Elena HATIEGANU

Prof. Univ. Dr.

'
Membru al Academiei de ~tiinte Medicale Romane
Membru Corespondent al Academiei Nationale de Farmacie Franta

Prof. Univ. Dr. Camelia STECOZA conf. Dr. Denisa DUMITRESCU

CHIMIE FARMACEUTICA
VOL. I

edltla a 11-a cornpletata 'i adaugita

EDITURA MEDICAL1'
Bucuresti, 2015
 © .,Toate drepturile editoriale apartin in exclusivitate editurii medicale. publicatia este marca
lnreqlstrata a editurii medicale, fiind protejata integral de leqlslatla interna ~i internatlonala. orice valorificare
a continutului in afara limitelor acestor legi ~i a permisiunii editorilor este lnterzisa ~i pasibila de pedeapsa.
acest lucru este valabil pentru orice reproducere - lnteqrala sau partiala, indiferent de mijloace (rnultiplicari,
traduceri, microfllmari, precum ~i la stocarea ~i prelucrarea in sistem electronic)."

Descrierea CIP a Bibliotecii Nationale a Romaniei

Hatieganu, Elena Maria
Chimie farmaceutica I Elena Hatieganu, Camelia Stecoza,
Denisa Dumitrescu - Bucuresti: Editura Medicala, 2009
2 vol.
ISBN 978-973-39-0683-4
Vol. 1. - 2009. - Bibliogr, - Index. - ISBN 978-973-39-0682-7

I. Dumitrescu, Denisa
II. Stecoza, Camelia Elena

615:54
Colaboratori:

~et lucrari Ord. PEPI ROXANA

Referenti stiintifici:
' ' '
I Prof. univ. Dr. MIHAi ZAMFIRESCU I- Secretar General al Academiei de
~tiinte Medicale Romania

Prof. univ. Dr. IOANA SARAMET - UMF ,,Carol Davila" Bucurestl,

' Facultatea de Farmacie
 PREFATA""
'
Progresele inregistrate in ultimii am in domeniile biologiei, biochimiei, farmacologiei, ingineriei
genetice au condus la obtinerea unor medicamente foarte active, in ceea ce priveste actiunea terapeutica,
avand specificitate de actiune selectiva. Pornind de la aceste considerente autorii au elaborat aceasta
lucrare intitulata ,,Chimie farmaceutlca":
Structurata pe mai multe capitole, lucrarea prezinta substantele farmaceutice dupa criteriul clasificarti
farmacologice. Fiecare substanta farmaceutica este prezentata cu denumirea comuna internationala (DCI),
denumirea chirnlca 9i cateva denumiri comerciale, folosind ca surse de informare Normele IUPAC (Interna-
tional Union of Pure and Applied Chemistry), ,,USAN and the UPS dictionary of drug names 2002" ~i
Farmacopeea Romana, editia a X-a.
De asemenea, pentru unele substante sunt prezentate cate o metoda de sinteza, principalele
proprietaf fizice si chimice, utilizarile terapeutice, modul de administrare, dozele uzuale, aspectele
farmacologice, mecanismele de actiune, efecte adverse 9i toxicitatea.
Majoritatea medicamentelor incluse in aceasta lucrare pot fi Intalnlte in farmacii, unele necesitand
mare atentie 9i prudenta la administrare, medicul fiind in rnasura, avand responsabilitatea diagnosticului,
sa recomande medicamentul 9i dozele necesare a fi administrate de la caz la caz.
Lucrarea se adreseaza tarmacistilor, rezidentilor, studentilor in farmacie 9i rnedicina si tuturor celor
interesaf in studiul medicamentului, facand astfel poslbila introducerea cititorului in lumea medicamentelor
de sinteza, domeniu atat de vast 9i complex.
Dedicarn aceasta carte profesorilor de la care am avut de tnvatat atat de multe, care nu mai sunt In
viata, dar a carer opera dainuie in timp.
 CU PRINS

I. SOLVENJI ~I SUBSTANJE AUXILIARE FOLOSITE LA PREPARAREA MEDICAMENTELOR 13

1.1. HIDROCARBURI 13
1.2. ALCOOLI 14
1.3. ETERI 16
1.4. POLISORBATI (DERIVATI Al SORBITANULUI) 17
1.5. ACIZI 20
1.6. HIDROXIACIZI 23
1.7. DENATURANTI Al ALCOOLILOR 26
1.8. AGENTI ANTIOXIDANT!. 26
1.9. AGENTI SINTETICI DE iNDULCIRE (EDULCORANTI SINTETICI) 27
1.10. AGENTI AROMATIZANTI 29
1.11. SAPUNURI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
1.12. ETANOLAMINE 32
1.13. HIDRA Tl DE CARBON (CARBOHIDRATI) 33
Monozaharide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Dizaharide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Polizaharide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Produsi rezultati in urma hidrolizei amidonului 42

11. ANTISEPTICE ~I DEZINFECTANTE 47

11.1. ALCOOLI 47
11.2. ALDEHIDE 50
11.3. FENO LI 52
Derivati cloruratl ai fenolului 56
Fenoli polihidroxilici 56
11.4. DERIVATI Al CHINOLINEI 58
11.5. COMPu;l CARE CONTIN iN MOLECULA HALOGEN! 60
11.6. AGENTI OXIDANT!. 62
11.7. COMPu;l Al MERCURULUI 63
11.8. AGENTI CATIONIC! DE SUPRAFATA 64
11.9. DERIVATI Al ACRIDINEI 67
11.10. DERIVATIDE FENOTIAZINA 67
11.11. DERIVATI Al NITROFURANULUI 69
11.12. DERIVATI Al 1,8 - NAFTIRIDINEI. 70
11.13. DIVERSE 71

111. SULFAMIDE BACTERIOSTATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... 73

structure chi mica ~i nornenclatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4
Relatii intre structura chimlca ~i activitatea bacteriostatica a sulfamidelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
Mecanismul de actiune al sulfamidelor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
Mod de administrare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Toxicitate ~i efecte secundare · 78
Metabolizarea sulfamidelor ~i difuzarea lor in organism 79
111.1. SULFAMIDE u;DR ABSORBABILE ~ CU ELIMINARE RAPIDA 81
Sulfamide pirimidinice 84
Amestecuri de sulfamide cu absorbtie buna ~i eliminare rapida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
111.2. SULFAMIDE u;DR ABSORBABILE ~ CU ACTIUNE DE LUNGA DURATA 86
111.3. SULFAMIDE UTILIZATE iN TRATAMENTUL INFECTllLOR CAUZATE DE ARSURI 88
111.4. SULFAMIDE FOLOSITE iN TRATAMENTUL INFECTllLOR GASTRO-INTESTINALE 90
111.5. INHIBITORI Al FOLATREDUCTAZEI 91
111.6. SULFONE 92
CHIMIE FARMACEUTICA

IV. ANTIBIOTICE 95
Clasificarea antibioticelor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Mecanismele de actiune ale antibioticelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
IV.1. ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE 97
Penicilinele 99
CLASIFICAREA PENICILINELOR 106
A. Peniciline naturale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
B. Peniciline de sernisinteza 109
Peniciline acido-rezistente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Peniciline rezistente la penicilaze ( enzimorezistente) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
Peniciline cu spectru larg de actiune 113
CEFALOSPORINE 119
I. Cefalosporine utilizate pentru administrare parenterala . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
II. Cefalosporine utilizate pentru administrare orals 127
Antibiotice b-lactamice netradltlonale 131
Antibiotice beta-lactamice cu structure blclcltca 132
Carbapeneme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
Peneme 138
Antibiotice beta-lactamice cu structure rnonoclcllca 140
Antibiotice beta-lactamice cu structure trlcicllca . . . . . . . . . . . . . . 141
lnhibitori de 13-lactamaza cu structura de 13-lactame netraditionale 142
IV.2. MACROLIDE 143
Eritromicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Oleandomicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
Spiramicine 149
Carbomicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
Streptoqrarnlnele 151
IV.3. AMINOGLICOZIDE 155
Lincomicine 169
IV.4. TETRACICLINE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
IV.5. ANTIBIOTICE POLIPEPTIDE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
IV.6. ANTIBIOTICE CU STRUCTURI CHIMICE DIVERSE 190

V. MEDICAMENTE UTILIZATE TN TRATAMENTUL TUBERCULOZEI 211

ANTIBIOTICE UTILIZATE iN TRATAMENTUL TUBERCULOZEI ; : .. 219
Rifamicinele 222

VI. MEDICAMENTE ANTIHELMINTICE 225

Vl.1. MEDICAMENTE CARE AU ACJIUNE ASUPRA NEMATODELOR 225
Vl.2. MEDICAMENTE CU ACJIUNE ASUPRA CESTODELOR 231
Vl.3. MEDICAMENTE CU ACJIUNE ASUPRA TREMATODELOR 232

VII. MEDICAMENTE ANTIAMIBIENE 235

VIII. MEDICAMENTE ANTIVIRALE 239

Principalele medicamente antivirale 241
Vlll.1. MEDICAMENTE CARE iMPIEDICA PENETRAREA $ DECAPSIDAREA VI RUSULUI : 241
Vlll.2. MEDICAMENTE CARE INTERVIN iN TIMPUL REPU CARii ACIDULUI NUCLEIC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243
Schema aditiei unui nucleotid la o catena de AON in cursul sintezei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244
Analogi ai bazelor azotate care intra in structura acizilor nucleici 245
Analogi ai partii glucidice care intra in structura acizilor nucleici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
1. lnhibitori nucleosidici - nucleotidici ai reverstranscriptazei 252
2. lnhibitori non-nucleosidici ai reverstranscriptazei 254
Vlll.3. MEDICAMENTE CARE iMPIEDICA MATURAREA VIRUSULUI (INHIBITORI DE PROTEAZE) 255
a) lnhibitori de fuziune 259
b) lnhibitori de protelna nucleocapsidica 260
c) lnhibitorii de integraza 261
d) lnhibitori ai enzimei de transcriere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
Vlll.4. MEDICAMENTE CARE iMPIEDICA ELIBERAREA NOILOR VIR~ FORMATI iN CELULA GAZDA . . . . . . . 262
lnhibitori ai neuraminidazei 262

IX. MEDICAMENTE ANTIFUNGICE ~I ANTITRICOMONAZICE 265

IX.1. MEDICAMENTE ANTIFUNGICE 265
Substante anorganice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
Substante organice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
Antimicotice de uz local cu actlune speclflca 270

8
 Cuprins

Antimicotice utilizate preponderent in micoze sistemice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272

Azolii 273
a) IMIDAZOLI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273
b) TRIAZOLI 283
Antibiotice antifungice 285
1) Antibiotice cu structura polienica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286
2) Antibiotice cu structuri diferite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288
IX.2. MEDICAMENTE ANTITRICOMONAZICE 293

X. MEDICAMENTE ANTIMALARICE 295

X.1. AGENTI ANTIMALARICI CU NUCLEU CHINOLINIC 298
Relatii structure chimica ~i actiune farmacologica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302
X.2. DERIVATI Al 4-AMINOCHINOLINEI 303
X.3. DERIVATI Al 8-AMINOCHINOLINEI 306
X.4. DERIVATI Al ACRIDINEI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309
X.5. INHIBITORI Al SINTEZEI TETRAHIDROFOLATULUI 309
X.6. DERIVATI Al PIRIMIOINEI 310
X.7. DERIVATI BIGUANIDINICI $ DIHIDROTRIAZINICI 311

XI. MEDICAMENTE ANTINEOPLAZICE 317

Xl.1. AGENTI DE ALCHILARE 318
Xl.2. DERIVATI Al ETILENIMINEI (DERIVATI DE AZIRIDINA) 327
Xl.3. ESTERI Al ACIDULUI METANSULFONIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330
Xl.4. DERIVATI Al METILHIDRAZINEI. 330
Xl.5. DERIVATI DE N-ALCHIL-N-NITROZUREE 334
Xl.6. ANTIMETABOLITI 337
Antlmetabctltt ai derlvatllor purinei ~i pirimidinei 338
Antlmetabclitl ai acidului folic 345
Uretanii . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
Xl.7. ANTJBIOTICE CU ACJIUNE ANTITUMORALA 348
Antibiotice antitumorale obtinute din actinomicete. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
Xl.8. ANGUCICLINE 357
Clasificarea anguciclinelor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362
Xl.9. AGENTI ANTINEOPLAZICI OBTINUTI DIN PLANTE SUPERIOARE 365
Alcaloizi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365
Hormoni 369
Xl.10. IMUNOTERAPIE 371
Xl.11. AMESTECURI DE COMPu;i 372
Xl.12. DIVERSE 374

XU. MEDICAMENTE CU ACJIUNE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL. 377

Xll.1. ANESTEZICE GENERALE 377
Clasificarea anestezicelor generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378
A. Anestezice generale de inhalatle 378
Hidrocarburi 379
Eteri 379
Derivaf halogenati ai hidrocarburilor 382
B. Anestezice generale administrate intravenos 384
1. Derivati barbiturici. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384
2. Derivaf de benzodiazepina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 386
3. Anestezice generale cu structuri diverse administrate i. v. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386
Xll.2. MEDICAMENTE 141PNOTICE $ SEDATIVE 388
Derlvati barbiturici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389
Relatii intre structura chimica ~i actiunea farmacologica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390
a) Derivati barbiturici cu actiune de durata lunga (> 8 ore) 395
b) Derivaf barbiturici cu actiune de durata medie (3-8 ore) 397
c) Oerivati barbiturici cu actiune de durata scurta (< 3 ore) 398
d) Derivati barbiturici cu actiune de durata foarte scurta (10-20 minute) 399
Medicamente sedative ~i hipnotice nonbarbiturice 399
Ureide aciclice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400
Piperidindione (lmide) 400
Derivatl de chlnazolona 401
Alcooli '· 401
Aldehide ~i derlvatl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403

9
CHIMIE FARMACEUTICA

lmidazopiridine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405
Ciclopirolone . . . . . . . . . . . 406
Benzodiazepine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..... 407
Derlvaf ai benzodiazepinei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409
Benzodiazepine cu un heterociclu suplimentar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..... 412
Derivaf ai benzodiazepinei. . . . . . . . . . . . . . . . . 412
Xll.3. MEDICAMENTE TRANCHILIZANTE (ANXIOLITICE). . . . . . . . . . . . . . . .. 416
1) Derlvatl ai 1,3-propandiolului (Carbarnatl) . . . . 416
2) Derlvatl ai difenilmetanului. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419
3) Derlvatl ai benzodiazepinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 419
I. 1,4-Benzodiazepine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 422
1. Seria 5-fenil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 422
2. Seria 5-(2-piridil) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 430
3. Seria 5-ciclohexenil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
4. Seria triazolo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
5. Seria imidazo . . . . . . . . . . . 432
6. Seria tienodiazepine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 433
II. 1,5-Benzodiazepine 433
Ill. 2,3-Benzodiazepine 434
4) Alte anxiolitice 434
Xll.4. MEDICAMENTE NEUROLEPTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435
Clasificarea neurolepticelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436
Mecanismul de actiune al neurolepticelor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436
Alcaloizii din Rauwolfia 438
Derfvati ai benzochinolizinei 440
Derlvati ai fenotiazinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 442
Obtinerea nucleului fenotiazinic . . . . . . . . . . . . . . . . . 442
Obtinerea catenei laterale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 444
Fixarea catenei laterale la azotul nucleului fenotiazinic . . . . . . . . . . . . . . . . 445
Derlvaf ai Fenotiazinei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 7
Caracteristici structurale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 7
Derivan aminoalchilici. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..... 449
Oerlvaf piperazinilalchilici. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454
Derivati piperidilalhilici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458
Neuroleptice triciclice inrudite structural cu fenotiazinele. . . . . . . . . . . . . . . .. 461
Fitiatia neurolepticelor inrudite structural cu fenotiazinele . . . . . . . . . . . 461
Derivati ai tioxantenei . . . . . . . . . . . 462
Denvati de dibenzotiazepina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464
Derivati de dibenzoxazepina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . 466
Derivan de dibenzodiazepina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467
Derivati ai butirofenonei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468
Derivati ai benzimidazolinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470
Derivati ai difenilbutilpiperidinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 472
Derivati ai indolului. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .. 473
Derivati ai benzamidei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . 47 4
Relatli structure chirnica-acfiune farmacologica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .. 4 77
Legarea neurolepticelor de receptori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . 477
Xll.5. ANTIDEPRESIVE (PSIHOANALEPTICE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478
Clasificarea medicamentelor antidepresive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479
I. Antidepresive triciclice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 79
Relatii structure chimica - actiune farmacologica 480
1. Derivati de dibenzazepina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 482
2. Derivati de dibenzodiazepina 486
3. Derivati de dibenzocicloheptena 487
4. Derivati de dibenzocicloheptadiena 487
5. Derivati de dibenzocicloheptatriena 489
6. Derivati de dibenzoxepina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 490
7. Dibenzotiepine. . . . . . . . . . . . . 491
8. Dibenzotiazepine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492
9. Dibenzoxazepine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492
II. Antidepresive tetraciclice . . . . . . . . . 493
Ill. lnhibitoriai monoaminooxidazei . . . 494
lnhibitori MAO nonselectivi si ireversibili . . .. 494
lnhibitori ai MAO selectivi ~i reversibili . . . . . . . . . . 497

10
 Cuprins

IV. Medicamente antidepresive cu structuri diverse . . . . . . . . . . . . . . 498

1. lnhibitori ai recaptaril serotoninei . . . . . . . . . . 498
2. lnhibitori ai recaptarli serotoninei ~i noradrenalinei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501
v. Litiul !ji derlvatil sai . . . . . . . . . . 502
Xll.6. MEDICAMENTE ANTIPARKINSONIENE 503
Agoni!jti dopaminergici . . . . . . . . . . . . . . . 503
lnhibitori ai levodopadecarboxilazei . . . . . . . . . . . . . . . 505
lnhibitori ai MAO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 506
lnhibitori ai catecol-0-metiltransferazei (COMT) 507
Derivati de sernisinteza ai alcaloizilor din ergot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509
Derlvatl de plperazlna. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511
Anticolinergice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511
Aminoalcooli. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511
Derlvatl ai tropanului 513
Eteri bazici. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514
Diverse . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 5
Xll.7. MEDICAMENTE ANTICONVULSIVANTE (ANTIEPILEPTICE). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 517
Derlvatll barbiturici 517
Derlvatl ai pirimidindionei. 519
Hidantoine !ji analogi 519
Succinimide 522
Ureide Aciclice 523
Derlvatl ai oxazolidindionei 524
Benzodiazepine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
Derlvatl ai dibenzazepinei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526
Anticonvulsivante cu structuri diverse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 527
Feniltriazine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 528
Derivati ai acidului gama-aminobutiric (GABA) 529
Xll.8. MIORELAXANTE CENTRALE 531
Eteri ai glicerolului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 533
Derlvaf ai benzoxazolului. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
Xll.9. STIMULANTE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537
Stimulante psihomotorii 538
Derivatii purinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538
Derivaf ai beta-feniletilaminei. . . . . . . . . . 531
Stimulante bulbare 546
Stimulante medulare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 550
Stricnina.. ·. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 550
NOOTROPE (Neurotonice) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551
Derivati ai difenilmetanului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556
Xll.10. ANALGEZICE NARCOTICE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557
Morfina !ji derivatl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558
Derivaf hidroqenati ai morfinei ~i codeinei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 562
Derlvatl de slnteza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566
Derivaf de morfinan 566
Derivaf ai benzomorfanului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 570
Derivaf ai piperidinei 574
a) Fenilpiperidine 574
b) Anilide (Anilinopiperidine) 578
c) Piperidine diverse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 580
Derivati de heptan-3-ona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581
Derivati de ciclohexanol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584
Oerivaf de azeplna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585
Endorfine !ji encefaline. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586
Analgezice opioide cu structuri diverse 587
Antagoni!jti ai morfinei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 589
a) Antaqonisti puri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 590
b) Aqonisti - antaqonisti 591
Xll.11. MEDICAMENTE ANALGEZICE-ANTIPIRETICE, ANTllNFLAMATOARE NESTEROIDIENE 593
1. Derlvatl ai acidului salicilic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595
2. Anilide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 605
3. Derlva]l ai pirazolonei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609
4. Derlvati ai chinolinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614
5. Derlvatl ai acidului antranilic (fenarnati, acizi fenamici). . . 616
6. Derlvatl al acidului nicotinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 618
7. Acizi aril !ji heteroarilacetici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 620

11
GMlMIE FARMACEUTICA

8. Acizi aril ~i heteroarilpropionici . . . . . . . . . . . . . . . . . 621

9. Acizi indol ~i inden- acetici ~i analogi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 626
10~ Alti acizi carboxilici 629
11. Derivati ai pirazolidin-3,5-dionei 629
12. Oxicami 633
13. Coxibi 637
14. Structuri non-acide 644
15. Structuri bazice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 645
16. Derlvatl ai antracenului. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646
17. Alte AINS 646

XIII. ANESTEZICE LOCALE 647

Mecanismul de actiune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 7
Cocaina 648
Anestezice locale de slnteza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 649
Coeficientul de distributie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 649
1. Esteri ai aminoalcoolilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 650
Derivati ai acidului benzoic (benzoati) 650
Derlvaf ai acidului p-aminobenzoic (p-Amlnobenzoati) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 652
Derivati ai acidului p-alcoxibenzoic (p-alcoxibenzoatl) 657
2. Amide . : 657
3. Eteri 663
4. Structuri diverse - 663

BIBLIOGRAFIE 665

INDEX . 673

12
I. SOLVENTI SI SUBSTANTE AUXILIARE FOLOSITE
' '
LA PREPARAREA '
MEDICAMENTELOR

1.1. Hidrocarburi

Eter de petrol
Este alcatuit dintr-un amestec de hidrocarburi cu 5-7 atomi de carbon; se prezinta sub forrna de
=
lichid, inflamabil, insolubil in apa, p.f. 35-80°C (deoarece nu este un produs unitar). Se lntrebuinteaza ca
degresant si ca solvent in extractia veqetala.

Benzina
Reprezinta un amestec de hidrocarburi parafinice cu 5-10 atomi de carbon; este un lichid !impede,
incolor, volatil, cu miros specific, insolubil in apa, se amesteca in orice proportie cu alcoolul etilic absolut,
eter, benzen, sulfura de carbon. Este un bun dizolvant al uleiurilor grase, rasinilor, iodului, fosforului si al
unor alcaloizi.
Se tntrebuinteaza ca solvental iodului (benzina iodata), degresant pentru piele si in chirurgie.
Benzina este foarte intlarnabila, vaporii sai formeaza cu aerul un amestec putemic explozibil. Se
conserva in ambalaje mici, bine inchise, evitand dopurile de cauciuc (deoarece le dizolva).

Ligroina
Este un amestec de hidrocarburi parafinice; se prezinta sub forma de lichid incolor cu miros specific,
p.f.= 85-130°C, nu se amesteca cu apa, se arnesteca cu majoritatea solventilor organici. Se intrebuin-
teaza ca degresant si ca solvent.

Parafina llchlda, Ulei mineral, ulei de parafina, ulei de vaselina

Este un amestec de hidrocarburi lichide obtinute din petrol, avand 10-16 atomi de carbon; se
prezinta sub forma de lichid incolor, fara gust, flra miros, insolubil in apa, solubil in majoritatea solventilor
organioi.
Se tntrebuinteaza pentru prepararea unor forme farmaceutice, in special unguente si creme. Intern
se foloseste ca laxativ, actionand ca lubrifiant al tractului intestinal, in doze de 40-50 g (2-3 linguri) seara,
la culcare.
S-a constatat ca favorizeaza devitaminizarea organismului prin eliminarea unor vitamine care sunt
solubile in el, motiv pentru care se evita utilizarea sa.

Vaselina alba
Este un amestec de hidrocarburi superioare. de consistenta semisolida, translucida. fara gust, fara
miros, lnsolubila in apa, putln solubila in alcool, solubila in solventi organici, se arnesteca cu uleiurile $i
=
qrasirnile, p.t. 30-60°C.

13
CHIMIE FARMACEUTICA

Se lntrebuinteaza ca excipient pentru prepararea unguentelor. Deoarece nu se absoarbe prin piele,

nu se reatizeaza absorbtia substantelor active prin ea, se foloseste numai atunci cand se urmareste o
actiune superficiala.

Parafina
Este un amestec de hidrocarburi parafinice solide avand 24-30 atomi de carbon. Se prezinta sub
forma solig.a. fara miros, tara gust, p.t. = 50-57°C, insolubila In apa, alcool, solubila numai In anumiti sol-
vent! organki. ·
Se lntrebuinteaza ICl preparareaunor unguente p~ntru a le ridica punctul de topire.

Benzen, C6H6
Hidrocarbura aromatica obtinuta din gudroanele carbunilor de parnant; este un lichid limpede,
incolor, cu miros caracteristic, insolubil In apa, p.f. = 80°C.
Se Intrebuinteaza ca solvent $i ca materie prirna fn industria farmaceutica.
Dintre hidrocarburile aromatice cu irnportanta deosebita In industria medicamentelor, sau ca solventi,
mai amintim: toluenul, xilenul, naftalenul, antracenul si fenantrenul, ultimul intrand In constitutia multor
cornpusi naturali.

1.2. Alcooli

Alcoof metilic, Metanol, Carbinol, CH30H

Se gase$te In natura ca atare sau sub forrna de combinatii. Este lichid incolor, inflamabil, cu miros
=
specific, p.f. 66°C, miscibil In orice proportie cu apa, alcoolul etilic si cu alti solventi organici.
Se obtine prin distilarea uscata a lemnului si prin sinteza.
Se tntrebutnteaza ca solvent ~i ca materie prirna In industria de' medicamente.
Metanolul este un toxic destul de puternic, putand provoca accidente In urma aplicarii pe piele, prin
ingestie sau prin inhalare de vapori, determinand tulburari grave ale vederii urmate de orbire (chiar 10 ml
pot provoca orbirea). Uneori poate provoca chiar moartea, prin paralizie respiratorie, deoarece In organism
metanolul este oxidat la forrnaldehida, iar aceasta se transforma In acid formic, care provoaca acidoza,
Pentru a restabili rezerva alcalina se recomanda administrarea de carbonat acid de sodiu persoanelor in-
toxicate cu alcool metilic. Deoarece alcoolul metilic se absoarbe bine prin piele ~i mucoase, pot sa apara
lntoxicatii si dupa aplicare cutanata, de aceea nu este folosit la prepararea unor forme farmaceutice
utilizate extern.

Alcool cetlllc, 1-Hexadecanol, A/cool hexadecilic

Alcoolel cetilic este un amestec de alcooli solizi, constand In principal din alcoot cetilic,
CH3(CH2)14CH20H. Este un component al uleiului de spermacet. Se obtine prin sapc nificarea palmitatului
de cetil (cetaceu, spermacet), sau prin reducerea acidului palmitic In prezenta de c-tallzatori, la tempe-
ratura de 200-250°C. Acest alcool saturat este comercializat sub diferite forme: qranul--, cuburi, fulgi, este
onctuos la pipait, fara miros si fara gust, neiritant, solubil In alcool, eter, uleiuri vegetc 1e si minerale, in-
solubil In apa.
Se Intrebuinteaza In cosrnetica pentru prepararea cremelor.

Alcool stearilic, Steno/, CH3(CH2)16 - CH20H

Acest alcool este asernanator alcoolului cetilic, din punct de vedere al aspectului si proprietatilor.
Are acelea$i lntrebuintari ca $i atcoolul cetilic, tnsa imprirna consistenta mai mare preparatelor cos-
metice.

14
 , /. Solvenfi si substanfe auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Alcool oleic, CH3(CH2h - CH =

CH - (CH2)7CH20H
Este un amestec de alcooli gra$i saturati $i nesaturati, cu rnasa moleculara mare. Se prezinta sub
forma de lichid galben pai, cu miros slab, specific, fara gust, solubil in alcool, uleiuri, etc.; creste capaci-
tatea de absorbtie a apei, care poate fi tncorporata Tn unguente fara a produce scaderea consistentei
acestora.

Glicerol, G/icerina, 1,2,3-Propantriol

Glicerina este un lichid uleios, limpede, incolor, fara miros, cu gust dulce, foarte higroscopic, putand
fixa pana la 25% apa din aer, rnodiflcandu-si densitatea. Se arnesteca in once proportie cu apa, cu
degajare de caldura, Se obtine prin sinteza pornind de la propena sau prin scindarea qrasimilor, care
poate fi facuta prin hioroliza sau prin saponificare.
Prin Incalzirea glicerinei Tn prezenta de acid sulfuric sau sulfat acid de potasiu, se descompune cu
formare de acroleina, substanta iritanta pentru mucoasa nazala. Aceasta reactie serveste pentru identifi-
carea glicerinei.

CHrOH
[9H2-0H 9H2-0H] CH2
I
CH-OH
I -H20
. CH
II
CH2
I -H20
II
... CH
I
CH2-0H CH-OH CH=O CH=O
Glicerina Acroleina

Glicerina formeaza cu acidul boric un complex cu Insusiri acide puternice, cunoscut sub numele de
acid glicerin-boric. Are loc o reactie de esterificare, formandu-se si o leqatura coordinative {a patra.
bor-oxigen) din cauza completaril sextetului borului la octet.

e
CHrOH HO OH
I -, / H
(±)
CH-OH + B +
I HO/
CH2-0H

Glicerina Acid boric Glicerol Acid glicerin-boric

Prin Incalzire in prezenta anhidridei acetice, glicerina se acetileaza formand triacetatul de gliceril
(Triacetina).

Glicerina se foloseste ca solvent si excipient la prepararea diferitelor forme farmaceutice. Solutia

25% are actiune bactericida. Diluata cu apa are actiune emolienta asupra epidermei. Glicerina anhidra
este caustica, deoarece este foarte avida de apa.

15
CHIMIE FARMACEUTICA

Monostearat de gliceril, Monostearin

Este ur, amestec de monostearat de gliceril sl monopalmitat de gliceril.

Are consistenta cerei, p.t. =57 C, insolubil in apa, solubil in solventi organici. Se Intrebuinteaza ca
9

emulgator sl stabilizant pentru unguente.

Alcool polivinilic,P. \I.A.

Se obtine prin polimerizarea acetatului de vinil (care se obtine din acid acetic $i acetilena), cand se
forrneaza o rnacrornolecula fitiforrna (poliacetat de vinil), care prin tratare cu acizi minerali sau cu hidroxid
de sodiu, in cantitati mici, pune in libertate grupele acetil, formand alcool polivinilic.

Se prezinta sub forma de pulbere alba sau U!?Or galbuie, solublla in apa, insolubila in solventi
organici, la ternperatura de 200°C se Inrnoaie.
Datorita qradului mare de polimerizare, alcoolul poflvlnilic are caracter de coloid liofil, solutiile sale
diluate fiind vascoase, Exista mai multe tipuri de alcool polivinilic, tn functie de vascozitate sl indice de
saponificare.
Se intrebuinteaza ca stabilizant pentru emulsii, excipient pentru geluri, coloid de protectie, creste
vascozitatea unor colire.
Solutia alcoolica 10% de alcool polivinilic este folosita ca agent de aglutinare pentru unele
comprimate (ex: penrci1ina si bacitracina).

1.3. ETERI

Oxid de etilena, Epoxid

Se obtine din monoclorhidrina glicolului, prin eliminare de acid clorhidric.
(KOH)
CH2 - CH2 --~ CH2 - CH2
I I - HCI '>: /
OH Cl 0
Epoxid

=
La temperatura obisnuita este un gaz cu miros eterat, p.f. 10-11 °C, cu aerul forrneaza un amestec
exploziv.
Este folosit in sinteza de medicamente si ca insecticid.
Prin polimerizare, sub actiunea unor catalizatori, forrneaza cornpusi macrornoleculari de tipul
= =
-(O-CHrCH2)n-. Produsul care are n 7 si p.t. 55-60°Cse nurneste ,,Postonal" $i este folosit in locul
untului de cacao, pentru prepararea cremetor si unguentelor.

16
 I. Sotvenii si eubstenie auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Polietilenglicoli, Carbowaxuri, P.E.G.-uri, Macrogoli

Sunt polimeri liniari ai etilenoxidului sl apei, avand formula generala
HO-CHr(CH2-0-CH2)n-CHrOH in care .n" este cuprins lntre 3-200, greutatea moleculara fiind cuprinsa
lntre 200 si 2000. Denumirea lor este urmata de o cifra care arata greutatea rnoleculara a produsului. Cei
mai folositi polietilenglicoli sunt Macrogolii 400. 1000. 4000 si 6000. (Tabel 1.1.).
Macrogolii cu greutatea moleculara cuprinsa lntre 200 si 700 sunt lichizi. In timp ce macrogolii cu
greutatea moleculara mai mare de 1000 sunt solizi, cu aspect de ceara. Toti sunt solubili In apa, forrnand
solutii limpezi. Sunt solubili, de asemenea, in majoritatea solventilor organici (alcooli, cetone, esteri, hidro-
carburi aromatice), insolubili In hidrocarburi alifatice.
Polietilenglicolii lichizi sunt mai putin higroscopici decat glicerina si alti glicoli simpli. S-a con-
statat ca exista relatie intre masa rnoleculara si multe proprietati fizice. Astfel, solubilitatea in apa, in
solventi organici, presiunea de vapori. higroscopicitatea scad proportional cu cresterea masei moleculare.
(Tabel 1.1.).
Acesti polimeri nu sunt iritanti si au toxicitate redusa.
Polietilenglicolii sunt utilizati ca solventi, stabilizanti pentru emulsii. excipienti pentru unguente,
supozitoare, ovule, pilule, etc.
Esterii polietilenglicolilor cu acizii qrasi superiori sunt substante tensioactive, fiind folositi ca excipienti
pentru diferite preparate farmaceutice.
TABELUL 1.1.

I Nr. crt. Masa rnolecuara n Starea fizica Solubiliate in apa la 20°C I

(in procente)
I I
1 I 300 5-6 Lich id 100% I

2 400 7-8 . 100% II

l
i 3 600 I 11-12 . l
I 100% I

I
I
4 1500 I
I 28-35
I Solid I -
I 5 1540 28-36 " l 70% I
6 4000 i 67-83 " 62% I
7 6000 157-203 " 50% II

1.4. Polisorbati (derivati ai sorbitanului)

' '
Spanuri
Eteri ciclici interni ai sorbitoluluicare se obtin prin deshidratarea intema a sorbitolului, eliminarea apei
facandu-se intre qruparile hidroxil de la C1 si C5, formand un compus cu ciclu hexagonal, el fiind produsul
principal al reactiei, si intre gruparile hidroxilice de la c, si C4, forrnand un eter intern cu ciclu pentagonal.
Amestecul celor doi cornpusi poarta numele de ,,Sorbitan".
CH.,OH
I ""
HCOH O"'-~CH20H OH
I ( 51 + o I 6
HOCH g;H-CH20H
H~OH -u,o
HO~OH
i
HCOH OH HO OH
I
CHpH Sorbitan
Sorbitol

17
CHIMIE FARMACEUTICA

Spanurile sunt amestecuri de mono- $i triesteri ai acizilor qrasi superiori cu monoesterii compusului
principal al sorbitanului, avand urmatoarea formula qenerala:

(olCH,-0-CO-R

HOY OH
OH

Se cunosc mai multi cornpusi din aceasta clasa, ei deosebindu-se printr-un nurnar ales arbitrar,
astfel pentru ,,Spanul 20" s-a folosit pentru esterificare acidul lauric, pentru ,,Spanul 40" acidul palmitic,
pentru ,,Spanul 60" acidul stearic si pentru ,,Spanul 80" acidul oleic. Spanuri!e 20 si 80 sunt lichide
uleioase, vascoase, cu miros caracteristic, solubile in solventi organici, in apa se disperseaza, iar spanurile
40 si 60 sunt solide, ceroase, cu miros caracteristic, gust lesios, solubile in solventi orqamci, insolubile in
apa rece, dar se disperseaza in apa la cald (Tabelul 1.2.)
TABELUL 1.2.

Esterii sorbitanici ai acizilor gra~i

Nr. crt. Denumirea compusului Denumirea cornerclala Starea fizlca

1 Sorbitan monolaurat Span 20 Lich id
2 Sorbitan monopalmitat Span 40 Solid
3 Sorbitan monostearat Span 60 Solid
4 Sorbitan monooleat Span 80 Lich id

Acesti cornpusi sunt folositi ca aqenti de emulsionare neionogeni, lipofili, folositi la prepararea
emulsiilor apa/ulei (A/U). De cele mai multe ori sunt folositi in asociere cu Tweenurile.

Tweenuri
Sunt derivati polioxietilenici ai spanurilor obtinuti prin tratarea acestora cu oxidul de etilena.

Prezenta grupelor polioxietilenice in rnolecula conduce la compusi cu proprietati hidrofile dominante

in cornparatie cu cele ale esterilor acidului gras sorbitanic.
Sunt lichide uleioase, vascoase, cu miros caracteristic, gust amar, solubile in apa, alcool, cloroform,
uleiuri vegetale.
Tweenurile poarta aceleasi numere ca si spanurile, eel mai intrebuintat fiind tweenul 80 la care
esterificarea se face cu acidul oleic, iar nurnarul total al qruparilor -CHrCHrO- este aproximativ 20
(n1+n2+n3=20).
Tweenul 81 are cinci qrupari -CHrCHrO-, iar tweenu! 85 este un triester al sorbitanului cu acidul
oleic si are o sinqura catena polioxietilenica.

18
 I. Solventi si suostente auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Derivatii de sorbitan (polisorbatii) sunt utihzaf ca aqenti de solubilizare, emulsionare, suspendare si

ca baze de supozitoare, fiind bine tolerati de organism. Utilizarea lor pentru administrarea orala este
limitata din cauza gustului amar.
Un amestec alcatuit din mai multi polisorbati poate fi utilizat pentru obtinerea unui sistem de emulsii
cu echilibrul hidrofil-lipofil dorit.
TABELUL 1.3.

Esterii acidului gras polioxietilenic sorbitanic

Nr. crt. Denumirea com usului

1---~~~~~~~~__,'--~~----~-
Denumirea chimica Denumirea cornerciala Stare fizica
P oIi sorbar 20 Polioxietilen 20 I Tween 20 Uc hid
i I Sorbitan monolaurat
I I
I 2 Polisorbar 40 Polioxietilen 20
Sorbitan monopalmitat
Tween 40 Lichid
I
3 Polisorbar 60 Polioxietilen 20 Tween 60 Lichid
Sorbitan monostearat $i
monolaurat (amestec)
4 Polisorbar 80 Polioxietilen 20 Tween 80 Lichid
I Sorbitan monooleat

Stearat de polioxil 40, Myrj 52. Monostearat de polietilenglicol. Stearat de polioxietilena 40. Stearat
de PE.G. 40
Este un amestec de esteri monostearinici si distearinici ai unor dioli polioxietllenici rnicsti cu glicolii
liberi corespunzatori, lungimea polimerului fiind echivalenta cu 40 unitati de polioxietitena, avand o
structura in care n =
40, astfel:

H(CH2CH2)n-O-CO-(CH2)15-CH3
Se prezinta sub torma de rnasa solida, cu aspect de ceara, incolor, solubil in apa, alcool, eter,
acetona si insolubil in uleiuri vegetale $i minerale.
Se lntrebuinteaza ca agent de emulsionare pentru prepararea emulsiilor tip ulei/apa.

Stearat de polioxietilena 50, Myrj 53, Stearat de PE.G.

Acesta este un amestec de esteri mono- si distearici ai diolilor polioxietilenici micsti cu diolii liberi
corespunzatori, avand lungimea medie a lantului polimeric echivalenta a 50 de unitati oxietilenice. Este
solid cu aspect ceros, moale, usor colorat galben, cu miros slab de qrasirne si p.t. 450C, solubil in apa $i =
alcool izopropilic, insolubil in ulei mineral.

Polioxiol 10, Oleii eter, Polioxiolul 10-oleil-eter

Este un amestec de eteri monocetostearilici si dicetostearilici (amestec de cetil $i stearil) ai diolilor
rnicsti polioxietilenici. lungimea medie a lantului polimeric fiind echivalenta cu aproximativ 20 unitati
oxietilenice. Se Intrebulnteaza ca agent de emulsionare.

Octoxinol 9, Octilfenox'ipotietoxietanol
Este un amestec alcatuit din eteri inruditl, cu o structura g.enerala in care .n" variaza lntre 5-15.
Octoxinol 9 este lichid, slab galbui, cu miros slab, gust amar, miscibil cu apa, alcoolul si acetona,
solubil in benzen sau toluen, insolubil in hexan.
Se Intrebuinteaza ca agent surfactant.

~H3 Tl-D-13
CH, - C - CH., - C \ / O(CH,,CH20)nH
-· I ,_ I \ 11 c

CH3 CH3

19
CHIMIE FARMACEUTICA

Tiloxapol,Polimerul de p-izooctilpolioxietilenfenol

O(CH.,CHp)m H O(CH2CHp)m H

CH2
~CH, m = 8 - 10
n~5

H3C-T-CH3 H3C-T-CH3 H3C-T-CH3

CH2 CH2 CH.,
I I I -
H.C-C-CH. H.C-C-CH. H C-C-CH.
j I j j I J 3 I _,
CH3 CH3 CH3

Este un lichid U$Or solubil in apa, benzen si hidrocarburi. Tiloxapolul se utilizeaza ca detergent.
Trebuie evitat contactul cu metalele.

Trometamina, Trisamina, Tritampon, 2-Amino-2-hidroximetil-1, 3-propandiol, Tri-(hidroximetil)-aminometan

Este o baza rnonoacida (pKa = 8, 1 pentru amina protonata), larg utilizata ca agent de emulsionare
pentru prepararea cremelor si lotiunilor cosmetice.
CH.,OH
I ..
HOCH -C- NH
2 I 2
CHpH

De asemenea, este utilizata, alaturi de acidul ei conjugat, ca solutie tampon, avand pH-ul cuprins
intre 7-9. Sub forrna injectabila, trometamina este adrninistrata intravenos pentru corectarea acidozelor
sistemice.

1.5. ACIZI
Acid acetic, Acid etanoic, Acid acetic glacial, CH3COOH
Acidul acetic, sarurile $i esterii sai sunt larg raspanditi in natura. Este cunoscut de acum 100 de ani,
la inceput sub forrna de otet.
Se obtine prin fermentarea oxidativa a solutiilor alcoolice, in prezenta bacteriei Mycoderma eceti si
din acetilena, care se transforrna in acetaldehida. iar aceasta prin oxidare se transforrna in acid acetic.
Acidul acetic este un lichid .incolor, limpede, cu miros puternic intepator, p.f. = 117-118°C, cu gust
acru, se amesteca in orice proportie cu apa si cu majoritatea solventilor organici. Prin racire cristalizeaza
=
intr-o masa de cristale incolore, p.t. 16°C. La diluarea acidului acetic glacial cu apa se produce degajare
de caldura si are loc o contractie de volum datorita formarii unor cornbinatii intre acidul acetic $i apa, prin
legaturi de hidrogen.
Acidul acetic este rar folosit ca atare deoarece este caustic foarte energic si dureros, iar la ingerare
este o otrava coroziva. Este lntrebuintat in sinteza orqanica si ca solvent. in farmacie se toloseste acidul
acetic 30%, cunoscut sub denumirea de ,,acid acetic diluat", pentru prepararea unor solutii, iar in alimen-
tatle se foloseste ca excitant al mucoasei gastrice, solutie diluata 3-5% (otetul).

20
--------------------' _.c:::_nl_ve"'--'nti
si substanfe auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Sarurile acidului acetic. acetatii, utilizate in farmacie (Tabelul 1.4.) sunt acetatul de sodiu. acetatul de
potasiu si acetatul de aluminiu, intrebuintate ca diuretici alcalini. Alcalinitatea lor se datoreaza hidrolizei
sotutiilor respective, cand ionul acetat functioneaza ca acceptor de protoni. Majoritatea lor sunt foarte
solubile In apa, forrnand solutii stabile.
TABELUL 1.4.

Forme de utilizare a acidului acetic Procent de acid acetic

j Acid acetic glacial 99.5
[Acid acetic 36
I Acid acetic diluat 6
I Acid acetic solutie pentru irigatii 0,25

Acid tricloroacetic, CC/3COOH

Este unul din derivatii clorurati ai acidului acetic care se obtine prin oxidarea cloralhidratului cu acid
azotic sau cu permanganat de potasiu.

Se prezinta sub forrna de cristale incolore. delicvescente, cu miros caracteristic. in mod normal,
introducerea unui atom de halogen in structura unui acid creste proprietatile acide; caracterul acid creste
cu cresterea nurnarului atomilor de clor. Acidul tricloroacetic este mai tare decat acidul acetic si este foarte
coroziv pentru piele. Este solubil in apa (1 : 0, 1) si in majoritatea solventilor organici. Are proprietati
astringente, antiseptice si caustice, ultima fiind tolosita la tratarea negilor. Solutiile de acid tricloracetic sunt
eficiente la precipitarea proteinelor.
Acidul tricloroacetic este caustic.

Acid palmitic, CH3(CH2)14COOH

Este constituentul principal al grasimilor. solid, p.t. = 62-63°C.
Nu este lntrebuintat In farmacie.

Acid stearic, CH3(CH2)16COOH

Este un amestec de acizi solizi obtinuti din qrasirni, In principal din acid stearic si acid palmitic in
proportii variabile, alaturi de acid oleic si diferiti acizi qrasi superiori, ultimii fiind in cantitati mici.
Acidul stearic este o substanta solida, cristaflna, alba, cu aspect ceros, fara gust, fara miros,
insolubil in apa, solubil in solventi organici.
Se utilizeaza la prepararea unguentelor, supozitoarelor, cremelor si diferitelor preparate cosmetice.
Sarurile de sodiu si potasiu prezinta un interes deosebit, ele reprezentand sapunurile obisnuite. Esterii sai
sunt utilizati la prepararea unguentelor si pentru acoperirea unor tablete. Sarurile acidului stearic se
numesc stearati fiind utilizati la prepararea diferitelor forme farmaceutice (stearatii de calciu, zinc,
magneziu. aluminiu, monostearatii de gliceril, propilenglicol etc.).

stearat de sodiu
Este un amestec. in diferite proportii, de stearat de sodiu si palmitat de sodiu. Se obtine prin
neutralizarea acidului stearic cu carbonat de sodiu.

n = 14 pa]mitat de sodiu
n = 16 stearat de sodiu

21
CHIMIE FARMACEUTICA
~~~~~~~~~~~~~~·

Stearat de calciu
Este un amestec intre sarea de calciu a acidului stearic si palmitic in diferite proportii. Se prezinta
sub forma de pudra fina, alba, cu miros caracteristic, insolueile in apa, alcool si eter. Principala utilizare
este pentru prepararea tabletelor si ca lubrifiant al granulelor.

Stearat de zinc
Este o pulbere usoara, fina, alba, insolubila in apa $i solventi organici. Are rol astringent si antisep-
tic, fiind utilizat la prepararea unguentelor si pudrelor. Se mai foloseste ca lubrifiant la prepararea
tabletelor.

Stearat de magneziu
Este un amestec intre sarea de magneziu a acizilor stearic si palmitic, in diferite proportii. Este o
pudra fina, cu miros slab, caracteristic. Are aceleasi Intrebuintari ca stearatul de calciu.

Monostearat de aluminiu
Se prezinta ca o pudra alba, voluminoasa, insolubila in apa, alcool si eter. Se prepara prin
amestecarea solutiilor sarii solubile de aluminiu si stearat de sodiu. Este utilizat la prepararea Penicilinei G.

Monostearat de gliceril, Monostearina

Cl7H35 - co - 0 - CH2 - CIH - CH20H

OH

Se obtine din mono- si digliceridele acizilor saturati. Este un amestec alcatuit din monostearat de
gliceril si monopalmitat de gliceril.
Este un compus solid, alb, cu aspect de ceara sau foite cu aspect sidefos, are miros specific, gust
slab de qrasirne, sensibil in prezenta luminii, se topeste la o ternperatura mai mare de 55°C, solubil in
solventi organici la fierbere, (ex. alcool, uleiuri minerale, acetona), insolubit in apa, se disperseaza U$Or in
apa fierbinte cu ajutorul sapunului sau alter aqenti activi de suprafata.
Monostearatul de gliceril are o capacitate lipofilica ridicata, folosit ca agent de emulsionare pentru
emulsiile de tip AIU. Prin amestecare cu un surfactant convenabil formeaza ernutsii U/A. Cornbioatia dintre
monostearatul de gliceril si sapun, sau alti surfactanti, este disponibila sub forma unui produs comercial
cunoscut sub numele de monostearat de gliceril emulsionat care confers consistenta preparatelor farma-
ceutice sau cosmetice, respectiv unguentelor $i crernelor,

Monostearat de propilenglicol,Monostearat de 1,2-propandiol

C17H35 - CO - 0 - CH2 - er- CH3

OH

Acesta este un amestec format din mono- $i diesterii propilenglicolului cu acizii stearic $i palmitic,
constand in principal din monostearat de propilemglicol. Se prezinta sub forrna sollda, cu aspect de ceara,
insolubil in apa, dar se disperseaza in apa fierbinte cu ajutorul sapunului sau altor aqenti activi de
suprafata.
Asernanator cu monostearatul de gliceril, acest agent are o capacitate lipoflla ridicata si este utilizat
ca agent de emulsionare pentru emulsii de tip AIU.

22
 Solventi si substente auxiliare fofosite la prepararea medicamentelor

1.6. HIDROXIACIZI
Acid lactic, Acid 2-hidroxipropionic, Acid a.-hidroxipropionic
CH~
I -'
I

CHOH
I
COOH

Este un amestec de acid lactic. CH3CHOH-COOH. si anhidrida lactica,

CH3CHOHCO•OCH(CH3)COOH. A fost descoperit de Scheele In 1780. In produsele lactate supuse
ferrnentatiei sub actiunea unor bacterii.
Desi acidul lactic poate f obtinut prin sinteza, se pretera lnsa prepararea prin fermentarea melasei,
zerului, In prezenta bacteriei Lactobacillus bulgaricus sau L. delbruckii. Datorita prezentei unui atom de
carbon asimetric, acidul lactic poate exista In trei forme tautomere, dar eel mai utilizat este acidul O,L-lactic.
Se prezinta sub forrna de lichid siropos, limpede, slab qalbui, tara miros, miscibil cu apa, alcoolul sau
eterul, dar nu este miscibil cu cloroformul. Solutia de acid lactic 0, 1 M are pH-ul = 2,4. Acidul lactic ca
atare este putin folosit deoarece este caustic; este utilizat pentru a stimula digestia si a scadea tendinta de
regurcitare. Se foloseste lactatul de bariu, lactatul de sodiu sub forma de comprimate pentru administrare
orala,

Acid tartric, Acid dihidroxisuccinic. Acid 2, 3-dihidroxi-1, 4-butandioic

COOH
*ICHOH

*'?HOH
COOH

Este un acid dihidroxicarboxilic izolat pentru prima data de Scheele.

Acidul tartric are In molecula sa doi atomi de carbon optic activi: dextrogir si levogir si unul inactiv
prin cornpensatie intrarnoleculara, numit mezotartric. Produsul oficinal este dextrogir.
Se obtine prin prelucrarea drojdiei depuse dupa fermentarea vinului (tartru), care confine acid tartric
sub forma de tartrat acid de potasiu si tartrat de calciu.
Acidul tartric se prezinta sub forrna de cristale rnari, incolore sau pulbere alba, fina, gust acru,
p.t.=170°C, foarte usor solubil In apa, alcool, qlicerina, insolubil in majoritatea solventilor organici.
Acidul tartric are puternice proprietati reducatoare (reduce solutia arnoniacala de azotat de argint
pentru a forma oglinda de argint).
Prin Incalzire, acidul tartric se descompune cu formare de acid piruvic, care prin decarboxilare
formeaza aldehida acetica, conform reactiilor de mai jos:

COOH
I
r ~OOH ~OOH 1 yll3
Cl-L
CHOH
I lL ~H ~ ~H, I!
- co2
y=o - co2
I _,
He= o
CHOH
i rOI-I r o J1 COOH
COOH l COOH COOH

Acid hidroximaleic Acid oxalil acetic Acid piruvic Aldehida acetica

(Acid hidroxifumaric)

23
CHIMIE FARMACEUTICA

Acidul tartric se utilizeaza la prepararea unor siropuri, limonade si pulberi efervescente. Nu este
metabolizat, ca majoritatea acizilor organici, dar se excreta prin urina deterrnlnand scaderea pH-ului
acesteia. In cea mai mare parte este retinut In intestin, avand efect laxativ prin cresterea presiunii
osmotice.
Acidul tartric este incompatibil cu sarurile de calciu. potasiu, amoniu, fier, borax.
Produsul oficinal nu trebuie sa contina saruri de calciu, acid oxalic, arsen.
Determinarea cantitativa se face acido-bazic In mediu apos, cu hidroxid de sodiu 0, 1 M, folosind ca
indicator fenolftaleina.
Unele saruri ale acidului tartric sunt foarte importante, dintre care: tartrat acid de potasiu, tartrat
dublu de potasiu si sodiu (au actiune laxativa, purgativa $i diuretica) si tartratul de potasiu si stibiu (are
actiune expectoranta si vomitiva puternica).

Tartrat acid de potasiu are actiune laxativa (5-15 g), purgativa (15-30 g) si diuretica,
COOK
i
(CHOH)-i
I ~
COOH

Bitartratul de potasiu este una din putinele saruri de potasiu relativ insolubile In apa (1: 165).

Tartrat dublu de potasiu sl sodiu (Sare Seignette) are actiune laxativa (2-10 g), purqativa (15-30 g)
si diuretica.
COOK
I
(CHOH)? I -
I
COON a

Se utilizeaza si la prepararea reactivului Fehling.

Tartrat de potasiu ~i stibiu (Emetic) are actiune vomitiva enerqrca {0,03-0,05 g), expectorants
(0,005 g). In doze de 0,05-0, 1 g la 1 litru de apa are actiune purgativa.

I coo
I
'
tH-~Sb...--OH2
I /
1<®

I ~H-0/

Lcoo8

Se adrninistreaza sub forrna de injectii intravenoase In doze de 0,04-0, 12 g pe zi pentru combaterea

unor boli tropicale ca: tripanosomiaze, filarioze, leishmanioze, etc.

Acid citric
Este un acid tribazic, foarte raspandit In natura.
Poate fi obtinut din sucul de larnaie $i din hidrat' de carbon prin fermentare, In prezenta unor
ciuperci, dintre care Cytromiceae, Penici!lum si Aspergillus.
C5H1205 + 3/202 --+ C5Ha07 + 2H20

24
 /. Solventi $i substente auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Acidul citric se prezinta sub forrna de pulbere alba, cristalina, cristalele sunt incolore, translucide, cu
gust acru, p.t.100°C pentru acidul citric cristalizat cu o molecule de apa, iar pentru acidul citric anhidru,
p.t.=153°C la temperatura de 30°C este eflorescent; este foarte solubil In apa, alcool, acetona. qlicerina.
putin solubil In eter, insolubil In alti solventi organici.
Acidul citric se descompune, In prezenta de acid sulfuric concentrat, In acid acetondicarboxilic si
acid formic, iar acidul acetondicarboxilic se decarboxileaza cu formare de acetona.

fH2 - COOH <;=rl2 - COOH

I
c<OH C=O ------ CH3 - CO - CH3
I COOH -HCOOH I - 2 C02 acetona
CH,., - COOH CH-. - COOH
Acid citric Acid acetondicarboxilic

Acidul citric, prin Incalzire la o ternperatura mai ridicata decat punctul sau de top ire, pierde o
rnolecula de apa formand acid aconitic care, la Incalzire prelunqita, formeaza o serie de acizi etilenici
izomeri si anhidridele lor:
p-12 - COOH ~H-COOH
11
i<oH
T COOH
C-COOH
I
CH2 -COOH CH2 - COOH
Acid citric Acid aconitic

Produsul oficinal nu trebuie sa contina ca irnpuritati acizi organici (acid oxalic, acid tartric) si arsen.
Determinarea cantitativa a acidului citric se face acido-bazic In mediu apos, folosind hidroxid de
sodiu solutie 0, 1 M In prezenta fenolftaleinei sau timolftaleinei ca indicator, titrarea tacandu-se pana la
sarea neutra de sodiu.
Acidul citric poate fi usor deosebit de acidul tartric datorita densitatii sale, 0=1,542, iar acidul tartric
are 0=1,758. Prin tratare cu un cristal de tetraclorura de carbon, care are densitatea interrnediara D =
1,589-1,600, acidul citric pluteste la suprafata, iar acidul tartric cade la fund.
Acidul citric se intrebuinteaza pentru prepararea unor siropuri, limonade purgative si pulberi
efervescente; de asemenea, se foloseste In industria alimentara si In vopsitorie. Sarurile acidului citric se
numesc citrati (citratii de sodiu, potasiu, litiu, calciu, magneziu).

Citrat de sodiu
Se obtine prin neutralizarea acidului citric cu carbonat acid de sodiu.
CH2 - COONa

T'<OHCOONa · 2 H20
CH2 - COONa

In doze de 2-10 g, citratul de sodiu este folosit ca neutralizant Tn hiperclorhidrie si In unele

fermentatii acide lnsotite de gastrite si In acidoza diabetica,
I n doze de 30-40 g are actiune purgativa.
I n solutie 1,5% este intrebuintat ca antiemetic Tn tratamentul tulburarilor digestive la sugari. De
asemenea, este folosit ca stabilizator al sanqelul conservat necesar transfuziilor sanguine si diverselor
examene de laborator, datorita faptului ca opreste procesul de coagulare prin blocarea ionilor de calciu.
Dintre citratii utilizati in tratamentul unor afectiuni amintim citratul de potasiu Tn doze de 2-4 g/zi
ca diuretic si antidispneic, citratul de litiu ca diuretic, antiartritic, antigutos sl anticoagulant al sanqelui.

25
CHIMIE FARMACEUTICA

citratul de calciu este Intrebuintat ca recalcifiant In tuberculoza qanqlionara si intantila si citratul de

magneziu In doze de 30-40 g se foloseste pentru prepararea ,,limonadei Roqe" avand actiune purqativa,

1.7. De,naturanti ai alcoolilor

'
Denatonium benzoat, Benzoat de denatoniu, Benzoat de benzil-[(2,6-xilil carbamoil)-metil]amoniu

Pulbere alba, cristalina, cu gust amar intens, solubila In apa, foarte solubila In alcool $i cloroform.
Datorita gustului sau foarte amar si a marii solubilitati In alcool $i apa, poate lnlocui brucina ca denaturant
al alcoolului etilic.

Metilizobutilcetona,
/zopropilacetona
CH,-CH-CH
_, I 2
-CO-CK _,
CH3

Lichid incolor cu miros slab de acetona $i camfor, miscibil cu alcoolul si alti solventi organici. Datorita
acestor proprietati este utilizat la prepararea alcoolului pentru uz extern, In special pentru frectii - ca
revulsiv.

1.8. Agenti antioxidanti

' '
Hidroxianisolbutilat, tert-Butil-4-metoxifenol
OH

~C(CH,)3

O-CH3
hidroxianisol butilat

Se prezinta sub torrna de pulbere alba sau slab qalbuie, cu aspect ceros, insolubila In apa, foarte
solubila In alcool etilic/propilenglicol, eter, solubila In lipide. Se Ioloseste singur sau asociat cu alti aqenf
antioxldanti pentru a Impiedica degradarea oxidative (rancezirea) a preparatelor farmaceutice lipidice.

26
 I. Solvent i si substente auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Hidroxitoluen butilat, 2,6-di-ter(-Butil-p-crezol

OH
i
(CH3 )F~ C(CH3)3

1! I
~
i
CIL
-'

Substanta solida, cristallna, alba, insolubila in apa si propilenglicol, foarte solubila in alcool etilic,
mult mai solubila in lipide decat hidroxianisol butilatul.
Are aceleasi lntrebuintari ca hidroxianisol butilatul.
Ca agenti antioxidanti se mai folosesc Monotioglicerolul. Galatul de propil, singuri sau in cornbinatie
cu alti antioxidanti, pentru a proteja lipidele de degradarea lor oxidative.
HO

CH., - CH - Cl-l.Sl-l
I -
OH OH
I "'" H0-0-1 0 - \\ II
C-
0
II
CI-1.,CH,CK
.. - _,

Monotiogliccrolul HO
(3-rnercapto-1.2-propandiol) Galatul de propil
( esterul prop ii ic al acidului
3.4,5-trihidroxibenzoic)

1.9. Agenti sintetici de indulcire (Edulcoranti sintetici)

' '
Zaharina, fmida acidului sulfobenzoic, 1,2-Benzizotiazolin-3-ona-1, 1-dioxid

Zaharina

Se prezinta sub forrna de pulbere cristalina alba. fara miros, cu gust foarte dulce, putin solubila in
apa rece, solubila in apa fierbinte, alcool, qlicerina, greu solubila in eter.
Zaharina este relativ stabila in solutii apoase la pH = 3,3-8.
Solutia apoasa 0.35% de zaharina poate fi sterilizata prin autoclavare timp de 1 ora fara a suferi
modificari importante, conform datelor din Tabelul 1.5.
TABELUL 1.5.

Solvent pH 100°c 125°C I rso-c I

l
Apa 2 97,1 91,5
I 81.4
Solutia tampon
Solutie tampon
3,3
7
100
99.7
99
99.7
98,1
98.4 I
Solutia tampon 8 100 100 I 100 I
27
CHIMIE FARMACEUTICA

f n solutii diluate, zaharina este de 500 de ori mai duIce decat zaharul, de aceea este utilizata ca
agent de Tndulcire ln alimentatia diabeticilor. Se elirnina din organism fara a fi modificata. Nu are putere
nutritiva.

Zaharina sodlca, Sarea de sodiu a 1, 1-dioxid de 1,2-benzizotiazolin-3-onei

o

Od o~
I
,,1s~
N

o
Na+

Sarea de sodiu a zaharinei

Pulbere alba, cristalina, solubila In apa 1/1,5 In alcool 1/50. La fel ca $i zaharina, sarea de sodiu
este de 500 de ori mai dulce decat zaharul: deoarece este mult mai solubila In apa, aceasta este forma Tn
care se foloseste zaharina Tn mod obisnuit.

Zaharina calclca, Sarea de ca/ciu a 1, 1-dioxidului de 1,2-benzizotiazolin-3-onei

Se prezinta sub forrna de cristale albe sau pulbere cristalina alba, solubila In apa 1/1,5. Are aceleasi
intrebuintari ca zaharina.

Dulcina, 4-Etoxifeniluree

O' NH-C-NH
II 2

0
Dulcina

Pulbere cristalina, fara miros, cu gust foarte dulce, solubila In apa rece 0, 12%, Tn apa calda 2%, In
alcool 4%. Este de 250 de ori mai dulce decat zaharul, nu are putere nutritive.
Se lntrebuinteaza sinqura sau Tn asociere cu zaharina, amestecul lor avand o putere de Tndulcire
mai mare decat fiecare component tn parte, iar gustul este mai placut,

Acid ciclamic, Acid ciclohexilsulfamic, Acid ciclohexansulfamic

Compus alb, cristalin, tara miros, cu gust foarte dulce, putin solubil In apa, solubil In alcool, solutiile
apoase avand un pH = 1,3. f n apa fierbinte acidul ciclamic hidrolizeaza U$Or. Se foloseste ca agent
edulcorant In solutii acide. Forrneaza saruri numite ciclarnati (de sodiu si calciu) utilizate In alirnentatia
diabeticilor, avand o putere de Tndulcire de 30 de ori mai mare decat zaharul,

28
 I. Sotventi ~; substante auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

6S0
Ciclamatul de sodiu, sarea de sodiu a acidului ciclamic, este foarte solubil In apa, solutiile apoase
avand un pH = 5,5-7,5. Este de 30 de ori mai dulce decat zaharul. Este folosit in alirnentatia diabeticilor.

3Na

Ciclamat de calclu, Sarea de ca/ciu a acidului ciclamic

Pulbere cristalina alba, fara miros, solubila in apa 25%, solutiile apoase avand un pH = 3,5 -7. Este.
ca si ciclamatul de sodiu. de 30 de ori mai dulce decat zaharul. Are aceleasi Intrebuintari ca $i ciclamatul
de sodiu. Se Intrebuinteaza singur sau in asociere cu sarea de calciu a zaharinei.

1.10. AGENTI AROMATIZANTI

' '
Anetol, p-Propenilaniso/, p-Metoxipropenilbenzen

OCl1-CH,
0 - Cl l,
Anetol

Se obtine din uleiul de anason sau din alte surse naturale, precum $i prin sinteza. Acest eter aro-
matic se izoleaza din numeroase uleiuri volatile prin distilare fractionata si cristalizare. Este un lichid incolor
sau slab qalbui, cu miros placut, aromat. specific uleiului de anason. cu gust dulce, sensibil la actiunea
luminii. solubil in solventi organici, insolubil in apa.

Benzaldehida, Aldehida benzoice

Se qaseste in uleiul de migdale amare in stare hbera sau combinat in glicozide, ca arniqdalina.
continuta in migdale amare.

6
CH=O

29
CHIMIE FARMACEUTICA

Benzaldehida este un lichid incolor, puternic refringent, cu mires specific de migdale amare, cu gust
arzator, aromatic. Se dizolva in apa 1/350, este miscibila cu alcoolul, eterul sau uleiurile, are densitate mai
mare decat a apei, iar greutatea specifica este de 1,045. Are proprietatea de a se autooxida, fiind afectata
mult mai U$Or de aqentii oxidanti decat sunt in general aldehidele alifatice, oxigenul din aer fiind absorbit
U$Or cu formare de peroxid, care se descompune cu formare de acid benzoic.
C6H5 - CHO + 02 ~ C 6 H_) - CI = 0
0-0H
C6H5 - CHO + C6H5 - \ =0 ~ 2 C6H5 - COOH
i
0-0H

f n consecinta, benzaldehida trebuie depozitata in flacoane bine inchise, ferite de lurnina. Prezenta
unei cantitati mici de antiooxidant, ca de exemplu hidrochlnona, rnareste stabilitatea produsului comercial.
Se lntrebuinteaza aproape in totalitate in industria parfumurilor si in industria de sinteza orqanica.

Vanilina, 4-Hidroxi-3-metoxibenzaldehida

Se gase$te ca produs natural in fructele de vanilie, de unde se obtine prin extractie cu eter. Se
poate obtlne $i prin sinteza, pornind de la substante naturale cu structura apropiata, cum ar fi eugenolul si
coniferina. Eugenolul este transformat, sub actiunea alcaliilor, in izoeugenol, care apoi este acetilat la
grupa fenolica, oxidat si, in final, produsul acetilat este hidrolizat.
Obtinerea vanilinei din eugenol are loc in mai multe etape, dupa schema de mai jos:

_ _.. .yocH,~
OCOCH3
i

CH=CH-CH3
Eugenol [zoeugenol Acetilizoeugenol

OCOCH3

¢-OCH,
COOH
Acetilvanilina Acid acetilvanilic

+ H,01- CH3COOH

OH

¢rOCH3
I
CH=O
Vanilina

30
 /. Solventi $i substanfe auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Vanilina se prezinta sub forrna de cristale albe sau usor galbui, aciculare, cu miros si gust specific,
placut, aromat. Este solubila In apa 1: 100. In qlicerina 1 :20 si In alti solventi organici. Datorita prezentei
hidroxilului fenolic, se dizolva In hidroxizi alcalini. iar In prezenta de clorura ferica formeaza cornpusi
colorati In albastru. Solutiile de vanillna In apa au pH acid si precipita la tratare cu acetat de plumb.
Vanilina se oxideaza user In prezenta aerului si luminii, de aceea trebuie pastrata la loc ferit de turnlna.
Vanilina este Intrebuintata In industria farrnaceutica. In farmacie si In industria alirnentara ca agent
de aromatizare, sub denumirea de zahar vanilinat.

Etilvanilina, Burbonal, 3-Etoxi-4-hidroxibenzaldehida

CHO

A
V-oc,H,
·1 '

OH

Se obtine prin sinteza si se prezinta sub forrna de cristale fine, albe, avand aceleasi proprietati fizice
si chimice cu cele ale vanilinei, dar puterea arornatizanta este de 4 ori mai mare decat a vanilinei.

Acetat de etil, Ethyl acetat, esterul etilic al acidului acetic

Se obtine prin distilarea tenta a unui amestec de alcool etilic :;;i acid acetic In prezenta de acid sul-
furic concentrat. Este un lichid incolor, cu miros aromat. user lntepator si gLst specific arzator, este miscibil
cu eterul, alcoolul, uleiuri volatile. In prezent este utilizat ca agent aromatizant sl ca solvent In industria
chi mica.

Salicilat de metil
Se obtine prin sinteza din acid salicilic si alcool metilic, In prezenta de acid sulfuric. Se obtine sl prin
extractie din frunzele plantei Gaultheria procumbens (Fam. Ericaceae) sau din scoarta arborelui Betula
lenta (Fam. Betulaceae).
COOCH~

(il A~1~H
'I I
~

Este un lichid incolor, galbui sau U$Or rosiatic, cu miros aromat, putin solubil In apa, solubil In alcool
si In solutii de hidroxizi alcalini. Datorita prezentei In molecula sa a hidroxilului fenolic, tormeaza cu clorura
ferica un campus colorat violet.
Salicilatul de metil se toloseste numai pentru uz extern ca agent revulsiv, sub forrna de solutii sau
unguente, avand putere foarte mare de penetrare prin piele. Nu se foloseste pentru uz intern din cauza
efectelor toxice pe care le poseda. Se utilizeaza In medicina veterinara, avand efect carminativ.

1.11. Sapunuri
Sunt amestecuri de saruri ale acizilor qrasi superiori. obtinute prin scindarea alcalina a qrasirnilor
sau prin tratarea acestor acizi cu hidroxizi sau carbonati alcalini. Sunt de consistenta solida sau sernisolida
(sapunuri moi), In functie de prezenta In molecula lor a unei cantitati mai mari sau mai mici de acizi qrasi

31
CHIMIE FARMACEUTICA

superiori nesaturati. Sapunul de potasiu este de consistenta moale, iar cele ale metalelor alcaline sunt
solubile In apa.
Sapunurile de sodiu si potasiu sunt utilizate ca aqenti deqresanti, ca aqenti de lnmuiere, avand
proprietati tensioactive puternice, justificate de structura lor chirnica:
R-C008MeEB
Deoarece gruparea polara anionica deterrnina lnsusirile acestor sapunuri, acesti compusi se mai
numesc si aqenti anionici. Moleculele lor sunt alungite, avand la un capat o qrupa polara hidrofila, iar restul
nucleului este hidrofob, orientandu-se cu grupa carboxilica spre apa, Ele se acurnuleaza la intertata solutie
- aer si rnodifica tensiunea superficiala a apei marind puterea de udare si de spalare.
Sapunurile actioneaza In felul urmator: la contactul solutiei de sapun cu qrasirnile, molecula de
sapun se orienteaza cu gruparea carboxil spre apa si cu radicalul hidrocarbonat spre qrasirne, perpendicu-
lar pe intertata, rnicsoreaza tensiunea superficiala a qrasirnii, care capata tendinta de a-si rnari suprafata si
care apoi, prin agitare, se transforma In plcaturi mici care se lrnprastie In solutia de sapun. tormand o
emulsie. in acest caz, sapunul are rol de emulgator. Efectul de spalare se realizeaza prin faptul ca sapunul
deplaseaza particulele de irnpuritati care adera pe piele, sau diferite obiecte textile, le disperseaza,
tavorizand inconjurarea lor cu molecule de apa si lasand astfel pielea sau fibrele textile curate.
Sapunurile pot fi asociate cu unele substante antiseptice (sulf, clorura rnercurica, etc), sau pot fi
folosite pentru solubilizarea unor cornpusi fenolici pentru obtinerea unor solutf antiseptice utilizate In spe-
cial In chirurgie.
Cele mai utilizate sapunuri sunt cele de sodiu $i potasiu, ca antiseptice sapunul de plumb este
insolubil In apa si aderent, de aceea este folosit la prepararea emplastrelor. Sapunul de mercur este un
bun antiseptic, iar eel de cupru este insecticid si fungicid.

1.12. Etanolamine
Monoetanolamina, Colemine, 2-Aminoetanol
Se obtine prin sinteza din amoniac $i oxid de etilen, dar reactia se continua pana la formarea celor
trei cornpusi rnono-, di- si trietanolamina. care se pot separa prin distilari fractionate.

NH, + H,C - CH, H,_.N - CH2 - CH,_.OH + H,C - CH,

~ '-\I - -· L \I L

0 Monoetanolamina
0

/CH2CHpH
~HN N -CH,CH)OH
~ ~ -
CH2CHpH
Dietanolamina Trietanolamina

Monoetanolamina este un lichid vascos, incolor. foarte higroscopic, cu miros de amoniac, p.f. =
171 °C. Nu este intrebuintata ca atare In farmacie, dar este folosita pentru prepararea sapunurilor deoarece
este mai alcalina $i are o rnasa mai mica. De asemenea, este utila ca agent general de alcalinizare.

Dietanolarnlna
Este un lichid incolor, uleios, fara miros, p.f. = 268-270°C; In stare pura este solida la ternperatura
normals. Prin Incalzire In prezenta acidului sulfuric, se deshidrateaza, formand un eter ciclic numit
morfolina.

32
 Solventi subsieme auxiliare totosite la prepararea medicamenteior

/
CH,CH
~ 7-0H r>.
HN HN 0
' CH2CHpH \__)
Dietanolamina Morfo1ina

Atat dietanolamina cat si morfolina sunt utilizate in sinteza de medicamente.

Trietanolamina
Este un amestec de trietanolarnlna, dietanolarnina $i monoetanolamina, primul compus fiind in
proportie de 70%, iar cei primari si secundari in cantitati mai mici. Se prezinta sub forma de lichid incolor
sau usor galbui, vascos, higroscopic cu mires de amoniac. rniscibil cu apa sau alcool, solubil in cloroform.
pH-ul unei solutii de 25% este de 11,2.
Trietanolamina forrneaza saruri cu acizii qrasi superiori numite sapunuri, avand proprietati de
emulsionare, de aceea sunt folositi ca deterqenti. Acesti compusi sunt solubili in apa si mai putin bazici
decat sarurile de sodiu, potasiu sau amoniu corespunzatoare.

Meglumina, 1-0esoxi-1-(metilamino)-O-glucoza
Este o baza rnonoacida (PKa ~ 8 pentru amina protonata). Formeaza saruri cu acizii si chelateaza

CCH
ionii metalici. Sarurile formate cu acizii alchilarilsulfonici sunt aqenti utili de supratata.

2-NH-CH3

OH
Meglumina

Meglumina este utilizata pentru prepararea unor saruri foarte solubile in apa ale acizilor triiodo-
benzoici, folositi ca agenti de contrast.

1.13. Hidrati de carbon (carbohidrati)

' '
Hidratii de carbon, cunoscuti si sub numele de zaharuri sau glucide (qlucoza, zaharoza, amidon,
glicogen) se gasesc din abundenta in natura, fiind foloslti atat ca medicamente, cat si ca materie prima in
sinteza de produse farmaceutice. Ei au fost considerati ca avand formula generala Cx(H20)y. dar s-a
constatat ca structura multor cornpusi care tac parte din aceasta grupa nu poate fi reprezentata de formula
de mai sus (2-dezoxiriboza. diqitoxoza, acizii glucuronici sau gluconic, aminozaharurile).
Tinand seama de grupele functionale existente in molecule. hidratii de carbon se impart in
polihidroxialdehide si polihidroxicetone.
Conventional, carbohidratii au fost clasificati in monozaharide. oligozaharide si polizaharide.

Monozaharidele sunt cornbinatiile cele mai simple din aceasta grupa. Astfel, monozaharidele care
contin 3 atomi de carbon sunt denumite trioze, cu 4 atomi de carbon tetroze, apoi pentoze, hexoze,
heptoze avand 5,6 sau 7 atomi de carbon.
De asemenea, monozaharidele care au in molecula o grupare functlonala aldehida alaturi de grupe
hidroxil sunt denumite aldoze, iar cele care au o grupare functionala cetona sunt denumite cetoze (ex.

33
CHIMIE FARMACEUTICA

gliceraldehida este o aldotrioza, iar dihidroxiacetona este o cetotrioza, in timp ce glucoza este o
aldohexoza, iar fructoza este o cetohexoza).

Oligozaharidele sunt considerate ca fiind derivati functional! ai monozaharidelor, care au in mo-

lecula qrupari eterice rezultate prin eliminarea de apa intre doua sau mai multe molecule de monoza-
haride. Ele pot fi dizaharide (zaharoza, lactoza, maltoza, celobioza, gentiobioza, melibioza), trizaharide
(rafinoza, melecotoza, gentianoza), tetrazaharide (stachioza), etc., mai importante fiind dizaharidele.
Monozaharidele cu structure heterociclica sunt clasificate in functie de marimea inelului heterociclic;
astfel cele cu 6 atomi sunt considerate a fi inrudite cu piranul ~i se numesc piranoze, iar cele cu 5 atomi,
inrudite cu furanul, se numesc furanoze. Aceasta nornenclatura poate fi aplicata si oligozaharidelor sl
derivatilor glicozidici.
Astfel, maltoza poate fi denurnita si 4-0-glucopiranozil-a-D-glucopiranozid, lactoza este
4-D-glucopiranozil-~-D-galactopiranozid, iar zaharoza este 1-a-D-glucopiranozil-~-D-fructofu~anozid.

Polizaharidele sunt compusi macromoleculari cu qrupari eterice rezultate prin eliminare de apa intre
mai multe molecule de monozaharide.
Majoritatea carbohidratilor naturali se gasesc sub forrna de polizaharide cu masa rnoleculara mare,
care prin hidroliza dau monozaharide sau derivati ai lor (qlucoza, rnanoza, qalactoza, arabinoza, acid
glucuronic, acizi galacturonic si manuronic, aminozaharuri, glucoza fiind eel mai important component).
Polizaharidele care contin un singur tip de monozaharide se numesc homopolizaharide, iar cele care
contin un amestec de diferite monozaharide se numesc heteropolizaharide.
Dintre homopolizaharide mai importante sunt amidonul, celuloza si glicogenul, care prin hidroliza
conduc la qlucoza.
Heteropolizaharidele mai reprezentative sunt heparina, acidul hialuronic $i polizaharidul imunochimic
specific pneumococului de tip Ill.

L n

Structura macromoleculei de heparina este datorata repetarii monomerului de acid

glucuronic-2-sulfat si glucozamina-N-sulfat cu o grupare sulfat la C5.
Acidul hialuronic confine unitati de acid glucuronic si unitati de N-acetil-glucozamina, iar polizaharidul
specific pneumococului tip Ill prin hidroliza conduce la qlucoza $i acid glucuronic. Aceste
heteropolizaharide contin doua zaharuri diferite in fiecare unitate rnonornera.
Polizaharidele mai complexe contin mai mult de doua monozaharide, astfel tncat gumele si
mucilagiile, prin hidroliza, dau qalactoza, arabinoza, xiloza $i acizii glucuronic sl galacturonic.

Glicoproteinelesunt hidrati de carbon care includ proteine legate covalent de hidratii de carbon sl
se gasesc, in cantitati mari, in tesuturile animale, unele se qasesc in plante si microorganisme. Toate
proteinele plasmatice, cu exceptia albuminei, proteinele din secretiile mucoaselor, unii hormoni (ex.
tiroglobulina, gonadotropinele corionice), unele enzime (colinesteraza din lirnfa), componente ale mem-
branelor celulare si extracelulare $i constituenti ai tesutului conjuctiv sunt considerate glicoproteine.
Legarea jumatatii de hidrat de carbon de proteina implica, de obicei, C1 de la zaharoza si o grupa

34
 I. Solventi si substenie auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

nmcuonara a unui aminoacid din lantul peptidic; de ex. legarea N-acetil-glucozaminei de grupa arnidica de
la asparaqina prin intermediul unei leqaturi p-glicozidice.

Glicolipidele sunt hidrati de carbon care contin lipide, unele fiind derivati ai sfingozinei. Hidratii de
carbon care contin derivati ai ceramidelor se numesc glicosfingolipide. in conditii normale exista un
echilibru Tntre sinteza si catabolismul glicosfingolipidelor Tn toate celulele organismului. in absenta oricareia
dintre enzimele necesare deqradarii se produce o acumulare anormala a rnetabolitilor intermediari, Tn spe-
cial Tn tesutul nerves, ceea ce deterrnina aparitia de sfingolipodistrofii.
Se cunosc trei tipuri de glicosfingolipide: cerebrozide, gangliozide si ceramidoligozaharide.

Lipopolizaharidele din bacteriile gram-negative au fost studiate pentru elucidarea structurii. Partlle
periferice ale lipopolizaharidelor, numite antigen-0. sunt alcatuite din diferiti hidrati de carbon aranjati sub
forrna de unitat' de oligozaharide care se repeta de un numar mare de ori, rezultand polizaharide cu rnasa
moleculara mare. Detaliile structurale difera Tn functie de serotipul organismului. Unii antigeni-0 somatici
sunt foarte toxici pentru animale.
Lipopolizaharidul din Enterobacteriaceae este unul din cele mai complexe din toate polizaharidele.
Acest polizaharid are o structura volurninoasa, a carei parte periferica, adica partea qlucidica, este alcatuita
din unitati de rnanoza, rarnnoza, galactoza si N-metilglucozarnina, iar fractiunea lipidica include glucoza-
mina fosfat. acetat si acid -hidroximiristic.

MONOZAHARIDE

Dextroza, (OCI), 0-(+)-glucopiranoza, 0-glucoza

Dextroza se gase$te Tn natura atat in plante cat si in animale, dar cea mai mare cantitate o Intalnirn
Tn amidonuri, celuloza, zaharoza $i glicogen. Se gase$te, de asemenea, In alte polizaharide, oligozaharide
si glicozide. Formula de structura poate fi redata atat liniar, cat si cictic.' Existenta unor stucturi ciclice a fost
stabilita de Haworth, care a adoptat urmatoarea formula de perspective:
CH=O
I
HCOH
I
HOCH 1~CHzO~ .
i
HCOH
H H(OH)
OH
I OH
HCOH H OH
I
CH20H Dvzlucoza
(formula de perspectiva)
D-glucoza
(Dextroza)

Analizand formula de perspectiva se observa ca aceasta prezinta inelul ca fiind plan, ceea ce
corespunde furanozei. dar este incorect pentru piranoza. Avand In vedere pozitia atomului de oxigen in
ciclu, pe baze geometrice, se prevede ca ciclul piranozic poate avea doua conforrnatii scaun si sase
conforrnatii bale, ultimele fiind mai bogate Tn energie, deci nestabile.
Studiile efectuate asupra trasaturilor confiqurationale si conformationale ale structurii carbohi-
dratilor au fost elucidate prin cristalografie cu raze X, spectroscopie RMN st spectrometrie de masa
cornbinata cu cromatografia In gaz.

35
CHlMIE FARMACEUTlCA

Stoddard a revizuit studiile stereochimice, inclusiv nomencl:atura,pe baza analizei structurii conforma. .
tionale. In afara de reprezentarea confiqurationala (ex. -D-glucopiranoza), literele italice sunt folosite pentru
a reda mai bine formulele conformationale, baie sau scaun, precum si structurile a $i ~-glucopiranoza.
Pentru a ilustra mai bine cele rnentionate mai sus se ia in considerare ~-D-glucoza. Se observa ca
In acest sistem conformatia este definita prin cifre care indica atomi de carbon ai inelului care forrneaza
planul de reterinta, adica C2, C3, Gs. Co. Deel C4 este situat deasupra planului, -iar C1 sub plan, din acest
motiv aceasta conforrnatie este reprezentata 4C1.

OH

a - D(+)-Glucoza f3 -0(+)-Glucoza
(forma piranozica) (fonna piranozica)

in cele doua forme conforrnationale se poate observa orientarea gruparilor hidroxilice (axiala sau
ecuatoriala), precum si asezarea lor de o parte sl de alta a inelului piranozic. Astfel, la a-D-glucoza
35 135
orientarea este aeeee si asezarea iar la a-D-glucoza orientarea este eeeee si asezarea ;,~ .
1.~,4,
Dupa cum se vede, dextroza poate exista fie soo forma de a-D-glucopiranoza, fie de
~-D-glucopiranoza, fie sub forrna de amestec al celor doua forme.
Dextroza (glucoza) se obtine fie prin hidroliza amidonurilor, fie prin hidroliza acida a zaharozei, care
este scindata In componentele sale, qlucoza $i fructoza, Prin diferenta de solubilitate In apa cele doua
componente se separa, glucoza fiind mai greu solubila decat fructoza.
Dextroza se prezinta sub forma de cristale incolore sau albe, sau pulbere cristalina sau qranulata,
nu are miros, are gust dulce, solubila in apa (1 :1), mai greu solubila In alcool (1 :100).
Dextroza se lntrebulnteaza in mod curent sub forma de solutii injectabile 5%, 20%, 33% $i 40%, ad-
ministrate sub forma de perfuzii, i.v., subcutanat sau rectal.
Solutiile hipertonice, prin administrare intravenoasa produc vasodilatatie renala urrnata de diureza.
Datorita fenomenelor de oxido-reducere din organism, solutiile de qlucoza au actiune antitoxica, stirnuland
functia hepatica $i fixand toxinele existente In organism, de aceea este indicate In insuficienta hepatica
sau renala, in intoxicatii cu mercur, arsen, narcotice, in hipoglicemie, $OC traumatic sau operator. Glucoza
este folosita ca aliment energetic In diferite forme de inanitie si In toate startle de hipoglicemie. De
asemenea, este folosita ca agent edulcorant, excipient pentru pilule si comprimate.

Gluconat de calciu
CH=O coo-
I l
HCOH HCOH
I
HOCH NaBr, CaC03
I
HOCH
I I Ca2+
HCOH (electrod de carbune) HCOH
I I
HCOH HCOH
I I
CHzOH CHzOH
2
D-glucoza
Gluconat de calciu

36
 I. So/venfi $i substente auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Acidul gluconic folosit la prepararea gluconatului de calciu poate fi obtinut prin oxidarea electrolitica
a glucozei. astfel:
Acidul gluconic se prepara la scara industriala prin actiunea unor bacterii, ciuperci sau mucegaiuri
asupra unor solutii 25% sau 40% de qlucoza. Ferrnentatia are loc mai bine in prezenta oxigenului, a
carbonatului de calciu si a urrnatoarelor bacterii sau ciuperci: Acetobacter oxydans, A. aceti, A. rancens, A.
xylinum, A. roseus, Bacillus gluconicum $i Penicillium chrysogenum, timp de 8-18 zile.
Gluconatul de calciu se prezinta sub forma unei pudre albe, cristalina sau qranulara, fara gust, fara
miros. stabila la aer. Se dizolva in apa rece (1 :30) si in apa fierbinte (1 :5); este insolubila in alcool si alf
solventi organici.
Gluconatul de calciu este bine tolerat de organism si poate fi administrat oral, intramuscular $i
intravenos in insuficienta paratiroidiana (tetanie), in deficit general de calciu si cand calciul este factorul de
blocare a cresteril tirnpului de coagulare a sanqelui,

Glucoheptat de calciu
Este sarea de calciu a acidului glucoheptonic (omologul acidului gluconic). Se foloseste sub forma
de solutie apoasa avand aceleasi lntrebuintari ca si gluconatul de calciu.

Gluconat feros, Fergon, Gluconat de fier (2+j

Se prezinta sub forma unei pudre fine, galben-gri sau galben verzuie, miros slab de zahar ars,
solubila in apa 1: 10, aproape insolubila in alcool. Poate fi administrat oral sau injectabil datorita
continutului in fier.

Acid glucuronic
In stare naturala se gaseste ca un component al multor mucilagii, hemiceluloze si in partea
rnonozaharidica a unui nurnar mare de glicoproteine.
Se obtine prin oxidarea qruparil alcool primar de la C6 al glucozei, sau a unui derivat al acesteia, ca
1,2-izopropiliden-D-glucoza.

COOH
H H 0 H

HO OH HO OH
H OH H OH
0-glucoza Acid 0-glucuronic

Acidul glucuronic este utilizat in ameliorarea unor start artritice. Tratamentul se bazeaza pe faptul ca
acesta este un component important al cartilagiilor, membranei nervului, capsulei articulatiei tendonului,
lichidului articulatiilor si al substantei de legatura dintre celule. Se administreaza oral cate 500 mg - 1 g de
4 ori pe zi, sau intramuscular cate 3-5 ml solutie 10%.

Fructoza, 0(-)-Fructoza, Levutoze, -0-(-j-Fructopiranoza

Este o monozaharida care se obtine in mod obisnult prin hidroliza acida a unor solutii de zaharoza.
urmata de separarea ei de glucoza. cu care se afla in amestec.
Se prezinta sub forma unor cristale incolore, sau sub forma de pulbere alba sau granu~lara, fara
mires, cu gust dulce, foarte solubila in apa, solubila in alcool 1 :15; este levoqira, de aceea i se mai spune
sl Ievuloza.

37
CHIMIE FARMACEUTICA

CHzOH
I

HOCH
C=O
I
v-~~H CQHpH
0
OH

I
HCOH
I
6~tH,
OH
OH H
OH H
CHpH
HCOH
I
CHzOH beta -D-Fructoza
beta -D-Fructoza
(forma furanozica se intalneste
(forma piranozica
Fructoza in combinatiile fructozei )
se intalneste in stare libera)

Fructoza (este o cetohexoza) poate fi utilizata mai mult deceit glucoza in alirnentatia diabeticilor. Se
adrninistreaza sub forrna de solutii injectabile 20% in hepatite, leziuni toxice ale ficatului, insuficienta
cardiaca si in diferite forme de denutritie.

DIZAHARIDE

Zaharoza, Sacharum, Zahar, a-0-Glucopiranozil-~-D-fructofuranozida

Se gase$te din abundenta in unele plante, ca de exemplu trestia de zahar (Saccharum officinarum -
Fam. Poaceae) si sfecla de zahar (Beta vulgaris - Fam. Chenopodiaceae) din care se obtine in cantitati
industriale.
Din punct de vedere chimic, zaharoza rezulta in urma condensarii unei molecule de a-D-glucoza,
forma piranozica, cu o rnolecula de ~-D-fructoza, forma furanozica, prin eliminarea unei molecule de apa
intre grupele hidroxil glicozidice ale ambelor monozaharide.

HO
HO

~~~
8HJH,OH
OH H
zaharoza
(formula conformationala)

Zaharoza se prezinta sub forma unei mase cristaline incolora sau alba, sau sub Iorma de pulbere
cristalina alba, fara miros, cu gust dulce, foarte solubita in apa si in alcool etilic diluat, greu solubila in
alcool etilic concentrat, este dextroqira.
Zaharoza nu da reactiile reducatoare specifice monozaharidelor (nu reduce solutia Fehling $i nici
solutia de azotat de argint amoniacal) si nu poate forma osazona.
Zaharoza poate fi hidrolizata atat enzimatic, cat si prin incalzire la fierbere in solutie acida, punand
in libertate D-glucoza $i D-fructoza, cand solutia va deveni levoqira (datorita fructozei pusa in libertate).
deci are loc schimbarea sensului de rotatie a luminii polarizate, fenomen cunoscut sub denumirea de
invertirea zaharozei. Dupa invertire reapare actiunea reducatoare a celor doua componente. Produsul
utilizat in farmacie nu trebuie sa contina zahar invertit si alte substante reducatoare.

38
 I. Solvent! si substenie auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Zaharul se foloseste in cantitati rnari ca aliment.

in farmacie se foloseste ca edulcorant si diluant pentru pulberi, in granule si comprimate perlinguale,
excipient pilular.
Prin lncalzire la 160°C zaharoza se topeste formand un lichid incolor, iar peste 200°C se caramelizeaza.
Zaharoza poate fi esterificata cu o rnolecula de acid gras superior in restul glucozei, sau cu doua
molecule de acid gras in restul fructozei.
Monomiristatul si monostearatul de zaharoza sunt folositi ca aqenf de solubilizare si emulgatori.
Dipalmitatul de zaharoza are aceleasi Intrebuintari.

Zahar invertit, Travert

Este produsul de hidroliza al zaharozei utilizat sub forrna de solutii injectabile in concentratii de 20%,
33% si 40% administrate intravenos lent in alirnentatia artiflciala, avand actiune superioara solutiilor de
qtucoza. datorita prezentei fructozei. De asemenea, sunt indicate in insuticlenta hepatica, rniocardita, soc
operator sau traumatic, etc.

Lactoza, 4-(-Galactozido )-0-g/ucoza

in stare naturala se qaseste in laptele mamiferelor, din care se obtine. Laptele de vaca contine
2.5-3% lactoza. in timp ce laptele altor mamifere confine 3-5%.
Din punct de vedere chimic, lactoza se obtine prin condensarea unei molecule de ~-0-galactoza,
forma piranozica, cu o rnolecula de D-glucoza, forma piranozica, cu eliminarea unei molecule de apa intre
hidroxilul glicozidic al galactozei si hidroxilul de la C4 al glucozei.
CHzOH
I
OH

,,OH
II c11,01:) o/~H(OH) _ e\ Qa ~ e/CHzOH
-- HO-..L_~· 0. \ ~O
- r; HO\ \
OH 6H HO e~
110 H(OH)
~I
I

glucoza
e

611 galactoza glucoza

galactoza
Lactoza Lactoza
(formula de perspcctiva) (formula

Se prezinta sub forma unei mase cristaline, alba, dura sau pulbere cristalina, alba, fara miros, gust
slab dulceag. solubila in apa, putin solubila in alcool. este dextroqira.
Lactoza este hidrolizata in solutii acide cu formare de 0-glucoza sl D-galactoza, reduce solutia
Fehling, reactie ce permite deosebirea sa de zaharoza.
Se intrebuinteaza ca agent edulcorant, ca diluant in tablete si pulberi, excipient si aglutinant pentru
diferite comprimate.
Este un bun diuretic. fiind folosit in doze de 20-100 g pe zi.
Aplicatiile locale intravaginale de ~-lactoza deterrnina scaderea pH-ului mediului. Probabil ca lactoza
prin ferrnentatie produce acid lactic.
CHzOII OH

HO'~I O 0 OH HO 0
OH 1-I, H
H .
H H
H H OH
H 6H i
cn.ou CHzOH
galactoza glucoza galactoza glucoza
alfa-Lactoza beta-Lactoza

39
CHIMIE FARMACEUTICA

Xiloza
Este utilizata la diagnosticarea si testarea capacitatii de absorbtie intestinala, in diagnosticarea
tulburarilor celiacului.

a - D - Xiloza
TABELUL 1.6.

Produsl glucidici

Nr. Denumirea Form a Intrebulntarl I Mod de Doza adult Doza copll

crt. produsului farmaceutlca administrare
1 Dextroza Sol. inj. de dextroza Aliment energizant 1000 ml i.v. -
Sol. inj. de dextroza Aliment electrolit 1000 ml i.v. -
si clorura de sodiu
Sol. de citrat de Anticoagulant pt. 75 mg sol. A sau
dextroza sanqe de rezerva 125 ml sol. B pt.
I 500 ml sange de
I I rezerva II
Sol. de cltrat si I Anticoagulantpt. ,50 ml sol. pt.
fosfat de dextroza I sanqe de rezerva 500 ml sanqe de I
I rezerva
2 Gluconat de Fiole Resursa de calciu - i.v., 10 ml sol 10% 125 mg/kgcorp sau
calciu la un debit de 0.5 3 g/m2 din suprafata

I ml/min la interval
de 1-3 zile
corpului de 4 ori/zi,
diluata si adrninlstrata
lent
I Tablete Resursa de calciu - 1 g de 3 ori /zi sau 125 mg/kgcorp sau
mai des 3 g/m2 de suprafata
corporala de 4 ori/zi
3 Gluconat feros Capsule Supliment de fier - 300 mg de 3 ori/zi -
I - Tablete " - - I
4 I Fructoza Sol. in], de fructoza Lichid de rezerva si - i.v. si s.c. la nevoie -
nutritie
Sil. inj. de fructoza Lichid de rezerva si - i.v. si s.c. la nevoie -
sl NaCl electrolit de rezerva
5 l.actoza - Diluant al capsulelor - - -
si tabletelor
6 Zaharoza I Comprimate Agent de lndulcire, - - -
excipient pentru
I l tablete

POLIZAHARIDE

Sunt cornpusi foarte raspanditi in natura, avand o structure macromoleculara, forrneaza solutii
vascoase, unele au o mare rezistenta mecanica (celuloza). Prin hidroliza pun in libertate monozaharide.

Amidonul, Amy/um, (C5H100s)n

Amidonul este un carbohidrat cu rnasa moleculara mare, campus din 10-20% arniloza si arnilo-
pectina, ambele fiind formate prin policondensarea a-D-glucozei, forma piranozica.

40
 I. Solventi si substanfe auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Amiloza este solubila in "apa fierbinte. iar cu iodul se coloreaza in albastru Inchis. In timp ce
amilopectina este insolubila In apa fierbinte si cu iodul se coloreaza violaceu purpuriu.
r:
CH20H
o
I l
· ~H H /1 H
~ -,
OH I OH
H OH 0 . 0
l-1 OH H
I OH

l
j
_Jn
n = 600-1200
GM= 90.000 - 200.000
Amiloza

Structura moleculara a amilozei este deosebita de cea a amilopectinei.

In molecula amilozei resturile de a-0-glucopiranoza sunt unite intre ele prin Ieqaturi
1-4-a-glicozidice, formand catene liniare.
Structura moleculara a amiiopectinei se deosebeste de cea a amilozei prin faptul ca pe
langa leqaturile obisnuite 1-4 se gasesc si leqaturi lntre hidroxilul glicozidic al unei molecule si hidroxilul de
la C6 al moleculei vecine (leqaturi 1-6), moleculele amilopectinei fiind mult mai ramificate deoarece sunt
formate din lanturi de 18-26 resturi de a-glucopiranoza, (n = 6000-36000; GM = 1-6 milioane).

""0

Amilonectina
(fragment)

Amidonul se prezinta ca o pulbere alba, arnorta, fina sau ca o rnasa nerequlata, alcatuita din granule
poligonale, rotunde sau sferice, caracteristice pentru fiecare specie veqetala, fara miros, fara gust, insolubil
in apa rece si In alcoot.
Pentru identificare se foloseste reactia caracteristica pe care o da cu iodul. Amidonul nu reduce
azotatul de argint amoniacal $i nici reactivul Fehling deoarece functiile carbonilice sunt blocate.
In apa calda amidonul nu se dizolva ci se urnfla formand un gel cu o vascozitate variabila, iar la
fierbere se transforrna in amidon solubil, apoi prin hidrotiza avansata se transtorma in dextrina.
Amidonul are numeroase Intrebulntart In industria tarmaceutica (ca emolient, excipient, diluant in
pulberi, aglutinant, etc.), in alimentatie. in industria textila (apretarea tesaturilor) si pentru obtinerea
glucozei si alcoolului etilic pe scara industriala.

41
CHIMIE FARMACEUTICA

PRODU~I REZULTATI iN URMA HIDROLIZEI AMIDONULUI

• Amidonulsolubil
Este obtinut prin hidroliza partiala a amidonului, prin fierbere In mediu alcoolic In prezenta de acid
sulfuric sau acid clorhidric diluat.
Este insolubil in apa rece, foarte solubil la cald, cu iodul se coloreaza in albastru.
Solutia 10% de amidon solubil este Iolosita ca agent de aglutinare la prepararea unor forme
farmaceutice.

• Maltoza, Zahar de malt, 4-0-Glucopiranozil-a-O-glucopiranozida

Este produsul rezultat in urma hidrolizei amidonului cu ajutorul enzimei p-amilaza. Este un dizaharid
cu proprietati reducatoare care, sub actiunea acizilor sau a maltazei, este hidrolizat punand In libertate
doua molecule de qlucoza.
Maltoza este un constituent al extractului de malt si este utilizata pentru proprietatile sale nutritive.

• Dextrine
Sunt obtinute prin hidroliza enzirnatica, sub actiunea enzimei o-amilaza, a amidonului, rezultand
urmatorii produsi de degradare: arnilodextrina, eritrodextrina $i acrodextrina. Lipsa ornoqenitatii exclude
posibilitatea existentei unei mase moleculare stabile. Odata cu scaderea masei moleculare la tratare cu
iod, culoarea se schimba de la albastru la rosu, iar in final devine incolora,
Se prezinta ca o pulbere alba, arnorfa, insolubila in apa rece, foarte solubila In apa fierbinte.
Dextrinele sunt folosite ca sursa de hidrati de carbon, singure sau asociate cu rnaltoza sau alte
glucide, in alimentatie cu rol energetic.

Celuloza
Este un polizaharid de schelet care contera soliditate tulpinilor plantelor superioare. Celuloza pura se
obtine din fibrele vegetale textile (ex. perii sernintelor de bumbac, Gosypium sp. - Fam. Malvaceae).
Celuloza din majoritatea produselor vegetale este cornbinata prin diferite tipuri de Ieqaturi ( esterice,
glicozidice, etc.) cu diferite substante ca lignina, hemiceluloza, substante pectice, care pot fi indepartate
prin expunere la aburi sub presiune, prin tratare cu solutii slab acide sau alcaline, tratare cu bisulfit de
sodiu $i acid sulfuros.
Din punct de vedere chimic, celuloza este un polizaharid alcatuit dintr-un numar mare de molecule
de P-D-glucopiranoza, legate intre ele prin eliminare de apa Intre hidroxilul glicozidic $i hidroxilul de la C4
al moleculei vecine (leqaturi 1-4), forrnand macromolecule filiforme.
Celuloza este de consistenta solida, alba, insolubila In apa (desi are In rnolecula cate trei grupe
hidroxil la fiecare rest de glucoza care ar trebui sa-i confere solubilitate). Aceasta se datoreaza orientarii
moleculelor paralel, numeroaselor leqaturi de hidrogen ce se stabilesc si lnaccesibtlltatli moleculelor de apa
la grupele hidroxilice.

OH

0
L H OH n

n.:::::::: 3000

H OH
Celuloza (formula de perspective)

42
 /. Solvent! si substanfe auxiliare tolosite la prepararea medicamentelor

De asemenea, este insolubila in alcool. eter. acizi minerali diluati, alcalii. Este solubila in reactivul
Schweizer. care este un complex cuproamoniacal [Cu(NH3)4]2+ •2HO- si in solutii concentrate de clorura de
zinc.
Sutera fenomenul de ,,imbibitie" (adsorbtie de solvent), dar numai in prezenta anumitor solventi,
Prin hidroliza chirnica sau biochirnica celuloza este transformata In glucoza. Prin tratare cu hidroxid
de sodiu (solutii de concentratii diferite), celuloza sufera transformari importante. Astfel, sub actiunea unei
solutii de hidroxid de sodiu 25% se obtine celuloza sodata (alcaliceluloza) care, dupa spalare. se foloseste
sub denumirea de ,,bumbac mercerizat".
Prin tratare cu acizi, In conditii mai putin energice, celuloza sufera o hidroliza partiala, cu scaderea
gradului de polimerizare, rezultand hemiceluloza.
La tratare cu acid sulfuric concentrat. din celuloza se obtine pergamentul vegetal.
Sub influenta unor substante cu proprietati oxidante. celuloza formeaza oxiceluloza.

Celuloza oxidata, Oxiceluloze, Oxycel

Cantine 16-24% grupe carboxil. Este celuloza in care o parte a qruparilor alcoolice primare terminale
din resturile de glucoza au fost transformate in grupe carboxil. Sunt utilizati produsii care au un continut
mai mic de grupe carboxil.
Se obtine prin actiunea dioxidului de azot sau a unui amestec de dioxid de azot si tetraoxid de azot
asupra celulozei, la temperatura obisnuita. conform reactiei de mai jos:

/0 H H
o"'-
H
H '0 l
H
CllpH
Celuloza

l
21oc
Dioxid de azot, Tctraoxid de azot

/O~l .l
OH
?II
H
HH
-,
I H
II 0 O
IJ OH
COOH

Celuloza oxidata (Oxiceluloza)

Dintre materialele utilizate in structura carora intra oxiceluloza, mai cunoscute sunt tifonul sau fibrele
deburnbac.
Oxiceluloza este insolubila in apa si acizi, solubila in soiutii diluate de hidroxizi alcalini; nu poate fi
sterilizata la etuva, ci numai prin metode speciale. Este utillzata in chirurgie.
Datorita qruparilor hidroxilice prezente in moleculele de glucoza care intra in structura celulozei, se
obtin cornpusi foarte irnportanti, de interes farmaceutic, dintre care vom aminti eterii si esterii celulozei.

Eterii celulozei
Eterificarea se poate realiza fie la una. la doua, fie la toate trei qruparile hidroxilice prezente in
fiecare rest de glucoza din · molecula celulozei. Gruparile alcoxil pot fi repartizate uniform sau neuniform
de.. a lungul macromoleculei de celuloza, eterii rezultati avand unele insusiri specifice.

43
CHrrvtfE P:AiRMJ1iCEl.lTICA

R = H, -CH3 Metilcel uloza

R = H, -C2H5 Etilceluloza
0
Etil-hidroxietilceluloza

R = H, -CH3, - CH2 - CH2 - CH2 - OH Metil-hidroxipropil-celuloza

OR

n R = H, -CH2 - COO-Na+ Carboximetilceluloza

Desi nurnarul gruparilor hidroxil libere din resturile de qlucoza se micsoreaza prin alchilarea pro-
qresiva a celulozei, solubilitatea ei creste, obtinandu-se produsi din ce in ce mai solubili in apa. Compusii
care au 1-5 grupe alchilate la un rest de glucoza sunt complet solubili in apa rece. Aceasta se datoreaza
faptului ca prin alchilare partiala este deranjata orientarea paralela a moleculelor, iar grupele hidroxilice
neblocate devin accesibile moleculelor de apa. Daca nurnarul qruparilor alchilice creste, lar nurnarut gru-
parilor hidroxilice scade, solubilitatea scade, astfel tncat cornpusii complet alchilati devin insolubili in apa.

Metilceluloza
Este un campus macromolecular cu .n" = 50-4000 si greutatea moleculara cuprinsa Intre
40000-180000. Se prepare prin actiunea clorurii de metil sau sulfatuiui de metil asupra celulozei, tratata in
prealabil cu hidroxizi alcalini. Se pot obtine mai multe tipuri de metilceluloze, avand vascozitati cuprinse
intre 10, 25, 100, 400, 1500 $i 4000 centipoise.
Metilceluloza este o substanta alba, fara gust, tara miros, solubila in apa rece, insolublla in apa
fierbinte, alcool concentrat, eter, cloroform. Solutiile de rnetilceluloza sunt stabile intr-un domeniu larg de
pH (2-12) tara schimbarea vascozitatii: de asemenea nu fermenteaza.
Metilcelulozele sunt folosite ca inlocuitori ai gumelor si mucilagiilor pentru rnarirea vascozitatli unor
siropuri, colire, lacrimi artificiale, ca stabilizator pentru suspensii si emulsii si ca aglutinant pentru
comprimate. Pot fi folosite si oral, ca laxative, sub torma de tablete, dar prezinta inconvenientul ca absorb
apa destul de neuniform provocand tasarea fecalelor, ceea ce poate duce la obstructie intestinala.
Dintre produsele comerciale care contin metilceluloze amintim: Hydrolase-sirop, Anatex. Cologel,
Premocel si Vafocall. In general, metilceluloza cu vascozitatea 1500-4000 cps este cea mai utilizata ca
agent de lnqrosare, in concentratie de 2-4%.

Etilceluloza
Se obtine printr-un procedeu asernanator cu eel de la prepararea metilcelulozei, adica prin tratarea
celulozei cu clorura de etil sau sulfat de etil.
Etilceluloza are proprietati asernanatoare cu ale metilcelulozei, avand structura asernanatoare
acesteia. Este o substanta alba, qranutoasa, stabila in prezenta de acizi $i alcalii, insolubila in apa,
glicerina, propilenglicol, dar foarte solubila in alcool, acetat de etil sau cloroform.
Suspensiile apoase sunt neutre. Nu trebuie sa contina mai putin de 45% qrupari etoxi si nici mai
mult de 50%.
Filmele (peliculele) obtinute prin tratare cu solventi organici sunt stabile, clare, continue, dure $i
inflamabile.
Se Intrebuinteaza la prepararea suspensiilor, pentru acoperirea drajeurilor $i cornprirnatelor cu
pelicule gastrorezistente $i pentru rnarirea vascozitatii unor preparate farmaceutice.

Etilhidroxietilceluloza
Este eterul celulozei care confine un nurnar variabil de qrupari etoxil sl hidroxietil. Este higroscopica,
in apa forrneaza solutii care la temperatura de 55-65°C se qelifica, iar la temperature mai ridicata
floculeaza. Solutia 1-2% spurnifica la agitare. Este cornpatibila cu alcoolul.

44
 I. Solvent! st substante auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Metilhidroxipropilceluloza
Este eterul propilenglicolic al metilcelulozei, care confine lntre 19% si 24% grupe metoxil (-OCH3) si
4-12% grupe hidroxipropil (-OC3H50H). Se prezinta sub forrna de pulbere alba, qranulara sau fibroasa.
care In apa se urnfla, formand o solutie coloidala, clara sau opalescenta, vascoasa.

Carboximetilceluloza, C.M.C.
Este sarea de sodiu a unui policarboximetileter de celuloza care confine 6.5-9,5% sodiu. Se obtine
prin tratarea celulozei sodate cu monocloroacetat de sodiu la temperatura de 30-40°C. Au fost obtinute
polizaharide cu rnasa moleculara mare, care contin numeroase grupe carboxil, greutatea moleculara
variind intre 21 000 si 500 000; proprietatile lor sunt similare polizaharidelor naturale ale carer grupe
carboxil contribuie la utilizarea lor In scop farmaceutic si medical.
Carboximetilceluloza se prezinta sub forma de pudra alba, hiqroscopica, fara gust, fara mires, este
solubila In apa, torrnand solutii coloidale a carer vascozitate depinde de concentratie, Solutiile apoase au
pH-ul cuprins tntre 6,5-8. Este insolubila In alcool si solventi organici.
Proprietatile sale de marire a volumului nu sunt la fel de intense ca ale metilcelulozei.
Carboximetilceluloza este folosita ca agent de aglutinare per-Iru comprimate. stabilizator pentru
emulsii, pentru marirea vascozitatii unor siropuri si pastelor de dinti.
Poate fi adrninistrata oral datorita efectului sau laxativ. dar poate sa produca blocaj intestinal.
Solutiile 5% pot fi utilizate ca antiacid gastric, cate 15-30 ml o data.

Esterii nitrici ai celulozei

Sunt denurniti impropriu nitroceluloze si au un procent mai mare sau mai mic de azot, In functie de
conditiile de lucru.

Pyroxylin, Fulmicoton, Dinitrat de celuloza, [C12H1606(N03}4

Este un ester nitric care se obtine prin tratarea celulozei obtinuta din bumbac cu acid azotic, In
prezenta acidului sulfuric, care confine 11 % azot.
Se prezinta sub forma unei mase amorfe alcatuita din filamente galben-deschis, asernanatoarela
aspect cu bumbacul neprelucrat, aspra la pipait. Produsul este extrem de inflamabil si se descompune
cand este expus la lumin~. Se dizolva tent, dar complet, In 25 parti dintr-un amestec format din 3 volume
eter si 1 volum alcool.
Piroxilinul este Intrebuintat la fabricarea pulberii fara furn.

Colodiu
Este un ester al celulozei obtinut ca si Piroxilinul, dar care are un procent mai mic de azot. Este
solubil Intr-un amestec de alcool si eter, tormand o solutie vascoasa care, dupa evaporare, lasa o pelicula
incolora, aderenta. Prin amestecarea sa cu ulei de ricin In proportie de 3% se obtine "colodiul elastic".
Colodiul se intrebuinteaza la prepararea lacurilor, matasii artificiale, etc. Prin dizolvarea nitrocelulozei In
alcool camforat se obtine celuloidul.

Acetoftalatul de celuloza
Este un ester acetilat partial al celulozei care a fost tratat cu anhidrida ftalica. Produsul confine
aproximativ 20% grupe acetil si 35% grupe ftalil. Sub forma acida este solubil In solventi organici si
insolubil In apa. Sarea sa este solubila In apa.
Se tntrebuinteaza pentru acoperirea tabletelor rezistente la actiunea acizilor din sucul gastric, dar
solubile In mediul alcalin al intestinului.

45
CHIMIE FARMACEUTICA

Heparin a
Este o rnucopolizaharida cornpusa din acid a-D-g~ucuronic si unitati 2-amino-2-dezoxi-a-D-glucoza
care se repeta: aceste unitati de monozaharide sunt partial sulfatate si legate 1-4-a-glicozidic. Heparina
este prezenta In tesuturile animate, In special In plarnani si ficat.
Heparina este, deci, un glicozaminoglican avand o serie de particularitati structurale din care decurg
si unele particularitati functionale. Unitatile dizaharidice manifesta o mare heterogenitate atat In privinta
componentei acid uronic (care poate fi acid glucuronic sau acid iduronic sulfat; acidul iduronic este
epimerul acidului glucuronic la C5), cat si a glucozaminei care poate fi N-sulfatata sau N-acetilata.
Principala particularitate structurala a heparinei o constituie nurnarul mare de qrupari sulfat legate la
azotul aminic (qrupari N-sulfat). Sulfatarea glucozaminei este numai partiala, 50% din resturile de
qlucozamina fiind acetilate. Gruparile 0-sulfat sunt localizate In general la C6 al glucozaminei $i la C2 al
acidului iduronic.

H NH-SO~H
.)

Structura heparinei

a-Heparina confine resturi de 2-amino-2-dezoxi-D-glucoza, iar la ~-heparina, hexozamina este

Inlocuita cu qalactozamina N-acetilata, restul de acid sulfuric fiind legat de oxigen.
Heparina este indicata In tratamentul trombozelor venoase, emboliei pulmonare, trombozelor
arteriale (In special infarctul miocardic acut). Se recornanda administrarea cu prudenta la pacientii cu
lnsuficienta hepatica, renala, hipertensiune arteriala, leziuni ulceroase, afectiuni oculare retiniene. Trebuie
evitata asocierea heparinei cu acid acetilsalicilic si salicilaf deoarece creste riscul accidentelor hemoragice.
Heparina adrninistrata pe cale orala nu este activa. Se adrninistreaza parenteral (sub forma de
perfuzie continua sau se fractioneaza In mai multe injectii intravenoase la interval de 2-4 ore, numai sub
supraveghere medicala.

46
 II. ANTISEPTICE SI DEZINFECTANTE
'
Antisepticele sl dezinfectantele reprezinta o grupa foarte mare de medicamente.
Substantele antiseptice au proprietatea de a inhiba cresterea si lnmultirea microorganismelor fara a
le distruge. Actiunea lor este reversibila, de aceea ele sunt considerate ca fiind bacteriostatice.
Antisepticele cuprind aqenti care se aplica pe tesuturile vii, fara ca acestea sa fie vatarnate, spectrul lor de
activitate fiind limitat.
Substantele dezinfectante au proprietatea de a distruge microorganismele si germenii patogeni care
pot produce infectii, uneori foarte grave, sl boli transmisibile. Actiunea lor este bactericida, adica ire-
versibila, Ele se aplica pe materiale nevii, rnanifestandu-se rapid un efect letal, ireversibil, asupra micro-
organismelor. intre aceste doua categorii de substante nu se poate face o delimitare exacta. deoarece
aceeasi substanta poate actiona ca antiseptic sau dezinfectant. In functie de diferiti factori (concentratie,
mod de utilizare. timp de contact. etc.).

11.1. ALCOOLI
Actiunea antibacteriana a alcoolilor este destul de slaba, totusi sunt utilizati destul de mult deoarece
nu sunt iritanti si sunt foarte accesibili. Actiunea alcoolilor cu catena liniara creste proportional cu cresterea
masei moleculare pana la 5-6 atomi de carbon. dar la alcoolii care contin mai mult de opt atomi de carbon
activitatea scade datorita faptului ca sl solubilitatea In apa scade.

Alcool etilic, Etanol, C2HsOH

Alcoolul etilic este cunoscut din cele mai vechi timpuri ca produs de fermentatie al hidratilor de car-
=
bon. Este lichid limpede, incolor, volatil, inflamabil, cu miros specific, gust arzator, p.f. 78°C, se arnesteca
In orice proportie cu apa si cu majoritatea solventilor organici.
Se obtlne prin sinteza, prin mai multe metode, folosind ca materie prirna acetilena sau etena, ultimul
compus fiind preferat deoarece conduce la obtinerea de randamente mai bune.
CH2 = CH2 + HOSOpH----CH3CHzOSOpH
Sulfat acid de etil

2 CH3CHpsopH ---- (CH3CHp)2S02

- H2S04
Sulfat de dietil

C2H5 - osopH + Hp ~ C2H50H + H2S04

etanol

C2H50H + C2H50SO:zOH
etanol

47
CHIMIE FARMACEUTICA

0 alta rnetoda de preparare consta In aditia apei la etena, direct la 300°C $i presiune de 300
atmosfere, In prezenta de catalizator oxid de zinc, ca promotor de reactie:
ZnO
CH2 = CH2 + Hp~ CH3CH20H

Alcoolul etilic se poate obtine $i biochimic, printr-un proces degradativ de fermentatie a unor glucide,
sub actiunea unor enzime prezente In drojdia de bere.

Amidonul este un polizaharid cu structura rnacromoleculara. format prin condensarea unui nurnar
mare de molecule de a-D-glucoza, nu poate fermenta direct. ci numai dupa ce este transformat In rnaltoza
sub actiunea enzimei amilaza, iar maltoza este hidrolizata In doua molecule de qlucoza sub actiunea
maltazei, enzirna prezenta In drojdia de bere:

n H~O
(C6H100s)n C12H22011
amilaza
amid on rnaltoza
+Hp
C12H22011 2 C6H1206
maltaza

Alcoolul etilic rezultat nu poate depasi 95,57%, restul de 4,4% este apa, aceasta reprezentand un
azeotrop binar care distileaza la 78, 15°C, In timp ce alcoolul pur distileaza la 78,32°C.
Alcoolul etilic absolut (100%) se obtine prin deshidratarea alcoolului etilic de 95,57%, folosind unele
substante capabile sa absoarba apa; dintre acestea amintim oxidul de calciu, sulfatul de cupru anhidru,
carbura de calciu, iar pentru anhidrizare cornpleta se adauqa sodiu metalic, care va reactions cu ultimele
urme de apa, forrnand hidroxid de sodiu.
Alcoolul etilic oficinal are densitate 0,804-0,812, contine 95 volume alcool absolut (92,5 g %) $i este
obtinut prin ferrnentatie. Nu trebuie sa contina urme de alcool metilic, care este toxic, alcooli superiori,
aldehide, substante reducatoare, amoniac $i nu trebuie sa alba o aciditate mai mare de 0,005% exprlrnata
In acid acetic.
Alcoolul etilic este utilizat pentru dezinfectia pielii si plaqilor, avand actiune antiseptica si astringenta.
Alcoolul etilic diluat (70%) se obtine prin amestecarea a 675 g etanol 95% cu 325 g apa, densitatea
fiind cuprinsa lntre 0,883 $i 0,888. Concentratia optima pentru realizarea unei actiuni bactericide este 70%,
rata de distrugere a microorganismelor fiind sernnificativa, Concentratiile mai mici sunt eficiente, dar
necesita un timp mai lndelungat de contact cu agentul care trebuie distrus, astfel o concentratie de 15%
necesita 24 de ore pentru distrugerea stafilococului albus.
Administrat intern, In doze mid, are actiune tonica si stimulanta asupra sistemului nervos central. in
cantitati mari provoaca pierderea constientei (betia), care poate aparea la concentratii de 0, 15% alcool In
sanqe sau 0,2% In urina, putandu-se astfel determina gradul de betie.
in cantitati de 1-2% este eliminat prin plarnani, actionand ca dezinfectant.
Alcoolul etilic absolut este Intrebuintat uneori pentru diminuarea durerilor In carcinom, prin adminis-
trare injectabila, ca si pentru reducerea altor tipuri de dureri. Este utilizat In industria chirnica, mai ales ca
solvent.
Consumul exagerat si repetat de alcool conduce la alcoolism, intoxicatie cronica ce poate fi
cornbatuta printr-un proces educativ si prin administrarea de substante capabile sa creeze reflexe
conditionate (vomitive). Dintre acestea, eel mai utilizat este Disulfiramul (DCI), Antalcol, care este disulfura
de bis-dietiltiocarbamil.

48
 II. Antiseptice $i dezinfectante

/C/15
C-S-S-C-N~
sI! sll c2 H 5
Disulfiram

Acest produs este administrat pe cale orala pacientilor care sufera de alcoolism. Daca dupa
administrarea acestui produs pacientul consuma bauturi alcoolice, sufera reaclii foarte neplacute ale
organismului, manifestate prin dureri de cap persistente, greata, voma, tahicardie, hipotensiune $i o spairna
Tngrozitoare care dureaza aproape o ora. Se creeaza astfel reflexe conditionate care ajuta la parasirea
acestui viciu. f n prezenta alcoolului, acest produs opreste metabolizarea alcoolului etilic la faza de
acetaldehida, care se acurnuleaza In cantitati mari, declansand toate simptomele rnentionate mai sus.
Deoarce se elirnina prin plarnani, imprirna respiratiei un miros foarte neplacut, greu de suportat.
Nu trebuie utilizat de bolnavii cu afectiuni cardiovasculare. hepatice, renale, ulcer, epilepsie.
Tratamentul trebuie efectuat numai cu consirntarnantul bolnavului si numai sub stricta supraveghere
rnedicala. In caz contrar, In urma inqerarii unor canfitati mari de alcool pot surveni accidente mortale.

Alcool izopropilic,2-Propano/
Alcoolul izopropilic a fost folosit din 1935 ca Tnlocuitor al etanolului numai pentru aplicatii externe.
Se obtine din propena prin hidratare, In prezenta de acid sulfuric. drept catalizator.
+Hp
----- CH3 - CHOH - CH3
H2S04

Este un lichid incolor, volatil, cu gust slab amar si miros caracteristic, miscibil cu apa, eterul si
cloroformul. Se intrebuinteaza ca dezinfectant pentru piele si instrumente chirurgicale. 0 solutie de
concentratie 40% alcool izopropilic are putere antiseptica aproximativ egala cu o solutie 60% etanol.
Este folosit ca solvent In industria chimlca sl farmaceutica $i conservant In diferite produse
cosmetice.

Alcool benzilic, Fenilcarbinol, Fenilmetanol

Se qaseste liber In uleiul de iasomie (6%) $i sub forrna de ester al acidului cinamic :?i benzoic
existenti in balsamurile de Peru $i Tolu, precum si in unele uleiuri volatile.
Alcoolul benzilic se poate obtine si prin sinteza din toluen sau din benzaldehida printr-o reactie de
disproportionate (R. Cannizzaro).

Este lichid incolor, cu miros slab de migdale amare. solubil in apa 1 : 25 si in alcool, eter $i
cloroform, miscibil cu uleiurile.
Proprietatile chimice sunt asernanatoare cu ale alcoolilor primari, fiind un fenilmetanol. Prin oxidare
conduce la benzaldehida, apoi la acid benzoic.
Alcoolul benzilic are actiune antiseptica $i anestezica locala, solutia apoasa 0,2% avand efect
bacteriostatic, iar cea 3% efect bactericid care se manitesta la zece minute dupa aplicare. Fiind puternic
antiseptic, unguentele care contin alcool benzilic in concentratie de maxim 10% sunt utile In prevenirea
infectiilor secundare datorate unor afectiuni ale pielii. In concentratie de 0.9% este folosit ca agent

49
CHIMIE FARMACEUTICA

conservant al solutiilor injectabile $i colirelor. De asemenea, este folosit ca intermediu pentru solubilizarea
unor hormoni in solutli uleioase si ca agent stabilizant si sterilizant al suspensiilor de corticosteroizi.

Alcool ~-feniletilic, A/cool fenetilic, 2-Feniletanol, C5Hs-CH2CH20H

Se gase$te in natura in uleiul de trandafiri. Se obtine prin reducerea fenilacetatului de etil cu sodiu
metalic sl alcool absolut, sau clorura de fenilmagneziu si oxid de etilena.

C6H5MgCI + ~2;H2
0

Este un lichid incolor, cu gust arzator, miros specifc, solubil 2% in apa, foarte solubil in alcool,
glicerina si uleiuri.
Alcoolul ~-feniletilic are actiune anestezica si antiseptica mai puternica decat alcoolul benzilic; este
folosit in concentratie de 0,25-0,50% ca agent conservant al solutiilor oftalmice. Este utilizat $i in
cosrnetica,

11.2. ALDEHIDE

Aldehida tormlca, MetanaF, Formalina®, Formal, CH20

A fost preparata prima data de Hofmann prin trecerea unui curent de aer peste alcool metilic
fierbinte, in prezenta de platina drept catalizator.
112 02
CH30H CH20 + H20
(Pt)

S-au utilizat diferiti catalizatori ca: argint, cupru, oxizi defier, pentaoxizii de molibden si vanadiu, etc.
Este un gaz incolor, cu miros foarte iritant, p.f.= -21 °C, solubil in apa, alcool, solventi organici. Nu se
poate conserva in stare qazoasa deoarece se polirnerizeaza U$Or, dar se conserve bine in solutie apoasa
in concentratie de 36-40% sub forma de hidrat, CH2(0H)2. in concentratie mai mare polimerizeaza foarte
repede, formand poliformaldehide, cu aspect filiform, in care grupele metilenice alterneaza cu atomii de
oxigen, ele deosebindu-se unele de altele prin gradul de polimerizare si prin grupele terminale ale catenei:
-(CHrO)n-
Prin lncalzire la 180°C, poliformaldehidele se depolimerizeaza, fara sa se topeasca, iar daca
lncalzirea se efectueaza in vas inchis, in prezenta acidului sulfuric, formaldehida se polimerizeaza
trimolecular formand trioximetilena, cunoscuta sub denumirea de Trioxan.

50
 II. Antiseptice si dezinfectante

Se intrebuinteaza solutia 40% sub denumirea de formal, solutie !impede, cu miros caracteristic
rntepator, cu caracter puternic reducator, fiind oxidata de apa oxigenata sl iod la acid formic:

CH20 + Hz02 ___.. HCOOH + HzO

CH20 + I 2 + H 2 o~HCOOH + 2HI

Aldehida Iorrnica este utilizata ca antiseptic, fiind toxic foarte puternic pentru microorganisme, pentru
dezinfectia localurilor, instrumentelor chirurgicale, lenjeriei din spitale. Este un germicid foarte bun. avand
un efect egal cu fenolul sau mercurul. La o dilutie de 1 : 5000 inhiba dezvoltarea oricarui organism si, in
cele mai multe cazuri, in dilutie de 1 : 20000 intarzie orice multiplicare a acestora. Solutiile mai concentrate
de 1%o sunt iritante pentru tesuturi $i sunt rar folosite pentru dezinfectia plagilor. In solutii foarte concen-
trate este caustica si se Intrebuinteaza in stomatologie.
Daca este adrninistrata intern este toarte toxica, producand qreata, vorna, fenomene convulsive si
accidente pulmonare grave. Avand proprietatea de a denatura proteinele, pe care le transforma tntr-o
masa cornoasa, este lntrebuintata pentru conservarea pieselor anatomice si in tabacarie.

Paraformaldehida, Paraform®, Ttitormol", Erronevusty®, HO-(CHr-O)n-H

Se obtine prin evaporarea solutiei de forrnaldehida, fiind un amestec de poJimeri omologi cu gradul
de polimerizare cuprins intre 10 $i 50, la care valentele terminale ale catenei sunt saturate prin elementele
apei. Se prezinta sub forma de pulbere alba, greu solubila in apa rece, mai solubila in apa fierbinte, dar cu
descompunere, reqenerand aldehida formica. De aceea se foloseste pentru dezinfectia localurilor.

Metenamina (DCI), Urotropina, Hexametilentetramina

Se obtine prin tratarea unei solutii de formaldehida cu amoniac la temperatura camerei:

Formula de structura a metenaminei are o confiquratie spatiala fara tensiune de ciclu, asernanatoare
cu cea pe care o are adamantanul. Deci metenamina poate fi considerata 1 ,3,5,7- tetraazoadamantan.

Adamantan Metenamina

Prin incaJzire in mediu acid $i alcalin se descompune in aldehida formica si amoniac, conform
reactlei de mai sus.
Metenamina se foloseste ca antiseptic al cailor urinare, in atectiuni biliare. Se administreaza oral,
rectal, intravenos, activitatea ei fiind datorata eliberarii de formaldehida datorita aciditatii urinii. Daca urina
nu este acida, produsul nu are activitate.
Deoarece Metenamina provoaca uneori hematurie dupa adrninistrare, se utilizeaza mai rar, fiind
inlocuita cu sulfamide si antibiotice.

Anhidrometilencitratul de rnetenamina, Helmitol

Compus alb, cristalin, fara miros, solubil in apa 1/8, putin solubil in alcool, insoiubll in eter. Este un
antiseptic puternic al cailor urinate. Se adrninistreaza oral 2-4 g pe zi $i extern solutii 1-2% pentru spalaturi
vezicale.

51
CHIMIE FARMACEUTICA

-r
CH2COO

k
I
0
"'-co - o
CH2COOH

Se mai folosesc Mandelatul de metenarnina (Mandelamin) $i Hipuratul de rnetenarnina (Hipex), ambii

cornpusi avand actiune asernanatoare metenamineL

Glutaral (DCI), Glutaraldehida®, Aldehida glutarica, Cidex

Este utilizata pentru dezinfectia echipamentelor $i instrumentelor chirurgicale care nu suporta
sterilizare la ternperatura ridicata. Solutia 2% are un efect bactericid asupra unui spectru larg de bacterii si
spori, la pH = 7,5-8,5. La pH mai ridicat, glutaraldehida polirnerizeaza repede.
0 0
II 11
HC - CH2 - CH2 - CH2 - C-H

Produsul comercial (Cidex) este o solutie stabila care confine doua componente care se amesteca
in momentul Intrebuintarfl.

11.3. FENOLI

Activitatea bactericida sau bacteriostatica a majoritatii substantelor a fost cornparata cu cea a

fenolului, luat ca etalon, aceasta activitate fiind apreciata printr-un coeficient fenolic. Astfel se poate
aprecia de cate ori compusul caruia i se evalueaza actiunea este mai activ sau mai putin activ decat
fenolul, luat ca unitate de rnasura. Se deterrnina dilutia maxima la care compusul prezinta activitate asupra
unui germen gram-pozitiv (Staphylococcus aureus) si asupra unui germen gram negativ (Salmonella typhi),
lucrandu-se in aceleasi conditii cu fenolul, luat ca martor.
Deoarece Insusi fenolul este un bun antiseptic, cercetatorii au incercat sa lmbunatateasca activitatea
acestuia prin modiflcari facute pe molecula sa, astfel:
- introducerea hal6genilor, clor sau brom, pe nucleul aromatic determina cresterea activitatii anti-
septice; activitatea creste cu cresterea nurnarului de atomi de halogen, dar creste si toxicitatea;
- introducerea in rnolecula a qruparilor nitro creste moderat activitatea antiseptica, in timp ce
grupele carboxil si sulfonil deterrnina scaderea activitatii produsului;
- prezenta grupelor alchif (ex. crezoli si omologi ai acestora) deterrnina cresterea activitatii anti-
septice, aceasta fiind influentata de rnarimea catenei alchil de pe molecula:
- catenele alchil normale produc un efect mai favorabil decat cele ramificate;
- prezenta grupelor alcoxil mareste activitatea antiseptlca.
Trebuie rnentionat faptul ca nu intotdeauna cresterea activitatii antimicrobiene este Insotita de o
crestere corespunzatoare a toxicitatii, astfel n-amilfenolul este de 10 ori mai toxic decat fenolul, iar
p-amil-o-clorofenolul are toxicitate de 3 ori mai mica decat cea a o-clorofenolului.
Alchilfenolii, desi sunt antiseptice foarte puternice, sunt foarte toxice pentru uz intern, de aceea sunt
utilizati numai pentru uz extern.
Prezenta grupelor alchil pe molecula fenolilor irnprirna cornpusilor o actiune antihelmintica semni-
flcativa. Cele mai active antihelmintice din aceasta categorie trebuie sa fie putin solubile in apa (1 : 1000
sau 1 : 2000) pentru a preveni o absorbtie prea mare din stomac sau intestin.

52
 II. Antiseptice si dezinfectante

TABEL 11.1.

Valoarea coeflclentilor fenolici ai unor derivatl ai fenolului cornparatlv cu fenolul

Coeficientul fenolic
Nr. crt. Denumirea produsului
Salmonella typhi Staphylococus aureus Staphylococus hemolyticus
1 !Feno! 1 - -
2 I2-Clorofenol 3.6 3.8 -
3 3-Clorofenol 7.4 5,8 -
4 4-Clorofenol 3,9 3,9 -
5 2,4-Diclorofenol 13 13 I -
6 2,4.6-T riclorofenol 23 I 25 I -
7 p-Metilfenol 2,5 - -
8 p-Etilfenol 7,5 10 -
9 p-n-Propilfenol 20 14 -
10 p-n-Butilfenol 70 21 -
11 p-n-Amilf enol 104 20 -
12 Timol - 28 -
13 Clortimol - 61,3 -
14 4-Etilmetacrezol 12 - -
15 4-n-Propilcrezol 34 - I -
16 4-n-Butilcre~ol 100 - -
17 4-n-Amilcrezoi 280 - -
18 p-Metil-o-clorofenol 6,3 7,5 5,6
19 p-Etil-o-clorofenol 17,3 15,7 15
20 p-n-Propil-o-clorofenol 38 32 35
p-n-Butil-o-clorofenol 94 89
I
21 87
22 p-n-Amil-o-clorofenol 80 286 222

Fenolii si derivatii lor au proprietati antiseptice, antihelmintice, anestezice, keratolitice, caustice, vezi-
cante si de precipitare a proteinelor, acestea variind cu tipul de fenol, cu tipul de substitutie (mono-, di- $i
trihidroxilica) $i cu tipul :?i nurnarul substituentilor, respectiv alchil, alcoxil, acetoxi, halogen, nitro, sulfonica
sl alte qrupari,
Fenolii au actiune toxica si iritanta: solutiile concentrate produc necroze la contactul prelugit cu
pielea.

Fenol, Acid carbolic, Monohidroxibenzen

Fenolul este un campus cristalin, incolor, higroscopic, cu miros specific :?i gust arzator, solubil in apa
1/15, U:?Or solubil in solventi organici. Fenolul este unul dintre cele mai vechi substante antiseptice, fiind
introdus Inca din 1867 de Lister. Pe langa proprietatile saJe antiseptice, anestezice, ar~ si actiune caustics.
Eenolul este toxic protoplasmatic, putand distruge toate tipurile de celule. In concentratii mari, fenolul
precipita proteinele, in timp ce concentratiile mici le denatureaza. fara sa produca coagularea lor. Fenolul
pureste coroziv pentru piele, distruge tesuturile putand determina aparitia gangrenelor. Chiar si solutiile
diluate de fenol aplicate mai mult timp pe piele pot produce dermatite. Alcoolul rnareste actiunea necro-
zanta a fenolului, iar glicerina $i uleiurile o atenueaza.
Fenolul este folosit in concentratie de 0,1-1% ca antipruriginos, sub forrna de solutii sau unguente.
Fenolul pur, in cantitati foarte mici, poate fi folosit pentru cauterizarea unor rani mici. in solutii mai concen-
trate este folosit pentru dezinfectia localurilor.
in preparatele farmaceutice trebuie sa se tina seama ca fenolul este incompatibil cu sarurile ferice,
fenazona, carnforul, mentolul, rezorcina.
Trebuie conservat in vase bine inchise peritru a Irripiedica procesul de autooxidare.

Fenolul lichid, Phenolum liquefactum. se obtine prin Incatzirea unui amestec de fenol cu apa In
proportie de 10%, fiind o solutie omoqena si avand aplicatii in farmacie.

53
CHIMIE FARMACEUTICA

Crezolii, Tricrezot"
Reprezinta un amestec de trei izomeri obtinuf prin distilarea gudroanelor de huila. Fractiunea de
gudron solubila in solutii alcaline este supusa distllarii fractionate, obtinandu-se cei trei izomeri sub forma
unui singur produs de distilare deoarece nu pot fi izolati.

0-0H OOH 6
CH3 CH3

o-crezol m-crezol OH
p-crezol

Crezolul este un lichid limpede sau galbui, cu miros asernanator fenolului. in prezenta luminii se
coloreaza, solubil in apa 2%, foarte solubil in alcool, eter, clororform, qlicerina. Solutia apoasa are reactie
neutra sau slab aclda. Toxicitatea crezolilor este mai redusa decat cea a fenolului, iar actiunea antiseptica
este mai pronuntata. Este lntrebuintat in stomatologie ca dezinfectant $i cauterizant.
Creolina este un produs care pe langa crezoli mai confine si alti fenoli, hidrocarburi aromatice si alti
cornpusi: este solubila in alcool, iar cu apa formeaza o emulsie mai putin iritanta, intrebulntata ca dezin-
fectant.

Timol, lzopropil-m-crezol
Se obtine din uleiul extras din Thymus vulgaris (cimbru) prin tratare cu hidroxizi alcalini, urmata de
acidularea extractului alcalin pana la separarea timolului.

Timolul are aspectul unor cristale aciculare, incolore, sau sub forma de pulbere cristalina alba, cu
miros aromatic $i gl.Jst arzator. Este solubil in apa 1/1000, in alcool 1 : 1 l?i in uleiuri vegetale. Este sensibil
la lurnina si cu alte substante formeaza amestecuri eutectice. Are proprietati fungicide, fiind eficient in
dermatitele provocate de unele ciuperci patogene, in tratamentul epldermofitillor $i in concentratie de 2%
sub forrna de pulbere, in asociere cu alte substante, in tratamentul herpesului. Este un antiseptic foarte
bun, avand coeficientul fenolic 61.

Eugenol, 4-Alil-2-metoxifenol
Este un fenol obtinut din uleiul de cuisoare prin extractie cu solutii alcaline. Eugenolul este un lichid
incolor sau slab galbui, cu miros slab aromatic, gust lntepator, putin solubil in apa, solubil intr-un volum
dublu de alcool diluat (70%), este miscibiJ cu alcoolul $i cu uleiurile volatile.

54
 II. Antiseptice si dezinfectante

Grupele o-metoxi st p-alil irnprima produsului actiune antiseptica si anestezica. Are coeficientul
fenolic 14,4.

Acid salicilic, Acid 2-hidroxibenzoic

Substanta cristalina, alba, cu gust mai lntai dulce, apoi acru, putin solubil in apa (1/500), mai solubil
in apa fierbinte (1/15), solubil in alcool, eter, sublimeaza la Incalzire.
Se obtine prin lncalzirea fenoxidului de sodiu la 123-1450C in prezenta dioxidului de carbon, la
presiune de 6 atmosfere, cand va rezulta salicilat de sodiu care, la tratare cu un acid, pune in libertate
acidul salicilic.

COON a COOH

H<tl,. 6-0H
I
+co'. 0-oH

acid salicilic

Mecanismul de reactie este de substitutie electrofila: dioxidul de carbon este un reactant electrofil,
iar ionul fenoxid este un donor de electroni, care reactioneaza din cauza efectului sau de conjugare in
pozitiile orto sau para.

:0: e
0 (f:O H . 8 &OH .. e

6
&: /?.:
~1
~
H 0
,e +(~=o~I
~
c:·· ~
0
O:
Y
~
I
C~
~o

Prin Incalzire peste punctul de topire se decarboxileaza trecand in fenol, iar la tncalzire prelungita se
formeaza salicilat de fenil, care apoi se transforrna in xantona.

OH

0- "oH
i c1'o Transpozitie

~
Salicilat de fenil

-...
HO ~ . 1
lccoH:o
l I lj
OCX) i
IL~ o ~ _J
' 0
Xantona

in prezenta clorurii ferice, acidul salicilic se coloreaza albastru-violet datorita hidroxilului fenolic.
Acidul salicilic are actiune antiseptica si este folosit numai pentru uz extern, singur sau asociat, sub
forma de Iotiuni sau unguente.

55
CHIMIE FARMACEUTICA

DERIVATI CLORURATI Al FENOLULUI

Paraclorofenol (DCI), p-C/orofenol, 4-Clorofenol

Se obtine prin clorurarea directa a fenolului, cand se obtine un amestec de izomer para (In cantitate
rnai mare) si izomer orto, separarea lor facandu-se prin distilare fractionata.

Cl"

H0-0 ~ :~l > HO~J'\:

Cl +
~
HO~h,
\_J
p-Clorofenol o-Clorofenol

p-Clorofenolul are un coeficient fenolic de aproximativ 4 si este folosit Tn asociere cu camforul in

petrol lichid. lntroducerea unui atom de clor Tn molecule creste actiunea antiseptics a compusului, dar
scade solubilitatea Tn apa.
Are actiune bactericida mai puternica decat a fenolului. Se utilizeaza ca antiseptic extern sub forrna
de unguente, in concentratie de 2,5% $i sub torma de solutii sau suspensii.

Hexaclorofenol (DCI), Gamophen®, Surgi-Cen®, p-HisoHex®; 2,2'-Metilen-bis-(3,4, 6-tric/orofenol);

2, 2'-Dihidroxi-3, 4, 6, 3', 4 ', 6'-hexaclorodifenilmetan

Q
Cl OH OH OH

H2S04 cone CL y ~-......

~ /CH~CI <,

2 +CH20 ------ !I I i
~Cl CIAy?
Cl Cl Cl Cl

Se obtine prin tratarea 2,4,5-triclorofenolului cu forrnaldehida, in mediu de alcool metilic, in prezenta

acidului sulfuric concentrat.
Este o pudra cristalina alba sau galbuie, insolubila Tn apa, solubila in alcool, acetona, eter, cloro-
form, hidroxizi alcalini. Prezenta atomilor de clor deterrnina cresterea actiunii antiseptice, coeficientul
fenolic fiind 40 pentru S. aureus si 15 pentru S. typhi. Are actiune antiseptica fiind activ fata de germenii
gram-pozitivi, de aceea este intrebuintat in dermatoze microbiene, eczeme, iritatii ale pielii, sub forrna de
solutii si unguente.
Nu se adrninistreaza oral sau injectabil din cauza toxicitatii sale asupra SNC, Tn special la copii.
Daca hexaclorofenul este asociat cu Tween 80, activitatea sa scade foarte mult.

FENOLI POUHIDROXILICI

Rezorcinol, m-Dihidroxibenzen
Se obtine prin sinteza, supunand sarea de sodiu a acidului m-benzendisulfonic la topire alcalina
(280-300°C).

OH
280°-J00°C (Na)
---------------->- -.! ~I ~,
I ,
~/~OH

56
 II. Antiseptice si dezinfectante

Rezorcinolul are aspectul unor cristale incolore, cu miros slab caracteristic, gust dulceag la inceput,
apoi arnarui, U$Or solubil In apa, alcool, glicerina, uleiuri, In contact cu aerul $i in prezenta luminii se
coloreaza In roz sau rosu. Desi rezorcinolul este un antiseptic slab, este folosit sub forrna de solutii 1-3%,
unguente sau paste In concentratie de 10-20% datorita actiunii antiseptice, cheratolitice, antipruriginoase in
tratamentul eczemelor, In psoriazis, pitiriazis. dermatite seboreice. Are si proprietati fungicide. Nu se
administreaza intern din cauza actiunii slab iritante asupra mucoasei digesive.

Monoacetat de rezorcinol, Euresof-V

Acest campus se obtine prin acetilarea partials a rezorcinolului.

Cl
OH

(CH3CO)p 0
CHFOOH II
/c
o ""-cI-L
'
Este un lichid vascos, slab galbui, cu miros slab caracteristic, cu gust arzator, solubil in alcool, greu
solubil in apa. Desi prin acetilarea partiala a rezorcinolului stabilitatea sa a crescut, trebuie totusi ferit de
lurnina pentru a nu se colora.
Esterii fenolilor nu sunt la fel de stabili ca alti esteri organici, ei fiind foarte U$Or hidrolizati de solutiile
alcaline. In stare solida hidroliza are loc lent si numai in prezenta umezelii.
Datorita acetilarii partials. produsul are durata de actiune mai lunga. Este intrebuintat in diferite
atectiuni ale pielii ca: seboree, acnee, deqeraturi, alopecie, sub forrna de unguente 5-20%, solutii alcoolice
3-5%.

Hexilrezorcinol (DCI), Crystoids®, 4-Hexilrezorcinol

Se prepara pornind de la rezorcinol, prin condensare cu acid hexanoic printr-o reactie Friedel-Crafts,
in prezenta clorurii de zinc anhidre. Reactia are loc foarte repede, de aceea se poate utiliza direct acidul,
nu clorura acidului respectiv. In a doua etapa are toe reducerea cetonei printr-o reactie Clemmensen tipica.
cu amalgam de zinc si acid clorhidric diluat.

;=(OH HgZn

110~~ - (CH2)4 - en, HCI

OH

110
O H
c~ /c~
C
H2
Hcxilrezorcinol
H

fi
/c~
2
11,

Cl 13

Hexilrezorcinolul se prezinta sub forrna de cristale albe, aciculare. cu miros slab, gust arzator-astrin-
gent, dupa aplicare pe limba produce usoara anestezie, este usor solubil in alcool, glicerina, uleiuri
vegetale, solubil in apa 1/2000. Este sensibil prin expunere la lumina. De asemenea, este mai putin toxic
decat fenolul.
Se Intrebuinteaza sub form a de solutie alcoolica 1/1000 ca antiseptic pentru dezinfectia rnainilor,
fiind eficient atat impotriva microorganismelor gram-pozitive, cat si gram-negative. Poate fi administrat oral
sub torrna de capsule, prin dizolvare in ulei de rnasline. ca antiseptic urinar si antihelmintic.

57
CHIMIE FARMACEUTICA

Hexilrezorcinolul este iritant al caller respiratorii $i al pielii, in solutie alcoolica are proprietati vezi-
cante.
TABELUL 11.2.

Coeflcientli fenolici ai 4-alchilrezorcinolilor

Denumirea produsului Coeficientul fenolic

Nr. crt. 4-alchilrezorcinol Salmonella tvphl Staphylococus aureus
1 n-Propil-4-rezorcinol 5 3,7
2 n-Butil-4-rezorcinol 22 10
3 lzobutil-4-rezorcinol 15 -
4 n-Amil-4-rezorcinol 33 30
5 lzoamil-4-rezorcinol 24 -
6 n-Hexil-4-rezorcinol 46-56 98
7 lzohexil-4-rezorcinol 27 - I
8 n-Heptil-4-rezorcinl 30 I 280 I
I
I
9 n-Octil-4-rezorcinol 0 680
10 n-Nonil-4-rezorcinol ! - I 980 I

Anthralin (DCI), Cigna/in®, Dithrenol", 1,8,9-Trihidroantracen, 1,8,9-Antracentriol

Se obtine prin reducerea 1,8-dihidroxiantrachinonei (Dantrona, Chrisazin, Antrapurol) cu staniu si
acid acetic sau cu hidrogen sub presiune, in prezenta de nichel drept catalizator.

OH OH OH

Hg,
-J'.ri-·-~

1,8 - Antrachinona Anthralina

(Chrisazi n)

Este un produs cristalizat, galben, insolubil in apa, putin solubil in alcool, solubil in acetona, benzen,
vaselina, uleiuri, fara gust, fara miros. Antralina are proprietati antiseptice, iritante si proliferative.
Antralina este folosita extern in dermatozele cronice, in special in psoriazis sub forma de unguente
0, 1-1 %, solutii benzenice. Este foarte tritanta pentru ochi.

11.4. DERIVATI Al CHINOLINEI

'
Chinosol, 8-Hidroxichinolina sulfat
Compusul 8-hidroxichinolina este cunoscut sub denumirea de Oxichinol sau Oxina, insolubil in apa
si eter, U$Or solubil in alcool, acetona, cloroform benzen si acizi minerali diluati.

Q(J OH
NH
+
/ 2
3
· HS04-

58
 II. Antiseptice sl dezinfectante

Sulfatul de chinosol este un produs galben. cristalin. solubil in apa, greu solubil in alcool, insolubil In
eter.
Chinosolul se foloseste ca antiseptic $i fungistatic in solutii 0,5-1 %, avand activitate asupra
germenilor gram-negativi si gram-pozitivi, in tratamentul arsurilor, tricofitiei si diferitelor micoze cutanate.

8-Benzoiloxichinolina
Are puternica actiune antifungica. Se intrebuinteaza solutia 0,25% pentru aplicalii locale in
dermatomicoze. Actiunea apare foarte repede dupa utilizare.

'I

0- CO - C6H5

Nitroxolina(DCI), Nibiof>. 5-Nitro-8-Hidroxichinolina

Este un agent cu actiune bacteriostatica si bactericida asupra germenilor gram-negativi si gram-

pozitivi. Se foloseste in tratamentul infectiilor urinare si genitale. Coloreaza urina in galben.

Cliochinol(DCI), Cifoform®, Vioform®, 5-Cloro-7-iodo-8-hidroxichinolina

Este un campus galben-brun.cu miros caracteristic,fara gust, sensibil la lurnina, insolubil in apa si alcool.
Cliochinolul este folosit sub forma de pulbere cornpusa. unguente sau ovule datorita actiunii sale
antifungice si antiseptice. Poate fi administrat oral sau sub forrna de clisme, ca dezinfectant intestinal si
amibicid. Este contraindicat in afectiuni hepatice, hipertiroidism si TBC evolutiv.

Clorchinaldol(DCI), Cloroxin®, Saprosan®. 5, 7-Dicloro-8-hidroxichinaldina

Chinaldina este 2-metilchinolina, compus galben, cu miros caracteristic, insolubil in apa, solubil in alcool
~tilic 1 %, cloroform, acetona, benzen, acid acetic. Clorchinaldolulse obtine prin clorurarea 8-hidroxichinaldinei.
Cl

Cl
OH

59
CHIMIE FARMACEUTICA

Are actiune antirnicrobiana tata de bacteriile qrarn-pozitive $i gram-negative, fungistatica fata de

unele ciuperci, distruge protozoarele intestinale patogene. Este folosit atat intern, cat $i extern sub forrna
de pulbere sau unguente (Tabelul 11.3).
TABELUL 11.3.

Fenolul $i derivatll sai

Nr. crt. Denumirea produsului Forma farmaceutica Intrebulntarl Mod de utillzare

1 Feno/ lichid Solutie
Unquent
Antipruriginos
.
Se aplica pe piele 0.5-2% I
2 Paraclorofenol Unguent camforat Antiinf ectios Se aplica in regiunea periapicala si
(In stomatoloqie) pe canalul dentar
3 Hexaclorofen, Emulsie Antiinfectios Se aplica pe piele ca un detergent
p-HisoHex. Presulin Sapun lichid (deterqent) pentru spalare
4 Timol - Stabilizant -
(conservant)
5 Eugenol Ciment Protector dentar Se aplica in cavitatea dentara
Zn+ euoenol
6 Rezorcinol Unguent Cheratolitic sl antifungic Aplicatii pe piele ca unguent 2-20%
Solutie Cheratolitic Aolicatli oe piele in cone. de 20%
7 Rezorcinl monoacetat. Solutie Cheratolitic, Aplicatii locale sub forrna de solutii
Euresol Antiseboreic contra caderii parului
8 Hexilrezorcinol, Crystoids Capsule Antihelmintic (intestinal 1 g/zi; se poate repeta la interval
a supra viermif or rotunzi si de 1 saptamana. daca este cazul
trematodelor)
9 Anthralin, Unguent Antipsoriazis Se aplica pe piele unguent 0,1-1%
Cionolin, Ditranol pentru o data sau de doua ori pe zi
10 Chinosol Solutie pentru uz extern Antimicotic Aplicatii locale pe piele solutie
Antiseptic 0,5-1%
11 8-Benzoiloxi chinolina Solutia pentru uz extern Antifungic Apltcatll locale sot. 0,25%
12 Nitroxolina Tablete lntectll cenitourinare 0,3-0.4 q/zi
13 Cliochinol, Tablete orale Amibicid, dezinfectant 0,75-1,5 g/zi
Cifoform. Vioform intestinal
Unguente Antiseptic $i antifungic Unguent 3%
Pulbere cornpusa Pulbere 25%
(ambele apllcatii locale)
14 Clorchinaldol Drajeuri Distruge protozoarele 0,3-0,6 g repartizate in trei doze pe
Saprosan intestinale patogene zi
Unguent Fungistatic Aplicatii locale cu unguent 3% sau
Pulbere pulbere 3%

11.5. COMPUSI CARE CONTIN iN MOLECULA HALOGENI

' '
Cornpusli N-clorurati sunt reprezentati de amide, imide si amidine, Tn care unul sau mai multi atomi
de hidrogen leqati de atomul de azot sunt lnlocuiti cu atomi de clor. Toti acesti compusi pun In libertate
acid hipocloros (HCIO) si de aceea rnaresc actiunea antiseptica a hipocloritilor, sub forma de hipoclorit de
sodiu. f n contact cu apa, cornpusii N-clorurati pun Tn libertate lent acidul hipocloros. Proprietatea
antiseptica este mare pana la pH = 7 si scade pe rnasura ce pH-ul crests.
Acidul hipocloros va clorura azotul amidic $i se presupune ca pe aceasta cale ataca proteinele
bacteriene astfel:

60
 II. Antiseptice si dezinfectante

R - CO - NH - Cl + HOH __ __,>-- R - CO - NH., + HCIO

/Cl
R - CO - NH - CH2 - R + HClO ----3>-- R - CO - N - CH., - R

CLORAMINE
Au fast intrebuintate Inca din 1915 pentru actiunea lor bactericide. efectul antiseptic bazandu-se pe
reactia de hidroliza in urma careia se pune in libertate acid hipocloros. Efectul lor antiseptic este mai lent
decal al acidului hipocloros, dar de durata mai lunqa.
CH3
i

r1r
y S02~CDNaG:)
0 ::--.,

I
S02NC~Na
I
8 -;-) (±)

Cloramina T Cloramina B Diclorarnina T

N-Cloro-p-tolucnsulfonamida N-Clorobenzensu I fonam ida N,N-Dicloro-p-toluensulfonamida
(sarea de sodiu) (sarea de sodiu)

Cloraminele sunt Intrebuintate ca solutii de concentratii diferite pentru dezinfectia plaqilor, obiectelor,
sterilizarea apei potabile. Cloramina T si B sunt solubile in apa, in timp ce dicloramina T este putin solubila
in apa, solubila in solventi organici haloqenati.

Halazona (DCI), Acid p-diclorosulfamoilbenzoic. Acid p-sulfondicloroamidobenzoic, p-Carboxi-

sulfondiclorarnlda
Este o pulbere alba, cristalina, sensibila la actiunea luminii, greu solubila in apa, usor solubila in
solutii alcaline $i in solventi organici. Sarea de sodiu a halazonei este solubila in apa si are o mare putere
dezinfectanta, de aceea este folosita pentru sterilizarea apei potabile.
COOH

Clorazodina (DCI), Azocloremide. N,N'-Oiclorodicarbonamidina; a,a'-Azo-bis (clorotormemidlne)

Confine 37,5-39,5% clor activ. Se obtine prin tratarea guanidinei cu clor activ in prezenta acetatului
de sodiu, la temperatura de zero grade.

+HOC!
2 H N - C- NH >- H 2N - C- N =N - C - NH 2
2 II 2
II II
NH N - Cl N - Cl

Se prezmta sub torrna de pulbere galben-lucioasa. cu miros slab de clor. gust putin arzator, este
exploziva la temperatura de 155°C, este solubila in apa si in solventi organici. Se descompune sub
actiunea luminii.

61
CHIMIE FARMACEUTICA

Actiunea ei este asemanatoare cu cea a cloraminelor $i hipodoritului de sodiu, hidrolizand lent. Este
un dezinfectant puternic si de lunqa durata. Solutiile apoase sunt folosite pentru dezinfectia ranilor si
plaqilor infectate, precum si pentru spalaturi vezicale $i uretrale.

IODOFORll
Sunt cornpusi care actioneaza ca solubilizanti sau transportori pentru iod, cornplecsii rezultati avand
proprietati antibacteriene. In practica, acesti aqenti neionici, irnpreuna cu acidul adltionat, stabilizeaza
produsul $i rnaresc activitatea antibacteriana. Aproximativ 80% din iodul care se dlzolva in agentul
transporter rarnane activ. Pentru a asigura un pH = 3-4 se utilizeaza acidul fosforic. S-a constatat ca
iodoforii au actiune funqicida, sunt eficienti impotriva bacilului Koch, in concentratii moderate, impotriva
bacilului fanului (Bacillus subtilicus).

Povidon-iodin (DCI), Betadine, Isodine

Este un complex al iodului cu poli[1-vinil-2-pirolidinona], solubil in apa, elibereaza iodul lent,
dovedindu-se un antiseptic netoxic, nevolatil sl care nu pateaza, Confine aproximativ 10% iod liber.
Solutia apoasa este utila pentru dezinfectia rnainilor, carnpului operator, pentru tratarea ranilor si
ulceratiilor produse de infectii bacteriene si micotice ale pielii.

11.6. AGENTI OXIDANTI

' '
Acesti cornpusi au valoare antiseptica ce depinde de eliberarea oxigenului, multi facand parte din
substantele anorganice, ca de exemplu peroxidul de hidrogen, peroxizii de Na, K, Ba, etc., permanganatul
de potasiu, perboratul de sodiu.
Peroxidul de hidrogen, H202, este stabil la rece numai cand este pur, dar la lncalzlre se
descompune in apa si oxigen, reactia fiind exoterma si decurge violent.

H 2 0 2 __... H,O
~
+ 11202

Peroxizii actioneaza in modul urmator: catalaza, enzima prezenta in toate tesuturile animale si vege-
tale, descompune peroxidul de hidrogen care ia nastere in celulele vii, facandu-I vatarnator pentru organism.
Peroxidul de hidrogen este un acid slab, el cornportandu-se atat ca oxidant cat $i ca reducator, in
functie de mediul de reactie,
Peroxidul de hidrogen se foloseste ca agent de decolorare pentru par, blanuri, fibre textile. Prin
descompunere elibereaza 100 volume de oxigen. Se conserve la rece, in flacoane bine inchise, ferite de
lurnina.
Solutia de concentratie 3% obtinuta prin diluarea perhidrolului (H202) se nurneste apa oxiqenata si
se foloseste ca antiseptic extern pentru dezinfectia plaqilor si ca hemostatic; nu este toxica, nu afecteaza
tesuturile. In prezenta catalazei din sanqe pune in libertate oxigen activ, care are mare putere dezinfec-
tanta si dezodorizanta, afectand qruparile tiolice libere, blocand o serie de procese metabolice importante
ale microorganismelor.
Solutia 0,3% se toloseste pentru gargarisme si pentru spalaturi oculare.

Peroxid de carbarnida
Ureea cristalizeaza cu o rnolecula de peroxid de hidrogen; este o pulbere alba, U$Or solubila in apa,
contine 16,4% oxigen activ. Este un complex stabil.

62
 II. Antiseptice $i dezinfectante

Solutia de peroxid de carbarnida contine 12,6% substanta in glicerina anhidra.

Peroxidul de hidrogen este eliberat cand solutia de glicerina se arnesteca cu apa, Se aplica cateva
picaturi peste zona afectata si dupa 2-3 minute se lndeparteaza, efectul antiseptic si dezinfectant
manifestandu-se foarte repede.

Peroxid de benzoil, Benoxyl", Oxy-~. Persadox®, veoxid"

Este o pulbere alba, granuloasa, cu miros caracteristic, confine aproximativ 30% apa pentru a putea
fi manipulat user.

0 0
~-0-0-C~
~_/\

Se foloseste ca agent cheratolitic in concentratii de 5-10% ca antiacneic. Ca si alti peroxizi este

instabil, la incalzire poate produce explozii. Solutiile apoase se descompun lent in peroxid de hidrogen si
acid benzoic. Ele pot fi stabilizate prin adauqare de fosfat dicalcic. Este utilizat mai mult in dermatologie si
cosmetologie.

11.7. COMPUSI Al MERCURULUI

'
Mercurul si compusii sai au fost utilizati multa vreme in tratamentul multor afectiuni, Mercurul metalic
incorporat in baze de unguent se aplica local pentru tratamentul unor infectii ale pielii si in sifilis. Cativa
cornpusi anorganici cu mercur au fost utillzati pe cale orala. dar astazi nu se mai folosesc deoarece
provoaca tulburari gastrointestinale si alte rnanifestari datorate toxicitatii lor. Un numar de cornpusi organici
ai mercurului sunt Inca utilizati ca antiseptice, dezinfectante si diuretice. in aceste medicamente mercurul
este legat fie direct de atomul de carbon, fie se leaga de un atom de oxigen sau azot, putand fi ionizat to-
tal sau partial. Se pare ca actiunea antibacteriana a compusilor cu mercur se explica pe baza interferarii
lor cu grupele sulfhidril (-SH) ale compusilor esentiali in metabolismul celulei bacteriene, inhiband dezvol-
tarea bacteriilor datorita forrnarii unui complex de tipul R-S-Hg-R'. S-a observat ca daca, dupa adminis-
trarea unor compusi organici cu mercur care au blocat grupele -SH din structura bacteriei, se admi-
nistreaza alti cornpusi in molecula carora exista grupari -SH, acestia din urma blocheaza mercurul existent
in bacterii. acestea putandu-se dezvolta in continuare. Cornpusii organici cu mercur utilizati ca antiseptice
sent mai eficienti prin aplicare pe pielea sanatoasa decat pe pielea care prezinta rani sau pe mucoase.
deoarece proteinele din limfa blocheaza grupele -SH care ar trebui sa se combine cu mercurul pentru a-si
manifesta actiunea antibacteriana.
Dezavantajele pe care le prezinta compusii cu mercur utilizati ca antiseptici si dezinfectanti sunt mult
mai numeroase decat avantajele, din acest motiv astazi sunt preterati alti aqenti mai activi si mai putin
toxici.

Nitromersal {DCI), Metafen®, 3-Hidroximercuri-4-nitro-2-crezol

sau
(&CH,
Hg~

63
CHIMIE FARMACEUTICA

Se prezinta sub forma de pulbere galbena, insclubila in apa, putin solubila in alcool, acetone si eter,
se dizolva In hidroxizi alcalini $i amoniac prin ruperea leqaturii mercur-oxigen $i formare de saruri. Solutiile
obtinute sunt colorate in rosu. Acest campus poate fi reprezentat de doua tipuri de structuri (I si II), dar se
pare ca nici una din ele nu este corecta deoarece in formula II distanta dintre Hg $i oxigen este prea mare
pentru a se forma o leqatura, iar in formula I unghiul de valenta este 1800. Pentru mercur ar trebui sa alba
loc o distorsionare marita pentru a forma inelul de patru atomi.
Formele in care acest produs este utilizat sunt solutiile apoase in dilutii 1 : 500 si solutli alcool-
acetona-apa 1 : 200, in ambele cazuri folosindu-se sarea de sodiu a nitromersalului.

O AO.Na
0 Cl-L
CH~
.)

sau

HO Hg
N
YHgOH
N02
/~
0 0

Nitromersal - sarea de sodiu

Nitromersalul are actiune antiseptica puternica, fiind folosit in solutii 1/1000-1/10000 pentru
dezintectia pielii si mucoaselor sl a instrumentelor chirurgicale.

Tiomersal (DCI), Mertniotet", Etilmercuritiosaiicilat de sodiu, [(o-Carboxi fenil)-tio]-etilmercur sare de

sodiu
Compusul are aspectul unei pulberi alb-qalbuie, solubila In apa, sensibila la actiunea luminii. Este
compatibil cu alcoolul, sapunurile $i solutii de ser fiziologic.

Tiomersal

Este folosit ca antiseptic foarte activ sub forma de tinctura 1/1000 pentru dezinfectia pielii, solutie
apoasa 1/1000, unguente oftalmice 1/5000, solutii apoase 1/5000 pentru spalaturi uretrale, spalaturi
oculare, nazale, vezicale. etc.

11.8. AGENTI CATIONICI DE SUPRAFATA

' '
Din aceasta categorie de substante, foarte importante, fac parte saruri!e cuaternare de amoniu,
unele dintre ele avand actiune bacteriostatica si bactericide tata de germenii gram-pozitivi 9i gram-negativi.
Datorita proprietatii analoage sapunurilor, aceste substante au fost utilizate ca deterqenti, deosebirea
constand in faptul ca sapunurile obisnuite sunt aqenti anion activi cu formula qenerala R-C008-MeE9,
cationul fiind mic. f n cazul acestora din urma, rolul important In efectul de spalare II are radicalul alchilic
superior; la sarurile cuaternare de amoniu anionul este mic, iar Insusinle de detergent sunt datorate catio-
nului voluminos la care eel putin unul dintre radicalii leqati de atomul de azot este o catena alchilica lunga.

64
 II. Antiseptice $i dezinfectante

Proprietatile acestor cornpusi au fost puse in evidents in 1935 de Domagk, care a atras atentia
asupra folosirii lor ca antiseptice si dezinfectante. Insusirile aqentilor cationici sunt legate de natura
cationului, de aceea ei sunt denumiti aqenti cation activi sau sapunuri inverse. Acesti aqenti cationici au
actiune bactericida in dilutii mari impotriva unei mari varietati de microorganisme, atat germeni gram-
negativi, cat si gram-pozitivi, fungi, protozoare $i alti agenti patogeni. Desi mecanismul de actiune nu a fost
Inca pe deplin lamurit, se pare totusi ca actiunea lor se datoreaza inactivarii anumitor enzime bacteriene
prin blocarea anumitor centri activi, Irnpiedicand activitatea metabolica normala lntr-o zona mai mare,
actionand printr-un mecanism de interferare. Se pare ca la distrugerea celulei bacteriene contribuie si
modificarea integritatii peretelui celular si liza componentilor intracelulari.
Pe langa marea varietate a activitatil antimicrobiene a acestor aqenti cationici, ei mai prezinta si alte
avantaje, printre care lipsa de toxicitate, solubilitate mare in apa, stabilitate foarte buna a solutiilor apoase,
capacitatea de a nu pata, calitati care determine marea lor utilizare ca dezinfectanti si germicide. Desi
pf~inta multe avantaje, Intrebuintarea lor este llmitata, iar administrarea interna se face foarte rar.
Important este faptul ca se folosesc extern in solutii de concentratii foarte variate, intre 1 % pana la
1/40000, pentru dezinfectia campului operator in chirurgie, putand inlocui tinctura de iod, pentru dezinfectia
tegumentelor, spalaturi vaginafe si uretrale, in diverse gargarisme si unguente dezinfectante, precum si
pentru dezinfectla instrumentelor medicale.
Sapunurile inverse prezinta multe avantaje fata de sapunurile obisnuite, dar trebuie sa se tina
seama de faptul ca ele nu pot fi folosite in asociere cu sapunurile oblsnuite. anionice, deoarece are loc
neutralizarea sarcinilor electrice, ducand la formare de precipitate. De aceea, inaintea utilizarii lor, toate
urmele de sapun trebuie lndepartate de pe piele sau alte suprafete ce trebuie curatate sau dezinfectate.
De asemenea, exista si alti aqenti anionici, printre care amintim unii coloranf sau medicamente care, in
contact cu aqentii cationici, sunt incompatibili.
S-a constatat ca prezenta ionilor de calciu $i magneziu in apa dura reduce activitatea lor
antibacteriana. Temperatura si pH-ul solutiilor pot influenta activitatea lor antibacteriana, care este mai
aecentuata in solutii alcaline decat in solutii acide sau neutre, cea mai mare activitate lnreqistrandu-se la
temperaturi ridicate.
Se pare ca sapunurile inverse corespund celor mai exigente cerinte pe care ar trebui sa le
Indeplineasca un bun dezinfectant.

Clorura de benzalconiu (DCI), Zefiran®, Zefiro~, Benosept", Germicin®, Pheneen®, Clorura de

alchilbenzildimetilamoniu
Este un amestec de cloruri de alchildimetilbenzilamoniu, avand formula qenerala
[CsHsCH2N(CH3)2R]CI. in care R reprezinta un amestec de alchili cu nurnar par de atomi de carbon,
cuprins intre 8-18. Se obtine prin tratarea N ,N-dimetilbenzilaminei cu un amestec de cloruri alchilice:

n = 7-17

65
CHIMIE FARMACEUTICA

Este o pulbere alba, cu gust amar, U$Or solubila in benzen, foarte solubila in apa si alcool.
Clorura de benzalconiu are actiune de inmuiere, spalare si emulsificare.
Este folosita ca antiseptic de suprafata pentru pielea intacta $i mucoase, la concentratii de 1 /750
pana la 1/20000, pentru dezinfectia rnainilor, pielii, carnpului operator, instrumentelor chirurgicale, in trata-
mentul unor infectii cutanate, eczeme, impetigo, etc. Nu este activa asupra sporilor.

Clorura de benzetoniu (DCI), Phemerot", Aseptogeno~, Clorure de p-(1, 1,3,3-tetrametilbutil)-

fenoxietoxietildimetil-benzilamoniu

-o-~
Este o substanta cristalina, incolora, fara miros, cu gust amar, solubila in apa, alcool si cloroform.

Cl9 CH 3 CH CH 3
3

CH3 elN-CH2 - CH2

- - 0 - CH2 - CH2 - 0 CI -. CH7 - CI - CR
I _ I - I -'
CH2-C6H5 CH3 CH3

Acest agent cationic este utilizat ca antiseptic general al pielii in concentratie de 1/750, iar pentru
spalaturi oculare, nazale sau ale mucoaselor se Ioloseste o solutie de 1 /5000. Se poate lntrebuinta si sub
forma de tinctura 1/500.

Clorura de metilbenzetoniu (DCI), Diaparen®, Ctorure de benzildimetil-{2-[2-(4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-

v~
oxi)-etoxi]-etinil}amoniu
e
Cl CH3 CH CH
3 3

CH3 EBI
- N-CH2 - CH2 - 0 - CH. 2 - CH2 - 0 CI - CH2 - CI - CH"
I I I -
CH2-C6H5 CH3 CH3
CH3

Este un campus cristalin, incolor, cu gust amar, solubil in apa, alcool $i clororform.
Are lntrebuintare specifica in bacteriostaza saprofitului intestinal ,,Bacterium ammoniagenes" care, in
urma descompunerii urinei produce amoniac. De asemenea, este utilizat pentru tratamentul local al
dermatitelor, in special la nou-nascuti, precum si ca antiseptic general. Se foloseste sub form a de solutii
1% - 1/10000 si unguente 0,1%.

Clorura de cetilpiridiniu (DCI), Ceepryn®, Germidin®, Cloture de 1-hexadecilpiridiniu

in acest campus azotul cuaternar este inclus intr-un heterociclu hexagonal. Radicalul cetilic a fost
preferat altor derivati alchil studiati datorita acfivitatii sale maxime.

0.
(CH
I 7)- 15 - CK_,

Cle

Se prezinta sub forma de pulbere alba, foarte solubila in apa si alcool.

Este Intrebuintata ca antiseptic general sub forrna de solutii apoase 1 % - 1/1000 pentru pielea
intacta, 1/1000 pentru ulceratii minore $i 1/2000 - 1/10000 pe mucoase. De asemenea, se intrebuinteaza
si pentru dezinfectia instrumentarului medical $i a diferitelor obiecte.

66
 JI. Antiseptice si dezinfectante

Bromura de cetilpiridiniu,Bromocet", este un campus mai solubil si mai bine suportat deoarece nu
este iritant pentru tesuturi, avand aceleasi Intrebuintari ca si ale clorurii respective.

Gluconat de clorhexidlna, Hibidens®, G/uconat de 1,6-di-(4'-clorofenil diguanidino)-hexan

Acest campus este eel mai eficient agent cationic din seria de biguanidine antibacteriene. Proprie-
tatile antibacteriene ale cornpusilor care au in structura lor radicalul biguanid au fost descoperite in urma
experientelor efectuate cu aceste substante, active in tratamentul malariei. Desi acest campus nu este o
sare cuaternara de amoniu si ar trebui inclus lntr-o alta clasa de substante, proprietatile fizice, chimice si
antibacteriene asernanatoare aqentilor cationici activi permite includerea lui in aceasta clasa. Biguanidinele
reprezinta o categorie de compusi bazici, care la pH neutru se pot ioniza formand cationi. Ca si derivatii
catlonici activi, acesti compusi sunt inactivati de compusii anionici (sapunurile anionice).

NH NH

Cl-o-NH-~-NH-~-NH-(CH2)6-NH-dl-NH-Cl~NH
NH NH

01
Clorhexidina

Clorhexidina are un spectru antibacterian larg, dar nu este activa impotriva bacteriilor care imprima
mediului un pH acid, sporilor sau virusurilor. Este folosita ca antiseptic local pentru dezinfectia carnpului
operator, spalaturi vezicale, spalarea plaqilor; dezinfectia obiectelor si localurilor. Nu este toxics sl nu este
absorbita pe piele sl mucoase.

11.9. DERIVATI Al ACRIDINEI

'
Etacridina (DCI), Rivenol", Lactat de 2-etoxi-6,9-diaminoacridina
Este un campus galben, cristalin, fara miros, cu gust amar, greu solubil in apa si alcool. Solutiile
apoase sunt galbene si fluorescente.

CH3
I
CHOH
I
coo9

Etacridina, datorita actiunii sale antiseptice, este utilizata extern in dermatologie, chirurgie,
ginecologie, sub forma de solutii 0,05-0,2 %, sau ca unguente 1 %. Poate fi administrata si intern in doze
de 0, 15g pentru 24 ore, divizata in mai multe doze, in tratamentul dizenteriei amibiene.

11.10. DERIVATI DE FENOTIAZINA

'
Clorura de metiltioniniu(DCI), Albastru de metilen®, Cloture de 3, 7-bis-(dimetilamino)-fenotiaziniu
Este un campus colorat avand aspectul unor cristale verde-inchis, cu gust arnar, solubil in apa 1/25,
iar in alcool 1/65, solubil in cloroform. Solutiile sale pot fi sterilizate prin autoclavare.

67
CHIMIE FARMACEUTICA

N.N-Dimetil-p-fenilendiarnina Tiosulfonat de. N,N-p-fenilendiarnina

Se obtine din N,N-dimetil-p-fenilendiamina $i N,N-dimetilanilina prin oxidare. In prima etapa, tiosul-

fatul de sodiu actioneaza asupra p-aminodimetilanilinei in prezenta dicromatului de potasiu, cu formarea
tiosulfonatului de p-aminodirnetilanilina care, prin tratare cu dirnetilanilina, forrneaza un intermediar din
care, prin eliminare de acid sulfuros si ciclizare, rezulta albastrul de metilen.

forma p-chinoidica forma o-chinoidica

Albastrul de metilen

Tiosulfonat de N,N-p-fenilendiamina Dimetilanilina Albastru de metilen

Este un antiseptic slab, utilizat atat extern sub forma de solutii 1/20-1/50 pentru badijonaj in gat si in
tratamentul stomatitelor, cat $i intern, ca antiseptic al aparatului genito-urinar $i gastro-intestinal in enterite
si dizenterii, in doze de 0, 1-1 g pe zi. Albastrul de metilen se foloseste si in tratamentul unor tulburari
aparute dupa administrare de sulfamide, de asemenea este si un antidot in otravirile cu cianuri.
f n concentratil corespunzatoare poate stimula transformarea methemoglobinei in hernoqlobina,
aceasta datorita leucoderivatului sau, care rezulta in organism in urma unui proces de reducere in mediu

u:s:o~
acid.

H C CI- CH 3
3"-+

"NH "-::::::: "'

H,C/ I ,,,;:, CH,

N
H
Leucoderivatul albastrului de metilen
(produs incolor)

68
 II. Antiseptice $i dezinfectante

II.II. DERIVATI Al NITROFURANULUI

'
Acesti cornpusi au ca trasatura cornuna prezenta unei grupe nitro in pozitia 5, care irnprima actiune
antibacteriana, iar in pozitia 2 au o grupare enarnina in care un atom de hidrogen de la atomul de azot
este substituit cu diferiti radicali. Au fost obtinuti numerosi cornpusi din aceasta serie, dar astazi se
folosesc foarte putini.

Formula generala

0
I
R= -NH-C-NH2 Nitrofural, Nitrofurazona

R= -N
A 0 Furazolidona
I I
R= -N
)l NH Nitrofurantoina
I I~
0

in timpul tratamentului cu derivati de nitrofuran nu este indicata inqerarea de alcool deoarece

provoaca aparitia unor efecte secundare destul de neplacute.

Nitrofural (DCI), Nitrofurazona®, Nitrofuran®, Furacin®, Semicarbazona 5-nitro furfuralului

Este un compus galben, cristalin, fara miros, sensibil la actiunea luminii, foarte putin solubil in apa
(1/4200) si in alcool (1/600). Solutia apoasa este stabila. putand fi sterilizata la ternperatura ridicata.
Acest produs este activ in infectiile cu germeni gram-negativi si gram-pozitivi, fiind un agent
antibacterian puternic. Se toloseste sub torrna de solutie 0,2%, unguente 0,2% si pulberi, singure sau
asociate cu sulfamide, in tratamentul plaqilor infectate. Este activ si in gangrena gazoasa si in infectiile cu
Trichomonas vaginalis.
Studiile efectuate asupra compusilor Inruditi au aratat ca nici o alta substitutie in pozitia 5 sau 2 a
furanului nu va conduce la obtinerea de rezultate mai bune decat ale nitrofurazonei, ea fiind unica in ceea
ce priveste efectul asupra bacteriilor,
Modul de actiune al nitrofurazonel asupra celulei bacteriene nu este bine cunoscut, dar se
presupune ca blocheaza temporar transferul de energie necesar pentru a· avea lac diviziunea celulara. Se
sue ca grupa nitro se reduce partial la hidroxilarnina, cu pierderea totala a culorii produsului. Actiunea
·antibacteriana poate rezulta si in urma proceselor de inhibare a enzimelor bacteriene respiratorii. Deoarece
:,p.oate fi redusa gruparea nitro, produsul poate ·actiona ca acceptor de hidrogen.

69
CHIMIE FARMACEUTICA

Furazolidona (DCI), 3-(5'-Nitrofurfurilidenamino)-2-oxazolidtnona

Este un produs galben, cristalin, cu gust amar, insolubil in apa si alcool. in solutie alcahna $i in
prezenta luminii se descompune.
Compusul este foarte activ in infectiile cu Trichomonas vagina/is si Candida albicans. Are si actiune
dezinfectanta intestinala, avand un spectru larg de actiune.

Nitrofurantoina(DCI), Furadantin®, 1-(5'-Nitro-2'-furfurilidenamino)-hidantoina

Produsul este galben-potrocaliu, cu gust amar, foarte greu solubil in apa si in alcool, solubil in solutii
alcaline.

Este utilizat cu succes in infectiile tractului urinar, fiind un agent antibacterian cu spectru larg de
actiune. Nu este indicat in anurie, oligurie si leziuni renale grave. Se administreaza oral 5-10 mg/kgc/zi.

Nifuratel (DCI), Macmirot, Magmilot, Polmirot, TydantifJ, 5-[Metiltio)meti/)-3-[(5-nitrofurfuriliden)amino]-

2-oxazolidinona

Acest compus este un derivat de nitrofuran cu proprietati antibacteriene, activ fata de colibacili,
enterococi, streptococi, stafilococi, Proteus. Este indicat in intectil urinare $i vaginale. Se adrninistreaza
oral, in timpul mesei, timp de zece zile, la nevoie chiar 20 de zile. f n timpul tratamentului cu nifuratel se vor
evita bauturile alcoolice deoarece pot aparea reactii caracteristice disulfiramului.
Reactiile adverse apar rar si se rnanitesta prin qreata, vorna, diaree, eruptii cutanate alergice.

11.12. DERIVATI Al 1,8 - NAFTIRIDINEI

'
AciduI nalidixic(DCI), Negram®, Acid 1-etil-1,4-dihidro- 7-metil-4-oxo-1, B-naftiridin-3-carboxilic
Este eel rnai important compus al acestei grupe de medicamente chimioterapice, introdus in terapie
in 1962 de Lesher. Se obtine prin sinteza pornind de la rnetilpiridina care, prin tratare cu arnidura de sodiu,
 II. Antiseptice si dezinfectante

formeaza amina corespunzatoare, care este condensata cu etoximetilenmalonat de dietil, iar diesterul
malonic rezultat se transforms prin ciclizare intr-un intermediar cu structura chinoidica din care, prin
hidroliza, (in prezenta NaOH), se obtine acidul corespunzator, Prin etilare se obtine acidul nalidixic.

HsC20"
C=O

Metilpiridina 2-Metil-6-aminopiridma Diester malonic

Il3C
cD
A
N N
H
COOH
C2H5I (NaOH),..
~HI

Compus cu structura chinoidica

Acidul nalidixic este utilizat in tratamentul infectiilor tractului genito-urinar, in special asupra acelora
determinate de bacterii gram-negative. Este mentionata activitatea sa asupra speciilor indol-pozitive de
Proteus, acidul nalidixic si omologii sai reprezentand o alternativa irnportanta In tratamentul infectiilor
cauzate de bacterii rezistente la alti aqenti antiinfectiosi. Se pare ca modul de actiune al acidului nalidixic
se explica prin inhibarea selective a sintezei de AON - bacterian. Bacteriile gram-pozitive sunt mult mai
.putin sensibile la tratamentul facut cu acest medicament.
Acidul nalidixic se absoarbe foarte repede, fiind metabolizat intens $i excretat rapid dupa admi-
nistrarea orala, Se administreaza 1 g de 4 ori pe zi timp de 2 saptarnani.

11.13. DIVERSE

Acid oxolinic (DCI}, Acid 1-etil-1,4-dihidro-6, 7-metilendioxichinolin-4-ceto-3-carboxi/ic, Acid 1-etil-

1,4-dihidro-4-oxo-[1, 3)-dioxolo-[4, 5g]-chinolin-3-carboxilic

Acest campus, ca si eel care va urma, nu este un derivat de naftiridina dar are o structure chlrnica
destul de apropiata,

71
CHIMIE FARMACEUTICA

Are actiune antibacteriana foarte buna, asernanatoare cu cea a acidului nalidixic, dar mai accentuate
in lnfectiile cauzate de Proteus. Este activ si asupra stafilococilor.

Cinoxacin (DCI), Cinobac®, Acid 1-eti!-1,4-dihidro-4-oxo[1,3]dioxolo[4,5g}chinolin-3-carboxilic

CH2CK
I ~
N,
N

COOH
0

Este omolog apropiat (izoster) al acidului oxolinic si are proprietati antibacteriene asernanatoare cu
ale acizilor nalidixic $i oxolinic. Se foloseste in tratamentul infectiilor genito-urinare cauzate de specii
microbiene gram-negative sensibile la acesti aqenti. Studiile clinice efectuate cu acest medicament indica
proprietati superioare fata de cele lntalnite la cornpusii studiati anterior. Dupa administrare orala, in urina
au fost evidentiate concentratii mai mari de cinoxacin, comparativ cu acidul nalidixic si acidul oxolinic. Se
pare ca cinoxacinul este absorbit mai complet si mai putin legat de proteine decat acidul nalidixic si mai
putin metabolizat la compusi inactivi decat este acidul oxolinic.
Se administreaza oral 500 mg la interval de 12 ore.

Phenazopiridina (clorhidrat), Clorhidrat de fenazopiridina (DCI), Pyridium®, Monoc/orhidrat de

2, 6-diamino-3-(fenilazo)-piridina

Pulbere cristalina de culoare rosu-cararnlzie, putin sotubila in alcool, cloroform sl apa, Se foloseste
clorhidratul fenazopiridinei, datorita solubilitatii sale in apa. inainte a fost utilizat ca antiseptic urinar. Desi
s-a constatat ca in vitro acest medicament este activ impotriva stafilococilor, gonococilor $i E. coli, nu este
activ in intectiile urinare datorate anumitor bacterii. Administrat singur, clorhidratul de fenazopiridlna are un
efect analgezic local asupra mucoasei tractului urinar. Din acest motiv, astazi este utilizat in diferite
combinatii cu antiseptice urinare cum ar fi, de exemplu, in cornbinatie cu o sulfamida antibacteriana cu-
noscuta sub denimirea de Sulfizoxazol. Aceasta combinatie, dupa administrare pe cale orala, se metabo-
lizeaza rapid si este excretata prin urina, irnprirnandu-i acesteia o culoare rosie-portocalie.

72
 Ill. SULFAMIDE BACTERIOSTATICE

Descoperirea lui Ehrlich, parintele chimioterapiei, a constat In investigatii intense efectuate asupra
aqentilor antimicrobieni si colorantilor. Desi salvarsanul si medicamentele lnrudite folosite In tratamentul
sifilisului au revolutionat modul de tratament al unor infectii cu protozoare si spirochete, nu au avut efect in
tratamentul unor infectii letale provocate de stafilococ si streptococ.
Fritz Mietzsch sl Joseph Klarer de la laboratoarele l.G. Farben - lndustrie {Bayer) au lnceput sa
efectueze sinteze de coloranti azoici cu posibila actiune antimicrobiana. printre acestia numarandu-se si
colorantli azoici sulfamidici, deoarece sinteza lor a fost destul de usor de realizat.
in 1932, Gerhard Domagk, de formatie fizician, ca si Ehrlich, a analizat noii coloranti obtinuti de
Mietzsch si Klarer si a inceput sa studieze un colorant rosu stralucitor, sulfamido-crisoidina, numit ulterior
Prontozil rosu, care s-a dovedit a fi activ in infectiile cu streptococ la soareci. Studiile efectuate au aratat
ca Prontozilul rosu era inactiv pe culturile de bacterii (in vitro). Cercetarile au continuat si in 1933 s-a
inregistrat prima vindecare a unei septicemii stafilococice grave cu Prontozil rosu, cand Domagk a reusit
sa salveze viata propriei fiice. Pentru rezultatele sale. care au revolutionat chimioterapia, Gerhard Domagk
a primit premiul Nobel pentru medicina si fiziologie In 1939.
Se pune intrebarea: De ce Prontozilul rosu nu este activ in vitro, dar este foarte activ in vivo?
in 1935, Trefouel, Nitti si Bovet, In urma unui studiu al relatiei intre structura chimica si activitatea
farmacodinarnica efectuat asupra colorantilor azoici sulfonamidici, au aratat ca in organism leqatura azoica
este afectata in timpul rnetabolizarii produsului, cu punerea in libertate a componentei active si anume
N4-p-aminobenzensulfonamida, cunoscuta sub denumirea de Prontozil alb. Rezultatele lor au fost
confirmate in 1937 de Fuller, care a izolat sulfanilamida din sanqele si urina pacientilor tratati cu Prontozil.
HN

Q
N~N-O-NH2
NH, NH,

"in vivo" -
+
h-

O=S=O
I NH2
MLL.
Sulfanilamida (Prontozil alb) Compus inactiv
Prontozil rosu 1.2.4 - Triaminobcnzen
(activa "in vitro" si "in vivo")
( su lfam ido-criso id ina)

Pornind de la aceste rezultate, au fost obtinuti nurnerosl derivati ai sulfanilamidei, dar nu toti au fost
activi din punct de vedere terapeutic.
ss:» . Datorita utilizaril sulfamidelor fara discernarnant, precum si din cauza toxicitatii lor, intre anii 1948-
1956 acestea au fost inlocuite de peniciline in chimioterapie. Sinteza unor substante din aceasta clasa, cu
.l~tiune bacteriostatica puternica, polivalenta, prelungita, cu difuziune buna in organism si solubilitate mare
ID urina printr-un coeficient redus de acetilare, a determinat readucerea sulfamidelor In atentia chimio-
terapiei actuale. dupa o perioada in care antibioticele au polarizat toata atentla,

73
CHIMIE FARMACEUTICA

Frecvent este utilizat termenul de sulfonamide antibacteriene sau sulfamide antibacteriene, ele fiind
tmpartite in trei clase:
1) Sulfamide anilin-substituite, numite sulfanilamide;
2) Medicamente care prin metabolizare produc sulfanilamide, respectiv sulfasalazine;
3) Sulfamide non-anilinice, cum este de exemplu Mafenidul.
Exista un nurnar important de medicamente care, desi au ca nucleu de baza sulfonamidele sau
sulfanilamidele, acestea sunt denumite sulfamide non-antibacteriene. Dintre aceste amintim Tolbutamida,
medicament folosit in diabet, Furosemida si Clortalidona, folosite ca medicamente diuretice.

STRUCTURA CHIMICA $1 NOMENCLATURA

/R1
Formula qenerala R - S02 - NH2; R - S02 - N <,
R2
sulfonil
sulfanil

sulfanilil

sulfanilamido (4-aminobenzensulfanilamido-)

H2N-OS02 - NH2 sulfanilamida (4-aminobenzensulfonamida)

CH~

H2 N-O~ SO, NH - ,~N~r~

5 ' N1 - (4', 6' - dimetil - 2- pirimidil)
sulfanilamida (Sulfametazina)
r 6. CH
3

Sulfamidele cu actiune bacteriostatica sunt considerate a fi derivati ai sulfanilamidei (4-amino-

benzensulfonamidei) obtinute prin substituiri, fie la atomul de azot al grupei amino, care fiind grefata la
atomul de carbon din pozitia 4 pe ciclul aromatic a fost notat N4, fie la atomul de azot al grupei sulfanil,
care a fost notat N 1.

RELATll INTRE STRUCTURA CHIMICA SI

ACTIVITATEA BACTERIOSTATICA A SULFAM,IDELOR
1) Prin inlocuirea nucleului benzenic din structura sulfanilamidei cu alt nucleu aromatic sau cu un
lant alifatic se obtin cornpusi cu activitate apreciabila.
2) Pozltia para intre cei doi substituenti este absolut necesara: compusii cu aceleasi qrupari in
pozitllle orto- sau meta- sunt inactivi.
3) Daca pe nucleul benzenic se mai introduc si alti substituenti, indiferent in ce pozitii, scade
activitatea compusului respectiv.
4) Grupa amino are o deosebita irnportanta; prin inlocuirea ei cu grupa nitro se obtin cornpusi rnai
putin activi si mai toxici. Acesti cornpusi pot deveni activi daca aceasta grupare este redusa in organism la
grupa amino.

74
 Ill. Sulfamide bacteriostatice

Prezenta altar substituenti in locul grupei amino conduce la cornpusi inactivi. Cornpusii N4-acetilati ai
sulfamidelor sunt inactivi.
5) Prin substituiri la grupa amino (N4) se obtin cornpusi activi numai atunci cand in organism acestia
pot fi scindati pentru a reface arnina libera. Din acest motiv derivatii N4-substituiti sunt activi numai in vivo,
nu si in vitro.
Daca la azotul aminic (N4) se introduc qrupari alchilice rnari, arilice sau heterociclice care nu pot fi
scindate in organism, activitatea bacteriostatica dispare, dar pot aparea alte actiuni.
6) Cei mai interesanti cornpusi s-au obtinut prin substiuiri la atomul de azot (N1). fiind foarte im-
portanta natura substituentului:
• daca este alchil sau fenil activitatea bacteriostatica scade;
• daca este heterociclu tiazolic, piridinic, pirimidinic, compusii respectivi sunt foarte activi;
• prezenta grupei metoxil pe radicalii heterociclici, in special la sulfamidele diazinice (piridazinice,
pirimidinice. pirazinice), intarzie eliminarea lor din organism, avand deci actiune prelunqita:
7) Grupa -SOr (sulfonil) nu poate fi lnlocuita cu nici o alta grupare;
8) Acilarea grupei sulfanil conduce la obtinerea de sulfamide cu actiune selectiva fata de unii
gerrn~ni patogeni.
Studiile efectuate pe un nurnar mare de sulfamide au aratat ca forma activa a sulfamidelor este
intotdeauna cea ionizata, mai exact sarea N1-ionizata. Activitatea cea rnai favorabila apare atunci cand
exponentul de aciditate (pKa) al sulfamidei este foarte apropiat de 7. La concentratii minime bacterio-
statice, concentratia in ioni a tuturor sulfamidelor este de aproximativ acelasi ordin de rnarime, avand valori
ale pKa cuprinse intre 6,6-7,4.

TABELUL 111.1

Sulfamide antibacteriene utilizate curent in chimioterapie

Nr. crt. Tlpul infectiei Denumirea sulfonamidei utilizate

Utilizare uenerala
1 lnfectii urinare Sulfametoxazol, Sulfizoxazol, Sulfadiazina, Trisulfooirimidine Trimetoprim
2 Prevenirea si tratamentul infectiilor Mafenid. Sultadiazina - argint
bacteriene care apar in urma arsurilor

'
3 lnfectii oculare Sulfacetarnida sodica
4 Malarie (rezlstenta la clorochina) Sulfadoxina, Sulfalena
lnfectii mai outln comune
1 Nocardiosa Sulfizoxazol, Sulfadiazina
2 Toxoolasrnoza Sulfizoxazol
3 Enterocolite severe Sulfametoxazol - Trimetoprim
4 lnfectii meningococice Sulfizoxazol sau Sulfadiazina. numai In cazul In care se dovedesc a fi
sensibile la sulfamide
Utilizari mai outln slqure (incerte)
'
1 lnfectii streptococlce Maioritatea infectiilor de acest oen sunt rezistente la sulfamide
2 Profilaxia febrei oeriodice reumatice Maioritatea sunt rezistente la sulfamide
3 Alte infectii bacteriene Sunt utilizate pe scara larga in unele tari, dar rezlstenta bacteriana la
sulfamide si pretul redus al antibioticelor au determinat, in general,
'1(;,
folosirea lor din ce In ce mai rar
>:
i 4 lnfectii vaoinale Sunt foarte rar utilizate sulfamidele deoarece nu au eficacitate accentuate
5 Afectiuni intestinale Ftalilsulfatiazol
··,,. ,. •; ..,,.6
•''!<.;, ... ;

Colite ulceroase Ftalilsulfatiazol, Salicilazosultapiridina (apar recidive dupa acest tratament)

.·.·.
,,
Pentru viitor se preconizeaza utilizarea unor cornbinatii ale sulfanilamidelor cu Trimetoprim .
..

't
75
:;n

l,m;si:
CHIMIE FARMACEUTICA

MECANlSMUL DE ACTIUNE AL SULFAMIDELOR

La baza explicarii modului de actiune al sulfamidelor stau mai multe teorii, dintre care cea cunoscuta
sub numele de ,,teoria metabolitului esentiet" elaborate In 1940 de D.D. Woods $i P. Fildes se bazeaza pe
existenta unei asernanari Tntre structura sulfamidelor cu acidul p-aminobenzoic, component indispensabil
procesului normal de crestere si Inmultire a celulelor vii (metabolit esential), sau cu unele substante cu
structura chirnica apropiata acidului p-aminobenzoic.

H2N-o-COOR

Sulfarnida Acid p-aminobenzoic

Datorita acestei asernanari structurale, sulfamidele pot Inlocui acidul p-aminobenzoic In unele reactii
enzimatice, putand inhiba formarea acidului folic (acidul pteroilglutamic), factor principal de crestere pentru
majoritatea microorganismelor, acesta intervenind Tn reactiile de formare a acizilor nucleici, indispensabil'i
oricarei celule.

COOH
I
NH-CH
I
CH')
I -
CH2
I
COOH
componenta pteridinica acid p - aminobenzoic acid glutamic

Acidul folic

Sulfamidele, prin combinare cu componenta pteridinica, formeaza cornpusi care nu se mai pot
combina cu acidul glutamic, oprind astfel sinteza acidului folic. Acesti cornpusi au urmatoarea structura:

Cornpusii rezultati, oprind sinteza acidului folic, impiedica formarea acizilor nucleici In celulele
bacteriilor; astfel poate fi explicata actiunea lor bacteriostatica si bactericida.
Actiunea sulfamidelor poate fi anulata de catre acidul p-aminobenzoic sau alti compusi cu structure
asernanatoare (anestezina, procaina), care sunt considerati antisulfamide.
Ca antaqonisti mai actioneaza tiamina si unii derivati purinici, care pot opri actiunea sulfamidelor
printr-un mecanism asemanator, dar nu este Inca explicate actiunea antisulfarnidlca pe care o are
metionina, chiar atunci cand este prezenta In concentratii mici.
Cercetarile au aratat ca teoria metabolitului esential nu este In totalitate valabila si ca prezenta
sulfamidelor modifica si alte reactii enzimatice mult mai complexe. Este cunoscut faptul ca acidul folinic
(acidul N5-formiltetrahidrofolic), acidul N5, N 10-metilentetrahidrofolic si acidul N 10-tormiltetrahidrofolic sunt

76
 Ill. Sulfamide bacteriostatice

OH

N:r·CH
II ~
3
S - CH,
I _,
CH2CH2CH
I
- COOH

HO~N NH2

Timina Metionina

esentiali in numeroase procese de biosinteza la om, animale. plante si bacterii, procese catalizate de
anumite enzime numite folatcoenzime. Fara aceste folatcoenzime. ca monofosfatul de deoxitimidina, nu se
pot forma acizii nucleici necesari, indispensabili in diviziunea celulara.
Actiunea bacteriostatica a sulfamidelor poate fi explicata prin blocarea biosintezei folatcoenzimelor
din bacterii, oprind astfel cresterea $i diviziunea celulara. Folatcoenzimele se formeaza din acidul folic,
care este luat din atirnentatie, in timp ce la bacterii $i protozoare se tormeaza din acid p-aminobenzoic.
Bacteriile nu pot folosi acidul folic produs de organismul qazda, probabil datorita faptului ca acidul folic nu
poate traversa peretele celular.
Sulfamidele ~i trimetoprimul actioneaza ca inhibitori ai Incorporarii acidului para-aminobenzoic in
federea forrnarii acidului dihidropteroic. Trimetoprimul este un inhibitor al folatreductazei, care transtorma
aerdul dihidrofolic (FAH2) in acidul tetrahidrofolic (FAH4) din bacterii. Desi trimetoprimul nu are afinitate
deosebita pentru folatreductaza din protozoarul malariei, are, in schimb, afinitate mare pentru folat-
lfeductaza bacteriana.
Medicamentele din aceasta clasa care au alte mecanisme de actiune sau la care mecanismele de
actiune sunt modificate, cum este sulfadiazina Ag, vor fi descrise individual in cele ce urmeaza.
Se presupune ca prin blocarea biosintezei de folatcoenzime care intervin in mai multe etape ale
metabolismului la bacterii, rezulta un efect antibacterian sinergic. Un avantaj in plus ar fi ca bacteria nu va
mai fi capabila sa devina rezistenta atat de repede ca in cazul blocarii unei singure etape. Aceasta parers
este larg tmpartasita in terapia antibacteriana, alaturi de aceea de a recurge la administrare de amestecuri
de cate trei sau patru sulfamide diferite (polisulfamidoterapie), realizandu-se astfel concentratii sanguine
ridicate. care ar fi periculoase in cazul adrninistrarii unei singure sulfamide. dar care sunt bine tolerate
cand sunt obtinute in urma folosirii unui amestec de sulfamide, deoarece fiecare dintre ele este departe de
doza toxica.
De asemenea, s-au obtinut rezultate bune prin asocierea sulfamidelor cu trimetoprim datorita actiunii
antibacteriene sinergice a trimetoprimului $'i sulfamidelor.
Dupa cum s-a rnentionat mai sus, utilizarea larga $i lipsita de selectivitate a sulfamidelor a condus la
aparitia fenomenului de rezistenta a bacteriilor la aceste medicamente, fenomen explicat prin producerea,
de catre bacterii, de acid para-aminobenzoic in cantitati mari. S-a constatat ca, daca o bacterie este
ltezistenta la o sultarnida, este rezistenta la toate. Se pune intrebarea daca rezistenta la sulfamide poate fi
transferata de la o bacterie rezistenta la alte bacterii sensibile la acestea. Substantele de transfer au fost
(:lenumite ,,factor R".

MOD DE ADMINISTRARE
In general, sulfamidele se administreaza pe cale orala, sub forma de comprimate. in cazuri grave,
sau atunci cand din diferite motive nu pot fi administrate oral, se pot administra solutiile sarurilor sodice
torma de injectii intramusculare profunde. Modul de administrare prin injectii intravenoase este mai rar
deoarece pH-ul alcalin al solutiei injectabile determine scleroza venelor.
De asemenea, pot fi folosite sub forma de ovule, unguente si pulberi aplicate local, sulfamidoterapia
,,,,Jl:>cala fiind foarte eficienta pentru prevenirea complicatiilor septice ale plaqilor infectate.
Nu se recornanda administrarea rectala deoarece coeficientul de absorbtie pe aceasta cale este
scazut.

77
CHIMIE FARMACEUTICA

Sulfamidele nu pot fi administrate intrarahidian deoarece sarurile sodice forrneaza solutii alcaline sl
folosirea lor devine foarte periculoasa, cauzand accidente grave.

TOXICITATE $1 EFECTE SECUNDARE

f n decursul anilor au fost semnalate o serie de probleme legate de toxicitate !;ii hipersensibilitate la
pacientii care au folosit sulfamide.
f n ceea ce priveste toxicitatea, s-a constatat ca un rol important Tl joaca factorul individual, unele
persoane neputand suporta nici un fel de sulfamida, Tn timp ce altele au o sensibilitate specifica numai fata
de anumite sulfamide. Majoritatea accidentelor provocate de sulfamide se datoreaza faptului ca uneori au
fost administrate tn doze mari unor bolnavi grav, cu varsta Inaintata, deshidratati, cu tulburari ale functiilor
renale care limitau sau interziceau utilizarea lor.
Reactiile de hipersensibilitate la sulfamide se manifesta prin cefalee, eruptii cutanate, arneteli,
sindromul Stevens-Johnson, miocardite alergice, fotosensibilizare, qreata, vorna si tulburari gastro-
intestinale. De asemenea, au fost semnalate efecte secundare hematologice, dintre care anemia hemo...
litica. aqranulocitoza, anemia aplastica, etc.
Un alt dezavantaj observat dupa administrare de sulfamide este cristaluria, care apare chiar si la
cele mai actuale si moderne sulfamide, atunci cand pacientul nu consurna lichide In cantitate cores...
punzatoare. f n acest sens amintim ca sulfanilamida, datorita faptului ca are solubilitate scazuta In apa, a
determinat aparitia unor probleme acute la rinichi din cauza cristalelor formate la acest nivel. Deoarece
pH-ul urinii este, In general, mai mare de 6 si putin sub aceasta valoare In cazul infectiilor urinare,
sulfanilamida se gase!?te in rinichi sub forma neionizata, relativ insolubila.

6
pH 10,4 14
1 urina pH

aproape Tntreaga aproape In Tntregime

cantitate de sultanilarnida sulfamida sub forma de sare
este neionizata este solublla

La pH=pKa (pH=10,4 pentru sulfanilarnida) exista un amestec 1 :1 Intre cele doua forme, ionizata $i
neionizata.
Pentru a lnlatura inconvenientul cristaluriei, sulfanilamida poate fi solubilizata In urina prin urma-
toarele masuri:
1) Cresterea debitului de urina prin administrarea unor cantitati mai mari de lichid, chiar daca
bolnavii nu au senzatia de sete In timpul bolii.
2) Cresterea pH-ului urinei, deoarece cu cat pH-ul ajunge mai aproape de 10,4 (chiar in cazul
sulfanilamidei) se va forma sarea corespunzatoare, solubila in apa. De asemenea, este indicat sa se
administreze concomitent si carbonat acid de sodiu pentru a favoriza cresterea valorii pH-ului urinei.
3) Ajustarea pH-ului derivatilor de sulfarrilamida care au pKa mica, la valori cat mai apropiate de eel
al urinei. Astazi aceasta rnetoda se toloseste eel mai frecvent.

Sulfamidele Valori oKa

Sulfadiazina 6,5
Sulfamerazina 7 1
Sulfametazina 7,4
Sulfizoxazol 5,0
Sulfametoxazol 6.1

78
 Ill. Sulfamide bacteriostatice

4) Efectuarea unui amestec de mai multe sulfamide pentru a atinge doza necesara, Deoarece
solubilitatile sulfanilamidelor sunt diferite, amestecul lor poate avea solubilitate mai buna In apa la un
anumit pH, decat ar avea o singura sulfarnida.

METABOLIZAREA SULFAMIDELOR $1 DIFUZAREA LOR IN ORGANISM

Sulfamidele sunt absorbite In organism rapid $i sunt bine distribuite, cu exceptia celor greu absor-
babile folosite In tratamentul atectiunilor gastrointestinale si a celor utilizate pentru prevenirea infectiilor
datorate arsurilor. Dupa cum a precizat Weinstein, sulfamidele pot fi identificate In urina dupa 30 minute de
la administrare.
Sulfamidele se gasesc, In proportii variate, legate de proteine. Exemplu: sulfizoxazol 76%, sulfa-
metoxazol 60%, sulfametoxipiridazina 77% si sultadiazina 38%.
Sulfamidele pot ft clasificate tinand seama de modul de administrare, absorbtie si eliminare din or-
ganism. cat si de structura lor chirnica.
Dupa modul de administrare, absorbtie si eliminare, sulfamidele bacteriostatice se pot clasifica In:
1) Sulfamide care se absorb U$Or si sunt eliminate repede (4-6 ore).
2) Sulfamide cu actiune prelungita, care se absorb usor, dar se elirnina foarte lent asiqurand o
concentratie ridicata si prelunqita in organism (12-24 ore).
3) Sulfamide putin absorbite la nivelul intestinului, unde se realizeaza concentratii mari, deterrninand
o actiune locala asupra germenilor sensibili la sulfamide.
Din punct de vedere chimic sulfamidele bacteriostatice sunt considerate ca fiind derivati ai sulfanil-
amidei, compusul de baza al acestei clase de substante care. In functie de pozitia in care se etectueaza
substitutia, se pot lrnparti in trei grupe:
1) Sulfamide N4-substituite printre care amintim primii cornpusi folositi in chimioterapie (Prontozilul
rosu $i Prontozilul alb), care astazi nu mai sunt folosite.
2) Sulfamide N'-substltutte dintre care cele mai importante sunt acelea cu substituenti heterociclici.
3) Sulfamide N1- si N4-disubstituite.
Sulfamidele se obtin prin sinteza folosind mai multe metode.
a) Cea mai utilizata metoda foloseste ca materie prirna clorura acidului p-acetilaminobenzensulfonic
(CAS), care se condenseaza cu o arnina in mediu apos.

¢•
NHCOCH3
~H2

0
1

H2N--R ~-->- I
-HCI I
~
S02Cl I
SOrNH-R
CAS

b) Se mai poate obtine pornind de la clorura acidului p-carbetoxiaminobenzensulfonic, care se

condenseaza cu o amina, urmata de hidroliza,

79
CHIMIE FARMACEUTICA

c) 0 alta metoda, mai putin folosita, pentru obtinerea sulfamidelor feloseste clorura acidului p-nitro-
benzensulfonic care se condenseaza cu aminele primare heterociclice In mediu de piridina anhidra sau
tntr-un amestec de baze piridinice care au rolul de a retine acidul clorhidric degajat in timpul reactiei.

N02
I
+HJN---R (Ai H2

"'Y
---------->- I 11 ,...

-Hc1
S02NHR

d) Un intermediar pretios in sinteza unui grup restrans de sulfamide este sulfanilamidonitrilul, care se
obtine prin condensarea CAS-ului cu cianamida, urmata de desacetilare prin hidroliza alcalina.

Sulfanilamidonitril

ny
NH2
!

,~."--"----
-:::?' )

y
----->-
I
I.
'I I

SO-,- NH-C-- NH-,

SOrNH-CN ~ I ~
0
Sul facarbam ida

Sulfaguanidina Sulfatiouree

Sulfamidele sunt substante cristalizate, albe sau user qalbui (numai derivatii azoici sunt colorati),
putin solubile in apa, solubile in metanol !;ii acetona: cu acizii minerali diluati formeaza saruri, care sunt sta-
bile numai in mediu acid.

80
 Ill. Sulfamide bacteriostatice

I l
1L¢
EBNH,

X8

SO,-NH-~

Sulfamidele sunt solubile si in solutii diluate de hidroxizi alcalini, datorita caracterului amfoter,
jorrnand saruri a carer stabilitate depinde de natura substituentului de la grupa sulfamil.

111.1. Sulfamide usor absorbabile si cu eliminare rapida

' '
Aceste sulfamide au durata de actiune scurta sau intermediara (4-6 ore).

Sulfacetamida (DCI), Albucicf, N1-acetilsulfanilamida, N-sulfanilacetamida

Timpul de Injumatatire in plasma este de 7 ore.

Este o substanta cristalina, alba, sensibila la lurnina, putin solubila in apa (1 :62,5 la 37°C) ~i in
=
alcool (7%). Este solubila in apa fierbinte, forrnand solutii slab acide; pKa 5,4.
Prin neutralizare cu hidroxid de sodiu se obtine sarea de sodiu a sulfacetamidei, foarte solubila in
=
........ ,.., ... -, formand solutii apoase neutre (pH 7,4), putin solubila in alcool si acetona.

Q
NH2

~Na$

SO2 - N -CO-CH 3

Sarea de sodiu a sulfacetamidei se intrebuinteaza in oftalmologie sub torma de colir, indicat in

1·,\\i Jl~tecUi ale conjunctivei.

81
CHIMIE FARMACEUTICA

SULFAMIDE HETEROCICLICE

SULFAMIDE TIAZOLICE

Sulfatiazol (DCI), Cibezol", Eleudron®, 2-Sulfanilamidotiazol

NH2

Campus cristalin, alb-qalbui, fara miros, sensibil la lurnina, foarte greu solubil Tn apa, solubil Tn alcool
0,5%, Tn acetona 2%; se dizolva Tn acizi minerali diluati si Tn solutii alcaline; pKa = 7, 12.
Sulfatiazolul este una din sulfamidele cele mai active, folosit Tn meningite acute, pneumonii, otite,
etc.; trebuie lnsa folosit cu atentie deoarece determine aparitia fenomenului de rezlstenta, Se Ioloseste,
uneori, asociat cu antibiotice.
Sarea de sodiu a sulfatiazolului este user solubila Tn apa si se foloseste pentru administrarea
parenterala.

Sulfametizol (DCI), TiosulfiF, Unresul", N1 -( 5-Metil-1,3, 4-tiadiazol-2-il)-sulfanilamida, 5-Metil-2-

sulfanilamido-1,3, 4-tiadiazol

Acest compus este o pulbere cristalina alba, solubila Tn apa 1: 1. Timpul de injumat~·~r':t in plasma
este de 2,5 ore.

SULFAMIDE IZOXAZOLICE
Sulfizoxazol (DCI), Sutteturezol", Neoxezol", Gantrisin®, Su!fa!ar®, N1-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-
euttenltemid«; 5-Sulfanilamido-3,4-dimetilizoxazol

A
Y3U"
HC CK

so2 - NH - I 0/
~

Timpul de Injurnatatire Tn plasma este de 6 ore.

Este o pulbere cristalina alba, tara miros, user arnara, pKa = 5. La pH = 6 are o solubilitate Tn apa
de 350 mg/100 ml, iar derivatul acetilat are o solubilitate de 110 mg/100 ml apa.
Sulfizoxazolul are aceleasi utilizan ca si alte sulfamide, fiind lntrebuintat Tn tratamentul infectiilor cu
bacterii sensibile la sulfamide $i Tn tratamentul infectiilor urinare cu bacili gram-negativi. Este activ Tn me-

82
 Ill. Sulfamide bacteriostatice

ningita rneninqococica, pneumonii, furunculoze, otite, amigdalite. Se absoarbe repede $i difuzeaza U$Or in
tesuturile $i umorile organismului, inclusiv in lichidul cefalorahidian. Este foarte solubil in urina la pH = 5-8,
de aceea nu exista pericol de cristalurie. Nu produce leziuni renale, chiar daca este administrat in doze mari
si timp mai indelungat. Totusi este contraindicat in insuficienta renala sl hepatics, leucopenie, aqranulocitoza.

Acetilsulfizoxazol (DCI), N-(3,4-dimetil-5-izoxazo/il)-N-sulfanilacetamida; N1-acetil - N1-(3,4-dimetil-

5-izoxazolil)-sulfanilamida

0
NH2

CH3 CH3

SO2 -N-
I ~NI
~O)
O=C-CK .)

Are aceeasi actiune si Intrebuintari ca sulfizoxazolul, fiind foarte activ. Derivatul acetilat nu este
arnar. motiv pentru care poate fi administrat si copiilor. In organism, la nivelul tractului gastrointestinal este
scmdat si absorbit ca sulfizoxazol, deci este un ,,promedicament" al sulfizoxazolului.

Sulfizoxazol dlolarnlna, Sarea N1-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-su/fanilamidei cu dietanolamina

Aceasta sare se obtine prin adauqare, in exces, de dietanolarnina unei solutii de sulfizoxazol pentru
a aduce pH-ul la 7. Produsul obtinut este foarte solubil in apa, forrnand solutii neutre (pH=6,5-7,5) care pot
fi administrate, prin lnjectii, intravenos, intramuscular sau subcutan, atunci cand nivelul sanguin nu poate fi
mentinut prin administrare orala, De asemenea, este folosit Tn oftalmologie, sub torma de colire sau
unguente, in infectii produse de diferiti germeni patogeni.

Sulfametoxazol (DCI), Gentencl", N1-(5-metil-2-izoxazolil)-su/fanilamida;2-Sulfani/amido-5-metil-izoxazol

Este o sulfarnida Inrudita cu sulfizoxazolul ca structura chimica si activitate antirnicrobiana. Se

prezina ca o pulbere alba, fara gust si miros; solubilitatea in apa este mai mica, la pH = 5,5-7,4 fata de
~ulfizoxazol, dar mai mare decal a sulfadiazinei, sulfamerazinei sau sulfametazinei. Este solubila Tn
'lc'etona, acizi minerali diluati si in solutii alcaline.
Sulfametoxazolul este lntrebuintat in infectii urinare determinate de germeni gram negativi.
Jimpul de injumatatire este de 11 ore.

83
CHIMIE FARMACEUTICA

SULFAMIDE PIRIMIUINICE

Sulfadiazina (DCI), Sulfapirimidina, 2-Sulfanilamidopirimidina, N1-2-pirimidinilsulfanilamida

0 so,-NH- (~)
N

Timpul de Iniumatatire in plasma este de 17 ore.

Sulfadiazina este o pulbere cristalina alba, tara mires, solubila in apa 1: 8 la 37°C $i 1: 13 la 25°C,
putin solubila in alcool si acetona, solubila in acizi minerali diluati si in solutii alcaline diluate, avand
pKa=6,3.
Aceasta sulfamida, este lntrebuintata in infectiile meningococice, streptococice, stafilococice si
pneumococice. Concentatia sanquina se realizeaza repede si se rnentine mult timp, fiind necesare cinci
zile pentru a fi eliminate in totalitate.
Eliminarea din organism se face sub forrna acetilata si pentru a preintampina cristaluria se admi-
nistreaza In asociere cu carbonat acid de sodiu si cu ceaiuri diuretice.

Sulfadiazina sodlca, Sulfadiazina solubila

Este o pulbere cristalina, alba, solubila In apa 1: 1, putin solubila in alcool. Solutiile apoase sunt
alcaline (pH=9-10) si absorb dioxidul de carbon din atrnosfera cu precipitarea sulfadiazinei.
Se adrninistreaza intravenos, sub forma de solutie 5%, la pacientii care necesita cresterea rapida a
nivelului sulfamidei respective in sanqe.

Sulfamerazina (DCI), Metilsulfadiazina®, 4-Metil-2-stllfanilamido pirimidina, N1-(4-metil-2-pirimidinil)-

sulfanilamida

Timpul de Injumatatlre in plasma este de 24 de ore.

Este un campus cristalin, alb, sensibil la lurnina, cu gust amar, foarte putin solubil in apa, 1 :62,5 la
temperatura de 20°C si 1 :3,3 la 37°C, greu solubil in alcool si acetona, foarte greu solubil in cloroform si
eter; pKa = 7, 1.
Sulfamerazina are aceleasi Intrebuintari ca si sulfadiazina, dar absorbtia este mai rapida, eliminarea
mai lenta. Aceasta sulfarnida provoaca reactii toxice mai intense decat sulfadiazina, care se rnanifesta prin
eruptli cutanate (urticarie), Iebra. cornplicatii renale.
Este foarte activa in pneumonii si in meningite meningococice.

Sulfametazina (DCI), Su/fadimidina®, Sulfadimerazina®, N1-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-sulfanilamida;

2-Sulfanilamido-4,6-dimetilpirimidina
Timpul de Injumatatire in plasma este de 7 ore. Acest campus are proprietati chimice asernanatoare
cu sulfamerazina si sulfadiazina, dar solubilitatea in apa este mai mare decat a fiecareia dintre ele, avand

84
 Ill. Sulfamide bacteriostatice

pK.a = 7,2. Deoarece este mai solubil in urina acida decat sulfamerazina. scade probabilitatea atectarii
rinichilor.
Se administreaza oral, se absoarbe repede realizand in scurt timp o concentratie sanquina Inalta,
Datorita actiunii sale bacteriostatice este indicata in infectiile acute cu pneumococ si in intectiile
caller urinare.

Cele trei sulfamide cu nuclee pirimidinice, sulfadiazina, sulfamerazina si sulfametazina sunt

sinergice. Daca sunt administrate asociat (Trisulfapirimidine) realizeaza concentratii plasrnatice care nu pot
fi atinse cu doze echivalente din fiecare sulfarnlda in parte. in acest caz riscul de cristalurie este scazut.

Sulfapiridina (DCI), Oaganan®, Eubazin®, 2-Sulfanilamidopiridina; N1-2-piridi/sulfanilamida

0 N

Acest campus este o pulbere cristalina alba, fara miros, fara gust, stabila, in prezenta luminii se
eoloreaza, solubila in apa 1 :35, in alcool 1 :440 sl acetona 1 :65 la 25°C. Este solubila in acizi minerali
$i in solutii diluate de hidroxizi alcalini; pKa = 8,4.
Sulfapiridina este activa asupra pneumococilor, gonococilor si meningococilor, dar din cauza marii
toxicitati a fost Inlocuita cu sulfadiazina $i sulfamerazina. Un numar mare de afectiuni renale sunt
··i.: · .· · ""·"''"'"'Q\v de cristalele de acetilsulfapiridina insolubile, care produc cristalurie puternica, urrnata de blocaj re-
asemenea, provoaca tulburari gastro-intestinale si accidente sanguine. Din aceste motive, astazi
utilizata numai in tratamentul dermatitelor herpetiforme.
Timpul de injumatatire este de 9 ore.
Sulfapiridina a fost primul medicament cu actiune curativa in pneumonii.

AMESTECURI DE SULFAMIDE CU ABSORBTIE BUNA SI

ELIMINARE RAP·IDA ' '

Pericolul formarii cristalelor prin precipitarea sulfamidelor la un anumit pH la nivelul rinichilor, poate fi
inuar prin administrarea unor amestecuri de sulfamide. Cand se asociaza mai multe sulfamide actiunea
'¢terrostatica a amestecului reprezinta o surna de activitatl, dar solubilitatea este dependenta de prezenta
mpusilor similari. Astfel, prin administrarea unui amestec de sultadiazina, sulfamerazina $i sultacetarnida,
l•terapeutic corespunzator poate fi mentinut cu un rise mai mic de cristalurie, deoarece este prezenta
o-treirne din fiecare campus.
Sunt utilizate pe scara larqa unele amestecuri de sulfamide, dintre care amintim cateva:

85
CHIMIE FARMACEUTICA

Trisulfapirimidine- suspensie orala.

Amestecul contine cantitati egale de sultadlazma, sulfarnerazina si sulfarnetazina, fiecare cu sau fara
agent care sa determine cresterea pH-ului urinei.

Trisulfapirimidine - tablete.
Aceste tablete contin cantltati egale de sultadiazlna, sulfamerazina si sulfarnetazina.

Buffonamida, cetazlna, lncorposal,Plurisulfan - tablete.

Acesta este un amestec de sulfacetarnida, sultadiazina si sulfarnerazina In cantitati egale, avand sau
nu un agent pentru cresterea pH-ului urinei. Aceleasi sulfamide sunt asociate si sub forma de suspensie
orata. Administrarea, atat sub forma de tablete cat $i suspensie, deterrnina concentratii sanguine mari,
dirninuand posibilitatea aparitlei cristaluriei, fara a mai fi necesara alcalinizarea urinei.

Duosulf, Merdisul, Sulfonarnlda Duplex

Este un amestec de doua sulfamide, In cantitati egale, si anume sulfadiazina si sulfarnerazlna,
avand sau nu un agent care sa determine cresterea pH-ului urinei.

111.2. Sulfamide u'or absorbabile 'i cu aetfune de lunga durata

Tinand seama de toxicitate $i hipersensibilitatea provocate de majoritatea sulfamidelor, folosirea lor
timp lndelungat este rara, exceptand preparatele obtinute prin asocierea de sulfamide. Multe sulfamide au
fost retrase de pe ptata In Statele Unite, In prezent rarnanand doar doua sulfamide $i anume, sulfamera-
zina $i sulfametina.
Dintre sulfamide cu actiune de lunga durata vom prezenta cateva, care Inca mai sunt utilizate In alte tari.

Sulfametina (DCI), Sulfametoxidiazina®, Dulana®, Bayrena®, Suliemetet", 2-Sulfanilamido-5-metoxi-

pirimidina; N1 -(5:-metoxi-2-pirimidinil)-sulfanilamida

A
y N~
0-CK
'

"--NJ
so - NH -
11,~
2

Este o sulfamida de lunqa durata, timpul de lnjumatatire In plasma fiind de 48 ore. Se prezinta ca o
pulbere cristalina, alba, sensibila la lumina, cu gust amar, insolubila In apa, putin solubila In alcool, U$Or
solubila In solutii alcaline.
Sulfametina este absorbita repede, are difuziune ridicata, spectru larg de activitate si actiune
prelungita datorita prezentei pe nucleul heterociclic a qruparii metoxil care se leaqa de proteinele plas-
matice In proportie de 77-80%, formand combinatii din care se elibereaza lent, asiqurand astfel o con-
centratie sanquina de 8-12 mg% ce se reatizeaza In aproximativ 2 ore, mentinandu-se In plasma 96 de
ore dupa administrare. Se adrninistreaza oral In doza znnlca unica, preferabil dupa micul dejun. Este una
din cele mai active sulfamide cu actiune prelungita.
Sulfametinul este indicat In toate intectiile cu germeni sensibili la sulfamide. Tulburarile renale pro-
duse de cristalurie sunt aproape inexistente, nu influenteaza formula sanquina. Este contraindicat In in-
suficientele renale si hepatice grave.

86
 Ill. Sulfamide bacteriostatice

Sulfametoxipiridaz
ina (DCI), Laderkyn®, Kinex®. 3-Su!fanilamido-6-metoxi piridazina

¢
NH,

S02-NH-{}O-CH3
N=N
Campus cristalin, alb. sensibil la lumina, cu gust amar. putin solubil in apa, putin solubil in alcool si
acetona. usor solubil in solutii alcaline si acizi minerali diluati: pKa = 6.7.
Sulfametoxipiridazina are puternica actiune antibacteriana, este absorbita in totalitate prin tractul
gastro-intestinal asiqurand o concentratie in plasma ridicata si prelungita. Eliminarea se face lent, iar pe-
ricolul de cristalurie nu exista.
Are actiune puternica in infectlile caller respiratorii, rinofaringiene, furunculoza, infectii urinare. Spre
deosebire de alte sulfamide este activa in lepra si trahom.
Actiunea prelungita a acestei sulfamide este deterrninata de prezenta gruparii metoxil pe nucleul
heterociclic, stabilindu-se leqaturi cu proteinele din sanqe, care se desfac lent. punand in libertate lent
sulfametoxipiridazina.

Su lfadimetoxi na (DCI), Madribon®. 6-Sulfanilamido-2,4-dimetoxipirimidina

n
~H2
i
?CH1
y N~N
SOrNH-~
OCH3

Sulfametoxina are un spectru larg de activitate si actiune prelungita datorate prezentei celor doua
grupari metoxil pe heterociclu.
Este un campus cristalin, sensibil la lumina, insolubil tn apa. greu solubil in alcool si acetona.
Este indicata in tratamentul intectiilor determinate de germeni sensibili la sulfamide, dintre care
ale cailor biliare si urinare, afectiuni respiratorii. Concentratia in plasma se atinge repede, este
<t"malt~m~ dupa 3-8 ore de la administrare si persista 72-96 de ore. Se elirnina din organism In cornbinatie cu
acidul glucuronic, compusul rezultat avand solubilitate mare.

Sulfadoxina (DCI), Fanasir, Fanzir. 4,5-Dimetoxi-6-sulfanilamidopirimidina; N1-(5,6-dimetoxi-4-

pirimidinil)-sulfanilamida

Este izomer de pozitie cu sulfadimetoxina.

87
CHIMIE FARMACEUTICA

Sulfadoxina se administreaza 1-2 g pe saptarnana in tratamentut intectiilor determinate de germeni

sensibili la sulfamide. Eliminarea din organism se face mult mai lent decat la celelalte sulfamide retard.

Sulfametoxipirazina
(DCI), Sulfa/en®, Kalfizina®, 2-Sulfanilamido-3-metoxi-pirazina

Aceasta sulfarnida difuzeaza foarte bine in organism, este foarte activa in infectiile cu pneumococi,
streptococi, stafilococi, salmonele, etc. Se elirnina lent :?i toxicitatea este redusa. Spre deosebire de alte
sulfamide depozit, aceasta sulfarnida poate fi adrninistrata in doza unica o data pe saptarnana. Actiunea
de lunga durata se datoreaza qruparii metoxil qrefata pe nucleul heterociclic.

Sulfafenazol (DCI), OrisuF, Sultebid", 1-Fenil-5-su/fanilamidopirazol

¢ -NH-0
NH7

SO2 N
I
C6Hs

Aceasta sulfamida face trecerea tntre sulfamidele cu eliminare rapida si cele cu eliminare intarziata
~i actiune prelungita.
Se prezinta sub forma de pulbere alba, foarte greu solubila Tn apa, mai solubila in alcool, solubila in
hidroxizi alcalini $i acizi minerali diluati.
Sulfafenazolul are spectru larg de activitate, fiind folosit in tatamentul si profilaxia infectiilor
genito-urinare, in meningite, atectiuni respiratorii. Se adrninistreaza atat in infectii usoare, cat si in infectii
grave in care dozele se dubleaza.
Efectele secundare sunt mult mai atenuate sl apar mai rar decat la celelalte sulfamide.

111.3. Sulfamide utilizate in tratamentul infectiilor cauzate de

'
Mafenid (DCI), MarfaniF, Homosulfanilamida®, Sulfamilon®, p-(Aminometil)-benzensulfonamida

88
 Ill. Sulfamide bacteriostatice

Acest compus este omologul sulfanilamidei, datorita introducerii unei grupari metilenice intre tunctia
aminica si nucleul aromatic in molecula sulfanrlarnidei (se trece de la o arnina arornatica la o arnina
alifatica). Aceasta modificare, pe langa cresterea bazlcitalii cornpusului. deterrnina rnodificari ale spectrului
de activitate. Aceasta nu este o sulfarnida tipica deoarece nu este antagonizata de acidul p-aminobenzoic.
S-a constatat ca aceasta substanta actioneaza in special in infectiile determinate de Clostridium
Welchii, gonococi, germeni anaerobi ai gangrenei gazoase. A fost folosita in eel de al doilea razboi mondial
pentru dezinfectia si tratarea ranilor. Nu are efect prin administrare orala. Se foloseste sinqura sau
asociata cu antibiotice in tratamentul ranilor infectate, cu vindecare lenta,
Unii pacienti tratati cu cantitati mari de Mafenid prezinta efecte secundare manifestate prin acidoza
metabolica. Acest inconvenient a fost Inlaturat folosind unele saruri organice. Acetatul s-a dovedit a fi eel
mai eficient. sub torma de unguent.

Su I fad iazi na-arg int, Silvaden®

Este sarea de argint a sulfadiazinei aplicata sub forma de crerna pe piele.

Este un agent antimicrobian local eficient. folosit in tratarea infectiilor determinate de Pseudomonas
sp., ca urmare a cornplicatiilor ce apar dupa arsuri.
Sarea de argint este foarte putin solubila si nu patrunde prin peretele celular, dar actioneaza extern
fa locul bolnav. S-a dovedit ca acest preparat simplu este mai bine tolerat $i usor de aplicat tata de
tratamentul standard folosit pentru tratarea arsurilor, cum sunt solutiile diluate, proaspat preparate, de
azotat de argint sau Mafenid-unguent.

Sulfatolamida (DCI), Marbadaf>

EB

¢ ·¢8
CH.,-NH3 NH

SO,, - N-C-NH.,
,. II ,_
s
Acest compus este sarea pe care o forrneaza Mafenidul cu sulfatioureea sl se prezinta sub forma de
cristalina, alba. sensibila la lurnina, solubila in apa, tormand solutii neutre.
Se foloseste in infectiile cu germeni aerobi si anaerobi. care apar ca urmare a cornplicatiilor determi-
de arsuri. Se adrninistreaza local, 5-15 g pe zi.

89
CHIMIE FARMACEUTICA

111.4. Sulfamide folosite in tratamentul infectiilor

gastro-intestinale '

Cornpusii N4-acilati ai sulfatiazolului sunt foarte greu solubili ~i greu absorbabili in organism, ei fiind
folositi, cu rezultate foarte bune, in tratamentul infectiilor intestinale.

Ftalilsulfatiazol (DCI), Ftelezol", 2-(N4-ttalil-sulfanilamido)-tiazol;Acid 4'-(2-tiazolilsulfamoil)-ftalanilic

¢
NH-CO-o

COOH

502-NH-lSJ

Compus cristalin, alb, fara miros, cu gust slab amar, sensibil la lumina, insolubil in apa, eter, foarte
greu solubil in alcool.
Datorita insolubilitatii sale se absoarbe in cantitate redusa la nivelul tubului digestiv, iar prin hidroliza
elibereaza in intestinul gros sulfatiazol. Acesta rarnane in continutul intestinal mai mult timp, avand actiune
locala puternica asupra germenilor sensibili la sulfamide. Este o sulfarnida foarte activa in infectiile tubului
digestiv.

Ftalilsulfacetamida, Acid 4'-(acetilsu/famoil)-ftalanilic, N1-acetil-N4-ftaloilsu/fanilamida

COOH

'~ so, -NH -CO - CH3

Acest compus se prezinta sub forma de pulbere cristalina, alba, foarte putin solubila in apa.
Dupa administrare are proprietatea de a difuza prin peretele intestinal, dar este absorbit in sanqe in
cantitati mici. Este utilizat ca agent antibacterian in intectiile intestinale si pentru sterilizarea preoperatorie a

Q
tractului gastro-intestinal. Poate fi utilizat postoperator, dupa interventii chirurgicale ale stomacului.

Succi n ilsu lfatiazol (DCI), 2-(N4-succinilsulfanilamido)-tiazol

CO - CH2 - CH2 - COOH

so, - NH -l-:J
90
 Ill. Sulfamide bacteriostatice

Pulbere incolora, greu solubila in apa, foarte U$Or solubila in solutii alcaline. Se absoarbe greu in
intestin unde, datorita faptului ca realizeaza concentratii mari, are actiune bactericida puternica.

Sulfasalazina (DCI), Salazosulfapiridina®, Salazopirina®, Acid 5-[4-(2-piridilsulfamoil)-fenilazo]-2-

hidroxibenzoic
COOH

N~N-0--0H
~-NH-0
2 N

Pulbere galben-bruna, fara miros, foarte putin solubila in apa, greu solubila in alcool, solubila in
solutii alcaline.
in organism se descompune in acid m-aminosalicilic si sulfapiridina. Este foarte activa in colite ulce-
roase, enterocolita.

Phtazinum (DCI), Ftazin®, 6-(p-Ftalilaminobenzoilsulfanilamido)-3-metoxi piridazina

¢HO~
NH-CO

\_)-o
so, - NH - -CH3

Este o pulbere cristalina, alba, greu solubila in apa, solublla in solutii alcaline.
Datorita moleculei mari este insolubila. Este utilizata in infectii gastro-intestinale, avand actiune
asernanatoare cu cea a ftalilsulfatiazolului.

111.5. lnhibitori ai folatreductazei

Trimetoprim(DCI), 2, 4-Diamino-5-(3,4. 5-trimetoxibenzil)-pirimidina

Trimetoprimul este un agent bacteriostatic foarte activ. De asemenea. este strans inrudit cu o serie
de medicamente antimalarice, dar nu are actiune antirnalarica corespunzatoare. Desi initial a fost introdus

91
CHIMlE FARMACEUTICA

tn terapeutica tn eombinatie cu sultarnetoxazol (Septrin), din 1980 se foloseste ca agentunic Tn tratament

lnfectiilor urinare cronice.
in 1979, Wormser si Deutsch au studiat efectul trimetoprimului, In comparatie cu asociere
trimetoprim-sulfametoxazol, in tratamentul infectillor cronice ale tractului urinar, punand In evident
diferente nerelevante lntre cele doua tratamente.
De asemenea, au constatat ca unii pacienti nu pot folosi sulfamide datorita hipersensibilitatli lor I
aceste medicamente.
lnconvenientul consta In faptul ca atunci cand se foloseste ca agent unic, bacteriile sensibile I
trimetoprim dobandesc foarte repede rezistenta la el, pe cand In cornbinatie cu o sultamida, acest rise s
reduce foarte mult, deoarece ele nu vor supravietui timp suficient pentru a dezvolta rezistenta la ambel
medicamente asociate.
La asocierea sulfametoxazolului cu trimetoprim s-a constatat actiunea sinerqica a celor dou v

medicamente, aceasta combinatie fiind larg utilizata in infectiile tractului urinar, in otite acute ale urechii
medii, infectii meningococice, prostatite bacteriene cronice sl alte infectii bacteriene.
Studiile referitoare la relatia Sulfametoxazol-Trimetoprim sunt numeroase si
utilizarea lor, la farmacocinetica, cat $i la structura chimica.

111.6. Sulfone

Aceste substante sunt interesante in primul rand ca aqenti antibacterieni, desi exista date cu privire
la utilizarea lor In tratamentul malariei si infectiilor datorate ricketsiilor, dar sunt mai putin eficiente decaf
sulfamidele. Actiunea multor sulfone este antagonizata partial de acidul p-aminobenzoic, fapt care arata ca
mecanismul lor de actiune este similar cu eel al sulfamidelor.
Unele sulfone au fost utilizate In tratarea leprei, dar studierea lor a fost lirnitata din cauza impo-
slbilltatii de a cultiva pe medii artificiale bacteria Mycobacterium /eprae, precum si dificultatea de a efectua
pe animale experiente susceptibile de a controla lepra.
Recent s-a gasit o rnetoda de crestere $i izolare a M. /eprae ln labele inferioare ale soarecilor, care
poate creea posibilitatea de a selecta unii posibifi aqenti antilepra. lntroducerea sulfonelor in tratamentul
leprei s-a realizat dupa ce s-a constatat ca glucosulfonatul de sodiu este eficient In tratarea tuberculozei
experimentale la porcii de Guinea (cobai).
Sulfona mama utilizata In domeniul clinic este dapsona, adica 4,4'-sulfonildianilina.

Pornind de la aceasta structura s-au obtinut patru tipuri de cornpusi:

1. Substituirea ambelor qrupari amino din 4 si 4'
2. Substituirea uneia din cele doua qrupari amino
3. Substltutia nucleara pe unul din cele doua nuclee benzenice
4. inlocuirea unuia din ciclurile aromatice cu un heterociclu.
Se pare ca activitatea antibacteriana $i toxicitatea sulfonelor disubstituite se datoreaza formarii de
dapsone in vivo.
Hidroliza derivatilor disubstituiti ai sulfonei mama este determinata de aciditatea sucului gastric, dupa
administrare orala, sl in proportie scazuta dupa administrare parenterala.

92
 Ill. Sulfamide bacteriostatice

Glucosulfonasodica

HO-Cl-L,-(CHOH)4-CH-NH-0-~· so.,-0-.
~ NH-C. H-(CHOH)4-CH.,-OH
.:. I ~
~ ~
II .<.

e S03NaEB e S03Naffi
Glucosulfona sodica

Se crede ca derivatii monosubstituiti si nuclear substituiti actioneaza ca molecule intregi.

Dintre medicamentele din aceasta grupa rnentionarn cateva:

Dapsona (DCI), Avlosulfon®, DOS; 4.4'-Sulfonildianilina, p,p'-Oiaminodifenilsulfona

Se prezinta sub torrna de pulbere cristalina, alba, foarte putin solubila in apa si putin solubila in
alcool, putin stabila in stare pura si totosensibila.
Dapsona se lntrebuinteaza in tratamentul leprei lepromatoase si tuberculoida.

Sulfoxona sodlca (DCI), Diasona sodium®, Sulfonil-bis-(p-fenilenimino)-dimetansulfinat disodic

Pulbere alba sau slab galbuie, cu miros caracteristic, put'n solubila in alcool, foarte solubila in apa,
se descompune in prezenta luminii.
Aceasta sultona este utilizata in tratamentul leprei. S-a constatat ca, desi raspunsul la acest trata-
ment nu este intotdeauna favorabil, leziunile nu se mai extind.

Acetosulfonasodlca (DCI), Promacetin®, Oerivat de N-(6-sulfanil-metanilil)-acetamida sodiu

Acest derivat de sulfona este utilizat in tratamentul leprei lepromatoase si leprei tuberculoide. De
7·
este eficient In controlul simptomelor dermatitelor herpetiforme.
. • ·::ici::i.m.0n"~"'

93
 IV. ANTIBIOTICE

Antibioticele reprezinta una dintre cele mai importante clase de medicamente, care cuprinde
substante chimice obtinute fie prin extractie din diferite specii de ascomicete, fie prin sernlsinteza sau
sinteza.
Waksman defineste notiunea de antibiotic ca fiind o substanta produsa de microorganisme, care are
capacitatea de a inhiba cresterea $i dezvoltarea altor microorganisme.
Astazi, prin notiunea de antibiotic se lnteleqe un campus chimic derivat din organismele vii, sau
produs de ele, capabil, in concentratii mici. sa inhibe procesele vitale ale microorganismelor.
Pentru a fi eficiente, antibioticele trebuie sa-si manifeste activitatea antirnicrobiana la concentratii
plasmatice netoxice.
Actiunea antibioticelor asupra aqentilor patogeni este specifica si selective, spectrul lor de activitate
euprinzand totalitatea tipurilor de germeni care pot fi influentati de un anumit antibiotic $i este caracteristic
fi~carei clase din care face parte.

CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR
I. Dupa structurachlrnica:
1. Antibiotice beta-lactamice
2. Macrolide
3. Aminoglicozide
4. Tetracicline
5. Antibiotice poHpeptidice
6. Antibiotice diverse: - Cloramfenicolul $i derivatii sai
- Vancomicina
- Novobiocina
II. Dupa mecanismul de actlune
1. Antibiotice care inhiba sinteza peretelui ce/ular al bacteriilor
- Peniciline
- Cefalosporine
- Vancomicina
- Cicloserina
2. Antibiotice care moditice permeabilitatea $i tunctie membranei citoplasmatice
- Polimixine
3. Antibiotice care inhiba sinteza proteinelor (moditice tunctie ribozomilor)
- Tetracicline
- Cloramfenicol
- Macrolide
- Aminoglicozide
4. Antibiotice care inhiba sinteza de ARN
- Rifamicine
- Griseofulvina

95
CHIMIE FARMACEUTICA

Ill. Dupa spectrul de actiune

1. Antibiotice cu ectiune asupra coci/or gram-pozitivi $i gram-negativi si asupra bacililor gram-pozitivi
- Peniciline
- Cefalosporine, qeneratia a I-a
- Macrolide
- Vancomicina
2. Antibiotice cu ectiune asupra cocilor qrem-poznivi, gram-negativi $i, in mod caracteristic,
asupra bacili/or gram-negativi
- Aminoglicozide
- Polimixine
- Cefalosporine, qeneratia a II-a
3. Antibiotice cu spectru larg de eciiune (coci si bacili gram-pozitivi $i gram-negativi, spirochete,
micoplasme, ricketsii, chlamidii)
- Tetracicline
- Cloramfenicol
- Peniciline
- Cefalosporine, qeneratia a Ill-a si a IV-a.
IV. Dupa efectul antimicrobian
1. Antibiotice cu efect bactericid
- inhiba sinteza peretelui celular
- rnodifica permeabilitatea sl functia membranei citoplasmatice
- aminoglicozide administrate In doze mari
2. Antibiotice cu efect bacteriostatic
- inhiba sinteza proteinelor
- inhiba sinteza de ARN

MECANISMELE DE ACTIUNE ALE ANTIBIOTICELOR

1. ANTIBIOTICE CARE INHIBA SINTEZA PERETELUI CELULAR

Penicilinele au proprietati bactericide de tip degenerativ. Efectul toxic se exercita asupra celulelor Tn
curs de proliferare. Bacteriile, sub actiunea penicilinelor, prezinta rnodificari caracteristice care se manifesta
prin aparitia de forme atipice, pana la liza tor.
Actiunea principala a penicilinelor clasice, responsabile de ornorarea bacteriilor, consta In Impiedi-
carea forrnarii peretelui celular, intervenind in procesul de legare transversala a lanturilor apartinand unui
polimer peptidoglicanic. Acest polimer este format din unitati N-acetilglucozamina-acid N-acetHmuramic,
avand atasate perpendicular lanturi de pentapeptida - pentaqlicina.
In mod normal, o transpeptidaza rnembranara realizeaza o leqatura intre glicina terminala a penta-
glicinei $i D-alanina, penultimul aminoacid al lantului pentapeptidic alaturat (cu pierderea ultimului amino-
acid, o alta rnolecula de Dvalanina). Din cauza analogiei structurale cu portiunea terminala D-alanil-
D-alanina a pentapeptidei, peniciclinele se cupleaza cu transpeptidaza, o blocheaza si, consecutiv, Impiedica
formarea leqaturilor transversale, care asiqura soliditatea peretelui bacterian. Celulele bacteriei, lipsite de
peretele celular, sunt supuse presiunii osmotice (mediul intracelular este hiperton) si mor. Organismele lipsite
de perete celular (micoplasmele $i protoplastii) nu sunt sensibile la actiunea antibiotica de tip penicilinic.
Antibioticele beta-lactamice se leaga covalent de anumite proteine membranare specifice (,,penicilin-
binding-protein" = PBP), cu functii enzimatice, care intervin Tn modificarea formei celulei bacteriene, in
determinarea formei de bastonas, in procesul de separare. lnterferarea functiei acestei proteine de catre
unele peniciline poate ti raspunzatoare de modificarea cresterii, pierderea functiilor bacteriei sau autoliza sa.
Este posibil ca acest mecanism sa explice actiunea carbenicilinei asupra diferitelor specii de Pseudo-
monas si a minociclinei asupra enterobacteriaceelor. La anumite organisme se produce numai inhibarea cresterii,
nu liza celulara, asemenea variante fiind observate la Stafilococul auriu, pneumococ $i unii streptococi.

96
 IV. Antibiotice

2. ANT!BIOTICE CARE PRODUC MODIFICARI ALE PERMEABIUTATll $1 FUNCTIEI MEMBRANE! CITO-

PLASMATICE
Polimixinele afecteaza membrana citoplasrnatica si se cupleaza cu ea ireversibil. Moleculele lor
reactioneaza cu anionii stratului fosfolipidic, ceea ce duce la dereglarea barierei osmotice $i liza bacteriei
din cauza iesirii componentilor intracelulari. Polimixinele, ca aqenti cationici, sunt capabile sa distruqa
structurile exterioare ale bacteriilor gram-negative, penetreaza in celule $i interactioneaza cu acizii nucleici.
fonii de Mg2+ $i Ca2+ sunt antaqonisti ai actiunii bactericide a polimixinelor.
Amfotericina B se poate cupla cu grupele sterice ale eritrocitelor. ducand la hemo!iza lor.

3. ANTIBIOTICE CARE INHIBA SINTEZA PROTEINELOR (DIN CAUZA AFECTARll FUNCTIEI RIBOZOMILOR)
Aminoglicozidele patrund in celulele bacteriene (bacili gram-negativi) traversand prin difuziune porii
membranei externe. Se crede ca aceste antibiotice mteractioneaza cu structurile membranare, tormand
.compu$i capabili sa patrunda prin membrana citoplasmatica cu ajutorul unui transporter ce confine oxigen
activ. Moleculele de antibiotic se fixeaza in interiorul celulelor, pe subunitatile ribozomale 30 S si 50 S,
inhiband sinteza proteica si dereqland formarea polipeptidelor prin citirea qresita a codului genetic. Aceasta
determina lezarea membranei citoplasmatice cu pierderea constituentilor intracelulari, patrunderea rnasiva
a antibioticului in celula bacteriei si moartea ei. Se pare ca efectul bactericid se datoreaza perturbarii
interactiunii ribozomilor cu ARN-t sl formarea unor cornplecsi eronati.
Levomicetina interactioneaza cu subunitatea 50 S a ribozomilor, actiunea fiind reversibna, deci efect
in concentratii suficiente $i actiune lndelunqata are loc distrugerea ribozomilor, iesirea lor din
si liza ei. Levomicinele actioneaza prin Impiedicarea fixarii ARN pe ribozomi. in concentratii
U::;l 1CllJ~:;ULlvv inhiba sinteza proteica la nivelul mitocondriei.
Tetraciclinele interactioneaza cu subunitatea 30 S a ribozomilor $L In masura mai mica, cu 70 S a
f n mod specific ele inhiba enzimele care catalizeaza reactia de cuplare amino-
cu ribozomii.
Tetraciclinele pot deregla permeabilitatea membranei citoplasmatice, iar in concentratii superioare
fata de cele care inhiba sinteza proteinelor, tmpiedica replicarea AON din celula rnicrobiana. in doze toxice
sinteza proteinelor in celulele animale.
Minociclina penetreaza membrana citoplasrnatica forrnand cornpusi chelati cu ionii de calciu si
care coordoneaza interactiunea dintre ribozomi si sistemele enzimatice.
Macrolidele actioneaza asupra subunitatii 50 S intuband sinteza proteica prin dereglarea posibilitatit
formare a leqaturilor peptidice.

IV.1. Antibiotice beta-lactamice

Antibioticele beta-lactamice constituie clasa dorninanta a aqentilor folositi in mod curent la tratarea in-
fectiilor provocate de bacterii. Ele sunt considerate ca derivati de penam, cefem, carbapenem, monobactam.

~$~

0 7 4
~2
3
0
tr~2
6

~
5

4
x
3
0
)JH llJ~
0 8
7 6/X

5 4
Pen am Carbapenem (Penem) Mon ob act am Cefem (Oxacefem)

Cercetarile efectuate pentru descoperirea unor aqenti antimicrobieni au condus la obtinerea anti-
.iicelor P-lactamice utilizate pe scara larga in terapeutica si care au fast grupate, in functie de caracte-
icile lor structurale diferite, astfel:

97
CHIMIE FARMACEUTICA

1) Antibiotice P-lactamice clasice din care fac parte penidlinele sl cefalosporinele;

2) Antibiotice P-lactamice netraditionale care prezinta diferite structuri, astfel:
- biciclica: carbapeneme, peneme, clavame
- rnonociclica: monobactame
- triciclice: mai putin utilizate in terapeutica.

Antibioticebeta-lactame clasice

R1 - CO- NH)i
5
~~.
6 CH2.
1) Peniciline 1 N~ CH3
"'cooH

s
RI -CO-NHnl-~

2) Cefalosporine rN~R,
COOII

.)1·:y~'.
Antibioticebeta-lactame netraditionale
X = - CH2 Carbapcneme
- R2
I) X=S Peneme
' COOH

2) µ : 0......._
I

---'-COOH
l
2C=CH-R
I Clavame

R,+-fXJ Carbacefeme
3)
;-Ny-R 2

COOH

4)
Oxacefeme

5)
Monolactame

6)
Trineme

COON a

98
 JV. Antibiotice

Primul antibiotic utilizat in terapie, penicilina (Penicilina G sau benzilpenicilina) si un derivat de

asernanator, fenoximetilpenicilina (Penicilina V) rarnan aqentii de electie pentru tratamentul
;<i, il1rfet;t1H<Jr cauzate de majoritatea speciilor de bacterii gram-pozitive. gram-negative si coci.
Descoperirea celui de al doilea grup important de antibiotice beta-lactamice, cefalosporinele, precum
• • ·YiiiSilrJPfll!>dHrtca1rne chimice ale penicilinelor naturate si cefalosporinelor, a condus la obtinerea unor derivati de
cu eficacitate diferita impotriva bacteriilor rezistente la penicilina, in special stafilococii care
,,.,.,,,uuv penicilinaza, $i bacili gram-negativi.
Studiile efectuate asupra utilizarii antibioticelor beta-lactamice au aratat ca actiunea lor se datoreaza
lor selective fata de bacteriile care determina aparitia infectiei, ele actionand distructiv prin
tnhinarea sintezei peretelui celulei bacteriene.
Peretele celulei bacteriene este alcatuit din fibre de peptoqlicanl legate intre ele prin punti peptidice,
o structura rigida la sinteza careia participa numeroase enzime, dintre care amintim trans-
l'Jetftfd~:ize si carboxipeptidaze (localizate in membrana citoplasmatica; rolul lor este de a definitiva formarea
ii'Uf nE!ret,elLII celular).
enzime catatizeaza procesele legate de formarea celulelor, allele intervin in procesul de
in faza de formare a peretilor despartitori, blocarea lor determinand liza celulei.
Cre$lerea si multiplicarea bacteriilor se datoreaza acestei structuri rigide. S-a constatat ca
cMet<mspe1:>t1c1az.e1e au afinitate pentru antibioticele beta-lactamice si, ca urmare, aceste enzime fiind inhibate,
mai formeaza peretele celulei, ceea ce duce in final la distrugerea celulei bacteriene. Exista si
care actioneaza ca beta-lactamaze determinand inactivarea antibioticelor care prezinta afinitate
tru ele. Afinitatea fata de anumite enzirne explica de ce un antibiotic beta-lactarnic poate manifesta un
t distructiv asupra unei specii bacteriene sau se manifesta bacteriostatic tata de alte specii.
S-a constatat ca dupa administrare de antibiotice bacteriile dezvolta rezistenta la oricare dintre ele,
'orifa fenomenelor de mutatie si transfer de factori de rezistenta, ca rezultat al unor fenomene ca:
- reducerea permeabllitaff membranelor celulare la agentul antibacterian:
- modificarea enzimelor (beta-lactamazelor) si reducerea afinitatii acestora pentru antibiotic;
- producerea de enzime (beta-lactamaze) care conduc la hidroliza complexului enzima-antibiotlc si
tivarea antibioticului;
- eliminarea antibioticului cu aceeasi viteza cu care a patruns in celula.
Mecanismul de rezistenta bacteriana tata de antibioticele beta-lactamice (se explica prin producerea
beta-lactamaze) intertera cu mecanismul de actiune antibacteriana al antibioticelor beta-lactamice,
ele procese bazandu-se pe afinitatea antibioticului fata de cele doua tipuri de enzime (transpeptidaze,
'bxipep,tidaze si beta-lactarnaze),
La nivel molecular are loc formarea unui complex enzirna-antibiotic datorita deschiderii nucleului
-lactamic prin acilare, complex care se desface repede punand in libertate enzima In stare activa
ta-lactarnaza), care inactiveaza antibioticul.
Astfel, fenomenul de rezistenta bacteriana a devenit o problerna deosebit de qrava, de care
merosi cercetatori ai companiilor producatoare de antibiotice se preocupa in mod continuu.

PENICILINELE
Penicilina a fost descoperita de Al. Fleming (1929) $i izolata de E. Chain, H.W. Florey, E.P. Abraham
0-1941 ), la Oxford, din culturile de Penicillium notatum, P. crysogenum, P. citroroseum si P. rubrum.
Au fost izolate peste 30 de peniciline. unele fiind produse naturale, altele au fost obtinute prin
isinteza.
Deoarece penicilina, cand a fost folosita prima data In chimioterapie. nu era un compus pur, iar
vitatea sa era variabila printre mostre, a fost necesara evaluarea sa din punct de vedere microbiologic.
eetarile in aceasta directie au fost efectuate la Oxford.

99
CHIMIE F ARMACEUTICA

Prin aceasta metoda se determine activitatea antibiotica a unei solutii de penicilina fata de un mic
organism cu sensibilitate cunoscuta, iar rezultatele se exprima cantitativ, In cornparatie cu cele obtinute
unele solutii standard.
I n aprecierea activitatii antibiotice a penicilinelor a fost necesara stabilirea unor etaloane, astfel
prima Conferinta lnternationala a Penicilinei (1944) s-a hotarat sa se considere ,.Unitate de activitel!t
cantitatea minima de benzilpenicinna continuta In 50 ml mediu de cultura, capabila sa inhibe crester
unei culturi determinate de stafilococ auriu, tulpina Oxford, si se noteaza U.I. (Unitate lnternationala), u~
(Unitate Oxford) sau U.F. {Unitate Florey). Relatia unitatii de rnasa a penicilinelor variaza In functie
natura substituentului acil $i de sarea tormata la gruparea carboxil astfel:
- 1 mg de Penicilina G sodica este echivalent cu 1,667 U.1.
- 1 mg de Penicilina G procaina (Procain-penicilina) este echivalent cu 1,009 U.I.
- 1 mg de Penicilina potaslca este echivalent cu 1 ,530 U. I.
Activitatea antibacteriana a penicilinelor se rnanifesta asupra multor aqenti patogeni aerobi
anaerobi, iar In functie de doze, ele pot fi bactericide sau bacteriostatice.
f n decursul timpului productia de penicillna a crescut considerabil, obtinandu-se peniciline cu spect
larg de actlune, toate avand la baza structura qenerala a penicilinelor.
Penicilinele sunt derivati ai acidului penicilanic:

Nomenclatura sisternatica a penicilinelor este destul de cornplexa si dificila deoarece exists do

sisteme de numerotare pentru cele doua cicluri, astfel atomul de sulf este In pozitia 4, iar atomul de az
In pozitia 1; de aceea penicil.inele sunt, din punct de vedere chimic, 4-tia-1-aza-biciclo-(3,2,0)-heptan.

R-CO-NH~:
:~CH3 . 6
._ 4-:-.
.) J

7 I 2 CH
N 3
OOH

Dupa alt sistem, atomul de sulf este numerotat cu cifra 1. iar atomul de azot cu cifra 4, adi
1-tia-4-aza-biciclo(3,2,0)-heptan.

R-CO-NH)t: :~CH
, 3
(, 5 2

7 4 3 CH
N 3
OOH

Au fost adoptate trei forme de nornenclatura:

- Una utilizeaza denumirea de penam pentru sistemul biciclic nesubstituit.

De aceea penicilinele sunt considerate ca acid 6-acilamino-2,2-dimetilpenam-3-carboxilic.

100
 IV. Antibiotice

- A doua forrna. rnai des intalnita in literatura rnedicala. foloseste numele de acid penicilanic pentru
descrie sistemul biciclic cu substituentii existenti, in general 2,2-dimetil- si 3-carboxil.

~S~CH3

cf N
L~r- I TH,
COOH
Acid penicilanic

- A treia forrna utilizeaza o nornenclatura care denurneste intreaga portiune de acid 6-carbonil-
amino-penicilanic si apoi distinge cornpusii in functie de radicalul (R) al portiunii acil.

R-CO-NHµ~
:~1CH3
(, 5 2

7 4 3 CH
N 3
OOH

Ultimele doua forme servesc atat pentru denumirea, cat si pentru compararea structurii penicilinelor
dar nu pot fi aplicate la compusi cu substituenti neobisnuiti sau la derivati care au suferit
\f)!".·Wmdidificjari ale celor doua cicluri.
Molecula penicilinei confine trei atomi de carbon asimetrici, C3, Cs, C5, care confera activitate optica.
planul luminii polarizate la dreapta.
Atomul de carbon din pozitia 6, de care este legata grupa acilamino are confiquratia L, in timp ce
t.lhde carbon (C1) de care este atasata grupa carbonil are confiquratia D. De aceea, grupele acilamino
carbon ii sunt ,,trans" tata de oricare substituent in orientarea a- si P- din sistemul ciclic ,,pen am".
Atomii existenti in portiunea de acid 6-aminopenicilanic sunt derivati de la doi aminoacizi si anume:
-qisteina (S1, Cs, C5, C1 si 6-amino) si L-valina (2,2-dimetil, C2, C3 si 3-carboxil).
· · Analizand structura rnoleculara a penicilinei, se observa ca ea confine un sistem biciclic cu aspect
bisnuit. structura P-lactamtiazolidina. Natura ciclului P-lactama a Intarziat elucidarea structurii penicilinei,
determinarea ei a fost realizata ca urmare a unui program de colaborare in cercetare intre Marea
ie si SUA. intre anii 1943-1945. Cercetarile pentru a realiza sinteza penicilinelor au fast numeroase
1n 1957. cand J.C. Sheehan si K.R. Henery-Logan, folosind o tehnica deosebita de cele anterioare,
ootlnut fenoximetilpenicilina (Penicilina V), dar in cantitati destul de mici (randament de 10-12%). in
asta sinteza, etapa cea mai dificila a constat in inchiderea ciclului P-lactamic pentru care autorii au
diciclohexilcarbodiimida:

, CC)o-r11 - ~
cu~cH,
COO- C- CH3
+ H,C
. "
/I
C-CJ--1 - COOH
I
0 ~CH H3C SH NH 2
3
l-butil-alfa-ftalimidornalonaldehida D-penicilamina

1) H2N - NH2

2) HCl (HOH)

101
CHIMIE FARMACEUTICA

HCI
(piridina)

H/syCH3 J) KOH
CH -0-CH -CO-NH-CH-C ---------
6 5 2 I I CH3 2)C6H 11 - N = c = N - C6H 11
__ ,.._ COOHl\H--CH - COOH

H/S CH3
_
CH -0-CH
___,_6 s 2
-CO-NH-CH--C.
I I
<«I 'cH3
CO- N--CH-COOK

Fenoxirnetilpenicilina potasica

Diciclohexilcarbodiimida poate determina eliminarea apei $i deci reactia de ciclizare are loc chi
rece. transformandu-se in N,N'-diciclohexiluree:

[ C6H11 - N = 1- NH - C H6 11]

OH

N,N' - dicicloxiluree

Randamentele mici de fenoximetilpenicilina fac ca aceasta rnetoda sa alba numai valoare teoreti
putandu-se astfel demonstra structura antibioticului.
Alte doua descoperiri au furnizat date noi cu privire la obtinerea de noi peniciline. Un grup
cercetatori britanici, Batchelor si col., au reusit sa izoleze acidul 6-aminopenicilanic dintr-o cultura de
chrysogenum. Acest campus poate fi transformat in peniciline prin acilarea qruparii 6-amino. Astt
Sheehan si Ferris au reusit sa puna la punct o alta cale de obtinere a penicilinelor sintetice, p ·
convertirea penicilinei naturale, cum ar fi penicilina G potasica, intr-o forma interrnediara din care a fo
izolata catena care confine gruparea acll, careia i s-au adauqat noi catene pentru formarea penicilinelor bi
logic active. Prin aceste metode s-au obtinut peniciline noi, superioare ca actiune si stabilitate fata de ce
izolate Tn primii ani. Primele peniciline comerciale obtinute prin aceste metode au fost fenoxietilpenicili
(Feneticilina) si dimetoxifenilpenicilina (Meticilina).
Penicilina aparuta prima data era sub forrna de pulbere amorfa, colorata de la galben la maro
instabila. trebuia conservata la ternperatura foarte scazuta deoarece se inactiva U$Or. Prin purificare s

102
 IV. Antibiotice

H S CH3
H S CIL 1-L,N-CH--C/ y . ~
c H.-0-CH.,-CO-NH-CH--C/ '-...._/ ·' ---- ~ I I I 'CK
6
' - I I !cH3 N--cH - coocn.
CO- N--CH - COOK COOCH., H.)
"'

H/S CH3 H/syCH3

R-CO-NH-CH--C Y R-CO-NH-CH-C
_____.. I I I "CH3 ~ I I CH3
N--CH-COOCH co-N--CH-COOCH3
3
COOH H

obtine penicilina cristalina sub forma de pulbere alba care, prin conservare la loc uscat i$i pastreaza
stabilitatea timp de mai multi ani.
Toate penicilinele sub forrna de acizi liberi sunt putin solubile in apa, U$Or solubile in alcooli, putin
solubile in hidrocarburi alifatice. Cel mai bun solvent pentru peniciline este cloroformul.
Penicilinele se comports ca acizi tari (pH =
2,5-3). Functia carboxilica poate fi esterificata, poate
forma anhidrida cu carboxilul unei a doua molecule, poate forma $i anhidride mixte, amide $i saruri,
Sarurile de sodiu si potasiu sunt solubile in apa, alcool metilic, mai putin solubile in alcool etilic, insolubile
in alti sotventi organici, iar atunci cand sunt pure. sunt stabile timp indelungat. Sarurile penicilinelor cu
unele baze organice ca benzatina. procaina. etc. au solubilitate lirnitata in apa, de aceea sunt utilizate ca
peniciline .depot" pentru a realiza niveluri sanguine necesare dupa o perioada de tratament indelunqata in
infectiile cronice. Principala cauza de inactivare a penicilinelor este hidroliza acida sau alcaiina.
Mersul hidrolizei si natura produsilor de degradare sunt influentate de pH-ul solutiei. Din aceasta
eauza ciclul P-lactamic este supus atacului nucleofil al apei (in special al ionului HO-) pentru a forma acid
peniciloic inactiv, care este destul de stabil in solutii neutre sau alcaline, dar se poate decarboxila prin
rezultand acid peniloic.
Penicilinele. prin lncalzire in acid clorhidric diluat, adica hidroliza in cataliza acida, conduc la for-
marea a doi compusi: penicilamina (dimetilcisteina) si acidul penaldic.
Exista si alti aqenti nucleofili care actioneaza asupra ciclului P-lactamic (hidroxilamina. alchilaminele,
pentru a forma acizii hidroxamici corespunzatori, amine si esteri.
HOOC
"\__NH HOOC
H3C__ I I 0 '\--NH
~s~ i1 H3C~ I 0
H3C CH-NH-C-R /~s~ i1
I l-J-.C CH- NH--C---R
C-NHOH .) I
I COOR'
0
Acidul hidroxamic corespunzator acidului peniciloic Esterul acidului peniciloic

Acidul acetic inactiveaza U$Or penicilina la temperatura camerei, formand derivatul N-acetilat al
acidului peniciloic.
HOOC-r-N-CO-CK

HF:)-----~~ ' Derivatul N-acetilat al acidului peniciloic

H3C S CH- NH - C - R
I I
COOH 0

103
CHIMIE FARMACEUTICA

Sarea de sodiu a penicilinei poate fi inactivata prin reactia sa cu alcoolii primari, In special cu alcoolii
metilic sl etilic, datorita deschiderii ciclului ~-lactamic si formare de esteri ai acidului peniciloic. Reactia este
accelerata de prezenta In acesti alcooli a ionilor de cupru si staniu, sub forrna de irnpuritati.
f n solutii puternic acide (pH < 3) penicilina sufera o serie de reactii care condue la o varietate de
produsi de degradare inactivi (conform schemei de mai jos).
Primul pas II constituie protonarea atomului de azot al ciclului ~-lactamic, urmata de atacul nucleofil
al atomului de oxigen al qruparii acil asupra qruparf C=O; deschiderea ciclului ~-lactamic destabilizeaza
inelul tiazolidinic care, prin hidroliza In cataliza acida, duce la formarea acidului penicilanic. Acesta este
foarte instabil, urmand doua cal de degradare.

R-CONH-CH--<
l s=t.) CHo

CH3
I N COOH
COOH H
Acid penicilanic Acid penilic Acid peniciloic

I+ H20
f
R-CO-NH-1-CHrNH-Cr-COOH
COOH C-CH3
HS/ I
CH3
Acid penamaldic Acid peniloic

R-CONH-CH-CHO
I
COOH
Penicilamina Acid penaldic
(Dirnetilcisteina)
-C021 He

R-CONH-CH2-CHO
Peniciloaldehida
(Peniloaldehida)

104
 IV. Antibiotice

Una dintre caile de degradare presupune hidroliza ciclului oxazolic pentru a se forma acidul
instabil. Din moment ce acesta este o enarnina, acidul penamaldic hldrolizeaza usor la
f}enicilamina (produs major de degradare) si acid penaldic.
O alta cale de degradare presupune o rearanjare a acidului penicilanic la acid penilic printr-o serie
de reactii intramoleculare. Acidul penilic (acid imidazolin-2-carboxilic), prin decarboxilare si deschiderea
ciclului, prin hidroliza acida, va forma un al doilea produs major de degradare a penicilinei, acidul peniloic.
Acidul peniloic, produsul major de degradare In conditii de hidroliza acida sau alcalina, de asemenea
enzimatica, nu poate fi pus In evidenta In condiliile In care mediul de reactie este puternic acid. Este
cunoscut faptul ca exista In echilibru cu acidul penamaldic si ca prin decarboxilare Iormeaza acid peniloic.
Al treilea produs de degradare major este peniciloaldehida (peniloaldehida) care se forrneaza prin
decarboxiiarea acidului penaldic.
Cercetarile efectuate au aratat ca penicilina poate fi inactivata si de unele enzime numite
penicilinaze, secretate de unele bacterii ca B. anthracis, B. tuberculosis si unele tulpini de stafilococi, etc.
si care sunt de doua feluri: beta-lactamaze sl acilaze.
Beta-lactamazele hidrolizeaza penicilina la acid peniciloic, inactiv, prin deschiderea ciclului P-lactamic,
iar acilazele inactiveaza penicilina printr-o dezacilare hidrolitica (nu prin deschiderea ciclului B-lactamic),
':@tt'tts(::;tn<jar1d leqatura arnidica de la Cs si punand In libertate acidul 6-aminopenicilanic (acidul 6-AP) inactiv.
. ·. ·. .·. •· . . . ,,,...<::>.<=•'...I a putut fi izolat si structura sa a fost verificata prin sinteza.
Sinteza P-lactamazelor poate fi sub control cromozomial sau al factorului R-plasmidic, depinzand de
bacteriana. Beta-lactamazele produse de bacteriile gram-negative par a fi enzirne citoplasmatice ce
In celula bacteriana, pe cand cele elaborate de S. aureus sunt sintetizate In peretele celular.
Acilazele au fost obtinute de diferite specii de bacterii gram-negative, dar rolul lor In fenomenul de
bacteriana nu a fast bine elucidat. ele fiind importante pentru obtinerea acidului 6-amino-
(6-AP) necesar pentru prepararea penicilinelor de sernistnteza, modificarile tacandu-se la
acilamino- a penicilinei.
Cea mai mare parte din studiile efectuate in anii 1960 s-au lndreptat spre obtinerea de cornpusi care
reziste la degradarea lor de catre 13-lactamaze.In special a celor produse de tulpini penicilino-rezistente
e bacteriei S. aureus, ceea ce a constituit o mare problerna pentru sanatate in acea perioada de timp.
In general. s-a stabilit ca prin rnodificari sterice la atomul de carbon al grupei acil, a crescut
zistenta la B-lactamazele stafilococice. cu o rezistenta maxima, acestea fiind alterate prin substltutie
aternara. S-a constatat ca atomul de carbon al gruparii acil ar putea face parte dintr-un ciclu aromatic
enil sau naftil) sau heteroatomic (4-izoxazolil).
Substitutiile efectuate in pozitiile orto- ale ciclului fenil, de exemplu 2,6-dimetoxifenilpenicilina,
:~ilina) sau pozitia 2 a sistemului 1-naftil, cum este 6-(2-etoxil-1-naftil)-penicilina (Nafcilina) cresc
ficarea sterica a grupei acil si confera rezistenta 13-lactamazica crescuta asupra compusilor nesubsti-
i.sau asupra celor substituiti In pozitiile mai departate de atomul de carbon din pozitia alfa.
Substituentii cu rnasa rnoleculara mai mare contera rezistenta 13-lactamazica la derivatii heterocidici
taatornici. De aceea, cornpusii din grupa 4-izoxazolilpenicilinei (Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxadlina,
cloxacilina) necesita atat substituenti 3-aril. cat si 5-metil (sau 3-metil si 5-aril) pentru a fi eficace
otriva producerii 13-lactamazelor de catre S. aureus. Oricum, cresterea masei moleculare a qruparii acil
irnportanta, din moment ce toate penicilinele rezistente la penicilinaze, folosite sunt semnificativ mai
.in active decat penicilina G si penicilina V lmpotriva rnajoritatii bacteriilor neproducatoare de
ctarnaze normal sensibile fata de peniciline. lzoxazolilpenicilinele, In special cele care au un substituent
tronegativ pe radicalul fenil (Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina) sunt, de asemenea, rezistente la
oliza acida a ciclului 13-lactamic. In orice caz, factorii sterici care confera rezistenta la B-lactamaze nu
era stabilitate la acid. De aceea, meticilina care are grupari orto-donoare de electroni (prin rezonanta)
· ului de carbon al qruparii carbonil. este mai labila la hidroliza acida decat este penicilina G.
Un alt progres semnificativ In obtinerea penicilinelor de semisinteza a fost descoperirea potrivit
a introducerea unei qrupari, ionice sau polare, la atomul de carbon din pozitia alfa a radicalului benzil

105
CHIMIE FARMACEUTICA

din penicilina G confers activitate lmpotriva bacililor gram-negativi. De aceea, derivatii cu o grupa
ionizata -amino, ca ampicilina si amoxicilina, sunt, In general, eficace lmpotriva unor bacterii gram-negati
ca Escherichia coli, Klebsiella, Haemophilus, Salmonella, Shigella $i Proteus. Actiunea penicilinei G asup
bacteriilor gram-pozitive este lndoielnica.
lntroducerea unei qrupari amino la arnpicilina sau arnoxicilina creeaza un centru de fixare asirnetric,

CLASIFICAREA PENICILINELOR

A. PENICILINE NATURALE
- pentru administrare parenterala: - de scurta durata - Benzilpenicilina
- de lunqa durata - Bicilina
- Benzilpenicilina + Novocaina
- pentru administrare orala - Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)
B. PENICILINE DE SEMISINTEZA
- acidorezistente - Penicilina V
- Feneticilina
- Propicilina
- Fenbenicilina
- rezistente la penicillnaza (enzimorezistente):
- administrare parenterala: - Meticilina
- administrare orala si parenterala: - Oxacilina
- Dicloxacilina
- Cloxacilina
- cu spectru larg de actiune: - Ampicilina
- Carbenicilina
- Azlocilina, Mezlocilina, Piperacilina
- Ticarcilina
- Meticilinamul
- Carbapeneme - Tienamicina, lmipenema
- Monociclice - Aztreonam, Monobactam

A. PENICILINE NATURALE

Aceste peniciline se obtin prin biosinteza din diferite specii de Penicillium (P notatum, P rubrum,
roseum) si de Aspergillus (A. giganteus, A. glaucus), avand In constitutia lor C, H, 0, N $i S, greutate
rnoleculara fiind mai mare de 300, toate corespunzand aceleiasi formule generale, iar diferentierea lo
tacandu-se dupa natura radicalului (R). Nucleul de baza este format din doi heterocicli condensati, un
pentagonal (tiazolidinic) si altul tetragonal (P-lactamic).

Penicilina G, Benzilpenicilina, R = -CH2C6Hs

Este cea mai cunoscuta penicilina, fiind considerata ca agent de electie In tratamentul multor tipuri
de infectii bacteriene (exceptie fac persoanele alergice la acest antibiotic). Prima data a fost folosita su
torma de sare de potasiu, sodiu sau calciu. Aceste saruri ale penicilinei se prezinta sub torma de pulberi

106
 IV. Antibiotice

cristaline, alb-qalbui, cu gust amar, foarte solubile In apa, putin solubile In alcool, insolubile In eter,
cloroform, uleiuri. Sunt utilizate In tratamentul intectiilor cu pneumococi, streptococi, gonococi, etc.
Fiind solubile In apa sunt administrate parenteral, pentru a atinge rapid concentratii sanguine lnalte
~i .jmediate, injectii intramusculare. la interval de sase ore, doze de 100 000-250 000 U.I., respectiv
600 000-1 000 000 U.1. pe zi (doze mici) In cazul unor intectii mai putin grave, 1-4 milioane U.I. pe zi (doze
medii) In meningitele purulente. endocardita lenta, septicemii si chiar 5 milioane U.I. pe zi (doze mari) In
ca-zuri foarte grave.
Se administreaza si intravenos, In perfuzie, dupa diluare cu solutie 5% de qlucoza si sub forma de
aerosoli, cate 50 000-100 000 U.I., dizolvata In solutie 9%o de ser fiziologic.
Poate fi adrninistrata si intrarahidian In meningite pneumococice, maxim 10 000 U.1. o data, In
solulie cu o concentratie de eel mult 1 000 U.I. la 1 mililitru.
Penicilina G adrninistrata pe cale orala este mai putin eficace, dozele trebuind sa fie de 5 ori mai
mari decat cantitatea necesara adrninistrata parenteral. Acest fapt se datoreaza inactivarii ei de catre sucul
gastric si de penicilinaze.
S-a constatat ca atunci cand sunt necesare doze mari pentru tratamentul unor infectii bacteriene
este preterata sarea de potasiu a penicilinei G, cu exceptia pacientilor cu afectiuni renale, din cauza
pericolului de producere a hiperkalemiei. Sarea de sodiu a benzilpenicilinei este interzisa la cardiaci si la
pacientii cu afectiuni care necesita restrictie de sare In dieta, In general la edernatosi.
Stabilitatea sarurilor penicilinei G (benzilpenicllinei) se realizeaza prin conservare sub Iorrna de
pulbere uscata, ambalata In flacoane lnchise cu dop de cauciuc, etanse, prevazute cu o armatura me-
talica. mentinute la temperatura de 24 °C (temperatura camerei).
CH3
Me= K, Na, Ca
c.H, - CH2 - c -NH~8~cH,
~ cf-N_l__'.CH2 - COOMe

Eliminarea rapida a benzilpenicilinei, dupa administrare inlectabila, din patul vascular prin rinichi, prin
secretie tubulara actlva si necesitatea rnentinerii unui nivel sanguin eficace, a determinat gasirea unei
rnodalitati prin care actiunea antibioticului sa fie prelunqita, fie rnicsorandu-i viteza de eliminare, fie
micsorandu-i viteza de resorbtie.
Viteza de eliminare a fost micsorata prin administrarea concomitenta de antibiotic si substante
inhibitoare ale transportului tubular renal, ca de exemplu acid p-(di-N-propilsulfamoil)-benzoic (Probenecid),
sau acid N-benzilsulfonil-p-aminobenzoic (Caronamid), acestea deterrninand cresterea concentratiei anti-
bioticului In sanqe si prelungirea actiunil sale.

Probenecid Caronamid

Viteza de resorbtie a fost scazuta prin obtinerea de preparate injectabile de penicilina G In unele
uleiuri sau stearati de aluminiu.

107
CHIMIE FARMACEUTICA

De asemenea, s-a constatat ca unele saruri organice ale penicilinei G sunt mult mai putin solubile
decat cele de sodiu si potasiu, activitatea antibacteriana fiind neschimbata. Acestea, introduse in organism
sub forma de suspensii apoase sau uleioase, formeaza depozite la locul injectarii, de unde, prin resorbtie
lenta, antibioticul difuzeaza in organism. Desi prezinta inconvenientul unei actiuni care se instaleaza lent,
ele sunt preferate in tratamentele de lunga durata (infectii cronice, sifilis, endocardite lente) $i in scop
profilactic, fiind cunoscute sub denumirea de ,,peniciline depozit".
Prin asocierea sarurilor de sodiu sau de potasiu ale benzilpenicilinei cu diferite substante orqaniee,
s-au obtinut preparate cu actiune rapida si prelungita.

-0\\
Penicilina G-Procaina, Procain-benzilpenicilina, Crysticillin®, Duracillin®, Wycil/in®

0- 2
H
CH -CO-NH-CH-C/
I
CO-N--CH
I
syCH3
CH3
.
-
.
HsC2"' +

- COO H5C2
/
HN-CH
2
-CH -0-CO
2
I
-
\ NH
2

Penicilina G - procaina

Este o sare a benzilpenicilinei cu o arnina arornatica, adica cu procaina, obtinuta prin tratarea
penicilinei G sodice cu clorhidrat de procaine. Aceasta are o solubilitate mult mai scazuta in apa fata de
sarurile penicilinei cu metalele alcaline (Na si K). Este mai solubila in alcool $i clororform (1 %), greu
solubila in uleiuri.
Se adrninistreaza intramuscular (profund) la interval de 12 ore in suspensie apoasa in doze de
400 000-800 000 U.I. sau in suspensie uleioasa 300 000 U.I. Prezenta procainei prezinta avantajul lnlatu-
rarii durerii la locul injectarii, datorita actiunii anestezice locale a acesteia.
Asocierea dintre sarea de potasiu a penicilinei G, care are actiune rapida, $i procain-penicilina, care
are actiune prelunqita, da rezultate foarte bune in diferite infectii bacteriene grave. Se adrnlnistreaza intra-
muscular profund, 400 000-800 000 U.1. la interval de 12-24 ore, iar in tratamentul sifilisului se admi-
nistreaza 6-12 milioane U.I. timp de 10-15 zile. Aceasta asociere este cunoscuta sub denumirea
cornerciala de Efitard.

Benzatin-penicilina G, Moldamin®, Bicillin®, Permapen®, N,N'-dibenziletilen-diamino-dipenicilina G,

Dipenicilin-dibenziletilendiamina

QQ CH2 CH2
IEB EB I
H2N-CH2-CH2-NH2

Este o pulbere alba, tara miros, fara gust, foarte putin solubila in apa (1/6 000), putin solubila in
alcool, insolubila in cloroform $i eter. Aceasta penicilina cu actiune prelungita se obtine prin reactia dintre
diacetatul N,N'-dibenziletilendiaminei si sarea de sodiu a benzilpenicilinei in solutie apoasa (in proportie de
1 :2). Deoarece este sarea unei diamine, doi moli de penicilina sunt disponibili pentru fiecare molecula a
sarii. Fiind foarte putin solubila in apa (1 :5 000), benzatin-penicilina are o stabilitate buna si o durata de
actiune prelungita.
Se poate administra sl oral. sub forrna de tablete, deoarece nu este alterata decat in mica rnasura
de sucul gastric.

108
 IV. Antibiotice

lnjectabil se administreaza sub forma de suspensii apoase, numai intramuscular profund, In doze de
600 000 U.I. la interval de 3-5 zile, 1 200 000 U.I. Ia 6-10 zile, 2 400 000 U.L la 12-20 zile asigurand o
concentratie sanquina prelunqita la valori [oase.
Numeroase alte amine au fost folosite pentru a obtine saruri de penicilina dintre care 2-clorprocaina.
L-N-metil-1,2-difenil-2-hidroxi-etilamina (L-efinamina), dibenzilamina, tripelenamina (Pyribenzamina).

Clemizolpenicilina, Megacilina®
Este sarea benzilpenicilinei cu 1-p-clorobenzil-2-(1 '-pirolidilmetil)-benzimidazolul (Clemizol), foarte
putin solubil In apa.

0-
S CH3 CH-0-~ Cl
/ 2 -
CHrCO-NH~-'l(

~N;z
~Nl
/u~CH3 •
0~ cocfa CH2-@fl
+

11\_J
Se administreaza intramuscular profund (1 milion U.I. pe zi) In suspensie apoasa, In tratamente de
lunga durata, mai ales In sifilis si gonoree. Actiunea sa este mult prelungita. Derivatul benzimidazolic are
actiune antihistaminica, fapt care asiqura o protectie fata de alergiile produse de penicilina.

B. PENICILINE DE SEMISINTEZA
Penicilinele naturale utilizate in chimioterapie au efecte foarte bune in tratamentul multor infectii bacte-
desi au unele inconveniente in ceea ce priveste eliminarea lor din organism, instabilitatea fata de sucul
· >+.~ra"7•'"'""· spectrul de activitate limitat, instabilitate fata de penicilinaze si efecte secundare de cauza alerqica.
Studiile efectuate asupra structurii penicitinelor naturale au stabilit ca restul de acid care acileaza
arninica a acidului 6-aminopenicilanic, prezent in structura penicilinelor, are un rol deosebit de im-
1tec.1.ornPJ01 determina_nd o specificitate in actiune.
6-aminopenicilanic, izolat in 1957 de F.R. Batchelor din mediile culturilor de Penicillium
rysogenum, are actiune antibacteriana mai slaba decat penicilina, este stabil fata de acizi, se
2~>~escompune in mediu alcalin, este descompus $i de penicilinaza.
Acidul 6-aminopenicilanic, prin acilare, determina obtinerea de peniciline noi, numite ,,peniciline de
sernisinteza" $i care prezinta avantaje tata de penicilinele naturale.
Penicilinele de semlsinteza pot fi clasificate astfel:
1) peniciline acido-rezistente (rezistente fata de sucul gastric);
2) peniciline rezistente la penicilinaza (enzimorezistente);
3) peniciline cu spectru larg de actiune antibacteriana,

PENICILINE ACIDO-REZISTENTE
Penicilina V, Fenoximetilpenicilina (DC/), Pen Vee, V-Cilin

0 - 0 - CH2 - CO -NH - n__::c:H,

)-N-
S CH3

COOH
0

Penicilina V

109
CHIMIE FARMACEUTICA

A fost obtinuta in 1948 prin biosinteza dirijata de Behrens si colaboratorii, folosind ca precursori in
mediul de cuttura acid fenoxiacetic, tenoxiacetarnida sau alcool ~-fenoxietilic. Fenoximetilpenicilina a fost
obtinuta si prin semisinteza pornind de la acidul 6-aminopenicilanic cu clorura de fenoxiacetil, apoi prin
sinteza totala in 1957, de J.C. Sheehan sl K.R. Logan.
Este foarte greu solubila in apa, solubila in alcool, cloroform $i qlicerina. Spectrul de activitate este
asernanator cu eel al benzilpenicilinei. Se absoarbe in intestinul subtire, asiqurand concentatii sanguine
aproape egale cu cele obtinute prin administrarea injectabila de benzilpenicilina. Se adrninistreaza pe cale
orala in doze mai mari tata de cele de penicilina G (1 200 000 U.l./zi), adica cate un comprimat a 200 000
U.I. la 4 ore.
Penicilina V are o larqa utilizare datorita rezistentei la hidroliza acida a sucului gastric $i capacitatii ei
de a realiza concentratii rapide si uniforme in sanqe.

Feneticilina, (DCI), Chemipen®, Dercil", Syncillin®, 1-Fenoxietilpenicilina

Q-o-?H-CO-NHT(s'Y~::
CH3 ,,/' N--\
o coo8K(±)
Feneticilina potasica

Este prima penicilina obtinuta prin sernisinteza de Y.C. Perron in 1959, prin acilarea acidului
6-aminopenicilanic cu acid 1-fenoxipropionic.
Este interesant faptul ca atomul de carbon metilenic situat intre grupa carbonil $i oxigenul de la
gruparea acil din molecula feneticilinei este asimetric. lzomerii optici au fost izolati, iar testele au aratat ca
(-)-a-fenoxietilpenicilina este oarecum mai actlva decat forma (+). Mica diferenta de activitate nu are nici o
sernnificatie clinica, iar amestecul racemic este utilizat pentru practica rnedicala.
Avantajele acestui produs, care difera putin de penicilina V, constau in faptul ca gruparea CH3 de la
fragmentul acil imprirna o stabilitate ridicata in solutiile acide, o rezistenta buna la actiunea penicilazei si o
concentratie sanquina ridicata dupa administrare orala.
Ca si penicilina G, feneticilina este folosita ca sare de potasiu pentru efectul ei impotriva stafilo-
cocilor, Oiplococcus pneumoniae, Neisseria si Staphylococcus aureus. Majoritatea bacteriilor gram-
negative, Ricketsia, sifilis si infectiile care determine endocardita sau meningita sunt rezistente la
feneticilina. S-a constatat ca anumite specii de stafilococi rezistenti la alte peniciline, au fast inhibate de
aceasta penicillna in vitro. Produce efecte secundare, in special alergii.

Propicilina(DCI), (1-Fenoxipropi/)-penicilina

0- I
C2Hs
*
0-CH-CO-NH~==t
~
o/
,L~N 1-
S CH3
CH3
coo8K(±)
Este omologul superior al feneticilinei la care se toloseste sarea de potasiu a amestecului de izomeri
D si L, solubila in apa. Are actiune asernanatoare cu cea a penicilinei V si feneticilinei, se absoarbe
repede, realizeaza concentratli serice maxime in timp scurt. Se adrninistreaza oral in doze de 200 000 U.1.
$i mai mari, in functie de gravitatea lnfectiei, la intervale de 8 ore.

Fenbenicilina (DCI), (1-Fenoxibenzil)-penicilina

J-
\\
~
;;
II
*
0-CH-CO-
I
C6Hs
NH~..
I ...1,
§.,__N~
o"
/S
"<. CH3
I c H3
"coa8K (±)
110
 IV. Antibiotice

Se toloseste sarea de potasiu. care este foarte solubila tn apa.

Se administreaza oral, la interval de 6-8 ore, In doze de 125 mg, realizand o concentratie maxima In
sange dupa o jurnatate de era de la administrare. Este tolosita pentru tratamentul acelorasi infectli
bacteriene ca si celelalte peniciline acido-rezistente.

PENICILINE REZISTENTE LA PENICILAZE (ENZIMOREZISTENTE)

Aceste peniciline sunt active fata de bacteriile care produc aceste enzime. Unele dintre ele sunt si
acido-rezistente.

Meticilina (DCI), Azapen®, Staphcillin®, Celbenin®, 2,6-Dimetoxifenilpenicilina, sarea de sodiu a

acidului (2S, 5R, 6R)-6-(2,6-dimetoxibenzamido)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2,o]heptan-2-carbo-
xilic (monohidrat)

A fast introdusa tn terapeutica In 1960, fiind prima penicilina rezistenta la penicilinaza. obtinuta prin
semisinteza. Prin reactia dintre clorura acidului 2,6-dimetoxibenzoic cu acidul 6-aminopenicilanic se
tormeaza acidul 6-(2,6-dimetoxibenzamido)-penicilanic. Reactia are loc In prezenta trietilaminei ca acceptor
de protoni. Se foloseste sarea de sodiu. care este foarte solubila In apa, forrnand solutii neutre. incolore.
Ca $i alte peniciline, meticilina este foarte sensibila la umiditate pierzand aproximativ jurnatate din
Tn interval de 5 zile, la temperatura camerei. Daca este tinuta la o ternperatura de 5°C timp de
zile, activitatea scade numai 20%.
Meticilina este specific rezistenta la actiunea penicilinazelor prezente Tn lnfectille organismului cu
stafilococi si oarecum mai rezistenta decat penicilina G la penicilinaza elaborata de B. cereus. S-a
r'nrict~•'~' ca meticilina si multe alte peniciline rezistente la penicilinaze pot fi si inductori ai penicilinazei,
care are irnplicatii In cazul folosirii acestor agenti In tratamentul infectiilor sensibile la penicilina G.
De aceea nu se recornanda ca Tn timpul tratamentului unei infectii, o penicilina rezistenta la penicilinaza sa
fie urrnata de penicilina G deoarece ultima va fi inactivata.
S-a constatat ca absenta radicalului din penicilina G $i protejarea sterica datorata qruparilor metoxi
;In pozltiite 2-6, face ca acest compus sa fie Tn mod special rezistent la hidroliza enzirnatica, Este utilizata
Tn tratamentul infectiilor stafilococice grave, deoarece are actiune si asupra suselor cu rezistenta capatata.
Se adrninistreaza intramuscular, intravenos, intrapleural, intraarticular sau sub forma de aerosoli.
Trebuie folosita cu atentie pentru a evita posibilitatea aparitiei fenomenului de rezistenta a bacteriilor
deterrnina aparitia infectiei, precum si pentru a nu sensibiliza organismul la reactii alergice.

Oxacil ina (DCI), Prostaphilin®. (5-Meti/-3-fenil-4-izoxazolil)-penicilina

Se foloseste sarea de sodiu monohidrat. Este sarea unei peniciline de sernisinteza, care are o
crescuta la actiunea penicilinazelor. Efectele sterice datorate radicalilor 3-fenil $i 5-metil ale
izoxazolic irnpiedica legarea acestei peniciline la partea activa 0-lactamica, protejand astfel inelul
de degradare, la tel cum se intampla si la meticilina. Oxacilina este, de asemenea, rezistenta la
acida a sucului gastric, motiv pentru care poate fi administrata si pe cale bucala.
Oxacilina se adrninistreaza oral sub forma de capsule, este bine absorbita la nivelul tractului gastro-
estinal, atinqand niveluri sanguine eficiente dupa 1 ora de la administrare. Spectrul sau de activitate este

111
CHIMIE FARMACEUTICA

3'
x
==-<2'
1-
I

v
3 4 S CH3
4 1(\ 1'r-:- - -CO NJi/~y,
5' 6\
I'
y
_II
N,
2 0
.
>-,
I'

5 CH 3
- - I

N
~H3
COO
-
. Na
+

X, Y =H Oxacilina

X=C
y = H. l J Cloxacilina

X, Y=Cl Dicloxacilina

X=Cl
Y=F
J Flucloxacilina

asernanator cu al meticilinei, fiind Iolosita Tn tratamentul infectiilor cauzate de stafilococi rezistenti la

penicilina G.
De asemenea, se adrninistreaza intramuscular si intravenos, Tn functie de gravitatea infectiel, la
intervale de 6 ore.
Trebuie administrata cu prudenta deoarece pot aparea reactii secundare similare celor produse de
alte peniciline.

Cloxacilina(DCI), Tegapen®, (3-o-Clorofenil-5-metil-4-izoxazolil)-penicilina

Se foloseste sarea sodica monohidrat, solubila Tn apa forrnand solutii cu pH = 5-7. Atomul de clor
din pozitia orto pe ciclul aromatic deterrnina activitatea acestui cornpus, aceasta fiind mai puternica decat
Tn cazul oxacilinei datorita cresterii mai accentuate a nivelului sanguin. Spectrul de activitate este
asemanator oxacilineL
Cl

\
i II
N,o/'·,CH3
~' CO~NHT
/-N~
s
><. CH3
CH3
O COON a

Cloxacilina este mai rezistenta fata de penicilinaza decat oxacilina $i rezistenta la aciditatea sucului
gastric. Se adrninistreaza oral, intramuscular $i intravenos, Tn doze de 0,5 - 1 g la interval de 6 ore.

Dicloxacilina (DCI), Dynapen®, Petnocit", Veracillin®, [3-(2'6'-0ic/orofenil)-5-metil-4-izoxazoli/}-

penicilina

Se Ioloseste sarea de sodiu monohidrat. Substitutia cu doi atomi de clor la atomii de carbon din
pozitia orto fata de locul de unire al ciclului fenil de inelul izoxazolil asiqura o mai mare stabilitate

112
 IV. Antibiotice

antibioticului, obtinandu-se concentratii plasmatice ridicate. Proprietatile sale terapeutice, spectrul de

actiune antibacterian, precum si utllizarile sale sunt asemanatoare cu cele ale cloxacilinei. Este rezistenta
tata de panicilinaze si fata de aciditatea sucului gastric. Se adrninistreaza oral In doze de 250-500 mg, la
interval de 6 ore sau intramuscular in aceleasi doze si la aceleasi intervale de timp. Pe cale orala se
resoarbe mai bine decat cloxacilina.

Flucloxacilina (DCI), [3 - (2'-Cloro-6'-fluorofenil)-5-metil-4-izoxazolil]-penicilina

Este mai activa de zece ori decal meticilina fata de stafilococii rezistenti la penicilina G si, de
asemenea, este rezistenta si la aciditatea sucului gastric. La doze echivalente administrate oral, realizeaza
concentratii plasmatice de doua ori mai mari decal cloxaci!ina, dar se elirnina din organism mai repede. Se
administreaza oral 0,5-1 g la intervale de 3 ore.

Nafcilina (DCI), Unipen®.. 6-(2-etoxi-1-naftil)-penicilina

Se foloseste sarea de sodiu. Este o alta penicilina obtinuta prin sernisinteza ca rezultat al cerce-
tarilor efectuate asupra compusilor rezistenti la penicilinaze. Ca si oxacilina, este rezistenta si la hidroliza
aeida. Nafcilina are un substituent in pozitia orto fata de locul unde se leaga radicalul fenil de grupul
carboxarnida al penicilinei. Fara Indoiala ca radicalul etoxi $i al doilea ciclu al radicalului naftil au
irnportanta sterica In stabilitatea nafcilinei tata de actiunea penicilinazelor.

Nafcilina sodica este administrata in intectii cauzate numai de stafilococi rezistenti la penicilina G
sau intectii streptococice. Este eficienta si lmpotriva pneumococilor si streptococilor P-hemolitici. Trebuie
adrninistrata cu prudenta din cauza efectelor secundare care apar. Dupa administrare orala este absorbita
oarecum lent din intestin, dar realizeaza niveluri sanguine satisfacatoare dupa 1 ora de la administrare.
Pentru a se obtine concentratii sanguine ridicate in tratamentul unor infectii grave, nafcilina sodica
trebuie adrninistrata intramuscular sau intravenos.
S-au mai obtinut compusi cu structuri foarte asemanatoare avand rezultate similare. In ce priveste
actiunea antibacteriana, la unele 2-bifenilpeniciline.

PENICILINE CU SPECTRU LARG DE ACTIUNE

Aceste peniciline sunt active asupra bacteriilor gram-negative $i gram-pozitive. Sunt rezistente la
aeiditatea sucului gastric, de aceea pot ft administrate pe cale orala, dar ·nu sunt rezistente f(=lt2 rlH

Ampicilina (DCI), Penbritin®, Polycillin®, Omnipen®, Atncil", Principen®, 0-a-aminobenzilpenicilina,

acid 6-(D-a-aminofeni/acetamido)-penicilanic
Odata cu obtinerea ampicilinei s-a deschis o noua cale In cercetarea penicilinelor de sernisinteza cu
un spectru antibacterian diferit de eel al penicilinei G.
Ampicilina este rnai activa asupra germenilor gram-negativi, avand chiar actlune bactericida, asupra
ermenilor gram-pozitivi are activitate mai scazuta decat penicilina G, dar superioara altar antibiotice. S-a
constatat ca gruparea a-amino joaca un rol semnificativ, desi mecanismul de actiune nu este pe deplin
cunoscut. Se presupune ca gruparea amino da posibilitatea antibioticului sa traverseze peretele celulei

113
CHIMIE FARMACEUTICA

bacteriene, bariera impenetrablla pentru alte peniciline. Este important de stiut ca 0-(-)-ampicilina, obtinuta
din 0-(-)-fenilalanina, este mai activa decat L-(+)-ampicilina.

0-
s CH3
CH - CO - NH~./'-'"l(
I
NH2 ,f
,LJ,N__J_ CH3
COOH
0

Ampicilina nu este rezistenta la actiunea penicilinazelor, dar este stabila la aciditatea sucului gastric,
mai stabila decat penicilina V. Este utilizata in tratamentul infectiilor urinare provocate de E. coli, Proteus
mirabilis si este medicamentul de electie in tratamentul afectiuntlor produse de Haemophi/us inf/uenzae.
Ampicilina, lmpreuna cu Probenecidul, se Ioloseste pentru inhibarea excretiei sale tubulare, iar in ultimii ani
se utilizeaza in tratarea gonoreei si a afectiunilor cailor respiratorii. Deoarece ~-lactamazeie produse de
bacteriile gram-negative rezistente la ampicilina au devenit tot mai numeroase, pericolul fiind mare in spe-
cial pentru H. influenzae si Neisseria gonorrhea, putine tratamente alternative sunt eficace in tratamentul
infectiilor provocate de aceste bacterii.
Ampicilina este activa si in intectiile cu Shigella $i Salmonella, fiind Intrebuintata in tratamentul febrei
tifoide.
Nu este toxica, nu distruge flora intestinala, este bine suportata, indiferent de modul de administrare.
Ampicilina anhidra este putin solubila in apa ( 1: 170), formele hidratate sunt mai solubile dar mai
putin stabile, iar sarea de sodiu este foarte solubila in apa, solutia apoasa avand un pH 8-9. =
Se adrninistreaza oral la interval de 6 ore deoarece nu este metabolizata in organism si este repede
elirninata ca atare prin rinichi, atinqand concentratii plasmatice ridicate dupa 2 ore de la administrare.
Sarea de sodiu se adrninistreaza intramuscular sau intravenos, sub forrna de perfuzii, in cazuri de urqenta,

Hetacilina (DCI), Penplenum®, Phenazacillin®, Verpasen®, Versatrex®, Acid 6-(2',2'-dimetil-5'-oxo-

4'-fenil- 1 '-imidazolidinil)-penicilanic

A fost obtinuta in 1966 de G.A. Hardcastle prin condensarea ampicilinei cu acetone. Se toloseste
sub forma de sare de potasiu. in solutie apoasa este hidrolizata la arnpicilina sl acetona. Spectrul de
activitate antibacteriana este identic cu eel al ampicilinei, actiunea sa antirnicrobiana se datoreaza hidrolizei
enzimatice ce are loc in organism, cu eliberare de arnpicilina. Desl hetacilina este excretata mai lent decat
ampicilina, nivelurile sanguine initiale sunt mai joase in cornparatie cu doza echivalenta de arnpicilina. De
aceea se pare ca hetacilina reprezinta numai o alta forrna de administrare a ampicilinei $i nu ofera
avantaje fata de aceasta.
Se adrninistreaza oral, intramuscular asociata cu lidocaina la pacientii care nu o pot utiliza oral. Se
poate administra si intravenos in caz de infectii grave.

Pivampicilina (OCI), Bacampicilin® (OCI), Talampicilin® (OCI)

Sunt esteri ai ampicilinei, stabili in mediu acid, care prin hidroliza elibereaza ampicilina. Acesti esteri
se Intrebuinteaza sub forrna de clorhidrati.
Pivampicilina este esterul pivaloiloximetil al ampicilinei.
Bacampicilina este esterul etoxicarboniloxietil al ampicilinei.

114
 IV. Antibiotice

0-
s CH
TH - co - NH---r('_:f c1~,
NH2 _)-N- COOR
0
Pivampicilina
Bacampicilina

Talampicilina

Talampicilina este esterul ftalidil al ampicilinei.

Studiile clinice arata o mai mare eficacitate dupa administrarea orala a fiecarui produs in cornparatie
cu ampicilina. Se administreaza in doze de 175-350 mg la intervale de 6-8 ore. Se absorb mai bine decat
ampicilina. realizand nivele sanguine superioare acesteia.

Amoxicilina (DC/), Amoxil, Larotid, Polymox, Acid 6-{D-(-)-a-amino-p-hidroxifenilacetamido]-

penicilanic, 0(-)(a-amino-p-hidroxibenzil)-penicilina

Este o penicilina obtinuta, prin sernisinteza, in 1974 de A.AW.. Long, fiind analogul p-hidroxi al arnpi-
.cilinei obtinut prin acilarea acidului 6-aminopenicilanic cu 0-tirozina.
Spectrul de activitate antibacterian este aproape identic cu eel al ampicilinei. De asemenea, ca $i
.ampicilina este rezistenta la mediul acid al sucului gastric, susceptibila la hidroliza alcalina si la actiunea
P-lactamazei. '
Administrata pe cale orala prezinta avantaje sernnificative Iata de ampicihna, printre care absorbtia
qastrointestlnala mai cornpleta, realizand concentratii serice superioare, de aceea poate inlocui ampicilina
)n tratamentul anumitor infectii bacteriene ale tractului urinar. S-a constatat ca amoxicilina este mai eficace
decat arnpicilina in tratamentul dizenteriei bacilare, probabil datorita absorbtiei gastrointestinale mai bune.

Hetamoxicilina(DCI), Acid 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-p-hidroxifenil-1- imidazolidinil)-penicilamic

Se obtine prin condensarea amoxicilinei cu acetona.

Are acelasi spectru de actiune ca eel al hetacilinei. Se adrninistreaza oral. intramuscular si intra-
venos, in functie de gravitatea infectiei bacteriene.

115
CHIMIE FARMACEUTICA

Cyclaciclina(DCI), Cyclapen®, 1-Aminociclohexilpenicilina

I\_ S CH3
\_A.co - N~__:t_c11
NH2 ~)-N- COOH
0

A fost introdusa in terapeutica in 1979, avand proprietati foarte asernanatoare cu cele ale ampi-
cilinei, spectrul sau de activitate antibacteriana fiind identic cu al acesteia.
Desi este oarecum rezistenta la majoritatea 0-lactamazelor, ciclaciclina nu este foarte activa irn-
potriva P-lactamazelor produse de S. aureus sau bacili gram-negativi. Mai mult, actiunea sa impotriva
rnajoritatii bacteriilor sensibile la ampicilina este cu 25-50% mai scazuta tata de arnpicilina. Avantajele
ciclaciclinei deriva din absorbtia orala mai rapida si mai complete, precum $i tendinta mai scazuta de a
forma antigeni. Studiile au aratat ca dupa administrare orala se obtin niveluri sanguine mai ridicate, iar
incidenta aparitiei reactiilor alergice este mai scazuta in cornparatie cu ampicilina.

Carbenicilina(DCI), Geopen®, Pyopen®, a-Carboxibenzilpenicilina

0- ~~~;Hn~~CH1
S CH3

01' ~C008Na©

Se utilizeaza sarea disodica, introdusa in terapeutica in 1970, foarte solubila in apa, terrnolabila, la
lncalzlre se decarboxileaza transformandu-se in sarea de sodiu a benzilpenicilinei.
Examinarea structurii sale arata ca aceasta ditera de ampicilina prin gruparea carboxil ionizabila,
substituita la atomul de carbon din pozitia a al catenei laterale care contine radicalul benzil.
Carbenicilina are un spectru de activitate antirnicrobiana mai larg decat orice penicilina datorita
qruparii carboxil ionizabile care-i asiqura patrunderea moleculei sale prin peretele celular. Este activa in
infectiile cu E. coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa. Nu este stabila la actiunea acizilor si este
inactivata de penicilinaza stafilococica. Prin decarboxifare se obtine penicilina G care este instabila ih
mediu acid.
Toxicitatea scazuta a Carbenicilinei permite utilizarea unor doze mai mari in infectille grave. Majo-
ritatea clinicienilor recornanda folosirea unei cornbinatli dintre carbenicillna $i gentamicina pentru tratarea
infectiilor grave cu Pseucbmoties si infectillor mixte coliforme. Cele doua antibiotice sunt incompatibile din
punct de vedere chimic, de aceea nu se recomanda a fi administrate nlciodata combinat in aceeasi sotutie
intravenoasa.

lndanil carbenicilina sodica, Geocillin®, Acid 6-[2-fenil-2-(5-indaniloxicarbonil)-acetamido}- penicilanic

0-CHI - CO - NH-o__:r_CH:
/
C=O o
N
S CH

COONa

6
Y:O
lndanilcarbenicilina sodica

116
 IV. Antibiotice

Studiile efectuate in 1972 au condus la obtinerea formelor active, administrate pe cale orala, datorita
punerii in libertate a 5-indanil esterului. Aproximativ 40% din doza uzuala este absorbita, dupa absorbtie
esterul fiind repede hidrolizat de catre enzimele plasmatice si tisulare, rezuland carbenicilina. Aceasta
penidlina este o alternativa de administrare a carbenicilinei pe cale orals pentru tratamentul infectiilor
urinare sensibile la carbenlcilina. cauzate de Pseudomonas, Proteus $i unele specii de bacili gram-negativi.
Prezinta avantajul ca este stabila In mediu acid si rezistenta la penicilinaza: trebuie Insa protejat
esterul pentru a preveni hidroliza sa.

Ticarcilinum (DCI), Ticarcilina disodica, Ticar®, Timentin®, alfa-carboxi. 3-tienilpenicilina, Acid [2S-
[2a, 5a, 60(S* )]]-4-tia-1-azabiciclo(3, 2, O)heptan-2-carboxilic, 6-[(carboxi-3-tienilacetil)-amino]-3, 3-dimetil-7-oxo
(sare disodica): Acid (2S, 5R, 6R) N-(2-carboxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo-[3,2, O]hept-6-il)-3-tiofen-
malonamic (sare disodica).

HOYO

~C H H
~_} 0frNµ;Sv CH
3

N--/ "'cH
0 \. 3

~--OH
O sau

COONa
S
(i"~7! H
0
'1-~/~H.;t ,CH
3

LJL9--CONH---t-t--s CH3
COOH H H

Ticarcilina se prezinta sub forma de pulbere alba sau galben-pal; se dizolva In apa In momentul
utilizari! pentru a evita posibila sa degradare.
Din punct de vedere chimic, este o carboxlpenicilina de sintiza. Tn cornbinatie cu acidul clavulanic,
se comercializeaza sub denumirea de Timentin.
Ticarcilina este un antibiotic beta-lactamic cu spectru larg de actiune, cuprinzand bacterii gram-
pozitive si gram-negative, aerobe si anaerobe.
Acidul clavulanic, asociat cu ticarcilina, este putin activ ca antibacterian, dar este un foarte bun inhi-
bitor al beta-lactamazelor, enzime secretate de stafilococi si de unele bacterii gram-negative. Acidul clavu-
lanic rnareste spectrul ticarcilinei la multe bacterii producatoare de beta-lactamaze si rezistente la ticarcilina.
Calea principala de eliminare este cea renala.
Ticarcilina este utilizata in tratamentul infectiilor grave determinate de bacterii gram-pozitive, la
paclentii cu imunitate scazuta, In special cele determinate de Pseudomonas aeruginosa. Este indicata mai
mult in septicemii, infectii potoperatorii, lnfectli intraabdominale $i in bacteriemii.
Mecanismul de actiune se explica prin faptul ca Ticarcilina contine un inel beta-lactamic, care poate
·ri descompus de beta-lactamaze, rezultand inactivarea antibioticului. Datorita ciclului beta-lactamic cornun,
ticarcilina poate produce reactii alergice la paclentii sensibili la penlcllina.
Se adrninistreaza parenteral, sub forrna de perfuzii intravenoase.
Reactiile adverse se manifesta prin: tulburari gastrointestinale (qreata, vorna, diaree), tulburari
hepatice (hepatita, icter colestatic), tulburari renale (hipokaliemie), tulburari ale SNC (convulsii), reactii lo-
cale: trornboflebita la locul injectarii.

117
CHIMIE FARMACEUTICA

Pi peraciIi na, Acid 6-[4 '-etil-2', 3 '-dioxo-1 '-piperazinil-carbonil-amino )-2:....fenilacetamido

]-penicilanic
Este eel mai prornitator antibiotic din seria derivatilor semisintetici acil a-amino-substituiti ai ampi-
cilinei studiati In Japonia. Cercetarile etectuate au aratat ca substituentii N-ureido $i N-guanil (de exempJu
4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonil In cazul piperaciline.i) pe gruparea a-aminoampicilinei conduc la penio ...
line care combina proprletatile antimicrobiene ale ampicilinei si carbenicilinei. De aceea, piperacilina si alte
ampiciline (de exemplu azlocilina sl mezlocilina) au spectru larg de actiune antibacteriana, actionano
asupra bacteriilor gram-pozitive $i gram-negative. Important este faptul ca piperacilina este de cateva ori
mai puternica decat carbenicilina si ticarcilina fata de Pseudomonas aeruginosa.

0- I H~O-NHJ!::(
C.

NH
I 0
N
S CH3
CH
3
COOH
C=O
I
o)t~]' 4'
5'
0 N
I
C2Hs

Activitatea sa lmpotriva rnajoritatii bacteriilor sensibile la ampicilina $i carbenicilina este comparabila

sau putin mai mare decat a penicilinelor standard. in plus, este activa lmpotriva unor tulpini producatoare
de p-lactamaze, incluzand Haemophilus influenzae $i Enterobacter. Majoritatea tulpinilor producatoare de
p-lactamaze ale Enterobacteriaceelor sl Staphylococcus aureus sunt rezistente $i se observa o actiune
sernnificativa lmpotriva unor bacterii gram-negative, inclusiv Pseudomonas aeruginosa.

Mecillinam (DCI), Amdinocillin®, Acid 6-b-(hexahidro-1 H-azepin-1-yl)-metilenaminopenicilanic

Mecilinam

Acest antibiotic difera din punct de vedere structural de celelalte peniciline deoarece nu este derivat
acil, ci mai deqraba este aminoderivat al acidului 6-aminopenicilanic. Aceasta diferenta structurala confera
proprietati biochimice $i antimicrobiene unice 6-p-amidinopenicilinelor, care se dovedesc a fi de mare
interes In terapeutica. in contrast cu celelalte peniciline, mecillinam are actlune antimicrobiana superioara
asupra germenilor gram-negativi, In special lmpotriva enterobacteriilor, chiar si asupra acelora rezistente la
arnpicilina. Nu are actiune asupra speciilor de Haemophilus $i Neisseria.
Mecillinamul nu este absorbit In tractul gastro-intestinal, dar esterul pivaloilmetil, stabil In mediu acid
sub torma de clorhidrat, este foarte bine absorbit $i sub actiunea enzimelor din plasma este hidrolizat, cu
punerea In libertate a mecilinamului. Este inactivat de catre P-lactamaze.

118
 IV. Antibiotice

Mezlocilina (DCI), Bay f 1353®, Baypen®, Acid 6-[(R)-2-(3-metilsulfonil-2-oxo-imidazolincarboxamido)-

2-fenilacetamido]-penicilanic

CH3 -
~ 9 h-

S
S02 -N~N-CO - NH - CH - CO - NH~0'-r(CH
I I
CH3

/L~__LcdoH
0

Se utilizeaza sub forrna de monohidrat; este foarte solubila Tn apa.

Este o penicilina de sernisinteza cu spectru larg de actiune, activa fata de germenii gram-negativi
aerobi $i anaerobi. Se foloseste Tn tratamentul unor infectil oftalmice, ale tractului urinar, afectiuni gineco-
. . . .. ..,...... ~-. pneumonii. De asemenea, este activa fata de bacteriile producatoare de ~-lactamaza.

CEFALOSPORINE

Aceste antibiotice sunt derivati ai acidului cefalosporanic:

s)
Ay
0//
2
3

COOH

Au fost izolate din mediile de cultura ale speciilor de Cephalosporium, sau obtinute $i prin biosinteza.
Studiile cele mai vechi referitoare la izolare, proprietati chimice si actiune antibacteriana ale cefalo-
sporinelor, precum si relatillor cu penicilinele au fost reluate de Hou si Poole, pe de o parte, 9i de
an Heyningen, pe de alta parte. Cefalosporinele naturale nu sunt active pentru a fi utilizate ca antibio-
Uce.
Biosinteza lor este asernanatoare cu cea a penicilinelor, rezultand mai multe cefalosporine, diferite in
ceea ce priveste structura chirnica sl care au fost notate cu literele P, N si C.
Cefalosporinele, din punct de vedere chimic, corespund la trei grupe:
1) Cefalosporine cu structura steroidica - Cefalosporina P1 care are proprietati antibacteriene
eduse sl nu a fost folosita in terapeutica.
2) Cefalosporine cu structure asernanatoare cu cea a penicilinei N. in cadrul acestei grupe, un
res deosebit Tl prezinta Cefalosporina N, izolata prima data din C. salmosynnematum, denurnita
nematin, apoi synnematin B, din punct de vedere chimic fiind D-(4-amino-4-carboxibutil)-penicilina,
d un sistem biciclic format dintr-un inel tiazolidinic si un inel ~-lactamic, asernanatoare cu penicilina N .
.ctura sa pare a fi un derivat acilat al acidului 6-aminopenicilanic si al acidului D-L-aminoadipic. Catena
£ala face ca acest campus sa fie mai putin eficace asupra bacteriilor gram-pozitive decat penicilinele.
lnsa mai activa decat penicilina G asupra unui nurnar important de bacterii gram-negative, In special
pra unor salmonele. A fost folosita cu succes pentru tratarea febrei tifoide.

119
CHIMIE FARMACEUTICA

Penicilina N
(cefalosporina C, Synnematin B)

3) A treia qrupa are o structura deosebita de cea a penicilinelor, avand inelul tiazolidinic al sistemului
bicicfic lnlccuit cu un inel dihidrotiazinic. Acest sistem biciclic format dintr-un inel dihidrotiazinic si un inel
0-lactamic a fost numit 3-cefem (inelul saturat se numeste cefam).
Din aceasta qrupa prezinta interes Cefalosporina C, care are spectrul de activitate asernanator cu
eel al penicilinei N, fiind rezistenta la actiunea penicilinazelor.
Modiflcartle facute In structura sa, asernanatoare cu cele facute in structura penici!inelor, au condus
la obtinerea de produsi de sernisinteza cu actiune antibacteriana foarte puternica. Este tmportanta desco-
perirea potrivit careia catena laterals a-aminoadipoil poate fi hidrolizata cu punerea In libertate a acidului
7-aminocefalosporanic (7-Ac), inactiv din punct de vedere terapeutic, dar foarte important deoarece
serveste la obtinerea cefalosporinelor de semislnteza, cu posibtlitat' mai numeroase decat cele oferite de
acidul 6-aminopenicilanic In grupa penicilinelor, deoarece se pot face substituiri atat a hidrogenilor grupei
aminice cat sl a grupei acetoxi. Se pot obtine derivati si la grupa carboxilica.
Woodward si colaboratorii au preparat atat cefalosporina C, cat si cefalotina printr-un procedeu de
sinteza, dar medicamentele utilizate in terapeutica sunt obtinute prin sernisinteza pornind de la acidul
7-aminocefalosporanic.

Cefam

--CJ=l
3 - Cefem

0
CH3 - CO - 0 - CH2

0
NH - CO - (CH) - CH - COOH
2 3 I
NH2
Cefalosporina C

Nomenclatura sistematica a cefalosporinelor este mai complexa decat cea a penicilinelor din cauza
prezentei dublei legaturi In ciclul dihidrotiazinic. Sistemul inelar fuzionat este mentionat ca fiind 5-tia-
1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-ena. Folosind acest sistem, cefalotina este acidul 3-(acetoximetil)-7-(2-tienil)-8-oxo-
5-tia-1-azabiciclo[4,2,0}oct-2-en-2-carboxilic. 0 simplificare care pastreaza ceva din natura sistematica
rnentionata mai sus, numeste sistemul inelar biciclic saturat, cu oxigenu! carbonil lactam, ca cefam (la
peniciline se nurneste penam). Corespunzator acestui sistem, toate cefalosporinele si cefamicinele sunt
denumite 3-cefeme (sau ~.3 - cefeme) pentru a desemna pozitia dublei leqatur! interesant este ca toate
2-cefemele cunoscute sunt inactive, probabil pentru ca acidul ~)-lactamic deterrnina structura necesara care

120
 IV. Antibiotice

suficient de reactiva. De$i unele cefaiosporine sunt considerate ca derivati ai acizilor cefalosporanici,
;;::tcE~asra se aplica numai derivatilor care au gruparea 3-acetoximetil.
1n obtinerea cefalosporinelor de semisinteza este necesar sa se tina sema de:
1) stabilitatea crescuta a acidului
2) absorbtie buna dupa administrate orala
3) spectru antimicrobian
4) activitate crescuta asupra microorganismelor rezistente la alte antibiotice
5) efecte secundare reduse (alergii)
6) toleranta buna dupa administrare parenterala
Structura celor mai utilizate cefalosporine este redata in formulele de mai jos:

X=S Cefalosporine

Cefamicine

X=O Oxacefeme

ca prin modificari chimice In structura cefalosporinelor s-au obtinut

cefalosporine cu activitate antimicrobiana foarte buna. Aceste cercetari au aratat care sunt
mai irnportanti ai moleculei si ce efect au asupra proprietatilor biologice ale cefalosporinelor:
• R1 determina spectrul si intensitatea actiurui antibacteriene
• R2 determine proprietatile farmacocinetice, inflenteaza spectrul antibacterian $i absorbtia prin
administrare pe cale orala
• Atomul de sulf lnftuenteaza intensitatea actiunii antibacteriene
• Atomul de hidrogen de la C7 influenteaza rezistenta la actiunea f)-lactamazei.
Mooificarile structurale care pot conduce la cefalosporine cu proprietati antibacteriene importante se
fora la anumite parti ale moleculei $i anume:
- gruparea 7-adlamino
- substituentul de la C3
- atomul de sulf
- atomul de hidrogen de la C7

Cefalosporine - formula qenerala

radicalilor R1 sl R2 se cunosc mai multe cefalosporine, dupa cum este mentionat In

121
 Denumirea produsului

I. Cefalosporine utilizate pentru administrare parenterala

1. Cefalotina
- CH2 - 0 - CO - CH3

2. Cefaloridina /=>.
-CH2-N, 1)
EB\~;

3. Cefapirina
- CH., - 0 - CO - CH

4. Cefazolina

CH1

5. Cefamandol N-N
/! \\
-CH - S/<, ,,N
N
- i
- I '

OH
{:H,

6. Cefoxitina
()_CH,
s - ~ CH~ 0 -· CO - Nl-12

II. Cefalosporine pentru administrare orala

1. Cefaloglicina
- CH2 - 0 - CO - CH-,

2. Cefalexina

3. Cefradina
--CH3

4. Cefadroxil

5. Cefaclor
-Cl

S-a constatat ca cele mai folositoare modificari efectuate pe nucleul de baza, acidul 7-amino
cefalosporanic, s-au realizat prin acilarea qruparii 7-amino cu diferiti acizi. Asernanarea structurala dintr
cefalosporine si peniciline se datoreaza qruparii acil. Prezenta functiei acetoxil alllica In pozitia 3 determin
o reactivitate mai mare, pozitie la care diferite structuri ale acidului 7-ACA pot fi U$Or modificate prin reacti
de dislocare nucleofila. Reducerea 3-acetoximetilului la 3-metil pentru a prepara derivati ai 7-ACDA (aci
7-aminodesacetilcefalosporanic) poate fi realizata prin hidrogenare catalitica, dar procedeul eel mai utiliz
implica rearanjarea sulfoxidului de penicillna corespunzator. Important este faptul ca derivatii 7-fenilglicil a

122
 IV Antibiotice

acidului 7-aminocefalosporanic, in special acidul 7-aminodesacetilcefalosporanic (7-ACDA) au activitate

buna dupa administrare pe cale orala,

H2N~----~S~
i I i
N , ,J
if
/,L_
Y ""CI-hOCOCH3
I
COOH
Cefalosporine Cefam Acid 7 -aminocefalosporanic

Activitatea antibioticului, dupa administrare orala, datorata substituentului fenilglicil este atribuita
<e·.• c\t::1.h11rr~m crescute a inelului P-lactamic prin prezenta qruparii amino proton ate pe portiunea 7-acilamino a
Situatia este analoaqa a-aminobenzilpenicilinelor (ex. ampicilina). De asemenea, irnportanta
stabilitatea ~i activitatea farrnacoloqica buna a cefalosporinelor este absents substituentului in
t(a 3. De aceea, in ciuda prezentei catenei laterale fenilglicil in structura sa, derivatul acidului cefalo-
anlc, cefaloglicina, este putin absorbita prin administrare orala, probabil datorita hidrolizei qrupari'
toxll la o valoare scazuta a pH-ului in stomac. In conditiile unui pH acid, derivatul 3-hidroxilat rezultat
transformat in lactona. Derivatii 3-hidroxilati. in special lactonele corespunzatoare, sunt mult mai putin
L/n vitro decat cefalosporinele. fn general, derivatii acilati ai 7-ACDA au un potential antibacterian mai
µt in vitro decat analogii 7-ACA corespunzatori.
Hidroliza gruparii ester, catalizata de esterazele hepatice §i renale, este raspunzatoare de inacti-
.~Jn vivo a cefalosporinelor administrate injectabil, continanc substituentul 3-acetoximetil (ex. cefalotin
fqpirin). Cefalosporinele injectabile tara o grupare hidrolizabila in pozitia 3 (Cefaloridina, Cefazolina,
rnandol) nu sunt hidrolizate de esterazele hepatice.
Gefalosporinele sunt considerate antibiotice cu spectru de activitate antibacteriana comparabila cu
a ampicilinei. Exista totusi cateva diferente semnificative, printre care se mentioneaza faptul ca cefalo-
ii:nele sunt mult mai rezistente decat ampicilina la actiunea P-lactamazelor, in special la cele produse
acteriile gram-pozitive. Ampicilina este mai activa asupra tulpinilor neproducatoare de P-lactamaze, ale
eriilor gram-pozitive §i gram-negative, sensibile §i la cefalosporine. Cefalosporinele, printre antibioticele
tamice, rnanifesta o actiune unica asupra rnajoritatii speciilor de Klebsiella. Superioritatea cefalospo-
fata de peniciline consta in urrnatoarele:
1) rezistenta lor la inactivare de catre p-lactamaze
permeabilitate in membrana celulelor bacteriene
activitate intrinseca impotriva enzimelor bacteriene implicate in sinteza peretelui celular.
Rezistenta cefalosporinelor la actiunea penicilinazei pare sa fie o proprietate a sistemului biciclic
· , nu a qruparli acil.
In ciuda rezistentei naturale la P-lactamazele stafilococice, diferitele cefalosporine rnanifesta o
.ie considerabila in etapele hidrolizei de catre enzime. De aceea, cefalotina ~i cefalexina sunt cele mai
ente, iar cefaloridina si cefazolina sunt mai putin rezistente.
Portiunea reactiva cornuna tuturor cefalosporinelor este ciclul P-lactamic care, prin hidrotiza, conduce
z! C::efalosporanici (unde R' este stabil; ex. R'= H sau S in heterociclu) sau acizi anhidrodesacetil-
seo.ranici (in cazul acizilor 7-acilaminocefalosporanici). Acesti produsl rezultati in urma hidrolizei nu
ut fi izolati.

123
CHIMIE FARMACEUTICA

I. CEFALOSPORINE UTILIZATE PENTRU ADMINISTRARE PARENTERALA

Cefalotina (DCI), Keflin®. Cefalosporina® C sodice, Acid 7-(2'-tienilacetamido)-cefalosporanic

Este primul antibiotic din aceasta clasa obtinut prin semisinteza, prin tratarea
cefalosporanic cu clorura acidului 2-tienilacetic efectuata de R.B. Morin Tn 1962.
Se utllizeaza sarea de sodiu, care se prezinta sub forma unei pulberi albe, cristaline, fara mir
foarte solubila Tn apa. insolubila Tn majoritatea solventilor organici.
Cefalotina are un spectru antibacterian larg, fiind activa fata de germenii gram-pozitivi §i gr
negativi. Spectrul sau de activitate este mai limitat decat al penicilinei G ~i mai asernanator ampicilinei
spre deosebire de ampicllina, cefalotina prezinta rezlstenta la penicilinazele produse de Stafilococul au
lnsa este inactivata de unii germeni capabili sa produca o ~-lactamaza nurnita cefalosporinaza.
Cefalotina este qreu absorbita prin administrare pe cale orala, de aceea trebuie adrninistn
parenteral, intramuscular sau intravenos. Solutia injectabila se prepara Tn momentul Intrebuintarii. Ac
antibiotic nu este toxic, este rapid eliminat prin rinichi, In interval de 6 ore de la administrare, In propo
de 60%. lnjectiile intramusculare produc durere la locul injectarii, iar cele intravenoase produc tromboflebit .

Cefaloridina (DCI), Ceporan®, Keflordin®, Loridin®, Betaina acidului 7-(2-tienil eceiemid

3-(1-piridilmetil)-3-cefem-4-carboxilic, Acid 3-piridinometi/-7-(2'-tiofen-2-acetamido)-3-cefem-4-carbox .
Acid 3-piridinometi/-7-(2'-tienilacetamido)-desacetilcefalosporanic

//\\ .
~,.,/)L-CHrC-NH~
s I I
s
l
y
II
0 C-N -~
o" CHrNLJ_
coo8
Acest antibiotic a fost obtinut Tn 1967 de J.L. Spencer prin tratarea cefalotinei (sarea sodica)
piridina, In mediu apos, In prezenta sulfocianurii de potasiu sau a iodurii de potasiu, cu rol de catalizator.
S-a constatat ca atunci cand cefalosporina C sau 7-ACA sunt tratate cu baze organice, cum ar
piridina, are loc o deplasare nucleofila a grupei acetoxil. Intre seriile 7-acetamido-3-piridinometil-3-cefe
4-carboxil, compusul 2-tiofen-2-acetamido a fost eel mai bun, fiind activ asupra germenilor gram-negati
Cefaloridina este o pulbere cristalina alba, sensibila la lumina, foarte solubila Tn apa, forrnand sol
al carer pH = 4,5-5; Tn mediu alcalin T~i pierde activitatea antibacteriana.
Nu este absorbita bine pe cale orala, de aceea se administreaza intramuscular sau intravenos
doze de 0,5-3 g pe zi, In functie de gravitatea infectiei, lnjectia intrarnusculara este mai putin durero
decat dupa injectare de cefalotin ~i nu este atat de repede elirninata. Adrninistrata Tn doze mari poate p
duce nefrotoxicitate.
Cefaloridina este activa asupra germenilor gram-pozitivi (mai mult decat cefalotina) si germenil
gram-negativi, fiind indlcata in infectiile grave streptococice ~i stafilococice.
lntroducerea grupei carbamoil In pozitia para pe ciclul piridinic a condus la un produs mai putin tax·
numit Cefaloniu.

124
 IV. Antibiotice

Cefazolina (DGI), Ancet". Ketzol", Acid 3-(5'-metil-2'-tiometil-1, 3, 4-tiadiazol)-7-tetrazolilmetilcefalosporanic

Cefazolina face parte din seria cefalosporinelor de semisinteza In care gruparea 3-acetoxi a fost
cu un heterociclu care confine sulf. Cantine, de asemenea, tetrazolilacetil In pozitie oarecum
Se foloseste sub forrna de sare de sodiu. Este activa numai dupa administrare parenterala
comparatie cu alte cefalosporine, cefazolina determine niveluri serice crescute, un clearance renal
(;:)\..•UL..• §i un timp de eliminare mai mare. Aproximativ 75% se leaqa de o proteins plasrnatica, deci mult
... ,

mult decat alte cefalosporine. Este activa asupra bacililor gram-negativi §i mai putin activa asupra
gram-pozitivi decat cefalotina sau cefaloridina. Reactille neplacute care apar In urma adrninistrarii
·.~,..,,~,...,nrar-:J•a sunt mult mai reduse decat la cefazotina.

Cefapirina (DCI), Ceiedyl", Acid 5-tia-1-azabiciclo[4, 2,0]octa-2-en-carboxilic-3-[(acetil-oxi)-metil]-

oxo-7-[(4-piridiltio)-acetil]-amino] (sare monosodicii); Sarea de sodiu a acidului 7-(piridiltiometil-
.· rbonil)-cefalosporanic

Este un derivat al 7-ACA obtinut prin semisinteza, In 1974, avand In structura sa piridina. Se folo-
ste sub forrna de sare de sodiu. Proprietatile sale chimice §i farmaceutice sunt asernanatoare cefalotinei;
e instabila In mediu acid, de aceea trebuie administrate parenteral sub forrna de solutie apoasa.
Cefapirina se leaga In proportie de 40-50% de o proteins plasrnatica si este elirninata rapid prin
'(;hi. Spectrul sau de activitate antirnicrobiana este asemanator cefalotinei.

Cefamandol (DCI), Nazat®, Mandof>; Acid 5-tia-1-azabiciclof4, 2, O]oct-2-en-carboxilic-7-[(hidroxifenil-

il)-amino ]-3-[( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-8-oxo; Acid 7-0-mandelamino-3-[( 1-metil-1 H-
azol-5-il)-tio]-metil}-3-cefem-4-carboxilic

C>-rH-CO-NH---,----("'s'l N~~
OH
O~
~L ~ ~~~LcH;-s_Jlz
-
1
N/
2N

I ~NG>
COO a
I
CH3

Cefamandolul este o cefalosporina obtinuta prin semisinteza, care forrneaza un ester cu acidul
andelic la portiunea acil si un tiol legat de un heterociclu (1 '-metil-5-tio-1,2,3,4-tetrazol) In locul grupei
toxil la atomul de carbon 3-metilenic. Esterificarea qrupari] «-hidroxi cu gruparea D-mandeloil depa-
te instabilitatea cefamandolului In stare sorida, determinand concentratii satisfacatoare ale antibioticului
ivo, prin actiunea esterazelor plasmatice §i tisulare. Se foloseste sarea de sodiu a cefamandolului.

125
CHIMIE FARMACEUTICA

Jurnatatea 0-mandeloil a cefamandolului se pare ca imprima rezistenta la ~-lactamaze, de ace

unele bacterii gram-negative producatoare de ~-lactamaze (In special Enterobacteriacee), rezistente
actiunea cefazolinei $i cefalosporinelor, mai vechi, sunt sensibile la cefamandol. In plus, cefamandolul es
activ asupra unor tulpini rezistente la ampicil na (Neisseria $i Haemophilus). Desi rezistenta la ~-lactama
poate fi un factor important ln determinarea sensibllltatii tulpinilor bacteriene la cefamandol, exista $i
factori mult mai importanti, cum ar fi permeabilitatea si activitatea intrinseca. Trebuie rnentionat faptul
izomerul L-mandeloil este mult mai putin activ decat izomerul D.

Cefoxitina (DCI), Acid 5-tia-1-azabiciclo[4,2, O]octa-2-en-2-carboxilic-3-[(aminocarbonil)-oxi

metil]-7-metoxi-8-oxo- 7-[(2-tienil-acetil)-amino]

EB
KN-CH-CH")-CH -CH -
R= -' I '- 2 2
Cefamicina C
coo8

Cefoxitina

Recent, antibioticele cefalosporine $i penicilina N au fast izolate din speciile de Streptomyces. Aceste
cuprind produsi lnrudif cu cefalosporina C $i patru cefalosporine 7-a-metoxi substituite, denumite cefamicin
incluzand cefamicina . C.
Cefoxitina este un derivat de semisinteza obtinut din cefamicina C, care are un spectru de activitat
antibacteriana mai larg decat celelalte cefalosporine.
De asemenea, este mai putin activa decat cefalotina sau cefaloridina asupra bacteriilor gram-p
zitive; este tnsa eficace Irnpotriva anumitor bacterii gram-negative (Enterobacter. Serrata marceseens, Pro
teus prooucetor de indol $i Bacteroides) rezistente la aceste antibiotice.
Spectrul mai larg al activitatii antimicrobiene a cefoxitinei se datoreaza rezistentei la ~-lactamaze
Cefoxitina este instabila tn mediu acid, de aceea trebuie adrninistrata parenteral. Dupa administrare niv
lurile sanguine sunt mai ridicate, iar durerea la administrare intrarnusculara este mai redusa.

Cefotaxima (DCI), Claforan®, Sarea de sodiu a esterului (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazoli/)-glioxil

amido]-3-(hidroximetil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2, O]oct-2-en-2-carboxilat-7-(Z)-(O-metiloxima)-acetat

126
 IV. Antibiotice

Substanta se prezinta sub forrna de pulbere colorata galben foarte palid.

Cefotaxima este o cefalosporina de qeneratia a Ill-a, fiind activa pentru tratarea infectiilor provocate
.... -.~+ ......... gram-pozitive §i gram-negative. Este folosita In septicemii §i alte afectiuni grave.

Mecanismul de actiune se explica prin inhibarea peretelui celular bacterian, prin legarea de una sau
multe proteine, care la randul lor inhiba formarea peptidoglicanului; produsul final, necesar forrnarii
celular bacterian.
;;;~iMYJJ~lt:::u:;;•s-~e· adrninistreaza parenteral, intravenos (sub forrna de perfuzii) sau intramuscular. Nu este folosit la
--~~,...~·n° ce prezinta alergii la orice tip de antibiotic beta-lactamic §i nici la persoanele In timpul sarcinii §i
10

Este utilizat In cazul septicemiilor (provocate de stafilococul auriu §i streptococi), infectii ale aparatului
(Streptococcus pneumoniae), mfectii ale pielii (stafilococul auriu, Streptococcus pyogenes), asociat
_...;.~ ... ; ..~,ti"\.-

aminoglicosid.

II. CEFALOSPORINE UTILIZATE PENTRU ADMINISTRARE ORALA

Numarul cefalosporinelor utilizate pentru administrare orala este foarte redus fata de cele utilizate
administrare parenterala. Dintre acestea amintim: cefalexina, cefadroxil, cefaclor, cefixina, cefti-
ena, cefprozil si cefdinir.
Avantajele pe care le prezinta terapia orala au stimulat cercetarile tn vederea obtineril de cefalo-
orine pentru administrare orala, obtinandu-se In final cornpusi cu spectrul §i intensitatea actiunii anti-
.... ~.,.,.+,.._,.,0 r ,0 asernanatoare cefalosporinelor din generatia a Ill-a.

Cefaloglicina (DCI), Kafocin®, Acid 7-[(0-2-amino-2-fenil)-acetamido)-3-metil-acetoxi-3-cefem-

Acid 7-(D-a-aminofenilacetamido)-cefalosporanic

A fost introdusa ln terapeutica In 1970 §i ditera de cefalotina prin gruparea 2-tiofenil-2-acetamida. Se

ezinta sub forma unei pudre albe, stabila In mediu acid. Se absoarbe bine dupa administrare orala,
tctJ: fata de primele cefalosporine. Se recornanda In tratamentul infectiilor acute sau cronice ale
tu:lui urinar, In special celor datorate tulpinilor de E. coli, Proteus sp., Klebsiella, Aerobacter, enterococi
tafilococi. Absorbtia pe cale orala a cefaloglicinei este mai scazuta decat cea a ampicilinei, de aceea nu
recornandata In infectiile sistemice.

Cefalexina (DCI), Keflex®, Ketorel", Acid 7a-(0-amino-a-fenilacetamido)-3-metilcefemcarboxilic

0-1H-co-NHL(8)_
©NH3 O,;/ CH1 Ny
cooe
Este o cefalosporina care se adrninistreaza oral, obtinuta prin hidrogenarea catalitica a cefaloglicinei.
Cefalexina este un monohidrat cristalin, usor solubil In apa, rezistent la pH acid §i care se absoarbe
ale orala. Din cauza legarii In proportie foarte redusa de proteine §i elirninarii exclusive pe cale renala,

127
CHIMIE FARMACEUTICA

cefalexina este recornandata tn mod special In tratamentul infectiilor urinare. De asemenea. mai este fo
sita In infectiile aparatului respirator.
Spectrul de activitate al cefalexinei este asernanator cefalotinei ;;i cefaloglicinei, dar este mult
stabila din punct de vedere chimic.
lnactivarea orala a cefalosporinelor a fost atribuita fie instabilitatii inelului ~-lactamic la hidroliza a
(cefalotina si cefaloridina). fie transformarii qruparii 3-metilacetoxi (cefalotina si cefaioglicina). Grupa
a-amino a cefalexinei, o face stabila Tn mediu acid (ca ;;i cefaloglicina) si reducerea radicalului 3-aceto
metil la grupare metil Ii irnprirna aceeasi lnsusire.

Cefradina (DCI), Anspor®, vetoset", Acid 5-tia-1-azabiciclo{4, 2,o]oct-2-en-2-carboxilic-

[(-amino-1,4-ciclohexadien-1-il-acetil)-amino]-3-metil-8-oxo; Acid (6R, 7R)-7-[(R)-2-amino-
(1. 4-ciclohexadien-1-i/)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2, o]oct-2-en-2-carboxilic.

Este singurul derivat de cefalosporina activ atat dupa administrarea orala, cat si parenterala.
punct de vedere chimic se asearnana cu cefalexina, avand proprietati antibacteriene ;;i farmacocineti
similare acesteia.
Se prezinta sub forms de pulbere cristalina. usor solubila In apa, stabila mediu acid ;;i absorbl
aproape complet In urma adrninistrarii orale. Este foarte putin leqata de o proteina si este excreta
exclusiv pe cale renala, de aceea se Ioloseste In tratamentul infectlllor urinare necompticate ;;i intectiil
respiratorii grave.

Cefadroxil (DCI), Duricet", Acid la-(O-amino-a-hidroxifenilacetamido)-3-metil-3-cefem-4-carboxilic

HOJLCH-CO- NH--r-(S"i
~I @NH" //
LI Ny~CH3
.) 0/ (
coo8
Este un derivat nou, obtinut prin sernisinteza, al 7-ACDA, In care gruparea 7-acil este jurnatate d'
D-tirozil (sau hidroxifenilglicil). Acest campus este bine absorbit dupa administrare orala, realizand nive
plasmatice care ating 75-80% fata de cele ale analogilor sai.
Prezinta avantajul ca durata de actiune este prelunqita, fapt explicat prin excretia urinara scazut
Spectrul antibacterian si Intrebulntarile sunt aceleasi cu ale cefalexinei ;;i cefradinei. lzomerul 0-tirozil es
mult mai activ decat izomerul L-tirozil.

Cefaclor {DCI), Ceclor®; Acid 5-Tia-1-azabiciclo[4,2,o]oct-2-en-2-carboxilic-7-[(aminofenilacetif)

amino]-3cloro-8-oxo-monohidrat; Acid (6R, 7R)-7-[(R)-2-amino-2-fenilacetamidoj-3-cloro-8-ox
5-tia-1-azabiciclo[4,2,o]2-en-2-carboxilic (monohidrat)

=:»:
HO~~~·····~CH-CO-NH /S"'-
I.
©NH3
L'Ny
LC] • H20

0/,/
coo8
128
 JV. Antibiotice

Este o cefalosporina obtinuta In 1972. Se deosebeste de cefalexina prin aceea ca grupa 3-metil a
t inlocuita cu un atom de clor.
Se obtine din esterul 3-metilensulfoxidcefam prin ozonoliza, urrnata de halogenarea J3-cetoesterului
\ltat.
Esterii 3-metilensulfoxidcefam sunt preparati, in schimb, prin rearanjarea derivatilor corespunzatori
·.oului 6-acilaminopenicilanic.

R
O
4'c('\
y CH2
R
0
4'c('\
y ---
0
4'L(~),
T R
0 Cl
COOR COOR COOR

Cefaclor este destul de stabil In mediu acid, atingand dupa administrare orala o absorbtie suficienta
a determina niveluri plasmatice ridicate (aproximativ 2/3 din cele obtinute de cefalexina).
Spectrul antibacterian este asernanator cefalexinei si este folosit in tratamentul unor infectil cauzate
Haemophilus influenzae, Tn special cele provocate de tulpinile rezistente la ampicilina.
S-au obtinut esteri ai cefalosporinelor la gruparea 4-carboxil, avand o absorbtie orala foarte buna,
rita faptului ca hidrolizeaza foarte W}Or in vivo.
Dintre acestia mentionarn pe cei care au activitate antibacteriana foarte buna:
• Cefuroxima - axetil (Zinat) - are actiune asupra S. aureus
• Cefpodoxima - proxetil (Orelax) - are actiune asupra H. influenzae
• Cefetamet - pivoxil (Globocef) - are actlune asupra Klebsiella pneumoniae
• Cefoxitina - are actiune in infectille provocate de E. coli
Obtinerea esterilor cefalosporinelor este anevoioasa deoarece are loc izomerizarea dublei legaturi cu
rmare de 2-cefeme, lipsite de activitate antirnicrobiana. S-a constatat ca 3-desacetoxi §i 3-metoximetil-
alosporinele izornerizeaza mai greu decat cefalosporinele naturale.

NTC-CO-NH
II II I I/~s
HN
»-. S N-0-CH
3
CO-N ~
CH20CH3
2
COO - CH - 0 - CO - CH(CH ),
I r
11
I 3 ~

CH3 O
Cefpodoxima proxetil

Cefalosporinele pot fi grupate in patru qeneratii dupa cum urmeaza:

1) Generatia I - Cefalexina (Keflex, Ceporex)
- Cefalotina (Keflin)
- Cefazolina (Kefzol, Cefarnizina)
- Cefaloridina (Ceporina)
2) Generatia 11-a - Cefuroxina
- Cefamandol
- Cefaclor
- Cefoxitina
- Cefradina
3) Generatia 111-a - Cefoxitina
- Cefoperazona
- Ceftriaxon
- Cefsulodina

129
CHIMIE FARMACEUTICA

4) Generatia IV-a - Ceftazidina

- Cefroxadina
- Cefotetan
Analizand structura chlmica a cefalosporinelor s-a constatat ca atomul de sulf prezent in molecu
lor are o irnportanta deosebita in ceea ce priveste actiunea lor antibacteriana.
S-a constatat ca prin inlocuirea atomului de sulf cu oxigen sau cu o grupare -CHr s-au obtinut iz
cefeme. De asemenea, s-a observat o usoara superioritate a oxadetiacefalosporinelor in ceea ce privest
actiunea antibacteriana, lnsa o diminuare a rezistentei la f)-lactamaze (sau in solutie).
Prin inlocuirea atomului de sulf cu oxigen s-au obtinut cornpusi cu structure oxacefamica (1-ox
cefalosporine).

1-0xacefalosporinele(Oxacefeme)
Studiile efectuate asupra metodelor de sinteza a acestor antibiotice, precum $i pentru modificare
sistemelor inelare, cefam $i penam, au permis obtinerea unor clase importante de izoesteri ai sistemelo
biciclice atat pentru peniciline, cat $i pentru cefalosporine. Tn cadrul acestor preocupari, un interes deosebi
I-au prezentat cornpusf izosteri din clasa 1-cefalosporinelor. Acesti cornpusi au fast obtinuti prin semi
sinteza, irnpllcano inelul tiazolidina al penicilin-5-oxizilor, si prin sinteza totala.
Tn general, 1-oxacefalosporinele sunt paralele cu cefalosporinele corespunzatoare $i cu derivatii
cefamicinei in ceea ce priveste spectrul antimicrobian $i proprietatile farmacocinetice. S-a constatat c
proprietatile antibacteriene ale derivatilor 1-oxa sunt mai bune decat cele ale izosterilor lor cu sult. Pri
inlocuirea atomului de sulf cu oxigen, urrnata de metoxilare la atomul de carbon din pozitia 7, s-a obtinut
moxalactama, un compus activ a carui structure releva trei aspecte:
a) o grupare 7-a-metoxil (analogie cu cefamicinele);
b) o grupare a-carboxi-p-hidroxifenilacil (analogie cu carbenicilina);
c) aceeasi jumatate a heterociclului 5-tio a atomului de carbon 3-metilen care este prezent
cefamandol.

Moxalactama Acid N-[(6R, 7R)]-2-carboxi-7-metoxi-3-[[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-

5-oxa-1-azabiciclo[4,2,o]oct-2 en-7-il]-2-(p-hidroxifenil)-malonamic (disodic); Sarea disodicii a 5-oxa-
1-azabiciclo[4,2,o]oct-2-en-2-carboxilic-7-{[carboxi-(4-hidroxifenil)-acetil]-amino]-7-metoxi-3-[[(1-metil-
1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-8-oxo

.. .
-0-
t[OCH3 O
HO CH-CO-NH N-.N
I - © 11 11
cocfNa / Nyl_CH2-S
,// ~ ~N'
N
0 I
coo%,\±) CH3

Moxalactama

Este rnai activa, dupa administrare parenterala, impotriva rnajoritatll speciilor de Enterobacteriaceesl
bacililor anaerobi gram-negativi decat cefalosporinele si cefoxitina, fiind de 4 ori mai activa decat
carbenicilina impotriva Pseudomonas aeruginosa, proprietate pe care o au putine cefalosporine.
Moxalactama este stabila la actiunea p-lactamazelor, nu este toxica, nu prezinta alergii incrucisate cu
penicilinele sau cefalosporinele, este stabila la metabolizare, putand fi adrninistrata de doua ori pe zi cu
rezultate foarte bune in infectii cu bacterii anaerobe.
Eficienta penicilinelor $i cefalosporinelor poate fi rnarita prin asocierea lor cu antibiotice din alte
clase, iar rezistenta la inactivarea lor de catre ~-lactamaza se poate realiza prin asociere cu inhibitori de
~-lactamaza, ceea ce a permis activarea unor antibiotice fata de care s-a instalat rezistenta, precum $i
largirea spectrului lor de actiune (ampicilina, amoxicilina, cefoperazona).

130
 IV. Antibiotice

Ointre inhibitorii de f)-lactamaze amintim: acidul clavulanic, sulbactama, brobactama, tazobactama.

e§tia, In cornbinatie cu un antibiotic, tinand seama de proprietatile farmacocinetice astfel lncat sa
ure biodisponibilitatea ~i eficienta la tratarea diferitelor infectii, au condus la obtinerea unor forme
foarte active din punct de vedere terapeutic.
Astfel, asocierea dintre: arnoxicilina + acid clavulanic = Augmentin
=
arnpicilina + sulbactarna Unasyn
cefoperazina + sulbactama = Sulperazon

Acid c]avulanic

Sulbactama
(R= H)

S CH3
Br~~"-?-CH3 Brobactama

f"L~_l_COOH
0

. . . N,
R-N" 'N Tazobactama
1-1

ANTIBIOTICE f)-LACTAMICE NETRADIJIONALE

in ceea ce priveste actiunea antibioticelor f)-lactamice netraditionale, s-a constatat ca unele au

rietati de antibiotice (peneme, carbapeneme, monobactame), altele sunt inhibitori de f)-lactamaza
varne, carbapeneme, carbacefeme, monobactame).
Structurile chimice ale f)-lactamelor corespund urrnatoarelor forrnulari:

cC
<f' N
0
j=CH-R
COOH

Carbapeneme Peneme Clavame

131
CHIMIE FARMACEUTICA

Carbacefeme Oxacefeme Monolactame

Trineme

Analizand structura chirnica a celor doua tipuri de ~-lactame se observa ca ~-lactamele netra
tionale se deosebesc de peniciline si cefalosporine prin:
1) lipsa heterociclului legat de azetidln-z-ona (monolactame) sau existents a doua cicluri legate
~-lactama (trineme sau trilactame)
2) prezenta altar atomi in locul atomului de sulf (oxigen sau carbon) in structura ciclului atasat
azetidin-z-ona.
3) lipsa grupei arnida in catena laterala.

ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE CU STRUCTURA BICICLICA

CARBAPENEME

Tienamicina, Acid (5R, 6S)-3-[(2-aminoetil)tio]-6[(R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,o)hep

2-en-2-carboxilic (monohidrat)
Este prima carbapenema izolata in 1976 prin fermentare din culturile de Streptomyces cattleya;
fost descoperite apoi mai multe carbapeneme naturale, avand confiquratii diferite in pozitia 6.
Sistemele biciclice constau din carbapenam continand o dubla leqatura intre atomii de carbon 2 $1
~i este un sistem 2-carbapenem (.12-carbapenem).
Prezenta dublei leqaturi in structura biciclica creaza un sistem inelar, crescand reactivitatea ciclu
~-lactamic catre inel ~i declansand reactia. Catena laterala este unica din doua puncte de vedere este
simpla grupare 1-hidroxietil in loc o de catena Iaterala acilamino obisnuita, este «-orientata catre siste
inelar biciclic, fata de orientarea ~ intalnita la peniciline ~i cefalosporine, restul este o grupare 2-ami
etiltioeter la atomul de carbon din pozitia 2.
H3C OH
~ 8/ ©
c. 4 s-c~c~-N~
H/H~
o~7 i 2 cooe
132
 IV. Antibiotice

Tienamicina se poate obtine si prin sinteza, cu randamente foarte bune, folosind metode diferite.
Una dintre metodele de sinteza a tienamicinei, foloseste ca materie prirna D-glucoza, sub forma de
tona, care prin tratare cu alcool benzilic apoi cu cianura de metil, pentru spalare, trece In esterul
zilic, sub forrna de clorhldrat (1 ). Suspensia de aminoacid, In cianura de metil, se trateaza cu
tilamina, rezultanc N,N'-diciclohexilcarbodiimida, care dupa agitare timp de 5 ore, la temperatura
erei, filtratul de spalat, succesiv, cu HCI 1 N. NaHC03 si H20, apoi este uscat pe MgS04 anh. (2). Se
:tine o beta-lactarna peste care se adauqa o cantitate mica de trietilarnina, care se rnentine la 0°C, apoi
· adauqa, treptat, solutia de tert-butil-metil (HCI), timp de 5 minute, apoi se aqita suspensia timp de 15
. ,t.;1,te la aceeasi temperature ('0°) si se lasa In repaus timp de 19 ore la temperatura camerei. Rezulta un
,,.a.,, ... ,...,,u colorat portocaliu-maron, care dupa spalare cu apa se usuca (prin uscare se solidifica).
Esterul benyilic rezultat (3) este supus unei reactii de reducere In prezenta de catalizator Pd/C (In
ol metilic 10%) sl agitat 75 minute, cane se obtine un compus solid alb (4), care se dizolva In CH2Cl2,
adauqa 1, 1 '-carbonil-di-imidazol si, dupa 30 minute, se adauqa 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona $i
imetilaminopiridina, aqitand, la temperatura camerei, timp de 70 ore. Solutia finala se spala cu HCI 1 N,
apa, apoi este uscata pe Na2S04 anh. Reziduul se dizolva In CH3CN, alcool p-nitrobenzilic $i se
luxeaza 1 era. Produsul final este izolat, sub forrna de cristale, din izopropanol. Suspensia obtinuta din
st campus (5) sl HCI diluat se aqita timp de 6 ore, la temperatura camerei, solutia se concentreaza,
a la uscare, iar reziduul (6) se trateaza cu apa si CH2C12, in partl egale, apoi trece pe MgS04 anh., iar
centratul obtlnut se foloseste in reactia urmatoare. Cetoesterul (6) este tratat cu azida acidului
luensulfonic, apoi cu trietilarnina, se arnesteca timp de 1 ora la 0°C, se filtreaza, cane se obtine un
us pur (7) care se trateaza cu diacetat de radium In toluen, se rnentine la temperatura de 80°C timp
2,5 ore, apoi se concentreaza la sec; se obtine un produs solid alb (8); aceasta cetona biciclica (8) se
eaza cu CH2Cl2, se adauqa cateva picaturi de diizopropiletilamina In 0,4 ml CH2Cb la 0°C, sub
,.' sfera de azot, se agita 15 minute, apoi se adauqa acid trifluorometansulfonic anhidru, dupa care se
uga o solutie de diizopropilarnina In CH2Cl2, apoi N-p-nitrobenziloxi-carbonil-cisteamina la 0°C, se
esteca bine timp de 30 minute sl, In final, rezulta un compus cristalizat, care este spalat cu CH2Cl2.
dusul final (9), care este tienarnicina protejata, este tratat cu oxid de platina in tetrahidrofuran, apa si
morfolinopropan sulfonic (pH = 7), este supus unui proces de hidrogenare. Se tnlatura, prin filtrare.
alizatorul, filtratul reprezentand produsul final numit tienamicina (10), conform reactiilor ce urrneaza:

hNH
OH

-
-./
',·r('coocH2c6H5
HOOC NH2
: 2
COOH ( 1)
Esterul benzilic al
lactona acidului (2SR,3RS)-3amino-2[1 (RS)-
trihidroxietil]-pentandioic

+ Si[C(CH3h](CH3h • HCI
- carbodiimida + HN(C2H5h
0°C; DMF

(2) (3)
Esterul benzilic al acidului Esterul benzilic al acidului
(3SR,4RS)-3-[1 (RS)-hidroxietil- , (3SR,4RS )-1-(tert-butildimetilsilil)-
2-oxo-4-azetidin-acetic 3-[ 1 (RS)-tert-butil-dimetilsilil-oxi-etil]-
2-oxo-4-azetidin-acetic

133
CHIMIE FARMACEUTICA

--=~~~
Pd IC
H2 J=(_; OR2
·c~
N
'OH
0
-------------- -ct(('r.
CH2Cl2

0 0N
1,1'-carbonil-diimidazol;
+ 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6--diona
PH OCH-0-~
2 _
NO
2

0 I + 4-dimetilaminopiridina o 'R2
R2 + alcool p-nitrobenzilic

(4) (5)
Esterul p-nitrobenzilic al acidului
Acidul (3SR,4RS)-1-(tert-butildimetilsilil-
3-[ 1 (RS )-tert-butil-dimetilsilil-oxi-etil]- (3SRARS)-1-(tert-butildimetilsilil)-3-[1 (R~).-tert- . .
2-oxo-4-azetidin-acetic butildimetilsililoxietil]-beta,2-dioxo-4-azet1d1n-butano1c
R2 = t-butildimetilsilil
R2 = t-butildimetilsilil

+ azida acidului
HOH I HCI dil. p-toluen sulfonic;

CH30H

(6)
Esterul p-nitrobenzilic al acidului (3SR,4RS)-
3-[1 (RS)~hidroxietil]-beta.2-dioxo-4-azetidinbutanoic

OH

-cl=Q=o
I

+ diacetat de rodium
(in toluen)
80°C O COO-CH2-0-No,
(7) (8)
Esterul p-nitrobenzilic al acidului (3SR,4RS)-alfa-diazo-
3-[ 1 (RS )-hidroxietil]- beta. 2-dioxo-4-azetid i nbutanoic Esterul p-nitrobenzilic al acidului
(5RS,6SR)-6-[(RS)-1-hidroxietil]-3, 7-dioxo-1-
azabiciclo[3.2,0]-heptan-2-carboxilic

OH O

+ diizopropiletilamina
+ anh. acidului trifluorometan sulfonic
-c'.i---f\_

0
J-NJ s./'.....,/
NH-C'
'ocH,v_~ ~
N02
Pto I THF

(9)
Esterul p-nitrobenzilic al acidului (5RS,6SR)-6-(RS)-1-
hidroxietil]-3-[2-(p-nitrobenziloxicarbonil)-aminoetil-tio]-
7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]-hept-2n-2-carboxilic

-c.tq-..
OH
I

./'.....,/NH2
N ;/ S
0
COOH
(10)
Acid (5R,6S)-3-[2-aminoetil-tio]-6[(1 R)-1-hidroxietil]-7-
oxo-1-azabiciclo[3,2.0]-hept-2n-2-carboxilic
(Tienamicina)

134
 IV. Antibiotice

Cateva antibiotice inrudite structural au fost izolate din diferite specii de Streptomyces, incluzand
patru epitienamicine, care sunt izomeri ai tienamicinei la C5, C6 sau Cs $i derivatii la care catena
<>lartera1a 2-aminoetiltio este modificata.
Mecanismul de actiune al tienamicinei este asernanator cu eel al penicilinelor, adica actioneaza prin
~;fturbarea sintezei peretelui celular al bacteriei, impiedlcand biosinteza peptidoglicanului (Staphylococcus
au.ceus, Pseudomonas aeruginosa etc.).
· · .~'<' ,spre deosebire de peniciline, tienamicina rarnane activa prin hidroliza rapida de catre enzima
Jl).eta-lactamaza.
Tienamicina are un spectru larg de actiune antibacteriana, fiind activa asupra rnajoritatii bacteriilor
aerobe $i anaerobe gram-pozitive $i gram-negative, incluzand Stafilococul auriu, Pseudomonas aeruginosa
si Bacteroides fragilis. Este rezistenta la inactivare de catre majoritatea f)-lactamazelor elaborate de
bacteriile gram-negative si gram-pozitive, de aceea este eficace Tmpotriva multor tulpini rezistente la
~~Jf)iciline si cefalosporine. Rezistenta la f)-lactamaze se pare ca se datoreaza catenei laterale 1-hidroxietil,
qi;fl moment ce derivatul 7-nortienamicina $i epitienamicinele poseda o rezlstenta variabila fata de diferitele
~dpctamaze.
Proprietatile farmacologice ale tienamicinelor sunt comparabile cu ale cefalosporinelor administrate
pqrenteral.
Sub forrna de solutie, acest antibiotic este foarte instabil. Atat In solutii acide, cat $i alcaline, ciclul
~d9ctamic sufera un proces de hldrollza, pH-ul optim fiind 6-7. Datorita stabilitatii scazute acest antibiotic
-0 utilizare mai re dusa. Aceste probleme sunt depasite de unii derivati stabili, cum ar fi N-form-
, idoiltienamicina (lmipenema), care are aceleasi proprietati antibacteriene ca tienamicina.

lmipenema (DCI), lmipemid", N-formimidoiltienamicina; Acid (5R,6S)-3-[[2-formimidoilamino)-

'if~tioJ-6[(R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,
2, o]hept-2-en-2-carboxilic

'trCLs -
CH3 OH
-, /
c
r( 8 CHz - CH, - NH - CH~ NH
~7 N - COOH

A fost introdusa In terapie In 1981, avand rezistenta la ~-lactamaze, are stabilitate crescuta, lnsa nu
lsta la actiunea dehidropeptidazei renale, care determina o metabolizare rapida ceea ce face ca dupa
inistrare concentratiile serice sa fie mult mai scazute fata de valorile necesare pentru a obtine efectul
,peutic dorit.
Pentru rezolvarea acestui inconvenient s-a propus asocierea imipenemei cu un inhibitor al
idropeptidazei renale, $i anume cu cilastatin, In proportie de 1 :1 obtinand rnedicamentul cunoscut sub
mirea de Primaxin.
lmipenerna este medicamentul utilizat, In ultimii ani, pentru tratarea infectiilor cu bacili gram-negativi
ezistenta la cefalosporine.

,Ii,enamum (DCI), Tienam®

lmipenemum + Cilastatinum In proportie de 1 :1 cunoscut sub denumirea de Tienam; este antibiotic
lactamic cu spectru larg de actiune.
Tienarnul este un antibiotic care face parte dintr-o clasa nous de antibiotice beta-lactamice ~i anume
icinele.
~i:lastatina este un inhibitor enzimatic care blocheaza metabolizarea imipenemului In rinichi.
\ i)jffiepamul este un inhibitor al sintezei peretelui celular $i are actiune bactricida lmpotriva unui spectru
~e:,bacterii gram-pozitive, gram-negative, aerobe $i anaerobe dintre care amintim: Pseudomonas
ginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Bacteroides fragilis etc.

135
CHIMIE FARMACEUTICA

Tienamul este utilizat in tratamentul infectiilor abdominale, infectii ale caller respiratorii inferioar
infectli ale oaselor si articulatiilor, infectii ale pielii $i tesuturilor moi, infectii mixte provocate de bacterii a
obe sl anaerobe, prevenirea unor infectii postoperatorii.
Doza se stabileste in functie de gravitatea infectiei, iar administrarea se face oral sau parenteral (i
sub forrna de perfuzie), fiind bine tolerat, rareori aparand unele reactii adverse. Acestea, cand apar,
rnanifesta prin reactii locale (eritem, durere, tromboftebita), reactii alergice (prurit, urticarie), tulbura
gastrointestinale (greata. vorna. diaree), reactii hematologice, tulburari hepatice si renale, tulburari ale SN
(tulburari psihice, halucinatii, stari confuzionale, convulsii, parestezii etc.). Aceste fenomene dispar
intreruperea tratamentului.
Tienamul este contraindicat in glaucom, epilepsie, insuficienta renala, hipertrofie
tulburari cardiace, HTA. Este interzisa utilizarea tienamului la femeile lnsarcinate.

Panipenema, Acid (5R,6S)-3-{[(3S)-etanimidoilpirolidin-3-il]-su/fanil}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo:;

azabiciclo[3,2, O]-hept-2-en-2-carboxilic
OH NH
A~o_rs-Q-C-CH
,
I
3

cf N COOH

A fost obtinuta prin sinteza si introdusa in terapeutica in 1993, in asociere cu un inhibitor al dehidr
peptidazei renale, numit Betamiprom, asociere cunoscuta sub denumirea cornerciala de Carbenin. Are u
potential antibacterian ridicat, ceea ce determina inhibarea dezvoltarii bacteriilor la concentratii foarte rnici.

Meropenema (DCI), Acid (4R,5S, 6S)-3-[(3S, 5S)-5-dimetilcarbamoil-pirolidin-3-il-tio]-

[(R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,
2,o]hept-2-en-2-carboxilic
CH3
I
N-s--o-
CH3
H-Cb:OH
CO- N(CH3)2
N IICOOH
cf
Cercetarile efectuate cu privire la stabilitatea antibioticelor din aceasta clasa la hidroliza produsa d
dehidropeptidaza renata au stabilit ca introducerea unui substituent metil in pozitia 1-B din molecul
carbapenemelor conduce la compusi rezistenti la actiunea acestei enzime. in cadrul acestor studii a fd
realizata sinteza meropenemei, care prezinta un spectru larg de activitate, fiind activa fata de multi qerrnef
rezistenti la antibioticele utilizate in mod frecvent pentru tratamentul unor infectii bacteriene, dintre car
aminitim germeni gram-negativi $i gram-pozitivi, aerobi sl anaerobi.
Din analiza efectului antibacterian al carbapenemelor se constata ca aceasta se datoreaza nucleul
carbapenemic, iar stabilitatea chimica, rezistenta la 0-lactamaze si dehidropeptidaze si alte proprieta
farmacocinetice se datoreaza substituentilor prezenti pe nucleul carbapenemic in pozitiile 1, 2, precum .
catena laterala de la C6.
lmipenema $i panipenema care au la C1 atomi de hidrogen nu sunt stabile la actiunea dehidro
peptidazelor renale, in timp ce 1-p-metilcarbapenemele au stabilitate superioara fata de aceasta enzim·,
deci nu mai este necesara asocierea cu inhibitori specifici. in concluzie, toate 1-p-metilcarbapenemele care
prezinta diverse catene la C2 sunt stabile, restul 1-0-metil afecteaza si afinitatea tata de proteinele de lega..:
tura a penicilinei, (PBP = Penicilin Binding Proteins), precum $i permeabilitatea prin membrana exterioara.

136
 IV. Antibiotice

Substituentul din pozitla 2 lnftuenteaza spectrul antibacterian, stabilitatea chirnica $i proprietatue

©>toxice ale antibioticului. Bazicitatea mare lmprirnata de catena laterala din pozitia 2 deterrrrina
t~rea stabilitatii chimice, extinderea spectrului antibacterian si intensificarea efectelor neurotoxice ale
apenemelor. Efectul neurotoxic este determinat $i de distanta dintre catena laterala din pozitia 2 sl
rea carboxil din pozitia 3, In nici un caz aceasta nu se datoreaza scheletului carbapenemic. S-a
tatat ca dupa administrare de Meropernena, chiar la doze mari, nu apar efecte convulsive, cum se
~ rnpla dupa administrare de irnipenerna $i panipenema.
De asemenea, s-a constatat ca restul hidroxipropionic din pozitia 6 are o irnportanta deosebita
tru activitatea antibacteriana a carbapenemelor, iar structura sterica a catenei din pozitia 6 inftuenteaza
abilitatea la actiunea ~-lactamazelor, adica trans-carbapenemele sunt mai stabile decat cis-carbepenemele.
Pe langa activitatea antirnicrobiana foarte buna a carbapenemelor, ele rnanifesta $i un efect
&antibiotic important fata de bacteriile gram-pozitive si gram-negative, spre deosebire de peniciline $i
alosporine la care este mai redus si se rnanifesta numai fata de bacteriile gram-pozitive. Efectul
stantibiotic se exprirna prin rnicsorarea probabilitatii de crestere a bacteriilor care produc infectii in
erioada dintre doze, cand nivelurile serice sunt sub valorile concentratiilor minime inhibitorii.
Deoarece carbapenemele naturale nu pot fi utilizate pentru tratamentul diferitelor infectii bacteriene,
u depus eforturi uriase pentru obtinerea de carbapeneme sintetice cu spectru larg de activitate, dar
teza lor fiind laborioasa, implica reactivi foarte valorosi si conditii tehnologice grele. Acestea sunt
izate mai mult In cazuri grave datorate unor infectii severe cu germeni rezistenti la antibioticele clasice,
e fiind intrebuintate pentru tratarea infectiilor nosocomiale produse de S. aureus, rezistent la rneticilina, si
Pseudomonas.

Ertapenemum (DCI), Ertapenem®, lnvanz®, Acid (4R, 5S, 6S)-3-[(3S, 5S)-5-[(3-carboxifenil)carbonil]

idin-3-il]su/fanil-6-(1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-1-azabicic/o[3, 2, O]hept-2-en-2-carboxi/ic

OH

S~f\. ) NH
H'' l_h .r--\
N 0
OH H

Ertapenemul face parte din categoria antibioticelor carbapeneme, avand structura chimica aserna-
·are cu cea a meropenemului, cu deosebirea ca are In plus 1-beta-metil.
Acest antibiotic este activ lmpotriva bacteriilor gram-pozitive si gram-negative, aerobe si anaerobe.
ivitatea sa bactericida se datoreaza inhibarii sintezei peretelui celular
Ertapenemul este indicat in lnfectil intra-abdominale complicate, lnfectii ale tegumentelor, infectii ale
:rnitatilor inferioare la pacientii diabetici, pneumonie, infectli complicate ale tractului urinar (inclusiv
efrrta), infectii pelvine acute, avort septic, infectii ginecologice postchirurgicale, septicemie bacteriana
rece actioneaza impotriva Stafilococului auriu, Streptococului pneumoniae, Streptococului pyogenes.
Se adrninistreaza parenteral (intravenos, sub forma de perfuzii), sau intramuscular. nu se foloseste
sa In urma unor studii efectuate, medicul poate decide daca administrarea parenterala poate fi
ita cu cea orala.

137
 CHIMIE FARMACEUTICA

Reactiile adverse sunt de intensitate usoara sau rnoderata $i se manitesta prin diaree, qreata, vo
cefalee, arneteli, somnolenta, insomnie, stari confuzionale, convulsii, hipotensiune, dispnee, eritem, pr
dureri abdominale, febra, dureri toracice, prurit vaginal.
Ertapenemul se absoarbe bine dupa administrarea intrarnuscutara la doza de 1 g pe zi.
in privinta distributiei, ertapenemul este puternic legat de proteinele plasmatice. Referitor la m
bolizare, trebuie rnennorrat ca metabolitul major al ertapenemului este derivatul cu inel deschis rezulta
urma hidrolizei inelului beta-lactamic.
Ertapenemul este eliminat 80% pe cale renala nemodificat $i numai 10% In fecale.
injumatatlre plasrnatica este destul de mare, anume 4 ore.
Pacientilor bemodializati, ertapenemul trebuie administrat cu 6 ore inainte de dializa.

Doripenemum (DCI), Doripenem®, Acid (4R,5S, 6S)-6-(1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-3-[(3S, SS)

[( sulfamoilamino )-metil]-pirolidin-3-il]-sulfanil-1-azabiciclo[3, 2, 0]hept-2-en-2-carboxilic

H OQ
N ·'''"- ,,.\S;
);J
S H
N
H
'NH2

OH
0
Este un antibiotic beta-lactamic cu spectru larg de actiune; face parte din categoria carbapeneme1
fiind activ in infectiile bacteriene grave, In special cele produse de Pseudomonas aeruginosa, fiind utiliz
in pneumonii nosocomiale si septicemii.
Doripenemul este metabolizat de enzima dihidropeptidaza intr-un campus, cu inel deschis, inactiv

PENEME

Studiile efectuate de Woodward in 1975 au condus la sinteza unei structuri de tip penem, care
are analog In natura.
Sinteza penemelor se realizeaza pornind de la acidul 6-aminopenicilanic.

Primele peneme care au fost obtinute prin sinteza aveau catena laterala 6-acilamidica, ca
penicilina, si prezentau atat activitate antibacteriana in vitro tata de germenii gram-pozitivi, cat $i rezisten
. la ~-lactamaze, lnsa nu erau active fata de germenii gram-negativi. t.arqlrea spectrului lor de actiune
putut fi realizata prin introducerea In pozitia 6 a catenei laterale a-hidroxietilice, caracteristica carbapen
melor. Acesti compusi sunt activi fata de germenii gram-pozitivi sl gram-negativi (exceptie facand Pseu
monas aeruginosa), au stabilitate la actiunea ~3-lactamazelor, dar prezinta dezavantajul ca stabilitat
chimlca este foarte redusa, iar metabolizarea la nivelul rinichilor este rapida, ca $i carbapenemele natural

138
 IV. Antibiotice

Cercetarile efectuate privind sinteza penemelor s-au concentrat pentru obtinerea de cornpusi cu
larg de actiune antibacteriana, stabilitate chirnica si rezistenta la P-lactamaze $i la dehidro-
peptidaza renala, de exemplu:

OHHH~
I : s
CH,
/C

H
.··
0
/L[ I H 0
COOH

Faropenem daloxat

OHH

~~CH,-OCONH,
/ N COOH
0
Ritipenem acoxil

Jtr~s-(]+
/ N COOH -, -
0 0
Sulopcnem

OH

·~yu_.:rCI-1
/
/
NH N COO
2 ~
+
3

CGP - 31608

Penemele mentionate mai sus sunt active fata de streptococi, stafilococi rezistenti la rneticillna,
ioritatea bacteriilor gram-negative, cu exceptia speciilor de Pseudomonas. Sunt stabile tata de dehidro-
lidaza renala $i P-lactamaze, de aceea pot fi utilizate ca inhibitori specifici. Ele prezinta avantajul Iata
carbapeneme ca pot fi administrate atat parenteral, cat $i pe cale orala. Penemele sunt superioare
losporinelor $i chinolonelor fata de stafilococi sl bacterii gram-negative anaerobe.
In ceea ce priveste relatia structura chimica - actiune terapeutica s-a stabilit ca potentialul anti-
erian al penemelor este datorat structurii de tip penem, precum $i naturii substituentilor din pozitia 6.
tura de tip penem Inlesneste penetrarea prin membrana exterioara a bacteriilor, deterrninand
itate la actiunea P-lactamazelor $i metaloenzimelor.
Catena laterals din pozitia 6 influenteaza activitatea antimicrobiana, spectrul de activitate si
t'enta la P-lactamaze. Penemele cu rest a-hidroxietilic au potential antibacterian superior $i spectru
.~.~ activitate, actionand asupra germenilor gram-negativi $i gram-pozitivi, aerobi $i anaerobi.
Catena laterals din pozitia 2 influenteaza proprietatile farmacocinetice, stabilitatea chimica, rezistenta
t~opeptidazele renale, fara a avea decat un efect moderat asupra potentialulut antibacterian.
m~ asemenea, s-a constatat ca penemele au afinitate fata de proteinele de legare a penicilinelor,
' efect postantibiotic fata de bacteriile gram-negative.

139
CHIMIE FARMACEUTICA

Avantajul pe care-I prezinta penemele este acela ca pot fi administrate oral astfel Incat pot into
carbapenemele atunci cand se urmareste tratarea infectiilor grave cu germeni rezistenti la alte antibioti
inclusiv stafilococi $i bacterii gram-negative anaerobe (cu exceptia speciilor Pseudomonas).

ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE CU STRUCTURA MONOCICLICA

Monobactame
Prima rnonolactarna a fost descoperita In 1976 sub denumirea de Nocardicina A, cu actiu
antibacteriana redusa, dar In 1981 au fost descoperite mai multe antibiotice monolactamice avand 1
structura lor o grupare sulfonlca legata de atomul de azot, acestea fiind denumite monolactame. Activitat
antibacteriana a acestor cornpusi este foarte redusa.

~JW- Lf
CH3

co - NH H
H
2
Nlls N -, ,f'
0
N'so 3 K
0
I
CH - C - CH
:i I 3

COOH
Aztreonama (Azactam)
Acid (z)-2-[[[(2-a mino-4-tiazolil) [(2 S, 3 S)-2-metil-4-oxo-1-sulf o-3-az e tidinilj-ca rbamoilj-metilen]-a mino}-oxi]-
2-meti/propionic

Carumonam
Acid (z)-2-[[[(2-amino-4-tiazoli/)[(2S,3S)-2-(hidroximetil)-4-oxo-1-su/fo-3-azetidinil]-carbamoil}-metilen]-amino]-
oxi]-acetic-carbamat (ester) (sare disodics)

Jl.
H 0
N-rC-CO-NH--tlH

H2N
]l_/s ~ -, /
0
N-CO-NH-SO,-N
- L_J
N-NH
I
0
I H CO
CH - C - CH
3 I
COOH
3

HO
(j II
0
Pirazmonam
Acid 2-[[[(2-amino-4-tiazolil)-[[1-[{[3-( 1, 4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-picolinamido )-2-oxo-1-imidazolidinil]-sulfoxil
carbamoil]-2-oxo-3-azetidinilj-carbamoil]-metilen]-amino]-oxi]-2-metilpropionic
(monolactama care se adrninistreaza oral si parenteral)

140
 IV. Antibiotice

Au fost obtinute prin sinteza mai multe monolactame dintre care rnentionarn:
Dupa administrare, monolactamele nu produc efecte toxice asupra functiei hepatice, renale, SNC.
Aceste antibiotice sunt active in tratamentul mfectiilor cu bacterii gram-negative, sunt rezistente la
0-lactamazelor

Nocardicine

Nocardicinele reprezinta un ansamblu de antibiotice 0-lactamice (monolactame) conventionale din

de vedere structural si stereochimic, avand qrupari R-acilamino sl S-carboxil in pozitiile corespun-
celor ale penicilinelor $i cefalosporinelor. Ele ditera de ultimele prin aceea ca ciclul 0-lactamic nu
parte dintr-un sistem biciclic. Au fost izolate din diferite specii de Nocardia aproximativ sapte
prin fermentare, eel mai studiat produs fiind nocardicina A.
Nocardicina A are un spectru foarte ingust de activitate antibacteriana specifica in vitro numai
potriva unor specii de bacterii gram-negative, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris si Neisseria
norrhee. Desi inhiba sinteza peretelui celulei bacteriene, nu lrnpiedica cross-linkajul peretelui celular $i
ecanlsrnul sau este diferit de eel al penicilinei G.

ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE CU STRUCTURA TRICICLICA

Trineme (Trilactamele)
Trinemele reprezlnta o noua clasa de antibiotice p-lactamice, fiind rezultatul cercetarilor efectuate in
derea descoperirii de noi aqenti antibacterieni. Acestea au in structura lor un nucleu triciclic.

COOH

Caracteristic pentru acesti derivati triciclici (0-lactam triciclici), denurniti trilactami, este prezenta ciclu-
f'!+Areactiv (P-lactamic), un clclu pentagonal nesaturat (B) si ciclul C, care poate fi un ciclu hexagonal sau
heterociclu campus din 5, 6 sau 7 atomi.
Mai mult chiar, ciclul C poate conduce la modiflcari ale structurii triciclice si obtinerea de cornpusi
.f~rrti prin introducerea in molecule a unor substltuenti adecvati.
Cercetarile s-au axat mai mult asupra compusilor al carer inel C este format din sase atomi de car-
';·:: 'lira nici un substituent pe ciclu sau cu un substituent in pozitia 4. S-a constatat ca aceasta noua
asa de aqenti antibacterieni, atat nesubstituiti cat si substituiti in pozitia 4, obtinuti prin sinteza
§r~oselectiva pornind de la acetoxlazetidinona, reprezinta lmportanti aqenti antibacterieni, comparativ cu

141
CHIMIE FARMACEUTICA

eel mai puternic agent antimicrobian, lmipenema, permitand astfel realizarea scopului propus, adic
modificarea spectrului antibacterian prin intermediul unui substituent adecvat pe nucleul C.

Derivat substituit In pozitia 4

Tn cadrul acestei clase de cornpusi, Sanfetriena s-a dovedit a prezenta eel mai mare interes, avand
un spectru larg de activitate sl fiind activa asupra stafilococilor rezistenti la meticilina. streptococilor,
pneumococilor, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis $i P vu/garis, Haemophilus. Sanfetriena
este activa fata de numerosi germeni gram-negativi si gram-pozitivi producatori de p-lactamaze. Este un
antibiotic care se adrninistreaza parenteral, penetrand In tesuturile sinusoidale $i ale urechii medii.

HO

COON a
Sanfetriena

Pentru administrare orala se foloseste Cilexetrilul, adica esterul (hexetil) acestui antibiotic.
Comparand efectul antibacterian al antibioticelor p-lactamice netraditionale se constata ca trilacta-
mele, desi au spectru larg de activitate, sunt rezistente la actiunea P-lactamazelor, au stabilitate la actiunea
dehidropeptidazelor sl nu prezinta proprietati antibacteriene superioare carbapenemelor.

INHIBITORI DE p-LACTAMAZA CU STRUCTURA DE p-LACTAME NETRADITIONALE

Utilizarea pe scara larqa a antibioticelor pentru tratamentul infectiilor bacteriene, precum si folosirea
lor uneori nejustificata, a condus la aparitia de microorganisme patogene rezistente, prin aceasta Tnte-
legand capacitatea microorganismelor de a se mentine In stare activa si de a se multiplica In prezenta
antibioticelor. Aceasta rezistenta poate fi naturals sau dobandita si se rnanifesta prin producerea de
enzime care modlflca structura antibioticului si afinitatea fata de proteinele plasmatice de legare a anti-
bioticului, precum sl dezvoltarea unei structuri alterate $i reducerea perrneabilltafii membranei exterioare.
Aceste enzime numite p-lactamaze inactiveaza antibioticul prin hidroliza leqaturii amidice din nucleul
p-lactamic, forrnand cornpusi inactivi din punct de vedere biologic. Beta-lactamazele sunt produse in numar
mare de bacteriile gram-negative st, ln numar redus, de bacteriile gram-pozitive. Pentru rezolvarea acestei
probleme deosebit de grave s-au facut cercetari pentru obtinerea sl utilizarea inhibitorilor de p-lactamaza. lnhi-
bitorii de p-lactamaze pot fi ctasificati, In functie de mecanismul de inactivare al antibioticului, In doua grupe:
1) lnhibitori de P-lactamaza care lmpledlca dezacilarea intermediarului acil-enzima, care se forrneaza
Tntre el $i enzirna, protejand competitiv actiunea distructiva a p-lactamazelor.
Din aceasta clasa, inhibitorii mai frecvent utilizati sunt: acidul davulanic, penam-sulfonele, carbace-
femele, izocefemele, monotactamele, care sunt unite In pozitiile 3, 4 cu heterociclii cu azot.

142
 IV. Antibiotice

2) lnhibitori de p-lactamaza care, prin rnodificari sterice combinate cu influente electronice, lrnpiedica
reduc viteza. dezacilarea intermediarului acil-enzima.
Din aceasta qrupa de inhibitori mentionam: trans- $i cis-carbapeneme, etiliden-carbapeneme si peneme.
Principala clasa de inhibitori de p-lactamaze cu structura de p-lactame netraditionale o constituie
vamele (oxadetiapenamele), eel mai utilizat fiind acidul clavulanic. identificat in culturile de Streptomyces
uligerus, actiunea sa rnanifestandu-se asupra enzimelor mediate plasmidic, in timp ce enzimele medi-
cromozomial, produse de bacterii gram-negative, sunt rezistente.
Acidul clavulanic se Ioloseste sub forrna de sare de potasiu, avand absorbtie buna atat la admi-
are parenterala, cat $i orala. Au fost obtinute asociatii fizice ale clavulanatului de potasiu cu amoxi-
,. produsul fiind cunoscut sub denumirea comerciala de Augmentin, $i cu ticarcilina. sub denumirea de
tin. Asocierile rnentionate mai sus au fost posibile datorita cornpatibilitatii proprietatilor farmacocinetice
qqidului clavulanic cu cele ale antibioticelor. Aceasta asociere realizeaza un efect de protectie de catre
ul clavulanic, potentand activitatea antibacteriana a amoxicilinei fata de unele bacterii gram-negative si
-pozitive.

IV.2. Macrolide

Printre majoritatea antibioticelor izolate din actinomicete se afla $i grupul de cornpusi chimici cu-
ut sub denumirea de macrolide, denumire data de Woodward deoarece in structura lor au nuclee
rociclice lactonice. Primul antibiotic din aceasta clasa, identificat in 1950, a fost Picromicina, iar in
{2,.au fost identificati compusii cunoscuti sub denumirea de Eritrornicina si Carbomiclna. In prezent se
, c mai mult de trei tipuri de astfel de compusi, dintre care numai Eritromicina si Oleandomicina au
tili~qti in terapeutica. Carbomicina a fost utilizata mai putin din cauza unei absorbtii mai slabe, incom-
$i actiunii antibacteriene lnferioara Eritromicinei. De asemenea, Oleandomicina si Spiramicina, avand
terapeutice inferioare Eritromicinei, au fost mai putin intrebuintate.
Din grupa Leucomicinei au fost utiilzati diferiti cornpusi, dintre care Yosamicina (Leucomicina A3)
ata din Streptomyces narbonensis var. josamyceticus, in Japonia, pentru tratamentul infectiilor respi-
rij si genitourinare produse de bacterii gram-pozitive. Destul de recent a fost obtinut un alt antibiotic din
macrolidelor, numit Rosarnicina, din specia Micromonospora rosaria, intrebulntat in tratamentul in-
iilor genito-urinare.
Antibioticele cu structura macrolidica prezinta cateva caractere comune din punct de vedere chimic:
1. un inel lactonic mare (care justifica denumirea de macrolida)
2. o grupare cetona
3. aminozaharuri legate glicozidic
De obicei, nucleul lactona are atomii C12, C14, C16 $i deseori este partial nesaturat cu o grupare
ka conjuqata cu functia cetona (lactonele poliene macrociclice, ca pimaricina $i lactonele poli-
·ie'J'ice in general nu sunt incluse printre antibioticele cu structura de rnacrolida).
Aceste antibiotice pot avea in plus arninozaharul - un zahar neutru legat glicozidic de nucleul
na (ex: eritromicina). Datorita prezentei qruparil dimetilamino pe portiunea qlucidlca, macrolidele sunt
"derate ca baze care pot forma saruri cu valori ale pKa cuprinse intre 6-9, aceasta calitate fiind
ta pentru obtinerea unor saruri solubile in apa, mult utilizate in terapeutica.
Macrolidele, sub forma de baza, sunt putin solubile In apa, dar solubile In solventi mai putin polari.
,'iHe apoase ale acestor antibiotice sunt stabile la temperatura camerei, dar sunt inactivate de acizi,
~iAde temperaturi ridicate peste 30°C.
Structura si proprietatile chimice ale macrolidelor au fost studiate de Wiley, Miller, Morin $i Gorman.
Spectrul de activitate antibacteriana al macrolidelor este asernanator penicilinelor. Ele sunt active
sa tulpinilor bacteriene rezistente la peniciline, fiind eficace asupra majoritat« speciilor de bacterii

143
CHIMIE FARMACEUTICA

gram-pozitive, atat coci cat si bacili, $i asupra cocilor gram-negativi, in special Neisseria.
sunt eficace $i asupra Treponemei pallidum (ca $i penicilina) $i Mycobacterium pneumoniae (spre deo
bire de penicilina). Activitatea lor impotriva rnajorltatli speciilor de bacili gram-negativi este in general
slaba si deseori imprevizibila, desi unele tulpini de Haemophilus inf/uenzae sl Bruce/la sunt sensibile.

ERITROMICINE

In 1952, McGuire si colaboratorii au izolat eritromicina din culturile de Streptomyces erythreus, a'
biotic bine tolerat de organism, folosit in tratamentul infectiilor caller respiratorii superioare si ale tesutur
moi, determinate de bacterii gram-pozitive. Este, de asemenea, eficace in afectiunile venerice, gonoree
sifilis, reprezentand o alternative utila, alaturi de penicilina, in tratamentul multor infectii la pacientii care
sensibilitate crescuta in ceea ce priveste incidenta aparitiei reactiilor alergice la tratament cu peniciline.
cent s-a dovedit ca eritromicina este eficace in terapia aplicata impotriva agentului Eaton al pneumo
(M. pneumoponiae) $i bolii produse de Legionne/la sp.
Eritromicina A este un produs cristalin, alb-cenusiu, greu solubil in apa, solubil in acetona, clorofor
$i acizi minerali dituati, cu care formeaza saruri.
Ulterior, in aceleasi medii de cultura, au mai fost izolate alte antibiotice, eritromicina B, in 1954
Pettinga si eritromicina C, in 1957 de Willey.
Structura chirnica a Eritromicinei A a fost stabilita de Willey $i colaboratori in 1957, iar stere
izomeria ei de catre Celmer in 1965. Eritromicina A are o structura qlicozidica $i se comports ca o b
rnonoacida, avand in molecula sa un sistem polihidroxicetolactonic care formeaza agliconul.
Partea glucidica, 0-desozamina, care contine o grupare amino, este atasata prin leqatura glicozi
la C5, ea fiind prezenta in structura multor antibiotice macrolide. Amina tertiara prezenta in dezosami
(3,4,6-tridezoxi-3-demetilamino-O-xilohexoza) confers un caracter bazic eritromicinei. Aceasta propriet
sta la baza obtinerii sarurilor acide utilizate frecvent. Alta parte a moleculei contine un carbohidrat le
glicozidic la C3, se numeste Cladinoza, care din punct de vedere chimic este 2,3,6-tridezoxi-3-meto
3-C-metil-L-riboza $i este lntalnita numai in structura eritromicinei.
Formula eritromicinei mai poate fi redata in felul urrnator:
Agliconul prezent in molecula eritromicinei este un sistem polihidroxicetolactonic, numit
zamina, fiind alcatuit din eritronolida si 0-dezosamina legate ~-glicozidic.
Eritromicinele B si C tnsotesc intotdeauna antibioticul principal, eritromicina A, sl au structuri foa
asernanatoare.
Eritromicina B difera de eritromicina A numai prin faptul ca la C12 llpseste gruparea hidroxil. Este
stabila in mediu acid, dar poseda numai aproximativ 80% din activitatea eritromicinei A.
Eritromicina C ditera de eritromicina A prin inlocuirea qruparii metoxi din molecula cladinozei cu gr,,
parea hidroxil, deci in loc de t-cladlnoze apare L-micaroza.
Eritromicina A are un spectru de activitate asernanator cu eel al penicilinei. Eritromicinele B $i C
aceeasi actiune, dar de intensitate mai mica.
Eritromicina poate fi folosita ca baza libera pentru administrare orala sau locala. Pentru a evi
gustul neplacut, precum si absorbtia neuniforma sau neornoqena, s-au obtinut diferite forme farrnaceuti
care au depasit cu succes aceste inconveniente. Astfel, s-au obtinut drageuri enterosolubile pentru a ev·
inactivarea antibioticului sub actiunea sucului gastric.
Eritromicina este activa in tratamentul infectiilor cu germeni gram-pozitivi, care nu sunt sensibili
penicilina, in special in afectiunile produse de stafilococi, streptococi, pneumococi, clostridii, bacilul difteri
unele afectiuni provocate de virusuri mari.
Prezinta avantajul ca nu este inactivata de penicilinaze, dar trebuie lntrebuintata cu atentle $i ti
limitat, deoarece in urma tratamentului se instaleaza rezistenta bacteriana. De asemenea, Tn urma trat

144
 IV. Antibiotice

D-desosamina
.OH:
I

:
:
'
I

_;.,
D.···3·
HC
·
.0-CH

•
.
.: OH

L-cladinoza

0.---- 0 --- 0 CH
3

H3C.. CH3 \
0 0 Eritronolida
9 ~
10,,,..,....: "-J,A
~H 113 (Eritronolida + D-Desosamina
= Eritralozamina)
=
'. :
12
CH CH
OH : 2 3
CH, CH1
EritromicinaA

Eritronolida
D-desozamina
HO

0
Eri tral ozamina

L-Cladinoza

Eritromicina

ntului pot aparea tulburari digestive, fenomene hepatotoxice, care dispar la intreruperea tratamentului,
e nu trebuie sa depaseasca 14 zile.
Datorita faptului ca eritromicina este sensibila la actiunea pH-ului acid al sucului qastric, s-a recurs
repararea unor derivati obtinuf prin esterificarea grupelor hidroxilice libere ale desozaminei, printre care
intim propionatul, stearatul, lactobionatul, etilsuccinatul, mai putin solubili, dar care nu sunt descornpusi
tomac si care sunt adrninistratl sub forrna de comprimate sau drageuri enterosolubile.
Sunt folosite, de asemenea, sarurile derlvatilor respectivi cu acizii stearic, laurilsulfat (ex: lauril-
lfatul de prcpionileritrcmicina).
S-au obtinut $i esteri solubili In apa ai eritromicinei datorita prezentei In molecula sa a gruparii
boxil libere, cornpusi care sunt foloslti pentru administrare parenterala. Totusi, pentru acest mod de
inistrare sunt preferate sarurile eritromicinei la gruparea oimetilarninica, cu acizii glucoheptonic,
tobionic $i stearic, foarte solubile In apa si bine suportate de organism.

145
CHIMIE FARMACEUTICA

Problema stabilitatii antibioticului In diferite forme farmaceutice, precum si modul de adminstrare a

constituit o preocupare pentru cercetatori, constatandu-se ca esterii eritromicinei au o activitate antibacte-
riana intrinseca mica, motiv pentru care acestia trebuie sa sufere o hidroliza in vivo. Desi etilsuccinatul
este mai U$Or hidrolizat in vivo, qenerand niveluri de eritromicina mai ridicate In urma adrninistrarii i.m., o
doza eqala de estolat de eritrornicina (2'-propanoatdodecilsulfat de eritrornicina) adrninistrata oral produce
niveluri mai ridicate de antibiotic liber. Absorbtia orala superioara a estolatului este atribuita atat stabilitatii
sale la pH acid, cat $i absorbtiei intrinseci mai bune In cornparatie cu etilsuccinatul. Biodisponibilitatea
superioara a antibioticului activ, dupa administrare orala, adica a estolatului tata de etilsuccinat, stearat sau
eritromicina baza nu poate fi explicata atata timp cat estolatul este mai bine legat de proteine decat eritro-
micina lnsasi. Studiile efectuate pentru a compara eficacitatea tratamentului infectiilor antibacteriene ale
aparatului respirator intre stearat, estolat, etilsuccinat sau eritrornicina baza nu au ajuns la rezultate
concludente In ceea ce priveste diferenta dintre ele. Se observa ca doza pentru adrninlstrare orala a
eritromicinei baza este rnai mare decat cea de stearat, cat $i de estolat.
Etilsuccinatul de eritrornicina este insolubil In apa $i se foloseste sub forrna de suspensie pentru
administrare parenterala (i.m.).
Glucoheptonatul si lactobionatul de eritromicina sunt foarte solubili In apa, deterrninand niveluri san-
guine ridicate ale antibioticului activ, dupa administrare i.v. si, mai rar, i.m.
In privinta mecanismului de actiune antibacteriana a eritromicinei, se presupune ca ar consta In
legarea sa, In mod selectiv, de un situs specific la subunitatea 50S ribozomala pentru a preveni inceputut
translocarii sintezei proteice la bacterii. Eritromicina nu se Ieaqa de ribozomii materni. Rezistenta nespe-
cifica la actiunea antibacteriana a eritromicinei asupra multor specii de bacili gram-negativi se pare a fi
leqata In mare rnasura de lipsa de abilitate a antibioticului de a penetra efectiv peretii celulelor acestor
organisme. De fapt, sensibilitatea speciilor familiei Enterobacteriaceae este dependenta de pH. S-a obser-
vat ca protoplastii bacililor gram-negativi care nu sunt lnconjuraf de rnernbrana celulara, sunt sensibili la
actiunea eritromicinei.
Un mecanism foarte specific de rezistenta la antibioticele macrolide se observa la tulpinile de
Stafilococcus aureus rezistente la eritrcmicina. Aceste tulpini produc o enzima care rnetileaza un rest de
adenina specific la situsul de legare a eritromicinei la subunitatile ribozomale 50S. AON ribozomal astfel.
metilat rarnane activ pentru a realiza sinteza proteica, dar nu mai permite legarea eritromicinei de ribozomi.
Prin acelasi mecanism se explica $i rezistenta bacteriana fata de lincomtcina.

OLEANDOMICINE

Au fost izolate din mediile de cultura ale ciupercii Streptomyces in 1954, de Sobin. Are o structure'
rnacrolidica asernanatoare cu cea a eritromicinei, avand In molecula doua monozaharide, 0-dezosamina si
L-oleandroza, ambele fiind legate ~-glicozidic de agliconul sau, oleandolina. Aceasta confine trei qrupan
hidroxil, $8Se grupari metil, o grupare cetonica, o grupare epoxidica si o grupare lactonica. Oleandolina
este mult mai stabila decat agliconul eritromicinei.
Cele trei grupe hidroxil care se pot acila, sunt repartizate cate una la fiecare parte qlucidica $i una I
oleandolina. Derivatul triacetilat are actiune antibacteriana in vivo ca sl oleandomicina, dar poseda
proprietati farmacocinetice superioare. In urma hidrolizei pune In libertate oleandomicina.
Spectrul de activitate antibacteriana este asemanator cu eel al eritromicinei, fiind indicata In infectii'
cu streptococi hemolitici, stafilococi rezistenf la penicilina $i pneumococi. Se adrninistreaza oral si numai I
cazuri foarte grave parenteral, sub torrna de sare a acidului fosforic.

146
 IV. Antibiotice

(? - CH3
):)20H

AO~
. OH

D-Dcsosamina

H3C ----------Q
H C
3 ·...
:
/s~"-(CH3
···oQCH,
:
L-Oleandroza

6 2

l·· . 1 ·

0 8 OH
.
)o ~
13
o Oleandolina

»<. ...
I :
10
/II"-.., ·
12 . CH3
CH3 CH3
Oleandomicina

Troleandomicina, TA. 0., Triacetiloleandomicina

Este derivatul triacetilat al oleandomicinei obtinut prin esterificarea celor trei grupe hidroxilice ale
oleandomicinei, cate una In fiecare rest glucidic si a treia la molecula agliconului.
Troleandomicina se prezlnta sub forrna sollda, cristalina, foarte putin solubila In apa, solubila In acid
clorhidric diluat, nu are gust amar, este bine absorbita prin administrare pe cale orala, stabila la actiunea
sucului gastric. in intestin, prin hldroliza enzirnatica, pune In libertate oleandomicina.
Troleandomicina este folosita pentru tratamentul infectiilor respiratorii grave cauzate de stafilococi,
streptococi hemolitici, pneumococi, etc.
Tratamentul cu troleandornicina nu trebuie sa dureze mai mult de zece zile, deoarece pot aparea
tulburari hepatice, care dispar la lntreruperea tratamentului.

Telithromicinum (DCI), Telitromicina, 3-0-[2,b-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-1-ribohexopiranosil)-oxi]-11, 12-

didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarboni/[[4-[4-(3-(3-piridinil)-1 H-imidazo/-1 il]-butil]-imino]]-eritromicina]
O noua clasa deosebit de importanta, din categoria macrolidelor, o reprezinta ketolidele, care se
bucura de o atentie deosebita datorita activitatii puternice asupra organismelor rezistente la majoritatea
antibioticelor. Cele mai multe ketolide sunt derivati ai eritromicinei cu potentials utiiizari In tratamentul
infectiilor aparatului respirator.
Din aceasta categorie, o irnportanta deosebita o prezinta Telitromicina, antibiotic macrolidic cu
urrnatoarea structura chimica:

147
CHIMIE FARMACEUTICA

Telitromicina se obtlne folosind ca materie prirna Claritromicina, care la tratare cu acid clorhidr'
transforrna inelul cladinozei la C3 rezultand compusul (11). Acesta este supus unei acetilari selective I
gruparea OH din pozitia 2 a D-desozaminei, urmat de oxidare selectiva la gruparea 3-hidroxi a eritro
nolidei, qenerand ketolida (111). Gruparea hidroxil din pozitia 11 a compusului (Ill) este metilata selectiv Tn
mediu bazic, rezultand o cetona a,~-nesaturata (IV), care va fi tratata cu hidroxid de sodiu si carbonil
diimidazol (CDI), forrnand 12-0-acilimidazol (V), care prin cicJizare selectiva cu [4-(3-piridinil)-imidazol-1 ilJ-
butilarnina forrneaza produsului final, Telitromicina.

0 0
,CH3 H3C CH3
.·' CH3?H:63
-, N/
: 0
H 3 C''' · .. HQ··· 2 H 3 C'''
"o 0 CH3

(ii) EDAC HCI

(I) DMSO Py-TFA
I

Claritromicina
0 0
,CH3 H3C CH3
(i) Ms20, pyridine .·· CH3 ?H?i3
-, N/
(ii} DBU : 0
H3c··· . Aco··

(' 0 0 CH3
CH3
0

(IV) ( 111)

l NaOH, CDI

0
,CH3 H3C CH3
.·' CH3 ?H?i3
-, N/
: 0
. Aco···
(ii) MeOH
0 0 CH3

Telithromicina (VI)
(V)
12-0-acilimidazol

148
 IV. Antibiotice

lzolarea sl purificarea telitromicinei se realizeaza pe coloana crornatoqrafica, operatic foarte labo-

rloasa si dificil de realizat.
Telitromicina este un derivat de semisinteza al eritromicinei A, adica o class de aqenti antibacterieni
inruditi cu macrolidele. Telitromicina inhiba sinteza proteinelor la nivel ribozomal.
Telitromicina este indicata In tratamentul urrnatoarelor infectii: pneumonii, bronsite cronice, sinuzite
acute, faringite.
Se adminlstreaza oral In doza de 800 mg, o data pe zi. Trebuie administrata cu prudenta la pacientii
cu insuficienta renala severa.
Reactille adverse se rnanifesta prin: tulburari gastrointestinale (qreata, vorna, dureri gastrointesti-
nale), tulburari hepato-biliare, tulburari ale sistemului nervos (cefalee, arneteli), tulburari cutanate (eruptii,
prurit), tulburari cardio-vasculare (nipotensiune arteriala, bradicardie, aritmii atriale).
Dupa administrare orala, telitromicina este absorbita foarte repede.
Metabolizarea are loc In ficat, iar eliminarea se face in proportie de 76% In materiile fecale si 17% in urina.

Yosamicina (DCI), Wilprafen®, Leucomicin ~

HO .. _

OCH3
0
(CH3hCH-CHrOCO~O
Clb
H

CH3

Stereoizomerul 4-(acetiloxi)-6-[(3,6-didezoxi-4-0-[2,6-dezoxi-3-C-metil-4--0-(3-metil-1-oxobutil)-
a-L-ribohexopiranozil]-3-( dimetilamino )-P-D-glucopiranozil]-oxi]-1O-hidroxi-5-metoxi-9,16-dimetil-2-ox
aciclohexadeca-11, 13-dien-7-acetaldehida;
Stereoizomerul 7-(formilmetil)-4, 1O-dihidroxi-5-metoxi-9,16-dimetil-2-oxo-oxaciclohexadeca-11, 13-
dien-6-il-3,6-didezoxi-4-0-(2,6-didezoxi-3-C-metil-a-L-ribohexapiranozil)-3-( dimetilamino )-~-D-gluc
opiranozil-4'-acetat-4"-izovalerat.
Este un antibiotic macrolidic activ In infectii acute $i cronice provocate de germeni sensibili la yosarrucina.
Yosamicina se lntrebuinteaza in afectiuni ORL, infectii cauzate de streptococi, lnfectii ale cailor
respiratorii, pielii, tesuturilor moi, infectii ale tractului genito-urinar (in caz de intolerants la peniciline).
Nu se administreaza in caz de hipersensibilitate la eritromicina sau alte antibiotice macrolidice. De
asemenea, nu se adrninistreaza in afectiuni hepatice severe. Trebuie evitata administrarea concornitenta
cu medicamente antihistaminice care contin terfenadin sau astemizol, deoarece excretia lor este lntarziata,
existand riscul aparitiei aritmiilor cardiace care pot pune viata in pericol.
Se adrninistreaza 1-2 g yosamicina pe zi pentru adulti, divizata in 2-3 doze.

SPIRAMICINE

Aceste antibiotice reprezinta un amestec de trei antibiotice: 60% spirarnicina I, 25% spirarnicina II $i 15%
spiramicina Ill, izolate din mediile de cultura ale ciupercii Streptomyces ambofaciens, in 1954 de Pinnert-Sindico.
149
CHIMIE FARMACEUTICA

D-Micaminoza
L-Micaroza

HO

D-Forozamina

Spiramicinele au structura qlicozidica, rnacrolidica, stabllita de Kuehne $i Benson In 1965.

Spiramicina I R = H
Spiramicina II R = - CO - CH3
Spiramicina Ill R = - CO - CH2 - CH3
Spectrul lor de activitate este asernanator cu al eritromicinei, fiind indicate In tratamentul infectiilor cu
bacili gram-pozitivi, In special cu stafilococi rezistenti la penicilina sau alte antibiotice. Se adrninistreaza
oral, absorbtia fiind foarte buna. Sunt folosite mai mult In infectile cavitatii bucale $i ale caller respiratorii.

CARBOMICINE

Carbomicinele reprezinta un amestec de carbornicina A $i B obtinute din mediile de cultura ale

ciupercii Streptomyces halstedii, de Tanner, in 1952, iar structura chirnica a fost stabilita in 1965 de Wood-
ward $i de Celmer in 1966.
Antibioticul principal este carbomicina A, care are structure rnacrolidica, qllcozldica.

CH3 L-Micaroza D-Micaminoza

I
H3C -1H 0
CH2 H C N
I . 3 /\
co -:0 H C CH
3 3
HO

.......... · : ·
CH3 CH= 0

12 ' :~ 0-CH 3
CH 0 4

IJ
3~ I
/,-0- CO- CH,
0 I 2 _)

Carbomicina A

150
 IV. Antibiotice

Agliconul carbomicinei A este un nucleu lactonic macrociclic nesaturat polisubstituit, el fiind legat
~.:,glicozidic de un dizaharid, D-micaminoza, format dintr-o molecula de dimetilaminohexoza care, la randul
sau. este leqata glicozidic de L-micaroza, o desoxihexoza esteriflcata cu acidul izovalerianic. Carbomicina
B are o structura asernanatoare cu cea a carbomicinei A, dar gruparea epoxidica este lnlccuita cu o oubla
tegatura tntre C13 si C14.
Spectrul de activitate al carbomicinelor este asernanator cu eel al eritromicinei, fiind actlva fata de
germenii rezistenti la penicilina, coci gram-negativi, ricketsii $i unele virusuri. Se adrninistreaza oral, avand
0 absorbtie destul de redusa, motiv pentru care nu sunt folosite foarte mult.

STREPTOGRAMINELE

Aceste antibiotice reprezinta un grup foarte larg de antibiotice produse de un numar de specii diferite
de Streptomyces, fiind peptide ciclice naturale. Ele reprezinta o clasa unica de medicamente antibacteriene
datorita faptului ca fiecare membru al acestei clase reprezinta o cornbinatie a eel putin doua molecule
diferite structural (Grupa A $i Grupa B).
Streptograminele din grupa A sunt macrolactone polinesaturate, iar cele din grupa B sunt hexa-
depsipeptidele ciclice, ambele avand proprietatea de a inhiba sinteza proteinelor prin actiunea lor asupra
peptidiltransferazei dintr-un nurnar apreciabil de subunitati ribozomale 50 s.
0 proprietate deosebit de importanta a streptograminelor este aceea ca atat cornpusii din grupa A,
cat $i cei din grupa B actioneaza sinergic asupra celor mai active bacterii, rnanifestand efect bactericid
impotriva unor largi varietati de bacterii gram-pozitive si anumitor bacterii gram-negative, reducand posibi-
litatea selectarii unor varietati rezistente la cele doua componente.
Streptograminele din grupa A sunt, dupa cum s-a rnentionat mai sus, macrolactone care contin

-. r~~
leqatur: de tip lactama si lactona incluse In inelul oxazolic.

--{

\ 0 N

Streptogramine
'-0
din grupa A
(Pristinamicina II A)

Din aceasta categorie fac parte Pristinamicina II A $i Pristinamicina II B, ambele avand greutatea
rnoleculara aproximativ 500.
Din diferite specii de Streptomyces au putut fi izolate molecule sub forrna de amestecuri sau produsi
naturali cu structura chimica bine definita, dupa cum urrneaza:
Sub forrna de amestecuri au fost izolate: Pristinamicina din Streptomyces pristinaespiralis, alcatuita
din numeroase molecule in proportii diferite, sl Virginiamicina din Streptomyces virginiae si diferita de
Pristinarnicina, (care se mai numeste si Staphylomicina).
Dintre substantele naturale cu structura chimica diferita fac parte Pristinamicina 11 A, avand ca
sinonime: Streptogramina A, Mikamicina A, Vernamicina A, Osteogricina A, Virginamicina M1, Staphylo-
icina M si Pristinamicina II B denurnita Ostecqricina G si Virginamicina M2.

151
CHIMIE FARMACEUTICA

Streptograminele din grupa B sunt hexadepsipeptide ciclice cu greutate moleculara de aproximati

800. Principalele componente ale acestora sunt Pristinamicina I A $i Virginiamicina S2, ambele avan
structuri asernanatoare.
in functie de R1, R2, R3 $i X se cunosc mai multe streptogramine din grupa B care contribute, Tn
plasmid, la varietatea rezistentei la macrolide $i lincozamide indusa de eritrornicina.
Pristinamicinele naturale, izolate din Streptomyces pristinaespiralis sunt formate din doua compo-
nente in proportii diferite $i anume 30-40% Pristinarnicina I A $i 60- 70% Pristinamicina 11 A. Virginiamicina,
izolata din S. Virginae, este asemanatoare structural cu Pristinamicina. Ambele sunt insolubile Tn apa,
motiv pentru care ele nu au putut fi utilizate tn tratamentul infectiilor severe, sub forrna injectabifa.
Cercetarile efectuate au condus la obtinerea unor streptogramine semisintetice, solubile in apa, care
pot fi administrate parenteral, dintre care mentionarn Aninupristina (Dalfopristin, R.P 59500).

0 0
:~N r-
M
HN I 0

/,0
0 0
OINH
I
I

HOD I
"N
h-

Streptogramine din grupa B

Quinupristina reprezinta un amestec de doi cornponenti in proportie de 30:70, solubili in apa $i

anume RP 59669 (Quinupristina) $i RP 54476 (Dalfopristina), ambii fiind derivati din pristinamicinele
naturale I A si II A.

I
N-

Quinupristina (RP 59669)

152
 IV. Antlbiotice

In ceea ce priveste modul de actiune, atat streptograminele din grupa A, cat si cele din grupa B se
Jeaga de ribozomii bacterieni, inhiband translatia ARN mesager (m-ARN) sl rniscarea de elonqatie.
Streptograminele din grupa A inactiveaza partile donoare si acceptoare de electroni ale peptidiltransferazei,
interferand astfel cu functia acestei enzime. Ele blocheaza doua din rniscarile de elonqatie ale lantulul
peptidic: ARN-ul de transfer al aminoacidului (ARNt) la portiunea A a ribozomilor $i formarea legaturii
peptidice cu ARN peptidil in partea P. Aceasta actiune se datoreaza partial prezentei unui agent
antibacterian pe ribozom si partial alterarii conforrnationale consecutive ale acestei leqaturl.
Streptograminele din grupa B interfera in pozitionarea corecta a ARNt-peptidil in partea P. Ele inhiba
formarea leqaturii peptidice, rnanitestata prin eliberarea unui lant peptidic incomplet.

Dalfopristina (RP 54476)

Urrnatorul proces este dependent de model, afectand selectiv codarea ARNm pentru aminoacizi sl
prolina.

Eliminare

0
000000 ooo 0
0 0 0
0 L10
A

0
00 0 0 0
;:::::::---~-=:::::::~ 0 0 0 0

Fig. 1 - Actiunea probabila la nivel molecular a streptograminelor.

in condltille lipsei antibioticului, formarea tanturilor peptidice este hbera: B - in prezenta streptograminelor, portiunea de lesire a
.urilor peptidice este contractata datorita efectului combinat al celor doua componente ale streptograminei, adica pristinamicina I A
(P IA) $i pristinamicina II A (P llA). L10, L11 $i L24 sunt componente ribozomale.

153
CHIMIE FARMACEUTICA

In ceea ce priveste activitatea antibacteriana s-a constatat ca in vitro combinatia streptograminelor

si B are un efect de zece ori mai puternic decat suma activitatii fiecarui component. Cand fiecare comp
nent este un bacteriostatic foarte bun, cornbinatia lor determina un efect bactencid accentuat.
Streptogramineleau in vitro actiunea inhibitoare a unui spectru larg de organisme gram-pozitive aero
$i anaerobe impotriva unui numar limitat de bacterii gram-negative.
Desi intre macrolide, .lincozamide sl streptogramine exista diferenta structurala, ele au fost grupa
lmpreuna deoarece modul lor de actiune este asernanator. S-au inregistrat, insa, mecanisme de rezisten
diferite la streptogramine, inclusiv rezistenta intrinseca $i cobandita.

Caracteristicile structurale sl biologice ale macrolidelor $i streptograminelor

Macrolide Stre to ramine

Caracterestructurale

Se observe rezistenta Incrucisata constanta intre compusi cu 14 Rezistenta Incrucisata intre cornpusi cu 14-16 membri
molecule. este rara.
Rezistenta Incrucisata intre cornpusi cu 14-16 molecule este frecventa.
De obicei sunt bactericide.
De obicei nu sunt bactericide. Nu induc rezistenta la MLS.
lnduc rezistenta la MLS. Nu antaqonizeaza moleculele cu 14 membri.
Moleculele cu 16 membri antaqonizeaza moleculele cu 14 membri.

Rezistenta intrinseca este manifestata de mai multi bacili gram-negativi, cum ar fi Enter
bacteriaceae, care prezinta o mernbrana externa cu rolul de a limita patrunderea unor molecule ML
hidrofobe destul de mari, avanc greutatea rnoleculara mai mare de 500. Rezistenta mtrinseca a acestui ti
afecteaza toate substantele antibacteriene MLS.
In ceea ce priveste rezistenta dobandita, se cunosc aproximativ trei tipuri de mecanisme, dintr
care: modificarea tintei medicamentului, inactivarea medicamentului sl efluxul activ.
Modificarea tintei medicamentului se produce prin alterari ale ARN-ului ribozomal 23S (rnetilari
concretizat in rezistenta bacteriilor la toate macrolidele, iincozarnidele $i streptograminele din grupa B (e
fenotipul de rezistenta MLSB), dar nu $i la streptograminele din grupa A.
lnactivarea medicamentului si efluxul activ confera rezistenta la antibacterienele inrudite din grup
MLS. Rezistenta MLS prin eflux activ a fost descrisa la S. epidermidis, afectand macrolidele cu 14 mol
cule in structura si streptograminele din grupa 8. Numeroase sisteme cu eflux activ, asociate cu rezistent
multimedicamentoasa, incluzand rezistenta la eritromiclna, s-au inregistrat la bacteriile gram-negative, ins
efectele lor asupra streptograminelor au fost ignorate.
Streptograminele din grupa A rarnan neafectate de moleculele tintei si de efluxul activ, explicand d
ce comblnatiile intre streptograminele din grupa A sl B sunt active impotriva numeroaselor specii rezistent
la eritromicina (ex. Cocii gram pozitivi). Totusi, streptograminele combinate prezinta o micsorare a activitaf
impotriva stafilococilor care produc streptogramina A-acetilaza (genotipurile sbh sau vgb).
In ceea ce priveste utilizarea acestui tip de antibiotice a fost limitata de cornpozitia cornplexa
pristinamicinei si virginamicinei naturale, precum $i indisponibilitatea formelor solubile in apa. Prin semi
sinteza $i sinteza s-au obtinut streptogramine injectabile cu compozitie exacta. Aceasta clasa unica d
antibiotice prezinta o irnportanta deosebita datorita efectului bactericid impotriva bacteriilor gram-pozitive s
anumitor bacterii gram-negative, lntr-o perioada in care creste rezistenta microbiana multiple la medica
mente a acestora.

154
 IV. Antituotice

FJdaxomicinum (DCI), Fidaxomicin, 3-[{[6-deoxi-4, 0-(3, 5-dicloro-2-etil-4, 6-dihidroxibenzoil)-2, 0-metif-

-rD-manopiranosil]-oxi]-metil]-12(R)-[[6-deoxi-5-C-metil-4, 0-(2-metil-1-oxopropil)-beta-O-lixo-hexopiranosil]
Y-11(S)-etil-8(S)-hidroxi-18(S)-[11R]-hidroxietil-9,13, 15-trimetiloxaciclooctadeca-3, 5, 9, 13, 15-penten-2-ona

~Cl

HO
\-< 0 H
OG·"OH

b-

)-(Q-o
HO OH

Fidaxomicina este primul antibiotic dintr-o noua clasa de medicamente, macrociclice, avand un
ectru de actiune limitat.
Acest antibiotic este absorbit de fluxul sanguin, are efect bactericid contribuind la eradicarea
ectiva a infectiei produsa de Clostridium difficile. Mentinerea unor conditii fiziologice normale in colon,
ate reduce probabilitatea reaparitiei infectiei provocate de clostridium.
Este activ in infectiite produse de bacterii gram-pozitive. in special clostridia. Se administreaza oral.

IV.3. Aminoglicozide
Primul antibiotic aminoglicozidic utilizat in chimioterapie a fost Streptomicina, ca rezultat al unor
rcetari Incepute in 1939 $i finalizate de Waksman $i colaboratori in 1944. Acest succes a stimulat
etarile pentru obtinerea de antibiotice din actinomicete, in special din genul Streptomyces. Printre
ioticele izolate din genul Streptomyces unele au structura asernanatoare cu cea a streptornicinei
e care amintim: kanamicina, neomicina, gentamicina, tobramicina si paromomicina. Amikacina, un
ivat de sernisinteza al kanamicinei A, se afla printre aminoglicozidele care vor fi introduse in tera-
tica. Aproape toate aminoglicozidele au absorbtie redusa (mai putin de 1 %) in urma adrninistrarii pe
orala, dar unele dintre ele sunt administrate oral in tratamentul infectiilor gastrointestinale. Datorita
lui larg de actiune, ele pot fi folosite In infectiile sistemice. Din cauza efectelor secundare nedorite,
~~ial ototoxicitate sl nefrotoxicitate, utilizarea lor sisternica este redusa in infectiile datorate unor tulpini
eriene rezistente la alti aqenti antibacterieni. Cand sunt folosite in tratamentul infectiilor sistemice,
oglicozidele trebuie sa fie administrate parenteral, de obicei intramuscular.
minoglicozidele sunt cornpusi cu bazicitate puternica, sarurile lor cu acizi anorganici sunt foarte
In apa si .stabile la sterilizare prin autoclavare. Dupa administrare se distribuie bine in majoritatea
f. corpulul, dar nu $i In sistemul nervos central, tesutul osos, conjunctiv si lipidic. Tind insa $3 se
ntreze in rinichi, de unde sunt excretate prin filtrare qlorneruiara.
pe.$i.aminoglicozidele sunt antibiotice cu spectru larg de actiune, se folosesc mai mult in tratamentul
tiilor sistemice cauzate de bacili aerobi gram-negativi. In acest caz alegerea se face, In general, intre

155
CHIMIE FARMACEUTICA

kanarnicina, qentarnicina, tobramicina §i amikacina. Cocii aerobi gram-negativi §i gram-pozitivi, cu excepf

stafilococllor. sunt mai putin sensibili, de aceea antibioticele ~-lactamice sunt preferate In tratamen
infectiilor cauzate de aceste organisme. Bacteriile anaerobe sunt, in general, rezistente la arninoqllcoztd
Streptomicina este antibioticul eel mai activ, din aceasta clasa, in chimioterapia antltuberculoasa. trat
mentul infectiilor brucelozei, talasemiei §i yersinei.
De§i aminoglicozidele au actiune bactericida asupra multor tulpini bacteriene, fenomenul de r
zistenta bacteriana a aparut din cauza utillzarii lor exagerate. Tulpinile bacteriene, datorita faptului c
poseda factorul R pentru rezistenta fata de aceste antibiotice, sintetizeaza enzime capabile de acilare
fosforilare. Din acest motiv eforturile depuse in cercetarea aminoglicozidelor sunt orientate spre ident
ficarea de noi antibiotice sau modificarea celor existente, rezistente la inactivarea lor de catre enzimel
bacteriene. De asemenea, se incearca qaslrea de agenti antibacterieni cu toxicitate mai scazuta decat ce
a antibioticelor descoperite anterior.

Streptomicine
Reprezinta un grup de antibiotice aminoglicozidice cu valoare terapeutica foarte mare, fiind activ
asupra unor coci gram-pozitivi, gram-negativi §i bacili acidoalcoolorezistenji (bacilul tuberculozei).
Streptornicina a fost izolata din mediile de cultura ale ciupercii Streptomyces griseus, Ord
Actynomicetae, in 1944, de Waksman, prezentand un mare interes din cauza activitatii sale in vivo si i
vitro, fiind primul antibiotic eficace in meningita tuberculoasa. Ea poate fi produsa cu randamente mai bun
de o alta actinorniceta, Streptomyces bikinensis.

NH

Q
II
NH-C-NH2

0 O~. NH
Streptoza HO . OH.· 11
R HO NH-C- NH2
R'-H2C
Streptidina
OH 0

R"-0

N-metil-L-glucozamina

Streptomicina (formula generala)

Streptomicina este o pulbere alba, hiqroscoplca, tara miros, stabila la aer §i lumlna, usor solubila "
apa, forrnand solutii neutre sau slab acide. Este U§Or solubila in alcool §i insolubila in majoritatea so
ventilor organici.
REACTll DE DEGRADARE ALE STREPTOMICINEI:
I) Prin hldroliza acida, streptomicina se scindeaza in doi compusi bazici, streptidina §i strepto
biozarnina. in molecula streptidinei sunt prezente doua qrupar: guanidinice; prin hidroliza alcalina strepf
dina se poate transforma intr-un derivat de uree, apoi prin eliminare de dioxid de carbon §i amoniac s
formeaza streptamina, un compus bazic (1,3-diamino-2,4,5,6-tetrahidroxiciclohexanul). Streptamina s
transtorma prin acetilare in derivat hexaacetilat care, prin lncalzire la 230°C (piroliza) se deqradeaza i
2 ,4-diacetilaminofenol.

156
 IV Antibiotice

Faza I de degradare a streptomicinei:

NH..,
H-,O(Hci1 . ~OH
----=-----... HO NH 2
-C02 HO
-NH3 HO
Streptamina

S treptobiozamina

Hexaacetilderivat N,N'-Dibenzoilstreptamina

N-meti lg! ucozamina

230°c l-4CH3COOH + HIO I- HCOOH
t

l
NHCOCH3
l
CH=O
I
C6HsOCNH-CH
I
H-C-OH
b-NHCOCH3 I
C6HsOCNH-CH
I !

l
OH CH=O
2,4-Diacctilaminofenol
Br2/H20

COOH
I
C6HsOCNH-CH
I
H-C-OH
I
C6HsOCNH-CH
I
COOH
Acid 2,4-Dibenzoilamino
-3-hidrox igl utaric

II) Prin tratarea streptomicinei cu etilmercaptan in prezenta de acid clorhidric se obtin streptidina §i
ietilmercaptoderivatuI streptobiozaminei.
Prin desulfurarea tetraacetilderivatulului trietilmercaptostreptobiozaminei cu Ni Raney, urmata de
idrotiza in mediu acid, a fost izolata N-metil-L-glucozamina §i o oza nurnita didezoxistreptoza, In structura
arela au fost pusi in evidenta doi radicali metil §i doua qrupari hidroxilice. Aceasta prin oxidare cu acid pe-
odic §i apoi hidroliza in mediu acid, a condus la acetoina §i aldehida glicolica.
Hidrollza tetraacetiltrietilmercaptostreptobiozaminei In prezenta clorurii mercurice conduce la
traacetilstreptobiozamina care, prin oxidare cu apa de brom urmata de hidroliza in mediu acid, pune In
ertate monolactona acidului streptozonic. Lactona reactioneaza cu doua molecule de acid periodic
rrnand acid glioxHic, acid oxalic §i acetaldehida.

157 ,
CHIMIE FARMACEUTICA

Faza II de degradare a streptomicinei

NH
II
, NH_C-NH2
, OH NH
' II
0 O: HO NH-C-NH2
~
: HO

H3 : ..
· L: Streptidina
:
0 :
------------ J

-L
0
~---- NHCH3
OH

N-meti lg! ucozam ina

1 C2HsSH (HCD

NH
II
NH-C-NH2

+ HO~OH ~H
OH 0 HO~NH-C-NH2
HO

HO- H2C ~o~ NHCH1 Streptidina

HO~
OH
Trieti lmercaptostreptob iozamina

1
lacctilare
CH,
SC2Hs I -
HO-CH O=C-CH3
I 0 I
HO-y CH3 I + H-C-OH
I
H-C Aldehida CH3
1) Ni Raney I
OH 0 glicolica Aceto in a
CH3
2) + H20lH®
Ill
+

OH OH

l Didesoxistreptoza N-metilglucozamina

158
 IV. Antibiotice

1 ,~~r
HgCl2 (H20)

H3CH ~
HO-C-H 0
OH 0 Ho-{ coon j

COCH3 H-C
I
O-H2C ~H3
H3COCO
Monolactona
acidului streptozonic
Tetraacetil-streptobiozamina
12HI0 4

COOH COOH CH=O

I + I -1- I
CH=O COOH CH3
acid acid aldehida
glioxilic oxalic acetic a

Obtinerea acestor cornpusi, produsi de degradare, dernonstreaza formula de structura a streptozei

corespunde 3-formil-3-dezoxi-L-lixozei.
CH=O
o OH I
H-C-OH

Hl~~
I
0 =CH - C- OH
I
OH-CH
OH OH I
CH3
Streptoza
3-formil-5-dezoxi-L-lixoza

Ill) Prin hidroliza in mediu alcalin (fierbere in NaOH diluat), are loc scindarea leqaturilor glicozidice
im molecula streptomicinei, rezultand ca produsi de degradare streptidina, N-metil-glucozamina §i un
ompus nou, numit maltol, care corespunde la 2-metil-3-hidroxi-'1-pirona, cu proprietati slab acide

159
CHIMIE FARMACEUTICA

Faza Ill de degradare a streptomicinei

NH
II
I NH-C-NH2
Streptoza ·~: OH NH
I II
0 O: HO NH-C-NH2
: HO
~ ---: Streptidina
H3
L:
I I
I I

0
·------------ J

-L Streptobiozamina

I
I
I

____ JI

N-metilglucozamina

l NaOH dil.
(HOH)

NH
II OH
NH-C-NH2

HO~H NH
II +
HOif~2--r---
_ - __ -"0__)
-_ +
~NHCH3
HO NH-C-N~
OH
HO
N-Metilglucozamina Maltol
Streptidina

Maltolul rezulta in urma hidrolizei streptomicinei in mediu alcalin, cano streptoza trece in maltol, con-
form reactiilor urmatoare:

OH O OH
HC/ CH=O O\H~
I "-c~CH-CH=O HC
CH3 I I I
OH OH CH3
HO OH
Streptoza

H
160
 IV Antitnouce

OH
Ho
II
/ HC
He..........._ 'cH-OH
I c-cff"
CH3 II I
0 OH

H~~~I
0
Maltol
(2-metil-3-hidroxi-gama-pirona)

IV) Prin oxidarea streptomicinei cu apa de brom, gruparea aldehldica din restul streptozei este
:transformata in gruparea carboxllica, obtinandu-se acidul streptomicinic.

Acid streptomicinic

V) Prin hidrogenare catalitica (oxid de platina), streptomicina trece in dihidrostreptomicina datorita

arii a doi atomi de hidrogen la gruparea aldehldlca, ce trece in alcool primar.

Dihidrostreptomicina

161
CHIMIE FARMACEUTICA

S-a constatat ca ascomiceta Streptomyces griseus produce si alti cornpusi asernanatori strepto-
micinei, dintre care: dihidroxistreptomicina, manozidostreptomicina, hidroxistreptomicina §i cicloheximida,
dar nici unul dintre acestia nu a atins valoarea terapeutica a streptomicinei. Termenul de streptornicina A a
fost utilizat pentru a se referi la ceea ce in mod obisnuit se nurneste streptornicina, iar manozidostrepto-
micina a fost nurnita streptomicina B.
Hidroxistreptomicina difera de streptornicina printr-o grupare hidroxil in locul unui atom de hidrogen
al qruparii metil de la streptorniclna (R' = -OH).
Manozidostreptomicina are un rest de manoza atasat leqaturii glicozidice prin gruparea hidroxil la C4
de la N-metilglucozamina (R' = -OH).
CH,OH

R"~~

Dihidrostreptomicina se obtine prin hidrogenarea catalitica a streptomicinei, avand in loc de gruparea

aldehida gruparea alcool (R=CH20H). Ca agent chimioterapic, streptomicina are actiune bacteriostatica,
atat in vitro, cat §i in vivo, asupra unui mare nurnar de bacterii gram-pozitive §i gram-negative. Este activa
in toate formele de tuberculoza evolutiva, fara a produce vindecarea organismului, dar este un adjuvant
valoros, fiind asociata cu alte medicamente tuberculostatice (PAS, HIN, etc.) pentru a evita aparitia re-
zistenjei bacteriei la acesti aqentl.
Tn urma utitizarii streptomicinei in tratamentul unor infectii bacteriene, apar tulpini rezistente chiar
numai dupa cateva zile de la administrare, de aceea in tratamentele de lunqa durata se asociaza cu alte
medicamente chimioterapice.
Dupa administrarea nerajionala a streptomicinei pot aparea efecte secundare, dintre care cele mai
importante sunt reactiile,;1;31ergice §i efectele neurotoxice, prin lezarea perechii a opta de nervi cranieni,
deterrninand aparitia de tulburari vestibulare §i chiar surditate totala, ireversibua. in astfel de cazuri, trata-
mentul trebuie intrerupt imediat.
Reactiile adverse nu apar la tratamentele rationale §i nici la administrare orala, numai la administrare
lnjectabila prelunqita. Aceste efecte pot fi diminuate prin asociere, in timpul tratamentului, cu acid
pantotenic §i vitamina 85.
Tn terapie se foloseste sulfatul de streptornicina, o pulbere alba sau U§Or galbuie, solubila in apa. Se
administreaza intravenos sau intramuscular sub forrna de solutii injectabile, preparate steril, in momentul
Intrebuintarii. Se poate folosi §i prin administrare orala in doze de 2-4 g pe zi.
Asocierea streptomicinei cu acid pantotenic dirnlnueaza reactiile adverse, dar nu §i pe cele ototoxice
cronice.

CH70H
I -
H 3 C- CI - CH3
HC-OH
I
CO - NH - CH 2 - CH 2 - COOH

Neomicine, Mycifradin®, Neobiotic®

Tn cercetarile efectuate in scopul gasirii unor antibiotice mai putin toxice decat streptomicina,
Waksman §i Lechevalier (1. 949) au izolat din actinomiceta Streptomyces fradiae un nou produs caruia i-au
dat denumirea de Neornicina.

162
 IV. Antibiotice

Neomicina baza este o pulbere alba sau user galbuie, fara miros, solubila in apa, stabila la un pH
cuprins intre 2 §i 9. Cu acizf minerali forrneaza saruri, este hiqroscopica §i totosensibita.
Neomicina nu este un produs unitar, ci un amestec de substante cu structure apropiata intre ele,
care au fost denumite neomicina A, B §i C.
Neomicina A, denurnita nearnina, poate 'fi obtinuta prin metanoliza neomicinelor B §i C, timp in care
partea glicozidica dintre deoxistreptarnina §i D-riboza este rupta, de aceea neamina este o cornbinatie intre
deoxistreptamina §,i neozamina C leqata a-glicozidic in pozitia 4 a deoxistreptaminei.
Neomicina B dtfera de neomieina C prin natura zaharului atasat terminal la Dvriboza, numit neo-
zamina B, care difera de neozamina C prin stereochimia sa.

2 - Desoxistreptamina

Neozamina B = 2,6-didesoxi-2,6-diamino-a-L-idoza. Aceasta este leqata a-glicozidic la C3 de o

molecula de riboza, formand neobiozamina B.
Neozamina C = 2,6-didesoxi-2,6-diamino-a-D-glucoza si ea fiind leqata a-glicozidic la C3 al
ribozei, forrnand neobiozamina C. ·

Neomicina A (Neamina) : R = H
Neomicina B : R = neobiozarnina B (neozamina B + D-riboza)

D-Riboza

NH2
Neozamina B

Neomicina C: R = neobiozamina C (neozamina C + D-riboza)

D-Riboza

Neozamina C

163
CHIMIE ·FARMACEUTICA

Neomicina este considerate a fi antibioticul eel rnai folosit in tratamentul infectiil:or gastroinestinale,
dermatologice, peritonitelor bacteriene acute. De asemenea, este folosita in chirurgia aodornmala pentru a
reduce sau evita complicatiile datorate infecpilor provocate de agentii bacterieni existenti in intestin. Are un
spectru larg de activitate, avand actiune fata de numerosi germeni gram-pozitivi $i gram-negativi, asupra
bacilului Koch rezistent la streptomicina. Activitatea ei este mai puternica in mediu alcalin, nefiind
tnfluentata de acesta, nici de sucul digestiv, enzime sau produse patologice.
Este foarte U$Or abserbita din tractul gastrointestinal, dupa administrare orala, fara a produce efecte
secundare nedorite, de aceea se administreaza numai oral. La admioistrare parenterala are actiune
nefrotoxica si neurotoxica simiiara cu cea produsa de streptomicina $i kanarnicina.
Tratamentul nu poate dura mai mutt de 5-7 zile pentru a nu favoriza dezvoltarea Candidei albicans.
Neomicina este contraindicata in insuficienta renala, ocluzii intestinale, stari neurotoxice, abdomen acut.
Se poate Intrebuinta si extern sub forrna de pulbere sterila, solutii 1 % - 1 %0, sau sub forrna de un-
guent 0,5% in infectii oftalmologice si ale urechii interne.

Paromomicine, Humatin®, o-2, 6-0iamino-2, 6-didesoxi-beta-L-idopiranosil-(1 ~3)-0-beta-O-ribofuranosil-

[1~5)-o-[2-amino-2-desoxi-alfa-D-glucopiranosil-(1~4)}-2-desoxistreptamina
Acest antibiotic a fast izolat in 1956 din diferite specii de Streptomyces, mai ales din Streptomyces
rimosus var. paromomycinus.
Desi paromomicina a fost extrasa, ca §i oxitetraciclina, din aceeasi specie de Streptomyces, totusi
ea se asearnana mai mult cu neomicina §i streptomicina. Paromomicina nu este un produs unitar, este un
amestec de doi izomeri, paromomicina I (in cantitate mare) $i paromomicina II.
Structura qenerala a paromomicinei este asernanatoare cu cea a neomicinei B, cu excepjia faptului
ca paromomicina contine D-glucozamina in loc de 6-amino-6-dezoxi-D-glucozamina existenta in neomicina
B. Aceeasl relatie de structura se lntalneste si intre paromomicina II §i neomicina C. Deci structura
chirnica a paromomicinelor I si II este foarte asernanatoare cu cea a neomicinelor B §i C, deosebirea dintre
ele fiind prezenta unei grupe hidroxilice in locul grupei aminice de la C6 al restului de neozarnina C din
components neomicinei.

Dvglucosamina 0

0 Deso x istrept amina

RI CHpHH.
HO ~O\ ' D-riboza
HO~o OH
R 2 NH)-

Neosamina B

Paromornicina

Paromomicina I

Paromomicina II

164
 IV. Antibiotice

In urma hidrolizei, ca §i neomicinele B §i C, paromomicinele I §i U pun in libertate paromamina

tormata dintr-un rest de 2-dezoxi-2-amino-a-D-glucoza leqata a-glicozidic 1-4 de 2-dezoxistreptamina si de
biozaminele respective, care sunt identice cu neobiozamina B §i C.

HO
HO

0 2-Desoxistreptamina
2-Desoxi -
2-amino-alfa-D-glucoza
Paromamina

Paromomicina se prezinta sub forma de pulbere alba, solubila in apa, formeaza saruri stabile cu
acizii minerali.
In terapeutica se utilizeaza sulfatul de parornomicina, foarte solubila in apa. Are un spectru larg de
activitate, fiind folosita in tratamentul infectiilor gastrointestinale provocate de Salmonela, Shige/a si E. coli
§i preoperator in interventlile chirurgicale pe intestin. Are actiune slaba asupra bacilului Koch.
Se adrninistreaza numai oral, deoarece pe aceasta cale se absoarbe putin, 1,5-3 g/zi in doze
fractionate, la interval de 4-6 ore, tirnp de 5 zile.
Ca §i celelalte antibiotice cu structure asernanatoare (streptomicina, neomicina, kanamicina), paro-
momicina are actiune nefrotoxica §i neurotoxica foarte accentuate dupa administrare parenterala.

Kanamicine (DCI), Kantrex®, Kantrim®, 0-3-amino-3-desoxi-alfa-D-g/ucopiranosil-(1~6)-0-[6-amino-6-

desoxi-alfa-D-glucopiranosil( 1 ~4 )-2-desoxi-D-streptamina
Kanamicina a fost izolata in 1957 de Umezava ~i colaboratori din culturile de Streptomyces
kanamyceticus.

Desoxistreptarnina

D-glucoza
( substituita)

Kanosamina

Kanamicinele

R, R2

Kanamicina A - NH2 -OH

Kanamicina B - NH2 - NH2
Kanamicina C -OH -NH2

165
GHIMIE FARMACEUTIGA

Gercetarile efectuate pentru stabMirea structurii kanamicinei au aratat, prin cromatografie, ca nu este
vorba de un produs unitar, ci de un arnestec de trei antibiotice cu structuri foarte apropiate si anume
kanamicinele A, B §i C. Ele se diferentiaza numai prin natura zaharutui atasat la oxigenul glicozidic, la
pozitla 4 de la desoxistreptamina, Trebuie rnentionat ca In structura kanamicinei nu exista molecula de
Dvrlboza, prezenta la neomicine §i parornomleine. Probabil ca aceasta diferenta structurala este semni-
ficativa pentru toxicitatea mai mica observata la kanamicine.
Fragmentul de kanozamlna legat glicozidic In pozitia 6 a desoxistreptaminei este 3-amino-3-desoxi-
D-glucoza (3-0-glucozamina) la toate cele trei kanamicine.
Structura kanamicinelor a fost dovedlta prin sinteza totala.
Se poate vedea ca ele difera prin natura D-glucozei substituite, Ieqata glicozidic In pozitia 4 a
desoxistreptaminei.
Kanamicina A contine 6-amino-6-desoxi-a-O-glucoza.
Kanamicina B confine 2,6-diamino-2,6-didesoxi-a-O-glucoza.
Kanamicina C confine 2-amino-2-desoxi-a-O-glucoza.
Ointre cele trei kanamicine, kanamicina A este mai putin toxica, este bazica, Iormeaza saruri cu
acizii minerali, solubila In apa. in terapeutica se foloseste sub forrna de sulfat de kanarnicina, este foarte
stabila la caldura §i la pH cuprins lntre 2 §i 11.
Kanamicina este utilizata In tratamentul infectiilor cu germeni gram-pozitivi §i gram-negativi,. infectii
gastrointestinale (dizenteria bacilara, diferite infectii sistemice, etc.), este activa §i asupra bacilului Koch,
dar nu este activa fata de streptococi, clostridii, fungi, virusuri §i majoritatea protozoarelor.
Este putln absorblta din tractul gastrointestinal, de aceea este folosita pentru tratarea infectiilor
sistemice grave prin administrare parenterala i.m. sau i.v. tnjectille sunt destul de dureroase, de aceea se
recomanda asoclerea cu un anestezic local. Tratamentul nu trebuie sa depaseasca 7-10 zile (doza maxima
este de 15 g) din cauza toxicitatii sale.
tndicatia principaia o constituie infectiile stafilococice grave care nu raspund la tratamentul cu alte
arrsblotlce, infectii resplratorii, urinare §i intestinale.
Dupa tratamente prelungite 9i cu doze mari apar efecte secundare foarte grave, ireversibile,
ototoxice 9i nefrotoxice,
Se poate administra 9i extern sub forma de unguente 0,5-1 %.

Amikacina (OCI), Amikin®, 1-N-y-Amino-a-hidroxibutirilkanamicina A; 0-3-amino-3-desoxi-alfa-D-gluco-

piranosil( 1-t 6)-0-[6-amino-6-desoxi-alfa-D-glucopiranosil( 1--'t4)-N1-( 4-amino-2-hidroxi-1-oxobutil)-2-desoxi-D-
streptamina
Este un antibiotic arninoqficozidic obtinut prin sernisinteza Tn Japonia, prin acilarea sirnpla a gruparii
amino de la desoxistreptarnlna, din molecula kanamicinei, cu acid L-y-amino-a-hidroxibutiric (L-AHBA).
Acest derivat acilat prezinta aproximativ 50% din activitatea kanamicinei A asupra tulpinilor bacililor
gram-negativi. Oerivatul L-AHBA este mult mai activ decat izomerul 0.

OOH
I I
NH - C - C - CH - CH - NH
I 2 2 2
0 H

Amikacina

166
 IV. Antituouce

Trasatura caracteristica a amikacinei este ca prezinta rezistenta la actiunea majoritatii enzimelor

bacteriene care produc inactrvarea unor antibiotice, ea fiind eficace lmpotriva bacteriilor rezistente la alte
aminoglicozide, inclusiv gentamicina §i tobrarnicina. De fapt, amikacina este rezistenta la actiunea tuturor
enzimelor care inactiveaza aminoglicozidele amintite In aceasta qrupa, cu exceptia aminotransferazei, care
este capabila sa produca acetilarea qruparii 6-amino din structura aminoglicozidelor.
Amikacina este utilizata In tratamentul tntectillor bacteriene grave cauzate de bacterii rezistente la
alte aminoglicozide (In special In tratamentul lnfectiilor cu bacili gram-negativi). Aceasta precautie In
utilizarea amikacinei se ia pentru a preveni aparitia de tulpini bacteriene rezistente la acest antibiotic.
Cercetarile clinice au pus In evidents faptul ca efectele secundare produse de arnikacina sunt mai
putin intense decat cele care apar In urma tratamentului cu kanarnicina sau qentamicina, cu referire mai
mult asupra ototoxicltatii.

Gentamicine (DCI), Garamicina®, Genoptic®, 0-3-desoxi-4-C-metil-3-(metilamino)- ~-L-arabino-

piranozil-(1->6)-0-[2, 6-diamino-2, 3, 4, 6-tetradeoxi-a-O-eritro-hexapiranozil-(1->4)-2-desoxi-O-
streptamina
Gentamicina este un aminoglicozid izolat In 1959 de Lauderman §i colaboratori din mediile de
cultura ale ciupercii Micromonosporapurpurea §i introdusa In terapeutica In 1963 de Weistein. Studiile au
aratat ca gentamicina nu este un produs unitar, ci un amestec de antibiotice cu structure qlicozidica,
gentamicinele A, B, C, D. Structura lor chimica este analoaqa altor aminoglicozide din aceasta qrupa:
neomicine, kanamicine §i paromomicine, avand ca produs comun de hidroliza 2-dezoxistreptamina. Prin
hidroliza acida pune In liberatate parornarnina si gentosamina (o metilaminopentoza) leqata glicozidic la C6
al dezoxistreptaminei.

R1 6 Paromarnina
CH NH R2
4 ···. / ()
\. < 7u, I
~' 4NH2 I

:!-~esoxi-;:,1 ~:im::) -· I!~~ N 112 Desoxistreptamina

a -Dvglucoza 5 1
0
------------------------r------------------

~>·-~; · o·:~li t'

11,c~-- Oll Gentosamina
-' 4·. ' NHCH~
OH _,

Gentamicina

Gentarnicina cI - CH, .)
- CH3
Gentamicina c -"' - Cl!, II
Gentarnicina c la H H

Gentamicinele A §i B nu sunt utilizate In terapeutica, structurile lor chimice fiind asernanatoare

gentamicinei C.

167
CHIMIE FARMACEUTICA

in terapeutica se foloseste gentamicina sulfat, care este un amestec de saruri ale gentamicinelor
C2 §i C1a, sub forma de pulbere alba, foarte solubita in apa, insolublla in alcool, acetona §i benzem
Solutiile sale sunt stabile la pH alcalin §i pot suporta sterilizare la temperaturi ridicate, sub presiune.
Gentamicina are spectru larg de activitate, fiind folosita in tratamentul infecthlor datorate. multc:ff'
bacterii gram-pozitive §i gram-negative. Un interes deosebit ii prezinta gradul sau ridicat de activitate ma*
nifestat in intectiile produse de Pseudomonas aeruginosa §i alti bacili enterici gram-negativi. Este indicata
in infectii grave ale caller respiratorii, septicemii, infectii ale aparatului genito-urinar, pielii §i tesuturilor.
Se adrninistreaza parenteral, i.m. sau i.v. Solutia injectabila care contine 40 mg gentamicina sulfat la
1 ml apa dlstitata sterila, poate fi folosita in tratamentul infectiilor sistemice grave produse de bacterii
gram-negative, in special Pseudomonas, Enterobacter §i Serratia.
Datorita dezvoltarli unor tulpini rezistente la alte antibiotice cu spectru larg, gentamicina se foloseste
frecvent in tratarnentul infectiilor intraspitalicesti cauzate de astfel de bacterii.
De rnentionat este faptul ca gentamicina este incornpatibila cu carbenicilina, de aceea este
recomandat ca aceste doua antibiotice sa nu fie administrate i.v. prin dizolvarea lor in aceeasi solutie.
De asemenea, gentamicina trebuie administrata cu prudenta din cauza efectelor nefrotoxice §i
ototoxice asernanatoare cu cele produse de streptornicina, kanarnicina $i paromornicina, datorita inrudirilor
chimice, de aceea tratamentul nu trebuie sa dureze mai mult de 7-10 zile.

Tobramicina (DCI), Nebcin®, Tobrex®, 0-3-amino-3-desoxi-a-D-glucopiranozil-(1-+4)-0-[2, 6-

diamino-2, 3, 6-tridesoxi-a-D-ribo-hexopiranozil-( 1-+6)-2-desoxi-L-streptamina

4 NH2 2

O~NH2 Desoxistreptamina
HO~
5 0 1
5'
HO~H2 r-o I'
3 2'
OH
4' NH2

Tobramicina

Tobramicina a fost introdusa in terapeutica in 1976, fiind considerat eel mai activ dintre antibioticele
cu structure arninoqlicozidlca. izolat din mediile de cultura ale speciei Streptomyces tenebrarius, cunoscuta
$i sub denumirea de Nebrarnicina. in complexul nebramicinic au fost identiflcati cinci cornpusi chimici dintre
care:
- cornpusii 4 si 4' sunt un amestec de 6"-0-carbamoilkanamicina B + kanarnicina
- compusii 5' $f 6 sunt un amestec de 6"-0-carbamoiltobramicina + kanarnicina
- compusul 2 este aprarnicina, un aminoglicozid tetraciclic cu structure neobisnuita, avand un inel
central biciclic.
Tobramicina §i kanamicina nu apar in produsul de fermentatie, dar se formeaza in urma hidrolizei
derlvajilor 6"-0-carbamoil in timpul procesului de izolare.
Insusirea cea mai irnportanta a tobramicinei consta in actiunea sa impotriva rnajorttatil tulpinilor de
Pseudomonas aeruginosa, depasind-o pe aceea a gentamicinei de 2-4 ori. Unele tulpini bacteriene
rezistente la qentarnicina sunt sensibile la tobramiclna, dar altele sunt rezistente la ambele antibiotice. S-a

168
 IV. Antibiotice

constatat ca exista anurniti bacili gram-negativi §i stafilococi care sunt mai sensibili la qentarnicina decat la
tobramicina.
Tobramicina se asearnana mai mult cu kanamicinele din punct de vedere al structurii chi mice ( este
3-dezoxikanamicina B).
Spectinomicina(DCI), Spectam®, Trobicina®, Decahidro-4a, 7-9-trihidroxi-2-metil-6,8-bis(metil-
amino)-4H-pirano[2,3b][1,4]benzodioxin-4-ona (diclorhidrat)
OH

0
• 2HC1

Spectinomicina

Acest antibiotic aminoglicozidic a fost izolat din Streptomyces spectabilis §i denumit Actinospectocin
de catre Lewis §i Clapp. Structura chirrrica §i stereoizomeria au fost confirmate recent prin cristalografie cu
sulf. Se foloseste sub forma de clorhidrat de spectinomicina cristalizat cu cinci molecule de apa. Se
prezinta sub forrna de pulbere alba, foarte solubila in apa: solutiile apoase hidrolizeaza U§Or, de aceea
{i~buie ca solutiile injectabile sa fie preparate in momentul Intrebuintarii si sa fie folosite in 24 de ore. Se
€}dmnistreazaparenteral, ca injectii intramusculare profunde.
Spectinomicina este un antibiotic cu spectru larg de activitate, fiind folosit pentru actiunea sa mo-
9rrata impotriva multor bacterii gram-pozitive §i gram-negative. In ceea ce privesc proprietatile chimice §i
9qtiunea antibacteriana, difera de streptornlcina §i de alte aminoglicozide care contin streptamina. Ca §i
!:>treptomicina, spectinomicina interfera cu legatura dintre ARN-t §i ribozomi, de aceea interfera §i cu
initierea sintezelor proteice.
Spre deosebire de streptomicina sau antibioticele care contin streptarnlna. spectinomicina nu
determina erori de citire a mesajului genetic. Spectinomicina exercita actiune bacteriostatica inferioara altar
aminoglicozide pentru majoritatea infectiilor sistemice. Este recornandata ca o alternativa de asociere cu
sarurile penicilinei G in tratamentul gonoreei necomplicate, dupa care s-a observat o vindecare mai rapida
in procent de 90%. Este, de asemenea, eficace §i in tratamentul sifilisului.

LINCOMICINE

Sunt antibiotice izolate din tulpinile ciupercii Streptomyces lincolnensis, care contin in molecula lor
un atom de sulf, fiind eel mai activ §i mai utilizat campus obtinut prin ferrnentatie. Eforturile depuse pentru
modificarea structurii chimice a lincomicinei pentru obtinerea de compusi cu activitate antibacteriana mai
buna §i cu proprietati farmacologice superioare au condus la prepararea unui derivat, 7-cloro- 7-
desoxilincomicina, denumit Clindamicina.
Lincomicinele sunt antibiotice cu structura arnlnoqlicozidica, avand acelasi spectru de activitate §i
mecanism biochimic de actiune, fiind active asupra bacteriilor gram-pozitive, in special asupra cocilor,

169
CHIMIE FARMACEUTICA

bacteriilor anaerobe, actinomicete, micoplasma si anumite specii de plasmodium. Lincomicina se leaga

subunitatea ribozomala SOS inhiband sinteza proteica, aceasta explicand actiunea bacteriostatica
bactericida care depinde de o varietate de factori, printre care !?i concentratia de antibiotic.

Lin comici na (DC I), Lincocin®, Meti/-6, 8-didesoxi-6-trans-( 1-metil-4-propil-L-2-pirolidin-carbox.:

amido)-1-tio-O-eritro-a-0-galacto-octopiranozid
Acest antibiotic, care difera din punct de vedere chimic de alte antibiotice din aceasta clasa, a tost
izolat de Mason !?i colaboratori, iar formula a fost stabilita de Hoeksema si colaboratorii. Sinteza totala a
acestui antibiotic a fast realizata In 1970 de cercetatorii din Anglia §i Statele Unite. In structura lincornicinel
intra o components bazica, pirolidina, care poate forma saruri solubile In apa, §i un zahar, metil-a-tiolincoz-
arnina.

so·
CH3
H3cH,cH,c ~ T~1 1

HO. -C-H
I
2.
(1
4· J
C-NH-C-H
H II HO~
0 4~- 0
HO 3 - I

OH
SCK _)

Lincomicina

Lincomicina se prezinta sub forrna de pulbere cristalina, stabila, solubila Tn apa §i alcool, solutiil
apoase sunt stabile la temperatura camerei. Este U§Or deqradata In solutll acide, dar este bine absorblt
din tractul gastrointestinal. Lincomicina difuzeaza bine tn lichidul peritoneal si pleural si este excretata pri
urina §i bila. Se adrninistreaza sub forrna de capsule pentru administrare orala §i injectabil, sub forrna d
clorhidrat de lincomicina.
Lincomicina este utllizata ln tratamentul infectiilor cauzate de bacterii gram-pozitive, In spedaf
stafilococi, streptococul ~-hemolitic si pneumococi. Este destul de bine absorbita dupa administrare pe car
orala §i bine difuzata In tesuturi. Se obtin concentratii ridicate Tn tratamentul local al osteomielitei, dar n
se obtin rezultate In tratamentul meningitelor.
Lincomicina a fast considerata ca fiind un antibiotic lipsit de toxicitate, care nu produce dup:
administrare reactii adverse, rareori au aparut reactii alergice, tulburari gastro-intestinale (diaree, vorna). '

Clindamicina (DCI), Cleocin®, 7S-Cloro-7S-desoxilincomicina; Metil-7-cloro-6,7,8-tridesoxi-6-(1-metif.

trans-4-propil-L-2-pirolidin-carboxamido)-1-tio-L-treo-alfa-D-galacto-octopiranosid

Clindamicina

170
 IV. Antibiotice

A fost descoperita in 1967 de Magerlein §i colaboratori, fiind un derivat de sernisinteza care, din
punct de vedere chimic, este 7-cloro-7-dezoxilincomicina.
Experientele clinice au demonstrat ca acest compus este superior Lincomicinei. Este mai bine
absorbita, reallzand concentratii tisulare ridicate fata de Lincornicina. Modificarile structurii chimice la C7,
de exemplu 7-S-cloro §i 7-R-OCH3, precum §i la grupa alchil de la C4, influenteaza activitatea terapeutica
a compusului. Pe de alta parte, rnodificarile la a-tiolincozamina au influenta asupra activitatil, evidentiata
fiind portiunea 2-dezoxi lincomlclna §i 2-0-metillincomicina. Exceptie fac esterii grupului 2-hidroxilinco-
mlcina §i clindarnicina cu acidul fosforic, care hidrolizeaza U§Or in vivo, punand in liberatate antibioticul
baza.
Clindamicina este recomandata in tratamentul unor variate afectiuni ale aparatului respirator, pielii §i
tesuturilor determinate de diferite bacterii, printre care stafilococi, streptococi, pneumococi, bacterii
anaerobe, in special Bacteroides.
Dupa administrare pot aparea tulburari gastrointestinale (diaree, colita), in functie de starea qenerala
a pacientului, care dispar la intreruperea tratamentului.
Clindamicina poate fi utilizata in tratamentul infectitlor stafilococice ale tesuturilor §i osteomielitelor la
pacientii care prezinta alergii la tratamentul cu peniciline, de asemenea, in tratamentul infectiilor severe cu
bacterii anaerobe localizate pe sistemul nervos.
Nu poate fi folosita in tratamentul infectiilor aparatului respirator determinate de bacterii sensibile la
alte antibiotice. Clindamicina este repede absorbita dupa administrare orala prin tractul gastro-intestinal.
Clorhidratul de clindamicina se prezinta sub forrna de pulbere alba, crlstalina, solubila In apa, folosit
pentru administrare orala, iar esterii sai cu acidul palmitic §i acidul fosforic sunt utilizati sub forrna de solujii
injectabile.

IV.4. Tetracicline

Tetraciclinele sunt antibiotice cu spectru larg de actiune obtinute pe cale naturala din tulpinile
produse de unele specii de Streptomyces, cat §i prin sernisinteza. Structura lor chlrnica a fost stabilita in
urrna reactiilor de degradare, confirmata prin sinteza a trei antibiotice izolate In 1948-1953 §i considerate
tetracicline naturale: Clortetraciclina, Oxitetraciclina §i Tetraciclina. Cele mai irnportante antibiotice din
aceasta clasa sunt derivati ai unei hidrocarburi aromatice formate din 4 cicluri condensate liniar, nucleul de
baza fiind octahidronaftacenul (tetracenul). De la acest sistem tetraciclic provine §i denumirea de tetra-
cicline. Spectrul de activitate antibacteriana §i proprietatile chimice ale acestor antibiotice sunt foarte ase-
rnanatoare, dar nu identice.

/CH3
N
H : "'-cH3
I

OH

OH

Tetracicline

171
CHIMIE FARMACEUTICA

Exemple de tetracicline (in functle de natura radicalilor exlstentl pe nucleul de baza)

R1 R2 R3 R4

Tetraciclina H - CH3 - OH H

Clortetraciclina Cl - CH3 - OH H

Oxitetraciclina H - CH3 - OH - OH

Demeclociclina Cl H - OH H

Metaciclina H CH2 - OH

Doxiciclina H H - CH3 - OH

Minociclina - N(CH3)2 H H H

Pe nucleul de baza sunt prezenti diferiti substituenti dintre care:

- la C1 §i C11 - doua grupari cetonice
- la C2 - o grupare carboxamldlca
- la C3 §i C12 - doua qrupari enolice
- la C4 - o grupare dirnetilaminica
- la C10 - o grupare fenolica
- la C6 §i C12a - doua qrupart alcoolice dintre care a doua este orientate in spatele planului
Stereoizomeria tetraciclinelor este foarte cornplexa, atomii de carbon din pozitiile 4, 4a, 5, 5a, 6 ~i
12a sunt asimetrici, in- functie de substltuentii existenti in molecula lor. Oxitetraciclina §i doxiciclina, fiecare
avand cate un substituent 6-a-hidroxi, au 6 centri asimetrici, in timp ce altele nu prezinta asimetrie la Cs,
dar au la C5. Determinarea stereoizomeriei complete la tetracicline este o problems foarte diflcita. Prifi'l
dlfractie cu raze X s-a stabilit ca formula stereochimlca de mai sus §i detaliata in Tabelul 11.4. reprezinta
orientarile gasite atat in molecula tetraciclinelor naturale, cat §i la cele cbtinute prin semisinteza.
Prin reducere energica se obtine ca produs final hidrocarbura aromatica de baza arnlntita mai susl
tetracenul. Reactia este comuna celor trei tetracicline naturale §i dernonstreaza prezenta scheletului hidro-
carburii aromatice tetraciclice.

Tetracen

Tetraciclinele sunt substante cristaline, galbene, fara mires, cu gust amar, sunt sensibile la lurnina,
foarte putin solubile in apa, mai solubile in unii solventi organici.
Analizand formula qenerala rezulta ca tetraciclinele sunt compusi cu caracter amfoter, formand saruri
atat cu bazele, cat §i cu acizii.
Sarurile obtinute cu bazele (hidroxizii de Na sau K), la functiile fenolica §i enolica, nu sunt stabile, in
solutie apoasa hidrolizand puternic alcalin, descornpunandu-se in acest mediu, motiv pentru care acestea
nu sunt utilizate in terapeutica.
Sarurile obtinute cu acizii, la functia dimetilamino, sunt mult mai stabile, in solutie apoasa hidroli-
zeaza acid, lmprirna solutiel un pH acid (1,5-3), de aceea nu pot fi administrate parenteral, numai oral.

172
 IV. Antibiotice

Natura substituentilor prezenti pe nucleul de baza al tetraciclinelor conduce la valori diferite ale
constantelor de aciditate pentru solutiile apoase ale sarurilor acide respective. Fragmentele din molecula
tetraciclinelor responsabile pentru fiecare valoare pKa terrnodinarnica au fost determinate de Leeson ~i
colaboratori, dupa cum se poate vedea in formula de mai jos:

:H3C CH '.
:
· \
+/ 3
'·. P K a3
R2: NH :

Cl -

OH
..................................... .

Valorile pKa aproximative pentru fiecare dintre aceste portiuni in cele sase tipuri de tetracicline
utilizate mai frecvent, sunt rnentionate in Tabelul 11.5.
TABELUL IV.5

Valorile pKa ale clorhldratllor in solutii apoase 25%

Nr. crt. Ti ul de tetraclcllna Ka1 Ka2 Ka3

Tetraciclina 3,3 7,7 9,5
2 Clortetraciclina 3,3 7,4 9,3
3 Demeclociclina 3,3 7,2 9,3
4 Oxitetraciclina 3,3, 7,3 9, 1
5 Doxiciclina 3,4 7,7 9,7
6 Minociclina 2,8 7,8 9,3

0 proprietate interesanta a tetraciclinelor consta in posibilitatea lor de a se epimeriza la atomul de

din pozitia 4 (are loc inversarea confiquratiei la C4), formand izomeri numiti epitetracicline, inactive
din punct de vedere terapeutic.

/CH3
R
.CH3 : N........_CH
3
OH

C-NH 2
11
OH 0
Epitetraciclina

Sub influenta unor factori ca pH, ternperatura, timp ~i natura antibioticului, epimerizarea este
erslbila, stabilindu-se un echilibru intre izomer ~i compusul natural. Structurile partials aratate mai jos
entloneaza cele doua forme ale perechii epimerice. Epitetraciclinele au putut fi izolate ~i caracterizate.

173
CHIMIE FARMACEUTICA

S-a constatat ca tetraciclina §i clortetracidina sunt epimerizate mai user decat oxitetraciclina, care
este mai rezistenta, acesta fiind un avantaj, deoarece la extractie se poate obtine un campus mai pu
orice epimer format in timpul protesului tehnolooic constituind o impuritate pentru produsul final
conducand la scaderea activitatii antibiotice.

(CH3~0H

~CONH2
0

Acizii §i bazele puternice ataca tetraciclinele prin pierderea unei molecule de apa intre gruparea
hidroxil de la C6 §i atomul de hidrogen de la C5a. Dubla leqatura formate intre C5 §i C6 produce o
schimbare a pozitiei dublei leqaturi intre qruparile functionale de la C11 §i C118, formand eel de-al doilea
ciclu aromatic (C) §i obtinandu-se anhidrotetracicline inactive din punct de vedere terapeutic si mai toxice.

/CH3 /CH3
H3C N N
"CH3 "CH3
OH
CONH2 •
. OH
CONH2

OH 0 OH 0

l H~
/CH3
N
"CH3
OH OH

CONH2 CONH2

OH OH 0

5.6-Anhidrotetracicline lzotetracicline

In mediu slab alcalin are loc izomerizarea tetraciclinelor in izotetracicline complet inactive, prin
ruperea leqaturii C11 - C11a a ciclului C, migrarea hidrogenului grupei hidroxilice de la C6 la C11a §i formare
unei structuri lactonice. In acelasi timp are loc tautomeria functiei enolice de la C12.
Tetraciclina formeaza cu ionii multor metale complecsi monometalici §i bimetalici inactivi (calci
magneziu §i fier) datorita gruparilor cetonice si fenolice prezente in rnolecula: la formarea lor iau part
grupa cetonica de la C11 §i grupa enolica de la C12. uneori chiar §i grupa cetonica de la C1.
Cornplecsii tetraciclinelor cu metalele (nurnif chelati) sunt greu solubili in apa, prin aceasd
proprietate fiind explicat mecanismul de actiune al acestor antibiotice care pot fixa ioni esentiali pent
activitatea enzirnelor.

174
 IV. Antibiotice

/CH3
CH-, R1 N
- I
1
I "CH3
OH OH
CONH2 CONH2

OH 0 0 0 0

./ I \/Me
\
\

Me Me

S-a constatat ca afinitatea tetraciclinelor pentru calciu conduce la formarea de cornplecsi cu calciu,
care se pot depune pe oasele in curs de formare la copii si pe dinti, sub forma de complecsi tetra-
ciclina-calciu ortofosfat. Aceste depozite fixate pe dinti deterrnina colorarea lor in galben, culoare care, in
urma unor reactii fotochimice, se intensifica in timp.
Tetraciclinele, dupa administrare, traverseaza bariera feto-placentara, de asemenea, difuzeaza in
laptele matern avand influenta negativa in formarea oaselor ;;i dlntilor la copil. '[inano seama de aceste
efecte, se recornanda ca tetraciclinele sa nu fie administrate in timpul sarcinii §i nici la copiii prescolari (sub
£Lani).
Pe baza formarii acestor complecsi, Albert presupune ca proprietajile antibacteriene s-ar datora
ionnor esentiali de meta le din structura bacteriei.
Explicarea mecanismului de actiune al tetraciclinelor a permis elucidarea rolului specific al ionului
Mg2+ in procesele moleculare afectate de aceste antibiotice la bacterii, tetraciclinele fiind inhibitori specifici
ai.sintezelor proteice la bacterii. lonii de magneziu (Mg2+) leaqa subunitatea ribozornala 30 S si previn
a'.~tfel transferul aminoacil-ARNt la ARNm. Legarea ARNt-aminoacid si legarea tetraciclinetor la ribozom
E:Je:cesita prezenta ionilor de magneziu. Toxicitatea selective a tetraciclinelor asupra bacterisor este depen-
d~nta de capacitate a de autodistrugere a celufelor bacteriene pentru a concentra acesti agenti in celule.
-.C"&Orporarea activa a tetraciclinelor ih bacteriieste un proces care necesita consum de energie, ATP §i ioni
(f~rft4192+. Fenomenul de rezistenta bacteriana la actiunea tetracidinelor pare a rezulta din incapacitatea
-f3U§ilor de a penetra peretele celular bacterian. Pierderea capacitatii de a transporta tetraciclinele in
meEf activ §i prezenta proteinelor transportoare de tetracicline pe supratata celulei sunt implicate in me-
taln1•smul Impledicarli patrunderil in peretele celular la tulpinile bacteriene rezistente. Nu s-a semnalat faptul
:~1 enzimele produse de bacterii pot inactiva tetraciclinele.
1"'
· Tetradctinele au un spectru foarte larg de actiune, fiind antibioticele cele mai utilizate; sunt active
impotriva unei mari categorii de bacterii gram-pozitive ;;i gram-negative, spirochete, micoplasme, ricketsii §i
.¢'~ 11~'midii, precum §i asupra virusurilor mari. Nu sunt active asupra virusurilor mici, micobacteriilor, fungilor,
l~~'~. specii de Proteus §ii bacllul piocianic. Efectul bacteriostatic constituie un dezavantaj in ceea ce
rive~te utilizarea lor in tratamentul unor infecjii grave (septicemii, endocardlte, rneninqita), cand sunt pre-
te, in general, aminoglicozidele pentru infectii produse de bacterii 'gram-negative §i penicilinele pentru
ctiile produse de bacterii gram-pozitive.
Datorita absorbtlei incomplete §i actiunii asupra florei intestinale, tetraciclinele pot induce suprain-
tii cauzate de drojdii, Candida albicans, etc. Rezistenta la tetracicline a germenilor patogenj se insta-
~cl-:lent. Suprainfectiile produse de Stafilococul auriu §ii Pseudomonas aeruginosa datorate rezistentei lor
~~~raciclina. sunt cauzate de folosirea tetraciclinei timp lndelunqat. Desi ele au un spectru larg de
iune, utilizarea lor este relativ redusa, deoarece fata de unii germeni sunt mai putin active decat alte
ibi.otice;
Tetraciclinele se administreaza oral, sub forrna de drajeuri sau capsule operculate, fiind bine
Q§orbite si realizand concentratii sanguine ridicate. Tratamentul nu trebuie sa depaseasca 5-7 zile. Dupa

175
CHIMIE FARMACEUTICA

tratamente indelungate pot aparea fenomene secundare manifestate prin tulburari digestive, caren]e d
vitamine, alterari micotice ale mucoaselor (stomatite, glosite, vaginite) produse de Candida albicans.
Tetraciclinele pot fi administrate si local, sub forrna de unguente sau pulberi in afectiuni derma
logice §i oftalmologice.
S-au efectuat numeroase cercetarl asupra tetraciclinelor privind relatia structura chimlca-actlvita
terapeutica in vederea obtinerii, prin sinteza, de noi cornpusl mai valorosi din punct de veder
farmacologic.
Din analiza formulei generale a tetraciclinelor s-a constatat ca toti derivatii care au mai putin
patru cicluri sunt inactivi din punct de vedere terapeutic. Cel mai simplu derivat al tetraciclinei care pa
treaza activitatea caracteristica de spectru larg de actiune este 6-demetil-tetraciclina (Demeciclina).

OH

Modiflcarile facute la atomii de carbon 5, 6 §i 7 nu influenteaza esentlal activitatea antimicrobiah

dar sunt foarte lrnportanf substituentii la acesti atomi de carbon. Prezsnta grupei hidroxil la carbonul
(Oxitetraciclina) deterrnina o activitate pronuntata asupra Bacilului piocianic, fata de alte tetracicHne ca
sunt mai putin active.
De asemenea, s-a constatat ca pot fi facute rnodificari usoare asupra substituentllor ciclului A, far
modificare esentiala a activitatii antibacteriene.
Modificarile efectuate la Cs, in ceea ce priveste natura substituentilor, conduc la compusi cu act
tate foarte buna. Astfel, eliminarea grupei hidroxilice conduce la cornpusl mult mai stabili, iar demeulae
conduce la objlnerea de compusi cu actlune prelunqita, foarte activi din punct de vedere terapeutic.
Tnlocuirea amidei de la C2 cu alte qrupar], fie aldehlda, nitril, etc., reduc sau anuleaza activitat
acestor antibiotice. Monoalchilarea la atomul de azot conduce la produsi cu activitate terapeutica scazu
proportional cu rnarimea grupei alchil. Aminoalchilarea atomului de azot amidic realizata in urma rea
Mannich formeaza derivaf mai solubili in apa decat tetraciclinele§i care sunt hidrolizati in vivo (Rolitetracicli
Gruparea dimetilamino din pozitia 4 trebuie sa fie orientate a: 4-epitetraciclinele sunt mult mai p
active decat izomerii naturali. Schimbarea pozitiei dimetilamino reduce activitatea antibacteriana mai m
Activitatea se rnentine cand substituenjii sunt amine primare §i secundare, dar scade repede in caz
alchilaminelor cu numar mare de atomi de carbon in molecule.
Gruparea hidroxil alcoolic la C12a. orientata in spatele planului, este esentiala in mentinerea actl
antibiotice. Toti esterii forrnati la hidroxilul alcoolic de la C12a sunt inactivi, cu exceptla esterului cu aci
formic, care hidrolizeaza in solutii apoase. Alchilarea la C11a determina formarea de cornpusi lnacti
aceasta dernonstrand irnportanta celor doua grupari cetonice la C11 §i C12•
Confiquratia atomilor de carbon din pozitiile 4, 5 §i 6 este esentiala, epimerizarea la aceste niv
conducand la compusi mult mai putin activi sau total inactivi. Dehidrogenarea intre atomii Csa ~i C11a.
formarea unei duble leqaturi §i aromatizarea ciclului C pentru a rezulta anhidrotetraciclinele, scade m
activitatea antibacteriana. 0 grupare hidroxil la C5, cum este la oxitetraclcllna §i doxlcicllna, poate influe
proprietatile farmacocinetice fara sa produca modlficari ale actiunil antibacteriene, dupa cum se observ
cornpusii 5-dezoxi. Epitetraciclinele 5a obtinute prin sinteza totals, desi sunt foarte active in vitro, sunt
putin active in vivo.
6-Desoxitetraciclinele stabile in mediu acid si 6-demetil-6-desoxitetraciclinele au fest utilizate
materie prima pentru obtinerea unor derivati mono- ~i disubstituiti, prin substitutie electrofila la C7 ~i C9
ciclului D.

176
 IV. Antibiotice

Rezultatele cele mai bune au fost obtinute prin introducerea substituentilor la C1, astfel un atom de
hc:llogen (Clortetraciclina, Bromtetraciclina, Meclociclina) determina o activitate bacteriana intensa asupra
cocilor gram-pozitivi, dar §i toxicitatea este mai pronuntata comparativ cu tetraciclinele care nu au
substituenti la acest atom de carbon. Prezenta grupei nitro la C1 nu deterrnina o activitate mai buna
~t)-Jitrociclina), lnsa gruparea dimetilamino lmprima o actiune intensa asupra stafilococilor rezistenti la alte
j~tracicline si o actiune prelungita (Minociclina). lntroducerea unei grupe nitro sau dimetilamino la C1 a fost
ppsibila numai la tetraciclinele de sernisinteza rezistente in mediu acid, in special la 6-dezoxitetracicline,
6-desoxi-6-demetiltetracicline si la 6-metilentetracicline, deoarece substitutia electrofila pe ciclul aromatic
ciecurge numai in mediu puternic acid (in care celelalte tetracicline se descompun).
Efectul obtinut in urma introducerii substituentllor la C8 nu a fost studiat pentru ca aceasta pozitle nu
poate fi direct substituita si din acest motiv derivatii 8 substituiti se obtin numai prin sinteza totala.
Pozitia cea mai potrivita pentru substituentii pe nucleul tetraciclinelor este C6. Nici 6-a-metil, nici
p-p-hidroxil nu sunt esentiale pentru actiunea antibacteriana a tetraciclinelor. De fapt, doxicilina ~i
metacidina sunt mai active in vitro, impotriva rnajoritatii tulpinilor bacteriene decat oxitetraciclina. Conversia
Qxitetraciclinei la Doxiciclina, care poate fi realizata prin reducerea Metaciclinei, da un amestec 1: 1 de
[;)pxiciclina§i Epldoxiciclina (la care metilul este orientat in P) unde, daca este folosit derivatul C118-a-fluoro
ca.L.Metaciclinei, epimerul p-metil este format exclusiv.
6-Epidoxiciclina este mult mai putln activa decat Doxiciclina, 6-demetil-6-desoxitetraciclina sintetizata
.prin hidrogenarea catalitica a gruparilor 7-cloro §i 6-hidroxi la 7-cloro-6-demetiltetraciclinei obtinuta prin
fermentarea unei tulpini mutante de Streptomyces aureotaciens este mai putin activa decat tetraciclina. Din
punct de vedere clinic este mai activa 6-demetil-6-dezoxi-7-dimetilaminotetraciclina (Minocidina) datorita
ca.ctivitatii sale impotriva tulpinilor bacteriene rezistente la tetraciclina.
6-Desoxitetraciclinele prezinta avantaje farmacologice importante fata de compusii lor 6-oxi. Spre
deosebire de ultimele, ele sunt incapabile sa formeze anhidrotetracicline la pH acid pentru ca ele nu pot
elimina o rnolecula de apa intre atomii de carbon din pozitiile 5 §i 6. Sunt mai stabile in mediu bazic pentru
ca nu se supun imediat rnodiflcarii grupei cetona, urrnata de lactonizare, pentru a forma izotetraciclinele. in
eruda faptului ca lipseste gruparea 6-hidroxi, metaciclina are aceeasi instabilitate ca §i 6-oxitetraciclinele.
Reducerea gruparii 6-hidroxi deterrnina o modificare a solubilitatii tetraciclinelor, efect reflectat in valoarea
ridicata a coeficientului ulei/apa a 6-dezoxitetraciclinelor, in cornparatie cu tetraciclinele.
Solubilitatea mare in lipide a compusilor 6-dezoxi are consecinte farmacocinetice semnificative. De
aceea, doxicidina §i minociclina sunt mult mai bine absorbite pe cale orals, realizand concentratli mai
ridicate in plasma, iar clearance-urile renale sunt mai scazute decat la 6-dezoxitetracicline.
Substituentii polari la Cs si C6 deterrnina o scadere a solubilitatii tor in lipide, fata de solubilitatea lor
in apa. Substitutla efectuata cu grupare hidroxH la C6 conduce la cornpusi mai solubili in apa decat daca
substitutia s-ar efectua la Cs. Din acest motiv Doxiciclina (6-dezoxi-5-oxitetraciclina) are un coeficient de
partaj mult mai ridicat decat orice alta tetraciclina sau oxitetraciclina.
Astfel, substituentii nepolari, de exemplu 7-demetilamino, 7-cloro §i 6-metil au efect opus. Din acest
motiv, coeficientul de partaj al clortetraciclinei este mult mai mare decat al tetraciclinelor §i putin mai mare
decat al demeclocinelor. lnteresant este faptul ca Minociclina ( 5-demetil-6-dezoxi-7-demetilamino-tetra-
qiclina) are cea mai mare valoare a coeficientului de partaj dintre tetraciclinele obisnulte.
Absorbtia orala 'cea mai slaba a unor cornpusi, dintre care Tetracidina §i Oxitetracidina, poate fi
atribuita pe de o parte dificultajii lor de penetrare prin membranele lipidice, iar pe de alta parte, tetra-
ciclinele polare avand, probabil, o mai mare posibilitate de a forma complecsi cu ionii unor metale §i
degradarii sub actiunea pH-ului acid al sucului gastric. Absorbtia orala mai slaba, asociata cu excretia
biliara a unor tetracicline, este probabil cauza incidentelor mai mari manifestate prin infectii grave datorate
*~~pinilor microbiene rezistente.
$-a constatat ca tetraciclinele polare sunt excretate in concentratii mai mari in urina (70% tetracicline
9J 60% oxitetracicline) decat majoritatea cornpusilor solubili in lipide (33% doxiciclina §i numai 11%
roinociclina). Resorbtia tubulara renala pasiva, asociata cu concentratii ridicate de proteine de leqatura
(transportoare), contribute la un clearance mult mai scazut §i durata de actiune mai lunga la Doxiciclina §i

177
Minociclina in cornparatie cu alte tetracicline, in special Tetraciclina $i Oxitetraciclina. Desi toate tetraci
nele sunt distribuite in tesuturi, cele mai polare difuzeaza !?i sunt distribuite in cantitati mai mari decat c
nepolare. Tetraciclinelemai solubile in lipide se distribuie mai bine in tesuturile slab vascularizate.De asemer\
se presupune ca distributia Doxiciclinei sl Minociclinei in oase este mai scazuta decat la alte tetracicll
Din cercetarile efectuate in seria tetraciclinelor in scopul obtinerii, prin biosinteza dirijata, p
semisinteza sau prin sinteza, a unor cornpusi mai stabili, mai solubili $i mai activi din punct de ved
terapeutic, s-au putut stabili unele relatii intre structura lor chirnica $i activitatea antibacteriana. Dupa c
s-a mentionat mai sus, relatiile structura chirnica-activltate farmacologica la cornpusii 8-substituiti nu au f
epuizate $i suficient studiate. Mai mult, 6-tiatetraciclinele (de fapt, 6-tiaizoesterul 6-dezoxi-6-deme
tetraciclinei) au fost prezentate, in unele lucrari, ca fiind superioare tuturor celorlalte tetracicline, sinte
6-tiatetraciclinei fiind propusa a se efectua cat mai repede, In ideea obtinerii unor cornpusi cu propriet
terapeutice lmbunatatite fata de cei obtinuti pana In prezent.
· In concluzie, s-a constatat ca se pot efectua rnodificari de substituenti la C4, C5, C6 ~i C7 Iara
activitatea antibacteriana sa poata fi rnodificata esential. De asemenea, se pot face substituiri la functi
carboxamidica prin introducerea unor qrupar: care sa imprime derivatilor o solubilitate mai mare in apa, A

vederea obtinerii unor sotutit injectabile. Nu sunt posibile modiffcari in molecula tetraciclinei pe care s
grefate gruparea fenolica, qrupari enolice !?i cetonice, fara pierderea activitatii antibacteriene, deoare
aceste qrupari confers capacitatea acestor antibiotice de a forma complecsi cu metalele.
In cele ce urrneaza vom prezenta cateva tetracicline naturale sau obtinute prin semisinteza
slnteza, utilizate in tratamentul unor infectii bacteriene care nu raspund la tratament cu alte antibiotice.

Tetraciclina (DCI), Achromicinft>, Cyclopei", Panmycin®, Tetracyn®; 4-(0imetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,1

12a-octahidro-3, 6, 10, 12, 12a-pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida

OH 0

A fost obtinuta in 1955 de Conover, prin hidroliza catalitica dirijata a Clortetracidinei. Mai tarziu
fost obtinuta prin extractie din mediile de cultura ale speciilor de Streptomyces. Din punct de vede
chimic, Tetraciclina este 4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-octahidro-3,6,10, 12, 12a-pentahidroxi-6-m
1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida.
Se prezinta sub forrna de pulbere cristalina, qalbena, stabila la aer, dar care se inchide la culoare ~
timpul expunerii la lurnina, stabila la pH > 2, mai stabila in solutii alcaline decat clortetraciclina, dar solutii
respective i$i pierd activitatea antibacteriana foarte repede. Tetraciclina baza este solubila 1 :2500 in apa
1 :50 in alcool. Se foloseste sub forma de clorhidrat, care este solubil 1: 1 O in apa !?i 1: 100 in alco
Tetraciclina este eel mai utilizat antibiotic din aceasta qrupa, atinqand concentrajii sanguine mari ~i
durata, precum !?i in lichidul cefalorahidian.
Se adrninistreaza 1 g pe zi, (doza maxima fiind 4 g pe zi), oral, repartizat in prize egale la interv
de 6 ore, sub forma de drajeuri !?i capsule operculate. Se foloseste !?i extern in oftalmologie !?i in dermat
logie, sub forrna de unguent.
De asemenea, se foloseste un nurnar foarte mare de cornbinatii ale tetraciclinei cu diferite substant
care cresc concentratia sanquina. Astfel, se foloseste ca adjuvant clorura de magneziu hexahidrat
(Panmycin), sau un complex tetraciclina fosfat (Tetrex), obtinut din amestecul unei solutii de tetracicli
clorhidrat cu o solutle de metafosfat de sodiu. Nu se cunoaste mecanisrnul de actiune al acestor substan
adjuvante, dar s-a constatat ca ele rnaresc concentratia sanquina fata de cea obtinuta de tetraciclina ba

178
 IV. Antibiotice

administrata pe cale orala. Studiile efectuate de Remmers 9i colaboratorii au aratat ca un efect foarte bun
in ceea ce priveste nivelul sanguin al tetraciclinei, a fast obtinut prin asociere cu qluconaf de aluminiu-
calciu. care pot fi adrninistrati oral, i.m. 9i i.v.

Clortetraciclina (DCI), AureomycinefV;7-cloro-4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-octahidro-3,6,10, 12, 12a-

pentahidroxi-6-metil- 1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida
A fast izolata in 1948 de Duggar din Streptomyces aureofaciens, fiind primul antibiotic din seria
tetraciclinelor utilizat cu succes in tratamentul infectiilor bacteriene.

N(CH3)2
OH

OH 0

Se foloseste sub forma de clorhidrat, care se prezinta ca pulbere cristalina, galben deschis (din
.acest motiv i s-a dat nurnele de aureomicina), stabila la aer, usor fotosensibila, de aceea trebuie
~onservata la intuneric, fara mires, cu gust acrisor, solubila in apa 1 :7 ,5, solutiile apoase avand pH = 3.
Este mai putin solubila in alcool 9i insolubila in alti solventi organici.
Clorhidratul de clortetraciclina se administreaza oral, sub forma de capsule, sau parenteral (iniectii i.v.).
Analogul sau, 7-bromotetraciclina, a fost izolat din specii de Streptomyces rnsamantate pe un mediu
de cultura bogat in ioni de brom. Acest campus are proprietaf antibacteriene faarte asernanatoare cu ale
clortetraciclinei.

Oxitetraciclina (DCI), Terramycin®; 4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3,5,6, 10, 12.

12a-hexahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-2-naftacencarboxamida
A fast izolata de Finley §i colaboratori in 1950 din culturile de Streptomyces rimosus, avand
proprietaf antibacteriene asernanatoare clortetraciclinei. Structura chi mica a Oxitetraciclinei a fost elucidata
de Hochstein 9i col., avand ca punct de plecare structura celorlalte tetracicline.

OH N(CH3)2
OH; H ;
I I OH

OH 0

Se foloseste sub forrna de clorhidrat, fiind un campus cristalin, colorat galben deschis, cu gust acru,
in apa 9i alcool, nu are miros, este stabil in aer, in prezenta luminii se Inchide la culoare. Se dizolva
in apa 1 :2. In prezenta hidroxizilor alcalini §i solutiilor acide cu pH < 2 este inactivata.
Se adrninistreaza pe cale orala, sub forrna de capsule, tablete sau suspensii, precum 9i parenteral
(injectii i.v. sau i.m.), avand acelasi spectru antimicrobian cu eel al clortetraciclinei.

Metaciclina (DCI), Rondomycin®; 4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3,5, 10, 12, 12a-

pentahidroxi-6-metilen-1,t t-dioxo-Y-netiecencerboxemkie; 6-Desoxi-6-demetil-6-metilen-5-ox;tetra-
"eiclina
t; Acest antibiotic a fost obtlnut prin sinteza de Blackwood 9i colaboratori In 1961, prin rnodifican
chimice facute pe Oxitetraciclina. Din punct de vedere chirnic este 6-dezoxi-6-demetil-6-metilen-5-hidroxi-
tetraciclina. Se foloseste sub forrna de clorhidrat de Metaciclina.

179
CHIMIE FARMACEUTICA

N(CH3)2
OH

OH 0
Se prezinta sub forrna de pulbere crlstalina, cu gust arnar, U§Or solubila In apa greu solubita In alcool
solutia apoasa 1 % avand un pH = 2-3. Trebuie pastrata ferita de lurnina §i la temperature foarte ridlcata.
Stabilitatea mai mare a metaciclinei, atat in vivo cat §i in vitro, este rezultatul rnodificarli efectuate la
C5. Natura gruparii de la C5 determina cresterea rnarcata a stabilitajii ciclului C, atat la actiunea acizilor, cat
§i a bazelor, prevenind formarea anhidrotetraciclinelor (sub actiunea acizilor) §i izotetraciclinelor (sub
actiunea bazelor).
Spectrul de actiune antibacteriana al Metaciclinei este asernanator celorlalte tetracicline, dar este
mai activa In lnfectil ale caller respiratorii superioare §i inferioare produse de bacterii gram-negative si
gram-pozitive, pastrandu-si activitatea fata de bacteriile producatoare de penicilinaze. Poate fi utltizata ca
protector antibacterian In infectiile virotice ale caller respiratorii, inclusiv gripa §i pneumonia atipica prirnara.
Se administreaza oral, sub forrna de capsule §i suspensie, In doze de 600 mg pe zi in doua sau
patru reprize. In infectiile grave doza poate fi rnarita. S-a constatat ca dupa administrare orala, 75-80% din
cantitatea absorbita se leaqa de proteinele serice, cornportandu-se ca o tetraciclina retard.

Demeclociclina (DCI), Declomycin®, Ledermicinit, 6-Demetil-7-clorotetraciclina; 7-cloro-4-(dimetil-

amino-1,4, 4a, 5, Sa, 6, 11, 12a-octahidro-3,6, 10, 12, 12a-pentahidroxi-1,11-dioxo-naftacencarboxamida
A fost izolata in 1957 de McCormick §i colaboratori dintr-o tulpina rnutanta de Streptomyces
aureofaciens. Din punct de vedere chimic este 7-cloro-4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-
3,6, 10, 12, 12a-pentahidroxi-1, 11-dioxo-2-naftacen-carboxamida, de aceea difera de clortetraciclina numai
prin absenta gruparii metil de la C6, ceea ce imprlma o stabilitate mai mare ciclului C atat la actiunea
acizilor, cat §i a bazelor.

Cl OH ~(CH.J::
OH

OH 0
Demeclociclina este o pulbere cristalina, qalbena, fara miros, cu gust acru, greu solubila in apa,
solutia apoasa 1 % avand un pH 4,8. =
Spectrul antibacterian este asernanator celorlalte tetracicline, dar activitatea asupra rnajoritatii micro-
organismelor este mai slaba. Se pare ca Demeclociclina favorizeaza aparitia unor reactii secundare mai
frecvente decat celelalte tetracicline. Prin expunere la soare, dupa tratament cu derneclociclina pot aparea
eriteme §i alte reactii adverse mai frecvente decat produc celelalte tetracicline.

Doxiciclina (DCI), Vibramicin®, 4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3,5, 10, 12, 12a-

pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida
A fost obtinuta prima data in 1958 de Stephens §i colaboratori prin transforrnari chimice ale oxi-
tetraciclinei. Tn prezent se obtine prin hidrogenarea catalitica a metaciclinei sau prin reducerea cu Ni Raney
a derivatului mercaptobenzilmetaciclina. Din punct de vedere chimic, Doxiciclina este a-6-dezoxi-
5-hidroxitetraciclina. Se foloseste sub forma de clorhidrat §i hidrat.

180
 IV. Antibiotice

OH 0

Important este faptul ca gruparea 6-metil este orientate a, deci diferit fata de cea de la tetracicline,
teea ce determina cresterea activitatf antimicrobiene de 3 ori mai mult fata de epimerul ~· Diferenta de
orientare a gruparilor metil deterrnina o schimbare sernnificativa a efectului biologic. De asemenea, ca ~i
w~tacidina, prin absenta grupei hidroxil rezulta un campus foarte stabil in acizi §i baze. Este foarte bine
~l:)s,orbita la nivelul tractului gastrointestinal, perrnitand astfel administrarea unei doze mai mici. Dupa
a&ministrare se obtin niveluri tisulare crescute, iar spre deosebire de alte tetracicline, doxiciclina nu se
ic~tnul~aza la paclentii cu functia renala alterata. De aceea este preferata pentru pacienjii uremici cu in-
fectii mai grave. Datorita clearance-ului renal mai scazut, eficacitatea sa in tratamentul infectillor urinare
ste limitata.
Spectrul de activitate antibacteriana este asernanator celorlalte tetracicline, avand actiune prelungita
cfeoarece se leaga de proteinele serice in proportie de 82-93%. Dupa administrarea unei singure doze pe
zi, se obtin rezultate terapeutice comparabile cu ale altor tetracicline care necesita doze zilnice multiple.
Clorhidratul de doxiciclina este solubil in apa, in timp ce hidratul respectiv este greu solubil in apa.
de aceea se administreaza sub forrna de capsule.

c Minociclina (DCI), Minocin®, Vectrin®, 4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-

3,10, 12, 12a-tetrahidroxi-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida
A fost obtinuta de McCormick in 1960, apoi de Church in 1971 prin sernisinteza, pornind de la
9-.dimetil-6-dezoxitetraciclina. Din punct de vedere chimic este 7-dimetilamino-6-demetil-6-dezoxitetraciclina.

OH 0 OH 0

Din moment ce Minocliclina, ca ~i Doxiciclina, nu are o grupare hidroxil, este stabila la actiunea
acizilor.
Este bine absorbita prin administrare orala, nivelurile sanguine §i tisulare fiind ridicate.
Minociclina este cea mai puternica tetraciclina, fiind foarte activa in infectiile produse de bacterii
rezistente la alte tetracicline, in general bacterii gram-pozitive, in special stafilococi §i streptococi. Este o
tetraclclina retard, deoarece peste 90% din cantitatea absorbita dupa administrare orala se leaqa de
proteinele serice. Se adrnlnistreaza 200 mg in prima zi de tratament §i 100 mg In zilele urrnatoare.
Minociclina se recornanda in tratamentul bronsitelor cronice si a altor infectii ale tractului respirator
superior, in ciuda clearance-ului renal relativ scazut, partial compensat de nivelurile serice §i tisulare
ridicate. De asemenea, este utilizata in tratamentul infectiilor urinare. S-a dovedit a fi eficace Tn tratamentul
meningitelor asimptomatice provocate de Neisseria meningitidis.

181
CHIMIE FARMACEUTICA

Tigecyclinum(DCI), Tigeciclina, 9-t-buti/glicilaminominociclina,· GAR-936

Structura Tigeciclinei consta In substitutia de la Cga a tetraciclinei cu un rest de qlicina, adica
N,N-dimetilglicilamid. Face parte din clasa glicilciclinelor, mai exact din gliciltetracicline.

OH 0

Tigeciclina se obtine prin nitrarea minociclinei cu KN03 :;;i H2S04, rezultand 9-nitrominociclina, care-
prin reducere cu H2 trecut peste Pd in metoxietanol (In H2S04) forrneaza 9-aminominociclina. Aceasta din
urrna, prin acetilare cu brornura de 2-bromoacetil In N,N-dimetilpropilen-uree (DMPU) torrneaza
9-(2-bromoacetarnido)-minociclina, care la tratare cu tert-butilarnina conduce la produsul final, tigeciclina.

OH 0 0

Minocilina 9-nitrominociclina
0
Br~
Br
brornura de 2-bromoacetil

/ DMPU

OH 0 0
9-(2-bromoacetamino )-minociclina 9-aminominocilina

tert-butilarnina

OH 0 0

Tigeciclina

182
 IV. Antibiotice

Desi structura chimica este asernanatoare minocilinei, rnooificarile aduse asupra moleculei acesteia
la acest compus cu spectru de activitate extins $i sensibilitate scazuta la dezvoltarea fenome-
de rezistenta in comparatie cu alte medicamente asernanatoare structural cu tetraciclina. Tigeciclina,
fel ca minociclina, se leaqa de ribozomul bacterial 30s, blocand transferul ARN, fapt ce previne sinteza
---~~··""''''"'r prin stoparea Incorporarf aminoacizilor in lanturile peptidice, limitand astfel inmultirea bacteriilor
Tigeciclina este un antibiotic cu spectru larg de actiune fata de bacteriile gram-pozitive $i gram-nega-
aerobe $i anaerobe, dar sl fata de bacterii patogene rezistente la alte antibiotice; enterococi rezistenti
vancomicina, S. aureus meticilino-rezistent, Streptococcus pneumoniae, rezistent la penicilina.
Tigeciclina este un antibiotic care actioneaza prin oprirea cresterii $i dezvoltarii bacteriilor care produc
infectiile, fiind indicate la adulti pentru tratamentul urrnatoarelor afectiuni: infectii ale pielii $i tesuturilor moi,
infectii complicate intraabdominale.
Tigeciclina este indicata numai in situatiile in care alte alternative terapeutice nu sunt adecvate.
Doza recornandata, pentru adulti, este de 100 mg initial, urrnata de 50 mg la fiecare 12 ore, timp de
5'-14 zile.
Durata tratamentului trebuie sa fie stabllita in functie de severitatea bolii, locul infectiei si raspunsul
cHnic al pacientului. Dozele sunt mai reduse la pacientii cu afectiuni hepatice severe.
Administrarea tigeciclinei se face numai prin perfuzie intravenoasa cu durata de 30 pana la 60 minute.
Ractiite adverse sunt similare cu cele produse de antibioticele din clasa tetraciclinei. Aceste reactii
~~~\.include pancreatita si un efect antianabolic care conduce la cresterea azotului din sanqe, azotemie,
acidoza si hiperfosfatemie. Cele mai frecvente reactii adverse se manifesta prin greata sl vorna, arneteala,
f~pra, trornboflebita, diaree, dispepsie, anorexie, prurit, eruptii cutanate, cefalee, cu caracter reversibil.
In ceea ce priveste mecanismul de actiune, tigeciclina actloneaza prin blocarea ribozomilor bacteriei,
qrganitele celuJei unde are loc sinteza de proteine. Prin blocarea produceril de noi proteine, bacteriile nu
se pot Inmultii si, in cele din urma, mor. lnhiba translatia in interiorul bacteriei leqandu-se se subunitatea
nbosornata 30s, blccand accesul moleculelor aminoacid-ARNt la situsul A al ribozomului, impiedicand
incorporarea aminoacizilor in lanturile peptidice In crestere.
Gradul de metabolizare al tigeciclinei este mic, eliminarea se face in proportie de 59% pe cale
~iJiara/fecala, iar 33% prin urina.

Rolitetraciclina (DCI), Syntetrin®, Reverin®, Solvocilin®, 4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octa-

hidro-3, 6, 10, 12, 12a-pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-N-( 1-pirolidin-metil)-2-naftacencarboxamida
A fast introdusa in terapeutica pentru utilizare parenterala, i.m. $i i.v. Aceasta tetraciclina a fast
obtinuta prin condensarea tetraciclinei cu pirolidina $i formaldehida in solutie alcoolica, printr-o reactie de
tip Mannich. Din punct de vedere chimic este N-pirolidinmetiltetraciclina.

OH

OH 0
.. Este un compus galben, microcristalin, U$Or solubil in apa (1 :1 ), solubil in alcool, acizi diluati $i
Sblutii alcaline, forrnand saruri Stabile.
$pectrul de activitate al rolitetraciclinei este asernanator celorlalte tetracicline, avand totusi o actiune
11~i buna asupra stafilococilor rezistenti. Se adrninistreaza parenteral, i.v. si i.m., realizand concentratii san-
guine initials de zece ori mai ridicate decat la o administrare pe cale orala. Rolitetraciclina este utilizata in
tratamente de urqenta, in atectiuni acute, in cazurile In care administrarea orals nu este indicata.

183
CHIMIE FARMACEUTICA

Limeciclina(DCI), L-Lizinmetiltetraciclina
Se obtine prin condensarea tetraciclinei cu formaldehida si L-lizina, In mediu alcoolic, prin reactie
tip Mannich.

OH
OH

CONH-CR)-NH-(CH?)4-CH-COOH
~ - I
OH 0 NH2

Spectrul de activitate antibacteriana este asernanator celorlalte tetracicline, avand

tisulara mai buna, asiqurand o concentratie antibiotica mai ridicata In parenchimuri decat In sanqe
orientare preferentiala spre plarnani, caile renale §i hepato-biliare. Aceste calitaf se datoreaza L-lizi
aminoacid prezent In structura chimica a limeciclinei. Este utilizata in tratamentul lnfectiilor grave ale call
respiratorii, urinare, hepato-biliare, afectiunilor dermatologice si ginecologice.

Guameciclina (DCl), Xantocic!ina®, N-[[4-(amidino-amidino)-1-piperazinil]-metil]-4-(dimetilamin

1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octahidro-3, 6, 10, 12, 12a-pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida

OH

I\
CONH-CH2-N N-C-NH-C-NH2
\__/ II II
OH 0 NH NH

Este o tetracictina de sernisinteza obtinuta printr-o reactie tip Mannich, In structura careia intra u
nucleu piperazinic §i o components biguanidinica.
Spectrul sau de activitate este asernanator celorlalte tetracicline, fiind Intrebuintata In tratament
infectiilor respiratorii prin administrare orala.

IV.5. Antibiotice polipeptide

Dintre antibioticele cu actiune antibacteriana fac parte §i acelea care poseda o structura
polipeptidica. Multe dintre ele au fost izolate, dar utilizarea lor clinica a fost lirnitata datorita reactiilor ad..
verse nefavorabile, In special datorita nefrotoxicitatii. Principalele surse ale acestor importante antibiotic
au fost diferitele varietati ale genului Bacillus. 0 rnultirne au fast izolate din alte bacterii, dar nu au fos
utilizate In practica medicala. Trei antibiotice cu structura polipeptidica au fast izolate din specii d
Streptomyces.
Antibioticele cu structure polipeptidica sunt de trei tipuri: neutre, acide §i bazice.
Dintre cornpusli neutri un rol important II ocupa gramicidina, care are structura ciclopeptidica,
qrupari amino sau carboxil libere.

184
 IV. Antibiotice

Cornpusii cu caracter acid au In structura lor grupe carboxil libere, avand eel putin o parte a structurii
sale neciclica.
Compusii bazici au in structura lor qrupari amino libere si sunt neciclici la eel putin o parte a
rmoleculei.
Unele antibiotice din aceasta clasa, ca Gramicidina, sunt active numai asupra bacteriilor gram-
pozitive, altele, in special polimixinele, sunt active asupra organismelor gram-negative, ocupand un loc
special In terapia antibacteriana.

Gramicidine
A fost obtinuta din Tlrotricina, un amestec de polipeptide uzuale izolate prin extractie din culturile de
Bacillus brevis. Tirotricina a fost izolata in 1939 de Dubos, in scopul gasirii unui antibiotic activ asupra germe-
nilor patogeni la om. Avand o utilizare limitata, aceasta prezinta interes numai din punct de vedere istoric,
fiind prima din seria antibioticelor moderne. Tirotricina este o pulbere alba, lucioasa sau alb-qalbuie, fara
mires si tara gust, practic lnsolubila in apa, insolubila in alcool si acizi dituati. Suspensia folosita in tera-
peutica se prepara adauqand o solutie alcoolica la o cantitate calculata de apa sau solutie de ser fiziologic.
Tirotricina este un amestec de doua antibiotice din acest grup, Gramicidina si Tirociclina.
Gramicidina este cea mai activa dintre cele doua componente ale Tirotricinei si se gase§te In
proportie de 10-20% in amestecul respectiv, putand fi separata §i utilizata pentru apllcatli locale In afectiuni
dermatologice care necesita tratament cu antibiotice.
Au fast identificate cinci tipuri de gramicidine: A3, A2, 81, 82 §i C, iar structurile lor au fost stabilite §i
apoi confirmate prin sinteza de Sargos §i Witkop. Gramicidina A difera de Gramicidina 8 prin substituirea
triptofanului cu L-fenilalanina. in molecula Gramicidinei C, tirozina este Inlocuita cu triptofan. Tntre pere-
chile celor doua tipuri de Grarnicidina, A §i 8, diferenta consta numai in faptul ca aminoacidul de la capatul
iantului (catenei) de care este fixata grupa formil neutra, este diferit (L-va'lna sau Lizoleucina).
Daca acest aminoacid este valina, compusul este fie valin-gramicidina A, fie valin-gramicidina 8, iar
daca aminoacidul este izoleucina, compusul este izoleucin-gramicidina A sau 8.
Tirociclina este un amestec de tirocicline A, 8, C §i D, ale carer structuri au fost stabilite de Craig §i
colaboratori.

OH
I
CHO (CH))2
I I -
L-Val-Gli-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Tri-D-Leu-L-Tri-D-Leu-L-Tri-D-Leu-L-Tri-NH

Gramicidina A - Valina

OH
I
CHO (IH2h
L-I~eu-G Ii-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Tri-D-Leu-L-Tri-D-Leu-L-Tri-D-Leu-L-Tri-NH

Gramicidina A - Izoleucina

OH
I
CHO (CH2h
x I .: I
be Val-Gli-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Tri-D-Leu-L-Phen-D-Leu-L-Tri-D-Leu-L-Tri-NH
Gramicidina B - Valina

185
CHIMIE FARMACEUTICA

OH
i
CHO (CH;)2

L-IJeu-Gli-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Tri-D-Leu-L-Phen-D-Leu-L-Tri-D-Leu-L:-T:i-N

Gramicidina B - Izoleucina

L-Val ---. L-Om----> L-Leu ~ X----> L-Pro

I l
L-Tyr..-- Glu-e-v+> L-Asp -•~- Z -•~- Y
I I
NH2 NH2

x y z
Tirociclina A D - Phe D - Phe D - Phe
Tirociclina B D - Phe L-T D - Phe
Tirociclina C D-T D - Phe
Tirociclina D D - Try L - Try D - Try

Sinteza tirociclinei A a fost realizata de Ohno si colaboratorii.

Tirotricina $i gramicidina sunt efectiv active asupra microorganismelor gram-pozitive. Ele sunt folosit
strict pentru aplicatii locale.
Datorita faptului ca tirotricina produce liza eritrocitelor, aceasta nu este folosita In tratamentul infec
tiilor sistemice.

Bacitracina
A fost izolata In 1945 de Johnson, Anker $i Meleney din Bacillus subtilis, iar Margaret Tracy i-a
denumirea de bacitracina.
Ca si tirotricina, primul antibiotic obtinut din culturi bacteriene, bacitracina este un amestec
polipeptide. Astfel, eel putin zece polipeptide au fost izolate prin tehnica distributiei In contracurent, dintre
care: A, A', B, C, D, E, F1, F2, F3 si G. Acestea reprezinta produsul comercial cunoscut sub numele de
bacitracina, un amestec in care bacitracina A este componenta principala alaturi de B, D, E si F in cantitati
reduse.
Produsul oficial se prezinta sub forrna de pulbere alb-qalbuie, fara miros, putin solubila in apa,
solubila Tn alcool, insolubila in acetona, cloroform, eter $i al\i solventi organici. in stare uscata este stabila,
dar In solutii apoase si la temperatura camerei este foarte instabila, deqradandu-se repede. Datorita
faptului ca este hiqroscopica, trebuie conservata ln flacoane bine inchise $i la temperaturi scazute, de
preferat la frigider. Solutiile acide sau neutre sunt stabile timp de 1 an la temperature cuprinsa Tntre 0-5°C.
Daca pH-ul solutiei este 9, inactivarea sa este extrem de rapida Pentru a se asigura o stabilitate Tnalta,
pH-ul solutiei de bacitracina trebuie ajustat la 4-5 prin sirnpla adauqare de acid. Sarurile cu metalele grele
precipita bacitracina din aceste solutii, urmata de inactivarea ei. In orice caz, EDTA inactiveaza bacitracina.

186
 IV. Antibiotice

Bacitracina A

Spectrul de acitivitate cuprinde majoritatea bacteriilor gram-pozitive $i gram-negative, inclusiv

Treponema pallidum. Actiunea bactericida se datoreaza actiunii sale asupra peretelui bacterian prin
inhibarea procesului de regenerare a fasfolipidelor membranare, la nivelul carora se formeaza precursorul
peptoglicanului din structura peretelui.
Din cauza toxicitatii sale, se lntrebuinteaza mai mult pentru aplicatii locale sub forma de unguente
oftalmice, pulbere sau solutii utilizate In dermatologie. Deseori se asociaza cu Neomicina sau Polimixina,
pentru tratamentul infectiilor locale. Poate fi admlnistrata $i parenteral, numai In infectii grave, din cauza
neurotoxicitatii sl nefrotoxicitatri. Prin administrare orala prezinta efect numai In tratamentul infectlilor

Polimixine
Polimixina, izolata In 1947 din culturile de Bacillus polymyxa de Benedict sl Langlycke si, indepen-
dent de acestia, de Stansly, nu este un produs unitar, ci un complex de cinci antibiotice cu actiune
microbiologica foarte apropiata, si anume A, B, C, D $i E. De asemenea, din culturile de Bacillus
aerosporus a fast izolat un antibiotic cu actiune asernanatoare numit Aerosoprina, care s-a constatat ca
este identic cu polimixina A. La Inceput au fast utilizate polimixinele A si D, dar din cauza nefrotoxicitatii
renuntat la ele, astazi fiind falosite polimixinele B $i E, sub forrna de sulfati.
Structura chirnica a acestor antibiotice si proprietatue lor chimice au fast stabilite de Vogler si Studer.
Dintre toate, Polimixina B sulfat este utilizata In rnedicina. Se prezinta sub forma de pulbere qalbuie,

187
CHIMIE FARMACEUTICA

stabila, solubila in apa 2,5%, putin solubila in alcool. Este stabila sl la cald, la pH = 3-5, dar in medi
puternic alcalin sau acid se inactiveaza foarte repede.

NH CO
j I
c6HsCH2-crH crH-(CH2hNH2
CO NH NH2 NH2
! I I I
NH c, 0 (cl H2)2 (cl H2)2 ~:H,
H3C" . . i
CH-CH')-CH CH-NHCO-CH-NHCO-CH--NHCO-CH-NHCO-(CH'))4-CH-CH£H3
H 3 c/ - 1 1 I\ - -
To TH2 Ho CH3
NH CH2
i I

H2N(CH2)2-TH ~H
CO CO OH
I I I
NH CH-CH-CH3
I I
H2N(CH2h-CH NH
~co/

Polimixina 8

Hausman si Craig, in studiile lor, au constatat ca Polimixina 8 nu este un compus unitar, reusind prin
tehnica distributiei in contracurent sa izoleze doua fractiunl 81 $i 82 a carer structura difera numai prin
natura acidului alifatic. Polimixina 81 contine ca acid alifatic acidul (+)-6-metiloctan-1-oic (acid izopelargonic),
alaturi de acid a,y-diarninobutiric, L-treonina, D-fenilalanina $i L-leucina. Polimixina 82 contine aceiasi
aminoacizi ca si Polimixina 81, dar ca acid alifatic este prezent acidul 6-metilheptan-1-oic (acid izooctanoic).
Formula de structure a polimixinei 8 a fost verificata prin sinteza in 1964 de Vogler $i in 1965 de
Studer.
Polimixina 8 este activa asupra bacililor gram-negativi din tubul digestiv ca E. coli, Klebsiella,
Enterobacter, Salmonella, Pasteurella, Bordetella, Pseudomonas aeruginosa, Shigella. Nu are actiune
asupra germenilor gram-pozitivi.

COOH
I
CH-NH2
I
CH-OH
I
CH3

Treonina Fenilalanina
Leucina

Acid 6-metiloctanoic Acid 6-metilheptanoic Acid 2,4-diaminobutiric

(acid izopelargonic) (acid izooctanoic)

188
 IV. Antibiotice

Se adrninistreaza oral in dispepsiile colibacilare la sugari si copii, dizenteria bacilara acuta $i

cronica, deoarece ea nu se absoarbe din intestin, avand actiune localizata. Se intrebuinteaza atat In
tratamentul infectiilor intestinale, cat $i in cadrul preqatirii preoperatorii in vederea interventillor pe intestin.
Se utitizeaza, de asemenea, pentru aplicatii locale in otite, lnfectii oculare superficiale provocate de
f?-seudomonas, tratamentul sau profilaxia infectiilor pielii, plaqllor, arsurilor. Sub forrna de aerosoli se
folose$te pentru tratamentul sau profilaxia infectiilor traheo-bronsice cu germeni gram-negativi.
Se poate adrninistra parenteral in infectli severe determinate de Pseudomonas si Enterobacter. cand
aeestea sunt rezistente la aminoglicozide. Poate fi administrata cu prudenta si intrarahidian, In meningitele
cauzate de Pseudomonas, Haemophyllus influenzae, E. coli.
Rezistenta la Polimixina 8 apare rar $i este cauzata de incapacitatea sa de a patrunde prin
membrana exterioara a bacteriei pentru a ajunge la membrana citoplasrnatica.
Polimixina prezinta efecte toxice mai ales la utilizarea sistemica. in special nefrotoxicitate, neuro-
toxicitate; de asemenea, poate produce iritatii locale, reactli meningeale dupa administrare lntrarahidiana,
mai rar reactii alergice.

Colistina(DCI), Coly-Mycin®, Colimicirui", Potimixin« E®

A fost izolata in 1951, de Koyama si colaboratorii, din Aerobacillus colistinus (8. polymyxa var.
Colistinus), de aceea i s-a dat denumirea de Colistin. Este un antibiotic cu structura de polipeptida, un
efodus unitar alcatuit din doua fractiuni: colistina A si colistina 8, componenta maiora fiind colistina A, care
~Jfera de polimixina 81 numai prin substituirea cu Dvleucina in loc de D-fenilalanina. Colistina A $i 8 au
~tructura chirnica si activitate antibiotica foarte apropiate. Structura chimica a colistinei A a fost confirrnata
prin sinteza de Vogler in 1965.

Colistina A (Polimixina E1)

Cele doua forme de collstina se folosesc sub forrna de sarurl, sulfat sau metansulfonat, prima fiind
trebuintata sub forrna de suspensie pentru uz pediatric, iar a doua pentru administrare parenterala.
in stare uscata sarurile sunt stabile, iar solutiile apoase sunt relativ stabile la pH = 2-6, dar sunt mai
Jin stabile la pH > 6.
Sulfatul de colistlna este o pulbere alba sau galbuie, hiqrosccpica, fara miros, foarte solubila In apa,
utin solubila in alcool, insolubtla in acetona si eter.
Este activa asupra germenilor gram-negativi, Pseudomonas aeruginosa, E.coli, Aerobacter
rogenus, Klebsiella, Shigella, H. Influenza, Bordetella, Salmonella.

189
CHIMIE FARMACEUTICA

Dupa administrare orala nu este absorbita de tubul digestiv, ea avand efect numai asupra f
patogene intestinale, fiind indicata In infectiile digestive si Tn cadrul preqatirii preoperatorii, Tn ved
interventiilor chirurgicale pe tubul digestiv.

Colistinmetansulfonat de sodiu, Co/y-Mycin-tvf>, Pentasodium

colistinmetansu/fonat
in colistina, fraqrnentul terminal din grupul celor cinci aminoacizi, si anume acidul y-aminob
poate fi alchilat cu radicalul metansulfonat de sodiu (-NH-CHrS03Na). Acest produs este o pulbere
sau galbuie, arnara, foarte solubila In apa, insolubila Tn alcool si alti solvenf organici. Este activ asu
tuturor germenilor gram-negativi, cu exceptia unora: Bruce/la, Neisseria si Proteus. Acest
adrninistreaza numai parenteral, intramuscular sau intravenos, intrarahidian, intraarticular.

IV.6. Antibiotice cu structuri chimice diverse

Cloramfenicol (DCI), Amphicol", Chloromycetin®, 2-D-treo(-)-2,2-dic/oro-N-[b-hidroxi-a-(hidro

metil)-p-nitrofenetil]-acetamida
Cloramfenicolul a fost izolat pentru prima data In 1947 de Ehrlich sl colaboratorii din mediile
cultura ale ciupercii Streptomyces venezuelae, ulterior el fiind izolat din numeroase specii
Streptomyces, dintre care amintim: S. lavandulae, S. omiyamensis, etc. Structura chirnica a fost stabilita
1949 de Controlius, Rebstock sl Crooks, prin reactiile de degradare, apoi verificata prin sinteza. Acest f
a deschis calea obtinerii Cloramfenicolului In cantitati mari numai prin sinteza.
Este o pulbere cristalina alba, cu gust amar, putin solubila Tn apa (1 :400), foarte solubila In alco
acetona, putin solubila In cloroform $i eter. Solutia apoasa are reactie neutra sau slab acida.

Molecula cloramfenicolului poseda doi atomi de carbon asimetrici vecini si cu substituenti diferiti
ceea ce conduce la existents a patru izomeri optic activi ( doua perechi de enantiomeri) care forrneaza doi
racemici si anume:
± cloramfenicol - forma ,,eritro"
± cloramfenicol - forma .treo"
De mentionat este faptul ca formele eritro sl treo sunt In raport configurativ cu eritroza $i treoza.
Conflquratiile celor doi racemici definesc $i apartenenta la seria L sau D, deoarece (+)-cloram-
fenicolul se incadreaza Tn seria L, iar (-)-cloramfenicolul Tn seria D.
Toti acesti izomeri au fast obtinuti prin sinteza, dar s-a constatat ca din punct de vedere al activitatii
antibiotice eel mai activ este 0(-)-treo-cloramfenicolul, iar L(+)-eritro-cloramfenicolul are actiune anti-
biotica mai slaba, primul fiind mai activ de 50-100 de ori decat al doilea. 0(-)-treo-cloramfenicolul este
singurul din cei patru izomeri optici care corespunde produsului natural sl este folosit ca medicament.
Ceilalti doi izomeri sunt lipsiti de activitate antibiotica.
Prin hidroliza alcalina sau acida, ln functie de diferiti factori, cloramfenicolul pune In libertate acid
dicloroacetic si o substanta cu caracter bazic $i anume 1-(p-nitrofenil)-2-aminopropan-1,3-diol, iar la
hidroliza bazica avand pH 7 se forrneaza un a,a-dihidroxiderivat.
Sinteza cloramfenicolului se realizeaza prin numeroase metode, dar cea mai utilizata este aceea
elaborate de Long si Troutman In 1949, care foloseste ca materie prirna p-nitroacetofenona. Aceasta, prin

190
 IV. Antibiotice

I i
HO-Cl-I HC-OH
I I
Cl2CH-CO- NH-CH HC---- NH-CO-CHCb
I i -
CH20H CH:PH
L (+) D (-)

Fonna eritro

6 ¢
NO, NO,

I
HC-OH HO-CH
ChCH--CO- NH-CH
i l
- I HC- NH-co-CHCb
I -
CH20H CH20H
L (+) D (-)

Fonna treo

stare cu brom in acid acetic glacial, se brornureaza la catena laterala, obtinandu-se bromo-p-
itroacetofenona care, in prezenta hexametilentetraminei, formeaza o sare cuaternara de amoniu care, la
andul sau, prin hidroliza acida, conduce la w-amino-p-nitroacetofenona. Are loc apoi acetilarea qruparii
inice (cu anhidrida acetica in prezenta de acetat de sodiu, la lncalzire). Se obtine compusul acetilat
re, prin tratare cu aldehida formica in prezenta acetatului de sodiu sau a carbonatului acid de sodiu,
te hidroximetilat, obtinandu-se a-acetamido-~-hidroxi-p-nitropropiofenona.
Grupa carbonil va fi tranformata in grupa hidroxil prin reducere selectiva, forrnand 1-p-nitrofenil-
qcetamido-1,3-propandiol, campus care confine doi atomi de carbon asimetrici (este un amestec de
e race mice treo si eritro Tn care predornina forma treo). Prin recristalizari fractionate are loc separarea
micilor, dupa care racemicul treo este dezacetilat, rezultand un produs dedublat in cei doi enantiomeri
ajutorul acidului tartric). Se obtine D-(-)-'treo-1-p-nitrofenil-2-amino-1,3-propandiol care, prin
,alzire cu dicloroacetat de metil, trece in 0-(-)-treo-cloramfenicol.
Cloramfenicolul este un -antibiotic cu spectru larg de actiune, fiind activ asupra germenilor
-negativi $i pozitivi. Este recomandat in tratamentul infectiilor severe cauzate de bacterii care au
atat rezistenta la penicilina G $i arnplcilina: Haemophylus influenzae, Salmonella typhi, Streptococcus
umoniae si Neisseria meningitidis. Deoarece cloramfenicolul penetreaza in sistemul nervos central,
asta fiind o particularitate a sa, este folosit ca alternativa in tratamentul meningitelor. Nu este reco-
dat in tratamentul infectiilor tractului urinar deoarece numai 5-10% este excretat prin urina sub forrna
jugata, inactiva.
Din nefericire, datorita efectelor toxice pe care le produce, nu este recomandat pentru tratamentul
ectiilor care ar putea fi cornbatute folosind alte antibiotice.

191
CHIMIE FARMACEUTICA

Q _:~, Q ¢
NO,

C=O C=O C=O

I I I
CH3 CH2Br CHrNH2
p-N i troacetofcnona Brorno-p-ni troacetofenona
Sarea cuatemara de amoniu (t)-Amino-p-
a p-nitroacetofenonei nitroacetofenona

0
NO.,
1

y y
+(CH3COh ~ + CH20 (NaHCOi)
Al(OC3H7)i 9:::---.* I
( acetilare) (hidroximctilare) (izopropoxid de Al) "

C=O C=O HO-CH

I I I
CHrNHCOCH3 *CH- NHCOCH3 HC- NHCOCH3
I I
Compus acetilat CH20H CH20H
a-Acetamido 8-hidroxi- l-p-Nitrofenil-z-acctamido-
p-nitropropiofenona 1,3-propandiol (racemic)

+ HOH(HCl)
-CH3COOH

HO-CH
¢~
N.021

I
+ CI2CH-COOCH3
-CH3COOH

HO-CH
Q I
HC-NH-, HC- NHCOCHCh
I ~ I -
CH20H CH20H
D (- )-treo- l -p-nitrofenil- D (- )-treo-Cloramfenicol
2-amino-1,3-propandiol

Metabolizarea cloramfenicolului are loc la nivelul ficatului prin formarea unui campus inactiv, conjugat
cu acidul glucuronic, 3-0-glucuronida. De asemenea, reactii minore pot determina transformarea grupei
nitre Tn arnina arornatica, apoi hidroliza amidei si hidroliza grupei c--hidroxiacetilat.
Rezistenta la cloramfenicol se dezvolta lent din cauza unei enzime, cloramfenicolacetiltransferaza,
care produce acetilarea la o qrupa hidroxil sau la ambele, formand 3-acetoxicloramfenicol si 1,3-diacetoxi-
cloramfenicol, rnetabotiti lipsiti de activitate antibiotica.
Un nurnar mare de analogi structurali ai cloramfenicolului au fost obtinuti prin sinteza datorita
structurii chimice simple, susceptibila la multe modificari, stabilindu-se astfel si unele relatii lntre structura
chirnica si activitatea antibacteriana.
inlocuirea grupei nitro cu alte grupe ca: -OH, OR, -NH2, -NHR, -N(R2), -COOH, -CONH2, -CN, -SR,
alchil, aril, heterocicli, halogeni, conduce la compusi Iipslti de activitate sau cu activitate mai redusa decat a
cloramfenicolului.
De asemenea, prin Tnlocuireagrupei nitro cu grupa acetil s-a obtinut Cetofenicolul, cu grupa sulfamoil,
Tevenalul $i cu metilsulfonil, Tiamfenicolul, toti fiind mai activi decat cloramfenicolul, dar si mult mai toxici.
192
 IV. Antibiotice

CH3
I
S02CH3

¢
C=O

A Ii
v
i

I
HO-CH HO-CH
i I
HC- NHCOCHCh HC- NHCOCHCl2
I - I
CH20H CH20H

Cetofenicol Tevenal Tiamfenicol

Daca grupa nitro va ocupa alte pozitii pe nucleul aromatic, se vor obtine cornpusi cu activitate scazuta.
Daca In diferite pozitii pe nucleul aromatic se grefeaza diferiti substituenti, se obtin derivaf complet inactivi.
Prin Tnlocuirea nucleului benzenic cu alte nuclee (ciclopentil, ciclohexil, naftil, chinolil, furil, etc.) se
obtin compusi inactivi.
Reducerea grupei hidroxil de la C1 determina rnicsorarea activitatii antibiotice, iar oxidarea acestei
grupe si transformarea In qrupa cetonlca conduce la cloramfenicona (Nicetina), campus cu actiune
antifungica puternica, tn special fata de Candida albicans, dar lipsit de activitate antibacteriana.

Q C=O
I
HC- NHCOCHCb
i -
CH20H
Cloramfenicona

Substituirea grupei acetil cu grupe alchil, aroil, radicali arilici, alchilici, heterociclici, conduce la
cornpusi lipsiti complet de activitate antibacteriana sau cu activitate mult mai redusa.
Un atom de clor din catena laterals reduce mult activitatea anfiblotica (cu 40%), In timp ce prezenta
a 3 atomi de clor o reduce ~i mai mult (10%). Daca atomii de clor sunt lnlocuiti cu alti halogeni sau cu alte
grupe, se obtin cornpusi cu rezultate bune, de exemplu Bromamfenicolul, care are aproximativ 80% din
activitatea Cloramfenicolului, $i Azidamfenicolul, cu activitatea cea mai scazuta.
Daca Iantul de atomi de carbon se prelunqeste, activitatea antibacteriana scade.
Prin transformarea grupei -CH20H prin reactii de reducere, oxidare sau eterificare se obtin compusi
inactivi. Prin esterificarea grupei -OH de la C3 cu acizi qrasi superiori (palmitic, stearic), aminoacizi, acizi
dicarboxilici se obtin derivati inactivi in vitro, dar care sunt activi in vivo, deoarece ln organism sunt supusi
hidrolizei enzimatice, punand In libertate cloramfenicoL
Esterii cloramfenicolului sunt de doua feluri:
- solubili, care sunt adrninistrati pe cale parentarala (hemisuccinat de cloramfenicol, glicinat de
cloramfenicol, glicinat de tiamfenicol);
- insolubili, care sunt adminlstrati pe cale orala (tiamfenicol, stearatul si stearoilglicolatul de cloram-
fenicol, palmitatul de cloramfenicol).
Cloramfenicolul $i compusii sai se adrninistreaza oral In doze de 12,5 mg/kg la 6 ore, doza maxima
zi fiind 100 mg/kg.
Se utilizeaza pentru aplicatii locale, In tratamentul afectlunilor oculare (conjunctivite) In concentratii
(.ie 0,5% pentru colire, cate o picatura la 1-4 ore, sau unguent aplicat la 3 ore.
193
CHIMIE FARMACEUTICA

GLICOPEPTIDE
Glicopeptidele reprezinta o clasa de antibiotice utilizate pentru tratarea infectiilor grave provocate de
bacterii gram-pozitive, stafilococi $i enterococi, fiind utilizate pe scars larga in spitale. Glicopeptidele inhiba
peretele celulei bacteriene, prin legarea la terminalul C al fractiunil D-alanil-D-alanina al peptoglicanilor $f
blocheaza enzimele implicate in etapele finale ale sintezei peptoglicanilor, deci a forrnarll peretelui celular.
Din aceasta clasa fac parte urmatoarele antibiotice: Vancomicina, Teicoplanina $i Dalbavancina.
Aceste antibiotice sunt produse naturale, obtinute din actinomicite. Agliconul de baza este un heptapeptid
a carul sinteza are loc printr-un mecanism non-ribozomal.
Glicopeptidele produse in mod natural sunt heptapeptide liniare foarte modificate, aminoacizi inva-
riabili. Elementele primare structurale de diferentiere sunt aminoacizi 1 $i 3. Glicopeptidele sunt clasificate,
in functie de natura radicalului alifatic sau aromatic a acestor doi acinoacizi, In patru clase principale. Alte
elemente importante de diferentiere sunt nurnarul, structura $i pozitia zaharurilor, nurnarul si pozitia
atomilor de clor, apoi numarul §i pozitia grupelor metil §i hidroxil. Coloana de peptide din structura glico-
peptidelor formeaza zona de legatura D-alanil-D-alanina, care este o cerinta absoluta pentru activitatea
antimicrobiana a glicopeptidelor naturale fara a afecta in mod direct zona de leqatura.
La glicopeptidele de tip teicoplanina, transformarea qruparii carboxil in ester, arnida sau hldrazida,
determina o tmbunatatlre a eficacitatii produsului prin imbunatatirea activitatii antimicrobiene. Activitates'
acestor derivati depinde in mare rnasura de caracterele ionice ale cornpusilor respectivi.

Vancomicina (DCI), Vancomycin®, vencoted", Vancocin®, vencot", Acid (Sa)-(3S,6R,7R,22R,23S,26S,

36R,38aR)-44[[2-0-(3-amino-2,3,6-tridesoxi-3-C-metil-a-L-lixo-hexa-piranosi/)-0-D-glucopiranosil]-oxi]-3-carbamoil-
metil)-10, 19-dic/oro-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a-tetra-decahidro-7,22,28,30,32-pentahidroxi-6-[(2R)
-4-metil-2-(metilamino)-valeramido]-2, 5, 24, 38, 39-pentaoxo-22H-8-11: 18, 21-dieteno-23, 36-(iminometano)-13,
16:31,35-dimetano-1H,16H-[1, 6, 9]-oxadiazaciclohexadecino[4, 5m][10, 2, 16]-benzoxadiazaciclotetracosine-26-
carboxilic monoclorhidrat; Acid [3S-[3R*,6S*(S*), 7S*,22S*,23R*, 26R*,36S*,38aS*]]-3-(2-amino-2-oxoetil)-
44-[[2-0-(3-amino-2, 3, 6-tridesoxi-3-C-metil-a-L-lixo-hexopiranosil)-0-D-glucopiranosil]-oxi]-10, 19-dicloro-2, 3, 4,
5, 6, 7, 23, 24, 25, 26, 36, 37, 38, 38a-tetrahidro-7, 22, 28, 30, 32-pentahidroxi-6-[[4-metil-2-(metilamino)-1-oxopentil]-
amino]-2, 5, 24, 38, 39-pentaoxo-22H-8, 11:18,21-dieteno-23,36-(iminoetan)-13,16:31, 35-dimetano-1H,16H-[1,
6, 9]-oxadiazaciclohexadecino-[4, 5m] [10, 2, 16]-benzoxadiazaciclohexadecino[4, 5m][10, 2, 16]-benzoxa-
diazaciclotetracosine-26-carboxilic monoclorhidrat.

H,N~%:20H

H3C _(XCH3o~o"" o{)_Cl I' , H

Ho, I I \ c:'
H;c,c-: ~ Cl
'c-;::::.0
.o_H
c'
e--; o,._
~c
./:OH
\ CH
H 3
O=C" . . \ I HN-/ ' 0 / NH I
\ H C/ ~ NH-C// NH \ NH
H ., / NH H,..... 0 -, /
C,
C -'
O~ ''C:_ H
'c / -. \
HO / H2C H CH
'c / 2
11 C I
O I/ / ~O HC-CH3
H?N \
- CH3
I

HO
194
 IV. Antibiotice

Este un antibiotic glicopeptidic triciclic, izolat din Streptomyces orientalis in 1956, de McCormick $i
colaboratorii $i introdus in terapeutica in 1958, fiind activ impotriva cocilor gram-pozitivi, in special strepto-
coci, stafilococi $i pneumococi.
Este considerat un antibiotic antistafilococic de rezerva impotriva germenilor penicilino- $i
meticilino-rezistenti.
Mecanismul de actiune este asernanator antibioticelor ~-lactamice, adica inhiba sinteza polimerilor
peptidoglicanici si a fosfolipidelor din structura peretelui celular. Poate sa actioneze si prin impiedicarea
sintezei acidului ribonucleic. Este activa $i fata de protoplasti, carora le altereaza membrana citoplas-
rnatica.
Vancomicina penetreaza lichidul pleural, pericardic, peritoneal $i sinovial. Se aorninistreaza paren-
teral, i.m. sau i.v. Prin administrare orala este foarte putin absorbita din intestin, elirninandu-se ca atare
prin fecale. Dupa administrare i.v. se elirnina 90% nemodiftcata. prin urina.
Este indlcata pentru tratamentul infectlilor grave. In urma tratamentului cu vancornicina, prin
administrarea unei perfuzii rapide, pot aparea reactii de tip anafilactic; de asemenea, pot aparea trombo-
flebite (flebite locale}, tulburari oto- sl nefrotoxice, leucopenie, eozinofilie.
Se foloseste de obicei clorhidratul de vancornicina, pulbere fina, galbuie, relativ stabila in stare
uscata, in solutie este stabila la pH acid.

Dalbavancinum (DCI), Dalbavancin, Zeven, 5, 31,dicloro-38-de(metoxicarbonil)-7-demetil-19-dezoxi-

56-0-[2-dezoxi-2-[(10-metil-1-oxoundecanoil)amino]-~-d-glucopiranozi/]-38-[[[3-(dimetilamino)propil]amino]ca
rbonil]-42-o-a-d-manopiranozil-N15-N-metil-ristomicinA ag/icon; MDL 63,397, Bl 397, A-A 1 s! VER 001
H OH

O N,•·6··''0H
er" o 'co2H
0 0

0
0

oy H 0
Cl

HO
HO
HO 0
~ OH

0
7
,;OH

( i ~OH
OH OH

Semisinteza se realizeaza dupa urmatoarea schema:

- in prima etapa, acidul N-acilaminoglucuronic este esterificat prin tratare cu metanol, in prezenta
acidului sulfuric, la temperatura de 0-5°C timp de 24 ore;
..... in cea de a doua etapa, grupul carboxi-peptida este amidat folosind 3-( dimetilamino)-1-propilamina
(DMSO), in prezenta benzotriazoliloxi-tri-pirolidino-fosfonium-hexafluoro-fosfat;
- in a treia etapa, esterul metilic al glucidei din structura compusului, este hidrolizat cu hidroxid de
sodiu 15%.

195
CHIMIE FARMACEUTICA

HO~::
o ...: -. ..-y"'°oH

OH P'\i110P /DUSO
/ HO ... .,,l._~,O
OH
H

CHJ
I
H Jc .. ti-.;._,..._........·'"'-/ trn.:-

.JI. D u EPP. (II~

HOJ:::c::
OH

196
 IV. Ant;biotice

Dalbavancinul este un lipoglicopeptid, conceput pentru a imbunatati glicopeptidele disponibile, ca

omicina si teicoplanina. Modificarea chirnica a glicopeptidelor naturale a produs mai multi compusi cu
ivitate antimicrobiana puternica $i un timp de lnjurnatatire mai lung, rnentinand Tn acelasi timp un
elent profil de siquranta.
Activitatea terapeutica se manifesta impotriva unui game largi de aqenti patogeni gram-pozitivi:
filococi, streptococi, enterococi. Este activ $i Tmpotriva altor aqenti patogi gram-pozitivi, inclusiv Bacillus
., Corynebacterium sp., Listeria spp., Clostridium spp.. inclusiv Clostridium perfrigens si clostridium
icile, cu exceptia Clostridium clostridioforme, Dalbavancinul este foarte activ Tmpotriva tuturor
eptococilor, inclusiv S. pyogenes rezistent la penlcilina $i eritrornicina.
Dalbavancinul, ca $i alte glicopeptide anterioare, este activ impotrica organismelor rezistente, cum ar fi
tafilococii rezistenti la meticilina $i streptococii rezistenti la penicilina. Are efect bactericid pentru stafilococi.
Mecanismul de actiune al dalbavancinului lrnpotriva organismelor gram-pozitive este similar altor
igHcopeptide, adica inhiba formarea peretelui celulei bacteriene prin doua mecanisme diferite, care irnbuna-
atesc activitatea acestuia impotriva unei game largi de bacterii gram-pozitive, inclusiv stafilococi, strepto-
eel, enterococi si cateva anaerobe. Este un agent antimicrobian sigur, bine tolerat, eficient. Se admi-
lstreaza o data pe saptarnana, dar nurnai sub forrna de perfuzie intravenoasa. Timpul de lnjumatatire este
sase pana la zece zile.
Dalbavancinul este indicat in tratamentul infectiilor complicate ale pielii si tesuturilor moi de sub
piele. Este utilizat numai pentru situatiile in care infectia este cauzata de bacterii gram-pozitive: Staphylo-
coccus aureus, inclusiv formele rezistente la rneticilina, sl Streptococcus pyogenes.
Reactiile adverse se manifesta prin febra, dureri de cap, diaree, qreata, trombocitopenie, prurit,
hipokaliemie, constipatie, hipotensiune, anemie, dispnee.

Oritavancinum(DCI), Oritavancin diphosphate; L Y-333328; (4R)-22-0-(3-amino-2, 3, 6-trideoxy-3-C-

metil-alpha-L-arabino-hexopiranosil)-N3-[p-(p-clorofenil)benzil]vancomicin

Cl"O
~I 'O,,. OH

~~~/'
I H '

~_J: OH

' '
O,,o~~H

Ho-9,o
'· •
-o,,·.C'J
, l ro~~
~~ I /" o ~ _,,.OHo
H 2N"' 0~,,,, N
N~H~N~''--"/
H II ~ J
y. I"N,,...~
~
,~
l H 0 ; .II l H ;
HO; ~.~~I 0 H2Ny 0 y
0 '""' y 8
I ~- OH
HO 'OH

Oritavancinul este un antibiotic glicopeptidic, de sernisinteza, avand actlune bactericida superioara

glicopeptidelor sensibile $i rezistente la bacteriile gram-pozitive. Acesta reprezinta o noua alternativa in

1:97
CHIMll:t FARMACEUTICA

dezvoltarea clinica, avand o activitate puternic antlmicrobiana, atat impotriva stafilococilor, cat si entero-
cocilor rezistenti la vancomicina.
Sinteza oritavancinului are loc conform schemei de reactil redate mai jos:

C loroeremomicina

198
 IV. Antibiotice

In ceea ce priveste activitatea oritavancinului, acesta inhiba formarea peretelui celular al bacteriei
prln blocarea transqlicosilari! In biosinteza peptoglicanilor tntr-un mod dependent de substrat.
Mecanismul de actiune al oritavancinului se explica prin faptul ca acesta actioneaza In doua moduri:
fie prin lmpiedicarea bacteriilor de a-si construi peretii celulari, fie prin distrugerea membranelor celulei
bacteriei. Peretele celular si membrana plasrnatica (celulara) forrneaza, lrnpreuna, o bariera Intre continutul
celulei bacteriene si mediul exterior. Distruqand aceasta bariera, bacteriile care cauzeaza infectia sunt
distruse (omorate),

Substratul exterior previne

extensia peretelui celular

Dimerizarea determine un
plus de actiune

La exterior

Dereglarea potentiatului de
membrane

Explicarea mecanismelor de actiune al oritavancinului.

Ca $i In cazul altar glicopeptide, inclusiv vancomicina, efectele oritavancinului asupra sintezei

peretelui celular pot fi atribuite lnteractiunilor cu resturi de dipeptid ale precursorilor peptidoglicanilor. Spre
deosebire de vancornicina, oritavancinul este puternic dimerizat si se poate atasa la membrana cite-
plasrnatica, fapt inlesnit de lantul sau lateral, alchil, oritavancinul inhiband transglicosilarea peretelui celular
bacterian prin biosinteza, conform schemei de mai jos:

NH

HO~ OH

0~0H
0 0 Cl OH

.: ~OH
0

o ~~~ o 0~ ,,~,
HO NH2 y
Avantajele pe care le prezinta oritavancinul datorate cornplexitatii structurii sale chimice.

199
CHIMIE FARMACEUTICA

Oritavancinul este indicat ln tratamentul infectlilor complicate ale pielii si tesuturilor moi cauzate de
bacterii gram-pozitive, dintre care: Staphylococcus aureus (inclusiv formele rezistente la meticilina),
Streptococcus pyogenes.
Spectrul de activitate al oritavancinului este comparabil cu eel al vancomicinei, dar este m~lt mai
puternic. La fel ca $i vancomicina, oritavancinul este activ Tmpotriva bacteriilor anaerobe gram-pozitive:
Clostridium spp., L. monocytogenes, Enterococcus rhusiopathiae, E. faecium $i E. faecalis.
Reactiile adverse se manifesta prin ototoxicitate, embolie pulmonara, tremor, tulburari gastro-
intestinale.
Oritavancinul prezinta urmatoarele avantaje: activitate bactericida rapida, putand reduce riscul de
dezvoltare a rezistentei bacteriene; prezinta un spectru de activitate bactericida ,,in vitro" impotriva
bacteriilor gram-pozitive; are un potential scazut pentru anumite reactli adverse; este eficare impotriva
tulpinilor rezistente la vancomicina, acesta fiind avantajul major al sau, fapt explicat Tn schema urrnatoare:
Oritavancinul confera beneficii multiple datorita acestei portiuni incercuite din structura sa mole-
culara, $i anume:
- creste puterea de actiune:
- este mai activ pe tulpinile rezistente la alte antibiotice;
- produce schirnbari farmacocinetice $i farmacodinamice remarcabile;
- aduce ceva ln plus in ceea ce priveste mecanismul sau de actiune.

Telavancinum (DCI), Vibativ, N3'-[2-(decilamino)etil]-29-[[(fosfono'"metil)-amino]-metil]-vancomicina

OH
Telavancinul este un antibiotic lipoglicopeptidic, derivat al vancomicinei, obtinut prin sernisinteza Are
o structura triciclica complicata, partea .peptida" a numelui lipoqlicopeptida, se datoreaza celor 7 amino-
acizi ca nucleu al structurii, apoi doua inele de zaharid, alcatuind partea ,,glico" a numelui, iar pe partea
stanqa a formulei chimice, se observa un lant lipofilic lung, adica partea .Iipo" a denumirii de lipoglico-
peptida.
In ceea ce priveste mecanismul de actiune, acesta se expllca prin doua moduri, ambele actionand
fie prin Tmpiedicarea bacteriei de a-$i construi peretele celular, fie prin distrugerea membranelor celulare.

200
 IV. Antibiotice

Ca sl alte glicopeptide, televancinul inhiba sinteza peretelui celular al bacteriei, prin legarea la
terminalul D-Ala-0-Ala la lanturile peptidoglicanilor nou forrnati. Acest lucru previne polimerizarea peretelui
celular. Desi afinitatea pentru fractiunea D-Ala-0-Ala este de cinci ori mai redusa, telavancinul este de
zece ori mai puternic decat vancomicina in ceea ce priveste inhibarea sintezei peptidoglicanilor
De asemenea, telavancinul creste permeabilitatea membranei celulare bacteriene, care duce la
efluxul adenozim-5'-trifosfatului intracelular $i a potasiului. Acest fapt determina o scadere rapida a
potentialului membranei celulare si permite telavancinului sa alba o activitate bactericida rapida, depen-
denta de concentratie.
Telavancinul contine aceeasi baza structurala ca $i vancomicina, avand lnsa doua diferente sernni-
ficative:
• in primul rand, un lant lateral lipofilic (decilaminoetil) privind vancosamina (partea glucidica), duce
la cresterea activitatii antimicrobiene impotriva speciilor de S. aureus si enterococi rezistente.
Elementul polizaharidic inhiba transglicosilazele, care sunt responsabile de producerea de
peptoglicani imaturi. Peptidoglicanul este un polimer format din zaharuri $i aminoacizi care
forrneaza un strat in afara membranei plasmatice a bacteriilor, care reprezinta peretele celular.
Substituentul polar (fosfonornetilarninornetil) apare in pozitia a 4-a asemanatoare rezorcinolului, a
aminoacidatui 7 din structura telavancinului, $i acest lant lateral hidrofil determina cresterea
distributiei in organism $i reduce potentialul nefrotoxlcitatii;
• in al doile rand, un grup fosfonometil-aminometil polar Imbunatateste penetrarea tesuturilor, dar
reduce timpul de injumatatire al compusului. Timpul de Injumatatire al telavancinului este
prelungit, in comparatie cu eel al vancomicnei.
Telavancinul are activitate antibacteriana impotriva bacteriilor gram-pozitive anaerobe, inclusiv
Actinomyces, Clostridium, Eubacterium, Lactobacillus, Corynebacterium etc.
Eliminarea Telavancinului din organism se face pe cale renala (70%) sub forrna nemodificata.
Perioada de lnjurnatatire dureaza 7-9 ore, iar efectul postantibiotic dureaza 4-6 ore, fapt ce permite
administrarea sa parenterala (i.v.) o data pe zi. Telavancinul are efect bactericid mai puternic lmpotriva
bacteriei Staphylococcus aureus meticilino-sensibil (MSSA) $i Staphylococcus aureus meticilino-rezistent
(MRSA), decat beta-lactaminele, linezolid $i vancornicina.
Telavancinul trebuie administrat cu prudenta in insuficienta renala.
Reactiile adverse se manifesta prin: tulburari gastro-intestinale (qreata, vorna, diareee, constipatle),
dureri abdominale, cefalee, hipokaliemie, prurit, arneteli, frisoane, anxietate, nefrotoxicitate.
Telavancinul este indicat in tratamentul unor infectii complicate ale pielii si tesuturilor moi. Trebuie
utilizat numai cand infectia este cunoscuta, fiind deterrninata de bacterii gram-pozitive pe care le-am
amintit: S. aureus, Streptococcus pyogenes ($i alte varietati de Streptococcus) si Enterococcus
faecalis.
Se adminlstreaza sub forrna de perfuzie intravenoasa o data la fiecare 24 ore, timp de 7-14 zile;
perfuzia trebuie Iacuta lent, 60 minute, pentru a reduce riscul aparitiei unor reactii secundare nepla-
cute.

201
CHIMIE FARMACEUTICA

Daptomicinum (DCI), Cidecin, Cubicin, "LY 146032", N-decanoil-L-triptophil-L-asparaginil-L-aspartil-L-

treonilglicil-L-ornitil-L-aspartil-D-alanil-L-aspartilglicil-D-seril-treo-3-metil-L-glutamil-3-antraniloil-L-alanina-£r
lecione
0
II
H 3 C-(OH 28) -C-Trp-Asn-Asp-Thr-Gli-0.rn-Asp-D-Ala-Asp-Gli-D-Ser
1 2 3 1 5 6 7 8 9 10 11
J
c'
C=O
I .-H 0
II .: H

6
NH2
I NH-C-C=-NH
C-CH ~---CH3
II 2 I "H
O CH2
I
COOH

Formula aceasta mai poate fi redata si sub forma urrnatoare:

t~
H3:~H 0 '

0 (
CONHz
H 0
0
Y
0
HOOC
Nf ~~o
HN
~ITN0~Y Hooe,,,, yo

H O H
0

NH2 HO 0

Daptomicina este un antibiotic lipopeptidic ciclic, se obtine din Streptomyces roseosporus, prin fer-
rnentatie.
Daptomicina este formata din 13 aminoacizi, care sunt asezati astfel:
- zece aminoacizi sunt dispusi ciclic;
- trei aminoacizi formeaza coada, Tn afara ciclului.
Biosinteza daptomicinei consta Tn cuplarea acidului decanoic la triptoza N-terminal, urrnata, apoi, de
cuplarea aminoacizilor rarnasl de la procesul de sinteza a peptidelor nonribosomale.
Acidul decanoic este sintetizat de acizi qrasi.
Structura ciclica a celor zece aminoacizi $i localizarea acidului decanoic la lantul lateral al
daptomicinei se poate urmari Tn figura ce urrneaza:

202
 IV. Antibiotice

t
l ·:\\;'

i
l ·Av-1

i
L-Trp

r
N!l

~)
Decanoic :Kid

Daptomicina este un antibiotic cu efect bactericid intens asupra rnajoritatii germenilor gram-
pozitivi.
Daptomicina este indicate pentru tratamentul infectiilor complicate ale pielii si tesuturilor moi cauzate
de bacterii gram-pozitive: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalatiae. De
asemenea, este activa ~i In intectllle produse de Enterococcus faecalis (inclusiv enterococi rezistenti la
vancornicina), Enterococcus faecium, Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus epidermidis (inclusiv eel
rezistent la rnetlcilina), Staphylococcus haemolyticus.
Daptomicina este activa exclusiv Tmpotriva bacteriilor gram-pozitive. Cand este vorba de infectii
mixte, datorate unor bacterii gram-negative sau diferite tipuri de bacterii anaerobe, tratamentul se face
folosind ~i medicamente antibacteriene indicate in acest sens.
Mecanismul de actiune al daptomicinei se exotica prin modul de legare al antibioticului de mem-
brana celulara a bacteriei, producand depolarizarea acesteia, ducand, in final, la inhibarea sintezei acizilor
nucleici si a proteinelor, urmata de moartea bacteriei.
Administrarea se face prin perfuzie intravenoasa in doza zilnica unica cuprinsa intre 4-12 mg/kg tirnp
de 30 minute. Tratamentul dureaza eel mult 14 zile. Eliminarea se face pe cale renala.
Reactiile adverse se rnanifesta prin: anemie, trombocitemie, eozinofilie, tahicardie, eritem, vertij,
sincopa, hiperglicemie, tulburari psihice, cefalee, tremor, extrasistole, hipertensiune sau hipotensiune,
tulburari gastrointestinale (durere abdorninala. greata, vorna, diaree, constipatie), afectiuni cutanate etc.
Tmpotriva enterococilor rezistenti la vancornicina, daptomicina are actiune sirnilara sau este mai
activa decat linezolid si mai activa decat quinupristin - dalfopristin si vancomicina. Spre deosebire de

203
CHIMIE FARMACEUTICA

linezolid, quinupristin $i dalfopristin, daptomicina are actiune bactericida impotriva enterococilor $i bacte-
riilor gram-pozitive.

Teicoplaninum (DCI), Teicoplanina, Targocid, Ristomicin, A 34-0-[2-(acetilamino)-2-deoxi-beta-O-

glucopiranosil]-22,31-dicloro-7-demetil-64-0-demetil-19-deoxi-56-0-2-deoxi-2-[(8-metil-1-oxonil)amino]-P-O-
glucopiranosil]-42-0-a -0-m anopiranosif

HO
\ OH
N-acetilglucosamina r"" . .
OH

"'-./·· »<. /"-... _....... T

'~-" <:> ..,..-;;;:./ <:> ·--...._~/
Teicoplanin A2-l
0

~7 .J'~
<>
»<.
-. .c-:
-<;
<:»:
.............._
ll.- ~T Teicoplanin A2-2

".../~,.,. /."-,_,/_, ., ."lr~T

0

Teicoplanin A2-3

J~~ <, /~!

l~T
0

Teicoplanin ~-5
0

Componenta rnajora Componente minore

Este un antibiotic obtinut din culturi de Actinoplanes teichomyceticus.

Teicoplanina este o cornbinatie de cinci componente maj.ore, denumite teicoplanin A2-1 pana la
A2-50, si patru componente minore, denumite RS-1 pana la RS-40. Toate teicoplaninele au aceeasi
structura centrals si anume glicopeptidica, denumite teicoplanin A3-1. Este vorba de o structure de inel ln
care fuzioneaza cei doi carbohidrati, manoza $i N-acetil-glucosamina. Componentele majore sl cele minore
trebuie sa contina o treime carbohidrati p-D-glucosamina si difera numai prin lunqirnea $i conforrnatia unui
lant atasat acestora.
Teicoplanina este un antibiotic glicopeptidic, bactericid, utilizat in profilaxia $i tratamentul unor infectii
grave produse de bacterii gram-pozitive, incluzandu-le si pe cele rezistente la meticitina ca: Staphylo-
coccus aureus si Enterococcus faecalis. Spectrul de activitate al sau este asernanator cu eel al
Vancomicinei.
Este indicat in .infectiile produse de bacterii gram-pozitive, forme grave cum ar fi septicemia, si
profilaxie postoperatorie fata de bacterii gram-pozitive. Se administreaza parenteral, intravenos sau intra-
muscular, de 2 ori pe zi in doze corespunzatoare varstei: 400 mg/zi la adulti: 10 mg/kgcorp/zi la copii.
Doza trebuie redusa la pacientii cu insuflcienta renala.
Medicamentul se elimina pe cale renala, fiind metabolizat aproximativ 5%.
Teicoplamina trebuie adrninlstrata cu atentie concomitent cu alte medicamente nefrotoxice sau
neurotoxice (streptomicina, kanarnicina, gentamicina, amikacina, tobramicina, colistin, cefaloridina).

204
 IV. Antibiotice

Reactiile adverse sunt rare si se manifesta prin reactii locale: eritem, durere locala, tromboflebita.
apar tulburari gastrointestiale (qreata, voma, diaree). Teicoplaminul se elimina prin urina, nemodi-
fi.cat, avand timpul de injumatatire de 150 de ore.

Novobiocina (DCI), Albamycin®, Streptonivicin®, 7-[4 '-(carbamoiloxi)-tetrahidro-3'-hidroxi-5'-

metoxi-6, 6'-dimetilpiran-2-il-oxi]-4-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(3-metil-2-butenil)-benzamido]-8-metilcumarina;
N- 7 -{[3-0-( am in oca rbon i I)-6-d eoxi-5-C-me ti 1-4-0-me til-be ta-L-1 ixohe xo-pi ran osi /]ox i]-4-h id rox i-8-
metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il]-4-hidroxi-3-(3-metil-2-butenil)-benzamida.
in cadrul noilor antibiotice se inscrie si Novobiocina, care a fost izolata din diferite specii de
S.treptomyces. Prima data a fost rnentionata in 1935, cane produsul a fost izolat din culturile speciilor S.
spheroides $i S. niveus. Structura chirnica a fast stabilita de Shunk sl Hoeksema si, independent de
acestia, de Caron $i Hinman, aceasta fiind confirrnata apoi de Spencer $i colaboratorii.
Novobiocina are o structura chirnica unica, ca si alte antibiotice, aceasta avand o molecula de zahar
l~gat glicozidic. Partea glucidica este 3-0-carbamoilnovioza, o aldoza avand confiquratia L-lixozei.
f.\gliconul este acidul novobiocic: N-[3-(izopent-2'-enil)-4-hidroxibenzoil]-3-amino-4,7-dihidroxi-
8,....,metilcumarina.

OCONH2: OH
I

CH.30ti' 4' 3 0H ( /6 ~5
1
4~3 NH~OU)-;:/"
4
H3C '7I 8 2 : I I .CH3
6' 0 2' O, ~ 0 0 :' ~ 3 OH k(CH 3
H3C l' I
1
I CH3
3-0-Carbamoilnovioz~ ; Acid 3-izopentenil-4-hidroxibenzoic
I I

3-Amino-4,7-dihidroxi-

........__
-8-meti lcumarina
.......____ _. ~ ---------------"""""-
Acid novobiocinic

Novobiocina este o pulbere galben-pal, fotosensiblla, solubila in metanol, etanol sl acetona, dar
greu solubila in solventi mai putin polari. Solubilitatea in apa este influentata de pH. Este solubila In solutii
in care este inactivata, sl este precipitate in solutlile al carer pH este acid. Se comports ca un
diacid, formand doua tipuri de saruri. Hidroxilul enolic din molecula cumarinei se comports ca un acid tare
este grupa dlsponibila pentru formarea sarurilor de sodiu $i calciu. Grupa hidroxil fenolica din molecula
de benzarnida se cornporta ca un acid, dar este mai slab decat primul. Au fost preparate sarurile disodice
ale Novobiocinei. Sarea de sodiu este stabila la aer uscat, dar in prezenta umiditatl. activitatea scade.
Sarea de calciu este complet insolubila in apa si este folosita numai la prepararea suspensiilor pentru
orala. Datorita caracteristicilor acide ale acesteia, Novobiocina se combina cu antibioticele
bazice pentru a forma o sare cornplexa. La unele saruri a fost cercetat efectul lor antibiotic combinat, dar
nu au fost comercializate deoarece nu prezinta un avantaj.
Activitatea antibiotica a Novobiocinei este dovedita in primul rand asupra organismelor gram-pozitive
$i Proteus vulgaris. Din cauza structurii sale unice, aceasta se pare ca lsi exercita actiunea intr-un alt mod
(necunoscut), diferit de alte mecanisme antiinfectioase. Aceasta se poate datora capacitath sale de a lega
magneziul, deterrninand o deficienta intracelulara a acestui ion, care este necesar pentru rnentinerea
integritatii membranei celulare. De$i la microorganisme rezistenta la Novobiocina poate fi dezvoltata, rezis-
tenta lncrucisata cu alte antibiotice nu s-a manifestat. Din acest motiv, utilizarea Novobiocinei este

205
CHIMIE FARMACEUTICA

rezervata pentru tratamentul infectiilor cu germeni rezistenti la alte antibiotice, in special cu stafilococ
precum $i pacientilor care prezinta fenomene alergice la alte antibiotice.
Siropul sau suspensia cu sarea de calciu a Novobiocinei este disponibila pentru uz pediatric. Sare
de sodiu a Novobiocinei este lntrebuintata pentru administrare parenterala $i orala sub torrna de capsul
Se adrninistreaza la adulti 250-500 mg la 6 ore, sau 500 mg-1 g la 12 ore, continuand Inca 48 de or
dupa ce temperatura revine la normal. Doza pentru administrarea parenterala la adulti este de 500 mg I
12 ore $i se poate trece la tratament oral, daca este posibil.

Oxazolidine
Datorita rezistentei bacteriilor patogene gram-pozitive la aqentii antirnicrobieni, clinicienii s-au axat
pe aplicarea tratamentelor alternative la pacientii cu infectli grave determinate de acest tip de bacterii, ele
fiind principala cauza de infectii, mai ales in spitale.
Alternativele de tratament al infectiilor datorate bacteriilor gram-pozitive multirezistente rnentioneaza
cornbinatiile de streptogramine, celolide, glicopeptide mai recente (Vancornicina $i Teicoplarnina)
oxazolidine. Primele oxazolidine au fost utilizate la sfarsltul anilor 1980, lnsa toxicitatea lor, evidentiata
animalele de laborator, a stagnat utilizarea lor chirnica. Totusi, au fost studiati
(S)-5-acetamido-2-metilderivati, Eperezolid si Linezolid, utilizati apoi $i in clinica, deoarece nu au
manifestat efecte toxice majore.

X = -NC(O)CH20H Eperezolid
X = 0 Linezolid
In ceea ce priveste mecanismul de actiune, s-a constatat ca oxazolidinonele inhiba formarea
proteinelor bacteriene. Linezolidul $i Eperezolidul mhiba formarea complexului de initiere 70s prin legarea
de subunitatea ribozornala 50s, la interfata, cu subunitatea 30s.

Linezolidum (DCI), Linezotki", Zyvoxkl", (S)-N-( {3-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]-2-oxo-1,

3-oxazolidin-
5-il}metil)acetamida

206
 IV. Antibiotice

Unezolidul este activ atat pe Staphylococus aureus, sensibil la Meticillna, inhiband toate tulpinile
teriei, cat $i pe streptococi (inclusiv S. Pyogenes) si pneumococi, dar este mult mai putin activ
eotriva bacteriilor aerobe gram-negative.
Dintre majoritatea aqentilor care inhiba sinteza proteinelor bacteriene, oxazolidinonele sunt aqenti
cteriostatici. Bacteriile devin rezistente la oxazolidinone prin schimbarea partii ribozomale tinta a
entului antimicrobian.
Linezolidul poate fi administrat oral $i parenteral (i.v.), fiind absorbit complet si rapid, iar eliminarea
face pe cale renala. Se adrninistreaza 400 mg oral sau i.v. la interval de 12 ore, 'in mtectute severe La
opli se adrninistreaza 10 mg/kgcorp de 2 ori pe zi.
Linezolidul are un efect postantibiotic de 3-4 ore pentru tratarea infectiilor produse de Streptococcus
eumoniae sl Staphylococcus aureus si un efect de 8 ore impotriva stafilococilor $i enterococilor. in ceea
privesc infectiile pielii si tesuturilor moi s-a constatat ca in infectiile necomplicate efectul linezolidului
~~,comparabil cu eel produs de claritromicina, iar in infectiile complicate actiunea sa este asemanatoars
UJ)ea produsa de oxaciclina si dicloxacictina.
in cazul pacientilor cu pneumonie dobandita, linezolidul s-a dovedit superior din punct de vedere
cliaJc, rata de vindecare fiind de 80-90% din nurnarul de persoane analizate.
i>;c De asemenea, s-au lnregistrat succese In tratamentul cu linezolid a unor infectii grave: endocardite,
eningite $i osteomielite.
Linezolidul s-a dovedit a fi eficient $i In tratamentul colonizarf nazale cu S. Aureus. La doze de 200,
sau 600 mg pe zi, timp de 3-5 zile, Linezolidul a eradicat colonizarea la 45 din 48 pacienti trataf
' S'o~.
in general, Linezolidul este bine suportat de pacienti, cea mai frecventa reactie adversa o reprezinta
lburarile gastrointestinale (diaree, qreata), urmate de dureri de cap sl urticarie. In acest caz se lntrerupe
tarnentul. Daca tratamentul dureaza mai mult de 2 saptarnani, poate determina aparitia trombocitopeniei.
semnalat tulburari cardiace si respiratorii.
Se recornanda administrarea cu prudenta $i controlata a Linezolidului $i a altar oxazolidinone,
arece pot conduce la fenomenul de rezistenta care se instaleaza foarte rapid. Ar trebui sa fie utlizat
ai pentru tratarea unor tnfectii severe sau complicate, cauzate de bacterii gram-pozitive rezistente la
· aqenf antimicrobieni.
Deoarece linezolidul este activ In infectiile provocate de Enterobacter faecalis, atat prin administrare
.v., cat si orala, ar trebui sa fie inclus In prima linie pentru tratarea lnfectlllor severe, incluzandu-le $i pe
ele asociate cu bacteriemie. De asemenea, linezolidul ar trebui folosit pentru tratarea unor infectii severe
re raspund greu la glicopeptide.
Datele experimentale arata ca oxazolidinonele pot fi utile $i In tratarea infectiilor, inclusiv cele deter-
inate de M. Tuberculozis, care este multirezistent.
Modificarea structurii chimice a nucleului de oxazolidlnona poate conduce la cornpusi mai activi
cat Linezolidul si cu un spectru de activitate mai larg.

207
CHlMIE FARMACEUTICA

Levofloxacinum (DCI), Levofloxacina®, Tavanic®, Acid (S)-7-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)

1O-oxo-4-tia-1-azatriciclo[7,3, 1, O]-trideca-5( 13), 6, 8, 11-tetraen-11-carboxilic

HO
F
0 0
Este un antibiotic din clasa fluorochinolonelor obtinut prin sinteza, fiind utilizat din 1987 in tratare
unor infectii bacteriene severe sau infectii care nu raspund la alte antibiotice (infectii ale tractului urinar,
pneumonie nosocorniala).
Trebuie administrat cu atentie deoarece interactioneaza cu substante din alte clase de medical
mente $i cu numeroase plante $i suplimente alimentare, creind un rise crescut de cardiotoxicitate, aritmii
etc.
Levofloxacina se adrninistreaza oral sau parenteral (i.v.), cat $i sub forma de solutie oftalmica.
Acest antibiotic nu este utilizat in tratametul infectiilor la copii.
De asemenea, este contraindicat la paclentli care prezinta sensibilitate la levofloxacin, epileptici'!
femei in timpul sarcinii.

Moxifloxacinum (DCI), Ave/ox®, Ava/ox®, Ave/on®, Acid 1-ciclopropil-7-[(1 S,6S)-2,8-diazabiciclo

[ 4, 3, 0]non-8-il]-6-fl uoro-8-metoxi-4-oxo-ch ino/i n-3-carboxilic

Q)
H

t-i
OH
F
0 0
Moxifloxacina face parte din qeneratia a IV-a de aqenti antibacterieni obtinuti prin sinteza in 1989, si
utilizat lncepand cu 1999, fiind considerat un medicament de urqenta, cand alte antibiotice nu dau re-
zultate. Este un antibiotic cu spectru larg de activitate, avand actiune bactericida. Este eficienta in infectiile
produse atat de bacterii gram-pozitive, cat sl gram-negative, anaerobi, bacterii acido-alcoolo-rezistente etc.
Rezistenta la acest antibiotic se instaleaza lent.
Morfloxacina este indicata in tratamentul infectiilor tractului respirator, ca: bronsite, pneumonie
nosocorniala, sinuzite etc. Se adrnlnistreaza oral sau parenteral (i.v.).
Este contraindicata la persoanele care prezinta hipersensibilitate la morfloxacina $i la alte chinolone,
in sarcina $i alaptare,

208
 IV. Antibiotice

Reactiile adverse apar rar $i se manifesta prin: dureri abdominale, cefalee, tulburari digestive
(greata. vorna, diaree), tulburari ale gustului, arneteli, tahicardie, HTA, palpitatii, insomnie, vertij, somno-
lenta. tremor, anxietate, stari confuzionale, depresii, prurit, urticarie etc.
Absorbtia substantei active este rapids, iar eliminarea se face pe cae renala $i biliara sub forma
- nemodificata, dar $i sub forma unor metabolitl inactivi.

209
 V. MEDICAMENTE UTILIZATE iN TRATAMENTUL
TUBERCULOZEI

Tuberculoza, afectiune foarte raspandita din cele mai vechi timpuri, determinata de o bacterie acido-
rnzistenta, lnrudita cu bacilul leprei, cunoscuta sub numele de Mycobacteriµm tuberculosis, descoperita in
1'882 de R. Koch, are o evolutie diterita fata de alte lnfectil bacteriene. Din acest motiv, in tratamentul
tuberculozei trebuie sa se tina seama de natura agentului patogen, precum si de complexitatea leziunilor
pe care le produce acest agent patogen. Este important ca aceasta infectie sa fie diagnosticata timpuriu
pentru a se institui un tratament rapid $i eficace in faza incipienta a bolii.
Studiile cu privire la tratamentul tuberculozei au inceput in 1938, cane s-a observat ca sulfanilamida
ftfe efect inhibitor slab in tuberculoza indusa experimental la animate de laborator. Mai tarziu a fost
q~scoperita activitatea sulfonelor si anume Dapsona (4,4'-diaminodifenilsulfona) care, desi are actiune
flpreciabila, s-a dovedit a fi foarte toxica din cauza ca trebuie sa fie adrninistrata in doze mari, ea fiind
astazi considerate unul din cele mai eficiente medicamente folosite in tratamentul leprei si in tratamentul
unor forme rezistente de malarie.
Descoperirile facute in chimioterapia antituberculoasa au fost reprezentate initial de streptornicina in
1944 de Waksman, apoi de utilizarea acidului p-aminosalicilic (PAS) si, in final, de activitatea izoniazidei
(HIN), in 1952. Ulterior au fost descoperite alte medicamente antituberculoase, primul agent obtinut prin
sinteza fiind etambutolul, urmat de rifampicina, antibiotic obtinut prin sernisinteza.
Astazi, terapia cornbinata a devenit o practice medicala standard, care utilizeaza doua sau mai
multe medicamente pentru a reduce aparitia speciilor de Mycobacterium tuberculosis rezistente la
tratament.
Alegerea unei combinatii antituberculoase eficiente depinde de o varietate de factori $i anume: lo-
calizarea bolii (pulmonar, urogenital, gastrointestinal), rezultatele testelor de sensibilitate, tipul de rezis-
lenta, conditia fizica, varsta pacientului $i toxicitatea aqentilor antunfectlosl folositi.
Asocierea intre izoniazida $i etambutol, cu sau fara streptornicina, a devenit o alternativa preferata
de unii clinicieni pentru tratamentul tuberculozei. Se foloseste, de asemenea, asocierea dintre etambutol si
streptorniclna, alaturi de ritampicina, cicloserina, kanarnicina, viomicina, etc.
Un progres important in tratamentul tuberculozei a fost acela de a reduce perioada de tratament.
Studiile recente au aratat ca folosirea rifampicinei, in combinatle cu izoniazida si etambutolul, a condus la
o scurtare sernniflcativa a perioadei de tratament de la 2 ani la 6-9 luni.
Nurnarul mare de medicamente utilizate in tratamentul tuberculozei a determinat clasificarea lor, in
functie de diferite criterii, dupa cum urrneaza:
I. Dupa provenienta
- Produse naturale
- Produse de semisinteza
- Produse de sinteza ( chimioterapice)
II. Dupa eficacitate
- Tuberculostatice majore
- Tuberculostatice minore

211
CHIMIE FARMACEUTICA

Ill. Dupa modul de utilizare

- Tuberculostatice clasice sau de baza - din aceasta clasa fac parte tuberculostaticele majore
- Tuberculostaticele de rezerva sau de releu - utilizate in cazul in care tuberculostaticele de baza
nu mai sunt eficace
IV. Dupa valoarea terapeutlca
- Tuberculostatice cu eficacitate ridicata
- Tuberculostatice cu eficacitate mijlocie
- Tuberculostatice cu eficacitate redusa
Trebuie rnentionat faptul ca, pe langa un tratament medicamentos adecvat, este obligatoriu si
regirn igieno-dietetic si, in anumite cazuri, un tratament chirurgica,J adecvat.

Acid p-aminosalicilic , PAS, Parasal, Pamisy/, Acid 4-aminosalicilic

Se prezinta sub forma unor cristale albe sau U$Or galbui, fara miros, cu gust acru, putin solubile in
apa (0, 1 %), mai putin solubile in alcool, solubile in solutii alcaline, sensibil la actiunea luminii.
Acidul p-aminosalicilic se poate obtine fie pornind de la m-aminofenol, fie de la p-nitrotoluen, con-
form reactiilor de mai jos:

COOH
OH
":::::: OH_·~c-02_/_6--8-at_m_
( carboxilare)
1)
~ r. Kolbe-Schmitt
QI

NH2
NH2
m-aminofenol acid p-aminosalicilic

COOH

H2S04 ox.
2)
( sulfonare) ------- (reducerea
grupci N02)

N02 N02
p-nitrotoluen acid 2-metil-5-nitro
benzensulfo nic

COOH COOH
OH
KOH; soo-c
topire alcalina
(inlocuirea gr. -S03H
cu OH)

acid p-aminosalicilic

Acidul p-aminosalicilic utilizat ca medicament nu trebuie sa contina m-aminofenol, rezultat In urma

decarboxitarii datorita conservarii necorespunzatoare sau prin pastrare timp mai indelungat, si
5-aminosalicilic care ar putea rezulta ca produs secundar in unele metode de preparare.

212
 V. Medicamente utilizate In tratamentul tuberculozei

Acidul p-arninosabcilic este utilizat in tratamentul tuberculozei pulmonare, renale, gastrointestinale si

s:,;laringelui.
Pana nu de mult, PAS-ul a fest considerat ca fiind unul din cele mai valoroase medicamente folosite in
chimioterapia tuberculozei, singur sau asociat cu izoniazida $i streptomicina. Totusi, introducerea unor aqenti
rnai aficienti $i. in general, mai bine tolerati, etambutolul si rifampicina, I-au clasificat ca medicament altemativ.
Acest medicament se administreaza oral. 15-20 g/zi, in doze fractionate timp de mai multe luni si,
pentru a nu produce iritatii gastrointestinale severe, se fofosesc tablete, capsule sau granule tamponate.
Poate ft administrat $i in perfuzii intravenoase, sub supraveghere rnedicala. Solutiile injectabile nu pot ft ste-
ritizate deoarece se decarboxileaza cu formare de p-aminofenol, motiv pentru care trebuie preparate aseptic.
PAS-ul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 50-70%, de aceea sunt necesare cantitati
marl comparativ cu rezultatele obtinute in vitro. in urma procesului de metabolizare, la nivelul ficatului se
tormeaza N-acetil-PAS,iar al rinichilor,acidul 2-hidroxi-4-aminohipuric,produsi care nu au efect tuberculostatic.
Studiile efectuate asupra modificarilor structurale au aratat ca activitatea maxima se obtine cand
grupa hidroxil este in pozltia 2, iar grupa amino libera, in pozitia 4.
Acidul p-aminosalicilic este repede si complet absorbit dupa administrare orala, fiind distribuit egal in
majoritatea tesuturilor si lichidelor din organism cu exceptia lichidului cerebrospinaf, unde valorile sunt mult
Alaisaazute. Se eHmina prin urina, atat ca atare; cat si sub forma de rnetabolitl: tffflpul de lnjumatatire bio-
logic fiind de 2 ore.
Mecanismul de actiune al acidului p-aminosalicilic se bazeaza pe faptul ca el inlocuieste fragmentul
dei acid p-aminobenzoic din structura aeidului folic, acesta din urma fond factor de crestere pentru
microorganisme $i care, irnpreuna cu acidul folinic formeaza o coenzirna F ,dtferita de cea naturala, care nu
mai poate indeplini rolul in formarea acizilor nucleici. MetaboHsmul normal a1 celitJlei bacteriene este
inhibat, nu mai are loc multiplicarea celulei, deci ea se lizeaza si moare.
Dintre sarurile si derlvatii acidului p-aminosalicilic mai importanti mentionarn:

p-Aminosalicilatulde sodiu, Parasal sodium®, Pasem-Na®, Parapas-Na®, Paraminose®, 4-Amino-

salicilat de sodiu
Acest campus este o sare dihidratata, sub torma de pulbere alba-qalbuie, fara miros, foarte solubila
in apa, solubila in alcool, soiutiile apoase au pH = 7,25 si se descompun destul de repede, viteza depin-
zand de ternperatura $i valoarea pH-ului.
Se lntrebuinteaza sub forrna de solutii 4,8% administrate in perfuzii. Pentru a se preveni oxidarea ~i
decarboxilarea substantei se adauqa solutiei, ca agent de conservare, sulfit de sodiu 1 %.

p-Aminosalicilatulde potasiu, Paskalium®, Paskate®, 4-Aminosalicilat de potasiu

Acest campus are aceleasi proprietati cu ale p-aminosalicilatului de sodiu. Folosirea lui este mai
lndicata. deoarece ionul NaEB trebuie rnentinut la nivele scazute in organism.

p-Aminosalicilatulde calciu, Parasa Calcium®, 4-Aminosalicilat de calciu

Se prezinta sub trei forme: pulbere, granule ~i capsule. Are aceeasi actiune ca si acidul p-arnino-
salicilic, dar reduce mult lritatiile gastrointestinale.

Benzoilpas calciu, Benzapas

coo

ea2+

213
CHIMIE FARMACEUTICA

Este sarea de calciu a1,acidului N-benzoilaminosal.icilic, lnsolubiia in apa, la hidroliza totaia pune in
libertate 47,4% PAS. Aceste modiflcari au fost facute cu scopul de a evita incidenta iritatiei gastrice
produsa de PAS.

lzoniazida (DCI), Rimifon®, Hlf'i8>, Hidrazida acidului izonicotinic

Se prezinta sub forma unor cristale aproape incolore, foarte solubile in apa si alcool. Solutiile
apoase pot fi sterilizate la 120°C limp de 30 minute.

------Ocfi~-
~o
COOH

6 O
C~OOR NH - NH2
+ROH H2N -NH2
-ROH
N N N
acid izonicotinic esterul acidului izonicotinic

Se prepara prin tratarea unui ester, metilic sau etilic, al acidului izonicotinic cu hidrat de hidrazina,
Medicamentele antituberculoase au fost studiate tnca de cand Robert Koch a identificat bacilul
tuberculozei ,,Mycobacterium tuberculosis". Pana in 1952, primii compusi utilizati in tratamentul tuberculo-
zelor au fost sulfamidete, diferite sulfone, acid p-aminosalicilic, streptornicina, dihidrostreptomicina si tibiona,
Tibiona este tiosernicarbezona p-acetamidobenzaldehidei. Tinand seama de aceste observatii, au
fost preparate si studiate a-, rJ-, y-nicotinaldehide. Dintre toti acesti analogi piridinici ai tibionei, a este
inactiv, iar rJ sl y sunt superiori tibionei.
in metodele utilizate pentru sinteza y-nicotinaldehidtiosemicarbazonei, izonicotinilhidrazina (izo-
niazida) era doar un intermediar.

6 6
CON=NH

,.
N N

s
II

6N-NH-C-NH2

tiosemicarbazona
gama-piridinaldehidei

214
 V. Medicamente utilizate in tratamentul tuberculozei

lzoniazida este un medicament foarte eficient, astazi fiind considerat unul din principalele medica-
mente (alaturi de streptornicina si ritarnpicina) utilizate in chimioterapia tuberculozelor, fiind folosita in toate
formele de tuberculoza, chiar si in meningita tuberculoasa, Este bine absorbita la 1-2 ore dupa adminis-
trare orala si excretata rapid, 50-70% din doza fiind elirninata in urina. la 24 de ore de la administrare. Se
excreta atat nemodificata, cat si sub forma de rnetaboliti. Principalii rnetaboliti sunt: izonicotinilhidrazona,
acidul piruvic, acid a-cetoglutaric, acetilizoniazida, acidul izonicotinic ~i acidul izonicotinuric.
Desi metabolismul izoniazidei este destul de complex, principala cale de inactivare o reprezinta
acetilarea azotului primar din molecula hidrazinei. lzoniazida formeaza cu cornpusii care au qrupari
carboxilice hidrazone, dintre care cele mai importante sunt cele pe care le forrneaza cu acidul piruvic si
acidul a-cetoglutaric, ambii metaboliti avand actiune tuberculostatica.
Medicamentul actioneaza numai asupra dezvoltarii bacililor $i nu asupra formelor rezistente
(iwniazida produce rezistenta baclluiui $i dupa scurt tirnp devine ineficace ). Se administreaza oral in doze
de 5-10 mg/kgc, dar se poate administra si injectabil subcutanat, i.m., i.v., intrapleural.
in ceea ce priveste mecanismul de actiune al izoniazidei, nici pana in prezent nu s-a putut da o
sxplicatle satisfacatoare, Exista pareri care presupun ca izoniazida exercita un efect prin interterenta cu
sistemele enzimatice, avand drept coenzirna piridoxalfosfatul, care sunt inhibate de hidrazida acidului
izonicotinic dupa mecanismul de formare a unei izonicotinoilhidrazone a fosfopiridoxalului:

Cr)c)c~
~-NH-N= G-1

-0- rot~

N H3C N

Principalele efecte toxice sunt nevritele periferice si tulburarile gastroi-ntestinale, acestea fiind legate
de dozele administrate. Nevritele periferice se manitesta cu formele determinate de deficienta de piri-
doxina. Din acest motiv se urmareste ca tratamentul cu izoniazida sa se faca concomitent cu adminis-
trarea, in cantitati apreciabile. de piridoxina.
Deoarece apare destul de repede rezistenta bacilului Koch la izoniazida, aceasta se asociaza cu
streptomicina, uneori putandu-se administra chiar trei medicamente asociate.
Nici unul dintre derivatii izoniazidei nu prezinta un efect terapeutic mai bun decat izoniazida. Orice
schimbare a structurii izoniazidei conduce la scaderea activitatii ~i chiar la anularea sa totala.
Din cauza actiunii concomitente a izoniazidei si alcoolului asupra sistemului nervos central, aso-
cierea este contraindicata, deoarece poate produce coma $i moarte.
S-au efectuat numeroase studii in vederea obtinerii de noi derivati ai hidrazidei acidului izonicotinic,
care sa prezinte activitate mai buna si toxicitate scazuta, prin substituiri la eel de-al doilea atom de azot al
hidrazinei. Aceste stud ii au condus la obtinerea de numerosi derivati, putini · dintre ei fiind utilizati deoarece
s-a constatat ca activitatea lor este datorata scindarii lor in organism cu punerea in libertate a izoniazidei,
care-si exercita actiunea proprie asupra bacilului Koch.

Pasiniazida (OCI), Fintozki", p-Aminosalici/atul hidrazidei acidului izonicotinic

Este o sare obtinuta prin asocierea acidului p-aminosalicilic cu izoniazida care, in solutie,
nedisociata, se afla in echilibru cu fiecare components in parte, precum si cu cationul izoniazidic $i anionul
PAS.
Acest produs este folosit in toate formele de tuberculoza, putand fi activ in cazurile in care bacilul
tuberculozei este sensibil la izoniazida. Dupa administrare produce aceleasi efecte secundare ca fiecare
215
CHIMIE FARMACEUTICA

cornponenta luata separat. de aceea trebuie sa se prescrie concomitent vitaminele 86 ~i 81. Acest compus
se foloseste numai in asociere cu un alt tuberculostatic pentru a preveni aparitia rezistentei microbiene.
Actiunea sa este antagonizata de acidul p-aminobenzoic. De asemenea, este incompatibil cu alcoolul · $i
sulfamidele.

Aetoxidum(DCI), Etoxicf, N,N'-bis-{p-etoxifenil)-tiouree

Se prezinta sub torma de pulbere cristalina alba sau U$Or galbuie, insolubila in apa si alcool, solubila
in cloroform.

NH-C-NH
NH2 II
p-F enetid ina
s
Aetoxid
Se obtine prin condensarea clorhidratului sau sulfatului de fenetidina cu tiocianat de amoniu.
Are actiune tuberculostatica foarte buna,

Butomelid (DCI); N-p-(1-Metilpiperazinil-4-fenil)-N'-(p-butoxifenil)-tiouree

I\
CH-.-N N
~ \_/

NH-C-NH
II
s
Pulbere cristalina alba, insolubila in apa, solubila sub forma de clorhidrat, dar instabila, de aceea
trebuie preparata in momentul tntrebulntarii.
Butomelidul are actiune tuberculostatica asupra bacilului tuberculozei.

Etionamida (DCI), Trecetot", Nizotin®, 2-Etiltioizonicotinamida

Acest medicament se prezinta sub torrna de substanta cristalina, qalbena, foarte putin solubila in
apa, solubila in acetona fierbinte sau in dicloroetan, putin solubila in alcool.

216
 V. Medicamente utilizate In tratamentul tuberculozei

Etionamida

Spre deosebire de derivatii obtinuti prin rnodificarile efectuate in molecula izoniazidei. care nu
prezentau calitati superioare fata de compusul de baza, rnodificarile facute in structura tioizonicotinamidelor
au condus la obtinerea de cornpusi mai activi decat compusul de baza. Dintre acestia, derivatul 2-etilic a
fost eel mai interesant dintre toti compusii sintetizati.
Etionamida este un medicament secundar utilizat Tn chimioterapia tuberculozelor, lntrebuintat in spe-
cial in tratamentul tuberculozei pulmonare rezistente la tratament cu izoniazida sau cand pacientul nu
suoorta tratamentul cu izoniazida. Rezistenta bacilului Koch apare dupa 6-8 saptamani de tratament dar, in
urma unui tratament asociat, rezistenta se instaleaza lent. Este Iolosita in asociere cu streptomicina, izo-
niazida, cicloserina, viomicina.
Etionamida se adrninistreaza oral, sub forrna de drajeuri enterosolubile. sau local sub forma de
pulb~re. Dupa administrare orala, etionamida difuzeaza bine in lichidele organismului, se metabotizeaza
foqr;te repede astfel, dupa 24 de ore nu se mai poate identifica in sanqe. In urina au fost pusi in evidenta
metaboliti care apar in urma unor procese ca: S-oxidare, N-metilare, desulfurare ~i dezaminare.

COOH

¢lC2H;
Acid 2-etilizonicotinic
Etionamidsulfoxid

Dintre cornpusii de metabolizare numai sulfoxidul are actiune tuberculostatica aproape eqala cu a
Etionamidei.

Protionamida(DCI), Ektebin®, Peteha®, Trevintix®, Tuberamin®, Tuberax®, 2-propi/tioizonicotinamida

Substanta cristalina, solubila in etanol, metanol, greu solubila in eter, cloroform, practic insolubila in

. Este un medicament secundar folosit in tratamentul tuberculozei pulmonare. avand efecte asemana-
foare cu cele ale etionamidei. Se foloseste In asociere cu izoniazida, streptomicina, cicloserina, viomicina.
Rezistenta se instaleaza lent.

217
CHIMIE FARMACEUTICA

Pirazinamida (DCI), Aldinamida®, Pyrazincarboxamida®,Amida acidului pirazin-2-carboxilic

N~CO-NH2
I
(
~
N

Este o pirazina analoaqa cu nicotinamida, avand aspectul unei pulberi albe cristaline, practic ins
lubila Tn apa, putin solubila Tn alcool, acetone si cloroform.
Se obtine prin condensarea o-fenilendiaminei cu glioxalul, dupa schema urmatoare:

C( ~
NH~.-,

Nll2
+

o-fcnilendiamina glioxal chinoxalina acid pirazin

2.3-dicarboxilic

~J
0
II
(N~COOCH3

rl "r
N C~
CH30lf NH,ft"C
0
'I f /
N
~NAc
II esterul metilic al acidului Pirazinamida
0
pirazincarboxilic
anhidrida acidului monoesterul metilic al acidului
pirazin-2,3-dicarboxilic 2,3-pirazindicarboxi I ic

Este un medicament foarte activ asupra bacilului Koch, tnsa prezinta dezavantajul unor efecte
hepatotoxice grave, mai ales dupa tratamente mai Tndelungate de trei luni. Este indicata in special in
cazurile Tn care infectille cu bacilul tuberculozei au devenit rezistente la alte medicamente tuberculostatice.
Se lntrebuinteaza de obicei Tn asociatie cu alte medicamente din aceasta qrupa (izoniazida, etionamida,
streptomicina).
Se adrninistreaza 1 g/zi Tn primele zile de tratament. dupa mese. in zilele urrnatoare doze.'~
rnarindu-se progresiv pana la 3 g/zi.

Tiocarlid(DCI), lzoxll", 4,4'-Diizoamiloxitiocarbanilida

Se prezinta sub forma de pulbere alba sau slab-qalbuie, insolubila in apa, greu solubila in alcool,
solubila in acetona, eter, cloroform.

218
 V. Medicamente utilizate in tratamentul tuberculozei

Acest produs are o puternica actiune tuberculostatica, fiind activ $i in infectlile cu bacil Koch re-
rtent la alte medicamente tuberculostatice. Se adrninistreaza singur sau in asociatie cu alte tuberculo-
nee. ca izoniazida $i streptomicina. Este rnult mai eficace decat acidul p-aminosalicilic, pe care ii poate
ocui, tmpiedicand aparitia rezistentei bacteriei la medicamentele cu care este asociat.

Etambutolul (DCI), EMB®, Myambutof&, (+)-2,2'-(Etilendiamino)-di-1-butanol, (+)-N,N'-bis(Hidroxi-

etilpropil)-etilendiamina
Este o pulbere alba. cristalina, foarte solubila in apa, putin solubila in alcool etilic, higroscopica. Se
lose~te sub forma de diclorhidrat.
CH3
I
CH.,
EB I ~
CR, - NH., - CH - CH,OH
I ~ EB ~ - • 2 Cle
CH2 - NH2 -1H - CH 0H 2

CR,
I ~
Cl-13

Datorita faptului ca molecula confine doi atomi de carbon asimetrici cu substituenti identici, produsul
ezinta izomeri optici: dextro, levo, rnezo: activitatea lor variaza considerabil, iar toxicitatea lor este
eeasi. lzomerul dextrogir este de patru ori mai activ decat streptomicina si de 16 ori mai activ decat
erul mezo, iar izomerul levo este mai putin activ decat izomerul mezo ~i nu este folosit in practice. In
, lungimea catenei alchilice si natura substituentilor de la atomul de azot determina aparitia unui efect
nuntat al medicamentului asupra infectiei.
Etambutolul se absoarbe rapid dupa administrare orala, iar concentratia maxima in sanqe se atinge
aproximativ 2 ore de la administrare. Se adrninistreaza 1-3 g/zi in orice forma de tuberculoza, in special
tuberculoza pulrnonara evolutiva si cronica rezistenta la alte tuberculostatice. Se Intrebumteaza in
sociatie cu izoniazida, acid p-aminosalicilic, streptomicina. Se excreta repede, mai ales prin urina, pana la
0% nemodificat. restul fiind excretat ca acid 2,2'-(etilendiimino)-dibutiric si dialdehida corespunzatoare.

Antibiotice utilizate in tratamentul tuberculozei

Cicloserina (DCI), Seromycin®, Tebemicina®, 0-(+ )-4-Amino-3-izoxazolidin-ona

Cicloserina

Cicloserina este o substanta cu structura sirnpla, avand actiune antibiotica. A fost izolata din trei
ecii diferite de Streptomyces: S. orchidaceus, S. garyphalus $i S. lavandulus. Este un compus cristalin,
otor, usor solubil in apa, solubil in alcool metilic. Are caracter amfoter, fiind stabil atat in solutii acide
uate, cat ~i in cele alcaline.

~ 219
(~'t\'"'G.H.$~·1NCAu-,__-~1~"4"\ .·'
' '--!._· 8 IHOR · *--·"/'
CHIMIE FARMACEUTICA

in solutii apoase, cicloserina va forma un ion dipolar care, in repaus, va dimeriza formand
2,5-bis-(aminoximetil)-3,6-dicetopiperazina:

(±)

HN-Cfl :i---0
H2C, /N 8
0

A fost sintetizata de Stammer si colaboratori din senna. Din punct de vedere structural, cicloserina
searnana cu D-serina, dar forma L are activitate antibiotica sirnilara. Cel mai interesant este faptul ca
racemicul este mai activ decat oricare enantiomer, subliniind ca perechea de izomeri actioneaza sinergic.
Este tntrebuintata in septicemiile cu stafilococ, rezistente la alte antibiotice. Se adrninistreaza oral
0,5-1 g pe zi in doze fractionate. la interval de 6 ore. in urma tratamentului cu cicloserina apar fenomene
secundare destul de grave: qreata. vorna, diaree. tulburari nervoase (astenie, cefalee. aqitatie psihomotorie
- in acest caz se administreaza concomitent cu 0, 1 g pe zi luminal).
Desi cicloserina manifesta activitate antibiotica in vitro impotriva unui spectru larg de organisme
gram-pozitive $i gram-negative, puterea ei relativ scazuta $i reactiile toxice frecvente nmtteaza folosirea ei
in tratamentul tuberculozei. Este recornandata in cazurile in care nu exista raspuns la alte medicamente
tuberculostatice sau in situatille in care este vorba de infectii provocate de microorganisme rezistente la alti
aqenti antiinfectiosi.

Viomicina(DCI}, Viocin®
Viomicina este o peptida ciclica izolata din numeroase specii de Streptomyces. Viomicina este o
baza tare. care tormeaza cu acizii saruri cristaline dintre care sulfatul $i pantotenatul de viornicina sunt
folosite in terapeutica.
CH20H CH:,OH
I I -
NH-CH-CO-NH-CH
I L LI
NH, CO CO
I - I I
H2N - (CH2)~ - CH - CJ--11 - CO - NH - CH L NH NH_ CO_ NH
-' L - I I / 2
CH, C=C
I - L I ""
NH-CO-CH-NH-CO H

HO
~J N
I
J-1
NH2

Viomicina sulfat

Sulfatul de viomicina este un compus cristalin, purpuriu, solubil in apa, putin solubil in alcool, eter. Tn
mediu acid sau alcalin se inactiveaza. Este indicata in tratamentul tuberculozei in care are rolul de
substituent al streptomicinei, actiunea sa fiind inferioara streptomicinei, dar toxicitatea este mai mare prin
afectarea celui de-al VIII-lea nerv cranian si rinichilor.

220
 V. Medicamente utilizate in tratamentul tuberculozei

Au fost obtinute eel putin doua componente din S. vinaceus, numite vinactine A si B. De asemenea.
fost izolata o substanta lnrudita cu acestea, denumita Vinactina C. Se pare ca vinactina A este
· _,.. .....nr\nt:1n1~ rnajora a viomicinei. Studiile efectuate de Haskell si Mayer au aratat ca vinactina A nu are
a-aminice libere si, prin hidroliza acida puternica elibereaza dioxid de carbon, amoniac, uree,
acid a-, P-diaminopropionic, P-lizina si un compus guanidic.
Se presupune ca structura vinactinei A este urmatoarea:
CH,OH
112 o I -
H2 H2 H II H CH?OH
/c"-. /c"-. ,,,C~N" ~ /CH~N" / -
c II II
H2N
H,
CH

NH2
I 0
CH
I
H?C"-...
N
H 0 )I CH
= 0

- N H-N

w"'" ~----
0~ ):N~1 ~ ~~
/N~N~NH2

lN)~NH
HO 1-1
Vinactina A

Viomicina nu se absoarbe pe cale orala, ci numai prin administrare parenterala i.m., atinqand o
concentratie maxima in sanqe dupa 1-2 ore si se rnentine pana la 8 ore. Se elirnina prin urina dupa 24 ore
in proportie de 60-90%. Este considerat un tuberculostatic de rezerva, folosit in tratamentul tuberculozei in
cazurile de rezistenta la streptomicina si izoniazida. Intrebuintarea sa este lirnitata din cauza toxicitatii,
r1°r,-:irt:lf'O produce tulburari renale grave si neurologice care conduc la surditate. Trebuie evitata asocierea
cu streptomicina pentru a nu se cumula efectele toxice ale celor doua antibiotice.

Pantotenat de viornicina
Se obtine prin tratarea sulfatului de viornicina cu acid pantotenic, produsul prezentand o toleranta
mai buna, iar efectele secundare sunt mai reduse. in tratarnentul tuberculozei, in cazul rezistentei la alte
tuberculostatice, se Intrebuinteaza si amestecul de pantotenat si sulfat de viornicina. numit Vinactan. Nu se
asociaza cu streptornicina sau kanamicina din cauza ototoxicitatii crescute prin acumulare.

Capreomicina sulfat (DCI), Su/fat de cepreomiclne, Capastat sulfat®

O CH2R o NH2
II I H H2 I I H2

A
H?N"-1-1~ /cYN"H/c"- »<. /~I" /c"- /NH2
- C
l NH
H 6 C N
H
Cr
H,
C
H,
C
11,
N HN 0

H~~ _,,N~N~NH2
0
~2 1~ II ~1 II
0 0
R OH Capreomicina IA

R = H Capreomicina IB

221
CHIMIE FARMACEUTICA

Capreomicina este o peptida ciclica putemic alcalina izolata din tulpini de Streptomyces capreot
in 1960, de Herr. Are structura chirnica si efectul farmacologic asemanatoarei viomicinei. Este un agent
linia a doua, folosit in asociatle cu alte medicamente tuberculostatice. Poate fi folosita in locul strep
micinei cand pacientul este sensibil la aceasta sau cand speciile de M. tuberculosis sunt rezistente
streptornicina. Ca si viomicina, este un medicament care prezinta toxicitate aotionand asupra celui de
VIII-lea nerv cranian si asupra rinichilor. Au fost izolate 4 capreomicine din S. capreo/us: 1A, 18, llA $i II
Agentul folosit in terapie confine capreomicina 1 A si 1 B. Studiile efectuate asupra structurii lor chi mice a
stabilit relatia stransa intre capreomicinele 1 A $i 1 B si viomicina.

RIFAMICINELE
Rifamicinele reprezinta un grup de antibiotice inrudite din punct de vedere chimic izolate din mediile
de cultura ale ciupercii Streptomyces mediterranei. Ele apartin unei clase noi de antibiotice care contin un
nucleu macrolidic legat in pozitia 2, neadiacenta, a unui nucleu aromatic. Au fost obtinute patru rifarnicine
(B, 0, S $i SV) cu structuri foarte asemanatoare, dintre care rifamicina B are cea mai slaba activitat
antibacteriana $i toxicitatea cea mai mica.
CI 13 CH3
HO

CH3COO~

CH30"-- ~
i CH3
lH

OH OH
O"'
rs
~

.
CH3

r
CH3 NH
! H3C ~8 r~/
28 14 I I !
~
0
0 12 \~,I
H3C 0 Rifamicina S
13
Rifamicina B

Rifamicina SV

222
 V. Medicamente utilizate in tratamentul tubercu/ozei

Rifamicina SV este cea mai activa dintre toate rifamicinele $i are toxicitate scazuta, ea fiind utilizata in
practica sub forrna de sare de sodiu sotubila. Se obtine pornind de la rifamicina B care, in solutie apoasa si
in prezenta unor substante oxidante se transtorma in rifarnicina S, care prin reducere trece in rifarnicina SV.
Toate rifamicinele sunt active din punct de vedere biologic. Unii dintre derivatii de sernisinteza ai
rifamicinei B sunt inhibitori puternici ai sintezei de AON, sinteza controlata de enzima ARl'J-polimeraza. La
bacterii, actiunea lor este bactericida.
in ceea ce priveste rifamicina SV, are un spectru de activitate destul de larg, fiind activa asupra
microorganismelor gram-pozitive, stafilococi, streptococi, pneumococi, bacilul tuberculozei, iar in concen-
tratii mari este activa asupra germenilor gram-negativi, E. coli si Proteus sp.
Poate fi adrninistrata local, in tratamentul tuberculozei, in caverne, 50-150 mg/zi, in fistule tubercu-
loase 100-200 mg sol. 5%, instilatii endo-bronsice 100-150 mg. Se pare ca rifamicina SV este mai putin
activa decat izoniazida si streptomicina.
S-au obtinut nurnerosi derivati prin semisinteza, rezultati atat prin rnodificari in portiunea alifatica din
structura lor :;;i cat si in portiunea aromatica, produsii rezultati fie ca nu au prezentat interes, fie ca aveau acti-
vitate foarte buna, dar cu intrebuintare lirnitata datorita unei absorbtii foarte reduse prin administrare orala.

Rifampin (DCI), Rifadin®, Rimactane®, Rifampicin®, 3-(4'-Metilpiperaziniliminometil)-rifamicina SV;

5-, 6, 9, 17, 19, 21-hexahidroxi-23-metoxi-2,
4, 12, 16, 18, 20, 22-heptameti/-8-[N-( 4-metil-1-piperazinil)formimidoil]-
2,7-(epoxi-pentadeca[1, 11, 13]trienimino)nafto[2, 1-b]furan-1, 11(2H)-diona-21-acetat.
Se prezinta sub forma de pulbere portocalie, uneori brun-rosietica. cristalina, solubila in alcool, greu
sglubila in apa. Este stabila sub forma solida, dar in sotutie sutera diferite modificari in functie de pH;
astfel la pH alcalin se oxideaza la chinona in prezenta oxigenului, iar in solutii acide este hidrolizata la
3-formilrifamicina SV. Chiar si la pH neutru au loc reactii de hidroliza lenta la functiile ester.
Rifampicina se obtine prin tratarea 3-formilrifamicinei SV cu N-amino-N'-metil piperazina in mediu de
tetrahidrofuran.
3-Formilrifamicina SV a fost sintetizata prin tratarea rifamicinei S cu formaldehida. conform reactiilor
de mai jos.
Rifampicina are acelasi spectru de activitate ca si rifamicina, dar este mai bine suportata de orga-
nism. Se lntrebuinteaza in tratamentul tuberculozei, sinqura sau in asociatie cu alte medicamente anti-
tuberculoase. 0 cantitate mica de rifarnpicina (5 µg/ml) este activa asupra Mycobacterium tuberculosis, dar
fenomenul de rezistenta al bacteriilor la acest medicament se instaleaza repede. Din acest motiv rifam-
picina este Iolosita mai mult in cornbinatie cu alti aqenti antibacterieni.

},\ l
0
OH 0 ~,\
I OH 0
NH OH
NH I I NH
+HCHO
>
CH=O
CHO
OH

3-Formilrifamicina SY
Rifamicina S

223
CHIMIE FARMACEUTICA

~H3 CH3
'I I

CH=N-N
r=. N-CH
\_/

Rifamnicina
Rifampicina este folosita in unele boli asimptomatice determinate de Nelssetie meningitidis pentru
preveni rnarufestarile acute si bruste ale meningitei in zonele cu rise crescut de meningita, cum ar fi
exemplu locurile unde populatia traleste in aglomeratii. Este foloslta, de asemenea, Tn infectii ale canor
biliare, urinare, cutanate si ca antibiotic de protectie in timpul interventiilor chirurgicale. Nu se adrnlnlss
treaza bolnavilor cu afectiuni hepatice.

224
 VI. MEDICAMENTE ANTIHELMINTICE

Antihelminticele sunt medicamente care au capacitatea de a produce eliminarea parazitilor, adica au

actiune verrnifuqa, sau ii pot distruge, aceasta fiind actiune verrnicida.
Helmintiazele sunt foarte raspandite pe intreg globul, reprezentand o problerna rnajora de sanatate,
mai ales in tarile slab dezvoltate. Parazitii helrninti pot fi clasificati in nemathelmin\i sau nematode, din
9~.re fac parte: Oxiuris vermicu/aris, Ankylostona duodenale, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura,
~tongyloides stercoralis sl plathelmlntl, care se impart in cestode (Taenia saginata, Taenia solium,
Rymenolepis nana $i Bothriocephalus latus) ~i trematode (Schistosoma haematobium, S. mansoni $i S.
1rJJJOnicum).
=·' · · Prezenta acestor paraziti in organismul omului poate provoca tulburari grave, dintre care amintim:
• Scad cantitatile de substante nutritive din organism;
• Produc leziuni sau obstructii intestinale grave. putand determina ocluzii intestinale;
• Substantele toxice pe care le secreta pot fi absorbite de organismul gazda;
• Pot favoriza aparitia infectiilor in organismul qazda.
Tratamentul cu aceste medicamente trebuie facut cu mare atentie deoarece majoritatea lor prezinta
toxicitate pentru organismul gazda.

VI .1 . Medicamente care au actiune asupra nematodelor

'
Santonina
Este o sesquiterpena care se extrage din capitulele florale de Artemisia cina, familia Asteraceae
(impropriu numite ,,Semen contra"). Se prezinta sub forma de pulbere alba, fara miros, cu gust amar, care
in prezenta luminii se coloreaza in galben, foarte putin solubila in apa, solubila in alcool fierbinte si in
cloroform.
In molecula sa este prezenta o grupare cetonica si un inel lactonic.

Santonina, desi are o actiune foarte buna asupra ascarizilor, fiind un antihelmintic vermifug, se
utilizeaza mai putin datorita faptului ca este toxica pentru om. In timpul tratamentului trebuie eliminate
grasimile din alirnentatle deoarece produsul, fiind solubil in ulei creste pericolul de intoxicatie.

225
CHIMIE FARMACEUTICA

Timol, 2-lzopropil-5-metilfenol
Pulbere cristalina sau cristale incolore, cu miros caracteristic, cu gust arzator, foarte putin solubi
apa (1/1100), U$Or solubila in alcool, eter, cloroform, solutii de hidroxizi alcalini. Este antrenabil cu
de apa, Este sensibil prin expunere la lurnina.

OH

/A---CH3
H3C

Se obtine fie prin extractie din speciile de Thymus si Origanum, fie prin slnteza, care se realiz
prin condensarea m-crezolului cu alcool izopropilic in prezenta de acid sulfuric concentrat sau cu do
de izopropil in prezenta de AIC'3 anhidra, la -10°C.
Este utilizat in tratamentuf helmintiazelor produse de nematode (Trichuria trichiura, Q)(
vermicularis, Ankylostona duodenale) si a cefor produse de cestode (Taenia saginata si solium), fiind
antihelmintic vermifug. Se administreaza 0,25-4 g pe zi. Pentru tenie se administreaza 0,25 g pe
dirnineata pe nernancate timp de 4 zile, dupa care este expulzat, apoi se continua tratamentul Inca 4
pentru eliminarea totala, iar pentru oxiuri tratamentul dureaza patru saptamani,
Timolul ftind solubil in uleiuri grase si in alcool, este interzisa ingerarea bauturilor alcoolice $i gra
milor care favorizeaza absorbtia sa in organism, putand provoca lntoxlcatii.
La eliminare din organism coloreaza urina in rosu,

Piperazina (DCI), Arthritium, Dietilenaiemlne. Dispermina, Hexahidropirazina

Se prezinta sub forma unor cristale incolore, volatile, U$Or solubile in apa sau glicerol, fara miros saQ
miros slab de amina, cu gust lesios, Substanta este cristalizata cu sase molecule de apa,
Se obtine prin sinteza, prin mai multe metode, dintre care vom aminti numai doua:
1. Condensarea etilendiaminei cu oxalat de dietil, se formeaza 2,3-dicetopiperazina, care
reducere conduce la formarea piperazinei

C)
H

N
H
Piperazina

2. Prin Incalzirea clorurii de etilena cu amoniac in solutie alcoolica:

H

2CHrCH2 + 6NH3 ----

I I
. . CN) + 4NH4CI
Cl Cl N
H
Piperazina

226
 VI. Medicamente antihelmintice

Piperazina este un medicament folosit in tratamentul helmintiazelor determinate de Enterobius

,yermicularis, Oxyuris si Ascaris lumbricoides, atat la adulti cat si la copii. Se aoministreaza sub forma de
solutie 20% sau sirop in doze de 2 g pe zi. Fiind foarte solubila, piperazina se elimina foarte usor din orga-
nism, motiv pentru care s-au efectuat cercetari in vederea obtinerii unor produse cu actiune mai prelunqita.

Citrat de plperazlna, Antepar citrat, Multifuge citrat, Parazine citrat, Papazin citrat, Dicitrat de
piperazina
Este o pulbere alba, cristalina, cu miros slab, insolubila in alcool, solubila in apa, solutia 10% avand
un pH = 5-6.

CH,
2EB 38
H.,C-C008

:J
~I
HO-C-C008
I
NH2 H2C-C008
3 2

Se adrninistreaza oral 550 mg, care reprezlnta echivalentul a 500 mg de piperazina hexahidrat.

Fosfat de plperazlna, Antepar, Vermizin

Este un compus format din piperazlna 1 mol l?i acid fosforic 1 rnol; solutia 1/100 are pH-ul 6-6,5. =
Atat piperazina cat sl sarurile sale actioneaza ca medicament paral. izant, viermii intestinali fiind
elirninati inainte ca efectul medicamentului sa treaca.

Dletilcarbamazina (DCI), Hetrazan, Loxuran, N,N-Dietil-4-metil-1-piperazin cerboxemkie; 1-Dietil-

carbamoil-4-metilpiperazina
Este o substanta solida, incolora, cristalina. foarte solubila in apa, alcool si cloroform, insolubila in
maioritatea solventilor organici. in terapeutica se foloseste citratul de dietilcarbamazina.
H2C-COOH
I e
• HO-C-COO
I
H2C- COOH

Acest compus este utilizat impotriva ascaridozei, anchilostomiazei, tricocefalozei, trichinozei sl

filariozei, administrat in doze de 15 mg/kgc, timp de patru zile intr-o sinqura priza.

Clorura de metilrozanilina (DCI), Oxiuran, Violet de genfiana, Violet de metil, Pioctenine

H3C""' ~~ Cl·
N CH3
/ __;==\ +/
H~" 11~/\d- =N"CH3

R'/\d_
R = R' = - CH 3
Hexametilrozanilina (Cristal violet)
R = H;R '= - CH 3
Pentametilrozanilina
R = R' = H Tetrametilrozanilina
227
CHIMIE FARMACEUTICA

Pulbere cnstalsra, verde Inchis cu reflexe metalice, fara mires, cu gust amar, S'olubila in apa, alcool,
cloroform, insotubila in eter. Este un colorant trifenilmetanic alcatuit dintr-un amestec de cloruri de
hexarnetil-p-rozanilina (cristal violet), pentametil- si tetrametil-p-rozanilina.
Violetul de qentiana este folosit tntratamentul oxiurilor. administrat In doze de 10 mg pe zi pentru
fiecare an de varsta, timp de cinci zile consecutiv. Este eficient si in infestarile cu strongiloide, sub forrna
de tablete enterice, administrate inainte sau in timpul meselor de 3 ori pe zi timp de 16-18 zile.
Violetul de qentiana este folosit $i ca antiseptic extern, foarte rar intern, fiind activ asupra germenilor
gram-pozitivi si asupra ciupercilor.

Oxante I pa moat (DCI), Te/opar, Fenol-[2-( 1, 4, 5, 6-tetrahidro-1-metil-2-pirimidinil)-vinil]-pamoat

OH

6- CH=CH--;fJ • c6cCH2 OH
1

.
CH.,
I _,
N cq I
~
COOH

OH

COOH

Chimioterapicul este activ in ascaridoza sl oxiuraza, realizand o vindecare in proportie mare; este
avantajos in infectiile mixte cu cele doua tipuri de helminti,
Se adrninistreaza oral in doza unica de 1 mg/kgc (fara a depasi 1 g). f n oxiuraza se recornanda
repetarea dozei dupa doua saptarnani, Trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu afectiuni hepatice si
la femeile lnsarcinate.

Pirvinium pamoat (DCI), Pamoat de pirvinium, Pavan, Vermiga/, 6-(Dimetilamino)-2-[2-(2,5-dimetif!-

1-fenilpirol-3-il)-vinil]-1-metilchinoliniu-4, 4 '-metilen-bis-[3-hidroxi-2-naftoat]
Este un campus colorat rosu, insolubil in apa si eter, solubil In acid acetic la cald, greu solubil in
cloroform.

e
coo

CH=C~Ti--n
OH

ANA

6
H3C CH3 OH

e
2 coo
Se toloseste in terapia infestarilor cu oxiuri, o sinqura doza fiind eficienta in expulzarea parazitilor la
adulti si copii. Se adrninistreaza 5 mg/kgc timp de 5-7 zile. Medicamentul fiind greu solubil si putin absorbit
din tractul intestinal, poate provoca iritatii locale, qreata sl vorna, Coloreaza fecalele si urina.

228
 VI. Medicamente aniihelmintice

'/
Pirantel pamoat (DCI), Pamoat de pirantel, Antiminth, Helmex, trans-1,4,5,6-Tetrahidro-
1-metil-2-[2(2-tienil)-vinil}-pirimidinpamoat

W
I~ COOll

~ ~
I OH

cCc
CH~ OH
~
I
~
COOH

Acest medicament este activ lmpotriva helmintilor lungi sau plati, actiunea sa fiind explicate prin
blocarea rnusculara a parazitului. Mai mult de jurnatate din cantitatea administrata se elirnina ca atare prin
fecale $i doar 7% prin urina.

Befeniul naftoat (DCI), Hidroxinaftoat de befeniu, Alcopar, N-benzil-N-dimetil-(2-fenoxietil)-

amoniu-3-hidroxi-2-naftoat
Se prezinta sub forma de pulbere galbena, cristalina, cu gust arnar, insolubila in apa, putin solubila
tn alcool.

e
coo

OH
Acest medicament este util In tratamentul helmintiazelor datorate unor paraziti tropicali $i a unor
helrninti plati sau rotunzi In doze de 2,5 g pe zi timp de 2 zile. Se adrninistreaza oral 5g, In doza unica. Nu
este nevoie de un purgativ si nici de regim alimentar. Din cauza gustului amar este indicat a fi amestecat
cu iapte, sue de fructe, ingerarea alimentelor nefiind perrnisa decat dupa 2 ore de la administrarea
antihelminticului.

Tiabendazol (DCI), Mintezol, 2-(4-Tiazolil)-benzimidazol

Este un compus stabil atat sub forma solida cat si solutie, forrnand complecsi colorati cu ionii
metalelor, ca fierul. Nu are miros, nici gust. Are pKa bazic, fiind putin solubil In apa, dar pe masura ce
pH-ul creste sau scade devine mai solubil, atinqand maximum de solubilitate la pH = 2,5.

s
C):()~J·
N~I
~
N ~

Tiabendazolul este activ in tratamentul numeroaselor helmintiaze, avand un grad inalt de eficacitate
asupra helrnintilor plati si Inqusti, mai putin asupra celor rotunzi. Are actiune In trichinoze, producand

229
CHIMIE FARMACEUTICA

scaderea febrei, dar nu este sigur ca elimina Trichinella spiralis adulta. Se adrninistreaza sub forma de
suspensie 1,5%, dupa mese.

Mebendazol (DCI), Vermox, Metil-5-benzoil-2-benzimidazol-carbamat; (5-Benzoil-1 H-benzimi-

o-~
dazol-2-il)- carbamat-metilester
0

~-N 0

JLNH - ~ - OCH3
N
H

Este un medicament antihelmintic cu spectru larg de actiune, fiind activ asupra parazitilor plati. Este
stabil la lumina ~i ternperatura normala.
Acest campus este contraindicat adrninistrarii femeilor Insarcinate deoarece, in urma experientelor
efectuate pe animale de laborator, s-a dovedit a avea actiune teratoqena. Nu se adrninistreaza la copii mai
mici de 2 ani.
Se adrninistreaza sub forma de tablete de 100 mg in lntestarile produse de trichuriasis. Medica-
mentul actioneaza prin blocarea absorbtiei glucozei de catre helmintii sensibili la aceasta.

Flubendazol (DCI), Flumoxal, Fluvermal, Metil-5-(4-fluorobenzoil)-2-benzimidazol-carbamat

-0- I
O-CIN
11 >-NH-COOCH3
F C ~ N

Este o pulbere cristalina, p.t. = 260°C.

Flubendazolul este un antihelmintic activ fata de nurneroase specii de helminti dintre care: Syphacia
muris, Strongyloides ratti, Trichinella spiralis, Syngamus trachea, Ascaris suum, Trichuris vu/pis, Trichuris
muris, Trichinella spiralis, Cysticercus fasciolaris, Cysticercus hydatidis, Echinococcus granulosus.

Tetramizol (DCI}, Ripercol, Nilverm, Anthe/vet, Levamisol, Nemicid, Tamisol, Keterax, Decaris,
clorhidrat de (±)-2,3,5, 6-Tetrahidro-6-fenilimidazol-(2, 1,b)-tiazol

::::::y-- S
1J·HCI
N

Este o pulbere rnicrocristalina alba, foarte solubila in apa, putin solublla in alcool.
Acest medicament este eficient impotriva unui mare nurnar de nematode, actionand prin inhibarea
stereospecifica a fumaratreductazei prezenta in organismul parazitului. Se administreaza oral in doza unica
de 150 mg pentru adulti, iar la copii, proportional cu greutatea corporala. Nu este necesar nici un regim
alimentar si nici un purgativ.

230
 VI. Medicamente antihelmintice

Niridazol (DCI), Ambilhar, 1-(5-Nitro-2-tiazolil)-2-oxo-tetrahidroimidazol; 1-(5-Nitro-2-tiazolil)-

2-imidazolidinona

Pulbere cristalina qalbena, putin solubila in apa. Este un campus activ in infectiile determinate de
Schistosoma hae/matobium (Schistosomiaza utinere) si are efect moderat asupra schistosomiazei intesti-
nale (S. mansoni). Este utilizat si ca medicament eficient in tratamentul amibiazei intestinale, fiind bine tolerat.
Se administreaza 500 mg pe zi oral, tablete. Studiile efectuate pe animalele de laborator au
semnalat prezenta unei activitati mutagene si carcinogene.

Vl.2. Medicamente cu actiune asupra cestodelor

'
Bitionol (DCI), Actamer, Bitin, Lorothidol, 2,2'-Tio- bis(4,6-diclorofenol)
Acest produs a fast remarcat datorita proprietatilor sale antimicrobiene, fiind utilizat in cosrnetica
pentru obtinerea unor sapunuri medicinale. Datorita faptului ca provoca dermatite de contact s-a renuntat
la el.
OH OH
Cl s Cl

Cl Cl

Studiile efectuate asupra acestui compus au pus in evidenta faptul ca este un bun agent anti-
helmintic, putand fi folosit in tratamentul infectiilor provocate de diferiti paraziti ca Fascia/a hepatica ~i
Paragonimus westermani, fiind un antihelmintic fasciolicid si teniacid. Se adrninistreaza 30-50 mg/kgc pe
zi, cate 10-15 doze.

Diclorofen (DCI), Anthiphen, 2,2'-Metilen-bis-(4-clorofenol)

Este un bifenol cu aspect de pulbere crem, are miros slab de fenol, putin solubil in apa, solubil in
solventi organici.

OH OH
CH 2

Cl Cl

231
CHIMIE FARMACEUTICA

Diclorofenul a fast utilizat atat datorita spectrului larg de activitate antirnlcrobiana, cat $i datorita
proprietatilor antifungice semnificative. Astazl este folosit in tratamentul parazitozelor determinate de tenii..
Dupa tratament pot aparea tulburari gastrointestinale, care dispar odata cu intreruperea tratamentului.

Niclosamid (DCI), Yomesan, Cestocide, Mansonil, N-(2'-Cloro-4'-nitrofenil)-5-c/orosa/icilamida

OH

Cl

Are aspectul unei pulberi alb-qalbu! fara gust. fara miros. insolubita in apa.
Are actiune antihelmintica puternica asupra Taenia saginata, T. solium s! Diphyllobothrium latum,
actionand prin dezintegrarea lor. Patrunderea niclosamidului in diferite cestode este usurata de sucurile di-
gestive ale organismului. gazda. Se administreaza oral dimineata, pe nernancate, doua doze. cate 1 g la in-
terval de o ora. Niclosariiidul este eliminat prin fecale si nu produce iritatii la nivelul mucoasei gastro-
intestinale. Dupa unii autori este recomandata administrarea unui purgativ la interval de 1-2 ore de la
ingestia medicamentului, dupa altil nu este necesara administrare de purgative, decat in cazurile de
consnpatie.

Albendazol (DCI), Valbazel, Meti/-5-(propiltio)-2-benzimidazol-carbamat

Are actiune asupra oxiurilor, limbricilor si teniilor. Se administreaza in doze de 400 mg (doza unica)
pentru limbrici, 400 mg timp de trei zile la rand pentru tenie si 400 mg, 5 zile, pentru giardia.

Albendazol oxid (DCI), Metil-5-(propilsulfinil)-2-benzimidazo/-carbamat

Are aceleasi Intrebuintari ca si Albendazolul.

Vl.3. Medicamente cu actiune asupra trematodelor

I

Tartrat de stibiu ~i potasiu, Emetic

Cristale incolore sau pudra alba, tara miros, eflorescenta, solubila in apa 1/14, in glicerol 1/15,
insolubila in alcool.

232
 VI. Medicamente antihelmintice

·r ... - - ...
Q, 0
",~,' ~

:/
H-c-o--Sb-OH

H-~--o
c '\.
, ,,
O~,' OH

Nu are o structura bine stabilita avand mai multe Iormulari, printre care si cea de mai sus. Studiile
ifectuate au aratat ca tartratul de stibiu si potasiu dimerizeaza repede in solutie, definind pozitia moleculei
ae apa de cristalizare, justificand proprietatile stibiului. A fost primul derivat al stibiului utilizat in schisto-
somiaze. leishmanioze, tripanosomiaze. trichinoze si filarioze. Se administreaza parenteral i.v. solutie 5%
il'l doze progresive 0,03-0,09 g, doza totala fiind 1,5 g. Se adrninistreaza sl oral ca expectorant, 3 mg, si
Vomitiv energic.
Deoarece este toxic se toloseste din ce in ce mai rar.

Stibofenul (DCI), Fuadin, Sarea de sodiu a acidului antimoniu-bis-pirocatechin-2,4-sulfonic

Acest campus este o pulbere cristalina alba, fara miros, foarte solubil in apa, aproape insolubil in
alcool si eter, sensibil la lurnina,

Stibofenul este utilizat in tratamentul schistosomiazelor $i leishmaniozelor sub forma lnjectabila. Este
putin activ decat tartratul de stibiu $i potasiu, dar si mai putin toxic.

Lucantona (DCI), 1-(2'-0ietilaminoetilamino)-4-meti/xanten-9-ona

Este un campus galben, cristalin, user solubil in apa, mai putin solubil in alcool. Solutiile apoase
sunt neutre sl colorate in rosu, Se foloseste sub forrna de clorhidrat.

e
Cl

Acest medicament este utilizat in tratamentul schistosomiazelor si anume este activ in S.

hematobium, mai putin activ in S. mansoni si inactiv in S. japonicum. Se adrninistreaza sub forma de
iniectii i.m. si i.v. 10-20 mg/kgcorp, timp de zece zile.
Este eficace si prin administrare orala. Coloreaza pielea si urina in galben.

233
CHIMIE FARMACEUTICA

Stibocaptat de sodiu (DCI), Astiban, Oimercaptosuccinat de sodiu $i stibiu

Acest campus este un derivat al acidului 2,3-dimercaptosuccinic cu stibiul trivalent, sub forma de
sare de sodiu. Este solubil in apa.

COON a COONa
! I
i-i:----s"" /s--cH
! Sb-S-CH-CH-S-Sb I
HC----- / I I ~ .
i S NaOOC COONa s--~H
COON a tooNa

Este utilizat in tratamentul celor trei forme de schistosomiaze.

Se adrninistreaza i.m. sub forrna de solutie 3,6% in propilenglicol. Datorita toxicitatii sale trebuie
folosit cu mare atentie.

Amidantel (DCI), . BAYD 8815, 4 '-[[1-(dimetilamino)-etiliden]-amino]-2-metoxiacetanilida

Se prezinta sub forma de pulbere alba. solubila in apa, alcool etilic, insolubila in eter.

CH3
I / CH
. 3
N=C-N -,
CH3

NH - CO - CH2 - OCH3

Amidantelul este un medicament cu actiune antihelmintica foarte buna in infectiile provocate de

nematode, filarieni si cestode.

Difezil (DCI), Diphezyl, N-{3-acetil-5-cloro-2-hidroxibenzil)-N,N-dimetil-N-(-fenoxietil)-amoniuhidroxi-

naftoat

Este o pulbere cristalina de culoare galben deschis, fara miros, cu gust amar, insolubila in apa, eter,
benzen, greu solubila In alcool, solubila In acetona, p.t. = 94-96°C.
Difezilul este un antihelmintic cu spectru larg de actiune, avand efect asupra oricarui tip de helrninti.

234
 VII. MEDICAMENTE ANTIAMIBIENE

Amibiaza a fost considerate, in general, o boala tropicals. dar este destul de frecvent Intalnita in
unele zone temperate, acolo unde conditiile igienice sunt deficitare. Un agent ideal impotriva amibiazelor
ar trebui sa fie eficient impotriva agentului determinant, Entamoeba histolytica, iar tratamentul sa fie facut
tinand seama de diferitele forme ale infectiei. Entamoeba histolytica se poate Iocaliza in lumenul colonului,
peretele colonului, extraintestinal, chiar $i in ficat, plarnani, piele.
Medicamentele folosite in tratamentul amibiazelor au fost tmpartite in doua categorii:
- medicamente care actioneaza impotriva formelor extraintestinale;
- medicamente eficiente impotriva formelor intestinale.
Acestea actioneaza fie asupra amibelor hematofage, ca Entamoeba histolytica, fie asupra amibelor
care produc dizenterie, dintre care Entamoeba dysenterica, $i amibelor vegetative sau chistice din bolul fe-
cal; avand actiune Iocala in tubul digestiv ele distrug parazitul prin contact direct.
Desi antibioticele sl sulfamidele neresorbabile nu au actiune antiamibiana, ele distrug asociatiile
microbiene care conduc la cornplicatii grave. in cadrul acestora mentionam tetraciclinele, unele macrolide,
paromomi.cina$i sulfaguanidina.

Emetina
Este un alcaloid obtinut fie prin extractie din planta Uragoga ipecacuanha, Fam. Rubiaceae, fie prin
sinteza, prin metilarea cefalinei naturale.
Emelina baza se prezinta sub forrna de pulbere alba, insolubila in apa, solubila in alcool, eter $i
cloroform, sensibila la lurnina, este levoqira, Datorita celor doi atomi de azot din molecula forrneaza saruri
solubile in apa, cele mai folosite fiind clorhidratul $i bromhidratul. Clorhidratul este solubil in apa (1 :4) $i in
alcool.
CHp

0-CH
I 3
0-CK
-'
CHp
· 2CI9

Diclorhidratul de emetina

Emetina are actiunea arnibicida puternlca, actionand prin degenerarea nucleului $i structurii cito-
asmei amibelor, producand scaderea prornpta a simptomelor produse in amibiaza intestinala acuta

235
CHIMIE FARMACEUTICA

provocata de E. histolytica. Este indicata in formele grave acute de arnibiaza intestinala si hepatica. S-a
constatat ca emetina vindeca numai 10-15% din cazuri, motiv pentru care a fost inlocuita cu alte
medicamente.
Se adrninistreaza parenteral, intramuscular sau subcutanat, 0,05-0, 1 g pe zi. Daca este adrninistrata
oral, cate 10-20 mg, are actiune emetizanta datorita faptului ca produce iritarea mucoaselor membranare la
ingestie.
Ca efecte secundare produce reactii neplacute la locul injectarii, tulburari gastrointestinale, muscu-
lare, cardiovasculare, uneori destul de grave, ceea ce irnpune intreruperea tratamentului. Este contrain-
dicata bolnavilor cu afectiuni renale si cardiace, atat varstnicilor cat si copiilor.
Cercetarile efectuate pentru sinteza emetinei au aratat ca in timpul acestui proces se obtine si
dehidroemetina, care s-a constatat ca este activa in amibiaza intestinala si hepatica (de 6 ori mai activa
decat emetina), iar efectele secundare apar numai dupa administrarea unor doze mai mari. Se adminis-
treaza cu prudenta copiilor, varstnicilor si bolnavilor cu afectiuni hepatice si cardiace.

Cliochinol(DCI), Vioform, Cifoform, lodoclorohidroxichinolina; 5-Cloro-7-iodo-8-hidroxichinolina

Cl

OH

Se prezinta sub forma de pulbere alb-qalbuie, insolubila in apa, alcool, sensibila in prezenta luminii.
Acest medicament este foarte activ in amibiaza intestinala, fiind administrat oral in doze de 250 mg,
dupa fiecare rnasa, in total 750 mg pe zi, timp de zece zile. Nu poate fi administrat bolnavilor cu atectiuni
hepatice si tuberculoza pulrnonara evolutiva. Daca este administrat timp indelungat produce iodism.
Cliochinolul poate fi utilizat atat ca antiseptic local, avand actiune bactericide asupra germenilor
gram-pozitivi si gram-negativi, cat si ca antifungic, sub forma de unguent 2-3%, emulsie si ovule.

Diiodohidroxichinolina
(DCI), lodochinol, Diiooquin, 5, 7-Diiodo-8-hidroxichinolina

OH

Este o pulbere microcristalina, fara gust, fara miros, putin solubila in apa, alcool si eter.
Se foloseste in tratamentul dizenteriei amibiene si infestare cu Trichomonas intestinalis. Se adminis-
treaza oral 2 g pe zi, timp de 15-20 zile, tratamentul putand fi reluat numai dupa trei saptamani. Deoarece
este putin solubila in apa se absoarbe greu in organism si toxicitatea este mai mica.
Poate fi utilizata si extern in micoze.

Broxichinolina(DCI), 5, 7-Dibromo-8-hidroxichinolina
Broxichinolina este folosita in tratamentul amibiazei acute si cronice, in colite postamibiene si in
enterocoHtele infectioase neamibiene.

236
 VII. Medicamente antiamibiene

Br

Br
OH

Carbarsona, Acid N-carbamoilarsanilic. Acid p-ureidobenzenarsonic

Pulbere alba, cristalina, putin solubil, in apa ~i alcool, insolubila in eter, solubila in solutii de hidroxizi
alcalini. Se obtine prin condensarea uretanului cu acid arsanilic.

w
H2N - C - OC2H5 + H.,N-o-~
-
-
0

l's-OH
I
OH
H,,N - ~ - NH-o-~
-
0

-
0
1s -
I
OH
OH

Uretan Acid arsanilic Carbarsona

Carbarsona se lntrebulnteaza in tratamentul amibiazelor intestinale; se adrninistreaza oral 250 mg

de 2-3 ori pe zi timp de zece zile, sub forma de capsule.
Este bine absorbita in tractul gastrointestinal, apoi este eliminata lent prin urina,

Glicobiarsol,Mi/ibis, (Hidrogen-N-glicoloilarsanilat)-oxobismut, N-Glicoloil arsanilat de bismutil

Pulbere qalbena-rosietica, foarte putin solubila in apa, alcool, instabila la ternperatura mai ridicata.
Este un amestec de nitrat de bismut si p-N-glicoloil arsanilat.

HO - As - 0 - Bi= 0
II
0

Acest campus este utilizat in tratamentul amibiazelor intestinale.

Datorita forrnarii sulfurii de bismut irnprirna fecalelor culoare neaqra. Se adrninistreaza oral, sub
forma de tablete, in doze de 500 mg de trei ori pe zi timp de 7-10 zile. Poate fi folosita extern sub forrna
supozitoare vaginale in tratamentul vaginitelor.

237
 VIII. MEDICAMENTE ANTIVIRALE

Inca din anii 1980, diversificarea chimioterapicelor antivirale, aparitia $i diversificarea unor metode tot
fiJ}ai performante pentru depistarea antiqenica rapida a antigenelor si acizilor nucleici virali, ca si progresele
metodologice si tehnice privind izolarea si identificarea virusurilor, au creat conditii pentru diagnosticarea
~recoce a virozelor.
Dupa cum se stie, virusii difera fundamental de bacterii si fungi prin faptul ca ei reprezinta entitati
iofectioase, submicroscopice, fara organizare celutara. Ei sunt alcatuiti dintr-o macromolecula de acid nu-
eleic, (AON sau ARN), lnconiurata de un invelis numit capslda, alcatuit din numeroase unitati proteice
numite capsomere. Ei nu sunt capabili de a se reproduce independent, ci numai in celula vie pe care o
paraziteaza. Dupa ce patrunde in celula gazda, pierde Invelisul proteic (se decapsideaza) si se poate rep-
tica, fie independent de cromozomul celulei qazda, fie prin integrare in acesta. rnultiplicandu-se sincron cu
et, determinand astfel sinteza de acid nucleic specific virusului.
virusii pot fi grupati astfel:
- virusi mari (considerati de unii cercetatori ca virusi neadevarati), care raspund putin la tratamentul
cu sulfamide si antibiotice, acest grup fiind reprezentat de un nurnar mic de specii:
- virusi mici (virusi adevarati), care reprezinta un grup mare $i care, cu exceptia virusului herpes
simplex, nu raspund la tratamentul facut cu unii aqenti chimioterapeutici.
Este cunoscut faptul ca virusii sunt implicati intr-o mare varietate de afectiuni cronice si degenerative
intalnite la om. Lupta impotriva infectiilor virale este dificila deoarece replicarea virala este un proces
intracelular intim, avand legatura stransa cu metabolismul celulelor infectate.
In chimioterapia antivirala se pare ca exista doua probleme majore: pe de o parte, relatia stransa
care exista intre multiplicarea virusilor in celula qazda, iar pe de alta parte, faptul ca multe boli provocate
de virusi pot fi diagnosticate cand este deja prea tarziu pentru a fi aplicat un tratarnent eficace.
Pentru obtinerea de aqenti antivirali cu actiune profilactica este necesara descoperirea unor
substante care sa previna patrunderea virusului in celula qazda sau sa induca sinteza interferonului in
vivo, acesta din urma fiind o proteina antivirala produsa de celula qazda ca mod de aparare impotriva
infectiei virale.
Majoritatea Incercarilor de a produce inhibarea rnulfiplicarii virusilor fara a produce distrugerea ce-
tulei gazda au fost lipsite de succes, deoarece multiplicarea lor este intim leqata de metabolismul celulei
gazda.
Se presupune ca prin modificari aduse unor enzime care intervin in activitatea virusilor, la nivelul
nucleotidelor implicate in replicarea lor, a fost posibila obtlnerea unor substante denumite antaqonisti, care
constituie punctul de plecare in sinteza noilor agenti antivirali.
Una dintre cele mai frecvente viroze este gripa, virusul respectiv apartinand clasei Orthmyxoviridae.
Replicarea virusului gripal are loc in celula gazda si depinde, in cea mai mare masura, de enzima
transcriptaza. prezenta in ARN-ul specific virusului, si de trei proteine complexe produse de genele virale:
hernaqlutinina (HA), neuramidaza (NA) si proteinele M2; hemaglutinina si neuramidaza, fiind formate de
glicoproteinele de suprafata, sunt ancorate in membrana virala. in timp ce proteinele M2 sunt proteine
transmembranare.

239
CHIMIE FARMACEUTICA

Hemaglutinina (HA) este exprirnata posttranslational ca precursor inactiv HAo, care este scind
proteolitic in doua subunitati polipeptidice HA1 si HA2. Lantul HA1 mediaza atasarea virala de receptorii
acid sialic din membranele celulei qazda (etapa 2), in timp ce peptida de fuziune, responsabila pent
inducerea fuziunii dintre virus si membranele endozomale (etapa 4), este localizata la azotul terminal
lantulul HA2.
Neuramidaza (NA) scindeaza leqatura glicozidica terminala a resturilor de acid sialic. Ea joaca un r
important in ciclul de replicare qripala, facilitand eliberarea descendentului viral din membranele celulet
gazda (etapa 8) si prevenind autoacumularea virala,
Proteinele M2 sunt canale ionice tetramerice care reqleaza pH-ul din compartimentele endozomale
intracelulare si din veziculele Golgi, fiind implicate in identificarea nucleocapsidei virale dependenta de pH
(etapa 5).
ARN-transcriptaza rnultifunctionala catalizeaza sinteza unui nou ARN viral rasucit (etapa 6 a) si
transcriptia acestuia din (-) in (+) (etapa 6 b). Subunitatea PB2 din ARN-transcriptaza este capabila de
scindarea unei secvente primare din ARN-m qazda, care este apoi utilizata pentru sinteza unui ARN-m virat.
S-a constatat ca patogenitatea $i infectarea cu virusul gripal se bazeaza pe scindarea proteoiitica a
hemaglutininei HAo in lanturi HA1 si HA2 cu o proteaza qazda specifica argininei si similara tripsinei.
in urma investigatiilor efectuate asupra unui numar apreciabil de inhibitori ai proteazei oxigenate S'"ai
constatat ca un inhibitor al serinproteazei, numit Camostat, are efecte puternice in vivo si in vitro, urmat
Nafamostat mesilat, Gabexat mesilat si Aprotinina. eel mai selectiv fiind Camostatul.
Pentru obtinerea de noi medicamente antigripale sunt propusi acei agen~ antivirali care vor actiona
unei tinte virale specifice, ca de exemplu inhibitori ai fuziunii celulare virale, inhibitori ai transcriptazei
endonucleazei ARN, precum si inhibitori ai neuramidazei. in prezent, singura masura practica si "'T"~'"''"'T~
impotriva infectiilor gripale este vaccinarea, tehnologia producerii vaccinurilor fiind in continua dezvoltare.
in prezent, unul dintre virusii cei mai studiati este virusul imunodeficientei umane (HIV) sau ,,Human
Immunodeficiency Virus". Acest virus face parte din familia retrovirusilor, (compus ARN), capabil sa para-
ziteze sistemul imunologic uman, determinand aparitia unei maladii infectioase cunosuta sub denumirea de
Sindromul lmunodeficientei Dobandite (SIDA) sau ,.Acquired lmmuno Deficiency Sindrome" (AIDS).
HIV se deosebeste de ceilalti virusi deoarece ataca si distruge sistemul imunologic, care este
punctul principal de atac in organismul uman.
Unele dintre componentele sistemului imunologig sunt limfocitele T, care ataca direct microorga-
nismul invadator. intre limfocitele T exista o clasa nurnita T4 (TCD4+ sau auxiliarii -T), cu rol foarte impor-
tant in cresterea raspunsului imunitar si in coordonarea acestui raspuns, acestea fiind principalele
obstacole impotriva virusului HIV. Virusul HIV, prin infectarea limfocitelor TCD4+, determina pertubarea
functiei lor, avand drept consecinta lipsa coordonarii sistemului imunologic si inoperabilitatea sa progresiva,
in final instalandu-se imunodeflcienta organismului.
Problema cea mai irnportanta este aceea de cunoastere a modului in care virusul HIV infecteaza
organismul uman, pentru a putea obtine medicamente eficace pentru combaterea sa.
lnfectarea unei celule apare atunci cand virusul HIV se leaqa de un receptor celular (un limfocit
TCD4+) prin intermediul proteinei sale gp 120. Virusul patrunde prin membrana celulara, este decapsidat si
astfel este eliberat in citoplasma celulei gazda. Enzima virala reverstranscriptaza catalizeaza formarea unei
copii a ADN-ului, avand ca model ARN-ul viral HIV. Copia ADN-ului format este transportata in nucleul
celulei, unde a doua enzima a virusului catalizeaza incorporarea ADN-ului viral in materialul genetic al
celulei gazda. Urmeaza apoi procesul de transcriere a inforrnatiei genetice de la ADN-ul virusului HIV, de
catre ARN, urmata de sinteza proteinelor virale. Aceste proteine reprezinta precursori ai poliproteinelor,
unitati lungi alcatuite din enzime virale si proteine structurale atasate, Proteinele Impreuna cu ARN-ul viral
se deplaseaza spre membrana celulei qazda, pe care o rupe si se Inconjoara de Invelis viral extern. Virusli
recent formati, datorita celei de a treia enzima a virusului, proteaza, care transforms proteinele virale in
proteine st enzime functionale. reprezinta, in intregime, noi aqenti capabili sa infecteze alte celule vii.
De asemenea, enzima reverstranscriptaza s-a dovedit a fi o sursa irnportanta pentru obtinerea
medicamentelor anti-HIV, primul fiind sintetizat in 1964 de Horwitz, prin reactia dintre tirnidina, forma
enolica, cu un puternic agent de deshidratare (dietilaminosulfura de tetrafluor = DAST), cand rezulta un

240
 VIII. Medicamente antivirale

eter ciclic. care implica si hidroxilul fenolic. Acest campus, In prezenta de azida de sodiu, prin deshidra-
tarea ciclului. conduce la 3-azido-3'-desoxitimidina (Azidotimidina, Zidovudin. AZT, Retrovir), campus
trntrodus In terapeutica In 1986.

Zidovudin

PRINCIPALELE MEDICAMENTE ANTIVIRALE

Medicamentele antivirale pot fi lmpartite In patru grupe:

1. Medicamente care lmpiedica penetrarea si decapsidarea virusului;
2. Medicamente care intervin in timpul repticarii acidului nucleic (incorporarea in cursul sintezei a
acidului nucleic viral). Din aceasta categorie fac parte:
a) inhibitori prin cornpetitie cu un nucleotid natural sau prin oprirea alungirii catenei de acid nucleic;
b) inhibitori nonnucleosidici ai enzimelor virale;
3. Medicamente care impiedica maturarea virusului (inhibitori de proteaze);
4. Medicamente care lmpiedica eliberarea noilor virusi forrnati in celula qazda,

Vlll.1. Medicamente care impiedica penetrarea si

decapsidarea virusului '

Amantadina(DCI), Symetrel, Mantadix, 1-Aminoadamantan

Se foloseste sub forma de clorhidrat:Clorhydratde amino-L-adamantan, Clorhidrat de adarnantanarnina,
H

241
CHIMIE FARMACEUTICA

Se prezinta sub forma de putbere alba, cristalina. solubila in apa 5%, insolubila in alcool sau cloro-
form, cu gust amar.
Se obtine prin bromurarea adamantanului, hidrocarbura policiclica alcatuita din cicluri saturate, cu
sase atomi de carbon, rezultand 1-bromoadamantan. care prin tratare cu acetonitril, in mediu de acid sul-
furic concentrat, formeaza 1-acetilaminoadamantan, campus care prin hidroliza alcalina pune in libertate
f -amlnoadamantan.

Br
I

J:-C~1~0H
+ Br2 +NC - CH._,
- HBr ~ -HBr

Adam an tan 1-bromadamantan

0
II
NH - C - CH3

~ l)NaOH

~ 2)HCI

l-acetilam inoadamantan Amantadina (clorhidrat)

Se foloseste ca agent profilactic asupra virusilor gripali A $i B, efectul sau rnanifestandu-se prin
prevenirea penetrarii virusului in celula qazda. Prezinta avantajul ca este mai activ la administrare orala
decat parenterala,
Acest medicament este activ in gripa asiatica, dar nu are nici un efect asupra virusului daca acesta
a patruns in celula qazda. Este util $i in tratamentul altar viroze respiratorii. Se adminlstreaza sub forrna de
capsule sau sirop 1 %, in doze de 200 mg pe zi.
Amantadina este uneori folosita in ameliorarea simptomelor bolii Parkinson la pacientii care nu
suporta tratamentul cu levodopa.

Moroxidina (DCI), Virugon, Virustat, N,N-anhidro-bis(2-hidroxietilj-biguanid; 4-morfolinocarboximidoilguanidina

Este o pulbere cristalina alba, foarte solubila in apa. Se obtine prin tratarea morfolinei (clorhidrat) cu
cianguanidina la 170-180°C.
Moroxidina este un agent antivirotic folosit in profilaxia $i tratamentul gripei sl altar afectiuni virotice,
in special in herpes cu localizari diferite. Tratamentul se face profilactic, prin administrare orala a 0,2-0,3 g
pe zi, sau 0,4-0,8 g pe zi, timp de 7-10 zile curativ.

o)
~:).Cle+ C-NH-C-NH 2
Ill
N
II
NH C N
I
Cl8

Morfolina Cianguanidina C-NH-C-NH 2

II II
NH? NI-I
Et> -
Moroxidina

242
 VIII. Medicamente antivirale

Vlll.2. Medicamente care intervin in timpul replicarii

acidului nucleic

Datorita asernanarii structurale a acestor medicamente cu componentele acizilor nucleici, acestea

actioneaza prin capacitatea lor de a lmpiedica replicarea acidului nucleic viral din cauza lncorporarii lor In
structura acestuia.
Medicamentele din aceasta qrupa pot fi clasificate In:
a) inhibitori prin cornpetitie cu un nucleotid natural sau inhibitori prin oprirea alungirii catenei acidului
nucleic viral;
b} inhibitori non-nucleosidici ai enzimelor virale, medicamente care pot fi Incorporate direct In acidul
nucleic viral.

a) lnhibitori prin competitie cu un nuc/eotid natural sau inhibitori prin oprirea alungirii catenei
acidului nucleic viral
Pentru Inteleqerea modului de actiune al acestor inhibitori sunt necesare cateva notiuni de baza
referitoare la structura chirnica a nucleosidelor, nucleotidelor. aditia unui nucleotid la o catena a ADN-ului,
th timpul repticaril. si mecanismul inhibarii sintezei de AON-viral prin competitie.
5'

V
HO-CH2 0 baza azotata (8)
(purinica sau pirimidinica)
I
.)

OH
Nucleosid

0 0 0
e II 11 11 5'

V·
-o-P-0-P-0-P-0-CH2 0 baza azotata (B)

0le 0le k
lJ ,.,,
.)

OH
N ucleotid trifosfat

Nucleoside purinice

Desoxiadenosina Desoxiguanosina

243
CHIMIE FARMACEUTICA

Nucleoside pirimidinice

Desoxicitidina Desoxitimidina

Catena de AON Catena de AON

0
I
I
O=P-08
I

O-~Bx
0 0
AON-polimeraza I II e
0-P-0-P-0

OH 6e 6e
!
Pirofosfat

0 0 0

r
y-yx
G II II II
-o-P-0-P-0-P-0-CH2 0 B·+I
I I I
oe oe 03
Catena de AON
OH la care s-a adaugat un nucleotid
N tic leotid trilosfat

Schema adiliei unui nucleotid la o eatena de ADN in cursul sintezei

Catena de ADN Catena de ADN
I
Bx
®yo Bx

Bx+I E3X+1

/ ~f3x+2

Analog nucleosidic trifosforilat

t
Nucleotid
Competitie Terminare
Mecanismele de inhibare a sintezei ADN-ului viral (cornpetitie si terminare).
244
 VIII. Medicamente antivirale

ANALOG! Al BAZELOR AZOTATE CARE INTRA lN

STRUCTURA ACIZILOR NUCLEIC!

ldoxuridina (DCI), Stoxil, Oendrid, Herplex. IOU, lduviran, 2'-desoxi-5-iodouracil; 5-iodo-

2'-desoxiuridina; /odo-uracil-desoxiribozid; 1-(2-desoxi-{J-O-ribofuranozil)-5-iodouracil.
0

HNYyl

OAN
HO-CJJ2~

OH

Pulbere alba, putin solubila in apa si alcool, insolubila in eter si cloroform, putin solubila in alcool.
Solutiile apoase sunt putin acide $i stabile timp de un an la ternperatura scazuta. Este sensibila in
prezenta luminii, de aceea trebuie conservata la intuneric.
ldoxuridina actioneaza ca antimetabolit care intervine in structura acizilor nucleici, ceea ce explica
puterea sa de a bloca metabolismul virusilor AON, avand o actiune virustatica, mecanismul lor de actiune
fiind asernanator cu eel exercitat de sulfamide asupra metabolismului bacteriilor.
Acest campus s-a dovedit a fi un agent antiviral eficient in herpesul de cornee si alte viroze oculare,
fiind administrat sub forrna de colir sau unguent. Ca efecte secundare poate sa produca prurit local.
fotofobie $i reactii alergice. Nu se adrninistreaza intern din cauza toxicitatii sale foarte pronuntate.

Cuterpes (DCI), lbacitabina, 5-lodo-2'-desoxicitidina

Se toloseste sub forma de pudra, pentru aplicatii locale de trei pana la zece ori pe zi, in caz de her-
pes ocular.

Trifluridina(DCI), Viroptic, Virophta, Trifluorotimidina, 2'-0esoxi-5-trifluorometiluridina

0

HN!rCF,

OAN
HO-CH2~

OH
245
CHIMIE FARMACEUTICA

Acest compus este utilizat sub torma de solutie apoasa 1 % pentru tratarea keratoconjunctivitelor
datorate virusului herpes simplex, chiar sl In cazurile de rezistenta la tratament cu idoxuridina. Solutiile
sunt sensibile la lurnina, ele fiind conservate la lntuneric si loc racoros (4-8°C).
Se administreaza cate 1 picatura la 2 ore, In timpul puseului, timp de eel putin zece zile, maximum
21 zile.
Ca efecte secundare pot aparea senzatii de arsura: este toxic pentru cornee In urma unui tratament
prelungit.

lsoprinosina(DCI), lnosiplex
Acest campus reprezinta un amestec In proportie 1 :3 de inosina si sarea acidului 4-acetamido-
benzoic cu 1-(dimetilamino)-2-propanol. Este un agent antiviral activ lmpotriva unei diversitati de
desoxiribovirusi si ribovirusi, avand spectru larg de actiune datorita fie stimularf simultane a celulelor qazda T,
(limfocit T), raspunzatoare de imunitate, fie inhibarii directe a replicarii virusilor. Este folosit In tratamentul
virozelor herpetice, gripei si virozelor respiratorii.

I o o
lj II. II
lCH3-C-NH~- C-OH.
J\

ANALOG! Al PARTll GLUCIDICE CARE INTRA fN STRUCTURA ACIZILOR NUCLEIC!

Vidarabina (DCI), Vira A, Ara-A; 9-fi-D-Arabinofuranosiladenina, Adeninarabinoza

Acest compus a fost obtinut In 1960, avand un spectru larg de activitate lmpotriva desoxi-
ribovirusilor, Este folosit In tratamentul keratitei herpetice $i encefalitelor herpetice, fiind administrat sub
forma de injectii i.m. sau perfuzii si extern sub forma de gel dermic 10% In herpesul genital.

NH,,

l):--J
N N

OHH

Prin dezaminare sub actiunea adenozindezaminazei, se tormeaza un derivat hipoxantinic mai putin
activ, numit hipoxantinarablnozlda (ara-H).

246
 VIII. Medicamente antivirale

Efecte secundare: mialgii, tulburari digestive, dureri abdominale, diaree, anorexie, letargie, sornno-
tenta, trombopenie.

Ribavirina(DCI), Rebetol, Virazo/, 1-/3-D-Ribofuranozil-triazol-3-carboxamida

H2N -, 0
c
//

J-;
HO-Hlol
HOH OH

Este un nucleotid izosteric cu 1-P-D-ribofuranozil-imidazol-carboxamida, precursor al unor sinteze

de nucleotide purinice, analog guanosinei.
Este un agent antiviral cu spectru larg de actiune, fiind activ atat impotriva desoxiribovirusilor, cat si
asupra ribovirusilor, Ribavirina este eficienta impotriva infectiilor herpetice cutanate sl gripelor.
Se administreaza i.v. in cazurile care acuza febra, hemoragii datorate virusului Hantaan. Se poate
utiliza sub forma de aerosoli sau pe cale orala, singur sau asociat cu interferon.
Efecte secundare: tulburari hematologice, astenie, convulsii, hepatotoxicitate, iritatii ale pielii.

Acicloguanosina (DCI), Acic/ovir, Activir, Cycloviran, Maynar, Sifiviral. Viclovir, Vipral, Virmen, Zovirax,
9-(2-hidroxietoximetil)-guanosina; 2-amino-1, 9-dihidro-9-[(2-hidroxietoxi)-metil]-6H-purin-6-ona
Se prezinta sub forma de cristale greu solubile in apa,

Acest campus are proprietati antivirale foarte pronuntate fata de herpesul simplu I $i II, mai putin
fata de herpesul zoster. Efectul sau apare numai dupa ce are loc fosforilarea sa in celulele gazda, datorita
timidinkinazei; se formeaza mai lntai monofosfatul, apoi di- $i trifosfataciclovirul sub inftuenta enzimelor
celulare virale. Aciclovirtrifosfatul inactiveaza desoxinucleicpolimeraza virala, lntrerupand ciclul de multi-
plicare al virusurilor.
Se adrninistreaza sub Iorrna de comprimate orale, suspensie buvabila, crerna si pornada oftalrnica.
Efecte secundare: eruptii cutanate, tulburari neurologice, cefalee, oboseala, tulburari digestive. Nu
se adminlstreaza bolnavilor cu insuficienta renala. De asemenea, trebuie administrat cu precautie cand
bolnavul utilizeaza alte medicamente nefrotoxice.

247
CHIMIE FARMACEUTICA

Valaciclovir (DGI), Zelitrex, Esterul valinei cu aciclovir

Este considerat ca fiind promedicament al aciclovirului. Se adrninistreaza sub forma de comprimate
de 500 mg de 1-6 ori pe zi, in timpul mesei, sau intre mese.
0

H N1)c-J
2 I
H'\t I
3

CH, CH2 0 CH
-"'-o/ "cH( ""c/ "NH2
II
0

Efecte secundare: cefalee, senzatie de vorna, diaree alternand cu constipatie.

Ganciclovir (DGI), Cymevan, Cytovene, DHPG, Virgan, Vitrasert, 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanina

0

HN~N
H,N~)lN)
- o. J
HO-CH2, / CH2
HC,
CH2
l
OH

Ganciclovirulul este folosit in tratamentul simptomelor produse de infectiile datorate citomegalo-

virusului (CMV) la ochi, persoanelor cu sistem imunitar deficitar, respectiv persoanelor cu sindromul
imunodeficitar (SIDA). Tratamentul se face numai sub strlcta supraveghere medicala.
Se utihzeaza sub forma de capsule sau pulbere liofilizata administrate i.v. 500 mg pe zi sau gel
oftalmic 0, 15%, in functie de virus, localizare $i varsta pacientului.
Efecte secundare: trombopenie, anemie, cefalee, convulsii, febra, senzatie de vorna. Nu se
adrninistreaza concomitent cu alte medicamente.

Valganciclovir (DCI), Valcyte, Esterul valinei cu ganciclovir

Este un promedicament al ganciclovirului. avand aceeasi actiune si efecte secundare cu acesta.

Zidovudine (DGI), Retrovir, AZT, Azydotimidina, 3'-Azido-3'-desoxitimidina

0

HN~CH3

OAN
HO-p
N3

248
 VIII. Medicamente antivirale

Se lntrebuinteaza sub forma de comprimate 300 mg, gelule 100 si 250 mg si solutie buvabila 1 O mg/
ml, in timpul meselor sau Intre mese.
Efecte secundare: cefalee, hematotoxicitate. miopatie.

Didanosine (DCI), Videx, ddl, 2',3'-Didesoxiinosina

Didanosina (cunoscuta si sub denumirea de DOI), se foloseste in tratamentul infectiei cauzate de

virusul imunodeflcientei umane (HIV).
Didanosina nu poate preveni sau vindeca infectia cu HIV (SIDA), tnsa aiuta la impiedicarea reprodu-
cerii si la incetinirea distrugerii sistemului imunitar. Aceasta conduce la Intarzierea aparitiei problemelor
care tin de infectiile cu HIV (SIDA). Didanosina nu Impiedica transmiterea HIV la alte persoane.
Se adrninistreaza sub torma de comprimate a 25, 50, 100 sl 150 mg, solutii injectabile de 400 mg sl
250 mg, intre mese, sau cu 30 minute inainte de masa, sau la 2 ore dupa rnasa.
Efecte secundare: pancreatita, hepatita, neuropatii periferice, tulburari gastrointestinale, Insotite de
diaree.

Zalcitabina (DCI), HIVID, ddC.. 2',3'-0idezoxicitidina

Zalcitacina este folosita in tratamentul intectiilor cauzate de virusul irnunodeflcientei umane (HIV).
Acest medicament nu poate vindeca sau preveni infectia cu HIV, dar Irnpiedica reproducerea
virusului in organism.
Se foloseste sub Iorma de comprimate a 0,375 g si 0,750 mg sau 2,25 mg pe zi in 3 prize.
Se administreaza, fie in timpul meselor, fie intre mese.
Efecte secundare: neuropatie periferica, pancreatita, ulceratii bucale.

Stavudine (DCI), Zerit, d 4T, 2',3'-Didehidro-3'-didesoxitimidina

Stavudina se toloseste in tratamentul intectiilor cauzate de virusul imunodeficientei umane (HIV). Ca
si alte medicamente antivirale, stavudina nu vindeca si nu previne intectia cu HIV, dar lmpiedica repro-
ducerea virusului respectiv si lncetineste distrugerea sistemului imun.

249
CHIMIE FARMACEUTICA

Se utilizeaza sub forrna de pudra pentru obtinerea unei solutii buvabile 1 mg/ml. Se administreaz
la tineri cu 1h ore inaintea meselor.
Efecte secundare: neuropatie periferica, pancreatita, hepatotoxicitate, tulburari gastrointestinale. N
se asociaza cu medicamente susceptibile de a induce neuropatie periferica.

Lamivudine (DCI), Epivir, 3TC, 2'-Desoxi-3'-tiacitidina

Lamivudina se foloseste in tratarea infectiiior cu HIV. Se foloseste in asociere cu zidovudina (AZT)

sau cu alte medicamente folosite pentru tratarea infectiilor cauzate de acest virus. De asemenea, se
foloseste pentru tratarea hepatitei B.
Lamivudina nu vindeca si nici nu poate preveni infectia cu HIV.
Se tntrebuinteaza sub forma de comprimate a 150 mg sau solutie buvabila in prize, in timpul sau
intre mese. in general este bine tolerat, insa dupa intrebuintare indelungata produce tulburari hemato-
logice.
Efecte secundare: idem AZT si 3 TC.

Cidofovir(DCI), Vistide, Forvade, HPMC, (S)-1-(3-Hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)-citosina

Cidofovirul este un agent antiviral utilizat pentru tratarea infectiilor produse de virusuri. Se intre...
buinteaza pentru tratarea infectiilor cauzate de citomegalovirus (CMV) localizate la nivelul ochilor (retinita

250
 VIII. Medicamente antivirale

cMV) la pacientii cu sindromul imunodeficitar (SIDA). Acest medicament nu vindeca infectia oculara, dar
poate impiedica agravarea simptomatologiei.
Avand in vedere gravitatea infectiilor cauzate de acest virus sl dificultatea tratamentului, acest medi-
cament se elibereaza numai pe baza de prescriptie medicala.
Se toloseste sub forrna de solutie injectabila 375 mg sau gel dermic 1 %.
Efecte secundare: tulburari renale cu cresterea creatininei, proteinurie, neuropatie periterica, oboseala.

Penciclovir(DCI), PVC, 9-(4-hidroxi-3-hidroximeti/butil)-guanina

0

HNA_N
H,N,,,lN}__N)
HO-CH2.. ....---CH2, I
'HC..., CH2
CH")
I ..
OH

Pencidovirul face parte din familia medicamentelor antivirale utilizate in tratarea infectiilor cauzate de virusuri.
Se utilizeaza numai extern, sub forrna de crerna, in ameliorarea simptomelor determinate de
herpesul simplu. in special eel localizat in jurul cavitatii bucale. Poate fi aplicat numai pe buze sau pe fata.

Famciclovir(DCI), Oravir, derivat diacetilat al desoxipenciclovirului

Promedicament pentru Penciclovir, se foloseste pentru tratarea herpesului zoster si herpesului geni-
tal. Nu vindeca infectia virala, dar dirninueaza durerea si senzatia de lntepatura, ajuta la vindecarea
pustulelor, Irnpiedlcand formarea altora.
Se prezinta sub forma de comprimate a 500 mg. Se administreaza cate un comprimat de 3 ori pe zi,
in cursul meselor sau intre mese.
Efecte secundare: tulburari digestive, diaree, anorexie, dureri abdominale, tulburari SNC (cefalee.
sornnolenta, febra, prurit, artralgii).

* *
Dupa descoperirea Zidovudinei (AZT) ca medicament anti-HIV, au mai fost sintetizati nurnerosi
analogi ai acestuia, in vederea obtinerii unor medicamente mai eficace. in urma studiilor efectuate pentru
stabilirea relatiei dintre structura chimica si actiunea farmacoloqica, in 1991 au fost sintetizati noi cornpusi,
analogi ai nucleozidelor, anti-HIV, dintre care au prezentat irnportanta urmatorii: ddl. ddA, da T si ddC.

251
CHIMIE FARMACEUTICA

Cu ocazia celei de a 11-a Conferinte Internationale despre SIDA (1996), a fost propus un amestec
de cornpusi care rnicsoreaza de 100 de ori ritmul de multiplicare a virusului, in cornparatie cu imunoterapia.
Aceasta combinatie foloseste medicamente capabile sa inhibe diferite etape ale replicarii virale. Tinand
seama de enzimele virale pe care le inhiba, aceste medicamente au fost clasificate astfel:

0 NH2 NH2 NH2

HN~N) N~CH3 NJ;I

lN N t~N) OA) OA)
HO-yj
ddl
(Didanosina)
HO-\d
ddA
=: d4T
HOyj
ddC
(Stavudina) (Zalcitabina)

1. lnhibitori nucleosidici - nucleotidici ai reverstranscriptazei

2. lnhibitori non - nucleosidici ai reverstranscriptazei
3. lnhibitori de proteaze

1. INHIBITORI NUCLEOSIDICI - NUCLEOTIDICI Al REVERSTRANSCRIPTAZEI

Dintre medicamentele anti-HIV capabile sa inhibe enzima reverstranscriptaza amintim: AZT

(Zidovudina, Retrovir), d, T (Stavudina), ddC (Zalcitabina), 3TC (Lamivudina), ddl (Didanosina), ABC
(Abacavir) $i Tenofovir diizopropil (Viread).

NH2

NJ;
0
A N
JI
HOV:~
0
3 TC ABC Tenofivir diizopropil
(Lamivudina) (Abacavir) (Vi read)

Pentru a avea activitate antivirala, actionand asupra enzimei reverstranscriptaza, este necesar ca
nucleosidele sa fie fosforilate in organism cu ajutorul enzimelor celulare, denumite kinaze, lntrerupand
astfel replicarea virala:

252
 VJ/I. Medicamente antivirale

HO
u O B
kinaza
0
80-1-011~B
08
kinaza
)It

Reverstranscri ptaza
Capatul terminal al catenei de ARN viral--------

Pornind de la aceste considerente, s-au obtinut noi medicamente anti-HIV, avand structura chirnica
asernanatoare cu 3TC (Lamivudina) ~i puternica activitate anti-HIV.
Dintre acestea mentionarn cateva:

dOTC Emtricitabina
[(-)FTC] Ciclosaligenil ( d 4 TMP)
(13CCH - l 0652)

R = - Cl-I20COC(CH3)J
D 4T (Ariloxifosforamida)
bis (POM) - PMEA
Adefovir dipivoxil

R = - ClI2CH2SCOCH3 Amdoxovir
[bis(SA TE)ddAMP] (-)-6-D-2.6-diaminopurina-dioxolan
bis(S-acetil-2- tioctil)-fosfotriester (DAPD)

253
CHIMIE FARMACEUTICA

f n urma testarilor clinice efectuate s-a constatat ca dintre cornpusii rnentionati mai sus Ciclosaligenil
(d4TMP) $i Ariloxifosforamida (d4T) poseda activitate puternica impotriva virusului HIV 1 rezistent la alte
medicamente anti-HIV, Tn timp ce [bis-(SATE) ddAMP] s-a dovedit a fi de o mie de ori mai puternic
lmpotriva virusului HIV 1 In cornparatie cu ddA, iar Amoxovirul s-a dovedit a fi activ Tmpotriva virusului
HIV1 rezistent la AZT sau la 3TC. Toti acesti cornpusi sunt Inca in faza de testari clinice.

2. INHIBITOR! NON-NUCLEOSIDICI Al REVERSTRANSCRIPTAZEI

Din aceasta categorie fac parte urmatoarele medicamente: Nevirapine (Viramune), Efavirenz
(Sustiva) $i Delavirdina (Rescriptor).

Nevirapine (DCI), Viramune, 11-Cic/opropil-5, 11-dihidro-4-metil-6H-dipirido-[3,2 b : 2',3e]-[1,4]-

diazepin-6-ona

Nevirapina se foloseste pentru tratamentul infectiei cu virusul imunodeficientei la om (HIV),

lntotdeauna asociat cu eel putin un medicament antiviral pentru a reduce concentratia virusului Tn sanqe.
Nevirapina nu poate vindeca si nici nu poate diminua nurnarul de irnbolnaviri cu HIV. De asemenea,
nu Impiedica transmiterea HIV la alte persoane.
Ca efecte secundare, nevirapina poate determina alterari severe, chiar fatale, ale ficatului. Dupa
administrare pot aparea urmatoarele simptome: oboseala excesiva, tulburari digestive, anorexie, icter. De
asemenea, poate sa apara roseata intensa la nivelul pielii, lnsotita de febra mare, dureri musculare si la
nivelul articulatiilor.
Din acest motiv tratamentul trebuie facut cu mare atentie si sub supraveghere medicala.

Efavirenz (DCI), Sustiva, (-) 6-Cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3, 1-

benzoxazin-2-ona

Efavirenz se foloseste in tratamentul infectiilor produse de virusul lmunodeficientei umane (HIV). Nu

poate vindeca sau preveni infectia HIV, tnsa ajuta la Intarzierea reproducerii virusului sl la incetinirea
distrugerii sistemului imunitar.

254
 VIII. Medicamente antivirale

Se adrninistreaza oral. sub forma de comprimate. dar numai la recomandarea medicului. deoarece
BtJpa administrare apar efecte secundare destul de grave.

Delavirdina (DCI), Rescriptor, 1-(5-Metansulfonamido-1 H-indol-2-il-carbonil)-4-[3-(1 metiletil-

amino)-piridinil]-piperazina.

Oelavirdina se foloseste, in cornbinatie cu alte medicamente, in tratamentul lnfectiilor produse de

HIV. Acest medicament nu poate vindeca sau preveni lnfectia cu HIV, dar aiuta la Intarzierea reproducerii
virusului in organism si la incetinirea distrugerii sistemului imunitar, fapt ce conduce la Intarzierea aparitiei
telburarilor produse de infectie, De asemenea. Delavirdina nu Impiedica transmiterea HIV la alte persoane.
Pacienth care folosesc acest medicament pot prezenta in continuare complicatiile datorate acestei boli.
Se administreaza sub torrna de comprimate numai sub supraveghere rnedicala.

Vlll.3. Medicamente care impiedica maturarea virusului

(inhibitori de proteaze)

Medicamentele din aceasta clasa actioneaza ca inhibitori peptidici mimetici ai proteazei virusului HIV.
Cele mai cunoscute medicamente capabile sa inhibe enzima proteaza sunt: Metisazona, Saquinavir
(Fortovase), Ritonavir (Norvir), lndinavir (Crivixan), Lopinavir, Nelfinavir (Viracept), Amprenavir (Prozei).

Metisazona (OCI), Marboran, 1-Metilisatin-3-tiosemicarbazona

s
~j) + (CH3)2S04 ~j) _H_2N_-N_1_1 --~-I -_N_H_z__.
(KOH)
~~,)~ N 0
~N)~o - HzO
H I
CH~ .)

Metisazona
255
CHIMJE FARMACEUTICA

Este o pulbere foarte fina, galben-portocalie, insolubila in apa, solubila 4% in acetona, foarte putin
solubila in alcool $i cloroform.
Se obtine prin metilarea isatinei cu sulfat de dimetil (in mediu alcoolic $i in prezenta de hidroxid de
potasiu), iar N-metilderivatul rezultat se condenseaza cu tiosemicarbazida, in solutie hidroalcoolica.
Activitatea acestui compus Tmpotriva diferitilor dezoxlrlbovlrusi depinde de gradul de dispersare a
substantei: cu cat este mai fin pulverlzata. cu atat este mai activa. El actioneaza prin inhibarea sintezei
proteinei virale, prin formarea unor cornplecsi chelati cu metalele. Se administreaza oral sub forrna de
tablete, 3 g pe zi, sau sub torma de suspensie orala 10-20% in sirop.
Acest campus este sensibil la actiunea luminii.

Saquinavir (DCI), lnviraze st Saquinavir SGC, Fortovase, N-ter(butil-decahidro-2-{2(R)-hidroxi-

4-fenil-3(S )-{[N-(2-chinolil-carbonil)-L-asparaginil]-amino ]-butil]-( 4as,Bas)-izochinolin-3( S)-ca rboxamida
(metansulfamat)

Saquinavir este utilizat, de obicei in combinatie cu alte medicamente, in tratamentul infectiei cauzate
de virusul imunodeficientei la om (HIV), care determine aparitia sindromului de imunodeticienta (SIDA).
Capsule sau qelule a 200 mg administrate la 2 ore dupa masa.
Efecte secundare: tulburari digestive, ulceratii ale mucoasei bucale.
Acest medicament nu vindeca si nici nu previne infectia cu HIV, dar, cateodata, opreste repro-
ducerea virusului respectiv si reduce fenomenul de scadere a irnunitatii organismului.

Ritonavir (DCI), Norvir, Tiazol-5-il-metil-[(1 S, 2S, 4S)-1-benzil-2-hidroxi-4-[[(2S)-3- meti/-2-

[[metil-[[2-( 1-izopropi/)-tiazo/-4-il]-metil]-carbamoil]-amino ]-butanoil]-amino ]-5-fenil-pentil]-carbamat

Este utilizat in tratamentul infectiei produsa de virusul imunodeficientei (HIV), fiind un inhibitor de
proteaze. Se adrninistreaza asociat cu alte medicamente antivirale.

256
 VIII. Medicamente antivirale

Capsule a 100 mg (conservate la 40°C), sau solutie buvabila a 80 mg/ml, administrate in timpul
la intervale de 12 ore (de 2 ori pe zi).
Efecte secundare: tuiburari gastrointestinale, neuropatie periterica, parestezie peribucala.

lndinavir(DCI), Crivixan, (2S)-1-[(2S, 4R)-4-benzil-2-hidroxi-5-[[(1 S, 2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-

1H-inden-1-il}-amino}-5-oxopentil]-N-ter(butil)-4-(piridin-3-il-metil)-piperazin-2-carboxamida

H
N~
HO~

lndinavirul se foloseste pentru tratarea lntectlllor cu virusul imunodeficientei (HIV) la adulti. Apartine
,,inhibitori ai proteazei"' care Impiedica raspandirea infectiei in organism.
Se adrninlstreaza, de obicei, asociat cu alte medicamente antivirale. Acest medicament nu vindeca
si nu poate scadea nurnarul de Irnbolnaviri cu HIV $i nici nu lmpiedica transmiterea bolii la alte persoane.

Nelfinavir (DCI), Viracept, [3S-[2(2S,3S), 3a, 4af3, 8af3}]-N-(tertbutil)-decahidro-2-[2-hidroxi-

J..-[(3-hidroxi-2-metil-benzoil)-amino]-4-(feniltio)-butil}-3-izochino/in-carboxamida

Nelfinavirul este folosit in cornbinatie cu alte medicamente, cum ar ti Zidovudina (AZT), pentru
tratarea infectiei cu HIV. Face parte din clasa medicamentelor numite .Jnhibiton ai proteazei", care ince-
tinesc raspandirea intectiei cu HIV in organism. Efectul acestui medicament asupra infectiei cu HIV rarnane
de stabilit, deoarece parerile sunt lmpartite,

Lopinavir (DCI), Kaletra, ABT-378/r, N-( 4(S)-(2-(2, 6-Dimetilfenoxi)-acetilamino)-3-(S)-hidroxi-

5-fenil-1 (S)-benzilpentil)-3-metil-2(S)-(2-oxo-(1,3-diazaperhidroinil)-butanamina

257
CHIMIE FARMACEUTICA

Se foloseste, asociat cu ritonavir, pentru tratarea infectiei cu HIV. Face parte din clasa de rnedica-
mente ,,inhibitori ai proteazei". Actioneaza prin incetinirea raspandirii HIV in organism. in aceasta corn-
binatie, ritonavirul are rolul de a creste concentratia de lopinavir in organism, astfel Incat acesta din urma
sa poata actiona mai eficient. Cele doua medicamente asociate nu reprezinta o forma de tratament $i nu
pot diminua nurnarul de tmbolnaviri cu HIV. De asemenea, nu lmpiedica transmiterea HIV altor persoane.

Aprenavir (DCI), Agenerase, (3S)-Tetrahidro-3-furil-N[(S, 2R)-3-(4-amino-N-izobutilbenzen-

sulfon-amido )-1-benzil-2-hidroxipropil]-carbamat

Aprenavirul se foloseste in cornbinatie cu alte medicamente antivirale pentru tratarea infectiei

cate de virusul imunodeficientei umane (HIV). Fiind un inhibitor de proteaza actioneaza prin incetinirea ras-
pandirii lnfectiei cu HIV in organism. Acest medicament este prescris uneori sl pentru tratarea altor afectiuni.
Se administreaza sub forma de capsule sau solutie, de 2 ori pe zi, inainte sau in timpul meselor.
recornanda evitarea administrarii acestui medicament cu alimente ce contin qrasimi,
Aprenavirul sub forma lichida se foloseste numai in cazul in care nu pot fi administrate capsule sau
alti aqenti antiretrovirali.
De asemenea, aprenavirul lichid nu se adrninistreaza nou-nascutilor sau copiilor sub varsta de 4 ani,
femeilor in timpul sarcinii, bolnavilor cu insuficienta hepatica, renala sau persoanelor carora Ii se
administreaza disulfiram (Antabuse) sau metronidazol (Flagyl).
Datorita faptului ca virusli HIV sunt capabili sa devina rezistenti la acesti compusi, au fost desco-
periti noi inhibitori de proteaza nonpeptidici, dintre care Mozenavir (DMP-450), Tripanavir (PNU-140690),
Atazanavir (BMS-232632).

Mozenavir
(DMP-450)

N/llD
0
II
s
H 0 I
N~
CF3

Tripanavir (DCI)
N-[3-[1-[5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-feniletil)-propiJ-2H-piran-3-il}-propil}-fenil}-5-(trifluorometil)-2-piridin-sulfonamida
258
 VIII. Medicamente antivirale

Atazanavir (DCI)
Esterul dimetilic al acidului (3S, BS, 9S, 12S)-3, 12-bis(1, 1-dimetileti/)-8-hidroxi-4, 11-dioxo-9-benzil-
6-[[4-(2-piridil)-fenil]-metil]-2. 5, 6. 10, 13-pentaazatetradecandioic

Pornind de la aceste date si avand ca obiectiv principal obtinerea de medicamente mai active, cu
proprietati farmacologice mai bune, efecte secundare mai putine $i spectrul de activitate mai amplu fata de
diteriti virusi HIV rezistenti la majoritatea medicamentelor anti-HIV, au fost elaborate diferite strategii
bazate pe conceperea de noi compusi capabili sa inhibe diferite puncte unde are loc replicarea virala.
Acesti cornpusi se impart in patru grupe:
a) lnhibitori de fuziune
b) lnhibitori de proteina nucleocapsidica
c) lnhibitori de inteqraza
d) lnhibitori ai enzimei de transcriere

a) INHIBITOR! DE FUZIUNE

lnhibitorii de fuziune reprezinta o noua cale de combatere a replicarii virusului HIV in organism.
Pentru ca un virus HIV sa aiba un ciclu reproductiv complet este necesar ca acesta sa se ataseze unui
limfocit T, unde depoziteaza intreaga sa informatie qenetica, dand nastere la noi virusi. In timp ce inhibitorii
de proteaza si reverstranscriptaza vizeaza intreruperea procesului de replicare virala intr-o faza in care
HIV deja a infectat celula lirnfocitara tinta, inhibitorii de fuziune lmpiedica virusul sa reuseasca sa patrunda
in limfocite si sa initieze infectia.
in procesul de apropiere si fuziune limtocitara, HIV elibereaza doua complexe de mediatori distrlbuiti
pe suprafata membranei sale externe, care determina apropierea membranelor celulei $i a virusului,
permitand ca materialul genetic viral sa patrunda in celula qazda.
Dintre compusii polianionici capabili sa blocheze replicarea virusului HIV, interferand fuziunea acestuia
cu membrana celulara, pot ti mentionaf cosalanul si analogii sai, ce contin un nurnar variabil de grupe carboxil.
OH

Cl
Cosalan

259
CHIMIE FARMACEUTICA

Aceste grupe hidrofilice nu penetreaza membrana celulara sau lnvelisut viral, Impiedicand ast
fuziunea virusului HIV cu celula qazda.
COOH

HOOC
HOOC~

~o
Cl

Analog al Cosalanului

S-au mai obtinut compusi in cadrul acestei grupe, dar sunt in faza de experimentare clinica.
COOH COOH
OH
---- Portiunea hidrofila a cosalanului
Cl si analogilor sai

'\----- Membrana celulara

-----+---- Portiunea hidrofoba a cosalanului

si analogilor sai

Ipoteza modului de actiune a cosalanului si analogilor sai

b) INHIBITOR! DE PROTEINA NUCLEOCAPSIDICA

Proteina nucleocapsidica este esentiala in diferite etape ale replicarii virale, fiind irnportanta in etapa
care implica enzima reverstranscriptaza. ce participa la formarea ARN-ului. Azodicarboxamida (ADA) este
un campus capabil sa inactiveze aceasta proteina cu ajutorul complexului format cu atomii de zinc,
lmpiedicand astfel replicarea virala.

260
 VIII. Medicamente antivirale

H2NyN=NyNH2

0 0
Azodicarboxamida

c) INHIBITORll DE INTEGRAZA

lntegraza este o enzirna fundamentals in procesul de replicare virala, fiind responsabila de

tegrarea ADN-ului viral in cromozomul celulei gazda, permitand astfel continuarea ciclului de replicare
virala.
Acidul L-quicoric (Kicori, Chiconic} este capabil sa inhibe activitatea enzimei integraza specifica
diferitelor tipuri de virusi HIV rezistenti la alte medicamente antivirale. Astfel, a fost studiat un dicetoacid,
L-731988, care s-a dovedit capabil sa inhibe aceasta enzirna.

1n ~ il
"~"f(f("ou
HO~
~
8ooc

0
coo8 J):oH
.>--< O~ I
~ 0 0
HO ~ ~ ~ OH
0 0
FA)
L 73 l 988 Acidul L - quicoric

d) INHIBITOR! Al ENZIMEI DE TRANSCRIERE

Procesul de transcriere consta in sinteza de ARN, fiind realizat de un complex enzimatic a carui
enzirna cheie este o ARN-polimeraza capabila sa produca proteinele virale sub forrna de precursori de
poliproteine, unitati lungi, compuse din enzime virale :?i proteine structurale atasate.
Ftuorochinonele reprezinta o clasa de compusi de sinteza cu puternica activitate antirnicrobiana. in
prezent, acesti cornpusi au fost identificati ca t:und capabili sa interfereze procesul de transcriere virala,
impiedicand astfel replicarea. Fluorochinolona K-37 a dat rezultate foarte bune in inhibarea acestei
enzime. Alti compusi capabili sa inhibe aceasta enzima de transcriere si in celulele infectate cronic sunt:
Temacrazina si Flavopiridolul.

0
COOH

K- 37

261
CHIMIE FARMACEUTICA

Desi nu s-a rezolvat definitiv problema vindecarii SIDA, s-a reusit totusi sa se transforme o infe
absolut letala tntr-o maladie cronica $i controlabila. Tratamentul acestei maladii cu ajutorul chirnioterapiel
facut progrese mari In ultimii ani, persoanele seropozitive putand avea o viata normals si productiva.

Temacrazina

HO

Flavopiridol

Cercetarile continua pentru obtinerea unor medicamente mai eficace pentru diferitele tipuri de virus
HIV rezistenti la cele mai multe medicamente anti-HIV, avand efecte secundare cat mai reduse.

Vlll.4. Medicamente care impiedica eliberarea noilor virusi

formati in celula gazdi '
'
INHIBITOR! Al NEURAMINIDAZEI

Zanamivir (DCI), Relenza, 4-Guanidino-Neu 5Ac2en, Acid 4-guanidino-2,3-dehidro-N-acetil-

neuraminic; Acid 5-acetilamino-4N-guanidino-2,6-anhidro-3,4,5-trideoxi-D-glicero-D-galactonon-
2-enonic

262
 VIII. Medicamente antivirale

Acest medicament este folosit in tratamentul infectiilor cauzate de virusul gripal A si virusul B. El poate
uce simptomele gripale (slabiciune, cefalee, febra, tuse, inflarnatia qatului), lntr-o perioada de 1-2 zile.
Zanamivirul nu previne infectia qripala. Tratamentul trebuie inceput la eel putin 2 zile de la debutul
mptomatologiei rnentionata mai sus. Nu Irnpiedica transmiterea bolii la alte persoane. Se adrninistreaza
b forrna inhalatorie: 2 pulverizatii pe zi la interval de 12 ore.

Oseltamivir (DCI), Tamiflu, Esteru/ etilic al acidului (3R, 4R, 5S)-4-Acetamido-5-amino-

}-(1-etilpropoxi)-1-cic/ohexan-1-carboxilic

Medicamentul apartine clasei de medicamente antivirale folosite in tratarea lnfectiilor produse de

$ii gripali A sl B.
Oseltamivirul poate sa reduca simptomele gripei, manifestate prin stari de slabiciune, cefalee, febra,
se, inflamatii in gat, dupa o zi de tratament. S-a demonstrat ca previne infectia qripala la persoanele care
venit in contact direct cu bolnavii.
Se adrninistreaza oral sub forrna de capsule sau suspensie si se elibereaza numai cu prescriptie
edicala.

263
 IX. MEDICAMENTE ANTIFUNGICE SI
ANTITRICOMONAZICE '

IX.1. MEDICAMENTE ANTIFUNGICE

Tara noastra este situata intr-o zona geografica in care micozele predominante erau dermatofitiile ~i
9~pdidozele superficiale. Patologia actuala se confrunta astazi cu micoze profunde $i sistemice foarte
frecvente. Acestea au aparut datorita unor rnutatii produse de numerosl factori, dintre care:
- utilizarea terapiilor imunodepresive sau imunosupresive si extinderea infectiei cu virusul imuno-
deficientei umane;
- accesul rapid si in crestere prin mijloace moderne de transport spre forme endemice sl dinspre
de zone, pentru anumite micoze;
- ameliorarea investiqatiilor micologice.
Dintre numeroasele specii de fungi microscopice, numai cateva deterrnina micoze. Unele specii, prin
~pecificul necesitatilor nutritive $i eficienta barierelor antimicrobiene, i$i Jlmiteaza lnmultirea in straturile
.~up~rficiale ale pielii, in fanere (fungii derrnatoflti) sau pe mucoase (Candida albicans). Altii lsi manifesta
potentialul patogen cand sunt inoculati accidental in tesutul subcutanat.
Majoritatea fungilor sunt organisme saprofite care traiesc pe materia organica moarta.
Prin caracterele microscopice sl ale coloniilor se diterentiaza trei categorii de fungi:
- levurile, care au celulele ovale sau sferice, inmugurite, colonii rotunde, bombate, asernanatoare
cu multe bacterii;
- fungi fllamentosi, nurniti si mucegaiuri, tormeaza hife tntretesute intr-un · miceliu caruia ii dis-
:iragem doua parti: miceliu vegetativ cu crestere submersa in mediul de cultura $i miceliu aerian, care
ereste exact Ia suprafata mediului, formand unele dintre organele purtatoare de spori, iar coloniile lor sunt
raarl, catifelate, pufoase, lanoase sau prafoase:
- fungi dismorfi, in tesuturile gazdei sau in culturi la 37°C, cresc ca levuri (faza parazitara), iar in
culturi la 22-30°C, sau in sol, au crestere miceliala (faza saprofita).
impotriva infectiilor provocate de fungi (micozele), au fost folosite multe substante antifungice.
Majoritatea acestor infectii irnplica invazia superficiata a pielii sau mucoaselor, ele fiind trnpartite in mod
c,gnv~ntional in doua gr~pe:
- dermatofitoze (ex. tricofitii), care sunt infectii superficiale ale epidermei, contagioase, determinate
~e diferite specii: Epidermophyton, Microsporum ~i Trichophyton;
"''' - micoze produse de drojdii patogene saprofite contagioase, fiind infectii superficiale ale pielii $i
membranelor mucoaselor. Unele specii de drojdii saprofitice: Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides,
Cryptococcus, Histoplasma, sunt capabile in anumite conditii, sa invadeze cavitatile mai profunde ale corpu-
lt.f;i,.provocand micoze sistemice. Uneie dintre aceste infectil se pot agrava, avand uneori un sfarstt letal.
Clasificarea substantelor antifungice de interes terapeutic actual in micoze profunde interne se face
~µpa. urmatoarele criterii:

265
CHIMIE FARMACEUTICA

1. Dupa origine:
- Antimicotice naturale
- Antimicotice de sinteza
2. Dupa structura chlmlca:
- Antimicotice poliene (Amfotericina B. Nistatina, Natamicina)
- Derivati de imidazol (Clotrimazol, Miconazol, Ketoconazol)
- Derivati de bistriazol (Fluconazol)
- Derivati de triazo! (ltraoqnazpl)
- Derivati de pirimidina (~lucytosi~~)
- Antimicotice superfielate (Griseofulvina)
3. Dupa modul de actiune:
- Fungistatice;
- Fungicide.
4. Din punct de vedere farmacologic:
- Antifungice de contact
- Antifungice de uz sistemic
Structura chimica. criteriu important de clasificare, arata in prezent o predorninanta a derivatilor
imidazolici (cloroimidazolici) in terapia micozelor interne, a diferitelor substante din foarte multe grupe
terapeutice: poliene, baze pirimidinice, aminochinoline, derivaf guanidinici, derivati acridinici.
in toate grupele, mai ales in cea a derivatilor imidazolici, se observa obtinerea continua de substante
noi prin modificarea structurii celor vechi, constituind qeneratii succesive.
Cunoasterea structurii chimice, cu incadrarea unei substante intr-o qrupa sau atta, explica unele
actiuni similare utile in terapie: alergie Incrucisata intre derivatii imidazolici, chirniorezistenta tncrucisata
intre poliene.
Cunoasterea farmacocineticii si a biodisponibilitatii substantelor terapeutice da posibilitatea de a
efectua monitorizarea eficientei terapeutice, monitorizare care trebuie privita astazi nu numai ca o urmarire
a efectelor adverse care lrnplica ajustarea dozelor sau oprirea unor terapii toxice (Amfotericina B), dar $i
controlul eficientei terapiei etiotrope.
5. Pe baza criteriului provenientel distingem doua mari categorii de antimicotice:
- Antimicotice provenite prin biosinteze, in culturife unor microorganisme cum ar fi: griseofulvina,
nistatina, natarnicina, amfotericina B;
- Antimicotice de sinteze, caracterizate printr-o mare diversitate de structuri.
6. Pe baza criteriului apllcabilitatll, antimicoticele se clasifica in:
- Antimicotice de uz local destinate tratamentului micozelor superficiale, localizate pe piele sau
pe mucoase (orala, intestinala, uretrala, vaqinala):
- Antimicotice destinate tratamentului micozelor viscerale care reclarna difuzarea si accesul me-
dicamentului pe cale sistemica.

SUBSTANTE ANORGANICE

Antimicoticele de uz local destinate tratamentului micozelor localizate pe piele sau mucoase sunt
reprezentate de un numar foarte mare de compusi. fn acest grup sunt incluse antimicoticele cu actiune
nespecitica care poseda activitate antlbacteriana, fiind utilizate $i ca antiseptice; din acest grup de
antimicotice fac parte substantele anorganice ca: halogenii, sulful, compusii zincului.

Halogen ii
Dintre halogeni, o importanta deosebita revine iodului sl prodrogului sau, povidon iodat. Ca anti-
micotic, iodul se utilizeaza sub forma de solutie apoasa (solutia Lugo!), solutie atcoolica sau tincture de iod,
solutie de iod in sotventi nevolatili miscibili cu etanolul, propilenglicol, glicerina, solutie Sabourand, forma
266
 IX. Med;camente antifungice si antitricomonazice

galenica foarte apreciata in care este asociat cu acidul salicilic. Povidone-iodul este comercializat sub di-
ferite denumiri: Traumasept, Betadine, Bataisodon, fiind conditionat sub forma de solutii apoase, unguente,
ovule sau comprimate cu un continut de 200-250 mg substanta activa.

Sulful
Sulful este utilizat sub forma de unguent 10%, ca atare sau in asociere cu sulfatul de zinc,
unguentum sulfuris, preparat indicat si ca paraziticid. Se mai asociaza in pulberi compuse cu oxidul de
zinc, talcul, stearatul de zinc sau in suspensii cu oxidul de zinc si acidul salicilic.

compusll zincului
Oxidul de zinc $i sulfatul de zinc se utilizeaza sub forma de solufii: solutia Alibour sau Aqua zincii cuprica
in care, alaturi de sulfatul de zinc, se asociaza si sulfatul de cupru prezentand importanta ca antimicotic.

SUBSTANTE ORGANICE

Substantele organice au o vasta aplicabilitate in terapia antirnicotica: cele care se utilizeaza pentru
uz local, destinate tratamentului micozelor superticiale, localizate pe piele sau pe mucoase sunt: cornpusii
organo-mercurici, halogenofenolii, halogenochinolinele, acizii fenoli, derivatii de nitrofuran.

Cornpusl organo-mercurici
Utilizarea cea mai larga ca antimicotic din seria compusilor organo-mercurici revine boratului de
fenilmercur sub forma de aplicatii locale, solutiilor apoase (Merten, Fenosept), sub torma de pudre,
unguente. In asociere cu vitamina A, cu rol epitelizant. sub forma de solutie uleioasa in ulei de peste este
comercializat sub denumirea de Vita-Merten. De asemenea, intra in compozitia comprimatelor de Fenosept
cu 0,3 mg borat de fenilmercur, utilizati ca antiseptici bucofaringieni.

Fenoli. Halogenofenoli. Halogenochinoline

Majoritatea fenolilor, halogenofenolilor si halogenochinolinelor poseda activitate antibacteriana $i
antirnicotica.
Mai frecvent se utilizeaza in acest scop solutiile apoase 1-10% de rezorcina, solutia cloroforrnica
3%, solutia de timol.
Hexaclorofenolul este conditionat lntr-o mare varietate de forme farmaceutice: sapunuri, pudre,
lotiuni, unguente 0,5-3% si este indicat in tratamentul dermatozelor de etiologie bacteriana sl rnlcotica.
Dintre halogenochinoline prezinta interes, din punct de vedere al apllcabititatii ca antimicotice, in
special Vioformul care, asociat cu clorura de clomifen, intra in cornponenta specialitatii Bradex-Vioform si
Diprosept; Clorochinalodolul, componenta activa a produsului Saprosan.

Acizi fenoli
Se evldentiaza: acidul salicilic, in specialitatea Locasalein, unguent 1 %, in care este asociat cu
flurnetazona si nipaester.

Coloranti
Colorantii mentionati ca antiseptici sunt: albastrul de metilen, violet de gentiana si au o frecventa aplica-
bilitate sl ca antimicotice, in practica farmaceutica lntalnindu-se in special sub forma unor prescriptii magistrale.

Derivati de nitrofuran
Dintre derivatn de 5-nitrofuraldehida se utilizeaza ca antimicotice, nitrofuralul si mai ales oxima
acestuia, 5-nitrofuraldehida. tntra in cornpozitia preparatului Micofur.
Nitrofuratelul, cu proprietati antifungice, antitricomonazice si antibacteriene este conditionat sub
forma de comprimate de uz oral, cu 200 mg substanta actlva, sub denumirea .Macmiror si in asociere cu
267
CHIMIE FARMACEUTICA

Nistatinul, sub forma de ovule vaginate (250 mg/500 mg) si pornada vaqinala: Nitrofuratel 10 mg+ Nlstatin
3 000 000 u.i. la 500 g, in preparate; Macmiror complex.

Acid propionic
Este lichid incolor, cu miros caracteristic. solubil in apa si alcool. Are efect fungicid sl nu este toxic.
Se foloseste singur sau sub forma de saruri
in 1933 s-a descoperit ca acizii gra$i continuti in transpiratie au proprietati fungistatice, iar anurniti
acizi gra$i cu nurnar mare de atomi de carbon au efect bacteriostatic.
S-a constatat ca nurnerosi acizi gra$i si sarurile lor au actiune fungicida, dar cei mai utilizati au fost
acizii propionic, caprilic si undecilenic.

Propionat de zinc
Se prezinta sub forma de cristale aciculare, este U$Or solubil in apa $i greu solubil in alcool. Prin
conservare in conditii necorespunzatoare, in special la urnezeala, se descompune punand in libertate acid
propionic. Are actiune funqicida asupra - fungilor $i bacteriilor.

Acid capriHc
Se gase$te In stare naturala In numeroase uleiuri vegetale, cum ar fi eel extras din nuca de cocos;
Ca si acidul propionic, este un component al lichidului rezultat prin transplratie, avand proprietaf anti-
fungice. Se prezinta sub forma de lichid uleios de culoarea chihlimbarului, are miros dezagreabil, este
insolubil in apa, putin solubil In alcool.
Se foloseste sub forma de sare de sodiu solubila in apa. greu solubila In alcool, are aspect granules
de culoare galben deschis.
Caprilatul de sodiu este un agent antifungic cu actiune asemanatoare propionatilor, fiind eficient In
infectiile determinate de tricofitoni, microsporoni si Candida albicans. Se foloseste sub forma de solutie,
pudra sau unguent.
CHr(CH2)s-C008Nae
Caprilatul de zinc este o pulbere alba, fina. insolubila In apa $i alcool. Se descompune U$Or In
prezenta aerului sl urniditatii cu eliberare de acid caprilic. Se utilizeaza ca fungicid. De asemenea, se folo-
sesc sl sarurile de alurniniu si cupru, avand acelasi efect ca si caprilatul de zinc.

Acid undecilenic, CH2=CH-(CH2)a-COOH

Se poate obtine din acid ricinoleic prin distilare la presiune redusa, prezent sub forma de glicerida in
uleiul de castor.

pres.
CH3 - (CH2)5 - CHOI-I - CH2 - CH= CH(CH2h - COOH ___._

CH3 - (CH2)5 - CHO + CH2 =CH - (CH2)8 - COOH

n-heptilaldehida acid undecilenic

Este un lichid colorat galben, cu miros caracteristic, cu gust amar-acru, care la temperaturi mai joase
(21-22°C) conqeleaza, iar la 24°C se topeste, este insolubil in apa, miscibil cu alcoolul, cloroformul, eterul,
benzenul, uleiurile volatile. Este un acid organic foarte slab. Acidul undecilenic este unul dintre cei mai
buni aqenti fungistatici, din categoria acizilor gra$i. Se foloseste sub forrna de solutii 10%, emulsii,
adsorbant sub forrna de pudra sau unguente. Dupa aplicatii locale repetate pot aparea iritatii la locul
respectiv. Se poate folosi si intern sub forma de capsule in doze de 7,5-10 g pe zi pentru tratamentul
psoriazisului $i neurodermatitelor.
Se folosesc si sarurile de zinc, cupru si potasiu ale acidului undecilenic, avand aceleasl Intrebuintari.

268
 IX. Medicamente antifungice $i entitncomonezice

Triacetina (DCI), Enzactin, Fungacetin, Ttiecetet de glicerina

Este triesterul glicerinei cu acidul acetic, lichid uleios, incolor, cu miros slab si gust amar, solubil in
apa 6: 100, solubil in solventi organici si miscibil cu alcoolul.
Triacetina este un agent antifungic local datorita acidului acetic care rezulta in urma hidrolizei
enzimatice lente, sub actiunea esterazelor existente in piele. Nu este iritanta pentru piele.

Acid salicilic, Acid orto-hidroxibenzoic

A fost descoperit in 1839. Se gaseste in natura liber sau sub forrna de cornbinatii (saruri sau esteri).
Este un campus cristalin, care sublirneaza. La Incalzire puternica trece in fenol, deoarece are loc
decarboxilarea sa.
OH

0-COOH
Este intrebuintat. datorita actiunii sale antiseptice si antifungice, singur sau asociat cu alte substante
medicamentoase sub forma de solutii alcoolice sau unguente pentru apticatii locale.

Paraclormetaxilenol, PCMX, p-Cloro-m-xilenol; 4-Cloro-3,5-dimetilfeno/

OH

Cl

Este un antiseptic local, avand sl actiune antitunqica importanta, Se utilizeaza sub diferite forme
farmaceutice in tratamentul infectiilor cu tricofitie.

Acrisorcin (DCI), Akrinol, 4-Hexilrezorcinolat de 9-aminoacridina

AOH
y
Acest campus se prepara din 9-aminoacridina si 4-hexilrezorcinol.
Se prezinta sub forma de cristale galbene, greu solubile in apa, solubile in alcool. Acrisorcina este
folosita in tratamentul tricofitiei veziculare (datorate ciupercii Malassezia furfur). Tratamentul dureaza eel
putin 6 saptarnanl.

Haloprogin, Halotex, 3-lodo-2-propinil-2,4,5-triclorofenileter

Cl~.O-CH
~ 2-C=..C-I

Cl~CI

269
CHIMIE FARMACEUTICA

Se utilizeaza sub forrna de crema sau solutie 1 % pentru tratamentul infectiilor fungice superficiale
ale pielii. Este sensibil la lumina, de aceea trebuie conservat la rece si ferit de lurnina.

ANTIMICOTICE DE UZ LOCAL CU ACTIUNE SPECIFICA

Buclosamide (DCI), Buclosamid, N-Butil-4-c/orosalicilamida

YOH
CO-NH-CH
I 4 9

Cl
Pulbere rnicrocristalina, alba sau usor galbuie, foarte greu solubila in apa, solubila in sotutii alcaline.
Buclosamida se obtine prin condensarea 4-clorosalicilatului de butil in butilarnina. Acidul p-amino-
salicilic, sub forma de sare de sodiu, se diazoteaza dupa metoda clasica, iar sarea de diazoniu obtinuta se
trece peste un amestec care contine clorura cuproasa (Reactia Sandmayer), rezultand acidul 4-cloro-
salicilic brut. Prin esterificarea acestui acid cu butanol, in cataliza acida (H2S04), se obtine 4-clorosalicilatul
de butil, care se condenseaza cu butilamina prin lncalzire la 80°C timp de 4 ore. Produsul brut se recrista-
hzeaza din tetraclorura de carbon.

COOH COOH COOH

OH
OH
CuCl/HCl

Cl
acid p-amino- sarea de diazoniu acid 4-cloro-
salicilic a acidului p-amino- salicilic
salicilic

COOC4H9
e OH
H2N-C4H9
HO-C4H9/H
- H2 0 - C4H90H
Cl Cl
4-clorosalicilat N-butil-4-cloro-
de butil salicilamida
(Buclosamid)

Are actiune antirnicotica si este recomandat in tratamentul micozelor ca: dermatomicoze (epidermo-
fitia interdiqitala), onicomicoze; cand afectiunile micotice sunt Insotite de fenomene inflamatorii, se aso-
ciaza buclosamidul cu corticosteroizi.

270
 IX. Medicamente antifungice si antitricomonazice

Loflucarban (DCI), Fluonilida, 3,5-0icloro-4'-fluorotiocarbani/ida

Pulbere alb-qalbuie. sensibila la lumina, foarte greu solubila in apa, solubila in propilenglicol.

F-0-'( NH-C-NH \=Z-

Cl

_R
- I
s Cl

Lofluocarbanul are actiune antifungica. fiind eficient in candidoze ale tractului digestiv.
Se utilizeaza sub forma de unguent, pulbere, spray 1-5%.

0-C-Nµ~
Tolnaftat (DCI), Tinactin, 0-2-Naftil-N-metil-N-(3-toli/-tiocarbamat)

0() II
S
I
CH3 -
CH3
Pulbere rnicrocristalina, alb-cenusie, foarte putin solubila in apa. Este un ester al ~-naftolului, cu
actiune antifungica marcanta, fiind utilizat in tratamentul micozelor tegumentelor ~i mucoaselor. Se folo-
seste sub forma de solutii 0,5-1-5% in alcool izopropilic sau propilenglicol, creme sau pudre.

Ciclopiroxolamina(DCI), Batrafen, Bactrafen, Dafnegin, Oerivat de 6-ciclohexi/-1-hidroxi-4-metil-

piridinona cu 2-aminoetanol

Ciclopiroxolamina prezinta actiune antirnicotica, incluzand tulpini de Candida, Epidermophyton,

Microsporum si unele bacterii, fiind utilizata in tratamentul onicomicozelor, infectiilor cutanate cu dermatofiti,
eczeme interdigitale macerative sub forrna de solutii 1 %, creme 1 %, pudre 1 % sau ovule 100 mg. Dupa
administrare pot aparea fenomene neplacute ca: iritatie locala, lnsotita de senzatie de arsura $i prurit.

Naftifin (DCI), Exotierli", Naftin®, Suadian®, N-metil-N-(3-fenil-2-propenil-1-naftalenmetanamina

(clorhidrat); (E)-N-cinamil-N-metil-1-naftalenmetilamina ( clorhidrat).

IH3
ro-N-CH~>~<o · HCI

271
CHIMIE FARMACEUTICA

Naftifina este un derivat de natilelchilamina. agent antimicotic activ impotriva fungHor cu localizare
cutanata, dermatofiti (tricofiton, microsporon, epidermofiton), levuri (Candida sp., Pityriasis versicolor},
ciuperci (Aspergillus sp.), fungi (Sporothrix schenkii). in functie de tipul de tulpina are atat actiuna
funqicida. cat si fungistatica.
De asemenea, are si actiune antibacteriana asupra bacteriilor grampozitive si gramnegative. Are
mare afinitate pentru piele, o penetreaza rapid. Substanta activa este eliberata lent din stratul cornos,
rarnanand aproximativ 80% nernetabolizata dupa 24 ore.
Naftifina este indicata in infectiile micotice cutanate (Tinea sp.), micoze interdigitalice, micoze ale
unghiilor (Candida sp., Pityriasis versicolor), dermatoze inflamatorii. se aplica local o data pe zi.

Terbinafin (DCI), Lamisif>, N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-naftalenmetanamina; (E)-N-(6,6-

dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftalenmetilamina.

CH3 H CH3
I I I
CH -N-CH -C=C-C-C-C-CH

c6
2 21 13
H CH3

Terbinafina este un antifungic de sinteza cu structura alilarninica, avand spectru larg de actiune,
Terbinafina inhiba sinteza ergosterolului, prin inhibarea scualen-epoxidazei din membrana celulei fungice.
Aceasta duce la acumularea intracelutara de scualen si in final la moartea celulei fungice. Biotrans-
formarea are loc in ficat, rezultand rnetaboliti lipsiti de actiune antifungica. Eliminarea lor se face prin urina,
Terbinafina este indicata in tratamentul infectiilor fungice ale pielii sl unghiilor, produse de derrnatofiti
(Trichophyton sp., Microsporum sp., Epidermophyton). Se adrninistreaza oral, sub forma de comprimate, si
local, sub torma de crerna,
De asemenea, se foloseste in infectiile pielii produse de levuri (Candida albicans, Pityriasis, sau
Tinea versicolor).
Tratamentul dureaza 2-6 saptarnani, in functie de agentul patogen care a determinat aparitia infectiei,
Terbinafina are tendinta de a se acumula in piele, unghii si tesuturi grase, din cauza lipofiliei
crescute a substantei active.

ANTIMICOTICE UTILIZATE PREPONDERENT IN MICOZE SISTEMICE

in arsenalul terapeutic, in afara azolilor de tip Miconazol, Ketoconazol, Fluconazol, etc., care au
dobandit o sernniflcatle deosebita in combaterea micozelor sistemice, dar care se utilizeaza sl in
tratamentul micozelor superficiale, un rot deosebit ii are antibioticul Amfotericina B si Flucitozina, folosite
preponderent in combaterea micozelor sistemice.

Flucitozina (DCI), Ancobon, 5-F/uorocitozina, 5-F.C.

NH2

N~F
0)-_N
H
272
 IX. Medicamente antifungice ~i antitricomonazice

Este un derivat fluorurat de plrirnidina.

Obtinerea Flucitozinei se face pornind de la 5-fluorouracil. care se clorureaza. Dicloroderivatul obti-
prin reactii succesive va duce la inlocuirea unuia dintre atomii de clor cu functia amino, iar inlocuirea
ui de-al doilea atom de clor prin hidroliza va duce la formarea derivatului hidroxilat corespunzator,

-HCI

5-Fluorouracil 2.4-dicloro-5- 4-amino-2-cloro-5-

fluoropirimidina fluoropirimidina

4-amino-2-hidroxi-
5-Fluorocitozina
5-fluoropirimidina

Actiunea puternica antirnicotica a fost pusa in evidenta dupa ce acest produs a fost utilizat cu
s.in tratamentul cancerului, dar din cauza toxicitatil utilizarea sa ca citostatic a fost abandonata, in
~nt fiind folosit numai ca antifungic.
,, ,6e pare ca actiunea sa antifungica se datoreaza lncorporarii lui in macromoleculele de ARN ale
Hor, determinand inhibarea biosintezei proteinelor ribozomale din celula. exercitandu-si prin aceasta
tul antimicotic.
Este un agent antifungic activ prin administrare orala, indicat in tratamentul unor infectii sistemice
ve, cauzate de Candida albicans sl Cryptococcus neoformans. cum ar fi endocardite. meningite si, mai
, candidozele urinare.
Oupa administrare, substanta este bine absorbita, difuzeaza larg in organism si se elirnina rapid,
odiflcata, prin urina.

AZOLll

Progrese remarcabile s-au realizat in domeniul medicamentelor antimicotice prin sinteza unor compusi
erociclici cu structura azolica.

A) IMIDAZOLI

Clonidazol (DCI), 1-p-Clorobenzil-2-metilbenzimidazol

Este un medicament antimicotic foarte mult utitizat in tratamentul unor infectii sistemice destul de
ye. Prezinta $i actiune antihistaminica si antiinflamatoare.

273
CHIMIE FARMACEUTICA

(X }-c1-13
N

N
I
CH2
I

Q Cl

Clem izol (DCI), Clomizol, 1-p-Clororbenzil-2-( 1-pirolidinmetil)-benzimidazol

(X)-CH2-(J
I
CH2
I

Q Cl

Obtinerea Clemizolului se poate face pe mai multe cai si anume:

1) 0 prirna varianta are ca punct de plecare o-fenilendiamina, care se trateaza cu acid rnonocloro-
acetic, cand rezulta derivatul de 2-cloro metilbenzimidazol. Acesta se supune unei reactii cu pirolidina, lar
intermediarul sub forrna de sare de argint, sub actiunea clorurii de 4-clorobenzil, va forma Clemizolul.

NH2 Q
(X NH2
+
HOOC-CH2CI ----;>-
- 2H20
~N
~N~CHCI H 2 - HCI
H.

o-feni lendiamina
2-clorometilbenzimidazol

(X )--cH.,-N CJ
6
N
Cl-Cllz~I, AgOH ~ -
>- CH.,
-HCI
l '-pirolidinometilbenzimidazol

l-p-clorobenzil-2-( 1 '-pirolidinometil)
benzimidazol
(Clemizol)

2) Alta varianta porneste de la 2-nitroclorobenzen ~i 4-clorobenzilamina dupa urmatoarea succe-

siune de reactii:

274
 IX. Medicamente antifungice $i antitricomonazice

2-nitroclorobenzen 4-clorobenzilamina

l-p-clorobenzilamino-
-Z-nitrobcnzcn

f~NH2

V--N-COCll2-NCJ
Q

¢
H tH2
t0/nitrobenzen

-1-120
0

Cl
l-p-clorobcnzil-2-( l -pirolidincctomcril)-
1-p-clorobenzil-o- Clemizol
benzimidazol
diaminobenzen

Clemizolul este considerat un medicament de electie in tratamentul dermatomicozelor.

Clotrimazol (DCI), 1-(o-Cloro-a,a '-difeni/benzyl)-imidazol; 1-[(2-Clorofenil)-difenilmetil]-1 H-imidazof

Din punct de vedere chimic Clotrimazolul este un derivat imidazolic N-substituit cu un rest voluminos
trifenilmetan.
Clotrimazolul este o pulbere microcristalina, alba sau alb-qalbuie, fara miros, sensibila la lurnina,
solubila in apa, solubila in alcool. Se metabolizeaza in ficat.
Clotrimazolul se obtine prin sinteza din difenilmetan care, avand gruparea metilen activa, reactio-
aza cu o-diclorobenzen, iar in etapa urmatoare trifenilmetanul, prin tratare cu derivatul de imidazol
dat, va forma produsul final 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1 H-imidazol, conform schemei de mai jos:

Cl

o-6-b
Cl

h
Cl-\_} -HCI -NaCl

o-clorobenzen 2-Clorofenil-difenilmetan Clotrimazol

275
CHIMIE FARMACEUTICA

Miconazol (DCI), Monistat, Mica-Tin, 1-[2,4-0icloro-{3-[(2,4-diclorobenzi/)oxi]-fenetil]- imidazo/;

[2(2, 4-0iclorofenil)-2-[(2, 4-diclorofeniOmetoxi]-etil]-1 H-imidazol mononitrat; 1-[2-bis-(2, 4-0iclorofeni
metoxietil]-1 H-imidazol mononitrat

Se foloseste sub forrna de nitrat de miconazol. Este o pulbere cristalina, putin solubila in apa. S
absoarbe putin dupa ce se aplica pe piele sau pe mucoase. Este unul dintre compusii cei mai activi
dintr-un nurnar mare de aqenti antifungici imidazolici obtinuti prin sinteza. Poseda un spectru antimicrobian
larg, incluzand tulpini de Epidermophyton, Tricophyton, Candida, Aspergillus, Ma/assezia furfur, Hisio-
plasma, Coccidioides immitis.
Acest campus este folosit in tratamentul local al candidozei, in pitiriazis vezicolor, tricofltii, moniliaza,
prin administrare locala. in cazul adrninistrarii parenterale pot surveni tahicardii sau aritmii. Asocierea c
amfotericina B este contraindicate datorita posibilitatii de antagonizare a efectelor.
lnteractiuni medicamentoase 'pot avea loc in cazul administrarii parenterale a miconazolului conco-
mitent cu antidiabetice orale, antiepileptice sau anticoagulante, cand are loc potentarea actiunii acestora,
ceea ce impune reducerea dozelor.

Oxiconazol (DCI), Myfungar, Oceral, RO 13-8996, 1-[{2,4-0iclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il-etanon)-

(Z)-o-(2, 4-diclorofeni/)-metil]-oxima; (Z)-1-(2, 4-0iclorofenil)-2-[1H-imidazol-1-il)-o-(2,4-diclorobenzil)-
etenonoxime (mononitrat)

ICJ
~H, -0-Cl
I -
C=N-O--CH2 f_~ Cl

Cl

Cl

Datorita caracterului bazic tormeaza cu usurinta saruri.

Oxiconazolul se obtine din 2,4-dicloroacetofenona care se brornureaza, apoi se trateaza cu imidazol
in mediu bazic, iar cetona care apare ca intermediar este transformata in oxirna, care se alchileaza apoi in
mediu bazic, sub actiunea clorurii de 2.4-diclorobenzil.

276
 IX. Medicamente antifungice si antitricomonazice

, ,-Este un antimicotic activ Iata de Aspergillus fumigans, Cryptococcus neoformans, Candida albicans,
hyton metagrophytos, fiind utilizat pentru combaterea micozelor superficiale. Nitratul se foloseste in
tii locale, sub forrna de creme, solutii si spray-uri,
N if--N
IC)I l~ __
N
)I
CH3 CH,.,Br ~ I
I
I ._
CH, CH.,
I -

0-CI ¢-Cl
I -

Cl
I
C=O C=O

6-CI
C=O C=N-OH
I

Cl
I
- HBr

Cl
- NaBr
I
Cl
+ H2N-OH
-H:P
¢-
.~

Cl
I __.,.

2,4-d icloroacetofenona
2,4-d ic loro-cetometil- oxuna
im idazol

Cl
IC)
N
I
CICH -b-CI
2
CH2
I
C=N-0-CH2 __
~)-
j=-1- Cl
-HCi Y" Cl Cl

Cl
Oxiconazol

Bifonazol (DCI}, Biezot", Myco-Flusemidon®, Mycospo/ID, 1-(1,4-Bifenilbenzil)-imidazol; 1-([1, 1'-bifenil]-

il-fenilmetil)-1 H-imidazol

ICJ
r
Q-0-cH-O
Din punct de vedere chimic, Bifonazolul este Tnrudit cu Clotrimazolul, el fiind un derivat de bifenil-
,, il-metan.
Prezinta un spectru larg de actiune, fiind activ pe dermatofiti. levuri, fungi, in vitro este activ pe unii
i gram-pozitivi ~i pe Corynebacterium sp. Se adrninistreaza sub forrna de creme, geluri, solutii,
ay-uri. Dupa administrare pot aparea efecte secundare manifestate prin senzatie de arsura, prurit,
ctii alergice, durere, care dispar dupa intreruperea tratamentului.

277
CHIMIE FARMACEUTIGA

Econazol (DCI). Amicef>, Ecoml", Econ®, Peveryt", 1-[2,4-Dicloro-{3-(4-clorobenziloxi)-feni

imidazol; 1-[2-[(4-clorofenil)- metoxi]- 2-(2, 4-diclorofenil)-etil]-1 H-imidazol.
Econazolul, inrudit cu Miconazolul, de care difera numai prin absenta unui atom de clor, 'est
antimicotic a carui aplicabilitate se refera numai la utilizarea topica. Nu se absoarbe prin piele si
mucoasa vaqinala. Este activ fata de Epydermophyton, Microsporum, Ma/assezia, Candida. Econa
este una antimicotic cu spectru larg de actiune, care se foloseste in candidoze, pitiriazis versic
epidermofltie, tricofltie. Se administreaza sub forrna de crerna, ovule, spuma.

lsoconazol (DCI), Travogen®, /zocon®, Ovocon®. 1-[2,4-Dicloro-{J-(2.6-diclorobenzil-oxi)-feni/e

imidazol; 1-[2-(2, 4- diclorofenil)-2-[(2, 6-diclorofenil)-metoxi]-etil-1 H-imidazol

IC)
~ CH2 {>Cl
I
CH-O-CH2
I/ _ ~

¢-Cl Cl

Cl
lzoconazolul este un isomer al Miconazolului a carui aplicabilitate se restranqe lnsa numai t
combaterea infectiilor superficiale, localizate pe piele sau pe mucoase. Are efect fungicid asupra speciilo
Tricophyton, Epidermophyton, Microsporum, Candida, Aspergillus, Nocardia si bactericid pentru coci
gram-pozitivi ca Streptococcus si Staphylococcus.
lsoconazolul este un derivat de imidazol cu spectru larg de actiune, eficace impotriva derrnatofitilor,
levurilor, fungilor si bacteriilor grampozitive.
Are actiune fungistatica datorita inhibarii biosintezei ergosterolului, element esential care intra in
structura membranei fungilor.
lsoconazolul este indicat in infectii micotice ale vaginului si in tratamentul micozelor superficiale al
pielii acoperite cu par, sau neacoperite, produse de dermatofite, levuri, ciuperci. Se administreaza seara
cate un ovul profund intravaginal. in infectiile pielii se adrninistreaza local, o singura aplicare pe zi, timp d
6 saptamani.
lsoconazolul se absoarbe prin piele sau mucoase, in proportie foarte mica, si se metabolizeaz
complet. Se elirnina prin urina si fecale sub forma de acid 2,4-dicloromandelic si acid 2-(2,6-dicloro-
benzoiloxi )-2-(2,4-diclorofenil)-acetic.

278
 IX. Medicamente antifungice $i entitrioomoneztce

Ketoconazol (DCI), Naorel", Sosta!in®, (l)-cis-1-Acetil-4-[4-(2,4--diclorofenil)-2-(imidazol-1-il-metil)-

1,3-dioxolan-4-il) metoxifenil)-piperazina

Ketoconazolul se prepara pornind de la 2,4-dicloroacetofenona, ca sl oxiconazolul, care se supune

brornurarii. Derivatul bromurat obtinut se trateaza cu imidazol (in mediu alcalin), iar cetona obtinuta se
trateaza cu clorotenesina, cand se obtine cetalul corespunzator, Acesta, la tratare cu N-monoacetil-
piperazina. trece in Ketoconazol.

2,4-dicloro-
acetofenona

2,4-diclorocetometil-
imidazol

Oll
HO-CH,-lH-CH2-0-0-c1 HN
r=.N-COCH 1
\_/ .

- HCI

279
CHIMIE FARMACEUTICA

ketoconazol

Ketoconazolul este unul dintre cele mai valororase medicamente antimicotice din seria azolilor, care
a aparut ca urmare a cercetarilor efectuate in vederea cresterii lipofiliei acestei molecule si a optimizarii
absorbtiei dupa administrare orala. Ketoconazolul distruqe fungii prin suprimarea capacitatilor de crestere
$i reproducere. Absorbtia digestiva este mai mare in prezenta alimentelor, dar redusa dupa administrare
de medicamente antiacide; se elimina pe cale digestiva si urinara.
Are efect antifungic asupra speciilor Candida, Cryptococcus, Pityrisporum, Blastomyces, Epidennophyton.
Ketoconazolul are un spectru larg de activitate, fiind utilizat atat in tratamentul micozelor viscerale,
avand avantajul, fata de Miconazol, de a putea fi administrat oral. Dupa administrare pot aparea reactii
alergice, tulburari digestive, hepatotoxicitate, tulburari endocrine, oligospermie. La administrare simultana
cu antiacide (antihistaminice H2) si Rifampicina se observa scaderea resorbtiei sale, potentarea actiunii
Fenitoinei sau a altor cornpusi cu actiune asupra SNC $i anticoagulantelor orale.
in privinta mecanismului de, actiune, ketoconazolul interactioneaza cu 14-alfa-demetilaza, enzirna din
categoria citocromului P450 necesara pentru conversia lanosterolului in ergosterol. Aceasta duce la
inhibarea sintezei ergosterolului, avand drept consecinta cresterea permeabilitatti celulelor fungice. De
asemenea. determina inhibarea respiratiei endogene, inhiba sinteza tromboxanului $i sterolilor (aldosterol,
cortizol, testosteron), interactioneaza cu membranele fosfolipidice.
Biotransformarea are loc in ficat, iar T1/2 este dependent de doza.
Se elimina. dupa 4 zile de la administrare, prin urina $i fecale.

Tioconazol (DCI), 1-[2, 4-Dicloro-f)-[(2-cloro-3-tenil)-oxi]-feniletil}-imidazol; 1-[(2-cloro-3-tienil)-metoxi]-

2-(2, 4-diclorofenil)-etil]-1H-imidazol

IC) N
I
CH,
I -
CH-O-CH2J(JI
¢-Cl Cl S
Cl

Tioconazolul este utilizat ca atare, ca antimicotic local, fiind conditionat sub forma de pudre, lotiuni,
emulsii, spray-uri, creme in concentratii de 1 %, crerna vaqinala 2%, unguent vaginal, ovule avand 100 mg
substanta activa, Intra in components produselor farmaceutice Fungibacid si Trosyd.
Alti derivati ai imidazolului sunt utilizati in tratamentul micozelor.

280
 IX. Medicamente antifungice s! antitricomonazice

Butoconazol (DCI), 1-[4-(p-Clorofenil)-2-[(2,6-diclorofenil)-tio}-butil}-1 H-imidazol mononitrat

Pulbere cristalina alba, insolubila in apa, putin solubila in alcool metilic, alcool etilic, acetona, Este
indicat In tratamentul candidozelor vaginale.

C isconazo I (DCI), 1-[[(3-[(2, 6-Difluorofenil)-metoxi]-5-fluoro-2, 3-dihidro-benzo-[b ]-tien-2-il]-

metil]-1H-imidazo/ (cis)

Este utilizat, ca st tioconazolul, In tratamentul micozelor de diferite origini.

Doconazol (DCI), 1-[[4-[([1, 1 '-Bifenil]-4-il-oxi)-metil]-2-(2,4-diclorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-metil}-

1 H-imidazol (cis)

Se utilizeaza ca pesticid.

281
CHIMIE FARMACEUTICA

Enilconazol(DCI), 1-[2-(2, 4-Diclorofenil)-2-(2-propenil-oxi)-etil]-1 H-imidazol; (±)-1-[a-( Aliloxi)-

2, 4-dic/orofenil]-imidazol
Cl

Cl~
CIJi-Cll-OCI b-CH=CI-h
I - -
N

1(_)
Este utilizat ca pesticid.

\_} -¢r -
Fenticonazol (DCI), 1-[2-(2,4-Dic/orofenil)-2-[[4-(feniltio)-fenil]-metoxi]-etil]-1 H-imidazol mononitrat

N~N-Clh-CI-I-OCih--o-~ S-0~
- -
- ~ Cl
I h-
• HN03.

Cl

Pulbere cristalina alba, greu solubila in apa, solubila in metanol, cloroform, DMF.
Este indicat in tratamentul lnfectillor determinate de Candida sp. si Malassezia furfur. Are si actiune
antibacteriana si antitricomonazica.

Orconazol nitrat (DCI), 1-[2-( 4-C/orofenil)-2-[(2, 6-diclorofenil)-metoxi]-etil]-1 H-imidazol

Q-
Cl

'-0-
CH _0 • HN03

CHrCH
2 1 ~ Cl
Cl I _
N

1()
Este utilizat ca pesticid.
Se pare ca ar avea si actiune antiturnorala. S-a constatat, ca prin administrare intraperitoneala, se
toloseste in tratamentul leucemiei.

Sulconazol nitrat (DCI), 1-[2-[[( 4-Clorofenil)-metil]-tio}-2-(2, 4-diclorofenilj-etil}-1H-imidazol mononitrat

_ 1-CH,-0-CI
Cl-Q-/; CH-lH2 -
Cl 1L) . HN03

Pulbere cristalina alba, solubita in apa, etanol. cloroform.

Este indicat in tratamentul dermatofitiilor, candidozelor, unor forme de tinea, pitiriazisului.

282
 IX. Medicamente antifungice $i antitricomonazice

B) TRIAZOLI

Fluconazol (DCI), Diflazon®, Oif/ucan®. Flucovim®, Mycomax®, Syscan®, A/cool 2,4-dif/uoro-a,a-

bis(1H-1,2, 4-triazol-1-il-metil)-benzilic

Din punct de vedere structural difera de compusii rnentionati anterior, fiind derivati de 1,2,4-triazol
fixati pe o catena alifatica de 2-propanol.
Sinteza sa se realizeaza pornind de la 1,3-dicloroacetona, dupa urrnatoarea succesiune de reactii:

brornura de 2.4-
!()- . .
N F
difluorofenil magneziu ~~?

BrMg-0-~ - 1 ~ F
I -
CH2
I
N/)N
LJ

Fluconazol

Fluconazolul este un inhibitor specific al sintezei sterolilor care participa la formarea peretelului celu-
lar al fungilor.
Absorbtia digestiva este buna, neinfluentata de alimente; concentratiile plasmatice de echilibru se
ating dupa 15 zile de la administrare. Distributia este buna in toate tesuturile si umorile, inclusiv in LCR,
eliminarea este renala, medicamentul rarnanand nemodificat.
Fluconazolul este activ pe speciile de Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis
(inclusiv in intectlile intracraniene), Histoplasma capsulatum, Tricophyton sp., Blastomyces dermatitides.
Se utilizeaza atat in micozele grave sistemice ale peritoneului, plarnanului, cailor urinare, meningita
cauzata de criptococi, cat si in candidozele superficiale ale mucoaselor bucala $i orofaringiana.
283
CHIMIE FARMACEUTICA

ltraconazol (DCI), cis-4-[4-[4-[2-(2,4-0iclorofenil)-2]-1H-1,2,4-triazol-1-il-metil}-1,3-dioxolan-

4-il-metoxifenil-1-piperazinil}-fenil]-2, 4-dihidro-2-( 1-metil propil)-3H-1, 2, 4-triazol-3-ona

ltraconazolul are structura chirnica apropiata de cea a ketoconazolului.

Dupa administrare orala. datorita lipofiliei ridicate a moleculei, se distribuie larg in toate tesuturile,
realizand concentratii tisulare care depasesc de zeci de ori concentratia plasrnatica. Acest produs este
activ in dermatomicozele cauzate de Tinea corpotis, Tinea pedis sau Tinea capitis, Candida albicans,
Aspergillus.
ltraconazolul este indicat in tratamentul candidozelor uretro-vaginale, in stomatite cu candida refrac-
tare la tratamente locale, unele dermatofitoze. blastornicoza pulrnonara si extrapulmonara. Dupa adminis-
trare pot aparea tulburari digestive (qreata, dispepsie, dureri abdominale), tulburari neurologice (cefalee,
ameteli). oboseala.

Terconazol (DCI), (cis)-1-4-[2-(2,4-Dic/orofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]-

metoxifenil]-4-izopropilpiperazina

Din punct de vedere structural este inrudit cu Ketoconazolul, diferenta constand din faptul ca din
punct de vedere terapeutic se utilizeaza numai ca antimicotic local.
Au mai fast sintetizati si alti aqenti antifungici triazolici care prezinta o irnportanta deosebita in trata-
mentul micozelor, fiind eficace asupra infectiilor determinate de Aspergillus la pacientii cu imunodeficienta.
Dintre acestia amintim Saperconazolul si SCH-42427, care au o caracteristica cornuna in ceea ce priveste
structura chirnica. Se pare ca anumite parti lipofilice ale acestor cornpusi determina o marire substantials a
spectrului lor de activitate.

284
 IX. Medicamente antifungice $i antitricomonazice

Saperconazol (DCI), 1-sec-Butil-4-[4-[4-(2-(2,4-Difluorofeni~)-2)-1H-1,2.4-triazol-1-il-metil]-

1,3-dioxolan-4-il-metoxifenil]-1-piperazinilfeni/}-1,2, 4-triazolin-5-ona
Substanta se prezinta sub torma de pulbere alba, putin solubila in apa, solubila in grasimi. Este
utilizata in tratamentul micozelor produse de Aspergillus sp.

N-N
Z) N 0
I 11 CH3
CH2 11 ~ I\ I/ ~ A I

~ F
I ~

SCH-42427

Azaconazol (DCI), 1-[[2-(2, 4-Dic/orofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-metil]-1H-1,2, 4-triazol

Cl
I

(1':0-c1
0 CH2
J,
(_j
Azaconazolul este un antifungic utilizat ca pesticid pentru combaterea daunatorilor care invadeaza
lanurile de cereale si alte plante alimentare

ANTIBIOTICE ANTIFUNGICE

1) Antibioticecu structura pollenica

- Nistatina
- Amfotericina

285
 CHIMIE FARMACEUTIGA

- Candicidina
- Natarnicina
2) Antibioticecu structuridiferite
- Griseofulvina
- Lomofungin
- Lydimycin
- Ambruticin
- Sinefungin

1) ANTIBIOTICE CU STRUCTURA POLIENICA

Nistatlna (DCI), Mycostatin, Stamicin

Este un antibiotic izolat din mediile de cultura ale speciei Streptomyces noursey, avand structura
polienica, qlicozidica, in care partea qlucidica este 3,6-didezoxi-3-amino-D-manoza, nurnita rnicozarnina, iar
agliconul este un macrociclu polienic cu sase duble leqaturi si o grupare lactonica, numit nistatinolida.
Nistatinolida este o lactona cu un inel de 38 de atomi de carbon, avand 3 qrupari metil, opt qrupari
hidroxil alcoolice, o grupare cetonica si una carboxilica, Este leqata -glicozidic de rnicozamina. Are un
singur cromofor tetraenic si dienic.
OH

HO 28 O /.__ NH,~OH
Vo~cH,
29 ·'
OH Micozamina
I-IC
3 OH
0 I
COOH
OH OH OH OH

Nistatinolida

Nistatina

Nistatina este o pulbere cristalina qalbena, hiqroscopica, cu miros slab, sensibila la lurnina $i
caldura, foarte greu solubila in apa, putin solubila in alcool, insolubila in cloroform si eter. Solutia apoasa
=
are pH-ul 6,5-8, dar este stabila la un pH 2-9. =
Nistatina este activa asupra ciupercilor patogene, care determina aparitia micozelor, in special
Candida albicans, Blastomyces dermatidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans si Hystoplasma
capsulatum. Este indicate in tratamentul candidozei bucale si esofagiene la sugari, copii si adulti. Este
tolosita $i in profilaxia infectiilor intestinale cu fungi datorate adrninistrarii antibioticelor cu spectru larg. Se
administreaza oral, sub forrna de tablete sau suspensie si local sub forma de pudra, crerna sau gel.

Amfotericina 8 (DCI), Fungizone, Acid 33-[(3-amino-3,6-didesoxi-fi-D-manopiranozil)-oxi]-

1, 3, 5, 6, 9, 11, 17, 37-octahidroxi-15, 16, 18-trimetil-13-oxo-14, 39-dioxa-biciclo[33, 3, 1]nonatriaconta-19, 21, 2
3, 25, 27, 29, 31-hepten-36-carboxilic
Este un antibiotic cu structure polienica avand actiune antifungica putemica. A fest izolat In 1956 de
Gola $i colaboratori dintr-o specie de Streptomyces din Venezuela denurnita S. nodosus. S-a constatat ca
acest antibiotic confine mai multe substante inrudite denumite Amfotericine A si B. dintre care compusul B
s-a dovedit a fi mai activ, avand un spectru larg de actiune asupra unui nurnar important de intectii

286
 IX. Medicamente antifungice sl antitricomonazice

sistemice cauzate de ciuperci. Nu este activa asupra bacteriilor, protozoarelor sau virusurilor. Este
msolubila in apa. Pentru tratamentut infectiilor sistemice cu fungi se adrninistreaza intravenos sub forrna de
suspensie coloidala cu dezoxicolat.
Structura chirnica este asernanatoare cu cea a nistatinei, avand agliconul format dintr-un inel lactonic
alcatuit din 38 atomi de carbon cu aceiasi substituenti, partea qlucidica fiind tot micozamina. Spre
deosebire de nistatina, cromoforul polienic este o heptena total conjugata.

OH
OH

HO
COOH

23 21

~.~J
N:Y
OH
Amfotericina B

Amfotericina B are actiune antifungica datorata alterarii perrneabilitatil membranelor celulare ale
ciupercii, deterrninand pierderea unor constituenti celulari esentiali, avand afinitate mare pentru sterolii
existenti in membranele celulelor ciupercii.
Amfotericina este putin absorbita din tractul gastrointestinal, de aceea se adrninistraza intravenos
sub forma desolutie 5% in dextroza, preparata in momentulIntrebuintarii.

Candicidina (DCI), Candeptin

Este tot un antibiotic cu structure polienica, rnacrolidica, izolat in 1953 de Lechevalier si colaboratori
din Streptomyces griseus. Este utilizat in tratamentul infectiilor aparatului genital cu monilia. Are o structura
chimica mai putin cunoscuta, fiind un macrolid heptenic inrudit cu amfotericina B. Se administreaza extern
sub forma de tablete vaginale sau unguente vaginale.

Natamicina (DCI), Natacyn, Myprozine, Pimaricina, Acid 22-[(3-amino-3, 6-dideoxi-{3-D-mano-

piranozil)-oxi]-1,3, 26-trihidroxi-12-metil-1 O-oxo-6, 11, 28-trioxatri-ciclo[22, 3, 1, O]-octacosa-8, 14, 16, 18, 20-
penten-25-carboxilic
OH

o~

287
CHtMIE FARMACEUTICA

Acest antibiotic a fost zolat in 1958 din Streptomycesnatalensis,avand o structara rnacrolidica,polieni~

ce consta dintr-un inel lactonic cu 26 atomi de carbon, continand un cromofor tetraenic, o dubla tegatura
conjugata cu grupa carbonil lactonica, 3 grupe hidroxil, o grupa cetonica, o grupa epoxi si una carboxn. '
Natamicina este utilizata in tratamentul keratozelor micotice. Se foloseste deseori si sub forma de
suspensie oftalrnica.

2) ANTIBIOTICE CU STRUCTURI DIFERITE

Griseofulvina(DCI), Fulvicin, Grisactin, Grifulvin

Acest antibiotic a fast izolat din tulpinile de Penicillium griseofulvum si, mai tarziu, din alte specii de
Penicillium ca: P. urticae si P. palu/um. La inceput a fost utilizata in tratamentul infectiilor fungice, iar prin
anii 1980 a fast utilizata ca agent puternic pentru tratamentul herpesului.
Din punct de vedere chimic, griseofulvina are la baza un sistem triciclic numit ,,grisan" $i este
7-cloro-2,4,6-trimetoxi-6'-metilspiro-[benzofuran-2(3H), 1 '-[2]-ciclohexen]-3,4'-diona sau 7-cloro-4,6,2'-tri-
metoxi-6'-metilgris-2-en-3,4'-diona.in aceasta structura se gasesc doi atomi de carbon asimetrici, 2 si 6'.

Griseofulvina

Este un campus alb, cu gust amar, termostabil. Poate avea si aspectul unor cristale aciculare. Este
solubila in alcool, cloroform si acetona, foarte greu solubila in apa,
Griseofulvina este un medicament care are actiune asupra infectiilor determinate de specii din
genurile Trichophyton, Micosporum $i Epidermophyton, impotriva micozelor corpului, unghiilor, pielii cap~:
lui. Se adminstreaza oral, fiind bine absorbita din tractul gastrointestinal. Dupa ce trece in circula118
sanquina, se concentreaza in keratina unghiilor, pielii sl parului, Pe masura ce tesuturile bolnave se re'fac;
actiunea funqistatica a griseofulvinei continua pentru a preveni aparitia altei intectii. Se adrninistreaza or~f
0,5-1 g pe zi repartizat in 3-4 doze, iar la copii 0,25-0,5 g pe zi.
lnteresant este faptul ca valoarea efectului terapeutic depinde de diametrul particulelor cornpusului
utilizat. Produsul este bine suportat, desi uneori produce qreata, cefalee, urticarie, fenomene care disp9,~
dupa intreruperea tratamentului. De asemenea, nu este activa asupra bacteriilor, fungilor si altar ciuperci.

Lomofungin(DCI), Esterul meti/ic al acidului 1-carbometoxi-5-formil-4,6,8-trihidroxifenazin-5-formil-

4, 7, 9-trihidroxi-1-fenazin-carboxilic; Esterul metilic al acidului 6-formil-4,7, 9-trihidroxi-1-fenazin-carboxilic.
H~CO
_, '\ 1I0
c OH

¢=~ OH
OH

288
 IX. Medicamente antifungice $i antitricomonazice

Se prezinta sub torma de pulbere qalbena, solubila in apa, la pH =

9-12, alcool metilic, acetone,
=
ciclohexan. dimetilforrnarnida (DMF), p.t. 320°C (cu descompunere).
Lomofunginul este un antibiotic fenazinic izolat din Streptomyces lomendensis, care inhiba cresterea
si dezvoltarea fungilor, In functie de doza adrninistrata. De asemenea, inhiba sinteza proteinelor din
citoplasma. Are sl actiune antibacteriana, fiind activ In tratamentul infectiilor produse de bacterii gram-
negative $i grampozitive. Studiile efectuate de S.C. Kuo si col., D. Gottlieb, M. Cannon, au aratat ca acest
antibiotic inhiba cresterea si dezvoltarea multor microorganisme prin inhibarea sintezei acidului ribonucleic
si a enzimei ARN-polimeraza din speciile Saccharomuces cerevisiae si Escherichia coli.

Lydimycin (DCI), Acid (E)-5-[(3aR, 6S, 6aS)-2-oxo-1,3,3a,4, 6, 6a-hexahidrotieno[3,4-d]imidazol-6-il]-

pent-2-enoic.

~~N'fo
H+-+-NH
H2C H
\
CH2
\
CH=CH-COOH
Antibiotic izolat din tulpinile de Streptomyces lydicus, care inhiba cresterea si dezvoltarea fungilor,
bacteriilor si drojdiilor.

Ambruticina (DCI), Alfa-dehidrobiotina, Acid 6-[2-[2-[5-(6-etil-3, 6-di-hidro-5-metil-2H-piran-2-il)-

4'.fmetil-1, 4-hexadienil]-3-metilciclopropil]-ete nil]-tetra hid ro-4, 5-di hidroxi-2H-pira n-2-ace tic

CH3
CH3 CH3

CH3
OH
OH
Antibioticul cunoscut sub denumirea de ambruticin a fost izolat din specia Po/yangium cellulosum
vet. fulvum si reprezinta o noua clasa de antibiotice; a fost izolat dintr-o mixobacterie care se qaseste In
s9I, pe coaja copacilor si anumite animale. Aceste organisme nu pot fi detectate prin metode uzuale In
culturi de bacterii $i fungi, dar s-au folosit In acest scop tehnici speciale pentru izolarea lor.
Din punct de vedere chimic, ambruticina este un acid ciclopropil-polien-piran, care, In aparenta,
0 noua clasa de antibiotice.
rol"\P"0"7lln~ ...

Se prezinta sub forma de pulbere alba, sau U$Or galbuie, insolubila In apa, solubila In solventi polari
1m•0t~nn1
sl etanol), ca si In solventi nepolari (cloroform, eter de petrol). Sarea de sodiu a ambuticinei este
solubua In apa, este terrnostabila la 100°C timp de 30 minute. deci poate suporta sterilizarea.
Ambruticina este un agent antifungic cu spectru larg de actiune In intectiile sistemice produse de
Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum $i Blastomyces dermatitidis ca $i de alti fungi tilamentosi.
inactiv asupra majoritatii bacteriilor grampozitive $i gramnegative si are activitate antibacteriana
,.in vitro" in infectiile produse de Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae si Bacillus
Mecanismul de actiune al acestui antibiotic nu este pe deplin elucidat.
Ambruticina este utilizata sl ca pesticid, alaturi de un nurnar important de fungicide, Iacand parte din
clase diferite ca: fenilpiroli (pyrolnitrin si fludioxonil), dicarboximide (Vinclozolin, iprodiona si procymidona)
289
CHIMIE FARMACElJTICA

$i hidrocarburi aromatice (chloroneb sl quintozene), pentru protejarea culturilor de efectete dezastruo

produse de fungi.

Sinefungin(DCI), Adenosilornitrina, 5'-Desoxi-5'-(1,4-diamino-4-carboxibutil)-adenosina.

NH2

t~J N N

HOOC-CH-CH,,CH,,-CH-CH,,
I - - I -
NH2 NH2

OH OH
Se prezinta sub forma de pulbere alba sau galbuie, solubila in apa.
Sinefungin este un nuclesid natural izolat din culturi de Streptomyces incarnatus $i S. griseolus,
fiind activ prin inhibarea si dezvoltarea diferitelor tipuri de fungi si virusi, dar actiunea principala este anti-
helrnintica (este activ in infectlile produse de anumiti paraziti ca Trypanosoma sp. $i Leishmania sp.).
in ceea ce priveste mecanismul de actiune, sinefunginul blocheaza metilarea bazelor azotate care
in structura acizilor nucleici, cum ar fi 5-metilcitozina sau N5-metiladenosina, suqerand rolul sau in expresia
genei. in plus, sinefunginuleste implicat in proceselefiziologiceale imbatraniriiorganismuluisi in carcinogeneza.
lnhibarea rnetilarii produsa de sinefungin este tnsotita deseori de alterarea dezarninarii citozinei, care
este asociata cu mutatiile de tranzitie din AON. De asemenea, sinefunginul inhiba activitatea virala Ep-
stein-Barr, aceasta fiind legata de modificarea produsa in metilarea ADN-ului si expresia genei. Aceasta
poate determina schimbari in activitatea ADN-endonucleazelor.
Cercetarile efectuate in aceasta directie au aratat ca majoritatea medicamentelor utilizate in terapia
antifungica au actiune lirnitata si nu intotdeauna specifica, motiv pentru care se impune descoperirea de
noi aqenti antifungici.
Dupa cum se stie, peretele celular este partea esentiala pentru viabilitatea drojdiilor si fungilor, de
aceea un inhibitor al acestuia ar conduce la moartea sa. Printre diferitii cornponenti ai peretelui celular
fungic, cei mai irnportanti sunt chitina si glucagonul.
in acest scop studiile au fost indreptate si spre sinteza de inhibitori ai peretelui celular fungic. Astfel,
produsii naturali Nicomicina si Polioxina, inhibitori de chitina cunoscuti, actioneaza drept inhibitori
competitivi, probabit datorita sirnilaritaff for structurale, cu substratul enzimatic UDP-N-acetilglucozamina,
necesar sintezei de chitina,

HO

Nicomicina

OH OH

290
 IX. Medicamente antifungice si antitricomonazice

0
I R
HN

~~l
11,N~o-
O
II »<:
Y
OH
A
Y
O H
)l v
'y---~o
COOH
(J;N Polioxina

OH NH2 ~

OH OH

0 OH
HO II o~/
p p
/ j "'o/ "'o
O OH

NHCOCH3 OH OH
UDP - N - acetil-glucozamina

i
(substrat pentru chitinsintetaza)
chitinsintetaza

HO
l
/
------0 ~10)_,--o. 0 0

}-~~ NHCOCH3
NHCOCH3 n
Chitina

Pornind de la aceste date, au fost sintetizati nurnerosi derivati de nicornicina si polioxina activi
asupra speciilor de Candida.
Pentru sinteza uracilpolioxinei C se porneste de la Polioxina D cu izotiocianat de fenil, rezultand un
campus In care se qaseste tioureea, compus care prin hidroliza acida conduce la Polioxina C. Grupa
carboxil din molecula uracilului poate fi pusa In libertate prin tratare cu bisulfit de sodiu (NaHS03). in
continuare, pentru obtinerea uracilpolioxinei C au fost sintetizati noi aminoacizi care au fost cuplati cu
Polioxina C, acestia facand parte din grupa inhibitorilor sintezei de chitina, conform reactiilor ce urmeaza,
Prin aceasta rnetoda s-au obtinut numerosi cornpusi, dintre care unii prezinta rezistenta la actiunea
enzimelor, altii au efect antifungic mai bun.
Din studiile efectuate asupra cornpusilor obtinuti, s-a constatat ca pentru ca un inhibitor sa fie activ,
trebuie sa alba pe langa activitate enzirnatica si stabilitate fata de proteazele fungice.

291
CHIMIE FARMACEUTICA

0 OH 0 II

11,NAo~N
OH NH If
2

OH OH

0
~R

:)
COOH
ll~ ---- j

OH OH

A-CO-X
- C02 j NaHS03 O

HN~
H COOi! c1lNj

OH OH
R = H sau - COOH
A= diferiti aminoacizi

292
 IX. Medicamente antifungice si antitricomonazice

IX.2. Medicamente antitricomonazice

Tricomonaza este o afectiune vaqinala provocata de protozoarul Trichomonas vaginalis, parazit

anaerob, cresterea sa fiind inhlbata la tensiuni ridicate de oxigen, datorita lipsei catalazei.

Metronidazol (DCI), Flagy/, 1-(2'-Hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazo/

Este eel mai activ medicament antiprotozoaric. Se prezinta ca pulbere alba sau usor qalbuie, cu gust
sensibila la lumina, solubila in apa 1 %, in alcool 2%, cloroform si eter. stabila In prezenta aerului,
se inchide la culoare in prezenta luminii.

02N
~Jl ~ CH3
CH2CHpH

Cornpusii rezultati in urma oxidarii grupelor metil si hidroxietil sunt inactivi.

Metronidazolul este folosit in tratamentul vaginitei produsa de Trichomonas vagina/is, fiind adminis-
trat oral si local, atat in fazele acute cat si cronice ale bolii. Este inactiv fata de Candida albicans.
Tratamentul se face timp de zece zile, in doze de 0,5-1 g pe zi, asociat cu tratamentul local sub
forma de comprimate vaginale, in doze de 0,5 g pe zi. Dupa o pauza de zece zile se reia tratamentul,
Qpca este cazul. Este abaolut nece.sar ca tratamentul sa fie .facut de ambii parteneri. Se elimina prin urina,
.~re se inchide la culoare dupa administrarea . unor doze mai mari.
Nu se administreaza bolnavilor cu atectiuni ale sistemului nervos sl in primele luni de sarcina la
;~emei. De asemenea, nu trebuie administrat dupa ingestia de bauturi alcoolice, deoarece produce tulburari
'P.emanatoare cu cele provocate de disulfiram.

Tinidazol (DCI), Fasigyn, 1-(2'-Etilsulfonileti/)-2-meti/-5-nitroimidazol

Este un medicament foarte activ in tratamentul infectiilor urogenitale datorate protozoarului
Trichomonas vagina/is.

02N
~JlI CH3
CH2CH2 - SO, - CH2CH3

Se adrninistreaza doza unica 2 g pe zi, oral, dupa rnasa, sau timp de 5 zile, oral 150 mg, de doua ori
pe zl. Tratamentul trebuie efectuat de ambii parteneri, dar nu este necesara asocierea cu tratament local.
Tinidazolul este foarte activ si in tratamentul dizenteriei amibiene acute produsa de Entamoeba
hjstolytica, prin administrare de 2 g pe zi timp de 2-3 zile. De asemenea, se toloseste si in tratamentul
giardiozei in aceleasi doze.
Are aceleasi contraindicatii ca si metronidazolul.

Aminitrazol(DCI), Acinitrazol, Nitazo/um, Nithiamide, Trichocid, Trichlolaval, Trinex, 2-Acetilamino-

5-nitrotiazo/; N-(5-nitro-2-tiazolil)-acetamida

293
CHIMIE FARMACEUTICA

Este o pulbere cristalina galben~. cu reflexe verzui, foarte putin solubila in alcool.
Se obtine prin acilarea 2-aminotiazolului cu acid acetic in prezenta acidului sulfuric concentrat ~i
nitrarea acilderivatului cu nitrat de amoniu.

CH3COOH

(H2S04)

2-Aminotiazol Derivatul acetilat al Aminitrazol

2-aminotiazolului

Are actiune asupra infectiei produsa de Trichomonas vagina/is.

Seen idazol (OCI), 1-(2'-Hidroxipropil)-2-metil-5-nitroimidazo/

Secnidazolul este inrudit structural cu tinidazolul si metronidazotul. Actioneaza impotriva rnicroorqa-

nismelor anaerobe, avand efecte in tratarea · tricomonazei sl altor vaginite bacteriene. Mecanismul de
actiune nu este cunoscut, dar se considera ca actioneaza ca ceilalti nitroimidazoli, prin distrugerea lantu-
rilor de AON ale microorganismului sau prin inhibarea sintezei acestora. Este absorbit repede $i complet
dupa administrare orala, cate 2 g la adulti (doza unica) $i 30 mg/kgc la copii; se elirnlna greu din organism
(17-29 ore) fata de alte medicamente din aceasta clasa.

Orn idazot (DCI), 1-(2-Cloropropil)-2-metil-5-nitroimidazol

Este un produs antiinfectios utilizat pentru tratarea tricomonazei, amibiazei, giardiazei $i altor intectii
provocate de bacterii anaerobe. Absorbtia ornidazolului in celulele bacteriene se etectueaza pe cale
pasiva, cum este cazul altor nitroimidazoli. Absorbtia in celulele bacteriene printr-un sistem redox de tip
ferodoxin duce, pe de o parte, la cresterea concentrafiel intracelulare si, pe de alta parte, la formarea de
rnetaboliti toxici pentru celula bacteriana, care se leaga de AON $i ii distruge. Astfel se expfica efectul
bactericid al nitroimidazolilor.
Dupa administrarea orala a 500 mg (doza unica), ornidazolul poate atinge in trei ore o concentratie
plasrnatica de 7-11 mg/L, eliminarea facandu-se in aproximativ 13 ore.

294
 X. MEDICAMENTE ANTIMALARICE

Malaria, atectiune produsa de un agent patogen reprezentat de patru specii de protozoare care fac
parte din genul Plasmodium, familia Plasmodidae, are un caracter endemic, fiind un factor determinant in
evolutia civilizatiei umane. Si in zilele noastre mor in fiecare an, aproape un milion de copii din Africa, de
aceasta boala. Schmidts sl Roberts, in urma studiilor efectuate, au remarcat ca o sinqura zi de febra
produsa de malarie reprezinta echivalentul caloric a doua zile de munca grea $i hrana corespunzatoare.
patorita faptului ca protozoarele care produc malaria devin rezistente la medicamentele antimalarice utili-
zate in mod curent. impactul malariei asupra omului probabil va continua. Se pare ca aceste specii de
protozoare i$i petrec jumatate din ciclul de viata in corpul tantarului Anopheles ternela, considerat a fi
vectorut agentului patogen. Tantarul Anopheles mascul nu se hraneste cu sanqe de vertebrate. Pentru re-
productia si ciclul de viata a plasmodiilor, omul este o gazda interrnediara in care parazitul lsi lndeplineste
ciclul asexual $i se reproduce printr-un proces de schizogonie.
Ciclul asexuat incepe atunci cand un tantar infectat introduce in organismul omului, prin Intepaturi,
odata cu saliva sa, sporozoiti, care se Iocalizeaza in macrofage si in alte celule reticulo-endoteliale, unde
cresc, se segmenteaza si sporuleaza. Acesta este stadiul exoeritrocitar al dezvoltarii, in care bolnavul nu
prezinta nici un simptom al bolii. Dupa un interval de 1-2 saptarnani de evolutie exoeritrocitara, carac-
teristica fiecarei specii, plasmodiile sunt eHberate din celulele reticulo-endoteliale si invadeaza hematiile.
Faza erltrocitara incepe atunci cand parazitii, cunoscuti sub denumirea de trotozoiti, invadeaza
hematiile, unde se inrnultesc. Dupa ce are loc diviziunea rnaterialului cromozomial este atins stadiul de
schizont. Ca urmare a cresterii sl diviziunilor succesive, eritrocitele sunt distruse, se sparg sl efibereaza in
curentul circulator numeroase organisme denumite merozoiti. Aceste fenomene sunt lnsotite de frison
caracteristic rnalariei, febra. datorita eliberarii proteinelor straine $i a produselor celulare. Merozoitii eliberati
invadeaza din nou hematiile si procesul de schizogonie este repetat. Dupa un nurnar variabil de cicluri, unii
merozoitl care invadeaza eritrocitele, nu mai urmeaza calea asexuata de repreducere $i se diterentiaza in
iparaziti masculi si femeli, adica gametociti. Acestia cresc, nu se mai divid sl nu mai produc simptome de
malarie. Ei raman liberi in sanqele purtatorului uman, de unde sunt luati de tantarut Anophel femela prin
intepatura. Astfel, insecta ingereaza parazitul odata cu sanqele sl devine infectata dupa 1-3 saptamani.
Ciclul sexuat. Acesta se desfasoara in tantarul fernela. care este atat vector cat si gazda definitiva,
reproducerea realizandu-se prin sporogonie, iar fecundarea are loc in stomacul insectei, dupa care formele
sexuate se transforma in zigoti, care dupa inmultire si migrare ajung ca sporozoitl in toate celulele
:tantarului, mai ales in celulele si canalele glandei salivare. Prin lntepatura tantarului, sporozoitii sunt
eliberati in sanqele victimei, relncepand ciclul asexuat. Medicamentele nu sunt active in aceasta faza.

Medicamentele antimalarice sunt active numai in fazele de skizonti sau gametociti astfel:
• medicamentele schizonticide primare ca: primachina, pirimetamina, cloroguanilul, cicloguanilul (in
faza exoeritrocitara)
• medicamentele schizonticide secundare (in faza exoeritrocitara): primachina
• au aotiune schizonticidele eritrocitare dintre care unele sunt mai active (clorochina, chinina,
amodiachina), allele au actiune mai slaba (cloroguanidul, pirimetamina, sulfonamidele, cicloguanil)
• medicamentele gametocide: primachina

295
CHIMIE FARMACEUTICA

Sporozoiti ----~--- ' y prim~n ......· __

Schizont] ,._ Merozoiti _ ____,,._ Schizonti secundari
(sunt introdusi in corp "° (ficat) (ficat) ( ficat)
g I
1

~g
prin intepaturi, odata
cu saliva tatarului) "° 'u f
µ,,.. ·c Merozoiti

t
Oociti
~
g
i
(sange)

(epiteliul stomacului) (patrund in eritrocite) .©

/
1
~ig()!!
Merozoiti
(perioada 3 - 4 zile)
~-
(multiplicarea si dezvoltarea
merozoitilor sau garnetocitik
(stomac)

Gametociti ~ (eritrocit/
i --------- aeme1a) .. /
!
distmse)
~
Fecundatiei ------------- Ga.m.•!odti /
(mascul)
A Antigene (resturi)

i
Friguri, febra

Fig. 1 - Ciclul de viata al protozoarului Plasmodium sp. in corpul omului.

Cele patru specii de Plasmodium sunt urrnatoarele:

Plasmodium vlvax produce forma de malaria terta beniqna la care ciclul de evolutie al parazitului
este de 48 de ore, accesul de febra ~i frisoane repetandu-se la trei zile. Aceasta specie nu produce atat
de multi rnerozoiti ca Plasmodium falciparum, insa multi reintra in celulele hepatice, formand schizoiti
secundari care pot determina recidive timp de mai multi ani. Pentru un tratament corect, pacientului trebuie
sa i se administreze rnedicamente specifice acestei etape.
Plasmodium malariae produce malaria cuarta, la care ciclul evolutiv este de 72 de ore, accesol
febril aparand dupa 4 zi.l;e. Recidivele pot aparea si dupa cateva decenii.
Plasmodium ovale este o specie mai rara si produce o forma de malarie mai putin cornuna, etapa
schizontoid secundara este de lunga durata.
Majoritatea cercetarilor efectuate asupra speciilor de protozoar care produc malarie subliniaza
dependenta biochimica a acestora de eritrocite. Protozoarele care produc malaria au nevoie de eritrocite
gazda pentru a-si sintetiza (replica) propriul AON ~i ARN, necesari pentru producerea rapida a unui mare
nurnar de merozoiti. De$i acestia tsi pot sintetiza propriile lor baze azotate pirimidinice (citozina, uracilut,
timina), ei trebuie sa obtina baze azotate purinice (adenina si guanina) din eritrocitele gazda. De
asemenea, fosfatul este obtinut tot de la qazda. S-a stabilit ca hemoglobina este digerata de protozoarele
malariei si utilizata ca sursa pentru nurnerosi aminoacizi, desi ele 1$i pot sintetiza anumiti aminoacizi
proprii. Se pare ca protozoarele malariei sunt dependente de gazda deoarece aceasta este sursa lor de
pentoze necesare sintezei acizilor nucleici (AON si ARN).
Malaria, fiind o maladie cu caracter endemic pe regiuni intinse ale globului pamantesc, necesita
metode care se aplica concomitent pentru a fi combatuta si anume:

296
 X Medicamente antimalarice

- distrugerea larvelor tantarilor cu ajutorul insecticidelor, precum ~i popularea baltilor cu pestisori

care se hranesc cu aceste larve;
- dezanofelizarea prin pulverizarea insecticidelor pe regiuni intinse;
- prevenirea Intepaturilor cu ajutorul insectifugelor;
- chimioterapia corecta a infectiilor.
Deoarece Inca nu se cunoaste un medicament care sa actioneze asupra parazitului in toate etapele
dezvoltare, iar diferitele specii de Plasmodium nu sunt la fel de sensibile fata de acelasi agent te-
peutic, tratamentul malariei este destul de dificiL In acest sens se urmareste profilaxia cauzala, trata-
meutul supresiv, combaterea accesului clinic, cura radicala ~i terapia qametocida.
Profilaxia cauzala se face pentru prevenirea infectiei prin administrare de medicamente care au
actiune asupra sporozoitilor sau asupra stadiilor exoritrocitare de dezvoltare ale parazitului si dureaza atata
timp cat individul ramane intr-o regiune bantuita de malarie.
Tratamentul supresiv urmareste inhibitia stadiului eritrocitar de dezvoltare a parazltilor, prin adminis-
trare de medicamente, care tnlatura rnanifestarile clinice ale bolii.
Accesul clinic poate fi combatut prin administrare de medicamente care intrerup ciclul schizogonic
eritrocitar al parazitului.
Cura radicals urmareste eradicarea parazitilor eritrocitari si a celor exoeritrocitari ai infectiei prove-
cate de protozoar, aplicand un tratament combinat cu medicamente care actioneaza sinergic.
Terapia qametocida urrnareste distrugerea formelor sexuate ale parazltilor malariei din sanqe, uti-
lizand medicamente care actioneaza asupra qarnetocitilor. Dupa acest tratament, bolnavul devine nein-
fectios pentru tantari, astfel sursa de contaminare este distrusa.
Majoritatea medicamentelor folosite in chimioterapia malariei actioneaza atat in etapa eritrocitara, cat
~i exoeritrocitara. Deoarece simptomele clinice severe ale malariei apar in faza eritrocltara, medicamentele
specifice (Clorochina, Amodiachina, Pirimetamina, Chinina, unele sulfamide), sunt foarte utile in tratarea
celor patru tipuri de malarie ~i in prevenirea simptomelor clinice ale bolii. Vindecarea dupa tratament se
poate obtine numai la malaria provocata de Plasmodium falciparum, celelalte trei specii de Plasmodium
prezinta o etapa secundara exoeritrocitara (schizont secundar), care poate sa elibereze periodic noi
erozoiti timp de ani sau decade. Un alt medicament eficient, care trebuie administrat cand pacientul
paraseste zona endernica, este primachina.
Oeosebit de important este faptul ca, in multe zone geografice, tulpinile speciilor de Plasmodium (in
special P falciparum) sunt rezistente la medicamentele folosite in tratamentul malariei. Astfel, P falciparum
sau P vivax sunt rezistente la clorochina, in unele faze; P falciparum este rezistent la chinina, in alte
zone.
De asemena, o problerna tot mai frecvent Intalnita este aceea ca anumite specii de Anophel sunt
rezistente la insecticidele folosite pentru distrugerea lui.
Majoritatea agentilor antimalarici au din punct de vedere al structurii chimice, o caracteristica co-
muna, nucleul chinolinic, acridinic, sau o grupare metoxi flxata pe nudeul chinolinic. Niciunul, cu exceptia
alcaloizilor izolati din coaja arborilor diferitelor specii de Cinchona, Fam. Rubiaceae, si anume C. calisaya,
C. ledgeriana, C. succiruba, nu are un nucleu chinuclidinic.

6(01
7 ~
5 4
~3
~ 2
7~2
8 9 1

6~N~3
8 ~ 5 4
Chinolina Acridina Chinuclidina

297
CHIMIE FARMACEUTICA

X.1. Agenti antimalarici cu nucleu chinolinic

'
Chinina
Este un alcaloid izolat din coaja arborilor de chinina (coaj~l de China) in 1818 de Pelletier ~i
Caventou, obtinut in stare pura, punandu-l in valoare ca medicament.
Structure chininei este ounoseuta ·din 1908 ~i- dernonstrata, prin sinteza totala in 1945, de Woodward si
Doering, ea reprezentand modelul structural pentru toate medicamentele antimalarice cu structura chinolinica.
Chinina, ca si ceilalti alcaloizi care o tnsotesc in produsul vegetal: chinidina, cinconina, etc., sunt
derivati ai rubanului; rubanul este alcatuit dintr-un nucleu chinolinic ~i un nucleu chinuclidinic uniti printr-b
grupare metilenica. Nucleul chinuclidinic este compus dintr-un sistem biciclic hidrogenat, inrudit cu piperidina.

l'
Ru ban Chinina

Chinidina Meflochina

5 5

6 6

Cinconidina Epichinina

298
 X. Medicamente antimalarice

(
I
/I
H '.._ R N
s \H

OO
~

/,

Epichinina Cinconina

Chinina este 6'-metoxi-3-vinil-9-hidroxiruban. Formula de constitutie a chininei a fost stabilita prin

reactiile de degradare pana la compusi cunoscuti si confirrnata prin sinteza si prin spectre in infrarosu.

Chin in a

- Prin Incalzire In prezenta de hidroxid de potasiu, la temperatura de peste 300°C (fuziune alcalina)
fost izolati urmatorii compusi:

6-metoxichinol ina 6-metoxilepidina

3-etilpiridina 3-etil-4-metilpiridina

- Prin oxidare cu permanganat de potasiu in mediu acid, gruparea vinilica se transforms in grupare
carboxllica, rezultand chinotenina (chitenina) si acid formic.

299
CHIMIE FARMACEUTICA

Chinotenina (chitenina)

- Prin oxidare cu permanganat de potasiu in mediu alcalin a fost izolat acidul 2,3,4-piridintri-
carboxilic:

HOOCx)
COOH

HOOC N
- Prin oxidare cu acid azotic s-a obtinut acidul cincomeronic:

HOOCn COOH

- Prin oxidare cu acid cromic (oxidare rnenajata) gruparea hidroxil se transforma in grupare
cetonica. cu formare de chininona care, prin tratare cu nitrit de amil, in prezenta etoxidului de sodiu, con-
duce la acid chinic (acid 6-metoxichinolin-4-carboxilic) si oxima vinilchinuclidonei:

+ HO-NN
Oxima vinilchinuclidonei
Chininona Acid chininic

- Prin hidroliza alcalina a vinilchinuclidonei se obtine Merochinen:

HOO~
N
H

300
 X. Medicamente antimalarice

- Prin hidrogenarea catalitica a dublei legaturi vinilice din molecula chininei se obtine hidrochmina:

- Prin Incalzirea chininei (la temperatura mai mare de 100°C), in prezenta acidului fosforic, acidului
acetic sau altui acid oxigenat se obtine chinotoxina. Are loc o izomerizare cand functia hidroxil, prin
d~hidrogenare, se transforma in functie cetonica, iar nucleul chinuclidinic se rupe (in prezenta hidracizilor
aceasta reactie nu are loc):

- Grupa hidroxil de la Cg a fost pusa in evidenta prin reactii de acilare, astfel cu anhidrida acetica
s-a obtinut esterul acetic al chininei, iar cu clorura de benzoil s-a obtinut esterul benzoic al chininei.

R-c-7
II~ .
CH
N R= -CH3
H
R= -C6Hs

in urma efectuarii unor reactii de degradare, s-a stabilit ca atat chinina cat $i chinidina au confi-
guratie identica la C3 si C4, in timp ce confiquratia de la Ca este deosebita, astfel: la chinina, grupa legata
la Ca are orientare ,,trans" fata de puntea C2 - C3, iar la chinidina, aceeasi qrupa are orientare ,,cis". Din
acest rnotiv numai chinidina poate forma un eter ciclic. Asimetria de la atomul C8 determina deosebirile
intre chinina si chinidina,
Chinina, cristalizata cu trei molecule de apa, este o pulbere microcristalina, incolora, eflorescenta. cu
= =
gust amar, p.t. 37°C; in stare anhidra (prin lncalzlre la 125°C) este o pulbere alba, p.t. 177°C.
Chinina hidratata este putin solubila in apa rece, 1/1600 si la fierbere 1/760, solubila in benzen 1/80,
cloroform 1/1,2. Solutia apoasa are pH alcalin, iar cu acizii diluati torrneaza saruri. Avand in structura sa
doi atomi de azot, poate forma doua feluri de saruri bazice si neutre, ultimele fiind mai solubile in apa
decat cele bazice.
Cu acizii haloqenati concentrati formeaza produsi de aditie la dubla leqatura vinilica, la care carbonul
care poarta halogenul devine asimetric, forrnand doi stereoizomeri.

301
CHIMIE FARMACEUTICA

Cl

outH-CH3
HCII . . *N
H

Chinina, in solutli foarte diluate de acid sulfuric, prezinta o fluorescenta albastra. care dispare la
adauqare de acid clorhidric.
Chinina are actiune antimalarica, atacand formele libere $i asexuate ale parazitului, deci efect
schizonticid, exercitand o actiune toxica asupra protoplasmei organismelor inferioare; suspenda miscarile
amiboide $i miscarile browniene, precum si activitatea de migrare a leucocitelor.
Chinina, fiind un medicament antimalaric clasic. este luata ca termen de cornparatie pentru eva-
luarea activitatii antimalaricelor de sinteza.
Pe langa actiunea antimalarica. chinina are si actiune antipiretica, scazand temperatura' ridicata
peste normal, actiune care se datoreaza, pe de o parte, efectelor sale inhibitoare asupra metabolismului
celular, deoarece Irnpiedica oxidarile si astfel scade producerea caldurii si, pe de alta parte, efectelor sale
asupra centrilor termici.
f n doze mari produce vasodilatatie, deci scade presiunea arteriala prin inhibitia ganglionilor intra-
cardiaci si depresiunea fibrelor miocardului.
Chinina mareste tonusul, frecventa si amplitudinea contractiilor uterului, in special a uterului gravid,
de aceea nu se administreaza femeilor in timpul sarcinii $i nici celor care alapteaza. Administrata in doze
rnari. chinina este toxica.
Chinina se toloseste intotdeauna sub forma de saruri. fie bazice, fie neutre. dintre care sulfatul bazic
de chinina, sulfatul neutru de chinina, clorhidratul bazic $i neutru de chinina, bromhidratul de chinina,
valerianatul de chinina si etHcarbonatul de chinina (Euchinina). Toate sarurile au aceeasi actiune ca cea a
chininei baza, la care se adauqa $i actiunea specifica anionului. Astfel, bromhidratul de chinina este anti-
malaric, antipiretic $i sedativ, iar valerianatul de chinina, pe langa actiunile rnentionate mai sus, este $i
antispasmodic.

RELATll STRUCTURA CHIMICA $1 ACTIUNE FARMACOLOGICA

Chinina si derivatii sai au fost studiati pentru a se stabili rolul componentelor structurale din molecula
sa, in vederea obtinerii prin sinteza a unor cornpusi cu rnolecula mai sirnpla $i actiune tarmacoloqica
superioara. Aceste studii au condus la urrnatoarele constatari:
- chinina are patru atomi de carbon asimetrici (Ca, Cg, C3 si C4); chinidina este diastereoizomerul
format prin inversarea Ca si Cg;
- schimbarea pozitiei qrupari! chinidinice de la atomul de carbon din pozitia 4' in alta pozitie pe
nucleul chinolinic determina disparitia activitatii antimalarice si cresterea toxicitatii:
- gruparea -OCH3 de la atomul de carbon 6' de pe nucleul chinolinic are o irnportanta deosebita
pentru actiunea antimalarica, dar nu reprezinta un factor hotarator:
- hidroqenarea gruparii vinilice duce la cornpusi la fel de activi, dar mai toxici;
- prin aditia de hidracizi la dubla leqatura a qruparii vinil, actiunea antimalarica scade foarte mult;
- inlocuirea qruparil hidroxil la atomul de carbon din pozitia 9 cu alte grupari'. ca de exemplu
-CH3, -COOH, halogeni, duce la compusi mult mai toxici sl complet lipsiti de activitate;
- nucleul chinuclidinic; greu de sintetizat, poate fi inlocuit cu catene liniare dialchilaminoalchil care,
din punct de vedere teoretic, pot fi considerate ca provenind din ruperea acestui nucleu in diferite puncte.
Aceste catene -(CH2)n-NR2 (R=alchil; n=3-5), daca se leaqa de nucleul chinolinic prin intermediul unei
qruparl aminice la atomul de carbon din pozitia 4' sau 8' conduce la obtinerea unor derivatl cu actiune
antimalarica foarte buna:
302
 X. Medicamente antimalarice

- s-a constatat ca la derivatii dialchilaminoalchilici, nucleul chinolinic poate fi inlocuit cu un nucleu

'dinic, legatura facandu-se prin intermediul gruparii aminice la atomul de carbon din pozitia 9 a acridinei.
Pe baza studiilor efectuate asupra chininei si derivatilor sai, ale carer rezultate au fost prezentate
i sus, s-au obtinut prin sinteza numeroase medicamente antimalarice, cornpusi dialchilaminoalchilici,
pot fi grupate in trei categorii:
- derivati ai 4-aminochinolinei;

- derivati ai 8-aminochinolinei;

- derivati ai 9-aminoacridinei.

X.2. Derivati ai 4-aminochinolinei

'
Cloroch ina (DCI), 7-Cloro-4-( 4 '-dietilamino-1 '-metilbutilamino )-chinolina

/C2Hs
H3C-CH-(CH2)3- N "-
I C2H5
NH

Cl

Pulbere cristalina. alba sau slab galbuie, fara miros, cu gust amar, putin solubila in apa, solubila in
acizi diluati, cloroform, eter. Prin expunere la lurnina se coloreaza,
Clorochina este absorbita rapid din tractul gastro-intestinal. Concentratiile plasmatice maxime sunt
atinse in 3-4 ore, nivelurile sanguine scazano rapid dupa intreruperea adrninistrarii. Aproape jurnatate din
cantitatea de substanta este legata de proteinele plasmatice. Aceste medicamente au tendinta de a se

303
CHIMIE FARMACEUTICA

concentra in ficat, splina, inima. rinichi si creier. Timpul de injumatatire al cloroehinei este de aproximativ trei
zile, dupa administrarea uneia singure doze si sapte zile dupa administrarea zilnica timp de doua saptamani.

Se foloseste si sub forma de Fosfat de clorochlna, Ara/en, Resochin, Fosfat de 7-C/oro-4-

(4 '-dietilamino-metilbutilamino)-chinolina

clorochina fosfat

Pulbere cristalina, alba, fara miros, cu gust amar, U$Or solubila in apa, insolubila in alcool, benzen,
cloroform, eter. Solutia apoasa 1 % are pH-ul 4,5.
Clorochina este unul dintre cele mai bune medicamente antimalarice schizonticide, fiind aproape de
trei ori mai activ decat chinina.
Se adrninistreaza 1 g doza soc pentru tratament, apoi 0,5 g doza de Intretinere.
Poate fi utilizata $i in tratamentul amibiazei, lambliazei si teniazei.

Hidroxiclorochina(DCI), Plaquenil, 7-Cloro-4-(4 '-etil-4'-hidroxieti/amino-1'-metilbutilamino)-chinolina

Se prezinta sub forma de pulbere cristalina, alba, fara miros, cu gust amar, usor solublla in apa,
solutiile apoase avand un pH=4,5, insolubila in alcool, eter, cloroform. Se foloseste sub forma de fosfat sau
sulfat. Se administreaza in doze de 0,4-0,8 g pe zi in malaria terta beniqna si maligna, in artrita
reurnatoida in doze de 0,1-0.2 g pe zi si in lupusul eritematos 0,2-0.4 g pe zl.

Hidroxiclorochina a fast utilizata cu rezultate bune in controlul si tratamentul bolilor de colagen,

datorita toxicitatii sale mai scazute,

Amodiachina (OCI), Camoquina, Miachina, 4-[(7-Cloro-4-chinolil)-amino]-a-(dietilamino)-o-crezol

Pulbere cristalina qalbena, fara miros, cu gust amar, solubila in apa, greu solubila in alcool, foarte
putin solubila in eter. cloroform si benzen. Solutia apoasa 1 % are un pH cuprins intre 4-4,8.

NH-f'-oH c,H-
"<:::::- ~ @1 - J
arnod iachina
CHi-NH • 2C18
\
e~
N
CH-
2 ::i
Cl
H
304
 X. Medicamente antimalarice

Se foloseste sub torma de clorhidrat. Acest campus are actiune antimalarica schizonticida. Amo-
china suprirna putemic infectiile produse de Ptesmodlum vivax si P. falciparum, fiind de 3-4 ori mai
·va decat chinina. Nu are efect curativ decat asupra P. falciparum. Se administreaza oral 0,6 gin prima
apoi 0,4 g in zilele urrnatoare, intramuscular 150 mg sau i.v. lent 150-300 mg in solutle 5%. Este mai
tin toxica decat clorochina. Amodiachina reauzeaza nivele plasmatice mai mici in comparatie cu alti
cbmpu~i din aceasta qrupa.

Ciclochina
Este un medicament utiJizat in tratamentul malariei, avand actiune schizonticida.

Se Intrebuinteaza in profilaxia si tratamentul malariei.

TABEL X.1

Derivati de 4-aminochinolina

Nr. crt. Denumirea compusului R1 R2

I
CH3 CH I
I / 2 s
1 Clorochina H
-C-CH2CH2CH2- N ......__CzHs

CH3
I /C2H40H
2 Hidroxiclorochina H

--o--
-C-Cf1?Cf hCH2-N ......__
- - C2Hs

CH?-N/C2Hs
- '
'C7H-
3 Clctochina OH H

CH2- N(. CzH;

C2H;

4 Amodiachina --Q- OH
_........C2H;
CII2-N......._
H

C2H;

305
CHIMIE FARMACEUTICA

Derivatii 4-aminochinolinei sunt eiiminati din organism prin urina, nemetabolizati.

Toxicitatea acestor cornpusi este scazuta. Efectele secundare se rnanifesta prin arneteala, anorext
crampe abdominale, diaree, dureri de cap, prurit $i urticarie. S-a observat ca dupa administrare de do
mari timp indelungat. pot aparea tulburari grave de vedere. De asemenea, aceste medicamente treb
administrate cu prudenta la pacientii cu tulburari hepatice.

X.3. Derivati ai 8-aminochinolinei

'
Pamachina (DCI), Plesmocnine, 6-Metoxi-8-(4'-dietilamino-1'-meti/buti/amino)-chinolina (pamoat)
Pulbere cristalina de culoare qalben-roscat, cu gust amar. Se foloseste sub forma de sare a acidului
embonic (acidul pamoic). Acidul pamoic este din punct de vedere chimic acid 4.4'-metiltri-bis-2-hidroxi-
naftoic.

Este un medicament antimalaric de sinteza, care actioneaza asupra gametilor. Este folosit datorita
efectului sau asupra agentului patogen al febrei terte benigne (Plasmodium vivax) $i febrei maligne
(Plasmodium falciparum). Se adrninistreaza in doze de 20-40 mg pe zi. Trebuie administrat cu prudenta
deoarece prezinta toxicitate pronuntata provocand tulburari gastrointestinale, hepatice, cardiace, etc.

Primachina (DCI), 6-Metoxi-8-( 4 '-amino-1'-meti/butilamino)-chinolina; 8-[(4-amino-1-metilbutilJ-

amino]-6-metoxi-chinolina
Se foloseste sub torma de fosfat sau clorhidrat.

o
• H2P04
8
sau Cl

Fosfatul de primachina este o substanta cristalina, de culoare rosu-portocaliu, cu gust amar, solubila
in apa. insolubila in cloroform $i eter; solutiile apoase au reactie acida.
Primachina este eel mai bine tolerate si cea mai eficienta substanta dintre derivatii de 8-amino-
chinolina. Are actiune asernanatoare cu pamachina, dar toxicitatea este mai scazuta. Este activa asupra
formelor exoeritrocitare in intectille cu P vivax, fiind de 4-6 ori mai activa decat pamachina. Daca se
adrninistreaza 15 mg zilnic timp de 14 zile se obtin vindecari radicale ale rnajoritatii infectiilor provocate de
P vivax. De asemenea, s-au obtinut succese impotriva tulpinilor rezistente la P vivax prin administrarea

306
 X. Medicamente antimalarice

nei doze de 45 mg, o sinqura data pe saptarnana, timp de 8 saptarnani, administrand simultan 300 mg
lorochina. Acest tratament micsoreaza efectele toxice produse la indivizii sensibili la primacnina.

Pentachina (DCI), 6-Metoxi-8-(5'-izopropilaminopentametilamino)-chinolina

Se foloseste sub forrna de fosfat, care se prezinta sub torrna de pulbere qalbena, cristalina, fara
cu gust amar, solubila in apa 3%, solutiile apoase avand pH-ul 6, iar dupa alcalinizare la pH=9 se
baza libera.

Pentachina are actiune gametocida, in special in infectiile cu P vivax. Pentru tratamentul curativ se
administreaza 0, 1 g pe zi, in asociatie cu chinina.

ls ope ntachi na ( DCI), 6-Metoxi-(5 '-izopropilamino-izopentilamino )-chinolina

Are aceeasi actiune ca $i Pentachina.

Plasmocid, 6-Metoxi-8-(3 '-dietilaminopropilamino)-chinolina

Se prezinta sub forma de pulbere cristalina, qalben-bruna, fara miros, cu gust amar, greu solubila in
apa, in alcool la rece, mai solublla la cald. Se foloseste sub forrna de sare a acidului metilendisalicilic.

OH
H3CO -::? ~ 8
I . ~ I coo

COOH
Plasmocidul este un medicament antimalaric cu actiune qametocida, utilizat in malaria terta si ma-
laria cuarta. Se adrninistreaza asocial cu mepacrina, cate 60 mg pe zi.
TABEL X.2

Derivatl de 8-aminochinolina

H3COY)~ ~
I
~ h-

NH - R

Nr. crt. Denumirea compusului R

CH3
I /C2Hs
1 Parnachina
-CH-CH2CH2CH2- N--..
C2Hs

307
CHIMIE FARMACEUTICA

2 Primachina

3 Pentachina

4 I lsopentachinil

5 Plasmocid

Derivatii 8-aminochinolinei sunt medicamente care se absorb repede din tractul gastrointestinal i
proportie de 85-95% la doua ore dupa administrare orala. concentratia plasmatica maxima fiind atinsa
doua ore dupa ingerare, apoi substanta dispare rapid din sanqe. Se pare ca proprietatile antimalarice al
acestor medicamete se datoreaza produsilor rezultati in urma metabolizarf lor.
Efectele toxice ale 8-aminochinolinelor afecteaza in special SNC $i sistemul hematopoietic $i s
manifesta prin anorexie, dureri abdominale, vorna, cianoza, anemie hernolitica, leucopenie, rnethernoqlo-
binemie. Trebuie evitata administrarea sirnultana a derivatilor de 8-aminochinolina cu chinacrina.
in ceea ce privesc caile de administrare sl dozarea lor rnentionarn primachina in special pentru e'-
preveni recidivele datorate formelor exoeritrocitare ale parazitilor, De obicei se administreaza oral, su
forma de comprimate ce contin saruri ale acesteia, clorhidrati sau fostati,
Pamachina se foloseste sub forma de sare cu metilen-bis-hidroxinaftoat (sau pamoat), deoarece sub
aceasta forma solubilitatea produsului este scazuta si, ca urmare, absorbtia este lenta, ceea ce face CC\
nivelurile sanguine sa fie mentinute uniform perioade mai lungi de timp.
Printre derivatii chinolinei cu actiune antimalarica sernnificativa este sl Mefloquina.

Mefloquina (OCI), a-2-Piperidinil-2,8-bis(trifluorometil)-4-chinolinmetanol

Mefloquinona (amestecul celor 2 izomeri)

Aceasta substanta face parte dintr-un grup de medicamente antimalarice noi. S-a dovedit a fi efi-
cienta in tratarea malariei produsa de P/asmodium fa/ciparum multirezistent, aparent activ in faza eritroci-
tara a ciclului de viata,
Efectele secundare sunt nesemnificative. Se pare ca acest campus are actiune profilactica supresiva
atat asupra malariei indusa de P. falciparum, cat si asupra celei induse de P. vivax. Se adrnmistreaza 1 g
intr-o sinqura doza in tratamentul malariei produsa de P. falciparum, iar doze saptarnanale de 250-500 mg
pentru vindecarea malariei produsa de P. fa/ciparum $i P. vivex.

308
 X. Medicamente antima1arice

X.4. Derivati ai acridinei

'
Mepacrina (DCI), Atebrina, Chinacrina, 2-Metoxi-6-c/oro-9-(1'-metil-4'-dieti/ aminobutilamino)-acridina
(diclorhidrat), 6-Cloro-9-(4-(dietilamino)-1-metilbutil amino)-2'-metoxiacridina

Mepacrina este unul dintre cele mai utilizate medicamente antimalarice din aceasta clasa.
Este o pulbere cristalina, galbena, cu gust amar, fara miros, sensiblla la lumina, greu solubila in apa
(1 :35) si in alcool. Solutia apoasa 1: 100 are un pH=4,5 si prezinta o fluorescenta verzuie. Diclorhidratul
este solubil in apa, dar nu este stabil, de aceea nu poate fi pastrat un Ump mai indeH.mgat. Dimetan-
sulfonatul formeaza sofutii mai stabile, dar nici acestea nu pot fi conservate o perloada mai lunga de timp.
Mepacrina are actiune antimalarica superioara chininei. fiind un medicament schizonticid, care actio-
neaza asupra tuturor formelor de malarie lntalnlta la om, atat preventiv, cat $i curativ. De asemenea, are si
actiune antihelmintica, (fiind activa in teniaza si larnbllaza) ,$i antitricomonazica. Prezinta o oarecare
eficienta ca medicament gametocitic in infectiile produse de P. vivax $i P. malariae. Coloreaza tegumentele
si urina in galben, fen omen care dispare dupa intreruperea tratamentului. ,1::,

Ca si derivatii de 4-aminochinolina, mepacrina poate fi utilizata in tratamentul dermatozelor foto-

sensibile, ca lupusul eritematos.
Se adrninistreaza in prima zi 0,8 g doza soc, apoi cate 0,3 g pe zi, doza de tntretinere, timp de
cateva zile. Preventiv se adrninistreaza 0,6 g pe saptarnana.
Nu este recomandata bonavilor cu atectiuni renale sl tulburari nervoase.

X.5. lnhibitori ai sintezei tetrahidrofolatului

Este bine cunoscut rolul pe care-I au acidul folic, dihidrofolic, tetrahidrofolic si acidul folinic (cofactor)
in sinteza ADN-ului. S-a constatat ca protozoarele care produc malarie nu pot transforma acidul folic in
acid folinic, dar pot transforma acidul dihidrofolic in acid folinic.
Studiile efectuate de Ferone in 1968 si 1970 au aratat ca dihidrofolatreductaza malarica are struc-
tura diterita de cea a mamiferelor sl este de aproximativ 2000 de ori mai sensibila la actiunea medica-
mentelor antimalarice. Protozoarele malarice nu pot folosi nucleosidele pirimidinice ale organismului qazda,
dar le pot utiliza pe cele purinice, deci trebuie sa-si sintetizeze propriile nucleoside. Sinteza nucleosidelor
timidinice necesita acid folinic. Astfel, orice medicament care poate inhiba biosinteza acidului dihidrofolic de
catre protozoarele malarice sau care poate inhiba selectiv dihidrofolatreductaza acestor protozoare, poate
conduce la oprirea cresterii acestora, deci la distrugerea lor.
309
CHIMIE FARMACEUTICA

Acid p-aminobenz.oic
'
I
I
I
I
I

Folatrcductaza f ..
Acid folic ------- Acid dihidrofolic · - - - - -. Acid tetrahidrofolic

J .,_ in protozoarele malarice

f l
l •
Acid Cofactori ai
folinic acidului tetra-
la om hidrofolic

Numeroase substante cu structura rnoleculara sirnpla s-au dovedit a fi foarte eficiente in fenomenul
de inhibare cornpetitiva a uneia dintre etapele implicate in formarea acidului tetrahidrofolic la protozoarele
malarice. Oeoarece inhibitorii sintezei de acid tetrahidrofolic au actiune lenta, acestia sunt, de cele mai
multe ori, asoclati cu un medicament antimalaric chinolinic in tratamentul formelor acute de malarie. Uneori
sunt folosite diferite combinatil ale inhibitorilor sintezei acidului tetrahidrofolic, lnsa trebuie sa se tina seama
de faptul ca utilizarea lor nerationata conduce la aparitia de tulpini rezistente, ca orice alt medicament
antimalaric, ale protozoarelor malarice si bacteriene.
Biguanidele, diarninopiamldinele si dihidrotriazinele sunt inhibitori selectivi ai dihidrofolatredutazei
malarice. SuJfamidele $i sulfonele blocheaza competitiv incorporarea acidului para-aminobenzoic in acidul
dihidrofolic al protozoarelor malarice prin acelasi mecanism ca eel int~lnit la bacterii.
Dupa cum se observa, exarninand ciclul de viata al protozoarelor care produc malarie, pirimetamina
si proguanilul sunt eficienti atat in faza prirnara de schizonf (exoeritrocitara), cat si cea eritrocitara, in timp
ce sulfamidele sl sultonele sunt eficace numai in faza eritrocitara. Astfel, toate aceste medicamente pot
vindeca infectiile produse de Plasmodium falciparum, dar nu sl pe cele produse de P. vivax, malariae sau
ovale. Ele pot suprima lnsa simptoamele clinice produse de toate cele patru specii. Atat pirimetamina, cat si
proguanilul pot fi, teoretic, eficiente ca medicamente profilactice, deoarece actioneaza in faza de schizonti
primari, dar actiunea lenta si timpul de Injurnatatire scurt al proguanilului lirniteaza utilizarea sa in acest scop.

X.6. Derivati ai pirimidinei

'
Cercetarile efectuate la sfarsitul anilor 1940 au aratat ca unele 2,4-diaminopirimidine au o potentiala
actiune antimalarica. in consecinta s-a sintetizat un numar mare de 2,4-diamino-5-fenilpirimidine, activitatea
maxima obtinandu-se atunci cand o grupare atragatoare de electroni era prezenta in pozitia sase a ciclului
pirimidinic si un atom de clor se afla in pozitia para a ciclului aromatic. Daca cele doua cicluri sunt sepa-
rate de un atom de oxigen sau de carbon, actiunea antirnalarica scade. Cel mai eficient medicament din
aceasta serie de compusi este eel cunoscut sub denumirea de pirimetamina.

Pirimetamina (DCI), Daraprim, 2,4-Diamino-5-p-clorofeni/-6-etilpirimidina

Cl

310
 X. Medicamente antimalarice

Este un compus alb, cristalin, fara miros. insolubil in apa, putln solubil in alcool (0,9%), putin solubil
in acid clorhidric diluat (0,5%), solubil in acid acetic, insolubil in solutii alcaline.
Pirimetamina este un medicament antimalaric schizonticid eritrocitic eficient asupra tuturor tipurilor
de malarie intalnite la om. De asemenea, are $i actiune de schizonticid exoeritrocitic primar in majoritatea
infectiilor produse de aceste protozoare. Este de zece ori mai puternic decat clorochina. Prezinta avantajul
ca este lipsit de toxicitate si nu are gust amar. Pirimetamina este absorbita lent, dar complet, din tractul
gastrointestinal. Se concentreaza in ficat, plamani, rinichi si splina si este elirninata lent prin urina sub
torrna metabolizata si numai 15-20% nemetabolizata.
Se adminlstreaza oral o doza unica pe saptarnana, de 25 mg profilactic si 25-50 mg pe zi pentru
tratament curativ. I n doze mici este bine suportata $i de copii.
Daca este Intrebuintata timp mai indelungat determina aparitia rezistentei agentului patogen. Este
contraindicata femeilor gravide deoarece are actiune avortiva si teratoqena.

Trimetoprim(DCI), 2, 4-Diamino-5-(3, 4, 5-trimetoxibenzil)-pirimidina

Se lntrebulnteaza ca atare sau in cornbinatie cu sulfamidele (sub denumirea cornerciala de Bactrin,

Septra, etc.), ca antibacterian la inceput, apoi ca medicament antimalaric. Studiile efectuate de Ferone au
aratat ca acest medicament nu este la fel de selectiv ca pirimetamina asupra dihidrofolatreductazei
protozoarelor. Ca urmare, cand este utlizat ca antimalaric, este asociat, de obicei, cu un alt medicament
antimalaric. Un alt factor care lirniteaza utilizarea sa ca antimalaric este timpul de lnjumatatire mult mai
scurt (aproximativ 24 ore) decat al pirimetaminei.

X. 7. Derivati biguanidinici si dihidrotriazinici

' '
Desi biguanidele prezinta o oarecare actiune antirnalarica asupra multor specii de protozoare,
acestea sunt considerate prodroguri pentru metabolitii lor activi, dihidrotriazinele. De exemplu, clorguanilul
(proguanilul) este rapid metabolizat la dihidrotriazina antimalarica, cicloguanil.
Dihidrotriazinele, ca cicloguanilul, sunt metabolizate atat de repede, lncat. cu o singura exceptie -
cicloguanil pamoat - nu pot fi utilizate in intectiile provocate de protozoarele malarice la om. Ciclo-
guanilpamoatul este un preparat injectabil retard care se adrninistreaza intramuscular si poate asigura
protectie antimalarica pentru o perioada de cateva luni, prin administrarea unei singure doze.
Cercetarile efectuate asupra nurnerosilor aqenti biguanidici $i dihidrotriazinici au pus in evidenta
relatii structura chirnica - actiune farmacologica foarte importante ca:
- substitutia unui halogen din pozitia para a nucleului aromatic creste semnificativ actiunea anti-
malarica:

311
CHIMIE FARMACEUTICA

- clorul este prezent in proguanil (clorguanil), dar si compusul bromurat este, de asemenea, foarte
activ;
- un al doilea atom de clor adauqat in pozitia trei a ciclului aromatic a proguanilului determina
cresterea actlvitatil antimalarice, dar creste sl toxicitatea.
in ceea ce priveste absorbtia, biguanidele sunt absorbite foarte repede, dar nu la fel de repede ca
chinina sau clorochina. Se concentreaza in ficat, plarnani, splina si rinichi, dar nu traverseaza bariera
hematoencefalica. Aproximativ 75% se leaga de proteinele plasmatice. Sunt in mare parte metabolizate -ln
organism sl eliminate foarte repede, in special prin urina. ca urmare este necesara administrarea
frecventa. in urma tratamentului cu biguanide pot aparea tulburari gastrointestinale daca medicamentele
sunt administrate inainte de rnasa. in doze mari, 1g pe zi, se ajunge la tulburari renale, ca hematurie ~i
albuminurie.

Proguanil (DCI), Pa/udrina, P/admin, Gloroguanid, Glorhidrat de N1-(p-clorofenil)-N5-izopropil-

biguanid; 1-(p-Glorofenil)-5-izopropil-biguanid (HG/)

Se prezinta sub forma de pulbere alba, cristalina, fara miros, cu gust arnar, greu solubil in apa (1 :75)
si alcool (1 :30). Este stabil la aer, dar prin expunere la lurnina se inchide la culoare.
Proguanilul are putemica actiune antimalarica, fiind Intrebuintat in toate formele de paludism. Este
activ mai ales asupra sehizontilor ~i este folosit atat profilactic cat si curativ. Se adrninistreaza in doze de
0,3-0,6 g pe zi, doza de atac, timp de mai multe zile si 0, 1 g pe zi doza de tntretinere, fiind necesar un
tratament de cateva luni. Profilactic se administreaza 0, 1-0,2 g pe zi de doua ori pe saptarnana. Daca este
tntrebulntat timp indelungat, agentul patogen devine rezistent, dar ramane sensibil la denvati de 4-amino-
chinotina.

Clorproguanil(DCI), 1-(3,4-Diclorofenil)-5-izopropil-biguanid (HG/)

NH NH
HN~ / -, ~
~c c
I I
CIX)NH
~ / NH • HCl
I
CJ
~
H3C
HC
/ -. CH3
lntroducerea unui al doilea atom de clor pe ciclul aromatic din molecula proguanilului rnareste mult
activitatea antirnalarica, dar si toxicitatea.

312
 X. Medicamente antimalarice

Cicloguanil (DCI), Camo/ar, C.1.-501, Cicloguanil embonat, 4,frDiamino-1-(p-clorofenil)-

1, 2-dihidro-2, 2-dimetiltriazina (pamoat)

COOH

OH
•
OH

2 COOH

Acest medicament a fost izolat din urina animalelor tratate cu Proguanil, ca produs rezultat In urma
metabolizarli sale. Are la baza un nucleu dihidrotriazinic, rezultat prin dehidrociclizarea enzirnatica a
catenei laterale a proguanilului.
Se administreaza intramuscular, o sinqura doza putand asigura protectia lmpotriva celor patru tipuri
de malarie lntalnita la om, timp de cateva luni. Ca si la celelalte medicamente antimalarice, eficacitatea sa
depinde de faptul ca tulpina nu trebuie sa fie rezistenta la acest medicament, sau la cornpusii Inruditi struc-
tural, cum ar fi, de exemplu, Proguanilul. Acest medicament prezinta dezavantajul ca, dupa administrare,
rezistenta se dezvolta repede si produce durere la locul injectarii. Aceste neajunsuri nu pot fi rezolvate
semnificativ prin combinare cu alte antimalarice.

Sulfamide

Formula generala

R= ---i>-- Sulfalena

R= ----i>-- Sulfadoxina

N)
R=-\} ---i>- Sulfadiazina

313
CHIMIE FARMACEUTICA

Unele sulfamide, ca Sulfadoxina, sunt utilizate in terapia malariei asupra tulpinHor rezistente la
antimalaricele clasice. Aceste sulfamide sunt eficiente in fazele eritrocitare ale protozoarelor malarice.
Sulfamidele cu durata de actiune medie sau lunga au fost utilizate in tratamentul malariei, in special
sulfadiazina, sulfadoxina si sulfalanul. Fiecare dintre acestea este mult mai eficienta atunci cand se
administreaza in cornbinatie cu Pirimetamina.

Sulfone
Este cunoscut faptul ca 4,4'-diaminodifenilsulfona, Dapsona, este eficienta in tratamentul malariei,
rnsa actiunea sa este inferioara altar antimalarice, totusi este un bun medicament chimioprofilactic in
infectiile produse de Plasmodium falciparum rezistente la clorochina.
Eficacitatea Dapsonei a stimulat cercetarile in vederea sintezei unor cornpusi cu structure asernana-
toare, dar cu activitate superioara si durata de actiune mai lunqa.

ClhOCHN ~
-0- -0- S02 _ NHCOCH3

4, 4' -d iamino-d ifenilsulfona N,N'-diacetil-4,4'-diamino-difenilsulfona

(DDS, Dapsona) (DADDS)

Dintre compusii obtinuti prin sinteza, un interes deosebit ii prezinta N,N-diacetil-4,4'-diamino-

difenilsulfona (DADDS), avand actiune prelungita si toxicitate mai scazuta fata de Dapsona. Se pare ca
aceste avantaje se datoreaza transforrnarli sale lente atat in Dapsona, cat si in derivatul sau monoacetilat,
ambii actionand ca aqenti antimalarici.
Datorita pericolului aparitiei de tulpini rezistente la majoritatea medicamentelor antimalarice, se
tncearca asocierea acestora cu unele antibiotice, dintre care tetraciclinele, Clindamicina.
Recent s-a descoperit ca anumite naftochinone substiuite si unii derivatii ai fenantrenului au actiune
antirnalarica mai intensa decat compusii arnintiti anterior asupra tulpinilor de P. falciparum.
S-a demonstrat ca 3-hidroxi-1,4-naftochinonele-2-substituite au activitate antirnalarica. acestea
avand urmatoarea structure:

in care R este un radical alchil cu 1-10 atomi de carbon (sl sarurile acestora); sunt preferati
cornpusii in care R este alchil cu 1-4 atomi de carbon si cu catena normata, radicalii metil sau etil fiind cei
mai indicati.
Cornpusii care se incadreaza in formula de mai sus includ: 2-(4'-ter(-butilciclohexil)-3-hidroxi-
1,4-naftochinona si 2-hidroxi-3-(4'-ter(-pentilciclohexil)-1,4-naftochinona, cu izomerii lor .cis" si .trans",
sau amestecul acestora.
De asemenea, s-a constatat ca dintre cornpusii fenantrenici, clorhidratul de 1-[1,3-dicloro-6-
trifluorometil-9-fenantril]-3-di(n-butil)-aminopropanol, cunoscut sub denumirea de Halofantrina, are acti-
vitate antirnalarica atat asupra tulpinilor de P. Falciparum sensibile la clorochina, cat si asupra tulpinilor
rezistente la acest medicament.

314
 X. Medicamente antimalarice

Acesti compusi corespund urmatoarei formule structurale:

HO-CH-CH2CH2-N[(CH2)3CH3]2
Cl

·HCI

Cl

Dintre cornpusii din aceasta clasa mai studiati, mentionam:

a) 1-[1,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril]-3-di(n-butil)-aminopropanolchinat la care R1 = R2 =
n-butil;
b) 1-[1,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril]-3-di(n-butil)-aminopropanolchinat la care R1 =
H $i R2
= n-butil.
Compusul in care R1 este hidrogen sau radical alchil cu 1-6 atomi de C, iar R2 este un radical alchil
cu 1-6 atomi de C prezinta o pronuntata activitate antirnalarica.

Compusii respectivi se obtin in urma reactiei dintre acidul chinic (acid 1,3,4,5-tetrahidroxiciclo
hexancarboxilic), substanta baza avand urmatoarea formula:

OH
Acid chinic

R1 si R2 fiind rnentionati mai sus.

Cercetarile efectuate au pus in evidenta faptul ca acesti cornpusi sunt foarte activi, dozele utilizate
fiind cuprinse intre 125-1000 mg pe zi, administrate Intr-o sinqura priza sau repartizate, in mod egal, in trei
parti, sub torma de comprimate, capsule gelatinoase sau supozitoare.
in afara de chinati pot fi utilizati si clorhidrati, tartrati, oxalati si qlicerofosfati.

315
 XI. MEDICAMENTE ANTINEOPLAZICE

Chirnioterapia afectiunilor antineoplazice a capatat o importanta deosebita in ultimii ani, desi, cu

foate eforturile facute, nu a inregistrat nici un rezultat spectaculos, asa cum a fost descoperirea penicilinei
pentru terapia antibacteriana. S-au inregistrat progrese substantials in anumite laturi ale cercetarii in acest
domeniu, cum ar fi intelegerea mecanismului biologic al tumorii, aceasta perrnltand elucidarea meca-
nismului de actiune al medicamentelor antineoplazice $i favorizand astfel obtinerea unor noi aqenti
antlneoplazici mai activi. Astazi s-a reusit ca eel putin zece tipuri diferite de neoplasm sa fie tratate prin
chhnloterapie la majoritatea pacientilor, tratamentul constand de fapt intr-o prelungire a vietil. Dintre
acestea amintim leucemia acuta la copii, limfomul Burkitt, coriocarcinomul la femei, sarcomul Ewing, boala
Hodgkin, limfosarcomul, micozele fungice, rabdomiosarcomul, retinoblastomul la copii si carcinomul
testicular, care raspund foarte bine la tratament. S-au facut, de asemenea, progrese considerabile in
tratarea cancerului de san, in timp ce pentru carcinoamele de pancreas, colon, ficat si plarnan rezultatele
sunt sumbre. Cea mai frecventa ameliorare asteptata la majoritatea pacientilor cu afectiuni neoplazice
consta in obtinerea de remisiuni pe perioade de timp diferite.
in evolutia cancerului se disting trei etape:
- prima faza, faza locala, in care are loc invadarea $i distrugerea tesuturilor din imediata vecinatate
a nodulului neoplazic:
- a doua faza, faza de extensie reqionala, care se realizeaza pe cale lirnfatica, determinand inva-
darea ganglionilor limfatici din apropiere;
- a treia taza. faza de generalizare, se produce metastazarea.
in afectlunile neoplazice se produc perturbari celulare diferite, datorate diviziunii anarhice a celulelor,
ceea ce determina formarea unui nurnar destul de mare de forme de cancer.
Tumorile canceroase se pot lrnparti in carcinoame si sarcoame, primele fiind tumori epiteliale, iar
cele din urrna sunt formate din celule de origine rnezoderrnala, tinere, nediterentiate.
Leucemia este considerata a fi cancer al sanqelui.
Tratarea afectiunilor canceroase este mult mai dlficila decat tratarea infectiilor bacteriene, deoarece
intre celulele umane $i cele bacteriene exista diferente calitative. Astfel, celulele bacteriene, spre deosebire
de cele umane, au perete celular, iar ribozomii acestora difera de cei ai celulelor umane, in timp ce intre
celulele umane si cele neoplazice diferentele sunt numai de ordin cantitativ. 0 alta diterenta consta in
aceea ca mecanismele imune ale organismelor gazda sunt foarte importante in distrugerea bacteriilor si
altor celule straine, in timp ce in distrugerea celulelor canceroase au un rol neglijabil.
Prin tnsasi natura lor, celulele neoplazice reusesc sa infranga sistemul de supraveghere sau de con-
trol al organismului. Ar trebui ca aqentii chimioterapici sa distruqa toate celulele maligne, deoarece chiar
una singura poate reface tumora, ceea ce este foarte greu de realizat deoarece aqentii antineoplazici
ornoara celulele dupa o cinetica de ordinul I, adica distrug numai o fractiune constanta din nurnarul de ce-
lule bolnave. De exemplu, la un pacient exista foarte multe celule (milioane) leucemice. Un medicament
antineoplazic ar putea reduce aceasta populatie de 1 O 000 de ori, simptomele bolii vor fi diminuate, iar
pacientul se va afla in stare de remisie. Cele cateva celule leucemice rarnase se vor Inrnulti foarte repede,
ajunqand la nurnarul initial daca tratamentul va fi oprit. Mai mult, ar exista o proportie mare de celuJe

317
CHIMIE FARMACEUTICA

rezistente, ceea ce ar insemna ca reluarea tratamentului cu acelasi medicament sa conduca la un raspuns

mai slab decat inainte, motiv pentru care sunt folosite numeroase cornbinatii medicamentoase pentru a re-
duce cat mai mult nurnarul celulelor neoplazice. Pentru tratamentul leucemiei se folosesc patru medica-
mente antineoplazice asociate. avand moduri de actiune diferite. Utilizarea imunostimulantelor in schema
terapeutica ajuta mecanismele naturale de aparare ale organismului pentru identificarea si eliminarea pu-
tinelor celule canceroase rarnase dupa aplicarea tratamentului.
Aqentii antineoplazici utilizati in prezent actioneaza fie prin blocarea biosintezei sau transcriptiei
acizilor nucleici, fie prin impiedicarea mitozelor celulare. actionand impotriva formarii fusului de diviziune,
celulele in timpul mitozei fiind mai sensibile la actiunea acestor aqenti.
Majoritatea medicamentelor antineoplazice sunt toxice pentru bolnav, doza activa fiind foarte apro-
piata de doza letala, ele necesitand a fi administrate cu rnulta precautie deoarece actioneaza nefavorabu
asupra inimii, plarnanilor, rinichilor si altar organe interne. in general, chimioterapia este irnportanta acolo
unde nu se poate interveni chirurgical, datorita aparitiei metastazelor. De asemenea, este utilizata foarte
mult $i postoperator pentru a avea certitudinea ca nu a rarnas nici o celula care ar putea regenera tumora
initiala.
Datorita toxicitatii chirnioterapicelor, cancerele de piele, tumorile cu localizare precisa. chiar $i uneJe
tumori in mare rnasura diseminate sunt tratate prin radioterapie. Chimioterapia afectiunilor maligne a
inceput in 1941, cand Haggins a aratat ca administrarea hormonilor estrogeni a produs regresia cancerului
de prostate metastazat. Mai tarziu, Gilman si colaboratorii au efectuat studii clinice asupra azotiperitelor $i
au constatat ca mecloretamina (clormetina) este eficienta in limtosarcom si boala Hodgkin. Aceste rnaladii,
in 1949, au mai fost tratate cu acetat de cortizon, obtinandu-se remisiuni temporare. Urmatoarea etapa
consta in descoperirea antirnetabolitilor: metotrexat (in 1949), 6-mercaptopurina (in 1952) si 5-fluorouracilul
(in 1957). A urmat apoi descoperirea altar aqenti antineoplazici, dintre care melfalanul si cidofasfamida,
precum $i unele produse naturale ca actinomicina, mitomicina, alcaloizii din diferite specii de Vinca.
in perioada anilor 1960 s-au descoperit noi aqenti antineoplazici ca citozinarabinoza, bleomicina,
doxorubicina. carmustina, procarbazina. dacarbazina. cis-platina, etc.
Este important de subliniat faptul ca un diagnostic precoce si un tratament chimioterapic adecvat au
condus la o crestere semnificativa a nurnarului de pacienti arneliorati.
Cele mai multe medicamente din aceasta clasa actioneaza printr-un mecanism de alchilare a
macromoleculelor acizilor nucleici $i proteinelor, lntrerupand diviziunea celulara, motiv pentru care au fast
denumite citostatice. Deoarece efectele lor sunt asernanatoare celor obtinute prin energie radiants. ele se
numesc si radiomimetice.

Xl.1. Agenti de alchilare

'
Clormetina (DCI), Azotiperita, Mecloretamina, Mustargen, 2,2-Dicloro-N-metildietilamina
Inca din secolul al 19-lea au fast descrise efectele toxice ale iperitei, care a fast utilizata ca gaz de
lupta in primul razboi mondiat. in urma examenelor medicale efectuate s-a constatat ca victimele
prezentau, pe langa mari zone de tesuturi distruse, (fiind un agent vezicant), unele efecte sistemice, printre
care leucopenie, aplazie rnedulara, ulceratii ale tractului gastrointestinal. Acest lucru a fost confirmat sl in
al doilea razboi mondial, ceea ce a condus la folosirea iperitei pentru tratarea leucemiilor.
Din cauza toxicitatii sale nu a putut fi Intrebuintata, Insa dupa numeroase tncercart de a se obtine
noi derivati s-a ajuns la azotiperite, care sunt folosite in tratamentul diferitelor forme de cancer.
Acest compus se obtine prin tratarea metilaminei cu oxid de etilena sl clorurarea metildietanolaminei
cu clorura de tionil. Produsul se foloseste sub forrna de clorhidrat.
318
 XI. Medicamente antineoplazice

/Cl-I2CHzOH /CH2CH2Cl

;1-1
+ SOCl2
H3C - NH2 + C~ 2 H~C- N ----KC-N
2 J ~
J ~

0 CH2CHpH CH2CH2Cl
Clormetina

Se prezinta sub forrna de lamele higroscopice, foarte solubile in apa. in stare uscata este stabila la
temperaturi de pana la 40°C. Substanta este foarte iritanta pentru mucoase ~i pentru ochi.
Mecanisme de inactivare (lie clormetinei:
A) in solutie apoasa sau alcoolica substanta este instabila, una dintre catenele 2-cloroetil transfer-
rnandu-se intramolecular lntr-o grupare ciclica de etilenimoniu cu mare reactivitate chirnica. Produsul
rezultat reactioneaza cu apa foarte energic lntr-o reactie de substitutie nucleotila unirnoleculara (SN1), prin
intermediul unui carbocation, formand aminoalcoolul respectiv. Acelasi lucru se lntarnpla cu a doua grupare
2-cloroetil, formandu-se a doua catena de aminoalcool, compusul final fiind complet inactiv, dupa cum
reiese din reactlile redate mai jos.

Cl8 Cl

----')Ir- CH3-N ......_

er-J
-HCI \ /CH2
CH2
sare de imoniu
(instabila) carbocation
(foarte activ)

CH,-NG
!er-J
H20

Cl

CH1-N~
- ~ ~HCI - H \--OH
L_OH
carbocation derivat de etilenimoniu aminoalcool lipsit de activitate

clorhidrat de bis-beta-hidroxietilmetilamina
(produs inactiv)

B) De asemenea, in solutie apoasa, clormetina se poate dimeriza cu formarea unui derivat de

piperazina inactiv.
Cl
e
Cl~® 01\~
2 H3C-N dimerizare H3;\ __;~-CH3 ZCle

carbocation\
Cl Cl clorhidrat de N,N'-dimetil-
dicloroetilpiperaziniu
319
CHIMIE FARMACEUTICA

OH
01\~
H3~N\_/~-CH3
2Cl8
-2 HCl
HO clorhidrat de N,N'-dimetil-
dihidroxietilpiperaziniu

Clormetina are actiune citostatica foarte buna, Irnpiedlcand multiplicarea celulelor, intervenind in
mecanismele fundamentale de crestsre. Este eflclenta in boala Hodgkin, in limfosarcom, leucemia cronica
si carcinomul bronsic, in doze de 0, 1 mg/kgcorp. Opreste diviziunea celulara printr-un mecanism de
alchilare, conform reactiilor urmatoare:
c18 Cl ®

------..;>- CH3 -N
-HCl
_©r-Jv --- > CH3-N~ cf/-/\.--Cl
HO-R

-HCI

Sare de imoniu Carbocation

-HCI

R
I
RO~~~NH-CH-COOH
H
Ct8 tH 3

Acest produs actioneaza prin ionii de etilenimoniu si carbocationii pe care-i formeaza, intra in reactie
cu grupele active ale substantelor proteice si acizilor nucleici provocand denaturarea AON $i modiflcari
ireversibile in macromoleculele nucleoproteinelor, care produc leziuni biochimice lrnpiedicand multiplicarea
celulelor. Se formeaza leqaturi in cruce ,,cross-linking" intre clormetina si macromoleculele proteice sau
enzime, in prezenta grupelor -OH, -NH2, -COOH, -SH, provocand tensiune in lantul macromoleculelor
proteice $i denaturandu-le.
Clormetina se adrninistreaza uneori in asociere cu alti aqenti, printre care amintim Vincristina
(Oncovin), Procarbazina sl Prednison. Trebuie administrata cu prudenta, deoarece actiunea citotoxica nu
este selectiva sl se poate extinde $i asupra celulelor normale. Cel mai grav efect toxic este deprimarea
rnedulara care rezulta din leucopenie $i trombocitopenie. De asemenea, pot aparea tutburari diferite, ca
arneteli, anorexie, tulburari gastrointestinale, ce pot fi prevenite prin admlnlstrarea unui barbituric de scurta
durata si de proclorperazina.
Se adrninistreaza intravenos in perfuzii cu solutie izotonica de clorura de sodiu pentru a rnicsora
concentratia produsului la intrarea in vena. Trebuie manipulate cu foarte mare atentie deoarece, sub orice
torma de prezentare, are actiune vezicanta si foarte iritanta asupra mucoaselor nazale $i oculars.

Clormetin-N-oxid, (DCI), N-oxidul azotiperitei, Mitomen®, Mitromin®

Se obtine din azotiperita prin tratare cu peroxid de hidrogen $i anhidrida acetica in solutie eterica. Se
toloseste sub forma de clorhidrat, care se prezinta sub forma de pulbere alba, cristalina. solubila in apa.
320
 XI. Medicamente antineoplazice

/CH2CH2Cl
H~C- N + HCI
J I~
l CH2CH2Cl
0
Clormetina Clormetin N-oxid

Produsul are actiune antiturnorala sl toxicitate scazuta. Actiunea se datoreaza atat azotiperitei de la
care provine, cat $i formarii unui ion ciclic de oximoniu din N-oxid, printr-un mecanism de reactie descris la
azotiperita. lonul de oximoniu este foarte reactiv, alchiland grupele active ale substantelor proteice si
acizilor nucleici.
in apa se inactiveaza dupa aceeasi schema ca si clormetina.
Clormetin-N-oxidul este utilizat in tratamentul leucemiei cronice $i acute si cancerului mamar. Se
~dministreaza oral, intravenos si intraperitoneal. Dupa administrare pot aparea tulburari digestive si
leucopenie.

Triclormetina, (DCI), SinalosfID, Trimian®,2,2,2-Tricloroetilamina, Tri-(2-Cloroetil)-amina

Se toloseste sub forma de clorhidrat.

Acest medicament trebuie folosit cu mare atentie datorita faptului ca este foarte toxic atat in timpul
tratamentului, cat $i dupa incetarea lui, motiv pentru care este mai putin intrebuintat.

Clorambucil (DCI), Leukeran®, Cloraminofen®, NSC-3088, Acid p-(di-2-c/oroetil)-aminofenilbutiric

/CH2CH2Cl

QCH2CH2CI
N

CH2CH2CH2COOH

Se obtine prin tratarea acidului p-aminofenilbutiric cu etilenoxid, urmata de clorurare cu clorura de

tionil.
Este un compus cristalin, p.t. =63°C, solubil in eter sl in solutii alcaline.
Azotiperitele arilsubstituite, cum este Clorambucilul, sunt relativ stabile pentru formarea ionului azi-
ridiniu deoarece ciclul aromatic scade nucleofilia atomului de azot. Stabilitatea acestui medicament permite
administrarea sa pe cale orala, in timp ce Clormetina se administreaza i. v. sub forrna de solutii preparate
Tn momentul Intrebuintarii.
Clorambucilul actioneaza lent sl este eel mai putin toxic dintre toti derivatli care au in structura lor
radicalul 2-cloroetilamina. Este indicat Tn tratamentul leucemiei limfoide cronice, mielomului multiplu, limfo-
sarcomului, bolii Hodgkin, cancerului mamar si ovarian. in timpul tratamentului pot aparea, ca fenomene
secundare, limfopenie progresiva dar reversibila sl neutropenie, de asemenea, reversibila. Din aceste mo-
tive se veriflca saptamanat formula sanguina pentru a determina nurnarul de leueocite sl nivelul hemo-
globinei.
321
CHIM~EFARMACEUTICA

Alkirom, LO.B. - 82, Acidul bis(2'-c/oroetil)amino-4-metilbenzoic

Acest medicament a fost sintetizat de cercetatorii lnstitutului de Oncologie Bucuresti.
COOH
I

., J
~ ]'2'

y
N~CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
I
CH3

Este un campus cristaHn, insalubil in apa, solubil in solventi organici.

Este utilizat in tratamentul cancerelor mamare, ovariene, sarcoamelor, mieloamelor, bolii Hodgkin,
cancerelor pulmonare si hepatice.
Se adrninistreaza intravenos, intraperitoneal, intrapleural, intralimfatic. Provoaca dureri la injectare.

Melfalan (DCI), Alkeran®, Sarcolizina® (L), L-PA~, MSC-8808, p-Bis(2-C/oroetil)amino-L-fenilalanina

/ClI2CH2Cl
N
AClI2CH2Cl

l)
I *
Cl-h-CH-COOH
- I
NH2

Acest campus se obtine prin tratarea esterului etilic al L-N-ftalimido-p-aminafenilalaninei cu etilen-

oxid, apoi cu oxiclorura de fosfor, iar in final are loc hidroliza in mediu acid, cu acid clorhidric.
(b) 0
c::-

¢ (C c"'
NO., \
,o

___..
~ (a)
i~ II HN03
0

Y CH,
I -
H2S04 I
CH.,
i -
(anhidrida ftalica)

HC-NH, HC-Nlh
I - i -
COOH COOH

Fenilalanina p-Nitrofenilalanina
p-Nitro-Nsftalilalanina Esterul etilic al p-nitro-N
-ftalilalaninei

Esterul etilic al p-amino-N«

-ftalilalaninei N-ftali 1-p-( d ihidroxietil)-
-aminofcni lalanina
322
 XI. Medicamente antineoplazice

(g)
IICI
Melfalan

COOH
p-bis-(2-Cloroetil)-
-arninofenilalanina

Este folosit sub forrna de clorhidrat, pulbere cristalina, solubila in apa l?i alcooli. Compusul are un
om de carbon asimetric, izomerul levogir fiind mult mai activ decat izomerul dextrogir. Absorbtia orala
te buna, medicamentul prezentand aceeasi eficienta ca la administrarea intravenoasa.
Este tntrebuintat in formele maligne neoperabile. Toxicitatea este mai scazuta decat a altor cito-
atice, totusi s-a observat ca in timpul tratamentului produce leucopenie, trombocitopenie, aqranutocitoza,
c., de aceea trebuie veriflcata sistematic formula sanquina.

Uramustin (DCI), Urecll-musterd", Urecutost", NSC-34462, 5-bis(2-C/oroeti/)amino-uracil,

,6-Dihidroxi-5-bis(2-cloroetil)amino-pirimidina

Timina

Uramustin

Acest compus se obtine prin tratarea 5-aminouracilului cu etilenoxid, apoi cu clorura de tionil pentru
lorurare, Se prezinta sub forrna solida, cristalina, solubila in apa.
Este folosit in tratamentul leucemiei limfoide cronice, limfosarcomului, limfoamelor foliculare, bolii
odgkin. Produce efecte secundare frecvente, in tunctie de doza adrninistrata. Trebuie verificata formula
anquina in fiecare saptamana, in timpul primei luni de tratament.

Ciclofosfamida (DCI), Endoxan®, N, N-bis(2-cloroetil)tetrahidro-2-oxid-2H-1,3, 2-oxazaforforin-

2-amina; 2-[bis(2- c/oroetil)-amino]-tetrahidro-2H-1,3, 2-oxazafosforin-2-oxid
Se obtine prin tratarea diclorurii de bis(2-cloroetil)fosforamida cu propanolarnina in mediu de dioxan.

323
CHIMIE FARMACEUTICA

Diclorura bis(2-cloroetil)fosforamidei se obtine din bis(2-cloroetil)amina cu oxiclorura de fosfor.

Cl"'
0 = P-Cl +
Cl/

Ciclofosfamida

Monohidratul este foarte solubil in apa. Ciclofosfamida prezinta avantaje tata de alti aqenti alchilanf
prin faptul ca este activa, atat prin administrare orala, cat $i parenteral in mielomul multiplu, leucemia
lirnfoida cronica, leucemia acuta la copii. in combinatie cu alti aqenti chimioterapici a dat remisiuni com-
plete si chiar vindecari ale limfomului $i leucemiilor limfoblastice acute la copii. Pot aparea efecte
secundare ca: tulburari gastrice, leucopenie pronuntata, alopecie, fenomene care dispar dupa intreruperea
tratamentului.
Mecanismul de actiune se explica prin faptul ca in metabolismul foarte intens al celulelor canceroase
se produc unele enzime, ca fosforamidaza si fosfataza, care transforma ciclofosfamida, prezenta in orga-
nism, dupa administrare. lntr-o forma activa. cu actiune intensa la nivelul celulelor canceroase.

a) Transformarea ciclofosfamideiin organism are loc astfel:

H
HOH
• ~;P-OH
/:
+

_enznne
____...
-HCI

forma activa a ciclofosfamidei

324
 XI. Medicamente antineoplazice

in continuare, in prezenta apei are loc hidroliza, forrnandu-se sarea esterului propanolaminofosforic
cu N,N-(2-hidroxi-etil-2-cloroetil)-amina, forma mai putin activa,

-~r-o.
H
N
.\'- e

forma inactiva

b) Ciclofosfamida mai poate fi transformata in organism conform schemei de mai jos:

enzime
>
-HCl

forma activa

(±)
1l
C
NH2p8
O=P-oe
I
0
forma inactiva

S-a constatat ca, in urma proceselor metabolice din organism, ciclofosfamida este convertita de
citocromul hepatic P-450 in derivatul 4-hidroxilat, care este o carbinolarnina in echilibru cu forma amino-
aldehida cu Iant deschis. Descompunerea neenzirnatica a aminoaldehidei determina formarea fosforamidei
iperitei si acroleinei.

K._H
---i~
\___a~\~P-N _,CH2CH2CI

II "CH2CihCI
0 -
Ciclofosfarnida 4-Hidroxictilciclofosfamida
(carbinolamina)

325
CHIMIE FARMACEUTICA

CHO
-H
e I
+CH
II
CH2
Fosfamida mustard
ion aziridiniu (Fosforamida iperitei)
(sare de imohiu)
Activarea ciclofosfamidei

Studii recente efectuate folosind izotopul 13P in RMN au demonstrat ca baza conjugata a fosforamidei
iperitei se ciclizeaza cu formare de ion aziridiniu, care este principalul agent alchilant pentru formarea
leqaturilor in cruce, cross-linking, format in urma rnetabolizarii ciclofosfamidei. Ciclizarea are loc in procent
mai ridicat. la pH=7,4. Se pare ca toxicitatea selectiva a ciclofosfamidei asupra celulelor canceroase se
bazeaza pe pH-ul anormal de scazut al acestor celule, ceea ce ar permite formarea mai Ienta a ionilor
aziridiniu care s-ar acumula pentru un timp mai indelungat, datorita inactivarii scazute de catre ionii hidroxil.
Atomul de fosfor din molecula ciclofosfamidei este substituit asirnetric, ceea ce determina trans-
formarea sa in antipozi optici care au fost testati farmacologic, stabilindu-se ca forma levoqira este de
doua ori mai activa decat cea dextroqira,
In afara de administrare orala si intravenoasa se poate administra si intraarterial, intrapleural,
intraperitoneal. intrarectal si direct in tumoare. Tratamentul trebuie suspendat daca la controlul sanguin se
observa ca apare leucopenie pronuntata,

lfosfamida, izomerul ciclofosfamidei in care unul din substituentii 2-cloroetil este fixat la atomul de
azot din ciclu, prezinta activitate antiturnorala. Aceasta poate fi activate de catre enzimele hepatice, dar
metabolizarea sa este mai lenta decat a ciclofosfamidei.
CH2CH2Cl
/
N

~~P-NH - CH,CH,Cl
II - -
0
Ifosfamida

Manomustin (DCI), Deqrenol", 1, 6-Bis-{2-Cloroetilamino)-1,6-didesoxi-D-manitol (diclorhidrat)

+
CH2NH,, - CH2CH2Cl
I -
HOCH
I
HOCH
I • 2 Cl -
HCOH
I
HCOH
I
CH2N H2 - CH2CH2Cl
+

Manomustin

326
 XI. Medicamente antineoplazice

Acest medicament a fost obtinut prin introducerea gruparilor de semiazotiperita in molecula manitolului.
Este o pulbere alba, cristalina, foarte solubila in apa, insolubila in alcool $i alti sotventi organici,
\stabila in sotutil apoase. Acest medicament are actiune antineoplazica foarte puternica si este mult mai
putin toxic decat azotiperita. Solutia apoasa 1 % nu are efecte iritante asupra pielii, iar dupa o utilizare
prelungita nu produce leziuni hepatice sau renale. Este utilizata in leucemia cronica, leucemia mieloida,
limfosarcom. limfogranulomatoza. Se adrninistreaza intravenos. Trebuie controlata formula sanquina in
timpul tratamentului.

Xl.2. Derivati ai etileniminei (derivati de aziridina)

' '
Acesti cornpusi care au in structura lor 2-cloroetilamina, sutera in organism rnodificari intramole-
culare in timpul metabolizaril, transformandu-se in derivati ciclici de etilenimoniu foarte reactivi, care produc
rnodificari ireversibile asupra proteinelor. Aceste resturi de etilenirnina (aziridina) au fost grefate pe diferite
molecule, obtinandu-se compusi cu actiune antineoplazica semniflcativa.
Aziridina se poate obtine prin tratarea clorhidratului de 2-cloroetilamina cu hidroxid de sodiu.
CH., -CH., 2NaOH
+I - I ... Cl - H2C\ /CH2
NH3 Cl -2 H20 N
- 2 NaCl H
Aziridina

Dintre aqentii antitumorali care contin in structura lor grupari etileniminice amintim: Trietilen-
melamina, Hexametilolmelamina, lmproquon, Triaziquon, TEPA, TIOTEPA, etc.

Tretamina (DCI), TE.M.®, 2,4,6-Trietilenimino-1,3,5-triazina, Trietilenmelamina

Este o substanta alba, cristalina, U$Or solubila in apa.

Medicamentul este Intrebulntat in boala Hodgkin, leucemie cronica.
Se adrninistreaza oral si intravenos, dar in timpul tratamentului trebuie controlata hemoleucograma.

Hexametilolmelamina (DGI), Cilag 61®, Cealysin®

CH.,OH
I .
N-CH20H

NAN
HOCH2 )l ~ / CHpH
"'(N N N

/
HOCH
2
""" CHpH
327
CHIMIE FARMACEUTICA

Este tot un derivat de rnelamina care nu are in molecula grupari etitenirninice. Se prezinta sub to
de pulbere alba, foarte solubila in apa.
Acest compus este folosit in tratamentul unor forme de cancer inoperabil. Se adrninistreaza oral
intravenos. Efectele secundare neplacute apar foarte rar.
'i
lmproquonul (DCI), E 39®, 2,5-Bis(Etilenimino)-3,6-bis(propoxi)-1,4-benzochinona

Produs cristalin, colorat rosu-brun, insolubil in apa, solubil in polietilenglicol.

Se obtine prin tratarea tetraclorochinonei (Cloranil) sau tetrabromochinonei (Bromanil) cu etilenimina
si propoxid de sodiu.
Acest medicament este folosit in tratamentul tumorilor maligne inoperabile si metastazelor extinse,
determinand incetinirea evolutiei metastazelor si chiar regresia lor.

E-39 solubil

Se obtine prin inlocuirea catenelor laterale n-propoxi din molecula lmproquonului cu catene
metoxietoxi. Se prezinta sub forma de pulbere colorata rosu-brun, solubila in apa. Are activitate citostatica
sirnilara cu lmproquonul.

Triaziquonul (DCI), Trenimon®, 2,3,5-Trietileniminobenzochinona

Este indicat in tratamentul limfoblastomului, limfosarcomului. leucemiei mieloide, cancerului ovarian

si mamar, tumorilor maligne inoperabile si pentru prevenirea recidivelor si metastazelor postopreatorii. Se
administreaza oral $i intravenos, actiunea sa fiind foarte rapida. Ca efecte secundare pot aparea leuco-
penie, tulburari digestive si hepatice.

328
 XI. Medicamente antineoplazice

T.E.P.A., N,N',N''-Trietilenfosforamida
Aceasta substanta a fost sintetizata in 1950, grefand pe un rest de acid fosforic grupele etilenimi-
Este un campus cristalin. foarte solubil in apa si unii solventi organici.

\7
N
I
O=P-N::j
I
r:
N

Are o puternica actiune antineoplazica, fiind tntrebuintat in tratamentul unei largi varietati de cancer,
cu rezultate bune in special in cancerele de san, ovarian, bronsic si in limfomul malign.
Se adrninistreaza intramuscular. in timpul tratamentului trebuie controlata formula sanquina deoarece
este toxic puternic pentru rnaduva.

Tiotepa (DCI), Girostan®, TSPA®, NSC-6396, N,N',N''-Trietilentiofosforamida

\!
N
I
S=P-N;J
I
N
/:
Se prezinta sub forrna de pulbere alba, cristalina, fara miros, solubila in apa, eter, benzen. insolubila
in acetona.
Se obtine prin actiunea tricloruriide fosfor asupra aziridinei. in prezenta trietilaminei. in mediu de benzen.
Este un medicament antineoplazic alchilant polifunctional, in organism fiind metabolizat in TEPA prin
inlocuirea sulfului cu oxigen. Tiotepa este mai activ, indicat in diferite forme de cancer, printre care
cancerul de san, ovar, de prostate, boala Hodgkin, leucemia mieloida. Se administreaza intravenos, intra-
muscular, intratumoral, sub supraveghere medicala.
S-a incercat utilizarea epoxizilor ca agenti de Cross - linking in chimioterapia cancerului, in special
diepoxizl simpli ca 1,2 : 3,4-diepoxibutanul, care s-a dovedit a fi activ in boala Hodgkin. De asemenea, se
afla in studii clinice dibromomanitolul, datorita faptului ca formeaza diepoxidul 1,2 : 5,6-dianhidro-D-
=
manitol, stabil la pH 8, fiind activ in tumorile experimentale prin mecanism alchilant.

CH2Br
I
HO-C-H o~
0 I
HO-C-H HO-C-H
I I

bo
H-C-01-I H-C-OH
0 I
H-C-OH
I
CH2Br
1,2,3,4-Diepoxibutan
Dibromomanitol 1,2,5,6-Dianhidro-D-manitol
(diepoxid)

329
CHIMIE FARMACEUTICA

Xl.3. Esteri ai acidului metansuttonlc

Aceasta qrupa de medicamente antineoplazice cuprinde cornpusi cu structura diferita de

studiate anterior.

Busulfanul(DCI), Citosulfan®, My/eran®, NSC-750, 1,4-Bis(Metilsulfoniloxi)-butan

CHrO-S02CH3
I

yH2
:

CH,
I -
CHrO-S02CH3

Este un compus alb, cristalin, insolubil in apa, solubil in acetona $i alcool. Se obtine prin tratarea
1,4-butandiolului cu clorura acidului metansulfonic, in mediu de piridina.
Busulfanul este bine absorbit prin administrare orala si metabolizat rapid.
Este activ in leucemia cronica mieloida. Acest medicament actioneaza prin alchilarea qruparilor ac-
tive ale substantelor proteice in urma unor reactii de substitutie nucleofila birnoleculara (SN2).

Dupa prima etapa de tratament cu busulfan, se observa remisii la 85-90% din pacienti, Efectele
secundare se lirniteaza la mielosupresie, Tn care depletia trombocitelor poate sa produca hemoragii. Din
acest motiv nurnaratoarea sanquina trebuie efectuata saptarnanal.

Xl.4. Derivati ai metilhidrazinei

'
Acesti compusi au fast introdusi Tn terapeutica in 1963, avand efect foarte bun si relativ specific Tn
boala Hodgkin.

Procarbazina (DCI), /benzmetizina®, Natulan®, MIH@, NSC-77213, 1-Metil-2-(p-izopropilcarbamoil-

benzil)-hidrazina; N-izopropil-a-(2-metilhidrazino)-p-toluamida (clorhidrat).

CHrNH-NH-Clh- '<J~
___
\ -CO-NH-CI-( CH"_,
CH3
• HCI

Procarbazina

Este un derivat al metilhidrazinei, campus alb, cristalin, solubil in apa. Se obtine prin condensarea
esterului metilic al acidului p-bromometilbenzoic cu N-metil-N,N'-bis-benziloxicarbonilhidrazina, in mediu de
dimetiltormamida si Tn prezenta hidrurii de sodiu. Se Intrebuinteaza sub forma de clorhidrat.

330
 XI. Medicamente antineoplazice

Procarbazina este relativ stabila la pH =

7, dar in prezenta aerului are loc oxidarea ei, trecand in
azoprocarbazina, reactia avand loc cu viteza mare in prezenta metaloproteinelor. lzomerizarea acestui
Gompus azoic la hidrazona corespunzatoare, urrnata de hidroliza. duce la formarea metilhidrazinei si
p..formil-N-izopropil benzamidei. Formarea metilhidrazinei din procarbazina a fost pusa in evidenta in
organismele vii. Se stie ca metilhidrazina poate fi oxidata la rnetildiazlna, care se poate descompune in
szot, radical metil si hidrogen radical.

Procarbazina

0
'c-0-~
~
-
CO-NH-C~
\
C~

CH3
Metildiazina Metilhidrazina
p-Formil-N-izopropilbenzamida

Gruparea metil din structura procarbazinei este Incorporata in macromolecula ARN-ului citoplas-
matic. Metabolizarea procarbazinei este un proces complex ce irnplica mai multe etape. I n organismul
uman, conversia procarbazinei In azoprocarbazina este foarte rapida, procarbazina avand un timp de in-
jumatatire cuprins intre 7-10 minute, metabolitul major fiind acidul N-izopropiltereftalic iar gruparea N-metil
se transforms In C02 sau metan.
Procarbazina are activitate antineoplazica foarte buna, fiind utilizata in boala Hodgkin, leucemie,
~iferite sarcoame. Uneori este folosita in cornbinatie cu alti aqenti antineoplazici ca vincristina, clormetina
$i prednison. La majoritatea pacientilor apar efecte neurologice si dermatologice. Este contraindicata admi-
nistrarea concornitenta de procarbazina $i alcool, precum $i in afectiuni hepatice si renale.

Dacarbazina (DCI), DTIC-Dome®, DIC, NSC-45388, 5-(3,3-Dimetiltriazenil)-1H-imidazol-4-carboxamida

Acest compus se prepara prin tratarea sarii de diazoniu, obtinuta din 5-aminoimidazol-4-carboxa-
roida, cu dimetilarnina, in mediu de alcool metilic.

NXCONH2

~ CH~
N N=N-N/ _,
H 'cH~ .)

Dacarbazina

Se prezinta sub forma de pulbere cristalina, incotora sau sidefie, foarte sensibila la lumina. Nu se
topeste, dar se descompune la 250°C cu explozie. Este solubila In apa.
Dacarbazina a fost considerata a fi un antimetabolit datorita asemanarii cu 5-aminoimidazol-4-
carboxamida, un intermediar In biosinteza purinelor, dar se pare ca este un agent alchilant. lzolarea unui
metabolit N-demetilat a sugerat ideea ca ar putea exista o secventa in care acest metabolit este hidrolizat

331
CHIMIE FARMACEUTICA

la metildiazohidroxil, un precursor al ionului metilcarboniu, dar s-a dovedit ca acest metabolit este mai putin
activ decat produsul initial asupra tumorii pulmonare Lewis. Se pare ca modul de actiune este alternativ st
dacarbazina sutera o hidroliza acida la ionul diazoniu, care poate reactiona sub aceasta forma sau se
poate descompune in ionul carboniu corespunzator, in sprijinul acestui mecanism de actiune sta corelatia
dintre vitezele de hidroliza ale dimetiltriazinelor fenilsubstituite si actlvitatue lor antitumorale. Pana in
prezent nici un mod de actiune al diferitilor aqenti antitumorali asupra celulelor canceroase nu a fost pe
deplin elucidat. lpoteza actuala sustine ca majoritatea aqentilor alchilanti produc efecte citotoxice, mu-
tagene si carcinogene prin reactii cu AON-ul, ARN-ul si proteinele celulare.

NXCONH2
(XcoNH2
~ CH3
N N=N-N/ N (±)
H 'CH3 H
Dacarbazina

+ HO-N=N-CH3

Activarea dacarbazinei

Acest medicament este indicat in tratamentul melanomului malign metastazat. Asocierea sa cu alte
medicamente antineoplazice prezinta avantaje fata de utilizarea sinqulara. in urma tratamentului apar
frecvente reactii secundare ca anorexie, arnetell, voma, Insotite de leucopenie sl trombocitopenie, fiind
necesara verificarea formulei sanguine pe timpul perioadei de tratament. Se administreaza parenteral timp
de zece zile, tratamentul reluandu-se la un interval de 4 saptarnani.
in concluzie, eel mai activi aqenti alchilanti utllizati in terapeutica sunt compusii bifunctionali capabili
sa realizeze legaturi in cruce (cross-linking) cu macromolecula de AON. Agentii ca metilnitrozoureea, care
actioneaza prin alchilare sirnpla, sunt puternic mutageni. Procesul de legare in cruce se poate realiza fie
prin rasucire interna, fie intre doua molecule, ultimele putand fi verificate prin denaturarea sau renaturarea
AON. Cand macromolecula de AON este incalzita in apa, cele doua catene ale sale se separa, Prin racire
are loc renaturarea AON. adica refacerea macromoleculei, lent $i destul de greu. Daca cele doua catene
sunt afectate de legaturile in cruce nu pot fi separate prin Incalzire.
Lanturile inter-rasucite apar in urma tratamentului cu mecloretamina (clormetina), iar busulfanul
formeaza leqaturi intra-rasucite.
in macromolecula de AON, atomul de azot din pozitia 7 a guaninei este in mod special susceptibil la
alchilare prin actiunea clormetinei si altor cornpusi similari.
Molecula alchilata are o sarcina pozitiva in inelul imidazolic care face leqatura intre quanina-riboza,
capabila de scindare, avand ca efect eliminarea guaninei, in timp ce leqatura riboza-fosfat a acidului lipsit
de guanina este U$Or hidrolizata. Alchilarea inelului imidazolic ii activeaza, de asemenea, prin scindarea
legaturii intre pozitiile 8 si 9.

332
 XI. Medicamente antineop/c:fzice

0
_µ_o~O
I OH
oe
0
I
Alte consecints ale structurii purinice tncarcata cu sarcina pozitiva sunt schimbarea pozltiei atomului
de hidrogen din pozltia 8 si o schimbare in ciclul pirimidinic, forma enolica, acesta fiind tautomerul preferat.
De asemenea, se presupune ca alchilarea guaninei conduce la formarea de perechi de baze azotate
anormale, cum ar fi 0-6-etilarea produsa de etilmetansulfonat. Acest derivat formeaza pereche cu timina,
pe cand guanina se trnperecheaza cu citozina in mod normal, dupa cum se vede in formula de mai jos:

Alte pozitii ale bazelor azotate din molecula de AON, atacate de agentii alchilanti, sunt atomul de
azot din pozitia 3 a guaninei, N3, N1 si N1 al adeninei, oxigenul din pozitla 6 a timinei sl N3 al citozinei.
Atornii de oxigen ai gruparilor fosfat din structura AON pot fi alcnilati in mare rnasura, dar sernnificafia
acestei reactii nu este pe deplin cunoscuta. Oeoarece molecula de AON alchilata cu mitomicina C nu are
un atom de hidrogen U!?Or de inlocuit in pozitia 8 pe guanina, se pare ca legatura apare la oxigenul din
pozitia 6 a guaninei, mai sigur decat la N7.
Aqentii alchilanti interactioneaza. de asemenea, cu enzimele si alte proteine. Astfel, AON-nucleotidil-
transteraza celulelor leucemice L1210 a fost inhibata de catre carmustina (BCNu), lornustina (CCNu) sl
,2-cloroetilizocianat. Deoarece 1-(2-cloroetil)-1-nitrozoureea a fast un inhibitor slab al acestei enzime, s-a
presupus ca interactiunea principala cu enzima s-a datorat carbamoilarii cu alchilizocianatii generati prin
descompunerea carmustinei si lomustinei.

333
CHIMIE FARMACEUTICA

Aqentii alchilanti pot altera tesuturile cu indici mitotici scazuti, dar sunt citotoxici asupra tesuturilor cu
proliferare rapida. Acizii nucleici sunt susceptibili procesului de alchilare. cand structurile lor sunt afectate
sau procesul de replicare nu are loc. Alchilarea la un anumit grad poate aparea in orice faza a ciclului
celular, dar toxicitatea rezultata este mai rapida cand celulele se afla in faza S. Agentii alchilanti sunt mai
eficienti in faza G1 tarzie sau faza S. Progresul sau in ciclu este blocat in faza prernitotica G2, ca urmare
diviziunea celulei este oprita.

~~
I G1 \~~~_/Go
/ G (sfarsitul '\ .
\ 2 interfazei) )1 (mterfaza)
\ (prernitoza) /~
)

Fig. IX.1 - Ciclul celular.

Daca celulele pot reface ADN-ul alterat inaintea urrnatoarei diviziuni celulare. efectul alchilarii nu se
va manifesta prin distrugerea lor. Celulele au un metabolism complex pentru a realiza refacerea AON,
aceasta datorandu-se prezentei unei enzime de recunoastere a regiunii AON atectata, cauzata de o
endonucleaza care deterrnina o fragmentare cu o sinqura rasucire in AON. lntervine apoi o exonucleaza
care Indeparteaza un segment mic de AON ce confine bazele azotate alterate. in final, AON revine la
structura sa norrnala prin Jnlocuirea bazelor azotate si reunirea cu lantul rasucit. Este evident ca celulele
tumorale avand mecanisme de refacere eficiente vor fi rezistente la actiunea aqentilor alchilanti, Celulele
tumorale aflate in faza de repaus (interfaza) var avea un interval destul de mare pentru a-si reface ADN-ul.
Astfel, tumorile cu crestere Ienta nu ar trebui sa raspunda la tratamentul cu aqenti alchilanti, fapt ce a fost
pus in evidenta in timpul studiilor clinice efectuate in acest scop.

Xl.5. Derivati de n-alchil-n-nitrozuree

'
Un alt agent alchilant, oarecum diferit de cei rnentionati mai sus, este N-alchil-N-nitrozoureea,
cornpusii din aceasta clasa fiind mai putin stabili in solutie apoasa, in conditii fiziologice. Ei formeaza ioni
de carboniu foarte reacnvl.denumltl sl ioni de carbeniu, care se pot alchila, $i izocianati, care pot stimula
formarea de ioni carboniu. De exemplu, metilnitrozoureea se descompune initial pentru a forma acid
izocianic si metildiazohidrnxid, care se descompune apoi cu formare de ion metildiazoniu, pentru ca ih final
sa se formeze ion metilcarboniu capabil sa reactioneze ca agent alchilant.
Substituentii de la atomul de azot ai nitrozoureei influenteaza modul descompunerii lor in apa, ceea
ce determine formarea ionilor respectivi $i capacitatea de a controla efectele biologice ale compusului
initial.

334
 XI. Medicamente antineoplazice

0
II
CH3-N-C-NH, + H,O --•- CHrN=N-OH + O=C=NH
I
N=O
- - Metildiazohidroxid

Metilnitrozoureea

+
e
CH3-N:::N
e
+ HO-
ion metilcarboniu ion metildiazoniu

Carmustina (DCI), NSC-409962, 1,3-Bis(2-Cloroetil)-1-nitrozouree

Acest ·campus a fast sintetizat prin tratarea 1,3-bis(2-cloroetil)ureei cu nitrit de sodiu $i acid formic.

0
I
Cl-CH2CHr ~ -C- NH-CH2CH2-Cl
I

~=O

Se prezinta sub forma de pulbere alba cu punct de topire scazut, care trece prin faza de lichid uleios
la 27°C, acesta fiind un semn de descompunere, conform reactiitor de mai jos.
Carmustina sufera o descompunere In urma careia oxigenul din molecula ureei deplaseaza un atom
de clor pentru a forma un campus intermediar ciclic care, la randul sau, se descompune in vinilcarboniu si
2-cloro-etil-izocianat. Ultimii cornpusi conduc la formarea 2-cloro-etilaminei, agent alchilant cunoscut.

_1_ N-CHz-CH -Cl

•[ ·. r.
J
2 +Cle
O=J compus intermediar ciclic

--•- H2C=CH-N=N-OH + O=C=N-CH2-CHi-Cl

2-cloroetilizocianat

le I H20
H2C=CH + N2 +OH
vinilcarboniu
e
'
C02 + H2N-CH2-CH2-CI
2-cloroetilamina

Descompunerea carmustinei

Carmustina este mai stabila in ulei de petrol sau in apa, la pH=4. Se adrninistreaza intravenos,
metabolizarea ei fiind foarte rapida. Datorita capacitatii sale de a traversa bariera sanqe-creier, este
folosita in tratamentul tumorilor creierului. Este, de asemenea, folosita in terapia secundara, in combinatie
cu alti aqenti, in boala Hodgkin sl alte limfoame. Mielomul multiplu raspunde la o combinatie de carmustina
si prednison. S-a observat ca dupa 4-6 saptarnanl de tratament apare efectul secundar grav, mielosu-

335
CHIMIE FARMACEUTICA

presia, urmata de leucopenie. De asemenea, dupa 2 ore de la administrare apar tulburari digestive. in
timpul tratamentului este necesar controlul formulei sanguine.

Lomustina (DCI), CeeNu®, CCNU, NSC-79037, [1-(2-Cloroeti/)}-3-ciclohexil-1-nitrozouree

Compusul a fost obtinut prin tratarea etil-5-(2-cloroetil)-3-nitrozohidantoatului cu ciclohexilamina,
urmata de nitrozarea intermediarului rezultat, [1-{2-cloroetil)]-3-ciclohexiluree.

Lomustina se prezinta sub forma de pulbere galbena, solubila in etanol absolut, putin solubila in
apa. Poate fi adrninistrata oral, fiind stabila la actiunea aciditatii sucului gastric. Solubilitatea sa crescuta in
lipide ii permite sa traverseze rapid bariera hernatoencetalica. de aceea este folosita atat in tratamentul
tumorilor cerebrale primare, cat $i al celor metastazate si, ca terapie secundara, in boala Hodgkin. Cele
mai frecvente reactii adverse sunt qreata, voma, arneteala, trombocitopenia $i leucopenia.
Se adrninistreaza oral, la interval de 6 saptamanl, Trebuie efectuata hemoleucograma in timpul
tratamentului.
Exista substante alchilante, dintre care prezinta interes carbinolaminele aflate in Maitasina $i vinilogii
carbinolaminelor aflate in diesterii pirolizinei. dupa cum se poate vedea in formulele urrnatoare:

0
II
O-C-NH-CH3

....
O~C-NH-CH3

-- -········-\' ~

Yinilogul carbinolaminei
Diesterul pirolizei

oy 0

CHO
O.Jll,N'--
Cl \ 3 0
N

N1
I H :
\OH /
--- ~
Carbinolamina

Maitansine
336
 XI. Medicamente antineoplazice

Un alt tip de aqenti alchilanf se Intalneste la cornpusii s.s-nesaturati care se pot conjuga prin aditie
fila.

Nu - H - + CH2=CH - COR ~ Nu - CH2 - CH2 - COR

Desi acest tip de cornpusi care sa fie stabili nu exista, multi produsi naturali activi in tratamentul
rilor experimentale pe animalele de laborator contin functiile lactona «-metilata sau cetona
esaturata. cum este helenalina, o sesquiterpena care prezinta in structura sa ambele functii:

OH
Helenalina

Xl.6. Antimetaboliti
'
Antimetabolitii sunt compusi care Impiedica biosinteza sau utilizarea rnetabolitilor celulari normali.
stia se asearnana foarte mult cu metabolitul antagonizat, din punct de vedere structural. Multi
etaboliti substituie competitiv produsii naturali, denaturand $i inhiband reactiile biochimice, producand
derea metabolismului, avand ca urmare oprirea mitozelor. Antimetabolitii actioneaza in primul rand
pra celulelor cu ritm rapid de dezvoltare, cum sunt celulele canceroase. Un antimetabolit $i produsii sai
transformare pot inhiba un nurnar important de enzime diferite. Astfel, 6-mercaptopurina si derivatii sai
actioneaza cu aproximativ 20 de enzime, ei putand fi lncorporati in acizii nucleici, deci efectul lor
umoral rezulta ca urmare a perturbarii metabolismului datorita disfunctiei acizilor nucleici.
Plecand de la formularea teoriei antirnetabolitllor de Woods $i Fildes in 1940, au fost obtinuti anti-
tabolitl. Primul derivat purinic care avea activitate antiturnorala pe tumori provocate experimental la
areci, a fost 8-azaguanina, obtinuta de Robin in 1945 si la care s-a renuntat in favoarea unor cornpusi
al eflcienti, ca 6-mercaptopurina sl 6-tioguanina, sintetizati de Elion si Hitchings in 1952.

0
II
HN~\i
~~)J_ I
HN N N
2
8-Azaguanina

337
CHIMIE FARMACEUTICA

ANTtMETABOLITI Al DERIVATILOR PURINE!

' '
sr' PIR'l'MIDINEI
6-Mercaptopurina (DCI), Purinetol"
Compus cristalin, solubil 1 % in apa fierbinte ~i in solutii alcaline. Se obtine prin tratarea hipoxantinei
cu pentasulfura de fosfor.
OH

l~J N N
H

Pentru a fi activa asupra tumorilor maligne, 6-mercaptopurina trebuie transforrnata in ribonucleotida

corespunzatoare, 6-tioinozina. de catre o enzirna numita hipoxantinguaninfosforiboziltransferaza. Tumorile
care nu poseda aceasta enzirna nu reactioneaza la acest medicament. 6-Tioinozina este un inhibitor al
conversiei 5-fosforibozilpirofosfat in 5-fosforibozilamina. Acesta inhiba si transformarea acidului inozinic in
acid adenilic in doua etape:
1) reactia acidului inozinic pentru a da acidul adenilsuccinic
2) eliminarea acidului fumaric din acidul adenilsuccinic pentru a forma acidul adenilic conform

pp0
schemei urmatoare:

( M£:2+) NH2 NH
H__
2N - CO
..... - CH2 - CH2 - CH
1 - COOH Hp3 _2_ __,_
-

acid glutamic
HO OH
5 - fosforibozilpirofosfat 5 - fosforibozilamina

NHl(H

0
C
-f' NH O
HOOC - CH2 - NH2
ATP; Mg2+
0 5, I 0-meteniltetrahidrofolat Hz03P 0

HO OH HO OH

formilglicin-
ribonucleotid

tI Glutamina;
Mg2+
ATP

H
N

HN
j N
'cH
,...0
II

tI formilglicin-amidin-
ribonucleotid

338
 XI. Medicamente antineopJaz.ice

NH'-..../H

( II
,,f" NH O
ATP NH
Mgz+,K+ 0

i
HO OH
110 OH
form ilglicinam idin-ribonucleotid
co,
0

HOOCYN> NH
I H2N~N)
/lN
2

/~N HOOC - CH - CH2 - COOII ; ATP

H2N HN 2
/" ~HOOC - CH= CH - COOH
0 0

HO OH HO OH

5 - aminoimidazol -
4 - carboxamid - ribonucleotid

0
I
H(X>
N

I O-formi ltetrahidrofolat N N
0 -HOH
0

HO OH
HO OH
Acid inozinic

HOOC-CH-Clh-COOH COOH
I
NH2 I
CH
+ II
CH
I
COOH
Acid fumaric

Acid adenilsuccinic Acid adenilic (AMP)

339
CHIMIE FARMACEUTICA

Pe de alta parte, acidul adenilic inhiba oxidarea acidului inozinic la acid xantilic, conform schemei:
0
0

HN~>
~N~N
II N

oxigenaza
HNr>
~lN)l__N
II N

0 H
0
0
(ATP)

HO OH HO OH
Acid inozinic Acid xantilic

HNr~
0
II N

/~ __ )l__ /
HN N N
2

HO OH
Acid guanilic (GMP)

in continuare, modul de actiune al 6-mercaptopurinei este cornpllcat. datorita faptului ca anabolifii

sai, ribozodifosfat si ribozotrifosfat. sunt si ei inhibitori enzimatici activi. Si mai cornplexa este capacitatea
6-tioinozinatului de a actiona ca substrat pentru o rnetittransferaza, formand S-adenozilmetionina, pe care
o transtorma apoi in 6-metil-tioinozinat, acesta fiind responsabil de activitatea antimetabolica a 6-mercapto-
purinei.

SR

...,____ N

-
0
II N
J R=H 6 - Tioinozina

0-P-O R=-CH 6 - Metiltioinozina

I
OH

Degradarea metabolica a 6-mercaptopurinei sub actiunea guanazei duce la 6-tioxantina, care este
oxidata de catre xantinoxidaza pentru a forma acid tiouric. Alopurinolul, un inhibitor al xantinoxidazei. ma-

340
 XI. Medicamente antineoplazice

e actiunea terapeutica a 6-mercaptopurinei, dar creste si toxicitatea sa, tnsa cea mai irnportanta utili-
a sa este ca adjuvant in chimioterapie, deoarece lmpiedica aparitia efectului toxic al acidului datorita
erii in libertate de purine din celulele canceroase distruse.

Acid 6-tiouric Alopurinol

6-Mercaptopurina este folosita in primul rand pentru tratarea leucemiei acute la copii, obtinandu-se
remisiuni la 50% dintre bolnavi. Principalul efect toxic este leucopenia, la doze mari apar trombocitopenii si
sangerari. In timpul tratamentului cu 6-mercaptopurina trebuie etectuata nurnaratoarea leucocitelor.

Azatiopri na, (DC I), Im uran®, 6-( 1-Metil-4-nitro-5-imidazoli/J-mercaptopurina

rr
N02
t0c>
-HCI l._NAS
tH3~
N ~ N

l N~ N )
H
Azatioprina

Este un campus cristalin, care se obtine prin condensarea 5-cloro-1-metil-4-nitro-imidazolului cu

6-mercaptopurina.
Azatioprina prezinta activitate antitumorala asernanatoare cu cea a 6-mercaptopurinei, torma in care
se rnetabolizeaza lent si total in organism. Desi nu are actiune antitumorala semnificativa, azatioprina are
si actiune irnunosupresiva. de aceea este tolosita in transplant de organe, in special de rinichi.

Tioguanina (DCI), Thioguanin®. Tabloicf©, 6-Tioguanina, TG., 2-Aminopurin-6-tiol

Acest campus se obtine prin tratarea guaninei cu pentasulfura de fosfor, in mediu de piridina,

341
CHIMIE PARMACEUTICA

Tioguanina este transtormata in ribonucteotidul sau de aceeasi enzirna care actioneaza asupra
6-mercaptopurinei. Ea este convertita in di- $i tritostati, care inhiba majoritatea enzimelor inhibate de
6-mercaptopurina.
Tioguanina se foloseste in tratamentul leucemiei acute. in special in asociere cu citarabina. Tio-
guanina si mercaptopurina prezinta rezistenta tncrucisata. Principalul efect toxic se rnanifesta prin depri-
mare rnedulara tardiva, manifestata prtn leucopenie sl eventuali prin trombocitopenie $i sanqerari. Spre
deosebire de rnercaptopurina, tioguanina poate fi adrninistrata in continuare atunci cand alopurinolul este
folosit pentru a inhiba formarea acidului uric.
Studiile efectuate asupra derivatilor purinici au demonstrat ca multi analogi purinici sunt activi in
tratamentul diferitelor forme de cancer. Printre acestia se nurnara selenoguanozina, a-2'-desoxitio-
guanozina $i un nucleozid triciclic, avand structurile de mai jos:

Se

':~J HN~N
)~Jl)
NH
H
2
N
0
N
NH2
N
hi N

H~O/
HO OH HO OH
Selenoguanozina alfa-2 '-Desoxitioguanozina Nucleosid triciclic

Fluorouracilul(DCI), 5-Fluorouracif, Fluorouraci/ Ampu/s, Fluoroplex®, Efudex®, 5-FU, 5-F/uoro-2,4-

(1 H, 3H)-pirimidindiona, 2,4-dioxo-5-fluoropirimidina
Acest campus a fost preparat prin condensarea bromurii de S-etilizotiouroniu cu sarea de potasiu a
2-fluoro-2-formilacetatului de etil. De asemenea, se mai poate obtine prin fluorurarea directa a uracilului.

5 - Fl uorouracil
Descoperirea 5-fluorouracilului in 1957 de Heidelberg, ca antimetabolit al uracilului, a reprezentat un
progres in terapia cancerului. Pornind de la observatia ca in anumite tumori uracilul era mai frecvent decat
acidul orotic, ca baza azotata pirirnidinica ce intra in structura acizilor nucleici, Heidelberg s-a decis sa
sintetizeze un antimetabolit al uracilului cu o singura modificare in structura sa, aleqand pozitia 5 pentru un
substituent, cu scopul de a bloca conversia uridilatului in timidilat, dirninuand astfel biosinteza de AON.
Ca substituent in pozitia 5 a fost ales fluorul, deoarece aciditatea rnarita datorata efectului sau
inductiv determina legarea puternica a moleculei sale de enzime. Prin metabolizare, 5-fluorouracilul este
activat la acid 5-fluoro-2'-desoxiuridilic, transformare ce poate avea loc pe doua cal. intr-una din ele,

342
 XI. Medicamente antineoplazice

5-fluorouracilul reactioneaza cu ribozo-1-fosfat pentru a forma nucleozida sa, care este fostorilata de catre
uridinkinaza. Compusul rezultat, acidul 5-fluorouridilic, este transformat in 2'-dezoxiderivatul sau de catre
ribonucleotidreductaza. 5-Fluorouracilul mai poate fi transformat direct in acid 5-fluoro-uridilic de catre o
fosforiboziltransferaza prezenta in anumite tumori. Acidul 5-fluoro-2'-desoxiuridilic rezultat este un inhibitor
competitiv puternic al enzimei timidilatsintetaza, care transforms acidul 2'-desoxiuridilic in acid timidilic.
Acest mod de blocaj este probabil eel mai important efect antitumoral al 5-fluorouracilului si rnetabolitilor
sai. in reactia de inhibare, gruparea -SH a unui rest de cisteina din structura enzimei se fixeaza la pozitia 6
a moleculei de 5-fluorouracil. Apoi pozitia 5 se leaqa de gruparea metilen a 5, 10-metilentetrahidrofolat. in
mod obisnuit aceasta etapa ar fi urmata de transferul hidrogenului din pozitia 5 a uracilului la gruparea
metilenica rezultata la formarea timidilatului si dihidrofolatului. in orice caz, 5-fluorul este stabil la transfer si
rezulta un produs final ce irnplica enzima, cofactorul si substratul, toti fiind legati covalent.

:Yl~F .,
0 N
H

5-Fluorouracil

5-Fluorouracil ribozid Acid 5-fluorodezoxiuridilic 5-Fluorouracil-2-desoxiribozid

NH:i

HNA~
FOYNH
<Y
--·- 0
SH
I .
enznna HN
Acid 5-tluoro-2'-
desoxiribozid

R2
Acidul 5, l 0-metilen
tetrah idrofol ic

Go-~5::7.
0

I 0
Go R2 = -CO-NH-crH-CHi-CHi-COOH
COOH
HO

5-Fluorouracilul determina o reducere considerabila a tumorilor la bolnavii cu cancer de colon ~i rect,

sau care nu pot fi tratati prin alte metode. Formele farmaceutice pentru uz extern sunt folosite cu rezultate
bune in tratamentul keratozelor premaligne ale pielii si carcinomului superficial al celulelor bazale. Dupa

343
CHIMIE FARMACEUTICA

administrare parenterala apar efecte toxice manifestate prin leucopenie, hemoragii qastrointestln
stomatite, ameteli, voma, diaree si, mai rar, alopecie.
Floxuridina (DC/), FUDR, NSC-27640, 2'-Desoxi-5-fluorouridina

1mJ(
O~N
HO-Cvo~

'pl
HO
Floxuridina este folosita in tratamentul paliativ al adenocarcinomului gastrointestinal metastatic la
pacientii care nu pot fi operati sau tratati prin alte metode. Datorita faptului ca floxuridina este rapid meta-
bolizata la fluorouracil, da aceleasi reactii toxice ca $i acesta.

Tegafur (DCI), 5-Fluoro-1-(tetrahidro-2-furanil); 2, 4 (1 H, 3H)-Pirimidinona; 5-f/uoro-1-(tetrahidro-3-furil)-uraci/

Este un chimioterapic folosit in diferite tipuri de cancer. Se administreaza oral de 3 ori pe zi timp de
4 saptarnani, 7 zile pauza, apoi se reia tratamentul. Este asociat cu uracilul, acesta rnarindu-i eficacitatea.
La administrarea unei capsule, medicamentul este asimilat de celulele neoplazice, transformandu-se
lent cu eliberare de 5-Fluorouracil, care va fi rnentinut in celulele bolnave mai mult timp atinqand concen-
tratii mai mari de 5-FU decat atunci cand aceeasi doza este administrata i. v.
Efectele secundare se manifesta prin tulburari gastrointestinale (qreata, vorna), ameteli, rezistenta
scazuta la infectii, sanqerari, anemie, alopecie, eritem, tutburari hepatice. Aceste tulburari dispar dupa
intreruperea tratamentului.

Citarabina (DCI), Cytoser-U", Ara-C®, Citosin-arabinoza®, NSC-63878, 1-a-D-Arabinofuranozilcitozina

NJ::I
o~)
µ
HO~~~

OH

344
 XI. Medicamente antineoplazice

Se obtine din uracil-arabinozida pe o cale ce irnplica acetilare, tratare cu pentasulfura de fosfor $i

calzire cu amoniac.
Se intrebumteaza sub torma de pulbere sterila liofilizata. Este indicate. in primul rand, pentru a in-
ce remisia leucemiei acute la adulti $i la copii. Remisiile au fast obtinute cu succes, fara a fi nevoie de
tament de lntretinere si nici sa fie adrninistrata in asociere cu alti aqenti antineoplazici. in urma trata-
entului apar efecte secundare, dintre care cele mai grave sunt leucopenia, trombocitopenia ~i anemii se-

ANTIMETABOLITI Al ACIDULUI FOLIC

Acidul folic este un metabolit care intra in structura unor enzime ce intervin in sinteza acizilor
nucleici, urmata de diviziunea celulara. De asemenea, acidul folic stirnuleaza formarea globulelor albe si
!g~ii din sanqe, Dupa stabilirea rolului pe care acidul folic ii are in organism, s-a pus problema gasirii unor
~~pstante cu actiune opusa, capabile sa intervina in procesul de crestere exagerata a numarului globulelor
aJbe, oprindu-1.
":~. Acidul folic are in structura sa o components pteridinica. un rest de acid p-amino-benzoic si un rest
de acid glutamic.

Toate substantele obtinute au o grupare arninica in locul grupei hidroxil a componentei pteridinice din
cllnetecula acidului folic. Dintre aceste substante, 0 irnportanta deosebita 0 prezinta aminopterina si
metotrexatul, considerati a fi cei mai activi antaqonisf ai acidului foUc.

Acid tetrahidrofolic

Acid 5, l 0-metcniltetrahidrofolic Acid metilcntctrahidrofolic

345
CHIMIE FARMACEUTICA

Acid I 0-formiltetrahidrofolic Acid 5-formiltetrahidrofolic

(Acid folinic)
lnterconversia deriva\ilor acidului folic

Antaqonistii acidului distrug celulele prin inhibarea sintezei AON in faza S a ciclului celular, ei fiind
mai eficienti in faza de crestere a celulei. Efectul lor asupra sintezei AON rezulta partial din inhibarea
dihidrofolicreductazei, care produce depletia rezervei de acid tetrahidrofolic. Acidul folic este redus treptat
la acid dihidrofolic si tetrahidrofofic, stimd ca dihidrofolicreductaza catalizeaza ambele etape. Dupa cum se
vede in schema interconversiei derivatilor acidului folic, acidul tetrahidrofolic accepta atomul de carbon din
pozitia p a serinei intr-o reactie ce necesita piridoxalfosfat, pentru a forma acidul N5, N10- metilentetra-
hidrofolic. Ultimul campus transfera o grupare metil la 2'-dezoxiuridilat pentru a rezulta timidilat, intr-o
reactie catalizata de timidilatsintetaza. In aceasta reactie se forrneaza acid dihidrofolic, care trebuie redus
la acid tetrahidrofolic inainte ca o alta rnolecula de timidifat sa fie sintetizata.
Faptul ca analogii acidului folic inhiba sinteza de AON si distrug celulele canceroase se datoreaza,
in parte, efectului lor de limitare a sintezei timidilatului.
lnhibarea dihidrofolicreducatzei produce alte lirnitari in biosinteza acizilor nucleici, astfel acidul N5,
N10-metilentetrahidrofolic este oxidat la derivatul metenil corespunzator care, in urma hidrolizei pune in
libertate acid N10-form'Htetrahidrofolic. Ultimuf campus este un donor de qrupari formil catre 5-aminoimi-
dazol-4-carboxamid-ribonucleotid in biosinteza purinelor.

Aminopterina(OCI), Acidul 4-aminopteroilglutamic

NH2

N~ N:r-CHrNH-o-CONH-1H-CH2CH2COOH

H2NANJlN/, COOH

Acest antagonist al acidului folic se obtine prin condensarea 2,4,5,6-tetraaminopirimidinei cu

2,3-dibromopropionaldehida $i cu acidul p-aminobenzoil-glutaric, urmata de dehidrogenarea intermediarului,
folosind acidul cromic ca agent de oxidare.

aditie
ciclizare

guanidina dinitrilul acidului

ma Ionic
2,4,6-triaminopirimidina
instabil

346
 XI. Medicamente antineoplazice

NH2
l NH

Hz H N;,)CNH:
2 +

2.4.6-triamino-5-nitrozo- 2,4,5,6-tetraamino-
pirimidina pirimidina

1) + 02 (Cr203)

2) -HBr, -H20
acid p-aminobenzoilglutaric

.. 1. Jl ~
N:r-CHz-u-O-cO-NH-c':H-CH2CH2-COOH
COOH

H2N N N A . .
mmoptenna

Aminopterina este activa in leucemia acuta la adult' $i copii, realizand remisiuni importante dupa
aplicarea unui tratament de cateva saptarnani. Se admlnlstreaza oral sau intramuscular timp de 2-3
s~ptamani. Fiind destul de toxica se impune urmarirea hemoleucogramei pe toata perioada tratamentului.

Metotrexatul (DCI), Ametopterina®, Metilaminopterina®, NSC - 740®, Acid 4-amino-N10-metil-pteroil-

gtutamic

Se obtine prin condensarea 2,4,5,6-tetraaminopirimidinei cu 2,3-dibromopropionaldehida $i cu acidul

p-metilaminobenzoilglutamic.
Este un campus cristalin, solubil in solutii alcaline, in care se si descompune.
Metotrexatul a fast primul medicament care a produs remisia substantiala, desi ternporara, a leuce-
miei, actionand prin inhibarea enzimei dihidrofolicreductaza, leqandu-se strans de aceasta. Este folosit in
tratamentul leucemiei acute si carcinomului la femei. De asemenea, este folosit in chimioterapia cornbinata
pentru tratamentul paliativ al cancerului de san si pulmonar. Tratamentul impune controlul permanent al
hemoleucogramei.
Dupa cum se vede, totl antaqonistii acidului folic au activitate antineoplazica satistacatoare, dar
majoritatea lor produc efecte secundare nedorite, in special leucopenie si tulburari digestive. Pentru ate-
nuarea fenomenelor toxice sistemice se intervine cu administrare de Leucovorlna (DCI), acid folinic. acid
N5-formiltetrahidrofolic.

347
CHIMIE FARMACEUTICA

Acest campus poarta grupa formilamino- cu rol in biosinteza de formiminoglicina, un precursor al

purinelor.

URETANll

Etiluretanul
Este un campus cristalin, incolor, solubil in apa, alcool, glicerina, cloroform, eter, uleiuri.

Acest produs este folosit in tratamentul leucemiei si mielomului multiplu. Se pare ca el intertereaza
cu biosinteza pirimidinelor.

Xl.7. Antibiotice cu actiune antitumorala

'
Utilizarea antibioticelor ca medicamente antineoplazice este foarte recenta. desi unii compusi din
aceasta clasa sunt cunoscuti de mutt timp. Astfel, Dactinomicina {Actinomicina D) a fast izolata pentru
prima data in 1940 de catre Waksman si Woodruf, dar activitatea antineoplazica a fast pusa in evidenta in
1958. Apoi a fast descoperita Mitramicina, precum sl alti aqenti antibacterieni.

Dactinomicina {DCI), Cosmegen®, Actinomicina tr, Actinomicina C1®, Actinomicina /~, NSC-305:f>
Actinomicinele cuprind un nurnar mare de structuri foarte inrudite, toate avand la baza acelasi
cromofor, acidul 3-fenoxazon-1,9-dicarboxilic, cunoscut sub denumirea de Actinocin. Fiecare din qruparile
carboxil este legata de o lactona pentapeptidica prin gruparea amino a unei unitati de Ltreonina a acestei
pentapeptide. Gruparea hidroxil a L-treoninei forrneaza o parte a lactonei alaturi de L-metilvalina, al
cincilea aminoacid din acest campus. 0-valina sau D-aloizoleucina este al doilea aminoacid, iar al patrulea
este sarcolizina. Cel de-al treilea aminoacid variaza, fiind reprezentat de t-prollna, L-hidroxiprolina,

l
t-oxoprolina sau alti produsi obtinuti prin biosinteza controlata. Actinomicinele care au· doua lactone

I
L-Me-Val L-~e-Val
I
Sar Sar
I I

J
0 L-Pro L-Pro 0

l
f
I I

D-Val
I D-~al
I
L-Thr L-Thr

T~o
I

O
c=o N

8 IO~NH2
7
6 I o~~~~o
4r j

en, CH3
Dactinomicina

348
 XI. Medicamente antineoplazice

pentapeptidice identice sunt numite anizoactinomicine. Lactonele pentapeptidice individuale sunt numite
alfa sl beta, in functie de atasarea lor la acizi 9- sau 1-carboxilici.
Dactinomicina (Actinomicina D. Actinomicina C1) este o izoactinornicina cu o secventa de aminoacizi
de L-treonina, D-valina, t-prolina, sarcozina si L-N-metilvalina. Actinomicina C3 difera de actinomicina D
printr-o unitate D-aloizoleucina in locul D-valinei, atat in Iantul a. cat si p. Se obtine din culturi de
Streptomyces parvullus. Este solubila in alcool, amestec de apa-alcool, solutiile fiind descompuse sub
actiunea luminii.
Actiunea actinomicinelor se datoreaza faptului ca ele se intercaleaza in molecula de ADN $i helixul
se desface partial pentru a permite antibioticului sa se ataseze intre perechile de baze azotate comple-
mentare. Perechile G-C se potrivesc in mod special, deoarece qruparile 2-amino ale guaninei se pot lega
prin punti de hidrogen cu gruparea carbonil a treoninelor din actinomicina. Schimbarea substituentilor din
structura actinomicinelor influenteaza legarea acestora de ADN, facand-o mai putin eficienta. Principala
eonsecinta a intercalarii actinomicinelor in molecula de ADN este inhibarea sintezei de ADN si ARN, avand
ca rezultat depletia ADN $i a proteinelor, ceea ce conduce la ,,moarte celulara".
S-au obtinut rezultate bune in tratamentul bolii Hodgkin, carcinomului rezistent la metotrexat,
limfosarcomului, mielomului multiplu, dar marea sa toxicitate Impiedica utilizarea sa pe scara larqa.

ANTIBIOTICE ANTITUMORALE OBTINUTE DIN ACTINOMICETE

Daunorubicina(DCI), Cerubidin®, Oaunomicina®, Rubidomicina®, NSC-82151

Acest antibiotic face parte dintr-o familie mare si cornplexa de antibiotice, antracicline, fiind obtinut
prin fermentarea culturilor speciei de Streptomyces peuceticus. Se foloseste sub forma de clorhidrat.
compus cristalin, de culoare rosie, solubil in apa $i alcool. Solutia apoasa are culoare roz si devine
albastra la pH alcalin.
Daunorubicina are ca aglicon Daunomicinona (derivat tetrahidrotetracenchinonic) legata a-glicozidic
de o desozarnina nurnita Daunozamina, care este 3-amino-5-metil-2,3-didesoxi-a-L-lixoza, forma
piranozica.

OH 0
I 1 13 14
9 C-CH3

iI
OH O
l

H3c~V"oJ I NH
I 2
OH
Daunorubicina este folosita in tratamentul leucemiilor acute, leucemiei mieloide, bolii Hodgkin, limfo-
sarcomului. Poate fi Iolosita $i in asociere cu alte medicamente antineoplazice ca vincristina, 6-mercapto-
purina, ciclofosfarnida, etc. Acest antibiotic are puternica actiune antitumorala, interferand procesele
celulare de sinteza a acizilor nucleici. Este mai putin toxic decat alte medicamente antineoplazice, totusi
pot aparea unele reactii adverse ca: aplazie rnedulara, accidente cardiovasculare, stomatita ulceroasa,
alopecie reversiblla. Daza maxima este 600 mg/m2•

349
CHIMIE FARMACEUTICA

Daunoxome (DCI), Daunorubicina® liposoma/a

Este utilizata in tratamentul sarcomului Kaposi evolutiv asociat cu SIDA, care prezinta rezi ·
cutanate sau viscerale intinse.

ldarubicina(DCI), Zavedos®, Demetoxideunorubiclne

0 OH
I JI I 10
2r;/.-/-~· 9 / COCH,~ '0::: .
I 12 I 11 III
i ',.

3~,-~~8·oH
4 I I :
0 OH 6

Se obtine prin sinteza totala.

Se Intrebuinteaza in tratamentul leucemiei mieloblastice acuta si leucemiei limfoblastice acute.
Doze maxime: 93 mg/m2 pentru copii; poate fi adrninistrata oral sub forma de capsule gelatinoase
sau sub forrna de perfuzii. Nu se asociaza cu heparina deoarece forrneaza precipitate.

Doxorubicina(DCI), Adriblastine®, Adriamycina®, USC-123127, 14-Hidroxidaunomicina

0 OH 0
l II I ii
2. ~.c:-: .r/. 12~ !fl~IOY
~ »<: 9/C-CH20H

3L~Jl~j~
. -/1 7 ls',oH
IOCH30If :
OH
:
O

u,cFo / NH2
~

I
OH

Acest campus se obtine din culturi de Streptomyces peuceticus var. caesius sau prin sernisinteza
pornind de la Daunorubicina. Se foloseste sub forrna de clorhidrat, campus cristalizat sub forma aciculara,
de culoare rosie-portocalie, solubila in apa si alcool. Solutiile apoase portocalii devin albastru-violete la pH 9.
Doxorubicina este unul din cei mai eficienti aqenti antitumorali. A fost folosita cu succes pentru a
produce regresii in leucemia acuta, boala Hodgkin, limfoame, neuroblastom, sarcom, carcinoame, avand
un spectru larg de actiune.
Doza maxima: 500 mg/m2.
Efectele toxice dependente de doza adrninistrata sunt mielosupresia si cardiotoxicitatea. in timpul
tratamentului trebuie urrnarita hemoleucograma.

Epirubicina(DCI), Fermorubicinii", 4-Epidoxorubicina

Se obtine prin sernisinteza pornind de la Doxorubicina.

350
 XI. Medicamente antineoplazice

o OH
1 ' 10
11 I CO-CH20H
2~~. I'. 121 11"' .· 9.- .

3~H
I i

0
I - I ! 'OH

OCH3
I
OH 6
'

OH . O ,

4'~
i
NH2

Are aceleasi indicatii ca Doxorubicina; efectele cardiotoxice si hematotoxice sunt mai slabe decat ale
Ooxorubicinei. Doze maxime: 900 mg/m2•

Pirarubicina (DCI), Theprubicina®, 4'-Tetrahidropiranildoxorubicina

OH

2
5
I
OCH30 OH 6

0- o o~
NH2

Se obtine prin sernisinteza, avand ca punct de plecare Doxorubicina.

Are aceleasi indicatii ca Doxorubicina, efectele cardiotoxice si hematotoxice fiind mai slabe decat ale
aeestela.
Se foloseste in tratamentul cancerului de san metastazat.
Doza maxima este de 900 mg/m2.

Mitomicine. Reprezinta un grup de antibiotice izolate din mediile de cultura ale specter
$Jreptomyces caespitosus. Se cunosc trei mitomicine A, B $i C. Au fost descoperite in Japonia in jurul
~mlor 1950, structurile lor prezentand o asociere de trei parti diterite: chinona. carbamat (uretan) si
aziridina (etilenimina). Dintre ele numai mitomicina C prezinta irnportanta din punct de vedere terapeutic.

0
x /CH20CONH2
r-----< X=-OCH31
OCH3 Y=H I
Mitomicina A
_J
N
I X=-NHil
Y=H _j Mitomicina C

351
CHIMIE FARMACEUTICA

X = -OCH3 Mitomicina B

X = -NH2 Mitomicina C

Mitomicina C, Mitamycin, NSC-26980

0 0
II OH 0
CH2-0-C-NH2 II
H2N CH2-0-C-NH2

1-l]C ··:.NH

OH
!
OH
H2N CH~
DNA
...
H3C ~:.NH
.NH2

Activarea mitomicinei C si alchilarea ADN-ului

Se prezinta sub forma de cristale colorate albastru-violet. solubile in apa sl in solventi organici polari.
Cand mitomicina C sufera un proces de reducere enzirnatica obtlnandu-se hidrochinona sa, urmat~
de eliminare spontana de alcool metilic, va determina obtinerea sistemului carblnolarnina - vinilog.
Pierderea qruparii carbamoiloxi duce la formarea unui ion carboniu capabil sa alchileze macromolecula de
AND. Ciclul aziridina din structura mitomicinei C furnizeaza al doilea grup capabil de alchilare care,
lmpreuna cu vinilogul carbinolaminei permit mitomicinei sa realizeze leqaturi in cruce, cross-link, la macro-
molecula AND-ului. Se pare ca Mitomicina actioneaza printr-un mecanism de alchilare .bioreductlv".
Mitomicina este un agent antineoplazic foarte puternic, fiind utila Tn tratamentul aden?carcinoamelq~
diseminate de san, pancreas, colo-rectale. Este folosita in cornbinatie cu fluorouracil, ciclofosfamida, adria ..
micina, in cancerul pulmonar. Recent s-au obtinut remisii complete la 60% dintre paclentii cu carcinom.
Toxicitatea este dependenta de doza si consta in mielosupresie, febra, anorexie, ameteli, vorna. Este
administrata prin cateter intravenos, fiind necesara efectuarea hemoleucogramei in timpul tratamentului.

Bleomicina, (DCI), Blenoxan®, NSC-125066

Este un amestec de glicopeptide citotoxice izolate dintr-o tulpina de Streptomyces verticillus.
Principalul component este bleomicina A2, alaturi de bleomicina 82. Se prezlnta sub forma de pulbere alba,
U$Or solubila in apa (sulfatul de bleomicina), de culoare albastra.
Bleomicinele ~i analogii lor se gasesc in mod natural sub torma de complecsl chelati de cupru,
acesta fiind factorul cheie pentru modul lor de actiune. in interiorul celulei formeaza un complex chelat cu
ionul Fe (II).

352
 XI. Medicamente antineoplazice

R=OH
R =NH (CH2)3S (CH3)i
R = NH (CH2)4 - NH - C - NH2
I
NH

Bleomicina este folosita in tratamentul paliativ al carcinomului. Principalele efecte toxice ale bleo-
micinei se manifesta la nivelul plarnanilor l;)i pielii. S-au obtinut remisii la pacientii tratati pentru boala
Hodgkin.

Peplomicin sulfat, Bleomycinamid-N1-[3-[(1-feniletil)-aminopropi/}-su/fat

353
CHIMIE FARMACEUTICA

Este un analog al bleomicinei, obtinut prin semlsinteza. un amestec de diferite antibiotice glico-
peptidice bazice izolate din tulpini de Streptomyces verticillus. Actiunea antitumorala este explicata prin
formarea de cornplecsi cu fierul ce reduc oxigenul molecular la superoxid si radicali hidroxil ce determina
ruperi ale leqaturilor simple si duble din structura ADN-ului.
Peplomicina este mai activa decat bleomicina, dar utilizarea sa este limitata datorita efectelor
secundare si toxlcitatii sale.
Efectele secundare se manifesta prin: eriteme, stomatite, tulburari ale functiei renale, fibroza pulmo-
nara, cardiomiopatie. Se pare ca are $i efecte teratogene.

Talisomicina, Bleomicinamida, N1-[4-amino-5-[[3-[(4-aminobutil)-amino]-propil]-carbamoil]pentil]13-

[(4-amino-4, 6-didesoxi-a-L-talopiranozil)-oxi]-19-demetil-12-hidroxi-bleomicinamida

Talisomicina este un antibiotic antitumoral care are structura chirnica asernanatoare cu cea a
bleomicinei; ea confine doi aminoacizi noi si un zahar specific numit 4-amino-4,6-didesoxi-L-taloza.
Desi mecanismul prin care talisomicina produce ruperea moleculei de AON ar fi similar cu eel produs
de bleomicina, adica formarea complexului cu Fe (II) $i oxigen, urmata de formarea radicalilor liberi, exista
diterente Tntre doua antibiotice antitumorale care pot determina modificari importante In ceea ce privesc
actiunile lor citostatice sl antitumorale.

354
 XI. Medicamente antineoplazice

Mitramicina (DCI), Mithracin®, Acid aureolic®. NSC-24559, Pticemicine

CH3
HO~O\ Olivoza
HO~
0
I CH30
~O\ Olivoza
HO~ QCH3 OH
0 I

OH

OH OH 0

Cromomicina

Olivozs

D-Micaroza

Acest antibiotic se obtine din culturi de Streptomyces plicatus sau Streptomyces argillaceus, sub
forma de pulbere qalbena, solubila in solventi organici polari si in solutii alcaline se oxideaza in solutii
alcaline concentrate. Mitramicina formeaza complecsi cu magneziul sau alti ioni metalici divalenti,
eomplecst care afecteaza rotatia optica a produsului.
Avand actiune citostatica fata de anumite neoplazii maligne, este indicata in tumori testiculare,
amigdaliene, reticulosarcoame, melanoame in stadii de diseminare. Principala utilizare in prezent este in
boala Paget. in care actioneaza prin reducerea activitatii fosfatazei alcaline; de asemenea. se foloseste in
hipercalcemie si hipercalciurie, tulburari ce apar la pacientii cu metastaze osoase.
Ca efecte toxice pot aparea si tulburari hepatice, renale, medulare, cardiovasculare.

Streptozoci na (DCI), Zenoset", 2-0esoxi-2-(3-metil-3-nitrozoureido)-g/ucopiranoza

CH20H

0 OH
NH-C-N-CH3
II I
0 N=O

355
CHIMIE FARMACEUTICA

Se obtine din culturi de Streptomyces acromogenes var. Steptozoticus.

Structura sa este D-glucozamina avand gruparea N-metilnitrozouree.
Se prezinta sub forma unor cristale de culoare galbena, foarte solubile in apa, mai putin solubit
alcooli.
Acest antibiotic are un spectru antibacterian destul de larg. Este utilizata in tratamentul tumorif
maligne de pancreas, prin administrare i.v. Principalele efecte toxice sunt cele hematologice si renale.

Streptonigrina(DCI), Bruneomicina, Acid 5-amino-6-(7-amino-5, 8-dihidro-6-metoxi-5, 8-diox

2-chinoli/)-4-(2-hidroxi-3, 4-dimetoxifenil)-3-metilpicoli nic

0
H3CO

H2N COOH
0
CH3
HO

Este un antibiotic izolat din Streptomyces floccuus, cristalizat, p.t. = 275°C (descompunere), solubil
in dioxan, piridina, DMF. Are actiune antitumorala, fiind folosit in tratamentul diferitelor forme de cancer.
Acest antibiotic este mai bine tolerat prin administrare orala decat parenteral, doza uzuala fiind de
0,2-0,4 mg pe zi, iar pe cale i.v. 5-7 µg/kg pe o perioada de sase zile.
Ca efecte secundare mentionarn: confuzii mintale, reactii alergice, depresie prelunqita a functionarii
normale a rnaduvei osoase. Cercetarile efectuate confirrna ca esterul metilic al streptonigrinei este mai
putin toxic, avand indice terapeutic mai favorabil decat antibioticul Insusi.

Antramicina (DCI), 3 - (5, 10, 11, 11a-Tetrahidro-9, 11-dihidroxi-8._metil-5-oxo-1H-piro/o{2,1-cl

(1,4)-benzodiazepin-2-il)-2-propenamida; (E)-5, 10, 11, 11a-Tetrahidro-9,11-dihidroxi-8-metil-5-oxo-1 H-
piro/o{2,1-c][1,4]-benzodiazepin-2-acrilamida
Antibiotic izolat din Streptomyces refuineus, avand in structure un heterocidu benzodiazepinic $i un
lant lateral acrilamidic. Are activitate accentuata in leucemie sl tumori canceroase experirnentale.

356
 XI. Medicamente antineoplazice

Prin recristalizare dintr-un amestec de metanol-apa si acetonitril, antramicina este transforrnata

partial in 11-antramicinmetileter, existand deci doi produsi care, in diteriti solventi, se pot transforma unul in
altul. Metilantramicina inhiba energic sinteza ADN-ului din diversele celule tumorale si, de asemenea,
ARN-ul din celulele leucemice.
Activitatea antitumorala a acestui antibiotic, in vivo si in vitro, se explica prin formarea unui complex
rnitrarnicina-ADN, foarte stabil, care nu poate fi descompus prin mijloace comune fizico-chimice.
Antramicinele A $i B, izolate din Streptomyces atratus, contin un rest de L-ramnoza Ieqata
a-glicozidic de hidroxilul fenolic. Agliconii din antramicinele A $i B sunt anguciclinone cunoscute sub
numele de 3-desoxirabelomicina si ochromicinona.

OH 0 OH OH 0
3-Dezoxirabelomicina Ochromicinona

Antramicinele sunt active in tratamentul leucemiei.

Xl.8. Angucicline

Rezistenta bacteriilor la majoritatea antibioticelor $i aparitia unor infectil foarte grave, greu de tratat,
au condus la studiul unor noi clase de antibiotice de urpenta. Din aceasta categorie fac parte anguciclinele
chinoide care, spre deosebire de · antraciclinele inrudite condensate linear, manifesta nu numai activitate
antiturnorala, dar sl o multitudine de actlvitati biologice, avand si proprietati antibacteriene. Sinteza chimica
a acestor cornpusl a inceput din 1991.
Rohr si Tiericke au clasificat anguciclinonele tinand searna de gradul lor de oxigenare $i de formare
a C-glicozidelor, astfel:

Tipul tetrangomicina Tipul SS-228Y

357
CHtMIE FARMACEUTICA

Tipul SF-2315

Tipul benzantrina

Tipul urdamicina Tipul acvaiamicina

In afara de aceasta clasificare, autorii mentioneaza sl unele trasaturi structurale suplimentare, foarte
importante pentru sinteza, dintre care mentionarn cateva:

Rubiginona82 este o anguciclina slmpla cu structura arornatica (8), fara grupa alcool tertiar la C3.
In ciuda acestei structuri simple, au o activitate de potentare a citotoxicitatii vincristinei.
CH3

In sinteza Rubiginonei 82 are loc aditia nucleofila intrarnoleculara pentru a se forma o dihidro-
benzo[a]naftochinona si transformarea acesteia in rubiginona 82.
Compusul 2-oxo-3-metil-benzo[a]antrachinona este un intermediar valoros, care pentru obtinerea
rubiginonei 82 sufera o transpozitie a grupei carbonil de la C2 la C1. Tioacetalizarea acesteia cu 1,2-etan-
diol a generat forrnarea tioacetalului corespunzator, care a fost desulfurat, prin tratare cu Ni-Raney.
Transformarea finala pentru obtinerea Rubiginonei B2 a fest realizata printr-o reactie de fotooxidare, con-
form reactiilor ce urrneaza:

358
 XI. Medicamente antineoplazice

TNT, NaOH AcOH,

(reflux)

cetoester
1,5-dimetoxi-9, 10-antrachinona
(alchllata in pozitia 6)

CH3 CH3

AcOH, (CH2SH)i, ZnCl2

0 0

2-oxo-3-metil-benzo[a] antrachinona tioacetal

Ra-Ni

( desulfurare) y
(fotooxidare)

Rubiginona 82

Grupul de antibiotice benzo[a]antrachinonice este reprezentat de Tetrangomicina si Tetrangulol,

izolate in 1965 de Kunstman sl Mitscher.

OH OH

NaOH 1N

sau H+

OH 0 OH 0

Tetrangomicina T etrangulol

359
CHIMIE FARMACEUTICA

Tetrangomicina nu are grupa hidroxil fenolica la C6, dar poseda o grupa alcool tertiar instabila la
C3, care este blocata rapid de o baza slaba sau prin tratare cu un acid, conducand la 1,8-dihidroxibenzo-
[a]antrachinona, sirnpla, denurnita Tetrangulol.

Sinteza tetrangomicinei
Reactia Diels-Alder este convenabila pentru obtinerea ciclurilor formate din sase atomi. Ca exemplu,
este obtlnerea unei benzo[a]antrachinona hidrogenata, dupa datele lui Carothers si Coffman (1932) prin
reactia naftochinonei cu 2-cloro-vinil-ciclohexena. Tn acest mod se poate realiza sinteza anguciclinei, con-
form schemei ce urrneaza:

c¢ Q
0

0 ~c 0
H2C /' 'c1 benzo[a]antrachinona hidrogenata
naftochinona
2-cloro-vinil-ciclohexena

Reaqiile inrudite ale naftochinoneicu stirenul, ultimul avand rol de diena, pentru obtinerea benzo[a]antra-
chinonei sunt dificile deoarece neceslta timp pentru efectuarea reactlel, cat si ternperatura ridlcata.

c¢
0

+ (6 zile)

0 0
naftochinona benzo[ a ]antrachinona
stiren

Tn mod asernanator are Ice sinteza tetrangomicinei, dupa urmatoarea schema de reactii:

360
 XI. Medicamente antineoplazice

CH3COO
WBr+ 0

0 HO 0
BF3; Et20
oxidare

naftochinona compus intermediar stabil

diena
halogenata (activ)

(gruparea OH de pe ciclul
aromatic a fost acetilata
pentru a fi protejata)
1) P, HP2
2) hy, 02
(fotooxidare)

0 0
Tetrangomicina

Sinteza tetrangulolului
Pentru obtinerea bisfenoltetrangulol aromatic, conform lui Brown si Thomson, are o loc o ciclizare tip
Michael a fenolului la jurnatate de cloronaftochinona, aceasta fiind obtinuta in urma reactiei dintre
naftochinona ~i fenol protejat.
Cloronaftochinona se trateaza cu un acid carboxilic, Tn prezenta de ioni de argint sl persulfat, con-
comitent cu decarboxilare, forrnand dihidrobenzo[a] antrachinona, care prin dehidrogenare cu nitrobenzen,
la fierbere, va forma tetrangulol, conform reactiilor ce urrneaza:

yY
~Cl

+
0?CH 3
Ag+ (persulfat)
73%
-C02
OCH30 CH2CH2COOH
8-metoxilcloro- acid carboxilic
naftochinona

50%

OH 0 OH 0

dihidrobenzo[a]antrachinona Tetrangulol

361
CHIMIE FARMACEUTICA ,

In structura ecvsiemiclnei, un inhibitor al tirozin- sl dopaminhidrolazei, o glucida (olivoza) e

atasata in pozitia orto a grupei fenolice la Ca. Aceasta face parte tot din seria anguciclinelor deoarece n
are o glucida hidrolizabila. Este un campus folosit ca model pentru un grup foarte larg de anguciclin
glicozidice, cum sunt multe urdamicine, P-1894 (un inhibitor al prolilhidrolazei) sau Pi-083 (un inhibitor a
agregarii plachetare).
In structura sa mai sunt caracteristice cele doua grupe cis-hidroxi la C4 $i C12b, precum sl dubla le-
gatura intre Cs sl C5.
Tot din grupa antibioticelor cu structura de benzo[a]naftacenchinona fac parte $i prodimicinele, avand
efect antifungic foarte important, desi nu sunt angucicline in sens strict.
In ultimii cinci ani au fast descoperite mai multe angucicline. Folosind diferite metode de cercetare,
s-a dovedit ca unele structuri neobisnulte se pot obtine prin biosinteza din anguciclinonele tipice. Este evi-
dent faptul ca inainte de scheletul tipic al moleculei angucidinonelor, forma tetraciclica derivata din benzo-
[a]antracene a jucat un rol dominant in caile de biosinteza ale polichetidelor de tip II, in timp ce grupa
anguciclinelor depaseste numeric grupele de decachetide tetraedrice.
Analizand noile structuri, seconstata ca acestea sunt clasificate pe baza caracteristicelor biosintezei,
conducand la elemente structurale comune tipice de aglicon, respectiv jumatatea C-glicozidica si atomi de
oxigen angulari localizati la unirea inelelor A sl B (C4 $i C12b).

CLASIFICAREA ANGUCICLINELOR

I. Jumatate tipica de benzo[a)antracen derivata de la aglicon

1. Tip tetrangomicina
- Fara oxigen angular
- Fara jumatate C-glicozidica

2. Tip SS-228Y
- Cu oxigeni angulari
- Fara jumatate C-glicozidica

3. Tip urdarnicina B
- Fara oxigeni angulari
- Cu jumatate C-glicozidica

362
 XI. Medicamente antineoplazice

4. Tip acvaiamicina
- Cu oxigeni angulari
- Cu jumatate C-glicozidica

II. .Jumatate aglicon atiplca

1. Tipul kinarnicina (contine N) (cupa rearanjare)

2. Tipul jadomicina

3. Tipul emicina (dupa modificare prin oxigenare)

4. Tipul WP 3688-4

Anguciclinonele tipice ~i cele lipsite de oxigen atat la fuziunea inelelor AB, cat ~i in partea C-glico-
zidica reprezinta subgrupa de angucicline noi si cele mai simple din punct de vedere al structurii chimice.
lnelele aromatice tetraciclice au fost prezente in Clortetrangulol. Se crede ca atomul de clor de la
C13 influenteaza o initiere neobisnuita a biosintezei cloroacetatului.

Homatorubicina D

363
CHIMIE FARMACEUTICA

Au fost obtinute prin sinteza numeroase angucicline sau anguciclinone, in rnajorttatea lor tipice, c
poseda un ciclu A partial saturat §i un cromofor antrachinonic (ciclurile 8-D), dintre care aminti
homatorubicine A-0 §i antramicinele A ~i 8,.
R1 R2 R3 Rs
Homatorubicina A 0 H OH H
Homatorubicina B 0 H H OH
Homatorubicina C a- H H H OH
- OH
0 H OH H

Homatorubicina A
~b~
a-L-ramnozil
0 H H H

Homatorubicina B
~b~
a.-L-ramnozil
Compusul 34-1 H,OH OH H H
(stereochimia nedeterrrunata)

Dintre angucicline sau anguciclinone cu caracter puternic aromatic de tip tetrangomicin, rnentionam:
COOH

BE - 23254

Cl
OH 0 OH

Clorotetran ulol H Cl H
WP - 4669 H OH

Homatorubicinele, izolate din Streptomyces sp., sunt antibiotice antitumorale, care cresc
toxicitatea colchicinei asupra celulelor neoplazice (in carcinom).
Compusul notat conventional 34-1 este eel mai nou antibiotic, activ in infectiile produse de bacterii
gram-pozitive, izolat din Streptomyces fradiae, tulpina 34.

Compusul 34-1

364
 XI. Medicamente antineoplazice

Datorita extinderii studiilor biosintezei Landernicinei A, au fast reviziute si structurile landomicinelor

lzolate din Streptomyces cyanogenus S-136. Astfel s-a constatat ca Ianturile de desoxizaharoza sunt le-
gate la hidroxilul din pozltia 8, nu la eel din pozltia 11, cum s-a crezut anterior.

Landomicina A are molecule cu eel rnai lung lant dezoxizaharidic.

Acest antibiotic are actiune antiturnorala rernarcablla, in special in cancerul de prostate. Se pare ca
activitatea sa se datoreaza unei interferente cu ADN-ul din celula tumorala.

Xl.9. Agenti antineoplazici obtinuti din plante superioare

' .. ' '

ALCALOIZI
Utilizarea plantelor superioare in tratamentul neoplasmului dateaza Inca din Antichitate, chiar
Dioscorides descriind folosirea colchicinei in acest scop in secolul I. in ultimii ani oamenii de §tiinta au
incercat sa selectioneze plantele presupuse a avea principii active cu actiune antitumorata. Astfel a fast
izolata podofilotoxina din Podoohytum peltatum ~i P emodi (Fam. Berberidaceae) care s-a dovedit a avea

365
CHIMIE FARMACEUTICA

activitate anfineoplazica, dar aceasta este foarte toxrca. Cei mai importantl agenti antitumorali it01
plante sunt alcaloizii izolati din specii de Vinca §i anume: vincristina, vinblastina, vinrosidina si vinleu
Dintre acestia prezinta irnportanta vincristina si vinblastina, obtinute prin extractie, ei actionand a
fusului de diviziune distruqandu-l, oprind ireversibil mitozele in rnetafaza.
De asemenea, s-au obtinut prin sernisinteza vinblastina §i vinorelbina, avand ca punct de pl
catharantina §i vindolina, ambele rezultate prin extractie.

Catharantina Vindolina

Vinblastina(DCI), Ve/ban®, Vincaleucoblastina®, VLB, NSC-49842

OH

Carbometoxivelbanamina
(partea indolica)

Vindolina
(partea dihidroindolica)
, OCOCH3
COOCH3

R = -CH3 : Vinblastina (VLB)

R =-CHO: Vincristina (VCR)

Acest alcaloid antitumoral a fost izolat din Vinca rosea Linnaeus, Fam. Apocinaceae. Se intrebuin-
teaza sub forma de pulbere liofilizata.
Vinblastina este un compus cristalin, insolubil in apa, solubil in alcool, acetona, cloroform. Structura
sa este alcatuita dintr-un nucleu indolic §i un nucleu dihidroindolic. Se foloseste sub forrna de sulfat solubil
in apa. A fost folosita .T~ tratamentul palia.tiv al multor forme de cancer. Este unul din cei mai eficienti aqenti
in boala Hodgkin folosit singur, in special in formele generalizate. Poate f folosit in chirnioterapia combi-
nata la pacientli cu recidive. Este activ in limfosarcom, reticulosarcom, micoze fungice, sarcomul Kaposi,
coriocarcinom rezistent la tratament hormonal.
Toxicitatea se rnanifesta prin leucopenie, simptome gastrointestinale §i neurologice, in tunctie de
doza acminlstrata. Tratamentul se face sub stricta supraveghere hematologica.

Vincristina(DCI), Oncovin®, Leucocristina®, VCR, LCR, NSC-67574

Alcaloid extras din aceeasi specie de Vinca, avand structura rnoleculara apropiata de vinblastina. Se
foloseste sub forrna de sulfat, produs cristalin, solubil in apa.

366
 XI. Medicamente antineoplazice

Vincristina este eficienta in leucemia acuta. In cornbinatie cu prednison produce remisia complete la
90% din cazurile de leucemie limfoblastica acuta la copii. ln combinatie cu alti aqenti antineoplazici are
efecte satisfacatoare in limfosarcom, rabdomiosarcom, neuroblastom. Vincristina are efect mielosupresiv
mai slab decat vinblastina. Ca fenomene secundare apar tulburari neurologice cu parestezii, pierderea
reflexelor, durere si slabiciune rnusculara. Aceste simptome sunt reversibile dupa Tntreruperea tratamen-
tului. Actiunea rapida a vincristinei de distrugere a celulelor canceroase poate determina aparitia hiper-
uricemiei, cornplicatie care poate fi prevenita prin administrare de allopurinol.

Vindesina(DCI), Eldisine®, Desecetitvinblestinemkie

Se obtine prin sernisinteza plecanc de la vinblastina, prin hidroliza, urmata de amidare la C16.
OH

CONI-f:~

Este utilizata Tn tratamentul leucemiilor acute, limfoame, tumori de uter $i san (tumori solide). Ca
efecte toxice pot aparea tulburari hematologice $i neurologice mai crescute decat dupa administrare de
vinblastina.

Vinorelbina(DCI), Navelbine®, 5'-Noranhidrovinblastina

OCOCH3
COOCH3

Se obtine prin semisinteza utilizand ca materie prirna monomeri obtinuti prin extractie, ca de
rnplu catharantina $i vindolina.

367
CHIMIE FARMACEUTICA

Este utilizata Tn cancerul pulmonar ~i de san cu metastaze, fiind adrninistrata oral ~i injectabil (i.v,
Toxicitatea este mai scazuta decat la vlnblastina.

Elipticina(DCI)
Este un alcaloid izolat din Ochrosi« e/liptica sau alte specii de Ochrosia, Fam. Apocynaceae.

CH3
R
R :;;= H : ellipticina
R :;;= -OCH3 : 10-metoxiellipticina

Are actiune anticanceroasa, dar se utillzeazs mai frecvent substantele analoage obtlnute
sinteza, printre care Celiptium (acetat de ellptiurn).

CH3
HO

Se intrebuinteaza Tn tratamentul cancerului de san cu metastaze, in special in metastaze osoase.

Toxicitatea este crescuta, prezentand rise de nefrotoxicitate ~i tulburari hemolitice grave.

Colchicina

NH-R
R :;;= - COCH3 Colchicina
R :;;= -CH3 Demecolcina

Este un alcaloid izolat din Colchicum autumnale, Fam. Li/iaceae. Se prezinta sub forma de pulbere
crlstalina, galbuie, fara rniros, cu gust amar, solubita 1 :2 in apa, foarte solublla in alcool ~i cloroform.
Colchicina este un alcaloid Tn structura caruia intra un nucleu tropolonic, adlca 3,5,7-ciclo-
heptatrien-t-ol-z-ona.
Colchicina este cunoscuta de mult timp pentru aetivitatea sa antlturnorala, Tnsa astazi nu este
folosita pentru acest scop, principala sa utilizare consta in combaterea atacurilor acute de guta.
Colchicina este toxica, de aceea utilizarea sa este limitata.

Demecolclna (DCI), Colcemid", N-Dezacetil-N-metiloolchicina

Este un derivat al colchicinei izolat tot din Colchicum autumnale, dar se poate objine ~i prin
semisinteza, aeeasta fiind mai putin toxica. Este activi Tn leucernia mieloida ~i Tn boala Hodgkin. lnhiba
diviziunea celulara Tn rnetafaza prin dezorganizarea fusulul de divizlune,

368
 XI. Medicamente antineoplazice

HORMONI
In unele forme de cancer, anumiti hormoni, cum ar fi hormonii steroizi, lncluzand estrogenii,
androgenii, progestativele §i glucocorticoizii, actioneaza favorabil la celulele tinta corespunzatoare
transcriptiei AON, efectul lor fiind distrugerea celulelor tumorale prin imposibilitatea lor de a se multiplica.
Celulele tinta contin in citoplasma lor receptori specifici proteici cu afinitate foarte mare pentru hormoni.
Legarea hormonului de receptor determine o transformare in structura receptorului, care este urmata de
rnigrarea complexului rezultat in interiorul nucleului, unde lnteractioneaza cu un situs acceptor pentru
influentarea transcripjiei. Celulele tinta normale §i cele neoplazice bine diferentiate poseda un numar de
receptori pentru hormoni §i depind de hormoni pentru stimulare. Celulele neoplazice mai putin diferentiate
devin independente de controlul hormonal §i i§i pierd receptorii specifici. Astfel, unele neoplasme sunt
dependente de hormoni §i raspund la terapia pe baza de hormoni, in timp ce altele sunt independente §i
nu raspund la tratament. Numarul de receptori hormonali prezenti in celulele neoplazice ar trebui sa fie
mare pentru a se obtine un raspuns favorabil la tratament.
Administrarea de hormoni estrogeni la femeile in prernenopauza cu cancer de san metastazat a avut
ca rezultat remisii in aproximativ 30% din cazuri. Hormonii androgeni sunt §i ei activi in cancerul de san
metastazat la 20% din femeile in prernenopauza, Mecanismul lor de actiune nu este pe deplin elucidat.
Estrogenii pot fi foloslti pentru inducerea remisiilor cancerului de prostata diseminat.
Progesteronul §i analogii sai sunt activi impotriva anumitor tipuri de neoplasme stimulate de
estrogeni, ei avand efecte antiestrogenice, dar mecanismul nu este cunoscut.
Glucocorticoizii au activitate pronuntata in tesuturile limfoide, deci sunt utilizati in tratamentul leuce-
miei l?i bolii Hodgkin, cand se obtin remisii temporare profunde dupa administrare de derivaf ai cortizonului
§i ACTH. In acest scop este utilizat prednisonul in combinatie cu alte chimioterapice cum ar fi clormetina,
vincristina, procarbazina, combinatii eficiente pentru obtinerea §i mentmerea remisiilor in multe cazuri.
cGlucocorticoizii mai sunt foloslf in tratarea cancerului de prostata metastatic la pacientii cu recidive dupa
ccastrare. Ei inhiba eliberarea de ACTH din hipofiza, ceea ce duce la atrofie adrenala §i scaderea de
,hormoni androgeni. Prednisonul §i acetatul de cortizon sunt utilizati in tratamentul cancerului de san
vmetastazat. Valoarea lor, in acest caz, nu rezulta din efectul antineoplazic pe care-I poseda, ci din amelio-
rarea compucatiilor specifice acestei boli, ca hipercalcemia §i anemia.

Mitotan (DCI), Lysodren®, o,p-DDD, CB-133, 1, 1-Dicloro-2-(o-c/orofenil)-2-(p-clorofenil)-etan

Acest compus se obtine ca ft.ind un constituent al cunoscutului produs comercial DDT, care se
prepara prin condensarea 2,2-dicloro-1-(o-clorofenil)-etanol, clorobenzen ~i acid sulfuric. Se prezinta sub
forrna de cristale solubile in alcool §i alti solvenf organici.

Cl

O-rH-0-CI CHC12
Mi to tan

Mitotanul este unic printre agentii antitumorali pentru efectul sau foarte selectiv asupra cortico-
suprarenalei, el avand actiune toxica directa asupra celulelor corticale suprarenale, alterand profund mito-
condriile, ducand la moarte celulara §i atrofia glandei tumorale. Este indicat numai in tratamentul
arcinomului cortical suprarenal inoperabil.
Efectele secundare sunt destul de frecvente §i se rnanifesta prin disfunctii gastrointestinale, de-
rimarea SNC, toxicitate cutanata. Se adrninistreaza zilnic 8-10 g pe zi, divizat in 3-4 doze.

369
CHIMIE FARMACEUTICA

Dromostanolon (propionat) (DCI), Oro/ban®, Propionat de 17-~-Hidroxi-2-a-metil-5a-androstan-3-o

Este hormon androgen semisintetic care se obtine din dihidrotestosteron pe o cale ce implic
condensarea cu formiat de etil, urmata de hidrogenare, ajunqandu-se la derivatul 2-a-metilic, care apoi s
trateaza cu anhiorida propionica.

Dromostanolonul este indicat in tratamentul cancerutui de san datorita efectului antiestroqeni

marcat. Este contraindicat la femeile in premenopauza §i in carcinomul de san la barbati. Efectul secundar
eel mai frecvent este virilizarea, desi aceasta este mai putin lntensa decat cea produsa de propionatul de
testosteron. Ocazional apar §i edeme, care sunt trecatoare.

Testolactona (DCI), Teslac®, D-Homo-17 a-oxa-androsta-1, 4-dien-3, 17-diona; 1-Dehidrotestolactona

Se obtine prin transformarea microbiana a progesteronei. Este solubita in alcool §i putin solubila in
apa. Se foloseste sub forrna de suspensie sterila sau comprimate.
Testolactona este folosita in tratamentul paliativ al cancerului de san diseminat sau avansat la
femeile in postrnenopauza. Este contraindicata in cancerul de san la barbati. Administrat in doze uzuale
este lipsit de activitate androgenica.

Megestrol acetat (DCI), Megace®, Niagestin®, Acetat de 17-hidroxi-6-metilpregna-4,6-dien-3,20-diona

Acest campus se obtine prin sinteza, in mai multe etape, din 17-a-hidroxi-pregnadienolona.

CH3
I
c-o
CH3 - OCOCH-.
--- , .)

370
 XI. Medicamente antineoplazice

Acetatul de megestrol este indicat In tratamentul paliativ al carcinomului de san sau de endometru
nsat, atunci cand alte metocie de tratament nu sunt adecvate. Nu au fost semnalate efecte secundare
tJgrave. Totusi exista un rise crescut de anomalii la copiii ale carer mame folosesc acest medicament In
'· pul primelor patru luni de sarcina. Se cornercializeaza sub forma de tablete divizate, colorate albastru
chis.
Tamoxifen (DC I), Nolvadex®, (Z)-2-[4-( 1, 2-Difenil-1-butenil)-fenoxi]-N, N-dimetil-etil-amina (citrat)
Se obtine prin tratarea 2-etildeoxibenzoinei cu bromura de 4-[(2-N,N-dimetilamino)-etoxi]-fenil-
urrnata de deshidratarea si separarea izomerilor E si Z. Citratul izomerului Z este solubil in apa.
Tamoxifenul este un compus derivat de la Clomifen. Prezinta izomerie E §i Z; izomerul Z are activi-
antiestrogenica, iar izomerul E are activitate estroqenica.

Clomifen

Tamoxiferul are activitate antiestrogenica rnarcata. Se fixeaza pe receptorii tisulari ai estrogenilor

antaqonizand estradiolul. Este indicat In cancerul de san hormonodependent si Ip femeile In postmeno-
pauza. Inductor de gonadotrofine, care favorizeaza secretia de estrogeni In asociere cu un progestagen
antigonadotrop (megestrol), poate bloca productia de gonadotrofine antaqonizand estrogenii la nivel
mamar.
Efectele secundare cele mai frecvente sunt ameteli, vorna, bufeuri, care necesita reducerea dozelor.
Se cornercializeaza sub forma sub forms de tablete.

Tamoxifen

XI. l 0. lmunoterapie

Este cunoscut faptul ca celulele cu potential neoplazic se produc continuu In organismul uman §i ca
sistemul nostru imunitar are capacitatea de le distruge. Dezvoltarea tumorilor irnplica faptul ca acest sistem
nu functioneaza corect. Probele acestei dlsfuncfii In carcinogeneza includ o proportie mare de cancer la

371
CHIMIE FARMACEUTICA

pacientii cu transplant de organe, ale carer sisteme imunitare sunt deprimate de tratamentul medicamentos
(azatioprina), existand §i o corelatie intre cancer §i bolile imunodeficiente. Stimularea sisternului imunitar al
organismului trebuie sa furnizeze o rnetoda de tratament al cancerutui, deoarece acesta este capabil de
eradicarea complete a celulelor neoplazice. Cercetarile in acest domeniu se extind, avand rezultate proms
tatoare.
Prima incercare de imunoterapie a fost facuta in 1890 de Cohy, care a infectat toxine bacteriene la
pacientii cu cancer. Astazi se foloseste un vaccin impotriva bacteriei tuberculozei numit Bacillus
Calmette-Guerin (BCG), administrat la anurnif pacienti care prezinta un sistem imunitar functional, deter-
minat de sensibilitatea la dinitroclorobenzen. S-au obtinut remisii in melanomul malign, cancer de san ~i
leucemie. Din nefericire, BCG produce o serie de efecte nedorite incluzand febra, hipersensiblitate §i
disfunctii hepatice.
Alte imunostimulante cu structuri chimice mai simple, au rezultate mai bune. Unul dintre acestia este
Levamisolul, un agent antihelmintic descoperit a avea §i proprietati imunostimulante de Renoux in 1972.

Levamisol (2,3,5,6-Tetrahidro-6-fenil(2, 1 b]-imidazo-tiazol)

Se pare ca este eel mai eficient la pacientii cu tumori mici, actionand prin stimularea raspunsului
limfocitelor la antigeni tumorali. Avantajele Levamisolului constau si in faptul ca poate fi administrat oral §i
ca efectele secundare sunt absente.

Tiloron, 2, 7-bis[2-(Dietilamino)-etoxi]-fluoren-9-ona (diclorhidrat)

Este un compus al unei mari familii de medicamente ce prezinta activitate irnunostirnulanta.

HC
5 2'
N-(CH 2 )10
HsC{"' ~

Tiloronul stirnuleaza producerea de interferon, ceea ce determina activitate antivirala. Efectul sau
este mai mult general. Principala cauza a actiunii sale antitumorale pare sa fie efectul asupra celulelor ,,T"
originare in timus. Efectele secundare se rnanifesta prin arneteli, dureri de cap, tulburari gastro-intestinale.

Xl.11. Amestecuri de compusi

'
Cispaltin, Platinof>, NSC 119875
Se obtine prin tratarea cloroplatinatului de potasiu cu amoniac. Este o substanta alba, solubila in
apa 1 mg/1 ml. Este conditionat in fiole contlnand 10 mg cisplatin sub forma liofilizata. Pentru utilizare se
adauqa 1 O ml apa oistllata, iar solutia rezultata este diluata in 2 litri dextroza 5%.
~~···· · /~H3
: Pt (Il), :
. / /'..........·
Cl NH3
Cisplatin

372
 XI. Medicamente antineoplazice

Cisplatin se foloseste in combinatie cu bleomicina si vinblastina pentru tratarea tumorilor meta-

atice. Aceasta cornbinatie determine o ameliorare semnificativa a tratamentelor cu alte medicamente.
gur sau in asociere cu doxorubicina, cisplatin se foloseste pentru remisia tumorilor ovariene meta-
stazate. Este utilizat, de asemenea, in cancerul celulelor mici pulmonare, cancerul cervical, cancerul de gat
~Fcap.
Toxicitatea rnajora consta in aparitia insuficientei renale, mielosupresie, arnejeli, vorna, ototoxi-
eitate.
Doza uzuala pentru tumorile testiculare metastatice este de 20 mg/m2 i.v. zilnic, timp de 5 zile, o
la 3 saptamani. Tumorile ovariene metastazate sunt tratate cu 50 mg/m2 i.v. o data la 3 saptamani. in
ambele cazuri este necesara hidratarea pacientului inainte de inceperea tratamentului.

Hidroxiuree, Hydrea®, Hidroxicarbamida®, NSC-32065

Acest compus a fost obtinut din clorhidrat de hioroxilarnina §i cianura de potasiu.

0
II
HO - NH - C - NH2

Este o substanta solida, cristatina, solubila in apa. Se adrnlnistreaza sub forrna de capsule conti-
nano 500 mg hidroxiuree.
Hidroxiureea este activa asupra melanomului, leucemiei mieloide cronice §i carcinomului ovarian
metastatic. Se toloseste in cornbinatie cu radioterapie pentru cancerul de cap §i gat. Principalele efecte
toxice sunt deprimare medulara, leucopenie, anemie §i trombocitopenie.

Pipobroman, Vercyte®, NSC-25154, 1, 4-Bis-(3-Bromopropionil)-piperazina

Se obtine din piperazina §i bromura de 3-bromopropionil.

Se utilizeaza sub forrna de tablete continand 10 mg sau 25 mg.

Pipobromanul se foloseste in primul rand in tratamentul policitemiei vera. De asemenea, se folo-
seste la pacientii cu leucemie granulocitara cronica, refractara la busulfan. in timpul tratamentului pot
aparea reactii secundare manifestate prin vorna, crampe abdominale, di.aree §i eruptii cutanate.

Leucogenul, Leijogen, Leukogen, Acid 2-(a-Etoxicarbonilbenzil)-tiazolidin-4-carboxilic

Pulbere cristallna, alba sau usor galbuie, practic insolubila in apa, foarte greu solubila in alcool,
solubila in solutil de hidroxizi alcalini.

HOOC

l.J:rD COOC2Hs

Leucogenul este un medicament antineoplazic utilizat in special in tratamentul diferitelor forme de

leucemie, in boala Hodgkin, sarcoame, mieloame, etc.

373
CHIMIE FARMACEUTICA

Spirobromina (DCI), N, N"'-di(~-Bromopropionil)-N, N"-di-spiro-fri-piperazin dic/orura

2(t)

r BrCH2CH2-C- N
r=er=er>:
N N N-C-CH2CH2Br
]. • 2Cle
II \__/ \__/ \__/ II
0 0

Substanta cristalina, alba, nu are punct de topire net, solubila in apa, insolubila in solvenf
organici.
Acest medicament este activ in formele de cancer inoperabil.

Xl.12. Diverse

Teroxirone, 1,3,5-Triazin-2,4,6-(1H, 3H, 5H)-triona; 1,3,5-Tri-(Oxiranil metil)-[1(R*), 3(R*), 5(S*) (±)

0
0
[):-CH2- N
)l N-CH2--r(J
0

H o~)~·o H
I

H1:2
Teroxiron este un triepoxid apartinand grupului de medicamente atchilante de sinteza. Are activitate
citotoxica in tipurile de leucemie P388 ~i L 1210 rezistente fata de alti agenti alchilanti.
Se adrninistreaza i.v. timp de 5 zile consecutiv, apoi se reia tratamentul dupa 4 saptarnani. Efectele
secundare se manifesta prin flebita, reactii cutanate, arneteli, vorna ~i mielosupresie.

Tenipos1de, Furo[3',4':6, 7]-nafto-[2,3-d]-1,3-dioxol-6(5aH)-ona; 5,8,Ba,9-Tetrahidro-5-(4-Hidroxi-

3, 5-dimetoxifenil)-9-[[4, 6-0-(2-tieni/metilen)-f3-D-glucopiranozil]-oxi]-[5R-[5a, Sap, Baa, 9f3 (R*)]]
H

(~\~\\
OH H\,
0

~
0

OH

374
 XI. Medicamente antineoplazice

Antineoplazic care interfera cu cresterea celulelor canceroase, incetinind-o. Se foloseste in trata-

mentul leucemiei limfoblastice acute la copii. Este contraindicat in sindromul Down, deprimare medulara,
afectiuni hepatice, nivele scazute de alburnina, sarcina.
Reactii adverse: alergii (dificultati in respiratie, inflarnatia fetei, limbii, buzelor, urticarie), diminuarea
functiei rnaduvei, tulburari sanguine. De asemenea, in timpul tratamentului cu Teniposid este contraindicata
administrarea de vaccinuri.

Sparsomicina, 2-Propenamid-N-[1-(hidroximetil)-2-[[metiltio)-metil]-sulfinil]-etil]-3-(1,2,3,4-tetra-
hidro-6-metil-2, 4-dioxo-5 pirimidil)-[S-(E)]

HC=CH
ICONH-y-CH2-S-CH2-S-CH3
CH20H 0
: II
I

Este, ca §i edeina sau pactamicina (puromicina) un antibiotic universal, care inhiba sinteza proteica
in majoritatea organismelor. Din acest motiv nu se utilizeaza ca agent antiinfectios, ci ca medicament
antitumoral. Alaturi de aceasta, este un material excelent pentru studiul diteritelor etape ale sintezei
Actiunea inhibitoare a acestui campus este, in ciuda studiilor de structura efectuate, Inca neeluci-
data. Pozltia sparsomicinei pe subunitatea SOS a fost dedusa de grupul de cercetatori alcatuit din Yonath,
Fucini si Steitz. Ei au demonstrat ca sparsomicina se fixeaza pe aceeasi baza azotata din ARNr, dar pe
latura opusa acesteia.
Actiunea prirnara a sparsomicinei se bazeaza pe interactiunea cu situsul P al ARNt, ceea ce este in
cu studiile biochimice anterioare care demonstrau ca sparsomicina rnareste afinitatea ARNt
pentru situsul P (ARNt rarnane fixat pe situsul P, blocand translocarea §i astfel blocheaza sinteza proteica).

375
 XII. MEDICAMENTE CU ACTIUNE ASUPRA
SISTEMULUI NERVOS 'CENTRAL

XI I. 1 . Anestezice generale

Anestezia qenerala reprezinta deprimarea controlata, reversibila a adivitatii functionals a sistemului

ervos central, care determina pierderea senzatiilor $i constlentei.
Anestezicele generate sunt medicamente care, administrate in doze terapeutice, deprirna SNC
, especific (producand pierderea cunostintei, a capacitatii de a reactiona la stimulii senzitivi, inclusiv
(:turero$i) si relaxeaza musculatura.
Deprimarea segmentelor SNC se face in ordinea inversa aparitiei lor filogenice: scoarta emisferelor
cerebrate, centrii subcorticali, maduva spinarii. Aceste modiftcari sunt temporare $i reversibile in ordine
nl.lersa.
In doze toxice, aceste medicamente produc o deprimare a bulbului cu inhibarea centrilor bulbari
'tali (respirator $i vasomotor), urrnata de moarte prin oprirea respiratiei.
Anestezia qenerala cuprinde trei perioade:
1) Perioada de inductie care se desfasoara in doua etape:
- faza de ana/gezie - care consta in inhibitia centrilor corticali ai durerii de la nivelul lobului parietal,
anifestandu-se prin suprimarea perceperii durerii sl dureaza de la administrare pana la disparitia
unostintei;
- faza de excitetie - care reprezinta consecinta inhibitiei centrilor motori subcorticali, iar manifestarile
nstau in: midriaza, miscari automate si intense ale globilor oculari, miotonie, hipertensiune arteriala,
'spiratie neregulata. Durata este considerata din momentul pierderii cunostintei pana la instalarea
spiratiei regulate automate si abolirea reflexelor palpebrale; este o faza nedorita sl neplacuta, atat pentru
cient cat si pentru medic, deoarece acum se produc majoritatea accidentelor si deceselor prin anestezie
neraia.
2) Perioada de anestezie generala propriu-zisa:
- faza de somn superificia/, cand are loc deprimarea centrilor subcorticali, extlnzandu-se spre ma-
uva spinarii si dureaza de la abolirea reflexelor palpebrale, pana la incetarea mi$carii automate de rotire
globilor oculari;
- faza de somn profund - are loc deprimarea maduvei spinarll, abolirea reflexelor cornean, cutanat
i>diminuarea altora (ex: eel peritoneal); globii oculari sunt ficsi, usoara rnidriaza, tensiunea arteriala si
lsul sunt relativ normale, respiratia este requlata. Aceasta faza dureaza de la fixarea globilor oculari
Ana la aparitia pulsului accelerat.
- faza de alarma (pretoxica) - se caracterizeaza prin diminuarea proqresiva a respiratiei toracice, cu
entinerea rniscarii respiratorii abdominale; reflexele sunt absente, pulsul este accelerat, rnidriaza si
iorelaxare intensa.
3) Perioada toxics - are o sinqura faza, faza de supradozare, cane are loc paralizia bulbara. cu
ibitia centrilor bulbari vitali, respirator $i vasomotor, oprirea respiratiei, hipotensiune arteriala $i colaps,

377
CHIMIE FARMACEUTICA

toate reflexele sunt abolite, puls imperceptibil, rnldriaza intensa, piele palida, rece, sfincterele se relaxea
golirea vezicii urinare $i rectului.
Automatismul cardiac se pastreaza cateva minute dupa oprirea respiratiei; dupa 1-5 minute de
oprirea respiratiei survine moartea. in cazul in care respiratia s-a oprit trebuie intervenit de urgenta pr
respiratie artificiala.

Fazele anesteziei generale se deosebesc, din punct de vedere al duratei si vitezei de succesiune, i
functie de tipl.JI ane,~teziqului gefteraL calea de adrninistrare, tehnlca de anestezie ~i pacient.
Anestezia gener~:ta .·~Rpte ~~~.~J~ in ~r,~~ .adrninistr,arii, ~nri sjngure substante sau a rnai rnultora.
Revenirea din ai:re.steziacgener:ala areAoc dupa 1ntreruperea adrninistrarii unei doze terapeutic
revenirea la starea functionala normals a segmentelor SNC se realizeaza in ordine inversa avansar
narcozei, iar viteza de revenire depinde de durata narcozei $i de anestezic (dupa gaze - cateva minute;
dupa lichide volatile - in tunctie de volatilitatea acestora).

CLASIFICAREA ANESTEZICELOR GENERALE

A. Anestezice generale administrate prin inhalatie:

1) Gazoase: Protoxid de azot, Ciclopropan
2) Volatile: Eteri, Hidrocarburi halogenate
B. Anestezice generale administrate intravenos:
1) Deriveti berbitutici: Tiopental, Hexobarbital, Metohexital
2) Benzodiazepine: Midazolam
3) Alte structuri: Hidroxidiona, Propofol, Ketarnina, Propanidid

Desi din punct de vedere al structurii chimice aceste substante difera foarte rnult, ele sunt
asernanatoare din punct de vedere al proprietatilor lor fizice, adica lipofilia tnalta, respectiv coeficientul
partitie lipide/apa este foarte mare.

A. ANESTEZICE GENERALE DE INHALATIE

Sunt substante care se administreaza pe cale respiratorie. Pentru a putea fi utilizata ca anestezic
general, o substanta trebuie sa indeplineasca anumite conditii:
- sa se gaseasca in stare gazoasa la temperature de 20°C, sau sa fie un lichid U$Or volatil cu pun'(1
de fierbere sub 100°C $i temperature de vaporizare mare; ·
- sa nu fie mflarnablla:
- sa fie stabila din punct de vedere chimic;
- sa alba o toxicitate minima;
- conservarea sa nu creeze problerne:
- sa nu lase urrnari asupra cordului, respiratiei, alterari hepatice sau renale;
- sa prcduca 6 anestezie placuta, profunda, trezire rapida, etc.

Protoxid de azot, N20

Se obtine prin descompunerea termica a azotatului de amoniu.

(200°C)

378
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

In timpul reactiei de descompunere este posibila formarea monoxidului si a dioxidului ce azot,

~U$t toxici. Pentru purificare, protoxidul de azot este spalat cu carbonat de sodiu pentru lndepartarea
iioxidului de azot si cu sulfat feros pentru lndepartarea monoxidului de azot.
Este un gaz incoJor, inodor, destul de solubil in apa (1: 13), solubil in lipide.
Are caracter oxidant. Este stabil, nu arde dar lntretine arderea; la temperaturi mari se descompune
in azot si oxigen.

2N2 0
r-c
----+ 2N2 + 02 (Intretine arderea)

In ceea ce priveste puritatea, acest produs nu trebuie sa contina dioxid de carbon, alti oxizi de azot
(toxici), acizi, baze, amoniac.
Este utilizat ca anestezic general de inhalatie, in amestec cu oxigenul (50-70% N20) pentru a nu se
ajunge la asfixie. Acest amestec este numit ,,aer artificial".
Utilizarea sa prezinta avantajele unei faze de inductie scurte, faza de excitatie este foarte scurta,
trezirea este rapida, produce o anestezie profunda.
Se toloseste Tn chirurgie si astazi, uneori asociat cu un alt anestezic general In concentratie mica.
pentru a realiza o relaxare rnusculara mai buna.

HIDROCARBURI

Hidrocarburile, in general, saturate si nesaturate, desi majoritatea lor au actiune anestezica qenerala
destul de buna, nu mai sunt folosite in acest sens fie datorita toxicitatli lor (etena, propena, butenele), fie
datorita pericolului de manipulare (acetilena desi produce anestezie qenerala profunda si relaxare muscu-
lara buna, poate provoca o explozie violenta In prezenta oxigenului).
Dintre hidrocarburile ciclice saturate s-a constatat ca actiunea anestezica generala creste de la
ciclopropan, butan, hexan, apoi scade deoarece se schirnba starea fizica a lor.

Cicle>propan, Trimetilen

Este un gaz introdus in anestezia qenerala In 1934. folosit si astazi destul de frecvent. Nu are miros, nici
=
gust, p.f. -33°C. se lichefiaza la presiune de 4-6 atm. Este foarte periculos datorita faptului ca face explozie
din cauza tensiunii in ciclu. In amestec cu oxigenul din aer face explozie. dar mai putin decat acetilena.
Se adrninistreaza in amestec cu oxigen 20% si dioxid de carbon.
Este utilizat deoarece perioada de inductie este foarte scurta, dupa 2-3 minute de la administrare se
instaleaza somnul, iar revenirea din anestezie se face instantaneu, dupa intreruperea administrarii. Pro-
duce relaxare rnusculara buna. Nu are efecte nedorite asupra cordului, respiratiei, ficatului si rinichilor. Se
'a'dministreaza cu masca.

ETERI
Eter etilic, Oietileter

379
CHIMIE FARMACEUTICA

A fost folosit pentru prima data ca anestezic general in chirurqie, in 1842.

Este un lichid incolor, inflamabil, cu miros specific eterat, cu gust putin arzator, p.f. 36°C, foarte puti
solubil in apa (8%). in prezenta aerului, eterul formeaza un amestec mai dens decat aerul, se propaga
o unda care, cand ajunge in prezenta unui obiect fierbinte, produce explozie datorita peroxidului de etilid
format. Trebuie manipulat si conservat cu mare atentie deoarece, fiind foarte inflamabil, produce accidente
mortale.

02
•
L
[CH3-CH-. 0-C. 2H~
6-o-H J -C2HsOH (
CH3-yH~
0-0
n
hidroperoxid de etiliden peroxid de etiliden
(instabil) (puternic exploziv)

1- H202

CH2=CH-O-C2Hs
eter vinilic

Hidroperoxidul poate forma prin descompunere si aldehida acetica, ce se poate oxida mai departe la
acid acetic.
+I-120
- C2H50H
acetaldehida acid acetic

Aceste reactil de autooxidare pot fi evitate prin adauqare de substante reducatoare (sulfit de sodiu),
sau inhibitori (benzldina sau difenilarnina).
Se administreaza prin inhalatie, producand analgezie, excitatie, somn, anestezie generala profunda
sl o relaxare musculara foarte buna. Nu afecteaza respiratia si cordul, iar eliminarea se face imediat dupa
intreruperea administrarii. Uneori se asociaza cu kelen sau cloroform pentru a realiza o anestezie mai
profunda si mai prelungita.
Pentru anestezia qenerala se foloseste ,,Eter proanestezis" neutru $i pur.
Se conserve in flacoane brune de 150 ml, inchise cu dop de pluta invelit in staniol $i tot flaconul
este apoi invelit in hartie bruna, ferit de lumina $i caldura, Sticla lnceputa nu se mai foloseste pentru ca
este impurificata cu peroxizl.

Vinileter, Diviniloxid

CH2=CH-O-CH=CH2

Este un lichid volatil, p.f. = 28°C, exploziv.

Ca anestezic general este utilizat pentru interventii chirurgicale scurte, perioada de inductie fiind de
30 secunde. Nu poate fi folosit pentru interventii mai complicate deoarece este toxic hepatic.

Metoxifluran (DCI), Penth ran®, 2, 2-Dicloro-1, 1-difluorometileter; Metil-ft-dicloro-a-dif/uoroetileter

CHClrCF2-0-CH3

Metoxifluranul a fast introdus in terapeutica in 1962, este un lichid volatil, cu p.f. 104°C, nu este
inflamabil $i nici exploziv (chiar in amestec cu oxigenul), este stabil la lumina.

380
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Produce anestezie generala foarte buna ~i analgezie prelungita (chiar 24 de ore dupa administrare).
zinta avantajul unei relaxari musculare bune. Deoarece acest produs are punctul de fierbere destul de
t, perioada de inductie a anesteziei este lenta, motiv pentru care, de cele mai multe ori, se incepe
estezia cu pentobarbital.

Enfluran (DCI), Ethrane®, 2-Cloro-1-(dif/uorometoxi)-1, 1,2-trifluoroetan; 2-Cloro-1, 1,2-trifluoroetil-

uorometileter
F F F
I I I
HC-0-C-CH
I I I
F F Cl

Enfluranul este lichid incolor, are stabilitate chirnica mare (nu necesita adauqare de antioxidanti), nu
e inflamabil, lar proprietatile fizice ~i farmacologice sunt asernanatoare halotanului.
F H F
I I I
F-C-C-0-CH
I I I
F Cl F

Induce rapid anestezia (4-.6 minute).

Fluoroxen (DCI), Fluoromet", 2,2,2-Trifluoroetilvinileter

F3C-CHrO-CH=CH2
Este lichid incolor, volatil, p.f. 42°C, inflamabil si exploziv. Produce anestezie generala asernanatoare
cea produsa de eterul etilic, tnsotita de relaxare rnusculara buna.
Se foloseste in amestec cu aerul, in concentratie de 3-8%.
In timpul anesteziei se impune un control permanent al respiratiei deoarece poate produce oprirea
esteia.

lsoflurane (DCI), Aerrane®, Ethrane®, Forene®, 1-Cloro-2,2,2,-trifluoroetil-difluorometil eter

F H F
I I I
F-C-C-0-CH
I I I
F Cl F

Lichid incolor, p.f. 48-49°C, neinflamabil, miscibil cu solventi organici. Este utilizat ca anestezic de
alatie in interventii chirurgicale, in arnestec 1,2-2% protoxid de azot sau 2-3% oxigen. Se administreaza
ajutorul unor dispozitive speciale.

Desflurane (DCI), Suprane®, 2, 2, 2-Trifluoro-1-fluoroetil-Oifluorometileter;2-(difluorometoxi)-1,1, 1, 2-tetrafluoroetan

F F
I I
F3C CH-0-CH
I
F

Derivat din clasa eterilor haloqenti, are insu~iri anestezice generate. Lichid lirnpede, ineelor, nu este
namabil, este foarte volatil, nu este explozlbil. Se adrninistreaza prin inhalatie, cu ajutorul unor dispozitive
eciale, in lnterventii chirurgicale. Perioada de inducue este sourta, iar revenirea din anestezie este rapida,

381
CHlMIE FARMACEUTICA

Sevoflurane (DGI'), Sevorane®; 1,'1, 1,3,3,3-Hexafluoro-2-(fluorometoxi)-propan;

2, 2, 2-trifluoro-1-(trifluorometil)-eli7eter.

CFrCH-CF3
I
OCH2F

Lichid clar, incolor, tara mires, miscibil cu etanol, eter, cloroform, putin solubil in apa.
Este indicat pentru inducerea anesteziei generale la adultii si copiii supusi interventiilor chirurgicale
tn conditii speciale sau ambulator. Se adrninistreaza cu ajutorul unui vaporizator calibrat specific pentru
Sevofluran. Nu produce iritatii ale caller respiratorii.
Dupa anestezia cu sevofluran revenirea este rapida. Este bine suportat de pacientii cu insuflcienta
hepatica, insuficienta renala, Administrarea acestui anestezic trebuie efectuata numai de personal calificat
pentru administrare de anestezice generale. Efectul sevofluranului nu este influentat sau modificat, in c~fl.lJ
asocierii cu alte medicamente, dintre care: medicamente cu actiune asupra SNC, SNV, antispastice,
chimioterapice, hormoni, medicamente cardiovasculare.
Dupa administrare, sevofluranul, ca $i alte anestezice inhalatorii, poate determina, in functie de
doza, deprimare cardiorespiratorie. Au mai fast semnalate unele reactii adverse ca: hipotensiune arteriala,
aqitatie, sornnolenta, frisoane, bradicardie, arneteli, hipertensiune arteriala, febra, spasme laringiene, tuse,
vertij. Sevofluranul este metabolizat prin citocromul P450 cu formare de hexafluoroizopropanol $i eliberare
de dioxid de carbon si fluorura anorqanica. Metabolitul principal se conjuqa cu acidul glucuronic si este
eliminat prin urina.

DERIVATI HALOGENATI Al HIDROCARBURILOR

I I

Acesti cornpusi au activitate anestezlca mull martta datorita prezentei halogenilor in rnolecuta.
Aotiunea anestezica creste in ordinea urrnatoare: metan < clorura de metil < diclorometan < cloroform <
tetraclorura de carbon.
Prezinta avantaiulca au stabilitate chirnica (leqatura carbon-fluor este foarte stabila) fata de oxidant!
si substante alcaline. au temperatura de vaporizare mare, sunt lichide la temperatura camerei. Toxicitatea
crescuta lirniteaza utilizarea lor in anestezia qenerala,

Clorura de etil, C/oroetan, Ke/en®

Este un gaz la temperatura obisnuita, p.f. 12-13°C, la usoara racire se lichefiaza (lichid cu mitl:fa
eterat, cu gust dulce arzator, putin solubil in apa, solubil in solventi organici). Este inflamabil si in prezenta
aerului produce explozie,
Clorura de etil poate fi utilizata ca anestezic general si local.
Ca anestezic general se adrninistreaza prin inhalatie (aproximativ 15 ml clorura de etil produc o
anestezie generala care dureaza 15-20 minute), produce anestezie qenerala profunda si relaxare
musculara buna, fara sa lase urrnari neplacute, Daca este asocial cu 3 ml eter $i 2 ml cloroform se obtine
o anestezie qenerala mai prelungita.
Ca anestezic local produce anestezie prin detenta, adica aplicat pe piele se evapora imediat,
raceste suprafata pielii, producand anestezie locala superficiala,
Se pastreaza in fiole de 50 ml prevazute cu un tub capilar care se sectioneaza si, datorita caldufii
rnainii: kelenul iese cu presiune prin tubul capilar si se proiecteaza pe piele, producand anestezie iocata.

382
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nerves central

Amestecul in cantitati .egale de kelen si cloroform produce o racire mai puternica a supratetei pe
are se aptica, deci o anestezie mai profunda.

Halotan (OCI), F/uothane®, Narcotan®, 2-Bromo-2-cloro-1, 1, 1-trifluoroetan

Br F
I I
HC----C-F
i I
Cl F

Halotanul se obtine pornind de la 1, 'l-dictoroetilena, pe doua cai:

Halotan

400 atm 500°C

Halotanul astfel obtinut este purificat prin trecere printr-o solutie alcalina, apoi, solutie de perman-
ganat de potasiu (pentru eliminarea derivatilor etilenici $i a urmelor de acizi), in final spalat, uscat si distilat.
Se prezinta sub forrna de lichid incolor, putin solubil in apa, miscibil cu solventi organici (lipofilitate
neta), U$Or volatil la temperatura camerei, cu p.f. 50°C. Nu este inflamabil si nu formeaza cornpusi
explozibili la amestecare cu oxigen. Este sensibil la turnina. Prezinta stabilitate chimica mare tata de carbo-
natul de sodiu (folosit in aparate de anestezie cu circuit inchis) si oxigen (in prezenta aerului $i luminii se
descompune lent cu formare de acid clorhidric, acid bromhidric si brom). Se conserva in flacoane colorate,
cu adaos de stabilizant (0,01 % timol).
Halotanul se lntrebuinteaza numai ca anestezic general, fiind de 4 ori mai puternic decat eterul etilic
$i de 2 ori mai puternic decat cloroformul. Este folosit in concentratii de 1-2%, in amestec cu oxigen sau
oxigen si protoxid de azot. Prezinta avantajul unei perioade de inductie scurta, fara taza de excitatie. Re-
venirea din anestezie este rapida (10-15 minute dupa intreruperea adrninistrarii). Oezavantajele halotanului
sunt: relaxarea rnusculara incornpleta, deprimarea cardiovasculara (bradicardie, hipolensiun~) sl respira-
torie, precum si toxicitatea hepatica.
TABEL Xll.1

Anestezice generale gazoase ~i Hchide

Nr.
Denumirea produsului Starea fizica Tipul de anestezic Mod de administrare
.. crt .
. 1 Protoxid de azot Gaz Anestezic aeneral lnhalatie
2 Ciclopropan Gaz Anestezic qeneral lnhalatie
\
3 Clorura de etil Gaz Anestezic local Aplicare locala
(utilizat foarte putin ca anestezic aeneral)
4 Eter etilic Lichid Anestezic qeneral lnhalatie
5 Eter vinilic Lichid Anestezic aeneral lnhalatie
cl;
.• 6 Halotan Lichid Anestezic aeneral lnhalatie
ll~0' f .7
Enfluran Lichid Anestezic oeneral
.
I lnhalalie
8 Metoxifluran Lichid Anestezic aeneral lnhalatle
9 Fluoroxen Lichid Anestezic qeneral lnhalatie

383
CHIMIE FARMACEUTICA

8. ANESTEZICE GENERALE ADMINISTRATE INTRAVENOS

1. DERIVATI BARBITURICI
'
Hexobarbital (DCI), Evipan®, Acid 5-(1'-ciclohexenil)-1,5-dimetilbarbituric
Substanta solida alba, oristallna, cu p.t.:::143.. 145°C, fara gust. fara miros, solubila in apa. al
cloroform, eter,

,.0
/
NH=--C CH
I \ / 3

O=C\.N-C
I "O
/:o·.· · .·
CH3

Sarea de sodiu a hexobarbitalului (hexobarbitalul scdtc) se prezlnta sub forma de pulbere al

cristalina, foarte higroscopica,

(i)
Na

Se foloseste sub forma de solutie 10% in iniectii i.v, lente, pentru anestezie generala in interventii
scurta durata.

Metohexital sodic, Brietal®, Brevital® sodic, Sarea de sodlu a acidului a-(±)-1-metil-5-al/

5-( 1-metil-2-pentinil)-barbituric

Acest campus a fast introdus in practica medicala tn 1960, ca ansstezlc general, administrat l.v T
interventii chirurgicale de scurta durata. Induce anestezla mai rapid decat tiopentalul $1 revenirea este
buna. Nu produce relaxare rnusculara, de aceea este necesara asoclerea sa cu un anestezlc general
inhalatle care sa aiba si actiune de relaxare rnusculara.

384
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Tiobutabarbital (DCI), Brevinarcon®, Inactin®, Acid 5-etil-5-secbutiltiobarbituric

Se foloseste numai sarea de sodiu a Tiobutabarbitalului, deoarece numai sub aceasta forrna pro-
dusul are actiune anestezica qenerala; fiind solubila in apa poate fi administrata sub forma iniectablla i. v.

Prezinta dezavantajul ca este hiqroscopica, iar in prezenta aerului se carbonateaza, fapt pentru care
este indicat sa se dizolve in apa numai in momentul Intrebuintarii. Se conserve in flacoane bine inchise.
Dupa administrare se instaleaza anestezia generala, dar care este de scurta durata.

Tiopental sodic (DCI), Pentotet", Acid 5-etil-5-(1 '-metil-n-butil)-2-tiobarbituric

Substanta alba, cristalina, cu p.t.=126-130°C, greu solubila in apa, solubila in alcool, eter, cloroform.
Se foloseste numai sarea de sodiu deoarece este solubila in apa,

Tiopental sodic

Solutiile obtinute au un pH = 10,5-11,5,acesta constituindun dezavantaj al suostantei, Este un anestezic

' general foarte bun, folosit in interventii chirurgicale de scurta durata, administrat i.v. in solutie 1,2-2,5%.
Anestezia se instaleaza dupa 30 secunde de la administrare sl dureaza 10-30 minute.
Deoarece tof derivatii barbiturici sunt toxici hepatici si renali, acest medicament nu trebuie adminis-
trat bolnavilor cu insuficienta hepatica si renala.

385
CHIMIE FARMACEUTICA

Tiamylal sodic, Surita/ sodic, Sarea sodics a acidu/ui 5-ali/-5-(1-metilbutil)-2- tiobetbiturtc

//
0
NH-C
r+l. A_
"'Na -S-C
I \C /
CH2-CH=CH2

\~-! "rH-CH2CH2CH1
'o CH3

A fost introdus ca anestezic general in 1952, in interventii chirurgicale de scurta durata.

Substanta este solubila in apa, de aceea se foloseste sub forma de solutii 5-10%.
Anestezia qenerala se instaleaza in 20-60 secunde de la administrare si dureaza 10-30 minute.
Forma nesterila a Tiamylalului sodic poate fi tolosita pentru instilatii rectale.

2. DERIVATI
, DE BENZODIAZEPINA
Midazolam (DCI), Dormicum®, Hypnovef>, 8-C/oro-6-(o-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo-[1,5a]{1
,4)-benzodiazepina

Pulbere cristalina alba sau U$Or galbuie, p.t. = 158-160°C, solubila in metanol, mai solubila in etanol
si acetona, insolubila in apa.
Se foloseste sub forma de clorhidrat sau maleat.
Campus utilizat ca prernedicatie in anestezia qenerala, avand si proprietati anxiolitice, sedative, rnio-
relaxante, anticonvulsivante. Induce somnul la 30-90 de secunde dupa administrare parenterala (i.v.).

3. ANESTEZICE GENERAL& CU STRUCTURI DIVERSE ADMINISTRATE l.V.

Propanidid (DCI), Epontot@, Esterul n-propilic al acidului 3-metoxi-4-(dietilcarbamoilmetoxi)-

fenilacetic; 3-Metoxi-4-(dietilcarbamoilmetoxi)-fenilacetat de propil

<i~c~:<::
~o

CH2-COOC3H7
386
 XII. Medicamente cu eciiune asupra sistemului netvos central

Substanta uleioasa, usor galbuie, cu p.f. = 210-212°C/0,7 mmHg, lnsolubila in apa, solubila in alcool
si cloroform (distila foarte bine la presiune scazuta).
· Desi este solubil in apa, se prepara solutii injectabile 20% cu ajutorul unui dizolvant special numit
"Cremophor", derivat polioxietilenic obtinut cu ajutorul uleiului de ricin, acesta avand rol de agent de solubi-
lizare foarte bun.
Este un anestezic general foarte bun, utilizat in interventii chirurgicale de scurta durata.

Ke tam ina (DCI), Ketalar®, 2-( o-Clorofenil)-2-metilaminociclohexanona (clorhidrat)

Clorhidratul de ketarnina se prezinta sub forma unei substante albe, cristaline, solubila in apa, cu
p.t.=262-263°C.
Ketamina clorhidrat a fost introdusa in 1970 ca anestezic general cu actiune rapida si durata scurta
de actiune. Se adrninistreaza i.v. sau i.m., ca anestezic in interventiile chirurgicale de scurta durata, sub
torma de solutil 0,05-0,5%. Perioada de inductie este scurta (2-5 minute), lar durata de actiune este de
5-10 minute.
Metabolizarea are loc in ficat, unde, prin demetilare, se formeaza norketamina, care se elimina prin
bila si rinichi.

Etomidate (DCI), Hypnomidate®, (+)-Etil-1-(a-metilbenzil)-5-imidazol carboxilat

HsC20
~,JCJ
,.....C

H3C
N
1-o~
,.....CH
_

Pulbere cristalina, p.t. = 67°C, putin solubila in apa, solubila in propilenglicol. Este administrat
intravenos. fiind indicat pentru inducerea anesteziei generale; este un anestezic puternic de scurta durata.
~1e recornanda asocierea sa cu un analgezic adecvat, deoarece nu are lnsusiri analgezice. Doza trebuie
~justata individual, in functie de raspunsul clinic.

Propofol (DCI), Diprivan®, Disoorotot", Diizoproplttenol"; 2,6-Diizopropilfenol

Lichid, cu p.f. = 136°C .. insolubil in apa. Solutiile injectabile sunt ernulsii in ulei de soia 1 % sau in
glicerol 2,5%.
Propofolul este un anestezic intravenos, cu actiune de scurta durata, utilizat pentru inducerea
anesteziei generale. De asemenea, poate fi utilizat pentru sedarea paclentilor in cursul interventiilor chi-
R.frgicale. Se toloseste sub forma de solutle iniectabila, avand ca solvent uleiul de soia. Administrarea se
face, in general, prin asociere cu aqenti analgezici suplimentari.

387
CHIMIE FARMACEUTICA

Acid g.ama-hidroxibutiric (DCI), Somsenit", Natrium oxybutyricum

~o ~o
CH.,-CHrCHrC CH2-CH2-CH,-C
I - '- I - '-
OH OH OH OeNaffi

Sarea de sodiu a acidului gama-hidroxibutiric

Pulbere cristalina alba sau slab galbuie, hiqroscopica, U$Or solubila in apa, solubila in alcsol etili
Se toloseste sarea de sodiu, adica hidroxibutiratul de sodiu, care patrunde U$Or in SNC, ava
actiune sedative $i rniorelaxanta centrala, iar in doze mari este anestezic. Se utilizeaza in chirurgie, fii
administrat i.m. in doze de 120-150 mg/kgc, sau i.v. in doze de 10-120 mg/kgcorp.

Hydroxydiona sodium succinat (DCI), Presuren®, Viadri/ID, 21-(3-Carboxi-1-oxopropoxi)

5-f)-pregnan-3,20-diona (sare de sodiu)

Pulbere cristalina alba, solubila in apa.

Este utilizat ca anestezic atunci cand este contraindicata administrarea barbituricelor.
multe ori se asociaza cu eter, protoxid de azot, halotan pentru a potenta actiunea acestora. Se adminis-
treaza i.v. in doze de 0,5% si 5%.

Xll.2. Medicamente hipnotice si sedative

'
Hipnoticele, sau somniferele, sunt remedii deprimante neselective ale SNC care administrate
doze terapeutice hipnotice determina inhibitia sa, asernanator cu cea produsa de somnul fiziologic.
actioneaza prin pierderea cunostintei, incetinirea activitatii psihice $i scaderea functiilor fiziologice la uh
nivel bazal. Se administreaza seara. inainte de culcare.
Sedativele sunt remedii deprimante ale SNC, care la doze terapeutice sedative determina di-
minuarea hiperexcitabilitatii psihomotorii si senzitive, produc o stare de linistire, de calm si pot fi adminis-
trate in timpul zilei.
Actiunea lor depinde foarte mult de dozele utilizate si de caile de administrare, astfel, la doze mici
au efecte sedative. la doze mari pot produce anestezie qenerala. iar la doze mult depasite produc somn
narcotic, urmat de coma si sfarsit letal.
Efectele hipnotic, sedativ, tranchilizant nu apar brusc si nici nu sunt exclusive pentru preparatele
medicamentoase incluse in aceste grupe; ele predornina la unele substante, se rnodifica in functie de doza
sau se pot intrica. De exemplu, in doze mici, hipnoticele au efecte sedative, sedativele au efecte
anxiolitice, iar tranchilizantele induc somnul.
Un bun hipnotic trebuie ca dupa 30 minute-1 ora de la administrare sa produca un somn cat mai
apropiat de eel fiziologic normal, care sa perrnita reconfortarea qenerala a organismului, iar desteptarea sa
se taca cu buna dispozitie, fara senzatie de oboseala . au alte simptome neplacute.
388
 XII. Medicamente cu eciiune asupra sistemului nervos central

I. Dupa structura chlmlca, hipnoticele se impart in:

1) Derivati barbiturici: Fenobarbital, Amobarbital. Ciclobarbital. Pentobarbital, Secobarbital
2) Ureide aciclice: Bromizoval, Carbromal
3) Piperidindione: Glutetirnida, Metilprilona, Methypylon
4) Chinazolone: Metaqualona. Etaqualona, Mecloqualona
5) Alcooli: Etclorvinol, Metilpentinol, Etinamat, Clorbutanol, Amilenhidrat
6) Aldehide si derivati: Cloralhidrat, Paraldehlda, Metacloral. Cloralbetaina, Clorhexadol, Peticloral,
Triclofos
7) lmidazopiridine: Zolpidem, Alpidem
8) Ciclopirolone: Zopiclon, Suriclon
9) Benzodiazepine: Nitrazepam, Flunitrazepan, Nimetazepam, Flurazepam, Doxefazepam, Quaze-
pam, Temazepam, Lormetazepam, Halazepam
10) Benzodiazepine cu un heterociclu suplimentar: Haloxazolan, Estazolam, Triazolam, Alprazolam,
Loprazolam, Brotizolam, Etizolam
II. Dupa durata de actlune: .
1) Durata lunqa de actiune (8-10 ore): Fenobarbital, Barbital, Clordiazepoxid, Diazepam, Flura-
zepam
2) Durata medie de actiune (4-7 ore): Etaminal, Barbamil, Nitrazepam, Secobarbital, Clonazepam,
Lorazepam, Fenibut, Oxibutirat de sodiu, Cloralhidrat, Bromizoval
3) Durata scurta de actiune (2-3 ore): Ciclobarbital, Pentobarbital. Oxazepam, Triazolam
4) Durata ultrascurta de actiune: Tiopental, Hexenal, Temazepam, Ketazolarn, Hexobarbital

DERIVATI BARBITURICI

Este o clasa de cornpusi care deriva de la acidul barbituric (hexahidropirimidin-2,4,6-triona sau

2,4,6-trihidroxipirimidina) lipsit de interes din punct de vedere farmacologic, lnsa derivatii sai de substitutie
la Cs (metilen activ), numiti si ,,ureide ciclice" sau ,,ureide cu lant inchis". au deosebita importanta
terapeutica. Sunt activi numai derivatii disubstltuiti la Cs.

0
NH-C// R1
/ <, /
O=C C
-, / -,
NH-C ,, R2
0
Acid barbituric Acid 5,5-dialchilbarbituric

Acidul barbituric poate exista in mai multe forme tautomere:

//0 //0 ~O OH
NH-C N-C N-C~ N-C/
O=C / " CH2 ~ HO-C h/ -, CH? --- HO-C h/ -, CH ----.. HO-C h/ '""CH
'\ / '\ / ----- '\ / 2----- '\ /
NH-C NH-C N==c N==c
,, ,, " '<,
0 O OH OH
2,4,6-Trihidroxipirimidina

389
CHIMIE FARMACEUTICA

Derivatii barbiturici substituiti la Cs sunt acizi slabi si pot exista $i ei in mai multe forme tautomere,
formand saruri U$Or solubile in apa.

RELATll .
' iNTRE STRUCTURA CHIMICA SI ACTIUNEA FARMACOLOGICA .
Analizand structura chirnica a derivatilor barbiturici care raspund la formula qenerala rnentionata mai
sus, se constata ca cei doi radicali R1 si R2 pot fi alchilici, arilici sau heterociclici. Atomul de oxigen din
pozitia 2 poate fi inlocuit cu un atom de suit rezultand derivati tiobarbiturici. Atomul de azot din pozitia 3
poate fi substituit cu metil rezultand derivati N-alchilbarbiturici care deterrnina cresterea activitatii hipnotice
si scaderea duratei de actiune: prin aceasta substituire proprietatite anestezice si anticonvulsivante apar
mai pronuntate. Natura radicalilor din pozltia 5 conditioneaza intensitatea activitatii (care variaza de la
hipnotica la anestezica) $i natura activitatit (hipnotica, anticonvulsivanta),
Derivatii nesubstltuiti la Cs sau monosubstituiti la Gs nu prezinta actiune farmacoloqica: de ase-
menea, derivatii disubstituiti la Cs cu grupe metil sunt lipsitl de activitate farmacologica.
Compusil sunt mai activi cand radicalii sunt diferiti sl cand au impreuna eel putin patru atomi de car-
bon; activitatea creste proportional cu cresterea numarului acestor atomi de carbon pana la 8-9, apoi
incepe sa scada sau dispare, uneori cornpusii devenind toxici.
lntroducerea grupelor hidroxil, carbonil, carboxil, arnina pe substituentii alchilici duce la o scadere a
activitatii hipnotice.
Acidul barbituric se obtine prin condensarea diesterului acidului malonic disubstituit cu uree, in
prezenta etoxidului de sodiu. Rezulta sarea de sodiu a derivatului barbituric, solubila in apa. Prin acidulare
preciplta derivatul barbituric care, pentru purificare, se recristalizeaza din alcool. Prin inlocuirea ureei cu
tiouree se obtin derivati N-alchiltiobarbiturici.

R2-X R1"\. /COOC2Hs

~~~-·- c ~
-HX / -,
R2 COOC2Hs
ester dietilmalonic monoalchildietil malonat dialchildietil malonat

©
H

5,5-dialchilbarbiturat de sodiu acid 5,5-dialchilbarbituric

Barbituricele sunt substante cristalizate, incolore, inodore, cu gust mai mult sau mai putin amar,
puncte de topire nete, putin solubile in apa, solubile in alcool, eter.

390
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nerves central

Proprietatile chimice ale derivatilor barbiturici depind de:

a) Reactil comune derivatilor barbiturici;
b) Reactil care se retera la natura celor doi radicali (R1 $i R2) de la Cs;
a) Dintre reactiile chimice comune rnentionarn aciditatea. Barbituricele formeaza solutii apoase
dde datorita tautomeriei lactam-lactirna, care permite doua posibilitati de ionizare:

0 ,,
C-N
R1, I \\ .. e ®
c c=o u: pH< 10,5
R/ 'l\:-N~
0
0 ,,
C-NH
R1, I \ .. e
c c-o: pH >12
R 2/ \ I ··
C==N
e:o:/ '+'
2H\;!/

Ca urmare, barbituricele prezinta aciditate slaba (pKa =

7,2-7,8) si foarte slaba (pKa 11,7-12,5). =
Acest tip de ionizare in solutii apoase explica comportamentul diferit al barbituricelor, astfel:
- fata de baze: la pH < 10,5 barbituricele se comports ca acizi rnonobazici slabi, iar la pH > 12 se
comports ca acizi dibazici foarte slabi. Acest fapt are doua consecinte: pe de o parte, sarurile monobazice
sunt solubile in apa $i sunt utilizate pentru prepararea formelor farmaceutice parenterale iar, pe de alta
parte, exista posibilitatea determinarii cantitative protometrice in mediu anhidru;
- cu sarurile metalelor grele, barbituricele tormeaza saruri dibazice care precipita in mediu neutru.
Precipitatele albe sunt solubile in hidroxid de amoniu $i dau reactia de identificare cu reactivul Millon;
- aborbtia in UV: la pH < 7 absorbtia este slaba deoarece barbituricele nu lonizeaza: la pH > 7
absorbtia este intensa la lungimi de unda variabile in functie de pH (la pH = 10, Amax = 238 nm; la pH = 13,
Amax = 280 nm).
Aceasta diferentiere in absorbtie $i efectul batocrom servesc la caracterizarea barbituricelor sl la
dozarea lor spectrofotometrica pe baza celor doua maxime de absorbtie.
Formarea de complecsi (Reactia Parri): in solutie de metanol absolut, barbituricele formeaza cu ionul
cobalt (II), in prezenta de amoniac gaz sau dietilamina, un complex cobalto-aminat colorat (fugace) violet.
Reactla de complexare cu saruri de cupru, in mediu de piridina, conduce la forrnarea unui complex violet.
Reactla de hidroliza in mediu alcalin: barbituricele tratate cu hidroxizi alcalini (ex. KOH), la cald, se
degradeaza cu formare de carbonat anorganic, amoniac $i acid organic (reactia serveste la identificare).
Reactla de precipitare cu xanthidrolul conduce la formarea unui derivat dixantilat caracteristic:

R1 R2
\ /
o, c RI R2 O
'c/ "c~0 0 \I
,, /C......._ I/
I I c c
I I
HrN""-c/N H HO <, ,,.....N
II c
0 II
0

xanthidrol xanthidrol derivat dixantilat

391
CHIMIE FARMACEUTICA

b) Reactii care se retera la natura radicalilor de la Cs (R1 sl R2):

- reactii datorate radicalilor aromatici: reactia de diazotare sl cuplare cu p-naftol (se formeaza un
azoderivat de culoare rosie) sl reactia de nitrozare cu formarea derivatului nitrozat galben-portocaliu;
- pentru derivatii tiobarbiturici:
1) oxidarea sulfului la sulfat sub actiunea oxidului de azot sau apei de brom;
2) reactia de formare a unor cornplecsi cu sarunle de cobalt (II) (reactia Parri modificata prin
folosirea hidroxidului de litiu in solutie alccolica in loc de amoniac) cu formarea unei coloratii
verzi (derivatii barbiturici forrneaza cornplecsi de culoare albastra sau roz);
3) reactia cu sulfat de cupru, in mediu de piridina $i cloroform, cu colorarea stratului organic in
verde (derivatil barbiturici deterrnina colorarea in violet a stratului organic);
4) spectre de absorbtie: in UV la pH = 10, Amax = 305 nm si in IR banda caracteristica la 1500 crn'.

Derivatii barbiturici sunt acizi slabi, iar in organism se gasesc in cea mai mare parte, sub forma
neionizata, liposolubila.
N::.tura radicalilor de la Cs, cat sl prezenta atomului de sulf sau a unui radical la atomul de azot (N1)
conditioneaza:
- gradul de liposolubilitate al formei neionizate, care influenteaza absorbtia $i difuziunea prin mem-
brane;
- viteza de metabolizare hepatica, care intluenteaza intensitatea si durata actiunii. Daca radicalii de
la Cs au cinci atomi de carbon, efectul depresiv asupra SNC este maxim; daca prezinta o catena nesa-
turata, efectul este mai rapid si mai puternic (ex. secobarbital, vinilbarbital); daca radicalii au catena rami-
ficata, efectul hipnotic este de scurta durata.
Derivatii tiobarbitur'ici sunt mai liposolubili, se distribuie in tesuturile adipoase, se fixeaza in encefal.
Derivatil substiutitl la azot (ex. hexobarbital) au actiune foarte rapida sl de scurta durata.
Dupa durata actiunii, derivatii barbiturici se clasifica in:
a) derlvati barbiturfoi cu actiune de durata lunga (> 8 ore);
b) derivati barbiturici cu actiune de durata medie (3-8 ore);
c) derivati barbiturici cu actiune de durata scurta (< 3 ore);
d) derivati barbiturici cu actiune de durata foate scurta (10-20 minute).

x
NH:{O
3. 4
5
Rl
l 6 R2
N
R3/ ~o
Structura generala

a) Derivatl barbiturici cu actlune de durata lunga (> 8 ore)

Nr. DCI Denumire comerclala R1 R2 R3 x

crt.
1 Barbital VeronaI C2Hs- C2Hs- H 0
2 Mephobarbital Mebaral C2Hs- C5Hs- CH3- 0
3 Metharbital Germon ii C2Hs- C2Hs- CHr 0
4 Phenobarbital luminal C2Hs- C5H5- H 0
5 Mezebarbital Rutonal CHr C5Hs- H 0

392
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

b) Derlvatl barbiturici cu actiune de durata medie (3-8 ore)

DCI Denumire comerclala R1 R2 R3 x
Butalbital Sando tal CH2=CH-CHr CH3 2CH-CHr H 0
Amobarbital Amytal C2Hs- (CH3)iCH-CHrCHr H 0
Eunoctal
Alu rate CH2=CH-CHr CH3 2CH- H 0
Bu ti sol C2Hs- (i)C4H9- H 0
Sone I
Butallylonal Pernocton CH2=C(Br)-CH2 CH3CH2-CH- H 0
I
CH3
Butethal C2Hs- H 0
Allobarbital Dial CH2=CH-CHr H 0
Probarbital C2Hs- H 0
Talbutal Lotusate CH2=CH-CHr CH3 H 0
I
CJ-hCl{z - CH-
Vinilbarbital Optanox CH2=CH- CH3CH2CH2 - CH- H 0
I
CH3
Vin barbital C2Hs- CH3CH2CH=C- H 0
I
CH3

c) Derivati barbiturici cu actlune de durata scurta (< 3 ore)

DCI Denumire cornerclala R1 R2 R3 x
Ciclobarbital Phanodorm C2Hs-

0- H 0

Acid ciclopentenilalil
barbituric
Cyclopal CH2=CH-CHr
ID- H 0

0-
Heptabarbital Medomin C2Hs- H 0
3

4 Hexetal Orta I C2Hs- CH3(CH2)5- H 0

5 Penthobarbital (Na) Nembutal (Na) C2Hs- CH3CH2CH2 - CH- H 0

Mebubarbital I
CH3

6 Secobarbital Seconal CH2=CH-CHr CH3CH2CH2 - CH- H 0

I
CH3

7 Tiobutabarbital lnactin C2Hs- CH3CH2 -CH- H s

Brevinaren I
CH3

d) Derivati barbiturici cu actiune de durata foate scurta (10-20 minute)

Nr. crt. DCI Denumire cornerclala R1 R2 R3 x I
1 Tiabarbital Kemithal CHrCH=CHr
0- H s
I
393
CHIMIE FARMACEUTICA

2 Tiopental Pentotal I CH3CH2CH2 - ~H- H s

I I
CH3
3 Tiamital Surital CH3CH2CH2 - CH- H s
!
CH3

4 Hexobarbital Evipan CHr

0- CHr 0

Actiunea hipnotica a derivatilor barbiturici depinde de natura radicalilor de la Cs, somnul insta-
landu-se la % - 1h ora de la administrare.
Derivatii barbiturid au si actiune sedativa, anticonvulsivanta si analqezica.
Ca sedative, aceste substante sunt utilizate in delirium tremens, stari de tensiune nervoasa $i in
hipertiroidism.
Ca anticonvulsivante, sunt utilizate in crizele de epilepsie, convulsiile tetanice (tratament simpto-
matic), convulsiile determinate de hemoragii cerebrale $i in convulsiile datorate intoxicatiilor cu stricnina. ; ;
Absorbtla derivatilor barbiturici este buna la administrare orala, intrarnusculara si intrarectala, iali
viteza de absorbtie este mai mare cand sunt folosite saruri de sodiu administrate pe stomacul gol.
in ceea ce priveste distributia, cornpusii liposolubili cu actiune de scurta durata se leaga in proportie
de 35-45% de proteine, se distribuie rapid spre creier, apoi relativ repede spre alte tesuturi, in timp cEf
cornpusii mai putin solubili in grasimi se leaqa mai putin de proteine si se distribuie mai lent spre creier $ii
apoi spre alte tesuturi.
Metaborizarea are loc in ficat pentru preparatele cu durata scurta de actiune si partial pentru cele
cu durata lunga de actiune. in ficat are loc oxidarea, hidroxilarea si N-dezalchilarea, cu formare de
metaboliti primari si secundari, care se conjuqa ulterior cu acidul glucuronic. La administrare indelungat~1
provoaca lnductia enzirnelor microzomale, cu cresterea inactivarii barbituricelor $i a altor remedii.
Eliminarea se realizeaza preponderent prin intermediul urinei, sub forrna de metaboliti, sau ne-
schirnbata (filtrare urinara si reabsorbtie tubulara, care depind de fluxul urinar si pH-ul urinei); alcalinizarea
urinei duce la cresterea elirninarii fenobarbitalului sl mai putin a altar barbiturice; diureza fortata mareste
eliminarea barbituricelor de 5-6 ori. Cantitati rnici se elimina prin bila, intestin, lapte.
lntoxicatia acuta cu barbiturice apare la supradozari voluntare, in scop de sinucidere. Dozele toxice'
sunt de aproximativ 5 ori dozele hipnotice, iar dozele letale sunt de aproximativ 10 ori dozele hipnotice.
Dupa 10-60 minute de la ingerare se lnstaleaza starea de precomii, cu vorbire incoerenta, confuzie
rnintala, cefalee, qreata, vorna, incordare motorie. Coma se instaleaza brusc, apar relaxarea rnusculara,
bradipnee, hipotensiunea arterials pana la colaps, dilatarea pupilei (mai rar mioza), hipotermie, oligurie,
sudoratie, inhibitia centrului respirator.
Tratament. Se adrninistreaza lichid abundent si se provoaca voma numai daca bolnavul este con-
stient: se face toaleta caller respiratorii superioare, intubatia si ventilatia asistata. Se alcalinizeaza urina cu1
carbonat de sodiu, se administeraza manitol pentru sporirea elirninarii barbituricelor. in hipotensiune se
adrninisteraza noradrenalina si hidrocortizon in solutie de qlucoza 5%. De asemenea, se adrninisterazal
analeptice respiratorii si antibiotice, ultimele pentru profilaxia frecventei cornplicatiilor bacteriene.
Efecte adverse. Barbituricele produc dependenta fizica si psihica la administrare continua, tulbur~~J
cutanate (urticarie, eritem), crize de porfirie acuta prin interferarea anabolismului porfirinelor (stimu-
leaza alaninsintetaza cu producere crescuta de porfirine). Sunt contraindicate persoanelor cu porfirie
intermitenta. .
.,»

Interactlunl medicamentoase. Efectul hipnotic este potentat de alcool si de alte deprimante ceti:::
trale. Accelereaza biotransformarea multor medicamente carora le scade eficacitatea (fenitoina, contracep-'
tive estro-progestative, antivitamine K). in cazul asocierii cu anticoagulante orale trebuie ajustata posoloqia'
acestora In functie de nivelul protrombinei.

394
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

a) Derivali barbiturici cu actlune de durata lunga (> 8 ore]

Barbital (DCI), veronet", Acid 5,5-dietilbarbituric

Se obtine din uree, prin condensare cu diesterul disubstiuit al acidului malonic, la Incalzlre, in
prezenta etoxidului de sodiu, cu eliminare de doua molecule de alcool.

/0
NH-C/
/ \ /C2Hs
O=C C
\ I 'C2Hs
NH-C ,,
0
Acid 5,5-dietilbarbituric

Se prezinta sub forma de cristale incolore, sau pulbere microcristallna alba, fara miros, gust slab
=
ahlar, p.t. 189-191 °C, putin solubila In apa rece (1 : 170), solubila in apa la fierbere (1 : 13), alcool etilic
(1 : 10), eter (1 : 40), cloroform (1 : 75). Se dizolva in solutii de hidroxizi si carbonati alcalini.
Barbitalul poate fi deosebit de alti derivati barbiturici prin faptul ca prin dizolvare in acid sulfuric. in
prezenta aldehidei formice nu prezinta fluorescenta si nici coloratie.
in prezenta hidroxizilor alcalini diluati sau metoxidului de sodiu formeaza sarea sodica, solubila in
apa, cunoscuta sub numele de Medina! (Verona! sodic) care nu poate fi conservata sub forrna de solutie,
deoarece hidrolizeaza U$Or, rezultand sarea de sodiu a acidului ureincarboxilic, produs inactiv.

Medina! Sarea de sodiu a acidului ureincarboxilic

Se adrnlnistreaza 0,3-0,6 g pe zi seara, somnul instalandu-se dupa 30 minute de la administrare si

dureaza 8-12 ore. Nu are actiune analqezica, de aceea se asociaza cu medicamente analgezice. Barbitalul
nu este toxic.

Mephobarbital (DCI), Mebaraf>, Acid 5-etil-1-metil-5-fenilbarbituric

.Pulbere cristatina, alba, p.t.=176-181°C, fara miros, tara gust, greu solubila in apa si alcool, U$Or
1i~}-'1 clorotorrn.
Produsul are actiune sedativa de lunga durata (32-100 mg de 3 ori pe zi), dar este $i un bun
p9tic. Se admintstreaza oral ca anticonvulsivant, pentru prevenirea crizelor ,,grand mal" si ,,petit mal" in
ilepste, in doze de 400-600 mg pe zi.

395
CHIMIE FARMACEUTICA

Methabarbital (DCl), Germonit", Acid 5,5-dietil-1-metilbarbituric

Produce sedare mai slaba decat fenobarbitalul, dar este mai frecvent folosit ca anticonvulsivant in
controlul crizelor epileptice de ,,grand rnal" si ,,petit rnal", in doze de 100 mg de 1-3 ori pe zi initial, pu-
tandu-se ajunge chiar la 800 mg pe zi.

Phenobarbital (DCI), Fenobarbital, Luminal, Acid 5-etil-5-feni/barbituric

Pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust amar, p.t. = 174-178°C, usor solubila in alcool etiliq1
foarte greu solubila in apa. Se dlzolva in solutii de hidroxizi si carbonati alcalini.

/0
NH-C/
I \ /C2H5
O=C C
\ I 'c6Hs
NH-C ,,
0
Fenobarbitalul poate fi diterentiat de ceilalti derivati barbiturici, care nu au nucleu aromatic in
molecula. prin reactia de nitrare, cand rezulta acid 5-etil-5-nitrofenil barbituric, colorat galben, avand p.t. =
279°C. Nitrofenobarbitalul, prin reducere, se transforms in aminofenobarbital, care poate fi diazotat si
cuplat cu betanaftolul cu formarea unui azoderivat rO$U. Daca se cupleaza cu fenolul va rezulta un
azoderivat brun.
/0
NH-C/
I \ /C~Hs HN03
O =C
\
c,
I C<JI5
(H2S04)
NH-C
~()

Este un medicament sedativ si hipnotic de lunga durata, mai puternic decat barbitalul, avand durata
de actiune cuprinsa intre 10-16 ore, trezirea din somn fiind mai dificila. Are $i actiune anticonvulsivanta.
Se adrninistreaza in doze de 15-30 mg de 2-3 ori pe zi, ca sedativ; 100-200 mg seara la culcare, ca
hipnotic $i 50-100 mg de 2-3 ori pe zi ca anticonvulsivant in crizele de epilepsie de tip ,,grand mal" si .petit
mal". Poate fi administrat si la copii, ca anticonvulsivant in tratamentul epilepsiei. Se foloseste sub torrna
de tablete.
Se poate administra si injectabil, sub forma de sare de sodiu, care este solubila in apa, Phenobarbi-
tal sodic (subcutanat, intramuscular sau intravenos).

396
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

b) Derivati barbiturici cu actiune de durata medie (3-8 ore)

' '
Amobarbital (DCI), Amytaf>, Acid 5-etil-5-izopentilbarbituric

Este indicat in insomnie, start anxioase, hiperexcitatie nervoasa, in preanestezie si anestezie gene-
EEfla pentrupreqatirea interventiilor chirurgicale.
Se adrninistreaza in doze de 25-50 mg de 2-3 ori pe zi ca sedativ; 100 mg pe zi ca hipnotic seara la
culcare si 200-400 mg ca anticonvulsivant. Perioada de latenta $i durata sunt de 30 minute si 5-7 ore.
Efecte secundare: alergie sau intoleranta la barbiturice, porfirie hepatica, insuficienta respiratorie,
provoaca leziuni miocardice grave.
Se adrninistreaza cu prudenta la batrani si copii. Produce somnolenta dupa trezire.
Administrarea pe o perioada mai lunga conduce la instalarea dependentei fizice.

Amobarbital sodic (DCI), Arnita/ sodic®

Sarea de sodiu a amobarbitalului, fiind solubila in apa, poate fi administrata oral, rectal, intramuscu-
lar sau subcutanat, avand acelasi efect sedativ si hipnotic. Ca hipnotic se administreaza oral, i.m. sau i.v.
65-200 mg seara inainte de culcare; ca sedativ: oral, i.m. sau i.v. 30-50 mg de 2-3 ori pe zi.

Aprobarbital (DCI), Alurate®, Acid 5-ali/-5-izopropilbarbituric

/0
NH-C/
/ \ CH2CH=CH2
O=C C/
\ I 'CH(CH3)2
NH-C ,,
0

Se prezlnta sub forma de cristale, cu gust amar, cu p.t. 140-141°C, insolubile in apa, solubile in
alcool, acetona, cloroform.
Acest medicament este utilizat ca sedativ si hipnotic in doze de 20-160 mg pe zi. administrate oral.

Butabarbital sodium (DCI), Butisol sodium, Sarea de sodiu a acidului 5-sec-butil-5-etilbarbituric

Se lntrebuinteaza ca hipnotic si sedativ. Se administreaza in doze de 100-200 mg ca hipnotic $i 8-60
mg pentru actiunea sa sedativa, Este bine suportat de organism $i nu produce efecte secundare. Durata
de actiune este de 5-6 ore.

Talbutal (DCI), Lotusate®, Acid 5-ali/-5-sec-butilbarbituric

A fost introdus in terapeutica in 1955 ca hipnotic si sedativ cu durata de actiune medie. Se admi-
il\istr~aza in doze de 30-50 mg pe zi ca sedativ $i 120 mg ca hipnotic. Actiunea se instaleaza la 15-30
inute dupa administrare.

397
CHIMIE FARMACEUTICA ···

c' Derivati barbiturici cu actiune de durata sourta (< 3 ore)

Pentobarbital sodium (DCI), Nembutal sodic, Sarea de sodiu a acidului 5-etil-5-(1-metilbutil)-b

bit uric

Pentobarbital este un derivat barbituric cu actiune de scurta durata, folosit ca hipnotic si sedativ. ·
adrninistreaza 15-200 mg pe zi oral si injectabil i. v. 50-200 mg pe zi. Ca sedativ se administreaza 30
de 3-4 ori pe zi.

Ciclobarbital (DCI), Phanodorm®, Acid cic/ohexeniletilbarbituric; 5-Cic/ohexenil-5-etilmaloniluree

Pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust amar, p.t. = 173-175°C, solubila in alcool etilic (1 :
cloroform (1 : 20), foarte greu solubila in apa ( : 800), se dizolva in solutii de hidroxizi $i carbonati alcalini.

//
0
NH-C C2H-
/ \ /

O=C. C:'CJ
. ·.
)

\ I
NH-C ,,
0

Prin tncatzire in prezenta acidului sulfuric formeaza o coloratie qalbena, care trece in brun. Aceasta
reactie ii diferentiaza de barbital $i fenobarbital.
In medii acide la cald, ciclobarbitalul da o coloratie rosie, reactie ce ii deosebeste de hexobarbital.
Derivat barbituric cu actiune hipnotica foarte puternica, dar de durata scurta. Are $i actiune sedativa.
Se administreaza 0, 1-0,2 g pe zi ca hipnotic cu 15 minute inainte de culcare si 0,05-0, 1 g pe zi ca sedativ,
Actiunea se instaleaza la 30 minute dupa administrare $i dureaza 2-3 ore. Se utilizeaza o perioada scurta
de timp pentru a preveni aparitia obisnuintei si dependentei,

Secobarbital (DCI), Seconel", Acid 5-alil-5-(1-metilbutil)-barbituric

Are actiune hipnotica si sedative. Se adrninistreaza in doze de 100 mg seara, inainte de culcare, ca
hipnotic $i 30-50 mg de 3-4 ori pe zi ca sedativ, oral sau rectal. Poate fi administrat sl parenteral in doze
de 100 mg pe zi.

398
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Derivati barbiturici cu actiune de durata foarte scurta ( 10-20 minute)

' '
Hexobarbital (DCI), Evipan®, Acid 5-( 1'-ciclohexenil)-1,5-dimetilbarbituric

lu~
//
0
NH-C Cl-J.,
I \ / _,
O=C\
N-C
I ,,
r
CH.,_, O

Este un hipnotic cu actiune rapida, bine tolerat de organism; produce un somn adanc, lnsa de du-
rata foarte scurta. Se administreaza in doze de 0,25-0,50 g pe zi. Trebuie folosit cu atentie deoarece are si
actiune depresiva asupra centrului respirator.

Tiopental (DCI), Pentotel", Acid 5-etil-5-(1 '-metil-n-butil)-2-tiobarbituric

. •· //
0
NH-C CH
/ \ / 2 s
S==C C
\ 1 'cH-CH2CH2CH3
NH-C I
"o CH3

Are actiune hipnotica foarte buna, dar de foarte scurta durata. Este contraindicat bolnavilor cu insu-
ficienta hepatica sau respiratorie.

MEDICAMENTE SEDATIVE $1 HIPNOTICE NONBARBITURICE

Numeroase medicamente, avand structure chimica diferita, sunt capabile sa produca sedare sau
hipnoza, care se asearnana, ca efect, cu cele produse de derivatii barbiturici.
Factorii care deterrnina selectia medicamentelor nonbarbiturice cu actiune hipnotica-sedativa sunt
aceiasi ca si la derivatii barbiturici, acestia referindu-se la timpul necesar pentru instalarea efectului
deprimant, durata, incidenta sl natura efectelor adverse.
Printre aceste medicamente, ureidele aciclice au Insusiri hipnotice $i sedative destul de importante.
Ureidele sunt derivati acilati ai ureei in care restul acil apartine unui acid alifatic cu catena ramficata,
avand in structura un halogen.
Ureidele sunt de doua feluri:
a) Ureide cu lant deschis avand formula urrnatoare:
NH-C-R
/ II
O=C 0
-,
NH2

in care daca:
• R este un lant normal, cornpusii au actiune hipnotica-sedativa slaba:
• R este ramificat, compusii au actiune hipnotica mai puternica:
• R contine un halogen, cornpusii sunt mult mai activi.
b) Ureide cu lant inchis (din aceasta clasa fac parte derivatii barbiturici)

399
CHIMIE FARMACEUTICA

UREIDE ACICLICE

Bromizovalul (DCI), Bromovel", a-Bromo-izovaleriluree; 2-Bromo-3-metilbuti/uree

Este o ureida cu lant deschis, care se prezinta sub forrna de pulbere cristalina alba, fara miros, cu
=
gust amar, p.t. 145-153°C, solubila in alcool, eter, cloroform, greu solubila in apa.
Este un bun hipnotic si sedativ, avand si slaba actlune anticonvulsivanta. Ca hipnotic se adminis ..
treaza seara, cu 30 minute inainte de culcare, in doze de 0,2-0,6 g, producand un somn de 5-6 ore, iar ca
sedativ se adrninistreaza oral 2-3 comprimate pe zi.
Se pare ca efectul anticonvulsivant se datoreaza prezentei atomului de brom din molecula.
Eliminarea din organism se face lent, iar dupa administrare repetata este posibila cumularea sa.
Mecanismul de actiune se explica prin eliminarea ionului Cl8 din lichidul extracelular.

PIPERIDINDIONE (IMIDE)
Unele imide ciclice, cunoscute si sub denumirea de piperidindione, au fost studiate din punct de
vedere al actlunii lor asupra SNC deoarece in structura lor chimica se regasesc e1ementele structurale
ca
caracteristice derivatilor barbiturici, in special fenobarbitalului. Astfel, s-a dovedit acesti compusi pot .fi
tolositi ca medicamente hipnotice si sedative.

Glutetimida (DCI), Doriden®, 3-Etil-3-fenilglutarimida, 3-Etil-3-feni/piperidin-2,6-diona

o® H
A fost introdusa in terapeutica in 1954 ca medicament hipnotic si sedativ. Este o pulbere alba,
solubila in alcool si alti solventi organici, insolubila in apa.
Somnul se instaleaza dupa 30 minute de la administrare si dureaza 4-8 ore. Produce un somn
placut si nu are urmari neplacute. Glutetimida este folosita pentru inducerea somnului in cazul lnsomniilor
simple si ca sedativ in stari de anxietate si tensiune nervoasa. Are si actiune anticonvulsivanta. de aceea
este utilizata in tratamentul epilepsiei.

Methyprylon (DCI), Noludet", 3,3-Dietil-5-metil-2,4-piperidindiona

0
HsC2)1Jfll
4 CH3
3 5
HsC2 2 l 6 H
~ N
0 H

A fost introdus in terapeutica in 1955.

400
 XII. Medicamente cu actiune asupra sistemului nervos central

Se prezinta sub forma de pulbere alba sau cristale incolore, cu p.t. 74-77°C, solubila in apa, alcool,
zen, cloroform.
~ .Acest medicament este utilizat pentru inducerea somnului, fiind administrat seara, cu 15-30 minute
inte de culcare, in doze de 0,25-0,40 g, avand durata medie de actiune,

DERIVATI DE CHINAZOLONA

Methaqualona (DCI), Quaalude®, Perest", Sopot", 2-Metil-3-orto-tolil-4(3H)-chinazolinona

• HCI

Se toloseste sub forma de clorhidrat.

lntrodusa in terapeutica in 1965, se prezinta sub forma de pulbere alba, insolubila in apa (clorhi-
este solubil), solubila in alcool, eter, cloroform.
Este un medicament hipnotic si sedativ de durata medie, foarte bine suportat de organism. Se adminis-
oral sau rectal, in doze de 0, 10-0,30 g ca hipnotic si 0, 10 g ca sedativ. Are si actiune anticonvulsivanta.
Utilizat un timp indelungat poate produce dependenta fizica $i psihica.

Etaqualona (DCI), 2-Meti/-3-( o-etilfenil)-4(3H)-chinazolinona

Acest compus se utilizeaza ca hipnotic si sedativ, actiunea fiind asernanatoare cu cea a Metaqualonei.

Mecloqualona (DCI), 2-Metil-3-( o-clorofenil)-4(3H)-chinazolinona

Se pare ca prezenta atomului de clor pe radicalul fenil face ca actiunea hipnotica si sedativa sa fie
mal pronuntata.

AL COO LI

Actiunea hipnotica sl sedative a alcoolilor este intluentata de o serie de factori, astfel:

- aenunea hipnotica creste proportional cu nurnarul atomilor de carbon din rnolecula, fiind maxima la
Cs-Cs, dar creste si toxicitatea (alcool metilic < alcool etilic < alcool propilic, etc);

401
CHIMIE FARMACEUTICA

- in ceea ce priveste natura atomului de carbon de, care se leaga grupa hidroxil, acnunea hipnot"
creste de la alcool primar la alcool secundar. apoi la alcool tertiar:
- actiunea hipnotica scade pe rnasura ce creste nurnarul grupelor hidroxil din rnolecula (alcoo
hexilic este un hipnotic puternic, in timp ce manitolul este lipsit de activitate);
- actiunea hipnotica creste in cazul alcoolilor nesaturati (alcool saturat < alcool nesaturat);
- prezenta halogenilor in rnolecula deterrnina cresterea actiunii hipnotice.

Amilenhidrat(DCI), Hidrat de amilen, A/cool amilic tertier, 2-Metil-2-butanol

CH.,
I _,
CR·CH2-C-CH.,
_, I _,
OH
Este un lichid in color, cu miros camforat, cu gust arzator, p.f. = 97-103°C, miscibil cu apa si maio-
ritatea solventilor organici.
Are actiune hipnotica destul de intensa. la doze de 2-4 g pe zi, administrate sub forma de potiuni,
siropuri, capsule, si sedative. de aceea este utilizat in tusea convulsive la copii. Are si · actiune anticon-
vulsivanta.
Se utilizeaza foarte putin deoarece este iritant pentru mucoasa qastrica, iar folosirea repetata pro-
duce obisnuinta.

Clorbutanol(DCI), ctoretonti". 1, 1, 1-Tric/oro-2-metilpropan-2-ol

CH3
I
cc1.,,. -c-cH.,
I _,
OH
Este 0 substanta solida, cu p.t. 80°C, cu miros camforat, greu solubila in apa, U$Or solubila in alcool,
eter, cloroform, glicerina, uleiuri grase. Desi nu este solubil in apa, este antrenabil cu vapori de apa,
metoda fiind foloslta pentru purificare.
Prin tncalzire in mediu alcalin se descompune in acetona si cloroform. Este intrebuintat ca hipnotic,
administrat oral in doze de 0,5-1 g pe zi, provocand un somn asemanator cu eel fiziologtc; care dureaza
5-8 ore. in doze mai mici este utilizat ca antivomitiv.
Clorbutanolul poate fi utilizat si extern, sub forma de solutii, unguente sau pulberi, pentru proprieta-
tile sale antiseptice si anestezice locale.

Ethchlorvynol(DCI), Pteciayl", 1-Cloro-3-etil-1-penten-4-in-3-ol

H--C-H2C
-' "c /
OH

CL., / "-c=CH
C=CH -
H/

A fost introdus in terapeutica in 1955. Este un lichid galbui, in prezenta aerului si luminii se inchide
la culoare, nu este miscibil cu apa, dar este miscibil cu majoritatea solventilor organici.
Este sedativ, hipnotic $i anticonvulsivant. Ca hipnotic se admlnistreaza in doze de 0,30-1 g oral, cu
15-30 minute inainte de culcare, iar somnul dureaza 5-6 ore. Ca sedativ se adrninistreaza cate 0,1-0,2 g
pe zi.

402
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sisfemului nervos central

ALDEHIDE $1 DERIVATI
Cornpusii acestei clase au fost printre primii utilizati ca hipnotice, cloralul fiind introdus in terapeutica
in 1869, iar paraldehida in 1882. Analogii si derivatii acestora, ea $i cloralbetalna sl petricloralul, au fost
mtrodusi in terapeutica cu scopul de a reduce sau de a Inlatura dezavantajele pe care le prezinta cloralul.

Cloralhidrat(DCI), Noctec®, Chloret", Ttictoroecetelaenkie monohidrat, 2,2,2-Tricloro-1, 1-etandio/

CCIJCH(OH)2

Acest compus este, de fapt, un hidrat de atdehida. Datorita celor trei atomi de clor din moteeula,
hidratul de aldehida este instabil. Se prezinta sub torma de cristale incolore, transparente, sau pulbere
eristalina alba; cu miros caracteristic $i gust amar, cu p.t. =
52.;;...54"C, solubila in apa, alcool, eter,
cloroform, uleiuri grase.
Cloralul anhidru (CCbCHO) este un lichid uleios, incolor, cu miros iritant. p.f. =
97,6°C, iar la tratare
cu apa in cantitati echimoleculare se forrneaza cloralhidrat.
Se obtine prin barbotarea unui curent de clor gazos in alcool. Reactia are loc la inceput la rece, apoi
are loc o lncalzire progresiva pana la aproximativ 100°C, conform reactiei care urmeaza:

+ Cli(oxidare) O /OC2H5 + 3CJi (clorurare)

CHrCH2-0H ----- CH -C'~ CHrCH......._
- 2HCI 3 'H
OC2H5 - 3HCl
alcool etilie aldehida acetica acetalul etilic al
acetaldehide i
/OC2Hs H20/HCI /OC2Hs H2S04 cone. (ferbere)
__.. CCb-CH......._ >- CClrCH......._
OC2H5 - C2HsCI OH - C2HsOH
tricloroacetalul etilic serniacetalul etilic
al acetaldehidei al aldehidei tricloroacetice
(alcoolat de cloral)

0
---1•- cc1 .. -c'l
j 'H
cloral anhidru cloralhidrat

Produsul final trebuie toarte bine puriftcat deoarece, dupa cum se vede mai sus, din reactii rezulta si
produsi secundari: acid clorhidric, clorura de etil si aldehida acetica, care pot fi izolati, Aldehida acetiea,
p_rin clorurare, formeaza clorura de acetil care, prin aditionarea unei molecule de alcool etilic conduce la
acetat de etil, compus care poate impurifica cloralhidratul.

0 0
CJ-1.. -C'l CH .. -C'l
- HCI j 'c1 -HCI j 'OC2Hs
aldehida acetica clorura de acetil acetat de etil
, Purificarea se face prin recristalizare din cloroforrn sau benzina usoara,

403
CHIMIE FARMACEUTICA

Cloralhidratul,in prezenta aerului $i luminii, se descompune cu formare de acid tricloroacetic,acid formic,

cloroform si acetati, produsi care pot impurifica compusul initial, In caz de conservare necorespunzatoare.

cc1,-c<::~
02 (ox.)

acid tricloroacetic (acid foarte tare)

scindare cloroform formiat de potasiu

haloforma

Cloralhidratul este un hipnotic $i sedativ, foarte puternic, administrat oral sau rectal, in doze de
0,50-4 g. Somnul se instaleaza dupa 30 minute de la administrare si dureaza 5-8 ore. Produce un somn
U$Or, apropiat de somnul fiziologic. Ca sedativ, efectul apare dupa 10-15 minute. Actiunea sa analgezica
este destuf de slaba. Este utilizat in intoxicatii cu stricnina. in nevralgii, colici hepatice datorita proprietatilor
anticonvulsivante si antispasmodice.
Oatorita toxlcitatii sale hepatice, renale si cardiace, cloralhidratul are Intrebuintari !imitate.
Se foloseste si extern ca antiseptic si antipruriginos.

Chloralbetaine (DCI), Beta-Chlo/ID, Cloralhidrat betaina

/OH @ e
CCh-CH • (CH3)3NCH2COO
- ..._OH

Este o oornbinatie chirnica a cloralhidratului cu betaina, avand proprietati hipnotice si sedative egale
cu cantitatea de cloralhidrat inclusa in acest a mestee (la o tableta avand concentratia de 850 mg, cores-
pund 500 mg de cloralhidrat). Acest campus este superior cloralhidratului deoarece nu are gust, iar efec
tele secundare neplacute sunt mereu diminuate. Se pare ca uneori produce iritatie gastrica.

Petrichloral (DCI), Pentaeritritol ctorel", 1, 1'-[2,2-bis(2, 2, 2-Tricloro-1-hidroxietoxi)-metil]-

1, 3-propandiol-bis-( oxi)-bis-{2, 2, 2-tricloroetanol]
OH
I
0-CH-CCb
I
CH2
I
CCl3-CH-O-CH,-C-'CH2-0-CH-CCl3
I ~ I I
OH C~ OH
I ~
O-CH-CCl3
I
OH

A fast introdus in terapeutica in 1955 $i este semiacetalul rezultat intre pentaeritrol si cloral. Are
actiune hipnotica si sedative. Ca sedativ se adrninistreaza oral 300 mg in timpuf zilei, iar ca hipnotic in
doze cuprinse intre 0,.6-1,2 g seara, cu 30 minute inainte de culcare.

Chloralodol(DCI), Chlorhexadof>, 2-Metil-4-(2', 2', 2'-tricloro-1 '-hidroxietoxi)-2-pentanol

Clorhexadolul, asemanator cu petricloralul, este un semiacetal format din cloral si un alcool. in

stomac este hidrolizat cu eliberare de cloral, dar este mai bine suportat de bolnavi datorita gustului $i
mirosului caracteristic. La 1,6 g clorhexadol corespunde 1 g cloralhidrat. Este hipnotic si sedativ.
404
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervo« Cf:Jn(ral

Triclofos (DCI), HipnogaF, 2,2,2-Tricloroetil-dihidrogensodiu fosfat; Sarea monosodice a mono-

esterului fosforic al alcoolului tricloroetilic

Acest campus este repede hidrolizat in organism la tricloroetanol, care irnprirna o activitate sedative
~i hipnotica. Ca hipnotic se administreaza oral 1,5-4 g pe zi, seara, cu 15-30 minute inainte de culcare.
Produce un somn profund $i odihnitor. Ca sedativ se adrninistreaza oral 0,50 g in timpul zilei. Produsul
este bine tolerat de organism, nu este toxic, iar eliminarea se face repede.

Paraldehida (DCI), 2,4,6-Trimetil-1,3,5-trioxan

CH3
I
CH
o" 'o
I I
H3C-HC, _.......CH-CH3
0

A fast introdusa in 1882 si folosita ca hipnotic si sedativ. Se obtine in urma trirnerizarii acetaldehidei,
in prezenta de acid sulfuric in cantitate foarte mica, sau de ZnCl2, la ternperatura de aproximativ 10°C.
Este un lichid incolor, cu miros caracteristic, respinqator sau lntepator, cu gust arzator, putin solubil
in apa, miscibil cu majoritatea solventilor organici.
Are actiune hipnotica si sedative buna, toxicitate scazuta, dar prezinta dezavantjul ca are gust
neplacut si miros caracteristic persistent. Ca hipnotic se administreaza in doze de 4-10 ml. Are $i actiune
anestezica.
Sub actiunea luminii $i oxigenului se descompune in acetaldehida si acid acetic, de aceea trebuie
atentie la modul de pastrare.

IMIDAZOPIRIDINE

Acesti cornpusi rezulta in urma condensarii unui nucleu imidazolic cu unul piridinic, modelul struc-
tural servind pentru obtinerea unui nurnar important de derivati, avand actiune hipnotica $i sedativa, Dintre
acestia amintim: Zolpidem $i Alpidem.

Zolpidem (DCI), Stilnox®, N,N,6-Trimetil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3- ecetemkis (tartrat).

H3C C=t-Q /'"

;J
I/
·.

CH2-CO-N
-
~
_...CH3
CH
3
•
..
COOH
I
HC-OH
I
HO-CH
'CH3 I
COOH

Se prezinta sub forma de pulbere microcristalina alba, cu p.t.=193-197°C, insolubila in apa. Se

TOl<>seste sub forma de tartrat acid, solubil in apa, Baza este stabila la caldura si lurnina, in timp ce solutia
acoasa obtinuta din tartratul respectiv este stabila la un pH cuprins intre 1,5-7,4.

405
CHlMIE FARMACEUTICA

Acest campus are actiune hipnotica rapida, actionand prin fixare de receptori benzodiazepihidi.
indicat in tratamentul de scurta durata a insomniei. Dozele uzuale sunt cuprinse intre 10-20 mg, ad··
trate oral seara, cu putin timp inainte de culcare, deoarece actioneaza rapid. Nu produce obisnui
Efectele secundare sunt asernanatoare celor produse de benzodiazepine.
Zolpidemul este contraindicat in miastenia gravis, insuflcienta hepatica severs, insuficienta respi
torie. De asemenea, trebuie administrat cu prudenta la pacientii care prezinta simptome de depresie.
Nu este recornandata folosirea acestui campus pe termen lung, iar durata tratamentului nu treb
sa depaseasca 4 saptarnani.
Acest campus nu se adrninistreaza concomitent cu alcool, deoarece efectul sau este potentat
urma acestei asocieri. Absorbtia este rapida, timpul de Injurnatatire este scurt (2, 4 ore), iar durat!
actiune este de 6 ore. Metabolizarea se realizeaza moderat la primul pasaj hepatic, toti rnetabohtii fi
inactivi farmacologic, iar eliminarea lor se face prin urina (56%) si fecale (37%).

Alpidem (DCI), AnanxyF, 6-Cloro-2-(p-clorofenil)-N, N-dipropilimidazo-[1, 2-a]-piridin-3-acetamida

Cl~r:k
~f-0:// I/
-
~ Cl

,,,.C3H1
CHrCO-N..,
C3H7

A fost introdus in terapeutica in 1987, ca sedativ si hipnotic.

Se administreaza oral in doze de 50-75-150 mg pe zi.

CICLOPIROLONE

Sunt cornpusi care prezinta in structura un inel de 2-pirolona condensat cu un heterociclu la

legatura CrC4.

Zopiclon (DCI), lmovane®, Esterul acidului 4-metil-1-piperazincarboxilic cu 6-(5-cloro-2-piridil)-

6, 7-dihidro-7-hidroxi-5H-pirolo [3, 4-b}-pirazin-5-ona

~
NQ' aCI
I N N
~ I\
N 0-C-N N-Cl-l3
II \__/ -
0

Zopiclon se teaqa la nivelul receptorilor GABA-ergici centrali la un situs diferit de al benzodiaze-

pinelor. Nu are afinitate pentru receptorii GABA-ergici periferici. Are actiune hipnotica, sedativa, miorela-
xanta, anticonvulsivanta. Efectul se instaleaza rapid. Produce un somn profund ~i de durata. Este indicat in
hiposomnii produse de anxietate, excitatii emotionale, insomnii datorate tulburarilor psihice majore. Se
administreaza oral 7 ,5 mg pe zi ca hipnotic.
Efecte secundare: sornnolenta la trezire, arneteala, uneori excitatie, cefalee, astenie. Dupa admi-
nistrare prelungita apare sindromul de abstinenta.
Durata tratamentului nu trebuie sa depaseasca 4 saptarnani, Este contraindicat in insuficienta respi-
ratorie decompensata, insuflcienta hepatica severa, miastenia gravis. in timpul tratamentul se evita adminis-
trarea bauturilor alcoolice; de asemenea, nu se adrninistreaza concomitent cu medicamente blocante
neuromusculare, in special miorelaxante nedepolarizante, neuroleptice ~i alte depresive ale SNC.

406
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Suriclon (DCI), Esteru/ acidului 4-metil-1-piperazincarboxilic cu (±)-6-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-

2,3,6, 7-tetrahidro-7-hidroxi-5H-p-ditiino-[2,3-c]-pirol-5-ona

Actiunea terapeutica ~i indicatiile sunt asernanatoare celor rnentionate la Zopiclon.

BENZODIAZEPINE
Reprezinta o clasa de cornpusi organici biciclici, care rezulta in urma fuzionarii unui nucleu benzenic
cu un heterociclu cu sapte atomi (diazepina).

---·
gO(NI \_
9 1 2

3CH2
7~ /
==N
6 5 4
benzen 1,4-diazepina
3H-1,4-benzodiazepina

Exista mai multi izomeri de pozitie:

a) 3H""'." 114-benzodiazepine c) 3H-2,3-benzodiazepine
b) 3H-1,5-benzodiazepine
I

O N
N
5
"" CH2
/

Dintre acesf izomeri eel mai utilizat este 3H-1,4-benzodiazepina. 1,4-Benzodiazepin-2-onele intra in
structura unui nurnar mare de compusi. Ele se deosebesc unele de altele prin substituenta din pozitiile urmatoare:

R 0

~~
CH-R'
/
x -N
Ar

N1: R poate fi: hidrogen, metil, ciclopropil;

C3: R' = alcool secundar, carboxil, ester;
C5: Ar = fenil, care poate avea un subtituent (Cl sau F);
C7: X = clor, fluor, nitro.
407
CHIMIE FARMACEUTICA

in functie de modul in care este substituit nucleul 1,4-benzodiazepin-2-ona exista mai multe tip
de compusi:
a) 1,4-Benzodiazepin-2-one nesubstituite la C3 (Flunitrazepam)
b) 1,4-Benzodiazepin-2-one substituite la C3 (Temazepam)
c) 1,4-Benzodiazepin-2-one substituite cu grupare metilen la C2 (Medazepam)
Benzodiazepinele, la temperatura de 100°C, in prezenta de acid clorhidric, se descompun cu for-
marea 2-aminobenzofenonei, care poate fi identificata ~i dozata. in functie de prezenta sau absenta unui
substituent la N1, reactiile de identificare si dozare sunt diferite:
- in cazul derivatilor fara substituent la N1, dupa hidroliza acida are loc reactia de cuplare a
2-aminobenzofenonei rezultate cu fenol sau cu p-naftol, in solutie alcalina. conform reactiei urrnatoars:

HCl/l00°C

I) NaN02/HCl (0-5°C)
2) C6HsOH r7'Y
"/"' N=N-o-~
- OH

X~C=O
I
Ar
azoderivat colorat

- in cazul derivatilor substituiti la N1, dupa hidroliza acida, 2-aminobenzofenona rezultata sub actiunea
carbonatului de potasiu, la temperatura de 100°C, se ciclizeaza la acridona, compus intens fluorescent:

U
NH-R
HC1/I00°C
~
X C=O
I
Ar

x x
0

Acri dona

Benzodiazepineleactioneaza asupra receptorilorbenzodiazepinici.Actiunea farmacoloqica este de 3 tipuri:

- sedativ, hipnotic ~i anxiolitic; aceste efecte depind de natura substituentului de la C1 si de doza
administrata. La doze mici, benzodiazepinele scad electiv agresivitatea, fara a avea efect sedativ, deci sunt
anxiolitice, iar la doze mari au efect sedativ si hipnotic, in special cele care au in structura gruparea -N02
(Nitrazepam, Flunitrazepam);

408
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

- miorelaxant, actioneaza prin deprimarea reflexelor medulare, la doze egale cu cele anxiolitice;
- anticonvulsivant- in toate formele de convulsii.
Benzodiazepinele sunt indicate ca sedative si hipnotice, in insomniile de natura ernotionala (in locul
barbituricelor). Se administreaza seara, la culcare. De asemenea, se adrninistreaza in stari de anxietate,
niperemotivitate, start depresive.
Sunt contraindicate in miastenie datorita efectului miorelaxant.

DERIVATI Al 1,4-BENZODIAZEPINEI
Nitrazepam (DCI), Mogadon®Num; 1,3-Dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

=
Substanta cristalina alba, p.t. 224-226°C, insolubila in apa, solubila in alcool, acetona sl cloroform.
Se obtine prin condensarea 2-aminobenzofenonei cu esterul etilic al acidului aminoacetic, in mediu
de piridina. lntermediarul rezultat este supus nitrarii, folosind ca agent de nitrare azotatul de potasiu in
prezenta de acid sulfuric concentrat.

Esterul etilic al
2-Aminobenzofenona acidului aminoacetic Benzodiazep ina

Nitrazepamul are actiune hipnotica de lunga durata, producand un somn apropiat de eel fiziologic,
profund. Este indicat in insomniile provocate de suprasolicitare nervoasa, deprimare psihica. Se adrninis-
treaza 5-10 mg seara, inainte de culcare.
Are si actiune miorelaxanta slaba si tranchilizanta.
Este contraindicat femeilor Insarcinate. conducatorilor auto ~i persoanelor care consurna alcool. De
asemenea, este contraindicat in miastenia gravis.

Flunitrazepam (DCI), Flunicoc®, Hypnodorm®, Nilium®, Rohipnot", 5-(o-F/uorofenil)-

1,3-dihidro-1-metil-7-nitro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona
CH3 0

~~
CH2
/
02N -N

409
CHlMIE FARMACEUTICA

Acest compus a fost introdus in terapeutica in 1976, se prezinta sub forma de cristale aclcutare,
=
culoare galben-deschis, cu p.t. 166-167°C.
Are actiune hipnouoa, sedativa, anticonvulsivanta. miorelaxanta, tranchilizanta.
Se adrninistreaza oral cate 0,5-2 mg, inainte de culcare.
Flunitrazepamul este indicat in tratamentul insomniei de scurta durata, in special in
adormire, durata tratamentului fiind sourta (eateva zile, pana la doua saptarnani). Este eontraindica
miastenia gravis, insuficienta respiratorie, insuficienta hepatica. Se recornanda evitarea consumului
alcool pentru a evita potentarea efectului sau sedativ si a efectelor secundare. De asemenea, se e
administrarea concomitenta c.te rieurciJeptice, antidepresive. araa,lgetice narcotice. antiepileptice, anestezl
sl sedative, antihistaminice, deoarece potenteaza efectul acestora.
Reactiile adverse produse de flunitrazepam apar la inceputul tratamentului si se manifesta pr
sornnolenta, oboseala, cefalee, ameteala, slabiciune musculara, fenomene ce dispar dupa administra
repetata, sau la intreruperea tratamentului.
Dupa administrare orala, se absoarbe integral, iar biodisponibilitatea este de 85%. Metabolizarea a
loc la primul pasaj hepatic, rezultand urmatorii metaboliti: 7-amino-flunitrazepam $i N-desmetilflunitr
zepam, ultimul fiind activ din punct de vedere farmacologic. Ambii metaboliti se elirnina pe cale renala.

Nimetazepam (DCI), Elim in®, Hypnon®, 1, 3-Dihidro-1-metil-7-nitro-5-fenil-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on

Pulbere cristalina, de culoare galben-deschis, p.t. =

156-157°C.
Are actiune hipnotica si sedativa. Ca hipnotic se adrninistreaza oral. in doze de 3-5 mg, inainte d
culeare.

Flurazepam (DCI), Da/mane®, Benozli", 7-C/oro-1-[2-( dietilamino)-eti/]-5-(o-fluorofenil)-1, 3-dihidro-2

1, 4-benzodiazepin-2-ona

Cl

A fost introdus In terapeutica in 1970. Se prezinta sub forrna de pulbere cristalina alba sau sla
galbuie, fara mires, solubiia in apa, U$Or solubila in alcool, insolubila in eter. Se foloseste sub forrna d
monoclorhidrat sau diclorhidrat.
Se utilizeaza in terapeutica Tn doze de 10-30 mg, ca hipnotic, administrat seara, inainte de culcare.

410
 XII. Medicamente cu actiune asupra sistemului nervos central

Ooxefazepam (DCI), Doxans®, 1-(2-Hidroxietil)-3-hidroxi-7-cloro-1, 3-dihidro-5-(o-fluorofenil)-

-1, 4-benzodiazepin-2-ona

Cl

Este utilizat in terapeutica pentru efectul sau hipnotic foarte intens si toxicitatea redusa. Acest medi-
cament este de 2-4 ori mai activ decat Flurazepamul.

Quazepam (DCI), Temodel", 7-Cloro-1-(2,2,2-trifluoroeti/)-5-(o-fluorofenil)-1,3-dihidro-

2H-1, 4-benzodiazepin-2-tiona

Cl

in terapeutica se foloseste ca hipnotic. in organism se rnetabolizeaza transtormandu-se in 2-0xo-

quazepam $i N-dezalchil-2-oxoquazepam, identic din punct de vedere chimic cu N-dezalchilflurazepam.
Se pare ca efectul terapeutic este determinat de 2-oxoquazepam.
Se adrninistreaza doze de 7,5-15 mg, seara, cu 30-60 minute inainte de culcare.

Temazepam (DCI), Normison®, Levenoxol", Lilizepam®, 7-Cloro-1,3-dihidro-3-hidroxi-1-metil-

5-fenil-2H-1, a-benzcaiezeptn-a-one

CI-13 0

~~
CH-OH
/
Cl -N

A fost introdus in terapeutica in 1970, sub denumirea de Levanoxol.

Se prezinta sub forma de pulbere cristalina alba, fara mires, insolubila in apa, putin solubila in
usor solubila in cloroform.
Este utilzat in terapeutica pentru lnsusirile sale sedative, hipnotice, anxiolitice sl miorelaxante.
Ca hipnotic se adrnlnistreaza oral cate 10-30 mg, inainte de culcare.

411
CHIMIE FARMACEUTICA

Lormetazepam (DCI), Loremet", Nocetmid", Pronoctan®, 7--Cloro-5-(o-clorofenil)-1,3-dihi

3-hidroxi-1-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

CH3 0

~---< /
CH-OH
Cl -N

Are actiune hlpnotica. Se adrninistreaza oral in doze de 0,5-2 mg, seara, inainte de culcare.

Halazepam (OCI), Alapryl®, Pacinone®, Paxipam®, 7-Cloro-1,3-dihidro-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroet~/

2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona

CH,,tCF3
I ~O
N~
CH2
/
Cl -N
C6Hs
Are actiune hipnotica. Prin metabolizare se transforms in N-metildiazepam (Nordazepam).
Se administreaza oral, in doze de 20-40 mg, de 3 ori pe zi.

BENZODIAZEPINE CU UN HETEROCICLU SUPUMENTAR

DERIVATI Al BENZODIAZEPINEI
'
Triazolobenzodiazepine

R=H; Estazolam (Nuctalon)

R = -CH3; Ar= (o)Cl-C6H4- Triazolam (Halcion)

R = -CH3 Ar= C6H5- Alprazolam (Xanax)

Acesf cornpusi sunt 1,4-benzodiazepine care prezinta o punte intre atomii N1 si C2.

412
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos qentral

Se obtin prin inlocuirea atomului de oxigen de la C2 din molecula benzodiazepinei corespunzatoare

un atom de sulf, sub actiunea pentasulfurii de fosfor, iar compusul rezultat se condenseaza cu o
N-acilhidrazina:

Spectrul de activitate al triazolobenzodiazepinelor este asemanator cu eel al 1,4-benzodiazepinelor,

adica au efecte sedative. hipnotice intense, anxiolitice, anticonvulsivante, miorelaxante, fara efecte ne-
Ep4a,cute la trezire, ca in cazul hipnoUcelor.
Sunt indicate in insomnii datorate starilor de anxietate si contraindicate in miastenie sl sarcina.

Estazolam (DCI), Domnemid", Eurodin®, Nuctalon®, Tasedan®, 8-Cloro-6-fenil-4H-S-triazolo-

~1·3-a]-[1, 4]-benzodiazepina

A fost introdus in terapeutica in 1978, sub numele de Eurodin. Se foloseste ca hipnotic, in doze de
1-2 mg, seara, inainte de culcare.

Triazolam (DCI), Halcion®, Novodorm®, Songa~, 8-Cloro-6-( o-clorofenil)-1-metil-4H-S-triazolo-

[4,3-a]-[1, 4]-benzodiazepina

Aceasta substanta are proprietati sedative, hipnotice, tranchilizante si miorelaxante.

Se adrninistreaza in doze de 250 mg, inainte de culcare, pentru tratarea insomniilor datorate unor
cauze diverse.

413
CHIMIE FARMACEUT<ICA

Alprazolam {DCI), Alprox®, Frontin®, He/ex®, - Xanax®, Tafif>, Trankirnazin®, Zolarern®, 8-Clo
1-metil-6-fenil-4H-S-triazolo-[4, 3-a]-[1, 4)-benzodiazepina

Este o triazolobenzodiazepina cu actiune hipnotica, dar ~i sedativa, tranchilizanta, rniorelaxanta,

anticonvulsivanta.
Se admmistreaza oral in doze de 0,25-0,5 mg pe zi seara, lnainte de culcare, pentru trata.r,~~
insomniilor datorate stresului sau starilor anxioase. --A

Aprazolamul produce efecte depresive aditionale ale SNC cand este asociat cu alte medicamente
psihotrope, anticonvuisivante, antihistaminice ~i alcool.
Reactiile adverse se rnanifesta prin somnolenta, arneteala: uneori apar tulburari de vedere, cefal~~.
insomnie, anxietate, tremor, tulburari de memorie. Aceste tulburari apar, de obicei, la inceputul tratamentti-
lui si dispar in cursul tratamentului, la reducerea dozelor sau la intreruperea tratamentului. Dupa adrni-
nistrare orala, concentratia plasrnatica este atinsa in 1-2 ore de la administrare, iar T1/2 este de 12-15 ore.
in urma oxidant, in organism, rezulta alfa-hidroxialprazolarn si o benzofenona, primul avand jurnatate din
actiunea biologica a alprazolamului, iar ultimul fiind complet inactiv.
Eliminarea se face prin urina,

Loprazolam (DCI), Dormonoct", Havlane®, Sonin®, 6-(o-Clorofenil)-2,4-dihidro-2-[(4-metil-

1-piperazinil)-metilen )-8-nitro-1H-imidazo-[1,2-a]-[1, 4}-benzodiazepin-1-ona

Datorita Insusirilor sale este folosit ca sedativ, hipnotic, anxiolitic, miorelaxant, in doze de 1-2 mg,
administrat seara, inainte de culcare, pentru tratarea simptomatica a insomniilor.

414
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Brotizolam (DCI), Lendormiri", 2-Bromo-4-(o-clorofenil)-9-metil-6.H-tieno-[3,2-f]-S-triazolo-

[4,3-a]-[1,4]-diazepina

H3C\N'N
BryS~N)
-N
Cl

Acest medicament este utilizat ca hipnotic in doze de 125-250 mg, inainte de culcare.

Etizolam {DCI), Depas®, 4-( o-Clorofenil)-2-etil-9-metil-6H-tieno-[3, 2-f]-S-triazo/o-[4, 3-a]-

[1,4]-diazepina

Este utilizat pentru proprietatile sale sedative, hipnotice si anxiolitice, in doze de 0,5-1 mg, de 3 ori
zi, ca sedativ.

Haloxazolan {DCI), Some/in®, 1 O-Bromo-11 b-( o-fluorofenil)-2, 3, 7, 11b-tetrahidrooxazo/o-[3,2-d]-

1,4]-benzodiazepin-6( 5.H)-ona

Br

Este o pulbere cristalina incolora, cu p.t. 185°C, lnsolubila in apa,

Se toloseste ca hipnotic in doze de 5-1 O mg, inainte de culcare, pentru tratarea insomniilor.

415
CHlMIE FARMACEUTICA

Xll.3. Medicamente tranchHizante fanxiolitice)

Anxietatea este o stare afectiva patologica, caracterizata prin aqitatie psihomotorie, tearna nedesl
~ita fara o cauza reala, si prin multiple reactii vegetative care o Insotesc.
Anxietatea poate aparea la persoane aparent sanatoase, este de durata scurta ~i de intensita
redusa. Mecanismul de producere este complex, fiind declansat de factori de mediu sau factori endogeni.
Tranchilizantele propriu-zise, numite si tranchilizante minore, anxiolitice sau ataractice, sunt medica
mente ce inlatura selectiv starile de spaima, frica. fncordare ernotionala, dezadaptare la mediul ambian
fiind eficace in nevroze si in starile intermediare.
Actiunea lor consta in diminuarea anxietatil, reducerea agitatiei psihomotorii, a starii de tensiun
psihica, a reactiilor ernotionale, echilibrarea comportamentului afectiv. Aceste medicamente nu tnfluenteaza
facultatile intelectuale, functiile senzoriale, nu produc o deprimare qenerala, nu produc somn; potenteaza alte
deprimante selective ale SNC (anestezice generale, hipnotice, analgezice, anticonvulsivante) sau ne-
selective.
in functie de structura chimica, tranchilizantele se clasltlca in:
1) Derivati ai 1,3-propandiolului
2) Derivatl ai difenilmetanului
3) Derivati ai benzodiazepinei
4) Derivati cu structuri diverse

1) DERIVATI Al 1,3-PROPANDIOLULUI (CARBAMATI)

Studiile efectuate asupra unor derivati ai glicerolului au condus la sinteza compusului

2-metil-2-propil-1,3-propandiol din care, prin transformarea grupelor hidroxil din pozltiile 1,3 in carbamat,
s-a obtinut 2-metil-2-propil-1 ,3-propandiol-dicarbamat.
Esterii carbamici se obtin pornind de la fosgen, care se trateaza cu alcool la ternperatura scazuta
(10°C), si o arnina tertiara (trialilamina). Cloroformiatul de alchil rezultat se trateaza cu arnoniac pentru a
rezulta carbamatul de alchil. Fiind esteri, hldrolizeaza usor, mai intai functia ester, apol acidul carbamic, cu
eliberarea aminei ~i a dioxidului de carbon.
Prin hidroliza acida se forrneza sarea respectiva a aminei, alcoolul ~i dioxidul de carbon.
Hidroliza alcalina conduce la formarea aminei primare volatile, a carbonatului anorganic si alcoolului
primar, conform schemei ce urmeaza:

in aceasta grupa intra urmatorii cornpusi:

416
 XII. Medicamente cu eciiune asupra sistemului nervos central

Meprobamat (DCI), Andaxin®, Carbaxin®, EquaniF, Miltown®, Meprotam®, 2-Metil-2-propiltrimetilen-

icarbamat; 2-Metil-2-propil-1, 3-propandioldicarbamat; 2, 2-Di-( carbamoil oximetil)-pentan

Se obtine pornind de la doua molecule de propanaldehida care, prin condensare crotonica in mediu
bazic, forrneaza o aldehida nesaturata. Metil-2-pentenaldehida rezultata tormeaza, prin hidrogenare cata-
litica, 2-metil-propanaldehida, care este condensata cu aldehida formica pentru a forma 2-hidroximetil-
:propanaldehida, iar aceasta este hidrogenata catalitic la 2-propil-1,3-propandiol. Acesta este tratat cu
,g~n. iar intermediarul rezultat se trateaza cu amoniac pentru a obtine Meprobamat.

CH=O

H2/Pd
>

=
Se prezinta sub forma de pulbere alba, insolubila in apa, cu gust amar, p.t. 105-106°C, solubila in
organici.
Meprobamatul produce relaxarea musculaturii scheletice prin blocarea intemeuronala la nivel spinal.
asemenea, are actiune tranchilizanta, anticonvulsivanta. Ca tranchilizant se foloseste in startle de
i~~ate, anqoasa, stari de tensiune nervoasa. Daza uzuala este 400 mg, de 3 ori pe zi. Are actiune
·aa', U$Or hipnotica (in functie de doza). Induce frecvent somnul $i uneori provoaca vertij. Actiunea
upra SNC a alcoolului si meprobamatului se potenteaza reciproc la doze slabe, determinand aparitia
or tulburari psihomotorii importante. La administrare de doze mari pot aparea reactii alergice, greata,
orna, diaree.

Carizoprodol (DCI), Carisona®, Soma®, Reta®, Flexettret", 2-Metil-2-propil-1, 3-propandiol-3-

arbamat-1- izopropilcarbamat

A fast introdus in terapeutica in 1959, datorita proprietatii sale de relaxant muscular.

Dificultatea sintezei consta in prezenta celor doua grupe carbamoil diferite. Ca urmare, trebuie efec-
ate doua carbamoilari succesive. Se porneste de la 2-metil-2-propil-1,3-propandiol.
Este o pulbere cristalina alba, inodora, cu gust amar, p.t. = 92-93°C, foarte putin solubila in apa.
lubila in majoritatea solventilor organici, solubila in solutii diluate de acizi si hidroxizi alcalini.
417
CHIMIE FARMACEUTICA

Carizoprodol

Carizoprodolul, datorita prezentei unui substituent la unul din cei doi atomi de azot. are efect mio~r
relaxant puternic, de aceea este indicat in tratamentul acut al contracturilor dureroase datorate unor afec-
tiunl vertebrale degenerative, torticolis, dorsalgii, lombagii. Se adrninistreaza 0,7-1,4 g pe zi. Are si actiune
tranchilizanta, dar mult mai scazuta.
Principalul efect secundar al acestui medicament este sornnolenta,
Nivelul maxim in sanqe este atins la 1-2 ore dupa administrare.

Mebutamat {DCI), Capla®, O,O-Dicarbamoil-2-metil-2-(sec)butil-1,3-propandiol

CH2-0CO- NH2
I
CH3CH2-CH-C-CH3
I I
Cl-13 CH2-0CO-NH2

Acest compus se obtine prin inlocuirea radicalului n-propil din molecula Meprobamatului cu un radi-
cal sec-butil. Aceasta modificare rnentine actiunea tranchilizanta a produsului, caracteristica esterilor carba-
mici, dar apare si o puternica actiune antihipertensiva, care se instaleaza rapid. Este folosit ca medicament
hipotensiv, efectul sau tranchilizant actionand favorabil in acest sens.

Tybamat {DCI), Tybatran®, N-butil-2-metil-2(n)-propil-1,3-propandiol dicarbamat; 2-Metil-

2-propil-trimetilenbutilcarbamat carbamatul; 2-Hidroximetil-2-metilpentilbutilcarbamat carbamat

Tybamatul este un analog N-butil substituit al Meprobamatului, intodus in terapeutica in 1965 pentru
actiunea sa tranchilizanta $i sedativa.
Se adrninistreaza oral 250-500 mg, de 3-4 ori pe zi.

Felbamate {DCI), Taloxa®, 2-Fenil-1, 3-propandiol dicarbamat.

Are aceleasi lntrebulntari ca sl Meprobamatul; este bine tolerat de organism, toxicitatea sa fiind
foarte scazuta. De asemenea, are si actiune anticonvulsivanta.

418
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervoscentral

Methocarbamol (DCI), Lumirelax®; 1, 2-Propandiol-3-(2-metoxifenoxi)-1-carbamat; 3-( o-Metoxi-

noxi)-1, 2-propandiol-1-carbamat

Se foloseste ca tranchilizant in startle de anxietate, tensiune nervoasa, fiind bine suportat de organism.

2) DERIVATI Al DIFENILMETANULUJ
Hydroxizin (DCI), Atarax®, Atazin~, Ourax®, Hidroxizin®, Multipax®, N-(p-clorobenzhidril)-
f'i'-(2-hidroxietoxietil)-piperazina

Se foloseste sub forrna de diclorhidrat de hidroxizlna, este o pulbere alba, cu gust amar, p.t. =
t39°C, putin solubua in apa, mai solubila in acetona, cloroform $i eter.
De asemenea, hidroxizina poate fi utilizata $i sub forrna de embonat, o pulbere galben deschis,
insolubila in apa, cloroform, eter si alcool metilic, foarte putin solubila in alcool etilic.
Hidroxizina este utilizata ca tranchilizant, antihistaminic, miorelaxant. Este ufilizata pentru tratarea
tulburarilor nevrotice, in stari de anxietate. Se administreaza oral 25-100 mg pe zi si parenteral, in doza de
.Q'Q:-200 mg pe zi, Lm, sau i.v. Se va evita consumul bauturilor alcoolice, deoarece se potenteaza reciproc.
tirebuie administrat cu prudenta la bolnavii cu insuficienta renala, glaucom cu unghi inchis. Este bine
suportat de organism, rareori produce somnolenta.

3) DERIVATI Al BENZODIAZEPINEI
Dupa cum s-a rnentionat la capitolul ,,Medicamente hipnotice $i sedative" derivatii benzodiazepinei
sunt foarte importanti ca medicamente, pentru actiunea lor tranchilizanta, anticonvulslvanta, anxiolitica,
antipsihotica, hipnotica si sedative: datorita bunei tolerante de catre organism sunt foarte mult folositi.

Benzodiazepine - structuri generale;

9 I 2
g~N
7~==N
6 5 4
)3
(X N) N==

3H-1,4-benzodiazepine 3H-1,5-benzodiazepine 5H-2,3-benzodiazepine

lndicatii terapeutice: anxiolitice, anticonvulsivante, hipnotice, miorelaxante.

419
\~ GH. $1NCAI I
''·~
CHIMIE FARMACEUTICA

CLASIFICARE:
I. 1,4-Benzodiazepine
1) Seria 5-fenil:
• Clordiazepoxid
• 1,4-Benzodiazepine nesubstituite la C3: Diazepam, Prazepam, Nordazepam, Flunitraz
• 1,4-Benzodiazepine substituite la C3: Oxazepam, Temazepam, Lorazepam, Lormetaz
Loflazepat
2) Seria 5-(2-piridi/): Bromazepam
3) Seria 5-ciclohexenil: Tetrazepam
4) Seria triazolo: Estazolam, Triazolam, Alprazolam
5) Seria imidazo: Loprazolam, Midazolam
6) Seria tienodiazepine: Clotiazepam
II. 1,5-Benzodiazepine: Clobazam
Ill. 2,3-Benzodiazepine: Tofisopan

Dupa cum am mentionat la ,,Medicamente hipnotice si sedative", exista mai multe

1,4-benzodiazepin-2-one:
a) nesubstituite la C3
b) substituite la C3

1,4-Benzodiazepin-2-one nesubstituite la C3 (seria 5-fenil)

Nr. crt. D.C.I. Denumire comerclala R Ar x

Diaze am Valium CH3- Cl
2 Prazepam Lysanxia, Verstran [:>-cH2- Cl

-0
3 Bromazepam Lexomil H Br

4 Flunitrazepam Rohypnol CH3 -

5 Nordazepam Demadar, Traxilium, H Cl

Nordaz, Ve esan
6 Delorazepam H Cl

7 Halaze am Cl
8 Fludiazepam F Ci
\

9 Pinazepam Damar, Duna - CH2 - C =CH

-0 Cl

420
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

TABEL Xll.3
1,4-Benzodiazepin-2-one substituite la C3 (seria 5-fenil)

R
I .&O

rY N--:::Cll-Y

x~N
Ar

Denumire comerciala R Ar x y
Seresta H Cl OH
Temesta, Equitam H Cl OH

Normison Cl OH

-0
Victan Cl OH

5 Cloraze at Tranxene H Cl -COOK

6 Camazepam Limpidon, Paxor Cl /CH3
-OCO- N
""-cH3

Profi1ul farmacocinetic al benzodiazepinelor este dependent de gradul de lipofilie, timpul de eliminare

substantei active $i a rnetabolitilor sai. Absorbtia orala este buna, cea intramusculara mai scazuta, iar tra-
versarea barierei hemato-encefalice este mai rapida pentru benzodiazepinele mai lipofile (ex. Diazepam).
in urma biotransforrnarii apar in organism rnetaboliti activi, ca: Nordazepam (N-desmetildiazepam),
metabolitul activ pentru multe benzodiazepine tip Diazepam, Oxazotam $i Oxazepam.
Mecanismul principal de actiune consta in potentarea transmisiei inhibitoare rnediata de GABA, prin
activarea unui situs din subunitatea alfa a complexului receptor postsinaptic GABA-A, cu cresterea
de deschidere a canalelor de clor, cu hiperpolarizare si inhibilie neuronala.
Mecanismul secundar consta in inhibarea recaptarii adenozinei in neuroni $i glie. Adenozina
eliberata de neuronii stimulati este inhibitoare a celulelor neuronale.
Receptorii benzodiazepinici sunt de doua tipuri, unul implicat in actiunea anxiolitica $i altul implicat in
de sedare si ataxie, ambele fiind localizate in cortexul cerebral.
in ceea ce priveste farmacotoxicologia, trebuie subliniat ca fenomenele toxice sunt comune tuturor
~t5?~Ghilizantelor$i se rnanifesta prin: sornnolenta, ameteli, astenie, ataxie, anxietate, stari depresive, reactii
de furie sl chiar urticarie.
La benzodiazepine este specific efectul teratogen, daca acestea sunt administrate in primele trei luni
de. sarcina,
Toleranta benzodiazepinelor apare U$Or la efectul sedativ $i mai rar la eel anxiolitic, dar ulterior, dupa
administrare prelungita de doze medii, se instaleaza dependenta, iar intreruperea brusca a tratamentului
duce la aparitia sindromului de abstinenta de intensitate mica, manifestat prin cefalee, greata, voma,
astenle, insomnie, trernuraturi. Daca se aplica un tratament prelungit cu doze mari, sindromul de absti-
n~nt& apare la 4-8 zile, fiind accentuat, in sensul ca simptomele rnentionate mai sus se rnentin, dar apar
'~ipotensiune posturala, hipertermie, contracturi musculare, convulsii, psihoze confuzionale. Din aceste mo-
~ve, .intreruperea tratamentului trebuie facuta treptat. Antidotul utilizat In cazul intoxicatiei cu benzodiaz-
epine este Flumazenilul.

421
CHIMIE FARMACEUTICA

Flumazenil (DCI), Anexate®, Esterul etilic al acidului 4H-imidazo-[1,5-a}-[1,4]-benzodiazep

8-fluoro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-3-carboxilic

A fost introdus in terapeutica in 1980, in urma unor studii pentru gasirea de noi liganzi ai receptoril
benzodiazepinici cu actiune mai selectiva decat benzodiazepinele.
Este utilizat ca antidot in cazul intoxicatillor cu benzodiazepine. Actioneaza printr-un antaqonis
competitiv al benzodiazepinelorpentru situsul benzodiazepinic.Se administreaza i.v. in doze de 0,1 mg pe·zi

I. 1,4-BENZODIAZEPINE

1. SERIA 5-FENIL

Clordia:zepoxid (DCI), Librium®, Napoton®, Clorhkiret" de 7-C/oro-2-(metilamino)-5-fenil-3H-·

1, 4-benzodiazepin-4-oxid

A fost introus in terapeutica in 1960 pentru tratamentul anxietatii si starilor tensionate.

Clordiazepoxidul se obtine ca si benzodiazepinele hidroxilate la C3, avand un intermediar
chinazolin N-oxidul, care rezulta in urma tratarii 2-amino-5-clorobenzofenonei cu hidroxilarnina si apoi
clorura acidului monocloroacetic, Derivatul chinazolinic se condenseaza cu metilamina in mediu
cand are loc concomitant si o transpozitie cu largire de ciclu, forrnandu-se sistemul diazepinic, un n° ·c: •rrr..
1 1

ciclu cu inel de sapte atomi, dintre care doi sunt azot.

r7Y~H2 I) H2N-OH
2) CICH2COCI
Cl~C=O - H20
I - HCI
Ar
2-Amino-5-cloro Oxima corespunzatoare
benzofenona

422
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nerves central

Cl~"'
0NH-)
Ar o

!
Chinazolin N-oxid
(CH3CO)iO
Transformare Polonowski

(YN=SHcH3
Cl~N
Ar ~o
Clordiazepoxid
(Ar= C6H5)

Oxazepam
(Ar= C6H5)

Este o pulbere cristalina alba, solubila in apa si alcool, insolubla in eter $i cloroform.
=
Prin hidroliza acida menajata (pH 4,8; 50°C), urmata de tratare cu hidroxid de sodiu, sub actiunea
luminii, clordiazepoxidul conduce la un epoxid a carui fluorescenta poate fi rnasurata:

<±) NaOH
H
•
(lumina)
50°C

Epoxid fluorescent
Clordiazepoxid

in ceea ce priveste actiunea clordiazepoxidului s-a observat ca blocheaza reflexele spinale la o doza
:egala cu o zecime din doza de Meprobamat necesara, de aceea este un relaxant muscular cu eflcienta
rnoderata. S-a constatat ca doze mai mari decat cea necesara pentru blocarea reflexelor spinale depre-
seaza activitatea sistemului reticular la fel ca si Meprobamatul. Acesti factori plaseaza Clordiazepoxidul in
clasa depresivelor centrale medii, cu un efect relaxant asupra musculaturii scheletice, 'mediat central.
Produsul este indicat in start de tensiune nervoasa si psihica, anxietate, irascibilitate. Se administreaza oral
20-40 mg pe zi, dar poate fi administrat si parenteral (i.v. sau i.m.). Se pare ca tratamentul pe termen lung cu
doze mai mari decat cele uzuale ar trebui evitat, deoarece poate conduce la dependents flzica $i psihlca.
Clordiazepoxidul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal, iar nivelul maxim sanguin este atins
in 2-4 ore. Excretia se face lent, iar timpul de injumatatire in plasma este de 20-40 ore.
423
CHIMIE FARMACEUTICA

Diazepam (DCI), Valium®, Seduxen®, Valini~. 7-Cloro-1-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2

Pulbere alba, cu gust amar, p.t.=125-126°C, insolubila in apa, solubua in alcool, usor .;:JV•u1..111a

acetone, benzen, cloroform.

Se obtine din 2-amino-5-clorobenzofenon-~-oxima $i clorura acidului monocloroacetic, in preze
de hidroxid de sodiu; 2-cloroacetamido-5-clorobenzofenon-~-oxima rezultata se ciclizeaza la 7-clo
5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1 H)-ona-4-oxid, care prin metilare cu diazometan in eter trece
7-cloro-1-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-ona-4-oxid; ultimul compus se trateaza cu trio

n
rura de fosfor pentru a rezulta 7-cloro-1-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Diazepam).
/0
NH-C/
NaOH., 'CH2Cl --•-
Cl C= N-OH - HCI
I
C6Hs

PCb
. ('y~~
Cl~N
C6Hs
Diazepa111

Are actiune anxiolitica intensa asernanatoare cu cea a clorodiazepoxidului, fiind indicat in starile d
tensiune psihica, anxietate. De asemenea, este utilizat si ca anticonvulsivant si miorelaxant.
Se administreaza oral 2-15 mg pe zi, uneori chiar 40 mg pe zi, dar numai sub supraveghere rnedicala,
Efectele secundare se manifesta prin sornnolenta, deprimare respiratorie. Nu se adrninistreaza let
conducatori auto. Eliminarea se face renal si biliar, sub forrna de metabolit glucoronoconjugat.
Biotransformarea are lac cu formare de doi metaboliti astfel:
- prin demetilare se obtine Nordazepam
- prin 3-hidroxilare se obtme oxazepam (3-hidroxidiazepam).
Trebuie evitata asocierea cu bauturi alcoolice si prudenta in asociere cu barbiturice, analgezice
narcotice, anestezice generale, antidepresive, IMAO.
Reactiile adverse apar destul de rar si se manitesta prin sornnolenta, vertij, stari confuzionale
batram. Utilizarea prelungita poate conduce la dependenta de tip barbituric.

Nordazepam (DCI), N-desmetildiazepam, 7-Cloro-1, 3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

0

Cl~) C6Hs
424
 XII. Medicamente cu eciiune asupra sistemulaifltJfVOs'Gentrat

Este principalul metabolit al Diazepamului, fiind folosit in tratarea starilor de anxietate, administrat pe
te orala in doze de 7 ,5-15 mg pe zi. Timpul de injumatatire este mai lung decal eel al diazepamului
0-90 ore).

Prazepam (DCI ), Lysanxia®, Verstran, ® 7-Cloro-1-(ciclopropilmetil)-1, 3-dihidro-5-fenil-2H-1, 4-benzo-

iazepin-2-ona

A fost introdus in terapeutica in 1973.

Este o pulbere cristalina alba, insolubila in apa, solubila in alcool, cloroform. Are actiune asernana-
care Diazepamului. Se administreaza oral cate 10 mg de 3 ori pe zi, doza putand creste pana la 60 mg

Delorazepam (DCI), 7-Cloro-5-(o-clorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

NH)
0

Cl -N
Cl

Este un derivat al Diazepamului (clorodemetildiazepam) utilizat in tratarea starilor anxioase $i

atectlurulor psihonevrotice. Se administreaza oral in doze de 0,5-2 mg, de 2-3 ori pe zi, sau parenteral
i.m. sau i.v.).

Halazepam (DCI), Alapryr, Paxipam®, 7-Cloro-1, 3-dihidro-5-fenil-1(2,2, 2-trifluoroetil)-2H-

4-benzodiazepin-2-ona

~)
F3C-CH2 O

Cl -N
C6Hs
Acest campus se transforma in urma rnetabolizarii in N-desmetildiazepam (Nordazepam). Are
t'iune asernanatoare Diazepamului, fiind utilizat in stari de anxietate. Are si efect miorelaxant. Se
, ministreaza oral in doze de 20-40 mg de 3 ori pe zi.

425
CHIMJE FARMACEUTICA

Fludiazepam (DCI), 7-Cloro-5-(o-fluorofenil)-1,3-dihidro-1-metil-2H-1,4-benzodiazeph-2-=o

~)
CH3 0

Cl -N
F

Are aceeasi actiune cu Diazepamul.

Pinazepam (DCI), Domer", Duna®, 7-Cloro-1, 3-dihidro-5-fenil-1-(2-propinil)-2H-1, 4-ben

diazepin-2-ona

Are aceeasi actiune ca Diazepamul, Insa de durata mai lunqa.

Se administreaza oral 2,5-10 mg pe zi in stari anxioase.

Oxazepam (DCI), Alepam®, Ourazepam®, Novoxapam®, Seresta®, 7-Cloro-1,3-dihidro-3-hidro

5-ienil-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona

NH--(,,'iO
/OH
Cl N
C6H5

=
Compus cristalin, insolubil in apa, solubil in alcool, cloroform, dioxan, p.t. 205-206°C.
Se prepara pornind de la 2-amino-5-clorobenzofenona, se formeaza oxima corespunzatoare, ap
chinazolin N-oxidul, care cu hidroxid de sodiu conduce la inchiderea ciclului benzodiazepinic, iar la trat(ll
cu anhidrida acetica (transpozitie Polonowski), urrnata de hidroliza, se obtine Oxazepam (conform schem
de reactie de la clordiazepoxid).
Oxazepamul este un anxiolitic benzodiazepinic, avand efecte sedative, hipnotice, miorelaxante, ant'
convulsivante. Actiunea tranchilizanta se instaleaza mai repede, decat la ceilalti derivati benzodiazepinic
si este de scurta durata,
Oxazepamul este indicat in stari de anxietate, aqitatie, insomnie, fiind bine suportat de varstnici s
persoane cu afectiuni hepatice.
Se adrnlnistreaza seara, lnainte de culcare, oral, atat la adulti cat si la copii, in tunctie de varsta $i
de atectiune.
Este contraindicat in colaps, insuficienta pulrnonara acuta, depresie respiratorie, miastenia gravis.
Reactiile adverse se rnanifesta prin sornnolenta, anorexie, cefalee, hipotensiune, oboseata, start de
aqitatle, tulburari neurologice, qreata, voma, edeme, leucopenie, disfunctie hepatica. Trebuie evitata aso-

426
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului netvoe central

cierea cu alcool, analgezice narcotice, barbiturice, antihistaminice H1, neuroleptice deoarece efectul oxaze-
,aamului este potentat de acestea. Se absoarbe bine din tubul digestiv si este metabolizat in ficat.
Oxazepamul formeaza cu succinatul de sodiu un compus solubil In apa, avand aceleasi proprietaf
farmacologice si utilizare ca si Oxazepamul.

(lrNH~OCOCH2CH2COONa
Ct~N
C6Hs
Oxazepam succinat de sodiu

Temazepam (DCI), Levenoxot", Lilizepam®, Normistan®, Restorll", 7-Cloro-1,3-dihidro-3-hidroxi-

1-metil-5-fenil-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona

A fost introdus in terapeutica in 1970. Este o pulbere cristalina alba, fara miros, insolublla in apa,
putin soiubila in alcool, solubita in cloroform. Are actiune sedative, tranchilizanta $i miorelaxanta. Se
adrninistreaza oral in doze de 10-30 mg, inainte de culcare, In insomnii. Uneori dozele pot fi rnarite pana
la 60 mg.

Lorazepam (DCI), Activan®, Almazine®, Alzapam®, Anxia/Y, ldalprem®, Lorivan®, Lorans®, Merlir,
Sedativaf>, Temesta®, 5-Cloro- 5-( o-clorofenil)-1, 3-dihidro-3-hidroxi-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona

NH-</OH
0

Cl -N
Cl

A fostintrodus in terapeutica In 1972. Este o pulbere alba, fara gust si miros. insolubila in apa, putin
solubila in alcool sl cloroform.
Lorazepamul este un tranchilizant puternic din grupa benzodiazepinelor lnrudit cu Oxazeparnul, fiind
un dicloroderivat (spre deosebire de Oxazepam care are un singur atom de clor In structura sa). Datorita
lipofilitatii sale ridicate, Lorazepamul necesita o doza mai mica decal Oxazepamul pentru a avea efecte
farmacologice bune in tratamentul anxietatil. Nivelul maxim In plasma este atins ta 2 ore de la adminis-
trarea orala. In organism, medicamentul se conjuga cu acidul glucuronic la grupa hidroxil din pozitia 3,
formand metabolitul major, glucuronat de Lorazepam, care nu are actiune asupra sistemului nervos central.
Timpul de lnjumatatire al Lorazepamului liber este de aproximativ 12 ore, iar al glucuronatului de
Lorazepam este de aproximativ 18 ore.

427
CHIMIE FARMACeur1cA

Medicamentul se leaga in proportie de aproximativ 11 % de proteinele plasmatice.

Actlunes este asemanatoare cu cea a Diazepamului. Se administreaza oral 2~6 mg pe zi in d0
dlvizate.
l.orazeparnul este indicat in tensiuni pslhice, anxietate, aqitatle,
Folosirea indelungata poate provoca dependents. Trebuie administrat cu prudenta la pacientu
insuficienta renala sau hepatica, insuficienta cardiaca si respiratorie. Se recornanda evitarea bauturil
alcoolice. Nu se asociaza cu medicamente care actioneaza asupra SNC (neuroleptice, tranchilizant
antidepresive, hipnotice, analqezice, narcotice, anestezice) deoarece potenteaza actiunea acestora.
Reactiile adverse se manltesta prin: oboseala, hipotensiune, tulburari gastrointestinale, constipatie
tulburari de vedere, cefalee, retentie urinara, depresie, confuzie, ameteala.

Clorazepat (DCI), Tranxene®, Tranxilum®, Seree de potasiu a acidului 7-cloro-2,3-dihidro-2-ox0--

5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin~2-ona-3-carboxilic

Se obtine prin condensarea 2-amino-5-clorobenzofenonei cu aminomalonatul de dietil,

rezultat in urma nltrozarii malonatului de dietil, urmata de reducerea nitrozoderivatului respectiv:

KOH
-C2HsOH
H20

0 OH
NH-< KOH NH-{-OK
/COOK ,)-COOK
Cl -N Cl -N
C6Hs C6Hs
Clorazepat monopotasic Clorazepat dipotasic

A fost introdus in terapeutica In 1972 si folosit ca sedativ si in stari de anxietate, ca si celelalte

benzodiazepine. in urma metaboflzani sale in organism, este decarboxilat, atinqand nivelul plasmatic de
nordiazepam (Nordazepam) Intr-o ora. Principalul sau metabolit, nordazepamul, are timpul de injumatatire
de 24 ore.
Are efecte anxiolitice intense, miorelaxante si sedative mai reduse.
Se adrninistreaza oral, fie 15 mg o sinqura doza pe zi, fie 7,5 mg de 3 ori pe zi.
Fenotiazinele, alcoolul si alte depresive ale sistemului nerves central pot intensifica efectele
Clorazepatului.

428
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Loflazepat (DCI), Victan®, Acid 7-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-5-o-fluorofenil-1H-1,4-benzodiazepin-

""""°na-3-carboxilic

NH-<;-com-I
0

Cl -N
F

Actlunea si utilizarea sa sunt asemanatoare Clorazepatului.

carbamic al 7-cloro-1,3-dihidro-3-hidroxi-1-metil-5-fenil-

Camazepamul este utilizat in tratamentul starilor de anxietate, in doze de 1 O mg, de 2 ori pe zi,
chiar 20 mg de 3 ori pe zi.

Medazepam (DCI), Ansilan®, Glorium®, Lasazepam®, Megasedan®, Nobrium®, Resmit", Roporan®,

7-Cloro-2, 3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepina

A fost introdus in terapeutica in 1969. Este o pulbere cristatina, fara miros, insolubila in apa, solubila
cloroform si eter.
Materia prima de la care se porneste pentru a se obtine Medazepam este cea folosita la prepararea
benzodiazepinelor, adica a 2-amino-5-clorobenzofenonei, care se trateaza cu etilenimina
in prezenta clorurii de aluminiu anhidre, iar intermediarul format este metilat. utilizand ca agent
metilare iodura de metil in mediu alcalin.

(AlCiJ anh.)
-H20

2-amino-clorobenzofenona

429
CHIMIE FARMACEUTICA

Medazepamul este un derivat de 1,4-benzodiazepina cu proprietati anxlolitice, sedative $i hip

Administrat in doze mari are $i efecte anticonvulsivante si miorelaxante. Este repede absorblt,
administrare orala. atinqand o concentratie plasrnatica maxima dupa 1-2 ore.
Medazepamul este indicat in stari de anxietate, tensiune psihica. aqitatie. Se administreaza 20-
pe zi, oral, in 2-3 prize sau in doza unica seara. Tratamentul se face timp de 2 saptamani, dar se
continua, daca este absolut necesar, Insa nu trebuie sa depaseasca 2 saptamani. Nu se administre
pacientli cu afectiuni hepatice grave, insuficienta respiratorie decompensata, miastenia gravis $i n
persoane care au consumat bauturi alcoolice. De asemenea, trebuie administrat cu prudenta in cazu
intoxicatii acute cu alcool etilic. Nu se asociaza cu hipnotice, analgezice narcotice, neuroleptice, a·
presive, glaucom.
Reactiile adverse se manifesta prin: sornnolenta, oboseala, vertij, apatie, cefalee; la persoa
varstnice poate aparea hipotonie rnusculara. Aceste manifestari dispar la intreruperea tratamentului
dupa reducerea dozelor. Timpul de lnjumatatire al medazepamului este de 2 ore. Efectul terapeutic
explicat prin faptul ca iQ urma rnetabolizarii sale rezulta urmatorii cornpusi acitivi: desrnetilrnedazepam,
azepam, dernetildiazeparn $i oxazepam. Din diazepamul rezultat, prin metabolizare la nivel hepatic, se
forma alti metaboliti activi: desmetildiazepam, temazepam $i oxazepam. Eliminarea se face pe cale ren
$i biliara.

2. SERIA 5-(2-PIRIDIL)
Bromazepam (DCI), Brozam®, Calmepam®, Durazenit", t.exomil", Lexotan®,
fr(2-piridil)- 2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona

NH>
-N
0

Br

Are actiune asernanatoare Diazepamului. Este indicat ca anxiolitic, sedativ, hipnotic $i miorelaxant
Timpul de injumatatire este de 10-20 ore pentru substanta activa. Se adrninistreaza oral in doze de 3-
18 mg pe zi, potenta fiind mai mare.
Bromazepamul nu trebuie administrat pacientilor dependenti de consumul bauturilor alcoolice,
droguri sau alte medic;amente, decat numai sub stricta supraveghere medicala. De asemenea, trebuie
administrat cu prudenta i la pacientii cu miastenia gravis, din cauza slabiciunii musculare preexistente.
Efectul bromazepamulul poate fi potentat de alcool, sau in urma asocierii cu medicamente depresi"~
ale SNC (neuroleptice, tranchilizante, antidepresive, hipnotice, analgezice, anestezice).
in general, bromazepamul este bine tolerat; numai la doze mari pot aparea reactii adverse manifes-
tate prin: oboseala, sornnolenta, uneori slabiciune musculara. in urma reducerii dozei sau dupa intreru-
perea tratamentului aceste simptome dispar.
Metabolizarea are loc in ficat, rezultand doi metaboliti: 3-hidroxi-bromazepam si 2-(2-amino-5-bromo-
3-hidroxibenzoil)-piridina. ambii fiind excretati prin urina.

430
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervoscentral

3. SERIA 5-CICLOHEXENIL
Tetrazepam (DCI), Musani~, Myolastan®, Panos®, Relaxam®, 7-Cloro-1-metil-1,3-dihidro-
~iclohexenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Cl

Cristale galben-brune, p.t. = 144°C. Derivat de benzodiazepina cu actiune anxiolitica, sedativa,

pnotica si miorelaxanta. Dupa administrare orala absorbtia este buna. Metabolizarea are loc in ficat, cu
rmare de nortetrazepam, iar eliminarea se face renal. Se administreaza oral 50 mg seara, inainte de
lcare, pana la 100 mg pe zi seara.
Tetrazepamul este contraindicat in caz de insuficienta respiratorie si miastenie. Trebuie administrat
prudenta la pacientii cu afectiuni renale, hepatice, musculare (miastenia gravis), sarcina si alaptare.
Reactiile adverse se manifesta prin: sornnolenta, diminuarea reflexelor, tulburari de memorie, eruptii
tanate, vertij.

4. SERIA TRIAZOLO

DCI Denumire cornerclala

Nuctalon, Eurodin, Tasedan H H
Halcion, Novodorm, Son ar Cl
Xanax, Tafil, Trankimazin H

stazolam (DCI), Domnemid", Eurodin®, Nuctalon®, Tasedan®, 8-Cloro-6-fenil-4H-S-triazolo-

{1,4]-benzodiazepina
trodus in terapeutica in 1975 in Japonia, se utilizeaza ca hipnotic, sedativ $i anxiolitic in doze de
pe zi.

431
CHIMIE FARMACEUTICA

Triazolam (DCI), Halcion®, Novodorm®, Songa~, 8-Cloro-6-(o-clorofenil)-1-metil-4H-S-t,

[4,3-a]-[1,4}-benzodiazepina
Are proprietati hipnotice, sedative, tranchilizante $i miorelaxante. Se acministreaza oraltn
250 mg pe zi, uneori doza putand creste pana la 500 mg, dar exista riscul apantiei efectelor see

Alprazolam (DCI), Tafif, Tranl<imazin®, Xanax®, 8-Cloro-1-metil-6-fenil-4H-S-triazolo-[4

[1,4}-benzodiazepina
Pulbere cristalina alba, lnsolubila in apa, solubila in alcool, usor solubila in cloroform.
Are proprietati sedative, anxiolitice, cu latenta ~i durata de actiune scurte, si miorelaxante, de
este folosit in tratarea starilor anxioase, Se adrnlnlstreaza oral in doze de 0,25-0,50 mg de trei ori pe
in cazurile severe se pot administra chiar 4 mg pe zi. Absorbtia este rapida $i cornpleta. Biotransfor
are loc in ficat, prin hidroxilare la alta-hidroxlalprazolarn, care este partial activ. Timpul de in jumatatire
de 10-12 ore pentru metabolitul partial activ.

5. SERIA IMIDAZO

Loprazolam (DCI), Dormonoct", Ha/vane®, Sonin®, 6--(o-Clorofenil)--2,4-dihidro-2-[(4-m

1-piperazinil)-metilen]-8-nitro-1H-imidc;Jio-[1,2-a]-1, 4-benzodiazepin-1-ona
r:,
CH-N N-Cl-13
II \_/
0
Y'N
N-)
-N
Cl

Posada Insusiri anxiolitice, hipnotice, sedative $i miorelaxante. Se administreaza oral In doze

mg pe zi, uneori 2 mg pe zi, pentru tratarea starilor de anxietate, nevroze $i insomnii.

Midazolam (DCI), Dormicum®, Hypnovel", 8-Cloro-6--(o-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo-[1,5-a ;

1, 4-benzodiazepina

Cl

432
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Pulbere cristalina, U$Or galbuie, insolubila in apa, U$Or solubila in alcool si acetona, solubtla in
metanol. Face parte din grupa benzodiazepinelor hipnotice.
Absorbtla este buna $i distributia raplda, in organism este transformat, prin hidroxilarea grupei metil,
in a-hidroximidazolam, campus activ, eliminat din organism sub forma de glucuronoconjugat.
Acest campus are proprietati anxiolitice, sedative, miorelaxante si anticonvulsivante. A fost introdus
in terapeutica in 1978. Se administreaza i. v.

6. SERIA TIENODIAZEPINE

Clotiazepam (DCI), C/ozan®, Distensan®, Rizen®, Tie nor®, 5-( o--Clorofenil)-7-etil-1, 3-dihidro--
1-metil-2H-tieno--[2, 3e]-1, 4-diazepin-2-ona

Are proprietati tranchilizante si miorelaxante, fiind utilizat in tratamentul starilor de anxietate. Se

administreaza oral, in doze de 10-15 mg pe zi. Se poate mart doza pana la 30 mg pe zi.

11. 1,5-BENZODIAZEPINE
Clobazam (DCI), C/opax®, Frisin®, Karidium®, Urbanif'>, 7-Cloro--1-metil-5-fenil-1H-
1, 5-benzodiazepin-2, 4-(3H, 5H)-diona

A fost introdus in terapeutica in 1976, datorita proprietatilor sale anxiolitice sl miorelaxante. Este
utirizat in tratarea starilor anxioase, admlnistrandu-se oral cate 20-30 mg pe zi, iar in cazuri severe se pot
?dministra pana la 60 mg pe zi.

433
CHIMIE FARMACEUTICA

Ill. 2,3-BENZODIAZEPINE

Tofisopam (DCI), Grandaxin®, 1-(3, 4-dimetoxifenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepina:,

OCH3

OCHJ

N 3
4~

Tofisopamul este un derivat de 2,3-benzodiazepina, care difera de celelalte benzodiazepine, atat prin
structura chimica, cat $i al actiunii farmacologice. Este un agent anxiolitic de electie, avand perioada de
latenta ~i durata de actiune scurte. Nu are efect sedativ, anticonvulsivant si miorelaxant. Deoarece nu are
actiune miorelaxanta este util pacientilor cu atectiuni neuromusculare. in doze terapeutice, tofisopamul nu
potenteaza efectul alcoolului si nu prezinta efect cardiodepresiv.
Se administreaza oral, pentru adulti, in doze de 50-300 mg pe zi repartizata in 1-3 prize. Nu se
adrninistreaza la pacientii cu psihopatii agresive.
Reactiile adverse se manifesta prin: qreturi, dureri epigastrice, uneori agresivitate, simptome care
dispar la intreruperea tratamentului, sau la scaderea dozelor. Absorbtia este rapida si cornpleta, iar bio-
transformarea are loc in ficat, rezultand rnetabolitl inactivi.

4) ALTE ANXIOLITICE

Buspirona (DCI), Buspar®, Spitomin®, Stressigal®, Tensispes®, 8-[4-[4-(2-pirimidinil)-

1-piperazinil}-butil]-8-azaspiro-[4, 5]-decan-7, 9-diona (clorhidrat)

Sedarea este slaba, iar potentarea deprimarii SNC la asociere cu alcool este mai putin grava, in
comparatie cu benzodiazepinele.
Este un anxiolitic non-benzodiazepinic, fara efecte sedative, miorelaxante, anticonvulsivante. Actio-
neaza asupra receptorilor serotoninergici 5-HT1. Este indicat in tratamentul tuturor formelor de anxietate,
fiind administrat intravenos in doze de 15-60 mg pe zi, repartizate in trei prize. Nu este eficace in atacurile
de panica.
Efecte secundare: cefalee, vertij. Prin asociere cu benzodiazepine, efectul anxiolitic nu este in-
fluentat si nici efectele secundare nu sunt Inlaturate.
Buspirona nu este indicata la paclentii epileptici $i la pacientii care sunt tratati cu inhibitori ai mono-
aminooxidazei. Se recornanda administrarea cu precautie in cazul in care pacientul utilizeaza alte medica-

434
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nerves central

te psihotrope sau alte medicamente active asupra SNC. Absorbtia este rapida, atinqand concentratia
a plasmatica in 60-90 de minute de la ingerare. Este rnetabolizata prin oxidare, rezultand cativa
ivati hidroxilati $i 1-pirimidinil-piperazina. Se elimina in procent de 29-63% renal, in 24 de ore, si 18-
% prin fecale.

Etifoxine (DCI), Stresam®, 6-Cloro-2-(etilamino)-4-metil-4-fenil-4H-3, 1-benzoxazina

Pulbere cristalina, incolora, p.t. = 90-92°C. Este un medicament tranchilizant, utilizat in tratarea unor
stari anxioase.

Captodiame (DCI), Covatine®, Captodramin®, Clorhidrat de [(p-Butiltio)-a-fenilbenziltio]-

N,N-dimetiletilamina

Are actiune inhibitoare la nivel subcortical si, posibil, la nivel limbic.

Este indicat in tratamentul anxietatii, In tulburari psihosomatice legate de starea de anxietate a pa-
cientului.
Efecte secundare: sornnolenta rnatinala, uneori poate produce insomnii si, rar, tulburari ale gustului.
Se adrninistreaza pe cale orala in doze de 50-150 mg pe zi, in mai multe prize, iar eliminarea se
face prin urina, in interval de 24 ore.

Xll.4. MEDICAfJiENTE NEUROLEPTICE

Agentii antipsihotici, denumiti si ,,tranchilizante majore" sau ,,neuroleptice", se numesc ,,antipsihotice"

deoarece etirnina semnele si simptomele psihozelor, ,,tranchilizante majore" deoarece pot calma pacientii
agitati si ,,neuroleptice" deoarece au efecte neurobiologice adverse, care deterrnina rniscari anormale ale
corpului. Se prefera denumirea de ,,neuroleptice" deoarece aceasta descrie cu acuratete utilizarea mai
larga a preparatelor, inclusiv In afectiunile nepsihiatrice.
Aceste substante actioneaza prin deprimarea unor formatii ale sistemului nerves central, inftuenteaza
St{lrile psihice (se mai numesc psihotrope), dirninueaza fenomenele de excitatie psihomotorie si de
agresivitate, cat si sindroamele psihotice acute si cronice. Ca rezultat al acestor actiuni se instaleaza o
stare de indiferenta la solicitarile mediului exterior (actiune atarctica), dispare senzatla de tearna (actiune
anxlolitica), urmate de o stare de liniste psihica (actiune tranchilizanta).

435
CHIMIE FARMACEUTICA

Neurolepticele sunt larg folosite in afectiunile psihiatrice, ca si in cele nepsihiatrice; ele pot controla
simptoamele psihotice (ex. deziluzii, halucinatii, tulburari de gandire) care pot aparea in cadrul schiae-
freniei, maniei, paranoiei si a altar psihoze, acestea fiind tulburari de ordin calitativ ale proceselor psihic~:1
in care bonavul nu este constient de boala sa,
Neurolepticele pot ajuta in tratamentul dereqlarilor psihiatrice (ex. dernenta, delir, psihoze induse prin
stimulare) si pot seda pacientii aqitati, Pe langa utilizarea lor in afectiunile psihice, neurolepticele mai pot ft
folosite in tratamentul hipertensiunii arteriale, ca hipotermizante, antivomitive, pentru potentarea efectelor
analgezicelor si analgezicelor preoperatorii, in controlul durerii, etc.

CLASIFICAREA NEUROLEPTICELOR

I. in functie de structura chlmica:

1) Derivati ai iohimbanului: Alcaloizii din Rauwolfia (Rezerpina)
2) Derivati ai fenotiazinei:
- Derivati aminoalchi.lici: Promazina, Clorpromazina, Triflupromazina, Metapromazina, Acepro-
mazina, Levomepromazina, Cyamemazina, Alimenazina, Prometazina
- Derivati piperazinilalchilici: Proclorperazina, Trifluoperazina, Tioproperazina, Perphenazina,
Fluphenazina, Butaperazina, Tietilperazina, Acetophenazina, Carfenazina, Thiopropazat,
Dixyrazina
- Derivati piperidilalchilici: Periciazina, Perimetazina, Metopimazina, Tioridazina, Mesoridazina,
Piperacetazina, Pipotiazina
3) Neuroleptice triciclice inrudite structural cu fenotiazinele
- Derivati ai tioxantenei: Chlorprotixena, Flupentixol, Tiotixen, Clopixol
4) Derivati de dibenzotiazepina: Clotiapina, Metiapin, Quetiapin
5) Derlvati de dibenzoxazepina: Loxapina, Amoxapina
6) Derivati de dibenzodiazepina: Clozapin
7) Derivati ai butirofenonei: Haloperidol, Trifluoperidol, Pipamperon, Fluanison
8) Derivati de benzimidazolina: Droperidol, Benperidol
9) Derivati ai difenilbutilpiperidinei: Penfluridol, Fluspirilen
10) Derivati ai indolului: Carbidin, Molindone, Oxypertin, Sertindol
11) Derivati ai benzamidei: Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid, Amsulprid, Veraliprid, Remoxiprid
12) Structuri diverse: Spiperone
II. in functie de actlunea farmacologica:
1) Neuroleptice sedative: Fenotiazine
2) Neuroleptice .Jncisive":
- Benzamide (Sulpirid)
- Butirofenone (Haloperidol)
- Difenilbutilpiperidina (Pimozid)
- Fenotiazine piperazinalchilice (Flutenazina)

MECANISMUL DE ACTIUNE AL NEUROLEPTICELOR

Neurolepticele au capacitatea de a influenta diferite sisteme de mediatori, manifestand urmatoarele

actiuni: dopaminolitica (Clorpromazina, Haloperidol, Trifluoperazlna), serotoninolitica, adrenoblocanta mani-
festata prin depletia catecolaminelor (dopamine, adrenalina, noradrenalina), actiunea a1-adrenolitica cen-
trala (bulb, hipotalamus) si periterica (arteriole periferice, M-colinoblocanta, cu hiposalivatie, constipatie,
dificultati de mictiune, tulburari de vedere si antihistaminica H1).

436
 XII. Medicamente cu eciiune asupra sistemului nervos central

in general, actiunile blocante sunt centrale §i periferice, predorninand cele centrale. Sunt blocati re-
c,eptorii postsinaptici si presinaptici care reqleaza procesul de eliberare a mediatorului dupa principiul
faed-back. Ca urmare, la administrarea neurolepticelor, receptorii postsinaptici sunt blocati, iar In fanta
sinaptica este surplus de mediator.
Este cunoscut faptul ca anumite amine biogene, catecolaminele, norepinefrina, dopamina §i indol-
aminserotonina se produc in cantitati apreciabile atat in sistemul nervos central, cat §i in sistemul nervos
periferic. Multe amine sunt cunoscute pentru rolul lor de substante neurotransrnitatoare in sistemul nervos
periferic, dar foarte putine pentru rolul lor in sistemul nervos central. Prin analogie cu rolul lor periferic, se
presupune ca dezechilibrul care se produce in sinteza, distributia §i metabolizarea acestor amine in sis-
temul nervos central poate conduce la rnodificari ale functlei creierului manifestate prin alterari semni-
ficative de comportament si dispozitie.
Norepinefrina se gase§te in numeroase zone ale creierului, avand cea mai mare concentratie in
zona hipotalarnica. in contrast cu aceasta, epinefrina se gase§te in creier in concentratii foarte mici in
eomparatie cu norepinefrina.
Dopamina este in concentratle mare in ganglionii bazali si concentratie mai scazuta in oricare alta
zbna a creierului.
Serotonina se afla atat in creier, cat §i in tesuturile periferice, in cantitati apreciabile.
Norepinefrina, cunoscuta mai mult pentru functia periferica, serveste ca model general pentru expli-
carea modiflcarilor de comportament induse de interactiunile neurohormonale declansate de medicamente.
in general, medicamentele care produc concentratii inalte de norepinefrina in SNC, produc excitatie sau
stimulare.
Medicamentele care actioneaza prin eliminarea si inactivarea norepinefrinei in SNC, produc sedare
s,~u depresie.
Norepinefrina se sintetizeaza din tirozina, cu formarea 3,4-dihidroxifenilalaninei (Dopa) §i 3,4-di-
hidroxifenetilaminei (Doparnina). Prin hidroxilarea dopaminei la atomul de carbon p se obtine noreplnefrina.
0 mare varietate de analogi structurali poate servi ca substrat pentru una sau mai multe etape ale
sintezei, de exemplu L-a-metil-m-tirozina, L-a-metildopa, substante care dau niste ,,false transmisii",
care in general sunt mult mai slabe in ceea ce priveste actiunea neurohormonala. Norepinefrina este
s~pozitata in nerv, in granulele intraneuronale, §i poate fi eliberata intracelular prin actiunea alcaloizilor din
FJrtuwo/fia sau a derivatilor benzochinolizidinici de sinteza. Norepinefrina eliberata intracelular poate fi
inactivata, in special prin intermediul monoaminooxidazei (MAO) mitocondriale, cu formare de rnetabolif
,~~tecolici dezarninati, ca acidul 3,4-dihidroximandelic, inainte de eliminarea sa din celula, Aceasta descar-
care a unei forme fiziologic active de norepinefrina este asociata cu proprietatile sedativ-hipotensive ale
alcaloizilor rezerpinici. lnhibitorii monoaminooxidazei (MAO), care blocheaza inactivarea intracelulara a
.~Qrepinefrinei, actioneaza cu medicamente stimulante (fig. 1 ).
Norepinefrina este eliberata din terminatille nervoase sub forma fiziologic activa, fie numai prin
impulsuri nervoase, fie prin actiunea unor medicamente simpatomimetice. Se presupune ca efectul stimu-
lant este produs prin actiune directa, fie ca neurohormon in receptorii adrenergici centrali, fie ca regulator
al transmisiei sinaptice prin medierea eliberarii altor transmitatori chimici, ca acetilcolina.
Unele medicamente cu actiune centrals pot exercita un efect direct asupra acestor receptori. Oeri-
vatii fenotiazinici actioneaza, probabil, prin blocarea interactiunf efective dintre norepinefrina §i receptorii ei.
Norepinefrina eliberata in fanta sinaptlca este inactivate prin reabsorbtia celulara sau prin metilarea
enzirnatica a grupei 3-hidroxil, de catecol-0-metiltransferaza, cu formarea norepinefrinei mai putin activa.
Antidepresivele triciclice, prin inhibitia reabsorbtiei celulare a norepinefrinei produc stimulare, astfel pre-
lunqindu-si existenta §i actiunea in fanta sinaptica.
Rolul central al dopaminei §i serotoninei este mai putin elucidat. Serotonina se sintetizeaza in urma
decarboxilarii 5-hidroxitriptofanului sl, la fel ca norepinefrina, se gase§te in neuroni sub forrna libera.
Serotonina este rnetabolizata in prezenta MAO, formand acid 5-hidroxiindolacetic.
Reactiile adverse ale neurolepticelor sunt: principale (obisnuinta §i dependenta fizica) §i secundare.

437
CHIMIE FARMACEUTICA

TcnninaVc ncrvoasa adrencrgica Spat[u sinaptic Receptor adrenergic

rn/NE NE----NE ~
~ ::_---_:~~===::::.: : : -_-_-_NE rn c---~-m-tl•:-
-+-NE~~
t
--r--NE~-~ I cor..nj
Metaboliti catccolici
dezaminati i
Norrnetancfrina
Fig. 1 - Modalitati de inactivare a norepinefrinei.
COMT = catecol 0-metiltransferaza; MAO = rnonoarninoxidaza: NE = norepinefrina: PT = fenotiazlna: TCA = antidepresant

Obisnuinta apare datorita efectului sedativ-hipnotic, iar dependents flzica consta In sindromul de
abstinenta. numai dupa lntreruperea unui tratament de lunga durata, cu doze mari de neuroleptice
puternice; sindromul de abstinenta se rnanifesta prin insomnie, dischinezie de tip coreiform.
Efectele secundare sunt de doua categorii:
- efecte neurologice de tip extrapiramidal, comune tuturor neurolepticelor clasice;
- efecte psihice, vegetative, endocrine, specifice fiecarei grupe de neuroleptice.
in aceste cazuri se impune intreruperea tratamentului cu neuroleptice §i administrarea de miorefad
xante (Dantrolen) §i agoni§ti dopaminergici (Bromocriptina).

ALCALOIZll DIN RAUWOLFIA

Speciile de Rauwolfla, In special Reuwottie serpentina, Familia Apocynaceae, sunt folosite in India
de aproximativ cinci secole, in tratarea diferitelor afecfiuni ~i anume: dizenterie, holera, insomnie §i tulbu-
rari nervoase grave.
in 1952 a fost lzolata rezerpina §i utilizata pentru efectul sau sedativ in tratarea anxietatii §i a unor
forme de psihoze cronice, manifestate prin comportament impulsiv-agresiv si hiperactivitate.

Rezerpina (OCI), Esteru/ metilic al acidului 18~-hidroxi-11, 17a.-dimetoxi-3~,20a.-iohimban-

16~-carboxilic-3, 4, 5-trimetoxibenzoic
9 6

n
14 OCH3

~ . OCO O.CH3
16 18 ~

OCH3 OCH3

Este o substanta alba, cristalina, cu p.t. 262-266°C, foarte solubila in cloroform, solubila in benzen,
putin solubila in acetona, alcool, eter, insolubila in apa,

438
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Rezerpina este un alcaloid derivat al iohimbanului, avand doua grupe metoxil (la C11 §i C17), o
grupa carbometoxil la C 16 §i o functie alcoollca esterificata cu acidul trimetoxibenzoic la C 18.
Rezerpina are actiune sedativa, tranchilizanta, de lunga durata, producand diminuarea tensiunii
psihice. Este un neuroleptic folosit in tratamentul psihozelor, anxietatii, insomniilor. Se adrninistreaza oral
0,5-2 mg, chiar 5 mg pe zi in unele psihoze.
Rezerpina are §i actiune hipotensiva, care se instaleaza lent §i este de durata. De asemenea, pro-
duce bradicardie.
Efecte secundare: greata, depresie, congestia fetei, etc.
Dintre derivatii rezerpinei mentionarn: Metoserpidina, Deserpidina, Sirosingopina, Rescinamina.

Metoserpidina (DCI), Decaserpil, esteru/ metilic al acidului 18-beta-hidroxi-10, 17alfa-dimetoxi-

3-beta-20-alfa-iohimban-16beta-carboxilic-3, 4, 5-trimetoxibenzoic
H3CO

Se deosebeste de rezerpina prin faptul ca grupa metoxil este la C10. Schimbarea pozitiei grupei
metoxil conduce la cresterea actiunii hipotensive §i scaderea actiunii asupra sistemului nervos central.

Deserpidina (DCI), 11-Demetoxirezerpina

Deserpidina are aceeasi actiune ca §i rezerpina, dar de intensitate mai scazuta.

Sirosingopina(DCI), Singoserpil

ROCH3

OCO~OCO-CH2CH3

OCH3
439
CHIMIE FARMACEUTICA

Prin rnodifiearile aduse in structura acidului aromatic cu care este esterificata functia alcoolica de I
C18 a rezerpinei, se obtine un campus la care efectele secundare sunt mai rare decat la rezerpina.

Rescinamina (DCI), Metil-18~-hidroxi-11, 17a.-dimetoxi-3~, 20a.-iohimban-16~-carboxilat-3, 4,St-

trimetoxi-cinamic

OCH3

OCO-CH=CH*OCH1

OCH3

Functia alcoolica de la C18 este esteriflcata cu acidul 3,4,5-trimetoxicinamic. Actlunea este asema-
natoare rezerpinei.
Mecanismul de actiune al rezerpinei §i derivatilor sal se explica prin asernanarea structurala cu
serotonina, avand comun nucleul indolic.

HOY)--ITCH2CH2NH2

~N)I
H
Serotonina

Cercetarile au aratat ca numai alcaloizii care au actiune sedative afecteaza nivelul serotoninei din
creier. Un analog rezerpinic, esterul acidului m-dimetilaminobenzoic, care are efect mai prelungit la nive-
lurile norepinefrinei din creier fata de serotonina din creier, prezinta efecte depresive care modifica in
paralel nivelul serotoninei.
Alcaloizii din Rauwolfia §i analogii lor sintetici sunt folosif in prezent pentru calmarea simptomelor
starilor de aqitatie psihotica (ex. schizofrenia), in primul rand la indivizii care nu tolereaza fenotiazinele sau
derivatii Inruditi, sau la pacientii care necesita rnedicatie antihipertensiva.
lntroducerea in 1954 a Clorpromazinei ca prim agent fenotiazinic cu actiune tranchilizanta, a limitat
utilizarea alcaloizilor din Rauwolfia in tratamentul psihozelor.

DERIVATI Al BENZOCHINOLIZINEI

lnstalarea lenta a actiunii terapeutice, durata prelungita §i efectele secundare semnificative produse
de alcaloizii din Rauwolfia §i derivafii lor au stimulat cercetarile pentru objinerea unor compusi cu pro-
prietaf antipsihotice asemanatoare, Au fost sintetizate §i testate numeroase structuri partiale ale rezerpinei,
dar cele mai interesante s-au dovedit a fi cele care au avut ca model emetina, alcaloid amibicid puternic,
dar toxic, care nu se gase§te in speciile de Rauwolfia. Incercarile de a realiza sinteza sa au condus la o
benzochinolizina substitulta, nurnita tetrabenazina, ca intermediar, care s-a dovedit a avea proprietaf
farmacologice foarte asemanatoare rezerpinei. Tetrabenazina este eficienta ca antidepresant, mai slab
decat rezerpina, dar actiunea se instaleaza rapid, iar durata de actiune este mai scurta decat a rezerpinei,
fiind rapid rnetabolizata in organism.

440
 XII. Medicamente cu eciiune asupra sistemului nervos central

----------------------------------------------~ I
I
I

Portiunea de
benzochinolizina
CH2CH3 :
I

--------------------------- ------------------~

Emetina

0
Tetrabenazina

Benzquinamida (DCI), Emete-con, C/orhidrat de N,N-dieti/-2-acetoxi-9, 10-dimetoxi-

1,.3,4, 6, 7, 11b-hexahidro-9,1 O-dimetoxi-2H-benzo[a]quinolizin-3-carboxamida

Clorhidrat de benzquinamida

Benzquinamida, la fel ca rezerpina §i tetrabenazina, are efect depresiv asupra sistemului nervos
central dar, spre deosebire de alti analogi, nu produce modificari ale nivelului serotoninei §i norepinefrinei
din creier. Aceasta indica posibilitatea ca efectul neuroleptic sa fie separat de efectul de descarcare al
aminelor din creier §i de alte efecte secundare.
Se adrninistreaza parenteral in tratamentul starilor de greata §i vorna asociate cu anestezie §i
chirurgie. Nivelul sanguin §i activitatea antiemetica apar la 15 minute dupa administrarea i.m. Aproximativ
10% din doza adrninistrata este excretata nemodificata, iar restul este convertit in rnetaboliti elirninaji prin
urina, bila §i fecale. Timpul de lnjurnatajire in plasma este de aproximativ 40 minute.
Daza i.m. uzuala este 50 mg §i poate fi repetata dupa 1 ora la interval de 3-4 ore. Doza unica de 25 mg
administrata i.v. trebuie efectuata lent, iar dozele ulterioare se recornanda a fi administrate i.v. Doza orala
uzuala este de 200 mg de 3 ori pe zi.

441
CHIMIE FARMACEUTICA

DERIVATI Al FENOTIAZINEI

In timpul celui de al doilea razboi mondial s-au preparat numerosi derivati ai fenotiazinei, printre car
serie de 10-(2-dimetilaminoalchil)-fenotiazine, avand puternice proprietati antihistaminice §i 10-(2-dime
aminopropil)-fenotiazina (Prometazina) care, printre numeroasele sale proprietati farmacologice, s-a d
vedit a avea §i actiune sedativa. S-au sintetizat numerosi analogi structurali ai Prometazinei cu scopul d
descoperi derivati cu actiune depresiva centrala mai rnarcata: dintre acestia rnentionam Clorpromazin
obtinuta in 1950 de Charpentier.

~SY) R' Prometazina:

Clorpromazina:
R = -CH2CH(CH3)-N(CH3)2;
R = -CHrCHrCHrN(CH3)2;
R' = H
R' =Cl
~N~
I
R

Tntre anii 1951 §i 1954, Clorpromazina a fost mult utilizata in Europa sub numele de Largactil.
1951, Clorpromazina a fost folosita pentru prima data asociata cu Meperidona §i Prometazina, pentru
produce ,,hibernare artiflclala" inaintea unor interventii chirurgicale. In 1952, acest medicament a fos
lntrebuintat pentru lini§tirea §i controlul pacientilor psihotici hiperactivi. Clorpromazina a fost introdusa in
SUA in 1954 ca antiemetic, pentru efectul sau de potentate a anestezicelor generale, analgezicelor ~i
sedativelor, precum si in tratamentul unor afectiuni ale SNC. Din 1954 au fost introdusi in terapeutica
numerosi analogi din aceasta serie, care in prezent au o larga utilizare terapeutica. Aceste substante au
fost obtinute prin substituiri la atomul de azot cu diferite grupe amino-alchil !?i la atomul de carbon din
pozitia 2 a inelului fenotiaziruc cu atomi de halogen sau cu grupe alcoxil.
la
La fel ca §i alcaloizii din Rauwolfia, derivatii fenotiazinici produc o reducere controlata a fluxului'
nivelul hipotalamusului. La doze mari, efectele secundare apar frecvent §i includ simptome extrapiramidale
similare parkinsonismului: tremor, spasme, contractla rnuschilor capului §i urnarului. Aceste simptome sunt
reversibile la reducerea dozelor §i administrarea ternporara §i discontinue a medicamentului. Revenirea la
normal se poate realiza mai repede prin administrarea unor medicamente antiparkinsoniene, sau prin
administrare sub forma injectabila de cofeina §i benzoat de sodiu.
Derivatii fenotiazinici pot produce §i hipotensiune severa, care necesita masuri imediate, ce constau
in folosirea i.v. a medicamentelor vasopresoare, ca Levarterenol. Nu se utilizeaza epinefrina in aceste
situatii, deoarece derivafii fenotiazinici determina inversarea actiunii sale, generand o scadere suplirnentara
a presiunii sanguine. De asemenea, s-a semnalat la 1 % din pacientii tratati cu Clorprornazina aparitia
icterului, iar la un procent §i mai mic s-a evidentiat agranulocitoza. La pacientii carora Ii s-au administrat
doze mari de fenotiazina timp indelungat, s-au inregistrat tulburari oculare, printre care opacitatea
cristalinului §i corneei.
Tn ceea ce priveste actlunea farmacologica, derivatii fenotiazinici au puternica actiune neuroleptica,
antiparkinsoniana §i antihistaminica, tnsa in acest capitol ne vom referi numai la prima lor actiune.

OBTINEREA NUCLEULUI FENOTIAZINIC

'
1) Se incalzeste difenilamina cu sulf, in prezenta de iod sau clorura de atuminiu anhidra. Aceasta
rnetoda se aplica derivatilor substituiti sau nu in pozijia 2.

442
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

~Y'p
+ S/12 sau AlCl3

140°C
(X s~
difenilamina

l.eqatura C-N a difenilaminei se poate roti liber, rezultand in cazul difenilaminelor substituite, doi
izomeri de pozitie ai fenotiazinei, care pot fi separati fie prin recristalizare fractionata, fie in momentul
obtinerii nucleului fenotiazinic, sau imediat dupa grefarea catenei dialchilamino- la atomul de azot din

a~x:(
pozttla 10.

(('(Jx
H
s
______...
s : : :-.

aNy aN)Q
1l
H H
s
______...
s : : :-.
x x
Cand X este clor, metoxi sau tioalchil se formeaza fenotiazina in pozitia 2.

2) 0 alta metoda de preparare foloseste sulfura de difenil, obtinuta prin condensarea amino-
tiofenolului cu un o-cloronitrobenzen substituit:

in functie de caracterul donor sau acceptor de electroni al substituentutui X, exista doua posibilitaf
de ciclizare a sulfurii de difenil:
a) Ciclizarea directa pentru cazul substituentilor electrono-acceptori. in acest caz se porneste de la
sulfura de difenil care prezinta substituentul electrono-acceptor (X) aflat in para fata de gruparea nitro. in
mod normal, dubletul de electroni al gruparii amino ataca atomul de carbon la care se gase§te gruparea ni-
tro, cu eliminare de acid azotos. in cazul unui substituent electrono-acceptor (sulfonil, nitril, trifluorometil,
tioalchil) atacul nucleofil va avea loc la atomul de carbon la care se gase§te atomul de sulf. in acelasi timp
are loc rotirea cu 180° a nucleului purtator al gruparii nitro (transpozitia Smiles):

~'Y[rx
(X s~

443
CHIMIE FARMACEUTIGA

b) Ciclizarea indirecta prezinta avantajul posibilitatii de izomerizare. Substituentul X se afla in po

meta §i conserva aceasta pozitionare dupa ciclizare. Singura problerna o constituie obtinerea inter
diarului bromurat, care se reallzeaza in trei etape: in prima etapa se diazoteaza sulfura de difenil, apo
substituie gruparea de diazoniu cu brom (reactie Sandmeyer) sl, in final, se hidroqeneaza catalitic
parea nitro a sulfurii de difenil.

CD N20 Cle 02NCV

~ ~ \(Yx \(Yx .
NH2 02N
N NaN02/HCI ~ ~

V---s----V V---s----V -
H

HN~I ~ '-':: x
1. CuBr os;("br
2. H2/c:t '--./ I - .. ~~Y'yx
s 0 -HBr ~s~

3) Dupa obtinerea nucleului fenotiazinic, substituentul din pozltia 2 poate fi introdus prin:
- Substitutie dlrecta in pozitia 2; atomul de azot din pozltia 10 se acileaza folosind anhidrida aceti
astfel unul din nucleele aromatice este dezactivat, fiind astfel usurata substitutia electrofila in pozltla 2;

(J( ~Y') 1) RCOCl/AlCl3

2)NaOH (J(i H
N~
CO

SA/ ~ SA/
- Modificarea gruparii functionate din pozitla 2; se porneste de la 2-clorofenotiazina, la care atom
de clor este substituit cu o grupare nitre, prin tratare cu CuCN.

OBTINEREA CATENEI LATERALE

'
Catena laterala poate proveni de la un aminoalcool sau de la o aminoclorura. Pentru obtinere
aminoclorurii, se obtine mai intai aminoalcoolul corespunzator. Principala problerna consta in obtiner
aminoalcoolilor de diferite tipuri.
a) Catena p-aminoetilica
Pentru catena tiniara, se condenseaza o amina secundara cu etilenoxid sau cu clorhidrina glicolul y •

Condensarea se realizeaza prin atacul nucleofif al atomului de azot asupra grupei metilen cu cea m
scazuta densitate de electroni (in cazul clorhidrinei, grupa metilen este purtatoarea atomului de clor).

sau

Pentru catena neliniara, se condenseaza amina secundara cu propilenoxid.

444
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

b) Catena y-aminopropilica

/R /R
HO-CH2-HC=CH2 + HN -->- HO-CHrCHrCHrN
'~ - '~
Aminoalcoolul linear se obtine in urma reactiei dintre alcoolul alilic ~i amina secundara.
Pentru obtinerea catenei ramificate, se trateaza amina secundara cu metacrilat de metil, iar grupa
ester este redusa la hidroxil prin tratare cu hidrura de litiu-aluminiu.

_ ,. . R /R
H3C-OOC-C=CH2 + HN ---'•-- H3C-OOC-CH2-CH-CH2-N ~
I 'R' I 'R'
c~ c~
1. LiAlH4
2.H20
)Ir

Amina secundara folosita poate fi o amina alifatica secundara, piperidina sau piperazina mono-
substituita.

FIXAREA CATENEI LATERALE LA AZOTUL NUCLEULUI FENOTIAZINIC

a) Metoda aminoalcoolilor presupune folosirea unei aminocloruri sau a unui ester carbamic. Atomul
de azot din nucleul fenotiazinic este foarte slab bazic deoarece perechea de electroni neparticipanti ai
azotului intra in rezonanta cu electronii p ai nucleelor aromatice. La tratarea fenotiazinei cu o baza
puternlca, ca amidura de sodiu sau etoxidul de sodiu, se forrneaza sarea de sodiu a anionului fenotiazinei,
care poate reactiona cu halogenura de aminoalchil, rezultand fenotiazina substituita in pozitia 10.

H ' I X NaNH,.. (JCI NXY I X • (JCNXJX

NXYY"
~Na@ ~

(JC s : :. - NH~~ : :. s : :. -NaX ~ I s : :. I

2 +RX '/"" . '/""

Folosind un ester carbamic, azotul fenotiazinic este acilat sub actiunea fosgenului, iar clorura de
carbamoil rezultata este tratata cu aminoalcoolul corespunzator. Esterul carbamic rezultat sutera decarbo-
xilare cu obtinerea fenotiazinei substituite in pozitia 10.

(X~Dx CX~Dx
COCI

I +COC~ '/"' I . '/"' I R-OH

S ~ - HCI ~ S ~ - HCI

COOR R
I
~yYX
~ (X X)1
N X

s ~
-co/'- (X s~
445
CHIMIE FARMACEUTICA

b) Metoda prin elaborare progresiva este interesanta pentru obtinerea deriva:tilor care au atomul de
azot terminal inclus intr-un ciclu piperazinic sau piperidinic. Metoda se aplica in cazul catenelor lineare. Se
condenseaza intai fenotiazina cu 1-bromo-3-cloropropan, apoi se condenseaza arnina secundara cu
derivatul clorurat la catena laterala,

R
HN,,,.

-HCI
'R'
.
lzomerizarea catenei latera!e are loc numai in timpul fixarii unei catene laterale ramificate. In timpul
reactiei de condensare se forrneaza un ion de etilenimoniu. Anionul fenotiazinic poate reactiona cu cationul
intermediar fie la carbonul care prezinta grupa metil, fie la grupa metilen. In primul caz, se Iormeaza in
proportie de 80% fenotiazina cu catena laterala transpusa. in cealalta situatie, rezulta in proportie de 20%
fenotiazina cu catena laterala nemodificata. Amestecul celor doi izomeri trebuie separat.

anionul fenotiazinic

20% 80%

Derivatii arninoalchilati ai fenotiazinelor sunt baze insolubile in apa, dar pot exista sub forrna de saruri
solubile in apa l?i insolubile in solventi organici. Ace$ti derivati forrneaza saruri numai la azotul din catena
laterala. Sarurile se prezinta sub forrna de pulberi albe, fotosensibile (se coloreaza in roz). Bazicitatea este
datorata exclusiv qruparii alchilamino din catena laterala. Derivatii cu catena laterala alchilarninica si
piperidinica prezinta monobazicitate, iar cei piperazinici dibazicitate. Atomul de azot din pozitia 1 O nu este
bazic deoarece perechea de electroni neparticipanti participa la rezonanta aromatica a nucleului fenotiazinic.

446
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemutui nervos central

Derivatii fenotiazinici precipita cu diferiti reactivi ai aminelor si alcaloizilor; astfel, cu acidul picric
meaza picrati care au puncte de topire nete, proprietate utilizata pentru identificarea cornpusilor res-
ectivi. Cu acidul silicotungstic forrneaza silicotunqstati.
Oxidantii actioneaza in para Iata de atomul de azot fenotiazinic si conduc la formarea unor compusi
lorati, in cazul fenotiazinei, oxidarea conduce la formarea succesiva a 3-hidroxifenotiazinei, fenotiazi-
nonei si, in final, a tionolului.

(X~~ [O]
>
(X ~~
s~ S~Oll
Fenotiazina 3-Hidroxifenotiazina

Fenotiazinona Tio no I

in functie de taria oxidantului, coloratia dezvoltata este mai mult sau mai pulin stabila. Acidul azotic
conduce la formarea unui derivat a carui culoare trece de la portocaliu la rosu si apoi la galben. Acidul
sulfuric determina formarea unui compus colorat rosu intens, datorita urmelor de sare ferica sau di-
cromat de potasiu. Acidul percloric conduce la o coloratie rosie, care se intensifica la adauqare de clorura
ferica,
;t: Reactia de hidroliza, efectuata la reflux, in prezenta acidului bromhidric, are loc la nivelul leqaturii din
~pzitia 10 cu punerea in libertate a fenotiazinei, care poate fi caracterizata prin punctul de topire net.
l Dozarea fenotiazinelor se face acido-bazic, in mediu neapos, cu acid percloric, in mediu de acid acetic.
Toti reprezentantii acestei clase prezinta proprietati asernanatoare. variabile, in funclie de natura
substituentitor din pozitiile 2 si 1 O; prezinta trei tipuri de actiuni:
- antihistaminica H1, foarte rnarcata:
- anestezica locala (cornplernentara efectului antihistaminic);
- neuroleptica, tradusa prin efect psihodeprimant central; la acestea se adauqa efecte sirnpato- si
parasimpatolitice.
in functie de natura catenei laterals si a subslituentului din pozitia 2, predornina una din cele trei
cY~fiuni mentionate mai SUS, ceea Ce conditioneaza indicatia terapeutica principala si efectele adverse. Ca
urmare, exista mai multe grupe terapeutice in seria derlvatilor arninoalchilati, de unde efectul lor antihista-
rninic H1 sau neuroleptic.

DERIVATI Al FENOTIAZINEI

CARACTERISTICI STRUCTURALE

Un numar mare de varietati structurale Intalnite in seria fenotiazinei a rezultat din stabilirea relatiilor
ihtre structura chimica sl activitatea farrnacoloqica.

447
CHIMIE FARMACEUTICA

QNOR-· cx:nR cx:)8

H
s •
H
+
H

Difenilamina ( cantitate mica)

-HCl!NaNH2
m-substituita Cl(CH2)nNR'2

(XN:QR
s

I
(CH2)n- NR'2

Cateva consideratii asupra derivatilor fenotiazinici cu catena laterata aminopropilica:

Activitatea farmacoloqica depinde de natura substituentului din pozitia 2 a nucleului fenotiazinic sl de

cea a catenei laterale. lntensitatea efectului neuroleptic este influentata de caracterul electronegativ al
substituentului din pozitia 2, aceasta scazand in ordinea urmatoare:
-S02N(CH3)z > CF3 > Cl > -OCH3.
fnlocuirea atomului de hidrogen din pozitia 2 (R2) cu clor (Clorprornazina), trifluorometil (Trifluopro-
rnazina) sau grupa dirnetilsulfonarnida determina cresterea activitatii farmacologice. Compusul ce confine
grupa trifluorometil este, in general, mai puternic decat compusul care confine clor, dar este tnsotit de
intensificarea simptomelor extrapiramidale.
Actiunea neuroleptica este rnentinuta de o varietate de substituenti din pozitla 2, ca de exemplu,
tioalchil (Tloridazlna, Tloetilperazina) ~i grupe acil (Butaperazina, Acetofenazina, Carfenazina), Si derivatii
2-tioalchilici produc efecte extrapiramidale secundare.
Catena laterala cu 3 atomi de carbon leqata la atomul de azot al nucleului fenotiazinic si partea ba-
zica a catenei laterale datorata atomului de azot terminal substituit, au rol foarte important pentru actiunea
neuroleptlca.
Daca nurnarul atomilor de carbon din catena laterala este mai mare de 3, activitatea neuroleptica
dispare, cornpusii de acest tip avand proprietati antitusive.
Ramificarea catenei laterale in pozitia p, (R3), cu un radical mic (ex. metil), determlna schtrnbari va-
riabile ale activitatii neuroleptice. In general, radicalul metil intensifica efectele antihistaminice (Trimepra-
zina) datorita respingerii sterice dintre grupa metil din pozitia p sl atomii de hidrogen .peri" din pozltiile 1 ~i
9 ale nucleului fenotiazinic, provocand o scadere a coplanaritatii inelului benzenic. Se pare ca aceasta
substitutie exercita si un efect asupra orientarii conformationale in determinarea nivelului de manifestare a
efectului neuroleptic si antihistaminic.
Daca substituentul de la carbonul din pozitia p al catenei laterale are atomul de carbon inclus intr-un
ciclu (Metdilazina), compusul are actiune antipruriginoasa.
448
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Substitutia la catena Iaterala cu o grupare mare sau polara, ca fenil, dimetilarnina sau hidroxil, con-
duce la pierderea activitatii neuroleptice.
lrnportanta catenei laterale este accentuata de existenta stereoizomeriei, izomerul levogir fiind mult
mai activ decat eel dextrogir In cazul derivatilor care contin grupa metil la atomul de carbon din pozitia
beta. inlocuirea cu radicalul -CH2CH20H a grupei metil terminale la piperazina (Perfenazina, Flufenazina),
determina o crestere a actiunii. Se pare ca, In general, derivatii dimetilaminei produc sindromul parkinso-
nian (tremor, rigiditate, salivatie), In timp ce derivatii piperazinei produc In plus reactii diskinetice, care
iroplica muschii faciali si ai gatului.
Cuaternizarea atomului de azot al catenei laterale produce o scadere a liposolubititatii, ceea ce
determina scaderea penetrarii SNC si pierderi virtuale ale efectelor centrale.
Actiunea neuroleptica a derivatilor fenotiazinici se explica prin blocarea receptorilor dopaminergici din
~jferitele structuri ale SNC. Neurolepticele sunt folosite pentru tratamentul diferitelor tipuri de psihoze.
7Xctiunea tor se manitesta In trei moduri:
- sedativa, cu inducerea starii de indiferenta psihomotorie (scaderea aqresivitatii si aqitatiei): este
'utila In tratamentul psihozelor excitomotorii;
- antihalucinogena, utila In tratamentul psihozelor excitomotorii :;;i schizofreniei;
- dezinhibitorie, utila In tratamentul schizofreniei.
Din acest punct de vedere se pot distinge doua tipuri de neuroleptice:
a) sedative, care prezinta o irnportanta components sedativa, alaturi de o activitate mai mult sau mai
putin importanta:
b) incisive, care au o components principala dezinhibitorie, alaturi de o irnportanta activitate anti-
halucinogena.
Alte efecte: antiemetic, hipotermizant, simpatolitic ~i parasimpatolitic.
Efectele secundare sunt datorate actiunilor multiple si se rnanifesta prin: tulburari neurologice, din
cauza actiunii lor asupra SNC, exprimate prin: somnolenta, sindrom extrapiramidal (trernuraturi ale extremi-
tatilor, crize excitomorii), tulburari neurovegetative, datorita actiunii lor asupra SNV: hipotensiune orto-
statica, uscaciunea gurii, tulburari de vedere, tulburari endocrine datorita actiunli asupra hipotalamusului,
manifestate prin amenoree, galactoree.

DERIVATI AMINOALCHILICI
'
Promazina (OCI), Cetmotel", Delazin®, Uvrenol", Neurooteqli", Romtiazina®, 10-(3-dimetil-
aminopropil)- tenoiiezine (hidrogenomaleat sau clorhidrat)

.«. I
CH2-CI-h-CHrN
,..
.
© ,,.,.CH3 Hc-coo8
• 11
H "Cll- HC-COOH.)

Clorhidratul de prometazina se prezinta sub forma de pulbere cristalina alba, fara miros, solubila In
apa, metanol, etanol, cloroform.
Este un bun neuroleptic, cu spectru larg de actiune, utilizat in tratarnentul de tntretinere al psiho-
~~lor, In start de agitatie, In toxicomanii acute. Efectele extrapiramidale sunt slabe.
Se adrninistreaza oral, In doze de O, 15-0,20 g pe zi, sau i.m., avand o buna toleranta terapeutiea.

449
CH~MIEFARMACEUTICA

Clorpromazina (DCI), Aminazin®, Clordelazin®, Fenectit", Largactif, Plegomazin®,

Thorazine®, 2-Cloro-10-( 1 '-dimetilamino-3 '-propil)-fenotiazina (c/orhidrat sau hidrogenomaleat)

(XI
~
s~
N~Cl
•HCI

I . /CH3
CHrCH2-CHrN
'cH,, .J

Acest produs este folosit sub forma de clorhidrat sau hidrogenomaleat de clorpromazina.
Clorhidratul de clorprornazina este o substanta alba, cristalina, cu p.t. 138-142°C, solubila in apa
cald (1 :20).
Se obtine prin tratarea anilinei cu rnetaclorofenilarnina, rezultand N-fenilmetaclorofenilamina di~
care, prin lncalzire la temperatura de 170-180°C, in prezenta de sulf si iod, se obtin doi izomeri: 2-cloro-
fenotiazina si 4-clorofenotiazina. Dupa separare, izornerul 2-clorofenotiazina reactioneaza cu 1-cloro-
3-dimetilaminopropan in prezenta de arnidura de sodiu, obtinandu-se clorpromazina baza, care prin tratare
cu acid clorhidric concentrat se transforma in clorhidrat de clorpromazina: se pot obtine si alte saruri
(maleat sau embonat de clorpromazina).

anilina m-clorofenilamina
-NHt QNOc1 H
170-180°C

N-fenil-m-clorofenilamina

__.(Ys~
~)0 H
+ cr)~J'Cl H
4-Clorofenotiazina 2-Clorofenotiazina
Cl
- HCll
- NH 3
+tH CH CH -N_...CH3
2
'CH
2 2
(NaNH2) . 3
s
(r):) +HCl

(r)J'CI
s

I e,...R
CH2-CI-h-Clh-N
- - H 'R
•Cl
8
I CHrCH2-CH2-N
/CH3
'CH J
Clorhidrat de clorpromazina Clorpromazina

Clorhidratul de clorpromazina a fost introdus ca neuroleptic in terapeutica in 1954. Este antipsihotic,

efectul instalandu-se progresiv, in 1-3 saptarnani de tratament; este sedativ de intensitate rnoderatat
aceasta actiune dispare la 2 ore dupa administrare orala si la 15 minute dupa administrare parenterala (i.v.).
Are, de asemenea, efect antivomitiv, hipotermizant. Se Ioloseste in chirurgie pentru prevenirea si trata-
mentul starilor de $OC traumatic si postoperator.
450
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Se absoarbe incomplet din intestin, este partial metabolizat la primul pasaj hepatic. Administrat oral,
nivelul plasmatic maxim este atins dupa 3-4 ore. Se leaqa de proteinele plasmatice aproximativ 95%. Dupa
oprirea tratamentului, substanta persista timp indelungat in creier $i tesuturi, chiar luni de zile.
Clorpromazina este indicata in tratamentul psihozelor, in special schizofreniei, preqatirea $i
potentarea anesteziei, analgeziei (datorlta efectelor deprimante centrale, sedative).
In ceea ce priveste modul de administrare, se incepe cu 1-2 drajeuri pe zi, rnarindu-se treptat doza
pana se ajunge la 3-6 drajeuri pe zi, divizata in trei prize. Ca antipsihotic, doza este 200-800 mg pe 24
ore, in trei prize. Ca antivomitiv, doza este de 25-50 mg pe 24 ore, in trei prize.
Clorpromazina este contraindicate la bolnavii cu afectiuni hepatice, glaucom, adenom de prostata,
insuficienta respiratorie, hipertensiune arteriaia.
Ca reactii adverse sunt semnalate: sedare, sornnolenta, tulburari extrap.iramidale de tip parkinsonian,
tuiburari vegetative (hipotensiune ortostatica, uscaciunea gurii, tulburari de vedere, constipatie, tahicardie),
tulburari endocrine (irnpotenta, frigiditate, amenoree, etc.).

Triflupromazina (DCI), Psyquif>, Siqui/EJ, Vesprin®, 10-[3-(Dimetilamino)-propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina

Se foloseste sub forrna de clorhidrat.

Pulbere cristalina alba, p.t.=173-174°C, solubila in apa (1:10), alcool, insolubita in eter, fotosensibila.
Trifluopromazina este un agent tranchilizant puternic folosit in tratarea anxietatii $i tensiunii psihice,
precurn si pentru rezolvarea unor dereqlari nervoase. Se mai foloseste $i in controlul senzatiilor de greata
$i vorna. Este, de asemenea, un adjuvant al analgezicelor putemice sl anestezicelor generale.
Reactiile adverse sunt aceleasi cu cele ale derivatilor fenotiazinici, dintre care: hipotensiune, tulburari
hepatice, modificarea formulei sanguine, sornnolenta, tulburari extrapiramidale.
Se adrnlnistreaza oral, in doze de 100-200 mg pe zi, intrarectal si parenteral.

Metapromazi na (DCI), 2-Metoxi-10-( 1 '-dimetilamino-3'-propil)-fenotiazina (hidrogenomaleat)

HC-COOH
• I
I-IC-COOH

Cristale cu p.t.=141-145°C, sensibile la lurnina, solubile in apa, metanol, cloroform, foarte solubile in
etanol, benzen, insolubile in eter.
Este folosita in tratamentul psihozelor minore, in doze cuprinse intre 30-100 mg pe zi, putand fi
crescute pana la 500 mg pe zi.

451
CHIMIE FARMACEUTICA

Acepromazina (OCI), Acetazin®, Atsetozin®, Plegicil®, 2-Acetil-10-(1'-dimetilamino-3'-propil)-feno-

tiazina (hidrogenoma/eat)

Este neuroleptic cu actiune superioara Clorpromazinei; este bine suportat de organism. Se adrni-
nistreaza oral, in doze de 30-150 mg pe zi.

Levomepromazina (OCI), Nozinan®, Neurocil", (-)-10-(3'-dimetilamino-2'-metilpropil)-2-metoxi-

tenoiiezine

Se foloseste sub forrna de hidrogenomaleat.

Pulbere alba, U$Or qalbuie, tara miros, putin solubila in apa si alcool etilic, sensibila la lumina, p.t. =
190°. ,c

Este un neuroleptic cu actiune asernanatoare Clorpromazinei, fiind un antipsihotic cu actiune se-

dativa intensa. Are $i proprietati analgezice, spasmolitice si anticolinergice.
Levomepromazina este indicata in schizofrenie, start depresive sau manie cu aqitatie, psihoze halu-
cinatorii cronice, sindroame confuzionale, delirium tremens, tulburari de comportament la epileptici si oligo-
freni, nevroze, sindrom psihovegetativ. Poate fi utilizata $i in preanestezie, in perioada postanestezie si in
dureri rebele, in asociere cu analgezice.
Se adrninistreaza oral; in psihoze doza de atac este de 200-300 mg pe zi, iar doza de lntretlnere de
25-100 mg pe zi. in sindromul psihovegetativ doza este de 2-25 mg pe zi.
Reactiile adverse sunt asernanatoare celor produse de Clorprornazina: oboseala, somnolenta,
hipotensiune ortostatica, uscaciunea gurii, tahicardie, tulburari extrapiramidale, aqranulocitoza.

Cyamemazina (OCI), Cienetil", Tercian®, 10-[3-dimetilamino)-2-metilpropil]-2-carbonitrilfenotiazina

s
(X)J,CN
1. __....CH3
CHrCH-CHrN
tH3 "CH3

Se obtine prin actiunea cianurii de cupru asupra 2-clorofenotiazinei, iar compusul rezultat,
2-cianofenotiazina, prin condensare cu 1-dimeti!amino-2-metil-3-cloropropan, forrneaza Cyamemazina,
conform reactiilor urmatoare:

452
 (( n crSn
XII. Medicamente cu ectiune

s
I I +CuCN
+NaNH2
--- I ___..
::::::-.. N ::::::-.. Cl N ::::::-.. CN
H H
2-Clorofenotiazina
2-Cianofenotiazina

-HCl
cr:nCN I
Cl-b-CH-CH2- N
- I
,......CH3
'CH3
CH3
Cyamemazina
Se administreaza oral in doze de 200-300 mg pe zi ca adjuvant in tratarea psihozelor.

Alimenazina (DCI), Nedeltran®, Penectyl", Repeltin®, Tera/en®, Trimeprazina®, 10-(3'-dimetilamino-

2'-meti/propil)-fenotiazina (tartrat)

coo8
I
CHOH
• I
CHOH
I -A
coo-
2

Pulbere alba, solubila in apa, alcool metilic, putln solubila in alcool etilic si cloroform, sensibila la
actiunea luminii.
Actiunea sa este asernanatoare cu a Clorpromazinei. Este utilizata in stari depresive maniacale si
halucinatorii, in nevroze ale tubului digestiv. Se administreaza oral, in doze de 10-60 mg pe zi si i.m.
solutie 0,5%.

Prometazina (DCI), Oiprazin®, Fenezil", Phenergan®, Protazin®, Romergan®, 10-(2'-0imetil-

aminopropil)-fenotiazina

Se foloseste sub forrna de hidrogenomaleat.

Se obtine prin condensarea fenotiazinei cu 2-dimetilamino-1-cloropropan, in prezenta amidurii de
sodiu.
Este o pulbere alba, cristalina, fara miros, cu gust amar, putin sotubila in apa la temperatura de
50°C, solublla in alcool, cloroform, acid acetic, dioxan. Are actiune neuroleptica mai slaba decat Clorpro-

453
CHIMIE FARMACEUTtCA

mazina, tnsa are puternice insusiri antiemetice $i antihistaminice. Este utilizata In tratamentul simpto
al afectiunilor alergice ale tractului respirator superior, ochiului, pielii, tractului digestiv.
Se administreaza oral cate 30 mg la culcare, dar la nevoie doza poate ti crescuta pana la 60-120
pe zi.
Este contraindicata bolnavilor care prezinta hipersensibilitate la fenotiazine, depresii ale SNC, s
de coma. Prometazina trebuie adrninistrata cu prudenta pacientllor cu astm, bronsita, atectiuni coronarie
grave, glaucom, insuficienta renala sau hepatica qrava.
Ca reactii adverse rnentlonarn: sornnolenta diurna, ameteli, dureri de cap, uscaciunea gurii, confu
mintale, In special la varstnici.
Prometazina administrate oral are o biodisponibilitate medie de 25%. Se leaqa de proteinele pl
matice In proportie de 80%. Trece prin bariera hematoencefalica si prin placenta. Este elirninata prin
bolizare hepatica.

DERIVATI PIPERAZINILALCHILICI
'
Proclorperazina (DCI), Emetirel", 2-Cloro-[3'-(1 "-metil-4"-piperazinil)-propil]-fenotiazina

(X S~
N~
Cl

I /\
-
Cl-h-Cll-,-CH-,-N
- - \_/
N-CH3

Se foloseste sub forrna de hidrogenomaleat.

=
Pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust amar, p.t. 228°C, foarte putin solubila In apa sl alcool.
Este un neuroleptic puternic, actiunea princlpala fiind cea antipsihotica la care se adauqa o compo-
nenta halucinatorie-dezinhibitorie rnarcata. Are si actiune antiemetica, de aceea este folosita pentru
nirea $i tratamentul varsaturtlor din diferite cauze: preoperatorii, postanestezice.
Este indicata In qreturl, varsaturi de orice natura, rniqrena, encefalopatie hipertensiva, sindrorn
Meniere, intoleranta medicamentoasa, reactii meningiene, stari anxioase, tulburari de comportament de
nevrotic, delir, halucinatii, manie acuta, schizofrenie.
Se adrninistreaza oral cate 15-30 mg In 2-3 prize. Pentru persoane de varsta tnaintata se folosesc
doze initiate mici, care se cresc treptat, In functie de necesitate sl toleranta, dar nu se vor depasi 40 mg pe zi.
Proclorperazina este contraindicata persoanelor cu hipersensibilitate la acest medicament si la alte
fenotiazine. De asemenea, nu se administreaza In adenom de prostata, parkinsonism, epilepsie, miastenia
gravis, leziuni hepatice $i renale, hipotiroidism, In primul trimestru de sarcina $i nici In perioada de alaptare.
in timpul tratamentului cu Proclorperazina pot aparea reactii adverse ca: sornnolenta, tulburari extra-
piramidale, hipotensiune ortostatica, uneori apar tulburari endocrine si, mai rar, pot aparea icter colestatic,
erupti cutanate alergice. Supradozarea se rnanifesta printr-un sindrom parkinsonian si coma.

Trifluoperazina (DCI), Ste/azine®, Diclorhidrat de 10-[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-2-(trifluoro-

metil)-fenotiazina
s
(JC X)_ N
~
I c
F3
• 2c18

1 e,;--\e
CI-h-CI+,-CH2- N N-Cll3
- - H\.__;H

454
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemu/ui nervoscentral

Prezenta celor trei atomi de fluor determina marirea activitatii neuroleptice a produsului respectiv.
Trifluoperazina este un neuroleptic relativ puternic, folosit in controlul $i tratarea psihozelor acute $i
cronice, marcate de hiperactivitate. S-a semnalat ca, dupa administrarea dozelor necesare pentru controlul
psihozelor, apar frecvent rnanifestari extrapiramidale.
Trifluoperazina este utilizata in schizofrenie, psihoza maniacala depresiva, delirium tremens, dar are
~i o pronuntata actiune antiemetica.
Se administreaza oral in doze de 20-50 mg/24 ore, in 2-3 prize, in psihoze; 2-5 mg/24 ore in psiho-
nevroze sl ca antiemetic. Poate fi adrninistrata si parenteral (i.rn.) cate 1-2 mg, repetat la 4-6 ore, dupa
cum este nevoie.
Ca reactii adverse produce uneori uscaciunea gurii, tulburari de vedere, rareori hipertensiune orto-
statica, insomnie. Dozele mari provoaca frecvent tulburari motorii extrapiramidale.

Tioproperazina .(DCI), MajeptiF, 2-Dimetilsulfamoil-10-[3'-( 1 "-meti/-4''.-piperazinil)-propil]-fenotiazina

(dimetansulfonat); N,N-dimetil-10-[3'-( 4''.-metil piperazinil-1 ")-propil-11-fenotiazin-2-sulfonamida

Manifesta Insusiri neuroleptice mai puternice datorate prezentei in pozltia 2, pe nucleul fenotiazinic,
a grupei sulfamoil disubstituite la atomul de azot cu doi radicali metil.
Tioproperazina este Intrebuintata in psihiatrie pentru tratarea psihozelor delirante cronice, schizo-
freniei acute $i cronice, tulburarilor de comportament, sindroamelor isterice. Are sl actiune antiemetica. Se
adrninistreaza oral, in doze de 20-60 mg pe zi, sau parenteral (i.m.).

Perphenazina (DCI), Decentan®, Trilafon®, Triptafen-MY, 2-Cloro-10-{3-[4-(2-hidroxietil)-

piperazinil]-propil}-fenotiazina

Perfenazina este un agent tranchilizant major, cu o potenta relativ ridicata. Este utilizata in tratarea
schizofreniei acute ~i cronice, psihozelor maniacale depresive. Are sl actiune antiemetica.
Se adrninistreaza oral. in doze de 16-24 mg pe zi sau parenteral (i.m. 5-10 mg $i i.v. 1-5 mg).
Reactiile adverse sunt asemanatoare celor produse de derivatii fenotiazinici: uscaciunea gurii,
constipatie, tulburari de vedere, congestia mucoasei nazale, etc.

Fluphenazina (DCI), Dapotum®, Lyogen®, Lyorodin®, MirenifSJ, Moditen®, Permltit", Prolixin®,

Siqualone®, Diclorhidrat de 4-{3-[2-(trifluorometil)-fenotiazin-1 O-il]-propil}-1-piperazinetanol; Dic/orhidrat
de 10-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperazinil]-propil}-2-trifluorometilfenotiazina

~S~ e2HCI
~.~CF3
~ /\
c~-c~-c~-N N-C~C~OH
\_/
455
CHIMIE FARMACEUTICA

Flafenazina este eel mai putemic tranchilizant major dintre toti cornpusii acestei grupe. Este eficienta in
controlul psihozelor majore manifestate prin hiperactivitate; la dozele necesare determina o incidenta crescuta
a tulburarilor extrapiramidale. Actiunea neurolepfica este de 20 de ori mai puternica decat a Clorpromazinei.
Se foloseste in tratarea schizofreniei de orice forma, crizelor maniacale acute, agitatiei psihomotorit
starilor depresive anxioase.
Se administreaza oral 3-20 mg pe zi.
Flufenazina este contraindicata in afectiuni neurologice, intoxicatli cu hipnotice, coma, afectiunl
hepatice grave, insuficienta renala, miastenia gravis, afectiuni digestive, afectiuni cardiovasculare, glaucotn
cu unghi ingust, adenom de prostata.
Reactiile adverse se manifesta prin sindrom neuroleptic, tulburari vizuale. hipotensiune ortostatica,
voma, edeme, eruptii cutanate, modificari ale formulei sanguine.

Fl.uphenazina decanoat, Lyorodin depot", Modecaf, Moditen decenoet", Siqualine®,

4-(3-[2-(Trifluorometil)-fenotiazin-1 O-il}-propil}-1-piperazinetanol decanoat

(J(X)_CF1
~ r=.
CH2-CH2-CH2- Nv-CH2CH20-CO-(CH2)s-CH3

Are aceleasi utilizari ca Flufenazina, insa cu resorbtie lenta si actiune de lunga durata, datorita
esteriflcarii alcoolului respectiv cu acidul decanoic.
Se administreaza parenteral (i.m.) in fiole, sub torma de suspensie uleioasa 25 mg/1 ml; adminis-
trarea se face la interval de 3-4 saptarnani, in doze de 250 mg.

Butaperazina (DCI), MegalectiF, Repoise®, Tyrulen®, Dimaleat de 1-(10-[3-(4-Metil-1-piperazinil)-

propil]-fenotiazin-2- il)-1-butanona

Se foloseste si sub torma de difosfat.

S-a constatat ca Butaperazina este eficienta in tratarea pacientilor cu schizofrenie cronica, aflati sub
supraveghere psihiatrica, Se mai foloseste si la controlul tuturor formetor de aqitatie psihomotorie, crize
maniacale, halucnati! stari de anxietate si tensiune psihica. Are $i actiune antiemetica.
Se administreaza oral in doze de 2-60 mg pe zi.
Reactiile adverse sunt asernanatoare derivatilor fenotiazinici cu actiune neuroleptica puternica, dar,
se pare ca reactiile extrapiramidale sunt mai accentuate si cele sedative sunt mai slabe.

Thietilperazina (DCI), Torecan®, Dimaleat de 2-(Etiltio)-10-[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-

fenotiazina

456
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Tietilperazina este un tranchilizant major incisiv, care poate fi folosit si ca antiemetic ~i in tratamentul
vertijelor de orice natura.
Tietilperazina este indicata in afectiuni care produc greata si voma, lnsotite cu tulburari gastrointesti-
nale, traumatisme cerebrale, vertij, sindrom Meniere, leziuni ale aparatului vestibular, rau de rniscare.
Este contraindicata in stari de coma si in caz de hipersensibilitate la fenotiazine. Potenteaza efectul
sedativelor SNC, benzodiazepinelor, narcoticelor sl alcoolului.
Tietilperazina, dupa administrare orala, este bine absorbita de tractul gastrointestinal, nivelele
maxime in plasma fiind atinse in 2-4 ore. Compusul se elimina prin urina timp de 12 ore.
Se administreaza oral, parenteral sau rectal, sub forma de supozitoare.
Reactiile adverse se pot manifesta prin tulburari extrapiramidale, tulburari hepatice (icter) si, mai rar,
agranulocitoza.

Acetophenazina (DCI), TindaF, Dimaleat de 10-(3-(4-(2-Hidroxietil)-1-piperazinil]-propil}-

fenotiazin-2-il-metilcetona

Hc-coa8
•2 II
Hl:-COOH

Acetofenazina este un derivat 2-acilfenotiazinic, omolog al Carfenazinei, avand structura similara

Butaperazinei.
Se prezinta sub forma de pulbere cristalina qalbena, cu p.t. 167-168°C, putin solubila In apa (1 :370).
Compusul este un neuroleptic puternic, cu actiune asemanatoare celor din aceasta clasa, fiind prefe-
rat pentru tratamentul pacientilor nespitalizati datorita incidentei mici de aparitie a tulburarilor hepatice si a
agranulocitozei.
Se foloseste in tratarea unor psihoze, cate 20 mg, de 3 ori pe zi, in cazurile severe de schizofrenie
adrninistrandu-se 400-600 mg pe zi.

Carfenazina (DCI), Proketazina®,Dimaleat de 1-(10-[3-[4-(2-Hidroxietil)-1- piperazinil]-propil]-

fenotiazin-2- il}-propanona

Hc-cocf>
•2 II
Hl:-COOH

Carfenazina este un agent neuroleptic cu actiune antipsihotica de durata scurta, utilizat In rezolvarea
reactiilor schizofrenice psihotice. Se adrninistreaza oral, In doze de 25-50 mg, de trei ori pe zi; in cazuri
speciale se poate ajunge chiar la 400 mg pe zi, repartizate In mai multe prize.
Ca ~i alte tranchilizante majore fenotiazinice, poate provoca reactii adverse manifestate In special
prin simptome extrapiramidale sl rnodificari hematologice.

457
CHIMIE FARMACEUTICA

Thiopropazat(DCI ), Dertrel", Darla/an®, 10-{3-[4-(2-Acetoxietil)-1-piperazinil}-propil}-2-clorofeno-

tiazina

("ySY') Cl
~NA/-
I /\
CH,-Cl-h-Cl12- N N-Cl-l2CH20COCH3
- - \_/

Se foloseste sub forma de diclorhidrat; este o pulbere cristalina alba, solubila in apa, foarte putin
solubila in alcool si cloroform, cu p.t. 230°C.
Este un derivat de fenotiazina cu actiune tranchilizanta rnajora marcata, utilizat in schizofrenie,
psihoze maniacale, stari de aqitatie de orice fel, stari anxioase. Este mai acliv decat Perfenazina in
ateroscleroza cerebrala. Se administreaza oral 5-1 O mg pe zi.

Dixyrazina (DCI), Esucos®, Rosca/ID, 10-[2-Metil-3-( 4-hidroxietoxietil-1-piperazinil)-propil}-

fenotiazina

Oixyrazina este un derivat fenotiazinic cu proprietati neuroleptice destul de accentuate, utilizat in

tratamentul schizofreniei de diferite forme, antipsihotic sl antianxios. Are si actiune antihistaminica.
Se adrninistreaza oral, in doze cuprinse intre 12,5-75 mg pe zi.

DERIVATI PIPERIDILALHILICI
'
Periciazina (DCI), Aolept®, Apamin®, Nemeciil", Neulectil", Neuteptil", 2-Ciano-10-[3'-(4''-hidroxi-
piperidino)-propil]-fenotiazina

Substanta cristalina qalbena, insolubila in apa, solubila in alcool, acetona, benzen, cloroform,
p.t.=117°C, sensibila la lumina.
Este indicata In reducerea manifestarilor de agresivitate din cursul evolutiei afectiunilor psihiatrice, In
tratamentul simptomatic al tulburarilor de comportament cu manifestari agresive, in schizofrenie, delir cronic.
Tratamentul trebuie adaptat fiecarui caz, deoarece exista variatii foarte mari $i imprevizibile ale sus-
ceptibilitatii individuale la medicament. in stari de agresivitate se administreaza oral, Tn doze de 10-60 mg

458
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

pe zi, In 2-3 prize; In psihoze, dozele sunt cuprinse Tntre 100-200 mg, ca doza de atac. si 50-100 mg pe
zi; ca doze de Intretinere,
Periciazina nu este indicata In unele cazuri ca: aqranulocitoza toxica, glaucom, boala Parkinson. in
eaz de hipertermie, tratamentul trebuie Tntrerupt, acesta fiind unul dintre simptomele sindromului malign
(paloare, hipertermie, tulburari vegetative) descris In cazul adrninistrarii de neuroleptice.
Dintre reactiile adverse, cele mai importante sunt sindroamele neuropsihice, insotite de cele mai
multe ori de tulburari neurovegetative ca: paloare, congestie, vertij, uscaciunea gurii, constipatie.

Perimetazina (DCI), Leptry!", 1-[3-(2-Metoxifenotiazin-1 O-i/)-2-metilpropil}-4-piperidino/

Pulbere cristalina alba, p.t.=137-138°C.

Prezinta actiune anxiolitica sedativa foarte puternica si antiernetica intensa. Prin componenla dezinhi-
bitorie moderate are avantajul ca usureaza pacientului reluarea contactului cu mediul sau. Este indicata In
psihozele delirante acute ~i cronice, stari confuzionale, schizofrenie, stari de aqitatie, tulburari de cornpor-
tament cu anxietate, in stari de emotivitate excesiva. Se adrninistreaza oral, Tn doze de 15-30 mg pe zi.

Metopimazina (DCI), Voga/ene®, 1-[3-(2-Metilsu/fonil)-fenotiazin-10-il)-propil]-4-piperidinamida

s
(XNX)_S02CH3

tH2-CHrCHr NJ--CONH2

Are actiune sedativ-anxiolitica, dezinhibitorie, mai mult sau mai putin rnarcata, dar mai stabila decat
Proclorperazina si antiemetica intensa. Este Iolosita mai frecvent ca antiemetic, In vertij. Se adrninistreaza
oral, in doze de 10-20 mg pe zi.
Efectele secundare se rnanifesta prin: sornnolenla, hipotensiune ortostatica, la doze mici, si tulburari
extrapiramidale, la doze mari.

Tioridazina (DCI), Mal/orof, Melerif, Novoridazina®, Sonapax®, Monoclorhidrat de 10-[2-{1-metil-

2-piperidil)-etil]-2-(metiltio)-fenotiazina

459
CHlMIE FARMACEUTICA

Tioridazina inhiba functia psihomotoare, fiind un antipsihotic cu actiune sedatlva intensa, p

anticolinergic sl simpatolitic. Este des folosita, lncepand cu tratarea starilor minore de anxietate $i
psihica, pana la psihonevroze :;;i psihoze mutt mai severe, ca: schizofrenie, afectiuni medi
chirurgicale lnsotite de aqitatie si anxietate, insomnie, tulburari de comportament la copii. Are $i
antiernetica slaba si de stimulare extrapirarnidala minima. La pacientii care consuma doze
Tioridazina (mai mult de 800 mg pe zi) s-a observat o degenerare piqrnentara a retinei, care scade
tea vizuala si care nu reqreseaza la intreruperea adrninistrarii medicamentului.
Se admlnistreaza oral, cate 100-600 mg in 24 ore, fractionat la mese, in psihoze, si 20-60 mg
ore, in trei prize, in alte stari de anxietate, aqitatie si insomnie.
Reactiile adverse se rnanifesta prin hipertensiune ortostatica, tulburari de vedere, uscaciunea
obstructie nazala, amenoree, galactoree, aritmii.
Potenteaza actiunea de deprimare centrala in asociere cu alte medicamente deprimante
anestezice generale, sedative, hipnotice, opioide.

Mesoridazina (DCI), lmagotan®, Serentil", Benzensulfonat de 10-[2-{1-metil-2-piperidil)-e

2-( metilsulfinil)-fenotiazina (benzensulfonat)

Pulbere alb-qalbuie, solubila in apa (1: 1 ), alcool etilic $i cloroform, usor sotubila in metanol, sen
bila la lumina.
Este metabolitul sulfoxidat al tioridazinei, utilizat in tratarea psihozelor majore, ca schizofreni
lndicatiile :;;i reactiile adverse sunt asernanatoare cu ale Tioridazinei.

Piperacetazina (DCI), Actazine®, Psymod", Quide®, 10-(3-[4-(2-Hidroxietil)-1-piperidino}-propil

fenotiazin-2-il-metilcetona

Piperacetazina difera de acetofenazina prin prezenta unui inel piperidinic, fata de unul piperazinic in
catena laterala.
Utillzarile si efectele secundare sunt similare cu cele ale altar tranchilizante fenotiazinice.
Se adrninistreaza oral, in doze de 160 mg pe zi, pentru tratarea unor psihoze.

460
 XII. Medicamente cu eciiune asupra sisiemului nerves central

Pipotiazina (DCI), Piportir, 10-{3-[4-(2-Hidroxietil)-1-piperidino}-propil}-fenotiazin-2-il-dimetilsulfamoil

(X SY)
N~S02-N-CH3
/CH1

tH2-CH2-CHc N~CH2CH20H

Pipotiazina este un neuroleptic incisiv, putin sedativ $i anxiolitic. Are efect antipsihotic intens, la care
se adauqa componenta dezinhibitorie, antihalucinatorie rnarcata. Este $i antiemetic intens. Actiunea este
mai putin brutala decat a Tioperazinei, apropiata de cea a Flufenazinei.
Compusul este indicat Tn schizofrenie, psihoze halucinatorii.Se administreaza oral, Tn doze de 10-20 mg
pe zi, continuate cu administrarea parenterala (i.m.) a esterilor Pipotiazinei cu acid undecilenic sau palmitic
(o sinqura doza pe luna),
Ca efecte secundare sunt rnentionate tulburarile extrapiramidale.
Pipotiazina este contraindicata Tn glaucom cu unghi Tnchis, Tn afectiuni uretro-prostatice, deoarece
exista riscul de aparitie a edemelor, boala Parkinson. De asemenea, trebuie administrata cu prudenta si
sub stricta supraveghere pacientilor epileptici, persoanelor varstnice, bolnavilor cu atectluni cardiovasculare
grave, insuflcienta hepatica $i renala, Este interzisa consumarea de bauturi alcoolice pe durata tratamentului.
Reactlile adverse se manifesta prin hipotensiune ortostatica, sornnolenta, scaderea tonusului ocular,
icter colestatic.

NEUROLEPTICE TRICICLICE iNRUDITE STRUCTURAL CU FENOTIAZINELE

FILIATIA NEUROLEPTICELOR INRUDITE STRUCTURAL CU FENOTIAZINELE

Modificarile structurale care se pot face asupra nucleului triciclic al fenotiazinei sunt:
1) Prin Tnlocuirea atomului de carbon din pozitia 1 cu azot se obtin azafenotiazine;
2) Prin adauqarea unui atom de carbon Tn heterociclul central se obtin dibenzotiazepine;
3) inlocuirea atomului de sulf cu oxigen conduce la formarea de dibenzoxazepine;
4) Prin Tnlocuirea atomului de azot din pozitia 10 cu carbon se formeaza tioxantene.

©(:~
R

©C~:©J· ©(~~ .
!
Dibenzotiazepina Tioxantena ( 4)
Fenotiazina

(2)
!
©(~:©) ©(~)O
Dibenzoxazepina (3)
Azafenotiazina ( 1)

461
CHIMIE FARMACEUTICA

Dintre derivatii de azatenotiazina amintim lsotipendit (DCI), Antado(i), Clorhidrat de 10-(2-Dimetil-

aminopropil)-1 OH-pirido [3, 2b][1, 4]-benzotiazina.

• HCI

Nu insistarn asupra acestui compus deoarece nu are Insusiri neuroleptice. Este antihistaminic H1 $i
antiserotoninic, utilizat In alergii si migrene.

DERIVATI Al TIOXANTENEI
Chlorprotixen;:i (DCI), Taractan®, TruxifY, (Z)-3-(2-Cloro-9H-tioxanten-9-iliden)-N,N-dimetil-1-propil-
tdenemlne; 2-C/oro-9-(3-dimetilaminopropiliden)-tioxantena

OCO- s
II
Cl
.cf
0_....CH3
CH-Cl-hCH2- N
- H'CH3

Se foloseste sub Iorma de clorhidrat.

Este un izomer al Clorpromazinei In care atomuf de azot este Inlocuit cu o grupa metilen. A fost
introdus In terapeutica In 1961, ca medicament psihoterapeutic.
Este o pulbere alb-qalbule, insolubila In apa, solubila In alcool, cloroform, eter, p.t. = 97-98°C. Clor-
hidratul este user solubil In apa, iar p. t. =
221 °C.
Este un tranchHizant major mai puternic decal Clorpromazina; are si actiune antidepresiva si anti-
ernetica, dar slab antihistaminica.
Se foloseste In tratamentul psihozelor lnsotite de aqitatie motorie, anxietate, schizofrenie, tulburari
de comportament, nevroze anxioase si depresive. Se pare ca exercita actiune benefica In startle depre-
sive. Potenteaza efectele sedativelor, avand un efecte hipotensiv.
Se adrninistreaza oral, In doze de 30-40 mg pe zi.

Flupentixol (DCI), EmergifY, FiuanxoF, UplarofY, Metamin®, SiplarofY, 2-Trifluorometil-9-{3-[4-{2-hidroxietil)-

piperazin-1-il]-propiliden}-tioxantena

~S~ •HCI
~CF3
II r>.
CH-CH2Cf--I2-N\__/N-CH2CH20H

Se toloseste sub torrna de clorhidrat.

Flupentixolul este un neuroleptic incisiv, cu efecte antihaiucinogene si dezinhibitorii nete, precum si
anxiolitic. Este folosit In doze mici In tulburari psihosomatice, stari depresive minore; In doze mari este
folosit In psihoze delirante, halucinatii, schizofrenie. Este rezervat tratamentului de Intretinere.
462
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Se adrninistreaza oral incepand cu doze mici, ajunqandu-se progresiv la 100 mg pe zi. Cand pa-
cientul este stabilizat, se adrninistreaza formele retard (esterul decanoic al Flupentixolului = Flupentixol
decanoat), in doze de 100-200 mg la 15 zile, i.m., acestea avand resorbtie lenta sl actiune prelunqita, fiind
utile pentru tratament ambulator.
Efectele secundare se manifesta prin sornnolenta, hipotensiune ortostatica si tulburari extrapira-
midale (la doze mari).

Tiotixe n (DC I), Navane®, Orbinamon®, N, N-Dimetil-9-[3-( ~metil-1-piperazinil)-propi/iden }-tioxanten-

2-sulfonamida (diclorhidrat)

• 2HCI

Se obtine prin actiunea acidului clorosulfonic asupra tioxantenei, rezultand acidul tioxanten-
2-sulfonic, care se transforma in sarea de sodiu. Aceasta, prin tratare cu clorura de tionil, apoi cu dimetil-
amina, se transforma in 2--0imetilsulfamoiltioxantena, care se acileaza, iar cernpusul rezultat. printr-o
reactie Mannich cu dirnetilamina sl paraformaldehida, in prezenta de acid clorhidric, formeaza 9-(3-dimetil-
aminopropionil)-2-dimetilsulfamil-tioxantena. Acest campus se trateaza cu t-rnetilpiperazina, tormand
9-[3-(4-metil-1-piperazinil)-propionil]-2-dimetilsulfamoiltioxantena, care prin reducere cu borohidrura de
sodiu, conduce la 9-[3-(4-metil-1-piperazinil)-hidroxipropil]-2-dimetilsulfamoil-tioxantena.Aceasta, in
prezenta de POCl3, se deshidrateaza si rezulta tiotixena.

(CO
S
1) SOCl2
I
~
Tioxantena Sarca de sodiu a acidului
tioxanten-2-sulfon ic

9-[3-( 4-Metil-1-piperazinil)-propionil]
-2-sulfamoiltioxantena

463
CHIMIE FARMACEUTICA

POCl3
-->-
......-CH3 -H20
S02N,
CH3
HO/C\ r>.
H CH2CHT N N -CH3
\_/ Tiotixena
9-[3-(4-Metil- l-piperazinil)- l-
hidroxipropil]-2-dimetilsu lfamoiltioxantena

Se foloseste sub forma de diclorhidrat, care este solubil in apa (1 : 8).

Se prezinta sub forrna de doi izomeri .cls" sl ,,trans". Din punct de vedere farmacologic, izomerul
,,cis" este eel mai activ dintre izomeri.
Tiotixena este un derivat tioxantenic inrudit cu clorprotixena, introdus in terapeutica in 1967 ca agent
antipsihotic util in tratarea schizofreniei ~i altor stari psihotice. Tiotixena are actiuni similare cu aqentii
tranchilizanti fenotiazinici si poate potenta actiunile medicamentelor depresive ale SNC, incluzand aneste-
zicele generale, hipnoticele si alcoolul. Are si proprietati antidepresive. 0 doza mai mare poate provoca
simptome extrapiramidale ~i tensiune ortostatica.
Se administreaza oral sau parenteral.

Zuclopenthixolum(DCI), Clopxol acuphase®, Clopixol; -, 2-Cloro-9-(1'-hidroxietil-piperazinil-propiliden)-

tioxantena

Cl
I /\
CH-CH2CH2- N\_/N-CH2CH20H

Clopixolul este un antipsihotic activ ~i sedativ cu efect prelungit, indicat in schi.zofrenie, indeosebi in
forme cu aqitatie si agresivitate. Se adrninistreaza parenteral, sub forma de lnjectii i.m. profunde, in doze
de 200-400 mg, la interval de 2-4 saptarnani.
Acest medicament este contraindicat in intoxicatie acuta cu narcotice, barbiturice, alcool. Nu se
administreaza persoanelor psihotice, celor cu afectiuni hepatice, renale, cardiace.
Reactiile adverse se manifesta prin tulburari extrapiramidale, mai ales la inceputul tratamentului,
sornnolenta, amenoree, galactoree.

DERIVATI DE DIBENZOTIAZEPINA

Clotiapina(DCI), Etumine®, Novartis®, 2-Cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-dibenzo-[b,t][1,4]-tiazepina

OC~»CI
s

() N
I
CH3
464
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemu/ui nervos central

Clotiapina este un neuroleptic sedativ, anxiolitic, cu cornponenta dezinhibitorie notabila, fiind utilizata
in psihoze cronice cu excitatie psihomotorie.
Se adrninistreaza oral, in doze de 40-120 mg pe zi.
Ca efecte adverse se rernarca hipotensiunea ortostatica, sornnolenta, tulburarile extrapiramidale mo-
derate.

Metiapin (DCI), 2-Metil-11-(4-metil-1-piperazil)-dibenzo[b, f][1,4]-tiazepina

Neuroleptic sedativ, anxiolitic cu efect similar clorpromazinei. Este indicat in schizofrenie in doze de
70-300 mg pe zi. Se administreaza oral, parenteral sau, sub forrna de picaturi, solutie 10%.

Quetiapin (DCI), Seroouel", 2-{2-[4-Dibenzo[b, fj[1, 4]-tiazepin-11-il)-piperazin-1-il]-etoxi}-etanol

Este un neuroleptic atipic, utilizat In psihoze acute $i cronice, avand efecte asemanatoare
Haloperidolului. Se foloseste In schizofrenie, administrat oral in 2-3 prize, lncepand cu 25 mg/zi pana la
600 mg/zi. Se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal, se metabolizeaza hepatic total in metaboliti
inactivi, care se elimina prin urina sl fecale.
Quetiapina trebuie folosita cu prudenta la bolnavii cu atectiuni hepatice, cardiovasculare, cerebrate.
Asocierea sa cu medicamente care actioneaza asupra SNC sau cu alcool trebuie foarte bine analizata $i
efectuata cu prudenta.
Reactiile adverse produse de quetiapina se manitesta prin astenie moderate, rinita, dispepsie,
constipatie, uscaciunea gurii, sornnolenta, leucopenie, scaderea nivelului hormonilor tiroidieni; acestea
dispar la intreruperea tratamentului.

465
CHIMIE FARMACEUTICA

DERIVATI DE DIBENZOXAZEPINA

Loxapina (DCI), Daxolin®, Loxapac®, Loxitan®, 2-Cloro-11-(4-metif:....1-piperazinil)-dibenzo-[b,f]{1,4]-

oxezeplne

CH1-COOH
• I ~
CHrCOOH

Este un derivat al dibenzoxazepinei, introdus in terapeutica in 1976.

Se obtine prin tratarea o-(p-clorofenoxi)-anilinei cu cloroformiat de etil, in prezenta piridinei, cand

rezulta o-(p-clorofenoxi)-carbanilat de etil, care formeaza cu 1-metilpiperazina compusul 4-metil-2'-
(p-clorofenoxi)-1-piperazincarboxanilida. Aceasta se cicllzeaza prin tratare cu oxiclorura de fosfor. in
prezenta de pentaoxid de fosfor, rezultand Loxapin.

0
II

(Xo NHX)2
I
"'::::::

.&
Cl
+ CICOOC2H5
Py
-----
o:NH-C-OC2H5

o-O-c1 +

o-(p-clorofenoxi)-anil ina o-(p-clorofenoxi)-carbonilat de etil

POCIJ(P20s)

H20

4-metil-2'-(p-clorofenoxi)- Loxapin
-l-piperazincarboxanilida

Se foloseste sub forma de clorhidrat sau succinat.

Loxapina este un agent antipsihotic triciclic, in care nucleul central confine structura de oxazepina.
Este un neuroleptic antipsihotic, anxiolitic, dezinhibitor. Se foloseste in tratamentul schizofreniei acute si

466
 XII. Medicamente cu ectiun« asupra sistemului nervos central

cronice, psihoze cronice delirante, stari maniacale agresive, anxioase. Se adrninistreaza oral, in doze de
50-150 mg pe zi, repartizate in 2-4 prize, care pot fi crescute pana la 100 mg, fara a depasi 250 mg.
Efectele secundare sunt similare celorlalte tranchilizante antipsihotice, produce tulburari extrapi-
ramidale si anticolinergice. Deterrnina aparitia frecventa a tulburarilor extrapiramidale.
Metabolizarea sa conduce la un campus demeletilat, care are actiune antidepresiva.

Amoxaplna (DCI), MoxadiF, 2-Cloro-11-(1-piperazinil)-dibenz-{b,f] {1,4}-oxazepina

Are actiune antidepresiva.

Efectele secundare sunt similare Loxapinei, inclusiv tulburarile extrapiramidale.

DERIVATI DE DIBENZODIAZEPINA

Clozapin (DCI), Clozetil", Lapenax®, Leponex®, Lepotex®, Novartis®, 8-Cloro-11-(4-metil-1-piper-

azinil)-5H-dibenzo-[1, 4)-diazepina

Este un derivat al dibenzodiazepinei, introdus in terapeutica in 1974. Este o substanta cristalizata

=
sub torrna de paiete, cu p.t. 182-184°C.
Acest medicament este indicat la pacientii schizofrenici care sunt rezistenti la tratamentul cu neuro-
ptice clasice. Deoarece clozapina poate provoca aqranulocitoza, utilizarea sa trebuie limitata la pacientii
are nu reactioneaza la tratamentul clasic cu medicamente neuroleptice. Absorbtia, dupa administrare
rala este de 90-95% si este complet metabolizata inainte de excretie. Dintre rnetabolitii principali, numai
etabolitul desmetil este activ, actiunea sa farmacologica fiind asernanatoare clozapinei, dar mult mai
laba si de durata mai scurta. Se elirnlna 50% prin urina si 30% prin fecale.
Se lntrebuinteaza in tratamentul schizofreniei, adrninistrandu-se pe cale orala sau intramuscular, in
oze cuprinse intre 25-200 mg pe zi, dozele fiind adaptate individual, pentru fiecare pacient folosindu-se
oza minima eficienta.

467
CHlMIE FARMACEUTICA

DERIVATI Al BUTIHOFENONEI

Butirofenonele au fost mult studiate.

Butirofenona este derivatul acidului butiric in care gruparea -OH este Inlocuita cu radicalul fenil.

0 serie de compusi obtinuti prin rnodificari chimice aduse Tn structura butirofenonei prin condensarea
sa, la atomul de azot, cu nucleul piperidinic, sau cu alti heterociclii cu structuri apropiate, concomitent cu
introducerea unui atom de fluor in pozitia para a nucleului fenil, au intrat Tn terapeutica. Ei se pot Tncadra
Tn urmatoarea formula qenerala:

Haloperidol (DCI), HaldoF, 4-[4"-(p-Clorofenil)-4"-hidroxipiperidino]-4'-fluorobutirofenona

Se toloseste sub forrna de clorhidrat.

Este o substanta cristalina, cu p.t. = 226-227°C, solubila in apa 0,3%.
Se obtine prin condensarea 4-hidroxi-4-p-clorofenilpiperidinei cu o-fluoro-ei-clorobutirofenona.
Cl Cl

'·-o-~
p-fluoro- 0 -clorobutirofenona
N
c~c~c~-co _ F
4-Hidroxi-4-p-clorofenil-
Haloperidol
piperidina

Haloperidolul are actiune asernanatoare cu a Flufenazinei, fiind unul dintre cele mai active neuro-
leptice. lnhiba fixarea si acumularea de catecolamine in sistemul nervos central, are actiune antipsihotica,

468
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

fiind folosit in afectiuni psihotice acute si cronice, mai ales in diferite forme de schizofrenie. Are si actiune
sedativa in starile de aqitatie excesiva $i agresivitate a bolnavilor, reduce simptomele de neliniste si anxietate.
Haloperidolul trece U$Or bariera hemato-encefalica: este metabolizat in ficat si excretat prin urina
40% si fecale 60%. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 92%.
Se administreaza oral, initial 1-2 mg de 2-3 ori pe zi, apoi cate 10-15 mg pe zi; dozele de intretinere
sunt de 1-2 mg de 3-4 ori pe zi. Se poate administra $i parenteral, in doze de 2-5 ml.

Trifluperidol (DCI), Psicoperidol", Tripetidol", 4-[4-(m-Trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidino]-4'-

fluorobutirofenona
Se foloseste sub forrna de clorhidrat.
Se foloseste Jn tratamentul pacientilor varstnici cu circulatie labila.

Este un neuroleptic foarte puternic, fiind mai incisiv decat Haloperidolul si Benzperidolul. Este indicat
in tratamentul psihozelor acute si cronice. Are si actiune anticonvulsivanta si antiemetica.
Se administreaza oral sau parenteral, in doze de 1-4 mg pe zi in tratamentul de atac $i 1 mg pe zi
An tratamentul de tntretinere.

-o-
Pipamperon (DCI), Dipiperon®, [4-(p-Piperidil)-amidopiperidil]-1-p-fluorobutirofenona

TH2CH2CH2-CO F
N

QONH2
0
-o-
Fluanison (DCI), Sodalande®, [4-(o-Metoxifenil)-piperidil]-1-p-fluorobutirofenona

CH2CII2Cllz-CO F
I
N

469
CHIMIE FARMACEUTICA

Pipamperon si Fluanison sunt substante albe sau galbui, fotosensibile, insolubile in apa, solubile rh
solventi orqanici,
Sunt baze slabe prin atomul de azot heterociclic,
Pipamperona este baza divalenta. iar Fluanisona este o baza monovalenta (atomul de azet
juxtanuclear din molecula Fluanisonei nu este bazie). Ambele substante sunt solubile in sclutii diluate de
acizi, tormand saruri care pot fi utitizate pentru obtinerea de preparate injectabile.
Au actiune apropiata de cea a fenotiazinelor, avand efecte antipsihotice importante, la care se adauqa
componente antihalucinatorii $1 sedative marcate. Au $i actiune antiernetica, iar unele sunt sedative nete.
Efectele secundare se manifesta prin tulburari extrapiramidale importante, rar sornnolenta si hipo-
tensiune.
Sunt indicate in psihoze cu aqitatie $i agresivitate. Se administreaza oral, in doze de 50-100 mg pe
zi, in trei prize $i i.m. 25-50 mg pe zi, in doua prize.

Spiperone (DCI), Spiroperkiot", Spiropitan®, 8-[3-(p-Fluorobenzoi/)-propil]-1-fenil-1,3,8-

triazaspiro-[4,5]-decan-4-ona

Acest compus are actiune asernanatoare cu cea manifestata de Haloperidol, fiind utilizat in tratarea
schizofreniei. Se adrnmistreaza oral, in doze cuprinse intre 0,5-4,5 mg pe zi.

DERIVATI Al BENZIMIDAZOLINEI

Droperidol (DCI), Dehydroberuoetidoi", Droleptan®, 1-{1-[3-(p-fluorobenzoil)-propil]-1, 2,3~ 6-

tetrahidro-4-piridil}-2-benzimidazolinona

7~c~c~-co
N
-o- F

Este o pulbere cristalina, de culoare galbuie.

Are actiune sedative importanta. Este un neuroleptic major, cu efect rapid si actiune de scurta
durata. Se utilizeaza in tratamentul psihozelor cu aqitatie si agresivitate; se adrninistreaza parenteral, in doze
de 5-12 mg, pentru sedare psihomotorie. De asemenea, se utilizeaza ca prernedicatie pentru potentarea
analgezicetor generale (in neuroleptanalgezie).

470
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Benperidol (DCI), AnquiF, Concillium®, Freneciii", 1-(1-[3-(p-Fluorobenzoil)-propi/}-4- piperidil}-

2-benzimidazolina

Benperidolul are proprietati asernanatoare Haloperidolului. Se adrninistreaza oral, in doze de 0,25-

1,5 mg pe zi.

Pimozid (DCI), Antalon®, Orap®, 1-( 1-[4, 4-bis-(p-Fluorofenil)-butil-[4-piperidil)-benzimidazolinona

Este un antipsihotic activ cu proprietati anxiolitice. Durata efectului permite administrarea unei
singure doze pe zi.
Medicamentul este indicat in tratamentul schizofreniei acute si cronice, psihozelor paranoide, simpto-
melor maniacale.
Pimozidul este contraindicat in intoxicatii acute cu alcool, bolnavilor cu epilepsie, parkinson si in
diferite situatii care favorizeaza declansarea convulsiilor. De asemenea, nu se administreaza la pacientii cu
insuflcienta renala si hepatica.
Administrarea se face tinand seama de atectiunea ~i de stadiul bolii, astfel: in tratamentul schizo-
freniei sl a psihozelor paranoide, in faza acuta se incepe cu 20 mg in 24 ore, crescand, daca este nevoie,
pana la 60 mg in 24 ore.In simptome maniacale se incepe cu 20 mg in 24 ore, continuand pana la maxi-
mum 60 mg in 24 ore.
Reactiile adverse apar, de obicei, la doze mari sl se rnanifesta prin: oboseala, sornnolenta sau in-
somnia, tulburari extrapiramidale, in general minore; dupa un tratament prelungit apar tulburari digestive,
uscaciunea gurii, hipertensiune arteriala, amenoree, glicozurie si eruptii cutanate.
Potenteaza actiunea deprimantelor centrale, antagonizeaza efectul levodopa, rnicsoreaza eficaci-
d:atea anticonvulsivantelor.

471
CHIMIE FARMACEUTICA

Clopimozid{DCI), 5-Cloro-1-{ 4-[ 4, 4-bis-(p-fluorofenil)-butil}-4-piperidil}-benzimidozolinona

Avand structura chirnica asernanatoare cu cea a Pimozidului, doar un atom de clor in plus pe nu-
cleul aromatic, manifests actiune neuroleptica de lunga durata, fiind Intrebuintat in tratamentul schizofreniei
si psihozelor agitante.

DERIVATI Al DIFENILBUTILPIPERIDINEI

Medicamentele din aceasta grupa sunt neuroleptice incisive avand activitate asemanatoare cu a
Haloperidolului. Efectul farmacologic are durata mult mai mare decat eel al butirofenonelor. Sunt folosite in
tratamentul schizofreniei, psihozelor halucinatorii. Dintre medicamentele mai importante amintim: Penflu-
ridol, Pimozid, Fluspirilen, Clopimozide.

Penfluridol(DCI), Semap®, Cyperon®, 1-[4,4-bis-(p-F/uorofenil)-butil]-4-[4-c/oro-3-(trifluorometil)-

fenil]-4-piperidinol

Cl

Datorita metabolizarii lente, are actiune neuroteptica prelungita. Se adrninistreaza i.m., in doze de
20-60 mg, o sinqura data pe saptarnana. Este intrebuintat ca antipsihotic, antihalucinogen si antide-
lirant.

472
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Fluspirilen (DCI), /map®, Redeptin®, 8-[4, 4-bis-(p-Fluorofenil)-butil]-1-fenil-1,3, 8-triazaspiro-[4, 5]-

decan-4-ona

A fost introdus Tn terapeutica Tn 1972. Se prezinta sub forma de pulbere cristalina, insolubila Tn apa.
Are efect antipsihotic foarte pronuntat, asernanator cu eel produs de Haloperidol.
Este lntrebuintat cu rezultate bune Tn tulburari de comportament, halucinatii, delir, fiind un neuro-
leptic cu actiune de lunga durata. Se adrnlnistreaza i.m. sub Iorma de suspensie, o data pe saptarnana.

DERIVATI Al INDOLULUI

Carbidin (DCI), Clorhidrat de 3,6-dimetil-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro-y-carbolina

Pulbere cristalina alba sau slab galbuie, solubila In apa, greu solubila Tn alcool.

Este un neuroleptic utilizat Tn tratamentul psihozelor; are si actiune antidepresiva. Potenteaza

actiunea narcoticelor si analgezicelor. Se tntrebuinteaza In tratarea schizofreniei de diferite forme, fiind
administrat pe cale orala, Tn special dupa masa, sau i.m., Tn doze de 12,5 mg pe zi initial, apoi 75-150 mg
pe zi, repartizate Tn trei prize.

Molindone (DCI), Lidone®, Mohan®, Clorhidrat de 3-etil-6, 7-dihidro-2-metil-5-(morfolinometil)-

indol-4 ( 5i :1 )-ona

N
H

Campus cu proprietati antipsihotice, derivat de tetrahidroindolona, care determina tulburari extrapi-

ramidale.
Neuroleptic utilizat Tn tratamentul schizofreniei acute $i cronice. Se administreaza pe cale orala cate
10 mg pe zi, iar Tn cazurile de schizofrenie severs, dozele pot fi rnarite pana la 225 mg pe zi.

473
CHIMIE FARMACEUTICA

H3COX):(CI-bCI-b- N
~I
::::::......
I-~\__/
r=: N -o~
Oxypertin (DCI), ForiF, 5, 6-Dimetoxi-2-metil-3-[2-(4-fenil-1-piperazinil)-etil]-indol

-
Hj"CO N CH~
H -

Neuroleptic utilizat In tratamentul schizofreniei de diferite forme, In special In psihozele de oric

natura, fiind administrat pe cale orala In doze de 80-160 mg pe zi; doza maxima nu trebuie sa depaseas
320 mg pe zi.

Serti ndol (DCI), Serdoiect", 1, 2 -{ 4-[5-c/oro-1-( 4- fluorofenil)-indo/-3-il]-piperidino}-etil-2-

imidazo/idinona

Neuroleptic atipic utilizat In tratarea schizofreniei acute si cronice. Determlna tulburari extrapi-
ramidale minime. Se adrninistreaza oral In doze de 4-24 mg pe zi.

DERIVATI Al BENZAMIDEI

Sulpirid (DCI), Dogmatif>, Elongyf>, Meresa®, Modaf>, Prosulpin®, Sulpirof>, Neogama®, N-[(1-Eti/-
2-piro/idinil)-metil]-2-metoxi-5-aminosulfonilbenzamida; N-[(1-Etil-2-pirolidinil)-metil]-5-sulfamoil-o-
anisamida

A fost introdus In terapeutica In 1969. Se prezinta sub forrna de pulbere alba, fara miros, putin
arnara la gust, putin solubila In apa. Are caracter amfoter: este o baza prin azotul tertiar, formand saruri cu
solutii diluate de acizi; este acid prin grupa sulfamoil, reaclionand cu solutii de hidroxizi alcalini.
Se obtine prin condensarea unui ester al acidului salicilic, convenabil substituit, cu 1-etil-2-amino-
metilpirol.idina, conform reactiilor urmatoare:

474
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului.nervos central

I) (CH3)zS04 (NaOH)
2) HS03CI
A---
A)
COOH

OCl11

Cl02S
Acid salicilic

_____ ..,..

1-Etil-2-aminometilpirolidina

Este un neuroleptic moderat, medicamentul fiind un antagonist selectiv al receptorilor dopaminergici.

Este lipsit de actiune sedativa, dar prezinta efecte antlpsihotice, antihalucinogene $i antiemetice. Nu
potsnteaza actiunea hipnoticelor $i analgezicelor.
Se foloseste in psihiatrie, in asociere cu alte neuroleptice si antidepresive, in schizofrenie, depresii
nevrotice $i exogene, stari delirante, halucinalii de orice natura si in combaterea componentei psiho-
somatice in boala ulceroasa $i rectocolita hemoraqica, fiind administrat in functie de afectiunea care
necesita tratament, astfel:
- in ulcer gastro-duodenal, migrene, vertij, doze de 50-200 mg pe zi, oral;
- in psihoze confuzionale, psihoze halucinante, schizofrenie, doza de atac este de 600 mg pe zi i.m.
si doza de tntretinere este de 400-800 mg pe zi.
La doze mari apar reactiile adverse, manifestate prin tulburari endocrine (amenoree, galactoree), mai
rar apar tulburari neurologice, sornnolenta, sindrom extrapiramidal.

Sultoprid (DCI), Bemetil", N-[(1-Etil-2-pirolidinil)-metil]-2-metoxi-5-eti/sulfonil-benzamida;

N-[(1-Etil-2-pirolidinil)-meti/]-5-etilsulfonil-o-anisamida

Neuroleptic cu cornponenta dezinhibitoare moderate. Antipsihotic intens, cu cornponenta antihalu-

cinatorie intensa. Antiemetic $i sedative intens. Este indicat in psihoze cu aqitatle psihomotorie, psihoze cu
delir sl halucinatii, fiind administrat oral sau parenteral (i.m.), in doze de 400-1200 mg in startle acute si
400-600 mg in startle cronice.
Efectele adverse se manifesta prin tulburari endocrine (mai putin intense ca la Sulpirid), tulburari
neurologice.

475
CHIMlE FARMACEUTICA

Tiaprid (DCI), Tlepridel", Triapridex®, N-[2-(Dietilamino)-etil]-2-metoxi-5-metilsu/fonil)-benzami

,,..C2Hs
J:-CH2CH2-N, CiHs
A) OCH3 ,

H3C-02S

Este o benzarnida la care nucleul pirolidinic a fost Tnlocuit cu o catena dimetil-aminoetilica.

Neuroleptic antagonist al Dopaminei; in anumite regiuni ale encefalului contracareaza startle
hipermotilitate.
Este indicat in rniscarile anormale de tip coreic, algiile intense, startle de aqitatie $i agresivitate i
etilismul cronic, dureri intense $i rebele.
Efectele adverse sunt identice cu cele produse de Sultoprid.
Se adrninlstreaza in stari de aqitatie $i agresivitate, cate 200-300 mg pe zi, oral, timp de 2 luni;
start de delir, 400-1200 mg pe zi, parenteral (i.m., i.v.) la interval de 4-6 ore; in miscari anormale 300-800 m
pe zi, oral. Absorbtia orala este rapida, iar timpul de lnjumatatire plasmatic este de 3-4 ore.
Se recornanda supraveghere sporita daca este administrat la pacientii epileptici, iar la pacientii
varsta. datorita efectului sedativ, poate provoca hipotensiune.

Amsulprid (DCI), Deniban®, Solian®, 4-Amino-N-{(1-etil-2-pirolidinil)-metil-2-metoxi-5-etil-

sulfonilbenzamida

Pulbere cristalina alba, p.t. = 126-127°C, insolubila in apa, putin solubila in etanol, U$Or solubila in
clorura de metilen.
Neuroleptic cu actiune rapida, inhibitor puternic. Este indicat in tratamentul psihozelor delirante
acute, schizofrenie paranoica si productiva, procese psihotice reziduale, start de inhibitie cu retardare. Se
adrninistreaza in doze de la 50-250 mg pe zi, iat in sindroamele psihotice productive, se poate ajunge
chiar la 200 mg pe zi. Nu este indicat la bolnavii cu afectiuni renale, boala Parkinson, sau antecedente de
crize epileptice.
Reactiile adverse se manifesta prin tulburari neurologice $i endocrine.

Vera Ii prid (DCI), Agreafl, N-[( 1-Alil-2-pirolidinil)-metil]-2, 3-dimetoxi-5-sulfamoilbenzamida

CONH-CH2---CJ

n.OCH3 ~HrCH=CH2

H2N-02S OCH3

476
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Acest compus este folosit in tratamentul bufeurilor vasomotorii, asociate cu manitestarile psiho-
unctionale din menopauza,

Remoxiprid (DCI), S-(-)-3-Bromo-2,6-dimetoxi-N-(1-etil-2-pirolidinilmetil)-benzamida

tf
Br OCH3

CONH-CH2/?

OCH3 C2Hs

Se obtine in urma reactiei dintre acidul 3-bromo-2,6-dimetoxibenzoic cu 1-N-etil-2-aminometil-

pirolidina, conform schemei de mai jos:

Br)=\OCH3

~COOH +

OCH3
Acid 3-bromo-2,6- l-N-Etil-2-amino-
metilpirolidina Remoxiprid
dimetoxibenzoic

Este un neuroleptic atipic cu proprietati antidopaminergice selective. Prezinta avantajul ca nu

anifesta efectele secundare specifice altar neuroleptice. Se lntrebuinteaza in tratarea simptomelor
hizofreniei, fiind indicat atat in schizofrenia acuta cat si in stari depresive si nevroze.

RELATll STRUCTURA CHIMICA-ACTIUNE FARMACOLOGICA

Caracteristicile structurale comune care stau la baza actiunii neurolepticelor (fenotiazine, butiro-
one, benzamide, derivati de difenilbutan) sunt:
- prezenta nucleului benzenic;
- atomul de azot este protonat la pH fiziologic;
- distanta dintre nucleul benzenic si atomul de azot este cuprinsa intre 0,5-0,7 nm.

LEGAREA NEUROLEPTICELOR DE RECEPTOR!

Proclorprornazina

477
CHIMIE FARMACEUTICA

Haloperidol

E p
c

E p
c
E
0

Sultoprid

Fixarea de receptorii dopaminergici se face prin intermediul nucleului benzenic. Atomul de

protonat se leaqa de situsul anionic al receptorului. Grupa cetonica din molecula butirofenonelor
benzamidelor, precum si al doilea nucleu benzenic din molecula fenotiazinelor si derivatilor de difenilbutan,
formeaza cu receptorul leqaturi rr.

Xll.5. ANTIDEPRESIVE (PSIHOANALEPTICE)

Depresia si mania sunt cele mai frecvente tulburari afective sau sindroame, producand dereqlari ale
dispozitiel fara sa alba leqatura cu alte start fizice sau psihice. Aceste tulburari afecteaza mai mult femeile
decat barbatii, avand in mod caracteristic, tipic, un debut gradat, cu acuze vagi, facand diagnosticul dificil
de precizat.

478
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemu/ui nerves central

Diagnosticul necesita o tulburare de dispozitie persistenta $i prezenta catorva din urmatoarele

si simptome pe o perioada de eel putin doua saptarnani: apetit scazut, pierdere in greutate,
rmc11:1cua1n ale somnului, gandire Incetinita sau incapacitate de concentrate si ganduri de suicid.
30-50% dintre pacienti depresia apare ca episod unic, pentru restul depresia se repeta.
aceasta qrupa sunt cuprinse medicamente capabile sa amelioreze specific dispozitia si ideatia
logica, sa inlature depresia, sa amelioreze dispozitia alterata la bolnavii cu stari depresive, manie,
oze afective, melancolie.
Antidepresivele, cunoscute si sub numele de timoanaleptice, din punct de vedere terapeutic se
part in doua grupe:
1. timoleptice, medicamente care actioneaza prin redresarea starii timice, adica a dispozitiei pa-
ntului;
2. timeretice, medicamente cu efect dezinhibitor, energizant, psihostimulant.
Manifestarile clinice ale tulburarilor depresive rezulta in urma unui deficit sau a unui dezechilibru
rebral, functional, de noradrenalina $i serotonina la nivelul receptorilor sistemelor respective de neuro-
smisie. Acest defect poate fi corectat in doua moduri:
1. Prin inhibarea preluarii celor doi neurotransrnitatori din fanta sinaptica in terrninatiile nervoase,
e vor fi inactivati prin metabolizare. Preluarea dirninuata va duce la cresterea cantitatii de neuro-
srnitator in fanta sinaptica $i la exercitarea unei activitati fiziologice mai intense. Acesta este cazul
ldepresivelor triciclice, Meprotilinei si Fluoxetinei.
2. lnhibarea catabolizarii intracerebrale a neurotransmitatorilor, prin inhibarea unor enzime care
i_~ipa la acest proces. Acesta este cazul IMAO, care inhiba monoaminooxidaza, crescand astfel canti-
a de noradrenalina cerebrala.
Tratamentul antidepresiv se incepe cu doze progresive, de la 25 mg pana la doza uzuala $i se con-
a un an dupa normalizarea timica, care este reprezentata de dispozitia afectiva, somn, apetit, libidou.
De asemenea, efectul antidepresiv trebuie apreciat dupa trei saptarnani de tratament efectuat sub
trol medical, iar inlocuirea unui medicament cu altul se face gradat, prin scaderea dozei primului si
terea dozei celui de-al doilea.
in urma tratamentului cu antidepresive pot aparea efecte secundare manifestate prin: suprasedare
sornnolenta, apatie, senzatie de slabiciune, sau supra-activare cu anxietate, insomnii, stare de neliniste.
stfel de cazuri, dozele trebuie revizuite. Pot aparea fenomene anticolinergice (uscaciunea gurii, tahi-
ie, retentie de urina, disurie), fenomene cardiovasculare asociate cu hipertensiune arteriala ortostatica).

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIDEPRESIVE

I. Antidepresive triciclice
11. Antidepresive tetraciclice
UL lnhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO)
IV.. Antidepresive cu structuri diverse
v. Litiul si derivatli sai

I. ANTIDEPRESIVE TRICICUCE
)Dupa descoperirea efectului terapeutic al Clorpromazinei, ·-e:f'errvat fenotiazinic, in tratamentul tulbu-
r:r:psihice, au fest testati nurnerosi compusi cu structura asemanatoare acesteia. Astfel s-a observat ca
ina, derivat dibenzodiazepinic, are valoare terapeutica in tratamentul starilor depresive, in care
rnazina nu este eficienta. Astazi, pentru tratamentul starilor depresive se folosesc nurnerosi com-
mruditi ca structura, dintre care: lmipramina, Desipramina, Amitriptilina, Nortriptifina, Protriptilina, etc.

479
CHIMll;: FARMACEUTICA

Deoarece cornpusii initiali utllizati ca antidepresivi sunt Inruditi din punct de vedere structural prin siste
triciclic similar, aceste medicamente au fost denumite ,,antidepresive triciclice".
Analizand structura chlmica a antidepresivelor triciclice $i cea a neurolepticelor, se observa ca in
acestea se pot stabili relatii de filiatie. Antidepresivele prezinta in locul atomului de suit din struct
fenotiazinelor si tioxantenelor, o punte etilenlca sau o punte forrnata dintr-un atom de carbon si
heteroatom, dupa cum se poate urrnari mai jos:

Neurole tice Antide resive

oco oc:::o
R R R
I I I

O(_))
N

Fenotiazina
Dibenzazepina dihidrogenata A= 0 (Dibenzoxazepina)
(Iminodibenzil) A =NH- (Dibenzodiazepina)

oc::O CX:n
R

Tioxantena Dibenzocicloheptena A = 0 (Dibenzoxepina)

(dihidrogenata) A= NH- (Dibenzotiepina)

Diferenta de actiune dintre cele doua clase de cornpusi este pusa pe seama diferentei de geometri
rnoleculara,
A
I\
I I

a = unghi de pliere
p = unghi de anelare
Unghiul de pliere dintre cele doua planuri care contin nucleele benzenice este de 25° la neuroleptice
si 55-65° la antidepresive. Unghiul de anelare p (unghiul de simetrie in spstiu) este de 10° la fenotiazine ~i
tioxantene sl de 40° la dibenzazepine.

RELATll STRUCTURA CHIMICA - ACTIUNE FARMACOLOGICA

in urma efectuarii testarilor farmacologice a unui numar apreciabil de compusl, avand structure
triciclica, se constata ca, daca aceste sisteme triciclice sunt substituite corespunzator, cornpusii respectlvi
pot fi lnzestratl cu proprietati antidepresive astfel: 5H-dibenzo-[b,f]-azepina (dibenzazepina, iminostilben);
sistemele cu nucleu inrudit structural, avand dubla legatura hidrogenata: 10,11--dihidro-5H-dibenzo...,
[b,f]-azepina (dihidrodibenzazepina, iminodibenzil).

480
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Sistemul ciclic fara un heteroatom, 5H-dibenzo-[a,d]-cicloheptena (dibenzocicloheptena); sistemul

r~ql,IS corespunzator, 10, 11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]-cicloheptena (dihidrodibenzocicloheptena); analogul
ct,1 punte de sulf, tioxantena, si structura de baza legata initial doar de actiunea tranchilizanta, fenotiazinica,
9

5H-Dibenzo[b,f]azepina I 0, I l-Dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina
(Im inostilben) (lminodibenzil)

9 10 11

5H-Dibenzo[a,d]cicloheptena I 0, l 1-Dihidro-5H-dibenzo[a,d]cicloheptena
(Dibenzocicloheptena) (Dihidrodibenzocicloheptena)

5 4

Tioxantena Fenotiazina

In .legatura cu substituentii R1, R2 si Ra de .pe sistemele triciclice, s-au facut urmatoarele precizari:
1) B1 reprezinta catena laterala care trebuie sa fie bazica. In ceea ce priveste variatiile catenei
ale s-a constatat ca la cornpusli cu 2 sau 3 atomi de carbon actiunea farmacologica este restransa, In
ce cornpusii care contin mai mult de 4 atomi de carbon, au catena Iaterala rarniflcata sau nu au
sna laterata, sunt inactivi. Toxicitatea crests progresiv cu cresterea catenei laterale.
2) ~ reprezinta substituentii de la atomul de azot al catenei laterale (N-substituenti).
• La aminele monosubstituite cu radicalul metil, sau nesubstituite, activitatea este restransa:
• Grupele etil sau alchil superioare, legate de atomul de azot aminic, conduc la compusi inactivl:
• Aproape toti compusli antidepresivi sunt amine primare si secundare. Actiunea antidepresiva a
unor amine tertiare se datoreaza formarii rapide In organism a analogilor secundari.
In general, aminele tertiare au proprietati sedative, astfel imipramina exercita actiune tranchilizanta
, amitriptilina are actiune tranchilizanta mai puternica, iar triflupromazina este un tranchilizant puternic.
3) R3 - substituentii pe nucleul aromatic.
Un nurnar important de compusi care pot prezenta diferiti substituenti pe nucleu sunt activi
ero-, 10-metil-, 10,11-dimetil-), tof avand catena laterala aminoetil sau aminopropil.
~) Variatii ale puntii dintre C10 si C11:.
· Puntea dintre pozitiile 10-11 se poate forma prin -CHrCHr (dihidrodibenzoazepina),sau -CH= CH-
azepina). Astfel, cand o dibenzazepina este actlva sl compusul 10, 11-dihidro- corespunzator este activ.

481
CHIMIE FARMACEUTICA

5) Variatii ate sistemului triciclic.

De asemenea, s-a constatat ca puntea 10, 11 nu este absolut necesara pentru actiunea antide-
presiva a unui cornpus.
Atomul de azot din ciclu (N5) al Dezipraminei poate fi inlocuit cu un atom de carbon pentru a forma
dihidrodibenzocicloheptena activa (Nortriptilina). ·
Dintre fenotiazinele testate farmacologic, toate s-au dovedit a fi inactive, cu exceptia dimetilpro-
mazinei si dimetiltrifluopromazinei, in timp ce numeroase tioxantene substituite corespunzator sunt active,
avand structuri biciclice inrudite.
Indepartarea unui ciclu benzenic (structuri biciclice) determina pierderea totata a activitatii antide-
presive.
Compusii din aceasta clasa au in structure un nucleu de dibenzazepina sau de iminodibenzil
(dibenzazepina dihidroqenata).
10 11

CCX) H
Dibenzazepina Iminodibenzil
(5H-Dibenzo [b,f] azepina)

Spre deosebire de derivatii hidrazinei, ei nu inhiba monoaminooxidaza.

Mecanismul lor de actiune consta in:
- inhibarea recaptarii mediatorilor de catre membrana presinaptica:
- sensibilizarea receptorilor postsinaptici fata de mediatori (noradrenalina. serotonina):
- inhibarea alfarreceptorilor postsinaptici, ceea ce duce la cresterea eliberarii mediatorilor (activarea
rnediatiei adrenergice st serotoninergice );
- actiunea M-colinilblocanta.
Spectrul de actiune al acestor medicamente este destul de complex, ele avand efect timoleptic, care
se manifesta prin capacitatea de a ridica sau restabili buna dispozitie, depresia dispare treptat; efect
timeretic (stimulant adjuvant), adica starea de buna dispozitie este tnsotita de activare psihomotorie,
dispare starea de oboseala psihica si flzica: efect sedativ adjuvant manifestat prin tnlaturarea emotiilor
negative, spaimei, starilor de nellnlste: efect analgezic propriu si capacitatea de potentate a analgezicelor.

1. DERIVATI DE DIBENZAZEPINA
'
lmipramina (OCI), Antideprin®, lmizin®, TrofanifY, Presamine®, 5-{3'-(Dimetilamino)-propil]-10,
11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina (clorhidrat)

ex::() eHCI

I . . /CH3
CH2CH2CHrN
"CH3

A fast introdusa in terapeutica in 1959, pentru tratamentul depresiei.

Se prezinta sub forma de pulbere alba, usor solubila in apa si alcool, insolubila in eter, instabila la
lurnina.

482
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Sinteza porneste de la o-nitrotoluen care, prin tratare cu formiat de etil si etoxid de sodiu, se
transforma in o,o'-dinitrodibenzil; prin reducere cu Nichel Raney sau cu fer si acid clorhidric se obtine
o'o'-diaminodibenzilul, care se separa sub forma de sare a acidului fosforic, iar prin incalzire se elirnina
amoniac s se ciclizeaza, rezultand iminodibenzil.
lminodibenzilul se condenseaza cu 1-cloro-3-dimetilaminopropan in prezenta amidurii de sodiu si
se obtine, in final, imipramina baza, care prin dizolvare in alcool si tratare cu acid clorhidric, se transtorma
in clorhidratul respectiv.
1) + H2/N i Raney

(X
~
I C.H3
N02
2) H3P04

o-Nitrotoluen

1~

lmipramina este reprezentantul tipic al antidepresivelor triciclicce, avand efect antidepresiv, sedativ
slab si anxiolitic, efect anticolinergic activ, producand hipotensiune ortostatiea $i efecte antihistaminice
periferice.
Se utilizeaza in start depresive endogene (melancolie), depresii de climacterium, nevroze astenice
cu elemente depresive, enurezis nocturn la copii peste 5 ani, dupa excluderea cauzelor organice, in boala
Parkinson pentru combaterea bradikineziei. Are si proprietati parasimpatolitice, anticonvulsivante, analge-
zice, hipotensive (moderate), anestezice locale.
Actiunea se manitesta dupa cateva zile sau saptarnani de la administrare.
Se adrninistreaza oral, la Inceput 50 mg, apoi dozele cresc progresiv pana la 150-200 mg pe zi, timp
de 3-4 zile, apoi scad progresiv in decurs de 10 zile, doza de Intretlnere fiind de 100 mg pe zi in 2-3 prize.
Pentru administrarea orala se foloseste $i pamoatul de imipramina. Se adrninistreaza si parenteral (i.m.) in
fotmele grave ale psihozelor depresive, in doze progresive pana la 100-200 mg pe zi. in functie de gravi-
tatea si evolutia bolii, doza poate fi marita progresiv pana la 200-300 mg pe zi, in mai multe prize.
Absorbtia este incornpleta dupa administrare orala, deoarece are loc legarea in procent mare de
proteinele plasmatice (75-95%). Metabolizarea hepatica prezinta particularitati individuale, ceea ce explica
diferentele mari, de la pacient la pacient, ale concentratiei plasmatice la aceleasi doze.
Reactiile adverse se datoreaza efectelor vegetative periferice de tip atropinlc si catecolaminic si se
frnani1fest~ .prin: tulburari de vedere, conslipatie, retentie urlnara, uscaciunea gurii, tremor, insomnie, halu-
cinatn, delir, sindrom parkinsonian, tendinta de suicid. lntoxicatia acuta se manifesta cu aqitatie, hipertonie.
tahicardie, hipertermie. Ca antidot se adrninistreaza fizostiqrnina.

483
CHIMIE FARMACEUTICA

Desipramina (DCI), Norpramina®, Norimiprarr:iina®, Pertofran®, 10, 11-Dihidro-5-[3-metilamin

propil)-5H-dibenzo-[b, f)-azepina (clorhidrat)

•HCl
N
!
CH2CH2CH2- NH-CH3

Este un metabolit al lmipraminei cu actiune antidepresiva similara acesteia $i care a fost introdusa
terapeutica in 1964. Desi rezulta relativ lent in organism prin N-demetilarea lmipraminei, eliminarea est
mai lenta, perrnitand acumularea sa. Se pare ca la Desiprarnina instalarea actiunii este oarecum mai le
decat in cazul lmipraminei. lntervalul terapeutic al eficientei in tratamentul starilor depresive este acelasi
al lmipraminei, dar si efectele secundare $i contraindicatiile corespund lmipraminei.
Se adrninistreaza pe cale orala in doze de 25 mg de 2-3 ori pe zi, apoi doza se rnareste la 75-100 m
de 2-3 ori pe zi.

lmipraminoxid (DCI), Elepsin®, /mipex®, 5-[3-(Dimetilamino)-propil)-10, 11-dihidro-5H-dibenzo

[b, f]azepin-N-oxid

Campus cu actiune antidepresiva, avand lnsusiri si utilizari asemanatoare lmipraminei.

Clomipramina (DCI), Anafranil, Hydiphen, 3~Cloro-5-[3-(dimetilamino)-propil)-10, t t-dmidro«

5H-dibenzo[b, f]azepina (clorhidrat)

Cl •HCI

Este o pulbere alba, crtstalina, fara miros, solubila in apa $i cloroform, putin solubila in alcool sl acetoo.~~
Este un derivat de iminodibenzil care actioneaza prin blocarea preluarii serotoninei, dar are
actiune de blocare a noradrenalinei. Este un antidepresiv cu actiune sedativa, anticolinergic. Efectul an
depresiv se rnanifesta, in general, din prima saptarnana de tratament. r:i
Se Intrebuinteaza in tratamentul tuturor tipurilor de depresie, psihoze depresive, depresie cu anxie
tate sl aqitatie,
Se adrninlstreaza oral in doze de 10-25 mg pe zi si parenteral (i.v.) 25-50 mg pe zi, putand ajung:
pana la 300 mg pe zi.
Reactii adverse: Fenomene atropinice (uscaciunea gurii, tulburari de acomodare, tahicardie, consti
patii), qreata, sornnolenta, hipertensiune arteriala posturala, tremor, parestezii. La doze mari pot apar
aritmii cardiace, hipotensiune, tulburari hepatice.

484
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Clomipramina nu trebuie administrata in infarctul de miocard acut: este contraindicata utilizarea

61¬ JJmipraminei concomitent cu inhibitori de monoaminoxidaza. De asemenea, trebuie adrninistrata cu
prudenta in insuficienta circulatorie, bloc atrioventricular, aritmii, glaucom cu unghi ingust, tulburari de
mictiune, tulburari cerebrale, epilepsie, glaucom, afectiuni hepatice si renale severe.
Clomipramina se absoarbe complet prin administrare orala sau parenterala, Metabolitul activ este
desmetilclomipramina are aceeasi variabilitate a nivelelor plasmatice, care sunt 40-85%, superioare
clomipraminei. Se leaqa de proteinele plasmatice in proportie de 97 ,6%, iar timpul de Injumatatire a fazei
beta de eliminare este de 21 ore.
Eliminarea se face, sub forma conjuqata, in cantitate mai mare prin urna si in cantitate mica prin fecale.

Trimipramina (DCI), Sutmontll", Herphonel", Sapilent®, Sienqyl", 5-[3-(Dimetilamino)-2-metil-

:t~:::
propil]-10, 11-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepina (hidrogenomaleat)

CCX) . I E) /CH3
CH2<(HCHr NH"
CH3 CH3

A fost introdusa in terapeutica in 1979. Se deosebeste de lrnipramina prin prezenta unui radical
metil la C2 al catenei laterale. Se foloseste sub torma de hidrogenomaleat, avand actiune antidepresiva si
antiemetlca. Este utilizata in depresii melancolice, psihice. stari de oboseala. Se adrninistreaza oral, la
inceput 25-150 mg pe zi, apoi dozele pot fi crescute progresiv pana la 400 mg pe zi. Dupa obtinerea
rezultatului dorit, dozele vor fi reduse treptat. Poate fi administrata si parenteral (i.m.).
Trimipramina este contraindicata in infarct miocardic, aritmii, bloc cardiac, insuficienta hepatica
qrava, glaucom cu unghi ingust, adenom de prostata $i psihoza rnaniacala. Trebuie administrata cu pru-
denta la epileptici, cardiaci, hepatici, hipertiroidieni. In timpul tratamentului nu se consurna bauturi alcoolice.
Reactiile adverse se manifesta prin: uscaciunea gurii, somnolenta, constipatie, rnictiune dificila,
tahicardie, tremor, uneori hipotensiune arteriala, tulburari extrapiramidale, convulsii.

Carpipramina (DCI), 1'-[3-(10, 11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-il)-propil]-(1, 4 '-bipiperidina)-

4 =cerboxemkie (clorhidrat)

Are structure chirnica asernanatoare lmipraminei, dar atomul de azot al catenei laterale face parte
dintr-un nucleu piperidinic.
Se utillzeaza in tratarea unor psihoze. Se administreaza oral in doze de 50-400 mg .pe zi.

Metapramina (DCI), Timexet", 5-Metil-10-metilamino-10, 11-dihidro-5H-dibenzo-[b, f]-azepina

NHCH3

485
CHIMIE FARMACEUTICA

Actioneaza mai ales la nivefut sistemului noradrenergic, facilitand mai deqraba eHberarea decat
recaptarea mediatorului. Este un antidepresiv cu actiune raplda, fara a avea ~i efect sedativ. Nu prezinta
efecte anticolinergice. Se adrrunlstreaza oral in doza de 150 mg pe zi, repartizata in trei prize.

Opipramol (DCI), lnsidon®,. 5-[4-(2-Hidroxietil)-1-piperazinilpropil]-dibenzo[b,l]azepina

CCX) I N
I /\
C~C~C~-N N-C~CH20H
\__/ -

Are actiune antidepresiva, alaturi de proprietati sedative ~i anxiolitice, avand un rise scazut de suicid
la bolnavii cu depresii care au o puternica components anxioasa, Se administreaza oral, progresiv, in doze
de 150-200 mg pe zi: dozele de lntretinere sunt de 50-100 mg pe zi, repartizate in 2-3 prize. in cazuri
grave poate fi administrat si parenteral (i.m.).

2. DERIVATI DE DIBENZODIAZEPINA
I

s((N:02
9 10 11 1

1 s
~
I
N ~
13
6 H 4
5H-Dibenzo [b.e] [1.4]-diazepina

Dibenzepina (DCI), Noveril", Ansiopax®, Deprex®, 10-[2'-(Dimetilamino)etil]-5, 10-dihidro-5-metil-

11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona (clorhidrat)
CH2CHr N(CH3)2
9 I ho I
srY~~2
7~~1~3•HCI
6 ~ 4
CI-13

Este un medicament antidepresiv cu componenta anxiolitica rnarcanta, actiunea sa fiind asernana-

toare lmipraminei. Se administreaza pe cale orala in doze de 140-180 mg pe zi, doza maxima fiind de 700 mg
pe zi. Poate fi administrat si parenteral (i.m. sau i.v.).

Propizepina (DCI), Vagran®, 6, 11-Dihidro-6-[2-(Dimetilamino)-2-meti/etil]-5H-pirido[2, 3-b ][1, 5]

benzodiazepin-5-ona

486
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemuluineNos central

Medicament antidepresiv cu cornponenta anxiolitica slaba. La lnceputul tratamentului prezinta rise de

suicid,

3. DERIVATI DE DIBENZOCICLOHEPTENA
'

9 10 11 1 9 10 11

7µ,2. N~
8~?

CH2
6 4
51-I-Dibenzo [a,d] cicloheptena 10, 11-Dihidro-5H-dibenzo [a,d] cicloheptena

Acesti derivati, se deosebesc structural de seria lmipraminei prin prezenta In pozitia 5 a unui atom
de carbon. Legatura dintre atomii C10 ~i C11 poate fi dubta (5H-dibenzo-[a,d]-cic1oheptena) sau sirnpla
(10, 11-dihidro-SH-dibenzo-[a,d]-cicloheptena).

4. DERIVATI DE DIBENZOCICLOHEPTADIENA
'
Amitriptilina (DCI), Elavif, Leroxyl", Endep®, Teperin®, Saroten®, Tryptizof, 5-(3-0imetilamino-
propi/iden)-10, 11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cicloheptena (clorhidrat)

9 10 11
~ 2
d I • HCl
5 c ~ 3
i 4 /CH3
CH-CH)CH)-N
- - "CI-13

Pulbere cristalina alba, solubila in apa, alcool, cloroform.

Se obtine prin condensarea anhidridei ftalice cu acidul feriilacetic (condensare Perkin), in prezenta
acetatului de sodiu anhidru. Compusul rezultat sufera, prin Incalzire, decarboxilare, cu formarea unei ariliden-
ftalide (benzilidenftalida), care este hidrogenata, iar compusul rezultat sutera ciclodeshidratare In prezenta
acidului polifosforic (amestec de acid fosforic ~i pentaoxid de fosfor) cu formarea dibenzociclo-heptadienonei
(denurnita in mod curent dibenzosuberona). Pentru obtinerea dublei leqaturi C10-C11. dlbenzociclo-
heptadienona este bromurata cu N-bromosuccinimida (NBS), iar derivatul bromurat este supus unei reactii
de eliminare, cu formare de dibenzociclohexatriena.
Prin tratarea dibenzocicloheptadienonei cu clorura de dimetilaminopropilmagneziu (reactie organo-
rnaqneziana) rezulta un alcool tertiar care, la Incalzire In prezenta anhidridei acetice, pierde o rnolecula de
apa formand Amitriptilina.
Amitriptilina are actiune antidepresiva marcanta, efectul instalandu-se dupa 1-3 saptarnani de trata-
ment. Are si efect sedativ prin diminuarea recaptarii presinaptice, in principal a serotoninei, dar exercita
actiune de blocare ~i asupra noradrenalinei. Are ~i actiune anxloutica, analgezica, anticolinergica centrala
~i periterica.
Este indicate in stari depresive cu components anxloasa, psihoze sau nevroze de natura endogena
sau reactiva, algiLrebele, migren~,. nevralgii, enurezis nocturn.
Reactiile adverse se rnanifesta prin somnolenta, vertij, tremuraturi fine, tulburari de acomodare,
retentie de urina, crestere In greutate, hipotensiune ortostatica, uscaciunea gurii, in starile depresive poate

487
CHIMIE FARMACEUTICA

0
,P
(X <c~ ~ (X1
l) toe II

/
0 + C."OH 0->
-COz ~ Cllz-CH~
"o

ocn~a;o
0 0 0
11 I II

____...
rYC~
-HBr ~
Dibenzocicloheptadienona Br Dibenzociclohexatrienona

I) CIMg-CH2CH2CHrN(CH3)2
2) - H20; -MgOHCl

0
Dibenzocicloheptadienona Alcool tertiar

t0 c

!
CHCH2CH2N(CH3)z
Amitriptilina

creste riscul suicidar prin dezinhibitie. Se administreaza pe cale orala Tn doze de 10, 25 ~i 50 mg pe zi,
sau injectabil (i.m.), doza crescandu-se pana la 250 mg pe zi.
Amitriptilina este contraindicata Tn glaucom si la pacientn cu afectiuni cardiovasculare. De asemenea,
nu trebuie administrata cu un inhibitor al monoaminooxidazei, deoarece se poate instala o accentuare a
efectelor secundare, printre care colaps cardiovascular, pierderea cunostintei, hipertensiune arterials,
convulsii ~i moarte.

Nortriptilina (DCI), Altilev®, Aventyf, Pemelot", 5-(3-metilaminopropiliden)-10, 11-dihidro-5H-

dibenzo[a,d]cicloheptena (clorhidrat)

Nortriptilina este metabolitul N-demetilat al Amitriptilinei.

Are actiune antidepresiva si tranchilizanta slmilara Amitriptilinei. Efectele secundare anticolinergice
ale Nortriptilinei sunt mai slabe decat cele ale Amitriptilinei, totusi trebuie administrata cu prudenta la
paclentil cu glaucom ~i retentie urinara. Nu se administreaza Tn acelasi timp cu inhibitorii monoamino-
oxidazei, Se administreaza pe cale orala Tn doze de 10-25 mg pe zi.

488
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Butriptilina (DCI), Centrolyse®, Evadene®, Evasidol®, D,L-10, 11-Dihidro-N,N,j3-trimetil-5H-

dibenzo[a,d]ciclohepten-5-propilamina (clorhidrat)

('Y~~
~ ~ i•HCJ

CH2-crH-CH2N(CH3)z
CH3

A fost introdusa in terapeutica in 1975. Se foloseste sub forma de clorhidrat, pulbere cristalina user
solubila in apa, mai sotubila in alcool, cloroform, insoiubila in eter.
Are actiune antidepresiva, este indicata in depresiile anxioase; se adrninistreaza in doze de 75 mg
pe zi.

Noxiptilina (DCI), Agedaf, Dibenzoxine®, Elronon®, 10, 11-Dihidro-5H-dibenzo[a,d]cic/ohepten-

5-ona-0-2-dimetilaminoetil)oxima (clorhidrat)

Se foloseste sub forma de clorhidrat, pulbere cristalina alba, solubila in apa, mai putin solubila in
alcool.
Are actiune antidepresiva sirnilara Amitriptilinei. Se administreaza pe cale orala in doze de 10-150 mg
pe zi sau injectabil (i.m.).

Amineptina (DCI), Mancon®, Survector®, Acid 7-[(10, 11-dihidro)-5H-dibenzo[a,d}cic/ohepten-

5-il)amino}heptanoic

Acest medicament are, spre deosebire de cornpusii din seria derivatilor dibenzocicloheptadienei, in
locul radicalilor alchilaminoalchil din pozitia 5, un rest de acid 7-aminoheptanoic.
Are actiune antidepresiva. Se adrninistreaza pe cale orala, in doze de 100-200 mg pe zi.

5. DERIVATI
, DE DIBENZOCICLOHEPTATRIENA
Protriptilina(DCI), Concordit", vivectit", Clorhidrat de 5H-Dibenzo[a,d]ciclohepten-5-propanamina-
N-metil; N-Metil-5H-dibenzo[a, d}cic/ohepten-5-propi/amina (c/orhidrat)
A fost introdusa in terapeutica in 1967 ca agent antidepresiv selectiv. Este izomer al Nortriptilinei
ontinand o legatura dubla intre atomii de carbon din pozitiile 10-11. Se foloseste in tratamentul depresiei

489
CHIMIE FARMACEUTICA

mentale la pacientii aflati sub supraveghere rnedicala. Datorita unor interactii destul de intense cu
medicamente, Protriptilina nu trebuie adrninistrata pacientilor care folosesc inhibitori ai monoaminooxida
quanetidina. sau alti aqenti hipotensivi. Nu este administrata copiilor, ci numai adultilor, pentru trata
starilor depresive.

6. DERIVATI DE DIBENZOXEPINA
'

7 6 5 4
0
8~. ~ ~3
e d hi !
9 ~ :::::-_ 11~2
10 fi 1
Dibenzo[b,e ]oxepina

Doxepina (OCI), Aponel", Sineqnan®, Qiutaxon®, Adapin®, N,N-Dimetil-3-dibenzo[b,e]oxepi

11 (6H)-ilidenpropilamina (clorhidrat)

Sinteza porneste de la clorura de benzil, care se condenseaza cu acid salicilic. Produsul d

condensare rezultat este supus deshidratar!i In prezenta de acid polifosforic, cand se obtine dibenz
oxepinona, care, prin tratare cu un derivat organomagnezian (clorura de 3-dimetilaminopropilmagneziu), i
solutie eterica. forrneaza un alcool tertiar, Acesta din urrna, in prezenta acidului clorhidric concentrat
pierde o molecule de apa transformandu-se in propilidenderivatul oxepinic:

NaOH
>-
n OH-t~
- HCl
~CHi-0~
Clorura Acid salicilic Acid 0-(fenoximetil)-benzoic
de benzil

490
 XII. Medicamente cu acfiune asupra sistemului nervos central

0
I

(C))
MgCl
I
CH2CI l2CHT N(CH3):z
-------->-

Dibenzoxepinona

+HCI
>

Doxepina

Dintre toate antidepresivele, Doxepina prezinta eel mai intens efect anxiolitic. Actiunea sa este inter-
rt1ediaraintre neuroleptice ~i antidepresive. Efectul antidepresiv este asernanator cu eel al Amitriptilinei, de
care se deosebeste structural prin prezenta unui atom de oxigen in inelul central, ceea ce conduce la
f()rmarea izomerilor cis ~i trans. lzomerul cis este mai activ decat trans, Doxepina fiind un amestec al celor
obi izomeri.
Actiunea farmacologica a Doxepinei se manifesta prin potsntarea efectului noradrenalinei sl a altor
simpatomimetice cu actiune directa, deoarece inhiba recaptarea acestora in terminatiile adrenergice peri-
ferice, crescand cantitatea disponibila pentru actiunea receptorilor adrenergici de la nivelul structurilor
efectoare, avand efect antidepresiv, sedativ, anxiolitic si anticolinergic.
Doxepina se absoarbe bine din intestin, iar concentratia plasrnatica la doze terapeutice este de
brdinul nanogramelor. Metabolizarea se face prin demetilare (cu formare de Desiprarnina, un metabolit
gyiiv), hidroxilarea inelului central $i conjugare. Se elirnina din organism relativ repede, mai ales sub forrna
inactiva.
Este indicata in stari depresive de intensitate rnoderata, mai ales cele insotite de anxietate, sindrom
p:siho-vegetativ, sindro~-ul de abstinenta la alcool. ·
Ca efecte secundare1 Doxepina produce sornnolenta •• tulburari anticolinerQi~~ (uscaciunea gurii, re-
f~.nUeurinara, tulburari de acornodare.; a vederii), tremor, hipotensiune. tahicardi~•.. ataxie, crestere in greu-
tate, qreata, vorna, insuficienta hepaflca. Nu se adrninistreaza bolnavilor cu glaucom cu unghi ingust,
adenom de prostata, delir acut, stari maniacale. Nu se asociaza cu IMAO deoarece se accentueaza apari-
tla efectelor secundare anticolinergice. Asociata cu Clonidina sau Guanetidina poate diminua sau accentua
efectul acestora.
Se adrninistreaza pe cale orala, incepand cu doze de 25 mg pe zi, care se cresc dupa caz, fara a
depasi "150 mg pe zi. in start de anxietate rnarcata se poate administra si parenteral (i.m.).

7. DIBENZOTIEPINE

Dotiepina (DCI), Dosu/epina®, Prothiaden®, 3-Dibenzo[b, e]tiepin-11 (6H)iliden-N, N-dimeti/-

1-propanamina (c/orhidrat)

491
CHIMIE FARMACEUTICA

Medicament antidepresiv cu cornponenta anxlolitica moderate.

Efectele secundare sl contraindicatiile sunt identice cu cele ale lmipraminei.

8. DIBENZOTIAZEPINE

:ccH-):)~
10 CH2 1
11
6, 11-Dihidrodibenzo [ c;f][ 1,2] tiazepina

Tianeptina (DCI), Coaxif>, Stab/on®, Acid 7-[3-cloro-6,11-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)-

amino]-heptenoic-S,S-dioxid

Din punct de vedere structural, aceasta dibenzotiazepina este asernanatoare cu Amineptina. Are
actiune antidepresiva cu cornponenta anxiolitica, fiind indicate in startle anxio-depresive.
Ca efecte secundare apar: cefalee, vertij, tahicardie, gastralgie, pierderea apetitului, insomnie,
somnolenta, oboseala, dureri articulare sau musculare, palpitatii.
Se adrninlstreaza oral in doze de 37,5 mg pe zi, repartizate in trei prize, inaintea meselor. La
persoane in varsta de peste 70 de ani ~i in caz de insuficienta renala, doza poate fi redusa la 25 mg pe zi.

9. DIBENZOXAZEPINE

Amoxapina (DCI), Defanif>, Asendin®, 2-Cloro-11-( 1-piperazinil)-dibenzo[b, f]f 1, 4]oxazepina

Are actiune antidepresiva.

492
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

II. ANTIDEPRESIVE TETRACICLICE

Maprotilina (DCI), Luoiomil", Maprodin®, Maprotilin®, Maprolu-5o®, N-Metil-9, 10-etanoantracen-
9(1 OH)-propilamina

Maprotilina este un medicament antidepresiv atipic. Este primul preparat tetraciclic derivat de
dibenzobiciclooctadiena, cu actiune predominant noradrenergica centrala si periterica: inhibitor selectiv al
recaptarii de noradrenalina cu efecte de tip anxiolitic, avand intensitate mai slaba decat lmipramina. Are sl
efect sedativ. Efectul antidepresiv se instaleaza dupa trei saptamani de tratament. Este indicata In start
depresive de orice natura: endogene, reactive, nevrotice, reactlonale, tulburari de comportament la copii.
Reactiile adverse se manifesta prin oboseala, vertij, tulburari de vedere, convulsii, tulburari periferice
(uscaciunea gurii, constipatie, hipertensiune arteriala, tahicardie, rise suicidar, delir, inversarea rapida a
dispozitiei).
Nu se adrnmlstreaza la pacientii cu glaucom cu unghi lngust, adenom de prostata, afectluni renale $i
hepatice grave, epilepsie, manie. Se adrninistreaza 75-150 mg pe zi, In trei prize, In depresii severe, mo-
derate si de intensitate usoara.

Mianserina (DCI), Athymyf, Tolvin®, Norvet", Lerivon®, 1,2,3,4,10, 14b-Hexahidro-2-metildibenzo-

[c,f]pirazino[1,2a]azepina (monoclorhidrat)

· HCl

Antidepresiv cu cornponenta anxiolitica. Este o plperazinoazepina tetraciclica cu eficienta eel putin

egala cu lmipramina, dar prezlnta avantajul unei tolerante net superioare. Ditera de efectele obisnuite ale
antidepresivelor triciclice asupra noradrenalinei $i serotoninei, producand o eliberare crescuta de
noradrenalina In fanta sinaptica, fara sa blocheze recaptarea noradrenalinei eliberate. Nu prezinta actiune
anticolinergica periferica sau centrals importanta, neavand astfel contraindicatiile obisnuite ale antide-
presivelor triciclice In glaucom, adenom de prostata $i nu produce efecte secundare majore asupra inimii.
Efectul Mianserinei se instaleaza repede, In 5-17 zile dupa administrare.
Este indicat In siari depresive cu anxietate. In special la varstnigi, debilitati. Se adrninistreaza pe cale
orala In doze de 30-50 mg pe zi, cateva zile, apoi se creste doza In depresii usoare ~i moderate; In
(i.epresii severe se administreaza 60-90 mg pe zi.
Efectele secundare sunt mai reduse si se rnanitesta prin sornnolenta, cresterea enzimelor hepatice,
ipertensiune ortostatica, eruptii cutanate, creste riscul suicidar la depresii. Nu se asociaza cu IMAO, cu
primante centrale de tipul barbituricelor deoarece potenteaza efectul deprimant, cu clonidina deoarece
piedica efectul antihipertensiv.

493
CHIMIE FARMACEUTICA

Mirtazapina (DCI), Remeron®, (±)-1,2,3,4, 10, 14b"-hexahidro-2-[11c]metilpirazino(2, 1-a)pirido(2,3-c)(2)ben

zepina

Antidepresiv utilizat in tratamentul episoadelor depresive. Se administreaza oral in doze mici la inceput
tratamentului, adica 15 mg pe zi, ulterior doza poate fi crescuta treptat, numai la recomandarea rnedicului
in urma tratamentului cu Mirtazapin s-a observat, in cazuri rare, o scadere a leucocitelor, rezultan
putere scazuta de aparare a organismului la infectii, febra, ulceratii in cavitatea bucala, Aceste simpto
apar dupa 4-6 saptamani de tratament, dar sunt reversibile dupa intreruperea tratamentului. Trebuie ad
nistrat cu prudenta la hepatici, pacientii cu afectiuni renale, cardiace, afectiuni psihice (schizofrenie), dia
zaharat, glaucom.
Mirtazapin potenteaza efectul alcoolului, de aceea se recornanda sa nu se consume alcool in tim
tratamentului cu acest medicament antidepresiv.
Reactiile adverse sunt: somnolenta, cresterea apetitului, cresterea ponderala, uneori, vertij, edeme I
nivelul membrelor, coloratia icterica a tegumentelor, eruptii cutanate.

Ill. INHIBITORI Al MONOAMINOOXIDAZEI

Monoaminooxidaza este enzima care catabolizeaza, alaturi de catecolortometiltransferaza (COMT)?
aminele biogene (catecolamine, serotonina, tiramina) pana la metaboliti inactivi (noradrenalina este
biotransformata la acid vanilmandelic excretat in urina). La nivelul SNC, inhibitori MAO produc cresterea
nivelului aminelor biogene. Efectele consecutive acestei cresteri sunt tnlaturarea inhibitiei psihomotorii
(catecolamine) si ameliorarea dispozitiei (serotonina).
Desi se caracterizeaza prin numeroase efecte secundare, dintre care rnentionarn toxicitatea hepatica
$i dereqlarile vizuale, efecte care apar ca urmare a mecanismului lor de actiune, inhibitorii MAO sunt
utilizati deoarece in unele forme de depresie (depresiile atipice) prezinta efecte terapeutice in cazurile de
rezistenta la alte medicamente antidepresive.
Cercetarile biochimice si farmacologice cu privire la structura si funtiile MAO au aratat ca exists
doua tipuri de monoaminoxidaze: MAO-tip A si MAO-tip B.
MAO-tip A inactiveaza in principal noradrenalina sl serotonina. lnhibitorii MAO din aceasta grupa se
caracterizeaza printr.. un efect ireversibil $i lipsa actiunii tata de substrat, blocand in mod egal dezarninarea
oxidative a diferitelor amine· biogene.
MAO-tip B. inactiveaza fenetilamina si benzilamina. lnhibitorii MAO-tip B actioneaza ireversibil si selectiv.
Deci inhibitorii MAO inhlba, mai mull sau mai putin, specific aceste monoaminooxidaze.

IRHIBITORI MAO NONSELECTIVI SI IREVERSIBILI

'
Fenelzina (DCI), Neroil", Fenetilhidrazina®, Hidrogensu/fat de beta-fenil-etilhidrazina
CH2CHr NH- NH2
!!

494
0~
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemu/ui nervos central

Pulbere alba, solubila in apa.

Fenelzina a fost introdusa in terapeutica in 1959 ca inhibitor puternic al MAO, folsita in tratamentul
starilor depresive. Efectele secundare includ hipotensiune posturala, constipatii sl edeme.

lsocarboxazida (DCI), Marplan®, Acid 5-metil-3-izoxazol-carboxilic acid-2-benzilhidrazida;

2--Benzilhidrazida acidului 5-metil-3-izoxazolcarboxilic

Hi Compus cristalin, foarte putin solubil in apa fierbinte (0,05%), mai solubil in etanol 950 (1-2%),
glicerina si propilenglicol.
A fost introdusa in terapeutica in 1959 in tratamentul depresiei moderate sau severe la adulti. Se
i'fiministreaza oral in doze de 10-40 mg pe zi.
Efecte·le secundare includ hipotensiune ortostatica, constipate si un potential mare de aparitie a
crizelor de hipertensiune datorate efectelor presoare ale simpatomimeticelor.

6
lproniazida (DCI), Marsiticr, 2-lzopropilizonicotin hidrazida; 2-lzopropilhidrazida acidu/ui izonicotinic
CH3
O~ /NH-NH-CH/
'CH3

Pulbere cristalina alba.

Se poate obtine prin doua metode:
1. Tratarea hidrazidei acidului izonicotinic cu haloqenura de izopropil in prezenta etoxidului de sodiu:
CH3

6j
O~ NH- NH-CW,.
'-;:C/ "CH3

+ X-CH__..CH3 C2HsONa
'CH3 -HX ~
N
lzoniazida lproniazida

2. Hidrazida acidului izonicotinic, prin tratare cu acetona, forrneaza aceton-izonicotinoil-hidrazona,

re prin reducere catalitica se transforma in iproniazida:

6 O=C~~:: - H 0~
CH3
O~ NH-NH2 0 NH-N=C"

N
+ 2 6Nc/
I H::: 3

lzoniazida lproniazida

Se utilizeaza ca antidepresiv, administrat oral in doze de 50-150 mg/kgcorp.

495
CHIMIE FARMACEUTICA

Trancilpromina (DCI), Parnate®, Tilciprine®, (±)-trans-2-Fenilciclopropilamina

Se foloseste sub forrna de clorhidrat sau sulfat.

A fast sintetizata in 1948 ca analog al amfetaminei si introdus in terapeutica in 1961 pentru tratar
pacientilor cu depresie psihonevrotica si psihoza. Actioneaza prin inhibarea enzimelor hepatice ale catab
lismului general. Ca urmare, inhiba catabolismul rnultor medicamente, potentand efectele acestora
asociere. Nu se asociaza cu antidepresive triciclice (rise de hipertensiune paroxistica), simpatomimetic
antihipertensive {rise de hipotensiune), analgezice centrale, alimente bogate in amine biogene (rise d
hipertensiune).
Produce inactivarea definitiva a MAO, efectul dureaza mai multe saptamani, pana ce organism
sintetlzeaza noi enzime. Din acest motiv trebuie lasat un interval de minimum· 15 · zile intre momenttif
care se termina administrarea unui IMAO sl inceperea adrninistrarii unui antidepresiv triciclic. lnhibitorii
MAO ireversibile sunt rezervate tratamentului depresiilor refractare la antidepresive triciclice.

Pargylina (DCI), Eutonyf>, Eudatine®, N-Metil-N-2-propini/benzilamina (clorhidrat)

Clorhidratul se prezinta sub forrna de cristale incolore, U$Or solubile in apa, solutia apoasa fiind
instabila.
Pargilina este un inhibitor MAO care poseda proprietati hipotensive si stimulante. Hipotensiunea
posturala este accentuate si se recornanda in tratamentul hipertensiunii arteriale mai mult decat ca anti-
depresiv.
Se utilizeaza ca antidepresiv, administrat pe cale orala, in doze de 50 mg pe zi.

Selegilina (DCI), Cognitiv®, Jumex®, Se/egos®, Se/ecim®, (R)-(-)-N,a-Dimetil-N-2-propinilfenetilamina

/CH3
CHrCH- - - N"

6
I CHrC-CH
CH3
•

Inhibitor al MAO utilizat ca antidepresiv, efectul, cat $i mecanismul de actiune, fiind asemanatoare
Pargilinei.
Selegina creste nivelul dopaminei si administrat in asociere cu levodopa, asiqura o concentratie
crescuta de dopamina. Potenteaza efectele levodopa ,prelungind durata de actiune a acestuia. Dupa
administrare orala, este bine absorbita si rapid metabolizata.

496
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Se adrninistreaza in stadiile incipiente ale parkinsonismului, Intarziind introducerea tratamentului cu

tevodopa. De asemenea, se recornanda administrarea selegilinei, in monoterapie, in cazuri severe ale
sindromului Parkinson, boala Alzheimer, dernenta de tip Alzheimer. Doza se stabileste de medic, in functie
de .afectiunea existenta astfel: 5-10 mg in boala Parkinson si Alzheimer. Selegina trebuie administrata cu
prudenta. sau deloc, in cazul in care pacientul utilizeaza simpatomimetice indirecte, datorita riscului de
llipertensiune. Nu se administreaza concomitant cu Fluoxetina deoarece pot aparea simptome ca: aqitatie,
ataxia, hipertensiune arteriala, psihoza rnaniacala, Trebuie acordata atentie deosebita bolnavilor cu ulcer
§&stric sl duodenal, aritmii, angina pectorala severa, psihoza, hipertensiune oscilanta.
Reactiile adverse apar rareori ~I se rnanitesta prin: uscaciunea gurii, tulburari de vedere.

INHIBITORI Al MAO SELECTIVI SI REVERSIBILI

'
Toloxaton (DCI), Humoryl", 5-(Hidroximetil)-3-m-tolil-2-oxazolidinona

/CH20H
,..----___,...!
H,CYYN'-./.1 0
Vo
Inhibitor specific al MAO-tip A Creste nivelul cerebral al noradrenalinei, serotoninei si dopaminei.
inhiba activitatea enzimelor hepatice ale catabolismului general. Prezinta rise scazut de asocieri
periculoase cu alte medicamente. Actiunea este reversibila, timpul de lnjumatatire este scurt. Nu necesita
perioada lunga pentru trecerea la un tratament cu antidepresive triciclice. Se administreaza pe cale orala
in doze de 600 mg pe zi.

Almoxatone(DCI), (+)-(R)-3-[p-(m-clorobenzil)-oxifenil]-5-[(metilamino)-metil}-2-oxazolidinona
CHrNH-CH3

~
CH,- 0-0-N:YH
- )--0
UCI
Antidepresiv cu actiune asemanatoare Toloxatonului.

Moclobemida (DCI), Auroxix®, Nerdli", p-Cloro-N-[2-(4-morfolinil)-etil]-benzamida; p-Cloro-N-

2-morfolinoetil)-benzamida

497
CH1MIE FARMACEUTICA

Este un antidepresiv, inhibitor MAO-tip A, superior Amitriptilfnei atat pnn actiune, cat si prin
putine efecte secundare. Acest medicament rnetabolizeaza specific noradrenalina si 5-hidroxitriptami
(5-HT), (MAO-tip B este selectiva pentru metabolizarea tiraminei), crescand consecutiv disponibilitateai
neurotransrnitatori la nivel central; ca antidepresiv stirnuleaza dispozitia. Efectul se instaleaza lent, in
multe saptamani; provoaca stimulare psihomotorie asernanatoare amfetarninelor.
Moclobemida este indicata doar in cazuri izoJate, cand antidepresivele triciclice nu sunt eficace
electrosocurile nu sunt indicate. Se adrninistreaza oral in doze de 10 mg, de 2 ori pe zi.
Ca reactii adverse se rnentioneaza hipertensiuni paroxistice grave, uscaciunea gurii, tahicardie, rete
de urina, tulburari neuropsihice (insomnie, aqitatie, tremor, comportament hipomaniacal, halucinatii, convul. ·

Brofaromi na (DCI), 4-(7-Bromo-5-metoxi-2-benzofuranil)-piperidina

Br
0 ,f\
NH

Este un inhibitor specific reversibil al MAO-tip A, utilizat ca antidepresiv. Nu produce efecte secun-
dare neplacute,

MDL - 7297 4, (E)-2-( 4-Fluorofenetil)-3-fluoroalilamina

H2C=C-CH- NH2
! \
CH2 F
lH2D-F
Medicament puternic inhibitor al MAO tip B, fiind utilizat atat ca antidepresiv, cat si in tratamentul
parkinsonismului.

IV. MEDICAMENTE ANTIDEPRESIVE CU STRUCTURI DIVERSE

1. INHIBITORI Al RECAPTARll SEROTONINEI

Fluvoxamina (DCI), Fioxytret", Faverin®, Fevarin®, 5-Metoxi-4'-(trif/uorometil)-valerofenon-(E}-

0-(aminoetil)-oxima

Campus inrudit cu Noxiptilina. Este un antidepresiv polivalent, fiind utilizat in tratarea depresiilor; se
adrninistreaza pe cale orala in doze de 100 mg pe zi, putand ajunge pana la 300 mg pe zi.
Fluvoxamina se adrninistreaza cu prudenta la pacientn cu insuficienta hepatica, Incepand cu doza
scazuta si atent rnonitorlzatl, ~i la epileptici. Nu se administreaza concomitent cu IMAO, dar, in cazul in
care este necesar, se pot administra benzodiazepine in acelasi timp cu fluvoxamina.
498
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Fluvoxamina este bine suportata de organism, insa la pacientii cu tulburari afective, reactiile adverse
manifesta prin tulburari de vedere, uscaciunea gurii, qreata, vorna.

Fluoxetina (DCI), Floxet®, F/uocim®, Fluoxin®, Fluxonit", Framex®, Magri/an®, Pottet", Prozac®,
N-metil-gama-[4-(trifluorometil)-fenoxi]-benzenpropanamina

F3Cvo~yH--CH2CH2NHCH3

0
11

~
!

Este un medicament inhibitor selectiv al serotoninei indicat in tratamentul depresiei. Se pare ca

actiunea antidepresiva a Fluoxetinei este legata de inhibitia recaptarii neuronale de serotonina la nivelul
NC. Dupa administrarea dozelor orale unice concentratiile plasmatice de varf ale Fluoxetinei apar dupa
8 ore. Este partial metabolizata in ficat pan a la Norfluotexina si alti metaboliti. Ca lea . princlpala de
iminare este sub forma de rnetaboliti inactivi, prin urina, Este larg distribuita in tot organismul si se Ieaqa
mare parte de proteinele plasmatice.
Nu prezinta efecte anticolinergice si cardiace.
Reactiile adverse apar si se rnanifesta prin anxietate, insomnie, aqitatie, sornnolenta, tremor, ano-
xie, greata, diaree, reactii cutanate, cresterea transaminazelor, leucopenie (reversibila). Nu se asociaza
IMAO. Se administreaza pe cale orala, in doza ce nu trebuie sa depaseasca 80 mg pe zi.

Oxaflozan (DCI), Conflictan®, 4-lzopropil-2-( a, a, a-trifluoro-m-tolil)-morfolina

Inhibitor al recaptarii serotoninei. Nu prezinta efecte anticolinergice si cardiace. Este indicat in trata-
entului depresiilor reactionale.

Trazodon (DCI), Desyrel", Manegan®, Preqmerel", Thombran®, Trittico®, 2-[3-[4-(Clorofenil)-

-piperazinil]-propi/]-1, 2, 4-triazolof 4, 3a]-piridin-3(2H)-ona (clorhidrat)

Pulbere cristalina alba, fara mires. Actioneaza ca inhibitor al recaptarii serotoninei, lipsit de efecte
ticolinergice. Este indicat in depresii anxioase la varstnlci, start depresive rnelancolice si nevrotice.
Efectele secundare se manifesta prin sornnolenta, hipotensiune ortostatica,
Se adrninistreaza pe cale orala. initial in doze de 100-150 mg pe zi, iar dupa o saptamana se pot
ministra 300 mg pe zi, chiar 600 mg pe zi in cazurile grave. Se poate administra st parenteral (i.v.).

499
CHIMIE FARMACEtJTICA

Citalopram (OCI), 1-[3-(Dimetilamino )-propil]-1-(p-fluorofenil)-5-ft.alancarbonitril

Este inhibitor selectiv al recaptarii serotoninei avand in structura radicalul N,N-dimetilaminopro

specific antidepresivelor triciclice, fiind mult mai activ decat Mianserina.

Nefazodone (DCI), 1-[3[ 4-( m-C/orofenil)-1-piperazinil]-propil)-3-etil-4-(2-fenoxietil)-

1, 2, 4-triazolin-5-ona (monoclorhidrat)

Are actiune antidepresiva, analog Trazodonei. Este un antagonist al recaptarii serotoninei ~i blocant
al receptorilor 5 HT.

Paroxetina (DCI), Aropax®, Deroxat®, Divarius®, Serroxat®, (-)-trans-4-(p-fluorofenil)-3-

[[3, 4-(metilendioxi)-fenoxi]-metil]-piperidina
F

Derivat al fenilpiperidinei cu efect inhibitor de puternic si selectiv al recaptarii 5-hidroxitriptaminei.

Acest efect este mai accentuat decat la Fluoxetina, Sertralina ~i Fluvoxamina.
Paroxetina este indicata in tratarea depresiilor de toate tipurile, in ameliorarea ideatiei suicidale,
tratamentul tulburarilor de panica, tratamentul anxietatli, fiind administrata pe cale orala in doze unice de
20-30 mg pe zi.
500
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Paroxetina nu trebuie utillzata in combinatie cu IMAO, trebuie folosita cu prudenta la pacientii cu

afectiuni neurologice, antecedente de manie, afectiuni cardiace, epilepsie. De asemenea, trebuie folosita
cu atentie la pacientii cu glaucom cu unghi lnchis.
Reactiile adverse sunt de intensitate mica si se manitesta prin: greata, vorna, somnolenta, transpi-
ratii, trernuraturi, astenie, vertij, constipatie, diaree. Foarte rar apar: arneteli. glaucom acut, retentie urinara,
edem periferic, tahicardie slnusala, trombocitopenie.
Paroxetina este bine absorbita dupa administrare orala 9i este metabolizata. Se elirnina in urina 2%
nernodificata si 64% rnetabofizata. in fecale !?i pe cale biliara 36%.

Sertralina (DCI), Zotott", 4-(3, 4-Diclorofenil)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-N-metil-1-nafta/enamina (clorhidrat)

R /NHCH3

•HCI

Cl
I
Cl

Are actiune de inhibare a recaptarii serotoninei mai intensa decat Fluoxetina $i Clomipramina. Se
administreaza oral in doze de 50 mg pe zi, in functie de raspunsul terapeutic. Se poate ajunge pana la
200 mg pe zi.
Sertralina trebuie adrninistrata cu prudenta la paclentii care se trateaza cu IMAO deoarece pot
aparea reactii adverse majore, cu manifestari care pot evolua progresiv spre delir si coma. De asemenea,
trebuie facuta cu prudenta administrarea concornitenta de sertralina cu triptofan, fenfluramina datorita
potentialului de interactiune farmacodinarnica. Trebuie folosita cu atentie la pacientii cu afectiuni hepatice,
insuficienta renala.
Reactiite adverse se manifesta prin: tulburari digestive, anorexie, tremor, arneteala. sornnolenta.
uscaciunea gurii, disfunctii sexuale.
Metabolizarea se face la primul pasaj hepatic, rezultand N-desmetilsertralina, acesta fiind principalul
metabolit si care este de 20 de ori mai putin activ decat sertralina. Atat sertralina, cat si N-desmetil-
sertralina sunt excretate, sub forrna de metaboliti, in fecale 9i urina.

2. INHIBITORI Al RECAPTARll SEROTONINEI SI NORADRENALINEI

'
Viloxazina(DCI), Viva/an®; 2-[(2-Etoxifenoxi)-metil]-morfolina

Actioneaza ca inhibitor al recaptarii noradrenalinei, lipsit de efecte anticolinergice. Este indicata in

stari depresive reactionale, neurologice, psihotice. Efectele adverse se manifesta prin greata, modificari
EKG, efecte simpatomimetice.

501
CHIMIE FARMACEUTICA

Venlaflaxtn (DCI), Efectin®, Effexor®, 1-[2-(Dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)-etil}-ciclohexan

(ctomiaret)

A fost introdus Tn terapeutica Tn 1989.

Are efect antidepresiv, actionand ca inhibitor al recaptarii serotoninei ~i noradrenalinei. Efectele se-
cundare sunt minime ~i fara irnportanta majora.
Venlaflaxin se adrninistreaza oral. 37 ,5 mg de doua ori pe zi. dar cu prudenta la pacientii cu afectiuni
hepatice, renale, cardiace ~i la cei cu antecedente de epilepsie. Efectul venlaflaxinei este diminuat de
cirnetidina, deci trebuie evitata asocierea acestor medicamente.
Reactiile adverse se manifesta prin: dureri de cap, tulburari cardiace, tulburari digestive, anxietate,
insomnie, tremor, uscaciunea gurii, tulburari de vedere.

Milnacipran (DCI), lxet", (±)cis-2-(Amino-metil)-N,N-dietil-1-feni/ciclopropan-carboxamida

Antidepresiv, inhibitor neselectiv pentru receptorii monoaminici. Milnacipran se leaqa atat pe recep-
torul de serotonina (5-HT), cat si pe receptorul de noradrenallna. Nu are afinitate pentru receptorii coli-
nergici, a 1-adrenergic sau histaminergic H1 si nici pentru receptorii dopaminergici 01 si 02, benzo-
diazepinici sl opioizi.
Este folosit in tratamentul episoadelor depresive majore, caracteristice. ale adultului.
Se administreaza oral, in doze de 100 mg pe zi, repartizate in doua doze a 50 mg, dirnineata si
seara. Tratamentul este simptomatic si dureaza eel putin 6 luni cu scopul de a preveni riscurile de recidiva
a episodului depresiv~ 'Trehure administrat du prudenta si sub supraveghere medicala. la pacientii hiper-
tensivi, cardiaci ~i cei cu afectiuni renale.
Milnacipranul trebuie administrat cu prudenta pacientilor tratati cu cardiotonice, in caz de insuficienta
renala. hipertensiune arteriala. Acest medicament nu se asociaza cu: adrenalina, noradrenalina, clonidina,
diqoxlna, IMAO. Reactiile adverse se rnanifesta prin: vertij, anxietate, disurie, qreata, voma, uscaciunea
gurii, palpitatii, constipatle. Absorbtia este buna, dupa administrare orala.

V. LITIUL $1 DERIVATll SAi

Lithium carbonicum, Carbonat de litiu

lonii de litiu se absorb bine Tn intestin, realizand concentratia plasrnatica la trei ore dupa ingestie.
Volumul de distributie corespunde apei totale din organism. Se elirnina renal, avand un timp de injuma-

502
 XII. Medicamente cu acfiune asupra sistemului nervos central

tatire de 24 ore; se considera ca scade disponibilul de fosfatid + inozitol din membrana, din care se
~o.rmeaza inozitoltrifosfat $i diacilglicerol, care sunt mesageri secundari, deterrninand rnicsorarea activitatii
rneuronale pentru hormoni si neurotransrnitatori. Litiul se ehmina prin saliva unde realizeaza concentratil de
2 ori mai mari decat cea plasrnatica; nu influenteaza psihicul omului sanatos.
Litiul este indicat in stari de excitatie in manie $i hipomanie, psihoze ciclice maniaco-depresive,
tratamentul curativ al starilor de excitatle maniacala, alcoolism cronic, psihoze secundare tratamentelor cu
ACTH sau corticosteroizi, in psihiatria infantila, sindrom premenstrual.
Se adrninistreaza pe cale orala, in doze de 250-450 mg pe zi.
Reactiile adverse sunt: tremor al extrernitatilor asociat cu disartrie marcata, retentie hidrosaiina in
primele zile de tratament, qreturi, varsaturi, dureri abdominale, reactii alergice, poliurie, polidipsie, tulburari
ale ritmului cardiac, scaderea tensiunii arteriale, tulburari neuroendocrine. dermatologice, oftalmologice, etc.

Xll.6. MEDICAMENTE ANTIPARKINSONIENE

Maladia Parkinson este o afectiune degenerativa a centrilor nervosi, interesand automaticitatea misca-
rilor. Maladia se caracterizeaza prin trei simptome: akinezie, tremuraturi de repaus $i rigiditate rnusculara.
Controlul acestor centri nervosi depinde de echilibrul dintre doua sisteme antagoniste dopaminergice sl
colinergice. in cazul maladiei Parkinson se constata un deficit al sistemului dopaminergic cu o hiperactivitate
..~ sistemului colinergic. Tratamentul se face cu aqonisti dopaminergici, anticolinergice cu actiune centrala.

AGONl$TI DOPAMINERGICI

Levodopa (DCI), Larodopa®, Levopa®, Dopar®, Bendopa®, Brokadopa®, Acid 2-amino-3-

f(~.4-dihidroxifeni/-propanoic, (-)-3-(3,4-Dihidroxifenil)-L-alanina

HO
-r\-
)-Y
~H2
CH2-h-COOH

HO
Levodopa se poate obtine prin mai multe metode, dintre care vom aminti cateva:
1) Condensarea vanilinei cu hidantoina, intermediarul obtinut este hidrogenat catalitic, apoi supus
unel hidrolize alcaline, urmata de hidroliza acida, Racemicul rezultat este, in final, dedublat pentru a rezulta
Levodopa.

/0
H,.,c--c/
~I I
HN, ,,,,NH
c
II
0
vanilina hidantoina
I) H2/Pd
2) H20/Hcf> ~H2
3) H20/H8r HO CH2-T-COOH
4) dedublare H
HO
503
CHIMIE FARMACEUTICA

2) Prin substitufia L-tirozinei la nucleu, in pozitie meta; cu o grupare hidroxil, urmata de dedubf
L-Tirozina se acileaza cu o clorura acida (clorura de acetil), atat la grupa hidroxil, cat sl amino a tirozi
apoi prin transpozitie Friess, in prezenta clorurii de aluminiu anhidra. are loc substituirea in pozitia mat
nucleului aromatic. in urma oxidarii in mediu bazic a compusului rezultat, se obtine Levodopa.

-0-
HI H
2CH3COCI
HO CH2-C1.-. COOH H3COCO-o-CH2-~-COOH
-2HCI
NH2 NHCOCH3

L-tirozina

NH2

HOYCHr--t--COOH
~ /; :
HO
Fi
Levodopa

3) Sinteza microbiologica presupune bioconversia tirozinei la Levodopa, sub actiunea unui microor-
ganism numit Vibrio tyrosinatius.
Se prezinta sub forma de pulbere alba, cu p.t.= 276-278°C, are caracter amfoter, in mediu aci
grupa amino este protonata, iar la trecerea in mediu bazic are loc deprotonarea grupei amino; substanta
este solubila in mediu acid sau alcalin, putin solubila in mediu neutru, puterea rotatorie -1,3°. =
in ceea ce priveste mecanismul de actiune, Levodopa este un intermediar in biosinteza dopaminei.
Dopamina nu strabate bariera hemato-encefalica $i nu poate fi folosita in terapie, in timp ce Levodops
strabate bariera hemato-encefalica. Dextrodopa este hernatotoxica. in urma unor procese metabolice, in
organism Levodopa si Dopamina sufera urmatoarele transforrnari:
OH
CH2 I
"yH-COOH HOXYCH,
s-: CH2
HO NH2 I I
~ NH2
L-Tirozina HO
N oradrenal ina

t t

Levodopa Dopamina

tI Catecol-3-0-
metiltransferaza !MAO

504
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

cateco I 3-0-

l m etiltransf eraza

HOyYCHi-COOH

HO~
Acid 3,4-dihidroxifenilacetic

!
L-3-0-Meti I dopa

H3COXJCH2-COOH
~ I Acid homovanilic
HO ~

Utilizarea Levodopa in parkinsonism lnlatura total sau partial rigiditatea $i akinezia, lnsa tremorul
ste mai putin lnfluentat, Actiunea acestui medicament este intensa in parkinsonismul determinat de
roscleroza. Se adrninistreaza oral, in timpul mesei sau dupa masa, 0,25 g pe zi, iar dupa 2-3 zile doza
rnareste cu Inca 0,25 g, putandu-se atinge chiar 3 g pe zi. Se poate administra concomitent cu medica-
te anxiol.itice sau Arnantadina. De asemenea, se poate asocia cu un inhibitor al DQPA-decarboxilazei
ence (Carbidopa, Benserazid), care produce cresterea disponibuitatii centrale si astfel scad efectele
erice. Prin asoclere cu inhibitori de DOPA-decarboxilaza, dozele Levodopa sunt de 0,75-1,5 g pe zi, iar
tele centrale persista.
Levodopa este contraindicat la bolnavii cu antecedente psihice si cardiovasculare. Nu se asociaza
vitamina 86, care blocheaza actiunea Levodopei (stirnuleaza DOPA-decarboxilaza periferica) sau cu
ibitori MAO. Actiunea sa este dirninuata la asociere cu papaverina.

INHIBITOR! Al LEVODOPADECARBOXILAZEI

Utilizarea acestor inhibitori blocheaza transformarea Levodopei in Doparnina in tesuturile periferice.

acest mod o cantitate mare de Levodopa va putea traversa bariera hemato-encefalica, crescand
oncentratia de Doparnina la nivelul creierului, astfel fiind diminuata frecventa efectelor secundare.

Carbidopa (DCI), Nacom-1 o(f©, Acid S--a-hidrazino-3, 4-dihidroxi--a-metilbenzenpropionic mono-

idratat

Pulbere alba, putin solubila in apa, cu p.t. = 203-205°C, se recristalizeaza din apa. Este utilizat in
ociere cu Levodopa in tratarea parkinsonismului aterosclerotic si postencefalic.

505
CHIMIE FARMACEUTICA

Asocierea Carbidopa cu Levodopa este cunoscuta sub urmatoarele denumiri comerciale: Credan
lsicom®. Nakom®, Sinemet®, Zimox®. Carbidopa nu penetreaza bariera hematoencefalica, actioneaza p
inhibarea decarboxilarii extracerebrale a levodopei, deci creste cantitatea de levodopa pentru transportul
creier si transformarea in doparnina.
In cazul adrninistrarii piridoxinei (vitamina 86), pe cale orala, carbidopa previne efectul acesteia d
inhibare a efectelor antiparkinsoniene produse de levodopa. Asociatia levodopa + carbidopa este indica
in tratamentul bolii Parkinson, sindromului parkinsonian, controlul tremorului, instabilitatii posturale. Aceast
combinatle este contraindicata in glaucom cu unghi inchis, psihoze grave, confuzie rnentala, dernenta, in
farct miocardic, melanom malign. Trebuie adrninistrata cu prudenta persoanelor cu afectiuni cardiovasc
lare sau pulmonar severe, astm bronsic, afectiuni renale, hepatice, endocrine, ulcer gastro-duodenal. N
se asociaza cu IMAO, rezerpina, papaverina deoarece antagonizeaza efectele levodopei. Se aommlstreazs
cu prudenta combinat cu antihipertensive. antidepresive triciclice, izoniazlda.
Reactiile adverse produse de asociatia levodopa + carbidopa sunt cele datorate dopaminei, printre care:
tulburari digestive, cardiovasculare, psihice, cementa. Se elirnina sub forrna de metaboliti in urina si fecale.

Benserazida (DCI), Madopa®, N-(DL-serin)-N'-(2,3,4-trihidroxibenzil)-hidrazina

HO OH

HO---O-CH2- NH- NH-CO--TH-CH20H

NH2

=
Se utillzeaza sub forma de clorhidrat. Este o pulbere cristalina alba, p.t. 146-148°C, solubila in apa,
Dupa cum se stie, la pacientii cu boala Parkinson, dopamina, care actioneaza ca neurotransmitator
la nivelul creierului, nu este in cantitate suficienta in ganglionii bazali. Din acest motiv se administreaza
levodopa, precursorul dopaminei. Levodopa, prin decarboxilare, trece in dopamina, atat in tesuturile extra'-
cerebrale, cat si in cele cerebrale. Astfel, o mare cantitate de levodopa asministrata nu este disponibila la
nivelul ganglionilor bazaJi, iar dopamina rezultata deterrnina aparitia unor efecte nedorite. Este necesara,
deci, inhibarea decarboxilarii levodopa.
Acest proces poate fi realizat prin asocierea Benserazidei cu Levodopa, sub denumirea comerciala
de Madopar® si utilizat in tratamentul parkinsonismului.
Madopar nu trebuie administrat Irnpreuna cu IMAO. De asemenea, nu se adrninistreaza pacientilor
cu functie renala si hepatica decompensata, tulburari cardiace, boli psihice, glaucom cu unghi inchis.
Efectele adverse produse de administrarea concornitenta benserazida + levodopa se rnanifesta prin:
anorexie, greata. vorna, diaree. Uneori pot aparea aritmii, hipotensiune ortostatica. Se elimina, sub forrna
de rnetaboliti, prin urina (in cantitate mai mare) si in fecale (in proportie mai mica).

INHIBITOR! Al MAO

Selegilina (DCI), Cognitiv®, Deprenil", Jumex®, Movergan®, Otreset", R-(-)-N-a-dimetil-N-2-

propinilbenzenetanamina (clorhidrat)

• HCI

Se foloseste sub torrna de clorhidrat, pulbere alba cristalina, p.t. = 141-142°C.

506
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Este inhibitor specific si selectiv al MA0-8, care nu inhiba metabolizarea mtracerebrala a dopaminei.
Metabolizarea sa conduce la Levarntetarnina, mai activa decat Dexamfetamina.
Selegilina este utilizata intotdeauna asociata cu Levodopa pentru bolnavii care nu raspund la
asocierea Levodopa-inhibitor de DOPA-decarboxilaza. Se administreaza 50-100 mg pe zi oral (doza de
Levodopa este redusa cu 30%). Efectele adverse sunt asemanatoare cu cele produse de Levodopa.

Budipine (DCI}, Parkinsan, 1-tert-Butil-4,4-difenilpiperidina

N
I
H--C-C-CH3
,, I
CH3

Este un inhibitor selectiv al MA0-8, utilizat in tratamentul parkinsonismului. Budipina influenteaza

neurotransmiterea la nivelul sistemului dopaminergic.
Studiile au aratat eficienta medicamentului asupra simptomelor motorii la bolnavii de Parkinson. S-a
demonstrat eficienta a 20 mg Budipine, administrate de 3 ori pe zi, in asociere cu o cornbinatie stabila de
Levodopa $i un inhibitor al DOPA-decarboxilazei, mesilat de brornocriptina $i clorhidrat de seleqilina.
Budipine este un agent antiparkinsonian benefic pentru tratamentul tremorului, mecanismul sau de
actiune nefiind pe deplin cunoscut.

INHIBITORI Al CATECOL-0-METILTRANSFERAZEI (COMT)

Prin inhibarea enzirnei catecol-3-0-metiltransferaza, medicamentele din aceasta categorie prote-
jeaza Levodopa de inactivare, determinand cresterea concentratiei cerebrale a acestuia.

Tolcapon (DCI), Tesmer", 3,4-Dihidroxi-4'-metil-5-nitro-benzofenona

0

HOYY~~
HOY N02
~CH,

Acest campus produce inhibarea COMT, fiind indicat in parkinsonism in asociere cu inhibitori ai
DOPA-decarboxilazei $i cu levodopa. Se administreaza 100 mg de 3 ori pe zi, chiar 200 mg de 3 ori pe zi.
Administrat concomitent cu levodopa $i cu un inhibitor al decarboxilazei aminoacizilor aromatici
deterrnina nivele plasmatice mai stabile ale levodopei, prin reducerea rnetabolizarii acesteia in
3-metoxi-4-hidroxi-1- fenilalanina. Este indicata in cornbinatie cu levodopa + benserazina $i levodopa +
carbidopa in tratamentul boli Parkinson. Se adrninistreaza oral de 3 ori pe zi.
Tolcapona nu trebuie adrninistrata Impreuna cu IMAO.
Reactiile adverse produse de tolcapon se rnanifesta prin: greata, tulburari de somn, anorexie, diaree.
Absorbtia este rapida si este complet metabolizata $i excretata renal si biliar.
507
CHIMIE FARMACEUTICA

Nitecapone (DCI), 3-(3, 4-Dihidroxi-5-nitrobenziliden)~2, 4-pentadiona

HO OH

02N-tf H c/
II
H3C., / c, / CH3
c c
II II
0 0

Acest medicament produce inhibarea COMT cu aproximativ 50%, crescand continutul de Levodopa
si dirninuand excretia de doparnina 0-demetilata. Se foloseste in parkinsonism singur sau asocial cu
levodopa.

Entacapone (DCI ), Comtan®, a-Ciano-N, N-dietil-3, 4-dihidroxi-5-nitrocinamamida

q"c=C~
0
II .. C2Hs
H C-N' .

02.N. 'C2Hs
I C:=N
HO ~
OH

Entacapone face parte din clasa inhibitorilor de catechol-o-metiltransferaza (COMT), se adminis-

treaza concomitent cu levodopa, sau cu preparate ce contin levodopa, scazand transformarea rnetabolica
de levodopa in 3-o-metildopa, rnarind astfel cantitatea de levodopa disponibila pentru creier.
Entacapone se foloseste in asociatie cu levodopa + benserazida sau levodopa + carbidopa pentru
utilizare la pacientii cu boala Parkinson. Se administreaza oral. Este contraindicata asocierea acestui medi-
cament cu inhibitorii MAO-A, antidepresive triciclice (desipramina, maprotilina si venlafaxina).
Reactiile adverse apar mai frecvent la inceptul tratamentului cu entacapone si se rnanifesta prin
tulburari gastro-intestinale (qreata, vorna, dureri abdominale, constipatie sau diaree).
Nu este eficient in boala Parkinson in terapie unica. Valoarea acestui medicament consta in
capacitatea sa de a mari eficacitatea produsului Sinemet atunci cand aceasta incepe sa scada. Deoarece
boala Parkinson este o afectiune cronica, se impune terapia de lunga durata cu Entacapone.
Se administreaza cu fiecare doza de Sinemet, de pana la 8 ori pe zi, independent, intre mese.

Amantadina (DCI), Viregyr, Mantadix®, 1-Aminoadamantan

Este un medicament antiviral activ tata de virusul gripei A2, care s-a dovedit a fi eficace in trata-
mentul parkinsonismului.

508
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Este o arnina prirnara cu o lipofilicitate pronuntata, care ii permite sa strabata bariera hemato-ence-
falica. Crests eliberarea dopaminei la nivelul formatiunii striate; determina corectarea tulburarilor de mers
(achinezie), tnsa tremorul este putin ameliorat.
Se administreaza oral 100 mg pe zi, apoi doza poate fi crescuta treptat la 300 mg pe zi, chiar la 500 mg
pe zi.
Amantadina este utilizata in cazul in care Levodopa nu este tolerate sau este contraindicata.
Efectele adverse sunt asernanatoare cu cele ale Levodopa.

Apomorfina(DCI), 5,6,6a, 7-Tetrahidro-6-metil-4H-dibenzo[d,e,g]chinolin-10, 11-diol (clorhidrat)

•HCI
4
5

Se obtine prin actiunea unor aqenti deshidratanti acizi (acid clorhidric gazos, acid sulfuric concentrat)
asupra morfinei, care pierde o rnolecula de apa $i sufera o izomerizare a structurii sale, grupa hidroxil
alcoolica se elirnina $i locul de legatura al catenei bazice se schirnba, lnca un ciclu devenind aromatic.
Apomorfina este o substanta solida, solubila in alcool, acetona, cloroform, greu solubila in apa.
Pe langa lnsusirile emetice pe care le are, apomorfina este unul din cei mai puternici aqonisti ai
dopaminei. Prin administrare parenterala (s.c.) are o puternica actiune antiparkinsoniana,

DERIVATI DE SEMISINTEzA Al ALCALOIZILOR DIN ERGOT

'
Bromocriptina(DCI), Brocriptin®, Prevkiel", 2-Bromoergocriptina

H
(CH3)2HC O 9H .n
CONH---t::_'(.{'~/
o-'l N_H - ,lo
N ~' y

'CH3 H CH2CH(CH3)
H

Este agonist dopaminergic, actionand la nivel hipotalamo-hipofizar si dirninuand secretia de pro-

lactina. La doze de 10-100 mg pe zi, Bromocriptina stirnuleaza receptorii dopaminergici ai nucleilor gris
centrali, fiind utila in parkinsonism. actiunea sa fiind cornparabila cu a Levodopa. Efectele adverse sunt
aceleasl ca cele produse de Levodopa. Este utilizata cand tratamentul cu Levodopa nu mai este eficient.

509
CHIMIE FARMACEUTICA

Lisuride(DCI), Cuvelit", 3-(9, 1O-Didehidro-6-metilergolin-Ba-il)-1,1-dietiluree

Datorita efectelor dopaminergice si serotoninergice postsinaptice, Lisuride este util in doze de 5 mg

pe zi, asociat cu Levodopa. in parkinsonism.
Dintre derivatii de sernisinteza ai alcaloizilor din ergot cu actiune stimulatoare a receptorilor dopami-
nergici, utilizati in tratamentul bolii Parkinson, mai amintim: Lergotrile, Pergolide.

Lergotrile(DCI), 2-Cloro-6-metil-8-ace(onitrilergolina

I-I CH2CN

Se administreaza in doze de 100-150 mg pe zi, avand efecte asernanatoare Bromocriptinei.

Pergolide (DCI), Permax®, 8-beta-[(Metiltio)-metil]-6-propilergolina (metan sulfonat)

H CH2-S-CH3

A fost introdus in terapeutica in 1980, fiind un agonist dopaminic, derivat de ergot nepeptidic. Are
actiune asernanatoare bromocriptinei. Insa este mai bine tolerat si durata de actiune mai lunga.
Se administreaza cate 2-4 mg pe zi, in asociere cu Levodopa, In tratamentul parkinsonismului.

510
 XII. Medicamente cu eciiune asupra sistemului nervos central

DERIVATI DE PIPERAZINA

Piribed ii (DCI), Pronoran®, Ttivestel". 2-[ 4-(3, 4-Meti/endioxibenzil)-piperazino ]-pirimidina;

2-( 4-Piperonil-1-piperazinil)-pirimidina

lntrodus in terapeutica in 1969, este agonist central dopaminergic, activ in diminuarea tremorului din
parkinsonism. Este vasodilatator periferic $i central, de aceea este utilizat $i in arterita, tulburari de
memorie la varstnici. Se administreaza 150-250 mg pe zi in 3-5 prize.
Piribedilul este contraindicat in colaps cardiovascular, infarct miocardic acut. Nu se recornanda
administrarea de piribedil la pacientii cu sindrom neuroleptic. De asemenea, este contraindicata asocierea
sa cu antaqonisti dopaminergici-neuroleptice $i antiemetice cu efecte extrapirarnidale.
Reactiile adverse produse de piribedil se rnanitesta prin tulburari digestive, stari de confuzie sau de
agitatie.
Piribedilul se absoarbe rapid, dupa administrare orala, realizand concentratia plasrnatica maxima
dupa 1 ora de la administrare. Se rnetabolizeaza intens, rezultand doi metaboliti principali, care sunt
elirninati pe cale renala sl prin bila.

ANTICOLINERGICE

in maladia Parkinson exista o exaltare a sistemului colinergic la nivel central. Medicamentele utilizate
sunt anticolinergice centrale care nu contin grupare cuaternara de amoniu deoarece acesf produsi trebuie
sa strabata bariera hemato-encefalica. Anticolinergicele centrale sunt substante lipofile cu efecte adverse
red use.

AM I NOALCOOLI

. Trihexyphenidyl (DCI), Ariane®, Bentex®, Fenidif>, Peragif©, Romparkin®, 1-Fenil-1-ciclohexil-

32rN-piperidino )-propa no! (clorhidrat)

Pulbere cristalina alba, cu gust amar, putin solubila in apa, mai solubila in alcool.
Se obtine printr-o condensare tip Mannich; acetofenona este condensate cu piperidina $i formalde-
iar intermediarul obtinut este tratat cu bromura de ciclohexilmagneziu. Derivatul organomagnezian,
in hldroliza acida, se transforma in trihexifenidil (clorhidrat).

511
CHIMIE FARMACEUTICA

Trihexifenidil (clorhidrat)

Este utilizat in parkinsonism, in perturbari extrapiramidale produse de medicamentele neurole

paralizii spastice; reduce rigiditatea rnusculara ~i tremorul. Se adrninlstreaza oral, in doze progf
tncepand cu 0,5 mg pe zi, 1-2 mg pe zi, pana la 5-6-10 mg pe zi.

Biperiden (DCI), Akitenon®, Akinophyf, Tasma/in®, 1-Fenil-1-bicic/o[2, 2, 1]heptenil-3-pipericf

1-propanol

Se obtine prin inlocuirea radicalului ciclohexil cu un radical biciclic. Este o pulbere cristallna, po
solubila in apa, U$Or solublla in alcool etilic ~i metilic.
Biperidina este folosita in toate formele de parkinsonism, arteriospasme cerebrale, administrata ora
in doze cuprinse intre 1-3 mg pe zi.
Biperidenul este utilizat ~I in tratamentul simptomelor extrapiramidale provocate de neuroleptice, in
tulburari de motilitate extrapiramidale generale sau localizate, sindromul Meige, blefarospasm sau torticofis,
intoxicatii cu nicotina sau cu derivati organofosforici.
Este contraindicata administrarea de biperiden in cazul glaucomului cu unghi inchis, stenozelor
mecanice ale tubului digestiv si in megacolon. Trebuie administrat cu prudsnta in cazul adenomului de
prostata si a bolilor cardiace.
Efectele secundare centrale ~; periferice pot aparea instantaneu dupa administrare de biperiden
asociat cu medicamente psihotrope, anticolinergice. antihistaminice, antiparkinsoniene sl spasmolitice.
Reactiile adverse apar la inceputul tratamentului si se manitesta prin: oboseala. arneteaia,
uscaciunea gurii, vertij, frica, delir, iritare, tulburari de vedere, constipatie.

Cycrimina (DCI), Pagitane®, 1-Fenil-1-ciclopentenil-3-piperidino-1--propanol (c/orhidrat)

=

No. •
Compus alb, fara miros, p.t. 241-244°C, putin solubil in apa (1 :75), solubil in etanol, cloroform.
HsC6\
C-CH2CH2- HCI

v
/--(' \ .
OH

512
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Este utilizat in toate formele de parkinsonism; reduce tremorul si rigiditatea rnusculara, Se adminis-
treaza oral in doze de 1-5 mg pe zi.

Pridinol (DCI), 1, 1-Difeni/-3-piperidino-1-propanol

Se lntrebuinteaza in boala Parkinson, tulburari psihice ~i vegetative, administrat 5 mg, de 3 ori pe zi.

Procyclidine (DCI), Arpicolin®, Kemadrine®, Procyclki", 1-Ciclohexil-1-feni/-3-(pirolidin-1 '-il)-1-

propanol (c/orhidrat)

· HCI

=
Pulbere cristalina alba, p.t. 225-227°C, solubila in etanol, putin solubila in apa, insolubita in eter.
A fost introdus in terapeutica in 1956 pentru efectele sale anticolinergice periferice. Se admlnistreaza
ral in doze de 20-30 mg pe zi, repartizate in 3-4 prize, in tratamentul parkinsonismului postencefalic.

DERIVATI Al TROPANULUI

N-Oxid scopolamlna, Genscopolamina

0
CI

OH
... CH20H
o~ 'c··

Se obtine prin N-oxidarea scopolaminei. in urma acestei oxidari este suprimata bazicitatea atornului
azot tropanic, care astfel nu mai este ionizat la pH-ul sangvin $i traverseaza bariera hemato-encefali6a.
utilizeaza in parkinsonism pentru ameliorarea tremorului, hipokineziei si comportamentul bolnavilor, fara
fluenta evolutia bolii. ·

5l3
CHIMIE FARMACEUTICA

Tropatepina (DCI), Leotioui", 3-Dibenzo[b, e]tiepin-11-(6H)-iliden-1aH, 5aH-tropan

Se utilizeaza in parkinsonism avand aceeasi actiune ca sl Genscopolamina.

ETERI BAZICI
Benzatropina (DCI), 3-Difenilmetoxitropan; endo-3-Difenilmetoxi-8-metil-8-azabiciclo[3,2, 1}octan
CH3
I

N~
sau
CH,
H
. o, CH,...
C6Hs
\
C6Hs

Se foloseste sub torma de metansulfonat de benzatropina, pulbere cristalina, p.t. = 142-144°C, higrcJ
scoplca, solublla in apa ~i alcool. ,
Este actlva in tratamentul parkinsonismului, fiind anticolinergic cu actiune centrala. Reduce tremon.tf
~i rigiditatea musculara numai pentru maladia Parkinson in faza incipienta. Pentru formele avansate se
administreaza asociat cu Levodopa. Este indicata si in tulburarile extrapiramidale datorate neurolepticelor.
Ca efecte secundare produce: uscaciunea gurii, tulburari de acomodare, constipatie. Este contrain-
dlcata in glaucom ~i adenom de prostate.

Etibenztropina(DCI), endo-3-(Difenilmetoxi)-8-etil-8-azabiciclo-[3, 2, 1]-octan

~ o-cH;C•Hs
~ C6Hs

Are aceleasi lntrebuintari ~i contraindicatii ca sl Benzatropina.

Orphenadrine (DCI), Banflex®, Disipa~, Norflex®, N,N-dimetil-2-[(o-metil-a-fenilbenzil)-oxi]-

etilamina (citrat)

514
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Pulbere alba, solubila in apa, p.t. = 135-138°C.

Se administreaza in doze de 50-400 mg pe zi pentru a reduce tremorul in parkinsonismul post-
encefalic.

DIVERSE
Pramipexolum (DCI), Premipexol", Mirapexin®, (S)-2-Amino-4,5,6, 7-tetrahidro-6-(propilamino)-
benzotiazo/; (S)N6-propi/-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diamina

Pramipexolul este indicat pentru tratamentul semnelor $i simptomelor bolii Parkinson, ca mono-
terapie (fara levodopa) in stadiul incipient al bolii, iar in stadiul avansat al acestei afectiuni se asociaza cu
levodopa. Se adrninistreaza oral, in afara sau in timpul meselor.
Dupa administrare poate aparea, la pacient, hipotensiune posturata (ortostatica) asociata cu utili-
zarea aqonistilor dopaminergici cu actiune directa.
Reactnte adverse se rnanifesta prin: hipotensiune posturala (ortostatica), arneteli, greata. diskinezie,
insomnie, sornnolenta, halucinatii, cefalee, constipate, astenie, stari de confuzie.
Pramipexolul este un agonist non-ergotaminic al dopaminei cu activitate intrinseca totals. care se
leaga selectiv si specific de subfamilia de receptori 02, in cadrul careia are o afinitate preferentiala fata de
receptoriiDj, Acest compus arneiioreaza deficitele motorii parkinsoniene prin stimularea receptorilor dopa-
minergici din corpii striati. Cercetarile efectuate pe animale au aratat ca pramipexolul inhiba sinteza,
eliberarea si activitatea dopaminei. De asemenea, s-a constatat ca pramipexolul protejeaza neuronii de
neurotoxicitatea levodopei; inhiba degenerarea neuronilor dopaminerqici, aparuta ca reactie la ischemie
sau neurotoxicitatea metamfetaminelor.
Pramipexolul se absoarbe rapid, dupa administrare orala. Excretia se face pe cale renala, fara
modificari ale structurii sale chimice, timpul de eliminare fiind de ta 8 la 12 ore.

Ropinirolum (DCI), Requip®, 4-[2-(dipropilamino)-etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

Ropinirolul este un agonist non-ergolinic de doparnina, care actioneaza prin diminuarea deficitului de
doparnina de la nivelul sistemului striat nigrat ce este caracteristic born Parkinson. Acest compus stimu-
leaza receptorii striaf pentru doparnina. De asemenea, inhiba secretia de prolactina la nivelul hipotalamic
si pituitar.

515
CHIMIE FARMACEUTICA

Este indicat in tratamentul bolii Parkinson, putand fi folosit in monoterapie (fara tevodopa).
Adauqarea de ropinirol la tratamentul cu levodopa poate fi folosita pentru a mentine sub control posibilele
fluctuatii $i a permite reducerea dozei zilnice totale de levodopa.
In ceea ce priveste administrarea sa, se recornanda dozarea individuala in concordanta cu efica-
citatea si toleranta. Trebuie administrat de trei ori pe zi, preferabil in timpul meselor, pentru a ameliora
toleranta diqestiva.
Data fiind actiunea farmacologica a produsului, ropinirolul trebuie folosit cu precautii de pacientii cu
afectiuni 'cardiovasculare.
Absorbtia, dupa administrare orala, este rapida si complete. Este eliminat din circulatia sistemlca cu
un timp de Injurnatatire de aproximativ sase ore.
Ropinirolul este metabolizat printr-un mecanism oxidativ, iar excretia sa, si a metabolitilor sai, se
face pe care urinara.

Rotigotinum (DCI), Neu pro®, Rofigotin®, (S)-6-[propil-(2-tiofen-2-il-etil)-amino]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-

naftalen-1-ol

Rotigotinul este indicat in tratamentul bolii Parkinson in primele stadii, Tn rnonoterapie." Ulterior, in
fazele avansate, este asociat cu levodopa pentru potentarea actiunii aeestuia. Se adrninistreaza oral, initial
2 mg/zi pana la maximum 8 mg/zi.
1stari
Reactiile adverse se nianifesta prin insorrmie, anxietate, confuzionale, dozorientare, diskinezie,
sornnolenta, aritmii, tulburari de echilibru, dispepsie, eruptii cutanate.

Rosagilinum (DCI), Rosagilin®, Azilecf>, (R)-N-(prop-2-inil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-amina

~NH .

6o
Rosagilinul este indicat Tn tratamentul bolii Parkinson, fie in monoterapie, in stadiul incipient, fie
asociat cu levodopa.
Este un inhibitor selectiv, ireversibil al MA0-8, deterrninand cresterea concentratiei dopaminei in
corpii striati.
Rosagilinul se absoarbe rapid din tubul digestiv, absorbtia sa fiind neinfluentata de alimente. Este
biotransformat in ficat, iar excretia se face renal $i prin fecale. Eliminarea se face lent, in 38 zile in
proportie de 84%.
Acest campus este contraindicat in caz de insuficlenta hepatica severa, asociere cu IMAO $i petidina.
Reactille secundare se rnanifesta prin: cefalee, alergii, febra, angor, dispepsie, anorexie, leucopenie,
artrafgii, depresii, arneteli, conjunctivita, rinita.

516
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sisiemului nervoscentret

Xll.7. MEDICAMENTE ANTICONVULSIVANTE (ANTIEPILEPTICE)

Principala utilizare a acestor medicamente este In prevenirea si controlul crizelor de epilepsie, ele
fiind capabile, la doze terapeutice, sa diminueze sau sa suprime convulsiile care apar In diferite stari
patologice $i In special manifestarile motorii si psihice care lnsotesc crizele de epilepsie la om.
Deoarece tratamentul simptomatic necesita un timp lndelungat, de cele mai multe ori toata viata,
creeaza bolnavilor un sentiment de inferioritate, de izolare, aceasta constituind o problerna majora de
sanatate publica.
Pana nu de mult timp, erau folosite doar doua medicamente, care puteau depresa atat cortexul mo-
tor (prevenirea convulsiilor), cat si cortexul senzitiv (producerea somnului), si anume bromurile, introduse
In terapeutica In 1875, si Fenobarbitalul, introdus In 1912 de catre Hauptmann. Dupa utilizarea Fenitoinei
In 1938, au fost descoperite numeroase medicamente anticonvulsivante capabile sa previna sau sa tina
sub control crizele In diferitele tipuri de epilepsie. Tipurile principale de crize epileptice sunt:
1) Marele rau epileptic (grand mal) - se manifesta prin pierderea brusca a cunostintei, urrnata de
spasme generale ale musculaturii, care dureaza 2-5 minute. Frecventa si severitatea atacurilor sunt va-
riabile.
2) Micul reu epileptic (petit mal) - are loc pierderea, pentru scurt timp, a cunostintel, cu miscan
minore ale capului, ochilor $i extrernitatiior, durata fiind de aproximativ 5-30 secunde. Apoi pacientul este
capabil sa-si continue activitatea normal. Pot fi mai multe episbade In cursul zilei; cea mai mare incidents
o intalnim la copii.
3) Crize psihomotorii - sunt caracterizate prin miscari automate care dureaza 2-3 minute. Amnezia
este cornuna, deseori cu lipsa de memorie permanents, dupa incident. Aceasta stare este confundata
uneori cu comportamentul psihotic.
Pentru tratamentul aplicat, medicul hotaraste medicamentul anticonvulsivant specific pacientului,
tinand cont de urrnatoril factori:
- diagnosticul corect al tipului de criza:
- abilitatea medicamentului de a controla criza si de a produce reactii adverse minime;
- daca este posibil, este indicata folosirea unui singur anticonvulsivant;
- anticonvulsivantul trebuie sa fie potrivit varstei si starf de sanatate a pacientului.
Tratamentul antiepileptic trebuie sa tina cont de urrnatoarele:
- instalarea proqresiva a posologiei prin paliere succesive pana la stabilirea dozei eficace (trata-
mentul este individualizat);
- doza eficace este controlata periodic prin nivelul plasmatic obtinut dupa 2-3 saptarnani de tratament.
Mecanismul comun de actiune al medicamentelor antiepileptice consta In facilitarea transmisiei inhi-
bitoare GABA-ergice. In epilepsie nivelul GABA In creier este scazut, Fenobarbitalul, fenitoina, etosuximida,
benzodiazepinele se pare ca ar actiona asupra situsurilor specifice ale receptorilor GABA-ergici, iar acidul
valproic ar actiona asupra GABA-transaminazei, enzirna care metabolizeaza GABA.

DERIVATll BARBITURICI

Dintre cele mai folosite barbiturice, numai Fenobarbitalul, Mefobarbitalul (Mebral) si Metabarbitalul
(Gemonil) prezinta actiune anticonvulsivanta selectiva, care le face utile In tratamentul simptomatic al
epilepsiei. Mecanismul prin care aceste medicamente reduc excitarea cortexului motor este necunoscut.
Aceste medicamente sunt active In ,,marele rau" epileptic, mai putin In ,,micul rau" epileptic si In crizele
psihomotorii.

517
CHIMlE FARMACEUTlCA

Phenobarbital {DCI), t=enoparbital, Luminal~ Acid 5-etil-5-fenilbarbituric

(vezi ,,Hipnotice $i sedative").

.ul In organism este demetilat $1 transformat In Fenobarbital. Se administreaza

Metilfenobarbital oral
0,2-0,4 g pe zi, timp mai Tndelungat.

Benzobarbital (DCI), Benzonal, Acid 1-benzoil-5-etil-5-feni/barbituric

0,,

H~C6?-(C2Hs
NH-(c6Hs
0

Are actiune asernanatoare Fenobarbitalului, anticonvulasivanta sl mai putin sedativa. Se adrninis-

treaza oral Tn doze de 0, 1-0,2-0,8 g pe zi, In tratarea diferitelor forme de epilepsie.

Benzobamil (DCI), Acid 1-benzoi/-5-etil-5-izoami/barbituric

0, C6Hs
"' /

~j<o C2Hs
o
=<NH
~
CH2CH2CH::
c~
CH3
0

Are actiune anticonvulsivanta, iar la doze mai mari este hipnotic. Se adrninistreaza oral Tn doze de
0,05-0,2-0,3 g, de 2-3 ori pe zi.

Eteroba rb (DC I), Acid 5-etil-1, 3-bis( metoximetil)-5-fenilbarbituric

CH20CH3
I ~o
o=<N~C2Hs
N_['c6Hs
I "o
CH20CH3

518
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemuluinervos <cf!lntral

Are actiune antiepileptica asernanatoare cu cea manifestata de Fenobarbital, este mai putin toxic ~i
nu este hipnotic.

DERIVATI Al PIRIMIDINDIONEI

Primidona (DCI), Mysoline®, Mylepsin®, Prosoline®, 5-Etil-5-fenilhexahidropirimidin-4,6-diona

Pulbere cristalina, insolubila in apa, p.t. = 281 °C. Structura chirnica este foarte tnrudita cu a feno-
barbitalului. Avand actiune anticonvulsivanta este utilizata in ,,marele rau" epileptic. Are si actiune hipnotica.
Se administreaza in doze de 0,5-1,5 g pe zi. Nu este activa in ,,micul rau" epileptic.

HIDANTOINE $1 ANALOGI

Hidantoinele, ca ureide ciclice, inrudite structural cu barbituricele, au fost utilizate de cele mai multe
ori ca hipnotice, dupa introducerea in terapeutica a barbituricelor, in 1903. Prima hidantolna, Nirvanolul, a
fost introdusa in terapeutica in 1916, ca hipnotic si anticonvulsivant, dar mai tarzlu s-a precizat ca
5,5-difenilhidantoina are cea mai slaba actiune hipnotica si este eel mai putemic anticonvulsivant dintre
compusii lnruditi. Aceste medicamente sunt ineficiente in ,,micul rau" epileptic.

Hidantoina, 2, 4-Dioxoimidazolidina
NH-CH2
/I
O=C2 51
~H__±C
~
0

Rezulta din condensarea ureei cu glicocolul. Structura ciclica de tip ureida este in echilibru cu forma
ei enolica, adlca imidazol-2,4-dihidroxi-5,5--disubstituit.
Hidantoina nu prezinta interes terapeutic. Prezenta unui substituent in pozitia 5, la gruparea metile-
nica, induce activitatea anticonvulsivanta si antiepileptica.

R 0
R~
I~ ~I
/N~3N,
H II H
0
ceto
519
CHtMIE FARMACEUTICA

Fenltolna (DCI), Dihydan®, Phenydan@?, 5,5-Difenilhidantoina; 5,5-Difeniliinidazolidin-2,4-diona

....::::0
NH-C:?"

O=C/ I
'\. . /C6Hs
NH-C
-,
C6Hs

=
Cristale aciculare incolore sau pulbere alba, fara miros, p.t. 295-298°C, lnsolubila in apa, put
solubila in alcool si eter, solubila in solutii alcaline.
Materia prima pentru obtinerea fenitoinei este benzaldehida, care sufera o condensare benzoinica
prezenta cianurii de sodiu, iar benzoina rezultata este oxidata la benzil, sub actiunea unui oxidant (ac
azotic sau reactiv Fehling); acesta, sub actiunea hidroxidului de potasiu, trece in acid benzilic, prin transp
zitie benzilica, Acidul benzilic se condenseaza cu uree in mediu alcalin, rezultand sarea fenitoinei, ca
prin acidulare trece in Fenitoina baza.

Benzoina Benzi I
l)KOH 1) CO(NH2h/Hcf

.
HO C6H5
2) H® °"'c/ 2) H ®
/ -,
HOOC C6H5
Acid benzilic

Benzilul poate reactiona direct cu ureea, forrnand un .pinacol" ca intermediar, care sufera o trans-
pozitie pinacolica (transpozitie intrarnoleculara cu mecanism nucleofil), rezultand in final Fenitoina:

H C6Hs
transpozitie
/N....._t-OH pinacolica
> O=C I
\ C-OH
N--1
Uree Benzil H C6Hs
,,pinacol"
H 0
/N....._c-/
----· O=C I
- H20 \--c-C6Hs
H \
C6Hs
I ntermediar Fenitoina

Prin condensarea benzilului cu doua molecule de uree, din reactie poate rezulta un produs se-
cundar, care poate impurifica Fenitoina:

520
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nerves central

Fenitoina este un anticonvulsivant puternic, antiepileptic, analgezic, antiaritmic. Proprietatile sedative

~,i hipnotice sunt nesemnificative. Se administreaza oral cats 200-400 mg pe zi intr-o singura priza. Este
Inactiva in ,,micul rau" epileptic. Se toloseste sub forma de sare de sodiu, solubila in apa, putin higrosco-
pica. Se adrninistreaza cu prudenta la pacientii cu afectiuni hepatice, renale, cardiace, respiratorii, cerebro-
vasculare. De asemenea, se adrninlstreaza cu prudenta la bolnavii care utllizeaza: acid acetilsalicilic, fenil-
butazona, etoxuximida, trimetadiona, diazepam, metilfenidat, anticoagulante cumarinice, izoniazida, PAS,
cicloserina,cloramfenicol, hormoni tiroidieni, etc., deoarece acestea cresc concentratia plasrnatica a fenitoinei.
Fenitoina se absoarbe rapid la nivel intestinal, este metabolizata la nivel hepatic si se elirnina prin
urina sub forrna de metaboliti. Timpul de injumatatire este de 24-48 de ore.
Ca efecte secundare, Fenitoina poate produce tulburari digestive, destul de frecvent hipertrofie
gingivala, din cauza elirninarii sale prin saliva, tulburari cutanate, tulburari hematologice rare dar grave
(trombocitopenie, chiar aqranulocitoza), motiv pentru care se impune verificarea formulei sanguine.

Mefenitoina (DCI), Mesantoin®, Sedentoinel", 5-Etil-5-fenil-3-metil-2,4-imidazolidindiona

=
Pulbere cristalina alba, p.t. 137-138°C, insolubila in apa, putin solubila in solvent! organici.
Mefenitoina, la fel ca si Fenitoina, este un anticonvulsivant puternic. cu efecte hipnotice slabe sau
inexistente. Este utilizata in primul rand pentru controlul crizelor epileptice ,,grand mal", sinqura dar si in
cornbinatle cu alte medicamente anticonvulsivante pentru controlul crizelor psihomorii. Se adrninistreaza
oral 300-800 mg pe zi.
Reactiile adverse mai semnificative sunt tulburarile hematologice si iritatiile cutanate.

Ethotoina (DCI), Peganone®, 3-Etil-5-fenilhidantoina; 3-Etil-5-fenil-2,4-imidazolidindiona

O~ /C2Hs

H5C5 ~\

H Nr O
H

Cristale aciculare sau prismatice, p.t. = 94°C, putin solubile in apa rece, mai solubile in apa la
fierbere, usor solubile in alcool, eter, benzen, solutii diluate de hidroxizi alcalini.
Ethotoina este folosita pentru controlul crizelor de epilepsie ,,grand mal". Comparativ cu alte anti-
epileptice activitatea Ethotoinei este mica, datorita timpului de Injurnatatire foarte scurt, de aceea se utili-
zeaza mai rar. Se administreaza in doze de 2000-3000 mg pe zi pentru adulti si 500-1000 mg pe zi pentru
copii, repartizate in 6 prize.
521
CHIMIE FARMACEUTICA

Reactiile adverse sunt aceleasi cu cele ale hidantoinelor inrudite: tulburari hematologice, i
cutanate, hipertrofia gingiilor. Medicamentul poate ti administrat singur, dar in mod frecvent in combin
cu alte medicamente anticonvulsivante.

SUCCINIMIDE

Selectivitatea pentru actiunea anticonvulsivanta intre imidele alifatice si heterociclice releva acti
tatea mare a seriei de derivati a, N--Oisubstituiti ai succinimidei. Descoperirea utilizaril lor in tratarne
crizelor .petit rnal" a condus la introducerea Fensuximidei (Milontin) in 1953, Metsuximidei (Celontin
1958 si Etoxuximidei (Zarontin) in 1960.

Fensuximida (DGI), Milontin®, N-Metil-2-fenilsuccinimida, N-Metil-3-fenilpirolidin-2,5-diona

01 .
0

H5C6 ~/CH3

=
Pulbere cristalina. p.t. 71-73°C, putin solubila in apa, usor solubila in alcool.
Are actiune anticonvulsivanta, fiind tolosita in tratamentul epilepsiei .petit mal" alaturi de derivar
barbiturici sl ai hidantoinei. Se adrninistreaza in doze de 0,50-1 g, care pot fi rnarite progresiv pana la
3 g. Fenomenele secundare sunt rare si trecatoare: qreata, vorna, ameteli.

Metsuximida (DCI), Celontin®, Petinutin®, N-Metil-2-metil-2-fenilsuccinimida

0

H5C6 >QI N/CHi

H3C
~
0

=
Pulbere cristalina, p.t. 52-53°C, usor solubila in alcool, solubila in apa la pH = 7. Este intre-
buintata in tratamentul crizelor epileptice ,,petit mal" si psihomotorii. Se administreaza oral 0,3-2, 7 g.
Metsuximida produce efecte secundare nedorite la aproximativ 30% din pacienti, dintre care
rnentionarn: dereqlari psihice (rnodificari de comportament, chiar psihoze acute), disfunctii hepatice si
aplazia rnaduvei osoase.

Etosuximida (DCI), Petinimid", Suxi/ep®, Suxinutin®, Zarontin®, 2-Etil-2-metilsuccinimida; 3-Etil-

3-metilpirolidin-2, 5-diona

522
 XII. Medicamente cu ectiune esupre sistemului nervos central

=
Pulbere cristalina, p.t, 64-65°C, solubila in apa.
Cercetarile clinice au demonstrat ca Etosuximida este eficienta in ,,micul rau" epileptic. Este consi-
derat medicamentul de electie al crizelor ,,petit mal", datorita incidentei mai mari a reactiilor adverse, dintre
care s-au semnatat cazuri rare de agranulocitoza, citopenie si depresia rnaduvei osoase. Este inactiva in
orizele ,,grand mal", pe care le poate agrava.
Se administreaza oral, initial 0,25 g pana la 1-1,2 g pe zi pentru adulti si 20-40 mg/kgc pe zi, in
nmctie de raspunsul pacientuluL
Etosuximida se adrninistreaza cu prudenta la pacientii cu afectiuni hepatice sau renale.
Reactiile adverse apar la inceputul tratamentului $i se manifesta prin: tulburari digestive, dureri de cap,
ameteli, tulburari de somn, urticarie, trombocitopenie, aqranulocitoza, eozinofilie, tulburari de vedere (miopie).
Etoxuximida se absoarbe repede si complet. Ttmpul de Injurnatatire plasrnatica este de 48-60 ore la
adulti.

Morsuximida (DCI), Morfolep®, 3-Metil-1-morfolinometil-3-fenilpirolidin-2,5-diona; a-Metil-a-

fenif:-N-morfolinometilsuccinimida

Pulbere alba, cristalina,

Morsuximida este activa in toate formele de epilepsie, mai ales in ,,petit mal". Uneori este folosita sl
in tratarea nevralgiei de trigemen. Se adrninistreaza pe cale orala in doze de 0,25 g de 2-3 ori pe zi, apoi
doza se rnareste la 0,5 g de 3-4 ori pe zi. Este bine tolerate de organism; rar s-a observat, ca efect se-
cundar, leucopenie, de aceea trebuie efectuat controlul hematologic in urma tratamentului cu Morsuxirnida.

Puphemidum {DCI), p-/zopropoxifenilsuccinimida

Pulbere cristalina alba, p.t. = 81-90°C, greu sotubila in apa, solubila in alcool. Este utilizata in
tratarea crizelor de epilepsie ,,petit mal". Se administreaza oral 0,25 g de 3 ori pe zi, uneori chiar 1,5 g pe
zi, dupa mese. Nu se adrninistreaza bolnavilor cu afectiuni hepatice, renale si ateroscleroza.

UREIDE ACICLICE

Phenacemida {DCI), Epiclase®, Fenecemitui", Fenurorui", Fenilacetiluree

NH2
O=C/
<,
NH-C0-CH2-C6Hs

523
CHIMlE FARMAOEUTICA

=
Pulbere alba, cristalina, fara gust si miros, p.t. 214°C, foarte putin solubila in apa, putin sohibi
alcool si benzen, solubila in acid acetic.
A fost introdusa in terapeutica in 1949, pentru actiunea anticonvulsivanta putemica, utiHzat
tratamentul epilepsiei ,,petit mal" si ,,grand mal". Se adrninistreaza oral in doze ·de 1500-3000 mg/k
adulti si 1000-2000 mg/kgc la copii. Tratamentul se face numai sub supraveghere rnedtcala, ince'
intotdeauna cu doze mici, deoarece poate produce leziuni hepatice. in timpul tratamentului trebuie urm y

formula leucocitara $i efectuarea periodica a probelor hepatice. Prezinta avantajul ca nu are actl"
hipnotica.

DERIVATI Al OXAZOLIDINDIONEI

Oxazolidin-2,4-dionel.e, compusi inruditi izosteric cu hidantoinele datorita substituirii unui atom d

oxigen cu azot, au fost utilizate prima data ca hipnotice. Studiile au aratat ca 3,5,5-trialchiloxazolidi
2,4-dionele sunt cele mai active medicamente anticonvulsivante. Aceste substante se obtin prin co
densarea unui ester al acidului dialchilglicolic cu ureea, in prezenta etoxidului de sodiu, apoi N-alchilare
cu sulfat de alchil.
Oxazolidindionele, introduse in terapeutica in 1946, sunt active in tratamentul ,,micului rau" epilepti
sunt active si in ,,marele rau" epileptic, dar numai cand sunt asociate cu alte medicamente anticon..
vulsivante.

Trimetadiona (DCI), Trepel", Tridiona®; 3,5,5-Trimetiloxazolidin-2,4-diona

Trimetadiona este o substanta alba, qranulara, cu slab miros de camfor, cu gust arzator-arnar,
solubila 5% in apa, solubila in alcool, benzen, cloroform, eter. Solutiile apoase au reactie slab acida.
Trimetadiona a fost introdusa in terapeutica in 1946 ca anticonvulsivant, in tratamentul si prevenirea
crizelor ,,micului rau" epileptic si crizelor mioclonice. Se adrninistreaza oral in doze de 0,900-2, 1 g pe zi,
repartizate in 3-4 prize.
Efecte secundare: iritatie gastrica, greata. vorna, eruptii cutanate, sensibilitate la lurnina, tulburari ale
vederii, ameteala, somnolenta.
Este contraindicata in afectiuni hepatice, renale, tulburari de circulatie si atectiuni ale nervului optic.

Paramethadiona (DCI), Paradiona®, 5-Etil-3, 5-dimeti/oxazolidin-2, 4-diona

524
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului oervos central

Compusul este lichid uleios, incolor, cu miros eterat, putin solubil in apa, foarte solubil in alcool,
benzen, cloroform.
A fost introdus in terapeutica in 1949, avand aceleasi tntrebulntari ca $i Trimetadiona. Este activ la
pacientii la care alte medicamente antiepileptice nu sunt eficiente. Avand aceleasi efecte secundare ca
cele rnentionate la Trimetadiona, se recornanda a fi administrat cu prudenta.

BENZODIAZEPINE

Benzodiazepinele sunt depresive ale sistemului nervos central, fiind utilizate in primul rand ca seda-
tive si hipnotice, in stari de tensiune psihica, anxietate. Unele medicamente din aceasta clasa sunt utilizate
ca anticonvulsivante (Diazepam, Clonazepam) in tratamentul unor forme de epilepsie.

Diazepam (DCI), Valium®, 7-Cloro-1-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2-ona

(vezi ,,Medicamente tranchilizante")
Desi Diazepamul este utilizat ca sedativ si anxiolitic, este $i un bun agent anticonvulsivant. Admi-
nistrat parenteral este eficace in tratarea crizelor acute de epilepsie si in intreruperea crizelor severe
recurente convulsive. Datorita efectului de scurta durata al Diazepamului, dupa administrare i.v., controlul
pe termen lung al crizelor este indicat a fi facut cu alte medicamente anticonvulsivante.

Clonazepam (DCI), Antelepsin®, Clonopin®, Clonoitll", Rivoitll", 5-(2-Clorofenil)-1,3-dihidro-7-ni-

tro-2H-1, 4- benzodiazepin-2-ona

Pulbere cristalina alba, p.t. = 236-238°C, solubila in acetona, cloroform, alcool metilic, eter, benzen.
Clonazepamul este un depresiv al SNC de lunga durata, utilizat singur ca anticonvulsivant pentru
tratamentul crizelor epllepflce ,,petit rnal" $i crizelor mioclonice la pacientii care nu pot fi tratati cu oxazo-
lidindione sl succinirnide. Nivelul maxim sanguin este atins dupa 1-2 ore de Ia administrarea orala. Timpul
de injumatatire al Clonazepamului variaza intre 18-50 ore. Prin metabolizare are loc hidroxilarea oxidative
a grupei metilen din pozitia 3 si reducerea grupei nitro din pozitia 7 la amino, care, inainte de excretare,
este partial acilata.
Clonazepamul se administreaza cu atentie la bolnavii cu afectiuni hepatice Sau renale. Nu se
administreaza concomitent cu alcool deoarece pot aparea reactii adverse imprevizibile.
Clonazepamul este bine tolerat de organism, chiar si in cazul unui tratament de lunga durata.
reactille adverse apar la inceputul tratamentului si se rnanifesta ·. sub forma de oboseala, sornnolenta,
uneori depresie respiratorie, tulburari de vedere.

525
CHIMIE FARMACEUTICA

DERIVATI Al DIBENZAZEPfNEI

Carbamazepina (DCI), Carb..asan®, Carbavim®, Epitrif>, Finlepsin®, Karbapin®, Stazepine®~ Tegr:

Timonil", Neurotop®, Tevet", Teqretol", 5H-Dibenzo[b,f]-azepin-5-cafboxamida;
5H-dibenzoazepina
I0 11

((5X) N
I
c
~ -,
0 NH2

=
Pulbere cristalina alba. p.t. 190-193°C, insolubila in apa, solubila in etanol, cloroform, acetona,
propilenglicol.
Se obtine prin tratarea dibenzazepinei (iminostilben) cu fosgen, in solutie toluenica, iar intermediarul
format se trateaza cu amoniac.

((X) ((X) ((X)

,....Cl
+O=C
'ct
-HCl
N -HCI N N
H I I
c c
Dibenzazepina
(I minostil hen) 0~ "' Cl 0~ " NH2

Carbamazepina

Carbamazepina are structura chimica asemanatoare cu lmipramina, de care se deosebeste prin

prezenta dublei leqaturi in pozitia 10-11, iar la atomul de azot din pozitia 5, in locul catenei dimetilamino-
propil, are o sinqura grupare carboxamida,
A fost introdusa in terapeutica in 1968 pentru calmarea durerii in cazul nevralgiei de trigemen, iar in
1974 a fost utilizata ca agent anticonvulsivant indicat in toate formele de epilepsie si in crizele psiho-
motorii. Eficacitatea este aproximativ eqala cu cea produsa de·. Fenobarbital in crizele "grand rnal". Nu este
eficienta in epilepsia "petit mal" ~i a celei minore. Este un putemic inductor enzirnatic.
Reactiile adverse sunt minore si se rnanifesta prin arneteala, ataxie, reacfii cutanate, sornnolenta,
tulburari de acomodare, care dispar dupa mai multe zile de tratament sau la reducerea dozelor,
Se administreazaoralJn doze progresive, initial 200 mg de 1-2 ori pe zi, crescand pa.na la 0,8-1,2 g
pe zi, repartizate in 3-4 prize.
Carbamazepina este contraindicata la persoanele cu hipersensibilitate la antidepresive triciclice, bloc
atrioventricular, atectiuni hepatice ~i renale grave, insuficienta cardiaca, afec~uni .hematologice. Se
administreaza sub stric~a supraveghere medicala. Trebuie evitat consumul de bauturi alcoolice deoarece
pot aparea reactii adverse imprevizibile.
Dupa administrare orala, absorbtia este aproape totala, iar tirnpul de injumatatire este de 36 ore.
Metabolizarea are loc in ficat unde sufera procese de oxidare, hidroxilare, dezaminare si
glucuronoconjugare. Cel mai activ este metabolitul carbamazepin-10.11-epoxid. Eliminarea se face prin
urina, sub forma de metabolitl, in cantitate mai mare, si foarte putin nemodificata.

526
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos-cemrel

Oxcarbazepina (DCI), Trileptal®, 10, 11-Dihidro-1 O-oxo-5H-dibenz-[b,t]-azepin-5-carboxamida

00

Are aceleasl efecte terapeutice ca si Carbamazepina, dar efectele secundare fiind mai reduse, este
mai bine suportata de organism. Prin metabolizare, Oxcarbazepina, ca $i Carbamazepina, se transforms Tn
alcool, apoi la acelasi produs final: 10,11-dihidro-10,11-dihidroxicart>amazepina.

((X) N
I
c
//' <,
cc58 N
I
c
" NH
0 NH2 0 //' 2
Carbamazepina Oxcarbazepina

1
((-X) o:X)
l 0

N N
I I
c c
0 //' NH2 " 0
//' -,
NH2
Carbamazepina Oxcarbazepina
( carbamazepin-IO, 11-epoxid) l 0, l l-dihidro-11-hidroxi-oxcarbamazepina

~ HO OH /

I 0, 11-Dihidro- l 0, 11-dihidroxicarbamazepina

ANTICONVULSIVANTE CU STRUCTURI DIVERSE

Acidul valproic (DCI), Convulex®, Oepakine®, Depakote®, Micropakine®, Orfiril®, Pentilin®, Valepil®,
cparin®, Acid 2-n-propilpentanoic
CH3CH2CH2"-
CH-COO H
CH3CH2CH/

527
CHIMIE FARMACEUTICA

Proprtetatile sale -antleplleptlce au fost descoperite cand acesta a fost folosit ca vehicul pentru alte
substante cercetate ca antiepileptice. Se foloseste sub forma de valproat de sodiu.
= =
Acidul valproic este un lichid incolor (pKa 4,8), cu miros caracteristic, p.f. 221-222°C, solubil in
apa, foarte solubil in solventi organici.
Acidul valproic si sarea sa de sodiu sunt utilizati in tratarea crizelor de epilepsie, in special in micul
rau epileptic. Actiunea anticonvulsivanta se datoreaza cresterii nivelului acidului y-aminobutiric la nivelul
creierului. Acidul valproic este absorbit repede, iar nivelul maxim in sanqe este atins dupa 1-4 ore de la
administrarea per os a unei doze. Timpul de injumatatire din plasma variaza intre 8-12 ore. Acidul valproic
este metabolizat in ficat $i excretat prin urina, fie sub forma de glucuronoconjugat, fie ca produsi ai beta $i
orneqa-oxidarii, acid 2-propil-3-ceto.propionic. Se administreaza oral 1-1,5 g pe zi, in trei prize.
Dupa utilizarea acidului .valproic apar unele efecte secundare, dintre care mai grava este hepatoto-
xicitatea, datorata acidului 2-n-propil-4-pentenoic, unul dintre metabolitii sai mai importanti. si terato-
genitatea.

Valpromide (DCI), Depamide®, Dipropilacetamida®, Amida acidului valproic

Aceasta arnida a fost studiata in ceea ce priveste actiunea anticonvulsivanta, comparativ cu acidul
valproic. S-au constatat fluctuatii mai mici ale nivelului plasmatic in acid valproic la pacientii sanatosi. Se
pare ca aceste dlterente se datoreaza unei absorbtii $i eliminari rnai lente a acidului valproic rezultat in
urma hidrolizei amidei acidului valproic. Valpromide este considerat un prodrog al acidului valproic. Este un
antiepileptic moderat.

FENIL TRIAZINE

Lamotrigine(DCI ), Lemictel"; 3, ~Diamino-6-(2, 3-diclorofenil)-1, 2, 4-triazina

Cl

Pulbere cristallna alba, putin solubila in apa $i etanol.

Are actiune anticonvulsivanta, fiind folosit ca antiepileptic cu activitate farrnacoloqlca asemanatoare
cu cea a Fenitoinei si Carbamazepinei; este de 2 ori mai activ decat Fenitoina sl de' 3-4 ori mai activ decat
Fenobarbitalul. Este indicat pentru utilizarea ca adjuvant sau ca monoterapie tn tratamentul epilepsiei,
crizelor convulsive partiale sau generalizate. Dupa reglarea controlului epilepslet in tirnpul trataruentului
adjuvant, poate fi intrerupta medlcatia antiepileptica concomitenta, pacientii contlnuand admlnistrarea
Lamotriginului ca monoterapie.
Se administreaza oral, in monoterapie, 25 mg o data pe zi, timp de 2 saptarnani, apoi 50 mg pe zl
timp de 2 saptarnani, doza putand fi crescuta daca este nevoie.

528
 XII. Medicamente cu ectiun« asupra sistemului nervos central

Reactlile adverse ce apar in timpul monoterapiei cu lamotrigina se manitesta prin dureri de cap, obo-
seala, eruptii cutanate, tulburari digestive, insomnie, tulburari de vedere, tremor, agitatie,modificari hematologice.
Lamotrigina este absorbita complet in intestin, metabolizarea este nesemnificativa, iar eliminarea se
face prin urina. Timpul de injumatatire este cuprins intre 24-35 ore.

DERIVATI Al ACIDULUI GAMA-AMINOBUTIRIC (GABA)

Dupa stabilirea rolului acidului gama-aminobutiric la nivelul sistemului nervos central si punerea in
evidenta a receptorilor GABAA $i GABAB, s-a incercat descoperirea de noi substante cu lnsusiri agoniste
sau antagoniste fata de acesti receptori. Astfel, s-a reusit obtinerea unor cornpusi cu proprietati anticon-
vulsivante, cu structura asernanatoare cu cea a acidului gama-aminobutiric.

Baclofene (DCI), Uoresel", Bacon®, B/acon®, Apoblacofen®, Acid /3-(aminometil)-p-clorohidro-

cinamic; Acid /3-(aminometil)-p-clorobenzenpropanoic
H2N
'CH
I 2

-O
CH, /COOH
CH2

Cl

Are actiune rniorelaxanta si anticonvulsivanta (vezi ,,Miorelaxante centrale").

Vigabatrin (OCI), Acid a-emmo-s-rexenotc; 4-Vinilderivatul GABA

0
II
H2N /CH2, / C.,
"-cH CH2 OH
I
CH
~CH2

Este un inhibitor ireversibil al GABA-transaminazei, deterrninand cresterea concentratiel GABA la

nivel cerebral.
Vigabatrin este utilizat in tratarea unor forme de epilepsie rezistente la alte medicamente antiepi-
leptice. La bolnavii spastici cu epilepsie, vigabatrinul se poate utiliza sub supraveghere, cu condltla con-
tinuarli cu o terapie anticonvulsivanta adecvata. Medicamentul trebuie folosit cu precautie la bolnavii cu
hipertonie preexistenta a sfincterului vezical deoarece poate aparea retentia acuta a urinei.
Se adminlstreaza oral doze cuprinse intre 30-75 mg pe zi, desi ta bolnavii spitalizatl doza zllnica
este de 100-200 mg pe zi. Trebuie administrat cu precautie la bolnavii cu functia renala perturbata.
Reactiile adverse sunt de cele mai multe ori tranzitorii si pot fi atenuate sau eliminate reducand
doza; ele sunt rareori severe pentru a necesita intreruperea tratamentului.

Gabapentin (DCI), Neurontin®, Acid 1-(aminometil)-ciclohexanacetic

H2N COOH

H20H2
I I

529
CHIMIE·f'ARMACEUTICA

=
Cristale incolore, p.t. 165-167°C, putin solubile Tn apa.
Gabapentin este un analog structural al neurotransrnttatorului GABA, iar mecanismul sau de actiune
este diferit de eel al mutter medicamente care interactioneaza cu sinapsele GABA (valproat, barbiturice,
benzodiazepine, aqonistii GABA).
Gabapentinul este indicat ca monoterapie Tn tratamentul pacientilor cu convulsii partiale $i Tn trata-
mentul asociat al convulsiilor partiale, cu sau fara fenomene de generalizare secundara.
Se toloseste Tn tratamentul epilepsiei la adultl $i copii cu varsta peste 12 ani. Se administreaza oral
in doze de 900-3600 mg pe zi. Trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu functie renala alterata,
Reactllle adverse care apar Tn urma administrarii de gabapentin sunt usoare ~i moderate, mani-
festate prrn dureri abdominale, oboseala, febra, tulburari cardiovascutare, digestive, hematologice, meta-
bolice, ale sistemului nervos central (depresie, insorrtnie, somnolenta, spasme, tremor), ale aparatului
respirator (tuse, faringita, rinita).
Dupa administrare orala, concentratille plasmatice maxime apar la 2-3 ore.

Tiagabinum (DCI), Gabitrir

Acest medicament este utilizat In tratamentul asociat al crizelor cornitiale partiale, cu sau fara
generalizare secundara, care nu sunt controlate In mod satisfacator de alte medicamente antiepileptice.
Poate fi folosit numai la adulti si la copii peste 12 ani.
Se adrninistreaza oral $i trebuie luat Tn timpul meselor, Tn trei prize zilnice. Doza initiala este de
7,5-15 mg pe zi, urmata de cresterea saptarnanala de 5-15 mg pe zi. Doza de tntretinere este de 30-50
mg pe zi, pana la 70 mg pe zi.
Metabolismul tiagabinei este crescut de medicamentele antiepileptice inductoare ale enzimelor
hepatice, ca: fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul, primidona.
Reactille adverse sunt moderate $i se rnanifesta prin: nervozitate, tremor, diaree, depresie,
echimoze, tuiburari vizuale.
Tiagabina este absorbita complet din tractul gastrointestinal, iar timpul de lnjurnatatire plasrnatica
este cuprins Tntre 7-9 ore.

Topiramatum (DCI), Topamax®, 2,3:4,5-Di-O-izopropiliden-/3-D-fructopiranoza sulfamat

0

Q
I;
..-O-S-NH2 ,,
o-:' 0 0
H3C-i--o o~CH3
CH3 CH3

Topamax este indicat Tn tratamentul epilepsiei la adulti si copii, Tn monoterapie sau ca terapie
asociata, pentru tratamentul crizelor partiale, crizelor focale si convulsiilor tonico-clonice generalizate.

530
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Se administreaza oral, incepand cu o doza mica, care va fi aiustata pana la atingerea dozei eficace
terapeutice. Daza zilnica totala este 200-400 mg, divizata tn doua prize. Se poate ajunge chiar la 1600 mg
pe zi. La copii dozele sunt mai scazute.
Actiunea antleplleptica a acestui medicament este comparabila cu a Fenitoinei.

Felbamate (DGI), Ta/oxa®, 2-Fenil-1,3-propandiol carbamat

Are structure asernanatoare cu a Meprobamatului.

Este utilizat in tratamentul epilepsiei, fiind bine tolerat la doze foarte mari, avand o toxicitate foarte
scazuta.

Levetiracetam (DCI), Keppra®, (-)-(S)-a-Etil-2-oxo-1-pirolidinacetamida

Pulbere cristalina alba, cu miros caracteristic, foarte solubila in apa, solubila in cloroform, metanol sl
telanol, mai solubila In acetona, insolublla in n-hexan.
Se administreaza oral sub forma de tablete de 250 mg, 500 mg si 750 mg. Levetiracetamul este
lilizat in tratamentul epilepsiei de toate formele.
Are si actiune antipsihotica.

Xll.8. MIORELAXANTE CENTRALE ,..·- - i

Muschii scheletici sunt inervati de un nurnar mare de fibre nervoase, care au in components lor
~lv,ngiri ale neuronilor motori, cu originea in coarnele anterioare ale maduvei spinarii.
· Terminatiile nervoase se unesc cu fibra rnusculara prin jonctiunea neurornusculara.
Muschii scheletici sunt alcatuiti din fibre care au in structura lor compusi proteici, responsabili de
ntractia musculara, cunoscuti sub denumirea de actina si rniozina. Aceste fibre sunt incorporate in
fQPplasma, alcatuita dintr-o retea.de tuburi - reticalul sarcoplasmatic, Oontractia musculaturii scheletice
· .determinata, in aparenta, de concentratii inalte ale ionilor de sodiu, care determma eliberarea lonilor
caleu din reticulul sarcoplasmatic.
Spasmele musculare acute pot aparea datorita lipsei unei irigatii sanguine corespunzatoare a
schiului, suprasolicitarii sau frigului puternic, ele putand determina durerea sau alte impulsuri senzitive
smise prin fibrele nervilor senzitivi catre rnaduva spinarii ~i etajele superioare ale SNC. Aceste
ulsuri senzitive pot cauza contractia rnusculara reflexa (involuntara) sau spasmul. Contractia rnusculara
531
CHIMIE FARMACEUTICA

stimuleaza mai departe receptorii senzitivi deterrninand o contractie mai intensa, stabilind astfel un ciclu.
Se pare ca miorelaxantele centrale Tntrerup acest ciciu prin actiunea lor depresanta asupra SNC.
Spasticitatea este o tulburare motorie caracterizata printr-o crestere a tonusului muscular datorita
hiperexcitabilitatii motoneuronilor din coamete anterioare. Aceasta stare de hiperexcitabilitate poate creste
datorita unei lipse a inhibitiei sau datorita unei stimulari excesive produse de semnalele transmise de la
creier prin neuronii intermediari din maduva spinarrf catre-motoneuronl. Miorelaxantele variaza din'. punct de
vedere al eficacitatii, ele diminuand spasticitatea prin reducerea hiperexcitabilitatii.
Starile spastice se caracterizeaza prin cresterea tonusului musculaturii striate, ce se pot produce
prin:
1. reflex miostatic (amplificarea reflexului de Intindere);
2. reflexe nociceptive din tesuturi, muschi, tendoane.
Miorelaxantele centrale cuprind o serie de medicamente folosite pentru a relaxa musculatura striata
spastica, Efectul lor se datoreaza deprimarii reflexelor polisinaptice ce intervin In producerea si rnentinerea
spasmelor musculare. Eficacitatea lor este slaba pentru dozele administrate oral si mai evidenta cand sunt
administrate intramuscular. Majoritatea au efect sedativ say tranchilizant, unele fiind sl analgezice. Aceste
medicamente sunt utilizate pentru:
1. combaterea spasmelor musculare de cauza locala, consecutive inflamatiei $i traumatismelor;
2. combaterea spasmelor de origine reflexa seqrnentara, declansate de stari patologice viscerale sau
somatice, relaxarea musculara putand rupe, de cele mai multe ori, cercul vicios care tntretine starea pato-
loqica. Eficacitatea lor, ca rnonoterapie. este limitata, ln majoritatea cazurilor fiind asociate cu antiinfla-
matoare nesteroidiene;
3. combaterea starilor spastice asociate afectiunilor neurologice.
Studiile efectuate pentru gasirea unor medicamente capabile sa diminueze tonusul musculaturii stri-
ate si miscarlle lor involuntare au condus la introducerea In terapeutica a unei varietati de aqenti capabili
sa produca o relaxare musculara relativ slaba mediata central. Totusi, acesf aqenti au mai rnulta utilizare
tn terapeutica datorita efectului depresiv asupra SNC.
Relaxarea musculaturii striate produsa de medicamentele din aceasta grupa, Intr-un mod complet
diferit fata de eel produs de curara si analogii sai, se datoreaza actitmii lor la [onctiunea neromusculara.
Aceste medicamente care actioneaza la nivel central, blocheaza impulsurile interneuronale din cadrul
arcului. reflex postsinaptic, ln special la nivelul cordonului spinal, fapt demonstrat prin abolirea sau
diminuarea reflexelor flexoare si extensoare lncrucisate care poseda unul sau mai multi interneuroni Tntre
fibrele aferente (senzitive) si eferente (motoare).
Relaxarea musculaturii striate produsa prin acest mecanism poate fi obtinuta folosind acele
medicamente care produc efectul relaxant alaturi de efectul de calmare a durerii, In conditiile In care poate
fi prezent spasmul dureros al muschlului, ca de exemplu bursita, spondiloza, sindroamele de disc, luxatille,
etc.
a
Principala amplasare efectelor sedative produse de acesfe medicamente sunt pedunculii cerebrali
si zonele subcorticale. Formatiunea reticulara ascendenta, care prirneste si transmite unii stimuli senzitivi,
transmite sl mentine o stare de excitare. Cand trecerea stimulilor la nivelul formatiunilor reticulare este
blocata, raspunsul · la stimuli este redus, putand avea loc depresia datorita trecerii de la sedare la
anestezie. Derivatii barbiturici, si alte hipnotice si sedative, sunt capabili sa produca lnhibftia acestui sistem
de excitare. Suprimarea reflexelor pofisinaptice la nivel spinal nu este suficienta sa atinga depresia
sistemului de excitare.
Efectul depresiv al rnedicarnentelor din aceasta clasa este folosit tn producerea hipnozei medii, Tn
cazul insomniei simple, sau ca adjuvant In psihoterapie pentru tratarea anxietatii si starilor de tensiune
nervoasa, asociata, sau nu, cu alta atectiune ca hipertensiunea arteriala $i unele disfunctii ale cordului, tn
care starea de excitatie excesiva trebuie evitata.

532
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemu/ui nervos central

ETERI Al GLIGEROLULUI

Efectele de relaxare rnusculara ale eterilor arilglicerolici au fost puse ln evidenta pe animale de
axperlenta de catre F. M. Berger (Tn 1945), cu prilejul studiilor efectuate cu privire la posibilitatea conser-
varfi penicilinei In timpul procesului tehnologic.
in 1948, In urma cercetarilor efectuate asupra unor analogi structurali, a fost introdusa In terapeutlca
Mefenesina.

Mefenesina (DCI), 3-o-Toloxi-1,2-propandiol

Este o substanta solida, cu p.t. 67°C, solubila In apa 1 :85 datorita functiei eter din rnolecula. Mefe-
nesina produce o relaxare buna a musculaturii striate, dar durata de actiune este scurta, de 30-40 minute,
tara pierderea cunostintei. Are si actiune sedativa.
Se lntrebuinteaza In chirurgie pentru interventii de scurta durata si In spasmele produse Tn tetanos;
se administreaza oral, parenteral (i.m., i.v.) si rectal, sub forma de supozitoare.

Carbamoil mefenesina, 3-o-Toloxi-2-hidroxipropil-1-carbamat

(X
CH3
OH 0
1. . II
O-CH2-CH-CH2-0-C- NH2

Este esterul carbamic al mefenesinei, avand aceeasi actiune farmacoloqica, tnsa de durata mai
lunqa. Este folosita In chirurgie.

Guaifenesina (DCI), Robitussin, Trecid, 3-(o-Metoxifenoxi)-1,2-propandiol

OC
OCH3
OH
. I
O-CH2-CH-CH20H

Este un relaxant muscular foarte repede metabolizat datorita oxidarii hidroxilului alcoolic secundar.
Guaifenesina este rar utilizata sinqura datorita actiunil sale sedative; se toloseste asociata cu antihista-
minice, analgezice $i vasoconstrictoare pentru calmarea tusei $i ca expectorant. Se adrninistreaza In doze
de 0,2-1 g la intervale de 3-4 ore. Este contraindicata In ulcer gastro-duodenal, gastroduodenite. Trebuie
evitat consumul de bauturi alcoolice.

Metocarbamol (DCI), Lumire/ax®, Robaxin®, 3-( o-Metoxifenoxi)-1, 2-propandiol-1-carbamat;

3-(o-Metoxifenoxi)-2-hidroxipropil-1-carbamat

533
GHIMIE FARMAGEUTIGA

Este esterul carbamic al Guaifenesinei. Se obtine pornind de la guaiacol, care prin tratare
3-cloro-1,2-propandiol formeaza Guaifenesina, transformata in carbamat sub actiunea fosgenului, apol
amoniac.
Metocarbamolul a fast introdus tn terapeutica Tn 1957 pentru calmarea spasmelor musculaturf
ate. Concentratiile plasmatice maxime ale metocarbamolului sunt atinse mai lent (1 ora) decat fn
Mefenesinei (30 minute), dar persista mai mult. De asemenea, are actiune tranchilizanta si expectora ,
Se foloseste ln spasmele musculare acute, entorse, torticolis, administrat oral tn doze de 2-4 g pe zt;
2-4 prize, parenteral si sub forma de unguent pentru aplicatii locale.
Metocarbamolul este contraindicat bolnavilor cu functia renala deteriorata, deoarece creste retent
de uree $i acidoza.

Clorfenesincarbamat, Maolaf>, 3-p-Clorofenoxi-2-hidroxipropilcarbamat

Acest analog apropiat al Mefenesincarbamatului si Metocarbamolului a fast introdus Tn terapeutica

1967, ca relaxant muscular. Clorfenesincarbamatul este folosit pentru calmarea rapida a discomfartu
provocat de disfunctii datorate unor traumatisme sau lnflarnatii ale musculaturii striate (luxatii, entorsef
Medicamentul este absorbit rapid, concentratia maxima in ser fHnd atinsa la 1-3 ore dupa administrare
orala. Timpul de Iniurnatatire este de 3,5 ore. Este eliminat repede prin urina, sub forma conjugata cu
acidul glucuronic.
Studiile efectuate cu privire la relatii structura chimica - actiune farmacologica a cornpusilor de
sus au aratat ca prezenta nucleului aromatic nu este indispensabila pentru ca produsii sa posede actiune
relaxanta rnusculara si, tn incercarea de a obtine cornpusi in seria alitatica avand aceeasi actiune, s-a
sintetizat 2-metil-2-propil-1,3-propandiol-dicarbamatul(cunoscut sub numele de Meprobamat), care, pet
langa actiunea depresiva a SNC, are $i proprietati de relaxare a musculaturii striate cu efect de lunqa 'durata?--
Efectul se produce prin blocarea interneuronala la nivel spinal. Totusi, acest medicament este utifizat nic:n
mult in tratarea starilor de anxietate sl de tensiune nervoasa. (vezi Medicamente tranchilizante minore).

Carisoprodol(DCI), Soma®, Rela®, N-Jzopropil-2-metil-2(n)-propil-1,3-propandio/ dicarbamat

CH2CH2CH3
I
H2N-C-O-CH2-C-CH2-0-C- NH-CH(CH3)i
I I II
0 CH3 0

Acest derivat al meprobamatului a fast introdus Tn terapeutica in 1959, datorita actiunii de relaxare a
musculaturii striate. Este indicat tn contracturi musculare dureroase, contracturi neurologice spastice,
administrat in doze de 350 mg de 4 ori pe zi. Nivelul maxim tn sanqe este atins la 1-2 ore dupa ingerare.
Are slaba actiune tranchilizanta.

Tibamat (DCI), Tybatran®, N-Butil-2-metil-2(n)-propil-1, 3-propandiol-dicarbamat; 2-Metil-2-propil-

trimetilenbutil carbamat

534
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului netvos central

Este un analog N-butil substituit al Meprobamatului, introdus in terapeutica in 1965 pentru tratarea
anxietatil ~i starilor de tensiune nervoasa, Are sl proprietati de relaxant al musculaturii striate. Se
administreaza oral, in doze de 250-500 mg, de 3-4 ori pe zi.

Mefenoxalona (DCI), Xerene®, Lenetran®, 5-[(o-Metoxifenoxi)-metil]-2-oxazolidinona

OCH2_/0/o
(X OCH3
\__NH

Restul de ester carbamic este inclus intr-un heterociclu oxazolidinonic. Este utilizat ca relaxant al
musculaturii striate. Are ~i efect sedativ sl tranchilizant. Se administreaza oral, in doze de 0,5-1 g pe zi.

DERIVATI Al BENZOXAZOLULUI
Zoxazolamina (DCI), Detlexol", Zoxamin®, Flexin®, Zoxine®, 2-Amino-5-clorobenzoxazol

Se obtine pornind de la 2-amino-4-clorofenol, prin tratare cu bromocian, conform reactiilor urmatoare:

_:1:)-)J:~H_:Ylr-. v
CluNH2 + BrCN

~
I
OH
-HBr
,.
CX NH-C1
oJ . ~o/ . ~O~NH2

Zoxazolamina
2-Amino-4-clorofenol

Acest medicament are actiune relaxanta a musculaturii striate, de zece ori mai pronuntata decat
mefenesina. Datorita toxicitatii hepatice este folosit mai rar.
in organism hidrolizeaza cu eliberare de amoniac !;)i un metabolit care s-a dovedit a fi mai activ
decat produsul initial !;)i mai putin toxic.

Aceasta constatare a determinat obtinerea sa prin sinteza, sub denumirea de Clorzoxazona.

Clorzoxazona (DCI), Paraflex®, Parafon®, Strifon Forr, Relaxazone®, Biomioran®, 5-C/oro-

(3H)-benzoxazol- 2-ona; 5-Cloro-2-benzoxazolinona
Se obtine pornind de la 2-amino-4-clorofenol, prin tratare cu fosgen:

CIUNH2 ct, CID:

I + "c=o I NH
""' OH Cl/ - 2HCi'° ""' o,,,lo
Clorzoxazona
535
CrHMIE FARMACEUTICA

Este un miorelaxant central, actionand prin deprimarea speclfica a reflexelor pofisinaptice ce intervin
in producerea ~i rnentinerea spasmelor musculare, indicat in start de contractura musculara asociate
afectiunilor reumatice (lombalgii, torticolis), contracturi asociate artrozelor, spasme musculare asociate
traumatismelor (entorse, luxatii, fracturi), tratament recuperator la pacientii cu sechele neurologice.
Are actiune de durata mai lunga decat Zoxazolarnina ~i toxicitate mai scazuta, totu~i trebuie admi-
nistrata cu prudenta in caz de insuflcienta hepatica sau renala, Se adrninistreaza oral in doze de 250 mg,
de 3-4 ori pe zi. Reactille adverse apar rar, si se manifesta prin qreata, vorna, sornnolenta, cefalee,
ameteli, anxietate, echimoze.
Tolperisona (DCI), Abbsa®, Mydoca!m®, 2,4'-Dimetil-3-piperidino-propiofenona (c/orhidrat)

6
CH3

eHCI

1i 2 3 .!\
~-crH-CHrN\__/
0 CH3

Este un derivat beta-aminocetonic, care se obtine in urma reactiei dintre p-metilpropiofenona,

formaldehlda ~i piperidina:

YI
CH3
reactie de
+ CH2 + HNC) condensareMannich 7 I
II
0 -H20 ~

C-CH-CHz-
II I
NI\
\_}
0 CH3

p-metiloropiofenona Tolperisona

Are actiune rnlorelaxanta centrals cu spectru larg de actiune, avand proprietatea de a deprima spe-
cific reflexele polisinaptice ce intervin in producerea si rnentinerea spasmelor musculare; scade tonusul, re-
duce rigiditatea, este vasodilatator periferic.
Este indicat in stari spastice de natura neurologica, scleroza in placi, mielopatii, boala Parkinson,
spasticitatl asociate afectiunilor reumatice.
Se adrninistreaza oral, 75-100 mg pe zi in doza unica, pana la 75-100 mg de 2-3 ori pe zi si
parenteral (i.m.) 1-2 fiole pe zi. Este contraindicat in miastenia gravis si fenomene alergice.
Reactiile adverse sunt: slabiciune, sornnolenta, uscaciunea gurii.
Baclofen (DCt), Lioseret", Bacon®, B/acon®, Apoblacofen®, Acid /3-(aminometil)-p-cloro-
benzenpropanoic

536
 XII. Medicamente cu eciiune asupra sistemului nervos central

Pulbere alba, cristalina, foarte putin solubila (0,1 :100).

Este un miorelaxant central, actionand ca antispastic care inhiba transmiterea reflexa mono-· sau
polisinaptica la nivel medular, prin stimularea receptorilor GABA-B cu inhibarea eliberarii mediatorilor
excitatori. Se pare ca are si efecte analgezic si antispastic datorita eliberarii de substanta P.
Baclofenul este indicat in contracturi spastice din scleroza rnultipla, afectiuni pulmonare sau de
origine cerebrals. In startle spastice de origine cerebrala eficacitatea este limitata. Se adrninistreaza oral in
doze de 10-25 mg, lncepand progresiv, cu 5 mg de 3 ori pe zi, pana la 30-75 mg in trei prize.
Se foloseste ca antispastic si analgezic in nevra1gia de trigemen.
Reactiile adverse se manifesta prin arneteli, atonie, slabiciune musculara, stari confuzive, iar in doze
mari produce deprimarea SNC, deprimare respiratorie $i circulatorie, chiar si convulsii. Pacientii varstnici
tolereaza greu acest medicament. Poate agrava psihozele, epilepsia; nu se administreaza in boala Parkinson.

Tetrazepam (DCI), Musarif, Myo/astan®, Panos®, Relaxam®, 7-Cloro-5-(cic/ohexen-1-il)-

1, 3-dihidro-1-metil-2H- 1,4-benzodiazepin-2-ona

Cl

Tetrazepamul este o benzodiazepina cu proprietati miorelaxante. Are proprietatea de deprimare

specifica a reflexelor mono- sl polisinaptice ce intervin in producerea $i mentinerea spasmelor musculare.
Produce hipotonie rnusculara. reduce rigiditatea la hemiplegici. Are si actlune sedatlva, anxlolitica, anticon-
vulsivanta.
Acest medicament este indicat in contracturile musculare dureroase din afectiunile musculare degene-
rative, in tulburari de statica vertebrala, contracturi neurologice spastice. Se adrninistreaza oral, in doze de
50 mg pe seara, apoi se creste doza progresiv, pana la 150 mg, divizate in trei prize pe zi.
Reactiile adverse se manifesta prin sedare, sornnolenta, slabiciune, arneteli, ataxie. Este contrain-
dicat in insuflcienta respiratorie severa, hipersensibilitate crescuta si in stari depresive.

Xll.9. STIMULANTE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Exista numeroase substante care au proprietatea de a rnari activitatea unor portiuni ale SNC,
activitate care depinde de locul actlunii lor. Aceste substante au fost denumite psihotice, activatoare sau
regulatoare ale metabolismului cerebral, neurotrope, nootrope, neurodinamice, fiind capabile sa influenteze
favorabil procesele biochimice neuronale, sa amelioreze tunctiile asociative si integrative superioare, cand
acestea sunt tulburate prin procese hipoxice, toxice, traumatice sau involutive, precum si in cazul unor
suferinte cerebrale acute sau cronice.
Ele influenteaza pozitiv metabolismul neuronal, cu ameliorarea functionalltatil conexiunilor inter-
corticale, determinand aparitia efectelor favorabile asupra organismului. Administrate in doze mari pot
provoca fenomene de excitatle cerebrala.
Ca sl in cazul analepticelor, actiunea neurotonicelor nu poate fi decelata pe un sistem nervos nor-
mal, dar ea devine, mai mult sau mai putin, evidenta in conditil care afecteaza metabolismul neuronal.

537
CHIMIE FARMACEUTICA

Multe dintre ele produc efecte mai intense in intoxlcatii acute. in functie de conditiile complex~
fiecarui caz, medicamentele din aceasta grupa au efecte variabile in suterintele cronice. Ele sunt u ·
suferintele neuronale, indiferent de cauza, apar la orice varsta, de la nou-nascut la batran,
Unele dintre aceste medicamente analeptice sunt utilizate in special pentru a micsora efectul · n
celor; in sensul larg al cuvantului, analeptic ar putea fi considerat orice agent capabil sa restabH
starea de sanatate: in mod ooisnuit se numesc analeptice centrale medicamentele care stirnuleaza
temul nervos central cand acesta se gase~te in stare de depresiune.
Medicamentele stimulante ale sistemului nervos central pot fi clasificate astfel:
- stimulante psihomotorii
- stimulante bulbare
- stimulante medulare.

STIMULANTE PSIHOMOTORll

Aceste substante sunt capabile sa mobilizeze rapid rezervele functionale si metabolice ale
nismului, in primul rand ale SNC, rnarind perforrnantele psihica $i fizica.

DERIVATll PURINEI
'
Cornpusli din aceasta clasa se gasesc raspanditi in natura, in diferite specii de plante, in
variabile, iar din punct de vedere structural se asearnana foarte rnult intre ei (ex. cafeina,
teofilina). Din aceasta clasa fac parte ~i unii produsi rezultati in urma hidrolizei materiilor albuminoide din
organismul animal, ca acidul uric si xantina.
Compusul de baza al acestei clase este purina, care din punct de vedere chimic este un sistem
biciclic condensat, format dintr-un inel pirimidinic (A) sl un sistem imidazolic (B), avand in comun doi atomi
de carbon, C4 si Cs.

Purina

Un derivat deosebit de important al purinei este acidul uric (2,6,8-trihidroxipurina) izolat din calculii
renali de Scheele in 1775, apoi reprodus prin sinteza.

Forma lactimica Forma lactamica

Acidul uric

538
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervos central

Acidul uric este un acid foarte slab. Formeaza saruri mono- sau disodice. Uratul monosodic este
components principala a calculilor renali. De la acidul uric se pot obtine sl alti derivati naturali ai purinei,
dintre care: xantina (2,6-dihidroxipurina), hipoxantina (6-hidroxipurina) si chiar purina.
Prin tratarea acidului uric cu oxiclorura de fosfor rezulta 2,6,8-tricloropurina, care, in anumite conditii
de reactie, poate determina obtinerea derivatilor mentionati mai sus.

Acid uric 2,6,8- Tricloropurina ~ d

HI re ucere)
-2NaCl [RONa
t
OH OR I

N:)::NH N:)::NH N:)::NH

CIANI NACI ROAN I NACI IAN I)
i HI (reducere) \ HI (reducere) 1 + H2 (Zn + H20)

OH
'
OH

lN N)
N:)::fH
N:)::NH
HOAN I N) lN N)
N:J==F

Purina
Xantina
Hipoxantina

Xantina mai poate ti obtinuta din acid uric prin incalzire, in prezenta formamidei sau prin
condensarea 4,5-diaminouracilului cu acid formic.

0 0 0

HN~NH ~NH-CHO ~NH-CHO

I) A_.,l._.~ HCO-NH2
HN <, __ ,l ~ HN <, __ ,l H 0
0 N N 0 OAN NH-CONH2 OAN NH - 2
H H H H 2
Xantina
Acid uric

+HCOOH

4,5-Diaminouracil Xantina

539
CHIMIE FARMACEUTICA

Xantina are o irnportanta deosebita deoarece toti cornpusii purinlci sunt derivatii sai metilati':<-~
Alcaloizii purinici se pot obtine prin mai multe metode, de exemplu prin metilarea xami
dimetilsulfat se obtine cafeina, dar reactia este puternic lnfluentata de pH-ul mediului de reactie:
- la pH 8-9 metilarea xantinei este totala, in final obtinandu-se cafelna:
- la pH 4-7 are loc metilarea in pozitiite 3 $i 7, rezultand teobromina;
- la pH > 9 cafeina formata se descompune la acid cafeindicarboxilic, apoi in cafeidina.

0
II
H3C-NH-C
H08 '1T--N-CH3

HOOC-NAN)
I
CH3
Cafeina Acid cafeidincarboxilic

Cafeina, 1,3, 7-Trimetilxantina

Este un alcaloid care se gase$te in boabele de cafea (Coffea arabica) si in alte produse veget
ceai, cacao, nuci de cola, pasta guarana, etc., din care se poate obtine prin extractie cu diferitl solve
Prin sinteza se poate obtine din xantina prin metilare cu sulfat de dimetil, sau pornind de la acid
care este transformat in xantina prin incalzire cu forrnaldehida, dupa cum s-a mai amintit.
Cafeina se prezinta sub forma de cristale aciculare albe, rnatasoase, sau pulbere cristalina alba,
miros, cu gust amar, solubila in apa rece (1 :60), foarte solubila in apa fierbinte, solubila in alcool (1 :5
U$Or solubila in cloroform (1 :6), solubila in solutii acide, cornportandu-se ca o baza slaba monovale.
Sarurile sale sunt usor hidrolizate in apa. Nu poate forma saruri cu metalele deoarece cofeina nu are
un atom de hidrogen legat de azot.
Principalul efect al cafeinei este de stimulare a SNC, aparatului cardiovascular si secretiei gastri
Mareste excitabilitatea centrilor de percepere $i de asociatie, lmbunatateste perforrnantele $i reziste
fizica in cursul unor activitati prelungite, stirnuleaza centri medulari respiratori, vasomotori si vagal. Dila
unele vase sanguine, dar produce constrictia altora.
Cafeina actioneaza prin blocarea receptorilor pentru adenozina, inhibarea fosfodiesterazei AMP
eliberarea calciului din rezervele intracelulare si actiune asupra receptorilor GABA.
Se elimina din organism pe cale urinara sub forma de mono- si dirnetilxantina, produsi cu actiu
diuretica puternica, sau sub forma altor produsi de degradare ca: acid 1,7-dimetiluric, acid 7-metilu·
5-(N-metilformil)-6-aminouracil, acid 1-metiluric, 5-acetilamino-6-amino-3-metiluracil, etc.
Cafeina este lntrebuintata in afectiuni cardiace (in colaps cardiac, sincope), analeptic respirator, sla
diuretic. De asemenea, este folosita in nevralgii, dureri reumatice, migrene, etc.
Se adrninistreaza pe cale orala in doze de 0,25-1,5 g pe zl, sau parenteral, dozele maxime fiiF'.l. 1

0,50 g pentru o data $i 1,5 g pentru 24 ore. Utillzata in doze terapeutice, este bine tolerata, dar uneo
poate determina aparitia de palpitatii, insomnii, gastralgii si alte tulburari nervoase. Dozele mari produe
excitare nervoasa, delir, tahicardie, diureza, Ca antidot se folosesc barbituricele cu actiune de scurta durata
Cafeina este utilizata si in intoxicatii cu deprimante ale SNC sau in asociere cu unele antiinflama-
toare nesteroidiene datorita intensiflcarii proprietatilor analgezice ale acestora.
Cafeina este folosita atat sinqura, cat si sub forma de amestec, in parti egale, cu acid citric sau
benzoat de sodiu, ambele forme fiind user solubile in apa. putin solubile in alcool.

Teobromina (3, 7-Dimetilxantina) si Teofilina (1,3-Dimetilxantina), desi au structuri chimice foarte

asernanatoare, au actiune farmacologica diferita (antispastica si diuretica),

540
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nervoscentral

DERIVATI Al BETA-FENILETILAMINEI
'
Amfetaminele
Compusf din aceasta grupa produc urrnatoarele tipuri de efecte:
1) Stimulent psihomotor - produc fenomene de excitatie psihica cu senzatie de buna dispozitie,
eresc activitatea motorie, realizeaza pertormante psihomotorii cantitative, iar In procesul de stocare a
lnformatiei sub forma de memorie de lunga durata ele cresc mai putin. in doze mari provoaca euforie.
2) Anorexigen - se explica prin excitarea centrului saturatiei din structurile mezencefalului si inhi-
barea centrului foamei datorita inervatlei adrenergice.
3) Sporire a performanfei tn munce - se releva prin mobilizarea rezervelor energetice datorita acti-
varii rnediatiei adrenergice. Cresta intensitatea $i randamentul activitatii efectuate (sportivi) - efect tipic de
,,doping". in acelasi timp scade si controlul psihic asupra oboselii, ceea ce duce la istovire complete (in
sport s-au inregistrat cazuri mortale). Datorita eliberarii catecolaminelor din terrninatiile nervoase $i din
suprarenale se intensifica metabolismul. Deci, pentru efectuarea unui volum de rnunca se cheltuieste mult
~mai multa energie, scade coeficientul eflcacitatii, creste temperatura corpului. Cresterea pertorrnantel In
munca este de scurta durata si duce repede la micsorarea ei, mai ales In conditii nefavorabile, care poate,
la un moment dat, sa provoace efect paradoxal.
4) Cardiovasculare - aceste efecte se rnanifesta prin tahicardie, hipertensiune arteriala, cresterea
volumului sistolic, scade circulatia cerebrala. Aceste efecte sunt mai pronuntate la folosirea amfetaminelor
pentru sporirea performantei in rnunca,
5) Metabolice - cresterea concentratiei de qlucoza, acizi gra$i liberi, lactat, piruvat, cetoacizi In
sanqe datorita sporirii scindarii glicogenului, lipidelor din organe sl tesuturi,
6) Dereglari ale ritmului somn-veghe - dispare senzatia de somn, lnsa se reduce perioada somnului rapid.

lnaicetii: Sunt utilizate pentru:

- sporirea ternporara a performantei psihice In cazuri extreme, cu odihna dupa efectuarea efortului
respectiv;
- sporirea perforrnantei fizice;
- tratamentul bolilor psihice si nevrozelor cu simptome de adinamie, astenie, depresie;
- in ,,micul rau" epileptic; antaqonzeaza efectele deprimante centrale nedorite ale. antiepilepticelor majore;
- in enurezis nocturn - dirninueaza profunzimea somnului si tonifica sfincterul vezici urinare.
Contraindicafii: Hipertensiune arteriala, ischemie cardiacs, ateroscleroza, hipertiroidie, glaucom,
schizofrenie sau psihoza maniacal-depresiva, sarcina, insomnie, insutlcienta renala, nu se asociaza cu IMAO.
Reacfii adverse: in doze obisnuite produc: aqitatie, neliniste, insornnie, vertij, cefalee, tremor,
constipatie sau diaree, iar la doze mari tahicardie, hipertensiune arteriala, aritmii, reactii psihotice. Produc
dependenta psihica.

Amfetamina(DCI), Actedron®, Benzedrina®, (±), 1-Fenil-2-aminopropan

OcHz-~H-NH2
CH3

Denumirea deriva de la structura chirnica: alfametilfeniletilamina.

Lichid incolor, cu miros caracteristic, aproape insolubila in apa, Se foloseste sub torma de sulfat de
mfetamina, care este o pulbere alba, fara miros, cu gust slab amar, solubila in apa, greu solubila in
alcool, insolubila In acetona, benzen, eter $i sub forrna de fosfat de amfetarnina, care are o solubilitate In
apa mai mare decat sulfatul.
Asupra SNC are activitate analeptlca (actiune asupra cortexului) si anorexigena (actiune asupra
hipotalamulsului). Asupra sistemului nerves vegetativ amfetamina are activitate slmpatomimetica. Este
olosita ca anorexigen In asociere cu fenobarbital In produsul Ortenal.

541
CHIMIE FARMACEUTICA

Amfetamina este un puternlc stimulent.al SNC, creste activitatea psihica, produce o stare de eufo
lnlatura oboseala, creste tensiunea arterlala, accelereaza contractiile cardiace.
De asemenea, amfetamina este folosita ca analeptic in tratarea unor start depresive fizice sau psihi
oboseala, narcolepsie, boala Parkinson, intoxicatii cu barbiturice. Este supusa regimului de stupefiante.
Avand un atom de carbon asimetric formeaza enantiomeri deoseblti intre ei prin actiunea · asu
SNC. Enantiomerul dextrogir este de '1-2 ori rnai activ decat produsul racemic si de 3-4 ori mai activ de
izomerul levogir. Se foloseste produsul racemic.

Dexamfetamina sulfat (DCI), Su/fat de dextroamfetamina, Su/fat de Dexedrine, Su/fat de t~

a-Met1/fenetilamina
Este izomerul dextrogir al amfetaminei, pulbere cristalina alba, solublla in apa (1: 10), alcool. Ar
aceeasi actiune si utilizari ca $i produsul racemic sub forma de sulfat, dar actiunea asupra SNC este
intensa. A fest introdusa in terapeutica in 1944.

Metamfetamina (DCI), Oesoxyn®, Metamphex®, Methendrine®, Pervitin®,

propan (Clorhidrat); Clorhidrat de (+) N,a-Dimetilfenetilamina

Acest analog N-metilic al amfetaminei ·a fest introdus in terapeutica in 1944 pentru tratamentul
presiei, dar a fost inlocuit de antidepresi\Jele triciclice $i inhibitori MAO. Este mai toxic decat Amfetamina.
Metamfetamina baza este un lichid incolor, insolubila in apa, solubila in alcool, eter, cloroferm.
foloseste sub forma de clorhidrat, cristale albe, solubile in apa, alcool, cloroferm. lzomerul dextrogir
eel mai activ.
Are actiune stirnulanta a SNC, mai intensa decat a Amfetaminei, fiind folosita la tratarea
lepsiei, nevrozelor, depresiei, in psihiatrie.
Se adrnlnistreaza oral, in doze de 2,5-10 mg pe zi pentru efectul sau antidepresiv, $i parenteral (i.m.,
i.v.). Utilizarea prelunqita conduce, de cele mai multe ori, la stari psihotice majore, anxletate $i paranoia.

Fentermina {DCI), lonamin®, Linyl", 1-Fenil-2-metil-2-amiopropan, a,a'-Dimetilfenetilamina

A fost introdusa in terapeutica in 1959 ca agent utilizat pentru scaderea apetitului si in tratamentul
obezitatii, Se foloseste sub forma de clorhidrat. Se administreaza pe cale orala in doze de 15-30 mg
inainte de micul dejun (Fentermina baza). Pentru clorhidratul de Fentermina doza uzuala este de 8 mg pe
zi, inainte de masa.

Clorfentermina (DCI), Pre-State®, 1-(4-Clorofenil)-2-metil-2-aminopropan (c/orhidrat); Clorhidrat

de p-cloro-a ,a-dimetil-/3-feniletilamina

542
 XII. Medicamente cu eciiune asupra sistemului nervos central

Este analogul p-cloro- al Fenterminei, introdus in terapeutica in 1965 pentru tratamentul obezitatii.
La tel ca alte amine simpatomimetice, Clorfentermina nu este indicata pacientilor cu glaucom sau eelor
care folosesc ca antidepresive inhibitori ai MAO.
Se administreaza pe cale orala, in doze de 65 mg pe zi substanta baza ~i 75 mg pe zi sub forma de
clorhidrat, dupa dejun.

Clortermina (DCI), vorenil", o-Cloro-a,a-dimetif-/3-feniletilamina (clorhidrat)

Este un izomer al Clorfenterminei, introdus in terapeutica in 1973 si utilizat pentru scaderea apeti-
tului. Fiind un reprezentant tipic simpatomimetic, produce cresterea presiunii sanguine l?i a efectului de
stimulare SNC. Se adrninistreaza oral in doza unica, de 50 mg pe zi, in timpul dirrrinetli.

Prolintan (DCI), Cetovlt", Villescon®, 1-(a-Propilfenetil)-pirolidina (clorhidrat)

Q-. . . . -. . . . .
:::.....I ·HCI

CH2-CH-CH2CH2CH3
I

(J
Este un derivat al f)-feniletilaminei in care atomul de azot face parte dintr-un heterociclu. Este stimu-
lant al SNC. Se toloseste asociat cu vitamine ca: tiamina, riboflavina, piridoxina, nicotinamida, acid ascor-
bic. Se adrninistreaza oral, in doze de 5-10 mg, de 2 ori pe zi.

Benzfetamina (DCI), Didrex®, (+ )-1-Fenil-2-(N-metil-N-benzilamino)-propan (clorhidrat);

C/orhidrat de (+)-N-Benzil-N,a-dimetilfenetilamina

Este un agent anorexigen introdus in terapeutica in 1960. Administrat oral in doze de 75 mg pe zi,
§Riar in doze mai mici, determina aparitia unei senzatii de neliniste. anxietate, insomnie si alte fenomene
de stimulare excesiva a SNC.

Dietilpropiona(DCI), Tenuate®, Tepanif, 2-(Dietilamino)-propiofenona (clorhidrat); 1-Fenil-2-dietil-

aminopropan-1-ona (clorhidrat)

543
CHIMIE FARMACEUTICA

lntrodusa in terapeutlca in 1959 pentru scaderea apetitului, a fost felosita in tratamentul obezt
Efectele de stimulare a SNC si cardiovasculara sunt mai reduse decat la cele prezentate anterior.

Fenfluramina (DCI), Pondimin®, N-£til-a-metil-m-trifluorometil-f3-feniletilamina(ctomkiret)

lntrodusa in terapeutica in 1973 pentru scaderea apetitului, a fost Intrebuintata in tratamentul o

zitatii. Desi Fenfluramina este un analog amfetaminic, se pare ca ditera de ceilaltl cornpusi ai acestei cla
avand ca efecte secundare depresia SNC in loc de stimulare. manifestate prin sornnolenta, uscaciun
gurii, anxietate. Se administreaza oral in doze de 20-40 mg, de trei ori pe zi, inainte de mese.

Amfetaminil(DCI), AN-1®, a-(a-Metilfenetilamino)-a-fenilacetonitril

9 CHi-CH-CH··-3.0
~H-CH f '
I
CN -

Pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust amar.

Este stimulent al SNC. Se adrninistreaza pe cale orala. in doze de 10-20 mg pe zi, dirnineata.

Fenmetrazina (DCI), Preludin®, (±)-3-Metil-2-fenilmorfolina (clorhidrat)

CNH
0

r?CH
3
·HCI

A fost introdusa in terapeutica in 1956 pentru scaderea apetitului.

Efectele secundare produse de acest medicament sunt: nervozitate, euforie, insomnie, atribuite
actiunii de stimulare a SNC, mai slabe decat in cazul amfetaminei.

Fendimetrazina (DCI), Adipost®, Bacarate®, Me/fiat®, Plegin®, (+)-3,4-0imetil-2-fenilmorfolina

(tartrat)
COOH
I
H-C-OH
I
HO-C-H
I
COOH

544
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemului nerves central

lntrodusa in .terapeutica in 1961 ca agent anorexigen. Se pare ca are aceeasi eticienta ~i acelasi
efect de stimulare centrala ca fenmetrazina. Se administreaza oral, in doze de 35 mg pe zi, inainte de

Mazindol (DCI), Mazano~, Sanorex®, 5-p-Clorofenil-5-hidroxi-2,3-dihidro-5H-imidazo-[2, 1a}-izoindol

Cl

/----'-:N :J N

A fost introdus in terapeutica in 1973, pentru efectul de scadere a apetitului. Mazindolul produce o
stimulare a SNC tipic amfetaminei. Forma izoindolica este un tautomer cu un inel inchis al imidazolinei
tautomere, respectiv 2-[2'-(p-clorobenzoil)-fenil]-2-imidazolina. Deoarece se pare ca Mazindolul inhiba
depozitarea norepinfrinei, poate potenta efectele presoare ale catecolaminelor exogene, iar presiunea
sanquina ar trebui rnonitorizata daca se administreaza o arnina presoare concurenta. Doza recornandata
este de 1 g de 3 ori pe zi, cu 1 ora inainte de mese, sau 2 g luate cu o ora inainte de masa de pranz, sub
torma de doza unica zilnica.

Pemolin (DCI), Cyle~, Deltamine®, Kethamed®, Psiodelta®, Ronyt", Sigmadyn®, Sindromid®,

Stimor, Tami/an®, Tradon®, Volitor, 2-imino-5-fenil-4-oxazolidinona

0
~ N
/\ I
<.r:»
)-NH2

lntrodus in terapeutica in 1975, se prezinta sub forma de pulbere cristalina, insolubila in apa, eter,
acetona, solubila in propilenglicol (1 %) si in alcool, la fierbere. Pemolinul este un amestec echimolecular
de oxazolinona sl hidroxid de magneziu, avand efect de stimulare a SNC. La fel ca alti analogi ai amfeta-
minei, se foloseste ca adjuvant in terapia soclala a copiilor cu disfunctie minima a creierului. Este psiho-
energizant si neurostimulant, utilizat sub forma de sare de magneziu. Se admlnistreaza pe cale orala, in
doze cuprinse intre 30-60 mg pe zi.

Fencamfamin (DCI), Reactivan®, Glucoenergan®, 2-Etilamino-3-fenilnorcamfan; N-Etil-3-fenil-

biciclo-[2,2, 1]-heptan-2-amina

545
CHIMIE FARMACEUTICA

Se toloseste sub forma de clorhidrat, pulbere cristalina alba, solubila In apa, etanol, metattol;
solublla In benzen, insolubila In eter.
Are actiune stimulanta asupra SNC asernanatoare cu cea a cafeinei, datorita proprietatilor p
energizante. Se adrninistreaza pe cale orala In doze de 10-20 mg pe zi, dirnineata.

Metilfenidat(DCI), Centedrin®, Ritalin®, Meridilum®, Serpetonil", a-(Piperidil-2)-fenilacetat de me

Se obtine prin condensarea fenilacetonitrilului cu 2-bromopiridina, In prezenta amidurii de sodi

cand se formeaza a-(piridil-2)-fenilacetonitril, care, prin alcoohza sub actiunea metanolului, se transform
In a-(piridil-2)-fenilacetat de metil. Acesta, prin hidrogenare catalitica este transformat In metilfenidat
(baza) care, prin tratare cu acid clorhidric concentrat, se transforrna Tn clorhidrat.

+NaNH2 0- CH-CN
,,,LN +CH30H/H20
- NaBr
- NH3
l) -NH3

F enilacetonitril 2-Bromopiridina a-(2-Piridil)-fenilacetonitril

o-6CH-COOCH:HCIo-6CH-COOCH3
NH > NH .HCI

a-(2-Piridil)-fenilacetat de metil Metilfenidat (baza) Metilfenidat (clorhidrat)

Metilfenidatul este un stimulat al SNC utilizat tn nevroze, astenii, psihoze depresive si senilitate. Se
administreaza oral In doze de 10-30 mg repartizate In 2-3 doze pe zi, timp de 2-4 saptamani, pana la 3-4
luni, In functie de atectiune.
Efectele secundare apar la depasirea dozelor sau la prelungirea tratamentului si se manifesta prin
insomnii, start nervoase.

STIMULANTE BULBARE
Analepticele respiratorii sunt excitante ale SNC, capabile sa stimuleze respiratia mai mult sau mai
putin electiv. Folosirea lor este limitata din cauza indicelului terapeutic scazut si a duratei scurte a efectului.
Pot fi utilizate la bonavii cu insuficienta respiratorie Insotita de hipoxemie si hipercardie.
lndicarea lor pentru tratamentul comei provocata de mtoxicatia cu deprimante centrale nu este
rationala deoarece dozele reale eficace pot provoca convulsii.
546
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemuJui nervos eenu»!

Nicetamida (DCI), Cardamin®, Coramin®, Coractiv®, Corazon®, Niketamicr, N,N-Dietilnicotinamida

Lichid uleios, incolor sau U$Or galbui, miscibil cu apa, alcool etilic, cloroform si eter.
Se obtine din acid nicotinic, rezultat prin decarboxilarea acidului chinolinic, prin lncalzire cu dietil-
amina In toluen, In prezenta pentaoxidului de fosfor, sau prin tratarea sa cu clorura de tionil, iar clorura
acida obtinuta va forma Nicetarnida In urma reactiei cu dietilamina.

(Y,
CO oxidare CXCOOH COOH /C2Hs
I) ---- ~--) HN~C2H;
# -C02
N N COOH N -H20
Acid chinolinic Acid nicotinic

0
II

UI (J"c1
C OOH
c
2) "' +SOC!~
N
N - HCl
Acid nicotinic Nicetamida
Clorura acidului nicotinic

Nicetamida stirnuleaza centrii vasomotori $i respiratori, actionand ca analeptic respirator prin efect di-
rect asupra centrului bulbar $i reflex, stimuland chemoreceptorii sinusului carotidian $i producand
accelerarea $i cresterea amplitudinii miscarilor respiratorii. Are actiune mai slaba asupra centrului vasomo-
tor, producand vasoconstrictie periferica. Nu actioneaza direct asupra miocardului $i coronarelor.
Se lntrebuinteaza In afectiuni acute ale aparatului respirator, colaps, lnsuflcienta circulatorie,
lntoxicatii cu hipnotice si narcotice. Mareste actiunea glicozidelor digitalice $i se foloseste alternativ cu
acestea. Se adrninistreaza oral sau parenteral (s.c., i.m., i.v.) In doze de 0,5-1 g pe zi.

Bemegrid (DCI), Ahypnon®, Eukraton®, Megimicr, 3-Metil-3-etilglutarimida; 4-Etil-4-metilpiperidin-

2,6-diona

Pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust amar, putin solubila In apa, solubila in acetona, alcool,
ctoroform $i in solutii diluate de hidroxizi alcalini.
Se obtine pornind de la rnetlletilcetona, amoniac si cianoacetat de etil, conform reactiilor ce urrneaza:

647
CHIMIE FARMACEUTICA

+NH3 +HCI

Metiletilcetona Cianoacetat de etil

NC-CH2
I
c
HsC20/ ~o

Are actiune stimulants asupra centrilor bulbari producand cresterea amplitudinii rnlscaritor respi-
ratorii, bradicardie, hipertensiune arteriala.
Se utilizeaza ca analeptic respirator. Antagonizeaza substantele deprimante centrale. De asemenea,
este folosit ca antidot in intoxicatiile cu derivati barbiturici, fiind administrat in doze de 10-50 mg solutie
0,5% i.v.
Efecte secundare: fibrilatii musculare, vorna, convulsii la administrare de doze mari.

Almitrin(OCI), Vectarion®, 6-{4-[bis-(4-F/uorofenil)-metil]-piperazinil}-N,N'-di-2-propenil-1,3,5-tri-

azin-2, 4-diamina

F-OCH- ~N~---(H-CH2-CH=CH2

r{ LI N==<
)=/ NH-CHrCH=CH2

Analeptic respirator, administrat pe cale orala in doze de 50-100 mg pe zi.

Doxapram (OCI), Docatone®, Dopram®, Doxeprlt", 1-Etil-4-(2-morfolinoetil)-3,3-difenil-2-

pirolidinona (clorhidrat)

548
 XII. Medicamente cu ectiune asupra sistemu/ui nervos central

Pulbere cristalina, fara miros, cu gust amar, solubila In apa, putin solubila In alcool, greu solubila In
cloroform.
Are actiune de stimulare a centrului respirator, efectul sau fiind de scurta durata. Este folosit In
tratarea depresiilor respiratorii postanestezice. Se adrninistreaza parenteral (i.v. sau perfuzii) In doze de
0,5-1,5 mg/kgc cu precautii la cardiaci sl bolnavii cu afectluni pulmonare. Ca efecte secundare produce:
tuse, dispnee, greata, voma, spasm laringian, anxietate, tremor, stari confuzionale, hipertensiune, tahi-
cardie, aritmii.

Dimeflin (DCI), Remeflin®, 2-Fenil-3-metil-7-metoxi-8-dimetilaminometilcromona

0

Pulbere cristalina alba, cu actiune stirnulanta respiratorie asernanatoare Doxapramului. Se adminis-

treaza pe cale orala, In doze de 8-12 mg, de 2-3 ori pe zi, sau 8 mg o data sau de 2 ori pe zi, i.m.

Amifenazol (DCI), Deptezol", Fenemizot", 2,4-Diamino-5-feniltiazol (clorhidrat)

:CJ
H2N

.HCI
HsC6 S NH2

Se utilizeaza ca analeptic respirator, administrat In doze de 30-150 mg pe zi, i.m. sau i.v. Actiunea
sa este mai slaba decat cea determinata de Bemegrid. Se foloseste ca antidot In intoxicatille cu barbiturice
opiacee. Se poate asocia cu morfina In tratanientul unor dureri cronice si pentru reducerea actiunli de
deprimare a respiratiei In urma adrninistrarii de rnorfina.

Etamivan (DCI), Clairvan®, Cotiveniot", Romecor®, venoid", N,N-Dietilvanilamida; N,N-Dietil-

4-hidroxi-3-metoxibenzamida

Pulbere criatatina alba, fara mires, fara gust, solubila in apa (1 :50).
Acest medicament pare sa fie mai activ decat alte medicamente utilizate ca analeptice respiratorii,
precum si In intoxicatlile cu barbiturice. Este un analeptic respirator administrat pe cale orala, in doze de
50-250 mg pe zi, sau i.v.

549
CHIMIE FARMAGEUTICA

Pentetrazol (DCI), Gardiazof, Corezol", Leotezol", Peniezoi", Metrayof, Metrazof, Spergotaf'>,

1, 5-Pentametilentetrazol; 6, 7, 8, 9- Tetrahidro-5H-tetrazolo-[1, 5-a]-azepina

Pulbere cristalina alba, fara mires, cu gust arnarui, foarte solubila Tn apa (1: 1 ),
cloroform, uleiuri grase.
Administrarea acestui medicament, Tn doze terapeutice, stirnuleaza centrii bulbari (respirator, vaso-
motor, vagal) producand rnarirea ventilatiei pulmonare prin cresterea frecventei $i amplitudinii miscarllor
respiratorii.
Pentetrazolul este un excitant al sistemului nervos central, recomandat Tn intoxicatiile produse de
substante cu actiune depresiva centrala (Tn special barbituricele). Valoarea sa ca stimulent cardiovascular
se datoreaza actiunii asupra bulbului si nu datorlta unei actiuni directe asupra vaselor sau inimii.
Se lntrebuinteaza ca analeptic Tn intoxicatiile cu deprimante ale SNC, Tn hipotensiune arteriala,
insuficienta respiratorie.
Se administreaza pe cale orala, Tn doze de 100-200 mg, de 3 ori pe zi, $i parenteral (s.c., i.m., i.v.)
cate 100 mg pe zi.
in doze putin mai mari (0,3-1 g administrate parenteral) produce convulsii si a fost utilizat Tn tra-
tamentul prin $OC al schizofreniei si al altor tulburari mentale. Favorizeaza descarcarea electrics a focarelor
epilieptogene $i aparitia acceselor la epileptici.

STIMULANTE MEDULARE

STRICNINA

Este un alcaloid indolic izolat in 1818 de P. J. Pelletie si J. B. Caventou din sernintele diferitelor
specii de Strychnos, Tn special din Strychnos nux vomica, Fam. Loganiaceae, Tn care se gase$te alaturi de
brucina si de alti compusi cu structure apropiata.
Stricnina este alcatuita din sapte nuclee condensate:
- nucleul benzenic (A) este condensat cu un nucleu pirolinic (B), forrnand indolul;
- nucleul hexagonal (C) prezinta o grupare lactimica:
- nucleul heptagonal (G) contine o dubla legatura si o punte eterica:
- nucleul F este hexagonal sl contine un atom de azot tertiar comun $i ciclului E pentagonal;
- nucleul D este hexagonal.
Atomul de azot comun ciclurilor E si F are caracter bazic, acesta imprirnand stricninei caracterul de
baza rnonosodica.
Stricnina se prezinta sub forma de cristale incolore cu p.t. 268°C, insolubile Tn apa, mai solubile in
alcool $i cloroform. Cu acizii formeaza saruri solubile Tn apa.

550
 /OUeJGOUfWe
-mew1p-z no otozuecopuueieoe-d 1n1nppe ee1es '@leueeo '(180) ieozuaqou1wela:>e 1oueaa
·aA!ln10Au! nes eouauman
'aO!XOl 'aO!XOd!4 asaoord Joun e aieuun eo Jede aieo JOl!J~lS 'a1eu0Jnau ao!loqeiaw rojesaoord erdnsa
a1!qeJ0AeJ epeJa ~l9J!Uew aieo !S awaJ!P aO!W!40 urnonns no aiuaweo,paw ap druf un ~lU!ZaJda'Cj
(30IN010l:f n3N) 3dOl:flOON
'§U!UO!JlS ep 1n1eJP!4JOp !S uoeun a1saso101 as
·io1w !ew azop LI! ~zeaJ1s1u1wpe es rep ·~u!UO!JlS ap 1nie11ns !S eo !J§tu1nqaJlU! 1see1aoe aJ\j
'WJOJOJOIO U! l!qn1os uund '([:~) 9lU!qJa!J 10001e LI! uqn1os '(o~:~) ~p1eo ~de
LI! l!qn1os 1ew '(OS:~) aoaJ ~de LI! 11qn1os naJ6 'Jewe aµeo1 jsnf no 'Jo1oou1 'u11e1s!JO snduioo un a1s3
~U!U:l!J}S ap 1n~eJl!N
·o%l nes 0%~ a1o!J LI! (os) l!qepafu! !Z ad
ow v-~ ep azop LI! lBJlS!U!WPB 'oiuoiomau so 1ez!l!1n '!aAnp~w 1e !S 8NS 1e iue1w!1s un a1sa eu1uo!JlS
·~p!uJa1nd aµeo1 ~AeJ10 o pu!!J ' .. eueua/\" e1 ~zeeJlS~d as
'WJOJOJop U! ~11qn1os naif '10001e !S ~de U! ~1!qn1os
uund 'Jewe sueoj 1sn6 no 'SOJ!W ~J~J ·~q1e ~U!IBlS!JO aiaqrnd nes eiueosaroua arojooui a1elS!J8
~u1u:>1Jis ap 1nle11ns
·ao1ueiai !!SlnAuoo PU?U!WJa}ap '~P!LIJaind
aµeoJ ~AeJlO o a}sa euiuouis 'pew azop e1 ·aJo ap vl nnuad 6w o ~ !S mep o nnuad Bw g ap tuns eunxeui
a1azoo ·a1!z 9-9 U! 'iua1 aoeJ as ursiuefuo U!P eaJBU!W!l3 ·0% ~ a!tn1os 1!qepaf u1 ~zeaJlS!U!WPB as
·axauaJ !!JOlOW 11toeaJ ~zeasuepap as 1a1isy ·!n1nJa!aJo !S !aAnp~w 1n1aA!U e1 JOl!q14u1 1n10Jiuoo ~zeaµ~dapu1
'aiuaJaJe a11~0 ad unsjndun ap 1n1nxnu eaJeJofew pueuuureiep uoidooar 1isaoe ~zea4001q '(8NS 1e JOl!q14u1
Joie1paw) eupMfi no ms1u0Be1ue aun1}oe pu~isa1!uew eu1uoµis 'aun!pe ap 1nws,ueoaw aisaAµd oo eaoo u1
·aA!leiaBaA !9!lBAJau1 'euuoopus rojapuejf JomiounJ '1n1nws!1
-oqeieui !'!J~msua\U! ~l!Joiep !n1nws1ue6Jo eaiel!A!PB !S 1eJaua6 msnuoi aisaio '.aqe1s a1pns1ndw1 ap ~}eJ
JOI !!l~lmq1suas !!J!J~W ~l!Joiep 'poiez11eue Joi1e e 1s ~A!l!Pne ·~1enz1A eaiei1noe aisaJo 'eauawase ao
'JOl!!wa14os1 'rojauisueumen eieJoiep szared 1s !!Z!IBJed ap zeo LI! aisesoroj as ·01w 1n1nu
-rzaq Jo1aue6Jo a1!1}oun1 a1sat~rnunqw1 '.!!JOlOW 91!!}oeaJ ~O!J!Suaiu! !S §O!J!ldwe 'soxrau mmuisisrs a1e aO!JOJl
JOl!un1}oe !S 1pn1e1nosnw mmsnuo; eaJp~w e1 onp ao !!JOpalJaJ aJeiuaw6as JOl!!lOUnJ eaJeA1pe aonpOJd
·ioe1pJeoeJlU! uoioui rounueo 1e !S mjnoneduns 1e ueinpeur-oqmq 1soauaJ rounueo 1e iueuoxa un ais3
 'O!qW!IOO!l.JOOOZaw
!n1nwalS!S 1e 1es.Jop [ndureoodiq !S 1elLIOJJa.Jd tnxeuoo LI! (lH-9) ~LI!LIOlO.Jas !S ~LI!Wedop ap a.Je1n1aoe.JlXa
a1a1aA!LI 1e!\Lia.JaJa.Jd sisaio ·~A!l!LI5oo eaJels alsa\~l~Linqw! lLiaweo!paw isaoa 'lLiaoaJ l!Jadoosao
[H:)o0:ro
I
OD
?UOUfP!JOJfd-z-(uozueqfXOJ€WIJ-P)-i 'cJ_gog-€i o~ '(1::::>0) weia:>eJ1uv
'!LigW~ld~s z~-9-17 ap PLI!!J in1nlLiawelBJl ele.Jnp '!Z ad po !aJl ap 'Bw OOB
e1 ~zeaJOSO!W as ezop rode '!Z ad po !a.Jl ap '5 g' i-z: ~ ap azop LI! ~le.Jo a1eo ad ~zeaJlS!LI!wpe as
·(nJlSBB!da LI! uamp 'aaJB!P ·~tea.Jo) aA!l
-sefnp !J~Jnq1n1 'a!LIWOSU! 'alelmqelpxa ap eueuiouej eaJ~de lOd rep 'WS!Lie5Jo ap iauodns suiq alS3
"Ola '(a!UaJJOD!IO) aO!l.l!Sd !S (O!IBJaOOJP!LI 1nwOJPU!S 'al!Ja!WOIBJaoua
'a1!1e1aouao6u!uaw) ao,5010.Jnau Jompe1ew 1nluawelBJl U! 'arezuoureui ap a1asaoo.Jd ~zeaJ0!1awe '!!doo e1
iueureuoduioo ap !J~Jnq1nl '!!SaJdap 'ws!10001e 'a!Ualse 'a1eJqaJao aJe1noseA a1pm5aJap LI! a1iqeJ0AeJ a1oa1a
a.JV ·ali5u!uaw 'aws!1ewneJl 'a1eJqaJao !!Wa4os! .ao einoe !!lBnJ!S a1aun U! ~zeazmln as eaaoe ap 'in1ruaia.Jo
1n1aA!LI e1 ap srxodrq ap rorsuaurousj eaJeJnlt;ILI! nes eaJaonpaJ uud ~zeauo!\oe 1nwelaoeJ!d
UIBla~BJ!d
0 raiso
II 13UOp!f OJ!d- XJ
ZHN -;:)-ZR::) ~HZ;:)QQ;:)ZH;:)
I I ma op ll3la~130JOpouoru H
HO)HZ;)-
OYN'l I:)H- OYN'l
OD ~HZ;:)QQ;:)ZH:)I;:) + L_j
£HN+ L_J
·!n1nwelaOeJ!d eaJeWJOJ e1 sonpuoo 'O!l!law 10001e U! 'oaruoura no
eJelBJl e1 areo 'Jalsa un ~zeawJoJ as ·me ap lBlaoeJopouow no !aUOP!IOJ!d-?J eaJelBJl uud euuqo es
·Jala LI! 1;1!qn1osu! 'o!maw
10001e !S O!l!la 10001e LI! t;i!qn1os rosn 'Jewe lSn5 no 'onsusioareo SOJ!W no 'i;q1e ~U!IBlS!JO aJaq1nd
0
I
ZHN-;:)-ZH;:)
I
OYN1
I I
?Pfwe1eae11u1p!fOJfd-i-oxo-z '®wewelfd 'Je1qeaeJfd 'Jfdo1100N '(1::::>0) weia:>eJ!d
"!Z ad 5w oo ~ ap azop LI! ~fe.Jo a1eo ad ~zeaJlS!uiwpe es
WU!IOO 1e ouoqeiaui 1n\ue1 U!P !!\oeaJ al1e !S eq!LIU!
aleod !S t;U!Blaq e1 !au,100 eaJBP!XO t;q!LIU! 'eeuawase aa ·Ja!aJo aJl~O ap !au,100 eaJen1eJd t;Q!4U! 1oueeo
·~u!1oomaoe U! '!n1nJa!aJo 1n1aA!U e1 ·~lBWJOJSLIBJl else ~u!100 ep ~!W e1emueo ·i;u!IOO LI! lBZ!IOQe}aw
o
a.Jew LI! PLI!!J 'lBO!J e1 leµodsueJl a1se apun ep 'aJ!\qns 1nu!lSalU! U!P sqreosqe as 1n1oueao
"!!doo e1 e1e1uaw
,,.,~µodwoo !J~lS Joun ea.JeJ0!1awe nnusd !S aA!Sa.Jdap !J~lS ale!JBA !aun 1nluawelB.Jl U! B96 ~ LI! ~O!lnede.Jel
U! snponu] lSOJ e snduioo }saov ·!aU!toomaoe !S !aU!IOO 1e JOSJnoaJd un a1sa 1n1ouelaOU!WBt!laW!O
8SS
:J{Jfln
-(OpfwemnqJfl8Wfp-£'£-fXOJPfLJ!P-J7'Z)-P-( +)-a PP'rf 'rgp1ue1uedo4 PP'rf '@FBJUedOH '(180) we6oiUl?d
·1Em1aJ !J a1eod 1n1uawe1eJ1 '!!doo e1 !Uni 9-£ !S !}1npe e1 !Uni 9-~ ap aradruanuj o ~dna
"!!doo nnuad !Uni £-!ugw~1d~s l !S !}1npe nnuad !Uni g-9 Je!l.P '!uni £- ~ ap a1sa !n1n1uawe1eJ1 e1eJnQ ·~sew
~dnp 'amuuu 0£-g~ ap 1eAJa1u! e1 '!Z ad 5 c-so'o ap azop u1~1eJo a1eo ad ~zeaJlS!U!WPe as ·medo1e1a::>µ,e
'a!uaJJOfi!IO ·~0!4!Sd eaJe110Azap LI! e}uep!Jep no JOl!!doo 1eo!PU! a1se 'eeuewese ea ·~uaJB!w ·~zoJeps
-0Ja1e 'e1eJqeJeo !8!ie1n0Jp e1e p~qJnµed 'medo1e1eoue 'anuautpe 'e!ue1se ap !J~lS u1 ~zeez!mn es
"8NS JOl!!Pe1ew !S e1eJqaJao eWS!l
-euman Joun mpuoj ad aA!SlnAuoo !J~lS ~lU!ZeJd arao roreo !S P!ldal!de JOl!Aeu1oq 1eO!PU!eJ1uoo a1s3
·!el!Z e e1ernwnf euiud u1 ~zeaJlS!U!wpe as eaaoe ap 'a!ie1pxa ap
p~1s 'eunuosut eoeoxerd ·~1etunu0Jd !BW aJeA!l~:>e ep aunuoa o-nuud we1eoeJ!d ep e1saqasoep as
"O!XOl U!ind aµeoJ a1sa 'a!XOd!4 e1 !n1rna!aJo rojumnsei etua1s!ZaJ a1saJo ·~zoon1B aJrno ap ao!1e1aouao1ewa4
!aJapeq eaJesJaAeJl a1saq~J6 '8NS 1n1aA!U e1 eouoqeieui a1asao0Jd ~zeaA!P'V "8NS e ~O!UOJO a1fio1011i?P
ap d!l 11e !S ~Je1noseA a!Bo101ed no a1epose a1etunu0Jdau JomsaJdap 1n1uawe1eJ1 u1 1eO!PLI! a1s3
·o!l!la 10001e LI! ~1!qn1os 'a!nq1~B rosn nes ~q1e araqmd ap ~WJOJ qns ~lU!ZaJd as
nm • (HJ"f'NJ (NIJ(H
HO~ZHJ~s-s-ZHJ~OH
HO~~ HO~~
1eJpfLJJOf::>fP-(1oue1ew11PfJfd-p-mew-g-fxoJpfLJ-g)-sm-(uemew1pomaJ-,£'£ 'Joqe;e:;u3
'JoqJeu3 'JOPfJfdfQ '@ueu6o~ '®uueu11.1e~ '®ue601e1e~ '@ueJfUOEJ '®uue4dea1e '(180) 1oun!J!d
·!ugw~1d~s g-p ap
dun; !Z ad po l ap Bw 009 ~zeaJlS!U!Wpe as ·aJeJ1uaouoo ap !J~Jnq1n1 ·~A!lE?Jauafiap nes ~Je1noseA au!Bpo
ap 'P!UlSJgA e1 ououreui ap e1p~Jnq1n1 U! ~zeez!mn es ·!n1nwe1aoeJ!d eJel!W!S ao!1nedeJe1 p~z!mn aJV
{JeJpfLJJOp)
~p1we1eaeu1p!fOJfd-t-oxo-z-[me-(ou1weudo1doz!fa)-z]-N '@we1eaew'rf '(180) weia:>eJ1weJd
·!n1nwe1aoeJ!d aJeornu~wase iuns ao!1nadeJa1 a1p~Z!l!ln ·1eJqeJao Je1noseA
iusppoe mun euun U! a1nJ~de !a!SaJdep 1n1uewe1eJ1 u1 aoeo!Ja a1s3 ·~Je1noseA-0JqaJao aU!D!JO ap aA!l!Ufioo
!J~Jnq1n1 LI! 'JaW!94Zl'V e1eoq U!P eiuaursp u1 A!l!ZOd paJa aJe 1nwe1aoeJ!U'V eo ~leJe a1enpa1a a1!!Pn1s
·o!UO!dOJd1ozexoz!-V-l!law-g-!XOJP!4-£-0U!We-n !n1nppe !!JOldaoaJ !S 1ewe1n1B !!JOl
-deoai ~zee1nW!lS ~o aiad es ·a1eJqaJao a1ue1nw!1s apaJa a1!q!sod no donoou jueureojpeui un a1s3
"0!5J8U!UOlOJ8S
!S O!fiJaU!Wedop 'O!fiJaU!IOO a1awa1s!S eJlU!P eaun!iOeJalU! ap a1e!paw !J aamd Je aieo aom1o!xue !i~1apd0Jd
ap ~51e1 ~we5 0 ~lS8J!UB~ ·~1ue1nW!lSOlj!Sd !S ~dOJlOOU ·~A!S8Jdap,1ue ·~O!l!IO!XUe sunnoe 8J'V
 PSS
I:)
e
(JelpfljlOJ:J) l!J{3-(0UfWB
··mewfp)-z ep 1e1eae-(!xoue;o101a)-P '®eu1xoue;o1a 'r:Jf1Ptan1 'mn1ea '®ue4deav '(1:>0) iexoua101:>aw
·ws!ue6Jo ap 1eJa101 eurq a1s3 ·azpd iaJl LI! a1ez!A!P !Z ad 6w 009 ~ Je!4::> '!Z ad ow OSl ap azop LI! 1eJo t;zeaJl
~Js!urwpe as '?::>unw ap ea1e11!:lede!) !S suann insans e1 etua1s!ZaJ a1saJ:> ·sua1u! ap nne a1sa nu nes 1npa1a
Jep '1nwe1a!)BJ!d no !J?U?wese a11nw aJe 'dcnoou 1ua6e mun e1ipa1!J!) a1eo1 a1sau!ldapu1 nu !Sao
·1ueZ!l!L18UBJl !S (?A!SaJdaP!lUB eunuoa) 8!l!IO!XUB '(dOJlOOU)
!!l~ZodS!P !eunq 1e 1epads LI! ':>NS 1e iuejmuns un a1sa 1m1nua.::1 '8!fio1o::>ew1e1 aJepaA ap iound LI!O
·a1e1e!xue ?U!WJa1ep aieui e1ei1ue::> U! JB! 'ieu,wedop eaJeJaq!la ?U!W:ia1ap areo tuamums e1sa
l!:elsea!)e B!) 1a1 e1 'is !auiwe1a1we aJeornut;wase ~JnpnJ1s no ?uaBo!q ?LI!WB o a1sa eu1weme1!ua.::1--£J
'?IBJqaJa8 au!B!Jo ap aJaJ\es rojaurseds 1n1uawe1eJ1
ti! is umoaid V8'v'8 Jo1po1da::>aJ eaJa!pn1s .e, rmustqo pow LI! lBZ!l!ln 1uawe8ipaUJ un a1sa 1nua1ope9
'!!ll?l!A!Pe 1n1!J0Jd i-npueo
~!J!POW '1?::>!1eJa8uao1ewa4 eJapeq rosn !BW azesrexan ?S mmsnduroo a1!wJad 'v'8'v'8 erruonns e1 8!1ew
-ore ruop mun eaJe6n?P'v' ·Ja!aJ::> LI! !!Jal!WSUBJlOJnau 1e JOl!q!LILI! 1n1edpu~Jd a1sa 'v'8'v'8 ·('v'3d) ?LI!wema
~uua1-g is (inqruejorop-d) ua1ope9 vsve no JO}?U?Wase oisa 1eJnpnJ1s aJapaA ap iound uio
·1nwe1a8BJ!d !S 1nwedaZB!O no '?8!601
-ooauuej eaun!l8B a1saApd a8 eaao LI! '1euedwo8 PLI!!J 'a8!l!IO!XUe !S HP 'sdonoou !l?1apd0Jd nne pu~Ae
\:.?UBJa::>uao1ewa4 eraueq ?ZeasJaAeJl aieo V8'v'8 !n1nJorni!WSUBJlOJnau 1e 1eApap un a1sa 1nq!ua.::1
VHVD
·1en1aJ !J a1eod 1n1uawe1eJ1 !Uni 9-£ ap ?Zned o t;dnp JB! 'iun1 g Je!48 'iun1 p-~ ep duni
oo nnuad 6 £-SL'O is !l1npe nnuad !Z ad 6 £-9' ~ ap a::>!Lil!Z azop LI! ?IBJO a1e8 ad ?ZBaJlS!LI!Wpe as
·a::>!lda10Jnau ap !!J?JlS!LI!wpe auun LI! Jede aieo aiepunoas apa1a Joun eaJenua1e
ad !S !8!Sdal!da '!!do::> e1 !aiuaJJOD!IO e !S a1e1uaw !!J?llOAzap ia1uap!Jnsui eaJe1eJ1 LI! ?Zeazm1n as
·a3!4!Sd !S
~ .io1aiuewJoµad eaJa1saJ::> ?Zea1nw,1s '?::>!l!XOd!l!!lUB !S ?::>.!Zafi1eue '?lUBA!SlnAU08!lUB aunuoe aJ'v'
'?IBJal
ed nes ?jBJO a1e8 ad aJBJlS!U!WPB e1 ap ?JO o e1 ?W!XBW a!}eJ1ua8uo::> o pu~Z!IBaJ 'Je!aJ::> LI! t;zea1nwn::>e
.:.•·• · JE?Ja::>uao1ewa4 eJepeq esJaAeJl e ep ea1e1apd0Jd no 'ouunqounue-x mjnppa 1e lBApap un a1s3
''.!3fue6Jo !lUaA1os LI! ?l!qn1osui '1oue1ew LI! ?nqn1os naJ6 '?de LI! ~l!qn1os '?q1e ?Une1sp::> aJaqrnd
SSS
·!n1nwele~eJ!LIV '!n1nwele~eJ!d 1e ep l!J8J!
ursiueoaur Lin-JlLI!Jd [auotueur e aJeP!IOSLI08 !S 8J!ll?rnunqw1 ap a1es JOl!J!SnSLI! t;.?l!JOlep lE?Z!l!ln 9lS3
H
HOO:J"'- yN~N~
:JH •
II I I I I
H:J
":)OOH ~OH
(Je1ewn1) 1ou1pfJJd-[J1do1d-(ou1wef!do1doz1)-z]-g-(+) '@f3 frpgg-s99 '(180) IOU!JOS!Jd
·t;1eJeua6 e!Zalseue U!P ~P!deJ eaJ!Ua
!S 9~!lE?WneJUSOd 9~!4!SdOJnau !Jt;_?Jnq1nl 'aA!S8Jdap !J~lS '1enpe1alU! 1nfeuawJnS U! t;zea}U!nqa:JlU! as
·!n1nJa!8J8 e1e !Un!5eJ el1e !S snuiejetodrq U! t;~:>ndeU!S e!S!WSUBJl
elsait;rnunqw1 'e~!1oqelaw a1asa~0Jd t?ZeaA!Pe '8NS e aiemums ap eunuoa aJe 1nlexoua1opalt\l
::l!la::lB!X0Udj010p-d
f OUaJOlOIJ-d
!n[OP!:)BBlnJO[:)
HO
"8!JP!4JOP ppe no es eaJelE?Jl uud ieJP!4JOp LI! t?WJOJSUBJl as ezes ·l?zeq iexoua1opalt'J iruoueieouuua
-maw!P-N'N no pLI~WJOJ eisea~e 'l?ppe 1?JnJop LI! t?WJOJSLieJl as 'l!LIO!l ap urruoro etuazaJd LI! areo
'8!l88e!xoua10Jop-d ppe pueunzai '8!la8eJopouow ppe no !n1n10LiaJ0Jop-d eaJeleJl uud sunqo es
'!!U!wn1 eaLin!i8e e1 l?l!q!suas 'Jeie LI! t;l!qnrosu! 't;uoia8e LI! t;l!qn1os naif 'WJOJOJop U! t;l!qn1os unnd
'10081e LI! 1?1!qn1os 't?de LI! ~mqn1os rosn 'Jewe qets isn5 no 'SOJ!W t;Jt;J '1?q1e t;LI!lelS!J~OJ~!W aJaqrnd
teuueo sosieu 1n1nwe1s1s euinse euruioe no a1uawea1pew ·11x
 9SS
1nJorni!WSUeJ10Jnau e1 pundsei ~n unsnus a1saov ·p!6JauaJpe-~n !i!wnu pndeu!s1sod !leJqaJao rojuoidaoar
rojunsnus 1e A!Pa1as eueoj !S O!Un lS!U06e un PU!!J eo ~zeauwasap I! aO!U!P Jornpn1s ea1e1µof eV\I
·(1H-S) P!6Jau,uo10Jas Jo1po1daoaJ ardnsa es eaun!}oe uud V8'v'8 ap eaJeJaq!1a
eq!4U! e ap a1es !!l~lpedeo ~zeaJ01ep as !8!}ua1e e aJejnW!lS ap !l~1apd0Jd a1al!q!sod ~o arad as
gp1we1eae-{f!UfJtns-(mew11uepp)]-z .'gp1we1eae11u111ns/f1Pfl/ZUeg 'Jepo1pow '(180) l!U!Jl?POll\l
·p!1da1!da e1 !S a1euaJ 'ao!1eda4 !Un!iOaJe no roreueosrad a!}ua1e no lBJlS!U!Wpe a!nqaJl
·(eU!Ol!ua.:1) Jo1ao!1da1!da!1ue 1npaJa ~zeajua1od ·Jo1azeu,wesueJ1 !S au!leo1e
!aze1eJSOJ a1e pa1saJo 'aA!lSa5!P µ~Jnq1n1 'a1eue1no !!lBl!J! ap e!tpede ~U!WJalap ~m6un1aJd eaJeZ!l!ln
·!a!sda100Jeu eaJeleJl nnuad osasojo, as pew !ew a1azoa ·o!Jauaq paJa
un onpoio.souu !BW e1azop ts g;:> gJep!suoo nun !Sep 'aA!J!U5oo !a!iounJ eaJeJOHawe nnued !Z ad 6w OO£v
-z; aJlU! esuudno iuns a1azoa ·6u!dOP!lUe e1a1sal e1 aA!l!ZOd a1e11nzaJ ~O!PU! ~A!lOe ejuelsqns ·~inz~os
'1e1uaw alel!A!PB !S ( aJeo1ua1) ~nepeJBep meJaua6 eaJe1s ~lU!ZaJd aieo ~lSJgA u1 roieuesorsd 1e!oads
LI! ~zeaJlS!U!WPB as 'A!lOB a!J ~S !n1np!A!PU! pug}!WJad '!aHZ 1ndW!l U!P ~9!UWOSJ9d!4 !S ·!afsda100JeU 1n1uaw
c+eleJl U! a1saSOIOJ as 'eauawase aa ·~1epaµe eaunisua1 !S OB!PJBO 1nw1p epaJe e ~J~J a1eJqaJao aO!W!40
rojsseoosd eaJ!h~rnunqw1 e1 pug1nfe 'A!SaJdapnue !S 8NS 1e iuejnums eo 1ez!mn a1sa 1n1!u!JeJPV
·au!tnd !ew aiepunoas apaJa
ap e!}µede ~U!WJa1ap uoidsoar !LI!ind !ew ad puguo!JO'v' ·~u,wedoa e1 pundsei aieo !ao ad !-npugZ!40U!
'!leJqaJao uoideoai ap 5Jel !eW nnoads mun eaJe1nW!lS uud 1;Zeauo!}oe aieo 'ao,sep 8NS a1a1ue1nw!1s
no isanuoo U! aisa eo eaao 'ararouieui !S aJe}1;AU! ap ea1e1pedeo '!n1nws,ue6Jo e .. euiq" ap eaJe1s ap 1e6a1
JOl~l!WSUeJlOJnau un '(~u!leuaJpeJou) 1;U!JJaU!daJou e1 pundsei uoidaoai !lSaov ·Ja!aJo LI!P P!6JauaJpe-n
!!JOldaoaJ A!Pa1as ejnums e ap es ea1e1pedeo ad ~zeazeq as !S !Uni eAaigo e1 1;Ugd a1!z eAaigo
ap ~peopad o ad 1;Zea1e1su! as nes 1npa13 ·(a!UWOSU! 'a!}Bl!Be ·a1ela!xue) 001ap nes JeJ ap irusep ~Jede 1;S
aiepunoss a1apaJa eo ~U!WJa1ap ao eaao 'O!UJa1nd ap rnle iuemums paJa un ~lpJaxa nu 1n1!u!JeJP'v'
'1;U!we1a1we !S ~U!8JOO ap esnpoid rojso aJe!pawJalU! PU!!J a1apa1a 'eµowaw !S aJeJl
-usouoo ap ealelpedeo 'aA!l!LIBoo am}ounJ PLI!l1;rnunqw1 ·~1easoqo ap eaiais sonpar '8NS aidnse iuejruu
-ns paJa un aJe snduioo lSaoe ~o leAJasqo e-s eouooreu lBJlS!U!Wpe ne-s !I nu aroreo a1aueosJad e1
·1;µa1e ap eaJelS !S !n1nP!A!PU! B!iUale ejnums e nnusd asndord
.. SO!OJa6n3" al!Wnuap aluaweo,paw ap asep !OU !aun 1nd!lOlOJd alsa 1nl!U!JeJP'v' 'luaoaJ l!Jadoosao
a1wexo1p1401eae-{f!U!J!ns-(mew11ue11p)]-z PP'v' '(fpoJfW/Q '(180) l!U!Jt?JP'V
'
1n1nNY.L:llN11N:l:llO IV l.LYAIH:la
V~:Jlln38VV\1Hv'.::l 31V\llH:)
LSS
·!a1uewoo!
eaJe1eisu! ap ~iewJn aisa arao ·~i!nus1qo aonpord ~ie1adaJ eeransumupe JE! ·~zoomu onpord 'pew azop
'a1uaweo1paw a1saov 'ouojna !UaAap aieod 1n1uaped 'orqun] !n1nwa1s!S ardnss sonooreu Jo1aioa1a ~l!J,,
·1euo,suai uund !BW !S l!lS!U!I !BW !UaAap aieod 1n1uaped Je! ·~1enu!W!P aisa eaiamp aieuun 08
·1eiuoJJ mqo] U! a1e!paw juns umo ~dnp aramp e1 a1eiuaweµodwoo Jo1pnsunds~J eaJ~W:lllE -
'.O'!
[nureists 'snwe1ei 'leJqaJao 1n!LpunJl LI! rsorarnp mnw!lS e1 a1eo,µoo roumsundsei eaJaonpaJ -
'.!!J~U!ds eAnp~w U! aA!l!ZUas a1!~0 ad rojunsmdun !!JaJ!WSUeJl eaJeq!LIU! -
.uud !!JaJnp B!idaoJad eJa11e iod P!U!J.JOW msruoov
·!atu!isouno eaJapJa!d ~J~J 'asuenn !BW a1ao a1paJ
(euiudns ~s nes) azarununp ~s a11qedeo PLI!!J '1eJ1uao 1aA!U e1 ~zeauo!toe epjojdo a1ao,za61euv
·~zeq ap JOf!Un!toaJe 1niuaweieJl
a5JnoaJ as ~O!UOJO eaiamp LI! Je! 'a1eo!6JnJ!L10 !S a1eo,paw unseui ~l!Saoau einoe iuarnp 1niuaweieJ1
aU!J.JOU!P -
au!J.Jopua -
au!1e1aoua -
.iuns 'aua5opua nes 'apiordo a1aP!ldad
·(eu!1euaJpeJou 'eu1uoi0Jas) aua5o!q a1au,we nes ' .. d" e}ueisqns ap !S rap '(apiordo
apqded nes) ouuropua .eo epudsdomeu ap ~ienpaJa a1sa eseoramp !a1tezuas e meJiuao eaJe1npoll'J
·~seoJaJnp e!teweuu! ~U!WJa1ap areo 'aua6061e !l~iapdoJd no 'n1se1od
ap !!LIO! 'eu11oomaoe 'eu1u1401peJq 'eu!WBlS!4 'autuoioras Jo1e1nw1is U!AJ9lU! rojuoidsopou 1n1aA!U e1
·po1!q!4U! pe1eoJalU! !!UOJnau aJrno ap !aAnp~w 1n1aA!U e1 ~ie1npow !J a1eod ~seoJaJnp B!lBWJOJUf
·8 d!l ep
9l0Z!U!la!W9U !S v d!l ap a1eZ!U!19!W '!J!}qns 'a1uaJaJa aJq!J uud !!J~U!dS eAnp~w aJrno S!WSU0Jl PU!!J SOAJaU
1nxnuu! '!lBZ!1epads uoideopou '!A!l!Zuas rouroidsoei eaJe1nw11s uud IB!l!U! ~snpoJd a1sa eaJaJnO
·1!nUS!qo 0!1aB1eue 1niuawe1eJl e1 l!qeJoAeJ pundsei nu aieo 'al!JaJ!P szneo ap !!61e.1Aeu '!!1edo1pJgg:if
'Jaoueo rudursxa ap eo '!un1}oa1e a1paJ!P LI! ~l!Ul~lU! '1un1 !9Jl unnd 1ao ap ~1emp o aJe !S t10!UOJO •
·01a 'a!}BJ!dsueJt 'aun,sue\Jad14 ·~zepp!ill
'a!PJB0!4Bl uud ~1e1sa1!uew ·~0!6JauaJpe-01edw!S 'aJeJ~de ap ~leJauaB B!}oeaJ ~1u1zaJdaJ !S ~1noe -
:!J a1eod eaJaJnO
·aJe1nsn !!iOnJlS!P
pu~1euwas '!Apou 11nw11s ap ~snpu1 ·~tupaJns ap a1}ezuas o a1sa 'a!lS es umo ~dnp 'eeJeJnO
'8NS 1n1eA!U e1 ~1uewpdep eeun!}oe uud
!!JeJnp eaieuiudns nes eaierununp u1 ~1suoo ~1ed!oupd aun1toe JOJ~o e siueisqns iuns e1eo!ze61eu.v
:l:>l.lO:>HYN :l:>IZ:l91YNY ·o ~ · 11x
·~1eJepow e1pJe0!4Bl 'e!}BA!10SJed!4 '!letawe
'deo ep uamp eaJ~de iod ~1e6un1epu1 eJez!mn ~dnp i~oep 'aiueuodun arepunoss epeJa ~lU!.ZeJd nN
'!Z ad
6w OOZ ap ezop u1 1eJo ~zeaJlS!U!Wpe es ·~iuapuedep ep 1nuewoLieJ aonpoJd nu !S (e!tue1e) ~}ue1!B!A ep
eeJe1s 1ewnu ~zee}uenuu! 'e!LIWOSLI! ~P nu '!!}dou 1ndW!l LI! !n1nLiwos e1eJnp ~zee}Lienuu! nu l!U!Jepoll'J
·aJeope10JdomeLI e1oa1a JB!40 !S eJe}~AU!
ep 1nsao0Jd '1apowew eaJe1nW!lS '!a!}Lie1e eaJeU!}Liaw LI! 10J pLI~Ae 'e46eA-uwos 1niop !S ~}ue1!D!A ap !!J~lS
eaJe16aJ !J e aJed es ·~wadoosap 1uaoeJ '!eLipJau1daJoLI e ~1eJ1Liao e!}OLin,:j ·(~LI!(euaJpeJOLI) ~LI!JJ9LI!daJou
 SSS
·~:::>!UaJiueua1 armonns :::>sa!nrn:::>1e 8 '8 V a1pnpp ~ua5!XO ap l!Sd!I 'ioze ap uroia un auuuoo aieo
(o '8 '8 V) :::>!ppeJiai snduroo un aisa 1nueU!JJOl/\J ·(£~8 !S H8 uoqieo ap nwoie aJlU! ~:::>JU!W!uama sumd o
~lU!ZaJd aieo :::>!UaJiueuaJOJP!4Jadoueiuadopp nepnu) 1nueu!JJOW aisa 1au!J..Jow 1e ezaq ap 1nla1a4os
·1nuwos pueooxord 'P!4!Sd JOl!JlUa:::> eaiel!A!Pe !S JOl!!iezuas earedsorad ~nU!W!P dun; !se1a:::>e U! '.!!JaJnp
JOl!JlUa:::> !!Un!SaJdap ~l!JOlBP aiamp e1 !aiueJatOl eaJaisaJ:::> uud ~ieisaJ!Uew '8NS e ~A!SaJdap eaun!i:::>e
alsa euurotu sued a:::>eJ areo LI!P !adnJ5 e alelapdoJd ~mn !BW aao ':::>nnadeJal aJapaA ap iound LI!O
·aJeopadns
ao!Bo1ooewJeJ !hnapdoJd no ~zaiu!s!was ap [snpord Joun eaJaU!\qo nnuad [apotu eo l!AJas ne 'eu!ppad!d
!S muanuauej JOI anuonns LI! pugAe '1eJlUa:::> soxiau !n1nwalS!S ardnse aunuoe no rudo U!P !!Z!o1e:::>1\f
"8NS ardnse qejs eueo; paJa JS apalau
!Pnie1n:::>snw ardnse ~:::>!l!1owseds aunnoa pugAe P!LI!IOLI!4:::>0Z! !9:::> Je! 'IBJlUa:::> soxrau !n1nwais!S ardnsa
aun!i:::>e pugl\E~ P!U9JlueuaJ !9:::> ·~l!J9J!P aisa !Z!o1e:::>1e ap undu ~nop rojao e ~:::>!601o:::>ewJeJ eaun!i:::>\f
11
BUOU!f OU!l[:)OZ!(!ZUdq11 d!.i
£H80 (tm!_JJOJ;\l) H = 1}1 = }I
cH~O~
lH8
08£H
N
(xx 08£H
·(~U!lO:::>Jeu !S
aoJJ?U ·~upaAeded) P!U!IOU!430Z! !S (~u,eqai ·~u,apo:::> ·~u!JJOW) P!UaJiueua1 !Z!o1eo1e LI! µedw! as ~O!W!4:::>
ionns t;dnp aJe:::> '!Z!o1e:::>1e !SOJa.wnu aunuoo 1n!dO ·(wn1eJ1uwos JeAeded) oeui ap (sideooeu) aJnlBW!
apnJJ ea1ezpu! uud inu!iqo ieosn 1nxaie1 LI!P l!nmsuo:::> aisa aieo 'rudo LI!P aunqo as l?U!:JJOll\l
11V1\1830 IS VNl.:Jt10V\I
·1e1nleu mjnsnpord aieouedns ao,za61eue !i~lapdoJd no oiueisqns aseoreumu
zauns uud aarauuqo nnuad [apotu eo l!AJas e areo 'eU!JJOW PLI!!J asep !aisa:::>e 1e :::>!d!l 1nlueiuazaJdaJ
oerdo a:::>Jza61eue nes aO!l9W!WOU!JJOW a0Jza61eue !S osaumu !BW as oouooreu a1ao,za61euv
·6oJp ap jnznqe !S apoieJ!dSaJ eaun!SaJdap BU!WJalaP aieod
o 't;lS!U06e eiuauodwoo uund !BW JOI B!l!Zodwoo LI! ne aix!W a1aieJedaJd ·aseoiuawe:::>!paw !aiuapuadap
!S !!l~lP!XOl inosu opeos ~lS!U06eiue eao Je! 'aaramp ~Jni?ILI! ~lS!U06e eiuauodwo8 ·ais!uo6eiue !S
'alS!U06e !l~lapdOJd igle ~pasod aieo 'fJSfU06e)Ue-!JSfU06e 9l!Wnuap 90!U!JJOW 8:::>!Za61eue ~lS!X3
·apoieJ!dSaJ B!SaJdap 1epads LI! 'asrsxpe ef!!i:::>eaJ !S !!JaJnp e aJeµ~dapu! ap 1npa1a
t:?Jtp '!lS!UOfie ap asnpord a1apaJa ~zea4:::>01q P!LI!JJOW ffJSfuo6ewv' "!Z!O!do rojuoideoa, ejunsnus ad
· eie ap murstueoaur uud eaiamp eµt;dapu! e nnuad 'a:::>!za61eue eo t;zeaUO!i:::>e P!U!JJOW ffJSfU06'rf
·Jo1aieJedaJd e snuuuoo !!J!SOfOJ inzeo LI! B!lBd!lSUO:::> puezneo 'la:::>u! !ew ~llO/\Zap as
.Jetoi 'apaiau !!Jnie1n:::>snw 1n1aA!U e1 ·eaJepas !S apOlBJ!dsaJ ersaidap eo a:::>!601o!Z!J apaJa e1 ~zealdepe
1nw.s.1uefi10 a:::>aJeoap ')01aleJed~Jd e anu!iuo::> !!J~z1mn t;fpoiep asede ~iueJa1oi ap d!l llB un
"l!:lop :::>Jle61eue 1npe1e a:::>npoJd e nJluad iuaweoipaw ap epug:::>saJo azop ~l!Se:::>au 1niuaped A!lOW
l;J!O "!8!Zefi1eue e t;lnZ~:::>s !BW eieJnp upd ~lS8J!Uew as !S a:::>!4!Sd nes a:::>!Z!J iatuepuadap etuasqe
'lit::> ee1~de eleod aJe:::> ·~1ueJa1oi ep 1nuawoueJ iuaped e1 eu,w1aiap aleod ,~lBladaJ eeJez!mn
6SS
-uoo eurudap '.8NS a1e pn1aA!U a1al!J8J!P e1 nun1loe aleJOlBP juns apa1a alsaov "8NS aareuiudep aonp
-ord pew azop e1 Je! '!SOA.Jau rojuiueo eaJelpxa uud 'lue1nW!lS pa1a aJe P!W azop e1 aieo '1eJluao soxisu
in1nwalS!S erdnse A!SaJdap jueureojpeui un else eU!JJOW 't.;p1601ooewJeJ eaun!lOe a1saApd ao eaao u1
·011aoe ppe LI! 1a1o!A 1e1spo Jo1eo1pu! eo puisoio; 'ounoreui 1n1n1e1aoe eiuazard U! 'oi1aoe ppe U! 1tJ ~ 'o
ouoprsd p1oe no aJeJl!l uud 'sodeau mpeui LI! otzaq-oppe aoe1 as !8U!JJOW e ?A!lBl!lUeo eaJeU!WJaiaa
·ua60JP!4 ap P!XOJad 's!nbJeltJ A!peaJ '(1a101A-nJ1seq1e LI! eoan aieo '1e1o!A-nsoJ
e1teJ0100 o aiede) 'ouoze ppa no aJeleJl uud areojno ap !!}oeaJ ep apes o ~P eu,µow 'eeuewese ea
·poi
e1 O!JP!4PO! 1nppe '(e!SnJd ap 1n1nJ1seq1e eaJeWJOJ no ~muepoJaJ e1 ruseiod ap emueppaJ) JaJ ap atpnJ?S
'(1eoe1uowe 1u16Je ep 1n1e1oze) 1u16Je ap a1pnJ?S a::mpaJ BLI!JJOW 'JOlt;pnpeJ !n1nJapeJeo ?l!JOleo
·10001e
no aJelBJl e1 nes aJ!zmoLI! uud aradsip areo ereojno ·~J1seq1e a1leJ0100 o aiede £189.::J no aJelBJl e1
·~011e1aoua-01ewa4 areueq ?lU!Jnsn no esJaAeJl
aieod aieo 'eu1µow111eoe-9 pug11nzaJ 'aoi10LiaJ !!J~dnJ6 1n1aA!U e1 ?lemaoezap aisa BLI!OJa·4 WS!UB5Jo u1
·euiµow rnoap ?A!PE iew aisa arso '(eurorau) eu,µowmaoe!P 'JOI !!J?maoe euun LI! 'as-npugunqo 'lBO!J!Ja1a
0110001e 1ao JE! '1eoupa1sa !J eieod 011oua1 1nl!XOJP!H ·1auiµow !!J?O!Jpnd ezeq e1 ?lS a1e1apd0Jd ?1seao\/
·oe1uowe LI! is nu mp '!U!IB:Jte !Z!XOJP!4 ap !!}n1os LI! ~11qn1os aisa eu!JJOW 'O!IOUaJ 1n1nf!XOJP!4 ?l!JOlBO
•0
06 IOOOfB !S ede U! al!QnfOS 'raura aueo, 1sn6 'asamouo 'aJOtOOLI!
'!6un1 aJernope a1e1spo ap ?WJOJ qns ?lU!ZaJd as ?LI!JJOW ap 1n1eJP!4JOl8 "?J1nau ailoeaJ ne ?U!JJOW ap
!n1n1eJP!4JOfO e1e aseode amtn1os ·a,paw apei ep ?1ue1eAouow t;Jzeq o eisa eu!JJOll'J ·Je!lJEll ioza ep !n1nwote
?leJ01ep eise !ElU!JJOW eeie1io1zeg ·1nle11ns !S ?de ep a1noa1ow !8Jl no lez11e1sp:J 1n1eJP!4Jbp runs aiueµodw!
!ew a1ao areo aJlLI!P 'a1es ejurues a1ez1mn iuns rep '?l8lU!nqaJlLI! JeJ eisa ?Zeq eu!JJOW 'a!deJal u1
'urues ap ?WJOJ qns !S HP '?md aJeis
u1 rnie o-inuuqo e aieo 'JaUJQµas ap H8~ LI! ?le!Pnls !S uin5as ep v08~ LI! ?WIOZ! iso; e eu!JJOll'J
· H B!l!ZOd LI!P ioze ep rnuroie et -
'.8 !n1npp 1n1aA!U e1 -
'.£ B!l!ZOd LI!P ao11oua1 !!J?dm6 1n1aA1u et -
:!!lOaJ!P !9Jl LI! a1enpa1a lSOJ ne
!9U!JJOW errnonns LI!P 91!J~P!J!POll'J ·u·~8 '£~8 '68 '98 '98) P!Jl9W!SB uoqreo ap uuoie pup aJe BU!JJOll'J
·al!qepafu! aseode !!in1os
ep eaJaLI!lqo Ell!WJad L ~ B!l!ZOd U!P ioza ap rmnuroie 1e orzaq 1nJapeJeo '.?lemaw ?Je!lJal ?U!We o -
'.!8LI!JJOW a1e ao1Bo1ooewJeJ a1!J!SnSLI! nnued ~lLieµodw! aµeoJ 98-v8 aJlU! ua6!XO ap ealLind -
'.aJeJnJop
'aJBP!XO 'aJeoupaia 'amoi1paisa ep !!lOBaJ e1 edp!µed puglnd 'g e!l!ZOd LI!P Jepunoas 10001e ednJB -
'.!U!fBOfB
!Z!XOJP!4 ap eienl!P !!ln1os LI! !aLI!JJOW eaJBZ!l!qn1os 9l!WJad aJeo '£ e!l!ZOd LI!P ?Jaq!I ?O!fOLiaJ ednJ6 -
'.!!Lin!toe eaJa1saJo PLit?LI!WJaiep 't;neLie6oJp!4 !J e1eod aJeo 'B8-L8 aJlU! ?JnrnBa1 e1qnp -
:ao1601ooewJeJ JOf!l?l9!JdOJd !S ao1w!40-oo!Z!J JOf!J!S
-nsu1 eeJelS8J!LIBW LI! alBO!fdW! a1eJnpnJlS a1Liawa1a a1eJeornwJn oseqesoap as ieu!JJOW eJnpnJlS LI!
uuy1ow
HO 9 £
L
8
1e11uaa soAJau 1n1nwa1s1s e1dnse aunfjae na a1uawea1paw ·ttx
 09S
·~wpd apaiew so !9U!eqei eaJeZ!l!ln ad ~zeezeq as !9U!epoo eaJau!}qo nnuad eiueoeJ !BW a1epo1a1tJ
·n,uowemewpi
j11ua1 ap P!XOJP!4 nes mew ep ~JnPO! 'l!l0W!P ep ie11ns 'ueiawoze!P eJemaw ep !}ue5e eo PU!SOJOJ
•f)uoua1 1n11xoJP!4 e1 !9U!JJOW eaJemew U!Jd ·~zaiu!S!Was uud !S rap 'rude U!P e!}oeJixe uud euuqo a1eod as
·~l!!9P08 ·el!qepeA !!iJodoJd U! ·~uy.Jow ap pnrn1e rude LI! eisest15 es eJeo P!o1eo1e un e1se eu!eP08
ueufjJOWfXOde-g 'p-l!JeW-N-fXOJeW-f;-fXOJPfH-9 '(180) eu1apo:)
·e1pop a1eo euneapiouu pumau a1a1ei1nzaJ 'iueuewJed 10J1uoo
s 'mueuiop isaoe LI! a1ez!1epads oueosrad eJ}tlO ep !ewnu eoe1 es !9!uewouy.Jow 1mueweieJ1 ·~\uewep
· eiosdse e1 tlU~d pu~6Jew '!aueosJed e 'tllE?Jow !S tlO!Z!J 'meio1 eeJep~oep e1 eonp B!Uewou!JJOltJ
!Uewoo1xoi 'leJeue5 !BW 'nes ejueuiouuiour ep e1ewnu qns mosouno ueuiouej 't10!4!Sd 1s tlO!ZY tl}uepuedep
l.J!OUS!QO sonpord ?lBledeJ aJBJlS!U!WPB e1 ·ao,6Je1e !!\OeeJ 'UB!P!4BJOIBJ90 !010P!40!1 !!UO!S9Jd eaJeiseJO
!lBlSOlJO 9UO!SU9lOd!4 'e!}ed1isuoo ·~Jeupn 9!}U9l9J 'e!}O!JlSUOOOLfUOJq 'eO!SUOJq JOl!!l9Joas eaJeOU!W!P '!9!l
J!dsaJ aaraunrdep .so ewopeu arepunoss apa1a ap apes o tllU!ZeJd tlO!}nadeJal U! ?1ezm1n eu!JJOltJ
·a1eue1noqns !!J~J}S!U!Wpe mzeo U! igoap
~muaooe !ew !!JOlBJ!dSeJ !!J~wpdap inosu U! ~isuoo ~leJnppad aransnnurpe ep !mo 1niua,uaAuoou1
'!!JaJnp ea1e1
ueiu! ap a1}oun1 LI! '!Z ad 6w om~-oz ap azop LI! ~1eJo a1eo ad t1ZB9JlS!U!Wpe es ·Jaoueo ap aiezneo a1paJ
p LI! 1e!oads LI! 'ao!B1e!1ue a11e e1 e1aqaJ nesns ao!UOJO a1paJnp LI! l!SOIOJ aisa ~U!:JJOW ap 1meJ1ns
·~1!6un1~ud a1sa eunuoe ap eieJnp Je! 'tlsnpaJ a1sa es eaJeZ!IOqeiaw
ueuun E?8 ·u,n5ues 1n1ueW!}Jedwoo LI! iua1 ~oeaJl ?S !S ~o!le1aoua-oiewa4 aieuaq aieinaJ5 no
q~JlS es eisaoe so eoeJ !9U!JJOW !n1n1eJP!LfJ010 e ~lOZtlOS ea1eimqn1osodn ·~A!sed sumznnp uud uejnpeui
LI!JJOW rojuoidaoar 1n1aA!U e1 'lP!ldW! '!S UE?!P!LfBJOleJao 1nP!LfO!I LI! a5unfe ~U!JJOW ap 1n1eJP!4JOl8 ·Jal
amp U!P JOl!!}eJ1uaouoo ~l!JOlBP uoun1aJd !S O!UJa1nd pu!!J 1n10a1a 'rojszop eaJaonpaJ no a1!Bun1aJd !E?W
epuruord !BW umu !!Za61eue 1aun !!J9U!}qo 1nfeiueAe ~lU!ZaJd aiansunurpa ap a1eo tllSee::>y 'aio g ~ nes z ~
ow o ~ -g ~zeaJlS!U!Wpe es tlleJnppad a1e::> ad 'aro g ep 1eAJalU! e1 Bw o ~ ap azop LI! '1euein::>qns 1ueA::>aJJ
1a::> 'tlleJlS!U!WPe '% ~ ~nqeioafu! ai\n1os ap tlWJOJ qns l!SOIOJ a1sa ~U!:JJOW ap 1nieJP!4JOI:>
·Jaoue::> !S mos reuouqnd muiepa '::>!PJBOO!W 1npJeJU! U!P a1paJnp '!!JOleJadoisod e1pemp
~lB::>!PU! 'eauawase ap 'a1s3 ·a1ua1!wJalU! emoa a1ao LI! igoep ao!UOJ::> a1paJnp U! aunq !BW apa1a
V ·a,uwosu! onpui aiao a1ao sa1e !BW 'esuaiu! 91!JaJnp LI! a,za61eueoud!4 LI! ~lBO!PU! aisa eu!JJOltJ
·a1eJqeJ
o eseoxisu Jo1e1n1ao e ~1en1uaooe aJewpdap o ap ~iewJn a1se !S ~1au !BW 11nw aise ~1ueipxa eaun!}oe
a1uaJed ~lBJlS!U!WPV ·aJedpopns Jo1epue16 B!\deoxe no ·~uJa1xa 9!\eJoas no Jo1apue1B J0Jnin1 eeiei
oe ~Q!LfUI ·~woA !S tl}eaJ5 pu~ooJ\oJd ~::>pise5 ea1e1m1ow ~zea1nW!lS P!W azop e1 ·(meJo aJeJlS!U!Wpe
p a!}ed!1suoo aonpoJd) 1eu1isaiu1 1n1nwsme1spad eaJenU!W!P ~U!WJa1ap A!lSa5!P 1n1nieJede eJdnsv
'?ZOp ap a1}oun1 LI! !9WOJ\ 1nJiueo (pew
op e1) ~wpdap nes (ewoA nes e}eaJ6 aonpu1 aieod ao!inadeJal azop e1 JB!Lf::>) ?Zea1nW!lS '(tlA!snmue
!}Oe) !asni 1nJiuao ?Wpdep '(!a!}BJ!dsaJ eaJewpdap) Jeq1nq JO}BJ!dsaJ 1nJiueo tlW!Jdap '(e1zaB1eueoud!4
ad d!lOlOJd) !n1nuwos eaJe1e1su! ap tllBWJn 9!Za51eue pu~U!WJaiap '1eu!dS-0JqaJao 1nxe LI! eaJaonp
 ·len1!P oµp!LIJOP
ppe no aJeZ!leJlnau uµd leJP!LPOP LI! ?lBWJOJSUeJl !J aleOd areo '?zeq BU!JJOWl!la aU!lQO as PUt?O 'l!lS
ap le11ns no 'u!1eo1e 1n-Hd pugAe '?U!JJOW ap ao!fooo1e !!1n1os !aun eaJeleJl · uµd ~JedaJd as ·o!l!la Jala ap
eqrox alsa omlaw Jala ap 001 LI! ?SU! '!au,apoo 601eue alsa '?ZalU!S!Was uud lnLI!lQO 'snduroo lSaov
10-g-ueufµow//Jaw-n-1xo1a-e-p<oda-g 'y-OJP!L/BP!P-8 'L-(vg
'vg) ap JBJPfl./JOJQ '?U!JJOWf!18 ap JBJPfl./JOJQ '@PUfUOfQ '®?Uff!1BPOO '(leJp!LPOP) '(180) ~U!J.10Wm3
·?zeq euiapoo -,s ao !J?lLI!nqaJlLI! !Sea1aoe aJ'v'
·~u,apoo ap 1nleJSOJ lgoap ap!40!I a1aleJedaJd nnusd ?teO!PLI! LI!}nd !ew alsa !au,apoo e ares ?lSeaov
·wJOJOJop !S Jala LI! ?l!qn1osu! '10001e LI! ?l!qn1os uund !ew '(0£: ~) ?de LI! ~l!qn1os ·~u!Wnt
e1 ~l!q!suas ·~luaosaJolJa '?q1e ?U!felsµo araqmd nes amrnope a1elsµo Joun ewJOJ qns ~lU!ZaJd as
·aJeZ!IBlS!JO sp
?leWJn 'lenl!P oununs ppe no ~zeq ~u,apoo ap aseode usuadsns !aun eaJez11eJlnau uud ~U!lQO as
~u1apoo ap ie11ns
'arc Pl nnuad 5 OP'O !~ ~lep o nnuad 5 g ~ 'o :pU!!J eunxeui ejszop '?zeq euiapoo !S eo P?lU!nqaJlU!
!Sea1aoe aJ'v' ·wJOJOJop !S Jala LI! ?l!qn1osu! '10001e U! ?l!Qn1os rosn '?U!Wn1 e1 ?l!qisuas 'Jewe lsn6
no 'SOJ!W ?J?J '?lUaosaJOIJa ·~q1e ?U!lelsµo areqmd nes au!J aq1e a1elS!JO ap ?WJOJ qns ~lU!ZaJd as
·10001e no ~seode e!1n1os LI!P es
eaJel!dpaJd !S len1!P opOJSOJ P!Oe no ?Zeq !au,apoo eaJeZ!IBJlnau uud ?leJedaJd !J sieod ares ?lSeaov
~u1apoo ap ieiso.:1
'aro Pl nnuad
6 OP'O !S ?leP o nnuad 6 si:o PLI!!J eunxeui a1azop 't;zeq eutapoo !S eo µ?}U!nqaJlU! !Sea1aoe aJ'v'
/
el:::>•~
£H:)
·wJOJOJop !S Jata LI! 1!qn1os unnd '10001e LI! 1!qn1os U!\nd '?de LI! 1!qn1os 'Jewe lsn6
no 'sOJ!W t;J~J 't;qre ?Ufte1sµo arsqmd nes aJe1no,oe a1e1sµo ep ?WJOJ qns ~u!apoo ap 1nlJeP!4JOP pu~Z!IE?l
-suo aJp?J uud '?zeq ?U!apoo no O!JP!4JOP ppe ep epjeo !!in1os !aun ea1ez!leJlnau uud aunqo as
~u1apoo ap ieJP!4JOI:)
'aro Pl ruiued 6 0£'0 !S ?lBP o nnuad 6 o ~ 'o PU!!J aw,xew a1azop '!Un!\od nes aiaqind 'dOJ!S
ap t;WJOJ qns '!Z ad 6 90'0-lO'O ap azop U! 1eJO es-npuensiuuupe '00!4UOJq JOl!!}aJoas 1e JOleO!J!POW !S iasru
1e A!}epas eo alsaso101 as ·JeJ !BW as-nput?JlS!6aJU! .. t;lU!nus,qo" ap mueuious, 'auojns ap eaJe1s aiedsip
'eeielP!XOl apeos 't;o!ze61eue eeun!1oe ~1enu!W!P eisa !0U!JJOW e1noe1ow U!P O!IOUeJ !n1nl!XOJP!4 aaieo
-01q uud ?O 1e1e1suoo a-s ?SU! '!aU!JJOW e eao no t;JBl!W!S e1sa !au,apoo e ?0!601ooewJeJ eeun!lO'v'
·t;u!apoo ap 1n1e11ns !S 1n1e1so1 '1nteJp
-!4Jo10 pu!!J siueuodun !BW a1ao 'a1ez!1e1sµo µnJ?S !!Zpe no ?ZeewJOJ areo '?ppeouow ezeq o e1s3
·(og: ~) Jeta 'ts:o: ~) WJOJOJop '(z: ~) 10001e LI! ?l!qn1os '(Ol ~: ~) t;de LI! ?l!qn1os LI!}nd 'Jewe 1sn6 no 'sOJ!W
~Jt;J '?U!le1sµo ?q1e a1aq1nd nes 'a1ueosaJ01Ja 'e101oou! e1e1sµo Joun ewJOJ qns t;lU!ZeJd es eu!aP08
1e.i1uaa soAJau tn1nwa1sfs e1dnse aun1Jae no a1uaweafpavv ·11x
 l9S
. !O!XOl unnd
iew is eouusind iew ao,zaBteLie !J!SnSLI! no rsnduioo unqo as s8-L8 pn1~fia1 ia1qnp eaJeLia5oJp!LI LI!Jd
I I I
13Nl300:> IS 13Nl:IHOWIY IJ.YN300HOIH IJ.YAIH30
·aonpoJd a1 aieo ad 9!Liewo1na ep e/\eJ5
JotaWJOJ ~l!Jo1ep aielapos LI! auiejqord pew sonpord areo O!lOOJeLI un alS3 ·~iesueAe ~zeJ U! Jaoueo ap
!AeLI1oq !!}Liaped e1 O!Za61eLie eo JeJ aµeoJ !S iasm 1e A!lepas eo ~lBl!W!I aJezmin aJe euy.Jowe!a ·eaaoe aa
·euy.Jow igoap epedai !BW i1nw es-npuejeisui e}uapuadap 'areui !BW .aisa ealBlP!XOl JS rep ·~fiun1 !ew alsa
aun!}Oe ap eieJnp Je! 'euy.Jow rnoap ~O!UJaind !ew po £-l aisa !aUYJOWe!P e ~o,zafi1eLie eaun!}OV
1
"J9l9 U! l!QntOSU! '(~~:~) IOOOfB '(%09) ~de U! uqn1os '~ewe }Sn6 no SOJ!W ~J~j 'U!IB}S!JO
'q1e snduioo 'lBJP!LIJOP ap ~WJOJ qns aisaso101 es ·iemaoeouow 1n1eApep pu~rnnzaJ 'O!IOLieJ 1n11xoJP!LI e1
!ewnLI ~zeamaoezep as aJ!Zl~OLI! e1 '.o!iaoe ppa ap SOJ!W ai!wa !S zoi ~zeaJ0100 es pueo '!ntnJae e}uazaJd
LI! ~l!QelSU! '10001e LI! ~l!qn1os uund !ew 'wJOJOJop 'Jaia LI! ~l!qn1os ·~de LI! ~l!Qn1osu! aisa e~ueisqns
·~uoiaoe U!P aoeJ as eaiez!leispoaJ
Je! 'uazuaq LI! maoe ap ~JnJop nes ~~:maoe ~P!JP!4Lie no !aUYJOW eaJemaoe uud auuqo as
IJH. I
1e1se1eJfKJefp/Of P-9 'e
-ueufµowmew-u-1xode-g'p.-01pf4ep10-8'L '@Pufµowmeae10 '®~ufoJeH '(180) eu1J.Jowe1a
'aro Pl nnuad 6 g ~ 'o !S ~iep o nnuad 6 90'0 iuns eunxaui a1azoa
"JOleJ!dsaJ !n1nieJede a1e ao!UOJO !S ainoe !Un!}OaJe aipaJ!P LI! !Z ad po p-£ ap
Bw Ol-O ~ aJlU! asuudno azop LI! ereouzodns 'uaqmd '!JndOJ!S '!!in1os ap ~WJOJ qns ~zeaJlS!U!Wpe as
"!9A!PLinfuoo e1e a/\isaoxa Jo1awapa inzeo U! ~O!Jauaq sunnoe '!n1ni400 1n1aA!U e1 ~O!leJW!I !S ~Je1noseA
B!}e1n0Jp 1anse pueiruuus 'a;eoieie1.!POSBJ\ aun!}oe !S aJv ·,asni 1e A!lepas ouuaind un aisa rep 'aqejs
pO!Za61eue e1!1~iapdoJd pugAe ·~uy.Jow !S ~u,apoo aJlU! ~JeipaU.JJalU! aisa ~0!601ooeLUJeJ eaunitov
"J9l9 LI! ~l!qnJOSU! 'LWOJOJOP U! ~l!qn1os unnd 'tsz: ~) ~0001e '(o~: ~) ~de U! ~l!qn1os
'Jewe isn6 no 'sOJ!W ~J~J 'a!nq1~6 qers nes 1;QIB 'auneispooJO!W uaqmd !aun ewJOJ qns 1;lU!ZaJd as
 89S
?UO-g-ueu1µowmew-L i
-fXOlP!l/!P-Pi 'c-1xod3-g'17-(vg) .'?UOUfµOW01P!4!P!X01P!H-Pi-(-) 'ueucuoumn '(180) l?UO:J.IOW!XO
·eu,we1odoos !S euidona :eo !Z!o1eo1e !ile no ~1epose !J eieod euoµowoJP!H
'!Z ad 5w g ~ -g aJlU! asuudna'
pu!!J eunxeui a1azop ;aJeOt!ZOdns ap ~UJJOl qns '1epaJ nes (os) 1eJa1uaJed 'IBJO ~zeaJtS!U!WPB as
·a1es !!l~lP!XOl ~1po1ep ~lEl!W!I a1sa es eaJez!mn rep 'ouuaind A!snmue un a1s3
·~1nosaJo a1e1p!XOl is ~uns~w iseaaoe u1 rap ·~o!w !ew
aun!\oe ap ~leJnp no 'eu!JJOW rnoap ~O!UJatnd iew po pup ap ~o,za51eue aun!toe aJe euouourcipu,
·Jata u1 ~1!qn1osu! '10001e U! ~1!qn1os
naJ5 '(£: ~) ~de u1 ~l!qn1os '1i!U!Wn1 e1 ~l!q!suas 'Jewe 1sn5 no 'sOJ!W t;Jt;J 't;q1e t;u!le1spo eraqmd '1n1eJP!LIJOP
a1saso101 as ·wJOJOJop u1 1i!l!qn1os alJEOJ '10001e u1 ~1iqn1os 't;de u1 m!qn1os unnd a1sa 1i!Jaqi1 ezes
BUOJlOWOJP!H BU!.JJOlUOJP!4!0
HO HO HO HO
·(nipe1ed) Jo1ez!1e1eo ap !,lti!lHOOO pew ~un e\uazaJd U! iau!JJOW eeJ!Zlti!OU! uud !S euuqo a1eod !EW as
'(t;O!U0l80 aitounJ LI! ,aO!IOOOIE !8!lOUnJ eaJEWJOJSUEJl 001 are !!J~P!XO euun
LI!) t;uoµowoJP!4 e1 eonpuoo 'O!LI.JOJO ppe no aJEP!XO uud 'e1seaov ·eu!JJOWOJP!ll!P eunqo as pueo 'eu!1e1d
Jo1ez!1e1eo idaip PLI!SOIOJ ·~om1e1eo aJeua5oJP!ll uud ~U!JJOW LI!P auuqo a1eod as teApap 1saov
'!8U!JJOW 1e JOt!noo1u1 eo '9Z:6 ~ u1 ~O!tnadeJel U! lESnpOJlU! lSOJ v
?UO-g-ueUljJOWl!J8W-Li-fX01P!4-C-fXOd3-g'p '?UOUfflOWOlPflJ!O 'pfpneua '(180) l?UO:J.IOWOJP!H
1ru1uea soraeu tn1nwe1s1s eidnse euruioe no e1uewea1pew '{IX
 P9S
·!au1eqal ez!IOJP!LI uud nes
'(n1pe1ed) JO}ez11e}eo ap saoxa no aJe}eJl uud ~u1apoo U!P ioanp ~lnu1}qo !J a}eod !eW euopooorp.q
tmymw
HO HO
(sooxa) Pd ld/lH
·~LIOLitapoooJp!4!P e1 eonpuoo saoxa LI! n1pe1ed no aJe}eJl
LI!Jd arao 'eu1apooOJP!Ll!P aLI!}qo as '(n1pe1ed} JOlez11eleo ad aJ1z1~ou1 uud ·~u!JJOW e1 ap PU!UJOd
·apoJaw a}1nw iew LI!Jd auuqo a}eod as
~uo-g-ueU!JJOWlf18W-L t--fXOJ8W-C--fXOd3-g'p '?UOUfepoaOJPfl/!O 'euopOC) 'pfpOOfQ '(180) euopoooaprg
·~lBl!W!I alsa es eaJeZ!l!lO A!lOW jseoe LI!P 'a!LIBWOJna sonpord euopounxo
·apOlBJ!dSaJ aisaJdap is aurusueiodrq ~oeoAOJd pew azop e1 ·aJeOl!ZOdns LI! Bw 9-l 1epaJ is ala1qel ap
~WJOJ qns 'aJO g-p e1 Bw m '1eJO 'lW/DW ~n-~ ap azop LI! ("A"! ··w·1 "os) 1eJalUaJed ~zeaJlS!U!WPB as
·1asnl 1e A!lepas
so alSaso101 as nu '.~JnleLI oouo ap 'uamp aue !S !!JOlBJado}sod uamp LI! 01zaB1eLie eo ~l!SOIOJ a}S3
·~lnosaJ:::> 1ew alsa ea}Bl!O!XOl is rep '17~8 e1 ap !n1n11xoJP!LI ~l!JO}ep
e\seaoe 'rnoap ~:::>!UJa\nd 1ew po soaz ap alsa '1au!JJOW aJeo1~1.J~lilase" a1sa ~1Bo1ooewJeJ eaun!}ov
·10001e U! ~l!qn1os naJ5 '(p: ~) ~de LI! ~l!qn1os ·~u1wn1 e1
~l!Q!SUas ·~LI!IBlS!JO ·~q1e aieqmd 'lBJP!4JOIO ap ~WJOJ qns a}saso10J as aieo oiuy;ow lS!uoBe un 0lS3
t?UOJJOW!XO t?UOU!J.IOW!XOJP!H-t I
0 0 HO 0 HO
ldl'H
N/
I
£H:)
:aJeornWJn JOl!!}oeaJ WJOJLIOo '1auou1apoo1x0Jp!Ll!P eaJaqJa!J uud a!J '(eLI!lBld) JOlez11eleo ap ~}LiazaJd LI! 1auou
OW!XOJP!4-v~ eaJeu~BOJP!4 LI!Jd au aunqo 9lBOd as Bl40JJOW!XO '696~ U! ~O!lOadeJa} LI! ~snpOJlUI
 f:JH •
(JeJPfl/lOp) ?UO-g-ueU!JJOWl!JBWfP-n 'g-fXOlP!L/-f:-fXOd3-g'y .'?UOU!JJOWOlP!L/!Pl!JBVIJ-g '(180) uodoiaw
·!aU!WB!lSOZ!J aJeo1.;u.;wase ~!1nadeJal aun!}oe ea.Ae Je ~ ared as eoaieoep 'e1saoe no a1!PnJU! aiemoo !Un!t
-oa1e Jo11e !S !n1nwoone16 1niuawe1eJ1 LI! 'J!IOO ap t;WJOJ qns 'uJa1xa a1saso101 as euopoorxo 'uosun
·a1e1!W!I pt;zm1n aJe eaaoe ap 'euuroiu
!S eo 'a!Liewo1na sonpord iueuieoipaur 1saov ·aJo Pl nnuad 6 o ~ 'o !S t;lBP o nnuad 5 £0'0 tuns eunxeui
a1azoo ·0!100JeLI eo !S !Z ad Bw o~-g O!Za61eue '!Z ad' Bµi g-£ (A!snmue) A!1epas eo t;ze,atu!nqaJlU! as
·t;snpaJ !ew pu!!J ea1e1P!XOl 't;A!lepas !S t;O!Za61eLie eaun!toe a1saJt;W P~8 e1 !nfnl!XOJP!4 e}uazaJd
·10001e LI! f!qn1os unnd '(o t ; ~) .;de LI! i!qn1os a1sa eoaieoep !auopoo!XO 1nieJP!4JOfO a1saso101
as "WJOJOJOp !S fOOOle U! t;f!qn1os 't;de U! l;l!qn10SU! ·~q1e t;U!lelS!JO aieqmd ap t;WJOJ qns l;lU!ZaJd as
suopoopqj
fH:JO
z:H z:oz:H
·ua60JP!4 ap P!XOJad no !au,eqa1 eaJeP!XO
LI!Jd ouuqo as !a 1npugJ e1 aieo '!au,apoO!XOJP!4 e .;om1e1eo eaieonpar uud t;JedaJd as euopooixo
I:JH •
euo-g-uet;fjlOWl!JBW-L t-fXOJBW-~-fXOJPfl/-t?t-fXOda-g 'r
.'?UOUfapo::>OlP!L/!PfXOlP!L/-p t ap Jelpfl/10/:J '(/:JH) ?UOUfapo::>fXOlP!L/!O '1epo::>n3 '(180) euopoorxo
'aio Pl nnuad 5 90'0 !S t;1ep o nnuad 5 lO'O iuns eunxeui a1azoo
"A!snmLie eo 11nw !BW t;1ezm1n a1sa eaeoe ep '!esn1 e t;A!lepes eun!}oe !S aJe 'eauewase ea ·t;u!J.JOW Bw o ~
no a1LiafE?A!4oa pLI!!J t;uopooOJP!4 6w g ~ 't;U!JJOW !S t;U!apoo aJlU! ~Je!paWJalU! e1se ~o,zeB1eue eaun!}O'v'
·.;de LI! af!qn1os aµeo1 pu!!J pnJt;s a1aqwe 'lBJlJBl!q nes
1eJP!4JOp ep t;WJOJ qns a1saso101 as "!!U!wn1 eaun!}Oe e1 t;l!q!SLies 'Ja1a LI! ~1!qn1osu! '!ten1!P !Zpe !S 10001e
LI! t;f!qnros 't;de LI! t;l!qn1osLI! 't;u!1e1spo aJeq1nd nes 'eu!J 'etue e1e1spo ep t;WJOJ qns t;lU!ZaJd as
ieuue: sosieu rn1nwa1s!S eidnse eumioe no a1uawe::>fpaw ·11x
 99S
·ap!O!dO ao!za61eue !l~la!JdOJd aiueuodun no P!UeU!JJOW
isnduroo Joun aaiauuqo e1 sonpuoo 3 !n1napnu e ng'p ao!Jala !!tund asdj ~o lmqelS ne !~S JOl!lBA!Jap
!S !9U!JJOW erruoruis LI! ~JlU! aieo Jo1a1uawa1a !a1ueµodw! eaJ!l!qelS nnuad alenpaJa a1p~1a0Ja::)
•
NYNl:IHOIN aa l.Ly J\IH:la
Ut?jJOWOZUag
auy:JoWOl3
·au!JJOla !S !UeJJOWOZUaq '!UeU!JJOW :ipas !9Jl U! !}ednJ6 !J iod [snduroo !lSaov "lBZ!l9lU!S ap JOSn
!ew !S arduns !eW umonns no rsnduioo !tnu!tqo iso; ne '!aU!J.JOW 1e ~zeq ap mspnu e1 ap PU!UJOd
YZ3.LNIS 30 ll'v'J\1830
·alenu!W!P uruu ao,za61eue a1!J!Snsu1 pugAe 'uodoiaunxoie-j-i !S '!aU!JJOW eaun!}Oe
·t~oap ~sualU! !eW 'po 000 Ol ap a1sa 't1~!za61eue sunnoa !aJ~o e '(uodoieunxoisur-pj) ~uouy.JOW!XOl!l9W!P
c--Q-p~ 's arao aJlU!P tsnduioo !OP ~za}U!S uud inunqo ne !!JOleJoqe100 is Jawwe4piw4os '066 ~ u1
·iz ad 6w 6-£ 1eJo ~zeaJlS!U!Wpe
,·ao!ze1doau e1iun!}oa1e ap asnpord JOl!J~unp eaJ~Jo!1a1..1m nnusd at$ainoo11J! o aieo ad 'eu!J.Jow igoap
iue5Jo. ap 1eµocios eurq iew alS3 ·~oi100Jeu auoitoe !S aJV ·aJo 9-p ap aun!}Oe ap e1eJnp no '98 e1 maw
01eoipeJ !atuazaJd ~l!Jo1ep eu!JJOl:l.J 1goap · O!UJalnd !ew po !9Jl ap pu!!J 'o!za61eue eo ~zeazmln as
'uezuaq 'Ja1a 'wJqJOJ()IO U! ~nqn1,osu!
001e;;.U! ;tgJ~qn1os u~}fld ·~de LI! ~l!Qn1os ~~U!lels~o araqind 'lB~P!l.fJOP ap ~WJOJ qas a1saso:10J as
L99
·e!\neoaJd no leZ!l!ln amqan eaeoe ap '!9U!JJOW e !S so areui ep 1e1 e1 else t;\uapuadap
ards es eelemq!UOdS!P ~SU! '!8U!JJOW 1e lUa1aoxe JOl!nOOIU! un !J e leJ9P!SUOO 8lS8 1n1oueJJOA8l
tole 'aJe!l!q !S a1euaJ !O!IOO 'eursneuman 'el!qeJadou!
uouim) azneo ap aujpmmmu o-JlLI!P 8l!UaAoJd aJaAas uramp eaieuneo nnuad lezmln else 'elseaoe
rnoep po g-g ep t;O!UJalnd !BW rep '!eU!JJOW t;Jel!W!S t;0!601ooewJeJ aun!\oe pugAe '1n1oueJJOAa1
·wJOJOJop !S Jala LI! al!qn1osu! 'oz t: ~ 10001e 'os: ~ t;de LI! 1!qn1os 'Jewe lsn6 no 'sOJ!W t;Jt;J '809 ~ ~
-£ ~ ~ Td no 'aJ01oou! e1elS!JO Joun auuoj qns t;lU!ZaJd as aieo 'leJµel ap t;WJOJ qns elseso101 as
OH
(1e1µeJ)
UBU!J.IOWl!JeW-N-fXOJP!H-£-(-) 1
. /0-f:~BU!J.IOW!!Jew-N-n 'UeJOWOJQ-OAe7 'UBJOWOJQ '(180) jOUl?JJOAa1
'!lSO!W !lS!U06BlUB-!lS!U06e ao 1ense pueuououn, !leApap !lSaoe '>f !!JOldaoaJ ap ~lBJ ~lS!U06e ealBl!A!Pe
pugJlS~d 'rl !!JOldeoaJ ap ~\eJ ~lS!U06elue eauni\oe aJede mnqopp 'mawl!dOJdopp 'l!IB 11eo1peJ no maw-N
!n1n1eo1peJ aannooju] uud ~o leielsuoo e-s 'loze ap muroia e1 ap !!tuanmsqns alSeApd ao eaao u1
·~A!snmue ealel!A!lOB ~zeaJlS~d !S! ~SU! '!Z!O!do !!JOldaoaJ no ~zeauo!\oeJalLI! nu (1oueJJOJlxao)
J!60JlXep 1nJawoz1 Jet '1z101do !!JOldaoaJ no t;zeauo!toeJalU! (1oueµ0Aa1) !n1nueu!JJOW-N-!XOJP!L1-£1e J!60Aa1
1nJaWOZ! aieo aJlU!P 'uauiouueua ep unoaisauie ap t;WJOJ qns t;ZalU!S uud uuqo es !iEAµap !lSaov
OM
·el!nmsqns 1!qeuaAuoo aU!IOU!LfO
-OZ!OJP!l.fBPO-l!ZUaq-z 1eun 'ounjtns !n1nppe eaun!ioe qns 'aaresuapuoo uud uuqo as !!UeU!JJOV\J
.,~mdwoo roissoe e t;0!601ooewJeJ eaun1ioe ~zeatuanuu1 nu ~o l!PaAop e-s aieo
'aoµala !!iund esd!I LI! Je!LfO ·~sualU! ap [msep t;O!za61eue aunnoe aia snduioo iseoa ~o lelelsuoo e-s
't;lU9P!A9
alsa eu!JJOW no areueurase 1nJ~o e 'ueJJOWl!l9W-N 1ode 'ueJJOW uumuap e-1 arao ad O!P!OeJl9l snduioo un
~u1\qo ~s l!SnaJ e !S !9U!JJOW JOl!\eAµap e ~zaiu!s uud aJaU!\qo ap mpoui le!pms e '9v6~ LI! 'aMaJ9
 B9S
OH
N
[:>-zH,:/
1oue1ew-L-ueu!JJowoue1e-pi '9-mew-v-1xo1ew-g-1xo1p14-t-01pfl/f P-6 i '8 t-fxode-g ''/7 -(memewfp-i 'i)v
-(mewJ!do1dop10)-n-f(s) VL 'vg} ep 1e1p141010 ':Jfse6we..L 'xeueidnq 'xe1nqes '(180} eu1JJouaJdn9
"!Z ad 05)f
/OW ~ !S !11npe e1 !Z ad 5w OZ~ -09 ap azop LI! 1eJo ~zeaJlS!U!Wpe as !S A!snmue eo l!SOIOJ a1s3 ·!asn1 1e A!lep
-as !n1npa1a e!}daoxa no a1eJ1uao a1uewpdap Jo1apa1a eaieonper ~U!WJa1ap ~0!1oua1 Ja1a eaJednJ8
ueufJJow-q,i »ei 'v6-mew-n-1xo1evv-c 'xepoN '(180) ueJJoiawoJixaa
·~uYJ01eN
ap 1e1sa1!uew 1ao eo '1S!U05e pa1a !S aJ\f ·a1uaweo,paw eissoe no iao,qo ap ~1epose !!JOleJ!dSaJ !8!SaJdap
eanuexard nnuad 1oueJJOAal !S BU!POJde11v 'eu,ppadalf\J so ao,za61eue no a!}euiqwoo U! 1ezm1n e1s3
"::>!lO::>Jeu lS!uo6e1ue eo 1uap!Ja !eW
po pup A!leW!XOJde ap PU!!J '!9U!JJOIBN aJeo1~u~wase a1sa !n1nueJJ011eAa1 e ~P!601ooewJeJ eaun!lO\f
"WJOJOJOj::> !S Jala U! miqnlOSU!
O!PeJd '(og: ~} 10001e LI! ~1!qn1os naJ5 '(oz:~) ~de LI! ~1!qn1os ·~Jo1o::>u! ·~u!1e1spo arsqind o e1s3
OH
N H
- - I
'HJ=HJ-'H:J
ueuiuouuxcupu; -c-mv-N (-) :(1e1µe1) 10-t-ueUfJJOWJ!J'v'-L
i 'ueµo7 '(180) ueJJ011eAa1
·!z ad 5w s-s'z ap ezop U! ("o·s) 1eJa1uaJed ~zeaJlS!U!Wpe as
·Ja1a U! l!qn1osu! '10001e U! l!qn1os naJ5 ·~de ui l!qn1os a1sa aieo 'leJP!4WOJq ap ~WJOJ
ns 9lS9SOIOJ as ·euy.JOW Jtpap A!pe !eW ~SU! '1nueµOA91 rnoap A!\Oe unnd !BW a1sa snpoid lS90\f
ueu1µowmew-N-fXOlP!H-c-(+) 'ue1owo10 (+) '(180) 1oueJJowa:>e~
·euoxo1eN lOP!JUe eo a1saso101 as arezoperdns ap zeo u1 'aio g A!lBW!XOJde ap PU!!J aunnos
e1eJnp 'eJBJJS!U!Wpe e1 ap emunu 0£-0 ~ ~dnp es-npuejeisui ::>!za5leue 1npa1a '!Z ad 5w ap azop
v-z
1eJa1u1aJed !S ~1ep o nnuad 5w s'v-s: ~ ep azop LI! 1eJo lBJlS!U!Wpe !J a1eod 1uaweo,paw 1saov
69S
£H;)
£H;)--t-0H
o'no
OH
1oue1ew-L-UBU!JJOwoue1e-p i '9-mew1p-v'i:>
-1xo1ew-9-1xo1pfl.f-f-OJPfl./!P-6i '8i-txode-g'p.-(mewudo1dop1::::>J-n-(vL 'vg) '(180) eu1:J.1ouaJd!a
·~tue1ouwos ep eJets o !S ~woA ·~teeJ5 uud ~1se1!uew as arepunoes a1epe13
·aJo g e1 Bw £'0 1en6LI!1Jad !S aio g e1
ow 9'0-£'0 ap azop ("w·!) 1eJatLiaJed ~zeaJtS!LI!Wpe es ·asLialLI! rojuamp eaJew1eo nnuad 1ez!l!1n a1s3
·o!XOl uund eiss !S ~teJapow euoiandsar aratuudep o eonp
-ord ~o 1nfe1ueAe ~lLI!Z9Jd 'ouojstp peJa eeAe e ~J~J 'eLI!JJOleLI rnoep ouuaind !BW '!eLI!JJOW 1e lS!LI05etLie
a1s3 ·aJo g- L ep eLin!}oe ep ~teJnp o pLigAe 'ouuemd oueoj 1eJtLiao O!Za51eLie Lin a1sa BLI!JJOLiaJdns
imtpou~udns
OH
HO)l "Z
'ruvn ·1
Oz:H "£
I~W£(£H;)) 'z
PdlH ·1
(I -
£H;)0;)-H;)
zH&
N
£H:/
·n!LI!wn1e-nm1 ap ~JnJP!4 no aJeteJt uud ~snpaJ e1sa l!LIOqJeo1!doJdopp !n1n1saJ e oiso aaredruf '1eu
-!J Lii "l!LIOqJeoLiedoJdopp ep ~JnJop no ~lel!oe a1se e1seeoe Je! '(~Z!IOJP!4 ap ~1ewJn 'uepouiorq no eJeteJt)
Line.Js UOA a1}oeaJ 0-J}Upd ~JepLinoas ~LI!WB LI! ~lBWJOJSLieJt a1se ~JB!lJ8l BLI!WB 'eJenLI!lLIOO Lii ·~Z!IOJP!4 ap
~1ewJn 'n!ZeLI5ewmnq-~ ep ~JnLia5o1e4 o no aJeteJt LI!Jd JB!lJ9l 10001e LI! ~teWJOJSLieJl e1sa oieo yedru8 ·s8-L::::>
~Jnl~fie1 e1qnp e1 om1e1eo 1eua50JP!4 a1sa e1seoy ·1eApapopLie Lin-JtLI! ~1ewJOJSLIBJl e1se ·~Lioue1nq no
Je1pv-s1a!o a!ioeaJ o-JlLI!Jd aieo 'eu,eqa..1_ ~wpd epa1ew eo a1saso10J as !9U!JJOLiaJdnq ezauns nJtLiad
ienueo eosieu 1n1nwa1s1s eidnse eumioe no a1uawea1pew ·11x
 OLS
·maw 1n1e8!PBJ ioze ap iruuoie e1 juemnsqns eo PUl?Ae '!aU!J.JOW .1nB01eue aisa eupozeial/\l
·~upozezuaq ep eanumuep qns !S mosouno 'uepouiozueq
au!}qo es 8 !n1npp eeJeU!W!le uud ~::l ieieisuo8 a-s !aU!J.JOW e ~JnpnJlS ap e1nwJOJ PLit?Z!leuv
'
1n1nNY:U:IOINOZN:IB IY l.LYAIH:la
·~ue5oupn1e4 ~Jnieu ep PLit?J murud LI! 'aipopeu arepunoas epeJe e1eun ~lS8J!Uew rap '8!Ze51eue eo
eu!J.JOW m8ep ouusind !ew po ep Ol ep A!lBW!XOJde ep eiss ~:) iel~Je ne e8!LI!P empnls ·~1uepuedep ~P nu
~8 1nlde1 ~::l!PLI! so eee::l 'eiuepuadap e1e}nw,ew ad elenpe1e Jo1aluewpedxe [nzeo LI! ~U!J.JOW e1 ~}ueU!lSqe
ep e1ewoidw!s 8l!dpeJd ~s l!qede::l '!8U!J.JOW 1e ouuoind lS!uoBelue un !J e l!PBAop e-s snduioo lSa::lv
OH
·!1e}ewe 'deo ep uamp ·~woA ·~1eaJ5 'JeJ !BW 'eaJ~de iod erepunoas epeJe 88
'8!U!J.JOW lS!uoBe 1e!tmd eis3 ·e8e!pJe8 !Un!}::leJe JOllB nes ::l!PJB::lO!W mrru
-:)J8JU! 1nlUaW8l8Jl LI! ·~u!J.JOW e1 mq!SUasJad!LI !!lUeped e1 !BWnU !S ~}uapnJd no lBJlS!U!WPB a,nqeJJ_
·e8!Jpeds e1e1opelJe LI! !S !!W!U! 1n1eA!U e1 !!Lin!SeJd
eeJalSaJ::l PLil?::lOAOJd '!aupozeluad a::l!Jpeds eouueuipouieq asraxpe epaJe eJe 1n1oueµolns ·znqe ruiued
~snpeJ !8W i1nw 8l8l!l!q!UOdS!P 0 eJe !S ~lBl!W!I aise JOlBJ!dSeJ !n1nJlU8:) !!J~Wpdep 8!l!JBde ~:) 1nfBlUBAB
~lU!ZaJd rep '!8U!J.JOW e1e no el!qeJedwo::l tuns !n1n1oueµolns e sunnoe ep BleJnp !S eeJe1elsu1
·aJo p-£ ~zeeJnp aieo 'e!ze51eue ~zea1elSU! es aJeJlS!U!Wpe e1 ep emuuu 09-0£ ~dnp
JB! '("w·!) 1eJelueJed ~zeeJlS!LI!wpe es ·!eU!J.JOW eJeornu~wese p~z!mn !S ~::l!Zafi1eue eun!}::le eJV
·!}enl!P !Zpe LI! ~1!qn1os eis3 ·Jele
'WJOJOJop 'joooja LI! ~1!qn1os naif ·~de LI! ~l!qn1os ·~u!IBlS!J::l ·~q1e aiaqjnd ep ~WJOJ qns ~lU!ZaJd as
·!n1nueµo1eAe1 !S !n1n1oueµ0Ae1 1e ::l!mnqopp 1nfio1eue eis3
HO
I
£OH
(Je1µe1) ueuiuouuxounu !P-P i 'r-mewmnq
-opfQ-N (-) .'/OfP-Pt t-ueu1µow-(mewmnqop10)-n '1ope1s1el\ '1ope1s '1ope1ow '(180) 1oueJ.101ns
·au!J.JOl8 ep ~l8U!WJ8l8P B!Zefi1euelde10Jnau LI!P eaJ!UaAaJ nnuad !S m:) '!aU!JJOla
1e lS!Uofielue ao lBZ!l!ln PLI!!J '!euoxo1eN eJeornu~wese eun!}::le no onoorau lS!uoBelue un 9lS3
 ·8pn11ns ppe ap n!paw LI! O!lOZe
1nppe no !S ~opaJ airuop no e!toeaJ ~p nN ·!teApap !S ~U!JJOW ap es eaJa!tuaJaJ!P l!WJad arao areojno ap
a1!!ioeaJ ap !S !LI!1eo1e !Z!XOJP!4 ap !!in1os u1 es eaJezmqn1os ap aJeornzunds~J a1sa ~0!1oua1 eeJednJE)
0JOl!Z!Oleo1e !e !IBJaue5 !!A!lOeeJ no eJEl!d!OaJd
ap !!ioeaJ ~p !S a1!qn1osoJP!4 urues ~zeewJoJ eu!ooze1uad 'JB!lJal ioze ep in1nwo1e ~l!JOlBO
·eu,ooze1ued ~11nzeJ 'rupos ap ppa
!n1n1euoqJeo etuezeJd LI! ·~ua1nq-z-maw-z ap ~mwoJq no alel!lawep !aupozelaw eaJelBJl uud '1eu!J LI! '!S
(uneJg uox T e!toeaJ) ?Z!lOJP!4 ap ?iewJn 'uepourorq no eJBleJl uud ioze ep [ruuoie e1 ?lemewep elsa aieo
'eLipoze1a~ as-npU~UJJOJ 'O!JP!4WOJq ppe no aJBleJl uud meZ!IO!O a1sa etseaov ·eU!P!J!dOJP!4BJlall!ZLieq-z
aunqo as 'rupos ap ?JnJP!LtOJoq no aJaonpaJ uud '!odv ·maw ap ?Jnpo! PU!SOIOJ ioze e1 ?l!nmsqns
1!qe1eaJd LI! lSOJ e so ~dnp '?O!Jn~:uawoue5Jo ~JnJop o no aJelBJl uud 'l e!i!ZOd LI! ?l!nmsqns alse
aieo '?LI!P!J!dmaW!P-f £ e1 ap PLI!UJOd ?ZBaZ!1eaJ as !S adela !aJl aundnsard !9LipOZBlLiad BZ9lU!S
"?de LI! a1!qn1os PLI!!J urues alsaoe 'lBJlJBl nes lBJP!4JOp 'lB}OBI ap t;WJOJ qns alS9SOIOJ es
·(££:~) Ja1a LI! !S (z~:~)
WJOJOJop '(g ~: ~) 10001e LI! ?l!qn1os narf ·~de LI! ~mqn1osu! '?LI!lelS!JO 't;q1e aiaqmd o eo ?lU!ZaJd as
HO
ueuousozuea-i '9-1xo1p14-,z-mew1p-6'g- memew10-Nz-sp .'10-g-upozezueq-£-oueJew-g 'z
-(f!UeJnq-z-mew-£)-£-mawfp-ii '9-sp-01p1qexeH-g'g'p.'£'z'i 'upn1e1 '1e1µo::J '(180) eu1::>ozeiuad
·t;o!za51eue
sunuoe ~lLielJodw! no !ieJlSazu1 ~sep t;lseaoe LI!P rsnduroo BA!i~o eiuezard uio« 't;zeawJn eo erao Lii
'!UBLI!JJOW e1 !S eo aunuoe !Seaaoe t;wpdw! lOZB ap muroia e1 ap 1n1eo!PBJ 'poaLin ·6
!S g Sl!!l!ZOd LI!P !98 1epads LI! '!n1nueµowozLiaq JOl!lLianmsqns ?l!JOlBP 'JOl!UBU!JJOW nes !aU!JJOW JOl!lBApap
tnzeo LI! rnoap uruu !ew ?0!601ooewJeJ eaLin!toe t;zeatuan11u! ioze ap inuroie e1 ap !n1n1eo!peJ eJnleN
UUJJOWOZU:)8
 lLS
(Je1pf4wo1q) 10-g-upozezuaq-t;
t;{:)y,e1aw~'z-(maua1-z)-c-mew1p-ii 'g-01pr4exaH~'g'17t'z'i 'ue4d1eN '(180) eu1:>ozeua:j
·qe1s ~)!lOUd!4 paja 9JV ·~1eJO 9JE?JJS!U!WPE? ~dnp ~tuinuS!QO
i;r{poJd nN '90!J9W!WOU!J.JOW J!SOIOJ ne aieo iao e1 feJAas ap WOJPU!S un eoOAOJd 9JB0d ·iau!J.JOW
1e qeis 1s1uo6e1ue a1s3 ·1au!J.Jo1eN e aeo ap ~Je!dOJde sunnoe ~JaJuoo !! l!1emawip 1n1uanmsqns
·5w 09£ ep ~O!Lil!Z ezop !S~dap e ~J~J 'aro v-£ e1 5w 09-0£ (o:s !S 'A'!) 1eJa1uaJed
aJO p-£ Bl 'ow 00~-gz ep azop LI! JE?JOBI !S JE?JP!4JOp ap ~WJOJ qns IE?JO ~zeaJJS!U!Wpe as
·uoxoreN nes JBP!U9Jl!J91"J
a1saso10J as 'aiezoperdns ap zao LI! 'JOP!JUe e8 ·JeJ aµeoJ igoap ·~o!4!Sd nes ~O!Z!J ~tuapuadap sonp
--OJd nu rep 'eu!J.JOW !S eo 'JOJBJ!dSaJ mmnueo eareuiudep aonpoJd ·ao!JOOJeu ao,zao1eue a11e e1 !S e1seaoe
1 !S eo areui ap 1aJ e1 a1sa O!U!J.JOW d!J ap aiepunoes apaJa Joun !9!\pede e}uappu1 ·1eJa101 euiq !ew
sa P!W !BW azop e1 ·a1nu!W 0£ A!JE?W!XOJde ap a1sa !aupoze1uad 1e ~wse1d LI! aJ!l~rnwnfu! ap 1ndw!l
·~u!JJOW ap 1e11ns ap ow o ~ no a1ua1eA!l.Pa pu!!J ~tue1sqns 5w gz 'ansnsu; ~Jseaoe aJe areo 1ao pu!!J
~DOA91 1nJaWOZ! '!9U!J.JOW 9JBl!W!S !J~Z!l!Jn !S aun!}Oe pugAe 'O!U!J.JOW JS!U06e 1e!}Jed a1sa eupozeJU9d
·o!Jaoe ppe LI! ouoprad ppe PLI!SOIOJ 'rupiuua rupau, LI! 'orzaq-opioe aoeJ as ~A!JBJ!JUeo eaJeuiwJaJaa
OH
OH
~JtlZ!(:)!:)
.___
Z(£H:)):)=H::)cHJ.18 '£ JSH
o l 'OcH 'z
0
NJ.18 'l
UU!P!J!dOJP!l{lUl~ll!ZU~s-z UU!P!J!dt!l~W!O-t'£
:tr )0)
. oo;J-£H_·
----11-J-SU_N_'_Z
- 2JAH 6AH I£H_:)_
lNJ-'H3, !::i'H'm--0-o:i'H 'l e1 'H~ N
£Hj
£L§
·ao!}OOJeu Bl !atuapuadap 1n1uawe}eJ} U! 'eUOX019N !S ao 1aJ e1 }!SOIOJ a1sa iO arad ag
'Jo1azop e ~1epeJ6 eaJa}saJo uud euuqo as '6w v sp 'aJau1taJ}U!
ap 111enzn ezoa ·o,za61eue ao ejas !!Jl1Z!l!ln eaJel!W!I l1PUewooaJ ao eaao ·aua6ou1on1e4 aiepunoas
a1apa1a Jede pew azop e1 ·ow ~ ap 11zop o 11zeaJ1siu1wpe as oiza61eue 1oa1a sunqo e nJ}U8d ·~6un1 1ew
111eJnp ap rep '1au1ooze1uad a1e no !i111apd0Jd 1sea1aoe pu~Ae 'ouueind ouoorsu ts1uo6e1ue un a1s3
/
/
OH
uepowozueq-L '9-fXOJPf'4-,z--mewff)-6 'g-mewudo;do1010-z-s10 :10--e
--upozezueq--E;-oue1ew-g'z-J!1eWfP-tt 'g--0Jpf14exeH-g'g'-p'S'Z't-(/!1eWJ!dOJdopf:J)--E: '(180) eu1:>oze1:>10
·e1a1saoe aJeo1
-11u11wase pu!!J 11oiza61eue eaun!toe '1auiooze1uad 111e1d0Jde 1101w140 t1JnpnJts no snduioo un a1s3
OH
·11u!J.JOW ap 1e11ns 6w o ~ no 111ua1eA!4oa 11zop '6w t£ 11zeaJ}S!LI!WPe as ·1poteJado1sod aJaAaS
!S aleJapow rojuamp eaJew1eo nnuad l!SOIOJ PLI!!J 'lS!LI06elLie-}S!LI06e d!l ap projdo 01za61eLie Lin 0lS3
OH
I
I
H
teuouneoueieus uouepo--f:-{J!-t i-upozezueq--E;-oue1ew-g 'Z
-mewfJJ-tt 'g'S-fXOJPf'4--8-0JPf'4eXeH-g'g'-p'S'Z't-(Stt 'sg 'CJZ)l-i-(+) '(180) tem1saw eUJ:>OZeUOJ.
·116Lin1 1ew ~leJnp ap alsa !S apadaJ
ap imsep aJede 1npa13 ·iz ad Bw Oh:~ ('A'!) 1eJalLiaJed 1• szud 9-p LI! aleziµedaJ !Z ad. 6w Ol ap azop
LI! 1eJo ~zeaJlS!LI!wpe as ·iaLI!J.JOW e rnoap ~O!UJatnd iew alsa !8LipezoLiaJ e ~01za61eLie eaLinitov
·Jala LI! 1111qn1osLI! '10001e is ~de u1 ~uqn1os alsa leJp14ruoJq ap ~WJOJ qns etuelsqns
/e.JJl.Je:J sosieu 1n1nwe1sts eidnse eunfj:Je no e1uewe:Jfpew ·11x
 vLS
'ouprurcp !n1nppe e}uazaJd u1 'omla 10001e no leO!J!J8lSe else lel1nzaJ 1nppe Je! 'l!Jl!U !P~dnJfi ez!IOJP!4 001
aJe pueo 'rupos ap !!JnP!WB E?iuazaJd u1 ·~ipad!lOZE? no l!Zuaq ap [unueto earesuepuoo uud au!iqo as
·alUE?lJOdW! !BW l1nw ao,zaB1eue !l~lapdoJd ~pasod ~o juedoosep
a-s rap 'o!l!1owseds 1nJapeJeo eipnls as ! e nnuad ~lE?Z!l8lU!S lSOJ e (eu,ppadaV'J) euipnad 'IE?!l!LII
·lJnos dun; · aJaqJa!J e1 aJ!z1~ou1 uud unduroossp as nu
aseoda amin1os JB! ·~1!nUS!QO ~JnJeJadwa1 et m!qe1s a1sa eU!P!l8d ·Jala u1 ~l!qn1os naif ·100::>1e u1 ~l!qn1os
't;de LI! t;l!Qn1os alJBOJ a1se 'leJP!4JOp ap t;WJOJ qns 'SOJ!W ~Jt;J 't;u!J 'i;q1e t;u!le1spo eraqind o a1s3
·o,powsedsnue eo indsouj e1 ~l!SOIOJ 't;o!zafireue aunnoe
no 'niduns O!U!P!Jad!d JE?Apap un a1sa BLI!P!l8d ·!aLI!JJOW e1noa1ow LI! !S a1sasi;6aJ as !9U!P!lad anuonns
U!P sued o 'esusurase ea ·!aU!dOJJe e1noa1ow jso, e !8U!P!Jad !a1noa1ow ardnse JOl!J~1a0Jao eau!fiPO
tmgmw
HO
amxoq1ea-p-ufp11ad1df!uaJ-v~mavv-i
1n1nppe te a11na 1n1a1s3 '1JUfpf1adavv 'u161ewv '1eso100 'unue100 '1e1awao '(180) ~U!P!tad
3NIOl~3dldllN3::f (\:;/
·01e 'l!UElLI9Jl\1' 'l!UBJU9Jns
't;P!WE?Jado1 .areo aJJLI!P 'ao,zafi1eue apa1a no ~LI!P!J9d!d ap !lBApap !OU Joun eaJaLI!iqo e1 snpuoo
ne !8U!P!l9d anuonns LI! a1enpa1a a::>!W!40 ~P~P!J!POV'J ·eLI!P!l9d eise asep 1a1saoe 1n1ue1uazeJdat1
·!aLI!JJOW aJeornLI~wasE? t;O!ZafilE?Lie aLin!ioe no isnduioo 'au1ppad!dl!LI8J ~zeawJOJ
as '8 mmapnu eaJBLI!W!la uud ·~o JE?rnJe ne mmueuourozuaq aimonns e1 aJ!A!Jd no e1enpa1e empn1s
'
13NIOIH3dld IY IJ.YAIH30
ueµowozuaq-Ltg-1xo1p14-,z-maw1p-v6'vg-{J1do1d-i-(l!ozuaqo1onf:-J-d)-~]-z '6ZZ ~-·a· 1
SLS
·eu!P!lad H}8ap !A!Pe !ew po lap A!lBW!XOJde iuns '!XOUO!dOJd usnduroo 'joze ap [nuroie e1ieJaJ51n1eo!P
ap a!}:::>unf LI! ·~p ieuo!znpuoo ne APP3 !S uassu.er Je! ·~unq 17w ~8!ZaQt~ue aunuoa o ~U!WJa1ap !XOl!:Jet.
'!aU!P!lad airuonns U!P ixoiaqrec !adrn5 eaJ!noo1u! ~:) l!Jado:::>sap ne !!JOle~pqt:?IP:J !S uasusr 'n!ZJt;U~ll\l·,,. ·'\
'lUaA:J8JJ ~leiu1nqaJlU! !S BU!µOW ;,giua1eA!4:J8 8lSa eu~p!~~q
0o
'aun!}oe e8 ·~u!P!lad e1 rnoap oiuoreo msnduioo e11eiunu0Jd !ew :::>!za61eul3 pa1a mun e!i!Jede ~U!WJa
·~U!JJOW e1 eo a!i!ZOd !SBaa:::>e U! :J!l8WOJe 1npp ad eiaw B!l!ZOd U! l!XOJP!4 p~dnJ5 !8U'n aareonponut -
'.~W!ldO ~O!Za61eue
sunuoe ~W!JdW! ~u!ppad!dmaw- ~ mmsnduroo e v e!i!zod LI! Jalsa !S l!UaJ rojadruf eaJezase -
:~o!za61eue eaun!i:::>e eonpai 'npp0Ja1a4 '1!481eJe '1pe '1!481e '1oze no l!W~J-v !adnJ5 eaJ1noo1u! -
.eo pumqe1s '!8U!P!l8d
aJeoi~u~wase ~JnpnJlS no Jo1a}ue1sqns erdnse p~paJa:::> 1enpa1a ne uueumeuog !S qa1s!3 'S£6 ~ u1
·!aU!J.JOW e eao no
m!qeJedwo:::> aun1}:::>e no a}ue1sqns !OU ap eaJau!}qo nnuad aJe:::>a1d ap pund un l!nmsuo:::> e BU!P!lad
·~iU!nUS!qO sonpord lUaA:J8JJ ~l!SOIOJ alSa ~:::>ea ·aJE?Ol!ZOdns
ap ~WJOJ qns ·1epaJ nes 1eJo !Z ad 6w oo ~ ~09 aJlU! ssuudno azop LI! 'aJapue.:J ap alBU!WJa1ap aia:)
!S !!JOlBJadolsod uamp ·a~)!leda4 !S a~)!l!JJau a1P!IO:J LI!P asueun eouseds ejuamp LI! ~zeaJlS!U!WPe as
·qe1s :J!lOUd!4
un !S a1s3 ·aseA 'u!1sa1u! 'Jain '!!4UOJq ad ~A!Pe PLI!!J ·~doJ101n!:>snw ~:::>m1owseds aun!i:Je !S aJV ·elseaoe
rnoap ~leJalOl euiq !ew else rep 'eu!J.JOW rnoap ~sua1u! uund !ew ~:::>1za61eue eunuoe aJe eU!P!l8d
BU!PHdd.ION
H
I
(NI
~ Pd/ZH
SHZ:Joo:.) SH9:)
:)ZH-:)ZH-D
~H9:JlfD--N~
:)ZH -:)ZH -1:)
·~u,we-(uama0Jop-l)-s!q-1!zuaq-N awnue !S ~\ue1sqns ~me no !8 aannooju]
lBOJa:::>u! e-s eaa~rn ap ·~lue:::>!ZaA onusind a1sa Bl!J8d!1oze eo 1nfe1ueAezap ~lU!Z8Jd ~po1aw ~1sea:::>v
I
1e.11uao sosieu fn1nwa1sfs euine« aunfj::>e no a1uawe::>fpaw ·11x
 9LS
:w~UO!tuew !9U!P!l9d !e !l!PnJU! !!leApep 9JlU!O
'9J9U!\~UlU! ap ~zop 'elnU!W 0£ e1 6w s'o [ode 'e1eJeue6 !9!Zelseue eeJeu!tqo
Bl ~U~d fSw v-e 'A'! ~zeeJlS!U!WPB 9$ ·~le}Uelod e!Z9lSeue U! !S 9!Ze61euelde10Jneu U! l!SOIOJ 9lS3
·uoxo1eN ep aransiunupa uud leJeoeJlUOo lOeJe 'e!teJ1dseJ ~wpdea ·a1eJeue6
Jo1eo1zef31eue !S J01ao1ida1omeu eeun!toe ~zeetuelOd ·o!UJelnd 1eJlueo O!ze61eue un else eurpuadouaj
tlU!PIJ;)dOU;;).:J
HO
OHjtHJ'H?
N
'H1JOOQH9J
·eu,ppedoua::1 ewJOJ eA ·~on11eieo eJeua60JP!lf uud 'lel1nzaJ 1nJe!pawJalU! '(LP!UUeV\I a1toeeJ) ~uoue1oleoe
1s 11P!Lf9p(eWJOJ no 'iesuepuoo else arao ·~u!P!ledJou e1 ep eiseurod snduioo !nlseoe ezelU!S
(1e1p141op) amxoq1ea-p
-ufpped1d11uaJ-p-(J!doJdlfU8J-S-fX01p14-c)-i 1n1nppe 1e am1e 1n1e1s3 'eu1p11edo '(180) ~U!P!Jadoua.:1
HO
'aunuuu arepunoes
pugAe 'eU!JJOW igoep ouuemd 1ew 01za61eue un 9lS3 ·loze ep uioie un-nuud 1eu1 ep eleJedes juns
e !S 11ua1 e1adnJ6 epun '1!UelU9:::J e1 eAJasqo aleod es 1eu!P!l9d !!JnpnJlS e 11l!nUS!qoeu eJeO!J!POW o
"!!lie !S '~A!Pe 1ew po g ap (omdoJdOU!WBl!U9J 1nlBA!Jap) BU!POU!W!d '11A!lOB !BW !JO p ap BU!P!J9(!U\f
U!P!l9d rnoep A!PB 1ew po £ ap else l!leua1 1nlt?Apep ~o aied as ·!n1nsnp0Jd e ~0!601ooewJeJ eeun1toe
~O!J!SUelU! 11401eJe adruf 9l!J9J!P no maw !!J11dnJ6 eaJ!noo1u! JB! ·~01za61eue aaunuoa nnuad uindo else
ze ap muioie e1 lBSele 'maw 1n1eo1peJ else wno ·01w iueruusqns un ~o leuo1tuaw e-s 1ue !!W!lln u1
"!9U!JJOW a1e L-9 a111t1zod U!P uoqreo ep !!WOlB ep ~lednoo aso no ~JBl!W!S a1t1zod 0-JlU! 9lS9 v..J9lS9"
ue1 aieo U! 'ieu1µow aJBOll1U~wese e1teJn6yuoo o aJe ixouoidord 1nleApap eo 1nldBJ lB!LI!1qns e ae1
 LLS
t)H •
OH
~N)
I
£HJ
?Ufpf1adfdf!UOfdo1d-p-mew-i-(11ua11xo1pf4-£)-p]-tap 1e1p141010 '(180) euopuueqoray
·!z ad 6w ov-Ol ap azop LI! (os) 1eJaluaJed l1ZeaJlS!U!Wpe as ·l1µnos !ew alsa aunuoe ap eleJnp
· Je! 'apadaJ !ew umu l1zea1elSU! as 1npa1a '!aLI!P!lad aJeornul1wase aun!\oe no O!Za61eue un alS3
·(Lv: ~) l1UOlaoe '(£: ~) WJOJOJop '(L: ~) 10001e u1 l1de u1 l1l!qn1os 't;q1e l1U!lelS!JO aJaq1nd
rz: ~)
'Hf~~:X:J'H
DH· l_J N
I
£HJ
(1e1pftfJop) 1ou1ptJed1d-trJ!UaJ-p-mawfp-~'t-(+) ap 1eoued0Jd 'muasfN '(180) eu1p0Jdemf
·aJO 9 e1 6w Qg-gz
algo 1eJo !S !Z ad 6w ooz l10Seas~dap nu es aieo azop LI! (o:s nes 'urt) 1eJaluaJed t;zeaJlS!U!Wpe as
·!aU!P!l8d aJeOl~u~wase sunuoe no O!Za61eue un alS3
"WJOJOJOp !S Jala U! t;l!qn1osU!
'(og: ~) 10001e U! 'ts: ~) l1de u1 ~1!qn1os ·~u!lelS!JO 'l1q1e aiaqmd ap l1WJOJ qns l1lU!ZaJd as 1nlBJP!L1JOl8
:leJSOJ nes leJP!4JOP!P U! BWJOJSUBJl 8leOd as rode areo 'rupos
ap ppa leuoqJeo ap t;\uazaJd u1 1ouela ap rupaui u1 'l1U!ppad!d!XOlaoqJeo-v-1!ua1-v !S l1JnJopma-(1!ua1
-ou,we-d)--tj aJlU!P !a!toeaJ auun LI! euuqo as ·5g5 ~ U! {10!lnadeJal u1 l1SnpoJlU! lSOJ e BU!P!J81!UV
O!f!XOqJe~-p
-u1p11adfdf!UeJ-p-[me-(1tue1ou1we-p)-zl-t 1n1nppe 1e 01me 1ma1s3 'eunue; '(180) eu1p1Ja11uv
 8L9
H
I
~'H:::>'H:::>-0 N-OJ-'H:::>'HJ (1
'H9J'H:::>'HJI;) y
N
~Hz;:)O::Y,.,. "9:)sH
© rK)
I
N
DH - (.,,
'H'JOJIJ y
sH9J-NH
·f!ueJua.:1 ~l1nzaJ mal!UaJ-Z ap ~JnJop no O!LI!P!Jad!d !n1nJoze eaJe1!401e uud '1euy u1 ·(p1eo e1 ~Z!IOJP!4
ap ~lE?WJn 'uapouiorq no aJeJeJJ) LineJg LIOA e!\oeaJ PU!SOIOJ lemawap alsa O!LI!pµad!d 1nlOZV "l!UO!dOJd
ap ~JnJop no ~le1pe aJsa ~leJ1nzaJ ~Jepunoas eu!WV ·n!LI!wn1e-nm1 ap ~JnJP!4 no ~snpaJ aJsa aieo 'UJ!LIOS
~zeq) aLI!lawoze !aLin eaJeWJOJ no 'eLiopµad!dmaw-N no !aLI!l!LIB earasuepuoo uud aunqo as 1nf!LIBlLia.:f
"ZL6 ~ LI! ~O!lnadeJal LI! snponui JSOJ v ":)!U!P!J9d!d !n1nlOZB ~l!JOlBP O!ZBq JapeJeO ~lU!ZaJd ·10001e LI! !S
(op:~) ~de LI! ~l!Qn1os '::>!Jl!O 1nppe no !n1nl!LieJUa.:::J aares aJsaso101 as ·~LI!IE?lS!JO ·~q1e aieqmd o aJS3
HOO:)-z;H:)
i
HOO:)-:)-OH •
- i
HOO:)-<-H.J
(1e11p) gp1weuedo1d-{J!ufpfled1d-p-(l!JaJ!ua1-z)-il-N-/!Ua::J-N '1euowe1e41 'azew!lqns '(180) 11ue1ua::1
(3NIOlt:l3dldONlllN\f) 30111N\f(8
·6w o~-g ap azop LI! ·~1epaJ nes ~leJaJuaJed ·~1eJo a1eo ad ~zeaJJS!LI!Wpe as
·iaLI!JJOW 'aJeOJ~u~wase ~o,za61eue aunuoa aJV ·~de U! ~l!Qn1os ·~u!IE?lS!JO ·~q1.e a1aq1nd o a1s3
 6LS
(JBJJP) IJP/WBUO/dOJd
-11ue;-N-{J!Ufpf1ed1d-p-[f!Je-(J!uen-z)-zl-i-(mew1xo1ew-p]-N ep 1e111J 'e1ue;ns '(180) nueiuains
·aJeJlS!U!Wpe ~dnp lB!PaW! areda 1npa13 ·~5un1 aun!tOe ap ~leJnp pu~Ae 'P!O!dO O!Za51eue un ais3
"lBIBXO ap ~WJOJ qns aisaSOIOJ as
:J!f!XOqJe:J Ufpf18dfd-p
-(l!J8J!U9J-z}-t-{OUfWB{{U8J-(lfdOJdOXO-t)}-p-f!J8W-e /n/npf:Je /B :Jfm8W /n18JS3 '(180) f!UetUaJ01
·!nfnl!ueiua::1 aJeornu~wase aisa aun!toe ap eieJnp rep '!aU!P!lad
!S !aU!JJOW aJeornu~wase sunuoa no piordo O!Za51eue un ais3 ·og6~ LI! ~o!inadeJal LI! snponui iso, v
(1e1pf LJlO/:J) IJP!f!U euo: dOJd-[/fpf)edf d-p
-(mew1xo1ew-p-{f!1e- (l!-t-u!Joze11e1-z-oxo-g-me-p )-z]-tl-N 'uepdetJ 'e1ue;1v '(180) 11ueiua4dr~
·~pun;oJd a,za51eue o suuqo as e nnuad (ropuedoirj no iepose) a,za51eue1da10Jnau U!
!S (a1eJaua6 ao!za1saue no 1epose) ~leJaua5 e!za1saue u11ueAnfpe eo l!SO!OJ aisa iueureorpeui 1seov
('w·! nes
·A·!) 1eJe1uaJed ~zeeJlS!U!WPB as ·~O!lOUd!4 ounnoe eJe nN ·uoxo1eN no ~1e1nue !J a1eod aieo ·~ien1ueooe
9lJBOJ a!JOlBJ!dseJ arsaidep aonpOJd ·(e1nu!w gp) ~lJnos eisa eun!toe ep e1emp ~SU! ·~u!JJOW ap ~snpoJd
eao igoap ~O!Watnd !BW !JO ep 09 ap e1sa 'P!deJ ~zee1e1su! as !n1n1!ue1ua::1 e ~O!Zafi1eue eeun!tOV
fe.JJU€KJ sosie« 1n1nwe1sts euinse eunfj~e no eiueuie» paw ·11x
 089
?UO-£-ue1de4ou1p11ed1d-<J
-11uejfp-p'p.]-1p ep 1e1p14101a '?uopped1d11ue::J 'uopewed 'uopfdUe::J '1euoa10 '(180) euoued!d!a
·iz ad 5w g ~ ap azop
LI! aJaAas rojuarnp eaieuqeo U! ~1ezm1n PU!!J '!9U!JJOW e eso no aJeornu~wase ~o,za51eue aun!}oe aJy
·i}enl!P !Zpe !S ~de U! ~l!qn1osui 'WJOJOJop is uazuaq
·~uo1aoe 'ma ap 1e1aoe LI! 00 ~ : ~ ~1!qn1os ·~µowe nes ~u!le1spo 'a!nqm5 qejs nes ~q1e aieqmd o a}S3
?U!fOZepfW
-1zueq-z-11uo1do1d-£-[/!Pfled1d-p-(11do1d11ueJ!p-£'£-oue1a-£)-il-i 'u1pof5me ' ( 180) l?P!Wl?Jl!Za9
·o!U!JJOW d!l ap ~tuapuadap
aonpoJd ·aJapaA ap p~Jnq1nl 'f!µaA 'eumsueiodiu '!!Jn6 eaunp~osn 'aA!lS95!P µ~Jnq1nl ap E?!}µede ~U!WJa}ap
'8NS 1e iueuiudap pa1a ne pew a1azop '.aµo1eJ!dsaJ ersardap sonpord uosun 'eU!JJOW rnoap O!XOl uund !ew
e}s3 ·a}noe uamp a}1e !S rsoueo 'a1euaJ JOIP!IOO '!!JO}eJado}sod asusun .rojuamp eaJew1eo nes eaJenua1e
nnuad a}saso101 as .aro g ap PU!!J aun!}oe ep eiamp '6w g~ ap azop LI! ("A'! nes ·w·!) meJa}uaJed
aJeJJS!LI!wpe ~dnp lE?!paw! ~zea1elSU! as eiza61eue '.!aU!JJOW Jornu~wase pa1a no O!za61eue un a1s3
'HNOO()
'H9J lN
I I
SH9J-J-ZHJZHJ
I
NJ
f!1JfUOJ!Jnqf!U8jfp-z 'z-(f!pfled/dOUf pfl8df d-, p-f!OWeqJe::)-, p)-p
:?pfwexoq1ea-, p.-[u1p11ed1q-,p 'il-(f!do1df!uepp-£'£-oue1a-£)-, i 'ue/OPfl!d 'JO/Opfd/Q '(180) l?P!Wl?Jl!J!d
3St:l3/\IO 3NIOlt:l3dld (8
· !a!za1saue
!tonpu! nnuad }ua5e so !S ~te.Jaua6 B!Za}saue LI! }UeAnfpe eo lE?Z!l!Jn prordo O!Za51eue un a}s3
V81ln38'v'V\IHV:f 31V\llH~
 ~BS
·~seo!oAaue a1sa es eaJeµ~dapu! Je! ·~1nz~os
~O!JnadeJaJ aJeo1eA aJe euopeieuiozj ·~uope1awoz! no oeiseuie LI! ~uope1aw pu~rnnzaJ 1eu!J U! 'ruzau
-5ewma ap umuiorq e}uazaJd LI! 'aua,zau5ew-oue5Jo !!}oeaJ !aun sndns eisa l!Jl!UOJa1eAOU!wemaw!p-p
-l!UaJ!P-tl [ruauroz: ·10JJad ap JaJa U!P !J~Z!lelS!JOaJ uud !JeJedas !J JOd ueurozi !OP !a8 ·1n1!JJ!UOJa1eA
-ou,wemaW!P-V-l!UaJ!P-tl PU!!J !a!}OeaJ 1e redpupd msnpord 'paWOZ! !OP ~i1nzaJ pueo 'rupos ap !!Jnp,we
eiuazaJd LI! 'uedorcorop-r-ouuuejueunp-z no !n1n1!Jl!UOJaOel!UaJ!P eaiesuepuoo uud sunqo as
·o,waoeJ msnpord !ewnu ~zea}u!nqaJJU! as rap '!A!Pe ondo ueurozi LI! epups aieod as msnduroo
'ouisunse uoqreo ap !n1nwo1e ~l!JOJeo :g) ~de LI! ~l!qn1os 'Jewe 1sn5 no ·~u!leJspo ·~q1e aJaq1nd
too ~
flUO--t
-ue;de4J!uepp-p'p.-ou1wemew1p-g ep 1e1p14101~ 'uo61e1u1s 'eu14do100 'f!UOpfW'rl '(180) euopeiaw
'
yNo-C-NY.ld:IH :.a l.lYAIH:la
·ow 09 'araouzodns
ap ~WJOJ qns ·1e1oaJ nes 'Bw 00~-9L ap azop LI! 'leJo ~zeaJJS!U!Wpe as !S ao1za61eue !J!Snsu! SJ\;/
'oueunu !n1nppe esras LI! ~JeWJOJSUeJJ iode a1sa aieo ·~U!P!J!dOU!We-(1!dOJdoz!
-OU!P!Jad!d-~)-l-l!UO!dOJd-N pug11nzaJ 1eu!J U! 'aJO g ap dW!J 8o0l~ ap airuaredurei e1 aJ!Zl~OU! !S
~O!UO!dOJd ~PPP!4Ue no aJeJeJJ uud ·~u!P!J!dou,we-(1!d0Jdoz!OU!P!Jad1d-~)-l e1 ap PU!UJOd suuqo as
·pL6 ~ LI! ~O!JnadeJaJ LI! snponut JSOJ v
£H:)ZH::)0:)- N -H:)-ZH:)
YQ £H:)
I
flp1weuedo1dJ!Ufpf1fd-z-N-[ma-(J!UfPfJad1d-i)-z-maw-tJ-N ap 1e1ewn::1 'J!1a61'rt '(180) weJ!dOJd
"('A., nes ·o·s) 1eJaJUaJed nes 6w o ~ ap azop LI! 1eJo ~zeaJJS!U!WPe
as ·aJaAas !S aieJapow rojuamp eaieuneo LI! J!SOIOJ '!auopeJall'J aJeo1~u~wase aun!toe pugAe 'piojdo
~!za61eue un aJS3 ·(g: ~) ~uoJaoe '(g' t: ~) 10001e '(op:~) ~de LI! ~l!qn1os ·~u!1eJspo ersqmd o a1s3
teuueo soraeu 1n1nwe1sts eidnse eumiae no a1uawea1paw ·11x
 lBS
undordorojo-g uedordoro]o- I
-OU!WR{!l;:)W!Q-(:
·OU!WRJ9;:)W!Q- I
I:)
I
£H:)-H:)-ZK)
£H:)-~
£H:)/
:n!UOW!U81!l8 ap LIO! mun 1n!p8WJ8}U! U!Jd uadordorop-z
-ouuuejueunp-j LI! as-npUt?WJOJSUeJl e1saoe 'rupos ap umpuue e\uan1JU! qns muedordorop-j.-ouuue
-maw!P-l t;JaJns o areo ad !apawo1ne1 t;1po1ep t;zeewJOJ as 'sns !ew !leUO!\uaw 'uaurozt !OP !88
·mu!we !ew e-s
umo ednp 't;1nzt;os t;o!1nadeJe1 aJeo1eA no repunoas snpord 't;uope1awoz! !S ~uopelaw U!P leWJOJ oeiseura
un el1nzaJ eA 1eu!J U! 'aue1zau6ew-oue6Jo 1a1\oeaJ ealu1eu1 t;Jedas es nu uaurozj !OP !a::> ~pea
tmopuiaw
0
I
SHZ::)-::)
I /9:::>SH
oI "-9:::>SH
£H:::>-H:::>-ZH:::>
£H:)-~
£H:::>/
JsilW'H"::i +I
~!UU!Ja(l:?AOZ! lPl!UOla[l:?A uedordorojo- (
!n1np!~B 1nt!ll!N -OU!WB{!laW!P-t-I!UaJm-z'z -OU!WU19aw!a-z (!ll!UOla~B[!UaJ!O
+
£99
:n,zau5ewma ap ~JnwoJq no aJe}E?Jl uud ·~ue,zau6ew-oue6Jo a!}oeaJ o ap ~1ewJn ·~u!IOJJOW
no (!auopelaV\l ezsnns LI! Je!pawJa}U!) !n1n1!Jl!UOJa1eAowoJq-v--l!ua1!P-l'l aarasuapuoo uud euuqo as
"WJOJOJOp 'IOOOle '~de LI! ~l!qn1os '~U!le}S!JO ·~q1e aiaqmd ap ~WJOJ qns ~lU!ZaJd as
(leJP!4JOp) ?Uo-c-ue1da4J!UaJtP-P''J7-0Uf/OJJOW-9 ap 1e1pfLJJOf::J '?uoze1daH '(180) euoxopeuaj
·(+) n !n1nJaWOZ! awnue !S ueuiozi nned !ao U!P emun !ewnu ~zeaJo}ep as ~O!Za51eue eaun!}ov ·~1noa1ow U!
ouisunsa nnuao eal!OP 1e mun eaJeWJOJ e1 eonpuoo l!Zuaq 1eo!peJ un no l!UaJ 1eo,peJ mun eaJ!noo1u1 -
'.P!O!dO 1nJ01da!:>aJ ad
euopeiaur exy e ap 1n10J aJe l!UaJ IE?!:>!peJ ea1!0P 1e-ap 1a!:> ~!::> aied as ·a1enu!W!P iuns a!:>!Bo1o!:>eWJeJ a1µ!sns
-u1 !a aJ}U!P emun eaJeµ~dapu1 uud Je! 'ao,za61eue !!l~l!A!Pe uessoau tuns l!UaJ !leO!PeJ !OP !ao -
:~!:>!Za61eue eaun!}oe uruu ~nu!W!P eoiuoieo !!J~dnJ6 esraonper -
auoptnaurozj
'.!auope1aw e ~!:>!Za61eue ea}Bl!A!Pe LI!P e1 %99 ~1sa1!uew aieo '!auopelaWOZ! eaJeWJOJ e1 eonpuoo uoqrao
ap uioie uuoieuun e1 'loze ap !n1nwole upaA 'uoqreo ap muioie e1 ap maw !P~dnJ6 eaiesejdep -
:~qe1s !ew ~oiz
-a61eue aunuoe no ·~uopelaWJou e1 sonpuoo ~O!l!4!:>1e eusieo ad ap maw !n1n1eo,peJ eaJeµ~dapu1 -
'.U!tuaw as ao,za61eue a1µ!sns
-U! (BU!IOJJOW 'euipuadrd 'eU!P!IOJ!d 'xa) P!P!O !leO!PBJ Joun earsonpomn uud '.!:>!Za61eue !n1npa1a e!}µedS!P
e1 onpuoo !SOU!wn10A !ew p!fope !1eo,peJ no ioza ap muioie e1 ap maw !IBO!PeJ !OP Jo1ao eaJ!noo1u1 -
'.!A!PBU! U!A9p 'JJ!40S
azeq Joun 1n!pawJalU! uud '!!J~Z!P!O euun LI! !S mqels tuns nu !auope1aw !e !}emawap !!leAµap -
:~o lelelsuoo e-s ·~0!601ooewJeJ es esunuoa !S !auopelaV\l e ~1empnJlS e1nwJOJ pugz!1euv
·~Jn1eu aouo ap
aJaAes rojuamp e '1eJaua6 LI! '!S !!JO}eJado1sod rojuamp sareuneo nnuad ~zeatu!nqaJlU! as euope1av.J
·0!1oud!4 a1sa nN
'!9U!P!lad a1e 1~oap asua1u! uund !ew rep '!aU!JJOW a1e rnoap asualU! !E?W tuns (~woA ·~ieaJ5 'auoiandsar
arauiudep) aiepunoes a1apa13 ·~lBP o nnued Bw 9~-9 aJ}U! asuudno tuns a1azoo .aro p ~zeaJnp
!S ~IBJO eaJE?JlS!U!WPB ~dnp a1nu!W 9p e1 !S (os) ~1eJa1uaJed eaJE?JlS!U!Wpe ~dnp emuuu 9 ~ e1 aJede
O!Za61eue 1npa13 'O!XOl !BW rep 'BU!JJOW rnoap O!UJa1nd !BW IBJlU90 O!Za61eue un 9lS9 euopelaV\l
·euopelaWOZ! ~l1nzaJ 'uedordorop-z-ouuuejneunp- ~ !n1ruawoz! ~l!Jo1eo
1ei1ua:> sosseu 1n1nwa1s1s eidnse auntJ:>e no eiueiueo; pavv ·11x
 (1e1p141op) 10-i
-uexe4oppmew-ou1wemew1p-z-(J1ue11xo1aw-w)-i 'ggz 3 'uo1qew 'u1dsp~ '1ewe1..L '(180) 1opeweJJ.
•
10NYX:IH01:>1:> :10 l.lYAIH:IO
·1z ed 5w OL ep ezop LI! '1eJo ~zeeJls1u1wpe es ·~neJnp ~6Lin1 ep ~01ze61eLie eLin!}oe eJ't/
·eJemeoe ep ~leWJn '!eLiopelell\J - (+) eeJeonpeJ LI!Jd sunqo es
·~de LI! ~1!qn1os ·~LI!lelS!JO ·~q1e aiaqmd o elS3
1e1e~e1oue1de4-~
-J!UeJfp--p '-p-( ou1wemewto)-g-(-) ep 1e1p14101~ '1ope1ewme~e11e7 ' ( 180) ~e~aoe 11pe~aw0Aa1
·Bw ~a-g ep ezop LI! '1eJo ~zeaJl
-S!LI!Wpe es ·azneo 8l!J8J!P ap 'aJaAas 'alnoe rojuamp eeJew1eo nes eaienuaie nnuad ~1ezm1n 8JS3
·~snpeJ !ew l1nw pu!!J ealel!O!XOl 'eLI!JJOW igoep ~O!UJelnd !ew uruu ~O!Za61eue sunuoe aJ't/
I!ll !UOld{tlA
-owo1q-t-I!UdJ!O-z'Z
 :Jfl!XOqJe:J-p
-iudeze-u i-J!UeJ-p-mew-i-01pf4exe4 1n1nppe 1n1e1seJ!J3 'euepez 'ut61eued '(180) eu,zetda4oi3
·aJo v-l ap 1eAJa}U! e1 '6w 00~-0l ap azop LI! ("w·!) 1eJa}UaJed ~zeaJ}
-S!U!Wpe as ·ao,uoJo !S a1noe roiusmp eaJew1eo nnusd 1e1u!nqaJtU! pu!!J ·~o,za61eue aunnoe aJ\/
·~de LI! ~1!qn1os ·~u!le1spo araqtnd eo ~lU!ZaJd as aieo 'teJP!4JOp ap ~WJOJ qns a1saso101 as
HO
gu1deze-Hi-01p14exe4-{J!uepxo1p14-w)-c-me-c-mew-i 'p!Jdew '(180) 1ou,zetdaw
'
YNld:IZV :ma l.1YAH1:1a
·meJo e1eo ad lBJlS!U!WPB pu!!J '!!JOteJado-1sod a1noe uamp
U! retu!nqeJtU! a1s3 ·~1s!uo6e1ue-1s!uo6e ~lX!W a1eUA!PB PUS?Ae ·~o,za61eue aun!}oe no snduion
H~~
£HJ-N
H-- 1y
£H;:)/
I
#
HO
1ouexe4opp-(J!zuaqfxo1pf4-w-oufwemew_fa-v)-z-sp-(-) '(180) 1opeweJ!:>
·(!ue ap 9L sised) P!UlSJS?A e1 !S ~ue,ueJoeJ}U! eurusueuediq ·~0!1eda4 'meuaJ
~tuap!JnSU! no !!Aeu1oq e1 ~tuapnJd no !n1n1opeweJ1 eaJeJ}S!U!wpe ~puewooaJ as 'eauawase ao
·ao,za61eue Jo11e
eaJ!SOIOJ !S !ntn1opeweJ1 !!J~JlS!U!Wpe e ~O!PO!Jad eaiedruanu; ~puewooaJ as ·~1eJnp ~5un1 ap 1uawe1eJt
mun [nzeo u1 ·~tuapuadap eonput a1eod ~l!6un1aJd eaJeJtS!U!Wpe ~o aiad as ·~tuau!1sqe ap mmurorpurs
e!t!Jede au!AeJd nu aoaJeoap ·~u!JJOW ap e1uepuadep e1eueosJad e1 iuerunsqns ao ~puewooaJ es nN
·!z ad 5w oov eoseesedsp ~s amqan nu ~O!Ul!Z ezop '.!Z ad 6w oo~ 1epaJ !S !Z ad Bw oo~-09
arno ("A'! '·w·! "os) 1eJa1uaJed '!Z ad Bw 09 ap azop LI! 1eJo ~zeaJlS!U!Wpe as ·ao!UOJo !S emos 'ateJa
-pow !S aJaAas uamp U! 1ezm1n ·~1eJ1uao aun!toe no 'ouueind O!Za61eue pe1a no 1uaweo!paw un a1s3
·~de U! ~1!qn1os 'o.rsi-osr Td no ·~u!1e1spo araqmd 'teJP!4JOIO ep ~WJOJ qns a1seso101 es
=
ienueo sosseu 1n1nwe1s1s eidnse eun1Joe no e1ueweo1pevv ·11x
 99S
·a:::>!UJalnd !ew a1a:::> LI!P eun !S 'JU!JJOpua e1edpupd pu!!J 't}Jel!nl!d
epue16 U! pew !lt}l!}Ue:::> U! 8lSaSt}6 as 'urstuefuo !n1n6aJlU! ardnse '(aJO p-£) t}leJnp t}6un1 ap !S eU!JJOW
upap ~P!LIJalnd !ew po ap Ol ap ·~p!za61eue aunuoe no 'eu!JJopua-g alsa i6-i9 1nluawfias -
'.a!WJaµad!LI !S 8lel!A!SaJ6e ap lll!lOSU!
a!}el!6e ap aJels o aonpord rep '•iP!Za61eue aunnoe aJe nu arao 'eU!JJOpua-A. alsa LL-ig 1nluaw6as -
'.t]luezm4:::>ueJl ounnoe t}qe1s !S pugAe '(rn6 'deo) mmdioo a1e areouadns !Lin!6aJ
aJ!Wnue e1 t}Jel!W!I 'aJeorn:::>aJJ ·a,za61eue t}Jeosn sonpord aieo 'euy.Jopua-u aisa 9L-i9 1n1uaw6as -
'.:::>!U!JJOW d!l ap !lt11apd0Jd no 'eu!leJa:::>ua-1aw a1sa gg-ig 1n1uaw6as -
:1ansv 'uistuefuo LI! 1e!}uasa
10J pugAe lUawBas aJe:::>a!J 'a:::>!J!:::>ads a1uaw6as eJaq!1a a1eod 'JA!Pa1as aJe1uawfieJJ uud areo 'Jel!nl!d
mmuouuou anuoruis LI! 'JlS!Xa au!leJa:::>ua a1sa:::>e t}:::> 1n1deJ t]}uap!Aa LI! snd ne a1enpa1a a1!Jt1la:::>Ja8
·a1e:::>!lJO:::>qns a1eJqaJa:::> a1!!Je U!P
'au!leJa:::>ua ap pnrn1e 'a1e1oz! jso; ne aieo ''Ju!1e1a:::>ua-1aw e}uaA:::>as euneepiojuj l!S'J6 e-s eJOJt}:::> anuonns
U! aua5opua a:::>!Za61eue a1ap!1dad!1od iuns (t}ua5opua eu!JJOW e1 ap aU!AOJd eanumuep) a1au11Jopu3
·aJaJnp e1 1euo!}owa msundsei
!S ig:::> '!!JaJnp !a!}da:::>Jad eaJap~ps aieuun eo pugAe '!lnW!lS !lie e1 sundsei eo a!J 'P!lO:::>Jeu JOl!lS!Uo5e
e}uazaJd LI! a!J a1eJaq!1a !J iod a1au!IBJa:::>u3 "!Z!O!do rojuoidaoar a1pnsn1!s ap eaJese1e uud 'P!U!JJOW ms!uo6e
::mj o areo LI! 1a1 !Se1a:::>e LI! ipaJnp !n1ns1ndwi eaJal!WSUBJl e:::>!J!POW jod a1au!leJa:::>ua ~:::> aied as
eu!IBJa:::>ua - na1
na1 - 9Lld - AIE:> - Al8 - JAl - H
BU!IBJa:::>ua - 1a~
1a~ - 9Lld - AIE) - AIE) - JAl - H
"!!JaJnp earadaorad puempoui '!:::>!U!JJOW !!JOlda:::>aJ no ~zeauo!}:::>eJalU! a1a '.!!JllU!dS eAnpt]W
!S 1eJqaJa:::> 1ni4:::>unJl '!1ezeq !!U0!16ue6 LI! !li?lLI! a1nJt]de au!1e1a:::>ua a1a1edpupd iuns eu!1e1a:::>ua-na1 !S BLI!IBJ
-a:::>ua-1a~ ·:::>!U!JJOW d!l ap 8f!l~laµdoJd a1eo1 ne !S iuo Bl A!Snpu! 'a1a1ewiue a1eo1 e1 osasef as aU!IBJa:::>ua
t}nop a1sa:::>v · .. llU!IBJa:::>ua-nar· nes .. 'Jupnar !S .. 'JU!IBJa:::>ue-1aw" nes .. 'JU!uo1aw" :ap!1dede1uad t}nop LI!P
l!n1~:::>1e alsa • .. u!IBJa:::>ua" uumuap 'JopeJ 1sa:::>v ·aa:::>eido !l~1apd0Jd t}pesod aieo 't]}uapadxa ap Jo1e1ew,ue
1nJa!aJ:::> LI! 'ua6opua JopeJ mun etua1s!xa iuedoosep e aieo muiud lSOJ e sa46nH '!Jt}la:::>Ja:::> roissoe
pupeo u] "'J:::>!Bo1o:::>ewJeJ es eaun!}:::>e !S !atue1sqns e t]:::>!W!L1:::> eiruonns aJlLI! JOl!!lBlaJ eaJ!l!Qe1s nnuad 'JLI!lnJ
ap t}po1aw o putuaxep e1sea:::>e ''J:::>!za61eue aun!}:::>e n:::> e}ue1sqns ap Jo1po1de:::>aJ e a:::>!JpadsoaJa1s !!Jt}6a1
eJdnse !!Pn1s 1enpa1a ne Japi{us !S sn,uaJal · uOW!S !Ode 'i L6i LI! !!JOleJoqe10:::> !S U!a1sp10E:> '1a11sv
·polda:::>aJ ap 1anse
Joun eaJpado:::>sap e1 snpuo:::> e JOl!lS!uo6eJUe !S aa:::>e!do Jo1a:::>!Za61eue eaun!}:::>e U! llleJnpnJlS !S 'J:::>pa1s
a1e1p!Jpads ap 11eu1 peJB !nun !a}ua1s!xa eaJeJ1suowao ·pn1nsa} a11e !S Ja!aJ:::> LI! 'po1da:::>aJ nes 'a:::>!Jpads
pn:::>o1 'JlS!Xa 'J:::> e!znpuo:::> e1 snpuo:::> ne a1enpa1a a1!J'Jla:::>Ja:::> a1eo1 ·a!}nq!JlS!P ap a1auawoua1 ap a1eBa11uns
aJe:::> !S P!U!JJOW !!JOlda:::>aJ ap a1e6a1 1uns a1eJnpru1s P!lS!JapeJe:::> a::> ez!:::>aJd 1od nu a1enzn a1apo1a~
"WS!UBDJO U! JOI !8!}nq
-!JlS!P nes a:::>!1aupo:::>ewJeJ JOl!l~lapdoJd 'Jl!nqp1e a1sa a:::>,za61eue a}ue1sqns Jo1a1paJ!P eaun!}:::>e a1saApd a::>
ea a::> LI! 'JlS!Xa aJe:::> Jo1atuaJaJ!P ea1e1pofew t]:::> aJed as ·Je!aJ:::> LI! !lU8lS!Xa P!U!JJOW po1da:::>aJ Joun e}ua1s!xa
ap a1eBa1 1uns P!ZaB1eue JOl!}ua6e e aun!}:::>e ap 1nws!ue:::>aw n:::> t}Jn1~fia1 LI! a1enpe1a a1!Jllla:::>Ja8
3Nll'v';j3QN3 IS 3Nl;jHOON3
"!Z ad po p-£ ap '6w 09i
ap azop U! '1eJo t}zeaJlS!LI!WPB as ·(1eweq0Jdaw 't}U!J!dse) a1uawe:::>!paw a11e n:::> 1epose nes Jn6u!S 'azne:::>
awaJ!P ap a:::>!UOJ:::> !S a1n:::>e a1paJnp LI! 1etu!nqaJlU! '!8U!P!lad aJeornu~wase t}JnpnJ1s n:::> sndwo8
LBS
·uaJ!XOdOJdJOU ap ~WJOJ qns ~1euaJ a1eo ad lBU!W!la !S lBO!J
LI! 001 aJe eaJEZ!IOqelaW JB! 'IEU!lSatu!OlSE5 !n1npBJl 1n1aA!U e1 nqrosqa JOSn alSa 1nuaJ!XOdOJdOJlXao
·aJapaA ap p~mq1nl '!!}eupn1m.i 'deo ap uamp
'J!1ap 'a1eu,wopqe uamp 'a!}Bd!lSuoo ·~woA ·~1eaJ6 ·~1ea}awe uud ~lSaJ!UBW as aiepunoas a1aloa13
·eJOlsaoe a1e aluesaJdap Jo1aloa1a aaieumsuj
001 aJe aoareosp '10001e no nes 8NS erdnse aluewpdap aluaweo,paw al1e no eaJapose ~lel!Aa a!nqaJl
·~leJapow !S ~Jeosn aleusuatu! ap .iojuemp eeJaleqµJoo nnuad alsaso101 as 1nuaJ!Xodo.:1doJlxao
·ao!laJ!d!lLIB !S aJeolewe11umue 'ao,za61eue al1e no le!oose nas Jn6u!S '!Z ad
ow oov ap ezop !S~dap as e ~J~J '!Z ad po v-£ ap 6w gg ap azop u1 1eJo ~zeaJlS!LI!WPB as ·~tu!nUs!qo P!U
'euoiandsai aiaurudep onpord nu '!auopelalt'J aJeornull?wase ~O!Za6teue aun!1~>e ne prufi!s a1aqwv
·es eaJ!SOIOJ puglIW!I Blseaoe '!n1no!XOl e pew !i~mueo LI! eaJez!mn
ap aleooAoJd amteo!XOlur u1 aJamxolap ap jueureojpeui eo alsaAJes ·,auopelalt'J. [noo] LI! ·~uyJow ap
!lUapuadap !!lLiaped e1 eJeU!JaJlU! ap 60Jp so l!SOIOJ alsa O!lOOJeu d!l . ep !lfi!lapdoJd rojeqejs ~l!JOlBO
·~uolaoe !S WJOJOJop '10001e u1 (!qnros alsa rep ·~de u1 1!qn1os U!JAd aµeoJ alsa snduioo lSaov
'leuo11nsua1!ltBU-l ap lBUO!dG>Jd ioueinq-z-maw--£-l!UaJ!P-G' ~ -OU!WBl!l9W!P-V--~( +) ap ares ~O!Pe 'U9J!XOdOJd
-onxep ap ieuo11ns-l-ua1eueu aisa ua1!xod0Jdo4xap ap 1nie1!sdeN ·iel!sdeu ap ~WJOJ qns !S ~zeazmin as
·uazuaq !S Ja1a u1 l!qn1osu! ·~uo1aoe
'WJOJOJOp '(g' ~: ~) '10001e '(£'o: ~) ~de U! ~l!qn1os '~Jewe ·~q1e ~U!le}S!JO areqind 'leJP!LJJOP ep r;_!WJOJ
qns eisaso101 as 'LS6 ~ LI! ~o!lnadeJel LI! snponui lSOJ e !n1nua1!xod0Jd 1e J!OOJtxap 1nJaWOZ!OaJals
- OH
L)H •
0'H::)-~-?- 2HJ-NZ('HJ)
£H:JZH:)0:)6 £H~
(lBJP!4Jop) 1ouemq-z-f!uepp-z 'i-mew-e-ou1wemew1p-p-( +)-(Cle 'sz)
no a1uo1d0Jd 1n1nppe 1n;e1s3 .'ue1nqou1wemew1p-p-mew-e-1xouo1d0Jd-z-f!ue110 -z 'i-( +) 'a1se6exed
'a1se61e1s10 'N uoNeQ 'uo111eo 'a1se61esoa 'a1111eJU'r1 (/::JH) eueqdlfxodoJd '(180) uejpcodordonxeq
3883/\10 1t1n.L8nHJ_Sno 30101d0 381Z38Tv'N'v'
·aJepLinoas apaJa ap 9l!Sd!I
!S eoeo!Je eo,ze61eue Joun eaJe110Azep !S eeJeAowoJd e1 e1nfe ~s eurs.ueoeui roiseoa e ereredo ap mmpour
eaJe6e1a1u1 eo puaieds ·~1uapuadap !S ~}aeJa101 ap roieueurouej e '!a!za61eue !P~1eisu! epeousd LI! 001
ne aieo rojessoord eaJa6e1a}LI! PU!A!Jd eidsouoo !OU e1 sonpuoo JOA a1el1nzaJ a1seoe ~o 1uep!Aa 9lS3
·t;}uapuadap !S ~tueJa101 eonpord jod atue1sqns a1saoe ~o iansuoureu e-s 'eauawase ea
·esualU! aµeoJ
ao,ze61eue uisnsu; no epudad eunqo irund ne-s !Z!O!dO rojuoideoar !9!}ounJ !S urruoruis e '!a!za61eue eaJao
-nput U! JOI !n1n10J e 'Jo1eu!JJOpua e eo!W!40 !!JnpnJlS eaJa1seouno uud ~o lBltlJB ne aie11nzaJ alsaov
 BBS
"!Z ad
6w oov e1 ~ugd szop LI! ("w·!) 1eJaluaJed leJlS!U!Wpe O!lOOJeu O!Za51eue paJa no iueureorpeui un alS3
L)H •
·,z ad 5w oz-g ap azop U! 1epaJ !S .("o·s "urt) !Z ad 6w Ol~ 1eJaluaJed
·~lep o ruiusd 6w Ol !S~dap e ~J~J 'Guo g ap 1eAJalU! e1 6w o~-g ap azop U! 'leJo ~zeaJlS!U!Wpe as
·(aO!leda4 !S aO!l!JJau al!IOO 'pJeOO!W ap lOJeJU! 'Jaoueo 'ao!ieda4 '!!JOleJado-lsod uamp)
ao!JaJpad ao,za61eue ai1e e1 a1aqaJ nesns esuann Jo1paJnp 1e O!leWOldW!S 1nJuaweteJl U! alsaso10J as
·(aJeJlS!U!Wpe ~dnp ~Jo o ap dW!l Jed e1 eats es emqan 1ntuaped) ~l!Bun1aJd ~O!lels
-ouo eumsusiodrq aonpOJd ·uoxo1eN ap ~leJeoeJtuoo ·~lueµodw! euoiandsar aieunrdep aonpOJd ·~qe1s
~O!lOUd!4 eunnoa !S aJe '.eu!JJOW igoap ouuaind !ew po !0Jl ap O!Za61eue un alsa tnP!WeJOWOJtxaa
( oiurcoar)
P!unuomo.[Jxaa P!IDBJOW
:opµel ppa
no !ntnO!waoeJ eaJefqnpap U!Jd euuqo as 1np,weJowoJlxaa ·~u!P!fOJ!d no !Ode !S l!UO!l ap ~JnJop no ~ze~lBJl
as leJedas 1nJe!pawJalU! '!ntno,waoeJ eaJau!1qo nJiuad ·!teJedas !J iod aieo usuioz; !OP pugi1nzaJ '!!l!ZOd
~nop U! oiuedord 1npp eoepa ateod rupos ap iunpuua eaun!}oe qns leWJOJ O!laoe1!uaJ!P !n1nt!Jl!U 1nuo!UV
·uedoJdOUUOJJOW-l-OJOIO--~ pugWJOJ ~zeaZ!P!O as O!U!IOJJOW 1nleApap e,aJ~O eiuanlJU! qns 'rnpos ap
!!Jnp,we eiuazaJd LI! ·~u!IOJJOW-(l!dOJdoJop-z)-v no O!laOel!UaJ!P !ntn1puu eaiesuepuoo uud suuqo as
·(gz:~) ~de lJl ~f!Ql;lJOS '~l.1!18;lS!JO ~Jaqtnd 0 'J!DOJlXap !nlnJaWOZ! 1e leJµe1 ap ~WJOJ qns 9lSaSOIOJ as
voun3ovViJciv.:131ViJ1Ho
68S
"!Z!0!10 !!lS!U06e1ue 1nAe ne-] iueuodun
10J un 'upms a1saoe u1 ·po1daoaJ a~ aJe6a1 ap ea1euu!Je !S t;0!601ooewJeJ sunuoe-eotuqqo t;JnpnJ1s !a!tetaJ
ardnse upms Joun l!nqp1e !J a1eod piordo roideoai 1nwa1s!S ardsap a1ua1s!xa JOl!!tewJOJU! ea1e1pofev-J
"!!J9Jnp eaJe1npow U! a1ueµodw!
aoi501o!Z!J !!tounj ne JOI !!JOldaoaJ !S iua6opua !!Z!O!do t;o !n1n1deJ eaJaoa1atu1 t;l!q!sod pugot;J uoideoai
!9Jl !lSaoe nnuad '!uaoopua 1zue6!J t;tuap!Aa U! [snd 1so1 ne 'eauawase aa ·po1daoaJ ap undnqns eAa1go
!S (g '>t 'rt) uoideoai !aJl itezpapeJeo iso; ne !Z!O!dO uoideoai JOt!t!JaJ!P Jomtoun1 eaJa6a1atu1 nJ1uad
13Nl.:H::f01/\1 IV l..LSIN08'v' ..LN'v'
·aA!leomuwasau iuns arepunoes a1a1oa13
·t;up!dse 5w 009 no
}epose nes Jnou!s ('A"! "urt) 1eJa1uaJed ow 09 t;zeaJlS!U!Wpe as 't;Jn1eu aouo ap !!JaJnp eaJew1eo nnusd
1ezm1n a1sa :1e!paw! arada 1n1oa1a 'ap!deJ !a!tqJosqe t;l!JOlea ·,auueuaJpeJou !S !aU!UOlOJas '!aU!Wedop
eaJe1deoaJ t;q!4UI ·t;~nnadeJal U! snponut iusoai ap imsep 't;teJ1uao aun!toe no O!Zao1eue un a1s3
I:)H •
N
£H:J/
c
(leJP!4JOIO) ~upozexozueq-g 'Z-[H 1,]-01p14e11e1-g 'g 'p. t-J!UeJ-1,-mew-g 'uednav ' ( 180) wedo.iaN
·a,uewOO!XOl nes t;tueJa101 eonp
-ord nN '!Z ad po pap ow 09 1eJo !S !Z ad ow OOP e1 t;ugd azop U! (os "ur] ''A'!) 1eJa1uaJed t;zeaJlS!U!Wpe
as ·a1eJapow !S aJaAas rojuamp eaieuqeo nnuad 1ezm1n pu!!J 't;O!UJa1nd t;O!Za61eue eunuoe aJV
·t;u!1e1spo 't;q1e araqmd 'leJP!4JOIO ap t;WJOJ qns a1saso101 as
(leJP!4JOIO)
a!f!xoq1ea-1,-uexe4opp-E-ffUeJ-J,-OUfwemew1p-z 1n1nppe 1n1e1sem3 'ue101e;\ 'ae11ue~ '(180) eU!P!l!l
·1eJo !S ("o·s '"A'!
''W'!) 1eJa1uaJed t;zeaJlS!U!WPe as ·aJaAaS uamp U! 1ezm1n PU!!J 'alS!U06e1ue-a1S!U06e !J!SnSU! aJv
I
I

ce~:J H
I
1o-c-ueaepopfaozueqoue1ew-u 'g-1gew-v'g--01pfqepo-z /,'VJ,/, 'o /, '6'8'L 'g 'g-oufwe-OC 1,-{-) '(180) eu!:>ozaa
soA.Jeu 1n1nwe1sts eidnse eun1Jae no mueiue» pew ·11x
 06S
·pnrnJnweJl 'pnrnsJ~A 'pnleJ5 uud ~1seJ!Uew es asraxpe emloeect
·epdoJd ~0!501ooewJeJ eun!loe o ~l!OJexa nu euoxojeu 'rude U!P JOl!lBApep
!B !lS!U05e1ue !lie ep asnpord e1s!uo6e epeJe Joun e nes rude U!P JOl!lBApep etuesqe u1 ·epo1eJ!dSeJ
aisardep ~zeefBlSU! es nu aieo nnuad A!lOW '!eU!JJOW eJeornu~wese ~imepdoJd eJe nu BUOXOIBN
·~tueu!1sqe ep 1nwOJPLI!S esuepap e1eod eoaieoep 'eJBJlS!U!WPe e1 ~iuepnJd aundun es
eO!leW!WOU!JJOW ep !iuepuedep !!lOe!qns e1 ·e1ewJou !e!lBJ!dSeJ eaiauuqo e1 ~ugd (5w v ep ~O!W !BW e!J ~s
amqan me101 ezop) e1nu~w pup eJeoe!J e1 fiw v'o ~zeeJlS!U!Wpe es eo!1ew!WOU!JJOW no e1noe emteo!XOlU!
u1 ·!e!iBJ!dSeJ eeJeZ!IBWJou e1 ~ugd 'ainuuu ~nop ep a1eAJelU! e1 '6w ~ '0-90'0 ap azop 'A'! ~zeeJlS!U
-!wpe as 'a1eJepow !!JOlBJ!dSeJ !!J~wpdap !eun mzeo U! 'a!Bo1o!ze1saue u1 ·ea1seoe ap asnpord !!JOleJ!dsaJ
!!J~wpdep ea.JeJeoeJ1uoo nnuad Jo1ao,1aw,wou!JJOW !S !eU!JJOW 1e O!Jpeds lOP!lUB ea, e1s,aso10J es
'.Uf! 9JBJlS!U!WPB ~dnp eJO s'z !S ('A'!) ~1eJe1ueJed aJBJlS!U!W:PB ~dnp emuuu
0£ ep a1se sunnoe ap e1eJna ·~ne1adeJ eJeJlS!U!WPe ~dnp ~iueu!isqe ep epeJe ~1seJ!Uew nu 'eeuawese
aa ·eu!JJ01eu rnoap ~A!PB !BW po L ep e1s3 ·~o,ze61eue eunuos aJe nN ·aonew!WOU!JJOW apaJa aonp
-ord e ~J~J !Z!O!do !!JOldaoaJ ad ep eu!J.Jow ~zeese1dea ·!eU!JJOW 1e rnd 1s!uo6e1ue un e1sa euoxo1eN
BUOXO{BN
,.O OH
l:)H •
?UOUfµOWOlpfLf!PlOU-fXOlP!L/--Pt -me-N ap
JelpfLflO/:J .'?UO-g-ueUfjlOWfXOlPfL/!P--Pt '£-fXOda--vg':P-me-n ap 1e1pfLflO/:J 'ueaJeN '(180) l?UOXOfl?N
Hind l.LSINOOV.LNV (\:/
·!eU!J.IOW !!lS!uo5e1ue-i1s!uo6e !S .. und" ms!uo5eiue e1 eJ!A!Jd no e1ep eAerno e1uezeJd uio» ioudeo 1seoe u1
·~1nu ~oeSU!JlU! 9lBl!A!PB no !Z!O!dO !lS!U05e1ue
!U!ind osouno es '!iBO!J!lU9P! !lS!U06e-1enJed !S !Z!O!dO !lS!Uofie ep 1nJ~wnu no e!ie.Jedwoo u1
·~l!O!J!P iso; e e1s!uo6e !i~1epd0Jd ~J~J !Z!O!do !lS!uo5e1ue ep eaiuadoosep 'porni!wsueJlOJneu po1deoeJ
!lie ap ~ie,:j ·g !S >I !!JOldeoeJ nnusd ~A!lBO!J!Uwes e1e1!u!Je aie 'eu!JJOIBN eo 1eJ e1 aieo 'euoxo1eN lSOJ
e ·~lX!W ~oasU!JlU! e1el!A!Pe ~O!P~ 'e1s!uo6e epeJe juadoosap ne-s aieo e1 lS!U06e1ue P!O!dO 1nW!Jd
'!Z!O!dO uoideoai ep esep !9Jl a1ao ap ~ieJ eJew ap 1n1sep
e1e11u!JB eJe eu!JJ01eu ~o l!l!qe1s e-s 'srud u1 ·e1s!uo6e1ue-1s!uo6e 'eixuu !i~1apd0Jd pugAe eo !9U!JJOIBN
eeJezpapeJeo e1 snpuoo e eo eeeo ·~lS!uofie 1e!imd aun!ioe !S eJe aoaJeoep ' .. rnd" 1s!uo6e1ue un e1se
nu eu!JJ01eN ~o 1ezpeJd e-s 'eauaurase ea ·ao!100Jeu no azoperdns l!SOIOJ ne aiao JOl!Aeuoq eeJelBJl LI!
1ezm1n lS!U06e1ue [muud lSOJ e '!9U!JJOW 1e O!l!IB-N 1n1eApap 'eU!JJOIBN '!Z!5!J !90B!dO JOl!lS!U05e ,e !O!l!IB-N
JOl!ieApap 1nJ01nf e no ~l!Jedoosap lSOJ e !Z!O!do JOl!lS!U05e1ue ee1el!A!PB ~o l!lU!We ap 1ueµodw! e1s3
·Jel!UnW! !n1nwe1s!S eaJe15aJ U! P!O!do !nJ~opo !!J~O!ldW! eaJezpapeJeo
nJ1ued ~mn a1sa !Z!O!do JOl!lS!uo6e1ue e ~0!601ooewJeJ.aun!i~m-~o!W!40 ~Jnprn1s !a1ie1aJ eaJa6a1aiu1
~6S
£H:JO:JO /0 O:JO£H;) HO OH
l:JHJOZH N:J18 'z
y oz(o:JzH:J) · r y
\ ZH:J-N
ZH:J-N H
I I
£H;) £H;)
·eu!JJ01eu eunqo as e
nnuad me ap ~JnwoJq no ~lBl!40le rode pu!!J ea '(uneJg UOJ\ T a!toeaJ) ~U!JJOWJou e1 aonpuoo a.Jeomuodes
uud aieo ·~p!weuep o auuqo e nnuad uapourorq no ~zeaieJl as eiseaov ·(eU!OJa4) eu!JJOWl!laOe!P
eunqo as 'efaioJd a1 e nnuad l!XOJP!4 adruf ~nop a1ao e1 ~zeamaoe as aieo ·~u!JJOW e1 ap PU!UJOd
·au!leo1e !!tn1os LI! ~l!qn1os aisa O!IOUaJ !n1nl!XOJP!t.f
~l!Joieo ·Ja1a !S WJOJOJop U! ~1!qn1osu! edaorde '(g£: ~) 10001e LI! ~l!qn1os uund !ew '(~n) ~de LI! ~l!qn1os
ais3 ·aJeo1no e1 P!40U! as ~u!wn1 !S Jae e1 aiaundxa uud aieo 'aq1e a1eispo Joun 1npadse aJy
OH
DH·
(lBJP!LPOIO) /OfP-9'£-UeU!)JOW-vg 'vg-(uuedoJd-z)
-n-1xode-g'p-OJP!LJGP!0-8'L .'F}U!JJOWJOUl!l'fl'-N '@eumeN 'UfµON 'eUOJPflJJG7 '(180) eU!:J.IOleN
1.LSINODY.LNY - UaSINODY (8
·!auoxo1eu a1e no ao!iuap! !!leO!PU! !S aun!toe
aJy ·~u~w~id~s ad !JO !~=ui ap 6w oo~ nes '!Z ad 6w 09 amo 1eJo ~zeaJlS!U!wpe as ·~u!0Ja4 ap a1uap
-uadap lSOJ ne aieo rojeuaosrad eaJeleJl nnuad iezmin '!auoxo1eu 601eue !aU!JJOW 1e lS!uo6eiue ais3
tmOX;:!JlJUN
fe.JJUf!K> sosieu 1n1nwe1s1s euinse eumioe no e1uewea1pew ·11x
 G6S
·Bw 09~ ~ose&s~dap ~s ainqaJl nu a10 vl nnuad
~wixew ezop :e10 9-£ e1 6w oz-o~ ap szop LI! ("A·! ··w·! "os) 1e1elua1ed ~zeeJlS!LI!wpe es ·a!zelsaue
LI! lUeAnfpe eo !S uinoard 'szneo awaJ!P ap aO!UOJo !S amoe rojuamp ea1ew1eo nnuad ~zeezmln es
"8NS e1e aA!SeJdap 101eluaweo,pew ealelµof ew ap asnpord 101eo aJeOl~u~wase eA!SaJdep !J~lS !S eoe,p1eo µ~J
-nqtru ·~u!JJOW ep ~snpo1d eao no ~l!qe1edwoo epOlBJ!dseJ ersaidep sonpord 'a1epunoes epaJa e8
·~}ueLI!lSqe ap !J~lSeJ!Uew ~U!WJalap !e!}BO!paw e ~osruq ee1adn1e11u1 'ale6un1epu1 pt;JlS!U!Wpe !eun mzeo
LI! ~o le1euwes e-s isruo; 't;}uepuadap aonpord nu suunqreu ~ arsd es ·a10 9 ep ~leJnp o pugAe 'P!deJ ~zea1
-elSU! as eaun!lOV ·elseoe no !l!PnJU! !lS!U06e1ue '!auoxa1l1eu !S !auoxo1eu a1!1~1epd0Jd U!P a1eun !S aJe '.!aUOJ
-JOW!XO e lgoep t;qe1s !ew else rep '!eU!JJOW aJeornu~wese else es eeun!}Oe 'areoaieo ~Jnst;w o-JlU!
·~de LI! l!qn1os aµeoJ else 1nleJP!4JOl8
"IOOOIE? LI! l!qntOS !E?W 't;de U! l!qn1os U!}nd 't;qle t;U!IE?lS!JO aieqmd ap t;WJOJ qns t;lU!Z8Jd es
·ls~uo6elue-1s!uo6e d!l ap O!UJa1nd O!Ze61eue eo '6L6 ~ LI! t;o!1nede1e1 LI! snponui JSOJ e snduioo 1seov
HO HO
10111-pi 'g t-ueu!J1ow1xoda-g '-p-(mawmnqopf::))-Li
.'ueu1µowo1p141p1ou-N-fXOJPf4-Pi-mawmnqopp ap 1e1p14101::) ·u1eqnN '(180) u14dnq1eN
"!UeWOU!JJOW e1 ~lE?JlS!U!Wpe elSa ~oep AeJ6 ~lU8U!lSqe ap WOJPU!S un esuepep 8le0d "80!l04!Sd
p~1nq1n1 'e1ela!xue 'e!JOlE?J!dseJ areuiudep ~Jeosn ·~1ua1ouwos uud ~1sa1!uew es asJaApe a1!!\oea~
"!8!UE?WOO!X0l eaJeO!JSOUDE?!P
nJJU8d e1saAJeS 'eauawase 80 "(JOl!Z!O!dO IE? JOJeJ!dSaJ jueuiudep 1npeja ~ZE?8Z!U06E?JUE?) !eU!JJOW te
neuepsoons eo !S eonew!WOU!JJOW !S t;U!JJOW no a1noe a1!!lE?O!XOlU! U! O!J!!:lads JOP!lUe so ~l!SOIOJ a1s3
·t;1ua1s!xe efap areunidap ep e1e1s o e1ue1od a1eod aieo 'epo1e1!dsa1 ~A!SeJdap aun!}oe t;JU!ZeJd
!St;SU! E?U!JJOleN "t;U!JJOW e1 !8lUepuedep B!t!Jede t;zeaZ!leW!U!W nes eU!AeJd t;U!JJOW ep pn1~1e !eU!JJ01eu
e ~1e1ede1 eeJeJJS!U!WPV ·ewopau eO!l04!Sd Jo1apa1a e a1eo!P!J !etueppu! t;J!JOlBP ~leZ!l!ln JeJ eueo;
alsa rap 'O!UJa1nd 1eJlUeo O!Za61eue paJa aJe 'eauewase ao "O!l8W!WOU!JJOW paJa qe1s aJe ~U!JJOW l!W!Jd
ne nu aieo JOl!lLJ8!0ed eudnsv ·luaped ap 8!lOUnJ U! 'lS!U06e paJa !S aJV "!Z!O!do !!Jo1daoaJ ad ap eu!JJOW
puesejdep 'e!alsaoe 1e lS!uoBelue eo ~zeauo!\oe ~U!JJOW l!SOIOJ ne aieo JOl!}uaped aidnsv ·!n1nueµ0Aa1
!S !8UOPBl8W '(!8U!Pnad) !8U!P!Jadaw '!8U!JJOW aidnse ioanp lS!U06e1ue paja aJe E?U!JJOIBN
UU!J.lOWlON
UU!J..1011'.!N
HO, ,.,.0 OH HO ,.,.0 OH HO ,.,.0 OH
H
JHH-
y ZH:J=K)ZHJ.IH y :)ol
y
\ \
ZH:J-N H ZH:J-N H ZH:J-N
I I
-lH:J=H:J zH;)I H HOO;)
 £6~
a1aioaJa LI!P auad areui o 'umonns a11e '!9LI!IOLI!40 !e !leAµap '!aLI01ozeJ!d !e !teAµap 'apmLie 'O!l!O!les !n1nppe
!e !}eAµap :aO!W!40 asap a1aJeoi~WJn LI! a1eJpeou1. y iod 'aO!l9J!d!1Lie-ao12afi1eLie a1a1uaweO!P81f'\J
'!Z!OO!JJOOoon16 ap a1e1uazaJdaJ 'aua!P!OJa1s a1a1eo1ewe1Jumue ap auqasoap !J e nnusd 096 ~ U! ~snpOJlLJ!
iso; e eueipioreiseu aJeo1ewe1JU!!lUe ap eaJ!wnuaa '(SNIV) eueipjoreisau aJeo1ewe1JU!!lUe ap aamunuep
qns !S amosouno PU!!J '!!JOleWelJU! !IOq a1µaJ!P LI! aie,zmin tuns 'tnoeuaJOP!P '1nupe1awopu! 'euozeinquue; eo
'Jo1ewe1JLI!!lUe 1n1oaJa ~LI!WOpaJd aJeo e1 a1a1LiaweO!P91f'\J ·a1eo1eweuumue eo aA!lOe unnd tuns rep 'aO!l9J!d
-nue !S ao,za61eue a1oa1a ne 'auozauajounua 'eu!1eoeue1 '1n1owe1aoeJed ao 'a}uaweo,paw a1aun
·~1eJapow a1e1!sua1LI! ap !!Jo1ewe1JLI!!lLie
!S aO!l8J!d!lUe 'ao,za61eue !l~1aµd0Jd ~zeawns aieo 'O!l!0!1esmaoe 1np,oe a1sa aiueureotpeui ap asejo !a1saoe
1nd!lOlOJd ·~1au aJBl!W!l9P o aoeJ a1eod as nu rep '~Jofew ~0!1nadeJa1 e!}BO!PU! e!uuqns e nnusd a1ez!mn
tuns 'aO!l9J!d!1ue !S ao,za61eue 'ao11ewnaJnue a1uaweo,paw ap a1euo!}Lia/\uoo a1µ1wnuaa ·ao!1ewnaJ !1oq LI!
aJeo}eweuumLie eaun!}Oe nnued ay 'a1µqa1 µ~1s !S ~leJapow a1e1!sua1u! ap uamp LI! ~O!laJ!d!lLie-~o,za61eµe
eaLin!toe nnuad ay 'al!SOJOJ PLI!!J '!!JO}ewe1JLI!!lUe !S 80!l9J!dflLie 'ao,zafi1eue !l~laµdoJd ·~l!J9J!P ~Jns~w
LI! ·~zepose ~sep ~1seaoe U!P a1a1Liaweo!paw aieo_L ·aJeOl~LI~wase aSJaApe !!toeaJ !S ao,601ooewJeJ a}oa1a
no rep ·~ua60Ja}a4 ~O!W!40 ~JnpnJ1s no druf Lin a!nl!lSLioo esep !a}saoe pugu11Jede a1aiuaweo,palf'\J
:INSIGIOtHll.S:IN ,;:ll:IYOJ. YWY1::1NH.LNY
':l:>IJ.:ll:lldlJ.NY-a:HZ:I01YNY :IJ.N:IMIY:>IO:IW . ~ ~ ·11x
·1~s !!}eAµap !S ~U!J..IOW no amteo!XOlU! LI! iopnue eo 1ez!mn aisa 1nueµof!XO
·!n1n}uawe1eJl eaiad
-ruanuj eundun eo eaao '·01a ·a,xaJoue '(~woA ·~teaJ6) a1eu!1salU!-OJlse6 µ~Jnq1ni '!!teupn1e4 'a!UWOSLI!
.eo esiexpa !!toeaJ '!snioi 'lnJ~de ne !n1niuaweie1i eaJeonde ~dnp aieo U! pnzeo 1e1euwas ne-s
·aietunuoJd aioaJa eeonpord eupozeio!8 areo e1 azop ap aJeJlS!U!WPe uµd
asJaApe JOl!!\oeaJ e!}pede ieu,w1aiap e nu' 1naeµo1!xo eo lBl'1Je ne 8NS erdnse aienloa1a ampnts
·,auoxo1eu !S !auoxa1l1eu a1e rnoap ~leO!P!J 1ew 1ep '!aupozeio!8 !S !8U!J..IOV'J e eso
igoap ~inz~os !BW aisa 1n1nueJJOl!XO e ~1za61eue ejuaiod ·1auoxo1eN 1e6a 1e!}Liaiod no !S euoxa1i1eN woap
A!lOe !ew uo p-~ A!lewtxoJde ap 'eupozero!8 l~oap ouusind !BW uo v ap aisa onooreu lS!uooeiue e8
·ais1uo6e !1maµdoJd !S pugAe 'me1np '16un1 ap '1lS!U05e}ue aun1toe no '!auoxa1i1eN
!S !auoxo1eN ~O!lSµapeJeo v~8 e1 l!XOJP!4 a1edn16 o aJe areo ·~zeiu!s ap O!U!JJOW leApaa
OH
"/OfP-'Pi 'e
-ueu!}Jow-(u1aw1tdo1dot::J!CJ)-L i-(-) .'ueu!JJOWfXOJPf4!P-Pi 's-mawudo1dopfCJ-N-i · ( 180) ue4d1011xo
wuaJ '1LI!w11a as 1s 1eoy LI! aoeJ as ea1ez!1oqe1al/\l ·a10 £-g'z ep aisa 0!1ewse1d aJ!l'1rnwnrLI! ap 1ndwu_
·~1e1uaw a!ZnJ
-uoo 'a!SaJdap 'a1el!ZOAJau µoaun 'aa1eJao 'f!µaA ·~woA ·~tee16 uµd ~isaJ!Uew as aSJaApe amtoea~
·10001e no !O!U !S ~A!lepas aun1toe no a}Liaweo1paw aue no '1Zepose as nN ·~ue,ueJoeJlU! eun,sual
-1ad14 '!!JOlBJ!dSaJ 'aoneda4 'a1euaJ !Un!toa1e no n}uaped e1 ~tuepnJd no lBJlS!U!Wpe a!nqaJl 1nu!4dnq1eN
 \769
·ap!d!I !S ~de aJlU! !a\ue1sqns
eaJ!nQ!JlS!P e1 !S !a1n::>a1ow !n1nwn10A eaJe1snfe e1 emquiuoo 'QOJOJP!4 Ja1::>eJ~ aJe 1eJauafi LI! arao ·~1eJa1e1
eua1e::> Je! 'rojuoideoai 1n1aA!U e1 eaJeX!J nnuad areseoeu tuns ~P!::>e eaiedruf !S ~::>!1ew0Je eaJednJ8
~:l!lBWOJe ~IBJ9lBI
~ppe aredrufi aiedruf ~uele::>
8£H
H008-H8-o-~ ZH8-H8/ U9JOJdnq!
c I - "'-8£H
H8
:!n1nuaJOJdnq! aimonns LI! !S eAJasqo a1eod as umo ednp ·~!leJ!le ~1eJa1e1 eua1eo o is
(1oua nes HXOqJe::>) ppa reioereo no aradruf o '(a1esuapuo::> eapnu '1µe0Ja1a4 'l!Je :ao!1ew0Je pnpp a11nw
!ew nes mun U!P ~l!nmsuo::>) eo!1ew0Je ~Jn1::>n11s o .aunuroo a1e1n1::>n11s a}Uawa1a eAa1go ne eo e1e1suo::>
a1eod as ·~1empnJ1s a1e1apeA araur o ~lU!ZaJd [sap aua!P!OJa1sau aJeo1ewe11umue a1a1uawe::>!P9V'J
"!!U!~:)JeS 1nl!SJS?JS !S !Uni !9Jl
a1awµd LI! ·~1epalJe aumsueuadru ·~oe1pJeo ~}uap11nsu1 '!!6Ja1e '1eueponp0Jlse6 rsom LI! a1e::>!pu1e11uo::> 1uns
·01a ~ui1esOJP!ll a!}uataJ '(~zo1po1nueJ6e 'suueue) a::>100101ewa4 '(aA!l!Pne peJnq1n1 '!la}awe 'aa1e1a::>) eseox
-Jau 'MdnJa 'aueoum 'at!U!J). a::>!fi1a1ev'(eA!lSafi1p a!fieJowa'q .'teuaponpC>Jts.efi 1ao1n 'aaJe!P 'ewoA 'pn}aJ5
'op1se6 lJOJUO::>S!P) aA!lS.a61p aSJaApe !!i::>eaJ ap a!Jas o eu!WJalap aua1p~o1a1saµ a1~ueoleWe1JLI!!lU\f
·01a 90!DOIOleWOlS !Un!}::>aje 'aaJOU9WS!P '!Z!OJowa4 'a11qa11
-oquion 'aO!l!JJau !0!100 ·amo 'au!5ue :u1 a1!so10J tuns !ew a1ews!1ewnaJ JOl!Un!\OaJe eJeJe u1 ·ao!1ewne1nsod
!!\eweuu! !S uamp '06eqwn1 'al!U!pua1 'szorue LI! areznnoa ap apeopad LI! nes e1emp elJnos ap a1uawe1eJ1
LI! '(~lUeZ01!4::>Ue ~l!l!PUOdS ·~p!OleWnaJ ~l!JlJe!jOd) ::l!UOJO WS!leWnaJ ap aWJOJ JOUn 1e eteJnp ap 1n1uawe}eJ}
LI! 9le::>!PU! 1uns ·ao11ewnaJ amoq U! 1ed1oupd U! '!!JOleWelJU! !Un!}OaJe 9l!J8J!P LI! 9l!SOIOJ tuns SNl\f
·(upe1awopu!) inoseu nou e1 1e!JalJe !n1n1eueo !!J9P!40U! ea1ez110AeJ
'(uaxordau 'upe1awopu1 'ua101dnq! ·~u!J!dse) euuam 1om}::>e11uo::> eaJeQ!LIU! '(~uoze1nquua1 'upelawopu!
':iU!J!dse e1 juszaid) 1e1a4::>e1d 1ue6a16e1lue paJa :i::>!U!P. e!}em!s ap a!}::>unJ LI! 'alµopau eo Jede aieo
nes 0!1nade1a1 amn apaJa ap sues o 'eauawase ap 'iU!WJa1ap 101au,pue1oe1so1d 1!~zatU!S eaJeQ!4UI
·o,1a11d11ue 1s ::>!zafi1eue '101eweuumue 1npa1a eo!ldxa z-X08 eaJeQ!4UI ·e!}eweuu!
1s e1qaJ 'earamp ~zeipaw a1eo au,pue16elSOJd ap ezeuns U! e1eo!1dwi .a1sa !S (°::>ta aws1ue6100J::>!W
'aup1olp) po1eweuu101d 1u1a1xa 11nw11s Joun ejuaza1d LI! '·::>1a esao ·re11lJ.eo '1a1n 'JeAo U! ~snpu1 !J aleod
'(!l!O!U!J ·1ugw~1d) umnsei a1aun LI! iewnu a1sas~6 as 'el!qnonpu! .!s eA!lnl!lSl.J(.)O 'Z-X08 euuojozj
·ao,oe1owa4 epeosida ap a1!\osu1 'a1e1a4oe1d !P~fia16e a1e p~::>!J!pow '!n1ntL1::>!U!J e eo1xo1 ea1epa1e
'a1eu!1sa1u!o11se6 !aseoonw ea1eza1 .esrexpe !!}oeaJ ap apes o eo!fdxa ~ -X08 ea1eq14u1 ·i1e1n::>seA
e1ze1soawo4 '101a1a4oe1d e1}oun1 'meuaJ e1}oun1 'aop1se6 !aseoonw e1}oa101d :ao11auaq a::>1001o!Z!J µn101 no
101au,pue1oe1so1d eza1u!s LI! aU!J\J9lLI! !S 101µn1nsa} ea1ewof ew U! e1uaza1d a1sa ~ -xo8 ~A!lnmsuo::> ew,zua
-oz1 ·z-X08 !S ~-X08 :awJOJOZ! ~nop LI! ~lS!Xa a1eo e1eue1qwaw ~w,zua o a1sa ezeua5!xooio!8
·01a aom101p14 aw,zua ap !!Je1aq!1a eaJeQ!4U! !S a1ewozoZ!I
101aue1qwaw e•?JBZ!l!Qe1s '101ewe11u! 1n1eoo1 LI! 101a1pouow e !S a1eapnuoµowi1od 101a1poona1 !!JeJ5!W
ea1eq14u! !S P!XOJadns !LIO! ap !!Je1aq11a eaJeQ!4U! :aws!ueoaw a11e !S a1eo!1dW! !J 1od Jep '!!JOl
-eweuu! au,pue1oe1so1d ap !aZalU!SO!Q eaJeQ!4LI! ap 1ew1n '(X08) !azeua61xoopp eaJeQ!4U! a1sa SNl\f 1e
aun!}oe ap wsiueoaw 1n1edpU!Jd ·aua!P!OJa1s a1a1eo1eweuumue ap e\eJ aqe1s iew aJeo1eweuumue 1uns a1a
:~Jeopadns aJeo1eweuumue aun!}oe !S aona11d11ue-ao!za61eue ednJ5 U!P 101atue1sqns e rnoap ~snpaJ !ew
~O!l9J!d!1ue !S ~::>!Za61eue aun!}oe 'a1paJ!P apeJ5 LI! '1e1aua6 LI! ne aua!P!OJatsau a1a1eo1ewe1JU!!lU\f
·01a 1e11qJeqoua1 ·~u1a1eo ·~u!apoo :a::>!weu1pooew1eJ adni5 a1.1e LI!P a}ue1sqns
no papose nes a1paJ!P ao!W!LIO adnJ5 U!P ao11aJ!d!1ue -aoiza61eue ap papose :1a11se '!Ja!::>ose ap ew101 qns
~zeaz!mn as aO!l9J!d!lue-a1a::>!zefi1eue '1e1aua6 u1 ·1n1owelaoeJed !S amo!lesmaoe 1nppe 1uns aJa5a1e iW!Jd
a1a1uawe::>1paV'J ·a1eu!1sa1u1 'aJe!l!Q 'a1euaJ p~oo LI! 'aua!QOJO!W !!}OaJU! 'eJqaJ n::> !!JO}eJ!dsaJ Jol!eo a1e
a1noe a1eJ!A !!\OaJU! LI! '!!JOleJado1sod pa1np 'asJ01ua '!!}exn1 'pnpeJJ 'aaJouawS!P 'aa1e1ao '!!Dle!W '!!5teJJ\au
a1e::>1pu! 1uns ·~tuapuadap nep nu !S apo1na onpoJd nu 'sua1u! U!}nd !ew a1sa 01zafi1eue 1n1::>a1a 'apio!do
aJ!qasoap aJdS ·101au!pue1Be1so1d 1n1nws11oqe1aw !!J~\uanuu! e\upasuoo 1uns 90!l9J!d!lUe-101ao!zafireue
 S6S
·~zoppe eonpord nu e nnuad 'rupos ap ieuoqieoouef
-OJP!4 no tepose !90!qo ap ~zeazm1n as ·~1n6 LI! !S (!Z ad 5 o~-g·ap azop LI!) moe Je1no,µe!lod mursneumai
LI! 11so101 a1sa poaJet:J ·~up1dse ap 11noo1u1 O!PeJd a1sa iuezard u1 ·o,za61eue qers !ew a1sa rep '!aU!J!dse
aJeo1~u~wase !l~1apd0Jd aJv ·~opnzoopn 'aJeo1eweuumue ·~01}aJ1d11ue '1jo1za61eue aunuoa aJv
·n,pos ap 1euoqJeo
-ouefkuptq nes rupos ap 1euoqJeo no omo!1es !ntnP!Oe eaJeZ!leJ1nau uud au!iqo as ·~zeaJ0100 as ~u!wn1
e1 '.~de LI! m!qrnos rosn 'teJljS !S 6eao1np 1sn6 no 'sOJ!W ljJljJ 'aq1e 'P!W a1awe1 nes 1ju!1e1spo aJaq1nd
HO-Y
eNQO~
rupoe ap 1eozuaqfxo1pfH-Z 'rupos ap ien~ues
'ljleJnp 1j6un1 ep eJeo1eweuumue
!S ao161e!1ue aoeo!Je !ew a1ao eJtU!P [nun a1se aieo '(1es1unwo) 1n1eA!J8P-l!U8JOJon1J!P munqo e-s 1anse
'.ea1et!A!Pe eisaro 'g e!i1zod U! '!UOJpa1a ap aJeorn51jJle adruf ~1s1xa areo ad 'l!UaJ 1eo1peJ mun eaJaonp
-OJlU! ~o 1eruasqo e~s 1anse '.o!uazuaq 1napnu ad 11eo!peJ !tie no 1a!tnmsqns 1npaJa 1s 1eu:m1s 1so1 v
'!Z ad po £ ap 6 £'0 ap ezop LI! 'Jo1eweu.umue 'O!laJ!d!1ue '01za61eue eo rupos ap eaies ~zeazm1n
as 'A!Pe l!1oqe1aw un pu!!J '!tefio11es Jo11e e !S ieu1.i!dse !~J~Z!foqe1ew suun LI! ~11nzeJ 1a ~~!l9J!d11ue 'aJeo1
-eWelJU!!lUe '1jO!Z~61eue al.Jtl!\Oe aJe 'O!S!lUa6 1nppt? 'O!f!O!teS !ntnppe te l!nmsqnS-!XOJP!4-9 1nte/\!J90
" (~:maoe !'ntnP!~:m ·It? Jalse a1se eup!dse
ruduraxs ap) l!XOJP!4 edm6 e1 ae>eJ es E?!tnmsqns !S ~1nu!tuaw a1sa O!IP!IES 1np!oe U!P l!XOqJeo edm6 aieo er
'O!IP!tes IAP!Oe no !O!Ue6fo !Z!Oe Joun !e jJatsa tuns e!1saoe 1deJ ap '.~0!1oua1 l!XOJP!4 ednJ5 e1 ueise -
(l!UaJ ap 1e1!0!1es 'maw ap 1e1iones) l!XOqJeo meuo!tounJ adruf er pe1sa ~
:ewnue !S pew asap ~nop U! µedw! as 'o!Bo1ooewJeJ !A!Pe '!O!l!O!les !!JeAµaa ·aun!ioe nnuad
ljle!tuasa a1sa a1euo1toun1 JOJadnJ5 e ouo e!l!ZOd ~o 1eJ1suowap e-s '.t;0!601ooewJeJ ea1et!A!Pe !S t;O!W!40
amionns aJtU! !!te1aJ Joun eaJ!l!Qe1s S!WJa.d ns omoues poe ap JOl!ieApap esep U! aleZ!teaJ empn1s
HO-Y
HOO~
'O!l!O!leS
!n1nppe !e !leLio!tounJ !!teApap !S a1pnJ~s t;zeaz!mn as O!W8lS!S zn ru1uad 'O!l!IOteJa40 '016unmue 'ondesuua
ao ureixs Jeep 1etu!nqaJtU! a1s3 ·a1eu11satu!OJ1se6 !aseoonw 1e 'ouuaind ap l!qasoap '1uel!J! un pu!!J 'wa1u!
l!SOIOJ !J a1eod nu rep 'aJeo1eweuumue !S t;O!l9J!d!tue 't;o1za61eue eunuoe ljO!UJatnd aJe O!l!O!les 1nppv
8111811\fS 1n1no18v 1v 11V/\ll:J30 · ~
·ao,zeq umonns 'eppe-uou unonns '(iqrxoo) !O!IO!OOJa1a41pe!p !teApap '(!WeO!XO
'!aUO!PLI!PHOZeJ!d !B !JeApap) !O!IOUa 1zpe '(1zpe !tie '!O!taoe-uapu! !S IOPU! !Z!Oe '!O!UO!dOJd1peoJa1a4 !S 1µe
!Zpe '1011aoe1pe0Ja1a4 !S 1pe 1zpe 'O!U!lOO!U 1n1nppe 1e 1teAµap '!0!1!UeJ1ue 1zpe 'omo11es 1n1nppe 1e !leAµap)
pmxoqJeo !Zpe :ao!W!40 asep a1aJeornwm LI! a1eJpeou1 !J 1od aua!P!OJa1sau a1aJeo1ewe1JU!!lUV
·(aJeo1eweuumue aun!toe ep JOl!;?ZUnds~J '0!1aoe1meu-.z-!xo1aw-9 ppe U! !;?WJOJSUeJl as aJez11oqe1aw U!Jd
1nno1awnqeu) appe µnpnJts no !Sndwoo e1 !iez!foqe1aw PLI!!J 'ws1ue6Jo LI! 'e11saoe aJtLI!P !!Un 'appe-uou
µnpnJts no,!sndwoo !S !;?SU! ~1sixa '.~1euortuaw ~ie1aue6 . empruis LI! ~zea1peou! as SNlV ealelpofeV'J
 96S
+
::::>oOvl-09 ~ e1 O!l!O!leS !nrnppe e ~A!S9JDOJd eaJ!Zl~OUI . ~
.uud 9LI!}qo a1eodvas
'WJOjOJOp !S
om1a 10001e U! ~1!qn1os ·~de U! ~1iqn1osu! '1ew0Je '1nomd 1sn6 !S sOJ!W no ·~qre ~LI!1e1spooJO!W aJaq1nd
101es 'uua1 ap ien:>ues
·1eoo1 Jo1eweuumLie !S A!SlnAaJ eo l!}aw ap 1n1e1io!les ~zeaLIO!}uaw e-x e E?!l!Pa ~ugwoci eaadooeWJe:::J
·(1oue1aw
ap aJeWJOJ no 'WS!LIE?DJO LI! ~zeaz110JP!4} ~IBJ}Liao a!}e1pxa ap ao!XOl auawoLiaJ aooxord a1eod asLI!lLI!
a}aJeJdns ad eaJeo!rde eaaoe ap 'a1aid LI!Jd eqieosqa as ·aA!StnAaJ a1es HLIH!ioe ~.zeaJQ}ep as a1apa13
'!!DfB!UJ '··!!BreJAaLI 'O!LIOJO !S moe Jern:>!lJE?!IOd mursqeumai .eo !Un!}OaJe a1paJ!P U! 'ao!.10001e !!}nros 'a1uaw!LI!I
'a1Lian6un ap ~WJOJ qns LIJa}xa !ewnu ~zeazunn as ao,za61eue !S aJeo1ewe1Jlj!!lUe ani~la!JdoJd nJ}Uad
·(eeeae1n1ea we:::J) e1ue1 e1mea !nraJoqJe e}Jeoos
U!P nes (eeeaeap3 we::J) suequmocua epetonef) !9lLierd a1azuruJ U!P a!}OeJ1xa uud !S euuqo as
·1eJ1uaouoo ounnns !n1np,oe e}uazaJd U! 'o!maw 10001e no O!l!O!les !nrnp,oe eaJeO!J!Ja1sa uud sunqo as
·~de LI! l!Qn1os naJ6 aµeoJ 'aseJ5 al!Jn!arn !S 1nJa1a 'om1a 1n10001e no l!q!OS!W 'JOl~ZJe
is 6eao1np 1sn6 no ·~ua1s!SJad '0!1ew0Je ousueioaieo sOJ!W no '!nq1~6 qets nes rojooui P!40!I Lin a1s3
HO-Q
£H800J
mew ep ieozueoixcup;H-Z 'maw ap ll?l!:>nes
'ounzooun 'Jo1eweuumue
'O!l9J!d!1ue 'o!za61eue eo rupos ap 1n1e1io!1es ~zeauo!}uaw e-x e B!l!Pa ~ugwoH eaadooeWJe:::J ·
·aundwoosap as ~ppe B!}oeaJ
no a}ue}sqns no JS! '!}eJ0100 [snduioo ~zeawJOJ as 1a1 ap urues no 'sodons oeiseuie un ~11nzaJ euozeua,
no :!i~imq!1edwoou! a1aLin a1euo!}uaw emqan 'a}ue1sqns ane no uoasep ~zepose as aoaJeoaa
·01a 1pnJd '!!JeO!}Jn :ao!fiJafe !!}oeaJ nes 'aA!l!Pne 'a1enz1A
p~mq1n1 ·~woA ·~ieaJ6 eooxord iod 1eGun1apu1 dW!l a}eJ}S!U!Wpe 'mpos ap 1e1pnes ap pew azoa
 L6S
·aJe1nose/\ !!l~lmqeawJad eaJeompow uud ~1ezpa1oeJeo
~lnoe apoleweuu! ~le!}!U! ezeJ LI! lUeµodUJ! 10J un ~oeof areo 'Z:J8d !S z38d eaJeWJOJ ~O!Pa!dw1 ·10Jew
-e!Jumue 1n10a1a ap aJeornzunds~J a1sa !azeua5!XOOIO!O eaJeq!4UI ·Jol!uexoqwoJl !S (Zl8d) !aU!lo!oelSOJd
·za 'Z:J •z3 Jo1au,pue16elSOJd e ·~tupasuoo LI! '!S !O!IOP· JOl!Z!XOJadopua eaJeUJJOJ' ~lt:?O!Pa!dW! aisa 1ansv
·,azeua5!xooio!o (eaJemaoe) eaJeoo1q uud Jo1au!pue16els0Jd ezalU!SO!q ~q!4U! omo!lesmaoe 1nP!OV
'8006 e1 'aom1eleo !t~mueo U! !9LI!PP!d etuazaJd LI! O!laoe ppe ap mpeui
U! nes JOleZ!1e1eo idaip ourums ppe no ·~011eoe ti!PPP!4Ue ep mpaur LI! !S 001 ee/\e eleod e!}oeeCJ
'H::lO::lO-Q
H008
·~/\!le5eu .,else (111) JeJ ap erruop no areomo ep eqord pueo ~leU!WJel e1sa
e!toeeJ :nJp!4ue uezueq ep rupaur LI! ·~oneoe ~PPP!4Ue no omo!1es !n1nppe eeJemeoe uud sunqo es
'Je1e4oe1d 1ue5eJ5e
-!1ue 'Joleweuumue 'O!leJ!d!1ue 'o!za61eue ao 'e-x e' e!t!Pe ~ugwoCJ eaadooewJe:J LI! leUo!tuaw e1s3
·uexa4 li!P ·~1ez!fels1.10 eWJoJ sp ~teJ a1qnpeonewse,td !!teJ1ueouoo pugzneaJ om1e 10001e
U!P ~lez,1e1spo ewJOJ 'ajJOW!IGG 9WJOJ ~nop qns ~lS!X3 '.eunejte !!tn1os U! !S WJOJOJOIO 'OH!le 10001e U! 1!qn1os
'(00£ : ~) ~de LI! 1!qn1os naJ5 else :1e!tJed ~zeaz110JP!4 pawn Jae LI! .ruoe lSn5 !S O!lOOe ppe ep qejs soJ!lU
no nes SOJ!W ~J~J ·~qfe ~u!fe1spo araqrnd nas aroioout 'eJetnope e1e1spo ep ~WJOJ .qns ~lU!ZaJd es
·eJeo1eweuumue-~O!leJ!d!1ue-~01ze61eue es eeun1toe nnuad '1e1puow uejd ed eiueuieorpeur
esuosaid !ew e1eo eJlU!P mun ey ~s ~nu1luoo O!IP!1esmeoe 1np,oe '!ue ep oo ~ eisad ep 1ezmm
a1ozuaq1x0Jaae-z PP'rl 'uuesdr; 'wpdwe1
'updeJues 'up1dwoCJ 'up1d01n3 'uea1oa '.JaJuadsv 'updesv 'au!lesv ·~u111dsv 'omonesniaoe P!:>V
·eo11oelna unoaiseura ~zeawJOJ
nes !!teJ0100 ~p aieo no '·01e rojureo 'leJP!41eJop ·~uozeueJ '(111) JaJ ep urues no lepose y eleod nN
·aJe1os rojunsre eeJ!Ua/\eJd nnuad euraio !S !Un!to1 Joun
e}ueuodwoo LI! ~JlU! eeeoe ap 'ala101AeJlln amte!PBJ au1}eJ e ep ea1el!Oedeo ara l!UaJ ap 1nlef!O!les
'U!lSalU! U! ezau
-onoe ~s smqan ealsaoe pueo '(..am101es") Jo1a1nl!d eeJpedooe e1 elsaso101 as eaaoe ap !S leJel1eau soan
oeurois U!Jd ·1n1nu!lSelU! 1e U!feo1e 1n!paw LI! !ewnu p '(O!JlSe5 ppe 1n!pew) oeuiois LI! aoeJ as nu aJepu10~
~lseaov ·aluauodwoo ~nop a1ao LI!Jd puguo1toe '1oua1 !S O![!O!IBS pioe LI! ~zeapups es WS!Ue5Jo ut
·1eunsalU! oudasuue !S ureixs 1uepe1u1zap eo ~Jeu1Jale/\ eup1paw u~
l1nw 1ew alsaso101 as juezard u1 ·1eunsalU! ondesnua 'Joleweuumue '::>!laJ!d!lUe eo ~zeatu1nqaJlU! as
+
:8oOZ~ et
'aJeleJP!lfSap ap lUa5e eo £180d no 1oue1 !S ::>!J!O!IBS ppe ap Jetn::>a1ow!4oe oelsawe 1nun eeJeleJJ_ ·z
1ru1ueo soAJau 1n1nwa1stse.idnse auntJ:Je n:J a1uawe:Jf PBW ·11x
 B6S
O!q.JOos0 ppe 6w OOl 'O!IP!1esmaoe · ppa 6w Ot;£ no a1uaosaAJaJa a10wpdwoo - euff3Jepes -
11u!a1eo 6w l£ 'O!l!O!lesmaoe ppe- 6w OOP no a10wpdwoo - UfJJdo~ -
~JP!4Ue
~u!aJeo 6w Ol '1ow01ao0J0d 6w O£l 'O!l!O!l0SHlaoe ppe 6w 09£ no a1ewpdwoo - UfJD!Wfl/d3 -
1
~U!ajeo 6w 09 'joureisoered 6w 09 ~ 'O!l!O!IBSl!laoe ppe 6w 09l no aiewpdwoo - d a1f31eJAellfJU'tl -
.ruduiexa ap eo 'asJaA
-!P !!610 !S a1edp6 !Jt1lS U! a1ezm1n a1eJedaJd ap Jt1Wnu aJew un-JlU! '·oia au!WBl!A 'aA!lepas 'aJeo1ewe1JU!
-uua '~O!laJ!d!1ue 't10!Za61eue aunuoe no eseoiueureojpeui a}ue1sqns a110 no ~zepose as 0U!J!dS\f
·~1!6un1aJd aierequa no eierad
-ard rs t1lS!X3 ·al!qn1os0Ja1ua aiewµdwoo 1eJedaJd ne-s aop1se6 !a}ueJa101 eaJa1saJo nJ1uad ·a1uaosaAJaJa
a1ewpdwoo nas aiewµdwoo ap ~WJOJ qns 1euodcue1 nes ruduns 1euO!l!PUOO · a1sa O!f!O!lesmaoe 1npp\f
·~0!1eda4 t1}uap!JnSU!
'!JBl!O!IBS 01 a!6Ja1e ·o,suoJq wise 'aw1se6 ·1euaponp-0J1se6 reojn .·no JOl!Aeu1oq lBO!PU!eJ1uoo a1s3 ·a1eue1no
ntdrua uud a1e1sa1!uew ao16Ja1e !!}oeaJ !S eaJ~de lOd ,·(otsuoJq !~1nw1se 0aJeAeJ6e no 'a!}op1suooo4u0Jq)
JOlBJ!dsaJ ~n1n1emde 1n1aA!U 01 !S umoard '(JOf!!6eJowa40JO!W eaJezpoAeJ no µJe1nfieoood!4) 9!601010wa4
1aA!U 01 '(aO!.llSe6 !!60Jowa40Jo!W 'ua6pao1n paJa) A!lS9D!P 1aA!U 01 ~lS9J!U0W as arepunoas a1apa13
·~1ue,waf0Ja1sa1oood!4 !S 111ue!waon6od!·4,aun!10e !S aie '.9!Jnzoopn 00 l-l;?.Z!mna1s9,!zadJ3 lap azop LI! JB!
'a1eµaµe Jo1azoqwoJ1 B!Q<Bl!JOJd nJ1uad 'Je1a4oe1d iue5aJ5enue .eo 1e~!mn a1E?a· (al!'? ~&-Z e1 5 s'o) ao,za610ue
-qns !O!W ezeo U! .:~mioiewnaJ t1l!JlJB!tOd '1n~e Je1no1µeuod .wsm~wna~-· u1 (!UB,. 'tui:lt .'g, ~M!. !JO l ep 6 s: ~.)
JOJ0W0fjU!!}U0 eo-':aa.teJaO '!!JOl0JadOlSOd µamp 'eSJOlU9 '!!filBtW '!!Dl0JAay '!!JOlB~J.g~aJ .JQf!gO afB a1noe 9!c0J!A,
!Un!}Oaje 'a1pqaj !JglS O! (!Z ad po p ap 6 g'o}:O!J'cH!d!lUB-O!Za61eue so lBO!PU! 91$9 O!Hi}li·0Sl!}900 1npp\f
~isnueB 1n1nppe
.~n16-o:o·
~,.
epiuomoruf eJe6nfuo~-ouoJn~n1B
H008 ~
HOY)
H008~0H
ounsnuaf ppe ---------/
eJe6nf uo~-OUP!ID
aJeJJXOJP!4
eJeBnfuo~
l -OUOJn~n1B
HO:o. I eJe6nfuo~-oupnB
HO:o 1· BZ!IOJP!4 'H::JO:)O-Q
HOO::J'H::JHNQ:); H008 ~
H008
·o!S!lUa6 !n1nppe · BP!UOJnon1B pueunzar O!UOJnon16 ppe no
nes ourrsnuof mse pueuuoj 11uio!IB no ~5nf uoo as ·o!S!lUaB 1nppe '.A!JOe l!1oqe1aw 'O!S!lUaB ppe ap !lt1l!lUeo
!O!W !S (t1P!UOJnon16fOUej 'l?P!UOJnon16HOB) !O!UOJnontB !lBApap 'eauawase ap ·~zeaWJOj as ·oµnfp!feS
ppe pUJJllhZaJ 'eupnB no aJefinfuoo uud 1edpupd U! 1eo!J U! 1ez!loqe1aw aisa aieo 'O!l!O!IBS ppe e1 (1eo!J
!S l?Wse1d U!} 1ez!IOJP!4 P!deJ oisa !S A!lS95!P inqrn U!P aui.q A!le1aJ. aqreosqe as omo!1esmaoe 1npp\f
·a1ue6aJ6e!1ue ll8d aaraonpord eO!P9!dW! e ~Jt;J l\fXl ezaiursojq pap 'l?Je1a4oe1d ezeuefnxoopp A!Pa1as
t;q!LfU! euuidse '!O!W azop e1 'areuun 08 ·Je1nos0A a1a1aJad U!P eao npap l?U!J!ds0 ap ~snpoJd aJ001!q!4U!
0aun!}o0 e1 ~l!Q!Suas !0W 11nw a1sa l?Jete4oe1d 0zeua61xooio!8 ·(Jo1e1e1!poseA O!UJaJnd !S J01a4001d
1ue5aJ50!lU0} ll8d '!9U!P!OBlSOJd 0 'Je1nos0A !n1n11a1opua 1n1aA!U 01 '09J0WJOj !S (O!UJa1nd JOP!JlSUOOOSeA
!S J01a4oe1d 1ue6aJ6e) l\fXl e 'Jo1a1!ooqw0Jl 1n1aA!U 01 'eaJ0WJOJ aJlU! nJqm4~a un-nuud m0zpap0J00 a1sa
t;1ewJou l?0!601o!Z!J 0aJe1s ·,azeuaB,xoopp !!Jl?q!4U! e}upasuoo a1sa JeJatpe1d 1uef3aJf3enue 1npa13
· ·ao,wJal !Pl?16aJ 1e O!we101od!4
!n1ru1uao 0Jdnse l?zeeuo!}je aJ00 '38d !aza1u!so1q eaJeq!LfU! uµd lBO!ldxa a1sa ::JflGJfd!Jue 1npa13
66S
·!z ad 6 g-£ ap azop U! 1eJo ~zeaJlS!U!WPe as ·!aU!J!dse aJeol~u~wase eunnoe aJV
·o!IP!IBS P!OB ap aJeWJOJ no 'laOU! ~zeaZ!IOJP!4 ~seode a!tn1os
U! '.~de U! 1!qn1osu! adsorde ·~upeO!ID 'Jala '10001e U! 1!qn1os 'Jewe qejs lSn6 no 'U!IBlS!JO snpoJd
OH H008
o-t-9 pp1esta '1eso1dto '1e1es1es '::>!l!::>!ll?Sl!::>!lesP!::>V
·eup!dSeAOU 'eU!J!dSB!P 'O!l!O!leSIP!IBS mppe .iuns !aU!J!dSe aJeOl~U~wase !!lBO!PU! !S aunuoa
ne arao !S O!IP!IBS ppe e1 !leZ!IOJP!4 tuns WS!UBOJO U! aieo ·~O!IOU9J l!XOJP!4 ednJ6 e1 !J9lS8 !llV
.JOlBJadOlSOd '9l!J8lJB 'aWS!lBWnBJl '90!lBWnaJ 91!10Q U! 'aJeW
-apo1f!W aiei!sUalU! ap rojuamp eaJaieqwoo nnuad lBO!PU! aisa souexanui nes rejnosmuenut lepafu1
·aA!lSaD!P !J~Ja6ui;s aonpord nu !S opise5 ieµodns euiq aisa
.aio v e1 6 ~ '1eJo ~zeaJlS!U!Wpe as :a1ews!iewnaJ !Un!}OaJe 'a1pqa1 !J~lS 'aieJapow-aJeosn rojuamp 1e ~mew
-oiduns 1niuaweieJl U! iezmin pLI!!J 'Jeia4oe1d iue6aJ6e!iue 'JoiewelJLI!!lLie 'O!l9J!d!iue 'o!za61eLie ais3
·o!IP!tes ppa e1 lBZ!IOJP!ll pu!!J inuiud ·~u!Z!l !S O!IP!1esmaoe ppe LI! eunduioosap as a!}qJosqe ~dno
H008
I
zHN-H8-v(zH8)-N£H
+
·apie!pad LI! 1epads LI! lBO!PU! alS3 ·~unq !BW ~lUBJ810l 0 ~lLI!ZaJd
!S rnojeo ap mosaio uoda un sonpe ~o 1nfeiueAe ~lLI!ZaJd rep 'euuidse eo p~z!mn !Sea1aoe aJV
·o!IP!IBSl!l80e 1nppe rnoep
l!qeis !BW aisa !!in1os u1 ·np1eo ap ieuoqJeo no omo!1esmeoe !n1nppe eaJeZ!IBJlnau uud auuqo as
v ·dw!l LI! ~l!qBZ!IOJP!ll sise !S ~ppe qejs nes ~Jlnau a!}oeaJ
aie ~seode e!tn1os '.~de LI! ~1!qn1os ·~JP!4UB au!Aap 800 ~ ~ e1 aJ!Zl~OU! uud areo ·~q1e ·~JJOWe aJaq1nd
"H8080-9-00~
·a1!qn1os
urues as-npueuuqo '!zpeou,we !!Un no nes P!1eiaw !LIO! uun no urues Joun eaJeWJOJ uud ~leZ!IBJlnaLI iso,
e ·~O!JlSe6 eaiern!qel!J! ap ~l!qesuodsaJ aisa 1e!iJed aieo '!9U!J!dse e1noa1ow U!P ~O!l!XOqJeo ednJ8
IBl!qJeqouaJ 6w gz ·~u,apoo
6w o~ ·~U!9JBO 6w gz '1oweiaoeJed 6w OOl 'O!IP!IBSl!l80e P!OB 6w OOl no 8lBWpdwoo -1euoose::J -
lBJSOJ ~U!8POO OW 0~ '~JP!4UB
~u!a1eo ow gz'1oweieoeJed 5w OOl 'O!IP!IBSl!laoe ppe 5w OOl no aieuiuduroo - 1edpf3!JU'fl -
ienueo soA1eu1n(nwe1s1s eidnse eutuize no a1uaweo1paw ·11x
 009
1:)0:)-zH:)
0
18H - II
QoHZ + O-:)
I '8
:)OOH ZH8-o'' I
18083H8
:O!Jl!OUal!laWOJP!4Ue !n1nppe eJnJOIO no
O!IP!1es !n1nppe e!toeaJ uud sunqo as ·o!IP!1es 1nppe no O!Jlpuamaw0Jp!4ue !n1nppe 1nJalSa!P alS3
800H
Q-o-o8-zH8
0
II
Q-8
I '8
_ zH8-o' I
Qo-o8-zH8
800H
II z z I I
O<)- H8- H8-8-0 ~
Q- 0 0-9
H008 H008
18HZ-
-.
yoH HO-Q
H008 H008
.ounoons !n1nppe
anuop no O!IP!les !n1nppe B!}oeaJ uud euuqo as ·o!IP!1es [nppe no oiupons !n1nppe 1nJalSS!P alS3
n ~z z ~ n
yo--::r H:rH:r:)-()T
H008 H008
:ima!JeSfPJ!Utoans P!O'rl 'eu1Jtdse1a
~09
·elseaJe e1 irpap asnpai iew 11nw ?SU! '?U!J!dse ep ssnpord rojso eJeornu1:2wese iuns esJe/\pe e1!!i::>eeci
'!Z ed po G ap 5w 009 ep azop U! 1eJo ?ZeeJ1siu1wpe es
·1:2p1o+eLuneJ ?l!JlJe '?l!JlJeoeiso 'eipew e1el!SU8lU! ep !!JeJnp 1e 1:21emp ep 1n1uaweieJl LI! +eJ!PLI! a+s:::i
'J!Jnzo::>pn
!S JBl8Lpe1d +ue5eJ5e!+ue !S e1s3 'J!XOl uund !8W e1se !S ?6un1 !8W ounnoa ep ?+emp o 8JV ·?qe1s "!l818J
e+se EP!l8J!d!lue ee1el!"!Pe rap '::>!ze51eue !S Jo+ewe11umue ao "!Pe 1ew e1se euurdsa no "!l8Jedwo8
jOU8J-(i!U8JOJOnlJ!P-t'G)-v
.:I
.:I .:I
HO HO
H008
10S!U8-(i!U8JOJOnlJ!P-v'ch
-4(-
IH I HOH
:(1es,un11!0) J!IP!IBS-(l!U8jOJOn!J!P-,v' .z)-g
P!Je '1eu11 LI! 'pueunzai '!P?l!XOQJe::> sndns e+se aieo snduioo '1oua1-(l!U8JOJon1J!P-v'Z)-p 1:2zeewJoJ
::>qe::>e P!Je ep mpoui u1 eJexn1JeJ !S J!JP!LIPO! ppe no ?Z!IOJP!LI upd rode '1os,ue-(11ue10Jon111p-p'z)-p 1:2zeawJOJ
[osrue no arasuepuoo 1s l!Weozi ep l!Jl!U no eeJel8Jl e1 sreo 'BU!l!LI8/\0JOnlJ!P-v'Z e1 ep ?::>ee1d es
l? l?lUl?!Jl?J\
:1:2zeewJn urno 12dnp
'eu!l!ue110Jon11!P-v'Z ?W!Jd epe1ew ao PLI!SOIOJ 'e1uepe/\ ?nop LI! '?zeiu!s uud aunqo es 1n1es,un1J!O
·eJew ?J!1oqe1ew 1s ?J!W!LJJ 8lBl!l!qeis
o e1 aonpuoo Jonu ap uuoia !OP JOl8J etuezeJd '.(%66) aouauisejd a1au1a10Jd ap eaJe6e1 nnuad 8lBl!U!Je
eJew o ?J8JUOJ !! !S qoJOJP!LI J!UJa1nd JepeJeJ un eJe in1n1es,un1J!P airuonns u1 iuazard l!U8JOJon111P-v'Z
1n1seci "J!IP!IBS ppe e1 ?Zeez!IOJP!LI as nu ursjuefuc LI! aieo J!IP!1es !n1nppe 1e lB/\!Jep un elS:::J
·1:2de LI! ?l!Qn1osu! ouoard 'Je1e !S 100::>1e LI! ?11qn1os '?Jopou1 '1;2q1e '1;2une1sp::> eJaq1nd
.:I
.:I
OH
H008
a!fpffeS
-(11ue;0Jonu1P-,t<z)-g PP'rf .'a!!fxoqJea-t;-ffU8Jfq-1xoJpflf-troJon!J!o-,t<z PP'rf 's1qo100 'pfqOfoo '(180) 1es,unma
f8J/U8J soraou 1n1nw8JSfS eidnse aunfiae no eiueiueo!P8W ·11x
 Z09
:eue!qOD!W Jo1ezepnpeJOZBeeun!i:::>e qns · ..oze" !!-Jnl?6e1 eeJe:::>eJsep uud 'uojoo U! ?Zeepups es eJ88 U! ciuouoauoo
'(8!1P!i8SOU!W8-g ppa) eu,ze1esew !S (?uepepeq!lU8 ?P!W8J1ns) 8U!P!J!d8JlnS BS anuoruis Li! ?Z8!'.)0S8 8U!Z8j8S
-e11nsueq '?dB u1 ?l!qn1osu! :::>!P8Jd '100:::>1e u1 ?nqn1os 'o.s+z-orz -rd no '?unJq-ueq1e6 ?U!IBlS!J:::> eJeq1nd
HO
--r}_ FL
)--!I N;N~'OS-HN !'.)
"'N
HOO'.)
Jff Pffes-[oze11ue1-(11owe11ns-11p111d-z)-d]-gPP'rf 'a1ozueq-[oze-[J1ueJ-{/fUOJ/ns-(ou1wef!pfJfd-z)]-f?]]-g-1xoJpfLJ-Z
PP'tl 'ui P!Jtnzv '?UfPfJfde11nsoze1p11es 'eiu PfJfdeJ1nsozews '?UfJfdoze1es '(180) euize1ese11ns
·eisee:::>e e1 i~pep asnpar !8W uruu ?SU! '?U!J!dse ep asnpord rojao eJeomu?wese iuns asrsxpe e1!!i:::>B8C:J
·!z ed !JO z ep 5w 009 ep szop u1 1eJo ?Z88JlS!U!Wpe es
8!P8W 1
"?P!O+ewneJ ?l!JlJ8 '?l!JlJr:?08lSO 8l8l!SU8lU! ep !!J8Jnp 1e ?lBJnp ep 1niuewe+BJl Li! lB::l!PU! 8lS3
'ounzooun !S Jeie4:::>e1d iue5eJ6B!lU8 !S eis3 '::l!XOl unnd !8W eise !S ?5un1 !BW sunnoe ep ?lBJnp o 8J\f ·?qe1s
A!l818J e+se ?:::>!f8J!dnue B8lBl!A!PB rep ':::>ize61eue is Jo+ewe~umue so A!PB iew eise auuidse no A!lBJedwo8
::l!IP!J8S-(l!U8jOJOnJJ!P-. V' ,(:)-9 PP\i jOU8J-(l!U8JOJOnlJ!P-v'c:)-v
_j _j
_j
HO HO
H008
1!ue1-(1!ue10Jon111P-v'c:)-v ep 1e+e::iv euoue1o+e::ie-(11ue10Jon1J!P-v'c:)-v
_j _j
H00'.)sH'.)-
H08N
_j _j
8\fO
EU!l!U8-0JOnlJ!P-v'(:
"::l!IP!IBS-(J!U8JOJon1J!P-.v'.z))-9 1nppe '1eu1J [nsnpord pu~i1nzeJ eJBJ!XOqJe::>
1 1
ep ?l8WJn 'IOU8J-(l!Li8JOJOnlJ!P-v'z)-v e1 sonpuoo ?Li!l8818 ?Z!IOJP!LI uud 8J8:) l!Li8J-(l!Li8JOJOn1J!P-v G)-v ep
+e+e'.)e ?ZeewJoJ ue60JP!LI ep P!XOJed no arepixo U!Jd '?WJn utp eisee:::>v ·?uoue1o+e:::>e-(1!u8JOJon1J!P-t'G)-v
1:2zeewJOJ '£181\f ep ?iuezeJd u1 '1;p1ie:::>e ep!JP!LJUe no eJeme:::>B uud areo 'l!U8J!qOJon1J!P-t'G pu1~rnnzeJ
'[rudno JOlBZ!IBlB:::> idarp PU!SOIOJ 'uazuaq no aresuapuoo ep ?l8WJn 'l!WBOZ! ep l!Jl!U no ?Z88l8Jl es
8J8:) '8U!l!U81!U8JOJOnlJ!P-t'G 'e l?lUl?!Jt?A e1 !S B:) !S88888 e+se 8lS8UJOd es 8J8:) e1 ep ?W!Jd B!J8lBV\l
q l?lUE!JeA
£09
:8!1P!i8S ppe 81 l8Z!IOJP!4 pu!!J
1nW!Jd '1oweie8eJed !S 8!1P!IBSl!le8e ppe eielJeq!I Ul eund ?Z!IOJP!4 upd aoareoap '6oJpOJd un eis3
18H -
'H::JO::J0-9 I
£ £ ~
H808o 'ioos + H808o
'H::JO::JHN-0 OO::J
y
1808

y
H008
:nuo!l ep ?JnJop no eJ8l8Jl 81 'ppa U!P suuqo es
!n1npp8 erruop '.1n1oueJOU!WBf!l88e-dno 8!IP!1esme8e !ninppe nrrucp eeJesuepuw uud eu+tqo es ·!n1n1ow
-e1e'.)eJed eJnpnJlS U!P ~P!IOUeJ ednJ6 no '1.:pmxoqJeo 8dnJ6 e1 J!IP!1esmeJe !n1nppe 1nJeise eis3
·eiu8zont.pu8 !8l!l!PUOds e !S eproieumar !el!JlJ8!10d
1n+uewe1eJl U! ?lBZ!l!ln eise iueJeJ is e18U!lS8lU! !!JOl8W81JU! JOl!Un!iJeje 1niueweieJl U! ?l8J!PU! eis3
"J8l8 !S WJOJOJOp Ul ?l!qn1osu! J!P8Jd 'OSl/\JO !S ?de Li! ?l!qn1os '800vZ
Td no ?ueq1e6 ?U!IBlS!JJ areqmd ep ?WJOJ qns ?lU!Z8Jd es oreo '?J!POS!P ares 88 ?Z88Z!l!ln es
, ·Joiewe11umue 1npeJe ep l!q8suodseJ
'(8U!Z81esew) J!IP!1esou,we-9 1nppe es-npu~Jeq!le 'eJ!Je1ue e1!!Jepeq eJrnJ ep uo10J LI! ?iepups eise
.. oze" eJnrn6e1 · .. oza" eie6e1 8!1P!l8SOU!We-9 ppe ep e1nJe1ow E}nop ?JnpnJis U! opuudno 8U!ZB18SIQ
HO-Q-N=N-Q-OH
H008 800H
uezueqozeixounut P-,fl'f?-fXOqJeJfQ-,£'£
.'(Jfozuaq1xoJpfLJ-9)s1qoze-,s '£ PfJ"if 'JfffJffesstq-oze-,g'g PfJ"il 'wn7ued10 '1es1poz't/ '(180) eu,ze1es10
·e1eueJ !S 8J!l8de4
!J?Jnq1nl 'e!uedoJ1neu 'eieueinJ !!idnJe 'ee1eJeJ '?ieeJ5 .asraxpe !!lJ8eJ 1ueA88JJ Aqe1eJ 1:}880AOJd
·!z ed 5 £-Z e1 ?U~d '5w 009 no 1eu~wmd?s mn8S8J8 pun, ezop '!Z ad 5w 009 no puedsou;
j8JO E}ZBeJlS!U!WPB 8S "?lUBZ01!48UB Bl!l!PUOdS Li! !S ?P!OlBWneJ Bl!JlJB!!Od Li! E}S!JJS8Jd sep !BW eo U! 88
U!P e+se iuazaid U! J8! 'e1eunse1u! !!JOl8W81JU! JOl!Un!iJeJ8 1n1ueW8l8Jl U! ?l8Z!l!ln eise eu,ze18se11ns
·eJe1e 88 ieiu8+sqns e18 areossrdnsounun e1epe1e !S arapups uud e1e11nzeJ
ciuouoduroo ?nGP JOl88 e1epeJe ep pnrn1e eJepeA LI! ne es '.pexe oiseouno es nu ounnoa op 1nws!U8881/\J
·?p!oiewneJ Bl!JlJ8!10d LI! ?8!Jpeds 88lBl!A!P8 ap ?l!q8suodseJ eeun!i8eJJ eise ?J arad es 'eiueJeJ uprus
Joun WJOJUO'.) '8U!P!J!d8Jlns JB! '(!8Z8U86!XOOd!I 8 !S HP '!ezeue5!XOopp 88J8q!4U! uud) 18801 JOl8W81JU!!lU8
1npe1e ap l!qesuodseJ eise 8!1P!IBSOU!We-g 1nppy 'J!601088WJBJ eA!PB [uns oiuauoduroo e1eqwv
eu!ze1esew eU!P!J!de11ns
HO NzH + . _ ' • I - eu,ze1eseJ1ns
)J- 'HNO'os-HN "'N
,()
H008
 vo9
gHz80~
ZHN08
?P1wezueq1xo13-o .'t}pfwezuaq1xo13-z 'upJ.de1un '1J.61eaue11 'u11Mo101d 'puueotr; '(180) ep!wezua13
·iz ed po o ~ -g ep 6 ~ e1 ~LI?d '!Z ad po v-£ ep '6w 009 no adsouj es 1n1Liewe1eJl
uisueumai U! '.!Z ed po £-Z ep 6w 009-09Z ep szop U! ouanduua is ::>ize61eue ao ~zeeJlS!LI!WPe es
· e::>!ine::>ewJeJ
e1eJedeJd eweJ!P U! eJeoiewelJU!!lUB nes e::)!leJ!dnue 'eoize61eue ereun no eJepose U! eiseso101 es
'asnpar !BW PU!!J esJeApe Bl!!lOeeJ !S aiepunoes e1eioe1e
'WS!Lie6Jo ep ~ieµodns auiq !BW eise ~o 1nfe1LieAe ~lU!ZeJd 'PO!Je1ue !O!l!O!leS !!lBApep ep ~lB.:J
·~l80!J!POW9U sued aieui !9W eeo U! 808J es WS!UBDJO
U!P eeJBLI!W!le JB! 'O!l!O!IBS ppa Bl ~Jns~w ~O!W LI! reop ~zeeZ!l01P!4 ·~l!qeis !BW eise BP!WBl!O!IBS 'eiseeoe
no A!leJedwoo '.eLip!dse rnoep i;qe1s !ew 'e1eo1ewe1JU!!lLIB ·~one1!d!iue ·~oize61eue aunnoa eJ\:/
:oe,uowe no mew ep in1n1e110i1es eeJelBJl uud aunqo es
'JOlewe1JLI!!lUe 'one1idnLie 'O!Ze61eue eo e-x e 8!l!P8 ~LI?WOCJ eeedooewJe.:J LI! i;ieuo,1uew eis3
·10001e LI! ~1iqn1os 'pjeo e1 t;l!qn1os 'eoe1 ~de LI! ~l!qn1os unnd
eise '.Jewe qejs isn6 no 'SOJ!W ~J~J ·~q1e adeorda ~U!leispo aisqjnd nes 'eJ0100LI! 'e1e1nope e1elSP8
HO~
ZHN08
?PfWeZUBqfXOJPfH-Z 'pfWBJQ '(180) t?P!Wt?l!:>!lt?S
·~o!iede4 !S ~leLieJ ~lLiep!JnSLI! '1eueponpo1ise6 raorn LI! lBO!PU!e1iuoo eis3 ·e1epozueso1neLI p~mq1ni aonpord
pew ezop e1 ·!n1n1oweieoe1ed !S ieup!dse e1enw!s !!lBO!PLI! PLI?Ae 'arsuedsns ep ~w101 qns '!Z ed 6 v-z 1e10
~zeeJ}S!U!WPB es ·esnpeJ llnW iuns t;opise6 8!lBlP! ep e1euewouej ~O 1nfelUBAB ~lLI!Z8Jd ·1n1oweie:::m1ed !S
euuidse rnoep areui !BW eunnoe ep ~1e1np o no '101ewe11umLie 'oi1e1idnue 'oize61eLie eise 1n1e1poue9
S09
:me!P ep le11ns no ?zeel!LPle es 1n10LieJOJl!LI-d '.?Jedes es aieo
'1n10U8JOJl!LI-eJed A!l:)edseJ !S OlJO 'uaurozj !OP ,e:) uuqo es pLI~:) 'eJeJl!LI U!Jd 'joua; e1 ep PU!UJOd (q
ZON
+ 80NH
+
¢ VOSZH
18
Q18
:101aueJOJl!LI-d LI! ~WJOJSLieJl es muszueqoruuorop-c 'uauioz: !OP rojao eaJeJedes
?dnp '.!!lBA!JepOJl!LI arad !S ouo unqo as pLI~:) 'eJeJl!LI LI!Jd 'uszueqrcpouoiu e1 ep PLI!LIJOd (e
.apoiaur ~nop LI!Jd aunqo aieod as ·~zeiu!S LI! reseoou '1n101aua10Jl!N-d
8H808-HN
ZHN ZON
oz(o~iH8) + ZH£ +
¢
9H680
¢
9H680 9H680

¢
:e!alSa:)e eaJema:)e ap ~iewJn ·~u!P!l8LieJ-d e1 !n1n1olaUaJOJl!U-d eeJa~npeCJ · ~
.apoiaur aumu !8W U!Jd aLI!iQO aleOd as
":)!l8J!d!lU8 ':)!Za61eue B:) 'e-x e 8!l!P8 ~U~WOCJ eaad0:)8WJ8.::l LI! ~lBLIO!iUaW e1s3
"WJOJOJOp !S 100:)18 LI! ~1!qn1os ·~de
LI! ?l!qn1os naif auaoj 'Jewe qejs isnf no 'SOJ!W ~Jt;J 'i;q1e t;U!18lS!J:) sraqjnd nes eJOIO:)U! e1elS!J8
8H808-HN
¢
9Hz:80
I
?UfP!J8U8j-d-me~e-N '?Pfl!U8Je~efXOJ3-, f7 (I 80) eu na::>eua:I
30111NV' .G
"?LIPJ8S '!l81P!IBS e1 e!6Je1e
'1euaponpoJ1se6 raojn LI! ?l88!PLI!8JlUO:) 8lS3 ·eJe1msnw uamp LI! ?l8:)!PLI! PLI!!J ?1uexe1eJO!W aunnoa !S
8J\f ·ep,we1pnes PU!!J 1edpupd 1nrnoqe1ew '8!leda4 18A!U e1 :)OI eJe eaJez!1oqe1alf\J ·asJaA!P azneo ep uamp
'el!JqeJ !J?lS 'e1ewsnewneJ !Lin!i:)eJe U! 'azud a11nw !8W LI! aiez!-µedaJ '!Z ad 6 1rl ep ezop LI! so Jed iez!mn
0
Joiewe11u!!1ue !S 8!l8J!d!lue '8!Ze61euv .(uexeq -me ep ieia8e) 8 v£ h'.::n Td no ?U!18lS!J8 ?iueisqns
1e1;uG:J soraou 1n1nwa1s1s eidnse aunfi=>e no a1uawe=>fpaw ·11x
 909
:1;neme~:rn eise 1eu!J u1 arao ·~u!pneue1-d e1 eJe:::>npeJ uud rode '1oieue1
-OJl!U-d e1 e6unfe es me ep ?JnwoJq no eJBl!LJ:::>1e uud .rupos ep ares u1 iewJOJSUBJl eise:::ie !S 1oueJOJl!U-d
e1 l8P!XO eise 8J8:) 'jOU8JOZOJl!U-d e1 !n1n1oue1 eeJeZOJl!U U!Jd !S eU!lQO eieod !8W es BU!l888U8::1 ·s
·1oueJOU!WBl!le:::>e-d LI! ?Z!IOJP!LJ LI!Jd l8WJOJSLI8Jl eise 'e!\:::>eeJ U! repunoss snpord eo iei1nzeJ 'lBl!l888!P-O'N
1n1eApep '.~:::>!IOLI8J adruf e1 eeJ81!LJ:::>1e ioda 1s ?:::>!LI!We edruf e1 1n1n1oue10Lijwe-d eeJBl!l8:::>\f ·z
VOSZ(£HZ8)
nes
:?U!P!l8LI8J ep e1n:::ie1ow ?nop ?11nzeJ eJe:::>npeJ !nJ?:::> e LI!Jd 'Je!pewJelLI! un
e1 conpuoo l!l8W!P ep 1e11ns nes me ep ?JnwoJq no areiau uud aieo 'roiezundseroo 1n1eApepoze ?ZeewJOJ
1n1oue1 no !e!i:JeeJ euun LI! !Ode '?zeeioze!p es BLI!P!leLieJ-d 'Jo1e1uewepLieJ eeJepeJO:::> nJ1Lied ·eJed
!S OlJO '!J8WOZ! !OP rojao B!i!Jede LI!Jd '?W!Jd epeiew LI!P eie1~wnf epJe!d es eepe:JoJd e1eqwe LI!
ZON
'os'('H':::i) +
01 .
y
£HZ80
HO
9
L09
'!Li!l881e !Z[XOJP!4 ep !!in1os Li! ?AIOZ!P es '.Jel8 !S WJOJOJOP Li! ?l!qn1osU! 8!PeJd '?de Li! ?l!qn1os
uund '?uoieJe LI! ?1tqn1os '100J1e Li! ?l!qn1os rosn 'Jewe isnf no 'SOJ!W ?J?J '?q1e ?U!lelS!JJ eJeq1nd
/OUBjOUfWef!Ja:n;-d .'?P!ffU8J8:J8fXOJPfH-p '/OUB/Al
'1oweJed '/opeued 'Ja:Jpqa::J 'ue61e1a)3 'aueJd!fOQ 'JO/OPf"il '/OP'tf 'uaJOUfW8JB:J'tf '(180) 1owela~eJed
·e1pqe1 !l?lS '!!61etw 'eJeluep uarnp '?U8J6[W 'ee1e1eJ :u1 elBJ!PU! '?U!eJeJ
'uopnue.nd '?U!Jtdse no ?lepose 'eJt61eJAeU!lUB eleJedeJd Joun eiueuoduroo LI! ?JlU! euqeJeue.:l
·!z ad 5 £ ?Jsees?dep es ?S amqan nu '.!Z ed 6w 009-00£ ep ezop U! 1eJo ?ZeeJlS!U[Wpe es
·e1eti!lSJelU! ew1eu teun eeJellOAZep ?U[WJ8lep '(rue ep duin) lBBun1ePU! lUeweieJl
e1 Jet 'lueztu[qo1Bowe4lew pe1e ne pew e1ezoo ·?zouep 'ee1eJeJ 'f!lJ8A '?WOA ?U!WJ8l8P Atznqe ?l8Jl
-S!U!WPe ?SU! 'ursiuefuo ep ?l8lJOdns euiq A[le18J elS8 '1euo,zeJO ?l8JlS!U[Wpe 8lS8 ~pep 'BU!l8JeUe.:l
"?lUeZ!U!qo16owe4lew sunnoe e1e arao '?U!P!leue1-d ep P!W !i?rnueJ
?ZeewJOJ es 1ensv ·e0!XOl el!!iJeeJ' ep !l!qesuodseJ tuns 'AqemueJ uueuodun uund !ew '!i!loqelew !ilV
IOW8l888Jed t;;!U!l888U8J
t:H808HN t:H808HN
¢HO
¢
9Hz80
"J!50!0JeWJ8J A!P8 l!IOqeiew '(ep!l!Uel888
-!XOJP!4 -17) 1n1oweleJeJed 8lS8 WS!Ue5Jo U! !8U!l8Jeue1 1e 8JeWJOJSUeJlO[q ap snpord 1n1edpU!Jd
·Joieweuuttiue eo ?A!Pe unnd else '.euptdse no ?l!qeJedww ?J!l8Jtd!lUe-?Jtze61eue euntiJe eJe eutie0eue.:l
"?P!l!UBl80e !S ?U!P!l8UeJ-d '?l81dW00U! 8JB8!J!Jnd 0 Bl ep
esew?J '!i?l!JndW!eo ?U!lUOJ ?S einq8Jl nu euqe0eue1 'e-x e eti!P8 8U!JWOt:J teedwewJe.:::J WJOJU08
IOU8J0Jl[U-d IOU8JOZOJl[U-d
O=N
H08N ·xo
O=N-OH +
~¢ ¢8NQ HO
¢HO
QHO
 809
·?1euaJ
!S ?JIJBd8Lj ?lU8P!JnSU! LI! '!LIB s ~ qns JOl!!dOJ lBJ!PU!BJlUOJ 8lS3 ·esJ8A!P !J8Jnp Li! '!Z ad 6 ~ -s·o ep szop
U! iBJO ?ZB8JlS!U!WP8 8S "8J80lBW8jJU!!lU8 !S ?J!l8J!d!lU8 8Un!lJ8 ep l!Sd!I 'md J!Z86!8Ue 8lS3 "l!UO!dOJd
adruf no ?l!nJOIU! PLI!!J meJe adruf '!n1n1oweieJeJed 1e rousdns [nfiojouro eise 1n1owedoJdeJed
0
c G I
H8- H8<)-HN
¢
HO
/OUfJjOUJWe-p-/fUOfdOJd-N '/OpO!l/OS '(180) 1owedo.1deJed
?U!8JBJ 6w sz '?uozeuaJ!dOJd 6w OS~ '1oweleJeJed 6w osz no alewpdwoJ - uopues; -
J!qJOJS8 ppe 6w 88 'l8JP!4
U!dJel 6w oz '?U!JJ81!U9J 6w s '?LI!8Je8 6w sz '1oweiaJe.1ed 6w oos no e1ewpdwoJ - xe1p1oa -
ie.1p!4Jop ?U!JpeJaopnesd
6w OS ·1ea1ew uuuanuspop 6w £ '1oweiaJe.1ed 6w OOS no alewpdwoJ - snu1s 1owe1e:JeJed -
?U!8POJ ep l8JSOJ 6w oz '?JP!4Ue ?LI!8J88 6w £Z '1oweiaJe.1ed 6w no elewpdwoJ - d u1wepoa -
oov
1;2U!8POJ ap l8JSOJ 6w oz
'?JP!LJUB ?U!8JBJ 6w sz '18l!qJeqouei 6w 09 '1oweieJeJed 6w oov no eiewpdwoJ - eµo:::J 1uew1ea -
.ruduraxe ep ao 'esJeA!P !!B1e !S a1ed!J6 !J?lS LI! 8l8Z!l!ln e1eJedeJd
8l!J8J!P U! '"Jl8 18l!qJeqoueJ '?U!aJeJ '?U!8POJ 'epiordoau 8J!Ze61eue no 1;2zepose es 1n1owe+eJeJed
"?J!leda4 8l8l!J!XOl !S aieuelnJ !!idn.1a '8!W8U!qo16owet.new .sonpoid ?J 1e1e1suoJ e-s
'esJeApe !!iJeaJ eo '!sn101 ·!!dOJ sp is leJe101 aurq e1sa is ·eimd eJew LI! o-unooju; e aiao ed 'euuaoeusj eo
ieuodns surq !BW 1e.1aua6 LI! eis3 ·1z ed 6 l1nw 1aJ '!Z ad po
v v-£ ap 6 s'o ap azop LI! 1eJo ?ZB8JlS!U!WPe
es ·!Jepose ep ?WJOJ qns nes ?J!Un a1ieJ1paw eo 'J!leJ!d!lLIB !S J!Ze51eLie eo uruu 1;2zeeiu!nqeJlLI!es
"?A!l8J!J
-unuasau eJeo1ewe11umue es eeun!\Je ?J!ldxe ao aaao 'qejs pa1e em 1n1owe1eJemd 'Z-X08 !S ~-X08
'awJoJOZ! 1;2nop a11epo1aJ e.1dnsv ·oooz 1nue U! ?iLiep1Aa u1 ?Snd isoj e 'e!teweuu! u1 10J aJe nu aiso
rap '?Jq8J !S 8J8Jnp LI! IOJ no 'c-xoo '?Z8U86!XOOpp ep 8WJOJOZ! 8!8Jl e !8Un 8lU8lS!X3 ·s-xoa 88JBq!LJU!
LI!Jd ?J!idxe es !n1n1owelaJeJed 1e J!l8J!dnue !S J!Ze51eue 1npe1e ?J 1n1deJ ?Z8!lLI8P!Aa 8lU8JeJ !!Pnis
"A!l8J!J
1
-!UW8S8U 8lS8 JOl8W8jJU!!lU8 1nlJ8J8 '.8U!J!dSe no 8j!qeJedwoJ 8J!l8J!d!lUB 8J!Zefi1eue !i?l8!JdOJd 8J\j
·1ou8JOU!W8-d!i?l!J
-ndun BJ ?LI!lUOJ ?S smqan nu 1n1owe1eJeJed ?J ?Zeeuo!iuaw e-x e B!i!P8 ?U?WO~ eeedoJeWJB::J
:?J!l8Je ?P!JP!4Ue no !n1n1oue1
-OU!W8-d 88J81!l8J8 upd '!8U!l8JBU8J 8j8Z8lU!S 8JlU!P eun LI! J8!P8WJ8}LI! BJ '?Z8lU!S uud auuqo es
·J!l8J!d!lLIB 'J!Ze61eLie so e-x e e!i!P8 ?LI~wo~ eeedo:::>ew.1e::1 ep ieuouuaui e1s3
609
:eLI!ZBJP!41!LI8J no ma ap in1nlela::>ema::>e
B!i::>eaJ LI pd '£8~H LI! JJOLI}{ ep lBZ!l9lLI!S 8!UOIOZBJ!d lBApap tnuiud e1sa eLIO-S-U!10ZBJ!d-maw-£-l!U8.::f- ~
IH-
0
'8 00 ~ e1 'aunjsard qns ·maw ap ~Jnpo! no !auo-g-unozeJ!d-maw-£-l!LiaJ- ~ eaJemaw uud auuqo as
'8!laJ!d!1ue '::>!Za51eue ao e-x e B!l!Pa ~u~WOCJ eaado::>ewJe.::f LI! ~leLIO!}Liaw a1s3
'WJOJOJOP '100::>1e ·~de'
LI! ~l!qn1os aueoj 'Jewe qejs isnf no 'SOJ!W ~J~J 'aJ01o::>U! 'P!W a1awe1 nes ~q1e ~LI!le1sp::> aJaq1nd
f}UO-g-UflOWJJd-C
-mew10-c 'z-11ue::J- i .'guo-c-1oze11d-H t-1f ue;-z-mew1p-g 'i-ou» l.ffO-c 'Z '?UfJfd!JU\f ' ( 180) euozeue .:1
13NOlOZVCJld IV liV/\ICJ30 '£
·azpd v-z LI! '(1owe1
-soared 6 17- ~ e 1Lia1eA!4::>a) !Z ad 5 g-z ap szop LI! '!aJqaJ 1e ouauroiduns 1n1uawe1eJ1 LI! !S roiaradoisod
0
8!6JnJ!48 LI! 'A'! nes ·w·! ~ZB8JlS!U!Wpe es '8 8ZZ Td no '~de LI! ~l!qn1os '~U!18lS!J8 ~iLIBlSqns 'l8JP!4JOp
ap ~WJOJ qns ~zeaz!mn as ·1owe1a::>eJed e1 lBZ!IOJP!4 else ursiuefuo U! aieo 'firupord Lin a1s3
eomueieoeixcuoiu-, t- no
1eup116mefp-N'N 1me1s3 :11ue;op1we1eae-p ep 1e1eaeou1we111e10 'ue61e;eo-0Jd '(180) 1oweta:::>ed0Jd
 0~9
·,z ad 6 v-9'0 ap ezop u1 elewpdwo::> ep t:2WJOJ qns t:2ZeeJlS!LI!WPe es ·eaJouewS!P 'eueJ5!w
'!!51eMeu 'e::>!iewneJ uamp u1 le::>!PLI! pu!!J 'eJeoiewe11umue 't:2::>!l8J!dque 'tiP!Ze61eue aunuoa eJV
·p1e::> e1 t:21!qn1os 'aoai t:2de u1 ~l!qn1os uund '!nJ~we aomp isnf no 'sOJ!W ~J~J ·~q1e ~U!IBlS!J::> eJeq1nd
sH98
I
N H s
O~ ~~---8 H
HO~
008
\:=::::_(~iH
{}UfJfd!les '~uozeua1 ep lE?l!:>!IE?S
·~uozeueJ
ep 1n+e1!::>!1es rnduraxa ep eo 'urues Joun eeJeu!iqo S!WJed e eo eee::> 'orzaq JepeJe::> eJe euozeuaj
·t:2zoipo1nueJ6-e ep eluepe::>elue no e1eueosJed e1 nes P!UOIOZeJ!d !iBApep e1 e::>16Je1e
ajaueosrad e1 ?lBJlS!U!Wpe emqan nu eee::>e ep '1;2zoipo1nue16e ep ::>S!J un ~µodwo::> ·~p!uo1oze1!d 1;21npnJlS
no rsndurco !i1e eo '!S sieuemc !!idn1e ~::>eoAoJd uoeun :meµodns auiq eise euozauej 1e1aue6 u1
·8lpaJn nnuad pnrn::>!d Joun eurauoduioo u1 ~JlU! %9 e!inros JB! 'alBA!6U!6 !!6eJowe4
u1 !S !n1ns,xeis1da 1nluewelBJl nnuad 'e1e::>o1 !!iB::>!lde u1 osasoroj es %9Z-OZ erntn1os ·e1ep101owe41lue
sreonzodns 'e::>p1se6 eluew1e::> 1un!iod 'e::>!61e1AeU!lUB e1eJed~:ud Joun etueuodwo::> u1 1;211u1 ·e::>!lBWneJ
uamp '!!61eJAeu 'ee1eJe::> ·~dp6 'e1pqeJ P~lS u1 !Z ad po £ ep 6 ~-9'0 ep szop u1 1e10 ~zeeJlS!U!WPB es
·apn1ewe4 puejnuns ·1noqe1ew eo 'ojuozaqru 1n1nppe !!J~WJOJ ~woiep le::>so1-un1q u1
~zeeJ010::> es euun 'pew azop e1 ·eJe1e eo 1;2U!W!l8 es (%0~-9) sued t:2::>!W o JB! ·~A!PBU! ~uozeueJ!XOJP!4-v
e1 %Ov-O£ ep snrodord Lil ~lBZ!IOqe1ew else '.~IBJO 8JBJlS!U!WPB ~dnp auiq sqieosqa es
·e1e::>o1 8::>!Z8lS8UB !S 8::>!lBlSOWe4 !i~l8!JdOJd t:2lU!ZeJd uraixa
?lBJlS!U!WPV ·qe1s JOlewe11umue peJe !S e!pew e1Bl!SU8lU! ep e::>!l8J!dque !S e::>!ze61eue !it:21epd0Jd eJV
9H98
~-HN-88H
9Hz80
+
I
0=8 HO
I I c
H8=8-8 H
:eu!ZBJP!41!U8Jl!lew no me ep !n1n1eie::>eme::>e B!i::>eeJ uud ioanp !S ?lnLI!iqo !J eieod euozeuaj
·euOZBLleJOU!We
is euczeusj puexuap ~::>!U!W! ewJOJ e1 ep 'aieuroinei ewJOJ !8Jl e1e::> eieoi e1 ep !lBApep osouno es
~::>!10U8J BWJOJ
9H98
I
HO--/N'N
3_!(
H 8£H
:~::>!U!W! !S ~::>!IOUeJ
0
'ti::>!uemew .arsuroinei ewJOJ !8Jl qns elS!Xe eleod arao '8 LG ~ Td no 'u!lelS!J::> snduioo un eis3
v::mn3:::>Vti'JCJV.:l 31w1H:::>
 8J8i!l888
:eJequ !eu,we eeJemeoe ap ?lBWJn '1euozeue1ou,we-v earauuqc no 'eJemewep-N
U!Jd ?lBZ!IOqeleW elBl!JOfew LI! 8lS3 'IBU!lSelU!OJlSBO jnpeJl U!P ie1dwoo !S. epedeJ aqraosqe es
'?O!lSedsnue !S t;leJepow eJeoiewe11umue
eun!ioe 'euozeue1 1s euuidse moep asuenn 1ew 'eoneJ!d!1ue 'ao,ze61eue epe1e eJe euozeuejouuuv
8J81!l8W
~uozeuej-OZOJlLU-v IJUOZ8Uej
41
r;H9:) sH9:)
I I
N c G N c
OGH - oy '!'J.· -:) H 0 H - O.::::::.:QN~'.) H
[H]t7 + I~ ONOH+ ---
O=N :)£H :)[H
'(S8JIOt:I-Bl!>IS epoiaur) O!WJOJ ppe !S ?O!WJOJ ~pi4ep1e· ep oatsaure un PU!SO!OJ unqo es 8lBl1nzeJ
eunq !ew e1eo 'eJemew ep meu11 eze1 u1 'uopuuend nes t;uozeue1ou,wemew!P U! t;WJOJSUeJl es eJemew
upd areo 't;uozeue1ou1u:ie-v e1 1euozeue1oz0Jl!LI-v eeJeonpeJ ep ?lBWJn '1euozeue1 eeJeZOJl!U U!Jd · ~
.apoiaui 8l!JeJ!P uud auriqo es
'rnpos ep rrurueozueq etuezeJd U! ?l!J?W uruu eise t;de U!
e8+ei11iqn1os '.t;u!leo1e qejs e!toeeJeJe ?Seode eiin1os '.WJOJOJOP is 10001e U! ?1Jqn1os 'pjeo e1 t;l!qn1os !BW '06
~ eoeJ t;de Li! ?l!qn1os 'Jewe qejs isnf no 'SOJ!W t;J?J '~q1e t;U!18lSJJO ·eJeC:11nd nes aiojoout e1elS!J8
~H98
I
N s
O~·"N....-8H
eH8_
'N s
sH8/ 8 H
[}UO-g-u11oze11d-E;-OUfWef!J8Wf
P-trf!J8Wf P-£'Z-f!U8:::J-l .'t}UO-£-/OzeJfd-Hl-f!U8J-Z-/fJ8Wfp-g 'i-ou1wemew1p-p
-OJPfL/JO-£'Z '?UfJfdOpfW\f '?UfJfdOUJW\f 'f}uozeue1ou1wemew10 'uop1weJJd '(180} euozeuaJOU!WV
 9H98
1
N c
O~ "-~_.-8 H
eN£OS-zH8-HN--1==(-
8sH
rupoe ep 1euo;1nsue1ew-[ou1we-(1J-tr/OZeJfd-H i-11ue;-z-oxo-c
-mewfp-g' i-oJpflfJQ-C'Z)] 'rupos ep 1euo;1nsue1ewou1wef!uozeued '1Juf1qn1ew '(180) euo11nsu1we1aw
·!a!J!JJOd e}LiezeJd LI! !S !IOZBJ!d e1 e:::>!6Ja1e a1aLieoJad e1 ~ne:::>!PLI!BJlLIO:::> BlS3
·aJeornu~wase ezop LI! '1epaJ !S '!Z ad po £ ep
5w 00£-09 ~ ap ezop LI! '18JO ~zeaJlS!U!WPB as "!8Jqaj 1e O!lBWOldW!S 1nlU9WBlBJl LI! 'aramp ap a1pnd!l BlBOl
LI! ~lB:::>!PLI! alS3 ·e!alseoe 1e ua5peoLie:::> [nosu eaAe e ~J~J '!aLiozeua1ou,we eJeornu~wese epe1a eJV
·~de LI! ~l!qn1os naJ5 'Jala LI!
?nqn1os 'wJOJOJop !S O!l!l9 10001e LI! ~1!qn1os rosn 'a!nq1?5 ?lLI8l no nes '?qie ~LI!IBlS!JO eJaq1nd o 8lS3
·aua5paoLie:::> suuuezornu ap eaJBWJOJ 1a1lse ~l!Aa as
'.OU!WBl!l8W!P !8dnJ6 [noo] LI! 'p B!l!ZOd LI! l!dOJdOZ! 1eo,peJ Lin 9U!lLIOO 'eLIOZ8LI9jOLI!W8 no A!leJedW08
~uoze}nqnLiaJ 6w 09l !S ~LiozeLiaJOLI!We 6w OSL no ~l!qepaf LI! a!tn1os 1w s a1011 - UJJ.tf.doeqeJ -
IBl!qJeqoLiaJ 6w o ~ ·~LiozeLiaJOLI!WB Bw oo ~ no aieonzodns - 7 euozeueiouuuv -
.ruduraxa ap ao 'eleJedaJd 9l!J9J!P LI! ~LioZelnql!LI9J no nes IBl!qJeqoue1 no eJepose LI! ~zeaz!mn as
·aua5pa:::>Lie:::> 8LI!WBZOJl!LI e1 lBWJOjSLIBJlO!q eisa
':::>!JP!LPOP !n1nppe e}LiezaJd LI! e1alU8W!IB no 8!i:::>eeJ LI!Jd 'oaurois LI! a:::>aJeoap 'uafiueoueo 1e!iLiaiod eise
[muaureotpaur ~:::> arsd es ·(~ZOlpo1nLieJ6e 'e!Liadoone1) 9LI!n6Lies !J~Jnq1nl 'e:::>!6Ja1e euaurouej ~oeoAOJd
·eJeAas esJeApe !!i:::>eeJ Joun !n1nosp ezneo lJ!P ~sposaJd unnd !BW eo LI! ao LI!P eise euozeuojounuv
·!z ad 5 !S~dap e ~J~J ·~lBP o 6w 009-00£ ep ezop LI! 1eJo ~zeeJlS!LI!WPe es
z
·eo!61eJAeLinue unoaissuie Joun
etueLiodwoo LI! ~JlU! ~!9Jq9J 1e O!l8WOldW!S 1nlLI8W8lBJl LI! 'aiamp ep e1pndn 9lBOl LI! ~lBO!PU! 9lS3
·apnlBW9Lj puejnuns 'lBOSOJ-LinJq
U! !eU!Jn B9JBJQIPO ~UfWJ9}9P 9J8:) 'O!LIOZeqnJl!l9W A!P9dS9J ':::>!LIOZeqnJ ppa eo ~LI!W!19 es euad 0
y::mn3 :::rvlNHv' .::1 31IN1 H8
09
"OSH1:H8 -
OH85H98 -
OZH +
.rupos ep l8UOJ1nsueleW!XOJP!4 no ?ZeesuepuoJ es elseaJe
'.~uozeueJou1wemew t;zeewJOJ t;Z!IOJP!4 uud areo 'ruuoura ap areuraieno pt;s raun aarauuqo no 'l!l9W!P
ep lBJ1ns no eiel1nzaJ J4!4JS razeq eeJeleJl !S ?P!4ap1ezuaq no !auozeueJOU!We-p aaresuapuoo LI! t;lSUOJ
~zeiu!s ap ?POleW ~lie o ·1!leW!P ep leJ1ns no iauounsuuuejeur eeJemaw uud ioanp auuqo eleod es
'J!l8J!d!lU8 'J!Ze51eue eo J!POS 1n1oz,Wel8W ?Z89UO!lU8W e-x e B!l!P8 ?U~WO~ eeadoJeWJB,:j
·aJeJlS~d uud ueq1e5 LI! t;zeeJOIOJ es ~seode e1tn1os ·Jele !S WJOJOJop LI! ~l!qn1osu! J!PBJd '100J1e LI! m!qn1os
LI!1nd '?de U! ?l!qn1os rosn 8lJBOJ 'Jewe qejs lSn5 no 'sOJ!W ~J~J 'a!nq1~6-q1e nes ~q1e ~U!IBlS!JJ eJaq1nd
tupos ep 1euo11nsue1ewou1wemew-truo1oze;1d-g
-tneuup-s; '(,-f!U8:J-t 'moos ep 1euo11nsue1ewou1we-(1J-frUf/OzeJJd-t-f!ue1-i-oxo-g-mew1p-t 'c,)-N-!!JeW-N 'ruoo«
ep 1euo11nsue1ewuJJ1dop1we10N 'euo1AdfQ 'u161euv 'u161e110N 'u1w1e:Jo61'rf '(180) ojpos 1oz1weiaw
'!Z ad 5 ~-9'0 ep ezop
U! 18J9lU8Jed ~Z88JlS!U!Wpe 88 "t;J!XOl unnd !8W rep 'eUOZ8U8JOU!WB rnJep ~A!P8 unnd !8W 9lS3
:~p!4ep1ewJOJ e1 rupos ap !n1nrn1nsoua60Jp!4
B!i!PB U!Jd inunqo 'n!POS ap l8UOJlnSU8l8W!XOJP!4 no !8UOZ8U8JOU!W8-p aarasuepuoo uud aunqo es
ienueo sorueu 1n1nwe1s1s euinse ounnoe no e1uewea1pew ·11x
 vk9
l8
~
I
HO HN
z I z
HO- H8-H8- H8-008

W
f!dOJdfXOJPfl.Jfp-r; '(;
-(f!/OUJLJ::>-p-01op-L)-N ep 1e11ue11uv '/opeAfJd 'ueueJ!/8 'UeJ!/8 'ue;e::>f/8 'f!6euv '(180) eu1ua1e1£>
13NllONIH8 l\f li\f/\1~30 ·p
t;P!WBJd!dU8J 6w k 'O 't;UOU8J0l!d 6 kO'O 'IOZ!WBl8W 6 9'Z no 810!J -
t;P!WBJd!dUeJ Bw k 'O 'i;uoueJOl!d B 900'0 'IOZ!WBleW 6 9'0 no elewpdwo8 - ueJB!d -
~upeAeloJp 6w ov '?U!eJe8 5w 09 'JOZ!WBlew 6w no elewpdt.yw - u11eJeno -
oov
.ruduraxa ep eo 'uapose ep ?WJOJ qns !S i;zeez!mn es 1nu!w1e8061v
'auinfiues
!J~Jnq1ni euruuaiap eieod e8eJeoep 'i;iuepnJd no l!SO!OJ e!nqeJl ·8p1se6 !n1nJe8ue8 eeJe8npoJd U! 1eu!W!J8U!
else nu !?SU! 'euozeueJOU!We no JOlt;u~wese 8!60108!XOl08ewJeJ l!JOJd un t;lU!ZeJd 8!POS 1n1oz1weleV\I
·,z ed po £-z sp 6 k 1epeJeJ1u1
'!Z ed po z- k ep 5 k Je1n8snweJlU! '!Z ad po £-Z ep 6 s'o ap ezop U! 1eJo i;zeeJlS!U!WPB es "8le eJe!l!q
!S e1eueJ P!I08 '!!JOleJedo1sod A!Snpu! 'uarnp ep e1pnd!l e1eo1 u1 8!Ze61eue eo rqssoapuj lB8!PU! eis3
·i;doJ101n8snw t;8!lSedsnue eun!foe 'eausursse ep 'eJe :euozeue1ou,we H;?8ep i;qe1s
1ew i1nw eJeoieweuu!!lUB aunnoe !S ~8!l8J!dnue !S ~8!Ze61eue aunuoe ?8!UJeind 'o eJe 1nu!w1e8061v
SH98
I c-
ozH + oy N "~/ 8"H
8N1:0SzH8-~~-
81:H
1:H8
:8nnedeJel eJepeA ep round LI!P A!PEW! snduioo un pu~WJOJ ~zeesuepuo8 es eeise8e
'.?UOZ'8U8::J.OU!W8JOU !S ?UOZBU8JOU!WB1H8WjXOJP!4-N-l!l8W-N ep eeJ8U!iQO no 'ounduioosep es !n1n-Hd
e1e amosaro !JOIBA e1 '.6-£' L Hd ep 1eAJelU! un e1 ?Seode e!ln1os LI! nqe1s eise oipos 1n1oz!WBleV\I
 ·~1eLieJ eiLiep!J.nSLI! LI! ~lB::>!PLI!BJlLIO::> e1s3 ·1eLI!LI8Je16 e1e no eJeornLI~wase iuns esJeApe e1epe13
·a::>!LIOK> !S e1n::>e !!JaJnp 1e unos LiewJel ed [ruuaureian
PLI!!J ~1edpLipd e!iB::>!PLI! '!Z ad 6 z' ~ W!XeW 'eJO g-9 Bl 6w OOP-OOl ep szop LI! 1eJO ~zeeJlS!LI!WPB es
·eJeJlS!LI!Wpe e1 ep aio l-~ e1 6LI!lB es 'A!Pe nes 1nrnoqe1ew '::>!LI8JBPOIJ
!n1nppe e1e aunxeiu 8LI!n6Lies el!!ieJ1Lie::>LIW Je! 'meJo eJeJlS!LI!Wpe ~dnp ~l!qJosqe eLI!Q e1s3
·1ezLie61xoopp 1e qejs JOl!q!4LI! Lin PLI!!J 'eJeo1ewe1JLI!!lLie !S ~::>1ze61eLie sunnoa eJ\j
·~de LI! ~l!qn1osLI! 'Liemew ep ~JnJop 'Je1e 'WJOJOJop LI! ~l!qn1os LI!ind e1JeOJ ·~LI01e::>e !S 100::>1e
0
LI! ~l!qn1os '(joueieui) 8 09 ~-6H Td no ·~LI!IBlS!J::> areqjnd ep ~WJOJ qns ~lLI!ZeJd es BU!LieJBPOl::J
£.:18
HO n (0
'HN
z lz ~
HO- H8-H8- H8-008
l}UfU8JB/60JOpsep-L-f!J8WOJOn/JfJ
1-8 : l}Uf!OUflpf!JeWOJOnfjfJJ-8
-OUfWB-{/fU8J-(1fUOqJe:JfXOf!dOJdfXOJPfLJ!O-,~'.Z)-o)-p'UB/OPOllON ':JeJBP/ 'UO/BP/ '(180) l?U!U&Jet~Ol,:j
·(::>!1016 wepa ep l!iOSLI! '1ez!leJeLia6 wewe ep uoaun iapeoard 'eJeJa6LI! ~dnp 1e!pew1)
oos 'a!LiedoqwoJl ·~Jqa1 '!1atawe 'ee1e1e::> 'e::>p1se61de unsra ·~woA aonpord esJeApe epeJe B8
N 18
n -, ~ (NYl(I:) + n
£H8008-y
rHNW ~
£H8008
18 ;: HN
·6w 009 ep szop LI! a1saso101 es ~1epeJ e1e::> ed ·!z ad 6 e1 ~LI!2d 'azud v-£ u1 !Z ad
z: ~
5w 009-009 ep szop LI! 18JO ~zeeJlS!LI!WPB es "8::>!LIOJJ !S a1me uamp ep e1pnd!l e1eo1 LI! ~WJ!PU! 8lS3
·e::>p1se6 eiLieJe101 eunq !8Lin 1nfe1ueAe ~lLI!Z8Jd ·ep1o!do e1e::>!Ze61eue !S
!iBIP!IBS eJlLI! e1se ~::>!za61eLie ee1e1!sLie1u1 ·Jo1eweuumue !S J!l8J!d!lLie peJa ~Jl:}J 'rnd ::>1ze61eue e1s3
·~de LI! l:}l!qn1osu!
'!Zpe !S e1enl!P eu!le::>1e !!in1os 'WJOJOJop 'uszuaq 'Je1e ·~uo1e::>e 'iruosqa 100::>1e LI! ~l!qn1os ·~Jopou!
0
'8 0L ~ -69 ~ Td no 'l:}Liaq1e6 qejs aieojno ep ~U!IBlS!JJ araqind ep ~WJOJ qns ~lLI!Z8Jd es BU!U8Je18
·l:}ppe ~Z!IOJP!ll uud 1eu!1 LI! snduroosep e1se 1n1e1e8 ·a+eupeALI! i!XOJP!ll e1ednJ6 LI!P ~nop aoojq
e nnusd ·~uo1a::>e no aJe+eJl LI!Jd 1ez!le+e::> e+se 1n10JeJ!l8 ·10Je::>n6 no (eJe::>!J!J8lSesLieJ+) es-npueouuoise
1e11nzeJ 1nJe!peWJ8lLI! 'eu!IOLI!LJ::>OJOP!P-L'v no mew ep 1n1n1el!ueJ1ue aarasuapuoo uud eunqo es
'8U!10U!l.POJOp-L-OU!W8-p
!S +e::>iJ!Je+se J!l!UBJlUe [nproe :eA!PB ::>1601o::>ewJej umonns l:}nop ::>sesl:}5eJ es 1eu1ue1e16 e1n::>e1ow u1
 9~9
c.:lJ
b-HNY)
HOOJA)J
::i1ozueq-[ou1we-([!ue1-(mewo1onuJJJ)-rll-z
PP'rl :::imue11ue-(!fU8JJ!Jew1on1JJJJ-£)-N PP'rl 'ue1e1ew '.Je11v '(1:>0) :>!weua1nu P!:>'f
'P!lewise e1 !S Jeo1n no !!Aeu1oq e1 ieoipu!
-anuoo eis=i ·eu,n5ues !e1nwJOJ e1e pi;O!J!POW 'eeJB!P 'eleueino !!idnJe i;oeoAoJd esJaApe !!ioeaJ e:)
·i;ut;;?wmd?s o ep uruu !BW nu '!Z ad po £ ap 5w 009 ep szop LI! 1eJo i;zeeJlS!U!WPe as
'!8JqaJ eaJeleqwoo nnuad !S (aarouaurstp 'aJeluap uamp '!JJOl
-aiadoisod 'dao ap uamp) aieJepow !S araosn uamp LI! 'eonewneJ !Un!iOeJe eipeJ!P LI! lBO!PLI! ais=i
·zv ezed!IOJSOJ
!S !azeua5,xoopp e1e ewJOJOZ! a1aqwe t,N!4LII 't;O!l9J!dnue !S ~o,za61eue 'eJeoieweuumue aun!toe aJV
+
18:0
HOO:> ~
I
.rudno ap
uoiazueieo Joun etuazaJd LI! ·~u!l!uemaw!p-£'l no ojozusqoiop-o !n1nppe aaresuapuoo uud aunqo as
0
'!LI!1eo1e !Z!XOJP!4 ap !~n1os LI! ~l!qn1os '~de U! i;l!qn1osu! '8 6ll Td no 'a!nq1i;5-q1e nes ~q1e 11U!IE?lS!JO aJaq1nd
:JfOZUeq-[OUf We-(!f Uf)jl!JeWfP-£ 'zn-z
PP'rl :0111ue11ue-(m1x-r'z)-N PP'rl ·1t.1suod '1e1suod 'ue1suod 'uepfJ\ '(1:>0) onuauejeui PP'f
!lBWBUdJ J!WBUdJ proc J!PUt?JlUB P!::lB ::l!J!Jffl?S pros
ZHN
Q-HNX) 0-HNX) HOX)
Cl H008 ~ H008 ~ HOO:)X) H008 ~
'(I:)- '£H:)- '£.:I:)- =Cl) JOp !S maw 'l!l8WOJOnlJ!Jl iuns uusrunsqns !l!qBJOABJ
!BW !80 '.?O!W i;Je1noe1ow aielnaJ5 no adruf no '1eJaua6 LI! 'ojuszuaq [napnu ad !i!nrnsqns '(ouueus, tnppe)
O!l!UE?JlUBl!UaJ-N !n1nppe !B !lE?Apap tuns !!ieweua.:::1 ·o,weue1 1nppe aunqo es '1!U8J IBO!PBJ un no 'O!l!UBJlUe
!n1nppe e ounua edruf U!P ua50JP!LI ap uioie mun eaJ!nmsqns U!Jd ·omones 1nppe no rsisozi pu!!J O!l!UBJlUe
1nppe 'Jo1paisoz! !9!J08l ezeq ad !inu!tqo lSOJ ne !!ieweuaJ 'O!l!O!IBS !n1nppe arruonns U!P !iBJ!dsu1
(181lAJVN3.:I IZl8V '11VV'JVN3.:I) 8111NVCJ1NV 1n1no18V IV llV/\1~30 ·9
y:::>lln38'v'Vft:IV.:l 31WIH8
H9
·a1eJo Jo1eiue1n6eoonue 1npe1e ~zeei
-ueiod ·a1eu,wopqe uamp is ~JeAes eeJe!P aooxord eieod '.SNl'v' Joi1e eJel!W!S asraxpe epeJe 8J\f
·iz ad po v-G ep 6w oo ~-09 ep azop LI! ~l!JlJeoeiso !S ~pioiewneJ ewlJe U! ieo!PU! eise '.~oneJ!d!lUe ·~oiz
-e61eue 'eJeoiewe11umue aunuoe eJ'v' ·zv ezed!IOJSOJ !S !ezeue6!xoopp e1e ewJOJOZ! e1eqwe ~q!LJUI
0
·~de U! ~1!qn1os '8 ~6G-LSG Td no einq1~6 q1e nes ~q1e ~U!IBlS!JO araqjnd 'rupos ep ares eo aisesojoj
0
es ·!u!1eo1e !Z!XOJP!Ll ep !!\n1os LI! ~nqn1os '~de U! ~nqn1osu! '8 L9G-99G Td no ·~q1e ~u!leispo eJeq1nd
01ozueq-[ou1we-(!1ue;mew-£
-0Jop1p-9 'zn-z PfO'r/ :amueJ1ue-(11101-w-01opfp-9 'z)-N PJO'r/ 'uewopew '(180) ~1w1maJ01~aw P!~V
·ao!iewneJnsod eseoramp el!unize1 LI! is Je1nO!lJeqe rruusueumar LI! uuqo es eunq eiel1nzeci ·eJe1nosnw
!S eonewneJ rojuamp eeJelBJl LI! '%0 ~ ~weJo nes eis1nwe ap ~WJOJ qns '1eoo1 ieoiqo ep lBZ!l!ln elS3
·~o!ze61eue
aunnoa !S eJV '{leueino elBJls1u1wpe eueiP!OJeiseu eJeoiewe11umue JOllB ~Jeopedns else es eelBl!l!q!UOdS!P
-oiq) ~18001 eJBO!lde uud !S mo '~jeJO eJBJlS!U!Wpe ~dnp rnle 'elBOJBW eJBOl8Wl31JU!!lU8 epeje eJV
·Jeie 'uezuaq ·~uoleoe
'WJOjOJOp '!JO!J9JU! !100018 U! l!qn1os ·~ueqje6 9JBOlnO ep SOOS~A !ejn ep ~WJOJ qns ~lU!ZeJd es
·oiweue1n11 1nppe eielJeqi1 U! eund !S ~zeeZ!IOJP!Ll uistuefuo U! arao '6oJpoJd un eis3 ·1nJaiema!P
-!XOJP!Ll!P no ~lBO!J!Jelse lSOJ e ~omxoqJeo ednJ5 arao LI! O!Weue1n11 !n1nppe 1e ieApep Lin elS3
£.:!8
HO-ZH8-ZH8-0-ZH8-ZH8-008~

b--HN~
l!JB-{!XOJBfXOJpflf-z)-z-(f!U8Jlf18WOJOn/jfJJ-£)-N eo J8/fU8JJU'r/ 'uowneljt:J '(180) lt:?WeUaJOl3
·~o!J!Oeds ei5Je1e ep !J~lS '~O!lede4 ·~1eueJ ~\Liep!JnSU! 'Jeo1n LI! lBO!PLI!BJlLIOO eis3
·a1e!O!JJ8dns e1el!q81JOqWOJl LI! mn PU!!J 'pn1e6 !S aiuanbun ep ~WJOj qns 1eoo1 !S ~zeeJlS!LI!Wpe es ·!esew
1ndW!l LI! 'szud £ LI! rz ad Bw 009 ep PU!!J ~1enzn ezop 'esJeA!P e1ewsnewneJ !Lin1ioe1e LI! ieo!PLI! elS3
·JonieweuaJ
asep LI!P rsnduroo !A!PB !ew !90 eJlU!P mun pu!!J O!WeLieJnlJ 1nppe 'eJeOleWelJLI!!lLie eel8l!A!lOe ~zeeiueiod
~1noe1ow LI! mewoJonupi iednJ5 e\uezeJd '.eJeoiewe11umue 1s ~O!leJ!dnue ·~o,zeB1eLie aunuoe eJV
£.:J8
b-HNY) XH -
+ XX)I
H008~ H008 ~
.rudno ep poiezneieo Joun eiuezeJd
LI! ·~u!l1uemew0Jon11pi-w no orozueqorop-o nes orozusqopor-o mjnppe aaresuapuoo uud auuqo es
ienueo soraeu tn1nwe1s1s euinse euruioe no e1ueweafpew ·11x
 g~g
·a!ff XOqJeQ-UfPfJfd-[
-uueuuozueqon- i-oxo-t;-OJP!L/!P-f; 'i-{ou1we-[11ua;-(maw0Jonl)f)J-t;)])-z 1n1nppe 1n1e1s3 .'11ueJn;ozuaqoz1- i-oxo
-[-OJP!L/fP-r' i-amxoq1eo-u1p111d-t;-[ou1wef!ua;-(111ewo1onu1JJ)-rl-z 1n1nppe 1n1a1s3 '(180) iewn1J!u1e1
·!z ad po z ep 6w OOL 1epeJeJlU!
nes '!Z ed po £ ep 6w osz ep ezop LI! 1eJo ~zeeJlS!U!WPB es ·e::>!501oiewols !S l~O el!!iewe11u! U!P !!JeJnp
1e oueuioiduns 1nluewel8Jl 'szonre ·~p!oiewneJ 8l!JlJB!!Od LI! JOlewe11umue !S ::>!ze51eue so l!SOIOJ elS3
·::>!WnlJ!U !n1nppe e1e llpep
esnpeJ !8W uruu tuns !n1nleWnlJ!UJOW e1e esrsxpa e1epe13 .::>,wn1J!U 1nppe elBlJ8q!I LI! eund !S ~zeepups
es ursruefuo u1 ·1n1oueleounoµow-z no ::>1wn111u 1n1nppe eeJe::>1J!Jelse U!Jd inunqo 6oJpoJd un elS3
£.:IJ
0-HN ""N
O~-'H::J-'H::i-oo::iX)
\_/
J!J80Uf/O)JOW-Z-(OU!f!Uef!18WJOn/jfJJ-f;)-z ap JeU!JOOfN '/f)n/jfN '/OP't/ '(180) iewnlJ!UJOlfJ
·e1e6UI?S !S ~8!lBde4 ·~1eueJ e1i::>un1 epeje 8lBOd lB6un1epU! 1nlUeWBlBJl JB! ·~J\!lS86!P eiiewi ep euewouej 8:)0/\
-oid oieod 1snlOl ·eleJepow iuns esJeApe e1epe13 ·ieuein::> !S 1epeJeJlU! '!Z ed po £ ep 5w osz ep ezop u1 1eJo
~zeeJlS!U!Wpe es "8J\!lBJe::>1n 8l!A!6U!6 'el!ZnU!S 'rauun-ouuef 1n1nlBJede e1e !Un!i::>eje 'e::>qewnBJl !J8Jnp '~ln6
'e::>!UOJ::> !S eln::>e e1ewsnewneJ !Un!i::>e1e u1 ie::>!PU! elS3 ·::>!leJ!dnue '::>!ze61eue 'Jolewe11umue pe1e eJ\f
18H - 18X)N
+ .
ol
H008
.8008 ~-09 ~ e1 :)01 eJe B!i::>ee~ ·eU!1!UBHl8WOJOnjJ!Jl-W no 8!U!l08!UOJOp-z
!n1nppe earesuapuoo U!Jd eunqo es ·::>!W8Uejn1J !n1nppe 8Jeornu~wese ~::>!W!LP ~JnpnJlS 8J\j
£.:IJ
b-HNYN)
H008A/
01u11001u-(ou!f!uemawo1on1JJJJ-t;)-z PP't/ 'euodosor; 'ffJn!JfN 'u161euoo '/OPV '(180) =>1wnu1u PPV
"!A!P8 ep nqosoep '::>!U!lO::>!U !n1nppe !8 !ieApep
e1 snpuoo e '::>!LI!PP!d napnu un no ::>mueJiue in1nppe arruonns LI!P oruszusq !n1nepnu eeJ!n::>o1u1
81N11081N imnoiov 1v 1i\f/\lt13o ·g
6~9
8H8
88H
~HNYN)
H008~
;:;!f!xoqJe::>ufpfJfd-r;-[ou1we-(J1ua1111ew1p-r;'z)J-z PP'r/ '::>1u110::>1u-(ou!f!uemaw1p-r; 'z)-z PP'r/ ' ( 180) ::>mx!u P!::>\f
ep!leu-owoJq-£ (n!POS ep 8J8S)
J!WnlJ!u PP'if
+
:iewnu!u1ei ?zeawJOJ epneuowoJq-£
no !!J~suepuoJ auun LI! arao 'J!WnlJ!U !n1nppe e rupos ep eaJes e1 ap eisauiod ?Poiaw enop e (q
18 6
(rupos ap aras)
J!U!lOJ!U-OJOp-z: PP\f
:~J8
'.iewn11!u1ey e1 sonpuoo eumuemawoJonlJ!Jl-£ no aJelBJl e1 aieo 'Jeisa l!P!IBU e1 aonpuoo epneuowoJq-£ no ares
-uapuoo uud aieo 'J!U!lOJ!UOJop-z !n1nppe e rupos ep eeJes ?W!Jd 8!Jeiew ao eisasojoj ?Poiew euiud (e
:epoiew ?nOp PU!SOIOJ '?Z8lU!S uud 8U!1qo aieod as
"J!WnlJ!U
ppe e1 eeJeWJOJSUBJlO!q fesed muiud e1 ~JeJnS aieo 'J!WnlJ!U 1n1nppe 1e 6oJpoJd un eise 1niewn11!u1e1
1e11u<KJ soraou 1n1nwe1s1s euinse eunfj::>e no e1uewe::>1peJ!V ·11x
 0G9
"% ~ 'o ?O!WIBlJO a!in1os ep ?WJOJ qns 'aJe1noo !!iBWBIJU! U! !S ?ZBaZ!l!ln
es 1noeuaJOP!O ·01e a1eP!JJadns a1!qe11 'ao!iewnemsod ewape 'nzniLioo '!!iexn1 'esJoiue 'medOJlJB :u! ?1eoo1
eJeoiewe11Limue eaLin!ioe nnuad e1ezm1n iuns (1a6 '?WeJo 'lLien6Lin) oeLieJOP!P no eojdoi e1eleJedeJd
·eeiel!l!q!LIOdS!PO!q !S P!leLipooewJeJ !!Jl8WeJed uun O!.feLiaq ?ZeeiLienlJLI! '(?l!qepefLI! 8!in1os 'araoi
-rzodns 'e1nsdeo) 1nleJ1 uumuap rnsnpord LI! (IOLieleOLI!Wel!}eW!P-Z) rousep no mmoeuojoprp eeJeposv "!Z
ed 5w 09 ~ ep eise eJeJlS!LI!Wpe ap ee1eo ap lLI8J8J!PLI! ?W!xew ezorj ·!z ad po z- ~ ep 6w 9L 8!0AeLI e1 Je1
-nosnurenui nes 'eJees (6w 00 ~) rouzodns Lin '1epeJeJlLI! !S lBJlS!U!WPB !.t eieod ·aiueisuoo !BW aonewse1d
!!iBJlU80UOO ?ZeaZ!leaJ 80!Lil!Z !P?JlS!LI!WPB auun LI! 8JBO 'pJelaJ 818l8JedaJd 8lBJajeJd lLins ·ezpd £ LI! '!Z ed
6w oo ~ -09 ap else eJeLI!iaJlLI! ep ezop :ezpd £ LI! !Z ad 6w 09 ~ ep azop LI! IB!l!LI! 'leJo ?ZeeJlS!LI!WPe as
"8JeJ runs 81BU!lS8lLI!OJlSB6
!J?Jnq1ni LI!Jd aleisaJ!Liew asJaApe amioeae! ·sNl\I a11e rnoep iauodns autq !BW a1sa 1noeue10P!O
·eJe1uap !!lOBJlXa ?dnp uamp 'aJe1noo !!iewe11u! '?IBl!Lia5 eJaJs LI! aseoramp !!lBWBIJU! 'ao!lewnemsod
nes !!JOlBJedo1sod aseoramp !!JOlBWBIJU! !J?lS '?1n6 ap szuo 'eZOl!PUOdS 'aZOJlJB '?P!OlBWnaJ Bl!JlJB!IOd
Li! lBO!PU! e1s3 ·(sNl\I cM!Pe !BW a1eo 8JlLI!P [nun eise) irunuexordeu !S !n1nLI!oe1awopu! ?Jeopedns eise
es e}ueiod Je! '!azeLiaB!xoopp e1e ewJOJOZ! e1eqwe ?q!4LII "O!l8J!d!lLie 'oize61eLie 'Jo1ewe11umue eis3
"V\IZ rupos ep P!XOJP!Ll ap ?0!10001e
8!in1os o no eJeqJ8!J LI!Jd O!POS oeLieJOP!P e1 ?ZeeZ!IOJP!Ll es elsaoe '.?UOLI!IOPLI! ep 1n1nleApep eeJeWJOJ
no ?Z88Z!PP as '8181\I ap ?iLiezaJd Li! '8009 ~ e1 8J!Zl?OU! LI!Jd aieo 'BP!WBl8081!U8J-N-(l!U8jOJOP!P-,9'.z)-N
-orop-z pu~rnnzeJ 'oneoeJopouow !n1nppe arruop no !8U!WBl!U8J!POJOP!P-9'Z e!ioeaJ LI!Jd suuqo es
'WJOjOJOp !S ?UOleOe LI! ?l!qn10SU! O!lOBJd 'uezuaq
LI! ?l!qn1os neJ6 '?de LI! ?l!qn1os uund 'O!l!l8 10001e LI! ?l!qn1os 'o!mew 10001e LI! ~mqn1os rosn '?O!doosoJB!Ll
'SOJ!W ?J?J 'a!nq1?6 qja nes 11q1e ?U!IBlS!JO araqmd ep ?WJOJ qns ?lLI!ZeJd es ·e-x e B!i!Pe ?UgWOC!
eeedooewJe::J U! !S ieuonueui eise aieo qns ?WJOJ 'rupos ap !!J?S ewJOJ qns 1eJeue6 LI! ?Zeezimn es
::Y!Je::>e11ue;-(oumueoJOfOfp-g PP'v' 'uopJnA
'zt-z
'ueJtJJfO/\ 'oeu1;ues 'eu1p0Me~ 'ue;e~ '>feAewne~ 'oeue6Jo:J 'oeueJ!d3 'ueJOl>ffO '(180) :>eua101:>1a
181138\illCIV'OCl313H IS llCl\i IZl8\i 'L
y::)lln38\f~Cl\f.:I 31~1H8
 ·"Gv ,azed!IOJSOJ e nss ieteua6!XOOd!I eaJeq!4LI! !J Je umo 'aO!W!400!q ews,ueoaw ai1e !S eieo!ldW! !J
iod rep '!azeua5,xoopio eeJeq!4LI! u1 ~isuoo ~dnJ6 ~iseeoe LI!P rojsnduroo 1e aunnoe ep 1nws,ueoalAJ 'OL6 ~
u1 ~o!inedeJel u1 snponui !S v96 ~ u1 ieznaiu1s lSOJ e '[nuajordnqj ·~sep ~iseeoe LI!P ieApap 1nwpd
181NOldOC:fdllC:f'v'OC:f313HIS llC:f'v' IZ18'v' ·g
'SNIV aieoi e1 ei1u1mu1 a1ao iuns asraxpe al!!toeaCJ ·aJeOl!ZOdns ap ~WJOJ qns '1epeJeJlU!
nes 1eJo ~zeaJlS!LI!Wpe es ·aJe1no1imeJixa !S aJe1no!l-Je 'e1ewsnewnaJ 1un!toe1e Joun 1niuaweieJl LI!
JoieweuumLie !S O!Za61eLie ao npjeo ap aJes ap ~WJOJ qns oisesojo, as ·o!iaoe1pe0Jaia4 p.oa Lin ais3
aneae-[f!·v-1oze11d-H i-11ue1-i-(f!ue101op-p)-tl PPV 'ueJJ!JJJ 'un6JV '(180) ::>e102euo1
·1eunsalLI!OJlSe6 d!l ap e1ao PLI!!J
aiLiaAoaJJ !BW a1ao 'auarprorsissu aJeoiewelJLI!!lLie ai1epo1ao eJeornLI~wese iuns asJaApe a1!!ioeaeJ
·~in5 LI! A!PB aisa nN '!Z ad 6 l unxeui 'szud eunw !8W LI! eiez!f,!P !Z ad 5UJ 00c~·QQ9 ap szop
u1 '(Ell!JPeoa1so ·~iLiezo1140Lie ~l!l!PUOds ·~pioiewneJ ~l!JlJB) souauma, iunitoa1e eipaJ!P LI! ie~1puf ais3
'A!Pa1asau X08 JOl!q!4LI! eo ~zeaLIO!toe :memp ~l-Jnos
ap !S P!deJ pa1a no '!aup1dse aJeornLI~wase ~lLia1od o no O!laJ!d!lLie !S O!Za61eue 'Jo1ewe1JLI!llLie ais3
·oimaw 1·0001e 1s ~de LI! ~11qn1os
rosn 'a6LieJO nes ~ueq1e6 araojno ep eraqjnd 'rupos ap !!J~s ewJOJ qns 1eJaua6 u1 ~zeazmin as
H0003HO~o -0-1/ ~ 8£H
£H6 g -
aneaeo1011d-z-(J!ozueqmew-d)-g-mew-i PPV 'unae101 '(180) unaw101
·Jne ap rojurues e aao e ep ~1e1d0Jde ·~0!11oads aLin1toe
pU~AB '~P!OleWnaJ Bl!JlJB!!Od LI! llnW !BW lBZ!l!ln a1se 1noeLI8JOPIV ·e1seaoe rnoap WS!LiefiJO ap ieuodns
auiq !BW rap '!aupe1ewopui aJeo1~u~wase ~onnadeJal 8lBl!OBO!Ja no oneoel!ua1ixome ieApap Lin ats3
HO
o~
18
·aneae-11ue1-1xome-p-01op-f: pfav .oneoe uezueq-(1xo!fuedo1d-z)-p-01op-t; PPV
:aneae-[11ue1-(!xome)-p-01op-t;J PPV :aneae-(f!ue1-01op-t;-fXO/f/e-v) PPV .'a!Jeae-(11ue11xoue-z-d0Jd-p-010/a-t;)-z
PPV 'uo1soeN 'ue1soeN 'ueAJew 'aeue11pew '1eu1d3 'un61v 'u1pzdo11v 'oeueioor« '(180) :>eua101:>rv
ienueo soraeu 1n1nwe1s1s eidnse eun1Jae no e1uewea1pew ·11x
 zzg
8pqnq,xode-£'Z-
(1!uemnqoz!-v )-£ mjnppe 1e 8!1!l8 1nJeise
£
£~~/H8-¢zH8
Y" I
~
H
SHZ8008-8--8
<, ./I
O£H8
uazueqjunqoz:
£H8
)H8-zH8
+ 'H8 6
·e!601oiewois !S 8!601o:::>eu!6 LI! 'lHO eJeJS LI! ei!6un1eJd nes eJe/\es !!Joiewe1JU! !J~lS 'eJe1n:::isnw !J8PU!lLJ!
'asroiua 'a:::inewneJ !Un!i:::>~Je 8l!J8J!P U! lBZ!l!ln eis3 ·e!nise:::ie ~Jeo!Jedns ~l)!lS86!P eiuem1oi JB! 'upeiauropui
ep ~lBJ ~snpaJ !BW PU!!J es eeun!i:::>e ':::>!leJ!d!lUB ':::>ize61eue 'Joieweuumue iuewe:::>!paw un eis3
·eJBP!XO ap !iua6e !·l!J8J!P pu~Z!l!ln (uojordnq.)
ppe e1 ~zeap,xo es areo 'ep,4ep1euo!dOJd-(1!uemnqoz!-v)-z eielJeQ!I u1 eund msnduioo '!l!Z1?:::>u1eJdns
~de ep !JOdeA no aieuanue U!Jd ·n,pos ap injnpjxodordozt 1nJoinfe no rupos ep eaies LI! t?WJOJSUeJl as
1nJeise '.:::>pnnq,xode-£'Z-(l!uemnqoz!-v)-£ !n1nppe 1e ::>!!!le 1nJeise ~zeewJOJ ma ap iea:::>eJopouow no aJBlBJl
0
uud eisea:::ie .euouejoieoejnnqozt-d ~zeewJOJ 'ueisuuoprp ap rupeiu U! 8 0 "!lBW!XOJde ep eJnleJadwel
e1 ·~:::iqe:::ie ~PPP!4Ue no eJBl!le:::>e uud arao 'uazuaqjunqozt e1 ap PU!UJOd ~zeiu!s uud ounqo es
·:::i,za61eue !S JOlBWBIJU!!lUB eo 'e-x e B!i!Pe ~U~WOH eeado:::>BWJB.::J U! lBUO!iuew 8lS3
·~de LI! ~l!qn1os naif alJBOJ '!U!1e:::i1e !ieuoqJe:::> !S !Z!XOJP!LI ep eseode nin1os LI! m!qn1os 'Jele 'WJOJOJop ':::>!l!l8
[oooje ·~uoia:::ie LI! ~1!qn1os rosn ':::>!lS!JapeJe:::> SOJ!W no 'aJ01o:::>U! a1eisp:::> nes ~q1e ~U!IBlS!J:::> eJeq1nd
8'H
H008-H8-0-'H8-H8 (
I 8£H
£H8
01uo1do1d-(f!UeJmnqoz1-p)-i-(S'CJ) PPV 'ueJdn 'uepnped 'uejoJnN 'ueJnJB '(180) usjordnqj
·1nuex0Jdeu '1nueJOJdoie>1 'musjordnq: :eA!Pe1es
~zaiu!S ap apoisui U!Jd inunqo ne-s sues issoa u1 ·!"!PBO!q (s) !!Jawoqueue peJ!P ~zaiu!S U!Jd suuqo es
e nnuad p~ie:::>Je:::> in:::>~J na-s eee:::>e eo ·e1!qepeA lUns e:::>!inedeJel e1pnsunds~J !S P!"!PU! ep e!i:::>unJ ~nqepeA
aisa 8!SJ8/\UO:::>O!q ~isea~m aoareoap '!snio1 ·:::i,we:::>eJ-1n:::ieisewe !e:::>!qo ep ~zeez!mn es ~:::iipeJd U! aieo
nnuad "!lOW '(s) miaurouueua LI! (t:i) mrrueurouueua e ~:::>!loqeiaw eisrsxuoootc o :::>01 eJe e::>aJeoep ·~/\!lB8
-uunuas eise nu aiel!A!PB ap eiuaJeJ!P 011111 U/ ·(t:i) !8::> rn:::iap !"!PB !BW iuns (s) !!Jawonueue ~:::> l!P8Aop
ne 011111 tu eienpeJe e1eisal '.~1e!iuase else ~:::>!J8lS e1ieJn6!JU08. ·:::i!UO!d0Jd-1pe0Jeia4:-z A!padsaJ 'l!Je-z
!n1nppe euaieo LI! ouisunsa uoqrso sp WOlB un arada ~sep ~isea:::>e U!P rousnduico srmoruis u1
 "U8JOJdOl8)j 1?Z88WJOJ 8J81!XOqJeoep !S l?Z!IOJP!4 ep l?l8WJn
'rupos ep in1npixoiew etuezeJd u1 'eJef!401e uud arso 'JornzundseJoo O!leJeuep 1nJe1se ~zeewJOJ es 'l!le!P
ap leuoqJeo no lBlBJl alse eiseov Wl!UOlaoe1pe un. eunqo as e nnuad ruseiod ep ~Jnuep no '!Ode ·~lBlBJl
!S ~1eJele1 eueleJ e1 ~lBJnwoJq else aieo ·~uoue1ozueqmew-o e1 ep puiwod aunqo es 1nue10Jdole>1
"l?d8 U!
1?l!qn1os uund 'ma ep lBleoe '::Jl/'JO 'Jele 'WJOJOJop '1?uo1aoe 'J!l!l8 100J1e LI! 1?1!qn1os 'l?LI!IBlS!JJ aJaq1nd
0
II
ay HOOJ-H:)
I
CH:)
011eoe11ue1mew-n-11ozueq-t; PP'r/
.'01uo1d0Jd-(11ue111ozueq-c)-z-(SCJ) PfO'r/ 'p1ue101d 'f!eAnJQ 'Sf PnJO '1euow>1 'uexe1::J '(180) ua10Jdota)f
·JaJ1n no
JOl!Aeu1oq ~zeaJlS!u1wpe es nN ·aieuelnJ !!idnJa JeJ !BW 'a1eunsa1uioJ1se6 !J1?Jnq1n1 1ueAJaJJ l?JBOAOJd
·a!6010l8WOlS !S eifiOIOWIBlJO U! '1~0 JUn!i08J8 UJ'eeuewase ep 'l!SOIOJ a1sa .azud !eJl U! !Z ad 6w OOZ-09~
iode '!Z ad 5w 00£ ap ezop u1 indaou; e1 1?zeaJ1s1u1wpe as '.eonewnaJ !Un!iOaJe u1 1eo1pu1 a1s3
·1nuaJOJdnq1 rnJep A!PB !BW po aoaz ep pu!!J '1?dnJ6 1?1seaJe U!P po1ewe11umue !"!PB !BW
!aJ eJlLI!P mun a1se '.~Je1eLpe1d ~1ue6aJ68!lUB ·~J!l8J!d!lue '~J!Zaf)1eue 'aJeo1ewe1JU!!lUB eun1ioe eJV
·~de LI! 1?1!qn1os uund 'p1ue6Jo JOl!iueA1os eaiewofew LI! ~nqn1os ·~une1spJ eJaq1nd
Of UOfdOJd-(l!ffUG)!q-p
-01on1::J-z)-z-(S'CJ) PPV 'ln!Jnoo 'ue1mo 'ue1de11s 'ueqoJ::J 'p!Jnqea 'p1esuv '(180) uaJOJd!qJnt:f
·%9 1a6 ap l?WJOJ qns
'1eoo1 nes iz ad (5w 009) aieouzodns z- ~ 1epeJ8JlU! !S 1?ZBeJ1siuiwpe as '.!Z ad 5 z• ~ -s'o ep a1sa eJauiiaJlLI!
ap ezop JB! 'rz ad 5 p'z unxeui 'l?sew ~dnp 'azud !8Jl u1 iz ed 5 s'i-z: ~ 1e!i!LI! 1eJo l?ZeaJlS!U!Wpe as
1
·au8!P!OJ8lSeu !!JOl8W81JU!!lU8 all8 !S !l81P!l8S 81 1?8!J!88dS 8!6Ja1e no !88 e1 J8Jjn
no !!A8UiOq 81 l88!PU!8JlUOJ e1s3 ·asnpeJ iuns 8A!lS85!P !J1?Jnq1n1 U!Jd 8l8lS8J!U8W esJeApB 81!!i::>ee~
U8JOJdnq!
£H8
'HJH8-¢ 8ol
ede ep ·deA
H008-H8
£H8
I
ieuueo soraeu m1nwe1sts euinse eunuoe no e1uewe:Jfpevv '/IX
 '!n1nlLiewelBJl eaiadruanuj e1 JedS!P 1s aJeJ iuns aA!lSa6!P a1p~Jnq1nl '.leJalOl eurq else 1eJaLia6
u1 ·1z ad 6 9'£ e1 ~LI~d BJlS!LI!WPe iod es ~ln6 ap mssooe Li! '.!Z ad po p-£ ap 5w 009 ap azop LI! ~leJo a1eo
ad l8JlS!Li!WP8 'a1eWS!lBWMJ !Lin!l09Je 9SJ8A!P U! lBO!PLI! 'onaJ!d!lUe 'JOl8WBIJU!!lUB '01ze61eLie ais3
·t;de u1 ~l!qn1os unnd ·~q1e ~U!IBlS!JO eraqmd 'np1eo ep ares ep ~WJOJ qns 1ao1qo ep ~zeez!mn as
·e1nisaoe aJeornu~wese !i~1apd0Jd no
snduroo Lin e1 snpuoo e '!XOUeJ adruf no !n1nue10Jdole)i e eiew e1i!ZOd LI!P nozuaq 1ednJ6 eannootu]
aoy
H008-H8
£H~
a1uo1do1d-(f!ue11xoue1-£)-z-(s'CJ) PJO'v' '®a1se61eN 'uo11eN 'uo1doue=J '(180) uejordouaj
·!1doo e1 ~pLiewooaJ as nN 'SJo g e1 5w sz nes aio 9-p e1 Bw s'z ~ ~zeaJls1u1wpe as ·aaJoLiaws1p LI!
nes aJelLiap uamp LI! 'aJe1nosnw nes ao1lewnaJ a1ao !J Je wno ·~ieJapow !S ~Jeosn 9lBl!SLI8lU! ap rojuamp
1e ~leJnp ~µnos ap onewoidw1s 1nluewetBJl LI! '[oureieuion uejordoiexxap ap ~WJOJ qns ~zeaz!mn as
·!n1nua10JdOl8>i 1e (s) miauroqueua ais3
01uo1do1d~(11ueJf!Ozueq-£)-z-(s) PJO'v' 'Jope1 '(180) ua10Jdoia>1xaa
'P!U8J0Jd
'uaxa1.::1 'wn1se.::1 :e1e1eJedaJd LI! %9'~ 1e6 ap ~WJOJ qns aiseso101 as uJa1x3 ·ow a!OAau e1 Je1no
ooz-oo ~
-SnWBJlU! 'eJeas 6W 00 ~ 1el08JBJlLI! 'szud p-z LI! '!Z ad OW OOZ-mH ap azop U! jeJO ~Ze8JlS!U!Wpe es
'SNIV a11e nes !iBl!O!IBS Bl 8!6Je1e
'Jao1n LI! lBO!PU!BJlLIOO alS3 ·(ola aaJB!P ·~woA ·~teaJ6) aA!lSa61p p~mq1n1 Jede asJaApe !!ioeaJ 88
·!!paw nes aieosn uamp LI! !S ~1n6 ap msaooe
'alnOe 8l!Jµe '!!ledOOS!P 'aZOJlJB 't1~)!l8!0d01!40UB em!PUOdS '~P!OlBWnaJ Bl!JlJB!IOd LI! lBO!PLI! a1s3
·ezeLiafi!XOOd!I
!S mo '1ezeLia6!xoopp a1e awJOJOZ! ataqure ~Jns~w ~1efia LI! ~q!4LII ·~ln6 ap azuo LI! mn eµeoJ e1sa '.ao1z
-a61eue !S 80!l8J!d!lLie epaJ.a 'jnupeiauroput no ~uqeJedwoo 'aJeoleweuumue sunuoe !J?O!UJalnd o aJ\f
~uoue1ozueqmew-o
JSHl-
QJ)
II
0
y::)lln38'v'V'Jtl'v'.:I 31V'JIH8
 .eoiuoieo !ednJ6 eeJeonpaJ uud A!padsaJ !S 0!1ew0Je 1nepnu ad aJel!XOJP!4 uud ~zeez!loqe1ew es
·au,pue16e1s0Jd ap !aza1u!s 1e onusind JOl!q!4LI! ao ~zeeLIO!lOV ·Jela4::>e1d iue6aJ5enue
unq Lin !S a1sa :1nupe1ewopu1 no enqeJedwoo eoneJ!d!1ue !S eoize61eLie 'eJBOlewe[JU!!lUB epeJa eJV
H008-H8 S
£H6 -0-?i -0
~ /; 0
a1uo1do1d-(f!uen-z-f!ozueq-9)-z PP'V 'we61ns '(180) ::>!ua10Jden P!::>'<f
·~O!l8J!d!lLIB eLin!toe ~::>!LIJelnd 1s e!nisaoe ~Jel!W!S ~O!Ze61eLie aunuoa '!n1nLipe1ewopLI! ~Jeopedns eJBOleweuu!
-uue sunnoe eJV ·e1Lioder U! Z96 ~ mus LI! 1eZ!l8lLI!S ·~::>!LI!dexo[J'q]zuaqip ~JnpnJ1s no snduioo Lin e1s3
0
a1uo1do1d-[f!-z-u1dexo{j 'q]zueqfp-oxo- i i-01pf l.f!P- ii 'o i-mew-9]-z-(s 't:J)
PP'V 'af1eae-z-u1dexo[J 'q]zueq1p-oxo-i i-mew1p-9 'o-01pflf!P- ii 'o i-(s 't:J) PP'V '(180) uejordouueg
'!Z ad 6w 09Z ~ ep a1sa ~1epLiewooaJ ~W!xew
ezorj ·eJees 6w 009 1epaJBJlLI! '.!Z ad po ?nop ap 6w 09L-09Z ap szop LI! '1eJo ~zeaJlS!u1wpe es
'SNIV e1 a1e1!1!q!SLI8S 'rsojn LI! 1eO!PU!BJlUOO a1s3 ·~1e6
-Lin1ePLI! aJBJlS!LI!WPB ~dnp se1e 1ew Jede (aA!lS86!P !J?Je6u~s '?teeJ6 '!!61eJ1se6) esJaApe 81!!ioeati
·a!60101ewo1s is lHO LI! !Po1eweuu1 P~lS eweJ!P U! 1s umoard ·~1n6 ep azuo LI! 'eo!1ewneJ 1un!i::>e1e e1peJ!P
LI! ~zeeJlS!u1wpe es ·1nueJOJdnq1 no 'elBl!A!Pe so 'JomLI~wese ::>!l8J!d!tLie 'o!ze61eLie 'Jo1ewe1JU!!lUB e1s3
uexordaupieursep-q
eJemawap
·o!LIOJn::>n16 [nppe no 1e6nfLioo
'1ez!loqe+eweu ~U!W!le es auad o :::>!UOJnon16 1nppe no ~1e6nfLioo ?WJOJ qns ~upn uud ?U!W!l8 es aieo
'0!601ooewJeJ A!Pe u1ind '1emewep-9 1n1eApep e1 '%0£ A!leW!XOJde '~zeez!loqe1ew es '!Z ad ezop ~nop
e eeJeJlS!LI!WPe e11w1ed so eeeo '(am p~ A!lBW!XOJde) 6Lin1 !ew eJ!i~mwnfLI! ep 1ndW!l eJe !O!UO!dOJd1pe
JOl!Zpe asap LI!P !ieApep !i1e no A!leJedwo8 ·1e1dwoo !S P!deJ eqreosqe es 'leJo ieJlS!LI!WPV
·~o!JpadsoeJets ~za1u!s uud inuuqo isoj e ·~onnedeJel LI! 1ez!mn '(S) rruaurouueug
'?de U! ?l!qn1osU! 'WJOJOJOP 'O!l!l8 10001e 'O!l!leW 10001e U! ~l!qn1os 'SOJ!W !S 1sn6 ~J~J ·~u!lelS!JO eJeq1nd
HQQ:)-H:)-ro O::>'H
cH6
a1uo1do1d-(f!J.Jeu-z-1xo1ew-9)-z-(+)S PP'V 'xoideueg 'u;{so1deN 'ue1deN '(180) uaxordejq
1e11mKJ soraeu 1n1nwe1s1s euinse eun1j:>e ti: e1uewe:>fpew "/IX
 9c9
·e8!W!LPO!q
auisureoatu e11e !S 8l88!1dW! iuns rep '!ezeua6!XOOd!I e !S !azeua61xoopp e ~A!Pa1asau eeJeq!4U! LI!Jd
~zeauoii8\f ·Je1a4::>e1d 1ue6eJ6B!lLie '::>ne11d!lLIB 'leJapow 01za61eue 'A!PB aueo; 1oiewe1JLI!!lLIB Lin 8lS3
"::>!za61eLie !S JoiewelJLI!!lLIB eo ~zeaLIO!iLiaw I! e-x e e1i1pa ~LI~wo~ eaado8ewJe,:j
"!LI!1eo1e !Z!XOJP!4 ep !!in1os
LI! ?AIOZ!P as :~de LI! ?l!qn1osu1 ouoaid 'Jala !S WJOJOJOIO '01me 10001e LI! ?l!qn1os unnd '1ewe qejs sueoj
isnf no !S qars aueoj SOJ!W no nes sonui ~J~J. ·~un1q-uaq1e6 e1 ~LI~d ·a,nqm5 qejs ·~u!IBlS!J8 a1aq1nd
·?uoze1nqnue1 ap pnrn1e 't;iupeJ.aJ ep ?iLie1sqns 'eJeo1ewe1J.umue a1aluaweo,paw e11u1 unooj e1awpd
ad ~ZB80l!S as 8JBW es eiLialOd uud 9JBO '£96 ~ LI! ?O!lnadeJal U! snponut 'IOPLI! ep l8A!J8P Lin 8lS3
:JfJe:JelflOPUf-C-l!J8W-(:
-1xo;ew-g-(!fozueq0Jop-p)-i PP'rl 'upe1ew13 'iusopu; 'uioopu; 'ppopuf '(180) u1oelawopu1
1801V'NV' IS 181138V-N30NI IS -lQONI IZl8V' '6
'!Z ad ~lBP O 6w 002: ~ 18JO ~zeeJlS!U!WPB es
·aw!U!W iuns 'eO!JlSBO alLI8l!J! e1epe13
·a::>!Ul!Z ezop e1n6u!s !aun eeJeJlS!LI!Wpe 9l!WJed ao eaao 'a10 ap 09-09 ep eJ!lt1rnwnfu! ap 1ndW!l eJ\{
·~ln6 ep inoe masnd LI! is umoaid
'(?8!l8!0d01!48Ue ~l!l!PUOdS ·~wµe08lSO '?P!OlBWneJ eipµe) a1eWS!lBWne1 1un11oa1e Joun 1e ·~lBJnp ~6un1 ap
nes i;µn::>s ap 1niLiaWBlBJl LI! lB8!PLI! PLI!!J. 'eo1le11dnLie !S eo1za61eLie 'aJBOlBWBIJUJ!lLIB !l~lepdoJd 91\f
'80 ~9 k09 ~ Td no ·~u11eisp8 e1eq1nd
a1uo1d0Jd1ozexo-z-!fue)!p-g'fr PP'rl 'un1J\eo '01di\eo '(180) uizoJdexo
·sNIV el1nus1qo e1eo iuns ssrexpa 81!!ioee~
'!Z ad po ep (6w 00£) rouzodns Lin '1epeJBJlLI!
c
nes 8Z!Jd £-Z: U! !Z ad 6w 009 ep szop LI! 'e1ewsnewne1 !Lin!i::>aJe el!J9J.!P U! 1e10 ~zee11s!LI!WPB es
Ll9
:JfJ80B/fU8pUf-£
-[uep!!fzueq-(11uu1nsue1aw)-17J-t-mew-z-01on1;-g-(z) Pf:J'v' '::>epufs 'f!JOUf/;J 'upo1µv '(180) ::rnpunns
·t.;P!l!IOlP ~rnede4 ap osu ?lU!Z&Jd ·!z/5w 009 eise ~1enzn ezoo
·ws,ue6Jo ap +eJe1oi eu!q pu!!J 'oseoramp azonre 'aonewneJ+-isod uarnp u1 lBO!PU! eise 1nupeiawo18
"J!UJe1nd O!Ze51eue rep 'qsis O!lBJ!dnue !S Jo1ewe11umue eise :1e.nse upeiewopu! ap ~snpoJd eao ep ~l!J8J!P
eisa es e9un!i::>V ·awaJ!P !!l!ZOd U! rap '1nupeiewopu! !S ao !iuanrnsqns !Seaaoe aJe O!IOPU! 1napnN
anaae-i-1opum1ew-z-1xo1ew-9-(1fozueqo101:J-d)-£ PP'v' '®ue1edno '(18.0) U!~>elawo1J
·!z ad 5w ovz-09 ap azop u1 ·~1eJo a1eo ed ·~zeeJlS!U!Wpe as
·esnpeJ uruu pum a1eunsa+u!oJ+se5
a1epeje '?Jeopedns eiueJa1oi !S !n1nupeiewopu! eJeornu~wase es eeieipeo!J8 ~0!1dxe so easo '~-X08 ad
A!P8 unnd !8W eisa ~SU! '!8Zeue6!XOOP!D 8 ~A!Pa1eseu eaJeq!LjU! uud 1nupeiewopU! !S ao ~zeaUO!i::>V
·a1ewsnewneJ !Un!ioeie aipaJ!P u1 ieD!PU! O!l8J!dnue 'o!za61eue 'Jo+ewelJU!!lUE eis3
·1nupelewopui pum nes 1e moqelew 1n1edpupd '6oJpoJd un eis3 ·0!100!16 1nppe no ~lEO!J!Ja+se
PU!!J e!nise~:m arrnonns U!P ~O!l!XOqJeo edruf '!n1nupeiewopu! 1e Ja+sa d!l ap 1eApep un 8lS3
·80£9 ~-rnn Td no ·~u(3q1e6 '?U!J '?U!IBlS!Jo eJaq1nd
oneoe-Iixoieoe
-£t11opu1-£-l!Jew-z-1xo1ew-g-(1fozueqo1op-17)-il) PP'v' '.Jn/fl '1fpn1ueCJ '1e61euv '(180) U!:>elaWa:)v
·eJEjnOO !!lBW81JU! U! '% ~ '0 !iO!WIBljO
e[tn1os ep ~WJOJ qns JS ,ta5 nes iuanoun ep ?WJO.f qns ~1eooi eJeoieweu.umue eaun!ioe nnuad 'eauaw
1
-asa ap 8lS8SOIO} as "!Z ad 6w ooz-os i ap. 8lS8 ~1eioaJ !S ¥18JO 8J8JlS!U!WPe e1 ?W!XBW ezoo "!Z ed !JO
c- ~ ep 6w 00 ~ jepaJ8JlU! '8S8W ~dnp szud £ U! !Z ad 6W QQZ-Q~ ap 8ZOp Li! jBJO 1iZ88JlS!U!WP8 8S
·ep!AeJ6 e1 !S eonede4 'e1eueJ !Un!toeje LI! 'Jao1n ap JOl!Aeu1oq 'a:::>!6Je1e roieuaosred lBO!P
-u.cnuoo a1s3 ·aleueim !!tdrna '!laiewe 'ea1eiao '8A!lS86!P !J~Jnq1nl uud e+elS8J~uew 'eM~J6 uosun 'esJaApe
!!i::>eaJ ~P 8l!6untaJd 8lUaWel8Jl !S ;!Jew azop e1 ·eiel!WH apeouad ed 'P!W ezop e1 ieuoons euiq eis3
·::>le eeJouaWS!P 'e1pqaJ !J~lS 'anqeuoqwoJl 'aJe1nosnw pepU!lU! 'asroius '8l!~u1pua1 .iuns r.iie:::>tPU! e11v ·~seo1n6
1
81!JlJ8 J8[nD!lJB8JlX8 !S J8jnD!lJ8 WS!l8Wfl8J ap 8WJOj 8l!J8J!P ·~P!Ol8Wfl8J 8l!JlJ8!10d juns !!l80!PU! a1a1ed!OU!Jd
ienue: sosiou 1n1nwe1s1s eidnse euntJ:>e no e1uewe:>1pew ·11x
 8Z9
'81BU!lS8lU!OJlSB5
esJaApe Jo1apaJa e 11inz11os eiuappu! t10!ldxa eiseaov ·g ~ A!lBW!XOJde ap PLI!!J · ~ -X08/Z-X08 !!l~l!A!PBlas
1nµodeJ 'Z-X08 nnuad ~llBU! 8lBl!A!P818S 8JV 't10!l8J!d!lUB !S ?O!Za61eue 'aJBOlBWBIJU!!lUB auni}oe 8JV
'?0!10qe1aw 8!SJ8AUOOO!q t1J8jnS nu
1noe1opola 'SNIV a11e ap aJ!qasoap aJdS ·(~) rruouronueua rnoap A!PB iew po p'p ap a1sa (S) 1nJawonueu3
·o!UBJ!dOJP!4BJl8l mapnu uip ~8 'ouiaunse uoqrso ap uioia un iuszaid eisa tnmsnduico ermonns
u1 ·o!UBJ!dOJP!4BJl8l nopnu un no iesuepuco e1se O!IOPU! [napnu aieo U! 'O!PPPl lBApap un a1s3
9HG8 9HG8
H00Jc:H8
·a1eU!lS8lU!OJlSB6 p~Jnq1n1 81!q!SOd
iuns ismo], ·upe1awopU! Bl ll;08p JBJ !BW uruu rada !S 8lBl!SU8lU! t10!W !BW ap runs 8SJ8Ape 81!!lOBa~
"!!dOO e1 t1ZB8JlS!U!WPB as nN
·azpd 11nop LI! !Z ad 6w oov-OOZ ap azop U! ~zeaJlS!U!WPB as ·a1ews,iewnaJ iun1ioa1e a11e ·~iuezol!4oue m!I
-ipuods 'szorue '11P!oiewnaJ Bl!JlJB!IOd LI! 1ez!mn 'O!l8J!dnue '01za61eue 'Jo1ewe11umue a1sa 1noepu!lns
·oepu!lns ap ~WJOJ qns aµed ~O!W o !Bwnu !S ~uoJ1ns 1n1n1!1oqe1aw eWJOJ qns JBl!Jofew
·~JeuiJn a1eo ad aoe1 as eeJBU!W!13 '!Z ad azud ~nop e eeJBJlS!U!WPB ~l!q!sod aoe1 ·~1ua1 eaJeJnd3 ·aJo 8 ~
ap a1sa A!PB !n1nmoqe1aw 1e 1ao JB! 'aio L A!lBW!XOJde ap a1sa !n1n~mpu!lns 1e aJ!i~rnwnfu! ap 1ndw!1
·(a1up~d [nsnpord rnoap '!azeua6ixoopp 1e JOl!q!4U! eo 'AJPB !BW
po ap 009 ap a1sa e1saoe) A!lOB moqe1aw n~s 1n1edpupd nnusd 5oJpoJd un e1sa moepuuns '18JlSV
·~A!peur 'aJeornz(mdsaJoo auojjns !S ~11nzaJ Euez!loqe1aw ap snpord
eJ ·~0!601o!q ea1el!A!PB ap l!qesuodsaJ 1eJn11ns 1n1eApap LI! ·~onew,zua arsonpei uuo '!n1n1eO!J 1n1aA!U
e1 !S t11BU!lS8lU! BJOIJ 8Jl~O ap lBWJOJSUBJl a1sa 'WS!UBDJO u1 'A!PB unnd a1sa 'aJBlB eo '1noepu!lns
·3 jnJ8WOZ! ll;08p A!PB
!BW po pup ap aisa z [rueurozt :poidaoaJ ad eaJBX!J U! !!lBO!ldW! no 'aomoadsoaJe1s !i~1apd0Jd !a1noa1ow
~JaJuoo !! pnrnoa1 !a1qnp eiuazaJd ·Jon11 ap uroie un no !XO}aw edn16 JB! ·o,uaprnzuaq-(l!U!Jlns-maw)-p
1saJ un no l!n::>OIU! pu!!J l!OZuaqoJop-d 1nisaJ 's !S ~ ami,!zod LI! Jede a1empnJ1s a}uaJaJ!P 8llV ·ie6a1 njqnp
muoqreo no l!noo1u! pu!!J ·~ B!l!ZOd U!P ioza ap muroie '!n1nupe1ewopu! 1e O!U8PU! Ja1soz! un 8lS3
 .aououe-oieo !8!Jawoinel !atuais!xa eaiern!q!sod upd ~ondxe
as es eaiel!P!O'v' ·o,zeq JapeJeo no eseoiueweo,paw etueisqns e1aun no JOl!JnJ~s aarsunqo ~l!q!sod else
'ppe !n1nJapeJeo ~woieo 'ouordouour ppa un eo as-npueuoduroo 'ppe JapeJeo no ~tueisqns o ais3
·o,za61eue !S JOleweuumue so ~zeauo!tuaw o e-x e e!l!Pa ~utgwot:i eaadooeWJe.:::J
'!U!1eo1e !Z!XOJP!4
ap ntn1os LI! ~AIOZ!P as '.~de LI! ~l!qn1os naJ6 eueoj 'Jeie !S WJOJOJop LI! ~1!qn1os 'Jewe qejs isnf no [ode
'isnf ~J~J indsouj e1 'sOJ!W ~J~J 'e!nq1~6-q1e nes ~q1e ~uneispo aisojnd ep ~WJOJ qns mu!ZeJd es
. !Z!Oe-!IOUa
ap ~JnpnJis no rsnduroo '!8UO!P-9'£-U!P!IOZeJ!d !e !leApap 'eiuepiJe afjeOJ SNl'v' ap adruf !eun 1e apes
ap mdeo '296 ~ U! a!deJal LI! snponu: !S 6176 ~ [nus LI! lBZ!l8lU!S 'leJoesuoo Joieweuumue 1nwpd ais3
?UO/p-g '£-UfP!JOzeJfd!!Jnq-up.
-11ue110-z 'i .'?UOfPUJPf/OzeJfd-g'c-11ue11p-z'i-mne-p. 'UfPftoze1ne ·u1ze1ne '(180) euozetnq11ua:1
13NOI0-9'£-NIOl10ZV'Clld IV Ii V/\l'Cl30 . ~ ~
'!O!lBde4 is !IBUaJ e1 'SNl'v' e1 eoi61e1e e1eueosJed 'Jao1n no !!Aeu1oq
e1 lBO!PU!eJiuoo eis3 ·eoi6Ja1e 11toea1 !S a1euiisaiu101ise6 !1te1eo1n aooxord eleod es1aApe ntoeaJ B8
·eo!UOJo uamp LI! nes aJOU!W uamp
LI! ~zeaJlS!U!WPB as nu !S al!6un1a1d eluaweleJl ~puewooa1 es nN ·eu!WBl8WOJl no aaies unuoo el!qepefu!
e1aw10~ ·Bw 0£-9 ~ souexanu: !S 6w 09-0£ rejnosnurenut '!Z ad Bw 0£-9 1e10 ~zeeJlS!U!WPe es
·Je1noo roiaiedoisod 1niueweieJl LI! !S
el!A!punfuoo U! lBO!PU! else eeaoe ap '!n1n!400 1n1aA!U e1 A!PB JOlBWBIJU!!lUe un 8lS3 '!!JOleWBIJU! asaoord ap
8lBZneo pew uamp LI! is rap 'aprotdo 101ao,za61eue e ~A!lBU1ai1e o eo '!!Joie1adolsod rojuamp ea1eieqwoo
nnuad se1e 1ew 'o!za61eue eo ~zeez!mn es ·a1eolewe11umue ·~oneJ!d!iue ·~o,za61eue eun!toe aJV
·(s) ew101 PU!!J Ape rruaurouueue 'o!waoe1 [nceiseure ~zeaz,mn
as ~oqoe1d u1 ·o,ua101de!l ppe 'upeiewopui 'ue101doie>1 :eue!P!OJelseu e1eoiewe11umue JOllB erruonns
U! !S ~lueze1dv 'l!ozueq ~dnJB o auuuoo arso 'O!l!XOq1eo-U!Z!IOJ!dOJP!4!P 1n1nppe 1e leApap un ais3
HOW Bro
:Jf/fXOqJe:J- i -UfZffOJfd-H i-ou» LJf P-£ 'z-lfozueq-g-(s 'CJ) PJ:J'v' '1opeJ01 'fOJpoJe)1 'fOJOJ8)1 ' ( 180) ~e10Jota)t
18111X08'CIV8 IZl8V Ii 'iv ·o ~
·eleueino !!tdnJe 'ee1e1eo 'e1eunsalU!OJlse6
!!lBJao1n aooxord eleod !SnlOl 'eue!P!OJeiseu !!JOleweuumue al1e rnoep iauodns suiq !ew elS3
'!Z ad Bw 008-00Z ep szop U! 1e10 ~zeeJl
-stuuupa as 'Ol8 !!JOlBJedOlSOd uamp '!!61eqwo1 '~l!JlJ808lSO '~P!OleWnaJ el!JlJe!IOd U! ~Ze8Z!1fln as
re17uea »o.veu 1n1nwe1s1s euinee eunnoe no e1ueweafpew ·11x
 0£9
:euoz
-einqpuoj paJ!P eunqo as pueo 'uszusqozerptu no l!l8!P ep !n1nleuo1ewmnq-u e ~paJ!P eaJ!Zl~:::>ul ·z
:!A!pedseJ JOj!JB!P8WJ8lU! e ~:::l!l!IBlB:::l aareonpar ep ~lBWJn 8!l:::lB8J ·~:::>!UOlOJ:)
~P!48PIB no nes ~:::>pnnq ~p14ap1e no esuapuoo e1eod as BUO!P-9'£-U!P!IOZBJ!dl!U8J!P-Z' t ·~IBU!J BZBJ LI!
SH98
I
oyN ,~_)':)'H JS_H_- __
BUO!P-S'£-LI!P!fOZ13J!d (u)6Hv8-J8 +
(u)6Hv8
. '>----40
-l!LI8J!P-Z' ~
SHZ8008£H8- -o8£H8 nes H- =Cl
H09Hz8 -
nes SH98
H09Hz8 z- + I 9 s
- HN,W,...:) H
(BN09Hz8) I
t:I
:mnq-u ep ~mwoJq no
~zeenq:::>1e as aiao 'eLIO!P-S'£-LI!P!fOZBJ!d11uaJ!P-Z'~ ~11nzeJ pueo 'mpos ap !n1np!xo1e etuezeJd LI! 'l!la!p ep ieu
-ojeui no (-08£H8 =Cl) !n1nuezueqozeJpi4-ma~m-N e nes (H-=t:I) mmuozuaqozarptq eaJesuepuo8 · ~
.apoieui ~nop U!Jd ouuqo a1eod as
 ?PfWeJa~e
-(111aou1wemafp-z)-N-(fxoue;o1op-p)-z no 1auoze;nq!fua; ee1es 'ufpej0/8 'uosnp1ed '(180) euoza101~
·:)eie ap lUaweieJl eo 'ain:)e
unzao u1 sa1e ap ais3 ·!aLiozeinql!UaJ aJel!W!S !!ie:)!PLI! !S auruioe aJV '%OZ e1 %9 e1 ap ~de LI! mmuopuuand
eeiern!qn1os eisaJ~w aropose ~isea:)v ·upl:doalleJ [nsnpord LI! ~l!qepafu! suruos ap ~WJOJ qns ~ieznnn
aisa !S ~de LI! ~l!qn1os aisa (uopnuand) euozeuojounue no !auozeinq1!LI8J e rupos ap !!J~S e!ieu!qW08
·~zoipo1nLieJ6e ap aiLiapa:)aiLie no auaosrsd e1 nes rojeuojozand asap U!P snduroo 8:)!JO
e1 8:)!6Ja1e aiuapsosiue ap zao LI! 'a:)nedaLj nas a1euaJ 'aJe1n:)seAO!pJe:) !Lin!\:)aJe '1euaponp0Jise6 rsojn
no J018U80SJad ~l8:)!PU!8JlU0:) 8lS3 ·~l8POSOd!Ll ~l8!P 0 ~JeSa:)8U aisa 'pa1a ~WJn U!P lSa:)e 8l!A8 e nnuad
'.awapa ep E!l!Jede no '~U!leSOJP!Ll a!\LI8l8J 'aseorsojn !!IOq !!J~A!PE 1n:)S!J 'alBLI!WOpqe !J8Jnp '~WOA '~\eaJ6
.uud ~lS8J!Liew as ealS8:)\f ·aiuaA:)8JJ asrexpe JOl!!l:)eaJ ~woiep ~lel!W!I aisa tauozernquuej eaJEZ!l!ln
·pLinJOJd remosnuraau: ~zeapefu! as
e!OAau e1 ·~waJ:) nes juenfnm ap ~WJOJ qns 1e:)o1 nes !Z ad (6w osz) areouzodns z- ~ 1ei:)aJeJlLI! !S ~zeaJl
-siunupe as ·el!Z o ~ !S~dap EA nu 1niuaweieJl '.~P!JlSe6 a!i:)eloJd no '!Z ed po £-Z ep 6w oo ~ rode 'szud
8l1nw !BW Li! eieZ!lJedaJ '!Z ad 6w 008 IE!l!U! 'aln:)e unzeo Li! ·~1eJO 8j8:) ad unusiqo ~zeaJlS!U!WP8 es
·~in5 ap tnseooa LI! a:)e:)!J8 8lJEWJ ais3 ·apaSLI!
ep pnrndaiLI! '!Z!OJowa4 '8l!qa11oqw0Jl :e1ewS!lewnaJaLI !Lin!\8aJe LI! ~l!SOIOJ aise 'eauaurase aa ·nte:)!pew
ei1e e1 eiueis!za1 'a1ofew a1ewsnewnaJ !Lin!i:)aJe LI! ·~:)!l8!odol!Ll:)Ue 8l!l!PUOds LI! ~lE:)!PLI! ais3 ·~:)pnz
-ooun !S ~:)!laJ!d!lLie ·~:)!Za61eue aun!i:)e 'a1!qe81ewaJ aJeoiewe11umLie !i~iepdo1d a1e euozamquue j
eJel!XOJP!4
·~1euaJ e1e:) ad !ieu!wne tuns !S :)!UOJn8n16
[nppe no !ie6nf uoo tuns JOl!i!loqelaW ealEl!JofeV'J 'A!PeU! alsa ienxoJP!Ll!P 1nrnoqeiaw .sounzooun !i~iepdoJd
no 'euozeinql!U8J!XOJP!4-A. !S !!JOlEWEIJU!!lUE !l~l8!JdOJd no 'euozeinquapxo :!A!P8 !l!IOqel8W !OP ~zeaWJOJ 8S
·eJef!XOJP!Ll uud 1edpupd LI! 'le8!J LI! sued aratu !ew aso LI! 801 a1e ee1ez!1oqeiaV'J "%86-06 ep eise 88!leW
-sajd e1eu!8lOJd ap eeJe6a1 '.%00~-08 ep 8!lJOdo1d LI! aqreosqe as euozeinqnuo, '1e10 ~leJlS!U!WPV
ienueo soraeu 1n1nwa1s1s esdnse aun1jae no a1uawea1pew ·11x
 zcs
·!auozelnq1!ua1 aJel!W!S !!ieO!PU! put;Ae 'leJaluaJed ausiuuupe aleod as rupos ap
!!J~S ewJOJ qns '.~A!Pe eiuelsqns aleµaq!I LI! aund !S ~zeapups as ursiuefuo U! arao 'Jalsa d!l ap firupord
un munqo e-s 'O!JOJSOJ 1nppe no !auozelnquaJ!XO airuonns U!P ao!1oua1 !adnJfi eaJeO!J!Jalsa U!Jd
-~lel!W!I alsa es eaJeZ!l!ln 'aluaAoaJJ asrexpe JOl!!ioeaJ ~l!JOleo
·!al!PPOP!J! [ruuauieian nnuad 'ao!w1eyo aluanfiun U! !S ~leZmln alS3 ·~1eoo1 aJeoleWelJU!!lUe eaun!ioe
nnuad 'aluanfiun ap ~WJOJ qns 'uraixa !S !Z ad po z; ap fiw ap azop U! (aiuueosrso ·~lu.ezo1!Lpue
ooz-oo ~
~l!l!PUOds ·~P!OlewnaJ ~ipµe) aO!lewnaJ !Un!iOaJe alpaJ!P LI! 1eJo ~zeaJlS!U!WPe as euozelnquaJ!XO
c:H+
(HNOSHl:))
!iHz800:)
I
(u)6H~:J--8H
1
sHl~oo6
·le1pe !J esmd Je eisaoa eoaieoep 'uazusqozaipru-jxorpju-e no ioanp lesuapuoo !J aleod nu O!uo1ew 1nJalS3
·v e!i!zod U!P l!XOJP!LI ednJ6 ~zeaJaq!1a as aieo uud ·~z!1oua60JP!LI ap !!ioeaJ !aun ~sndns alsa aieo 'eUO!P-9'£
-U!P!1ozeJ!dmnq-ut;--l!W3J-Z-(l!UaJ!XOl!ZLiaq-p)-~ suuqo as ·nipos ap !n1np!XOla eiuazaJd LI! ·~0!10001e auruos
LI! l!la!P ap 1nleLI01ew-mnq-LI no ~zeasuapLioo as elsaov 'uezueqozaipjq-rxouzueq-e e1 sonpuoo rupos ap
P!XOJP!LI !S OU!Z no aJaonpaJ uud aiao 'muazusqoza-jxouzusq-e ~wpd apalew eo PU!SOIOJ auuqo as
-~de U! ~1!qn10SLI! O!PeJd '!U!1eo1e !Z!XOJP!LI ap !!in1os LI! ~1!qn1os 'ozi WJOJOJOp LI! '£: ~ O!l!la 10001e LI!
~l!qn1os 'SOJ!W ~J~J 'a!nq1~6 nes ~q1e areorno ap ·~u!1elS!JO araqmd o alsa leJP!l.lOLIOW ap ~WJOJ qns
·e!alsaoe ~Jel!W!S
~O!laJ!d!lLie ·~o!za61eLie 'aJeoleWelJLI!!lLie sunuos no '!aLI0Zelnq1!ua1 1e 1edpLipd 1nrnoqelaw alS3
?UOfp-g 'c-Uf p!fOzeJJdmnq-up-f!U8J-Z
-(11ueJJXOJPJH-t:r)-i '?UOfPUfP!JOzeJfd-g t-J!ua1-i-(11ue11x0Jpf4-p)-z-mne-t:r 'J!Japue1 '(180) euoze1nqua11xo
·1elOaJeJlLI! !S leJO ~zeaJlS!U!Wpe as
·~Linq !ew ~O!JlSefi ~iLieJalOl !S euozelnq1!ua1 lt;oap asLialU! !ew ~!za61eue !S aJeOleweuumue aun!ioe aJ\;/
· ~om1owseds
!S ~1eoo1 ~O!Zalsaue aun!ioe no snduioo '(180) epuuexejop no !auozelnql!LiaJ ea.Jes alsa euoza1018
££9
o,/o
£
H::lyS~
Cl-HN-0:)~
HO
:a1eJaLia6 umonns iaJeornwJn pundsaico e-1 e!ieJaua6 ap !!W8:)!XO
·(!n1nwe:)i10Lia mzeo LI! ':)!LI!d8!l mapnu) :)!WOl88lda4 npp0Jala4 Lin no l!n:)OIU! lSOJ e :)!LI!ZE!l 1napnLI
nes '(irunureotxouai rnzao LI! uajon) 11ns no 1eJaua6 LI! '!PPOJ8l84 !l!J8J!P no l!n:)O!LI! lSOJ e oruszuaq mapnu
e-11 e e1ieJaua6 LI!P !!WE:)!XO e1 ·o!piwexoqJe:) rruoza e1 iiinmsqns ·~piwexoqJe:)-£-LI!Z8!lOZLiaq-z' ~-!XOJP!4-v
ap !ieApap 8:) !ieJapisLIO:) !J iod !3 ·~:)!U!Z8!lOZLiaq ~JnpnJ1s o ~z8q 81 ns a!ieJaua6 8W!Jd LI!P !!W80!XO
·~Je1a4oe1d ~lLie6aJ6e!lLI8 !S ~:)!l8J!d!lLie
'~:)!Za61eue al8l!A!l08 ~unq 0 '8l80J8W !!JOl8W81JLI!!lLIE !i~l8!JdOJd n\;f ·~18LI!lSalLI!OJlS86 Sal8 !8W ·~unq ~iueJ
-a101 o is iz ad azop aJn6LI!S !aun 8aJeJlS!U!WP8 auuued ao eaao 'l!6Lin1aJd onaurserd aJ!l~rnwnf LI! ap dum
Lin ne 'unos duru LI! aJ8W ~O!l8WS81d 8!l8JlLiaoLioo o ~zeazn8aJ ·~p!deJ a!tqJosqe '(!Z ad 5w Qv-OZ) !O!W
azop e1 ~O!LI!P alelp80!Ja aJew o ne :sns !EW amuiwe aJEOl8WEIJU!!lU8 a1aluaweoipaw ap ~l8J afelLIE/\8 ap
a!Jas o ?lLI!ZaJd arao '096 ~ ~dnp ~0!1nadeJal LI! !SnpOJlU! '!OU !Lia!P!OJa1saLI !JOl8WEIJLI!!lLie !iLia6e lLinS
·iz ad 5w 000 ~-009 ap azop LI! 1eJo ~zeaJlS!LI!WP8 es
·Jao1n ne aieo !!A8LI1oq 81 ~z8aJl
-S!LI!Wpe as nN ·aJouiw pLI!!J aA!lSa6!P e1pmsaJ!Liew 'O!XOl LI!ind !ew aise euozeinquuej no "!l8Jedwo::)
·aomqe11oqwOJl JOl!!iEO!ldWOO 1n1LiaW8l8Jl !S 88J!U8/\8Jd LI! ·~in6 LI! l80!PU! ais3
·~:)!l8J!d!lue is ~oize61eue aunuoa '8auewese ep 'aJV ·eoi1oqwoJl!lU8 is sounzooun '!!JOleW81JU!!lLI8 !i~1apd0Jd
enqe:)JeweJ no snduioo 'uoznqsx e1 snpuoo e ?uoiao e1 'eiaisaoe aimonns uip 1!XOJP!4 iadnJ6 saieprxo :eisepow
!!JoieweiJU!!lUe !i?iapdoJd ~iuizeJd ·iauoz8inql!UaJ !!inoqeiaw aJlLJ!P mun '8uozeinq1iuaJ-!XOJp!4-ewwe8
sHg8
I
Ou,)::i'H
£H8-8-c;H8-c:H8 0
II
0
?UOfPUfPf/Oze11d-g'£-11ue11p-z' i-(mnqoxo-£)-f7 'uozeies; '?uoze1nq11ue101e8 '(180) uoznqay
teuueo soraeu 1n1nwa1s1s esdnse aunfjJe nJ eiueiue» PBW ·11x
 vrn
:J!6010J8WJ8j A!PBU!
pU!!J l81!XOJP!4 1nrnoqel8W 'J!U!P!J!d !n1npp 88J81!XOJP!4 uud 1edpupd Li! 'J!lBda4 lBZ!IOqBl8W 8lS3
·!!601one
8l!J8J!P 8p !J8Jnp '8l!X8Ue '8l!qa11oqw0Jl ·~seo1n6 ~lnJ8 Bl!JlJ8 ·~J!l8!0d01!4JU8 8l!l!PUOdS ·~zOJlJ808lSO
'?P!O+ewneJ el!JlJB!IOd LI! l8J!PLI! eis3 ·~J8le4Je1d ~lU868J6enue 'sP!l8J!d!lU8 ·~J!Za51eLie aunnoa 'eauawase
ap 'eJe '.1nupelawopu! no l!q8JedwoJ 'susiu: Joiewe11umue peje no A!Pa1asau X08 JOl!q!4LI! un eis3
(~::>!IOUa eWJOJ) (l::P!U0l9::> 8WJOJ)
Wl?:l!XOJ!d Wl?:l!XOJ!d
(}-HN-O::Jro~ ~
N I ~
£H~:r . . . . 's
o/~o
0
'W8J!XOJ!d LI! 8J8Jl eJ8Z!10U8 uud 8JBJ '!n1nw8J!XOJ!d e ~J!U0l8J
ewJOJ 1;rnnz8t:j ·eu!P!J!dOU!W8-Z no l1ZeasuepuoJ es ~P!W8xoqJeJ 8p 1n+seJ J8! 'u!leJ1e mpeui LI! 'mew
8p ~JnpO! no 8J8lBJl uud 'Z B!l!ZOd LI!P iozs ap muroie e1 ·~l81!leW elS8 ~l8llnZaJ BLI!ZB!lOZLI88 'J!U!Z8!l 1eJ e1
eJeJl es J!IOZB!lOZ! 1npp 81 ep 'npio ap 8J!6J~I o JOI 8JV 'J!U!W! 1npp LI!P ~lezpe1od 1!LIOqJ8J eeJednJ6 l188le
arao '(!UOJpe1a ap aieoidsooa e1euo!lJUnJ adruf no !!J~upeAU! l1l!JOlBP 'Jeise aaredruf ep ~lBJ 'A!peeJ
aueoj 8lS8 8)18 B!l!ZOd U!P ua60JP!LI ep 1nWOlB) LIO!LIBqJBJ Lin ~Z88WJOj rupos ep !n1nP!XOleW BlLI8ZeJd
LI! 'inuuqo 1n+eApep JB! 'me ep lBleJeowoJq-e11e no eJBl8Jl LI!Jd J!LI!W! rruoze 81 l1lBl!4Jl8 else eJ8J '(~J!POS
euueuaz) otozusqojjns-o-mjnptoe !eLI!W! e rnpos ep eeJes e1 ep PLI!UJOd 8U!1qo es 1nweJ!XOJ!d
'!U!IBJIB !Z!XOJP!LI ep ntn1os LI! !S !lBnl!P !Z!J8 LI! £1AIOZ!P es '.[1d8 U! l1l!qn1osu, J!PBJd
'J!l!le 100JIH 'J!l!l8W 100818 ·~uOl8J8 U! l1l!qn1os neJ6 'e!nqg~6 qeis 8lJBOJ nas ~q1e £1U!IBlS!JJ eJeq1nd
PfXOfp- t 'i-oouuexotueo-s-unenozueq-s; 't
-HZ-(J!PfJfd-z)-N-f!J8W-Z-fXOJPflJ-p 'weOfXOCJ 'UfW8JOH 'auap/B::J 'WeOfXnJB '(180) we::>!XOJ!d
9£9
8!l!XOqJe8-z-ue1on-1iuo11ns-o;op-£ 8!1ixoq;e8-z-ue1o!l-011ns-s
in1nppe 1e 8!l!l8W 1nJelS8 !n1nppe 1e 8!1!l8W 1nJelS8
8!1!XOqJe8-Z-U8JO!l 8!1!xoq;e::>-z-ue1on 8!1!XOqJe8-Z-U8JO!l-!XOJP!4-£
-ojjns-g ppe -orop-g ppe !n1nppe 1e 8!1!l8W 1nJ8lS8
HOOJ--{S)/
18
µ
·(wB:)!XOLia1) P!XO!P- t,' ~
-op,wexoqJe8-£-LI!ZB!l-[G' ~][a-£'z]ouan-HZ-(l!P!J!d-z)-N-maw-z-!XOJP!Ll-v pLiigWJOJ (uaruoi ap rupaui LI! a;exnlJ
-ai LI!Jd) eLI!P!J!dOLI!We-z no ~zeasLiapLI08 as lBl1nza; [nsnduroo 'leLI!J Lil ·p!XO!P- t ' ~-LI!ZB!l-G' ~[a£'z]oLia!l
-Hz-maw-z-!XOJP!LJ-v-l!LIOqJe:)!XOla-s pLiigl1nza; ·~zeaZ!PP as 'IOLielaw LI! a;exnua; !S nipos ap P!XOlaw
no a;eie;1 LI!Jd arso ':)!f!XOqJe:) -z-uaJO!l-(1!owe11nsmaw-N-maw-l!uoq;e:)!XOla-N)-£ !n1nppe 1e :)!maw !n1nJalsa
ea;au!tqo e1 sonp '£r3HJ ap ,n1pew LI! ':)!la:)eOu!wemaw !nfnppe 1e :)!ma tnJalsa no B!nisa:)e eeJesuapuoJ
'J!l!XOqJe:)-z-uaJO!ll!UOJlnS-OJOP-£ !n1nppe 1e :)!maw 1nJalSa ?ZeaWJOJ ~130S no aJelBJl uud aieo '8!1!XOqJe8-Z
-uejouojjns-g !ntnP!~e 1e :)!maw !ntnJalsa eaJeWJOJ e1 eonp 1ouelaw no snduioo !nlSa:)e eaJB:)!J!J8lS3 ':)!l!XOQJB:)
0
-z-ua1ono11ns-s ppe suuqo as 'aumsard qns !S J £v~ e1 '?de LI! (JOlBZ!IBlB8 idarp nJ etuataJd u1) £0SHBN
1
no aJBlBll uud aJB:) 8!1!XOqJB:)-z-uaJO!lOJOp-£ puig11nzaJ 'VIJJ LI! 8JBXnljaJ no '8!1!XOqJB:)-z-UaJO!l!XOJP!LI-£
!n1nppe IB 8!maw !n1nJalS8 B 91Jd no aiarruop ap !8!l8BaJ suun LI! ?Z8lU!S uud suuqo as rnureojxouej
':)!U!ZB!lOUa!l 8!PPOJalaLJ 1nwalS!S ?Zeq Bl 1aJlSB puigJ\e '8!UaJO!l
napnu un no oiuazuaq !n1napnu BaJ!n801u1 uud WB8!XOJ!d ap IBJnpn;is aisaqasoap as mureorxouej
PfXOfp-J J t
-op1wexoqJea-£-u1ze11[z'J}[e-£'z]oue11-Hz~(/!PfJfd-z)-N-l!JBW-Z-fXOJPfH-f7 'f!JO:J/fl 'f!J>fOue1 '(IJO) ureojxouej
'J!l8J!d!lLIB !S 8!Ze61euB 'JOlBWBIJU!!lUB B:) 1nwB8!XOJ!d ?ZBaUO[iLiaw e-x e B!l!Pa ?UigWOCI eaado:::>ewJe.:J
'%9'0 ~:)!WIBUO snruos ap ~WJOj qns !S ~zeaZ!l!ln es ·~weJ:::> 'iuanfnrn '1e6 ap ?WJOJ
qns 1e:::>o1 nes '1epe;eJlLI! 'l!qepef LI! ·~zpd o-JlLI! !Z ad 6w os-o ~ ap azop LI! 1e;o ?ZB8JlS!LI[wpe as
·sNl'v' ai1B !S !ie1pnes Bl P!6J81B nes Ja81n no !!Aeu1oq Bl ie8!PLI!EUlUO:) ais3 ·a1eu[isa1u!oJ1se6
!J?Jnq1n+ oonpord lB6un1apu1 !BW iuaureien un ~dnp ~SU! 'WS!Ue6Jo ep ieuodns auiq A!lBtaJ eis3
o, /0
c
-:?"
H8,~,,...S
8JBl!XOJP!Ll 0- I
HN 08 ~ ~
\\ ;/ -
HO
1e11ueJ soraeu 1n1nwe1s1s eidnse euruioe no e1uewe:::i1pew ·11x
 9£9
·eJeopedns !!JOlBJ!dSeJ JOl!?O e1e !!iOeJU! 'elelneJ6 LI! eeJep?OS '?iUeledeu! 'eo!6Je1e !!ioeeJ '8l!A!Punfuoo '?LieJB!W
'rouran 'eJe1nosnw aduraio 'auiapa 'eonede4 !!lOLinJS!P 'e1epeJ nes e1ep!OJowe4 !J?Je6u~s 'e1eLI!lS8lLI!OJlse6
!16eJowe4 'Lie1Be1ose-0Jise6 xn11eJ 'ewise6 'umf eeLinp?osn 'eiied!lSLioo :eeJ?de iod poeJBCJ "?WOA '?ieeJ6
'ee1e1eo '!leiewe 'eaJB!P 'eopise5 uamp LI!Jd ?lS8J!Liew es !S IBLIO!Zeoo rade arapunoss e1epe13
"%09-0£ ep e1iJodoJd LI! ?IBLI8J e1eo
ad ?LI!W!l8 es 'IBLI!lS8lLI!OJlSB5 1npBJl ep uqrosqa PLI!!J 'p1deJ ?Zeeuo!iOV ·ezoJµe !S e1ewsnewneJ 'eJe1no,µe
!J8Jnp nJlLI8d '?O!LIJ8lnd !S 8!P8W 8l8l!SLI8lLI! ep JOl!J8Jnp eeJBlBJl LI! lBO!PLI! eise 1nwBO!XOLIJOl
·?z!Jd o-JlLI! '!Z ad Bw 9 ~ 1eJo ?ZeeJlS!LI!WPB es ·!n1nweo1xoLiel aJBOl?LI?wese eJeOlBWBIJLI!!lLIB aunnos aJV
"JOP ep WOlB Lin 'g B!l!ZOd LI! O!LI!ZB!l0LI8!l ?ZBq ep mapnu ad 8Je 8J80 '!n1nwBO!XOLI8l 1e lBA!Jep un elS3
PfXOJP-t 't
-OpfwexoqJeO-£-UfZe!J[Z' i}[e-£'z]ouef1-HZ-(/!PfJfd-z)-N-J!JBW-Z-fXOJpfLJ-·/rOJOf::J-9'OJBX '(180) weO!XOUJOl
·e1e;o eoneqBJP!lLIB nes 8lLie1n6eoonLie ?Zeez!mn areo !!iueped e1 e!ineoeJd no ?ZBEUlS!U!Wpe es
·aleueino !!idnJe '!leiewe 'ee1e1eo '(a!iBd!isuoo nes eeJB!P) e1eLI!lS8lLI!OJlse6 !J§?Jnq1nl LI!Jd ?lS8J!Uew
es !S %£ ~ -£ ep ?iLiaAoeJJ o no Jede asisxpe e1!!ioeeci ·ieiJOdns 8LI!q A!lB18J else 1nweO!XOLie1
"?ln5 ap BZ!JO 'azoruexoo !S eZOJlJBLI06
'e161eqwo1 '?O!lBPS '?l!JlJ8!J8d '?l!SJnq '?l!LI!PLiel '?lLIBZOl!L!OUB Bl!JlJBl!PLIOds 'Bl!Jl-J808lSO '?P!OlBWneJ
Bl!JlJB '8A!lBJ8Lie6ep !S osaoramp !!JOlBWBIJLI! JOl!Lin!i08jB e ?O!lBWOldW!S B!dBJel LI! lBO!PU! 8lS3
"JOlBWBIJLI! 1nJBOOj LI! "!PB LI85!XO ep 88JBWJOJ !S ezausfnxoopp
lBOJew ?q!LILII ·eJo ZL ep 8J!i?rnwnfLI! ap 1ndwn pLI~Ae 'elBl!IBlOl LI! adeorda leznoqeiew eis3 ·1e!AOLI!S
1nP!LIO!I LI! 'lLI81 A!le1eJ rep 'eLI!q epunned '%66 ep e!iJodoJd U! ooueurserd e1eu!elOJd ep §?6ee1 es "%08
ep e!iJodoJd LI! aqraosqe es ?1epeJ e1eo ad JB! 'le1dwoo aqrsosqe es 1e;o lBJlS!LI!Wpe 1nweo,xoue1
"?Z!Jd 0-JlU! '!Z ad 6w oz-o ~ SOU8J\BJlU! nes Je1nosnwBJlU! 'IBJO §?Z8aJl
-S!U!WP8 8S "!nlnWBO!XOJ!d 8J80l?U§?W8SB 8SJ8Ape !!l088J !S !!lBO!PU!BJlUOO '!!lBO!PU! '!l§?l8!JdOJd 8J\f
( ureojxoue 1)
P!XO!P- ~' ~ -opuuexoqreo-g-urzau-z · ~ [ e-£ · G]ouen
-HG-(l!P!J!d-G)-N-l!l8W-G-!XOJP!LJ-v
O!l!XOqJ80-G-U8JO!l-(l!OW8Jlns1new-N-1new
-1!UOqJ80!XOl8-N)-£ 1n1np,oe 1e O!l!l8W 1nJ8lS8
(eJBZ!PP)
£H808N -
V81ln38V'V'JHv.:I 31V'JIH8
L89
·e1eJownrnue ei~eJe ·~sep ?isee::m
U!P nsnduioo nnusd ie!iuep!Ae na-s iueoeCJ ·eJe6!1seAU! ep smo U! pu!!J '!OU e1noe1ow roissoe eiueJn6!S
se1e !8W !S ee1e1peO!Je 'e1en1eAeeJ iuns ?Sep ~lseeoe U!P e1e1uewe~!pew eleoi 'e!ineoeJd ep ?Jns~w
ao 'luezeJd u1 ·eoe!pJeo ssrexpe Jo1eioe1e e areuun 80 ·~1e!puow ~onne~ewJeJ eie!d ad ep seJleJ isoj
e inq.xooejor POOZ mua u1 ·~Je1noseAO!pJeo e!iounJ U! z-X08 !A!Pe1es Jo1po11q!4U! eeJ80!ldW! ss-npu.pexop
'suraists !S auafuo e11e nnuad 1s ~SU! aiueuooun iuns z-X08 !S ~-X08 !!l?l!A!Pe e1e 9A!le1eJ e1a1eA!N
·e1eu1iseiu!0Jise6 esJeApe epeJe auund !8W na rep 'e1euo!i!PeJl eA!loe1eseu eue1P!OJe1seu JOleJeOleW
-81Jumue ~J81!W!S eJeoieweuumue !S ~011eJ!d!lue '?01ze61eue eunnoa ne Z-X08 !8 !"!l~e1es !!JOl!q!L!UI
·!q1xoo ep aanumuap 1s eU!/\ epun ep '(Z-X08) z !ezeue61xoopp !8 !A!Pe1es !JOl!q14u1
eo ?Z8euo!toe '866 ~ ?dnp ~o!inedeJel U! !SnpOJlU! 1s !l8Z!lelU!S iueoeJ rsnduroo ep ?Sep ~lseaov
181X08 '£~
·1!qepafu1 nes 1epeJeJlU! 1s
anstuuupe eleod es ·6w g ~ e1 eiseJo es ezop 1ode '!Z ad ~l8P o 6w s: L 1e!i!LI! 1eJo ?ZeeJlS!u1wpe as
·ele11sua1u1 ~O!W ep !S el!Ul~lU! JeJ iuns '(e1eu1lse1u10J1se6
!!i8JOJJed ·~t8eJ6 'e1sdedS!P 'eeJe!p) asrexpe e111toeeCJ ·~o!le1od01!L10Ue ?l!l!PUOds ·~p101ewneJ ~l!JlJe '?l!JlJe
-oaiso U! leO!PU! a1s3 ·~Je1a4oe1d ?lU86aJ6e!lUe ·~::)!leJ!d!iue '?O!Za61eue 'eJeOleWelJU!!lUe aunnos eJ'if
"!A!PeU! !i!IOqeiew v U! ieo!J U! iewJOJSU9JlO!q
e1s3 ·(eJo oz-s ~) !WeO!XO 1i1epo1eo 1e rnoep O!W !ew eisa ouaursejd eJ!i~rnwnfu! ep mdun; Je! 'Jo1el!O
-oquion eeJe6eJ6e no ?Jeµeiu! nu ~O ~ A!leW!XOJde ep pum '~-X08/Z-X08 !!l?l!A!Pe1as 1nµodeJ 'Z-X08
nnuad ~11eu1 e1el!A!Pe1as 9JV "966 ~ inua LI! 8!deJel LI! snponui ~O!U!Ze!iozueq ~JnpnJlS no weo1xo
PfXOfP-t 't
-opnuexocueo-s-utzenczueo-g' i-Hz-(moze1J-z-mew-9)-N-mew-z-1xoJPfH-v 's11e11ow '(180) we:>1xo1aw
"!Z ed 6w OZ
ep ezop LI! JOlewe11umue ao 1ez!l!1n e1s3 "?O!U!de!lozueq ~JnpnJlS o pueunzai 'O!U!d8!l napnu un no l!noo1u1
iso]e O!U!Z8!l [napnu Je! 'oiuszuaq [nspnu inunusiu eise arao e1 'e-11 e 8!ieJeue5 ep uieojxo un e1s3
0 0
IJ '( ~
M (i)-IJ
IJ~N-OJ~,
OH
PfXOfP-t 'i-pmuexoqJe:>-f;-Ufde1Jozueq-i-1xoJpf4-9-0Jpfl.Jf P-E:'Z-OJOpfJ1 -L ',fr',£ '(180) we:>11ou3
·oie eA1seJdep!lue 'eo!leJn!P 'eoneqe!P!lUe 'e1ue1n6eoonue ~zeez!mn aieo
!!iueped e1 ~iuepnJd no ieJlS!U!Wpe amqan 'aaueuiase ea ·o,suoJq wise '!!JOleJ!dSeJ JOl!~O e1e eO!UOJO !!iOeJ
-u! '~1epeµe eurusueuadtu 'e1eunseiu!oJ1se6 !un1ioe1e no !!iueped e1 e!ineoeJd no ?zeeJlS!U!Wpe es
ienueo soraeu 1n1nwe1s1s eidnse euruioe no e1uewe::i1pew ·11x
 8£9
t;?UO-(HS)-z:-ueJnJ t;?UO-( HS )-z:-ueJnJ
-[1!U8J(l!UBJlnSl!l8W)-t ]-v-o po !-S -[l!ue1(1!ue11nsmew)-v]-v
0 0
(uezueq) <:18Pd
S\llld
n
H0-8~
I
HO
ueJnJOJP!Ll!P-t'£-(!X01!1!Sl!l8W!Jl)-z:
-(l!Li8J(l!Lit:?JinSl!l8W}-v)-v
SVHO
euo-(HS)z:-ueJnJ
IOS!UB-O!l-OWOJq-t
0
(situ) 1rnsmewp1 ep t;?JnJop (z:
n8/!1-mnq-t.ie1 ( ~ b
·q!X0::>8JOtJ e1 sonpuoo '(euoxo) 8QSG)i . 90SH>iG no 8JBP!XO ap
!!i::>eeJ !eun sndns 'aiao ·~uo-(HS)G-uem1nue1-£-[1!ue1(1!ue11nsmew)-vl-v ~zeewJOJ (uezueq LI! Pd) Joiezneie::>
mun etuazeJd LI! '!8U!SJel!U8J!Jl 1n!pewJelU! uud 'oiuoroquua, ppe no amsuapuco ep !!i::>eaJ !aun ewm
u1 areo ·~uo-(Hs)z-uem1-[1!LI8J-(l!ue11nsmaw)-v]-p-opo1-£ ~zeawJOJ ·~u!P!J!d LI! PO! no 'arampot uud eisea::>v
·f2uoueJnJ e1 sonpuoo l!Jl!LIOlaoe LI! n1pe1ed ap leia::>e no aJeleJl e1 aieo 'LieJnJOJP!4!P-V'£-(!XOl!l!Sl!l8W!Jl)-G
-[1!ua1(nue11nsl!law)-p]-v i;i1nzaJ pueo 'l!l!Sl!l8W!Jl ep f2JnJop no eii::>eaJ ap ~iewJn 'O!l!l8 Jaia LI! n!l!11!lnq-iJal
ap ntpaui LI! 'i;uo-(HS)-z-mun1 no !n1n1os,ueoqow0Jq-p ia!i::>eaJ euun LI! auuqo aieod as 1nq,xo::>aJOtJ
I epoialf\l
:~zeawJn
ao a1e::> LI! BlepaJ ·~nop 1ewnu eiuezaid uio« rap 'epoieui ei1nw !eW uud ·~zelLI!S LI!Jd auuqo es
·i;de LI! i;nqn1osLI! 'IOLieia LI! i;1!qn1os uund suaoj 'l!dOJdOZ! ap lelaoe !S iouaieui
LI! ~l!qn1os ·~uoia::>e LI! ~l!qn1os uund 'a!nq1~6-qe1s nes ~q1e araqmd ep i;wJOJ qns ~lU!ZeJd es
l}UOUeJnJ-(H9)Z-J!U8J-F;-{/fU8J-(!fUOJ/nsmew)-d}-p'XXOfl\ '(180) q1xooaJO~
·p!pi.ooJala41!Je!p !ieApap ap iasep pueuiueda 'P!PP!Jl [snduioo iuns JOt!q!XO::> eaiewofeV\l
·( eAnse6!P esJaApe JOl!!i::>eaJ [nosu osaio aieo eiuawe::>!paw no aiaposa '!LIB ep 99 eised P!UlSJ~A) e1eun
-S8lU!OJlSefi 8SJ8Ape 8}:)8J8 ep ln::>S8J:) osu no !ABUjOq e1 ·~1eU!lS8lU!OJlSB6 8!5BJOW84 'a!ieJoµad '1euaponp
-onscf raojn ap aiuepa::>aiue no !Ael)1oq e1 :aJep !!iBO!PU! ns pueo punie SNl\f ei1e ap i;ieJ iieJaJaJd
iuns rep 'ozorue nes i;p!OlewnaJ ~l!JlJ8!10d LI! ~unnJ ep osssojoj as nu G-X08 !B !A!Pa1es !!JOl!Q!4LII
V811n3::>'v'VllHv'.:l 31WIH8
6£9
· gJaAas-gieJapow
1
8l8l!SU8lU! ep !J8Jnp Li! 8!Z861eUe 88 'gJeWpd 88JOU8WS!P 'gp!Ol8Wn8J 8l!Jl.l8!10d Li! 88!ZOJl.J8 !!IOq 1nlU8W
-eian U! iez!mn '666 ~ inua LI! g8!l,nedeJ8l LI! snponut ·i1nmsqns11ue11P gLioueJnJ ep ieApap un ais3
(aJBZ!PP)
%SPJ8H
H008£H8
ZJ8
·q!X088JOt:J 1eLI!J LI! pueunzai 'gp1wewJOJl!l8W!P
U! ?U!W81!dOJdOz!!P PLI!SOiOJ iez1pp aise snduioo ise8v ·1peue1 1nJeise gzeawJOJ '(::IV'JO) epuueuuojpiaunp
u1 8!l8881!U8J !n1nppe e rupos ap eeJes no aresuapuco uud aiao '1peLiaJ ap gJnwoJq PLit?WJOJ
'J8H %817 / 8!l88e ppe LI! uiorq no gzeaJnwoJq es eisee8v ·euoLiaJOl888-(1!UOJlnsmaw)-17~zeawJ01 zeNvOM
I zoz:H no 8J8P!XO uud 8Je8 'eUOU8JOl8880!ll!l8W-v pum1nzeJ '(SlJ8J8-U8p8!J::I "J) '£181\/ ap ~lU8Z8Jd LI!
'uszueqorcpip u1 l!l88e ep ~JnJop no 1n1n1os!LI80!l !!J~suepuo8 euun LI! aunqo eieod 1ew as q1xo~e1ot:i
11 epoiaw
(q!XO:l0JO~)
~UO-(H9h~-ueJnJ-1!U8J-£ ~UO-(H9)-z:-ueJnJl!U8J-£
-[l!LiaJ(l!LIOJlnsmaw )-vl-v -[l!LI8J(l!UeJ1ns1qew)-17]-17
(euoxo) aJeP!XO
feJJUe:J soraeu 1n1nwe1s1s euinse euruioe no e1uewe~fpevv ·11x
 0179
·1enl!P :)8!UOWe !S l!UOJjnS ep ?JnJOp eJlU!P 8!l:)8eJ ep ?l8WJn '(soar) oiuojmsorop
ppa no i;zee1eJl es arao 'auuozexoz] aunqo es '?:)!l8:)e ?PPP!4Ue nes 'me ep l8l8:)8 no arasuapuoo
ap ?lBWJn '(;jNl) ueJnJOJP!48Jlel LI! '(jeuuou) n!l!1mnq no iewixo aareuoiordep U!Jd ·eJeornzundsaJoo
BW!XO PLI~l1nzeJ 'ueruo; LI! nes 1oueie LI! ruseiod ep P!XOJP!4 nes ?de !S ioueia LI! rupos ep 1e1e:)e ep iearo
uneo1e nipew LI! 'i;uiwe1ixoJP!4 ep 1eJP!4JOp no !eu,ozuaqixoap eaJBlBJl uud suuqo es 1nq,xooap1eJ\
?Pf Weuo;1nsuezueq-(111ozexoz1-v-ff UeJ-r-mew-g )--p 'e11xeg ' ( 180) qjxooapj eA
·a1ernwnf e1 onpei es e1azop ~P!lBde4 etuap!JnSLI! LI! Je!
'!Z ed ,6w OOZ ep a1se ezop P!LilSJ~A 81 .azud LI! !Z ad 6w 0017-00Z ap azop LI! ?ZeeJlS!LI!WPB es
z- ~
':)la aaJe!P '?ieaJ6 op1se6!de lJOJLIO:)S!P 'eisdadsip
'e:)p}se6 unsre 'eurusuauedtq 'aJeopaJU! rojarquraur e1e ewepe .sieuouueur iuns esJaAp8 !!l:)88J 88
'%09 no osaio !!iBJlUa~uo:) aisa:)8 '?:)!lede4 eiLiapiJnSLI! LI! JB! 'e1qnp !!lBJlLI8:)UO:) i;zeez!1eaJ !Ue ep 99
eissd enawaJ 'eneu! !!lBJlU8:)UOo i;zeez!1eaJ 1s inqrxooereo lLI81 i;zeaznoqelew !iLiaped LI!P % ~ "!lBW!XOJde
'?JO no eiiqJosqe 8!ZJ~lU! !W!S!;J6 LI! eie6oq e1aiLiewi1e !;:) msuss LI! '!i?l!Je1n:)iµed ejaun i;1uizaJd
'?J8A8S-?l8Jepow 8l8l!SLielU!
ep uainp U! 'ieipµeoe}so 'ep!oiewnaJ !8l!JlJB!IOd eeJe}eJl LI! ?Zeez!lnn es '?O!l8J!d!lLie '?:)!Ze618ue 'aJ801ew
-e1JLimue sunrioa no '866 ~ U! ?~nnadeJal LI! snponu: '1!nrnsqns1!ueJ!P 1ozeJ!d ap ieApep un 8lS3
'HJ% hN'---N
J'~
ZHNZOS~
?P1weuo;1nsuezueq-[f!-t-1oze11d-(!!Jewo1on11JJJ)-r-(11ue;mew-v)-g)--p 'xe1qe1ea '(180) q1xo~a1ao
·1eJqeJeo Je1noseA 1n1uapp:)e is ojpraoouu 1nlOJ8JLI! pueznpu, 'eAeJ5 eJe1n:)SeAO!PJBO epeJe ap B!ipede
ruiusd mosaic in1nosp aznao U!P '1700Z euquraidas U! '?IB!PLiow l;:)!lnao8wJeJ eie!d ed ep seJleJ lSOJ v
·ole aouadau
!J?Jnq1nl 'epeo!µn 'aleLie1no !!idnJa 'sadJe4 '?l!ln1e~ 'epado1e '('Ole a!W8LJOS! '?JeLiow1nd e!loqwe 'pJe:)O!W
ep pJeJLI! 'i;seoLieA ?zoqwoJl 'e!PJB0!48l '?dO:)U!S '!!iBl!d1ed '8!PJBO!PBJq '?1ep1e e1ie1pq!J) em1noseAO!PJ8:)
!J?mq1n1 '!!JOlBJ!dSeJ !!i:)8JLI! 'suroumsud 'rn5 ep uamp '1;21ezeLI ense5uoo '?l!6upe1 'aJe1nosnw 'ewseds
'(?LiaJ5!w 'e!LIWOSLI! 'seudstp '?1eesoqo 'e!Liaise '?iue10Liwos 'ea1e1eo) ao!6010Jnau !J?Jnq1nl '(e1eLI!wopqe
!J8Jnp 'aeJe!P 'i;ieeJ6) e1eLI!lS8lLI!OJlSe6 !J?Jnq1nl uud i;isaJ!LIBW as Jede aieo esJeApe el!!ioee~
'?l80!J!POW8LI ?WJOJ qns a1e:)ej LI! %M !S !l!IOqBl8W ap ?WJOJ qns %GL ep e!iJOdOJd
LI! !LIO!U!J uud e:)eJ as eeJeU!W!13 ·aJo L ~ ap e1sa 8J!i?rnwnfU! ep 1ndw11 ·q1xo:)eJOJ osasojoj aieo !!iLieped
e1 eJe1noseAO!pJe:) !IOq ep mosaic 1n:)S!J ?011dxa ?:) ared es oo ideJ 'z-!aZeLie5!xoopp !!J?q!LILI! ?l!JOlBP
aLI!pue16elSOJd ep !8ZelU!S eeJeq!4U! uud ?:)!ldxe as snduroo trusaoe 1e sunnoe ep 1nws1ueoeV\j
'SNIV Joi1e e rnoap ?qe1s iew else oiza61eue es eelBlPBO!Ja !Sep '!i1npe
e1 aln::m uamp 'aaiouauistp '?ipµeoeiso 'epiolewneJ 1e1pµe 1niuaweieJl U! l8:)!PU! aisa 1nq1xooe10~
 ·o,pos q!xooaJed ap aJeWJOJ nnusd 10Liele LI! HOBN no
ielBJl 9lS9 snduioo lS90\f •(q!XOOeJed) epiweLIO!dOJd-[1!LIOJlnS-1!LI8J-{l!IOZBXOZ!-v-l!LI8J-£-mew-9)-p]-N PLI~l1nz
-eJ '(JHl) LieJnJOJP!4BJlel LI! (dVV\JO) ~U!P!J!dOLI!wemew!P ep rupaiu U! 'O!UO!dOJd !n1nppe BP!JP!4LIB no
eJe1pe uud (q!xooep1e/\) BP!Wt:wo11ns-uezueq-(mozexoz!-v-l!UaJ-£-mew-9)-v U!P auuqo es 1nq,xooeJBd
'l!nmsqns-N O!P!WBJ1ns
!n1nlseJ e ~O!l!IOJP!4 eeJeme~esep LI!Jd lBWJOJ !n1nq,xooep1eA 1e 5oJpoJd un else 1nq,xooeJed
H
~ /N~
'l8~ II
0 0 0
ep1weuedo1d-{/fUOJ/nS-{f!U8J-(JJ/OZBXOZf-p-/fUGJ-£-mew-g)-p}}-N'JBJSBUAQ '(180) q1xo:>aJt?d
'JOl!q!XOO !esep eO!Jpeds e1ao [uns esJaA
-pe e1epe13 '!Z ad po ~nop ep 6w oz ep ezop LI! aaroueursip LI! '!Z ed ~lBP o 5w o ~ ap szop LI! ~P!OlBWneJ
Bl!JlJB !S ~l!JlJ808lSO U! ~ZB8JlS!LI!WPB es '0£ A!lBW!XOJde ep ~ -XQ8/Z-X08 8l8l!A!P818S ep uoda, un
eJV ·i;pneJ!d!lUB ·~o,ze61eue 'aJBOlewe11umue ounuoe no 'l!nrnsqnsl!UeJ!P rozexozi ep lBApep un elS3
(q1xo~ap1e/\)
epuuauojjnsuazueq
-(1!1ozexoz1-v-1!ua1-£-maw-g)-v eU!IOZeXOZ!
H017HN (G
H80Sl8 (~
OZ(08-8H8)
9Hz80088H8
nes (G (BN0088H8 nes HO>i)
nns-u ( ~ Hd:HN
ienueo soraeu 1n1nwe1s1s eidnse euntJ~e no e1uewe=>1pew ·11x
 Z179
·~U!P!J!d-[1!U8J-(l!UOJlnSl!l8W)-17]-£-0JOP!P-9'Z auuqo e nnuad
sood no ~zeeuo!i8eeJ areo '~LI!P!J!d!XOJP!4-Z ~zeewJoJ (V.:U) 8!l88e-0Jon1J!Jl ppe no eJeleJl LI!Jd ·leuo11ns
~zeewJOJ rupos ep l!JlnS !S roso no eJep,xo uud aieo '~LI!P!J!d-[1!ue1-(1!ue11nsmew)-p]-£-OJop-9-(!XOl!ZLieq)-z
ep eeJeu!iqo e1 sonp uezuaq / 1oue1a ep mpsur LI! 'JOl8Z!IBleO jdarp n!P8Jed !S t:o8G8N ap giLiezeJd
LI! 'O!UOJoquLieJ-(l!LieJ1nsmew)-p ppa no e!n1seoe eeJesLiepLI08 ·o!l!zueq 1nJale auuqo e nnuad 'pjeo
e1 'uezuaq LI! lLI!5Je ap ieuoqrso !S l!ZLiaq ep ~JnWOJq no ~zee1eJl es aieo ·~LI!P!J!d!XOJP!4-Z-OJop-g-owoJq-£
ep eJeWJOJ no 'O!leoe ppa LI! 'urorq no !8LI!P!J!d!XOJP!4-Z-OJop-g aarermuorq 001 aia ~zeJ euiud Lil
·!aLI!P!J!dOJOP!P ea1eo ad !n1nq,xo::>po1e ezoiurs e1 ~JeJaJ as apoiaui 8JlLI!P eLin
·epo1aw aumu !ew PLI!SOIOJ ~Z8lLI!S LI!Jd suuqo eleod es 1nq!XOO!JOl3
?UfPfJfdfq-,£'Z-{/fU8J{f!UOj/nSl!J8W}-p}-£-mew-,9-0101~-g 'efXOaJ'v' '(180) q!XO:l!J0l3
wnJd '1;rn5LipeJ 'aunuos
-U! 'a!i8l!5e 'e!sdedS!P 'V'lH e1e p~Jnq1nl 'aousjuad ewepe .uud ~lS8J!Uew es esrsxpe e1e1oa13
"(A!pe l!IOqBl8W) q!XO::>ap1eA ap
eJewJOJ no 'l88!J u1 1ez!loqe1aw a1sa araustunupe gdna "!!JOleJdolsod !!JaJnp 1e unos uauuai ed 1n1Liawe1eJ1
u1 l80!PLI! e1se '.~1eJa1LieJed aieo ad !eWnLI ~zeaJlS!U!Wpe es ·!n1noe10Jo1e)1 e aso rnoep aJew !BW po
ep OZ A!lBW!XOJde ep ~O!Ze61eLie sunnoe no 'JOl!Q!XOO e 'SNIV' esep LI!P JOl!Q!4U! un a1sa 1nq,xooaJed
( q!X0:>9J8d)
8P!W8UO!dOJd-[j!UOJlnS-l!U9J
-(l!IOZBXOZ!-t-1!U9J-£-mew-g)-p]-N
(q!XO:>ep1e/\)
epuueuounsuszueq
-( 1!1ozexoz!-v-l!ue1-£-mew-9 )-v
+
::JNl/dVV'JO
£v9
.auun JO/\ a:::> JOl!!i:::>eaJ WJOJUO:::> qrxoouois ewJOJ el\ areo eurputdorop-q-ouuua-g
~W!Jd e!Jalew et) sisesojoj spoiaur !Se!a1e:::>e e ~J\neuJal1e ~lie o 'sns iew ieuonuaur e-s umo ~dna
(Q!XO::>!JOl3)
!;U!P!J!d!q-,£'<::-[1!U9J-(l!UOJlnSmew)-v]
-£-1new-,9-0Jop-9
18
~U!P!J!d-[l!U8J-(l!UOJlnS1!leW)-v] ~U!P!J!d-[l!U8J-(l!UOJlnS1!leW)-v]
-£-OJOP!P-9'2: -£-OJOp-9-!XOJP!4-Z:
N OH
/
( aresuopuoo)
!2U!P!J!d-[1!ue1-(1!uo11ns1new)-v] ~U!P!J!d-[1!ue1-(1!ue11ns1new)-v]
-£-OJOp-9-( [XO!!ZUeq)-z: -£-OJOp-9-(!XOl!ZUeq)-(:
- V::Jl (£oszeN)
18 'oso 18
(xo)
~U!P!J!d-OJOp-9 ~U!P!J!d-!XOJP!4-Z: t;U!P!J!d
-OWOJq-£-(!XOj!ZUeq)-(: -OJOj8-9-0LUOJq-£ -!XOJP!4-(:-0JOp-9
N OH
rlNYOH
18~
,:)u,8
·q!XO:::>!JOl3 eunqo e nnuad v(£4dd)Pd ap rupeui U! ieuoroq !n1nJa1se e nm1
ep eeJes no 8!J 'n!ueis-(1!P!J!d-£-maw-9.)-mewp1 no 8!J ~zeesuepuo:::> es lBl1nzeJ msnduroo '1eui1 u1 ·£1:>0d
no arerruop iode '18H !S ioNeN no aJeleJl uud ~U!P!J!d-[1!ue1-(l!uo11nsmew)-vH:;-0JopJp-g'z msnduroo e1
~l!lJ8J\UO:::> else aieo 'euojjns pueuuoj roso no l8P!XO else snduioo lSe:::>v ·~u!P!J!d-[nue1-(l!ue11nsmew)-p]-£
-orop-c-ouuue-z pu~l1nzeJ 'uezueq is 1ouele ep mpaui u1 'JOl8Z!le1e:::> iderp rupejad !S t:o:>('.eN ep ~tuezeJd
u1 'J!UOJoq1!ue1-(nue11nsmew)-p ppe no ~zeesuepuo:::> es aieo ·~u!P!J!doJop-g-owoJq-£-OU!We-z ep aJeWJOJ
no ': :>!le:::>e ppe u1 'uiorq no euipujd-orop-c-ouuue-g amuiorq eleod es apoieui !SB!e1e:::>e irupeo u1
 vv9
·eppe sdruf no eiueisqns LI! BWJOJSUBJl iod es (~Z!jOJP!LJ nes ~O!lBW!ZUe 6JBP!XO)
eJeZ!loqeiew uud aieo 'sunos eueieo nes adruf eipeJ!P eieJeJ6 iuns aieo ed ·~::mewoJe ~JnpnJlS o ne
~sep ~iseeoe LI! !lBJpeou! usncuioo 'leJeue6 u1 'P!Oe JepeJeo no adruf ~JnpnJlS LI! uuuoo nu eJeo 'rsnduroo
Joun e ~o!inedeJel ee1e1peO!J8 iansuouiep ne e1LieoeJ !J~ieoJe:) ·~ppe-1oue ~dnJ6 o 'l!XOqJeo edruf au
iaun ewJOJ qns ·~1noe1ow LI! eppa edruf ~pesod SNl\f asap LI!P Jo1e1Lieweo,pew eeie1pofeV\I
au
·esnpeJ e1eLI!lS8lLI!OJlse6 asrsxpe epe1e !S ao,sep eLI8!P!OJe1seu Jo1eJeo1ewe11umue ~JBl!W!S
eieipeO!Je eJV ·ao,1e1e4oso1nosnw uamp LI! 6w 09 !S ~seo1n6 ~inoe Bl!JlJB LI! 6w oz~ ·~p!oiewneJ Bl!JllB
U! 6w 06 '!8l!JlJB09lSO 1n1Liewe1eJl LI! 6w 09 ep azop LI! '!Z ad ~1ep 0 ~ZB8JlS!LI!WPB es ·go~ A!lBW!XOJde
ap PLI!!J '~-XO:J /Z-XO:J !!l~l!"!loe1es muoda, 'Z-XO:J nnuad ~llBLI! e1el!A!P918S o ~lLI!Z8Jd ·eo!U!P!J!d aepnu
~nop iuns e!nJ~o armonns LI! O!PP!ll snduioo 'e-11 e B!ieJeueB ep A!Pe1es z-xo:J JOl!q!LJLI! un eis3
( q!XO:l!JOt3)
8U!P!J!d!q- ,£ 'Z-[l!U9J
-(l!UOjjnS-j!l8W)-p]-£-maw-,9-0JOp-9
~U!P!J!d-(l!U8J-(1!UOJ!nSl!l8W}-p]
-£-OJOP!P-9'Z
( aiesuapuoo)
n!UBlS-(l!P!J!d-£-l!l8W-g}-i!l9W!Jl
l:J I:)
:)£H
'<'H::i)usD
~U!PP!d-[1!ueJ-(l!UeJ1ns1new)-v]
eJBOl~zundseJo::> euojjns -£-oJop-9-ou!we-z
£180d (z 'oso
I:) I:)
l:>H I (:ON8N ( ~ (xo)
~U!P!J!d-OJOp-9 ~U!PP!d-!XOJP!4
-OWOJq-£-OU!We-z -z-oJop-9-ou,we-z
9v9
eeun!ioe ~6u~1 ad aonpord ·in1eoupeJ is a1e::mq ieseoonw a1e !!iBWBIJLI! LI! 'eiewpdwoo nes ~weixe a!in1os
ep ~WJOJ qns '1eoo1 ~lBJlS!LI!WP\f ·eopise5 ieseoonw 1e roiosiord Lin 1ei40 PLI!!J. '8lBl!Lie601eo1n ap l!Sd!I
eisa ~o 1nfeiLieAe ~lLI!Z9Jd ·eoiiewne1nsod uamp LI! ·1~0 LI! 'ipoie1idse1 Jol!eo 'emLipn-otiLia5 1ol!eo '1eLI
-!lSelLI101ise6 in1npe1i a1e !!JOlBWBIJLI! !uniioe1e LI! rz sd po v-£ ap ow 09 ep szop LI! 1e10 lBZ!l!ln eis3
·eze1eisa!POJSOJ ~q!4U! !S e.Jeiatpe1d a.Je6a16e ap 1n.Jo1oe1 aonpai '!n1nLie6!XO !B paq!I i1eoipeJ
ep eaieuuoj ~q!4U! ~o l!P8Aop e-s ·e1azeLia6!xoodn !O!U 'X08 !O!U ~q!4U! nu inuuuepjzueq ·iezeue6!XO
-010!0 ee1eq!4U! LI! ~isuoo aunuoa ap 1edpupd ursiueoeui .JOJ~o 1e 'ao,sep SNIV ap anqasoap a1ds
·gge ~ LI! aien1a1 101p~iao1ao euun LI! ipadoosapa1
!S 996 ~ U! aide.Jal LI! snporun '(jozendzuao) 1ozepLI! ap ieApap 'Lie!P!OJaisaLI 101ewe1JLI!!lLie Lin 8lS3
·o!mnq-u 10001e 'w1010.Jo10 'onna 10001e ·~de LI! ~1!qn1os sueoj '8009 ~ Td no ·~LI!leispo a1eq1nd
JeJef!dOJd-(OUfWBl!J8WfP)-C-l!-c-10zepu1-H i-f!ZUeg- i ep }eJpf Lfl0/8
.'/ozepuf-H i-(1xo11do1dou1wemew1p-c)-c-f!zuee-i ep 1e1p14101a 'wn1ue1 'ueqo/J'rl '(180) u1wep1zua9
·oia ~LI!P!Lien6 'touaiaounua '1i401eoLI1wemaw1p .eo aorzeq
p~dn16 aie1a16 osas~6 as a1eo ad ·mnoa1ow LI! ioza no 1e1eLie6 LI! '!P!001eia4 !i!.J9J!P 101 urruonns ezeq
e1 ne aiao '[snduroo ap apes o 'a.JeoiewelJLI!!lue .JOI a111~iapdo.Jd LI!.Jd 'ieo1ewa1 ne-s awa1A ewmn u1
·1e1 .Jede eaisaoe rap 'aA!lSaoip eueuroue; sooxord aieod as1eApe !!ioea1 88
'!Z ad 6 ap aisa ~wixew ezoa '!Z ad 6 ~ ·~o!Lin ~zpd LI! 'ezorue is ~P!Oiewne1
z
8l!.JlJB!IOd LI! leO!PLI! PLI!!J ·~~)!la.J!d!lLie !S i;o1za61eLie 'a1eoiewe1JLI!!lLie sunnoa e.Je muoiaurnqej,
usxordau
'O!UO!dOJd 1n1nppe JOl!leApep ssep LI!P U8!P!Ol8lS8LI JOl8W81JU!!lU8
iueweo,pew 'jnuaxordeu no rnoqeiew iniseoe e ~1e1npnJlS ee1eu~wese muep1Ae ais3 ·iezeLie61xoopp
1e iusrod 1oi!q14ui un '01iaoe-11ueu-z-1xoiaw-9 1nppe 'e1eoiewe1JU!!lUe eeiel!Anoe ap ideJ ep nqesuodse1
'A!Pe rnoqeiew un e1 iew.JOJSLIB.JlO!q a1se '1n1nieo11 1n1eA!LI e1 'ursiuefuo U! eoareoap '6n1po1d Lin 8lS3
·~de U! ~nqn1osLI! '!O!Lie610 .JOl!iLieA1os eelel!Jofew LI! !S 10001e LI! ~11qn1os ·~q1e ~LI!18lS!.JO a1eq1nd
ienueo sosieu tn1nwe1sts euinse euntJae no e1uewe::>fpew ·11x
 9179
· !Z ad 5w OOP ap PU!!J ~wixew
ezop '!Z ad po z ap 5w ooz-oo ~ ap azop LI! !Ue z ~ sised !!doo !S !i1npe e1 1eJo ~zeaJlS!U!Wpe as
·~upJes LI!
!S ~1euaJ ·~0!1eda4 ~iua!O!JnSU! ·1euaponpoJ1se6 Jao1n LI! 1eo!PU!Eu1uoo a1s3 ·aJaAas aoneda4 asJaApe !!ioeaJ
aonpord aiecd :aa1e1ao ·~woA ·~teaJ5 'aop1se6!da unsis ap ~WJOJ qns 'JeJ Jede asJaApe a1!!ioeat1
·a1enJlS
-uaw uamp '!!ieweuu! LI! uamp is ~Jqa1 'soueumemsod is !!JOleJadolSOd uamp '!OW rojurunsa] !S JOl!!ie1
-nouie a1e !!ieweuu! LI! lezimn pu!!J 'aO!l8J!d!lUe !S ao1za61eue 'aJeoleweuumue !imapdoJd ~lU!Z8Jd
·o,Bo1ooewJeJ Anoe PU!!J 'p11nsaw1u-!XOJP!4-v ·1edpupd n~s 1n1!1oqe1aw '!n1n1eo11 1n1aA!U
e1 iezuoqaisiu a1sa 'p1deJ aueoj eqraosqe as ~leJo aJeJlS!U!WPe ~dna 'O ~ A!l8W!XOJde ap PU!!J '~ -X08
/Z-X08 !!l~l!A!Pa1as muodai 'z-!azeua5!xoopp 1e A!loa1as JOl!q!4U! ·~pmueuo11ns ap 1eApap un a1s3
?Pfweuo11nsue1ew-(11uepxoue1-z
-0111u-17)-N .'epmueuo11nsue1ew-1xoue1-,z-01JJN-,f7 'f!seww 'p1sevv '11sewe7 'u!Jm/ '(180) P!lnsaW!N
SNl\1' 311\1' ·L~
·01a a1eu1wopqe paJnp 'aaJe!p :asJaApe !!ioeaJ ap apas
o ~lU!ZaJd !Snio1 ·~1eunsa1u10J1se6 a1e1p!XOl aJe nu 'au,pue16e1s0Jd ap ezeiujs ~q14u1 nu aoaJeoao
·1z ad 5w oo ~-os ap azop LI! ·ew:µeoelSO a1se ~1ed1oupd e1ieo1pu1
·eze1se1a 'ezep1uomQn16~g 'ezep!XOJado1arw :~n1nfe1~ireo eeJeJopa1ap LI! a1eo
-ndw! suuzua m11e B!ieJoas ~Q!4U! 'eauewase aa ·(n,:jNl '9 11 '~ 11) aU!>!Ol!O'ap !9!ionpoJd eaJeq!4U! uud
~zeeuo!ioe :aua!P!OJa1sau Jo1aJeo1ewe11umue O!J!Oads ws1ueoaw 'XO::> eaJeq!LtU! uud ~zeeuo!ioe nN ·!al!J:µe
-osiso 1e O!Jpads 1n1uawe1eJl LI! 1ez!mn 'aJeo1ewe11umue auruioa no uaoanue ap 1eApap un a1s3
0
·(oneoe ppa) 8 ~HZ-HZ Td no euaqjef e1e1s!J8
0
Of/fXOqJeO
-ueoe11ue-z-oxo1p-oi '6-(1xo111eoe)s1q-g'f7 PP'r/ '.JepOfSf::J '.Jepe1a 'Jt11q1,µv '.Jepo1µv '(1:::>0) u1aJa:>eia
1n1nN38\7'C!lN\7' IV Ii \1'/\IC!30 ·g ~
·~1eoo1 aJeoleweuumue eaun1ioe
nnuad aluen5un ap ~WJOJ qns !S ~zeaz!mn as ·i;,P!ldaS!lUB !S ~1eoor ~o,za1saue aun1ioe !S aJeo1ewe11umue
 .smdun mun eaJe5edoJd nnuad !S aun!ioe
ea~eJauafi nnuad ~Jesaoau ~1e1uawepun1 eaJeompow '!!i~1mqeawJad e ~1eJaua6 aJap~os
(s'Rjpos ap !!UO! nnusd Jo1a1eueo eaJap!4osap euo!\op1saJ Je a}UepeA !9J~oey a1a1ei1nzaH
eo uud !!JOd 9P!4dU! tod !S O!P!d!I !nlnlBJlS e ~ieJeJdns ap eeurusuet aisaJO iod IBOOI ojzeisaue
'A!lBtJJellv ·~seoAJau euarqureru a!nmsuoo so Jorap!d!I e suiprozap ap !n1npeJ6 eaJaisaJo
uuad 'eld'eJe · eieod !adeJqwaw 1ruopalli! LI! 1eoo1 orzaisaua ap Jo1a1n~a1ow eaJaposv
·ai!wsueJl as nu soxrau msrnduq ·aJezpe1odap uud euerqureui ~zeazmqe1s 1a1ise
!S JOJ~nsni1s 1n1aA!U e1 !noo1.uA l~~ . !! nes '.!iefia1 +ze8 ap. JOl!UO! eaJeJaq!1a eq!4U! iod a1eoo1 a1ao,zaisauv
·+~N . . ~p· !!UO! nnuad ~inosa10 e1eimqeawJad o e1 pueonp 'asaoxreu iauerquraur 1n1aA!U e1 ap a1pnsnus
a~i·~p tz~8 ap JOl!UO! eaJep~dapu1 1ei1nzaJ so aJe (soxieu stndui] un ap ~1eooA0Jd) erezuejodap ap
~1efi!U! ezeJ ~o f!qeqOJd ·soAJau !n1ns1ndw! eaJeJaua5 u11e!tuasa IOJ un ~oeof '!ie6a1 (+ze8) np1eo ap !!LIO! ~o
iefe1suoo e-s 'a1eoo1 Jo1ao,za1saue 1e sunnoe ap mmursiueoeur etu!A!Jd u1 eienpaJa JOl!!Pn1s euun u1
::INmi:>Y :ta inwSINY:>::IW
·~opiaisqo
U!P a1eo!5JnJ!LP amtuaAJalU! u1 sa1e !BW 'aseoxreu al!!\eu!wJal ~zeasaJalU! - ?1e1np1da e1za1sauv
·a!W!lOd!I Je!40 '!!JOl!q!4U!O!pJeo 'aAneiaoaA
axauaJ esuspep aieod !SO!Xue !!tuaped e1 ·ao!6Ja1e eueuiouej 'ao,6010Jnau !Un,za1 a1!q!sod 'eumsuei
-Od!4 'aa1e1ao ap ~1ewJn !J aieod ·!n1nAeu1oq e!i!zod !S areonponui ap !aZal!A e '!a!in1os !!i~l!Suap !S !n1nw
-n10A eaJeompow uud ~zea10J1uoo as !S ~1epape ourusuaiodrq nes apoieJ!dsaJ areuiudep ap [oouad ~J~J
·~1eo!6JnJ!t!O e!iUaAJalU! nJlUad reseoeu aisa mo rnie aO!P!J as ~S smqan !a!zaisaue 1n1aA!N "H81 U! '(Zl-91)
~ue!P!4eJ a!tound uud sonponut as ~A!Pe etueisqns 'a1eu!dS a1!U!O~p~J ~zeasaJalU! - e1za1seuefLJe'cJ
·(~1eu!ds ~up~p~J 'xatd '!4ounJl) pew oseox
-rsu !Un!tewJOJ !aun eaJa!dOJde U! eorzeiseue !atueisqns eaJepaf LI! - r}Je/n~uo11 '1J1euo16e1 e1ze1sauv
·~1eoo1 ~O!zaisaue aunuoa
no !atueisqns e urnnsei LI! 'leJis no lBJlS 'eaJepafu! uud ~zeaz!1eaJ as a1jeJJf!JUf uud e1ze1sauv
·aoidoosopue aJAaUe'W aipaJ!P !S meo!5JnJ!40 e!\UaAJalU!
~l!q!sod pugo~J !S rojuamp eaJew1eo pugi!WJad 'aA!l!Zuas amteu!WJal e1 ~ugd epunned iod apun '!aauJoo
eteJeJdns 'aseoomu ad paJ!P a1eoo1 Jo1ao,zaisaue ea1eo!1de uud auuqo as rJieJeJdns ep e1za1sauv
'soxiau !n1ns1ndw! eeraoojq '1euy u1 '!S ie5edoJd
aun!toe ap !n1n1e!tuaiod e A!padsaJ '!!J~zpe1odap eaJBO!Pa!dW! 'a1e1mqisuas ap !n1n6e1d ea1aisaJo ap aiewJn
·~A!lnoasuoo ~JeueJqwaw aJezmqeis no + eN ap !!LIO! e1 aseoAJau nes ereuo1nau Jo1aueJqwaw !!i~l!l!q
-eawJad !!J~nu!W!P e aJeWJn eo 'aJaonpuoo-a!iel!OXa ap !n1nsao0Jd !!J~Jaµaiu! 1n1ei1nzaJ aisa a1eoo1 !!i~l!l!q
-!suas eaJapJa!d ·aJQ!J !S !UOJnau 'aseoAJau a1aiuewa1e ad 1epads u1 ~zeauo!tov ·a1el!A amtoun1 no P!U !S
~tue1isuoo ap eaJe1s no ~iepop!U ~JaJJelU! nN ·a1eorpaw !Un!\OaJe u1 ~seoAJau epeoo1q u1 !S wnoaJd ·~1eJnp
~pnos ap !!JaJnp eaJew1eo u1 amn !J lOd ·aoidoosopua aJAauew !S ·~1eJnp ~pnos ap 'a1eo!5JnJ!40 !!iuaAJalU!
P!W l!WJad a13 ·!!J~O!lde !n1noo1 Jornzundsa100 ~1e1iw!lap 'aseoJaJnp !aitezuas e ~l!q!SJaAaJ eaJapJa!d
~U!WJa1ap 'aseoAJau JOl!Un!ieWJOJ eJdnse ~1eoo1 aun!toe upd 'aJeo atue1sqns 1uns a1eoo1 e1ao,za1sauv
:11Y:>01 :l:>IZ:IJ.S:INY ·111x
 B179
nuns oiuauodun !ew aSJaApe a1m::>eact
·aJo vl nnusd 5w 09 !S ~1ep o nnuad 5w 0£ ~oseas~dap ~s a!nqaJl nu ~1eoo1 eaJe::>!1de LI! ~w1xew azorj
·1cto eJaJS LI! 1epads LI! ·~teJeJdns ap oizaiseua eo 'uJa1xa A!sn1oxa 'sugnsai ~1ezimn a1sa eu!e008
·~1ezµd a1sa euieooo pueo puma siuapusdap a1aueosJad e1 1ep msundsei
ap lB!\uap!Aa 1deJ 'eseooruu ad ap ~l!qJOsqe P!deJ a1sa Jep ·~pe1u! ea1aid ~zeaJ1auad nu eu!e008
·!a\uapuadap !S eouuaisrs JOl!!toeaJ !!JaonpoJd ewea1 ap ~lBl!W!I alsa es eaJ!SOIOJ 'elseaoe nnuad
!S JB!40 '!S me::>o1 aiza1saue 1~ap undoes a11e LI! eaJezm}n }e::>!paidw! e es ealelP!XO.L ·o,ozuaq ppe !S
~U!U05oa ap ~WJOJ qns ~uµn uud 1eiiJed es-npueuuuua 'apadaJ eunduioosap as eu!e::>oo ursruefuo u1
·a,uewou!e::>oo aonpoJd "A!SaJdap ec rode '}ue1nw!}S eo 1gze1 ewµd LI! ·jeJ}uao
soxiau !n1nwa}S!S aidnse 1gzeauO!lO\f ·aµo}OW04!Sd aJe1nwns ~oeoAoJd P!W a1azop '1eoo1 roiouisuooosax !S
a}sa '.es ea}BlP!XOl ap tglel!W!I tgSU! ·~o,wa}nd alsa ~1eoo1 1go1za}saue eaun!\O\f ·p!}deu,saJd !!JO}daoaJ aJ}~o
ap iau!1euaJpeJou !!Jtg}deoaJ eaiaoojq uud ~0!1awiwo1edwis sunuoe 9J\f ·1guµao!15 !S (g t.: ~) WJOJOJop '(9'£: ~)
10001e '(g'o: ~) ~de LI! 1g1!qn1os ·~q1e ~U!lelsµo aieqmd nes aJOfOOU! a1e}sµo ap ~WJOJ qns ~lU!ZaJd as
I~
~H9;)0;)0 N -;)£H
E)
£H;)QQ;)
·~u!eooo ap 1n}BJl!U !S 1n1eJP!4JOp :a1es a1µnJ~s osasojoj as
1uaAoaJ:j ·a!Bo1ow1e:uo LI! alezm1n 'o/ol esaojejn !!in1os ap tgWJOJ qns ·~l!SOIOJ JeJ a1sa ~zeq eu!e008
·p,waoeJ nnad 1gzeawJOJ aieo 'aA!PB
oudo euiuofoa ido a1!q!sod iuns 'aieuun e8 ·alernwnf e1 eonpai as rojueuiozt 1nJ~wnu 'a1euo,sua1 a1awJOJ
aJ}U!P a1aun e}S!Xa e ap aoµals !!l~l!l!qisodw! ezneo U!P 'aO!PP!q a1awalS!S u1 ·aA!lOE? ondo awJOJ 9~ ~qie
~s mqan Je pap '{l8 '£8 '98 ·~8) !\UafBA!4oaau 'P!JlaW!Se uoqieo ap !WO}e ni1ed tg}U!Z~ud euiuo5o3
"O!l!laW 100~1e !S oiozusq ppa
·~uiuo5oa uuqo as (nuaq ap P!XOJP!4 no) ~o,zeq nes (ouruins ppe no) !au,eooo e tgppe ez!fOJP!4 U!Jd
·1gde U! auqn1os 'aU!lelS!JO
urues !O!Ue5Jo !S P!Ue5Joue !!Z!OB no 1gzeawJOJ eu,eooo 'ojzeq !n1ruapeJeo 1gwo1ea ·~J!BOAal a1sa 'µn1e1n
U! m!qn1os '.(g'£: ~) J9}9 !S ( ~: ~) WJOjOJOjO LI! m!qn1os '{[: ~) IOOOIE? U! ~f!qn1os !eW '(009: ~) ~de U! ~f!qn1os
uund 'Jewe 1sn6 no ·~q1e ~U!fe1sµo aieqrnd nes arorooui a1e1sµo ap ~WJOJ qns ~lU!ZaJd as eu!e008
·~u,eooo1!WBU!O ·~u,uo5oa1!ozuaq :~1e!dOJde ~O!W!40 ~JnpnJ1s no rsnduioo !lie ap µnrn1e 'azuruj U!P a!\OBJJXa
uud 1nu!}qo e-1 uuewa!N 09B ~ U! Je! 'BU!aJeo no l!PnJU! P!01eo1e un aisa ~o sndnsaJd e aJeo 'a)lopae8
ap 'ggg ~ U! 'eeeae1,{xo1JA)3 we::1 'eaoa uo1,{xo1JA)3 ap a1azunJJ U!P 1e1ozi pio1eo1e un a1sa BU!B008
?Ufuofoeuozueqmew-[(s)c 't:JZ '(t:J) 1,J :amxoq1ea-z
-uepo{J, ·z"E;]oppJqeze-e-mew-e-(1xouozuee)-c-(-) 1n1nppe 1e Ofl!Jew 1n1eJs3 '(180) eu1e:>o:>
V'Nl'v'808
6P9
"lUal!WOOUOO aisaio ealelP!XOl !S rap
'speos ealBl!A!PB areo ~dnp 'W!XBW un aids !9}Lialod eaJalsaJo e1 eonp a!l!lJBd ap JOl!}uap!Jaoo eaJalsaJo
'a6eo1owo !!Jas ieun pupeo LI! 'easape !S le0!1dwoo !BW l1nw alsa OA!A LI! 1nwalS!S ·a!}nQ!JlS!P ap !!lLiap
-!J800 no meuO!lJOdOJd joanp 8lS8 rousnduioo e}U8lOd '!lBIOZ! !AJ8LI no ojduns aµBOJ euiaisrs ~O!ldW! aiao
OJJfA Uf a1alLiawpadxa Lii uojauerquraur !!J~Jlauad ealel!l!OBJ lBl1nzaJ eo aia isnduioo ap !!J8S !aun e ap!d!I LI!
!!lm!l!Qn1os eaJalS8J8 ·!n1nAJau euarqtueui BJlauad e ap alde a!J ~s emqan !S eunuoa ap !n1noo1 eaJa!dOJde
LI! alepafu! tuns a1eoo1 a1ao!Z8lSaLIV' ·ap!d!I LI!P 8l!nmsuoo tuns aseoxrau a1aueJqwaw '1eJaua6 u1
:11ins1uis1a aa 1nJ.N:11:>1.:1:10:>
·alUBl!J!
!ew !S aAnoe unnd !BW tuns aieuiud a1aLI!WB '.alUBl!J! !BW iuns rep ·~Bun1 !BW ~leJnp ap aunnoa ne erapuno
-as sjauuua ao dum LI! '!}uap!Ja !BW [snduroo e1 onpuoo aJe!1Jal a1au!WV' ·1eoo1 ojzaiseue ep !a1noa1ow
e ~l!JOJP!4 eaµed ~leJap!suoo alsa sunurod ~lseaoe eaaoe ap 'el!qn1os Jo1pnJ~s eaJeWJOJ e1 aJBOl!SOIOJ
alsa rap '1eoo1 orzeiseua !n1npa1a eaJBlSaJ!UBW nnuad ~Jesaoau iruosqe else nu ~O!U!WB eaJednJ8
"l!qBJOABJ !BW 1ao alSa 1moa1a '!WOlB
!8Jl !S !OP ~lS!Xa pueo puma ~o lBlBlsuoo e-s '(LI) uoqreo ap uuoie ap eusieo 9lS9A!Jd so eeao ur
·~l!Bun1aJd aun!}oe no !Sndwo; uuqo
as ~O!LIOlao nes ~O!P!We aJedru6 o alsa x ~oeo "!A!PB !BW rsnduioo uuqo as nu O!PPOJala4 nepnu Lin no
oruezuaq !n1napnu eaJ!nOOIU! U!Jd ·a1eoo1 aO!Z9lSaue !!Un!}Oe eaJBO!J!SLI9lU! ~U!WJ9l9P O!lBWOJB mepnu ad
eied B!l!ZOd LI! l!Xoo1e adruf !aun e nes 'al!nmsqnsau nes 9l!nmsqns 'eO!U!We adruf !aun e\uazaJd
Jala ·~p1we 'Jalsa = X
(BI!JOJP!4)
UU!WU u~nuwOJU
nounurod aounurod
~ ~
11"N-u(ZK))-x--0'
11/ -
:awnue !S ~1eoo1 ~O!Zalsaue eaun!\oe ap aJeornzunds~J !8U!eooo e1noe1ow
U!P euad o !Bwnu ~lU!ZaJdaJ areo ·~1eJeua6 ~1nwJOJ o-nuj aipeouj iod as ~sep ~1seeoe U!P rousnduroo
ea1ewofew ~o lBl~Je ne a1emoa1a a1p~1a0Ja8 ·aJeOl~u~wese elBl!A!PB !S ~lB!dOJde ~JnpnJlS no rsnduioo
Joun e ~za1u!s uud earauuqo e1 moan e-s '(a!uewou,eooo) ~ne\unuoJd aielP!XOl !S euojns aieo anuud
afe1ueAezap ap a!Jas o pueiuszaid ·~lBl!W!I a1sa ~O!lnadeJal LI! !au,eooo eaJBZ!l!ln eo !n1nldBJ ~l!JOlBO
YZ31NIS 30 3Tv'001 381Z3183NV
·~u!eooo ep 1nlBJP!LIJOP !S eo !J~lU!nqaJlU! !~>ea1aoe aJV "JBJ !BW 1ezm1n 9lS3
~U!e:>o:> ap 1nieJi!N
·~Jeq1nq
areuiudep uud eueour '!!SlnAuoo e1 ~ugd 8NS eaJe1nW!lS uud ~lS9J!Uew as einoe efieafXOJU/ -
·!n1nldas eaJeJOJJad !S ~uaJ6ue6 no 'e1ezeu raseoonur a1e !Un!za1 eeJ~de lOd aJezpd nJ1uad ~u!eooo dW!l
l1nw osaso101 aJeo a1aLieosJad e1 :(aA!SaJdap auawoue1) a!paw alBl!SUalU! ep pu!!J feJAas ep a1aLiawoua1
'!!J~JlS!U!Wpe eaJadnJaJlU! ~puewooaJ as '.~O!UJalnd ~0!4!Sd e}uapuadap ~O!PB 'e1uewouteao~ -
a1eao1 aa1ze1seu'v' ·111x
 099
·?1epaµe surnsuepedru sonpord nu 'eauawase ep ~aoe!pJeo aO!lda1eue !l?l8!JdOJd
!S 8J'if '?O!XOl uund iew ?SU! 'euiaooo !S eo ?A!Pe ap 1a1 e1 '1eoo1 orzaisaue unq un 8lS8 eu!eOOl!W'V
I:)H-
uuoiooeropouojq
f:)ZH:)-:)=0
I
£H:)
'l!OZUaq ap
?Jruop no aJeleJl uud 'lnLI!}qo !n1n10001eou!we eaJeO!J!J8lS8 !S ?U!wemaw!P no lel1nzaJ !n1n10001e aaresuap
-uoo ap ?leWJn 'n!zau5ewma ap ?JnwoJq no aJeleJl uud '?UOleoeoJopouow e1 ap PU!UJod aunqo as
·10001e '?de
u1 ?l!qn1os 'Jewe lSn5 no '?U!leJS!JO '?q1e aiaqmd ap ?WJOJ qns ?lU!Z8Jd as ?U!eOOf!We ap 1nleJP!L1JOl8
(JeJpf LJJOJCJ) ue1nq1xonozueq-z-mew-z-ou1wemew10-i
:me-(ou1wemew1p)-z-mew-i-11B-t ep 1eozuea '@%ufeAOJS '®eu1enwv '(180) eu1e:>o11wv
(11V'OZN38) 810ZN38 1n1n018V' IV' 11V'Alt:J30
1:1011100:>1YONIWY IY 11:1:1.LS:I . ~
·?zeJO!q u1 Bunre l;]~>ep Je!LIO 'aluap!Ja
uund !ew tuns !S aleZ!UO! JUap!Jns iuns nu O!W !eW e>fd na aieo a1a}uelsqns ·!azeJO!q eaJaDU!le LI! !ll;ll1no
-!J!P l;JlU!Z8Jd 1anse !S O!BOIO!Z!J Hd e1 %00 .~ ap 8!lJOdOJd LI! !leZ!UO! juns pew !BW e)fd !JOleA no isnduaoo
!!Un l;JO a}sa 1nlel1nzat:1 ·9'5-g aJlU! asuudno e>fd !JOIBA l;JlU!ZaJd a1eoo1 rojeorzaiseua ealBl!JOfeV\I
'?O!LI!P e\uap!Ja l;}Jn5!Se nu
1a}Ualod 1e ueu1 peJ5 un P!U umo 1;1dnp 'meoo1 ?O!Za}saue eaun1}oe ?JnD!Se nu ap!d!I u1 !!l?l!l!qn1os 1e peJ5
awnue un '!!Un!toe earenurunp e1 sonp '?l!JOJP!ll !ew 'OU!IOJJOW eaJednJE) ·aun!}oe ap peJ5 !se1aoe ?lU!Z
-aid aieo [snduioo e1 pueonp '?U!P!IOJ!d nes OU!P!J8d!d 'OU!Wel!l8!P !J aleod l;JJe!lJBl ouuua eaJednJE)
'!!Un!}Oe eeJBO!J!SU8lU! ep
?l!tosu1 eesspe else l!LIOle-N Jo1p1;1dnJ6 eaJeO!J!Weci 'uoqreo ap JOl!WOle !n1nJl;}wnu eeJalseJo no ?lepo '!!l?l
-!O!XOl !S !!l?l!A!Pe eeJalSaJo e1 onp !e1noa1ow e l!LIOleOu!we earadruf u1 81!J?O!J!POW 'Jel!W!S pow u1
'8leJ8P!SUOO !8!J8S l;JO!Jpads erruau ap 8!JOUnJ LI! '98 nes -o 'vJ !!BOIOWO e1 1nJJ~A suue ev l;JleOOI
?O!Zalsaue eaJBl!A!PB ?O lBl?Je e !!Jes JOlSaoe e ?lS!A8J u1 aJaoaJl o ·(-ZH8-) uamew !J?dnJ5 ap !n1ru1;1wnu
eaJalS8JO no osaio 8!l!}Jed ap !!JU8p!J800 aJeO U! a6eo1owo !!JBS e1 eonp OU!Wel!LIOIB !S !XOOIB 'l!LIOIB !J?dru5
no 1pe !n1n1eo,peJ eaJ!nrnsqns 'l!J?W a~jnq!JlS!P ap lLI8!0!Jaoo un no !lBApap ewJOJ e nnued lBO!J!POW !J a+eod
!S ap!d!I LI! !e1noe1ow ee+e+mqn1os e1 ainqpJuoo (l!l.lOfeou!we !S 1pe} 1eJnpnJ+s iueuoduioo a1eoa!,:j
'i(~)lln38'v'V\IC:l'v'.:l 31V\llH8
 £H:J
l:)H. O-<ttJ<tt::iHJ·OOJ-'H9J
(J:JH) J!do1d-(oufpf1edtdmew-,z)-t ep ieozuec;
.'J!do1dou!Joaedtd-£ ep 1eozuea .'J!do1dJ!pfJed1dmew-v ep 1eozuea '@Puteatf1evv '(180) eu1e:>0Jad1d
".%9'l- ~ a!in1os LI! a!ZalSaLie!4eJ nnued !S ~lBZ!mn 8lS3 -~LI!B::leJl8.l !S ~LI!B::lOJd ap ~snpoJd
eao no ~l!qBJBdWO:) PLI!!J ealBlP!XOl '%l-~ B!in1os 8lS8SOIOJ as ~SBOAJ8LI sreoorq ap B!Z8lS8LIB nnuad JB!
'eLI!B::lBln8 !S BLI!B::l08 !S ao 8lBl!SU8lLI! !SBaa::le PLI~Ae '(%9-~) fB::lOI :)!Z8lS8LIB ao ~zeaiLI!nqaJlLI! as
·aJaqJa!J e1 a1!Qels tuns
sseode amtn1os 'uuojorop !S [oooje LI! ~1!qn1os rosn '(g: ~) ~de LI! m!qn1os ·~q1e ~LI!IBlS!J::l aJaq1nd
"o/ol 8!in1os ap ~WJOJ qns 'a!BOIOlBWOlS LI! ~l!SOIOJ alS3 ·~µn:)S alSa 8Ufl!l::le ap eieJnp 'BU!B::ll!Jdall'J
!S B8 "l!dOJd-N !!J~dnJ5 1n::lOI LI! mnqOZ!-N aredruf 0 aJe eo 1nldBJ LI!Jd ~LI!B::lt!Jd811\1 ap ~JaJ!P eureonqoz]
'1eJnpnJlS aJapaA ap pund U!O "WJOJOJOP !S IOO::llB ·~de LI! ~1!qn1os JOSn ·~q1e ~U!IBlS!J::l aJaq1nd
lJH• a~
Z(£H:))HJ-zHJ-HN ~
I I
Z(£H:J)J-ZHJ-00:J
(le1p141op) 1ouedo1d-i-mew-z-(ou1wemnqoz!)-z ep 1eozuea '(180) eujeonqozj
·~µn::ls !BW else aunnoa ap BleJnp pap ·~wse1d LI! ~lBZ!IOJP!ll pidei !BW else rep 'eu!e::lOJd }g:)ap ~A!PB !BW
a1s3 roooos: ~) ~up1au!da no ~iepose '%Z a!in1os ap ~WJOJ qns a!Bo1oleWols LI! ~lBlU!nqeJlLI! 9lS3
'
IJH· £H:J
I I
£H:JZH:JZH:J-HN -:J-ZH:J-00:)
0
I
£H:J
'WJOJOJOp !S IOO::llB '~de LI! ~l!qn1os JOSn ·~q1e ~LI!IBlS!J::l araqind ep ~WJOJ qns mLI!Z9Jd as
(1e1p141op) 1ouedo1d-i-(ou1weudo1d)-z-mew-z ep ieozuos; '@Pu1eae10 '(180) eu!e:>1pdaw
"(°:)"S) IBJ9lLI9Jed !S ~lBJlS!LI!WPB !J eieod ·5 vO'O-lO'Q 9JBOl!ZOdns !S %l-~ 9lLien6Lin 'o/ov aJ!IO:)
'o/oOZ-9 !!in1os ep ~WJOJ qns 'waixa !S nmuod LI! !Z ad 6 ~ 'O: ~ o' o ap azop LI! LIJalLI! ~zeeJlS!LI!Wpe as
 (11 VOZN380Nll/\lV-d) 810ZN380Nll/\lV-d imnoiov IV 11v/\1830
·a!601ow1eyo LI! ~pLiewooaJ as nN ·aJeOl!ZOdns nes awaJo
'pn1a6 'aiLianBLin ap ~WJOJ qns ~1epaJ aseooruu ruiuad '!!la!d a1e aieosn !J!LI~J '(aiejos) unsre LI! oidoi
l!SOIOJ ais3 ·~1epaJ eseoonui ad !S ~Aeu1oq nes ~leJai1e ea1a!d ad lLiap!Ja 1eoo1 O!zaisaue un ais3
"WJOJOJOIO !S 10001e
·~de LI! ~1!qn1os unnd ·~q1e ~LI!leispo araqmd ap ~WJOJ qns ~lU!ZaJd as ~u!eO!lawopp ep 1nie11ns
J£H
toszH. CN-'H::>zH::izH::i-oo::i-0-o-O
"dJo06)f/6W 99' ~ !S~dap
e ~J~J '%9' ~ !!tn1os a!zaisaLie!4eJ nnuad Je! '% ~ -9'0 !!tn1os ~zea}LI!nqaJlU! as !!teJll!JLI! ruiuad '%0 ~ -l !!tn1os
1~0 LI! '%v-l !!tn1os ap ~WJOJ qns a!Bo1ow1eyo LI! iepueiuooei 'unq aµeo1 1eoo1 oizeiseua Lin ais3
(!dOJdOU!f03gd!d-£
UU!(03gd!d
HOZHJZHJZHJ
H
I DH- £HJ N
lJH- £HJ N
[JOJ'H9J+ D HOZHJZHJZH? D
lJ
·!aLI!eOoJad!d eaJeWJOJ e1 sonpuoo 'l!OZuaq ep airuop no aJesuap
-uoo LI!Jd 'iei1nzaJ 1n1!dOJdOLI!1ooad!d-£ Je! '10LiedoJdoJ010-£ no aJelE?Jl uud ~LI!1ooad!d LI!P suuqo as
·aJeAepoine LI!Jd eaJezmJais e1 a1!q
-eis !S eppe qeis iuns aseode amtn1os ·(9'p: ~) 100~1e !S (9' ~: ~) ~de LI! ~1!qn1os ·~LI!leispo ~}ueisqns
£99
·(0£: ~) 10001e !S ( ~: ~) ~de LI! ~1!qn1os 'Jae e1 ~l!qels
'Jewe tsnf no 'sOJ!W ~J~J ·~q1e ~LI!lelS!JO aieqmd ap ~WJOJ qns ~lLI!ZaJd as ~LI!eooJd ap 1nleJP!4JOl8
(1e1p141op) maou1wema1p-z ap 1eozuaqou1wv-y '®au1e:;uls '®eu1e:;o11v '~ufe:JoAoN '(180) eu1e:>OJd
·(ap!we11ns 'A) !n1nle(OJOJP!4!P ezaunsotqnnuad iueuodun iueuoduioo 'otozueqouuue-d 1n1np,oe
!e !JOl!q!4LI! !J. e aleJap!SLioo tuns a1ap,we11ns ·o!OZLiaqOLI!We-d ppa nep ~Z!IOJP!4 uud soareoap a1ap1we11ns
no !l!q!ledWOOLI! iuns O!OZLiaqOU!We-d !nfnppe !e !ldW!S !JalS9 !lS90e !lOl ~O lnldej leUO!lU9W 9!nQ9J..L
·Liaq1eB
LI! e,alU!W~o~JQW! !S ea1a!d ~zearnd eo 1nfelLieAezap ~lU!ZaJd '%0 ~ -£ lLianBLin ap ~WJOJ qns ma!d Jo1pnSJe
eaJew1eo nnusd !S ·~leJnles .~seode a!tn1os ap ~WJOJ qns 'a!Bo1ow1euo LI! l!SOIOJ alS3 ·eJJowe ·~Liaq1ep
aieqmd o alsa 'O!JO!d ppe [otu ~ e1 Liadwelns !IOUJ l aLI!lLIOO ao xarduroo Lin 'uedureinq ap 1nleJO!d ·. · · ·
'O!XOl 1ew rap 'luap!Ja !ew '!aLI!eoozLiag 1e rouadns 1nB01owo SlS3
'!!B1eJlseB 'aseoraom uamp LI! 'B s'o-c'o ap azop LI! '!Un!}Od ap ~WJOJ qns ~zeaJlS!U!Wpe as uJalLII
·aJeOl!Zodns !S %l aseo!a1n !!Jn1os '%0l unxeui ap !!leJlLiaoLioo LI! suiaio 1s 8lLian6Lin ap ~WJOJ qns LIJalXa
aisasojo; as ·~leioaJe eseoonui no nes ~AeLI1oq ea1a!d no pelLIOo LI! alsa dW!l ernle 1ewnu ~zeauo1tov
mo
·aseoonw uud !S ~leJal1e ea1a!d ad rosn l!QJosqe 'alBl!O!XOl ap l!Sd!I 1eoo1 O!Z8lSaLie Lin a1s3
UU!ZdlSdUV orozuoqourure-d PPV
ZHN zHN
ozH -
...
¢ (s~ IJH) HOs-Hz::) ¢
S"HZ::)00::) HOO::)
otozuoqoruu-d PPV Ud0{0l0ll!N-d
zoN zoN
(JJH+ uz nes IJH + a:1)ZH .: (l!PfONH) ·xo ¢
HOO::) £H::)
·eLI!Z9lS9Lie ~zeeWJOJ (zeB O!JP!4JOp ppa ap iuamo LI!) O!l!l9 10001e U! aJeAtOZ!P
LI!Jd areo 'ojozueqouuue-d ppe ~l1nzeJ 'eJaonpaJ !S erepixo ap ~leWJn mmueruot eaJeJl!LI U!Jd
roosz: ~) ~de u1 ~1!qn1osLI! '100!1Bue1!d0Jd ·~Lipao!IB
'(z;: ~) WJOJOJop '(p: ~) Jaie '(g: ~) 10001e LI! ~l!qn1os 'Jae e1 ~l!Qels 'sOJ!W ~J~J ·~q1e ~LI!lelS!JO aJaq1nd
 vs9
·(ool: l}
%96 10001e LI! ~l!qn1os uund '(u;: l) ~de u1 ~l!qn1os '!n1nJae e}uazaJd U! ~l!qels 'l;q1e ~uuelsµo .aJaq1nd
(+e1p141op) meou1wemefp ep 1eozueqou1we-p-01018-Z '®eufe::JeSeN '(130) eu1eooJdJ01~
·~1euaJ !S ~oneda4 ~iuap!JnSLI! no aueosrad e1 ~zeaJlS!U!wpe as nN
·alela!xue 'rouran 'areojad 'a1eoo1 ao,wa4os! sueuiouej ~Jede ~s iod 'eauawase ao ·(a1aoµnl!qJeq osasojoj
as iopnua eo) sdejoo '!!SlnAUOO 'a!JOleJ!dSaJ ~dOOU!S '!!W!U! aaiudo uud ~lSaJ!Uew as ~lnOe e!}~O!XOlUI
'uoeun aAeJ5 ap 1nlsap 'ao!5Ja1e eueuiouej
!S '(~u!1euaJpe) JOP!JlSLio::>oseA un no ~zepose as eaaoe ap 'a!}elel!POSeA:~;de a~.epunoas .~PaJa e3
. ·Je1nS!l ::>(JOJl PU!!J '9J!Ug.q~qw1
ep !n1nuawoua1 e!}pede
~::>!P9!dW! 'dW!l U!. 'P!~ a1azod ·~A!lela5aA ealBl!A!~::>alJaJ ~zeanu!~!P ·a~.!dOpa !!'Wl!JB 9l!WtlUe ~::>!Pa!dW! !S
mpioo ~wpdap 'apalau · !!Jnle1n::>snw eaJexe1aJ !S a!}elenposeA pu~::>oAolt'.J ·~o!zaf51eue aun!}oe aJe eu,eooJd
'("A•!) f!Qel~afU! ~lBJlSfUfWPV ·~qe1s pum PBlUOO ap B!Z9lSaue ·~1eu,ds !S ~leJnp,da '~Je1nouOJl 'a!}eJll!JU!
uud e!Zalsaue nnued nmu !ew l!SOIOJ '~lJnos A!le1aJ ~leJnp ap 1e::>o1 orzeiseua eo ~zea}u!nqaJlU! as
·eu!e::>OJd A!Snpu! 'JOl!J9lSa eZ!IOJP!LI ~zeaz!leleo aieo aJe1ns!l !S
a::>!lewse1d aunzua tuns a1azeJalsau!1ooopnasd ·~Z!IOJP!4 uud ~leA!peu! P!deJ else eu,eoOJd apun ·~u!n5ues
e!}e1n::>Jp LI! es eaJeJaq,,a 9lS8U!l80U! areo {~U!leUaJpe) JOP!JlSUOOOSeA un no ~lU9l!WOOUOO aJeJlS!U!WPe
uud ~l!Bun1aJd !J aleod es eaun!}OV ·a!}eJll!JU! uud iduiord · ~zeauo!}::>e Jep 'eseoonui ad nes ~PBlU!
ea1a!d ad lUap!Ja else nu ~u,eooJd ap 1nieJP!L1JOl3 ·1ouelaOU!Wel!l8!P !S otozueqouuua-d ppe LI! erepups
no ~Z!JOJP!LI uajns aieod Jalsa eaJednJ8 ·µnlnsa} ap ~leJalOl euiq alsa eaa::>e ap ·~Jlnau a!J ~s ~seode
B!}n1os eo eoe1 ~::>!lBWOJe ouuue eaJednJ8 ·~qe1s ~zeq o no ouusmd ppa mun aares alsa eu!eOOJd
:J!OZU~q
-OJl!U-d P!:JY
HOO::)
·!aU!eOOJd eaJeWJOJ e1 eonpuoo 'aJaonpaJ uud
'lei1nzaJ [nsnduioo Je! '1oueia-(ou,wema!p)-l no oiozueqomu-d !n1nppe eeresuapuoo uud auuqo as
V8L,Ln38VV\JCl\l.:l 3lV\JIH8
999
·eu!eOeJ1a1 nes eureooo rnoap ~leJa101 euiq !eW pu!!J 'arepouiooe ap !J~Jnq1n1
nes ~Ze!JP!W aonperd nu 'euieooo rnoap eoeoy.a !ew a1sa e1seaoe '!A!l!ZUas . JOl!AJau ea1eo ad Jomnwi1s
!!Jal!WSUeJl e ~l!q!SJaAaJ eaJeoo1q U!Jd ·p!deJ pa1a no ~leJeJdns ap orzaisaue un a1sa eu!eOoJdnqixo
tv ~ Hd) !a!1n1os 1n-Hd ap puezuidsp ~Z!IOJP!4 ap 1npeJ6
'eu1eoOJd rnoap lU81 !eW ~leZ!IOJP!4 a1sa pep 'e1noe1ow ~zeazmqe1s -!XOlnq-£ 1n1eo!peJ ~O arad as
-~Jnp1~0 !S ~u,wn1 'Jae
e1 ~1!qe1s '10001e LI! ~1!qn1os 'WJOJOJ010 !S ~de LI! ~1!qn1os alJeOJ 'leJ~s isnf no ·~q1e ~u!1e1spo aJaq1nd
(JelpflflOp) J!Je-(OUfWBJ!lefp)-,z
ep 1eozueqou1we-p-fxo1na-c 'i:Jeu1xouea ·~u1eao1d1xo1na '@eu1se110N '(180) eu1e::>0Jdnq1xo
·eu,eooJd rnoap
~wse1d LI! 1ua1 !ew ~leZ!IOJP!4 a1s3 ·aJ!IOO ap ~WJOJ qns 'a!Bo1ow1eyo LI! uruu !ew ~1ez!mn a1s3 uoraseoo
-nui srdnse ~1uapy.a puiy. ·~1eoo1 ~o,za1saue aun!1oe aJ\f ·aJaqJay. e1 al!qe1s tuns aseode al!!1n1os ·ma
!1eoipeJ !OP e 1noo1 LI! mnq-u !1eo,peJ !OP aJe ~Je11Ja1 euuue Je! 'uoqrao ap !WOle !aJl U!P ~l!n1~01e ~feJa1e1
eusieo aJe ~o 1n1de1 U!Jd ~U!eOOJd ap ~JaJ!P eu,eoe1ns '1eJn1onJ1s aJapaA ap iound U!O ·~de LI! 1!qn1os LI!1nd
!BW a1sa 1n1eJp!4Jop '.(i:i) ~de LI! m!qn1os rosn '!!LI!wn1 eaun!1oe e1 ~l!q!suas ·~q1e ~u!1e1spo aJaq1nd
·aJew !eW a1sa ea1el!O!XOl ~su1 '!aLI!BOOJd e aso rnoap ~sua1u! !ew a1sa !S P!deJ
!ew ~zea1e1su! as ~1eoo1 ~o,za1saue eaun!1oe ~eU!BOOJd rnoap epadai !BW po p ap ~wse1d LI! ~lBZ!IOJP!4
a1sa eu,eooJdJ018 ·~1upasuoo u1 ·Ja1sa eaJednJ6 ~zeazmqe1sap '!UOJpa1e ap JOlli?6~JlB pu!!J 'aieo 'O!lBWOJe
!n1napnu e l B!l!ZOd LI! JOp ap WOlB Un 8JB ~O 1n1deJ U!Jd ~U!BOOJd ap IBJnpnJlS ~JaJ!P BU!BOOJdJOl8
 999
·ap!d!I !S 10001e LI! m!qn1os 'tJde LI! tJl!qn1os uund '!!LI!wn1 eaun!toe
e1 tJl!q!sues '1ed ueq1eB nes q1e 'soiso joedsa no 'tJP!IOS tJWJOJ qns ~lLI!ZeJd as tJZeq eu,eoeJ}aJ.
me-(ou1wemew1p)-z ep 1eozueq-(ou1wemna)-d '®eu1eao1ued '(180) eu1e~eJJa1
·ws!P!OJ!l.Jad!4 LI! !S pe!pJeo
~1 3!\Lia}e no tJZeaJJS!LI!wpe as wapaA eaJapJa!d '!!auJoo eaJepaJe ~LI!WJa}ap tJleBun1aPLI! eaJezrnm
·a:::>!60IOW(E?ij0 !!JnpaooJd !!JtJnpaja ea}U!E?LI! pn}tJO!d Z-~ aJBl!lSLI! LI!Jd tJZBeJ}S!U!WPE? as ·a!DOIOWlelJO LI! O!dO}
!SOIOJ e}eotl as Jep 'aJepaf LI! uud }BJ}S!LI!WPB 1eoo1 O!Za}SeLie eo l1USOIOJ e}se nN ·eutBO!XOdOJd 1goep lJO!XOl
rew !S l1SLia}LI! !eW eunnoa 0 ~lLI!ZaJd aieo '!aLI!BO!XOdOJd 1e a!\!ZOd ep JeWOZ! Lin e}Sa BLI!BOBJedOJd
'l1U!Wn1 e1 a1!q!SLies
iur.s &iS·)de emtn1os '(0£: ~) PIBO Bl 10001e LI! !S (0£: ~) t1de LI! m!qn1os ·~q1e ~U!IE?lS!JO eJaq1nd
(Jelpfl.flOp) f!18-(0UfWef!1efp)-,z
ep 1eozueq1xodo1d-y-ou1wv~ '®anel./Jl.fdQ '®eu1e1qdo '@eu1ea1v '(180) eu1e~eJedoJd
'JOP!JlSUOOOSE?A ap eJe5nt1pe tJJtJj '%9'0
e!tn1os ep ~WJOJ qns 'e!\BJll!JLI! ap e1ze1seue !S t1SeoAJeu aieoojq nnusd l!qe}oefu! tJZeaJ}S!LI!Wpe es
·efe1LieAe a1seoe l10!J!}snf l!JOd!I 1nJepeJe8 ·eLI1eooJd rn.oap l1A!}:::>e 1ew uruu PU!!J '!!Un!\:::>e
e l1DLin1 !BW ~leJnp o !S 1eoo1 :::>!ze1seLie !n1npeje e l1P!deJ !E?W eJe1e}SLI! o ~U!WJeJap eLI!eo1xodOJd
·£ e!\!zod LI! t11Je es -1xo:::>1e [ruusrnusqns pueo aw!LI!W iuns epaJe a1sa:::>v ·(~tueuozaJ ep) A!l!ZOd Jaw
-ozaui }Uezmqe}S 1npeja rn:::>ap 8JeW !BW tJlLI8n1JU! 0 iuaiade tJl!~)JaXe 'eZ!IOJP!4 lJZBeZ!JOJ\Bj aieo -!XOOIB-l
iusrunsqns mun e1e :::>!Jals !S A!pnpu! a1apa13 ·(eu,eooJdnq!XO) oneuiora inapnu ad £ e!\!ZOd LI! tJlen1!s
-rxoinq p~dnJ5 1aun 1e lUBZ!l!qelS iuarade 1npa1a no lSeJlLIOo LI! alsa ruoru lSaov '!8U!BOOJdJ018 anuonns
LI!P l B!l!ZOd LI!P puop !S ao pow !Se1aoe LI! reisa saredruf ~zeazmqe1 ~o arad es -rxodord eaJednJ9
·p'g Hd ne %l aseode am\n1os ·10001e LI! tJ!!qn1os 'tJde LI! tJl!Qn1os rosn ·~q1e tJU!IBlS!JO ~tue}sqns
·o,pew aJlt10 ap 1ewnu aoeJ as eaJBJlS!U!WPV 'l1U!wn1 e1 a1el!l!q!suas nes !a1!dnd e ~omoads a!\elBl!P 'a!\O!JlS
-uooosex 'tJ1eoo1 a!tel!J! aonpord nN 'ueauioo !n1n!18l!da a1e !Lin1za1 !S Je!40 'a!JOl!ZLIBJl a!waJed!4 'tJJnsJe
ap e!\ezues eaJt1de e1eod uoaun ~tJleJalOl suiq SlSa eu,eooJdnq!XO 'P!W !l~l!lLieo LI! l1lBZ!l!ln ·eo!lSOu5e!P
JOl!Jl1U!Wexa e nes ao!Bo1ow1eyo a1eo!5JnJ!40 JOl!!\UaAJa}U! eaJ!llJDeJd e1 P!JlS aza}!W!I as ~s smqan t1LI!BO
-oJdnq!XO ap JOl!Jnlt;O!d eaJeo11dv '(amunu g LI! pnlt;O!d g) %V'O e!tn1os ep ~WJOJ qns t;zeaJlS!U!Wpe as
'tJJe1noo e!5JnJ!40 LI! !S O!lSOLIDB!P doos
no !JlJU!Wexa LI! '!ZUnjOJd !U!\1JlS JOl!dJOO B!lOBJlXa LI! 1aaUJO:::> e l1lBjeJdns ap e,za1saue LI! l?lBO!PU! a1s3
y::mn38'v'V\1Hv:f 31V\llH8
L99
e1 9l!Ul~nu! a1ao eo aluaAoaJJ ap nne tuns nu aiepunoes a1aloa1a ·~sualU! !ew alsa ~0!601ooewJeJ eaun!tO\f
·aJeAepolne uud aleZ!l!J9lS !J iod !S ~Z!IOJP!4 e1 a1!qe}s !l?W tuns ~sep ~lseaoe U!P a1atuelsqns
:IOIMIY .G
·1~0 LI! 1eoo1 O!Zalsaue eo ~lez!mn alS3 ·o,ozuaqou,we-d !n1nppe !Palsa rnoap aA!leomuwas unnd 1ew
arapunoes aloa1a alU!ZaJd ~s eU!l?O!XOlaJed eo aoeJ ouuue !P~dnJ6 1noo1 LI! !Xoo1e !adru6 etuazaJd
SHZJ
'N-ZHJZHJ-00J
SHZJ/
l!J9-(0U{UJeJ!lefp)-z ep JeOzueqfXOJ3-d '@eUfe:JfXell'J '@eUfeaeJJU/ '(180) E?U!E?:l!XOiaJE?d
(11VOZN381X081V-d) 810ZN381X081V-d rnncrov IV 11V'Altl30
·,au,eooJd 1e rnoap l!qeJnp !ew po g ap !S 01UJa}nd
!ew po o~ ap pu!!J 1n}oa1a 'aisonpuoo ap !S ~teJeJdns ap 1eoo1 O!Zalsaue unq un else eu,eoeJl91
·(18H) eu,eooJd rnoap
~Z!IOJP!4 e1 al!qe}s !ew pu!!J a1es emtn1os '(L: ~) ~de U! ~1!qn1os ares o a}sa ~u!eOeJl9l ap 1n}eJP!4JOl8
·a1601ow1eyo u1 ~1eoo1 aJeo!lde nnued (%9'0) Jo1a}uan6un eaJeJedaJd e1 ~l!SOIOJ
a}sa ~Jaq!I ezes ·eu,eooJd 1~oap ~wse1d U! 1ua1 !BW ~leZ!IOJP!4 a}S3 '!9U!eoeJ}al e ap!d!I U! araui !ew ea}el!I
-jqruos f!qeqoJd ~om1snf aO!lBWOJe !9U!We 1e ioza ap muioie e1 aierodeu mnq-u !!J~dru5 etuazaJd
HOB NJ
· n!pos ap P!XOJP!4 ap ~}uazaJd
u1 '1ouela-(ou!wemaw!p)-z no ma ap mjruaozueq-tounuejunqj-d earasuepuoo uud euuqo as
 8S9
1nJ~deo no 'a1eu0Jnau !aueJ.qwaw armonns LI!P aJBZ!Ue5Jo aO!P!d!IOJSOJ a1a1noa1ow aJJU!Jd '1ZBa1eoJaJU! as
a13 ·aJBZ!UJaieno ap seoord un '1JaJns apuue epun 'sseoxreu JOfaJqy euarquieui uud '1PUnJJ'1d 1i?S '1f!qede::>
''11!qn1osod!1 ezeq ~zeaJaq!1a as 'uoduiei !n1nwaJS!S e !S LI!1eo1e qejs !n1n-Hd ~l!JOJep 'urunssi u1
·~p,we nes JaJsa !80!qo ap 'unos tue1 un-JJU!Jd 8l!Un
'::>newoJe 1eo,peJ un ap ~leJUaZaJdaJ ~qOJOJP!4 8Jel!UJ8JJX8 0 !S OU!UJe aiedruf 0 ap ~leJuazaJdaJ ~l!JOJP!4
aJel!UJ8JJXa o ~1n::>a1ow U! spuudno a::>aJeoap 'aseoxieu JOlaJq!J JOJnJnl aidnsa ~zeauo!t::>e eureooprj
·~l!fiun1~Jd es eal!n!t::>e ~::>!1dxa
ruoru jssoe '.l!UOqJeo !adnJ5 !n1n::>eJe e ~opaJs eaJe::>!Pa!dUJ! ~U!UJJaiap g !S l amt!zod U!P. maw !J~dru5 ~nop
a1ao 'aO!P!UJe !!Jnrnoa1 e ~A!le1aJ eaJelmqeJs ~6ug1 ad 'eoaieoep '1Z!IOJP!4 e1 ~lUaJS!ZaJ aJsa euieoopn
·10001e
!S ~de LI! ~1!qn1os aµeoJ 'SOJ!UJ ~J~J ·~q1e ~U!IBlS!JO araqmd o aJsa '1LI!BOOP!I ap 1nJBJP!4JOl8 ·pn!a1n !S 10001e
U! ~f!qn1os eueoj ·~de LI! ~1!qn1osu! 'a!nq1~6 qers nes ~q1e ~U!leJspo arsqmd ap ~UJJOJ qns ~lU!ZaJd as
Up!f!UUlg~UOlOp UU!P!I!X
-u11u-19gw!p-9'z
IJH- n DH-
Z('H'::>)NH
JfHy::>£H
I:JZH:J-Q:J-HN
·~u,wema!P no iesuepuoo aJsa muuqo 1nJe!pawJaJU! JB! 'onaoe
-orop-» !n1nppe airuop no aJe1pe uud (~u!l!uemaw!p-g'z) ~U!P!l!X e1 ap PU!UJOd euuqo as eureoopri
·!au,eoopn e eao no aJeoJ~u~wase aµeoJ ~O!UJ!40 ~JnpruJS no
1eoo1 orzaiseue un muuqo e 'aqeis aO!ZaJsaue !l~JapdoJd no (1opu!mawou,wema!p-x:>) !n1n1opu! 1e JBApap un
e1 ap PLI!UJOd ·!apes 1e [adpuud JUeJuazaJdaJ ao eu,eoopn JeUO!}oa1as !S JBJaoJao e (Ov6 ~) uaJ5JQl
(1e1p141op) ?Pf We1aae-(f!U8Jl!Jaw1p-g 'l)
-N-(ou1wema10)-v .'?Pff!ue1aaemaw1p-g'z-(ou1wema10)-v '~u1eao1AX '@PU!lfX '(180) eu1e:>op11
·~"!lBUJaJ1e e!}eo,paw ~lU!ZaJdaJ oiozuaq !n1nppe !!lBApap unzeo ap 1anse u1 ·atueJsqns
aJsaoe e1 ~snpaJ ~jueJa1ol eJuazaJd JOd aO!Jeda4 !Un!toa1e no !!tuaped JB! 'aO!Jeda4 a1ewozoJO!W a1awizua
aJrno ap a::>!P!We !!JnJ~fia1 e ~O!lBW!ZUa eZ!IOJP!4 PU!!J aJBZ!IOqeJaW ap a1e:::> JOI e1edpupd 'JeO!J LI! !0 ·~wse1d
U! ~O!lBW!Zua aJepeJ5ap ~JaJns nu a1aP!UJe 'ojozuaqounue-d !n1nppe !!J9JSa ep aJ!qasoap aJdS
·!aU!e:::>oJd 1ndn ap a1a::>!ZaJsaue e1 !l!q!suas !!Z!A!PU! nnued
~A!JP.UJaJ1e B!JBO!paw ~lU!ZaJdaJ eaJsaov ·o,ozuaq !n1nppe !!JBApap !S ~1eoo1 ~O!ZaJsaue sunnoe no a1ap,we
aJJU! ~JBS!OnJOU! aJel!l!q!suas ~lS!Xa nu ~o aied as 'eauawase ao ·!aU!BOOJd 1nd!l ap a1eoo1 a1ao!ZaJsaue
v~:mn3:::>VV\l't!V.:l 3tV\ltH:::>
6~9
~mxoqn~~
-U!P!J!d-n P!~V Bll!P!I!X
n
l N~
.. A :)OOH +
J[HYJ[H
ZHN
'O!U!PP!d !n1napnu e ~O!l!leleo
eaJeua50JP!4 001 aJe ·1eu!J JU ·~s ua1!x .ap n!paw LI!: mnq-u sp ~JnwoJq no O!U!P!J!d. 1moze e1 ~zea1!401e
as lel1nzaJ 1nJe!pawJa~u! !Ode 'omxoqJeOU!P!J!d-n ppe no 1au!pmx !!J~suapuoo euun LI! auuqo as
l:)H .
(1e1p141op) FJp1wexoq1eau1pf1ad1d
-z-mnq-i-(11ua1maw10-9'Z)-N-(+) '&F1sa1soq1e~ '@eu1ea1ew '@eu1ea1osuas '(180) eu1e::>eA1dn9
·eu,eoo1!Jd 'eu!eOOP!l3 'eu,eoeA!dall\J 'eu1e::>eA!dn9 .ureuonueiu B!lSaoe aJlU!O ·aun!\oe ap !aleJnp e !S 1eoo1
oizeiseua !n1nloa1a eaJalSaJo le11nzaJ ao pu~J\e '!a!l!JOd!l eaJalsaJo ~U!WJalap eousis !!J~O!P9!dW! eaJalsaJ8
·o!U!WB ioze ap muiota e1 !SOU!wn10A !\uanmsqns ~lU!ZaJd aiao isnduroo iuns !9U!eoop!I !!601euv
·aAeJ5 ao!1eda4 !Un!\oa1e !S eAeJ5 eO!lflSdoJneu
eluepeoalue no !Aeu1oq '~Je1noplUeA-op1e aieonpuoo ap !J~Jnq1m no e1eueosJed e1 ~lBO!PU! else nN ·(~woo
e1 ~u~d e6Jaw aleod rueS> JHaP 'a!\e115e) e0\4!SdoJneu µ~Jncum le1euwas na . . s aiepunoas apa1a e8
·1nu1w16w £-S' ~ no !?flU!lUOO as aiao 1?dnp 'aoeo!Je ao1lewse1d !a!\eJluaouoo eeJ~lBLI!le e1
~ugd '5w oo~ ap me!l!U! ezop U!P '883 IOJlUOo qns !80!qo ap ''A'! ~lBJlS!U!Wpe pu!!J 'eo!lel!B!P no 1uawelBJl
nes ~OB!PJeo a15JnJ!40 '1noe O!PJBOO!W 1npJBJU! U!P aJe1nO!JlUal\ !!Wl!JB U! a1saso101 as O!Wl!JB!lUB B8
' ·~Bun1 !Bl.U aUfl!lOB ap ~}eJnp !S
eu,eooJd igoap ~A!lOe iew po !9Jl ap PU!!J 'a1pnd!l a1eo1 ep meoo1 e!ze1saue U! ~1ezm1n e1sa eu,eoopn
·aJe1nop1uaA-op1e !!Jaonpuoo aidnse eJeUJ eaid ~tuanuur o eaAe
e ~J~J 'eaJeJlU!aJ rs ofdOl~a WS!BW<>lne ap a1eJeoo1 pugq!qU! ·~o!Wl!JB!}Ue aun!\oe !S aJe eu,eoopn
·ioe1uoo ap nes ~teJeJdns ap B!za1saue pueonpord 'aA!l!Zuas al!!}BU!WJal e1 apunned eseoonw nes a1uaw
-n5a1 ad 1eoi1dv ·sol\Jeu !n1ns1ndw1 eeraenpuoo ~zea4001q '1eu!J U! '!S !n1ns1ndw! eaJe5edoJd ossuusoui
'aun!\oe ap !n1n1e!tua1od e aJa}seJo ep eza}!A peos 'JOl!AJeu e eb!J1oa1e !!\e1mqe1!oxa 1n5eJd osao a1eoo1 a1ao
-!za1saus eo ap ~o!ldXa aun1foe ~1sea$v ·1e6ed0Jd !n1ns1ndw! e aJeo1eJaua6 eaJezpe1odap ~zeaunaJ6U! so
eaao 'rupos ap J<>l!UO! 1e reuerquieur uodsuan ap eele11oedeo ~teJOSO!W a1sa A!}noasuo8 ·qoJOJP!4 1nJopa1u!
1goap ap!fi!J !BW tuns rewJou pow LI! aieo 'al!JOJP!4 Jo1e\aJeJdns ea1e1!P!nu pueosaio '!aueJqwew 1e a1e1
-!P!nu ap 1niua,peJfi 1eompow a1se JOl~zundsaJ08 ·a1a1eJdns eJ}U! Je1od l!JOJP!4 1ao !S Jopa1u! ards qoJOJP!4
 099
l::)H ·
'HJ~J'H HN -OJ-H~iH:iHJ
I
NZH::)£HJ
I
ZHJZH::)£HJ
(Je1p141op) P!P!ffXOJfJnq-,g 'z-; OUfWeJ!dOJdJ!J3)
-z-t» :?pfweuemq-(oufweudo1dme)-z-(f!ue1mewfp-g'z)-N 'i:Jseue1na '(180} ~u1eoopn3
·aleUelno !!toeaJ 'l!JnJd 'aJe1no!JlUaA !!Wl!Je 'a!pJeO!peJq
'sdejoo ·~teaJ5 'elel!ZOAJau 'e!}el!f>e .uud ~lSaJ!Uew es !S ~zop ep a!}ounJ U! Jede aSJaApe emtoee~
·~1eo!p8W aJaq5aAeJdns qns ~zeaJlS!U!Wpe as
·luaweleJl uud ~lelOJluooau a!sda1!da ·~O!leda4 ap!J.lod ap unzeo LI! ~leO!PU!eJlUOO alsa eu1eoeA1daV\I
"%£ a!tn1os 1w c;- ~ 1eJaluaJed ~zeaJl
-S!U!Wpe as ·a!f>OIOJeWOlS U! 1epads U! 'a1eo!5JnJ!40 !!JUal\JalU! U! feOOI orzaissua so ~zeazm1n as
·euemawap uud '!n1n1eoy 1n1M!U e1 ~1ez!1oqe1aw 9lS3 'rupos ep HUO! e1 · aJeueJJqwaw !!l~l!I
-rqeeuuad !!J~nU!W!P ~zeaJOJep as eun!}Oe !nJ~o e ~ZalU!S ep 1eoo1 O!Z9lSaLie Lin el$a eu,eoeA!daV\I
"!}eO!PU!eJlLIOO iuns ms !!5010WO !S eupjau1de
pugo 1epads LI! ~leO!PLI! ais3 "JOP!JisuoooseA mun etuasqe LI! JJe!40 '!aU!eOOP!I e 1goap ~6un1 !ew l!qeJJ
-episuoo eisa aLin!}oe ap es eieJno ·!aLI!eoop!I a1e a1ao no a1!qeJedwoo iuns ealsaoe :aiel!O!XOl 1s a1el!A!Pe
!Seaaoe ne P!ldo usurozi !OP !ao ~o lmqeis e-s aoaJeoap 'o!waoeJ eo e1saso101 as eu,eoeA!daV\I
·aJJaundwoosap ~J~J 'Aepoine e1 !!Jl?Z!f!Ja1s asndns iuns
a1es amtn1os Je! ·~Z!IOJP!4 e1 ~lUaJS!ZaJ aµeo1 alsa eu,eoeA!daV'J 'apmue ai1e1e1ao !S eu,eoop!l !S e8
·~de u1 ~l!Qn1os rosn ·~q1e ~LI!IE?lS!JO aiaqmd ep ~WJJOJ qns ~lU!ZaJd as
(::)H • cr09-J£H
N
I
£H::)
(e1p141op) P!P!f!XO/o:Jedtd-,g',z-mevv- t f (Je1p141op) ?Pfwexoq1e:J-ufpf1edtd-z-mew-i
-(J!ue1mew10-9'z)-N (+) 'i:Jseuopueas '&p1eaoJdO '&PfSeJse11fdew '~u1eaoq1e~ '(180} ~u1eoeA1daw
·ao!P!O!Jl aA!SaJdap!JUe
'OVV\11 no lUawe1ru1 ·~lµaµe ·~1epaµe eurusuauadrq no !!Aeu1oq e1 l?U!leuaJpe no l?ZeaJlS!U!wpe as nN
·aµoleJ!dSaJO!PJeo emw,ueeJ !S "A'! aieJJS!LI!WPe surdazeip nes 1el!QJeqoLieJ no eoe1
es !!teni!s ep 1ense LI! 1n1uewe1eJ..L 'JOleJ!dSaJO!PJeo dois ·~woo 'sdejoo '!!SlnAuoo Jede fezopeJdns ep zao
u1 ·ao!6Ja1e !!toeeJJ 'sueosu, ·meµaµe eumsueuediq 'ellel:LJ ~oe!pJeo alel!O!XOl .iuns esrexpe a1moea~
v ·dJoofi)l/5w s'z
~osees~dap ~s e!nqeJl nu e1ezop '.teJeiueJed ~lJ?.J.JS!U!Wpe PU!!J '(~IJ?Jnpµad.'.~1epneo ·~1eo,xa1d ·~Je1nouOJl
e!zeiseLie} a1eo!6Jru140 !!lbJEMJ9lUL nnusd §le~!5eJ rws ~1eoo1 e!ze1saue U! ai$aso~oJ ~s e~;eoeA!dns
·eJeueJqwaw a1au!alOJd_ ep efia1 es e ep a1es m~ipedeo !S ernoJBLl! !!l\?l!l!Qn1osod~l l1l!JOleP 'aio g-p ~zeeJnp !S
'a1nu1w g ~ LI! 'JLief ~zee1eisu! es 1nioe13 ·1aLI!eoOP!I e1e no eJeOJ~LI~wese iuns eo1weu1pooeWJeJautmaµdoJd
·aJeteisu1 ap aJew A!letaJ
~\ue1e1 o . ep !S rep 'aun1toe ap ~-pun1 ~leJnp o ap iezµapeJeo 1eoo1 orzeiseue un eise eY!eQ,e/\!dns
 ~99
tmpuznpa~m-N
£H:) (UU!fOPU!Ola~!P)
I uupuzr
0=:)
I H
OYND H00:)£H:)- OYND
o~ oZ(o:)£H:)) + o~
:!!\oeaJ ap ~wa4os eaJeornwJn ~dnp sunqo as
'Ja1a !S WJOJOJOP
LI! ~(!qn1os ·~de !J! ~(!qn1os uund :sua1u! ~zeaJ0100 as ~u!wn1 e1 aieundxa uud aieo ~P!We o a1s3
L)H •
)HZ:J
"N-ZH:JZH:J-HN-O:J
)HZ:J_.-
?PfWeUJUOaup-{J!Ja-(oufWe/fJBJP)-z]-N-JXOJne-z :1e1p141op [ma-(ou1wema1p)-zl
-N--JXOJnq-z-op1wexoq1eau!JOUfl/O-P '?Ufea1ad '?Ufe::)JadnN '~u1eaoau10 '(180) ~u1eonq1a
·aJeo1op1suoooseA ap soepe ~J~J osesotoj as ~uieoo1!Jd ap 1eJP!4JOp ap amtn1os ·a,wau,qo1Bowa41aw
onpord ao (uezuaqomu !S ~LI!Wel!XOJP!4f!LiaJ) P!XOl isnpord u1 eunduioosap as arao '(~LI!l!Liemaw-z)
-~U!P!n101-o suuqo as a1es !!J~Z!foqe1aw auun LI! ~o !n1n1deJ ~zeaJ01ep as paJa 1saov ·a,wau,qo1Bowa41aw
eonpord eu!e::>Ol!Jd ~o eeunuueui no apmue a11e1a1ao ap ssnpord Jo1ao aJel!W!S tuns aiepunoes a1apaJ3
·!aLI!eoeA!daV\I !S !aLI!eoopn ~Je!pawJalU! a1sa aun!\oe ap es e1eJna ·apmue
a11epo1ao aJeo1~LI~wase aun!\oe ap ~leJnp !S a1e1p!XOl 'a1e1peo!Ja 'a1e1mqe1s ~lU!ZaJd eu!eOOl!Jd
·10001e !S ~de LI! m!qn1os rosn 'Jewe 1sn6 no 'sOJ!W ~J~J ·~q1e ~LI!1e1spo aJaq1nd
(1e1p141op) pfpfn101ouo1do1d-o-(ou1weudo1d)-z
.' {JeJpf LfJOp) ?Pfweuedo1d-(ou1weudo1d)-z-(l!ua1maw-z)-N '~saueJ!o '(180) ~u1eoo1!Jd
·aJew !ew a1sa eunuoe ap e1eJnp !S ~O!UJa1nd !ew a1sa ~snpoJd e!za1saue
~su1 '!au,eoopn aJel!W!S tuns ~0!601ooewJeJ eaun!\oe !S aO!W!40-oO!Z!J a1!l~1apd0Jd ·eu,eoopn no l!PnJLI!
suans a1sa 1eJnpnJ1s aiapex ap jound U!O ·u6 ~ LI! ~!1nadeJal LI! snponui jso; e snduioo 1saov
a1e~Of B~!ZBJSBU'ff 'I/IX
 699
LW:J
0-0J-H:~ £H;:J
P!Pfl!XO/ooedtd-,9',z-f!dOJd-i 'u1do1eN '(180) eu1eoeA1do~
omxoq1eoueJO!J-z
-[op1weuo1do1d-(ou1we!!do1d)-zl-E-l!lew-p 1n1nppe 1e 01mew 1n1e1s3 'eu1eoe4drt1 '(180) eu1eo1:µv
·a!Zalsaue!4eJ LI! nes '!!}eJll!JU! ·~teJeJdns ap
e!Zalsaue LI! eisesoro; as ·~o!uJalnd a11eo1 meoo1 ~O!Zalsaue aun!to.~ ;pugAe 'eu!leuaJpe no leioose '%l-9'0
a1!qepafu! JOl!!}n1os eaJeJedaJd nnuad l!SOIOJ alsa '(l: ~) ~de u1 l!qn1os !ew '!aU!eonq!a 1nleJP!4JOl8
'JOlaJeOl!Zodns !S Jo1aluan6un 'Jo1awaJo eaieredaid e1 ~l!SOIOJ alsa ~Jaq!I ezes
IJUN- IJH-
( t?~!llJaua · a!pt?aJ) (uazuaq)
(;:JH + tz
(u)6HP;:JQUN + ( l
J!I!'lWqJt?J-t-
-U!(Oll!4JJO(J-(: !nrnppu umJoIJ
H
DYNn~ HOYNn o~(n
~ >Dd
~ ~
:1000 HOOD H00D
V81ln3:::>\fV'JHv'.:l 31V\llH8
£99
"!U!leo1e
JOl!Z!XOJP!4 eaun!toe e1 a1!qe1su! iuns rap 'aJaqJa!J uud a1ezi1pa1s !J jod aseode aminros ·10001e LI! ~l!Qn1os
rosn ros: ~) ~de LI! ~1iqn1os unnd 'Jae e1 ~1iqe1s 'Jewe 1sn6 no 'sOJ!W ~J~J ·~q1e ~u!1e1spo aJaq1nd
1
'}Ufeao10H
(JeJpflfJOp) 1e1pflfOUOW '}Ufpfwe1eae-(J!U8JfXOJ3-P)-s1q-,N'N '(180) ~u1e:>ua.:1
:1s1:1:1A1a 11:1ni:>n1:1is ·v
"JOl!Z!OJOWa4 !S a1ep
-!JJadns JOl!U~J 'JOl!uniza1 'apasu! Joun a1pm~datu! ap ieooxord !n1nl!JnJd !S !!J9Jnp eaJeJO!lawe nnuad l!SOIOJ
'asJaApe !!toeaJ suund pu~Ae '1nz~os aJezmq!suas ap aO!PU! un no 'ojdoi 1eoo1 orzeiseue un a1s3
·g'p ap
pu!!J % ~ ap !a!tn1os 1n-Hd '10001e !S ~de LI! ~l!qn1os rosn '0!1ew0Je somu no ·~q1e ~u11e1spo aJaq1nd
(JeJpflfJOp) '}U!JOµow-[J!dOJd-(fXOUejfXOJng-d)-€]-P 'eUeLJJOUOJ.1 'r]UfeaoweJd '(180) U!XOWeJd
·aitn1os
nas ( %9' o) l!JOJP!4 iuenfiun ap ~WJOJ qns l!SOIOJ pu!!J '1uap!Ja ~teJeJdns ap 1eoo1 ojzaiseue un a1s3
·ua5ixo ap uiois mun tn!pawJalU!
uud ~1ese1e a1sa ~teJa1e1 eueieo Je! 'zds uoqreo ap uroia un e1 ioanp 1ese1e 1!U9J in1n1eo,peJ ~1po1ep oioz
-uaq !n1nppe !!leApap no l!PnJU! !J e 1eJapisuoo !J a1eod 1nu!4oosaW!O '1eJnpnJ1s aJapaA ap iound uio
•(z: ~) WJOJOJOP !S (£: ~) 10001e '(g: ~) ~de LI! ~l!QnfOS ·~q1e ~U!lelS!JO araqtnd ap ~WJOJ qns ~lU!ZaJd as
(JeJpfLJJOp) '}U!fOUfl{aOZf-[fXOJe-( OUfWe
-mew1p)-zl-i-mne-€ 'gu1weue413 'euo;eno 'gu1eaos1u1no '?u1eaoz1u14a '(180) u14:>osnaw1a
'deo ap uainp 'l!JnJd ·~JQ9J '~JnsJe ap aitezuas :wnuiwe auruuoo uund !ew esrexpa a1apa1a aJlU!O
·01a '!!J~JlS!U!WPB mdoos ·~1eJaua6 ~O!Z!J ereis ·~lSJ~A :ap puidap !S iuepsd ap
a!toun1 LI! 9l!J9J!P pu!!J a1azop ·~1eo!paw aJa46aAeJdns qns !Bwnu 1eJa1uaJed ~zeaJlS!U!Wpe as ·!atu!1souno
eaJapJa!d ~U!WJa1ap nN ·a!5JnJ!40 LI! a1ezimn a1eoo1 ao,za1saue tuns eu!eOeA!dOC:J !S eu!eO!Jl'v'
 1799
'aunzuruord ap !S ~teJeJdns ap 1eoo1 O!za1sauv
'!!U!wn1 !S !n1nJae etuazaJd U! ~zeaJ0100 as ·~1eoipµ ~Jn}eJadwa1
e1 aJeZ!l!Ja1s ~µodns nu 'appa !!tn1os U! ~l!Qe1s ·10001e !S ~de U! ~l!Qn1os ·~q1e ~u!le1spo aJaq1nd
(u) 6H'JoOoJ-'HJ'H6
0
(JeJpf uioio) (/fU!PtJadtd-i )-C-(/!UBJ!XOJnq-p )-i-
uouedOJd-t :l}UOUBJOfdOJdUtP!JBdfd-f;-fXOJne-/J7 'aUO/:JAQ 'l]Ufe:JOf:JAQ '(1:::>0) eu1uo1:>!C
'!Z!OJowa4 ap a1ezneo a1µaJnp U! 1epads u1 'Jo1aseoonw !S maid a1e !!tel!J! ap
unzao U! a1eoo1 !!teo!1de nnued eiuenfiun ap ~WJOJ qns !ewnu l!SOIOJ !J e 1eo!PU! a1sa eaaoe ap ·~u!eooo ap
~snpoJd eso no ~l!qeJedwoo a1el!O!XOl o ~1sa1,uew uoporedirj '('A'!) ~1eJa1uaJed aJeJlS!U!Wpe ~dna
·(a!wau,qo16owa41aw sonpord)
mmsnpord ea1e1P!XOl ap ~l!QesuodsaJ 'eumue ~Z!IOJP!4 ap snpord eo ~11nzaJ 1µ~znoqe1aw euun u1
·aJeAepo1ne uud a1ez!1!Ja1s !J. iod !S L'v-9'v = Hd e1a11qe1s1uns !n1n1eJP!4JOp a1e aseode amtn1os ·~Jnp1~0
e1 ~f!QBlSU! eise ~JaQ!I ezeq '.O!lSpapeJeo SOJ!W no 'a!nq1~6-q1e aisqmd ap ~WJOJ qns ~lU!ZaJd as
1a1sa (Jeweq1ea1tua;)-s1q-(/fU!PfJBdtd-t)~
-101pued0Jd-Z 'i :1e1p14ouow 1euueq1ea1p101puedo1d-z'i-ou1p11adtd-C 'aue41ota '(1:::>0) uop0Jad1a
'o/ol-~ a1uan6un nes a!601ow1eyo U! %~ aitn1os ap ~WJOJ
qns 1ez!mn a1sa :~1eJa1uaJed aJeJlS!U!Wpe ruiuad 11so10J !J a1eod nu eaaoe ap 'eu,eooo 1goap O!XOl !ew a1s3
.,a,za1saue eaJe1elSU! ap alU!BU! lJOJWOOS!P JOSn pueonpord 'lUBl!J! uund a1sa ~U!BOUaJ ap ln}BJP!4JOI:)
·1au1weJ60Z! !!un1toe eaJµadoosap
puepsoard e1seaoe 'L69 ~ U! ~tuap!Aa U! asnd lSOJ ne 1au,eoua::1 a1e a1eoo1 ao1za1saue a1!t~1aµd0Jd
ggg
·s59-599:vv :vooz ··1ooeWJe4d·u!18 r ·spafqns
fi.4l1eaH U! UO!lespe1odaHoe!pJe8 uo 'U!OUeAe1a1 '1e!JalOeQ!lU\f MaN e JO pa!J3 - •·3 'Jasuads •·:1 'Jatuao •·s 'aJa!JJeaus ·v£
1
!6L6~ '·A "N ·~£ 'v ·pa ··wa48 ·paV\f s.Ja6Jn9 ·p3 - ·3 ·1111 '.110M u1 '·H )1ue1s "££
1 1
'.z~~-LO~S (g) 'H ·oaa 'v66~ 'daa1s - ·s u1qn1 'Sr 11!8M ·.;;1 6Jaquap1,oo ·:1 tUOije1 '·r J!se1diuo1111 '·'!/ tassag '·1111 pJe!ll!S "Z£
:vn-u~ '£0~ '1186~ 'sea - sfi.ed "W!48 ·AeJl ·pa~
1
- au,eqa4lAX04lawap-g oi suiapoo JO suojsrexuoo lUS!UaAU08- ·1 'ieeuif •·s·r•an '"H ·d •wepuaqqeJ:) '·::> "H 'uewJa,<eg · ~£
:~v-8£9~ 'vv 'oooz '·Ja4lowa48 swa6v ·qoJO!W!lU\f - •·10:> ia •·1111 'opuopeg '·::> 'U!Jtas ·0£
'.Z66~
'fi.deJa4lowa40 pue Slua6e 1e!QOJO!W!lU\f ·suewn4 U! WS!IOQelawu1ue1doo1a1 - •·1111 '1011.ouo6Jog•·v '146Jog •·v '166aJeuJag ·5z
:5z-6~ 'gs '086~ ··1019 ·JqwaV\f T - •·i '1elleN pue 'T 114s1 ''H •zuas ·az
'.£S6
·~v 'ZL6~ ··wa4001s ·Aa~ ·uuv - '·H •,<1iuas ·a
:so6Z 'V9 'zvs~ ··oos ·wa48 ·wv T - •·o 'H 'uuqoH pue '·H ·H 'naa ·gz
:zz-voz~:(o~hz :~ooz 'Ja4tooeWJelld ·suo1paJU! AloleJ1dsaJJOJ up,<.woJ4111a1 - ·1e ia uapJeaa ·sz
·a
.ssu 'Z£ 'Z96~ '4osoJ.:J "ZJ\f - ··1111 •u1isoH 1 'sues 'r •·xazes ·vz
'.S96 ~ 'uopuo-i •uospnH pue sawe41 '1a11ns 016eV\f a4l JO 40Jeas u1 - •·3 1Ja1wne9 "£Z
:avzz '·8 ·a uo16u!4seM 'oooz '·Jalllowa48 pue stua6v ·qoJ01wnuv"JU08 - •·10:> ia •·1111 •masses ·zz
:99-09 (~)gz '966~ '"U!t8 ·101s,<.4doJnaN - ·1111 'pJems •·a 1Japue1Je::> •·1111 't1Jta4::> 'v 'iassea ·~z
:gL-OL '£v '066~ ··qnuv -r- •·:1 'N 'auJoqso •·r ·1111 'Ja)lses 'oz
.ss-oss '6£ '966~ ··wa48 ·paV\f T - •·10:> ie ·H ·1111 'u.<4oeqJe9 ·5~
:s5a-s9g '(a ·1dns) ~6 ·~66~ ··paV\f ·wv ·r - •·10:> ia ·::> ·1 '1Jow3 '·N ·s •aafJauea ·g~
:sL-£L£~ 'Z£ • ~ooz ··s1a ·paJu1 ·u!l8 - ·10:> ia ·1111 "H ')l:>ooqea ·H
1
'.£z~-SH '£66~ '110M)!Oe19 0U0W\f 'sped 'asn le::l!U!IO pue fi.601ooeWJe4d 'AllS!W040S0P!IOJOeV\f - ' 1111 J8!0J8Wn't;/ ·g~
'.vgs-£96 '886~ ··unwwo8 ·wa4~ ·oos ·wa48 T - suiudrour JO lelll Ol aleJPA4!Jlu11e4da)!ua - au19na1 JO aJntoruls Je1no
1
-ejoui pue 1eisA.Jo a1.n JO d14suO!le1aH - •·1111 'pneJJellll '·::> 'so11aJe)les •·1111 'sno1si1eo - so11aJe)les '·N
s1)1eJ1tJ!8 •·v •.<Jqnv ·s ~
:so£-S6Z 'sz 'SL6~ ··4osoJ.:J "ZJ\f - •·1111 'e)lnsio •·r '1wesv ·v~
:zv-~v£~ 'sz '66S~ '"S!O 'l00JUI "U!18 -.(P!IOZ0U!f) lUa6e re!QOJO!W!lUe Mau 101\0U e 4l!M t<.11nss
-soons paleaJl lua1dpaJ ueJ6011e 1euaJ e U! uo!toaJU! snams ·s lUelS!SaH-U!IP!4l0V\f" - ·100 ia ·1111 "}t 'Jatt!8 •·r ·s '.<uoiuv '£ ~
zs-zss·~v 'iooz ·1ooewJe4d'W!48 T - ·10:> ia ·r ·3 '1eiuv ·u
'soc-esz ·~z 'Z86~ '·peg T - ·10:> ia ··1 ·a 'sn-uv ·H
:ass~ '!lSaJnons •·paV\f ·p3 'aono1qnueno e1deJa1 - •·1111 'n:>sa1a6uv ·o~
:zgs-sss :vgz '.68S~ 'T wa4oo!s - •·1e ia 'Nr Jajue}t •·1 zs.<aJ:I '·::> '.<Jpuedwewe1Jpuv ·6
's-sezz: ~ v'.£QOZ "IO!QOJO!V\f
·u!l8·r ·,<.l!A!loe aAmsod-weJ6 lUaJod 4l!M apndadooAf6 1euO!le6nsaAU! ue '(LS£18) u1oueAeq1ea JO 6u!tSal Aimqndasns
Jo suo!len1eAaIOJlUOO Ai!1enb 1emu1 ·dnoJ8 BU!)!JOM 10J\U08 Al!teno - '·N·H •sauor •·r·o '4:>equapa1a ''H"l '66aJapuv ·g
!SL6~ 'A01!M '·A "N 'v ·p3 'ti µed ··wa48-PSV\fs,Ja6Jn9 :·3 "V\I 'JIOM u1 £~ ·de8 'auoJ1ns pue ap1weuoJ1ns- '·N 'pueuv ·L
!SL6~ ·~ 'v9 ··ps ·wJelld ·r - •·3 'M •wneq461aJ}t •·s 'Jawv ·g·w
:sgs ~ • ~ ·os ~ ·aoua1os- •·3 ·a •uosu1lllV ·s
:a£~9 'vo~•zgs~ ··oos ·wa48 ·wv ·r - '.<1n6ueo '}t·v pue •·r 'u1aisu1aM •·.:1 •uoH •·v 'osuo11v ·v
-~~s-L6v:~s :rnoz
'J04l0W048 ·qoJO!W!lU\f·r ·ap!l0l0)f }SJ!.J 04l - UfOAW0Jl..ll!l0l :AlnJU08 lS~Z 04l JO s6rua - '·::>·v 'UOIPOH ··o •uueWJa)IO'f/ "£
·zav-LLv '(6)9 ·oooz :suo,paJu1 pue
,<.Bo101qoJO!V\f 1eo1u118 ·sJa}owoJd 4lMOJ8 1ew1uv se up,<.we!u!6J!Apue upJedOA\f- ·100 la ·r •uewaaJ:I •·w 'naMase::>•·r 'Je:>v ·z
:aa-9L 'vvz ·~a6~ ··wv ·ps - 'd'3 'we4eJqv ·~
:ll:IYHOOl1818
 999
'.LO i. 'cc '£B6 i. '4::>sJo.::1 "ZJTf - '·3 'M 'Zl!N '·s 'w1a44:>n9 '·a 'A 'Jap1a1.:1 ·og
'. (k) ozz '9 ·::iaa '966k ··na1 PS oJnaN - ')t axn.:1 •·.:1 µaqweM •·.i mauoiuv 'l.M Jouuo::>,O 's maue6uei •·1 oJeJJa.:f "6L
'.LkS 'zs '£L6k ··ps ·wJelld T - ·s ·s 'e1eA1Js '·r '4:>!JJ43 ·aL
'osz 'k9 '9£61. '4::isua4::ioM ·palflJ '·luaa - ''8 '>16ewoa 'Lt:
'.Z96 k '·A ·N '·p3 "Lil Ill/\ ··wa48 ·wJelld pue ·pav-.J ·BJQ JO )fOOQlX9! s,p10ASf8 pue uoSJ!M - ·10:> ia µaqoM '·.:1 'a6Jaoa "9L
'sooz 'vooz '£DOZ • kOOZ 'oooz '666k ··::ins 'uesau1v-.J ·p3 'pawowaw - ·10:> 1s ·3 'n:>sa1ouew '·a 'n:>saJqoa ·sL
'.696k ··::ins '·palflJ ·p3 'II is I !?::l!PeJd eideJa}o::iewJe.::1 - "o 'n:>saJqoa ·vL
'.996k ·1se1 ·.edod ·1 "J8" .::IV'Jn 'aseo!t::iaJU! uoq ap sJn8 - ''A 'e:>n1 •·is 'ntJJ!W!O
'£L
'.(:£-vi.I.£ 'Z£ . J.OOZ ''S!O ·paJUI 'U!18 - ''JO:> ·u ia "r ·a 'ew)l:>!Q
'.9k-L 's6s ·oooz 's5nJa MafAaJ e :auou1P!1ozexo - ''N 'M 'seuop 'T ·a 'ew>1:>1a ·i.L
'. t9 '6Z '996 k 'sJana1 uoJpa4eJ}a1 - 'opu3 ·w pue '·M 'p1zaa ·oL
'.LvL-££H '<::961. 'S,pJOAS.!8 pue UOSl!M Uf Sa}eJp/i4oqJe8 - 'T 'N 'ope61aa ·59
6661. ·1se1 'WOJJlOd ·p3 'wruoiuawe::i1palflJ wn::iawapeJ\ - ·4~ ~f!u~a ·99
'.966k ··::ins 'llT/ ·p3 ·~::iflna::iewJeJ 9fW!48 - ''48 ·~11u~a 'L9
'.v66 k ··::ins 'llT/ ·p3 'I ·10A ·~zalufs ap aurapoui aluawe::i1palflJ - ''48 ·~11u~a ·99
'.v66k ··::ins ··pad 1s 'P!O ·p3 'Jo1a}uaweo1paw e1Bo1ou4al 1s efW!48 - '·a 'n:>sa~a ·s9
.e-sozos .sooz ·paJU! T OA!A Uf S9::lfA9p JO UOf}eZ
-juojoo snama sno::iooo1/i4dels JO uonuaxard JOJ up/iwooue/\ Lll!M pareduioo upueAeq1ea - '·a·w '!Jnosuew ''O'M 'a4::>1noJeQ ·179
'.SOOZ '·::ins '·paV'J ·p3 'a1Bo1o::iewJeJ ap le}eJl - e11aJn'tf eaJS!J:) '£9
'oooz ··::ins ··palflJ ·pa ·~1eJauaB a1Bo1o::iewJe.::1 - e11aJn'tf eais!J::> ·z9
'.666 k '!lSaJn::ins ·~1e::i1palflJ ·p3 'a1Bo1o::ieWJe.::1 - e11aJn'f eais1J::> · J.9
'.v6Z-£6Z 'OOk 'k96k · seg-s/ied ·w1L18 ·AeJl ·1oa"CJ - a}elN?e1/i4la. Lll!M uonoea,
JapJTf - s1a1a Sl! pue auidoeu woJJ au1eqa4}Axo4lawap-9 JO UOJ};E?JedaJd - '':l'H 'ueU,JJa.<a,'l •·1 'ieew .'..;.M'd 'wepuaqqeJ:) ·09
'.669 'vi. 'Zv6>k ··palflJ ·101s T - "I' 'a1er "s 'd 'sa1Mo::> ·5s
:a6-Svk
'£v '6L6 k ''A9"CJ 1e1qoJ::lflflJ 'siuauoduroo ::l!l$fDJ9UAS Ufe}UO::l 4::l!4M SJ0l!Q!4Ll! 'AlfWeJ upJ\ue1u16Jf/\ 94l JO S::lf}OfQ!lLIT/ - '':) 'OJ!::>O:) ·gs
·17z-H1.k:sL '.£OOZ ":)0Jd 'U!18 OAelflJ ·fiumas aieo AJeWfJd e U! SUO!P9JU! peJ}
AJOleJfdSaJ sannboa Al!Unwwo::i JO lU9Wle9Jl JOJ siusfia 1epapeqnue JO ssep Mau e :sap!IOlS)l - '·3 'uois6ue1 ''d'r '>tJBI:) ·Lg
'.SV-9£ :z£ '.LL6 k ''lUOJ98 T - ·rw 'JpJe4x3 '''f 'U!)IJ94:) ·99
'. k6Z '(1) 9£ '996k '·4::isO.J.::l 'ZJ'tf - '·.:1 'Jo1a6ueiues "o 'apueJ6ese::> ·ss
'.LS kl. 'Z£ 'ZB6 k •·40SOJ.::I 'ZJ'lrj - ''M ·a 'Ja.<aw ''JJe:) ·vs
'.£s-sv£z:v£ :066 k
·Ja1.nowa48 SluaBv ·qoJOfW!lUe 'uoneutuuaiap S!Lll U! suouipuoo }Sal JO a10J pus SleJ S!lJPJeoopua sname snooo::io1/i4dels
JO lU9W}e9J} 9ljl JOJ U!Jlpexop pue Uf::lAWO::lUeA 'up/iWO}dep JO A::le::lf,U9 9Af}eJedW08 - '·r '9Ul8 ''d'W 'Jj;)Sne18 ''1 '!UOJUI?:) "£S
·99k-LSk:v1.'.£00Z ·101pnTf·wvT ·::i1loiqnue ap1ldado::i/i1B Mau e
JO 1epl 1eo1u118 ·1 ase4d e LI! AlP!XOlOlO 1e1lua}od JOJ Bu!JOlfUOW ::i1Bo101pnTf - ·1e la ''N '>t!UA06Je! '·3 'Alla)t ''::)')t '11aqdwe::) ·zg
'.U '££ '896 k '·deJa}owa48 ·1o::rnwJe4d T "l!J8 - '·H '8 's6u14::>l!H ''M ·s 'Aq4sna · kS
'.£ZU 'S86 i. '·4::isOJ.::l ·zJTf - '·M '>1::>eun4::>s '''f 'Jane4:>sn9 ·as
:zs-6v:9k :(o66k)
sa~ ·u118 ·dx3 s5nJa ·s!l!JlllJe lUeAnfpe 4l!M s}eJ JO s}u1of u1 we::i1xo1alflJ [817k] JO uo1lnQ!JlS!O - ··~ 'mJe4Ja6u3 '·n '4osna ·517
'.L£-6Z '0£ 'Z66 I. '"J9Lj}OW948 ·qoJO!W!lU'v' T - ··100 ia ''M 'miwnJg ·av
'.£U? 'SJ. '£1761. '·palflJ ·10!8 ·r,- '·H ''f 'JaU)l::>anJg 'LP
'.S-06S :017 '.QOOZ ·1o::iewJe4d ·u!J8 T - '1e ·ia '31 '>11dda1 '·)t~ 'oqezs ''M! 'auMOJS ·917
'.L6-S6Zk '917 . J.OOZ '"J94}0W948 S}U95Tj QOJ::l!WflU'v' - ··10:> ia ··v ·a '»01113-UMOJS ·917
'. kSV-171717 d 'Z '(517) ·Bn'lrj 'L66k 'J\6010JnaN - '.:IM 'ALjdJnw '''7' '40l!AO::>sow
''1M 'asno4aJOW ''Ar 'J!Sfl?ldlUOW ''H 'A)ISJOPIOW 'HW 'Ja6nJ)t 'ar 'll!H ''.::l::) 'a6Joa~ 'vr '6u1wa1.:1 'TM 'UOl46noJ9 · vv
:za-9L '£17 '066l 'so1lo!q!lUTf "( - '·,:j 'N 'au1oqs() '''f 'd 'JaiunH 'uewa10::> ')t ··r 'N 'wooJg ·£v
·1ddns '9 · J.861. '·deJa}owa48
'.L9-6v ··a ·qoJ::ifW!lLI'v' ·r - ··1 ·w 'Zl!JS ·z17
'.6L-£L9 '6£ '966 k ··wa48 ·palflJ T - '·10::> ia 'T ·s 'J9U)IO!JS . k v
'.176-9H •z '966k ··u61sao ·wJe4d JJe8 ·s}ua6Tf 1epapeQ!lUTf auouipnozexo - 'T ·s 'Jau)l::>!JS ·017
'.LLv~ '9z 'SL61. ··4::isoJ:J ·zJTf - '·M '::) 'pJe::>1d '·H 'Jauane1 •·a ·r 'weaJg "6£
'.69-L9£ ~ '1717 ·oooz '"J94}0W948 SlU86Tj ·qoJ::lfW!lUT/ - •. , '.l ')l::>OSJ9M08 "9£
'.zk-60k '0£ '966~ ··s10 pa1u1 1e1qoJ::l!V\I ·uBe1a - ·10::> ia ··a ·w '!JJad '·a '8 '::>1lsoa ·L£
'.£s-9v '(~) 9k ·pa.::1 '1766k '·1o::iewJe4doJoaN ·u118 - ·s 'u1qe1 '·::> 'µaqwe1 '·a 'mad 'T 'J!S!JdJuow '·sa 'uoA1oa ·9£
'.p9-99z 'L6 'v66k '·peV\I T ·w'lr/ - '·d '11opueJ.:f ''! 'eJpue1e::> '·d 'pn4009 ·s£
L99
'sz-ozz 'sop '966 ~ '1a41owa4::) SluaBv ·qoJO!W!lUl:I - '·3 ·w 'u!MJ3 '·w ·a 'uosuuor- '"N "H 'sauor ·9z;~
'.£6-99 · ic: '966i 's!a ·paJu1 ·1o!QdJ8!V11 6n1a - "o ·s 'uos.repuv '·3 ·w 'U!MJ3 "s "H ,'Japes '·N 'H 'sauor ·gu
:gz;g '90C: '6L6k 'aouaps - "a ·1 'sanboer ·pc;i
'sooz ··ons 'IBP!JO fnJOl!UOV\I ·p3 'B-A e ·pa '?O!UB6JO 9!W!4::).:... ··w 'nAOI '£C:i
'.666J ··ona '?01po6epad 1s ?::>1pep1a ·p3 '?::>1ue6Jo a1w14::) - •·w 'nA01 ·c;u
'cu ·g '996~ '·saci ·wJB4d - '·3 'Ja;ua4s '''fl ·w 'u1essnH ·~u
'.O ~(;- ~Qi:'::.H '£00(; 'J94! !O::>ewJB4d lU0W!f'v' ·q!XOO!JOl9 :JOl!q!4U!-9A!l
-::>a1as-z;-aseua61xoopp a4i JO AlaJes reu1isaiu10J}se6 94l JO saiprus A.Je1uawa1dwo::) - ''d '1Je6a11e:> •·s 'JadJeH ''H'H 'iunH ·oz;~
:909-£09 '69 'zooz '·roJnaN ·40Jv - ·100 ia ··a·w '>1aiunZJd lSJOH '6H
'zozi ·9~~ '1766~ '(OA)!O!) ·wa4001s - ·100 ·ia '')I '!JOH ·9~~
.iz-oez ·~~ '666~ 'AdBJ04lOW04::) - ·3 ·r 'addOH "H~
'£~£~-oza '£17 '666l 'J04lQW04::) 'S}Ua6v ·qoJO!W!lU'v' 'BUO)i 6UOH U! ae1uownaud snO::>OOO}d0JlS
JO SU!BJlS lUBlS!SaJ Ald!l1nw 6uowe aoueisisaJ auojoumboiong JO aoua6Jaw3 - ·1e ia ''.L '6N ''N'O '6ues.t ''.L 'ano ''d 'OH '9H
!6L-LL6~ '1717 'oooz ''J04lOW04::) SlU06'v' ·qoJO!W!lU'v' - ·100 ia ··w ''fl 'a40SJ!H ·9n
'.£L 's '£L6~ ··wa4::) ·pa!AJ ·da~:t,·uuv - '·a 'M 'p1a11aoe1 •·9 'H 'uewJJaH ·17~~
'.9917-~917 '9C: ··101qo101V11 01se9 T '996~ - ''M 'an1M '·H 'adg4os1 ''H '1awwnH '£~~
'.999-6L9 '017 ''JiiJ4lOW.04::) SlU06'v' ·qoJO!W!lU'v' 966~ - ''d '61s1aH ·zn
'966~ 'U!fJ98 '1wesl1a4punsa6sapun9
·spaaJ 1ew1ue LI! sJalOWOJd 4lMOJ6 JO UO!len1eAa 1eo16o101q0Jo1w a4l JOJ spoqieui pus B!J0l!J::) - •·3 '6umna ''H '4inw11aH ·~n
:9~£ 'p '9L6~ '·Ja4lowa4::) ·qnuv T - '·r 'H ·~al\JeH ·o~~
'.17ooz "::>n9 '?JBl!SJaA1un eaµe::) ·p3 '?::>!lna::>ewJeJ a1w14::) - 'aom'f/ aOJlS "o •nosaJttwna •·13 •nue6a1~eH "60~
'.9£~ '£9 '17L6~ ''PS "WJB4d T - ··1 ')I 'S!JJeH '''fl 'd 'S!JJBH '90~
'.096~ ··qnd ·paV\I a6ue1 ''J!IB::) 'sow so1 't.llH ··wa4::) ·s14d ·MaCf - 'v 'H 'JadJeH 'LO~
.zrz '9Z '9L6~ '·Ja4}owa4::) SO!lO!q!lU'v' - •·1 •uasueH ·go~
'. ~ 17-9£9:917 'oooz '1a4iowa4·::) ·qoJ::>!W!lUV ·f ·awoolno pue suonanueouoo unuas ssop-ard uaaMlaq d14s
suouejai :e,wae::>ndas sname snooooo1A4deis JOJ AdeJ94l u1ue1doo1a1 - ·1e ia •·0··1 'ait4M ''d''f/ 'ueMoJ9 oew •·1 '6ufpJeH ·go~
'.££L-9ZL '17£Z '9L6~ ''v'Vll'v'r - "d 'uaeH ·170~
!~L9 '0£ 'L96~ ··wa4::) 'P0V\I T - ·100 ia ''N 'H 'epUO)f!4l"9 '£0~
'.900Z '·::>ur ·dwo::) ll!H-ME?J8 ·ol"J ·p3 "pa 41~~
'sounsderaqj, JO sises 1eo1601ooeWJe4d a41 - uewf!9 1s uewpoo9 ·zo~
'.g~ 's '~L6~ ''Jn4z 'WJBlld "W!H - •·3 'eU!f4)f!W •·3 ·w 'O)IUa;>SU.19 ·~o~
.sooz 'ssaJd ·"!un pJOJXO ·p3 "pa PJ£ 'A.11s1wa4::) 1eup1paV\I oi uo1lonp0Jiu1 uv - ''d •weqeJ9 ·oo~
'.£~-LOZ :zz !966~ ··saci Asdaf!d3 - '''fl 'JaJqao9•·3 'qosJ!H •·rv '1aM09 '66
'.6L ~ ~ 's L9£ • ~ooz 'laouei - ·100 ia •·a 'H 'sa1ezuo9 '96
'.LZ99 '9£ '966~ 'A.lls1wa400!8 - ·100 ·ia '·r ·3 'u1aisp109 'L6
·ezs-9zs:o9 'oooz ('rddns)
·1olewna4"tf T 'qrxoosrao snsra« OIVSN 1euO!lLiaAuoo 4l!M paieposse SlU9/\0 IBLI!lS0lU!OJlse6 Jaddn\ueomu61s - "l'I' 'u1aisPf09 ·96
:u9~-1 PBJlsqv '::)"O 'UOlBU!4SBM
'sooz '.AdeJa4lOW04::) pue SlUaBv IB!qOJO!W!lUV JO a::>UaJajUO::) aouapsJaiur 4l917 ie paiuaS0Jd "AOeowa 1eo160101qoJO!W
pue suefiouied .ssiprus armonas ur>1s pue LI!)!S £ aseqd upueAeqrea - "o 'w4es ''H 'we1:1 •·3 'Jazi1as •·a 'u1aisp109 '96
·z17-9£:(~)0£ :oioz 'Ja4looewJe4d ·upueAe1a1
JO SO!laU!)100BWJB4d a41 uo iuawJ1edw1 O!lBdaH lBJ8POV\I JO paj!3 JO )!OBl - 1e ia 'T 'Me4s ''TS '6UOM ''H'W '6Jaqp109 'P6
'.LvL 'L£ 'J04lOWa4::) ·qoJO!W!lU'v' ·r 966~ - 'T'1 ')IOOPP!d ''N'd 'iune9 "£6
:gp9 '99z '£L6~ '·pal"I T ·6u3 MaN - ··s ·v 'snne9 ·z6
:szz-soz 'ZS6~
··pa 4H11A '·dwo::) no::>U!ddn 'ST 'S,PIOAS!8 pue UOSl!M '.U[ SO!J81BW!lU'v' '17QC:-69~ ·ct 'sap,weuo11ns - l46!MO '·s 1UOlJat1n:f ·~6
'.176~ ·~ 'L£6~ ·iaoue1 - •·1 ''fl 'Ja1tn:1 ·06
'. ~66 ·o~ 'L£6~ ··wa40 ·paV\I T - '·:> '4osueH '·1 'ei1rn:1 ·59
'.vL-691"~ '£v '666~ '·Ja4lowa4::) siua6v ·qoJ::>!W!lU'v' - ·100 ia '·'fl •zaJel\f'f/ ''H n:1 ·gg
·w
:g~~ 'pc: '696~ ··wa4::) ·6JQ ·r - '·1 ·3 ·~ew ·3 ·~:1 'L9 ··w
'.(;t~ 'og 'Zt6~ 'palAJ '10!8 ·ctx3 ':)OS OOJd - ··w "H 'SSOH ··1 ':) 'XO:f ·99
'.g-~ '£ '.1766~ 'sMaN 6n1a µews - ·s 'sa)IMO:f ·99
'.6917 'SP '££6 ~ '>1si4oa14::>sa8 - ·iueH ·z •·r 'JaisaJO:f ·pg
'.9L '6 'vL6~ ··wa4::) ·paw ·daci ·uuv - •·3 T '4Dl!N oew •·s ·r '6u1wa1:1 ·se
'.U6-0L6 :s£~ '.~86~ 'A11e!40Asd T ·wv - ·H saw10H ''H ~)fsJaw ··w uews1:1 ·zg
:c:os - L6L 'gp ·oooz '1atnowa40 ·q0Jo!w1iuv T - ''H 'b0Jaioa1 '·w •sau1.:1 ·is
 999
:g9-Lg:(~)9 '.l96~ 'IOOBWJB4d J94lOW94:) J9:::>LIB:) ·sB01eLie upA.woa1q pue UJ:::>AWOS!IBl A.q SYNO xa1dpp JB9U!f JO UO!lB}U9W
-BeJJ :::>!J!:::>eds-e}!S 94l U! p9AIOALI! d!4SLIO!lBl9J Al!A!PB-9Jnpru}s - 'l'S 'a)IOOJO '"M"'f/ '0>1AeJS8Jd '"H"!) '6uenH '")f !) 'maqeJ!W 'OL ~
:9gz-~sz:(-v)s :~e6~ ·1o:::ieWJe4d Je4}owa40
Je:::>ueo ·upA.woa1q pue upA.wos11el oi sue::> e1aH paz1uoJ4:::>uA.s JO suodsar a41 JO uosueduioo - TS 'a)fOOJ!) '")f!> 'maqeJ!W '69 ~
:17017~-66£~:(p)zp '.Jdy l96~ ·saci Ja:::>ueo ·LipA.woa1q pue upA.wosA.11el sonoiquue rouiruuue 94l A.q paAeep YNO uo
sans :::>!J!:::>eds le saousnoas 9lfl JO uosµedwoo - TS 'a)IOOJ!) '·M·v 'o>tAeJsaJd '"H"!> '6uenH '"'EYM 'a1»eea '")t"!> 'maqeJ!W ·99~
T ·wy ·saseaS!P 1aMoq AJO}eweuu1 U! JOl!q14u1 z-xoo
eA!Pa1as e 'q!XO:::>!JOla JO Al!A!l:::>e ssseesip uo pa.JJa ue AlaJes 1eu1}sa}LI!OJ}seB a41 - '·1 'paw4v "s 'jessnoA •·r 'Auepe1w 'L9~
'zi-z '(~)g~ '(O~Ol) sa,Bo1ou4:::ia1 ue sassa:::>OJd ,\Je1uaw!leOJ6y JO T '%9'0 we:::i1xo1aw JO%~
ureoixond Buiu1e}uoo s1aB0JpA.4 awos JO uonenteAa - Al!tenb pue uone1nWJo.::1 - "J\ 'e1e1J\ 'e1u1Ae1 'e1e1J\ 'e1Jew-~nue1 'ea1::>!W ·99 ~
1
'. ~ P6 '(t) 9£ '996 ~ '·4:::isJO.::I 'ZJY - '·M "H 'Je6mnz '"N 'so4::>!W ·gg ~
'.9L-£L9l ·~p 'L66~ '·Ja41owa40 ·By ·qoJ:::>!W!lUY - 'T ·w ')leqAH '"H ·s ')lezuad '"!> "H 'Je!::>Jew ·pg~
'L9~-6vV(l)LP '.066~ ·ps am 'sueumq pue sA.a)fUOW
'sleJ U! edop-1-0Jon11[.::19l]-g JO ws!loqelaw 94l LIO edop!qJe:::> 10 spa.ua 041 - ·1e ia 'v 'uexn1 •·wor 'uewuoH '"d"M 'e6a1aw '£9 ~
'.vOV-£0v 'SQ£ 'OOOl ''S!O '}:::>9JUI 'U!I:) - 11e ia ··w "N '>1Je10 ··v ·s '1!9N ::>w 'zs ~
'OV-6£0~ 'sov '966~ '·Je4}ow.a40 ·By ·qoJ:::>!W!lUY - •·1 ·s •ue1de)t ··a ·1 '4µaqwei "o ·3 'uosew ·~g~
'csz-szz
'l96~ ''A'N •·pa 4l Ill/\ ··wa40 'WJB4d puy ·paw 'DJQ JO )fOOq}xa1 S,PIOAS!8 pue UOSf!M 'U! S:::>!lO!qnuy - PIOUJ'f/ 'H 'u1µew '09~
'.9£-0£6 '£p '666~ ''J94}0W94:) ·fiy ·qoJ:::>!W!lLIY - lie J9 '')t 'We4Je1ew '69~
'.6-vLP :p9z '.866~ '·Ja41 ·dx3 ·1ooewJet1d T - '·!> 'Jp1ajpunH "o )l:>euQH '"M 'Ja4:>s91 ·gg~
'.l£9-~zg:(v)6t9~ qa.::1 OB6~ ·1o:::>eWJB4d wa4:::io1a ·oJl!A LI! ppe :::i1apnLI
-oquxxoep 4l!M upA.wosA.nei pue upA.woa1q s:::i1101q1lue Jownmue apndedooA.16 a4l JO sLI01peJeiu1 - "J\"'ff 'en4sor '·M·r 'uM01 ·LS~
:pg-zgp 'SP 'iooz '·Ja41owa40 ·By ·qoJ:::>!W!lUY T - ·ue ia •·s 'beJ4snw ··w ·a 'aJowJal\!1 ·99~
'.£v£-9££ ·ov 'L66~ '·Ja4}owa40 ·qoJ:::>!W!lLIY T - '·A "H 'ue4!) ··w ·a 'aJowJal\!1 ·gg~
: ~s-sv~ '(y ·1ddns) !6£ 'L66~ 'Je4lowa40 sluaBy ··qoJ:::>!W!lLIY T - ·11e Ja '·M ·v 'ann:>sed '">t 'd 'uepurj ·vs~
: 9l£-6~£ ·~69 'l66~ ··saci U!BJS - ·w 'J91\nor •·e 'Amqaa .:d •µ0.::1 'H 'e>1oe>1v •·a '1assnoH 'T 'un ·£s~
: ~£-LG~l · ~P 'L66~ '·Ja4}owa4:) s}uaBy ·qoJ:::>!wnuy - 11e ia '·M "H ·~eJJnw '·H ·v 'un ·zg~
: ~ L-£9l • ~ l • ~ ooz 'A.deJe4}o:::>ewJelfd - ue Ja •· r ·H • a>imM • ·z 11 · ~g ~
'.6-£6 :gv : ~OOl ·saci A.sda11d3 - •·3 'saJ1ea '·1 '1ssa1few-neauen6eH '"HH 'AAa1 ·og ~
:ov:o9z 'eJnleN '9L6~ - '·a·v 'auo::>ew "a·e 'p1eJa6zi1.:1 •·a·s 'AM1 ·6v~
'sc-szz 'g '1796 ~ 'sapndadoJneN - seLI!Aedpoue4}eopLie }Ue}od A.11e:::i1601o!q LIO paseq SJO}de:::>eJ p101do 'ol spuefi!I a1q1sJaAeJJI
o~ euawoua4d pale1paw JO}de:::>eJ :::>!lO:::>JeLI JOJ saqoJd - •·3·v 'uosqo::>er •·v·M 'aa1>t •·v·H ·~eaJJS '"!>")t 'a::>!H •·v·H 'Jossa1 ·gp~
!B66~ :99z-99l '·A ·N 'suos pue A.amM LI4or 'uB1saa pLie s1se4}uA.s Brua :::>!LieBJQ JOJ sa,BateJlS - 1a1uea 'Ja::>1upa1 'LP~
·6-~Ll-£ (6) 966~ ··1o:::iewJe4d ·u!f:) ·pun.::1 - ·s 'e11apeJd •·a 'ue!jeJes '"d 'sJaag ue/\ •·a 'iefaiea •·a 'apJe6e1 ·9v~
'.QB6~ 'e1wo1!fe:) 'SO}IY soi ··1qnd ·palAJ 'aBue1 JLI9WlB9Jl pLie s1soufie!a ·pelAJ lLI9JJn:) - •·r ·w 'uo»e40 •·v ·w 'ddnJ)t ·gv~
'.B~£v-o~£v:(~Hhl '.~£ Bny l86~ 'AJlS!wa4:::io19 ·upA.wosA.nel pue 'upA.w
-oe14d 'upA.woa1q A.q afieAeep ppe :::>!apnuoqpA.xoap JO Al!:::>!Jpeds - ·v·M 'aumaseH •·w·s 'J4::>aH '·a·M 'JauuaH •·r 'ssoJ)t ·vp~
'L-OB :6 :oooz eJnz,as - ··1e ia '·o '1noio ··w 'Ja>1.1eM '·>t 'MO)leJ)t '£v~
1
'.H~ '09·6~ ''Jn4z 'WJBlfd 'W!H - ··w 'J\ 1\0WO)ll?l\'f/ ··v ·w 'J9fl\O)t 'lv~
'.B60~ '£Ol '6L6~ ·a:::iuaps - '·a ·e 'eie1o>t ·~v~
:za-ggz • ~ ··saci BnJa ·qoJ:::>!fN 966 ~ - ·1e ·ia '·H 'sne1!> '"H 'Ja1aH '·1 'aJet)t ·av~
:~ov '£p 'vL6~ ··wa4:::>o!a ·"act ·uuy - •·s 'pooM>tJ!>t '6£~
: ~z-g ~z:o£ '(LOOl) ·saci ·wJelld
·4:::>Jy ·we:::i1xo1aw JO LIO!lQJosqe snoaue}n:::>Jed LIO uonewJoJ l1es au,we1oue4le1we:::>!XOfelAJ JO pe:!Ja a41 - ")t"H '1040 '·w·H '!>t 'B£ ~
'.BO-v09l 'gt; '~OOl 'JalHOW94:) S}Lie6y ·qoJ:::>!W!lUY - ··a ·.:1 'J46!JMJ.Jeo •·3 ·e 'AUU9)t . L£ ~
:voOl ··:::iu1 ·dwoo ll!H-MBJ8 ·:::iw ·p3 •·pa 4l6 'A.601o:::iewJe4d 1e:::>!LI!I:) pLie :::i1se9 - )fooq 1e:::i,paw a6ue1 - •·e·a '6unzie>t ·9£ ~
'.QH~ 'Bl '9L6~ '·4:::isJO.::I 'ZJY - '"H '9U!W!4S!N '"A 'oie)t '9£~
:zooz ··::ins 'OJlS!IBO ·paw ·p3 '(SU!>tl!M pue swem!M
l}O:::>LI!dd!l 'lLI9W}B9Jl BnJa :::>!JlB!LJ:::>ASd JO )fOOQPLIBH µa)f:::>Od) 9!JlB!4!Sd LI! ~SBO}Uewe:::>1paw eideJ91 - >f::>Opues !S ue1de)t ·vs~
:v6-BBv 'soz '~OOl • ·s!a ·paJLII 'Jle1pad T - 1e ·ia ·1 •uosJa»ed •·1 ·s •ue1de)t '££ ~
:z~ 'B 'OB6~ '·Jn4z ·wJelfd 'W!H - ··a ·1 'azp1Jnqwn4!) •·3 ·w 'e>1u1we)t ·z£~
'.Bv '9 '9L6~ '·Jn4z ·wJe4d ·w1H - •·3 'eu114>11w •·3 ·w 'e>1urwe)t ·~£~
: ~OB-66L ·av '966 ~ '·Ja4}owa40 s1uaoy ··qoJ:::>!W!lUY - ··w ·s 'oas ''M ·e 'ziee>t ·os ~
: 96 ~-LB~ '(£) H '~66 ~ 'A.ew a1e4da:::iu3 - "!> ::>eu61JAaw •·s u1qn1 •·1r apaJeq1v •·w JaAnor '6U
!L9-99P • ~ p • L66 ~ '·Ja4lowa40 Sluaoy ·qoJ::l!W!lLIY - '·M ·!> 'Add!J! •·1 ·w '1aaw13 :>w '"H T 'uasua6Jor ·gu
: ~6-BSP • ~ v 'L66 ~ 'J:a4lowa40 s}uaBy ·qoJ:::>!W!lUY - •·3 ·w 'u!MJ3 •·s ·w '»aJeg '"N "H 'sauor ·LU
699
'.999 ·~£ ·~95~ '"l,PSJO.::J "ZJ\;/ - '"H 'Jap1aH ·5~z
'.Z9-L£ '(~) H '.JeVIJ-uer ·995~ '1ooewJe4d T - 'T '11aina •·w'TI 'neaiu1od •·3r 'all!AaJas ap 'r 'Ja1uuosad '''Tl.::I •:µaqweH ·9~z
'.v6Z-~6Z 'ov 'L66~ ''J94l0W948 ·qoJO!W!lU\;/ T - ne ia ··r '1ssa660d 'HZ
'.L66~ 'eoodeN-fn1:>'epea ·p3 'aua!P!OJaisauaJeoieweuumue aluaweo,paV'J- euv uesaJnw 'eu1oa ueJ!40 'e1ae4:>1w eai!d ·9~z
'.vZ-£Z '(~) £6~ 'gL6~ '·Ja41 ·dx3 ·1ooeWJe4dT 'lS!U
-of:5elUe O!lOOJeu O!l84lUAS Mau\;/ :(ueu,4dJOWAxOJP!4!P-v~'£-IA4law1i<dc>JdOpA::)-N-~} ue4dJOl!XQ - ··v·r 'SAIA£> '·M·v 'Ot:>J!d ·g~z
:g9£ ·v~ 'vL6~ ··1ooewJe4d'AaH ·uu'TI - '·H ·o 's>1Jed •·r ·s 'saud ·v~z
'.6~~ '0£Z •·wa4oo!a T 'Jn3 - 11e ia •·v 'asaeH '·H 'Jad:>!d '£~Z
:oL-Z9H 'Zv 'B66~ '·Ja4}owa4:> sluaf:5\;/ qoJO!W!lLI'TI T -, 11e ia •·v ·w 'Ja11e1d ·z~z
: ~LU '(11) v£ 've6~ '4osJo.::J ·zJ\;/ - •·w 'epauo ':o ·r 'ea10 zaJad ·HZ
:g~--g~ 'v 's '0£ 'Z66~ '·Ja4}owa48 ·qoJO!W!lLI'TI T - ·o ·r 'aJa4:>Jad ·o~z
'.B66~-L66~ :6£Z '.BL6~ '\;/V'J'Tlr - ·1e ia ··s JaUZJ8)1 '·dr ue6JOW '·d 4!>!AOU9d '60Z
'.Lg-pg9 'vv 'vooz '·deJa4}owa48 sluaf:5\;/ ·qoJO!W!lU'v' T - ue ia •·1 ·s •uoi1ad ·eoz
'.OV-SU '(p} ~z : ::>aa-lOQ996~ ''!OS '10!8 - ·r 'AOIAed "LOZ
'.£z-~z9 'gp • ~ooz 'i<deJa4}owa4:>Sluaf:5\;/ ·qoJO!W!lU'TI - 11e ia •·s·w 'asnoH '·H '1aied ·9oz
'.p--ogz :a '.666~ 'sodS!O ·qelaV'J onJO - '"Nd 'so1esied ·goz
: 9£Z-LZZ '~9 : P66~ '·Ja41 ·1ooewJe4d- ·d 'ao:>sed ·voz
:9g-zgg 'c ~ 'Z66 ~ ··1oiwap!d3 ·dsoH IOJlU08 ·loa1u1 - 11e ia ··1 ·v 'om1ued '£OZ
:~g~ 'sz '6L6~ 'AdeJa4lowa4:> - •·a •e'11asses'·H '1Ja1w1ed ·zoz
.ssz '(1} 9£ '996 ~ •·4osJo.::J ·zJ'v' - ··10:> ia ··o 'isqed ·~oz
'cz-izs '9v · ~ooz '·deJa4lowa4:> s}ua5'v' ·qoJO!W!lLI'TI T - ·11e ia '·d ·w 'AalJ!4S - seweJQ ·ooz
'.666~ 'eoodeN-fn1:> waoo'v' ·p3 ·~::>!}naoeWJeJ 9!W!48 - 'e$npu~JS ':>n1:>Jada1 'eu1oa ueJl40 "o 'e61uo '66~
'.ZL-69~ '(~}
ccz
:9~ ·JeV'J £66~ ··1ooewJe4d T ·Jn3 - ·vo 'uoisuqor- '"OH 'uan'TI ''N>I 'naMaw ''>IH 'a11na "re 'ana1ooa ··10 'JJa)I •·r 'Buo ·95~
'.Z-OL :(£) gg :unr-AeV'J Z66~ ''IO}leWJe.:;j "U!l>f 'dS)l3 - '"N1 el\OJnpowa40 '"3A 1\0)1!1\0N 'L6~
1 666
'.06-699 'sz ~ '"S!O ·paJUI 'U!18 - 11e ia 'v ·o 'Uf)ISON "96 ~
'.096~ ··oos ·wa48 ·w'v' 'spunoduiojj pam'v' pue apuueuonns a41 - '·H ·3 'Aa4:µ0N ·gs~
:06-LB •z '(Z£} £66~ ·11na saH u1eJ9 - ·z aJJel!H 'iu1esaa .s s1pe10:>1N ·v6~
'.6Lv ·~9~ 'ZL6~ '·Ja41 ·dx3 ·1ooeWJe4d T - '"H ">I '1100JquJOH•·3 "N 'uotMaN '£6~
: ~L ~ ~ '0£ 'OB6 ~ '·4osJo.::J "ZJ'v' - •·w 'ineJl •·3 'apeJa •·a •uewnaN ·zs ~
1
'.~OOZ 'H8A-Aaf!M ·p3 '9-~ 'IOA '·pa 109 'SWAUOUAS Jf941 pue sonJO 1eo!W948O!UeOJQ - '·o·H MOUJe4:>g'"W 'JaM6aN ·~6~
'.LB6~ ·u,µas 'oeqJa/\ 'O\;/ 'Ill 'II 'I ''ZJ\;f ·wa4J 'DJQ - ··w 'JaM69N ·os~
'.666~ '!se1 '"1ndw!l" ·p3 ·~uepapeq!lU\;/ B!deJalO!W!48 LI! !i~l!lenp'v' - ua~n3 •nuo:>e1a •·w 'Jo114:>aN '69~
:995~ 'e!WOJ!le8 'S)IOOJS ·wa48 ·oJQ JO s1etuawepun.::J - i.:>w ·r 'Al.lnw ·gg~
'.QS-LP6 'Zv '966~ ''J84lOWa48 S}UaD'v' ·qoJO!W!lU'v' - ne ia ''M 'H 'AeJJnW "LB~
'.6-£6z:z9 '.(L66~} ·Ja41 ·1o::>ewJe4d ·u!l8
'UO!lBJlS!U!WPB 1eo!dOl Jaye SJaABI anSS!l pauyap U! SUO!lBJlUaouoo oeuaJOP!O - ·10:> pue ·o 'ein>11>1 ''H 'Ja4:>sew ··w 'Ja11nw ·9gi
'.£9£ 'ZB6~ 'sJa}lal ·wa4J - ''N 'eMeSeMr '"M 'H 'SU&Aats ··1 'ewdn~>1nw ·gg~
'.9£0~-V£0~ 'L£ '966~ '·Ja4lowa48 ·qoJO!W!lU\;/ T - 11e ia •·w '!JOW ·pg~
: ~L6 ~ 'vo£-v9Z •,<qsoV'J '/\'8 's1no1 'lS •4oe0Jdd\;fpa}uapo - aseo ·v ·wa4:>01a - '·H ·~awo6iuow '£9 ~
'.Q£-SZvZ 'ov '966~ '·Ja4lowa48 Slua5'v' 1e!QOJO!W!lU\;/ - ··1 "A 'nA •·a ·s '6u1uuaJa •·1 'n16ow1ze1ow ·zg~
'.££ZZ 'Jlsqe ·oooz '·Ja4lowa48 ·sluao'TI"JO!W!lLI'TI - ne ia •·o·w 'we46u1wJ1a ··v·d •as1ow ·~g~
1
'.LS--9S~ '0£~ 666~ '·paV'J 'UJa}UI 'UU\;/ - '·Jr ·o .H '6UfJa11aow ·og~
'.66-96~~ '9z '966~ ··s1a ·pa1u1 'U!18 - '·o "H 'Bu1Ja11aow "6H
'.6£v-6Zv ·as • L66 ~ 'SO!lO!Q!lLI'TI T - ue ia
•·w '14:>ud1w ·eH
:pgg-gg9:(9}p£ :unr ~96 ~ ·(oA)!Ol} "lO!Q!lU\;/ T ·up,<wos,<uelJO
S9A!lBA!J9P :'.>!l94lUASO!Q MaN "Al ·upAwoa1q Ol pale(aJ xa1dwoo ::>flO!Q!lUB Jownmue Mau e 'UfOAWOSAl(el - '·H '14:>n6eMe)I ··w
'14s1uo>1 '·H '14s1uew1 •·w '14set<eq40 ''A 'eweA!4S!N ''H 'oioweweA ''>I 'oiownsiew '·>I 'eiewnN •·o 'ot<wua1 •·1 '1>1eAIW ·LL~
'.£OOZ '·::>n9 'lHS ·dwo8 }se1dou4a1 ·p3 'aA!SaJdaP!lU\;/ ·ao1lda1eueo41sd aluaweO!P9V'J - ·100 !S •·11 '@tlJl40 •·1v 'J1ss1w "9H
:zooz · ::ma 'lHS 'dW08 }Se1dou4a1·p3 '9A!}epas !S 90!l0Ud!H ·a::>!lda104isd 9lU9WBO!PaV'J - ·100 !S ··11 '@t!Jl40 ''l'V 'J1ss1w 'SH
:zooz ··one 'lHS ·dwo8 lse1dou4a1 ·p3 'aO!l04!Sd!lU'v' ·aonda104,sd a}uaweo1paV'J - •·o 'ueqwn '·n '@t!Jl40 '·1v 'J1ss1w ·vH
'. ~OOl ··::ma 'lHS 'dW08 }se1dou4a1·p3 '90!l!IO!XU\;/ ·ao1ida1041sd aluaweO!PSV'J - ··o 'ueqwn ··11 '@t!JILIO ··1v 'J!SS!W '£H
:z9-£zv :(v} 9v :1nr sss~ ··101qomaN ·f:5oJd - '·M '11awu0Jer ··w '>1ef!a
•·n 'p1aBs1w ·zH
~.· . . . · . . . . . .·. . . . :gga-6LLZ:(L}Zv :1nr ZB6 ~ ·saH Jaoue8 ·aoeAeap pueJls-a1qnopJO wsiue4oaw e :'TINO 10
lJG!Ssps ·pueJts ::>!J!oads-aouanbas U!OAWOSffBl pue upi<woa19- TS 'a)fOOJO •·s '6uow '·H·o '6uenH •·v '6uu '·>1·0 'maqeJIW · iH
 OL9
'ore 'v '6L6~ ··u,>1ooeWJe4d ·u!IJ - 11e ia "a 'L 'aaJA ·v9z
'.959~ '6Z '6L6~ •·4osJo.:1 "ZJ'<f - '·H 'assno'J '·D 'u1znow '·'J T 'u1zaA ·rnz
:9-~Lv:H '.vooz ·1ooewJeLJd
·u!dO "JJn8 ·saA!padsJad 1eo!U!P pue amoJd 1eo1601ooewJe4d :luawdo1at1ap 1eo!LI!P LI! sap!ldadooA.18 - '·.:1 'a)faqwea ueA ·z9z
'.~tt-Hv:(£)£Z '.£86~ ·Ja411ooewJeLJd ·apJ\o 11ao aLJl oi aouaJaJaJ Je1m1µed lll!M uonos JO apow - upJ\woa1s - '·H·d uew~iuaMJ. ·~gz
'.L-~vs:vooz ··s!a ·paJUI ·u1do "JJn8 ·pooooJalua lLielS!SaJ-upA.wooueA oi saqoaorddv - •·w·1 ·~qwaa '·'J 'eJa!A·SaJJOl. ·09z
'.~9-£SS 'cc '1766~ 'JaLJlOWaLJ8 ·qoJO!W!lUV T - 11e ia ··v T 'eJan6aH '"'J 'saJJOl "6SZ
'.L86~ 'uopuo-j 'lleH pue uewdwe48 saoueAp'<f +uaoa~ ·111 sauou,no 5upJnooo A.1eJnleN - '·H "H 'uosuroqj, 'BSl
.so. 'iz '6L6~ 'Jana11eo,paw a41 ·suo1pa1u1 omseJed JOJ s5nJa - '·w ·1 '1aqJaM '·3 "d 'uosduroqj, 'LSl
'.L£-6Z£ '(s) ~ '9L6 ~ '+uapuadaa 104001v 5nJa ·sls1uo5
-siue ouooreu Mau v :(s09Z-88-0Aa1) ue4dJ01!XO lll!M siojppeisod LI! 1e!Jl 1eo1u!f8 - •·3 '1a>1:>nH '·v T 'aJel. '·Jr ·s·.:1 'Jueuual. ·99z
:5179~ '£9 'vL6~ '·ps ·WJeLJd T - '·H 'seuroqj, ·ssl
.sooz ··ons '·paw ·p3 ·~ople141sd ~01+nadeJa+ ap P!48 - '·H 'u1MJa)I '·'J 'uoied "c 'Jo1~el. ·vsl
's-zz :(s) S9 :po-das .zooz ··10>1ewJe.:1 ·u11>i ·ds>13 - '"AN '0>1uaJe4:>uof) 'Aa 'Aa,JeJ>fUed '·Nv '0>1uae1e1el. "£Sl
'. ~9-SSl :(£) ££ '.Jew £00Z '"IO!SALJd 'Ae4a9 ·psoJnaN - '"AN 'O)fUaJe4:>UOf) 'Aa 'Aa,JeJ)fUed '"NV 'O)fUae1e1el. 'lSZ
'.909L-66SL:(9l)Ol oaa zz
~86~ 'J\Jls1wa4001s ·A}pupads aousnbas epuospnu pue asea1aJ aseq uo ssiprus :upJ\woa1q pue 'upJ\wowoJne 'U!lBlSOUfZJeooau
J\q ppa orspnuoquxxosp JO uoissps pueJlS - '"H"I '6Jaqp10D •·w '6Jaquas13 '·d·v 'uew110Jf) '·s·1 'uadde)I '·w 'ei14sa>1e1 · ~SZ
'.9L6~ 'J\af!M ··,.(·N 'v ·pa 'z ··wa48 ·paw s.Ja5Jns - •·3 ·H 'aqnJJS '·H ·H ·~auaaMs ·osz
.ss-iszc •szv '866 ~ '·Ja1.nowa48 SlUa5v ·qoJO!W!}U'v' - ne }a '"H '!>fOV ··w ·s ·~aueMS '6PZ
:z59 ~ 'Bl · L86 ~ •·4osJo.:1 ·ZJ\f - ·100 pue '''J '1a>1uns ·evz
:59~-gg~ 'Bv 'S66~ 'so1+o!q!+uv T - 11e }a 'r 'ei1wns ·Lvl
: ~ooz ··ons ·~reo!paw ·p3 'areo!paw !P!PBJd are ao,Bo1ooewJeJ a1aze9 - 'A n:>saOJJS '9Pl
'.L66~ ··ons '·paw ·p3 'a1Bo1ooewJe.:1 - ''A 'n:>saoJJS ·spl
'.OL6~ ''A 'N 'sa1eJpJ\4oqJe::)'}JO AJlS!Wa4ooaJ8lS - ··.:1 T 'pJeppois ·ppz
's ~-80v£ 't;rp 'OOOl 'JaljlOWaLJ8 SlUa5v ·qoJO!W!lU'v' - 11e la ''D ., '4J!WS •. , ·a 'suaAaJS "£Pl
:59 '69Z 'S66 ~ 'aouaps - II~ la '·1 'sne41a4:>eis
·zpl
'.669 '6£ 'OL6 ~ ··wa4001s 'Aa~ ·uuv - ''D "H 'OJ!dS . ~Pl
:pg-~gp 'OP '966~ '·JaLJlOWaLJ8 s+ua5v ·qoJo!wnuv - '·'J "d 'wneq1addv pue '·H ·w 'sqooep ''>t ·s 'Ja16ueds ·opz
'.9~-~ :5£ '.666~ ··sa~ J4doz,4os - ·rr 4µef):>W ''A>t saJeos '6£Z
'.L6-~6L~ ·~£ 'L86~ 'Ja4+owa48 s}ua5v ·qoJO!W!lU'v' - 11e 1a 'v ·w 'e1ouonM •·w ·v 'aa1s ·g£z
:p~~ 'SL 'PL6~ 'J\Ja5Jns T - '·r 'uewm>1s 'L£Z
'ssz-sszsu 'sooz ··paw T ·uuv 'J\pnls
I S388ns :s1uaped sqp4µoa+so u1 oeuaJOfO!P pue uaxoJdeu snsJaA 'q1xooa1a8 - '·Tr 'u1aisp10D ''9T 'µ0.:1 '·D '46u1s "9£l
'.PL6~ 'eoodeN-fn18 'epea ·p3 ·~O!DOIO!q a}Bl!A!lOB ·~O!W!LJO ~JnPnJlS - ··1 'zµeA4:>s •. , '!J!W!S "S£Z
:5z '6 'U6 ~ ''Jn4z 'WJeLJd 'W!H - ··a ., 'eAO)fOJIV '·1 'A 'AopaA4S 'i7£Z
'.l68 ~-S88 ~ :ooz : ~ooz +aoue1 - ·as 'uoAJ04s '££l
:5~-~ '£ '£86~ '·Aa~ ·sa~ ·paw
'·sueu14dJ6Wola>1-9 pa+eue5J\xo 01+ew0Je JO J\pn}s 1eo1601o!q pue 1eo,wa48 - ·v '1ssoJ9 '·3·v 'uosqo:>er ''H 1Jawwe4p1w4:>s 'l£l
·9 ~ ~ 'v' '6 ·1ddns
:(v66~) ·101ewna4~ ·r ·pueos ·+eJ pue uew LI! weo1xo1aw JO uo1+ewJ0JsueJ+o!q a41 - ·:>ia '·n '4:>sna ··v 'xoJd •·r 'p1w4:>s · ~£l
'.0£6 '(11) L£ 'L86~ •·40SJO.:I 'ZJ'v' -'·H 'ouo '')I 'eq14:) ''H 'eJOJ!4S "0£l
:v9-z9p:9£ '.ZOOZ 'Ja4+ooewJeLJd ·uuv ·sap1101a>1 JO lSJ!J a41 :upA.woJLJl!la1 - '·M·n 'uapswv •·s·::> 'ue14s ·5zz
:5z '68 ·oooz "1ddns :e1+uapadx3 - '4:>1Ja:>1w "D p1euoH '·p3 ·1 'mas ·gzz
: L9l-9Sl : 9z : 886~ 'sasa4lodAH ·paw - 'M 016Jas · az
'.6L6~ ''A 'N ·~~£ \nV •·wa48 ·paw 'S,Ja6Jn9 ·p3 '·3 "W 'JIOM U! SlU95'v' re!qOJOAW!lU'v' - '·f) 'osseJf) - fUOJple!f) '"d '!SUaS ·9zz
'.S8Vi8~
'(£) 6 '686~ ··sa~ "WJBLJd reO!U!18 T 'lUI - TW 'foueqJeg ··r 'Ja6JaqunJf) ''d 'JaJapuv ··w 'e)fdnJ)I ''H ·~aJ.:1 ··a 'nia1es ·szz
'.99-l90 ~ 'spv 'OOOl '·Jatnowa48 sluaBv ·qoJO!W!lLI'v' - '·1 'ueAop1ow '·3 'Ja6Jaq4sJa4 •·r ·w '>feqAH ·vzz
1'866~
'.pz-~u,;•zv· '·Ja41owa48 S}Ua5v ·qbJOfW!lU'v' - 11e +a 'T ;w ')feqAH '£ZZ
:z~£-66z:(p-£)S9 ·Jdv-Jew
~86~ ·da~ 1eaJ1 Jaoue8 ·s5nJp Jownrnue Bu1uaaJos JOJ 1apow e se ewoupJeo 5un1 60~ uos1pew JO uo1+en1et13 - ''J'M 'asoH ·zzz
: ~ooz 'll!H-MBJ9 ·ow ·p3 'so1lnadeJa41 JO S!ses 1eo,Bo1ooewJe4d ~ ueWf!8 1!? uewpoo8 u1
'1no6 JO lUaw+eaJl a4l U! pa.i\01dwa s5nJp pue Slua5e J\Jolewweuumue pue O!l8JJ\dnue-o,sa5euv - T MOJJOW pue T sµaqoH · ~ZZ
'.£££-96Z 'Z86 ~
'XN ··pa lll Ult\ ··wa48 "WJ~4d PU\f' ·paw '5JQ JO )!OOqlxa1 S,PIOAS!8 pue UOSf!M '.U! SO!}Se1doaU!ll..J'v' - . wem!M '·v 'sJaWaH ·ozz
~L9
·vooz ··::ins ··palfll ·p3 ·uewn zn ap aseo1uawe:::i1palfll Jo1asnp0Jd [ruoiapuaurojq ·1n1n1uawe:::i1palfll e ~1euo1}eN e1iua6v .... '£6l
'.s1uaBv 1epe1ew1lLI'v' se 1nJasn spunoduion 10Lie41alfll LiaJ4lLieLia4d ·£66 ~ ·o ~ ·s1v£LOSlS 'ON lLialed ·s·n •••• 'Z6l
.spunoduioo [oueietuuanuuauaqd 1epe1ew1lLI'v' JO Slles aleLI!W'v' '696~'vO'v/L9L9~vv 'ON lLialed ·s·n •••• ·~6l
:sg6~·£0'9ll99uosv ·oN lLialed ·s·n •••• ·o6z
'.SpLinOdWO::) 1eoZOlOJd!lLI'v' ·v96~·~~·a1g~~SBvv 'ON lLialed ·s·n •••• '6BZ
'.066 ~ 'saweN s6nJa JO A.JeLIO!P!G dSn pue N'v'Sn •••• ·ggz
'. ~002: 'AasJar MaN- 'LIO!lBlS asno4al!LIM 'urx ·pa 'xspui )!Jalfll 041 •••• ·Lez
'.QQOZ 'llAX ·pa 'A.JopeJ!G 6nJa IBLIO!lBLIJalLII wnLI!WON X0PLII •••• ·9gz
'.L66~ ··::ins •·palfll ·p3 ·~LI~WO'ti eaado:::iewJe.:1 •••• ·ggz
'.£66 ~ ··::ins ··palfll ·p3 'X 'pa ·~LI~WO'ti eaado:::iewJe.:1 •••• ·17gz
'.vOLv9~ 'LL 'U6~ ·sqv ·we4:::> •••• ·£ez
'.6096Z ~ 'SL · ~L6 ~ ·sqv ·we4:::> •••• ·zgz
'uzz: 'Bv~L '960Z 'g9 '996~ ·sqv ·wa4:::> .... ·~ez
'.SB6~ ··::ins ··palfll ·p3 ·~:::i1lnaoewJeJ e1w14:::> - '·A 'eJoz ·ogz
'.SL6 ~ ··4:::isJo.:1 ·ZJ'v' - "s 'eqeu1 "o '0J1es '·H 'eJoweweA ·aa
:ozv '~6 '6L6 ~ ··palfll ·1euJalLII ·uuv - 'TD 'lf:>Jnaa '·d 'D 'JaWJOM ·ea
'zooz
'SU!)11!M pus swe111!M nooLI!dd!l ·p3 'Ails1wa4::) 1eo1lnaoewJe4d pus 1eLip1palfll :::i1Lie6JQ JO xooqixoj, - s,p10Asm pue uoSf!M 'LLZ
'zooz 'SLI!)!l!M pue swe1111M no:::iLI1dd11 ·p3 ··pa LllS 'Ails1wa4::) 1eup1pelfll JO sa1dpLI!Jd s,aAO.:J - '·1 'a)fwa1 •·a 'swennM ·9a
'.vOOZ
0
'MMl ·p3 'A.J1s1wa4::) 1e:::i1lna:::iewJBLfd pue 1eLip1palfll 01ue6JQ JO )IOOQlXal S,PIOAS!8 "'8 LIOSl!M LI! SlLiaD'v' 01sa61eLI'v' - H 0JJ011!M 'SLZ
'.BL6~ ''A'N 'S9U 'L9S-£Zv '9 pa ··wa4::io19 JO sa1dpLI!Jd - 'v 'aJ!lfM ·va
'.d£L '.epeLie::) 'opeiuo '01uoJ01 '5U!laaw 1enULI'ef LllSv atn JO s6LifpaaooJd '6£ '966 ~ ··palfll ·pnN T- ·11e Ja -r·H 'JaJSaM '£LZ
'.9BU-6LZ~ ·~v 'oooz ''P8V'J ·pnN T- ··11e J0 'F'H 'JaJS0M 'Ul
'.QSv 'zs 'BL6~ 'S::l!JlB!P8d ·r - "r 'H 'pueJD •. , ·s 'U!IJ0M ·~a
1')4
'.995 '(1) 9£ '996~ ''Lf::JSJO.:J 'ZJ\;/ - 'Ja4:>01Jae9 '·D '1dd1aM 'OLZ
'.QB6~ 'Liel!w ::>ev-.J '"A'N 'IA ·pa '(Liew119 pua ueuipoojy LI!) s::i11nadeJa1 JO sises 1e::i1601o::iewJe4d a41 - '·1 'u1aJsu1aM ·59z
'.SOIVSN 8A!P81aSLIOLI Lll!M qrxootxoia JOl!q!LfLI! 8A!Pa1as-z;-aseLia61xoopp 0A!l:::ia1
-as 8Lfl l.fl!M e1sdadst\p 01 suO!lenLI!lLIO::>S!P pua s1Lia6e a"!P8lOJdOJlse6 JO asn - ':o 'nA 'v: 'asaua601oa •·r·a 'uosJeM ·g9z
'.LB 'LG '£96 ~ · 'Aa'ti ·peg - •·1 'aqeueJeM · L9Z:
'.666~ '6Z '6L6~ •·4:::isJ0::1 'ZJV - ··a 'uJoquaua1 ''H ·3 'Ja4:>equass1eM ·99z
:vooz 'll!H-MeJ9 ·::iw ·p3 'A601ooewJe4d 1eo!LI!I::) "'8 ::>!ses LI!, '1no9 LI! pasn s6nJa
"'8 s::i1sa61euv p101douoN 's6nJa ::i1lewna4J!lUV' 5U!Al!POlfll - aseas1a ·sorua t\olewweuu1-!lU'v' 1ep10JalSUON - ·10:> pue 'M Jau6eM ·g9z
£L9
OS£ eup~WB!JP'v'
9£17 ~U!fBU9JP'v'
9gg l!U!JBJP'v'
L09 IOP'v'
ggg 9UOIP'v'
VVS lSOd!P'v'
£SZ l!XOA!d!P J!AOJSP'v'
0617 u1depv
Z'VZ UBlUBWBP'v'
Z9£ BU!O!WB!BAO'v'
69S uednov
9~9 IOlO'v'
L'VZ J!A!P'v'
av UBA!P'v'
917£ Al BU!O!WOU!lO'v'
617£ '917£ G BU!O!WOU!lO'v'
617£ '917£ ~8 BUP!WOU!lO'v'
~pg UOJP9l0'v'
0917 9U!ZBlO'v'
~£Z J9WBlO'v'
69Z UpJOS!JO'v' £6£ ounnqreq f!IBf!USluadopp PP'v'
9017 euopµov
L6Z BU!P!JO'v'
9 ~ 9 P!WBU9J !ZP'v'
£6Z IOZBJl!U!O'v'
9£S oun l"PP'v'
OL O!X!P!IBU rnPP'v'
SP£ O!IOJ l"PP'v'
017£ onnuex PP'v'
as 010Jd1eA PP'v'
99Z 01ua11oapun PP'v'
~z onaoeoJopµl PP'v'
gz9 01ua10Jden PP'v'
£Z oµµel PP'v'
009 O!IP!IBS!Pl!UPons P!O'v'
~Z ouesis PP'v'
B6S ::>µn1p11es PP'v'
66S ::>!IP!IBSIP!IBS PP'v'
9~9 'S6S '69Z 'L9Z 'gg O!IP!IBS PP'v'
g9z 01uo1d0Jd PP'v'
PO~ 01011uad PP'v'
'VO~ omuad PP'v'
vo ~ O!Ol!::>!uad PP'v'
vo ~ 01ua1p1uad PP'v'
~o~ 01ue1p1uad PP'v'
PO~ 01p1eweuad PP'v'
'VO i £0 ~ 01p1euad PP'v'
z9 ~ 01ualolued PP'v'
z ~z I ~ ~
z omo11esou1we-d PP'v'
9L ojozuaqouuue-d PP'v'
iZ omwred PP'v'
~L O!U!IOXO P!O'v'
6 ~9 O!l!X!U PP'v'
X:IONI
9~9 ::>1wnmu PP'v'
9 ~ 9 01weua1aw P!O'v'
H 9 O!WBU9JOf::>9W PP'v'
~9Z ouoomb-j PP'v'
£Z O!lOBI PP'v'
017£ O!U!ZOU! PP'v'
£SS 01ualuedo4 PP'v'
017£ omuenB PP'v'
9L O!WBln16 PP'v'
L£ 01u0Jnon1B PP'v'
96S O!S!lU90 PP'v'
99£ O!J!lnq1xoJP!4-ewe6 PP'v'
L v£ 01u1101 PP'v'
9L O!fOJ PP'v'
9 ~ 9 01weua1nu PP'v'
9 ~9 ::>1weua1 PP'v'
gz9 O!IOPOl9 PP'v'
~£~ 01ue1nAep P!O'v'
'VZ O!JlP PP'v'
00£ ojuorsuiooup PP'v'
gz 01wepp P!::>'v'
g ~£ • 00£ O!U!40 P!O'v'
£S 011oqJeO PP'v'
g9z 011µdeo p1ov
69£ ounnqreq P!O'v'
SS£ ouoame PP'v'
9~9 omue.que P!::>'v'
L6S om::>!lesmaoe PP'v'
oz O!l9::>B P!O'v'
~ 17£ opnO!l-9 PP'v'
gg ~ O!OUBlOOf!lSW-9 P!O'v'
gg i 01oue+da4maw-9 PP'v'
zo ~ 01ue1p1uadou1we-9 PP'v'
z iz omo11esou1we-v PP'v'
gg ~ O!J!lnqou1we1p-17'z PP'v'
L 'VC: J!AOfOP'v'
L 'VC: eu1souen6oppv
SL~ ~UP!WOJ40'v'
£6 ~::>1pos euo11nsola::>v
L9'V eu1zeua4dolSO'v'
£9 rozexozmnsmaov
669 ~U!Z!l-10 ap lBl!O!fBSf!l90'v'
669 noreo ap lBIP!IBSl!lSO'v'
2:917 U!ZBl90\(
i £ l!l9 ap lBl90'v'
L09 U9JOU!WBl90'v'
2:917 eu1zew0Jdaov
1799 ua4daov
Ll9 UPBl9W90'v'
9£9 esqqv
 PL9
~£G u04d!4lUV VVS 1!U!We}9JW'f
0£G }9A19ljlU'f ~vs eu,we101wv
aG }eJlP Jed9lUV' L V£ ~U!J9}d0}9W'f
u: Jed9lUV £SG J!AOXOPWV'
LSS ::>!AlelUV S ~ ~ U!llPOU!PWV'
~Lv uo1eluv £~~ IPWV
G9P 1ope}uv 6SG upnnJqwv
SG~ Jodsuv ~ £G Je4uqwv
9Sv xedo1suv SOS ' ~PG eu1pe}uewv
6Gv uensuv £SS we}0::>ewv
£G9 p1esuv av wedez1v
~Lv 11nbuv L6£ '£6£ 01eJn1v
SGS u1sd01uv SSv Aal!W
GSS we}0::>eJ1uv G£v ·~£v 'OGP ·v~v ·uv '6S£ we1ozeJd1v
osv eumuv 90v '6B£ w0p!d1v
S09 0pmuv 6LS 1!Ue}U94d1v
LLS eu1pµ0uuv G99 eu1e::>e4d1v
VL ~ 9U!PPeJ}9}0JP!4UV ~ V£ 1ouµndo1v
LS£ 0un::>pn6uv L6v suoiexouqv
GGV 0}ex0uv SPS U!Jl!WIV'
6G 10}9U'f av 0u1zew1v
GS9 ~U!Z9}S9U'f ~G9 u1pzdo11v
L ~ v u1xepuv £S9 eu1e::>o11v
Ga uoqoouv £6£ 1e11qJeqo11v
SG~ j9::>U'f GG£ WOJ!)llV'
90v IAxueuv GG£ ueJ9)11V'
£~9 U!61euv £Sv eu1zeu0wnv
a9 1061euv 1ou011xo10w-G-mv-v
vs
v~9 116euv £ ~ 9 U!W.fe::>o61v
vsv 11ueJ1euv ~es 1µ061v
PPS ~-NV 6LS e1u011v
L6£ '£6£ 1e}Awv LLS eu1p0Jde11v
ov WOIAW'f 9Gv wed01v
9Lv pµd1nswv L09 JOIOPIV'
SSG J!AeU9Jdwv S~G np1weU!PIV'
£ ~ ~ '90 ~ eU!IP!dW'f GS ~µe}n16 ~P!49PIV'
06 ~ 10::>14dwv OS ~::>!WJOj ep140p1v
S~~ l!XOW'f ~ G9 ::>eU9JO::>IV
S ~ ~ eU!l!::>!XOW'f 6GG Jedo::>1v
G6P eu1dexowv ~OP !IOO::>IV
L9v ~u1dexowv v ~ ::>!1!Je0ls 100::>1v
SO£ ~u14::>e1powv 9 ~ ::>!l!U!A!IOd IOO::>l'f
PO£ 'S6G eu,4::>e1powv s ~ ::>!010 100::>1v
L6£ oipos 1el1qJeqowv v ~ ::>m10w 100::>1v
L6£ '£6£ '6S£ 1el!qJeqowv 6v ::>mdoJdoz, 100::>1v
LBV '6Lv eU!l!ld!Jl!WV OS ::>!1!}9U9J 100::>1V
L6£ ::>!POS 1el!WV' L v ::>!l!l9 100::>1V
£ ~G npjeo ep le1io!lesou1wv-v v~ ::>11!l9::> 100::>1v
9v£ euµ0ldou1wv 6v ::>mzu0q 100::>1v
~~9 ~U!J!dOU!W'f ~G9 ::>eU9JOPIV'
L6-S6 9P!ZOO!l60U!WV' 9S9 eu1e::>1v
H9 suozauejouuuv ~s ppnq1v
£6G fOZeJ}!U!WV' G£G 1ozepu0q1v
6Sv eU!}d9U!WV L9G • L9 u0m0w sp nJ1seq1v
V£G 19lePU!WV SOG UpAweqrv
osv u1zeu1wv SGP 'OGP ·u v 1AJde1v
~v ezonwv 69G IOU!J)IV'
OS9 eu,e::>o11wv US UOU9l!)IV'
GOV '6S£ }eJP!4U91!WV G~S IA4dOU!)IV'
0S9 eU!91!WV' LVS uoudAW
99~ U!)f!WV' 9Lv 1e0J6'f
99 ~ eupe)l!WV SSG 0seJ0u06v
6vS 1ozeu011wv 6Bv 1ep06v
~~9 ~uµ1dop1wv Sv9 u0qouv
ov 1nuop1wv 9 ~ G wnp1xo10v
~SS ~UOP!WV' LS~ ~uµdosoJ9'f
LS9 0p1wv ~ S£ aue!J9'f
LSG '9SG 'L6 8 eup!J9l0JWV OS£ 0u11se1qµpv
VOl!n30V'V\l~V':-3 31V\llHO
9L9
S£S ueJO!WO!S Ov~ aureuoanzv
LLZ 1ozeuOJ!8 9vZ · ~vz lZV'
LLZ 1ozeuo::>OJ!8 9~£ Bl!J9d!l0ZV'
90~ U!llP!S £LZ !IOZV'
90~ eum=>!S £09 1es1pozv-
£SS u11ed4a::>19 ~9 ~P!WBJOJ::>OZV'
09S ep1weJl!Za9 90~ eum::>o1zv-
OV9 eJlX98 LZ£ U!P!J!ZV'
9£~ WOJd!WBl98 9~S apa11zv-
L9Z 'Z9 au1pe1as ~vz BU!P!W!lOP!ZV'
vov J014:)-Bl98 £6~ 10::>1uajWBP!ZV'
SZ9 U9jOJdOWJ98 ~v£ euµdo11ezv
~tt epuueumbzuag ~~~ uadezv-
9£v 1opµadzua9 ~9v eu1zenoua1ezv
9~s 1euozua9 ov~ we1::>ezv
£~Z n1::>1e::> sednozuas s9z 1ozeuooezv-
6S eu11ou14::>1xonozua9-g £6 uo11nso1A'v'
6ov eu1daze1pozua9 99v IAtU9A'v'
ZS9 eu1e::>ozua9 90Z X019A'v'
9~s IBl!qJeqozuas 90Z U019A'v'
9~s uweqozuas 9oz XOIBA'v'
£~ eu1zua9 L6v X!XOJn'v'
90~ eu1e::>oAON + eu11p1uad11zua9
1
6H ~U!:)AWOaJn'v'
90~ 66 eum::>1uad11zua9 9v9 u11nv
ozs uzuas zsv u1zo1asw
SV9 u1wep1zua9 vLS eu1d0Jl'v'
£PS BU!WBl9JZU98 £6v IAWA4l'v'
v~ uazuas 60£ euµqaw
~vs ~uµpazuas 6~v ~U!ZB}'v'
v~s eu1doJ1ezua9 9sz J!Aeuezew
BO~ E) eum::>1uad-unezua9 6~v XBJBJ'v'
£~Z sedezuas v£Z ueqnsv
OZS '6Z ~p14ap1ezua9 L6S ~UfJ!dS'v'
ns xa1uas 66S ~::>p1e::> euµ1dsv
90S ap1zeJasua9 L6S J9lU9dS'v'
~Lv 1opµadua9 66S ::>16adsv
O~v nzouas 99 1oua6oldasv
£9 IAXOU98 Z6v u1puasv
SS9 lBU!XOuas L6S uµdesv
S9 1dasoua9 L6S aunesv
£09 ueµouas 9v9 lAIOJlJ'v'
£09 lBl!JOU98 9V9 JepOJlJ'v'
£09 1eJoua9 LZ9 U!:)OJlJ'v'
£OS edopuas Z99 BU!B::>!lJ'v'
LvS pµ6awa9 9zz Wn!l!J4lJ'v'
99 euaJ,{eg us aueµv
6~~ uad,{eg £~S U!IO::>!dJ'v'
v£Z 9~99 OA'v'8 oos xedoJ'v'
6~~ £S£~ j ABS 9~9 j91J'v'
~LZ U9jBJlB8 £9Z BP!WBJOJSOJ!XOl!J'v'
L9Z UOpOS!Bles ~zg un6J'v'
9Lv l!l9WB8 Zv9 B!XO::>J'v'
96£ 'Z6£ '69£ IBl!qJe9 v0£ ua1eJ'v'
69£ 11weqJe9 vv£ :)·BJ'v'
uc uµpe9
~LZ U9jBJl::>eg 9vZ 'v'-BJ'v'
9£9 '6ZS uooes ovz BU!U!lOJd'v'
6ZS aua1ope9 L6£ '£6£ IBl!qJBQOJd'v'
9£9 U9jOpeg 99~ ~U!::>!WBJd'v'
LB~ 'v' eupeJlPBS 06v 1euodv
99~ eupeJlPBS 60S BUYJOWOd'v'
vvs aleJe::>e9 9£S '6Z9 ua1o::>e1qodv
v~~ U!IP!dWe::>e9 BSv u1wedv
esv lda1ov
8 9S£ eup1weJlU'v'
609 ~U!J!d!lU'v'
6ZZ 4lU!W!lU'v'
BvZ ~U!P!W!lOPAZV' S6Z a::>µe1ew11uv
Z09 U!P!J(nZ\( ZBv uµdapnuv
xepu;
 9L9
~ z ~ aup1we1ao OPS BU!0JBO
sz ~ o eup,we1ao ere ~OS-TO
6Z~ ·sz~ '£Z~ •zz~ 1opuewe1ao
6Z~ 'pz~ 'zzt eu!lo1e1ao
~Z~ '6~~ '66 '96 '96 'S6 aupodso1e1ao
6 ~ ~ ~d eupodso1e1ao
SS9 UAlna
6 ~ ~ N euµodso1e1ao
69P eu!mdµlna
PZ ~ ~ipos o eupodso1e1ao
SS9 ~u,rooJdfxo}na
oz, o euµodso1e1ao
OLS 1oueµolna
6Z~ 'pz~ '£Z~ 'zz. eu,pµo1e1ao
9~z P!lawolna
pz ~ niuo1e1ao
£S9 WJOJOlna
a~•zu eup!1601e1ao ~ BZ 1ozeuooolna
£SS ua6o1e1ao L6£ uirnpos IOS!l"S
6U 'LU •zu eu,xa1e1ao £6£ IOS!ln8
sz~ 1i<pe1ao £6£ 1e4lalna
sz ~ 'zz ~ l!XOJpe1ao £S9 u1sa}n9
6Z~ JopeJao 6Z9 U!P!JOZetna
6Z ~ 'sz ~ •zz ~ JopeJao 6Z9 U!ZBlna
99 ui<Jdaao 9SP eu1zeJade}n9
9££ nNaao £S9 uadwelna
9z~ Jopao £6£ IBUOfAllelna
£Z9 P!lnqao £6£ IBl!QIBlna
LZ£ U!SA1eao SS9 eu,eoelns
£PS l!AOleo L6£ uirupos 1el!QJeqelns
99£ eu1lueJe4leo £6£ 1euqJeqe}n9
OP~ weuownJeo 0££ ue11nsn9
S9P eu,weJd!dJeo P£P ~uoJ1dsn9
LO~ P!WBUOJBO p£p Jedsn9
S££ 'sec eunsnwJeo 09S u1pofon9
L ~ p 1op0Jdozµeo ~£ 1euoqJn9
P£S 1op0Jdosµeo 69S '99S BU!J.IOU8Jdn9
L~P euosµeo B9S xsuardng
LSP eu,zeuaµeo 6S9 BU!B:>eA1dn9
oss fOZB!PJeo 9B epiweuoJJns
LPS u,wepJeo LOS au1d1pn9
69£ 1ewoJQJeo OLZ apuuesopnq
SP ezo1n1aomaw!XOQJBO OLZ puuasopnq
L ~ µnxeMOQJBO P£9 wro1xnJ9
6S9 U!S0}SOQJB0 9S£ eupiwoaurna
os ~ aup,woQJeo zz9 ua1rns
099 ~U!B:>OQJBO 0£P WBZOJ8
9££ BU!WBIOU!QJBO 9£Z BU!10U!40!XOJ8
sos edOP!QJeo S~P '69£ we1oz1loJ9
£Lp U!P!QJBO L9 n1u1pµ1dmao ap eJnwoJ9
9£ ~ u,uaqJeo LL~ euuopeJlalWOJS
9 ~ ~ '90 ~ BU!IP!U8QJBO OOP IB/\OWOJS
L ~ p U!XBQJBO 60S '9£P BU!ld!JOOWOJ9
9ZS W!ABqJeo OOP '6B£ IBAOZ!WOJS
9ZS ueseqJeo 0£P 'OZP wedazewoJ9
L£Z euosJeqJeO £6 ~ IOO!U8JWBWOJ8
90~ '96 awauadeQJeo £OS edope)IOJS
9ZS eu,dazeweqJeO B6P BU!WOJBJOJS
9 ~ p !leweqJeo 60S undµOOJS
96 awa1aoeqJeo ~ c ~ ewepeqoJ9
S£P u,weJpoJdeo P9£ 1Bl0!J8
S£P 0WB!POldeo PB£ O!POS @fBl!/\0J8
~zz Je11ns ~up,woaJdeo £6£ U0JBU!/\0J8
9~p e1deo SB£ UOOJBU!/\0J8
~zz lelsedeo L9Z WJOJO!J\·XapeJ9
L9Z BU!PP!PUeo £SS U8J!U08
L9Z U!ldapueo 9S9 U!B)I0018
OPZ lBlsoweo PS£ ep,weup,woa1a
PO£ eu,nboweo - -£L£ 'ZS£ BU!O!W08f8
£~£ Je1oweo ZS£ uexoua19
6ZP '~ZP wedazeweo 9£S '6ZS uooe19
6PP fe}OWIBO ~£Z 1ouome
66S ~uµ!dow1eo ~£Z ums
O£P wedaw1eo z~s uapµad!S
LL9
zvs BU!WJ9JU9j.JO(:) £9l (!U96!(BSO(O!:)
v£9 JBWBqJBOU!S9U9j.JO(:) OL9 (OUBJJO(O!:)
zov ~UOJSJO(:) £B£ '6L£ uedoJdO(O!:)
zzv ·ozv '6B£ P!XOdSZB!PJO(:) vzz BU!WB(OXOJ!dO(O!:)
09v u1ze1apJO(:) 90v 9UO(OJ!dO(O!:)
69 (Op(BU!lfOJOf:) z99 eu1e:mawop!:)
zov '6B£ (OUB}nqJOf:) z9~ BP!W!XSlfOP!:)
~9 BU!POZBJO(:) £~£ nuen6oi::>!::::>
Blv ·~z:v JedazeJO(:) us '96l nuen6oio!::::>
~l£ U9JOU!WBJO(:) £l£ BP!WBJSOJO(O!:)
~9 9U!WBJOf:) 90£ BU!lfOO(O!:)
£6~ ~UOO!U9JWBJO(::> B6£ '£6£ '6B£ (Bl!qJeqop!:)
96 !lBAµap !~ 1ntOO!U9JWBJOf:) £L9 eupOZB(O!:)
~6~ (nfOO!U9JWBJO(:) 6l mpos ap rn}eweio!::::>
06~ '96 '96 (OO!USJWBJOI:) 6l np1eo sp JBWBP!::::>
~l£ nonqweJOf:) ZB (OZBQ!:)
£017 '6B£ lBJP!lffBJO(:) U9 eu161eq!:)
6B£ ~U!B}9qfBJOf:) z911 (!lBUB!:)
v9v sseqdnoa 1oxdo1::::> z911 BU9X!JOJdJ0(4:)
v917 (OX!dOf:) 06~ U!l90AWOJ0(4:)
uv P!ZOW!dO(:) vov 1opexalfJOllf:)
££v xedo1::::> vov IOPO(BJ0(4:)
9z9 f!JJOUO(:) 170v 9U!Bl9Q(BJ0(4:)
9z9 U!dOUO(:) cov (BJOfl.f:)
£Ll (OZBP!UOf:) 00£ BU!U9l!4:)
9z9 wedazeuo1::::> L6l BU!P!fOnU!4:)
va (OZ!WO(:) ~0£ BU!XOlOU!4:)
vB17 BU!WBJd!WO(:) 00£ BU!US}OU!lf:)
U£ U9J!WO(:) L6l BU!fOU!4:)
LZ9 U!=)Bl9WO(:) £99 ~U!BOOZ!U!4:)
~£9 BUOZ9JO(:) zrc '66l 'B6Z '96l BU!U!lf:)
v99 9U!XOU9JO(:) B6Z BU!P!U!4:)
~£9 U!P9JOI:) 60£ euµoeu14::::>
££v 'Olv wezeqo1::::> ou uad1wa4:)
69 1ou14::>0!1:) ££9 ~UOZBlnq11uaJOl9:)
9£Z (OU!400!1:) £6~ 1n1001ua1ola:)
LZ9 f!JOU!(:) 9B ~U!ZB}9:)
v~£ 'OH eupiwepu11::::> l£l appOJSS:)
69~ ~U!O!WBPU!I:) £99 U!1Bl!AJ9:)
OH upoa1::::> v99 mnJa:)
60~ eumoiuad1oz,wa1::::> 6v£ U!P!QnJa:)
-zz '60~ (OZ!W9(:) 6l~ ~uµoda:)
B6 aweABI:) 6U xaJoda:)
6VS UBAJ!BI:) vz:~ UBJOd9:)
9z~ UBJOJB(:) 6B17 9SA(OJJU9:)
009 l!IBS!POJJ!:) 9v9 U!JP9JU9:)
9z rupos ap JBJl!:) £v ~lBP!XO ezo1n1a::::>
Lll ~U!ZBJ9d!d ap JBJJ!:) z:v ezo1n1a::::>
0££ ue11nsOl!:) zz9 U!JU0(9:)
v11£ ezou1qe1e-u1sol!::::> OV9 Q!X0::>9(9:)
v11£ euiqeJBl!::::> OV9 xaJqa1a::::>
~99 JS9UBl!:) ~~~ U!U9Q(9:)
009 WBJdO(Bl!:) 6l~ BU!XOJnJS:)
ll£ umeds!::::> 6l~ BW!XOJnJS:)
isz (OZBUOOS!:) 6U uoxepya:)
9B9 1opeweJ!:) 0£~ BU!P!ZBlJ9:)
lL upeXOU!:) 6l~ BU!POfnSJS:)
z: oeqoU!:) 0£~ BU!PBXOJJS:)
66l BU!UOOU!:) 6<::~ 'BU 'zz. BU!PBJJ9:)
B6Z BU!P!UOOU!:) 6U BW!XOpOdJS:)
~99 ~U!BOO::>U!:) 6U '9U BU!l!XOJS:)
Ll£ ~9 68(!:) 0£~ UBl9lOJ9:)
B9 ®U!fOU6!:) 9U BW!XBlOJ9:)
9£l '69 WJOJOJ!:) 6U euozeJadoJa:)
09l J!AOJOP!:) 6U l9WBl9J9:)
z9 XSP!:) 6U 'szt '£l~ 'zz: BU!(OZBJ9:)
lOl upap!:) szi 'zz: BU!J!dBJS:)
siz 'uz '96 eupasoio1::::> 6U ~U!Z!WBJS:)
xap'i.it
 SL9
B9£ eup1ooawaa LS ®SP!OlSAJO
OB~ '£H 'ZH eunopopawaa BO~ U!lf!O!lSAJO
9H eu1ppawaa LSZ uex,"µo
OcP Jepewaa PBS U!dsµo
SPS 9U!Wel(90 pg !!(OZ9JO
ScP ·ozp wedazeJ01aa pg eu!(09JO
6PP u,zeraa L£9 !q!XOO
ssz ·vsz eu!PJ!"eraa S£P 9U!Jel\OO
OLP 1opµadzuaq0Jp,{4aa BP£ ua6awsoo
9Z£ 1oueJ6aa LBS O!Sa61esoo
S£S 1oxauaa 6SZ ueresoo
Z6P f!UBJ90 6PS (O!UBJ\!JOO
OB~ up,{wopaa LPS uozeJOO
SSP UBlU9090 OSS JOZeJOO
6£P ndJaseoaa LPS UfWeJOO
O£Z sµeoaa LPS J\!PBJOO
~SS 1oueaa 66P uep,uuoo
~SS Jaueaa 6BP l!PJOOUOO
6PZ IPP ~LP wnnnouoo
6PZ OPP BOS UBlWOO
gzg unJt{ea 06 ~ (N-UpA(N-A(OO
92:9 OJdABO 6B ~ U!OA(N-A(OO
99P unoxea SP n!po(OO
OS£ awoxounea 06 ~ rupos ap lBUOJ(OSUel9WU!lS!IOO
OS£ ~rewosodn ®eup1qruounea 6B ~ BU!lS!IOO
6V£ eup1qruounea 6B ~ ~U!O!W!IOO
6P£ ~up1wounea B9£ eU!O!lPIOO
LBS N UOJ\Jea B9£ P!W90(00
BSP 1eJµea Z£ ~u,weroo
BSP ue1eµea 90S '96P J\!l!U6oo
0~~ l!OJBO £SS UBl!600
0~£ wµdeJea pgs euopoo
zoz wnup!WOldea ~9S ~U!l!l9POO
6PS (OZBldea 09S eu,apoo
p~£ • ~~z '£6 euosdea BP9 eu,eooo
SSP WOlOdea Z6P nxeoo
B£P uatOJluea L9P 1µezo10
LBS uol\1ea 9£P eu1dezo10
o~p auew1ea L9P u1dezo10
£S ~ (9L PPS d~} eU!lSµdoJrea ££P uezoro
zs ~ u1lsµdoJ1ea c~~ 'go~ 'sor eumoexoro
S6 ~ wnupuel\eq1ea SLZ 1ozewµlOIO
S6 ~ upuel\eqrea ££P 'ozv wedazenoro
SB ueue6ea pgp '9£P eu1deno10
~LZ U!69UJea S£S euozsxoziom
6P£ 'BP£ eUp!WOU!Pea L9 n!U!UO!l(!l9W ap eJnJOIO
~ ££ eu,zeqJeoea 99 n!UOlazueqmaw ap eJruoro
6PZ lP P £B£ 'ZB£ me ap eJruoro
99 n1u!Pµ!dmao sp eJruoro
a 99 rnuoiezusq sp eJruoro
S9 ruuoorezuaq sp eJnJO(O
£Z£ ueXOlAO 6H . LL~ '£L ~ 'ZH . ~H eu1ppeJl9lJOfO
BPZ euaAO}AO £VS eu1wJaµo10
PP£ n-Jeso}Ao 6LP 'OSP 'cPP '9£P eu,zewoJdJoto
ZLP UOJ9dAO z~£ l!uen60JdJ010
BPZ UBJ\9WAO PS9 BU!e::>OJWO(O
SVS µa(AO 6S ®U!XOJOIO
Z~S 9U!WµOA0 S6Z l!Uen60Jo10
LPZ UBJ!J\O(OAO U£ p1uen60JO(O
BH JedO(OAO OB£ WJOJOJO(O
£6£ redO(OAO ZB£ Uel90JOIO
g~~ uadept{o L9c 1opo1eu,400Jo10
1
~S9 eU!B(OAO z ~ c SO£ '£0£ eu1400JO(O
9 ~ ~ BU!(O!OB(OA0 02:£ P!XO-N-U!J9UJJO(O
ZSP eu,zewawe,{o B ~ £ eU!l9UJJOJO
o~s l!leAno ZL ~U!Pµ!dozeuaJ sp leJP!4JOIO
SPZ sadJalno 6B£ 1opexe4JOIO
zoz up1qno ~ ~ £ nuen6Jo10
6L9
OLP uelda10Ja 9£Z U!nbOO!!O
OL£ ueq10Ja 9£Z eLI!IOLI!40!XOJP!40PO!!O
OS£ euio!QnJoxoa ozs uepA4!0
BBS eu1wootd!XOO z9~ eU!:)!WO}d0J}S!XOJP!4!0
os. 'LL~ '£H ·u~ eu1ioio1xoa S9S @UOU!0POO!XOJP!4!0
o6v eu1daxoa £9S @UOU!j.JOWOJP!4!0
~~v '6B£ wedaze1axoa £9S eU!j.JOWOJP!4!0
BPS l!Jdexoa P9S @UOU!0POOOJP!4!0
BPS weJdexoa ~09 1es1unma
~~v suexoa v£Z l!Z0J!O
~6v eu1danoa ZBS l!Jl!UOtaoenua11a
~6v eu1da1nsoa £PS euo1d0Jdma1a
z£v ·v~v lOOUOWJOO 9zz ~u1we1puama1a
Z£v '9B£ wn::>!WJOO LZZ euizeweqJeomaia
B£~ wnwauadµoa Z£ ~u1we1ouela!a
B£~ wauedµoa £VS X0JP!O
oov uapµoa 6vZ au1souep1a
BVS weJdoa zsz eu1souep1a
£OS Jedoa OBS 1euoo1a
L£v eu1wedoa P9S P!POO!O
L£v edoa zu ·90~ 'sor eumoexoio1a
B~9 u161euoa ~£Z USJOJOP!O
~£v '£~v p1weuwoa v99 eu1uoio1a
9Zv ·ozv Jewoa OZ9 oeua10101a
vLS 1eso1oa LZZ @U!ZeJadtd ap teJl!O!O
~BS au14do1oa rec 810
~09 S!QOIOO ~99 ~u1eonq1a
~09 P!QOIOO 6Bv au1xozuaq1a
L09 aueJd!fOO ~9v eu1dazenozuaq1a
L6S uearoa 9Bv eu1dazuaq1a
vLS unue1oa szs 'vlv 'oz+ '6B£ wedaze1a
vLv mew6oa 009 euµ1dse1a
~BZ 1ozeuoooa £6 uirupos @uose1a
BPS 0UOle::>OO 99 uaJede1a
BSP eu1zeJAX!O z9s eu!j.Jowe1a
OB£ P!XOl!U!A!O £6£ 1e1a
oos snµeA!O 9v9 Jepe1a
BS ri1oueJ4l!O z9s @U!j.JOWf!l00e!a
6v weJmnsta 9v9 U!0J00B!O
££v ueSU0lS!O BPZ 8dHO
LBS 01sa61ets1a Zv£ euizouen6omxozaa
9zz @U!WJadS!O 6BS eupozaa
LB£ fOJOJdOS!O lBv 1au1weJd1zaa
v~S 1ed!S!O S£ @ZOJtxaa
66S pp1es1a LBS U0J!XOdOJdOJlX00
£~9 0UOJAd!O BBS 'LBS P!WeJOWOJlxaa
L9Z tdasoJd!O B9S ueµOl0WOJlX00
BZS ~piwetaoeudoJd!a zv 0U!JlX00
LB£ UBA!Jd!O vZ9 U0JOJdOl0)1X00
69S eU!j.JOU0Jd!O lvS te11ns eu1we1a1wexaa
£9v U!ZeJd!a 66v 10JAS00
669 1eso1d!O lVS uAxosaa
£99 IOP!J!d!O vav '6Lv eu1weJd1saa
69v UOJ0d!d!O ~B£ aueJnusaa
OBS euoued!d!a 6£v eU!P!dJasaa
OBS JOIOP!d!O oos teXOJ00
V£Z 1Aza4d1a 669 fOJ0Q
v99 uop0Jad1a 9Bv xaJdaa
£09 wntuad1a 90S nuaJdaa
v99 aue4to1a s~v sedaa
~99 @U!UO!O azs ap1wedaa
£99 U!400S!l0W!O LZ9 ato)ledaa
PO~ '£0~ eu1atsiomaw1a LZ9 au1)1edaa
~~9 ~uozeua1ou1we1naw1a 9Lv ueq1uaa
6v9 U!IJ0W!O 9vZ pµpuaa
£99 p1pne11a 9l teozuaq wn1uoteuaa
OZ9 U0J01)1!0 OS£ ~uio1qruounep1xolawaa
LB£ 1oua111d0Jdozna vL9 feJawaa
 099
961" IAUOln3 ~Z9 1eu!d3
L6S U!J!dOJn3 OZ9 ::>BU9J!d3
~£1" '£~1" U!POJn3 LL~ ~U!PP!XOP!d3
£6£ 1epoun3 £ZS asep1d3
LVS UOleJ)jn3 66Z 'B6Z eU!U!4::>!d3
VS 1oua6n3 90Z P!IOZaJad3
z~g u0Jq!Jn3 69Z U!t::>ezu3
961" au1}epn3 BOS auode::>e1u3
S9S 1epoon3 L£9 '££9 we::>uou3
ZO£ eu!U!4::>n3 ZBZ 1ozeuo::>11u3
SB U!Zeqn3 £B£ ' ~ B£ ueJn1JU3
1791" 9U!Wn}3 98S auy.iopu3
9~z p1xol3 LBV dapu3
zzs ep!W!XnSOl3 98S auue1a::>u3
Z1"9 q!XO::>!J0l3 £SS 1oqeJa::>u3
LB£ 9leP!WOl3 £SS 1oqu3
SBS eU!Zelda40l3 £SZ eu!qe1pµ1w3
ZS9 WJOJ0l3 vsv 1eJnaw3
L ~9 leweuaJOl3 S£Z BU!l9W3
BZ9 ::>e1opol3 Z£Z ::>!}9W3
s~v '6B£ we1oz!l3 ~ 1717 uo::>-a1aw3
9~z ep,weuO!l3 Z91" 1!6Jaw3
6B£ leWeU!l3 6~Z 8~3
~£ ~umueAl!l3 6BV UOUOJl3
~9S ~U!JJOWl!l3 17L17 1.\6uo13
vv ezo1n1a::>t!l3 9z9 upe1aw13
s£v auixoJ!l3 B9£ eU!:)!ld!l3
099 ~U!e::>OP!l3 o~v u,wu3
17~S eu,do4ezuaq!l3 vBv u1sda13
~B£ aueJ4l3 L9£ 9U!S!Pl3
~ZS eU!Ol04l3 L817 1!ABl3
zov 1oumo14::>4}3 L~Z u1qa})l3
£99 ~U!WeUe4}3 zv£ xapnJ3
B ~ S q.ieqoJ9l3 ZQS JOX9JJ3
6L£ !J9l3 L09 ue61eJaJ3
£B£ ::>!l!U!A J9}3 ZOS U!P9J3
£B£ '6L£ ::>una Jal3 VSZ ZU9J!AeJ3
£ ~ IOJ}ad ap J9l3 ZS UOJpna3
1709 ep!wezual3 SZ9 Je1op3
6B£ !OU!AJOt::>l3 ea 1ozeuo::>3
~ov euo1enbeJ3 SZ£ 11qn1os 6£-3
6B£ ~uo1enbe}3 SZ£ 6£ 3
Lv 1oue13
61"S UBA!We}3 3
6B£ 1eu1we}3
eiz 'uz 101nqwe}3 ~ v9 1e1seu.\a
L9 eu1pµ::>e13 z~~ uadeu.\a
BS17 so::>ns3 1"99 auop.\a
~£1" ·ozv '£~v 'Uv '6B£ we1oze}s3 1"99 ~U!B::>OJ::>AO
L£ ~ wnwauadeµ3 sz~ Ja::>pna
L£ ~ wauadeµ3 9Z17 wedazeJna
~ S ®AISnA9UOJJ3 0£17 11uezeJna
VV ~ 9U!:)!WOJ}!J3 6~17 xeJna
sv~ v eup1woJ1µ3 099 1saueJna
~zv we11nb3 BO~ umpeJna
L~v nuenb3 LZ9 ueJadna
£LS eupOZBld3 9g 11nsona
9Z17 'OZ17 euna
9~ P!XOd3
sz ~up1na
9B£ 101uod3 9B eue1na
OSZ J!A!d3 ice awoa-8110
9ZS l!Jl!d3 OLv 1opµad0Ja
£L ~ euu::>peJ}0l!d3 OL£ uotoueisouroirj
OS£ eup1qru1d3 S9S • L9S UBJOWOJO
~gg
69 upeJn.:1 9ZS u1sda1u1.: 1
99Z auoz16un.:1 SS~ wnup1woxep1.:1
69Z u1taoe6un.:1 SS~ uio1woxep1.:1
99Z LI!O!"ln.:1 B617 uµeAa.:I
sv uotoo1w1n.:1 £ZS ~UOJnua.:1
££Z u1pen.:1 zgz 1ozeuoonua.:1
zv£ ru-s lvS 8U!WJ9lU9.:I
~6 U!Z8l.:I 9LS '9LS 11uetua.:1
06 'SL 1oze1leJ1ns111el.:1 zzs ep1w1xnsua.:1
~ 6 ep1we}aoei1nsmel.:1 099 uop1dua.:1
06 1oze1el.:I O ~ ~ ~umo1uad-(11d0Jd1xoua.:1- ~)
L£ ~zoioru.:1 ZO~ ~oisetod ~umo1uad11taw1xoua.:1
£Z9 uaqoJ.:1 60~ '90~ eumo1uadmaw1xoua.:1
££V U!S!J.:I 0 ~ ~ ~U!l!O!U9dl!l0!XOU9.:I- ~
~Lv l!P8U9J.:1 lO ~ eumo1uadma1xoua.:1
66v xaweJ.:1 O ~ ~ ~umo1uad-(11zuaq1xoua:1- ~)
OSZ apeAJO.:I Lv17 euou1ze1}oua:1
~LS 1eJµo.:1 ~9v 'L1717 eu1zenoua:1
9SZ aseAOlJO.:I L9l tdasoua:1
OS ®~U!18WJ0.:1 17l9 UOJdOU9:1
vLv l!JO.:I 17l9 U9JOJdOU9.:I
Ol9 oeua6J0.:1 9LS ~u1ppadoua.:1
~9£ auaJ0.:1 £S 1oua.:1
6617 nuoxn1.:1 9ZS 'sis 'L~S '96£ '69£ 1el1Q.1eqoua.:1
96v eu1wex0An1.:1 1717S eu1zeJtawua.:1
0£l 1ewJaAn1.:I 9SS 'ozs 8U!Ol!U0.:I
£Lv '9£v ua1p1dsn1.:1 OBS ~uopµad!df!ua.:1
£l9 U9JOJd!QJnl.:I 6v 1oue}aw11ua.:1
0~17 '69£ wedazeJn1.::1 617 IOU!QJ201!U9.:I
9S17 iaoueoep eu1zeua4dn1.::1 6l9 euozetnq11ua:1
SS17 eu1zeua4dn1.::1 ZZ£ '99 ~ eu1ue1e11ua.:1
Z917 1oxnuadn1.::1 ~~S l!P!U9.:I
69£ tnq1ua.:1
6617 u1xon1.::1
v17S eu1weJnuua.:1
66v '6L17 eu1laxon1.::1
176v ~U!Z8JP!41!l9U9.:1
£9£ aue4lon1.::1
0~~ '90~ 'zo. 8U!l!O!l9U9:1
£9£ '~9£ uax0Jon1.::1
v617 eu1z1aua.:1
Z17£ 1peJnoJon1.:1-s
1717S eu1zeJ}aw1pua.:1
Z17£ 1toeJnoJon1.: 1
S17S u1we1weoua.:1
Z17£ xa1d0Jon1.:1
£99 ~u1eoua.:1
~ 9£ Jew0Jon1.::1
90~ eu11io1uaqua.:1
rzz epmuon1.:1 o~~ eumouaqua.:1
6617 wpon1.:1 609 euozeua:1
69£ uedazeJt1un1.:1 lLS eupozeua.:1
OZ17 '6017 'B017 wedazeJ}1un1.:1 £Sv 11zeua.:1
6017 0001un1.:1 617S 1oz1weua.:1
0£l 1exown1.:1 9 ~ 9 1leweua :I
L9l ~uozetawn1.:1 PBS '£BS euoxopeua.:1
ll17 11uazewn1.:1 osv moeua:1
~917 '9£17 eu1zeua1n1.:1 S09 eu1}aoeua.:1
9Z17 'Olv wedaze1pn1.:1 £ZS ~p1waoeua.:1
£9Z 1ozeuoon1.:1 v£9 auap1a.:1
su 'zu 'soi eumoexopn1.:1 ~£S ateweq1a.:1
czz 'UZ eu1zotion1.:1 L09 }aopqa.:1
0£Z 1ozepuaqn1.:1 B6v uµaAe.:1
Z917 1oxuen1.:1 £6l UA61se :I
6917 uos1uen1.:1 6£~ lexo1ep wauadoJe.:1
9617 !8JJAXOl.:I OS£ ~uio1qnJOWJe.:1
1717£ eu1ppnxo1.:1 B9 11seue.:1
6617 l9XOl.:I ~Sl J!AOIO!OW8.:I
g~9 eu1ua1epo1.::1
S£S u1xa1.:1 .:I
£Z9 uaxa1.:1
L ~ 17 1eJµexa1.:1
~9z 1opp1d0Ae1.:1 SSS 9UOJ!X3
csz IA6e1.:1 66£ '176£ '17B£ ued!A3
9V9 J8PO!S!.:I 6B17 1op1seA3
s~z p1zolu1.:1 6917 auapeA3
xepu;
 lB9
zzs 'P6S uejordnq] L££ eu11eua1aH
0££ eu!Z!lawzuaq1 P~P aue1AeH
SPZ ~u,qelpeq1 Z£P aueA1eH
ZZ£ zg - ·9·0·1 S~P '69£ ue1ozexo1eH
69Z xatoteH
£9£ UelOleH
69Z u160Jdo1eH
ggp '9£P 1oppado1eH
Z£P '99£ f9AOUdAH
O~P uoudAH
v ~ £ ~U!JlUeJ01eH
99v 1op1eH
LS£ a1ep,woudAH Z£P '£~17 ·z~p uop1eH
6017 WJOpoudAH ~9 euoze1eH
99£ ~UO!PAxOJPAH SZP 'OZP ·z~p '69£ wedaze1eH
6 ~ P U!Z!XOJPAH
£L£ eaJPAH H
PSv ua4d!PAH
L6P IAlOWnH
pg~ U!leWnH pg~ euuopawenE)
OSZ :::>WdH ££S eu1sauaJ!en9
P£9 U!W9}0H asz 'S6 eU!AlnJ09SµE)
69£ !UOWJOH ggz unoesµ9
£SS ua1uedoH ggz u1A1nJµE)
69 ~p1weuueJ1nsowoH P£17 u1xepueJE)
£9£ 0 eup1qruo1ewOH S9 ~ 9U!P!O!WeJE)
£99 ~U!eOOfOH 99 ~ eU!P!O!WeJE)
6vZ Ol/\IH OOP ep1wna1n19
6£S eU!lUBXOd!H 69£ ~P!W!l0}nlE)
99£ a~)!lOUd!H zs @~p,4ap1eJe1n19
SOP 1e6oud!H zg reJe}nlE)
P~Z •zg~ NIH £6 ~o,pos euoJ1nsoon19
6 ~ P U!Z!XOJP!H L£ soJaJ 1euoon19
£L£ aaJn!XOJP!H L9 ~u1p1xa4Jop ap 1euoon19
LZ 1emnq uan1ol!XOJP!H 9£ np1eo ap 1euoon19
Z9 ~ eup!WO}daJ}S!XOJP!H L£ npreo ap 1e1da4oon19
9LS eU!P!l0d!XOJP!H gpg ue6Jauaoon19
SO£ ~U!400JOIO!XOJP!H 6Z ~ Jaooqo19
v0£ eu1400JOP!XOJP!H p ~ 9 UBUBJ!IE)
£L£ ep1weqJBO!XOJP!H p~g ueJ!IE>
gz 1emnq 1os1ue1xoJP!H L£Z IOSJB!QOO!IE)
£9S eUOjJOWOJP!H g~ IOJ00!1E)
£9S BUYJOWOJP!H g~ ~uµao119
P9S euopOOOJP!H p~g UBJBO!IE)
~0£ ~U!U!400JP!H p~g BU!U0JBIE)
6L£ µnqJeOOJP!H 6Z£ UB}SOJ!E)
ZOP ua11we ap 1eJP!H SSS 8 6P9S-S88
6 ~ S BU!O}UBP!H 96£ 'Z6£ 1!UOWJ0E)
£OS eu101uep1H 99 U!P!WJ9E)
L9 suap1q!H 99 U!O!WJ0E)
9~~ uadoa9
66£ 'v6£ '69£ 'PS£ 1e11qJeqoxaH
LS 1oupJOZ0Jl!X0H-P 9 ~ ~ U!U!009E)
LS 1oupJozaJ11xaH L9 ~ 0U!O!WB}U9E)
~S9 eu1eo11xaH L9 ~ ~up1we1ua9
L9 ~ O!ldoua9
£6£ 1elaXaH
HS uuowa9
69£ 1euaxaH
L9 ~ ~U!O!WBJBE)
LZ£ eu1we1aw1omawexaH
ZS U!S!JlUBE)
~g eu1weJ1a1uamawexaH
£9 1oue1ue9
L9Z 'gs fOU9jOJOpexaH
9PZ J!AOppUBE)
LZZ uezeJl0H
9S ®ua4dowe9
s ~ ~ eu11P!XOWBl0H 0£9 l!Jl!QeE)
P ~ ~ eumoe1aH
OvZ 1exaqe9
SPZ xa1dJaH pgg U!dOJ}BQBE)
SSP 1euo4dJaH 6ZS U!lUadeqeE)
~6S 'zss eu!oJaH
£SS ~uoze1daH
£6£ IBl!qJeqeld9H
gp euµedaH
~S f0l!Wl0H OL euopnozeJn.:f
6ZZ xaw1aH OL LI!JUepeJn.:f
889
~£S WBl00BJ!l01\9l uz ~U!O!WBUB}I
zvv fOU0J0lJBl\9l 99 BU!Z!.JIB)i
av ·~~v fOXOUl?l\91 LSZ l?Jl0fB)i
ZL£ '0£Z 1os1weAa1 a~ upoje)i
99S ueµoneAal ~9z L£->i
v9S 1opetawmaoeAa1
~Z£ ueJa}lna1 )I
Lv£ ~up0Aoona1
6v~ A up1woona1 xawnr
£L£ ua6oona1 90S '96v
99£ ~U!lS!JOOOna1
99~ eu,ona1 r
~6S 0UOJP!4l01
£6v UOA!J01 9~z l!XOZf
LLS 0U!l!J01 vH au1ppeJtatoz1
o~s 01!Jl06J01 vs 1ozaJo-w-1!dOJdoz1
6Sv 1Aitda1 U9 U!J!dOZf
v~S Jnonde1 siz ·v~z ep1ze,uoz1
oss 1ozetda1 uznp1ze1uoz1
L9v xatoda1 9a 1ozeuoooz1
L9v xauoda1 SBv ep1zexoqJeooz1
S£S ueJ1aua1 ~S9 eu1eonqoz1
S~v UfWJOpua1 zos 1ax1
9v9 11sawa1 vaz 1ozeuooeJlf
09~ ~U!O!WJapa1 Z9v 1!puad11os1
6Zv wedazese1 U9 U!400Jdos1
L9v IAxOJBl 9vZ euisouudosj
SH P!lOJBl 90£ 'LO£ eu14oetuados1
£OS edopoJel Vi?£ aueJnuos1
osv moe6Jel z9 suipcs]
L9v xeuade1 9a 1ozeuooos1
S9£ V eup1wopue1 ~z9 U0Jl!JJI
9ZS au16!JlOWBl S6v ep1ze1u0Jdf
osz 0U!PnA!Wel zvs uuueuo]
9ZS 1ep1we1 9£Z 1ou14oopo1
L9 UA}IJ0PB1 9SZ azeJ!AUI
6£ ~zope1 L£~ zuexu]
LS9 ®eu1eoeJlUI
1 9917 uopjsu]
9vZ xa1d1sou1
9z9 uisopu]
L9 X0U!)i 9z9 uoerauropuj
6Z9 OBIOJ0l0)i 9z9 upopuj
6Z9 IOJOl9)i 9z9 ppopuj
£Z9 U0jOJdOl9)i LSZ J!ABU!PUI
£Z9 1euota)i 9~~ l}Ofpos eu!1fo1uaqJeo 11uepu1
6Z9 IOJP0l0)i 99 1esodJoou1
09Z 'szz 1ozeuooota)i £6£ 'S9£ u1peu1
LLS auop1waqota)i ~v£ uemun
SvS pawe41a)i 9Z£ 'zzc uonbordun
0£Z xeJata)i 9017 aueAOWI
££9 uozeta>i Z9v U!Z!WI
69£ we1ozeta>i v9v P!XOU!WBJd!WI
L9£ ~U!WBl0)i Z9v '6Lv BU!WBJd!WI
L9£ Je1eta)i v9v xad1w1
~£S eJdda)i SH eurausdnuj
£6£ IB4l!W0)i S£~ puuaduu]
£~S auppewa)i sov BU!PP!dozep1w1
Z9£ '09£ U019)i £Lv dew1
6U 'SZ~ IOZJS)i 0917 ueto6ew1
a~ leJOJS)i 90£ BP!WBJSOJI
vu U!PJOIJS)i Sv<:: ueJ!Anp1
sz. 'vu UflJS)i svz no:
6Z~ 'LU X01J0)i St:><:: eutpunxopj
££9 uoznqa)i OS£ eu101qnJep1
££v wn1ppe)i S~9 oeJepf
9ZS U!dBqJB)i av waJdtBPI
S9~ X0JlUe)i S~9 UOfBPI
S9~ aupf WBUB)i zz9 U0jOJdnq1
xapu1
 1789
££ ~u,wn100w 69£ U9Jp0SA1
LvS P!W!D9r.J 9Zv 'ozv e,xuesAl
OL£ lel90e IOJJS909r.J 99V JOd9p ®U!POJOAl
6Zv uep0seo0w SSP U!POJOAl
9Sv mo01eo0w SSP u060Al
60 ~ eumoeo0w 6BZ upAW!PAl
OL£ 0oeo0w ££S '6~v xe10J1wn1
H s 1el!Q.Jeqo10w B~S '96£ 'zsc 1eu1wn1
BO£ euou,nbou0~ £6v nwo1pn1
BO£ eu,nbou0w PSS 1µppn1
B6Z eu14oou0w ££Z euoiueom
S£S euo1exou010w 1709 p1weon1
~ZS eu!Ol!U9J9W ZZ£ W'v'd~l
££S eu,seue1aw az uamxo'j
£6£ U!WOP9W 9917 UB}!XOl
S6£ 1eu1pew 99p eu1dexo1
~zg oeue.i!P9W 99p oedexo1
6Zv 'BOv wedezepew L6£ '£6£ 9lesnlOl
B ~£ eu,weleJopew 9£9 we:::>!XOUJOl
~Ov '6B£ euo1enbopew ozv 'z ~ v '6B£ wed9ZBl9WJOl
L~9 u0wop0w av UB/\!JOl
vss 1exoue1opew Pl~ U!P!JOl
LL~ euuopopew B9S ueµo1
B~~ weu1moew av '~GV 'OZv '6B£ wed0zeJOl
B ~ v lewelnq0w av sueJ01
£6£ 1el!Q.Jeqnqew z~v l9WeJOl
HS 1eJqew Z£v 'ozr ·v~v '6B£ we1ozeJdo1
O£Z 1ozepueqaw LSZ J!/\BU!dOl
S6£ 'Z6£ 1eJeqew ~ zs oejozeuo'j
B6v vL6U - 1aw 9££ auusruuo't
svs 1opu,zew
£££ ~u11snwo1
svs Jouezew
BBZ U!6un1owo1
LvZ JeuAew rzz ueq.Jeoonuo1
LS9 eu!e:::>!xew
6Zv 'Olv led0ze1101
96v -ipmSJew
6LS 1!Ue}U9JOl
S6v ue1d.lew
BZ9 9U!P01
6B l!ueµew
L9Z u1a1eseoo1
6S9 eu1eoJew
6tt 1oueJ11.n
9SZ ueJoQ.Jer.J
zos wn:::>!UOQJBO Wn!Lll!l
06 1epeQ.Jer.J
o~s apunsrt
£6v eumloJdew
£6v umloJdew l9v 10Je1dn
£6v 09-n10Jde.w 9£S IBJ9SO!l
£617 U!POJdew 6ZS 1es0JO!l
v£S le1oew zvs IALI!l
BOS • ~VG X!Peluew 90l umpuozsurt
Z£l l!Uosuew 90l 'SOl P!IOZ9U!l
z9 ~ eupuuoidans op,zouew OH eup,wooun
9Z£ U!tsnwouew OL ~ upoourt
66P ueoeuew ~zv uoptdiurt
Sl~ 1opuew vB ~ eunop0wn
6BP uoouew av ·~~v wed9Z!l!l
GV eZOllew £~ BU!OJD!l
6SP IOJOUew £LP suoprt
9Sv mderew B99 BU!e:::>OP!l
9££ eu,sel!ew zzv wnµqn
66P ue1µoew 0£P ue1ox01
OL ®JOl!WDew 0£P •ozv 1!WOX9l
6B 'SL P!U9Jew L£ ~zo1nAa1
LB uoqµpew L9S 1oueµ0Aa1
90S Jedopew £OS edOAal
£v ~ • L6 '96 'S6 9P!IOJ::>ew L6 BU!l90!WOA0l
L~ !IODOJ:::>ew PBS l!PB}9WOA0l
OL ®JOJ!woew Z9v '9£17 eu1zewoJd0woA01
B9Z JOJ!woew BOZ wnu1oexouoA01
PBS UOJqew BOZ eu,oexouo/\91
L9S UBJOWOJ0-01\al
£OS edopoA01
ggg
OL9 1opeJOll'J 69£ ~uo1pdmaw
9~ upea}SOUOll'J 69£ 1ou!luadmaw
9~ l!J00!l6 ap }eJea}souow 9z euo}aOl!lnqoz11!l011'J
96 aweloe1ouow 9~g 1n1el1qJeqouamaw
£9 uazuaq!XOJP!40UOll'J 9179 }eP!U0J.l!l011'J
Z£ ~u1we1oue}aouow vv ezo1n1aomaw
90~ ao1iopouow Lv£ ~u!Jaldou1wemaw
Ov~ awe}oeqouow 90~ 1nweu11P!l011'J
9LZ }e}S!UOl(IJ LOZ ~U!IP!l011'J
£Lv auopu11ow tu '90~ 'zo. BU!IP!l011'J
9£17 euopuuow S9v U!dB!l01/'J
90~ u1wep1ow 69£ UOIAdA4l011'J
60v uope6ow OOv uo1AJdA4l011'J
9Sv ieoueosp U0l!POll'J 6~v 1oweqJeoo4lall'J
ssv U0l!POll'J Z179 0U!JPU04l011'J
9SS 1epo1pow Z6£ le}!qJB4}01/'J
9Sv l~0POll'J ~Ov euo1enbe4law
vLv 1epow 96£ IBl!qJeqe4law
LSS '9SS l!U!J.BPOll'J ~s BU!WBU0}01/'J
L6v ep1waqoioow ZLS 'OLS eupOZB}011'J
£Lv ueqow 69£ ~uo1enbe}al(IJ
OZ£ U!WOJl!ll'J ~Sv eu1zew0Jdetaw
SS£ '9v£ BUP!WBJl!ll'J s9v eu1weJdetaw
69£ UBlOl!l/'J OS ®1euelaw
~S£ auptWOl!W Z179 xa4dwe}al(IJ
~S£ ~ BUP!WOl!W £~9 O!POS IOZ!WBl01/'J
~S£ 8 BUP!WOl!ll'J Z9v U!WB}01/'J
~S£ 'V BUP!WOl!W zvs BU!WB}0J.WB}01/'J
OZ£ U0W0l!ll'J £9 U0je}01/'J
SS£ upeJ4l!W z9s euopelall'J
ZS£ upAWBl!ll'J ~9S euopelaw
v6v u1deze}J!ll'J 69£ IBJOIOBl01/'J
SSv 1!U0J!V\I so~ BU!1!0Bl01/'J
s~s ®U!X0dBJ!ll'J LH BU!l0!0Bl011'J
6ZZ IOZ0}U!ll'J 6H'U~ BU!IO!OB}0r4
~9~ upou1w HS 1el!qJeqel01/'J
~9~ 'LH '£L~ 'U~ 'L6 BU!IOPOU!l/'J 0917 eu,zepµosaw
Hv UMOll!ll'J 9v9 P!S011'J
zzg U!lUOl!ll'J ~zs U!OlUBS011'J
zos UBJd!OBUl!ll'J Z09 euize1esaw
L£Z s!qmw ~z9 UBAJ01(1J
~s~ 'V BU!O!WB)f!ll'J 179 lBl0!4lJ01/'J
0££ HIW 9£~ ewauadoJal(IJ
Z£v ·ozv '99£ we1ozep!ll'J 00£ uau1400Jal(IJ
LZ9 0U!)fedOJO!ll'J LZv l!IJ011'J
9LZ 1ozeuoo1w 9179 wnl!P!J01/'J
L9Z Jnj.OO!ll'J L9Z U0J.J01/'J
9LZ U!J.-~!ll'J vLv esaJall'J
£6v BU!J0SUB!ll'J 99 1ns1pJal(IJ
vLS u161e1w B££ euµndo}deoJal(IJ-9
vo£ BlJllPB!ll'J 9~9 ua1eJal(IJ
6~~ '90~ eumoo1zaw ggg pndaw
Z6£ 1el1qJeqazaw ggg 1ou1zeldaw
~99 ~u1~Aiaw 6Lv BU!1!}0Jd01(1J
zzg ep1w1xnSl011'J Hv WB}OJdaw
£6Z 1ozep1uo4aw Hv }eweqoJdaw
oss 10ZBJ}01/'J ~99 eu1~1!Jdaw
oss IOABJl011'J 099 ®U!S0}SBA!d01(1J
£9£ 'OB£ ueJnlJ!XOl011'J 099 ~U!BOBA!d01(1J
Lv£ lBX0Jl0l01/'J 96£ 'Z6£ IBl!qJeqo4daw
6£v BU!P!dJ0SOl01/'J vLS ~u1pµadaw
99S uodolall'J 60£ eupoedal(IJ
69v BU!ZeW!dOl01/'J U9 ~upqn1aw
vB£ O!POS le}!X040l01/'J L£9 weo1xo1aw
££9 1oweqJ~OlBll'J vvs lB!J.101/'J
ggz euozesnaw ZZ£ UBIBJ.101/'J
9L ~U!UO!l01/'J 6Sv l!J01011'J
vB ~u,ze1peJ1nsmaw z~9 euo11nsu1we1aw
xeou;
 9,9:9
LlP UelS!WJON SS17 npewaN
~ lP ' ~ ~ P UOS!WJON LSl J!AeU!J.19N
vgp ~U!WeJd!W!JON OL weJ6eN
P~S X01J.JON 6SS wedOJ9N
~6S UYJON OOS auopezeJeN
LSS 'L£P euµj0U!d0JON £Sv ueJ}1apaN
PlP 'OlP 'UP wedazepJON S9 ~ ~LIP!WeJQ0N
OlP zepJON S9~ upqeN
LSS eu!leuaJpeJON £9~ ~u,weaN
LSS '9£P ~U!leUaJpeJON Sl~ leZeN
lSS l!dOJ}OON L9£ 9U!Q10AeN
~L£ xapeAION £9v eueAeN
OOP Jepn10N 0££ ue1nleN
S9S xapON SSl 'LSl eup!WeleN
£OP oapON LSl u.i\oeleN
l~P P!Wl~ON US ue4dJeN
~ P ~ 0LIP!PJ~ON l99 eu,adoJeN
6lP wnµqoN L6v 'v6v l!PJeN
9~G LI!lOZ!N Olv dezooJeN
6S eU!IOXOJl!N £S£ ue}OOJBN
£9 1esJaWOJl!N S179 '9l9 uexoJdeN
69 euozeJnJOJl!N Sl9 u.i\soJdeN
S9l 1a}eJnJOJl!N Sl9 uaJdeN
OL eu!OlUeJnJOJl!N llv UO}OdeN
69 ueJnJOJl!N ~6S euoxeJllBN
L9l ~p,4ap1eJnjOJl!N-S 069 euoxojejq
69 1eJnJOJl!N ~6S eUYJOIBN
60P 'SOP '6S£ wedazeJl!N ~6S X9JOIBN
£6l 9P!We!4l!N Vl9 UOJIBN
SOS auodeo9l!N l6S U!JOQIBN
£6l wn1ozel!N vzz U!J!lJBN
9Sl ~LI!le}S!N £H 'soi eLI!IPJBN
S9l LI!lelS!N Ovl }e}soweJeN
LLS l!lLI0S!N SOS 00 ~ -WOOBN
~£l 1ozep!J!N £ rz S'v'd-maoe-N
L9l Je}seed!N 9179 uoisumqarq
o~v '6S£ wedaze}aW!N
9V9 p!fnS9W!N N
9179 l!S9W!N
0£l WJ9Al!N 6~S 9U!IOSAVll
60v wnmN LSl 9U!ZOJdAV11
L17S P!We}9>t!N L£S '~£v '~lv UelSe!OAVll
OL 1e1eJnJ!N 0££ UBJ91AVll
S~9 l!J"IJ!N 6~S U!Sd9IAVll
l£l P!WeSOP!N 9Ll Je6unj.i\1AJ
£6 ~ ~U!l90!N 9£S w1eoop.AV11
LvS ep,we}aO!N 9Sl LI!lelSOOAV\I
6S ®IO!Q!N LLl JOdSOOAVll
OL£ LI!}Se6e!N zs ~ LI!PeJJPAVll
-sz 9U!deJ!A9N 6~l 1olnqwe.i\1AJ
PSl eu!deJ!A0N S~£ ua6JelSnVll
9lS dOlOJnaN L£S l!JeSnVll
6v17 1!6a1doJnaN ~£P l!uesnVll
6lS LI!lUOJnaN 6 ~ v xed!llnVll
lSv IPOJn9N Lll }eJlP e6nJ!llnVll
9~S ®OJdneN SSl J!AeuezoVll
SSv mde1neN SOC: wnupeXOIJ!XOVll
SSv moe1neN 0£ ~ ewepe1exoV11
vS9 au,eoeseN L9v l!PeXOVll
ZS 1ozexoaN 90S ue6JaAOVll
~G9 UO}S00N L£9 S!feAOVll
~G9 U9}S09N £ZS ep!W!XnSJOVll
zs ~ 9LIP!W09N GVG BLI!P!XOJOVll
LS~ eup!W09N S~9 }eWn(J!UJOVll
17L17 ewe6oeN £lS de10µ0V11
l9 ~ , O!lO!Q09N V LS '£9S '6SS 'SSS euYJOVll
0£l PP!W9N SLS eu!pµeµOVll
£6£ 1e}nqweN SSS P!WeJOVll
Lfl9
~pg q1xooaJed 66v uezouexo
LZZ leJl!O au1zeJed zu 'iu '90~ ·so~ eumoexo
£ ~Z umipos 1eseJed 0£ ~ ' ~ z ~ '96 awa1aoexo
£~Z wnio1e~ eseJed 909 1aseJlQ
909 1owedoJdeJed ~ s ~ E'.) ~upµ6oaJSQ
e~Z eN-sedeJed ~S ~ 'v' eupµ6oa}SQ
L09 1oweJed £9Z JfA!WB}j9SQ
£~Z asou1weJed £Z9 l!BAnJQ
vZ9 euo1pe4}aweJed £Z9 s1pruo
90v '69£ ep14ap1eJed £6£ 1eiio
~ 9 ep14ap1eWJOJeJed v~s auµpeua4d.Jo
~9 ®WJOJeJed v6Z 1ozepfUJQ
9£9 UOJBJBd L6 ~ wnupueAelµQ
9£9 xaueJed 99 1nsµo
£ ~ ~P!40!I euyeJed LZS 1µ1JJQ
v~ euyeJed 6Z~ xe1aJQ
vZ9 ~uo1peJed ZQZ JeJl!U jOZeUOOJQ
99 jOU9JOJOpeJed £9v uoweu1qJQ
69Z 1oua11xelaWJopeJed ~sz JfAeJQ
L09 IOWB}90eJed ~Lv deJo
LZZ lBJlfO u1zeded v09 p1weJo
£99 we60lUed ~ S9 ~U!e::>BJQ
999 eu1e::>OlUed 099 ®U!e::lO}dQ
~£V SOUBd £6£ XOUe}dQ
9H UfOAWUed 99v 1oweJd!dO
9£ ~ ewauad1ued 9S9 O!l94l4dQ
£9v IApaued 9S9 eu1el4do
999 u161eued 9LS 9U!P!J9dQ
L09 1opeued 99£ 'OZ£ U!AOOUQ
z~z IASfWed cu uad1uwo
£ ~Z rupos ap 1nle11011esou1wv-d £09 eu1ze1es10
£~Z mseiod ap 1nle1io11esou1wv-d 9SS UOJ!WIQ
£ ~Z npieo ap 1nle1p11esou1wv-d gp ~ aup1wopuea10
99V JOj9WBd £Z9 Jnunoo
099 uopawed £Z9 ua1noo
LO£ '90£ eu14oewed 6~ 6 IOU!XO}OQ
z ~ £ euµpn1ed LS£ euoup1woJ4::>Q
L99 Wn!JtBd 9LZ teJaoo
US aue}16ed
zzg uapnped 0
z ~ v auouioed
9~ "'v'"/\'d
H µn-·ff3'd ZZ9 U9JOJnN
~ 99 ~U!e::>JadnN
£9S ue4d.JownN
d ~£v '£~v ·z~v uo1epnN
Z69 u1eqnN
VLV U!lJ9dAXQ Bv£ £SO£-~SN
£v 190AXQ ZSV UBU!ZON
LZZ ueJntxo 6Bv eumld!XON
LH '9L~ ~U!IOPBJl9l!XQ £ ~S suuuejodoos P!XO-N
6L ~ '9H 'LH '£H 'z: ~ '~H eu11opeJ}9l!XO 9ZV wedeXOAON
9£v eu1µad1xo 6Sv ~u1zepµoAON
£99 eUOJJOW!XQ g ~ 9 auodOAON
£6S ue4dJOf!XO 'l£v '£~v WJOpOAON
Z£9 euoze}nqua11xo 9~9 ue1opoAON
~ £9 euozeJnqua11xo £S9 ~U!e::>OAON
9 ~ ~ua11la ap P!XO SOZ 'S6 eupo1qoAON
9LZ 1ozeuoo1xo SS9 au1saAON
S9S euopooixo 9Bv l!J9AON
£v ~zo1n1ao1xo 009 euµ1dseAON
££9 1weo1xo L9v 'v9v s1µeAoN
69£ rupos ap lBJ!}nq1xo £ ~ 9 u161eAON
9S9 'SS9 eu1eo0Jdnq1xo 9SZ JfAJON
LZS eu1dazeqJeoxo £6v teAJoN
90Z au1p!fozexo BBV 'zgp '6Lv eu1mdµµoN
9Zv • ~zv 'ozv '69£ wedazexo vBv ~u1weJdJON
9Z9 U!ZOJdexo SLS BU!P!l9dJON
gzz Jeowed 1aJuexo ~6S BU!JJOWJON
xeou;
 s rs ®1oxad!WBJd 17017 jeJOILP!Jl8d
66V 19JBWDBJd ZZS U!}nU!}9d
Z9 U!PO!-UOP!AOd zzs P!W!U!}9d
99z lepo1 uop111od 17 LS ~U!P!l9d
gzz ueAod 6S£ jeJOf0!}8d
66V telJOd HZ e4a}ad
9~9 IA}SUOd ZVS U!l!AJ9d
9~9 19}SU0d i'S17 ueJJOlJBd
9~9 ue}SUOd £9 xopesJad
VVS U!W!PUOd SSv eu1zeua4dJad
su xowA.1od £9 l!Ozuaq ap P!XOJad
£iL U!llPAIOd £6£ uopouJad
OL ®JOJ!WIOd SS17 l!l!WJBd
6 ~ 0 ~ IO!XO!!Od Q~S XeWJ0d
L6 '96 'S6 9U!X!W!10d so~ uadewJad
6S L 3 BU!X!W!IOd 6S17 '9£v eu1ze}awpad
LS~ 8 eu1x1w!IOd SSv '9£17 eu,zeppad
LS~ BU!X!W!IOd OLS BP!I06Jad
L ~ 11oonouamanod ~ £9 uosnpJad
9S ueJ1nspn1d ~99 ~U!BOJ9d
osv u1zewo6a1d ~~S l!6BJ0d
VVS U!D91d £S£ lBJ1ns up!wo1dad
ZS17 IP!D91d 66£ '176£ 'SS£ IB}O}U9d
ZL£ IOU!lBld 96£ uirupos IB}!qJeqo}Uad
SO£ 'LO£ ppowse1d 69£ 'LS£ IBl!qJeqolUBd
90£ ~u14oowse1d as u111Juad
v0£ 11uanbe1d 09£ UBJlj}U9d
U£ u1wpe1d £6£ IB}!qJBqOlj}U0d
ZOt 1A.ppe1d OSS IOZBJ}9}U0d
17 L ~ eumo1dweA!d QSS 10ZB}U0d
szz wn1u1AJ!d US 'L LS eupoze}uad
17£9 weO!XOJ!d 170V IO}!Jl!J0B}U9d
OSS epiweJ}!J!d 90£ 'LO£ BU!40B}U9d
£SS IOU!l!J!d tL~ wnua1duad
17~£ 'OL£ 'S6Z eu1we}aW!J!d 170 ~ BP!40PIBOl!U8d
OSS UBJOP!J!d 170 ~ BP!48PIBOIP!U8d
~~s 11paq!J!d 66 'S6 '96 'S6 9U!l!O!U9d
017 ~ weuowzeJ!d 60 ~ '90 L '66 /\ BU!IP!U8d
SL z ep!weu1zeJ!d oz. N BU!IP!U8d
LS£ eupiqrueJ!d 90 L BU!BOOJd-8 BU!IP!U8d
6ZZ 1a}UeJ!d 90 L '66 8 eU!IP!U8d
~ L 9 uop1weJ!d PO~ BU!IP!U8d
ZSS waweJ!d 170 ~ '£0 ~ BU!WBIP!U8d
ZSS WB}90BJ!d GL17 '9£17 1oppnuuad
ZSS 1eJqaoeJ!d 9£ L 'S6 awauad
9£t eu1zep}Od!d ~sz J111oppuad
~ 917 eu1ze1}od1d £ ~ ~ U!}!JqU8d
~917 l!lJOd!d 60~ 89/\ U8d
£L£ uewoJqOd!d S17S u!1owad
ZS9 '~S9 eu1eo0Jad1d ~ZS auoue6ad
gzz eu1zeJad!d 9S IOU8JOJ018-d
su '90~ eU!J!OeJBd!d ~Z17 JOXBd
09v euize}aoeJad!d SZ17 'OZ17 ·z~t wed~Bd
ZS9 BU!(009d!d LSS 01sa6eXBd
69v uoJadwed!d UL l!OOl.fled
LGZ ~U!Ue}OO!d £LZ 8}B)jSBd
9Z17 'OZ'V wedazeu!d c~ Z Wn!JB)jSBd
ZL17 ·~Lt '9£17 P!zowid s ~z ep1ze1u1sed
9LS BU!POU!W!d £ ~z BN-wased
LSZ ~u1opeW!d zrz •z9~ S'v'd
L6 wnu1zel4d 00S BUfl8XOJBd
OZS uepA.ua4d 179 ~ 8UP!WOWOJBd
SLS '96£ 'Z6£ ~MqJeqoua4d S9 ~ BU!WBWOJBd
£S17 ue6Jaua4d 9617 a}ewed
17 L ~ u1111oezeua4d LOS UBSU!)!JBd
£ZS ep1waoeua4d 96V BU!IADJBd
99 JOJ8W9Ljd LS9 eu1eo1xo}aJed
S6£ '£6£ WJOpOUBL!d ~017 }S9JBd
V81ln30'v'V\l~'v':f 31V\llHO
699
9SZ J111.euom:1 B££ 10l0U!Jnd
6£~ 11xooe wauadmH OPS eupnd
gpg U!lel!H £ZS wnp!wa4dnd
voz U!:J!WOlS!H o9v pOWASd
0£Z IOOJ0d!H svs ell0PO!Sd
v~Z UOJ!W!H 69v 1oppadoo!Sd
£ZZ auepew1H osv U!ZOJd
£ZZ U!dWeJ!H 66v oezoJd
uz eup1dweJ!H 6Bv '6Lv eU!l!ld!JlOJd
£ZZ U!O!dWeJ!H £B£ 'BL£ iozs ap P!XOlOJd
ZZZ 'S6 0U!O!WeJ!H vo9 U!JAdOlOJd
zzz AS eUP!WeJ!H HZ ep!WeUO!lOJd
zzz 8 eup1we1!H ~6v uape!lllOJd
£ZZ u1peJ!H £Sv U!zelOJd
LvZ eup,11.eq!H vLv u1d1ns0Jd
H9 uowna4H ~n um4delSOJd
9S 1oupJOZ0H 6~S 0U!IOS0Jd
L9Z ~U!OJOZ0H 9S9 eu!eo!xodoJd
B£v BU!dJaZaH LB£ IOJOdOJd
OZ9 BU!POM0H 9Bv eu!daz!dOJd
£B~ upall.aH ~BS weJ!dOJd
OZ9 >1a11.ewnaH z~g euozeua11d0Jd
sez ·~vz J!AOJl0H ou 'soi eumo!dOJd
av IPOlS0H 9S9 eu!eOeJedoJd
vo£ U!400S0H 9B£ P!P!UedOJd
6Zv l!WS0H 609 1owelaoedOJd
ssz 'vsz JOld!JOS0H £L n~OJ l!ZOlUOJd
ovv eu1weupsaH £L q1e l!ZOlUOJd
s~s ®d1nbaH us ueJOUOJd
9Sv as1odaH Uv ueioouOJd
£SP umadaH £Sv ·zvv eu1zelaWOJd
LLv p!Jd!XOW8H 6vv eu1zew0Jd
v6v UOJ0W0H £6 U!l80eWOJd
6vS U!IJ8W8H ssv U!X!10Jd
Sv9 X0J!l0H £vS UelLI!IOJd
zgz ezua1aH LSv ~U!Zel8)f0Jd
S£S auozexe1aH U£ 'uc 1!Uenf50Jd
~£v wexe1aH £Z9 P!U8J0Jd
Sv9 ua1e1aH 609 uef51e1ea-0Jd
v£s 'Hv e1aH £~S 0U!P!PA00Jd
ozg U0J0H HS P!IOAOOJd
£Lv undapaH vSv '9£v 'OZ£ ~u1zeJadJopOJd
LvZ 1olaqa~ 0££ 'OZ£ BU!ZeqJeOOJd
svs ue11.1peaH BO~ ~U!l!O!Uadnzuaq-u!eOoJd
6L9 U0J!dBH -ss '£99 eu1eo0Jd
LZ9 11pn1ueH LO~ ppauaqoJd
U9 euozeuaJ!WeH £6£ 1el1qJeqOJd
B9S 1oueµowaoeH v~9 1ope11.!Jd
~s~ 8 II eup1weuns!Jd
~s~ "if 11 eup1weU!lS!Jd
~s~ eup1weuns!Jd
SSS IOU!lOS!Jd
ZS~ eU!lS!Jdnu1no £n uadpU!Jd
£99 ~u1eoos1u1no 6~S BUOP!W!Jd
09v ap1no 90£ '90£ 'S6Z eu14oeW!Jd
S9v u1de1lano ~99 ~U!eOOf!Jd
~~v '69£ wedazeno £~9 IOU!P!Jd
£99 auoleno 99£ uaJnsaJd
~Ov apn1eeno zvs 0lBl$-8Jd
06v uoxeln!o Z9v 0U!WBS8Jd
vvs U!Pn1aJd
OZ£ UOS!UP0Jd
9Zv ·ozv wedazeJd
Sv U!lAXOJAd 609 19P!AeJd
ZL ®Wn!P!JAd £99 U!XOWBJd
\HZ ~P!WBXOqJBOU!ZBJAd £99 ~u1eooweJd
9~~ uadOAd £SS WBl80eJ!WeJd
rsz 01\.d 9~s wn1oxad1weJd
X~PU/
 069
9ZS au1daZBlS LZP IBA!lBP9S
6PZ auipnABlS £LS u1depas
ZSZ eu1pnAe1s ~ zs 1eu,01uepas
rs ~ V'4 ~UP!WOIA4de1s B6£ '£6£ 1euooas
~s ~ ~UP!WOIA4de1s B6£ '£6£ '6B£ 1e1!qJeqooas
~ ~ ~ ump4de1s P6Z 1ozep,uoas
SBP IADUBlS B9S xa1nqas
9BZ UP!WBlS SBZ LZPZV-H8S
OLS 1ope1s 099 ®1sauopueos
Z6v uo1qe1s LBP ua10Jes
v£v U!WOl!dS ZZ£ ~U!Z!IOOJBS
OL v UBl!dOJ!dS 9SZ 88S J!Aeu,nbes
OL'V 1opµadOJ!dS 9SZ J!Aeu,nbes
V L£ BU!WOJqOJ!dS L9l uesoJdes
6V~ 9U!O!WBJ!dS SBP lU9f!des
OLP auoJad!dS SBZ 1ozeuo0Jades
oss 1e106Jads szz eu,uo1ues
69 ~ BUP!WOU!P9dS L6S uµde1ues
69~ wepads svs xaJoues
SL£ ~up,wosJeds OZ9 oeuuues
L~ µnueds zv ~ euaµ1a1ues
~OP Jodos £6£ 1e1dopues
l£v ·p~p U!UOS SZ9 xordsueg
Z£v 'c ~ v Je6uos 66S le1es1es
£6£ 1.\Jauos £09 ueJd!les
6SP xedeuos 0~9 ~U!J!d!IBS
BB£ l!UBSWOS Z09 ~U!P!J!de11nsoze1io!les
S~P U!19WOS ~ £ maw ap lBIP!IBS
v£S 'L~P ewos 96S 1!U9J ap lBl!O!IBS
B09 IOPOAIOS .0~9 ~uozeuaJ ap lBl!O!IBS
£B ~ U!l!OO/\IOS P09 BP!WBl!O!IBS
66S uµ!d1os Z09 • ~6 ~U!P!J!de11nsoze1es
9LP UB!IOS Z09 • ~6 ~uµ1doze1es
6917 apue1epos
6£V BU!d06U!SOJ!S s
SSP auo1enb!S
9Sv au11enbis Z6£ IBUOlnCI
l9V IOJB!d!S 6lv 1a1opnci
~BS UODIBlU!S BS£ z9 euou16!qnci
6£P 1!dJaso6u1s 6P£ ~UP!WOp!qnci
06P ueubau!s B6Z ueqnci
06Z U!6UnJ9U!S 17£9 WBO!XOCI
SPS P!WOJPU!S 9 ~ s wnuno5noci
LZ9 oepu1s BSP 1eosoci
~Z£ 1so1eu1s 9~S wnum6esoci
6B uapeAl!S 9 rs ®um6esoci
SPS u.\pew61s 6ZP ueJodoci
LVl IBJ!A!J!S Z99 eu,eoe/\1doci
ZB£ aueJnlJoAas S~S WnlOJ!U!dOCI
~OS BU!JBJµas SPS IAUOCI
PL P IOPU!lJ9S 6L ~ up.\wopuoci
00S lBXOJJ9S 6VV ~U!ZB!lWOCI
9PS f!UOledJas L6S U!J!dWOCI
LSS • L£v eu,uo10Jas ~ ~ s U!)tJedwoci
S9P 1anb0Jas £SP ue6Jawoci
6iz upAWOJ9S 6PS Jooawoci
9ZP • ~zv e1saJas £B ~ BU!IO!OBJl9l!IOCI
09P muaJaS OZP 1oud.\4oci
vv L 1oa1opJas 60v 1oud!40CI
~~£ eJ1das 9 ~S ®U!J06!JOCI
6S9 ®eu!eoJosuas B£9 'L£9 q1xooaJOCI
ZLv dewas ££S u1ssn11qoC1
zv£ eu,zouen6oua1as ££S u1xeqoC1
9617 so6a1as 9LZ 966B-£ ~ OCI
90S '96P eum6a1as ZSS LSOS-£ ~ OCI
9617 wpa1as ££P U9Z!CI
vlP uaxnpas SZS l!JlOA!CI
BB£ 91\!)Bpas L9 IOUBA!CI
~69
g9s :l!Sa6wa1 6£ ~ uisusdorng
av • ~zv elsawa1 ag :lepu!1ns
av ·~zv 'OZv ·~~v 'BOv '69£ wedazewa1 £6 ~1pos euoxo11ns
~gz eu1zeJ:lewa1 gg wnU!XOl9WJOJlns
gzz Jedo1a1 v~£ auo11ns
L v ~ eup1woJ111a1 gg xa1dna ~p1weuo11ns
Lv~ wnui::i1woJ4l!l91 £9 ~u1we101p 1ozexoz!Jlns
OOZ wnupueA.e1a1 zs 'BL '9L 1ozexoz!J1ns
vOZ wnu1ue1do:l1a1 06 ep1we101e11ns
vOZ BU!UB!dO:l!81 oa aaJno11e11ns
gzs 101aJ6a1 zg 1oze11e11ns
gzs 1eJ6a1 ~6 eu1ze1ese11ns
u~ uade6a1 zag eu1ze1ese11ns
vv£ Jn1eoa1 va ~u1p1wp1de11ns
6~Z nup1waqa1 zag 'SB BU!P!J!dBJtns
sss 'sss eu1eqa1 oa l!Jl!Uop1wel!ue11ns
osz 81£ £L epiwel!ue11ns
~£ ~ eureioaqozej 69 UOl!WBJlns
gzs JaA.el £L ap1we11ns
goz :l!UBA.Bl gL ~piwe11ns
z~s u11owse1 LB eu1zepp1d1xolawe11ns
LOS reuisej gg BU!ZBJ!d!XOl9WBJlns
~ £v 'c ~ v uepasej gg ~U!ZB!P!XOl9WBJlns
vZ mpos !S ruseiod ap ruqnp 1eJµe1 £9 'BL '9L 1ozeXOl9WBJlns
VG n1q!lS !S mseiod ap 1eJµe1 zg 1oz1lawe11ns
VG rnseiod ap ppa 1eJµe1 gg eunawe11ns
vOZ ppo5Jel gg Ja1awe11ns
zgp uepeJel 99 'BL BU!ZBl9WBJtns
Svg uimuej, pg 'SL eu1zeJawe11ns
G£g 1papue1 ere '9L eua1e11ns
L6S wpdwe1 zg Je1e11ns
~L£ U8J!XOWB1 v~£ 'ss ue1e11ns
0£G 1os,we1 OB eu1p1uen6e11ns
SVS UBl!WB! zg 1ozeJnJe11ns
£gG nu1we1 gg 1ozeua1e11ns
~L9 upn1e1 v~£ 'ere 'ss '9L eu1xope11ns
~£S ·e~v exo1e1 SB ~U!P!W!PBJ1ns
g~g 1ewnmu1e1 LB eu1xolaw1pe11ns
VS£ BU!:)!WOS!IBl 9g ~u1zeJaw1pe11ns
L6£ '£6£ 1e1nq1e1 69 'SL lU!DJe - ~u1ze1pe11ns
v ~ ~ LI!IP!dwe1e1 v~£ 'H£ 've 'BL 'SL ~u1ze1pe11ns
G£v ·v~v me1 SL ~:l!pos ~p1we1a:leJ1ns
vzg JOPBl ~s ep1we1a:leJ1ns
~v£ p101qe1 OB ep1weqJe:leJ1ns
6Z£ Yd·3·1 ~£~ ~wepeq1ns
LG£ '1Af3'1 6LS l!UBlU9Jns
6LS BlU9Jns
l ~6 IOZB!lBJlnSl!U!O:lnS
BLS azew11qns
£9 ~ U!Jl9lUAS S£S lJO.:l UOJ!JlS
OZ~ 8 unewauu,\s OSS BU!U:l!JlS
o~~ u111puAs v£v 1eo1ssaJlS
£9g 8U!B:lUAS S£v wesaJlS
~ vz 18Jl8WAS SS£ eupOZOld9JlS
ZZ9 u11nu1xns SOZ U!:)!A!UOld9JlS
zzg dal!xns 9S£ BU!JD!UOld9JlS
'179Z BA!lSns 9S ~ 9U!:l!WOld9JlS
69'17 Jopatuns ~~Z ~up1wo1daJlS
99'17 muowJns ~SH au1weJ601daJlS
gg£ oipos 1ewns ~s~ 'V eu1weJ601daJlS
'176£ 1ewns £Z9 U9Jd9JlS
LOv '69£ uopung SvZ l!XOlS
gzg we5Jns 0S9 ~U!BA.OlS
zsg ~u1e:leµns svs 1ow11s
~9£ aUeJdns SOv xowms
9Lv ppdo11ns ££Z ua1oq11s
v L v 10J!d1ns vsv au1ze1a1s
VLV '9£'17 P!J!d1ns zz n1zau6ew ap lBJB8lS
 Z69
LZ£ eu1we1awuamaµ1 9ZS l!UOW!l
££ ~u1we1oue+aµ1 9zz ·vs 1ow!l
PZS ~uo1pµ1 9L ~U!W!l
PS @IOZ9JOµl L~~ U!fU8W!l
~Z£ euuauuoppj SBP 1axew!l
SOP '6B£ SOJOpµ1 LZ9 Jnl!l
£6Z ppoqouj, OZ 1odexo1!l
£6Z 1eAe10140µ1 ZL£ UOJOl!l
z ~ p au1daze1pozuaqo1ozeµ1 6BS eU!P!l!l
Z£P ·~£P 'OZP '£~P ·z~p '6B£ uiejozeuj, S£9 moo1!l
BZ£ 'LZ£ uonbrzauj, 96P aupdJOl!l
9LP xapµdeµ1 zg ~ wnu!IOA006!l
69Z eu1+aoeµ1 ZB ~ euuopa6!l
~6S uexaij, 9SP eu1zeJadma!l
HZ X!fU!l\9Jl ££P JOU0!1
LZ£ eu1we+aJ1 St~ wnweua!l
PZS 1edaJ1 Z£ ~ eup1weua!l
BB~ eu1uoaJ1 S£~ WBU0!1
BZ£ UOW!U8Jl L~~ wnu!f!OJeO!l
££S ppaJl L ~ ~ ~O!POS!P eumoJeO!l
9 ~z Jo+eoaJl 90 ~ eumoJeo!l
66P uopozaij LH Je::>!l
OZP wnmxeJl P~Z eUO!Q!l
L9Z idaseumarj v£S +eweq!l
BZP wn11xueJ1 9L P 1eppde!l
BZP '~ZP susxuaij, 9LP pµde!l
Z£P ·p~p u1zewp1ueJ1 Z6P eu1+daue!l
96P eu1woJd11oueJ1 99£ otpos 1e,Awe!l
P09 IA61eoueJ1 116£ 1e+1we11
vBS 1eweJ1 £6 ~ 1001ua1we!l
PBS 1opeweJ1 0£S wnu1qe6e!l
SPS uoperj 6ZZ 1ozepuaqe!l
9SP ueoaJOl £6£ IBl!QJeqe!l
6Z9 1opeJ01 OSP eu1zeJ041
O£S wmeweJ1do1 66P ueiquroqj
O£S xeuradoj BSP +ezedoJd0!41
£LS eupozeuoj ~ P£ u1uen60141
£6P U!AIOl ~S£ ~up1qruda41
9£S uosµad101 BL9 1euowe1e41
L6P uo+exo101 £6~ IBU0A91
~a +eueu101 BH X0Jl01
~Z9 unaw101 I
L£S ~£P • ~ZP 'OZP wedaZBJl01
~Z9 u1pa101 ~9£ '6S£ 101n6ueJ+a1
LOS uodeo101 09£ '6S£ eu101wo6ueJ+a1
OZP uadosgoj 0£Z 1oz1weJ+a1
P£P wedosuo1 SH UAOBJla.L
99~ X8JQ01 L6~sa auno1oeJ+a1
ss ~'L9 ~ eup1weJqo1 SH 'LH '£H 'U~ '~H BU!IO!OBJl01
SB~ ~UJO!J}OJ!l LS9 '9S9 eu1eoeJ+a1
9B~ 'SS~ eU!IOJOOJ!l OL£ euo+oe1o+sa1
~ 9p eua}UeXO!l OL£ oe1sa1
£9P uax1+011 6L ~ U(OAWBJJal
6Z£ • LZ£ eda+O!l p L£ 0UOJ!XOJ01
ZB l!JJnSO!l VBZ 10ZBUOOJ01
6SP '9£P BU!ZBP!JO!l Z9P UB!OJ01
SSP '9£P eu1zeJadoJdO!l ZLZ U!JBU!QJ91
~9P eu1zeJado!l £SP U0jBJ01
SB£ O!POS 1e+uadO!l LBP upadaJ.
66£ 'P6£ '6B£ 1e+uado11 £PS 11uedaJ.
LPP iouojj LZ£ 'Vd31
vg 1esJawo11 OPS eu11uoa1
~ P£ eu1uen6011 OPS eu1w0Jqoa1
OQZ 1ozeuooo!l £179 a+enua1
B~Z p1µeOO!l P£P sads1sua1
£6£ 'SB£ 1e+1QJeqe+nqa!l S£9 '££9 weo1xoua1
£6Z 1ozep1u!l S£9 l!l>IOU01
1ePU!l
LSP PL£ ap1sod1uaJ.
~LZ
U!lOBU!l ~~P 1epowaJ.
£69
9~l 'V BJ!A 8172: a}Ao1eA
Lvl reJd!A Z£Z rezeqreA
9€9 XXO!A evz J!Aoppe1eA
otz ·HZ eu!b!WO!J\ 99v ueJ6eA
Lll l!law ap lato!A
L9Z 'LZt eue!Jua6 sp tefO!J\ A
SQ ®LLUOJO!A
9€2: iJJJOJO!A
ozz U!OO!A 09£ LZ~£Z~-8Sn
99£ eU!P!SOJU!A
~g eurdoJlOJn
L9£ eu!Q(9JOU!A ££v 11ueQJn
£l£ LI!lsnwem
99£ eurzoJnatU!A
£Z£ p.re}snw-noem
08£ J0l91!U!A
£l£ }SOll!OeJn
£6£ 1el!QJeQl!U!A
L6S uµesdn
99£ eU!(OPU!A
lZ9 U9Jdn
L9£ eU!S9PU!A
£~~ ued1un
99£ 'OZ£ eunsµOU!A
l9 rnseJlln
99£ ~U!}Se1qoona1eou!A
v09 upi<deJlln
£L£ '99£ eU!lS,eJQU!A
ez9 1opeJlln
£6£ le}!QJeQU!A
~ZZ 'V eu1ioeu1A
~OS eu1zexOl!A
n
£vs UOOS91f!A
6ZS U!.Qeqe6!A 9Sv ua1nJAl
6PZ X9P!A L09 1oua1i<1
9vl eu,qeJeP!A OL ®l!tuepi<1
9~9 uep!A v£S 's ~ v ueJleQAl
6ZP ue}O!A e~v 1eweqi<1
L PZ J!AO(O!A Q~ pnUaEIMl
09 ~ U!O!WeJQ!A L~Z xeJeqn1
~Ol A!leQ!A HZ uuuaiaqnj,
99£ l!JPe!A 6Z€ 'v'dSl
SlP 'OZv ueJlSJ9A Lav 1ozndi<J1
OLS 1opelSJ9A Z9v 11xnJ1
V ~ ~ X9JleSJ9A v~s eu1deledoJ1
v ~ ~ uesedJaA £99 aue4iouOJl
S6£ O!POS reuOJ9A Ol ~u1weiewoJ1
96£ 'zss reuoJaA L17~ eu101wopuee10J1
~ s ~ 'V eU!O!WeUJ9A zev 11ue10J1
0£l XOWJ9A 69 ~ ~U!O!QOJ1
Lll U!Z!WJ9A us 1e1seA!Jl
9ll re5!WJ9A 661" OO!H!Jl
£L£ a}AoJaA oz uoduiejpj
9Lv ppdneJaA SL 9U!P!W!J!dOj(nS!Jl
zu U!(l!OeJ9A 99 au1p1wp1de11nsp1
zos u!xeue1uaA OZ Qu1wesµ1
9Z~ J9S0(9A S9V V'J-U9Jeld!Jl
99£ ueq1aA 69P 1opµadµ1
Olv uesa6aA esz J!Aeuedµ1
~9~ U!Jl09A £6Z XBU!Jl
9v9 UO!Jel09A ~ 17 ~ '96 aweuµ1
60~ U!f!8-A set:r eu,weJd!W!Jl
£ ~ ~qre eu!laSeA ~Z£ ue1wp1
£9 P!XOeA H£ 'ze 'SL wµdoiawp1
£09 '0£ eumueA 17ZS euo1petawµ1
6v9 P!PUeA €Sv ~U!ZeJd9W!Jl
v6~ JOOUeA LZS 1Bld9(!J1
v6 ~ U!OAWOOUeA 99V UOJe(!Jl
176 ~ '96 '96 eU!O!WOOUeA 9g uaoeJiueoJPf4Pl ~e·e· ~
V6 ~ pa(OOUeA ~~g IAP!U84di<xa4p1
V6 ~ U!OOOUeA ~9 @IOWJOJ!Jl
92:9 BP!WOJd1eA svz eu1pµnup1
Ll9 upedreA ~91" eu1zeWOJdnup1
szs 'vz:v 'ozv wn!leA 69v 1oppednup1
Plv l!U!leA svz eu1p1w110Jonuµ1
9vl J!AOP!OUe61eA 9€tl' eu,zew0Jdonup1
Ll9 1!de1eA 9£v 1opµadonuµ1
0119 q1xooap1eA vsv '9£v eu1zeJadonup1
xepur
 1769
90Z P!XOMZ BS9 ~U!l!X
P9P wn1ox14luadopnz S£S auaJax
S£S au1xoz 9£9 OJ8X
S£S eu1we1ozexoz PB~ ~U!P!OOlUBX
S£S u1wexoz B£S eunuex
LPZ XBJ!AOZ Z£P ·p~p ·z~P xeuex
90P '69£ uop1doz
SOP '69£ wap1d1oz x
ios uo1oz
6Z~ lBLI!Z BO~ U!llPAM
BPZ au1pnAOP!Z 6P ~ U9JeJdl!M
~ SZ eu1pnAOP!Z
~ PZ u1pnAOP!Z M
S6~ U8A8Z
6PZ l!J8Z
BPZ X8Jl!18Z OZ9 uopJn/\
S9 IOJ!J8Z £PS 11ueJO/\
S9 UBJ!J8Z OZ9 uaJBllO/\
OS£ sopaAez SPS IOl!IO/\
ZZS U!lUOJBZ 6SP aua1e60/\
SS£ Jesouez ~OS ue1eA!/\
Z9Z J!A!WBUBZ 69P l!PBA!/\
BPZ µaseJl!/\
ZSZ '6PZ eu1qelio1ez
Z9 ~ 98 BU!WBl!/\
9£ ~z0Je4ez
L9Z uaµaV11-el!/\
a eupe4ez OSZ 9P!lS!/\
9£ J~4ez ZPZ lelSnJ!/\
SSS auepez ZPZ uo6nJ!/\
SPZ O!ldOJ!/\
z SPZ e}4dOJ!/\
LPZ uaWJ!/\
6P~ eup1wesoA ~S ~ eup1we1u16J!/\
Z£Z uesauioj, ~s~ ZV\J eup1weu16J!/\
~ S ~ ~ V\J eup1weu16J!/\
A BPZ ue6J!/\
BOS lA69J!/\
L PZ IOZBJ!/\
BS9 ~U!~OIAX PSZ aunweJ!/\
OP ~ZOl!X LSZ ldaoeJ!/\
Yl\OMI:> ~WWNiJ.10~ YnBwnidWI YlVS1:1fl:>OS
·ys .. IS3HO:>" TN':) e1 l!~d!l
ISEllH03
llffl 1!1,111 HI 11