant.
i la zahr au fost realizate sorturi cu proprieti superioare, folosite i ca liant
pentru comprimare direct: Sugartab i Nu-Tab, cu o granulometrie special.
Glucoza are un gust dulce. Este folosit n comprimate de mestecat sau
supt. Se folosete glucoza hidratat sau cea anhidr pentru a evita umiditatea. Poate
nlocui lactoza uscat prin spray.
Glucoza prezint avantaj fa de lactoz, brunificndu-se mai puin dect aceasta
(brunificarea este datorat reaciei ntre gruparea aldehidic i cea aminic).
Ca dezavantaj necesit o cantitate mare de lubrifiant.
Se mai folosesc: manitol, sorbitol, inozitol.
Manitolul este folosit pentru comprimate de mestecat, avnd un gust dulce,
plcut, rcoritor (are cldur de dizolvare negativ) i o solubilizare (dizolvare) lent.
Are 72% din puterea edulcorant a zahrului. Este stabil la umiditate i
cldur, compatibil cu majoritatea substanelor active.
Ca dezavantaj menionm faptul c este un produs scump.
Sorbitolul spre deosebire de manitol, este higroscopic, mai solubil n ap ca
manitolul. Este folosit pentru comprimate de supt, la diabetici. Are coninut nutritiv i
caloric mic.
Inozitolul nlocuiete manitolul sau lactoza n comprimatele de supt.
Clorura de sodiu se poate folosi ca diluant solubil pentru comprimatele din
care se obin soluii de uz extern sau soluii injectabile.
405
ncorpornd 50% substane active. Ca diluant asigur o cedare lent i controlat a
substanelor active, asociindu-se cu lactoz, amidon i fosfat bibazic de calciu.
Acioneaz i ca dezagregant, n special n formulrile care cer o rezisten
mecanic satisfctoare, dar trebuie s se dezagrege repede.
Comprimatele sunt sensibile la umiditate sczut, avnd tendina de a se
nmuia.
Fosfatul de calciu dibazic dihidratat Emcompress este folosit ca diluant i
liant n comprimarea direct , n care substanele active ocup mai puin de 50% din
masa total. Are o anumit granulometrie, este nehigroscopic. Are 0,5% umiditate i
necesit pentru lubrifiere o proporie de 0,75%.
406
Mucilagul de amidon este folosit n concentraie de 5-15%, optim 10%, iar
proporia de mucilag n amestecul de pulbere este de 2%.
Dei comprimatele nu sunt prea rezistente mecanic, utilizarea acestuia prezint
urmtoarele avantaje:
- nu influeneaz negativ dezagregarea,
- este ieftin,
- este uor de manipulat.
Puterea aglutinant poate fi mrit prin asociere cu soluie de gelatin (5-20%
concentraia soluiei de gelatin).
Soluia se adaug cald peste amestecul de pulberi.
Este un bun liant, comprimatele fiind rezistente, dar au dezagregare nceat, cu
att mai lent cu ct cantitatea de gelatin este mai mare. Folosit pentru
comprimatele de supt.
Se poate folosi i ca spirt de gelatin.
Zahrul sub form de sirop 50-65%, adugat cu atenie cnd avem substane
uor solubile n ap. Comprimatele se ntresc; pentru comprimate de supt.
Soluia de glucoz 25-50% - folosit n aceleai condiii i scopuri cu siropul de
zaharoz.
Derivaii de celuloz M.C. i C.M.C.Na ca soluii apoase mucilagii,
concentraii depinznd de sortul de M.C. sau C.M.C. Na variind i vscozitatea. Pot fi
folosii i ca atare ca pulberi umectate, dar au capacitate de legare mai mic.
H.P.M.C. i H.P.C. sunt folosite ca soluii apoase sau soluii n solveni organici,
sau sisteme de cosolveni cu putere mare de legare.
Etilceluloza n soluie alcoolic 0,5-2% pentru substanele sensibile la umiditate
i preparatele cu aciune prelungit.
P.V.P. ca soluie apoas sau alcoolic, preferat fiind soluia alcoolic,
granulatele uscndu-se mai uor. Se asociaz substane instabile n mediu apos,
pentru comprimate de supt sau de mestecat, cu vitamine.
Alginaii dintre excipienii naturali, sunt folosii ca mucilagii.
Guma arabic i tragacanta mai puin folosite fiind substane naturale care
conin impuriti sau bacterii.
Silicaii veegum, bentonita pentru granularea pe cale umed
Lianii pentru comprimarea direct i prin granulare uscat.
Comprimarea direct folosete ca diluani: Avicel, Emcompress, lactoza uscat
prin spray, lactoza anhidr, amidon direct compresibil, Sugartab i Nu-Tab, P.E.G.
solizi cu greutate molecular mare.
21.2.4. Dezagregani
407
Teoretic, comprimatele cu medicamente solubile sunt considerate dez-
agregate cnd substanele active s-au dizolvat (n ap sau suc gastric artificial). La
comprimatele cu substane hidrofobe i insolubile dezagregarea const n
desfacerea n granulate sau n pulberea iniial.
Dezagreganii sau dezintegranii sunt substane sau amestecuri de substane
care au rolul de a anula eficacitatea lianilor i efectele forelor fizice care au acionat
la comprimare. Se consider c dezagregarea reprezint un proces invers celui
ntlnit la comprimare (figura urmtoare).
O eliberare ct mai rapid a substanelor active din comprimate asigur un
ritm de resorbie corespunztor i comprimatele i pot exercita funcia terapeutic n
organism. Timpul de dezagregare depinde de compoziia comprimatelor i de
duritatea acestora care rezult n urma aplicrii forei de compresiune.
Deoarece structura comprimatului este un agregat de granulate, dezagre-
garea comprimatelor cu substane insolubile trebuie s realizeze n prima faz
descompunerea comprimatului n granulate i apoi a acestora n pulberea iniial. n
mod teoretic ar fi deci recomandabil s se adauge ageni dezagregani att n
amestecul de pulbere ct i la granulate. n practic, cel mai adesea agenii de
dezagregare se adaug numai dup obinerea granulatelor.
408
Amidonul - cel mai folosit dezagregant. Se adaug n concentraie de 5 -10%
din greutatea comprimatului la granulatul uscat odat cu lubrifiantul. Adugarea
amidonului n amestecul de pulberi nainte de granulare d rezultate slabe.
Carboximetilceluloza - se folosete n concentraii de 2-3% adugat sub
form de pulbere n amestecul care urmeaz s fie comprimat direct.
Alginaii - acidul alginic i alginatul de calciu sunt substane insolubile care
ns se mbib cu apa i-i mresc volumul determinnd dezagregarea
comprimatelor n particule fine. Se adaug att n masa pulberii ct i uneori n
granulat sau se prepar un granulat din alginat cu ap care dup uscare se
amestec cu granulatele de substane active indiferent de agentul de aglutinare.
Pentru a mri viteza de mbibare se recomand asocierea acidului alginic cu aerosil
sau CMC-Na. Acolo unde acidul alginic ar putea duce la incompatibiliti se poate
folosi alginatul de calciu. Srurile solubile ale acidului alginic i carboximetilcelulozei
se folosesc numai n cazuri speciale deoarece n contact cu acidul clorhidric din
stomac dau acizi liberi corespunztori care formeaz n jurul comprimatului un strat
mucilaginos care mpiedic dezagregarea.
Celuloza microcristalin - este un dezagregant eficace pentru aproape toate
substanele medicamentoase, dar efectul apare la concentraii destul de mari ca
circa 25%.
Aerosil - se folosete ca agent de dezagregare sub form de granulat livrat
de productor; acest granulat se poate comprima cu pulberea de substan activ cu
diferii aglutinani.
Se mai folosesc pectina, bentonita, veegum, agar-agar, ultraamilopectina,
polivinilpirolidona, derivai de carboxivinil, amidonuri.
Amestecuri efervescente - n prezena unor amestecuri efervescente,
dezagregarea se produce ca urmare a formrii unui gaz, de obicei bioxid de carbon,
n prezena apei. Se folosesc asocieri de bicarbonat de sodiu cu acid tartric sau citric.
Astfel de comprimate se utilizeaz de obicei pentru obinerea soluiilor i de aceea
ele trebuie s se dizolve complet n ap. n unele cazuri prezena bicarbonatului de
sodiu n comprimat produce dezagregarea datorit faptului c n contact cu sucul
gastric acid se formeaz bioxid de carbon. Prepararea comprimatelor de acest fel
trebuie s in seama de condiiile i precauiile necesare preparrii i ambalrii
produselor efervescente.
Se folosesc cnd dezagreganii obinuii nu au eficacitate sau cnd se dorete
o dezagregare rapid.
Enzime - anumite enzime sunt dezagregani foarte eficace datorit aciunii lor
asupra agentului de aglutinare pe care l descompun n mediu umed. Se adaug n
concentraii foarte mici la granulat naintea comprimrii. Cnd s-a folosit amidon ca
liant sunt necesare amilaze, pentru derivai de celuloz se adaug celulaze, pentru
gelatin proteaze, pentru gume hemicelulaze, pentru zaharoz invertaze. Folosirea
enzimelor determin o dezagregare a aglutinatului care are ca rezultat desfacerea
comprimatului.
409
Substane tensioactive - au rol de hidrofilizator i acioneaz indirect ca
dezagregani favoriznd desfacerea unor comprimate cu substane hidrofobe
deoarece nlesnesc ptrunderea apei n comprimat. Se folosesc laurilsulfatul de
sodiu, tween-uri, pluronici, stearat de trietanolamin, dietilsulfosuccinat de sodiu i
altele. Sunt necesare cantiti foarte mici de substane active pentru favorizarea
umectrii.
Modul de ncorporare a substanelor tensioactive poate fi diferit. Acestea se
pot aduga direct n lichidul cu care se face granularea sau se adaug sub form de
soluie alcoolic peste amidonul prezent ca dezagregant i se usuc sau se
atomizeaz soluia de substan tensioactiv peste materialul de comprimat i se
usuc. Ultima metod d rezultate mai bune.
O asociere de 10% amidon i 0,2% substan tensioactiv asigur o deza-
gregare rapid chiar n formulele n care sunt incluse substane puternic hidrofobe.
n tehnologia comprimrii trebuie s se acorde o atenie deosebit cantitii de
tensioactiv. Cantiti prea mari pot duce la formarea unor compleci stabili cu
substanele active care nu mai au aciune terapeutic. Astfel de reacii sau alte
incompatibiliti posibile dintre tensioactivi i substanele active trebuie evitate.
21.2.5. Lubrifiani
410
- lubrifiani solizi de tip laminar, la care aciunea rezult datorit orientrii
cristaline n timpul presiunii (talc).
La lubrifianii de tip lichid exist o dependen ntre eficacitate i vsco-
zitate, o vscozitate mai mare fiind avantajoas. Au dezavantajul c se prelucreaz
greu, fiind ncorporai prin intermediul unor solveni organici. Au fost de asemenea
observate incompatibiliti cu unele substane active. Sunt folosii rar.
La substanele amfifile, comportarea este n funcie de lungimea lanului de
atomi de carbon; lubrifianii de acest tip sunt superiori celor de tip fluid; srurile
metalice ale acizilor grai sunt lubrifiani superiori, dar au proprieti lubrifiante
satisfctoare i acizii grai, alcoolii grai, alchilsulfonaii.
Dintre lubrifianii laminari cel mai mult se folosete talcul. Lubrifianii pot fi
grupai dup funcia pe care o ndeplinesc n:
1. lubrifiani propriu-zii, care diminueaz frecarea suprafeei laterale a comprimatului
de matri i favorizeaz expulzarea;
2. glisani, care mbuntesc curgerea granulatelor din pilnia de alimentare n
matri i permit o umplere uniform a acesteia;
3. antiadereni sau antiadezivi, care micoreaz aderarea (lipirea) materialului de
matri i poansoane.
O aciune avantajoas se poate obine folosind o asociere dintre un lubrifiant
propriu-zis, un antiadeziv i un glisant, cum este de exemplu amestecul de: stearat
de magneziu, amidon i talc.
n general, lubrifianii trebuie s fie folosii sub form de pulbere foarte fin,
care s treac prin sita 80-100 ochiuri/cm. O astfel de pulbere se asociaz intim cu
materialul imediat nainte de comprimare; amestecnd cu precauie astfel ca
granulatele s nu se sfrme.
Cantitatea de lubrifiant care trebuie folosit variaz cu tipul de lubrifiant i
substanele medicamentoase cu care se lucreaz. n general, se folosesc cantiti
mici de circa 1% dar proporia poate crete pn la 5% sau chiar mai mult. Prezena
lubrifianilor n cantitate mare poate s determine mrimea timpului de dezagregare
deoarece majoritatea lor au pronunate proprieti hidrofile.
Talcul este substana cea mai folosit deoarece are un bun efect antiaderent
i n parte uureaz curgerea granulatului n plnie. Pentru a se obine o bun
lubrifiere cu talc este necesar o proporie de circa 3%. Uneori pentru a se obine o
eficacitate corespunztoare este necesar o cantitate de 5-10% talc. Farmacopeea
romn ediia a X-a limiteaz adaosul de talc la 3% n afar de unele cazuri speciale.
Calitatea de lubrifiant a talcului este o urmare a caracteristicilor cristalelor
care, datorit onctuozitii, alunec ntre ele. Supuse unor forte de frecare
tangeniale, cristalele de talc se desfac lamelar. Aceast comportare este favorizat
de apa absorbit ntre straturile cristalului. Duritatea sczut a talcului contribuie de
asemenea la efectul de lubrifiere. Mrimea particulelor determin efectul de
lubrifiere. Un talc obinuit realizeaz acelai efect n concentraia de 8%, ca i un talc
411
fin n concentraie de 3% iar dup pulverizarea avansat de 5 ore n moara cu bile,
necesarul de tale se reduce la 1%.
Un inconvenient posibil al utilizrii talcului l constituie prezena proprietilor
absorbante datorit crora pot fi reinute unele medicamente (fenotiazin, alcaloizi
din corn de secar, baze cuaternare de amoniu).
'I'alcul nu este totdeauna bine suportat de mucoase i s-a semnalat noci-
vitatea fiziologic a talcului, dar n cantiti obinuite talcul poate fi acceptat. Se
utilizeaz i diferite amestecuri de: talc, aerosil i stearat de magneziu n proporie de
8:1:1, talc cu alcool cetilic (9:1), talc cu stearat de magneziu (9:1), talc cu emulsie de
silicon, aerosil (8:9:1). Aceste amestecuri se folosesc n concentraie de 3%.
Amidonul - este o substan care regleaz curgerea granulatului n plnie.
Din acest punct de vedere amidonul este de dou ori mai activ dect talcul i polieti-
lenglicolul 6000. Amidonul contribuie i la diminuarea lipirii materialului, dar nu
reduce fora necesar evacurii comprimatului.
Proprietatea de glisare a amidonului crete cu cantitatea adugat, n practic
folosindu-se proporii de 10-20% amidon care se adaug granulatelor uscate nainte
de comprimare. n aceste condiii amidonul ndeplinete att funcia de agent de
curgere favoriznd totodat capacitatea dozrii ct i cea de agent dezagregant. Se
utilizeaz mai ales amidonul de cartofi, dei i celelalte sorturi naturale au o
comportare apropiat.
Acidul stearic - este un lubrifiant bun, folosit n proporie de 1-2%, dar
prezint dezavantajul c mrete timpul de dezagregare al comprimatelor. Se poate
aduga sub form de pulbere foarte fin sau sub form de soluie eteric care se dis-
perseaz peste granulat. Este recomandat pentru lubrifierea granulatelor care conin
o cantitate mare de zahr.
Stearatul de magneziu - este foarte des folosit pentru efectul de lubrifiere; se
gsete sub form de pulbere foarte fin, avnd densitate aparent 0,25. Se
recomand adugarea n proporie de 0,5%, cantiti peste 2% nefiind indicate.
Datorit caracterului hidrofob i proprietilor mecanice stearatul de magneziu n
proporii ridicate inhib dizolvarea, mrete timpul de dezagregare i reduce
rezistena mecanic a comprimatelor. Forma fizic, mrimea particulelor i coninutul
n umiditate influeneaz comportarea stearatului de magneziu. Se folosete cu
rezultate bune n amestec constituit din stearat de magneziu 1 p i talc 9 p. Uneori
pot s survin incompatibiliti datorit alcalinitii stearatului de magneziu care
influeneaz stabilitatea substanelor medicamentoase (acid acetilsalicilic i alte
substane cu caracter acid).
Uleiuri minerale - uleiul de vaselin este un aditiv de tip fluid care se
folosete n cantiti mici 1-2%. Pentru a se asigura o repartiie uniform la suprafaa
granulatelor se pulverizeaz peste material sub form de soluie eteric. Cantitatea
de ulei nu trebuie s depeasc limitele indicate deoarece comprimatele au aspect
neuniform, putnd elibera picturi de ulei. Se pare c aciunea uleiului mineral este n
strns legtur cu presiunea exercitat. Uleiul fluid de parafin este eficace n cazul
412
unei presiuni moderate. La presiuni mai nalte este convenabil s se recurg la
uleiuri minerale mai vscoase sau la parafin.
Grsimi, uleiuri, ceruri - lubrifianii grai dau, n general, rezultate bune, dar
adugarea lor necesit dizolvarea n eter, operaie greoaie i costisitoare. Astfel de
substane prezint dezavantajul c pot determina o prelungire a timpului de
dezagregare deoarece au tendina s ptrund n interiorul granulatelor. Se folosesc
numai n anumite cazuri speciale: unt de cacao, unt de cocos, tristearat de gliceril,
cear de albine, ceara carnauba etc.
Siliconii - se folosesc sub form de uleiuri sau emulsii. Uleiurile de siliconi n
proporie de 1-2% asigur o bun curgere a granulatelor, iar dezagregarea este
corespunztoare. Emulsiile de uleiuri siliconice n concentraii de 2,% n prezen de
talc nltur complet aderarea materialului la poansane. Efectul lubrifiant al siliconilor
este practic nul, de aceea trebuie s se asocieze cu un bun lubrifiant cum ar fi
stearatul de magneziu. Cel mai important avantaj al siliconilor este ineria chimic,
fiind indicai la prepararea comprimatelor n care pot s apar diverse reacii chimice
(comprimate de acid acetilsalicilic).
Aerosilul - plus varietile sale i n special tipul R-972 care este hidrofob, a
fost propus ca agent de reglare a curgerii.
413
21.4.6. Alte componente ale comprimatelor
414
Adsorbia care nglobeaz substana activ n spaiile goale ale unei substane
gazd poate fi util pentru ncorporarea cantitilor mici de substan activ, pentru
protejarea unor medicamente sensibile sau pentru intensificarea adsorbiei.
415
dulcina 250, sorbitelul 0,5, glicerina 0,5, levuloza 1,73, glucoza 0,74, maltoza 0,32,
galactoza 0,32, lactoza 0,15.
Zaharina este utilizat mai ales sub form de sare de sodiu care este uor
solubil. n cazuri speciale pentru pacieni cu regim hiposodic se folosete sare de
calciu sau forma activ. Prezint avantajul c se adaug n cantiti foarte mici i
poate fi administrat la diabetici. Este mai greu acceptat lsnd o senzaie de gust
neplcut.
Ciclamatul de sodiu. Este utilizat ca ndulcitor, avnd un gust plcut i
putnd fi aplicat i la produsele destinate diabeticilor.
Se folosesc adesea asocieri de zaharin i ciclamat n care este prezent
capacitatea mare de ndulcire a zaharinei i gustul plcut al ciclamatului.
416
Prin granulare se obine de asemenea un material mai uor de legat (cnd se
folosete lichid de granulare cu substane cu proprieti adezive) i fora necesar
comprimrii este mai mic.
Granularea se realizeaz fie pe cale umed, fie pe cale uscat.
n ultima vreme s-a pus la punct o metod de comprimare direct, realizat
fr a transforma pulberea n granulate.
n mare exist trei procedee de comprimare:
1. comprimarea dup granulare umed (sau pe cale umed)
2. comprimare dup granulare uscat (pe cale uscat)
3. comprimare direct
n primul procedeu se intervine cu umiditate, n procedeele 2 i 3 se evit
umiditatea. Deci le putem reduce la dou procedee:
a. pe cale uscat,
b. pe cale umed.
417
tobe de amestecare;
amestectoare malaxoare.
Toate acestea trebuie s fie bine nchise.
Tot n aceast faz se pregtete i soluia de liant, cu toate ca nu este
trecut ca o faz distinct.
2. umectarea amestecului de pulbere cu soluia de liant deja preparat.
Lichidul de umectare este adugat peste pulbere n acelai aparat folosit i pentru
amestecare. Alegerea agentului de umectare se face n funcie de compoziia
amestecului de pulbere i de tipul de comprimat, respectiv timpul de dezagregare al
comprimatului.
Lichidul de umectare se poate turna direct peste pulbere, sau se poate
pulveriza.
Cantitatea de lichid de granulare sau de umectare se determin prin ncercri
preliminare, fiind adugat treptat, urmrind ca distribuia sa n masa de pulbere s fie
ct mai uniform.
Se poate folosi numai un solvent, care dizolv parial componentele din
amestec, favoriznd obinerea aglomerrilor de pulbere, deci formarea granulatelor.
Se folosesc: apa, alcoolul de diverse concentraii, alcoolul izopropilic, siropul
de zahr, soluia de macromolecule, soluia de gelatin, soluia de P.V.P., coca de
amidon.
Liantul se adaug pn se obine o mas umezit, coerent (adic s se
adune), dar s nu fie excesiv de umed, cnd devine lipicioas sau prea moale.
Acest lucru se constat prin strngerea masei n mn: aceasta trebuie s se
aglomereze i s rmn cu suprafaa neted, dar s nu fie lipicioas.
3. granularea propriu-zis reprezint transformarea masei umede n
granulate, masa fiind forat s treac prin ochiurile unei reele de sit sau orificiile
unei plci perforate, obinndu-se particule cu forme i dimensiuni diferite, n funcie
de orificiile prin care au trecut.
n mic operaia se face manual, presnd i frecnd masa cu podul palmei,
obinnd granulate de form cilindric.
n industrie, granularea se face cu mijloace mecanizate, cu granulatoare
rotative i oscilante. Granulatoarele oscilante sunt constituite dintr-un dispozitiv cu
bare metalice, paralele, care au micare de du-te vino i oblig masa umed s
treac printr-o gril semicircular, aezat orizontal. Se obin astfel granulate mai
scurte i poroase (sunt mai uniforme).
Calitatea granulatelor depinde de formularea lor i de caracteristicile
aparatului de granulare:
- dimensiunea orificiilor;
- presiunea exercitat;
- viteza de rotaie;
- viteza de oscilaie.
418
Dimensiunea granulatelor este legat de mrimea comprimatelor, pentru
comprimate mai mici se folosesc granulate mai mici.
4. uscarea granulatelor se face imediat dup obinere i cel mai frecvent se
folosesc:
etuve;
dulapuri usctoare, pe platouri;
usctoare n pat fluidizat
Uscarea n etuve sau dulapuri usctoare se efectueaz aducnd granulatul pe
tvi de lemn sau metal perforat, aezate n straturi de 1 cm, care trebuie s fie ct
mai uniforme.
Uscarea este grbit n ncperi prevzute cu ventilatoare, cu un curent de
aer cald i temperatur reglat. Uscarea dureaz 6 12 ore. Pentru un randament
mare se folosesc usctoare n pat fluidizat, introducnd granulatele ntr-un recipient
cu fund perforat, strbtut de jos n sus de un curent de aer cald, care le ridic i le
agit, crend un pat fluidizat de granulat. Este un procedeu rapid, dar dac nu este
bine reglat, granulatele se mrunesc peste limita admis, deci are loc desfacerea
acestora.
Uscarea se face pn la un anumit grad de umiditate. Prin eliminarea
complet a umiditii se obin granulate sfrmicioase, comprimatele obinute se
desfac, fenomenul fiind cunoscut sub numele de copping comprimatelor le sar
capacele.
Uscarea se face pn la o umiditate de 3-5%, numit umiditate rezidual.
Aceast umiditate favorizeaz comprimarea, reducnd sarcinile electrostatice
ale materialului. Uscarea are loc la 500C, dar i la temperaturi mai mari, n funcie de
sensibilitatea materialului la 80-900C.
5. uniformizarea granulatelor;
Dup uscare n material exist granulate aglomerate, fiind necesar operaia
de trecere a acestora prin sit, pentru:
a obine particule de dimensiuni bine determinate;
a obine particule cu o curgere corespunztoare;
a separa granulatele lipite.
De obicei pentru uniformizare se folosete o sit cu ochiuri mai mici dect la
obinerea granulatelor.
Mrunirea aglomeratelor de granulate se face cu diferite echipamente de
mrunire, granulatoare oscilante prevzute cu o sit, care realizeaz simultan
operaiile de mrunire i uniformizare.
Mrimea granulatelor variaz ntre 350-700 m.
n amestecul respectiv, trebuie s fie i o cantitate de pulbere, sub 20%, care
s asigure umplerea uniform a matriei. n aceast pulbere intr i lubrifiani i o
parte din dezagregani. n cazul n care avem o proporie mai mare de pulbere,
aceasta se ndeprteaz.
419
6. amestecarea granulatelor cu lubrifianii i agenii de dezagregare.
Granulatele uniformizate se amestec cu lubrifianii, dezagreganii,
aromatizanii, acei excipieni care nu pot fi inclui nainte, deoarece s-ar pierde prin
volatilizare, i cu unii colorani adui n soluie peste granulat.
Lubrifianii i dezagreganii adugai n pulbere foarte fin, cernut peste
granulate, sau adugat treptat n granulat, n continu agitare. n industrie, aceast
operaie se face n amestectoare bine nchise.
Lubrifianii pot fi adui i sub form de soluie n solveni volatili.
420
Prin acest procedeu de granulare se obin granulate mai friabile dect prin
granularea clasic, datorit repartiiei neuniforme a soluiei de liant peste pulbere, n
pat fluidizat.
B. alt procedeu de granulare este granularea n turbin sau amestector.
Pulberea de granulat este tasat, n turbina de drajefiere sau amestector cu
proiecie turbulent. Peste pulbere se adaug, n cantitate bine determinat, se
pulverizeaz, pulberea fiind n agitare. Se obin granulate bine calibrate, care
urmeaz s fie uscate, n aceeai turbin printr-un curent de aer cald, cnd se
nclzete coninutul i se usuc.
Procedeul este mai puin folosit n indusria farmaceutic i mai mult folosit n
industria alimentar.
C. alt procedeu folosit este uscarea prin spray (sau deshidratarea). n acest
caz o suspensie format din substane active i excipieni dispersate n soluia
adeziv de liant, este uscat prin spray sau pulverizare ntr-un curent de aer cald,
picturile se usuc (deshidrateaz rapid) transformndu-se n granulate de anumite
dimensiuni, cu o curgere liber i capacitate de comprimare superioar.
Timpul de uscare i formarea granulatelor este scurt, expunerea la cldur
este minim, procedeul fiind recomandat pentru substanele care se pot oxida sau
hidroliza.
D. un alt procedeu de granulare este extruderea, ce reprezint un procedeu
n care masa de pulbere este umectat, dar adus la un grad de umectare mai mare,
este mai moale i este forat s treac prin orificiile unei plci de oel, fiind mpins
de un urub spiralat, helicoidal, fr sfrit (asemntor obinerii crnii tocate).
Granulatele se obin sub forma unor nururi, culese pe o plac, cu o band
rotativ, cu suprafa crenelat cu striuri sau neted. Datorit rotirii nururile sunt
mrunite i transformate n particule aproape sferice, apoi transferate n usctoare
cu pat fluidizat pentru uscarea propriu-zis.
Dispozitivul de formare a granulatelor numit EXTRUDER servete i ca
amestector pentru umectarea pulberii (este i o faz intermediar la obinerea
paletelor).
Se pot obine granulate de mrimi variabile, n funcie de orificiile prin care
materialul este mpins.
Pentru a mri randamentul au fost realizate, n industrie amestectoare high
shearer, granulatoare de mare vitez, care efectueaz n acelai aparat amestecarea
pulberii, umectarea prin pulverizarea soluiei de liant i granularea propriu-zis prin
agitarea masei umezite, n anumite condiii. Viteza granulatorului este de cteva sute
pn la 1000 rotaii/minut. Cele mai perfecionate aparate au perei dubli, permind
uscarea granulatelor. Au dispozitive de evacuare a solventului, din soluia de liant,
care este absorbit i reciclat.
421
Granularea pe cale uscat. Metoda granulrii pe cale uscat este folosit
cnd substanele active nu suport aciunea umiditii i cldurii, care intervine n
granularea pe cale umed, sau substanele active sunt prea solubile n lichidul de
umectare, obinndu-se o mas prea lipicioas. Aglutinarea particulelor de pulbere
are loc sub aciunea presiunii nalte. Pentru a asigura o coeziune corespunztoare
ntre particule, substanelor active li se adaug excipieni liani, sub form de pulbere
uscat.
Se adaug i excipieni diluani (dac este cazul) i lubrifiani.
naintea comprimrii propriu-zise sunt trei faze:
1. obinerea pulberii compuse, asemntor granulrii pe cale umed;
2. comprimarea amestecului de pulbere;
3. uniformizarea, mrunirea i cernerea.
Comprimatele obinute doar prin granulare uscat se dezagreg mai uor ca cele
obinute prin granulare umed.
422
Comprimarea direct. Termenul de comprimare direct a fost folosit mult timp,
pentru a desemna comprimarea unui singur compus cristalin, de obicei o substan
anorganic, cristalizat n sistemul cubic: clorur de sodiu, bromur de sodiu,
bromur de potasiu, ntr-un produs compact fr alt adugare de excipient.
Un numr foarte mic de substane au caracteristicile necesare comprimrii:
curgere liber,
coeziune satisfctoare,
lubrefiere.
Ele fiind substane solubile desfacerea lor n organism i implicit
biodisponibilitatea se face dup dizolvarea comprimatului.
Aceast dizolvare cere un timp ndelungat, pentru c n organism cantitatea
de lichid pentru dizolvare este mic sau se formeaz o soluie concentrat de
substane active care este iritant, precum clorura de potasiu.
n prezent termenul de comprimare direct are semnificaie mai larg, definind
procesul prin care comprimatele se obin direct din amestecul de pulberi de
substane active i excipieni corespunztori (diluani, liani, dezagregani, lubrifiani).
Aceast pulbere compus nu sufer ns nici un tratament prealabil, ca la cele dou
granulri, cu excepia substanelor puternic active care se pot dizolva i ncorpora
prin pulverizarea soluiei obinute pe unul din excipieni. Aceste substane se pot
transforma i n pulberi titrate dup care se ncorporeaz n amestec.
Fazele comprimrii directe:
1. amestecarea componentelor n vederea obinerii pulberii compuse;
2. comprimarea propriu-zis.
Extinderea acestei metode de comprimare s-a datorat introducerii de
excipieni direct compresibili, primul fiind lactoza uscat prin spray. Din 1960 au fost
introdui i ali excipieni:
celuloza microcristalin (MCC, Avicel);
amidonul 1500 (Starch 1500) pregelatinizat, solubil n ap la rece,
direct compresibil;
fosfatul bibazic de calciu dihidrat Emcompress;
sorturile de zaharoz: Nu-Tab, Sugartab;
sorturi de glucoz direct compresibil;
precum i variaii ale sorbitolului i manitolului.
De asemenea se aduc modificri mainii de comprimat, adaptndu-se
mainilor rotative un sistem de alimentare forat i un dispozitiv ce realizeaz
precomprimarea.
Avantajele comprimrii directe:
- este economic,
- echipament de lucru i faze de fabricare mai puine,
- un consum mai mic de materii prime,
- un numr mai mic de probe de control,
- un numr de operaii mai mic.
423
Comprimatele care se obin se dezagreg uor, desfacerea se face direct n
particulele primare, lipsind faza de desfacere n granulate.
Stabilitatea substanelor active este superioar datorit absenei umiditii i
cldurii la preparare i n timpul conservrii (care se ntlnesc n procesul de
granulare pe cale umed).
n timp aceste comprimate i pstreaz caracteristicile de dezagregare.
Totui metoda este folosit limitat, materialul de comprimat trebuind s aib
aceste caracteristici necesare realizrii comprimatului, substanele active s aib o
biodisponibilitate superioar, trebuind s fie micronizate. Micronizarea ns, mrete
friciunea ntre particule, deci curgerea mai proast; trebuie s se asocieze cu
excipieni care mresc capacitatea de curgere, sau s se granuleze pulberea
micronizat.
Trebuie fcute studii pentru a evidenia ce este mai avantajos.
Dei are un numr mic de faze, fiecare materie prim folosit trebuie bine
studiat n prealabil, n multe cazuri costul depete avantajele.
Amestecarea componentelor se face mai greu, comprimatele nu asigur un
dozaj corect a substanelor active, lipsind apa (din granularea umed) care reduce
sarcinile electrostatice; lubrifierea ridic probleme.
Foarte puine substane se comprim direct; cele cristalizate n sistemul cubic,
cristale cu muchii tiate n unghi drept care se adun n pachete mai mari. Particulele
de form sferic se comprim mai greu, neavnd planuri distincte care s permit
lipirea. Materialele trebuie s aib tendina de a se rupe pentru a produce noi spaii
de contact.
Este necesar apa de cristalizare sau incluziune, care uureaz repartizarea
forei de presiune exercitat asupra masei de pulbere, apa acionnd asemntor
excipienilor lubrifiani.
Materialul trebuie s aib caractere de plasticitate proprietatea substanelor
de a suferi o deformare remanent sub aciunea presiunii, a forei de comprimare.
Este necesar, de asemenea, o aparatur corespunztoare, maini rotative
prevzute cu dispozitiv de alimentare forat i ponsoane cu fee plane.
Este foarte important ca s fie alei cei mai potrivii excipieni.
Substanele active sunt folosite n varietatea cristalin corespunztoare,
aduse la un anumit grad de mrunire. Pentru majoritatea substanelor se adaug
excipieni care nlesnesc comprimarea direct.
Sunt comprimate care localizate sub limb sau ntre obraz i gingia superioar
pot produce un efect sistemic prin cedarea substanelor medicamentoase i
preluarea n reeaua capilar bogat existent n mucoasa bucal. Acestea trec apoi
n vena jugular, vena cav i ajung direct n circulaia sanguin; acest lucru evit
424
aciunea sucurilor digestive i/sau o inactivare hepatic asupra substanelor
medicamentoase, ca n cazul ingerri comprimatelor.
Pentru asigurarea unei absorbii optime, este necesar ca preparatele
farmaceutice s fie formulate i preparate n mod corespunztor, asigurndu-se
meninerea lor un timp suficient, la locul de absorbie.
Eficiena acestor comprimate presupune ca substanele medicamentoase:
- s aib o bun absorbie;
- s aib doze terapeutice mici 10-15 mg;
- s nu aib gust neplcut, deoarece ar stimula secreia salivar i ar
micora timpul de reinere a preparatului la locul administrrii.
Pe cale sublingual se administreaz n special substane vasodilatatoare
coronariene, precum:
nitroglicerina;
izosorbid dinitrat;
pentaeritrol;
sulfat de izoprenalin;
tartrat de ergotamin.
Pe cale bucal se administreaz mai ales hormoni sexuali.
Pe toat perioada ct dureaz cedarea substanei medicamentoase din
comprimate, pacientul trebuie s respecte anumite reguli:
9 s nu se mnnce, bea sau fumeze;
9 s nu se mestece sau chiar s nu se vorbeasc pentru a nu deplasa
medicamentele de la locul de resorbie;
9 s se evite nghiirea salivei care poate micora doza absorbit bucal.
Resorbia sublingual este mai rapid dect cea bucal.
Comprimatele sublinguale trebuie s fie mici, lenticulare sau plane, cu
suprafaa neted i ct mai mare comparativ cu volumul, pentru a avea o suprafa
de contact ct mai mare cu locul de absorbie.
Au aciune instantanee, n maxim 5 minute (dup unele farmacopeei aciunea
instantanee se instaleaz n 1-2-3 minute).
Comprimatele bucale, la care trebuie s se produc o absorbie mai lent, au
o form care s asigure meninerea lor la locul de aplicare: plat, elipsoidal, de
capsul operculat alungit.
Sunt relativ mici, cu suprafaa neted i ct mai mare comparativ cu volumul.
Au un timp de desfacere de 30-60 minute, deci absorbia trebuie s fie lent.
Aceste comprimate se pot prepara:
- prin granulare umed;
- prin comprimare direct.
Ca diluani se folosesc:
- amestecul de zahr i lactoz;
- manitol;
- alte substane solubile.
425
Este contraindicat folosirea zahrului singur deoarece confer comprimatelor
o suprafa aspr care poate stimula (ca un stimul mecanic) secreia salivar.
n granularea umed se folosesc ca liani:
soluii de macromolecule naturale, semisintetice, sintetice, ca de
exemplu gumele, metilceluloza, polivinilpirolidona;
Natura i cantitatea lor este dependent de timpul de dezagregare dorit.
Pentru a fi uor acceptate li se adaug edulcorani (sunt preferate zaharurile
naturale, care sunt i diluani) i aromatizani.
Se pot realiza i preparate cu aciune prelungit (8 ore) folosind gume
naturale sau de sintez, amestecuri de gume, polimeri, cu proprieti adezive
puternice, care permit meninerea comprimatelor n poziia dorit timp suficient
pentru a se realiza o absorbie lent. De exemplu: carbopol, guma tragacanta,
C.M.C.Na, alginat de sodiu.
426
De obicei ele se introduc cu ajutorul unui aplicator (dispozitiv) furniza de
productor.
Tratamentul se face de obicei cu 1-2 comprimate care se administreaz de 1-
2 ori/zi, timp de 14 zile.
Concomitent cu administrarea comprimatelor trebuie s se realizeze i
acidularea mediului vaginal. De aceea n compoziia comprimatelor vaginale se
introduc: acid lactic, boric, citric, tartric, alginic.
Lubrifianii sunt: stearat de magneziu, de calciu, acid stearic, benzoat de
sodiu, PEG, laurilsulfat de sodiu.
Aceste comprimate au feele rotunjite fr muchii pentru a nu produce iritaii
sau leziuni ale mucoasei.
Tehnica de preparare a comprimatelor ginecologice variaz dup cum
produsele sunt comprimate obinuite, normale, efervescente sau spumogene.
Lactoza care se adaug ca diluant are particularitatea c este transformat de
bacilul Dderlein n acid lactic ceea ce oprete dezvoltarea micozelor vaginale.
Lactoza poate fi considerat chiar ca principiu activ deoarece contribuie la
reducerea pH-ului vaginal la pH-ul fiziologic normal i favorizeaz dezvoltarea
bacilului Dderlein. Alturi de lactoza se pot cita ca diluani: zaharoza, glucoza i
galactoza. Amidonul este folosit fie ca diluant fie ca dezintegrant. Aglutinanii i
lubrifianii sunt n general aceiai care sunt folosii la comprimatele obinuite.
Pentru micorarea pH-ului comprimatelor se adaug acizii: adipic, succinic,
piruvic, glicolic, glicerofosforic, citric, ascorbic, glutamic, sorbic, tartric, boric.
Comprimatele efervescente sunt preferate uneori celorlalte obinuite cci
ele se dezagreg mai repede i mai sigur. Efervescena acestor comprimate poate
fi amplificat prin adugarea de peroxid de magneziu care degaj oxigen n
prezena acizilor care se afl n comprimat, ct i n contact cu aciditatea mucoasei
vaginale.
Comprimatele spumogene produc o spuma abundenta n prezena unor
mici cantiti de lichid. Aceasta se obine prin adugarea de ageni tensioactivi.
Formarea de spuma este indispensabila n special n cazul comprimatelor
anticoncepionale, cnd se asigur penetrarea rapid a ingredientelor n toate
vilozitile vaginului.
Cel mai bun agent spumogen este laurilsulfatul de sodiu care prezint alturi
de calitile sale de detergent i proprieti antiseptice specifice.
Probele de dezagregare a comprimatelor vaginale trebuie s in seama de
condiiile fiziologice gsindu-se n condiii deosebite fa de comprimatele obinuite,
deoarece umiditatea vaginului este foarte redus, iar pe de alt parte comprimatul
aplicat este imobil.
O prob simpl este urmtoarea: comprimatele sunt aezate n ap la
temperatura ambiant sau la temperatura de 37C; trebuie s se dezagrege fr
agitare ntr-un timp cuprins ntre 15-40 minute.
427
F.R. X prevede ca dezagregarea comprimatelor vaginale s se fac n cel
mult 2 minute n soluie de acid lactic lactat de calciu.
Dup modul de formulare se disting mai multe tipuri de comprimate vaginale:
- convenionale, cu dezagregare obinuit;
- efervescente;
- spumogene;
- cu aciune prelungit.
Efervescena este realizat de obicei de amestecul carbonat acid de sodiu i
un acid organic, fiind amplificat prin administrarea de peroxid de magneziu care
degaj oxigen n prezena aciditii din comprimate, ct i n contact cu aciditatea
normal a vaginului.
Comprimatele spumogene produc o spum abundent, n prezena unei mici
cantiti de lichid datorit substanelor tensioactive prezente n compoziie. Se
folosesc laurilsulfat de sodiu care are i proprieti antiseptice.
Spuma este indispensabil n comprimatele anticoncepionale asigurnd
penetrarea rapid a ingredientelor (spermicide) n toate vilozitile vaginului.
428
Sunt preparate aseptic pentru a fi sterile deoarece se insereaz n esuturile
organismului (s.c.) prin tehnici chirurgicale.
Se absorb lent, sptmni sau luni de zile.
Se ntrebuineaz pentru administrarea hormonilor: stilbestrol, testosteron,
acetat de dioxicorton.
Comprimarea se face cu maini cu o singur pereche de ponsoane, care se
sterilizeaz uor.
429
Higroscopicitatea unui component din formula comprimatelor efervescente este
o proprietate complet nefavorabil pentru buna conservare a acestora.
Acidul alginic nu este higroscopic i comprimatul se conserv bine: se
poate utiliza alturi de carbonatul de calciu n proporie de 4 pri acid i o parte
carbonat. De asemenea se poate realiza efervescena folosind acidul alginic n
proporie de 10% fa de greutatea total a componentelor alturi de 2,5%
carbonat de calciu.
Sucrona sub form acid (acidul ciclohexilsulfamie) poate fi utilizat
pentru obinerea efervescenei fiind un acid relativ tare.
Din substanele care pot degaja bioxid de carbon, cea mai utilizat este
bicarbonatul de sodiu. Se prezint sub forma unei pulberi fine, care trece uor
prin sit. Reine puin ap i se umecteaz greu (3%); granulatul obinut se
comprim uor n cazul granulatelor separate. Stabilitatea sa la cldura este
satisfctoare pn la 60 sau 65, cu condiia ca timpul de uscare s nu fie
prelungit. Prezint totui un anumit inconvenient, solubilitatea sa relativ sczut
n ap rece (1:12) fapt care reduce efervescena.
Chiar i singur bicarbonatul de sodiu poate produce efervescen n
stomac n prezena acidului clorhidric coninut n sucul gastric, dar neutralizarea
acidului clorhidric poate fi considerat ca o contraindicaie fiziologic la pacienii
cu hipoaciditate.
Bicarbonatul de potasiu este mai solubil i d o degajare de gaz mai ra-
pid. Carbonatul de magneziu d cu acidul tartric soluii tulburi; cu acidul citric
soluiile sunt mai clare mai ales dac pH-ul final este aproximativ 5.
Pentru a se putea obine maximum de efervescen util se introduc n
comprimate cantiti de acid i carbonat stoechiometrice.
430
n afara metodelor convenionale se folosesc i metode speciale cum sunt
fuziunea la cald sau granularea prin injectare de vapori de app.
431
9 decongestive;
9 corticosteroizi (antiinflamatoare);
9 astringente,
9 sau asocieri ale acestora .
Sunt folosite pentru:
- tratamentul infeciilor locale de la nivelul bucofaringian;
- combaterea alergiilor sau a tendinelor de uscare a gtului.
Au o aciune similar trochitilor.
n unele tratate aceste comprimate sunt incluse n pastilele medicinale
Lozenges.
Este posibil apariia i a unui efect sistemic ca urmare a prelurii n circulaia
sanguin a unei pri din substana activ.
Sunt comprimate mai mari, cu greutatea 1,5-4 grame i cu diametrul de 1,5-
1,9 cm.
Au forme diferite: cilindri plai, subiri cu marginile rotunjite pentru a nu leza
mucoasa.
Au o rezisten mecanic mare i un timp de dezagregare crescut.
Ele trebuie s se dizolve ncet i uniform, s-i menin suprafaa neted fr
a se eroda, exercitnd o aciune local cel puin 5-15 minute.
Aceste comprimate nu trebuie sfrmate n gur sau nghiite.
Trebuie s conin aromatizani i corectori de gust pentru a da o senzaie ct
mai plcut n timpul meninerii n gur (acceptate).
Excipienii diluani: zahrul mrete timpul de dezagregare, formnd n jurul
comprimatului o soluie concentrat care mpiedic ptrunderea apei n interiori
crete vscozitatea salivei, permind cedarea treptat a substanei
medicamentoase.
n comprimarea direct se folosesc sorturi de zahr direct compresibil, glucoz
direct compresibil, manitol i sorbitol asociate cu PEG 6000 sau 8000, emcompress,
avicel, sau pulbere de cacao!!!!!!!!!!!!!!
degresat, n comprimatele pentru copii.
Lianii sunt soluii de macromolecule cu putere adeziv mare, deci cu aciune
liant puternic.
Se folosesc guma arabic, guma tragacanta, gelatina, polivinilpirolidona,
siropul de zahr, mucilagul de amidon.
Nu se adaug dezagregani.
Ca lubrifiani se folosesc substane hidrofobe, care acioneaz i ca
antidezagregani: ceara, acidul stearic, parafina, grsimile hidrogenate.
Lubrifianii se adaug fie sub form de pulbere fin, fie ca soluie eteric
pulverizat peste granulate.
Edulcoranii sunt diluanii n grupa zaharurilor.
Aromatizanii se folosesc fie sub form de soluie absorbit pe un diluant
corespunztor Cab-O-Sil, fie sub form de arome uscate prin spray.
432
Coloranii sunt substane solubile n ap. Se adaug la pubere nainte de
granulare sau sub form de soluie n lichidul de granulare.
Comprimarea se face cu maini rotative puternice, cu ponsoane cu fee plane,
pentru a mri fora de comprimare, avnd n vedere faptul c trebuie comprimat un
volum mare de pulbere, comprimatele care se obin fiind de dimensiuni mari.
433
Capitolul XXII
CAPSULE MEDICINALE
22.1. Generaliti
434
- prin introducerea rondelei din acelai material ntre componente
incompatibile, ele se pot asocia n acelai preparat.
Dezavantaje:
- folosirea doar pentru substanele uscate (pulberi i granulate)
- nghiirea dificil dac au volum mare, pentru aceasta trebuie s se nmoaie
n prealabil
- materialul este fragil, se poate deforma uor, se rupe sal cele dou
semicapsule se pot detaa i pot mprtia coninutul
- nveliul este sensibil la umiditate, este permeabil pentru era i
componentele volatile, pierzdu-se astfel din compoziie
- substanele higroscopice, delicvescente i amestecurile eutectice se
condiioneaz prin msuri speciale (amestec cu lactoz sal disc hostia)
- amidonul poate raciona cu unele componete (Iodul).
Obinerea
Se prepar industrial. Se folosete amidon de gru n amestec cu cel de
porumb, din care se obine o past n care se adaug o cantitate mic de ulei. Pasta
se aeaz ntre dou plci circulare din bronz ce conin alveole asemntoare
fagurelui de albine. Plcile metalice se nclzesc electic i n timp foarte scurt, foile
se coc, se scot de pe plcile unse cu ulei n prealabil, rezultnd nite foi albe, se las
24-48 de ore la rece n atmosfer umed, pentru a rectiga o mic cantitate de ap
(sczndu-se astfel fragilitatea). Se decupeaz, se separ cutiile de capace. Cele
necorespunztoare se ndeprteaz. Se ambaleaz n cutii de carton cu dou
compartimente (pentru cutii i pentru capace).
Dimensiuni: 00, 0, 1 i 2 n funcie de cantitatea de pulbere care se divizeaz.
Exist i un tip de capsule aminacee cu form saturnin care se lipesc pe
margine dup umplere.
435
22.3. Capsule gelatinoase
436
- se apreciaz prin determinarea forei necesare sau presiunii la care este
supus un piston pentru a ptrunde la o adncime de 4 mm n gel de gelatin de
concentraia 6,66% la temperatura camerei de 21 C.
- exist trei sorturi de gelatin; cu putere gelifiant mic (50-100 Bloom),
medie(100-200), mare (200-300Bloom). Pentru capsulele tari se folosete sortul cu
pulbere gelifiant mare.
2) vscozitatea determin grosimea i uniformitatea nveliului
- se determin asupra unui gel de 6,66% la 60C.
- se folosesc pipete Bloom, se msoar cantitatea de gel ce se scurge prin
tubul capilar, determinndu-se astfel vscozitatea msurat n cPo. Variaia
vscozitii determin variaia grosimii filmului i neuniformitate.
Gelatina trebuie s corespund la un anumit grad de puritate, s aib o
anumit granulaie, s nu conin germeni patogeni i pentru cei patogeni se admite
maxim 1000 microorganisme pe gram de produs. Nu trebuie s conin anhidrid
arsenioas care ar reaciona cu coloranii.
n nveli intr i apa n procent de 30-60%, dar se elimin n mare parte dup
uscarea capsulelor.
Capsulele moi au i plastifiant-glicerina 20-30%. Ea lipsete din capsulele tari
sau exist n procente foarte mici (maxim 3%).
Se folosesc i ali plastifiani: soluie de sorbitol, propilen glicol, sirop de zahr,
mucilag de gum arabic.
Se pot folosi i colorani-pntru capsulele gelatinoase tari dar i moi,
conservani (sorbat de sodiu i potasiu, nipaesteri), stabilizani chimici (Na2SO3),
ageni tensioactivi (capsulele tari-nveli): lauril sulfat de sodiu 0,02%.
Au form alungit sau oblong. Au dimensiuni variate, cele mai mci sunt
perlele, se administreaz oral, se pot include i medicamente administrate rectal
atunci cnd au form alungit, sau vaginal cnd au form oval. Pentru administrare
topic capsulele au form alungit cu o prelungire. Prepararea se face industrial, prin
metoda imersiei (scufundrii) manual: cufundare n masa gelatinoas fluid la 50C
a unor forme metalice unse cu ulei de parafin, se ridic apoi, se rotesc pn cnd
excesul de nveli se scurge de-a lungul prelungirii i se ntrete, apoi se scot de pe
form prin traciune brusc i se obine nveliul gol care se umple cu substan
medicamentoas. nchiderea se face cu soluie de gelatin cald adus n picturi.
Exist i alte metode care permit obinerea automat a nveliului, capsulei
propriu-zise: metoda tanrii (presrii) i metoda picurrii.
Metoda tanrii - const n folosirea unui aparat numit capsulier care conine
plci metalice cu alveole, pe care se aeaz o foaie de gelatin prelucrat care ia
forma alveolelor (semicapsul) datorit cldurii sau datorit vidului (procedeul
Goldon) (procedeul Upyohu); se introduce produsul farmaceutic pn se umplu
437
semicapsulele i se aduce o nou folie de gelatin mai turtit, rezultnd capsule
neuniforme deci avnd un randament mic. Se introduc produse lichide sau moi,
umplerea fiind doar pe jumtate.
Procedeul acogel -folosete vidul pentru mularea foliei de gelatin pe
alveole, pot introduce pulberi n capsule, capsulele sunt perfect sferice; exist un
tambur rotativ cu alveole pe care se pune foaia de gelatin, se umple cu substan i
imediat se aduce o alt foaie de gelatin ce acoper capsula, apoi se ntrerupe vidul
i se libereaz capsula care ia form sferic ; se pot nchide i pulberi.
Cel mai folosit este procedeul Scherer-procedeu prin injectare i sudur
simultan. Este un procedeu prin presare (tanare) ; produsul medicamentos
ncapsulat este injectat n doze precise cu o pomp volumetric n momentul formrii
capsulei ; cele dou folii de gelatin vin simultan pe tambururi ce se rotesc n sensuri
opuse i se unesc formnd capsulele sferice, sudate, apoi se usuc; este un sistem
automat, are randamente foarte mari, dar necesit condiii speciale de calitate a
materialului pentru nveli i produs care se ncapsuleaz; se face n spaiu
climatizat, la 22C i umiditate 40-50% ; se obin capsule de diferite forme, se pot
colora la fel sau diferit (dou culori) au pe linia median o linie de sudur.
Prepararea prin picurare (Progedeu Glober) este automatizat, bazat pe
principiu diferit de cele ale metodelor anterioare. Permite realizarea capsulelor
sferice, care nu mai au linie median.
Aparatul este format din dou rezervoare: unul cu lichid de ncapsulat i altul
cu soluie de gelatin (nveliul); se scurg n injector, format din dou tuburi
concentrice, cel interior primete lichidul de ncapsulare, n soluia de gelatin prin
tubul exterior, la partea inferioar cad n coloan de ulei de parafin de 4-5C. Se
bazeaz pe fenomenul de tensiune superficial; cele dou soluii trebuie s aib o
anumit vscozitate i tensiune superficial pentru a forma capsulele. Perlele
obinute au un perete mai rigid dect capsulele moi obinuite. La partea inferioar se
poate aeza un pulsor care permite reglarea debitului de curgere a lichidelor i
influeneaz diametrul capsulelor. Se scot, se scurg, se degreseaz cu solveni
organici, se usuc la 30C.
Se aplic prin ncapsularea soluiilor uleioase (n uleiuri vegetale sau animale)
exemplu: capsulele cu vitamina A, E, F.
Cantitatea de lichid ncapsulat este de maxim 0,3 ml. Au randament mare de
5 mii de capsule pe or. Eroarea la dozare este mic, 3-5% satisfctoare fa de
cantitatea mic de lichid ncapsulat.
Capsulele gelatinoase moi se folosesc i la administrare rectal, cu form
alungit, mai puin sensibile la cldur i umiditate dect supozitoarele.
Capsulele vaginale-au form oval, volume mai mari de 1,5-2,25 ml de lichid.
Capsulele moi cu form de tub-pentru administrarea picturilor nazale i pe
cale auricular. Sunt tuburi ovoide, prelungite, cu un cioc care se taie la folosire i se
evacueaz coninutul.
n cosmetic-pentru uleiuri de baie i antisolare.
438
Exist i capsule gelatinoase moi pentru supt, cu interior gol, perete de trei ori
mai gros dect cele obinuite i substane active n nveli, precum i capsule
gelatinoase moi pentru mestecat (cu nitroglicerin) pentru absorbie direct prin
mucoasa bucal.
Capsulele cu form de tub n care se includ doze unitare de unguent cu
nitroglicerin sunt aplicate pe piele (absorbie transdermal).
439
i amestecurile lor (galben cu albastru). Prin amestecarea coloranilor se obin toate
nuanele curcubeului, se folosesc 44 de nuane cu care se obin diferite categorii de
capsule: unicolore, bicolore sau cu capete transparente, translucide sau opace.
Colorarea ajut la distingerea produselor, se protejaz coninutul de lumin. Se pot
aduga stabilizani chimici (Na2SO3 0,1%), substane tensioactive (lauril sulfat de Na
0,02%).
Prepararea masei gelatinoase se face n condiiile de la capsulele moi: cuve
de oel inoxidabil nclzite, cu agitator i de zaerare sub vid. Soluiile obinute se
clarific, se dezaereaz, se adaug colorani, conservani, substane tensioactive, iar
masa obinut clar, se pstreaz la 50-57C pn la realizarea capsulelor.
nveliul se obine i prin metoda imersiei-n masa gelatinoas fluid se
introduc bare metalice cu degete, se menin un timp, apoi se ridic, se imprim
barelor o micare de rotaie n funcie de axa orizontal de mai multe ori i n funcie
de axa vertical astfel nct nveliul s se repartizeze uniform pe matri. Degetele
se aeaz n sus i sunt transportate n tunel de uscare cu aer cald, dup care ies i
au 12% ap. Se coboar barele, cu pense speciale se scot capsulele, se plaseaz n
alveole i sunt tiate la un anumit nivel rezult semicapsula.
Mainile sunt formate din dou jumti simetrice. Cele dou semicapsule se
unesc i se elimin rezultnd capsul goal nchis. Spaiul este climatizat, cu
umiditate maxim 40-50%. Capsulele se triaz cu un selector care le ltur pe cele
cu deficiene pentru ca apoi capsulele s poat trece prin dispozitive de umplere.
Variaia n grosimea peretelui trebuie s nu fie mai mare de 10 m, diferena
diametrelor cutiei i capacului trebuie s nu fie mai mare de 25 m iar variaia nlimi
cutiilor s nu fie mai mare de 400 m.
Capsulele se ambaleaz n materiale pentru lumin, gaze, vapori de ap, cu
rezisten mecanic bun. Se pstreaz 24C, umiditate 35-50%. Randamentul este
foarte mare, se lucreaz, cu pauze pentru ntreinerea maini, obinndu-se astfel
1000000 de capsule pe zi. O capsul se obine n apsoximativ 25-35 min.
Umplerea-pentru o dozare corect a coninutului capsulei este important ca
materialul de umplere s aib curgerea corespunztoare pentru operaia rapid i
regulat. Mrimea particulelor se alege n funcie de natura instalaiei cu care se face
umplerea i de dimensiunea capsulelor. Particulele trebuie s fie apropiate ca
mrime ntre ele. Fluiditatea se ameliorez cu: talc, stearat de magneziu sau calciu,
aerosil, sau prin glanulare. Capsulele operculate se pot umple i n frmacie, folosind
un dispozitiv numit gelulier format din suport sau plac fix, ptrat i un set de plci
mobile, ptrate perforate c 100 de orificii avnd fiecare un numr de orificii cu
diametru corespunztor unei anumite talii a capsulelor. Plcile mobile se pot schimba
ntre ele. Se cunoate densitatea apartent a materialului cu care se umplu capsulele
pentru a realiza o dozare corect, se asociaz cu un diluant (lactoz). Cunoscnd
cantitatea de substan activ pentru o doz i volumul capsulelor se adaug
diluantul i se alege placa mobil corespunztoare care se deplaseaz pe plan
vertical n funcie de suport, se aeaz la nivele diferite i se poate roti n jurul unui
440
ax sau a unui sistem de polie. Placa mobil se aeaz la poziia cea mai de sus n
funcie de suport, se suprapune perfect i se introduc n orificii corpurile capsulelor,
care intr perfect. Se adaug cantitatea total de pulbere pentru cele 100 de
capsule, prin curgere i nivelare cu o cartel.
Toat pulberea trebuie s intre n orificii (capsule). Dup umplere se d o
micare de rotaie orizontal i placa mobil se coboar puin, pn la un nivel ce
permite nchiderea cu capace, care se preseaz uor. Se d o nou micare de
rotaie, placa mobil coboar de tot i capsulele ies din orificii.
Umplerea n industrie-se face automat, cu probleme tehnologice importante.
Atenie mare se confer reologiei pulberilor pentru uniformitatea dozrii. Se face cu
dispozitive de dozare automat, volumetric. Operaia de umplere se realizeaz n
condiii de temperatur i umiditate care s sigure bunul mers (20-22C, 45-50%
umiditate). Indiferent de sistemul de dozare i de natura materialului de umplere, se
suscced operaiile:
1) alimentarea maini cu capsulele goale nchise
2) orientarea (cu capacul nainte)
3) poziionarea capsulei (corp capsul n suport)
4) deschiderea capsulei
5) umplerea corpului
6) nchiderea
7) descrcarea capsulelor cu aer comprimat.
Exist diferite sisteme de dozare:
A) sisteme de umplere i dozare prin nivelare-corpul capsulei este plasat pe
platouri cu alveole iar acesta trece pe sub o plnie i se ncarc, apoi rotaia platoului
asigur nivelarea, apoi se nchide i se ndeprteaz
B) umplere prin nivelare i presare (sistem cu pistol) nivelarea este urmat de
presare n corpul capsulei cu pistoane care taseaz produsul aducndu-l la acelai
nivel, pistoanele acionnd prin greutatea proprie sau au resort
C) umplere i dozare cu urub-un urub dozator la partea inferioar a plniei
de dozare care antreneaz un volum determinat de material n capsul
D) umplere cu compresodozator-un tub de dozare n interior cu piston cu arc;
tubul este npins n patul de pulbere, materialul este aspirat spre piston rezultnd un
dop de pulbere, care se compacteaz, ansamblul se ridic i se aduce pe corpul
capsulei, se mpinge pistonul rezultnd pulberea n capsul
E) sistem compresodepresor-cnd cantitatea de pulbere nu este comprimat
cu piston ci cu vid, apoi prin suprapresiune se umple capsula
F) umplere cu disc de dozare (dozare n alveole)-seamn cu umplerea prin
presare i nivelare, cu diferena c presarea nu se face n corpul capsulei, ci n
alveolele de pe discul dozator, apoi acest disc se rotete, i schimb poziia i se
aeaz peste capsulele de pe disc fixiar pulberea este mpins cu un piston n corpul
capsulei; umplerea se poate face i cu vid i suprapresiune.
441
n afara pulberilor i granulatelor, se pot introduce i microgranule, granule,
comprimate mici singure sau asociate cu pulberi, capsule mai mici n una mai mare
rezultnd asocieri pentru a separa componentele incompatibile sau pentru eliberarea
programat (aciune prelungit).
Se pot introduce i amestecuri fluide n stare topit care se solidific rapid la
rece sau amestecuri fluide tixotrope.
Dup umplere, se nchid capsulele prin aplicarea capacului, uneori mpins cu
aer comprimat. Simpla mbucare a celor dou jumti prezint un risc de deschidere
la numrare, divizare, ambalare, administrare, se evit deschiderea prin procedee de
blocare.
Sigilarea capsulelor se face dup nchiderea prin topirea gelatinei n anumite
puncte n care capacul vine peste corp, sau prin nmuierea nveliului la locul de
mbucare, sau cu o soluie colodiu pulverizat. Se poate aplica cu maini speciale o
folie de gelatin de alt culoare la locul de mbucare-originalizare. Asigurarea
nchiderii se face i cu capsule cu sistem propriu de blocaj, concepute astfel s aib
la nchidere dou poziii: de preblocare-cnd se separ uor cele dou pri prin
traciune simpl, i de blocaj, cnd nu se mai desfac uor.
Sistemele de blocaj difer de la form la form rezultnd mai multe denumiri:
- form de capsul snap-fit = coni-snap
- form lock-caps
- form star-lop
442
glicerin ca urmare conservarea trebuie s se fac ntr-o atmosfer uscat, la 20C,
cu o umiditate maxim de 40%.
Capsulele se elibereaz n flacoane de sticl cu deschidere larg, cu dop de
polietilen sau flacoane din material plastic. Condiionarea unitar se face n blistere,
pentru capsule operculate, rar pentru perle, pentru c nu ofer protecie superioar
sticlei. Ambalarea unitar a capsulelor moi este mai bun n ri cu atmosfer umed
i cald (tropical), cnd nveliul se poate nmuia rezultnd o condiionare n folii de
aluminiu i polietilen.
22.3.3. Microcapsulele
Sunt produse solide, pulverulente, constituite din nveli continuu format din
film de macromolecule care conine n interior o substan solid, moale sau lichid.
Se obin prin microncapsulare.
- este un procedeu modern de acoperire, care permite obinerea particulelor
nvelite cu dimensiuni ntre 1 i 5000 de microni. Permite realizarea formei pornind
de la substane solide suspendate n lichid sau de la picturi de lichid dispersate
micelar sau cu emulsie.
Acoperirea particulelor se face cu film continuu de macromolecule naturale
sau de semisintez sau sintez, din unu sau mai muli polimeri netoxici, alturi de
alte substane.
Microcapsulele au form de pulberi, coninutul nveliului variaz ntre 2% i
40%.
Scopul: pentru asigurarea stabiliti unor substane (acid ascorbic), pentru
mascarea gustului i mirosului neplcut al componentelor, pentru o manipulare
uoar a substanelor lichide (uleiuri volatile, soluii uleioase vitamine), pentru
evitarea incompatibilitilor, pentru evitarea aciuni iritante pe mucoasa digestiv
(KCl), pentru asigurarea efectului ntrziat, pentru eliberarea prelungit a substanei
active, pentru eliberarea dirijat sau la int a principiilor active.
Microcapsulele pot intra n pulberi compuse, comprimate, capsule operculate.
Microcapeslele se obin prin coacervare, polimerizare la interfa i suspendare n
curent de aer.
Metoda de coacervare-proces care se produce prin descrcarea electric a
macromoleculelor aflate n producie; aceste macromolecule nu sunt complet
deshidratate. n stare de solid, prile hidratate ale moleculei au sarcin electric, la
coacervare perd sarcina electric, dar rmn hidratate. Moleculele se pot apropia
mai puternic i astfel pierd o parte din nveliul de hidratare ceea ce duce la formarea
unui coacervat bogat n coloizi cu particule dense care se pot ntreptrunde una n
funcie de alta, iar nveliul de solvatare ce rmne menine o stare lichid.
n starea de coacervare exist un amestec de dou faze lichide, dintre care
una include multe componente coloide, iar cealalt puine componente coloide. Se
produce coacervarea simpl, atunci cnd: obinerea celor dou faze se realizeaz
443
prin adaos de sruri ((NH4)2SO4), prin adaos de alcool atunci cnd se modific
suprafaa tensioactiv, sau prin modificarea pH-ului sau temperaturi.
Coacervare complex -se folosesc polimeri cu sarcini (gelatin + gum
arabic).
Coavervarea se folosete pentru obinerea microcapsulelor cnd se asociaz
picturi de lichid nemiscibil cu apa. Exist 4 faze:
1) substanele se disperseaz sun form de dispersie fin sau ca emulsie n
soluia coloidal a materialului de acoperire (gelatin) rezult un sistem bifazic
2) insolubilizarea parial (coacervare) a polimerului prin modificarea pH-ului,
temperaturi, adaos de alcool sau electrolii sau complex atunci cnd se formeaz
picturi concentratede coloid sau coacervat rezult sistem trifazic (soluie diluat,
picturi de coacervat, particule)
3) adsorbia picturilor de coacervat pe substana dispersat cnd se
formeaz un nveli care ncorporeaz individual particulele dispersate; se agit
amestecul i se evit alipirea lor. Rezult un sistem difazic (mediu de dispersie i
picturi nvelite n coacervate).
4) ntrirea filmului format dup separare prin uscare, chimic sau prin
polimerizare.
-gelatina
-cazeina
-guma arabic
-derivai de celuloz
-polimeri sintetici
Polimerizarea interfacial (la interfa)
Este o variant a coacervri, folosit la ncapsularea substanelor solubile n
ap; lichidul de dispersie este solvent organic. La formarea nveliului se folosesc
monomeri solubilizai n mediu i care la adoas de catalizatori se adsorb pe particule
de nvelit rezultnd peretele microcapsulei.
Se aplic pentru obinerea particulelor nvelite de dimensiuni foarte mici
(nanoparticule). Nanoparticulele au dimensiuni de 20, 30-500 nm, coloidale. Se obin
prin ncapsulare soluii micelare apoase de substan medicamentoas. Nanosferele
i nanocapsulele sunt surse farmaceutice poteniale destinate pentru realizarea
preparatelor parentelare (se administreaz citostatice, adjuvani imunologici,
preparate cu aciune prelungit i sisteme cu eliberare la int).
Microncapsulare prin suspendare n curent de aer. Peste pulberea
suspendat n curent de aer se injecteaz suspensia fin de material de nvelit cnd
rezult particule cu anumite dimensiuni ce se depun. Microcapsulele au dimensiuni
diferite, depinde de gradul de finee a pulberi, natura i cantitatea materialului de
acoperire, vscozitate, viteza i temperatura curentului de aer.
Obinerea microcapsulelor necesit aparatur special, parametri de lucru
respectai cu strictee.
444
Capitolul XXIII
23.1. Generaliti
445
Istoric. Primele preparate de acest fel, au fost implantate n esuturi animale,
urmrind suplinirea deficitului funcional al unor glande endocrine.
Pe msura evoluiei farmacocineticii, studiile privind obinerea unor preparate
farmaceutice cu aciune prelungit au nregistrat progrese, elaborndu-se n prezent
preparate cu aciune prelungit pentru administrarea oral, dar i intraocular,
intravaginal, intrareactal, intradermic, parenteral preparate din care
substanele active sunt eliberate cu o vitez prestabilit.
Exist astfel diverse denumiri, care semnific aproximativ acelai lucru:
9 preparate farmaceutice cu cedare controlat modificat;
9 preparate farmaceutice cu aciune retardat susinut, programat;
9 preparate farmaceutice cu cedare lent continu.
Termenul de cedare controlat (modificat) este ceva mai larg, incluznd mai
multe tipuri de preparate:
cu cedare susinut;
cu cedare ntrziat;
cu cedare repetat.
Clasificare
1. dup intervalul de timp n care se instaleaz efectul terapeutic, din
momentul administrrii, preparatele orale se mpart n:
preparate farmaceutice cu aciune instantanee
Cedarea (eliberarea) substanelor medicamentoase se realizeaz aproape n
momentul administrrii.
n aceast grup sunt cuprinse:
- comprimatele sublinguale;
- comprimatele efervescente;
Comprimatele efervescente se administreaz dup dizolvare sau dispersare n
ap, cu condiia ca substanele medicamentoase s nu precipite n sucul gastric.
preparate farmaceutice cu aciune imediat
Cedarea substanelor medicamentoase se realizeaz n maxim o or de la
administrare.
Din aceast grup fac parte:
- majoritatea comprimatelor neacoperite (cu dezagregare conform F.R. X. n
cel mult 15 minute);
- comprimatele acoperite gastrosolubile care se dezagreg n cel mult o or
n soluie acid de pepsin;
preparate farmaceutice cu aciune ntrziat (delated action)
Efectul terapeutic se instaleaz la cteva ore (2-3-4 ore) de la administrare.
Din aceast grup fac parte:
- comprimatele enterosolubile neacoperite.
preparate farmaceutice cu aciune prelungit, susinut, cu
cedare lent, ncetinit
446
Prolonged / sustained / slow
Dup administrarea acestor preparate efectul apare imediat (maxim o or) i
se menine constant mai multe ore (8-12 ore). Se includ n aceast grup:
- preparate cu aciune prelungit sau capsule operculate cu aciune
prelungit, care conin granulate retardate diferit;
- sisteme terapeutice orale, cu efect timp de mai multe zile;
conc
plasm. 8-12 ore
C
B domeniul terapeutic
A A A
timp
447
Efectul prelungit al preparatelor farmaceutice orale se obine prin:
9 mijloace fiziologice
De exemplu prin reducerea vitezei de eliminare a substanelor active. Este un
procedeu greu de realizat i nu lipsit de pericole.
9 mijloace chimice
Se folosesc derivai mai puin solubili ai substanei active, sau se modific
molecula substanei active nct biotransformarea sa n organism s fie ntrziat.
Este cazul sulfamidelor sau derivailor fenotizinici. i acest procedeu este greu de
realizat i ine de sinteza chimic.
9 mijloace tehnologice
Printr-o formulare i preparare prin care substana activ s fie eliberat cu o
vitez controlat, care s se fac n acelai ritm cu metabolizarea ei i eliminarea din
organism.
Preparatele cu aciune prelungit sunt realizate n special prin mijloace
galenice, urmrindu-se o micorare a vitezei de cedare a substanelor active din
forma farmaceutic, deci diminuarea constant a vitezei de absorbie n organism,
deci diminuarea timpului de aciune.
Dezavantaje
1. formularea, prepararea, echipamentele tehnologice sunt costisitoare;
2. tractul digestiv nefiind uniform din punct de vedere al alctuirii i fiziologiei, se
pot produce dereglri de absorbie, care poate fi prea rapid i o cantitate
prea mare de substan medicamentoas poate trece n snge, cu apariia
efectelor toxice; este posibil ca absorbia s fie prea lent i apare
nerealizarea rspunsului dorit; mai ales la btrnii care au tranzitul intestinal
mai lent apare pericol de acumulare a substanei medicamentoase, cu un
nivel sanguin prea ridicat ceea ce duce la apariia efectelor toxice.
448
Preparatele cu aciune prelungit se obin din substane medicamentoase:
9 cu timp de njumtire cuprins ntre 4-6 ore;
9 cu indice terapeutic relativ mare (diferena dintre doza util i doza
maxim este mare);
Realizarea preparatelor cu aciune prelungit se recomand atunci cnd se
administreaz n afeciuni care necesit pentru vindecare, o durat mare de timp:
- antihistaminice;
- sedative;
- antispastice;
- antiaritmice;
- hipotensive;
- antitusive.
Nu sunt recomandate aceste preparate pentru:
substane cu timp de njumtire mai mic de o or sau mai mare de
12 ore;
substane cu indice terapeutic mic;
substane care se acumuleaz sau elimin greu din organism.
Procedee de obinere
- granulare umed folosind ca liani:
soluii de substane puin solubile sau insolubile;
substane cu p.t. sczut, n care, n stare topit se
ncorporeaz substana medicamentoas;
alte materiale care permit: granularea, acoperirea,
includerea, legarea sau orice alt cale care permite limitarea
solubilizrii sau dizolvrii substanelor active, cu cedare lent.
449
2. procedee n care substanele active sunt reinute pe un suport din care se
elibereaz apoi, progresiv.
Se pot utiliza fie:
9 matrie sisteme matriceale, din care substanele active sunt
eliberate lent prin diverse procese (difuziune, osmoz);
9 rini schimbtoare de ioni, care formeaz cu substanele active
compleci din care acestea sunt eluate (splate) la traversarea tractului
gastro-intestinal de ctre sucurile digestive (n funcie de pH-ul i coninutul
ionic al acestora).
450
Se pot obine i granule sau microgranule care se condiioneaz n capsule
operculate. O prim grup de granulate sunt netratate i cedeaz imediat
substanele active, constituind doza iniial, celelalte grupe, cele acoperite cu
nveliuri de compoziie i grosimi diferite elibereaz progresiv substanele
medicamentoase, i reprezint dozele de ntreinere.
n mod obinuit prin utilizarea unor nveliuri cu grosimi diferite se obine un
efect de dozare pulsator.
Granulele se pot obine:
- fie pornind de la un smbure inert, foarte mic (un cristal de zahr), pe care se
aplic nveliuri continue de substane active i excipient sau substane active i
material de retardare. Acestea se adaug sub form de soluii, fin pulverizare n
turbin.
- fie pornind de la particule de substane active de o anumit mrime, dintre
care unele se adaug ca atare, iar altele se acoper cu nveliuri de retardare n
solveni volatili.
Operaia de acoperire dureaz pn la obinerea de granule sferice, de
aceeai mrime.
Aa cum am menionat, desfacerea diferit a granulelor se realizeaz prin:
9 varierea concentraiei soluiei agentului de acoperire;
9 varierea numrului de aplicaii (deci grosimea nveliului);
9 folosirea de compoziii diferite pentru acoperire (difer natura
agentului de acoperire).
Granulele tratate diferit sunt i colorate diferit, i se introduc n capsule
operculate n numr de 50-400, sub forma a 2-8 fraciuni.
Se ntlnesc sub diverse denumiri:
Spansule, Duro-cap, Granu-cap, Prolong-sule.
451
Nucleul, de fapt un comprimat, conine substane medicamentoase ce
constituie a doua doz de substan medicamentoas, iar la exterior nucleul este
acoperit de un film gastro-rezistent. Peste film se aduce un strat de material care
conine prima doz de substan medicamentoas.
Acest gen de preparate sunt greu de realizat.
452
Ca materiale se folosesc:
- derivai de celuloz: HPMC, MC, HEC, CMCNa;
- alginai;
- agar-agar;
- carbopol.
453
Precauii legate de preparatele orale cu aciune prelungit
- procedeul utilizat pentru realizarea reparatelor nu trebuie s diminueze sau
s anuleze efectul urmrit;
- preparatele obinute pe principiul nvelirii cu substane grase sau cele cu
matrie hidrofobe, nu se administreaz cu buturi cade, care pot distruge
sistemul de cedare lent a substanei medicamentoase;
- dac excipienii de retardare sunt solubili n solveni organici, aceste
preparate nu trebuie asociate cu buturi alcoolice;
- nu se recomand fracionarea acestor preparate; prin rupere comprimatele
cu matri i modific geometria i caracteristicile de cedare calculate
pentru forma iniial;
- la Spansule (capsule operculate), fragmentarea dozelor modific echilibrul
de repartiie al granulelor.
454
Sistemele elibereaz substanele medicamentoase independent de:
- motilitatea intestinal;
- pH-ul mediului,
De acea sunt pretabile pentru cedarea prelungit a substanelor
medicamentoase n tractul digestiv.
Aceste preparate sunt denumite sisteme OROS.
Se folosesc pentru administrarea teofilinei, clorurii de potasiu, etc.
Formularea i fabricarea acestor preparate, cu aciune prelungit, trebuie
foarte bine pus la punct, i n prezent, aceste tipuri de preparate sunt destul de
limitate ca numr fa de cele convenionale.
455
Bibliografie
456
22. Leucua S.E. Tehnologie farmaceutic industrial, Ed.Dacia, Cluj, 2001;
23. Leucua S.E. Introducere n biofarmacie, Ed.Dacia, Cluj Napoca, 1975;
24. Leucua S.E. Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Ed.Medical,
Bucureti, 1989;
25. Leucua S.E. Biofarmacie i farmacocinetic, Ed.Dacia, Cluj Napoca, 2002;
26. Lupuliasa D., Vica Laura, Moisa Corina Prepararea medicamentelor. Dispersii
moleculare, Ed.Universitii din Oradea, 2003;
27. Lupuliasa D., Vica Laura, Moisa Corina Prepararea medicamentelor. Forme
farmaceutice solide, Ed.Universitii din Oradea, 2004;
28. Lupuliasa D., Vica Laura, Moisa Corina Prepararea medicamentelor. Forme
farmaceutice sterile, Ed. Universitii din Oradea, 2006;
29. Muranishi S. Characteristics of drug absorbtion via the rectal route, Meth.
Find.Exp.Clin Pharmacol., 6 , pag. 763 766, 1984;
30. Rolland M. Pharmacie Galenique, Ecole de Pharmacie, Louvain Le Neuve,
Bruxelles, 1990;
31. Rudnic M. E. Kottke M. - Tablet dosage forms n Modern Pharmaceutics Dosage
Forms, 4 th ed., (ed. Banker S.G. Rhodes C.T. Marcel Dekker Inc. New York, 2003;
32. Popovici Adriana i colab. Bazele teoretice ale tehnologiei farmaceutice, Ed.
Mirton, Timioara, 1998;
33. Popovici Adriana, Ban I. Supozitoare, Ed.Medical, Bucureti, 1988;
34. Popovici Adriana, Gafiianu Eliza, Suciu Gh., Motocescu Raisa Preparate
farmaceutice, Ed.Medical, Bucureti, 1987;
35. Popovici Adriana Reologia formelor farmaceutice, Ed.Medical, Bucureti,
1985;
36. Popovici Iuliana, Lupuleasa D.- Tehnologie farmaceutic, vol.I, Ed.Polirom,
Iai, 1997;
37. Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition, Lippincott
Williams & Wilkins, 2005;
38. Stnescu V.- Tehnic farmaceutic, Ed.Medical, Bucureti, 1983;
39. Swarbrick J.,Boyla N.J.C. Dental Products, in: Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology, ed.M.Dekker Inc, New York, Basel, vol.3, 1990;
40. Voigt R. - Pharmazeutische Technologie fur Studium und Beruf, Ullstein Mosby,
Berlin, 1995;
41. Vica Laura Graiela Tehnic Farmaceutic, Ed.Universitii din Oradea,
Oradea, 2003;
42. * * * - Farmacopeea Romn, ed.a X a, Ed.Medical, 2005;
43. * * * - Farmacopee Romn, ed.a IX a, ed.Medical, 1976;
44. * * * - Pharmacopee Francaise, Xeme ed., Paris, 1989;
45. * * * - U.S.P. ed. 26, 2005;
46. * * * - Farmacopeea European, ed.5.0, 2006;
47. * * * - Reguli de Bun Practic Farmaceutic stabilite de Federaia Internaional
Farmaceutic, 1993.
457