Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Chimioterapia PDF
Chimioterapia PDF
- Date generale
- Cinetica celulara
- Rezistenţa la citostatice
- Clasificarea citostaticelor
Date generale
Celulele aflate în diviziune parcurg mai multe faze, care se regăsesc atât la celulele
normale cât şi la cele maligne.
Agenţii chimioterapici citotoxici acţionează în special asupra celulelor aflate în fazele
ciclului celulelor (G1, S, G0 şi M). Efectele antineoplazice ale chimioterapiei se datorează în
principal faptului că tumorile maligne tind să se dividă mai rapid decât celulele ţesuturilor
normale şi prezintă o fracţie mai mare de celule aflate în ciclul celular.
Principiile-cheie ale chimioterapiei citotoxice au fost iniţial definite de Skipper şi colab
care utilizând celulele murine de leucemie L1210 ( o leucemie cu un procentaj crescut de
celule care sintetizează ADN). Inţial, experimentele clasice au stabilit un set de de legi care
privesc chimioterapia anticanceroasă numite „legile lui Skipper” :
Acest model, deşi valoros presupune anumite postulate care rareori sunt valabile în cazul
tumorilor solide:
- toate celulele într-o populaţie tumorală sunt în ciclul celular şi sunt egal sensibile la
citostaticul citotoxic;
- accesibilitatea citostaticului şi sensibilitatea sunt independente de localizarea celulară la
nivelul gazdei şi factorii locali ai gazdei, precum aportul sangvin şi fibroza
micromediului;
- sensibilitatea celulară nu se schimbǎ în cursul chimioterapiei.
Aceste legi au contribuit la impunerea unor concepte importante ale chimioterapiei
citotoxice actuale:
1. Acţiunea substanţelor citostatice citotoxice este dependentă de cinetica creşterii
tumorle, fiind mai eficace în tumorile cu fracţie de creştere crescută. Legea fundamentală a
chimioterapei presupune existenţa unei corelaţii inverse între volumul tumoral şi curabilitatea
prin chimioterapie. Tumorile solide sunt caracterizate printr-o creştere de tip gompertzian
(aspectul grafic al curbei de creştere este sigmoid, unde faza iniţială de creştere exponenţială
corespunde tumorilor de dimensiuni mici) şi nu logaritmică. Coeficientul de creştere variază
cu volumul tumoral fiind maxim la un volum tumoral de 37% din valoarea maximă posibilă
(situată în partea exponenţială a curbei) când eficacitatea chimioterapei este mai mare.
Această situaţie apare în fazele iniţiale de dezvoltare a unei tumori, fazele subclinice, leziunile
reziduale după chirurgie şi micrometastaze, justificând chimioterapia adjuvantă şi
neoadjuvantă. Coeficientul de creştere diminuă pe măsură ce tumora creşte în volum şi
chimioterapia devine mai puţin eficace. Fracţia de celule distruse („log kill”) va fi mai mare
pentru tumorile de mici dimensiuni decât pentru tumorile mari.
4. O singură celulă malignă poate da naştere prin diviziune unui număr de celule
tumorale letal pentru gazda tumorii (1,3).
Agenţii chimioterapici sunt obişnuit împărţiţi în mai multe clase, în funcţie de mecanismul de
acţiune şi structura biochimică. Se descriu clasele de: alkilanţi, antimetaboliţi, antibiotice
antitumorale, inhibitorii de topoizomerază şi alcaloizi de origine vegetalǎ.
I. Agenţii alkilanţi sunt compuşi organici care acţionează prin eliberarea de compuşi
electrofilici care se leagă covalent de sedii nucleofilice inclusiv de bazele ADN determinând
monoaducţi sau punţi ( „crosslinks”) între două catene de ADN sau puncte ale unei catene
care blochează procesul de replicare ADN; reprezentanţii agenţilor alkilanţi includ:
mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, melfalan (derivaţi de nitrogen
muştar), bususlfan (alchil sulfonaţi), lomustin, carmustin, streptozocin, fotemustin
(nitrozuree), dacarbazina, temozolamid (triazene) şi săurile de platină (cisplatin, carboplatin,
oxaliplatin) prezintă un mecanism de acţiune similar cu agenţii alkilanţi, acţionând şi asupra
celulelor în G0. Alkilanţii acţionează în toate fazele ciclui celular
II. Antimetaboliţii – sunt analogi structurali ai metaboliţilor implicaţi în sinteza ADN şi ARN,
cu mecanism de acţiune prin competiţie cu metabolţii normali pentru sediu catalitic sau
regulator al unor enzime-chie sau prin substituirea unui metabolit şi încorporare în ADN sau
ARN; acţiunea acestora se exercită în faza de sinteză ( S) a ciclului celular.
Reprezentanţii includ: antifolaţi ( metotrexat, pemetrexed), analogi purinici ( 6-tioguanina, 6-
mercaptopurina, fludarabina), analogi adenozinici (cladribin, pentostatin), analogi
pirimidinici ( 5-fluorouracil, capecitabina, uracil-tegafur-UFT, citarabina, gemcitabina), uree
substituită (hidroxiuree).
IV. Enzime: L-asparaginaza, care degradează l-asparagina din sânge împiedicând astfel
proliferarea limfoblaştilor ( tabel 1).
2. Antimetaboliţii:
• antagoniştii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat, Piritrexim, Lometroxol
• analogii purinelor: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol, Fludarabin fosfat, analogi
adenozinici: Cladribină, Pentostatin
• analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidină
fluoropirimidinele: 5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur, Floxuridină,
Gemcitabină
• uree substituită: hidroxiuree
. A. Antibiotice antineoplazice:
• antracicline şi analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Amrubicin,
Valrubicin, Mitoxantron
• antibiotice neantraciclinice:
- antibiotice ce interferă cu transcripţia: Dactinomicina (Actinomycin D)
-antibiotice cu acţiune parţial alkilantă: Mitomicina C
- antibiotice radiomimetice: Bleomicina
B. Agenţi ce interacţionează cu topoizomerază:
• inhibitorii de topoizomerză I: Camptotecine: Irinotecan, topotecan
• inhibitorii de topoizomerză II: derivaţii din epipodofilotoxină : Etoposid, Teniposid
antraciclinele (4,6)
C. Agenţii cu acţiune pe microtubulii fusului de diviziune:
• inhibitorii mitotici: alcaloizii de Vinca: Vincristină, Vinblastină, Vindesină, Vinorelbină, Vinzolidină
• stabilizatorii polimerilor microtubulari: Paclitaxel, docetaxel
• epotilonele ( - promovează polimerizarea tubulinei
__________________________________________________________________________
Agenţii chimioterapici pot fi grupaţi în funcţie de acţiunea asupra celulelor aflate în ciclul
celular (nu în G0); dacă celulele sunt în ciclul celular, activitatea acestora este mai crescută în
anumite faze ale ciclului. Majoritatea citostaticelor nu aparţin exclusiv unei singure categorii,
totuşi această clasificare poate fi utilă pentru înţelegerea activităţii lor.
Citostaticele se pot clasifica şi în funcţie de activitatea lor relativă în ciclul celular, în agenţi
ciclo-nespecifici (ciclo-independenţi) şi ciclo-dependenţi (fazo-specifici sau fazo-nespecifici):
1. Fazo-nespecifici
Clasa II: Ciclo –specifice, fazo-nespecifice – sunt eficace numai dacă celulele parcurg
fazele ciclului celular, acţionând într-o anumită fază a ciclului celular, şi induc celulare în
orice punct al ciclului celular:
G1: L-Asparaginaza
S: antimetaboliţii (Metotrexat, 5-Fluorouracil, Gemcitabină)
G2: Bleomicina
M: alcaloizii de Vinca, taxanii.
Farmacocinetică: Citostaticele ciclo-nespecifice şi ciclo-specifice, fazo-nespecifice prezintă
un aspect liniar al curbei doză-răspuns adică cu cât este mai mare nivelul de drog administrat
cu atât este mai crescută fracţia de celule ucisă.
2. Fazo-specifice
Clasa III: Ciclo-specifice – sunt eficace numai dacă sunt prezente particular într-o fază a
ciclului celular, dar nu şi în faza G0, eficacitatea acestora depinde de starea proliferativă
celulei (alkilanţi, 5-Fluorouracil).
Pentru citostaticele fazo-nespecifice este ( clasele I şi III) există o curbă doză-răspuns liniară:
cu cât este mai mare cantitatea de citostatic administrată, cu atât
este mai mare fracţia de celule distrusă.
Pentru citostaticele fazo-specifice ( clasă II), creşterea dozei peste anumite limite nu va
conduce la creşterea efectului antitumoral deoarece acţionează
numai pe celulele aflate într-o anumită fază a ciclului celular dar
expunerea prelungită poate creşte eficacitatea deoarece un număr
mai mare de celule va intra în faza în care sunt sensibile la
citostaticul respectiv.
În tumorile rapid proliferative este justificată utilizarea chimioterapicelor fazo- şi
ciclodependente, în timp ce pentru tumorile lent proliferative este
necesară utilizarea citostaticelor ciclonespecifice (5).
Rezistenţa la citostatice
Rezistenţa la chimioterapice reprezintă obstacolul major al succesului teraputic. Acesta
reprezintă unul din motivele majore ale discordanţei observate între chimiosensibilitatea
modelelor experimentale şi rezistenţa constatată clinic. Chimiorezistenţa poate fi:
a) - Rezistenţa temporară (conjuncturală) în care celulele nu posedă mecanismele proprii
de rezistenţă, însă medicamentul nu poate atinge ţinta celulară (8).
b) - Chimiorezistenţa permanentă a celulelor tumorale care dispun de mecanisme biologice
proprii de rezistenţă (condiţionare genetică). Aceasta poate fi:
• intrinsecă („de novo”, constituţională, primară, naturală) - se referă la
chimiorezistenţa (neresponsivitatea) iniţială a unei tumori (ex. cancerele renale,
melanomul malign)
• secundară (câştigată) - cel mai adesea prin mutaţii, în urma expunerii la un citostatic,
după un tratament iniţial de succes.
b. Rezistenţa permanentă
Acesta poate fi primară de la prima expunere la citostatice sau secundară ( celulele maligne
sunt sensibile iniţial la chimioterapie, şi, ulterior se instalează chimiorezistenţa.
I. Heterogeneitatea celulelor tumorale- mutaţii spontane pot apare în subpopulaţiile de
celule tumorale înaintea expunerii la chimioterapie. Unele din aceste subpopulaţii sunt sunt
rezistente nativ la drog iar creşterea acestora poate deveni predominantă după ce
chimioterapia a eliminat liniile celulare sensibile. Ipoteza Goldie-Coldman presupune că
dezvoltarea rezistenţei la drog apare invariabil ca urmare a mutaţiilor spontane care apar odată
cu proliferarea celulară, independent de rezistenţa moştenită nativă datorită heterogenicităţii
celulare. Baza fundamentală a teoriei Goldie şi Coldman este aceea că mutaţiile care conferă
rezistenţă la chimioterapie apar la 103 la 106 celule, substanţial mai scăzută decât limita
detectabilităţii clinice care este de 109 celule sau o tumoră de 1 cm3.
Probabilitatea unei populaţii tumorale de a conţine subpopulaţii iniţial rezistente creşte
odată cu numărului total de celule. Astfel, dacă o tumoră se dezvoltă dintr-o singură celulă
care este chimiosensibilă va avea 90% şanse de a fi curabilă la o populaţie de 105 celule, dar
aproape nici o şansă de vindecare când numărul este de 107 celule. Deci, tumorile de 1cm3 ar
trebui să fie întotdeauna incurabile cu orice citostatic în monochimioterapie. Modelul Goldie-
Coldman presupune că celulele tumorale îşi pot dobândi spomtan rezistenţa la drog înaintea
expunerii la citostatice pe baza mutaţiilor spontane care este intrinseccă datorită instabilităţii
genice a unei tumori anumite. Probabilitatea ca o tumoră să conţină celule chimiorezistente
este în funcţie de dimensiunea tumorii şi de rata de mutaţii genetice inerente.
Modelul Goldie-Coldman sugerează că şansele maxime de vindecare pot apare când toate
citostaticele disponibile sunt administrate simultan (practic imposibil!). Consecinţa logică a
acesteii teorii este aceea că cea mai bună strategie de tratament a cancerului este tratamentul
tumorilor în stadii cât mai mici, înainte ca celulele să-şi dobândească fenomenul de
chimiorezistenţă (,8,9).
Rezistenţa specifică
I. Rezistenţa la monoterapie
a. Enzimele catabolice- expunerea la drog poate induce producţia enzimelor catabolice
care determină rezistenţa la drog. Drogul este catabolizat mai rapid în celulă prin mecanismul
de amplificare genică a ADN pentru enzimele catabolice specifice. Exemplele includ:
dihidrofolatreductaza (DHFR), care metabolizează metotrexatul; deaminaza care dezactivează
citarabina; glutationul (GSH) care inactivează agenţii alkilanţi.
b. Rezistenţa multidrog asociată modificării enzimelor de detoxifiere intracelulară
Pentru o eficacitate crescută a chimioterapiei este necesar ca: a) mai mulţi agenţi activi să fie
administraţi într-o perioadă cât scurtă de timp posibilă şi cât mai rapid, la începutul creşterii
tumorale şi b) agenţi multipli care sunt administraţi simultan vor fi mai eficienţi decât
administrarea secvenţială, în doze crescute individual.
Combinarea agenţilor citostatice s-a efectuat atât empiric cât şi raţional prun aplicarea
principiilor cineticii celulare şi rezistenţa la drog (modelul Goldie –Coldman într-un set de
principii care stau la baza regimurilor polichimioterapice:
1. Se utilizează numai agenţii cu eficacitate probată în monoterapie
2. Citostaticele se aleg astfel încât să nu-şi suprapună ( sumeze) toxicitatea şi a evita
toxicitatea critică pe anumite organe
3. Se aleg acele citostatice cu mecanisme de acţiune diferite sau sinergice. Aceasta
permite atacul celulelor canceroase simultan la nivelul mai multor molecule-ţintă sau la
nivelul căilor biologice diferite; prin aceasta se ajută la diminuarea posibilităţii de
instalare a chimiorezistenţei.
4. Citostaticele alese trebuie să prezinte mecanisme diferite de rezistenţă.
Chimiorezistenţa poate apare prin mecanisme diferite atât spontan cât şi prin prin
presiunea de selecţie exercitată de citostatica supra celulelor tumorale. Utilizând
citostatice cu mecanisme de instalare a rezistenţei diferite prmite ca celulele canceroase
să dezvolte chimiorezistenţa la un singură moleculă dar să poată fi atăcată de alte
citostatice pentru care pentru care chimiorezistenţa nu s-a instalat.
5. Citostaticele trebuie administrate în doze optime, şi în scheme în manieră ciclică, cu
intervalele între cicluri cât mai scurte posibil pentru a optimiza intensitatea / densitatea
dozei şi a permite refacerea ţesuturilor normale. Aceasta permite uciderea unei fracţii
mari de citostatic cu o singură doză administrată şi împiedică eşecul apariţiei eşecului „
cinetic” şi chimiorzistenţei.
6. Doza de citostatice este un factor decisiv pentru succesul terapei şi trebuie
individualizată, calculată pentru fiecare pacient ţinând cont de toxicitatea de organ
(măduva hematopoietică, gastro-intestinală, cutanată, SNC, etc). Toxicitatea aproape
universală a chimioterapicelor face ca intervalul de timp dintre adminisrări să fie
suficient de lung pentru a permite recuperarea toxicităţii dar şi administrarea dozelor
maxim tolerate în schema de chimioterapie planificată. Administrarea citostaticelor
trebuie efectuată la intervale dintre cure cât mai scurte pentru a permite refacerea
ţesuturilor normale (1,2, 3).
b. Chimioterapia intraperitoneală
Chimioterapia intraperitoneală reprezintă modalitatea de a obţine o concentraţie crescută de substanţe
citotoxice în contact direct cu seroasa peritoneală ce posedă un clearance scăzut faţă de circulaţia sistemică.
Substanţele cu greutate moleculară crescută şi lipofilie scăzută prezintă un avantaj farmacologic. Cancerele
ovariene şi unele cancere digestive cu diseminare peritoneală fac obiectul de studiu al CHT intraperitoneale, a
cărei utilizare rămâne încă experimentală. Citostaticele utilizate sunt Cisplatin, 5-FU, Paclitaxel (25-200mg/m2 la
3-4 săptămâni), Thiotepa, Mitoxantron. Eficacitatea lor este crescută cand metastazele peritoneale au dimensiuni
reduse (diametru sub 1cm).
c. Chimioterapia intra-arterială
Constă in administrarea chimioterapicelor direct în artera nutritivă a tumorii, după
introducerea unui cateter intra-arterial. Această modalitate permite creşterea concentraţiei
intratumorale a produselor citotoxice şi expunerea minimă sistemică la efectele secundare.
Cele mai mai frcvente localizări neoplazice în care se foloseşte chimioterapia intra-arterială
sunt :
- metastazele hepatice (cancere de colon): perfuziile intra-arteriale cu 5-FU sau
fluoruridina (FUDR) în perfuzie continuă.
- tumorile hepatice primitive (chemoembolizarea cu Doxorubicin şi Lipiodol)
- sarcoamele extremităţilor, osteosarcoamele
- tumorile cerebrale recidivate (CHT intracarotidiană cu BCNU şi CDDP)
- tumori pelvine (cancere de col uterin şi vezică urinară)
Studiile clinice privind chimioterapia intra-arterială demonstrează procente semnificativ
crescute ale răspunsului local al tumorii, comparativ cu administrarea sistemică a
citostaticelor, dar nu au relevat încă avantaje substanţiale în ceea ce priveşte supravieţuirea
generală.
Toxicitatea tratamentului intra-arterial poate fi crescută.
d. Chimioterapia orală
Scopul acestei modalităţi terapeutice este de a obţine o durată de expunere mai lungă la
medicament şi reprezintă o modalitate comodă de administrare în condiţii de ambulator la cei
cu status biologic depreciat. Chimioterapia orală poate juca un rol în tratamentul limfoamelor
non-hodgkiniene, cancerelor de sân, cancerelor de ovar şi a celor bronho-pulmonare cu celule
mici. Toleranţa digestivă este strict legată de produsul utilizat. Printre citostaticele orale mai
frecvent utilizate sunt: capecitabina, UFT, vinorelbina, temozolamid, VP-16,
hexametilmelamina, lomustina (CCNU, Nipalkin), idarubicina, procarbazina.
Asociaţia chimio-radioterapie
Chimio- şi radioterapia sunt complementare; integrarea celor două modalităţi terapeutice
conduce la rezultate de succes într-un număr de tumori. Chimioterapia reduce evoluţia bolii
locale şi eradică micrometastazele, dar controlul eficace a bolii loco-regionale în unele situaţii
reclamă radioterapia ( „ cooperare spaţială”).
De peste un sfert de secol, cele două modalităţi au fost frecvent asociate în variate secvenţe
terapeutice, în speranţa ameliorării controlului local cât şi prevenirii apariţiei metastazelor
după tratamentul tumorii primitive. Chimioterapia poate creşte eficacitatea radioterapiei
prin:
- efectul de radiopotenţializare - împiedicarea reparării leziunilor celulare induse de
radioterapie (RT)
- efectul de radiosensibilizare - creşterea radiosensibilităţii celulelor hipoxice, ce sunt
cunoscute ca radiorezistente
- efectul de cooperare spaţială - eliminarea celulor tumorale aflate în afara volumului
iradiat.
Practic există două modalităţi de asociere CHT-RT: secvenţială şi concomitentă.
a. Administrarea secvenţială este atunci când RT şi CHT se succed în timp, dar sunt
administrate apropiat, în scopul aplicării celor două tratamente la maximul dozei tolerate, fără
a creşte toxicitatea secundară (în special cea hematologică). Este utilizată în tumorile puţin
sensibile la RT, când riscul de diseminare este crescut, precum în cancerele pulmonare non-
microcelulare şi boala Hodgkin. În administrarea secvenţială, CHT de obicei precede RT
doarece găseşte un pat vascular tumoral şi o chimiosensibilitate nealterate de RT.
Beneficiile clinice sunt optimizate uzual când chimioterapia este administrată în asociaţie cu
radioterapia, concomitent sau secvenţial. Avantajele CHT neoadjuvante sunt:
- reduce potenţialul de diseminare micrometastatică prin acţiunea asupra
micrometastazelor presupuse ca existente deja la momentul diagnosticului
- creşte şansa chirurgului de a practica o rezecţie completă, permite o diminuare locală a
volumului tumoral şi facilitează aplicarea tratamentelor conservative (reconvertirea
chirurgicală)
- permite precizarea caracterului de chimiosensibilitate a tumorii, ce poate fi obiectivat prin
examenul histologic al piesei prelevate chirurgical (în cazul osteosarcoamelor)
Inconvenientele acestei opţiuni, în cazul unui răspuns terapeutic nesatisfăcător sau
incomplet (datorită volumului crescut tumoral), constă în faptul că nu aduce nici un beneficiu
pacientului, în schimb prin amânarea tratamentelor locale favorizează diseminarea malignă.
Chimioterapia adjuvantă
Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca adjuvant după un tratament
local precum chirurgia sau radioterapia, modalitate numită chimioterapie adjuvantă.Scopul
terapiei adjuvante este eradicarea micrometastazelor pentru a reduce incidenţa recidivei locale
şi sistemice şi ameliorarea supravieţuirii generale ale pacienţilor, asumându-şi un potenţial
curativ după rezecţia chirurgicală a tumorii primare, când este administrată în doze şi scheme
optime. Chimioterapia adjuvantă presupune administrarea citostaticelor sistemice după ce
tumora primară a fost tratată radical printr-o altă modalitate terapeutică radicală (ex. chirurgie
şi/sau radioterapie). Tratamentele adjuvante reprezintă o opţiune pentru acele cancere la care
s-au obţinut răspunsuri terapeutice în formele avansate sau metastatice de boală
(chimiosensibile). Deoarece răspunsul local a fost obţinut deja printr-o altă metodă
terapeutică, scopul principal al terapiei adjuvante îl reprezintă supravieţuirea fără recidivă.
Chimioterapia adjuvantă este indicată în programul terapeutic al acelor cancere local-avansate
prezintă un risc crescut de metastazare, pentru care există o chimioterapie eficace precum:
cancer mamar, colon, gastric, bronho-pulmonare nonmicrocelulare, ovarian, ORL,col uterin,
tumora Wilms, osteosarcomul, astrocitomul anaplazic. CHT demonstrată ca fiind eficace.
Condiţiile de eficacitate a chimioterapiei adjuvante:
• disponibilitatea chimioterapii eficace într-o anumită localizare
• tumorile cunoscute trebuie să fie exizate chirurgical
• chimioterapia trebuie începută cât mai rapid posibil postoperator
• chimoterapia trebuie administrată în dozele maxme tolerate
• chimioterapia va fi continuată o perioadă de timp limitată
• chimioterapia trebuie să fie intermitentă când este posibil spre a minimaliza
imunosupresia
Chimioterapia adjuvantă: neoplasme pentru care chimioterapia adjuvantă este indicată
după chirurgie cu scop curativ:
- cancer mamar
- cancer colo-rectal stadiu III
- osteosarcom
- tumoră Wilms
- cancer gastric stadiul II-III
- cancer bronho-pulmonr non-microcelular stadiu II-III
- melanom stadiu III ?
- cancer pncreatic
- astrocitom anaplazic
Pentru alte localizări neoplazice precum sarcoamele de părţi moi cu grade crescute de
malignitate, cancerele ORL, melanoamele maligne, alte cancere digestive, beneficiile CHT
adjuvante urmează a fi demonstrate de studiile comparative. În absenţa unor studii clinice
evidente, chimioterapia adjuvantă pentru aceste cancere nu se recomandă ca tratament de
rutină.
Scopurile chimioterapiei sunt:
- curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT, singură sau în asociaţie cu alte
modalităţi terapeutice.
- control: când vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CHT poate fi utilizată pentru
controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea calităţii vieţii (prevenirea unor noi
probleme şi simptome).
- paliativ: când nici vindecarea nici controlul malignităţii nu este posibil, CHT poate fi
utilizată pentru reducerea dezvoltării tumorii şi a simptomelor secundare şi, posibil de
creştere a calităţii vieţii sau beneficiu clinic (ameliorarea statusului de performanţă,
diminuarea durerilor, creştere ponderală)(11).
Toxicitatea chimioterapiei
Chimioterapia este un tratament sistemic, care determină un număr mare şi o varietate
de efecte secundare asupra organismului, toxicitate inerentă datorită insuficientei specificităţi
a citostaticelor pentru celulele tumorale. Aceste efecte toxice limitează atât doza cât şi ritmul
de administrare al citostaticelor care pot compromite eficacitatea citostaticelor.
Efectele secundare ale CHT pot fi divizate în trei categorii în funcţie de tipul de debut:
• efecte toxice imediate care pot surveni în decurs de 30 de minute de la iniţierea
CHT
• efecte toxice pe termen scurt, care survin între 3 şi 7 zile după debutul terapiei
• efecte pe termen lung, care sunt adesea cumulative, şi care survin după 7 zile.
Toxicitatea acută
a. Toxicitatea hematologică
Mielosupresia asociată CHT a reprezentat efectul secundar major care a limitat toleranţa terapiei
anticanceroase. Consecinţele mielosupresiei (sindromul anemic, neutropenia, trombocitopenia) au contribuit a
reducerea dozelor de citostatice sau la creşterea intervalelor de amânare a chimioterapiei cu efecte negative
asupra calităţii vieţii pacienţilor şi chiar a răspunsului la tratament. Cel mai frecvent se constată apariţia
leucopeniei cu neutropenie, urmată de trombopenie şi anemie. Marea majoritate a citostaicelor sunt
mielosupresive, excepţie fiind Bleomicina, Asparaginaza, Vincristina. Mielosupresia comportă un risc vital în
cazul neutropeniilor <500mm3 (risc de neutropenie febrilă şi şoc seprtic), trombopenii <1000mm3 ( risc
hemoragic).
Neutropenia
Neutropenia este definită ca o valoare absolută a neutrofilelor (VAN) <1500/mm3.
VAN este determinată prin înmulţirea valorilor globulelor albe cu procentajul
polimorfonuclearelor. Când acest număr este < 1500 celule/mm3, pacientul prezintă risc de a
dezvolta infecţii. Severitatea infecţiei este în relaţie cu gradul şi durata granulocitopeniei.
Riscul crescut apare când valorile granulocitelor scad <500 celule/mm3. În aceste
circumstanţe, pot surveni infecţiile cu germeni oportunişti, frecvent microorganisme
endogene. Factorii de creştere hematopoietici granulocitari (G-CSF) şi macrofagici (GM-
CSF) sunt larg utilizaţi în tratamentul chimioterapic al tumorilor solide şi leucemiilor, pentru
a accelera producerea de neutrofile şi a scădea riscul de infecţii bacteriene. Prognosticul
apalaziilor medulare poate fi ameliorat prin: (i) utilizarea precoce empirică a antibioticelor cu
spectru larg în caz de neutropenie febrilă, (ii) utilizarea factorilor de creştere hematopietici (
G-CSF) filgrastim şi pegfilgrastim) şi (iii) administrarea de derivate sangvine ( masă
trombocitară, masă eritrocitară).
b. Toxitatea digestivă
Greţurile şi vărsăturile sunt adesea asociate tratamentelor chimioterapice. Acestea pot
induce pacientului un stress suficient ca să creeze disconfort, mergând până la refuzul
chimioterapiei CHT. Măiestria oncologului medical presupune şi adoptarea unui protocol
antiemetic care să controleze greţurile şi vărsăturile, care să asigure o bună toleranţă
protocolului polichimioterapic.
Scopul tratamentului antiemetic este să prevină cele 3 tipuri de vărsături provocate de
CHT:
- greţuri şi vărsături cu debut la 24 ore după chimioterapie (acute)
- greţuri şi vărsături cu debut după 24 ore de la chimioterapie (tardive)
- greţuri şi vărsături cu debut cu ore şi zile înainte de chimioterapie (anticipative)
Pentru stabilirea unui tratament eficace, trebuie cunoscut potenţialul emetogen al
citostaticelor din protocol.Clasificare citostaticelor în funcţie de potenţialul emetogen
include: a) grupa cu risc emetogen crescut ce determină emeza la >75% din pacienţi (
cisplatin, ifosfamida, carmustina, ciclofosfamida în doza >1.500 mg/m², b) grupa cu
risc emetogen moderat, cu emeza la >50-75% din pacienţi (citarabina, carboplatin,
oxaliplatin, ifosfamida, doxorubicina, ciclofosfamid în doza de <1500 mg/m²) şi c)
grupa cu potenţial emetogen redus ~25-50% din pacienţi ( topotecan, irinotecan,
procarbazina, mitoxantron, paclitaxel, etoposid, metotrexat) şi fără porenţial emetogen ( bleomicin, busulfan,
vincristina, hidroxiuree).
Dacarbazina, . Această încadrare este utilă pentru a stabili un regim antiemetic la
pacienţii care primesc chimioterapie prima oară sau în tratamente subsecvente (6,7).
Diareea postchimioterapie şi constipaţia; Diareea este definită prin creşterea frecvenţei actelor de defecaţie
şi/sau a fluidităţii materiilor fecale. În cazuri foarte severe se poate manifesta ca o incontinenţă fecală.
Principalele cauze de diaree în cancerul avansat sunt numeroase, dar tratamentele
chimioterapice cu: 5-FU, mitomicina C, metotrexat, citozin-arabinozină, doxorubicina,
etoposid, L-asparaginaza pot fi responsabile de sindroame diareice care pun adesea în pericol
rezultatele terapiei.
c. Toxicitatea mucoasă manifestată mai frecvent ca stomatită ( după metotrexat,
fluorouracil etc.), şi mai rar ca o alterare a gustului, xerostomie, esofagită.
Stomatita este un termen în general folosit pentru afecţiunile inflamatorii, erozive şi ulcerative
ale mucoasei bucale. Tratamentul poate fi specific sau simptomatic
d. Toxicitatea cutanată Reacţiile de hipersensibilizare şi anafilactice
Anumite citostatice prezintă un potenţial de hipersensibilizare cu/fără răspuns
anafilactic, motiv pentru care acestea trebuie administrate de un personal sanitar mediu
antrenat în permanent contact cu oncologul medical, de preferinţă în timpul zilei. Anamneza
este importantă, cu notarea datelor de istoric prealabil de alergie (deşi acestea nu sunt
obligator predictive pentru o reacţie alergică la CHT).
Citostaticele cu riscul cel mai crescut de reacţii de hipersensibilizare sunt: paclitaxel
(Taxol, Sindaxel), asparaginaza şi unii anticorpi monoclonali (Ibritumomab tiuxetan).
Citostaticele cu risc scăzut / moderat includ: antraciclinele, Bleomicin, Cisplatin,
Carboplatin, Docetaxel, Melfalan sau anticorpii monoclonali umanizaţi (Trastuzumab,
Rituximab – MabThera®).
Alopecia - este cunoscut că în special femeile sunt mai sensibile la impactul psihologic pe care îl
presupune pierderea părului. Alopecia rămâne un motiv de suferinţă nu numai fizică, cât mai curând psihologică
Sindromul palmo-plantar sau eritrodisestezia palmo-plantară (EPP) a fost semnalată în
trecut după perfuzia continuă cu 5-FU, dar este apare frecvent şi după noile citostatice. EPP
este o reacţie toxică medicamentoasă care debutează ca o erupţie cutanată şi descuamativă a
palmelor şi suprafeţei plantare a tălpilor.
Agenţii chimioterapici cu potenţial cunoscut pentru inducerea EPP sunt: 5-Fluorouracil
(perfuzie continuă), capecitabina, doxorubicina şi doxorubicina liposomală (Caelix)
- Toxicitatea pulmonară- Agenţii citotoxici pot determina direct sau indirect leziuni tisulare.
Toxicitatea pulmonară este datorată atât leziunilor endoteliale cât şi celor epiteliale
(pneumocitare). Prezentarea clinică a toxicităţii pulmonare asociate CHT se poate încadra în 3
categorii majore: pneumonita/fibroza, pneumonita de hipersensibilizare şi edemul pulmonar
non-cardiogen. Acestea nu sunt categorii exclusive şi mulţi pacienţi prezintă simptome şi
aspecte histologice reprezentative pentru unul din tipurile de toxicitate. Cea mai frecventă
toxicitate clinică întâlnită este pneumonita şi fibroza pulmonară care poate survine după
citostaice precum: bleomicina, mitomicinas C, busulfan, derivaţii de nitrozuree.
- Toxicitatea neurologică -neurotoxicitatea neurologică se manifestă prin alterări ale
conştienţei, disfuncţii cerebeloase, ototoxicitate sau neuropatie periferică datorată inflamaţiei,
leziunilor sau degenerării fibrelor neurale. Cauza cea mai frecventă lde neorotoxicitate la
pacienţii neoplazici este chimioterapia cu alcaloizi de Vinca, Cisplatin, Carboplatin,
Paclitaxel, Docetaxel, Procarbazină, doze mari de metotrexat, ifosfamidă, citarabină, agenţi
biologici (interferoni, interleukină-2, thalidomidă).
Toxicitatea neurologică periferică poate surveni după administrarea alcaloizilor de Vinca, ce
pot determina manifestări de tipul polinevritei şi sindroamelor pseudo-ocluzive. Derivaţii de
platină sunt responsabili de neurotoxicitatea de tip cumulativ. Manifestările neurologice de tip
central (manifestări convulsive) observate după vincristină sunt rare. Administrarea de 5-FU
şi citarabină în doze crescute poate fi responsabilă de sindroame cerebeloase uneori
ireversibile. Administrarea intratecală de metotrexat poate fi responsabilă (după administrări
repetate) de arahnoidită. Neurotoxicitatea centrală este observată şi după administrarea de
metotrexat simultan cu radioterapia. Aceasta constă în atrofie corticală cu dilataţie
ventriculară şi apariţie tardivă de calcificări în substanţa albă. Ulterior, se poate instala un
tablou de atrofie corticală.
Fotosensibilizarea
Reacţiile de fotosensibilizare reprezintă aspectul unor injurii chimice a tegumentelor şi
se manifestă prin eritem, vezicule, hiperpigmentare şi descuamare. Pot surveni după
administrarea de dacarbazină, 5-FU, metotrexat, vinorelbină, procarbazină; bleomicina poate
fi asociată cu hiperpigmentare cutanată, ca şi busulfan.
Disfuncţii endocrine
După tratamentul cancerului pot surveni probleme endocrine. Menopauza precoce poate
apare la pacientele tratate adjuvant pentru cancer mamar şi poate fi considerată un semn de
eficacitate a CHT. Riscul este în relaţie cu vârsta, la femeile cu vârste > 30 ani la momentul
tratamentului.
Tabel 2. Efectele secundare imediate ale chimioterapiei
- Durerea la locul perfuziei
- Durerea venoasă
- Senzaţia de rece de-a lungul venei
- Eritem cutanat de-a lungul şi adiacent venei
- Eritem facial
- Eritem generalizat
- Hipotensiune
- Reacţii de hipersensibilizare
- Anafilaxia
- Gust şi miros anormal
Tabel 3. Efectele secundare pe termen scurt ale chimioterapiei
- Anorexia
- Greaţa şi vărsăturile
- Stomatita, mucozita
- Posibila recidivă a reacţiilor cutanate la radioterapie
- Durere la nivelul tumorii sau a articulaţiilor vecine
- Senzaţie de rău
- Sindrom gripal incluzând febra
- Cistita chimică
- Hematuria
- Urina roşi/ urina verde
- Constipaţia
- Diareea
Tabel 4. Efectele pe termen lung (cumulative) ale chimioterapiei
- Supresia măduvei osoase hematogene
- Alopecia
- Reacţiile cutanate: rash, inflamaţie, pigmentare, fotosensibilitate
- Modificări ale unghiilor
- Fibroza pulmonară
- Tromboflebita
- Insuficienţa cardiacă congestivă
- Disfuncţia hepatică
- Toxicitatea renală
- Tulburările sexuale: amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni cromozomiale
- Probleme neurologice: neuropatia periferică, astenia musculară, diminuarea
auzului, ileus paralitic, atonia vezicii urinare
- Toxicitatea SNC: astenia, letargia, depresia, cefaleea.
Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi, în general, diminuate prin limitarea
dozei totale de citostatic, acolo unde pragul toxicităţii tardive este cunoscut.
3. Studii de fază III compară rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca efcace în
studiile de fază II cu nici un tratament sau cu un tratamentul considerat „standard”,
cu eficacitate demonstrată.
În trialurile de faza III, rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse.
Acestea trebuiesc definite in termeni precisi.
Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt :
- a determina dacă eficacitatea unui tratament este capabilă sa influenteze istoria naturala a
bolii; in această situaţie studiul nu prezinta unu braţ de control sau utilizeaza un brat tratat
cu “placebo”
- a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard
existenta
- a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar este
asociat cu o toxicitatea mai puţin severă (studiu de echivalenţă).
Asa cum se observa, obiectivele majore in trialurile de faza III vizeaza valoarea eficacităţii
unei terapii in termenii “stării de bine “ a unui pacient. Supravietuirea generala si diminuarea
(controlul) simptomelor sunt indicatorii principali de comparare a rezultatelor. Controlul
simptomelor sau calitatea vieţii pacienţilor nu sunt utilizate frecvent ca indicatori datorită
dificultaţii măsurării obiective si pentru că pot fi influenţaţi de existenţa altor boli
concomitente.
Studiile de faza III sunt destinate sa identifice diferentele terapeutice subtile (mici si
moderate) si nu pe cele evidente sau majore.
Se prefera studiile mari, simple care să compare două modalitati terapeutice cat mai diferite
posibil.
Trialurile asemanatoare trebuie, în general evitate deoarece conditiile, subliniate anterior,
sunt aproape niciodată valide în studiile de cancer (9).
În trialurile de faza III rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse.
Acestea trebuiesc definite in termeni precişi.
Timpul pănă la debutul oricarui eveniment analizat ( deces, recidiva) este calculat de la data
randomizarii.
Data începerii tratamemtului nu este un reper recomandabil (sursa de eroare) deoarece nu toti
pacientii sunt tratati (ex. interventii chirurgicale) în acelasi timp. Dacă evenimentul ales nu s-a
produs la momentul ultimei informatii disponibile, pacientul va fi cenzurat din studiu.
Sunt definite urmatoarele intervale de timp:
a. raspunsul la tratament este determinat in functie de criteriile OMS/RECIST; ca regulă
generală, ratele de raspuns cuprind pacientii ce au prezentat raspuns complet ( RC) si
raspuns partial (RP)
b. durata raspunsului complet (cuprinde numai pacientii cu raspuns complet) este intervalul
de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii dupa un raspuns complet luate
impreuna) este intervalul
c. durata raspunsului (raspunsul complet si cel partial de timp dintre data randomizarii si
data instalari bolii progrsive ( BP)
d. timpul de progresie este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii.
Pentru ultimele 3 obiective, în cazul in care progresia bolii nu a fost observata, pacientul este cenzurat la data
ultimei examinari.
e. intervalul fara semne de boala (pentru trialurile adjuvante) este intervalul de timp dintre
data randomizarii si data primei progresii a bolii (perioada in care nu se inregistreaza nici
o activitate a bolii).
Pentru pacienţii care ce mor inaintea progresiei bolii (din alte motive decât boala malignă)
urmărirea lor este întrerupta la momentul decesului.
Pacientul este cenzurat ( nu va fi luat în calcul) la momentul datei ultimei examinari daca progresia bolii nu a
fost constatată.
f. durata de supravietuire fara semne de boala ( în trialurile adjuvante) este intervalul de
timp intre data randomizarii si data progresiei bolii sau decesului (care survine primul).
Daca nici unul din evenimente nu a fost observat la momentul controlului atunci pacientul
este cenzurat la data ultimei examinari
g. durata supravietuirii generale este intervalul de timp între data randomizarii si data
decesului. Pacientii ce sunt încă în viaţă la momentul evaluarii sunt cenzurati la data
ultimului examen de urmarire
h. orice alt “timp pana la eveniment” trebuie precis definit in protocolul trialului de faza III
si va cuprinde: data debutului (adesea este aleasa data randomizarii), lista evenimentelor
considerate a fi expresia eşecului modalitatilor terapeutice si definitia datei de cenzurare a
pacientului.
In definitiile utilizate prin termenul de “progresie” a bolii se include: progresia, recidiva,
recurenta bolii si de aceea nu se face distinctie între progresie si recidiva când sunt utilizate
intervalele de timp menţionate.Obiectivele studiilor de faza III variază în functie de tipurile de
studiu (10)
Metanaliza- este un studiu retrospectiv în care datele rezultate studiilor randomizate multiple
sunt cumulate şi analizate.. Se deosebeşte de simpla trecere în revistă ( review) a studiilor
individuale şi cumulul rezultatelor din studii multiple.
Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante care au fost iniţiate,
indiferent dacă au fost publicate sau nu, excluzând pacienţii nerandomizaţi din analiză şi
analiza eficacităţii terapeutice bazat pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii.
Obiectivul primar al metaanalizei este creşterea puteriii de analiză staistică şi ameliorarea
evaluării efectului observat. Meta-analiza este foarte utilă în a analiza numeroase studii de
mici dimensiuni dar randomizate pentru a identifica un efect care nu este evident pe un număr
redus de pacienţi şi identificarea prin analiza subgrupelor ( prin stratificare prognostică) a
pacienţilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament.
Metaanaliza este în general iniţiată când există controverse asupra efectului terapeutic real al
unui tratament, în general când studiile clinice diverse raportează rezultate în parte sau
aparent contradictorii (6).
Termeni utilizaţi pentru descrierea design-ului unui studiu clinic:
1. Spaţiu ( space sample) reprezintă numărul de pacienţi utilizaţi pentru testarea tratamentului
sau alte date punctuale utilizate pentru a reprezenta întreg “univrsul” pentru toţi pacienţi şi
alte rezultate.
2. Stratificarea pacienţilor se face în funcţie de factorii de prognostic cunoscuţi ( precum
vârsta, sexul, etnia, status de performanţă şi extensia bolii); stratificare este esenţială dacă un
studiu clinic este este utilizat de către clinician pentru decizia terapeutică. Randomizarea
pacienţilor între un grup tratat şi unul netratat este o tehnică utilizată când nu se cunosc
factorii care pot afecta prognsticul. Stratificarea corectă ajută clinicianul pentru a determina
dacă un pacient particular este reprezentat în populaţia unui studiu publicat şi dacă terapia are
o şansă rezonabilă de a fi eficace. Stratificarea utilizeaza doua categorii de tehnici: metodele
statistice si/sau metodele dinamice (precum tehnica de minimalizare). Metodele dinamice
utilizează caracteristicile terapeutice si caracteristicile de baza ale pacientilor deja utilizati in
studiu pentru a determina “profilul“ terapeutic al fiecarui pacient nou intrat in studiu.
Scopul tehnicii de minimalizare este de a asigura un echilibru la nivelul fiecarui nivel al
fiecarui factor de stratificare separat, dar nu necesară pentru toţi factorii posibili existenţi.
In toate studiile multicentrice stratificarea trebuie efectuata centralizat de catre o singura institutie. Este în
general recomandat ca procedurile de randomizare sa rămână cât mai simple prin stratificarea unei singure sau
doua dintre variabilele prognostice
3. Randomizarea reprezintă distribuirea pacientilor pentru un anumit tratament prin şansa
aleatorie (prin tragere la sorti). Randomizarea se efectuează atunci când se compară fie un
tratament cu altul sau fără alt tratament. Fiecare din aceste tratamente sau nontratamente este
numit “ braţ” de sudiu. Randomizarea asigura, asa cum s-a aratat ca decizia de a trata pacientii
sa nu depinda de caracteristicile pacientilor. Astfel, daca survine o diferenta in rezultate
aceasta nu putea fi atribuita diferentelor de tratament si nu datorita diferentelor in grupele
prognostice ale pacientilor tratati. Randomizarea este singura si cea mai importanta tehnica ce
previne erorile unei selectii subiective. Randomizarea este unul dintre cele mai eficace
mijloace pentru a reduce erorile deoarece garanteaza că alegerea tratamentelor nu a fost
bazată pe factorii prognostici ai pacienţilor. Beneficiile randomizării sunt bine cunoscute. În
urma randomizării, diferenţele terapeutice pot fi atribuite efectului real terapeutic şi nu
variabilităţii întâmplatoare.
Randomizarea nu garanteaza însă validitatea testelor statistice utilizate pentru a compara
tratamentele, ci asigura o echilibrare in distribuirea medie a factorilor prognostici cunoscuti si
necunoscuti in grupele de tratament.
Pentru a reduce posibilitatea unor influente subiective, centrele de studiu utilizeaza randomizarea electronica
(prin calculator) sau prin telefon.
Deoarece în studiile de dimensiuni mici sau moderate, distribuţia randomizată a pacientilor
unei terapii sau alteia este susceptibilă sa nu poata aloca un numar egal de pacienti pentru
fiecare grup (braţ) de tratament, se utilizeaza randomizarea stratificata, adica distributia
pacientilor în functie de un numar limitat de factori prognostici cunoscuti.
4. Studiile oarbe ( blinded studies) sunt studiile în care pacienţiii nu cunosc în ce tip de
tratament ( braţ de studiu) au fost distribuiţi. În studiile dublu-orb, nici pacienţii nici
investigatorii nu cunosc în ce braţ de studiu au fost distribuiţi pacienţii. Datele sunt codificate;
studiul poate fi oprit ( “broken”) dacă unl din braţele de tratament determină rezultate foarte
bune sau nefavorabile faţă de celălalt braţ de studiu.
RECIST OMS
Răspuns
Leziuni-ţintă: D max măsurabil, nr. Boală măsurabilă: D max măsurabil, fără a
obiectiv (D max )
≤5 pentru un organ, ≤10 în total se specifica nr. maxim de leziuni
Răspuns complet Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă
(RC)
Răspuns parţial Scăderea cu ≥30% a sumei D max Scăderea cu ≥50% a sumei D max ale
(RP) ale tuturor leziunilor-ţintă tuturor leziunilor-ţintă
Boală progresivă Creşterea cu ≥20% a sumei D max Creşterea cu ≥25% a D max a uneia/ mai
(BP) ale tuturor leziunilor-ţintă, sau multor leziuni, sau
Apariţia de noi leziuni Apariţia de noi leziuni
Boală staţionară Nici un criteriu de RP/BP Nici o schimbare semnificativă
(BS)
Reluarea de evoluţie constă în evoluţia bolii după o fază staţionară sau de RP.
Recidiva este reapariţia bolii într-o zonă iniţial interesată, se specifică caracterul local,
regional sau loco-regional.
Reşuta reprezintă reapariţia bolii după o perioada de remisiune completă, fiind obligatorie
definirea localizării leziunilor nou apărute (6).
Markerii tumorali
Modificările tumorale obiective sunt adesea dificil, dacă nu imposibil, de documentat. Pentru
unele neoplazii, dozările de produşi tumorali (hormoni, antigene, anticorpi) pot fi un mijloc de
a evalua răspunsul tumoral sau de a monitoriza apariţia recidivei; exemple (aproape) ideale
sunt imunoglobulinele (mielomul multiplu) şi gonadotrofina chorionică umană (β-HCG)
(choriocarcinoame), în timp ce alţi markeri (antigen specific prostatic, PSA; α-fetoproteina,
AFP; antigen carcino-embrionar, CEA; etc.) sunt în general mai puţin fideli şi utili. Antigenul
CA-125 poate fi utilizat ca indicator care determină singur progresia bolii după linia I de
tratament în cancerul ovarian avansat.
Modificările subiective şi calitatea vieţii
Noţiunea de beneficiu clinic reuneşte trei parametri obiectivi uşor de evaluat: statusul de
performanţă (apreciat pe scala Karnofsky sau ECOG), durerea şi scăderea ponderală.
Ameliorarea unuia singur din aceşti trei factori (fără deprecierea celorlalţi), pe o durată de cel
puţin 4 săptămâni, semnifică obţinerea beneficiului clinic, care este o modalitate obiectivă de
evaluare a eficacităţii unui protocol terapeutic.
Clinicianul utilizează adesea o evaluare subiectivă a stării generale ca parametru de orientare
şi decizie (prezenţa unei ameliorări după tratament sau o evoluţie nefavorabilă, sub forma
percepţiei asupra calităţii vieţii). Parametrii de evaluare a calităţii vieţii s-au dovedit a fi un
factor independent de predicţie a răspunsului tumoral şi supravieţuirii în anumite cancere, şi
sunt componente importante ale răspunsului la terapie. Pentru unele neoplazii, ameliorarea
calităţii vieţii este cel mai fidel indicator al supravieţuirii.
O modificare subiectivă este percepută de pacient, dar nu neapărat şi de către clinician sau
alte persoane din anturajul pacientului. De multe ori, ameliorările subiective şi o calitate
acceptabilă a vieţii prin tratament paliativ sunt de mai mare importanţă decât un răspuns
obiectiv după un tratament oncologic activ. Mai mult, dacă acest răspuns nu se asociază şi cu
o ameliorare subiectivă, pacientul nu va fi convins că tratamentul este util. Totuşi, pacientul
va trebui informat că după o deteriorare pasageră a stării de bine, datorată agresivităţii
terapiei, poate surveni o ameliorare substanţială pe termen lung (7).
Supravieţuirea
Supravieţuirea este unul dintre cele mai utilizate criterii de cuantificare a răspunsului
teraputic. Scopul principal al tratamentului este acela de a permite pacientului să
supravieţuiască mai mult, cu aceeaşi calitate a vieţii ca şi indivizii fără cancer. Ca parametru
de evaluare a eficacităţii unui tratament, supravieţuirea, deşi cel mai important, este dificil de
evaluat. Din punct de vedere practic, este dificil să se aştepte perioade lungi de timp pentru
aprecierea supravieţuirii.
Modalităţile de de evaluare a supravieţuirii pacienţilor cu cancer:
• Supravieţuirea globală ce este calcualtă prin includerea tuturor cauzelor de deces
oncologice şi neoncologice ce interesează grupul luat în studiu;
• Supravieţuirea corectată ce include cauzele de deces datorate altor patologii decât
cancerul;
• Supravieţuiea fără semne de boală ce este utilizată pentru evaluarea mai obiectivă a
eficienţei terapeutice şi calităţii vieţii pacientului;
• Supravieţuirea mediană ce permite comparareaa două metode terapeutice diferite prin
măsurarea intervalului de timp în care supravieţuirea grupului de pacienţi atinge 50%
(2).
Utilizarea agenţilor chimioterapice este asociată cu riscul toxicităţii acute şi cronice şi alte
complicaţii potenţiale.
Simptomatologie
Debutul simptomelor poate apare imediat (senzaţie de disconfort, arsură şi eritem) sau după
câteva zile de la administrarea medicamentului (durere, edem, induraţie, ulceraţie şi necroză).
Incapacitatea de a obţine returul venos la aspiraţie şi modificarea ritmului perfuziei trebuie
considerate ca simptom de extravazare până la proba contrarie.
Perfuziile cu citostatice de risc în vecinătatea unei articulaţii (ex. vena cubitală) trebuie
evitate, deoarece un accident de extravazare poate conduce la distrucţia articulaţiei.
Tratament
Sunt necesare condiţii de calm, linişte şi luciditate.
Ca regulă generală, în caz că se suspectează o extravazare accidentală, poziţia canulei/
cateterului trebuie controlată prin aspiraţie în cursul administrării.
La pacienţii cu durere, cu eritem şi tumefacţie paravenoasă în cursul perfuziei/injecţiei,
administrarea va fi oprită imediat, chiar dacă canula pare poziţionată corect.
În caz de dubiu, se montează o nouă linie de perfuzie!
Următoarele măsuri profilactice privind venopunctura şi perfuzia sunt menite să scadă riscul
de extravazare:
• se recurge la ace cât mai fine (ex.: diametru 21), flexule, ace de oţel sau catetere de
polietilen
• sunt preferabile venele de calibru mare de la mijlocul antebraţului; nu se recomandă
puncţia venelor care au fost uşor perforate anterior
• se începe o nouă perfuzie pentru administrarea citostaticelor
• dacă nu se reuşeşte venopunctura, aceasta se va repeta la braţul opus, iar dacă trebuie
utilizat acelaşi braţ, atunci se va alege o zonă proximală faţă de locul primei puncţii şi se va
asigura că nu este aceeaşi venă
• se începe prin montarea unei perfuzii I.V. cu ser fiziologic, pentru a testa permeabilitatea
venoasă
• se va instrui pacientul să raporteze imediat orice senzaţie particulară: durere, arsură, prurit
• se va supraveghea pacientul, ca să nu mişte braţul cu perfuzia
• la administrarea citostaticelor vezicante se va recurge la o conexiune în Y a liniei de
perfuzie I.V.; se va administra citostaticul lent, verificând continuu permeabilitatea venei
spre a permite curgerea I.V. a lichidului neobstruată de cheaguri de sânge. Se vor
supraveghea continuu, preventiv, semnele de infiltraţie; nu se va pensa tubul de perfuzie
I.V. (!) deoarece presiunea poate creşte, mai ales în venele mici, şi poate favoriza
extravazarea.
• la pacienţii cu sindrom de compresiune de cavă superioară (SCCS) se vor evita perfuziile
la braţul drept (presiunea venoasă crescută)
• după administrarea citostaticului se vor perfuza cel puţin 20 ml de ser fiziologic (spălare)
Paclitaxel, docetaxel
– aplicaţii reci, cu bucăţi de gheaţă
– aplicare topică de DMSO (de 3 ori, la fiecare 45 minute)
– nu se aplică hialuronidază!
Irinotecan, topotecan:
– aplicaţii reci timp de 15-20’ la fiecare 4-6h timp de 3 zile
– imobilizarea membrului afectat
Nefrotoxicitatea asociată cu administtrarea dozelor foarte mari ( high dose) metotrexat poate
fi considerată o adevărată urgenţă onciologică. Administrarea în siguranţă a metotrexatului
high dose presupune: strategii de hidratare, alcalinizare şi administrarea de acid folinic
(leucovorin) „de salvare” , monitorizarea atentă a concentraţiilor de metotrexat şi a valorilor
creatininei serice.
În ciuda acestor măsuri, nefrotoxicitatea poate apare la unii pacienţi.Insuficienţa renală poate
apae la la 1,8% din pacienţi, trataţi pentru osteosarcom cu metotrexat high dose.
Disfuncţia renală se manifestă prin creşterea valorilor metotrexat asociată cu apariţia
efectelor toxice precum supresia medulară şi mucozita. La pacientul cu disfuncţie renală
indusă de metotrexat Intervenţia-cheie este creşterea dozei de leucovorin în funcţie de
valorile plasmatice ale metotrexatului. Alte medode precum hemodializa, hemoperfuzia şi
dializa peritoneală nu determină rezultate consistente în această situaţie (1).
Clasificarea citostaticelor
I. Agenţii alkilanţi
Agenţii alkilanţi sunt printre cei mai vechi agenţi anticanceroşi utilizaţi în clinică. Aceşti
agenţi îşi exercită efectul antiproliferativ prin legarea covalentă a grupărilor alkil de sediile
nucleofilice celulare şi le perturbă funcţia. Alkilarea apare prin formarea radicalilor reactivi
intermediari care atacă sediile nucleofilice ale ADN. Majoritatea utitilizării clinice a agenţilor
alkilanţi determină formarea unor legături încrucişate între lanţurile ADN cu inhibarea
sintezei ADN şi moartea celulei. Unii agenţi alkilanţi determină rupturi ale lanţurilor de ADN
mai curând decât legăturile intercatenare încrucişate.
Cele mai susceptibile sedii pentru alkilare sunt oxigenul din poziţia 6 a guaninei (O 6 ), azotul din poziţia 7 a
guaninei (N 7 ) („alkilare O 6 sau N 7 ”). Alte sedii de atac sunt azotul din poziţia 3 a citozinei şi poziţiile 1, 3 şi 7
ale adeninei. Alkilarea bazelor din structura ADN comportǎ formarea de punţi între lanţurile de ADN (ADN
cross-link). Efectul citotoxic al agenţilor alkilanţi apare ca reacţie a interacţiunii dintre porţiunile electrofile şi
ADN. Reacţiile ultime determină formarea de legături covalente prin alkilare a unui spectru larg de sedii
nucleofilice inclusiv bazele ADN şi acestea, se crede sunt responsabile pentru citotoxicitatea finală şi efectul
terapeutic. Modalitatea primară de acţiune a unui alkilant este prin formarea legăturilor încrucişate între lanţurile
de ADN. Citotoxicitatea este probabil rezultatul lezării structurii ADN mai curând decât prin inactivarea ADN
polimerazei şi altor enzime responsabile pentru sinteza de ADN.
Agenţii alkilnţi sunt citotoxici, mutageni şi carcinogenetici; sunt agenţi ciclo-specifici dar nu
şi fazo-specifici. Rezistenţa la alkilanţi apare ca urmare a capacităţii celulei de a repara
leziunile acizilor nucleici şi de a inactiva substanţa prin conjugarea cu glutation.
Agenţii alkilanţi determină o toxicitate preponderent hematogenă pe celula stem
hematopoieticǎ a mǎduvei osoase. Agenţii alkilanţi pot determina sterilitate mai accentuată la
sexul masculin şi sunt potenţial carcinogeni, determinând neoplazii secundare.
Citostaticele alkilante sunt clasificate în funcţie de structurile lor chimice şi mecanismele
legării covalente.
Agenţii alkilanţi cuprind subclasele:
• derivaţii de azot muştar: Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin
• oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida
• derivaţi de etilen-amină: Trietilenthiofosfamidă (Thiotepa)
• alkilsulfonaţii: Busulfan
• triazenele: Dacarbazină (DTIC), Temozolamid
• derivaţii de nitrozuree: Carmustine, Lomustine, Streptozotocin
• sǎrurile metalice: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin
Cisplatin şi derivaţii
Cisplatin este unul dintre cele mai active citostatice în uz clinic cu un spectru foarte larg de
activitate antitumorală. Introducerea sa în 1975 a modificat semnificativ spectrul neoplaziilor
care sunt chimiosensibile: cancerele bronho-pulmonare, ovariene, tumori germinale, etc.
Cisplatin este un citostatic foarte activ în majoritatea tumorilor solide care, după introducerea
sa în clinică în 1975, a revoluţionat chimoterapia cancerelor de testicul, ovar, vezică urinară,
ORL, bronho-pulmonare non-microcelulare etc
În lumina profilului toxic al Ciscplatin au fost dezvoltate analogi cu toxicitate mai redusă şi
eicacitate mai crescută, sau amele.
II. Antimetaboliţii
Antimetaboliţii au fost printre primele citostatice introduse în clinică. Componenţii acestei
clase sunt omologi structural cu metaboliţii implicaţi în sinteza ADN şi ARN. Aceştia exercită
efect citostatic interferând competitiv fie cu metaboliţii normali, precursorii ADN şi ARN, fie
cu enzimele catalitice-cheie ale căilor metabolice ce conduc la sinteza ARN şi ADN. Datorită
mecanismului lor de acţiune, antimetaboliţii sunt mai activi în faza S a ciclului celular (fazo-
specifici) şi mai puţin activi în faza G o . Ca urmare, aceste citostatice sunt mai eficace în
tumorile care au o rată înaltă de creştere. Antimetaboliţii prezintă o curbă doză-răspuns de
aspect neliniar, adică după o anumită doză nu sunt distruse mai multe celule, în ciuda creşterii
dozelor (5-FU este o excepţie!). Spre deosebire de alkilanţi, antimetaboliţii determină rar
mielosupresie severă prelungită şi nu cresc riscul de malignitate secundară.
Antimetaboliţii cuprind subclasele:
• antagoniştii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat,
• analogii purinici: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Pentostatin,
Fludarabina, Allopurinol, Cladribina
• analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidină.
• fluoropirimidine: 5-Fluorouracil (5-FU), Uracil-ftorafur (UFT),
Capecitabina,
analogii adenozinici: Cladribina, pentostatin
• analogi nucleotidici: Gemcitabina
C. Analogii purinici
Fludarabina (Fludara®) este un analog de nucleotid fluorinat ce interferă cu sinteza ADN
prin inhibarea ribonucleotid-reductazei. Este indicat în tratamentul leucemiei limfatice cronice
(la pacienţii care au primit iniţial un tratament alkilant) şi al limfoamelor non-hodgkiniene de
malignitate joasă. Doza folosită este de 25mg/m2 zi I.V. timp de 30 minute x 5 zile
consecutiv, repetat la 28 de zile. Toxicitatea principală doză-dependentǎ este mielosupresia
cumulativǎ la 60% din cei trataţi, cu un timp de recuperare de 4 săptămâni, alături de
imunosupresia marcată şi riscul de infecţii herpetice şi fungice.
Mercaptopurina (6-MP, Purinetol) este un analog chimic al bazei purinice hipoxantina.
Acumularea activă a precursorului determină un fals feedback negativ de inhibiţie a sintezei
purinice. 6-MP este utilizat în tratamentul LAL la copii şi adulţi. Dozele utilizate sunt 1,5-2,5
mg/kg P.O. (100-200 mg), până la observarea efectelor toxice. Mielosupresia este toxicitatea
limitativă principală, alături de greţuri, vărsături şi colestază.
Tioguanina (6-Tioguanina, 6-TG) se utilizează în asociaţie cu Ara-C în LAM. Dozele
utilizate sunt de 100 mg/m2 P.O. x 2/zi, 5 zile consecutiv. Mielosupresia este principala
toxicitate limitativă. Se excretă renal, dozele trebuind reduse în caz de insuficienţă renală şi
hepatică.
D. Analogii de adenosină
2-Deoxicoformicina (dCF, Pentostatin) este un produs natural izolat din cultura de
Streptomyces antibioticus, similar structural cu adenozina; este un inhibitor activ şi ireversibil
al adenozin-deaminazei, rezultând o acumulare a metaboliţilor de adenozină ce inhibă sinteza
ADN. Studiile iniţiale au demonstrat ca Pentostatinul prezintă efecte limfocitotoxice.
Leucemia cu tricoleucocite a demonstrat un răspuns crescut la Pentostatin, la peste 90% din
pacienţi. Pentostatinul este administrat în doze de 4 mg/m2/săptămână I.V., 3 săptămâni
consecutiv, la fiecare 2 săptămâni. Pacientul va fi prehidratat cu cel puţin 2 l/dl flux urinar şi
tratat cu Allopurinol. Pentostatinul este nefrotoxic, în caz de insuficienţă renală dozele
trebuind reduse. Toxicitatea principalǎ este leucopenia cu neutropenie şi limfopenie, frecvent
asociatǎ cu infecţii oportuniste (mai ales respiratorii); alte efecte colaterale frecvente sunt
vărsǎturile (60%), somnolenţa de origine centrală (42%), rash cutanat (40%), febrǎ (17%).
2-Clorodeoxiadenozina (2-Cda, Cladribina, Leustatin) este un antimetabolit de
adenosină, rezistent la inactivarea metabolică de către enzima adenosin-dezaminază.
Citostaticul se acumulează în ADN determinând rupturi ale lanţurilor de ADN. Este foarte
eficace în hemopatiile limfoide, precum leucemiile cu tricoleucocite, macroglobulinemia
Waldenström, leucemia limfaticã cronică, limfoamele non-hodgkiniene de joasă malignitate,
limfoamele cutanate cu celule T şi leucemia mieloidǎ acutǎ infantilă. Dozele recomandate
pentru administrarea endovenoasǎ sunt de 0,01 mg/kg/zi, în perfuzie continuă, 7 zile
consecutiv. Toxicitatea este asemănătoare cu a dCF.
Efecte adverse ale antimetaboliţilor:
- mielosupresia
- mucozita
- greţuri vărsături, diareea
- nefrotoxicitatea
- hepatotoxicitatea
- encefalopatia ( cu doze foarte mari)
- mielopatia
- pneumonita interstiţială
- fibroza pulmonară
- teratogeneza
- perturbarea fertilităţii
- alopecia
- toxicitatea dermatologică
- toxicitatea oculară
- sinromul de liză tumorală (1,4,6).
A. Antibioticele antitumorale
Antibioticele antitumorale
O largă varietate de componente ce posedă activitate antitumorală au fost izolate din
substanţe naturale (plante, fungi şi bacterii). Componentele active sunt astăzi sintetice sau
semisintetice în funcţie de modul de obţinere şi au efecte citotoxice puternice.
Antibiotice antineoplazice sunt subâpărţite în:
• antibiotice ce interferă cu transcripţia:
Dactinomicina (Actinomycin D)
• antracicline şi analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina,
Idarubicina, Valrubicin, Mitoxantron
• antibiotice cu acţiune parţial alkilantă: Mitomicina C
• antibiotice radiomimetice: Bleomicina
A. Antraciclinele
Antraciclinele prezintă mai multe mecanisme dar modul specific de acţiune rămâne neclar.
Acestea acţionează prin:
• formează comlexe cu ADN prin intercalarea între bazele perech, ceea ce interferă cu
elongarea lanţurilor rezultând inhibiţia sintezei ADN şi ARN.(„antibiotice
interclante”).
• efect direct asupra suprafeţei celulare şi asupra transducţei semnalului, activând
specific căile de semnal biologic mediate prin tirozin kinaza C; acest mecanism de
citotoxicitate rămâne neclar.
• capacitatea de a induce reducţia componentelor active şi generarea de radicali liberi cu
implicaţii clinice importante. Peroxidarea lipidelor din membranele celulare sunt
responsbilă de cardiotoxicitatea antraciclinelor; generarea de radicali liberi la nivelul
cordului, acolo unde sistemele de apărare sunt mai puţin active. Structura quinonei
din antraciclină catalizează reacţiilor de oxidare-reducere promovând generarea de
radicali liberi de oxigen care sunt implicaţi în efectele antitumorale ca şi în toxicitatea
asociată. Generarea de oxigen peroxid şi peroxidarea lipidelor miocardice contribuie
la lezarea miocardului.
• ţinta majoră a antraciclinelor este enzima topoizomerză II. În cursul diviziunii
celulare topoizomerza II se leagă de ADN formând „un complex clivabil” care
determină „niks” tranzitorii la nivel ADN permiţând torsonarea lanţului de ADN după
care lanţurile se recuplează. Antraciclinele se leagă de complexul clivabil, perturbând
acest proces ceea ce conducând la ruptura lanţului de ADN şi la moartea celulei.
Antraciclinele inhibă alfa II –topoizomeraza, enzima respondabilă pentru conformaţia
spaţială helicoidală şi stabilitatea ADN.
Deşi antraciclinele sunt asociate cu toate aceste reacţii (formarea de radicali liberi de fier,
legături covalente între lanţurile de ADN, interacţiune membranară), cel mai important
mecanism de acţiune rǎmâne interacţiunea cu topoizomeraza II.
Antraciclinele sunt antibiotice citotoxice sintetizate descoperite prin hazard în speciile de
fungi Streptomyces peucetius var.caesius. Structura acestora este aproape similară: posedă un
inel antraciclinic de bază ce conţine un nucleu glicozidic legat de zaharul daunosamină.
Antraciclinele s-au dovedit eficace împotriva a numeroase tumori solide şi hemopatii maligne.
Primele antracicline descoperite au fost Daunorubicina şi Doxorubicina (Adriamicin, ADR) în
anii 1960 şi 1970 şi ţintesc topoizomeraza II (Topo-2). Antraciclinele induc formarea
legăturilor covalente între complexul Topo-2 şi ADN şi previne legarea enzimei de porţiunea
ligand-religand. Aceşti agenţi determinǎ, de asemenea, interacţuni care constǎ din inserţia
unei părţi din structura lor planarǎ între douǎ baze-perechi de ADN, determinând rupturi
simple sau duble. Expresia topoizomerazei II-alfa este un factor predictv al răspunsului la
tratamentul adjuvant cu antracicline la pacientele cu cancer mamar Her-2 pozitive
1. Doxorubicina (Adriamicina, ADR) este foarte activă într-un număr mare de tumori.
Numeroase tumori solide maligne sunt responsive la Doxorubicină, incluzând:
neuroblastomul, sarcoamele de părţi moi, osteosarcoamele, cancerele de sân, ovar, vezică
urinară, tiroidă, carcinomul bronhopulmonar cu celule mici, neoplasmul gastric şi altele.
Hemopatiile maligne: leucemiile acute (limfoide, mieloide), limfoamele maligne, inclusiv
boala Hodgkin sunt de asemenea foarte responsive. Datorită provenienţei naturale a
moleculei, Doxorubicina este capabilă să se intercaleze între lanţurile de ADN, proces numit
„intercalare”, interferând cu replicarea ADN celular. ADR permite topoizomerazei să
determine ruptura intercatenară şi să inhibe mecanismele de reparare, ceea ce conduce la
rupturi duble intercatenare. Marele dezavantaj al antraciclinelor constă în efectele
cardiotoxice acute şi cronice, doză-dependente. Toxicitatea cronică cuprinde cardiomiopatia
secundară leziunilor cronice miocardice. Doza cumulativă maximă acceptată pentru
Doxorubicină este de 450mg/m2. Alte toxicităţi pe termen scurt sunt determinate de
mielosupresie şi mucozită. Antraciclinele sunt moderat emetogene şi determină alopecie după
3-4 săptămâni. Toxicitatea cardiacă este cea mai serioasă complicaţie pe termen lung care
conduce la insuficienţă cardiacă congestivă.
2. Epirubicina (4' Epidoxorubicin, Farmorubicina) este un derivat semisintetic de ADR cu
acţiune cardiomiotoxică mai redusă. Este un citostatic foarte eficace în leucemiile acute
nonlimfocitare, sarcoamele de părţi moi, carcinoamele mamare, ovariene, limfoamele maligne
şi cancerele pulmonare microcelulare. Doza uzuală de Epirubicină este de 90-120mg/m2,
administrare în bolus la fiecare 3-4 săptămâni. Epirubicina în doză de 90mg/m2 determină un
grad de mielosupresie echivalentă cu 60mg/m2 de Doxorubicină. În cancerul mamar,
Epirubicina poate fi mai eficace decât Doxorubicina; escaladarea dozelor de Epirubicină poate
fi făcută mai uşor decât pentru Doxorubicină ; doza cumulativă maximă acceptată este de
900mg/m2 pentru Epirubicină.
3. Daunorubicina (Cerubidin) este curent utilizată în inducţia remisiunii leucemiilor acute
non-limfocitare la adult, în asociaţie cu Citarabina (Ara-C). Daunorubicina este activă şi în
leucemia acută limfoblastică (LAL) la copii, mai ales la cei ce recidivează după inducţia
remisiunii cu Vincristină şi Prednison.
4. Idarubicina (Idamicin) este singura antraciclină cu administrare orală. Absorbţia
Idarubicinei este eraticǎ şi incompletǎ, metabolitul sǎu idarubicinol este regǎsit în
concentraţii mari dupǎ administrarea oralǎ. Idarubicina este utilizatǎ în tratamentul
leucemiilor acute mieloide (LAM) în asociaţie cu Citarabina, în fazele blastice ale leucemiile
mieloide cronice şi în leucemiile acute limfoblastice (LAL) la copii. Determină răspuns în
cancerul mamar, dar cu rezultate mai modeste ca ADR în formele avansate. Doza uzuală
pentru terapia de inducţie în leucemii este de de 12mg/m2/zi timp de 3 zile (asociat cu
Citarabina 200mg/m2/zi timp de 7 zile); pot fi utilizate şi doze unice de 8-15mg/m2 la fiecare
3 săptămâni.
5. Amrubicina- 9 aminoacid-antraciclină sintetică cu mecanism de inhibar a topo-2,
intercalare ADN, inhibiţia topo-2 şi stabilizarea complexului clivabil al topizomeazei 2 alfa;
metabolitul activ, amrubicinol prezintă o activitate antitumorală mai mare decât molecula
parenterală; doza de 45mg/m2 I.V. x 3 zile consecutiv la 3 săptămâni interval a fost recent
introdusă în tratamentul cancerelor bronho-pulmonare microcelulare.
Antracicline liposomale
Încapsularea daunorubicinei şi doxorubicinei în lipozomi a început să fie studiată în urmă cu
10 ani. Au fost obţinute trei forme de doxorubicină lipoomală: Lipodox® ( sau TLC-99),
Doxil® şi Caelix® ş o singură formă de daunorubicină, Daunoxome. Aceste molecule au
determinat rezultate promiţătoare la pacienţii cu sarcoame Kaposi la pacienţii cu SIDA şi la
cei cu tumori avansate recidivate ale sistemului nervos central.
Forma de doxorubicină pegilată ( PLD) a fost asociată cu un beneficiu clinic evident la
pacientele cu cancere mamare metastatice. Efectele PLD au fost comparabil cu doxorubicina
convenţională, cu diminuarea semnificativă a cardiotoxicităţi, mielosupresei, vomismentelor
şi alopecia.
B. Non-antraciclinele
1. Mitoxantron (Novantron) este un antibiotic non-antraciclinic din clasa antracendionelor (o
clasă nouă de antibiotice antitumorale) ce au fost remarcate datorită structurii similare
antraciclinelor. Mecanismul de acţiune este similar cu al antraciclinelor: intercalare de ADN
şi inhibarea topoizomerazei II. Deoarece formarea de radicali liberi nu este atât de activă ca în
cazul antraciclinelor, toxicitatea cardiacă este mai puţin frecventă. Mitoxantron este slab
absorbit pe cale orală, după administrarea I.V., este rapid şi ubicuitar repartizat în organism
(80% legat de proteinele plasmatice), metabolizat în ficat şi excretat prin bilă (30%
nemodificat) şi urină (<10% nemodificat). Pentru inducţia remisiunii în leucemii, Mitoxantron
este administrat în doză de 12 mg/m2/zi, perfuzie continuă timp de 3 zile în asociere cu Ara-C.
În tumorile solide, doze de 12-14mg/m2 I.V. perfuzie scurtă la fiecare 3-4 săptămâni sunt
utilizate de rutină. Indicaţiile terapeutice sunt multiple: leucemii acute non-limfocitare,
leucemii acute limfocitare, leucemii mieloide cronice, limfoame maligne, cancere mamare
avansate şi recidivate, cancere ovariene (şi administrare intra-peritoneală), cancere de prostată
hormono-rezistente, hepatocarcinoame.
2. Mitomicina C (Mutamycin) este un antibiotic antitumoral extras din Streptomyces
caespitosus ce prezintă activitate alkilantă prin realizarea unor duble legături în situs-urile de
guanină ale ADN. Mitomicina C este activă împotriva tumorilor solide ale tubului digestiv şi
cancerelor bronho-pulmonare non-microcelulare. Doza recomandată este 20mg/m2 I.V. la
fiecare 6-8 săptămâni sau de 5-10mg/m2/zi la fiecare 6 săptămâni, în asociaţie cu alte
citostatice. Metabolizarea este preponderent hepatică, fiind distribuită larg în ţesuturi, şi este
excretată urinar.
3. Mithramicin (Plicamycin) a fost utilizat prima oară în oncologie în tratamentul
hipercalcemiilor din metastazele osoase neresponsive la alte metode de tratament.
Mecanismul său de acţiune este similar cu cel al Dactinomicinei: se leagă de ADN, blocând
sinteza ARN prin alterarea activităţii ARN-polimerazei. Mithramicina este activă în tumorile
germinale testiculare diseminate (doze de 0,025-0,050mg/kg I.V. x 5 zile consecutiv).
Mithramicina determină trombocitopenie şi la 1/3 din pacienţi apar coagulopatii; în caz de
hemoragii sau prelungirea timpului de protrombină terapia trebuie întreruptă.
4. Actinomicina D (Dactinomycin, Cosmegen) este un antibiotic pentapeptid ce conţine
fenoxazină, izolat din Streptomyces parvullus. Poate fi utilizat ca agent unic sau în asociaţie;
determină rate înalte de răspuns în coriocarcinom şi nefroblastom (tumora Wilms). Dozele
uzuale sunt de 0,5mg/zi I.V. x 5 zile consecutiv. Dactinomicina este foarte caustică pe
ţesuturile moi şi extravazarea sa trebuie cu grijă evitată. Se excretă prin bilă nemodificată şi
semiviaţa sa este de 36 ore; nu traversează bariera hematoencefalică.
5. Bleomicina (Blenoxan, BLM) constă dintr-un grup de 13 glicoproteine, cu proprietăţi
chelatoare de cupru, derivate din fermentarea Streptomyces verticillus. BLM se intercalează
preferenţial în ADN între secvenţele guanină-citozină şi guanină-timină, determinând o
oxidare spontană cu formarea de radicali liberi de oxigen ce determină rupturi intercatenare.
Bleomicina prezintă o activitate remarcabilă antitumorală în carcinoamele scuamoase ale
capului şi gâtului (ORL), pielii, colului uterin, vulvei şi penisului. Joacă un rol important în
boala Hodgkin, limfoamele non-hodgkiniene şi cancerele testiculare. Este unul din puţinele
citostatice fără efect mielosupresiv; determină acţiune sclerozantă în pleură şi peritoneu.
Leziunile pulmonare şi fibroza constituie cea mai serioasă toxicitate asociată BLM.
Toxicitatea pulmonară este în funcţie de doza totală, cu o creştere a incidenţei la doze
cumulative mai mari de 400 mg. Reacţii acute mai frecvente sunt: episoadele febrile,
hipotensiunea; efectele secundare cronice sunt: hiperpigmentarea, hiperkeratoza şi
descuamarea pielii. Doza uzuală este de 10-20 U/m2 săptămânal sau de 2 ori pe săptămână,
intramuscular (I.M.) sau subcutan (S.C.). Doza intrapleurală este de 60U/m2.
Efectele adverse ale antibioticelor antraciclinelor:
- mielosupresie
- greţuri şi vărsături
- necroză tisulară ( formularea convenţională este vezicantă, formularea liposomală este
iritantă)
- cardiotoxicitatea: insuficienţa cardiacă ( cumulativă); aritmii
- mucozita
- alopecia
- decolorarea unghii, piele
- decolorarea urinii
- reacţii anafilactoide
- neoplazii secundare
- lezarea fertilităţii
- efect de radiation recall (4, 6,7).
Topoizomerazele sunt o familie de proteine nucleare care sunt esenţiale pentru funcţionarea
configuraţiei spaţiale a ADN în configuraţia helicoidală. Medicamentele antitopoizomerazice
reacţionează cu topoizomeraza împiedicând desfacerea acesteia din legătura cu ADN şi
realizează permanetizarea complexului clivabil perturbând replicarea şi transcrierea ADN.
Celulele eucariote prezintă două tipuri de enzimă izomerază:
• Topoizomeraza I ( topo I) se legă de molecula dublu-helicoidală a ADN clivează şi
reglează un singur lanţ al duplexului de ADN. Rezultatul este supercompactarea
lanţulu de ADN care împiedică procesul de replicare, transcripţie şi recombinare.
• Topoizomeraza II (topo II), se fixează de ambele catene de ADN, crează o ruptură
tranzitorie a lanţului dublu al helixului ADN, permiţând pasajul subsecvent al unui al
doilea duplex intact de ADN prin ruptura creată (4, 7).
a. Inhibitrii de topoizomerază I
Analogii de Camptothecin
Camptotecinele sunt structuri conţin inelul pentaciclic care interacţionează cu enzima
topoizomerază -1 cu specificitate pentru faza S a ciclulu celular. Sunt substanţe chimice de
semisinteză derivate din alcaloizii de Camptothecin, obtinuţi din scoarţa arborelui ornamental
chinez Camptotheca acuminata. Campotecin şi analogii săi precum irinotecan şi topotecan
prezintă o activitate potentă împotriva anumeroase tumori solide şi hemopatii maligne.
Irinotecan (CPT-11, Camptotecin) este un derivat semisintetic de Camptothecin, inhibitor
al topoizomerazei I. Acţiunea sa se manifestă prin stabilizarea legăturii covalente dintre ADN-
topo I, împiedicând refacerea dublului helix şi replicarea ADN, ceea ce conduce la moartea
celulei. Indicaţii actuale sunt cancerele de colon şi rect metastazate rezistente la 5-
Fluorouracil, neoplasmele esofagiene, gastrice, cancerele bronhopulmonare. Efecte secundare
sunt: diaree, greaţă, vărsături severe. Diareea reprezintă efectul toxic secundar limitativ al
dozei, ce survine imediat sau în maxim 11 zile de la administrare. Dozele preconizate de
diverse protocoale sunt cuprinse între 100-125 mg/m2/săptămână, timp de 3 saptămâni, repetat
la fiecare 3 săptămâni, 125-150 mg/m2/săptămână, timp de 4 săptămâni, urmat de o pauză de
2 săptămâni, sau 200 -240 mg/m2 la fiecare 3-4 săptămâni.
Topotecanul (Hycamtin) este un analog hidrofil de Camptothecin, de generaţia a II-a, care
datorită hidrosolubilităţii şi gradului redus de legare de proteinele plasmatice prezintă o
toxicitate mai redusă ca a CPT-11. Topotecanul formează legături covalente cu topoizomeraza
I în momentul clivării ADN, blocând procesul de reparare al ADN bicatenar care prin rupere
conduce la moartea celulei. Indicaţiile terapeutice principale sunt cancerele ovariene
metastatice, rezistente la alte tratamente chimioterapice, şi cancerelor bronhopulmonare
microcelulare şi non-microcelulare. Topotecanul este administrat în doza de 1,5 mg/m2 I.V.,
timp de 30 minute, 5 zile consecutiv, la 21 de zile interval. Toxicitatea limitativă, dependentă
de doză, este reprezentată de neutropenie şi trombocitopenie.
Belotecan ( CDK 602) este un nou analog de camptotecin, inhibitor de topoizomerază -1,
evaluat în tratamentul carcinoamelor microcelulare small cell recidivate.
Gimatecan ( ST1481) este analog de camptotecin cu admnistrare orală cu activitate
demonstrată în cancerele mamare antraciclin şi taxani-rezistente, cancerele endometriale şi
cancerele bronho-pulmonare non microcelulare. Alţi analogi de camptotecin care sunt în curs
de testare clinică includ: DX-8951f şi karenitecin ( BNP1350).
Efecte secundare:
- diareea acută şi tardivă este freventă
- mieloosupresia
- trombocitopenia
- neutropenia este puţin frecventă
- anemia
- alopecia
- greţurile şi vărsăturile sunt rare.
Sunt un grup de citostatice care acţionează pe fusul mitotic de diviziune. Microtubulii sunt
compuşi din molecule de tubulină, un heterodimer format din două subunităţi, α şi β.
Moleculele de tubulină se ansamblează în microtubuli prin formarea de „protofilamente”
liniare în care unităţile α sunt în contact cu cele β. Microtubulii sunt formaţi din 13
protofilamente, aliniate la capete cu aceeaşi polaritate. După polimerizare, atât unităţile α cât
şi cele β suferă modificările post-translaţionale în fazele mitozei. Citostaticele care afectează
microtubulii determină alterarea funcţionalităţii fusului de diviziune cu perturbarea metafazei,
ce determină moartea celulei. De utilitate, în practica clinică sunt două clase de alcaloizi cu
acţiune pe microtubulii fusului de diviziune:
- alcaloizii de Vinca acţionează prin polimeizarea microtubulilor
- taxoizii (taxanii) blochează depolimerizare microtubulilor.
Alcaloizii de Vinca
Sunt derivaţi din planta Vinca rosea. Deşi aceste citostatice prezintă diferenţe structurale
minime, există diferenţe în ceea ce priveşte activitatea antitumorală şi toxicitatea lor.
Vincristina (Oncovin, VCR) este un alcaloid de Vinca care odată intrat în celulă se leagă
rapid de tubulină. Legarea survine în faza S a ciclului celular la diferitele sedii ale
monomerilor. În consecinţă, polimerizarea (ansamblarea heterodimerilor în microtubuli) este
oprită, determinând blocarea fusului de diviziune în mitoză. VCR este eficace în numeroase
malignităţi. Doza uzuală este 0,4-1,4 mg/m2 I.V. săptămânal, până la o doză de 2
mg/săptămână. Trebuie operată o reducere a dozei de VCR cu 50% când valorile bilirubinei
cresc peste 3 mg/dl.
Vinblastina (Velbe, VBL) este utilizată în tratamentul hemopatiilor maligne, cancerelor
testiculare, coriocarcinomului, cancerului mamar, cancerelor bronhopulmonare. Are reputaţia
unei neurotoxicităţi mai reduse.
Vindesina (Eldesine, VDS) prezintă acelaşi spectru de activitate comun grupei, cu
menţinerea unei eficacităţi mai crescute în cancerele bronhopulmonare non-microcelulare.
Vinorelbina (Navelbin, VRB) este un nou derivat semisintetic cu activitate diferită de a
VCR. Recent, tratamentul cu VRB a determinat rezultate bune în cancerele bronhopulmonare
non-microcelulare şi în cancerele mamare avansate. Doza uzuală este de 30 mg/m2 I.V. în 10
minute, repetat săptămânal.
Toxicitatea derivatelor de Vinca este asemănătoare: Vinorelbina şi Vinblastina prezintă
granulocitopenie ca factor limitativ major. Repetarea dozelor nu se va face până ce nu se va
asigura o acoperire hematologică. Nadirul globulelor albe este atins în zilele 5-10. Neuropatia
periferică este uşoară pentru VLB, în timp ce pentru VCR este mai pronunţată (mâini, picioare,
ileus paralitic).
Taxanii
Taxanii reprezintă o clasă unică de agenţi antineopazici hidrofobici care îşi exercită activitatea citotoxică prin
legarea de tubulină, proteina contractilă din structura microfilamentelor fusului de divizun, promovând
instabilitatea, formarea nefuncţională, instabilă şi inadecvată a microtubulilor.
Deşi taxanii afectează microtubulii, mecanismul de acţiune diferă de cel al alcaloizilor din Vinca, în termenii
principalelor mecanisme de acţiune, farmacologiei, indicaţiilor clinice şi toxicităţii.
Paclitaxel (Taxol, Sindaxel) este derivat din scoarţa unor arbori din Pacific, Taxus
brevifolia. Spre deosebire de alcaloizii de Vinca, care determină depolimerizarea
microtubulilor, Taxolul promovează polimerizarea microtubulilor şi stabilizarea lor (inhibă
depolimerizarea). Activarea căilor apoptozei celulare reprezintă evenimentul critic cel mai
important al citotoxicităţii mediate de taxani. Paclitaxelul prezintă o activitate semnificativă
în cancerele ovariene refractare la chimioterapia clasică, cancerele mamare metastatice,
cancerele bronhopulmonare non-microcelulare, cancerele epidermoide recidivate ale sferei
ORL. Paclitaxelul exercită şi acţiune de radiosensibilizare şi creşte efectele antitumorale ale
anticorpilor monoclonali direcţi anti-receptor HER-2/neu în cancerul mamar. Doza optimă de
administrare este încă în investigaţie, variind între 135-250 mg/m2 în perfuzie I.V. cu durata
variind de la 3 la 96 de ore. În cancerele ovariene avansate, ca primă linie de tratament este
administrat în doze de 135 mg/m2 în 3 ore la fiecare 3 săptămâni. Administrarea sa a fost
asociată cu o hipersensibilitate acută ce se manifestă cu hipotensiune, dispnee, bronhospasm
şi urticarie. Reacţia este datorată mediului de diluţie a Taxolului, care este un ulei vegetal (de
ricin) polioxietilat (cremafor). Din acest motiv pacienţii trebuie sa fie premedicaţi cu
Dexametazonă, Difenilhidramină şi antagonişti H 2 .
Docetaxelul (Taxotere) este un derivat semisintetic extras din arborele corsican Taxus
baccata. Prezintă acelaşi mecanism de acţiune ca şi Paclitaxelul dar este mai activ în ceea ce
priveşte acţiunea de polimerizare a ansamblului microtubular al fusului mitotic. In vitro,
manifestă o activitate mai crescută decât Paclitaxelul, pe liniile celulare maligne. Răspunsuri
terapeutice se observă în cancerele de sân (paciente cu recidivă după antracicline), ovar,
pancreas, precum şi în cancerele bronhopulmonare non-microcelulare. Docetaxelul este
administrat în doze de 60-100 mg/m2 I.V., timp de peste 1 oră, la fiecare 21 de zile.
Toxicitatea este similară cu aceea a Taxolului, deşi unii pacienţi prezintă edeme şi revărsate
pleurale după terapie. Efectele toxice pot fi evitate printr-o medicaţie cu Dexametazonă 8 mg
x 2/zi, 5 zile înaintea terapiei.
Indicaţiile taxanilor sunt în curs de evaluare în tratamentul altor localizări precum cancerele ORL, cancerele
urinare.
Nab-paclitaxel – nano particule de albumină legate de paclitaxel ( Abraxane, ABI-007)
este un nou paclitaxel care nu utilizează cremafor ca solvent ( responsabil pentru reacţiile de
hipersensibilizare şi toxicitate neurologică), nanoparticule în suspensie coloidală cu efiacitate
crescută şi toxicitate mai redusă.
În cancerul mamar metastatic determină rate de răspuns de 48%. Nab- paclitaxel determină
rate mai crescute de răspuns şi PFS faţă dedocetaxl în tratamentul cancerelor bronho-
pulmonare non microelulare.
DHA-paclitaxel ( Taxoprexin) este o nouă formulă asociere a paclitaxel cu acid
docosahexaenoic, (DHA), un acid gras natural în scopul acumulării preferenţiale a a paclitaxel
la nivelul ţesutului tumoral. Acest agent este studiat în tratamentul pacienţilor cu cancere
bronho-pulmonare, mamare, prostată, pancreas, gastroesofagian şi melanoma. În studii de
fază III este iniţiat în tratamentul melanomului malign.
Paclitaxel poliglumex ( CT-2103, Xyotax) un alt nou agent cu solubilitate crecută şi
toxicitate redusă testat catratament în neoplaziile ginecologice reziste la sărurile de platină şi
în tratamentul cancerului bronho-pulmonar nonmicrocelular.
Lardtaxel (XRP9881) este un nou taxoid care a demonstrat activitate într-un spectru larg de
modele tumorale rezistente sau refractare la taxani; este în curs de studiu în canceele mamarte
avansate.
Paclitaxel în emulsie devitamina E ( Tocosol, S-8184) este destinat să minimalizeze
toxicitatea şi să fie administrat în doze mai mari în carcinoamele tranziţionale devezică
urinară şi în neoplasmele bronho-pulmonare.
Analogii de taxani: sunt în studiu cu scopul dea creşte activitatea antitumorală: Dj-927,
BMS-18446, BMS-075183, ortataxl şi RPR-109881A. Printre acesre poate fi menţionat DJ-
927, un nou inhibitor oral al tubulinei care determină apoptoza şi blocarea divziunii ADN; a
demonstrat activitate excelentă în cancerele colo-rectale.
Epotilonele
Epotilonele reprezintă nouă clasă de substanţe care inhibă ciclul celular şi perturbă grav
ciclul celular. Aceşti agenţi pot potenţial eluda mecanismele de chimorezistnţă mediate de
fenotipul MDR, fapt pentru care le pot inica în tratamentul cancerelor recidivate. Epotilonele
sunt o nouă clasă de agenţi microtubulri cu un mecanism de acţiune simiar cu acela al
taxanilor.
Ixabepilone ( Ixempra, BMS-247550) este un derivat semisinetic de epotilon B cu un
mecanism de acţiune analog cu paclitaxel. Ixabepilone a demonstrat o activitate antituorală în
studiile preclince pe modelele taxani-rezistente. Este indicat în asociaţie cu capecitabina în
cancerul mamar metastatic rezistent la antracicline şi taxani; ca monoterapie în tratamentul
cancerului local-avansat după eşecul antraciclinelor, taxanilor şi capecitabinei. Este conţinut
în flacoane de 15 şi 45mg în kituri cu diluant. Pacienţii trebuie premedicaţi cu cu anatgonişti
H1 şi H2, la pacienţii care prezintă reacţii severe la cremafor nu se adminstrează. Este testat la
pacienţii cu cancere de prostată hormonorefractari şi şi la cei cu cancere pancreaticeavansate.
Patupilone, este un derivat natural de epothilone B, metabolit macrolid care exprimă o
afinitate crescută pentu tubulină şi polimerizarea tubulinei la concentraţii mau scăzute
comparativ cu taxanii standard. Este în cursde testare la pacienţii c tumori solide rezistente
tratae în pralabil cu taxani.Rezultate buneau fst obţinute la pacientele cu cancere ovariene,
unde asociere patupilone şi carbolatin este bine tolerată şi a demonstrat activitate similară cu
regimurile stabilite.
Epothilone EPO906 (epothilone B), ZK-EPO, KOS-862 ( ephotilone D) şi BMS-3107905
sunt de asemenea în curs de evaluare şi rintre candidaţii de epothilone în terapia cancerului.
Epothilonele sunt componente macrolide care au fost iniţial izolate din mycobacteria
Sorangium cellulosum care îşi exercită efectele citotoxice prin promovarea polimerizării
tubulinei şi inducerea arestului mitotic.
Efecte adverse ale citostaticelor pe fus de diviziune
- mielosupresia moderată ( în special leucopenia)
- neurotoxicitatea- determină neuropatii senzoriale şi neurosensoriale
- reacţii de hipersensibilizare care trebuie prevenite prin premedicaţii
- mucozita şi diareea
- acumularea de lichid şi edeme ( rare)(1, 7, 8).
Enzime
Asparaginaza (Chidrolase, Elspar) este o enzimă ce asigură metabolizarea în celulele
tumorale a asparaginei, un aminoacid necesar sintezei proteice, prin hidrolizarea acestui
component în plasmă. Celulele normale prezintă capacitatea de a sintetiza asparagina
intracelular. Unele celule tumorale, precum cele din leucemia acută limfoblastică (LAL) nu
prezintă aceasta capacitate şi ca urmare sunt sensibile la Asparaginază, ce blochează aportul
exogen de asparagină. Dozele uzuale de Asparaginază sunt 6.000-18500 UI/m2 I.V zilnic,
timp de >14 zile, sau administrări x 3 ori săptămânal, 9 doze (împreună cu Vincristina); se
poate administra şi I.M. Datorită capacităţii Asparaginazei de a induce hipersensibilitate
(incidenţă 20-30%) sau reacţii anafilactice, este necesară efectuarea unui test intra-dermic
prealabil terapiei.
Alte clase
Trabectin (Yondelis,1flac = 1mg) este un agentantineoplazic original derivat din animalul
marin caraibian tunicat Ecteintascidia turbinata, produs actual sintetic. Mecanismul deacţiune
constă din legarea de scobitura minoră a lanţului de ADN determinând legături covalente cu
N2 al guaninei; cea mai importantă componentă a activităţii trabectinei este interferarea căii
de reparare a nucletidelor prin excizie ( calea TC-NER) blocând legarea endonucleazei rad13
prin intermediul rezidiului de arginină.. În final, trabectin este un inhibitor selectiv a
transcripţiei unor gene implicate în proliferarea celulară cu blocarea progresie celulei în faza S
şi G2/ M şi inhibarea inducţiei transcripţionale a mai multor gene implicate în proliferarea
celulară prin blocarea activării trnscripţiei nucleotidelor. Trabectin este indicat în tratamentul
sarcoamelor de părţi moi (particular, liposarcoame şi leiomiosarcoame) după eşecul
chimioterapiei cu antracicline şi ifosfamidă. Doza recomandată este de 1,5mg/m2 perfuzie IV
la 3 săpt. Toxicitate hematologică (neutropenie, trombocitopenie), digestivă ( greţuri,
vărsături, bilirubinemie, creşterea aminotransferaze).
Bibliografie
1. DeVita Jr, Laurence TS, Rosenberg SA ( eds) Pharmacology of cancer therapeutics. In DeVita,
Hellman, and Rosenberg’s Cancer principles and practice of oncology. 9th edition, Wolters
Kluwer/ Lipincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2011:360-460.
2. DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman,
and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 385- 456.
3. Hladnik LH, Wills AR, Augustin KM. Systemic chemotherapy: special considerations. In
Govondan R(ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter Kluwer/Lippincott
Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 15 -30.
4. Dy GK, Ajei AA. Principles of chemotherapy. In Chang AE et al.(eds) Oncology- an evidence-
based approach: Springe, New York 2006: 14- 40.
5. Skeel RT (ed) Handbook of cancer chemotherapy. Seventh edition, Wolter Kluwer/ Lippincott
Williams & Wilkins 2007: 53-169.
6. Freter CE, Perry MC. Systemic therapy. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan
MB, McKenna WG (eds) Abeloff’s Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone
Elsevier, Phildelphia PA 2008: 449- 483.
7. Ciuleanu TE. Principiile chimioterapiei şi hormonoterapiei. In Nagy N (ed) Principii de
cancerologie geneală. Ed. Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, Cluj –Napoca 2007: 118-138.
8. Miron L. Ingrith Miron (eds) Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Editura Kalos, iaşi
2005: 3 -75.
9. Casciato DA, Territo MC (eds) Manual of clinical oncology. Sith edition, Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2009: 46- 99.
10. Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M (eds) Oxford Handbok of Oncology ,
second edition, Oxford University Press 2009: 99- 178.
11. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L (eds). The basic science of oncology. Forth edition,
McGraw-Hill Medical Publishing Divison, New York 2005: 431-452.
12. Freter CE, Perry MC. Principles of chemotherapy. In Perry MC (ed) The chemotherapy source
book. 4th edition, Wolters Kluwer/ Lippincott Williams &Wilkins 2008: 30-36.
13. Wilkes GM, Barton-Burke M.(eds) 2009 Oncology Nursing Drug Handbook. Jones and Bartlett
Publishers, Sudbury Massachusetts 2009: 2-329.
14. Schiff R, Osborne K, Fuqua AW. Clinical aspects of estrogen and progesterone receptors. In
Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK (eds). Diseases of the breast. Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2010: 408- 429.