Sunteți pe pagina 1din 695

Elena HATIEGANU

Prof. Univ. Dr.


'
Membru al Academiei de ~tiinte Medicale Romane
Membru Corespondent al Academiei Nationale de Farmacie Franta

Prof. Univ. Dr. Camelia STECOZA conf. Dr. Denisa DUMITRESCU

CHIMIE FARMACEUTICA
VOL. I

edltla a 11-a cornpletata 'i adaugita

EDITURA MEDICAL1'
Bucuresti, 2015
© .,Toate drepturile editoriale apartin in exclusivitate editurii medicale. publicatia este marca
lnreqlstrata a editurii medicale, fiind protejata integral de leqlslatla interna ~i internatlonala. orice valorificare
a continutului in afara limitelor acestor legi ~i a permisiunii editorilor este lnterzisa ~i pasibila de pedeapsa.
acest lucru este valabil pentru orice reproducere - lnteqrala sau partiala, indiferent de mijloace (rnultiplicari,
traduceri, microfllmari, precum ~i la stocarea ~i prelucrarea in sistem electronic)."

Descrierea CIP a Bibliotecii Nationale a Romaniei


Hatieganu, Elena Maria
Chimie farmaceutica I Elena Hatieganu, Camelia Stecoza,
Denisa Dumitrescu - Bucuresti: Editura Medicala, 2009
2 vol.
ISBN 978-973-39-0683-4
Vol. 1. - 2009. - Bibliogr, - Index. - ISBN 978-973-39-0682-7

I. Dumitrescu, Denisa
II. Stecoza, Camelia Elena

615:54
Colaboratori:

~et lucrari Ord. PEPI ROXANA

Referenti stiintifici:
' ' '
I Prof. univ. Dr. MIHAi ZAMFIRESCU I- Secretar General al Academiei de
~tiinte Medicale Romania

Prof. univ. Dr. IOANA SARAMET - UMF ,,Carol Davila" Bucurestl,


' Facultatea de Farmacie
PREFATA""
'
Progresele inregistrate in ultimii am in domeniile biologiei, biochimiei, farmacologiei, ingineriei
genetice au condus la obtinerea unor medicamente foarte active, in ceea ce priveste actiunea terapeutica,
avand specificitate de actiune selectiva. Pornind de la aceste considerente autorii au elaborat aceasta
lucrare intitulata ,,Chimie farmaceutlca":
Structurata pe mai multe capitole, lucrarea prezinta substantele farmaceutice dupa criteriul clasificarti
farmacologice. Fiecare substanta farmaceutica este prezentata cu denumirea comuna internationala (DCI),
denumirea chirnlca 9i cateva denumiri comerciale, folosind ca surse de informare Normele IUPAC (Interna-
tional Union of Pure and Applied Chemistry), ,,USAN and the UPS dictionary of drug names 2002" ~i
Farmacopeea Romana, editia a X-a.
De asemenea, pentru unele substante sunt prezentate cate o metoda de sinteza, principalele
proprietaf fizice si chimice, utilizarile terapeutice, modul de administrare, dozele uzuale, aspectele
farmacologice, mecanismele de actiune, efecte adverse 9i toxicitatea.
Majoritatea medicamentelor incluse in aceasta lucrare pot fi Intalnlte in farmacii, unele necesitand
mare atentie 9i prudenta la administrare, medicul fiind in rnasura, avand responsabilitatea diagnosticului,
sa recomande medicamentul 9i dozele necesare a fi administrate de la caz la caz.
Lucrarea se adreseaza tarmacistilor, rezidentilor, studentilor in farmacie 9i rnedicina si tuturor celor
interesaf in studiul medicamentului, facand astfel poslbila introducerea cititorului in lumea medicamentelor
de sinteza, domeniu atat de vast 9i complex.
Dedicarn aceasta carte profesorilor de la care am avut de tnvatat atat de multe, care nu mai sunt In
viata, dar a carer opera dainuie in timp.
CU PRINS

I. SOLVENJI ~I SUBSTANJE AUXILIARE FOLOSITE LA PREPARAREA MEDICAMENTELOR 13


1.1. HIDROCARBURI 13
1.2. ALCOOLI 14
1.3. ETERI 16
1.4. POLISORBATI (DERIVATI Al SORBITANULUI) 17
1.5. ACIZI 20
1.6. HIDROXIACIZI 23
1.7. DENATURANTI Al ALCOOLILOR 26
1.8. AGENTI ANTIOXIDANT!. 26
1.9. AGENTI SINTETICI DE iNDULCIRE (EDULCORANTI SINTETICI) 27
1.10. AGENTI AROMATIZANTI 29
1.11. SAPUNURI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
1.12. ETANOLAMINE 32
1.13. HIDRA Tl DE CARBON (CARBOHIDRATI) 33
Monozaharide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Dizaharide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Polizaharide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Produsi rezultati in urma hidrolizei amidonului 42

11. ANTISEPTICE ~I DEZINFECTANTE 47


11.1. ALCOOLI 47
11.2. ALDEHIDE 50
11.3. FENO LI 52
Derivati cloruratl ai fenolului 56
Fenoli polihidroxilici 56
11.4. DERIVATI Al CHINOLINEI 58
11.5. COMPu;l CARE CONTIN iN MOLECULA HALOGEN! 60
11.6. AGENTI OXIDANT!. 62
11.7. COMPu;l Al MERCURULUI 63
11.8. AGENTI CATIONIC! DE SUPRAFATA 64
11.9. DERIVATI Al ACRIDINEI 67
11.10. DERIVATIDE FENOTIAZINA 67
11.11. DERIVATI Al NITROFURANULUI 69
11.12. DERIVATI Al 1,8 - NAFTIRIDINEI. 70
11.13. DIVERSE 71

111. SULFAMIDE BACTERIOSTATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... 73


structure chi mica ~i nornenclatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4
Relatii intre structura chimlca ~i activitatea bacteriostatica a sulfamidelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
Mecanismul de actiune al sulfamidelor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
Mod de administrare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Toxicitate ~i efecte secundare · 78
Metabolizarea sulfamidelor ~i difuzarea lor in organism 79
111.1. SULFAMIDE u;DR ABSORBABILE ~ CU ELIMINARE RAPIDA 81
Sulfamide pirimidinice 84
Amestecuri de sulfamide cu absorbtie buna ~i eliminare rapida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
111.2. SULFAMIDE u;DR ABSORBABILE ~ CU ACTIUNE DE LUNGA DURATA 86
111.3. SULFAMIDE UTILIZATE iN TRATAMENTUL INFECTllLOR CAUZATE DE ARSURI 88
111.4. SULFAMIDE FOLOSITE iN TRATAMENTUL INFECTllLOR GASTRO-INTESTINALE 90
111.5. INHIBITORI Al FOLATREDUCTAZEI 91
111.6. SULFONE 92
CHIMIE FARMACEUTICA

IV. ANTIBIOTICE 95
Clasificarea antibioticelor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Mecanismele de actiune ale antibioticelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
IV.1. ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE 97
Penicilinele 99
CLASIFICAREA PENICILINELOR 106
A. Peniciline naturale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
B. Peniciline de sernisinteza 109
Peniciline acido-rezistente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Peniciline rezistente la penicilaze ( enzimorezistente) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
Peniciline cu spectru larg de actiune 113
CEFALOSPORINE 119
I. Cefalosporine utilizate pentru administrare parenterala . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
II. Cefalosporine utilizate pentru administrare orals 127
Antibiotice b-lactamice netradltlonale 131
Antibiotice beta-lactamice cu structure blclcltca 132
Carbapeneme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
Peneme 138
Antibiotice beta-lactamice cu structure rnonoclcllca 140
Antibiotice beta-lactamice cu structure trlcicllca . . . . . . . . . . . . . . 141
lnhibitori de 13-lactamaza cu structura de 13-lactame netraditionale 142
IV.2. MACROLIDE 143
Eritromicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Oleandomicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
Spiramicine 149
Carbomicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
Streptoqrarnlnele 151
IV.3. AMINOGLICOZIDE 155
Lincomicine 169
IV.4. TETRACICLINE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
IV.5. ANTIBIOTICE POLIPEPTIDE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
IV.6. ANTIBIOTICE CU STRUCTURI CHIMICE DIVERSE 190

V. MEDICAMENTE UTILIZATE TN TRATAMENTUL TUBERCULOZEI 211


ANTIBIOTICE UTILIZATE iN TRATAMENTUL TUBERCULOZEI ; : .. 219
Rifamicinele 222

VI. MEDICAMENTE ANTIHELMINTICE 225


Vl.1. MEDICAMENTE CARE AU ACJIUNE ASUPRA NEMATODELOR 225
Vl.2. MEDICAMENTE CU ACJIUNE ASUPRA CESTODELOR 231
Vl.3. MEDICAMENTE CU ACJIUNE ASUPRA TREMATODELOR 232

VII. MEDICAMENTE ANTIAMIBIENE 235

VIII. MEDICAMENTE ANTIVIRALE 239


Principalele medicamente antivirale 241
Vlll.1. MEDICAMENTE CARE iMPIEDICA PENETRAREA $ DECAPSIDAREA VI RUSULUI : 241
Vlll.2. MEDICAMENTE CARE INTERVIN iN TIMPUL REPU CARii ACIDULUI NUCLEIC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243
Schema aditiei unui nucleotid la o catena de AON in cursul sintezei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244
Analogi ai bazelor azotate care intra in structura acizilor nucleici 245
Analogi ai partii glucidice care intra in structura acizilor nucleici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
1. lnhibitori nucleosidici - nucleotidici ai reverstranscriptazei 252
2. lnhibitori non-nucleosidici ai reverstranscriptazei 254
Vlll.3. MEDICAMENTE CARE iMPIEDICA MATURAREA VIRUSULUI (INHIBITORI DE PROTEAZE) 255
a) lnhibitori de fuziune 259
b) lnhibitori de protelna nucleocapsidica 260
c) lnhibitorii de integraza 261
d) lnhibitori ai enzimei de transcriere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
Vlll.4. MEDICAMENTE CARE iMPIEDICA ELIBERAREA NOILOR VIR~ FORMATI iN CELULA GAZDA . . . . . . . 262
lnhibitori ai neuraminidazei 262

IX. MEDICAMENTE ANTIFUNGICE ~I ANTITRICOMONAZICE 265


IX.1. MEDICAMENTE ANTIFUNGICE 265
Substante anorganice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
Substante organice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
Antimicotice de uz local cu actlune speclflca 270

8
Cuprins

Antimicotice utilizate preponderent in micoze sistemice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272


Azolii 273
a) IMIDAZOLI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273
b) TRIAZOLI 283
Antibiotice antifungice 285
1) Antibiotice cu structura polienica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286
2) Antibiotice cu structuri diferite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288
IX.2. MEDICAMENTE ANTITRICOMONAZICE 293

X. MEDICAMENTE ANTIMALARICE 295


X.1. AGENTI ANTIMALARICI CU NUCLEU CHINOLINIC 298
Relatii structure chimica ~i actiune farmacologica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302
X.2. DERIVATI Al 4-AMINOCHINOLINEI 303
X.3. DERIVATI Al 8-AMINOCHINOLINEI 306
X.4. DERIVATI Al ACRIDINEI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309
X.5. INHIBITORI Al SINTEZEI TETRAHIDROFOLATULUI 309
X.6. DERIVATI Al PIRIMIOINEI 310
X.7. DERIVATI BIGUANIDINICI $ DIHIDROTRIAZINICI 311

XI. MEDICAMENTE ANTINEOPLAZICE 317


Xl.1. AGENTI DE ALCHILARE 318
Xl.2. DERIVATI Al ETILENIMINEI (DERIVATI DE AZIRIDINA) 327
Xl.3. ESTERI Al ACIDULUI METANSULFONIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330
Xl.4. DERIVATI Al METILHIDRAZINEI. 330
Xl.5. DERIVATI DE N-ALCHIL-N-NITROZUREE 334
Xl.6. ANTIMETABOLITI 337
Antlmetabctltt ai derlvatllor purinei ~i pirimidinei 338
Antlmetabclitl ai acidului folic 345
Uretanii . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
Xl.7. ANTJBIOTICE CU ACJIUNE ANTITUMORALA 348
Antibiotice antitumorale obtinute din actinomicete. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
Xl.8. ANGUCICLINE 357
Clasificarea anguciclinelor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362
Xl.9. AGENTI ANTINEOPLAZICI OBTINUTI DIN PLANTE SUPERIOARE 365
Alcaloizi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365
Hormoni 369
Xl.10. IMUNOTERAPIE 371
Xl.11. AMESTECURI DE COMPu;i 372
Xl.12. DIVERSE 374

XU. MEDICAMENTE CU ACJIUNE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL. 377


Xll.1. ANESTEZICE GENERALE 377
Clasificarea anestezicelor generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378
A. Anestezice generale de inhalatle 378
Hidrocarburi 379
Eteri 379
Derivaf halogenati ai hidrocarburilor 382
B. Anestezice generale administrate intravenos 384
1. Derivati barbiturici. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384
2. Derivaf de benzodiazepina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 386
3. Anestezice generale cu structuri diverse administrate i. v. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386
Xll.2. MEDICAMENTE 141PNOTICE $ SEDATIVE 388
Derlvati barbiturici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389
Relatii intre structura chimica ~i actiunea farmacologica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390
a) Derivati barbiturici cu actiune de durata lunga (> 8 ore) 395
b) Derivaf barbiturici cu actiune de durata medie (3-8 ore) 397
c) Oerivati barbiturici cu actiune de durata scurta (< 3 ore) 398
d) Derivati barbiturici cu actiune de durata foarte scurta (10-20 minute) 399
Medicamente sedative ~i hipnotice nonbarbiturice 399
Ureide aciclice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400
Piperidindione (lmide) 400
Derivatl de chlnazolona 401
Alcooli '· 401
Aldehide ~i derlvatl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403

9
CHIMIE FARMACEUTICA

lmidazopiridine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405
Ciclopirolone . . . . . . . . . . . 406
Benzodiazepine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..... 407
Derlvaf ai benzodiazepinei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409
Benzodiazepine cu un heterociclu suplimentar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..... 412
Derivaf ai benzodiazepinei. . . . . . . . . . . . . . . . . 412
Xll.3. MEDICAMENTE TRANCHILIZANTE (ANXIOLITICE). . . . . . . . . . . . . . . .. 416
1) Derlvatl ai 1,3-propandiolului (Carbarnatl) . . . . 416
2) Derlvatl ai difenilmetanului. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419
3) Derlvatl ai benzodiazepinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 419
I. 1,4-Benzodiazepine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 422
1. Seria 5-fenil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 422
2. Seria 5-(2-piridil) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 430
3. Seria 5-ciclohexenil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
4. Seria triazolo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
5. Seria imidazo . . . . . . . . . . . 432
6. Seria tienodiazepine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 433
II. 1,5-Benzodiazepine 433
Ill. 2,3-Benzodiazepine 434
4) Alte anxiolitice 434
Xll.4. MEDICAMENTE NEUROLEPTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435
Clasificarea neurolepticelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436
Mecanismul de actiune al neurolepticelor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436
Alcaloizii din Rauwolfia 438
Derfvati ai benzochinolizinei 440
Derlvati ai fenotiazinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 442
Obtinerea nucleului fenotiazinic . . . . . . . . . . . . . . . . . 442
Obtinerea catenei laterale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 444
Fixarea catenei laterale la azotul nucleului fenotiazinic . . . . . . . . . . . . . . . . 445
Derlvaf ai Fenotiazinei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 7
Caracteristici structurale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 7
Derivan aminoalchilici. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..... 449
Oerlvaf piperazinilalchilici. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454
Derivati piperidilalhilici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458
Neuroleptice triciclice inrudite structural cu fenotiazinele. . . . . . . . . . . . . . . .. 461
Fitiatia neurolepticelor inrudite structural cu fenotiazinele . . . . . . . . . . . 461
Derivati ai tioxantenei . . . . . . . . . . . 462
Denvati de dibenzotiazepina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464
Derivati de dibenzoxazepina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . 466
Derivan de dibenzodiazepina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467
Derivati ai butirofenonei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468
Derivati ai benzimidazolinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470
Derivati ai difenilbutilpiperidinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 472
Derivati ai indolului. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .. 473
Derivati ai benzamidei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . 47 4
Relatli structure chirnica-acfiune farmacologica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .. 4 77
Legarea neurolepticelor de receptori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . 477
Xll.5. ANTIDEPRESIVE (PSIHOANALEPTICE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478
Clasificarea medicamentelor antidepresive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479
I. Antidepresive triciclice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 79
Relatii structure chimica - actiune farmacologica 480
1. Derivati de dibenzazepina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 482
2. Derivati de dibenzodiazepina 486
3. Derivati de dibenzocicloheptena 487
4. Derivati de dibenzocicloheptadiena 487
5. Derivati de dibenzocicloheptatriena 489
6. Derivati de dibenzoxepina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 490
7. Dibenzotiepine. . . . . . . . . . . . . 491
8. Dibenzotiazepine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492
9. Dibenzoxazepine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492
II. Antidepresive tetraciclice . . . . . . . . . 493
Ill. lnhibitoriai monoaminooxidazei . . . 494
lnhibitori MAO nonselectivi si ireversibili . . .. 494
lnhibitori ai MAO selectivi ~i reversibili . . . . . . . . . . 497

10
Cuprins

IV. Medicamente antidepresive cu structuri diverse . . . . . . . . . . . . . . 498


1. lnhibitori ai recaptaril serotoninei . . . . . . . . . . 498
2. lnhibitori ai recaptarli serotoninei ~i noradrenalinei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501
v. Litiul !ji derlvatil sai . . . . . . . . . . 502
Xll.6. MEDICAMENTE ANTIPARKINSONIENE 503
Agoni!jti dopaminergici . . . . . . . . . . . . . . . 503
lnhibitori ai levodopadecarboxilazei . . . . . . . . . . . . . . . 505
lnhibitori ai MAO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 506
lnhibitori ai catecol-0-metiltransferazei (COMT) 507
Derivati de sernisinteza ai alcaloizilor din ergot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509
Derlvatl de plperazlna. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511
Anticolinergice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511
Aminoalcooli. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511
Derlvatl ai tropanului 513
Eteri bazici. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514
Diverse . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 5
Xll.7. MEDICAMENTE ANTICONVULSIVANTE (ANTIEPILEPTICE). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 517
Derlvatll barbiturici 517
Derlvatl ai pirimidindionei. 519
Hidantoine !ji analogi 519
Succinimide 522
Ureide Aciclice 523
Derlvatl ai oxazolidindionei 524
Benzodiazepine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
Derlvatl ai dibenzazepinei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526
Anticonvulsivante cu structuri diverse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 527
Feniltriazine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 528
Derivati ai acidului gama-aminobutiric (GABA) 529
Xll.8. MIORELAXANTE CENTRALE 531
Eteri ai glicerolului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 533
Derlvaf ai benzoxazolului. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
Xll.9. STIMULANTE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537
Stimulante psihomotorii 538
Derivatii purinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538
Derivaf ai beta-feniletilaminei. . . . . . . . . . 531
Stimulante bulbare 546
Stimulante medulare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 550
Stricnina.. ·. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 550
NOOTROPE (Neurotonice) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551
Derivati ai difenilmetanului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556
Xll.10. ANALGEZICE NARCOTICE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557
Morfina !ji derivatl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558
Derivaf hidroqenati ai morfinei ~i codeinei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 562
Derlvatl de slnteza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566
Derivaf de morfinan 566
Derivaf ai benzomorfanului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 570
Derivaf ai piperidinei 574
a) Fenilpiperidine 574
b) Anilide (Anilinopiperidine) 578
c) Piperidine diverse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 580
Derivati de heptan-3-ona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581
Derivati de ciclohexanol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584
Oerivaf de azeplna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585
Endorfine !ji encefaline. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586
Analgezice opioide cu structuri diverse 587
Antagoni!jti ai morfinei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 589
a) Antaqonisti puri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 590
b) Aqonisti - antaqonisti 591
Xll.11. MEDICAMENTE ANALGEZICE-ANTIPIRETICE, ANTllNFLAMATOARE NESTEROIDIENE 593
1. Derlvatl ai acidului salicilic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595
2. Anilide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 605
3. Derlva]l ai pirazolonei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609
4. Derlvati ai chinolinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614
5. Derlvatl ai acidului antranilic (fenarnati, acizi fenamici). . . 616
6. Derlvatl al acidului nicotinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 618
7. Acizi aril !ji heteroarilacetici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 620

11
GMlMIE FARMACEUTICA

8. Acizi aril ~i heteroarilpropionici . . . . . . . . . . . . . . . . . 621


9. Acizi indol ~i inden- acetici ~i analogi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 626
10~ Alti acizi carboxilici 629
11. Derivati ai pirazolidin-3,5-dionei 629
12. Oxicami 633
13. Coxibi 637
14. Structuri non-acide 644
15. Structuri bazice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 645
16. Derlvatl ai antracenului. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646
17. Alte AINS 646

XIII. ANESTEZICE LOCALE 647


Mecanismul de actiune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 7
Cocaina 648
Anestezice locale de slnteza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 649
Coeficientul de distributie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 649
1. Esteri ai aminoalcoolilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 650
Derivati ai acidului benzoic (benzoati) 650
Derlvaf ai acidului p-aminobenzoic (p-Amlnobenzoati) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 652
Derivati ai acidului p-alcoxibenzoic (p-alcoxibenzoatl) 657
2. Amide . : 657
3. Eteri 663
4. Structuri diverse - 663

BIBLIOGRAFIE 665

INDEX . 673

12
I. SOLVENTI SI SUBSTANTE AUXILIARE FOLOSITE
' '
LA PREPARAREA '
MEDICAMENTELOR

1.1. Hidrocarburi

Eter de petrol
Este alcatuit dintr-un amestec de hidrocarburi cu 5-7 atomi de carbon; se prezinta sub forrna de
=
lichid, inflamabil, insolubil in apa, p.f. 35-80°C (deoarece nu este un produs unitar). Se lntrebuinteaza ca
degresant si ca solvent in extractia veqetala.

Benzina
Reprezinta un amestec de hidrocarburi parafinice cu 5-10 atomi de carbon; este un lichid !impede,
incolor, volatil, cu miros specific, insolubil in apa, se amesteca in orice proportie cu alcoolul etilic absolut,
eter, benzen, sulfura de carbon. Este un bun dizolvant al uleiurilor grase, rasinilor, iodului, fosforului si al
unor alcaloizi.
Se tntrebuinteaza ca solvental iodului (benzina iodata), degresant pentru piele si in chirurgie.
Benzina este foarte intlarnabila, vaporii sai formeaza cu aerul un amestec putemic explozibil. Se
conserva in ambalaje mici, bine inchise, evitand dopurile de cauciuc (deoarece le dizolva).

Ligroina
Este un amestec de hidrocarburi parafinice; se prezinta sub forma de lichid incolor cu miros specific,
p.f.= 85-130°C, nu se amesteca cu apa, se arnesteca cu majoritatea solventilor organici. Se intrebuin-
teaza ca degresant si ca solvent.

Parafina llchlda, Ulei mineral, ulei de parafina, ulei de vaselina


Este un amestec de hidrocarburi lichide obtinute din petrol, avand 10-16 atomi de carbon; se
prezinta sub forma de lichid incolor, fara gust, flra miros, insolubil in apa, solubil in majoritatea solventilor
organioi.
Se tntrebuinteaza pentru prepararea unor forme farmaceutice, in special unguente si creme. Intern
se foloseste ca laxativ, actionand ca lubrifiant al tractului intestinal, in doze de 40-50 g (2-3 linguri) seara,
la culcare.
S-a constatat ca favorizeaza devitaminizarea organismului prin eliminarea unor vitamine care sunt
solubile in el, motiv pentru care se evita utilizarea sa.

Vaselina alba
Este un amestec de hidrocarburi superioare. de consistenta semisolida, translucida. fara gust, fara
miros, lnsolubila in apa, putln solubila in alcool, solubila in solventi organici, se arnesteca cu uleiurile $i
=
qrasirnile, p.t. 30-60°C.

13
CHIMIE FARMACEUTICA

Se lntrebuinteaza ca excipient pentru prepararea unguentelor. Deoarece nu se absoarbe prin piele,


nu se reatizeaza absorbtia substantelor active prin ea, se foloseste numai atunci cand se urmareste o
actiune superficiala.

Parafina
Este un amestec de hidrocarburi parafinice solide avand 24-30 atomi de carbon. Se prezinta sub
forma solig.a. fara miros, tara gust, p.t. = 50-57°C, insolubila In apa, alcool, solubila numai In anumiti sol-
vent! organki. ·
Se lntrebuinteaza ICl preparareaunor unguente p~ntru a le ridica punctul de topire.

Benzen, C6H6
Hidrocarbura aromatica obtinuta din gudroanele carbunilor de parnant; este un lichid limpede,
incolor, cu miros caracteristic, insolubil In apa, p.f. = 80°C.
Se Intrebuinteaza ca solvent $i ca materie prirna fn industria farmaceutica.
Dintre hidrocarburile aromatice cu irnportanta deosebita In industria medicamentelor, sau ca solventi,
mai amintim: toluenul, xilenul, naftalenul, antracenul si fenantrenul, ultimul intrand In constitutia multor
cornpusi naturali.

1.2. Alcooli

Alcoof metilic, Metanol, Carbinol, CH30H


Se gase$te In natura ca atare sau sub forrna de combinatii. Este lichid incolor, inflamabil, cu miros
=
specific, p.f. 66°C, miscibil In orice proportie cu apa, alcoolul etilic si cu alti solventi organici.
Se obtine prin distilarea uscata a lemnului si prin sinteza.
Se tntrebutnteaza ca solvent ~i ca materie prirna In industria de' medicamente.
Metanolul este un toxic destul de puternic, putand provoca accidente In urma aplicarii pe piele, prin
ingestie sau prin inhalare de vapori, determinand tulburari grave ale vederii urmate de orbire (chiar 10 ml
pot provoca orbirea). Uneori poate provoca chiar moartea, prin paralizie respiratorie, deoarece In organism
metanolul este oxidat la forrnaldehida, iar aceasta se transforma In acid formic, care provoaca acidoza,
Pentru a restabili rezerva alcalina se recomanda administrarea de carbonat acid de sodiu persoanelor in-
toxicate cu alcool metilic. Deoarece alcoolul metilic se absoarbe bine prin piele ~i mucoase, pot sa apara
lntoxicatii si dupa aplicare cutanata, de aceea nu este folosit la prepararea unor forme farmaceutice
utilizate extern.

Alcool cetlllc, 1-Hexadecanol, A/cool hexadecilic


Alcoolel cetilic este un amestec de alcooli solizi, constand In principal din alcoot cetilic,
CH3(CH2)14CH20H. Este un component al uleiului de spermacet. Se obtine prin sapc nificarea palmitatului
de cetil (cetaceu, spermacet), sau prin reducerea acidului palmitic In prezenta de c-tallzatori, la tempe-
ratura de 200-250°C. Acest alcool saturat este comercializat sub diferite forme: qranul--, cuburi, fulgi, este
onctuos la pipait, fara miros si fara gust, neiritant, solubil In alcool, eter, uleiuri vegetc 1e si minerale, in-
solubil In apa.
Se Intrebuinteaza In cosrnetica pentru prepararea cremelor.

Alcool stearilic, Steno/, CH3(CH2)16 - CH20H


Acest alcool este asernanator alcoolului cetilic, din punct de vedere al aspectului si proprietatilor.
Are acelea$i lntrebuintari ca $i atcoolul cetilic, tnsa imprirna consistenta mai mare preparatelor cos-
metice.

14
, /. Solvenfi si substanfe auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Alcool oleic, CH3(CH2h - CH =


CH - (CH2)7CH20H
Este un amestec de alcooli gra$i saturati $i nesaturati, cu rnasa moleculara mare. Se prezinta sub
forma de lichid galben pai, cu miros slab, specific, fara gust, solubil in alcool, uleiuri, etc.; creste capaci-
tatea de absorbtie a apei, care poate fi tncorporata Tn unguente fara a produce scaderea consistentei
acestora.

Glicerol, G/icerina, 1,2,3-Propantriol


Glicerina este un lichid uleios, limpede, incolor, fara miros, cu gust dulce, foarte higroscopic, putand
fixa pana la 25% apa din aer, rnodiflcandu-si densitatea. Se arnesteca in once proportie cu apa, cu
degajare de caldura, Se obtine prin sinteza pornind de la propena sau prin scindarea qrasimilor, care
poate fi facuta prin hioroliza sau prin saponificare.
Prin Incalzirea glicerinei Tn prezenta de acid sulfuric sau sulfat acid de potasiu, se descompune cu
formare de acroleina, substanta iritanta pentru mucoasa nazala. Aceasta reactie serveste pentru identifi-
carea glicerinei.

CHrOH
[9H2-0H 9H2-0H] CH2
I
CH-OH
I -H20
. CH
II
CH2
I -H20
II
... CH
I
CH2-0H CH-OH CH=O CH=O
Glicerina Acroleina

Glicerina formeaza cu acidul boric un complex cu Insusiri acide puternice, cunoscut sub numele de
acid glicerin-boric. Are loc o reactie de esterificare, formandu-se si o leqatura coordinative {a patra.
bor-oxigen) din cauza completaril sextetului borului la octet.

e
CHrOH HO OH
I -, / H
(±)
CH-OH + B +
I HO/
CH2-0H

Glicerina Acid boric Glicerol Acid glicerin-boric

Prin Incalzire in prezenta anhidridei acetice, glicerina se acetileaza formand triacetatul de gliceril
(Triacetina).

Glicerina se foloseste ca solvent si excipient la prepararea diferitelor forme farmaceutice. Solutia


25% are actiune bactericida. Diluata cu apa are actiune emolienta asupra epidermei. Glicerina anhidra
este caustica, deoarece este foarte avida de apa.

15
CHIMIE FARMACEUTICA

Monostearat de gliceril, Monostearin


Este ur, amestec de monostearat de gliceril sl monopalmitat de gliceril.

Are consistenta cerei, p.t. =57 C, insolubil in apa, solubil in solventi organici. Se Intrebuinteaza ca
9

emulgator sl stabilizant pentru unguente.

Alcool polivinilic,P. \I.A.


Se obtine prin polimerizarea acetatului de vinil (care se obtine din acid acetic $i acetilena), cand se
forrneaza o rnacrornolecula fitiforrna (poliacetat de vinil), care prin tratare cu acizi minerali sau cu hidroxid
de sodiu, in cantitati mici, pune in libertate grupele acetil, formand alcool polivinilic.

Se prezinta sub forma de pulbere alba sau U!?Or galbuie, solublla in apa, insolubila in solventi
organici, la ternperatura de 200°C se Inrnoaie.
Datorita qradului mare de polimerizare, alcoolul poflvlnilic are caracter de coloid liofil, solutiile sale
diluate fiind vascoase, Exista mai multe tipuri de alcool polivinilic, tn functie de vascozitate sl indice de
saponificare.
Se intrebuinteaza ca stabilizant pentru emulsii, excipient pentru geluri, coloid de protectie, creste
vascozitatea unor colire.
Solutia alcoolica 10% de alcool polivinilic este folosita ca agent de aglutinare pentru unele
comprimate (ex: penrci1ina si bacitracina).

1.3. ETERI

Oxid de etilena, Epoxid


Se obtine din monoclorhidrina glicolului, prin eliminare de acid clorhidric.
(KOH)
CH2 - CH2 --~ CH2 - CH2
I I - HCI '>: /
OH Cl 0
Epoxid

=
La temperatura obisnuita este un gaz cu miros eterat, p.f. 10-11 °C, cu aerul forrneaza un amestec
exploziv.
Este folosit in sinteza de medicamente si ca insecticid.
Prin polimerizare, sub actiunea unor catalizatori, forrneaza cornpusi macrornoleculari de tipul
= =
-(O-CHrCH2)n-. Produsul care are n 7 si p.t. 55-60°Cse nurneste ,,Postonal" $i este folosit in locul
untului de cacao, pentru prepararea cremetor si unguentelor.

16
I. Sotvenii si eubstenie auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Polietilenglicoli, Carbowaxuri, P.E.G.-uri, Macrogoli


Sunt polimeri liniari ai etilenoxidului sl apei, avand formula generala
HO-CHr(CH2-0-CH2)n-CHrOH in care .n" este cuprins lntre 3-200, greutatea moleculara fiind cuprinsa
lntre 200 si 2000. Denumirea lor este urmata de o cifra care arata greutatea rnoleculara a produsului. Cei
mai folositi polietilenglicoli sunt Macrogolii 400. 1000. 4000 si 6000. (Tabel 1.1.).
Macrogolii cu greutatea moleculara cuprinsa lntre 200 si 700 sunt lichizi. In timp ce macrogolii cu
greutatea moleculara mai mare de 1000 sunt solizi, cu aspect de ceara. Toti sunt solubili In apa, forrnand
solutii limpezi. Sunt solubili, de asemenea, in majoritatea solventilor organici (alcooli, cetone, esteri, hidro-
carburi aromatice), insolubili In hidrocarburi alifatice.
Polietilenglicolii lichizi sunt mai putin higroscopici decat glicerina si alti glicoli simpli. S-a con-
statat ca exista relatie intre masa rnoleculara si multe proprietati fizice. Astfel, solubilitatea in apa, in
solventi organici, presiunea de vapori. higroscopicitatea scad proportional cu cresterea masei moleculare.
(Tabel 1.1.).
Acesti polimeri nu sunt iritanti si au toxicitate redusa.
Polietilenglicolii sunt utilizati ca solventi, stabilizanti pentru emulsii. excipienti pentru unguente,
supozitoare, ovule, pilule, etc.
Esterii polietilenglicolilor cu acizii qrasi superiori sunt substante tensioactive, fiind folositi ca excipienti
pentru diferite preparate farmaceutice.
TABELUL 1.1.

I Nr. crt. Masa rnolecuara n Starea fizica Solubiliate in apa la 20°C I


(in procente)
I I
1 I 300 5-6 Lich id 100% I

2 400 7-8 . 100% II


l
i 3 600 I 11-12 . l
I 100% I

I
I
4 1500 I
I 28-35
I Solid I -
I 5 1540 28-36 " l 70% I
6 4000 i 67-83 " 62% I
7 6000 157-203 " 50% II

1.4. Polisorbati (derivati ai sorbitanului)


' '
Spanuri
Eteri ciclici interni ai sorbitoluluicare se obtin prin deshidratarea intema a sorbitolului, eliminarea apei
facandu-se intre qruparile hidroxil de la C1 si C5, formand un compus cu ciclu hexagonal, el fiind produsul
principal al reactiei, si intre gruparile hidroxilice de la c, si C4, forrnand un eter intern cu ciclu pentagonal.
Amestecul celor doi cornpusi poarta numele de ,,Sorbitan".
CH.,OH
I ""
HCOH O"'-~CH20H OH
I ( 51 + o I 6
HOCH g;H-CH20H
H~OH -u,o
HO~OH
i
HCOH OH HO OH
I
CHpH Sorbitan
Sorbitol

17
CHIMIE FARMACEUTICA

Spanurile sunt amestecuri de mono- $i triesteri ai acizilor qrasi superiori cu monoesterii compusului
principal al sorbitanului, avand urmatoarea formula qenerala:

(olCH,-0-CO-R

HOY OH
OH

Se cunosc mai multi cornpusi din aceasta clasa, ei deosebindu-se printr-un nurnar ales arbitrar,
astfel pentru ,,Spanul 20" s-a folosit pentru esterificare acidul lauric, pentru ,,Spanul 40" acidul palmitic,
pentru ,,Spanul 60" acidul stearic si pentru ,,Spanul 80" acidul oleic. Spanuri!e 20 si 80 sunt lichide
uleioase, vascoase, cu miros caracteristic, solubile in solventi organici, in apa se disperseaza, iar spanurile
40 si 60 sunt solide, ceroase, cu miros caracteristic, gust lesios, solubile in solventi orqamci, insolubile in
apa rece, dar se disperseaza in apa la cald (Tabelul 1.2.)
TABELUL 1.2.

Esterii sorbitanici ai acizilor gra~i

Nr. crt. Denumirea compusului Denumirea cornerclala Starea fizlca


1 Sorbitan monolaurat Span 20 Lich id
2 Sorbitan monopalmitat Span 40 Solid
3 Sorbitan monostearat Span 60 Solid
4 Sorbitan monooleat Span 80 Lich id

Acesti cornpusi sunt folositi ca aqenti de emulsionare neionogeni, lipofili, folositi la prepararea
emulsiilor apa/ulei (A/U). De cele mai multe ori sunt folositi in asociere cu Tweenurile.

Tweenuri
Sunt derivati polioxietilenici ai spanurilor obtinuti prin tratarea acestora cu oxidul de etilena.

Prezenta grupelor polioxietilenice in rnolecula conduce la compusi cu proprietati hidrofile dominante


in cornparatie cu cele ale esterilor acidului gras sorbitanic.
Sunt lichide uleioase, vascoase, cu miros caracteristic, gust amar, solubile in apa, alcool, cloroform,
uleiuri vegetale.
Tweenurile poarta aceleasi numere ca si spanurile, eel mai intrebuintat fiind tweenul 80 la care
esterificarea se face cu acidul oleic, iar nurnarul total al qruparilor -CHrCHrO- este aproximativ 20
(n1+n2+n3=20).
Tweenul 81 are cinci qrupari -CHrCHrO-, iar tweenu! 85 este un triester al sorbitanului cu acidul
oleic si are o sinqura catena polioxietilenica.

18
I. Solventi si suostente auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Derivatii de sorbitan (polisorbatii) sunt utihzaf ca aqenti de solubilizare, emulsionare, suspendare si


ca baze de supozitoare, fiind bine tolerati de organism. Utilizarea lor pentru administrarea orala este
limitata din cauza gustului amar.
Un amestec alcatuit din mai multi polisorbati poate fi utilizat pentru obtinerea unui sistem de emulsii
cu echilibrul hidrofil-lipofil dorit.
TABELUL 1.3.

Esterii acidului gras polioxietilenic sorbitanic

Nr. crt. Denumirea com usului


1---~~~~~~~~__,'--~~----~-
Denumirea chimica Denumirea cornerciala Stare fizica
P oIi sorbar 20 Polioxietilen 20 I Tween 20 Uc hid
i I Sorbitan monolaurat
I I
I 2 Polisorbar 40 Polioxietilen 20
Sorbitan monopalmitat
Tween 40 Lichid
I
3 Polisorbar 60 Polioxietilen 20 Tween 60 Lichid
Sorbitan monostearat $i
monolaurat (amestec)
4 Polisorbar 80 Polioxietilen 20 Tween 80 Lichid
I Sorbitan monooleat

Stearat de polioxil 40, Myrj 52. Monostearat de polietilenglicol. Stearat de polioxietilena 40. Stearat
de PE.G. 40
Este un amestec de esteri monostearinici si distearinici ai unor dioli polioxietllenici rnicsti cu glicolii
liberi corespunzatori, lungimea polimerului fiind echivalenta cu 40 unitati de polioxietitena, avand o
structura in care n =
40, astfel:

H(CH2CH2)n-O-CO-(CH2)15-CH3
Se prezinta sub torma de rnasa solida, cu aspect de ceara, incolor, solubil in apa, alcool, eter,
acetona si insolubil in uleiuri vegetale $i minerale.
Se lntrebuinteaza ca agent de emulsionare pentru prepararea emulsiilor tip ulei/apa.

Stearat de polioxietilena 50, Myrj 53, Stearat de PE.G.


Acesta este un amestec de esteri mono- si distearici ai diolilor polioxietilenici micsti cu diolii liberi
corespunzatori, avand lungimea medie a lantului polimeric echivalenta a 50 de unitati oxietilenice. Este
solid cu aspect ceros, moale, usor colorat galben, cu miros slab de qrasirne si p.t. 450C, solubil in apa $i =
alcool izopropilic, insolubil in ulei mineral.

Polioxiol 10, Oleii eter, Polioxiolul 10-oleil-eter


Este un amestec de eteri monocetostearilici si dicetostearilici (amestec de cetil $i stearil) ai diolilor
rnicsti polioxietilenici. lungimea medie a lantului polimeric fiind echivalenta cu aproximativ 20 unitati
oxietilenice. Se Intrebulnteaza ca agent de emulsionare.

Octoxinol 9, Octilfenox'ipotietoxietanol
Este un amestec alcatuit din eteri inruditl, cu o structura g.enerala in care .n" variaza lntre 5-15.
Octoxinol 9 este lichid, slab galbui, cu miros slab, gust amar, miscibil cu apa, alcoolul si acetona,
solubil in benzen sau toluen, insolubil in hexan.
Se Intrebuinteaza ca agent surfactant.

~H3 Tl-D-13
CH, - C - CH., - C \ / O(CH,,CH20)nH
-· I ,_ I \ 11 c

CH3 CH3

19
CHIMIE FARMACEUTICA

Tiloxapol,Polimerul de p-izooctilpolioxietilenfenol

O(CH.,CHp)m H O(CH2CHp)m H

CH2
~CH, m = 8 - 10
n~5

H3C-T-CH3 H3C-T-CH3 H3C-T-CH3


CH2 CH2 CH.,
I I I -
H.C-C-CH. H.C-C-CH. H C-C-CH.
j I j j I J 3 I _,
CH3 CH3 CH3

Este un lichid U$Or solubil in apa, benzen si hidrocarburi. Tiloxapolul se utilizeaza ca detergent.
Trebuie evitat contactul cu metalele.

Trometamina, Trisamina, Tritampon, 2-Amino-2-hidroximetil-1, 3-propandiol, Tri-(hidroximetil)-aminometan


Este o baza rnonoacida (pKa = 8, 1 pentru amina protonata), larg utilizata ca agent de emulsionare
pentru prepararea cremelor si lotiunilor cosmetice.
CH.,OH
I ..
HOCH -C- NH
2 I 2
CHpH

De asemenea, este utilizata, alaturi de acidul ei conjugat, ca solutie tampon, avand pH-ul cuprins
intre 7-9. Sub forrna injectabila, trometamina este adrninistrata intravenos pentru corectarea acidozelor
sistemice.

1.5. ACIZI
Acid acetic, Acid etanoic, Acid acetic glacial, CH3COOH
Acidul acetic, sarurile $i esterii sai sunt larg raspanditi in natura. Este cunoscut de acum 100 de ani,
la inceput sub forrna de otet.
Se obtine prin fermentarea oxidativa a solutiilor alcoolice, in prezenta bacteriei Mycoderma eceti si
din acetilena, care se transforrna in acetaldehida. iar aceasta prin oxidare se transforrna in acid acetic.
Acidul acetic este un lichid .incolor, limpede, cu miros puternic intepator, p.f. = 117-118°C, cu gust
acru, se amesteca in orice proportie cu apa si cu majoritatea solventilor organici. Prin racire cristalizeaza
=
intr-o masa de cristale incolore, p.t. 16°C. La diluarea acidului acetic glacial cu apa se produce degajare
de caldura si are loc o contractie de volum datorita formarii unor cornbinatii intre acidul acetic $i apa, prin
legaturi de hidrogen.
Acidul acetic este rar folosit ca atare deoarece este caustic foarte energic si dureros, iar la ingerare
este o otrava coroziva. Este lntrebuintat in sinteza orqanica si ca solvent. in farmacie se toloseste acidul
acetic 30%, cunoscut sub denumirea de ,,acid acetic diluat", pentru prepararea unor solutii, iar in alimen-
tatle se foloseste ca excitant al mucoasei gastrice, solutie diluata 3-5% (otetul).

20
--------------------' _.c:::_nl_ve"'--'nti
si substanfe auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Sarurile acidului acetic. acetatii, utilizate in farmacie (Tabelul 1.4.) sunt acetatul de sodiu. acetatul de
potasiu si acetatul de aluminiu, intrebuintate ca diuretici alcalini. Alcalinitatea lor se datoreaza hidrolizei
sotutiilor respective, cand ionul acetat functioneaza ca acceptor de protoni. Majoritatea lor sunt foarte
solubile In apa, forrnand solutii stabile.
TABELUL 1.4.

Forme de utilizare a acidului acetic Procent de acid acetic


j Acid acetic glacial 99.5
[Acid acetic 36
I Acid acetic diluat 6
I Acid acetic solutie pentru irigatii 0,25

Acid tricloroacetic, CC/3COOH


Este unul din derivatii clorurati ai acidului acetic care se obtine prin oxidarea cloralhidratului cu acid
azotic sau cu permanganat de potasiu.

Se prezinta sub forrna de cristale incolore. delicvescente, cu miros caracteristic. in mod normal,
introducerea unui atom de halogen in structura unui acid creste proprietatile acide; caracterul acid creste
cu cresterea nurnarului atomilor de clor. Acidul tricloroacetic este mai tare decat acidul acetic si este foarte
coroziv pentru piele. Este solubil in apa (1 : 0, 1) si in majoritatea solventilor organici. Are proprietati
astringente, antiseptice si caustice, ultima fiind tolosita la tratarea negilor. Solutiile de acid tricloracetic sunt
eficiente la precipitarea proteinelor.
Acidul tricloroacetic este caustic.

Acid palmitic, CH3(CH2)14COOH


Este constituentul principal al grasimilor. solid, p.t. = 62-63°C.
Nu este lntrebuintat In farmacie.

Acid stearic, CH3(CH2)16COOH


Este un amestec de acizi solizi obtinuti din qrasirni, In principal din acid stearic si acid palmitic in
proportii variabile, alaturi de acid oleic si diferiti acizi qrasi superiori, ultimii fiind in cantitati mici.
Acidul stearic este o substanta solida, cristaflna, alba, cu aspect ceros, fara gust, fara miros,
insolubil in apa, solubil in solventi organici.
Se utilizeaza la prepararea unguentelor, supozitoarelor, cremelor si diferitelor preparate cosmetice.
Sarurile de sodiu si potasiu prezinta un interes deosebit, ele reprezentand sapunurile obisnuite. Esterii sai
sunt utilizati la prepararea unguentelor si pentru acoperirea unor tablete. Sarurile acidului stearic se
numesc stearati fiind utilizati la prepararea diferitelor forme farmaceutice (stearatii de calciu, zinc,
magneziu. aluminiu, monostearatii de gliceril, propilenglicol etc.).

stearat de sodiu
Este un amestec. in diferite proportii, de stearat de sodiu si palmitat de sodiu. Se obtine prin
neutralizarea acidului stearic cu carbonat de sodiu.

n = 14 pa]mitat de sodiu
n = 16 stearat de sodiu

21
CHIMIE FARMACEUTICA
~~~~~~~~~~~~~~·

Stearat de calciu
Este un amestec intre sarea de calciu a acidului stearic si palmitic in diferite proportii. Se prezinta
sub forma de pudra fina, alba, cu miros caracteristic, insolueile in apa, alcool si eter. Principala utilizare
este pentru prepararea tabletelor si ca lubrifiant al granulelor.

Stearat de zinc
Este o pulbere usoara, fina, alba, insolubila in apa $i solventi organici. Are rol astringent si antisep-
tic, fiind utilizat la prepararea unguentelor si pudrelor. Se mai foloseste ca lubrifiant la prepararea
tabletelor.

Stearat de magneziu
Este un amestec intre sarea de magneziu a acizilor stearic si palmitic, in diferite proportii. Este o
pudra fina, cu miros slab, caracteristic. Are aceleasi Intrebuintari ca stearatul de calciu.

Monostearat de aluminiu
Se prezinta ca o pudra alba, voluminoasa, insolubila in apa, alcool si eter. Se prepara prin
amestecarea solutiilor sarii solubile de aluminiu si stearat de sodiu. Este utilizat la prepararea Penicilinei G.

Monostearat de gliceril, Monostearina

Cl7H35 - co - 0 - CH2 - CIH - CH20H

OH

Se obtine din mono- si digliceridele acizilor saturati. Este un amestec alcatuit din monostearat de
gliceril si monopalmitat de gliceril.
Este un compus solid, alb, cu aspect de ceara sau foite cu aspect sidefos, are miros specific, gust
slab de qrasirne, sensibil in prezenta luminii, se topeste la o ternperatura mai mare de 55°C, solubil in
solventi organici la fierbere, (ex. alcool, uleiuri minerale, acetona), insolubit in apa, se disperseaza U$Or in
apa fierbinte cu ajutorul sapunului sau alter aqenti activi de suprafata.
Monostearatul de gliceril are o capacitate lipofilica ridicata, folosit ca agent de emulsionare pentru
emulsiile de tip AIU. Prin amestecare cu un surfactant convenabil formeaza ernutsii U/A. Cornbioatia dintre
monostearatul de gliceril si sapun, sau alti surfactanti, este disponibila sub forma unui produs comercial
cunoscut sub numele de monostearat de gliceril emulsionat care confers consistenta preparatelor farma-
ceutice sau cosmetice, respectiv unguentelor $i crernelor,

Monostearat de propilenglicol,Monostearat de 1,2-propandiol

C17H35 - CO - 0 - CH2 - er- CH3

OH

Acesta este un amestec format din mono- $i diesterii propilenglicolului cu acizii stearic $i palmitic,
constand in principal din monostearat de propilemglicol. Se prezinta sub forrna sollda, cu aspect de ceara,
insolubil in apa, dar se disperseaza in apa fierbinte cu ajutorul sapunului sau altor aqenti activi de
suprafata.
Asernanator cu monostearatul de gliceril, acest agent are o capacitate lipoflla ridicata si este utilizat
ca agent de emulsionare pentru emulsii de tip AIU.

22
Solventi si substente auxiliare fofosite la prepararea medicamentelor

1.6. HIDROXIACIZI
Acid lactic, Acid 2-hidroxipropionic, Acid a.-hidroxipropionic
CH~
I -'
I

CHOH
I
COOH

Este un amestec de acid lactic. CH3CHOH-COOH. si anhidrida lactica,


CH3CHOHCO•OCH(CH3)COOH. A fost descoperit de Scheele In 1780. In produsele lactate supuse
ferrnentatiei sub actiunea unor bacterii.
Desi acidul lactic poate f obtinut prin sinteza, se pretera lnsa prepararea prin fermentarea melasei,
zerului, In prezenta bacteriei Lactobacillus bulgaricus sau L. delbruckii. Datorita prezentei unui atom de
carbon asimetric, acidul lactic poate exista In trei forme tautomere, dar eel mai utilizat este acidul O,L-lactic.
Se prezinta sub forrna de lichid siropos, limpede, slab qalbui, tara miros, miscibil cu apa, alcoolul sau
eterul, dar nu este miscibil cu cloroformul. Solutia de acid lactic 0, 1 M are pH-ul = 2,4. Acidul lactic ca
atare este putin folosit deoarece este caustic; este utilizat pentru a stimula digestia si a scadea tendinta de
regurcitare. Se foloseste lactatul de bariu, lactatul de sodiu sub forma de comprimate pentru administrare
orala,

Acid tartric, Acid dihidroxisuccinic. Acid 2, 3-dihidroxi-1, 4-butandioic


COOH
*ICHOH

*'?HOH
COOH

Este un acid dihidroxicarboxilic izolat pentru prima data de Scheele.


Acidul tartric are In molecula sa doi atomi de carbon optic activi: dextrogir si levogir si unul inactiv
prin cornpensatie intrarnoleculara, numit mezotartric. Produsul oficinal este dextrogir.
Se obtine prin prelucrarea drojdiei depuse dupa fermentarea vinului (tartru), care confine acid tartric
sub forma de tartrat acid de potasiu si tartrat de calciu.
Acidul tartric se prezinta sub forrna de cristale rnari, incolore sau pulbere alba, fina, gust acru,
p.t.=170°C, foarte usor solubil In apa, alcool, qlicerina, insolubil in majoritatea solventilor organici.
Acidul tartric are puternice proprietati reducatoare (reduce solutia arnoniacala de azotat de argint
pentru a forma oglinda de argint).
Prin Incalzire, acidul tartric se descompune cu formare de acid piruvic, care prin decarboxilare
formeaza aldehida acetica, conform reactiilor de mai jos:

COOH
I
r ~OOH ~OOH 1 yll3
Cl-L
CHOH
I lL ~H ~ ~H, I!
- co2
y=o - co2
I _,
He= o
CHOH
i rOI-I r o J1 COOH
COOH l COOH COOH

Acid hidroximaleic Acid oxalil acetic Acid piruvic Aldehida acetica


(Acid hidroxifumaric)

23
CHIMIE FARMACEUTICA

Acidul tartric se utilizeaza la prepararea unor siropuri, limonade si pulberi efervescente. Nu este
metabolizat, ca majoritatea acizilor organici, dar se excreta prin urina deterrnlnand scaderea pH-ului
acesteia. In cea mai mare parte este retinut In intestin, avand efect laxativ prin cresterea presiunii
osmotice.
Acidul tartric este incompatibil cu sarurile de calciu. potasiu, amoniu, fier, borax.
Produsul oficinal nu trebuie sa contina saruri de calciu, acid oxalic, arsen.
Determinarea cantitativa se face acido-bazic In mediu apos, cu hidroxid de sodiu 0, 1 M, folosind ca
indicator fenolftaleina.
Unele saruri ale acidului tartric sunt foarte importante, dintre care: tartrat acid de potasiu, tartrat
dublu de potasiu si sodiu (au actiune laxativa, purgativa $i diuretica) si tartratul de potasiu si stibiu (are
actiune expectoranta si vomitiva puternica).

Tartrat acid de potasiu are actiune laxativa (5-15 g), purgativa (15-30 g) si diuretica,
COOK
i
(CHOH)-i
I ~
COOH

Bitartratul de potasiu este una din putinele saruri de potasiu relativ insolubile In apa (1: 165).

Tartrat dublu de potasiu sl sodiu (Sare Seignette) are actiune laxativa (2-10 g), purqativa (15-30 g)
si diuretica.
COOK
I
(CHOH)? I -
I
COON a

Se utilizeaza si la prepararea reactivului Fehling.

Tartrat de potasiu ~i stibiu (Emetic) are actiune vomitiva enerqrca {0,03-0,05 g), expectorants
(0,005 g). In doze de 0,05-0, 1 g la 1 litru de apa are actiune purgativa.

I coo
I
'
tH-~Sb...--OH2
I /
1<®

I ~H-0/

Lcoo8

Se adrninistreaza sub forrna de injectii intravenoase In doze de 0,04-0, 12 g pe zi pentru combaterea


unor boli tropicale ca: tripanosomiaze, filarioze, leishmanioze, etc.

Acid citric
Este un acid tribazic, foarte raspandit In natura.
Poate fi obtinut din sucul de larnaie $i din hidrat' de carbon prin fermentare, In prezenta unor
ciuperci, dintre care Cytromiceae, Penici!lum si Aspergillus.
C5H1205 + 3/202 --+ C5Ha07 + 2H20

24
/. Solventi $i substente auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Acidul citric se prezinta sub forrna de pulbere alba, cristalina, cristalele sunt incolore, translucide, cu
gust acru, p.t.100°C pentru acidul citric cristalizat cu o molecule de apa, iar pentru acidul citric anhidru,
p.t.=153°C la temperatura de 30°C este eflorescent; este foarte solubil In apa, alcool, acetona. qlicerina.
putin solubil In eter, insolubil In alti solventi organici.
Acidul citric se descompune, In prezenta de acid sulfuric concentrat, In acid acetondicarboxilic si
acid formic, iar acidul acetondicarboxilic se decarboxileaza cu formare de acetona.

fH2 - COOH <;=rl2 - COOH


I
c<OH C=O ------ CH3 - CO - CH3
I COOH -HCOOH I - 2 C02 acetona
CH,., - COOH CH-. - COOH
Acid citric Acid acetondicarboxilic

Acidul citric, prin Incalzire la o ternperatura mai ridicata decat punctul sau de top ire, pierde o
rnolecula de apa formand acid aconitic care, la Incalzire prelunqita, formeaza o serie de acizi etilenici
izomeri si anhidridele lor:
p-12 - COOH ~H-COOH
11
i<oH
T COOH
C-COOH
I
CH2 -COOH CH2 - COOH
Acid citric Acid aconitic

Produsul oficinal nu trebuie sa contina ca irnpuritati acizi organici (acid oxalic, acid tartric) si arsen.
Determinarea cantitativa a acidului citric se face acido-bazic In mediu apos, folosind hidroxid de
sodiu solutie 0, 1 M In prezenta fenolftaleinei sau timolftaleinei ca indicator, titrarea tacandu-se pana la
sarea neutra de sodiu.
Acidul citric poate fi usor deosebit de acidul tartric datorita densitatii sale, 0=1,542, iar acidul tartric
are 0=1,758. Prin tratare cu un cristal de tetraclorura de carbon, care are densitatea interrnediara D =
1,589-1,600, acidul citric pluteste la suprafata, iar acidul tartric cade la fund.
Acidul citric se intrebuinteaza pentru prepararea unor siropuri, limonade purgative si pulberi
efervescente; de asemenea, se foloseste In industria alimentara si In vopsitorie. Sarurile acidului citric se
numesc citrati (citratii de sodiu, potasiu, litiu, calciu, magneziu).

Citrat de sodiu
Se obtine prin neutralizarea acidului citric cu carbonat acid de sodiu.
CH2 - COONa

T'<OHCOONa · 2 H20
CH2 - COONa

In doze de 2-10 g, citratul de sodiu este folosit ca neutralizant Tn hiperclorhidrie si In unele


fermentatii acide lnsotite de gastrite si In acidoza diabetica,
I n doze de 30-40 g are actiune purgativa.
I n solutie 1,5% este intrebuintat ca antiemetic Tn tratamentul tulburarilor digestive la sugari. De
asemenea, este folosit ca stabilizator al sanqelul conservat necesar transfuziilor sanguine si diverselor
examene de laborator, datorita faptului ca opreste procesul de coagulare prin blocarea ionilor de calciu.
Dintre citratii utilizati in tratamentul unor afectiuni amintim citratul de potasiu Tn doze de 2-4 g/zi
ca diuretic si antidispneic, citratul de litiu ca diuretic, antiartritic, antigutos sl anticoagulant al sanqelui.

25
CHIMIE FARMACEUTICA

citratul de calciu este Intrebuintat ca recalcifiant In tuberculoza qanqlionara si intantila si citratul de


magneziu In doze de 30-40 g se foloseste pentru prepararea ,,limonadei Roqe" avand actiune purqativa,

1.7. De,naturanti ai alcoolilor


'
Denatonium benzoat, Benzoat de denatoniu, Benzoat de benzil-[(2,6-xilil carbamoil)-metil]amoniu

Pulbere alba, cristalina, cu gust amar intens, solubila In apa, foarte solubila In alcool $i cloroform.
Datorita gustului sau foarte amar si a marii solubilitati In alcool $i apa, poate lnlocui brucina ca denaturant
al alcoolului etilic.

Metilizobutilcetona,
/zopropilacetona
CH,-CH-CH
_, I 2
-CO-CK _,
CH3

Lichid incolor cu miros slab de acetona $i camfor, miscibil cu alcoolul si alti solventi organici. Datorita
acestor proprietati este utilizat la prepararea alcoolului pentru uz extern, In special pentru frectii - ca
revulsiv.

1.8. Agenti antioxidanti


' '
Hidroxianisolbutilat, tert-Butil-4-metoxifenol
OH

~C(CH,)3

O-CH3
hidroxianisol butilat

Se prezinta sub torrna de pulbere alba sau slab qalbuie, cu aspect ceros, insolubila In apa, foarte
solubila In alcool etilic/propilenglicol, eter, solubila In lipide. Se Ioloseste singur sau asociat cu alti aqenf
antioxldanti pentru a Impiedica degradarea oxidative (rancezirea) a preparatelor farmaceutice lipidice.

26
I. Solvent i si substente auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Hidroxitoluen butilat, 2,6-di-ter(-Butil-p-crezol


OH
i
(CH3 )F~ C(CH3)3

1! I
~
i
CIL
-'

Substanta solida, cristallna, alba, insolubila in apa si propilenglicol, foarte solubila in alcool etilic,
mult mai solubila in lipide decat hidroxianisol butilatul.
Are aceleasi lntrebuintari ca hidroxianisol butilatul.
Ca agenti antioxidanti se mai folosesc Monotioglicerolul. Galatul de propil, singuri sau in cornbinatie
cu alti antioxidanti, pentru a proteja lipidele de degradarea lor oxidative.
HO

CH., - CH - Cl-l.Sl-l
I -
OH OH
I "'" H0-0-1 0 - \\ II
C-
0
II
CI-1.,CH,CK
.. - _,

Monotiogliccrolul HO
(3-rnercapto-1.2-propandiol) Galatul de propil
( esterul prop ii ic al acidului
3.4,5-trihidroxibenzoic)

1.9. Agenti sintetici de indulcire (Edulcoranti sintetici)


' '
Zaharina, fmida acidului sulfobenzoic, 1,2-Benzizotiazolin-3-ona-1, 1-dioxid

Zaharina

Se prezinta sub forrna de pulbere cristalina alba. fara miros, cu gust foarte dulce, putin solubila in
apa rece, solubila in apa fierbinte, alcool, qlicerina, greu solubila in eter.
Zaharina este relativ stabila in solutii apoase la pH = 3,3-8.
Solutia apoasa 0.35% de zaharina poate fi sterilizata prin autoclavare timp de 1 ora fara a suferi
modificari importante, conform datelor din Tabelul 1.5.
TABELUL 1.5.

Solvent pH 100°c 125°C I rso-c I


l
Apa 2 97,1 91,5
I 81.4
Solutia tampon
Solutie tampon
3,3
7
100
99.7
99
99.7
98,1
98.4 I
Solutia tampon 8 100 100 I 100 I
27
CHIMIE FARMACEUTICA

f n solutii diluate, zaharina este de 500 de ori mai duIce decat zaharul, de aceea este utilizata ca
agent de Tndulcire ln alimentatia diabeticilor. Se elirnina din organism fara a fi modificata. Nu are putere
nutritiva.

Zaharina sodlca, Sarea de sodiu a 1, 1-dioxid de 1,2-benzizotiazolin-3-onei


o

Od o~
I
,,1s~
N

o
Na+

Sarea de sodiu a zaharinei

Pulbere alba, cristalina, solubila In apa 1/1,5 In alcool 1/50. La fel ca $i zaharina, sarea de sodiu
este de 500 de ori mai dulce decat zaharul: deoarece este mult mai solubila In apa, aceasta este forma Tn
care se foloseste zaharina Tn mod obisnuit.

Zaharina calclca, Sarea de ca/ciu a 1, 1-dioxidului de 1,2-benzizotiazolin-3-onei


Se prezinta sub forrna de cristale albe sau pulbere cristalina alba, solubila In apa 1/1,5. Are aceleasi
intrebuintari ca zaharina.

Dulcina, 4-Etoxifeniluree

O' NH-C-NH
II 2

0
Dulcina

Pulbere cristalina, fara miros, cu gust foarte dulce, solubila In apa rece 0, 12%, Tn apa calda 2%, In
alcool 4%. Este de 250 de ori mai dulce decat zaharul, nu are putere nutritive.
Se lntrebuinteaza sinqura sau Tn asociere cu zaharina, amestecul lor avand o putere de Tndulcire
mai mare decat fiecare component tn parte, iar gustul este mai placut,

Acid ciclamic, Acid ciclohexilsulfamic, Acid ciclohexansulfamic

Compus alb, cristalin, tara miros, cu gust foarte dulce, putin solubil In apa, solubil In alcool, solutiile
apoase avand un pH = 1,3. f n apa fierbinte acidul ciclamic hidrolizeaza U$Or. Se foloseste ca agent
edulcorant In solutii acide. Forrneaza saruri numite ciclarnati (de sodiu si calciu) utilizate In alirnentatia
diabeticilor, avand o putere de Tndulcire de 30 de ori mai mare decat zaharul,

28
I. Sotventi ~; substante auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

6S0
Ciclamatul de sodiu, sarea de sodiu a acidului ciclamic, este foarte solubil In apa, solutiile apoase
avand un pH = 5,5-7,5. Este de 30 de ori mai dulce decat zaharul. Este folosit in alirnentatia diabeticilor.

3Na

Ciclamat de calclu, Sarea de ca/ciu a acidului ciclamic

Pulbere cristalina alba, fara miros, solubila in apa 25%, solutiile apoase avand un pH = 3,5 -7. Este.
ca si ciclamatul de sodiu. de 30 de ori mai dulce decat zaharul. Are aceleasi Intrebuintari ca $i ciclamatul
de sodiu. Se Intrebuinteaza singur sau in asociere cu sarea de calciu a zaharinei.

1.10. AGENTI AROMATIZANTI


' '
Anetol, p-Propenilaniso/, p-Metoxipropenilbenzen

OCl1-CH,
0 - Cl l,
Anetol

Se obtine din uleiul de anason sau din alte surse naturale, precum $i prin sinteza. Acest eter aro-
matic se izoleaza din numeroase uleiuri volatile prin distilare fractionata si cristalizare. Este un lichid incolor
sau slab qalbui, cu miros placut, aromat. specific uleiului de anason. cu gust dulce, sensibil la actiunea
luminii. solubil in solventi organici, insolubil in apa.

Benzaldehida, Aldehida benzoice


Se qaseste in uleiul de migdale amare in stare hbera sau combinat in glicozide, ca arniqdalina.
continuta in migdale amare.

6
CH=O

29
CHIMIE FARMACEUTICA

Benzaldehida este un lichid incolor, puternic refringent, cu mires specific de migdale amare, cu gust
arzator, aromatic. Se dizolva in apa 1/350, este miscibila cu alcoolul, eterul sau uleiurile, are densitate mai
mare decat a apei, iar greutatea specifica este de 1,045. Are proprietatea de a se autooxida, fiind afectata
mult mai U$Or de aqentii oxidanti decat sunt in general aldehidele alifatice, oxigenul din aer fiind absorbit
U$Or cu formare de peroxid, care se descompune cu formare de acid benzoic.
C6H5 - CHO + 02 ~ C 6 H_) - CI = 0
0-0H
C6H5 - CHO + C6H5 - \ =0 ~ 2 C6H5 - COOH
i
0-0H

f n consecinta, benzaldehida trebuie depozitata in flacoane bine inchise, ferite de lurnina. Prezenta
unei cantitati mici de antiooxidant, ca de exemplu hidrochlnona, rnareste stabilitatea produsului comercial.
Se lntrebuinteaza aproape in totalitate in industria parfumurilor si in industria de sinteza orqanica.

Vanilina, 4-Hidroxi-3-metoxibenzaldehida

Se gase$te ca produs natural in fructele de vanilie, de unde se obtine prin extractie cu eter. Se
poate obtlne $i prin sinteza, pornind de la substante naturale cu structura apropiata, cum ar fi eugenolul si
coniferina. Eugenolul este transformat, sub actiunea alcaliilor, in izoeugenol, care apoi este acetilat la
grupa fenolica, oxidat si, in final, produsul acetilat este hidrolizat.
Obtinerea vanilinei din eugenol are loc in mai multe etape, dupa schema de mai jos:

_ _.. .yocH,~
OCOCH3
i

CH=CH-CH3
Eugenol [zoeugenol Acetilizoeugenol

OCOCH3

¢-OCH,
COOH
Acetilvanilina Acid acetilvanilic

+ H,01- CH3COOH

OH

¢rOCH3
I
CH=O
Vanilina

30
/. Solventi $i substanfe auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Vanilina se prezinta sub forrna de cristale albe sau usor galbui, aciculare, cu miros si gust specific,
placut, aromat. Este solubila In apa 1: 100. In qlicerina 1 :20 si In alti solventi organici. Datorita prezentei
hidroxilului fenolic, se dizolva In hidroxizi alcalini. iar In prezenta de clorura ferica formeaza cornpusi
colorati In albastru. Solutiile de vanillna In apa au pH acid si precipita la tratare cu acetat de plumb.
Vanilina se oxideaza user In prezenta aerului si luminii, de aceea trebuie pastrata la loc ferit de turnlna.
Vanilina este Intrebuintata In industria farrnaceutica. In farmacie si In industria alirnentara ca agent
de aromatizare, sub denumirea de zahar vanilinat.

Etilvanilina, Burbonal, 3-Etoxi-4-hidroxibenzaldehida


CHO

A
V-oc,H,
·1 '

OH

Se obtine prin sinteza si se prezinta sub forrna de cristale fine, albe, avand aceleasi proprietati fizice
si chimice cu cele ale vanilinei, dar puterea arornatizanta este de 4 ori mai mare decat a vanilinei.

Acetat de etil, Ethyl acetat, esterul etilic al acidului acetic


Se obtine prin distilarea tenta a unui amestec de alcool etilic :;;i acid acetic In prezenta de acid sul-
furic concentrat. Este un lichid incolor, cu miros aromat. user lntepator si gLst specific arzator, este miscibil
cu eterul, alcoolul, uleiuri volatile. In prezent este utilizat ca agent aromatizant sl ca solvent In industria
chi mica.

Salicilat de metil
Se obtine prin sinteza din acid salicilic si alcool metilic, In prezenta de acid sulfuric. Se obtine sl prin
extractie din frunzele plantei Gaultheria procumbens (Fam. Ericaceae) sau din scoarta arborelui Betula
lenta (Fam. Betulaceae).
COOCH~

(il A~1~H
'I I
~

Este un lichid incolor, galbui sau U$Or rosiatic, cu miros aromat, putin solubil In apa, solubil In alcool
si In solutii de hidroxizi alcalini. Datorita prezentei In molecula sa a hidroxilului fenolic, tormeaza cu clorura
ferica un campus colorat violet.
Salicilatul de metil se toloseste numai pentru uz extern ca agent revulsiv, sub forrna de solutii sau
unguente, avand putere foarte mare de penetrare prin piele. Nu se foloseste pentru uz intern din cauza
efectelor toxice pe care le poseda. Se utilizeaza In medicina veterinara, avand efect carminativ.

1.11. Sapunuri
Sunt amestecuri de saruri ale acizilor qrasi superiori. obtinute prin scindarea alcalina a qrasirnilor
sau prin tratarea acestor acizi cu hidroxizi sau carbonati alcalini. Sunt de consistenta solida sau sernisolida
(sapunuri moi), In functie de prezenta In molecula lor a unei cantitati mai mari sau mai mici de acizi qrasi

31
CHIMIE FARMACEUTICA

superiori nesaturati. Sapunul de potasiu este de consistenta moale, iar cele ale metalelor alcaline sunt
solubile In apa.
Sapunurile de sodiu si potasiu sunt utilizate ca aqenti deqresanti, ca aqenti de lnmuiere, avand
proprietati tensioactive puternice, justificate de structura lor chirnica:
R-C008MeEB
Deoarece gruparea polara anionica deterrnina lnsusirile acestor sapunuri, acesti compusi se mai
numesc si aqenti anionici. Moleculele lor sunt alungite, avand la un capat o qrupa polara hidrofila, iar restul
nucleului este hidrofob, orientandu-se cu grupa carboxilica spre apa, Ele se acurnuleaza la intertata solutie
- aer si rnodifica tensiunea superficiala a apei marind puterea de udare si de spalare.
Sapunurile actioneaza In felul urmator: la contactul solutiei de sapun cu qrasirnile, molecula de
sapun se orienteaza cu gruparea carboxil spre apa si cu radicalul hidrocarbonat spre qrasirne, perpendicu-
lar pe intertata, rnicsoreaza tensiunea superficiala a qrasirnii, care capata tendinta de a-si rnari suprafata si
care apoi, prin agitare, se transforma In plcaturi mici care se lrnprastie In solutia de sapun. tormand o
emulsie. in acest caz, sapunul are rol de emulgator. Efectul de spalare se realizeaza prin faptul ca sapunul
deplaseaza particulele de irnpuritati care adera pe piele, sau diferite obiecte textile, le disperseaza,
tavorizand inconjurarea lor cu molecule de apa si lasand astfel pielea sau fibrele textile curate.
Sapunurile pot fi asociate cu unele substante antiseptice (sulf, clorura rnercurica, etc), sau pot fi
folosite pentru solubilizarea unor cornpusi fenolici pentru obtinerea unor solutf antiseptice utilizate In spe-
cial In chirurgie.
Cele mai utilizate sapunuri sunt cele de sodiu $i potasiu, ca antiseptice sapunul de plumb este
insolubil In apa si aderent, de aceea este folosit la prepararea emplastrelor. Sapunul de mercur este un
bun antiseptic, iar eel de cupru este insecticid si fungicid.

1.12. Etanolamine
Monoetanolamina, Colemine, 2-Aminoetanol
Se obtine prin sinteza din amoniac $i oxid de etilen, dar reactia se continua pana la formarea celor
trei cornpusi rnono-, di- si trietanolamina. care se pot separa prin distilari fractionate.

NH, + H,C - CH, H,_.N - CH2 - CH,_.OH + H,C - CH,


~ '-\I - -· L \I L

0 Monoetanolamina
0

/CH2CHpH
~HN N -CH,CH)OH
~ ~ -
CH2CHpH
Dietanolamina Trietanolamina

Monoetanolamina este un lichid vascos, incolor. foarte higroscopic, cu miros de amoniac, p.f. =
171 °C. Nu este intrebuintata ca atare In farmacie, dar este folosita pentru prepararea sapunurilor deoarece
este mai alcalina $i are o rnasa mai mica. De asemenea, este utila ca agent general de alcalinizare.

Dietanolarnlna
Este un lichid incolor, uleios, fara miros, p.f. = 268-270°C; In stare pura este solida la ternperatura
normals. Prin Incalzire In prezenta acidului sulfuric, se deshidrateaza, formand un eter ciclic numit
morfolina.

32
Solventi subsieme auxiliare totosite la prepararea medicamenteior

/
CH,CH
~ 7-0H r>.
HN HN 0
' CH2CHpH \__)
Dietanolamina Morfo1ina

Atat dietanolamina cat si morfolina sunt utilizate in sinteza de medicamente.

Trietanolamina
Este un amestec de trietanolarnlna, dietanolarnina $i monoetanolamina, primul compus fiind in
proportie de 70%, iar cei primari si secundari in cantitati mai mici. Se prezinta sub forma de lichid incolor
sau usor galbui, vascos, higroscopic cu mires de amoniac. rniscibil cu apa sau alcool, solubil in cloroform.
pH-ul unei solutii de 25% este de 11,2.
Trietanolamina forrneaza saruri cu acizii qrasi superiori numite sapunuri, avand proprietati de
emulsionare, de aceea sunt folositi ca deterqenti. Acesti compusi sunt solubili in apa si mai putin bazici
decat sarurile de sodiu, potasiu sau amoniu corespunzatoare.

Meglumina, 1-0esoxi-1-(metilamino)-O-glucoza
Este o baza rnonoacida (PKa ~ 8 pentru amina protonata). Formeaza saruri cu acizii si chelateaza

CCH
ionii metalici. Sarurile formate cu acizii alchilarilsulfonici sunt aqenti utili de supratata.

2-NH-CH3

OH
Meglumina

Meglumina este utilizata pentru prepararea unor saruri foarte solubile in apa ale acizilor triiodo-
benzoici, folositi ca agenti de contrast.

1.13. Hidrati de carbon (carbohidrati)


' '
Hidratii de carbon, cunoscuti si sub numele de zaharuri sau glucide (qlucoza, zaharoza, amidon,
glicogen) se gasesc din abundenta in natura, fiind foloslti atat ca medicamente, cat si ca materie prima in
sinteza de produse farmaceutice. Ei au fost considerati ca avand formula generala Cx(H20)y. dar s-a
constatat ca structura multor cornpusi care tac parte din aceasta grupa nu poate fi reprezentata de formula
de mai sus (2-dezoxiriboza. diqitoxoza, acizii glucuronici sau gluconic, aminozaharurile).
Tinand seama de grupele functionale existente in molecule. hidratii de carbon se impart in
polihidroxialdehide si polihidroxicetone.
Conventional, carbohidratii au fost clasificati in monozaharide. oligozaharide si polizaharide.

Monozaharidele sunt cornbinatiile cele mai simple din aceasta grupa. Astfel, monozaharidele care
contin 3 atomi de carbon sunt denumite trioze, cu 4 atomi de carbon tetroze, apoi pentoze, hexoze,
heptoze avand 5,6 sau 7 atomi de carbon.
De asemenea, monozaharidele care au in molecula o grupare functlonala aldehida alaturi de grupe
hidroxil sunt denumite aldoze, iar cele care au o grupare functionala cetona sunt denumite cetoze (ex.

33
CHIMIE FARMACEUTICA

gliceraldehida este o aldotrioza, iar dihidroxiacetona este o cetotrioza, in timp ce glucoza este o
aldohexoza, iar fructoza este o cetohexoza).

Oligozaharidele sunt considerate ca fiind derivati functional! ai monozaharidelor, care au in mo-


lecula qrupari eterice rezultate prin eliminarea de apa intre doua sau mai multe molecule de monoza-
haride. Ele pot fi dizaharide (zaharoza, lactoza, maltoza, celobioza, gentiobioza, melibioza), trizaharide
(rafinoza, melecotoza, gentianoza), tetrazaharide (stachioza), etc., mai importante fiind dizaharidele.
Monozaharidele cu structure heterociclica sunt clasificate in functie de marimea inelului heterociclic;
astfel cele cu 6 atomi sunt considerate a fi inrudite cu piranul ~i se numesc piranoze, iar cele cu 5 atomi,
inrudite cu furanul, se numesc furanoze. Aceasta nornenclatura poate fi aplicata si oligozaharidelor sl
derivatilor glicozidici.
Astfel, maltoza poate fi denurnita si 4-0-glucopiranozil-a-D-glucopiranozid, lactoza este
4-D-glucopiranozil-~-D-galactopiranozid, iar zaharoza este 1-a-D-glucopiranozil-~-D-fructofu~anozid.

Polizaharidele sunt compusi macromoleculari cu qrupari eterice rezultate prin eliminare de apa intre
mai multe molecule de monozaharide.
Majoritatea carbohidratilor naturali se gasesc sub forrna de polizaharide cu masa rnoleculara mare,
care prin hidroliza dau monozaharide sau derivati ai lor (qlucoza, rnanoza, qalactoza, arabinoza, acid
glucuronic, acizi galacturonic si manuronic, aminozaharuri, glucoza fiind eel mai important component).
Polizaharidele care contin un singur tip de monozaharide se numesc homopolizaharide, iar cele care
contin un amestec de diferite monozaharide se numesc heteropolizaharide.
Dintre homopolizaharide mai importante sunt amidonul, celuloza si glicogenul, care prin hidroliza
conduc la qlucoza.
Heteropolizaharidele mai reprezentative sunt heparina, acidul hialuronic $i polizaharidul imunochimic
specific pneumococului de tip Ill.

L n

Structura macromoleculei de heparina este datorata repetarii monomerului de acid


glucuronic-2-sulfat si glucozamina-N-sulfat cu o grupare sulfat la C5.
Acidul hialuronic confine unitati de acid glucuronic si unitati de N-acetil-glucozamina, iar polizaharidul
specific pneumococului tip Ill prin hidroliza conduce la qlucoza $i acid glucuronic. Aceste
heteropolizaharide contin doua zaharuri diferite in fiecare unitate rnonornera.
Polizaharidele mai complexe contin mai mult de doua monozaharide, astfel tncat gumele si
mucilagiile, prin hidroliza, dau qalactoza, arabinoza, xiloza $i acizii glucuronic sl galacturonic.

Glicoproteinelesunt hidrati de carbon care includ proteine legate covalent de hidratii de carbon sl
se gasesc, in cantitati mari, in tesuturile animale, unele se qasesc in plante si microorganisme. Toate
proteinele plasmatice, cu exceptia albuminei, proteinele din secretiile mucoaselor, unii hormoni (ex.
tiroglobulina, gonadotropinele corionice), unele enzime (colinesteraza din lirnfa), componente ale mem-
branelor celulare si extracelulare $i constituenti ai tesutului conjuctiv sunt considerate glicoproteine.
Legarea jumatatii de hidrat de carbon de proteina implica, de obicei, C1 de la zaharoza si o grupa

34
I. Solventi si substenie auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

nmcuonara a unui aminoacid din lantul peptidic; de ex. legarea N-acetil-glucozaminei de grupa arnidica de
la asparaqina prin intermediul unei leqaturi p-glicozidice.

Glicolipidele sunt hidrati de carbon care contin lipide, unele fiind derivati ai sfingozinei. Hidratii de
carbon care contin derivati ai ceramidelor se numesc glicosfingolipide. in conditii normale exista un
echilibru Tntre sinteza si catabolismul glicosfingolipidelor Tn toate celulele organismului. in absenta oricareia
dintre enzimele necesare deqradarii se produce o acumulare anormala a rnetabolitilor intermediari, Tn spe-
cial Tn tesutul nerves, ceea ce deterrnina aparitia de sfingolipodistrofii.
Se cunosc trei tipuri de glicosfingolipide: cerebrozide, gangliozide si ceramidoligozaharide.

Lipopolizaharidele din bacteriile gram-negative au fost studiate pentru elucidarea structurii. Partlle
periferice ale lipopolizaharidelor, numite antigen-0. sunt alcatuite din diferiti hidrati de carbon aranjati sub
forrna de unitat' de oligozaharide care se repeta de un numar mare de ori, rezultand polizaharide cu rnasa
moleculara mare. Detaliile structurale difera Tn functie de serotipul organismului. Unii antigeni-0 somatici
sunt foarte toxici pentru animale.
Lipopolizaharidul din Enterobacteriaceae este unul din cele mai complexe din toate polizaharidele.
Acest polizaharid are o structura volurninoasa, a carei parte periferica, adica partea qlucidica, este alcatuita
din unitati de rnanoza, rarnnoza, galactoza si N-metilglucozarnina, iar fractiunea lipidica include glucoza-
mina fosfat. acetat si acid -hidroximiristic.

MONOZAHARIDE

Dextroza, (OCI), 0-(+)-glucopiranoza, 0-glucoza


Dextroza se gase$te Tn natura atat in plante cat si in animale, dar cea mai mare cantitate o Intalnirn
Tn amidonuri, celuloza, zaharoza $i glicogen. Se gase$te, de asemenea, In alte polizaharide, oligozaharide
si glicozide. Formula de structura poate fi redata atat liniar, cat si cictic.' Existenta unor stucturi ciclice a fost
stabilita de Haworth, care a adoptat urmatoarea formula de perspective:
CH=O
I
HCOH
I
HOCH 1~CHzO~ .
i
HCOH
H H(OH)
OH
I OH
HCOH H OH
I
CH20H Dvzlucoza
(formula de perspectiva)
D-glucoza
(Dextroza)

Analizand formula de perspectiva se observa ca aceasta prezinta inelul ca fiind plan, ceea ce
corespunde furanozei. dar este incorect pentru piranoza. Avand In vedere pozitia atomului de oxigen in
ciclu, pe baze geometrice, se prevede ca ciclul piranozic poate avea doua conforrnatii scaun si sase
conforrnatii bale, ultimele fiind mai bogate Tn energie, deci nestabile.
Studiile efectuate asupra trasaturilor confiqurationale si conformationale ale structurii carbohi-
dratilor au fost elucidate prin cristalografie cu raze X, spectroscopie RMN st spectrometrie de masa
cornbinata cu cromatografia In gaz.

35
CHlMIE FARMACEUTlCA

Stoddard a revizuit studiile stereochimice, inclusiv nomencl:atura,pe baza analizei structurii conforma. .
tionale. In afara de reprezentarea confiqurationala (ex. -D-glucopiranoza), literele italice sunt folosite pentru
a reda mai bine formulele conformationale, baie sau scaun, precum si structurile a $i ~-glucopiranoza.
Pentru a ilustra mai bine cele rnentionate mai sus se ia in considerare ~-D-glucoza. Se observa ca
In acest sistem conformatia este definita prin cifre care indica atomi de carbon ai inelului care forrneaza
planul de reterinta, adica C2, C3, Gs. Co. Deel C4 este situat deasupra planului, -iar C1 sub plan, din acest
motiv aceasta conforrnatie este reprezentata 4C1.

OH

a - D(+)-Glucoza f3 -0(+)-Glucoza
(forma piranozica) (fonna piranozica)

in cele doua forme conforrnationale se poate observa orientarea gruparilor hidroxilice (axiala sau
ecuatoriala), precum si asezarea lor de o parte sl de alta a inelului piranozic. Astfel, la a-D-glucoza
35 135
orientarea este aeeee si asezarea iar la a-D-glucoza orientarea este eeeee si asezarea ;,~ .
1.~,4,
Dupa cum se vede, dextroza poate exista fie soo forma de a-D-glucopiranoza, fie de
~-D-glucopiranoza, fie sub forrna de amestec al celor doua forme.
Dextroza (glucoza) se obtine fie prin hidroliza amidonurilor, fie prin hidroliza acida a zaharozei, care
este scindata In componentele sale, qlucoza $i fructoza, Prin diferenta de solubilitate In apa cele doua
componente se separa, glucoza fiind mai greu solubila decat fructoza.
Dextroza se prezinta sub forma de cristale incolore sau albe, sau pulbere cristalina sau qranulata,
nu are miros, are gust dulce, solubila in apa (1 :1), mai greu solubila In alcool (1 :100).
Dextroza se lntrebulnteaza in mod curent sub forma de solutii injectabile 5%, 20%, 33% $i 40%, ad-
ministrate sub forma de perfuzii, i.v., subcutanat sau rectal.
Solutiile hipertonice, prin administrare intravenoasa produc vasodilatatie renala urrnata de diureza.
Datorita fenomenelor de oxido-reducere din organism, solutiile de qlucoza au actiune antitoxica, stirnuland
functia hepatica $i fixand toxinele existente In organism, de aceea este indicate In insuficienta hepatica
sau renala, in intoxicatii cu mercur, arsen, narcotice, in hipoglicemie, $OC traumatic sau operator. Glucoza
este folosita ca aliment energetic In diferite forme de inanitie si In toate startle de hipoglicemie. De
asemenea, este folosita ca agent edulcorant, excipient pentru pilule si comprimate.

Gluconat de calciu
CH=O coo-
I l
HCOH HCOH
I
HOCH NaBr, CaC03
I
HOCH
I I Ca2+
HCOH (electrod de carbune) HCOH
I I
HCOH HCOH
I I
CHzOH CHzOH
2
D-glucoza
Gluconat de calciu

36
I. So/venfi $i substente auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Acidul gluconic folosit la prepararea gluconatului de calciu poate fi obtinut prin oxidarea electrolitica
a glucozei. astfel:
Acidul gluconic se prepara la scara industriala prin actiunea unor bacterii, ciuperci sau mucegaiuri
asupra unor solutii 25% sau 40% de qlucoza. Ferrnentatia are loc mai bine in prezenta oxigenului, a
carbonatului de calciu si a urrnatoarelor bacterii sau ciuperci: Acetobacter oxydans, A. aceti, A. rancens, A.
xylinum, A. roseus, Bacillus gluconicum $i Penicillium chrysogenum, timp de 8-18 zile.
Gluconatul de calciu se prezinta sub forma unei pudre albe, cristalina sau qranulara, fara gust, fara
miros. stabila la aer. Se dizolva in apa rece (1 :30) si in apa fierbinte (1 :5); este insolubila in alcool si alf
solventi organici.
Gluconatul de calciu este bine tolerat de organism si poate fi administrat oral, intramuscular $i
intravenos in insuficienta paratiroidiana (tetanie), in deficit general de calciu si cand calciul este factorul de
blocare a cresteril tirnpului de coagulare a sanqelui,

Glucoheptat de calciu
Este sarea de calciu a acidului glucoheptonic (omologul acidului gluconic). Se foloseste sub forma
de solutie apoasa avand aceleasi lntrebuintari ca si gluconatul de calciu.

Gluconat feros, Fergon, Gluconat de fier (2+j


Se prezinta sub forma unei pudre fine, galben-gri sau galben verzuie, miros slab de zahar ars,
solubila in apa 1: 10, aproape insolubila in alcool. Poate fi administrat oral sau injectabil datorita
continutului in fier.

Acid glucuronic
In stare naturala se gaseste ca un component al multor mucilagii, hemiceluloze si in partea
rnonozaharidica a unui nurnar mare de glicoproteine.
Se obtine prin oxidarea qruparil alcool primar de la C6 al glucozei, sau a unui derivat al acesteia, ca
1,2-izopropiliden-D-glucoza.

COOH
H H 0 H

HO OH HO OH
H OH H OH
0-glucoza Acid 0-glucuronic

Acidul glucuronic este utilizat in ameliorarea unor start artritice. Tratamentul se bazeaza pe faptul ca
acesta este un component important al cartilagiilor, membranei nervului, capsulei articulatiei tendonului,
lichidului articulatiilor si al substantei de legatura dintre celule. Se administreaza oral cate 500 mg - 1 g de
4 ori pe zi, sau intramuscular cate 3-5 ml solutie 10%.

Fructoza, 0(-)-Fructoza, Levutoze, -0-(-j-Fructopiranoza


Este o monozaharida care se obtine in mod obisnult prin hidroliza acida a unor solutii de zaharoza.
urmata de separarea ei de glucoza. cu care se afla in amestec.
Se prezinta sub forma unor cristale incolore, sau sub forma de pulbere alba sau granu~lara, fara
mires, cu gust dulce, foarte solubila in apa, solubila in alcool 1 :15; este levoqira, de aceea i se mai spune
sl Ievuloza.

37
CHIMIE FARMACEUTICA

CHzOH
I

HOCH
C=O
I
v-~~H CQHpH
0
OH

I
HCOH
I
6~tH,
OH
OH H
OH H
CHpH
HCOH
I
CHzOH beta -D-Fructoza
beta -D-Fructoza
(forma furanozica se intalneste
(forma piranozica
Fructoza in combinatiile fructozei )
se intalneste in stare libera)

Fructoza (este o cetohexoza) poate fi utilizata mai mult deceit glucoza in alirnentatia diabeticilor. Se
adrninistreaza sub forrna de solutii injectabile 20% in hepatite, leziuni toxice ale ficatului, insuficienta
cardiaca si in diferite forme de denutritie.

DIZAHARIDE

Zaharoza, Sacharum, Zahar, a-0-Glucopiranozil-~-D-fructofuranozida


Se gase$te din abundenta in unele plante, ca de exemplu trestia de zahar (Saccharum officinarum -
Fam. Poaceae) si sfecla de zahar (Beta vulgaris - Fam. Chenopodiaceae) din care se obtine in cantitati
industriale.
Din punct de vedere chimic, zaharoza rezulta in urma condensarii unei molecule de a-D-glucoza,
forma piranozica, cu o rnolecula de ~-D-fructoza, forma furanozica, prin eliminarea unei molecule de apa
intre grupele hidroxil glicozidice ale ambelor monozaharide.

HO
HO

~~~
8HJH,OH
OH H
zaharoza
(formula conformationala)

Zaharoza se prezinta sub forma unei mase cristaline incolora sau alba, sau sub Iorma de pulbere
cristalina alba, fara miros, cu gust dulce, foarte solubita in apa si in alcool etilic diluat, greu solubila in
alcool etilic concentrat, este dextroqira.
Zaharoza nu da reactiile reducatoare specifice monozaharidelor (nu reduce solutia Fehling $i nici
solutia de azotat de argint amoniacal) si nu poate forma osazona.
Zaharoza poate fi hidrolizata atat enzimatic, cat si prin incalzire la fierbere in solutie acida, punand
in libertate D-glucoza $i D-fructoza, cand solutia va deveni levoqira (datorita fructozei pusa in libertate).
deci are loc schimbarea sensului de rotatie a luminii polarizate, fenomen cunoscut sub denumirea de
invertirea zaharozei. Dupa invertire reapare actiunea reducatoare a celor doua componente. Produsul
utilizat in farmacie nu trebuie sa contina zahar invertit si alte substante reducatoare.

38
I. Solvent! si substenie auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Zaharul se foloseste in cantitati rnari ca aliment.


in farmacie se foloseste ca edulcorant si diluant pentru pulberi, in granule si comprimate perlinguale,
excipient pilular.
Prin lncalzire la 160°C zaharoza se topeste formand un lichid incolor, iar peste 200°C se caramelizeaza.
Zaharoza poate fi esterificata cu o rnolecula de acid gras superior in restul glucozei, sau cu doua
molecule de acid gras in restul fructozei.
Monomiristatul si monostearatul de zaharoza sunt folositi ca aqenf de solubilizare si emulgatori.
Dipalmitatul de zaharoza are aceleasi Intrebuintari.

Zahar invertit, Travert


Este produsul de hidroliza al zaharozei utilizat sub forrna de solutii injectabile in concentratii de 20%,
33% si 40% administrate intravenos lent in alirnentatia artiflciala, avand actiune superioara solutiilor de
qtucoza. datorita prezentei fructozei. De asemenea, sunt indicate in insuticlenta hepatica, rniocardita, soc
operator sau traumatic, etc.

Lactoza, 4-(-Galactozido )-0-g/ucoza


in stare naturala se qaseste in laptele mamiferelor, din care se obtine. Laptele de vaca contine
2.5-3% lactoza. in timp ce laptele altor mamifere confine 3-5%.
Din punct de vedere chimic, lactoza se obtine prin condensarea unei molecule de ~-0-galactoza,
forma piranozica, cu o rnolecula de D-glucoza, forma piranozica, cu eliminarea unei molecule de apa intre
hidroxilul glicozidic al galactozei si hidroxilul de la C4 al glucozei.
CHzOH
I
OH

,,OH
II c11,01:) o/~H(OH) _ e\ Qa ~ e/CHzOH
-- HO-..L_~· 0. \ ~O
- r; HO\ \
OH 6H HO e~
110 H(OH)
~I
I

glucoza
e

611 galactoza glucoza

galactoza
Lactoza Lactoza
(formula de perspcctiva) (formula

Se prezinta sub forma unei mase cristaline, alba, dura sau pulbere cristalina, alba, fara miros, gust
slab dulceag. solubila in apa, putin solubila in alcool. este dextroqira.
Lactoza este hidrolizata in solutii acide cu formare de 0-glucoza sl D-galactoza, reduce solutia
Fehling, reactie ce permite deosebirea sa de zaharoza.
Se intrebuinteaza ca agent edulcorant, ca diluant in tablete si pulberi, excipient si aglutinant pentru
diferite comprimate.
Este un bun diuretic. fiind folosit in doze de 20-100 g pe zi.
Aplicatiile locale intravaginale de ~-lactoza deterrnina scaderea pH-ului mediului. Probabil ca lactoza
prin ferrnentatie produce acid lactic.
CHzOII OH

HO'~I O 0 OH HO 0
OH 1-I, H
H .
H H
H H OH
H 6H i
cn.ou CHzOH
galactoza glucoza galactoza glucoza
alfa-Lactoza beta-Lactoza

39
CHIMIE FARMACEUTICA

Xiloza
Este utilizata la diagnosticarea si testarea capacitatii de absorbtie intestinala, in diagnosticarea
tulburarilor celiacului.

a - D - Xiloza
TABELUL 1.6.

Produsl glucidici

Nr. Denumirea Form a Intrebulntarl I Mod de Doza adult Doza copll


crt. produsului farmaceutlca administrare
1 Dextroza Sol. inj. de dextroza Aliment energizant 1000 ml i.v. -
Sol. inj. de dextroza Aliment electrolit 1000 ml i.v. -
si clorura de sodiu
Sol. de citrat de Anticoagulant pt. 75 mg sol. A sau
dextroza sanqe de rezerva 125 ml sol. B pt.
I 500 ml sange de
I I rezerva II
Sol. de cltrat si I Anticoagulantpt. ,50 ml sol. pt.
fosfat de dextroza I sanqe de rezerva 500 ml sanqe de I
I rezerva
2 Gluconat de Fiole Resursa de calciu - i.v., 10 ml sol 10% 125 mg/kgcorp sau
calciu la un debit de 0.5 3 g/m2 din suprafata

I ml/min la interval
de 1-3 zile
corpului de 4 ori/zi,
diluata si adrninlstrata
lent
I Tablete Resursa de calciu - 1 g de 3 ori /zi sau 125 mg/kgcorp sau
mai des 3 g/m2 de suprafata
corporala de 4 ori/zi
3 Gluconat feros Capsule Supliment de fier - 300 mg de 3 ori/zi -
I - Tablete " - - I
4 I Fructoza Sol. in], de fructoza Lichid de rezerva si - i.v. si s.c. la nevoie -
nutritie
Sil. inj. de fructoza Lichid de rezerva si - i.v. si s.c. la nevoie -
sl NaCl electrolit de rezerva
5 l.actoza - Diluant al capsulelor - - -
si tabletelor
6 Zaharoza I Comprimate Agent de lndulcire, - - -
excipient pentru
I l tablete

POLIZAHARIDE

Sunt cornpusi foarte raspanditi in natura, avand o structure macromoleculara, forrneaza solutii
vascoase, unele au o mare rezistenta mecanica (celuloza). Prin hidroliza pun in libertate monozaharide.

Amidonul, Amy/um, (C5H100s)n


Amidonul este un carbohidrat cu rnasa moleculara mare, campus din 10-20% arniloza si arnilo-
pectina, ambele fiind formate prin policondensarea a-D-glucozei, forma piranozica.

40
I. Solventi si substanfe auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Amiloza este solubila in "apa fierbinte. iar cu iodul se coloreaza in albastru Inchis. In timp ce
amilopectina este insolubila In apa fierbinte si cu iodul se coloreaza violaceu purpuriu.
r:
CH20H
o
I l
· ~H H /1 H
~ -,
OH I OH
H OH 0 . 0
l-1 OH H
I OH

l
j
_Jn
n = 600-1200
GM= 90.000 - 200.000
Amiloza

Structura moleculara a amilozei este deosebita de cea a amilopectinei.


In molecula amilozei resturile de a-0-glucopiranoza sunt unite intre ele prin Ieqaturi
1-4-a-glicozidice, formand catene liniare.
Structura moleculara a amiiopectinei se deosebeste de cea a amilozei prin faptul ca pe
langa leqaturile obisnuite 1-4 se gasesc si leqaturi lntre hidroxilul glicozidic al unei molecule si hidroxilul de
la C6 al moleculei vecine (leqaturi 1-6), moleculele amilopectinei fiind mult mai ramificate deoarece sunt
formate din lanturi de 18-26 resturi de a-glucopiranoza, (n = 6000-36000; GM = 1-6 milioane).

""0

Amilonectina
(fragment)

Amidonul se prezinta ca o pulbere alba, arnorta, fina sau ca o rnasa nerequlata, alcatuita din granule
poligonale, rotunde sau sferice, caracteristice pentru fiecare specie veqetala, fara miros, fara gust, insolubil
in apa rece si In alcoot.
Pentru identificare se foloseste reactia caracteristica pe care o da cu iodul. Amidonul nu reduce
azotatul de argint amoniacal $i nici reactivul Fehling deoarece functiile carbonilice sunt blocate.
In apa calda amidonul nu se dizolva ci se urnfla formand un gel cu o vascozitate variabila, iar la
fierbere se transforrna in amidon solubil, apoi prin hidrotiza avansata se transtorma in dextrina.
Amidonul are numeroase Intrebulntart In industria tarmaceutica (ca emolient, excipient, diluant in
pulberi, aglutinant, etc.), in alimentatie. in industria textila (apretarea tesaturilor) si pentru obtinerea
glucozei si alcoolului etilic pe scara industriala.

41
CHIMIE FARMACEUTICA

PRODU~I REZULTATI iN URMA HIDROLIZEI AMIDONULUI

• Amidonulsolubil
Este obtinut prin hidroliza partiala a amidonului, prin fierbere In mediu alcoolic In prezenta de acid
sulfuric sau acid clorhidric diluat.
Este insolubil in apa rece, foarte solubil la cald, cu iodul se coloreaza in albastru.
Solutia 10% de amidon solubil este Iolosita ca agent de aglutinare la prepararea unor forme
farmaceutice.

• Maltoza, Zahar de malt, 4-0-Glucopiranozil-a-O-glucopiranozida


Este produsul rezultat in urma hidrolizei amidonului cu ajutorul enzimei p-amilaza. Este un dizaharid
cu proprietati reducatoare care, sub actiunea acizilor sau a maltazei, este hidrolizat punand In libertate
doua molecule de qlucoza.
Maltoza este un constituent al extractului de malt si este utilizata pentru proprietatile sale nutritive.

• Dextrine
Sunt obtinute prin hidroliza enzirnatica, sub actiunea enzimei o-amilaza, a amidonului, rezultand
urmatorii produsi de degradare: arnilodextrina, eritrodextrina $i acrodextrina. Lipsa ornoqenitatii exclude
posibilitatea existentei unei mase moleculare stabile. Odata cu scaderea masei moleculare la tratare cu
iod, culoarea se schimba de la albastru la rosu, iar in final devine incolora,
Se prezinta ca o pulbere alba, arnorfa, insolubila in apa rece, foarte solubila In apa fierbinte.
Dextrinele sunt folosite ca sursa de hidrati de carbon, singure sau asociate cu rnaltoza sau alte
glucide, in alimentatie cu rol energetic.

Celuloza
Este un polizaharid de schelet care contera soliditate tulpinilor plantelor superioare. Celuloza pura se
obtine din fibrele vegetale textile (ex. perii sernintelor de bumbac, Gosypium sp. - Fam. Malvaceae).
Celuloza din majoritatea produselor vegetale este cornbinata prin diferite tipuri de Ieqaturi ( esterice,
glicozidice, etc.) cu diferite substante ca lignina, hemiceluloza, substante pectice, care pot fi indepartate
prin expunere la aburi sub presiune, prin tratare cu solutii slab acide sau alcaline, tratare cu bisulfit de
sodiu $i acid sulfuros.
Din punct de vedere chimic, celuloza este un polizaharid alcatuit dintr-un numar mare de molecule
de P-D-glucopiranoza, legate intre ele prin eliminare de apa Intre hidroxilul glicozidic $i hidroxilul de la C4
al moleculei vecine (leqaturi 1-4), forrnand macromolecule filiforme.
Celuloza este de consistenta solida, alba, insolubila In apa (desi are In rnolecula cate trei grupe
hidroxil la fiecare rest de glucoza care ar trebui sa-i confere solubilitate). Aceasta se datoreaza orientarii
moleculelor paralel, numeroaselor leqaturi de hidrogen ce se stabilesc si lnaccesibtlltatli moleculelor de apa
la grupele hidroxilice.

OH

0
L H OH n

n.:::::::: 3000

H OH
Celuloza (formula de perspective)

42
/. Solvent! si substanfe auxiliare tolosite la prepararea medicamentelor

De asemenea, este insolubila in alcool. eter. acizi minerali diluati, alcalii. Este solubila in reactivul
Schweizer. care este un complex cuproamoniacal [Cu(NH3)4]2+ •2HO- si in solutii concentrate de clorura de
zinc.
Sutera fenomenul de ,,imbibitie" (adsorbtie de solvent), dar numai in prezenta anumitor solventi,
Prin hidroliza chirnica sau biochirnica celuloza este transformata In glucoza. Prin tratare cu hidroxid
de sodiu (solutii de concentratii diferite), celuloza sufera transformari importante. Astfel, sub actiunea unei
solutii de hidroxid de sodiu 25% se obtine celuloza sodata (alcaliceluloza) care, dupa spalare. se foloseste
sub denumirea de ,,bumbac mercerizat".
Prin tratare cu acizi, In conditii mai putin energice, celuloza sufera o hidroliza partiala, cu scaderea
gradului de polimerizare, rezultand hemiceluloza.
La tratare cu acid sulfuric concentrat. din celuloza se obtine pergamentul vegetal.
Sub influenta unor substante cu proprietati oxidante. celuloza formeaza oxiceluloza.

Celuloza oxidata, Oxiceluloze, Oxycel


Cantine 16-24% grupe carboxil. Este celuloza in care o parte a qruparilor alcoolice primare terminale
din resturile de glucoza au fost transformate in grupe carboxil. Sunt utilizati produsii care au un continut
mai mic de grupe carboxil.
Se obtine prin actiunea dioxidului de azot sau a unui amestec de dioxid de azot si tetraoxid de azot
asupra celulozei, la temperatura obisnuita. conform reactiei de mai jos:

/0 H H
o"'-
H
H '0 l
H
CllpH
Celuloza

l
21oc
Dioxid de azot, Tctraoxid de azot

/O~l .l
OH
?II
H
HH
-,
I H
II 0 O
IJ OH
COOH

Celuloza oxidata (Oxiceluloza)

Dintre materialele utilizate in structura carora intra oxiceluloza, mai cunoscute sunt tifonul sau fibrele
deburnbac.
Oxiceluloza este insolubila in apa si acizi, solubila in soiutii diluate de hidroxizi alcalini; nu poate fi
sterilizata la etuva, ci numai prin metode speciale. Este utillzata in chirurgie.
Datorita qruparilor hidroxilice prezente in moleculele de glucoza care intra in structura celulozei, se
obtin cornpusi foarte irnportanti, de interes farmaceutic, dintre care vom aminti eterii si esterii celulozei.

Eterii celulozei
Eterificarea se poate realiza fie la una. la doua, fie la toate trei qruparile hidroxilice prezente in
fiecare rest de glucoza din · molecula celulozei. Gruparile alcoxil pot fi repartizate uniform sau neuniform
de.. a lungul macromoleculei de celuloza, eterii rezultati avand unele insusiri specifice.

43
CHrrvtfE P:AiRMJ1iCEl.lTICA

R = H, -CH3 Metilcel uloza


R = H, -C2H5 Etilceluloza
0
Etil-hidroxietilceluloza

R = H, -CH3, - CH2 - CH2 - CH2 - OH Metil-hidroxipropil-celuloza


OR

n R = H, -CH2 - COO-Na+ Carboximetilceluloza

Desi nurnarul gruparilor hidroxil libere din resturile de qlucoza se micsoreaza prin alchilarea pro-
qresiva a celulozei, solubilitatea ei creste, obtinandu-se produsi din ce in ce mai solubili in apa. Compusii
care au 1-5 grupe alchilate la un rest de glucoza sunt complet solubili in apa rece. Aceasta se datoreaza
faptului ca prin alchilare partiala este deranjata orientarea paralela a moleculelor, iar grupele hidroxilice
neblocate devin accesibile moleculelor de apa. Daca nurnarul qruparilor alchilice creste, lar nurnarut gru-
parilor hidroxilice scade, solubilitatea scade, astfel tncat cornpusii complet alchilati devin insolubili in apa.

Metilceluloza
Este un campus macromolecular cu .n" = 50-4000 si greutatea moleculara cuprinsa Intre
40000-180000. Se prepare prin actiunea clorurii de metil sau sulfatuiui de metil asupra celulozei, tratata in
prealabil cu hidroxizi alcalini. Se pot obtine mai multe tipuri de metilceluloze, avand vascozitati cuprinse
intre 10, 25, 100, 400, 1500 $i 4000 centipoise.
Metilceluloza este o substanta alba, fara gust, tara miros, solubila in apa rece, insolublla in apa
fierbinte, alcool concentrat, eter, cloroform. Solutiile de rnetilceluloza sunt stabile intr-un domeniu larg de
pH (2-12) tara schimbarea vascozitatii: de asemenea nu fermenteaza.
Metilcelulozele sunt folosite ca inlocuitori ai gumelor si mucilagiilor pentru rnarirea vascozitatli unor
siropuri, colire, lacrimi artificiale, ca stabilizator pentru suspensii si emulsii si ca aglutinant pentru
comprimate. Pot fi folosite si oral, ca laxative, sub torma de tablete, dar prezinta inconvenientul ca absorb
apa destul de neuniform provocand tasarea fecalelor, ceea ce poate duce la obstructie intestinala.
Dintre produsele comerciale care contin metilceluloze amintim: Hydrolase-sirop, Anatex. Cologel,
Premocel si Vafocall. In general, metilceluloza cu vascozitatea 1500-4000 cps este cea mai utilizata ca
agent de lnqrosare, in concentratie de 2-4%.

Etilceluloza
Se obtine printr-un procedeu asernanator cu eel de la prepararea metilcelulozei, adica prin tratarea
celulozei cu clorura de etil sau sulfat de etil.
Etilceluloza are proprietati asernanatoare cu ale metilcelulozei, avand structura asernanatoare
acesteia. Este o substanta alba, qranutoasa, stabila in prezenta de acizi $i alcalii, insolubila in apa,
glicerina, propilenglicol, dar foarte solubila in alcool, acetat de etil sau cloroform.
Suspensiile apoase sunt neutre. Nu trebuie sa contina mai putin de 45% qrupari etoxi si nici mai
mult de 50%.
Filmele (peliculele) obtinute prin tratare cu solventi organici sunt stabile, clare, continue, dure $i
inflamabile.
Se Intrebuinteaza la prepararea suspensiilor, pentru acoperirea drajeurilor $i cornprirnatelor cu
pelicule gastrorezistente $i pentru rnarirea vascozitatii unor preparate farmaceutice.

Etilhidroxietilceluloza
Este eterul celulozei care confine un nurnar variabil de qrupari etoxil sl hidroxietil. Este higroscopica,
in apa forrneaza solutii care la temperatura de 55-65°C se qelifica, iar la temperature mai ridicata
floculeaza. Solutia 1-2% spurnifica la agitare. Este cornpatibila cu alcoolul.

44
I. Solvent! st substante auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Metilhidroxipropilceluloza
Este eterul propilenglicolic al metilcelulozei, care confine lntre 19% si 24% grupe metoxil (-OCH3) si
4-12% grupe hidroxipropil (-OC3H50H). Se prezinta sub forrna de pulbere alba, qranulara sau fibroasa.
care In apa se urnfla, formand o solutie coloidala, clara sau opalescenta, vascoasa.

Carboximetilceluloza, C.M.C.
Este sarea de sodiu a unui policarboximetileter de celuloza care confine 6.5-9,5% sodiu. Se obtine
prin tratarea celulozei sodate cu monocloroacetat de sodiu la temperatura de 30-40°C. Au fost obtinute
polizaharide cu rnasa moleculara mare, care contin numeroase grupe carboxil, greutatea moleculara
variind intre 21 000 si 500 000; proprietatile lor sunt similare polizaharidelor naturale ale carer grupe
carboxil contribuie la utilizarea lor In scop farmaceutic si medical.
Carboximetilceluloza se prezinta sub forma de pudra alba, hiqroscopica, fara gust, fara mires, este
solubila In apa, torrnand solutii coloidale a carer vascozitate depinde de concentratie, Solutiile apoase au
pH-ul cuprins tntre 6,5-8. Este insolubila In alcool si solventi organici.
Proprietatile sale de marire a volumului nu sunt la fel de intense ca ale metilcelulozei.
Carboximetilceluloza este folosita ca agent de aglutinare per-Iru comprimate. stabilizator pentru
emulsii, pentru marirea vascozitatii unor siropuri si pastelor de dinti.
Poate fi adrninistrata oral datorita efectului sau laxativ. dar poate sa produca blocaj intestinal.
Solutiile 5% pot fi utilizate ca antiacid gastric, cate 15-30 ml o data.

Esterii nitrici ai celulozei


Sunt denurniti impropriu nitroceluloze si au un procent mai mare sau mai mic de azot, In functie de
conditiile de lucru.

Pyroxylin, Fulmicoton, Dinitrat de celuloza, [C12H1606(N03}4


Este un ester nitric care se obtine prin tratarea celulozei obtinuta din bumbac cu acid azotic, In
prezenta acidului sulfuric, care confine 11 % azot.
Se prezinta sub forma unei mase amorfe alcatuita din filamente galben-deschis, asernanatoarela
aspect cu bumbacul neprelucrat, aspra la pipait. Produsul este extrem de inflamabil si se descompune
cand este expus la lumin~. Se dizolva tent, dar complet, In 25 parti dintr-un amestec format din 3 volume
eter si 1 volum alcool.
Piroxilinul este Intrebuintat la fabricarea pulberii fara furn.

Colodiu
Este un ester al celulozei obtinut ca si Piroxilinul, dar care are un procent mai mic de azot. Este
solubil Intr-un amestec de alcool si eter, tormand o solutie vascoasa care, dupa evaporare, lasa o pelicula
incolora, aderenta. Prin amestecarea sa cu ulei de ricin In proportie de 3% se obtine "colodiul elastic".
Colodiul se intrebuinteaza la prepararea lacurilor, matasii artificiale, etc. Prin dizolvarea nitrocelulozei In
alcool camforat se obtine celuloidul.

Acetoftalatul de celuloza
Este un ester acetilat partial al celulozei care a fost tratat cu anhidrida ftalica. Produsul confine
aproximativ 20% grupe acetil si 35% grupe ftalil. Sub forma acida este solubil In solventi organici si
insolubil In apa. Sarea sa este solubila In apa.
Se tntrebuinteaza pentru acoperirea tabletelor rezistente la actiunea acizilor din sucul gastric, dar
solubile In mediul alcalin al intestinului.

45
CHIMIE FARMACEUTICA

Heparin a
Este o rnucopolizaharida cornpusa din acid a-D-g~ucuronic si unitati 2-amino-2-dezoxi-a-D-glucoza
care se repeta: aceste unitati de monozaharide sunt partial sulfatate si legate 1-4-a-glicozidic. Heparina
este prezenta In tesuturile animate, In special In plarnani si ficat.
Heparina este, deci, un glicozaminoglican avand o serie de particularitati structurale din care decurg
si unele particularitati functionale. Unitatile dizaharidice manifesta o mare heterogenitate atat In privinta
componentei acid uronic (care poate fi acid glucuronic sau acid iduronic sulfat; acidul iduronic este
epimerul acidului glucuronic la C5), cat si a glucozaminei care poate fi N-sulfatata sau N-acetilata.
Principala particularitate structurala a heparinei o constituie nurnarul mare de qrupari sulfat legate la
azotul aminic (qrupari N-sulfat). Sulfatarea glucozaminei este numai partiala, 50% din resturile de
qlucozamina fiind acetilate. Gruparile 0-sulfat sunt localizate In general la C6 al glucozaminei $i la C2 al
acidului iduronic.

H NH-SO~H
.)

Structura heparinei

a-Heparina confine resturi de 2-amino-2-dezoxi-D-glucoza, iar la ~-heparina, hexozamina este


Inlocuita cu qalactozamina N-acetilata, restul de acid sulfuric fiind legat de oxigen.
Heparina este indicata In tratamentul trombozelor venoase, emboliei pulmonare, trombozelor
arteriale (In special infarctul miocardic acut). Se recornanda administrarea cu prudenta la pacientii cu
lnsuficienta hepatica, renala, hipertensiune arteriala, leziuni ulceroase, afectiuni oculare retiniene. Trebuie
evitata asocierea heparinei cu acid acetilsalicilic si salicilaf deoarece creste riscul accidentelor hemoragice.
Heparina adrninistrata pe cale orala nu este activa. Se adrninistreaza parenteral (sub forma de
perfuzie continua sau se fractioneaza In mai multe injectii intravenoase la interval de 2-4 ore, numai sub
supraveghere medicala.

46
II. ANTISEPTICE SI DEZINFECTANTE
'
Antisepticele sl dezinfectantele reprezinta o grupa foarte mare de medicamente.
Substantele antiseptice au proprietatea de a inhiba cresterea si lnmultirea microorganismelor fara a
le distruge. Actiunea lor este reversibila, de aceea ele sunt considerate ca fiind bacteriostatice.
Antisepticele cuprind aqenti care se aplica pe tesuturile vii, fara ca acestea sa fie vatarnate, spectrul lor de
activitate fiind limitat.
Substantele dezinfectante au proprietatea de a distruge microorganismele si germenii patogeni care
pot produce infectii, uneori foarte grave, sl boli transmisibile. Actiunea lor este bactericida, adica ire-
versibila, Ele se aplica pe materiale nevii, rnanifestandu-se rapid un efect letal, ireversibil, asupra micro-
organismelor. intre aceste doua categorii de substante nu se poate face o delimitare exacta. deoarece
aceeasi substanta poate actiona ca antiseptic sau dezinfectant. In functie de diferiti factori (concentratie,
mod de utilizare. timp de contact. etc.).

11.1. ALCOOLI
Actiunea antibacteriana a alcoolilor este destul de slaba, totusi sunt utilizati destul de mult deoarece
nu sunt iritanti si sunt foarte accesibili. Actiunea alcoolilor cu catena liniara creste proportional cu cresterea
masei moleculare pana la 5-6 atomi de carbon. dar la alcoolii care contin mai mult de opt atomi de carbon
activitatea scade datorita faptului ca sl solubilitatea In apa scade.

Alcool etilic, Etanol, C2HsOH


Alcoolul etilic este cunoscut din cele mai vechi timpuri ca produs de fermentatie al hidratilor de car-
=
bon. Este lichid limpede, incolor, volatil, inflamabil, cu miros specific, gust arzator, p.f. 78°C, se arnesteca
In orice proportie cu apa si cu majoritatea solventilor organici.
Se obtlne prin sinteza, prin mai multe metode, folosind ca materie prirna acetilena sau etena, ultimul
compus fiind preferat deoarece conduce la obtinerea de randamente mai bune.
CH2 = CH2 + HOSOpH----CH3CHzOSOpH
Sulfat acid de etil

2 CH3CHpsopH ---- (CH3CHp)2S02


- H2S04
Sulfat de dietil

C2H5 - osopH + Hp ~ C2H50H + H2S04


etanol

C2H50H + C2H50SO:zOH
etanol

47
CHIMIE FARMACEUTICA

0 alta rnetoda de preparare consta In aditia apei la etena, direct la 300°C $i presiune de 300
atmosfere, In prezenta de catalizator oxid de zinc, ca promotor de reactie:
ZnO
CH2 = CH2 + Hp~ CH3CH20H

Alcoolul etilic se poate obtine $i biochimic, printr-un proces degradativ de fermentatie a unor glucide,
sub actiunea unor enzime prezente In drojdia de bere.

Amidonul este un polizaharid cu structura rnacromoleculara. format prin condensarea unui nurnar
mare de molecule de a-D-glucoza, nu poate fermenta direct. ci numai dupa ce este transformat In rnaltoza
sub actiunea enzimei amilaza, iar maltoza este hidrolizata In doua molecule de qlucoza sub actiunea
maltazei, enzirna prezenta In drojdia de bere:

n H~O
(C6H100s)n C12H22011
amilaza
amid on rnaltoza
+Hp
C12H22011 2 C6H1206
maltaza

Alcoolul etilic rezultat nu poate depasi 95,57%, restul de 4,4% este apa, aceasta reprezentand un
azeotrop binar care distileaza la 78, 15°C, In timp ce alcoolul pur distileaza la 78,32°C.
Alcoolul etilic absolut (100%) se obtine prin deshidratarea alcoolului etilic de 95,57%, folosind unele
substante capabile sa absoarba apa; dintre acestea amintim oxidul de calciu, sulfatul de cupru anhidru,
carbura de calciu, iar pentru anhidrizare cornpleta se adauqa sodiu metalic, care va reactions cu ultimele
urme de apa, forrnand hidroxid de sodiu.
Alcoolul etilic oficinal are densitate 0,804-0,812, contine 95 volume alcool absolut (92,5 g %) $i este
obtinut prin ferrnentatie. Nu trebuie sa contina urme de alcool metilic, care este toxic, alcooli superiori,
aldehide, substante reducatoare, amoniac $i nu trebuie sa alba o aciditate mai mare de 0,005% exprlrnata
In acid acetic.
Alcoolul etilic este utilizat pentru dezinfectia pielii si plaqilor, avand actiune antiseptica si astringenta.
Alcoolul etilic diluat (70%) se obtine prin amestecarea a 675 g etanol 95% cu 325 g apa, densitatea
fiind cuprinsa lntre 0,883 $i 0,888. Concentratia optima pentru realizarea unei actiuni bactericide este 70%,
rata de distrugere a microorganismelor fiind sernnificativa, Concentratiile mai mici sunt eficiente, dar
necesita un timp mai lndelungat de contact cu agentul care trebuie distrus, astfel o concentratie de 15%
necesita 24 de ore pentru distrugerea stafilococului albus.
Administrat intern, In doze mid, are actiune tonica si stimulanta asupra sistemului nervos central. in
cantitati mari provoaca pierderea constientei (betia), care poate aparea la concentratii de 0, 15% alcool In
sanqe sau 0,2% In urina, putandu-se astfel determina gradul de betie.
in cantitati de 1-2% este eliminat prin plarnani, actionand ca dezinfectant.
Alcoolul etilic absolut este Intrebuintat uneori pentru diminuarea durerilor In carcinom, prin adminis-
trare injectabila, ca si pentru reducerea altor tipuri de dureri. Este utilizat In industria chirnica, mai ales ca
solvent.
Consumul exagerat si repetat de alcool conduce la alcoolism, intoxicatie cronica ce poate fi
cornbatuta printr-un proces educativ si prin administrarea de substante capabile sa creeze reflexe
conditionate (vomitive). Dintre acestea, eel mai utilizat este Disulfiramul (DCI), Antalcol, care este disulfura
de bis-dietiltiocarbamil.

48
II. Antiseptice $i dezinfectante

/C/15
C-S-S-C-N~
sI! sll c2 H 5
Disulfiram

Acest produs este administrat pe cale orala pacientilor care sufera de alcoolism. Daca dupa
administrarea acestui produs pacientul consuma bauturi alcoolice, sufera reaclii foarte neplacute ale
organismului, manifestate prin dureri de cap persistente, greata, voma, tahicardie, hipotensiune $i o spairna
Tngrozitoare care dureaza aproape o ora. Se creeaza astfel reflexe conditionate care ajuta la parasirea
acestui viciu. f n prezenta alcoolului, acest produs opreste metabolizarea alcoolului etilic la faza de
acetaldehida, care se acurnuleaza In cantitati mari, declansand toate simptomele rnentionate mai sus.
Deoarce se elirnina prin plarnani, imprirna respiratiei un miros foarte neplacut, greu de suportat.
Nu trebuie utilizat de bolnavii cu afectiuni cardiovasculare. hepatice, renale, ulcer, epilepsie.
Tratamentul trebuie efectuat numai cu consirntarnantul bolnavului si numai sub stricta supraveghere
rnedicala. In caz contrar, In urma inqerarii unor canfitati mari de alcool pot surveni accidente mortale.

Alcool izopropilic,2-Propano/
Alcoolul izopropilic a fost folosit din 1935 ca Tnlocuitor al etanolului numai pentru aplicatii externe.
Se obtine din propena prin hidratare, In prezenta de acid sulfuric. drept catalizator.
+Hp
----- CH3 - CHOH - CH3
H2S04

Este un lichid incolor, volatil, cu gust slab amar si miros caracteristic, miscibil cu apa, eterul si
cloroformul. Se intrebuinteaza ca dezinfectant pentru piele si instrumente chirurgicale. 0 solutie de
concentratie 40% alcool izopropilic are putere antiseptica aproximativ egala cu o solutie 60% etanol.
Este folosit ca solvent In industria chimlca sl farmaceutica $i conservant In diferite produse
cosmetice.

Alcool benzilic, Fenilcarbinol, Fenilmetanol


Se qaseste liber In uleiul de iasomie (6%) $i sub forrna de ester al acidului cinamic :?i benzoic
existenti in balsamurile de Peru $i Tolu, precum si in unele uleiuri volatile.
Alcoolul benzilic se poate obtine si prin sinteza din toluen sau din benzaldehida printr-o reactie de
disproportionate (R. Cannizzaro).

Este lichid incolor, cu miros slab de migdale amare. solubil in apa 1 : 25 si in alcool, eter $i
cloroform, miscibil cu uleiurile.
Proprietatile chimice sunt asernanatoare cu ale alcoolilor primari, fiind un fenilmetanol. Prin oxidare
conduce la benzaldehida, apoi la acid benzoic.
Alcoolul benzilic are actiune antiseptica $i anestezica locala, solutia apoasa 0,2% avand efect
bacteriostatic, iar cea 3% efect bactericid care se manitesta la zece minute dupa aplicare. Fiind puternic
antiseptic, unguentele care contin alcool benzilic in concentratie de maxim 10% sunt utile In prevenirea
infectiilor secundare datorate unor afectiuni ale pielii. In concentratie de 0.9% este folosit ca agent

49
CHIMIE FARMACEUTICA

conservant al solutiilor injectabile $i colirelor. De asemenea, este folosit ca intermediu pentru solubilizarea
unor hormoni in solutli uleioase si ca agent stabilizant si sterilizant al suspensiilor de corticosteroizi.

Alcool ~-feniletilic, A/cool fenetilic, 2-Feniletanol, C5Hs-CH2CH20H


Se gase$te in natura in uleiul de trandafiri. Se obtine prin reducerea fenilacetatului de etil cu sodiu
metalic sl alcool absolut, sau clorura de fenilmagneziu si oxid de etilena.

C6H5MgCI + ~2;H2
0

Este un lichid incolor, cu gust arzator, miros specifc, solubil 2% in apa, foarte solubil in alcool,
glicerina si uleiuri.
Alcoolul ~-feniletilic are actiune anestezica si antiseptica mai puternica decat alcoolul benzilic; este
folosit in concentratie de 0,25-0,50% ca agent conservant al solutiilor oftalmice. Este utilizat $i in
cosrnetica,

11.2. ALDEHIDE

Aldehida tormlca, MetanaF, Formalina®, Formal, CH20


A fost preparata prima data de Hofmann prin trecerea unui curent de aer peste alcool metilic
fierbinte, in prezenta de platina drept catalizator.
112 02
CH30H CH20 + H20
(Pt)

S-au utilizat diferiti catalizatori ca: argint, cupru, oxizi defier, pentaoxizii de molibden si vanadiu, etc.
Este un gaz incolor, cu miros foarte iritant, p.f.= -21 °C, solubil in apa, alcool, solventi organici. Nu se
poate conserva in stare qazoasa deoarece se polirnerizeaza U$Or, dar se conserve bine in solutie apoasa
in concentratie de 36-40% sub forma de hidrat, CH2(0H)2. in concentratie mai mare polimerizeaza foarte
repede, formand poliformaldehide, cu aspect filiform, in care grupele metilenice alterneaza cu atomii de
oxigen, ele deosebindu-se unele de altele prin gradul de polimerizare si prin grupele terminale ale catenei:
-(CHrO)n-
Prin lncalzire la 180°C, poliformaldehidele se depolimerizeaza, fara sa se topeasca, iar daca
lncalzirea se efectueaza in vas inchis, in prezenta acidului sulfuric, formaldehida se polimerizeaza
trimolecular formand trioximetilena, cunoscuta sub denumirea de Trioxan.

50
II. Antiseptice si dezinfectante

Se intrebuinteaza solutia 40% sub denumirea de formal, solutie !impede, cu miros caracteristic
rntepator, cu caracter puternic reducator, fiind oxidata de apa oxigenata sl iod la acid formic:

CH20 + Hz02 ___.. HCOOH + HzO

CH20 + I 2 + H 2 o~HCOOH + 2HI

Aldehida Iorrnica este utilizata ca antiseptic, fiind toxic foarte puternic pentru microorganisme, pentru
dezinfectia localurilor, instrumentelor chirurgicale, lenjeriei din spitale. Este un germicid foarte bun. avand
un efect egal cu fenolul sau mercurul. La o dilutie de 1 : 5000 inhiba dezvoltarea oricarui organism si, in
cele mai multe cazuri, in dilutie de 1 : 20000 intarzie orice multiplicare a acestora. Solutiile mai concentrate
de 1%o sunt iritante pentru tesuturi $i sunt rar folosite pentru dezinfectia plagilor. In solutii foarte concen-
trate este caustica si se Intrebuinteaza in stomatologie.
Daca este adrninistrata intern este toarte toxica, producand qreata, vorna, fenomene convulsive si
accidente pulmonare grave. Avand proprietatea de a denatura proteinele, pe care le transforma tntr-o
masa cornoasa, este lntrebuintata pentru conservarea pieselor anatomice si in tabacarie.

Paraformaldehida, Paraform®, Ttitormol", Erronevusty®, HO-(CHr-O)n-H


Se obtine prin evaporarea solutiei de forrnaldehida, fiind un amestec de poJimeri omologi cu gradul
de polimerizare cuprins intre 10 $i 50, la care valentele terminale ale catenei sunt saturate prin elementele
apei. Se prezinta sub forma de pulbere alba, greu solubila in apa rece, mai solubila in apa fierbinte, dar cu
descompunere, reqenerand aldehida formica. De aceea se foloseste pentru dezinfectia localurilor.

Metenamina (DCI), Urotropina, Hexametilentetramina


Se obtine prin tratarea unei solutii de formaldehida cu amoniac la temperatura camerei:

Formula de structura a metenaminei are o confiquratie spatiala fara tensiune de ciclu, asernanatoare
cu cea pe care o are adamantanul. Deci metenamina poate fi considerata 1 ,3,5,7- tetraazoadamantan.

Adamantan Metenamina

Prin incaJzire in mediu acid $i alcalin se descompune in aldehida formica si amoniac, conform
reactlei de mai sus.
Metenamina se foloseste ca antiseptic al cailor urinare, in atectiuni biliare. Se administreaza oral,
rectal, intravenos, activitatea ei fiind datorata eliberarii de formaldehida datorita aciditatii urinii. Daca urina
nu este acida, produsul nu are activitate.
Deoarece Metenamina provoaca uneori hematurie dupa adrninistrare, se utilizeaza mai rar, fiind
inlocuita cu sulfamide si antibiotice.

Anhidrometilencitratul de rnetenamina, Helmitol


Compus alb, cristalin, fara miros, solubil in apa 1/8, putin solubil in alcool, insoiubll in eter. Este un
antiseptic puternic al cailor urinate. Se adrninistreaza oral 2-4 g pe zi $i extern solutii 1-2% pentru spalaturi
vezicale.

51
CHIMIE FARMACEUTICA

-r
CH2COO

k
I
0
"'-co - o
CH2COOH

Se mai folosesc Mandelatul de metenarnina (Mandelamin) $i Hipuratul de rnetenarnina (Hipex), ambii


cornpusi avand actiune asernanatoare metenamineL

Glutaral (DCI), Glutaraldehida®, Aldehida glutarica, Cidex


Este utilizata pentru dezinfectia echipamentelor $i instrumentelor chirurgicale care nu suporta
sterilizare la ternperatura ridicata. Solutia 2% are un efect bactericid asupra unui spectru larg de bacterii si
spori, la pH = 7,5-8,5. La pH mai ridicat, glutaraldehida polirnerizeaza repede.
0 0
II 11
HC - CH2 - CH2 - CH2 - C-H

Produsul comercial (Cidex) este o solutie stabila care confine doua componente care se amesteca
in momentul Intrebuintarfl.

11.3. FENOLI

Activitatea bactericida sau bacteriostatica a majoritatii substantelor a fost cornparata cu cea a


fenolului, luat ca etalon, aceasta activitate fiind apreciata printr-un coeficient fenolic. Astfel se poate
aprecia de cate ori compusul caruia i se evalueaza actiunea este mai activ sau mai putin activ decat
fenolul, luat ca unitate de rnasura. Se deterrnina dilutia maxima la care compusul prezinta activitate asupra
unui germen gram-pozitiv (Staphylococcus aureus) si asupra unui germen gram negativ (Salmonella typhi),
lucrandu-se in aceleasi conditii cu fenolul, luat ca martor.
Deoarece Insusi fenolul este un bun antiseptic, cercetatorii au incercat sa lmbunatateasca activitatea
acestuia prin modiflcari facute pe molecula sa, astfel:
- introducerea hal6genilor, clor sau brom, pe nucleul aromatic determina cresterea activitatii anti-
septice; activitatea creste cu cresterea nurnarului de atomi de halogen, dar creste si toxicitatea;
- introducerea in rnolecula a qruparilor nitro creste moderat activitatea antiseptica, in timp ce
grupele carboxil si sulfonil deterrnina scaderea activitatii produsului;
- prezenta grupelor alchif (ex. crezoli si omologi ai acestora) deterrnina cresterea activitatii anti-
septice, aceasta fiind influentata de rnarimea catenei alchil de pe molecula:
- catenele alchil normale produc un efect mai favorabil decat cele ramificate;
- prezenta grupelor alcoxil mareste activitatea antiseptlca.
Trebuie rnentionat faptul ca nu intotdeauna cresterea activitatii antimicrobiene este Insotita de o
crestere corespunzatoare a toxicitatii, astfel n-amilfenolul este de 10 ori mai toxic decat fenolul, iar
p-amil-o-clorofenolul are toxicitate de 3 ori mai mica decat cea a o-clorofenolului.
Alchilfenolii, desi sunt antiseptice foarte puternice, sunt foarte toxice pentru uz intern, de aceea sunt
utilizati numai pentru uz extern.
Prezenta grupelor alchil pe molecula fenolilor irnprirna cornpusilor o actiune antihelmintica semni-
flcativa. Cele mai active antihelmintice din aceasta categorie trebuie sa fie putin solubile in apa (1 : 1000
sau 1 : 2000) pentru a preveni o absorbtie prea mare din stomac sau intestin.

52
II. Antiseptice si dezinfectante

TABEL 11.1.

Valoarea coeflclentilor fenolici ai unor derivatl ai fenolului cornparatlv cu fenolul

Coeficientul fenolic
Nr. crt. Denumirea produsului
Salmonella typhi Staphylococus aureus Staphylococus hemolyticus
1 !Feno! 1 - -
2 I2-Clorofenol 3.6 3.8 -
3 3-Clorofenol 7.4 5,8 -
4 4-Clorofenol 3,9 3,9 -
5 2,4-Diclorofenol 13 13 I -
6 2,4.6-T riclorofenol 23 I 25 I -
7 p-Metilfenol 2,5 - -
8 p-Etilfenol 7,5 10 -
9 p-n-Propilfenol 20 14 -
10 p-n-Butilfenol 70 21 -
11 p-n-Amilf enol 104 20 -
12 Timol - 28 -
13 Clortimol - 61,3 -
14 4-Etilmetacrezol 12 - -
15 4-n-Propilcrezol 34 - I -
16 4-n-Butilcre~ol 100 - -
17 4-n-Amilcrezoi 280 - -
18 p-Metil-o-clorofenol 6,3 7,5 5,6
19 p-Etil-o-clorofenol 17,3 15,7 15
20 p-n-Propil-o-clorofenol 38 32 35
p-n-Butil-o-clorofenol 94 89
I
21 87
22 p-n-Amil-o-clorofenol 80 286 222

Fenolii si derivatii lor au proprietati antiseptice, antihelmintice, anestezice, keratolitice, caustice, vezi-
cante si de precipitare a proteinelor, acestea variind cu tipul de fenol, cu tipul de substitutie (mono-, di- $i
trihidroxilica) $i cu tipul :?i nurnarul substituentilor, respectiv alchil, alcoxil, acetoxi, halogen, nitro, sulfonica
sl alte qrupari,
Fenolii au actiune toxica si iritanta: solutiile concentrate produc necroze la contactul prelugit cu
pielea.

Fenol, Acid carbolic, Monohidroxibenzen


Fenolul este un campus cristalin, incolor, higroscopic, cu miros specific :?i gust arzator, solubil in apa
1/15, U:?Or solubil in solventi organici. Fenolul este unul dintre cele mai vechi substante antiseptice, fiind
introdus Inca din 1867 de Lister. Pe langa proprietatile saJe antiseptice, anestezice, ar~ si actiune caustics.
Eenolul este toxic protoplasmatic, putand distruge toate tipurile de celule. In concentratii mari, fenolul
precipita proteinele, in timp ce concentratiile mici le denatureaza. fara sa produca coagularea lor. Fenolul
pureste coroziv pentru piele, distruge tesuturile putand determina aparitia gangrenelor. Chiar si solutiile
diluate de fenol aplicate mai mult timp pe piele pot produce dermatite. Alcoolul rnareste actiunea necro-
zanta a fenolului, iar glicerina $i uleiurile o atenueaza.
Fenolul este folosit in concentratie de 0,1-1% ca antipruriginos, sub forrna de solutii sau unguente.
Fenolul pur, in cantitati foarte mici, poate fi folosit pentru cauterizarea unor rani mici. in solutii mai concen-
trate este folosit pentru dezinfectia localurilor.
in preparatele farmaceutice trebuie sa se tina seama ca fenolul este incompatibil cu sarurile ferice,
fenazona, carnforul, mentolul, rezorcina.
Trebuie conservat in vase bine inchise peritru a Irripiedica procesul de autooxidare.

Fenolul lichid, Phenolum liquefactum. se obtine prin Incatzirea unui amestec de fenol cu apa In
proportie de 10%, fiind o solutie omoqena si avand aplicatii in farmacie.

53
CHIMIE FARMACEUTICA

Crezolii, Tricrezot"
Reprezinta un amestec de trei izomeri obtinuf prin distilarea gudroanelor de huila. Fractiunea de
gudron solubila in solutii alcaline este supusa distllarii fractionate, obtinandu-se cei trei izomeri sub forma
unui singur produs de distilare deoarece nu pot fi izolati.

0-0H OOH 6
CH3 CH3

o-crezol m-crezol OH
p-crezol

Crezolul este un lichid limpede sau galbui, cu miros asernanator fenolului. in prezenta luminii se
coloreaza, solubil in apa 2%, foarte solubil in alcool, eter, clororform, qlicerina. Solutia apoasa are reactie
neutra sau slab aclda. Toxicitatea crezolilor este mai redusa decat cea a fenolului, iar actiunea antiseptica
este mai pronuntata. Este lntrebuintat in stomatologie ca dezinfectant $i cauterizant.
Creolina este un produs care pe langa crezoli mai confine si alti fenoli, hidrocarburi aromatice si alti
cornpusi: este solubila in alcool, iar cu apa formeaza o emulsie mai putin iritanta, intrebulntata ca dezin-
fectant.

Timol, lzopropil-m-crezol
Se obtine din uleiul extras din Thymus vulgaris (cimbru) prin tratare cu hidroxizi alcalini, urmata de
acidularea extractului alcalin pana la separarea timolului.

Timolul are aspectul unor cristale aciculare, incolore, sau sub forma de pulbere cristalina alba, cu
miros aromatic $i gl.Jst arzator. Este solubil in apa 1/1000, in alcool 1 : 1 l?i in uleiuri vegetale. Este sensibil
la lurnina si cu alte substante formeaza amestecuri eutectice. Are proprietati fungicide, fiind eficient in
dermatitele provocate de unele ciuperci patogene, in tratamentul epldermofitillor $i in concentratie de 2%
sub forrna de pulbere, in asociere cu alte substante, in tratamentul herpesului. Este un antiseptic foarte
bun, avand coeficientul fenolic 61.

Eugenol, 4-Alil-2-metoxifenol
Este un fenol obtinut din uleiul de cuisoare prin extractie cu solutii alcaline. Eugenolul este un lichid
incolor sau slab galbui, cu miros slab aromatic, gust lntepator, putin solubil in apa, solubil intr-un volum
dublu de alcool diluat (70%), este miscibiJ cu alcoolul $i cu uleiurile volatile.

54
II. Antiseptice si dezinfectante

Grupele o-metoxi st p-alil irnprima produsului actiune antiseptica si anestezica. Are coeficientul
fenolic 14,4.

Acid salicilic, Acid 2-hidroxibenzoic


Substanta cristalina, alba, cu gust mai lntai dulce, apoi acru, putin solubil in apa (1/500), mai solubil
in apa fierbinte (1/15), solubil in alcool, eter, sublimeaza la Incalzire.
Se obtine prin lncalzirea fenoxidului de sodiu la 123-1450C in prezenta dioxidului de carbon, la
presiune de 6 atmosfere, cand va rezulta salicilat de sodiu care, la tratare cu un acid, pune in libertate
acidul salicilic.

COON a COOH

H<tl,. 6-0H
I
+co'. 0-oH

acid salicilic

Mecanismul de reactie este de substitutie electrofila: dioxidul de carbon este un reactant electrofil,
iar ionul fenoxid este un donor de electroni, care reactioneaza din cauza efectului sau de conjugare in
pozitiile orto sau para.

:0: e
0 (f:O H . 8 &OH .. e

6
&: /?.:
~1
~
H 0
,e +(~=o~I
~
c:·· ~
0
O:
Y
~
I
C~
~o

Prin Incalzire peste punctul de topire se decarboxileaza trecand in fenol, iar la tncalzire prelungita se
formeaza salicilat de fenil, care apoi se transforrna in xantona.

OH

0- "oH
i c1'o Transpozitie

~
Salicilat de fenil

-...
HO ~ . 1
lccoH:o
l I lj
OCX) i
IL~ o ~ _J
' 0
Xantona

in prezenta clorurii ferice, acidul salicilic se coloreaza albastru-violet datorita hidroxilului fenolic.
Acidul salicilic are actiune antiseptica si este folosit numai pentru uz extern, singur sau asociat, sub
forma de Iotiuni sau unguente.

55
CHIMIE FARMACEUTICA

DERIVATI CLORURATI Al FENOLULUI

Paraclorofenol (DCI), p-C/orofenol, 4-Clorofenol


Se obtine prin clorurarea directa a fenolului, cand se obtine un amestec de izomer para (In cantitate
rnai mare) si izomer orto, separarea lor facandu-se prin distilare fractionata.

Cl"

H0-0 ~ :~l > HO~J'\:


Cl +
~
HO~h,
\_J
p-Clorofenol o-Clorofenol

p-Clorofenolul are un coeficient fenolic de aproximativ 4 si este folosit Tn asociere cu camforul in


petrol lichid. lntroducerea unui atom de clor Tn molecule creste actiunea antiseptics a compusului, dar
scade solubilitatea Tn apa.
Are actiune bactericida mai puternica decat a fenolului. Se utilizeaza ca antiseptic extern sub forrna
de unguente, in concentratie de 2,5% $i sub torma de solutii sau suspensii.

Hexaclorofenol (DCI), Gamophen®, Surgi-Cen®, p-HisoHex®; 2,2'-Metilen-bis-(3,4, 6-tric/orofenol);


2, 2'-Dihidroxi-3, 4, 6, 3', 4 ', 6'-hexaclorodifenilmetan

Q
Cl OH OH OH

H2S04 cone CL y ~-......


~ /CH~CI <,

2 +CH20 ------ !I I i
~Cl CIAy?
Cl Cl Cl Cl

Se obtine prin tratarea 2,4,5-triclorofenolului cu forrnaldehida, in mediu de alcool metilic, in prezenta


acidului sulfuric concentrat.
Este o pudra cristalina alba sau galbuie, insolubila Tn apa, solubila in alcool, acetona, eter, cloro-
form, hidroxizi alcalini. Prezenta atomilor de clor deterrnina cresterea actiunii antiseptice, coeficientul
fenolic fiind 40 pentru S. aureus si 15 pentru S. typhi. Are actiune antiseptica fiind activ fata de germenii
gram-pozitivi, de aceea este intrebuintat in dermatoze microbiene, eczeme, iritatii ale pielii, sub forrna de
solutii si unguente.
Nu se adrninistreaza oral sau injectabil din cauza toxicitatii sale asupra SNC, Tn special la copii.
Daca hexaclorofenul este asociat cu Tween 80, activitatea sa scade foarte mult.

FENOLI POUHIDROXILICI

Rezorcinol, m-Dihidroxibenzen
Se obtine prin sinteza, supunand sarea de sodiu a acidului m-benzendisulfonic la topire alcalina
(280-300°C).

OH
280°-J00°C (Na)
---------------->- -.! ~I ~,
I ,
~/~OH

56
II. Antiseptice si dezinfectante

Rezorcinolul are aspectul unor cristale incolore, cu miros slab caracteristic, gust dulceag la inceput,
apoi arnarui, U$Or solubil In apa, alcool, glicerina, uleiuri, In contact cu aerul $i in prezenta luminii se
coloreaza In roz sau rosu. Desi rezorcinolul este un antiseptic slab, este folosit sub forrna de solutii 1-3%,
unguente sau paste In concentratie de 10-20% datorita actiunii antiseptice, cheratolitice, antipruriginoase in
tratamentul eczemelor, In psoriazis, pitiriazis. dermatite seboreice. Are si proprietati fungicide. Nu se
administreaza intern din cauza actiunii slab iritante asupra mucoasei digesive.

Monoacetat de rezorcinol, Euresof-V


Acest campus se obtine prin acetilarea partials a rezorcinolului.

Cl
OH

(CH3CO)p 0
CHFOOH II
/c
o ""-cI-L
'
Este un lichid vascos, slab galbui, cu miros slab caracteristic, cu gust arzator, solubil in alcool, greu
solubil in apa. Desi prin acetilarea partiala a rezorcinolului stabilitatea sa a crescut, trebuie totusi ferit de
lurnina pentru a nu se colora.
Esterii fenolilor nu sunt la fel de stabili ca alti esteri organici, ei fiind foarte U$Or hidrolizati de solutiile
alcaline. In stare solida hidroliza are loc lent si numai in prezenta umezelii.
Datorita acetilarii partials. produsul are durata de actiune mai lunga. Este intrebuintat in diferite
atectiuni ale pielii ca: seboree, acnee, deqeraturi, alopecie, sub forrna de unguente 5-20%, solutii alcoolice
3-5%.

Hexilrezorcinol (DCI), Crystoids®, 4-Hexilrezorcinol


Se prepara pornind de la rezorcinol, prin condensare cu acid hexanoic printr-o reactie Friedel-Crafts,
in prezenta clorurii de zinc anhidre. Reactia are loc foarte repede, de aceea se poate utiliza direct acidul,
nu clorura acidului respectiv. In a doua etapa are toe reducerea cetonei printr-o reactie Clemmensen tipica.
cu amalgam de zinc si acid clorhidric diluat.

;=(OH HgZn

110~~ - (CH2)4 - en, HCI

OH

110
O H
c~ /c~
C
H2
Hcxilrezorcinol
H

fi
/c~
2
11,

Cl 13

Hexilrezorcinolul se prezinta sub forrna de cristale albe, aciculare. cu miros slab, gust arzator-astrin-
gent, dupa aplicare pe limba produce usoara anestezie, este usor solubil in alcool, glicerina, uleiuri
vegetale, solubil in apa 1/2000. Este sensibil prin expunere la lumina. De asemenea, este mai putin toxic
decat fenolul.
Se Intrebuinteaza sub form a de solutie alcoolica 1/1000 ca antiseptic pentru dezinfectia rnainilor,
fiind eficient atat impotriva microorganismelor gram-pozitive, cat si gram-negative. Poate fi administrat oral
sub torrna de capsule, prin dizolvare in ulei de rnasline. ca antiseptic urinar si antihelmintic.

57
CHIMIE FARMACEUTICA

Hexilrezorcinolul este iritant al caller respiratorii $i al pielii, in solutie alcoolica are proprietati vezi-
cante.
TABELUL 11.2.

Coeflcientli fenolici ai 4-alchilrezorcinolilor

Denumirea produsului Coeficientul fenolic


Nr. crt. 4-alchilrezorcinol Salmonella tvphl Staphylococus aureus
1 n-Propil-4-rezorcinol 5 3,7
2 n-Butil-4-rezorcinol 22 10
3 lzobutil-4-rezorcinol 15 -
4 n-Amil-4-rezorcinol 33 30
5 lzoamil-4-rezorcinol 24 -
6 n-Hexil-4-rezorcinol 46-56 98
7 lzohexil-4-rezorcinol 27 - I
8 n-Heptil-4-rezorcinl 30 I 280 I
I
I
9 n-Octil-4-rezorcinol 0 680
10 n-Nonil-4-rezorcinol ! - I 980 I

Anthralin (DCI), Cigna/in®, Dithrenol", 1,8,9-Trihidroantracen, 1,8,9-Antracentriol


Se obtine prin reducerea 1,8-dihidroxiantrachinonei (Dantrona, Chrisazin, Antrapurol) cu staniu si
acid acetic sau cu hidrogen sub presiune, in prezenta de nichel drept catalizator.

OH OH OH

Hg,
-J'.ri-·-~

1,8 - Antrachinona Anthralina


(Chrisazi n)

Este un produs cristalizat, galben, insolubil in apa, putin solubil in alcool, solubil in acetona, benzen,
vaselina, uleiuri, fara gust, fara miros. Antralina are proprietati antiseptice, iritante si proliferative.
Antralina este folosita extern in dermatozele cronice, in special in psoriazis sub forma de unguente
0, 1-1 %, solutii benzenice. Este foarte tritanta pentru ochi.

11.4. DERIVATI Al CHINOLINEI


'
Chinosol, 8-Hidroxichinolina sulfat
Compusul 8-hidroxichinolina este cunoscut sub denumirea de Oxichinol sau Oxina, insolubil in apa
si eter, U$Or solubil in alcool, acetona, cloroform benzen si acizi minerali diluati.

Q(J OH
NH
+
/ 2
3
· HS04-

58
II. Antiseptice sl dezinfectante

Sulfatul de chinosol este un produs galben. cristalin. solubil in apa, greu solubil in alcool, insolubil In
eter.
Chinosolul se foloseste ca antiseptic $i fungistatic in solutii 0,5-1 %, avand activitate asupra
germenilor gram-negativi si gram-pozitivi, in tratamentul arsurilor, tricofitiei si diferitelor micoze cutanate.

8-Benzoiloxichinolina
Are puternica actiune antifungica. Se intrebuinteaza solutia 0,25% pentru aplicalii locale in
dermatomicoze. Actiunea apare foarte repede dupa utilizare.

'I

0- CO - C6H5

Nitroxolina(DCI), Nibiof>. 5-Nitro-8-Hidroxichinolina

Este un agent cu actiune bacteriostatica si bactericida asupra germenilor gram-negativi si gram-


pozitivi. Se foloseste in tratamentul infectiilor urinare si genitale. Coloreaza urina in galben.

Cliochinol(DCI), Cifoform®, Vioform®, 5-Cloro-7-iodo-8-hidroxichinolina

Este un campus galben-brun.cu miros caracteristic,fara gust, sensibil la lurnina, insolubil in apa si alcool.
Cliochinolul este folosit sub forma de pulbere cornpusa. unguente sau ovule datorita actiunii sale
antifungice si antiseptice. Poate fi administrat oral sau sub forrna de clisme, ca dezinfectant intestinal si
amibicid. Este contraindicat in afectiuni hepatice, hipertiroidism si TBC evolutiv.

Clorchinaldol(DCI), Cloroxin®, Saprosan®. 5, 7-Dicloro-8-hidroxichinaldina


Chinaldina este 2-metilchinolina, compus galben, cu miros caracteristic, insolubil in apa, solubil in alcool
~tilic 1 %, cloroform, acetona, benzen, acid acetic. Clorchinaldolulse obtine prin clorurarea 8-hidroxichinaldinei.
Cl

Cl
OH

59
CHIMIE FARMACEUTICA

Are actiune antirnicrobiana tata de bacteriile qrarn-pozitive $i gram-negative, fungistatica fata de


unele ciuperci, distruge protozoarele intestinale patogene. Este folosit atat intern, cat $i extern sub forrna
de pulbere sau unguente (Tabelul 11.3).
TABELUL 11.3.

Fenolul $i derivatll sai

Nr. crt. Denumirea produsului Forma farmaceutica Intrebulntarl Mod de utillzare


1 Feno/ lichid Solutie
Unquent
Antipruriginos
.
Se aplica pe piele 0.5-2% I
2 Paraclorofenol Unguent camforat Antiinf ectios Se aplica in regiunea periapicala si
(In stomatoloqie) pe canalul dentar
3 Hexaclorofen, Emulsie Antiinfectios Se aplica pe piele ca un detergent
p-HisoHex. Presulin Sapun lichid (deterqent) pentru spalare
4 Timol - Stabilizant -
(conservant)
5 Eugenol Ciment Protector dentar Se aplica in cavitatea dentara
Zn+ euoenol
6 Rezorcinol Unguent Cheratolitic sl antifungic Aplicatii pe piele ca unguent 2-20%
Solutie Cheratolitic Aolicatli oe piele in cone. de 20%
7 Rezorcinl monoacetat. Solutie Cheratolitic, Aplicatii locale sub forrna de solutii
Euresol Antiseboreic contra caderii parului
8 Hexilrezorcinol, Crystoids Capsule Antihelmintic (intestinal 1 g/zi; se poate repeta la interval
a supra viermif or rotunzi si de 1 saptamana. daca este cazul
trematodelor)
9 Anthralin, Unguent Antipsoriazis Se aplica pe piele unguent 0,1-1%
Cionolin, Ditranol pentru o data sau de doua ori pe zi
10 Chinosol Solutie pentru uz extern Antimicotic Aplicatii locale pe piele solutie
Antiseptic 0,5-1%
11 8-Benzoiloxi chinolina Solutia pentru uz extern Antifungic Apltcatll locale sot. 0,25%
12 Nitroxolina Tablete lntectll cenitourinare 0,3-0.4 q/zi
13 Cliochinol, Tablete orale Amibicid, dezinfectant 0,75-1,5 g/zi
Cifoform. Vioform intestinal
Unguente Antiseptic $i antifungic Unguent 3%
Pulbere cornpusa Pulbere 25%
(ambele apllcatii locale)
14 Clorchinaldol Drajeuri Distruge protozoarele 0,3-0,6 g repartizate in trei doze pe
Saprosan intestinale patogene zi
Unguent Fungistatic Aplicatii locale cu unguent 3% sau
Pulbere pulbere 3%

11.5. COMPUSI CARE CONTIN iN MOLECULA HALOGENI


' '
Cornpusli N-clorurati sunt reprezentati de amide, imide si amidine, Tn care unul sau mai multi atomi
de hidrogen leqati de atomul de azot sunt lnlocuiti cu atomi de clor. Toti acesti compusi pun In libertate
acid hipocloros (HCIO) si de aceea rnaresc actiunea antiseptica a hipocloritilor, sub forma de hipoclorit de
sodiu. f n contact cu apa, cornpusii N-clorurati pun Tn libertate lent acidul hipocloros. Proprietatea
antiseptica este mare pana la pH = 7 si scade pe rnasura ce pH-ul crests.
Acidul hipocloros va clorura azotul amidic $i se presupune ca pe aceasta cale ataca proteinele
bacteriene astfel:

60
II. Antiseptice si dezinfectante

R - CO - NH - Cl + HOH __ __,>-- R - CO - NH., + HCIO


/Cl
R - CO - NH - CH2 - R + HClO ----3>-- R - CO - N - CH., - R

CLORAMINE
Au fast intrebuintate Inca din 1915 pentru actiunea lor bactericide. efectul antiseptic bazandu-se pe
reactia de hidroliza in urma careia se pune in libertate acid hipocloros. Efectul lor antiseptic este mai lent
decal al acidului hipocloros, dar de durata mai lunqa.
CH3
i

r1r
y S02~CDNaG:)
0 ::--.,

I
S02NC~Na
I
8 -;-) (±)

Cloramina T Cloramina B Diclorarnina T


N-Cloro-p-tolucnsulfonamida N-Clorobenzensu I fonam ida N,N-Dicloro-p-toluensulfonamida
(sarea de sodiu) (sarea de sodiu)

Cloraminele sunt Intrebuintate ca solutii de concentratii diferite pentru dezinfectia plaqilor, obiectelor,
sterilizarea apei potabile. Cloramina T si B sunt solubile in apa, in timp ce dicloramina T este putin solubila
in apa, solubila in solventi organici haloqenati.

Halazona (DCI), Acid p-diclorosulfamoilbenzoic. Acid p-sulfondicloroamidobenzoic, p-Carboxi-


sulfondiclorarnlda
Este o pulbere alba, cristalina, sensibila la actiunea luminii, greu solubila in apa, usor solubila in
solutii alcaline $i in solventi organici. Sarea de sodiu a halazonei este solubila in apa si are o mare putere
dezinfectanta, de aceea este folosita pentru sterilizarea apei potabile.
COOH

Clorazodina (DCI), Azocloremide. N,N'-Oiclorodicarbonamidina; a,a'-Azo-bis (clorotormemidlne)


Confine 37,5-39,5% clor activ. Se obtine prin tratarea guanidinei cu clor activ in prezenta acetatului
de sodiu, la temperatura de zero grade.

+HOC!
2 H N - C- NH >- H 2N - C- N =N - C - NH 2
2 II 2
II II
NH N - Cl N - Cl

Se prezmta sub torrna de pulbere galben-lucioasa. cu miros slab de clor. gust putin arzator, este
exploziva la temperatura de 155°C, este solubila in apa si in solventi organici. Se descompune sub
actiunea luminii.

61
CHIMIE FARMACEUTICA

Actiunea ei este asemanatoare cu cea a cloraminelor $i hipodoritului de sodiu, hidrolizand lent. Este
un dezinfectant puternic si de lunqa durata. Solutiile apoase sunt folosite pentru dezinfectia ranilor si
plaqilor infectate, precum si pentru spalaturi vezicale $i uretrale.

IODOFORll
Sunt cornpusi care actioneaza ca solubilizanti sau transportori pentru iod, cornplecsii rezultati avand
proprietati antibacteriene. In practica, acesti aqenti neionici, irnpreuna cu acidul adltionat, stabilizeaza
produsul $i rnaresc activitatea antibacteriana. Aproximativ 80% din iodul care se dlzolva in agentul
transporter rarnane activ. Pentru a asigura un pH = 3-4 se utilizeaza acidul fosforic. S-a constatat ca
iodoforii au actiune funqicida, sunt eficienti impotriva bacilului Koch, in concentratii moderate, impotriva
bacilului fanului (Bacillus subtilicus).

Povidon-iodin (DCI), Betadine, Isodine


Este un complex al iodului cu poli[1-vinil-2-pirolidinona], solubil in apa, elibereaza iodul lent,
dovedindu-se un antiseptic netoxic, nevolatil sl care nu pateaza, Confine aproximativ 10% iod liber.
Solutia apoasa este utila pentru dezinfectia rnainilor, carnpului operator, pentru tratarea ranilor si
ulceratiilor produse de infectii bacteriene si micotice ale pielii.

11.6. AGENTI OXIDANTI


' '
Acesti cornpusi au valoare antiseptica ce depinde de eliberarea oxigenului, multi facand parte din
substantele anorganice, ca de exemplu peroxidul de hidrogen, peroxizii de Na, K, Ba, etc., permanganatul
de potasiu, perboratul de sodiu.
Peroxidul de hidrogen, H202, este stabil la rece numai cand este pur, dar la lncalzlre se
descompune in apa si oxigen, reactia fiind exoterma si decurge violent.

H 2 0 2 __... H,O
~
+ 11202

Peroxizii actioneaza in modul urmator: catalaza, enzima prezenta in toate tesuturile animale si vege-
tale, descompune peroxidul de hidrogen care ia nastere in celulele vii, facandu-I vatarnator pentru organism.
Peroxidul de hidrogen este un acid slab, el cornportandu-se atat ca oxidant cat $i ca reducator, in
functie de mediul de reactie,
Peroxidul de hidrogen se foloseste ca agent de decolorare pentru par, blanuri, fibre textile. Prin
descompunere elibereaza 100 volume de oxigen. Se conserve la rece, in flacoane bine inchise, ferite de
lurnina.
Solutia de concentratie 3% obtinuta prin diluarea perhidrolului (H202) se nurneste apa oxiqenata si
se foloseste ca antiseptic extern pentru dezinfectia plaqilor si ca hemostatic; nu este toxica, nu afecteaza
tesuturile. In prezenta catalazei din sanqe pune in libertate oxigen activ, care are mare putere dezinfec-
tanta si dezodorizanta, afectand qruparile tiolice libere, blocand o serie de procese metabolice importante
ale microorganismelor.
Solutia 0,3% se toloseste pentru gargarisme si pentru spalaturi oculare.

Peroxid de carbarnida
Ureea cristalizeaza cu o rnolecula de peroxid de hidrogen; este o pulbere alba, U$Or solubila in apa,
contine 16,4% oxigen activ. Este un complex stabil.

62
II. Antiseptice $i dezinfectante

Solutia de peroxid de carbarnida contine 12,6% substanta in glicerina anhidra.


Peroxidul de hidrogen este eliberat cand solutia de glicerina se arnesteca cu apa, Se aplica cateva
picaturi peste zona afectata si dupa 2-3 minute se lndeparteaza, efectul antiseptic si dezinfectant
manifestandu-se foarte repede.

Peroxid de benzoil, Benoxyl", Oxy-~. Persadox®, veoxid"


Este o pulbere alba, granuloasa, cu miros caracteristic, confine aproximativ 30% apa pentru a putea
fi manipulat user.

0 0
~-0-0-C~
~_/\

Se foloseste ca agent cheratolitic in concentratii de 5-10% ca antiacneic. Ca si alti peroxizi este


instabil, la incalzire poate produce explozii. Solutiile apoase se descompun lent in peroxid de hidrogen si
acid benzoic. Ele pot fi stabilizate prin adauqare de fosfat dicalcic. Este utilizat mai mult in dermatologie si
cosmetologie.

11.7. COMPUSI Al MERCURULUI


'
Mercurul si compusii sai au fost utilizati multa vreme in tratamentul multor afectiuni, Mercurul metalic
incorporat in baze de unguent se aplica local pentru tratamentul unor infectii ale pielii si in sifilis. Cativa
cornpusi anorganici cu mercur au fost utillzati pe cale orala. dar astazi nu se mai folosesc deoarece
provoaca tulburari gastrointestinale si alte rnanifestari datorate toxicitatii lor. Un numar de cornpusi organici
ai mercurului sunt Inca utilizati ca antiseptice, dezinfectante si diuretice. in aceste medicamente mercurul
este legat fie direct de atomul de carbon, fie se leaga de un atom de oxigen sau azot, putand fi ionizat to-
tal sau partial. Se pare ca actiunea antibacteriana a compusilor cu mercur se explica pe baza interferarii
lor cu grupele sulfhidril (-SH) ale compusilor esentiali in metabolismul celulei bacteriene, inhiband dezvol-
tarea bacteriilor datorita forrnarii unui complex de tipul R-S-Hg-R'. S-a observat ca daca, dupa adminis-
trarea unor compusi organici cu mercur care au blocat grupele -SH din structura bacteriei, se admi-
nistreaza alti cornpusi in molecula carora exista grupari -SH, acestia din urma blocheaza mercurul existent
in bacterii. acestea putandu-se dezvolta in continuare. Cornpusii organici cu mercur utilizati ca antiseptice
sent mai eficienti prin aplicare pe pielea sanatoasa decat pe pielea care prezinta rani sau pe mucoase.
deoarece proteinele din limfa blocheaza grupele -SH care ar trebui sa se combine cu mercurul pentru a-si
manifesta actiunea antibacteriana.
Dezavantajele pe care le prezinta compusii cu mercur utilizati ca antiseptici si dezinfectanti sunt mult
mai numeroase decat avantajele, din acest motiv astazi sunt preterati alti aqenti mai activi si mai putin
toxici.

Nitromersal {DCI), Metafen®, 3-Hidroximercuri-4-nitro-2-crezol

sau
(&CH,
Hg~

63
CHIMIE FARMACEUTICA

Se prezinta sub forma de pulbere galbena, insclubila in apa, putin solubila in alcool, acetone si eter,
se dizolva In hidroxizi alcalini $i amoniac prin ruperea leqaturii mercur-oxigen $i formare de saruri. Solutiile
obtinute sunt colorate in rosu. Acest campus poate fi reprezentat de doua tipuri de structuri (I si II), dar se
pare ca nici una din ele nu este corecta deoarece in formula II distanta dintre Hg $i oxigen este prea mare
pentru a se forma o leqatura, iar in formula I unghiul de valenta este 1800. Pentru mercur ar trebui sa alba
loc o distorsionare marita pentru a forma inelul de patru atomi.
Formele in care acest produs este utilizat sunt solutiile apoase in dilutii 1 : 500 si solutli alcool-
acetona-apa 1 : 200, in ambele cazuri folosindu-se sarea de sodiu a nitromersalului.

O AO.Na
0 Cl-L
CH~
.)

sau

HO Hg
N
YHgOH
N02
/~
0 0

Nitromersal - sarea de sodiu

Nitromersalul are actiune antiseptica puternica, fiind folosit in solutii 1/1000-1/10000 pentru
dezintectia pielii si mucoaselor sl a instrumentelor chirurgicale.

Tiomersal (DCI), Mertniotet", Etilmercuritiosaiicilat de sodiu, [(o-Carboxi fenil)-tio]-etilmercur sare de


sodiu
Compusul are aspectul unei pulberi alb-qalbuie, solubila In apa, sensibila la actiunea luminii. Este
compatibil cu alcoolul, sapunurile $i solutii de ser fiziologic.

Tiomersal

Este folosit ca antiseptic foarte activ sub forma de tinctura 1/1000 pentru dezinfectia pielii, solutie
apoasa 1/1000, unguente oftalmice 1/5000, solutii apoase 1/5000 pentru spalaturi uretrale, spalaturi
oculare, nazale, vezicale. etc.

11.8. AGENTI CATIONICI DE SUPRAFATA


' '
Din aceasta categorie de substante, foarte importante, fac parte saruri!e cuaternare de amoniu,
unele dintre ele avand actiune bacteriostatica si bactericide tata de germenii gram-pozitivi 9i gram-negativi.
Datorita proprietatii analoage sapunurilor, aceste substante au fost utilizate ca deterqenti, deosebirea
constand in faptul ca sapunurile obisnuite sunt aqenti anion activi cu formula qenerala R-C008-MeE9,
cationul fiind mic. f n cazul acestora din urma, rolul important In efectul de spalare II are radicalul alchilic
superior; la sarurile cuaternare de amoniu anionul este mic, iar Insusinle de detergent sunt datorate catio-
nului voluminos la care eel putin unul dintre radicalii leqati de atomul de azot este o catena alchilica lunga.

64
II. Antiseptice $i dezinfectante

Proprietatile acestor cornpusi au fost puse in evidents in 1935 de Domagk, care a atras atentia
asupra folosirii lor ca antiseptice si dezinfectante. Insusirile aqentilor cationici sunt legate de natura
cationului, de aceea ei sunt denumiti aqenti cation activi sau sapunuri inverse. Acesti aqenti cationici au
actiune bactericida in dilutii mari impotriva unei mari varietati de microorganisme, atat germeni gram-
negativi, cat si gram-pozitivi, fungi, protozoare $i alti agenti patogeni. Desi mecanismul de actiune nu a fost
Inca pe deplin lamurit, se pare totusi ca actiunea lor se datoreaza inactivarii anumitor enzime bacteriene
prin blocarea anumitor centri activi, Irnpiedicand activitatea metabolica normala lntr-o zona mai mare,
actionand printr-un mecanism de interferare. Se pare ca la distrugerea celulei bacteriene contribuie si
modificarea integritatii peretelui celular si liza componentilor intracelulari.
Pe langa marea varietate a activitatil antimicrobiene a acestor aqenti cationici, ei mai prezinta si alte
avantaje, printre care lipsa de toxicitate, solubilitate mare in apa, stabilitate foarte buna a solutiilor apoase,
capacitatea de a nu pata, calitati care determine marea lor utilizare ca dezinfectanti si germicide. Desi
pf~inta multe avantaje, Intrebuintarea lor este llmitata, iar administrarea interna se face foarte rar.
Important este faptul ca se folosesc extern in solutii de concentratii foarte variate, intre 1 % pana la
1/40000, pentru dezinfectia campului operator in chirurgie, putand inlocui tinctura de iod, pentru dezinfectia
tegumentelor, spalaturi vaginafe si uretrale, in diverse gargarisme si unguente dezinfectante, precum si
pentru dezinfectla instrumentelor medicale.
Sapunurile inverse prezinta multe avantaje fata de sapunurile obisnuite, dar trebuie sa se tina
seama de faptul ca ele nu pot fi folosite in asociere cu sapunurile oblsnuite. anionice, deoarece are loc
neutralizarea sarcinilor electrice, ducand la formare de precipitate. De aceea, inaintea utilizarii lor, toate
urmele de sapun trebuie lndepartate de pe piele sau alte suprafete ce trebuie curatate sau dezinfectate.
De asemenea, exista si alti aqenti anionici, printre care amintim unii coloranf sau medicamente care, in
contact cu aqentii cationici, sunt incompatibili.
S-a constatat ca prezenta ionilor de calciu $i magneziu in apa dura reduce activitatea lor
antibacteriana. Temperatura si pH-ul solutiilor pot influenta activitatea lor antibacteriana, care este mai
aecentuata in solutii alcaline decat in solutii acide sau neutre, cea mai mare activitate lnreqistrandu-se la
temperaturi ridicate.
Se pare ca sapunurile inverse corespund celor mai exigente cerinte pe care ar trebui sa le
Indeplineasca un bun dezinfectant.

Clorura de benzalconiu (DCI), Zefiran®, Zefiro~, Benosept", Germicin®, Pheneen®, Clorura de


alchilbenzildimetilamoniu
Este un amestec de cloruri de alchildimetilbenzilamoniu, avand formula qenerala
[CsHsCH2N(CH3)2R]CI. in care R reprezinta un amestec de alchili cu nurnar par de atomi de carbon,
cuprins intre 8-18. Se obtine prin tratarea N ,N-dimetilbenzilaminei cu un amestec de cloruri alchilice:

n = 7-17

65
CHIMIE FARMACEUTICA

Este o pulbere alba, cu gust amar, U$Or solubila in benzen, foarte solubila in apa si alcool.
Clorura de benzalconiu are actiune de inmuiere, spalare si emulsificare.
Este folosita ca antiseptic de suprafata pentru pielea intacta $i mucoase, la concentratii de 1 /750
pana la 1/20000, pentru dezinfectia rnainilor, pielii, carnpului operator, instrumentelor chirurgicale, in trata-
mentul unor infectii cutanate, eczeme, impetigo, etc. Nu este activa asupra sporilor.

Clorura de benzetoniu (DCI), Phemerot", Aseptogeno~, Clorure de p-(1, 1,3,3-tetrametilbutil)-


fenoxietoxietildimetil-benzilamoniu

-o-~
Este o substanta cristalina, incolora, fara miros, cu gust amar, solubila in apa, alcool si cloroform.

Cl9 CH 3 CH CH 3
3

CH3 elN-CH2 - CH2


- - 0 - CH2 - CH2 - 0 CI -. CH7 - CI - CR
I _ I - I -'
CH2-C6H5 CH3 CH3

Acest agent cationic este utilizat ca antiseptic general al pielii in concentratie de 1/750, iar pentru
spalaturi oculare, nazale sau ale mucoaselor se Ioloseste o solutie de 1 /5000. Se poate lntrebuinta si sub
forma de tinctura 1/500.

Clorura de metilbenzetoniu (DCI), Diaparen®, Ctorure de benzildimetil-{2-[2-(4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-

v~
oxi)-etoxi]-etinil}amoniu
e
Cl CH3 CH CH
3 3

CH3 EBI
- N-CH2 - CH2 - 0 - CH. 2 - CH2 - 0 CI - CH2 - CI - CH"
I I I -
CH2-C6H5 CH3 CH3
CH3

Este un campus cristalin, incolor, cu gust amar, solubil in apa, alcool $i clororform.
Are lntrebuintare specifica in bacteriostaza saprofitului intestinal ,,Bacterium ammoniagenes" care, in
urma descompunerii urinei produce amoniac. De asemenea, este utilizat pentru tratamentul local al
dermatitelor, in special la nou-nascuti, precum si ca antiseptic general. Se foloseste sub form a de solutii
1% - 1/10000 si unguente 0,1%.

Clorura de cetilpiridiniu (DCI), Ceepryn®, Germidin®, Cloture de 1-hexadecilpiridiniu


in acest campus azotul cuaternar este inclus intr-un heterociclu hexagonal. Radicalul cetilic a fost
preferat altor derivati alchil studiati datorita acfivitatii sale maxime.

0.
(CH
I 7)- 15 - CK_,

Cle

Se prezinta sub forma de pulbere alba, foarte solubila in apa si alcool.


Este Intrebuintata ca antiseptic general sub forrna de solutii apoase 1 % - 1/1000 pentru pielea
intacta, 1/1000 pentru ulceratii minore $i 1/2000 - 1/10000 pe mucoase. De asemenea, se intrebuinteaza
si pentru dezinfectia instrumentarului medical $i a diferitelor obiecte.

66
JI. Antiseptice si dezinfectante

Bromura de cetilpiridiniu,Bromocet", este un campus mai solubil si mai bine suportat deoarece nu
este iritant pentru tesuturi, avand aceleasi Intrebuintari ca si ale clorurii respective.

Gluconat de clorhexidlna, Hibidens®, G/uconat de 1,6-di-(4'-clorofenil diguanidino)-hexan


Acest campus este eel mai eficient agent cationic din seria de biguanidine antibacteriene. Proprie-
tatile antibacteriene ale cornpusilor care au in structura lor radicalul biguanid au fost descoperite in urma
experientelor efectuate cu aceste substante, active in tratamentul malariei. Desi acest campus nu este o
sare cuaternara de amoniu si ar trebui inclus lntr-o alta clasa de substante, proprietatile fizice, chimice si
antibacteriene asernanatoare aqentilor cationici activi permite includerea lui in aceasta clasa. Biguanidinele
reprezinta o categorie de compusi bazici, care la pH neutru se pot ioniza formand cationi. Ca si derivatii
catlonici activi, acesti compusi sunt inactivati de compusii anionici (sapunurile anionice).

NH NH

Cl-o-NH-~-NH-~-NH-(CH2)6-NH-dl-NH-Cl~NH
NH NH

01
Clorhexidina

Clorhexidina are un spectru antibacterian larg, dar nu este activa impotriva bacteriilor care imprima
mediului un pH acid, sporilor sau virusurilor. Este folosita ca antiseptic local pentru dezinfectia carnpului
operator, spalaturi vezicale, spalarea plaqilor; dezinfectia obiectelor si localurilor. Nu este toxics sl nu este
absorbita pe piele sl mucoase.

11.9. DERIVATI Al ACRIDINEI


'
Etacridina (DCI), Rivenol", Lactat de 2-etoxi-6,9-diaminoacridina
Este un campus galben, cristalin, fara miros, cu gust amar, greu solubil in apa si alcool. Solutiile
apoase sunt galbene si fluorescente.

CH3
I
CHOH
I
coo9

Etacridina, datorita actiunii sale antiseptice, este utilizata extern in dermatologie, chirurgie,
ginecologie, sub forma de solutii 0,05-0,2 %, sau ca unguente 1 %. Poate fi administrata si intern in doze
de 0, 15g pentru 24 ore, divizata in mai multe doze, in tratamentul dizenteriei amibiene.

11.10. DERIVATI DE FENOTIAZINA


'
Clorura de metiltioniniu(DCI), Albastru de metilen®, Cloture de 3, 7-bis-(dimetilamino)-fenotiaziniu
Este un campus colorat avand aspectul unor cristale verde-inchis, cu gust arnar, solubil in apa 1/25,
iar in alcool 1/65, solubil in cloroform. Solutiile sale pot fi sterilizate prin autoclavare.

67
CHIMIE FARMACEUTICA

N.N-Dimetil-p-fenilendiarnina Tiosulfonat de. N,N-p-fenilendiarnina

Se obtine din N,N-dimetil-p-fenilendiamina $i N,N-dimetilanilina prin oxidare. In prima etapa, tiosul-


fatul de sodiu actioneaza asupra p-aminodimetilanilinei in prezenta dicromatului de potasiu, cu formarea
tiosulfonatului de p-aminodirnetilanilina care, prin tratare cu dirnetilanilina, forrneaza un intermediar din
care, prin eliminare de acid sulfuros si ciclizare, rezulta albastrul de metilen.

forma p-chinoidica forma o-chinoidica

Albastrul de metilen

Tiosulfonat de N,N-p-fenilendiamina Dimetilanilina Albastru de metilen

Este un antiseptic slab, utilizat atat extern sub forma de solutii 1/20-1/50 pentru badijonaj in gat si in
tratamentul stomatitelor, cat $i intern, ca antiseptic al aparatului genito-urinar $i gastro-intestinal in enterite
si dizenterii, in doze de 0, 1-1 g pe zi. Albastrul de metilen se foloseste si in tratamentul unor tulburari
aparute dupa administrare de sulfamide, de asemenea este si un antidot in otravirile cu cianuri.
f n concentratil corespunzatoare poate stimula transformarea methemoglobinei in hernoqlobina,
aceasta datorita leucoderivatului sau, care rezulta in organism in urma unui proces de reducere in mediu

u:s:o~
acid.

H C CI- CH 3
3"-+

"NH "-::::::: "'


H,C/ I ,,,;:, CH,

N
H
Leucoderivatul albastrului de metilen
(produs incolor)

68
II. Antiseptice $i dezinfectante

II.II. DERIVATI Al NITROFURANULUI


'
Acesti cornpusi au ca trasatura cornuna prezenta unei grupe nitro in pozitia 5, care irnprima actiune
antibacteriana, iar in pozitia 2 au o grupare enarnina in care un atom de hidrogen de la atomul de azot
este substituit cu diferiti radicali. Au fost obtinuti numerosi cornpusi din aceasta serie, dar astazi se
folosesc foarte putini.

Formula generala

0
I
R= -NH-C-NH2 Nitrofural, Nitrofurazona

R= -N
A 0 Furazolidona
I I
R= -N
)l NH Nitrofurantoina
I I~
0

in timpul tratamentului cu derivati de nitrofuran nu este indicata inqerarea de alcool deoarece


provoaca aparitia unor efecte secundare destul de neplacute.

Nitrofural (DCI), Nitrofurazona®, Nitrofuran®, Furacin®, Semicarbazona 5-nitro furfuralului

Este un compus galben, cristalin, fara miros, sensibil la actiunea luminii, foarte putin solubil in apa
(1/4200) si in alcool (1/600). Solutia apoasa este stabila. putand fi sterilizata la ternperatura ridicata.
Acest produs este activ in infectiile cu germeni gram-negativi si gram-pozitivi, fiind un agent
antibacterian puternic. Se toloseste sub torrna de solutie 0,2%, unguente 0,2% si pulberi, singure sau
asociate cu sulfamide, in tratamentul plaqilor infectate. Este activ si in gangrena gazoasa si in infectiile cu
Trichomonas vaginalis.
Studiile efectuate asupra compusilor Inruditi au aratat ca nici o alta substitutie in pozitia 5 sau 2 a
furanului nu va conduce la obtinerea de rezultate mai bune decat ale nitrofurazonei, ea fiind unica in ceea
ce priveste efectul asupra bacteriilor,
Modul de actiune al nitrofurazonel asupra celulei bacteriene nu este bine cunoscut, dar se
presupune ca blocheaza temporar transferul de energie necesar pentru a· avea lac diviziunea celulara. Se
sue ca grupa nitro se reduce partial la hidroxilarnina, cu pierderea totala a culorii produsului. Actiunea
·antibacteriana poate rezulta si in urma proceselor de inhibare a enzimelor bacteriene respiratorii. Deoarece
:,p.oate fi redusa gruparea nitro, produsul poate ·actiona ca acceptor de hidrogen.

69
CHIMIE FARMACEUTICA

Furazolidona (DCI), 3-(5'-Nitrofurfurilidenamino)-2-oxazolidtnona

Este un produs galben, cristalin, cu gust amar, insolubil in apa si alcool. in solutie alcahna $i in
prezenta luminii se descompune.
Compusul este foarte activ in infectiile cu Trichomonas vagina/is si Candida albicans. Are si actiune
dezinfectanta intestinala, avand un spectru larg de actiune.

Nitrofurantoina(DCI), Furadantin®, 1-(5'-Nitro-2'-furfurilidenamino)-hidantoina


Produsul este galben-potrocaliu, cu gust amar, foarte greu solubil in apa si in alcool, solubil in solutii
alcaline.

Este utilizat cu succes in infectiile tractului urinar, fiind un agent antibacterian cu spectru larg de
actiune. Nu este indicat in anurie, oligurie si leziuni renale grave. Se administreaza oral 5-10 mg/kgc/zi.

Nifuratel (DCI), Macmirot, Magmilot, Polmirot, TydantifJ, 5-[Metiltio)meti/)-3-[(5-nitrofurfuriliden)amino]-


2-oxazolidinona

Acest compus este un derivat de nitrofuran cu proprietati antibacteriene, activ fata de colibacili,
enterococi, streptococi, stafilococi, Proteus. Este indicat in intectil urinare $i vaginale. Se adrninistreaza
oral, in timpul mesei, timp de zece zile, la nevoie chiar 20 de zile. f n timpul tratamentului cu nifuratel se vor
evita bauturile alcoolice deoarece pot aparea reactii caracteristice disulfiramului.
Reactiile adverse apar rar si se rnanitesta prin qreata, vorna, diaree, eruptii cutanate alergice.

11.12. DERIVATI Al 1,8 - NAFTIRIDINEI


'
AciduI nalidixic(DCI), Negram®, Acid 1-etil-1,4-dihidro- 7-metil-4-oxo-1, B-naftiridin-3-carboxilic
Este eel rnai important compus al acestei grupe de medicamente chimioterapice, introdus in terapie
in 1962 de Lesher. Se obtine prin sinteza pornind de la rnetilpiridina care, prin tratare cu arnidura de sodiu,
II. Antiseptice si dezinfectante

formeaza amina corespunzatoare, care este condensata cu etoximetilenmalonat de dietil, iar diesterul
malonic rezultat se transforms prin ciclizare intr-un intermediar cu structura chinoidica din care, prin
hidroliza, (in prezenta NaOH), se obtine acidul corespunzator, Prin etilare se obtine acidul nalidixic.

HsC20"
C=O

Metilpiridina 2-Metil-6-aminopiridma Diester malonic

Il3C
cD
A
N N
H
COOH
C2H5I (NaOH),..
~HI

Compus cu structura chinoidica

Acidul nalidixic este utilizat in tratamentul infectiilor tractului genito-urinar, in special asupra acelora
determinate de bacterii gram-negative. Este mentionata activitatea sa asupra speciilor indol-pozitive de
Proteus, acidul nalidixic si omologii sai reprezentand o alternativa irnportanta In tratamentul infectiilor
cauzate de bacterii rezistente la alti aqenti antiinfectiosi. Se pare ca modul de actiune al acidului nalidixic
se explica prin inhibarea selective a sintezei de AON - bacterian. Bacteriile gram-pozitive sunt mult mai
.putin sensibile la tratamentul facut cu acest medicament.
Acidul nalidixic se absoarbe foarte repede, fiind metabolizat intens $i excretat rapid dupa admi-
nistrarea orala, Se administreaza 1 g de 4 ori pe zi timp de 2 saptarnani.

11.13. DIVERSE

Acid oxolinic (DCI}, Acid 1-etil-1,4-dihidro-6, 7-metilendioxichinolin-4-ceto-3-carboxi/ic, Acid 1-etil-


1,4-dihidro-4-oxo-[1, 3)-dioxolo-[4, 5g]-chinolin-3-carboxilic

Acest campus, ca si eel care va urma, nu este un derivat de naftiridina dar are o structure chlrnica
destul de apropiata,

71
CHIMIE FARMACEUTICA

Are actiune antibacteriana foarte buna, asernanatoare cu cea a acidului nalidixic, dar mai accentuate
in lnfectiile cauzate de Proteus. Este activ si asupra stafilococilor.

Cinoxacin (DCI), Cinobac®, Acid 1-eti!-1,4-dihidro-4-oxo[1,3]dioxolo[4,5g}chinolin-3-carboxilic


CH2CK
I ~
N,
N

COOH
0

Este omolog apropiat (izoster) al acidului oxolinic si are proprietati antibacteriene asernanatoare cu
ale acizilor nalidixic $i oxolinic. Se foloseste in tratamentul infectiilor genito-urinare cauzate de specii
microbiene gram-negative sensibile la acesti aqenti. Studiile clinice efectuate cu acest medicament indica
proprietati superioare fata de cele lntalnite la cornpusii studiati anterior. Dupa administrare orala, in urina
au fost evidentiate concentratii mai mari de cinoxacin, comparativ cu acidul nalidixic si acidul oxolinic. Se
pare ca cinoxacinul este absorbit mai complet si mai putin legat de proteine decat acidul nalidixic si mai
putin metabolizat la compusi inactivi decat este acidul oxolinic.
Se administreaza oral 500 mg la interval de 12 ore.

Phenazopiridina (clorhidrat), Clorhidrat de fenazopiridina (DCI), Pyridium®, Monoc/orhidrat de


2, 6-diamino-3-(fenilazo)-piridina

Pulbere cristalina de culoare rosu-cararnlzie, putin sotubila in alcool, cloroform sl apa, Se foloseste
clorhidratul fenazopiridinei, datorita solubilitatii sale in apa. inainte a fost utilizat ca antiseptic urinar. Desi
s-a constatat ca in vitro acest medicament este activ impotriva stafilococilor, gonococilor $i E. coli, nu este
activ in intectiile urinare datorate anumitor bacterii. Administrat singur, clorhidratul de fenazopiridlna are un
efect analgezic local asupra mucoasei tractului urinar. Din acest motiv, astazi este utilizat in diferite
combinatii cu antiseptice urinare cum ar fi, de exemplu, in cornbinatie cu o sulfamida antibacteriana cu-
noscuta sub denimirea de Sulfizoxazol. Aceasta combinatie, dupa administrare pe cale orala, se metabo-
lizeaza rapid si este excretata prin urina, irnprirnandu-i acesteia o culoare rosie-portocalie.

72
Ill. SULFAMIDE BACTERIOSTATICE

Descoperirea lui Ehrlich, parintele chimioterapiei, a constat In investigatii intense efectuate asupra
aqentilor antimicrobieni si colorantilor. Desi salvarsanul si medicamentele lnrudite folosite In tratamentul
sifilisului au revolutionat modul de tratament al unor infectii cu protozoare si spirochete, nu au avut efect in
tratamentul unor infectii letale provocate de stafilococ si streptococ.
Fritz Mietzsch sl Joseph Klarer de la laboratoarele l.G. Farben - lndustrie {Bayer) au lnceput sa
efectueze sinteze de coloranti azoici cu posibila actiune antimicrobiana. printre acestia numarandu-se si
colorantli azoici sulfamidici, deoarece sinteza lor a fost destul de usor de realizat.
in 1932, Gerhard Domagk, de formatie fizician, ca si Ehrlich, a analizat noii coloranti obtinuti de
Mietzsch si Klarer si a inceput sa studieze un colorant rosu stralucitor, sulfamido-crisoidina, numit ulterior
Prontozil rosu, care s-a dovedit a fi activ in infectiile cu streptococ la soareci. Studiile efectuate au aratat
ca Prontozilul rosu era inactiv pe culturile de bacterii (in vitro). Cercetarile au continuat si in 1933 s-a
inregistrat prima vindecare a unei septicemii stafilococice grave cu Prontozil rosu, cand Domagk a reusit
sa salveze viata propriei fiice. Pentru rezultatele sale. care au revolutionat chimioterapia, Gerhard Domagk
a primit premiul Nobel pentru medicina si fiziologie In 1939.
Se pune intrebarea: De ce Prontozilul rosu nu este activ in vitro, dar este foarte activ in vivo?
in 1935, Trefouel, Nitti si Bovet, In urma unui studiu al relatiei intre structura chimica si activitatea
farmacodinarnica efectuat asupra colorantilor azoici sulfonamidici, au aratat ca in organism leqatura azoica
este afectata in timpul rnetabolizarii produsului, cu punerea in libertate a componentei active si anume
N4-p-aminobenzensulfonamida, cunoscuta sub denumirea de Prontozil alb. Rezultatele lor au fost
confirmate in 1937 de Fuller, care a izolat sulfanilamida din sanqele si urina pacientilor tratati cu Prontozil.
HN

Q
N~N-O-NH2
NH, NH,

"in vivo" -
+
h-

O=S=O
I NH2
MLL.
Sulfanilamida (Prontozil alb) Compus inactiv
Prontozil rosu 1.2.4 - Triaminobcnzen
(activa "in vitro" si "in vivo")
( su lfam ido-criso id ina)

Pornind de la aceste rezultate, au fost obtinuti nurnerosl derivati ai sulfanilamidei, dar nu toti au fost
activi din punct de vedere terapeutic.
ss:» . Datorita utilizaril sulfamidelor fara discernarnant, precum si din cauza toxicitatii lor, intre anii 1948-
1956 acestea au fost inlocuite de peniciline in chimioterapie. Sinteza unor substante din aceasta clasa, cu
.l~tiune bacteriostatica puternica, polivalenta, prelungita, cu difuziune buna in organism si solubilitate mare
ID urina printr-un coeficient redus de acetilare, a determinat readucerea sulfamidelor In atentia chimio-
terapiei actuale. dupa o perioada in care antibioticele au polarizat toata atentla,

73
CHIMIE FARMACEUTICA

Frecvent este utilizat termenul de sulfonamide antibacteriene sau sulfamide antibacteriene, ele fiind
tmpartite in trei clase:
1) Sulfamide anilin-substituite, numite sulfanilamide;
2) Medicamente care prin metabolizare produc sulfanilamide, respectiv sulfasalazine;
3) Sulfamide non-anilinice, cum este de exemplu Mafenidul.
Exista un nurnar important de medicamente care, desi au ca nucleu de baza sulfonamidele sau
sulfanilamidele, acestea sunt denumite sulfamide non-antibacteriene. Dintre aceste amintim Tolbutamida,
medicament folosit in diabet, Furosemida si Clortalidona, folosite ca medicamente diuretice.

STRUCTURA CHIMICA $1 NOMENCLATURA


/R1
Formula qenerala R - S02 - NH2; R - S02 - N <,
R2
sulfonil
sulfanil

sulfanilil

sulfanilamido (4-aminobenzensulfanilamido-)

H2N-OS02 - NH2 sulfanilamida (4-aminobenzensulfonamida)

CH~

H2 N-O~ SO, NH - ,~N~r~


5 ' N1 - (4', 6' - dimetil - 2- pirimidil)
sulfanilamida (Sulfametazina)
r 6. CH
3

Sulfamidele cu actiune bacteriostatica sunt considerate a fi derivati ai sulfanilamidei (4-amino-


benzensulfonamidei) obtinute prin substituiri, fie la atomul de azot al grupei amino, care fiind grefata la
atomul de carbon din pozitia 4 pe ciclul aromatic a fost notat N4, fie la atomul de azot al grupei sulfanil,
care a fost notat N 1.

RELATll INTRE STRUCTURA CHIMICA SI


ACTIVITATEA BACTERIOSTATICA A SULFAM,IDELOR
1) Prin inlocuirea nucleului benzenic din structura sulfanilamidei cu alt nucleu aromatic sau cu un
lant alifatic se obtin cornpusi cu activitate apreciabila.
2) Pozltia para intre cei doi substituenti este absolut necesara: compusii cu aceleasi qrupari in
pozitllle orto- sau meta- sunt inactivi.
3) Daca pe nucleul benzenic se mai introduc si alti substituenti, indiferent in ce pozitii, scade
activitatea compusului respectiv.
4) Grupa amino are o deosebita irnportanta; prin inlocuirea ei cu grupa nitro se obtin cornpusi rnai
putin activi si mai toxici. Acesti cornpusi pot deveni activi daca aceasta grupare este redusa in organism la
grupa amino.

74
Ill. Sulfamide bacteriostatice

Prezenta altar substituenti in locul grupei amino conduce la cornpusi inactivi. Cornpusii N4-acetilati ai
sulfamidelor sunt inactivi.
5) Prin substituiri la grupa amino (N4) se obtin cornpusi activi numai atunci cand in organism acestia
pot fi scindati pentru a reface arnina libera. Din acest motiv derivatii N4-substituiti sunt activi numai in vivo,
nu si in vitro.
Daca la azotul aminic (N4) se introduc qrupari alchilice rnari, arilice sau heterociclice care nu pot fi
scindate in organism, activitatea bacteriostatica dispare, dar pot aparea alte actiuni.
6) Cei mai interesanti cornpusi s-au obtinut prin substiuiri la atomul de azot (N1). fiind foarte im-
portanta natura substituentului:
• daca este alchil sau fenil activitatea bacteriostatica scade;
• daca este heterociclu tiazolic, piridinic, pirimidinic, compusii respectivi sunt foarte activi;
• prezenta grupei metoxil pe radicalii heterociclici, in special la sulfamidele diazinice (piridazinice,
pirimidinice. pirazinice), intarzie eliminarea lor din organism, avand deci actiune prelunqita:
7) Grupa -SOr (sulfonil) nu poate fi lnlocuita cu nici o alta grupare;
8) Acilarea grupei sulfanil conduce la obtinerea de sulfamide cu actiune selectiva fata de unii
gerrn~ni patogeni.
Studiile efectuate pe un nurnar mare de sulfamide au aratat ca forma activa a sulfamidelor este
intotdeauna cea ionizata, mai exact sarea N1-ionizata. Activitatea cea rnai favorabila apare atunci cand
exponentul de aciditate (pKa) al sulfamidei este foarte apropiat de 7. La concentratii minime bacterio-
statice, concentratia in ioni a tuturor sulfamidelor este de aproximativ acelasi ordin de rnarime, avand valori
ale pKa cuprinse intre 6,6-7,4.

TABELUL 111.1

Sulfamide antibacteriene utilizate curent in chimioterapie

Nr. crt. Tlpul infectiei Denumirea sulfonamidei utilizate


Utilizare uenerala
1 lnfectii urinare Sulfametoxazol, Sulfizoxazol, Sulfadiazina, Trisulfooirimidine Trimetoprim
2 Prevenirea si tratamentul infectiilor Mafenid. Sultadiazina - argint
bacteriene care apar in urma arsurilor

'
3 lnfectii oculare Sulfacetarnida sodica
4 Malarie (rezlstenta la clorochina) Sulfadoxina, Sulfalena
lnfectii mai outln comune
1 Nocardiosa Sulfizoxazol, Sulfadiazina
2 Toxoolasrnoza Sulfizoxazol
3 Enterocolite severe Sulfametoxazol - Trimetoprim
4 lnfectii meningococice Sulfizoxazol sau Sulfadiazina. numai In cazul In care se dovedesc a fi
sensibile la sulfamide
Utilizari mai outln slqure (incerte)
'
1 lnfectii streptococlce Maioritatea infectiilor de acest oen sunt rezistente la sulfamide
2 Profilaxia febrei oeriodice reumatice Maioritatea sunt rezistente la sulfamide
3 Alte infectii bacteriene Sunt utilizate pe scara larga in unele tari, dar rezlstenta bacteriana la
sulfamide si pretul redus al antibioticelor au determinat, in general,
'1(;,
folosirea lor din ce In ce mai rar
>:
i 4 lnfectii vaoinale Sunt foarte rar utilizate sulfamidele deoarece nu au eficacitate accentuate
5 Afectiuni intestinale Ftalilsulfatiazol
··,,. ,. •; ..,,.6
•''!<.;, ... ;

Colite ulceroase Ftalilsulfatiazol, Salicilazosultapiridina (apar recidive dupa acest tratament)


.·.·.
,,
Pentru viitor se preconizeaza utilizarea unor cornbinatii ale sulfanilamidelor cu Trimetoprim .
..

't
75
:;n

l,m;si:
CHIMIE FARMACEUTICA

MECANlSMUL DE ACTIUNE AL SULFAMIDELOR

La baza explicarii modului de actiune al sulfamidelor stau mai multe teorii, dintre care cea cunoscuta
sub numele de ,,teoria metabolitului esentiet" elaborate In 1940 de D.D. Woods $i P. Fildes se bazeaza pe
existenta unei asernanari Tntre structura sulfamidelor cu acidul p-aminobenzoic, component indispensabil
procesului normal de crestere si Inmultire a celulelor vii (metabolit esential), sau cu unele substante cu
structura chirnica apropiata acidului p-aminobenzoic.

H2N-o-COOR

Sulfarnida Acid p-aminobenzoic

Datorita acestei asernanari structurale, sulfamidele pot Inlocui acidul p-aminobenzoic In unele reactii
enzimatice, putand inhiba formarea acidului folic (acidul pteroilglutamic), factor principal de crestere pentru
majoritatea microorganismelor, acesta intervenind Tn reactiile de formare a acizilor nucleici, indispensabil'i
oricarei celule.

COOH
I
NH-CH
I
CH')
I -
CH2
I
COOH
componenta pteridinica acid p - aminobenzoic acid glutamic

Acidul folic

Sulfamidele, prin combinare cu componenta pteridinica, formeaza cornpusi care nu se mai pot
combina cu acidul glutamic, oprind astfel sinteza acidului folic. Acesti cornpusi au urmatoarea structura:

Cornpusii rezultati, oprind sinteza acidului folic, impiedica formarea acizilor nucleici In celulele
bacteriilor; astfel poate fi explicata actiunea lor bacteriostatica si bactericida.
Actiunea sulfamidelor poate fi anulata de catre acidul p-aminobenzoic sau alti compusi cu structure
asernanatoare (anestezina, procaina), care sunt considerati antisulfamide.
Ca antaqonisti mai actioneaza tiamina si unii derivati purinici, care pot opri actiunea sulfamidelor
printr-un mecanism asemanator, dar nu este Inca explicate actiunea antisulfarnidlca pe care o are
metionina, chiar atunci cand este prezenta In concentratii mici.
Cercetarile au aratat ca teoria metabolitului esential nu este In totalitate valabila si ca prezenta
sulfamidelor modifica si alte reactii enzimatice mult mai complexe. Este cunoscut faptul ca acidul folinic
(acidul N5-formiltetrahidrofolic), acidul N5, N 10-metilentetrahidrofolic si acidul N 10-tormiltetrahidrofolic sunt

76
Ill. Sulfamide bacteriostatice

OH

N:r·CH
II ~
3
S - CH,
I _,
CH2CH2CH
I
- COOH

HO~N NH2

Timina Metionina

esentiali in numeroase procese de biosinteza la om, animale. plante si bacterii, procese catalizate de
anumite enzime numite folatcoenzime. Fara aceste folatcoenzime. ca monofosfatul de deoxitimidina, nu se
pot forma acizii nucleici necesari, indispensabili in diviziunea celulara.
Actiunea bacteriostatica a sulfamidelor poate fi explicata prin blocarea biosintezei folatcoenzimelor
din bacterii, oprind astfel cresterea $i diviziunea celulara. Folatcoenzimele se formeaza din acidul folic,
care este luat din atirnentatie, in timp ce la bacterii $i protozoare se tormeaza din acid p-aminobenzoic.
Bacteriile nu pot folosi acidul folic produs de organismul qazda, probabil datorita faptului ca acidul folic nu
poate traversa peretele celular.
Sulfamidele ~i trimetoprimul actioneaza ca inhibitori ai Incorporarii acidului para-aminobenzoic in
federea forrnarii acidului dihidropteroic. Trimetoprimul este un inhibitor al folatreductazei, care transtorma
aerdul dihidrofolic (FAH2) in acidul tetrahidrofolic (FAH4) din bacterii. Desi trimetoprimul nu are afinitate
deosebita pentru folatreductaza din protozoarul malariei, are, in schimb, afinitate mare pentru folat-
lfeductaza bacteriana.
Medicamentele din aceasta clasa care au alte mecanisme de actiune sau la care mecanismele de
actiune sunt modificate, cum este sulfadiazina Ag, vor fi descrise individual in cele ce urmeaza.
Se presupune ca prin blocarea biosintezei de folatcoenzime care intervin in mai multe etape ale
metabolismului la bacterii, rezulta un efect antibacterian sinergic. Un avantaj in plus ar fi ca bacteria nu va
mai fi capabila sa devina rezistenta atat de repede ca in cazul blocarii unei singure etape. Aceasta parers
este larg tmpartasita in terapia antibacteriana, alaturi de aceea de a recurge la administrare de amestecuri
de cate trei sau patru sulfamide diferite (polisulfamidoterapie), realizandu-se astfel concentratii sanguine
ridicate. care ar fi periculoase in cazul adrninistrarii unei singure sulfamide. dar care sunt bine tolerate
cand sunt obtinute in urma folosirii unui amestec de sulfamide, deoarece fiecare dintre ele este departe de
doza toxica.
De asemenea, s-au obtinut rezultate bune prin asocierea sulfamidelor cu trimetoprim datorita actiunii
antibacteriene sinergice a trimetoprimului $'i sulfamidelor.
Dupa cum s-a rnentionat mai sus, utilizarea larga $i lipsita de selectivitate a sulfamidelor a condus la
aparitia fenomenului de rezistenta a bacteriilor la aceste medicamente, fenomen explicat prin producerea,
de catre bacterii, de acid para-aminobenzoic in cantitati mari. S-a constatat ca, daca o bacterie este
ltezistenta la o sultarnida, este rezistenta la toate. Se pune intrebarea daca rezistenta la sulfamide poate fi
transferata de la o bacterie rezistenta la alte bacterii sensibile la acestea. Substantele de transfer au fost
(:lenumite ,,factor R".

MOD DE ADMINISTRARE
In general, sulfamidele se administreaza pe cale orala, sub forma de comprimate. in cazuri grave,
sau atunci cand din diferite motive nu pot fi administrate oral, se pot administra solutiile sarurilor sodice
torma de injectii intramusculare profunde. Modul de administrare prin injectii intravenoase este mai rar
deoarece pH-ul alcalin al solutiei injectabile determine scleroza venelor.
De asemenea, pot fi folosite sub forma de ovule, unguente si pulberi aplicate local, sulfamidoterapia
,,,,Jl:>cala fiind foarte eficienta pentru prevenirea complicatiilor septice ale plaqilor infectate.
Nu se recornanda administrarea rectala deoarece coeficientul de absorbtie pe aceasta cale este
scazut.

77
CHIMIE FARMACEUTICA

Sulfamidele nu pot fi administrate intrarahidian deoarece sarurile sodice forrneaza solutii alcaline sl
folosirea lor devine foarte periculoasa, cauzand accidente grave.

TOXICITATE $1 EFECTE SECUNDARE

f n decursul anilor au fost semnalate o serie de probleme legate de toxicitate !;ii hipersensibilitate la
pacientii care au folosit sulfamide.
f n ceea ce priveste toxicitatea, s-a constatat ca un rol important Tl joaca factorul individual, unele
persoane neputand suporta nici un fel de sulfamida, Tn timp ce altele au o sensibilitate specifica numai fata
de anumite sulfamide. Majoritatea accidentelor provocate de sulfamide se datoreaza faptului ca uneori au
fost administrate tn doze mari unor bolnavi grav, cu varsta Inaintata, deshidratati, cu tulburari ale functiilor
renale care limitau sau interziceau utilizarea lor.
Reactiile de hipersensibilitate la sulfamide se manifesta prin cefalee, eruptii cutanate, arneteli,
sindromul Stevens-Johnson, miocardite alergice, fotosensibilizare, qreata, vorna si tulburari gastro-
intestinale. De asemenea, au fost semnalate efecte secundare hematologice, dintre care anemia hemo...
litica. aqranulocitoza, anemia aplastica, etc.
Un alt dezavantaj observat dupa administrare de sulfamide este cristaluria, care apare chiar si la
cele mai actuale si moderne sulfamide, atunci cand pacientul nu consurna lichide In cantitate cores...
punzatoare. f n acest sens amintim ca sulfanilamida, datorita faptului ca are solubilitate scazuta In apa, a
determinat aparitia unor probleme acute la rinichi din cauza cristalelor formate la acest nivel. Deoarece
pH-ul urinii este, In general, mai mare de 6 si putin sub aceasta valoare In cazul infectiilor urinare,
sulfanilamida se gase!?te in rinichi sub forma neionizata, relativ insolubila.

6
pH 10,4 14
1 urina pH

aproape Tntreaga aproape In Tntregime


cantitate de sultanilarnida sulfamida sub forma de sare
este neionizata este solublla

La pH=pKa (pH=10,4 pentru sulfanilarnida) exista un amestec 1 :1 Intre cele doua forme, ionizata $i
neionizata.
Pentru a lnlatura inconvenientul cristaluriei, sulfanilamida poate fi solubilizata In urina prin urma-
toarele masuri:
1) Cresterea debitului de urina prin administrarea unor cantitati mai mari de lichid, chiar daca
bolnavii nu au senzatia de sete In timpul bolii.
2) Cresterea pH-ului urinei, deoarece cu cat pH-ul ajunge mai aproape de 10,4 (chiar in cazul
sulfanilamidei) se va forma sarea corespunzatoare, solubila in apa. De asemenea, este indicat sa se
administreze concomitent si carbonat acid de sodiu pentru a favoriza cresterea valorii pH-ului urinei.
3) Ajustarea pH-ului derivatilor de sulfarrilamida care au pKa mica, la valori cat mai apropiate de eel
al urinei. Astazi aceasta rnetoda se toloseste eel mai frecvent.

Sulfamidele Valori oKa


Sulfadiazina 6,5
Sulfamerazina 7 1
Sulfametazina 7,4
Sulfizoxazol 5,0
Sulfametoxazol 6.1

78
Ill. Sulfamide bacteriostatice

4) Efectuarea unui amestec de mai multe sulfamide pentru a atinge doza necesara, Deoarece
solubilitatile sulfanilamidelor sunt diferite, amestecul lor poate avea solubilitate mai buna In apa la un
anumit pH, decat ar avea o singura sulfarnida.

METABOLIZAREA SULFAMIDELOR $1 DIFUZAREA LOR IN ORGANISM


Sulfamidele sunt absorbite In organism rapid $i sunt bine distribuite, cu exceptia celor greu absor-
babile folosite In tratamentul atectiunilor gastrointestinale si a celor utilizate pentru prevenirea infectiilor
datorate arsurilor. Dupa cum a precizat Weinstein, sulfamidele pot fi identificate In urina dupa 30 minute de
la administrare.
Sulfamidele se gasesc, In proportii variate, legate de proteine. Exemplu: sulfizoxazol 76%, sulfa-
metoxazol 60%, sulfametoxipiridazina 77% si sultadiazina 38%.
Sulfamidele pot ft clasificate tinand seama de modul de administrare, absorbtie si eliminare din or-
ganism. cat si de structura lor chirnica.
Dupa modul de administrare, absorbtie si eliminare, sulfamidele bacteriostatice se pot clasifica In:
1) Sulfamide care se absorb U$Or si sunt eliminate repede (4-6 ore).
2) Sulfamide cu actiune prelungita, care se absorb usor, dar se elirnina foarte lent asiqurand o
concentratie ridicata si prelunqita in organism (12-24 ore).
3) Sulfamide putin absorbite la nivelul intestinului, unde se realizeaza concentratii mari, deterrninand
o actiune locala asupra germenilor sensibili la sulfamide.
Din punct de vedere chimic sulfamidele bacteriostatice sunt considerate ca fiind derivati ai sulfanil-
amidei, compusul de baza al acestei clase de substante care. In functie de pozitia in care se etectueaza
substitutia, se pot lrnparti in trei grupe:
1) Sulfamide N4-substituite printre care amintim primii cornpusi folositi in chimioterapie (Prontozilul
rosu $i Prontozilul alb), care astazi nu mai sunt folosite.
2) Sulfamide N'-substltutte dintre care cele mai importante sunt acelea cu substituenti heterociclici.
3) Sulfamide N1- si N4-disubstituite.
Sulfamidele se obtin prin sinteza folosind mai multe metode.
a) Cea mai utilizata metoda foloseste ca materie prirna clorura acidului p-acetilaminobenzensulfonic
(CAS), care se condenseaza cu o arnina in mediu apos.

¢•
NHCOCH3
~H2

0
1

H2N--R ~-->- I
-HCI I
~
S02Cl I
SOrNH-R
CAS

b) Se mai poate obtine pornind de la clorura acidului p-carbetoxiaminobenzensulfonic, care se


condenseaza cu o amina, urmata de hidroliza,

79
CHIMIE FARMACEUTICA

c) 0 alta metoda, mai putin folosita, pentru obtinerea sulfamidelor feloseste clorura acidului p-nitro-
benzensulfonic care se condenseaza cu aminele primare heterociclice In mediu de piridina anhidra sau
tntr-un amestec de baze piridinice care au rolul de a retine acidul clorhidric degajat in timpul reactiei.

N02
I
+HJN---R (Ai H2

"'Y
---------->- I 11 ,...

-Hc1
S02NHR

d) Un intermediar pretios in sinteza unui grup restrans de sulfamide este sulfanilamidonitrilul, care se
obtine prin condensarea CAS-ului cu cianamida, urmata de desacetilare prin hidroliza alcalina.

Sulfanilamidonitril

ny
NH2
!

,~."--"----
-:::?' )

y
----->-
I
I.
'I I

SO-,- NH-C-- NH-,


SOrNH-CN ~ I ~
0
Sul facarbam ida

Sulfaguanidina Sulfatiouree

Sulfamidele sunt substante cristalizate, albe sau user qalbui (numai derivatii azoici sunt colorati),
putin solubile in apa, solubile in metanol !;ii acetona: cu acizii minerali diluati formeaza saruri, care sunt sta-
bile numai in mediu acid.

80
Ill. Sulfamide bacteriostatice

I l
1L¢
EBNH,

X8

SO,-NH-~

Sulfamidele sunt solubile si in solutii diluate de hidroxizi alcalini, datorita caracterului amfoter,
jorrnand saruri a carer stabilitate depinde de natura substituentului de la grupa sulfamil.

111.1. Sulfamide usor absorbabile si cu eliminare rapida


' '
Aceste sulfamide au durata de actiune scurta sau intermediara (4-6 ore).

Sulfacetamida (DCI), Albucicf, N1-acetilsulfanilamida, N-sulfanilacetamida

Timpul de Injumatatire in plasma este de 7 ore.


Este o substanta cristalina, alba, sensibila la lurnina, putin solubila in apa (1 :62,5 la 37°C) ~i in
=
alcool (7%). Este solubila in apa fierbinte, forrnand solutii slab acide; pKa 5,4.
Prin neutralizare cu hidroxid de sodiu se obtine sarea de sodiu a sulfacetamidei, foarte solubila in
=
........ ,.., ... -, formand solutii apoase neutre (pH 7,4), putin solubila in alcool si acetona.

Q
NH2

~Na$

SO2 - N -CO-CH 3

Sarea de sodiu a sulfacetamidei se intrebuinteaza in oftalmologie sub torma de colir, indicat in


1·,\\i Jl~tecUi ale conjunctivei.

81
CHIMIE FARMACEUTICA

SULFAMIDE HETEROCICLICE

SULFAMIDE TIAZOLICE

Sulfatiazol (DCI), Cibezol", Eleudron®, 2-Sulfanilamidotiazol


NH2

Campus cristalin, alb-qalbui, fara miros, sensibil la lurnina, foarte greu solubil Tn apa, solubil Tn alcool
0,5%, Tn acetona 2%; se dizolva Tn acizi minerali diluati si Tn solutii alcaline; pKa = 7, 12.
Sulfatiazolul este una din sulfamidele cele mai active, folosit Tn meningite acute, pneumonii, otite,
etc.; trebuie lnsa folosit cu atentie deoarece determine aparitia fenomenului de rezlstenta, Se Ioloseste,
uneori, asociat cu antibiotice.
Sarea de sodiu a sulfatiazolului este user solubila Tn apa si se foloseste pentru administrarea
parenterala.

Sulfametizol (DCI), TiosulfiF, Unresul", N1 -( 5-Metil-1,3, 4-tiadiazol-2-il)-sulfanilamida, 5-Metil-2-


sulfanilamido-1,3, 4-tiadiazol

Acest compus este o pulbere cristalina alba, solubila Tn apa 1: 1. Timpul de injumat~·~r':t in plasma
este de 2,5 ore.

SULFAMIDE IZOXAZOLICE
Sulfizoxazol (DCI), Sutteturezol", Neoxezol", Gantrisin®, Su!fa!ar®, N1-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-
euttenltemid«; 5-Sulfanilamido-3,4-dimetilizoxazol

A
Y3U"
HC CK

so2 - NH - I 0/
~

Timpul de Injurnatatire Tn plasma este de 6 ore.


Este o pulbere cristalina alba, tara miros, user arnara, pKa = 5. La pH = 6 are o solubilitate Tn apa
de 350 mg/100 ml, iar derivatul acetilat are o solubilitate de 110 mg/100 ml apa.
Sulfizoxazolul are aceleasi utilizan ca si alte sulfamide, fiind lntrebuintat Tn tratamentul infectiilor cu
bacterii sensibile la sulfamide $i Tn tratamentul infectiilor urinare cu bacili gram-negativi. Este activ Tn me-

82
Ill. Sulfamide bacteriostatice

ningita rneninqococica, pneumonii, furunculoze, otite, amigdalite. Se absoarbe repede $i difuzeaza U$Or in
tesuturile $i umorile organismului, inclusiv in lichidul cefalorahidian. Este foarte solubil in urina la pH = 5-8,
de aceea nu exista pericol de cristalurie. Nu produce leziuni renale, chiar daca este administrat in doze mari
si timp mai indelungat. Totusi este contraindicat in insuficienta renala sl hepatics, leucopenie, aqranulocitoza.

Acetilsulfizoxazol (DCI), N-(3,4-dimetil-5-izoxazo/il)-N-sulfanilacetamida; N1-acetil - N1-(3,4-dimetil-


5-izoxazolil)-sulfanilamida

0
NH2

CH3 CH3

SO2 -N-
I ~NI
~O)
O=C-CK .)

Are aceeasi actiune si Intrebuintari ca sulfizoxazolul, fiind foarte activ. Derivatul acetilat nu este
arnar. motiv pentru care poate fi administrat si copiilor. In organism, la nivelul tractului gastrointestinal este
scmdat si absorbit ca sulfizoxazol, deci este un ,,promedicament" al sulfizoxazolului.

Sulfizoxazol dlolarnlna, Sarea N1-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-su/fanilamidei cu dietanolamina

Aceasta sare se obtine prin adauqare, in exces, de dietanolarnina unei solutii de sulfizoxazol pentru
a aduce pH-ul la 7. Produsul obtinut este foarte solubil in apa, forrnand solutii neutre (pH=6,5-7,5) care pot
fi administrate, prin lnjectii, intravenos, intramuscular sau subcutan, atunci cand nivelul sanguin nu poate fi
mentinut prin administrare orala, De asemenea, este folosit Tn oftalmologie, sub torma de colire sau
unguente, in infectii produse de diferiti germeni patogeni.

Sulfametoxazol (DCI), Gentencl", N1-(5-metil-2-izoxazolil)-su/fanilamida;2-Sulfani/amido-5-metil-izoxazol

Este o sulfarnida Inrudita cu sulfizoxazolul ca structura chimica si activitate antirnicrobiana. Se


prezina ca o pulbere alba, fara gust si miros; solubilitatea in apa este mai mica, la pH = 5,5-7,4 fata de
~ulfizoxazol, dar mai mare decal a sulfadiazinei, sulfamerazinei sau sulfametazinei. Este solubila Tn
'lc'etona, acizi minerali diluati si in solutii alcaline.
Sulfametoxazolul este lntrebuintat in infectii urinare determinate de germeni gram negativi.
Jimpul de injumatatire este de 11 ore.

83
CHIMIE FARMACEUTICA

SULFAMIDE PIRIMIUINICE

Sulfadiazina (DCI), Sulfapirimidina, 2-Sulfanilamidopirimidina, N1-2-pirimidinilsulfanilamida

0 so,-NH- (~)
N

Timpul de Iniumatatire in plasma este de 17 ore.


Sulfadiazina este o pulbere cristalina alba, tara mires, solubila in apa 1: 8 la 37°C $i 1: 13 la 25°C,
putin solubila in alcool si acetona, solubila in acizi minerali diluati si in solutii alcaline diluate, avand
pKa=6,3.
Aceasta sulfamida, este lntrebuintata in infectiile meningococice, streptococice, stafilococice si
pneumococice. Concentatia sanquina se realizeaza repede si se rnentine mult timp, fiind necesare cinci
zile pentru a fi eliminate in totalitate.
Eliminarea din organism se face sub forrna acetilata si pentru a preintampina cristaluria se admi-
nistreaza In asociere cu carbonat acid de sodiu si cu ceaiuri diuretice.

Sulfadiazina sodlca, Sulfadiazina solubila


Este o pulbere cristalina, alba, solubila In apa 1: 1, putin solubila in alcool. Solutiile apoase sunt
alcaline (pH=9-10) si absorb dioxidul de carbon din atrnosfera cu precipitarea sulfadiazinei.
Se adrninistreaza intravenos, sub forma de solutie 5%, la pacientii care necesita cresterea rapida a
nivelului sulfamidei respective in sanqe.

Sulfamerazina (DCI), Metilsulfadiazina®, 4-Metil-2-stllfanilamido pirimidina, N1-(4-metil-2-pirimidinil)-


sulfanilamida

Timpul de Injumatatlre in plasma este de 24 de ore.


Este un campus cristalin, alb, sensibil la lurnina, cu gust amar, foarte putin solubil in apa, 1 :62,5 la
temperatura de 20°C si 1 :3,3 la 37°C, greu solubil in alcool si acetona, foarte greu solubil in cloroform si
eter; pKa = 7, 1.
Sulfamerazina are aceleasi Intrebuintari ca si sulfadiazina, dar absorbtia este mai rapida, eliminarea
mai lenta. Aceasta sulfarnida provoaca reactii toxice mai intense decat sulfadiazina, care se rnanifesta prin
eruptli cutanate (urticarie), Iebra. cornplicatii renale.
Este foarte activa in pneumonii si in meningite meningococice.

Sulfametazina (DCI), Su/fadimidina®, Sulfadimerazina®, N1-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-sulfanilamida;


2-Sulfanilamido-4,6-dimetilpirimidina
Timpul de Injumatatire in plasma este de 7 ore. Acest campus are proprietati chimice asernanatoare
cu sulfamerazina si sulfadiazina, dar solubilitatea in apa este mai mare decat a fiecareia dintre ele, avand

84
Ill. Sulfamide bacteriostatice

pK.a = 7,2. Deoarece este mai solubil in urina acida decat sulfamerazina. scade probabilitatea atectarii
rinichilor.
Se administreaza oral, se absoarbe repede realizand in scurt timp o concentratie sanquina Inalta,
Datorita actiunii sale bacteriostatice este indicata in infectiile acute cu pneumococ si in intectiile
caller urinare.

Cele trei sulfamide cu nuclee pirimidinice, sulfadiazina, sulfamerazina si sulfametazina sunt


sinergice. Daca sunt administrate asociat (Trisulfapirimidine) realizeaza concentratii plasrnatice care nu pot
fi atinse cu doze echivalente din fiecare sulfarnlda in parte. in acest caz riscul de cristalurie este scazut.

Sulfapiridina (DCI), Oaganan®, Eubazin®, 2-Sulfanilamidopiridina; N1-2-piridi/sulfanilamida

0 N

Acest campus este o pulbere cristalina alba, fara miros, fara gust, stabila, in prezenta luminii se
eoloreaza, solubila in apa 1 :35, in alcool 1 :440 sl acetona 1 :65 la 25°C. Este solubila in acizi minerali
$i in solutii diluate de hidroxizi alcalini; pKa = 8,4.
Sulfapiridina este activa asupra pneumococilor, gonococilor si meningococilor, dar din cauza marii
toxicitati a fost Inlocuita cu sulfadiazina $i sulfamerazina. Un numar mare de afectiuni renale sunt
··i.: · .· · ""·"''"'"'Q\v de cristalele de acetilsulfapiridina insolubile, care produc cristalurie puternica, urrnata de blocaj re-
asemenea, provoaca tulburari gastro-intestinale si accidente sanguine. Din aceste motive, astazi
utilizata numai in tratamentul dermatitelor herpetiforme.
Timpul de injumatatire este de 9 ore.
Sulfapiridina a fost primul medicament cu actiune curativa in pneumonii.

AMESTECURI DE SULFAMIDE CU ABSORBTIE BUNA SI


ELIMINARE RAP·IDA ' '

Pericolul formarii cristalelor prin precipitarea sulfamidelor la un anumit pH la nivelul rinichilor, poate fi
inuar prin administrarea unor amestecuri de sulfamide. Cand se asociaza mai multe sulfamide actiunea
'¢terrostatica a amestecului reprezinta o surna de activitatl, dar solubilitatea este dependenta de prezenta
mpusilor similari. Astfel, prin administrarea unui amestec de sultadiazina, sulfamerazina $i sultacetarnida,
l•terapeutic corespunzator poate fi mentinut cu un rise mai mic de cristalurie, deoarece este prezenta
o-treirne din fiecare campus.
Sunt utilizate pe scara larqa unele amestecuri de sulfamide, dintre care amintim cateva:

85
CHIMIE FARMACEUTICA

Trisulfapirimidine- suspensie orala.


Amestecul contine cantitati egale de sultadlazma, sulfarnerazina si sulfarnetazina, fiecare cu sau fara
agent care sa determine cresterea pH-ului urinei.

Trisulfapirimidine - tablete.
Aceste tablete contin cantltati egale de sultadiazlna, sulfamerazina si sulfarnetazina.

Buffonamida, cetazlna, lncorposal,Plurisulfan - tablete.


Acesta este un amestec de sulfacetarnida, sultadiazina si sulfarnerazina In cantitati egale, avand sau
nu un agent pentru cresterea pH-ului urinei. Aceleasi sulfamide sunt asociate si sub forma de suspensie
orata. Administrarea, atat sub forma de tablete cat $i suspensie, deterrnina concentratii sanguine mari,
dirninuand posibilitatea aparitlei cristaluriei, fara a mai fi necesara alcalinizarea urinei.

Duosulf, Merdisul, Sulfonarnlda Duplex


Este un amestec de doua sulfamide, In cantitati egale, si anume sulfadiazina si sulfarnerazlna,
avand sau nu un agent care sa determine cresterea pH-ului urinei.

111.2. Sulfamide u'or absorbabile 'i cu aetfune de lunga durata


Tinand seama de toxicitate $i hipersensibilitatea provocate de majoritatea sulfamidelor, folosirea lor
timp lndelungat este rara, exceptand preparatele obtinute prin asocierea de sulfamide. Multe sulfamide au
fost retrase de pe ptata In Statele Unite, In prezent rarnanand doar doua sulfamide $i anume, sulfamera-
zina $i sulfametina.
Dintre sulfamide cu actiune de lunga durata vom prezenta cateva, care Inca mai sunt utilizate In alte tari.

Sulfametina (DCI), Sulfametoxidiazina®, Dulana®, Bayrena®, Suliemetet", 2-Sulfanilamido-5-metoxi-


pirimidina; N1 -(5:-metoxi-2-pirimidinil)-sulfanilamida

A
y N~
0-CK
'

"--NJ
so - NH -
11,~
2

Este o sulfamida de lunqa durata, timpul de lnjumatatire In plasma fiind de 48 ore. Se prezinta ca o
pulbere cristalina, alba, sensibila la lumina, cu gust amar, insolubila In apa, putin solubila In alcool, U$Or
solubila In solutii alcaline.
Sulfametina este absorbita repede, are difuziune ridicata, spectru larg de activitate si actiune
prelungita datorita prezentei pe nucleul heterociclic a qruparii metoxil care se leaqa de proteinele plas-
matice In proportie de 77-80%, formand combinatii din care se elibereaza lent, asiqurand astfel o con-
centratie sanquina de 8-12 mg% ce se reatizeaza In aproximativ 2 ore, mentinandu-se In plasma 96 de
ore dupa administrare. Se adrninistreaza oral In doza znnlca unica, preferabil dupa micul dejun. Este una
din cele mai active sulfamide cu actiune prelungita.
Sulfametinul este indicat In toate intectiile cu germeni sensibili la sulfamide. Tulburarile renale pro-
duse de cristalurie sunt aproape inexistente, nu influenteaza formula sanquina. Este contraindicat In in-
suficientele renale si hepatice grave.

86
Ill. Sulfamide bacteriostatice

Sulfametoxipiridaz
ina (DCI), Laderkyn®, Kinex®. 3-Su!fanilamido-6-metoxi piridazina

¢
NH,

S02-NH-{}O-CH3
N=N
Campus cristalin, alb. sensibil la lumina, cu gust amar. putin solubil in apa, putin solubil in alcool si
acetona. usor solubil in solutii alcaline si acizi minerali diluati: pKa = 6.7.
Sulfametoxipiridazina are puternica actiune antibacteriana, este absorbita in totalitate prin tractul
gastro-intestinal asiqurand o concentratie in plasma ridicata si prelungita. Eliminarea se face lent, iar pe-
ricolul de cristalurie nu exista.
Are actiune puternica in infectlile caller respiratorii, rinofaringiene, furunculoza, infectii urinare. Spre
deosebire de alte sulfamide este activa in lepra si trahom.
Actiunea prelungita a acestei sulfamide este deterrninata de prezenta gruparii metoxil pe nucleul
heterociclic, stabilindu-se leqaturi cu proteinele din sanqe, care se desfac lent. punand in libertate lent
sulfametoxipiridazina.

Su lfadimetoxi na (DCI), Madribon®. 6-Sulfanilamido-2,4-dimetoxipirimidina

n
~H2
i
?CH1
y N~N
SOrNH-~
OCH3

Sulfametoxina are un spectru larg de activitate si actiune prelungita datorate prezentei celor doua
grupari metoxil pe heterociclu.
Este un campus cristalin, sensibil la lumina, insolubil tn apa. greu solubil in alcool si acetona.
Este indicata in tratamentul intectiilor determinate de germeni sensibili la sulfamide, dintre care
ale cailor biliare si urinare, afectiuni respiratorii. Concentratia in plasma se atinge repede, este
<t"malt~m~ dupa 3-8 ore de la administrare si persista 72-96 de ore. Se elirnina din organism In cornbinatie cu
acidul glucuronic, compusul rezultat avand solubilitate mare.

Sulfadoxina (DCI), Fanasir, Fanzir. 4,5-Dimetoxi-6-sulfanilamidopirimidina; N1-(5,6-dimetoxi-4-


pirimidinil)-sulfanilamida

Este izomer de pozitie cu sulfadimetoxina.

87
CHIMIE FARMACEUTICA

Sulfadoxina se administreaza 1-2 g pe saptarnana in tratamentut intectiilor determinate de germeni


sensibili la sulfamide. Eliminarea din organism se face mult mai lent decat la celelalte sulfamide retard.

Sulfametoxipirazina
(DCI), Sulfa/en®, Kalfizina®, 2-Sulfanilamido-3-metoxi-pirazina

Aceasta sulfarnida difuzeaza foarte bine in organism, este foarte activa in infectiile cu pneumococi,
streptococi, stafilococi, salmonele, etc. Se elirnina lent :?i toxicitatea este redusa. Spre deosebire de alte
sulfamide depozit, aceasta sulfarnida poate fi adrninistrata in doza unica o data pe saptarnana. Actiunea
de lunga durata se datoreaza qruparii metoxil qrefata pe nucleul heterociclic.

Sulfafenazol (DCI), OrisuF, Sultebid", 1-Fenil-5-su/fanilamidopirazol

¢ -NH-0
NH7

SO2 N
I
C6Hs

Aceasta sulfamida face trecerea tntre sulfamidele cu eliminare rapida si cele cu eliminare intarziata
~i actiune prelungita.
Se prezinta sub forma de pulbere alba, foarte greu solubila Tn apa, mai solubila in alcool, solubila in
hidroxizi alcalini $i acizi minerali diluati.
Sulfafenazolul are spectru larg de activitate, fiind folosit in tatamentul si profilaxia infectiilor
genito-urinare, in meningite, atectiuni respiratorii. Se adrninistreaza atat in infectii usoare, cat si in infectii
grave in care dozele se dubleaza.
Efectele secundare sunt mult mai atenuate sl apar mai rar decat la celelalte sulfamide.

111.3. Sulfamide utilizate in tratamentul infectiilor cauzate de


'
Mafenid (DCI), MarfaniF, Homosulfanilamida®, Sulfamilon®, p-(Aminometil)-benzensulfonamida

88
Ill. Sulfamide bacteriostatice

Acest compus este omologul sulfanilamidei, datorita introducerii unei grupari metilenice intre tunctia
aminica si nucleul aromatic in molecula sulfanrlarnidei (se trece de la o arnina arornatica la o arnina
alifatica). Aceasta modificare, pe langa cresterea bazlcitalii cornpusului. deterrnina rnodificari ale spectrului
de activitate. Aceasta nu este o sulfarnida tipica deoarece nu este antagonizata de acidul p-aminobenzoic.
S-a constatat ca aceasta substanta actioneaza in special in infectiile determinate de Clostridium
Welchii, gonococi, germeni anaerobi ai gangrenei gazoase. A fost folosita in eel de al doilea razboi mondial
pentru dezinfectia si tratarea ranilor. Nu are efect prin administrare orala. Se foloseste sinqura sau
asociata cu antibiotice in tratamentul ranilor infectate, cu vindecare lenta,
Unii pacienti tratati cu cantitati mari de Mafenid prezinta efecte secundare manifestate prin acidoza
metabolica. Acest inconvenient a fost Inlaturat folosind unele saruri organice. Acetatul s-a dovedit a fi eel
mai eficient. sub torma de unguent.

Su I fad iazi na-arg int, Silvaden®

Este sarea de argint a sulfadiazinei aplicata sub forma de crerna pe piele.


Este un agent antimicrobian local eficient. folosit in tratarea infectiilor determinate de Pseudomonas
sp., ca urmare a cornplicatiilor ce apar dupa arsuri.
Sarea de argint este foarte putin solubila si nu patrunde prin peretele celular, dar actioneaza extern
fa locul bolnav. S-a dovedit ca acest preparat simplu este mai bine tolerat $i usor de aplicat tata de
tratamentul standard folosit pentru tratarea arsurilor, cum sunt solutiile diluate, proaspat preparate, de
azotat de argint sau Mafenid-unguent.

Sulfatolamida (DCI), Marbadaf>

EB

¢ ·¢8
CH.,-NH3 NH

SO,, - N-C-NH.,
,. II ,_
s
Acest compus este sarea pe care o forrneaza Mafenidul cu sulfatioureea sl se prezinta sub forma de
cristalina, alba. sensibila la lurnina, solubila in apa, tormand solutii neutre.
Se foloseste in infectiile cu germeni aerobi si anaerobi. care apar ca urmare a cornplicatiilor determi-
de arsuri. Se adrninistreaza local, 5-15 g pe zi.

89
CHIMIE FARMACEUTICA

111.4. Sulfamide folosite in tratamentul infectiilor


gastro-intestinale '

Cornpusii N4-acilati ai sulfatiazolului sunt foarte greu solubili ~i greu absorbabili in organism, ei fiind
folositi, cu rezultate foarte bune, in tratamentul infectiilor intestinale.

Ftalilsulfatiazol (DCI), Ftelezol", 2-(N4-ttalil-sulfanilamido)-tiazol;Acid 4'-(2-tiazolilsulfamoil)-ftalanilic

¢
NH-CO-o

COOH

502-NH-lSJ

Compus cristalin, alb, fara miros, cu gust slab amar, sensibil la lumina, insolubil in apa, eter, foarte
greu solubil in alcool.
Datorita insolubilitatii sale se absoarbe in cantitate redusa la nivelul tubului digestiv, iar prin hidroliza
elibereaza in intestinul gros sulfatiazol. Acesta rarnane in continutul intestinal mai mult timp, avand actiune
locala puternica asupra germenilor sensibili la sulfamide. Este o sulfarnida foarte activa in infectiile tubului
digestiv.

Ftalilsulfacetamida, Acid 4'-(acetilsu/famoil)-ftalanilic, N1-acetil-N4-ftaloilsu/fanilamida


COOH

'~ so, -NH -CO - CH3

Acest compus se prezinta sub forma de pulbere cristalina, alba, foarte putin solubila in apa.
Dupa administrare are proprietatea de a difuza prin peretele intestinal, dar este absorbit in sanqe in
cantitati mici. Este utilizat ca agent antibacterian in intectiile intestinale si pentru sterilizarea preoperatorie a

Q
tractului gastro-intestinal. Poate fi utilizat postoperator, dupa interventii chirurgicale ale stomacului.

Succi n ilsu lfatiazol (DCI), 2-(N4-succinilsulfanilamido)-tiazol

CO - CH2 - CH2 - COOH

so, - NH -l-:J
90
Ill. Sulfamide bacteriostatice

Pulbere incolora, greu solubila in apa, foarte U$Or solubila in solutii alcaline. Se absoarbe greu in
intestin unde, datorita faptului ca realizeaza concentratii mari, are actiune bactericida puternica.

Sulfasalazina (DCI), Salazosulfapiridina®, Salazopirina®, Acid 5-[4-(2-piridilsulfamoil)-fenilazo]-2-


hidroxibenzoic
COOH

N~N-0--0H
~-NH-0
2 N

Pulbere galben-bruna, fara miros, foarte putin solubila in apa, greu solubila in alcool, solubila in
solutii alcaline.
in organism se descompune in acid m-aminosalicilic si sulfapiridina. Este foarte activa in colite ulce-
roase, enterocolita.

Phtazinum (DCI), Ftazin®, 6-(p-Ftalilaminobenzoilsulfanilamido)-3-metoxi piridazina

¢HO~
NH-CO

\_)-o
so, - NH - -CH3

Este o pulbere cristalina, alba, greu solubila in apa, solublla in solutii alcaline.
Datorita moleculei mari este insolubila. Este utilizata in infectii gastro-intestinale, avand actiune
asernanatoare cu cea a ftalilsulfatiazolului.

111.5. lnhibitori ai folatreductazei

Trimetoprim(DCI), 2, 4-Diamino-5-(3,4. 5-trimetoxibenzil)-pirimidina

Trimetoprimul este un agent bacteriostatic foarte activ. De asemenea. este strans inrudit cu o serie
de medicamente antimalarice, dar nu are actiune antirnalarica corespunzatoare. Desi initial a fost introdus

91
CHIMlE FARMACEUTICA

tn terapeutica tn eombinatie cu sultarnetoxazol (Septrin), din 1980 se foloseste ca agentunic Tn tratament


lnfectiilor urinare cronice.
in 1979, Wormser si Deutsch au studiat efectul trimetoprimului, In comparatie cu asociere
trimetoprim-sulfametoxazol, in tratamentul infectillor cronice ale tractului urinar, punand In evident
diferente nerelevante lntre cele doua tratamente.
De asemenea, au constatat ca unii pacienti nu pot folosi sulfamide datorita hipersensibilitatli lor I
aceste medicamente.
lnconvenientul consta In faptul ca atunci cand se foloseste ca agent unic, bacteriile sensibile I
trimetoprim dobandesc foarte repede rezistenta la el, pe cand In cornbinatie cu o sultamida, acest rise s
reduce foarte mult, deoarece ele nu vor supravietui timp suficient pentru a dezvolta rezistenta la ambel
medicamente asociate.
La asocierea sulfametoxazolului cu trimetoprim s-a constatat actiunea sinerqica a celor dou v

medicamente, aceasta combinatie fiind larg utilizata in infectiile tractului urinar, in otite acute ale urechii
medii, infectii meningococice, prostatite bacteriene cronice sl alte infectii bacteriene.
Studiile referitoare la relatia Sulfametoxazol-Trimetoprim sunt numeroase si
utilizarea lor, la farmacocinetica, cat $i la structura chimica.

111.6. Sulfone

Aceste substante sunt interesante in primul rand ca aqenti antibacterieni, desi exista date cu privire
la utilizarea lor In tratamentul malariei si infectiilor datorate ricketsiilor, dar sunt mai putin eficiente decaf
sulfamidele. Actiunea multor sulfone este antagonizata partial de acidul p-aminobenzoic, fapt care arata ca
mecanismul lor de actiune este similar cu eel al sulfamidelor.
Unele sulfone au fost utilizate In tratarea leprei, dar studierea lor a fost lirnitata din cauza impo-
slbilltatii de a cultiva pe medii artificiale bacteria Mycobacterium /eprae, precum si dificultatea de a efectua
pe animale experiente susceptibile de a controla lepra.
Recent s-a gasit o rnetoda de crestere $i izolare a M. /eprae ln labele inferioare ale soarecilor, care
poate creea posibilitatea de a selecta unii posibifi aqenti antilepra. lntroducerea sulfonelor in tratamentul
leprei s-a realizat dupa ce s-a constatat ca glucosulfonatul de sodiu este eficient In tratarea tuberculozei
experimentale la porcii de Guinea (cobai).
Sulfona mama utilizata In domeniul clinic este dapsona, adica 4,4'-sulfonildianilina.

Pornind de la aceasta structura s-au obtinut patru tipuri de cornpusi:


1. Substituirea ambelor qrupari amino din 4 si 4'
2. Substituirea uneia din cele doua qrupari amino
3. Substltutia nucleara pe unul din cele doua nuclee benzenice
4. inlocuirea unuia din ciclurile aromatice cu un heterociclu.
Se pare ca activitatea antibacteriana $i toxicitatea sulfonelor disubstituite se datoreaza formarii de
dapsone in vivo.
Hidroliza derivatilor disubstituiti ai sulfonei mama este determinata de aciditatea sucului gastric, dupa
administrare orala, sl in proportie scazuta dupa administrare parenterala.

92
Ill. Sulfamide bacteriostatice

Glucosulfonasodica

HO-Cl-L,-(CHOH)4-CH-NH-0-~· so.,-0-.
~ NH-C. H-(CHOH)4-CH.,-OH
.:. I ~
~ ~
II .<.

e S03NaEB e S03Naffi
Glucosulfona sodica

Se crede ca derivatii monosubstituiti si nuclear substituiti actioneaza ca molecule intregi.


Dintre medicamentele din aceasta grupa rnentionarn cateva:

Dapsona (DCI), Avlosulfon®, DOS; 4.4'-Sulfonildianilina, p,p'-Oiaminodifenilsulfona

Se prezinta sub torrna de pulbere cristalina, alba, foarte putin solubila in apa si putin solubila in
alcool, putin stabila in stare pura si totosensibila.
Dapsona se lntrebuinteaza in tratamentul leprei lepromatoase si tuberculoida.

Sulfoxona sodlca (DCI), Diasona sodium®, Sulfonil-bis-(p-fenilenimino)-dimetansulfinat disodic

Pulbere alba sau slab galbuie, cu miros caracteristic, put'n solubila in alcool, foarte solubila in apa,
se descompune in prezenta luminii.
Aceasta sultona este utilizata in tratamentul leprei. S-a constatat ca, desi raspunsul la acest trata-
ment nu este intotdeauna favorabil, leziunile nu se mai extind.

Acetosulfonasodlca (DCI), Promacetin®, Oerivat de N-(6-sulfanil-metanilil)-acetamida sodiu

Acest derivat de sulfona este utilizat in tratamentul leprei lepromatoase si leprei tuberculoide. De

este eficient In controlul simptomelor dermatitelor herpetiforme.
. • ·::ici::i.m.0n"~"'

93
IV. ANTIBIOTICE

Antibioticele reprezinta una dintre cele mai importante clase de medicamente, care cuprinde
substante chimice obtinute fie prin extractie din diferite specii de ascomicete, fie prin sernlsinteza sau
sinteza.
Waksman defineste notiunea de antibiotic ca fiind o substanta produsa de microorganisme, care are
capacitatea de a inhiba cresterea $i dezvoltarea altor microorganisme.
Astazi, prin notiunea de antibiotic se lnteleqe un campus chimic derivat din organismele vii, sau
produs de ele, capabil, in concentratii mici. sa inhibe procesele vitale ale microorganismelor.
Pentru a fi eficiente, antibioticele trebuie sa-si manifeste activitatea antirnicrobiana la concentratii
plasmatice netoxice.
Actiunea antibioticelor asupra aqentilor patogeni este specifica si selective, spectrul lor de activitate
euprinzand totalitatea tipurilor de germeni care pot fi influentati de un anumit antibiotic $i este caracteristic
fi~carei clase din care face parte.

CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR
I. Dupa structurachlrnica:
1. Antibiotice beta-lactamice
2. Macrolide
3. Aminoglicozide
4. Tetracicline
5. Antibiotice poHpeptidice
6. Antibiotice diverse: - Cloramfenicolul $i derivatii sai
- Vancomicina
- Novobiocina
II. Dupa mecanismul de actlune
1. Antibiotice care inhiba sinteza peretelui ce/ular al bacteriilor
- Peniciline
- Cefalosporine
- Vancomicina
- Cicloserina
2. Antibiotice care moditice permeabilitatea $i tunctie membranei citoplasmatice
- Polimixine
3. Antibiotice care inhiba sinteza proteinelor (moditice tunctie ribozomilor)
- Tetracicline
- Cloramfenicol
- Macrolide
- Aminoglicozide
4. Antibiotice care inhiba sinteza de ARN
- Rifamicine
- Griseofulvina

95
CHIMIE FARMACEUTICA

Ill. Dupa spectrul de actiune


1. Antibiotice cu ectiune asupra coci/or gram-pozitivi $i gram-negativi si asupra bacililor gram-pozitivi
- Peniciline
- Cefalosporine, qeneratia a I-a
- Macrolide
- Vancomicina
2. Antibiotice cu ectiune asupra cocilor qrem-poznivi, gram-negativi $i, in mod caracteristic,
asupra bacili/or gram-negativi
- Aminoglicozide
- Polimixine
- Cefalosporine, qeneratia a II-a
3. Antibiotice cu spectru larg de eciiune (coci si bacili gram-pozitivi $i gram-negativi, spirochete,
micoplasme, ricketsii, chlamidii)
- Tetracicline
- Cloramfenicol
- Peniciline
- Cefalosporine, qeneratia a Ill-a si a IV-a.
IV. Dupa efectul antimicrobian
1. Antibiotice cu efect bactericid
- inhiba sinteza peretelui celular
- rnodifica permeabilitatea sl functia membranei citoplasmatice
- aminoglicozide administrate In doze mari
2. Antibiotice cu efect bacteriostatic
- inhiba sinteza proteinelor
- inhiba sinteza de ARN

MECANISMELE DE ACTIUNE ALE ANTIBIOTICELOR

1. ANTIBIOTICE CARE INHIBA SINTEZA PERETELUI CELULAR


Penicilinele au proprietati bactericide de tip degenerativ. Efectul toxic se exercita asupra celulelor Tn
curs de proliferare. Bacteriile, sub actiunea penicilinelor, prezinta rnodificari caracteristice care se manifesta
prin aparitia de forme atipice, pana la liza tor.
Actiunea principala a penicilinelor clasice, responsabile de ornorarea bacteriilor, consta In Impiedi-
carea forrnarii peretelui celular, intervenind in procesul de legare transversala a lanturilor apartinand unui
polimer peptidoglicanic. Acest polimer este format din unitati N-acetilglucozamina-acid N-acetHmuramic,
avand atasate perpendicular lanturi de pentapeptida - pentaqlicina.
In mod normal, o transpeptidaza rnembranara realizeaza o leqatura intre glicina terminala a penta-
glicinei $i D-alanina, penultimul aminoacid al lantului pentapeptidic alaturat (cu pierderea ultimului amino-
acid, o alta rnolecula de Dvalanina). Din cauza analogiei structurale cu portiunea terminala D-alanil-
D-alanina a pentapeptidei, peniciclinele se cupleaza cu transpeptidaza, o blocheaza si, consecutiv, Impiedica
formarea leqaturilor transversale, care asiqura soliditatea peretelui bacterian. Celulele bacteriei, lipsite de
peretele celular, sunt supuse presiunii osmotice (mediul intracelular este hiperton) si mor. Organismele lipsite
de perete celular (micoplasmele $i protoplastii) nu sunt sensibile la actiunea antibiotica de tip penicilinic.
Antibioticele beta-lactamice se leaga covalent de anumite proteine membranare specifice (,,penicilin-
binding-protein" = PBP), cu functii enzimatice, care intervin Tn modificarea formei celulei bacteriene, in
determinarea formei de bastonas, in procesul de separare. lnterferarea functiei acestei proteine de catre
unele peniciline poate ti raspunzatoare de modificarea cresterii, pierderea functiilor bacteriei sau autoliza sa.
Este posibil ca acest mecanism sa explice actiunea carbenicilinei asupra diferitelor specii de Pseudo-
monas si a minociclinei asupra enterobacteriaceelor. La anumite organisme se produce numai inhibarea cresterii,
nu liza celulara, asemenea variante fiind observate la Stafilococul auriu, pneumococ $i unii streptococi.

96
IV. Antibiotice

2. ANT!BIOTICE CARE PRODUC MODIFICARI ALE PERMEABIUTATll $1 FUNCTIEI MEMBRANE! CITO-


PLASMATICE
Polimixinele afecteaza membrana citoplasrnatica si se cupleaza cu ea ireversibil. Moleculele lor
reactioneaza cu anionii stratului fosfolipidic, ceea ce duce la dereglarea barierei osmotice $i liza bacteriei
din cauza iesirii componentilor intracelulari. Polimixinele, ca aqenti cationici, sunt capabile sa distruqa
structurile exterioare ale bacteriilor gram-negative, penetreaza in celule $i interactioneaza cu acizii nucleici.
fonii de Mg2+ $i Ca2+ sunt antaqonisti ai actiunii bactericide a polimixinelor.
Amfotericina B se poate cupla cu grupele sterice ale eritrocitelor. ducand la hemo!iza lor.

3. ANTIBIOTICE CARE INHIBA SINTEZA PROTEINELOR (DIN CAUZA AFECTARll FUNCTIEI RIBOZOMILOR)
Aminoglicozidele patrund in celulele bacteriene (bacili gram-negativi) traversand prin difuziune porii
membranei externe. Se crede ca aceste antibiotice mteractioneaza cu structurile membranare, tormand
.compu$i capabili sa patrunda prin membrana citoplasmatica cu ajutorul unui transporter ce confine oxigen
activ. Moleculele de antibiotic se fixeaza in interiorul celulelor, pe subunitatile ribozomale 30 S si 50 S,
inhiband sinteza proteica si dereqland formarea polipeptidelor prin citirea qresita a codului genetic. Aceasta
determina lezarea membranei citoplasmatice cu pierderea constituentilor intracelulari, patrunderea rnasiva
a antibioticului in celula bacteriei si moartea ei. Se pare ca efectul bactericid se datoreaza perturbarii
interactiunii ribozomilor cu ARN-t sl formarea unor cornplecsi eronati.
Levomicetina interactioneaza cu subunitatea 50 S a ribozomilor, actiunea fiind reversibna, deci efect
in concentratii suficiente $i actiune lndelunqata are loc distrugerea ribozomilor, iesirea lor din
si liza ei. Levomicinele actioneaza prin Impiedicarea fixarii ARN pe ribozomi. in concentratii
U::;l 1CllJ~:;ULlvv inhiba sinteza proteica la nivelul mitocondriei.
Tetraciclinele interactioneaza cu subunitatea 30 S a ribozomilor $L In masura mai mica, cu 70 S a
f n mod specific ele inhiba enzimele care catalizeaza reactia de cuplare amino-
cu ribozomii.
Tetraciclinele pot deregla permeabilitatea membranei citoplasmatice, iar in concentratii superioare
fata de cele care inhiba sinteza proteinelor, tmpiedica replicarea AON din celula rnicrobiana. in doze toxice
sinteza proteinelor in celulele animale.
Minociclina penetreaza membrana citoplasrnatica forrnand cornpusi chelati cu ionii de calciu si
care coordoneaza interactiunea dintre ribozomi si sistemele enzimatice.
Macrolidele actioneaza asupra subunitatii 50 S intuband sinteza proteica prin dereglarea posibilitatit
formare a leqaturilor peptidice.

IV.1. Antibiotice beta-lactamice

Antibioticele beta-lactamice constituie clasa dorninanta a aqentilor folositi in mod curent la tratarea in-
fectiilor provocate de bacterii. Ele sunt considerate ca derivati de penam, cefem, carbapenem, monobactam.

~$~

0 7 4
~2
3
0
tr~2
6

~
5

4
x
3
0
)JH llJ~
0 8
7 6/X

5 4
Pen am Carbapenem (Penem) Mon ob act am Cefem (Oxacefem)

Cercetarile efectuate pentru descoperirea unor aqenti antimicrobieni au condus la obtinerea anti-
.iicelor P-lactamice utilizate pe scara larga in terapeutica si care au fast grupate, in functie de caracte-
icile lor structurale diferite, astfel:

97
CHIMIE FARMACEUTICA

1) Antibiotice P-lactamice clasice din care fac parte penidlinele sl cefalosporinele;


2) Antibiotice P-lactamice netraditionale care prezinta diferite structuri, astfel:
- biciclica: carbapeneme, peneme, clavame
- rnonociclica: monobactame
- triciclice: mai putin utilizate in terapeutica.

Antibioticebeta-lactame clasice

R1 - CO- NH)i
5
~~.
6 CH2.
1) Peniciline 1 N~ CH3
"'cooH

s
RI -CO-NHnl-~

2) Cefalosporine rN~R,
COOII

.)1·:y~'.
Antibioticebeta-lactame netraditionale
X = - CH2 Carbapcneme
- R2
I) X=S Peneme
' COOH

2) µ : 0......._
I

---'-COOH
l
2C=CH-R
I Clavame

R,+-fXJ Carbacefeme
3)
;-Ny-R 2

COOH

4)
Oxacefeme

5)
Monolactame

6)
Trineme

COON a

98
JV. Antibiotice

Primul antibiotic utilizat in terapie, penicilina (Penicilina G sau benzilpenicilina) si un derivat de


asernanator, fenoximetilpenicilina (Penicilina V) rarnan aqentii de electie pentru tratamentul
;<i, il1rfet;t1H<Jr cauzate de majoritatea speciilor de bacterii gram-pozitive. gram-negative si coci.
Descoperirea celui de al doilea grup important de antibiotice beta-lactamice, cefalosporinele, precum
• • ·YiiiSilrJPfll!>dHrtca1rne chimice ale penicilinelor naturate si cefalosporinelor, a condus la obtinerea unor derivati de
cu eficacitate diferita impotriva bacteriilor rezistente la penicilina, in special stafilococii care
,,.,.,,,uuv penicilinaza, $i bacili gram-negativi.
Studiile efectuate asupra utilizarii antibioticelor beta-lactamice au aratat ca actiunea lor se datoreaza
lor selective fata de bacteriile care determina aparitia infectiei, ele actionand distructiv prin
tnhinarea sintezei peretelui celulei bacteriene.
Peretele celulei bacteriene este alcatuit din fibre de peptoqlicanl legate intre ele prin punti peptidice,
o structura rigida la sinteza careia participa numeroase enzime, dintre care amintim trans-
l'Jetftfd~:ize si carboxipeptidaze (localizate in membrana citoplasmatica; rolul lor este de a definitiva formarea
ii'Uf nE!ret,elLII celular).
enzime catatizeaza procesele legate de formarea celulelor, allele intervin in procesul de
in faza de formare a peretilor despartitori, blocarea lor determinand liza celulei.
Cre$lerea si multiplicarea bacteriilor se datoreaza acestei structuri rigide. S-a constatat ca
cMet<mspe1:>t1c1az.e1e au afinitate pentru antibioticele beta-lactamice si, ca urmare, aceste enzime fiind inhibate,
mai formeaza peretele celulei, ceea ce duce in final la distrugerea celulei bacteriene. Exista si
care actioneaza ca beta-lactamaze determinand inactivarea antibioticelor care prezinta afinitate
tru ele. Afinitatea fata de anumite enzirne explica de ce un antibiotic beta-lactarnic poate manifesta un
t distructiv asupra unei specii bacteriene sau se manifesta bacteriostatic tata de alte specii.
S-a constatat ca dupa administrare de antibiotice bacteriile dezvolta rezistenta la oricare dintre ele,
'orifa fenomenelor de mutatie si transfer de factori de rezistenta, ca rezultat al unor fenomene ca:
- reducerea permeabllitaff membranelor celulare la agentul antibacterian:
- modificarea enzimelor (beta-lactamazelor) si reducerea afinitatii acestora pentru antibiotic;
- producerea de enzime (beta-lactamaze) care conduc la hidroliza complexului enzima-antibiotlc si
tivarea antibioticului;
- eliminarea antibioticului cu aceeasi viteza cu care a patruns in celula.
Mecanismul de rezistenta bacteriana tata de antibioticele beta-lactamice (se explica prin producerea
beta-lactamaze) intertera cu mecanismul de actiune antibacteriana al antibioticelor beta-lactamice,
ele procese bazandu-se pe afinitatea antibioticului fata de cele doua tipuri de enzime (transpeptidaze,
'bxipep,tidaze si beta-lactarnaze),
La nivel molecular are loc formarea unui complex enzirna-antibiotic datorita deschiderii nucleului
-lactamic prin acilare, complex care se desface repede punand in libertate enzima In stare activa
ta-lactarnaza), care inactiveaza antibioticul.
Astfel, fenomenul de rezistenta bacteriana a devenit o problerna deosebit de qrava, de care
merosi cercetatori ai companiilor producatoare de antibiotice se preocupa in mod continuu.

PENICILINELE
Penicilina a fost descoperita de Al. Fleming (1929) $i izolata de E. Chain, H.W. Florey, E.P. Abraham
0-1941 ), la Oxford, din culturile de Penicillium notatum, P. crysogenum, P. citroroseum si P. rubrum.
Au fost izolate peste 30 de peniciline. unele fiind produse naturale, altele au fost obtinute prin
isinteza.
Deoarece penicilina, cand a fost folosita prima data In chimioterapie. nu era un compus pur, iar
vitatea sa era variabila printre mostre, a fost necesara evaluarea sa din punct de vedere microbiologic.
eetarile in aceasta directie au fost efectuate la Oxford.

99
CHIMIE F ARMACEUTICA

Prin aceasta metoda se determine activitatea antibiotica a unei solutii de penicilina fata de un mic
organism cu sensibilitate cunoscuta, iar rezultatele se exprima cantitativ, In cornparatie cu cele obtinute
unele solutii standard.
I n aprecierea activitatii antibiotice a penicilinelor a fost necesara stabilirea unor etaloane, astfel
prima Conferinta lnternationala a Penicilinei (1944) s-a hotarat sa se considere ,.Unitate de activitel!t
cantitatea minima de benzilpenicinna continuta In 50 ml mediu de cultura, capabila sa inhibe crester
unei culturi determinate de stafilococ auriu, tulpina Oxford, si se noteaza U.I. (Unitate lnternationala), u~
(Unitate Oxford) sau U.F. {Unitate Florey). Relatia unitatii de rnasa a penicilinelor variaza In functie
natura substituentului acil $i de sarea tormata la gruparea carboxil astfel:
- 1 mg de Penicilina G sodica este echivalent cu 1,667 U.1.
- 1 mg de Penicilina G procaina (Procain-penicilina) este echivalent cu 1,009 U.I.
- 1 mg de Penicilina potaslca este echivalent cu 1 ,530 U. I.
Activitatea antibacteriana a penicilinelor se rnanifesta asupra multor aqenti patogeni aerobi
anaerobi, iar In functie de doze, ele pot fi bactericide sau bacteriostatice.
f n decursul timpului productia de penicillna a crescut considerabil, obtinandu-se peniciline cu spect
larg de actlune, toate avand la baza structura qenerala a penicilinelor.
Penicilinele sunt derivati ai acidului penicilanic:

Nomenclatura sisternatica a penicilinelor este destul de cornplexa si dificila deoarece exists do


sisteme de numerotare pentru cele doua cicluri, astfel atomul de sulf este In pozitia 4, iar atomul de az
In pozitia 1; de aceea penicil.inele sunt, din punct de vedere chimic, 4-tia-1-aza-biciclo-(3,2,0)-heptan.

R-CO-NH~:
:~CH3 . 6
._ 4-:-.
.) J

7 I 2 CH
N 3
OOH

Dupa alt sistem, atomul de sulf este numerotat cu cifra 1. iar atomul de azot cu cifra 4, adi
1-tia-4-aza-biciclo(3,2,0)-heptan.

R-CO-NH)t: :~CH
, 3
(, 5 2

7 4 3 CH
N 3
OOH

Au fost adoptate trei forme de nornenclatura:


- Una utilizeaza denumirea de penam pentru sistemul biciclic nesubstituit.

De aceea penicilinele sunt considerate ca acid 6-acilamino-2,2-dimetilpenam-3-carboxilic.

100
IV. Antibiotice

- A doua forrna. rnai des intalnita in literatura rnedicala. foloseste numele de acid penicilanic pentru
descrie sistemul biciclic cu substituentii existenti, in general 2,2-dimetil- si 3-carboxil.

~S~CH3

cf N
L~r- I TH,
COOH
Acid penicilanic

- A treia forrna utilizeaza o nornenclatura care denurneste intreaga portiune de acid 6-carbonil-
amino-penicilanic si apoi distinge cornpusii in functie de radicalul (R) al portiunii acil.

R-CO-NHµ~
:~1CH3
(, 5 2

7 4 3 CH
N 3
OOH

Ultimele doua forme servesc atat pentru denumirea, cat si pentru compararea structurii penicilinelor
dar nu pot fi aplicate la compusi cu substituenti neobisnuiti sau la derivati care au suferit
\f)!".·Wmdidificjari ale celor doua cicluri.
Molecula penicilinei confine trei atomi de carbon asimetrici, C3, Cs, C5, care confera activitate optica.
planul luminii polarizate la dreapta.
Atomul de carbon din pozitia 6, de care este legata grupa acilamino are confiquratia L, in timp ce
t.lhde carbon (C1) de care este atasata grupa carbonil are confiquratia D. De aceea, grupele acilamino
carbon ii sunt ,,trans" tata de oricare substituent in orientarea a- si P- din sistemul ciclic ,,pen am".
Atomii existenti in portiunea de acid 6-aminopenicilanic sunt derivati de la doi aminoacizi si anume:
-qisteina (S1, Cs, C5, C1 si 6-amino) si L-valina (2,2-dimetil, C2, C3 si 3-carboxil).
· · Analizand structura rnoleculara a penicilinei, se observa ca ea confine un sistem biciclic cu aspect
bisnuit. structura P-lactamtiazolidina. Natura ciclului P-lactama a Intarziat elucidarea structurii penicilinei,
determinarea ei a fost realizata ca urmare a unui program de colaborare in cercetare intre Marea
ie si SUA. intre anii 1943-1945. Cercetarile pentru a realiza sinteza penicilinelor au fast numeroase
1n 1957. cand J.C. Sheehan si K.R. Henery-Logan, folosind o tehnica deosebita de cele anterioare,
ootlnut fenoximetilpenicilina (Penicilina V), dar in cantitati destul de mici (randament de 10-12%). in
asta sinteza, etapa cea mai dificila a constat in inchiderea ciclului P-lactamic pentru care autorii au
diciclohexilcarbodiimida:

, CC)o-r11 - ~
cu~cH,
COO- C- CH3
+ H,C
. "
/I
C-CJ--1 - COOH
I
0 ~CH H3C SH NH 2
3
l-butil-alfa-ftalimidornalonaldehida D-penicilamina

1) H2N - NH2

2) HCl (HOH)

101
CHIMIE FARMACEUTICA

HCI
(piridina)

H/syCH3 J) KOH
CH -0-CH -CO-NH-CH-C ---------
6 5 2 I I CH3 2)C6H 11 - N = c = N - C6H 11
__ ,.._ COOHl\H--CH - COOH

H/S CH3
_
CH -0-CH
___,_6 s 2
-CO-NH-CH--C.
I I
<«I 'cH3
CO- N--CH-COOK

Fenoxirnetilpenicilina potasica

Diciclohexilcarbodiimida poate determina eliminarea apei $i deci reactia de ciclizare are loc chi
rece. transformandu-se in N,N'-diciclohexiluree:

[ C6H11 - N = 1- NH - C H6 11]

OH

N,N' - dicicloxiluree

Randamentele mici de fenoximetilpenicilina fac ca aceasta rnetoda sa alba numai valoare teoreti
putandu-se astfel demonstra structura antibioticului.
Alte doua descoperiri au furnizat date noi cu privire la obtinerea de noi peniciline. Un grup
cercetatori britanici, Batchelor si col., au reusit sa izoleze acidul 6-aminopenicilanic dintr-o cultura de
chrysogenum. Acest campus poate fi transformat in peniciline prin acilarea qruparii 6-amino. Astt
Sheehan si Ferris au reusit sa puna la punct o alta cale de obtinere a penicilinelor sintetice, p ·
convertirea penicilinei naturale, cum ar fi penicilina G potasica, intr-o forma interrnediara din care a fo
izolata catena care confine gruparea acll, careia i s-au adauqat noi catene pentru formarea penicilinelor bi
logic active. Prin aceste metode s-au obtinut peniciline noi, superioare ca actiune si stabilitate fata de ce
izolate Tn primii ani. Primele peniciline comerciale obtinute prin aceste metode au fost fenoxietilpenicili
(Feneticilina) si dimetoxifenilpenicilina (Meticilina).
Penicilina aparuta prima data era sub forrna de pulbere amorfa, colorata de la galben la maro
instabila. trebuia conservata la ternperatura foarte scazuta deoarece se inactiva U$Or. Prin purificare s

102
IV. Antibiotice

H S CH3
H S CIL 1-L,N-CH--C/ y . ~
c H.-0-CH.,-CO-NH-CH--C/ '-...._/ ·' ---- ~ I I I 'CK
6
' - I I !cH3 N--cH - coocn.
CO- N--CH - COOK COOCH., H.)
"'

H/S CH3 H/syCH3


R-CO-NH-CH--C Y R-CO-NH-CH-C
_____.. I I I "CH3 ~ I I CH3
N--CH-COOCH co-N--CH-COOCH3
3
COOH H

obtine penicilina cristalina sub forma de pulbere alba care, prin conservare la loc uscat i$i pastreaza
stabilitatea timp de mai multi ani.
Toate penicilinele sub forrna de acizi liberi sunt putin solubile in apa, U$Or solubile in alcooli, putin
solubile in hidrocarburi alifatice. Cel mai bun solvent pentru peniciline este cloroformul.
Penicilinele se comports ca acizi tari (pH =
2,5-3). Functia carboxilica poate fi esterificata, poate
forma anhidrida cu carboxilul unei a doua molecule, poate forma $i anhidride mixte, amide $i saruri,
Sarurile de sodiu si potasiu sunt solubile in apa, alcool metilic, mai putin solubile in alcool etilic, insolubile
in alti sotventi organici, iar atunci cand sunt pure. sunt stabile timp indelungat. Sarurile penicilinelor cu
unele baze organice ca benzatina. procaina. etc. au solubilitate lirnitata in apa, de aceea sunt utilizate ca
peniciline .depot" pentru a realiza niveluri sanguine necesare dupa o perioada de tratament indelunqata in
infectiile cronice. Principala cauza de inactivare a penicilinelor este hidroliza acida sau alcaiina.
Mersul hidrolizei si natura produsilor de degradare sunt influentate de pH-ul solutiei. Din aceasta
eauza ciclul P-lactamic este supus atacului nucleofil al apei (in special al ionului HO-) pentru a forma acid
peniciloic inactiv, care este destul de stabil in solutii neutre sau alcaline, dar se poate decarboxila prin
rezultand acid peniloic.
Penicilinele. prin lncalzire in acid clorhidric diluat, adica hidroliza in cataliza acida, conduc la for-
marea a doi compusi: penicilamina (dimetilcisteina) si acidul penaldic.
Exista si alti aqenti nucleofili care actioneaza asupra ciclului P-lactamic (hidroxilamina. alchilaminele,
pentru a forma acizii hidroxamici corespunzatori, amine si esteri.
HOOC
"\__NH HOOC
H3C__ I I 0 '\--NH
~s~ i1 H3C~ I 0
H3C CH-NH-C-R /~s~ i1
I l-J-.C CH- NH--C---R
C-NHOH .) I
I COOR'
0
Acidul hidroxamic corespunzator acidului peniciloic Esterul acidului peniciloic

Acidul acetic inactiveaza U$Or penicilina la temperatura camerei, formand derivatul N-acetilat al
acidului peniciloic.
HOOC-r-N-CO-CK

HF:)-----~~ ' Derivatul N-acetilat al acidului peniciloic


H3C S CH- NH - C - R
I I
COOH 0

103
CHIMIE FARMACEUTICA

Sarea de sodiu a penicilinei poate fi inactivata prin reactia sa cu alcoolii primari, In special cu alcoolii
metilic sl etilic, datorita deschiderii ciclului ~-lactamic si formare de esteri ai acidului peniciloic. Reactia este
accelerata de prezenta In acesti alcooli a ionilor de cupru si staniu, sub forrna de irnpuritati.
f n solutii puternic acide (pH < 3) penicilina sufera o serie de reactii care condue la o varietate de
produsi de degradare inactivi (conform schemei de mai jos).
Primul pas II constituie protonarea atomului de azot al ciclului ~-lactamic, urmata de atacul nucleofil
al atomului de oxigen al qruparii acil asupra qruparf C=O; deschiderea ciclului ~-lactamic destabilizeaza
inelul tiazolidinic care, prin hidroliza In cataliza acida, duce la formarea acidului penicilanic. Acesta este
foarte instabil, urmand doua cal de degradare.

R-CONH-CH--<
l s=t.) CHo

CH3
I N COOH
COOH H
Acid penicilanic Acid penilic Acid peniciloic

I+ H20
f
R-CO-NH-1-CHrNH-Cr-COOH
COOH C-CH3
HS/ I
CH3
Acid penamaldic Acid peniloic

R-CONH-CH-CHO
I
COOH
Penicilamina Acid penaldic
(Dirnetilcisteina)
-C021 He

R-CONH-CH2-CHO
Peniciloaldehida
(Peniloaldehida)

104
IV. Antibiotice

Una dintre caile de degradare presupune hidroliza ciclului oxazolic pentru a se forma acidul
instabil. Din moment ce acesta este o enarnina, acidul penamaldic hldrolizeaza usor la
f}enicilamina (produs major de degradare) si acid penaldic.
O alta cale de degradare presupune o rearanjare a acidului penicilanic la acid penilic printr-o serie
de reactii intramoleculare. Acidul penilic (acid imidazolin-2-carboxilic), prin decarboxilare si deschiderea
ciclului, prin hidroliza acida, va forma un al doilea produs major de degradare a penicilinei, acidul peniloic.
Acidul peniloic, produsul major de degradare In conditii de hidroliza acida sau alcalina, de asemenea
enzimatica, nu poate fi pus In evidenta In condiliile In care mediul de reactie este puternic acid. Este
cunoscut faptul ca exista In echilibru cu acidul penamaldic si ca prin decarboxilare Iormeaza acid peniloic.
Al treilea produs de degradare major este peniciloaldehida (peniloaldehida) care se forrneaza prin
decarboxiiarea acidului penaldic.
Cercetarile efectuate au aratat ca penicilina poate fi inactivata si de unele enzime numite
penicilinaze, secretate de unele bacterii ca B. anthracis, B. tuberculosis si unele tulpini de stafilococi, etc.
si care sunt de doua feluri: beta-lactamaze sl acilaze.
Beta-lactamazele hidrolizeaza penicilina la acid peniciloic, inactiv, prin deschiderea ciclului P-lactamic,
iar acilazele inactiveaza penicilina printr-o dezacilare hidrolitica (nu prin deschiderea ciclului B-lactamic),
':@tt'tts(::;tn<jar1d leqatura arnidica de la Cs si punand In libertate acidul 6-aminopenicilanic (acidul 6-AP) inactiv.
. ·. ·. .·. •· . . . ,,,...<::>.<=•'...I a putut fi izolat si structura sa a fost verificata prin sinteza.
Sinteza P-lactamazelor poate fi sub control cromozomial sau al factorului R-plasmidic, depinzand de
bacteriana. Beta-lactamazele produse de bacteriile gram-negative par a fi enzirne citoplasmatice ce
In celula bacteriana, pe cand cele elaborate de S. aureus sunt sintetizate In peretele celular.
Acilazele au fost obtinute de diferite specii de bacterii gram-negative, dar rolul lor In fenomenul de
bacteriana nu a fast bine elucidat. ele fiind importante pentru obtinerea acidului 6-amino-
(6-AP) necesar pentru prepararea penicilinelor de sernistnteza, modificarile tacandu-se la
acilamino- a penicilinei.
Cea mai mare parte din studiile efectuate in anii 1960 s-au lndreptat spre obtinerea de cornpusi care
reziste la degradarea lor de catre 13-lactamaze.In special a celor produse de tulpini penicilino-rezistente
e bacteriei S. aureus, ceea ce a constituit o mare problerna pentru sanatate in acea perioada de timp.
In general. s-a stabilit ca prin rnodificari sterice la atomul de carbon al grupei acil, a crescut
zistenta la B-lactamazele stafilococice. cu o rezistenta maxima, acestea fiind alterate prin substltutie
aternara. S-a constatat ca atomul de carbon al gruparii acil ar putea face parte dintr-un ciclu aromatic
enil sau naftil) sau heteroatomic (4-izoxazolil).
Substitutiile efectuate in pozitiile orto- ale ciclului fenil, de exemplu 2,6-dimetoxifenilpenicilina,
:~ilina) sau pozitia 2 a sistemului 1-naftil, cum este 6-(2-etoxil-1-naftil)-penicilina (Nafcilina) cresc
ficarea sterica a grupei acil si confera rezistenta 13-lactamazica crescuta asupra compusilor nesubsti-
i.sau asupra celor substituiti In pozitiile mai departate de atomul de carbon din pozitia alfa.
Substituentii cu rnasa rnoleculara mai mare contera rezistenta 13-lactamazica la derivatii heterocidici
taatornici. De aceea, cornpusii din grupa 4-izoxazolilpenicilinei (Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxadlina,
cloxacilina) necesita atat substituenti 3-aril. cat si 5-metil (sau 3-metil si 5-aril) pentru a fi eficace
otriva producerii 13-lactamazelor de catre S. aureus. Oricum, cresterea masei moleculare a qruparii acil
irnportanta, din moment ce toate penicilinele rezistente la penicilinaze, folosite sunt semnificativ mai
.in active decat penicilina G si penicilina V lmpotriva rnajoritatii bacteriilor neproducatoare de
ctarnaze normal sensibile fata de peniciline. lzoxazolilpenicilinele, In special cele care au un substituent
tronegativ pe radicalul fenil (Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina) sunt, de asemenea, rezistente la
oliza acida a ciclului 13-lactamic. In orice caz, factorii sterici care confera rezistenta la B-lactamaze nu
era stabilitate la acid. De aceea, meticilina care are grupari orto-donoare de electroni (prin rezonanta)
· ului de carbon al qruparii carbonil. este mai labila la hidroliza acida decat este penicilina G.
Un alt progres semnificativ In obtinerea penicilinelor de semisinteza a fost descoperirea potrivit
a introducerea unei qrupari, ionice sau polare, la atomul de carbon din pozitia alfa a radicalului benzil

105
CHIMIE FARMACEUTICA

din penicilina G confers activitate lmpotriva bacililor gram-negativi. De aceea, derivatii cu o grupa
ionizata -amino, ca ampicilina si amoxicilina, sunt, In general, eficace lmpotriva unor bacterii gram-negati
ca Escherichia coli, Klebsiella, Haemophilus, Salmonella, Shigella $i Proteus. Actiunea penicilinei G asup
bacteriilor gram-pozitive este lndoielnica.
lntroducerea unei qrupari amino la arnpicilina sau arnoxicilina creeaza un centru de fixare asirnetric,

CLASIFICAREA PENICILINELOR

A. PENICILINE NATURALE
- pentru administrare parenterala: - de scurta durata - Benzilpenicilina
- de lunqa durata - Bicilina
- Benzilpenicilina + Novocaina
- pentru administrare orala - Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)
B. PENICILINE DE SEMISINTEZA
- acidorezistente - Penicilina V
- Feneticilina
- Propicilina
- Fenbenicilina
- rezistente la penicillnaza (enzimorezistente):
- administrare parenterala: - Meticilina
- administrare orala si parenterala: - Oxacilina
- Dicloxacilina
- Cloxacilina
- cu spectru larg de actiune: - Ampicilina
- Carbenicilina
- Azlocilina, Mezlocilina, Piperacilina
- Ticarcilina
- Meticilinamul
- Carbapeneme - Tienamicina, lmipenema
- Monociclice - Aztreonam, Monobactam

A. PENICILINE NATURALE

Aceste peniciline se obtin prin biosinteza din diferite specii de Penicillium (P notatum, P rubrum,
roseum) si de Aspergillus (A. giganteus, A. glaucus), avand In constitutia lor C, H, 0, N $i S, greutate
rnoleculara fiind mai mare de 300, toate corespunzand aceleiasi formule generale, iar diferentierea lo
tacandu-se dupa natura radicalului (R). Nucleul de baza este format din doi heterocicli condensati, un
pentagonal (tiazolidinic) si altul tetragonal (P-lactamic).

Penicilina G, Benzilpenicilina, R = -CH2C6Hs

Este cea mai cunoscuta penicilina, fiind considerata ca agent de electie In tratamentul multor tipuri
de infectii bacteriene (exceptie fac persoanele alergice la acest antibiotic). Prima data a fost folosita su
torma de sare de potasiu, sodiu sau calciu. Aceste saruri ale penicilinei se prezinta sub torma de pulberi

106
IV. Antibiotice

cristaline, alb-qalbui, cu gust amar, foarte solubile In apa, putin solubile In alcool, insolubile In eter,
cloroform, uleiuri. Sunt utilizate In tratamentul intectiilor cu pneumococi, streptococi, gonococi, etc.
Fiind solubile In apa sunt administrate parenteral, pentru a atinge rapid concentratii sanguine lnalte
~i .jmediate, injectii intramusculare. la interval de sase ore, doze de 100 000-250 000 U.I., respectiv
600 000-1 000 000 U.1. pe zi (doze mici) In cazul unor intectii mai putin grave, 1-4 milioane U.I. pe zi (doze
medii) In meningitele purulente. endocardita lenta, septicemii si chiar 5 milioane U.I. pe zi (doze mari) In
ca-zuri foarte grave.
Se administreaza si intravenos, In perfuzie, dupa diluare cu solutie 5% de qlucoza si sub forma de
aerosoli, cate 50 000-100 000 U.I., dizolvata In solutie 9%o de ser fiziologic.
Poate fi adrninistrata si intrarahidian In meningite pneumococice, maxim 10 000 U.1. o data, In
solulie cu o concentratie de eel mult 1 000 U.I. la 1 mililitru.
Penicilina G adrninistrata pe cale orala este mai putin eficace, dozele trebuind sa fie de 5 ori mai
mari decat cantitatea necesara adrninistrata parenteral. Acest fapt se datoreaza inactivarii ei de catre sucul
gastric si de penicilinaze.
S-a constatat ca atunci cand sunt necesare doze mari pentru tratamentul unor infectii bacteriene
este preterata sarea de potasiu a penicilinei G, cu exceptia pacientilor cu afectiuni renale, din cauza
pericolului de producere a hiperkalemiei. Sarea de sodiu a benzilpenicilinei este interzisa la cardiaci si la
pacientii cu afectiuni care necesita restrictie de sare In dieta, In general la edernatosi.
Stabilitatea sarurilor penicilinei G (benzilpenicllinei) se realizeaza prin conservare sub Iorrna de
pulbere uscata, ambalata In flacoane lnchise cu dop de cauciuc, etanse, prevazute cu o armatura me-
talica. mentinute la temperatura de 24 °C (temperatura camerei).
CH3
Me= K, Na, Ca
c.H, - CH2 - c -NH~8~cH,
~ cf-N_l__'.CH2 - COOMe

Eliminarea rapida a benzilpenicilinei, dupa administrare inlectabila, din patul vascular prin rinichi, prin
secretie tubulara actlva si necesitatea rnentinerii unui nivel sanguin eficace, a determinat gasirea unei
rnodalitati prin care actiunea antibioticului sa fie prelunqita, fie rnicsorandu-i viteza de eliminare, fie
micsorandu-i viteza de resorbtie.
Viteza de eliminare a fost micsorata prin administrarea concomitenta de antibiotic si substante
inhibitoare ale transportului tubular renal, ca de exemplu acid p-(di-N-propilsulfamoil)-benzoic (Probenecid),
sau acid N-benzilsulfonil-p-aminobenzoic (Caronamid), acestea deterrninand cresterea concentratiei anti-
bioticului In sanqe si prelungirea actiunil sale.

Probenecid Caronamid

Viteza de resorbtie a fost scazuta prin obtinerea de preparate injectabile de penicilina G In unele
uleiuri sau stearati de aluminiu.

107
CHIMIE FARMACEUTICA

De asemenea, s-a constatat ca unele saruri organice ale penicilinei G sunt mult mai putin solubile
decat cele de sodiu si potasiu, activitatea antibacteriana fiind neschimbata. Acestea, introduse in organism
sub forma de suspensii apoase sau uleioase, formeaza depozite la locul injectarii, de unde, prin resorbtie
lenta, antibioticul difuzeaza in organism. Desi prezinta inconvenientul unei actiuni care se instaleaza lent,
ele sunt preferate in tratamentele de lunga durata (infectii cronice, sifilis, endocardite lente) $i in scop
profilactic, fiind cunoscute sub denumirea de ,,peniciline depozit".
Prin asocierea sarurilor de sodiu sau de potasiu ale benzilpenicilinei cu diferite substante orqaniee,
s-au obtinut preparate cu actiune rapida si prelungita.

-0\\
Penicilina G-Procaina, Procain-benzilpenicilina, Crysticillin®, Duracillin®, Wycil/in®

0- 2
H
CH -CO-NH-CH-C/
I
CO-N--CH
I
syCH3
CH3
.
-
.
HsC2"' +

- COO H5C2
/
HN-CH
2
-CH -0-CO
2
I
-
\ NH
2

Penicilina G - procaina

Este o sare a benzilpenicilinei cu o arnina arornatica, adica cu procaina, obtinuta prin tratarea
penicilinei G sodice cu clorhidrat de procaine. Aceasta are o solubilitate mult mai scazuta in apa fata de
sarurile penicilinei cu metalele alcaline (Na si K). Este mai solubila in alcool $i clororform (1 %), greu
solubila in uleiuri.
Se adrninistreaza intramuscular (profund) la interval de 12 ore in suspensie apoasa in doze de
400 000-800 000 U.I. sau in suspensie uleioasa 300 000 U.I. Prezenta procainei prezinta avantajul lnlatu-
rarii durerii la locul injectarii, datorita actiunii anestezice locale a acesteia.
Asocierea dintre sarea de potasiu a penicilinei G, care are actiune rapida, $i procain-penicilina, care
are actiune prelunqita, da rezultate foarte bune in diferite infectii bacteriene grave. Se adrnlnistreaza intra-
muscular profund, 400 000-800 000 U.1. la interval de 12-24 ore, iar in tratamentul sifilisului se admi-
nistreaza 6-12 milioane U.I. timp de 10-15 zile. Aceasta asociere este cunoscuta sub denumirea
cornerciala de Efitard.

Benzatin-penicilina G, Moldamin®, Bicillin®, Permapen®, N,N'-dibenziletilen-diamino-dipenicilina G,


Dipenicilin-dibenziletilendiamina

QQ CH2 CH2
IEB EB I
H2N-CH2-CH2-NH2

Este o pulbere alba, tara miros, fara gust, foarte putin solubila in apa (1/6 000), putin solubila in
alcool, insolubila in cloroform $i eter. Aceasta penicilina cu actiune prelungita se obtine prin reactia dintre
diacetatul N,N'-dibenziletilendiaminei si sarea de sodiu a benzilpenicilinei in solutie apoasa (in proportie de
1 :2). Deoarece este sarea unei diamine, doi moli de penicilina sunt disponibili pentru fiecare molecula a
sarii. Fiind foarte putin solubila in apa (1 :5 000), benzatin-penicilina are o stabilitate buna si o durata de
actiune prelungita.
Se poate administra sl oral. sub forrna de tablete, deoarece nu este alterata decat in mica rnasura
de sucul gastric.

108
IV. Antibiotice

lnjectabil se administreaza sub forma de suspensii apoase, numai intramuscular profund, In doze de
600 000 U.I. la interval de 3-5 zile, 1 200 000 U.I. Ia 6-10 zile, 2 400 000 U.L la 12-20 zile asigurand o
concentratie sanquina prelunqita la valori [oase.
Numeroase alte amine au fost folosite pentru a obtine saruri de penicilina dintre care 2-clorprocaina.
L-N-metil-1,2-difenil-2-hidroxi-etilamina (L-efinamina), dibenzilamina, tripelenamina (Pyribenzamina).

Clemizolpenicilina, Megacilina®
Este sarea benzilpenicilinei cu 1-p-clorobenzil-2-(1 '-pirolidilmetil)-benzimidazolul (Clemizol), foarte
putin solubil In apa.

0-
S CH3 CH-0-~ Cl
/ 2 -
CHrCO-NH~-'l(

~N;z
~Nl
/u~CH3 •
0~ cocfa CH2-@fl
+

11\_J
Se administreaza intramuscular profund (1 milion U.I. pe zi) In suspensie apoasa, In tratamente de
lunga durata, mai ales In sifilis si gonoree. Actiunea sa este mult prelungita. Derivatul benzimidazolic are
actiune antihistaminica, fapt care asiqura o protectie fata de alergiile produse de penicilina.

B. PENICILINE DE SEMISINTEZA
Penicilinele naturale utilizate in chimioterapie au efecte foarte bune in tratamentul multor infectii bacte-
desi au unele inconveniente in ceea ce priveste eliminarea lor din organism, instabilitatea fata de sucul
· >+.~ra"7•'"'""· spectrul de activitate limitat, instabilitate fata de penicilinaze si efecte secundare de cauza alerqica.
Studiile efectuate asupra structurii penicitinelor naturale au stabilit ca restul de acid care acileaza
arninica a acidului 6-aminopenicilanic, prezent in structura penicilinelor, are un rol deosebit de im-
1tec.1.ornPJ01 determina_nd o specificitate in actiune.
6-aminopenicilanic, izolat in 1957 de F.R. Batchelor din mediile culturilor de Penicillium
rysogenum, are actiune antibacteriana mai slaba decat penicilina, este stabil fata de acizi, se
2~>~escompune in mediu alcalin, este descompus $i de penicilinaza.
Acidul 6-aminopenicilanic, prin acilare, determina obtinerea de peniciline noi, numite ,,peniciline de
sernisinteza" $i care prezinta avantaje tata de penicilinele naturale.
Penicilinele de semlsinteza pot fi clasificate astfel:
1) peniciline acido-rezistente (rezistente fata de sucul gastric);
2) peniciline rezistente la penicilinaza (enzimorezistente);
3) peniciline cu spectru larg de actiune antibacteriana,

PENICILINE ACIDO-REZISTENTE
Penicilina V, Fenoximetilpenicilina (DC/), Pen Vee, V-Cilin

0 - 0 - CH2 - CO -NH - n__::c:H,


)-N-
S CH3

COOH
0

Penicilina V

109
CHIMIE FARMACEUTICA

A fost obtinuta in 1948 prin biosinteza dirijata de Behrens si colaboratorii, folosind ca precursori in
mediul de cuttura acid fenoxiacetic, tenoxiacetarnida sau alcool ~-fenoxietilic. Fenoximetilpenicilina a fost
obtinuta si prin semisinteza pornind de la acidul 6-aminopenicilanic cu clorura de fenoxiacetil, apoi prin
sinteza totala in 1957, de J.C. Sheehan sl K.R. Logan.
Este foarte greu solubila in apa, solubila in alcool, cloroform $i qlicerina. Spectrul de activitate este
asernanator cu eel al benzilpenicilinei. Se absoarbe in intestinul subtire, asiqurand concentatii sanguine
aproape egale cu cele obtinute prin administrarea injectabila de benzilpenicilina. Se adrninistreaza pe cale
orala in doze mai mari tata de cele de penicilina G (1 200 000 U.l./zi), adica cate un comprimat a 200 000
U.I. la 4 ore.
Penicilina V are o larqa utilizare datorita rezistentei la hidroliza acida a sucului gastric $i capacitatii ei
de a realiza concentratii rapide si uniforme in sanqe.

Feneticilina, (DCI), Chemipen®, Dercil", Syncillin®, 1-Fenoxietilpenicilina

Q-o-?H-CO-NHT(s'Y~::
CH3 ,,/' N--\
o coo8K(±)
Feneticilina potasica

Este prima penicilina obtinuta prin sernisinteza de Y.C. Perron in 1959, prin acilarea acidului
6-aminopenicilanic cu acid 1-fenoxipropionic.
Este interesant faptul ca atomul de carbon metilenic situat intre grupa carbonil $i oxigenul de la
gruparea acil din molecula feneticilinei este asimetric. lzomerii optici au fost izolati, iar testele au aratat ca
(-)-a-fenoxietilpenicilina este oarecum mai actlva decat forma (+). Mica diferenta de activitate nu are nici o
sernnificatie clinica, iar amestecul racemic este utilizat pentru practica rnedicala.
Avantajele acestui produs, care difera putin de penicilina V, constau in faptul ca gruparea CH3 de la
fragmentul acil imprirna o stabilitate ridicata in solutiile acide, o rezistenta buna la actiunea penicilazei si o
concentratie sanquina ridicata dupa administrare orala.
Ca si penicilina G, feneticilina este folosita ca sare de potasiu pentru efectul ei impotriva stafilo-
cocilor, Oiplococcus pneumoniae, Neisseria si Staphylococcus aureus. Majoritatea bacteriilor gram-
negative, Ricketsia, sifilis si infectiile care determine endocardita sau meningita sunt rezistente la
feneticilina. S-a constatat ca anumite specii de stafilococi rezistenti la alte peniciline, au fast inhibate de
aceasta penicillna in vitro. Produce efecte secundare, in special alergii.

Propicilina(DCI), (1-Fenoxipropi/)-penicilina

0- I
C2Hs
*
0-CH-CO-NH~==t
~
o/
,L~N 1-
S CH3
CH3
coo8K(±)
Este omologul superior al feneticilinei la care se toloseste sarea de potasiu a amestecului de izomeri
D si L, solubila in apa. Are actiune asernanatoare cu cea a penicilinei V si feneticilinei, se absoarbe
repede, realizeaza concentratli serice maxime in timp scurt. Se adrninistreaza oral in doze de 200 000 U.1.
$i mai mari, in functie de gravitatea lnfectiei, la intervale de 8 ore.

Fenbenicilina (DCI), (1-Fenoxibenzil)-penicilina

J-
\\
~
;;
II
*
0-CH-CO-
I
C6Hs
NH~..
I ...1,
§.,__N~
o"
/S
"<. CH3
I c H3
"coa8K (±)
110
IV. Antibiotice

Se toloseste sarea de potasiu. care este foarte solubila tn apa.


Se administreaza oral, la interval de 6-8 ore, In doze de 125 mg, realizand o concentratie maxima In
sange dupa o jurnatate de era de la administrare. Este tolosita pentru tratamentul acelorasi infectli
bacteriene ca si celelalte peniciline acido-rezistente.

PENICILINE REZISTENTE LA PENICILAZE (ENZIMOREZISTENTE)


Aceste peniciline sunt active fata de bacteriile care produc aceste enzime. Unele dintre ele sunt si
acido-rezistente.

Meticilina (DCI), Azapen®, Staphcillin®, Celbenin®, 2,6-Dimetoxifenilpenicilina, sarea de sodiu a


acidului (2S, 5R, 6R)-6-(2,6-dimetoxibenzamido)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2,o]heptan-2-carbo-
xilic (monohidrat)

A fast introdusa tn terapeutica In 1960, fiind prima penicilina rezistenta la penicilinaza. obtinuta prin
semisinteza. Prin reactia dintre clorura acidului 2,6-dimetoxibenzoic cu acidul 6-aminopenicilanic se
tormeaza acidul 6-(2,6-dimetoxibenzamido)-penicilanic. Reactia are loc In prezenta trietilaminei ca acceptor
de protoni. Se foloseste sarea de sodiu. care este foarte solubila In apa, forrnand solutii neutre. incolore.
Ca $i alte peniciline, meticilina este foarte sensibila la umiditate pierzand aproximativ jurnatate din
Tn interval de 5 zile, la temperatura camerei. Daca este tinuta la o ternperatura de 5°C timp de
zile, activitatea scade numai 20%.
Meticilina este specific rezistenta la actiunea penicilinazelor prezente Tn lnfectille organismului cu
stafilococi si oarecum mai rezistenta decat penicilina G la penicilinaza elaborata de B. cereus. S-a
r'nrict~•'~' ca meticilina si multe alte peniciline rezistente la penicilinaze pot fi si inductori ai penicilinazei,
care are irnplicatii In cazul folosirii acestor agenti In tratamentul infectiilor sensibile la penicilina G.
De aceea nu se recornanda ca Tn timpul tratamentului unei infectii, o penicilina rezistenta la penicilinaza sa
fie urrnata de penicilina G deoarece ultima va fi inactivata.
S-a constatat ca absenta radicalului din penicilina G $i protejarea sterica datorata qruparilor metoxi
;In pozltiite 2-6, face ca acest compus sa fie Tn mod special rezistent la hidroliza enzirnatica, Este utilizata
Tn tratamentul infectiilor stafilococice grave, deoarece are actiune si asupra suselor cu rezistenta capatata.
Se adrninistreaza intramuscular, intravenos, intrapleural, intraarticular sau sub forma de aerosoli.
Trebuie folosita cu atentie pentru a evita posibilitatea aparitiei fenomenului de rezistenta a bacteriilor
deterrnina aparitia infectiei, precum si pentru a nu sensibiliza organismul la reactii alergice.

Oxacil ina (DCI), Prostaphilin®. (5-Meti/-3-fenil-4-izoxazolil)-penicilina


Se foloseste sarea de sodiu monohidrat. Este sarea unei peniciline de sernisinteza, care are o
crescuta la actiunea penicilinazelor. Efectele sterice datorate radicalilor 3-fenil $i 5-metil ale
izoxazolic irnpiedica legarea acestei peniciline la partea activa 0-lactamica, protejand astfel inelul
de degradare, la tel cum se intampla si la meticilina. Oxacilina este, de asemenea, rezistenta la
acida a sucului gastric, motiv pentru care poate fi administrata si pe cale bucala.
Oxacilina se adrninistreaza oral sub forma de capsule, este bine absorbita la nivelul tractului gastro-
estinal, atinqand niveluri sanguine eficiente dupa 1 ora de la administrare. Spectrul sau de activitate este

111
CHIMIE FARMACEUTICA

3'
x
==-<2'
1-
I

v
3 4 S CH3
4 1(\ 1'r-:- - -CO NJi/~y,
5' 6\
I'
y
_II
N,
2 0
.
>-,
I'

5 CH 3
- - I

N
~H3
COO
-
. Na
+

X, Y =H Oxacilina

X=C
y = H. l J Cloxacilina

X, Y=Cl Dicloxacilina

X=Cl
Y=F
J Flucloxacilina

asernanator cu al meticilinei, fiind Iolosita Tn tratamentul infectiilor cauzate de stafilococi rezistenti la


penicilina G.
De asemenea, se adrninistreaza intramuscular si intravenos, Tn functie de gravitatea infectiel, la
intervale de 6 ore.
Trebuie administrata cu prudenta deoarece pot aparea reactii secundare similare celor produse de
alte peniciline.

Cloxacilina(DCI), Tegapen®, (3-o-Clorofenil-5-metil-4-izoxazolil)-penicilina


Se foloseste sarea sodica monohidrat, solubila Tn apa forrnand solutii cu pH = 5-7. Atomul de clor
din pozitia orto pe ciclul aromatic deterrnina activitatea acestui cornpus, aceasta fiind mai puternica decat
Tn cazul oxacilinei datorita cresterii mai accentuate a nivelului sanguin. Spectrul de activitate este
asemanator oxacilineL
Cl

\
i II
N,o/'·,CH3
~' CO~NHT
/-N~
s
><. CH3
CH3
O COON a

Cloxacilina este mai rezistenta fata de penicilinaza decat oxacilina $i rezistenta la aciditatea sucului
gastric. Se adrninistreaza oral, intramuscular $i intravenos, Tn doze de 0,5 - 1 g la interval de 6 ore.

Dicloxacilina (DCI), Dynapen®, Petnocit", Veracillin®, [3-(2'6'-0ic/orofenil)-5-metil-4-izoxazoli/}-


penicilina

Se Ioloseste sarea de sodiu monohidrat. Substitutia cu doi atomi de clor la atomii de carbon din
pozitia orto fata de locul de unire al ciclului fenil de inelul izoxazolil asiqura o mai mare stabilitate

112
IV. Antibiotice

antibioticului, obtinandu-se concentratii plasmatice ridicate. Proprietatile sale terapeutice, spectrul de


actiune antibacterian, precum si utllizarile sale sunt asemanatoare cu cele ale cloxacilinei. Este rezistenta
tata de panicilinaze si fata de aciditatea sucului gastric. Se adrninistreaza oral In doze de 250-500 mg, la
interval de 6 ore sau intramuscular in aceleasi doze si la aceleasi intervale de timp. Pe cale orala se
resoarbe mai bine decat cloxacilina.

Flucloxacilina (DCI), [3 - (2'-Cloro-6'-fluorofenil)-5-metil-4-izoxazolil]-penicilina


Este mai activa de zece ori decal meticilina fata de stafilococii rezistenti la penicilina G si, de
asemenea, este rezistenta si la aciditatea sucului gastric. La doze echivalente administrate oral, realizeaza
concentratii plasmatice de doua ori mai mari decal cloxaci!ina, dar se elirnina din organism mai repede. Se
administreaza oral 0,5-1 g la intervale de 3 ore.

Nafcilina (DCI), Unipen®.. 6-(2-etoxi-1-naftil)-penicilina


Se foloseste sarea de sodiu. Este o alta penicilina obtinuta prin sernisinteza ca rezultat al cerce-
tarilor efectuate asupra compusilor rezistenti la penicilinaze. Ca si oxacilina, este rezistenta si la hidroliza
aeida. Nafcilina are un substituent in pozitia orto fata de locul unde se leaga radicalul fenil de grupul
carboxarnida al penicilinei. Fara Indoiala ca radicalul etoxi $i al doilea ciclu al radicalului naftil au
irnportanta sterica In stabilitatea nafcilinei tata de actiunea penicilinazelor.

Nafcilina sodica este administrata in intectii cauzate numai de stafilococi rezistenti la penicilina G
sau intectii streptococice. Este eficienta si lmpotriva pneumococilor si streptococilor P-hemolitici. Trebuie
adrninistrata cu prudenta din cauza efectelor secundare care apar. Dupa administrare orala este absorbita
oarecum lent din intestin, dar realizeaza niveluri sanguine satisfacatoare dupa 1 ora de la administrare.
Pentru a se obtine concentratii sanguine ridicate in tratamentul unor infectii grave, nafcilina sodica
trebuie adrninistrata intramuscular sau intravenos.
S-au mai obtinut compusi cu structuri foarte asemanatoare avand rezultate similare. In ce priveste
actiunea antibacteriana, la unele 2-bifenilpeniciline.

PENICILINE CU SPECTRU LARG DE ACTIUNE


Aceste peniciline sunt active asupra bacteriilor gram-negative $i gram-pozitive. Sunt rezistente la
aeiditatea sucului gastric, de aceea pot ft administrate pe cale orala, dar ·nu sunt rezistente f(=lt2 rlH

Ampicilina (DCI), Penbritin®, Polycillin®, Omnipen®, Atncil", Principen®, 0-a-aminobenzilpenicilina,


acid 6-(D-a-aminofeni/acetamido)-penicilanic
Odata cu obtinerea ampicilinei s-a deschis o noua cale In cercetarea penicilinelor de sernisinteza cu
un spectru antibacterian diferit de eel al penicilinei G.
Ampicilina este rnai activa asupra germenilor gram-negativi, avand chiar actlune bactericida, asupra
ermenilor gram-pozitivi are activitate mai scazuta decat penicilina G, dar superioara altar antibiotice. S-a
constatat ca gruparea a-amino joaca un rol semnificativ, desi mecanismul de actiune nu este pe deplin
cunoscut. Se presupune ca gruparea amino da posibilitatea antibioticului sa traverseze peretele celulei

113
CHIMIE FARMACEUTICA

bacteriene, bariera impenetrablla pentru alte peniciline. Este important de stiut ca 0-(-)-ampicilina, obtinuta
din 0-(-)-fenilalanina, este mai activa decat L-(+)-ampicilina.

0-
s CH3
CH - CO - NH~./'-'"l(
I
NH2 ,f
,LJ,N__J_ CH3
COOH
0

Ampicilina nu este rezistenta la actiunea penicilinazelor, dar este stabila la aciditatea sucului gastric,
mai stabila decat penicilina V. Este utilizata in tratamentul infectiilor urinare provocate de E. coli, Proteus
mirabilis si este medicamentul de electie in tratamentul afectiuntlor produse de Haemophi/us inf/uenzae.
Ampicilina, lmpreuna cu Probenecidul, se Ioloseste pentru inhibarea excretiei sale tubulare, iar in ultimii ani
se utilizeaza in tratarea gonoreei si a afectiunilor cailor respiratorii. Deoarece ~-lactamazeie produse de
bacteriile gram-negative rezistente la ampicilina au devenit tot mai numeroase, pericolul fiind mare in spe-
cial pentru H. influenzae si Neisseria gonorrhea, putine tratamente alternative sunt eficace in tratamentul
infectiilor provocate de aceste bacterii.
Ampicilina este activa si in intectiile cu Shigella $i Salmonella, fiind Intrebuintata in tratamentul febrei
tifoide.
Nu este toxica, nu distruge flora intestinala, este bine suportata, indiferent de modul de administrare.
Ampicilina anhidra este putin solubila in apa ( 1: 170), formele hidratate sunt mai solubile dar mai
putin stabile, iar sarea de sodiu este foarte solubila in apa, solutia apoasa avand un pH 8-9. =
Se adrninistreaza oral la interval de 6 ore deoarece nu este metabolizata in organism si este repede
elirninata ca atare prin rinichi, atinqand concentratii plasmatice ridicate dupa 2 ore de la administrare.
Sarea de sodiu se adrninistreaza intramuscular sau intravenos, sub forrna de perfuzii, in cazuri de urqenta,

Hetacilina (DCI), Penplenum®, Phenazacillin®, Verpasen®, Versatrex®, Acid 6-(2',2'-dimetil-5'-oxo-


4'-fenil- 1 '-imidazolidinil)-penicilanic

A fost obtinuta in 1966 de G.A. Hardcastle prin condensarea ampicilinei cu acetone. Se toloseste
sub forma de sare de potasiu. in solutie apoasa este hidrolizata la arnpicilina sl acetona. Spectrul de
activitate antibacteriana este identic cu eel al ampicilinei, actiunea sa antirnicrobiana se datoreaza hidrolizei
enzimatice ce are loc in organism, cu eliberare de arnpicilina. Desl hetacilina este excretata mai lent decat
ampicilina, nivelurile sanguine initiale sunt mai joase in cornparatie cu doza echivalenta de arnpicilina. De
aceea se pare ca hetacilina reprezinta numai o alta forrna de administrare a ampicilinei $i nu ofera
avantaje fata de aceasta.
Se adrninistreaza oral, intramuscular asociata cu lidocaina la pacientii care nu o pot utiliza oral. Se
poate administra si intravenos in caz de infectii grave.

Pivampicilina (OCI), Bacampicilin® (OCI), Talampicilin® (OCI)


Sunt esteri ai ampicilinei, stabili in mediu acid, care prin hidroliza elibereaza ampicilina. Acesti esteri
se Intrebuinteaza sub forrna de clorhidrati.
Pivampicilina este esterul pivaloiloximetil al ampicilinei.
Bacampicilina este esterul etoxicarboniloxietil al ampicilinei.

114
IV. Antibiotice

0-
s CH
TH - co - NH---r('_:f c1~,
NH2 _)-N- COOR
0
Pivampicilina
Bacampicilina

Talampicilina

Talampicilina este esterul ftalidil al ampicilinei.


Studiile clinice arata o mai mare eficacitate dupa administrarea orala a fiecarui produs in cornparatie
cu ampicilina. Se administreaza in doze de 175-350 mg la intervale de 6-8 ore. Se absorb mai bine decat
ampicilina. realizand nivele sanguine superioare acesteia.

Amoxicilina (DC/), Amoxil, Larotid, Polymox, Acid 6-{D-(-)-a-amino-p-hidroxifenilacetamido]-


penicilanic, 0(-)(a-amino-p-hidroxibenzil)-penicilina

Este o penicilina obtinuta, prin sernisinteza, in 1974 de A.AW.. Long, fiind analogul p-hidroxi al arnpi-
.cilinei obtinut prin acilarea acidului 6-aminopenicilanic cu 0-tirozina.
Spectrul de activitate antibacterian este aproape identic cu eel al ampicilinei. De asemenea, ca $i
.ampicilina este rezistenta la mediul acid al sucului gastric, susceptibila la hidroliza alcalina si la actiunea
P-lactamazei. '
Administrata pe cale orala prezinta avantaje sernnificative Iata de ampicihna, printre care absorbtia
qastrointestlnala mai cornpleta, realizand concentratii serice superioare, de aceea poate inlocui ampicilina
)n tratamentul anumitor infectii bacteriene ale tractului urinar. S-a constatat ca amoxicilina este mai eficace
decat arnpicilina in tratamentul dizenteriei bacilare, probabil datorita absorbtiei gastrointestinale mai bune.

Hetamoxicilina(DCI), Acid 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-p-hidroxifenil-1- imidazolidinil)-penicilamic

Se obtine prin condensarea amoxicilinei cu acetona.


Are acelasi spectru de actiune ca eel al hetacilinei. Se adrninistreaza oral. intramuscular si intra-
venos, in functie de gravitatea infectiei bacteriene.

115
CHIMIE FARMACEUTICA

Cyclaciclina(DCI), Cyclapen®, 1-Aminociclohexilpenicilina

I\_ S CH3
\_A.co - N~__:t_c11
NH2 ~)-N- COOH
0

A fost introdusa in terapeutica in 1979, avand proprietati foarte asernanatoare cu cele ale ampi-
cilinei, spectrul sau de activitate antibacteriana fiind identic cu al acesteia.
Desi este oarecum rezistenta la majoritatea 0-lactamazelor, ciclaciclina nu este foarte activa irn-
potriva P-lactamazelor produse de S. aureus sau bacili gram-negativi. Mai mult, actiunea sa impotriva
rnajoritatii bacteriilor sensibile la ampicilina este cu 25-50% mai scazuta tata de arnpicilina. Avantajele
ciclaciclinei deriva din absorbtia orala mai rapida si mai complete, precum $i tendinta mai scazuta de a
forma antigeni. Studiile au aratat ca dupa administrare orala se obtin niveluri sanguine mai ridicate, iar
incidenta aparitiei reactiilor alergice este mai scazuta in cornparatie cu ampicilina.

Carbenicilina(DCI), Geopen®, Pyopen®, a-Carboxibenzilpenicilina

0- ~~~;Hn~~CH1
S CH3

01' ~C008Na©

Se utilizeaza sarea disodica, introdusa in terapeutica in 1970, foarte solubila in apa, terrnolabila, la
lncalzlre se decarboxileaza transformandu-se in sarea de sodiu a benzilpenicilinei.
Examinarea structurii sale arata ca aceasta ditera de ampicilina prin gruparea carboxil ionizabila,
substituita la atomul de carbon din pozitia a al catenei laterale care contine radicalul benzil.
Carbenicilina are un spectru de activitate antirnicrobiana mai larg decat orice penicilina datorita
qruparii carboxil ionizabile care-i asiqura patrunderea moleculei sale prin peretele celular. Este activa in
infectiile cu E. coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa. Nu este stabila la actiunea acizilor si este
inactivata de penicilinaza stafilococica. Prin decarboxifare se obtine penicilina G care este instabila ih
mediu acid.
Toxicitatea scazuta a Carbenicilinei permite utilizarea unor doze mai mari in infectille grave. Majo-
ritatea clinicienilor recornanda folosirea unei cornbinatli dintre carbenicillna $i gentamicina pentru tratarea
infectiilor grave cu Pseucbmoties si infectillor mixte coliforme. Cele doua antibiotice sunt incompatibile din
punct de vedere chimic, de aceea nu se recomanda a fi administrate nlciodata combinat in aceeasi sotutie
intravenoasa.

lndanil carbenicilina sodica, Geocillin®, Acid 6-[2-fenil-2-(5-indaniloxicarbonil)-acetamido}- penicilanic

0-CHI - CO - NH-o__:r_CH:
/
C=O o
N
S CH

COONa

6
Y:O
lndanilcarbenicilina sodica

116
IV. Antibiotice

Studiile efectuate in 1972 au condus la obtinerea formelor active, administrate pe cale orala, datorita
punerii in libertate a 5-indanil esterului. Aproximativ 40% din doza uzuala este absorbita, dupa absorbtie
esterul fiind repede hidrolizat de catre enzimele plasmatice si tisulare, rezuland carbenicilina. Aceasta
penidlina este o alternativa de administrare a carbenicilinei pe cale orals pentru tratamentul infectiilor
urinare sensibile la carbenlcilina. cauzate de Pseudomonas, Proteus $i unele specii de bacili gram-negativi.
Prezinta avantajul ca este stabila In mediu acid si rezistenta la penicilinaza: trebuie Insa protejat
esterul pentru a preveni hidroliza sa.

Ticarcilinum (DCI), Ticarcilina disodica, Ticar®, Timentin®, alfa-carboxi. 3-tienilpenicilina, Acid [2S-
[2a, 5a, 60(S* )]]-4-tia-1-azabiciclo(3, 2, O)heptan-2-carboxilic, 6-[(carboxi-3-tienilacetil)-amino]-3, 3-dimetil-7-oxo
(sare disodica): Acid (2S, 5R, 6R) N-(2-carboxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo-[3,2, O]hept-6-il)-3-tiofen-
malonamic (sare disodica).

HOYO

~C H H
~_} 0frNµ;Sv CH
3

N--/ "'cH
0 \. 3

~--OH
O sau

COONa
S
(i"~7! H
0
'1-~/~H.;t ,CH
3

LJL9--CONH---t-t--s CH3
COOH H H

Ticarcilina se prezinta sub forma de pulbere alba sau galben-pal; se dizolva In apa In momentul
utilizari! pentru a evita posibila sa degradare.
Din punct de vedere chimic, este o carboxlpenicilina de sintiza. Tn cornbinatie cu acidul clavulanic,
se comercializeaza sub denumirea de Timentin.
Ticarcilina este un antibiotic beta-lactamic cu spectru larg de actiune, cuprinzand bacterii gram-
pozitive si gram-negative, aerobe si anaerobe.
Acidul clavulanic, asociat cu ticarcilina, este putin activ ca antibacterian, dar este un foarte bun inhi-
bitor al beta-lactamazelor, enzime secretate de stafilococi si de unele bacterii gram-negative. Acidul clavu-
lanic rnareste spectrul ticarcilinei la multe bacterii producatoare de beta-lactamaze si rezistente la ticarcilina.
Calea principala de eliminare este cea renala.
Ticarcilina este utilizata in tratamentul infectiilor grave determinate de bacterii gram-pozitive, la
paclentii cu imunitate scazuta, In special cele determinate de Pseudomonas aeruginosa. Este indicata mai
mult in septicemii, infectii potoperatorii, lnfectli intraabdominale $i in bacteriemii.
Mecanismul de actiune se explica prin faptul ca Ticarcilina contine un inel beta-lactamic, care poate
·ri descompus de beta-lactamaze, rezultand inactivarea antibioticului. Datorita ciclului beta-lactamic cornun,
ticarcilina poate produce reactii alergice la paclentii sensibili la penlcllina.
Se adrninistreaza parenteral, sub forrna de perfuzii intravenoase.
Reactiile adverse se manifesta prin: tulburari gastrointestinale (qreata, vorna, diaree), tulburari
hepatice (hepatita, icter colestatic), tulburari renale (hipokaliemie), tulburari ale SNC (convulsii), reactii lo-
cale: trornboflebita la locul injectarii.

117
CHIMIE FARMACEUTICA

Pi peraciIi na, Acid 6-[4 '-etil-2', 3 '-dioxo-1 '-piperazinil-carbonil-amino )-2:....fenilacetamido


]-penicilanic
Este eel mai prornitator antibiotic din seria derivatilor semisintetici acil a-amino-substituiti ai ampi-
cilinei studiati In Japonia. Cercetarile etectuate au aratat ca substituentii N-ureido $i N-guanil (de exempJu
4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonil In cazul piperaciline.i) pe gruparea a-aminoampicilinei conduc la penio ...
line care combina proprletatile antimicrobiene ale ampicilinei si carbenicilinei. De aceea, piperacilina si alte
ampiciline (de exemplu azlocilina sl mezlocilina) au spectru larg de actiune antibacteriana, actionano
asupra bacteriilor gram-pozitive $i gram-negative. Important este faptul ca piperacilina este de cateva ori
mai puternica decat carbenicilina si ticarcilina fata de Pseudomonas aeruginosa.

0- I H~O-NHJ!::(
C.

NH
I 0
N
S CH3
CH
3
COOH
C=O
I
o)t~]' 4'
5'
0 N
I
C2Hs

Activitatea sa lmpotriva rnajoritatii bacteriilor sensibile la ampicilina $i carbenicilina este comparabila


sau putin mai mare decat a penicilinelor standard. in plus, este activa lmpotriva unor tulpini producatoare
de p-lactamaze, incluzand Haemophilus influenzae $i Enterobacter. Majoritatea tulpinilor producatoare de
p-lactamaze ale Enterobacteriaceelor sl Staphylococcus aureus sunt rezistente $i se observa o actiune
sernnificativa lmpotriva unor bacterii gram-negative, inclusiv Pseudomonas aeruginosa.

Mecillinam (DCI), Amdinocillin®, Acid 6-b-(hexahidro-1 H-azepin-1-yl)-metilenaminopenicilanic

Mecilinam

Acest antibiotic difera din punct de vedere structural de celelalte peniciline deoarece nu este derivat
acil, ci mai deqraba este aminoderivat al acidului 6-aminopenicilanic. Aceasta diferenta structurala confera
proprietati biochimice $i antimicrobiene unice 6-p-amidinopenicilinelor, care se dovedesc a fi de mare
interes In terapeutica. in contrast cu celelalte peniciline, mecillinam are actlune antimicrobiana superioara
asupra germenilor gram-negativi, In special lmpotriva enterobacteriilor, chiar si asupra acelora rezistente la
arnpicilina. Nu are actiune asupra speciilor de Haemophilus $i Neisseria.
Mecillinamul nu este absorbit In tractul gastro-intestinal, dar esterul pivaloilmetil, stabil In mediu acid
sub torma de clorhidrat, este foarte bine absorbit $i sub actiunea enzimelor din plasma este hidrolizat, cu
punerea In libertate a mecilinamului. Este inactivat de catre P-lactamaze.

118
IV. Antibiotice

Mezlocilina (DCI), Bay f 1353®, Baypen®, Acid 6-[(R)-2-(3-metilsulfonil-2-oxo-imidazolincarboxamido)-


2-fenilacetamido]-penicilanic

CH3 -
~ 9 h-

S
S02 -N~N-CO - NH - CH - CO - NH~0'-r(CH
I I
CH3

/L~__LcdoH
0

Se utilizeaza sub forrna de monohidrat; este foarte solubila Tn apa.


Este o penicilina de sernisinteza cu spectru larg de actiune, activa fata de germenii gram-negativi
aerobi $i anaerobi. Se foloseste Tn tratamentul unor infectil oftalmice, ale tractului urinar, afectiuni gineco-
. . . .. ..,...... ~-. pneumonii. De asemenea, este activa fata de bacteriile producatoare de ~-lactamaza.

CEFALOSPORINE

Aceste antibiotice sunt derivati ai acidului cefalosporanic:

s)
Ay
0//
2
3

COOH

Au fost izolate din mediile de cultura ale speciilor de Cephalosporium, sau obtinute $i prin biosinteza.
Studiile cele mai vechi referitoare la izolare, proprietati chimice si actiune antibacteriana ale cefalo-
sporinelor, precum si relatillor cu penicilinele au fost reluate de Hou si Poole, pe de o parte, 9i de
an Heyningen, pe de alta parte. Cefalosporinele naturale nu sunt active pentru a fi utilizate ca antibio-
Uce.
Biosinteza lor este asernanatoare cu cea a penicilinelor, rezultand mai multe cefalosporine, diferite in
ceea ce priveste structura chirnica sl care au fost notate cu literele P, N si C.
Cefalosporinele, din punct de vedere chimic, corespund la trei grupe:
1) Cefalosporine cu structura steroidica - Cefalosporina P1 care are proprietati antibacteriene
eduse sl nu a fost folosita in terapeutica.
2) Cefalosporine cu structure asernanatoare cu cea a penicilinei N. in cadrul acestei grupe, un
res deosebit Tl prezinta Cefalosporina N, izolata prima data din C. salmosynnematum, denurnita
nematin, apoi synnematin B, din punct de vedere chimic fiind D-(4-amino-4-carboxibutil)-penicilina,
d un sistem biciclic format dintr-un inel tiazolidinic si un inel ~-lactamic, asernanatoare cu penicilina N .
.ctura sa pare a fi un derivat acilat al acidului 6-aminopenicilanic si al acidului D-L-aminoadipic. Catena
£ala face ca acest campus sa fie mai putin eficace asupra bacteriilor gram-pozitive decat penicilinele.
lnsa mai activa decat penicilina G asupra unui nurnar important de bacterii gram-negative, In special
pra unor salmonele. A fost folosita cu succes pentru tratarea febrei tifoide.

119
CHIMIE FARMACEUTICA

Penicilina N
(cefalosporina C, Synnematin B)

3) A treia qrupa are o structura deosebita de cea a penicilinelor, avand inelul tiazolidinic al sistemului
bicicfic lnlccuit cu un inel dihidrotiazinic. Acest sistem biciclic format dintr-un inel dihidrotiazinic si un inel
0-lactamic a fost numit 3-cefem (inelul saturat se numeste cefam).
Din aceasta qrupa prezinta interes Cefalosporina C, care are spectrul de activitate asernanator cu
eel al penicilinei N, fiind rezistenta la actiunea penicilinazelor.
Modiflcartle facute In structura sa, asernanatoare cu cele facute in structura penici!inelor, au condus
la obtinerea de produsi de sernisinteza cu actiune antibacteriana foarte puternica. Este tmportanta desco-
perirea potrivit careia catena laterals a-aminoadipoil poate fi hidrolizata cu punerea In libertate a acidului
7-aminocefalosporanic (7-Ac), inactiv din punct de vedere terapeutic, dar foarte important deoarece
serveste la obtinerea cefalosporinelor de semislnteza, cu posibtlitat' mai numeroase decat cele oferite de
acidul 6-aminopenicilanic In grupa penicilinelor, deoarece se pot face substituiri atat a hidrogenilor grupei
aminice cat sl a grupei acetoxi. Se pot obtine derivati si la grupa carboxilica.
Woodward si colaboratorii au preparat atat cefalosporina C, cat si cefalotina printr-un procedeu de
sinteza, dar medicamentele utilizate in terapeutica sunt obtinute prin sernisinteza pornind de la acidul
7-aminocefalosporanic.

Cefam

--CJ=l
3 - Cefem

0
CH3 - CO - 0 - CH2

0
NH - CO - (CH) - CH - COOH
2 3 I
NH2
Cefalosporina C

Nomenclatura sistematica a cefalosporinelor este mai complexa decat cea a penicilinelor din cauza
prezentei dublei legaturi In ciclul dihidrotiazinic. Sistemul inelar fuzionat este mentionat ca fiind 5-tia-
1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-ena. Folosind acest sistem, cefalotina este acidul 3-(acetoximetil)-7-(2-tienil)-8-oxo-
5-tia-1-azabiciclo[4,2,0}oct-2-en-2-carboxilic. 0 simplificare care pastreaza ceva din natura sistematica
rnentionata mai sus, numeste sistemul inelar biciclic saturat, cu oxigenu! carbonil lactam, ca cefam (la
peniciline se nurneste penam). Corespunzator acestui sistem, toate cefalosporinele si cefamicinele sunt
denumite 3-cefeme (sau ~.3 - cefeme) pentru a desemna pozitia dublei leqatur! interesant este ca toate
2-cefemele cunoscute sunt inactive, probabil pentru ca acidul ~)-lactamic deterrnina structura necesara care

120
IV. Antibiotice

suficient de reactiva. De$i unele cefaiosporine sunt considerate ca derivati ai acizilor cefalosporanici,
;;::tcE~asra se aplica numai derivatilor care au gruparea 3-acetoximetil.
1n obtinerea cefalosporinelor de semisinteza este necesar sa se tina sema de:
1) stabilitatea crescuta a acidului
2) absorbtie buna dupa administrate orala
3) spectru antimicrobian
4) activitate crescuta asupra microorganismelor rezistente la alte antibiotice
5) efecte secundare reduse (alergii)
6) toleranta buna dupa administrare parenterala
Structura celor mai utilizate cefalosporine este redata in formulele de mai jos:

X=S Cefalosporine

Cefamicine

X=O Oxacefeme

ca prin modificari chimice In structura cefalosporinelor s-au obtinut


cefalosporine cu activitate antimicrobiana foarte buna. Aceste cercetari au aratat care sunt
mai irnportanti ai moleculei si ce efect au asupra proprietatilor biologice ale cefalosporinelor:
• R1 determina spectrul si intensitatea actiurui antibacteriene
• R2 determine proprietatile farmacocinetice, inflenteaza spectrul antibacterian $i absorbtia prin
administrare pe cale orala
• Atomul de sulf lnftuenteaza intensitatea actiunii antibacteriene
• Atomul de hidrogen de la C7 influenteaza rezistenta la actiunea f)-lactamazei.
Mooificarile structurale care pot conduce la cefalosporine cu proprietati antibacteriene importante se
fora la anumite parti ale moleculei $i anume:
- gruparea 7-adlamino
- substituentul de la C3
- atomul de sulf
- atomul de hidrogen de la C7

Cefalosporine - formula qenerala

radicalilor R1 sl R2 se cunosc mai multe cefalosporine, dupa cum este mentionat In

121
Denumirea produsului

I. Cefalosporine utilizate pentru administrare parenterala

1. Cefalotina
- CH2 - 0 - CO - CH3

2. Cefaloridina /=>.
-CH2-N, 1)
EB\~;

3. Cefapirina
- CH., - 0 - CO - CH

4. Cefazolina

CH1

5. Cefamandol N-N
/! \\
-CH - S/<, ,,N
N
- i
- I '

OH
{:H,

6. Cefoxitina
()_CH,
s - ~ CH~ 0 -· CO - Nl-12

II. Cefalosporine pentru administrare orala

1. Cefaloglicina
- CH2 - 0 - CO - CH-,

2. Cefalexina

3. Cefradina
--CH3

4. Cefadroxil

5. Cefaclor
-Cl

S-a constatat ca cele mai folositoare modificari efectuate pe nucleul de baza, acidul 7-amino
cefalosporanic, s-au realizat prin acilarea qruparii 7-amino cu diferiti acizi. Asernanarea structurala dintr
cefalosporine si peniciline se datoreaza qruparii acil. Prezenta functiei acetoxil alllica In pozitia 3 determin
o reactivitate mai mare, pozitie la care diferite structuri ale acidului 7-ACA pot fi U$Or modificate prin reacti
de dislocare nucleofila. Reducerea 3-acetoximetilului la 3-metil pentru a prepara derivati ai 7-ACDA (aci
7-aminodesacetilcefalosporanic) poate fi realizata prin hidrogenare catalitica, dar procedeul eel mai utiliz
implica rearanjarea sulfoxidului de penicillna corespunzator. Important este faptul ca derivatii 7-fenilglicil a

122
IV Antibiotice

acidului 7-aminocefalosporanic, in special acidul 7-aminodesacetilcefalosporanic (7-ACDA) au activitate


buna dupa administrare pe cale orala,

H2N~----~S~
i I i
N , ,J
if
/,L_
Y ""CI-hOCOCH3
I
COOH
Cefalosporine Cefam Acid 7 -aminocefalosporanic

Activitatea antibioticului, dupa administrare orala, datorata substituentului fenilglicil este atribuita
<e·.• c\t::1.h11rr~m crescute a inelului P-lactamic prin prezenta qruparii amino proton ate pe portiunea 7-acilamino a
Situatia este analoaqa a-aminobenzilpenicilinelor (ex. ampicilina). De asemenea, irnportanta
stabilitatea ~i activitatea farrnacoloqica buna a cefalosporinelor este absents substituentului in
t(a 3. De aceea, in ciuda prezentei catenei laterale fenilglicil in structura sa, derivatul acidului cefalo-
anlc, cefaloglicina, este putin absorbita prin administrare orala, probabil datorita hidrolizei qrupari'
toxll la o valoare scazuta a pH-ului in stomac. In conditiile unui pH acid, derivatul 3-hidroxilat rezultat
transformat in lactona. Derivatii 3-hidroxilati. in special lactonele corespunzatoare, sunt mult mai putin
L/n vitro decat cefalosporinele. fn general, derivatii acilati ai 7-ACDA au un potential antibacterian mai
µt in vitro decat analogii 7-ACA corespunzatori.
Hidroliza gruparii ester, catalizata de esterazele hepatice §i renale, este raspunzatoare de inacti-
.~Jn vivo a cefalosporinelor administrate injectabil, continanc substituentul 3-acetoximetil (ex. cefalotin
fqpirin). Cefalosporinele injectabile tara o grupare hidrolizabila in pozitia 3 (Cefaloridina, Cefazolina,
rnandol) nu sunt hidrolizate de esterazele hepatice.
Gefalosporinele sunt considerate antibiotice cu spectru de activitate antibacteriana comparabila cu
a ampicilinei. Exista totusi cateva diferente semnificative, printre care se mentioneaza faptul ca cefalo-
ii:nele sunt mult mai rezistente decat ampicilina la actiunea P-lactamazelor, in special la cele produse
acteriile gram-pozitive. Ampicilina este mai activa asupra tulpinilor neproducatoare de P-lactamaze, ale
eriilor gram-pozitive §i gram-negative, sensibile §i la cefalosporine. Cefalosporinele, printre antibioticele
tamice, rnanifesta o actiune unica asupra rnajoritatii speciilor de Klebsiella. Superioritatea cefalospo-
fata de peniciline consta in urrnatoarele:
1) rezistenta lor la inactivare de catre p-lactamaze
permeabilitate in membrana celulelor bacteriene
activitate intrinseca impotriva enzimelor bacteriene implicate in sinteza peretelui celular.
Rezistenta cefalosporinelor la actiunea penicilinazei pare sa fie o proprietate a sistemului biciclic
· , nu a qruparli acil.
In ciuda rezistentei naturale la P-lactamazele stafilococice, diferitele cefalosporine rnanifesta o
.ie considerabila in etapele hidrolizei de catre enzime. De aceea, cefalotina ~i cefalexina sunt cele mai
ente, iar cefaloridina si cefazolina sunt mai putin rezistente.
Portiunea reactiva cornuna tuturor cefalosporinelor este ciclul P-lactamic care, prin hidrotiza, conduce
z! C::efalosporanici (unde R' este stabil; ex. R'= H sau S in heterociclu) sau acizi anhidrodesacetil-
seo.ranici (in cazul acizilor 7-acilaminocefalosporanici). Acesti produsl rezultati in urma hidrolizei nu
ut fi izolati.

123
CHIMIE FARMACEUTICA

I. CEFALOSPORINE UTILIZATE PENTRU ADMINISTRARE PARENTERALA

Cefalotina (DCI), Keflin®. Cefalosporina® C sodice, Acid 7-(2'-tienilacetamido)-cefalosporanic

Este primul antibiotic din aceasta clasa obtinut prin semisinteza, prin tratarea
cefalosporanic cu clorura acidului 2-tienilacetic efectuata de R.B. Morin Tn 1962.
Se utllizeaza sarea de sodiu, care se prezinta sub forma unei pulberi albe, cristaline, fara mir
foarte solubila Tn apa. insolubila Tn majoritatea solventilor organici.
Cefalotina are un spectru antibacterian larg, fiind activa fata de germenii gram-pozitivi §i gr
negativi. Spectrul sau de activitate este mai limitat decat al penicilinei G ~i mai asernanator ampicilinei
spre deosebire de ampicllina, cefalotina prezinta rezlstenta la penicilinazele produse de Stafilococul au
lnsa este inactivata de unii germeni capabili sa produca o ~-lactamaza nurnita cefalosporinaza.
Cefalotina este qreu absorbita prin administrare pe cale orala, de aceea trebuie adrninistn
parenteral, intramuscular sau intravenos. Solutia injectabila se prepara Tn momentul Intrebuintarii. Ac
antibiotic nu este toxic, este rapid eliminat prin rinichi, In interval de 6 ore de la administrare, In propo
de 60%. lnjectiile intramusculare produc durere la locul injectarii, iar cele intravenoase produc tromboflebit .

Cefaloridina (DCI), Ceporan®, Keflordin®, Loridin®, Betaina acidului 7-(2-tienil eceiemid


3-(1-piridilmetil)-3-cefem-4-carboxilic, Acid 3-piridinometi/-7-(2'-tiofen-2-acetamido)-3-cefem-4-carbox .
Acid 3-piridinometi/-7-(2'-tienilacetamido)-desacetilcefalosporanic

//\\ .
~,.,/)L-CHrC-NH~
s I I
s
l
y
II
0 C-N -~
o" CHrNLJ_
coo8
Acest antibiotic a fost obtinut Tn 1967 de J.L. Spencer prin tratarea cefalotinei (sarea sodica)
piridina, In mediu apos, In prezenta sulfocianurii de potasiu sau a iodurii de potasiu, cu rol de catalizator.
S-a constatat ca atunci cand cefalosporina C sau 7-ACA sunt tratate cu baze organice, cum ar
piridina, are loc o deplasare nucleofila a grupei acetoxil. Intre seriile 7-acetamido-3-piridinometil-3-cefe
4-carboxil, compusul 2-tiofen-2-acetamido a fost eel mai bun, fiind activ asupra germenilor gram-negati
Cefaloridina este o pulbere cristalina alba, sensibila la lumina, foarte solubila Tn apa, forrnand sol
al carer pH = 4,5-5; Tn mediu alcalin T~i pierde activitatea antibacteriana.
Nu este absorbita bine pe cale orala, de aceea se administreaza intramuscular sau intravenos
doze de 0,5-3 g pe zi, In functie de gravitatea infectiei, lnjectia intrarnusculara este mai putin durero
decat dupa injectare de cefalotin ~i nu este atat de repede elirninata. Adrninistrata Tn doze mari poate p
duce nefrotoxicitate.
Cefaloridina este activa asupra germenilor gram-pozitivi (mai mult decat cefalotina) si germenil
gram-negativi, fiind indlcata in infectiile grave streptococice ~i stafilococice.
lntroducerea grupei carbamoil In pozitia para pe ciclul piridinic a condus la un produs mai putin tax·
numit Cefaloniu.

124
IV. Antibiotice

Cefazolina (DGI), Ancet". Ketzol", Acid 3-(5'-metil-2'-tiometil-1, 3, 4-tiadiazol)-7-tetrazolilmetilcefalosporanic

Cefazolina face parte din seria cefalosporinelor de semisinteza In care gruparea 3-acetoxi a fost
cu un heterociclu care confine sulf. Cantine, de asemenea, tetrazolilacetil In pozitie oarecum
Se foloseste sub forrna de sare de sodiu. Este activa numai dupa administrare parenterala
comparatie cu alte cefalosporine, cefazolina determine niveluri serice crescute, un clearance renal
(;:)\..•UL..• §i un timp de eliminare mai mare. Aproximativ 75% se leaqa de o proteins plasrnatica, deci mult
... ,

mult decat alte cefalosporine. Este activa asupra bacililor gram-negativi §i mai putin activa asupra
gram-pozitivi decat cefalotina sau cefaloridina. Reactille neplacute care apar In urma adrninistrarii
·.~,..,,~,...,nrar-:J•a sunt mult mai reduse decat la cefazotina.

Cefapirina (DCI), Ceiedyl", Acid 5-tia-1-azabiciclo[4, 2,0]octa-2-en-carboxilic-3-[(acetil-oxi)-metil]-


oxo-7-[(4-piridiltio)-acetil]-amino] (sare monosodicii); Sarea de sodiu a acidului 7-(piridiltiometil-
.· rbonil)-cefalosporanic

Este un derivat al 7-ACA obtinut prin semisinteza, In 1974, avand In structura sa piridina. Se folo-
ste sub forrna de sare de sodiu. Proprietatile sale chimice §i farmaceutice sunt asernanatoare cefalotinei;
e instabila In mediu acid, de aceea trebuie administrate parenteral sub forrna de solutie apoasa.
Cefapirina se leaga In proportie de 40-50% de o proteins plasrnatica si este elirninata rapid prin
'(;hi. Spectrul sau de activitate antirnicrobiana este asemanator cefalotinei.

Cefamandol (DCI), Nazat®, Mandof>; Acid 5-tia-1-azabiciclof4, 2, O]oct-2-en-carboxilic-7-[(hidroxifenil-


il)-amino ]-3-[( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-8-oxo; Acid 7-0-mandelamino-3-[( 1-metil-1 H-
azol-5-il)-tio]-metil}-3-cefem-4-carboxilic

C>-rH-CO-NH---,----("'s'l N~~
OH
O~
~L ~ ~~~LcH;-s_Jlz
-
1
N/
2N

I ~NG>
COO a
I
CH3

Cefamandolul este o cefalosporina obtinuta prin semisinteza, care forrneaza un ester cu acidul
andelic la portiunea acil si un tiol legat de un heterociclu (1 '-metil-5-tio-1,2,3,4-tetrazol) In locul grupei
toxil la atomul de carbon 3-metilenic. Esterificarea qrupari] «-hidroxi cu gruparea D-mandeloil depa-
te instabilitatea cefamandolului In stare sorida, determinand concentratii satisfacatoare ale antibioticului
ivo, prin actiunea esterazelor plasmatice §i tisulare. Se foloseste sarea de sodiu a cefamandolului.

125
CHIMIE FARMACEUTICA

Jurnatatea 0-mandeloil a cefamandolului se pare ca imprima rezistenta la ~-lactamaze, de ace


unele bacterii gram-negative producatoare de ~-lactamaze (In special Enterobacteriacee), rezistente
actiunea cefazolinei $i cefalosporinelor, mai vechi, sunt sensibile la cefamandol. In plus, cefamandolul es
activ asupra unor tulpini rezistente la ampicil na (Neisseria $i Haemophilus). Desi rezistenta la ~-lactama
poate fi un factor important ln determinarea sensibllltatii tulpinilor bacteriene la cefamandol, exista $i
factori mult mai importanti, cum ar fi permeabilitatea si activitatea intrinseca. Trebuie rnentionat faptul
izomerul L-mandeloil este mult mai putin activ decat izomerul D.

Cefoxitina (DCI), Acid 5-tia-1-azabiciclo[4,2, O]octa-2-en-2-carboxilic-3-[(aminocarbonil)-oxi


metil]-7-metoxi-8-oxo- 7-[(2-tienil-acetil)-amino]

EB
KN-CH-CH")-CH -CH -
R= -' I '- 2 2
Cefamicina C
coo8

Cefoxitina

Recent, antibioticele cefalosporine $i penicilina N au fast izolate din speciile de Streptomyces. Aceste
cuprind produsi lnrudif cu cefalosporina C $i patru cefalosporine 7-a-metoxi substituite, denumite cefamicin
incluzand cefamicina . C.
Cefoxitina este un derivat de semisinteza obtinut din cefamicina C, care are un spectru de activitat
antibacteriana mai larg decat celelalte cefalosporine.
De asemenea, este mai putin activa decat cefalotina sau cefaloridina asupra bacteriilor gram-p
zitive; este tnsa eficace Irnpotriva anumitor bacterii gram-negative (Enterobacter. Serrata marceseens, Pro
teus prooucetor de indol $i Bacteroides) rezistente la aceste antibiotice.
Spectrul mai larg al activitatii antimicrobiene a cefoxitinei se datoreaza rezistentei la ~-lactamaze
Cefoxitina este instabila tn mediu acid, de aceea trebuie adrninistrata parenteral. Dupa administrare niv
lurile sanguine sunt mai ridicate, iar durerea la administrare intrarnusculara este mai redusa.

Cefotaxima (DCI), Claforan®, Sarea de sodiu a esterului (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazoli/)-glioxil


amido]-3-(hidroximetil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2, O]oct-2-en-2-carboxilat-7-(Z)-(O-metiloxima)-acetat

126
IV. Antibiotice

Substanta se prezinta sub forrna de pulbere colorata galben foarte palid.


Cefotaxima este o cefalosporina de qeneratia a Ill-a, fiind activa pentru tratarea infectiilor provocate
.... -.~+ ......... gram-pozitive §i gram-negative. Este folosita In septicemii §i alte afectiuni grave.

Mecanismul de actiune se explica prin inhibarea peretelui celular bacterian, prin legarea de una sau
multe proteine, care la randul lor inhiba formarea peptidoglicanului; produsul final, necesar forrnarii
celular bacterian.
;;;~iMYJJ~lt:::u:;;•s-~e· adrninistreaza parenteral, intravenos (sub forrna de perfuzii) sau intramuscular. Nu este folosit la
--~~,...~·n° ce prezinta alergii la orice tip de antibiotic beta-lactamic §i nici la persoanele In timpul sarcinii §i
10

Este utilizat In cazul septicemiilor (provocate de stafilococul auriu §i streptococi), infectii ale aparatului
(Streptococcus pneumoniae), mfectii ale pielii (stafilococul auriu, Streptococcus pyogenes), asociat
_...;.~ ... ; ..~,ti"\.-

aminoglicosid.

II. CEFALOSPORINE UTILIZATE PENTRU ADMINISTRARE ORALA

Numarul cefalosporinelor utilizate pentru administrare orala este foarte redus fata de cele utilizate
administrare parenterala. Dintre acestea amintim: cefalexina, cefadroxil, cefaclor, cefixina, cefti-
ena, cefprozil si cefdinir.
Avantajele pe care le prezinta terapia orala au stimulat cercetarile tn vederea obtineril de cefalo-
orine pentru administrare orala, obtinandu-se In final cornpusi cu spectrul §i intensitatea actiunii anti-
.... ~.,.,.+,.._,.,0 r ,0 asernanatoare cefalosporinelor din generatia a Ill-a.

Cefaloglicina (DCI), Kafocin®, Acid 7-[(0-2-amino-2-fenil)-acetamido)-3-metil-acetoxi-3-cefem-


Acid 7-(D-a-aminofenilacetamido)-cefalosporanic

A fost introdusa ln terapeutica In 1970 §i ditera de cefalotina prin gruparea 2-tiofenil-2-acetamida. Se


ezinta sub forma unei pudre albe, stabila In mediu acid. Se absoarbe bine dupa administrare orala,
tctJ: fata de primele cefalosporine. Se recornanda In tratamentul infectiilor acute sau cronice ale
tu:lui urinar, In special celor datorate tulpinilor de E. coli, Proteus sp., Klebsiella, Aerobacter, enterococi
tafilococi. Absorbtia pe cale orala a cefaloglicinei este mai scazuta decat cea a ampicilinei, de aceea nu
recornandata In infectiile sistemice.

Cefalexina (DCI), Keflex®, Ketorel", Acid 7a-(0-amino-a-fenilacetamido)-3-metilcefemcarboxilic

0-1H-co-NHL(8)_
©NH3 O,;/ CH1 Ny
cooe
Este o cefalosporina care se adrninistreaza oral, obtinuta prin hidrogenarea catalitica a cefaloglicinei.
Cefalexina este un monohidrat cristalin, usor solubil In apa, rezistent la pH acid §i care se absoarbe
ale orala. Din cauza legarii In proportie foarte redusa de proteine §i elirninarii exclusive pe cale renala,

127
CHIMIE FARMACEUTICA

cefalexina este recornandata tn mod special In tratamentul infectiilor urinare. De asemenea. mai este fo
sita In infectiile aparatului respirator.
Spectrul de activitate al cefalexinei este asernanator cefalotinei ;;i cefaloglicinei, dar este mult
stabila din punct de vedere chimic.
lnactivarea orala a cefalosporinelor a fost atribuita fie instabilitatii inelului ~-lactamic la hidroliza a
(cefalotina si cefaloridina). fie transformarii qruparii 3-metilacetoxi (cefalotina si cefaioglicina). Grupa
a-amino a cefalexinei, o face stabila Tn mediu acid (ca ;;i cefaloglicina) si reducerea radicalului 3-aceto
metil la grupare metil Ii irnprirna aceeasi lnsusire.

Cefradina (DCI), Anspor®, vetoset", Acid 5-tia-1-azabiciclo{4, 2,o]oct-2-en-2-carboxilic-


[(-amino-1,4-ciclohexadien-1-il-acetil)-amino]-3-metil-8-oxo; Acid (6R, 7R)-7-[(R)-2-amino-
(1. 4-ciclohexadien-1-i/)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2, o]oct-2-en-2-carboxilic.

Este singurul derivat de cefalosporina activ atat dupa administrarea orala, cat si parenterala.
punct de vedere chimic se asearnana cu cefalexina, avand proprietati antibacteriene ;;i farmacocineti
similare acesteia.
Se prezinta sub forms de pulbere cristalina. usor solubila In apa, stabila mediu acid ;;i absorbl
aproape complet In urma adrninistrarii orale. Este foarte putin leqata de o proteina si este excreta
exclusiv pe cale renala, de aceea se Ioloseste In tratamentul infectlllor urinare necompticate ;;i intectiil
respiratorii grave.

Cefadroxil (DCI), Duricet", Acid la-(O-amino-a-hidroxifenilacetamido)-3-metil-3-cefem-4-carboxilic

HOJLCH-CO- NH--r-(S"i
~I @NH" //
LI Ny~CH3
.) 0/ (
coo8
Este un derivat nou, obtinut prin sernisinteza, al 7-ACDA, In care gruparea 7-acil este jurnatate d'
D-tirozil (sau hidroxifenilglicil). Acest campus este bine absorbit dupa administrare orala, realizand nive
plasmatice care ating 75-80% fata de cele ale analogilor sai.
Prezinta avantajul ca durata de actiune este prelunqita, fapt explicat prin excretia urinara scazut
Spectrul antibacterian si Intrebulntarile sunt aceleasi cu ale cefalexinei ;;i cefradinei. lzomerul 0-tirozil es
mult mai activ decat izomerul L-tirozil.

Cefaclor {DCI), Ceclor®; Acid 5-Tia-1-azabiciclo[4,2,o]oct-2-en-2-carboxilic-7-[(aminofenilacetif)


amino]-3cloro-8-oxo-monohidrat; Acid (6R, 7R)-7-[(R)-2-amino-2-fenilacetamidoj-3-cloro-8-ox
5-tia-1-azabiciclo[4,2,o]2-en-2-carboxilic (monohidrat)

=:»:
HO~~~·····~CH-CO-NH /S"'-
I.
©NH3
L'Ny
LC] • H20

0/,/
coo8
128
JV. Antibiotice

Este o cefalosporina obtinuta In 1972. Se deosebeste de cefalexina prin aceea ca grupa 3-metil a
t inlocuita cu un atom de clor.
Se obtine din esterul 3-metilensulfoxidcefam prin ozonoliza, urrnata de halogenarea J3-cetoesterului
\ltat.
Esterii 3-metilensulfoxidcefam sunt preparati, in schimb, prin rearanjarea derivatilor corespunzatori
·.oului 6-acilaminopenicilanic.

R
O
4'c('\
y CH2
R
0
4'c('\
y ---
0
4'L(~),
T R
0 Cl
COOR COOR COOR

Cefaclor este destul de stabil In mediu acid, atingand dupa administrare orala o absorbtie suficienta
a determina niveluri plasmatice ridicate (aproximativ 2/3 din cele obtinute de cefalexina).
Spectrul antibacterian este asernanator cefalexinei si este folosit in tratamentul unor infectil cauzate
Haemophilus influenzae, Tn special cele provocate de tulpinile rezistente la ampicilina.
S-au obtinut esteri ai cefalosporinelor la gruparea 4-carboxil, avand o absorbtie orala foarte buna,
rita faptului ca hidrolizeaza foarte W}Or in vivo.
Dintre acestia mentionarn pe cei care au activitate antibacteriana foarte buna:
• Cefuroxima - axetil (Zinat) - are actiune asupra S. aureus
• Cefpodoxima - proxetil (Orelax) - are actiune asupra H. influenzae
• Cefetamet - pivoxil (Globocef) - are actlune asupra Klebsiella pneumoniae
• Cefoxitina - are actiune in infectille provocate de E. coli
Obtinerea esterilor cefalosporinelor este anevoioasa deoarece are loc izomerizarea dublei legaturi cu
rmare de 2-cefeme, lipsite de activitate antirnicrobiana. S-a constatat ca 3-desacetoxi §i 3-metoximetil-
alosporinele izornerizeaza mai greu decat cefalosporinele naturale.

NTC-CO-NH
II II I I/~s
HN
»-. S N-0-CH
3
CO-N ~
CH20CH3
2
COO - CH - 0 - CO - CH(CH ),
I r
11
I 3 ~

CH3 O
Cefpodoxima proxetil

Cefalosporinele pot fi grupate in patru qeneratii dupa cum urmeaza:


1) Generatia I - Cefalexina (Keflex, Ceporex)
- Cefalotina (Keflin)
- Cefazolina (Kefzol, Cefarnizina)
- Cefaloridina (Ceporina)
2) Generatia 11-a - Cefuroxina
- Cefamandol
- Cefaclor
- Cefoxitina
- Cefradina
3) Generatia 111-a - Cefoxitina
- Cefoperazona
- Ceftriaxon
- Cefsulodina

129
CHIMIE FARMACEUTICA

4) Generatia IV-a - Ceftazidina


- Cefroxadina
- Cefotetan
Analizand structura chlmica a cefalosporinelor s-a constatat ca atomul de sulf prezent in molecu
lor are o irnportanta deosebita in ceea ce priveste actiunea lor antibacteriana.
S-a constatat ca prin inlocuirea atomului de sulf cu oxigen sau cu o grupare -CHr s-au obtinut iz
cefeme. De asemenea, s-a observat o usoara superioritate a oxadetiacefalosporinelor in ceea ce privest
actiunea antibacteriana, lnsa o diminuare a rezistentei la f)-lactamaze (sau in solutie).
Prin inlocuirea atomului de sulf cu oxigen s-au obtinut cornpusi cu structure oxacefamica (1-ox
cefalosporine).

1-0xacefalosporinele(Oxacefeme)
Studiile efectuate asupra metodelor de sinteza a acestor antibiotice, precum $i pentru modificare
sistemelor inelare, cefam $i penam, au permis obtinerea unor clase importante de izoesteri ai sistemelo
biciclice atat pentru peniciline, cat $i pentru cefalosporine. Tn cadrul acestor preocupari, un interes deosebi
I-au prezentat cornpusf izosteri din clasa 1-cefalosporinelor. Acesti cornpusi au fast obtinuti prin semi
sinteza, irnpllcano inelul tiazolidina al penicilin-5-oxizilor, si prin sinteza totala.
Tn general, 1-oxacefalosporinele sunt paralele cu cefalosporinele corespunzatoare $i cu derivatii
cefamicinei in ceea ce priveste spectrul antimicrobian $i proprietatile farmacocinetice. S-a constatat c
proprietatile antibacteriene ale derivatilor 1-oxa sunt mai bune decat cele ale izosterilor lor cu sult. Pri
inlocuirea atomului de sulf cu oxigen, urrnata de metoxilare la atomul de carbon din pozitia 7, s-a obtinut
moxalactama, un compus activ a carui structure releva trei aspecte:
a) o grupare 7-a-metoxil (analogie cu cefamicinele);
b) o grupare a-carboxi-p-hidroxifenilacil (analogie cu carbenicilina);
c) aceeasi jumatate a heterociclului 5-tio a atomului de carbon 3-metilen care este prezent
cefamandol.

Moxalactama Acid N-[(6R, 7R)]-2-carboxi-7-metoxi-3-[[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-


5-oxa-1-azabiciclo[4,2,o]oct-2 en-7-il]-2-(p-hidroxifenil)-malonamic (disodic); Sarea disodicii a 5-oxa-
1-azabiciclo[4,2,o]oct-2-en-2-carboxilic-7-{[carboxi-(4-hidroxifenil)-acetil]-amino]-7-metoxi-3-[[(1-metil-
1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-8-oxo

.. .
-0-
t[OCH3 O
HO CH-CO-NH N-.N
I - © 11 11
cocfNa / Nyl_CH2-S
,// ~ ~N'
N
0 I
coo%,\±) CH3

Moxalactama

Este rnai activa, dupa administrare parenterala, impotriva rnajoritatll speciilor de Enterobacteriaceesl
bacililor anaerobi gram-negativi decat cefalosporinele si cefoxitina, fiind de 4 ori mai activa decat
carbenicilina impotriva Pseudomonas aeruginosa, proprietate pe care o au putine cefalosporine.
Moxalactama este stabila la actiunea p-lactamazelor, nu este toxica, nu prezinta alergii incrucisate cu
penicilinele sau cefalosporinele, este stabila la metabolizare, putand fi adrninistrata de doua ori pe zi cu
rezultate foarte bune in infectii cu bacterii anaerobe.
Eficienta penicilinelor $i cefalosporinelor poate fi rnarita prin asocierea lor cu antibiotice din alte
clase, iar rezistenta la inactivarea lor de catre ~-lactamaza se poate realiza prin asociere cu inhibitori de
~-lactamaza, ceea ce a permis activarea unor antibiotice fata de care s-a instalat rezistenta, precum $i
largirea spectrului lor de actiune (ampicilina, amoxicilina, cefoperazona).

130
IV. Antibiotice

Ointre inhibitorii de f)-lactamaze amintim: acidul clavulanic, sulbactama, brobactama, tazobactama.


e§tia, In cornbinatie cu un antibiotic, tinand seama de proprietatile farmacocinetice astfel lncat sa
ure biodisponibilitatea ~i eficienta la tratarea diferitelor infectii, au condus la obtinerea unor forme
foarte active din punct de vedere terapeutic.
Astfel, asocierea dintre: arnoxicilina + acid clavulanic = Augmentin
=
arnpicilina + sulbactarna Unasyn
cefoperazina + sulbactama = Sulperazon

Acid c]avulanic

Sulbactama
(R= H)

S CH3
Br~~"-?-CH3 Brobactama

f"L~_l_COOH
0

. . . N,
R-N" 'N Tazobactama
1-1

ANTIBIOTICE f)-LACTAMICE NETRADIJIONALE

in ceea ce priveste actiunea antibioticelor f)-lactamice netraditionale, s-a constatat ca unele au


rietati de antibiotice (peneme, carbapeneme, monobactame), altele sunt inhibitori de f)-lactamaza
varne, carbapeneme, carbacefeme, monobactame).
Structurile chimice ale f)-lactamelor corespund urrnatoarelor forrnulari:

cC
<f' N
0
j=CH-R
COOH

Carbapeneme Peneme Clavame

131
CHIMIE FARMACEUTICA

Carbacefeme Oxacefeme Monolactame

Trineme

Analizand structura chirnica a celor doua tipuri de ~-lactame se observa ca ~-lactamele netra
tionale se deosebesc de peniciline si cefalosporine prin:
1) lipsa heterociclului legat de azetidln-z-ona (monolactame) sau existents a doua cicluri legate
~-lactama (trineme sau trilactame)
2) prezenta altar atomi in locul atomului de sulf (oxigen sau carbon) in structura ciclului atasat
azetidin-z-ona.
3) lipsa grupei arnida in catena laterala.

ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE CU STRUCTURA BICICLICA

CARBAPENEME

Tienamicina, Acid (5R, 6S)-3-[(2-aminoetil)tio]-6[(R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,o)hep


2-en-2-carboxilic (monohidrat)
Este prima carbapenema izolata in 1976 prin fermentare din culturile de Streptomyces cattleya;
fost descoperite apoi mai multe carbapeneme naturale, avand confiquratii diferite in pozitia 6.
Sistemele biciclice constau din carbapenam continand o dubla leqatura intre atomii de carbon 2 $1
~i este un sistem 2-carbapenem (.12-carbapenem).
Prezenta dublei leqaturi in structura biciclica creaza un sistem inelar, crescand reactivitatea ciclu
~-lactamic catre inel ~i declansand reactia. Catena laterala este unica din doua puncte de vedere este
simpla grupare 1-hidroxietil in loc o de catena Iaterala acilamino obisnuita, este «-orientata catre siste
inelar biciclic, fata de orientarea ~ intalnita la peniciline ~i cefalosporine, restul este o grupare 2-ami
etiltioeter la atomul de carbon din pozitia 2.
H3C OH
~ 8/ ©
c. 4 s-c~c~-N~
H/H~
o~7 i 2 cooe
132
IV. Antibiotice

Tienamicina se poate obtine si prin sinteza, cu randamente foarte bune, folosind metode diferite.
Una dintre metodele de sinteza a tienamicinei, foloseste ca materie prirna D-glucoza, sub forma de
tona, care prin tratare cu alcool benzilic apoi cu cianura de metil, pentru spalare, trece In esterul
zilic, sub forrna de clorhldrat (1 ). Suspensia de aminoacid, In cianura de metil, se trateaza cu
tilamina, rezultanc N,N'-diciclohexilcarbodiimida, care dupa agitare timp de 5 ore, la temperatura
erei, filtratul de spalat, succesiv, cu HCI 1 N. NaHC03 si H20, apoi este uscat pe MgS04 anh. (2). Se
:tine o beta-lactarna peste care se adauqa o cantitate mica de trietilarnina, care se rnentine la 0°C, apoi
· adauqa, treptat, solutia de tert-butil-metil (HCI), timp de 5 minute, apoi se aqita suspensia timp de 15
. ,t.;1,te la aceeasi temperature ('0°) si se lasa In repaus timp de 19 ore la temperatura camerei. Rezulta un
,,.a.,, ... ,...,,u colorat portocaliu-maron, care dupa spalare cu apa se usuca (prin uscare se solidifica).
Esterul benyilic rezultat (3) este supus unei reactii de reducere In prezenta de catalizator Pd/C (In
ol metilic 10%) sl agitat 75 minute, cane se obtine un compus solid alb (4), care se dizolva In CH2Cl2,
adauqa 1, 1 '-carbonil-di-imidazol si, dupa 30 minute, se adauqa 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona $i
imetilaminopiridina, aqitand, la temperatura camerei, timp de 70 ore. Solutia finala se spala cu HCI 1 N,
apa, apoi este uscata pe Na2S04 anh. Reziduul se dizolva In CH3CN, alcool p-nitrobenzilic $i se
luxeaza 1 era. Produsul final este izolat, sub forrna de cristale, din izopropanol. Suspensia obtinuta din
st campus (5) sl HCI diluat se aqita timp de 6 ore, la temperatura camerei, solutia se concentreaza,
a la uscare, iar reziduul (6) se trateaza cu apa si CH2C12, in partl egale, apoi trece pe MgS04 anh., iar
centratul obtlnut se foloseste in reactia urmatoare. Cetoesterul (6) este tratat cu azida acidului
luensulfonic, apoi cu trietilarnina, se arnesteca timp de 1 ora la 0°C, se filtreaza, cane se obtine un
us pur (7) care se trateaza cu diacetat de radium In toluen, se rnentine la temperatura de 80°C timp
2,5 ore, apoi se concentreaza la sec; se obtine un produs solid alb (8); aceasta cetona biciclica (8) se
eaza cu CH2Cl2, se adauqa cateva picaturi de diizopropiletilamina In 0,4 ml CH2Cb la 0°C, sub
,.' sfera de azot, se agita 15 minute, apoi se adauqa acid trifluorometansulfonic anhidru, dupa care se
uga o solutie de diizopropilarnina In CH2Cl2, apoi N-p-nitrobenziloxi-carbonil-cisteamina la 0°C, se
esteca bine timp de 30 minute sl, In final, rezulta un compus cristalizat, care este spalat cu CH2Cl2.
dusul final (9), care este tienarnicina protejata, este tratat cu oxid de platina in tetrahidrofuran, apa si
morfolinopropan sulfonic (pH = 7), este supus unui proces de hidrogenare. Se tnlatura, prin filtrare.
alizatorul, filtratul reprezentand produsul final numit tienamicina (10), conform reactiilor ce urrneaza:

hNH
OH

-
-./
',·r('coocH2c6H5
HOOC NH2
: 2
COOH ( 1)
Esterul benzilic al
lactona acidului (2SR,3RS)-3amino-2[1 (RS)-
trihidroxietil]-pentandioic

+ Si[C(CH3h](CH3h • HCI
- carbodiimida + HN(C2H5h
0°C; DMF

(2) (3)
Esterul benzilic al acidului Esterul benzilic al acidului
(3SR,4RS)-3-[1 (RS)-hidroxietil- , (3SR,4RS )-1-(tert-butildimetilsilil)-
2-oxo-4-azetidin-acetic 3-[ 1 (RS)-tert-butil-dimetilsilil-oxi-etil]-
2-oxo-4-azetidin-acetic

133
CHIMIE FARMACEUTICA

--=~~~
Pd IC
H2 J=(_; OR2
·c~
N
'OH
0
-------------- -ct(('r.
CH2Cl2

0 0N
1,1'-carbonil-diimidazol;
+ 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6--diona
PH OCH-0-~
2 _
NO
2

0 I + 4-dimetilaminopiridina o 'R2
R2 + alcool p-nitrobenzilic

(4) (5)
Esterul p-nitrobenzilic al acidului
Acidul (3SR,4RS)-1-(tert-butildimetilsilil-
3-[ 1 (RS )-tert-butil-dimetilsilil-oxi-etil]- (3SRARS)-1-(tert-butildimetilsilil)-3-[1 (R~).-tert- . .
2-oxo-4-azetidin-acetic butildimetilsililoxietil]-beta,2-dioxo-4-azet1d1n-butano1c
R2 = t-butildimetilsilil
R2 = t-butildimetilsilil

+ azida acidului
HOH I HCI dil. p-toluen sulfonic;

CH30H

(6)
Esterul p-nitrobenzilic al acidului (3SR,4RS)-
3-[1 (RS)~hidroxietil]-beta.2-dioxo-4-azetidinbutanoic

OH

-cl=Q=o
I

+ diacetat de rodium
(in toluen)
80°C O COO-CH2-0-No,
(7) (8)
Esterul p-nitrobenzilic al acidului (3SR,4RS)-alfa-diazo-
3-[ 1 (RS )-hidroxietil]- beta. 2-dioxo-4-azetid i nbutanoic Esterul p-nitrobenzilic al acidului
(5RS,6SR)-6-[(RS)-1-hidroxietil]-3, 7-dioxo-1-
azabiciclo[3.2,0]-heptan-2-carboxilic

OH O

+ diizopropiletilamina
+ anh. acidului trifluorometan sulfonic
-c'.i---f\_

0
J-NJ s./'.....,/
NH-C'
'ocH,v_~ ~
N02
Pto I THF

(9)
Esterul p-nitrobenzilic al acidului (5RS,6SR)-6-(RS)-1-
hidroxietil]-3-[2-(p-nitrobenziloxicarbonil)-aminoetil-tio]-
7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]-hept-2n-2-carboxilic

-c.tq-..
OH
I

./'.....,/NH2
N ;/ S
0
COOH
(10)
Acid (5R,6S)-3-[2-aminoetil-tio]-6[(1 R)-1-hidroxietil]-7-
oxo-1-azabiciclo[3,2.0]-hept-2n-2-carboxilic
(Tienamicina)

134
IV. Antibiotice

Cateva antibiotice inrudite structural au fost izolate din diferite specii de Streptomyces, incluzand
patru epitienamicine, care sunt izomeri ai tienamicinei la C5, C6 sau Cs $i derivatii la care catena
<>lartera1a 2-aminoetiltio este modificata.
Mecanismul de actiune al tienamicinei este asernanator cu eel al penicilinelor, adica actioneaza prin
~;fturbarea sintezei peretelui celular al bacteriei, impiedlcand biosinteza peptidoglicanului (Staphylococcus
au.ceus, Pseudomonas aeruginosa etc.).
· · .~'<' ,spre deosebire de peniciline, tienamicina rarnane activa prin hidroliza rapida de catre enzima
Jl).eta-lactamaza.
Tienamicina are un spectru larg de actiune antibacteriana, fiind activa asupra rnajoritatii bacteriilor
aerobe $i anaerobe gram-pozitive $i gram-negative, incluzand Stafilococul auriu, Pseudomonas aeruginosa
si Bacteroides fragilis. Este rezistenta la inactivare de catre majoritatea f)-lactamazelor elaborate de
bacteriile gram-negative si gram-pozitive, de aceea este eficace Tmpotriva multor tulpini rezistente la
~~Jf)iciline si cefalosporine. Rezistenta la f)-lactamaze se pare ca se datoreaza catenei laterale 1-hidroxietil,
qi;fl moment ce derivatul 7-nortienamicina $i epitienamicinele poseda o rezlstenta variabila fata de diferitele
~dpctamaze.
Proprietatile farmacologice ale tienamicinelor sunt comparabile cu ale cefalosporinelor administrate
pqrenteral.
Sub forrna de solutie, acest antibiotic este foarte instabil. Atat In solutii acide, cat $i alcaline, ciclul
~d9ctamic sufera un proces de hldrollza, pH-ul optim fiind 6-7. Datorita stabilitatii scazute acest antibiotic
-0 utilizare mai re dusa. Aceste probleme sunt depasite de unii derivati stabili, cum ar fi N-form-
, idoiltienamicina (lmipenema), care are aceleasi proprietati antibacteriene ca tienamicina.

lmipenema (DCI), lmipemid", N-formimidoiltienamicina; Acid (5R,6S)-3-[[2-formimidoilamino)-


'if~tioJ-6[(R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,
2, o]hept-2-en-2-carboxilic

'trCLs -
CH3 OH
-, /
c
r( 8 CHz - CH, - NH - CH~ NH
~7 N - COOH

A fost introdusa In terapie In 1981, avand rezistenta la ~-lactamaze, are stabilitate crescuta, lnsa nu
lsta la actiunea dehidropeptidazei renale, care determina o metabolizare rapida ceea ce face ca dupa
inistrare concentratiile serice sa fie mult mai scazute fata de valorile necesare pentru a obtine efectul
,peutic dorit.
Pentru rezolvarea acestui inconvenient s-a propus asocierea imipenemei cu un inhibitor al
idropeptidazei renale, $i anume cu cilastatin, In proportie de 1 :1 obtinand rnedicamentul cunoscut sub
mirea de Primaxin.
lmipenerna este medicamentul utilizat, In ultimii ani, pentru tratarea infectiilor cu bacili gram-negativi
ezistenta la cefalosporine.

,Ii,enamum (DCI), Tienam®


lmipenemum + Cilastatinum In proportie de 1 :1 cunoscut sub denumirea de Tienam; este antibiotic
lactamic cu spectru larg de actiune.
Tienarnul este un antibiotic care face parte dintr-o clasa nous de antibiotice beta-lactamice ~i anume
icinele.
~i:lastatina este un inhibitor enzimatic care blocheaza metabolizarea imipenemului In rinichi.
\ i)jffiepamul este un inhibitor al sintezei peretelui celular $i are actiune bactricida lmpotriva unui spectru
~e:,bacterii gram-pozitive, gram-negative, aerobe $i anaerobe dintre care amintim: Pseudomonas
ginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Bacteroides fragilis etc.

135
CHIMIE FARMACEUTICA

Tienamul este utilizat in tratamentul infectiilor abdominale, infectii ale caller respiratorii inferioar
infectli ale oaselor si articulatiilor, infectii ale pielii $i tesuturilor moi, infectii mixte provocate de bacterii a
obe sl anaerobe, prevenirea unor infectii postoperatorii.
Doza se stabileste in functie de gravitatea infectiei, iar administrarea se face oral sau parenteral (i
sub forrna de perfuzie), fiind bine tolerat, rareori aparand unele reactii adverse. Acestea, cand apar,
rnanifesta prin reactii locale (eritem, durere, tromboftebita), reactii alergice (prurit, urticarie), tulbura
gastrointestinale (greata. vorna. diaree), reactii hematologice, tulburari hepatice si renale, tulburari ale SN
(tulburari psihice, halucinatii, stari confuzionale, convulsii, parestezii etc.). Aceste fenomene dispar
intreruperea tratamentului.
Tienamul este contraindicat in glaucom, epilepsie, insuficienta renala, hipertrofie
tulburari cardiace, HTA. Este interzisa utilizarea tienamului la femeile lnsarcinate.

Panipenema, Acid (5R,6S)-3-{[(3S)-etanimidoilpirolidin-3-il]-su/fanil}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo:;


azabiciclo[3,2, O]-hept-2-en-2-carboxilic
OH NH
A~o_rs-Q-C-CH
,
I
3

cf N COOH

A fost obtinuta prin sinteza si introdusa in terapeutica in 1993, in asociere cu un inhibitor al dehidr
peptidazei renale, numit Betamiprom, asociere cunoscuta sub denumirea cornerciala de Carbenin. Are u
potential antibacterian ridicat, ceea ce determina inhibarea dezvoltarii bacteriilor la concentratii foarte rnici.

Meropenema (DCI), Acid (4R,5S, 6S)-3-[(3S, 5S)-5-dimetilcarbamoil-pirolidin-3-il-tio]-


[(R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,
2,o]hept-2-en-2-carboxilic
CH3
I
N-s--o-
CH3
H-Cb:OH
CO- N(CH3)2
N IICOOH
cf
Cercetarile efectuate cu privire la stabilitatea antibioticelor din aceasta clasa la hidroliza produsa d
dehidropeptidaza renata au stabilit ca introducerea unui substituent metil in pozitia 1-B din molecul
carbapenemelor conduce la compusi rezistenti la actiunea acestei enzime. in cadrul acestor studii a fd
realizata sinteza meropenemei, care prezinta un spectru larg de activitate, fiind activa fata de multi qerrnef
rezistenti la antibioticele utilizate in mod frecvent pentru tratamentul unor infectii bacteriene, dintre car
aminitim germeni gram-negativi $i gram-pozitivi, aerobi sl anaerobi.
Din analiza efectului antibacterian al carbapenemelor se constata ca aceasta se datoreaza nucleul
carbapenemic, iar stabilitatea chimica, rezistenta la 0-lactamaze si dehidropeptidaze si alte proprieta
farmacocinetice se datoreaza substituentilor prezenti pe nucleul carbapenemic in pozitiile 1, 2, precum .
catena laterala de la C6.
lmipenema $i panipenema care au la C1 atomi de hidrogen nu sunt stabile la actiunea dehidro
peptidazelor renale, in timp ce 1-p-metilcarbapenemele au stabilitate superioara fata de aceasta enzim·,
deci nu mai este necesara asocierea cu inhibitori specifici. in concluzie, toate 1-p-metilcarbapenemele care
prezinta diverse catene la C2 sunt stabile, restul 1-0-metil afecteaza si afinitatea tata de proteinele de lega..:
tura a penicilinei, (PBP = Penicilin Binding Proteins), precum $i permeabilitatea prin membrana exterioara.

136
IV. Antibiotice

Substituentul din pozitla 2 lnftuenteaza spectrul antibacterian, stabilitatea chirnica $i proprietatue


©>toxice ale antibioticului. Bazicitatea mare lmprirnata de catena laterala din pozitia 2 deterrrrina
t~rea stabilitatii chimice, extinderea spectrului antibacterian si intensificarea efectelor neurotoxice ale
apenemelor. Efectul neurotoxic este determinat $i de distanta dintre catena laterala din pozitia 2 sl
rea carboxil din pozitia 3, In nici un caz aceasta nu se datoreaza scheletului carbapenemic. S-a
tatat ca dupa administrare de Meropernena, chiar la doze mari, nu apar efecte convulsive, cum se
~ rnpla dupa administrare de irnipenerna $i panipenema.
De asemenea, s-a constatat ca restul hidroxipropionic din pozitia 6 are o irnportanta deosebita
tru activitatea antibacteriana a carbapenemelor, iar structura sterica a catenei din pozitia 6 inftuenteaza
abilitatea la actiunea ~-lactamazelor, adica trans-carbapenemele sunt mai stabile decat cis-carbepenemele.
Pe langa activitatea antirnicrobiana foarte buna a carbapenemelor, ele rnanifesta $i un efect
&antibiotic important fata de bacteriile gram-pozitive si gram-negative, spre deosebire de peniciline $i
alosporine la care este mai redus si se rnanifesta numai fata de bacteriile gram-pozitive. Efectul
stantibiotic se exprirna prin rnicsorarea probabilitatii de crestere a bacteriilor care produc infectii in
erioada dintre doze, cand nivelurile serice sunt sub valorile concentratiilor minime inhibitorii.
Deoarece carbapenemele naturale nu pot fi utilizate pentru tratamentul diferitelor infectii bacteriene,
u depus eforturi uriase pentru obtinerea de carbapeneme sintetice cu spectru larg de activitate, dar
teza lor fiind laborioasa, implica reactivi foarte valorosi si conditii tehnologice grele. Acestea sunt
izate mai mult In cazuri grave datorate unor infectii severe cu germeni rezistenti la antibioticele clasice,
e fiind intrebuintate pentru tratarea infectiilor nosocomiale produse de S. aureus, rezistent la rneticilina, si
Pseudomonas.

Ertapenemum (DCI), Ertapenem®, lnvanz®, Acid (4R, 5S, 6S)-3-[(3S, 5S)-5-[(3-carboxifenil)carbonil]


idin-3-il]su/fanil-6-(1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-1-azabicic/o[3, 2, O]hept-2-en-2-carboxi/ic

OH

S~f\. ) NH
H'' l_h .r--\
N 0
OH H

Ertapenemul face parte din categoria antibioticelor carbapeneme, avand structura chimica aserna-
·are cu cea a meropenemului, cu deosebirea ca are In plus 1-beta-metil.
Acest antibiotic este activ lmpotriva bacteriilor gram-pozitive si gram-negative, aerobe si anaerobe.
ivitatea sa bactericida se datoreaza inhibarii sintezei peretelui celular
Ertapenemul este indicat in lnfectil intra-abdominale complicate, lnfectii ale tegumentelor, infectii ale
:rnitatilor inferioare la pacientii diabetici, pneumonie, infectli complicate ale tractului urinar (inclusiv
efrrta), infectii pelvine acute, avort septic, infectii ginecologice postchirurgicale, septicemie bacteriana
rece actioneaza impotriva Stafilococului auriu, Streptococului pneumoniae, Streptococului pyogenes.
Se adrninistreaza parenteral (intravenos, sub forma de perfuzii), sau intramuscular. nu se foloseste
sa In urma unor studii efectuate, medicul poate decide daca administrarea parenterala poate fi
ita cu cea orala.

137
CHIMIE FARMACEUTICA

Reactiile adverse sunt de intensitate usoara sau rnoderata $i se manitesta prin diaree, qreata, vo
cefalee, arneteli, somnolenta, insomnie, stari confuzionale, convulsii, hipotensiune, dispnee, eritem, pr
dureri abdominale, febra, dureri toracice, prurit vaginal.
Ertapenemul se absoarbe bine dupa administrarea intrarnuscutara la doza de 1 g pe zi.
in privinta distributiei, ertapenemul este puternic legat de proteinele plasmatice. Referitor la m
bolizare, trebuie rnennorrat ca metabolitul major al ertapenemului este derivatul cu inel deschis rezulta
urma hidrolizei inelului beta-lactamic.
Ertapenemul este eliminat 80% pe cale renala nemodificat $i numai 10% In fecale.
injumatatlre plasrnatica este destul de mare, anume 4 ore.
Pacientilor bemodializati, ertapenemul trebuie administrat cu 6 ore inainte de dializa.

Doripenemum (DCI), Doripenem®, Acid (4R,5S, 6S)-6-(1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-3-[(3S, SS)


[( sulfamoilamino )-metil]-pirolidin-3-il]-sulfanil-1-azabiciclo[3, 2, 0]hept-2-en-2-carboxilic

H OQ
N ·'''"- ,,.\S;
);J
S H
N
H
'NH2

OH
0
Este un antibiotic beta-lactamic cu spectru larg de actiune; face parte din categoria carbapeneme1
fiind activ in infectiile bacteriene grave, In special cele produse de Pseudomonas aeruginosa, fiind utiliz
in pneumonii nosocomiale si septicemii.
Doripenemul este metabolizat de enzima dihidropeptidaza intr-un campus, cu inel deschis, inactiv

PENEME

Studiile efectuate de Woodward in 1975 au condus la sinteza unei structuri de tip penem, care
are analog In natura.
Sinteza penemelor se realizeaza pornind de la acidul 6-aminopenicilanic.

Primele peneme care au fost obtinute prin sinteza aveau catena laterala 6-acilamidica, ca
penicilina, si prezentau atat activitate antibacteriana in vitro tata de germenii gram-pozitivi, cat $i rezisten
. la ~-lactamaze, lnsa nu erau active fata de germenii gram-negativi. t.arqlrea spectrului lor de actiune
putut fi realizata prin introducerea In pozitia 6 a catenei laterale a-hidroxietilice, caracteristica carbapen
melor. Acesti compusi sunt activi fata de germenii gram-pozitivi sl gram-negativi (exceptie facand Pseu
monas aeruginosa), au stabilitate la actiunea ~3-lactamazelor, dar prezinta dezavantajul ca stabilitat
chimlca este foarte redusa, iar metabolizarea la nivelul rinichilor este rapida, ca $i carbapenemele natural

138
IV. Antibiotice

Cercetarile efectuate privind sinteza penemelor s-au concentrat pentru obtinerea de cornpusi cu
larg de actiune antibacteriana, stabilitate chirnica si rezistenta la P-lactamaze $i la dehidro-
peptidaza renala, de exemplu:

OHHH~
I : s
CH,
/C

H
.··
0
/L[ I H 0
COOH

Faropenem daloxat

OHH

~~CH,-OCONH,
/ N COOH
0
Ritipenem acoxil

Jtr~s-(]+
/ N COOH -, -
0 0
Sulopcnem

OH

·~yu_.:rCI-1
/
/
NH N COO
2 ~
+
3

CGP - 31608

Penemele mentionate mai sus sunt active fata de streptococi, stafilococi rezistenti la rneticillna,
ioritatea bacteriilor gram-negative, cu exceptia speciilor de Pseudomonas. Sunt stabile tata de dehidro-
lidaza renala $i P-lactamaze, de aceea pot fi utilizate ca inhibitori specifici. Ele prezinta avantajul Iata
carbapeneme ca pot fi administrate atat parenteral, cat $i pe cale orala. Penemele sunt superioare
losporinelor $i chinolonelor fata de stafilococi sl bacterii gram-negative anaerobe.
In ceea ce priveste relatia structura chimica - actiune terapeutica s-a stabilit ca potentialul anti-
erian al penemelor este datorat structurii de tip penem, precum $i naturii substituentilor din pozitia 6.
tura de tip penem Inlesneste penetrarea prin membrana exterioara a bacteriilor, deterrninand
itate la actiunea P-lactamazelor $i metaloenzimelor.
Catena laterals din pozitia 6 influenteaza activitatea antimicrobiana, spectrul de activitate si
t'enta la P-lactamaze. Penemele cu rest a-hidroxietilic au potential antibacterian superior $i spectru
.~.~ activitate, actionand asupra germenilor gram-negativi $i gram-pozitivi, aerobi $i anaerobi.
Catena laterals din pozitia 2 influenteaza proprietatile farmacocinetice, stabilitatea chimica, rezistenta
t~opeptidazele renale, fara a avea decat un efect moderat asupra potentialulut antibacterian.
m~ asemenea, s-a constatat ca penemele au afinitate fata de proteinele de legare a penicilinelor,
' efect postantibiotic fata de bacteriile gram-negative.

139
CHIMIE FARMACEUTICA

Avantajul pe care-I prezinta penemele este acela ca pot fi administrate oral astfel Incat pot into
carbapenemele atunci cand se urmareste tratarea infectiilor grave cu germeni rezistenti la alte antibioti
inclusiv stafilococi $i bacterii gram-negative anaerobe (cu exceptia speciilor Pseudomonas).

ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE CU STRUCTURA MONOCICLICA


Monobactame
Prima rnonolactarna a fost descoperita In 1976 sub denumirea de Nocardicina A, cu actiu
antibacteriana redusa, dar In 1981 au fost descoperite mai multe antibiotice monolactamice avand 1
structura lor o grupare sulfonlca legata de atomul de azot, acestea fiind denumite monolactame. Activitat
antibacteriana a acestor cornpusi este foarte redusa.

~JW- Lf
CH3

co - NH H
H
2
Nlls N -, ,f'
0
N'so 3 K
0
I
CH - C - CH
:i I 3

COOH
Aztreonama (Azactam)
Acid (z)-2-[[[(2-a mino-4-tiazolil) [(2 S, 3 S)-2-metil-4-oxo-1-sulf o-3-az e tidinilj-ca rbamoilj-metilen]-a mino}-oxi]-
2-meti/propionic

Carumonam
Acid (z)-2-[[[(2-amino-4-tiazoli/)[(2S,3S)-2-(hidroximetil)-4-oxo-1-su/fo-3-azetidinil]-carbamoil}-metilen]-amino]-
oxi]-acetic-carbamat (ester) (sare disodics)

Jl.
H 0
N-rC-CO-NH--tlH

H2N
]l_/s ~ -, /
0
N-CO-NH-SO,-N
- L_J
N-NH
I
0
I H CO
CH - C - CH
3 I
COOH
3

HO
(j II
0
Pirazmonam
Acid 2-[[[(2-amino-4-tiazolil)-[[1-[{[3-( 1, 4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-picolinamido )-2-oxo-1-imidazolidinil]-sulfoxil
carbamoil]-2-oxo-3-azetidinilj-carbamoil]-metilen]-amino]-oxi]-2-metilpropionic
(monolactama care se adrninistreaza oral si parenteral)

140
IV. Antibiotice

Au fost obtinute prin sinteza mai multe monolactame dintre care rnentionarn:
Dupa administrare, monolactamele nu produc efecte toxice asupra functiei hepatice, renale, SNC.
Aceste antibiotice sunt active in tratamentul mfectiilor cu bacterii gram-negative, sunt rezistente la
0-lactamazelor

Nocardicine

Nocardicinele reprezinta un ansamblu de antibiotice 0-lactamice (monolactame) conventionale din


de vedere structural si stereochimic, avand qrupari R-acilamino sl S-carboxil in pozitiile corespun-
celor ale penicilinelor $i cefalosporinelor. Ele ditera de ultimele prin aceea ca ciclul 0-lactamic nu
parte dintr-un sistem biciclic. Au fost izolate din diferite specii de Nocardia aproximativ sapte
prin fermentare, eel mai studiat produs fiind nocardicina A.
Nocardicina A are un spectru foarte ingust de activitate antibacteriana specifica in vitro numai
potriva unor specii de bacterii gram-negative, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris si Neisseria
norrhee. Desi inhiba sinteza peretelui celulei bacteriene, nu lrnpiedica cross-linkajul peretelui celular $i
ecanlsrnul sau este diferit de eel al penicilinei G.

ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE CU STRUCTURA TRICICLICA


Trineme (Trilactamele)
Trinemele reprezlnta o noua clasa de antibiotice p-lactamice, fiind rezultatul cercetarilor efectuate in
derea descoperirii de noi aqenti antibacterieni. Acestea au in structura lor un nucleu triciclic.

COOH

Caracteristic pentru acesti derivati triciclici (0-lactam triciclici), denurniti trilactami, este prezenta ciclu-
f'!+Areactiv (P-lactamic), un clclu pentagonal nesaturat (B) si ciclul C, care poate fi un ciclu hexagonal sau
heterociclu campus din 5, 6 sau 7 atomi.
Mai mult chiar, ciclul C poate conduce la modiflcari ale structurii triciclice si obtinerea de cornpusi
.f~rrti prin introducerea in molecule a unor substltuenti adecvati.
Cercetarile s-au axat mai mult asupra compusilor al carer inel C este format din sase atomi de car-
';·:: 'lira nici un substituent pe ciclu sau cu un substituent in pozitia 4. S-a constatat ca aceasta noua
asa de aqenti antibacterieni, atat nesubstituiti cat si substituiti in pozitia 4, obtinuti prin sinteza
§r~oselectiva pornind de la acetoxlazetidinona, reprezinta lmportanti aqenti antibacterieni, comparativ cu

141
CHIMIE FARMACEUTICA

eel mai puternic agent antimicrobian, lmipenema, permitand astfel realizarea scopului propus, adic
modificarea spectrului antibacterian prin intermediul unui substituent adecvat pe nucleul C.

Derivat substituit In pozitia 4

Tn cadrul acestei clase de cornpusi, Sanfetriena s-a dovedit a prezenta eel mai mare interes, avand
un spectru larg de activitate sl fiind activa asupra stafilococilor rezistenti la meticilina. streptococilor,
pneumococilor, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis $i P vu/garis, Haemophilus. Sanfetriena
este activa fata de numerosi germeni gram-negativi si gram-pozitivi producatori de p-lactamaze. Este un
antibiotic care se adrninistreaza parenteral, penetrand In tesuturile sinusoidale $i ale urechii medii.

HO

COON a
Sanfetriena

Pentru administrare orala se foloseste Cilexetrilul, adica esterul (hexetil) acestui antibiotic.
Comparand efectul antibacterian al antibioticelor p-lactamice netraditionale se constata ca trilacta-
mele, desi au spectru larg de activitate, sunt rezistente la actiunea P-lactamazelor, au stabilitate la actiunea
dehidropeptidazelor sl nu prezinta proprietati antibacteriene superioare carbapenemelor.

INHIBITORI DE p-LACTAMAZA CU STRUCTURA DE p-LACTAME NETRADITIONALE

Utilizarea pe scara larqa a antibioticelor pentru tratamentul infectiilor bacteriene, precum si folosirea
lor uneori nejustificata, a condus la aparitia de microorganisme patogene rezistente, prin aceasta Tnte-
legand capacitatea microorganismelor de a se mentine In stare activa si de a se multiplica In prezenta
antibioticelor. Aceasta rezistenta poate fi naturals sau dobandita si se rnanifesta prin producerea de
enzime care modlflca structura antibioticului si afinitatea fata de proteinele plasmatice de legare a anti-
bioticului, precum sl dezvoltarea unei structuri alterate $i reducerea perrneabilltafii membranei exterioare.
Aceste enzime numite p-lactamaze inactiveaza antibioticul prin hidroliza leqaturii amidice din nucleul
p-lactamic, forrnand cornpusi inactivi din punct de vedere biologic. Beta-lactamazele sunt produse in numar
mare de bacteriile gram-negative st, ln numar redus, de bacteriile gram-pozitive. Pentru rezolvarea acestei
probleme deosebit de grave s-au facut cercetari pentru obtinerea sl utilizarea inhibitorilor de p-lactamaza. lnhi-
bitorii de p-lactamaze pot fi ctasificati, In functie de mecanismul de inactivare al antibioticului, In doua grupe:
1) lnhibitori de P-lactamaza care lmpledlca dezacilarea intermediarului acil-enzima, care se forrneaza
Tntre el $i enzirna, protejand competitiv actiunea distructiva a p-lactamazelor.
Din aceasta clasa, inhibitorii mai frecvent utilizati sunt: acidul davulanic, penam-sulfonele, carbace-
femele, izocefemele, monotactamele, care sunt unite In pozitiile 3, 4 cu heterociclii cu azot.

142
IV. Antibiotice

2) lnhibitori de p-lactamaza care, prin rnodificari sterice combinate cu influente electronice, lrnpiedica
reduc viteza. dezacilarea intermediarului acil-enzima.
Din aceasta qrupa de inhibitori mentionam: trans- $i cis-carbapeneme, etiliden-carbapeneme si peneme.
Principala clasa de inhibitori de p-lactamaze cu structura de p-lactame netraditionale o constituie
vamele (oxadetiapenamele), eel mai utilizat fiind acidul clavulanic. identificat in culturile de Streptomyces
uligerus, actiunea sa rnanifestandu-se asupra enzimelor mediate plasmidic, in timp ce enzimele medi-
cromozomial, produse de bacterii gram-negative, sunt rezistente.
Acidul clavulanic se Ioloseste sub forrna de sare de potasiu, avand absorbtie buna atat la admi-
are parenterala, cat $i orala. Au fost obtinute asociatii fizice ale clavulanatului de potasiu cu amoxi-
,. produsul fiind cunoscut sub denumirea comerciala de Augmentin, $i cu ticarcilina. sub denumirea de
tin. Asocierile rnentionate mai sus au fost posibile datorita cornpatibilitatii proprietatilor farmacocinetice
qqidului clavulanic cu cele ale antibioticelor. Aceasta asociere realizeaza un efect de protectie de catre
ul clavulanic, potentand activitatea antibacteriana a amoxicilinei fata de unele bacterii gram-negative si
-pozitive.

IV.2. Macrolide

Printre majoritatea antibioticelor izolate din actinomicete se afla $i grupul de cornpusi chimici cu-
ut sub denumirea de macrolide, denumire data de Woodward deoarece in structura lor au nuclee
rociclice lactonice. Primul antibiotic din aceasta clasa, identificat in 1950, a fost Picromicina, iar in
{2,.au fost identificati compusii cunoscuti sub denumirea de Eritrornicina si Carbomiclna. In prezent se
, c mai mult de trei tipuri de astfel de compusi, dintre care numai Eritromicina si Oleandomicina au
tili~qti in terapeutica. Carbomicina a fost utilizata mai putin din cauza unei absorbtii mai slabe, incom-
$i actiunii antibacteriene lnferioara Eritromicinei. De asemenea, Oleandomicina si Spiramicina, avand
terapeutice inferioare Eritromicinei, au fost mai putin intrebuintate.
Din grupa Leucomicinei au fost utiilzati diferiti cornpusi, dintre care Yosamicina (Leucomicina A3)
ata din Streptomyces narbonensis var. josamyceticus, in Japonia, pentru tratamentul infectiilor respi-
rij si genitourinare produse de bacterii gram-pozitive. Destul de recent a fost obtinut un alt antibiotic din
macrolidelor, numit Rosarnicina, din specia Micromonospora rosaria, intrebulntat in tratamentul in-
iilor genito-urinare.
Antibioticele cu structura macrolidica prezinta cateva caractere comune din punct de vedere chimic:
1. un inel lactonic mare (care justifica denumirea de macrolida)
2. o grupare cetona
3. aminozaharuri legate glicozidic
De obicei, nucleul lactona are atomii C12, C14, C16 $i deseori este partial nesaturat cu o grupare
ka conjuqata cu functia cetona (lactonele poliene macrociclice, ca pimaricina $i lactonele poli-
·ie'J'ice in general nu sunt incluse printre antibioticele cu structura de rnacrolida).
Aceste antibiotice pot avea in plus arninozaharul - un zahar neutru legat glicozidic de nucleul
na (ex: eritromicina). Datorita prezentei qruparil dimetilamino pe portiunea qlucidlca, macrolidele sunt
"derate ca baze care pot forma saruri cu valori ale pKa cuprinse intre 6-9, aceasta calitate fiind
ta pentru obtinerea unor saruri solubile in apa, mult utilizate in terapeutica.
Macrolidele, sub forma de baza, sunt putin solubile In apa, dar solubile In solventi mai putin polari.
,'iHe apoase ale acestor antibiotice sunt stabile la temperatura camerei, dar sunt inactivate de acizi,
~iAde temperaturi ridicate peste 30°C.
Structura si proprietatile chimice ale macrolidelor au fost studiate de Wiley, Miller, Morin $i Gorman.
Spectrul de activitate antibacteriana al macrolidelor este asernanator penicilinelor. Ele sunt active
sa tulpinilor bacteriene rezistente la peniciline, fiind eficace asupra majoritat« speciilor de bacterii

143
CHIMIE FARMACEUTICA

gram-pozitive, atat coci cat si bacili, $i asupra cocilor gram-negativi, in special Neisseria.
sunt eficace $i asupra Treponemei pallidum (ca $i penicilina) $i Mycobacterium pneumoniae (spre deo
bire de penicilina). Activitatea lor impotriva rnajorltatli speciilor de bacili gram-negativi este in general
slaba si deseori imprevizibila, desi unele tulpini de Haemophilus inf/uenzae sl Bruce/la sunt sensibile.

ERITROMICINE

In 1952, McGuire si colaboratorii au izolat eritromicina din culturile de Streptomyces erythreus, a'
biotic bine tolerat de organism, folosit in tratamentul infectiilor caller respiratorii superioare si ale tesutur
moi, determinate de bacterii gram-pozitive. Este, de asemenea, eficace in afectiunile venerice, gonoree
sifilis, reprezentand o alternative utila, alaturi de penicilina, in tratamentul multor infectii la pacientii care
sensibilitate crescuta in ceea ce priveste incidenta aparitiei reactiilor alergice la tratament cu peniciline.
cent s-a dovedit ca eritromicina este eficace in terapia aplicata impotriva agentului Eaton al pneumo
(M. pneumoponiae) $i bolii produse de Legionne/la sp.
Eritromicina A este un produs cristalin, alb-cenusiu, greu solubil in apa, solubil in acetona, clorofor
$i acizi minerali dituati, cu care formeaza saruri.
Ulterior, in aceleasi medii de cultura, au mai fost izolate alte antibiotice, eritromicina B, in 1954
Pettinga si eritromicina C, in 1957 de Willey.
Structura chirnica a Eritromicinei A a fost stabilita de Willey $i colaboratori in 1957, iar stere
izomeria ei de catre Celmer in 1965. Eritromicina A are o structura qlicozidica $i se comports ca o b
rnonoacida, avand in molecula sa un sistem polihidroxicetolactonic care formeaza agliconul.
Partea glucidica, 0-desozamina, care contine o grupare amino, este atasata prin leqatura glicozi
la C5, ea fiind prezenta in structura multor antibiotice macrolide. Amina tertiara prezenta in dezosami
(3,4,6-tridezoxi-3-demetilamino-O-xilohexoza) confers un caracter bazic eritromicinei. Aceasta propriet
sta la baza obtinerii sarurilor acide utilizate frecvent. Alta parte a moleculei contine un carbohidrat le
glicozidic la C3, se numeste Cladinoza, care din punct de vedere chimic este 2,3,6-tridezoxi-3-meto
3-C-metil-L-riboza $i este lntalnita numai in structura eritromicinei.
Formula eritromicinei mai poate fi redata in felul urrnator:
Agliconul prezent in molecula eritromicinei este un sistem polihidroxicetolactonic, numit
zamina, fiind alcatuit din eritronolida si 0-dezosamina legate ~-glicozidic.
Eritromicinele B si C tnsotesc intotdeauna antibioticul principal, eritromicina A, sl au structuri foa
asernanatoare.
Eritromicina B difera de eritromicina A numai prin faptul ca la C12 llpseste gruparea hidroxil. Este
stabila in mediu acid, dar poseda numai aproximativ 80% din activitatea eritromicinei A.
Eritromicina C ditera de eritromicina A prin inlocuirea qruparii metoxi din molecula cladinozei cu gr,,
parea hidroxil, deci in loc de t-cladlnoze apare L-micaroza.
Eritromicina A are un spectru de activitate asernanator cu eel al penicilinei. Eritromicinele B $i C
aceeasi actiune, dar de intensitate mai mica.
Eritromicina poate fi folosita ca baza libera pentru administrare orala sau locala. Pentru a evi
gustul neplacut, precum si absorbtia neuniforma sau neornoqena, s-au obtinut diferite forme farrnaceuti
care au depasit cu succes aceste inconveniente. Astfel, s-au obtinut drageuri enterosolubile pentru a ev·
inactivarea antibioticului sub actiunea sucului gastric.
Eritromicina este activa in tratamentul infectiilor cu germeni gram-pozitivi, care nu sunt sensibili
penicilina, in special in afectiunile produse de stafilococi, streptococi, pneumococi, clostridii, bacilul difteri
unele afectiuni provocate de virusuri mari.
Prezinta avantajul ca nu este inactivata de penicilinaze, dar trebuie lntrebuintata cu atentle $i ti
limitat, deoarece in urma tratamentului se instaleaza rezistenta bacteriana. De asemenea, Tn urma trat

144
IV. Antibiotice

D-desosamina
.OH:
I

:
:
'
I

_;.,
D.···3·
HC
·
.0-CH


.
.: OH

L-cladinoza

0.---- 0 --- 0 CH
3

H3C.. CH3 \
0 0 Eritronolida
9 ~
10,,,..,....: "-J,A
~H 113 (Eritronolida + D-Desosamina
= Eritralozamina)
=
'. :
12
CH CH
OH : 2 3
CH, CH1
EritromicinaA

Eritronolida
D-desozamina
HO

0
Eri tral ozamina

L-Cladinoza

Eritromicina

ntului pot aparea tulburari digestive, fenomene hepatotoxice, care dispar la intreruperea tratamentului,
e nu trebuie sa depaseasca 14 zile.
Datorita faptului ca eritromicina este sensibila la actiunea pH-ului acid al sucului qastric, s-a recurs
repararea unor derivati obtinuf prin esterificarea grupelor hidroxilice libere ale desozaminei, printre care
intim propionatul, stearatul, lactobionatul, etilsuccinatul, mai putin solubili, dar care nu sunt descornpusi
tomac si care sunt adrninistratl sub forrna de comprimate sau drageuri enterosolubile.
Sunt folosite, de asemenea, sarurile derlvatilor respectivi cu acizii stearic, laurilsulfat (ex: lauril-
lfatul de prcpionileritrcmicina).
S-au obtinut $i esteri solubili In apa ai eritromicinei datorita prezentei In molecula sa a gruparii
boxil libere, cornpusi care sunt foloslti pentru administrare parenterala. Totusi, pentru acest mod de
inistrare sunt preferate sarurile eritromicinei la gruparea oimetilarninica, cu acizii glucoheptonic,
tobionic $i stearic, foarte solubile In apa si bine suportate de organism.

145
CHIMIE FARMACEUTICA

Problema stabilitatii antibioticului In diferite forme farmaceutice, precum si modul de adminstrare a


constituit o preocupare pentru cercetatori, constatandu-se ca esterii eritromicinei au o activitate antibacte-
riana intrinseca mica, motiv pentru care acestia trebuie sa sufere o hidroliza in vivo. Desi etilsuccinatul
este mai U$Or hidrolizat in vivo, qenerand niveluri de eritromicina mai ridicate In urma adrninistrarii i.m., o
doza eqala de estolat de eritrornicina (2'-propanoatdodecilsulfat de eritrornicina) adrninistrata oral produce
niveluri mai ridicate de antibiotic liber. Absorbtia orala superioara a estolatului este atribuita atat stabilitatii
sale la pH acid, cat $i absorbtiei intrinseci mai bune In cornparatie cu etilsuccinatul. Biodisponibilitatea
superioara a antibioticului activ, dupa administrare orala, adica a estolatului tata de etilsuccinat, stearat sau
eritromicina baza nu poate fi explicata atata timp cat estolatul este mai bine legat de proteine decat eritro-
micina lnsasi. Studiile efectuate pentru a compara eficacitatea tratamentului infectiilor antibacteriene ale
aparatului respirator intre stearat, estolat, etilsuccinat sau eritrornicina baza nu au ajuns la rezultate
concludente In ceea ce priveste diferenta dintre ele. Se observa ca doza pentru adrninlstrare orala a
eritromicinei baza este rnai mare decat cea de stearat, cat $i de estolat.
Etilsuccinatul de eritrornicina este insolubil In apa $i se foloseste sub forrna de suspensie pentru
administrare parenterala (i.m.).
Glucoheptonatul si lactobionatul de eritromicina sunt foarte solubili In apa, deterrninand niveluri san-
guine ridicate ale antibioticului activ, dupa administrare i.v. si, mai rar, i.m.
In privinta mecanismului de actiune antibacteriana a eritromicinei, se presupune ca ar consta In
legarea sa, In mod selectiv, de un situs specific la subunitatea 50S ribozomala pentru a preveni inceputut
translocarii sintezei proteice la bacterii. Eritromicina nu se Ieaqa de ribozomii materni. Rezistenta nespe-
cifica la actiunea antibacteriana a eritromicinei asupra multor specii de bacili gram-negativi se pare a fi
leqata In mare rnasura de lipsa de abilitate a antibioticului de a penetra efectiv peretii celulelor acestor
organisme. De fapt, sensibilitatea speciilor familiei Enterobacteriaceae este dependenta de pH. S-a obser-
vat ca protoplastii bacililor gram-negativi care nu sunt lnconjuraf de rnernbrana celulara, sunt sensibili la
actiunea eritromicinei.
Un mecanism foarte specific de rezistenta la antibioticele macrolide se observa la tulpinile de
Stafilococcus aureus rezistente la eritrcmicina. Aceste tulpini produc o enzima care rnetileaza un rest de
adenina specific la situsul de legare a eritromicinei la subunitatile ribozomale 50S. AON ribozomal astfel.
metilat rarnane activ pentru a realiza sinteza proteica, dar nu mai permite legarea eritromicinei de ribozomi.
Prin acelasi mecanism se explica $i rezistenta bacteriana fata de lincomtcina.

OLEANDOMICINE

Au fost izolate din mediile de cultura ale ciupercii Streptomyces in 1954, de Sobin. Are o structure'
rnacrolidica asernanatoare cu cea a eritromicinei, avand In molecula doua monozaharide, 0-dezosamina si
L-oleandroza, ambele fiind legate ~-glicozidic de agliconul sau, oleandolina. Aceasta confine trei qrupan
hidroxil, $8Se grupari metil, o grupare cetonica, o grupare epoxidica si o grupare lactonica. Oleandolina
este mult mai stabila decat agliconul eritromicinei.
Cele trei grupe hidroxil care se pot acila, sunt repartizate cate una la fiecare parte qlucidica $i una I
oleandolina. Derivatul triacetilat are actiune antibacteriana in vivo ca sl oleandomicina, dar poseda
proprietati farmacocinetice superioare. In urma hidrolizei pune In libertate oleandomicina.
Spectrul de activitate antibacteriana este asemanator cu eel al eritromicinei, fiind indicata In infectii'
cu streptococi hemolitici, stafilococi rezistenf la penicilina $i pneumococi. Se adrninistreaza oral si numai I
cazuri foarte grave parenteral, sub torrna de sare a acidului fosforic.

146
IV. Antibiotice

(? - CH3
):)20H

AO~
. OH

D-Dcsosamina

H3C ----------Q
H C
3 ·...
:
/s~"-(CH3
···oQCH,
:
L-Oleandroza

6 2

l·· . 1 ·

0 8 OH
.
)o ~
13
o Oleandolina

»<. ...
I :
10
/II"-.., ·
12 . CH3
CH3 CH3
Oleandomicina

Troleandomicina, TA. 0., Triacetiloleandomicina


Este derivatul triacetilat al oleandomicinei obtinut prin esterificarea celor trei grupe hidroxilice ale
oleandomicinei, cate una In fiecare rest glucidic si a treia la molecula agliconului.
Troleandomicina se prezlnta sub forrna sollda, cristalina, foarte putin solubila In apa, solubila In acid
clorhidric diluat, nu are gust amar, este bine absorbita prin administrare pe cale orala, stabila la actiunea
sucului gastric. in intestin, prin hldroliza enzirnatica, pune In libertate oleandomicina.
Troleandomicina este folosita pentru tratamentul infectiilor respiratorii grave cauzate de stafilococi,
streptococi hemolitici, pneumococi, etc.
Tratamentul cu troleandornicina nu trebuie sa dureze mai mult de zece zile, deoarece pot aparea
tulburari hepatice, care dispar la lntreruperea tratamentului.

Telithromicinum (DCI), Telitromicina, 3-0-[2,b-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-1-ribohexopiranosil)-oxi]-11, 12-


didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarboni/[[4-[4-(3-(3-piridinil)-1 H-imidazo/-1 il]-butil]-imino]]-eritromicina]
O noua clasa deosebit de importanta, din categoria macrolidelor, o reprezinta ketolidele, care se
bucura de o atentie deosebita datorita activitatii puternice asupra organismelor rezistente la majoritatea
antibioticelor. Cele mai multe ketolide sunt derivati ai eritromicinei cu potentials utiiizari In tratamentul
infectiilor aparatului respirator.
Din aceasta categorie, o irnportanta deosebita o prezinta Telitromicina, antibiotic macrolidic cu
urrnatoarea structura chimica:

147
CHIMIE FARMACEUTICA

Telitromicina se obtlne folosind ca materie prirna Claritromicina, care la tratare cu acid clorhidr'
transforrna inelul cladinozei la C3 rezultand compusul (11). Acesta este supus unei acetilari selective I
gruparea OH din pozitia 2 a D-desozaminei, urmat de oxidare selectiva la gruparea 3-hidroxi a eritro
nolidei, qenerand ketolida (111). Gruparea hidroxil din pozitia 11 a compusului (Ill) este metilata selectiv Tn
mediu bazic, rezultand o cetona a,~-nesaturata (IV), care va fi tratata cu hidroxid de sodiu si carbonil
diimidazol (CDI), forrnand 12-0-acilimidazol (V), care prin cicJizare selectiva cu [4-(3-piridinil)-imidazol-1 ilJ-
butilarnina forrneaza produsului final, Telitromicina.

0 0
,CH3 H3C CH3
.·' CH3?H:63
-, N/
: 0
H 3 C''' · .. HQ··· 2 H 3 C'''
"o 0 CH3

(ii) EDAC HCI


(I) DMSO Py-TFA
I

Claritromicina
0 0
,CH3 H3C CH3
(i) Ms20, pyridine .·· CH3 ?H?i3
-, N/
(ii} DBU : 0
H3c··· . Aco··

(' 0 0 CH3
CH3
0

(IV) ( 111)

l NaOH, CDI

0
,CH3 H3C CH3
.·' CH3 ?H?i3
-, N/
: 0
. Aco···
(ii) MeOH
0 0 CH3

Telithromicina (VI)
(V)
12-0-acilimidazol

148
IV. Antibiotice

lzolarea sl purificarea telitromicinei se realizeaza pe coloana crornatoqrafica, operatic foarte labo-


rloasa si dificil de realizat.
Telitromicina este un derivat de semisinteza al eritromicinei A, adica o class de aqenti antibacterieni
inruditi cu macrolidele. Telitromicina inhiba sinteza proteinelor la nivel ribozomal.
Telitromicina este indicata In tratamentul urrnatoarelor infectii: pneumonii, bronsite cronice, sinuzite
acute, faringite.
Se adminlstreaza oral In doza de 800 mg, o data pe zi. Trebuie administrata cu prudenta la pacientii
cu insuficienta renala severa.
Reactille adverse se rnanifesta prin: tulburari gastrointestinale (qreata, vorna, dureri gastrointesti-
nale), tulburari hepato-biliare, tulburari ale sistemului nervos (cefalee, arneteli), tulburari cutanate (eruptii,
prurit), tulburari cardio-vasculare (nipotensiune arteriala, bradicardie, aritmii atriale).
Dupa administrare orala, telitromicina este absorbita foarte repede.
Metabolizarea are loc In ficat, iar eliminarea se face in proportie de 76% In materiile fecale si 17% in urina.

Yosamicina (DCI), Wilprafen®, Leucomicin ~

HO .. _

OCH3
0
(CH3hCH-CHrOCO~O
Clb
H

CH3

Stereoizomerul 4-(acetiloxi)-6-[(3,6-didezoxi-4-0-[2,6-dezoxi-3-C-metil-4--0-(3-metil-1-oxobutil)-
a-L-ribohexopiranozil]-3-( dimetilamino )-P-D-glucopiranozil]-oxi]-1O-hidroxi-5-metoxi-9,16-dimetil-2-ox
aciclohexadeca-11, 13-dien-7-acetaldehida;
Stereoizomerul 7-(formilmetil)-4, 1O-dihidroxi-5-metoxi-9,16-dimetil-2-oxo-oxaciclohexadeca-11, 13-
dien-6-il-3,6-didezoxi-4-0-(2,6-didezoxi-3-C-metil-a-L-ribohexapiranozil)-3-( dimetilamino )-~-D-gluc
opiranozil-4'-acetat-4"-izovalerat.
Este un antibiotic macrolidic activ In infectii acute $i cronice provocate de germeni sensibili la yosarrucina.
Yosamicina se lntrebuinteaza in afectiuni ORL, infectii cauzate de streptococi, lnfectii ale cailor
respiratorii, pielii, tesuturilor moi, infectii ale tractului genito-urinar (in caz de intolerants la peniciline).
Nu se administreaza in caz de hipersensibilitate la eritromicina sau alte antibiotice macrolidice. De
asemenea, nu se adrninistreaza in afectiuni hepatice severe. Trebuie evitata administrarea concornitenta
cu medicamente antihistaminice care contin terfenadin sau astemizol, deoarece excretia lor este lntarziata,
existand riscul aparitiei aritmiilor cardiace care pot pune viata in pericol.
Se adrninistreaza 1-2 g yosamicina pe zi pentru adulti, divizata in 2-3 doze.

SPIRAMICINE

Aceste antibiotice reprezinta un amestec de trei antibiotice: 60% spirarnicina I, 25% spirarnicina II $i 15%
spiramicina Ill, izolate din mediile de cultura ale ciupercii Streptomyces ambofaciens, in 1954 de Pinnert-Sindico.
149
CHIMIE FARMACEUTICA

D-Micaminoza
L-Micaroza

HO

D-Forozamina

Spiramicinele au structura qlicozidica, rnacrolidica, stabllita de Kuehne $i Benson In 1965.


Spiramicina I R = H
Spiramicina II R = - CO - CH3
Spiramicina Ill R = - CO - CH2 - CH3
Spectrul lor de activitate este asernanator cu al eritromicinei, fiind indicate In tratamentul infectiilor cu
bacili gram-pozitivi, In special cu stafilococi rezistenti la penicilina sau alte antibiotice. Se adrninistreaza
oral, absorbtia fiind foarte buna. Sunt folosite mai mult In infectile cavitatii bucale $i ale caller respiratorii.

CARBOMICINE

Carbomicinele reprezinta un amestec de carbornicina A $i B obtinute din mediile de cultura ale


ciupercii Streptomyces halstedii, de Tanner, in 1952, iar structura chirnica a fost stabilita in 1965 de Wood-
ward $i de Celmer in 1966.
Antibioticul principal este carbomicina A, care are structure rnacrolidica, qllcozldica.

CH3 L-Micaroza D-Micaminoza


I
H3C -1H 0
CH2 H C N
I . 3 /\
co -:0 H C CH
3 3
HO

.......... · : ·
CH3 CH= 0

12 ' :~ 0-CH 3
CH 0 4

IJ
3~ I
/,-0- CO- CH,
0 I 2 _)

Carbomicina A

150
IV. Antibiotice

Agliconul carbomicinei A este un nucleu lactonic macrociclic nesaturat polisubstituit, el fiind legat
~.:,glicozidic de un dizaharid, D-micaminoza, format dintr-o molecula de dimetilaminohexoza care, la randul
sau. este leqata glicozidic de L-micaroza, o desoxihexoza esteriflcata cu acidul izovalerianic. Carbomicina
B are o structura asernanatoare cu cea a carbomicinei A, dar gruparea epoxidica este lnlccuita cu o oubla
tegatura tntre C13 si C14.
Spectrul de activitate al carbomicinelor este asernanator cu eel al eritromicinei, fiind actlva fata de
germenii rezistenti la penicilina, coci gram-negativi, ricketsii $i unele virusuri. Se adrninistreaza oral, avand
0 absorbtie destul de redusa, motiv pentru care nu sunt folosite foarte mult.

STREPTOGRAMINELE

Aceste antibiotice reprezinta un grup foarte larg de antibiotice produse de un numar de specii diferite
de Streptomyces, fiind peptide ciclice naturale. Ele reprezinta o clasa unica de medicamente antibacteriene
datorita faptului ca fiecare membru al acestei clase reprezinta o cornbinatie a eel putin doua molecule
diferite structural (Grupa A $i Grupa B).
Streptograminele din grupa A sunt macrolactone polinesaturate, iar cele din grupa B sunt hexa-
depsipeptidele ciclice, ambele avand proprietatea de a inhiba sinteza proteinelor prin actiunea lor asupra
peptidiltransferazei dintr-un nurnar apreciabil de subunitati ribozomale 50 s.
0 proprietate deosebit de importanta a streptograminelor este aceea ca atat cornpusii din grupa A,
cat $i cei din grupa B actioneaza sinergic asupra celor mai active bacterii, rnanifestand efect bactericid
impotriva unor largi varietati de bacterii gram-pozitive si anumitor bacterii gram-negative, reducand posibi-
litatea selectarii unor varietati rezistente la cele doua componente.
Streptograminele din grupa A sunt, dupa cum s-a rnentionat mai sus, macrolactone care contin

-. r~~
leqatur: de tip lactama si lactona incluse In inelul oxazolic.

--{

\ 0 N

Streptogramine
'-0
din grupa A
(Pristinamicina II A)

Din aceasta categorie fac parte Pristinamicina II A $i Pristinamicina II B, ambele avand greutatea
rnoleculara aproximativ 500.
Din diferite specii de Streptomyces au putut fi izolate molecule sub forrna de amestecuri sau produsi
naturali cu structura chimica bine definita, dupa cum urrneaza:
Sub forrna de amestecuri au fost izolate: Pristinamicina din Streptomyces pristinaespiralis, alcatuita
din numeroase molecule in proportii diferite, sl Virginiamicina din Streptomyces virginiae si diferita de
Pristinarnicina, (care se mai numeste si Staphylomicina).
Dintre substantele naturale cu structura chimica diferita fac parte Pristinamicina 11 A, avand ca
sinonime: Streptogramina A, Mikamicina A, Vernamicina A, Osteogricina A, Virginamicina M1, Staphylo-
icina M si Pristinamicina II B denurnita Ostecqricina G si Virginamicina M2.

151
CHIMIE FARMACEUTICA

Streptograminele din grupa B sunt hexadepsipeptide ciclice cu greutate moleculara de aproximati


800. Principalele componente ale acestora sunt Pristinamicina I A $i Virginiamicina S2, ambele avan
structuri asernanatoare.
in functie de R1, R2, R3 $i X se cunosc mai multe streptogramine din grupa B care contribute, Tn
plasmid, la varietatea rezistentei la macrolide $i lincozamide indusa de eritrornicina.
Pristinamicinele naturale, izolate din Streptomyces pristinaespiralis sunt formate din doua compo-
nente in proportii diferite $i anume 30-40% Pristinarnicina I A $i 60- 70% Pristinamicina 11 A. Virginiamicina,
izolata din S. Virginae, este asemanatoare structural cu Pristinamicina. Ambele sunt insolubile Tn apa,
motiv pentru care ele nu au putut fi utilizate tn tratamentul infectiilor severe, sub forrna injectabifa.
Cercetarile efectuate au condus la obtinerea unor streptogramine semisintetice, solubile in apa, care
pot fi administrate parenteral, dintre care mentionarn Aninupristina (Dalfopristin, R.P 59500).

0 0
:~N r-
M
HN I 0

/,0
0 0
OINH
I
I

HOD I
"N
h-

Streptogramine din grupa B

Quinupristina reprezinta un amestec de doi cornponenti in proportie de 30:70, solubili in apa $i


anume RP 59669 (Quinupristina) $i RP 54476 (Dalfopristina), ambii fiind derivati din pristinamicinele
naturale I A si II A.

I
N-

Quinupristina (RP 59669)

152
IV. Antlbiotice

In ceea ce priveste modul de actiune, atat streptograminele din grupa A, cat si cele din grupa B se
Jeaga de ribozomii bacterieni, inhiband translatia ARN mesager (m-ARN) sl rniscarea de elonqatie.
Streptograminele din grupa A inactiveaza partile donoare si acceptoare de electroni ale peptidiltransferazei,
interferand astfel cu functia acestei enzime. Ele blocheaza doua din rniscarile de elonqatie ale lantulul
peptidic: ARN-ul de transfer al aminoacidului (ARNt) la portiunea A a ribozomilor $i formarea legaturii
peptidice cu ARN peptidil in partea P. Aceasta actiune se datoreaza partial prezentei unui agent
antibacterian pe ribozom si partial alterarii conforrnationale consecutive ale acestei leqaturl.
Streptograminele din grupa B interfera in pozitionarea corecta a ARNt-peptidil in partea P. Ele inhiba
formarea leqaturii peptidice, rnanitestata prin eliberarea unui lant peptidic incomplet.

Dalfopristina (RP 54476)

Urrnatorul proces este dependent de model, afectand selectiv codarea ARNm pentru aminoacizi sl
prolina.

Eliminare

0
000000 ooo 0
0 0 0
0 L10
A

0
00 0 0 0
;:::::::---~-=:::::::~ 0 0 0 0

Fig. 1 - Actiunea probabila la nivel molecular a streptograminelor.


in condltille lipsei antibioticului, formarea tanturilor peptidice este hbera: B - in prezenta streptograminelor, portiunea de lesire a
.urilor peptidice este contractata datorita efectului combinat al celor doua componente ale streptograminei, adica pristinamicina I A
(P IA) $i pristinamicina II A (P llA). L10, L11 $i L24 sunt componente ribozomale.

153
CHIMIE FARMACEUTICA

In ceea ce priveste activitatea antibacteriana s-a constatat ca in vitro combinatia streptograminelor


si B are un efect de zece ori mai puternic decat suma activitatii fiecarui component. Cand fiecare comp
nent este un bacteriostatic foarte bun, cornbinatia lor determina un efect bactencid accentuat.
Streptogramineleau in vitro actiunea inhibitoare a unui spectru larg de organisme gram-pozitive aero
$i anaerobe impotriva unui numar limitat de bacterii gram-negative.
Desi intre macrolide, .lincozamide sl streptogramine exista diferenta structurala, ele au fost grupa
lmpreuna deoarece modul lor de actiune este asernanator. S-au inregistrat, insa, mecanisme de rezisten
diferite la streptogramine, inclusiv rezistenta intrinseca $i cobandita.

Caracteristicile structurale sl biologice ale macrolidelor $i streptograminelor

Macrolide Stre to ramine


Caracterestructurale

Se observe rezistenta Incrucisata constanta intre compusi cu 14 Rezistenta Incrucisata intre cornpusi cu 14-16 membri
molecule. este rara.
Rezistenta Incrucisata intre cornpusi cu 14-16 molecule este frecventa.
De obicei sunt bactericide.
De obicei nu sunt bactericide. Nu induc rezistenta la MLS.
lnduc rezistenta la MLS. Nu antaqonizeaza moleculele cu 14 membri.
Moleculele cu 16 membri antaqonizeaza moleculele cu 14 membri.

Rezistenta intrinseca este manifestata de mai multi bacili gram-negativi, cum ar fi Enter
bacteriaceae, care prezinta o mernbrana externa cu rolul de a limita patrunderea unor molecule ML
hidrofobe destul de mari, avanc greutatea rnoleculara mai mare de 500. Rezistenta mtrinseca a acestui ti
afecteaza toate substantele antibacteriene MLS.
In ceea ce priveste rezistenta dobandita, se cunosc aproximativ trei tipuri de mecanisme, dintr
care: modificarea tintei medicamentului, inactivarea medicamentului sl efluxul activ.
Modificarea tintei medicamentului se produce prin alterari ale ARN-ului ribozomal 23S (rnetilari
concretizat in rezistenta bacteriilor la toate macrolidele, iincozarnidele $i streptograminele din grupa B (e
fenotipul de rezistenta MLSB), dar nu $i la streptograminele din grupa A.
lnactivarea medicamentului si efluxul activ confera rezistenta la antibacterienele inrudite din grup
MLS. Rezistenta MLS prin eflux activ a fost descrisa la S. epidermidis, afectand macrolidele cu 14 mol
cule in structura si streptograminele din grupa 8. Numeroase sisteme cu eflux activ, asociate cu rezistent
multimedicamentoasa, incluzand rezistenta la eritromiclna, s-au inregistrat la bacteriile gram-negative, ins
efectele lor asupra streptograminelor au fost ignorate.
Streptograminele din grupa A rarnan neafectate de moleculele tintei si de efluxul activ, explicand d
ce comblnatiile intre streptograminele din grupa A sl B sunt active impotriva numeroaselor specii rezistent
la eritromicina (ex. Cocii gram pozitivi). Totusi, streptograminele combinate prezinta o micsorare a activitaf
impotriva stafilococilor care produc streptogramina A-acetilaza (genotipurile sbh sau vgb).
In ceea ce priveste utilizarea acestui tip de antibiotice a fost limitata de cornpozitia cornplexa
pristinamicinei si virginamicinei naturale, precum $i indisponibilitatea formelor solubile in apa. Prin semi
sinteza $i sinteza s-au obtinut streptogramine injectabile cu compozitie exacta. Aceasta clasa unica d
antibiotice prezinta o irnportanta deosebita datorita efectului bactericid impotriva bacteriilor gram-pozitive s
anumitor bacterii gram-negative, lntr-o perioada in care creste rezistenta microbiana multiple la medica
mente a acestora.

154
IV. Antituotice

FJdaxomicinum (DCI), Fidaxomicin, 3-[{[6-deoxi-4, 0-(3, 5-dicloro-2-etil-4, 6-dihidroxibenzoil)-2, 0-metif-


-rD-manopiranosil]-oxi]-metil]-12(R)-[[6-deoxi-5-C-metil-4, 0-(2-metil-1-oxopropil)-beta-O-lixo-hexopiranosil]
Y-11(S)-etil-8(S)-hidroxi-18(S)-[11R]-hidroxietil-9,13, 15-trimetiloxaciclooctadeca-3, 5, 9, 13, 15-penten-2-ona

~Cl

HO
\-< 0 H
OG·"OH

b-

)-(Q-o
HO OH

Fidaxomicina este primul antibiotic dintr-o noua clasa de medicamente, macrociclice, avand un
ectru de actiune limitat.
Acest antibiotic este absorbit de fluxul sanguin, are efect bactericid contribuind la eradicarea
ectiva a infectiei produsa de Clostridium difficile. Mentinerea unor conditii fiziologice normale in colon,
ate reduce probabilitatea reaparitiei infectiei provocate de clostridium.
Este activ in infectiite produse de bacterii gram-pozitive. in special clostridia. Se administreaza oral.

IV.3. Aminoglicozide
Primul antibiotic aminoglicozidic utilizat in chimioterapie a fost Streptomicina, ca rezultat al unor
rcetari Incepute in 1939 $i finalizate de Waksman $i colaboratori in 1944. Acest succes a stimulat
etarile pentru obtinerea de antibiotice din actinomicete, in special din genul Streptomyces. Printre
ioticele izolate din genul Streptomyces unele au structura asernanatoare cu cea a streptornicinei
e care amintim: kanamicina, neomicina, gentamicina, tobramicina si paromomicina. Amikacina, un
ivat de sernisinteza al kanamicinei A, se afla printre aminoglicozidele care vor fi introduse in tera-
tica. Aproape toate aminoglicozidele au absorbtie redusa (mai putin de 1 %) in urma adrninistrarii pe
orala, dar unele dintre ele sunt administrate oral in tratamentul infectiilor gastrointestinale. Datorita
lui larg de actiune, ele pot fi folosite In infectiile sistemice. Din cauza efectelor secundare nedorite,
~~ial ototoxicitate sl nefrotoxicitate, utilizarea lor sisternica este redusa in infectiile datorate unor tulpini
eriene rezistente la alti aqenti antibacterieni. Cand sunt folosite in tratamentul infectiilor sistemice,
oglicozidele trebuie sa fie administrate parenteral, de obicei intramuscular.
minoglicozidele sunt cornpusi cu bazicitate puternica, sarurile lor cu acizi anorganici sunt foarte
In apa si .stabile la sterilizare prin autoclavare. Dupa administrare se distribuie bine in majoritatea
f. corpulul, dar nu $i In sistemul nervos central, tesutul osos, conjunctiv si lipidic. Tind insa $3 se
ntreze in rinichi, de unde sunt excretate prin filtrare qlorneruiara.
pe.$i.aminoglicozidele sunt antibiotice cu spectru larg de actiune, se folosesc mai mult in tratamentul
tiilor sistemice cauzate de bacili aerobi gram-negativi. In acest caz alegerea se face, In general, intre

155
CHIMIE FARMACEUTICA

kanarnicina, qentarnicina, tobramicina §i amikacina. Cocii aerobi gram-negativi §i gram-pozitivi, cu excepf


stafilococllor. sunt mai putin sensibili, de aceea antibioticele ~-lactamice sunt preferate In tratamen
infectiilor cauzate de aceste organisme. Bacteriile anaerobe sunt, in general, rezistente la arninoqllcoztd
Streptomicina este antibioticul eel mai activ, din aceasta clasa, in chimioterapia antltuberculoasa. trat
mentul infectiilor brucelozei, talasemiei §i yersinei.
De§i aminoglicozidele au actiune bactericida asupra multor tulpini bacteriene, fenomenul de r
zistenta bacteriana a aparut din cauza utillzarii lor exagerate. Tulpinile bacteriene, datorita faptului c
poseda factorul R pentru rezistenta fata de aceste antibiotice, sintetizeaza enzime capabile de acilare
fosforilare. Din acest motiv eforturile depuse in cercetarea aminoglicozidelor sunt orientate spre ident
ficarea de noi antibiotice sau modificarea celor existente, rezistente la inactivarea lor de catre enzimel
bacteriene. De asemenea, se incearca qaslrea de agenti antibacterieni cu toxicitate mai scazuta decat ce
a antibioticelor descoperite anterior.

Streptomicine
Reprezinta un grup de antibiotice aminoglicozidice cu valoare terapeutica foarte mare, fiind activ
asupra unor coci gram-pozitivi, gram-negativi §i bacili acidoalcoolorezistenji (bacilul tuberculozei).
Streptornicina a fost izolata din mediile de cultura ale ciupercii Streptomyces griseus, Ord
Actynomicetae, in 1944, de Waksman, prezentand un mare interes din cauza activitatii sale in vivo si i
vitro, fiind primul antibiotic eficace in meningita tuberculoasa. Ea poate fi produsa cu randamente mai bun
de o alta actinorniceta, Streptomyces bikinensis.

NH

Q
II
NH-C-NH2

0 O~. NH
Streptoza HO . OH.· 11
R HO NH-C- NH2
R'-H2C
Streptidina
OH 0

R"-0

N-metil-L-glucozamina

Streptomicina (formula generala)

Streptomicina este o pulbere alba, hiqroscoplca, tara miros, stabila la aer §i lumlna, usor solubila "
apa, forrnand solutii neutre sau slab acide. Este U§Or solubila in alcool §i insolubila in majoritatea so
ventilor organici.
REACTll DE DEGRADARE ALE STREPTOMICINEI:
I) Prin hldroliza acida, streptomicina se scindeaza in doi compusi bazici, streptidina §i strepto
biozarnina. in molecula streptidinei sunt prezente doua qrupar: guanidinice; prin hidroliza alcalina strepf
dina se poate transforma intr-un derivat de uree, apoi prin eliminare de dioxid de carbon §i amoniac s
formeaza streptamina, un compus bazic (1,3-diamino-2,4,5,6-tetrahidroxiciclohexanul). Streptamina s
transtorma prin acetilare in derivat hexaacetilat care, prin lncalzire la 230°C (piroliza) se deqradeaza i
2 ,4-diacetilaminofenol.

156
IV Antibiotice

Faza I de degradare a streptomicinei:

NH..,
H-,O(Hci1 . ~OH
----=-----... HO NH 2
-C02 HO
-NH3 HO
Streptamina

S treptobiozamina

Hexaacetilderivat N,N'-Dibenzoilstreptamina

N-meti lg! ucozamina


230°c l-4CH3COOH + HIO I- HCOOH
t

l
NHCOCH3
l
CH=O
I
C6HsOCNH-CH
I
H-C-OH
b-NHCOCH3 I
C6HsOCNH-CH
I !

l
OH CH=O
2,4-Diacctilaminofenol
Br2/H20

COOH
I
C6HsOCNH-CH
I
H-C-OH
I
C6HsOCNH-CH
I
COOH
Acid 2,4-Dibenzoilamino
-3-hidrox igl utaric

II) Prin tratarea streptomicinei cu etilmercaptan in prezenta de acid clorhidric se obtin streptidina §i
ietilmercaptoderivatuI streptobiozaminei.
Prin desulfurarea tetraacetilderivatulului trietilmercaptostreptobiozaminei cu Ni Raney, urmata de
idrotiza in mediu acid, a fost izolata N-metil-L-glucozamina §i o oza nurnita didezoxistreptoza, In structura
arela au fost pusi in evidenta doi radicali metil §i doua qrupari hidroxilice. Aceasta prin oxidare cu acid pe-
odic §i apoi hidroliza in mediu acid, a condus la acetoina §i aldehida glicolica.
Hidrollza tetraacetiltrietilmercaptostreptobiozaminei In prezenta clorurii mercurice conduce la
traacetilstreptobiozamina care, prin oxidare cu apa de brom urmata de hidroliza in mediu acid, pune In
ertate monolactona acidului streptozonic. Lactona reactioneaza cu doua molecule de acid periodic
rrnand acid glioxHic, acid oxalic §i acetaldehida.

157 ,
CHIMIE FARMACEUTICA

Faza II de degradare a streptomicinei

NH
II
, NH_C-NH2
, OH NH
' II
0 O: HO NH-C-NH2
~
: HO

H3 : ..
· L: Streptidina
:
0 :
------------ J

-L
0
~---- NHCH3
OH

N-meti lg! ucozam ina

1 C2HsSH (HCD

NH
II
NH-C-NH2

+ HO~OH ~H
OH 0 HO~NH-C-NH2
HO

HO- H2C ~o~ NHCH1 Streptidina


HO~
OH
Trieti lmercaptostreptob iozamina

1
lacctilare
CH,
SC2Hs I -
HO-CH O=C-CH3
I 0 I
HO-y CH3 I + H-C-OH
I
H-C Aldehida CH3
1) Ni Raney I
OH 0 glicolica Aceto in a
CH3
2) + H20lH®
Ill
+

OH OH

l Didesoxistreptoza N-metilglucozamina

158
IV. Antibiotice

1 ,~~r
HgCl2 (H20)

H3CH ~
HO-C-H 0
OH 0 Ho-{ coon j

COCH3 H-C
I
O-H2C ~H3
H3COCO
Monolactona
acidului streptozonic
Tetraacetil-streptobiozamina
12HI0 4

COOH COOH CH=O


I + I -1- I
CH=O COOH CH3
acid acid aldehida
glioxilic oxalic acetic a

Obtinerea acestor cornpusi, produsi de degradare, dernonstreaza formula de structura a streptozei


corespunde 3-formil-3-dezoxi-L-lixozei.
CH=O
o OH I
H-C-OH

Hl~~
I
0 =CH - C- OH
I
OH-CH
OH OH I
CH3
Streptoza
3-formil-5-dezoxi-L-lixoza

Ill) Prin hidroliza in mediu alcalin (fierbere in NaOH diluat), are loc scindarea leqaturilor glicozidice
im molecula streptomicinei, rezultand ca produsi de degradare streptidina, N-metil-glucozamina §i un
ompus nou, numit maltol, care corespunde la 2-metil-3-hidroxi-'1-pirona, cu proprietati slab acide

159
CHIMIE FARMACEUTICA

Faza Ill de degradare a streptomicinei

NH
II
I NH-C-NH2
Streptoza ·~: OH NH
I II
0 O: HO NH-C-NH2
: HO
~ ---: Streptidina
H3
L:
I I
I I

0
·------------ J

-L Streptobiozamina

I
I
I

____ JI

N-metilglucozamina

l NaOH dil.
(HOH)

NH
II OH
NH-C-NH2

HO~H NH
II +
HOif~2--r---
_ - __ -"0__)
-_ +
~NHCH3
HO NH-C-N~
OH
HO
N-Metilglucozamina Maltol
Streptidina

Maltolul rezulta in urma hidrolizei streptomicinei in mediu alcalin, cano streptoza trece in maltol, con-
form reactiilor urmatoare:

OH O OH
HC/ CH=O O\H~
I "-c~CH-CH=O HC
CH3 I I I
OH OH CH3
HO OH
Streptoza

H
160
IV Antitnouce

OH
Ho
II
/ HC
He..........._ 'cH-OH
I c-cff"
CH3 II I
0 OH

H~~~I
0
Maltol
(2-metil-3-hidroxi-gama-pirona)

IV) Prin oxidarea streptomicinei cu apa de brom, gruparea aldehldica din restul streptozei este
:transformata in gruparea carboxllica, obtinandu-se acidul streptomicinic.

Acid streptomicinic

V) Prin hidrogenare catalitica (oxid de platina), streptomicina trece in dihidrostreptomicina datorita


arii a doi atomi de hidrogen la gruparea aldehldlca, ce trece in alcool primar.

Dihidrostreptomicina

161
CHIMIE FARMACEUTICA

S-a constatat ca ascomiceta Streptomyces griseus produce si alti cornpusi asernanatori strepto-
micinei, dintre care: dihidroxistreptomicina, manozidostreptomicina, hidroxistreptomicina §i cicloheximida,
dar nici unul dintre acestia nu a atins valoarea terapeutica a streptomicinei. Termenul de streptornicina A a
fost utilizat pentru a se referi la ceea ce in mod obisnuit se nurneste streptornicina, iar manozidostrepto-
micina a fost nurnita streptomicina B.
Hidroxistreptomicina difera de streptornicina printr-o grupare hidroxil in locul unui atom de hidrogen
al qruparii metil de la streptorniclna (R' = -OH).
Manozidostreptomicina are un rest de manoza atasat leqaturii glicozidice prin gruparea hidroxil la C4
de la N-metilglucozamina (R' = -OH).
CH,OH

R"~~

Dihidrostreptomicina se obtine prin hidrogenarea catalitica a streptomicinei, avand in loc de gruparea


aldehida gruparea alcool (R=CH20H). Ca agent chimioterapic, streptomicina are actiune bacteriostatica,
atat in vitro, cat §i in vivo, asupra unui mare nurnar de bacterii gram-pozitive §i gram-negative. Este activa
in toate formele de tuberculoza evolutiva, fara a produce vindecarea organismului, dar este un adjuvant
valoros, fiind asociata cu alte medicamente tuberculostatice (PAS, HIN, etc.) pentru a evita aparitia re-
zistenjei bacteriei la acesti aqentl.
Tn urma utitizarii streptomicinei in tratamentul unor infectii bacteriene, apar tulpini rezistente chiar
numai dupa cateva zile de la administrare, de aceea in tratamentele de lunqa durata se asociaza cu alte
medicamente chimioterapice.
Dupa administrarea nerajionala a streptomicinei pot aparea efecte secundare, dintre care cele mai
importante sunt reactiile,;1;31ergice §i efectele neurotoxice, prin lezarea perechii a opta de nervi cranieni,
deterrninand aparitia de tulburari vestibulare §i chiar surditate totala, ireversibua. in astfel de cazuri, trata-
mentul trebuie intrerupt imediat.
Reactiile adverse nu apar la tratamentele rationale §i nici la administrare orala, numai la administrare
lnjectabila prelunqita. Aceste efecte pot fi diminuate prin asociere, in timpul tratamentului, cu acid
pantotenic §i vitamina 85.
Tn terapie se foloseste sulfatul de streptornicina, o pulbere alba sau U§Or galbuie, solubila in apa. Se
administreaza intravenos sau intramuscular sub forrna de solutii injectabile, preparate steril, in momentul
Intrebuintarii. Se poate folosi §i prin administrare orala in doze de 2-4 g pe zi.
Asocierea streptomicinei cu acid pantotenic dirnlnueaza reactiile adverse, dar nu §i pe cele ototoxice
cronice.

CH70H
I -
H 3 C- CI - CH3
HC-OH
I
CO - NH - CH 2 - CH 2 - COOH

Neomicine, Mycifradin®, Neobiotic®


Tn cercetarile efectuate in scopul gasirii unor antibiotice mai putin toxice decat streptomicina,
Waksman §i Lechevalier (1. 949) au izolat din actinomiceta Streptomyces fradiae un nou produs caruia i-au
dat denumirea de Neornicina.

162
IV. Antibiotice

Neomicina baza este o pulbere alba sau user galbuie, fara miros, solubila in apa, stabila la un pH
cuprins intre 2 §i 9. Cu acizf minerali forrneaza saruri, este hiqroscopica §i totosensibita.
Neomicina nu este un produs unitar, ci un amestec de substante cu structure apropiata intre ele,
care au fost denumite neomicina A, B §i C.
Neomicina A, denurnita nearnina, poate 'fi obtinuta prin metanoliza neomicinelor B §i C, timp in care
partea glicozidica dintre deoxistreptarnina §i D-riboza este rupta, de aceea neamina este o cornbinatie intre
deoxistreptamina §,i neozamina C leqata a-glicozidic in pozitia 4 a deoxistreptaminei.
Neomicina B dtfera de neomieina C prin natura zaharului atasat terminal la Dvriboza, numit neo-
zamina B, care difera de neozamina C prin stereochimia sa.

2 - Desoxistreptamina

Neozamina B = 2,6-didesoxi-2,6-diamino-a-L-idoza. Aceasta este leqata a-glicozidic la C3 de o


molecula de riboza, formand neobiozamina B.
Neozamina C = 2,6-didesoxi-2,6-diamino-a-D-glucoza si ea fiind leqata a-glicozidic la C3 al
ribozei, forrnand neobiozamina C. ·

Neomicina A (Neamina) : R = H
Neomicina B : R = neobiozarnina B (neozamina B + D-riboza)

D-Riboza

NH2
Neozamina B

Neomicina C: R = neobiozamina C (neozamina C + D-riboza)

D-Riboza

Neozamina C

163
CHIMIE ·FARMACEUTICA

Neomicina este considerate a fi antibioticul eel rnai folosit in tratamentul infectiil:or gastroinestinale,
dermatologice, peritonitelor bacteriene acute. De asemenea, este folosita in chirurgia aodornmala pentru a
reduce sau evita complicatiile datorate infecpilor provocate de agentii bacterieni existenti in intestin. Are un
spectru larg de activitate, avand actiune fata de numerosi germeni gram-pozitivi $i gram-negativi, asupra
bacilului Koch rezistent la streptomicina. Activitatea ei este mai puternica in mediu alcalin, nefiind
tnfluentata de acesta, nici de sucul digestiv, enzime sau produse patologice.
Este foarte U$Or abserbita din tractul gastrointestinal, dupa administrare orala, fara a produce efecte
secundare nedorite, de aceea se administreaza numai oral. La admioistrare parenterala are actiune
nefrotoxica si neurotoxica simiiara cu cea produsa de streptomicina $i kanarnicina.
Tratamentul nu poate dura mai mutt de 5-7 zile pentru a nu favoriza dezvoltarea Candidei albicans.
Neomicina este contraindicata in insuficienta renala, ocluzii intestinale, stari neurotoxice, abdomen acut.
Se poate Intrebuinta si extern sub forrna de pulbere sterila, solutii 1 % - 1 %0, sau sub forrna de un-
guent 0,5% in infectii oftalmologice si ale urechii interne.

Paromomicine, Humatin®, o-2, 6-0iamino-2, 6-didesoxi-beta-L-idopiranosil-(1 ~3)-0-beta-O-ribofuranosil-


[1~5)-o-[2-amino-2-desoxi-alfa-D-glucopiranosil-(1~4)}-2-desoxistreptamina
Acest antibiotic a fast izolat in 1956 din diferite specii de Streptomyces, mai ales din Streptomyces
rimosus var. paromomycinus.
Desi paromomicina a fost extrasa, ca §i oxitetraciclina, din aceeasi specie de Streptomyces, totusi
ea se asearnana mai mult cu neomicina §i streptomicina. Paromomicina nu este un produs unitar, este un
amestec de doi izomeri, paromomicina I (in cantitate mare) $i paromomicina II.
Structura qenerala a paromomicinei este asernanatoare cu cea a neomicinei B, cu excepjia faptului
ca paromomicina contine D-glucozamina in loc de 6-amino-6-dezoxi-D-glucozamina existenta in neomicina
B. Aceeasl relatie de structura se lntalneste si intre paromomicina II §i neomicina C. Deci structura
chirnica a paromomicinelor I si II este foarte asernanatoare cu cea a neomicinelor B §i C, deosebirea dintre
ele fiind prezenta unei grupe hidroxilice in locul grupei aminice de la C6 al restului de neozarnina C din
components neomicinei.

Dvglucosamina 0

0 Deso x istrept amina

RI CHpHH.
HO ~O\ ' D-riboza
HO~o OH
R 2 NH)-

Neosamina B

Paromornicina

Paromomicina I

Paromomicina II

164
IV. Antibiotice

In urma hidrolizei, ca §i neomicinele B §i C, paromomicinele I §i U pun in libertate paromamina


tormata dintr-un rest de 2-dezoxi-2-amino-a-D-glucoza leqata a-glicozidic 1-4 de 2-dezoxistreptamina si de
biozaminele respective, care sunt identice cu neobiozamina B §i C.

HO
HO

0 2-Desoxistreptamina
2-Desoxi -
2-amino-alfa-D-glucoza
Paromamina

Paromomicina se prezinta sub forma de pulbere alba, solubila in apa, formeaza saruri stabile cu
acizii minerali.
In terapeutica se utilizeaza sulfatul de parornomicina, foarte solubila in apa. Are un spectru larg de
activitate, fiind folosita in tratamentul infectiilor gastrointestinale provocate de Salmonela, Shige/a si E. coli
§i preoperator in interventlile chirurgicale pe intestin. Are actiune slaba asupra bacilului Koch.
Se adrninistreaza numai oral, deoarece pe aceasta cale se absoarbe putin, 1,5-3 g/zi in doze
fractionate, la interval de 4-6 ore, tirnp de 5 zile.
Ca §i celelalte antibiotice cu structure asernanatoare (streptomicina, neomicina, kanamicina), paro-
momicina are actiune nefrotoxica §i neurotoxica foarte accentuate dupa administrare parenterala.

Kanamicine (DCI), Kantrex®, Kantrim®, 0-3-amino-3-desoxi-alfa-D-g/ucopiranosil-(1~6)-0-[6-amino-6-


desoxi-alfa-D-glucopiranosil( 1 ~4 )-2-desoxi-D-streptamina
Kanamicina a fost izolata in 1957 de Umezava ~i colaboratori din culturile de Streptomyces
kanamyceticus.

Desoxistreptarnina

D-glucoza
( substituita)

Kanosamina

Kanamicinele

R, R2

Kanamicina A - NH2 -OH


Kanamicina B - NH2 - NH2
Kanamicina C -OH -NH2

165
GHIMIE FARMACEUTIGA

Gercetarile efectuate pentru stabMirea structurii kanamicinei au aratat, prin cromatografie, ca nu este
vorba de un produs unitar, ci de un arnestec de trei antibiotice cu structuri foarte apropiate si anume
kanamicinele A, B §i C. Ele se diferentiaza numai prin natura zaharutui atasat la oxigenul glicozidic, la
pozitla 4 de la desoxistreptamina, Trebuie rnentionat ca In structura kanamicinei nu exista molecula de
Dvrlboza, prezenta la neomicine §i parornomleine. Probabil ca aceasta diferenta structurala este semni-
ficativa pentru toxicitatea mai mica observata la kanamicine.
Fragmentul de kanozamlna legat glicozidic In pozitia 6 a desoxistreptaminei este 3-amino-3-desoxi-
D-glucoza (3-0-glucozamina) la toate cele trei kanamicine.
Structura kanamicinelor a fost dovedlta prin sinteza totala.
Se poate vedea ca ele difera prin natura D-glucozei substituite, Ieqata glicozidic In pozitia 4 a
desoxistreptaminei.
Kanamicina A contine 6-amino-6-desoxi-a-O-glucoza.
Kanamicina B confine 2,6-diamino-2,6-didesoxi-a-O-glucoza.
Kanamicina C confine 2-amino-2-desoxi-a-O-glucoza.
Ointre cele trei kanamicine, kanamicina A este mai putin toxica, este bazica, Iormeaza saruri cu
acizii minerali, solubila In apa. in terapeutica se foloseste sub forrna de sulfat de kanarnicina, este foarte
stabila la caldura §i la pH cuprins lntre 2 §i 11.
Kanamicina este utilizata In tratamentul infectiilor cu germeni gram-pozitivi §i gram-negativi,. infectii
gastrointestinale (dizenteria bacilara, diferite infectii sistemice, etc.), este activa §i asupra bacilului Koch,
dar nu este activa fata de streptococi, clostridii, fungi, virusuri §i majoritatea protozoarelor.
Este putln absorblta din tractul gastrointestinal, de aceea este folosita pentru tratarea infectiilor
sistemice grave prin administrare parenterala i.m. sau i.v. tnjectille sunt destul de dureroase, de aceea se
recomanda asoclerea cu un anestezic local. Tratamentul nu trebuie sa depaseasca 7-10 zile (doza maxima
este de 15 g) din cauza toxicitatii sale.
tndicatia principaia o constituie infectiile stafilococice grave care nu raspund la tratamentul cu alte
arrsblotlce, infectii resplratorii, urinare §i intestinale.
Dupa tratamente prelungite 9i cu doze mari apar efecte secundare foarte grave, ireversibile,
ototoxice 9i nefrotoxice,
Se poate administra 9i extern sub forma de unguente 0,5-1 %.

Amikacina (OCI), Amikin®, 1-N-y-Amino-a-hidroxibutirilkanamicina A; 0-3-amino-3-desoxi-alfa-D-gluco-


piranosil( 1-t 6)-0-[6-amino-6-desoxi-alfa-D-glucopiranosil( 1--'t4)-N1-( 4-amino-2-hidroxi-1-oxobutil)-2-desoxi-D-
streptamina
Este un antibiotic arninoqficozidic obtinut prin sernisinteza Tn Japonia, prin acilarea sirnpla a gruparii
amino de la desoxistreptarnlna, din molecula kanamicinei, cu acid L-y-amino-a-hidroxibutiric (L-AHBA).
Acest derivat acilat prezinta aproximativ 50% din activitatea kanamicinei A asupra tulpinilor bacililor
gram-negativi. Oerivatul L-AHBA este mult mai activ decat izomerul 0.

OOH
I I
NH - C - C - CH - CH - NH
I 2 2 2
0 H

Amikacina

166
IV. Antituouce

Trasatura caracteristica a amikacinei este ca prezinta rezistenta la actiunea majoritatii enzimelor


bacteriene care produc inactrvarea unor antibiotice, ea fiind eficace lmpotriva bacteriilor rezistente la alte
aminoglicozide, inclusiv gentamicina §i tobrarnicina. De fapt, amikacina este rezistenta la actiunea tuturor
enzimelor care inactiveaza aminoglicozidele amintite In aceasta qrupa, cu exceptia aminotransferazei, care
este capabila sa produca acetilarea qruparii 6-amino din structura aminoglicozidelor.
Amikacina este utilizata In tratamentul tntectillor bacteriene grave cauzate de bacterii rezistente la
alte aminoglicozide (In special In tratamentul lnfectiilor cu bacili gram-negativi). Aceasta precautie In
utilizarea amikacinei se ia pentru a preveni aparitia de tulpini bacteriene rezistente la acest antibiotic.
Cercetarile clinice au pus In evidents faptul ca efectele secundare produse de arnikacina sunt mai
putin intense decat cele care apar In urma tratamentului cu kanarnicina sau qentamicina, cu referire mai
mult asupra ototoxicltatii.

Gentamicine (DCI), Garamicina®, Genoptic®, 0-3-desoxi-4-C-metil-3-(metilamino)- ~-L-arabino-


piranozil-(1->6)-0-[2, 6-diamino-2, 3, 4, 6-tetradeoxi-a-O-eritro-hexapiranozil-(1->4)-2-desoxi-O-
streptamina
Gentamicina este un aminoglicozid izolat In 1959 de Lauderman §i colaboratori din mediile de
cultura ale ciupercii Micromonosporapurpurea §i introdusa In terapeutica In 1963 de Weistein. Studiile au
aratat ca gentamicina nu este un produs unitar, ci un amestec de antibiotice cu structure qlicozidica,
gentamicinele A, B, C, D. Structura lor chimica este analoaqa altor aminoglicozide din aceasta qrupa:
neomicine, kanamicine §i paromomicine, avand ca produs comun de hidroliza 2-dezoxistreptamina. Prin
hidroliza acida pune In liberatate parornarnina si gentosamina (o metilaminopentoza) leqata glicozidic la C6
al dezoxistreptaminei.

R1 6 Paromarnina
CH NH R2
4 ···. / ()
\. < 7u, I
~' 4NH2 I

:!-~esoxi-;:,1 ~:im::) -· I!~~ N 112 Desoxistreptamina


a -Dvglucoza 5 1
0
------------------------r------------------

~>·-~; · o·:~li t'


11,c~-- Oll Gentosamina
-' 4·. ' NHCH~
OH _,

Gentamicina

Gentarnicina cI - CH, .)
- CH3
Gentamicina c -"' - Cl!, II
Gentarnicina c la H H

Gentamicinele A §i B nu sunt utilizate In terapeutica, structurile lor chimice fiind asernanatoare


gentamicinei C.

167
CHIMIE FARMACEUTICA

in terapeutica se foloseste gentamicina sulfat, care este un amestec de saruri ale gentamicinelor
C2 §i C1a, sub forma de pulbere alba, foarte solubita in apa, insolublla in alcool, acetona §i benzem
Solutiile sale sunt stabile la pH alcalin §i pot suporta sterilizare la temperaturi ridicate, sub presiune.
Gentamicina are spectru larg de activitate, fiind folosita in tratamentul infecthlor datorate. multc:ff'
bacterii gram-pozitive §i gram-negative. Un interes deosebit ii prezinta gradul sau ridicat de activitate ma*
nifestat in intectiile produse de Pseudomonas aeruginosa §i alti bacili enterici gram-negativi. Este indicata
in infectii grave ale caller respiratorii, septicemii, infectii ale aparatului genito-urinar, pielii §i tesuturilor.
Se adrninistreaza parenteral, i.m. sau i.v. Solutia injectabila care contine 40 mg gentamicina sulfat la
1 ml apa dlstitata sterila, poate fi folosita in tratamentul infectiilor sistemice grave produse de bacterii
gram-negative, in special Pseudomonas, Enterobacter §i Serratia.
Datorita dezvoltarli unor tulpini rezistente la alte antibiotice cu spectru larg, gentamicina se foloseste
frecvent in tratarnentul infectiilor intraspitalicesti cauzate de astfel de bacterii.
De rnentionat este faptul ca gentamicina este incornpatibila cu carbenicilina, de aceea este
recomandat ca aceste doua antibiotice sa nu fie administrate i.v. prin dizolvarea lor in aceeasi solutie.
De asemenea, gentamicina trebuie administrata cu prudenta din cauza efectelor nefrotoxice §i
ototoxice asernanatoare cu cele produse de streptornicina, kanarnicina $i paromornicina, datorita inrudirilor
chimice, de aceea tratamentul nu trebuie sa dureze mai mult de 7-10 zile.

Tobramicina (DCI), Nebcin®, Tobrex®, 0-3-amino-3-desoxi-a-D-glucopiranozil-(1-+4)-0-[2, 6-


diamino-2, 3, 6-tridesoxi-a-D-ribo-hexopiranozil-( 1-+6)-2-desoxi-L-streptamina

4 NH2 2

O~NH2 Desoxistreptamina
HO~
5 0 1
5'
HO~H2 r-o I'
3 2'
OH
4' NH2

Tobramicina

Tobramicina a fost introdusa in terapeutica in 1976, fiind considerat eel mai activ dintre antibioticele
cu structure arninoqlicozidlca. izolat din mediile de cultura ale speciei Streptomyces tenebrarius, cunoscuta
$i sub denumirea de Nebrarnicina. in complexul nebramicinic au fost identiflcati cinci cornpusi chimici dintre
care:
- cornpusii 4 si 4' sunt un amestec de 6"-0-carbamoilkanamicina B + kanarnicina
- compusii 5' $f 6 sunt un amestec de 6"-0-carbamoiltobramicina + kanarnicina
- compusul 2 este aprarnicina, un aminoglicozid tetraciclic cu structure neobisnuita, avand un inel
central biciclic.
Tobramicina §i kanamicina nu apar in produsul de fermentatie, dar se formeaza in urma hidrolizei
derlvajilor 6"-0-carbamoil in timpul procesului de izolare.
Insusirea cea mai irnportanta a tobramicinei consta in actiunea sa impotriva rnajorttatil tulpinilor de
Pseudomonas aeruginosa, depasind-o pe aceea a gentamicinei de 2-4 ori. Unele tulpini bacteriene
rezistente la qentarnicina sunt sensibile la tobramiclna, dar altele sunt rezistente la ambele antibiotice. S-a

168
IV. Antibiotice

constatat ca exista anurniti bacili gram-negativi §i stafilococi care sunt mai sensibili la qentarnicina decat la
tobramicina.
Tobramicina se asearnana mai mult cu kanamicinele din punct de vedere al structurii chi mice ( este
3-dezoxikanamicina B).
Spectinomicina(DCI), Spectam®, Trobicina®, Decahidro-4a, 7-9-trihidroxi-2-metil-6,8-bis(metil-
amino)-4H-pirano[2,3b][1,4]benzodioxin-4-ona (diclorhidrat)
OH

0
• 2HC1

Spectinomicina

Acest antibiotic aminoglicozidic a fost izolat din Streptomyces spectabilis §i denumit Actinospectocin
de catre Lewis §i Clapp. Structura chirrrica §i stereoizomeria au fost confirmate recent prin cristalografie cu
sulf. Se foloseste sub forma de clorhidrat de spectinomicina cristalizat cu cinci molecule de apa. Se
prezinta sub forrna de pulbere alba, foarte solubila in apa: solutiile apoase hidrolizeaza U§Or, de aceea
{i~buie ca solutiile injectabile sa fie preparate in momentul Intrebuintarii si sa fie folosite in 24 de ore. Se
€}dmnistreazaparenteral, ca injectii intramusculare profunde.
Spectinomicina este un antibiotic cu spectru larg de activitate, fiind folosit pentru actiunea sa mo-
9rrata impotriva multor bacterii gram-pozitive §i gram-negative. In ceea ce privesc proprietatile chimice §i
9qtiunea antibacteriana, difera de streptornlcina §i de alte aminoglicozide care contin streptamina. Ca §i
!:>treptomicina, spectinomicina interfera cu legatura dintre ARN-t §i ribozomi, de aceea interfera §i cu
initierea sintezelor proteice.
Spre deosebire de streptomicina sau antibioticele care contin streptarnlna. spectinomicina nu
determina erori de citire a mesajului genetic. Spectinomicina exercita actiune bacteriostatica inferioara altar
aminoglicozide pentru majoritatea infectiilor sistemice. Este recornandata ca o alternativa de asociere cu
sarurile penicilinei G in tratamentul gonoreei necomplicate, dupa care s-a observat o vindecare mai rapida
in procent de 90%. Este, de asemenea, eficace §i in tratamentul sifilisului.

LINCOMICINE

Sunt antibiotice izolate din tulpinile ciupercii Streptomyces lincolnensis, care contin in molecula lor
un atom de sulf, fiind eel mai activ §i mai utilizat campus obtinut prin ferrnentatie. Eforturile depuse pentru
modificarea structurii chimice a lincomicinei pentru obtinerea de compusi cu activitate antibacteriana mai
buna §i cu proprietati farmacologice superioare au condus la prepararea unui derivat, 7-cloro- 7-
desoxilincomicina, denumit Clindamicina.
Lincomicinele sunt antibiotice cu structura arnlnoqlicozidica, avand acelasi spectru de activitate §i
mecanism biochimic de actiune, fiind active asupra bacteriilor gram-pozitive, in special asupra cocilor,

169
CHIMIE FARMACEUTICA

bacteriilor anaerobe, actinomicete, micoplasma si anumite specii de plasmodium. Lincomicina se leaga


subunitatea ribozomala SOS inhiband sinteza proteica, aceasta explicand actiunea bacteriostatica
bactericida care depinde de o varietate de factori, printre care !?i concentratia de antibiotic.

Lin comici na (DC I), Lincocin®, Meti/-6, 8-didesoxi-6-trans-( 1-metil-4-propil-L-2-pirolidin-carbox.:


amido)-1-tio-O-eritro-a-0-galacto-octopiranozid
Acest antibiotic, care difera din punct de vedere chimic de alte antibiotice din aceasta clasa, a tost
izolat de Mason !?i colaboratori, iar formula a fost stabilita de Hoeksema si colaboratorii. Sinteza totala a
acestui antibiotic a fast realizata In 1970 de cercetatorii din Anglia §i Statele Unite. In structura lincornicinel
intra o components bazica, pirolidina, care poate forma saruri solubile In apa, §i un zahar, metil-a-tiolincoz-
arnina.

so·
CH3
H3cH,cH,c ~ T~1 1

HO. -C-H
I
2.
(1
4· J
C-NH-C-H
H II HO~
0 4~- 0
HO 3 - I

OH
SCK _)

Lincomicina

Lincomicina se prezinta sub forrna de pulbere cristalina, stabila, solubila Tn apa §i alcool, solutiil
apoase sunt stabile la temperatura camerei. Este U§Or deqradata In solutll acide, dar este bine absorblt
din tractul gastrointestinal. Lincomicina difuzeaza bine tn lichidul peritoneal si pleural si este excretata pri
urina §i bila. Se adrninistreaza sub forrna de capsule pentru administrare orala §i injectabil, sub forrna d
clorhidrat de lincomicina.
Lincomicina este utllizata ln tratamentul infectiilor cauzate de bacterii gram-pozitive, In spedaf
stafilococi, streptococul ~-hemolitic si pneumococi. Este destul de bine absorbita dupa administrare pe car
orala §i bine difuzata In tesuturi. Se obtin concentratii ridicate Tn tratamentul local al osteomielitei, dar n
se obtin rezultate In tratamentul meningitelor.
Lincomicina a fast considerata ca fiind un antibiotic lipsit de toxicitate, care nu produce dup:
administrare reactii adverse, rareori au aparut reactii alergice, tulburari gastro-intestinale (diaree, vorna). '

Clindamicina (DCI), Cleocin®, 7S-Cloro-7S-desoxilincomicina; Metil-7-cloro-6,7,8-tridesoxi-6-(1-metif.


trans-4-propil-L-2-pirolidin-carboxamido)-1-tio-L-treo-alfa-D-galacto-octopiranosid

Clindamicina

170
IV. Antibiotice

A fost descoperita in 1967 de Magerlein §i colaboratori, fiind un derivat de sernisinteza care, din
punct de vedere chimic, este 7-cloro-7-dezoxilincomicina.
Experientele clinice au demonstrat ca acest compus este superior Lincomicinei. Este mai bine
absorbita, reallzand concentratii tisulare ridicate fata de Lincornicina. Modificarile structurii chimice la C7,
de exemplu 7-S-cloro §i 7-R-OCH3, precum §i la grupa alchil de la C4, influenteaza activitatea terapeutica
a compusului. Pe de alta parte, rnodificarile la a-tiolincozamina au influenta asupra activitatil, evidentiata
fiind portiunea 2-dezoxi lincomlclna §i 2-0-metillincomicina. Exceptie fac esterii grupului 2-hidroxilinco-
mlcina §i clindarnicina cu acidul fosforic, care hidrolizeaza U§Or in vivo, punand in liberatate antibioticul
baza.
Clindamicina este recomandata in tratamentul unor variate afectiuni ale aparatului respirator, pielii §i
tesuturilor determinate de diferite bacterii, printre care stafilococi, streptococi, pneumococi, bacterii
anaerobe, in special Bacteroides.
Dupa administrare pot aparea tulburari gastrointestinale (diaree, colita), in functie de starea qenerala
a pacientului, care dispar la intreruperea tratamentului.
Clindamicina poate fi utilizata in tratamentul infectitlor stafilococice ale tesuturilor §i osteomielitelor la
pacientii care prezinta alergii la tratamentul cu peniciline, de asemenea, in tratamentul infectiilor severe cu
bacterii anaerobe localizate pe sistemul nervos.
Nu poate fi folosita in tratamentul infectiilor aparatului respirator determinate de bacterii sensibile la
alte antibiotice. Clindamicina este repede absorbita dupa administrare orala prin tractul gastro-intestinal.
Clorhidratul de clindamicina se prezinta sub forrna de pulbere alba, crlstalina, solubila In apa, folosit
pentru administrare orala, iar esterii sai cu acidul palmitic §i acidul fosforic sunt utilizati sub forrna de solujii
injectabile.

IV.4. Tetracicline

Tetraciclinele sunt antibiotice cu spectru larg de actiune obtinute pe cale naturala din tulpinile
produse de unele specii de Streptomyces, cat §i prin sernisinteza. Structura lor chlrnica a fost stabilita in
urrna reactiilor de degradare, confirmata prin sinteza a trei antibiotice izolate In 1948-1953 §i considerate
tetracicline naturale: Clortetraciclina, Oxitetraciclina §i Tetraciclina. Cele mai irnportante antibiotice din
aceasta clasa sunt derivati ai unei hidrocarburi aromatice formate din 4 cicluri condensate liniar, nucleul de
baza fiind octahidronaftacenul (tetracenul). De la acest sistem tetraciclic provine §i denumirea de tetra-
cicline. Spectrul de activitate antibacteriana §i proprietatile chimice ale acestor antibiotice sunt foarte ase-
rnanatoare, dar nu identice.

/CH3
N
H : "'-cH3
I

OH

OH

Tetracicline

171
CHIMIE FARMACEUTICA

Exemple de tetracicline (in functle de natura radicalilor exlstentl pe nucleul de baza)

R1 R2 R3 R4

Tetraciclina H - CH3 - OH H

Clortetraciclina Cl - CH3 - OH H

Oxitetraciclina H - CH3 - OH - OH

Demeclociclina Cl H - OH H

Metaciclina H CH2 - OH

Doxiciclina H H - CH3 - OH

Minociclina - N(CH3)2 H H H

Pe nucleul de baza sunt prezenti diferiti substituenti dintre care:


- la C1 §i C11 - doua grupari cetonice
- la C2 - o grupare carboxamldlca
- la C3 §i C12 - doua qrupari enolice
- la C4 - o grupare dirnetilaminica
- la C10 - o grupare fenolica
- la C6 §i C12a - doua qrupart alcoolice dintre care a doua este orientate in spatele planului
Stereoizomeria tetraciclinelor este foarte cornplexa, atomii de carbon din pozitiile 4, 4a, 5, 5a, 6 ~i
12a sunt asimetrici, in- functie de substltuentii existenti in molecula lor. Oxitetraciclina §i doxiciclina, fiecare
avand cate un substituent 6-a-hidroxi, au 6 centri asimetrici, in timp ce altele nu prezinta asimetrie la Cs,
dar au la C5. Determinarea stereoizomeriei complete la tetracicline este o problems foarte diflcita. Prifi'l
dlfractie cu raze X s-a stabilit ca formula stereochimlca de mai sus §i detaliata in Tabelul 11.4. reprezinta
orientarile gasite atat in molecula tetraciclinelor naturale, cat §i la cele cbtinute prin semisinteza.
Prin reducere energica se obtine ca produs final hidrocarbura aromatica de baza arnlntita mai susl
tetracenul. Reactia este comuna celor trei tetracicline naturale §i dernonstreaza prezenta scheletului hidro-
carburii aromatice tetraciclice.

Tetracen

Tetraciclinele sunt substante cristaline, galbene, fara mires, cu gust amar, sunt sensibile la lurnina,
foarte putin solubile in apa, mai solubile in unii solventi organici.
Analizand formula qenerala rezulta ca tetraciclinele sunt compusi cu caracter amfoter, formand saruri
atat cu bazele, cat §i cu acizii.
Sarurile obtinute cu bazele (hidroxizii de Na sau K), la functiile fenolica §i enolica, nu sunt stabile, in
solutie apoasa hidrolizand puternic alcalin, descornpunandu-se in acest mediu, motiv pentru care acestea
nu sunt utilizate in terapeutica.
Sarurile obtinute cu acizii, la functia dimetilamino, sunt mult mai stabile, in solutie apoasa hidroli-
zeaza acid, lmprirna solutiel un pH acid (1,5-3), de aceea nu pot fi administrate parenteral, numai oral.

172
IV. Antibiotice

Natura substituentilor prezenti pe nucleul de baza al tetraciclinelor conduce la valori diferite ale
constantelor de aciditate pentru solutiile apoase ale sarurilor acide respective. Fragmentele din molecula
tetraciclinelor responsabile pentru fiecare valoare pKa terrnodinarnica au fost determinate de Leeson ~i
colaboratori, dupa cum se poate vedea in formula de mai jos:

:H3C CH '.
:
· \
+/ 3
'·. P K a3
R2: NH :

Cl -

OH
..................................... .

Valorile pKa aproximative pentru fiecare dintre aceste portiuni in cele sase tipuri de tetracicline
utilizate mai frecvent, sunt rnentionate in Tabelul 11.5.
TABELUL IV.5

Valorile pKa ale clorhldratllor in solutii apoase 25%

Nr. crt. Ti ul de tetraclcllna Ka1 Ka2 Ka3


Tetraciclina 3,3 7,7 9,5
2 Clortetraciclina 3,3 7,4 9,3
3 Demeclociclina 3,3 7,2 9,3
4 Oxitetraciclina 3,3, 7,3 9, 1
5 Doxiciclina 3,4 7,7 9,7
6 Minociclina 2,8 7,8 9,3

0 proprietate interesanta a tetraciclinelor consta in posibilitatea lor de a se epimeriza la atomul de


din pozitia 4 (are loc inversarea confiquratiei la C4), formand izomeri numiti epitetracicline, inactive
din punct de vedere terapeutic.

/CH3
R
.CH3 : N........_CH
3
OH

C-NH 2
11
OH 0
Epitetraciclina

Sub influenta unor factori ca pH, ternperatura, timp ~i natura antibioticului, epimerizarea este
erslbila, stabilindu-se un echilibru intre izomer ~i compusul natural. Structurile partials aratate mai jos
entloneaza cele doua forme ale perechii epimerice. Epitetraciclinele au putut fi izolate ~i caracterizate.

173
CHIMIE FARMACEUTICA

S-a constatat ca tetraciclina §i clortetracidina sunt epimerizate mai user decat oxitetraciclina, care
este mai rezistenta, acesta fiind un avantaj, deoarece la extractie se poate obtine un campus mai pu
orice epimer format in timpul protesului tehnolooic constituind o impuritate pentru produsul final
conducand la scaderea activitatii antibiotice.

(CH3~0H

~CONH2
0

Acizii §i bazele puternice ataca tetraciclinele prin pierderea unei molecule de apa intre gruparea
hidroxil de la C6 §i atomul de hidrogen de la C5a. Dubla leqatura formate intre C5 §i C6 produce o
schimbare a pozitiei dublei leqaturi intre qruparile functionale de la C11 §i C118, formand eel de-al doilea
ciclu aromatic (C) §i obtinandu-se anhidrotetracicline inactive din punct de vedere terapeutic si mai toxice.

/CH3 /CH3
H3C N N
"CH3 "CH3
OH
CONH2 •
. OH
CONH2

OH 0 OH 0

l H~
/CH3
N
"CH3
OH OH

CONH2 CONH2

OH OH 0

5.6-Anhidrotetracicline lzotetracicline

In mediu slab alcalin are loc izomerizarea tetraciclinelor in izotetracicline complet inactive, prin
ruperea leqaturii C11 - C11a a ciclului C, migrarea hidrogenului grupei hidroxilice de la C6 la C11a §i formare
unei structuri lactonice. In acelasi timp are loc tautomeria functiei enolice de la C12.
Tetraciclina formeaza cu ionii multor metale complecsi monometalici §i bimetalici inactivi (calci
magneziu §i fier) datorita gruparilor cetonice si fenolice prezente in rnolecula: la formarea lor iau part
grupa cetonica de la C11 §i grupa enolica de la C12. uneori chiar §i grupa cetonica de la C1.
Cornplecsii tetraciclinelor cu metalele (nurnif chelati) sunt greu solubili in apa, prin aceasd
proprietate fiind explicat mecanismul de actiune al acestor antibiotice care pot fixa ioni esentiali pent
activitatea enzirnelor.

174
IV. Antibiotice

/CH3
CH-, R1 N
- I
1
I "CH3
OH OH
CONH2 CONH2

OH 0 0 0 0

./ I \/Me
\
\

Me Me

S-a constatat ca afinitatea tetraciclinelor pentru calciu conduce la formarea de cornplecsi cu calciu,
care se pot depune pe oasele in curs de formare la copii si pe dinti, sub forma de complecsi tetra-
ciclina-calciu ortofosfat. Aceste depozite fixate pe dinti deterrnina colorarea lor in galben, culoare care, in
urma unor reactii fotochimice, se intensifica in timp.
Tetraciclinele, dupa administrare, traverseaza bariera feto-placentara, de asemenea, difuzeaza in
laptele matern avand influenta negativa in formarea oaselor ;;i dlntilor la copil. '[inano seama de aceste
efecte, se recornanda ca tetraciclinele sa nu fie administrate in timpul sarcinii §i nici la copiii prescolari (sub
£Lani).
Pe baza formarii acestor complecsi, Albert presupune ca proprietajile antibacteriene s-ar datora
ionnor esentiali de meta le din structura bacteriei.
Explicarea mecanismului de actiune al tetraciclinelor a permis elucidarea rolului specific al ionului
Mg2+ in procesele moleculare afectate de aceste antibiotice la bacterii, tetraciclinele fiind inhibitori specifici
ai.sintezelor proteice la bacterii. lonii de magneziu (Mg2+) leaqa subunitatea ribozornala 30 S si previn
a'.~tfel transferul aminoacil-ARNt la ARNm. Legarea ARNt-aminoacid si legarea tetraciclinetor la ribozom
E:Je:cesita prezenta ionilor de magneziu. Toxicitatea selective a tetraciclinelor asupra bacterisor este depen-
d~nta de capacitate a de autodistrugere a celufelor bacteriene pentru a concentra acesti agenti in celule.
-.C"&Orporarea activa a tetraciclinelor ih bacteriieste un proces care necesita consum de energie, ATP §i ioni
(f~rft4192+. Fenomenul de rezistenta bacteriana la actiunea tetracidinelor pare a rezulta din incapacitatea
-f3U§ilor de a penetra peretele celular bacterian. Pierderea capacitatii de a transporta tetraciclinele in
meEf activ §i prezenta proteinelor transportoare de tetracicline pe supratata celulei sunt implicate in me-
taln1•smul Impledicarli patrunderil in peretele celular la tulpinile bacteriene rezistente. Nu s-a semnalat faptul
:~1 enzimele produse de bacterii pot inactiva tetraciclinele.
1"'
· Tetradctinele au un spectru foarte larg de actiune, fiind antibioticele cele mai utilizate; sunt active
impotriva unei mari categorii de bacterii gram-pozitive ;;i gram-negative, spirochete, micoplasme, ricketsii §i
.¢'~ 11~'midii, precum §i asupra virusurilor mari. Nu sunt active asupra virusurilor mici, micobacteriilor, fungilor,
l~~'~. specii de Proteus §ii bacllul piocianic. Efectul bacteriostatic constituie un dezavantaj in ceea ce
rive~te utilizarea lor in tratamentul unor infecjii grave (septicemii, endocardlte, rneninqita), cand sunt pre-
te, in general, aminoglicozidele pentru infectii produse de bacterii 'gram-negative §i penicilinele pentru
ctiile produse de bacterii gram-pozitive.
Datorita absorbtlei incomplete §i actiunii asupra florei intestinale, tetraciclinele pot induce suprain-
tii cauzate de drojdii, Candida albicans, etc. Rezistenta la tetracicline a germenilor patogenj se insta-
~cl-:lent. Suprainfectiile produse de Stafilococul auriu §ii Pseudomonas aeruginosa datorate rezistentei lor
~~~raciclina. sunt cauzate de folosirea tetraciclinei timp lndelunqat. Desi ele au un spectru larg de
iune, utilizarea lor este relativ redusa, deoarece fata de unii germeni sunt mai putin active decat alte
ibi.otice;
Tetraciclinele se administreaza oral, sub forrna de drajeuri sau capsule operculate, fiind bine
Q§orbite si realizand concentratii sanguine ridicate. Tratamentul nu trebuie sa depaseasca 5-7 zile. Dupa

175
CHIMIE FARMACEUTICA

tratamente indelungate pot aparea fenomene secundare manifestate prin tulburari digestive, caren]e d
vitamine, alterari micotice ale mucoaselor (stomatite, glosite, vaginite) produse de Candida albicans.
Tetraciclinele pot fi administrate si local, sub forrna de unguente sau pulberi in afectiuni derma
logice §i oftalmologice.
S-au efectuat numeroase cercetarl asupra tetraciclinelor privind relatia structura chimlca-actlvita
terapeutica in vederea obtinerii, prin sinteza, de noi cornpusl mai valorosi din punct de veder
farmacologic.
Din analiza formulei generale a tetraciclinelor s-a constatat ca toti derivatii care au mai putin
patru cicluri sunt inactivi din punct de vedere terapeutic. Cel mai simplu derivat al tetraciclinei care pa
treaza activitatea caracteristica de spectru larg de actiune este 6-demetil-tetraciclina (Demeciclina).

OH

Modiflcarile facute la atomii de carbon 5, 6 §i 7 nu influenteaza esentlal activitatea antimicrobiah


dar sunt foarte lrnportanf substituentii la acesti atomi de carbon. Prezsnta grupei hidroxil la carbonul
(Oxitetraciclina) deterrnina o activitate pronuntata asupra Bacilului piocianic, fata de alte tetracicHne ca
sunt mai putin active.
De asemenea, s-a constatat ca pot fi facute rnodificari usoare asupra substituentllor ciclului A, far
modificare esentiala a activitatii antibacteriene.
Modificarile efectuate la Cs, in ceea ce priveste natura substituentilor, conduc la compusi cu act
tate foarte buna. Astfel, eliminarea grupei hidroxilice conduce la cornpusl mult mai stabili, iar demeulae
conduce la objlnerea de compusi cu actlune prelunqita, foarte activi din punct de vedere terapeutic.
Tnlocuirea amidei de la C2 cu alte qrupar], fie aldehlda, nitril, etc., reduc sau anuleaza activitat
acestor antibiotice. Monoalchilarea la atomul de azot conduce la produsi cu activitate terapeutica scazu
proportional cu rnarimea grupei alchil. Aminoalchilarea atomului de azot amidic realizata in urma rea
Mannich formeaza derivaf mai solubili in apa decat tetraciclinele§i care sunt hidrolizati in vivo (Rolitetracicli
Gruparea dimetilamino din pozitia 4 trebuie sa fie orientate a: 4-epitetraciclinele sunt mult mai p
active decat izomerii naturali. Schimbarea pozitiei dimetilamino reduce activitatea antibacteriana mai m
Activitatea se rnentine cand substituenjii sunt amine primare §i secundare, dar scade repede in caz
alchilaminelor cu numar mare de atomi de carbon in molecule.
Gruparea hidroxil alcoolic la C12a. orientata in spatele planului, este esentiala in mentinerea actl
antibiotice. Toti esterii forrnati la hidroxilul alcoolic de la C12a sunt inactivi, cu exceptla esterului cu aci
formic, care hidrolizeaza in solutii apoase. Alchilarea la C11a determina formarea de cornpusi lnacti
aceasta dernonstrand irnportanta celor doua grupari cetonice la C11 §i C12•
Confiquratia atomilor de carbon din pozitiile 4, 5 §i 6 este esentiala, epimerizarea la aceste niv
conducand la compusi mult mai putin activi sau total inactivi. Dehidrogenarea intre atomii Csa ~i C11a.
formarea unei duble leqaturi §i aromatizarea ciclului C pentru a rezulta anhidrotetraciclinele, scade m
activitatea antibacteriana. 0 grupare hidroxil la C5, cum este la oxitetraclcllna §i doxlcicllna, poate influe
proprietatile farmacocinetice fara sa produca modlficari ale actiunil antibacteriene, dupa cum se observ
cornpusii 5-dezoxi. Epitetraciclinele 5a obtinute prin sinteza totals, desi sunt foarte active in vitro, sunt
putin active in vivo.
6-Desoxitetraciclinele stabile in mediu acid si 6-demetil-6-desoxitetraciclinele au fest utilizate
materie prima pentru obtinerea unor derivati mono- ~i disubstituiti, prin substitutie electrofila la C7 ~i C9
ciclului D.

176
IV. Antibiotice

Rezultatele cele mai bune au fost obtinute prin introducerea substituentilor la C1, astfel un atom de
hc:llogen (Clortetraciclina, Bromtetraciclina, Meclociclina) determina o activitate bacteriana intensa asupra
cocilor gram-pozitivi, dar §i toxicitatea este mai pronuntata comparativ cu tetraciclinele care nu au
substituenti la acest atom de carbon. Prezenta grupei nitro la C1 nu deterrnina o activitate mai buna
~t)-Jitrociclina), lnsa gruparea dimetilamino lmprima o actiune intensa asupra stafilococilor rezistenti la alte
j~tracicline si o actiune prelungita (Minociclina). lntroducerea unei grupe nitro sau dimetilamino la C1 a fost
ppsibila numai la tetraciclinele de sernisinteza rezistente in mediu acid, in special la 6-dezoxitetracicline,
6-desoxi-6-demetiltetracicline si la 6-metilentetracicline, deoarece substitutia electrofila pe ciclul aromatic
ciecurge numai in mediu puternic acid (in care celelalte tetracicline se descompun).
Efectul obtinut in urma introducerii substituentllor la C8 nu a fost studiat pentru ca aceasta pozitle nu
poate fi direct substituita si din acest motiv derivatii 8 substituiti se obtin numai prin sinteza totala.
Pozitia cea mai potrivita pentru substituentii pe nucleul tetraciclinelor este C6. Nici 6-a-metil, nici
p-p-hidroxil nu sunt esentiale pentru actiunea antibacteriana a tetraciclinelor. De fapt, doxicilina ~i
metacidina sunt mai active in vitro, impotriva rnajoritatii tulpinilor bacteriene decat oxitetraciclina. Conversia
Qxitetraciclinei la Doxiciclina, care poate fi realizata prin reducerea Metaciclinei, da un amestec 1: 1 de
[;)pxiciclina§i Epldoxiciclina (la care metilul este orientat in P) unde, daca este folosit derivatul C118-a-fluoro
ca.L.Metaciclinei, epimerul p-metil este format exclusiv.
6-Epidoxiciclina este mult mai putln activa decat Doxiciclina, 6-demetil-6-desoxitetraciclina sintetizata
.prin hidrogenarea catalitica a gruparilor 7-cloro §i 6-hidroxi la 7-cloro-6-demetiltetraciclinei obtinuta prin
fermentarea unei tulpini mutante de Streptomyces aureotaciens este mai putin activa decat tetraciclina. Din
punct de vedere clinic este mai activa 6-demetil-6-dezoxi-7-dimetilaminotetraciclina (Minocidina) datorita
ca.ctivitatii sale impotriva tulpinilor bacteriene rezistente la tetraciclina.
6-Desoxitetraciclinele prezinta avantaje farmacologice importante fata de compusii lor 6-oxi. Spre
deosebire de ultimele, ele sunt incapabile sa formeze anhidrotetracicline la pH acid pentru ca ele nu pot
elimina o rnolecula de apa intre atomii de carbon din pozitiile 5 §i 6. Sunt mai stabile in mediu bazic pentru
ca nu se supun imediat rnodiflcarii grupei cetona, urrnata de lactonizare, pentru a forma izotetraciclinele. in
eruda faptului ca lipseste gruparea 6-hidroxi, metaciclina are aceeasi instabilitate ca §i 6-oxitetraciclinele.
Reducerea gruparii 6-hidroxi deterrnina o modificare a solubilitatii tetraciclinelor, efect reflectat in valoarea
ridicata a coeficientului ulei/apa a 6-dezoxitetraciclinelor, in cornparatie cu tetraciclinele.
Solubilitatea mare in lipide a compusilor 6-dezoxi are consecinte farmacocinetice semnificative. De
aceea, doxicidina §i minociclina sunt mult mai bine absorbite pe cale orals, realizand concentratli mai
ridicate in plasma, iar clearance-urile renale sunt mai scazute decat la 6-dezoxitetracicline.
Substituentii polari la Cs si C6 deterrnina o scadere a solubilitatii tor in lipide, fata de solubilitatea lor
in apa. Substitutla efectuata cu grupare hidroxH la C6 conduce la cornpusi mai solubili in apa decat daca
substitutia s-ar efectua la Cs. Din acest motiv Doxiciclina (6-dezoxi-5-oxitetraciclina) are un coeficient de
partaj mult mai ridicat decat orice alta tetraciclina sau oxitetraciclina.
Astfel, substituentii nepolari, de exemplu 7-demetilamino, 7-cloro §i 6-metil au efect opus. Din acest
motiv, coeficientul de partaj al clortetraciclinei este mult mai mare decat al tetraciclinelor §i putin mai mare
decat al demeclocinelor. lnteresant este faptul ca Minociclina ( 5-demetil-6-dezoxi-7-demetilamino-tetra-
qiclina) are cea mai mare valoare a coeficientului de partaj dintre tetraciclinele obisnulte.
Absorbtia orala 'cea mai slaba a unor cornpusi, dintre care Tetracidina §i Oxitetracidina, poate fi
atribuita pe de o parte dificultajii lor de penetrare prin membranele lipidice, iar pe de alta parte, tetra-
ciclinele polare avand, probabil, o mai mare posibilitate de a forma complecsi cu ionii unor metale §i
degradarii sub actiunea pH-ului acid al sucului gastric. Absorbtia orala mai slaba, asociata cu excretia
biliara a unor tetracicline, este probabil cauza incidentelor mai mari manifestate prin infectii grave datorate
*~~pinilor microbiene rezistente.
$-a constatat ca tetraciclinele polare sunt excretate in concentratii mai mari in urina (70% tetracicline
9J 60% oxitetracicline) decat majoritatea cornpusilor solubili in lipide (33% doxiciclina §i numai 11%
roinociclina). Resorbtia tubulara renala pasiva, asociata cu concentratii ridicate de proteine de leqatura
(transportoare), contribute la un clearance mult mai scazut §i durata de actiune mai lunga la Doxiciclina §i

177
Minociclina in cornparatie cu alte tetracicline, in special Tetraciclina $i Oxitetraciclina. Desi toate tetraci
nele sunt distribuite in tesuturi, cele mai polare difuzeaza !?i sunt distribuite in cantitati mai mari decat c
nepolare. Tetraciclinelemai solubile in lipide se distribuie mai bine in tesuturile slab vascularizate.De asemer\
se presupune ca distributia Doxiciclinei sl Minociclinei in oase este mai scazuta decat la alte tetracicll
Din cercetarile efectuate in seria tetraciclinelor in scopul obtinerii, prin biosinteza dirijata, p
semisinteza sau prin sinteza, a unor cornpusi mai stabili, mai solubili $i mai activi din punct de ved
terapeutic, s-au putut stabili unele relatii intre structura lor chirnica $i activitatea antibacteriana. Dupa c
s-a mentionat mai sus, relatiile structura chirnica-activltate farmacologica la cornpusii 8-substituiti nu au f
epuizate $i suficient studiate. Mai mult, 6-tiatetraciclinele (de fapt, 6-tiaizoesterul 6-dezoxi-6-deme
tetraciclinei) au fost prezentate, in unele lucrari, ca fiind superioare tuturor celorlalte tetracicline, sinte
6-tiatetraciclinei fiind propusa a se efectua cat mai repede, In ideea obtinerii unor cornpusi cu propriet
terapeutice lmbunatatite fata de cei obtinuti pana In prezent.
· In concluzie, s-a constatat ca se pot efectua rnodificari de substituenti la C4, C5, C6 ~i C7 Iara
activitatea antibacteriana sa poata fi rnodificata esential. De asemenea, se pot face substituiri la functi
carboxamidica prin introducerea unor qrupar: care sa imprime derivatilor o solubilitate mai mare in apa, A

vederea obtinerii unor sotutit injectabile. Nu sunt posibile modiffcari in molecula tetraciclinei pe care s
grefate gruparea fenolica, qrupari enolice !?i cetonice, fara pierderea activitatii antibacteriene, deoare
aceste qrupari confers capacitatea acestor antibiotice de a forma complecsi cu metalele.
In cele ce urrneaza vom prezenta cateva tetracicline naturale sau obtinute prin semisinteza
slnteza, utilizate in tratamentul unor infectii bacteriene care nu raspund la tratament cu alte antibiotice.

Tetraciclina (DCI), Achromicinft>, Cyclopei", Panmycin®, Tetracyn®; 4-(0imetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,1


12a-octahidro-3, 6, 10, 12, 12a-pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida

OH 0

A fost obtinuta in 1955 de Conover, prin hidroliza catalitica dirijata a Clortetracidinei. Mai tarziu
fost obtinuta prin extractie din mediile de cultura ale speciilor de Streptomyces. Din punct de vede
chimic, Tetraciclina este 4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-octahidro-3,6,10, 12, 12a-pentahidroxi-6-m
1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida.
Se prezinta sub forrna de pulbere cristalina, qalbena, stabila la aer, dar care se inchide la culoare ~
timpul expunerii la lurnina, stabila la pH > 2, mai stabila in solutii alcaline decat clortetraciclina, dar solutii
respective i$i pierd activitatea antibacteriana foarte repede. Tetraciclina baza este solubila 1 :2500 in apa
1 :50 in alcool. Se foloseste sub forma de clorhidrat, care este solubil 1: 1 O in apa !?i 1: 100 in alco
Tetraciclina este eel mai utilizat antibiotic din aceasta qrupa, atinqand concentrajii sanguine mari ~i
durata, precum !?i in lichidul cefalorahidian.
Se adrninistreaza 1 g pe zi, (doza maxima fiind 4 g pe zi), oral, repartizat in prize egale la interv
de 6 ore, sub forma de drajeuri !?i capsule operculate. Se foloseste !?i extern in oftalmologie !?i in dermat
logie, sub forrna de unguent.
De asemenea, se foloseste un nurnar foarte mare de cornbinatii ale tetraciclinei cu diferite substant
care cresc concentratia sanquina. Astfel, se foloseste ca adjuvant clorura de magneziu hexahidrat
(Panmycin), sau un complex tetraciclina fosfat (Tetrex), obtinut din amestecul unei solutii de tetracicli
clorhidrat cu o solutle de metafosfat de sodiu. Nu se cunoaste mecanisrnul de actiune al acestor substan
adjuvante, dar s-a constatat ca ele rnaresc concentratia sanquina fata de cea obtinuta de tetraciclina ba

178
IV. Antibiotice

administrata pe cale orala. Studiile efectuate de Remmers 9i colaboratorii au aratat ca un efect foarte bun
in ceea ce priveste nivelul sanguin al tetraciclinei, a fast obtinut prin asociere cu qluconaf de aluminiu-
calciu. care pot fi adrninistrati oral, i.m. 9i i.v.

Clortetraciclina (DCI), AureomycinefV;7-cloro-4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-octahidro-3,6,10, 12, 12a-


pentahidroxi-6-metil- 1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida
A fast izolata in 1948 de Duggar din Streptomyces aureofaciens, fiind primul antibiotic din seria
tetraciclinelor utilizat cu succes in tratamentul infectiilor bacteriene.

N(CH3)2
OH

OH 0

Se foloseste sub forma de clorhidrat, care se prezinta ca pulbere cristalina, galben deschis (din
.acest motiv i s-a dat nurnele de aureomicina), stabila la aer, usor fotosensibila, de aceea trebuie
~onservata la intuneric, fara mires, cu gust acrisor, solubila in apa 1 :7 ,5, solutiile apoase avand pH = 3.
Este mai putin solubila in alcool 9i insolubila in alti solventi organici.
Clorhidratul de clortetraciclina se administreaza oral, sub forma de capsule, sau parenteral (iniectii i.v.).
Analogul sau, 7-bromotetraciclina, a fost izolat din specii de Streptomyces rnsamantate pe un mediu
de cultura bogat in ioni de brom. Acest campus are proprietaf antibacteriene faarte asernanatoare cu ale
clortetraciclinei.

Oxitetraciclina (DCI), Terramycin®; 4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3,5,6, 10, 12.


12a-hexahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-2-naftacencarboxamida
A fast izolata de Finley §i colaboratori in 1950 din culturile de Streptomyces rimosus, avand
proprietaf antibacteriene asernanatoare clortetraciclinei. Structura chi mica a Oxitetraciclinei a fost elucidata
de Hochstein 9i col., avand ca punct de plecare structura celorlalte tetracicline.

OH N(CH3)2
OH; H ;
I I OH

OH 0

Se foloseste sub forrna de clorhidrat, fiind un campus cristalin, colorat galben deschis, cu gust acru,
in apa 9i alcool, nu are miros, este stabil in aer, in prezenta luminii se Inchide la culoare. Se dizolva
in apa 1 :2. In prezenta hidroxizilor alcalini §i solutiilor acide cu pH < 2 este inactivata.
Se adrninistreaza pe cale orala, sub forrna de capsule, tablete sau suspensii, precum 9i parenteral
(injectii i.v. sau i.m.), avand acelasi spectru antimicrobian cu eel al clortetraciclinei.

Metaciclina (DCI), Rondomycin®; 4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3,5, 10, 12, 12a-


pentahidroxi-6-metilen-1,t t-dioxo-Y-netiecencerboxemkie; 6-Desoxi-6-demetil-6-metilen-5-ox;tetra-
"eiclina
t; Acest antibiotic a fost obtlnut prin sinteza de Blackwood 9i colaboratori In 1961, prin rnodifican
chimice facute pe Oxitetraciclina. Din punct de vedere chirnic este 6-dezoxi-6-demetil-6-metilen-5-hidroxi-
tetraciclina. Se foloseste sub forrna de clorhidrat de Metaciclina.

179
CHIMIE FARMACEUTICA

N(CH3)2
OH

OH 0
Se prezinta sub forrna de pulbere crlstalina, cu gust arnar, U§Or solubila In apa greu solubita In alcool
solutia apoasa 1 % avand un pH = 2-3. Trebuie pastrata ferita de lurnina §i la temperature foarte ridlcata.
Stabilitatea mai mare a metaciclinei, atat in vivo cat §i in vitro, este rezultatul rnodificarli efectuate la
C5. Natura gruparii de la C5 determina cresterea rnarcata a stabilitajii ciclului C, atat la actiunea acizilor, cat
§i a bazelor, prevenind formarea anhidrotetraciclinelor (sub actiunea acizilor) §i izotetraciclinelor (sub
actiunea bazelor).
Spectrul de actiune antibacteriana al Metaciclinei este asernanator celorlalte tetracicline, dar este
mai activa In lnfectil ale caller respiratorii superioare §i inferioare produse de bacterii gram-negative si
gram-pozitive, pastrandu-si activitatea fata de bacteriile producatoare de penicilinaze. Poate fi utltizata ca
protector antibacterian In infectiile virotice ale caller respiratorii, inclusiv gripa §i pneumonia atipica prirnara.
Se administreaza oral, sub forrna de capsule §i suspensie, In doze de 600 mg pe zi in doua sau
patru reprize. In infectiile grave doza poate fi rnarita. S-a constatat ca dupa administrare orala, 75-80% din
cantitatea absorbita se leaqa de proteinele serice, cornportandu-se ca o tetraciclina retard.

Demeclociclina (DCI), Declomycin®, Ledermicinit, 6-Demetil-7-clorotetraciclina; 7-cloro-4-(dimetil-


amino-1,4, 4a, 5, Sa, 6, 11, 12a-octahidro-3,6, 10, 12, 12a-pentahidroxi-1,11-dioxo-naftacencarboxamida
A fost izolata in 1957 de McCormick §i colaboratori dintr-o tulpina rnutanta de Streptomyces
aureofaciens. Din punct de vedere chimic este 7-cloro-4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-
3,6, 10, 12, 12a-pentahidroxi-1, 11-dioxo-2-naftacen-carboxamida, de aceea difera de clortetraciclina numai
prin absenta gruparii metil de la C6, ceea ce imprlma o stabilitate mai mare ciclului C atat la actiunea
acizilor, cat §i a bazelor.

Cl OH ~(CH.J::
OH

OH 0
Demeclociclina este o pulbere cristalina, qalbena, fara miros, cu gust acru, greu solubila in apa,
solutia apoasa 1 % avand un pH 4,8. =
Spectrul antibacterian este asernanator celorlalte tetracicline, dar activitatea asupra rnajoritatii micro-
organismelor este mai slaba. Se pare ca Demeclociclina favorizeaza aparitia unor reactii secundare mai
frecvente decat celelalte tetracicline. Prin expunere la soare, dupa tratament cu derneclociclina pot aparea
eriteme §i alte reactii adverse mai frecvente decat produc celelalte tetracicline.

Doxiciclina (DCI), Vibramicin®, 4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3,5, 10, 12, 12a-


pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida
A fost obtinuta prima data in 1958 de Stephens §i colaboratori prin transforrnari chimice ale oxi-
tetraciclinei. Tn prezent se obtine prin hidrogenarea catalitica a metaciclinei sau prin reducerea cu Ni Raney
a derivatului mercaptobenzilmetaciclina. Din punct de vedere chimic, Doxiciclina este a-6-dezoxi-
5-hidroxitetraciclina. Se foloseste sub forma de clorhidrat §i hidrat.

180
IV. Antibiotice

OH 0

Important este faptul ca gruparea 6-metil este orientate a, deci diferit fata de cea de la tetracicline,
teea ce determina cresterea activitatf antimicrobiene de 3 ori mai mult fata de epimerul ~· Diferenta de
orientare a gruparilor metil deterrnina o schimbare sernnificativa a efectului biologic. De asemenea, ca ~i
w~tacidina, prin absenta grupei hidroxil rezulta un campus foarte stabil in acizi §i baze. Este foarte bine
~l:)s,orbita la nivelul tractului gastrointestinal, perrnitand astfel administrarea unei doze mai mici. Dupa
a&ministrare se obtin niveluri tisulare crescute, iar spre deosebire de alte tetracicline, doxiciclina nu se
ic~tnul~aza la paclentii cu functia renala alterata. De aceea este preferata pentru pacienjii uremici cu in-
fectii mai grave. Datorita clearance-ului renal mai scazut, eficacitatea sa in tratamentul infectillor urinare
ste limitata.
Spectrul de activitate antibacteriana este asernanator celorlalte tetracicline, avand actiune prelungita
cfeoarece se leaga de proteinele serice in proportie de 82-93%. Dupa administrarea unei singure doze pe
zi, se obtin rezultate terapeutice comparabile cu ale altor tetracicline care necesita doze zilnice multiple.
Clorhidratul de doxiciclina este solubil in apa, in timp ce hidratul respectiv este greu solubil in apa.
de aceea se administreaza sub forrna de capsule.

c Minociclina (DCI), Minocin®, Vectrin®, 4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-


3,10, 12, 12a-tetrahidroxi-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida
A fost obtinuta de McCormick in 1960, apoi de Church in 1971 prin sernisinteza, pornind de la
9-.dimetil-6-dezoxitetraciclina. Din punct de vedere chimic este 7-dimetilamino-6-demetil-6-dezoxitetraciclina.

OH 0 OH 0

Din moment ce Minocliclina, ca ~i Doxiciclina, nu are o grupare hidroxil, este stabila la actiunea
acizilor.
Este bine absorbita prin administrare orala, nivelurile sanguine §i tisulare fiind ridicate.
Minociclina este cea mai puternica tetraciclina, fiind foarte activa in infectiile produse de bacterii
rezistente la alte tetracicline, in general bacterii gram-pozitive, in special stafilococi §i streptococi. Este o
tetraclclina retard, deoarece peste 90% din cantitatea absorbita dupa administrare orala se leaqa de
proteinele serice. Se adrnlnistreaza 200 mg in prima zi de tratament §i 100 mg In zilele urrnatoare.
Minociclina se recornanda in tratamentul bronsitelor cronice si a altor infectii ale tractului respirator
superior, in ciuda clearance-ului renal relativ scazut, partial compensat de nivelurile serice §i tisulare
ridicate. De asemenea, este utilizata in tratamentul infectiilor urinare. S-a dovedit a fi eficace Tn tratamentul
meningitelor asimptomatice provocate de Neisseria meningitidis.

181
CHIMIE FARMACEUTICA

Tigecyclinum(DCI), Tigeciclina, 9-t-buti/glicilaminominociclina,· GAR-936


Structura Tigeciclinei consta In substitutia de la Cga a tetraciclinei cu un rest de qlicina, adica
N,N-dimetilglicilamid. Face parte din clasa glicilciclinelor, mai exact din gliciltetracicline.

OH 0

Tigeciclina se obtine prin nitrarea minociclinei cu KN03 :;;i H2S04, rezultand 9-nitrominociclina, care-
prin reducere cu H2 trecut peste Pd in metoxietanol (In H2S04) forrneaza 9-aminominociclina. Aceasta din
urrna, prin acetilare cu brornura de 2-bromoacetil In N,N-dimetilpropilen-uree (DMPU) torrneaza
9-(2-bromoacetarnido)-minociclina, care la tratare cu tert-butilarnina conduce la produsul final, tigeciclina.

OH 0 0

Minocilina 9-nitrominociclina
0
Br~
Br
brornura de 2-bromoacetil

/ DMPU

OH 0 0
9-(2-bromoacetamino )-minociclina 9-aminominocilina

tert-butilarnina

OH 0 0

Tigeciclina

182
IV. Antibiotice

Desi structura chimica este asernanatoare minocilinei, rnooificarile aduse asupra moleculei acesteia
la acest compus cu spectru de activitate extins $i sensibilitate scazuta la dezvoltarea fenome-
de rezistenta in comparatie cu alte medicamente asernanatoare structural cu tetraciclina. Tigeciclina,
fel ca minociclina, se leaqa de ribozomul bacterial 30s, blocand transferul ARN, fapt ce previne sinteza
---~~··""''''"'r prin stoparea Incorporarf aminoacizilor in lanturile peptidice, limitand astfel inmultirea bacteriilor
Tigeciclina este un antibiotic cu spectru larg de actiune fata de bacteriile gram-pozitive $i gram-nega-
aerobe $i anaerobe, dar sl fata de bacterii patogene rezistente la alte antibiotice; enterococi rezistenti
vancomicina, S. aureus meticilino-rezistent, Streptococcus pneumoniae, rezistent la penicilina.
Tigeciclina este un antibiotic care actioneaza prin oprirea cresterii $i dezvoltarii bacteriilor care produc
infectiile, fiind indicate la adulti pentru tratamentul urrnatoarelor afectiuni: infectii ale pielii $i tesuturilor moi,
infectii complicate intraabdominale.
Tigeciclina este indicata numai in situatiile in care alte alternative terapeutice nu sunt adecvate.
Doza recornandata, pentru adulti, este de 100 mg initial, urrnata de 50 mg la fiecare 12 ore, timp de
5'-14 zile.
Durata tratamentului trebuie sa fie stabllita in functie de severitatea bolii, locul infectiei si raspunsul
cHnic al pacientului. Dozele sunt mai reduse la pacientii cu afectiuni hepatice severe.
Administrarea tigeciclinei se face numai prin perfuzie intravenoasa cu durata de 30 pana la 60 minute.
Ractiite adverse sunt similare cu cele produse de antibioticele din clasa tetraciclinei. Aceste reactii
~~~\.include pancreatita si un efect antianabolic care conduce la cresterea azotului din sanqe, azotemie,
acidoza si hiperfosfatemie. Cele mai frecvente reactii adverse se manifesta prin greata sl vorna, arneteala,
f~pra, trornboflebita, diaree, dispepsie, anorexie, prurit, eruptii cutanate, cefalee, cu caracter reversibil.
In ceea ce priveste mecanismul de actiune, tigeciclina actloneaza prin blocarea ribozomilor bacteriei,
qrganitele celuJei unde are loc sinteza de proteine. Prin blocarea produceril de noi proteine, bacteriile nu
se pot Inmultii si, in cele din urma, mor. lnhiba translatia in interiorul bacteriei leqandu-se se subunitatea
nbosornata 30s, blccand accesul moleculelor aminoacid-ARNt la situsul A al ribozomului, impiedicand
incorporarea aminoacizilor in lanturile peptidice In crestere.
Gradul de metabolizare al tigeciclinei este mic, eliminarea se face in proportie de 59% pe cale
~iJiara/fecala, iar 33% prin urina.

Rolitetraciclina (DCI), Syntetrin®, Reverin®, Solvocilin®, 4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octa-


hidro-3, 6, 10, 12, 12a-pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-N-( 1-pirolidin-metil)-2-naftacencarboxamida
A fast introdusa in terapeutica pentru utilizare parenterala, i.m. $i i.v. Aceasta tetraciclina a fast
obtinuta prin condensarea tetraciclinei cu pirolidina $i formaldehida in solutie alcoolica, printr-o reactie de
tip Mannich. Din punct de vedere chimic este N-pirolidinmetiltetraciclina.

OH

OH 0
.. Este un compus galben, microcristalin, U$Or solubil in apa (1 :1 ), solubil in alcool, acizi diluati $i
Sblutii alcaline, forrnand saruri Stabile.
$pectrul de activitate al rolitetraciclinei este asernanator celorlalte tetracicline, avand totusi o actiune
11~i buna asupra stafilococilor rezistenti. Se adrninistreaza parenteral, i.v. si i.m., realizand concentratii san-
guine initials de zece ori mai ridicate decat la o administrare pe cale orala. Rolitetraciclina este utilizata in
tratamente de urqenta, in atectiuni acute, in cazurile In care administrarea orals nu este indicata.

183
CHIMIE FARMACEUTICA

Limeciclina(DCI), L-Lizinmetiltetraciclina
Se obtine prin condensarea tetraciclinei cu formaldehida si L-lizina, In mediu alcoolic, prin reactie
tip Mannich.

OH
OH

CONH-CR)-NH-(CH?)4-CH-COOH
~ - I
OH 0 NH2

Spectrul de activitate antibacteriana este asernanator celorlalte tetracicline, avand


tisulara mai buna, asiqurand o concentratie antibiotica mai ridicata In parenchimuri decat In sanqe
orientare preferentiala spre plarnani, caile renale §i hepato-biliare. Aceste calitaf se datoreaza L-lizi
aminoacid prezent In structura chimica a limeciclinei. Este utilizata in tratamentul lnfectiilor grave ale call
respiratorii, urinare, hepato-biliare, afectiunilor dermatologice si ginecologice.

Guameciclina (DCl), Xantocic!ina®, N-[[4-(amidino-amidino)-1-piperazinil]-metil]-4-(dimetilamin


1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octahidro-3, 6, 10, 12, 12a-pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida

OH

I\
CONH-CH2-N N-C-NH-C-NH2
\__/ II II
OH 0 NH NH

Este o tetracictina de sernisinteza obtinuta printr-o reactie tip Mannich, In structura careia intra u
nucleu piperazinic §i o components biguanidinica.
Spectrul sau de activitate este asernanator celorlalte tetracicline, fiind Intrebuintata In tratament
infectiilor respiratorii prin administrare orala.

IV.5. Antibiotice polipeptide

Dintre antibioticele cu actiune antibacteriana fac parte §i acelea care poseda o structura
polipeptidica. Multe dintre ele au fost izolate, dar utilizarea lor clinica a fost lirnitata datorita reactiilor ad..
verse nefavorabile, In special datorita nefrotoxicitatii. Principalele surse ale acestor importante antibiotic
au fost diferitele varietati ale genului Bacillus. 0 rnultirne au fast izolate din alte bacterii, dar nu au fos
utilizate In practica medicala. Trei antibiotice cu structura polipeptidica au fast izolate din specii d
Streptomyces.
Antibioticele cu structure polipeptidica sunt de trei tipuri: neutre, acide §i bazice.
Dintre cornpusli neutri un rol important II ocupa gramicidina, care are structura ciclopeptidica,
qrupari amino sau carboxil libere.

184
IV. Antibiotice

Cornpusii cu caracter acid au In structura lor grupe carboxil libere, avand eel putin o parte a structurii
sale neciclica.
Compusii bazici au in structura lor qrupari amino libere si sunt neciclici la eel putin o parte a
rmoleculei.
Unele antibiotice din aceasta clasa, ca Gramicidina, sunt active numai asupra bacteriilor gram-
pozitive, altele, in special polimixinele, sunt active asupra organismelor gram-negative, ocupand un loc
special In terapia antibacteriana.

Gramicidine
A fost obtinuta din Tlrotricina, un amestec de polipeptide uzuale izolate prin extractie din culturile de
Bacillus brevis. Tirotricina a fost izolata in 1939 de Dubos, in scopul gasirii unui antibiotic activ asupra germe-
nilor patogeni la om. Avand o utilizare limitata, aceasta prezinta interes numai din punct de vedere istoric,
fiind prima din seria antibioticelor moderne. Tirotricina este o pulbere alba, lucioasa sau alb-qalbuie, fara
mires si tara gust, practic lnsolubila in apa, insolubila in alcool si acizi dituati. Suspensia folosita in tera-
peutica se prepara adauqand o solutie alcoolica la o cantitate calculata de apa sau solutie de ser fiziologic.
Tirotricina este un amestec de doua antibiotice din acest grup, Gramicidina si Tirociclina.
Gramicidina este cea mai activa dintre cele doua componente ale Tirotricinei si se gase§te In
proportie de 10-20% in amestecul respectiv, putand fi separata §i utilizata pentru apllcatli locale In afectiuni
dermatologice care necesita tratament cu antibiotice.
Au fast identificate cinci tipuri de gramicidine: A3, A2, 81, 82 §i C, iar structurile lor au fost stabilite §i
apoi confirmate prin sinteza de Sargos §i Witkop. Gramicidina A difera de Gramicidina 8 prin substituirea
triptofanului cu L-fenilalanina. in molecula Gramicidinei C, tirozina este Inlocuita cu triptofan. Tntre pere-
chile celor doua tipuri de Grarnicidina, A §i 8, diferenta consta numai in faptul ca aminoacidul de la capatul
iantului (catenei) de care este fixata grupa formil neutra, este diferit (L-va'lna sau Lizoleucina).
Daca acest aminoacid este valina, compusul este fie valin-gramicidina A, fie valin-gramicidina 8, iar
daca aminoacidul este izoleucina, compusul este izoleucin-gramicidina A sau 8.
Tirociclina este un amestec de tirocicline A, 8, C §i D, ale carer structuri au fost stabilite de Craig §i
colaboratori.

OH
I
CHO (CH))2
I I -
L-Val-Gli-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Tri-D-Leu-L-Tri-D-Leu-L-Tri-D-Leu-L-Tri-NH

Gramicidina A - Valina

OH
I
CHO (IH2h
L-I~eu-G Ii-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Tri-D-Leu-L-Tri-D-Leu-L-Tri-D-Leu-L-Tri-NH

Gramicidina A - Izoleucina

OH
I
CHO (CH2h
x I .: I
be Val-Gli-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Tri-D-Leu-L-Phen-D-Leu-L-Tri-D-Leu-L-Tri-NH
Gramicidina B - Valina

185
CHIMIE FARMACEUTICA

OH
i
CHO (CH;)2

L-IJeu-Gli-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Tri-D-Leu-L-Phen-D-Leu-L-Tri-D-Leu-L:-T:i-N

Gramicidina B - Izoleucina

L-Val ---. L-Om----> L-Leu ~ X----> L-Pro

I l
L-Tyr..-- Glu-e-v+> L-Asp -•~- Z -•~- Y
I I
NH2 NH2

x y z
Tirociclina A D - Phe D - Phe D - Phe
Tirociclina B D - Phe L-T D - Phe
Tirociclina C D-T D - Phe
Tirociclina D D - Try L - Try D - Try

Sinteza tirociclinei A a fost realizata de Ohno si colaboratorii.


Tirotricina $i gramicidina sunt efectiv active asupra microorganismelor gram-pozitive. Ele sunt folosit
strict pentru aplicatii locale.
Datorita faptului ca tirotricina produce liza eritrocitelor, aceasta nu este folosita In tratamentul infec
tiilor sistemice.

Bacitracina
A fost izolata In 1945 de Johnson, Anker $i Meleney din Bacillus subtilis, iar Margaret Tracy i-a
denumirea de bacitracina.
Ca si tirotricina, primul antibiotic obtinut din culturi bacteriene, bacitracina este un amestec
polipeptide. Astfel, eel putin zece polipeptide au fost izolate prin tehnica distributiei In contracurent, dintre
care: A, A', B, C, D, E, F1, F2, F3 si G. Acestea reprezinta produsul comercial cunoscut sub numele de
bacitracina, un amestec in care bacitracina A este componenta principala alaturi de B, D, E si F in cantitati
reduse.
Produsul oficial se prezinta sub forrna de pulbere alb-qalbuie, fara miros, putin solubila in apa,
solubila Tn alcool, insolubila in acetona, cloroform, eter $i al\i solventi organici. in stare uscata este stabila,
dar In solutii apoase si la temperatura camerei este foarte instabila, deqradandu-se repede. Datorita
faptului ca este hiqroscopica, trebuie conservata ln flacoane bine inchise $i la temperaturi scazute, de
preferat la frigider. Solutiile acide sau neutre sunt stabile timp de 1 an la temperature cuprinsa Tntre 0-5°C.
Daca pH-ul solutiei este 9, inactivarea sa este extrem de rapida Pentru a se asigura o stabilitate Tnalta,
pH-ul solutiei de bacitracina trebuie ajustat la 4-5 prin sirnpla adauqare de acid. Sarurile cu metalele grele
precipita bacitracina din aceste solutii, urmata de inactivarea ei. In orice caz, EDTA inactiveaza bacitracina.

186
IV. Antibiotice

Bacitracina A

Spectrul de acitivitate cuprinde majoritatea bacteriilor gram-pozitive $i gram-negative, inclusiv


Treponema pallidum. Actiunea bactericida se datoreaza actiunii sale asupra peretelui bacterian prin
inhibarea procesului de regenerare a fasfolipidelor membranare, la nivelul carora se formeaza precursorul
peptoglicanului din structura peretelui.
Din cauza toxicitatii sale, se lntrebuinteaza mai mult pentru aplicatii locale sub forma de unguente
oftalmice, pulbere sau solutii utilizate In dermatologie. Deseori se asociaza cu Neomicina sau Polimixina,
pentru tratamentul infectiilor locale. Poate fi admlnistrata $i parenteral, numai In infectii grave, din cauza
neurotoxicitatii sl nefrotoxicitatri. Prin administrare orala prezinta efect numai In tratamentul infectlilor

Polimixine
Polimixina, izolata In 1947 din culturile de Bacillus polymyxa de Benedict sl Langlycke si, indepen-
dent de acestia, de Stansly, nu este un produs unitar, ci un complex de cinci antibiotice cu actiune
microbiologica foarte apropiata, si anume A, B, C, D $i E. De asemenea, din culturile de Bacillus
aerosporus a fast izolat un antibiotic cu actiune asernanatoare numit Aerosoprina, care s-a constatat ca
este identic cu polimixina A. La Inceput au fast utilizate polimixinele A si D, dar din cauza nefrotoxicitatii
renuntat la ele, astazi fiind falosite polimixinele B $i E, sub forrna de sulfati.
Structura chirnica a acestor antibiotice si proprietatue lor chimice au fast stabilite de Vogler si Studer.
Dintre toate, Polimixina B sulfat este utilizata In rnedicina. Se prezinta sub forma de pulbere qalbuie,

187
CHIMIE FARMACEUTICA

stabila, solubila in apa 2,5%, putin solubila in alcool. Este stabila sl la cald, la pH = 3-5, dar in medi
puternic alcalin sau acid se inactiveaza foarte repede.

NH CO
j I
c6HsCH2-crH crH-(CH2hNH2
CO NH NH2 NH2
! I I I
NH c, 0 (cl H2)2 (cl H2)2 ~:H,
H3C" . . i
CH-CH')-CH CH-NHCO-CH-NHCO-CH--NHCO-CH-NHCO-(CH'))4-CH-CH£H3
H 3 c/ - 1 1 I\ - -
To TH2 Ho CH3
NH CH2
i I

H2N(CH2)2-TH ~H
CO CO OH
I I I
NH CH-CH-CH3
I I
H2N(CH2h-CH NH
~co/

Polimixina 8

Hausman si Craig, in studiile lor, au constatat ca Polimixina 8 nu este un compus unitar, reusind prin
tehnica distributiei in contracurent sa izoleze doua fractiunl 81 $i 82 a carer structura difera numai prin
natura acidului alifatic. Polimixina 81 contine ca acid alifatic acidul (+)-6-metiloctan-1-oic (acid izopelargonic),
alaturi de acid a,y-diarninobutiric, L-treonina, D-fenilalanina $i L-leucina. Polimixina 82 contine aceiasi
aminoacizi ca si Polimixina 81, dar ca acid alifatic este prezent acidul 6-metilheptan-1-oic (acid izooctanoic).
Formula de structure a polimixinei 8 a fost verificata prin sinteza in 1964 de Vogler $i in 1965 de
Studer.
Polimixina 8 este activa asupra bacililor gram-negativi din tubul digestiv ca E. coli, Klebsiella,
Enterobacter, Salmonella, Pasteurella, Bordetella, Pseudomonas aeruginosa, Shigella. Nu are actiune
asupra germenilor gram-pozitivi.

COOH
I
CH-NH2
I
CH-OH
I
CH3

Treonina Fenilalanina
Leucina

Acid 6-metiloctanoic Acid 6-metilheptanoic Acid 2,4-diaminobutiric


(acid izopelargonic) (acid izooctanoic)

188
IV. Antibiotice

Se adrninistreaza oral in dispepsiile colibacilare la sugari si copii, dizenteria bacilara acuta $i


cronica, deoarece ea nu se absoarbe din intestin, avand actiune localizata. Se intrebuinteaza atat In
tratamentul infectiilor intestinale, cat $i in cadrul preqatirii preoperatorii in vederea interventillor pe intestin.
Se utitizeaza, de asemenea, pentru aplicatii locale in otite, lnfectii oculare superficiale provocate de
f?-seudomonas, tratamentul sau profilaxia infectiilor pielii, plaqllor, arsurilor. Sub forrna de aerosoli se
folose$te pentru tratamentul sau profilaxia infectiilor traheo-bronsice cu germeni gram-negativi.
Se poate adrninistra parenteral in infectli severe determinate de Pseudomonas si Enterobacter. cand
aeestea sunt rezistente la aminoglicozide. Poate fi administrata cu prudenta si intrarahidian, In meningitele
cauzate de Pseudomonas, Haemophyllus influenzae, E. coli.
Rezistenta la Polimixina 8 apare rar $i este cauzata de incapacitatea sa de a patrunde prin
membrana exterioara a bacteriei pentru a ajunge la membrana citoplasrnatica.
Polimixina prezinta efecte toxice mai ales la utilizarea sistemica. in special nefrotoxicitate, neuro-
toxicitate; de asemenea, poate produce iritatii locale, reactli meningeale dupa administrare lntrarahidiana,
mai rar reactii alergice.

Colistina(DCI), Coly-Mycin®, Colimicirui", Potimixin« E®


A fost izolata in 1951, de Koyama si colaboratorii, din Aerobacillus colistinus (8. polymyxa var.
Colistinus), de aceea i s-a dat denumirea de Colistin. Este un antibiotic cu structura de polipeptida, un
efodus unitar alcatuit din doua fractiuni: colistina A si colistina 8, componenta maiora fiind colistina A, care
~Jfera de polimixina 81 numai prin substituirea cu Dvleucina in loc de D-fenilalanina. Colistina A $i 8 au
~tructura chirnica si activitate antibiotica foarte apropiate. Structura chimica a colistinei A a fost confirrnata
prin sinteza de Vogler in 1965.

Colistina A (Polimixina E1)

Cele doua forme de collstina se folosesc sub forrna de sarurl, sulfat sau metansulfonat, prima fiind
trebuintata sub forrna de suspensie pentru uz pediatric, iar a doua pentru administrare parenterala.
in stare uscata sarurile sunt stabile, iar solutiile apoase sunt relativ stabile la pH = 2-6, dar sunt mai
Jin stabile la pH > 6.
Sulfatul de colistlna este o pulbere alba sau galbuie, hiqrosccpica, fara miros, foarte solubila In apa,
utin solubila in alcool, insolubtla in acetona si eter.
Este activa asupra germenilor gram-negativi, Pseudomonas aeruginosa, E.coli, Aerobacter
rogenus, Klebsiella, Shigella, H. Influenza, Bordetella, Salmonella.

189
CHIMIE FARMACEUTICA

Dupa administrare orala nu este absorbita de tubul digestiv, ea avand efect numai asupra f
patogene intestinale, fiind indicata In infectiile digestive si Tn cadrul preqatirii preoperatorii, Tn ved
interventiilor chirurgicale pe tubul digestiv.

Colistinmetansulfonat de sodiu, Co/y-Mycin-tvf>, Pentasodium


colistinmetansu/fonat
in colistina, fraqrnentul terminal din grupul celor cinci aminoacizi, si anume acidul y-aminob
poate fi alchilat cu radicalul metansulfonat de sodiu (-NH-CHrS03Na). Acest produs este o pulbere
sau galbuie, arnara, foarte solubila In apa, insolubila Tn alcool si alti solvenf organici. Este activ asu
tuturor germenilor gram-negativi, cu exceptia unora: Bruce/la, Neisseria si Proteus. Acest
adrninistreaza numai parenteral, intramuscular sau intravenos, intrarahidian, intraarticular.

IV.6. Antibiotice cu structuri chimice diverse

Cloramfenicol (DCI), Amphicol", Chloromycetin®, 2-D-treo(-)-2,2-dic/oro-N-[b-hidroxi-a-(hidro


metil)-p-nitrofenetil]-acetamida
Cloramfenicolul a fost izolat pentru prima data In 1947 de Ehrlich sl colaboratorii din mediile
cultura ale ciupercii Streptomyces venezuelae, ulterior el fiind izolat din numeroase specii
Streptomyces, dintre care amintim: S. lavandulae, S. omiyamensis, etc. Structura chirnica a fost stabilita
1949 de Controlius, Rebstock sl Crooks, prin reactiile de degradare, apoi verificata prin sinteza. Acest f
a deschis calea obtinerii Cloramfenicolului In cantitati mari numai prin sinteza.
Este o pulbere cristalina alba, cu gust amar, putin solubila Tn apa (1 :400), foarte solubila In alco
acetona, putin solubila In cloroform $i eter. Solutia apoasa are reactie neutra sau slab acida.

Molecula cloramfenicolului poseda doi atomi de carbon asimetrici vecini si cu substituenti diferiti
ceea ce conduce la existents a patru izomeri optic activi ( doua perechi de enantiomeri) care forrneaza doi
racemici si anume:
± cloramfenicol - forma ,,eritro"
± cloramfenicol - forma .treo"
De mentionat este faptul ca formele eritro sl treo sunt In raport configurativ cu eritroza $i treoza.
Conflquratiile celor doi racemici definesc $i apartenenta la seria L sau D, deoarece (+)-cloram-
fenicolul se incadreaza Tn seria L, iar (-)-cloramfenicolul Tn seria D.
Toti acesti izomeri au fast obtinuti prin sinteza, dar s-a constatat ca din punct de vedere al activitatii
antibiotice eel mai activ este 0(-)-treo-cloramfenicolul, iar L(+)-eritro-cloramfenicolul are actiune anti-
biotica mai slaba, primul fiind mai activ de 50-100 de ori decat al doilea. 0(-)-treo-cloramfenicolul este
singurul din cei patru izomeri optici care corespunde produsului natural sl este folosit ca medicament.
Ceilalti doi izomeri sunt lipsiti de activitate antibiotica.
Prin hidroliza alcalina sau acida, ln functie de diferiti factori, cloramfenicolul pune In libertate acid
dicloroacetic si o substanta cu caracter bazic $i anume 1-(p-nitrofenil)-2-aminopropan-1,3-diol, iar la
hidroliza bazica avand pH 7 se forrneaza un a,a-dihidroxiderivat.
Sinteza cloramfenicolului se realizeaza prin numeroase metode, dar cea mai utilizata este aceea
elaborate de Long si Troutman In 1949, care foloseste ca materie prirna p-nitroacetofenona. Aceasta, prin

190
IV. Antibiotice

I i
HO-Cl-I HC-OH
I I
Cl2CH-CO- NH-CH HC---- NH-CO-CHCb
I i -
CH20H CH:PH
L (+) D (-)

Fonna eritro

6 ¢
NO, NO,

I
HC-OH HO-CH
ChCH--CO- NH-CH
i l
- I HC- NH-co-CHCb
I -
CH20H CH20H
L (+) D (-)

Fonna treo

stare cu brom in acid acetic glacial, se brornureaza la catena laterala, obtinandu-se bromo-p-
itroacetofenona care, in prezenta hexametilentetraminei, formeaza o sare cuaternara de amoniu care, la
andul sau, prin hidroliza acida, conduce la w-amino-p-nitroacetofenona. Are loc apoi acetilarea qruparii
inice (cu anhidrida acetica in prezenta de acetat de sodiu, la lncalzire). Se obtine compusul acetilat
re, prin tratare cu aldehida formica in prezenta acetatului de sodiu sau a carbonatului acid de sodiu,
te hidroximetilat, obtinandu-se a-acetamido-~-hidroxi-p-nitropropiofenona.
Grupa carbonil va fi tranformata in grupa hidroxil prin reducere selectiva, forrnand 1-p-nitrofenil-
qcetamido-1,3-propandiol, campus care confine doi atomi de carbon asimetrici (este un amestec de
e race mice treo si eritro Tn care predornina forma treo). Prin recristalizari fractionate are loc separarea
micilor, dupa care racemicul treo este dezacetilat, rezultand un produs dedublat in cei doi enantiomeri
ajutorul acidului tartric). Se obtine D-(-)-'treo-1-p-nitrofenil-2-amino-1,3-propandiol care, prin
,alzire cu dicloroacetat de metil, trece in 0-(-)-treo-cloramfenicol.
Cloramfenicolul este un -antibiotic cu spectru larg de actiune, fiind activ asupra germenilor
-negativi $i pozitivi. Este recomandat in tratamentul infectiilor severe cauzate de bacterii care au
atat rezistenta la penicilina G $i arnplcilina: Haemophylus influenzae, Salmonella typhi, Streptococcus
umoniae si Neisseria meningitidis. Deoarece cloramfenicolul penetreaza in sistemul nervos central,
asta fiind o particularitate a sa, este folosit ca alternativa in tratamentul meningitelor. Nu este reco-
dat in tratamentul infectiilor tractului urinar deoarece numai 5-10% este excretat prin urina sub forrna
jugata, inactiva.
Din nefericire, datorita efectelor toxice pe care le produce, nu este recomandat pentru tratamentul
ectiilor care ar putea fi cornbatute folosind alte antibiotice.

191
CHIMIE FARMACEUTICA

Q _:~, Q ¢
NO,

C=O C=O C=O


I I I
CH3 CH2Br CHrNH2
p-N i troacetofcnona Brorno-p-ni troacetofenona
Sarea cuatemara de amoniu (t)-Amino-p-
a p-nitroacetofenonei nitroacetofenona

0
NO.,
1

y y
+(CH3COh ~ + CH20 (NaHCOi)
Al(OC3H7)i 9:::---.* I
( acetilare) (hidroximctilare) (izopropoxid de Al) "

C=O C=O HO-CH


I I I
CHrNHCOCH3 *CH- NHCOCH3 HC- NHCOCH3
I I
Compus acetilat CH20H CH20H
a-Acetamido 8-hidroxi- l-p-Nitrofenil-z-acctamido-
p-nitropropiofenona 1,3-propandiol (racemic)

+ HOH(HCl)
-CH3COOH

HO-CH
¢~
N.021

I
+ CI2CH-COOCH3
-CH3COOH

HO-CH