FARMACOLOGIA

HORMONILOR LOCALI
(Autacoizi)
Autacoizi - introducere

• autos şi akos =înseamnă remediu propriu

• mesageri primari
• se găsesc în mod natural localizaţi în ţesuturi,
T1/2 scurt
• locul de acţiune limitat la locul de producere
• nu se găsesc în circulaţie în mod natural
• diferă de hormoni şi de neurotransmiţători
• au diverse activităţi farmacologice şi fiziologice
• implicaţi în răspunsurile la diverse injurii
Autacoizi - clasificare
AMINE BIOLOGIC ACTIVE:
•Histamina
•Serotonina (5HT – 5 hidroxitriptamina)

PEPTIDE ENDOGENE BIOLOGIC ACTIVE

•sistemul renină-angiotensină-aldosteron
•sistemul kinină-kalikreină
•VIP (peptid vasoactiv intestinal)
•ANP (peptid natriuretic atrial)
•Endotelina
•Neurotensina
•Neuropeptidul Y
•Substanţa P
•CGRP (peptide înrudite genetic cu calcitonina)
•Opioide endogene care formează sistemul
endorfinic – enkefalinic al organismului
Autacoizi - clasificare
LIPIDE BIOLOGIC ACTIVE
 calea ciclooxigenazei
•prostaglandine (PGAPGJ)
•tromboxani (TxA, TxB)
 calea lipooxigenazei
•leucotriene (LTA LTE)
•lipoxine
•hepoxiline
 calea epoxigenazei
•epoxiprostaglandine
•dioli
•calea radicalilor liberi (ion superoxid)
•isoprostani
HISTAMINA

Structură chimică:
inel imidazol + grupare amino
legaţi de 2 grupări methylene

Sinteză
 Decarboxilare aminoacidului
L-histidina catalizată de
L-histidine decarboxylase
pyridoxal PO4-dependent
HISTAMINA

 Ingerată din alimente sau formată de bacterii

în tractul GI
 Locuri de stocare (legată de chondroitin SO4):
 Ţesutul perivascular – în mastocite
 În circulaţie – bazofile
 Alte localizări – GI, plămân, piele, inimă,
ficat, ţesut nervos, mucoasă genitală,
ţesuturi cu creştere rapidă şi fluide biologice
Metabolizarea histaminei

 Căi principale
 Dezaminare – intestin subţire, ficat,
rinichi şi monocite
 Metilare – intestin subţire, ficat,
piele, rinichi, timus şi leucocite
 Acidul N-methylimidazole acetic –
principalul metabolit urinar
Metabolizarea histaminei
Histamina - mecanisme de eliberarea din
depozite

 Mecanic
 Chimic
 Imunologic
Farmacodinamie
H1 - postsinaptic
 prezenţi în musculatura netedă, endoteliul vascular, mucoasa
endotraheală, creier
 activarea lor determină creşterea IP3 şi DAG intracelular

H2 - postsinaptic
 prezenţi în mucoasa gastrică, muşchi cardiac, mastocite,
creier, vene faciale, a. carotidă, a. pulmonară, unele celule
imune
 activarea lor determină creşterea AMPc intracelular

H3 - presinaptic
 prezenţi în creier, plex mezenteric, alţi neuroni
 scade eliberarea de histamină din neuronii
histaminergici (mecanism mediat de scăderea influxului de
calciu în terminaţiile nervoase)
 scade eliberarea de noradrenalină, 5HT, acetilcolină
Histamina - funcţii

1. Role in răspunsul alergic – Ag + IgE (legate la

membrana mastocitului şi bazofilului)
• mediatori preformaţi
• cel mai important mecanism de eliberare /controlată
de H2 - în piele şi sânge
2. Eliberarea altor autacoizi
3. Eliberare indusă de medicamente (morfină,
curarizante, amine), peptide, venin şi alţi agenti
(compusul 48/80)
4. Stimulator al secreţiei gastrice
5. Neurotransmitator  implicat în veghe,
termoreglare
Efecte farmacodinamice

 Sistem nervos
 Sistem cardiovascular
 Musculatura netedă bronşică
 Tract GI
 Ţesut secretor
Acţiuni Selective ale Histaminei la om

Ţesut Acţiune Receptor

CARDIOVASCULAR
Vascular
Tegument facial  RVP H1, H2
antebraţ Vasodilataţie H2
Mucoasă gastrică  Fluxul sanguin H1, H2
Arteră carotidă  Fluxul sanguin,
Arteră pulmonară relaxation H2 (?)
Arteră Basilară Constricţie H1
Arteră Coronară Relaxare H2
Alte arteriole pre &
post capilare Constricţie H1
Venule Postcapilare Vasodilataţie H1
 Permeabilitatea H2

Inimă  frecvenţa SA H2
 Forţa de contracţie
atrială & automatismul
ventricular
Acţiuni Selective ale Histaminei la om

Ţesut Acţiune Receptor

RESPIRATOR Contracţie (mai pronunţat) H1
Muşchi neted Relaxare H2
bronşiolar
GASTROINTESTINAL
mucoasă oxyntică Secreţ. acid şi pepsină, H2
Musc. netedă GI Relaxare & Contracţie H1
(mai pronunţat)

TERMINAŢII durere & prurit H1, H2 (?)

NERVOASE CUTANATE (special la muşcătura de
(Senzoriale) insecte & inţepătura de ac)
MEDULO- Eliberarea de adrenalină H1
SUPRARENALA
BAZOFILE Inhibarea degranulării - H2
IgE dependente
Acţiuni Selective ale Histaminei la om

“triplul răspuns”
prin injectare intradermică de histamină se
obţine edem, roşeaţă, vasodilataţie,
prin acţiunea histaminei pe:

•musculatura netedă microvasculară

•endoteliu capilar sau venular
•terminaţii nervoase
 Agonişti histaminergici

 2 Methylhistamine (H1)
 Betazole (H2)
 Impromidine (Agonist H2 şi antagonist H3)

Utilizări clinice:
 testarea funcţiei pulmonare
 testarea secreţiei gastrice
Antagonişti ai Histaminei

 antagonişti fiziologici
 Adrenalina
 inhibitori ai eliberării
 Cromoglicatul de sodiu
 Nedocromil
 Antagonisti ai receptorilor H2
 Blocanţi H2
 Antagonişti ai receptorilor H1
 Antihistaminice
Antihistaminice

Acţiuni ce nu sunt în legătură cu blocada

receptorilor histaminici
 Sedare
 Antiemetice
 Anticolinergice
 Antiparkinsoniene
 Antiadrenergice
 Antiserotoninice
 Anestezic local
 Antihistaminice utilizate în clinică

 Prima generaţie:
Ethanolamines
 Diphenhydramine
 Dimenhydrinate
 Doxylamine
Ethylaminediamine
 Pyrilamine
Piperazine
 Hydroxyzine
 Cyclizine
 Meclizine
 Antihistaminice utilizate în clinică

Alkylamine
 Chlorpheniramine
 Brompheniramine
Phenothiazine
 Promethazine
Alte structuri
 Cyproheptadine

 A doua generaţie
 Terfenadine
 Astemizole
 Antihistaminice utilizate în clinică

 A doua generaţie
 Loratadine
 Fexofenadine
 Terfenadina
 Cetirizine
 Hydroxyzine
 Clasa chimică Prototipe Caracteristici
Prima Generaţie: Activitate antimuscarinică
1. Ethanolamine Diphenhydramine Semnificantivă
Sedare, somnolenţă
 Incidenţa simptomelor GI
eficace ca antiemetic & în rău
de mişcare
2.Ethylenediamine/ Pyrilamine Antagonist selectiv H1
Ethylamine Mepyramine activitate anticholinergică 
Pyranesamine slabe efecte pe SNC
Somnolenţă

3. Alkylamine Chlorpheniramine Cel mai potent

Pheniramine Dă mai puţin somnolenţă
Chlorphenamine Mai potrivit pentru bătrâni

4. Piperazine Chlorcyclizine Cel mai vechi

Acţiune mai prelungită
 somnolenţă
 Clasa Prototipe Caracteristici
chimică
Acţiune prelungită
Hydroxyzine Larg folosit pentru alergii
cutanate
Acţiune antipruriginoasă mai
intensă
Deprimant SNC
Cyclizine Indicat în rău de mişcare
(primar)

Meclizine/Meclozine Indicat în rău de mişcare &

antiemetic
 Clasa chimică Prototip Caracteristici
5. Phenothiazine Promethazine Anticolinergic
sedare intensa
indicat în rău de miscare, antiemetic

A doua Terfenadine Înalt selectiv pe receptorii H1

generaţie receptor
1. Piperidine Ne-sedativ
(-) acţiune anticholinergică
(-) traversare BHE
 incidenţa efectelor
adverse/secundare

2. Alkylamine Acrivastine Debut rapid (30 min)

(-) efect anticolinergic
Reduce edemul şi roşeaţa
 Potential de penetrare BHE
alergii cutanate, rinite alergice
3. Piperazine Cetirizine Rinite, urticarie
(-) traversează BHE
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H1

Farmacocinetică:
 bine absorbiţi din tractul GI (oral)
 debut – 30 min, durată – 3 - 6 ore
 larg distribuiţi
 biotransformaţi în ficat
 inductori enzimatici
 excreţie – rinichi
Utilizări Clinice

1. dermatite
2. rinite alergice
3. rău de mişcare
4. greţuri şi vărsături în sarcină
5. boala Parkinson
6. psihoze bipolare – fază maniacala,
schizofrenii
7. Insomnie
8. Reacţii alergice
Efecte Adverse

1. SNC: sedare, agitaţie, nervozitate, delir,

tremurături, incoordonare, halucinaţii,
convulsii – mai frecvent la prima generaţie -
excitaţie şi convulsii la copii

2. TGI/GU : vărsături, diaree, anorexie, greţuri,

dureri epigastrice, constipaţie, uscăciunea
gurii, gâtului & cailor respiratorii, retenţie
urinară - prima generaţie (acţiuni
antimuscarinice -M)
Efecte Adverse

3. Cefalee, slabiciune
4. Constricţie toracică, palpitaţii,
hipotensiune (-M)
5. Tulburări de acomodare vizuală (-M)
6. Hematologic - leucopenie,
agranulocitoză, anemie hemolitică
7. Aritmii cardiace (-M)
8. Efecte teratoge
ANTAGONISTI AI RECEPTORILOR H2
Farmacodinamie
 inhibă secreţia acidă gastrică
 (-) efect pe motilitatea gastrică, timpul de
evacuare, sfincterul esofagian, secreţia
pancreatică & mucoasă
Utilizări:
• treatmentul ulcerului duodenal
• gastrite induse de stress
• ulcer peptic
Agenţi:
 Cimetidine
 Ranitidine
 Famotidine
 Nizatidine
Efecte Adverse
 Cimetidina:
• cefalee, ameţeală
• rash cutanat
• alterări ale funcţiei hepatice
• tulburări nervoase (bătrâni & IR)- insomnie,
halucinaţii
• rar depresie medulara –granulocitopenie,
anemie aplastică
• creşterea prolactinei serice - ginecomastie
• disfuncţii sexuale, scăderea spermatogenezei
 Ranitidina:
• creşterea prolactinei serice
Interacţiuni medicamentoase

 Cimetidina inhibă cyt P-450 –

warfarină, phenytoin, theophylina,
propanolol, diazepam, phenobarbital
 Ranitidine – slab inhibitor
 Nizatidina şi Famotidina – nu
inhibă cyt P – 450
Serotonina (5-Hydroxytryptamina)

Sinteză
 Tryptophan 5-hydroxytryptamine
(Hydroxylarea tryptophanului, apoi decarboxylare
la serotonină (5-hydroxy tryptamine;5-HT)
 Rapid absorbită in granule secretorii
 Acumulată in plachete
 degradată prin deaminare oxidativă
Stocare:
ţesut nervos
ţesut enterochromafin
plachete
SEROTONINA

Sursă:
 plante (banana, ananas, prune)
 animale (moluşte, arthropode, mamifere
(plachete)
SEROTONINA
Receptori
5-HT1 (5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F)-
SNC - scăderea AMPc:
• vasodilataţie prin nitric oxid
• efect inotrop şi cronotrop positiv
• creşte motilitatea intestinului subţire
• inhibă motilitatea stomacului şi intestinului gros
• 5-HT1A – rol in anxietate
• 5-HT1D – rol in migrena

5-HT2 (5HT2A, 5HT2B, 5HT2C) creşte IP3-

plachete, m. netedă, cortex cerebral, regiunea fundică a
mucoasei gastrice, plexuri coroide, hipocamp, substanţa
neagră - :
• vasoconstricţie
• rol in comportament
SEROTONINA

Receptori
5-HT3 - Aria postremă, nervi senzoriali şi enterici -
Receptorul este un canal de sodiu/potasiu:
• Receptori neuronali – influenţează recaptarea 5-HT
• Rol in greturile induse de CHT

5-HT4 - SNC, neuron mezenteric, musculatură netedă -

• rol in motilitatea tractului digestiv

5HT5A, 5HT5B, 5HT6, 5HT7- SNC

familie Tip Mecanism Potential

Cuplat cu
5-HT1 Scade cAMP Inhibitor
proteine Gi/Go

Cuplat cu
5-HT2 Creste IP3 si DAG Excitator
proteine Gq/G11

Leaga la poarta
Depolarizare
5-HT3 canalelor Excitator
membranara
de Na+ si K+

Cuplat cu
5-HT4 Creste cAMP Excitator
proteine Gs

Cuplat cu
5-HT5 scade cAMP Inhibitor
proteine Gi/Go

Cuplat cu
5-HT6 creste cAMP Excitator
proteine Gs

Cuplat cu
5-HT7 creste cAMP Excitator
proteine Gs
Agonisti ai receptorilor 5HT

 Agonisti neselectivi 5HT1D si 5HT1B

 SUMATRIPTAN – profilaxia migrenei
 NARATRIPTAN , RIZATRIPTAN, ZOLMITRIPTAN
 Agonisti selectivi 5HT4
 CISAPRID, NORCISAPRID -prokinetic
 Agonisti partiali 5HT4
 TEGASEROD – colon iritabil
 Agonisti selectivi 5HT1A
 BUSPIRONA – anxiolitic fara proprietati sedative
 IPSAPIRONA, GEPIRONA, TANDOSPIRONA
 Agonisti partiali 5HT1 si 5HT2
 ALCALOIZII DE ERGOT – profilaxia migrenei
 Antagonisti ai receptorilor 5HT
 Antagonisti ai receptorilor 5HT1A/5HT1C
 TRAZODON - antidepresiv
 NEFAZODON, MIRTAZAPINE
 Antagonisti ai receptorilor 5HT3
 ODANSETRON - antiemetic
 Granisetron, Dolansetron, Tropisetron, Cilansetron
 ALOSETRON, CILANSETRON – antiemetic, prokinetic –
in colon iritabil
Antagonisti ai receptorilor 5HT
 Antagonisti ai receptorilor 5HT2
 RITANSERINA - antiagregant plachetar
 METISERGID – profilaxia migrenei
 FLUFENAZINA, CLORPROMAZINA,
TIORIDAZINA, HALOPERIDOL, CLOZAPINA etc, -
neuroleptice
 Antagonisti ai receptorilor 5HT1C si 5HT2
 KETANSERINA - vasodilatator
 Antagonist al receptorilor 5HT2 si H1
 CIPROHEPTADINA – antialergic, stimularea
apetitului
Antagonisti ai recaptarii sau stimulatori ai
eliberarii de serotonina

 Inhibitori selectivi ai recaptarii de serotonina

 FLUOXETIN - antidepresiv
 PAROXETINE, SERTRALINE, FLUVOXAMINA,
CITALOPRAM, ESCITALOPRAM
 Inhibitori ai recaptarii de serotonina si
noradrenalina
 VENLAFAXIN - antidepresiv
 BUPROPION
 Stimulatori ai eliberarii de serotonina
 DEXFENFLURAMINA – tratamentul obezitatii – induce
anorexie
 FENFLURAMINA
PEPTIDE BIOGENE –
ANGIOTENSINA
SISTEMUL RENINA-ANGIOTENSINA-
ALDOSTERON

Sinteză & metabolism

 Angiotensinogen (substrat plasmatic)
convertita la angiotensina I de către renina
care este eliberată la stimulul ischemic renal
 Angiotensina I la Angiotensina II de către
angiotensin convertază (ACE, Kinaza II) în
endoteliul pulmonar
 Renina inhibită de propranolol (β1)
 Angiotensin II metabolizată de
angiotensinază in plasmă şi ţesuturi
ANGIOTENSINA - EFECTE FARMACODINAMICE
RECEPTORII PENTRU ANGIOTENSINA - AT-R

 AT1-R
 Cresc TA sistolica si diastolica –
 ↑ sinteza si eliberarea de Aldosteron;
 efect dipsogen;
 ↑ reabsorbtia de Na+ in tubul proximal,
 cresc eliberarea de NA din term simpatice –
vasoconstrictie arteriolara
 determina hipertrofie si hiperplazie celulara
 Creste expresia colagenului si fibronectinei in fibroblaste
cardiace – remodelare tesut cardiac interstitial,
 Cresc expresia receptorilor pentru LDL oxidate la nivel
coronare
ANGIOTENSINA - EFECTE FARMACODINAMICE
RECEPTORII PENTRU ANGIOTENSINA AT-R

 AT2-R
 Regleaza TA
 moduleaza activitatea canalelor de (Ca+/K+)
 suprima cresterea celulara si tisulara
 moduleaza diferentierea neuronala
 initiaza apoptoza
 moduleaza comportamentul
 AT3-R – putin cunoscut
 AT4-R
 procese de memorizare
 inhibitia reabsorbtiei tubulare
 hipertrofie cardiaca
 angiogeneza
PEPTIDE BIOGENE - ANGIOTENSINA

Efecte
 Vasoconstricţie puternică
 Creşte rezistanţa vasculară periferica
 Creşte presiunea sanguină
 Stimulează direct cordul
 Facilitează eliberarea de adrenalină şi
aldosteron
 creşte reabsorbţia de Na în tubii renali
 eliberează ADH (vasopresina) pentru a corecta
volumul sanguin
Efecte farmacodinamice - Angiotensina II
 Vasodilataţia are loc prin combinarea scăderii nivelelor
de angiotensină II şi efectul puternic vasodilator al
bradykininei.
 scăderii nivelelor de angiotensină II determină scăderea
producţiei de aldosterone din suprarenală cu scăderea
retenţieie de Na+ şi apă în tubul distal renal
 Scad efectele stimulatorii simpatice de către
angiotensin II
INFLUENTAREA FARMACOLOGICA A SISTEMULUI
RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERON (RAA)

 Inhibarea sistemului RAA

 Inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (IECA)-
 captopril, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril,
lisinopril, benazepril, fosinopril, moexipril,
trandolapril, cilazapril, alacepril, zofenopril etc
 Antagonisti competitivi ai angiotensinei II
(AT1) –
 neselectivi –saralazin
 selectivi – valsartan, losartan, candesartan,
telmisartan, irbesartan, eprosartan
INFLUENTAREA FARMACOLOGICA A SISTEMULUI
RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERON (RAA)
 Stimularea productiei de :
 aldosteron
 Angiotensina sintetica
 Hormoni – glucocorticosteroizi, estrogeni,
h.tiroidieni
 renina
 Minoxidil, hidralazina, diazoxid, diuretice tiazidice,
diuretice de ansa
 Inhibitori ai activitatii reninei
 Enalkiren, Remikiren, Aliskiren
 Medicamente care blocheaza secretia de
renina
 clonidina, metildopa, rilmenidina, moxonidina,
betablocante
Blocanti neselectivi ai receptorilor pentru
angiotensină (AT1 & AT2)
 SARALAZIN

Blocanti selectivi ai receptorilor pentru

angiotensină (AT1)
 LOSARTAN
 VALSARTAN
 CANDESARTAN
 TELMISARTAN
 EPROSARTAN
LOSARTAN

 primul reprezentant al grupului

 efecte similare cu ale ACEI cu excepţia
faptului că nu interferă catabolismul
bradikininei
 produce vasodilataţie
 blochează secreţia de aldosterone cu scăderea
ulterioară a TA şi scăderea retenţiei de Na+ şi
apă
Inhibitori ai ACE

 CAPTOPRIL TEPROTID
 ENALAPRIL CILAZAPRIL
 LISINOPRIL ALACEPRIL
 FOSINOPRIL ALTIOPRIL
 RAMIPRIL FENTIOPRIL
 MOEXIPRIL PIVALOPRIL
 QUINAPRIL ZOFENOPRIL
 BENAZAPRIL DELAPRIL
 PERINDOPRIL SPIRAPRIL
 TRANDOZAPRIL
Inhibitori ACE – efecte farmacodinamice

 inhibă degradarea bradikininei - explică efectul

anti HTA (bradikinina are efect vasodilatator prin
producerea de PGE2)
 stimulează tusea
 bronhospasm (contraindicat în astm bronşic)
 scade nivelul de colagen plasmatic (scade
remodelarea după IMA)
 stimulează eliberarea de prostaglandină
vasodilatatoare (PGE1, I2) - hTA ortostatică la
prima doză
 scade presiunea de filtrare glomerulară
renală (pot fi indicaţi în glomerulopatia diabetică)
Inhibitori ACE – efecte farmacodinamice

 nu influenţează forţa de contracţie a cordului

(poate fi administrată şi la cei cu insuficienţă
cardiacă)
 scade TA sistolic, diastolică fără tahicardie
compensatorie
 scade eliberarea de endotelină (substanţă
vasoconstrictoare)
Inhibitori ACE – efecte farmacodinamice

 previne hipertrofia de ventricul stâng şi

remodelarea post IM - tratament de elecţie
IMA
 blocarea fibrozei miocardice şi vasculare
(nu este completă pentru că IEC nu inhibă şi
angiotensina) - de elecţie în insuficienţa
cardiacă
 creste nivelul sanguin de K+, Na+
 inhibarea enzimei de conversie
intramiocitare şi la nivelul musculaturii
netede vasculare - sunt eficiente în
tratamentul HTA fără renină crescută sau chiar
cu renina scăzută
Inhibitori ACE – efecte farmacodinamice

 blochează incomplet producţia de

aldosteron (pentru că nu blochează şi
producţia de angiotensină I)
 apare retenţia hidrosalină - edeme după
administrarea de lungă durată
 la diabetici creşte sensibilitatea receptorilor
insulinici la insulină - creşte riscul
hipoglicemiei
 pot fi administrate la HTA cu insuficienţă
renală, dializă dacă cl. creatinină  30 ml / min.
Inhibitori ACE – utilizări terapeutice

 HTA – la tineri în monoterapie

 In asociere cu diuretice
 Reduc progresia nefropatiie diabetice
 la ~24 ore post-IM reduce mortalitatea şi
post-MI CHF incidenţa re-infarctizarii.
Inhibitori ACE – efecte adverse

 hipotensiune ortostatică
 hiperkalemie efecte nefrotoxice
 Tuse seacă, rash, febră şi rar angioedem –
datorita inhibării degradării bradykininei
 agravarea insuficienţei renale – la pacienţi
cu stenoză severă de arteră renală bilateral
 teratogenitatea
 scade sensibilitatea tactilă
 creşte acidul uric (adm. cr.)
 Captopril, Alocepril, Moexipril 
neutropenie, alterarea gustului (tranzitor),
proteinurie (tratament îndelungat)
 Inhibitori ai activitatii reninei
 fixeaza la situsul activ de legare al reninei si inhiba
legarea ei la angiotensinogen
 1980 dezvoltarea primilor compusi - enalkiren,
remikiren, zankiren
 Absorbitie digestiva slaba
(biodisponibilitate<2%)
 T1/2 scurt
 Potenta slaba
 Aliskiren -proiectat printr-o combinație de tehnici
de modelare moleculară și de clarificare a
cristalizarii Aliskiren primul introdus in tratamentul
HTA (2000)
 Aliskiren scade TA in monoterapie si in combinatie
cu alte anti hipertensive
 PEPTIDE BIOGENE -
kininele si sistemul kalikreina - kinina

 Un grup de peptide vasodilatatoare

puternice , formate prin actiunea enzimatica a
kalikreinei (kininogena)
 Actioneaza pe receptori specifici:
 B1 (B1R) – implicat in inflamatie, mediază
vasoconstricţia
 B2 (B2R) – mobilizarea Ca+2, transportul de
clor, formarea de NO si activarea forfolipazei
C, fosfolipazei A2 si a adenilat ciclazei-mediază
vasodilataţia, permeabilitatea, contracţia
musculaturii netede, durerea
Kininele:
 bradikinina
 lisilbradikinina (kalidina)
 metionil-lisilbradikinina
 PEPTIDE BIOGENE -
kininele si sistemul kalikreina - kinina

Sinteză
Prekallikrein Kalikreina
(Plasma) Hagman factor (XIIa) (plasma &ţes.)
(activat de colagen)

1. (Bradi)kininogen Bradikinina, Kallidina

(alpha-2 globulină Kalikreina (nonapeptid)(decapeptid)
Cu GM mare (Activata de peptidaze)

Kallidina, un decapeptid, cu aceleaşi efecte cu bradikinina.

Este sintetizat odată cu Bradikinina

Amândouă sunt metabilizate la agenţi inactivi de către

kinases II/ ACE
 PEPTIDE BIOGENE -
kininele si sistemul kalikreina - kinina

Efecte farmacodinamice
 mediază nocicepţia (durerea)
 Reglează TA (vasodilator)
 Creşte permeabilitatea capilară
 Reglează echilibrul hidroelectrolitic
 Stimulează contractilitatea intestinului
 Stimulează sinteza Pg
 Produce leziuni tisulare în inflamaţie infecţii
virale, reacţii allergice
 Contractă musculatura netedă
Influentarea farmacologica a
sistemului kalikreina – kinina (Ka-Ki)
 Inhibarea sistemului Ka-Ki
 Aprotinina - inhiba kalikreina, tripsina, efect
antifibrinolitic. Ind in pancreatite ac hemoragice, soc
hemoragic
 Antagonisti competitivi ai receptorilor B1
si B2 –
 Icatibant – instrument farmacologic – cercetarea
rolului kininelor in durere, inhiba bronhoconstrictia
indusa de bradikinina
 Blocarea actiunilor mediate de Pg
generate de kinine – AINS – acidul acetil
salicilic
 Lipide biologic active si peptidolipide
- metabolitii acidului arahidonic

 Phospholipide Phosphatidylinositide

 Fosfolipaza A2 Fosfolipaza C +DG lipase

acid arahidonic
calea lipoxygenazei Epoxygenasei Cycloxygenasei(cox I ,II)
LTA-LTE Epoxide PgA-PgJ
lipoxine epoxiPg TXA, TXB
hepoxiline dioli
 Metabolitii acidului arahidonic - efecte
farmacodinamice
 Musculatura neteda vasculara
 prostaglandine
 PgA2, PgE2, PgI2 – vasodilatatie arteriolara
 PgF2alfa –venoconstrictor
 PgE2, PgF2alfa – constrictori ai vaselor ombilicale
 Tromboxani
 TXA2 – puternic constrictor al v.ombilicale, coronare, renale
 TXB2 – modest vasoconstrictor al vaselor pulmonare
 Leucotriene
 LTC4, LD4 – slabi vasoconstrictori ai arterei pulmonare si ai
musculaturii netede venoase
 LTD4 – constrictie intensa a arterelor coronare, arteriolele
cutanate
 Metabolitii acidului arahidonic - efecte
farmacodinamice
 Musculatura neteda a aparatului reproductiv
 prostaglandine
 PgE2– contracta ¼ a portiunii proximale a
trompelor uterine, dar relaxeaza segmentele
distale, stimuleaza contractia miometrului
 PgF2alfa – efecte contractile pe toate
segmentele, stimuleaza contractia miometrului
 PgE2, PgF2alfa – constrictori ai vaselor
ombilicale
 Metabolitii acidului arahidonic - efecte
farmacodinamice
 Musculatura neteda respiratorie
 prostaglandine
 PgE– relaxeaza musculatura neteda bronsica si
antagonizeaza raspunsul contractil indus de bradikinina,
histamina, Ach, serotonina
 PgI2 – relaxeaza musculatura neteda bronsiolara
 PgF2, PgD2 – constrictori puternici ai musculaturii bronsice
 Tromboxani
 TXA2 – cel mai puternic eicosanoid bronhoconstrictor
 Leucotriene
 LTC4, LTD4, LTC4 – constrictori marcati
 Hepoxiline
 Contractii slabe, cresc intensitatea contractiilor produse de
histamina
 Metabolitii acidului arahidonic - efecte
farmacodinamice

 Musculatura gastro-intestinala
 prostaglandine
 PgE– cresterea concentratiei bilei, relaxarea sfincterului
piloric, contractie longitudinala si relaxare circulara a
musculaturii netede gastro-intestinale
 PgF2alfa – contracta atit longitudinal cit si circular
musculatura neteda
 PgI2 – contracta circular musculatura neteda
 Metabolitii acidului arahidonic - efecte
farmacodinamice
 Actiuni pe alte tesuturi
 Plachete – TX – induc agregarea
 LTC4, LTD4 – cresc permeabilitatea vasculara la nivelul
venulelor postcapilare
 Musc neteda – TX – contractia, PGE2- induce relaxare
 In hipotalamus – PGE2 activeaza centrul termoreglator si
induce febra
 Rinichi – PGE2 – stimuleaza eliberarea de renina,
pierderea renala de sodiu, regleaza distributia renala a
fluxului sanguin
 limfocite timodependente – PgE2 – stimuleaza sau
suprima proliferarea, in functie de subsetul de limfocite.
 Metabolitii acidului arahidonic –
utilizari terapeutice
 Analogi de Pg indicati in obstetrica si ginecologie
 PGE1 – Gemeprost
 PGE2- Dinoprostone, Sulprostone
 PGF2alfa – Carboprost, Dinoprost

Indicatii
 Inducerea avortului in trim I-II de sarcina
 Delivrare completa in morti fetale
 Hemoragii postpartum
Efecte adverse:
 Greata, varsaturi, diaree, crampe abdominale
 hTA, tahiaritmii PgE
 HTA, bronhoconstrictii PgF2alfa
 Metabolitii acidului arahidonic –
utilizari terapeutice
 Analogi de Pg indicati in ulcer peptic
 PGE1 – Misoprostol
 PGE2- Enprostil, Arbaprostil, Rioprostil
 Mecanism – stimuleaza secretia de mucus si bicarbonat
 Efecte – efect citoprotector, inhibarea secretiei acide gastrice
Indicatii
 Prevenirea ulceratiilor induse de AINS sau de stress,
gastropatii induse de AINS, la pacienti cu artrita
reumatoida
Efecte adverse:
 Misoprostol - diaree, crampe abdominale, stimularea
contractiilor uterine (CI: sarcina)
 Enprostil - diaree
 Metabolitii acidului arahidonic –
utilizari terapeutice
 Analogi de Pg indicati in afectiuni cardiovasculare
 PGE1 – Alprostadil, Prostin
 PGI2- Epoprostenol, Iloprost
Indicatii
 Alprostadil, Epoprostenol– persistenta de canal artrial,
arteriopatie obliteranta a membr inferioare, sdr Raynaud
 Prostin – tulburari de erectie
Efecte adverse:
 hTA, tahiaritmii

 Analogi de Pg indicati in glaucom

 PGF2alfa – Lanoprost, Travoprost, Bimatoprost
INHIBITORI AI CĂII LEUKOTRIENELOR

 Două modalităţi de întrerupere a căii

leukotrienelor:
 Inhibarea ai 5-lipoxygenasei
 Inhibarea legării leukotrienei D4 la
receptorul său din ţesuturi
INHIBITORI AI CĂII LEUKOTRIENELOR
Mecanisme de actiune

 Zileuton - inhiba 5-lipoxygenasa – inhiba

productia de LTC4, LTD4, LTB4 care au rol
chemotactic si de activare pentru leucocitele de
la nivelul mucoasei bronsice
 Zafirlukast, Montelukast,
Pranlukast - antagonist al receptorilor
LTD4.
INHIBITORI LEUKOTRIENICI
Indicatii clinice

 Tratamentul de fond al astmului bronsic de

efort sau indus de antigene
 Zafirlukast si Montelukast sunt eficiente si
in astmul indus de acid acetil salicilic
 Efectele pe simptome (lumenul căilor aeriene,
reactivitatea bronşică şi inflamaţie) mai puţin
marcate decât corticoizii inhalatori
 Eficienţi în reducerea exacerbărilor
 Avantaj: administrare orală
INHIBITORI LEUKOTRIENICI

 Zileuton cel mai prescris

 4 administrări zilnice
 Ocazional toxicitate hepatică
 Antagoniştii receptorilor sunt siguri
pentru administrare
INHIBITORI LEUKOTRIENICI

 Efecte adverse
 Montelukast si zafirlukast – reactii
alergice (cutanate, angioedem,
anafilaxie)
 Cefalee
 Insomnie
 Tulburari gastro-intestinale
Alte peptide endogene

 Peptide natriuretice (PN):

 PNA – atrial
 PNB – creier
 PNC (de tip C)- creier, celule endoteliale, ovar, uter,
epididim
 Mecanism de actiune – receptori specifici NPR
 Efecte farmacodinamice: natriureza – scade
reabsorbtia de sodiu tubular, vasodilatatie, inhibarea
secretiei de renina, ATII, aldosteron, simpatolitic
 NESIRITIDE – analog sintetic de PNB - indicat in IC
decompensata acuta pentru termen scurt. Ef sec: hTA,
alterarea funtiei renale, tahicardii ventriculare, dureri
abdominale.
 Alte peptide endogene

 Peptidul intestinal vasoactiv (VIP)

 Vasodilatator al vas.splahnice, pulmonare, coronare, cerebrale, renale
 Stimularea ms.netede gast-intest si traheobronsice
 Stimularea eliberarii de horm de crestere, prolactina, renina
 Initierea gliocogenolizei
 Excitatie neuronala
 Substanta P
 vasodilatator
 contractie a ms.netezi gastro-intestinali si traheobronsici
 diureza/natriureza
 stimularea secretiei salivare
 Neurotensina
 vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare,
 cresterea secretiei de h pituitar
 hiperglicemie
 Inhibarea secretie de ac gastric si a motilitatii gastrice
 Alte peptide endogene

 Endotelinele
 ET-1- efecte vasoactive, promitogene si de stimulare a proliferarii
celulare la nivelul cel musc netede vasculare, efecte proinflamatorii si
efecte proagregante plachetare
 ET-2 efecte vasoactive
 Antagonisti ai receptorilor pentru ET - BOSANTAN (ETA si ETB)
 indicati in HTA pulmonara
 Efecte adv – cefalee, edeme periferice, atrofie testiculara, infertilitate
masculina, CI -sarcina
 Peptidul inrudit genetic cu calcitonina (CGRP)
 Neuropeptidul Y – vasoconstrictor, cresterea apetitului,
depresie respiratorie
 Sistemul opiopeptidelor endogene
Vă mulţumesc pentru
atenţie

Sunteţi liberi
82