Curs IX farmacotoxicologie.

AMF III

Reactii adverse

Tipurile particulare de reactii adverse toxice sunt:

 efectele dismorfogene
 efectele teratogene
 efectele mutagene
 efectele cancerigene

Mecanismele de producere ale reactiilor adverse de tip toxic

 supradoza de medicamente
 interactiunile medicamentoase
 tratamentul prelungit
 starile fiziologice particulare
 starile fiziopatologice: insuficienta renala,hepatica,cardiaca,
 alte conditii: malnutritia, alcool, tabac, poluantii,,complianta deficitara la
terapie.

Supradoza de medicamente:
 Supradozarea reprezinta existenta la un moment dat in organism a unei
cantitati de medicament mai mare decit cea realizata de doza medie
 Supradozarea poate fi:
 1. absoluta (excesul administrarii sau cumularea medicamentului in
organism)
 2. relativa (datorita unei stari anormale a organismului)

 efectele toxice, observate la indivizi izolati au un caracter gradat,intensitatea

crescind odata cu doza;
 toxicitatea se evalueaza experimental si se cuantifica prin stabilirea dozei care
intoxica sau omoara 50% din animalele testate,definind astfel DT50 sau DL50.

1
 Curs IX farmacotoxicologie. AMF III

 stabilirea relatiei cantitate- doza→ efect ,furnizeaza informatii asupra securitatii

unui medicament
 in general, efectele toxice la om apar la doze de cca 10 ori mai mari, decat cele
stabilite experimental,atunci cand calculul se face tinind seama de greutatea
corporala.
Intoxicatiile acute medicamentoase ocupa un loc important in patologia
umana.
Medicamentele incriminate curent in asemenea intoxicatii sunt:
benzodiazepinele
barbituricele
antidepresivele
neurolepticele
si indeosebi diverse asocieri medicamentoase, incluzind
deprimante ale sistemului nervos central

Tratamentul intoxicatiilor

Tratamentul intoxicatiilor consta in masuri nespecifice, care urmaresc

micsorarea cantitatii toxice din organism, tratamentul simptomatic si sustinerea
functiilor vitale.
Pentru indepartarea toxicului din organism, dupa caz,se fac spalaturi, se
provoaca voma, se administreza purgative si diuretice, la nevoie se face dializa.
Tratamentul simptomatic se adreseaza unor manifestari suparatoare sau
daunatoare precum:
starea de excitatie
convulsii
sedare excesiva mergand pana la coma
Voma
Colici cu/sau diaree.

2
Curs IX farmacotoxicologie. AMF III

Sustinerea functiilor vitale, mai ales respiratia si circulatia presupun de

regula ingrijirea intrun serviciu de reanimare.
In unele cazuri este posibil si necesar tratamentul specific cu antidoturi .
Antidoturile – substante capabile sa combata efectiv, fenomenele toxice
produse de medicamente; ele actioneaza prin mecanisme farmacologice si
maecanisme chimice.
Intoxicatiile cronice – apar in conditiile administrarii repetate de doze
mari si se datoresc acumularii de cantitati toxice de medicament.

Interactiunile medicamentoase

 sunt semnificative prin riscul mare de reactii adverse de tip toxic.

Exemplu:
Asocierile de tip:
halotan-adrenalina (risc de aritmii severe);
asocierile anticoagulante cumarinice cu acid acetilsalicilic (prezinta
risc de accidente hemoragice);
asocierea antiinflamatoare nesteroidice cu glucocorticoizi (prezinta
risc crescut de lezare a mucoasei gastrice, mergand pina la ulcer);
asocierile tranchilizante- bauturi alcoolice (prezinta risc de sedare
excesiva).

Tratamentul prelungit:
 poate favoriza reactiile toxice mai ales in cazul medicamentelor cu potential
cumulative mare de exemplu digitalicele;
 tratamentul prelungit cu cu anumit substante :
analgezicele
morfinomimeticele
Hipnoticele determina scaderea progresiva a eficacitatii si dezvolta
starea de toleranta.

3
Curs IX farmacotoxicologie. AMF III

Starile fiziologice particulare:

sarcina► poarta riscul actiunilor dismorfogene ale unor medicamente,dupa
cum substantele ototoxice pot provoca avort, nastere prematura, sau
accidente obstetricale.
varsta inaintata►este caracterizata prin consumul sporit de medicamente;
exercita influente calitative determinate de procesul de epurare a
medicamentelor. Excretia renala este mult diminuata, ca urmare rezulta
necesitatea folosirii de doze mici, pentru evitarea acumularii de cantitati
toxice mici in organism.
Copilaria: anumite medicamente administrate indelungat pot interfera cu
procesele de crestere si dezvoltare; firmele farmaceutice pediatrice sunt
necesare pentru a creste compleanta si a permite dozarea riguroasa, dar
trebuie evitate in cazul medicamentelor contraindicate in buna parte a
copilariei-de exemplu: tetracicline sau cloramfenicol.
particularitatile starii de nou nascut, caracterizata de deficiente ale sucurilor
digestive, absorbtie crescuta prin mucoase si piele, diferente in procesul de
distributie,capacitate scazuta de bioinactivare prin mecanisme hepatice,
reactivitatea tesuturilor, anumite tulburari metabolice cum sunt acidoza si
deshidratarea, favorizeaza reactiile toxice;
alte particularitati sunt legate de caile de administrare si formele
farmaceutice de ales la nou nascut si la copii.
in cazul sugarului este necesara prudenta atunci cand se administreaza
medicamente mamei, deoarece prin laptele supt pot ajunge la copil.

Starile patologice :
modifica comportarea farmacocinetica sau farmacodinamica cu consecinte
daunatoare;
toxicele cardiace cresc debitul cardiac si realizeaza compensarea in conditii
de insuficienta cardiaca;
diureticele sunt mai active in prezenta edemelor;

4
Curs IX farmacotoxicologie. AMF III

in caz de insuficienta renala , medicamentele epurate prin eliminare renala

prezinta o toxicitate crescuta.
insuficienta organelor responsabile de epurare , (ficat, rinichi) care grefeaza
procesul de inactivare metabolica si/ sau eliminare a unor
medicamente,rezultand acumulari, dozele realizand niveluri sanguine toxice.
miocardul bolnav este mai susceptibil la aritmii medicamentoase,dupa cum in
conditii de hipokaliemie, sunt favorizate aritmiile si alte fenomene toxice
produse de digitalice asupra inimii.

Alte conditii:
reactivitatea biologica individuala; unele personae prezinta o sensibilitate
crescuta la medicamente;
indicele terapeutic mic, respectiv distanta mica dintre zona terapeutica si cea
toxica, de exemplu in cazul citostaticelor anticanceroase, antibioticelor
aminoglicozidice;
biodisponibilitatea variabila a unor produse farmaceutice;
folosirea nejustificata a unor cai de administrare cu risc toxic mare, de
exemplu injectiile i.v.;
schemele de administrare inadecvate.

5
Curs IX farmacotoxicologie. AMF III

Cauzaliitati/ Etiologie
mecanisme de inductie si inhibitie enzimaticala
nivel celular si subcelular

Inductia enzimatica
Un numar mare de medicamente ca si alte chimicale (DDT, aditivii
alimentari, benzpirenul din fumul de tutun) au proprietati inductoare asupra
enzimelor metabolizante ale medicamentelor, mai ales asupra oxidazelor
hepatice.
Inductia enzimatica provoaca :
cresterea clereance-ului si micsorarea concentratiei plasmatice a
medicamentelor care in mod normal sunt biotransformate sub actiunea
enzimelor respective; consecutive efectele terapeutice pot fi diminuate sau
anulate.
daca biotransformarea determina aparitia de metaboliti mai active, rezulta
efect crescut de reactii toxice;

Medicamente inductoare enzimatice:

Barbiturice
Glutetimidul
Fenitoina
Carbamazepina
Fenilbutazona
Rifampicina
griseofulvina.
Fenobarbitalul (si alte barbiturice) – inductoare enzimatice active; cresc
activitatea enzimelor microzomale oxidative cit si a celor nemicrozomale.
Astfel este stimulata metabolizarea unui numar mare de medicamente:
anticoagulantele orale, chinidina, antidepresivele triciclice, corticosteroizii,
ciclofosfamida, tetraciclina.etc.

6
Curs IX farmacotoxicologie. AMF III

Exemplu:
creste riscul reactiilor toxice la ciclofosfamida care este activate prin
metabolizare.
Toleranta la barbiturice se datoreaza propriei metabolizari.
Rifampicina,alt inductor enzymatic, care stimuleaza metabolizarea,scade
eficacitatea anticoagulantelor orale, antidiabeticelor, a glucocorticoizilor,
estrogenilor, putand fi cauza de esec terapeutic, cand se asociaza acestor
medicamente.

Inhibitia enzimatica
Unele medicamente inhiba enzimele metabolizante in special enzimele
microzomale hepatice, mai ales cele oxidative; Consecutiv se reduce
cleareance-ul hepatic, creste concentratia plasmatica a substantelor care in mod
obisnuit se transforma sub actiunea acestor enzime.
Inhibitia se datoreste competitiei pentru locurile de legare ale substratului
pe enzima.
Exista un numar relative mic de exemple in care inhibitia enzimatica are
consecinte semnificative clinice, astfel:
oxidarea fenitoinei este inhibata de anticoagulante orale , de cloramfenicol si
izoniazida , care cresc riscul reactiiilor toxice la aceasta.
Fenilbutazona si sulfafenazona provoaca inhibarea oxidarii tolbutamidei, cat
si deplasarea sa de pe proteinele plasmatice.
Administrarea acestor medicamente la diabeticii tratati cu tolbutamida
favorizeaza aparitia de reactii hipoglicemice cea ce impune reducerea dozei
de sulfamida antidiabetica