Comisia de Pneumoftiziologie

T UB E R C UL O Z A P UL MO N A R |
G h i d d e d i a g n o s t i c [ i t ra t a m e n t
Dr. Cri st i a n Di d i l e sc u ( B u c u re [t i ) , Dr. Ol i m p i a N i c o l a e sc u ( B u c u re [t i )

I. DATE GENERALE
Definiþie
Tuberculoza este o infecþie bacterianã endemicã, specificã, transmisibilã, cu
evoluþie cronicã ºi cu o largã rãspândire în populaþie; netratatã sau tratatã inco-
rect, are o fatalitate importantã. Agenþii etiologici ai tuberculozei umane sunt gru-
paþi în „complexul Mycobacterium tuberculosis“, format din speciile M. tuberculo-
sis, M. bovis ºi M. africanum. Afecteazã practic toate vârstele ºi orice parte a cor-
pului. Tuberculoza pulmonarã este forma cea mai frecventã a bolii (cca. 80% din
cazuri) ºi practic singura formã susceptibilã de a fi contagioasã; tuberculoza
extrapulmonarã afecteazã cel mai frecvent pleura, ganglionii limfatici, coloana
vertebralã, articulaþiile, cãile genito-urinare, sistemul nervos sau abdomenul. Alte
douã caracteristici importante sunt reprezentate de marcatul polimorfism lezional
(leziuni infiltrative, exsudative, necrozã de cazeificare) ºi de disjuncþia infecþie-
boalã. Dintre subiecþii infectaþi, cea mai mare parte, 80-90%, nu se vor îmbolnãvi
niciodatã de tuberculozã; dintre persoanele infectate numai 10-20% vor face
boala, ºi anume cei la care mecanismele de apãrare antiinfecþioasã sunt serios
compromise.
Toate aceste caracteristici, alãturi de condiþionarea socio-economicã, fac din
tuberculozã o boalã extrem de originalã, care trebuie studiatã din douã puncte de
vedere la fel de importante. Pe de o parte, din punct de vedere general, trebuie
cunoscutã extensia bolii ºi a infecþiei într-o populaþie datã; epidemiologia tuber-
culozei, mai mult decât în orice altã afecþiune este de interes primordial. Pe de
altã parte, din punct de vedere al individului îmbolnãvit, trebuiesc cunoscute
interrelaþiile gazdã-bacil pe plan histopatologic ºi imunologic.
Importanþa problemei
Se aºteaptã ca în acest ultim deceniu al Secolului XX, sã se înregistreze pe
Planeta noastrã 90 milioane de noi îmbolnãviri ºi peste 30 milioane de decese
datorate tuberculozei.

149
 România se aflã printre þãrile cu un nivel ridicat de morbiditate. În ultimii ani
s-au înregistrat cca. 24.000 de bolnavi cu tuberculozã anual, ceea ce reprezintã
o incidenþã de 105-107%ooo, de departe cea mai ridicatã în Europa.
Odatã cu creºterea în general a incidenþei din þara noastrã ºi în mod deosebit
a densitãþii surselor de contaminare, în ultimii 6-8 ani a survenit o creºtere a
riscului de îmbolnãvire la copii, în special la cei de 0-4 ani. Bãrbaþii se îmbol-
nãvesc mai frecvent decât femeile. Vârstele cele mai afectate sunt la bãrbaþi la
grupa 35-49 ani, iar la femei grupa 20-29 ani.
Tot în acest din urmã interval de timp a crescut ºi mortalitatea determinatã de
tuberculozã, care a atins 11,6%ooo în anul 1997. La bãrbaþi mortalitatea este de
aproape 7 ori mai mare decât la femei.
Tuberculoza afecteazã preponderent populaþia adultã ºi determinã direct ºi
indirect serioase consecinþe sociale. Ea constituie una din problemele prioritare
de sãnãtate publicã, a cãrei combatere, ce se executã dupã un Program Naþional
de Control al Tuberculozei, comportã importante resurse bugetare.
În România, combaterea tuberculozei se desfãºoarã conform Programului
Naþional de Control al Tuberculozei, aprobat de Ministerul Sãnãtãþii pentru pe-
rioada 1998-2000. Este necesar ca toþi cei care participã la realizarea Progra-
mului sã-l cunoascã în detaliu pentru a se asigura uniformitatea acþiunilor ºi
realizarea optimã a rezultatelor aºteptate.
Obiectivul major al Programului îl constituie oprirea cât mai rapidã a rãspân-
dirii infecþiei ºi bolii în populaþie, iar aceasta presupune diagnosticarea cât mai
promptã a tuberculozei la o persoanã simptomaticã ºi tratarea sa pânã la vin-
decare.

II. TRANSMITEREA TUBERCULOZEI

Surse de infecþie. Sursa prioritarã o constituie bolnavii cu tuberculozã pul-
monarã cavitarã, intens baciliferi ºi încã netrataþi. Majoritatea acestor bolnavi
eliminã zilnic prin sputã pânã la 109 bacili cu chimiosensibilitate ºi virulenþã
intacte. Chimioterapia eficientã anihileazã rapid contagiozitatea bolnavilor
trataþi (în câteva sãptãmâni), reducând la proporþii minime riscul îmbolnãvirilor
în focar.
Infecþiozitatea sursei (respectiv oferta de bacili dintr-un teritoriu) depinde de:
densitatea surselor bacilifere, surse cu bK pozitiv la microscopie sau paucibaci-
lare, virulenþa ºi patogenitatea germenilor, continuitatea ºi durata eliminãrii lor,
eventual repetarea contactului infectant.
Reprezintã surse particulare: bolnavii cronici eliminatori de germeni
chimiorezistenþi, bolnavii refractari la tratament, bolnavii paucibacilari, bolnavii
care datoritã profesiunii lor pot rãspândi cu uºurinþã infecþia (cadre didactice,
salariaþi din sectorul alimentar ºi farmaceutic, etc.).
Surse rare de infecþie sunt: bolnavii cu forme deschise, fistulizate de tubercu-
lozã extrapulmonarã (urogenitale, osteo-articulare, ganglionare, etc.), surse se-
cundare, atât datoritã scãderii prevalenþei tuberculozelor extrarespiratorii, cât ºi

150
paucibacilaritãþii; animalele bolnave de tuberculozã (bovideele pot rãspândi in-
fecþia prin lapte, urinã, fecale) ºi produsele patologice bacilifere (priveºte per-
sonalul laboratoarelor specializate).
Vectorii infecþiei
Bolnavii eliminã în spaþiul înconjurãtor unitãþi infectante minuscule (numite în
funcþie de dimensiuni ºi de gradul de deshidratare picãturi Flugge, nuclei, nu-
cleosoli, praf bacilifer) care sunt împrãºtiate rapid în încãpere ºi plutesc aproape
permanent în spaþiul respectiv. Tusea, strãnutul ºi toate actele fiziologice care
pot produce expiraþii forþate (strigãt, râs, cântat sau chiar vorbirea), fragmentea-
zã sputa în picãturi bacilifere cu diametrul mare, 10-500 µm, care sunt proiectate
în jurul bolnavului pe o razã de 0,8-1,5 m. Aceste picãturi nu pot ajunge în cãile
respiratorii periferice ale persoanelor expuse, fiind blocate de filtrul nazal sau eli-
minate din bronºiile mari prin miºcarea muco-ciliarã. Ele devin însã intens con-
taminante dupã ce se transformã dupã evaporarea rapidã a apei pe care o conþin
în „nucleosoli“. Picãturile bacilifere de sputã ºi alte produse infectate se depun
pe sol, podea, haine sau diferite obiecte transformându-se prin uscare în praf
bacilifer cu însuºiri contaminante. Mobilizat de curenþii de aer, praful bacilifer, în
care bacilii îºi conservã virulenþa timp de câteva sãptãmâni, poate contamina
chiar la distanþe mai mari. Prin inhalarea unei astfel de particule, se realizeazã
infecþia persoanelor sãnãtoase coabitând în acelaºi spaþiu. Un strãnut eva-
cueazã pânã la un milion de particule infectante.
Transmiterea tuberculozei se poate produce ºi cu Mycobacterium bovis, pre-
ponderent pe cale digestivã, prin lapte ºi derivatele sale. Rãspândirea infecþiilor
cu M. bovis s-a redus foarte mult în ultimele decenii, odatã cu introducerea obli-
gativitãþii pasteurizãrii laptelui.
Cãile de pãtrundere în organism
Calea inhalatorie (aerogenã) este prioritarã. În peste 90% din cazuri, conta-
minarea se realizeazã prin inhalarea particulelor bacilifere cu diametrul mic (sub
5 µm), capabile sã formeze dispersii mai stabile în atmosferã ºi sã pãtrundã în
cãile aeriene periferice. Cãile digestivã ºi cutaneo-mucoasã sunt rare, iar calea
transplacentarã este excepþionalã.
Populaþia receptivã
Contagiozitatea (respectiv mãsura în care oferta bacilarã se transformã în
infecþie) depinde de relaþia dintre sursã ºi contacþi: intimitatea contactului
(ocazional sau permanent), mãsurile de profilaxie aplicate ºi receptivitatea con-
tacþilor (vaccinat sau nu BCG, cu rezistenþã naturalã sau deficienþe imune).
Dintre subiecþii infectaþi, cea mai mare parte, 80-90%, nu se vor îmbolnãvi
niciodatã de tuberculozã, acest fapt reprezentând una din caracteristicile impor-
tante ale tuberculozei: disjuncþia infecþie-boalã. Bacilii rãmân în stare latentã în
corp ºi prezenþa lor nu se traduce decât printr-o induraþie de dimensiuni semnifica-
tive dupã testul cutanat la tuberculinã. Dintre persoanele infectate numai 10-20% se

151
vor îmbolnãvi de tuberculozã, ºi anume cei la care mecanismele lor de apãrare
antiinfecþioasã sunt serios compromise. Factorii care scad rezistenþa naturalã a
populaþiei faþã de bacilul Koch sunt multipli, începând cu vârsta, bolile asociate
ºi terminând cu factorii naturali, economico-sociali ºi culturali.
Copiii între 0-4 ani au o receptivitate crescutã ºi fac forme diseminate de
boalã, meningita fiind cea mai severã; pubertarii ºi adolescenþii 14-18 ani trec
printr-o stare de crizã imunobiologicã cu scãderea rezistenþei ºi creºterea riscu-
lui de îmbolnãvire; adulþii tineri 20-25 ani se aflã la vârsta unor solicitãri maxime
(alegerea unei profesii, întemeierea unei familii) ºi reprezintã încã vârsta la care
tuberculoza are o mare frecvenþã; vârstnicii peste 60 de ani au o rezistenþã
scãzutã datoritã uzurii biologice.
Tuberculoza se poate asocia cu silicoza, diabetul, stomacul rezecat, neo-
plaziile, SIDA, este mai frecventã la alcoolici ºi psihopaþi, la bolnavii cu stãri de
denutriþie gravã, caºectici, convalescenþi dupã boli anergizante.
Condiþionarea economico-socialã face din tuberculozã un adevãrat barometru
al nivelului de trai al populaþiei. Tuberculoza este mai frecventã la cei subali-
mentaþi, cei care locuiesc în locuinþe insalubre ºi supraaglomerate sau care
locuiesc sub cerul liber, la navetiºti ºi flotanþi, la emigranþi, este mai frecventã în
mediul rural decât în cel urban. Cei care au suferit traumatisme psihice cauzate
de dificultãþi în viaþã (conflicte grave, lezarea personalitãþii) se supun greu mij-
loacelor de depistare, profilactice ºi de tratament.

III. TUBERCULOZA PRIMARÃ

A. Clasificarea stadialã a tuberculozei

Deºi cuprinsã în cadrul general al bolilor infecþioase, aceastã afecþiune este
deosebitã, nu numai prin agentul sãu, bacilul Koch, dar ºi prin leziunile anato-
mice ºi reacþiile imuno-biologice pe care acesta le provoacã în organismul uman.
Elaborate în prima jumãtate a secolului clasificãrile stadiale ale tuberculozei
au caracter dominant patogenic, urmãrind sã stabileascã legãtura dintre formele
bolii ºi mecanismul apariþiei lor.
Din schema tristadialã propusã de Ranke (1916-1926) s-a reþinut principiul
original al evoluþiei ciclice a tuberculozei (în parte analoagã celei a sifilisului). El
postuleazã existenþa unui stadiu primar, caracterizat prin constituirea „comple-
xului primar“ ºi apariþia alergiei (virajul tuberculinic), cãruia îi urmeazã un sta-
diu secundar în care, pe fondul hipersensibilitãþii intense a þesuturilor la antigenii
bacilari, boala tinde sã se generalizeze prin extensie localã ºi metastaze hema-
togene la distanþã. Stadiul terþiar apare la adult ºi reprezintã o „ftizie izolatã de
organ“ cu sediul electiv pulmonar, caracterizat din punct de vedere imunologic
prin predominanþa imunitãþii.
A fost contestatã autonomia stadiului secundar Ranke, stadiu care atât pe
plan biologic cât ºi pe plan cronologic apare strâns legat de stadiul primar. Ca ur-
mare, clasificãrile ciclice uzuale actuale sunt bistadiale. Etichetarea celor douã

152
stadii este variatã. Punând accentul pe vârsta infecþiei, unele clasificãri disting
un stadiu primar (al primoinfecþiei) ºi un stadiu secundar (al ftiziei); este sis-
temul de clasificare adoptat ºi în þara noastrã. Alte clasificãri opun tuberculozei
primare tuberculoza post-primarã, tuberculozei de tip infantil tuberculoza de tip
adult, etc.
Tuberculoza care apare consecutiv infecþiei la persoane anterior neinfectate
este numit㠄tuberculozã primar㓠ºi este consideratã apanajul copilãriei. Pe
mãsurã ce nivelul incidenþei se reduce poate apãrea ºi la alte grupe de vârstã:
adolescenþi, adulþi tineri ºi chiar maturi, ca o consecinþã a unei infecþii recente
(tuberculoze primo-secundare).
Pãtrunderea bacililor tuberculoºi în organismul uman încã neinfectat determi-
nã dupã o incubaþie de 3-8 sãptãmâni, apariþia unui complex primar format din:
ºancru de inoculare sau afect primar (leziune la poarta de intrare), limfangitã,
adenopatie localã. Perioada antealergicã, corespunzãtoare perioadei de incu-
baþie din alte boli transmisibile, separã momentul contaminãrii de virajul tuber-
culinic; cu cât doza infectantã este mai masivã, cu atât aceastã perioadã este
mai scurtã. Concomitent organismul dobândeºte însuºiri reacþionale noi faþã de
agentul patogen, manifestate prin hipersensibilitate (rãspuns inflamator-necrotic
prompt ºi intens) ºi prin imunitate relativã (oprirea extensiei leziunilor primare ºi
atenuarea efectului suprainfecþiilor exogene).
Din punct de vedere epidemiologic, tuberculoza copilului reflectã direct riscul
de infecþie dintr-un teritoriu; formele grave ºi/sau letale de tuberculozã la copii
constituie indicatori fideli ai gravitãþii unei endemii.
Riscul de infecþie creºte în raport direct cu vârsta în populaþia generalã.
Riscul de îmbolnãvire, de evoluþie a infecþiei spre forme clinice ºi severitatea
acestor forme, sunt maxime la sugar ºi copilul mic (1-4 ani); riscul scade mult la
grupa de vârstã de 5-12 ani, dupã care creºte din nou la vârsta pubertãþii.

B. Forme clinice
1. Primo-infecþia ocultã reprezintã 85-95% din formele de primoinfecþie,
fiind adesea ignoratã (subdiagnosticatã). Este cea mai benignã formã de pri-
moinfecþie, evoluând cu stare de sãnãtate aparentã. Diagnosticul se bazeazã pe
surprinderea virajului tuberculinic sau este stabilit retrospectiv prin simpla con-
statare a pozitivitãþii testului tuberculinic de dimensiuni semnificative, în
absenþa unei vaccinãri BCG recente.

2. Primoinfecþia manifestã simplã, necomplicatã, este forma de tubercu-

lozã la care examenul radiologic identificã complexul primar prin cel puþin unul
din elementele lui constitutive (ºancru de inoculare, adenopatie satelitã).
l afectul primar pulmonar (ºancrul de inoculare) este situat de obicei în seg-
mentele periferice, mai bine ventilate ºi în imediata vecinãtate a pleurei viscerale
sau a scizurii interlobare, mai frecvent în dreapta ºi are dimensiuni variabile,
între 1-2 mm ºi 2-3 cm. Se poate situa ºi în peretele unei bronhii, nu numai în

153
parenchim. Atunci când se produc infecþii repetate în perioada antealergicã se
pot produce mai multe ºancre, uni- sau bilaterale. Din punct de vedere radiologic
se prezintã ca o opacitate rotundã sau neregulat poligonalã, de intensitate micã
(substrat exsudativ), cu contur ºters, cu structura omogenã cu excepþia descreº-
terii intensitãþii spre periferie. Evoluþia sa este variabilã: se poate rezorbi cu
restitutio ad integrum, se poate fibroza, se poate încapsula dupã cazeificare
transformându-se într-un tuberculom sau se poate ulcera transformându-se într-o
cavernã primitivã;
l adeseori, diagnosticul de primoinfecþie se bazeazã pe identificarea adeno-
patiei, care este de obicei loco-regionalã; afecteazã unul (rar mai mulþi) din gan-
glionii hilari sau mediastinali (paratraheali), de obicei unilateral.

3. Primoinfecþia cu complicaþii benigne, frecventã mai ales la sugar ºi

copilul mic, este forma clinicã la care complexul primar este însoþit de compli-
caþiile locale cu alurã evolutivã benignã. Dintre acestea sunt de semnalat:
a) Procese inflamatorii extensive benigne (epituberculoze) care iau naº-
tere în urma unor tulburãri de ventilaþie produse de o perforaþie ganglio-bronºicã
urmatã de aspiraþia unui embolus infectat în teritoriul unei bronºii segmentare ºi
de apariþia unei condensãri echisectoriale juxtahilar; astfel de condensãri pot
apare ºi în jurul afectului primar sau al ganglionilor (reacþii perifocale).
b) Pleurezia serofibrinoasã de însoþire, de obicei cu un volum modest. Are
o evoluþie benignã cu rezorbþie spontanã, uneori foarte rapidã, chiar în absenþa
tratamentului antibacilar. Puncþia-biopsie pleuralã constituie o modalitate supli-
mentarã de confirmare etiologicã a tuberculozei la aceºti bolnavi (datã fiind difi-
cultatea confirmãrii bacteriologice în secreþiile bronºice la copil).
c) Complicaþiile bronºice de vecinãtate ale adenopatiei tuberculoase, com-
plicaþii cu potenþial de agravare, sunt:
l Compresia bronºicã extrinsecã ce poate conduce în stadii mai avansate la
stenozã bronºicã. Dacã obstrucþia bronºicã este completã se pot dezvolta atelec-
tazii sistematizate, mai frecvente în lobul mediu; dacã este incompletã produce
hiperventilaþie iar printr-un mecanism de supapã se poate dezvolta un emfizem
obstructiv;
l Fistula gangliobronºicã se produce dupã perforaþia unei adenopatii tuber-
culoase care îºi evacueazã cazeumul în lumenul bronºic vecin. Ca semnificaþie
patologicã perforaþia gangliobronºicã poate reprezenta un mecanism de vinde-
care localã prin eliminarea cazeumului, dar ºi un factor de agravare prin obsta-
colul pe cãile naturale ale ventilaþiei ºi prin diseminarea bronºicã a cazeumului
infectat.

4. Primoinfecþia cu complicaþii grave, complexul primar malign, este iden-

tificatã drept categorie diagnosticã aparte sub numele de „formã gravã de tuber-
culozã la copil“. Survine de obicei pe un teren imunitar deficitar, la copilul mic,
în caz de infecþie masivã.

154
 Fac parte din aceastã formã clinicã, pneumoniile ºi bronhopneumoniile ca-
zeoase, miliara ºi meningo-encefalita TBC.
Primele douã iau naºtere prin diseminare bronhogenã din elementele com-
plexului primar, mai ales de la nivelul adenopatiei traheo-bronºice fistulizate.
Miliara ºi meningo-encefalita se produc prin diseminare limfo-hematogenã de
la acelaºi nivel, prin intermediul circulaþiei mici în cazul miliarelor pulmonare,
sau al marii circulaþii în cazul miliarelor generalizate.
C. Elemente de diagnostic
Principalele elemente de diagnostic pentru tuberculoza copilului sunt: identi-
ficarea contactului cu o sursã de contagiu ºi demonstrarea virajului tuber-
culinic, în contextul unor date clinice ºi/sau radiologice sugestive de tuber-
culozã; uneori identificarea bacilului, mai frecvent în spãlãturã gastricã mati-
nalã ºi, mai rar în expectoraþie, precum ºi argumente endoscopice.

1. Ancheta epidemiologicã ascendentã urmãreºte identificarea contactului

cu o sursã patentã (bolnav cu M+) sau posibilã (bolnav cu o formã clinicã de obi-
cei contagioasã, chiar dacã nu s-a reuºit confirmarea bK în cazul în speþã). Se ia
în considerare frecvenþa, durata ºi intimitatea contactului.

2. Testarea tuberculinicã cuplatã cu identificarea unei cicatrici postvacci-

nale cu BCG, poate oferi argumente de diagnostic, ierarhizate astfel:
l Viraj tuberculinic la un copil nevaccinat cu BCG.
l Test pozitiv (induraþie > 10 mm, cu atât mai semnificativ cu cât are diametru
ºi/sau intensitate tip Palmer mai mare) la copil nevaccinat cu BCG.
l Salt tuberculinic la copil vaccinat cu BCG.
l Test pozitiv (10-14 mm, tip Palmer I-II sau > 15 mm indiferent de tipul
Palmer) la copil preºcolar vaccinat cu BCG ºi 10-19 mm Palmer I-II sau > 20 mm,
indiferent de Palmer la elevi ºi adolescenþi.
l Un test tuberculinic negativ nu infirmã tuberculoza primarã, mai ales la
vârsta micã, la copii cu deficit ponderal important, în cazul unui contact foarte
recent, sau în cazul unor forme clinico-radiologice severe sau diseminate.
Testul tuberculinic este cea mai larg utilizatã modalitate de a stabili existenþa
ºi amploarea reacþiei de hipersensibilitate la antigene tuberculinice.
Este una din metodele de depistare activã a tuberculozei.
În þara noastrã, se utilizeazã tehnica injectãrii intradermice pe faþa anterioarã
a antebraþului stâng a 0,1 ml, corespunzând la 2 UI din tuberculina purificatã
PPD IC65 preparatã de Institutul Cantacuzino (concentraþiile de 10 UI pe 0,1 ml
sunt folosite pentru depistarea sensibilitãþii infratuberculinice).
În cazul injectãrii hipodermice, sau când se pierde soluþie între seringã ºi
acul incorect montat, este recomandat sã se reia manevra cu mai multã atenþie,
repetând injectarea la o distanþã de 3-5 cm sau la antebraþul opus.
Citirea rezultatului se face dupã 72 de ore. Se identificã existenþa unei even-
tuale arii intens eritemato-violacee, circumscriind urma înþepãturii dermice. În

155
cazul existenþei unei astfel de reacþii, se apreciazã tactil, prin repetate miºcãri
într-un sens ºi altul a pulpei inelarului deasupra zonei de reacþie, limitele unei
zone de infiltraþie dermicã ce corespunde histopatologic unei dense infiltraþii der-
mice perivasculare cu limfocite ºi macrofage, substrat al rãspunsului de tip
hipersensibilitate cutanatã la antebraþul injectat. Dacã zona de infiltraþie nu se
poate delimita convenabil tactil, se verificã vizual. O zonã intens eritematoasã,
bine delimitatã ºi care persistã mai mult de 72 de ore, trebuie apreciatã ca
reacþie specificã ºi luatã în considerare, chiar dacã nu se reuºeºte identificarea
vreunui grad de induraþie.
Dimensiunea reacþiei se exprimã în milimetri, mãsurându-se diametrul maxim
pe direcþia transversalã faþã de axul antebraþului. Se considerã pozitive reacþiile
de 10 mm sau mai mult. Reacþia poate fi perturbatã de vaccinarea BCG care con-
duce la un rãspuns tuberculinic de valoare medie coexistând cu cicatricea vac-
cinalã BCG. De asemenea poate fi perturbatã de sensibilitatea încruciºatã indu-
sã de infecþii cu micobacterii atipice (rare la noi), de obicei exprimatã prin reacþii
de dimensiuni reduse (6-8 mm).
Se noteazã, de asemenea, o apreciere calitativã a intensitãþii dermice prin
atribuirea unui „tip Palmer“ cu urmãtoarea semnificaþie:
l tip I = induraþie fermã sau prezenþa de flictene;
l tip II = induraþie elasticã;
l tip III = infiltraþie depresibilã;
l tip IV = fãrã infiltraþie aparentã.
Grupele I ºi II Palmer pot însemna infecþie naturalã. Grupele III ºi IV apar ca reacþii
post-vaccinale sau ca reacþii la infecþiile cu micobacterii atipice în unele teritorii.
Semnificaþia informaþiilor furnizate de testul tuberculinic, corect efectuat ºi in-
terpretat este serios perturbatã de o serie de factori. Astfel, un test tuberculinic
negativ denotã lipsa infecþiei, cu urmãtoarele excepþii:
l faza antealergicã (primoinfecþie foarte recentã);
l sarcoidozã, boala Hodgkin, neoplazii avansate (boli asociate cu o depresie
a reacþiilor de hipersensibilitate întârziatã);
l tuberculozele foarte grave (miliare, meningite, ftizii terminale);
l boli infecþioase acute (rujeolã ºi mai rar gripã, tuse convulsivã, scarlatinã
º.a.), desensibilizare, hepatopatii cronice, ºocul traumatic sau chirurgical, corti-
coterapia, chimioterapia antituberculoasã, citostatice, ser antilimfocitar, razele X
sau ultraviolete, hipotiroidia, malnutriþia, caºexia, etc.;
l stãri fiziologice: menstruaþie, sarcinã, vârstã înaintatã.
Testul tuberculinic pozitiv indicã prezenþa infecþiei dar nu poate diferenþia
alergicul sãnãtos de alergicul purtãtor de leziuni active (bolnav) ori cicatriciale
(vindecat), cu excepþia urmãtoarelor situaþii particulare:
l viraj tuberculinic la copiii mici (0-4 ani) ⇒ primoinfecþie activã;
l salt tuberculinic (exacerbarea intensitãþii alergiei între douã testãri succe-
sive) ⇒ infecþie activã;
l reacþii intense ⇒ risc crescut de boalã activã.

156
 În concluzie, deºi reactivitatea tuberculinicã este o funcþie cantitativã care
variazã în intensitate de la un moment la altul pentru fiecare persoanã ºi, în plus,
este supusã unor riscuri de tehnicã ºi subiectivismului mãsurãrii, ea rãmâne o
sursã iniþialã de informaþii nu numai cu caracter epidemiologic dar ºi pentru
diagnostic.

3. Tabloul clinic poate fi sugestiv. Elementele care pot sugera o tuberculozã

primarã ºi trebuie sã declanºeze o investigaþie în acest sens sunt:
l tusea prelungitã peste 3 sãptãmâni, la care nu se identificã o cauzã;
l dispneea fãrã cauzã;
l deficitul ponderal mai mare de 10%;
l subfebrilitate sau febrã prelungitã, fãrã cauzã evidentã;
l prezenþa unei kerato-conjunctivite flictenulare (fotofobie, lãcrimare, flictene
pe conjunctiva bulbarã);
l prezenþa unui eritem nodos sau polimorf (noduli roºii-violacei pe faþa
antero-internã a gambelor, mai rar pe coapse sau antebraþe);
l pleurezia sero-fibrinoasã (în primo-infecþiile tardive).
În mod particular, la copilul foarte mic (sugar) trebuie avute în vedere, de
asemenea: prezenþa tirajului sau cornajului de cauzã încã neelucidatã, prezenþa
unei hepatosplenomegalii, prezenþa unor semne neuro-psihice, convulsii tonico-
clonice, pareze.

4. Tabloul radiologic sugestiv este foarte frecvent un element important în

demersul diagnostic:
l adenopatii hilare sau mediastinale (paratraheale, subcarinale), unice sau
multiple (asimetrice), cu sau fãrã componentã parenchimatoasã asociatã;
l imagini de condensare de tip pneumonic sistematizate sau nu, sau de tip
bronhopneumonic, cu sau fãrã reacþie pleuralã, cu hipertransparenþe incluse, cu
sau fãrã asocierea de imagini (micro) nodulare mai mult sau mai puþin disemi-
nate, condensãri pulmonare de tip atelectatic-retractil;
l imagini miliare;
l hipertransparenþe traducând hiperinflaþii localizate.

5. Elemente bronhologice semnificative

De fiecare datã când este posibil, se va recurge la investigaþia endoscopicã;
ea poate aduce informaþii importante privind:
l compresia, cu sau fãrã modificãri de aspect al mucoasei, unui segment
central al arborelui bronºic ºi/sau
l obstrucþia bronºicã prin þesut de granulaþie, cu eventuala identificare de
traiecte fistulare.
Explorarea endoscopicã permite, de asemenea, recoltarea de secreþii pentru
examenul bacteriologic, obþinerea de fragmente bioptice ºi intervenþii locale tera-
peutice.

157
 6. Examen bacteriologic sau histopatologic pozitiv
Examenul bacteriologic este pozitiv într-un numãr redus de cazuri ºi numai
dupã investigaþii insistente (aspirat gastric matinal, aspirat bronºic).

IV. TUBERCULOZA SECUNDARÃ

Reprezintã forma de tuberculozã specificã vârstei adulte, având drept carac-
teristici predominanþa formelor cavitare ºi evoluþia cronicã în pusee. Metastazele
hematogene sunt rare, extensia se face pe cale bronhogenã iar participarea gan-
glionarã este absentã. Puseele evolutive alterneazã cu perioade de remisiune iar
progresivitatea leziunilor este prin invazie apico-caudalã. Leziunile sunt mixte:
pneumonic-necrotice ºi fibroase (fibro-cazeoase).
Tuberculoza secundarã (ftizia) apare:
1) prin evoluþia imediatã a unui proces de primoinfecþie;
2) dupã vindecarea complexului primar pe un teren alergic prin reactivarea
endogenã a focarelor latente post-primare (leziuni minime, leziuni fibroase);
3) prin suprainfecþie exogenã.
Primoinfecþia ftiziogenã (ftizie primarã, primoinfecþie progresivã) apare mai
ales la adulþii tineri neinfectaþi în copilãrie. Ponderea acestui mecanism în ftizio-
genezã a crescut considerabil în ultimele decenii când declinul endemiei tuber-
culoase a deplasat vârsta primoinfecþiei spre grupele adulte.
Reactivarea endogenã ºi suprainfecþia (reinfecþia) exogenã sunt mecanisme
ftiziogenetice care presupun vindecarea prealabilã a infecþiei primare.
Reactivarea endogenã este un mecanism ftiziogen a cãrui condiþie obligato-
rie este supravieþuirea germenilor în resturile cicatriciale ale leziunilor constitui-
te în perioada primoinfecþiei, atât în plãmâni cât ºi în alte organe. Devine astfel
posibil ca în cursul episoadelor de imunodepresie bacilii dormanþi sã-ºi reia mul-
tiplicarea dând naºtere la focare ftizice. Sediul comun al reactivãrii este repre-
zentat de „leziunile minime“ (fibrotice) din teritoriul apico-subapical, constituite
în etapa infecþiei primare prin mecanism hematogen sau bronhogen.
Intervenþia suprainfecþiilor în ftiziogenezã a fost invocatã pentru a explica ris-
cul mãrit de îmbolnãvire la contacþii alergici ai bolnavilor contagioºi (ex.: tubercu-
loza conjugalã), existenþa tuberculozelor cu germeni „marcaþi“ prin chimiorezis-
tenþã la contacþii alergici ai bolnavilor cronici eliminatori de bacili cu caracteris-
tici identice ºi, în fine, frecvenþa semnificativã a chimorezistenþei primare la bã-
trânii primoinfectaþi în era pretuberculostaticã. Caracteristica biologicã a supra-
infecþiilor exogene este prezenþa în leziuni a cel puþin douã populaþii bacilare dis-
tincte (de origine endogenã ºi exogenã). Din punct de vedere epidemiologic, este
de presupus cã suprainfecþiile intervin frecvent în ftiziogenezã în þãrile cu ende-
mie încã severã, dintre care România este un exemplu.
A. Tuberculoza pulmonarã
Tuberculoza pulmonarã reprezintã aproximativ 90% din totalul îmbolnãvirilor
de tuberculozã. Cum infecþia se face, în etapa actualã, preponderent pe cale aeri-
anã, inhalatorie, plãmânul este primul organ afectat.

158
 1. Metode de depistare
Urmãtoarele metode oferã cele mai bune perspective, ca randament, pentru
descoperirea unui caz de tuberculozã:
1.1. Examenul clinic al bolnavilor având simptome evocatoare ºi care se pre-
zintã singuri la medic cel mai frecvent pentru:
l tuse cronicã (persistând de cel puþin 3 sãptãmâni) cu sau fãrã expectoraþie.
Când este prezentã, expectoraþia este adesea redusã cantitativ, de aspect
mucos, muco-purulent sau striatã cu sânge. Deºi frecventã, tusea persistentã
este adesea neglijatã de bolnav ºi interpretatã greºit de medic. Valoarea de sem-
nal a tusei persistente, este amplificatã în contextul altor manifestãri asociate;
l durere toracicã, localizatã sau nu;
l coexistenþa unor simptome generale ca: indispoziþie, astenie, fatigabilitate,
inapetenþã ºi/sau deficit ponderal, subfebrilitate vesperalã, sau febrã instalatã,
însoþitã de eventuale transpiraþii nocturne sau determinate de eforturi mici;
l la diabetici, dificultãþi recent instalate în echilibrarea bolii cu mijloacele
pânã de curând eficiente, pot constitui un element care sã determine explorarea
unei eventuale afecþiuni pulmonare;
l hemoptizia - „din senin“, sau cu ocazia unui efort fizic, expunere la soare,
la schimbãri bruºte ale presiunii atmosferice; de obicei redusã cantitativ, sânge
roºu, curat, aerat, cu sau fãrã sindrom febril.
1.2. Examenul bacteriologic al oricãrui bolnav care, pentru un motiv sau altul,
a avut un examen radiologic al pãmântului relevând imagini evocatoare de tuber-
culozã pulmonarã susceptibilã de a fi activã. Importanþa examenului bacterio-
logic constã în aceea cã, prin el sunt identificate în mod precis cazurile conta-
gioase care necesitã izolare ºi tratament prioritar.
1.3. Informarea sistematicã a populaþiei, a medicilor ºi personalului mediu cu
privire la simptomele respiratorii (tusea persistentã ºi productivã), mai ales dacã
ea dureazã de mai bine de 3 sãptãmâni, sau se complicã cu spute striate de
sânge, dureri, febrã etc.
NB. Examinarea promptã a bolnavilor cu simptomatologie respiratorie prelungitã
nu poate fi realizatã decât cu ajutorul direct ºi indispensabil al reþelei sanitare, pu-
blicã ºi privatã. Primul filtru clinic prin care trec bolnavii se aflã la nivelul asistenþei
primare (medicul de familie).

2. Diagnosticul
2.1. Diagnosticul radiologic al tuberculozei este dificil deoarece nu existã
aspecte ale imaginilor radiografice specifice pentru tuberculozã. Imaginile
depistate pe o radiografie toracicã se pot datora tuberculozei sau unor alte
diverse boli, pot fi generate de o tuberculozã vindecatã sau de o tuberculozã
activã care necesitã tratament. Pe de altã parte, însãºi tuberculoza pulmonarã
poate sã prezinte anomalii radiografice foarte variate.

159
 Existã unele elemente radiologice generale care pot sugera tuberculoza:
l localizarea imaginii la vârf în segmentele apico-dorsale sau apicale ale lo-
bului inferior;
l aspectul polimorf al imaginilor care pot cuprinde imagini cavitare, infiltra-
tive, nodulare, coexistând cu calcificãri ºi sechele pleurale;
l componenta retractilã a unor imagini;
l asimetria imaginilor bilaterale;
l dinamica lentã a imaginilor.
Trebuie în mod deosebit subliniat faptul cã un diagnostic radiologic de tuber-
culozã pulmonarã activã nu este atât de sigur. În consecinþã, diagnosticul de
tuberculozã trebuie, ca regulã generalã, sã fie confirmat de examenul bacterio-
logic (microscopic ºi/sau prin culturã).
Examenul radiologic este însã foarte util pentru diagnosticul tuberculozei la
copii ºi la adultul tânãr, contacþi, bolnavi suferind de tuberculozã miliarã sau cu
tuberculozã extrapulmonarã.
Radiografiile toracice pot fi utile pentru bolnavii cu frotiu negativ, interpretate
însã de un medic cu mare experienþã.
Examenul radiologic este o componentã esenþialã în diagnosticul bolii ºi ade-
sea, prima investigaþie paraclinicã la care se recurge. Acest lucru este justificat
de faptul cã, practic, o imagine toracicã normalã aproape întotdeauna exclude
o tuberculozã pulmonarã. Afirmaþia este valabilã pentru formele „clasice“ de fti-
zie, nu însã ºi în cazul unor tuberculoze la infectaþii cu HIV sau bolnavii de SIDA,
unde forme pulmonare de tuberculozã confirmate microscopic, pot sã nu se ma-
nifeste radiologic decât prin imagini miliare foarte fine, sau sã nu prezinte nici o
anomalie identificabilã.
Este însã eronat sã se stabileascã diagnosticul de tuberculozã ºi sã se
înceapã tratamentul specific, numai pe baza examenului radiologic, oricât de
sugestiv ar fi el, fãrã a se efectua o investigaþie bacteriologicã corectã a sputei.
2.2. Diagnosticul bacteriologic. Deoarece în activitatea de combatere a tuber-
culozei un rol primordial revine examenelor bacteriologice, în cadrul Programului
Naþional Antituberculos se vor asigura examene bacteriologice pentru toþi sus-
pecþii de tuberculozã (în scop diagnostic) ºi pentru toate cazurile confirmate eti-
ologic ºi supuse tratamentului (în vederea monitorizãrii evoluþiei).
Examenele bacteriologice în scop diagnostic vor fi efectuate înaintea
începerii oricãrui tratament antituberculos. Pentru pacienþii care nu expectorea-
zã se vor utiliza metode de inducere a sputei (aerosoli, lavaj bronºic, etc.).
De fiecare datã când se suspecteazã tuberculoza la un individ, este bine sã
se recolteze 3 eºantioane de sputã care sã fie examinate la microscop:
l primul se recolteazã pe loc (la prezentarea pacientului) ºi supravegheat,
pentru a nu colecta doar salivã;
l se dã apoi bolnavului un flacon pentru a colecta sputa acasã, pânã a 2-a zi,
când se prezintã cu eºantionul (cel de-al 2-lea) la dispensar;

160
 l cu aceastã ocazie, se colecteazã din nou sputa într-un nou flacon (cel de-al
3-lea).
Cantitatea de sputã recoltatã trebuie sã fie de 3-5 ml, cu aspect purulent sau
mucopurulent. Prelevatele cu aspect salivar vor fi considerate necorespunzã-
toare ºi se va repeta recoltarea într-un alt recipient. Colectarea trebuie sã se facã
într-un interval de 2 zile.
Toate eºantioanele vor fi examinate microscopic. Dacã primul eºantion este
pozitiv, iar bolnavul nu revine pentru a aduce cel de-al 2-lea flacon, este necesar
sã se cerceteze focarul, pentru a evita noi diseminãri ale infecþiei în colectivitate
ºi pentru a evita alterarea stãrii bolnavului prin lipsa tratamentului.
Pânã la sosirea rezultatelor se poate prescrie bolnavului un tratament simpto-
matic, sau - dacã aceasta pare indicatã - o antibioterapie nespecificã, dar fãrã
streptomicinã sau rifampicinã.
Dacã examenele microscopice sunt negative, dar simptomatologia persistã,
se va institui tratamentul antituberculos, pânã la primirea rezultatelor prin meto-
da culturilor (dacã s-au efectuat) dupã care se va decide asupra duratei trata-
mentului (vezi cap. „Tratamentul tuberculozei“).
Microscopia este o metodã simplã, rapidã, ieftinã, uºor repetabilã ºi de impor-
tanþã epidemiologicã majorã: permite descoperirea marilor eliminatori de bacili,
care pot fi izolaþi ºi trataþi specific, reducând pericolul de infecþie ºi îmbolnãvire
la contacþi. Are însã o sensibilitate relativ redusã, nepermiþând identificarea
agentului patogen decât în sputa intens baciliferã (peste 5000-10000 germeni/ml
produs), nu oferã informaþii asupra viabilitãþii germenilor (bacili vii sau morþi?) ºi
nu permite identificarea bacililor (tuberculoºi? saprofiþi? atipici?).
Cultura reprezintã însã un procedeu electiv de confirmare a diagnosticului de
TBC: prin proporþia ridicatã de rezultate pozitive, chiar pentru sputele pau-
cibacilare (10-100 germeni inoculaþi), demonstreazã viabilitatea germenilor izo-
laþi, permite, alãturi de alte metode, stabilirea identitãþii micobacteriilor (bacili
umani, bovini sau atipici) ºi permite de asemenea testarea sensibilitãþii bacililor
la tuberculostatice (antibiograma).
Antibiograma tulpinilor bK izolate se efectueazã în mod curent pentru
chimioterapicele majore (INH ºi RMP). Antibiograma este obligatorie pentru: 1.
toate tulpinile bK izolate de la bolnavi care încep un retratament; 2. de la bolnavii
cu recãderi precoce; 3. de la cei din grupele IB (bolnavi eliminatori de bacili dupã
luna a V-a de la luarea în evidenþã ºi începerea tratamentului) ºi IC (bolnavi care
au ratat primul retratament ºi continuã sã elimine bacili); 4. la tulpinile izolate la
trei luni de tratament la bolnavii noi.
2.3. Metode moderne de diagnostic. Diagnosticul de laborator al tuberculozei
în viitor va trebui sã rãspundã numeroaselor schimbãri apãrute atât în tabloul
clinic al infecþiilor micobacteriene, cât ºi apariþiei din ce în ce mai frecvente a
unor tulpini rezistente la medicaþia anti-tuberculoasã majorã. În acest sens s-a
impus dezvoltarea unor metode rapide de identificare a micobacteriilor precum
ºi a susceptibilitãþii lor la antibiotice. Progresele realizate în domeniul biologiei

161
moleculare au condus la apariþia unor noi metode care amelioreazã semnificativ
performanþele celor clasice.
Metodele rapide de culturã actualmente disponibile - sistemul BACTEC 460
TB, sistemul BACTEC 9000, metoda MB/BacT, etc. - remediazã în mare mãsurã
handicapul tardivitãþii rezultatului furnizat de metodele convenþionale ºi reduc
cheltuiala de timp ºi lucru reclamatã de aceste metode. Primul este un sistem de
detecþie radiometric iar urmãtoarele monitorizeazã colorimetric multiplicarea
micobacteriilor incubate pe medii lichide. Pozitivitatea culturilor poate apare
începând de la 4 zile.
Metodele moleculare de identificare, tipare ºi determinare a susceptibilitãþii la
medicamente a diverºilor germeni sunt extrem de valoroase în cazul germenilor
care nu pot fi cultivaþi pe medii artificiale, celor care cresc încet pe medii artifi-
ciale sau celor care pot fi extrem de greu cultivaþi într-un laborator clasic de
microbiologie clinicã. Sondele de hibridizare ADN ºi analiza PRLF (Polimorfism
de Restricþie a Lungimii Fragmentelor de ADN) sunt metode familiare pentru
unele laboratoare din lume în facilitarea diagnosticului infecþiilor micobacte-
riene. PCR (Polimerase Chain Reaction), reacþia lanþurilor de ligazã, testul genei
- reporter micobacteriofag, sunt opþiuni de viitor aflate în diferite stadii de studiu
ºi de aplicabilitate.
2.4. Tipuri de debut clinic. Modalitãþile de debut clinic al ftiziei ºi frecvenþa
aproximativã a acestora permite o înþelegere mai exactã a problemelor legate de
depistarea îmbolnãvirilor tuberculoase ºi dificultãþile de organizare pe care le
creazã.
l Debut latent (asimptomatic): aproximativ 20% din bolnavi nu recunosc (re-
trospectiv) nici un simptom îngrijorãtor.
l Debut insidios (lent, progresiv): aproximativ 40% din bolnavi recunosc exis-
tenþa unor semne sau simptome inexplicabile, dar numai jumãtate dintre ei au
considerat necesar sã consulte un medic pentru a lãmuri cauza lor; ceilalþi ºi-au
descoperit boala în alte împrejurãri ºi identificã retroactiv existenþa simptomelor.
l Debut acut
- Hemoptoic: o hemoptizie micã sau medie constituie factorul declanºator al
descoperirii bolii la aproape 20% dintre bolnavi, hemoptizia alarmând întotdeau-
na bolnavul ºi anturajul - deºi nu este specificã tuberculozei.
- Gripal: 10-20% dintre bolnavi consultã medicul pentru o afecþiune bãnuit
infecþioasã („gripã“), cu simptomatologie suficient de zgomotoasã sau de trenan-
tã pentru a împiedica persoana sã-ºi desfãºoare normal activitatea profesionalã.
- Pneumonic: aproximativ 5% din bolnavi sunt diagnosticaþi ca având diag-
nosticul de „pneumonie“, etiologia tuberculoasã fiind la jumãtate dintre ei luatã
în considerare abia dupã ce primul tratament antiinfecþios convenþional ºi-a
demonstrat ineficienþa.
- În mai mult de jumãtate din cazuri, simptomatologia acutã se grefeazã pe o
simptomatologie generalã preexistentã, nu prea exprimatã sau neglijatã de bol-
navi.

162
 - Pleuretic.
- Pneumotorax - excepþional.

l Debut mascat (larvat) - rar, cu manifestãri de tip dispeptic, anemic, cardio-

vascular, endocrin, nevrotic.

2.5. Forme clinice particulare ale tuberculozei

2.5.1. Tuberculoza cronicã. A devenit o complicaþie frecventã odatã cu apli-

carea incorectã a tratamentelor antituberculoase care nu mai reuºesc sã vindece
boala dar prelungesc viaþa peste 10-15 ani. Tratamentele incorecte se datoresc
unor scheme neadecvate ºi neregularitãþii tratamentului, în care principala cau-
zã o reprezintã necooperarea bolnavului.
Evoluþia bolii cunoaºte perioade de activitate mai mult sau mai puþin lungi,
urmate de perioade de remisiune. Bolnavul capãtã un aspect clinic caracteristic:
emaciat, palid, transpirat, dispneic, inapetent, cu deficit ponderal important.
Sindromul supurativ poate avea o etiologie mixtã atunci când se adaugã ºi flora
nespecificã. În final, pierderea parenchimului pulmonar funcþional conduce la
cord pulmonar cronic ºi insuficienþã respiratorie cronicã.
La aceste cazuri, eficacitatea schemelor medicamentoase este mult redusã
de posibila chimiorezistenþã secundarã a germenilor, astfel încât se va încerca
recuperarea lor printr-o schemã individualizatã de tratament ºi prin asocierea, la
momentul oportun, a unei eventuale indicaþii de rezolvare chirurgicalã. Datoritã
costurilor foarte ridicate ºi a procentului redus de rezolvãri (adesea sub 15%),
aceastã categorie de bolnavi este mare consumatoare din resursele disponibile.
2.5.2.Tuberculoza bronºicã. Poate fi în aparenþã primitivã, fãrã expresie
radiologicã, cel mai des însã este secundarã, însoþind manifestãrile de ftizie.
Poate conduce la stenoze ºi fenomene de constricþie bronºicã, dar în general se
remite precoce dupã aplicarea tratamentului antituberculos.
2.5.3. Tuberculoza secundarã la vârstele înaintate. Reprezintã o formã din
ce în ce mai frecventã pe mãsurã ce tratamentul antituberculos, chiar incorect,
prelungeºte durata de viaþã. Mai intervin aici scãderea reactivitãþii organismului
ºi creºterea ponderii populaþiei vârstnice. Formele anatomoclinice pot îmbrãca
orice aspect ºi din acest motiv sunt dificil de diagnosticat; evoluþia este trenan-
tã, cel mai ades asimptomaticã, aceºti „bunici“ reprezentând surse de infecþie
ce pot rãmâne multã vreme nedepistate. Asocierile morbide de la aceastã vârstã
(diabet, malnutriþie, terapiile cortizonice de lungã duratã, abuzul de alcool,
scãderea imunitãþii mediate celular, etc.) agraveazã prognosticul.
2.5.4. Tuberculoza mixtã. Rezultã din asocierea leziunilor pulmonare cu le-
ziuni extrapulmonare, leziuni ce au o origine comunã. Tratamentul se adreseazã
ambelor localizãri, fiind completat uneori cu intervenþii chirurgicale. Prognosticul
este mai rezervat decât al localizãrilor exclusiv pulmonare.

163
 2.5.5. Tuberculoza la infectaþii HIV. Tuberculoza este cea mai comunã ºi mai
frecventã infecþie la pacienþii cu HIV în întreaga lume, cele douã infecþii fiind o
asociere reciproc dezavantajoasã. Din 1993 tuberculoza pulmonarã reprezintã
unul din criteriile de definire a cazului SIDA la adulþi, în timp ce tuberculozele
extrapulmonare ºi micobacteriozele atipice diseminate erau considerate criterii
de definire a stadiului clinic IV de boalã SIDA încã din 1987.
Susceptibilitatea crescutã la tuberculozã a infectaþilor HIV se datoreazã în
principal limfopeniei T CD4 (valori de 310/ml reprezintã trigger-ul de apariþie a tu-
berculozei), alãturi de alterarea funcþionalitãþii macrofagelor alveolare. Totodatã,
tuberculoza poate accelera scãderea limfocitelor CD4 cu stimularea replicãrii HIV
prin stimularea multiplicãrii limfocitare prin antigenele micobacteriene, elibera-
rea viruºilor stocaþi în macrofagele pulmonare în urma citolizei acestora prin
mecanismele de hipersensibilitate celularã (în leziunile tuberculoase) ºi impor-
tantele cantitãþi de citokine implicate în patogenia leziunilor specifice.
Formele clinico-radiologice de tuberculozã la infectaþii HIV depind de vârsta
bolnavului, de gradul de imunosupresie indusã de HIV, precum ºi de nivelul
endemiei TBC în zona respectivã. În stadiile precoce ale infecþiei HIV la adulþi,
exprimarea clinico-radiologicã a tuberculozei nu are nimic particular, în timp ce
în stadiile avansate se remarcã prin câteva particularitãþi:
l frecvenþã egalã de repartiþie a leziunilor între lobii superiori ºi cei inferiori.
Forma clasicã de tuberculozã cazeos-cavitarã este mai frecventã în teritoriile cu
endemie TBC ridicatã, dar sunt posibile ºi formele atipice de pneumonie inter-
stiþialã, fibrozã interstiþialã, miliarã, pleurezie TBC;
l frecvenþã crescutã a adenopatiei mediastinale izolate sau asociate cu le-
ziuni parenchimatoase;
l frecvenþã crescutã a localizãrilor extrapulmonare cu tendinþã marcatã de
diseminare limfohematogenã. Localizãrile preferenþiale sunt la nivel hepatosple-
nic ºi ganglionar periferic, cel mai frecvent asociate tuberculozei pulmonare.
La copiii infectaþi HIV spectrul manifestãrilor clinice este extrem de variat, de
la limfadenopatia hilarã sau mediastinalã la determinãri pulmonare, cu infiltrate
segmentare sau lobare, atelectazie, revãrsat pleural, miliarã. Tendinþa la forme
diseminative de tuberculozã extrarespiratorie este la fel de importantã ca ºi la
adult, localizãrile preferenþiale fiind de aceastã datã ganglionare, osteo-articu-
lare ºi meningo-encefalice.
Particularitãþi de diagnostic ale tuberculozei la infectaþii HIV:
q Aspectul radiologic este cu atât mai puþin sugestiv cu cât gradul imuno-
supresiei este mai avansat. Printre bolnavii cu celule CD4 peste 200/ml, caverna
ºi pleurezia sunt comune. Când celulele scad sub 100/ml sunt mai frecvente
adenopatia hilarã ºi miliara TBC.
q Diagnosticul bacteriologic este facilitat de aspiratul bronºic ºi lavajul bron-
hoalveolar. Deoarece metoda clasicã de cultivare pe medii solide aduce confir-
marea tardivã a diagnosticului, sunt de preferat metodele moderne de izolare a
germenilor pe medii lichide ºi detectarea lor radio-colorimetricã, precum ºi teh-
nologiile bazate pe genetica micobacteriilor (PCR, sonde de hibridizare, etc.).

164
 q Testul tuberculinic este considerat pozitiv când zona de induraþie prezintã
un diametru transversal de dimensiune mai mare sau egal cu 5 mm, iar reacþia
negativã îºi pierde semnificaþia de excludere a tuberculozei.
q Morfologia leziunilor tuberculoase este diferitã: aspect non-reactiv cu gra-
nuloame slab organizate, sau chiar absente, absenþa necrozei de cazeificare,
absenþa celulelor gigante, foarte puþine celule epiteliale ºi foarte multe
macrofage ºi monocite.
B. Tuberculoza extrapulmonarã va fi discutatã în alte capitole (vezi capi-
tolul „Tuberculoza osteoarticularã“).

V. TRATAMENTUL TUBERCULOZEI

A. Medicamentele antituberculoase
Clasificare. Din punct de vedere al utilizãrii clinice, medicamentele antitu-
berculoase pot fi grupate astfel:
1) Esenþiale, utilizate în tratamentul tuturor formelor ºi localizãrilor de tuber-
culozã cu germeni sensibili; sunt larg accesibile ºi relativ ieftine. Ele se subîm-
part în:
l majore: isoniazida ºi rifampicina, prezente în toate regimurile moderne
de chimioterapie antituberculoasã;
l de asociere: pirazinamida, etambutolul, streptomicina.
2) De rezervã (de releu), cu utilizare mai restrânsã, indicate la cazurile cu
chimiorezistenþã la medicamentele esenþiale, sau la bolnavii care nu tolereazã
aceste medicamente. Cu eficacitate modestã ºi toleranþã redusã, sunt puþin dis-
ponibile ºi scumpe, fiind folosite în situaþii extreme. Aceste medicamente sunt:
etionamida ºi derivatul sãu protionamida, cicloserina ºi derivatul sãu terizidona,
kanamicina, capreomicina, viomicina, acidul para-aminosalicilic.
3) Existã o serie de medicamente noi, parte derivate din cele cunoscute dar
cu însuºiri ameliorate (rifamicine, aminoglicozide), parte produºi de sintezã cu
acþiune antituberculoasã recent descoperitã: derivaþi de rifampicinã (rifabutin,
rifapentin), fluorochinolone (ofloxacin, ciprofloxacin, sparfloxacin), aminoglico-
zide (amikacin), clofazimina.

1. Isoniazida (INH, H), hidrazida acidului izonicotinic este in vitro ºi in vivo

puternic bactericidã faþã de germenii aflaþi în curs de multiplicare rapidã
intracelular, cât ºi faþã de cei din mediul extracelular, dar mult mai puþin sau
deloc asupra celor în curs de multiplicare intermitentã ºi „dormanþi“ (bacilii
restanþi în leziuni dupã consumarea etapei de bactericidie iniþialã rapidã ºi a
cãror înlãturare cât mai completã constituie condiþia unei vindecãri persistente).
In vitro concentraþia minimã inhibitorie este de 0,05-0,2 mcg/ml pe mediile solide
cu ou, cu mult inferioarã celor realizate in vivo la dozele terapeutice.

165
 Mecanismul de acþiune. Medicamentul inhibã sinteza acidului micolic din
peretele micobacterian ceea ce are drept consecinþã distrugerea peretelui celulei,
interferã cu sinteza ADN ºi provoacã depleþia nicotinamido-nucleotizilor din celu-
la bacterianã. Rezistenþa primarã a micobacteriilor la isoniazidã este relativ
micã; proporþia mutanþilor rezistenþi în populaþiile micobacteriene este de 10-4/
per ciclu replicativ.
Farmacocineticã. Medicamentul este rapid absorbit din tractul gastro-intesti-
nal producând dupã 1-2 ore vârfuri de concentraþie sanguinã de cca. 5 mcg/ml la
dozajul terapeutic. Nu se leagã practic de proteinele plasmatice. Difuzeazã cu
uºurinþã în toate þesuturile organismului, inclusiv cele patologice (exsudate se-
roase, inclusiv LCR, leziuni cazeoase). Trece bariera placentarã dar nu are efecte
embriocide sau teratogene, astfel cã poate fi administratã fãrã precauþii la
femeia gravidã. Este excretatã în lapte în concentraþii aproximativ egale cu cele
din sângele matern. Acþioneazã atât extra- cât ºi intracelular.
Procesul de biotransformare a isoniazidei prezintã variaþii determinate gene-
tic. O parte din populaþie (50-60% pentru albi ºi 10-20% pentru orientali) este ca-
racterizatã printr-o activitate relativ slabã a acetiltransferazei, enzimã respon-
sabilã de acetilarea isoniazidei.
Procentul de chimioterapic eliminat prin urinã sub formã nemodificatã este de
29% pentru acetilatorii lenþi ºi 7% pentru cei rapizi. La acetilatorii rapizi isonia-
zida este mai puþin eficace, când se administreazã intermitent.
Reacþii adverse. Efectele adverse ale INH, în special cele care impun suspen-
darea administrãrii ei, sunt relativ rare. Aceste efecte nu au constituit ºi nu con-
stituie un obstacol semnificativ în calea utilizãrii sistematice a medicamentului.
Afectarea toxicã a INH se manifestã prin creºteri asimptomatice ºi spontan
regresive ale transaminazelor serice ºi bilirubinei la 10-20% din bolnavi. Hepatite
clinice apar relativ rar (1%) iar frecvenþa lor pare corelatã cu vârsta (peste 1,2%
la vârste mai mari), abuzul de alcool sau coexistenþa unei infecþii cu virusul
hepatitic B. În cursul tratamentelor antituberculoase, dacã se diagnosticheazã o
hepatitã medicamentoasã, INH poate fi reluatã dupã o întrerupere care acoperã
perioada de regresiune a tabloului clinic ºi biochimic al hepatitei.
Un alt accident toxic, neurologic, este nevrita perifericã manifestatã prin
parestezii ale extremitãþilor (mai ales inferioare). Destul de rarã (sub 0,5%),
cauza ei este hipovitaminoza B6 indusã de INH, mai ales la bolnavii cu malnu-
triþie, diabet, uremie sau etilism. Acetilarea lentã este o condiþie favorizantã. Se
trateazã administrând zilnic 100-200 mg piridoxinã. Supradozajul INH (>25
mg/kg) determinã manifestãri neurologice grave: convulsii, comã.
Reacþiile alergice (febrã, erupþii cutanate) sunt rare (sub 0,5%). Ocazional s-au
observat: nevritã opticã, tulburãri psihice, anemie hemoliticã, anemie aplasticã,
agranulocitozã, trombocitopenie, reacþii lupoide, artralgii, ginecomastie.
Prezentare comercialã, doze. Comprimate de 100 mg ºi 300 mg, fiole de 10 ml
conþinând 250 mg (2,5%) sau 500 mg (5%) substanþã. Se administreazã în doze
de 5 mg/kg în cursul tratamentului zilnic ºi 6/7, ºi 10 mg/kgc în tratamentul inter-

166
mitent 3/7. Dozele maxime sunt de 300 mg/zi în tratamentul 6/7 ºi 7/7, ºi de 600
mg/zi în cel intermitent 3/7.
2. Rifampicina (RMP, R), derivat semi-sintetic al rifampicinei SV, extrasã din
Streptomyces mediteranei, prezintã avantajul administrãrii orale. Este un antibi-
otic cu spectru larg, dar utilizarea rifampicinei pentru alte afecþiuni decât cele
determinate de micobacterii trebuie restrânsã la excepþii.
Mecanism de acþiune. RMP are acþiune bactericidã extra- ºi intracelularã
asupra germenilor în curs de diviziune rapidã, lentã sau intermitentã, precum ºi
asupra celor dormanþi. Acþioneazã prin inhibarea sintezei ARN (acid ribonucleic)
bacterian. In vitro acþioneazã asupra M. tuberculosis de la CMI cuprinse între
0,005 ºi 0,2 mcg/ml.
Tulpinile sãlbatice de M. tuberculosis conþin un numãr extrem de mic de
mutanþi rezistenþi (10-10 per ciclu replicativ).
Farmacocineticã. RMP se absoarbe rapid din tractul gastro-intestinal reali-
zând în sânge concentraþii maxime de 6-7 mcg/ml la 3-3,5 ore de la administrare.
Alimentele ºi administrarea concomitentã de acid aminosalicilic îi scad disponi-
bilitatea pentru absorbþie. T1/2 plasmatic este de 3-3,5 ore (se poate scurta prin
inducþie enzimaticã dupã mai multe sãptãmâni de tratament). Deºi 75% din
medicament este legat de proteinele plasmatice, fracþiunea sa liberã difuzeazã
bine în toate lichidele ºi þesuturile organismului, inclusiv LCR. Traverseazã pla-
centa ºi este prezentã în secreþii (salivã, lapte matern, etc.). Realizeazã concen-
traþii terapeutice în exsudatele lichidiene ºi în leziunile necrotic-cazeoase. Nu
are acþiune embriocidã sau teratogenã.
RMP este metabolizatã enzimatic în ficat prin dezacetilare. Rezultã
metaboliþii desacetil-rifampicinã (activ) ºi formil-rifampicinã (inactiv). Eliminarea
biliar-fecalã este masivã (60-65% din dozã), mai ales sub formã de metaboliþi. La
2-3 ore dupã administrare desacetil-RMP reprezintã 50% din cantitatea eliminatã
prin bilã iar la 5-6 ore 100%. Din intestin metabolitul este parþial reabsorbit
intrând în ciclul entero-hepatic. Din urinã se recupereazã 30-40% din dozã (25%
ca RMP nemodificatã iar restul ca metaboliþi). Urina se coloreazã la 3-6 ore de la
administrare în roºu-cãrãmiziu sau roºu-brun.
Efecte adverse. Efectele adverse majore ale RMP sunt rare. Unele au ca
mecanism hipersensibilizarea, cu sau fãrã anticorpi circulanþi anti-RMP; ele apar
mai ales în cursul tratamentului intermitent. Se manifestã prin dispnee de tip
expirator, eventual asociatã cu colaps sau ºoc, iar în unele cazuri prin purpurã
trombocitopenicã, anemie hemoliticã acutã ºi/sau insuficienþã renalã acutã prin
nefritã interstiþialã sau necrozã tubularã. Aceasta din urmã, de gravitate extremã,
poate apãrea la reluarea tratamentului cu RMP dupã o întrerupere de câteva luni
a tratamentului intermitent, dacã la reluare administrarea este tot intermitentã.
Riscul creºte la dozajul mai mare utilizat pentru administrarea intermitentã.
Hepatita se observã cu o frecvenþã de 1-2%, mai ales în tratamentele care
asociazã RMP ºi INH. S-a susþinut cã RMP ar acþiona indirect prin inducþie enzi-
maticã crescând nivelul metaboliþilor toxici ai INH. Hepatotoxicitatea este mai
frecventã la persoanele cu hepatopatii cronice ºi markeri virali prezenþi.

167
 Mai puþine grave ºi de regulã compatibile cu continuarea tratamentului sunt:
l Icterul non-hepatitic (cu teste hepatice normale) apãrut dupã primele sãp-
tãmâni de tratament zilnic, mai ales la etilici, bãtrâni sau taraþi hepatic. Acest tip
de icter apare ca urmare a competiþiei pentru acelaºi mecanism de eliminare al
rifampicinei cu bilirubina conjugatã. Suspendarea câtorva prize de RMP (pânã la
dispariþia coloraþiei icterice) este suficientã pentru înlãturarea definitivã a aces-
tei probleme.
l Sindromul pseudo-gripal („flu-like syndrome“) se manifestã prin cefalee,
frison ºi febrã la 2-6 ore de la priza de medicament; mecanismul constã în efect
Herxheimer - determinat de bactericidia extrem de agresivã a primelor doze,
însoþitã probabil de eliminarea în circulaþie a unor cantitãþi mari de componente
de tip tuberculinic ºi/sau TNF. Sindromul pseudogripal apare imediat dupã
începerea primului tratament, mai frecvent în cazul administrãrii intermitente ºi
la formele avansate de tuberculozã; dispare spontan dupã câteva ore. Nu este o
manifestare de hipersensibilitate (deºi este frecvent ºi eronat interpretatã ca
atare), nu necesitã administrare de antihistaminice sau corticoizi ºi mai ales nu
trebuie sã ducã la întreruperea administrãrii RMP.
l Disconfort digestiv (plenitudine gastricã, inapetenþã, eventual vãrsãturi).
l Ocazional, se pot observa erupþii cutanate, purpurã trombocitopenicã º.a.
Prezentare comercialã, doze. Capsule sau comprimate de 150 mg ºi 300 mg.
Doza este de 10 mg/kgc atât în tratamentul zilnic cât ºi în cel intermitent, iar doza
maximã este de 600 mg/zi indiferent de ritmul de administrare.
Existã ºi preparate care asociazã în acelaºi comprimat medicamentele
majore ale chimioterapiei de scurtã duratã: R + H în comprimate de 150 mg + 100
mg ºi 300 mg + 150 mg. Prezintã un interes major în tratamentul ambulator
deoarece suprimã riscul monoterapiei.

3. Pirazinamida (PZM, Z), amidã a acidului pirazinoic acþioneazã bactericid

asupra bacilului tuberculozei.
Mecanismul de acþiune este numai parþial cunoscut. PZA acþioneazã in vitro
asupra M. tuberculosis exclusiv în mediu acid, mediu în care replicarea bacililor
tuberculoºi este foarte lentã. Din aceastã cauzã s-a presupus cã in vivo, PZA
acþioneazã numai intracelular în mediul acid al fagolisosomilor (pH<5,0). Date
mai recente sugereazã însã cã principalul punct de atac al PZA este reprezentat
de bacilii din straturile periferice acide ale inflamaþiei cazeoase acute (extracelu-
lar), fapt care ar explica eficacitatea maximalã a PZA în faza iniþialã a chimiote-
rapiei de scurtã duratã. Are avantajul de a fi activã pe germenii dormanþi sau cu
multiplicare ocazionalã (intermitentã).
M. bovis este, în mod obiºnuit, rezistent. Rezistenþa primarã este rarã, dar
riscul de dezvoltare a rezistenþei secundare este apreciabil.
Farmacocineticã. Se pare cã PZA este transformatã intracelular de amidazele
bacilare în acid pirazinoic care ar constitui forma activã a medicamentului.

168
 Absorbþia medicamentului din tractul gastro-intestinal este aproape completã,
cu vârfuri de concentraþie la 1-3 ore de la priza oralã. Timpul de înjumãtãþire plas-
maticã este de aproximativ 9 ore.
Medicamentul este intens metabolizat, principalul metabolit fiind acidul
pirazinoic (pirazin carbonic) produs de hidrolizã cu activitate antibacilarã pãs-
tratã. Acidul pirazinoic este ulterior hidroxilat în metaboliþi inactivi. Realizeazã
concentraþii active în LCR, salivã, bilã etc.
Efectele adverse ale PZA, deºi ceva mai frecvente decât cele ale INH ºi RMP,
sunt totuºi compatibile cu administrarea sistematicã a medicamentelor în
primele luni de tratament.
Hepatotoxicitatea PZA, evidentã la dozele înalte folosite în urmã cu câteva dece-
nii, este în prezent relativ rarã. Hepatitele datorate medicamentului apar cu o frec-
venþã de 1-1,5%, mai redusã decât cea atribuitã RMP sau combinaþiei INH+RMP,
adãugarea PZA neapãrând a spori semnificativ frecvenþa hepatitelor me-
dicamentoase. Erupþiile cutanate generalizate ºi persistente care impun suspen-
darea temporarã sau permanentã a medicamentului par a fi mai frecvente (3-4%).
Ca efecte adverse minore, frecvente, dar soluþionabile prin motivaþie insis-
tentã a bolnavilor ºi/sau medicaþie simptomaticã sunt semnalate:
l Congestia (roºeaþa) tegumentarã însoþitã de senzaþia acutã de cãldurã ºi
înþepãturi, fenomene de fotosensibilizare survenite la 2-6 ore de la prizã, mai
frecvente ºi mai intense dupã dozele mari aplicate în terapia intermitentã (efect
vasodilatator comun derivaþilor acidului nicotinic).
l Tulburãri gastro-intestinale (gust neplãcut în gurã, greaþã, putând ajunge
pânã la vãrsãturi ºi repulsie faþã de medicament), motiv pentru care PZA nu
poate fi deseori suportatã dincolo de primele 1-3 luni de tratament.
l Poate produce creºterea uricemiei (inhibã excreþia acidului uric), însoþindu-se
uneori de artralgii; manifestãrile acute tip artritã gutoasã (durere ºi inflamaþie
articularã mai frecvent la haluce, gleznã, genunchi) sunt foarte rare.
Prezentare comercialã, doze. Comprimate conþinând pirazinamidã 500 mg.
Doze: 30 mg/kgc în regimurile 7/7 ºi 6/7, ºi 40 mg/kgc în regimul 3/7. Nu se vor
depãºi 2 g zilnic ºi 2,5 g/prizã în regimul intermitent.

4. Etambutolul (EMB, E), compus de sintezã (etilendiamino-dibutanol) este

activ in vitro asupra tuturor tulpinilor sãlbatice ale complexului M. tuberculosis ºi
câteva specii de micobacterii „atipice“, cu concentraþii minime inhibitorii de 1-2
mcg/ml.
Mecanismul de acþiune este incomplet elucidat. Are efect bacteriostatic la
concentraþiile realizate cu dozele comune, fiind activ numai asupra micobacterii-
lor în diviziune, cãrora le suprimã multiplicarea interferând cu sinteza ARN,
indiferent de pH sau de localizare intra- sau extracelularã. Este utilizat în
schemele terapeutice, în special pentru protecþia pe care o poate asigura faþã de
selecþia mutanþilor rezistenþi la celelalte droguri asociate.

169
 În tulpinile sãlbatice incidenþa mutanþilor rezistenþi la etambutol este de 10-7
per ciclu reproductiv. Mecanismul rezistenþei este necunoscut.
Farmacocineticã. Etambutolul se absoarbe bine din intestin, cu o biodisponi-
bilitate de 75-80%. Dupã administrarea unei doze de 15-25 mg/kg realizeazã con-
centraþii plasmatice maxime în 2-4 ore. Legarea de proteinele plasmatice este
joasã. Timpul mediu de înjumãtãþire plasmaticã este de 3-4 ore. Este captat de
þesuturi, ajungând în plãmâni în concentraþii de 5-9 ori mai mari decât în plasmã.
Nu trece în LCR când meningele sunt normale, dar realizeazã concentraþii de 10-
50% din cele plasmatice în meningita tuberculoasã. Trece prin placentã, dar nu
ajunge în laptele matern. În cazul folosirii cãii orale este metabolizat în ficat în
proporþie de 15%. Aproximativ 50% din doza administratã se eliminã nemodifi-
catã prin urinã ºi 25% prin scaun.
Efecte adverse. Etambutolul este un medicament bine tolerat de majoritatea
bolnavilor. Toxicitatea sa ocularã (nevrite retrobulbare manifestate prin scãderea
acuitãþii vizuale, scotoame centrale, discromatopsie ºi îngustarea câmpurilor
vizuale periferice) este dependentã de dozã (5% la 25 mg/kg ºi sub 1% la dozele
obiºnuite) ºi, de regulã, reversibilã prin întreruperea tratamentului.
Alte reacþii adverse sunt rare:
l Disconfort digestiv (anorexie, greþuri, vãrsãturi);
l Febrã ºi erupþii cutane alergice (sub 1%);
l Dureri articulare;
l Leucopenie.
Prezentare comercialã, doze. Capsule sau comprimate a 250 mg ºi 400 mg.
Doza zilnicã este de 25 mg/kgc ºi nu se vor depãºi 1,5 g/zi; pentru tratamentul
intermitent doza este de 30 mg/kgc cu o dozã maximã admisã de 2 g.

5. Streptomicina (SM, S), aminoglicozid produs de Streptomyces griseus.

Mecanism de acþiune. Mecanismul de acþiune constã în legarea sa ireversi-
bilã la una sau mai multe proteine-receptor din subunitatea 30 S a ribosomilor
bacterieni, interferând cu formarea complexelor dintre ARN m ºi aceste sub-
unitãþi.
In vitro SM acþioneazã bacteriostatic la concentraþii joase ºi bactericid la con-
centraþii de 5-10 ori mai mari decât cele bacteriostatice. In vitro concentraþia mi-
nimã inhibitorie este de 1-3 mcg/ml. In vivo concentraþiile realizate sunt bacteri-
cide. pH-ul acid are efect inactivator (optimal 7,5-8). SM acþioneazã exclusiv
extracelular (nu traverseazã membranele biologice), pe germenii care se multi-
plicã în afara zonelor de necrozã recentã.
Incidenþa mutanþilor S rezistenþi în tulpinile sãlbatice este 10-8 per ciclu repro-
ductiv. Mecanismul rezistenþei pare a fi legat de modificarea mutaþionalã a þin-
telor ribosomale, inactivarea enzimaticã a medicamentului ºi impermeabilitatea
celulei faþã de acesta.
Farmacocineticã. SM are absorbþie redusã din tubul digestiv; se absoarbe
bine ºi rapid dupã administrarea intramuscularã (ºi din seroase, de exemplu

170
dupã administrarea intrapleuralã). Injectatã intramuscular în dozã de 1 g reali-
zeazã dupã 1-1,5 ore un vârf de concentraþie plasmaticã de 10-20 mcg/ml.
Legarea de proteinele plasmatice este în procent de pânã la 48%. Timpul de
înjumãtãþire plasmaticã este de 5,3 ore la adult, mai mare la sugari. Se distribuie
în majoritatea lichidelor din organism (inclusiv în exsudate: pleural, ascitic), dar
pãtrunde greu în lichidul cefalorahidian ºi nu difuzeazã în secreþiile bronºice.
Trece în circulaþia fetalã (50% din concentraþia din sângele mamei) ºi prezintã
risc de toxicitate la fãt: nefrotoxicitate, surditate bilateralã congenitalã ireversibi-
lã. Din aceste motive este contraindicatã administrarea la femeia gravidã.
Se eliminã în majoritate renal (75% în 24 ore).
Efectele adverse majore ale SM sunt datorate ototoxicitãþii medicamentului
pentru perechea a VIII-a de nervi cranieni, manifestatã prin tulburãri vestibulare
ºi auditive, a cãror frecvenþã devine semnificativã mai ales în administrarea zil-
nicã prelungitã peste 2 luni. Sindromul vestibular se manifestã iniþial prin semne
de labirintitã acutã (cefalee, greaþã, vãrsãturi, vertij, tulburãri de echilibru, nis-
tagmus) urmate dupã 1-2 sãptãmâni de o fazã de labirintitã cronicã, cu ataxie.
Tulburãrile auditive sunt mai rare; iniþial bolnavul acuzã tinitus, apoi o diminuare
a frecvenþelor înalte, surditate parþialã sau totalã, uneori ireversibilã.
Alte fenomene neurologice sunt paresteziile circumorale ºi în extremitãþi ºi
tulburãrile de vedere (scotoame). Simptomele bolnavilor cu miastenie gravã se
agraveazã.
SM are un grad de nefrotoxicitate în special la persoanele vârstnice.
Reacþiile alergice constând în erupþii cutanate ºi febrã sunt relativ frecvente
(5%). ªocul anafilactic este rar.
Antibioticul are acþiune iritantã localã.
Prezentare comercialã, doze. Flacoane cu 1 g pulbere liofilizatã. Doza este de
20 mg/kgc în toate regimurile, fãrã a depãºi 1 g/zi. Doza se reduce la 75% la
bãtrâni ºi taraþi renali.

6. Aminoglicozide de linia a doua. Kanamicina (KM, K), Amikacina (AM, A),

Viomicina (VM, V) ºi Capreomicina (CPM, C) sunt, la fel ca ºi streptomicina
antibacteriene cu spectru larg, dar active ºi pe micobacterii. Se utilizeazã în
ordinea menþionatã, care le claseazã în funcþie de eficacitate (descrescând spre
dreapta), toxicitate, disponibilitate ºi cost (crescând spre dreapta). Cum chimio-
rezistenþa la o aminoglicozidã implicã chimiorezistenþa la cele ce o preced dar
nu ºi la cele care o succed (ca regulã generalã), ºi cum toxicitatea creºte ºi efi-
cacitatea scade spre dreapta enumerãrii, se recomandã sã nu se utilizeze nicio-
datã un aminoglicozid înainte de a epuiza posibilitãþile de valorificare a celui
care îl precede.
6.1. Kanamicina ºi Amikacina, antibiotice aminoglicozidice, similare ca acti-
vitate antibacterianã, proprietãþi farmacologice, mecanism de acþiune ºi reacþii
adverse streptomicinei, sunt folosite limitat, ca medicamente antituberculoase
„de rezerv㓠în cazurile selecþionate de tuberculozã rezistentã la chimioterapice-

171
le majore. Mai puþin activã in vitro ºi in vivo decât SM, Kanamicina poate prezen-
ta dezavantajul rezistenþei încruciºate a M. tuberculosis cu celelalte aminoglico-
zide, ceea ce indicã testarea de rutinã a chimiorezistenþei la cazurile de retrata-
ment. De asemenea, atât neurotoxicitatea auditivã cât ºi nefrotoxicitatea sunt
mai frecvente decât în cazul SM.
6.2. Capreomicina, antibiotic peptidic ciclic produs de Streptomyces capreo-
lus are însuºiri antibacteriene ºi farmacologice similare cu cele ale aminoglico-
zidelor (streptomicinã, kanamicinã, amikacinã). Folositã pe scarã relativ restrân-
sã, utilitatea sa rezidã în faptul cã dezvoltarea CM-rezistenþei este la micobac-
terii independentã faþã de cea la aminoglicozide.
6.3. Viomicina, antibiotic cu structurã chimicã ºi proprietãþi farmacologice
asemãnãtoare cu cele ale capreomicinei, produsã de Streptomyces griseus, a
avut ºi are o arie de folosire restrânsã, datoritã activitãþii antibacteriene minore
ºi efectelor adverse frecvente, fiind toxicã pentru rinichi ºi pentru aparatul
vestibular.

7. Etionamida (ETM, N), derivat al tioizonicotinamidei ºi Protionamida

(derivat al etionamidei) inhibã in vitro creºterea M. tuberculosis la concentraþii de
5-10 ori mai mari. Mecanismul de acþiune al ETM pare a fi asemãnãtor cu al INH
(inhibiþia biosintezei acizilor micolici). Tulpinile sãlbatice conþin o proporþie ridi-
catã de mutanþi rezistenþi (peste 1%), dar mecanismul dobândirii rezistenþei este
necunoscut.
Absorbþia din tubul digestiv este rapidã ºi amplã (80%). Dupã o prizã oralã de
tablete, concentraþia maximã este atinsã în 2 ore (3-6 ore pentru drajeuri sau
supozitoare), nivelul ei depinzând de dozã (1-3 mcg/ml pentru 0,25 g, 3-6 mcg/ml
pentru 0,5 g ºi 5-8 mcg/ml pentru 1 g). Timpul de înjumãtãþire plasmaticã este
dupã priza oralã, de 3 (1,5-5) ore. Difuzeazã în întreg spaþiul extravascular ºi
acþioneazã atât extra- cât ºi intracelular. Realizeazã concentraþii echivalente
celor serice în toate þesuturile ºi fluidele (inclusiv în LCR). Traverseazã placenta;
se recomandã evitarea utilizãrii în timpul sarcinii (doze mai mari decât cele uti-
lizate clinic s-au dovedit teratogene la iepure ºi ºobolan).
Eliminarea ETM este dominant metabolicã (prin transformare în metaboliþi, în
majoritate inactivi, din urinã nerecuperându-se decât 0,5-5% substanþã activã).
Toleranþa digestivã a medicamentului este mediocrã (anorexie, gust metalic,
greaþã, vomã) forþând la 10-30% din bolnavi întreruperea tratamentului; afecteazã
toxic ficatul (creºterea enzimelor hepatice la 9% din cazuri ºi hepatitã clinicã la
1-2% din cazuri). Uneori pot apãrea: depresie psihicã, convulsii, polinevrite,
hipotensiune posturalã, ginecomastie, erupþii cutanate alergice.
Prezentare comercialã, doze. Comprimate de 250 mg atât de etionamidã
(Nizotin) cât ºi de protionamidã. Dozaj: 0,750-1 g/zi.

8. Cicloserina (CS, T) este un antibiotic cu spectru bacterian larg, produs de

Streptomyces orchidaceus, care in vitro acþioneazã bacteriostatic ºi bactericid la
concentraþii cu puþin superioare celor bacteriostatice.

172
 CS acþioneazã inhibând competitiv enzimele ce catalizeazã sinteza unor com-
ponente esenþiale ale peretelui bacterian (L-alanin-racemaza ºi D-alanin-D-
alanin-sintetaza), ceea ce duce la moartea ºi liza celulei.
Rata mutaþiilor generatoare de CS-rezistenþã este ridicatã (10-3/per ciclu
reproductiv) iar sediul mutaþiei pare a fi în genele care controleazã enzima
D-alanin-D-alanin-sintetaza.
Cicloserina se absoarbe repede dupã administrarea oralã ºi se distribuie larg
în organism, inclusiv în mediul intracelular. Realizeazã în LCR concentraþii de
80-90% din cele serice prin meningele inflamat. Traverseazã placenta (concen-
traþii serice la fãt vecine cu cele materne), dar nu s-au demonstrat efecte terato-
gene. Dupã priza oralã, se realizeazã dupã 3-4 ore vârfuri de concentraþie plas-
maticã de 4-15 mcg/ml (în funcþie de dozã). În cursul administrãrii fracþionate
(4 x 0,25 g) se pot atinge niveluri plasmatice de 15-25 mcg/ml. Timpul de
înjumãtãþire este de 10 (8-12) ore. Nu se leagã de proteinele serice. Prin meta-
bolizare se pierde 30-35% din dozã, principala cale de eliminare fiind cea renalã.
Se acumuleazã la pacienþii cu insuficienþã renalã, de aceea se recomandã
ajustarea dozei în funcþie de clearence-ul creatininei.
Reacþiile adverse toxice sunt de ordin neuro-psihic: cefalee, iritabilitate ner-
voasã, anomalii de comportament, convulsii, psihoze ºi agravarea tulburãrilor
psihice preexistente. Incidenþa psihozelor este ridicatã (cca. 10%), motiv pentru
care este obligatorie monitorizarea atentã a toleranþei CS.
Prezentare comercialã, doze. Tebemicinã comprimate conþinând cicloserinã
250 mg, în prezent disponibilã ºi ca terizidonã (Urovalidin) capsule de 300 mg.
Terizidona este un derivat de cicloserinã cu eficacitate ºi toleranþã îmbunãtãþite,
permiþând un dozaj curent la jumãtate din cel al CS. CS se administreazã în doze
de 15-20 mg/kgc/zi, maximum 1 g/zi.

9. Acidul paraamino-salicilic (PAS), medicament esenþial în perioada

chimioterapiei clasice dar practic eliminat dupã apariþia etambutolului, este
readus în actualitate în unele þãri (ex.: SUA) datoritã proliferãrii polichimiorezis-
tenþelor, în special la bolnavii imunodeprimaþi. Medicamentul are ca unic avantaj
capacitatea de a preveni rezistenþa secundarã la antituberculoasele cele mai
active, avantaj contrabalansat însã de activitatea antibacterianã minorã (exclu-
siv bacteriostaticã) ºi de frecvenþa ridicatã a fenomenelor de intoleranþã, în spe-
cial digestivã (greaþã, vomã, diaree, crampe) pe care le determinã.
Se administreazã numai oral ºi trebuie dat în doze mari (10-12 g/zi). Are o
biodisponibilitate oralã aproape completã ºi 80% se excretã prin urinã.
Insuficienþa renalã impune reducerea dozei.

10. Tiacetazona (tiosemicarbazona), este un medicament de sintezã larg

folosit, ca partener al H în þãrile cu resurse limitate din Africa ºi Asia.
Este pe cale de a fi abandonat datoritã frecvenþei reacþiilor adverse (greaþã,
vãrsãturi, diaree, erupþii cutanate, eritrodermie º.a.). Reacþiile sunt foarte frec-
vente ºi intense la bolnavii cu HIV/SIDA.

173
 Prezentare comercialã, doze. Tabletele de tiacetazonã sunt de 50 mg ºi 75 mg.
Doza zilnicã (adulþi) este de 150 mg.

11. Fluorochinolonele (Ofloxacina, Ciprofloxacina, Pefloxacina, Sparfloxaci-

na, Levofloxacina, º.a.) sunt bactericide cu spectru foarte larg incluzând bacterii
Gram pozitive ºi Gram negative, micoplasme, chlamidii ºi micobacterii, inclusiv
M. tuberculosis. Sunt active atât pe germenii în multiplicare cât ºi pe cei în
repaus, intra- ºi extracelular. Acþioneazã inhibând ADN-giraza, enzimã care spi-
raleazã lanþul ADN în prezenþa ATP.
Absorbþia din tubul digestiv este rapidã ºi bunã iar distribuþia este amplã în
toate þesuturile ºi lichidele organismului, cu excepþia LCR; în plãmân realizeazã
concentraþii de 2-10 ori mai mari decât cele din ser iar în sputã 40% din con-
centraþia sericã. Rinichii sunt principala cale de eliminare ºi doza trebuie deci
redusã în caz de insuficienþã renalã.
Reacþiile adverse majore sunt reprezentate de toxicitatea la nivelul SNC cu
insomnie, ameþeli, cefalee, fotofobie. Mai puþin grave sunt efectele secundare
digestive (gust neplãcut, dureri abdominale, greþuri, vãrsãturi, diaree), rar di-
surie, rash cutanat sau prurit, dureri articulare.
Experienþa utilizãrii lor în tratamentul tuberculozei este limitatã dar creºterea
frecvenþei cazurilor eliminatoare de germeni polirezistenþi a stimulat cercetãrile
clinice în acest domeniu, multe din ele încã nefinalizate. S-a subliniat cã între
chinolone existã rezistenþã încruciºatã ºi cã în cursul retratamentelor riscul
rezistenþei dobândite este relativ ridicat.
În condiþiile de program, fluorochinolonele (în doze zilnice de 600-800 mg
ofloxacinã ºi respectiv 1.000-1.500 mg ciprofloxacinã) pot fi folosite în regimuri
de „linia a treia“ aplicabile la cazurile cu tuberculozã multirezistentã (la H, R ºi
S sau H, R, S ºi E).
Prezentare comercialã, doze.
Sub formã de tablete conþinând: - 200 mg ofloxacinã
- 250 mg ºi 500 mg ciprofloxacinã
Doza zilnicã în timpul fazei iniþiale: - 600-800 mg (3-4 tablete) ofloxacinã
- 1000-1500 mg (4-6 tablete) ciprofloxacinã
Doza de 800 mg ofloxacinã este mai greu toleratã, doza zilnicã se poate
reduce la 400 mg în timpul fazei de continuare.
B. Regimuri standard de chimioterapie recomandate
(Conform Programului Naþional de Control al Tuberculozei 1997-2000)
În tuberculozã particularitãþile agentului patogen ºi ale relaþiilor gazdã-para-
zit, imprimã chimioterapiei unele trãsãturi care o disting de chimioterapia altor
infecþii. Dintre acestea pe primul plan se aflã:
l necesitatea asocierii sistematice a medicamentelor;
l posibilitatea administrãrii lor intermitente;
l durata mare a tratamentului.

174
 Chimioterapia intensivã, bazatã pe administrarea iniþialã (2-3 luni) a unor
regimuri cvadruple sau triple cu INH, RMP, PZM, cu sau fãrã SM sau EMB,
urmatã de regimuri duble (INH ºi RMP) pânã la 6-9 luni, continuã sã reprezinte
tratamentul de fond al oricãrei tuberculoze active, capabil sã ducã la vindecãri în
sens de negativãri stabile la culturi în 95% din cazuri sau chiar mai multe.
Asocierea medicamentelor se impune pentru a extinde chimiosensibilitatea
populaþiilor bacilare tratate la cvasitotalitatea celulelor bacteriene care o alcã-
tuiesc. Rezistenþa primarã (la bolnavii încã netrataþi) ºi cea secundarã (dobân-
ditã) reprezintã o limitã terapeuticã importantã ºi amploarea ei în România va fi
ilustratã de datele oferite de ultima anchetã naþionalã asupra prevalenþei
chimiorezistenþei M. tuberculosis în România, efectuatã în perioada 1994-1996.
Scopul ei a fost de a furniza Programului Naþional Antituberculos un important
criteriu de performanþã ºi de a stabili un punct de plecare pentru supravegherea
epidemiologicã a fenomenului chimiorezistenþei.
Frecvenþa medie actualã a rezistenþei iniþiale a M. tuberculosis este în Ro-
mânia de 10,0%, cu variaþii ample de la un judeþ la altul (<5% - >20%). Rezisten-
þa la H afecteazã 7,8% din tulpini, la S 5,2% ºi la R 3,5%; 2,8% din tulpini sunt
rezistente la HR (dublã rezistenþã majorã).
Frecvenþa medie a rezistenþei secundare este în prezent de 36,6% cu vari-
aþii teritoriale ample (<20% - >40%). În ierarhia frecvenþelor, pe primul loc se aflã
rezistenþa la H (31,5%) iar pe al doilea rezistenþa la S ºi cea la R (ambele 17,2%);
la HR rezistenþa afecteazã 15% din tulpini.
Frecvenþa globalã pare a fi staþionarã în ultimii 16 ani (36-37%) dar R-rezis-
tenþa (13,5 → 17,2%) ºi HR-rezistenþa (9,3 → 15,0%) au înregistrat creºteri sem-
nificative.
În funcþie de antecedentele terapeutice se înregistreazã valori care merg de
la 20,3% (la cazurile readmise) la 47-49% la cazurile cronice. În consecinþã,
ºansa recuperãrii, prin conservarea chimiosensibilitãþii germenilor, este de
~80% la bolnavii aflaþi la primul retratament ºi de ~ 50% la bolnavii cronicizaþi
(în condiþiile aplicãrii unui tratament adecvat).
Administrare intermitentã a medicamentelor antituberculoase constituie un
unicat în chimioterapia infecþiilor, la baza sa aflându-se efectul post-antibiotic.
Acest efect constã în faptul cã dupã ce concentraþia medicamentului în mediul de
culturã sau în sânge ºi leziuni a scãzut la efecte subinhibitorii, micobacteriile nu
îºi reiau multiplicarea decât cu întârziere de zile; sistarea replicãrii germenilor
reduce pânã la anulare necesitatea repetãrii prizelor de medicamente, adminis-
trarea acestora putând fi amânatã pânã la reluarea multiplicãrii germenilor.
Durata tratamentului este în chimioterapia tuberculozei mult mai mare decât
în cea a infecþiilor bacteriene comune, fapt explicat prin:
l ritmul lent al replicãrii bacililor tuberculozei;
l existenþa în leziunile tuberculoase a unei fracþiuni de germeni cu replicare
mult încetinitã sau stagnantã, în mare parte protejaþi de mediul avascular al le-
ziunilor cazeoase ºi/sau de sediul lor intracelular.

175
 Medicamentele antituberculoase se asociazã în practicã sub formã de regi-
muri, astfel alcãtuite încât:
l sã anuleze riscul apariþiei chimiorezistenþei ºi eºecului terapeutic consecutiv;
l sã asigure o vindecare durabilã reducând recãderile la proporþii neglijabile;
l sã obþinã rezultatul terapeutic în cel mai scurt timp posibil.
Urmãrind obiectivele menþionate, majoritatea regimurilor clasice ºi moderne
sunt bifazice, cu o fazã iniþialã intensivã (fazã de atac), urmatã de o fazã de con-
tinuare, care finalizeazã rezultatul terapeutic.
Scopul major al terapiei în faza iniþialã este eliminarea masei de germeni în
majoritate extracelulari (liberi) care prolifereazã rapid ºi continuu în leziunile
necrotic-cazeoase. Este obligatorie utilizarea celor mai puternice bactericide (H
plus R la cazurile noi), suplimentate cu 1-2 medicamente cu rol de „parteneri“
destinaþi sã întãreascã protecþia faþã de chimiorezistenþã ºi/sau sã intensifice
acþiune celor majore (Z, S, E).
În faza de continuare, paucibacilaritatea leziunilor reduce riscul chimiorezis-
tenþei iar populaþia bacilarã rezidualã are un potenþial replicativ minimal sau nul.
În aceste condiþii asocierile duble cu efect sterilizant, HR în terapia modernã,
sunt suficiente.
Tabelul I. Regimuri de chimioterapie iniþialã
Regim Indicaþii Observaþii
I
2 RHZS + 4 RH În tuberculoza pulmonarã: La cazuri cu frotiu încã
- Cazuri cu frotiul direct pozitiv pozitiv la 2 luni: 3 RHSZ + 3RH.
- Cazuri cu frotiul direct În caz de tratament incomplet,
negativ, dar cu aspect cavitar întreruperi sau omisiuni de
patent, leziuni parenchimatoase doze, persistenþa imaginilor
extinse sau tuberculozã miliarã. cavitare sau condiþii morbide
În tuberculoza extrapulmonarã: asociate (infecþii HIV/SIDA,
Cazuri cu prognostic sever prin diabet, silicozã etc.):
localizare ºi/sau evoluþie 2 RHZS+6 RH (în total 8 luni).
(meningite, pericardite, perito-
nite, localizãri urogenitale etc.).
II Restul formelor de tuberculozã La cazurile confirmate bacterio-
2 RHZ + 2-4 RH pulmonarã, pleureziile ºi alte logic sau histopatologic:
localizãri extrapulmonare (în 2 HRZ + 4 RH (în total 6 luni).
cele pulmonare: cu frotiu direct Prelungirea tratamentului la 6
negativ ºi extensie limitatã luni sau mai mult poate fi
a leziunilor). decisã ºi pe baza contextului
radio-clinic, evoluþiei sub
tratament ºi condiþiilor aplicãrii
tratamentului (vezi Regimul I).
* Numãrul trecut înaintea simbolurilor medicamentelor reprezintã numãrul de luni.

176
 Regimuri de retratament
2 HRZSE/1 HRZE Eºecuri ºi recãderi ale
+ 5 HRE chimioterapiei iniþiale,
inclusiv recãderile tardive
readmise în evidenþã.
continuare tabel I
O antibiogramã fiabilã este
necesarã înaintea oricãrui
retratament al tuberculozei
pulmonare în vederea adaptãrii
regimului terapeutic la sensibili-
tãþile restante ale germenilor.

În condiþiile respectãrii unui dozaj corect ºi ale administrãrii efective a fiecã-

rei doze pe întreaga duratã recomandatã, eficacitatea scontatã a tratamentului
este asiguratã.
Ritmul zilnic care implicã administrarea a minimum 6 zile consecutiv în
fiecare sãptãmânã de medicamente antituberculoase are avantajul unor doze
mici, mai bine tolerate de pacienþi. Ritmul zilnic este recomandat în faza iniþialã,
intensivã, a tratamentului tuturor cazurilor (2 luni, respectiv 3 luni în caz de frotiu
încã pozitiv la 2 luni ºi în caz de reluãri de tratament).
În faza de continuare (4 luni) se vor utiliza scheme terapeutice cu ritm de
administrare de 3 ori pe sãptãmânã.
Atât în cursul spitalizãrii cât ºi în condiþii de ambulator, tratamentul zilnic sau
intermitent, implicã administrarea sub directã observare a fiecãrei doze pre-
scrise.
Tabelul II. Dozele terapeutice ale medicamentelor antituberculoase
(Conform Programului Naþional de Control al Tuberculozei 1997-2000)

Medicament Doze (mg/kgc) Observaþii

Doze maxime
6/7-7/7 3/7 6/7-7/7 3/7
H 5 10 300 mg 600 mg
R 10 10 600 mg 600 mg
Z 30 40 2 gr 2,5 gr
S 20 20 1 gr1 1 gr1
E 25 30 1,5 gr1 2 gr1
1 Doza se reduce la 75% la bãtrâni ºi taraþi renali.

Dozele terapeutice ale medicamentelor antituberculoase (mg/kgc) sunt iden-

tice la adult ºi la copil.
C. Chimioterapia preventivã (chimioprofilaxia)
Se adreseazã unor categorii de populaþie sãnãtoasã dar cu risc crescut de
infecþie ºi îmbolnãvire. Indicaþiile chimioprofilaxiei s-au restrâns astãzi, în spe-
cial la contacþii din focarele bK pozitive. Conform metodologiei actuale, la copii

177
în vârstã de pânã la 6 ani, fãrã simptome de tuberculozã, în contact cu un caz bK
pozitiv, trebuie procedat astfel:
1) dacã testul la tuberculinã nu este disponibil → copilul trebuie sã primeascã
chimioterapie preventivã timp de 6 luni (isoniazidã zilnic) în doze de 5 mg/kgc;
2) dacã testul la tuberculinã este disponibil → copilul trebuie sã primeascã
chimioterapie preventivã cu isoniazidã timp de 3 luni, apoi sã i se efectueze tes-
tul la tuberculinã;
a) dacã induraþia la testul la tuberculinã este < de 9 mm în diametru →
se opreºte chimioterapia preventivã ºi va fi vaccinat BCG (dacã nu a
fost vaccinat anterior);
b) dacã induraþia la testul la tuberculinã este > de 10 mm sau mai mult în
diametru, se continuã chimioterapia preventivã cu isoniazidã pentru
încã 3 luni.
La persoanele în vârstã de peste 6 ani, în contact cu o tuberculozã pulmonarã
potenþial contagioasã, o chimioterapie preventivã trebuie începutã numai în caz
de viraj tuberculinic. În condiþiile în care IDR la PPD este pozitiv, dar fãrã noþiune
de viraj, chimioterapia este indicatã când cazul sursã este pozitiv microscopic ºi
când existã alþi factori de risc.
Chimioterapia preventivã este deosebit de importantã pentru persoanele
dublu infectate HIV-TBC, scopul ei fiind de a bloca progresia infecþiei latente
tuberculoase într-o formã de boalã. Chimioprofilaxia se face cu isoniazidã în
dozã unicã, zilnicã, de 300 mg pentru adulþi ºi de 15 mg/kgc pentru copii, fãrã a
depãºi doza de 300 mg, pe o duratã de 6 luni.
D. Monitorizarea tratamentului ºi evaluarea rezultatelor
chimioterapiei
Criteriul principal de monitorizare ºi evaluare a rezultatelor chimioterapiei
este evoluþia bacteriologicã. În acest sens, Programul Naþional de Control al
Tuberculozei 1997-2000 prevede monitorizarea bacteriologicã în funcþie de cate-
goria bolnavilor conform schemei de mai jos:
Tabelul III. Schema investigaþiei bacteriologice (bolnavi pulmonari)
Categorii de bolnavi Periodicitatea Direct Culturi
controlului
- (Re)tratament Control iniþial 3-6 produse1 3 produse
- Bolnavi noi sau La 2, 5, 10 luni de la 3 produse 3 produse2
readmiºi începerea tratamentului,
- Retratament precum ºi
la sfârºitul acestuia
1 Dacã nu se obþin 2 rezultate pozitive din primele 3 produse examinate, se exami-
neazã alte 3 produse, acordând un surplus de atenþie la recoltarea lor ºi solicitând
prelucrarea prin concentrare (dupã omogenizare-centrifugare).
2 Cu efectuarea obligatorie a unei ABG pentru tulpina izolatã dupã 3 luni de tratament

sau provenind de la bolnavii la care se reinstituie tratamentul.

178
 La împlinirea a 12 luni de la începerea unui tratament antituberculos, pentru
fiecare bolnav pulmonar confirmat bacteriologic se efectueazã o evaluare a
evoluþiei sub tratament.
Categoriile de evoluþie sub tratament pentru bolnavii confirmaþi bacteriologic
iniþial sunt urmãtoarele:
l vindecaþi - pacienþii care au cel puþin 2 examene de sputã negative (micro-
scopie ºi culturã) din care unul între lunile 5-6 ºi urmãtorul de la încheierea
tratamentului corect efectuat pânã la împlinirea unui an;
l tratament încheiat - pacienþii care au efectuat întreaga curã de tratament
prescrisã ºi care nu au fost controlaþi de 2 ori bacteriologic;
l eºec terapeutic - pacientul care este pozitiv la 5 luni sau ulterior, în cursul
primului an de la începerea tratamentului;
- bolnavul care a întrerupt administrarea medicamentelor pe o perioadã
echivalentã cu cel puþin 2 luni din durata tratamentului prescris, fiind
bacteriologic pozitiv;
- bolnavul care iniþial a fost negativ la examenul bacteriologic ºi s-a pozi-
tivat pe parcursul tratamentului;
l deces tbc - bolnavul decedat din orice cauzã în cursul tratamentului tuber-
culostatic;
l mutat - bolnavul transferat în alt dispensar (noua adresã cunoscutã), la
care nu se poate stabili rezultatul final al tratamentului;
l abandon - bolnavul care a întrerupt administrarea medicamentelor pe o
perioadã echivalentã cu cel puþin 2 luni din durata tratamentului prescris,
fiind bacteriologic negativ;
l pierdut - bolnavul la care nu existã date suficiente pentru a fi evaluat.
Tratamentul regulat, pe toatã durata necesarã, pânã la vindecare, a tuturor
cazurilor de tuberculozã pulmonarã înalt contagioase (microscopie pozi-
tivã) constituie obiectivul principal al Programului Naþional de Control al
Tuberculozei 1997-2000. În acest fel, la sfârºitul perioadei de aplicare a pro-
gramului actual, se sconteazã cã vindecãrile vor atinge cel puþin 85% din
cazurile noi cu tuberculozã pulmonarã cu microscopie pozitivã în momentul
diagnosticului.
În cazul bolnavilor pulmonari neconfirmaþi bacteriologic sau cu localizãri
extrapulmonare, singurul indiciu de evaluare a rezultatului tratamentului este
corectitudinea administrãrii acestuia.
E. Probleme speciale de conduitã terapeuticã
1. Sarcina ºi alãptarea. Streptomicina este singurul medicament antituber-
culos a cãrui acþiune nocivã asupra foetusului a fost demonstratã. S trece în cir-
culaþia fetalã ºi în laptele matern ºi dacã este administratã în primele luni de
sarcinã poate afecta dezvoltarea urechii interne producând surditãþi congenitale.
Efecte similare sunt de aºteptat pentru oricare dintre aminoglicozide, de unde
recomandarea înlocuirii sistematice, la femeia gravidã, a aminoglicozidelor cu

179
EMB. De subliniat este faptul cã toate celelalte medicamente esenþiale (RMP,
HIN, PZM) nu sunt contraindicate în sarcinã ºi alãptare, ceea ce permite apli-
carea regimurilor standard de scurtã duratã la gravide ºi femeile care alãpteazã,
cu condiþia, deja menþionatã, a înlocuirii SM cu EMB.

2. Tuberculoza la vârstnici. TBC la vârstnici este o boalã tratabilã ºi curabilã

dacã se respectã aceleaºi principii terapeutice ca pentru orice grup de vârstã.
Chimiorezistenþa este mai rarã la bãtrâni, deoarece boala este, în general, o
recrudescenþã a unei infecþii cãpãtate cu mulþi ani în urmã. Trebuie avute în
vedere totuºi o serie de aspecte ce se pot ivi în cursul tratamentului:
l datoritã scãderii acuitãþii vizuale, memoriei slabe ºi lipsei de claritate men-
talã, pacienþii vârstnici pot sã nu fie cooperanþi în a lua medicamente, necesitând
supraveghere de cãtre o persoanã de încredere ºi modalitãþi cât mai simplificate
de administrare a terapiei (preparate asociate H+R, respectarea orarului zilnic ºi
sãptãmânal, regimuri de scurtã duratã, etc.);
l bãtrânii pot sã nu recunoascã efectele secundare adverse ale medica-
mentelor de la început, de aceea, cei care îi supravegheazã trebuiesc instruiþi
asupra acestor efecte; studierea funcþiei hepato-renale prin teste specifice se va
efectua la începutul terapiei ºi ori de câte ori în cursul tratamentului apar semne
clinice care sugereazã o intoleranþã majorã;
l deoarece multe persoane vârstnice primesc medicamente ºi pentru alte
afecþiuni medicale, trebuie avute în vedere ºi interacþiunile medicamentoase.

3. Boli ºi stãri morbide asociate. Unele boli asociate, în special cele croni-
ce, potenþeazã efectele adverse ale medicamentelor antituberculoase, impunând
adaptãri ale conduitei terapeutice. Astfel:
3.1. Etilismul. Poate compromite pânã la anulare aderenþa bolnavului la trata-
ment ºi, în acelaºi timp, favorizeazã reacþiile adverse hepato- ºi neurotoxice.
Dificultãþile în tratamentul acestui grup de bolnavi sunt foarte mari: promiscui-
tatea condiþiilor de viaþã ºi o mare mobilitate faciliteazã rãspândirea bolii, posi-
bil cu germeni chimiorezistenþi. Statusul nutriþional sãrac, afectarea funcþiei
hepatice în diferite grade, tulburãrile psihice asociate care merg pânã la igno-
rarea totalã a bolii, dezaxarea socio-profesionalã ºi familialã sunt alte caracteris-
tici care fac din acest grup sursa principalã a „delincvenþilor“ chimioterapiei (de-
faulters).
3.2. Diabetul zaharat deja cunoscut în momentul îmbolnãvirii sau descoperit
cu prilejul diagnosticãrii tuberculozei, trebuie echilibrat prin tratament corect,
cele douã boli agravându-se reciproc. La diabetici riscul hepato-, nefro-, neuro-
ºi oculotoxicitãþii medicamentelor antituberculoase creºte, în special la bolnavii
vârstnici, ceea ce impune un plus de atenþie în monitorizarea efectelor adverse.
3.3. Hepatopatiile cronice, în mãsura în care nu sunt evolutive (active) sau nu
au produs insuficienþe hepatice severe reprezintã contraindicaþii relative ale

180
chimioterapiei. Dozele medicamentelor hepatotoxice (RHZ) vor fi stabilite prin
tatonare, cu monitorizarea riguroasã a stãrii clinice ºi a datelor de laborator
(transaminaze, bilirubinã). Cel mai frecvent nu este necesarã modificarea
regimurilor standard, incidenþa hepatitelor iatrogene nedepãºind 1%.
3.4. Nefropatiile. Streptomicina, mai ales la vârstnici ºi la pacienþii cu insufi-
cienþã renalã, este potenþial nefrotoxicã, în special în administrare zilnicã; în
asemenea situaþii este recomandatã reducerea dozei la 0,5-0,75 g. Doze mai
reduse sunt recomandate ºi pentru etambutol, medicament care se eliminã
numai pe cale renalã. R, H ºi Z în dozele terapeutice uzuale sunt practic lipsite
de nefrotoxicitate.

4. Tratamentul tuberculozei la infectaþii HIV. Regimurile standard eficace ca

asociere, dozã, ritm sunt capabile sã asigure vindecarea tuberculozei atunci când
sunt administrate corect. Pentru a preveni recãderile, durata tratamentului tuber-
culozei asociatã infecþiei cu HIV este de minimum 9 luni sau cel puþin 6 luni dupã
negativarea culturilor (varianta cea mai lungã), unii autori recomandând chiar
administrarea continuã, pe viaþã, a isoniazidei, dupã încetarea tratamentului.
Reacþiile adverse sunt frecvente la adulþii HIV pozitivi, în special la gravide,
lehuze, bolnavi cu afecþiuni hepatice cronice ºi neuropatii periferice, toxicomani,
survenind mai ales în primele douã luni de la instituirea tratamentului antituber-
culos.
Complianþa bolnavilor HIV pozitivi la tratamentul antituberculos este dificil de
asigurat, fiind cauza eºecurilor terapeutice în 1% din cazuri ºi a recãderilor în
5% din cazuri.
Chimioterapia preventivã este deosebit de importantã pentru persoanele
dublu infectate HIV-tuberculozã, datoritã riscului crescut de dezvoltare a tuber-
culozei clinice precum ºi datoritã riscului vital al populaþiei infantile HIV+PPD+,
fãrã manifestãri clinico-radiologice de tuberculozã. Profilaxia secundarã se
adreseazã gazdelor imunocompromise cu antecedente bacilare de infecþie ºi/sau
tuberculozã boalã, cu o reacþie la PPD de minim 5 mm diametru, în absenþa ma-
nifestãrilor clinico-radiologice evocatoare de tuberculozã, precum ºi cele PPD+
cu infecþie HIV suspectã.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVÃ

1. Anastasatu C., Bercea O., Kaufman S. Terapia tuberculozei pulmonare. Ed. Medica-
lã 1973.
2. Bass J.B. (editor). Tuberculosis. În: The Medical Clinics of North America, vol. 77,
nr. 6, W.B. Saunders Company 1993.
3. Bercea O., Panghea P. Breviar de tuberculozã. Editura Medicalã, Bucureºti 1999.
4. Corlan E. Tuberculoza. În: Medicina Internã, vol. I (sub redacþia L. Gherasim), Ed.
Medicalã 1995.
5. Corlan E. Tratamentul tuberculozei (Partea I). Pneumoftiziologia 1992; vol. XLI, 4:
231-243.

181
 6. Crofton J. Clinical tuberculosis. Ed. Macmilian 1992.
7. Stoicescu I.P., Didilescu C., Bercea O. Consideraþii privind tuberculoza cu germeni
chimiorezistenþi în România. Pneumoftiziologia 1997; vol. XLVI, 3:161-178.
8. Wilson R. (edited by). Tuberculosis, vol. 2, Monograph 4, printed in UK, ERS, July
1997.
9. *** Ministerul Sãnãtãþii. Programul Naþional Antituberculos 1997-2000. Bucureºti
1997.
10. *** Ministerul Sãnãtãþii, Comisia de Pneumoftiziologie. Controlul tuberculozei la
nivelul circumscripþiei medicale. Curs de instruire pentru medicii generaliºti 1998.
11. *** OMS, Geneva. Le traitement de la tuberculose. Principes à l'intention des pro-
grammes nationaux. OMS, Geneva 1994.
12. *** OMS, Geneva. Treatment of Tuberculosis: guidelines for national programmes,
second edition. OMS, Geneva 1997.
13. *** OMS, Geneva. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis.
OMS, Geneva 1997.

182