MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA

IP Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie ,,Nicolae Testemiţanu”

Catedra Tehnologia medicamentelor si Biofarmacie

Lucrare de curs

Tema:
Sisteme cu eliberare controlată pentru
administrare oculară

Chişinău 2015

CUPRINS:
1. Introducere…………………………………………………………………3

2. Particularităţile terapiei oculare…………………………………………4

3. Implanturi oftalmice solubile şi insolubile…………………..............10

3.1 Implanturi oftalmice insolubile………………………..............12

3.2 Implanturi oftalmice solubile……………………………………14

4. Inserturi oftalmice bioerodabile…………………………....................15

5. Metode de prelungire a eliberării la nivel ocular (hidrogeluri,

prodroguri, raşini schimbatoare de ioni)…………………...………… .15

6. Exemple de produse cu eliberare controlată pentru administrare

oculară…………………………………………………………………….19

1.Introducere
2
 Organul vazului este format din globul ocular si anexe. El reprezinta segmental periferic si
analizatorul vizual si este legat de centrul vizual din scoartă prin fasciculul optic. Globul ocular
este format din 3 membrane suprapuse:

1. Tunica externa formata din sclerotica si cornee

2. Tunica mijlocie, reprezentata prin corpul ciliar, coroida si irisul

3. Tunica interna nervoasa sau retina, la care se diferentiaza retina propriu-

zisa, retina ciliara si retina iritanta ( fig 1 – structura ochiului ).

Fig.1 Structura ochiului

Tratamentele zonei oculare se adreseaza indeseobi conjunctivei, aparatului lacrimal si tunicii

externe a globului ocular, care pot fi sediul unor infectii sau pot suferi lezari in care aplicatiile
locale ale diverselor substante medicamentoase sunt foarte utile. De aceea se va insista numai
asupra acestor componente ale organului vizual.
Tratamentul ocular este exclusiv un tratament local, deoarece, dupa cum am aratat,corneea nu
este irigata de curentul sanguin, iar sclerotica este irigata foarte slab, astfel incat concentratia
principiilor active aduse ochiului de catre sange, in urma unui tratament general, este prea
slaba pentru a se putea baza pe un efect. Durata sederii solutiilor oftalmice in ochi, verificata cu
ajutorul solutiei de fluoresceina sodica, este de 4-5 min, ea putand fi prelungita prin
marimea vascozitatii acestora. Datorita fluxului lacrimal continuu, care, in caz de inflamatie
sau iritare a ochiului, este mult marit, cea mai mare parte a principiilor active instalate in sacul
conjuctival este indepartata. Mai mult, dupa cercetarile lui V. Maurice, aproximativ 1/5 din
pincipiul activ patruns in cornee difuzeaza lateral in sclerotica si nu ajunge in camera anterioara.

3
Aceste fapte impun necesitatea maririi concentratiei in principii active a formelor oftalmice,
astfel incat in 2–3 picaturi sa se afle cantitatea necesara obtinerii unui efect terapeutic. Aceasta
concentratie mare de principii active influenteaza insa asupra sensibilitatii nervoase a ochiului.
Prin structura sa anatomica, ochiul prezinta zone de sensibilitate nervoasa mai accentuate,
cum ar fi corneea (mai ales zona care margineste irisul) si sclerotica (in zona posterioara a
ochiului). Orice fel de excitare a nervilor oculari duce la un raspuns dureros si acesta este primul
element cu care ne intalnim la aplicarea formelor oftalmice. Patrunderea substantelor active prin
cornee este dependenta de starea de ionizare a acestora in solutie, de caracterul lor hidrofil sau
lipofil si de marimea moleculelor. Trecerea substantelor active prin cornee se efectueaza prin
mecanisme diferite, dependent de natura acestora.

1. Particularităţile terapiei oculare

Ochiul este un organ sensibil, iar medicamentele destinate administrarii oftalmice trebuie sa
satisfaca anumite cerinte.
La prepararea medicamentelor oftalmice trebuie sa se tina seama de urmatoarele:
 tolerabilitate fiziologica, care depinde de natura substantei folosite, izotonie,
(izotone cu secretia lacrimală şi să aibă pH – ul = 8 U), izohidrie;
 vascozitatea preparatului;
 sterilitatea si conservabilitatea solutiei in stare sterila;
 stabilitatea fizico-chimica a componentelor active;
 activitatea farmacologica maxima;
 marimea particulelor (in cazul suspensiilor).
Este oportun sa se mentioneze ca aceste conditii nu se pot respecta totdeauna in practica si ca
unele sunt esentiale, altele pot fi interpretate cu multa elasticitate. Dupa conceptiile actuale,
solutiile oftalmice sunt destinate atat pentru ochiul lezat, cat si pentru cel cu cornea intacta.
Tinindu-se seama de contradictiile existente intre anumite proprietati, adesea,in practica, normele
finale pentru prepararea unui medicament oftalmic sunt rezultatul (nu intotdeauna din cele mai
bune) unui compromis, ca, de exemplu, maximum de stabilitate chimica nu corespunde cu
maximum de activitate farmacologica. In ultimii 10–20 de ani au aparut numeroase publicatii in
legatura cu prepararea colirelor si a normelor de calitate pe care trebuie sa le indeplineasca.
Aceasta avalansa de lucrari a fost determinate de doua cauze principale:
1. insuccesele clinicienilor in jugularea unor infectii cu colire care contineau antibiotice sau
chimioterapice active fata de germenele infectios;
2. suprainfectiile cauzate de preparatele oftalmice.

4
 Ineficacitatea unor preparate oftalmice a fost pusa pe seama unui pH slab acid sau slab
alcalin al solutiei, precum si pe diferenta de concentratie moleculara intre lichidul lacrimal
si solutia oftalmica, fapt ce duce de cele mai multe ori la iritatii si substanta este repede
indepartata de catre lichidul lacrimal, fara a avea ragazul sa reactioneze asupra germenului
infectios. Aceste intolerante au fost atribuite defectiunilor in tehnica de preparare, ceea ce a
impulsionat cercetarile sa stabileasca rolul pe care-l au izotonizarea si ajustarea pH-ului solutiilor
oftalmice.
Pe baza cercetarilor din ultimii ani, farmacopeile au imbunatatit treptat metodologia
de preparare a medicamentelor oftalmice, emitand noi conditii de calitate a acestor preparate. In
general, farmacopeile actuale fac o serie de recomandari care pot fi rezumate la urmatoarele:
 alegerea unui vehicul sau excipient si a unei tehnici de lucru care sa asigure
stabilitatea componentelor pe durata tratamentului si sa evite interactiunile dintre
componente;
 izotonizarea solutiilor apoase;
 ajustarea pH-ului spre a realiza preparate bine tolerate de conjunctiva si cornee;
 divizarea foarte fina a substantelor active ( VIII, IX) ori decate ori sunt suspendate intr-un
vehicul lichid sau excipienti pentru unguente;
 asigurarea sterilitatii preparatelor.
Medicamentele oftalmice frecvent utilizate sunt solutiile oftalmice, mai rar unguentele
oftalmice, suspensiile si sistemele cu cedare controlata.
Formele oftalmice cu eliberare controlata mai sunt cunoscute sub denumirea de sisteme
terapeutice cu eliberare controlata, realizeaza si mentin constanta concentratia de substanta
medicamentoasa in domeniul therapeutic, deci elibereaza si asigura patrunderea acesteia in
organism cu o viteza constanta.

Sistemele terapeutice sunt dispozitive care contin substantele medicamentoase active sau
forme farmaceutice dozate care se caracterizeaza prin urmatoarele elemente:
 monitorizare exacta a cedarii substantei medicamentoase;
 un control a vitezei de cedare;
 determinare exacta a duratei în care medicamentul respectiv actioneaza într-o anumita
zona a organismului (zile, luni sau chiar ani).
Spre deosebire de medicamentele conventionale, sistemele terapeutice au avantajul, ca reduc
la minim interventia pacientului si de asemenea îsi pastreaza caracteristicile cinetice indiferent de
diferitele variatii ale factorilor fiziologici. Sistemele terapeutice se preteaza atât pentru
administrare sistemica cât si pentru administrare locala.

5
 Prin administrare locala (la nivelul unui organ) se realizeaza pe lânga o economie de
substanta medicamentoasa si o reducere la minim a efectelor secundare nedorite prin diminuare
diseminarii acesteia în organism. Sistemele terapeutice au fost elaborate de laboratoarele ALZA
(SUA).
Sistemele terapeutice sunt compuse din urmatoarele parti importante:
a)Substanta medicamentoasa: Alegerea substantei se face pe baza
caracteristicilor farmacologice (T 1/2, latenta), cât si pe baza proprietatilor fizico-chimice astfel
încât sa fie asigurata o cedare eficienta la locul de administrare;
b) Modulul de cedare a substantei medicamentoase este compus din urmatoarele parti:
- rezervorul cu substanta medicamentoasa;
- elementul de control al cedarii substantei active;
- sursa energetica.
Modulul realizeaza transferul substantei medicamentoase din rezervor într-un anumit loc din
organism (în functie de locul în care este amplasat) în mod controlat pentru aceasta fiind nevoie
de consum energetic.
c) Platforma: este reprezentata de o structura fizica, care are rolul de a mentine împreuna
elementele functionale cât si de a permite aplicarea acestuia (sistemului) la nivelul unui organ
sau într-o anumita portiune a organismului, permitând o cedare corespunzatoare a substantei
medicamentoase. În afara de elementele mentionate, sistemele terapeutice se caracterizeaza si
printr-un program de cedare a substantei medicamentoase.
Mecanismele fizico-chimice de cedare a substantei cu viteza controlata sunt diferite. Pentru o
cedare corespunzatoare este important ca absorbtia substantei active sa se faca cu o viteza de
câteva ori mai mare decât viteza de difuzie a substantei prin membrana. Fiind îndeplinita aceasta
conditie substanta nu se acumuleaza în exteriorul sistemului terapeutic concentratia între
membrana si lichidul biologic fiind aproape nula.Viteza de cedare a substantelor depinde de
porozitatea membranelor. Sunt utilizate doua tipuri demembrane si anume: dense si
microporoase. Tehnologia de cedare controlata se bazeaza pe un control a difuziei substantei
medicamentoase.
Sistemele terapeutice pot avea diferite administrari ca de exemplu:
- pot fi înghitite;
- pot fi aplicate pe suprafata pielii;
- pot fi introduse în vagin;
- pot fi inserate pe globul ocular;
- pot fi introduse în rect:
- pot fi implantate subcutanat.

6
Fig 2. Sisteme farmaceutice de administrare a medicamentelor: I eliberare imediată; II eliberare
susţinută; III eliberare controlată.
Sistemele cu eliberare controlată urmăresc ca un PA (principiu active) si o
matrice polimerică, într-un mod economic, să dea un produs care, în contact cu organismul sau
mediul înconjurător, să conducă la eliberarea in timp a PA după un profil cinetic ce corespunde
cel mai bine unei situații cerute. Cel mai frecvent se doreste o viteza constantă de eliberare a PA,
care în analogie cu cinetica chimică, corespunde unei cinetici de ordin zero.
Un principiu comun de clasificarea a sistemelor cu eliberare controlată are la bază modul de
preparare a acestora. Astfel, ele se clasifică în:
1. sisteme fizice, când se face încorporarea fizică a unui PA într-o matrice (polimerică sau
nepolimerică);
2. sisteme chimice, când PA este legat prin legături chimice de polimer.

Sisteme fizice
Sistemele fizice se clasifică la rândul lor în:
1.Sisteme erodabile
PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat în timp ce suportul este consumat (erodat) de
mediul cu care vine în contact prin procese fizice de dizolvare sau chimice cum ar fi reactiile de
hidroliză a legăturilor covalente sau a punţilor de reticulare dintre lanţurile din compoziţia
matricei. In acest caz, distincţia principală fată de alte preparate este completa dispariţie în timp a
preparatului, cu avantaje atât pentru organisme, cât si pentru mediul înconjurător. Eliberarea PA
este controlată în principal de procesul de dizolvare.

2.Sisteme rezervor
Un sistem rezervor constă dintr-o membrană nedegradabilă sau biodegrabilă polimerică care
limitează viteza de eliberare şi separă ca un miez principiul activ de mediul biologic. Sistemele
7
rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele
închise.
Două tipuri diferite de membrane, omogene sau microporoase, au fost utilizate în prepararea
de sisteme rezervor. Membranele microporoase au avantajul că principiul activ difuzează prin
porii care conţin acelaşi mediu ca rezervorul. Difuzia controlată în membrane omogene, pe
de altă parte, depinde de coeficientul de partiţie membrană-principiu activ. Eliberarea
transdermală a principiilor active utilizează ambele mecanisme. De exemplu, preparatul
Transderm-Nitro foloseste o membrană omogenă de copolimer, in timp ce preparatul Transderm-
Scop este bazat pe o membrană de polipropilenă microporoasă care controlează viteza de
eliberare. Policaprolactona a fost utilizata în prepararea implantului de tip rezervor în produsul
contrareceptiv (Capronor). În acest sistem, eliberarea principiului activ este controlată de difuzie
şi durează un an, iar membrana de policaprolactona este complet degradată dupa 3 ani de la data
implantului.

3.Sisteme matrice
Spre deosebire de sistemele rezervor, sistemele matriceale contin substanta medicamentoasa
dispersata intr-un support, care constituie o matrita, din care medicamentul este eliberat, cel mai
adesea prin difuziune, ca support de energie.
Dup natura suportului, eliberarea poate fi data partial si de eroziunea sistemului.
In general, medicamentul se afla in matrita in stare dizolvata, sau poate fi dispersata sub
forma solida.
In aceasta categorie de noi forme farmaceutice oftalmice se disting 3 grupe:
1. sisteme hidrofile insolubile (inserte insolubile) cu gonflare limitatasi reprezentate in principal
de lentilele de contact suple, care functioneaza prin difuziune, ca sursa de energie:
2. sisteme hidrofile solubile(inserte solubile) care se dizolva lent in lichidul lacrimal existent in
fundul de sac conjunctival, dar acestea functioneaza prin dizolvare.
3. sisteme care functioneaza prin osmoza.

4.Sisteme chimice
Aceste sisteme se bazează pe sinteza de polimeri ce contin în compozitia lor PA. Legăturile
chimice dintre polimer si PA pot fi de tip ionic sau covalent. În primul caz legătura se face pe
baza schimbului ionic dintre polimeri încărcaţi pozitiv, de tip cationit sau negativ, de tip anionit,
cu PA de tip bazic respectiv de tip acid. Factorii care influentează viteza de eliberare a PA dintr-o
astfel de matrice schimbătoare de ioni sunt competiţia dintre ioni, tăria ionica si pH-ul. Aceste
produse sunt utilizate, în principal, în administrarea orală.

8
 PA poate fi legal covalent de un lant polimeric. În astfel de sisteme, PA este eliberat treptat
prin ruperea legaturii chimice în urma reacţiilor de hidroliză sau a reacţiilor enzimatice. Un
avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela că 70-90% din masa preparatului îl
reprezintă PA. La lantul polimeric se poate atasa un anticorp care se distribuie la un anumit organ
obtinându-se astfel un preparat tinta. O cerintă importantă pentru sistemele chimice este
necesitatea ca polimerii utilizati să fie biocompatibili în organism si biodegradabili în mediul
unde sunt utilizati.
Formularea medicamentelor oftalmice este una dintre sarcinile cele mai dificile cu care se
confruntă cercetătorii farmaceutici. Obstacole majore din calea medicamentelor oculare sunt
capacitatea de a mentine un nivel terapeutic al acestuia la locul de actiune pentru o durată
prelungită. Anatomia, fiziologia si biochimia ochiului este de asa natură că este impermeabil la
substante straine, prin urmare, aceasta este o provocare pentru medicament de a treace prin
barierele de protectie ale ochiului, fără a aduce daune permanente ale tesutului. Introducerea de
noi tehnici de diagnostic sensibile si a agentilor terapeutici necesită dezvoltarea unui sistem de
succes si avansat de livrare de droguri oculare.
Eficacitatea terapeutică a unui medicament oftalmic poate fi îmbunătătita prin cresterea
timpului său de contact cu suprafata corneei. Pentru cresterea timpului de contact se adaugă în
preparate sau medicamente, amelioratori de viscozitate într-o formulare de unguent insolubil în
apă, pentru a sustine durata de contact dintre drog si organul vizual. Din păcate, aceste forme de
dozare nu ofera o biodisponibilitate constantă. Administrarile repetate de medicamente sunt
necesare în continuare de-a lungul tratamentului . Formele conventionale de dozare oculare
pentru formularea medicamentelor sunt:
 Picăturile oftalmice (solutii, suspensii)
 Unguente oftalmice
Picaturile oftalmice sint usor de administrat, dar au dezavantajul că cea mai mare parte din
volumul insuflat este eliminat din zona de pre-corneana, ceea ce duce la scaderea
biodisponibilitatii cu 1- 10.% din doza totală administrată. Acest lucru se întâmplă din cauza
absorbtiei conjunctivale reduse, lacrimatiei abundente, reflexului de clipire, permeabilitatii
reduse a corneei. Pentru a evita aceste efecte, multe medicamente oculare sunt utilizate în
concentrații mari, ceea ce duce la aparitia efectelor locale si sistemice nedorite. Cele mai
frecvente instilatii de picături pentru ochi sunt necesare pentru a menţine un nivel continuu
sustinut de principii active, ceea ce duce la crestere imprevizibila a dozei medicamentului.
Implanturi oftalmice, sisteme polimerice biodegradabile, si scuturi de colagen sunt în curs de
dezvoltare, în scopul de a atinge o mai bună biodisponibilitate oculara si a unei cedari sustinute.
Următoarele tendinte sunt în prezent existenta:

9
  Implanturi oftalmice (biodegradabile si non-biodegradabile), de exemplu, Ocusert
 Mucoadesive (filme oculare sau teci, ophthaCoil, tije din polimeri, hidrogel HEMA, cu
dispersie, fibre capilare polisulfonă).
 Scuturi de colagen, sisteme bazate pe cyclodextrine, tije oftalmice (insertii lacrimă
artificiala, de exemplu, Lacrisert ®).
 Benzi din hârtie de filtru (benzi din hârtie de filtru impregnate cu medicamente pentru
colorarea agentului de sodiu - fluorescente, lissamine verzi, si Roz Bengal).
 Lentile de contact moi, implanturi, bobine, flexibile (tip hidrogel ,geluri polimerice).
Implanturile oftalmice oferă o abordare alternativă atractivă a problemei aflarii
medicamentului pentru un timp scurt in spatiul pre-cornean.
Eliminarea unui agent terapeutic depinde de proprietățile fizico-chimice relevante, precum si
de anatomia si fiziologia organului vizual.

2. Implanturi oftalmice solubile şi insolubile

Inserturile oculare reprezintă un progres semnificativ în terapia oculara. Ele reprezinta

dispozitive de consistentă solidă sau semisolida, sterile, subtiri, multistratificate, impregnate cu
substante medicamentoase, introduse în sacul conjuctival, a căror mărime si formă sunt special
concepute pentru aplicatii în oftalmologie. Ele sunt compuse dintr-un suport polimeric care poate
sau nu poate contine un medicament. Medicamentul poate fi încorporat ulterior ca dispersie sau
ca solutie în suportul polimeric. Acesta oferă mai multe avantaje, ca timpul de aflare oculară a
medicamentului mai indelungat si de cedarea sustinuta a medicamentelor în ochi.
Obiectivul principal al inserturilor oftalmice este de a prelungi timpul de contact între
medicament si tesutul conjunctival, pentru a asigura o eliberare sustinuta in tratamentul local sau
sistemic. Avantajele acestor sisteme in comparatie cu preparatele traditionale sint:
 Cresterea duratei aflarii la locul de actiune, prelungirea activitatii si a
biodisponibilitatii medicamentului cu utilizarea vehicolelor standart.
 Cedare lenta si constanta.
 Dozare precisă (contine o doză exactă, care este pe deplin păstrată la locul de
administrare).
 Reducerea absorbtiei sistemice.
 Reducerea frecventei de administrare si a incidentei efectelor secundare sistemice.
 Posibilitatea directionarii prin tesuturile oculare interne non-corneale conjunctivale
(sclerale) .
 Cresterea perioadei de valabilitate a solutiilor apoase.

10
  Excluderea conservantilor, reducând astfel riscul de reactii alergice.
 Încorporarea de noi formulari chimice / tehnologice, cum ar fi pro-droguri,
mucoadzive, amelioratori de permeabilitate, microparticule, sărurile cu actiune tampon.
Toate avantajele enumerate mai sus nu pot fi prezente într-un singur sistem ideal. Inserturile
oftalmice au, de asemenea, unele dezavantaje, care sunt, după cum urmează:
 "soliditatea"- ele sunt resimtite de către pacienti (de multe ori suprasensibili), ca un
organism străin în ochi. Acest lucru poate constitui o barieră fizica si psihologică greu de
suportat de catre pacient.
 Miscarea lor împrejurul ochiului - în cazuri rare, îndepărtarea simplă se face mai dificil
din cauza migrarii nedorite a insertului in partea superioară a fornixului.
 Pierderea ocazională neintentionată în timpul somnului sau in timpul frecarii ochilor.
 Devierea vazului.
 Dificultate la introducere si eliminare (pentru tipurile insolubile).

Clasificarea inserturilor oculare (pe baza solubilitatii lor)

Fig.3 Clasificarea inserturilor oftalmice

Senzatia de corp strain duce la disconfort, care provoacă lacrimatie excesivă, iritare, dilueaza
principiul activ, si reduce concentrația acestuia. Inserturile oculare bine concepute reduc senzatia
provocată de introducerea acestora si au urmatoarele avantaje:
1. Usor de manipulat si de introdus.
2. Lipsa de expulzare în timp ce-l poartă.
3. Reproductibilitatea cineticii de eliberare.
4. Aplicabil pentru diverse medicamente.

11
 5. Nici o interferentă cu viziunea si permeabilitate fata de oxigen.
6. Sterilitate.
7. Stabilitate.
8. Usor de fabricat.

3.1 Implanturi oftalmice insolubile

Sint de 3 tipuri:
1. de difuzie
2. osmotice
3. lentile de contact moi

Sistemele de difuzie sunt compuse dintr-un rezervor pentru medicament, închis într-o
membrană special conceputa, semi-permeabila sau microporoasa, care permite difuzia
medicamentului din rezervor [figura 4]. Eliberarea de droguri de la un astfel de sistem este
controlata de lichidul lacrimal, care pătrunde prin membrana. Presiunea internă este suficientă
pentru a transporta substanta de la rezervor. Rata livrarii medicamentului este controlata prin
difuzie de catre membrana.

Fig.4 Structura insertului oftalmic cu Pilocarpina (Ocusert)

Implanturi osmotice
Implanturile osmotice sunt în general de două tipuri: în primul caz partea centrală a insertlui
este înconjurată de o parte periferica. Partea centrală poate fi compusa dintr-un rezervor unic,

12
care contine principiul activ cu sau fără un solvent osmotic dispersat intr-o matrice polimerică,
astfel încât medicamentul este înconjurat de anumite cantitati de polimer.
În al doilea caz, medicamentul si solventul osmotic sunt plasate în două compartimente
separate, rezervorul cu substanta activa este înconjurat de o membrană elastică impermeabilă,iar
rezervorul solutiei osmotice este înconjurat de o membrană semi-permeabile. Partea periferică a
acestor inserturi osmotice este alcătuita dintr-un film care-l acoperă, făcut dintr-un polimer
insolubil, semi-permeabil. Lichidul lacrimal din depozitele periferice difuzeaza prin membrana
semi-permeabilă polimerica, o umecteaza, si induce dizolvarea ei. Depozitele solubilizate creaza
o presiune hidrostatică împotriva matricei polimerice, ducind la ruperea acesteia în formă de
orificii. Principiul activ este apoi eliberat prin aceste orificii din depozite in apropiere de
suprafata dispozitivului.

Lentilele de contact moi

Acestea sunt structuri alcătuite dintr-un polimer pin legaturi covalente transversale hidrofile
sau hidrofobe ,formind o matrice tridimensională capabila de a absorbi apa, solutiile apoase sau
substante solide. Atunci când o lentila de contact hidrofila este îmbibată într-o solutie
medicamentoasa, substanta este absorbita, dar cedarea se face prin alte sisteme oftalmice non-
solubile. Cedarea substantei din sistem este, în general, foarte rapida de la început si apoi scade
exponential cu timpul. Rata cedarii poate fi redusa prin adăugarea de substante omogene în
timpul fabricării sau prin adăugarea unei componente hidrofobe . Lentilele de contact au
perspective mari ca sisteme de cedare de medicamente oftalmice.

3.2 Implanturi oftalmice solubile

Inserturile solubile sint o categorie mai veche de implanturi, care ofera avantajul de a fi în
întregime solubile, astfel încât acestea să nu fie inlaturate din locul de aplicare.Ele sunt în
continuare clasificate in:
1. Pe bază de polimeri naturali, de exemplu, de colagen.
2. Pe bază de polimeri sintetici sau semi-sintetici.
Agentul terapeutic este absorbit prin înmuierea implantului în solutia medicamentoasa,
uscarea si rehidratarea lui înainte de aplicare. Concentratia medicamentului obtinuta depinde de
capacitatea de liant, concentratia solutiei în care se înmoaie implantul si de durata de
înmuiere. Eliberarea medicamentului are loc atunci când lichidul lacrimal umecteaza implantul,

13
prin difuzie cu formarea unui strat de gel în jurul partii centrale a dispozitivului. Substanta este
cedata controlat in continuare din gelul format. Rata cedarii este descrisa de legea lui Fick, prin
urmatoarea expresie:

A - aria suprafetei neacoperite a membranei

K - coeficientul de difuzie a substantei
L - grosimea membranei
CS - solubilitatea substantei în apă
d - coeficientul de difuzie a membranei Ocusert
Daca toti termenii din partea dreaptă a ecuatiei de mai sus sunt constanti, rata de eliberare a
dispozitivului este, de asemenea, constantă.

4. Inserturi oftalmice bioerodable

Inserturile bioerodable sunt compuse din dispersia omogenă a unui medicament, care poate fi
incorporata sau nu într-o membrana hidrofoba din polimeri bioerodabili, impermeabili.
Materialele bioerodabile utilizate cu succes sunt poli (orthoesterii) si poli
(orthocarbonatii). Eliberarea drogului de la un astfel de sistem se datorează contactului
dispozitivului cu lichidul lacrimal, prin bioeroziunea superficială a matricei.

5. Metode de prelungire a eliberarii la nivel ocular

Datorită proprietăţilor fizico-mecanice deosebite, polimerii sintetici ocupă un loc foarte

important în toate domeniile de activitate umane, participând din ce în ce mai mult la aplicaţiile
cotidiene. Dată fiind diversitatea necesităţilor din domeniul medical şi farmaceutic,
biomaterialele polimerice sintetice (simple sau compuse) constituie un subiect foarte actual şi cu
o dinamică deosebită. Actualmente, se caută ameliorarea calităţii implanturilor şi a dispozitivelor
de analiză minim-invazivă a organismului, creşterea biocompatibilităţii şi a rezistenţei la
coroziune a polimerilor sintetici care urmează să intre în contact direct cu ţesuturile biologice,
punerea la punct a unor sisteme –vectoare performante care să transporte la organul ţintă diferite
principii biologic-active şi, nu în ultimul rând, perfecţionarea sistemelor de eliberare controlată a
medicamentelor în organism.

14
 Asimilarea polimerilor sintetici în medicină şi terapeutică trebuie să răspundă
complexităţii problemelor de utilizare ce rezultă din contactul temporar sau de lungă durată a
polimerilor sintetici cu ţesuturile şi substanţele biologice. În acest context, sunt definite, ca
biomateriale polimerice acei polimeri sintetici sau compozitii polimerice atestate ca
biocompatibile în contact cu biostructurile. Polimerii sintetici candidaţi pentru utilizări
biomedicale trebuie să se conformeze unei varietăţi de cerinţe care apar fie din structura lor
chimică şi fizică (criterii chimice, fizice şi mecanice), fie din mediul fiziologic unde ei vor fi
utilizaţi (criteriul biologic). Pe lângă necesitatea sterilizării biomaterialelor de uz clinic, cerinţele
privitoare la acestea se împart în două categorii:
cele care includ proprietăţile fizice (de exemplu, rezistenţa mecanică) şi care se aplică la
cantitatea totală de material;
cele care implică interacţiunile dintre biomateriale şi sistemul biologic şi care se aplică interfeţei
ori proprietătilor suprafeţei.
Polimerii care pot fi utilizaţi ca biomateriale trebuie să îndeplinească câteva cerinţe fizico-
mecanice: geometria dizpozitivului implantului sau componentului, gradul de cristalinitate,
proprietăţile elastice, comportarea la tensiuni şi forfecare, propagarea ruperii, rezistenţa la
oboseală şi comportarea vâsco-elastică în timp şi în funcţie de temperatură.
Înainte de a trata mai pe larg principalele clase de biomateriale polimerice vom trece în revistă
câteva dintre principalele lor utilizări în diferite domenii medicale:
în domeniul ortopedic: proteze interne permanente (de reconstrucţie), proteze resorbabile (din
polimeri bioresorbabili), diferite elemente de sutură şi cimenturi pentru fixarea protezelor,
înlocuirea articulaţiilor cartilaginoase, drenuri chirurgicale şi instrumentar chirurgical divers;
 în domeniul medicinei recuperatorii: membrane extracorporale, membrane bioactive (de
eliberare controlată), celule artificiale şi proteze externe;
 în domeniul oftalmologiei: lentile de contact, lentile intraoculare şi cornee artificială;
 în domeniul cardiologiei: valvule mitrale pentru inimă şi grefe vasculare artificiale;
 în domeniul dentar: implanturi dentare, material de amprentare, cimenturi dentare şi
instrumentar dentar;
 în domeniul chirurgiei estetice: implanturi şi elemente de sutură bioresorbabile;
 alte aplicaţii medicale: linii de perfuzie, dispozitive de catetetizare, dispozitive pentru
căile respiratorii, căile digestive şi căile urinare;
 în domeniul farmaceutic: excipienţi pentru diferite forme de administrare
medicamentoasă, sisteme de eliberare retard de medicamente, sisteme vectoare de
eliberare controlată a substanţelor active, bază pentru emulsii, paste, recipiente diverse de
condiţionare a medicamentelor;

15
  în domeniul cosmetic: bază pentru emulsii şi creme cosmetice şi sisteme complexe de
peeling chimic sau mecanic.

Hidrogelurile
Stabilitatea şi biocompatibilitatea hidrogenului au fost atestate prin studii de extracţie,
toxicitate sistemică acută, compatibilitate tisulară şi sanguină, biocompatibilitatea hidrogelurilor
extinzând sfera aplicaţiilor biomedicale, fără riscuri pentru organismul receptor. Multe dintre
cercetările efectuate pe hidrogeluri au fost îndreptate spre aplicaţii de tipul dispozitivelor de
eliberare controlată a medicamentelor. În timp ce ordinul zero de eliberare a medicamentelor este
important pentru marea majoritate a lor, sunt multe medicamente care necesită a fi eliberate în
mod vibraţional. Cel mai edificator exemplu este eliberarea insulinei. În plus, hidrogelurile care
răspund la pH şi hidrogelurile sensibile pe bază de glucoză, dizolvabile, au fost utilizate la
producerea insulinei sub formă de capsule.
Eliberarea vibratorie a medicamentelor poate fi realizată cu hidrogelurile sensibile la
temperatură, iar prin alterarea temperaturii în jurul hidrogelurilor termosensibile se poate realiza
eliberarea medicamentelor din gel.
Aplicaţiile biomedicale ale hidrogelurilor sunt diverse, pornind de la dispozitive de
diagnosticare până la muşchi artificiali. Utilizarea hidrogelurilor ca lentile de contact şi lentile
intraoculare au într-o oarecare măsură o istorie lungă comparativ cu alte utilizări. Lentilele de
contact moi, fabricate din hidrogeluri, posedă proprietăţile dorite (cum ar fi permeabilitatea
ridicată pentru oxigen), deşi acestea au probleme cu degradarea lor şi la depozitarea proteinelor.
Lentilele intraoculare moi prezintă avantaje faţă de cele rigide, abilitatea de a se îndoi permiţând
chirurgului să utilizeze o incizie chirurgicală mai mică. Lentilele de contact şi cele intraoculare
pe bază de hidrogeluri pot fi sterilizate în autoclavă, care este mult mai convenabilă decât
sterilizarea cu oxid de etilenă necesară lentilelor rigide.

Prodrogurile
O prima grupa de medicamente s-a realizat cu produsele cu cedare sustinuta, obtinute
prin diferite procedee tehnologice, cit si folosirea de precursori medicamentori bioreversibili:
prodroguri, in acest caz fiind posibila o prelungire a efectului terapeutic.
Prodrog-urile sau precursorii medicamentosi sunt: substante care se obtin prin modularea
structurii chimice a substantei de baza; au activitate biologica numai ”in vivo”, ca rezultat al
scindarii enzimatice sau neenzimatice pe cale enzimatica sau neenzimatica, inlatura proprietatile
nedorite ale substantei de baza cum ar fi instabilitatea gastrica, gustul amar, stabilitatea redusa si
au o structura chimica bine determinata.

16
 Aceasta cale a fost adoptata pentru a creste biodisponibilitatea la substantele: timolol,
pilocarpina, imidazolina, prostaglandina F2a.
Cele mai bune rezultate au fost obtinute la epinefrina, rezultind: dipivalil-epinefrina, prodrug cu
calitati superioare fata de substanta de baza.
Conceptul de prodrug este legat de timpul, cresterea si dispozitia enzimelor de metabolizare
din cornee.

Rasini schimbatoare de ioni

Schimbătorii organici de ioni, numiţi şi răşini schimbătoare de ioni, sunt
caracterizaţi prin două componente structurale principale: suportul răşinei, care este de natură
organică polimerică, pe care sunt grefate grupările funcţionale care participă la procesul de
schimb ionic. Structura polimerică asigură stabilitatea mecanică a schimbătorului de ioni şi
stabilitate chimică faţă de mediul solvatant. Grupările funcţionale, cu caracter acid sau bazic,
care la rândul lor pot fi cu caracter tare sau slab, asigură interacţiunea electrostatică cu ioni de
semn contrar din vecinătate. Ele vor interacţiona atât cu speciile ionice din vecinătatea sa, cât şi
cu specii moleculare neutre, cum este apa, prin interacţii ion-ion sau ion-dipol.
Sunt doua tipuri de rasini: rasinile de tip gel si rasinile macroporoase. Structura lor de baza este
identica, ea este obtinuta in ambele cazuri prin copolimerizare. Diferenta dintre cele doua
tipuri de rasini consta in porozitatea lor. Rasina de tip gel are o porozitate naturala limitata la
distanta intermoleculara. Aceasta este o structura de tip microporoasa. Rasina de tip
macroporoasa are o porozitate superioara care este obtinuta prin adaugarea unui aditiv.
Se spune ca schimbatorul este monofunctional daca are o singura varietate de grupare
functionala si se spune ca este polifunctional daca moleculele contin diferite tipuri de grupari
functionale
Schimbarea de ioni este un procedeu prin care ionii continuti intr-o solutie sunt adsorbiti pe
rasina si sunt inlocuiti cu o cantitate echivalenta de alti ioni cu aceeasi polaritate. Aceasta
capacitate de schimb este limitata. La saturatie trebuie realizata „regenerarea” rasinii pentru ai
reda potentialul initial de schimb de ioni.

Sistemele cu eliberare controlata prin schimb ionic

Se bazeaza pe utilizarea de rasini schimbatoare de ioni (constituite din polimeri reticulati,
insolubili in apa, ce contin grupari functionale in pozitii ce se repeta pe lantul polimeric),
capabile sa formeze complecsi cu substatele active.

17
 Se folosesc copolimeri ai stirenului substituiti prin functii acide (schimbatori cationici) sau
prin functii bazice (schimbatori anionici), la care se asociaza substante medicamentoase acide,
respectiv bazice.

Sistemele cu eliberare controlata prin schimb ionic se pot formula doar cu substante active
care au un cracter net acid sau bazic.

Complexul substanta activa-rasina se obtine prin expunerea repetata a rasini la solutia

concentrata a substantei medicamentoase intr-o coloana cromatografica, fie printr-un contact
prelungit in solutie a acestora. Complexul este apoi spalat si pote fi prelucrat in preparate orale
(comprimate, capsule, solutii sau suspensii) cu eliberare prelungita.

Substanta activa este eliberata prin spalarea rasinii de fluidele digestive, respectiv prin
schimbul reversibil de ioni prezenti in acestea, urmata de difuziunea substantei medicamentoase
libere.

Viteza de difuziune a substantei medicamentoase se poate controla prin urmatorii parametrii:

- marimea particulelor de rasina;
- gradul de reticulare a polimerilor rezinici;
- rigiditatea sau forta rezinei;
- raportul substanta activa/rasina.

7. Exemple de produse cu eliberare controlata pentru administrare ocular

1. OCUSERT
Sistemul Ocusert (Alza), este un implant (insert) ocular care se aplica pe cornee si se
foloseste in tratamentul glaucomului. Rezervorul medicamentos este alcatuit din
pilocarpina baza dispersata intr-un gel de alginate, invelit intre doua membrane de etilen-
vinil-acetat, care hotaraste viteza de eliberare a pilocarpinei din rezervor. Membrana
microporoasa permite lichidului lacrimal sa patrunda in rezervor, sis a dizolve
pilocarpina. S-au comercializat 2 forme: Pilo-20 si Pilo-40, care asigura cedarea
pilocarpinei cu o viteza de 20 micrograme pe ora, respective 40 micrograme pe ora, pe o
durata de 7 zile. O astfel de performanta se obtine datorita faptului ca pilocaprina este
usor absorbita, iar viteza de cedare din sistem este inferioara vitezei de absorbtie prin
cornee. Gradientul de concentratie este asigurat de 5 mg respective 11 mg pilocarpina in
rezervor, care permit o cedare cu vitezele constant mentionate.

18
 Fig. 5: Implantul oftalmic Ocusert

Denumiri comerciale:

 Isopto Carpine
 Ocu-Carpine
 Ocusert Pilo
 Pilocar
 Pilopine-HS
 Minims Pilocarpine 2%
 Minims Pilocarpine 4%

2. VITRASERT - este un implant cu continut de 0.45 mg ganciclovir pentru tratamentul

antiviral al retinitei cu citomegalovirus la pacientii cu SIDA. Acesta este un polimer al
vinilacetatului de etilenă si alcoolului polivinilic,care fiind implantat în peretele ochiului
livreaza substanta activa pe o perioadă de 5-8 luni.

19
 Fig. 8: Implantul intravitreal Vitrasert

3. RETISERT - este un un implant cu continut de 0.59mg flucinolon acetonid (FA) pentru

tratamentul uveitei. Acesta utilizează un polimer asociat din silicon si alcool polivinilic si
la fel ca Vitasert, se suturează în partea posterioara a ochiului, pentru cedarea controlata a
cite 0.3-0.4 micrograme de substanta zilnic de până la 30 de luni.

20
 Fig.9: Implantul intravitreal Retisert

4. OZURDEX – este un implant intravitros polimeric (sistemul Novadur) fara adaus de

conservanti, ce contine doza unica de 0.7mg dexametazona, utilizat in tratamentul
edemului macular. Edemul macular apare atunci cand vasele sangvine la nivelul retinei se
scurg în macula, o parte a ochiului responsabila pentru vederea centrala detaliata. Cand
acest lucru se intampla la un pacient cu diabet zaharat, ea este mentionată ca edem
macular diabetic sau DME si este cauza majora a pierderii vederii la persoanele cu
retinopatie diabetica. Riscul aparitiei DME la diabetici este de aproximativ 10%.

21
Sistemul polimeric Novadur permite cedarea prelungita a dexametazonei mai mult de 30
de zile.

Fig.6: Implantul intravitreal Ozurdex

Fig. 7: Matricea biodegradabila a sistemului Ozurdex dupa implantare

22
 Bibliografie
1.

23