Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică

Facultatea de Farmacie, București

Ciclul de viață celular
IMPORTANT!
Anumiti agenti
actioneaza specific
intr-o anumita faza a
ciclului celular
 CANCER

 Patologie considerată ca principală cauză de mortalitate la

nivel global.

 Este responsabil de 8,2 milioane de morți în 2012, conform

statisticilor Agenției Internaționale pentru Cercetarea Cancerului
(Globocan).

Are 4 caracteristici distincte

 Clonalitatea – la origine, există o singură
celulă stem care proliferează; ea
genereaza o clonă de celule canceroase.
 Autonomia – creștere necontrolată de
biochimia si fiziologia normale.
 Anaplazia – nu există o diferențiere celulară
normala, coordonată.

 Metastazia – proprietatea de creștere

continuă și la distanță
Stadializarea cancerelor
 în funcție de extinderea anatomică a tumorilor primare și
secundare (metastaze) (Clasificare TNM)
 UICC – Uniunea Internationala împotriva cancerului

Tx-tumoră primară ce nu Nx- noduli limfatici ce nu

Mx-metastaze ce nu pot
poate fi evaluată pot fi evaluați
fi evaluate
T0-tumoră primară ce nu N0- noduli limfatici
M0 – fără metastaze la
poate fi evidențiată neinvadați de tumoră
distanță
T1-4- tumoră primară cu N1-4- noduli limfatici
M1 – metastaze la
grade variate ale invadați de tumoră în
distanță
dimensiunii și invaziei grade variate

Important pentru
1. Individualizarea tratamentului functie de stadiul bolii
2. Decelarea metastazelor (cat mai precoce), creste sansele de
supravietuire sau de prelungire a vietii
3. Evaluarea corecta a prognosticului bolnavului
 Inducerea
remisiunii
(distrugerea
celulelor
anormale)

Vindecarea
prin omorârea Obiectivele Consolidarea
celulelor chimioterapiei remisiunii
tumorale

Tratament
de
întreținere
 TERAPIA CANCERULUI - TERAPII “VECHI”
Substanţe organice de sinteză sau de origine vegetală
A. AGENŢI ALCHILANŢI B. ANTIMETABOLIŢI
Compuşi ai
Derivaţi de Alchil Analogi ai Analogi ai bazelor Analogi ai bazelor
Nitrozuree platinei /
azot muştar sulfonaţi acidului folic purinice pirimidinice
Alte structuri
Ciclofosfamida Busulfan Fotemustin Temozolomida Metotrexat Mercaptopurina Citarabina
Clorambucil Lomustin Dacarbazina Pemetrexed Tioguanina Fluorouracil
Melfalan Cisplatin Cladribina Gemcitabina
Ifosfamida Carboplatin Fludarabina Capecitabina
Oxaliplatin Clofarabina Azacitidina
Nelarabina
Substanţe organice de sinteză sau de origine vegetală

TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE / CITOTOXICE SUBSTANŢE CU MECANISME DIVERSE

C. Alcaloizi din D. Alcaloizi din

E. Taxani F. Antibiotice citotoxice G. Alţi agenţi antineoplazici
Vinca Podophilum
Vinblastina Etoposid Paclitaxel Dactinomicina Alitretinoin Asparaginaza
Vincristina Docetaxel Doxorubicina Mitotan Hidroxicarbamida
Vinorelbina Cabazitax Daunorubicina Bexaroten Estramustin
Vinflunina el Epirubicina Trioxid de arsen Tretinoin
Idarubicina Bortezomib Topotecan
Mitoxantron Anagrelid Irinotecan
Bleomicina Eribulin Trabectedina
 TERAPIA CANCERULUI - TERAPII “NOI”

Substanţe organice de sinteză sau de origine vegetală Terapie biologică

Inhibitori de protein kinază Anticorpi monoclonali

Ruxolitinib Vemurafenib Temsirolimus Dasatinib Rituximab (anti Alemtuzumab Catumaxomab

Axitinib Pazopanib Nilotinib Sorafenib CD20) (anti (anti
Crizotinib Everolimus Lapatinib Sunitinib Transtuzumab CD52) MACEp şi
Imatinib Gefitinib Erlotinib (anti HER2) Bevacizumab CD3)
Cetuximab (anti (anti Ofatumumab
RFCE) FCEV) (anti
Panitumumab CD20)
(anti Ipilimumab
RFCE) (anti
CTLA-4)
RFCE – factor de creştere epidermic; MACEp - molecula de adeziune a celulei epiteliale; CTLA-4 - antigenul 4 al
limfocitelor T citotoxice; FCVE – factor de creştere endotelial vascular; HER – factor de creştere epidermic
uman;
Farmacocinetica chimioterapicelor
 Citotoxicele omoara celulele neoplazice după o cinetică de
ordin I, exponențială
 În cancere avansate (>1012 cel. tumorale; tumora >1kg în
momentul diagnosticării) – o doză tolerabilă de citostatic
distruge 99.9% din celulele tumorale și amelioreaza
simptomatologia. Rămân 109 celule tumorale (<1 g),
nedecelabile clinic, cu rezistență la citostatic/la nivelul
“sanctuarelor farmacologice”
 Utilizarea agenților antitumorali dependenți de faza celulară
se programează astfel încât celulele să nu fie prinse în faza
G0.
Se utilizează asocieri de CT cu toxicități și mecanisme de acțiune diferite,
doze aproximativ egale cu cele din monoterapie pentru obținerea unui efect
aditiv sau potențat, eventual prin distrugerea subclonelor rezistente.
Agenți dependenți de fază – mai eficienți în tumori ale sângelui, tumori cu
rată mare de creștere
Agenți independenți de fază – tumori solide cu rată de creștere crescută
sau redusă
A. AGENŢI ALCHILANŢI
Derivaţi de azot Compuşi ai platinei /
Alchil sulfonaţi Nitrozuree
muştar Alte structuri
Ciclofosfamida Busulfan Fotemustin Temozolomida
Clorambucil Lomustin Dacarbazina
Melfalan Cisplatin
Ifosfamida Carboplatin
Oxaliplatin
Agenți alchilanți
Mecanism de acțiune:
Ciclizare intramoleculară cu
formarea unui ion intermediar și
transferul unei grupe acil la ADN

Nitrozouree: produc carbamoilarea

resturilor de lizina ale proteinelor prin
formarea de izocianati; acționează
pe ADN mono- sau bicatenar prin
formare de punți intra- sau
intercatenare.
Reacții adverse
Sunt doză dependente
 Mielosupresie
Deprimarea sistemului imun
Aparat digestiv - ulcerații bucale
Aparat respirator - fibroză pulmonară
 Aparat cardiovascular – ulcerații venoase

Indicații terapeutice:
Boala Hodgkin
Limfoame non Hodgkiniene
Mielom multiplu
 Carcinom pulmonar, mamar, cervical,
ovarian,
Neoplasme la copii: retinoblastom,
neuroblastom
 B. ANTIMETABOLIŢI
Analogi ai Analogi ai
Analogi ai
acidului bazelor
bazelor purinice
folic pirimidinice
Metotrexat Mercaptopurina Citarabina
Pemetrexed Tioguanina Fluorouracil
Cladribina Gemcitabina
Fludarabina Capecitabina
Clofarabina Azacitidina
Nelarabina
 Antimetaboliți
Mecanism de acțiune
Inhibă sinteza precursorilor nucleotidici purinici (guanina, purina)
sau pirimidinici (uracil) sau intră în competiție cu ei în sinteza ADN
sau ARN
Acționează în faza S a ciclului celular.
 TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE / CITOTOXICE

C. Alcaloizi din D. Alcaloizi din

E. Taxani F. Antibiotice citotoxice
Vinca Podophilum
Vinblastina Etoposid Paclitaxel Dactinomicina
Vincristina Docetaxel Doxorubicina
Vinorelbina Cabazitaxel Daunorubicina
Vinflunina Epirubicina
Idarubicina
Mitoxantron
Bleomicina
 TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE /
CITOTOXICE

Mecanism de acțiune
A. Toxice ale fusului de diviziune
- Alcaloizi din Vinca
- Derivați taxanici

 Se leaga de tubulină și împiedică polimerizarea. Nu se mai

formează fusul de diviziune și este împiedicată proliferarea
celulară.
! Se formează dimeri de tubulină împreună cu alcaloidul
 Inhibă mitoza (faza M) prin stimularea depolimerizării tubulare
(efect dependent de doză și durata expunerii).
 Mecanism de acțiune
B. Inhibitori ai ADN topoizomerazei
alcaloizi de podofilina
campotecine – topotecan, irinotecan

Topoizomerazele I și II sunt nucleaze reversibile (enzime responsabile de

clivarea și de refacerea lanțurilor de ADN)
TI –clivează reversibil ADN monocatenar în faza de transcripție
TII – clivează ambele catene ADN dublu catenar în cursul proceselor de
transcripție, reparare, replicare.

Etoposid,
teniposid
C. Antibiotice citotoxice
Mecanism de acțiune:
 Se intercalează între perechi
de baze ale ADN, producând
despiralizarea locală a lanțului
ADN

Se leagă de membrana

celulară și alterează transportul
celular transmembranar.
 G. Alţi agenţi antineoplazici
1. Enzime – L asparaginaza

Asparagina – aminoacid neesențial format în organsim din acid asparagic

L-asparaginaza hidrolizează L-asparagina serică, scăzând aminoacidul la nivelul
celulelor tumorale, inhibă sinteza proteică și a ADN.

2. Agenți fotosensibilizanți
Verteporfin, Temoporfin – sunt activați de lumină și captați selectiv de celulele cu
proliferare rapidă inclusiv vase coroidiene (IT- degenerescență maculară senilă)

3. Derivați de metilhidrazină
Procarbazina – inhibă sinteza ADN, ARN, proteine, produce rupturi ale
cromozomilor
4. Derivați de platină
Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin
Mecanism - similar cu cel al agenților alchilanți
 Agenți hormonali

 Hormoni steroizi – prednison - LLA, limfom Hodgkin, limfom

nonHodgkin.
- estrogen – cancer de prostată.
 Antagoniști ai receptorilor estrogenici – tamoxifen, raloxifen,
toremifen
 Antagonști ai receptorior androgeni – flutamid, bicalutamid
 Inhibitori ai biosintezei hormonale – aminoglutetimida, formestan,
exemestan, anastrazol, letrozol
 Altele - analogi GnRH, octeotrid
 Terapii noi ale cancerului

Substanţe organice de sinteză sau de origine Terapie biologică

vegetală
Inhibitori de protein kinază Anticorpi monoclonali

Ruxolitinib Vemurafenib Temsirolimus Dasatinib Rituximab Alemtuzumab Catumaxom

Axitinib Pazopanib Nilotinib Sorafenib (anti (anti ab (anti
Crizotinib Everolimus Lapatinib Sunitinib CD20) CD52) MACEp
Imatinib Gefitinib Erlotinib Transtuzum Bevacizumab şi CD3)
ab (anti (anti Ofatumuma
HER2) FCEV) b (anti
Cetuximab Panitumumab CD20)
(anti (anti Ipilimumab
RFCE) RFCE) (anti
CTLA-4)

RFCE – factor de creştere epidermic; MACEp - molecula de adeziune a celulei epiteliale; CTLA-4 -
antigenul 4 al limfocitelor T citotoxice; FCVE – factor de creştere endotelial vascular; HER –
factor de creştere epidermic uman;
 Anticorpi monoclonali
1. Anticorpi monoclonali anti HER2 (factor de creștere
epidermic)
Cetuximab, Transtuzumab, Panituzumab
 Blochează HER2, supraexprimat în 20-30% cancere.
Indicații terapeutice
Cetuximab
Cancer colorectal metastatic
Cancer cu celule scuamoase la nivelul capului
și gâtului

Transtuzumab
Cancer de sân metastatic cu HER2 amplificat
2. Anticorpi monoclonali care se leagă de factorul de
creștere endotelial vascular (FCEV)

Factorul de creştere endotelial vascular (FCEV) - implicat

în vasculogeneza şi angiogeneza
Bevacizumab
 anticorp monoclonal umanizat recombinant
 se leagă de factorul de creştere endotelial vascular (FCEV), factor
implicat in vasculogeneza şi angiogeneza, inhibă legarea FCEV de
receptorii săi Flt -1 (R FCEV1) şi KDR (R FCEV2), la suprafaţa celulelor
endoteliale.

29
Indicații terapeutice

+ chimioterapie pe bază de fluoropirimidine, pentru tratamentul

pacienţilor cu neoplasm metastazat de colon sau rect

+capecitabină/paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al

pacienţilor cu neoplasm mamar metastatic

+chimioterapie cu săruri de platină, pentru tratamentul de

primă linie al neoplasmului bronhopulmonar

+interferon alfa-2a este indicat pentru tratamentul de

primă linie al pacienţilor cu neoplasm renal avansat
şi/sau metastatic

+carboplatină şi paclitaxel este indicat ca tratament de

primă linie al neoplasmului ovarian epitelial (stadiile
FIGO IIIB, IIIC şi IV), al trompei uterine sau al
neoplasmului peritoneal primar

30
3. Anticorpi monoclonali anti CD20
OFATUMUMAB, RITUXIMAB, IBRITUMOMAB

Mecanism de acțiune
Antigenul specific membranar CD20 este o fosfoproteină neglicozilată
situată pe limfocitele pre B şi B mature.
Fixarea anticorpilor monoclonali determină activarea cascadei
complementului și liza limfocitelor B.

Indicații terapeutice

 Limfom non-Hodgkin (LNH) în asociere cu

chimioterapie.
 Leucemia limfocitară cronică (LLC) în
asociere cu chimioterapie
 Poliartrita reumatoidă în asociere cu
metotrexat
 Limfocitele B opsonizate de
Rituximab sunt distruse pe trei
căi majore
(A) Legarea rituximab de antigenul specific
membranar CD20 determină liza
limfocitelor B.

(B) Porțiunea Fc din rituximab şi

fragmentele C3b/iC3b de pe suprafața
limfocitelor B permit recunoaşterea de
către receptorii Fc şi receptorii 1 si 3 ai
complementului şi implicit fagocitoza.

(C) Legarea rituximab favorizează

interacţiunea cu celulele NK via Fc RIII
şi receptorul 3 al Compementului cu
liză celulară.

Prescurtari: Fc R, receptor Fc; MAC,

complex de atac al membranei; NK, 32
natural killer
Ibritumomab

anticorp monoclonal murin specific pentru antigenul CD20 al limfocitelor B.

• produs comercial Zevalin – contine ibritumomab tiuxetan marcat radioactiv cu Ytriu-90
• Ibritumomab tiuxetan marcat radioactiv cu [90Y] se leagă în mod specific de
limfocitele B care exprimă CD20, inclusiv de celulele maligne. Izotopul Ytriu-90
emite numai particule β, cu lungime de undă medie de aproximativ 5 mm. Aceasta îi
conferă capacitatea de a distruge atât celulele ţintă, cât şi celulele învecinate.

• Este utilizat ca
- terapie de consolidare după inducerea remisiunii la pacienţi cu limfom folicular,
netrataţi anterior
- tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom non - Hodgkin (LNH) cu celule B, CD20+,
forma foliculară, recidivant după rituximab sau refractar la rituximab

33
 De reţinut!!!

• Anticorp monoclonali anti factorul de creştere endotelial

vascular (FCEV):

– BEVACIZUMAB - cancer de colon sau rect metastazat.

• Anticorpi monoclonali antifactor de creştere epidermic (RFCE):

– CETUXIMAB - Cancerul colorectal metastatic
- Cancer cu celule scuamoase: cap şi gât
– TRANSTUZUMAB - Cancer de sân metastatic cu HER 2
amplificat
– PANITUMUMAB - Carcinom colorectal metastatic

• Anticorpi monoclonali indicaţi în leucemie limfocitară cronică şi

limfom non Hodgkin:
– OFATUMUMAB – anti CD20 34