LIDIA CHIRCOR LOREDANA SURDU

EMBRIOLOGIE UMANĂ
LIDIA CHIRCOR LOREDANA SURDU

EMBRIOLOGIE
UMANĂ

CONSTANŢA – 2014
Referent ştiinţific: prof. univ. dr. PETRU BORDEI

Tehnoredactare:
Lidia Chircor
Loredana Surdu
Constantin Ionescu

Această publicaţie se află sub incidenţa drepturilor de autor. Nici o parte a

acestei publicaţii nu poate fi reprodusă sau transmisă sub nici o formă sau
mijloc, electronic sau mecanic, inclusiv fotocopiere sau orice altă
modalitate de stocare şi diseminare a informaţiei fără permisiunea scrisă,
exprimată prealabil, a autorilor.

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

CHIRCOR, LIDIA
EMBRIOLOGIE UMANĂ / Lidia Chircor, Loredana
Surdu. - Constanţa: Ex Ponto, 2014
ISBN: 978-606-598-355-7

I. SURDU, Loredana

821.135.1-1
 “Mare eşti, Doamne, şi minunate sunt lucrurile Tale, şi nici un
cuvânt nu este de ajuns spre lauda minunilor Tale...”
 Embriologie umană

CUPRINS

EMBRIOGENEZA 20
I. REPERE ISTORICE 20
I. 1. Antichitatea greacă ...................................................................... 21
I. 2. Antichitatea romană..................................................................... 23
I. 3. Evul mediu .................................................................................... 24
I. 4. Epoca Renaşterii .......................................................................... 24
I. 5. Secolul al XVII-lea ....................................................................... 25
I. 6. Secolul al XVIII-lea ..................................................................... 27
I. 7. Secolul al XIX-lea ......................................................................... 27
I. 8. Secolul XX .................................................................................... 29
I. 9. Embriologie şi Genetică .............................................................. 30
I. 10. Embriologie şi Biologie moleculară .......................................... 31
Bibliografie ........................................................................................... 33
II. ETAPELE ONTOGENEZEI 34
II. 1. Etapa prenatală a ontogenezei .................................................. 34
II. 1. 1. Proontogeneza .......................................................................... 34
II. 1. 2. Premorfogeneza ....................................................................... 34
II. 1. 3. Perioada embriogenezei ........................................................... 35
II. 1. 4. Perioada fetală .......................................................................... 35
II. 2. Etapa postnatală a ontogenezei ................................................ 36
II. 2. 1. Copilăria 36
II. 2. 2. Perioada prepuberală ............................................................... 37
II. 2. 3. Pubertatea.................................................................................. 38
II. 2. 4. Adolescenţa ............................................................................. 38
II. 2. 5. Maturitate .................................................................................. 38
II. 2. 6. Bătrâneţea ................................................................................. 38
Bibliografie ........................................................................................... 38
III. GAMETOGENEZA(Gametogenesis) 39
III. 1. Spermatogeneza (Spermatogenesis) ......................................... 40
III. 1 .1. Etapele spermatogenezei ......................................................... 41
III. 1. 2. Noţiuni de morfologie a testiculului ........................................ 44
III. 1. 3. Determinismul endocrin al spermatogenezei .......................... 46
III. 1. 4. Structura şi particularităţile spermatozoidului ........................ 47

7
 Embriologie umană
III. 2. Ovogeneza (Ovogenesis) ........................................................... 49

III. 2. 1. Etapele ovogenezei ................................................................. 50

III. 2. 1. 1. Etapa de multiplicare .......................................................... 51
III. 2. 1. 2. Etapa de creştere ................................................................. 51
III. 2. 1. 5. Etapa de maturaţie ............................................................. 52
III. 2. 2. Noţiuni de morfologie a ovarului, tubei uterine şi uterului ..... 54
III. 2. 3. Determinismul endocrin al ovogenezei şi al
maturaţiei foliculare ............................................................................... 60
III. 2. 4. Ciclul ovarian .......................................................................... 61
III. 2. 4. 1. Cronologia foliculilor ovarieni ........................................... 62
III. 2. 4. 2. Ovulaţia ............................................................................... 65
III. 2. 4. 3. Corpul galben ...................................................................... 66
III. 2. 4. 4. Corpul alb ............................................................................ 67
III. 2. 5. Ciclul menstrual ...................................................................... 67
III. 2. 5. 1. Fazele ciclului menstrual .................................................... 68
Bibliografie ........................................................................................... 71
IV. Fecundaţia (Fertilizatio) 72
IV. 1. Însămânţarea (Inseminatio) ...................................................... 72
IV. 2. Capacitaţia (Capacitatio) ........................................................... 73
IV. 2. 1. Reacţia acrozomală .................................................................. 74
IV. 3. Fazele fecundării ........................................................................ 75
Bibliografie ........................................................................................... 81
V. EMBRIOGENEZA (Embryogenesis) 82
V. 1. Segmentaţia (Fissio) .................................................................... 82
V. 2. Blastocistul (Blastocystis) ............................................................ 83
V. 2. 1. Blastocistul unilaminar .............................................................. 84
V. 2. 2. Blastocistul bilaminar ................................................................ 85
V. 2. 2. 1. Formarea discului embrionar bilaminar .............................. 86
V. 2. 2. 2. Implantaţia ............................................................................ 87
V. 2. 3. Blastocistul trilaminar ............................................................... 91
V. 3. Gastrulaţia (Gastrulatio) - săptămâna a 3-a .............................. 94
Bibliografie ........................................................................................... 99
V. 4. Perioada embrionară - săptămânile a 4-a – a 8-a ..................... 99
V. 4. 1. Neurulaţia .................................................................................. 101
V. 4. 2. Diferenţierea şi evoluţia ectodermului embrionar ..................... 103
V. 4. 3. Diferenţierea şi evoluţia mezodermului intraembrionar ........... 105

8
 Embriologie umană
V. 4. 4. Diferenţierea şi evoluţia endodermului embrionar .................... 112
V. 4. 5. Diferenţierea şi evoluţia celomului intraembrionar .................. 115
V. 4. 6. Evoluţia morfologiei externe a embrionului în perioada
embrionară ............................................................................................. 120
V. 4. 9. Cronologia dezvoltării embrionare - Stadiile Carnegie ............ 124
Bibliografie ............... ............................................................................ 135
VI. PERIOADA FETALĂ (Periodus fetalis) 136
Bibliografie ............................................................................................ 142
VII. ANEXELE EMBRIO-FETALE (Adnexa embryo-fetalis) 143
VII. 1. Amnionul (Amnion) .................................................................. 144
VII. 2. Sacul vitelin (Saccus vitellinus) ............................................... 146
VII. 3. Alantoida (Allantois) ................................................................. 148
VII. 4. Cordonul ombilical (Funiculus ombilicalis) ............................ 149
VII. 5. Placenta (Placenta) ................................................................... 151
VII. 5. 1. Formarea placentei ................................................................. 151
VII. 5. 2. Membrana placentară ............................................................. 159
VII. 5. 2. 1. Dezvoltarea vilozităţilor coriale ........................................ 160
VII. 5. 3. Funcţiile placentei .................................................................. 167
VII. 5. 3. 1. Funcţia de respiraţie .......................................................... 168
VII. 5. 3. 2. Funcţiile de nutriţie şi excreţie .......................................... 169
VII. 5. 3. 3. Funcţia de barieră imunologică ......................................... 170
VII. 5. 3. 4. Funcţia de protecţie ........................................................... 171
VII. 5. 3. 5. Funcţia endocrină .............................................................. 172
VII. 5. 4. Anomalii placentare ............................................................... 174
VII. 5. 4. 1. Anomalii placentare de număr ........................................... 174
VII. 5. 4. 2. Anomalii placentare de formă ............................................ 174
VII. 5. 4. 3. Anomalii placentare de sediu ............................................. 175
VII. 5. 4. 4. Anomalii placentare de structură ....................................... 175
VII. 5. 4. 5. Anomalii placentare de inserţie ......................................... 177
VII. 5. 4. 6. Sarcina gemelară ............................................................... 179
Bibliografie ............................................................................................ 180
VIII. DIFERENŢIEREA CELULARĂ ŞI CREŞTEREA
EMBRIONARĂ 181
VIII. 1. Creşterea embrionară ............................................................ 181
VIII. 2. Diferenţierea celulară ............................................................. 182
Bibliografie ........................................................................................... 184
IX. NOŢIUNI DE TERATOLOGIE 185

9
 Embriologie umană
IX. 1. Factori teratogeni ereditari ....................................................... 187
IX. 1. 2. Anomalii cromozomiale .......................................................... 188
IX. 1. 2. 1. Anomalii cromozomiale numerice ....................................... 189
IX. 1. 2. 2. Anomalii cromozomiale de structură ................................... 194
IX. 2. Factori teratogeni exogeni ......................................................... 194
IX. 2. 1. Agenţii fizici ............................................................................ 194
IX. 2. 1. 1. Radiaţiile ionizante .............................................................. 194
IX. 2. 1. 2. Hipertermia .......................................................................... 197
IX. 2. 2. Agenţii chimici ........................................................................ 197
IX. 2. 2. 1. Medicamentele şi alte droguri ............................................. 198
IX. 2. 3. Agenţii biologici ...................................................................... 200
Bibliografie ............................................................................................ 202
MORFOGENEZA SCHELETULUI 203
I. FACTORI MOLECULARI ÎN MORFOGENEZA
SCHELETULUI AXIAL ŞI APENDICULAR 208
I. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza scheletului
axial ....................................................................................................... 212
I. 2. Factori moleculari care intervin în morfogeneza scheletului
apendicular …………………………………………………………... 213
II. OSTEOGENEZA 217
II. 1. Osteogeneza desmală-membranoasă ......................................... 217
II. 2. Osteogeneza encondrală ............................................................. 220
II. 3. Reglarea osteogenezei ................................................................. 222
III. MORFOGENEZA SCHELETULUI TRUNCHIULUI 225
III. 1. Morfogeneza coloanei vertebrale ............................................. 225
III. 1. 1. Stadiul de blastem mezenchimal ............................................. 225
III. 1. 2. Stadiul cartilaginos .................................................................. 226
III. 1. 3. Stadiul de osificare vertebrală ................................................. 228
III. 1. 4. Particularităţi de dezvoltare ..................................................... 229
III. 1. 5. Anomalii de dezvoltare ale coloanei vertebrale ...................... 230
IV. MORFOGENEZA SCHELETULUI TORACELUI 230
V. MORFOGENEZA MEMBRELOR 233
V. 1. Morfogeneza scheletului membrelor ......................................... 236
V. 1. 1. Dezvoltarea oaselor centurii scapulare şi oaselor membrelor 237
superioare ...............................................................................................
V. 1. 2. Dezvoltarea osului coxal şi oaselor membrelor inferioare ........ 241
V. 1. 3. Malformaţii congenitale ale oaselor .......................................... 243

10
 Embriologie umană
V. 1. 4. Malformaţii congenitale ale membrelor .................................... 245
VI. MORFOGENEZA ARTICULAŢIILOR 251
VI. 1. Morfogeneza suturilor .............................................................. 251
VI. 2. Morfogeneza sindesmozelor ..................................................... 251
VI. 3. Morfogeneza gonfozelor ........................................................... 251
VI. 4. Morfogeneza articulaţiilor sinoviale-diartroze ...................... 252
VI. 4. 1. Morfogeneza articulaţiei coxofemurale ................................... 253
VI. 4. 1. 1. Morfogeneza embrio-fetală a şoldului ................................ 254
VI. 4. 1. 2. Dezvoltarea postnatală a şoldului....................................... 255
VI. 4. 1. 3. Evoluţia imaginii radiologice a articulaţiei şoldului .......... 257
VI. 4. 2. Malformaţii congenitale ale extremităţilor articulare ale
oaselor .................................................................................................... 259
Bibliografie ............................................................................................ 263
MORFOGENEZA EXTREMITĂŢII CEFALICE 268
I. MORFOGENEZA CRANIULUI 268
I. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza
cranio-facială......................................................................................... 269
I. 2. Etapele dezvoltării craniului........................................................ 270
I. 2. 1. Desmocraniul .............................................................................. 270
I. 2. 2. Condrocraniul ............................................................................. 273
I. 2. 3. Viscerocraniul ............................................................................. 277
I. 3. Malformaţii congenitale ale craniului ........................................ 286
II. MORFOGENEZA APARATULUI BRANHIAL 289
II. 1. Derivatele şanţurilor branhiale .................................................. 293
II. 2. Derivatele pungilor faringiene (şanţuri branhiale interne) ..... 294
II. 3. Derivatele arcurilor branhiale ………………………………... 296
II. 4. Derivatele câmpului mezobranhial …………………………… 300
II. 5. Derivatele sistemului vascular al arcurilor branhiale ……..... 303
III. MORFOGENEZA FEŢEI 304
III. 1. Derivatele mugurilor faciali ..................................................... 306
III. 2. Dezvoltarea nasului ................................................................... 309
III. 3. Septarea gurii ............................................................................. 310
III. 4. Malformaţii congenitale ale feţei .............................................. 314
III. 4. 1. Malformaţii care apar în perioada embrionară precoce, în
săptămâna a 3-a de gestaţie .................................................................... 314
III. 4. 2. Malformaţiile care apar în momentul formării mugurilor
faciali, în săptămânile a 3-a şi a 4-a de gestaţie...................................... 315

11
 Embriologie umană

III. 4. 3. Malformaţii care apar în momentul creşterii şi fuziunii 316

mugurilor faciali, în săptămânile a 5-a şi a 8-a de gestaţie ....................
III. 4. 4. Sindroame care asociază malformaţii congenitale ale feţei .... 322
Bibliografie ........................................................................................... 329
MORFOGENEZA APARATULUI RESPIRATOR 331
I. FACTORI MOLECULARI CARE INTERVIN ÎN
MORFOGENEZA APARATULUI RESPIRATOR 332
II. DEZVOLTAREA APARATULUI RESPIRATOR 334
II. 1. Dezvoltarea laringelui ................................................................. 336
II. 2. Dezvoltarea traheei şi bronhiilor ............................................... 338
II. 3. Delimitarea cavităţilor pleurale şi dezvoltarea diafragmei ..... 340
II. 4. Dezvoltarea plămânului .............................................................. 342
II. 4. 1. Stadiul embrionar .............................................................. 343
II. 4. 2. Stadiul pseudoglandular ............................................................ 344
II. 4. 3. Stadiul canalicular...................................................................... 344
II. 4. 4. Stadiul sacular............................................................................ 346
II. 4. 5. Stadiul alveolar ......................................................................... 346
II. 5. Dezvoltarea vascularizaţiei pulmonare..................................... 347
II. 5. 1. Vascularizaţia pulmonară nutritivă ........................................... 347
II. 5. 2. Vascularizaţia pulmonară functională ....................................... 348
II. 5. 3. Vascularizaţia limfatică ............................................................ 348
II. 6. Malformaţii şi anomalii congenitale ale aparatului
respirator............................................................................................... 348
II. 6. 1. Malformaţii şi anomalii ale congenitale căilor respiratorii ....... 348
II. 6. 2. Malformaţii şi anomalii congenitale ale plămânului ................. 350
II. 6. 3. Anomalii ale vaselor pulmonare.............................................. 350
II. 6. 3. 1. Malformaţii şi anomalii congenitale ale arterelor
pulmonare............................................................................................... 350
II. 6. 3. 2. Malformaţii şi anomalii congenitale arterio-venoase
pulmonare............................................................................................. 351
II. 6. 3. 3. Malformaţii şi anomalii congenitale ale venelor
pulmonare............................................................................................... 351
II. 6. 3. 4. Malformaţii şi anomalii congenitale ale vaselor limfatice
pulmonare............................................................................................... 352
II. 6. 4. Hernia diafragmatică congenitală.............................................. 352
Bibliografie ............................................................................................ 352

12
 Embriologie umană

356
MORFOGENEZA APARATULUI
CARDIOVASCULAR
I. FACTORI MOLECULARI CARE INTERVIN ÎN
MORFOGENEZA APARATULUI CARDIOVASCULAR 357
I. 1. Angiogeneza................................................................................... 358
I. 1. 1. Proliferarea şi migrarea celulelor endoteliale ............................. 359
I. 1. 2. Asamblarea celulelor endoteliale, formarea de cordoane şi
apariţia lumenului................................................................................... 361
I. 1. 3. Supravieţuirea pe termen lung a endoteliului vascular................ 361
I. 1. 4. Remodelarea şi ramificarea vaselor ............................................ 362
I. 1. 5. Arteriogeneza............................................................................... 363
I. 1. 6. Dezvoltarea vaselor limfatice...................................................... 364
II. MORFOGENEZA CORDULUI 365
II. 1. Dezvoltarea timpurie a primordiului cardiac şi a tubului
cardiac.................................................................................................... 365
II. 2. Formarea ansei cardiace……………………………………..... 368
II. 2. 1. Apariţia şanţurilor pe suprafaţa tubului cardiac......................... 368
II. 2. 2. Formarea sinusului venos şi diferenţierea canalului atrio-
ventricular............................................................................................... 371
II. 2. 3. Dezvoltarea ansei bulbo-ventriculare......................................... 372
II. 3. Formarea perniţelor endocardice .............................................. 374
II. 4. Septarea inimii.............................................................................. 375
II. 4. 1. Septarea atriului primitiv........................................................... 375
II. 4. 2. Septarea ventriculului primitiv................................................... 378
II. 4. 2. 1. Etapa formării septului neted şi septului trabecular………... 378
II. 4. 2. 2. Etapa definitivării septului interventricular ......................... 380
II. 4. 2. 3. Etapa formării porţiunii atrio-ventriculare a septului
membranos.............................................................................................. 380
II. 4. 2. 4. Etapa închiderii orificiului interventricular.......................... 380
II. 4. 3. Septarea bulbului arterial .......................................................... 380
II. 4. 3. 1. Septarea cono-trunchiului..................................................... 382
II. 4. 3. 2. Septarea sacului aortic.......................................................... 382
II. 4. 3. 3. Rotaţia cono-trunchiului........................................................ 383
II. 5. Coborârea tubului cardiac …………………………………..... 383
II. 6. Malformaţii cardiace congenitale .............................................. 383
II. 6. 1. Clasificarea malformaţiilor cardiace congenitale pe criteriul

13
 Embriologie umană
morfologic şi ontogenetic ....................................................................... 386
II. 6. 1. 1. Anomalii de poziţie ................................................................ 386
II. 6. 1. 1. a. Ectopie cardiacă: cervicală; cervicotoracală; sternală;
abdominală ............................................................................................. 386
II. 6. 1. 1. b. Dextrocardie...................................................................... 387
II. 6. 1. 2. Anomalii interne..................................................................... 387
II. 6. 1. 2. a. Anomalii în septarea canalului atrio-ventricular ............. 387
II. 6. 1. 2. b. Anomalii în septarea atriului ........................................... 392
II. 6. 1. 2. c. Anomalii ale septului ventricular...................................... 394
II. 6. 1. 2. d. Anomalii în dezvoltarea bulbului arterial......................... 396
Bibliografie............................................................................................. 401
III. MORFOGENEZA SISTEMULUI VASCULAR 406
III. 1. Morfogeneza circulaţiei extraembrionare................................ 406
III. 1. 1. Circulaţia vitelină..................................................................... 406
III. 1. 2. Circulaţia utero-placentară....................................................... 408
III. 2. Morfogeneza circulaţiei intraembrionare arteriale ............... 409
III. 2. 1. Morfogeneza sistemului arterial............................................... 409
III. 2. 1. 1. Arcurile aortice.................................................................... 409
III. 2. 1. 2. Aorta dorsală şi ramurile ei................................................. 411
III. 2. 1. 2. a. Arterele intersegmentare ventrale.................................... 411
III. 2. 1. 2. b. Arterele intersegmentare dorsale..................................... 411
III. 2. 1. 2. c. Arterele intersegmentare laterale .................................... 412
III. 2. 1. 3. Morfogeneza arterelor membrelor....................................... 412
III. 2. 1. 3. a. Morfogeneza arterelor membrului superior..................... 412
III. 2. 1. 3. b. Morfogeneza arterelor membrului inferior...................... 412
III. 3. Morfogeneza circulaţiei intraembrionare venoase.................. 413
III. 3. 1. Morfogeneza sistemului venos cav superior............................ 415
III. 3. 2. Morfogeneza sistemului venos cav inferior............................. 416
III. 3. 3. Morfogeneza sistemului port hepatic....................................... 417
III. 4. Modificările circulaţiei intraembrionare la naştere ............... 419
III. 4. 1. Închiderea orificiului oval Botallo............................................ 421
III. 4. 2. Obliterarea lumenului canalului arterial Botallo, formarea
ligamentului arterial................................................................................ 421
III. 4. 3. Stabilirea circulaţiei pulmonare............................................... 422
III. 4. 4. Dezvoltarea miocardului ventriculului stâng............................ 422
III. 4. 5. Închiderea circulaţiei placentare.............................................. 422
III. 4. 6. Intrarea în funcţiune a sistemului port hepatic ....................... 423

14
 Embriologie umană
III. 5. Malformaţii vasculare arterio-venoase congenitale................ 424
III. 5. 1. Malformaţii şi anomalii congenitale ale arterelor mari............ 424
III. 5. 1. 1. Persistenţa canalului arterial Botallo (canalul arterial
patent) .................................................................................................... 424
III. 5. 1. 2. Coarctaţia de aortă.............................................................. 425
III. 5. 1. 3. Arcul aortic dublu................................................................. 426
III. 5. 1. 4. Arcul aortic la dreapta......................................................... 427
III. 5. 2. Malformaţii şi anomalii congenitale ale arterelor provenite
din arcurile aortice .................................................................................. 427
III. 5. 2. 1. Arcul aortic întrerupt............................................................ 428
III. 5. 2. 2. Originea anormală a arterei subclavii drepte...................... 428
III. 5. 3. Malformaţii şi anomalii congenitale ale venei
cave......................................................................................................... 428
III. 5. 3. 1. Vena cavă superioară dublă ................................................ 428
III. 5. 3. 2. Persistenţa venei cave superioare stângi ............................ 429
III. 5. 3. 3. Vena cavă inferioară dublă ................................................. 429
III. 5. 3. 4. Lipsa joncţiunii hepato-subcardinale................................... 429
III. 6. Morfogeneza sistemului limfatic .............................................. 429
III. 6. 1. Fazele dezvoltării limfatice embrionare................................... 430
III. 6. 2. Morfogeneza limfonodulilor.................................................... 434
III. 6. 3. Morfogeneza timusului............................................................. 434
III. 6. 3. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza
timusului.................................................................................................. 435
III. 6. 3. 2. Morfodiferenţierea timusului................................................ 436
III. 6. 4. Morfogeneza splinei................................................................. 437
III. 6. 4. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza splinei..... 437
III. 6. 4. 2. Morfodiferenţierea splinei.................................................... 439
III. 6. 4. 3. Malformaţii congenitale ale splinei ..................................... 440
III. 6. 5. Malformaţii limfatice congenitale............................................ 441
III. 6. 5. 1. Teorii asupra originii malformaţiilor limfatice
congenitale.............................................................................................. 441
III. 6. 5. 2. Tipuri principale de malformaţii limfatice congenitale....... 442
Bibliografie ............................................................................................ 443
MORFOGENEZA APARATULUI DIGESTIV 447
I. MORFOGENEZA CAVITĂŢII BUCALE 447
I. 1. Morfogeneza glandelor anexe cavităţii bucale............................ 447
I. 1. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza glandelor

15
 Embriologie umană
salivare.................................................................................................... 448
I. 1. 2. Stadiile dezvoltării glandelor salivare......................................... 449
I. 1. 3 Glandele salivare mari.................................................................. 451
I. 1. 4 Glandele salivare mici.................................................................. 451
I. 2. Morfogeneza Dinţilor.................................................................... 452
I. 2. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza dinţilor........... 452
I. 2. 2. Morfodiferenţierea dinţilor.......................................................... 453
I. 2. 2. a. Papila dentară......................................................................... 456
I. 2. 2. b. Sacul dentar............................................................................. 457
I. 2. 2. c. Erupţia dinţilor........................................................................ 458
I. 3. Anomalii şi malformaţii congenitale ale dinţilor........................ 459
II. MORFOGENEZA TUBULUI DIGESTIV 463
II. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza tubului 465
digestiv ...................................................................................................
II. 2. Morfogeneza intestinului anterior ............................................. 471
II. 3. Morfogeneza intestinului mijlociu.............................................. 471
II. 4. Morfogeneza intestinului posterior............................................ 473
II. 5. Morfogeneza peritoneului........................................................... 473
II. 6. Malformaţii congenitale ale tubului digestiv............................. 477
II. 6. 1. Malformaţii congenitale ale intestinului anterior....................... 477
II. 6. 2. Malformaţii congenitale ale intestinului mijlociu...................... 478
II. 6. 3. Malformaţii congenitale ale intestinului posterior..................... 479
III. MORFOGENEZA GLANDELOR ANEXE TUBULUI
DIGESTIV 480
III. 1. Morfogeneza ficatului şi vezicii biliare..................................... 480
III. 1. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza
ficatului................................................................................................... 480
III. 1. 2. Morfodiferenţierea ficatului şi vezicii biliare........................... 480
III. 1. 3. Malformaţii congenitale ale ficatului, vezicii biliare şi căilor
biliare....................................................................................................... 484
III. 1. 3. 1. Malformaţii congenitale ale ficatului................................... 484
III. 1. 3. 2. Variante anatomice şi malformaţii congenitale ale vezicii 485
biliare .....................................................................................................
III. 2. Morfogeneza Pancreasului........................................................ 487
III. 2. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza
pancreasului............................................................................................. 487
III. 2. 2. Morfodiferenţierea pancreasului.............................................. 487
III. 2. 3. Malformaţii congenitale ale pancreasului ............................... 489

16
 Embriologie umană
Bibliografie............................................................................................. 490
MORFOGENEZA APARATULUI URINAR 493
I. FACTORI MOLECULARI CARE INTERVIN ÎN
MORFOGENEZA RINICHIULUI 493
II. DEZVOLTAREA APARATULUI URINAR 494
II. 1. Dezvoltarea rinichiului şi căilor urinare .................................. 494
II. 1. 1. Pronefros ................................................................................... 494
II. 1. 2. Mezonefros................................................................................. 495
II. 1. 3. Metanefros................................................................................. 497
II. 2. Dezvoltarea regiunii cloacale...................................................... 500
II. 3. Malformaţii congenitale ale aparatului urinar......................... 502
II. 3. 1. Malformaţii congenitale renale.................................................. 502
II. 3. 2. Malformaţii congenitale ureterale.............................................. 504
II. 3. 3. Malformaţii congenitale prin defecte de septare ale regiunii
cloacale.................................................................................................... 504
Bibliografie .......................................................................................... 506
MORFOGENEZA APARATULUI GENITAL 509
I. FACTORI MOLECULARI CARE INTERVIN ÎN
MORFOGENEZA APARATULUI GENITAL 509
II. DEZVOLTAREA APARATULUI GENITAL 510
II. 1. Dezvoltarea gonadelor................................................................. 510
II. 1. 1. Dezvoltarea gonadelor în etapa nediferenţiată........................... 510
II. 1. 2. Dezvoltarea gonadelor în etapa de diferenţiere.......................... 511
II. 1. 2. 1. Diferenţierea testiculului ...................................................... 511
II. 1. 2. 2. Diferenţierea ovarului .......................................................... 512
II. 2. Dezvoltarea căilor genitale.......................................................... 513
II. 2. 1. Dezvoltarea căilor genitale în etapa nediferenţiată.................... 513
II. 2. 2. Dezvoltarea căilor genitale în etapa de diferenţiere................... 514
II. 2. 2. 1. Diferenţierea căilor genitale masculine................................ 514
II. 2. 2. 2. Diferenţierea gonoforului feminin......................................... 515
II. 3. Dezvoltarea organelor genitale externe...................................... 516
II. 3. 1. Dezvoltarea organelor genitale externe în etapa
nediferenţiată.......................................................................................... 516
II. 3. 2. Dezvoltarea organelor genitale externe în etapa de diferenţiere 518
II. 3. 2. 1. Diferenţierea organelor genitale externe la bărbat.............. 518
II. 3. 2. 2. Diferenţierea organelor genitale externe la femeie.............. 518
II. 4. Dezvoltarea glandelor sexuale accesorii ale aparatului

17
 Embriologie umană
genital masculin..................................................................................... 519
II. 5. Malformaţii congenitale ale aparatului genital......................... 520
II. 5. 1. Malformaţii congenitale ale aparatului genital masculin........... 521
II. 5. 2. Malformaţii congenitale ale aparatului genital feminin............. 523
Bibliografie............................................................................................ 524
MORFOGENEZA SISTEMULUI NERVOS 527
I. MORFOGENEZA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL 527
I. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza sistemului
nervos central........................................................................................ 527
I. 2. Morfogeneza tubului neural......................................................... 530
I. 2. 1. Histogeneza ţesutului nervos....................................................... 533
I. 2. 2. Morfogeneza măduvei spinării.................................................... 534
I. 2. 3. Morfogeneza mielencefalului...................................................... 535
I. 2. 3. 1. Morfogeneza bulbului rahidian............................................... 535
I. 2. 4. Morfogeneza metencefalului....................................................... 536
I. 2. 4. 1. Morfogeneza punţii Varolio.................................................... 536
I. 2. 4. 2. Morfogeneza cerebelului........................................................ 536
I. 2. 5. Morfogeneza mezencefalului...................................................... 538
I. 2. 6. Morfogeneza diencefalului.......................................................... 539
I. 2. 6. 1. Talamus................................................................................... 539
I. 2. 6. 2. Hipotalamus............................................................................ 539
I. 2. 6. 3. Epitalamus............................................................................... 540
I. 2. 7. Morfogeneza glandei hipofize ................................................... 540
I. 2. 8. Morfogeneza glandei epifize……………………………........... 540
I. 2. 9. Morfogeneza telencefalului......................................................... 541
I. 2. 9. 1. Citoarhitectonica cortexului.................................................... 541
I. 2. 9. 2. Dezvoltarea comisurilor.......................................................... 542
I. 3. Malformaţii congenitale ale sistemului nervos central ............. 544
I. 3. 1. Malformaţii congenitale ale sistemului nervos central însoţite
de anomalii cromozomale ...................................................................... 544
I. 3. 2. Malformaţii congenitale ale tubului neural................................ 546
I. 3. 2. 1. Malformaţii congenitale ale creierului anterior .................... 547
I. 3. 3. Neurocristopatii .......................................................................... 548
I. 3. 4. Tulburări ale proliferării neuronale............................................ 549
I. 3. 5. Malformaţii congenitale ale sistemului nervos induse de
droguri..................................................................................................... 549
II. MORFOGENEZA SISTEMULUI NERVOS PERIFERIC 551

18
 Embriologie umană
II. 1. Morfodiferenţierea crestelor neurale......................................... 551
II. 1. 2. Linii celulare.............................................................................. 552
II. 1. 2. 1. Creasta neurală cranială ...................................................... 552
II. 1. 2. 2. Creasta neurală din regiunea trunchiului............................. 555
II. 1. 2. 3. Creasta neurală din regiunea cordului.................................. 555
II. 1. 2. 4. Creastele neurale vagală şi sacrată...................................... 555
II. 1. 3. Derivatele Crestelor neurale ..................................................... 556
II. 1. 4. Glandele suprarenale.................................................................. 557
II. 2. Alte surse de origine a neuronilor sistemului nervos
simpatic.................................................................................................. 559
II. 3. Morfodiferenţierea nervilor spinali........................................... 560
II. 4. Morfodiferenţierea nervilor cranieni......................................... 560
II. 4. 1. Dezvoltarea nucleilor nervilor cranieni .................................... 561
II. 5. Morfodiferenţierea sistemului nervos autonom........................ 564
II. 5. 1. Sistemul nervos simpatic........................................................... 565
II. 5. 2. Sistemul nervos parasimpatic.................................................... 565
III. MORFOGENEZA ORGANELOR DE SIMŢ 565
III. 1. Morfogeneza urechii .................................................................. 565
III. 2. Malformaţii congenitale ale urechii.......................................... 570
III. 3. Morfogeneza ochiului ................................................................ 574
III. 3. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza ochiului....... 574
III. 3. 2. Morfodiferenţierea ochiului .................................................... 576
III. 3. 3. Malformaţii congenitale ale ochiului........................................ 579
III. 4. Morfogeneza sistemului tegumentar........................................ 580
III. 4. 1. Morfogeneza tegumentului....................................................... 580
III. 2. 2. Morfogeneza părului ............................................................... 581
III. 4. 3. Morfogeneza unghiilor............................................................. 582
III. 4. 4. Morfogeneza glandelor anexe pielii......................................... 582
III. 4. 4. 1. Morfogeneza glandelor sebacee.......................................... 582
III. 4. 4. 2. Morfogeneza glandelor sudoripare..................................... 582
III. 4. 4. 3. Morfogeneza glandelor apocrine ........................................ 582
III. 4. 4. 4. Morfogeneza glandei mamare ............................................ 583
III. 4. 5. Malformaţii congenitale ale glandei mamare........................... 585
Bibliografie............................................................................................ 586

19
 Embriologie umană

EMBRIOGENEZA
I. REPERE ISTORICE

Dezvoltarea morfologică a fiinţelor vii din momentul fecundării până la

dezvoltarea unei forme viabile a preocupat gânditorii din cele mai vechi timpuri.
Filozofii antici greci au fost primii care au abordat formarea şi dezvoltarea
embrionului şi fătului. Termenul care denumeşte această ştiinţă derivă din cuvântul
grecesc „embrion” care înseamnă „ceea ce se dezvoltă înăuntru”.
Şcoala romană, prin Galenus din Pergam, descrie dezvoltarea şi modul de
nutriţie al fătului, amnionul, alantoida şi placenta.
În evul mediu, odată cu interdicţia disecţiei şi gândirea scolastică impuse
de religia creştină, se observă o stagnare în dezvoltarea ştiinţelor iar tradiţiile
şcolilor greacă şi romană sunt continuate în ţările arabe. În ultima parte a evului
mediu apar primele Facultăţi de Medicină din Europa, iar epoca Renaşterii
pregăteşte punerea bazelor anatomiei moderne.
Pe parcursul dezvoltării embriologiei au existat diverse concepţii, dintre
care cele eronate au fost abandonate în favoarea celor bazate pe realităţi
demonstrate ştiinţific. La 1700 se credea că fiecare embrion se dezvoltă dintr-un
mic homunculus, o foarte mică versiune a organismului adult. În anul 1800 studiile
experimentale dovedesc dezvoltarea progresivă a embrionului. În anul 1920 se
descoperă existenţa inductorilor responsabili de variate aspecte ale dezvoltării, în
1930 se cunoaşte existenţa a diferite gene implicate în diverse aspecte ale
dezvoltării embrionare iar în 1962 - 1963 se identifică genele reglatoare pe lângă
genele structurale şi se realizează primele experimente cu inhibitori de transcripţie,
experimente care demonstrează importanţa transcripţiei diferenţieriate în
morfogeneza embrionului.
În evoluţia sa embriologia cunoaşte mai multe etape:
-embriologia descriptivă în care faptele se constată şi se descriu;
-embriologia comparată prin care aspectele acumulate sunt înregistrate şi
sistematizate;
-embriologia experimentală iniţiată de Speeman, Mangold, Morgan ş. a.
care evidenţiază existenţa organizatorului, a inducţiei în lanţ, a gradientului de
inducţie cu rol în diferenţierea şi organizarea ţesuturilor embrionare;
-embriologia moleculară care permite identificarea moleculelor cu rol
inductor precis (exemplu factorii specifici de transcripţie sau factorul de creştere
neuronală descris de Rita Levi Montalcini) care dirijează diferenţierile tisulare,
creşterea şi regresia specifice unor ţesuturi sau organe.
Embriologia este astăzi, prin tehnicile de clonare şi fecundare in vitro, una
dintre cele mai dinamice ramuri ale ştiinţelor medicale, contribuind la progresul
medicinei curative şi profilaxia patologiei prenatale.

20
 Embriologie umană

I. 1. Antichitatea greacă
Empedokles din Agrigente (490 ‒ 430 î Ch), filozof grec, este primul
care descrie învelişurile fetale şi aduce în atenţia lumii antice întrebări referitoare la
diferenţele caracterelor sexuale, formarea fătului, respiraţia animalelor, alăturarea
organelor şi funcţiilor. În concepţia sa schimbările condiţiilor de mediu impun
adaptarea fiinţelor vii, iar fiinţele neadaptate mor.
Hipocrates din Cos (460 ‒ 377 î.Ch.) considerat părintele medicinii,
abordează anatomia, embriologia, fiziologia, ginecologia, aplicând principiile
următoare: observăm totul, studiem mai degrabă pacientul decât boala, estimăm
corect conform cu realitatea (O. Sacks).

Figura nr. 1. Hippocrates din Cos (460 î.Ch. - 377 î.Ch.)

Hipocrates descrie formarea corionului şi a cordonului ombilical care

serveşte respiraţiei fetale şi prin care substanţele nutritive trec de la mamă la făt,
afirmă existenţa unei „sperme” la femeie, care se amestecă în uter cu sperma
bărbatului. În privinţa eredităţii, Hipocrates consideră că „sămânţa” provine din
toate părţile corpului, teoria aceasta a pangenezei fiind preluată şi dezvoltată
ulterior de către Charles Darwin în 1868.
Aristotel din Stagira (384 îCh – 322 îCh), discipolul lui Platon şi
preceptorul lui Alexandru cel Mare, este cel dintâi care a efectuat observaţii
sistematice asupra embrionilor. Aristotel este considerat fondatorul biologiei ca
disciplină ştiinţifică (J. Théodoridès) concepţia sa asupra speciilor fiind
recunoscută în taxonomia actuală. Aristotel clasifică cele 400 specii de animale
care erau cunoscute în acea vreme (a disecat peste 50 dintre ele) în animale cu
sânge roşu, categoria „enaima” (vertebrate) şi animale care nu au sânge, „anaima”
(nevertebrate).
Considerat fondatorul embriologiei, Aristotel a realizat prima clasificare a
animalelor (ovipare şi vivipare), a descris funcţiile placentei şi cordonului
ombilical, segmentarea holoblastică a zigotului la broască şi la mamifere,

21
 Embriologie umană

segmentarea meroblastică a oului la păsări, stadiile de dezvoltare ale embrionului

de găină. Preocupat de anatomie, anatomie comparată şi embriologie, în tratatul
intitulat „Despre apariţia animalelor” el expune observaţiile sale asupra dezvoltării
embrio-fetale, dintre care unele sunt valabile şi astăzi: lichidul spermatic se
formează în glandele sexuale masculine. Aristotel consideră că embrionul se
formează prin coagularea sângelui menstrual din uterul femeii. Imediat după
împerechere, „principiul formator” provenit de la bărbat (sperma - principiul activ)
activează substanţa din sângele menstrual, iniţiind formarea şi dezvoltarea fătului.

Figura nr. 2. Aristotel din Stagira (384 î.Ch -322 î.Ch).

În viziunea lui Aristotel dezvoltarea fiinţei vii constă într-o succesiune de

evenimente materiale legate între ele, a căror organizare depinde şi este condusă de
către sufletul non-material omniprezent. Din punctul său de vedere, viaţa este un
principiu imaterial care animă materia, iar natura este ordonată de o inteligenţă
supremă, în vederea atingerii unui scop. În concepţia lui Aristotel (comună, până la
un punct, cu a lui Hippocrate) partea maternă contribuie la formarea noului
embrion doar prin intermediul unei materii neorganizate, pe care o hrăneşte iar tatăl
este cel care adaugă materiei forma sau sufletul care ghidează dezvoltarea.
Aristotel a descris două modele ale dezvoltării: „preformarea” şi
„epigeneza”. Conform teoriei “preformării”, un embrion preexistă în ovulul matern
sau în sperma paternă şi începe să crească în momentul în care este stimulat
corespunzător. Conform teoriei „epigenezei” embrionul există ca masă
nediferenţiată iar pe parcursul evoluţiei, se transformă şi se formează organele.
Adept al teoriei epigenezei, Aristotel formulează pentru prima dată
întrebarea care va duce la dispute înverşunate şi care va fi rezolvată definitiv abia
la începutul secolului XX: „embrionul este preformat şi dezvoltarea sa ulterioară
constă doar în creşterea dimensiunilor sale (preformare) sau ia naştere progresiv,
de la simplu la complex (epigeneză)”? Teoria epigenezei nu este susţinută de
contemporanii lui Aristotel dar va fi susţinută în secolul XVII de fiziologul englez

22
 Embriologie umană

William Harvey, discipolul cunoscutului embriolog şi anatomist Girolamo Fabrizi

(Hieronymus Fabricius) urmând a fi confirmată şi fundamentată de alte descoperiri
în secolul XIX.
I. 2. Antichitatea romană
Este reprezentată în mod strălucit de ilustrul anatomist şi fiziolog Claudius
Galenus din Pergam (129 - 200), cel mai renumit medic din bazinul Mării
Mediterane al timpului său, medic al împăratului filozof Marc Aureliu.
Galenus a folosit metoda disecţiei în studiul anatomiei şi experimentul în
fiziologie, a realizat prima clasificare a oaselor (lungi, late şi scurte), a introdus
termenii de diafiză şi epifiză, a clasificat articulaţiile, a descris – incomplet –
perechile de nervi cranieni, corpul calos, coliculii cvadrigemeni, dura mater,
piamater,ventriculul III, comunicaţiile dintre ventriculii cerebrali; a demonstrat
experimental că secţiunea nervilor recurenţi produce pierderea vocii prin paralizia
laringelui iar secţiunea măduvei spinării în dreptul vertebrei a 3-a cervicale opreşte
respiraţia.

Figura nr. 3. Claudius Galenus (129 - 200) (după „Wikipedia, the free encyclopedia”).

Galenus descrie dezvoltarea şi modul de nutriţie al fătului, structura

anatomică a allantoidei, amnionului şi placentei. Opera sa cuprinde 22 de volume
în care a asimilat cvasi-totalitatea cunoştinţelor medicale ale epocii sale, inclusiv
cunoştinţe empirice, rezultate experimentale şi speculaţii teoretice şi a dominat
medicina timp de multe secole. În secolul XVI autoritatea sa se menţinea
desăvârşită. La Facultatea de Medicină din Paris, de exemplu, însuşi renumitul
profesor Sylvius (Jacques Dubois Sylvius 1478–1555), dacă un cadavru disecat
prezenta diferenţe anatomice faţă de descrierile lui Galenus, nu admitea diferenţele,
ele erau puse pe seama degenerării speţei umane.

23
 Embriologie umană

I. 3. Evul mediu
De-a lungul evului mediu, de la căderea Imperiului Roman în anul 476 şi
până la sfârşitul războiului de 100 de ani în 1453, odată cu instaurarea dominaţiei
bisericii, a gândirii scolastice şi interzicerea disecţiei pe animale şi om cunoştinţele
anatomice şi de embriologie stagnează şi îşi păstrează caracterul empiric.
Constantinus Africanus din Salerno (1020 – 1087) este autorul tratatului
„De Humana Natura”, redactat în limba latină (după numeroase traduceri din autori
reprezentativi Greci, Romani şi Arabi).
Constantinus Africanus descrie dezvoltarea secvenţială a embrionului în fiecare
lună a gestaţiei (concept necunoscut în antichitate) şi în interelaţie cu planetele.
În evul mediu se înfiinţează primele Universităţi: Salerno în secolul IX,
Bologna în 1123, Padua în 1222, etc. Disecţiile se reiau sporadic în cadrul primelor
Facultăţi de Medicină, înfiinţate la Montpellier în 1220, Bologna 1250 sau Praga în
1348; în aceeaşi perioadă apar primele cărţi de anatomie ilustrate cu planşe.
I. 4. Epoca Renaşterii
În Europa secolelor al XV-lea şi al XVI-lea epoca Renaşterii este epoca
marilor descoperiri, a unei adevărate revoluţii în domeniile ştiinţific, literar,
artistic, economic şi social. Se remarcă interesul marilor pictori şi sculptori ai
vremii pentru corpul uman, disecţiile practicate de Leonardo da Vinci, Albrecht
Dürer şi Michelangelo constituind baza anatomiei artistice.
Leonardo da Vinci (1452 – 1519) creează desene şi planşe anatomice de o
mare acurateţe cu ocazia efectuării disecţiilor pe cadavre (numeroase cadavre de
animale şi peste 30 de cadavre umane). Leonardo realizează primele secţiuni
topografice la nivelul extremităţilor, efectuează măsurători asupra ratei de creştere
a embrionului, introduce metoda de studiu „cantitativă” a creşterii prenatale prin
măsurarea dimensiunilor fătului în diferite etape ale gestaţiei (aceste note nu au
fost cunoscute în epoca sa, fiind decriptate şi date publicităţii în secolul XIX).

Figura nr. 4. Leonardo da Vinci, Desen efectuat în secolul al XV-lea. Fătul situat în
interiorul unui uter secţionat. (Royal Library, Windsor).

24
 Embriologie umană

În secolul al XVI-lea savanţii interesaţi de anatomie, zoologie şi botanică

se împart în două categorii: cei care adună observaţii deja raportate şi
perfecţionează clasificarea materialului ştiinţific şi cei care preferă observaţia
directă şi experimentarea. Volcher Coiter (1514 ‒ 1576) studiază dezvoltarea
embrionară a păsărilor.
Andreas Vesalius (1514 – 1564) pune bazele anatomiei moderne, exacte
şi ştiinţifice. Prin disecţii amănunţite, ilustrul anatomist şi medic belgian
revoluţionează anatomia înlăturând concepţiile greşite ale lui Galenus. În anul 1543
publică valoroasa lucrare De Humani Corporis Fabrica în care interpretează
funcţional formele anatomice.
Aranzius (1530 - 1589) descoperă canalul care îi poartă numele, dintre
vena ombilicală şi vena cavă inferioară.
Gabrielles Fallopius (1523 - 1562) şi succesorul său la Universitatea din
Padova, patologul Girolamo (Hieronimus) Fabricius Aquapendente (1533 –
1619) descriu fătul uman şi anexele sale şi realizează planşe ale fătului în uter.
În anul 1600 Fabricius Aquapendente publică la Veneţia primul tratat de
embriologie comparată, intitulat „De formato foetu”, cu numeroase planşe care
înfăţişează embrioni şi fetuşi în diferite stadii de dezvoltare.

Figura nr. 5. Girolamo (Hieronimus) Fabricius Aquapendente (1533 – 1619) / coperta

tratatului „De formato foetu” (după „La storie del L’università di Padova”).

I. 5. Secolul al XVII - lea

În acest secol se fac progrese remarcabile ca urmare a unei noi stări de
spirit făţă de cercetarea ştiinţifică (raţionalismul şi empirismul, experimentul
cantitativ) şi a perfecţionării tehnicilor de cercetare (microscopul). Printre marile
descoperiri ale acestui secol se numără descrierea corectă a circulaţiei sanguine, a
celulei dar şi înlăturarea pe baze experimentale a teoriei generaţiei spontanee.

25
 Embriologie umană

William Harvey (1578 – 1657) studiază medicina la Cambridge şi Padova

(discipol al lui Fabricius Aquapendente), pune bazele fiziologiei moderne prin
descoperirea sistemului arterio-venos (1628) şi a „mişcării circulare a sângelui”
(defineşte termenul de „circulaţie sanguină”).
Se admite că revoluţionarea concepţiilor în domeniul embriologiei are loc
odată cu publicarea cărţii lui Harvey, „Generatione Animalium”. În anul 1651
William Harvey formulează teza „ex ovo omnia” („toate animalele se formează din
ou”). El consideră că sperma, după pătrunderea în interiorul uterului, se transformă
(metamorfoză) într-o substanţă asemănătoare oului, din care se formează
embrionul.

Figura nr. 6. William Harvey (1578 – 1657) (după „Wikipedia, the free encyclopedia”).

Adept al epigenezei, Harvey susţine dezvoltarea gradată a embrionului, de la o

structură relativ simplă către o structură complexă, deşi mulţi dintre contemporanii
săi resping această teorie a epigenezei în favoarea teoriei preformării. Harvey
efectuează studii sistematice asupra dezvoltării oului de găină, este primul care
arată semnificaţia discului embrionar, confirmat fiind ulterior de fondatorul
anatomiei microscopice, Marcello Malpighi (1628 – 1694).
Robert Hooke (1635 – 1703) descoperă în anul 1665 „celule” examinând
o bucată de plută la microscopul inventat de Galileo Galilei. În anul 1677 studentul
Johan Ham van Arnheim împreună cu prietenul său autodidact Anton van
Leeuwenhoek observă pentru prima dată spermatozoizii.
Anton van Leeuwenhoek (1632 – 1723) prieten al fizicianului şi
anatomistului olandez Reiner De Graaf, perfecţionează microscopul şi descrie
pentru prima dată spermatozoizii dar consideră în mod eronat că în interior conţin
fiinţa umană complet formată, în miniatură - „homuncul”- susţinând astfel teoria
preformării.

26
 Embriologie umană

Reiner De Graaf (1641 - 1673) descrie corpul galben, foliculul ovarian

matur (de Graaf). Spre deosebire de majoritatea predecesorilor şi contemporanilor
săi care considerau că doar spermia este necesară concepţiei, asemeni implantării
seminţei în sol, Reiner De Graaf arată că pentru conceperea oului uman este
necesară unirea spermiei cu ovulul.

I. 6. Secolul al XVIII-lea

Acest secol marchează începutul embriologiei experimentale. Trambley

face primele experimente de embriologie studiind regenerarea la hidră (1744).
Abatele Lazzaro Spallanzani (1729 – 1799) elimină ipoteza „vaporilor
spermatici” prin realizarea primei inseminări artificiale (la câine) demonstrând în
anul 1775 că spermatozoidul este agentul fertilizant iar pentru formarea unui
individ sunt necesari atât spermatozoidul cât şi ovulul.
În secolul al XVIII-lea continuă studiile de embriologie descriptivă.
Contele Georges Louis Leclerc de Buffon, într-unul dintre cele 44 de volume ale
operei sale „Histoire Naturelle” descrie procesul de fecundare, aduce noi date
despre durata gestaţiei şi etapele de creştere în seria animală.
Caspar Friedrich Wolff (1738 ‒ 1794), eminent embriolog, anatomist şi
biolog, absolvă Universitatea Germană din Halle cu dizertaţia „Theoria
Generationes” prin care reînvie şi sprijină teoria epigenezei propusă de Aristotel şi
William Harvey, în defavoarea teoriei preformării. Wolff fundamentează teoria
epigenezei prin lucrări de referinţă în istoria embriologiei: „Theoria Generationes”
(1759) şi „De formatione intestinorum” (1769). Argumentează apariţia organelor
corpului pe seama unor „globule” de ţesut nediferenţiat rezultate din diviziunea
zigotului, „globule” pe care le observă în regiunea embrionară a oului, la începutul
gestaţiei; ţesuturile şi organele embrionare nu există preformate, la începutul
gestaţiei, ci trec prin stadii succesive de dezvoltare, se formează treptat - de la
simplu la complex - prin folosirea materialului acestor „globule”, ca unităţi
morfologice. Wolff descoperă rinichiul primitiv (pronefros), descrie apariţia
vaselor sanguine în mezodermul veziculei viteline (1767), formarea inimii;
propune conceptul de „foiţe embrionare” pentru straturile formate din materialul
„globulelor”.

I. 7. Secolul al XIX - lea

Étienne Saint Hilaire împreună cu fiul său Isidore Saint Hilaire

efectuează primele studii semnificative asupra anomaliilor de dezvoltare în anul
1818, prin producerea experimentală a acestora.
Pander şi von Baer, consideraţi fondatorii embriologiei moderne, susţin şi
demonstrează că interacţiunile dintre părţi sunt responsabile de crearea
complexităţii embrionului.

27
 Embriologie umană

Heinrich Christian Pander (1794 – 1865) descrie împreună cu von Baer

apariţia succesivă a celor trei foiţe (ectoblast, endoblast, mezoblast), fundamentând
teoria foiţelor germinale. Ca embriolog şi paleontolog Pander înţelege dezvoltarea
embrio-fetală şi istoria dezvoltării pământului ca două aspecte ale aceluiaşi
fenomen: o metamorfoză continuă care influenţează lumea vie în diverse grade. El
consideră embriogeneza un proces de transformare graduală, epigenetică (opusul
preformaţiei) cu un stadiu intermediar, cel al foiţelor germinale. În anul 1821
Pander arată că speciile se transformă sub influenţa unor factori de mediu.
Karl Ernst von Baer (1792 – 1876) este iniţiatorul embriologiei
comparate şi este considerat părintele embriologiei moderne. După 150 de ani de la
descoperire spermiei, von Baer descrie în anul 1827 ovocitul „ovum” din foliculul
ovarian (la câine). De asemenea von Baer observă clivajul zigotului în trompa
uterină, trecerea blastocistului prin trompa uterină şi pătrunderea în cavitatea
uterină, existenţa corpul galben în ovar. Karl Ernst von Baer descrie formarea liniei
primitive, a notocordului şi a celor două straturi ale mezodermului: somatic şi
splanhnic, contribuind la cunoaşterea procesului de formare al ţesuturilor şi
organelor pe seama foiţelor embrionare descrise de Malpighi şi Pander. Von Baer
formulează două concepte embriologice importante:
-legea generală a morfogenezei embrionare conform căreia în timpul
dezvoltării embrionare caracterele generale ale speciei apar înaintea caracterelor
specifice individuale;
-conceptul corespondenţei stadiilor embrionare, în cursul cărora embrionul
uman are caracteristici comune cu embrionii altor specii (peşti, păsări, etc) dar nu
trece prin stadii echivalente unui peşte adult sau unei păsări adulte.
Wilhelm His (1831 – 1904) anatomist şi embriolog Suedez, dezvoltă şi
îmbunătăţeşte tehnici care permit secţionarea, fixarea şi colorarea ţesuturilor cât şi
reconstrucţia embrionilor. Metodele sale de reconstrucţie grafică stau la baza
tehnicilor secolului XX de producere a imaginilor stereoscopice tridimensionale şi
a generării imaginilor tridimensionale pe computer.
Oskar Hertwig (1849–1922) şi Richard Hertwig (1850-1937) sunt
reprezentanţi de seamă ai embriologiei descriptive. Ei descriu procesul de
fecundaţie, globulul polar primar şi cel secundar, contribuind la înţelegerea
meiozei.
Martin Berry demonstrează în anul 1843 că procesul de fecundare are loc
în momentul pătrunderii spermatozoidului în „ovum” iar în 1883 van Beneden
arată că pentru formarea zigotului sunt necesare atât spermia cât şi ovulul, fiecare
participând cu un număr egal de cromozomi.
La sfârşitul secolului al XIX-lea Wilhelm Roux (1850 – 1924) pune
bazele embriologiei experimentale prin adoptarea metodei analitice. În anul 1888 el
demonstrează că prin distrugerea oricăreia dintre primele două celule existente la
începutul segmentării ia naştere doar o jumătate de embrion.

28
 Embriologie umană

I. 8. Secolul XX
La începutul secolului XX teoria preformării este definitiv îndepărtată prin
experimentele lui Hans Driesch (1867 ‒ 1941). El demonstrează că prin separarea
blastomerelor la începutul procesului de segmentare, în stadiul de 2 – 4 celule, din
fiecare blastomer se poate dezvolta un embrion complet. Între anii 1891 ‒1892
Driesch face experimente devenite clasice asupra inducţiei şi interacţiunii în
perioada embrionară prin care arată că poziţia relativă a blastomerelor în interiorul
întregului determină o anumită cale de dezvoltare iar situarea diferită a aceloraşi
blastomere dă naştere unui embrion diferit, altfel spus relaţia prospectivă a
blastomerelor depinde de locul lor.
Hans Spemann (1869 - 1941) publică în anul 1901 unul dintre cele mai
semnificative articole din istoria embriologiei. Rezultatele experimentelor sale
privind formarea cristalinului la broască demonstrează că pentru transformarea
ectodermului în cristalin este necesar şi totodată suficient contactul veziculei optice
cu ectodermul supraiacent.

Figura nr. 7. Hans Spemann (1869-1941) (după „Biografias Medicas”).

În anul 1924 Spemann şi studenta sa Hilde Prescholdt Mangold (1898 - 1924)

introduc conceptulul de inducţie şi organizator. Lor le datorăm primele procedee
experimentale riguros ştiinţifice asupra embrionilor vii, descrierea şi demonstrarea
experimentală a procesului de inducţie: interacţiunea dintre două grupuri de celule,
prin care un grup influenţează dezvoltarea celuilalt. Spemann primeşte premiul
Nobel în anul 1935 pentru descoperirea fenomenului de inducţie primară, a
modului în care un ţesut determină soarta altuia.
Sir Joseph Needham (1900 – 1995) şi Dorothy Needham (1896 – 1987)
demonstrează experimental în anul 1927 că hidraţii de carbona pot induce formarea
tubului neural punând astfel bazele embriologiei biochimice.

29
 Embriologie umană

I. 9. Embriologie şi Genetică

Biologul evoluţionist Charles Darwin (1809 – 1882) publică în anul 1859

lucrarea „On the origin of Species”, prin care susţine transmiterea ereditară a
variabilităţii printre membrii unei specii ca factor important al evoluţiei. Călugărul
Austriac Gregor Mendel (1822 – 1884) descoperă principiile eredităţii, pe care le
face cunoscute în anul 1865 dar fără a fi înţeles de biologii şi oamenii de ştiinţă
contemporani.
Anatomistul Walther Flemming (1843 – 1905) fondator al disciplinei de
citogenetică, descrie în anul 1878 cromozomii şi sugerează rolul acestora în
fertilizare iar în anul 1882 descoperă mitoza. În acelaşi an, Eduard von Beneden
(1846 – 1910) descoperă cromozomii în celulele viermilor Ascaris, concomitent cu
descoperirea cromozomilor în celulele plantelor, de către botanistul Karl Wilhelm
von Nägeli. Un an mai târziu, în 1883, Eduard von Beneden evidenţiază existenţa
unui număr constant de cromozomi în celulele organismului. El observă că spermia
şi ovulul sunt haploide şi prin fertilizare refac numărul diploid de cromozomi.
Sutton şi Boveri descoperă în anul 1902, independent unul de celălalt, că
comportamentul cromozomilor în timpul formării gameţilor şi al fertilizării
respectă legile eredităţii enunţate de către Mendel. În acelaşi an 1902, şeful
catedrei de medicină al Universităţii din Oxford, Garrod (1857 – 1936), considerat
de mulţi geneticieni părintele geneticii medicale, comunică primul exemplu de
boală cu transmitere ereditară de tip Mendelian la om, alcaptonuria. În cartea sa
„Inborn Errors of Metabolism” (1909) sugerează că conexiunea existentă între
gena alterată (mutaţie) şi blocajul unei căi metabolice determină apariţia unei boli
specifice. Acest concept, care stă la baza geneticii biochimice, a fost ignorat timp
de 30 de ani.
În anul 1912, în urma analizei spermatogoniilor aflate în metafază, Hans
von Winiwarter afirmă că celulele corpului uman conţin câte 47 cromozomi. În
anul 1923 Theophilus Shickel Painter, studiind biopsii testiculare, descoperă la
spermatogoniile aflate în metafază un număr caracteristic de 48 cromozomi, număr
care devine o dogmă pentru următorii 33 de ani. În anul 1956 citogeneticianul Joe
Hin Tijo (1916 – 2001) împreună cu botanistul şi geneticianul Albert Levan
(1905 – 1998) demonstrează indubitabil că celulele somatice ale organismului
uman conţin 46 de cromozomi, nu 48.
Embriologul şi geneticianul Thomas Hunt Morgan (1866 – 1945)
demonstrează că genele conţinute în cromozomi constituie suportul mecanic al
eredităţii şi descoperă mecanismele transmiterii caracterelor ereditare la
DrosphilaMelanogaster (premiul Nobel în anul 1933). Întemeietorul geneticii
defineşte conceptul de „genă” separând genetica (localizarea fizică a factorilor
genetici pe cromozomii individuali, transmiterea genelor situate pe cromozomii din
nucleul celulei) de embriologie (diferenţierea celulei ca expresie a genelor).
În anul 1953 James Watson şi Francis Crick descifrează structura

30
 Embriologie umană

moleculei de ADN (premiul Nobel în anul 1962) iar în anul 2000 se determină
secvenţele genomului uman, este decodată natura biochimică a genelor existente în
cei 46 cromozomi umani. În aprilie 2003 se finalizează efortul internaţional de
cercetare început în anul 1990 pentru determinarea secvenţei ADN a întregului
genom („Human Genom Project”); genomul uman fiind acum complet descifrat.

I. 10. Embriologie şi Biologie moleculară

Theodor Schwann (1810 – 1882) fiziolog, histolog şi citolog german,

împreună cu botanistul german Mattias Schleiden (1804 – 1881) formulează în
anul 1839 „teoria celulară”. Această teorie. conform căreia organismul are ca
unitate fundamentală celula, susţine conceptul dezvoltării embrionului pornind de
la o singură celulă („zigotul”) care prin diviziuni celulare repetate formează
ţesuturile şi organele.
Secolul XX aduce progrese remarcabile în toate ramurile biologiei. În anul
1952 Rita Levi Montalcini (1909- ) izolează factorul neuronal de creştere
(premiul Nobel 1986) iar în anul 1953 Sulo Toivonen (1909 – 1995) descoperă
inductorii neuronali specifici.

Figura nr. 8. Rita Levi Montalcini (1909- )

În domeniul biologiei celulare şi moleculare, în anul 1953, Francis Crick

(1916 – 2004), James Watson (1928 - ) şi Maurice Wilkins (1916 – 2004)
propun modelul ”dublu helicoidal” al ADN. Lwoff André Michel (1902 – 1994),
Jacques Lucien Monod (1910 - 1976) şi François Jacob (1920 - ) descriu sinteza
proteinelor în citoplasmă şi arată rolul ARN-ului mesager (premiul Nobel în anul
1965), modelul activităţii genelor în sinteza de proteine, elaborat de Monod şi
Jacob constituind una din cele mai mari cuceriri ale geneticii secolului XX.
În prima jumătate a secolului XX se descoperă noi tehnici necesare
înţelegerii mecanismelor implicate în embriogeneză.

31
 Embriologie umană

Nicole Le Douarin (1930-) inventează o nouă tehnică pentru obţinerea

himerelor de pui de prepeliţă, deschizând noi căi în abordarea şi înţelegerea
dezvoltării sistemului nervos şi a răspunsului imunitar.

Figura nr. 9. Nicole Le Douarin (1930-)

Biologia moleculară progresează rapid, tehnicile moderne precum

tehnologia recombinării ADN, modelele himere, şoarecii transgenici sau
manipularea celulelor stem, permit studiul reglării genetice a morfogenezei, aflarea
expresiei regionale şi temporale a unor gene specifice şi modul în care celulele
formează diferitele structuri embrionare.
Deşi se ştie încă din anii 1930 că diferite gene sunt implicate în diferite
aspecte ale dezvoltării embrionului, metodele de manipulare genetică folosite
începând cu anii 1970 – 1980 fac posibil controlul genetic asupra dezvoltării
embrionare. Acum se cunoaşte cum, când şi unde se activează şi se exprimă
anumite gene ale embrionului în timpul dezvoltării sale normale sau anormale. Se
descoperă rolul crucial al genelor homeobox-containing (HOX) şi al altor factori
moleculari în reglarea dezvoltării embrionare timpurii. În anul 1995 Edward
Lewis, Christiane Nüslein-Volhard şi Eric Wieschaus primesc premiul Nobel
pentru Fiziologie şi Medicină, pentru descoperirea genelor care controlează
dezvoltarea embrionară. Toate aceste descoperiri contribuie la înţelegerea cauzelor
malformaţiilor congenitale şi avorturilor spontane.
În anul 1934 biologul Gregory Pincus (1903 – 1967), profesor de
fiziologie la Universitatea Harvard şi coinventator al pilulei contaceptive obţine
pentru prima dată iepuri prin fertilizare „in vitro”.
Robert Geoffrey Edwards (1925 - ) fiziolog şi pionier în medicina
reproductivă, împreună cu medicul obstetrician-ginecolog Patrick Steptoe (1913 –
1988) pionier în tratamentul fertilităţii, deschid drumul fertilizării „in vitro” la om.
Studiile echipei lor fac posibilă naşterea primului copil conceput prin fertilizare „in
vitro”, în afara corpului uman, fetiţa Louise Brown născându-se la Spitalul Clinic
Bourn Hall din Cambridge, Anglia, la 25 iulie 1978.

32
 Embriologie umană

Sfârşitul secolului XX marchează o nouă etapă în dezvoltarea

embriologiei: transplantul de nucleu şi clonarea mamiferelor folosind o singură
celulă a animalului adult. În februarie 1997 sunt date publicităţii rezultatele
obţinute în anul 1996 de către cercetătorii de la Institutul Roslin din Scoţia sub
conducerea lui Ian Wilmut. Aceştia obţin primul mamifer (oaia Dolly) clonat prin
folosirea tehnicii de transfer al nucleului unei celule somatice adulte. Până la
această dată alte mamifere (şoareci, vaci, porci) au fost clonate cu succes din celule
adulte diferenţiate, cultivate in vitro.
La 25 noiembrie 2001 compania privată Advanced Cell Technology din
Massachusetts, U.S.A. anunţă obţinerea prin clonare a primului embrion uman, cu
scopul declarat de a dezvolta o sursă de celule stem care să poată fi folosite în
tratamentul bolilor degenerative. Implicaţiile sociale, etice şi legale considerabile,
determinate de folosirea embrionilor umani, sunt depăşite în anii 2005, prin
izolarea şi cultivarea celulelor stem embrionare umane pluripotente, prelevate din
placentă şi din cordonul ombilical, premiză a dezvoltării terapiei moleculare.
Embriologia moleculară descrie principiile moleculare fundamentale,
mecanismele moleculare și celulare care guvernează comportamentul celulelor și
modul în care se constituie țesuturile și organele corpului uman. Noile tehnici de
biologie moleculară continuă să revoluționeze înțelegerea dezvoltării embrionare.
Pentru înțelegerea contemporană a dezvoltării embrionare, a mecanismelor care
stau la baza dezvoltarii embrionare normale și anormale este necesară cunoaşterea
aspectelor moleculare. În ultimii douăzeci s-au identificat genele care controleaza
dezvoltarea, modul în care aceste gene sunt reglementate și funcțiile lor; s-au
descris căile principale de semnalizare şi s-au identificat moleculele semnal cheie.
cele mai importante familii de molecule care direcționează dezvoltarea embrionară.
Embriologia moleculară oferă fundamentul pentru o mare parte din
medicina modernă, cum ar fi medicina regenerativă, terapiile cu celule stem şi
strategii pentru tratamentul bolilor incurabile.
Bibliografie
1. Andronescu A. Anatomia dezvoltării omului, ed. Med. Bucureşti, 1987
2. Ben-Tabou de-Leon S, Davidson EH Gene regulation: gene control
network in development. Annu Rev Biophys Biomol Struct 36: 191. 2007
3. Brachet Jean, Alexandre Henri “Introduction to Molecular Embryology”
Heidelberg Science Library 2nd edition 2014
4. Carlson M. Bruce “Human Embryology and Developmental Biology” 5th
edition, Elsevier edit. 2013
5. Appasani K, Appasani K.R. “Stem Cells & Regenerative Medicine: From
Molecular Embryology to Tissue Engineering” Humana Press 2010
6. Cule J. An illustrated Chronology of the History of Medicine, from
Prehistory to Present Times, Cambridge University Press; 2001

33
 Embriologie umană

II. ETAPELE ONTOGENEZEI

Dezvoltarea organismului uman este structurată în două mari etape:

prenatală (intrauterină) şi postnatală (extrauterină).

II. 1. Etapa prenatală a ontogenezei

Fiinţa umană se dezvoltă începând din momentul în care ia naştere zigotul.

În cadrul vieţii intrauterine au loc cele mai importante modificări morfologice şi
funcţionale. Etapa prenatală (înainte de naştere) cuprinde mai multe perioade,
începând cu formarea gameţilor, însămânţarea şi fecundarea, şi continuând cu
segmentarea oului obţinut prin fecundare şi transformarea acestuia în embrion şi
apoi în făt.

II. 1. 1. Proontogeneza

Este o perioadă specială în care au loc:

-gametogeneza (formarea celulelor sexuale mature în organismul părinţilor);
-însămânţarea (depunerea spermei în căile genitale feminine).

II. 1. 2. Premorfogeneza
Momentul exact în care are loc conceperea unei fiinţe umane prin
fecundare naturală la omul viu (in vivo) este dificil de măsurat. În practica
medicală curentă, vârsta embrionului sau fătului se calculează începând cu prima zi
a ultimului ciclu menstrual. Aceasta este vârsta gestaţională, a cărei valoare este cu
aproximativ două săptămâni mai mare decât vârsta fertilizării, întrucât ovocitul este
fecundat la două săptămâni după sângerarea menstruală. Premorfogeneza include:
-zigotogeneza (formarea zigotului) prin fecundarea gametului feminin de către
spermatozoid;
-segmentarea zigotului în primele 5 zile de viaţă intrauterină, cu menţinerea formei
sale exterioare şi a volumului, în timp ce parcurge stadiul de morulă şi devine
blastocist.
În primele zile de viaţă intrauterină, de la fecundare şi până la formarea
celor trei foiţe germinative, dezvoltarea constă în special într-un proces de
proliferare. Celulele rezultate sunt puţin diferenţiate şi numai după această dată
încep să capete diferenţieri morfologice ce ţin de factorii histochimici. Dacă un
agent teratogen acţionează în primele 11 zile de viaţă intrauterină, poate cauza
moartea blastocistului, respectiv discului embrionar sau poate afecta un număr
redus de celule. Masa celulelor pluripotente se poate reface după injurie şi poate
continua multiplicarea, caz în care celulele indemne pot asigura în continuare o
dezvoltare normală (legea „tot sau nimic”).

34
 Embriologie umană

II. 1. 3. Perioada embriogenezei (Embryogenesis)

Perioada de embriogeneză (Embryogenesis) durează până la sfârşitul lunii

a 2-a de viaţă intra-uterină (ziua 56 din momentul fecundării). Este o perioadă de
intensă diferenţiere biochimică, histologică, anatomică şi funcţională, de
morfogeneză şi remodelare inclusiv moarte celulară dirijată (apoptoză), în care
agenţii teratogeni pot stopa (avort spontan) sau devia dezvoltarea normală
(anomalii şi malformaţii congenitale).
Perioada embrionară (săptămânile a 4-a – a 8-a) corespunde formării
embrionului, prin parcurgerea mai multor stadii de dezvoltare:
- blastocistul (blastocystis) unilaminar (zilele 3 - 4, odată cu pătrunderea în
cavitatea uterină, apariţia cavităţii blastocistului, a embrioblastului şi
trofoblastului), blastocistul bilaminar (prezintă discul bilaminar, primordiul
cavităţii amniotice şi sacul vitelin primar), blastocistul trilaminar (zilele 12 – 13,
când primordiul cavităţii amniotice devine amnion primar, apare ţesutului
mezenchimal extraembrionar, pediculul de fixaţie, şi se termină procesul de
implantaţie);
-gastrulaţia (Gastrulatio), (săptămâna a 3-a), caracterizată prin ample migări
celulare care conduc la formarea foiţelor embrionare (discul embrionar trilaminar);
-neurulaţia (Neurulatio), (săptămâna a 4-a), marcată de apariţia schiţei primelor
organe cu topografie aproape definitivă şi a organelor dispuse axial (sistemul
nervos), ca urmare a unor intense procese de inducţie;
-embrionul (săptămânile a 4-a – a 8-a) cu formă caracteristică, obţinută
prinîncurbarea discului embrionar. Există primordiile tuturor organelor, dezvoltate
pe seama celor trei foiţe embrionare, cu regiunile cefalică, caudală, ventrală şi
dorsală.
Dezvoltarea embrionară este definită prin stadiile de dezvoltare Carnegie,
dintre care primul corespunde fecundaţiei iar stadiul 23 corespunde sfârşitului
dezvoltării embrionare, la vârsta de 56 zile din momentul fecundaţiei.

II. 1. 4. Perioada fetală

Între săptămâna a 9-a de viaţă intrauterină (ziua 57 după fecundaţie) şi

momentul naşterii (fătul este complet în afara organismului matern), produsul de
concepţie poartă numele de făt. Această perioadă se caracterizează prin procese de
creştere şi diferenţiere a ţesuturilor şi organelor formate în timpul perioadei
embrionare, care acum devin funcţionale. În perioada fetală se definitivează
înfăţişarea umană, cresc greutatea şi talia fătului. Ritmul de creştere în lungime
este mai accentuat în lunile 3 - 4 iar creşterea în greutate este mai e intensă în
ultimele două luni (a 8-a şi a 9-a).
În perioada fetală susceptibilitatea produsului de concepţie la acţiunea
agenţilor teratogeni este mai redusă, organele fiind deja formate.

35
 Embriologie umană

Un factor teratogen care acţionează în perioada fetală poate determina

întârzieri de creştere şi/sau dezvoltare, tulburări funcţionale, etc. dar nu moartea
fătului.
Durata medie a gestaţiei la om este 280 zile (vârstă gestaţională) calculată
începând cu prima zi a ultimului ciclu menstrual sau 266 zile (vârsta fertilizării)
începând cu ziua în care se estimează că a avut loc fecundaţia. Estimarea vârstei
produsului de concepţie se poate face utilizând calendarul terestru (luna de 28 – 31
zile) sau cel lunar (luna de 28 zile). Pentru o mai mare acurateţe a informaţiilor, în
această lucrare vârsta produsului de concepţie este vârsta fertilizării iar lunile sunt
conforme calendarului terestru (Tabelul nr. 1).
Tabelul nr. 1. Vârsta fătului în momentul naşterii la termen exprimată în zile, săptămâni şi
luni
Referinţa Zile Săptămâni Luni Luni
calendaristice calendaristice
terestre lunare
Fecundaţia 266 38 8 1/4 9½
Prima zi a 280 40 9¼ 10
ultimului ciclu
menstrual

II. 2. Etapa postnatală a ontogenezei

Viaţa extrauterină cuprinde copilăria, pubertatea, adolescenţa, maturitatea

şi bătrâneţea.

II. 2. 1. Copilăria

Trecerea dim mediul intrauterin în mediul extern implică numeroase

modificări la nivel fetal, care afectează întregul organism şi în mod special
aparatele cardiovascular şi respirator.
Modificările care au loc în timpul copilăriei corespund primilor 13 ani şi
corespund mai multor perioade.
a) Perioada perinatală limitată la prima săptămână de viaţă.
b) Perioada de nou-născut, care durează până la sfârşitul primei luni.
c) Perioada de sugar, care corespunde primului an de viaţă; se
caracterizează printr-o creştere ponderală şi staturală accentuată (în primul an îşi
triplează greutatea de la naştere), prin preponderenţa centrilor subcorticali şi
apariţia dentiţiei temporare.
d) Perioada de copil mic, între 1 – 3 ani, în care se completează dentiţia
temporară, continuă dezvoltarea cortexului cerebral, achiziţionează funcţii
locomotorii, are loc creşterea segmentelor corpului în ritm diferit pentru diferitele

36
 Embriologie umană

segmente, ceea ce determină noi raporturi între segmentele corpului şi modifică

aspectul general (Figura nr. 10).

Figura nr. 10. Dinamica taliei după naştere. Raportul dintre talie şi înălţimea capului.
Cifrele de pe latura superioară indică de câte ori intră înălţime capului în lungimea totală;
Lm marchează linia care trece prin planul transversal ce împarte corpul în două jumătăţi.
Această linie (Lm) migrează aparent odată cu înaintarea în vârstă, din regiunea
supraombilicală (la naştere) în regiunea inghinală (la vârsta de 25 ani).

e) Perioada de preşcolar, între 3 şi 6 - 7 ani, când apare primul molar;

creşterea se face într-un ritm lent, dar aproape constant.
f) Perioada de şcolar, de la 6 ani până la 10 – 12 ani la fete şi 12 - 14 ani la
băieţi, este marcată de maturizarea scoarţei cerebrale, apariţia dentiţiei definitive,
creştere mai lentă dar care se accentuează înainte de pubertate.
II. 2. 2. Perioada prepuberală
Se situează între 10 - 12 ani la fete şi 12 – 13 ani la băieţi; creşterea taliei
are loc preponderent pe seama creşterii în lungime a membrelor inferioare, ceea ce
conferă aspectul aşa-zis de „păianjen” (trunchiul este scurt iar membrele apar mult
alungite). Sfârşitul acestei perioade se caracterizează prin apariţia diferenţelor de
creştere la cele două sexe, ritmul fiind mai accentuat la fete.

37
 Embriologie umană

II. 2. 3. Pubertatea
Este perioada în care se dezvoltă caracterele sexuale secundare, apare
menarha la fete şi prima ejaculare la băieţi. Are o durată medie de 3 ani,
corespunzătoare vârstei de 12 – 15 ani la fete şi 13 – 16 ani la băieţi. În această
perioadă creşterea fetelor are loc în ritm mai accentuat pentru greutate faţă de talie.
La băieţi sporul de creştere este mai accelerat şi mai de durată, astfel că la 15-16
ani depăşesc în greutate şi înălţime fetele cu vârste similare.
Modificările morfologice şi funcţionale începute la pubertate se continuă,
într-un ritm mai lent, la adolescenţă, unii autori considerând pubertatea o primă
perioadă a adolescenţei (Andronescu).
II. 2. 4. Adolescenţa
Continuă perioada pubertăţii până la vârsta de 19–20 ani la femeie şi 21-23
ani la bărbat. Adolescenţa marchează maturizarea fizică (închiderea cartilajelor de
creştere, modelarea proporţiilor corpului, maturitatea sexuală), neuropsihică şi
emoţională.
II. 2. 5. Maturitatea
Perioada de adult tânăr (maturitatea timpurie) se situează între 21 şi 30 ani
iar perioada de adult (maturitatea propriu-zisă) durează până la 60 - 65 ani.
II. 2. 6. Bătrâneţea

În această ultimă perioadă a vieţii au loc procese de involuţie biologică, cu

atrofia şi scleroza ţesuturilor şi organelor, scăderea treptată a forţelor fizice şi
intelectuale. Senescenţa (bătrâneţea normală) diferă de bătrâneţea patologică
(senilitatea). Bătrâneţea se instalează după 60 ani, omul fiind considerat vârstnic
între 60 – 75 ani, bătrân între 75 - 90 ani, longeviv după 90 ani. Delimitarea
perioadelor vieţii omeneşti nu este netă, variază în funcţie de zestrea genetică, rasă
şi condiţiile de mediu, încât vârsta biologică nu se suprapune exact vârstei
cronologice.
Bibliografie
1. Andronescu A. Anatomia dezvoltării omului, ed. Med. Bucureşti, 1987
2. Aldhous P. Can they rebuild us?, NATURE 410:622, 2001
3. Green R. The human embryo Research debates, Oxford Univ. Press, 2001
4. Harrison M.R., Evans M.I. The Unborn Patient, 3rd ed., 2001
5. Slack J. Essential Developmental Biology, Oxford Blackwell Sci, 2001
6. Chircor Lidia Embriologie Generală, Editura Ex Ponto, Constanţa, 2010

38
 Embriologie umană

III. GAMETOGENEZA (Gametogenesis)

Formarea gameţilor (gametogeneza) este un proces biologic complex prin

care se formează spermatozoidul şi ovocitul. Aceste celule specializate denumite
gameţi (gr. Gamete, soţie; Gametes, soţ) conţin un număr haploid de cromozomi
(jumătate din numărul de cromozomi existent în fiecare dintre celelalte celulele -
somatice - care alcătuiesc corpul uman). Reducerea numărului de cromozomi are
loc în cadrul meiozei, un tip special de diviziune celulară, caracteristică doar
gameţilor. La ambele sexe gametogeneza se desfăşoară în interiorul gonadei (ovar
la sexul feminin şi testicul la cel masculin). Deşi spermatogeneza diferă de
ovogeneză, secvenţele gametogenezei sunt aceleaşi la ambele sexe.
Celulele germinale primordiale (primare) apar în săptămâna a treia de
dezvoltare, în mezodermul splanhnic extraembrionar, de unde migrează pe calea
mezourilor şi în săptămâna a şasea de dezvoltare colonizează creasta genitală,
transformând-o în gonadă. Odată ajunse în gonade, celulele germinale se pot asocia
cu celule somatice specifice, cu funcţie de susţinere, hrănire şi protecţie (celulele
foliculare - la femei şi celulele Sertoli la bărbat) şi totodată se comportă ca celule-
stem germinale.
Formarea liniei germinative depinde de prezenţa plasmei germinative, o
componentă citoplasmatică care conferă proprietăţi deosebite celulelor germinale
faţă de celulele somatice. În timpul fazei proliferative, celulele germinale se divid
prin mitoză pentru a produce alte celule cu garnitură cromozomală diploidă:
spermatogoniile în testicul şi ovogoniile în ovar.
Spermatogoniile (la pubertate) şi ovogoniile (începând cu perioada fetală şi
continuând în organismul matur) se divid mitotic dând naştere spermatocitelor I
respectiv ovocitelor I care intră într-o diviziune meiotică pe parcursul căreia
numărul de cromozomi se reduce de la 2n (garnitura diploidă) la 1n (garnitura
haploidă) şi se diferenţiază gameţii funcţionali.
Reducerea numărului de cromozomi şi recombinarea genetică sunt procese
care au loc în timpul meiozei, formă de diviziune celulară care se întâlneşte doar în
timpul gametogenezei.
Cei doi gameţi conţin caracterele individului într-o formă codificată,
(cariotipul) ca un mesaj transmisibil pe cale biochimică şi care poate fi descifrat. În
timpul dezvoltării oului fecundat (zigotul), informaţia acestuia este decodificată şi
transformată într-o formă perceptibilă, prin procese de interrelaţie morfogenetică şi
fiziogenetică. Caracterele concentrat codificate în celulele sexuale (ovulul şi
spermatozoidul) servesc pentru determinarea proprietăţilor organismului adult.
Decodificarea sau citirea informaţiei conţinută în gameţi se exprimă şi este
echivalentă cu procesul de dezvoltare ontogenetică. Informaţia codificată pe care o
conţin ovulul şi spermatozoidul se pare că aparţine structurii gameţilor şi este
conţinută în compoziţia biochimică a nucleului şi citoplasmei lor (Schenker J.).

39
 Embriologie umană

III. 1. Spermatogeneza (Spermatogenesis)

Spermatogeneza (spermatogenesis) este un proces biologic complex prin

care spermatogonia se transformă în spermatozoidul matur (spermie). Acest proces
are loc în tubii seminiferi, începe la pubertate (13 – 16 ani) şi continuă până la
bătrâneţe, când secreţia de testosteron devine insuficientă pentru stimularea
multiplicării şi diferenţierii celulare necesare formării gameţilor.
Până la pubertate, tubii seminiferi au aspectul de cordoane pline rezultate
prin proliferarea zonei medulare a glandei sexuale embrionare. În pereţii lor se
deosebesc două tipuri celulare: un număr redus de celule de talie mare, celulele
suşă (germinale) ale liniei seminale masculine şi numeroase celulele mai mici,
nediferenţiate („indiferente”).
Celulele germinale primordiale apar la finele săptămânii a 3-a de
dezvoltare, în mezodermul splanhnic extraembrionar al veziculei viteline. Prin
mişcări amoeboidale ele migrează spre primordiul glandei genitale (creasta
genitală), pe care o colonizează în următoarele două săptămâni, continuând să
prolifereze până în săptămâna a 21-a de dezvoltare.

Fotografia nr.1. Cordoane testiculare la nou-născut.

Secţiune transversală prin testicul. Col. H.E.

La pubertate, cordoanele seminale se transformă în tubi seminiferi iar în

interiorul tubilor seminiferi apare lumenul. Spermatogoniile situate în tubii
seminiferi se află într-o stare latentă până la pubertate, când se înmulţesc prin
mitoză şi dau naştere la numeroase spermatogonii.
Spermatogoniile (Spermatogonium) de la nivelul stratului bazal al tubului
seminifer îşi măresc dimensiunile şi suferă transformări în urma cărora devin
spermatocite primare (Spermatocitus primarius), cele mai mari celule existente în
tubii seminiferi. Fiecare spermatocit primar parcurge prima diviziune meiotică în
urma căreia se divide în câte două spermatocite secundare (spermatocitus

40
 Embriologie umană

Fotografia nr. 2. Spermatogeneza activă în tubii seminiferi la adult

Secţiune transversală prin testicul. Col. H.E.

secundarius), cu dimensiuni reduse la jumătate faţă de spermatocitul primar.

Fiecare dintre cele două spermatocite secundare astfel obţinute începe a doua
diviziune meiotică la sfârşitul căreia se divide în câte două spermatide
(Spermatidium), cu dimensiuni reduse la jumătate faţă de spermatocitul secundar.
Spermatidele se transformă progresiv, fără alte diviziuni, în spermii mature
(Spermium). Întregul proces de spermatogeneză durează aproximativ două luni
astfel că indiferent de vârsta genitorului patern în momentul fecundării, vârsta
spermatozoidului este de 64 zile. Când spermiogeneza este completă, spermiile
pătrund în lumenul tubilor seminiferi.
III. 1. 1. Etapele spermatogenezei
Diviziunea reducţională (prima diviziune meiotică) durează 24 de zile,
profaza cu cele patru faze histologice caracteristice fiind cea mai lungă. Din prima
diviziune a meiozei (reducţională) rezultă spermatocitele secundare (haploide) care
imediat intră în cea de a doua diviziune a meiozei.
Diviziunea ecuaţională (a doua diviziune a meiozei) este parcursă repede
de către fiecare spermatocit secundar, care se divide în câte două spermatide.
În decurs de 16 zile spermatidele se diferenţiază în spermatozoizi
(spermiogeneza) şi migrează în lumenul tubului seminifer.
Producţia de spermatozoizi prezintă fluctuaţii relativ mari, în funcţie de
vârstă, starea de sănătate, obiceiuri alimentare (etilism cronic), temperatură, nivelul
radiaţiilor ionizante, etc. În testicul se formează în medie 100 milioane
spermatozoizi în fiecare zi.
Formarea spermatozoizilor (spermatogeneza) este un proces continuu, care
se desfăşoară concomitent pe toată lungimea tubilor seminiferi. În peretele tubilor
seminiferi există în acelaşi timp numeroase celule aflate în diferite etape ale
spermatogenezei.

41
 Embriologie umană

a ) Etapa de multiplicare

Cu puţin timp înainte de pubertate, celulele germinale primordiale suferă

trei mitoze succesive în urma cărora iau naştere spermatogonii de tip A (nucleul
mai palid, nucleolul situat excentric), care constituie celula suşă a liniei seminale,
dispuse pe membrana bazală a tubilor seminiferi. Spermatogoniile sunt celule mari,
cu nucleul voluminos, cu set complet de cromozomi, garnitură diploidă 44 + XY
sau 44 + XX, ca orice altă celulă a corpului. Unele dintre celulele care iau astfel
naştere rămân în repaus iar altele se divid şi formează spermatogoniile de tip B
(nucleul cu granule mari de cromatină, nucleolul situat central). Ambele tipuri de
spermatogonii conţin setul complet de 46 cromozomi - garnitură diploidă (2N).

b)Etapa de creştere

Spermatogoniile de tip B obţinute la sfârşitul etapei de multiplicare intră

într-o perioadă de creştere, la sfârşitul căreia - fără alte diviziuni - devin
spermatocite de ordinul I (spermatocite primare), cele mai mari celule ale liniei
seminale.

c)Etapa de maturare

Cuprinde o diviziune reducţională şi una ecuaţională, al căror ansamblu

constituie meioza.
Începerea diviziunii reducţionale a meiozei este marcată de dublarea
cantităţii de ADN a spermatocitului de ordinul I, cei 46 cromozomi devenind,
cantitativ, dubli (2ADN).
Spermatocitul de ordinul I intră în prima diviziune meiotică din în urma
căreia rezultă două celule mai mici, numite spermatocite II (spermatocite
secundare) cu cantitate egală de citoplasmă, cu număr de cromozomi redus la
jumătate - 23 cromozomi - garnitură haploidă (N) şi ADN dublu (2ADN). Jumătate
dintre spermatocitele secundare conţin cromozomul sexual X iar celelalte
cromozomul sexual Y.
Uneori au loc anomalii ale disjuncţiei cromozomilor: un spermatocit
secundar poate primi ambii cromozomi ai unei perechi de autozomi sau gonozomi,
iar celuilalt spermatocit secundar îi lipseşte cromozomul respectiv; nondisjuncţia
cromozomilor din timpul diviziunii reducţionale a meiozei stă la baza apariţiei
aneuploidiilor cromozomale.
Spermatocitele secundare intră în diviziunea ecuaţională (a doua diviziune
a meiozei). În urma acesteia, fiecare spermatocit secundar se divide în două
spermatide egale ca volum şi cantitate de citoplasmă, cu un număr de 23
cromozomi (garnitură haploidă - N) şi ADN simplu. Prin această diviziune 50%

42
 Embriologie umană

Figura nr.11. Diagrama spermatogenezei.

dintre spermii păstrează cromozomul X iar celelalte 50% cromozomul Y. Dacă

spermia care fecundează conţine cromozomul Y, zigotul va avea sex feminin
(formula cromozomială 44 + XY) iar dacă spermia care fecundează deţine un
cromozon X, zigotul va fi de sex feminin.

43
 Embriologie umană

d) Spermiogeneza (Spermiogenesis)
Constituie ultima etapă a formării gametului masculin. Pe parcursul
spermiogenezei au loc transformări ale spermatidei, fără alte diviziuni celulare.
Nucleul spermatidei se micşorează prin densificarea cromatinei, se dispune
excentric şi se alungeşte alcătuind capul spermiei. Complexul Golgi se transformă
parţial în acrozomul care înveleşte jumătate din suprafaţa superioară a membranei
nucleare, respectiv două treimi anterioare ale capului spermiei. Centriolul proximal
se deplasează la polul opus acrozomului, în timp ce centriolul distal formează
flagelul şi piesa intermediară. Mitocondriile se aşează sub forma unor discuri
suprapuse atât în vecinătatea nucleului, unde se orientează longitudinal şi paralel
cu filamentele flagelului cât şi în jurul filamentelor flagelului, alcătuind filamentul
spiral. Restul citoplasmei se dispune în jurul nucleului, sub forma unui strat extrem
de subţire şi în jurul manşonului mitocondrial. Astfel fiecare spermatidă se
diferenţiază şi se maturează devenind spermie.

III. 1. 2. Noţiuni de morfologie a testiculului

Testiculul (Testis) este situat în scrot. La exterior testiculul prezintă un

înveliş conjunctiv numit albuginee (Tunica albugineea). Parenchimul testiculului
este constituit aproximativ 250 lobuli testiculari (lobuli testis). Albugineea prezintă
pe marginea posterioară a testiculului o îngroşare fibroasă numită mediastinum
testis, de la care pleacă septuri (Septula testis) care delimitează lobulii. În lobuli se
află tubii seminiferi contorţi (Tubuli seminiferi contorti) la nivelul cărora are loc
spermatogeneza. Unităţile morfofuncţionale ale testiculului sunt tubii seminiferi
(800 ‒ 1000 canalicule fine, ondulate) al căror capăt distal se termină orb. Între
tubii contorţi dn lobuli se găsesc grupuri de celule interstiţiale (Leydig) care
constituie glanda interstiţială, ce secretă hormonul sexual masculin - testoronul.

Epididimul

Reţe testis

Canalul deferent

Tubii seminiferi
Lumenul
tubului
seminifer

Figura nr. 12. Reprezentarea schematică a căilor spermatice.

44
 Embriologie umană

Tubii seminiferi se continuă la extremitatea lor proximală cu tubii drepţi

(Tubuli seminiferi recti) ce se deschid în reţeaua de canale (Rete testis) situată în
mediastinum testis. Rete testis (Reţeaua Haller) este constituită din multiple canale
anastomozate ce confluează în canalele eferente tributare epididimului, care se
continuă cu canalul deferent.

Spermia

Spermatida

Spermatocitul Spermatogonia

Celula Sertoli
Membrana bazală

Figura nr. 13. Reprezentarea schematică a peretelui unui tub seminifer.

Tubii seminiferi contorţi, tubii drepţi şi rete testis alcătuiesc partea

intratesticulară a căii spermatice. Calea spermatică extratesticulară este formată de
canalele eferente ale testiculului, ductul epididimar (Ductus epydidimis), canalul
sau ductul deferent (Ductus deferens), canalul ejaculator (Ductus ejaculatorius) şi
uretra masculină (Urethra masculina).

spermii în
lumenul tubului
seminifer

Spermatocit II

Spermatocit I

Spermatogonii

Fotografia nr. 3. Evoluţia celulară de la spermatogonie la spermatozoid.

Secţiune prin testicul. (X250).

45
 Embriologie umană

În pereţii tubilor seminiferi nu există vase sanguine, capilarele sunt situate

în afara membranei bazale a tubilor. Tubii seminiferi conţin un număr mare de
celule sexuale aflate în diverse stadii de dezvoltare şi un număr mai mic de celule
de susţinere, (celule Sertoli) provenite din transformarea celulelor nediferenţiate
(„indiferente”).
Celulele germinale, devenite cu puţin timp înainte de pubertate
spermatogonii primare, formează stratul cel mai profund al peretelui tubilor
seminiferi, fiind în contact cu membrana bazală. Pe măsură ce se apropie de
terminarea meiozei, celulele implicate în spermatogeneză se îndepărtează de
membrana tubului semnifer, avansând spre lumenul acestuia.
Spermiile ajunse în stadiul matur pierd contactul cu celula de susţinere
(care se retractă spre membrana bazală) şi sunt eliberate în lumenul tubului
seminifer. Deşi sunt mature din punct de vedere morfologic, spermiile din tubii
seminiferi nu au motilitate proprie. Odată ajunse la nivelul cozii epididimului,
spermiile devin parţial mobile iar după contactul cu lichidul seminal şi prostatic
capătă motilitate deplină.

III. 1. 3. Determinismul endocrin al spermatogenezei

Spermatogeneza este controlată neuro-hormonal, de către: hipotalamus,

adenohipofiză şi testiculul endocrin.
Celulele nervoase neurosecretorii hipotalamice secretă godatotrop
releasing hormon - Gn-RH - un hormon care provoacă eliberarea
gonadostimulinelor FSH (foliculo stimulant hormon) şi LH (luteinizant hormon)
din celulele endocrine ale adenohipofizei.
La nivel testicular, toate cele trei compartimente celulare - celulele Leydig,
celulele Sertoli şi celulele germinale - intervin în derularea spermatogenezei.
-Celulele Leydig, stimulate de LH, secretă hormonii androgeni (testosteron
şi dehidroepiandrosteron), indispensabili în iniţierea şi menţinerea
spermatogenezei.
-Celulele Sertoli, stimulate de FSH, sintetizează proteina transportoare
pentru hormonii androgeni SHBG - Sex Hormone Binding Globulin - care asigură
transportul rapid al hormonilor androgeni din zona interstiţială a testiculului spre
epiteliul seminifer, unde sunt transferaţi în citoplasmă şi nucleul spermatogoniilor,
inducând fenomene de diviziune, maturare şi diferenţiere caracteristice
spermatogenezei.
-Celulele germinale sintetizează şi eliberează în circulaţie o „inhibină” care
prin feed-back acţionează asupra adenohipofizei: scade secreţia în exces de FSH,
hormon care stimulează spermatogeneza.
Existenţa mai multor tipuri de feed-back implică integritatea centrilor
superiori şi a receptorilor periferici. Imaturitatea acestora explică de ce, până la
pubertate, sistemul nu este funcţional.

46
 Embriologie umană

Feed-back-ul lung: testosteronul exercită un feed-back negativ, dar şi unul

pozitiv asupra neuronilor secretorii ai hipotalamusului şi un feed-back negativ
asupra adenohipofizei.
Feed-back-ul scurt: FSH şi LH exercită un feed-back negativ asupra
hipotalamusului.
Feed-back-ul ultrascurt: Gn-RH ar exercita un feed-back asupra propriei
sale secreţii (autoreglare).
În afara acestor sisteme neuroendocrine de reglare, mai există şi alte
mecanisme: fibre nervoase vegetative cu rol trofic asupra epiteliului seminifer,
factori de nutriţie, vitamine, etc.

III. 1. 4. Structura şi particularităţile spermatozoidului

Gametul masculin matur denumit spermatozoid (Spermatozoon) este o

celulă de dimensiuni reduse (50 - 72μ) mobilă (2 - 3,3mm/minut), sensibilă la
mediul hiperton (pH optim 3 - 13). Spermia este alcătuită din cap, gât şi coadă.
Capul spermatozoidului (Caput spermii) are o lungime de 4 - 5μ (microni),
grosime 2μ; este turtit în plan sagital şi ovoidal în plan transversal, astfel că văzut
din profil, capul spermiei are aspect helicoidal cât timp este vie, după moarte
devenind sferic. Nucleul spermiei este conţinut în totalitate în capul spermiei. La
exterior capul spermiei este acoperit de acrozom, în interiorul căruia se află
enzime: acrozină, lizină, hialuronidază.

Acrozomul Capul spermiei

Secţiuni
transversale Secţiuni
prin capul transversale prin
spermiei piesa intermediară
pars media

Secţiuni Secţiuni transversale

transversale prin flagel
prin flagel pars principalis
pars
terminalis

Figura nr. 14. Structura spermatozoidului (după Gray).

47
 Embriologie umană

Gâtul spermatozoidului (Collum spermii) foarte scurt, măsoară 0,3μ, fiind

cuprins între centrozomul anterior şi segmentul proximal al centrozomului
posterior.
Coada spermatozoidului (Cauda spermii) este un ansamblu alcătuit din
piesele: intermediară, principală şi terminală.
Corpul spermatozoidului (pars media) numită şi piesa intermediară are
aspect cilindric, 4 ‒ 5μ lungime şi 1μ. Grosime. Corpul spermiei este străbătut de
către filamentul axial, în jurul căruia se află o teacă alcătuită din mitocondrii (surse
de energie); citoplasma acestei regiuni este bogată în glicogen (sursă de energie). O
regiune importantă a piesei intermediare o constituie inelul terminal, un adevărat
centru kinetic, loc de declanşare a mişcărilor active ale spermiei.
Piesa principală (pars principalis) reprezintă 3/4 din lungimea totală
(40μ); este centrată de filamentul axial învelit în teaca sa protoplasmatică.
Piesa terminală (pars terminalis) are o lungime de 10μ, este alcătuită din
filamentul axial lipsit de teaca protoplasmatică.
Spermia execută mişcări în spirală, rotatorii în jurul axului său
longitudinal, şi pendulare (Gr. T. Popa, Mârza V.). În caz de sterilitate, mişcările
spermiilor sunt dezordonate, circulatorii sau oscilatorii (Ranga V.).
În timpul ejaculării, spermiile sunt împinse spre uretra prostatică unde vin
în contact cu secreţiile glandelor seminale, bulbouretrale şi ale prostatei. La o
ejaculare normală se emit circa 3ml spermă care conţin 300 ‒ 500milioane spermii
(peste 100 milioane spermii/ml). Un singur ml lichid spermatic (ejaculat) conţine
în mod normal 60 ‒ 120 milioane spermii; în cazurile de oligospermie sunt mai
puţin de 50 milioane spermii/ml iar în caz de sterilitate mai puţin de 20 milioane
spermii/ml dintre care 20% anormale. La vârste înaintate, în boli cronice sau
intoxicaţii cronice cu alcool procentul de spermii anormale creşte până la 60%.
Volumul şi motilitatea spermiei scad odată cu creşterea vârstei. Bărbaţii în
vârstă de peste 40 ani contribuie la reducerea fertilităţii şi fecundităţii cuplului, în
special când partenera este de asemenea în vârstă.
Deoarece există relativ puţini nou-născuţi cu taţi în vârstă, există un număr
redus de statistici care se referă la asocierea bolilor ereditare cu vârsta înaintată a
genitorului patern. Studiile existente demonstrează asocierea vârstei înaintate a
tatălui cu apariţa la copii săi, a unor boli transmise ereditar, autosomal dominant şi
a unor boli cu etiologie complexă cum este schizofrenia. Frecvenţa apariţiei la
nivelul spermiei, a unei mutaţii genetice responsabile pentru acondroplazie şi
sindromul Apert creşte odată cu vârsta genitorului patern (Kühnert 2004). Deşi
odată cu înaintarea în vârstă se observă creşterea frecvenţei anomaliilor structurale
ale unor cromozomi la nivelul spermiilor, nu s-a dovedit asocierea vârstei înaintate
a tatălui cu apariţia de anomalii cromozomiale structurale de novo la nou-născut şi
nici apariţia de anomalii cromozomale numerice (exceptând trisomia 21).
Studii recente (Wyrobeck 2006) confirmă asocierea vârstei înaintate

48
 Embriologie umană

a tatălui cu existenţa unor multiple alterări genomice la nivelul spermiilor (indexul

fragmentării ADN-lui) şi cu apariţia unor mutaţii ale genei receptorului 3 pentru
factorul de creştere fibroblastic ( FGFR3 - fibroblast growth factor receptor 3 gene)
care se asociază cu acondroplazia. Vârsta înaintată a tatălui se asociază în mod
semnificativ statistic cu apariţia avortului spontan independent de vârsta mamei şi a
altor factori de mediu (Kleinhaus 2006).
Spermatogeneza este influenţată de factori fizici, chimici,
farmacodinamici, etc. Temperatura crescută local la nivelul gonadei sau în general
la nivelul întregului corp produce oligospermie. Razele γ şi microundele reduc
numărul de spermii/ml de ejaculat şi pot modifica cromozomii spermatidelor.
Carenţa proteică, deficitul de vitamine A şi E duc la distrugerea celulelor seminale.
Alcoolul, estrogenii, progesteronul şi unele pesticide inhibă spermatogeneza.
Durata de viaţă a spermiilor depinde de pH-ul mediului; ele pot trăi 48 ore
în mediul alcalin al tubei uterine, 10 - 20 ore în cavitatea uterină, 48 ore în colul
uterin şi numai 50 - 60 minute în vagină, datorită secreţiilor vaginale cu pH acid.
Ginospermiile (22+X) sunt mai puţin sensibile la mediul acid, în care pot
supravieţui 2 3 zile. Androspermiile (22+Y) sunt foarte sensibile la mediul acid, în
care mobilitatea lor scade semnificativ. În mediul acid androspermiile
supravieţuiesc 24 ore.
În timpul ovulaţiei secreţia mucoasei uterine se modifică pentru a favoriza
motilitatea spermiilor, vâscozitatea se reduce iar pH-ul devine uşor alcalin.
Mobilitatea spermiilor este favorizată de contracţiile musculaturii uterului şi
colului uterin, a căror frecvenţă şi intensitate sunt direct proporţionale cu
concentraţia prostaglandinelor din lichidul seminal. În mediul alcalin
androspermiile se mişcă cu viteze egale sau superioare ginospermiilor.
Spermatozoizii ejaculaţi în vaginul femeii străbat mucusul secretat de colul uterin
trec prin uter şi ajung în trompa uterină unde pot supravieţui maximum 48 de ore.
Spermiile depuse în tractul genital feminin ajung în 5 - 45 minute în 1/3 externă a
tubei uterine, locul de elecţie al fecundării.
Viabilitatea spermiei este favorizată de conţinutul crescut în fructoză al
spermei secretate de glandele seminale, sub influenţa hormonilor androgeni.
Spermiile stocate în mucusul cervical îşi păstrează proprietăţile vitale în tractul
genital feminin 3 - 4 zile dar puterea fecundantă în tractul genital feminin este în
medie de 24 ore, maxim 30 ore.
Spermiile sunt foarte sensibile la modificările de temperatură, substanţele
astringente, narcotice şi sulfamide.

III. 2. Ovogeneza (Ovogenesis)

Ovogeneza cuprinde procesele prin intermediul cărora ovogonia se

transformă în gametul feminin.

49
 Embriologie umană

Spre deosebire de spermatogeneză (proces continuu, care începe la

pubertate) ovogeneza este un proces discontinuu, ciclic, care începe înainte de
naştere şi continuă până la menopauză (încetarea ciclului ovarian şi uterin).
În săptămâna a 7-a (stadiul Carnegie 20) în interiorul ovarului embrio-fetal
are loc proliferarea activă a celulelor germinale, urmată de formarea de ovogonii
(Ovogonium). Acestea se înmulţesc prin mitoză şi rămân legate prin punţi
citoplasmatice care permit sincronizarea mitozelor. Înainte de naştere ovogoniile
îşi măresc volumul, se diferenţiază, devin ovocite primare (Oocytus primarius); tot
acum ovocitele primare intră în prima diviziune a meiozei, îşi dublează cantitate de
ADN şi se opresc în profază. În acest stadiu ovocitele primare sunt conţinute în
foliculii ovarieni primordiali, constituiţi din celule epiteliale foliculare. În ovarul
fătului de sex feminin, la naştere, persistă aproximativ 2 000 000 ovocite primare
adăpostite în tot atâţia foliculi ovarieni.
La pubertate, pe măsură ce ovocitele primare îşi măresc volumul, celulele
epiteliale foliculare capătă aspect cuboidal şi ulterior devin columnare alcătuind
foliculii ovarieni primari, în timp ce fiecare ovocit primar conţinut în folicul este
acoperit de o substanţă glicoproteică amorfă acelulară (zona pellucida). Odată cu
apariţia de noi straturi de celule foliculare, foliculii ovarieni primari devin foliculi
ovarieni secundari.
După pubertate, în fiecare lună, are loc maturarea unui folicul ovarian şi
ovulaţia (exceptând perioadele de tratament contraceptiv) în mod alternativ la unul
din cele două ovare. Cu aproximativ două ore înaintea ovulaţiei, ovocitul primar
termină prima diviziune a meiozei dând naştere ovocitului secundar (Oocytus
secundarius) şi primului globul polar (Polocytus primarius). Numărul de ovocite
secundare eliminate prin ovulaţie este mult redus în cazul tratamentului cu
anticoncepţionale orale, deoarece hormonii administraţi previn ovulaţia.
Faza de repaus, în timpul căreia ovocitul primar rămâne latent în înteriorul
foliculului ovarian (blocat în profaza primei diviziuni a meiozei) poate dura până la
vârsta adultă. Timpul îndelungat în care ovocitele primare pot fi blocate în profaza
primei diviziuni a meiozei creşte vulnerabilitatea la acţiunea agenţilor teratogeni
din mediul înconjurător (radiaţii ionizante, substanţe chimice, etc.) şi totodată
riscul nondisjuncţiei cromozomale în momentul reluării meiozei.
La ovulaţie, nucleul ovocitului secundar intră în a doua diviziune a meiozei
dar este blocat în metafază. În momentul pătrunderii spermiei în ovocitul secundar
meioza se reia, iar ovocitul secundar se divide dând naştere gametului feminin
denumit ovul (Ovum; Ootidium) şi celui de al doilea globul polar (Polocytus
secundarius).

III. 2. 1. Etapele ovogenezei

Ca şi spermatogeneza, ovogeneza cuprinde cele trei etape: multiplicare,

creştere şi maturaţie, dar spre deosebire de spermatogeneză, care are loc integral în

50
 Embriologie umană

interiorul gonadei masculine, ovogeneza începe în ovar şi se termină în afara

gonadei feminine.

III.2.1. 1. Etapa de multiplicare

Celulele germinale se formează în a 3-a săptămână de dezvoltare, în aria

extraembrionară, la nivelul mezodermului splanhnic care înveleşte sacul vitelin, de
unde migrează către creasta genitală (progonada) pe care o colonizează trei
săptămâni mai târziu.
Epiteliul celomic de la nivelul progonadei proliferează, alcătuind
cordoanele sexuale, care sunt colonizate de gonocite (celule germinale
primordiale). Există două tipuri de cordoane, dintre care unele scurte şi groase,
denumite cordoane corticale iar altele lungi şi subţiri, denumite cordoane medulare.
Sub influenţa substanţei numite corticină are loc persistenţa cordoanelor
corticale, diferenţierea şi transformarea crestei genitale în ovar. Cordoanele din
zona corticală a ovarului se fragmentează în multiple formaţiuni alcătuind foliculii
ovarieni primordiali. În interiorul fiecărui folicul se află una sau mai multe celule
germinale primordiale cu garnitură cromozomală completă (diploidă - 2N) care
prin mitoză dau naştere ovogoniilor primare.
În prima parte a vieţii fetale ovogoniile primare se înmulţesc prin mitoză,
dând naştere ovogoniilor secundare. Atât ovogoniile primare cât şi cele secundare
sunt celule cu garnitură completă de cromozomi (diploide - 2N).
În timpul perioadei fetale, în luna a 5-a, există aproximativ 7 milioane de
ovogonii secundare localizate în corticala fiecărui ovar. La sfârşitul lunii a 5-a
multiplicarea ovogoniilor încetează. Unele ovogonii secundare degenerează iar
altele îşi măresc volumul (ajung la 30 - 40 μ) pentru ca în lunile a 7-a – a 8-a să se
transforme în ovocite primare (celule diploide, cu garnitură cromozomală
completă).
Înainte de naştere ovocitele primare intră în prima diviziune a meiozei dar
se blochează în stadiul dictioten al profazei. Studii recente arată că celulele
foliculare care înconjoară ovocitul primar secretă o substanţă (oocyte maturation
inhibitor - OMI) care menţine blocajul meiozei până la adolescenţă (11 – 19 ani).
La pubertate persistă circa 40 000 ovocite primare dintre care, în întreaga
perioadă de activitate genitală a femeii (care durează aproximativ 30 de ani, de la
menarhă la menopuază) ajung la maturaţie aproximativ 400 ovocite în fiecare ovar.
Maturaţia ovocitului este sincronă cu transformările peretelui folicular, astfel că în
perioada de activitate genitală a femeii, ajung la maturaţie 400 foliculi ovarieni.

III. 2. 1. 2. Etapa de creştere

În această etapă ovocitul primar rămâne blocat în profaza primei diviziuni
a meiozei dar acumulează material nutritiv, creşte ca dimensiuni, devine sediul
unor sinteze nucleolare şi citoplasmatice.

51
 Embriologie umană

Etapa de creştere a fiecărui folicul ovarian se termină odată cu constituirea

foliculului secundar (cu două straturi de celule foliculare). Pe parcursul copilăriei
un mare număr de foliculi ovarieni involuează.
La pubertate, în fiecare ovar persistă circa 40 000 ovocite primare
(conţinute în tot atâţia foliculi ovarieni) dintre care circa 400 devin ovocite
secundare care sunt eliberate în timpul ovulaţiei, în perioada de activitate genitală a
femeii (între menarhă şi menopauză).
Foliculii ovarieni evoluează independent. Între transformările pe care le
suferă diverşii foliculi ovarieni pot exista intervale de timp de 20 - 30 de ani.
Creşterea şi transformarea structurală a foliculilor ovarieni are loc sub
influenţa hormonilor sexuali.
Doar un procent redus de foliculi primordiali ating stadiul de folicul terţiar.
Majoritatea foliculilor se atrofiază în diverse stadii, înainte de a atinge maturaţia.
Foliculii de dimensiuni mari lasă cicatrice în zona corticală iar cei de dimensiuni
reduse dispar fără să lase urme.

III. 2. 1. 5. Etapa de maturaţie

Ovocitul primar reia prima diviziune a meiozei după naştere, în orele

premergătoare ovulaţiei. La terminarea primei diviziuni a meiozei ovocitul primar
se divide în două celule, fiecare cu câte 23 cromozomi şi ADN dublu:
-ovocitul secundar, care păstrează majoritatea citoplasmei ovocitului
primar;
-primul globul polar (polocytus primus), celulă nefuncţională de
dimensiuni reduse, care degenerează rapid.
Simultan cu reluarea meiozei de către ovocitului primar are loc maturaţia
foliculului ovarian.
Cu câteva ore înaintea fiecărei ovulaţii - datorită unui puseu particular de
creştere - începe maturaţia unui număr de 1 - 3 foliculi ovarieni dintre care unul
singur ajunge în stadiul de folicul terţiar matur („de Graaf ”), cu un diametru care
poate atinge 25 mm.
În interiorul foliculul de Graaf se află ovocitul, plasat la periferia cavităţii
foliculare, înconjurat de zona pellucida şi de straturi de celule foliculare periferice
dispuse radiar, care alcătuiesc „corona radiata”.
În momentul ovulaţiei, în timp ce este expulzat din ovar (prin dehiscenţa
foliculului) şi este preluat de tuba uterină, ovocitul secundar obţinut în momentele
premergătoare ovulaţiei, începe a doua etapă a meiozei, pe care o parcurge până
ajunge în metafază. Dacă nu este fecundat, ovocitul secundar rămâne blocat în
metafaza celei de a doua diviziuni a meiozei şi este eliminat ca atare.
Ovocitul secundar termină a doua diviziune a meiozei doar dacă are loc
fecundarea, meioza reluându-se odată cu pătrunderea spermiei în ovocitul

52
 Embriologie umană

secundar. La terminarea meiozei se obţin două celule haploide care conţin fiecare
câte 23 cromozomi dintre care cel sexual este X, celule cu valoare biologică
inegală:
-ovulul (Ovum) sau gametul feminin matur, o celulă aptă pentru fecundare,
cu dimensiuni mari 140 - 144 microni, care preia citoplasma ovocitului secundar şi
al cărei nucleu excentric atinge 34 - 37 microni;
-al doilea globul polar (polocytus secundus), o celulă nefuncţională de
dimensiuni reduse, care se autolizează. Dispariţia celui de al doilea globul polar
marchează maturarea completă a ovocitului secundar.

Figura nr. 15. Diagrama ovogenezei.

53
 Embriologie umană

III. 2. 2. Noţiuni de morfologie a ovarului, tubei uterine şi uterului

Ovarul (Ovarium) are o componentă exocrină (produce gametul feminin)

şi una endocrină (foliculii ovarieni care secretă hormonii estrogeni şi corpul
galben, ce produce progesteron).
Ovarul este organ pereche situat în pelvis, în fosa ovarică (Fossa ovarica)
sub originea vaselor iliace interne şi externe, lateral de uter, pe faţa posterioară a
ligamentului lat de care se leagă printr-o dependinţă peritoneală numită mezoovar
(Mesovarium). În timpul sarcinii volumul ovarului creşte, încât ovarul ajunge pe
flancurile uterului cu care urcă până în regiunea lombară.
În perioada copilăriei ovarul are formă ovoidală şi suprafaţă netedă. La
vârsta adultă ovarul are suprafaţa boselată (cu cicatrici), atinge diametrul de
5centimetri/3 centimetri, grosimea de 1,5 centimetri şi greutatea de 14 grame.
Poziţia ovarului este menţinută prin vasele şi nervii ovarieni, peritoneu
(este complet învelit de peritoneu - organ intraperitoneal), ligamente.
-Faţa medială (tubară) este convexă şi acoperită de fimbriile tubei uterine.

Trompa uterină Uterul

Ovarul Ovarul Trompa uterină

Vagina

Figura nr. 16. Organele genitale interne feminine.

-Faţa laterală (pelvină) se află în contact cu peretele lateral al pelvisului.

-Marginea anterioară (mezoovarică) cuprinde hilul ovarului. Pediculul
vasculo-nervos al ovarului este cuprins în ligamentel suspensor al ovarului
(Ligamentum suspensorium ovarii).
-Marginea posterioară (liberă) este situată în raport cu peretele dorsal.
-Extremitatea superioară (polul tubar) este orientată lateral şi superior
(către tuba uterină). Extremitatea tubară a ovarului se leagă de tuba uterină printr-o
fimbrie lungă (fimbria ovarica).

54
 Embriologie umană

Extremitatea uterină a ovarului se leagă de cornul uterin prin ligamentul

propriu al ovarului (Ligamentum ovarii proprium).

Folicul ovarian primar

Folicul ovarian de Graaf

Corpus
luteum

Fotografia nr. 4. Secţiune prin corticala ovarului. Foliculi ovarieni în diverse stadii de
evoluţie.

Ovarul este alcătuit din:

-medulara (Medulla ovarii) alcătuită din stroma conjunctivă, vase
sanguine, limfatice, nervi şi relicve ale cordoanelor genitale din perioada
dezvoltării embrionare, numite „rete ovarii”;
-corticala (Cortex ovarii), în care se află foliculii ovarieni în diverse stadii
de dezvoltare (primari, secundari, terţiari), corpi albi şi corp galben.
Nu toţi foliculii ovarieni ating stadiul terţiar. În oricare moment al
dezvoltării lor foliculii pot involua (atrezie) devenind foliculi atretici.
Ovarul este vascularizat de artera ovariană (ram din artera aortă
abdominală), şi artera uterină (ram din artera iliacă internă). Ele se anastomozează,
alcătuind arcada periovariană.
Venele păstrează aceeaşi dispoziţie. Vena ovariană dreaptă se varsă în cava
inferioară. Vena ovariană stângă se varsă în vena renală stângă care se deschide în
vena cavă inferioară. Limfaticele drenează în nodulii limfatici iliaci externi şi
lomboaortici
Inervaţia ovarului este asigurată de plexul ovarian, conţine fibre din
plexurile vegetative aortic şi hipogastric
Tuba uterină (Tuba uterina; Salpinx) este un conduct cu calibru neregulat
cu diametrul de 3 - 4 milimetri spre uter şi 8 milimetri spre extremitatea distală,
lungime de 7 - 14 centimetri. Se întinde între ovar şi unghiul lateral al uterului, cu
care comunică prin ostiul uterin (Ostium uterinum tubae).
Extremitatea laterală a tubei uterine prezintă ostiul abdominal (Ostium
abdominale tubae uterinae) prin care se deschide în cavitatea abdominală.

55
 Embriologie umană

Tuba uterină este formată din 4 porţiuni: partea uterină, istmul, ampula şi
infundibulul.
1) partea uterină (Pars uterina), cuprinsă în peretele uterului (intramurală)
cu lungime de 1 centimetru, se deschide în cavitatea uterină prin ostiul uterin.
2) istmul tubei uterine (Isthmus tubae uterinae), un conduct îngust, lung de
3 ‒ 4 centimetri, situat între ligamentul rotund al uterului şi ligamentul utero-
ovarian.
3) ampula tubei uterine (Ampulla tubae uterinae), segment mai dilatat, cu
lungime de 7-8 centimetri şi diametrul 8 centimetri. Ampula tubei uterine are
raporturi cu ansele intestinale ileale, ajungând în dreapta şi apendice până la cec iar
în stânga la colonul sigmoid.
4) pavilionul tubei sau infundibul (Infundibulum tubae uterinae) se află
situat la extremitatea laterală a tubei uterine, are forma unei pâlnii lungi de 2
centimetri. Prin ostiul abdominal, infundibulul se deschide în cavitatea peritoneală,
în imediata apropiere a ovarului. Pereţii infundibulului sunt franjuraţi, prezintă
fimbrii tubare (Fimbriae tubae) dintre care fimbria ovarica este mai lungă şi se
aplică pe faţa medială a ovarului.
Tuba uterină este cuprinsă în marginea superioară a ligamentului lat al
uterului, de care este legată prin mezosalpinge (prin care vasele şi nervii ajung la
tuba uterină).
În structura tubei uterine se observă la exterior seroasa peritoneală
formată din peritoneul ligamentului lat. Sub seroasă se află adventicea alcătuită din
ţesut conjunctiv. Următoarea tunică este cea musculară, alcătuită din fibre dispuse
longitudinal la exterior şi circular la interior. Tunica submucoasă, alcătuită din
ţesut conjunctiv, este situată între tunica musculară şi tunica mucoasă. Către
lumenul tubei uterine se află o tunică mucoasă puternic cutată, alcătuită din celule
secretorii care cresc accentuat în perioada ovulaţiei şi celule înalte, prevăzute cu
cili, care dirijează oul fecundat către cavitatea uterină.
Vascularizaţia arterială a tubei uterine este dată de ramuri arteriale care vin
din artera ovariană şi artera uterină. Sângele venos se colectează în vena ovariană
şi vena uterină. Vasele limfaticele merg împreună cu cele ale corpului uterin şi
ovarului, ajungând în nodulii limfatici lombari.
Inervaţia tubei uterine este asigurată de plexurile ovarian şi hipogastric.
Uterul (Uterus; Metra) este organul cel mai dezvoltat al căilor genitale
feminine. Este organ pereche, situat median în cavitatea pelviană, înapoia vezicii
urinare şi anterior de rect. În partea sa inferioară, uterul se continuă cu vagina iar
superior se continuă cu tubele uterine. Lungimea medie a uterului la nulipare este
65 milimetri (corpul 35 milimetri, colul 25 milimetri, istmul 5 milimetri) iar la
multipare atinge 70 - 80 milimetri. Greutate uterului la femeia adultă este 35 - 45
grame dar descreşte odată cu vârsta. Prin ligamentele late, uterul se ataşează de
pereţii laterali ai pelvisului.

56
 Embriologie umană

Uterul este turtit în sens antero-posterior (sagital), are formă de pară.

Partea superioară este alcătuiă din fundul uterului (Fundus uteri). Lateral se află
coarnele uterului (Cornua uteri), străbătute de ultima parte a tubei uterine. Fundul
uterului se continuă cu corpul uterului (Corpus uteri), care se termină inferior cu
cervixul sau colul uterin (Cervix uteri). Între corp şi col se află istmul uterin
(Isthmus uteri). Prin orificiul uterin (Ostium uteri) colul se deschide în vagină.
Corpul uterului (Corpus uteri) este în mod normal uşor îndoit anterior pe
col (axul corpului face cu axul colului un unghi de 100 - 120°, deschis anterior)
poziţie care se numeşte anteflexie, deoarece deschiderea dintre corp şi col este
anterioară. Totodată, uterul normal este deviat anterior faţă de axul vaginei -
poziţie de anteversie - deci în totalitate, uterul normal are o poziţie de uşoară
anteversoflexie. Devierile accentuate de la această poziţie pot provoca sterilitate.
Anomaliile de poziţie includ retroversia, retroflexia, lateroversia, etc.
Uterul are următoarele raporturi:
-marginile laterale (alcătuiesc hilurile organului) vin în raport cu artera
uterină, venele, nervii şi ţesutul conjunctivo-vascular care formează parametrele,
toate fiind acoperite de peritoneul care formează ligamentele late;
-faţa anterioară (vezicală) se află în raport cu vezica urinară;
-faţa posterioară (intestinală) este în raport cu rectul, colonul sigmoid şi
ansele intestinului subţire.
Ambele feţe ale uterului sunt acoperite de peritoneu, care coboară până la
nivelul istmului şi se reflectă alcătuind fundul de sac vezico-uterin, iar posterior
coboară până la 2 cm. sub istm, după care se reflectă pe rect formând fundul de sac
recto-uterin Douglas.
Fundul uterului (Fundus uteri) este porţiunea convexă a corpului uterului.
Pe coarne, anterior, se prinde ligamentul rotund (Ligamentum teres uteri) care
coboară lateral şi anterior, traversează canalul inghinal şi se inseră în ţesutul
conjunctiv al labiilor mari. Pe coarne, posterior, se prinde ligamentul propriu al
ovarului (Ligamentum ovarii proprium). Aceste formaţiuni sunt acoperite ca o
manta de peritoneul pelvin care alcătuieşte astfel ligamentele late (Ligamentum
latum uteri).
Colul uterin (Cervix uteri) este porţiunea inferioară şi cea mai îngustă a
uterului. Între col şi corpul uterului se află istmul uterin, greu de delimitat la uterul
negravid. Colul uterin se continuă cu vagina, care se inseră pe circumferinţa colului
uterin (astfel încât colul proemină în vagină ca un pumn strâns într-o mânecă prea
lungă). Din cauza acestei inserţii colul are o porţiune vaginală (ce proemină în
cavitatea vaginului şi are raport cu pereţii vaginei) şi una supravaginală (în raport
anterior cu vezica urinară, posterior cu rectul, lateral cu arterele uterine şi ureterul).
Cavitatea uterină (Cavitas uteri) este mai largă la nivelul fundului uterin şi
se îngustează progresiv către col, constituind canalul cervical (Canalis cervicalis).

57
 Embriologie umană

Uterul prezintă o serie de ligamente.

Ligamentele late (Ligamentum latum uteri) ale uterului sunt două plici
peritoneale ce se întind transversal între marginile uterului şi pereţii laterali ai
pelvisului, unde se continuă cu peritoneul parietal. Uterul împreună cu ligamentele
late subâmpart pelvisul într-un spaţiu anterior (vezico-uterin) şi unul posterior
(recto-uterin). Între foiţele ligamentului lat se află ţesut conjunctiv cunoscut sub
numele de parametru. La marginea superioară a ligamentului lat se află tuba
uterină, care ridică o cută peritoneală (mezosalpingele) prin care tuba se leagă de
ligamentul lat. Foiţa posterioară a ligamentului lat include ligamentul propriu al
ovarului (Ligamentum ovarii proprium). Baza ligamentelor late (parametru)
cuprinde ţesut conjunctiv lax, vasele şi nervii uterului, precum şi ureterul în
traiectul său către vezica urinară.
Ligamentul rotund al uterului (Ligamentum teres uteri) este cuprins într-o
cută a foiţei anterioare a ligamentului lat, sub mezosalpinge. Ligamentul rotund al
uterului străbate ligamentul lat, trece prin canalul inghinal şi se termină în labiile
mari răsfirându-se la nivelul organelor genitale externe.
Organ cavitar, uterul include în structura sa mai multe tunici.
1) La exterior uterul este învelit de seroasa peritoneală (perimetrium), mai
puţin în zona vaginală şi supravaginală. La nivelul marginilor laterale ale uterului
peritoneul se continuă cu ligamentele late ale uterului.
2) Sub perimetrium se află tunica musculară (myometrium), cu fibre
musculare dispuse circular la exterior, longitudinal spre interior şi radiar-spiralate
care permit dilatarea uterului în timpul sarcinii cu efectuarea unor contracţii extrem
de eficiente în timpul naşterii.
3) mucoasa uterină - endometrul (endometryum) este situat către lumenul
uterului. La nivelul canalului cervical endometrul prezintă cute care formează plici
transversale caracteristice denumite plici palmate (Plicae palmatae). În perioada
secretorie a ciclului uterin, endometrul atinge grosimea maximă de 5 milimetri. La
examinarea cu microscopul optic endometrul apare alcătuit din trei straturi:
compact (epitelial) situat către cavitatea uterină; stratul spongios; stratul bazal
(situat către către miometru).
Uterul nu prezintă tunică submucoasă, mucoasa se sprijină direct pe stratul
muscular al uterului.
Stratul spongios împreună cu stratul compact constituie stratul funcţional
al endometrului (Stratum functionale endometrii), care este eliminat în cursul fazei
menstruale şi apoi se reface în timpul fiecărui ciclul uterin, iar în caz de sarcină se
transformă decidual şi este eliminat după naştere. Stratul bazal are propria sa
vascularizaţie, încât în timpul fazei menstruale a ciclului uterin acest strat al
endometrului nu se necrozează şi nu este eliminat.
În stroma endometrului se află glande uterine (Glandulae uterinae), vase şi
nervi, iar în regiunea colului, glandele cervicale (Glandulae cervicales-uteri) care
secretă mucusul cervical.

58
 Embriologie umană

Mucoasa colului uterin nu se elimină în timpul fazei menstruale.

Artera uterină

Artera arcuată

Artere radiale

Figura nr. 17. Distribuţia schematică a reţelei arteriale uterine.

Vascularizaţia uterului este dată de artera uterină, ram din artera iliacă
internă. Din artera uterină se desprind artere arcuate din care iau naştere arterele
radiale, care pătrund în miometru urmând planul în care sunt situate fibrele
musculare radiar-spiralate. Arterele radiale străbat stratul bazal şi odată ajunse în
stratul funcţional dau ramuri arteriale bazale şi artere spirale.
Artere Artere Epiteliul
bazale spirale uterin

Stratul
funcţional

Stratul
bazal Endometrul

Artere Miometrul
radiale

Figura. nr. 18. Disttribuţia schematică a reţelei arteriale uterine în timpul gestaţiei. Stratul
bazal şi stratul funcţional cu reţeaua sa vasculară (arterele bazale şi arterele spirale, ramuri
ale arterelor radiale).

Arteriolele radiale şi cele bazale nu reacţionează la reducerea concentraţiei de

hormoni feminini, în timp ce arteriolele spirale sunt hormono-sensibile.

59
 Embriologie umană

Această sensibilitate selectivă se explică prin structura anatomică a reţelei

vasculare. Endometrul este traversat din profunzime către suprafaţă de către
arteriole al căror perete prezintă particularităţi în funcţie de regiunea pe care o
parcurg, structura elastică ce există în jurul arteriolelor situate în contact cu
miometrul dispare progresiv pe măsură ce arteriolele se îndreaptă către lumenul
uterin, reducând proprietăţile contractile. Peretele subţire al acestor arteriole situate
în apropierea lumenului uterin este sensibil la impregnarea hormonală. În cursul
fazei luteale, sub efectul progesteronului, aceste vase se transformă în arteriole
spirale, cu pereţi subţiri şi un important potenţial contractil.
Sângele venos are traiect invers reţelei arteriale, fiind drenat în plexul
venos utero-vaginal, care se varsă în vena iliacă internă. Limfaticele sunt
abundente, formează plexuri dar lipsesc în stratul funcţional al endometrului. O
parte dintre vasele limfatice drenează în nodulii limfatici inghinali. Vasele
limfatice ale corpului uterin merg la nodulii limfatici lombo-aortici iar vasele
limfatice ale colului uterin merg la nodulii limfatici iliaci interni şi externi.
Fibre simpatice din plexul hipogastric şi fibre parasimpatice din nervul
pelvic formează plexul utero-vaginal care inervează uterul şi vagina.

III. 2. 3. Determinismul endocrin al ovogenezei şi al maturaţiei foliculare

Activitatea endocrină a ovarului constă în secreţia mai multor hormoni:
estrogeni, progesteron şi hormoni androgeni. Se admite că hormonii estrogeni sunt
secretaţi de către glanda tecală (tecile externă şi internă) şi celulele interstiţiale.
Progesteronul este elaborat de celulele luteale. Hormonii androgeni sunt secretaţi
de celulele stromei corticale a ovarului.
Funcţia ovarelor este controlată neuroendocrin de către hipotalamus şi
adenohipofiză.
Celulele neurosecretorii hipotalamice secretă gonadatotrop releasing
hormon (Gn-RH) care acţionează asupra adenohipofizei. Gonadatotrop releasing
hormonul (Gn-RH) sintetizat de celulele neurosecretorii din hipotalamus este
transportat prin sistemul port hipofizar la lobul anterior al glandei hipofize.
Sub acţiunea gonadatotrop releasing hormonului, glanda hipofiză
stimulează producerea hormonilor gonadotropi foliculostimulant şi luteinizant, care
pe cale sanguină ajung la ovar. Hormonul foliculostimulant (FSH) stimulează
dezvoltarea foliculului ovarian şi determină secreţia ciclică de estrogeni de către
celulele foliculilor ovarieni. Estrogenii secretaţi sunt estrona şi 17-beta-estradiolul,
care în plasmă se poate găsi liber, dar mai ales sub formă legată. Proteina de legare
este Sex Hormone Binding Globulin - SHBG, cea care leagă şi testosteronul.
Hormonul luteinizant (LH) declanşează ovulaţia şi induce secreţia de progesteron
de către corpul galben ovarian şi celulele foliculare.
Hormonii sexuali feminini eliberaţi de ovar direct în sânge se cuplează cu

60
 Embriologie umană

receptorii specifici existenţi în celulele ţesuturilor şi organelor ţintă (uter, trompe

uterine, vagină, vulvă, sâni, foliculi piloşi, ţesutul adipos şi osos) determinând la
nivelul lor o serie de modificări ciclice.
Structurile esenţiale ale regiunii hipotalamo-hipofizare în reglarea secreţiei
de hormoni gonadotropi hipofizari sunt: regiunea tuberală, fibrele nervoase tubero-
infundibulare şi sistemul port-hipofizar. Există circuite dopaminergice ale căror
fibre pleacă din hipotalamus, eliberează dopamina în plexul capilar al sistemului
port şi astfel acţionează direct asupra receptorilor dopaminergici din adenohipofiză
(MacLoed). Există de asemenea circuite dopaminergice cu originea în hipotalamus,
care ajung la eminenţa mediană, unde descarcă dopamina şi prin intermediul ei
inhibă secreţia de LH-releasing hormon (Schally, Guillemin). Se consideră că
secreţia de hormonul foliculostimulant hipofizar se realizează tot prin LH-releasing
hormon. Secreţia de neurohormoni hipotalamici şi hormoni gonadotropi hipofizari
este reglată prin mecanisme de feed-back pozitiv şi negativ, în funcţie de
concentraţia sanguină a hormonilor sexuali (estrogen şi progesteron) produşi de
ovar. Adenohipofiza este dependentă funcţional de hipotalamus. Secţionarea
experimentală a tijei hipofizare este urmată de scăderea aproape totală a secreţiei
adenohipofizei.
Maturaţia foliculului începe la pubertate, odată cu creşterea nivelului
gonadotrofinelor hipofizare. La fiecare ciclu ovarian un grup de 5 - 15 foliculi
(care prezintă o sensibilitate mai mare la hormonii gonadotropi hipofizari) încep
maturaţia sub influenţa hormonului foliculostimulant. În timpul creşterii
foliculului, înainte de începerea procesului de atrezie foliculară, se formează
foliculi secundari ale căror celule tecale secretă estrogeni. În condiţii normale, doar
unul dintre aceştia ajunge la maturitate deplină şi elimină ovocitul pe care îl
adăposteşte, iar ceilalţi foliculi degenerează (atrezie foliculară).

III. 2. 4. Ciclul ovarian (Cyclus ovaricus)

Modificările ciclice ale echilibrului hormonal responsabile de

periodicitatea ovulaţiei se află sub controlul sistemului hipotalamo-hipofizar şi
acţionează asupra ovarelor, uterului, trompelor uterine, vaginei şi glandelor
mamare. Începând de la pubertate şi continuând de-a lungul perioadei fertile (până
la menopauză) organismul femeii prezintă lunar cicluri reproductive (cicluri
sexuale) care pregătesc corpul pentru gestaţie. Modificările ciclice ale echilibrului
hormonal determină următoarele evenimente:
-ciclul ovarian (maturaţia foliculilor), care se termină odată cu formarea
corpului galben;
-ciclul uterin (modificările ciclice ale mucoasei uterine) prin care mucoasa
uterină este pregătită pentru implantarea ovocitului fecundat (în absenţa implantării
are loc eliminarea mucoasei uterine, obiectivată prin sângerările menstruale).

61
 Embriologie umană

Ciclul ovarian durează circa 28 zile şi este repartizat în două faze (bifazic):
-faza foliculară, pe parcursul căreia un număr de 15 - 20 foliculi primari
încep să se dezvolte, unul singur dintre ei devenind folicul ovarian matur. Această
fază durează în medie 14 zile (poate varia considerabil) şi se termină prin ovulaţie.
-faza progestativă, în timpul căreia are loc formarea corpului galben şi
sinteza de progesteron (la nivelul corpului galben).
Ciclul ovarian este controlat prin mecanisme de feed-back hormonale. În
centrul acestui control hormonal se află sistemul hipotalamo-hipofizar cu
Gonadotrop releasing hormonul şi cei doi hormoni gonadotropi (Foliculostimulant
hormonul şi Luteinizant hormonul). Sub influenţa factorilor eliberatori
hipotalamici (care ajung la adenohipofiză pe calea sistemului port-hipofizar descris
de Gr.T. Popa şi Unna Fielding) adenohipofiza eliberează hormonii gonadotropi:
(la începutul ciclului ovarian este secretat hormonul foliculostimulant, apoi
hormonul luteinizant).
Sub influenţa hormonului foliculostimulant, un grup de 15 - 20 foliculi
primari se transformă în foliculi cavitari. Unul singur dintre ei e folicul terţiar
matur, iar ceilalţi involuează. în timpul maturării foliculului ovarian, sub influenţa
hormonului foliculostimulant, celulele tecii foliculare secretă estrogen care va
controla modificările mucoasei uterine (în faza proliferativă) şi va induce secreţia
de hormon luteinizant la nivelul hipofizei (prin intermediul hipotalamusului).
Odată cu creşterea concentraţiei hormonilor estrogen şi luteinizant în sângele
circulant al femeii, se inhibă secreţia hormonului foliculostimulant până la un
anumit prag, când deşi existent, nu mai este eficient şi nu mai poate induce
maturarea altor foliculi.
Hormonul luteinizant completează acţiunea hormonului foliculostimulant
asupra foliculilor, favorizând terminarea primei diviziuni de maturaţie, iar după
ovulaţie determină formarea corpului galben. Sub influenţa hormonului luteinizant,
corpul galben secretă progesteron, care controlează modificările mucoasei uterine
în faza secretorie. Existenţa unui nivel crescut de hormon luteinizant inhibă
secreţia hormonului luteinizant, ceea ce atrage regresia corpului galben şi implicit a
secreţiei de progesteron. Spre finele fazei secretorii progesteronul stimulează
secreţia de hormon foliculostimulant, care nemaifiind inhibat de estrogenul aflat
sub pragul de eficacitate, induce reînceperea unui nou ciclu.

III. 2. 4. 1. Cronologia foliculilor ovarieni

Evoluţia foliculilor este foarte redusă de la naştere până la pubertate dar se

intensifică după dobândirea maturităţii sexuale, odată cu instaurarea ciclului
hormonal regulat.
Dezvoltarea foliculilor ovarieni constă în:
-creşterea şi diferenţierea ovocitului primar;

62
 Embriologie umană

-proliferarea celulelor foliculare;

-formarea zonei pellucida;
-dezvoltarea tecii foliculare (theca folliculi).
Majoritatea foliculilor din ovar se găsesc în permanenţă în stadiul de
foliculi primari. Sub influenţa hormonilor sexuali, unii foliculi primari pot evolua
în următorii 50 de ani după naştere, în foliculi secundari şi de Graaf.
Examinat la microscopul optic, ovarul prezintă foliculi ovarieni aflaţi în
diverse stadii de evoluţie (primari secundari şi terţiari).
Foliculul ovarian primar (Foliculus ovarucus primarius). La naştere, toate
ovocitele primare sunt înconjurate de un strat subţire de celule epiteliale foliculare
aplatizate, separate de restul ovarului printr-o membrană bazală. La trecerea
foliculului primordial în folicul primar, celulele epiteliul folicular care învelesc
ovocitul îşi modifică forma, din aplatizate devin cubice, şi proliferează dând
naştere unui epiteliu stratificat denumit „granulosa”. Celulele care constituie
granulosa sunt situate pe o membrană bazală, care le separă de celulele stromei
ovariene.
La suprafaţa ovocitului, între ovocit şi epiteliul folicular, se diferenţiază o
tunică glicoproteică (cu o grosime de 15 - 20 microni) cunoscută sub numele de
„zona pellucida”.
Celulele adiacente granuloasei emit prelungiri citoplasmatice care
traversează zona pellucida şi asigură hrănirea ovoctului.
Odată cu creşterea dimensiunilor ovocitului primar, ţesutul adiacent din
stroma ovarului (situat în jurul zonei granulosa) se transformă într-o adevărată
capsulă constituind teaca foliculară (Theca folliculi). Imediat după formare,
celulele din theca folliculi se divid activ, se dispun concentric, în straturi, în jurul
ovocitului şi se diferenţiază alcătuind:
-teaca internă (Theca interna), un strat intern alcătuit din celule secretorii,
care vor constitui componenta vasculară şi glandulară a foliculului terţiar;
-teaca externă (Theca externa), un strat extern alcătuit din celule
asemănătoare fibroblastului, ce fac tranziţia către stroma ovarului.
Celulele tecii foliculare produc un factor angiogenetic care impulsionează
dezvoltarea vaselor de sânge în teaca internă, asigurând aportul nutritiv necesar
dezvoltării foliculului.
Foliculii primari sunt dispuşi în mai multe straturi, la periferia ovarului.
Unii dintre ei evoluează spre stadiul de folicul plin, caracterizat prin existenţa
unuia sau mai multor straturi de celule foliculare prismatice, mărite de volum,
dispuse în jurul ovocitului primar situat central.
Foliculul secundar (Folliculus ovaricus secundarius) sau foliculul
veziculos (Folliculus veziculosus). Foliculii primari care persistă se transformă în
foliculi secundari odată cu apariţia epiteliului folicular pluristratificat. Foliculul
ovarian ia aspect ovoid iar ovocitul devine situat excentric. În jurul celulelor

63
 Embriologie umană

foliculare apar spaţii pline cu lichid, care confluează alcătuind antrul sau cavitatea
folicului (Antrum folliculare) plină cu lichid folicular (Liquor follicularis).
După formarea antrului, foliculul ovarian capătă aspect vezicular şi poartă
numele de folicul secundar. Ovocitul primar este împins într-o parte a cavităţii
foliculare, este învelit de celule foliculare care alcătuiesc discul proliger (cumulus
proliger) denumit şi Cumulus oophorus, care proemină în antrum.
Foliculii ovarieni (primari sau secundari) care nu evoluează suferă un
fenomen de atrezie foliculară devenind foliculi atretici (Folliculus atreticus).
Foliculul preovulator sau matur denumit şi folicul terţiar (de Graaf)
bombează pe suprafaţa ovarului. Înainte de ovulaţie, diametrul maxim al foliculul
terţiar matur (de Graaf) poate atinge 25 milimetri.
Ultima fază de maturaţie a foliculului terţiar este foliculul de Graaf existent
în preovulaţie (în timpul ciclurilor ovariene regulate) doar în perioada fertilă a
femeii. Foliculul de Graaf conţine un singur ovocit primar (uneori pot exista două
ovocite) cu diametrul de 150 - 200 microni. Theca interna este bine vascularizată,
alcătuită din celule cu mari, bogate în lipide necesare sintezei hormonale. Theca
externa se subţiază spre regiunea unde foliculul terţiar proemină pe suprafaţa
ovarului, devine translucidă şi constituie „stigma” sau „macula pellucida”.
Dezvoltarea folicului ovarian în primele stadii este condiţionată de
hormonul foliculostimulant dar stadiul final necesită şi hormon luteinizant.

Celule foliculare

Ovocit primar

Folicul ovarian I

Fotografia nr. 5. Secţiune prin corticala ovarului. Foliculi primari. (X 250)

În timpul creşterii şi dezvoltării lor, foliculii produc hormon estrogen (care

reglează dezvoltarea şi funcţia organelor reproducătoare). Theca interna produce
atât lichidul folicular cât şi hormoni androgeni şi estrogen. Hormonii androgeni
trec în celulele foliculare unde se convertes în estrogen. Celulele secretorii situate
în stroma ovarului (glanda interstiţială a ovarului) secretă de asemenea estrogen.
În evoluţia foliculului matur se descrie o fază cu durată redusă, faza de

64
 Embriologie umană

folicul dehiscent, în timpul căreia are loc ruperea foliculului la nivelul stigmei.

Folicul ovarian III

Theca externa

Antrum
Theca interna

Zona pellucida
Celule foliculare

Ovocit primar Cumulus oophorus

Fotografia nr. 6. Secţiune prin corticala ovarului. Foliculul terţiar (X 250).

Prin dehiscenţa foliculului, ovocitul împreună cu celulele foliculare care

alcătuiesc corona radiata sunt expulzate odată cu lichidul folicular, în momentul
ovulaţiei. După ovulaţie, foliculul suferă o serie de modificări în urma cărora
devine corp galben (Corpus luteum).
În absenţa fecundării, corpul galben involuează (luteoliză) devenind corp
alb (Corpus albicans).

III.2.4. 2. Ovulaţia (Ovulatio)

La orice vârstă între pubertate şi menopauză, lunar, alternativ la fiecare

dintre cele două ovare are loc ovulaţia.
Ovulaţia este un proces spontan, de eliberare a ovocitului II (delimitat de
zona pellucida şi înconjurat de corona radiata) din foliculul ovarian matur (de
Graaf). Acest proces are loc periodic (la fiecare 28 de zile în general) necondiţionat
de actul sexual.
La specia umană ovulaţia este de tip uniovular (Ovulatio uniovulatoria) - la
fiecare ovulaţie se elimină un singur ovocit secundar.
În perioada imediat premergătoare ovulaţiei (12 - 24 ore) se înregistrează
un nivel maxim al secreţiei de hormon luteinizant, care se adaugă unui nivelul
sanguin mare de hormoni estrogeni, provocând creşterea bruscă a foliculului
terţiar. În interiorul foliculului ovarian are loc autoliza celulelor discului proliger,
urmată de eliberarea ovocitului care pluteşte liber în cavitatea foliculului. Theca
externa a foliculului se subţiază iar foliculul se apropie de suprafaţa ovarului, unde
proemină sub albuginee într-o zonă translucidă (stigma) foarte subţire cu centrul
avascular.

65
 Embriologie umană

Creşterea masivă a nivelului de hormon luteinizant înaintea ovulaţiei

impulsionează finalizarea primei diviziuni a meiozei şi obţinerea ovocitului
secundar în momentul ovulaţiei.
Unul dintre principalele mecanisme care produc ovulaţia pare a fi digestia
enzimatică a peretelui folicular. Progesteronul stimulează secreţia de plasmină
care, prin acţiunea sa proteolitică distorsionează reţeaua colagenă a peretelui
folicular. Concomitent creşte secreţia de prostaglandine.
Ruptura peretelui folicular (dehiscenţa foliculului) la nivelul stigmei, cu
expulzia lichidului folicular şi a ovocitului este consecinţa mai multor factori:
-creşterea presiunii intrafoliculare,
-scăderea rezistenţei peretelui sub acţiunea plasminei;
-posibile contracţii ale elementelor a musculare netede din theca externa,
sub acţiunea prostaglandinelor.
Ovocitul secundar expulzat în momentul ovulaţiei este înconjurat de zona
pellucida şi una sau mai multe straturi de celule foliculare dispuse radiar, care
constituie corona radiata.
Spre deosebire de spermatozoizi, care sunt eliminaţi în interiorul gonadei,
(de unde sunt preluaţi de canale prin care ajung să fie eliminaţi), gametul feminin
este eliminat prin ovulaţie la suprafaţa gonadei (de unde este captat de fimbriile
tubei uterine.

III. 2. 4. 3. Corpul galben (corpus luteum)

După ovulaţie, pereţii foliculului ovarian şi theca folliculi se colabează.

Are loc o plicaturare a peretelui şi tecii foliculare.
Peretele corpului galben este constituit din:
-celule detaşate din granuloasa, cu aspect poliedric;
-capilare sanguine provenite din theca interna şi theca externa;
-theca interna;
-theca externa.
Coagulul central devine o masă fibroasă, care înglobează celule detaşate
din granulosa. Sub influenţa hormonului luteinizant celulele se încarcă cu un
pigment galben, se dezvoltă şi se transformă într-o structură glandulară - „corpus
luteum” care secretă progesteron şi o cantitate redusă de estrogeni.
Teaca externă se subţiază. Celulele tecii interne se multiplică şi se
modifică. O parte dintre celulele tecale îşi modifică forma (se alungesc), se
hipertrofiază devenind celule luteale tecale. În interiorul celulelor corpului galben
se află numeroase enclave lipidice (colesterol, fosfolipide, cerebrozide), acid
ascorbic dozabil biochimic şi numeroase enzime (peste 40).
Dacă ovocitul secundar este fecundat, degenerarea corpului galben este
împiedicată de către hormonul gonadotrop corionic (hCG) secretat de către

66
 Embriologie umană

trofoblastul embrionar. Corpul galben continuă să se dezvolte, devine corp galben

de sarcină, ajungând la dimensiuni corespunzătoare unei treimi sau chiar unei
jumătăţi de ovar. Celulele luteale continuă să secrete progesteron până la sfârşitul
lunii a 4-a de sarcină. După această vârstă corpul galben involuează pe măsură ce
secreţia de progesteron este asigurată de către placentă.

Fotografia nr. 7. Secţiune prin corticala ovarului. Corpus albicans (X 250).

Hormonii pe care îi secretă corpul galben (în special progesteronul) determină

transformarea secretorie a mucoasei uterine şi pregătirea endometrului pentru
implantarea blastocistului.

III. 2. 4. 4. Corpul alb (corpus albicans)

Corpul galben atinge dezvoltarea maximă la 9 zile după ovulaţie (vizibil pe
suprafaţa ovarului sub forma unei proeminenţe de culoare gălbuie). Dacă nu are loc
fecundarea ovocitului, corpul galben involuează şi degenerează în 10 - 12 zile după
ovulaţie, devenind o masă de ţesut fibros - corpul alb (corpus albicans) care se
resoarbe repede.
Scăderea bruscă a nivelului de progesteron - datorată transformării
corpului galben în corp alb - determină apariţia fazei menstruale a ciclului uterin.
III. 2. 5. Ciclul menstrual (Cyclus menstrualis)
Ciclul menstrual este perioada în timpul căreia mucoasa uterină
(endometrul) se pregăteşte pentru implantarea zigotului.
Modificările ciclice ale endometrului sunt influenţate de hormonii produşi
de către foliculii ovarieni şi corpul galben (estrogeni şi progesteron), în timp ce are
loc maturaţia ovocitului, ovulaţia şi pătrunderea ovocitului în tuba uterină. Aceste
modificări lunare ale stratului funcţional al endometrului constituie ciclul
endometrial, denumit şi ciclu menstrual datorită existenţei perioadei menstruale

67
 Embriologie umană

(eliminare a stratului compact al endometrului, însoţită de sângerare).

Endometrul prezintă trei straturi (bazal, spongios şi compact) dintre care
stratul spongios şi cel compact constituie straturile funcţionale, care se modifică şi
sunt eliminate periodic (în absenţa fecundării), sau iau parte la formarea placentei
(când are loc fecundarea şi zigotul se implantează).
Modificările endometrului au loc aproximativ la 28 de zile. Limitele
extreme ale unui ciclu variază între 23 - 35 zile, în care prima zi a unui cicu este
prima zi în care intervine sângerarea menstruală. În majoritatea cazurilor durata
ciclului menstrual variază proporţional cu durata fazei proliferative a ciclului.
Ciclul menstrual oglindeşte în mod constant fluctuaţiile concentraţiei
gonadotropinei corionice şi ale hormonilor ovarieni.
III. 2. 5. 1. Fazele ciclului menstrual
Modificările nivelului de hormoni estrogeni şi progesteron produc
modificări în structura şi funcţia aparatului genital al femeii, îndeosebi la nivelul
endometrului. Deşi ciclul menstrual sau uterin este un proces continuu,
modificările pe care le suferă endometrul pot fi repartizate în mai multe faze,
fiecare cu modificări caracteristice:
- Faza proliferativă numită şi faza foliculară sau estrogenică;

- Faza secretorie sau faza luteală;

- Faza ischemică numită şi faza premenstruală;
- Faza menstruală;
- Menstra (Menses) sau Catamenia.

Faza proliferativă sau faza foliculară (Phasis follicularis) sau estrogenică

Faza proliferativă durează aproximativ 9 zile, între a 6-a şi a 14-a zi a

ciclului menstrual. Ea coincide cu creşterea foliculului cavitar (în preovulaţie) şi
este controlată de estrogenul secretat de foliculii ovarieni în această perioadă de
timp. La începutul fazei proliferative stratul compact al endometrului se reface pe
toată suprafaţa uterului. Pe parcursul fazei proliferative, grosimea endometrului se
dublează sau chiar se triplează, glandele uterine cresc ca număr şi dimensiuni.
Arterele spirale se alungesc dar nu ajung pâna la stratul compact al endometrului.
La sfârşitul acestei faze (în ziua a 14-a, când are loc ovulaţia) mucoasa are o
grosime de 2 - 3 milimetri.

Faza secretorie (Phasis progesteronis) sau faza luteală (Phasis lutealis)

Această fază se întinde pe o perioadă de 13 zile, între a 15-a şi a 28-a zi a ciclului.

Coincide cu formarea şi creşterea corpului galben care survine în urma ovulaţiei.

68
 Embriologie umană

Corpul galben produce o cantitate mare de progesteron şi o cantitate relativ redusă

de estrogen, care stimulează dezvoltarea endometrului şi a glandelor uterine.
Endometrul ajunge la o grosime de 5 milimetri iar glandele uterine devin
largi, lungi şi sinuoase. Progesteronul produs de corpul galben (format în urma
ovulaţiei) stimulează secreţia bogată în glicogen a glandelor uterine.
Arterele spirale cresc spre suprafaţa endometrului, devin sinuoase şi ajung
până în stratul compact, alcătuind o reţea de capilare dilatate. Reţeaua venoasă
devine complexă, apar lacune (spaţii venoase). Iau naştere anastomoze directe
arterio-venoase.
Dacă intervine sarcina, ciclul menstrual încetează, endometrul continuă să
prolifereze, se transformă decidual şi constituie componenta maternă a placentei.
Ciclul menstrual se restabileşte după terminarea sarcinii, la 6 ‒10 săptămâni după
naştere, dacă femeia nu alăptează.

Figura nr. 19. Modificările nivelului hormonilor ovarieni în timpul ciclului reproductiv.

În absenţa fecundării, ciclul reproductiv continuă în mod normal până la

sfârşitul perioadei de activitate genitală a femeii (menopauza). Încetarea
permanentă a ciclului menstrual are loc la majoritatea femeilor între 48 – 55 ani.
Menopauza este însoţită de modificări endocrine şi somatice (climax).
Înainte de instalarea menopauzei dar şi în perioada de restabilire a ciclului
(după finalizarea sarcinii) şi în perioada de alăptare se observă cicluri anovulatorii
caracterizate de absenţa ovulaţiei, absenţa corpului galben, absenţa fazei secretorii
şi scurtarea duratei ciclului (menstruaţia urmează imediat după faza proliferativă).

69
 Embriologie umană

Faza ischemică (Phasis ischemica) sau faza premenstruală

Această fază are loc dacă ovocitul nu este fecundat. În zilele premergătoare
fazei menstruale (zilele 26 - 28 ale ciclului) ischemia (diminuarea aportului de
oxigen pe cale sanguină) afectează arterele spirale (din mucoasa uterină) care se
contractă spastic, intermitent (mucoasa uterină ischemică devine palidă).
Modificările vasculare apar ca urmare a scăderii concentraţiei de progesteron
(datorată degenerării corpului galben, care devine corp alb).
Alte modificările care însoţesc scăderea concentraţiei de progesteron
constau în oprirea secreţiei glandelor uterine, pierdere de lichid interstiţial subţierea
endometrului.
La sfârşitul subfazei ischemice, arterele spirale rămân contractate un timp
mai îndelungat, provocând stază venoasă şi necroză ischemică în stratul superficial
al mucoasei uterine. În venule şi spaţiile sinusoide se acumulează elemente figurate
şi are loc diapedeza extensivă a sângelui, către stroma endometrului. Se formează
mici pungi pline cu sânge care dezlipesc mucoasa ischemică (stratul compact şi cel
spongios) şi permit eliminarea mucoasei începând cu prima zi a fazei menstruale.

Faza menstruală (Phasis menstrualis)

Această fază are loc atunci când ovocitul eliminat în timpul ovulaţiei nu
poate fi fecundat. Prima zi a fazei menstruale constituie prima zi a ciclului
menstrual.

Menstra (Menses) sau Catamenia

Menstra constituie semnul vizibil, obiectiv, al ciclului reproductiv.

Mucoasa ischemică se elimină progresiv (pe sectoare, nu simultan pe întreaga
suprafaţă a uterului) în cavitatea uterină şi de aici pe cale vaginală, sub forma unei
piederi sanguinolente (menstra). Se pierde în medie o cantitate de 20 – 80 mililitri
dintre care ¾ sânge modificat, incoagulabil, şi ¼ mici fragmentede endometru, apă
şi mucus. În cele 3 – 5 zile cât durează menstruaţia, stratul compact este eliminat în
totalitate, iar stratul spongios parţial. Singurul strat al mucoasei uterine care
persistă este cel bazal (are vascularizaţie proprie), care funcţionează ca strat
regenerativ, asigurând refacerea mucoasei uterine (inclusiv glandele uterine şi
vasele) în timpul fazei proliferative a unui nou ciclu uterin.
Mucoasa colului uterin nu se elimină în timpul ciclului uterin dar suferă
modificări caracteristice. În faza proliferativă (primele 12 zile ale ciclului uterin)
mucoasa colului cervical prezintă o secreţie albicioasă, cantitativ redusă, iar
canalul cervical rămâne închis. Funcţiile biologice ale mucusului cervical depind
de arhitectura macromoleculelor glicoproteice care îl alcătuiesc. Înaintea ovulaţiei

70
 Embriologie umană

(zilele 12 – 13 ale ciclului) secreţia colului uterin se intensifică, aspectul secreţiei

devine mai palid iar Ph-ul ajunge la 7,8 . În preajma ovulaţiei (zilele 14 – 16)
vâscozitatea secreţiilor mucoasei cervicale creşte iar canalul cervical se deschide
permitând pătrunderea spermii şi a spermiilor. După ovulaţie (sub acţiunea
progesteronului secretat de către corpul galben), secreţia mucoasei cervicale scade
cantitativ, capătă aspect albicios iar canalul cervical se închide.
Mucoasa vaginei proliferează în timpul fazei proliferative a ciclului uterin
iar în faza luteală se descuamează (leucocite vizibile pe frotiul vaginal).
În faza premenstruală stratul superficial al mucoasei cervicale se
descuamează şi este eliminat. Secreţia vaginală are Ph-ul mai mic sau egal cu 5.
Scăderea Ph-lui scade mobilitatea spermiilor (Boskey 2001). Ph-ul vaginal creşte
în timpul actului sexual (coitus) de la 4,3 la 7,2 în primele 8 secunde de la sosirea
spermiilor în vagin.
Temperatura bazală (măsurată intravaginal sau intrarectal) prezintă variaţii
zilnice, caracteristice fazelor ciclului uterin. În prima parte a ciclului (zilele 1 – 12)
temperatura bazală variază între 36,8° - 37° C dar nu depăşeşte 37° C. Înaintea
ovulaţiei (zilele 12 – 14 ale ciclului) are loc scăderea temperaturii bazale cu ½ ° C,
atingând 36,5° C.
Îmediat după ovulaţie, sub acţiunea progesteronului, temperatura bazală
creşte brusc, la valori de 37,3° C – 37,5°C.
În absenţa fecundării, temperatura bazală scade la 37°C în timpul fazei
ischemice (ziua a 28-a a ciclului uterin) şi sub 37°C (36° - 36,8°C) în timpul
Fazei menstruale. Dacă are loc fecundarea, nivelul constant crescut de progesteron
determină valori constat crescute ale temperaturii bazale, care se menţine peste
37°C (37,2° C – 37,5°C).
Există o serie de factori care influenţează ovogeneza prin diferite
mecanisme.
-Starea de nutriţie a femeii acţionează asupra centrului hipotalamo-
hipofizar care comandă activitatea ciclică ovariană.
-Radiaţiile ionizante antrenează degenerescenţa foliculilor primari,
transformarea lor hialină şi fragmentarea ovocitelor.
-Lumina favorizează activitatea ovariană. În timpul nopţii polare femeile
eschimose prezintă libido foarte scăzut şi amenoree. Baza moleculară a ritmului
circadian este reprezentată de un număr de gene şi proteine care alcătuiesc un
sistem de feedback transcriere/translaţie. Rezultate recente (Fahrenkrug 2006)
sugerează existenţa unui ceas circadian ovarian, cu rol de semnalizator local (la
nivel ovarian) cât şi în axul hipotalamo-hipofizo-ovarian (Oehinger).
Bibliografie

1. Diurnal Rhythmicity of the Clock Genes Per1 and Per2 in the Ovary,
Endocrinology Vol. 147(8):3769-3776; 2006

71
 Embriologie umană
2. Ford W.C.L. Glycolysis and sperm motility: does a spoonful of sugar help
the flagellum go round? , J. Hum. Reprod. 12(3):269-274; 2006
3. Collins P. Gray's Anatomy, 40thed. Churchill Livingstone, Edit. 2009
4. Jimenez-G.C., Michelangeli F., Harper C., Barratt C. Calcium signalling in
human spermatozoa, J. Hum. Reprod. 12(3):253-267; 2006
5. Juengel J.L., McNatty K.P. The role of proteins of the TGF -ß superfamily
in the follicular development, J. Hum. Reprod. 11(2):144-161; 2005
6. Karges B., Karges W., de Roux N. Clinical and molecular genetics of the
human GnRH receptor, J. Hum. Reprod. 12(4):363-372; 2006
7. Kennaway D.J. The role of circadian rhythmicity in reproduction, J. Hum.
Reprod. 11(1):91-101; 2005
8. Lavoie H.B. Apparent Circadian Rhythms of Gonadotropins and Free -
Subunit in Women, J. Biol. Rhythms, 21(1), 58-67; 2006
9. Messinis I.E. Ovarian feedback, mechanism of action and possible clinical
implications, J. Hum. Reproduction 12(5):557-571; 2006
10. Oehinger S., Hodgen G.D. Hypotalamic-pituitary-ovary-uterine axis,
Textbook of Gynecology, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 2000
11. Skinner M.K. Regulation of primordial follicle assembly and development,
J. Hum. Reprod. 11(5):461-471; 2005
12. Suarez S., Pacey A. Sperm transport in the female reproductive tract, J.
Hum. Reprod. 12(1):23-37; 2006
13. Tosti E., Boni R. Electrical events during gamete maturation and
fertilization, J. Hum. Reprod., 10(1):53-65; 2004
14. Wyrobek A. Advancing age has differential effects on DNA, chromatin
integrity, gene mutations, aneuploidies in sperm, J. Obst. Gyn;108:369;
2006
IV. Fecundaţia (Fertilizatio)
Procesul de fecundare (Fertilizatio) constă în fuziunea celor doi gameţi
(spermia şi ovulul) şi transformarea lor în zigot. Pentru a avea loc fecundarea, sunt
necesare procese premergătoare: însămânţarea, capacitaţia şi reacţia acrozomală a
spermiilor.
IV.1. Însămânţarea (Inseminatio)

La specia umană însămânţarea (Inseminatio) este:

-internă, spermiile fiind introduse în interiorul căilor genitale prin actul
copulării (Copulatio);
-monospermă (Monospermia), un singur spermatozoid este necesar şi
totodată suficient pentru a fecunda ovocitul şi a da naştere zigotului.

72
 Embriologie umană

Spermiile pătrund rapid în canalul cervical, unde sunt înconjurate de

mucusul cervical, sub influenţa estrogenilor creşte procentul de apă în secreţia
mucoasei cervicale, atingând 96% (Katz 1997). Accentuarea hidratării se asociază
cu o mai bună penetrabilitate a spermiilor (Morales 1993) şi o rată crescută a
fecundării. Mucusul cervical, prin densitatea sa, constituie o barieră împotriva
spermiilor anormal constituite, cu profil hidrodinamic modificat, avantajând
spermiile viguroase, mobile.
Însămânţarea vaginală stimulează migrarea leucicitelor (îndeosebi a
neutrofilelor şi macrofagelor în colul uterin şi în vagină (Tyler 1977, Pandya
1985). S-a demonstrat experimental (in vitro) că neutrofilele acţionează asupra
spermiilor şi le distrug dacă serul în care se află spermiile conţine atât antigenul cât
şi anticorpii anti-spermie (D’Cruz 1992). Acest fapt se poate produce in vivo, dacă
femeia a devenit imună împotriva spermiei. Studii recente demonstrează că invazia
leucocitelor care însoţeşte însămânţarea, are funcţie de protecţie antimicrobiană,
acţionând împotriva microbilor care pot însoţi spermiile. Leucocitele nu constituie
o barieră impotriva spermiilor cu motilitate normală, imediat după coitus (D’Cruz
1992). Spermiile normale, mobile şi proaspăt ejaculate în vagină pot evita zonele
unde sunt concentratea neutrofilele şi sunt rezistente la fagocitoza leucocitelor.
Pasajul spermiilor prin uter este favorizat în perioada periovulatorie, prin
contracţiile miometrului adiacent la endometru (Lyons 1991, Ziegler 2001). De
remarcat că în timpul fazei menstruale au loc contracţii ale întregului miometru.
Imunoglobulinele IgG şi IgA sunt decelabile în mucusul cervical. Concentraţia lor
creşte în timpul fazei foliculare şi scade după ovulaţie (Kutteh 1996).
Imunoglobulinele asigură o protecţie eficientă împotriva microbilor în timpul
însămânţării, când mucusul cervical este foarte diluat (conţine 96% apă) şi permite
pătrunderea spermiilor.
Însămânţarea artificială (Inseminatio artificialis) constă în inocularea
artificială a spermiilor urmată de fecundaţie in vivo.
Însămânţarea omologă foloseşte spermii prelevate de la soţul fertil. Însămânţarea
heterologă utilizează spermii de la un donator (clinic, tânăr, cu grup Rh
compatibil). Sperma utilizată poate fi proaspăt ejaculată sau conservată prin
congelare (cu azot lichid, la -196o C)

IV. 2. Capacitaţia (Capacitatio)

Capacitaţia (Capacitatio) este un proces indispensabil fecundării, prin care

spermiile proaspăt ejaculate se activează la contactul cu secreţiile din uter şi tuba
uterină şi devin capabile să înainteze prin tuba uterină.
Dintre cele 170 – 300 milioane de spermii care ajung în vagină în timpul
unei ejaculări (Ejaculatio) 2000 - 3000 reuşesc să ajungă în tuba uterină. În timpul
contactului spermiei cu lichidul seminal, pe acrozomul spermiei se fixează proteine
seminale şi glicoproteina numită „factor de decapacitare”.

73
 Embriologie umană

La trecerea prin căile genitale feminine, spermiile vin în contact cu secreţiile

glandelor uterine şi tubare, care acţionează asupra spermiilor îndepărtând
proteinele seminale şi „factorul de decapacitare”.
Capacitaţia durează aproximativ 7 ore, în timpul cărora se produc
modificări la nivelul membranei plasmatice, inclusiv pierderea de proteine şi
colesterol, care pregătesc spermia pentru efectuarea reacţiei acrozomale şi
fecundarea ovocitului (de Jonge 2005). Pierderea sau modificarea proteinelor de la
suprafaţa membranei plasmatice ar putea reduce afinitatea spermiei pentru epiteliul
tubei uterine, favorizând mobilizarea spermiei către ovocit. Mişcările flagelului
devin mai puternice şi mai ample, asigurând spermiei forţa necesară pentru a se
opune atracţiei epiteliului tubar (Suarez 2003) şi a înota prin mucusul vîscos
existent în lumenul tubei şi prin matricea extracelulară a cumulusului oophorus.
Există două mecanisme complementare care pot orienta spermiiile în
timpul trecerii prin tuba uterină: termotaxis şi chemotaxis. Primul mecanism -
termotaxis - acţionează la locul în care spermiile capacitate se eliberează din
contactul intim cu endosalpingele. Diferenţa de temperatură de 2°C existentă între
istmul tubei (temperatură mai redusă) şi ampula tubei uterine (temperatură ridicată)
determină orientarea spermiilor către regiunea ampulei uterine, unde are loc
fecundarea. Al doilea mecanism - chemotaxis - acţionează asupra spermiilor ajunse
în tuba uterină, în apropierea ovocitului (Eisenbach 1999, Babcock 2003).
Spermiile îşi pot modifica direcţia de deplasare prin mişcări simetrice şi/sau
asimetrice, de intensitate variabilă, ale flagelului. Hiperactivarea motilităţii
spermiilor este reversibilă (Suarez 1987), spermiile se pot deplasa drept înainte sau
se pot răsuci. La baza flagelului spermiei umane s-a localizat existenţa unui
chemoreceptor unic care răspunde la stimuli odoranţi (Spehr 2003) prin activarea
unei cascade de evenimente la nivel molecular, mediate de calciu şi AMP-c.
Gameţii sunt celule capabile să reacţioneze la stimuli electrici şi să îşi
modifice încărcătura electrică în timpul maturaţiei şi al fecundării.
La nivelul membranei plasmatice a spermiilor şi ovocitului există canale care
permit trecera ionilor. Modificarea încărcăturii electrice a gameţilor se datorează
curenţilor ionici care sunt modulaţi prin intermediul canalelor ionice. Modificarea
concentraţiei calciului ionic intracelular constituie un mesaj care activează
maturaţia gameţilor şi fecundarea.
În timpul fecundării „in vitro” capacitaţia este indusă prin amplasarea
spermiilor într-un mediu definit, timp de mai multe ore. La terminarea capacitaţiei,
spermiile sunt apte să înceapă „reacţia acrozomală”.

IV. 2. 1. Reacţia acrozomală

Imediat înaintea fecundării, la contactul acrozomului intact al spermiei cu

celulele coronei radiata are loc reacţia acrozomală, de contact între membrana
plasmatică a capului spermiei şi lama externă a acrozomului.

74
 Embriologie umană

Studii recente arată că în reacţia acrozomală un rol determinant îl deţin:

-membrana plasmatică a spermiei;
-ionii de calciu;
-prostaglandinele;
-progesteronul.
La contactul spermiilor (activate prin capacitaţie) cu celulele coronei
radiata (care înconjoară ovocitul secundar) au loc modificări moleculare complexe
care determină dezvoltarea acrozomului şi perforarea sa. Între membrana
plasmatică a spermiei şi membrana externă a acrozomului apar multiple puncte de
contact, la nivelul cărora are loc un proces de fuziune urmat de ruperea membranei
în aceste zone şi eliberarea enzimelor din interiorul acrozomului:
- hialuronidaza;
- acrozina;
- lizina (conţine proteinază, care produce liza zonei pellucida.
Aceste enzime favorizează procesul de fecundare.
Porţiunea internă a membranei acrozomului formează un tubul acrozomal
prin care nucleul spermiei pătrunde în ovul.
Reacţia acrozomală şi motilitatea spermiilor sunt reglate prin variaţia
concentraţiei citoplasmatice a ionilor de calciu. Ionii de calciu Ca2+ constituie un
mesager intracelular care codifică informaţia. Deşi au dimensiuni reduse, cantitate
redusă de citoplasmă şi o structură aparent simplă, spermiile deţin mecanisme
sofisticate de reglare a concentraţiei Ca2+ plasmatic şi a generării de semnale
complexe mediate de Ca2+. Date experimentale acumulate în ultimii ani arată că
fiecare spermie posedă una (sau probanil două) magazii de Ca2+, un număr de
pompe şi canale ionice de calciu la nivelul membranei plasmatice. Reglarea
selectivă a variatelor componentelor celulare ale spermiei permite acesteia să
genereze semnale localizate, mediate de Ca2+, care pot activa selectiv funcţiile
spermiei.
Canalele ionilor permit deplasarea ionilor în mod controlat, şi schimbul
rapid de informaţii cu mediul extracelulalar şi cu alte celule, comunicare esenţială
pentru derularea evenimentelor care au loc în timpul fecundării. Deplasarea
spermiilor, apropierea lor de ovul şi fecundarea depinde de permeabilitatea
canalelor prin care trec ionii, permeabilitate modulată de caracteristicile mediului şi
ale componentelor externe ale ovulului (corona radiata, zona pellucida). Canalele
prin care trec ionii au localizări distincte. Ele îndeplinesc funcţii specifice de
decodificare care modelează activitatea spermiei.

IV. 3. Fazele fecundării

Fecundarea începe cu contactul dintre capul spermiei şi ovocitul secundar (cu

învelişurile sale).

75
 Embriologie umană

Fecundaţia (Fertilizatio) este un proces complex, alcătuit din evenimente

moleculare perfect coordonate care încep în primele 12 ore după ovulaţie, la
nivelul ampulei tubare. După ce ovocitul părăseşte tuba uterină, nu mai poate fi
fecundat, şi degenerează în următoarele 24 de ore chiar dacă întâlneşte
spermatozoizi.
În timpul fecundării, spermia activează ovulul prin inducerea unor oscilaţii
ale concentraţiei ionilor de calciu din interiorul citoplasmei ovocitului. Inducţia are
loc prin intermediul unui factor proteic specific spermiei. Pe întreaga durată de
desfăşurare a metafazei ovocitului secundar, acest factor spermatic poate stimula o
singură dată oscilaţia concentraţiei ionilor de calciu. Un alt factor spermatic este
responsabil pentru inactivarea oscilaţiilor concentraţiei ionilor de calciu.
Orice anomalie, a oricăreia dintre secvenţele care alcătuiesc procesul de
fecundare, poate determina moartea zigotului.
Studii transgenice şi studiul genelor knockout demonstrează existenţa unor
molecule de hidraţi de carbon şi existenţa unor proteine specifice pe suprafaţa
spermiei, care sunt implicate în recunoaşterea gameţilor (spermie - ovocit) şi în
unirea acestora. Procesul de fecundare durează aproximativ 24 ore, pe parcursul
cărora au loc mai multe faze:
-Trecerea spermiilor printre celulele coronei radiata,
-Penetraţia zonei pellucida de către capul spermiei,
-Fuziunea membranelor plasmatice ale ovocitului şi spermiei,
-Terminarea celei de a doua diviziuni de către ovocitul secundar şi
constituirea pronucleului feminin,
-Formarea pronucleului masculin,
-Fuziunea celor doi pronuclei şi formarea zigotului.
Spermiile care rămân în interiorul căilor genitale după fecundare, pot fi fagocitate
de celulele epiteliale ale istmului tubei uterine (Chakraborty 1975, Rasweiler 1987)
sau pot fi eliminate în cavitatea peritoneală (Templeton 1982) unde sunt fagocitate.
-Trecerea spermiilor printre celulele coronei radiata are loc prin dispersia
celulele foliculare (care alcătuiesc corona radiata) din apropierea ovocitului ajuns
în ampula uterină.
După expulzia sa din ovar (în momentul ovulaţiei), ovocitul este aspirat de
tuba uterină. Captarea ovocitului de fimbriile uterine şi pătrunderea în ampula tubei
uterine sunt favorizate de:
-hiperemia fimbriilor tubare şi plasarea lor la suprafaţa ovarului,
-rotaţia ovarului în jurul axei sale mari (prin scurtarea şi alungirea
ligamentelor sale),
-contracţiile peristaltice ale musculaturii tubare,
-mişcările cililor mucoasei tubare.

76
 Embriologie umană

Nucleul spermiei

Acrozomul

Membrana
plasmatică a
spermiei

Perforarea
membranei
Penetrarea acrozomale
zonei pellucida
sub acţiunea Corona radiata
enzimelor
eliberate din
acrozom Zona pellucida

Spaţiul perivitelin
Fuziunea
membranelor
plasmatice ale Membrana
spermiei şi plasmatică a
ovocitului
ovocitului

Capul spermiei Citoplasma

pătrunde în ovocitului
citoplasma
ovocitului

Figura nr. 20. Fazele fecundării. Reacţia acrozomală şi pătrunderea spermiei în ovocit.

După pătrunderea în tuba uterină, ovocitul (înconjurat de zona pellucida,

corona radiata şi suspendat în lichidul folicular) este împins către ostiul uterin al
trompei. Viteza de deplasare scade cu cât se apropie de ostiul uterin.
Dispersia celulelor foliculare din corona radiata (care înconjoară ovocitul
şi zona pellucida) este determinată de:

77
 Embriologie umană

-acţiunea enzimei hialuronidază, eliberată de acrozomul spermiei

în timpul reacţiei acrozomale;
-prezenţa enzimelor secretate de mucoasa tubei uterine;
-mişcările efectuate de flagelul spermiei.
Prin dispersia şi digestia enzimatică a celulelor foliculare cu care intră în
contact, spermiile creează adevărate canale în corona radiata, ajungând în
apropierea zonei pellucida.
- Penetraţia zonei pellucida de către capul spermiei este o fază importantă
a fecundării, favorizată de hialuroniodază şi enzimele spermiei (Lysinum
spermaticum) care acţionează litic asupra zonei pellucida: esteraza, acrozina
(enzimă proteolitică) şi neuroaminidaza.
Înaintarea spermiei în corona radiata şi apoi în zona pellucida se însoţeşte
de diminuarea dimensiunilor acrozomului, prin dispariţia membranei sale externe
şi eliberarea enzimelor acrozomale. Sub acţiunea enzimelor enumerate se produce
un canal tangenţial zonei pellucida, prin care capul spermiei străbate zona pellucida
ajungând în contact cu membrana plasmatică a ovocitului secundar (în spaţiul
perivitelin). Concomitent, ovocitul secundar elimină în spaţiul perivitelin granule
corticale (dense la fluxul de electroni, care eliberează enzime lizozomale). La
pătrunderea capului spermiei printre celulele zonei pellucida are loc „reacţia
zonală”, prin care zona pellucida îşi modifică proprietăţile, devenind impermeabilă
la pătrunderea altor spermatozoizi. În regiunea străbătută de spermatozoid, zona
pellucida se restructurează molecular, se modifică compoziţia învelişului
glicoproteic extracelular al ovocitului secundar.
-Fuziunea membranelor plasmatice ale ovocitului şi spermiei este
următoarea fază a procesului de fecundare. Membrana plasmatică (membrana
celulară) a ovocitului fuzionează cu membrana celulară a spermiei şi realizează o
spărtură în aria de fuziune. Capul şi coada spermiei pătrund în interiorul ovocitului
secundar dar membrana plasmatică a spermiei rămâne ataşată de membrana
plasmatică a ovocitului secundar, în spaţiul perivitelin.
-Terminarea celei de a doua diviziuni de către ovocitul secundar şi
constituirea pronucleului feminin au loc odată cu pătrunderea capului spermiei în
interiorul ovocitului secundar. Ovocitul secundar blocat în metafaza celei de a doua
diviziuni a meiozei este activat instantaneu prin pătrunderea spermiei în
ovoplasmă. La terminarea meiozei, ovocitul secundar expulzează al doilea globul
polar. Prin decondensarea cromozomilor, nucleul gametului feminin devine
pronucleul femel (Pronucleus femininus).
-Formarea pronucleului masculin se desfăşoară în interiorul ovocitului
secundar, imediat după intrarea spermiei. Nucleul spermiei îşi măreşte volumul şi
devine pronucleu masculin (Pronucleus masculinus), în timp ce coada spermiei
degenerează. Cei doi pronuclei - masculin şi feminin - sunt morfologic identici, cu
excepţia fragmentelor rămase din filamentele axiale ale spermiei, vizibile la

78
 Embriologie umană

microscopul electronic pe suprafaţa pronucleului masculin. În această fază a

fecundării cei doi pronuclei îşi măresc volumul prin replicarea ADN-ului. Cei 23
cromozomi care alcătuiesc garnitura cromozomală a pronucleului masculin cât şi
cei 23 cromozomi care alcătuiesc garnitura cromozomală a pronucleului feminin îşi
măresc numărul de cromatide de la una la două pentru fiecare cromozom (fiecare
dintre cei doi pronuclei rămâne haploid - 23 cromozomi - dar fiecare cromozom are
două cromatide). Structura nou formată conţine doi pronuclei haploizi şi poartă
numele de ovotidă (ootidium).
Fuziunea celor doi pronuclei şi formarea zigotului constituie ultima fază a
procesului de fecundaţie. Pronucleul masculin se apropie de cel feminin. Când cei
doi pronuclei ajung în contact, membranele lor nucleare fuzionează iar cei doi
pronuclei se contopesc. Prin contopirea celor doi pronuclei (amfimixia) ovotida
devine zigot (zygota). Zigotul (oul fecundat) este o celulă diploidă (2 X 23)
alcătuită din cei 46 cromozomi caracteristici speciei umane. În ovoplasma zigotului
apar doi centrioli (proveniţi din centriolul proximal al spermiei), care se îndreaptă
către cei doi poli ai celulei. Între cei doi centrioli apare fusul de diviziune pe care
cromozomii se dispun sub forma unei duble plăci ecuatoriale. În acest moment al
fecundării au loc schimburi de cromatină („crossing over”) între cromozomii
omologi. Segregarea cromozomilor şi deplasarea lor spre cei doi poli marchează
sfârşitul fecundării şi începutul procesului de segmentare.
Prin fecundare se realizează:
-activarea ovocitului secundar şi finalizarea diviziunii sale meiotice;
-refacerea garniturii cromozomale diploide a zigotului;
-transmiterea caracterelor ereditare materne şi paterne;
-menţinerea heterogenităţii speciei;
-stabilirea sexului genetic;
-activarea ovotidei şi iniţierea segmentării zigotului.
Fecundaţia reprezintă totodată începutul unui proces de multiplicare şi
diferenţiere celulară, de histo şi morfogeneză, prin care se formează un nou
organism. În prima zi de viaţă prin aranjamentul unic al materialului genetic
(ADN) este determinat sexul şi toate celelalte caracteristici ale dezvoltării somatice
(culoarea părului, a ochilor, fizionomia, etc).
Încărcătura genetică a zigotului nu reprezintă doar suma cromozomilor
materni şi paterni, ci o combinaţie nouă, absolut unică, deoarece prin relocarea
unor segmente ale cromozomilor materni şi paterni omologi („crossing over”) se
produce recombinarea materialului genetic. Acest mecanism stă la baza
transmiterii ereditare a caracterelor speciei umane şi a variaţiilor genetice.
Determinarea genetică a sexului depinde de tipul cromozomului sexual al
spermiei care fecundează ovocitul secundar, deoarece gameţii femini sunt
homogameţi cu garnitura cromozomală 22 + X (înaintea meiozei cromozomii
sexuali constituiau o pereche de cromozomi omologi XX) iar gameţii masculini

79
 Embriologie umană

sunt heterogameţi cu garnitura cromozomală 22 + X sau 22 + Y (înaintea meiozei

cromozomii sexuali constituiau o prereche de cromozomi neomologi XY). Dacă
cromozomul sexual al spermiei care fecundează ovocitul secundar este purtător al
cromozomului Y, zigotul este de sex masculin, cu garnitura cromozomală 44 +
XY, iar dacă spermia care fecundează ovocitul secundar conţine un cromozom X,
zigotul va fi de sex feminin, cu garnitura cromozomală 44 + XX.
Anomaliile de expulzie ale globulului polar pot duce la formarea unui ovul
cu doi nuclei care, fecundat de doi spermatozoizi (unul X, altul Y), realizează un
cariotip în mozaic. În general, organismul elimină prin avort, în primul trimestru de
sarcină, produsul de concepţie cu aberaţii cromozomale (monozomii, trizomii,
poliploidii, mozaicuri). Se consideră că avortul genetic repezintă 25 % din numărul
total de avorturi spontane în primul trimestru de sarcină .
Fertilizarea In Vitro este un procedeu de reproducere asistată în care
sperma şi ovulul sunt combinate în laborator, unde se produce fertilizarea. Pre-
embrionul rezultat este transferat în uterul matern. Fertilizarea in vitro a ovocitelor
şi transferul zigotului în uterul matern este o practică curentă pe plan mondial, cu
rezultate favorabile în 50% dintre cazuri. Realizarea fecundaţiei in vitro presupune
desfăşurarea mai multor etape: stimularea ovulaţiei, recoltarea ovulului,
fertilizarea, cultura embrionară şi transferul embrionar.
-Stimularea procesului de creştere şi maturaţie foliculară prin
administrarea de gonadotropine.
-Prelevarea ovocitelor prin puncţia foliculului ovarian matur, urmată de
aspirarea lichidului folicular care conţine ovocitului şi corona radiata. Ovocitele
pot fi aspirate laparoscopic sau prin puncţie transvaginală (ghidată ultrasonografic).
-Prelevarea spermiilor urmată de diluţia, spălarea, centrifugarea şi plasarea
lor în mediul de cultură hipoton care induce capacitaţia in vitro.
-Fecundarea in vitro propriu-zisă constă în introducerea ovocitului
(proaspăt prelevat) într-o cutie Petri care conţine mediul de cultură, urmată de
introducerea spermiilor în acelaşi mediu de cultură. După 6 – 8 ore de la punerea în
contact a gameţilor se iniţiază procesul de fecundaţie, care durează 33 – 36 ore.
După 10 – 12 ore de la realizarea fecundaţiei, zigotul aflat în procesul de
segmentaţie, în stadiul de 4 blastomere (Cohen, Wood) sau în stadiul de 8 – 16
blastomere este transferat într-un mediu care conţine ser matern inactivat.
Transferul zigotului în uter se efectuează prin intermediul unui cateter introdus
progresiv în vagină, apoi în colul uterin, şi în cavitatea uterină. Pentru creşterea
ratei de succes a fecundării in vitro se implantează până la 4 embrioni. În urma
fecundării in vitro se observă un procent mai mare de sarcini multiple dar şi
creşterea incidenţei avorturilor spontane.
Crioconservarea embrionilor. Embrionii rezultaţi din fertilizarea in vitro
pot fi congelaţi (folosind ca agent protector glicerolul, etc.) urmând a fi transferaţi
cu succes după lungi perioade de timp.

80
 Embriologie umană

Injectarea intracitoplasmatică a spermiilor. Spermatozoidul poate fi

injectat direct în citoplasma ovocitului matur. Această tehnică este folosită cu
succes în cazul cuplurilor în care nu s-a reuşit fecundarea in vitro sau când
cantitatea de spermii prea redusă pentru a se efectua fecundarea in vitro.
Fertilizarea (in vivo) asistată sau transfer intraFallopian al gameţilor
constituie o tehnică prin care spermatozoizii colectaţi sunt depuşi (laparoscopic)
împreună cu ovocitele (obţinute prin super-ovulaţie indusă hormonal, similar
procedeelor folosite la fertilizarea in vitro) în tuba uterină. Fertilizarea are loc în
ampula tubei uterine (locul normal de realizare a fecundaţiei).
Mame surogat constituie o alternativă pentru femeile care pot produce
ovocite mature dar nu pot deveni gravide (histerectomie, etc.). În aceste cazuri se
poate efectua fertilizarea in vitro (cu ovocite ale mamei „naturale”) iar embrionii
obţinuţi sunt transferaţi în uterul altei femei (mama „surogat”), în care embrionul
se dezvoltă, devine făt şi după naştere este redat mamei naturale.
Bibliografie

1. Ancăr Virgiliu, Ionescu Crângu Obstetrică, Ed. Naţional, 2008

2. Chabbert-Buffet N., Meduri G., Bouchard Ph. Selective progesterone
receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action
and clinical applications, Human Reproduction11(3):293-307; 2005
3. Crosignani P.G. Nutrition and reproduction in women, Oxford University
Press. Human Reproduction 12(3):193-207; 2006
4. Elder K. In Vitro Fertilisation, Cambridge University Press, 2000
5. Guraya S. Cellular and molecular biology of capacitation and acrosome
reaction in spermatozoa, Int Rev Cytol 199:1; 2000
6. Hardy K., Wright C. Future development in assisted reproductions in
humans, Reproduction 123: 171; 2002
7. Harrison M.R., Evans M.I. The Unborn Patient, 3rd ed., 2001
8. Klonoff-Cohen H. Female and male lifestyle habits and IVF: what is
known and unknown, Human Reproduction 11(2):180-204; 2005
9. Moore K.L., Persaud T. The developing Human: Clinically Oriented
Embryology”. 9th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders 2011
10. Oehringer S., Hodgen G. D. The ovarian follicle.Textbook of gynecology,
2nd Ed. Philadelphia, WB Saunders, 2000
11. O'Rahilly Ronan, Müller Fabiola Human Embryology and Teratology,
3rd ed. New York: Wiley-Liss, 2001
12. Sadler T. W, Langman J. Langman's Medical embryology, 12th edition
Philadelphia, edit. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2013
13. Sido - Gridorescu Fr. Embriogie Generală şi specială, Edit. Casa Cărţii de
ştiinţă, 2006

81
 Embriologie umană

14. Stefano L., Pasquale F., Fernando M. Inhibins in female and male
reproductive physiology: role in gametogenesis, conception, implantation
and early pregnancy, Human Reproduction 11(2):123-135; 2005
15. Slack J. Essential Developmental Biology, Oxford Blackwell Sci. 2001
16. Tosti E., Boni R. Electrical events during gamete maturation and
fertilization, Oxford J. Hum Reproduction 10(1):53-65; 2004
17. van Gelder M., van Rooij I., Miller R., Zielhuis G.A., de Jong-van den
Berg L.T., Roeleveld N. Teratogenic mechanisms of medical drugs, Hum
Reprod Update 16 (4): 378–94; 2010

V. EMBRIOGENEZA (Embryogenesis)

Embriogeneza (Embryogenesis) cuprinde primele opt săptămâni de

dezvoltare a produsului de concepţie. Această perioadă a etapei de dezvoltare
intrauterine începe cu formarea zigotului, continuă cu transformarea zigotului în
morulă, apariţia blastocistului, edificarea embrionului (în timpul perioadei
embrionare, săptămânile a 4-a – a 8-a) şi se termină odată cu obţinerea înfăţişării
umane a produsului de concepţie, când se trece la o nouă perioadă de dezvoltare,
perioada fetală.
V.1. Segmentaţia (Fissio)
Segmentaţia (Fissio) constă în diviziuni mitotice repetate ale zigotului,
care încep imediat după terminarea fecundării şi au ca rezultat creşterea rapidă a
numărului de celule. Pe măsură ce segmentaţia avansează, cu fiecare nouă
diviziune, numărul de celule nou formate (blastomere) creşte iar talia acestor celule
scade. Segmentaţia încetează când indicele nucleo-citoplasmatic devine unitar.
La om segmentaţia prezintă următoarele caracteristici:
-este totală, întregul ou fiind implicat în diviziunea mitotică;
-are loc prin planuri de clivaj perpendiculare;
-este aproape egală, blastomerele obţinute având dimensiuni aproape egale,
deşi unele sunt mai mici (micromere) iar altele mai mari (macromere);
Imediat după terminarea fecundării se iniţiază segmentarea. La om
segmentarea zigotului este totală, aproape egală şi are loc prin planuri de clivaj
perpendiculare. Segmentaţia începe cu o primă mitoză a zigotului, în urma căreia la
aproximativ 30 de ore de la fecundaţie se obţin două celule noi numite blastomere
(blastomerus) de dimensiuni aproape egale: un micromer şi un macromer (stadiul
de 2 blastomere).
Urmează o nouă mitoză şi la 50 ore din momentul fecundării se obţin patru
blastomere, apoi o nouă mitoză, opt blastomere etc.; diviziunea din cadrul
segmentării progresează prin multipli de 2 (8, 16, 32, etc); la 72 ore se observă 12 -
16 blastomere, care alcătuiesc o morulă. Sub această formă pătrunde în cavitatea

82
 Embriologie umană

uterină şi în următoarele 2 - 3 zile segmentarea continuă cu viteze inegale pentru

micromere şi macromere. La 96 ore prezintă 58 blastomere din care 5 macromere
situate central formând embrioblastul şi restul micromere situate periferic alcătuind
trofoblastul. În a 4-a zi de la fecundare în interiorul morulei se evidenţiază o
cavitate unică, blastocelul, embrioblastul fiind împins la unul din poli. Aceste
modificări duc la apariţia blastocistului. Celulele sale vor forma pe viitor două
grupe: învelişul periferic (trofoblastul) care va da naştere structurilor nutritive,
inclusiv placentei, şi masa internă, (butonul embrionar sau embrioblastul) care
constituie viitorul embrion.
Următoarea mitoză se finalizează la 40 - 50 ore din momentul fecundării,
prin diviziunea celor două blastomere în patru blastomere (stadiul de 4
blastomere). Diviziunile progresează prin multipli de 2 (8, 16, 32, etc).

Zigotul Stadiul de două celule Stadiul de Morulă

Zona pellucida

Figura nr. 21. Segmentaţia în primele 3 zile după fecundaţie.

La 72 ore (din momentul fecundării) zigotul este divizat în 12 - 16

blastomere care alcătuiesc o formaţiune sferică - morula (morus). Segmentaţia
continuă în interiorul morulei, care la exterior este învelită de zona pellucida.
Printr-o nouă diviziune se obţin 32 blastomere. Blastomerele dispuse spre interiorul
morulei alcătuiesc masa celulară internă, fiind înconjurate de blastomerele situate
periferic, care alcătuiesc stratul extern de celule. La aproximativ trei zile din
momentul fecundării, morula pătrunde în cavitatea uterină.

V. 2. Blastocistul (Blastocystis)

La scurt timp după ce morula pătrunde în uter, segmentarea continuă cu

viteze inegale pentru micromere şi macromere. La 96 ore (aproximativ 4 zile de la
fecundaţie) în interiorul morulei se evidenţiază o cavitate unică, plină cu lichid,
denumită cavitatea blastocistului. Odată cu pătrunderea lichidului din cavitatea

83
 Embriologie umană

uterină, prin zona pellucida, şi acumularea sa în cavitatea blastocistului, cele 58

blastomere existente la 96 ore după fecundaţie se separă în două porţiuni:
-trofoblastul, un strat exterior de micromere (învelişul periferic);
-embrioblastul, un grup de 5 macromere localizate central, în masa
celulară internă.
Produsul de concepţie astfel constituit ia numele de blastocist (Blastocystis).

Trofoblastul
Cavitatea
blastocistului
Blastocistul
Embrioblastul

Endometrul

Figura nr. 22. Blastocistul unilaminar.

În evoluţia sa blastocistul trece succesiv prin stadiile de blastocist unilaminar,

bilaminar şi trilaminar.

V. 2. 1. Blastocistul unilaminar (Blastocystis unilaminaris)

Blastocistul unilaminar (Blastocysti unilaminaris) este alcătuit din:

-cavitatea blastocistului;
-embrioblastul;
-trofoblastul (Gr. trophe, hrănire).
Peretele cavităţii blastocistului este constituit din celule dispuse într-un
singur strat (blastocistul unilaminar), care reprezintă trofoblastul parietal.
Macromerele, care formează masa celulară internă (butonul embrionar sau
embrioblastul), vor constitui embrionul. Celulele trofoblastului dau naştere
structurilor nutritive, inclusiv porţiunii embrio-fetale a placentei.
După formarea sa în ziua a 4-a (aproximativ 4 zile de la fecundaţie)
blastocistul unilaminar pluteşte liber în cavitatea uterină timp de aproximativ două
zile, căutându-şi locul ideal de implantare.
Sub influenţa hormonală, endometrul uterin se transformă decidual.
Implantarea se face mai frecvent în mucoasa fundului uterin deoarece, la acest
nivel, tonusul muscular este mai scăzut în săptămâna care urmează ovulaţiei.
Prezenţa zonei pellucida favorizează transferul substanţelor nutritive spre blastocist
şi împiedică fixarea produsului de concepţie. Zona pellucida degenerează treptat şi
dispare în ziua a 5-a. Dispariţia zonei pellucida permite mărirea rapidă de volum a
blastocistului şi alipirea blastocistului (contactul direct) la endometrul uterin.

84
 Embriologie umană

Embrioblast Endoblastul

Cavitatea Trofoblastul
blastocistului

Figura nr. 23. Blastocistul în ziua a 6-a după fecundaţie.

La începutul zilei a 6-a (ziua a 20-a a unui ciclu menstrual de 28 zile)

blastocistul unilaminar se alipeşte de endometrul uterin care începe să-l erodeze.
Trofoblastul de la nivelul polului embrionar (partea cu care s-a făcut
implantarea în mucoasa uterină) proliferează şi în ziua a 7-a după fecundaţie se
diferenţiază în două straturi:
-un strat intern, denumit citotrofoblast;
-o masă celulară multinucleată, situată extern, denumită sinciţiotrofoblast.
În partea opusă implantării trofoblastul rămâne deocamdată nediferenţiat.
În zona adiacentă embrioblastului (zonă denumită polul embrionar)
sinciţiotrofoblastul emite prelungiri digitiforme care pătrund în endometru, pe care
încep să-l erodeze. Se formează o breşă prin care blastocitul pătrunde în interiorul
endometrului, implantându-se superficial.
V. 2. 2. Blastocistul bilaminar (Blastocystis bilaminaris)

Săptămâna a 2- a dezvoltării este caracterizată prin următoarele procese majore :

- sfârşitul nidaţiei;
- transformarea embrioblastului (buton embrionar) în disc embrionar
bilaminar, aspect caracteristic stadiului de blastocist bilaminar (Blastocystis
bilaminaris);
- apariţia structurilor extraembrionare (primordiul cavităţii amniotice şi
sacul vitelin primar);
-continuarea diferenţierii trofoblastului în sinciţiotrofoblast şi
citotrofoblast, urmată de constituirea corionului.

85
 Embriologie umană

V. 2. 2. 1. Formarea discului embrionar bilaminar

În săptămâna a doua după fecundaţie, în timp ce se finalizează implantaţia,
la nivelul blastocistului se desfăşoară intense procese de diferenţiere.

Vase sanguine materne Sinciţiotrofoblastul

Primordiul cavităţii Ectoblastul Endoblastul Citotrofoblastul

amniotice
Cavitatea blastocistului

Figura nr. 24. Blastocistul bilaminar în ziua a 8-a după fecundaţie. Polul embrionar.

La începutul stadiului de blastocist bilaminar (la trecerea din ziua a 7-a în

ziua a 8-a după fecundaţie) embrioblastul capătă o formă turtită, circulară,
asemănătoare unui disc.
La sfârşitul zilei a 7-a după fecundaţie în interiorul ectoblastului
embrionar, imediat sub trofoblastul polului de implantare apare un mic spaţiu
denumit primordiul cavităţii amniotice. Podeaua primordiului cavităţii amniotice
este alcătuită din celule înalte, de dimensiuni mari, cu activitate proliferativă
intensă, dispuse sub forma unui strat ce constituie ectoblastul (Ectoblastus) sau
epiblastul embrionar (Epiblastus embryonicus) numit şi Ectodermul primar.
În ziua a 8-a după fecundaţie ectoblastul proliferează pe faţa
embrioblastului dinspre cavitatea blastocistului, alcătuind un strat de celule
cuboidale, de dimensiuni reduse, care constituie hipoblastul (Hypoblastus) numit şi
endoblast (Endoblastus) sau endodermul primar. Studii de embriologie comparată
sugerează că hipoblastul ia naştere prin delaminarea embrioblastului (Luckett WP).
Subiacent discului embrionar, peretele unilaminar al cavităţii blastocistului
se dedublează (devine bilaminar) prin apariţia unui strat de celule turtite care
formează membrana exocelomică (Membrana exocoelomica). Această membrană
subţire tapetează faţa internă a citotrofoblastului, şi se continuă cu endoblastul de
pe circumferinţa discului embrionar, delimitând împreună cavitatea exocelomică

86
 Embriologie umană

(lecitocelul primar) numită sacul vitelin primar (Saccus vitellinus primarius).

Endoblastul devine plafonul cavităţii exocelomice.
În stadiul de blastocist bilaminar, între cavitatea amniotică şi sacul vitelin
primar se formează discul didermic (discul bilaminar), alcătuit din cele două foiţe
(ectoblast şi) care aderă între ele:
-ectoblastul (ectodermul primitiv) care alcătuieşte podeaua amnionului;
-endoblastul (endodermul primitiv) care constituie plafonul lecitocelului.

Sinciţiotrofoblastul

Citotrofoblastul

Primordiul cavităţii amniotice

Ectoblastul

Endoblastul

Cavitatea exocelomică (Lecitocel I)

Magma reticulată

Trofoblast nediferenţiat

Figura nr. 25. Blastocistul bilaminar în ziua a 8-a după fecundaţie.

La sfârşitul săptămânii a doua diametrul discului bilaminar are dimensiuni

cuprinse între 0,1 ‒ 0,2 mm.
Expunerea produsului de concepţie la agenţi teratogeni în timpul primelor
două săptămâni poate distruge blastocistul şi/sau poate determina avort spontan.

V. 2. 2. 2. Implantaţia (Phasis implantationalis)

În ziua a 8-a după fecundaţie, odată cu individualizarea

sinciţiotrofoblastului şi a citotrofoblastului, blastocistul trece de la modul de
hrănire autotrof din rezervele proprii ale zigotului, la hrănirea heterotrofă, pe seama

87
 Embriologie umană

substanţelor hrănitoare rezultate din eroziunea endometrului uterin transformat

decidual.
Implantaţia (Phasis implantationalis) sau nidaţia (Fr. Nid, cuib) începe la
sfârşitul primei săptămâni de viaţă i.u. şi se definitivează la sfârşitul celei de a
doua. Pe tot parcursul implantaţiei oul se afundă progresiv în endometru, până când
va fi acoperit total de acesta. Celulele sinciţiotrofoblastului dislocă celulele
endometriale din centrul zonei de implantare, care suferă un proces de apoptoză
(moarte celulară dirijată) ce favorizează invazia endometrului.
Pe măsură ce implantaţia blastocistului avansează, contactul trofoblastului
cu endometrul se extinde favorizând diferenţierea trofoblastului în citotrofoblast şi
sinciţiotrofoblast. Citotrofoblastul este constituit dintr-un strat de celule
mononucleate, cu mitoze frecvente, prin care se obţin noi celule, care migrează în
sinciţiotrofoblast, unde fuzionează şi îşi pierd membrana celulară.
Sinciţiotrofoblastul constă într-o masă celulară multinucleată, care se extinde rapid
şi produce hormonul gonadotrop corionic (hCG).
În timpul procesului de implantare, sinciţiotrofoblastul suferă modificări
importante. În ziua a 9-a după fecundaţie, sinciţiotrofoblastul pătrunde în stroma
endometrială şi în masa sa apar cavităţi denumite lacune care în zilele a 10-a şi a
11-a confluează începând din dreptul polului embrionar al blastocistului. Se
formează o reţea lacunară ce conferă sinciţiotrofoblastului aspect buretos.
În ziua a 9-a şi a 10-a blastocistul depăşeşte epiteliul uterin şi pătrunde în
stroma endometrială. Celulele stromei din zona de contact cu trofoblastul se
transformă decidual, devin poliedrice şi acumulează glicogen şi material lipidic.
Unele celule deciduale degenerează iar substanţele pe care le conţin pătrund in
lacune, de unde (prin difuziune) străbat sinciţiotrofoblastul, constituind sursa
nutritivă a blastocistului (nutriţie heterotrofă). Sub aceasta zonă şi în jurul ei se
produce congestie vasculară şi edem. Capilarele endometrului se dilată prin
acţiunea unei substanţe vasodilatatoare secretate de trofoblast, şi capătă aspect
sinusoid. Prin distrugerea capilarelor (de către enzimele emise de sinciţiotrofoblast)
sângele conţinut în capilare extravazează în endometru. În această perioadă are loc
contactul propriu-zis între organismul matern şi embrion. Se stabileşte toleranţa
imunitară a mamei la „alogrefa” reprezentată de blastocistul bilaminar.
Modificările celulare şi vasculare, împreună cu cele ale glandelor uterine,
constituie reacţia deciduală.
Transformarea deciduală intereseaza iniţial numai zona de implantare, dar
ulterior cuprinde tot endometrul, cu un gradient de omogenitate care scade de la
zona de implantare spre coarnele uterine.
Decidualizarea se află sub control hormonal. Ea presupune pregătirea
prealabilă a endometrului de către secreiţa hormonală estro-progestativă ciclică,
fiind desăvârşită prin prezenţa blastocistului.
Stabilirea circulaţiei utero-placentare are loc în zilele a 11-a şi a 12-a, prin

88
 Embriologie umană

ruperea capilarelor sinusoide sub acţiunea sinciţiotrofoblastului, şi pătrunderea

sângelui matern în reţeaua lacunară prin care va circula lent. În zilele 11 - 12 de la
fecundaţie, blastocistul este complet implantat fiind situat în întregime sub epiteliul
endometrial (implantaţie interstiţială). Breşa de pătrundere este parţial astupată de
un dop fibrinos ce determină o mică proeminenţă la suprafaţa endometrului. În
zilele a 12-a şi a 13-a epiteliul endometrial din zona prin care a pătruns blastocistul
se reface complet, moment în care implantaţia se consideră încheiată.

Figura nr. 26. Primele 2 săptămâni după fecundaţie. Ovulaţia, fecundaţia, transportul
zigotului prin tuba uterină, morula la intrarea în cavitatea uterină, implantaţia blastocistului
în endometru. (după Gray ).

89
 Embriologie umană

Ca rezultat al transformării lacunare a sinciţiotrofoblastului, acesta va fi

compus din trabecule neregulate. Partea periferică a sinciţiului absoarbe sângele
extravazat şi continuă invazia în stroma adiacentă. În a 12-a zi după fecundaţie
trabeculele sinciţiale şi spaţiile lacunare sunt bine stabilite dar nu sunt uniform
dezvoltate în jurul produsului de concepţie. Către cavitatea uterină, trofoblastul
formează un strat subţire, în timp ce spre peretele uterin formează o placă groasă şi
continuă să se diferenţieze într-un strat intern (citotrofoblastul) şi unul extern
(sinciţiotrofoblastul), transformat lacunar. Această diferenţiere pare a se datora
suportului nutritiv mult mai redus al porţiunii dinspre cavitatea uterină.
În zilele 12 – 13 după fecundaţie, trofoblastul de pe întreaga circumferinţă
a blastocistului este diferenţiat în citotrofoblast şi sinciţiotrofoblast iar lacunele
trofoblastice pline cu sânge sunt despărţite prin trabecule de sinciţiotrofoblast.
În zilele 13 şi 14 reacţia deciduală cuprinde o zonă întinsă. La sfârşitul
săptămânii a doua, citotrofoblastul emite prelungiri cu aspect de cordoane, care
invadează treptat interiorul trabeculelor sinciţiotrofoblastice alcătuind vilozităţi
primare (Villus primarius). În săptămâna a treia mezenchimul extraembrionar care
căptuşeşte trofoblastul pătrunde în axul vilozităţilor primare transformându-le în
vilozităţi secundare (villi secundari). Prin apariţia vaselor de sânge în axul
mezenchimal, vilozităţile secundare devin vilozităţi terţiare (Villi tertiarii).
Anomaliile de implantaţie apar ca răspuns la acţiunea a numeroase
categorii de factori patogeni (inflamatori, genetici, imunologici, hormonali etc.),
care pot determin, fie eşecul total al procesului de implantaţie, fie producerea sa
defectuoasă (anomalii de sediu sau dezvoltarea unei placente patologice).
Eşecul total al implantaţiei determină avorturi spontane.
Eşecul parţial al implantaţiei şi consecutiv al placentaţiei poate determina
dezvoltarea sarcinilor ectopice intra- sau extrauterine. Dezvoltarea unei placente
patologice afectează grav produsul de concepţie, ajungându-se uneori la moartea in
utero a produsului de concepţie.
Sediul normal implantaţiei este situat superior şi posterior între ostiumul
tubelor uterine, pe faţa anterioară sau posterioară a corpului uterin; implantările în
oricare alt loc constituie sarcini ectopice.
Sarcina ectopică intrauterină (Pregnantia intrauterina) poate fi:
-istmică, lângă orificiul intern al uterului, cu placenta de dimensiuni reduse
(placenta praevia);
-într-un corn rudimentar al unui uter malformat;
-cervicală, în interiorul colului uterin, extrem de rară (0,15%), are
prognostic grav prin hemoragiile masive care însoţesc avortul spontan care se
produce în aceste cazuri.
Sarcinile ectopice extrauterine includ cazurile la care implantaţia se face în
afara uterului. Cele mai frecvente (98% din cazuri) sunt sarcinile tubare, dar s-au
observat şi sarcini abdominale, ovariene sau forme mixte, tubo-ovariene sau tubo-

90
 Embriologie umană

abdominale. Sarciniile ampulare şi/sau pavilionare se finalizează prin: avortul

tubar, ruptura tubară, extrem de rar continuarea sarcinii pînă în trimestrul al II -lea.
Sarcina ectopică extrauterină (Pregnantia extrauterina) poate fi:
-tubară (Pregnantia extrauterina tubalis), cea mai frecventă (92 - 98%)
localizată în ampula tubei uterine (ampulară) sau în pavilion (pavilionară);
-abdominală (Pregnantia extrauterina abdominalis):
- primară (Pregnantia extrauterina abdominalis Primaria);
- secundară (Pregnantia extrauterina abdominalis Secundaria).
-ovariană (Pregnantia extrauterina ovariana), foarte rar întâlnită (1 – 2%);
- mixtă: - tubo-ovariană;
- tubo-abdominală.
Sarcina cervicală este determinată de implantarea primitivă a blastocistului
în canalul cervical, sub orificiul cervical intern. Poate fi considerată ca o varietate
de placenta praevia primară.
Implantaţia joasă, care determină formarea unei placente scurte (placenta
praevia primară) poate fi determinată de neconcordanţa ritmului de diviziune şi
progresie tubo-uterină a blastocistului, cu stadiul de pregătire pentru nidaţie al
endometrului (prin insuficienţa secretorie a corpului progestativ ovarian). În aceste
cazuri blastocistul ajunge pînă în regiunea istmică şi se implantează la acest nivel.
Această ipoteză ar putea explica apariţia placentei praevia la primiparele tinere,
fără antecedente inflamatorii genitale, la femeile care au urmat un tratament pentru
combaterea infertilităţii sau cu mai multe avorturi spontane în antecedente.
O altă cauză de apariţie a implantaţiei joase o constituie perturbarea
transformării predeciduale a endometrului din regiunea corpului uterin, în perioada
preimplantaţională, ca urmare a diminuării receptivităţii hormonale primare
(malformaţii uterine), sau secundar unor procese inflamatorii. Această ipoteză
explică incidenţa crescută a placentei praevia în malformaţiile uterine, la femeile
cu chiuretaje în antecedente, la marile multipare, după intervenţii chirurgicale pe
uter (miomectomii joase sau operaţii cezariene), precum şi asocierea frecventă a
placentei praevia cu creşterea aderenţei placentei.
Secundar tulburărilor placentaţiei, cazurile de placenta praevia prezintă
frecvent anomalii de inserţie ale cordonului ombilical (inserţie paracentrală,
marginală sau velamentoasă) sau anomalii ale vaselor ombilicale (arteră ombilicală
unică) care afectează grav circulaţia feto-placentară.

V. 2. 3. Blastocistul trilaminar (Blastocystis trilaminaris)

Ultimul stadiu în evoluţia blastocistului corespunde blastocistului trilaminar

(Blastocystis trilaminaris), existent în zilele a 12-a – a 14-a după fecundaţie.
În acest stadiu de dezvoltare se diferenţiază mezodermul extraembrionar,
cavitatea corială şi sacul corial.

91
 Embriologie umană

Discul bilaminar continuă procesul de diferenţiere. Celulele neregulate

care alcătuiesc ectoblastul devin columnare, înalte şi se dispun într-un singur strat,
constituind podeaua cavităţii amniotice (Cavitas amniotica). Ectoblastul se
continuă la periferia discului bilaminar, cu celule mari şi turtite denumite celule
amniogene (cellulae amniogenicae) care alcătuiesc tavanul cavităţii amniotice.

Primordiul cavităţii amniotice devine amnion primar (Amnion primarium).

Sacul vitelin
Discul embrionar bilaminar

Corionul Endometrul embrionar

Amnionul primar Cavitatea corială

Figura nr. 27. Blastocistul trilaminar.

Celulele endoblastului devin cubice şi se dispun într-un singur strat,

constituind tavanul sacului vitelin. Endoblastul ia numele de endoderm embrionar
primar (Endoderma embryonicum). La periferia discului bilaminar, celulele cubice
ale endoblastului se continuă cu celulele turtite situate pe suprafaţa sacului vitelin,
care alcătuiesc membrana exocelomică.
Un eveniment major al stadiului de blastocist trilaminar este diferenţierea
ţesutului mezenchimal şi migrarea celuleor mezenchimale extraembrionare între
peretele sacului vitelin primitiv şi trofoblast (situat la exterior).
Încă din ziua 10-a (vârsta fertilizării) trofoblastul se detaşează de
primordiul cavităţii amniotice şi de lecitocelul primar, care rămân la polul de
implantare. Spaţiul dintre trofoblast şi cele două vezicule se umple cu o masă de
celule mezenchimatoase dispuse în reţea - magma reticulată (Magma reticulare).
Transformărilor rapide de la nivelul trofoblastului sunt urmate de
transformări mai lente la nivelul discului bilaminar. Celule endoblastului alunecă
pe faţa internă a membranei exocelomice delimitând sacul vitelin secundar
(lecitocelul secundar), de dimensiuni mai reduse faţă de lecitocelul primar. O parte
din lecitocelul primar se elimină sub formă de chisturi exocelomice.
În ziua a 12-a (vârsta fertilizării) în interiorul magmei reticulate apar spaţii
mari (lacune) care fuzionează alcătuind o cavitate unică numită cavitatea corială
(Cavitas chorionica) sau celomul extraembrionar (Coeloma extraembryonicum)
care persistă până în săptămâna a 9-a.

92
 Embriologie umană

Prin apariţia cavităţii coriale pline cu lichid, mezodermul extraembrionar

este împins excentric împărţindu-se în două foiţe continue care acoperă cele două
vezicule (amnionul şi lecitocelul secundar) şi faţa internă a citotrofoblastului:
- mezodermul extraembrionar somatic sau somatopleural care căptuşeşte
citotrofoblastul şi se continuă pe suprafaţa amnionului acoperindu-l;
-mezodermul extraembrionar splanhnic sau splanhnopleural care înveleşte
sacul vitelin.

Vilozitate primară
Vase sanguine
sinusoide materne
Cavitatea amniotică

Pedicul de fixaţie

Lecitocelul secundar

Mezodermul extra-
embrionar Splanhnic

Mezodermul extra-
embrionar Somatic

Epiteliul endometrial refăcut Chist exocelomic

Figura nr. 28. Blastocistul trilaminar în ziua a 14-a după fecundaţie.

93
 Embriologie umană

La extremitatea caudală a discului embrionar persistă o punte de ţesut

mezenchimal extraembrionar care se condensează alcătuind pediculul de fixaţie
(Pedunculus connexens).
Prin intermediul pediculului de fixaţie, embrionul se menţine în contact cu
trofoblastul. Pediculul de fixaţie conectează mezoblastul extraembrionar somatic şi
trofoblastul cu mezoblastul extraembrionar splanhnic şi discul embrionar.
Mezodermul extraembrionar somatic, împreună cu cele două straturi ale
trofoblastului (citotrofoblastul şi sinciţiotrofoblastul) pe care îl căptuşeşte
alcătuiesc corionul (Chorion). Corionul formează peretele sacului corial, în
interiorul căruia se află discul embrionar (situat între amnion şi sacul vitelin, şi
suspendat de pediculul de fixaţie).

V. 3. Gastrulaţia (Gastrulatio) - săptămâna a 3-a

În săptămâna a 3-a după fecundaţie (la cinci săptămâni de la prima zi a

ultimului ciclu menstrual) produsul de concepţie ajuns în stadiul de disc embrionar
(Periodus discus embryonici) intră în etapa de gastrulaţie (Gastrulatio)
caracterizată prin următoarele procese:
-inducţie şi remaniere tisulară;
-migrare celulară;
-organizare morfogenetică.
După ce embrionul se nidează cu succes, suferă o restructurare şi
diferenţiere a celulelor componente. Are loc o rearanjare a celulelor care se dispun
în trei straturi: ectoderm, mezoderm, endoderm intraembrionar. Din mezodermul
axial se conturează notocordul (coarda dorsală) care induce dezvoltarea iniţială a
sistemului nervos şi a coloanei vertebrale. Se formează tubul cardiac primitiv care
este animat de contracţii începând cu ziua a 20-a de viaţă intrauterină. Se dezvoltă
o reţea vasculară care permite schimburi de substanţe cu sângele matern şi astfel
are loc trecerea la modul de nutriţie hemotrof (Lat. hemos / sânge).
Procesul prin care discul embrionar didermic devine trilaminar se numeşte
„gastrulaţie”.
În timpul gastrulaţiei au loc următoarele evenimente:
-apariţia liniei primitive (Linea primitiva);
-formarea notocordului (Notochorda);
-diferenţierea mezodermului intraembrionar (Mesoderma
intraembryonicum);
-transformarea discului bilaminar în disc trilaminar;
-diferenţierea primordiile de organe din cele trei foiţe embrionare.
Gastrulaţia începe în ziua a 15-a (vârsta fertilizării), odată cu apariţia liniei
primitive pe suprafaţa discului embrionar, ca urmare a proliferării şi migrării
celulelor epiblastice în plan medio-sagital Linia primitivă (Linea primitiva)

94
 Embriologie umană

proemină în cavitatea amniotică sub forma unei benzi înguste de epiblast, dispusă
în regiunea caudală a feţei dorsale a discului embrionar.
Prin acumularea de noi celule epiblastice pluripotente, care se divid rapid,
extremitatea cranială a liniei primitive se îngroaşă alcătuind nodul primitiv Hensen
(Nodus primitivus). Concomitent, prin invaginarea celulelor epiblastice, în
interiorul liniei primitive ia naştere un şanţ primitiv (Sulcus primitivus) care se
continuă în centrul nodului primitiv cu o mică depresiune numită foseta primitivă
(Fovea primitiva). Odată cu apariţia liniei primitive se pot identifica:
-axa cranio-caudală;
-polul cranial; şi polul caudal;
-faţa ventrală şi faţa dorsală a embrionului;
-marginile dreaptă şi stângă.
Imediat după apariţia liniei primitive, celulele sale se divid prin mitoze
succesive. Iau naştere celule rotunde, care părăsesc suprafaţa liniei primitive pentru
a pătrunde în interiorul şanţului primitiv (invaginare) şi a migra între ectoblast şi
endoblast. Stratul continuu de celule dispuse între ectoblast şi endoblast,
suspendate într-o matrice gelatinoasă, constituie mezenchimul. Celulele
mezenchimale prezintă mişcări ameboide şi o activitate fagocitară intensă.
Linia primitivă continuă să formeze celule mezenchimale până în prima
jumătate a săptămânii a patra, după care producerea de noi celule scade progresiv,
ca şi dimensiunile liniei primitive. În a doua parte a săptămânii a patra (vârsta
fertilizării) persistă un rest al liniei primitive situat în regiunea sacro-coccigiană iar
la sfârşitul săptămânii a patra linia primitivă degenerează complet şi dispare.
Persistenţa unor resturi ale liniei primitive după naştere dezvoltă teratoame
sacrococcigiene la 1 din 35000 nou-născuţi. Diagnosticul antenatal al acestor
tumori dezvoltate din celulele pluripotente ale liniei primitive (tumora conţine
tipuri variate de ţesuturi, dezvoltate din toate cele trei foiţe embrionare) permite
excizia chirurgicală promptă şi asigură un prognostic bun.
Celulele mezenchimale de la nivelul liniei primitive migrează astfel:
-între ectoderm şi endoderm, din centru către periferia discului embrionar
trilaminar, alcătuind cea de a treia foiţă a discului trilaminar, numită mezodermul
intraembrionar (Mesoderma intraembryonicum);
-înspre polul cranial al embrionului, de o parte şi de cealaltă a procesului
notocordal şi în jurul plăcii precordale, alcătuind cranial faţă de ea mezodermul
cardiogen (Mesoderma cardiogenicum) dispus în formă de potcoavă;
-spre părţile laterale ale discului embrionar trilaminar, la a cărui periferie
se continuă cu mezodermul extraembrionar;
-în regiunea caudală, pătrunzând în pediculul de fixaţie ca mezoderm
secundar.
Celulele mezenchimale aflate în foseta primitivă a nodul primitiv descris
de Hensen migrează cranial şi median, alcătuind un cordon celular numit procesul
notocordal sau lama notocordală (Lamina notochordalis).

95
 Embriologie umană

Amnionul secţionat
pentru a permite Faţa dorsală a
observarea feţei dorsale discului trilaminar
a discului trilaminar

Nodul primitiv

Linia primitivă

Figura nr. 29. Gastrulaţia. Faţa dorsală a discului trilaminar după îndepărtarea amnionului.
Ziua a 16-a după fecundaţie.

Lama precordală

Faţa dorsală a
discului trilaminar

Nodul primitiv

Linia primitivă

Membrana cloacală

Figura nr. 30. Gastrulaţia. Formarea notocordului.

Ziua a 18-a după fecundaţie.

96
 Embriologie umană

Amnionul Ectodermul Foseta primitivă

Alantoida

Canalul neuroenteric
Placa
precordală Notocordul
Mezodermul intraembrionar
Endodermul

Figura nr. 31. Gastrulaţia. Secţiune transversală. Zile 16 – 17 după fecundaţie.

Amnionul Placa neurală Notocordul

Nodul primitiv

Pedicul de fixaţie

Mezodermul
cardiogen

Tavanul
sacului
vitelin Alantoida

Figura nr. 32. Gastrulaţia. Formarea notocordului.

Secţiune medio-sagitală. Ziua a 18-a după fecundaţie.

97
 Embriologie umană

Iniţial procesul notocordal este situat median şi longitudinal, între ectoblast şi

endoblast, apoi procesul notocordal creşte în direcţie cranială până ajunge în
contact cu lama precordală, pe care nu o poate străbate deoarece este ferm ataşată
ectodermului supraiacent.
Lama precordală (Lamina prechordalis) constituie primordiul structurii
didermice denumită membrană oro-faringiană primitivă (Membrana
oropharyngealis primitiva) alcătuită din cele două foiţe - ectoderm şi endoderm -
fără celule mezodermale. Membrana oro-faringiană este o membrană didermică,
de aspect circular, cu dimensiuni reduse.
În zilele 16 – 17 (vârsta fertilizării) foseta primitivă se adânceşte în
interiorul procesului notocordal dând naştere unui canalul notocordal (Canaliculus
notochordalis) care străbate întregul proces notocordal. În acest stadiu de
dezvoltare, procesul notocordal are aspectul unui tub celular care se extinde cranial
de nodul primitiv, spre lama precordală.
Podeaua procesului notocordal fuzionează cu endodermul embrionar
subiacent. În următoarele 24 ore cele două foiţe fuzionate (podeaua canalului
notocordal şi endodermul embrionar subiacent) degenerează progresiv. Se
realizează pentru scurt timp o comunicare între canalul notocordal şi sacul vitelin.
Porţiunea proximală a canalului notocordal persistă temporar sub numele de canal
neuroenteric (Canaliculus neuroentericus), stabilind o comunicare tranzitorie între
cavitatea amniotică şi sacul vitelin.
Breşa din tavanul sacului vitelin se reface rapid. Porţiunea rămasă din
procesul notocordal ia forma unei plăci aplatizate denumită placa notocordală sau
lama notocordală (Lamina notochordalis) care se desprinde din endoderm.
După desprinderea notocordului, endodermul plafonului sacului vitelin se reface
devenind endoderm definitiv.
Celulele plăcii notocordale situate la extremitatea cranială a embrionului
proliferează, apoi se înrulează alcătuind coarda dorsală sau notocordul
(Notochorda) dispus median, de la membrana oro-faringiană la nodul primitiv.
Notocordul constituie o structură alcătuită din mezodermul axial care a parcurs
etapele de canal notocordal, placă cordală, coardă dorsală.
În perioada embrionară notocordul îndeplineşte multiple roluri:
-conferă planul simetriei bilaterale;
-defineşte axul primordial al corpului (axul longitudinal) şi îi conferă
rigiditate;
-constituie un schelet axial provizoriu al embrionului uman;
-indică locul de amplasare al viitoarelor corpuri vertebrale;
-funcţionează ca inductor primar.
Notocordul induce transformarea ectodermului supraiacent în placă
neurală şi apariţia şanţului neural.

98
 Embriologie umană

Bibliografie

1. Ancăr Virgiliu Obstetrică şi Ginecologie, Ed. Medicală, Bucureşti, 2008

2. Andronescu A. Anatomia dezvoltării omului, Ed. Medicală, Bucureşti,
1987
3. Bajekal N.R., Michel MZ, Li T. C. Audit standards in ectopic pregnancy, J
Obstet Gynecol 20: 119; 2000
4. Collins P. Gray's Anatomy, 40thed. Churchill Livingstone, Edit. 2009
5. Galan A., O’Connor J.E. The human blastocyst regulates endometrial
epithelial apoptosis in embryonic adhesion, Biol Reprod 63: 430; 2000
6. Gilbert S.F. Developmental biology, 6th ed. Saunders, Sinauer; 2000
7. Lessey B.A. The role of the endometrium during embryo implantation,
Human Reprod 15 (Supl 6): 39; 2000
8. Levine D. Ectopic pregnancies în Ultrasonography in Obstetrics and
Gynecology, 4th ed. Philadelphia, W.B. Saunders; 2000
9. Lyons R.A., Saridogan E. The reproductive significance of human
Fallopian tube cilia, Human Reproduction Update 12(4):363-372; 2006
10. Matijevic R., Kurjak A. Early pregnancy loss în The embryo as a patient,
Kurjak A., Chervenak F.A., Carrera J. M. (eds); 2001
11. Smith S.K. Angiogenesis and implantation, Hum Reprod 15: 59; 2000
12. Strowitzki T., Germeyer A., Popovici R. and von Wolff M. The human
endometrium as a fertility-determining factor, Oxford University Press,
Human Reproduction 12(5):617-630; 2006

V. 4. Perioada embrionară - săptămânile a 4-a – a 8-a

Perioada embrionară cuprinde primele 60 zile (8 săptămâni ) de dezvoltare

intrauterină constituind perioada cu cel mai mare risc teratogen de pe parcursul
întregii vieţi a produsului de concepţie, deoarece în această perioadă iau naştere
primordiile tuturor organelor.
În primele 4 săptămâni, pornind de la zigot (oul fecundat) se formează
embrionul; această perioadă reprezintă embriogeneza (Embriogenesis). Producerea
unei agresiuni în primele 4 săptămâni de dezvoltare intrauterină poate determina
avortarea embrionului.
În săptămânile 4 - 8 de viaţă intrauterină are loc formarea organelor -
organogeneza (Organogenesis) şi modelarea lor - morfogeneza (Morphogenesis).
Producerea unei agresiuni în săptămânile 3 – 8 poate determina apariţia de
malformaţii congenitale grave.
Caracterele generale care marchează perioada embrionară sunt:
-stabilirea formei generale a corpului,
-apariţia primordiilor de organe.

99
 Embriologie umană

Gastrulaţia este urmată începând din zilele 22 – 24 de o nouă perioadă

evolutivă neurulaţia (Neurulatio); săptămâna a 4-a corespunde stadiului de
dezvoltare „neurulă”.
În cursul neurulaţiei continuă creşterea discului embrionar mai întâi în sens
cranio-caudal, în lungime, apoi şi în lăţime, mai ales în jumătatea cefalică, încât
discul embrionar îşi modifică forma luând aspect piriform iar dimensiunile sale
cresc de la 2,6 mm. la vârsta de 21 zile, la 5,5 mm în zilele 24 – 26 de dezvoltare
intrauterină.
La începutul săptămânii a 4-a neurula prezintă toate regiunile topografice
ale viitorului embrion dispuse în plan orizontal. Aria discului embrionar apare
împărţită în trei zone:
-zona mediană cu nodul Hensen în centru, prelungirea cefalică şi linia
primitivă extinse către cei doi poli;
-zonele laterale, în care a apărut al treilea strat celular - mezoblastul
(mezenchimul) intraembrionar - care se continuă la marginile discului embrionar
cu mezoblastul extraembrionar.
În ziua 19 – 20 dispare linia primitivă, în locul ei situându-se notocordul.
Celulelel ectoblastului supraiacente notocordului proliferează alcătuind placa
neurală, dispusă median, longitudinal, deasupra notocordului. Sub efectul inductor
al notocordului placa neurală se înfundă alcătuind şanţul neural, delimitat de două
creste. Prin alipirea buzelor şanţului neural ia naştere tubul neural; cele două creste
neurale se dezvoltă de o parte şi de cealaltă a tubului neural.
Mezoblastul situat de o parte şi de alta a notocordului se diferenţiază în
două mase paraaxiale, două mase intermediare şi două mase laterale.
Masele celulare diferenţiate din cele trei straturi de celule ale discului
embrionar (ectoderm, endoderm, mezoderm) continuă să evolueze, fiecare
participă la formarea structurilor embrionare şi ulterior fetale.
Dezvoltarea rapidă şi inegală a tubului neural (mai accentuată în regiunea
rostrală) determină curbarea activă a neurulei în axul longitudinal. Concomitent are
loc o încurbare în sens transversal, în mod pasiv ca urmare a involuţiei sacului
vitelin. În acest timp, datorită creşterii discului embrionar în sens cranio-caudal,
medio-ventral şi dorso-ventral marginile discului embrionar se apropie una de
cealaltă pe faţa ventrală, discul se alungeşte devenind un tub cilindric curbat, cu
extremităţile orientate una spre cealaltă, pe faţa ventrală.
În cursul săptămânii a 4-a de viaţă intrauterină pe suprafaţa spatelui
embrionar se observă proeminenţele somitelor. Tubul neural este închis numai în
dreptul lor, prezentând neuroporul anterior şi posterior care se închid la 24
respectiv 28 zile de viaţă intrauterină.
În ziua a 24-a îşi fac apariţia primele două din cele şase perechi de arcuri
branhiale iar cordul proemină ventral. La vârsta de 26 zile devin vizibile
primordiile membrelor superioare şi placodele otice.

100
 Embriologie umană

În ziua a 28-a apar primordiile membrelor inferioare şi placodele

cristaliniene. Se observă intestinul cu cele trei segmente: anterior, mijlociu şi
posterior; din intestinul anterior se dezvoltă primordiul aparatului respirator.
Transformarea discului embrionar pe parcursul săptămânii a 4-a a
dezvoltării într-o formaţiune tubulară prin procesele de curbare duce la apariţia
embrionului. La sfârşitul acestei săptămâni embrionul măsoară cca. 4,5 mm, are o
formă puternic arcuită, este de 10.000 de ori mai mare decât oul fecundat originar
şi se dezvoltă rapid.
V. 4. 1. Neurulaţia (Neurulatio)
În timpul neurulaţiei, în săptămâna a 4-a, continuă diferenţierea celor trei
foiţe embrionare:
-ectodermul embrionar (Ectoderma embryonicum),
-endodermul embrionar (Endoderma embryonicum),
-mezodermul embrionar (Mesoderma intraembryonicum).
Neurulaţia este un proces indus de notocord, sub influenţa căruia din
ectodermul embrionar se formează:
-placa neurală,
-şanţul neural,
-crestele neurale,
-tubul neural.
În ziua a 18-a a dezvoltării intrauterine ectodermul din regiunea cranială a
discului embrionar, situat dorsal de notocord, proliferează alcătuind placa neurală
(Lamina neuralis). Placa neurală se continuă lateral cu ectodermul din care s-a
format, printr-o zonă denumită joncţiune neuroectodermală (Junctio
neuroectodermalis).
Iniţial, placa neurală este situată cranial de nodul primitiv. Concomitent cu
alungirea notocordului, placa neurală se alungeşte până la membrana oro-
faringiană. În aceeaşi zi, placa neurală invaginează de-a lungul axului median
longitudinal (dorsal de notocord) formând:
-şanţul neural (Sulcus neuralis) - supraiacent notocordului,
-două plici neurale (Plica neuralis) dispuse de o parte şi de cealaltă a
şanţului neural, pe toată lungimea sa.
Plicile neurale se dezvoltă mai intens la extremitatea cranială a
embrionului, unde proeminenă constituind prima schiţă a creierului.
În ziua a 21-a a dezvoltării plicile neurale se apropie şi fuzionează
progresiv începând din regiunea perechii a 4-a de somite cervicale către
extremităţi. Prin fuziunea plicilor neurale se obţine tubul neural (Tubus neuralis).
Neuroporul anterior al tubului neural se închide la vârsta de 25 zile (vârsta
dezvoltării) iar neuroporul posterior, la vârsta de 28 zile.

101
 Embriologie umană

Ectodermul Ganglionul spinal

Tubul neural

Sclerotom

Somita
½ caudală
½ rostrală
Dermo-
Notocordul
miotom

Aorta dorsală

Figura nr. 33. Reprezentarea schematică a căilor de migrare urmate de celulele crestelor
neurale. După emergenţa celulelor din tubul neural (1), celulele crestelor neurale migrează
dorso-ventral printre tubul neural şi sclerotom (2), sau înăuntrul limitelor părţii rostrale a
somitei, ce contribuie la formarea ganglionul spinal situat pe traiectul rădăcinii dorsale) (3)
a nervului spinal. Alte celule migrează printre sclerotom şi dermamiotom (4) sau printre
două somite consecutive (5) şi ajung la aorta dorsal,ă unde se comasează lanţul primar al
ganglionilor simpatici. Celulele crestelor neurale pot urma şi calea longitudinală, înapoia
ectodermului siperficial (6), sau de-a lungul aortei dorsale (7). Celulele crestelor neurale ce
migrează printre ectoderm şi dermamiotom se vor diferenţia în celule pigmentare. (după Le
Douarin).

Pe măsură ce se constituie, tubul neural se separă de ectodermul din care a

luat naştere. Odată cu închiderea şanţului neural, celulele situate în zona joncţiunii
neuroectodermale invadează mezoblastul de pe laturile tubului neural şi formează o
masă celulară comună, creasta neurală (Crista neuralis). Această masă unică se
separă într-o porţiune dreaptă şi una stângă care migrează dorso-lateral, de-a lungul
tubului neural formând crestele neurale.
La vârsta de 21 zile (vârsta dezvoltării) crestele neurale sunt situate între
tubul neural şi ectodermul superficial.
Topografic se disting crestele neurale prozencefalice (situate de-a lungul
prozencefalului), mezencefalice (pe laturile mezencefalului) şi rombencefalice (de
o parte şi de cealaltă a rombencefalului).
102
 Embriologie umană

Studiile experimentale (Horstadius 1950, Weston, 1970; Le Douarin, 1982,

Maderson, 1997) au demonstrat rolul crestelor neurale în dezvoltarea extremităţii
cefalice. Celulele crestelor neurale circulă prin embrion pe căi bine definite, în
perioade bine definite şi se opresc în locuri precis delimitate unde determină
realizarea unor structuri complexe. Căile de migrare a celulelor crestelor neurale au
fost studiate experimental (Le Douarin, Smith 1988; Baroffio, Dulac, Le Douarin
1993).
Neurulaţia se încheie la sfârşitul săptămânii a 4-a a dezvoltării, odată cu
închiderea neuroporului posterior al tubului neural.

V. 4. 2. Diferenţierea şi evoluţia ectodermului embrionar

Tubul neural constituie primordiul sistemului nervos central.

Formarea tubului neural este un proces celular complex, multifactorial,
care implică o cascadă de mecanisme moleculare şi factori extrinseci. Celulele
ectodermale situate în peretele tubului neural proliferează şi se diferenţiază
alcătuind:
-stratul ependimar (Stratum ependymale),
-stratul paleal (Stratum palliale),
-stratul marginal (Stratum marginale).
La extremitatea cefalică a tubului neural se schiţează trei vezicule cerebrale
(Vesiculae cerebrales):
-creierul anterior - prozencefalul (Prosencephalon),
-creierul mijlociu - mezencefalul (Mesencephalon),
-creierul posterior rombencefalul (Rombencephalon).
Din prima veziculă cerebrală - prozencefalul (Prosencephalon) - se formează:
-telencefalul (Telencephalon), din care iau naştere emisferele cerebrale şi
lamina terminalis;
-diencefalul (Diencephalon), din materialul căruia se diferenţiază vezicula
optică (care va forma retina), nervul optic şi neurohipofiza.
A doua veziculă cerebrală, denumită şi creierul mijlociu sau mezencefal
(Mesencephalon) va constitui mezencefalul definitiv.
Cea de a treia veziculă cerebrală, rombencefalul (Rombencephalon)
formează:
-metencefalul (Metencephalon) din care se dezvoltă cerebelul şi puntea
Varolio;
-mielencefalul (Mielencephalon) din care ia naştere bulbul rahidian.
Tubul neural situat în continuarea veziculelor cerebrale dă naştere ţesutului
ependimar, neuronilor şi celulelor gliale ale măduvei spinării.
Cavitatea din interiorul tubului neural - canalul neural (Canalis neuralis) -
dă naştere sistemului ventriculilor cerebrali (în interiorul veziculelor cerebrale) şi
canalului ependimar (în interiorul măduvei spinării).

103
 Embriologie umană

Epiblast
Tubul neural
Ganglion simpatic

Ganglion spinal
Glanda
medulosuprarenală
Notocordul

Aorta dorsală Glanda

corticosuprarenală

Creasta genitală Lumenul

intestinal
Celomul
intraembrionar
Celulele sistemului
APUD
Ganglion visceral

Figura nr. 34. Derivatele ectodermului

Secţiune frontală prin neurulă. Ziua a 28-a (vârsta fertilizării).

Din crestele neurale iau naştere:

-ganglionii senzitivi ai nervilor cranieni (cu excepţia perechii a VIII-a);
-ganglionii vegetativi;
-ganglionii spinali;
-muşchiul neted al irisului,
-leptomeningele (pia mater şi arahnoida);
-celula glială Schwann;
-glanda medulosuprarenală
-melanoblastele,
-celulele sistemului APUD (Amino Precursor Uptake and Decarboxilaze).
Formaţiunile cromafine se diferenţiază în luna a 2-a sub forma unor
populaţii celulare situate în vecinătatea ganglionilor şi plexurilor nervoase
autonome. Corpii carotidieni se dezvoltă în peretele fiecărei artere carotide interne
în săptămîna a 7-a; ei sunt invadaţi de celule necromafine din ganglionii nervilor
cranieni, în special ai nervului glosofaringian.
Glanda medulosuprarenală se formează din materialul crestelor neurale, originea sa
fiind printre primele demonstrate experimental (Hicks).
Ectomezenchimul (Ectomesenchyma) se dezvoltă din mezenchimul
extremităţii cefalice şi din material migrat din crestele neurale. Din ectomezenchim

104
 Embriologie umană

se formează ţesutul osos, cartilaginos şi dermic al extremităţii cefalice; arcurile

branhiale, dentina şi odontoblastele de la nivelul dinţilor; formaţiunile glomice,
ţesutul conjunctiv al glandelor paratiroide, tiroidă şi timus.
După desprinderea tubului neural, ectodermul superficial se reface,
acoperă tubul neural şi regiunea dorsală a embrionului.
Din ectodermul superficial se formează:
-epiderma cu glandele sebacee şi sudoripare, glanda mamară, fanerele
(unghiile şi foliculul pilos);
-placodele olfactive, placodele otice şi cristalinul;
-epiteliul cavităţii nazale;
-adenohipofiza;
-epiteliul cavităţii bucale, glandele salivare;
-ameloblastele şi emailul dentar;
-epiteliul canalului audtiv, membrana externă a timpanului;
-epiteliul şi glandele canalului anal;

V. 4. 3. Diferenţierea şi evoluţia mezodermului intraembrionar (Mesoderma

intraembryonicum)
În zile a 14-a şi a 15-a (vârsta dezvoltării), în stadiul presomitic,
mezodermul intraembrionar situat cranial şi lateral de placa precordală proliferează
alcătuind mezodermul cardiogen (Mesoderma cardiogenicum) în care se va forma
cordul şi primordiul cavităţii pericardice (Primordium pericardiale).
Odată cu formarea notocordului (mezodermul axial) şi a tubului neural, în
ziua a 17-a (vârsta dezvoltării) mezodermul intraembrionar proliferează alcătuind
mezodermul paraaxial (Mesoderma paraxiale), dispus sub forma a două coloane
longitudinale, situate de o parte şi de cealaltă a notocordului.
Fiecare coloană de mezoderm intraembrionar paraaxial se continuă ventral
cu mezodermul intermediar (Mesoderma intermedium).
La periferia discului embrionar, mezodermul intermediar se subţiază
alcătuind mezodermul intraembrionar lateral (Mesoderma intraembryonicum
laterale).
Mezodermul intraembrionar lateral se scindează în două foiţe:
-mezodermul intraembrionar splanchnic (Mesoderma intraembryonicum
splanchnicum) - splanchnopleura - care se continuă cu mezodermul splanchnic
extraembrionar de pe suprafaţa sacului vitelin;
-mezodermul intraembrionar somatic (Mesoderma intraembryonicum
somaticum) - somatopleura - care se continuă cu mezodermul somatic
extraembrionar de pe suprafaţa amnionului.
Spaţiul dintre cele două foiţe constituie celomul intraembrionar (Coeloma
intraembryonicum) care iniţial comunică larg cu celomul extraembrionar

105
 Embriologie umană

(Coeloma extraembyonicum). Această comunicare se reduce pe măsură ce se

formează pereţii trunchiului. Celomul extraembrionar se reduce progresiv şi
dispare odată cu mărirea dimensiunilor sacului amniotic.

Dezvoltarea mezenchimului angiogen

Apariţia şi dezvoltarea sistemului vascular embrionar necesită două

procese:
-vasculogeneza (Vasculogenesis),
-angiogeneza (Angiogenesis).
Formarea vaselor de sânge - vasculogeneza (Vasculogenesis) - începe în
regiunea splanchnopleurei, unde ia naştere reţeaua capilarelor primitive. Aceste
capilare dau naştere mezenchimului cardiogen, din care se formează primordiile
tubului cardiac.
Mezenchimul angiogen endotelial dă naştere endoteliului vascular şi
endocardului.
Vasculogeneza extraembrionară constă în dezvoltarea vaselor sanguine
extra-embrionare încă din primele zile ale săptămânii a 3-a (vârsta dezvoltării), în
mezenchimul splanchnic extraembrionar al sacului vitelin.
Capilarele sanguine, arterele şi venele se formează din mezenchimul
angiogen, înainte de începerea circulaţiei sanguine intraembrionare.
Vasculogeneza intra- şi extraembrionară se desfăşoară în mai multe etape:

Tubul neural Notocordul

Amnionul Amnionul

Mezodermul Intestinul
intermediar

Celomul intraembrionar Sacul vitelin

Figura nr. 35. Diferenţierea şi evoluţia foiţelor embrionare

Secţiune frontală prin neurulă. Ziua a 24-a (vârsta fertilizării).

106
 Embriologie umană

Ectodermul superficial
Tubul neural

Crestele neurale
Amnionul

Somitele

Notocordul Aorta

Mezodermul intermediar

Mezodermul splanchnic

Lumenul intestinal
Celomul intraembrionar
Mucoasa intestinală
Mezodermul somatic

Figura nr. 36. Diferenţierea şi evoluţia mezodermului intraembrionar

Secţiune frontală prin neurulă. Ziua a 28-a (vârsta fertilizării).

-Celulele mezenchimului cardiogen se diferenţiază în precursori ai

celulelor endoteliale denumite angioblaste, care prin agregare formează insule
vasculo-sanguine (descrise de către Wolff şi Pander);
-Spaţiile intercelulare din interiorul insulelor vasculo-sanguine confluează
alcătuind mici cavităţi;
-Angioblastele se aplatizează, formează celule endoteliale dispuse în jurul
cavităţilor din interiorul insulelor vasculo-sanguine, alcătuind endoteliul;
-Cavităţile căptuşite de endoteliu fuzionează alcătuind o reţea de tuburi
endoteliale (vasculogeneză);
-Vasele sanguine pătrund în zonele învecinate prin formarea de noi muguri
endoteliali şi fuzionează cu alte vase de sânge din zonă (angiogeneză);
Celulele mezenchimale situate în jurul vaselor endoteliale primare se
diferenţiază în elemente musculare şi conjunctive ale acestor vase de sânge.
Dezvoltarea mezenchimul hematopoietic
Primele elemente figurate ale sângelui (hemangioblastele) se formează în
săptămâna a 3-a, din celulele endoteliale ale vaselor sanguine, pe măsură ce apar

107
 Embriologie umană

noi vase de sânge în mezodermul splanchnic extraembrionar al sacului vitelin şi

alantoidei.
Formarea sângelui (hematogenesis) începe în săptămâna a 5-a. Iniţial are
loc în mezenchimul hepatic, apoi în splină, măduva osoasă şi noduluii limfatici.
Mezenchimul hematopoietic se diferenţiază în:
-măduvă hematogenă,
-splină,
-organe limfoide.
Eritrocitele fătului şi ale adultului se formează din celulele hematopoietice
precursoare diferite.

Dezvoltarea mezodermului cardiogen (Mesoderma cardiogenicum)

Procesul de dezvoltare a cordului - cardiogeneza (Cardiogenesis) - începe

în ziua a 14-a, odată cu diferenţierea mezodermului cardiogen.
În timpul săptămânii a treia celulele mezodermului cardiogen schiţează o
pereche de tuburi endoteliale dispuse longitudinal. La sfârşitul săptămânii a treia
(zilele 20 - 21) cele două tuburi telescopează. Tubul cardiac unic se conectează la:
-reţeaua vasculară de pe suprafaţa sacului vitelin,
-vasele sanguine de la nivelul pediculului de fixaţie,
-vasele sanguine ale corionului,
-reţeaua vasculară intraembrionară.
Aparatul cardiovascular este primul aparat care devine funcţional. La
vârsta de 21 - 22 zile „inima bate şi sângele circulă”.

Dezvoltarea mezodermului somitic

La sfârşitul săptămânii a treia - ziua a 20-a (vârsta dezvoltării) -
mezodermul intraembrionar intră în stadiul somitic. În acest stadiu, care se întinde
până în ziua a 30-a a dezvoltării, mezodermul paraaxial se diferenţiază dinspre
centrul embrionului către extremităţile cranială şi dorsală, alcătuind proeminenţe
denumite somite (Somiti) dispuse metameric, sub formă de perechi. Vârsta
embrionului în această perioadă se poate exprima prin numărul de perechi de
somite existente.
La sfârşitul săptămânii a 5-a se atinge numărul definitiv de 42 – 44 perechi
de somite dispuse metameric:
-4 perechi somite occipitale,
-8 perechi somite cervicale,
-12 perechi somite toracale,
-5 perechi somite lombare,
-5 perechi somite sacrate,
-8 – 10 perechi somite coccigiene.

108
 Embriologie umană

Tabelul nr. 2. Corelaţia dintre vârsta dezvoltării şi numărul de somite

VÂRSTA DEZVOLTĂRII NUMĂR DE SOMITE NUMĂR DE SOMITE
(DUPĂ STREETER (DUPĂ SADLER T.W.)
G.L.)
Ziua a 20-a 1– 4 1– 4
Ziua a 21-a 4–7 1– 4
Ziua a 22-a 7 – 10 5 – 12
Ziua a 23-a 10 – 13 5 – 12
Ziua a 24-a 13 – 17 13 – 20
Ziua a 25-a 17 – 20 13 – 20
Ziua a 26-a 20 – 23 21 – 29
Ziua a 27-a 23 - 26 21 –29
Ziua a 28-a 26 – 29 30 – 35
Ziua a 30-a 32 – 35 30 –35

Pe secţiune transversală somitele au aspect triunghiular, cu o cavitate

centrală denumită miocel (rest al celomului intraembrionar), care dispare ulterior
odată cu proliferarea celulelor somitice.
Studii experimentale arată că formarea somitelor din mezodermul
paraaxial necesită exprimarea genelor Notch ale căilor de semnalizare (semnalele
Notch), genele Hox şi alţi factori de semnalizare.
Celulele somitice au o mare capacitate de diferenţiere. Cele care alcătuiesc
pereţii medial şi ventral ai somitelor se diferenţiază în celule mezenchimale care
migrează către notocord şi tubul neural, alcătuind sclerotoamele (Sclerotomi).
Celulele mezenchimale ale sclerotamelor se diferenţiază alcătuind
fibroblastele, condroblastele şi osteoblastele ţesutului conjunctiv.
Din sclerotom se formează:
- dura mater (pahimeningele),
- sclerotica,
- coloana vertebrală,
- miosepturile situate între miotoame, care vor forma coastele şi sternul.
Sclerotoamele păstrează dispoziţia metamerică a somitelor care se regăseşte în
metameria coloanei vertebrale.
Porţiunea dorso-laterală a fiecărei somite va forma dermomiotoamele
(Dermomyotomi), alcătuite din două zone:
-una externă (laterală) din care se formează dermatoamele (Dermatomi),
-una internă (medială) din care iau naştere miotoamele (Miotomi).
Din dermatoame ia naştere dermul şi hipodermul pielii de la nivelul
trunchiului. Ca şi sclerotoamele, dermatoamele îşi menţin metameria.
Miotoamele sunt dispuse iniţial metameric având rol de inductor al
metameriei coloanei vertebrale şi inervaţiei regionale (neuromeria). Din miotoame

109
 Embriologie umană

iau naştere muşchii scheletului axial, muşchi care nu mai păstrează metameria:
-muşchii peretelui antero-lateral ai trunchiului,
-muşchii peretelui dorsal al trunchiului
-muşchii diafragmei pelvine.

Dezvoltarea mezodermului intermediar (Mesoderma intermedium)

Mezodermul intermediar contribuie la formarea aparatului excretor (urinar)

şi reproducător (genital).
În săptămâna a 3-a, la vârsta de 19 zile (vârsta dezvoltării), mezodermul
intermediar este dispus sub forma a două coloane situate de-a lungul peretelui
dorsal al corpului. Ulterior, prin curbarea transversală a embrionului, mezodermul
intermediar se situează ventral de mezodermul intraembrionar paraaxial
(mezodermul somitic) şi se separă de acesta.
În săptămâna a 4-a mezodermul intermediar se diferenţiază în sens cranio-
caudal, constituind trei schiţe renale care se succed cranio-caudal:
-pronefros (Pronephros),
-mezonefros (Mesonephros),
-metanefros (Metanephros).
-Pronefrosul (Pronephros- rinichiul cefalic - se dezvoltă în regiunea
somitelor cervicale şi a primei perechi de somite toracale. Este o structură
tranzitorie, nefuncţională.
-Mezonefrosul (Mesonephros) se diferenţiază în regiunea somitelor
toracale şi a primei perechi de somite lombare. Mezonefrosul participă la
dezvoltarea aparatului genital şi a căilor urinare (trigonul vezical, ureterul, pelvisul
renal, calicele mari, calicele mici, tubii colectori). Din mezonefros se dezvoltă
canalul mezonefrotic, tubii mezonefrotici şi canalul paramezonefrotic.
La sexul masculin canalul mezonefrotic situat paragenital dă naştere
canalului epididimar, în timp ce canalul mezonefrotic situat infragenital devine
canal deferent iar din canalul mezonefrotic infragenital se diferenţiază canalul
deferent. Canalul mezonefrotic amplasat epigenital devine apendice epididimar.
Tubii mezonefrotici situaţi paragenital formează canalele aferente, care în
luna a 3-a (vârsta dezvoltării) realizează joncţiunea cu rete testis. Tubii
mezonefrotici din regiunea capului epididimului formează canalele aberante
rostrale. Tubii mezonefrotici situaţi în dreptul cozii epididimului dau naştere
canalelor aberante caudale. Tubii mezonefrotici situaţi lângă polul inferior al
testiculului, în regiunea paragenitală inferioară devin paradidim.
Canalul paramezonefrotic (Müller) involuează la bărbat, persistând doar în
regiunea cranială, unde formează hidatida sesilă (Morgagni) şi în extremitatea
caudală, unde formează utricula prostatică (echivalentul vaginei de la sexul
feminin).

110
 Embriologie umană

La sexul feminin, canalul mezonefrotic (Wolff) epigenital devine canalul

epooforului, care se termină în fund de sac, ca apendice veziculos. Restul canalului
mezonefrotic degenerează şi dispare. Uneori poate persista şi se poate transforma
chistic sau poate persista între epoofor şi vestibulul vaginal, sub aspectul unui
cordon plin cuprins în grosimea ligamentului lat, în pereţii uterului şi ai vaginei,
constituind canalul Gartner. Tubii mezonefrotici paragenitali involuează alcătuind
epooforul. Tubii mezonefrotici craniali devin canale aberante rostrale. Tubii
mezonefrotici situaţi caudal, în porţiunea infragenitală alcătuiesc parooforul.
Canalul paramezonefrotic (Müller) contribuie la formarea căilor genitale
feminine. Porţiunea cranială a canalelor paramezonefrotice constituie cele două
tube uterine. Porţiunea inferioară a celor două canale paramezonefrotice fuzionează
constituind canalul utero-vaginal din care ia naştere uterul şi vagina.
-Metanefrosul (Metanephros) apare în regiunea somitelor lombare şi a
primei perechi de somite sacrate. Din metanefros se dezvoltă nefronii rinichiului
definitiv. Rinichii devin funcţionali în luna a 3-a (vârsta dezvoltării), după
realizarea joncţiunii dintre tubul colector (dezvoltat din mezonefros) şi tubul
contort distal al nefronului (dezvoltat din metanefros).
În săptămâna a 5-a (vârsta dezvoltării) epiteliul celomic de pe faţa medială
a mezonefrosului şi mezenchimul subiacent proliferează alcătuind creasta genitală,
din care se vor forma gonadele.

Dezvoltarea mezodermului lateral (Mesoderma intraembryonicum laterale)

Concomitent cu formarea pereţilor trunchiului au loc mai multe

evenimente:
-închiderea comunicării dintre celomul intraembrionar şi celomul
extraembrionar;
-dispariţia celomului extraembrionar;
-mărirea de volum a amnionului;
-involuţia sacului vitelin.
În săptămâna a 4-a (vârsta dezvoltării), odată cu delimitarea embrionului,
în mezenchimul somatopleural apar mugurii membrelor.
Din mezenchimul somatopleural se formează:
-dermul şi hipodermul pielii din regiunea scheletului apendicular;
-scheletul apendicular, articulaţiile şi muşchii membrelor;
-membrana sinovială a articulaţiilor membrelor;
-pereţii corpului;
-muşchiul sfincter cloacal (din care se formează muşchii sfincter anal şi
sfincter uro-genital);
-foiţa parietală a seroaselor (pleură, pericard, peritoneu);
-zona corticală a gonadei;

111
 Embriologie umană

-porţiunea corticală a glandei suprarenale;

-canalul paramezonefrotic (din care se formează tuba uterină, uterul şi
parţial vagina);
-tuberculul genital.
Din mezenchimul splanchnopleural se dezvoltă:
-foiţa viscerală a seroaselor (pleură, pericard, peritoneu),
-elementele conjunctive şi musculare din structura tubului cardiac, tubului
digestiv şi respirator:
-ţesutul muscular neted (muşchii viscerali cu excepţia muşchiului
neted al irisului, care este de origine ectodermală),
-tunica submucoasă a tubului digestiv,
-musculatura netedă a tubului digestiv şi respirator,
-tunica medie a vaselor de sânge,
-miocardul,
-muşchii aparatului branhial,
-celulele mioepiteliale,
-splina
-musculatura vezico-ureterală.

V. 4. 4. Diferenţierea şi evoluţia endodermului embrionar (Endoderma

embryonicum)

Endodermul embrionar definitiv ia naştere în timpul gastrulaţiei, după

desprinderea notocordului, prin refacerea plafonului sacului vitelin. Endodermul
intraembrionar situat în tavanul sacului vitelin se continuă cu endodermul extra-
embrionar (Endoderma extra embryonicum) care constituie restul sacului vitelin.
Factorii de creştere fibroblastici (Fibroblast Growth Factors - FGFs) sunt
factori necesari dezvoltării embrionare precoce în axul antero-posterior. Alţi factori
care contribuie la formarea endodermului sunt activinele, din familia TGF-β.
Endodermul definitiv deţine informaţii specifice temporo-spaţiale care sunt
esenţiale pentru dezvoltarea normală a tubului intestinal. Studii moleculare recente
sugerează că genele Hox şi ParaHox, împreună cu semnalele „hedgehog” reglează
diferenţierea regională a intestinului primitiv.
La sfârşitul săptămânii a 4-a şi începutul săptămânii a 5-a de dezvoltare
embrionul suferă o curbare transversală pasivă, ca urmare a involuţiei sacului
vitelin şi dezvoltării rapide a somitelor. Endodermul embrionar definitiv al
tavanului sacului vitelin este încorporat în interiorul embrionului, se adânceşte şi
devine şanţ intestinal. Concomitent, plicile laterale ale corpului (Plica lateralis
corporis) cresc ventral şi medial, contribuind la transformarea şanţului intestinal în
tub intestinal, curbarea transversală a embrionului şi constituirea pereţilor corpului.
Iniţial tubul intestinal este dispus longitudinal, între membranele didermice
(ecto-endodermală) oro-faringiană şi cloacală.

112
 Embriologie umană

Mugurele respirator
Membrana buco-
faringiană
Intestinul anterior

Cordul
Ficatul
Canalul vitelin
Intestinul mijlociu

Alantoida
Intestinul posterior
Membrana cloacală

Figura nr. 37. Diferenţierea şi evoluţia endodermului

Secţiune Sagitală prin embrion. Săptămâna a 4-a (vârsta fertilizării).

Pungile faringiene

Diverticul respirator
Stomodeum
Esofagul

Ficatul
Intestinul mijlociu

Pancreasul
Alantoida
Septul uro-rectal
Cloaca
Intestinul posterior

Figura nr. 38. Diferenţierea şi evoluţia endodermului

Secţiune sagitală prin embrion. Săptămâna a 6-a (vârsta fertilizării).

113
 Embriologie umană

Dezvoltarea rapidă a veziculelor cerebrale (situate în jumătatea cranială a

tubului neural) în săptămâna a 4-a determină curbarea activă a embrionului în sens
cranio-
caudal, care antrenează încurbarea tubului digestiv şi încorporarea sa în
interiorul embrionului. În această etapă tubul intestinal este alcătuit din trei
segmente:
- intestinul anterior (Prosenteron),
- intestinul mijlociu (Mesenteron),
- intestinul posterior (Mesenteron).
În momentul formării tubului intestinal, porţiunea sa mijlocie comunică
larg cu sacul vitelin. Involuţia progresivă a sacului vitelin este urmată de
transformarea sacului vitelin în canal vitelin şi reducerea progresivă a comunicării
cu tubul intestinal. Canalul vitelin împreună cu diverticulul alantoidian este
încorporat în cordonul ombilical.
Ca urmare a dezvoltării amnionului şi a formării peretelui antero-lateral al
trunchiului, se reduce atât comunicarea dintre canalul vitelin şi intestinul mijlociu
cât şi comunicarea dintre celomul intraembrionar şi celomul extraembrionar. În
regiunea ombilicului persistă o comunicare îngustă între celomul extraembrionar
(din cordonul ombilical) şi celomul intraembrionar (cavitatea internă a corpului).
Lumenul tubului intestinal este căptuşit de endodermul definitiv, care
formează mucoasa tubului intestinal (învelişul epitelial al tubului intestinal).
Endodermul intestinului anterior formează:
-mucoasa porţiunii posterioare a cavităţii bucale,
-mucoasa linguală,
-învelişul epitelial al amigdalelor,
-învelişul epitelial al urechii medii, antrumului mastoidian şi tubei auditive,
-glandele tiroidă, paratiroide şi timus,
-mucoasa esofagului, stomacului, primei părţi a duodenului, mugurele
hepato-cistic şi mugurii pancreatici,
-mucoasa faringelui, laringelui, arborelui traheo-bronşic şi epiteliul
alveolar.
Endodermul intestinul mijlociu formează: epiteliul restului duodenului,
jejunului, ileonului, cecumului, apendicelui vermiform, colonului ascendent, 2/3
drepte ale colonului transvers.
Endodermul intestinului posterior formează:
-epiteliul 1/3 stângi a colonului transvers,
-epiteliul colonului descendent, colonului sigmoid, rectului,
-epiteliul vezicii urinare (cu excepţia trigonului vezical),
-epiteliul porţiunii inferioare a vaginei (la femeie),
-epiteliul uretrei prostatice, diafragmatice şi parţial al uretrei spongioase (la
bărbat).
-epiteliul prostatei (la bărbat).

114
 Embriologie umană

V. 4. 5. Diferenţierea şi evoluţia celomului intraembrionar (Coeloma

intraembryonicum)

Iniţial celomul intraembrionar comunică larg cu celomul extraembrionar,

mezodermul splanhnic extraembrionar de pe suprafaţa sacului vitelin se continuă
cu mezodermul spanhnic intraembrionar iar mezodermul somatic extraembrionar
de pe suprafaţa amnionului se continuă cu mezodermul somatic extraembrionar.
Pe măsură ce sacul vitelin involuează, tavanul său pătrunde în interiorul
embrionului constituind tubul intestinal iar restul sacului vitelin aflat în involuţie
devine canal vitelin. Comunicarea canalului vitelin cu tubul intestinal este iniţial
larg deschisă dar se îngustează pe măsură ce sacul vitelin involuează. În săptămâna
a 5-a de viaţă intrauterină, între zilele 35 – 40, canalul vitelin se închide.
Involuţia sacului vitelin determină:
-încurbarea pasivă a embrionului în sens transversal;
-constituirea cavităţii interne a corpului pe seama celomul intraembrionar,
între mezodermul splanchnic (splanchnopleural) şi cel somatic (somatopleural);
-formarea peretelui antero-lateral al trunchiului.
Între splanhnopleură şi somatopleură se delimitează celomul intraembrionar Pe
măsură ce are loc involuţia sacului vitelin, se accentuează încurbarea în sens
transversal şi celomul intern comunică din ce în ce mai puţin cu celomul extern
ajungându-se la o comunicare redusă între celomul intraembrionar şi celomul
extraembrionar, la nivelul ombilicului. Celomul intraembrionar se separă astfel de
cel extraembrionar cu excepţia zonei situate la nivelul ombilicului primitiv.
Foiţa viscerală - mezodermul splanchnic (Mesodema splanchnicum) -
splanhnopleura - înveleşte viscerele, se mulează pe viscerele care se dezvoltă în
cavitatea internă constituind foiţa viscerală a seroaselor (pleură, pericard,
peritoneu) şi ţesutul muscular neted al tubului digestiv şi respirator. Foiţa viscerală
se reflectă pe pereţii cavităţii interne, unde se continuă cu foiţa parietală.
Foiţa parietală - mezodermul somatic (Mesoderma somaticum )-
somatopleura - căptuşeşte pereţii corpului, constituind foiţa parietală a seroaselor
(pleură, pericard, peritoneu) şi participând la formarea pereţilor corpului.
În dezvoltarea sa, concomitent cu formarea cordului, a plămânilor şi tubului
digestiv subdiafragmatic, şi ulterior prin coborârea testicului, celomul
intraembrionar se segmentează succesiv alcătuind:
-cavitatea pericardică (Cavitas pericardialis);
-cavitatea pleurală (Cavitas pleuralis);
-cavitatea peritoneală (Cavitas peritonealis);
-cavitatea vaginală a testiculului (Saccus vaginalis).
Toate cavităţile care iau naştere prin segmentarea celomului
intraembrionar sunt căptuşite de mezodermul somatic (somatopleural) care se
continuă pe suprafaţa viscerelor (organe interne conţinute în cavitatea celomului
intraembrionar) cu mezodermul splanchnic (splanhnopleura).

115
 Embriologie umană

Iniţial cavitatea pericardică comunică cu cavitatea peritoneală prin cele

două canale pericardo-peritoneale (canalele pleurale).
Separarea cavităţii pericardice de canalele pleuro-peritoneale are loc prin
fuziunea membranelor pleuro-pericardice, iar separarea cavităţilor pleurale de
cavitatea peritoneală are loc prin fuziunea membranelor peritoneale cu
mezoesofagul şi formarea diafragmului.
În masa mezodermală care separă cele două canale pleuro-peritoneale se
dezvoltă mugurii pulmonari, care proemină în lumenul canalelor pleuro-
peritoneale, transformându-le în cavităţi pleurale.
Membranele pleuro-pericardice se dezvoltă din peretele lateral al toracelui
embrionar, între mugurii pulmonarii şi tubul cardiac primitiv, sub forma a două
creste (plici) care proemină în lumenul canalelor pleuro-peritoneale.
La formarea membranelor pleuro-pericardice participă şi venele cardinale
comune care în drumul lor spre cord determină apariţia plicilor pleuro-pericardice
situate între pleură şi pericard; vena cardinală dreaptă este mai voluminoasă şi plica
pleuro-pericardică dreaptă vas fi mai întinsă.
Pe măsură ce plămânii şi cavităţile pleurale se dezvoltă, se întind pe
laturile cordului şi pătrund în peretele toracal, plicile pleuro-pericardice cresc
devenind membrane pleuro-pericardice care vin în contact între ele dar şi cu masa
mezodermală mediană, separând cavitatea pericardică de cavităţile pulmonare şi
cavitatea pulmonară dreaptă de cea stângă.

Epiteliul amniotic
Amnionul
Ectodermul
Endodermul sacului vitelin
Tubul neural

Artera aortă
Celomul intraembrionar
Mezodermul somatic
Celomul extraembrionar
Sacul vitelin Mezodermul lateral

Mezodermul splanchnic Mezodermul splanchnic

extraembrionar intraembrionar

Figura nr. 39. Secţiune tranversală prin embrion ziua a 14-a. Mezodermul lateral se
clivează în mezoderm splanchnic şi somatic. Celomul intraembrionar comunică larg cu
celomul extraembrionar (cavitatea corială).

116
 Embriologie umană

Ectodermul Epiteliul amniotic

Tubul neural
Amnionul
Artera aortă
Endodermul tubului
intestinal
Mezodermul lateral
Mezodermul splanchnic
Mezodermul somatic intraembrionar
intraembrionar

Mezodermul somatic
Intestinul intraembrionar

Canalul vitelin
Comunicarea dintre celomul
intra- şi extraembrionar
Sacul vitelin

Mezodermul splanchnic extraembrionar Celomul extraembrionar

Figura nr. 40. Secţiune tranversală prin embrion ziua 21. Comunicarea dintre intestinul
mijlociu şi sacul vitelin se îngustează devenind canal vitelin.

Membranele pleuro-pericardice iau parte la formarea pericardului fibros.

Separarea cavităţilor pulmonare de cavitatea peritoneală are loc în
săptămânile 7 – 11 pe seama membranelor pleuro-peritoneale.
Porţiunea inferioară a canalelor pleuro-peritoneale este presată în sens
caudal prin expansiunea mugurilor pulmonari şi în sens cranial de către ficat şi
stomac, constituind pliurile pleuro-peritoneale în săptămâna a 5-a de viaţă
intrauterină. În săptămâna a 6-a de viaţă intrauterină pliurile pleuro-peritoneale se
măresc devenind membrane pleuro-peritoneale şi se aplică pe marginile septului
transvers şi mezoesofagului cu care fuzionează în săptămâna a 7-a de viaţă
intrauterină. Astfel se completează diafragmul prin care cavitatea pericardică şi
cavităţile pulmonare se separă de cavitatea peritoneală.
Canalele pericardo-peritoneale denumite şi canale pleurale adăpostesc în
interiorul lor mugurii pulmonari care se alungesc în sens cranio-caudal.
Porţiunea inferioară a canalelor pleuro-peritoneale este presată în sens
caudal prin expansiunea mugurilor pulmonari şi în sens cranial de către ficat şi
stomac, constituindu-se astfel membranele pleuro-peritoneale, care se sudează în
săptămâna a 7-a de viaţă intrauterină cu septul transvers şi mezoesofagul alcătuind
diafragma.

117
 Embriologie umană

Ectodermul Epiteliul amniotic

Crestele neurale Amnionul

Tubul neural Mezoderm somatic

Artera aortă

Endodermul Celomul
tubului intestinal intraembrionar

Mezoderm somatic
Amnionul

Epiteliul amniotic

Mezodermul splanchnic

Figura nr. 41. Secţiune tranversală prin embrion săptămâna a 5-a. Foiţa viscerală a seroasei
peritoneale (mezodermul splanchnic - splanchnopleura) se reflectă pe pereţii cavităţii
interne, unde se continuă cu foiţa parietală (mezodermul somatic - somatopleura -
căptuşeşte cavitatea internă).

Esofagul

Traheea

Pleura parietală Mugure pulmonar

Canalul pericardo-peritoneal

Peritoneul visceral

Figura nr. 42. Secţiune frontală prin embrio săptămâna a 5-a. Mugurii pulmonari se
dezvoltă în canalele pleuro-peritoneale care comunică larg cu cavitatea peritoneală şi
cavitatea pericardică.

118
 Embriologie umană

Diafragma se formează prin fuziunea septului transvers cu membranele

pleuro-peritoneale, mezoesofagul dorsal şi material migrat din ultimele miotoame
toracale.
Septul transvers apare în săptămâna a 3-a de viaţă de viaţă intrauterină,
cranial de cavitatea pericardică. Are formă de semilună, cu pântecul situat anterior
şi extremităţile ascuţie situate dorsal.
Situat iniţial în regiunea cervicală, în dreptul somitelor C3, C4, C5, septul
transvers formează centrul tendinos al diafragmei, inervaţia sa fiind asigurată din
săptămâna a 5-a de viaţă intrauterină de nervii spinali C3, C4, C5 care alcătuiesc
nervul frenic.
Peretele dorsal al corpului creşte rapid determinând coborârea diafragmei
la nivelul somitei toracale 3 în săptămâna a 6-a de viaţă intrauterină, ajungând în
dreptul somitei 1 lombare la finele lunii a 2-a.
În drumul său către septul transvers, nervul frenic - de fiecare parte -
străbate membranele pleuro-pericardice fiind inclus ulterior în pericardul fibros
(odată cu fuziunea celor două membrane pleuro-pericardice şi transformarea lor în
pericard fibros).
Membrana pleuro-peritoneală dreaptă fuzionează cu septul transvers mai
timpuriu decât cea stângă.
În luna a 4-a de viaţă intrauterină mioblaştii regiunii toracale inferioare
situaţi în jurul membranelor pleuro-peritoneale vor da naştere porţiunii periferice,
musculare, a diafragmei. Ca urmare a originii sale din ultimele miotoame toracale,
partea periferică a diafragmei este inervată de ultimii 6 – 7 nervi intercostali.

Centrul tendinos Hiatusul esofagian

Vena cavă
inferioară

Absenţa membranei
pleuro-peritoneale
stângi
Hiatusul aortic

Figura nr. 43. Anomalie de dezvoltare a diafragmei. Hernie congenitală diafragmatică prin
absenţa membranei pleuroperitoneale stângi.

Cea mai frecventă anomalie de dezvoltare a diafragmei este hernia

congenitală diafragmatică. Această malformaţie constă într-o comunicare largă
între abdomen şi torace (apărută ca urmare a lipsei de coalescenţă a membranelor

119
 Embriologie umană

pleuro-peritoneale, în special cea stângă), spaţiu prin care ansele intestinale şi

parţial stomacul pot hernia în torace, comprimând plămânii, mediastinul, cordul.

V. 4. 6. Evoluţia morfologiei externe a embrionului în perioada embrionară

În timpul primelor săptămâni de dezvoltare intrauterină vârsta produsului

de concepţie se poate calcula după lungimea vertex-coccis şi numărul de somite.

Tabelul nr. 3. Tabel comparativ al evoluţiei taliei şi vârstei gestaţionale

LUNGIMEA EMBRIONULUI VÂRSTA EMBRIONULUI
4 – 6 mm 28 – 30 zile
7 – 10 mm 31 – 33 zile
9 – 14 mm 38 – 42 zile
13 – 22 mm 43 – 49 zile
21 – 31 mm 50 – 56 zile

La sfârşitul săptămânii a 4-a de viaţă intrauterină embrionul are cca 28

somite proeminente, vizibile pe suprafaţa spatelui embrionar. Tubul neural este
închis numai în dreptul lor, prezentând neuroporul anterior şi neuroporul posterior
care se închid la 24 respectiv 28 zile de viaţă intrauterină.
În ziua a 24-a îşi fac apariţia primele două din cele şase perechi de arcuri
branhiale iar cordul proemină ventral.
La vârsta de 26 zile devin vizibile placodele otice. În ziua 27 ‒ 28 apar
primordiile membrelor superioare sub forma unor palete situate pe feţele laterale
ale corpului. Ectodermul care înveleşte extremitatea distală a mugurilor membrelor
alcătuieşte creasta apicală ectodermală. Între mezenchim şi creasta ectodermală
apicală există strânse relaţii de inducţie reciprocă, inductorul primar pentru
membre aparţinând mezenchimului. Dezvoltarea membrelor are loc dispre partea
proximală spre cea distală.
Iniţial mugurii membrelor sunt alcătuiţi inţial dintr-un singur segment
situat perpendicular pe trunchi, care ulterior se orientează caudal şi ventral.
În această săptămână se observă intestinul cu cele trei segmente: anterior,
mijlociu şi posterior.
Din intestinul anterior se dezvoltă primordiul aparatului respirator.

Săptămâna a 5-a

Această săptămână este caracterizată prin ritmul accelerat de creştere al

capului. Încep să se formeze emisferele cerebrale şi celulele olfactive.
Apar placodele olfactive care, înfundându-se în ţesutul subiacent determină
formarea foselor nazale. În ziua a 29-a de viaţă intrauterină apar placodele

120
 Embriologie umană

cristaliniene. Ochii se închid la culoare pe măsură ce se produce pigmentarea.

În primele zile ale acestei săptămâni apar mugurii membrelor inferioare,
alcătuiţi inţial dintr-un singur segment.
Continuă formarea intestinului în partea terminală a intestinului anterior
apare mugurele hepato-cistic care va da naştere ficatului, colecistului şi căilor
biliare. Tot în podeaua primei porţiuni a duodenului apar cei doi muguri pancreatici
(ventral şi dorsal) care vor fuziona alcătuind pancreasul. În această săptămână
intestinul mijlociu comunică cu restul sacului vitelin prin canalul vitelin. Din
intestinul mijlociu se va forma cea mai mare parte a intestinului subţire, cecul,
colonul ascendent şi 2/3 drepte din colonul transvers în timp ce intestinul posterior
va forma restul colonului, rectul şi parţiunea superioară a canalului anal.

Săptămâna a 6-a

În săptămâna a 6-a apar pavilionul urechii externe şi meatul acustic extern.

În această săptămână are loc o primă segmentare a membrelor prin apariţia unui
şanţ circular care delimitează segmentul distal, asemănător unei palete lărgite, de
restul membrului care este cilindric. Pe parcursul acestei săptămâni la nivelul
membrelor apar vasele sanguine, pătrund ramurile anterioare ale nervilor spinali,
apare şanţului circular distal prin care se individualizează cele 3 segmente ale
fiecărui membru.

.
Fotografia nr. 8. Vilozităţi coriale de aspect normal.
Embrion de 12 mm. Vârsta fertilizării 62 zile. Vârsta dezvoltării 41 - 42 zile.

121
 Embriologie umană

Membrele sunt lungi, se diferenţiază cotul şi genunchiul, în segmentul

distal al membrelor apar şanţurile digitale. Începând cu ziua a 40-a a se pot deosebi
şi înregistra undele cerebrale pe electroencefalogramă (EEG); de acum creierul
începe să coordoneze mişcarea muşchilor.

Săptămâna a 7-a

În săptămâna a 7-a se formează maxilarele, iar rădăcinile celor 20 de dinţi

de lapte apar în gingii.
Intestinul mijlociu herniază în celomul extraembrionar al cordonului
ombilical.
În segmentul distal al membrelor apar îngroşări digitale unite prin
membrane interdigitale.

Fotografia nr. 9. Embrion uman.

Vârsta dezvoltării 7 ½ săptămâni.

122
 Embriologie umană

În această săptămână membrele superioare efectuează o rotaţie de 90° în

jurul axului longitudinal; astfel genunchiul se orientează cranial în poziţie ventrală,
cotul ajunge caudal, în poziţie dorsală; se formează şanţul nervului radial de la
nivelul humerusului, se stabileşte traiectul nervului peronier comun la membrul
inferior. Prin rotaţia cotului în sens lateral şi a genunchiului în sens medial,
membrele ajung în poziţie defînitivă în săptămâna a 7-a ; muşchii flexori ai
membrelor superioare câştigă poziţia definitivă, ventrală, iar cei extensori se
situează dorsal. La membrele inferioare, datorită rotaţiei inverse, flexorii sunt pe
faţa dorsală, iar extensorii ventral. Embrionul începe să se mişte spontan iar aceste
mişcări sunt vizibile la examenul ecografic. Iniţial mişcările sunt reduse dar pe
măsura dezvoltării sistemului muscular şi osos se amplifică.
Mama simte primele mişcări fetale în luna a patra (cele care sunt la prima
sarcină) sau cel mai devreme la sfârşitul lunii a treia (mamele multipare). Această
sensibilitate tardivă este datorată faptului că în săptămânile a 7-a – a 14-a
embrionul nu este destul de puternic pentru a efectua mişcări ample; mişcările sale
sunt amortizate de lichidul amniotic în care se scaldă; dimensiunilor sale sunt
reduse şi nu presează încă asupra peretelui uterin.

Săptămâna a 8-a

Pe parcursul acestei săptămâni capul embrionului devine rotund, deflectat,

reprezentând ½ din lungimea sa.
Se conturează regiunea nucală, se schiţează pleoapele, ochii sunt încă
descoperiţi dar spre finele săptămânii pleoapele fuzionează şi îi acoperă.
Pavilionul urechii are formă definitivă, dar este situat în poziţie joasă.
În săptămâna a 8-a are loc separarea degetelor prin procesul de apoptoză
(moartea celulară dirijată) care are loc la nivelul membranelor digitale. Degetele
membrelor superioare sunt scurte dar încep să se diferenţieze şi degetele
membrelor inferioare.
Membrele au căpătat toate cele trei segmente (braţ, antebraţ, mână, coapsă,
gambă, laba piciorului), articulaţiile sunt bine individualizate.
Embrionul măsoară cca 2 cm şi cântăreşte aproape un gram, toate organele
interne există, faţa are aspect uman, regiunea codală dispare.
Inima bate de la vârsta de 20 – 21 zile, stomacul produce sucuri gastrice şi
rinichii sunt funcţionali.
Intestinul s-a diferenţiat în părţile sale succesive: esofag, stomac şi intestin
propriu-zis. Abdomenul are deja o formă rotunjită.
Aparatul respirator se dezvoltă intens şi capătă o structură arborescentă.
Inima a ajuns la forma sa externă definitivă şi la compartimentarea în patru
cavităţi. Totuşi circulaţia sanguină va rămâne într-o formă primitivă până la naştere
pentru că nu cuprinde decât circulaţia sistemică; circulaţia pulmonară devine
funcţională la naştere.

123
 Embriologie umană

Fotografia nr. 10. Embrion uman în interiorul amnionului.

Vârsta gestaţională 8 săptămâni½ .

Capul este rotund, cu aspect uman şi reprezintă ½ din lungimea

embrionului.
Înfăţişarea generală capătă aspect uman încât începând cu vârsta de 60 zile
(săptămâna a 9-a) embrionul devine fetus; măsoară cca 2 cm şi cântăreşte aproape
un gram.

V. 4. 9. Cronologia dezvoltării embrionare - Stadiile Carnegie

În încercarea de a descrie mai corect aparenta maturitate a embrionului

uman la diverse vârste, embriologii din întreaga lume folosesc în ultimii ani
Stadiile Carnegie.
Wilhelm His Senior, Supranumit „Vesalius al embriologie umane” a
stabilit baza de reconstrucţie a morfologiei embrionilor umani prin asamblare
tridimensională din secţiunile microscopice. În capodopera sa în trei volume
„Anatomie menschlicher Embryonen” publicată în 1880 - 1885 [His, Vogel,
Leipzig] embrionul uman a fost studiat pentru prima dată ca un întreg.
Franklin P. Mall, care a studiat sub îndrumarea lui Hiss, a înfiinţat Colecţia
embriologică Carnegie / Carnegie Embryological Collection în Baltimore şi în anul

124
 Embriologie umană

1914 a fost primul care instituit stadializarea dezvoltării embrionilor umani în

etape. Colecţia Mall a devenit cel mai important depozit de embrioni umani din
lume şi de atunci a servit ca un etalon, un „Birou de Standarde”.
Succesorul lui Mall, George L. Streeter, a pus bazele sistemului actual de
stadializare a dezvoltării embrionului uman (1942 - 1948). Separarea în stadii a fost
propusă pentru prima dată de către Mall şi descrisă de Streeter în anul 1942, care a
denumit în mod original diversele stadii de organizare embrionară
Tabelul nr. 4. Evenimentele ale dezvoltării produsului de concepţie în perioada embrionară
conform sistemului de stadii Carnegie (după O'Rahilly R., Müller F.)
Stadiul Lungime Vârsta Vârsta
Carnegie (mm) (ziua)1 (ziua)2 Evenimente
1 1 Fecundare
2 1,5 - 3 2-3 2 ‒ 16 celule
3 4 4-5 Blasocistul liber, neimplantat
4 5-6 5-6 Blastocistul începe implantarea
5 0,1 - 0,2 7 - 12 7 - 12 Blastocistul implantat, previlos
5a 0,1 7-8 Trofoblastul Solid
5b 0,1 9 Lacune trofoblastice
5c 0,15 - 0,2 11 - 12 Reţea vasculară lacunară
6 0,2 13 13 - 15 Vilozităţi coriale; linia primitivă
6a Vilozităţi coriale
6b Linia primitivă
7 0,4 16 15 - 17 Procesul notocordal
8 1,0 - 1,5 18 17 - 19 Foseta rimitivă , canalul notocordal,
canalul neuroenteric
9 1,2 - 2,5 20 19 - 21 Apar primele somite
10 2 - 3,5 22 22 - 23 Plicile neurale fuzionează, primele 2
arcuri branhiale, şanţul optic
11 2,5 - 4,5 24 23 - 26 Închiderea neuroporului rostral, vezicula
optică
12 3-5 26 26 - 30 Închiderea neuroporului caudal, al 3 – lea
arc branhial, apar mugurii membrelor
superioare
13 4-6 28 28 - 32 Mugurii celor 4 membre, placoda
cristalinului, vezicula otică

125
 Embriologie umană

Tabelul nr. 4. Evenimentele ale dezvoltării produsului de concepţie în perioada embrionară

conform sistemului de stadii Carnegie (după O’Rahilly R., Müller F.) continuare
Stadiul Lungime Vârsta Vârsta Evenimente
Carnegie (mm) (ziua)1 (ziua)2
14 5-7 32 31 - 35 Foseta cristalinului, cupa optică,
apendice endolimfatic
distinct
15 7-9 33 35 - 38 Vezicula cristalinului, foseta nazală,
antitragus, segmentul distal al
membrului superior are formă de paletă,
trunchi relativ mai larg, vezicule
cerebrale
16 8 - 11 37 37 - 42 Foseta nazală priveşte ventral, pigment
vizibil la nivelul retinei, formarea
mugurilor auriculari,
segmentul distal al membrului superior
17 11 - 14 41 42 - 44 Capul relativ mai mare, trunchiul
straighter,
şanţ nazo-frontal distinct, muguri
auriculari distincţi, raze digitale
18 13 - 17 44 44 - 48 Corp mai cuboidal, regiunea cotului şi
degetele piciorului
raze digitale, nas de tip distinct, apare
mamelonul, începe osificarea
19 16 - 18 47,5 48 - 51 Trunchiul se alungeşte şi se îndreaptă
20 18 - 22 50,5 51 - 53 Membrele superioare mai lungi, coatele
sunt flectate
21 22 - 24 52 53 - 54 Degete mai lungi, mâinile se apropie una
de cealaltă
22 23 - 28 54 54 - 56 Pleoapele şi urechea externă sunt mai
dezvoltate
23 27 - 31 56,5 56 - 60 Capul mai rotund, membrele mai lungi
şi mai dezvoltate

„Orizonturi”. Modelul a fost ulterior completat în anul 1973 de către O’Rahilly,

membru al Comitetului Nomina Embryologica, unul dintre creatorii stadiilor
Carnegie - în principal pentru stadiile timpurii ale dezvoltării. În anul 1987
O'Rahilly şi Muller revizuiesc şi descriu diversele stadii de dezvoltare embrionară
sub numele curent de „stadii embrionare” sau „stadii Carnegie”.
Prin folosirea reperelor morfologice externe şi interne, Ronan O'Rahilly şi
Fabiola Müller împart perioada embrioanară - perioada primelor 8 săptămâni de
viaţă (56 zile) - în 23 stadii Carnegie. Aceste stadii permit o clasificare mai
precisă, nu doar pe seama relaţiei existente între mărimea embrionului şi etapa
dezvoltării embrionare.

126
 Embriologie umană

Stadiile Carnegie propuse de O’Rahilly şi Muller fac posibilă aprecierea

etapei de dezvoltare a unui embrion pe seama caracterelor morfologice, într-un
mod mai complet şi mai complex decât prin stabilirea vârstei gestaţionale a
embrionului. Deoarece în stabilirea vârstei gestaţionale calculul se face pornind de
la momentul ovulaţiei, care se apreciază pe baza datei ultimei menstruaţii,
stabilirea datei exacte a ovulaţiei este imprecisă, cu variaţii de + / - 2 zile.

Tabelul nr. 5. Tabel comparativ al stabilirii vârstei gestaţionale (după O'Rahilly R., Müller
F.)
STADIUL NUMĂR LUNGIMEA ZILE POSTFERTILIZARE
CARNEGIE DE MAXIMĂ CONVENŢIA CONVENŢIA CONVENŢIA
SOMITE 1987 1999 2001
1 0,1 - 0,15 1 - 1
2 0,1 – 0,2 1½ - 3 2-3 2-3
3 0,1 – 0,2 4 4-5 4-5
4 0,1 – 0,2 5-6 6 6
5 0,1 – 0,2 7 - 12 7 -12 -
5a 0,1 7-8 - 7-8
5b 0,1 9 - 9
5c 0,15 – 0,2 11 - 12 - 11 - 12
6 0,2 13 17 17
6a - - - -
6b - - - -
7 0,4 16 19 19
8 1,0 - 1,5 18 23 -
8a - - - 23
8b - - - 23
9 1-3 1,5 - 2,5 20 26 25
10 4 - 12 2 - 3,5 22 29 28
11 13 - 20 2,5 - 4,5 24 30 29
12 21 - 29 3-5 26 31 30
13 30+ 4-6 28 32 32
14 5-7 32 33 33
15 7-9 33 35 36
16 8 -11 37 37 38
17 11 - 14 41 40 41
18 13 - 17 44 42 44
19 16 - 18 47½ 44 46
20 18 - 22 50½ 47 49
21 22 - 24 52 50 51
22 23 - 28 54 52 53
23 27 - 31 56½ 56 56

127
 Embriologie umană

Sistemul de stadii Carnegie nu este dependent de vârsta cronologică şi nici

de mărimea embrionului. Stadiile sunt nivele arbitrare de maturitate bazate pe
caracteristicile fizice ale embrionului. Unui embrion i se atribuie un stadiuCarnegie
(un număr de la 1 - 23) pe baza caracteristicilor sale exterioare. Embrionii pot avea
vărste şi dimensiuni diferite, dar sunt încadraţi în acelaşi stadiu Carnegie pe baza
aspectului exterior.
Colecţia Carnegie este găzduită în prezent la Muzeul Naţional de Sănătate
şi Medicină din Washington D.C., Statele Unite ale Americii.
Elementele principale ale dezvoltării produsului de concepţie în perioada
embrionară conform sistemului de stadii Carnegie sunt redate în tabelul de mai sus.
Aprecierea vârstei dezvoltării embrionului pe criteriul mărimii
embrionului, numărului de somite şi stadiilor Carnegie este prezentată în tabelul de
mai sus.
Sistemul de stadializare Carnegie este foarte răspândit dar nu este unanim
acceptat deoarece există variaţii evidente în apariţia diferitelor caractere
morfologice propuse pentru stabilirea precisă a perioadei de dezvoltare embrionare.
Un exemplu îl constituie apariţia contracţiilor cardiace, descrisă mult timp în
cadrul stadiului 10 Carnegie sau stadiului 9 tardiv, dar raportată în ziua 22 de viată
post-fecundare conform convenţiei stabilite de O’Rahilly R., Müller F. în 1987,
fost în timp ce Tezuka şi laboratorii raportează existenţa contracţiilor cardiace la
embrionul de 23 zile postfertilizare iar Wisser şi Dirschedl raportează în două
cazuri de fecundare in vitro apariţia contracţiilor cardiace exact în ziua 23 post-
fecundare, la embrioni cu lungime începând de la 2 mm.
Aceste argumente sugerează că nu numai în viaţa extrauterină ci şi în cea
intrauterină există o variaţie considerabilă în dezvoltarea normală a produsului de
concepţie, atât ca mărime şi rată a creşterii organismului cât şi ca apariţie a
structurilor anatomice şi funcţiilor acestora.
Mai jos sunt expuse caracteristicile embrionare corepunzătoare Stadiilor
Carnegie.

Stadiul 1
Vârsta -1 zi
Dimensiune - 0,1 - 0,15 mm
Evenimente - ovocitul a fost fecundat în 1/3 laterală a trompei uterine şi prin
mişcări peristaltice ale trompei uterine este împins către uter. Imediat după
fecundare se iniţiază segmentarea totală, aproape egală a oului, în două blastomere.
Semne specifice:
-ovocit fecundat,
-globuli polari,
-pronucleu masculin şi feminin,
-formarea zigotului.

128
 Embriologie umană

Pronucleul femel
Pronucleul
mascul
Zona pellucida

Corona radiata

Figura nr. 44. Fecundarea ovocitului secundar.

Stadiul 2
Vârsta – 2 - 3 zile
Dimensiunea - 0,1 - 0,2 mm
Evenimente - apare masa celulelor interne (embrioblast, buton embrionar) şi masa
celulelor externe (trofoblast), în stadiul de 12 - 16 celule constituie morula, care
pătrunde prin ostiul uterin în cavitatea uterină. Segmentarea continuă până când
indicele nucleo-citoplasmatic devine unitar.
Semne specifice:
-clivajul blastomerelor,
-formarea de blastomere pluripotente,
-stadiul de morulă,
-compactaţia (8 – 16 celule),
-debutul procesului de polarizare a blastomerelor.

Stadiul 3
Vârsta - 4 - 5 zile
Dimensiunea - 0,1 - 0,2 mm
Evenimente - se formează cavitatea unică, blastocel, care împreună cu butonul
embrionar şi trofoblastul alcătuiesc blastocistul, care colindă liber în cavitatea
uterină.
Semne specifice:
-formarea blastocistului încapsulat (16-32 celule) cu blastocel,
-segmentaţia (masa celulară internă şi externă),
-blastocist liber,
-ieşirea blastocistului prin dezintegrarea zonei pellucida,
-se formează zonele epiblast şi hipoblast (endoderm primar) şi astfel apare
discul embrionar didermic.
129
 Embriologie umană

Stadiul 4
Vârsta – 5 - 6 zile
Dimensiunea - 0,1 - 0,2 mm
Evenimente - începe încuibărirea, blastocistul devine ataşat mucoasei uterine.
Semne specifice:
-sinciţiotrofoblastul,
-citotrofoblastul,
-ancorarea blastocistului în endometru şi interacţiunea blastocistului cu
ţesutul matern,
-implantarea blastocistului în mucoasa uterină.

Stadiul 5a
Vârsta - aproximativ ziua a 6-a
Dimensiunea - 0,1 - 0,2 mm
Evenimente - continuă implantarea blastocistului
Semne specifice:
-dezvoltarea discului bilaminar,
-apariţia cavităţii amniotice,
-invazia trofoblastului în mucoasa uterină,
-trofoblast compact.

Stadiul 5b
Vârsta - aproximativ ziua a 9-a
Semne specifice:
-formarea trofoblastului şi pătrunderea blastocistului în endometru,
-trofoblast lacunar,
-cavitate amniotică definitivă,
-apariţia lecitocelului primar.

Stadiul 5c
Vârsta - aproximativ zilele 11 - 13
Dimensiunea - 0,15 - 0,2 mm
Semne specifice:
-erodarea vaselor de sânge materne sub acţiune trofoblastului: sângele
matern umple lacunele trofoblastului,
-apariţia mezoblastului extraembrionar,
-transformarea lecitocelului primar în lecitocel secundar (vezicula vitelină
secundară.

Stadiul 6
Vârsta -14 - 17 zile
Dimensiunea - 0,2 mm - 0,4 mm

130
 Embriologie umană

Evenimente - apar linia primitivă şi notocordul, are loc gastrulaţia.

Semne caracteristice:
-linia primitivă,
-nodul primitiv Hensen,
-vezicula vitelină secundară,
-apare vezicula alantoidă,
-membrana cloacală,
-vase primordiale.

Stadiul 7
Vârsta - aproximativ 19 zile
Dimensiunea - 0,5mm
Evenimente: -se formează nodul primitiv şi canalul notocordal,
-migrarea mezoblastului,
-procese cordale,
-placa neurală,
-formarea insulelor vasculo-sanguine, sângelui şi vaselor sanguine.

Stadiul 8
Vârsta - 19 - 23 zile
Dimensiunea - 0,5 - 1,5mm
Număr somite - 1 - 3
Evenimente - apar plicile neurale, plicile cefalice şi proeminenţa cardiacă
Semne caracteristice:
-produs de concepţie în formă de pară,
-canalul neuroenteric,
-formarea şanţului neural.

Stadiul 9
Vârsta - aproximativ 24 zile
Dimensiunea - 1,5 - 2,5mm
Număr somite - 3 - 5
Semne caracteristice:
-embrion cu 3 somite,
-membrană faringiană,
-şanţ neural,
-eminenţă caudală,
-celom intraembrionar,
-primordiul septului transver.

Stadiul 10
Vârsta - 24 zile - 26 zile

131
 Embriologie umană

Dimensiunea - 3,5 mm
Număr somite – 4 - 12
Evenimente - fuzionează plicile şanţului neural, alcătuind tubul neural.
Semne caracteristice:
-apar primele două arcuri branhiale,
-închiderea neuroporului anterior,
-vezicula oftalmică,
-resorbţia membranei faringiene.

Stadiul 11
Vârsta - 28 - 29 zile
Dimensiunea - 2,5 - 4,5 mm
Număr somite - 13 - 20
Evenimente:
-se închide neuroporul posterior,
-foseta auditivă,
-apar mugurii membrelor superioare.

Stadiul 12
Vârsta - aproximativ 30 zile
Dimensiunea - 5 - 6 mm
Număr somite - 21 – 30
Semne caracteristice:
-al treilea arc faringian,
-sinus cervical.

Stadiul 13
Vârsta - 30 - 32 zile
Dimensiunea - 4 - 6 mm
Număr somite - 30 - 35
Evenimente - apare placoda cristalinului, foseta auditivă, al 4-lea arc faringian.
Semne caracteristice:
-al 4-lea arc faringian,
-mugurii extremităţii inferioare,
-placoda cristalinului,
-mai mult de 30 somite.

Stadiul 14
Vârsta – 31 - 33 zile
Dimensiunea – 5 - 7 mm
Evenimente - apar foseta cristalinului şi cupa optică

132
 Embriologie umană

Semne caracteristice:
-al 6-lea arc faringian,
-formarea canalului endolimfatic,
-flexura cranio-cervicală,
-primordiul cerebelului,
-primordiul globului ocular devine vizibil.

Stadiul 15
Vârsta – 35 - 38 zile
Dimensiunea – 7 - 9 mm
Evenimente - apar vezicula cristalinului, foseta olfactivă, segmentul distal al mâinii
Semne caracteristice:
-vezicula cristalinului este acoperită de ectoderm,
-primordiul auditiv,
-formarea regiunii palmare.

Stadiul 16
Vârsta - 39 zile
Dimensiunea – 8 - 11 mm
Evenimente - fosele nazale se deplasează ventral, apar proeminenţele auriculare şi
paleta piciorului.
Semne caracteristice:
-aşezarea profundă ventrală a fosei nazale,
-aparţia pigmentului la nivelul globului ocular,
-formarea labei piciorului,
-hernierea fiziologică a anselor intestinale,
-constituirea şanţului nazo-lacrimal.

Stadiul 17
Vârsta - 41 - 44 zile
Dimensiunea – 11 - 14 mm
Evenimente - apar razele degetelor
Semne caracteristice:
-meatul acustic extern,
-creşterea circumferinţei craniene,
-creşterea trunchiului,
-se iniţiază atrofia cozii embrionului,
-formarea zonelor interdigitale.

Stadiul 18
Vârsta-44 -48 zile

133
 Embriologie umană

Dimensiunea-13-17 mm
Evenimente-începe osificarea
Semne caracteristice:
-primordium nazal,
-se formează articulaţia cotului,
-se stabileşte sexul gonadal la embrionii de sex mascuin.

Stadiul 19
Vârsta - 46 - 48 zile
Dimensiunea – 16 - 18 mm
Evenimente - îndreptarea trunchiului
Semne caracteristice:
-creşterea dimensiunilor trunchiului,
-apariţia meatului acustic extern,
-formarea şoldului şi a articulaţiei genunchiului,
-atrofia cozii,
-dispariţia membranei cloacale prin procesul de moarte celulară dirijată -
apoptoză,
-se formează maxilarul şi mandibula.

Stadiul 20
Vârsta - 49 - 51 zile
Dimensiunea - 22 - 24 mm
Evenimente - membrele superioare se alungesc şi apare articulaţia cotului
Semne caracteristice:
-braţele aflate în pronaţie,
-degetele sunt separate, membrana interdigitală este complet resorbită prin
procesul de moarte celulară dirijată - apoptoză,
-stabilirea sexului gonadal la embrionii de sex feminin.

Stadiul 21
Vârsta - 51 - 53 zile
Dimensiunea – 22 - 24 mm
Evenimente - mâinile şi picioarele se rotesc spre interior.
Semne caracteristice:
-reţeaua vasculară epicraniană,
-mâinile şi picioarele se apropie şi se ating.

Stadiul 22
Vârsta - 53 zile
Dimensiunea – 23 - 28 mm

134
 Embriologie umană

Evenimente - dezvoltarea pleoapelor, canalului auditiv extern, şi urechii externe

Semne caracteristice:
-pavilionul urechii externe prezintă proeminenţele tragus şi antitragus,
-septul nazal,
-palatul secundar.

Stadiul 23
Vârsta – 56 - 60 zile
Dimensiunea – 27 - 31 mm
Evenimente - capul are aspect rotund, se individualizează corpul şi membrele
Semne caracteristice:
-unghiul dintre cap si trunchi atinge aproximativ 30 de grade,
-capul reprezintă 50% din lungimea embrionului,
-capul este rotund, extremităţile sunt alungite şi se îndepărtează de corp,
-se formează bărbia.

Bibliografie

1. Carlson Bruce M. Human Embryology and Developmental Biology (St.

Louis, MO: Mosby, 1994); also, Carlson, ibid., (2nd ed., 1999).
2. Hertig A.T., Rock J., Adams E.C., Mulligan W.J. On the preimplantation
stages of the human ovum: a description of four normal and four
abnormal specimens ranging from the second to the fifth day of
development, Carnegie Institution of Washington Publication 603,
Contributions to Embryology 35, 199-220. 1954
3. Larsen W.J. Anatomy: Development, Function, Clinical Correlations, Edit.
Saunders, 2002
4. Le Douarin N.M. The avian embryo as a model to study the development of
the neural crest: a long and still ongoing story. Mech Dev. 121: 1089-102.
2004
5. Moore Keith L, Persaud T.V.N. The Developing Human:Clinically
Oriented Embryology, 7th ed. Philadelphia: W.B. Saunders. 2003
6. Moore K.L., Persaud T.V. The Developing Human: Clinically Oriented
Embryology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders, 2008
7. O’Rahilly R., Müller F. Developmental Stages in Human Embryos.
Carnegie Institute, Washington, Publication no. 637. 1987
8. O'Rahilly R., Müller F. Human Embryology and Teratology, 3rd ed. New
York: Wiley-Liss. 2001
9. Tezuka N., Sato S., Kanasugi H., Hiroi M. Embryonic heart rates:
development in early first trimester and clinical evaluation. Gynecol
Obstet Invest. 32(4):210-212. 1991

135
 Embriologie umană

10. Yoon H., Chung I.S., Seol E.Y., Park B.Y., Park H.W. Development of the
lip and palate in staged human embryos and early fetuses. Yonsei Med J.
Aug;41(4):477-84. 2000
11. Wisser J., Dirschedl P. Embryonic heart rate in dated human embryos.
Early Hum Dev. 37:107-115.1994
12. http://nmhm.washingtondc.museum

VI. PERIOADA FETALĂ (Periodus fetalis)

Perioada fetală se desfăşoară începând cu săptămâna a 9-a de viaţă

intrauterină, până la naştere. Caracterele principale ale acestei perioade sunt:
-maturarea ţesuturilor şi organelor,
-definitivarea înfăţişării umane,
-creşterea în lungime
-creşterea în greutate în ultimele săptămâni de gestaţie.

Săptămâna a 9-a

La începutul săptămânii a 9-a embrionul are o lungime de 2 - 3 cm şi

greutatea de 2 grame; capul încă reprezintă ½ din lungimea totală a corpului, dar
până în săptămâna a 12-a ritmul său de creştere scade, în timp ce lungimea
întregului corp devine mai mult decât dublă celei din săptămâna a 9-a. Faţa este
largă, ochii lateralizaţi cu pleoapele fuzionate, urechile în poziţie joasă. Membrele
sunt scurte cu degetele mici, amprentele sunt deja evidente în piele. Fizionomia
este umană: ochi încă foarte laterali şi fără pleoape, nas scurt, urechi jos inserate,
gură separată de fosele nazale prin vălul palatin.

Săptămâna a 10-a

În săptămâna a 10-a ansele intestinale reintră în cavitatea peritoneală şi

celomul cordonului ombilical dispare. Ficatul este principala sursă de elemente
figurate sanguine. La sfârşitul săptămânii 10 de sarcină, fătul măsoară aproximativ
4,5 cm şi cântăreşte aproximativ 5 grame. Fătul se poate uita cu ochii întredeschişi,
îşi poate mişca limba şi poate înghiţi, îşi poate încrunta fruntea.

Săptămâna a 11-a

Acum fătul măsoară 4,5 - 5,5 cm şi cântăreşte aproximativ 10 de grame.

Fătul creşte într-un ritm foarte rapid. În această săptămână i se dublează greutatea
şi creşte cu aproape un centimetru în lungime. Acest ritm de creştere se va păstra
până în săptămâna a 16-a. Mişcările muşchilor devin mai coordonate. Mugurii
gustativi sunt funcţionali.
136
 Embriologie umană

Săptămâna a 12-a

Fătul are deja 6,5 cm lungime şi cântăreşte aproximatix 20 grame; doarme

iar când se trezeşte îşi exersează puternic musculatura: îşi întoarce capul, există
reflexul palpebral şi de succiune la atingerea buzelor. Dacă e mângâiată, palma se
va strânge într-un pumn închis tare. Încep să crească unghiile. Curând se vor
închide pleoapele, pentru a proteja ochii sensibili la lumină şi se vor redeschide în
săptămânia a 27-a. Splina devine principalul organ hematopoetic, organele genitale
externe sunt vizibile. La finele săptămânii a 12-a fătul are 30 de grame, activitatea
hematopoetică a ficatului se reduce, splina devenind principalul organ
hematopoetic.

Săptămâna a 13-a

În săptămâna a 13-a procesul de creştere se accelerează până în săptămâna

a 16-a. La sfârşitul săptămânii a 13-a de sarcină, fătul măsoară aproximativ 7,5 cm
cântăreşte aproximativ 30 de grame. Capul este mai mic raportat la dimensiunile
corpului. Pe scalp apar firele de păr; membrele s-au alungit şi osificarea scheletului
este avansată. Ochii care apăruseră în partea laterală a capului s-au apropiat unul de
celălalt. Picioarele sunt mai lungi decât braţele, iar pielea este roşie transparentă,
neavând nici un strat de grăsime. Fătul doarme iar când se trezeşte îşi exersează
puternic musculatura: întoarce capul, îndoaie degetele de la picioare, deschide şi
închide gura, înghite lichid amniotic, face sărituri.
Organele genitale externe sunt vizibile ecografic, iau forma matură fetală;
uterul se dublează ca mărime. Rinichiul începe să secrete urina.

Săptămâna a 14-a

În această săptămână fătul măsoară 8,5 cm lungime, cântăreşte 60 de

grame. Percepe stimuli precum zgomotul sau lumina. Amprenta unică a degetelor
s-a format deja. Dacă fătul este de sex feminin în ovarele sale se formează
aproximatix 2 milioane de ovule din care 1 milion peristă până la naştere. Odată cu
înaintarea în vârstă - numărul ovulelor scade - iar în jurul vârstei de 17 ani va avea
în jur de 200000.

Săptămâna a 15-a

Fătul măsoară 11cm lungime, cântăreşte aproape 90 de grame.

Între săptămânile 16 - 20 creşterea în lungime are ritm încetinit dar
ajunge la aproximativ 50 mm. membrele inferioare şi-au căpătat proporţiile iar
mişcările fetale sunt resimţite de către mamă. De la această dată naşterea urmează
la 147±15 zile.

137
 Embriologie umană

Săptămâna a 16-a

Fătul are acum o lungime de aproape 15 centimetri şi o greutate de

aproximativ 120 de grame. Poate clipi şi poate înghiţi! La nivelul pleoapelor se
dezvoltă genele. Picioarele devin mai lungi decât mâinile, unghiile sunt complet
formate şi toate încheieturile şi articulaţiile sunt funcţionale. Spre finele săptămânii
a 16-a ovarele diferenţiate conţin ovogonii şi foliculii primordiali. La sfârşitul
acestei săptămâni metoda ecografiei permite stabilirea sexului.

Săptămâna a 17-a

Fătul are aproximativ 18 centimetri şi 150 g şi creşte aproximativ 2

centimetri pe săptămână. În următoarele 3 săptămâni va începe să crească foarte
rapid, dublându-şi greutatea. Sistemul circulator şi tractul urinar funcţionează „la
capacitate maximă” şi este capabil să respire.

Săptămâna a 18-a

Fătul are circa 200 grame greutate, lungime 20 centimetri. Ochii îi sunt
încă închişi dar poate distinge lumini şi umbre. În săptămânile 18 - 20 uterul este
complet format şi începe să apară lumenul vaginal. Organele genitale externe pot fi
vizualizate cu un aparat ecografic. La nivelul măduvei spinării începe să se
formeze mielina.

Săptămâna a 19-a

Fătul măsoară aproape 22 cm lungime şi cântăreşte aproape 250 de grame.

Este acoperit cu un strat albicios numit „vernix caseosa”.

Săptămâna a 20-a

Talia fătului este 21 - 25 centimetri iar greutatea aproximativ 320 grame.

Fătul înghite lichid amniotic iar rinichii continuă să producă urina. Celulele
nervoase senzoriale ce deservesc simţurile - gust, miros, auz, văz, pipăit - se
dezvoltă acum în ariile specializate ale creierului. În săptămâna a 20-a începe
coborârea testiculului.

Luna a VI-a

Săptămânile 21 - 25 sunt caracterizate prin creşterea mare în greutate.

Corpul devine relativ proporţional dar pielea este încreţită, transparentă şi de

138
 Embriologie umană

culoare roşietică din cauza numeroaselor capilare sanguine. În săptămâna a 24-a

celulele alveolare pulmonare elaborează surfactantul. Fătul „răspunde” la diferite
zgomote, se trezeşte şi doarme odată cu mama.

Săptămâna a 21-a

Fătul măsoară 27 cm lungime şi cântăreşte aproximativ 380 grame; în

aceste zile creşte cu aproape 60 de grame pe zi. Tubul digestiv este imatur şi va
rămâne astfel primele luni după naştere. Lichidul amniotic trece liber prin intestin,
excretat sub formă de meconiu după naştere. Picioarele sunt acum proporţionale cu
restul corpului.

Săptămâna a 22-a

Fătul măsoară 28 cm lungime şi cântăreşte aproximativ 450 grame.

Săptămâna a 23-a

Fătul măsoară 30 cm lungime şi cântăreşte aproximativ 450 – 500 grame.

Pielea este ridată, pentru că îi lipseşte grăsimea subcutanată; ochii sunt formaţi cu
toate că irisul încă nu are pigmenţi. Pancreasul este complet dezvoltat. În gingie
apar primii muguri ai dentiţiei deciduale.
Săptămâna a 24-a
Fătul măsoară 32 cm lungime şi cântăreşte aproximativ 550 grame. Auzul
este bine dezvoltat. În săptămâna a 24-a vasele de sânge din plămâni se dezvoltă
intens iar celulele alveolare pulmonare elaborează surfactantul, pregătind plămânii
pentru respiraţie. Ochii se deschid şi se închid frecvent, fătul clipeşte; genele şi
sprâncenele sunt prezente. Dacă s-ar naşte acum, cu o îngrijire corespunzătoare ar
avea aproximativ 85% şanse de supravieţuire. Fătul de 24 săptămâni poate
supravieţui în afara uterului dar cca. 50% dintre aceste cazuri vor avea malformaţii
congenitale severe.
Săptămâna a 25-a
Fătul măsoară 33 cm lungime şi cântăreşte aproximativ 650 grame. Are
perioade de somn şi veghe. Organele de echilibru şi orientare s-au dezvoltat.

Luna a VII-a

Între săptămânile 26 - 29 fetusul este viabil chiar dacă se naşte prematur,

datorită dezvoltării suficiente a sistemului cardiovascular şi plămânilor. Sistemul

139
 Embriologie umană
nervos central este suficient de matur pentru a controla mişcările respiratorii,
ritmice şi temperatura corpului. La finele săptămânii a 28-a eritropoieza scade la
nivelul splinei, fiind preluată de măduva osoasă. Ochii se redeschid. Stratul de
grăsime albă subcutanat este bine dezvoltat, în special în jurul articulaţiei
radiocarpiene. Începând cu luna a VII-a naşterea „prematură” a fătului permite o
dezvoltare ulterioară normală.

Săptămâna 26

Fătul măsoară 33 cm lungime şi cântăreşte 720 de grame. Începe să

simuleze respiraţia. La 26 de săptămâni se poate observa reacţia plămânilor
fetusului la atingere. Nervul optic devine funcţional.

Săptămâna 27

Fătul măsoară 34 cm lungime şi cântăreşte 800 de grame. Cordul are 120 -

160 contracţii pe minut. Pleoapele se deschid. Spre sfârşitul lunii a şaptea fătul
răspunde mult mai puternic la sunete, reţeaua nervilor care deservesc oragnului
auditiv fiind complet dezvoltată.

Săptămâna 28

Fătul măsoară 35 cm lungime şi cântăreşte 900 de grame. Creierul este

deosebit de activ, creşte în dimensiuni şi devine mai complex, apar
circumvoluţiunile caracteristice.

Săptămâna 29

Fătul măsoară 36,5 cm lungime şi cântăreşte 1100 de grame. Continuă să

crească dar într-un ritm mai lent; până la naştere va mai câştiga în greutate în jur
de 1900 grame. Fătul poate să deschidă ochii şi să-şi întoarcă capul în uter dacă
sesizează o sursă de lumină. Stratul de grăsime este format şi apar unghiile.

Lunile a VIII-a – a IX-a

În săptămânile 30 – 40 pielea devine netedă, cantitatea de grăsime albă

ajunge la 7-8% din greutatea corpului. Reflexul pupilar la lumină este prezent din
săptămâna a 30-a.

Săptămâna 30

Fătul măsoară 38 cm lungime şi cântăreşte 1300 de grame. La această

vârstă fătul reacţionează la sunete. Scheletul, creierul, musculatura şi plămânii

140
 Embriologie umană

continuă să se maturizeze. La băieţi testiculele se deplasează spre scrot. La fete

clitorisul este proeminent nefiind încă acoperit de labii.

Săptămâna 31
Fătul măsoară 39 cm lungime şi cântăreşte 1500 de grame.
Săptămâna 32
Fătul măsoară 40,5cm lungime şi cântăreşte 1800 de grame. În luna a 8-a
opta are perioade în care visează în timpul somnului.
Săptămâna 33

Fătul măsoară 41 cm lungime şi cântăreşte 2000 de grame. Testiculele au

coborât din abdomen în scrot. Pielea îşi schimbă culoarea de la roşu la roz.
Săptămâna 34
Fătul măsoară 42 cm lungime şi cântăreşte 2200 de grame. Ochii fătului
sunt deschişi când este treaz şi se închid când doarme. Cea mai mare parte din
laguno a dispărut fiind înlocuit cu un strat subţire de vernix caseosa.
Săptămâna 35
Fătul măsoară aproximativ 48 cm lungime şi cântăreşte 2500 de grame. La
35 de săptămâni, auzul este complet dezvoltat.
În săptămâna a 35-a de gestaţie fătul are 99% şanse de a supravieţui în
afara uterului.

Săptămâna 36

Fătul măsoară aproximativ 48 cm lungime şi cântăreşte 2700 grame. Acum

circumferinţa capului este egală cu cea a abdomenului, după care ultima poate
deveni mai mare.
Cu cât se apropie termenul de naştere, ritmul de creştere se reduce.
Cantitatea de lichid amniotic scade, spaţiul din uter fiind ocupat în mare parte de
făt.

Săptămâna 37

Fătul continuă să crească în greutate aproximativ 30 grame pe zi;

cântăreşte cca. 3000g şi are aproximativ 49 cm lungime.

141
 Embriologie umană

Săptămâna 38
Fătul măsoară acum 49 - 50 cm şi are aproximativ 3000 grame. Deşi fătul
nu respiră plămânii prezintă mişări respiratorii spontane. Fătul are reflexe care îl
vor ajuta să apuce strâns lucrurile, să ridice sau să întoarcă capul, să clipească, să
găsească sânul şi, mai târziu, să păşească.
Săptămâna 39
La vârsta de 39 de săptămâni greutatea fătului este 3100 - 3500 grame;
fătul continuă să-şi mărească depozitul de grăsime care va ajuta la reglarea
temperaturii corpului după naştere.
Săptămâna 40
La termen, greutatea medie a fătului variază între 3200 – 3550 grame iar
lungimea vertex-călcâi este de 50 – 51 cm la feţii de sex masculin şi circa 49 - 50
cm la cei de sex feminin. Circumferinţa craniului este aproximativ 36 centimetri.

Bibliografie

1. Farley D., Dudley D.J. Fetal assessment during pregnancy, Pediatr Clin
North Am. Jun;56(3):489-504, 2009
2. Green R. The human embryo Research debates, Oxford Univ. Press, 2001
3. Grivell R.M., Wong L., Bhatia V. Cochrane Regimens of fetal surveillance
for impaired fetal growth, Database Syst Rev., 2009
4. Harrison M.R., Evans M.I. The Unborn Patient, 3rd ed., 2001
5. Largo R.H., Walli R., Duc G., Fanconi A., Prader A. Helv Evaluation of
perinatal growth. Presentation of combined intra- and extrauterine growth
standards for weight,length and head circumference, Paediatr Acta 1980
Oct;35(5):419-36. 1980
6. Moore and Persaud Before We Are Born, 5th ed., 2003
7. Moore K.L., Persaud T.V. The Developing Human: Clinically Oriented
Embryology, 9th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders, 2011
8. O’Rahilly R., Müller F. Human Embryology and Teratology, 3rd ed. New
York: Wiley-Liss, 2001
9. Poirier J., Catala M., Poirier I., Baudet J. Leçons d'embryologie humaine,
4ème éd. Paris, Vigot, 2006

142
 Embriologie umană

10. Sadler T.W, Langman J. Langman's Medical embryology, 12th edition

Philadelphia, edit. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2013
11. Schoenwolf G.C., Bleyl S.B., Brauer P.R. Larsen’s human Embryology, 5th
edition. Churchill Livingstone/Elsevier, 2014
12. Sido-Gridorescu Fr. Embriogie Generală şi specială Edit. Casa Cărţii de
ştiinţă, 2006

VII. ANEXELE EMBRIO-FETALE (Adnexa embryo-fetalis)

Anexele embrio-fetale sunt structuri complexe situate în afara produsului

de concepţie, a căror funcţie este de a stabili legătura materno-fetală şi a crea
condiţiile de stenobioză necesare dezvoltării.
Anexele embrionare existente în primele 8 săptămâni de dezvoltare a
produsului de concepţie sunt: amnionul; sacul vitelin (lecitocelul; vezicula
ombilicală); alantoida; pediculul de fixaţie; trofoblastul.
Amnionul (Amnion) este cea dintâi anexă embrionară care se formează;
precede dezvoltarea embrionului şi continuă să se dezvolte în perioada fetală până
la naştere, când are loc ruperea membranei amniotice, eliminarea lichidului
amniotic şi expulzia fătului.
Sacul vitelin (Saccus vitellinus) apare în prima zi a săptămânii celei de a
2-a săptămâni de dezvoltare a produsului de concepţie. Sacul vitelin are rol nutritiv
temporar, contribuie la formarea intestinul primitiv, la vasculogeneza şi
hematopoieza extraembrionară şi la formarea celulelor germinale primordiale.
Alantoida (Allantois) se dezvoltă din peretele sacului vitelin, se alungeşte
odată cu pediculul de fixaţie, capătă aspect unui cordon tubular care traversează
pediculul de fixaţie şi realizează legătura cu corionul extremităţii caudale a
embrionului. La sfârşitul perioadei embrionare alantoida se împarte în două
segmente, unul intraembrionar şi unul extraembrionar.
Pediculul de fixaţie (Pedunculus connexens) existent în perioada
embrionară se alungeşte datorită creşterii amnionului, creşte odată cu produsul de
concepţie devenind cordonul ombilical.
Trofoblastul împreună cu mezemchimul subiacent constituie învelişul cel
mai extern al oului, numit corion (Chorion). După dispariţia zonei pellucida oul
vine în contact cu mucoasa uterină prin intermediul trofoblastului care în zona de
contact dezvoltă vilozităţi. În primele săptămâni ale dezvoltării produsului de
concepţie vilozităţile apar pe toată suprafaţa corionului constituind corionul vilos
(chorion frondosum) apoi se dezvoltă numai la polul embrionar; restul corionului
pierde vilozităţile devenind corion neted (chorion levae)
Decidua (Decidua) reprezintă endometrul matern modificat. Porţiunea din

143
 Embriologie umană

deciduă care corespunde corionului vilos se numeşte decidua bazală (Decidua

basalis). În luna a 4-a de gestaţie corionul vilos împreună cu decidua bazală
formează placenta (Placenta).
Ca urmare a modificărilor suferite de embrion şi anexele sale, după luna a
3-a de gestaţie există următoarele anexe fetale: amnionul; alantoida; cordonul
ombilical; placenta.

VII. 1. Amnionul (Amnion)

Amnionul apare în ziua a 7-a a dezvoltării produsului de concepţie, la

nivelul butonului embrionar. Tavanul amnionului este alcătuit din celule aplatizate
numite amnioblaste, învelite la exterior de mezenchimul extraembrionar somatic.
Amnionul se continuă cu ectodermul embrionar la nivelul unei linii de
reflexie de formă ovală - inelul ombilical primitiv. În săptămâna a 4-a a dezvoltării
produsului de concepţie prin acest inel trec următoarele structuri:
-pedicolul de fixaţie(Pedunculus connexens), situat la extremitatea caudală
a discului embrionar;
-ductul alantoiduan (Ductus Allantoideus) inclus în mezenchirmul
pedicolul de fixaţie;
-alantoida (Allantois);
-vasele ombilicale (Vasa ombilicalis) - două artere ombilicale şi o venă
ombilicală;
-pedicolul vitelin (Pedunculus vitellinum) în al cărui mezoderm
extraembrionar sunt cuprinse vasele viteline (Vasa vitellina) şi ductul vitelin
(Ductus vitellinus);
-canalul de unire dintre celomul extra şi intraembrionar.
Amnionul se măreşte rapid, înconjoară corpul embrionar, acoperă
progresiv pedicolul de fixaţie şi pedicolul vitelin.
În interiorul amnionului se află cavitatea amniotică (Cavitas amniotica), în
care se acumulează lichidul amniotic în care se dezvoltă produsul de concepţie
până la naştere. Cavitatea amniotică este delimitată la exterior de către epiteliul
amniotic, corionul neted şi decidua capsulară.
Lichidul amniotic (Liquor amnioticus) are aspect clar, transparent; rezultă
din filtrarea sângelui matern şi este secretat de celulele amnioblaste care constituie
epiteliul amniotic. Lichidul amniotic conţine în principal apă şi electroliţi
(reprezintă 99%) alături de glucoză, lipide din plămânii fetali, proteine cu
proprietăţi bactericide şi celule epiteliale descuamate.
După vârsta de patru săptămâni embrionul este complet încojurat de
lichidul amniotic care îi asigură libertatea de mişcare şi spaţiul necesar dezvoltării,
îl protejează de agresiunile mecanice, previne alipirea amnionului de embrion.
Cantitatea de lichid amniotic creşte în timpul sarcinii de la 20ml în săptămâna a 7-a

144
 Embriologie umană

la 600 ml în săptămâna 25, 1000 ml în săptămâna 30 şi 800 ml la naştere.

Din luna a 5-a fătul înghite zilnic aproximativ jumătate din cantitatea totală
de lichid amniotic (400 ml lichid amniotic/zi). În tubul digestiv lichidul amniotic se
resoarbe împreună cu lichidul din secreţiile digestive, ajungând în circulaţia fetală,
de unde apoi traversează placenta ajungând în circulaţia maternă.
Lichidul amniotic înghiţit pătrunde şi în căile respiratorii; prin capilarele
alveolare şi cele ale arborelui bronşic se resorb 600 – 800 ml. lichid amniotic/24
ore.
Prin circulaţia fetală, lichidul amniotic resorbit din tubul digestiv şi căile
respiratorii ajunge la rinichi, unde participă la formarea urinei fetale.
Înainte de naştere în lichidul amniotic se elimină urina fetală, iar lichidul
amniotic este înlocuit complet la fiecare trei ore, fapt care dovedeşte importanţa
schimbului de substanţe dintre lichidul amniotic şi compartimentele fetal şi matern.
Variaţiile patologice ale cantităţii de lichid amniotic peste 2000 ml.
constituie hidramnionul iar sub 400ml oligoamnionul.
Hidramnionul (Hydramnion) poate avea atât cauze materne, dintre care cel
mai frecvent este diabetul matern insulino-dependent; cât şi cauze fetale prin care
se împiedică înghiţirea şi/sau pătrunderea lichidului amniotic în tubul digestiv.
acestora li se adaugă alte malformaţii fetale precum:
-anencefalia, cea mai frecventă şi mai gravă cauză de hidramnion;
-formaţiuni tumorale digestive sau respiratorii;
-fistule esofago-traheale;
-hernia difragmatică;
-rinichiul polichistic;
-hipospadiasul;
-malformaţiile cardiace congenitale şi coarctaţia de aortă;
-insuficienţa cardiacă fetală;
-afecţiunile caracterizate prin creşterea presiunii venoase fetale;
-sindromul Down;
-sarcinile gemelare;
-eritroblastoza.
Oligoamnionul (Oligohydramnion) poate apare ca o consecinţă a
disfuncţiei placentare, care determină atât reducerea cantităţii de lichid amniotic cât
şi întârzierea dezvoltării intrauterine a fătului; alte cauze sunt afecţiunile căilor
urinare inferioare şi agenezia renală.
Explorarea amnionului se poate face prin mai multe metode: amnioscopie,
amniocenteză, fetoscopie.
-Amnioscopia este o metodă endoscopică de examinarea a lichidului
amniotic prin membranele fetale; se efectuează după săptămâna a 36-a degestaţie,
pentru depistarea suferinţei fetale, a sindroamelor renale, prelevare de sânge fetal.
-Amniocenteza constă în puncţia amnionului şi extragerea de lichid

145
 Embriologie umană

amniotic. Amniocenteza precoce se efectuează la începutul gestaţiei, după

săptămâna a 16-a, pentru prelevare de lichid amniotic şi celule fetale.
Amniocenteza tardivă se efectuează în ultimele săptămâni de sarcină, după
săptămâna a 34-a, pentru aprecierea maturităţii fetale, a suferinţei fetale cronice sau
diagnosticarea unor malformaţii congenitale.
-Fetoscopia este o metodă endoscopică. Vârsta optimă de efectuare a
fetoscopiei este săptămâna a 18-a de gestaţie, când amnionul a devenit destul de
voluminos pentru a permite manevrarea fătului şi a instrumentelor necesare pentru
examinarea fătului, prelevare de sânge fetal, material bioptic din tegumentul fetal.

VII. 2. Sacul vitelin (Saccus vitellinus)

Sacul vitelin primar denumit şi cavitate exocelomică sau lecitocel se

constituie în ziua a 8-a – a 9-a de dezvoltare a produsului de concepţie, prin
dedublarea celulelor endodermului primar din podeaua butonului embrionar. Este
delimitat pe de o parte de endoblast care constituie tavanul sacului vitelin pe de altă
parte de celulele plate ale membranei exocelomice (membrana Heuser), acoperite
de mezenchimul extraembrionar splanchnic.
Sacul vitelin secundar ia naşter prin transformarea sacului vitelin primar,
ca urmare a modificării ce are loc în zona de conexiune a epibstului cu membrana
Heuser. Cele două porţiuni se detaşează şi cea inferioară, de dimensiuni mai
reduse, formează un chist care va fi eliminat.
Sacul vitelin definitiv denumit şi veziculă ombilicală, există în
săptămâna a 3-a de dezvoltare a produsului de concepţie. Porţiunea sacului vitelin
corespunzătoare endodermului embrionar (situat în tavanul sacului vitelin) dă
naştere tubului intestinal.
Pe suprafaţa sacului vitelin sunt vizibile vasele viteline (Vasa vitellina) în
săptămâna a 3-a de dezvoltare a produsului de concepţie. Vasele viteline
regresează odată cu sacul vitelin, circulaţia extraembrionară vitelină fiind înlocuită
cu circulaţia extraembrionară ombilicală iar segmentul intraembrionar al arterelor
şi venelor viteline este preluat în circulaţia intraembrionară.
Diametrul sacului vitelin se măreşte constant în săptămânile 6 – 10 de
dezvoltare a produsului de concepţie. Încă din timpul săptămânii a 9-a de
dezvoltare a produsului de concepţie sacul vitelin prezintă modificări degenerative
care vor conduce progresiv la dispariţia sacului vitelin.
Cavitatea sacului vitelin conţine vitelus cu rol nutritiv, care poate fi utilizat
de embrion în primele stadii de evoluţie.
Sacul vitelin deţine un rol esenţial în organogeneză prin:
1) formarea tubului intestinal,
2) vasculogeneza şi hematopoieza extraembrionară,
3) formarea celulelor germinale primordiale.

146
 Embriologie umană

1) Formarea tubului intestinal

Porţiunea proximală a sacului vitelin care se continuă cu endoblastul

(hipoblastul sau endodermul primitiv) discului embrionar ce alcătuieşte tavanul
sacului vitelin (Tectum sacci vitellini) este încorporată în embrion dând naştere
intestinului anterior (Prosenteron), posterior (Metenteron) şi mijlociu (Mesenteron)
care comunică cu sacul vitelin. Iniţial comunicarea este largă dar pe măsură ce are
loc formarea peretelui antero-lateral al abdomenului, a cordonului ombilical şi
expansiunea amnionului, comunicarea dintre intestinul mijlociu şi sacul vitelin pe
cale de involuţie se îngustează devenind Canalul vitelin (Ductus vitellinus)
cunoscut şi sub numele de omfalo-enteric (Ductus omphalo-entericus).
După săptămâna a 5-a, între a 35-a şi a 40-a zi de gestaţie canalul vitelin se închide
treptat transformându-se într-un cordon conjunctiv iar în săptămâna a 7-a de
dezvoltare a produsului de concepţie se obliterează complet; în aproximativ 3%
dintre cazuri porţiunea proximală a canalului vitelin poate persista sub forma unui
diverticul al intestinului subţire denumit diverticulul Meckel (Vestigia canalis
vitellini).

2) Vasculogeneza şi hematopoieza extraembrionară

În săptămâna a 3-a, în timpul gastrulaţiei, în mezenchimul splanhnic al

sacului vitelin apar insulele vasculo-sanguine descrise de Wolff şi Pander, din care
se dezvoltă primele vase sanguine şi primele elemente sanguine.
Insulele vasculo-sanguine se apropie, apoi vin în contact alcătuind pe
suprafaţa sacului vitelin o reţea capilară care se continuă vasele viteline (Vasa
vitellina) denumite şi vase omfalo-mezenterice (Vasa omphalomesenterica)
constând în 2 artere şi 2 vene viteline denumite şi omfalo-mezenterice, care s-au
format în porţiunea proximală a sacului vitelin.
Venele viteline drenează sângele din pereţii sacului vitelin în tubul cardiac
primitiv, în drumul lor străbătând septul transvers şi mugurele hepatic. La nivelul
ficatului venele viteline participă la formarea sistemului port hepatic. Arterele
viteline contribuie la formarea trunchiului arterial celiac şi arterei mezenterice
superioare.
Din reţeaua vasculară situată în pediculul de fixaţie, în care a pătruns
canalul alantoidian, iau naştere două vene ombilicale care ulterior fuzionează într-o
singură venă ombilicală şi două artere ombilicale. Vasele ombilicale situate în jurul
canalului alantoidian, în mezodermul extraembrionar care alcătuieşte pedicolul de
fixaţie (viitorul cordon ombilical) constituie echivalentul vaselor alantoidiene
descrise la alte vertebrate.
Din porţiunea centrală a insulelor vasculo-sanguine iau naştere elementele
figurate ale sângelui. Primele care se formează sunt eritroblastele primitive,

147
 Embriologie umană

hematii tinere, cu nucleu pe care îl pierd în luna a 3-a de gestaţie. Prin pierderea
nucleului hematiile îşi scurtează durata deviaţă la aproximativ 100 de zile dar se
specializează în transportul oxigenului. La sfârşitul perioadei embrionare există
1000000 de hematii/ml sânge. Leucocitele se formează în ziua a 46-a de viaţă
intrauterină, în mezenchimul hepatic, iar limfocitele în ziua 50 de viaţă intra-
uterină. Hematopoieza extraembrionară încetează la sfârşitul lunii a 2-a de viaţă
intrauterină, odată cu involuţia sacului vitelin. Între luna a 3-a şi lunile 7 – 8 de
viaţă intrauterină ficatul constituie principalul organ hematopoietic iar din luna a 5-
a de viaţă intrauterină până la naştere splina devine organ hematopoietic. Tot în a
doua parte a sarcinii măduva roşie de la nivelul oaselor produce celule sanguine şi
păstrează funcţia hematopoietică întreaga viaţă.

3) Formarea celulelor germinale primordiale

În săptămâna a 3-a de dezvoltare a embrionului, în peretele sacului vitelin

din regiunea învecinată originii ductului alantoidian iau naştere celule germinale
primordiale care migrează pe calea rădăcinii mezourilor tubului intestinal ajungând
în săptămâna a 6-a în crestele gonadale pe care le colonizează. Celulele germinale
care au colonizat gonadele devin spermatogonii sau ovogonii, în funcţie de
încărcătura cromozomală a celulelor germinale.
Aspectul sacului vitelin variază în funcţie de vârsta dezvoltării produsului
de concepţie.
La sfârşitul săptămânii a 4-a de dezvoltare a produsului de concepţie sacul
vitelin are aspectul unei mici vezicule piriforme (vezicula ombilicală) care se
deschide în segmentul mijlociu al tubului digestiv pin intermediul unui canal lung
şi îngust denumit canalul vitelin.
La sfârşitul lunii a doua de gestaţie sacul vitelin involuează astfel încât în
luna a 3-a, la începutul perioadei fetale, aproape dispare.
După naştere vezicula ombilicală poate fi observată sub forma unui corp
ovalar cu diametrul între 1 – 5 mm., situat între amnion şi corion, la nivelul
placentei sau la oarecare distanţă de aceasta.

VII. 3. Alantoida (Allantois)

Se formează în zilele a 16-a – a 17-a de dezvoltare, ca evaginaţie a

endodermului sacului vitelin, la extremitatea caudală a embrionului. Prin creşterea
în lungime şi curbarea longitudinală a embrionului, odată cu îngustarea canalului
vitelin alantoida capătă forma unui diverticular tubular denumit duct alantoidian
(Ductus allantoideus) care la o extremitate se deschide în porţiunea terminală a
intestinului primitiv (porţiune denumită cloacă) iar prin cealaltă extremitate este
încorporat în mezodermul pedicolului de fixaţie.

148
 Embriologie umană

Datorită extinderii sacului embrionar şi îndepărtării progresive a

embrionului de trofoblast, are loc alungirea pediculului de fixaţie şi odată cu el
alungirea ductului alantoidian care traversează pedicolul de fixaţie şi ajunge în
contact cu corionul situat la extremitatea caudală a embrionului. Alantoida poate fi
comparată cu un ax de-a lungul căruia mezenchimul aflat în plin proces de
vasculogeneză avansează spre corion, în zona de formare a viitoarei placente.
După formarea cordonului ombilical alantoida prezintă două segmente:
-segmentul extraembrionar reprezentat de canalul alantoidian amplasat în
cordonul abdominal; acest segment involuează, persistă doar vasele ombilicale.
-segmentul intraembrionar situat abdominal; din acest segment se dezvoltă
vezica urinară şi uraca amplasată între vezica urinară şi ombilic.
În săptămâna a 7-a de dezvoltare se dezvoltă septul uro-rectal Tourneaux
(Septum urorectale) care desparte cloaca în două compartimente:
-compartimentul anterior, denumit sinus uro-genital (Sinus urogenitalis) în
care se deschide canalul anatoidian;
-compartimentul posterior, denumit rect (Rectum).
Segmentul proximal al porţiunii abdominale a alantoidei participă la
formarea porţiunii craniale a vezicii urinare (Vesica urinaria).
Prin obliterarea porţiunii de alantoidă situată între vârful vezicii urinare şi
ombilic se formează un cordon conjunctiv numit uraca (Urachus), care fiind
acoperit de peritoneu formează o plică numită ligamentul ombilical median. Prin
obliterarea incompletă a alantoidei apar chisturi de uracă iar lipsa totală de
obliterarea a ductului alantoidian determină apariţia fistulei viteline congenitale,
prin care urina din vezica urinară se scurge la nivelul ombilicului.
Vascularizaţia alantoidei se dezvoltă în săptămâna a 3-a de dezvoltare a
produsului de concepţie, în mezenchimul pedicolului de fixaţie situat în jurul
ductului alantoidian, în care iau naştere cele două artere şi două vene ombilicale.
Vasele ombilicale pătrund în vilozităţile coriale contribuind la formarea
placentei fetale şi stabilesc legătura dintre sistemul circulator intraembrionar şi
vasele vilozităţilor coriale.
După regresia alantoidei vasele omologe persistă ca artere ombilicale şi
vene ombilicale prin care se realizează legătura embrionului cu placenta.

VII. 4. Cordonul ombilical (Funiculus ombilicalis)

Cordonul ombilical este organul prin care se stabileşte legătura dintre

embrion/făt şi placentă. Se dezvoltă în săptămâna a 5-a de viaţă intrauterină, când
înlocuieşte sacul vitelin ca sursă de substanţe nutritive pentru făt. Cordonul
ombilical nu este în legătură directă cu circulaţia maternă, dar este conectat la
placentă, prin care are loc schimbul de substanţe spre şi de la sângele matern.
Pedicolul de fixaţie (Pedunculus connexens) se formează odată cu

149
 Embriologie umană

dezvoltarea celomului extraembrionar ca o punte de legătură între mezoblastul

extraembrionar spanchnic situat pe suprafaţa sacului vitelin şi mezoblastul
extraembrionar somatic care înveleşte amnionul, apoi se răsfrânge la nivelul
pedicolului de fixaţie alcătuind substanţa sa mezenchimală şi se continuă la nivelul
corionului.
În săptămânile a 4-a – a 8-a de dezvoltare intrauterină pedicolul de fixaţie,
canalul vitelin şi celomul ombilical sunt învelite de amnionul aflat în expansiune.
Sacul vitelin este localizat în celomul extraembrionar (în cavitatea corială),
prezintă un pedicul vitelin (Pedunculus vitellinus) prin care se leagă de corpul
embrionului. În mezenchimul somatic ce alcătuieşte pedicolul de fixaţie sunt
cuprinse vasele omfalo-mezenterice numite şi viteline, şi canalul omfalo-enteric.
Ca urmare a creşterii rapide în lungime a corpului embrionul se curbează
cranio-caudal, iar pediculul de fixaţie ajunge în poziţie ventrală. Ca o consecinţă a
expansiunii amnionului, membrana amniotică se reflectă de pe amnion pe cordonul
ombilical alcătuind pereţii cordonului ombilical.
La vârsta gestaţională de 8 săptămâni cordonul ombilical se află situat la
extremitatea caudală a embrionului, este scurt şi subţire, conţine următoarele
structuri:
-pedicolul vitelin constituit din canalul omfalo-enteric numit şi ductul
vitelin (prin care sacul vitelin se deschide în intestinul primitiv) şi vasele omfalo-
mezenterice numite şi viteline constând în 2 artere şi 2 vene;
-pedicolul de fixaţie cu ductul alantoidian, vasele ombilicale (2 artere şi 2
vene care ulterior fuzionează într-o singură venă ombilicală);
-celomul ombilical (Coeloma umbilicalis), prin care se stabileşte conxiunea
celomului extraembrionar cu cel intraembrionar.
Cordonul ombilical definitiv (Funiculus umbilicalis) ia naştere prin
fuziunea şi înmănuncherea pedicolului de fixaţie cu pedicolul vitelin.
În săptamânile 7 – 11 de dezvoltare intrauterină ansele intestinale herniază
în mod fiziologic în celomul ombilical. După reintegrarea anselor intestinale în
cavitatea internă (celomul intraembrionar) celomul ombilical se închide şi
progresiv dispare.
În timpul lunii a 3-a de dezvoltare intrauterină unele elemente ale
cordonului ombilical degenerează:
-canalul omfalo-enteric (poate persista sub forma fistulei viteline);
-ductul alantoidian;
-circulaţia vitelină din sectorul extraembrionar;
-celomul ombilical care se închide şi dispare.
Extremitatea fetală a cordonului ombilical corespunde regiunii ombilicale
a peretelui ombilical.
Mezenchimul somatic care alcătuieşte pedicolul de fixaţie se transformă în
ţesut gelatinos (Testus mucoideus connexens) numit şi gelatina Wharton, elastic şi

150
 Embriologie umană

rezistent, cu rol de protecţie mecanică.

La naştere cordonul ombilical este alcătuit din următorele structuri:
-învelişul amniotic;
-gelatina Wharton;
-vasele ombilicale reprezentate de arterele ombilicale (Arteria umbilicalia)
dreaptă şi stângă, cu traiect spiralat în jurul venei ombilicale (Vena umbilicalis);
-un cordon epitelial discontinuu vizibil microscopic în axul cordonului
ombilical, ca relicvă a porţiunii obliterate, ombilicale a ductului alantoidian.
Inserţia placentară normală a cordonului ombilical poate fi de trei tipuri:
-centrală (Fixationes centralis) sau paracentrală (Fixationes
paracentralis) care se întâlneşte la 70% din cazuri;
-marginală (Fixationes marginalis);
-vilamentoasă (Fixationes velamentosa) în care cordonul ombilical se
inseră pe membranele fetale, la distanţe variabile, se întâlneşte la 10% din cazuri;
În dezvoltarea sa cordonul ombilical se spiralează şi se alungeşte odată cu
creşterea corpului embrionului/fătului pentru a permite mişcarea liberă a fătului. La
termenul celor nouă luni de gestaţie cordonul ombilical măsoară în medie 1,5 - 2
cm diametru şi 50 - 60 cm lungime, cu valori extreme de 20 cm – 150 cm.

VII. 5. Placenta (Placenta)

Placenta este un organ tranzitoriu al aparatului genital feminin, prezent

numai în stare de graviditate. Are formă discoidală, consistenţă moale, grosimea de
maxim 2 - 4 cm şi cu diametrul variabil de la câţiva milimetri (în primele stadii de
evoluţie a sarcinii) până la circa 20 - 25 cm (la sfârşitul perioadei de graviditate).

VII. 5. 1. Formarea placentei

La formarea placentei contribuie atât structurile embrionare (trofoblastul)

cât şi cele materne (endometrul). Trofoblastul apare foarte devreme. Astfel, după
realizarea fecundării ovocitului (care are loc în 1/3 externă a trompei uterine,
moment în care este finalizată a doua diviziune de maturaţie prin apariţia celulei ou
şi eliminarea celui de al II-lea globul polar), celula ou, învelită în membrana
pellucida (zona pellucida), începe să se dividă şi prin mişcările trompei uterine se
deplasează pasiv spre cavitatea uterină. Celulele rezultate din diviziunea celulei ou,
numite blastomere, continuă să se dividă încât după 3 - 4 zile de la fecundare
rezultă o formaţiune celulară compactă, alcătuită din 16 blastomere, numită
morulă, învelită la periferie de membrana pellucida (zona pellucida). Ritmul de
diviziune al blastomerelor este neuniform. Unele se vor divide mai rapid şi vor
forma discul embrionar, în timp ce altele se vor divide mai lent şi vor forma
anexele embrionare. Prin acumularea de lichid în centrul morulei şi dispunerea la

151
 Embriologie umană

periferie a blastomerelor rezultă o cavitate centrală numită blastocel, iar stadiul de

dezvoltare poartă numele de blastocist. Blastomerele periferice aşezate într-un
singur rând se aplatizează şi vor genera trofoblastul.
Blastocistul rămâne în cavitatea uterină (în secreţia de la suprafaţa
mucoasei) următoarele 2 - 3 zile, timp în care membrana pellucida se subţiază şi
dispare. După această dată, celulele trofoblastului invadează mucoasa uterină şi se
produce astfel nidaţia sau implantarea embrionului. Implantarea are loc datorită
proteazelor eliberate de către celulele trofoblastului, proteaze care permit
distrugerea epiteliului de suprafaţă al endometrului şi pătrunderea trofoblastului în
profunzimea mucoasei uterine. În timpul nidaţiei trofoblastul se diferenţiază în
două straturi:
-sinciţiotrofoblastul - stratul extern multinucleat, fără limite celulare
distincte (sinciţiu) format dintr-o masă citoplasmatică în care se găsesc numeroase
mitocondrii, reticul endoplasmic rugos, aparat Golgi, vacuole cu lipide şi colesterol
şi numeroşi nuclei voluminoşi;
-citotrofoblastul (stratul Langhans) dispus intern, format din celule
mononucleare cu citoplasmă mai clară, în care se găsesc mitocondrii, ribozomi
liberi, poliribozomi, puţin reticul endoplasmic rugos şi granule de glicogen.
Celulele Langhans realizează joncţiunea între ele, dar şi cu sinciţiotrofoblastul prin
desmozomi şi zonule ocludens.
Placenta umană este constituită din 15 – 39 lobi placentari. Un lob
placentar este alcătuit dintr-o vilozitate principală (stem) numită şi vilozitate
pedunculară (Villus peduncularis) împreună cu toate ramificaţiile sale.
Baza vilozităţii principale pleaxă din lama corială iar vârful (extremitatea
distală) se fixează în deciduă sau placa bazală, la nivelul lamei de citotrofoblast.
Din vilozitatea principală iau naştere atât vilozităţi libere (Villus liber) cât şi
vilozităţi de ancorare (Villus ancoralis) numite şi vilozităţi crampon. Vilozităţile
libere se ramifică în spaţiul intervilos, ultima generaţie de ramificaţii constituind
vilozităţile terminale (Villus terminalis). O vilozitate liberă împreună cu
ramificaţiile sale constituie un lobul placentar.
La începutul lunii a doua trofoblastul prezintă un număr mare de vilozităţi
secundare şi terţiare, care îi conferă un aspect radial.
Vilozităţile de ancorare se extind de la nivelul mezodermului plăcii coriale
până la stratul citotrofoblastic. Suprafaţa vilozităţilor este reprezentată de sinciţiu,
dispus pe un strat de celule trofoblastice care la rândul lor acoperă o regiune
centrală de mezoderm vascular. Sistemul capilar care se dezvoltă în centrul
vilozităţilor vine în scurt timp în contact cu capilarele plăcii corionice şi ale
pediculului de conexiune, dând astfel naştere sistemului vascular extraembrionar.
Sângele matern este transportat la nivelul placentei prin arterele spiralate
ale uterului. Eroziunea acestor vase materne, care permite accesul sângelui în
spaţiile interviloase, se realizează prin invazia endovasculară a celulelor

152
 Embriologie umană

citotrofoblastice. Aceste celule, cu originea la nivelul terminaţiilor vilozităţilor de

ancorare, invadează terminaţiile arterelor spiralate şi înlocuiesc celulele endoteliale
materne din pereţii vasculari, dând astfel naştere unor vase sanguine hibride care
conţin atât celule fetale cât şi celule materne. Acest proces se realizează prin
transformarea celulelor citotrofoblastice din celule epiteliale în celule endoteliale.
Invazia arterelor spiralate de către celulele citotrofoblastice conduce la
transformarea acestor vase sanguine cu diametru redus şi rezistenţă crescută la
curgerea sângelui în vase cu diametrul mare şi cu rezistenţă scăzută la curgerea
sângelui, care pot asigura transportul unor cantităţi crescute de sânge matern la
nivelul spaţiilor interviloase.
În lunile următoare, din vilozităţile stem existente se dezvoltă numeroase
extensii care pătrund sub forma unor vilozităţi libere în spaţiile lacunare sau
interviloase înconjurătoare. Aceste vilozităţi libere nou-formate sunt iniţial
primitive, însă la începutul lunii a patra celulele citotrofoblastice şi o parte din
ţesutul conjunctiv dispar. Ca urmare, singurele straturi care separă circulaţia
maternă de cea fetală sunt reprezentate de sinciţiu şi de celulele endoteliale ale
vaselor sanguine. Frecvent grosimea sinciţiului se reduce foarte mult, iar fragmente
tisulare mari care conţin mai mulţi nuclei se desprind şi ajung în lacurile sanguine
interviloase. Aceste fragmente, cunoscute sub denumirea de noduri sinciţiale
(Nody sincitiales), pătrund în circulaţia maternă şi de obicei degenerează fără a
cauza simptome. Dispariţia celulelor citotrofoblastice se realizează dinspre
vilozităţile mici către cele mari, şi în pofida faptului ca în vilozităţile mari pot
rămâne câteva celule citotrofoblastice restante, acestea nu influenţează schimburile
realizate între cele două circulaţii.
În primele săptămâni de dezvoltare, suprafaţa corionului este acoperită în
întregime de vilozităţi. Pe măsură ce sarcina avansează, vilozităţile situate la
nivelul polului embrionar continuă să crească şi să îşi mărească volumul, dând
naştere unei formaţiuni denumite corionul vilos (chorion frondosum). Vilozităţile
de la polul abembrionar degenerează, iar în luna a treia această zonă a corionului
devine netedă şi este denumită corion neted (chorion laeve).
Diferenţa dintre polii embrionar şi abembrionar ai corionului se reflectă şi
în structura deciduei, stratul funcţional al endometrului, care este eliminată în
momentul naşterii. Decidua care acoperă corionul vilos (decidua bazală) este
alcătuită dintr-un strat compact de celule mari, celule deciduale, care conţin
cantităţi importante de lipide şi glicogen. Acest strat, denumit placa deciduală, este
strâns aderent la corion. Stratul decidual care acoperă polul abembrionar este
denumit decidua capsulară. Odată cu creşterea plăcii coriale, acest strat se extinde
şi degenerează. Ulterior, corionul neted vine în contact direct cu peretele uterin
(decidua parietală) din partea opusă a uterului, iar cele două straturi fuzionează,
astfel încât lumenul uterin este obstruat. Aşadar, singura porţiune a corionului care
participă la schimburile dintre circulaţia maternă şi cea fetală este corionul vilos,

153
 Embriologie umană

care împreună cu decidua formează placenta. În mod similar, prin fuziunea

membranei cavităţii amniotice cu corionul şi formarea membranei corio-amniotice,
cavitatea corială se obliterează.
Ţesuturile materne şi fetale se organizează în două entităţi în întregime
intricate la nivelul plecentei:
1)partea fetală,
2) placa bazală.

1)Partea fetală a placentei este constituită din placa corială cu vilozităţile

placentare, citotrofoblastul si spaţiile interviloase. Placa corială, partea profundă a
placentei, este în contact cu amnionul, fiind alcătuită din mezenchimul
extraembrionar, cititrofoblast şi sinciţiotrofoblast.
2)Placa bazală reprezintă porţiunea externă a placentei, în contact cu
peretele uterin; este de natură compozită fiind alcătuită atât din ţesut embrionar
(citotrofoblast şi sinciţiotrofoblast) cât şi din ţesut matern (caduca bazilară).
Partea maternă a placentei este constituită din caduca bazilară, vasele şi
glandele uterine.

Amnion Placă corială Spaţiul intervilos Cordonul

ombilical

Cotiledon

Placa bazală Vilozităţi coriale

Figura nr. 45. Placenta în luna a patra de gestaţie.

154
 Embriologie umană

Din luna a 4-a de dezvoltare a produsului de concepţie, insulele de

citotrofoblast confluează în periferia cotiledoanelor şi participă împreună cu ţesutul
decidual la formarea septului intercotiledonar placentar. Acest sept limitează
grosier cotiledoanele. Mucoasa uterină maternă se modifică la locul de implantare
suferind o reacţie deciduală şi ia numele de caducă sau decidua. Reacţia deciduală
constă în transformarea epiteliului stromei endometriale printr-o acumulare de
lipide şi glicogen).
La începutul lunii a patra de dezvoltare a produsului de concepţie placenta
are două componente:
1) partea fetală (Pars fetalis);
2) partea maternă (Pars materna).
Porţiunea fetală a placentei include placa sau lama corială (Lama chorialis).
Porţiunea maternă a placentei reprezentată de decidua bazală (Decidua basalis)
conţine placa deciduală, intim încorporată în structura placentei.
După vârsta de 4 luni (vârsta produsului de concepţie) citotrofoblastul
dispare de la nivelul peretelui vilozităţilor terţiare astfel încât distanţa dintre vasele
materne şi cele fetale se reduce.
În egală măsură dispare şi citotrofobalstul de la nivelul plăcii coriale. În
placa bazală citotrofoblastul persistă sub forma unei mase citotrofoblastice,
participând împreună cu ţesutul decidual la formarea septurilor intercotiledonare.
Aceste septuri limitează grosier cotiledoanele, dar nu fuzionează cu placa corială,
iar sângele matern nu circulă liber dintr-un cotiledon în altul.
La nivelul zonei de joncţiune celulele trofoblastului se întrepătrund cu
celulele deciduale. Această zonă, caracterizată prin celule deciduale şi sinciţiale
gigante, este bogată în material extracelular amorf. În această perioadă a dezvoltării
cea mai mare parte a celulelor citotrofoblastice au degenerat.
Între placa corioală şi placa deciduală există spaţii interviloase pline cu
sânge matern. Aceste spaţii sunt derivate din lacunele sinciţiotrofoblastului şi sunt
acoperite cu sinciţiu de origine fetală.
Ramificaţiile vilozităţilor se dezvoltă în interiorul lacurilor sanguine
interviloase.
Pe parcursul lunilor a patra şi a cincea decidua formează numeroase septuri
deciduale care se proiectează în spaţiile interviloase fără a ajunge la nivelul plăcii
coriale. Aceste septuri prezintă o regiune centrală alcătuită din ţesut matern, însă
suprafaţa lor este acoperită de un strat de celule sinciţiale, astfel încât sângele
matern din lacurile interviloase este întotdeauna separat de ţesutul fetal prin
sinciţiul de la nivelul vilozităţilor.
Ca urmare a formării acestor septuri, placenta este împărţită în mai multe
compartimente numite cotiledoane. Deoarece septurile deciduale nu ajung la
nivelul plăcii coriale, contactul între spaţiile interviloase ale diferitelor cotiledoane
este păstrat.

155
 Embriologie umană

Ţesut decidual

Insule de citotrofoblast Sinciţiotrofoblast Sept

Figura nr. 46. Dezvoltarea placentei.

În placenta la termen trunchiurile vilozitare se alungesc considerabil, iar

depozitele de fibrină se acumulează la nivelul structurilor placentare. Sub placa
corială se formează astfel depozite de fibrină ce constituie stratul subcorionic
Langhans, iar la nivelul plăcii bazale, la vilozităţile crampon cât şi în masa
citotrofoblastică depozitele de fibrină constituie stratul Rohr. Mai profund, în
caduca bazilară, depozitele de fibrină constituie stratul Nitabuch.
În cadrul circulaţiei placentare fiecare cotiledon primeşte 80 – 100 artere
spirale care străbat placa deciduală şi pătrund în spaţiile interviloase. Lumenul lor
îngustat determină creşterea presiunii sanguine la intrarea în spaţiul intervilos,
astfel sângele pătrunde în spaţiul intervilos şi scaldă întregul arbore vilozitar care
pluteşte în spaţiul intervilos respectiv.
În concluzie, în placenta la termen se produc o serie de modificări care îi
reduc proprietăţile funcţionale:
-sporirea cantităţii de ţesut conjunctiv în axul vilozităţilor;

156
 Embriologie umană

-obliterarea unor capilare vilozitare;

-apariţia depozitelor de fibrină la suprafaţa vilozităţilor din zona
funcţională şi în placa corială;
-apariţia infarctelor placentare.

strat subcorionic
Langhans

strat fibrinoid Rohr

strat fibrinoid Nitabuch

Figura nr. 47. Structura definitivă a placentei - depozite fibrinoide.

Ca urmare a creşterii continue a fătului şi distensiei uterului, volumul

placentei se măreşte.
Creşterea suprafeţei placentare este aproape paralelă cu cea a uterului,
astfel încât pe tot parcursul sarcinii placenta acoperă între 15 - 30% din suprafaţa
internă a uterului.
Creşterea în grosime a placentei este rezultatul ramificării vilozităţilor
existente şi nu al continuării pătrunderii vilozităţilor în ţesuturile materne.

157
 Embriologie umană

Artere ombilicale
Vene ombilicale

Capilare fetale

Figura nr. 48. Circulaţia placentară.

Decidua

Amnion

Cordonul
ombilical

Figura nr. 49. Placentă - faţa fetală.

158
 Embriologie umană

Decidua
Cotiledoane

Amnion

Cordonul
ombilical

Figura nr. 50. Placentă - faţa maternă.

Placenta la termen are formă de disc cu diametrul de 20 – 25 cm, grosime

medie 2,5 cm fiind mai groasă în centru (2 - 3 cm) şi mai subţire la periferie (5 - 6
mm), greutate 500 – 600 grame (1/6 din greutatea fătului).
Placenta se desprinde în mod normal de peretele uterin la aproximativ 30
minute după naşterea fătului. După desprinderea placentei (delivrenţa), la
examinarea feţei materne a placentei sunt identificate 15 - 20 cotiledoane cu aspect
de arii proeminente acoperite cu un strat subţire de deciduă bazală. Şanţurile care
separă cotiledoanele între ele corespund septurilor deciduale.
Faţa fetală a placentei este acoperită în întregime de corion (placa corială)
şi acesta la rândul său este acoperit de membrana amniotică.
Prin transparenţa amnionului se observă numeroase artere şi vene de
calibru mare - vasele coriale - convergente către cordonul ombilical.
Locul de inserţie a cordonului ombilical este situat de obicei excentric şi
uneori are chiar poziţie marginală. Rareori poate fi inserat în afara placentei, la
nivelul membranelor corionice (inserţie velamentoasă).
VII. 5. 2. Membrana placentară
Placenta umană este o placentă de tip hemocorial, în care vilozităţile
coriale se află în contact direct cu sângele matern. Schimbul de substanţe între
sângele matern din camerele vilozitare şi sângele fetal situat în capilarele din
interiorul vilozităţilor coriale are loc prin intemediul unui sistem de membrane care
constituie bariera placentară (membrana placentară).
Structura şi permeabilitatea membranei placentare se modifică odată cu
stadiile de dezvoltare embrio-fetale.

159
 Embriologie umană

VII. 5. 2. 1. Dezvoltarea vilozităţilor coriale

Dezvoltarea circulaţiei materno-fetale (circulaţia utero-placentară) se
realizează în - stadiul lacunar (ziua a 9-a a dezvoltării produsului de concepţie) prin
apariţia de lacune ale citotrofoblastului care se deschid în sinciţiotrofoblast.
Între zilele 11 – 13 de dezvoltare a produsului de concepţie celulele
citotrofoblastului proliferează şi se insinuează printre traveele sinciţiotrofoblastului
formând vilozităţile coriale primare.
În ziua a 15-a - a 16-a de dezvoltare a produsului de concepţie,
mezoblastul extraembrionar asociat cu citotrofoblastul pătrunde în trunchiul
vilozităţilor coriale primare ramificate alcătuind un ax mezenchimatos şi astfel
vilozităţile primare devin vilozităţi secundare. Concomitent în elementele
citotrofoblastice începe procesul de hematopoieză şi angiogeneză locală.
La sfârşitul celei de a 3-a săptămâni de dezvoltare a produsului de
concepţie mezoblastul extraembrionar din centrul vilozităţii coriale denumit şi
mezoblast vilozitar se diferenţiază în ţesut conjunctiv şi capilare sanguine,
furnizând şi vase sanguine conectate cu cele ale embrionului.
Prin apariţia vaselor de sânge în axul vilozităţilor coriale secundare,
acestea se transformă în vilozităţi coriale terţiare. În ziua a 21-a de dezvoltare a
produsului de concepţie placenta este un organ vilos şi vascularizat iar circulaţia
vasculară este funcţională.
Pe parcursul săptămânii a 3-a de dezvoltare a produsului de concepţie se
modelează reţeaua vasculară vilozitară şi se definitivează circulaţia materno-fetală.
Embrionul îşi realizează schimburile biologice pe seama sângelui matern care
circulă în spaţiile intervilozitare cu un diametru de cca 3μ (Ludwig). Schimburile
dintre sângele fetal şi cel matern se fac prin intermediul pereţilor vilozităţilor
coriale şi al endoteliului capilarelor vilozitare. Pe măsura dezvoltării sistemului
vilozitar, suprafaţa de schimb creşte ajungând către termen la peste 10 m².
Vilozităţile coriale terţiare deplin constituite în săptămâna a 3-a sunt
formate dintr-un ax mezenchimo-vascular (în centrul axului mezenchimal se
formează un vas capilar cu perete endotelial) acoperit de citotrofoblast (denumit şi
stratul celulelor Langhans) acoperit la rândul său de către sinciţiotrofoblast.
În prima lună de dezvoltare a produsului de concepţie vilozităţile sunt
scurte şi groase pentru ca apoi să se efileze şi să emită numeroase arborescenţe ce
dau naştere vilozităţilor de ordinul II şi III. Spre finele lunii a II-a vilozităţile ating
un diametru de 140 - 200 μ (Hörmann); în următoarele două luni ele capătă deplină
maturitate structurală, dar volumul lor continuă să se mărească până la sfârşitul
lunii a IV-a când ajung la un diametru de cca 400 μ, devenind astfel mai mari decât
trunchiurile de origine.
După vârsta de 4 luni (vârsta de dezvoltare a produsului de concepţie)
citotrofoblastul dispare de la nivelul peretelui vilozităţilor terţiare, reducându-se

160
 Embriologie umană

distanţa dintre vasele materne şi cele fetale; în măsură egală citotrofoblastul dispare
şi de la nivelul plăcii coriale. La nivelul plăcii bazale citotrofoblastul persistă sub
forma matricei citotrofoblastice.
Citotrofoblastul împreună cu ţesutul decidual participă la formarea
septurilor intercotiledonare care pătrund în spaţiul intervilos şi delimitează unităţi
funcţionale vasculare numite cotiledoane.
Mecanismul formării septurilor intercotiledonare este speculativ - prin
plisarea plăcii bazale, rezultat al proliferării vilozităţilor crampon care se interpun
între extensiile placentei în cavitatea uterină.
Din luna a 4-a de dezvoltare a produsului de concepţie insulele de
citotrofoblast confluează la periferia cotiledoanelor unde participă împreună cu
ţesutul decidual la formarea septului intercotiledonar placentar. Acest sept
limitează grosier cotiledoanele. Mucoasa uterină maternă este modificată la locul
de implantare printr-o reacţie deciduală (transformarea stromei endometriale printr-
o acumulare de lipide şi de glicogen) .
Din luna a 5-a de dezvoltare a produsului de concepţie şi până la naştere
vilozităţile se înmulţesc, volumul lor se reduce treptat, ajungând în placenta adultă
la un diametru de numai 50 μ, în timp ce reţeaua capilară stromală se îmbogăţeşte.
În concluzie, în procesul de formare al placentei se descriu două etape:
1) perioada previloasă: între zilele 6 - 13,
2) perioada viloasă: din ziua a 13-a până la naştere.

1) Perioada previloasă are două faze :

A) Faza prelacunară
B) Faza lacunară.

A) Faza prelacunară apare imediat după orientarea blastocitului şi după

penetrarea butonului embrionar şi se termină în ziua a 9-a a dezvoltării produsului
de concepţie. În această etapă se formează două staturi - citotrofoblastul primitiv şi
sinciţiotrofoblastul.
B) Faza lacunară începe din ziua 9 - 10 odată cu apariţia sistemului
lacunar, format prin confluenţa unor spaţii mici ce apar în citoplasma
sinciţiotrofoblastului. În acest spaţiu lacunar va pătrunde sângele matern din
capilarele sinusoidale erodate sub acţiunea sinciţiotrofoblastului.
Din alipirea citotrofoblastului cu mezodermul extraembrionar somatic
rezultă corionul (Chorion); celomul extraembrionar devine cavitatea corială (sacul
corial), peretele extern al cavităţii fiind chiar corionul.

2) Perioada viloasă începe din ziua a 13-a, cuprinde două faze:

-faza de constituire a placentei, între ziua a 13-a şi săptămâna a 20-a a
dezvoltării produsului de concepţie, când au loc cele mai importante transformări:

161
 Embriologie umană

-evoluţia caducei şi a corionului,

-dezvoltarea vilozităţilor,
-remanierea citotrofoblastului.
-faza placentei definitiv constituite, între săptămâna a 20-a a dezvoltării
produsului de concepţie şi momentul naşterii (aproximativ săptămânile 36 - 40 de
gestaţie).

VII. 5. 2. 1. a. Cele trei tipuri de vilozităţi coriale

În cursul primei săptămăni de dezvoltare produsul de concepţie se hrăneşte

prin simpla difuziune, pe seama propriilor rezerve nutritive, modul de hrănire fiind
autotrof.
În ziua a 8-a de dezvoltare, odată cu diferenţierea trofoblastului în
citotrofoblast şi sinciţiotrofoblast, produsul de concepţie trece la un mod de
hrănire heterotrof, prin utilizarea substanţelor nutritive materne, disponibile prin
activitatea de liză a sinciţiotrofoblastului.
În ziua a 9-a de dezvoltare a produsului de concepţie în interiorul
citotrofoblastului apar vacuole sau lacune ale citotrofoblastului care se deschid în
sinciţiotrofoblast - stadiul lacunar - astfel încât substanţele nutritive din endometrul
uterin în care a început implantarea zigotului pot pătrunde în lacunele trofoblastice
pentru a fi utilizate de către produsul de concepţie.
La vârsta de 20 – 20 ½ zile de dezvoltare produsul de concepţie trece la
modul de hrănire hemotrof odată cu apariţie primelor contracţii ale tubului cardiac,
a apariţiei sângelui embrio-fetal şi instituirea circulaţiei sanguine.
Acesta este un sistem prin care sângele matern şi fetal sunt în raport de
contiguitate, ce permite schimburi prin difuziune de gaze si metaboliţi. De reţinut
că sângele matern nu vine în contact direct, nu se amestecă cu cel fetal, nu sunt în
raport de continuitate.
Capilarele materne situate în endometrul uterin în zona în care a început
implantarea zigotului devin sinusoide, se deschid în lacunele trofoblastice. Aceste
lacune trofoblastice comunică între ele alcătuind camere interviloase.
În zilele 11 – 13 de dezvoltare a produsului de concepţie celulele
citotrofoblastului proliferează, se insinuează printre traveele sinciţiotrofoblastului
alcătuind vilozităţile trofoblastice primare.
În ziua a 16-a mezoblastul extraembrionar asociat cu citotrofoblastul
pătrunde în trunchiul acestor vilozităţi primare transformându-le în vilozităţi
secundare care se extind până la lacune antrenând cu ele şi sinciţiotrofoblastul.
Vilozităţile secundare conţin în centrul lor mezoblast extraembrionar care
este mărginit de citotrofoblast iar la periferie se află sinciţiotrofoblast.
La finele săptămânii a 3-a de dezvoltare a produsului de concepţie
mezoblastul vilozitar se diferenţiază în ţesut conjunctiv şi vase sanguine, dând

162
 Embriologie umană

naştere şi unor vase sanguine conectate cu vasele embrionului. Vilozităţile ce

conţin vase sangune diferenţiate constituie vilozităţile terţiare.
Invazia peretelui vaselor materne de către citotrofoblast conduce la
distrugerea celulelor musculare, determinând modificarea calităţilor de elasticitae a
arterelor spirale, ceea ce permite adaptarea vascularizaţiei noi-formate a unităţii
materno-fetale la dezvoltarea rapidă a fătului. Citotrofoblastul antrenează astfel
remanieri profunde ale arterelor spirale derivate din arterele uterine.
Odată cu creşterea vârstei sarcinii are loc alterarea vaselor vilozităţilor
coriale, caracterizată prin edem însoţit de liza endoteliului capilar, distrugerea
tunicii musculare şi a lamelor elastice interne ce sunt înlocuite cu ţesut fibros.
Aceste remanieri structurale se realizează sub control neuro-vascular şi al
mediatorilor tonusului vascular (prostaglandine, endoteline, etc).
Modificările ultrastructurale permit o creştere importantă a debitului
sanguin la nivelul placentei.
Migrarea celulelor trofoblastului se află sub control strict spaţio-temporal
astfel încât alterarea sa poate fi responsabilă de placente cu morfologie anormală,
de preeclampsie sau coriocarcinom.

Mezoblastul
extraembrionar

Citotrofoblastul

Sinciţio-
trofoblastul

Fotografia nr. 11. Vilozitate corială secundară. Coloraţie H.E. Ob. X 40.

VII. 5. 2. 1. b. Sinciţiotrofoblastul vilozitar

Sinciţiotrofoblastul vilozitar este o structură citologică complexă cu o mare

variabilitate morfologică în raport cu etapa metabolic-funcţională în care este
surprins. El creşte atât prin diviziunea nucleilor proprii cât şi prin diferenţierea

163
 Embriologie umană

sinciţială a citotrofoblastului Langhans, stabilind un contact direct, intim cu

membrana bazală trofoblastică, de aspect omogen, hialin (Panigel M, Anh J.N.).

Sinciţio-
trofoblastul

Capilarele
vilozitare Citotrofoblastul

Mezoblastul
extraembrionar
(mezoblast

Fotografia nr. 12. Vilozitate corială terţiară. Coloraţie H.E. Ob. X 20.

Suprafaţa externă a păturii sinciţiale prezintă aspecte foarte diferite, de la

cel de margine în perie, pus în legătură cu activitatea de rezorbţie a acestui epiteliu,
până la imagini delicate în frunză de ferigă sau serpentină. Unii autori au descris
aspectul ciliat al bordurii sinciţiale, cu cili aglutinaţi în mănunchiuri sau dispuşi în
evantai spre camera interviloasă, aspect care dispare după lunile V – VI de gestaţie.
Neregularitatea suprafeţei sinciţiului sugerează un transfer activ de substanţe din
spaţiile interviloase, substanţe care ar fi captate prin pseudopode, înglobate în
veziculele citoplasmei şi absorbite în celulă prin pinocitoză. Nu este exclusă nici
posibilitatea unei deversări în direcţie opusă, spre sângele matern, a produşilor de
metabolism fetal şi a celor de secreţie trofoblastică.
Aspectul vacuolar spumos al citoplasmei sinciţiale persistă până la
formarea vilozităţilor definitive; vacuolele, care par să fie martorul fenomenului de
rezorbţie a lichidelor din spaţiul intervilos, dispar odată cu stabilirea circulaţiei
fetale. În lunile IV - V sinciţiul apare ca un strat uniform, regulat, de 6 - 8 μ
grosime. Din luna a VI-a grosimea păturii sinciţiale devine inegală, cu zone subţiri,
membranoase, lamelare, anucleate, alternând cu altele mai groase, proeminente, cu
aglomerări nucleare. În placenta matură la termen se remarcă la examinare cu
microscopul optic o adevărată „specializare” morfologică a sinciţiului, cu zone
îngroşate cu capacitate de sinteză şi zone subţiri cu rol principal în schimburile
materno-fetale. Grosimea medie a membranei trofoblastice vilozitare este de 4,99 μ

164
 Embriologie umană

în zonele parabazale şi 6,62 μ subcorial; valoarea minimă, 2 μ, corespunde plăcilor

epiteliale ale vilozităţilor parabazale iar valoarea maximă, 10,6 μ, îngroşărilor
trofoblastice ale vilozităţilor paracoriale (Benedetti W., Alvarez H.). plăcile
epiteliale sunt mai extinse şi mai bine conturate în fazele tardive ale gestaţiei şi se
găsesc în număr mai mare la nivelul vilozităţilor parabazale caracterizate printr-un
metabolism activ (Fox H.). Împreună cu membrana bazală trofoblastică şi peretele
capilarului subiacent, aceste plăci alcătuiesc membranele sinciţiale prin care se fac
schimburile de substanţe nutritive şi gaze la nivelul vilozităţilor coriale.
Zonele îngroşate ale sinciţiului îmbracă microscopic aspecte foarte variate
descrise sub denumirea de muguri sinciţiali, ghemuri de proliferare (noduli
proliferativi), punţi sinciţiale. Ele sunt focare de hiperplazie a sinciţiului, rezultate
prin reactivarea citotrofoblastului subiacent şi privite în general ca o modalitate
reacţională la hipoxia cronică şi anoxia relativă placentară. Mugurii sau
aglomerările sinciţiale apar ca mase de sinciţiu incluzând grămezi de nuclei care nu
depăşesc în afară limita sinciţiului. Nodulii sinciţiali lipsesc în placentele tinere,
numărul lor crescând odată cu vârsta sarcinii. Nodulii sinciţiali există ocazional la
placentele naşterilor premature, sunt invariabil prezenţi în placentele mature, se
întâlnesc frecvent la sfârşitul gestaţiei şi în sarcinile postmature, sunt prezenţi în
exces în placentele postmaturilor şi în placentele cazurilor cu preeclampsie.
Nodulii sinciţiali sunt rezultatul proeminenţei în spaţiul intervilozitar al
unor grupuri de nuclei împreună cu sinciţioplasma din jur. Aceste formaţiuni se pot
detaşa apărând libere în spaţiul intervilos. Sinciţiul posedă capacitate de migrare
spre sursa de oxigen, ceea ce explică invazia trofoblastică a mucoasei uterine în
perioada implantării şi invazia vaselor utero-placentare. Multiplicarea nodulilor
sinciţiali este stimulată de hipoxia cronică placentară. Prin contopirea mai multor
noduli proliferativi iau naştere punţile sinciţiale intervilozitare.
O altă expresie morfologică a sinciţiului o constituie proiecţiile
sinciţioplasmei în spaţiile interviloase. Înmuguririle sinciţioplasmei caracterizează
mai ales trofoblastul vilozităţilor tinere (Anderson J., Benirschke K.) ca o etapă în
formarea de noi vilozităţi terminale şi diminuă odată cu înaintarea în vârstă a
gestaţiei. Potenţialul de înmugurire a sinciţiului sub formă de noduli sinciţiali poate
reapare în placentele mature sub acţiunea unor stimuli patologici ca hipoxia,
hipertensiunea arterială maternă, reducerea debitului circulator placentar ş.a.
Sinciţiotrofoblastul prezintă o mare varietate structurală atât dinamică pe
parcursul evoluţiei gestaţiei cât şi topografică, în cadrul fiecărei etape de dezvoltare
şi maturizare a placentei.

VII. 5. 2. 1. c. Citotrofoblastul vilozitar

Citotrofoblastul vilozitar realizează în prima jumătate a sarcinii un strat

celular continuu, stratul celulelor Langhans, interpus între sinciţiu şi membrana

165
 Embriologie umană

trofoblastică a vilozităţilor. Celulele Langhans ating dezvoltarea maximă în luna a

II-a. atât în dezvoltarea placentei normale cât şi a celei patologice celulele
Langhans evoluează pe de o parte către forma matură de sinciţiu, iar pe de altă
parte se transformă în celule mezoblastice axiale şi eritroblaşti primari, încât
numărul lor scade treptat începând cu săptămâna a III-a - a IV-a de gestaţie. În
jumătatea a doua a sarcinii elementele citotrofoblastice dispar treptat (în placenta
matură se reduc la 1/5) astfel încât stratul celulelor Langhans apare întrerupt, cu
zone la nivelul cărora sinciţiotrofoblastul vine în contact direct cu membrana
trofoblastică. Vilozităţile al căror sinciţiu rămâne aplicat pe axul conjunctiv sunt
recunoscute ca vilozităţi mature.
În vilozităţile mature schimburile au loc numai la nivelul sinciţiu-capilar;
întregul ţesut corial extraembrionar care se hrănea direct din sângele matern prin
difuziune şi osmoză, devine acum dependent de circulaţia fetală, proces numit
fetalizarea corionului. În diferite stări patologice în funcţie de gradul hipoxiei
asistăm la o adevărată hiperplazie a cititrofoblastului, cu apriţia unui număr mare
de celule Langhans înalt diferenţiate, cu nucleu mic tahicromatic.
În hipoxiile peristente alături de celule Langhans înalt diferenţiate se
observă celule Langhans pe cale de degenerare. În tulburările acute de nutriţie
placentară se pot observa frecvente celule Langhans situate în stadii extreme de
dezvoltare: unele degenerate şi altele înalt diferenţiate, asociate cu manifestări
degenerative sinciţiale. Proliferarea celulelor Langhans şi apariţia elementelor
citotrofoblastice foarte diferenţiate de tipul celulelor X, pot fi considerate criterii
morfologice de apreciere a gradului de ischemie placentară.

VII. 5. 2. 1. d. Stroma conjunctivă vilozitară

Stroma conjunctivă vilozitară apare din ziua a 15-a de gestaţie când

mugurii proliferaţi din mezemchimul extraembrionar pătrund sub formă de axe
mezodermice în vilozităţile trofoblastice. Totodată la periferia vilozităţilor începe
geneza autohtonă de capilarepe seama celulelor mezenchimale. La sfârşitul lunii I-
a de sarcină axul vilozitar are o structură conjunctivă laxă cu celule mezenchimale
şi rare fibroblaste. În luna următoare, în axul mezodermic se observă focare de
hematopoieză iar printre elementele celulare apar numeroase celule Hofbauer, cu
diametrul de 20 - 25μ, mari, rotunde, cu nucleu excentric, citoplasmă abundentă cu
frecvente picături de lipidice. În această perioadă vasele sanguine de origine fetală
devin mai numeroase şi mai net structurate, cu endoteliu bine conturat şi conţin
încă hematii nucleate.
În placenta de 2 - 4 luni celulele Hofbauer sunt încă destul de frecvente iar
în lumenul vaselor se menţin până în luna a III-a focare de eritroblastoză. În lunile
a IV-a şi a VI-a de gestaţie se observă înmulţirea capilarelor şi reducerea
elementelor citotrofoblastice cu micşorarea distanţei dintre sângele matern şi cel

166
 Embriologie umană

fetal, ceea ce facilitează schimburile metabolice. După luna a VI-a volumul

vilozităţilor diminuă, capilarele sunt mult mai numeroase şi pline de sânge îşi
schimbă topografia. Capilarele devin tot mai marginale, ajung sub învelişul
sinciţial şi se formează membrane de schimb sinciţio-capilare.
Către sfârşitul sarcinii, prin creşterea numărului vilozităţilor şi reducerea
diametrului lor se măreşte suprafaţa activă de schimb.
Maturarea sistemului vascular fetal vilozitar evoluează pănă la sfârşitul
gestaţiei. Aria vasculară a vilozităţilor terminale de care depind schimburile
materno-fetale, reprezintă în sarcina normală la termen 74,8% din aria vilozitară
totală; acesastă proporţie scade la 40,1% în toxemia preeclamptică, 20 - 60% în
prematuritate, 10% în eclampsie (Teodorescu M.).
În sarcina normală diferenţele structurale regionale ale trofoblastului
vilozitar sunt puse pe seama scăderii treptate a gradientului presiunii oxigenului în
spaţiile interviloase, dinspre placa bazală spre cea corială. Se observă diferenţe
morfologice în cadrul unităţii circulatorii materno-fetale: vilozităţile aflate la
periferia unităţii, cu un gradient scăzut al presiunii oxigenului în sângele matern
intervilos, arată un grad de maturitate mai înalt comparativ cu vilozităţile aflat
central, de-a lungul căii arteriale. Conţinutul scăzut în oxigen apare astfel ca un
excitant pentru diferenţierea şi maturarea compensatorie a trofoblastului vilozitar.
În perioada primelor 12 săptămâni de dezvoltare a produsului de concepţie
se observă celulele citotrofoblastice din cadrul învelişului trofoblastic care au
străpuns stratul periferic al sinciţiotrofoblastului şi infiltrează atât decidua
subiacentă cât şi miometrul subiacent unde adesea fuzionează între ele dând naştere
unor celule caracteristice, multinucleate, gigante, dispuse la nivelul patului
placentar. Grupuri de celule citotrofoblastice se observă de asemenea în lumenul
arterelor spiralate până la nivelul joncţiunii deciduo-miometriale
Examenul histologic al vilozităţilor coriale arată modificări histologice
care sugerează maturizarea arborelui vilozitar şi anume o trecere progresivă de la
vilozităţi mari cu vase fetale mici plasate central, corespunzătoare perioadei
timpurii de gestaţie, la vilozităţi mici cu capilare fetale dilatate sinusoidal, plasate
într-o poziţie subtrofoblastică în cazul placentelor cu gestaţie avansată.
Examenul microscopic al vilozităţilor coriale efectuat în cazurile cu vârste
cuprinse între 12 – 20 săptămâni de gestaţie relevă invazia intravasculară a
trofoblastului cu transformarea arterelor spiralate, cu perete muscular gros, în vase
utero-placentare cu perete vascular subţire. Aceste aspecte se limitează la arterele
patului placentar şi reprezintă un pas vital în placentaţie.
VII. 5. 3. Funcţiile placentei
Placenta este un organ temporar care permite nutriţia embrionului şi fătului
(schimburile nutritive), respiraţia (schimb de oxigen şi bioxid de carbon), excreţia
(eliminarea cataboliţilor fetali), protecţia faţă de substanţe chimice şi microbi (prin

167
 Embriologie umană

permeabilitate selectivă) şi deţine un important rol endocrin în timpul dezvoltării

fetale.
La nivelul placentei întâlnim mecanismele clasice de transport
transmembranar:
1. transportul pasiv;
2. transportul activ;
3. transportul vezicular (endocitoza/exocitoza).

1. Transportul pasiv (fără consum energetic) include:

a) difuziunea simplă;
b) osmoza;
c) transportul simplu.
a)Difuziunea simplă: moleculele nepolarizate şi substanţele liposolubile
urmează gradientele de concentraţie; ele difuzează dinspre zona cu concentraţie
mai mare către zona cu concentraţie mai redusă, până când se stabileşte un
echilibru. Acest proces nu consumă energie; se întâlneşte în difuziunea oxigenului,
oxidului de carbon, grăsimilor şi alcoolului.
b) Osmoza: difuziunea substanţelor solubile printr-o membrană cu
permeabilitate selectivă (exemplu: membrana celulară). Apa, a cărei moleculă este
puternic polarizată, nu poate trece prin cele două straturi lipidice ale membranei
celulare, dar traversează placenta prin pori specializaţi cunoscuţi ca şi „canale de
apă”, care constau în proteine localizate în interiorul membranei plasmatice.
c) Transportul simplu: trecerea substanţelor (exemplu: glucoza) dintr-o
zonă cu concentraţie mai mare într-o zonă cu concentraţie mai redusă, cu ajutorul
moleculelor de transport.

2. Transportul activ (cu consum energetic) include transportul transmembranar

împotriva gradientului de concentraţie precum transportul Na+ / K+ sau Ca++.

3. Transportul vezicular (endocitoza/exocitoza): Macromoleculele (exemplu:

imunoglobulinele) sunt preluate de macrovili şi absorbite în interiorul celulelor.
Suprafaţa de schimb a placentei se măreşte de la 5 m2 la vârsta de 28 săptămâni, la
aproximativ 12 m2 înainte de naştere.

VII. 5. 3. 1. Funcţia de respiraţie

Oxigenarea sângelui fetal este susţinută de trei factori:

-diferenţa concentraţiei de oxigen şi a presiunii parţiale a oxigenului în
interiorul sistemului circulator materno-fetal;
-afinitatea crescută a hemoglobinei fetale pentru oxigen;
-efectul Bohr.

168
 Embriologie umană

Schimburile gazoase au loc între sângele matern bogat în oxigen şi sângele

cu concentraţie redusă de oxigen al arterelor ombilicale (sânge arterial amestecat
cu sânge venos). Oxigenul trece astfel prin difuziune din sângele matern în
sistemul circulator fetal (presiunea oxigenului matern > presiunea oxigenului fetal).
Bioxidul de carbon, a cărui presiune parţială este mai ridicată în sângele fetal,
urmează gradientul concentraţiei în sens invers oxigenului, trecând prin difuziune
din sângele fetal în sângele matern. Sângele fetal saturat cu oxigen se întoarce în
organismul fătului prin venele ombilicale, în timp ce sângele matern sărac în
oxigen se întoarce în venele uterine.

VII. 5. 3. 2. Funcţiile de nutriţie şi excreţie

Schimburile de apă şi electroliţii (Na, K, Ca, P, Mg) au loc uşor în ambele

sensuri (de la mamă la făt sau de la făt la mamă) în funcţie de suprafaţa şi grosimea
membranelor, concentraţia fiind reglată în serul matern şi în cel fetal.
Apa trece în placentă urmând un gradient osmolar (prin osmoză). Schimbul
de apă se intensifică constant în timpul sarcinii atingând maximul de 3,5 litri/zi în
săptămâna a 35-a.
Electroliţii urmează traseul apei, trec bariera placentară sub formă de ioni
de serici. Fierul şi calciul trec doar de la mamă la făt şi se concentrează selectiv în
trofoblast, concentraţia fierului în serul fetal fiind de 2 - 3 ori mai mare decât în
serul matern, prin concentrarea selectivă a fierului în trofoblast.
Glucidele, principala sursă de energie a fătului, trec transplacentar sub
formă de glicogen, printr-un mecanism de transport simplu. Concentraţia glucozei
în sângele fetal este 2/3 din cea maternă şi depinde de aceasta.
La nivelul trofoblastului placenta poate sintetiza şi stoca glicogenul
necesar satisfacerii nevoilor de glucoză prin glicogenoliză. Metabolismul glucidic
matern suferă modificări importante în timpul gestaţiei odată cu apropierea
finalizării sarcinii şi pregătirea organismului matern pentru lactaţie.
În timpul sarcinii sensibilitatea ţesuturilor organismului matern la insulină
se poate reduce cu până la 80%. Acest efect se explică parţial prin creşterea
antagoniştilor specifici anti-insulină, dintre care cel mai important este hormonul
placentar lactogen (HPL) cunoscut şi sub numele de hormon corionic somatotrop
uman (HCS).
Proteinele din sângele matern sunt prea mari pentru a trece prin bariera
placentară, de aceea sunt transformate la nivelul placentei în peptide şi aminoacizi
care trec transplacentar prin transport activ pentru a fi utilizaţi la sinteza proteinelor
fetale. Concentraţia aminoacizilor precursori ai proteinelor fetale este de 2 – 3 ori
mai mare în sângele fetal comparativ cu sângele matern. Transportul placentar al
aminoacizilor precursori ai proteinelor fetale împotriva gradientului de concentraţie
este facilitat de hormoni precum hormonul de creştere şi hormonul stimulator

169
 Embriologie umană

tiroidian (TSH).
Lipidele şi trigliceridele sunt degradate de enzime placentare, trec
transplacentar şi servesc la sintetizarea de noi molecule lipidice, lipidele fetale.
Colesterolul trece uşor prin membrana placentară, ca şi derivatele sale
(exemplu: hormonii steroizi).
Vitaminele traversează bariera placentară cu viteze diferite în funcţie de
solubilitate, cele hidrosolubile mai uşor iar vitaminele liposolubile mai lent, deşi
concentraţia de vitamine liposolubile (A, D, E şi K) în circulaţia fetală este destul
de redusă.
Antibioticele şi hormonii corticoizi pot trece prin membrana placentară.
Unii hormoni steroizi (în funcţie de mărimea lor) şi insulina traversează uşor
placenta în ambele sensuri. Hormonii proteici traversează bariera placentară mai
greu, cu excepţia hormonilor tiroidieni.
Placenta constituie o barieră semipermeabilă împotriva unor medicamente
cu efect teratogenic recunoscut precum: thalidomida, acidul retinoic, barbituricele,
alcoolul, drogurile.
-Thalidomida (prescrisă în anii „60” împotriva greţurilor din primul
trimestru de sarcină) induce malformaţii congenitale majore ale membrelor.
-Acidul retinoic, inclusiv produsul Roaccutane administrat pentru
tratamentul acneei, în timpul sarcinii are efect teratogen.
-Barbituricele, alcoolul şi drogurile administrate în timpul sarcinii au efect
teratogen confirmat asupra produsului de concepţie.
Substanţele reziduale rezultate din metabolismul fetal (uree, acid uric,
creatinină) trec bariera placentară, ajung în sângele matern de unde sunt excretate
de către organismul matern.

VII. 5. 3. 3. Funcţia de barieră imunologică

În timpul sarcinii produsul de concepţie nu este expulzat din uterul matern

chiar dacă zestrea sa genetică, cariotipul său, este pe jumătate diferit de cel matern.
Fătul reprezintă un transplant alogenic în organismul matern (mama şi
fătul constituind doi indivizi de acelaşi fel dar doar pe jumătate identici din punct
de vedere genetic) care nu este expulzat, acest fenomen fiind încă neelucidat. După
naştere organismul matern refuză orice ţesut al nou-născutului, inclusiv acelaşi
ţesut care s-a dezvoltat în timpul sarcinii (transplant alogenic natural), a fost
protejat şi hrănit pe parcursul gestaţiei, până la naştere. În timpul naşterii mama
dezvoltă o toleranţă imunologică pentru propriul copil, fenomen bazat atât pe
proprietăţile antigenice specifice ale embrionului şi placentei cât şi pe modificările
temporare, tranzitorii ale sistemului imunitar matern din timpul sarcinii.
Pe suprafaţa celulelor embrionare se evidenţiază proteine HLA care diferă
de cele materne, întrucât produsul de concepţie a primit jumătate dintre genele sale

170
 Embriologie umană

din pronucleul patern. Ca urmare a acestui fapt embrionul constituie un material

„străin” pentru sistemul imunitar matern, care ar trebui eliminat dacă nu ar exista
mecanisme de protecţie. Ţesutul fetal şi în special sinciţiotrofoblastul şi
citotrofoblastul vilozităţilor placentei, care se află în contact direct cu organismul
matern produc complexe de antigeni HLA-A, HLA-B, HLA-C, cele mai
importante complexe ale histocompatibilităţii.
Placenta blochează efectul celular citotoxic matern prin secreţia a numeroşi
factori. Insuficienţa acestui mecanism poate determina avorturile imuno-
dependente. În afara acestor factori, unii hormoni steroizi au efect imunosupresiv
asupra limfocitelor la femeii gravide; pogesteronul, a cărui concentraţie creşte
semnificativ în timpul sarcinii, deţine un important rol imunosupresiv.
Proteinele materne nu traversează bariera placentară ca atare, cu excepţia
imunoglobulinelor (IgG), care traversează placenta de la mamă la făt. Prin
pinocitoză la nivelul celulelor sinciţiotrofoblastului, mama îi transferă fătului o
varietate de IgG pe care le-a sintetizat de-a lungul vieţii. Acest transfer se
intensifică la sfârşitul gestaţiei asigură fătului o imunitate pasivă care îl va proteja
în primele şase luni de viaţă împotriva unei varietăţi de boli infecţioase. Alte
imunoglobuline, inclusiv IgM nu trec bariera placentară.

VII. 5. 3. 4. Funcţia de protecţie

Placenta constituie o barieră cu rol deprotecţie împotriva agenţilor

infecţioşi. Anticorpii materni traversează placenta prin pinocitoză; se regăsesc în
sângele fetal primele în primele 2 - 3 luni după naştere, asigură imunitatea fătului
până în momentul declanşării sintezei proprii de anticorpi.
Odată cu creşterea vârstei placentei creşte şi permeabilitatea sa.
Microorganismele trec bariera placentară mai uşor în a 2-a jumătate a sarcinii odată
cu diminuarea grosimii membranei placentare, diminuarea activităţii fagocitare a
citotrofoblastului şi diminuarea stratului citotrofoblastic care devine discontinuu.
Virusurile de mici dimensiuni (citomegalic, rubeolic, Coxsackie,
poliomilelitic, variolic) trec mai uşor începând cu a 2-a jumătate a sarcinii.
Mycobacterium tuberculosis, agentul patogen al tuberculozei, nu trece bariera
placentară.
Fătul poate fi infectat atât transplacentar cât şi în timpul naşterii (prin
contact cu mucusul cervical) de diverşi agenţi patogeni ai unor boli infecţioase care
se transmit sexual sau nu.

VII. 5. 3. 4. a). Boli infecţioase care se pot transmite fătului

Infectarea fătului cu virusul rubeolei poate determina avort spontan dacă
infecţia survine în prima lună de sarcină, embriopatii dacă infecţia survine între

171
 Embriologie umană

prima şi a 3-a lună de sarcină, fetopatii dacă infecţia survine după luna a 3-a de
sarcină.
Toxoplasmoza congenitală este consecinţa infectării produsului de
concepţie cu un protozoar parazit numit toxoplasma gondi, care nu afectează atât
mama cât fătul, căruia îi produce malformaţii congenitale severe.
Listerioza congenitală provocată de infecţia transplacentară a fătului cu
gram-pozitiv Listeria monocytogenes poate determina avortul spontan, moartea
intrauterină a fătului, septicemia nou-născutului; contaminarea nou-născutului cu
Listeria monocytogenes în timpul naşterii poate provoca apariţia meningitei.
Infectarea fătului cu virusul citomegalic este în general subclinică, poate
avea loc transplacentar sau prin contaminare în timpul naşterii. Ca urmare a
infectării fătului cu virusul citomegalic se pot produce avortul spontan al
produsului de concepţie şi/sau multiple malformaţii congenitale (microcefalie,
întârziere în dezvoltarea intrauterină.
VII. 5. 3. 4. b. Boli cu transmitere sexuală care se pot transmite fătului
Cele mai frecvente boli cu transmitere sexuală care se pot transmite fătului
sunt: sifilisul, gonoreea, HIV.
După luna a 5-a a sarcinii bacteria treponema pallidum, agentul etiologic al
sifilisului, poate trece prin bariera placentară. Infecţia fetală cu treponema pallidum
poate determina avort spontan sau multiple malformaţii congenitale în cadrul
sifilisului congenital.
Gonoreea este o boală cu transmitere sexuală care se poate transmite la făt
prin infecţie transplacentară cu gonococul Neisseria gonorrhoeae sau prin
infectarea fătului în timpul naşterii, prin contactul cu secreţiile din căile genitale
materne.
În ţările industrializate transmiterea HIV de la mamă la făt se întâlneşte în
15 – 25% dintre cazurile de HIV diagnosticate. Transmiterea prin infecţie
transplacentară cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) depinde de starea de
viremie a mamei şi are loc cu puţin timp înainte de naştere sau în timpul naşterii,
prin contactul fătului cu mucusul cervical. Riscul de infecţie fetală transplacentară
cu HIV scade la 1% dacă mamele infectate iau măsuri de prevenţie:
-tratament anti-HIV în timpul sarcinii, în timpul naşterii şi în primele
săptămâni după naştere;
-naştere prin intervenţie chirurgicală cezariană;
-evitarea alimentaţiei naturale (alăptare la sân).

VII. 5. 3. 5. Funcţia endocrină

Placenta şi în special sinciţiotrofoblastul, pot fi asimilate unei glande

endocrine.

172
 Embriologie umană

Înaintea implantării producerea hormonilor este asigurată pe seama

hormonilor ovarieni şi hipofizari.
La începutul gestaţiei sinteza estrogenului şi progesteronului este asigurată
de corpul galben de sarcină (corpus luteum graviditatis) care este menţinut
funcţional de către hormonul coriogonadotropină umană (HCG - human chorionic
gonadotropin) produs de trofoblast. Activitatea corpului galben scade progresiv
începând cu săptămâna a 8-a de sarcină, pentru a fi complet preluată de placentă la
sfârşitul primului trimestru de sarcină.
La începutul sarcinii sinciţiotrofoblastul produce hormonul gonadotrop
corionic (HCG) care acţionează atât la nivelul glandei suprarenale fetale unde
determină sinteza de dehidroepiandrosteron (DHEA) cât şi la nivelul corpului
galben, unde determină sinteza de Estradiol şi Progesteron.
În timpul sarcinii concentraţia hormonilor în sângele matern este reglată de
către placentă, împreună cu hormonii hipofizari şi hormonii suprarenali fetali,
alături de hormonii secretaţi de gonade.
Hormonii proteici produşi de placentă sunt:
- coriogonadotropină umană (HCG - human chorionic gonadotropin);
- somatotropina corionică umană (SCH - human chorionic somatotropin);
- tirotropina corionică umană (HCT - human chorionic tirotropin);
- corticotropina corionică umană (CCH - human chorionic somatotropin);
Hormonii steroizi produşi de placentă sunt hormonii estrogeni şi
progesteronul. Estrogenii secretaţi de placentă sunt: estradiolul, estrona şi estriolul.
Coriogonadotropina umană (HCG - human chorionic gonadotropin) este
produsă de sinciţiotrofoblast şi citotrofoblast imediat după formarea acestora. Are
acţiune luteinizantă fiind necesară pentru menţinerea corpului galben. Concentraţia
hormonului coriogonadotropina umană atinge nivelul maxim în săptămânile 6 – 10
de sarcină când influenţează direct activitatea secretorie a corpului galben, apoi se
menţine la valori scăzute până la sfârşitul sarcinii.
Somatotropina corionică (SCH - human chorionic somatotropin) este
sintetizată de către sinciţiotrofoblast începând cu săptămâna a 5-a de sarcină. Acest
hormon atinge concentraţia maximă în trimestrul al 3-lea de sarcină şi scade rapid
după naştere. Are efect anabolizant asupra mamei şi fătului, stimulează lipoliza,
inhibă gluconeogeneza, are efect lactogen acţionând sinergic cu hidrocortizonul şi
insulina asupra glandei mamare.
Tirotropina corionică umană (HCT - human chorionic tirotropin)
stimulează activitatea glandei tiroide în fazele timpurii ale sarcinii.
Corticotropina corionică umană (CCH - human chorionic somatotropin)
este recunoscută ca hormon placentar doar de unii autori.
Progesteronul este sintetizat şi secretat de către corpul galben în primul
trimestru de sarcină şi de către sinciţiotrofoblast din primele zile de sarcină; în
ultimele două trimestre ale sarcinii progesteronul este sintetizat şi excretat numai la

173
 Embriologie umană

nivelul placentei. Concentraţia sangvină a progesteronului creşte în a doua jumătate

a sarcinii, atinge valori maxime în săptămânile ce preced naşterea şi scade brusc
înainte de naştere.
Estrogenii sunt secretaţi în primele săptămâni de sarcină de către corpul
galben şi concomitent de sinciţiotrofoblast, ulterior fiind secretat doar de către
sinciţiotrofoblast. Începând cu săptămâna a 12-a de sarcină estriolul este produs pe
baza unui precursor sintetizat de glanda suprarenală a fătului. Concentraţia
sangvină a hormonilor estrogeni este direct proporţională cu crşterea în greutate a
placentei şi continuă până la naştere. La termen secreţia de estrogeni încetează, fapt
care sensibilizează musculatura uterului la acţiunea ocitocinei declanşând travaliul
şi expulzia fătului.

VII. 5. 4. Anomalii placentare

Sub acţiunea factorilor teratogeni placenta poate prezenta diverse variante

anantomice, anomalii sau malformaţii congenitale (minore sau majore) de număr,
formă, sediu, structură, inserţie.

VII. 5. 4. 1. Anomalii placentare de număr

Placenta se poate prezenta sub forma mai multor mase placentare distincte:
-placenta dublă (placenta duplex),
-placenta triplă (placenta triplex),
-placenta multiplă (placenta multiplex),
-placenta bipartită sau multipartită (placenta succenturiata),
-placenta falsă (placenta spuria)
În cazurile de placentă dublă (două mase placentare distincte), triplă (trei
mase placentare distincte) sau multiplă (mai mult de trei mase placentare distincte)
fiecare dintre masele placentare prezintă vascularizaţie proprie.
Placenta succenturiata prezintă lobi accesorii mai mici, separaţi de masa
placentară principală de care sunt ataşaţi printr-un ţesut placentar slab dezvoltat sau
doar prin vase alanto-coriale care străbat membranele fetale. Aceşti lobi pot fi
dispuşi pe o zonă circulară faţă de masa placentară principală constituind placenta
unicenturiata sau pe două rânduri concentrice, costituind placenta bicenturiata.
Placenta în care lobii accesori sunt lipsiţi de vascularizaţie proprie poartă
numele de placenta spuria.

VII. 5. 4. 2. Anomalii placentare de formă

Placenta poate prezenta zone mai puţin dezvoltate sau atrofiate,

determinate mai frecvent de factori locali.

174
 Embriologie umană

Anomaliile de formă ale placentei pot fi de tipul:

-placentă triunghiulară (placenta triangularis),
-placentă ovalară (placenta ovalaris),
-placentă reniformă,
-placentă difuză (placenta membranaceea).
Placenta difuză (placenta membranaceea) constă într-o masă placentară
turtită, subţire, neregulată, cu cotiledoane inegale, întinsă pe o suprafaţă mare.
După forma pe care o îmbracă placentele difuze pot fi:
-placenta în calotă,
-placenta etalată,
-placenta fenestrată,
-placenta cu bandă densă.
VII. 5. 4. 3. Anomalii placentare de sediu

Placentele extracoriale au dimensiuni ale plăcii coriale mai reduse decât

dimensiunile plăcii bazale, încât corionul nu se ataşează la periferia placentei ci
este situat în interiorul circumferinţei placentare.
Din această categorie fac parte:
-placenta circumvalată (placenta circumvalata),
-placenta circummarginată (placenta circummarginata).
Placenta circumvalată prezintă o zonă centrală şi o zonă periferică
avasculară, despărţite printr-un inel cu pliuri membranoase mari. Vasele alanto-
coriale se găsesc numai în zona centrală.
Placenta circummarginată prezintă pe faţa fetală o zonă albicioasă,
circulară, de aproximativ 1 cm, ca un inel care înconjoară circumferinţa placentei;
la examenul microscopic la acest nivel se observă stază sanguină şi modificări
caracteristice unui proces inflamator.
Placentele extracoriale nu au semnificaţie patologică dovedită dar se pot
asocia cu naşteri premature, avorturi sau hemoragii placentare.

VII. 5. 4. 4. Anomalii placentare de structură

Se pot întâlni modificări de structură ale placentei atât la nivel macroscopic

cât şi microscopic.

VII. 5. 4. 4. a) Modificările structurale macroscopice

Modificările structurale macroscopice ale placentei includ:

-depuneri fibrinoide,
-infarcte albe sau roşii,

175
 Embriologie umană

-tromboze interviloase,
-hematoame deciduale bazale,
-hematomul decidual marginal,
-depozite placentare calcare.
În mod normal, în apropierea termenului de naştere placenta prezintă
depuneri microscopice de fibrină localizate preponderent pe suprafaţa trunchiurilor
vilozitaree şi a vilozităţilor din apropierea plăcii coriale; uneori aceste depuneri
devin masive, se pot observa macroscopic sub forma unor plăci alb-gălbui dispuse
mai frecvent în zona periferică; în substanţa fibrinoidă omogenă a acestor depozite
se aglutinează vilozităţi care pot oblitera spaţiul intervilos.
În aceste cazuri, deşi o parte din patul vilozitar este exclus funcţional,
sarcina evoluează normal placenta având posibilităţi compensatorii
morfofuncţionale.
Infarctizarea în diferite grade se întâlneşte la 0% - 25% din placentele
sarcinilor normale dar nu depăşeşte 5% din masa placentară, reacţia compensatorie
existentă la nivelul placentei fiind eficientă în aceste cazuri. Zonele infarctizate au
o extensie limitată, pot fi roşii-brune sângerânde cănd sunt recente sau ale,
sclerozate când sunt vechi.
Infarctizarea poate cuprinde 10% - 20% din placentă în caz de toxemie
gravidică, nefropatii, etc sau placenta în totalitate, în caz de hematom
retroplacentar, apoplexie utero-placentară, ceea ce duce la ischemie placentară,
efectele patologice evoluează gradat, pănă la moartea fătului in utero.
Trombozele interviloase sunt interpretate ca un mecanism de apărare
pentru limitarea transferului sanguin materno-fetal excesiv. Aceşti trombi se
formează prin coagularea unei mixturi de sânge fetal şi matern. Trombozele
interviloase pot fi, după sediul lor:
-tromboze subcoriale vizibile prin transparenţa amnionului,
-tromboze interviloase propriu-zise, situate frecvent în centrul unui
cotiledon,
-tromboze marginale.
Aceste tromboze se pot întâlni la 40% dintre placentele normale.
Hematoamele deciduale bazale sunt situate în decidua bazală, evoluează
retroplacentar antrenând procese patologice.
Hematomul decidual marginal este situat la marginea placentei, pe faţa
maternă, spre deosebire de hematomul decidual bazal este aderent la membrane şi
ţesutul placentar. Este frecvent întâlnit la placenta marginală placenta circumvalata
şi placenta jos inserată.
Depozitele calcare se pot observa pe faţa maternă a placentei, sub forma
unor numeroase granulaţii albicioase dezvoltate în grosimea caducei. Nu au
semnificaţie patologică.

176
 Embriologie umană

VII. 5. 4. 4. b) Modificările structurale microscopice

Modificările structurale microscopice ale placentei pot interesa învelişul

vilozitar, stroma sau sistemul vascular fetal.
Anomaliile din structura învelişului vilozitar pot fi:
-exces de formare a nodurilor sinciţiale,
-proliferarea celulelor Langhans,
-îngroşarea membranei bazale.
Anomaliile stromale includ:
-fibroza vilozitară, frecventă constant în sarcinile prelungite;
-excesul celulelor Hofbauer în placenta matură, deşi aceste celule sunt
caraceristice placentelor tinere; nu au semnificaţie patologică;
-necroza fibrinoidă vilozitară, întâlnită în formă extinsă în preeclampsie,
diabet, incompatibilitate Rh sau ABO.
Anomaliile sistemului vascular fetal mai frecvent întâlnite:
-scleroza fibromusculară manifestată prin hiperplazia şi fibrozarea
ţesutului muscular al peretelui vascular, cu aspect net după moartea fătului;
-endarterita obliterantă se evidenţiază frecventă în cazurile de
preeclampsie, mai rar în caz de diabet.
Aceste modificări microscopice confirmă complexitatea structurală a
placentei şi a modificărilor survenite în evoluţia sa de la placenta tânără la cea
senescentă.
Lipsa semnificaţiei patologice şi evoluţia normală a sarcinii în cazurile cu
modificări structurale ale placentei demonstrează posibilităţile compensatorii
morfofuncţionale ale placentei.

VII. 5. 4. 5. Anomalii placentare de inserţie

În mod normal placenta se inseră fundic şi posterior la nivelul cavităţii

uterine. Există câteva teorii care susţin această afirmaţie: la nivel fundic şi posterior
grosimea uterului este mai mare, la acest nivel există o vascularizaţie importantă ce
permite dezvoltarea normală a placentei.
La începutul gestaţiei placenta este jos inserată dar spre finalul sarcinii
doar 10% din cazuri pot fi diagnosticate ca placentă praevia.
În categoria anomaliilor de inserţie placentară pot fi incluse:
-placenta praevia,
-placenta accreta,
-placenta increta,
-placenta percreta,
-dezlipirea prematură de placentă normal inserată,
- vase praevia.

177
 Embriologie umană

Decidua la
placenta normală
Placenta Increta
17%
Endometrul
Stratul bazal

Miometrul

Placenta percreta
Placenta accreta 5%
75% ‒ 78%

Figura nr. 51. Anomalii de inserţie placentară.

Placenta praevia este placenta jos inserată, chiar în apropierea canalului de

naştere. Incidenţa este 1:200 ‒ 250 de naşteri.
În trimestrul III de sarcină sângerările anormale pot duce la alegerea unei
conduite chirurgicale: operaţie cezariană. Screening-ul ecografic în primul sau al
II-lea trimestru de sarcină include şi localizarea placentei. Diagnosticul poate fi
stabilit şi prin ecografie transvaginală.
Placenta Accreta constituie o anomalie de aderenţă, cu absenţa deciduei
bazale. Incidenţa acestei anomalii de inserţie creşte semnificativ la femeile cu
operaţie cezariană în antecedente comparativ cu naşterile pe cale vaginală.
Placenta Increta apare atunci când placenta este fixată adânc în peretele
uterin şi pătrunde în stratul muscular, dar nu şi în seroasă. Incidenţa este de 15 -
17% din cazuri.
Placenta Percreta se caracterizează prin vilozităţile placentare care
penetrează miometrul şi chiar şi seroasa.
Vasele praevia reprezintă o anomalie placentară în care vasele fetale sunt
situate prea aproape sau chiar traversează inelul cervical. Incidenţa este de 1:2500

178
 Embriologie umană

- 1:5000 de sarcini şi conduce la complicaţii similare cu placenta praevia.

Tipul II de vase praevia este definit ca situarea acestor vase încrucişând
orificiul cervical intern. Actualmente se poate realiza cu succes ablaţia laser in
utero a vaselor de tip II la 22 ½ săptămâni de gestaţie.

VII. 5. 4. 6. Sarcina gemelară (Gestatio diembrionica)

Gemenii dizigoţi se implantează separat şi dezvoltă anexe embrio-fetale

proprii. Fiecare dintre gemenii dizigoţi are propria sa placentă, propriul corion şi
propria cavitate amniotică. Uneori se poate întâmpla ca cele două placente să se
apropie atât de mult încât să fuzioneze; acelaş proces de fuziune se poate întâlni şi
la nivelul corionului.
Gemenii dizigoţi pot avea acelaşi sex sau sexe diferite, caractere fenotipice
asemănătoare sau diferite; pot fi imunologic compatibili sau nu, etc. În cazurile de
fuziune a celor două placente se pot observa reacţii de incompatibilitate deoarece
pot avea loc schimburi de sânge (inclusiv complexe imune) între sistemele
circulatorii ale celor doi gemeni.
Gemenii monozigoţi denumiţi şi gemeni adevăraţi sau identici se dezvoltă
dintr-un singur ou fecundat. Frecvenţa este de 3 - 4 / 1000 naşteri. Spre deosebire
de gemenii dizigoţi, cei monozigoţi au aceeaşi încărcătură genetică, fapt care le
determină acelaşi sex, caractere fenotipice identice (inclusiv dermatoglifele), acelaş
grup sanguin ABO şi Rh, aceleaşi antigene de histocompatibilitate.
Gemenii monozigoţi rezultă în urma diviziunii blastomerelor în diferite
stadii; în funcţie de stadiul dezvoltării - mai precoce sau mai avansat - în care are
loc individualizarea blastomerelor, gemenii monozigoţi pot fi:
a) complet separaţi, cu anexe embrio-fetale proprii;
b) complet separaţi, cu amnion propriu, dar placentă comună;
c) complet separaţi, cu anexe embrio-fetale comune;
d) incomplet separaţi, cu anexe embrio-fetale comune.

a) Dacă separarea are loc în stadiul de 2 blastomere, gemenii monozigoţi

vor trece fiecare în mod individual prin stadiul de morulă, apoi blastocist; se vor
implanta separat, ca şi gemenii dizigoţi; se vor dezvolta ca embrioni şi apoi ca feţi
separaţi, fiecare cu amnionul său, cu sac vitelin, alantoidă, cordon ombilical
proprii, cu corionul şi apoi placenta proprie.
b) În majoritatea cazurilor separarea are loc în perioada de început a
stadiului de blastocist. În acest caz corionul există deja, astfel încât gemenii
monozigoţi au corionul comun şi ulterior placenta comună. Amnionul şi restul
anexelor embrio-fetale se dezvoltă din butonul embrionar după încheierea
procesului de separare, astfel încât vor fi individuale, pentru fiecare dintre cei doi
gemeni monozigoţi.

179
 Embriologie umană

c) În rare cazuri separarea are loc în stadiul de blastocist bilaminar, înainte

de apariţia liniei primitive. În aceste cazuri corionul şi amnionul deja există şi vor
fi comune, placenta (se dezvoltă din corion) de asemenea va fi comună celor doi
gemeni. Restul anexelor embrio-fetale se formează după încheierea procesului de
separare şi vor fi individuale, pentru fiecare geamăn monozigot.
d) Când separarea are loc într-un stadiu avansat de dezvoltare embrionii se
separă incomplet, se numesc gemeni conjuncţi (Gemini conjuncti). În aceste cazuri
toate structurile care există deja în momentul separării vor fi comune; există
fuziunea unor porţiuni variabile ca mărime şi localizare, de la punţi tisulare până la
fuziuni viscerale. Când gemenii sunt bine individualizaţi iar punţile de fuziune sunt
simple, gemenii poartă numele de siamezi. Gemenii conjuncţi cu punţi tegumentare
sau punţi viscerale de mărime redusă pot fi separaţi chirurgical.
Separarea incompletă a discului embrionar are ca rezultat apariţia
monştrilor dubli. În funcţie de localizarea şi gradul diformităţilor există numeroase
varietăţi de monştrii dubli şi multipli, care pot fi clasificaţi în simetrici şi
asimetrici. Cel mai frecvent se întâlnesc următoarele tipuri:
-toracopagi (Thoracopagus) cu fuziune toracică;
-craniopagi (craniopagus) cu fuziune craniană;
-pigopagi (Pygopagus) cu joncţiune la nivelul sacrului şi coccisului.

Bibliografie

1. Ancăr Virgiliu Obstetrică, Ed. Naţional, 2008

2. Andronescu A. Anatomia dezvoltării omului, Ed. Medicală, Bucureşti,
1987
3. Bárcena A., Kapidzic M., Muench M.O., Gormley M., Scott M.A., Weier
J.F., Ferlatte C., Fisher S.J. The human placenta as a hematopoietic organ
during the embryonic and fetal periods of development, Dev Biol.
1;327(1):24-33. 2009
4. Behrman R.E., Kliegman R.M., Jenson H.B. (eds): Nelson Textbook of
Pediatrics, 17th ed. Philadelphia, \VB Saunders. 2004
5. Sido-Gridorescu Fr. Embriogie Generală şi specială, Edit. Casa Cărţii de
ştiinţă, 2006
6. Moore K.L., Persaud T.V. The Developing Human: Clinically Oriented
Embryology. 9th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders, 2011
7. Mori M., Ishikawa G., Luo S.S., Mishima T., Goto T., Robinson J.M.,
Matsubara S., Takeshita T., Kataoka H., Takizawa T. The cytotrophoblast
layer of human chorionic villi becomes thinner but maintains its structural
integrity during gestation. Biol Reprod. Jan;76(1):164-72. 2007
8. Nilsson L. Naitre, Edit Hachette, 1990
9. O’Rahilly R., Müller F. Human Embryology and Teratology, 3rd ed. New
York: Wiley-Liss. 2001

180
 Embriologie umană

10. Poirier J., Catala M., Poirier I., Baudet J. Leçons d'embryologie humaine”,
4ème éd. Paris, Vigot, 2006
11. Ranga V. Tratat de anatomia omului, Ed Med Bucureşti, 1990
12. Sadler T.W, Langman J. Langman's Medical embryology, 12th edition
Philadelphia, edit. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2013
13. Schmidt Ana-Nadia Embriologie specială, Editura Intelcredo Cluj, 2002
14. Schoenwolf G.C., Bleyl S.B., Brauer P.R. Larsen’s human Embryology, 5th
edition. Churchill Livingstone/Elsevier, 2014
15. Tica Vlad, Tomescu Aneta, Cristurean Viorel Curs de Obstetrică şi
Ginecologie, Ed. Ovidius University Press, 2002
16. Vogel P. The current molecular phylogeny of Eutherian mammals
challenges previous interpretations of placental evolution. Placenta. Sep-
Oct;26 (8-9):591-6. 2005

VIII. DIFERENŢIEREA CELULARĂ ŞI CREŞTEREA EMBRIONARĂ

Cunoaşterea mecanismelor normale de diferenţiere celulară şi creştere

embrionară este necesară pentru înţelegerea procesului complex de dezvoltare
embrionară cât şi a apariţiei malformaţiilor congenitale.

VIII. 1. Creşterea embrionară

Creşterea în embriogeneză cât şi postnatal este programată şi controlată

genetic şi are la bază sinteza de proteine.
Informaţia înscrisă în molecula de AND este transcrisă în sinteza de
ARNm, care este precis reglată şi stadializată în timp şi spaţiu.
Substratul creşterii în dezvoltarea embrionară îl constituie:
-proliferarea celulară;
-creşterea volumului şi masei celulelor, ţesuturilor şi organelor;
-depunerea de substanţe intercelulare.
Proliferarea celulelor germinale se face prin meioză iar a celulelor
somatice se realizează prin mitoză, prin formare de celule noi, constituind creşterea
apoziţională, care se însoţeşte de creşterea mărimii celulelor. În embriogeneză
există o excepţie, în cursul segmentării, din etapa de zigot până în etapa de
blastocist, când prin mitoză creşte numărul de celule obţinute dar dimensiunile
acestora scad. În această etapă celulele sunt nedeterminate şi pluripotente.
Proliferarea anormală a celulelor este o cartacteristică a tumorilor benigne
şi maligne.
Reglarea creşterii în embriogeneză diferă de cea postnatală, deoarece
ţesuturile şi organele embrionare sunt imature structural şi funcţional
O contribuţie importantă la cunoaşterea mecanismelor de creştere şi

181
 Embriologie umană

diferenţiere celulară a constituit-o descoperirea factorului de creştere de către Rita

Levi-Montalcini şi Stanley Cohen. Acest factor de creştere este o proteină cu
greutate moleculară de 44 000, termolabil, instabil la Ph acid şi rezistent la Ph
alcalin. Este distrus de enzimele proteolitice şi are proprietăţi antigenice; injectat la
embrionii de şoarece, accelerează cu circa 7 zile creşterea şi diferenţierea celulelor
nervoase senzitive (receptoare), celulelor simpatice, dinţilor, ochilor, etc. Prin
acţiunea sa intervine în sinteza ARNm, asemănător cu inductorii specifici. În
prezent este mult folosit în cercetarea experimentală asupra proliferării celulelor şi
aplicat în tratamentul de supresie tumorală.
Procesul de creştere este influenţat atât de factorii endogeni cât şi de
factori exogeni cum sunt:
-hormonii: STH, estrogeni, insulina;
-factorii de nutriţie: vitaminele, solicitările funcţionale;
-factorii fizici: mecanici, termici etc.

VIII. 2. Diferenţierea celulară

În accepţiunea actuală se consideră că determinismul diferenţierii celulare

rezidă în acţiunea sistemelor de control genetic al sintezei diferenţiate de proteine.
O descoperire importantă este implicarea proteinelor Wnt în semnalizarea şi
diferenţierea embrionară.
Proteinele Wnt formează o familie de molecule semnalizatoare cu înaltă
specializare care reglează interacţiunile intercelulare în timpul embriogenezei.
Genele care codează proteinele Wnt sunt deasemenea implicate în cancer. Genele
Wnt cele mai cunoscute au fost găsite la Drosophila dar ele s-au descoperit şi la
variate animale pornind de la nematodul Caenorhabditis elegans la vertebrate
precum amfibianul Xenopus laevis şi chiar la om.
În tabelul nr. 6, o bilă în dreptul speciei indică faptul că la specia respectivă
a fost identificată o genă care codează specific proteina Wnt respectivă.
Incursiunea în mecanismele de acţiune ale acestor proteine a beneficiat de
informaţii rezultate din multiple domenii astfel: genetica aplicată pe Drosophila şi
Caenorhabditis elegans, biochimia culturilor celulare, şi expresia fenotipică a
genelor ectopice la embrionul de Xenopus. Multe experimente efectuate şi pe
şoareci au determinat defecte de dezvoltare specifice atunci când au fost artificial
mutate unele gene Wnt.
După cum se înţelege fenomenul la ora actuală, proteinele Wnt se leagă de
receptori specifici de pe suprafaţa celulelor care aparţin familiei de proteine
Frizzled.
Mai departe, prin câteva componente de releu citoplasmatic, semnalul este
transdus beta-cateninei care intră în nucleu şi formează un complex cu TCF (factori
de transcripţie) pentru a activa transcripţia genelor Wnt ţintă.

182
 Embriologie umană

Tabelul nr. 6. Tabel comparativ cu genele Wnt descoperite la vertebrate, inclusiv în

genomul uman
GENELE ŞOARECE OM XENOPUS PUI DE PEŞTELE
WNT GĂINĂ ZEBRĂ
Wnt-1
Wnt-2
Wnt-2B/13
Wnt-3
Wnt-3A
Wnt-4
Wnt-4B
Wnt-5A
Wnt-5B
Wnt-6
Wnt-7A
Wnt-7B
Wnt-7C
Wnt-8A
Wnt-8B .
Wnt-8C
Wnt-10A
Wnt-10B
Wnt-11
Wnt-14
Wnt-15
Wnt-16

Mecanismele careasigură răspunsul specific al diferitelor ţesuturi embrionare

la semnalizarea Wnt sunt însă mai puţin cunoscute (Tabelul nr. 7).

Tabelul nr. 7. Răspunsul tisular specific la semnalizarea Wnt

GENA EXPRESIA FUNCŢIA
Xwnt-1 Creierul anterior Limita mezencefal-rombencefal?
Xwnt-2 Tubul neural şi inima ?
Xwnt-3A Creierul posterior Tiparul neural antero-posterior
Xwnt-4 Tubul neural, Morfogeneza rinichiului?
Rinichiul pronefros
Xwnt-5A Ectodermul
Xwnt-8 Mezodermul ventral Tiparul mezodermal
Xwnt-8b Telencefalul
Xwnt-11 Zona marginală dorsală Mişcările gastrulaţiei

183
 Embriologie umană

În diferenţierea celulară un rol important îl deţin inductorii, prin procesele

de inducţie şi interacţiune celulară.
În embriogeneză, inducţia şi interacţiunile tisulare au început să fie
descifrate la blastulă şi gastrulă, prin metode experimentale. În embriogeneză,
ţesuturile răspund la stimuli de organizare regională consideraţi inductori
morfogenetici. Un astfel de inductor este notocordul, care în condiţii normale
determină diferenţierea ectodermului supraiacent în placă neurală şi şanţ neural.
Exemplu este determinarea. Efectul inductiv al unor inductori nu constă doar în
determinarea producerii unui singur tip de ţesut specific (ex. ţesutul nervos) ci şi în
determinarea caracterelor regionale în exemplul dat, a formării ulterioare a
creierului şi măduvei spinării
Embriogeneza se caracterizează nu numai prin formarea şi specializarea
progresivă de noi tipuri celulare şi prin fenomene de creştere ci şi prin distrugere
tisulară prin apoptoză - moarte celulară dirijată - exemple în acest sens fiind
resorbţia membranele interdigitale, retunelizarea laringelui şi a tubului intestinal.

Bibliografie

1. Dejmek J., Säfholm A., Kamp Nielsen C., Andersson T., Leandersson K.
Wnt-5a/Ca2+-induced NFAT activity is counteracted by Wnt-5a/Yes-
Cdc42-casein kinase 1alpha signaling in human mammary epithelial cells.
Mol Cell Biol. Aug;26(16):6024-36. 2006
2. Menon S.D., Osman Z., Chenchill K., Chia W. A positive feedback loop
between Dumbfounded and Rolling pebbles leads to myotube enlargement
in Drosophila.The Journal of Cell Biology and Chemical 169 (6): 909–20.
2005
3. Sadler T.W, Langman J. Langman's Medical embryology, 11th edition
Philadelphia, edit. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2010
4. Schambony A., Wedlich D. Wnt-5A/Ror2 regulate expression of XPAPC
through an alternative noncanonical signaling pathway. Dev Cell.
12(5):779-92. 2007
5. Schoenwolf G.C., Bleyl S.B., Brauer P.R. Larsen’s human Embryology, 4th
edition. Churchill Livingstone/Elsevier, 2008
6. Sulić S., Panić L., Dikić I., Volarević S. Deregulation of cell growth and
malignant transformation. Croatian Medical Journal 46 (4): 622–38. 2009
7. Pandur P., Läsche M., Eisenberg L.M., Kühl M. Wnt-11 activation of a
non-canonical Wnt signalling pathway is required for cardiogenesis.
Nature. 8;418(6898):636-41. 2002
8. Vlijasek Stanley J., et al., eds. The Cambridge Encyclopedia of Human
Growth and Development. New York: Cambridge University Press. 1998

184
 Embriologie umană

IX. NOŢIUNI DE TERATOLOGIE

Agentul teratogen este definit ca orice substanţă chimică/medicament,

infecţie, stare patologică sau insuficienţă, care acţionând asupra fătului induce
modificări morfologice sau fiziologice ale acestuia (N. Roberts).
În ţările dezvoltate, 1 ‒ 2% din totalul sarcinilor prezintă anomalii fetale,
iar asocierile întâmplătoare dintre aceste anomalii şi tratamentul medicamentos
sunt întotdeauna dificil de exclus (Orme M.L.).
Teratogenitatea unui agent se caracterizează pe baza următoarelor criterii:
-prezenţa factorului în timpul perioadei critice de dezvoltare când
malformaţia poate fi uşor indusă,
-reproducerea malformaţiei la animalele de laborator,
-capacitatea factorului de a acţiona asupra embrionului/fătului fie direct,
fie indirect prin intermediul placentei,
Aceste faze critice (perioade teratogenetice) sunt proprii fiecărui ţesut şi
organ, aparţinând etapelor precoce ale embriogenezei, dominate de migrări celulare
active şi activităţi metabolice distincte, când se individualizează primordiile
organelor.
Există perioade pronunţat receptive în care se pot produce malformaţii
congenitale majore şi perioade mai puţin receptive când se produc deficienţe
funcţionale şi malformaţii minore (Moore K.L.).
Rolul perioadelor critice în tipul de malformaţie indus este mai important
decât specificitatea factorului teratogen. Susceptibilitatea produsului de concepţie
fiind dependentă de stadiul dezvoltării, se pot descrie trei perioade.
-Perioada de rezistenţă - în primele 0 - 11 zile gestaţionale se aplică legea
„tot sau nimic”. Aceasta este perioada prediferenţierii, când masa celulelor
pluripotenţiale se poate reface după orice injurie şi poate continua multiplicarea.
În primele două săptămâni de viaţă intrauterină, de la fecundare şi până la
formarea celor trei foiţe germinative, dezvoltarea constă în special în procesul de
proliferare. Celulele rezultate sunt puţin diferenţiate şi numai după această dată
încep să capete diferenţieri morfologice ce ţin de factorii histochimici.
Dacă agentul teratogen acţionează în primele două săptămâni poate cauza
moartea blastocistului, respectiv discului embrionar sau poate afecta un număr
redus de celule, caz în care celulele indemne pot asigura în continuare o dezvoltare
normală.
-Perioada embrionară - între zilele 11 – 57, are risc teratogen maxim.
-Perioada fetală, după săptămâna a 8-a, are susceptibilitate redusă,
organele fiind deja formate, un factor teratogen care acţionează în această fază
poate determina întârzieri de creştere, tulburări funcţionale, etc.
Perioadele de maxim risc teratogen ale diferitelor aparate şi sisteme sunt
redate în tabelul nr. 8.

185
 Embriologie umană

Tabelul nr. 8. Perioadele de maxim risc teratogen

Organ sau sistem Perioadă de maximă Perioadă cu receptivitate
receptivitate redusă
Sistemul Nervos Central S 3 – S6 S7 – S40
Cordul S3 – S6 S7 – S8
Membrul superior S4 – S 7 S8
Ochi S4 – S8 S9 – S40
Membrul inferior S 4 – S7 S8
Dinţii S 6 – S8 S9 – S40
Palatul S 6 – S8 S9
Organele genitale S7 – S 9 S10 – S40
externe
Urechea S 4 – S9 S10 – S16

Efectul agenţilor teratogeni variază de la o specie la alta şi de la un individ

la altul în cadrul aceleiaşi specii, în funcţie de:
-perioada de dezvoltare intrauterină pe parcursul căreia acţionează,
-organul asupra căruia acţionează,
-doza, durata, ritmul de administrare şi distribuţia agentului teratogen,
-genotipul matern,
-genotipul fetal,
-sensibilitatea celulelor şi ţesuturilor la acţiunea agentului teratogen,
-absorbţia, metabolismul, metaboliţii activi ai agentului teratogen în
organismul fetal,
-existenţa, cantitatea şi calitatea receptorilor pentru agentul teratogen.
În funcţie de rolul jucat de placentă, factorii etiologici ce intervin în
producerea malformaţiilor se pot împărţi în factori teratogeni cu acţiune
diaplacentară (exemplu virusurile) şi factori teratogeni cu acţiune mai directă sau
care sunt situaţi în placentă (exemplu deficitul de albumine, intoxicaţia cu alcool
sau chinină, etc.).
Printre mecanismele prin care factorii teratogeni pot afecta celulele
embrionare se pot enumera: blocarea reacţiilor enzimatice; reacţii ce interferă cu
căile metabolice normale, împiedicarea mitozelor; întârzierea sau accelerarea
creşterii şi dezvoltării; dezorganizarea sau moartea celulară.
În aproximativ 3% din naşteri se observă defecte congenitale, de la
variante anatomice şi anomalii la malformaţii congenitale minore sau majore,
izolate sau în cadrul unor sindroame, dar în mai puţin de 50% din cazuri se poate
identifica agentul teratogen.
Factorii teratogeni pot fi clasificaţi didactic în factori ereditari (endogeni)
şi de mediu (exogeni); în producerea malformaţiilor esenţială este interacţiunea
între cele 2 tipuri de factori.

186
 Embriologie umană

Cauzele care produc defecte de dezvoltare nu sunt perfect determinate, dar

se admite că 10% sunt determinate de cauze exogene, 10% sunt de cauze ereditare
iar 80% sunt rezultatul intricării factorilor de mediu cu factorii endogeni.

Tabelul nr. 9. Evaluarea riscului reproductiv (după Polifka şi Friedman)

RISCUL REPRODUCTIV FRECVENŢA
Avorturi spontane diagnosticate clinic şi imunologic 350 000
/1 000 000 concepţii
Avorturi spontane diagnosticate clinic 150 000
/1 000 000 sarcini recunoscute clinic
Boli genetice Boli genetice multifactoriale sau poligenice prin 90 000
/1 000 000 interacţiunea factorilor de mediu:
naşteri -defecte ale tubului neural,
-despicături ale buzei,
-hipospadias,
-diabet.
Boli genetice transmise ereditar dominant: 10 000
acondroplazia.
Boli genetice transmise ereditar autosomal sau prin 1 200
cromozomul X:
-hemofilia,
-thalassemia.
Anomalii cromozomale numerice: 5 000
-trisomia 21 (sindromul Down),
-trisomia 13,
-trisomia 18,
-monosomia 45,X0
Mutaţii nou apărute 3 000
Boli genetice (total) /1 000 000 naşteri 109 200
Malformaţii congenitale severe (determinate de factori genetici, de 30 000
mediu sau necunoscuţi )
/1 000 000 naşteri
Nou-născuţi prematur 40 000
/1 000 000 naşteri
Nou-născuţi dismaturi (întârzierea creşterii intrauterine) 30 000
/1 000 000 naşteri
Naşteri spontane sub vârsta gestaţională de 20 săptămâni 11 000
/1 000 000 naşteri
Infertilitate 7% dintre cupluri

IX. 1. Factori teratogeni ereditari

Factorii ereditari se regăsesc în 20 – 25% din cazuri; determină numeroase
boli moleculare congenitale sau erori metabolice, însoţite sau nu de malformaţii,

187
 Embriologie umană

precum şi o serie de malformaţii congenitale. Dintre factorii teratogeni, cei genetici

duc la apariţia de malformaţii ereditare ca rezultat al unor mecanisme biochimice la
nivel subcelular sau la nivelul ţesuturilor. Unele malformaţii pot fi asemănătoare cu
cele cauzate de factorii externi, acestea din urmă nefiind însă transmisibile.

Tabelul nr. 10. Evaluarea riscului reproductiv (după Polifka şi Friedman)

CAUZA PROCENT
MALFORMAŢIILOR CONGENITALE (DIN TOTALUL
DIAGNOSTICATE ÎN PRIMII ANI DE VIAŢĂ MALFORMAŢIILOR
CONGENITALE
/PRIMII ANI DE
VIAŢĂ)
Poligenică
Multifactorială (interacţiune gene-factori de
mediu) Neprecizată 65 – 75 %
Erori spontane în dezvoltarea intrauterină
Interacţine sinergică a diverşi factori
teratogeni
Boli transmise autozomal şi X-linked
Anomalii cromosomale Genetică 11 ‒ 25%
Noi mutaţii
Factori materni: 4%
Mediul -alcoolism,
înconjurător -diabet, alte boli endocrine,
-carenţe alimentare,
-tabagism.
Boli infecţioase: 3%
-rubeolă,
-sifilis,
-toxoplasmoză,
-herpes simplex,
-varicelă.
Factori mecanici: 2%
-constricţie prin benzi amniotice,
-circulare de cordon ombilical,
-uter septat,
-uter de dimensiuni reduse,
-radiaţii ionizante,
-hipertermie.
Factori chimici: droguri, 1%

IX. 1. 2. Anomalii cromozomiale

Anomaliile cromozomiale pot fi numerice sau structurale. Anomaliile
cromozomiale de tip numeric pot fi aneuploidii, care constau în devieri în plus sau

188
 Embriologie umană

în minus de la numărul de 46 cromozomi sau poliploidii ce prezintă mai multe

garnituri haploide.
IX. 1. 2. 1. Anomalii cromozomiale numerice
Modificările cromozomiale numerice au la bază, în cele mai multe cazuri,
fenomenul de nondisjuncţie cromozomală care poate avea loc atât în timpul
gametogenezei cȃt şi în primele stadii ale clivării zigotului. Nondisjuncţia poate
avea loc în timpul primei diviziuni, al celei de a doua sau în ambele diviziuni ale
meiozei şi are ca rezultat gameţi neechilibraţi genetic; unii prezintă doi sau mai
mulţi cromozomi omologi iar din alţii lipsesc cromozomii unor perechi. Când
fenomenul vizează cromozomii sexuali, gameţii anormali rezultaţi determină
aneuploidiile gonozomale.
Dacă nondisjuncţia se produce în timpul primei diviziuni a meiozei,
perechea de cromozomi omologi poate trece la una din celulele fiice. Prin
fecundare rezultă gameţi care pot contine 47 cromozomi (trisomia) respectiv 45
cromozomi (monosomia). Dacă nondisjuncţia are loc în timpul celei de a doua
diviziuni a meiozei, ea poate genera tipuri de gameţi XX, YY, Y, X, O (pentru
sexul masculin) şi XX, X, O (pentru sexul feminin), care pot produce mai multe
combinaţii genotipice. Uneori nondisjuncţia poate avea loc în timpul ambelor
diviziuni ale meiozei; gameţii neechilibraţi rezultaţi pot prezenta numeroase
combinaţii (Chita).
Aneuploidiile pot fi de tip:
-hiperdiploid (trisomii);
-hipodiploid (monosomii).

IX. 1. 2. 1. a. Anomalii cromozomiale numerice - Aneuploidii

Trisomia constituie cea mai frecventă anomalie cromozomală numerică de
tip hiperdiploid întâlnită la om şi reprezintă existenţa în cariotip a unui cromozom
suplimentar. Este un efect al nondisjuncţiei, survenită în cursul meiozei.
Cele mai frecvente trisomii autosomale sunt omogene; mai rar se
evidenţiază trisomiile duble sau în mozaic.
Cele mai frecvente trisomii autozomale de tip hiperdiploid sunt: trisomia
21 (sindromul Down), trisomia 18 (Sindromul Edwards, „Sindromul E”), trisomia
13 ( Sindromul Patau, Sindromul „D” ), trisomia 22 (Sindromul „cat-eye”).
La nivelul cromozomilor sexuali cele mai frecvente anomalii
cromozomiale de număr de tip hiperdiploid sunt reprezentate de sindromul
Klinefelter (Trisomia X; Cariotip 47,XXX ) şi Sindromul XYY.
Monosomia poate fi determinată prin pierderea unui cromozom în perioada
de migrare din anafază. Dacă monosomia se referă la un autosom, determină
moartea in utero, produsul de concepţie fiind eliminat ca avort spontan. Monosomii

189
 Embriologie umană

autosomale viabile nu se cunosc. Singura monosomie viabilă este aceea care se

referă la cromozomul X la femei şi determină sindromul Turner (45, X0).

Sindromul Down (trisomia 21) Este cel mai frecvent sindrom

malformativ determinat de o anomalie cromozomială. Incidenţa este în medie
1:650 dar variază direct proporţional cu vârsta maternă.
Sindromul Down se caracterizează prin triada:
-aspect clinic caracteristic (un mongolian seamănă mai mult cu un alt
mongolian decât propriul său frate),
-retard psihomotor ,
-trisomie 21.

Fotografia nr. 13. Sindromul Down - trisomia 21.

Faţa este aplatizată caracteristic, cu fante palpebrale orientate oblic în sus

şi în afară (mongoliene), plici epicantice, nas de dimensiuni reduse, urechi
displazice, jos situate; craniu brahicefal, cu occiput plat, ceafă aparent scurtă şi
groasă, frecvent palmată. Ochii prezintă pete Brusfield la nivelul irisului (un inel
de spoturi rotunde, cenuşii), uneori exoftalmie uşoară, strabism, nistagmus şi

190
 Embriologie umană

ocazional cataractă. Limba are aspect „geografic”, proemină ca urmare a

hipoplaziei maxilarului şi palatului. Mâinile şi picioarele sunt scurte, groase, cu
degete scurte; degetul mic curbat radial (clinodactilie radială). Creşterea este
nesatisfăcătoare cu nanism relativ.
Sindromul Down însumează mai mult de 5% dintre copii cu retard mental
(de la debilitate mintală la imbecilitate), constituind una dintre problemele clinice
majore ale sindromului Down. Majoritatea bolnavilor au QI între 25 şi 50 dar
ocazional pot fi educaţi şi învăţaţi să citească şi să scrie. În sindromul Down
creierul are aproximativ 3/4 din greutatea normalã, lobii frontali sunt mici, lobii
occipitali aplatizaţi (Norman). Atrofia dendritică a fost observată la copiii între 1 şi
2 ani.

Sindromul Edwards (Trisomia 18) este caracterizat de:

-trisomie 18,
-nanism primar,
-dismorfie facială particulară,
-retard psihomotor sever,
-multiple anomalii congenitale.

Fotografia nr. 14. Sindromul Edwards - trisomia 18.

Sindromul Edwards se caracterizează prin greutatea mică la naştere pentru

vârsta gestaţională, dificultatea creşterii şi moartea precoce. Moartea precoce se
asociază cu anomalii ale creierului: girusuri anormale, displazii hipocampale sau
olivare, heterotopii cerebeloase, agenezia corpului calos, forme variate de defecte

191
 Embriologie umană

de tub neural şi holoprozencefalie. Incidenţa este între 1/3 500 şi 1/5 000 nou-
născuţi vii.
Faciesul are aspect caracteristic, craniul este este îngust, microcefal, cu
occiput proeminent şi frunte bombată. Mâinile prezintă contractură în flexie a
degetelor, cu degetul 3 şi 4 strânse („adunate”) în palmă şi degetele 2 şi 5
suprapuse peste ele (clinodactilia degetelor 2 şi 5). Acest sindrom asociază
importante tulburări neuropsihice: retard psihomotor sever, hipertonie musculară,
convulsii; uneori hidrocefalie sau mielomeningocel. Anomaliile cardiace
congenitale au fost semnalate în 99% din cazuri, mai frecvent întâlnit fiind defectul
septal interatrial. În 90% dintre cazuri decesul intervine în cursul primului an de
viaţă.
Este posibil sfatul genetic, diagnosticul prenatal prin amniocenteză, tratamentul
simptomatic.

Sindromul Pätau (trisomia 13) este o aneuploidie autozomală

caracterizată prin existenţa unui al treilea cromozom 13. Incidenţa este în medie
1/4 000 – 1/5 000 nou-născuţi vii.

Fotografia nr. 15. Sindromul Pätau - trisomia 13.

192
 Embriologie umană

Sindromul malformativ asociază facies caracteristic, retard psihomotor

sever, hexadactilie, multiple anomalii congenitale şi trisomie 13.
Modificările fenotipice sunt caracteristice şi sunt prezente de la naştere:
microcefalie, plagicefalie, frunte teşită, fante palpebrale cu oblicitate mongoliană,
microftalmie până la anoftalmie, coloboma irisului, micrognatism,
cheilognatopaltoschizis.
O treime din cazurile de trisomie 13 asociază holoprozencefalie iar în
celelalte cazuri de obicei se asociază anomalii ale creierului anterior sau anomalii
nespecifice ale cerebelului.
Arinencefalia se manifestă prin agenezia rinencefalului şi a structurilor cu
rol olfactiv.
Arinencefalia este însoţită de absenţa parţială a piramidei nazale, a
mucoasei olfactive şi tracturilor olfactive, absenţa porţiunii mijlocii a buzei
superioare, gingiei aferente şi mugurilor dinţilor incisivi.

Fotografia nr. 16. Arinencefalie în Sindromul Pätau - trisomia 13.

IX. 1. 2. 1. b. Anomalii cromozomiale numerice - Poliploidii

Sunt reprezentate de poliploidii; la om nu sunt compatibile cu viaţa, fiind
identificate doar în avorturi spontane sau la feţi morţi intrauterin.
Poliploidia are ca mecanisme fie lipsa de separare a globulului polar
secundar de ovocit II, fie fecundarea simultană a ovocitului II de către două
spermii, cea mai frecventă fiind triploidia (69 cromozomi).
Poliploidiile conduc la avorturi spontane.

193
 Embriologie umană

IX. 1. 2. 2. Anomalii cromozomiale de structură

Anomaliile structurale pot apărea în timpul meiozei, uneori fiind
incompatibile cu viaţa. Anomalia rezultată depinde de ceea ce se petrece cu piesele
dislocate:
-translocaţie,
-deleţie,

-cromozom în „inel”,
-duplicaţie,
-inversiune,
-segmentare centrică (izocromozomi).
Deleţia braţului scurt al cromozomului 5 cu cariotipul 46XX(XY),5p -
sindrom „cri du chat” include: greutate mică la naştere, strabism, microcefalie,
hipoplazie laringiană, defecte cardiace, retard mintal sever.
Deleţia braţului scurt al cromozomului 22 (cromozomul Philadelphia) se
însoţeşte de translocaţia fragmentului pe braţul lung al cromozomului 9 (22q-, 9q+)
şi asociază în 90% din cazuri leucemie granulocitară cronică.
Anomaliile cromozomiale de structură se produc prin fracturarea
cromozomilor sub acţiunea agenţilor exogeni (virusuri, radiaţii, agenţi
chimioterapici, etc.).

IX. 2. Factori teratogeni exogeni

Există numeroşi factori teratogeni exogeni care produc malformaţii

congenitale; ei pot fi fizici, chimici sau biologici.

IX. 2. 1. Agenţii fizici

Există o multitudine de agenţi fizici care pot determina apariţia de

malformaţii congenitale sau avort spontan (Tabelul nr. 11).

IX. 2. 1. 1. Radiaţiile ionizante

Hoshimo şi Kameyama (1983, 1989) au clarificat mecanismele şi relaţia

doză-efect a efectelor radiaţiilor ionizante asupra dezvoltării cortexului cerebral.
Aceste cercetări explică unele dintre malformaţiile congenitale apărute în urma
lansării bombei atomice la Hiroshima şi mai recent după emisiile radioactive de la
Cernobîl.
Expunerea acută la doze crescute (250 razi) în primele 14 săptămâni de
sarcină determină microcefalie, retard mental şi întârzierea creşterii, precum şi o
rată înaltă a patologiei de tip leucemic; expunerile la doze similare, în ultimul

194
 Embriologie umană

trimestru de sarcină, produc întârzierea dezvoltării staturo-ponderale.

Dozele mai mici de 10 razi nu au efect nociv semnificativ statistic.
Tabelul nr. 11. Acţiunea factorilor teratogeni de mediu - agenţi fizici
Factori teratogeni exogeni Modificările induse
Factori mecanici: coalescenţe şi amputaţii mecanic ale membrelor
bride embrionului
Radiaţii ionizante -microcefalie
în primele 14 săptămâni de -retard mintal
sarcină. -întârzierea creşterii intrauterine
-patologiei de tip leucemic în cazul
expunerii acute la doze mari
Agenţi Câmpul electromagnetic -malformaţii congenitale
fizici Ultrasunetele -hipertermie semnificativă
-malformaţii ale membrelor
Hipertermie -retardul creşterii intrauterine
în decursul primului trimestru -afectare sistemului nervos central
(hipotonie, retard mintal)
-malformaţii faciale
-anomalii minore la nivelul membrelor
(sindactilia)

Figura nr. 52. Variaţia concentraţiei Cs117 în vegetaţia spontană (Bq/Kg uscat).
Radioactivitatea naturală a aerului este generată de descendenţii de viaţă
scurtă ai Radonului, radionuclizi care se ataşează particulelor de praf din atmosferă
şi pătrund în plămân, determinând iradiere prin inhalare. Conţinutul de uraniu şi
radiu din scoarţa terestră alături de fondul natural cosmic (radiaţiile cosmice)

195
 Embriologie umană

determină radioactivitatea naturală, căreia i se adaugă radiaţiile accidentale emise

de izotopi radioactivi artificiali.

Figura nr. 53. Variaţia concentraţiei Cs117 în apa Mării Negre (Bq/l).

Figura nr. 54. Variaţia concentraţiei Cs117 în apa de suprafaţă (Bq/l).

Raportând doza letală certă de 600 remi, la doza primită în fiecare an de la

sursele de iradiere naturală (0,16 remi), rezultă că această doză nu poate fi atinsă

196
 Embriologie umană

decât accidental. În urma accidentului nuclear de la Cernobîl se remarcă o intensă

concentraţie a Cesiului 137 în vegetaţia spontană şi în cea cultivată, în apa Mării
Negre, în apa de suprafaţă şi în depuneri.
Izotopul I131 tireotoxic este considerat mult mai periculos pentru făt în
cazul expunerii terapeutice decât I121. Tiroida fetală nu este susceptibilă la lezare
radioizotopică înainte de 9 ‒ 11 săptămâni de gestaţie.
Radiaţiile ionizante reprezintă un pericol genetic (Geormăneanu) dar
diferitele ţesuturi ale organismului uman au radiosensibilitate şi capacitate de
refacere diferită, încât efectele somatice ale iradierii apar treptat, perioada de
latenţă fiind cuprinsă între câteva secunde şi câţiva ani.

Figura nr. 55. Variaţia concentraţiei Cs117 în depuneri (Bq/Kg uscat).

IX. 2. 1. 2. Hipertermia
Poate induce malformaţii congenitale; copiii mamelor care au frecventat
intensiv sauna în cursul primului trimestru de sarcină pot prezenta: retard al
creşterii, hipotonie, retard mintal, malformaţii faciale şi sindactilie.
IX. 2. 2. Agenţii chimici
Numărul agenţilor teratogeni cu acţiune certă asupra dezvoltării intra-
uterine a fiinţei umane a crescut de la 3 – 4 în 1940 la peste 50 în 1990 (Aase 1990,
Beckman 1997, 1999, Brent 1990, 1999, Jones 2000) pentru ca în anul
2001 peste 1200 de agenţi chimici şi fizici să fie cunoscuţi şi recunoscuţi ca fiind
cauza unor malformaţii congenitale obţinute experimental (Shepard). Anomaliile

197
 Embriologie umană

congenitale majore apar în aprox. 3% dintre naşteri. Expunerea maternă la droguri

sau chimicale din mediu poate fi responsabilă pentru circa 4 ‒ 6% dintre aceste
anomalii sau aproximativ 1 din 400 de feţii născuţi vii.

Tabelul nr. 12. Modificările induse factorii teratogeni exogeni - agenţi chimici
Factorii teratogeni exogeni Modificările induse
Agenţi Alcool 30 ml/zi retard mintal
chimici Alcool 100 ml/zi întârzierea creşterii fetale; malformaţii
craniene şi ale sistemului nervos central,
dismorfii faciale
Medicamente anomalii ale feţei, sistemului nervos şi inimii
anticonvulsante
Tetraciclina malformaţii ale membrelor, anomalii dentare
Sulfamide hipoglicemiante anomalii ale sistemului nervos şi ale viscerelor
Aminopterina avort spontan, malformaţii congenitale majore
ale sistemului nervos şi feţei
Vitamina A exces sau deficit avort, anencefalie, despicături ale feţei, buzei,
palatului;
Compuşii organici de Hg şi anencefalie, spina bifida
ai metalelor grele;
Nicotină prematuritate sau hemoragie în timpul sarcinii
LSD şi marijuana anomalii ale membrelor şi ale sistemului
nervos central
Heroina retard mental sever şi diverse malformaţii
congenitale.
Progestativele de sinteză masculinizarea organelor genitale externe ale
feţilor feminini
Insulina , în doze mici nu este considerată ca teratogenă

IX. 2. 2. 1. Medicamentele şi alte droguri

Reprezintă mai puţin de 1% din factorii teratogeni identificabili.

Dintre cele 1600 de produse medicamentoase testate în laboratoare de
cercetare recunoscute internaţional, 50% induc malformaţii.
În funcţie de riscul teratogen, medicamentele pot fi împărţite în 5 categorii:
Clasa A - studiile de control nu demonstrează nici un risc fetal (exemplu:
vitaminele).
Clasa B - studiile pe animale de laborator nu demonstrează risc fetal dar nu s-au
efectuat studii de control la gravide (exemplu: peniciline, digoxin, terbutalină).
Clasa C - studiile pe animale de laborator demonstrează efecte teratogene asupra
fătului, dar nu s-au efectuat studii pe oameni. Se vor administra dacă beneficiul lor
depăşeşte potenţialul nociv fetal (exemplu: furosemid, chinidină, verapamil).
Clasa D - potenţial nociv fetal cert asupra speciei umane (exemplu: fenitoina).

198
 Embriologie umană

Clasa X - risc nociv fetal cert, demonstrat inclusiv experimental (exemplu:

izotretinoină).
Agenţii teratogeni cerţi cel mai frecvent utilizaţi sunt: vitamina A în doze de peste
8000 UI zilnic; alcoolul; cofeina; litiul; unii steroizi sexuali; tetraciclina; warfarina;
medicamentele antimicotice; streptomicina.
Ingestia alcoolului în timpul sarcinii este cel mai frecvent factor teratogen
care poate induce retard mintal. Sindromul alcoolic fetal este asociat cu ingestia
zilnică a peste 30 ml alcool absolut. Consumul alcoolic masiv (peste 100 ml alcool
absolut) induce întârzierea creşterii fetale; afectarea SNC (malformaţii craniene) şi
dismorfii faciale caracteristice (îngustarea fisurii palpebrale, hipoplazia maxilară,
îngustarea buzei superioare).
Consumul matern de nicotină este corelat cu creşterea mortalităţii
perinatale, prematuritate sau hemoragie în timpul sarcinii.
Tabelul nr. 13. Categorii de medicamente cu efect teratogen
DENUMIREA MEDICAMENTULUI CATEGORIA
DE RISC
Acid Acetohidroxamic X
Acid Aminocaproic D
Acid Retinoic, isotretinoin (Accutane), etc. X
Acid Valproic - D
Albastru de Metilen - C
Aminoglicozide (exemplu: gentamicină, D
streptomicină) -
Androgeni (exemplu: Danazol) - X
Angiotensin II antagonişti de receptori (losartan, D
valsartan)
Antineoplazice (agenţi alchilanţi) - D
Antineoplazice (antimetaboliţi) - X
Antagoniştii acidului folic D
Aspirină D
Atenolol D
Benzodiazepine - D şi X
Bromuri D
Carbamazepină D
Colchicină - D
Corticosteroizi - C
Ergotamină X

199
 Embriologie umană

Tabelul nr. 13. Categorii de medicamente cu efect teratogen (continuare)

DENUMIREA MEDICAMENTULUI CATEGORIA
DE RISC
Fenobarbital, metilfenobarbital D
Finasterid X
Fluconazol C
Flurazepam (X)
Iodură de potasiu şi medicamente care conţin iod D
Inhibitori acetilclolin-esterază (ex: captopril, enalapril) D
Litiu D
Metotrexatul (antagonist al acidului folic) X
Metimazol D
Minoxidil C
Misoprostol X
Mysoline - D
Penicilamină D
Phenytoin (fenitoină, hidantoină, dilantin) D
Progestin (exceptând megestrol şi norethindrone - D) X
Raloxifen (Evista) X
Statin (inhibitori de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzimă X
A reductază)
Tamoxifen - D
Temazepam - X
Tetracicline - D
Thalidomida X
Triazolam X
Warfarin X

Heroina în combinaţie cu celelalte droguri induce retard psihomotor şi

diverse malformaţii congenitale.
Chimioterapia poate induce avort spontan, moarte in utero, malformaţii
osoase şi uro-genitale, dar adminstrată după perioada organogenezei riscul
teratogen este nul.

IX. 2. 3. Agenţii biologici

Agenţii biologici statusul matern şi agenţii patogeni ai unor boli infecţioase

care se pot transmite de la mamă la făt transplacentar sau în timpul expulziei

200
 Embriologie umană

fătului, prin contactul fătului cu secreţiile materne infestate infestate de diverşi

agenţi patogeni.

IX. 2. 3. a. Statusul matern

Statusul matern include posibili factori teratogeni precum:

-vârsta maternă (peste 45 ani riscul malformativ se dublează);
-factorii psihici ca stressul matern, şocurile psihice şi emoţionale;
-factorii imunologici precum incompatibilităţile imunologice;
-hipotrofia şi carenţele alimentare sau vitaminice materne;
-bolile materne - altele decât cele infecţioase (diabetul zaharat, fenilcetonuria,
tumorile virilizante, epilepsia.
Diabetul zaharat constituie un factor de risc în apariţia malformaţiilor
congenitale; incidenţa malformaţiilor cardiace, renale, digestive, osoase şi ale
sistemului nervos central la copiii mamelor diabetice insulino-dependente este de
22% (OMS). Complexitatea malformaţiilor este direct proporţională cu nivelul
glicemiei.
Fenilcetonuria provoacă creşteri ale fenil-alaninei în serul fetal ceea ce
determină apariţia retardului mental în 92% dintre cazuri, microcefalie, defecte
cardiace şi deficit ponderal.
Tumorile virilizante (arenoblastoame) induc pseudohermafroditismul
feminin la nivelul organelor genitale externe.
Epilepsia constituie un agent teratogen atât prin afecţiunea în sine (hipoxia
din crize) cât şi prin efectul medicamentelor anticonvulsivante utilizate.

IX. 2. 3. b. Infecţiile materne

Toxoplasmoza - infecţia precoce sporeşte severitatea infecţiei. În timpul

sarcinii se pot produce: avort spontan, deces perinatal, malformaţii severe, anomalii
de creştere. În forma severă apare triada caracteristică: corioretinită, hidro- sau
microcefalie şi calcificări cerebrale cu retard psihomotor.
Sifilisul congenital - Treponema pallidum traversează placenta în orice
moment al sarcinii, deşi permeabilitatea barierei placentare creşte odată cu vârsta
sarcinii. Infecţia cu Treponema pallidum in utero produce: avort sau naştere
prematură, deces intrauterin, deces neonatal în peste 50% din cazuri sau infecţii
congenitale (hepatosplenomegalie, tumefacţii articulare, rash, icter, anemie,
distrofie metafizară, periostită).
Rubeola materno-fetală - provoacă un sindrom congenital care include:
tulburări neurologice (microcefalie, retard mintal şi motor, meningoencefalită),
leziuni cardiovasculare (persistenţa canalului arterial, stenoza arterei pulmonare,
defect septal interatrial, defect septal ventricular), anomalii oculare (cataractă,

201
 Embriologie umană

cecitate, leziuni retiniene), surditate neuro-senzorială, retard simetric în dezvoltarea

intrauterină.
Parotidita epidemică - poate induce fibroelastoză endocardică, malformaţii
congenitale oculare şi auriculare, malformaţii congenitale uro-genitale.
Infecţia cu enterovirusuri (Coxsakie B) - determină moartea fătului in utero
în 40% din cazuri. La supravieţuitori se descriu malformaţii congenitale cardiace,
hepatită, pneumonie, necroza glandei suprarenale.
Infecţia cu citomegalvirus - apar tulburări de tip micro- şi hidrocefalie,
corioretinită, calcificări cerebrale, retard mintal, bloc cardiac,hepatosplenomegalie.
Infecţia cu virus uman simplex tip2 (HSV-2) - în cursul primului trimestru
de sarcină conduce la întârzierea creşterii şi dezvoltării produsului de concepţie,
microcefalie, corioretinită, calcificări cerebrale, iar în unele cazuri la avort spontan.
Infecţia cu virusul varicelo-zosterian - frecvenţa infecţiilor fetale în cursul
primului trimestru de sarcină este sub 5%. Există date neconcludente referitoare la
riscul crescut pentru leucemie al copiilor cu varicelă intrauterină. Malformaţiile
congenitale determinate de virusul varicelo-zosterian constau în: leziuni cutanate
(leziuni cicatriciale, rash hemoragic), malformaţii congenitale musculo-scheletice
(hipoplazie unilaterală cuprinzând braţul, mandibula sau hemitoracele).

Bibliografie

1. Aldhous P. Can they rebuild us?, Nature 410:622, 2001

2. Beckman D.A., Brent R.L. Fetal effects of prescribed and self-
administered drugs during the second and third trimester. în: Neonatology:
Pathophysiology and Treatment, J B Lippincott Company, Philadelphia,
capitolul 16:197-206. 2001
3. Collins Patricia Embryogenesis în: Collins P (ed) Gray's Anatomy, 40thed.
Churchill Livingstone, Eksevier Edit. 99-341. 2009
4. Green R. The human embryo Research debates, Oxford Univ. Press, 2001
5. Harrison M.R., Evans M.I. The Unborn Patient, 3rd ed., 2001
6. O'Rahilly R., Müller F. Human Embryology and Teratology, 3rd ed. New
York: Wiley-Liss. 2001
7. Sido-Gridorescu Fr. Embriogie Generală şi specială, Edit. Casa Cărţii de
ştiinţă, 2006
8. Slack J. Essential Developmental Biology, Oxford Blackwell Sci. 2001
9. Vaglenova J., Birru S., Pandiella N.M., Breese C.R. An assessment of the
long-term developmental and behavioral teratogenicity of prenatal
nicotine exposure, Behav. Brain Res.150 (1-2): 159–70. 2004
10. van Gelder M., van Rooij I., Miller R., Zielhuis G.A. de Jong-van den Berg
L.T., Roeleveld N. Teratogenic mechanisms of medical drugs, Hum
Reprod Update 16 (4): 378–94. 2010

202
 Embriologie umană

MORFOGENEZA SCHELETULUI

Morfogeneza („crearea formei” gr.) este procesul biologic prin care un

organism se dezvoltă într-o anumită formă. Acesta este unul dintre cele trei aspecte
fundamentale ale dezvoltării, împreună cu controlul creşterii celulare şi
diferenţierea celulară.
Morfogeneza controlează distribuţia spaţială organizată a celulelor în
timpul dezvoltării embrionare a unui organism. Morfogeneza poate avea loc de
asemenea, într -un organism matur, în culturi de celule sau în interiorul unei mase
de celule tumorale. Răspunsurile morfogenetice pot fi induse în organism de
hormoni, produse chimice aflate în mediul înconjurător, inclusiv substanţe produse
de alte microorganisme, substanţe chimice toxice, radionuclizi (eliberaţi ca
poluanţi) sau de către solicitările mecanice induse de structurarea spaţială a
celulelor.

Baza moleculară a morfogenezei

În timpul morfogenezei există mai multe tipuri de molecule deosebit de

importante: morfogenii, proteinele factor de transcriere, moleculele de adeziune de
la celulă la celulă, moleculele care controlează comportamentul celular sau
proprietăţile celulelor.
Morfogenii sunt molecule solubile care pot difuza şi transporta semnale
care controlează deciziile de diferenţiere celulară într-o manieră dependentă de
concentraţie. Morfogenii acţionează de obicei, prin legare de receptori specifici ai
unor proteine. Sonic hedgehog este cel mai bine stabilit exemplu de morfogen
definit ca o moleculă care difuzează pentru a forma un gradient de concentraţie şi
are efecte diferite asupra celulelor embrionului în dezvoltare, în funcţie de
concentraţia sa. La adult sonic hedgehog controlează diviziunea celulară a celulelor
stem adulte şi este implicată în dezvoltarea unor forme de cancer.
O categorie importantă de molecule implicate în morfogeneză sunt
proteinele factor de transcriere, care determină soarta celulelor prin interacţiunea
cu ADN-ul. Proteinele factor de transcriere pot fi codificate de gene de
reglementare de bază şi pot fi activate sau dezactivate de alte gene; la rândul lor,
aceste produse genetice secundare pot regla expresia altor gene într-o cascadă de
reglementare.
La sfârşitul acestei cascade, o altă clasă de molecule implicate în
morfogeneză sunt moleculele care controlează comportamentul celular (de
exemplu migrarea celulară) sau proprietăţile celulelor, cum ar fi adeziunea celulară
sau contractilitatea celulară. De exemplu, în timpul gastrulaţiei, grupuri de celule
stem îşi opresc adeziunea „de la celulă-la-celulă”, devin celule migratoare şi capătă

203
 Embriologie umană

noi poziţii şi/sau funcţii în interiorul embrionului unde îşi activează din nou
proteinele specifice de adeziune celulară şi formează noi ţesuturi şi organe. În
morfogeneză sunt implicate un număr de căi de semnalizare a dezvoltării, inclusiv
Wnt, Hedgehog, efrine (Kouros-Mehr, H; Werb Z. 2000). Aceste căi de
semnalizare conţin factori de transcripţie (factori de transcriere) şi molecule de
adeziune celulară.

Calea de semnalizare Sonic Hedgehog (SHH)

Gena sonic hedgehog (SHH) codifică proteina sonic hedgehog, care este
implicată în stabilirea destinelor celulare în mai multe puncte în timpul dezvoltării;
este implicată în stabilirea organizării şi morfologiei embrionului in curs de
dezvoltare, printr-o serie de interacţiuni inductive (Marigo et al. 1995).
Semnalizarea hedgehog promovează proliferarea celulelor stem adulte din
diferite ţesuturi, inclusiv celulele hematopoietice primitive (Bhardwaj 2007),
mamare (Liu et all 2006) şi celule stem neuronale (Ahn; Joyner 2005).
Calea de semnalizare hedgehog transmite la celule informaţii necesare
pentru buna dezvoltare a embrionului. Diferite părţi ale embrionului uman au
concentraţii diferite de proteine de semnalizare hedgehog.
Sonic hedgehog homolog (SHH) este una dintre cele trei proteine din
familia căii de semnalizare numită hedgehog, celelalte două proteine fiind deşert
hedgehog (DHH) şi indian hedgehog (IHH).
Sonic hedgehog homolog este ligandul cel mai bine studiat de calea de
semnalizare hedgehog. Acesta are un rol cheie în reglarea organogenezei la
vertebrate, cum ar fi în creşterea degetelor la membre şi organizarea creierului.
Atât concentraţia cât şi timpul de expunere la SHH influenţează dezvoltarea
ţesutului asupra căruia acţionează (Harfe et al 2001).
Sonic hedgehog este semnal intercelular esenţial pentru diverse
evenimente de structurare în timpul dezvoltării: semnalul produs de notochord care
induce soarta celulelor plasate ventral în tubul neural şi somite, semnalul de
polarizare pentru structurarea axei antero-posterioare a membrelor. Proteina umană
Sonic Hedgehog (SHH) are specificitate tisulară, este exprimată în ţesuturile fetale
în intestin, ficat, plămâni şi rinichi. Sonic Hedgehog reglementează factorul
oncogen Gli. Defecte ale Sonic Hedgehog pot provoca: microftalmie izolată cu
colobom, polisindactilie, trifalangie, holoprozencefalie.

Calea de semnalizare Wnt

Căile de semnalizare Wnt sunt un grup de căi de transducție a semnalului

alcătuit din proteine care trec semnalele de la exteriorul unei celule, printre
receptorii suprafeţei celulei, pătrunzând în interiorul celulei.

204
 Embriologie umană

Se cunosc trei căi de semnalizare Wnt: calea Wnt uzuală numită şi

canonică, calea Wnt calea necanonică şi calea Wnt de calciu. Toate cele trei căi de
semnalizare Wnt sunt activate prin legarea unei proteine Wnt-ligand la un receptor
din familia Frizzled care trece semnalul biologic la proteina Dishevelled din
interiorul celulei.
Calea Wnt Canonică reglementează transcripţia genei, calea Wnt
necanonică, calea polarităţii celulelor plane, reglementează citoscheletul care este
responsabilă de forma celulei; calea necanonica Wnt / calciu regulează calciul din
interiorul celulei.
Căile de semnalizare Wnt folosesc fie comunicarea paracrină, de la celulă
la celulă, fie comunicarea de apropiere celulă-celulă, fie comunicarea autocrină în
aceeaşi celulă (Nusse et all, 1992, 2012).
În dezvoltarea embrionară timpurie, formarea axelor corpului este un pas
crucial în stabilirea planului de ansamblu pentru fiecare organism în parte.
Diferitele axe includ axa antero-posterioară, axa dorso-ventrală, şi axa dreapta-
stânga. Semnalizarea Wnt are un rol esenţial în formarea axei corpului, în special a
axelor antero-posterioară şi dorso-ventrală.
De asemenea, calea Wnt este implicată în inducerea diferenţierii celulelor
şi formarea plămânilor şi ovarelor. Wnt asigură în continuare dezvoltarea acestor
ţesuturi specifice, prin reglarea corespunzătoare a proliferării celulare şi a
migraţiei. Acestea sunt doar câteva funcţii Wnt, dar ele demonstrează că
numeroasele funcţii ale căii de semnalizare Wnt pot fi împărţite în următoarele
categorii: structurarea axei corpului, specificaţia soartei celulelor, proliferarea
celulară şi migrarea celulară (Scott 2010).
Precizarea „soartei” celulelor sau diferenţierea celulelor este un proces
celular prin care celulele nediferenţiate pot deveni celule mai specializate.
Calea de semnalizare Wnt induce diferenţierea celulelor stem pluripotente
înspre celule mezodermale şi înspre celule progenitoare endodermale. (Nusse
2008). Aceste celule progenitoare sunt apoi induse mai departe să se diferenţieze în
tipuri de celule specializate precum celulele endoteliale, cardiace, şi linia de celule
musculare netede vasculare (Bakre 2007). Calea de semnalizare Wnt induce de
asemenea formarea elementelor figurate ale sângelui, din celulele stem.
În mod specific, Wnt3 duce la formarea de celule mezodermale cu
potenţial hematopoietic (Woll et all 2008).
Wnt1 antagonizează diferenţierea neuronală şi este un factor major în auto-
reînnoirea celulelor stem neuronale. Acest lucru permite regenerarea celulelor
sistemului nervos, ceea ce este o dovadă in plus a rolului Wnt1 în promovarea
proliferării celulelor stem neuronale (Nusse et all 2008).
Calea de semnalizare Wnt este implicată în definirea celulelor embrionare,
specificarea ţesutului intestin, dezvoltarea foliculului pilos, dezvoltarea ţesutului
pulmonar, diferenţierea celulelor crestei neurale, dezvoltarea nefronilor,
dezvoltarea ovarului şi determinarea sexului (Scott 2010).

205
 Embriologie umană

Factorii de creştere

Factorii de creştere constituie un subgrup de cytokine. Factorii de creştere

sunt proteine de semnalizare de difuziune, care stimulează creăterea celulară,
diferenţierea, supravieţuirea, inflamaţia şi refacerea ţesuturilor. Aceste proteine pot
fi secretate de celulele vecine, de ţesuturi şi glande aflate la distanţă sau chiar de
celule tumorale. Pentru a menţine proliferarea şi viabilitatea celulele normale sunt
necesari o serie de factori de creştere( Galazios et all 2009 ).

Factorul de creştere fibroblastică (Fibroblast Growth Factors FGF)

Această familie de factori de creştere joacă un rol important în repararea şi

regenerarea tisulară. Ei posedă o afinitate mare pentru proteoglicani heparan sulfat
(HPSGs) şi pot interacţiona cu heparin-like glicozaminoglicani (HLGAGs) din
matricea extracelulară (Ornitz DM et al.2001).

Factorul beta de transformare a creşterii (transforming growth factor β /TGF-β)

Familia-TGF β face parte dintr-o superfamilie de proteine cunoscute ca

superfamilia factorului beta de transformare a creşterii, care include inhibine,
activin, hormon anti-Mullerian, proteine morfogenetice osoase (bone
morphogenetic protein MBP) şi Vg-1.
Factorul beta de transformare a creşterii (transforming growth factor beta /
TGF-β) este un tip de citokină care controlează proliferarea celulară, diferențierea
celulară şi alte funcţii în majoritatea celulelor.
Proteinele TGF-beta sunt sintetizate ca proteine precursoare într-o mare
varietate de ţesuturi. TGF-beta acţionează sinergic cu TGF-alfa în inducerea
transformării fenotipice şi de asemenea poate acţiona ca un factor de creştere
autocrin negativ. TGF-beta are rol potenţial în dezvoltarea embrionară,
diferenţierea celulară, secreţia hormonală şi deţine funcţie imunitară.
Calea de bază a sistemului TGF-β prevede un traseu simplu, o modalitate
simplă de semnale de trecere de la mediul extracelular la nucleu, care implică
numai patru tipuri de molecule: factori de creştere ai familiei TGF-β; receptori de
tip I, receptorii de tip II, factori de transcriere SMAD.

Factorii de creştere ai endoteliului vascular (Vascular Endothelial Growth Factors

VEGFs )

Factorii de creştere a endoteliului vascular (VEGFs ) constituie o

subfamilie de factori de creştere care stimulează creşterea de noi vase de sânge.
Factorii de creştere a endoteliului vascular sunt proteine importante de semnalizare

206
 Embriologie umană

implicate atât în procesul de vasculogeneză (formarea de novo a sistemului

circulator embrionar) cât şi în angiogeneză (creşterea vaselor de sânge de la
vascularizatia preexistentă ).
Factorul A de creştere al endoteliului vascular (Vascular Endothelial
Growth Factor-A, VEGF-A) este primul membru al familiei factorului de creştere
al endoteliului vascular, familie care include de asemenea VEGF-B, VEGF-C,
VEGF-D şi factorul de creştere placentar (PLGF) .
Factorii de creştere ai endoteliului vascular sunt mediatori cheie ai
angiogenezei, proces esenţial pentru dezvoltarea normală a ţesuturilor dar şi pentru
metastazarea tumorilor.
Studiul VEGF ajută la descoperirea actuală a noilor tratamente împotriva
cancerului, care pot stopa tumorigeneza şi progresia tumorii. Studii anterioare au
implicat polimorfisme unice de nucleotide (SNP) în gena VEGF ca markeri
predictivi şi de prognostic pentru tumorile solide majore, inclusive de sân,
pulmonar cu celule non-mici, colorectal şi cancer de prostată .

Baza celulară a morfogenezei

Morfogeneza apare ca urmare a schimbărilor intervenite în structura

celulară sau în modul în care celulele interacţionează în ţesuturi (Gilbert Scott F.
2006). Aceste modificări pot duce la alungirea, subţierea, plierea ţesutului sau la
separarea unui ţesut în straturi distincte.
În mod tipic celulele mezenchimale de obicei părăsesc ţesutul epitelial ca
urmare a modificării proprietăţiilor de adezivitate şi contracilitate celulară. În urma
tranziţiei epitelial-mezenchimale, celule pot migra la distanţă de epiteliu şi apoi se
pot asocia cu alte celule similare într-o nouă locație.

Adeziunea „de la celulă la celulă”

În timpul dezvoltării embrionare, celulele sunt limitate la straturi diferite

datorită diferitelor afinităţi. Un mod prin care poate să apară această limitare este
atunci cȃnd celulele deţin aceleaşi molecule de adeziune „de la celulă la celulă”.
De exemplu, adeziunea celulară homotipică poate menţine separarea între grupuri
de celule care deţin molecule de adeziune diferite.
Celulele pot fi selecţionate şi pe baza diferenţei de adezivitate „de la celulă
la celulă”; două populaţii de celule cu aceeaşi moleculă de adeziune „de la celulă la
celulă” dar în concentraţii diferite pot fi despărţite.
Adeziunea „de la celulă la celulă” este adesea modulată de
contractilitateacelulară, care poate exercita forţe asupra contactelor „de la celulă la
celulă”, astfel încât cele două populaţii celulare cu niveluri egale de aceeaşi
moleculă de adeziune „de la celulă la celulă” se pot separa.

207
 Embriologie umană

Moleculele responsabile de adeziune sunt numite molecule de adeziune

celulară (CAMs). Se cunosc mai multe tipuri de molecule de adeziune celulară.
O clasă importantă de molecule de adeziune „de la celulă la celulă” sunt
caderinele. Există zeci de caderine diferite care sunt exprimate pe diferite tipuri de
celule.
Caderinele se leagă de alte caderine similare; de exemplu E-caderin
(existentă pe multe celule epiteliale) se leagă preferenţial la altă moleculă E-
caderin. Celulele mezenchimale exprimă, de obicei alte tipuri caderină cum este N-
caderin.

Matricea extracelulară

Matricea extracelulară este implicată în menţinerea separării ţesuturilor,

oferind suport structural sau furnizând o structură pentru celulele care migrează pe
matricea extracelulară. Colagenul, laminina şi fibronectina sunt molecule majore
ale matricei extracelulare care sunt secretate şi asamblate în foi, fibre şi geluri.
Integrinele sunt receptori transmembranari multisubunitari folosiţi pentru
ataşarea la matricea extracelulară. Integrinele se leagă extracelular de fibronectină,
laminină, sau alte componente ale matricei extracelulare; integrinele se leagă
intracelular la proteine microfilamente de legătură α-actinin şi talin pentru a lega
citoscheletul cu exteriorul. Atunci când se leagă la matricea extracelulară
integrinele servesc şi ca receptori pentru a declanşa cascadele semnalului de
transducţie.

I. FACTORI MOLECULARI ÎN MORFOGENEZA SCHELETULUI

AXIAL ŞI APENDICULAR

Părţile componente ale aparatului osteo-articular sunt de origine

mezodermală.
Scheletul axial al corpului se formează din materialul somitelor -
sclerotom; celulele mezenchimale ajunse pe locul viitoarelor oase de la nivelul
trunchiului dau naştere unui model cartilaginos osos care apoi se osifică.
Craniul din punct de vedere al originii sale embrionare prezintă:
-neurocraniul, care se formează din sclerotom şi crestele neurale, prin
ambele tipuri de osificare: baza craniului prin osificare encondrală iar calota prin
osificare desmală;
-viscerocraniul, care se formează din materialul arcurilor branhiale cu
participarea crestelor neurale, atât prin osificare encondrală cât şi prin osificare
desmală.
Oasele membrelor se formează din mezodermul somatic lateral, prin
osificare encondrală.

208
 Embriologie umană

Celulele mezodermale embrionare sunt celule pluripotente, care în

procesul de diferenţiere, părăsesc locul de origine, unele migrează spre notocord şi
tubul neural, altele pătrund din mezodermul somatic în mugurii membrelor, iar la
nivelul extremităţii cefalice dau naştere mezenchimului difuz al capului.
Molecule implicate în determinarea şi modelarea osului, foarte importante
pentru iniţierea formării osului sunt: BMP (Bone Morphogenetic Protein); Sox9;
Receptorii FGF (Fibroblast Growrh Factor); CBFa1; Ihh şi PTHrP.
Sox9 constituie un factor „txn” necesar pentru condensarea şi dezvoltarea
cartilajului.
Receptorii Fibroblast Growth Factor (FGF) determină formarea schiţei
osoase şi inhibă creşterea la nivelul condensării cartilaginoase.
-FGF-3 afectează osificarea de cartilaj (nivelulul anormal al FGF-3 determină
acondroplazia;
-FGF-R1 şi -R2 afectează osificarea de membrană.
CBFa1: este esenţial pentru hipertrofierea condrocitelor, invazia vasculară
şi diferenţierea osteoblaştilor.

Tabelul nr. 1. Membrii familiei TGF- β, receptorii lor şi moleculele de semnalizare (Carl-
Henrik Heldin, Kohei Miyazono & Peter ten Dijke TGF-b signalling from cell membrane
to nucleus through SMAD proteins Nature|. VOL 390| 4 1997)
SUBFAMILIA TGF-Β ACTIVIN BMP

Exemple de liganzi TGF-b1 Activin A BMP-2

TGF-b2 BMP-4
TGF-b3 BMP-7/OP-1
Receptori Tip II TbR-II ActR-II BMPR-II
ActR-IIB ActR-II
ActR-IIB
Receptori Tip I TbR-I ActR-I BMPR-IA
ActR-IB BMPR-IB
ActR
Calea SMADs - Smad2 Smad2 Smad1
restrictivă Smad3 Smad3 Smad5
Partener comun SMAD Smad4 Smad4
Inhibitori SMADs Smad6 Smad6 Smad6
Smad7 Smad7 Smad7
Răspuns Inhibă Induce mezodermul dorsal Induce mezodermul
mitogenicitatea Induce diferenţierea liniei ventral
Induce eritrocitare Induce dezvoltarea
matricea Induce eliberarea cartilajului şi a
extracelulară hormonului osului
foliculostimulant Induce apoptoza

209
 Embriologie umană

Tabelul nr. 2. Funcţiile Factorilor de creştere şi diferenţiere (Growth and Differentiation

Facture GDF)
FACTOR DE FUNCŢII
CREŞTERE ŞI
DIFERENŢIERE
• GDF1 Este exprimată în principal la nivelul sistemului nervos, deţine funcţii
în structurare şi inducţia mezodermului stânga-dreapta în timpul
dezvoltării embrionare . [ 2 ]
GDF2 (numit şi Induce şi menţine răspunsul embrionar al neuronilor colinergici bazali
BMP9 ) din rombencefal ( BFCN ) la neurotransmiţătorul numit acetilcolină,
şi reglează metabolismul fierului prin creşterea nivelului unei proteine
numite hepcidin . [ 3 ] [ 4 ]
GDF3 numit şi Exprimarea GDF3 are loc în procesul de osificare a oaselor în timpul
„genă Vg-legate 2 dezvoltării embrionare şi la nivelul timusului, splinei, creierului,
„ ( Vgr-2 ) . măduvei osoase şi ţesutului adipos la adulţi. Ea are o natură duală a
funcţiei: o inhibă dar şi induce stadiile incipiente de dezvoltare în
perioada embrionară [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
GDF5 Se exprimă în sistemul nervos central aflat în curs de dezvoltare, are
rol în dezvoltarea articulaţiilor şi scheletului, şi creşte rata de
supravieţuire a neuronilor care răspund la un neurotransmitator numit
dopamină .
[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]
GDF6 Interacţionează cu proteinele BMP (Bone Morphogenetic Proteins)
implicate în morfogeneza oaselor, reglementează structurarea
ectodermului şi controlează dezvoltarea ochilor . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
GDF8 numit acum Controlează creşterea ţesutului muscular. [ 14 ]
oficial şi
myostatin
GDF9 Expresia genelor sale este limitată la ovare şi are rol în ovulație.
[15] [16]
GDF10 numit şi Are rol în formarea capului şi morfogeneza scheletului. [ 17 ] [ 18 ]
BMP-3b
GDF11 Controlează structurarea antero-posterioară prin reglementarea
expresiei genelor HOX, reglementează numărul de neuroni receptori
olfactivi care apar la nivelul epiteliului olfactiv şi numărul de celule
neuronale ganglionare care apar pe parcursul dezvoltării retinei.
[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
• GDF15 numit şi Are rol în reglarea căii apoptozei (moarte celulară dirijată) şi căii
TGF-PL, MIC-1, inflamatorii în timpul lezării unor ţesuturi şi al anumitor procese
PDF, PLAB sau patologice. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]
PTGFB

Ihh şi PTHrP determină tranziţia de la condrocite proliferative la

condrocitele hipertrofice. Ihh semnalizează pericondrului necesitatea producerii

210
 Embriologie umană

PTHrP, care semnalizează condrocitelor continuarea procesului de proliferare

(proces valabil numai în osificarea de cartilaj).
În anul 1997 s-a identificat familia de proteine traductoare de semnal
SMAD, prin care s-au dezvăluit mecanismele prin care Factorul Transformator de
Creştere β (Transforming Growth Factor beta TGF-β) trimite semnale de la
membrana celulară la nucleu.
Calea SMADs-restrictivă este fosforilată de receptori specifici ai suprafeţei
celulare care au activitate serin/treonin kinază, care apoi au oligomerizare cu
mediatorul comun Smad4 şi sunt translocate în nucleu unde se transcriu direct,
pentru a efectua răspunsul celulei la TGF-β.
SMADs inhibitorii au fost identificţi că blochează activarea acestor căi
SMADs-restrictive. Complexele R-SMAD/coSMAD se acumulează în nucleu,
unde acţionează ca factori de transcriere şi de participare la reglarea expresiei
genelor ţintă.
În ciuda gamei largi de procese celulare pe care calea de semnalizare
TGFβ le reglementează, procesul este relativ simplu. Superfamilia liganzi TGFβ se
leagă de un receptor de tip II, care recrutează și fosforilează un receptor de tip I.
Receptorul de tip I fosforilează apoi receptorul-reglator SMADs (R
SMADs) care acum se poate lega de coSMAD SMAD4.
Calea de semnalizare a Factorul Transformator de Creștere β
(Transforming Growth Factor beta TGFβ) este implicată în numeroase procese
celulare, atât în organismul adult cât şi la embrionul aflat în dezvoltare, inclusiv
creșterea celulară, diferenţierea celulară, apoptoza (moarte celulară dirijată),
homeostazia celulară şi alte funcţii celulare.
Factorii de creştere şi diferențiere (Growth and Differentiation Facture
GDF) sunt o subfamilie de proteine aparţinând Superfamilei Factorul
Transformator de Creştere β (Transforming Growth Factor beta TGFβ) care
îndeplinesc funcţii predominant în perioada de dezvoltare embrio-fetală. [1]
Dezvoltarea epigenetică este reglată prin cascade ale expresiei genelor.
Genele regulatoare cu acţiune timpurie iniţiază procesul de dezvoltare şi induc
expresia altor gene. Analiza fenotipului a permis identificarea în anii 1980 a peste
50 de gene ale dezvoltării, grupate în trei mari clase:
-polaritatea genelor acţionează de-a lungul axelor antero-posterioară şi
dorso-ventrală, mutaţia lor provoacă defecte de polaritate ale întregului embrion
(bicaudal).
-genele de segmentare implicate în formarea a 14 segmente (3 ale capului,
3 toracale şi 9 abdominale). Aceste gene active la zigot au fost asociate cu trei
clase diferite numite gene gap (interval), gene pair rule (pereche standard) şi gene
segment polarity (pentru polaritatea segmentului).
-genele homeotice controlează identitatea segmentelor şi formează complexul
homeotic HOM-C.

211
 Embriologie umană

Dezvoltarea scheletului la om este iniţiată în mod normal la începutul

săptămânii a 4-a i.u. când somitele mezodermului paraaxial se divid în trei tipuri de
primordii mezodermale:
- miotom,
- dermatom,
- sclerotom.
Sclerotomul somitelor dă nastere corpurilor vertebrale, arcurilor vertebrale
şi contribuie la formarea bazei craniului.
Apariţia mugurilor membrelor superioare are loc tot în săptămȃna 4. Micile
proeminenţe iau naştere pe partea laterală a corpului, din mezodermul somatic, la
nivelul sclerotoamelor C5 - C8, în timp ce mugurii membrelor inferioare apar
câteva zile mai târziu la nivelul sclerotoamelor L3 - L5.
Scheletul capului este format din condrocraniu (neurocraniu) ce
adăposteşte creierul, oase plate de origine membranoasă care formează tavanul
craniului şi viscerocraniul care susţine arcurile branhiale.

I. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza scheletului axial

Precursorul cartilajului vertebrelor şi coastelor la embrion este conţinut în

somite.
Somitele sunt structuri segmentare pereche. Celulele somitelor ventrale
formează sclerotomul.
Porţiunea ventrală a sclerotomului înconjoară notocordul şi formează
rudimentul corpului vertebral.
Porţiunea dorsală a sclerotomului înconjoară tubul neural şi formează
rudimentul arcului vertebral.
Segmentarea şi diferenţierea subunităţilor somitelor este sub controlul
genelor reglatoare şi a factorilor de creştere care acţionează prin mecanisme
inductive specifice.

I. 1. 1. Molecule semnalizatoare implicate în transformarea sclerotomului în

cartilaj

Semnalul primar pentru inducţia sclerotomului pare a fi un factor produs

de notocord, numit Sonic hedgehog (Shh). Distrugerea genei Shh la şoareci a arătat
că exprimarea prelungită a acestui peptid e necesară dezvoltării sclerotomului. La
embrionii homozigoti, lipsa coloanei vertebrale indică o insuficienţă a
sclerotomului de a forma structuri cartilaginoase.
Factorii de transcripţie pair-box Pax1 şi Pax9 au un rol important în
dezvoltarea sclerotomului, sunt implicaţi în medierea interacţiunilor dintre
notocord şi sclerotomul care se dezvoltă.

212
 Embriologie umană

Pentru a produce rudimente vertebrale intersegmentare, sclerotoamele se

despică într-o jumătate cranială şi una caudală şi se recombină prin fuzionarea
jumătăţii caudale a fiecarui sclerotom cu jumătatea cranială a următorului. Rezultă
vertebre formate din somite adiacente.
Discurile intervertebrale fibroase se formează între corpii vertebrali.
Coastele se dezvoltă din mici condensări mezenchimale laterale, numite
procese costale, care formează, în asociaţie cu arcurile vertebrale.
În regiunea toracală, extremităţile distale ale proceselor costale se alungesc
pentru a forma coastele. Primele şapte coaste se conectează ventral cu sternul prin
intermediul cartilajelor costale. Ultimele cinci coaste nu se articulează direct cu
sternul. Toate se dezvoltă ca precursori cartilaginoşi care mai tarziu se osifică prin
centrii de osificare primari şi secundari.

I. 1. 2. Rolul genelor Hox în originea intersegmentară a vertebrelor

S-a demonstrat că diferenţierea adecvată a vertebrelor cervicale, toracale,

lombare şi sacrate necesită exprimarea secvenţială a genei Hox. Pierderea funcţiei
alelelor de pe Hoxb-4, Hoxa-2 şi Hoxd-3 induce transformări vertebrale, sustinȃnd
ideea că genele Hox sunt resposabile de modificarea unui modul vertebral comun,
definindu-se astfel identitatea fiecarei vertebre.

I. 2. Factori moleculari care intervin în morfogeneza scheletului apendicular

La om, dezvoltarea membrelor începe în ziua 24, când celulele din

mezodermul lateral şi celulele din marginile laterale ale somitelor vecine migrează
în cȃmpul viitorului membru.
Mugurii membrelor superioare apar în ultima zi a săptămânii a 4-a ca mici
proeminenţe din peretele antero-lateral al corpului la nivelul sclerotoamelor C4 -
C8.
Mugurii membrelor inferioare apar în primele zile ale săptămânii a 5-a.
Fiecare mugure este alcătuit dintr-un miez mezenchimal de mezoderm acoperit de
o calotă ectodermală. Ectodermul din vârful mugurelui se îngroaşă şi formează o
structură specializată numită creastă apicală ectodermală.
Aceasta structură menţine creşterea continuă a mugurelui membrului de-a
lungul axei proximo-distale (de la umeri spre degete).
Concomitent cu alungirea de-a lungul axei proximo-distale, membrele se
aplatizează de-a lungul axei dorso-ventrale (de la dosul mâinii spre palmă) şi
asimetrice de-a lungul axei antero-posterioare (de la degetul mare spre degetul
mic).
Diferenţierea devine vizibilă când celulele mezenchimale se condensează
pentru a forma primordiile elementelor scheletice.

213
 Embriologie umană

Se diferenţiază mai întâi elementele proximale apoi cele distale.

Diferenţierea depinde de stabilirea şi menţinerea a trei centre de semnalizare în
mugurele membrului:
1) creasta apicală ectodermală, un epiteliu care se extinde dinspre anterior
spre marginea distală a vârfului mugurelui;
2) zona de activitate polarizată situată în mezenchim la marginea
posterioară a mugurelui, fără caracteristici morfologice distinctive;
3) ectodermul mugurelui din afara crestei apicale ectodermale.

I. 2. 1. Factorii moleculari în dezvoltarea şi diferenţierea mugurilor membrelor

La vertebrate, mugurii membrelor cresc cu respectarea axelor proximo-

distală, dorso-ventrală şi cranio-caudală (antero-posterioară) şi necesită molecule
semnalizatoare de poziţie.
Membrii ai familiei factorilor de creştere fibroblastică FGF (Fibroblast
Growth Factor) produşi de celulele crestei apicale ectodermale aflată la marginea
distală a mugurilor membrelor sunt necesare pentru creşterea de-a lungul axei
proximo-distale.
Semnalele factorilor de creştere fibroblastică FGF menţin celulele
mezenchimale subiacente, din regiunea numită „zona de progres”, într-un stadiu
nediferenţiat, rapid proliferativ.
Proteina Sonic hedgehog (Shh) produsă de celulele din zona de activitate
polarizată este exprimată în mezenchimul posterior şi reprezintă mediatorul cheie
al activităţii polarizante ce reglează modelarea de-a lungul axei antero-posterioare.
Specificarea axei dorso-ventrale pare a fi mediată de factorul de
transcripţie engrailed En-1, Wnt7a şi Lmx1(o gena homeobox Lim). Wnt7a este
produs exclusiv de celulele ectodermale dorsale şi acţionează prin Lmx1 exprimată
în mezenchimul subiacent. Aceste molecule semnal diferite sunt interdependente.
Interacţiunile reglatoare dintre centrii de semnalizare şi produsii lor,
reglează şi coordonează creşterea membrelor şi modelarea lor de-a lungul celor trei
axe.

I. 2. 2. Rolul Factorului de Creştere Fibroblastic FGF (Fibroblast Growth Factor) şi

Receptorii Factorului de Creştere Fibroblastic FGFR (Fibroblast Growth Factor
Receptor) în dezvoltarea membrelor

Familia Fibroblast Growth Factor (FGF) conţine cel puţin 24 de membri.

Proteinele codate de 24 de gene diferite au lungime variabilă (155 - 268

aminoacizi) şi conţin o secvenţă conservată „miez” de 120 aminoacizi care-conferă
abilitatea de a se lega de heparină sau de heparat sulfat proteoglicani(HSPG).

214
 Embriologie umană

FGF secretaţi sunt capabili să se unească cu receptori cu afinitate scazută

precum sindecanii, glipicanii şi perlecanii localizaţi la suprafaţa celulei care
restricţionează capacitatea lor de a difuza la distanţă de celule. Acest lucru le
permite legarea de receptorii cu afinitate crescută, receptori ai factorilor de creştere
ai fibroblaştilor (FGFRs) care formează o familie de 4 proteine transmembranare
tirozinkinaze.
Unirea FGF (Factorul de creştere fibroblastic) cu monomerii FGFR
(receptor al factorului de creştere fibroblastică) induce dimerizarea receptorilor şi
activarea tirozinkinazei care îşi declanşează singură semnalul de transducţie.
Cel puţin cinci factori de creştere ai fibroblaştilor - FGF2, FGF4, FGF8,
FGF9 şi FGF10 - şi doi receptori ai factorilor de creştere ai fibroblastilor - FGFR1
şi FGFR2 - sunt exprimate în timpul iniţierii formării mugurilor membrelor.

Tabelul nr. 3. Expresia zonelor FGFs şi FGFRs la mugurii membrelor şi fenotipul rezultat
( Martin 1998 ; Xu et al 1999)
MEMBRII EXPRESIA ZONEI VIITORUL FENOTIPUL
FGF SAU ÎN MUGURELE TERITORIU AL
FGFR MEMBRULUI LA MEMBRULUI
PUI
FGF2 Prin AER şi Ectoderm şi Defecte neuronale;
ectodermul dorsal mezoderm dezvoltare normală a
membrelor
FGF4 AER, regiunea nedetectat Defecte letale ale
distală şi posterioară celulelor epiblastului la
E5,5
FGF8 Prin AER Ectoderm Defect al liniei
primitive, letal la E8,5
FGF9 Prin AER Nedetectat Dezvoltarea normală a
membrelor
FGF10 Mezenchimul distal Mezoderm Absenţa membrelor şi a
plămȃnilor
FGFR1 Prin mezenchim Mezoderm Scurtare distală a
mugurilor membrelor,
letal la E9,5-12,5
izoforma Prin ectoderm Ectoderm şi Letal la E4,5-5,5
FGFR2IIIb mezoderm
(KGFR)
izoforma Nivele scăzute în Ectoderm şi Lipsa iniţierii mugurelui
FGFR2IIIc mezenchim mezoderm membrului

FGF2, FGF 4, FGF 8, FGF 9 şi FGFR2 se găsesc în ectoderm şi creasta

apicală ectodermală în timp ce FGF10 şi FGFR1 sunt prezenţi în mezenchimul
subiacent.

215
 Embriologie umană

Există dovezi că FGFs produs în creasta apicală ectodermală are cel puţin
două funcţii majore. Una este cea de a stimula proliferarea celulelor în zona de
progres potrivit cu proliferarea lor mitogenică pentru mezenchimul mugurelui
membrului şi de formare de noi celule necesare creşterii membrului.
Altă funcţie a FGFs este menţinerea expresiei Shh în creasta apicală
ectodermală.
Chiar dacă FGF4 nu este necesar pentru inducerea expresiei Shh, este
responsabil pentru menţinerea expresiei sale în timpul alungirii membrelor.
Interacţiunea reglatoare dintre FGF4 şi Shh poate fi reciprocă, astfel că Shh produs
în zona de activitate polarizată induce şi menţine expresia FGF4 în creasta apicală
ectodermală. Acest feedback pozitiv dintre FGF4 şi Shh poate fi unul din
mecanismele prin care este reglată creşterea şi modelarea membrelor, chiar dacă
molecule adiţionale precum Wnt7a joacă un rol în reglarea expresiei Shh.

I. 2. 3. Rolul genelor Hox BMP în dezvoltarea mugurilor membrelor

Unii factori de creştere fibroblastică (Fibroblast Growth Factor FGF)

împreună cu Shh pot afecta expresia proteinelor cu rol în morfogeneza osului
BMP-2 (Bone Morphogenetic Protein 2) şi MP-7 2 (Bone Morphogenetic Protein
7) din os şi a genelor Hox, mai ales Hoxd-12 şi Hoxd-13. Acestea din urmă sunt
membre ale complexului Hoxd şi sunt exprimate în articulaţia distală (Hoxd12), la
nivelul mâinii şi degetelor ( Hoxd 12 şi Hoxd 13).
Rolul genei Hoxd13 în diferenţierea proximo-distală a segmentelor
membrelor a fost ilustrată prin demonstrarea faptului că mutaţii în gena umană
transformă metacarpienele în carpiene şi metatarsienele în tarsiene.
Elementele scheletice ale membrului se dezvoltă dintr-o condensare
mezodermala columnară care apare de-a lungul axei lungi a mugurelui în
săptămȃna a 5-a i.u.
Cu excepţia claviculei, oasele membrelor se formează prin osificarea de
precursor cartilaginos; procesul se numeăte osificare encondrală.
Celulele mezenchimale din placa laterală se condensează şi formează
elemente precondrogenice în regiunea proximală a membrului, dȃnd naştere la
primordiul humerusului şi femurului. Extensia distală a procesului duce la
formarea ulnei şi radiusului, respectiv a fibulei şi tibiei care mai departe se ramifică
şi se segmentează pentru a forma elementele carpului respectiv tarsului şi razele
digitale ale degetelor. Precondrocitele din condensarea precondrogenică se
diferenţiază în condrocite ca răspuns la factorii de creştere şi secretă molecule
caracteristice matricei extracelulare precum colagen tip II şi agrecan (un
proteoglican mare).
În prima fază se formează un înveliş cartilaginos, pericondrul. Acest
pericondru în care sunt exprimate proteinele BMP2 (Bone Morphogenetic Protein

216
 Embriologie umană

2), BMP4 (Bone Morphogenetic Protein 4), BMP7 (Bone Morphogenetic Protein
7) şi PTH/ PTHrPR, inhibă proliferarea şi maturarea condrocitelor, ajutȃnd la
controlul creşterii şi diferenţierii elementelor cartilaginoase formate. Pe măsură ce
elementele cartilaginoase cresc, pot fi evidenţiate zone care demarchează
diferenţierea progresivă a condrocitelor. Celulele de la capetele elementelor sunt
imature şi proliferează rapid.
În vecinătatea zonei de proliferare există condrocite pre-hipertrofice mari şi rare,
care exprimă Indian hedgegog (Ihh), PTH/ PTHrPR, BMP6 şi BMP receptor IA
(BMPRIA). Celulele hipertrofice diferenţiate terminale exprimă o formă unică de
colagen, tipul X, şi, eventual urmează moartea celulară programată (apoptoza) şi
sunt înlocuite de osteoblaşti.
Defectele de creştere ale cartilajului se numesc condrodisplazii şi constau
în piticism de grade variabile. Cauza cea mai frecventă a acestor anomalii este
acondroplazia, boală genetică dominantă, cauzată de activarea unei mutaţii
recurente în zona transmembranară a factorului de creştere fibroblastic FGFR3 şi
care afectează proliferarea şi diferenţierea condrocitelor.
Procesul de osificare a osului începe într-o regiune numită centru primar de
osificare. Celulele mezenchimale din pericondru se diferenţiază în osteoblaşti ce
secretă matricea cu săruri de calciu a osului mineralizat şi formează un guler al
osului primar în jurul osului care se îngroaşă pe masură ce osteoblaştii se
diferenţiază. Pe lângă condrocite şi osteoblaşti, osteoclastele, contribuie la
remodelarea osului în timpul dezvoltării. Funcţiile osteoblaştilor şi osteoclastelor
sunt în strânsă legatură, deoarece osteoblaştii sintetizează şi secretă molecule ce
controlează diferenţierea osteoclastelor.

II. OSTEOGENEZA

Formarea şi creşterea oaselor - osteogeneza - este de două tipuri.

Osteogeneză desmală - prin care oase ale scheletului iau naştere direct din
mezenchim, de unde şi denumirea lor de oase de membrană.
Osteogeneză encondrală - cuprinde marea majoritate a oaselor scheletului,
care se mai numesc şi oase de substituţie. Caracteristic acestui tip de osteogeneză
este faptul că, după primul stadiu, mezenchimal, piesele scheletice trec printr-un
stadiu intermediar, cartilaginos, ulterior aceste modele cartilaginoase fiind înlocuite
cu ţesut osos.

II. 1. Osteogeneza desmală - membranoasă

Începe înaintea celei encondrale, în săptămâna a 6-a embrionară.
Prin osificare desmală se formează:
-Oasele late ale neurocraniului, precum: parietalul, frontalul, partea
scuamoasă şi timpanică a osului temporal, partea superioară a scuamei osului

217
 Embriologie umană

occipital, lama medială a apofizei pterigoide, lama orbitală a osului etmoid, oasele
nazale, osul lacrimal, osul vomer.
-Oasele feţei: maxilarul, mandibula, osul zigomatic, osul palatin, procesul
anterior al ciocanului.
-Zona mijlocie a claviculei.

A - Condensare celulară în mezenchim, formarea blastemului mezenchimal

B - Diferenţierea celulelor mezenchimale în osteoblaşti, secreţia matricei osoase şi

mineralizarea sa cu formarea osului primar (osificarea primară)

C - Osteoblastele devin osteocite; insulele de os astfel formate poartă numele de

spiculi

D - Consolidarea osului, remodelare prin osteoclaşti

Figura nr.1. Stadiile osificării membranoase.

Formarea blastemului mezenchimal are loc prin condensarea

mezenchimului în zona viitorului os, în care ia naştere o foarte bogată reţea

218
 Embriologie umană

vasculară. În acest ţesut apar centrii de osificare. Celulele mezenchimale cu o

bogată activitate metabolică se diferenţiază, devenind osteoblaşti care încep
formarea de ţesut osos - osul primar.
Osteoblaştii se organizează în grupuri în lungul fibrelor de colagen şi încep
să secrete matricea organică a osului (a osteoidului).
La nivelul matricei organice, în faza de mineralizare, se depune fosfatul
tricalcic coloidal prin intervenţia enzimatică a fosfatazelor, care eliberează fosforul
necesar formării fosfatului tricalcic.

Periostul mezenchimului condensat

Trabecule căptuşite de osteoblaşti Capilare în spaţiile medulare

Trabecule osoase căptuşite de osteoblaşti

Strat dens de os subperiostal ce

Spaţii medulare înconjoară trabeculele osoase primitive

Figura nr. 2. Etape timpurii ale dezvoltării oaselor late (după Netter).

Osteoblastele încorporate în lacunele substanţei osoase devin osteocite,

insulele de os astfel formate purtând numele de spiculi. Într-un centru de osificare

219
 Embriologie umană

există numeroşi spiculi, din fuzionarea acestora luând naştere trabeculele ţesutului
spongios al osului de membrană primar. Direcţia de formare a ţesutului osos este
radiară, pornind din centrul de osificare spre periferie. La oasele neurocraniului,
zonele de creştere sunt reprezentate de fontanele şi regiunile suturilor.
Aproape odată cu osificarea primară şi formarea de os brut, începe
osificarea secundară, care, prin procese de remaniere şi distrugere (procese
complexe de osteoliză şi osteoclazie) cu ajutorul osteoclastelor, reorganizează şi
remodelează osul, transformându-l în os funcţional (definitiv), adaptat la rezistenţă.
Concomitent, pe ambele feţe ale osului, sub periost şi endost, osteoblastele
formează ţesutul osos compact al lamelor externă şi internă, între care se află
ţesutul spongios - diploia, unde ţesutul mezenchimal va da naştere măduvei roşii
hematopoietice.
Creşterea oaselor de membrană este apoziţională.

II. 2. Osteogeneza encondrală

Reprezintă modul de formare a oaselor scheletului trunchiului şi

membrelor (cu excepţia părţii mijlocii a claviculei, care se osifică desmal), proces
ce începe din săptămânile a 7-a – a 8-a de viaţă intrauterină, cu variabilitate de la
un os la altul. La sexul feminin, osificarea începe mai devreme decît la cel
masculin şi se termină mai devreme.
Formarea de os are loc intrauterin în centrii de osificare primari din diafize,
iar după naştere în centrii secundari ai epifizelor şi la nivelul cartilajului epifizar
(de creştere) de la nivelul metafizei.
Procesul începe cu hipertrofierea condrocitelor, a căror citoplasmă
înmagazinează cantităţi mari de glicogen şi se vacuolizeaeză. Concomitent,

matricea cartilajului hialin se calcifică, fapt ce împiedică hrănirea prin imbibiţie a

condrocitelor, rezultatul fiind degenerarea celulelor cartilaginoase.
Odată cu aceste transformări din centrul diafizei cartilaginoase, sau chiar
precedându-le, pericondrul regiunii mijlocii a diafizei capătă proprietăţi
osteogenice, devenind periost. Celulele din stratul său profund se transformă în
osteoblaste, producând rapid un strat de os compact, de natură membranoasă sau
periostal, ce înconjoară diafiza ca un cilindru. Acest strat osos nu înlocuieşte
cartilajul, ci este format de novo, prezenţa sa împiedicând hrănirea condrocitelor
din cartilajul subiacent, care încep astfel să degenereze.
Astfel, condrocitele pe cale de degenerare resorb matricea cartilaginoasă
din jur, lărgind lacunele (cavităţile) în care se află.
În paralel cu aceste procese, din periost pleacă muguri conjunctivo-
vasculari cu rol osteogen, care ajung până în centrul diafizar, străbătând cavităţile
formate de osteoclaste în osul periferic şi matricea cartilaginoasă calcificată.
Unele din celulele mezenchimale care însoţesc mugurii vasculari devin

220
 Embriologie umană

A. B. C. D. E.

Figura nr. 3. Etape ale osificării encondrale (după Gray).

A. Model cartilaginos
B. Hipertrofierea condrocitelor
C. Calcificarea matricei cartilajului hialin şi formarea periostului
D. Invazia centrului primar de osificare prin muguri vasculari osteogenici
E. Apariţia centrului secundar de osificare şi vascularizarea sa

F. G.

Figura nr. 3. continuare (după Gray).

F. Continuarea creşterii cartilajului epifizar şi a epifizei. Proliferarea măduvei roşii osoase
G. Încetarea creşterii cartilajului şi osificarea completă a platoului epifizar

221
 Embriologie umană

condroclaste, iar altele osteoblaste.

Condroclastele distrug matricea cartilaginoasă calcificată, formând
numeroase lacune ce vor fi umplute cu mugurii vasculari osteogeni.
Osteoblastele se dispun în lungul traveelor cartilaginoase calcificate şi
încep să depună la acest nivel straturi de ţesut osos. Această regiune reprezintă
centrul de osificare primar de unde formarea de os înaintează către extremităţile
diafizare. Osul este spongios şi în spaţiile dintre trabecule mezenchimul dă naştere
măduvei osoase primare. Ulterior, prin acţiunea osteoclastelor, el se reorganizează,
iar central se formează canalul medular. După luna a 5-a intrauterină mezenchimul
va forma măduva osoasă secundară, cu rol hematopoietic.
Centrii secundari de osificare (epifizari), cu excepţia epifizei distale a
femurului şi proximale a tibiei, apar la vârste diferite după naştere. În centrii de
osificare epifizari creşterea osului se aseamănă cu cea din centrii diafizari, cu
deosebire că la acest nivel creşterea osului este radiară. În regiunea cartilajului
articular, unde nu există pericondru, nu se formează os membranos sau periostal, ca
în jurul diafizei.
În perioada de creştere a oaselor (până la vârsta de 20 - 21 de ani la sexul
feminin şi 22 - 24 de ani la cel masculin) în regiunea metafizei se află cartilajul
epifizar, numit şi cartilaj de creştere. La nivelul său, dinspre epifiză spre diafiză, se
disting 5 zone :
Zona cartilajului hialin - fără modificări ale condrocitelor.
Zona proliferativă - aici condrocitele se divid şi se dispun în coloane sau
în serie, paralel cu axul lung al osului.
Zona cartilajului hipertrofic - cu condrocite mari şi glicogen abundent în
citoplasmă. În matrice au loc fenomene de resorbţie, rezultând septuri subţiri,
intercelulare.
Zona cartilajului calcificat - septurile intercelulare sunt calcificate.
Zona de osificare - la acest nivel osteoblastele au format osul encondral,
devenind osteocite. Originea osteoblastelor este din celulele mezenchimale care au
ajuns în această zonă împreună cu mugurii vasculari din periost.
Osul encondral trece prin faza de remaniere şi reorganizare - a osificării
secundare - condiţionată de solicitările funcţionale. Acum se formează osteoanele
şi compacta definitive, iar structurile osoase, în vederea rezistenţei la forţele de
presiune şi forfecare se înscriu pe liniile de efort principal.

II. 3. Reglarea osteogenezei

Hormonul de creştere - STH, secretat de hipofiză, are cea mai mare

importanţă în dezvoltarea normală a oaselor. Rolul său morfogenetic şi metabolic
se explică prin acţiunea sa de stimulare a sintezei de ADN, ADNm şi ADNr,
verigile esenţiale ale sintezei proteice, deci a substratelor proteice a numeroase

222
 Embriologie umană

enzime ce intervin în metabolismul normal al organismului.

Morfogenetic, STH-ul stimulează condrogeneza şi osteogeneza prin
intermediul unui factor plasmatic de sulfatare, numit somatomedin. Acesta este un
intermediar obligatoriu în acţiunea STH asupra cartilajelor de creştere.
Hiposecreţia de STH - produce nanismul hipofizar (microsomia
hipofizară), care se însoţeşte frecvent de hiposecreţia şi a altor hormoni tropi
hipofizari - TSH, ACTH, gonadotropi.
Tulburările de creştere se produc la câteva luni sau 1 - 2 ani postnatal, fiind
clinic observate la 2 - 3 ani.
Nanismul hipofizar este de tip armonic - capul este mic şi inteligenţa
normală. În cazul în care capul este mare, se datorează unei hidrocefalii.
Scheletul trunchiului şi membrelor, precum şi musculatura scheletică sunt
slab dezvoltate, organele interne prezentând microsplanchnie.
După pubertate, faţa are trăsături şterse, pielea este fină, iar vocea rămâne
infantilă prin lipsa dezvoltării normale a laringelui.
Bolnavii nanici hipofizari prezintă semne de senescenţă infantilă. Când se
asociază hiposecreţia hormonilor gonadotropi, caracterele secundare şi primare
sunt slab reprezentate şi nu corespund vârstei. De asemenea, pubertatea poate lipsi
sau este incompletă şi târzie.
Nanismele osoase - se caracterizează prin lipsa ereditară sau congenitală
de receptivitate a cartilajelor epifizare şi a ţesuturilor la stimulii de creştere ai STH,
determinâmd condrodistrofiile.
-Acondroplazia - reprezintă cea mai gravă formă a nanismelor osoase,
deficienţa de creştere interesând cartilajele epifizare ale oaselor lungi. La indivizii
cu această afecţiune, capul şi trunchiul au mărime normală, iar membrele sunt
scurte. Inteligenţa şi sexualitatea nu sunt alterate.
Nanismele genetice
-Nanismul primordial - dă naştere pigmeilor, care la naştere au greutate
mică sau se nasc prematur. Ei rămân mici (prin deficit izolat de STH) şi se
maturizează în timpul adolescenţei, devenind „adulţi în miniatură”.
-Nanismul hipofizar genetic familial - se produce prin deficit izolat de
STH, datorită fie unor mutaţii genetice ce inhibă secreţia de STH, fie acesta este
inactiv biologic sau anormal.
-Sindromul Turner - Secreţia de STH este normală, dar lipseşte
receptivitatea cartilajului de creştere faţă de acţiunea sa.
-Sindromul Down (trisomia 21)
Hipersecreţia de STH
Înainte de pubertate - determină gigantismul (macrosomia hipofizară),
caracterizat prin creşterea pronunţată a corpului în lungime.
La adult - produce acromegalia, caracterizată prin hipertrofia
extremităţilor (nasul şi buzele îngroşate), deformări ale feţei prin creşterea ramurii

223
 Embriologie umană

mandibulei, îngroşarea oaselor lungi şi a celor scurte (degete în formă de beţe de

tobă), macroglosie, etc.
Parathormonul - stimulează creşterea numărului osteoclastelor în
matricea osoasă, intervenind astfel în mobilizarea calciului în oase.
Calcitonina - are acţiune opusă parathormonului, împiedicând resorbţia
calciului din matricea osoasă şi eliberarea sa în sânge.
Hormonii tiroidieni
Insuficienţa congenitală a secreţiei lor determină mixedemul congenital,
caracterizat prin nanism - în acest caz întârzierea creşterii începe chiar de la
naştere. Capul este mare în raport cu restul corpului, fontanelele sunt deschise, iar
faţa are aspect de „lună plină”. Extremităţile sunt scurte faţă de trunchi, iar deficitul
mental este foarte pronunţat, ajungând până la cretinism şi idioţia mixedematoasă.
Dezvoltarea oaselor este mult întârziată prin persistenţa îndelungată a cartilajelor
epifizare. Radiologic, oasele au aspect poros („mâncat de molii”). Pelvisul este
strâmt, mersul legănat, „de raţă”, datorită faptului că articulaţiile şoldului sunt
largi.
În mixedemul juvenil, care apare după vârsta de 2 ani, deficitul mental nu
este atât de pronunţat, deoarece procesul de mielinare este încheiat.
Hormonii sexuali - stimulează formarea osului prin influenţarea datei de
apariţie a centrilor de osificare, astfel hipersecreţia lor (în maturizarea sexuală
precoce sau în tumori) împiedică creşterea oaselor, în timp ce hiposecreţia
prelungeşte perioada de creştere osoasă.
Nanismul hipergonadic - descris pentru prima dată de Parhon, se produce
prin hipersecreţia hormonilor sexuali corticosuprarenalieni sau în tumori reticulare
sau ovariene, fiind însoţit de pseudopubertate precoce.
La aceşti bolnavi, ritmul de creştere este mai rapid, depăşind ca înălţime
normalul vârstei. De asemenea, cartilajele epifizare se osifică precoce, fără a se
ajunge la proporţii normale ale corpului (tip disarmonic).
Vitamina D
Hipovitaminoza D - determină calcificarea insuficientă a oaselor
(rahitism).
Hipervitaminoza D - se însoţeşte de fenomene toxice şi de resorbţie
osoasă.
Vitamina A - reglează activitatea şi distribuţia osteoclastelor.
Hipovitaminoză A - determină sinteza scăzută de substanţă intercelulară
amorfă, oasele devenind astfel mai puţin rezistente la presiune. Aceşti indivizi nu
ating statura normală.
Hipervitaminoza A - accelerează osificarea la nivelul cartulajului de
creştere epifizar, împiedicând astfel creşterea.
Vitamina C - intervine în sinteza colagenului de către osteoblaste, lipsa ei
perturbând creşterea oaselor şi întârziind formarea calusului.

224
 Embriologie umană

Calciul - lipsa sa la copii le întârzie creşterea şi produce malformaţii

osoase, iar la adult poate determina osteomalacie.

III. MORFOGENEZA SCHELETULUI TRUNCHIULUI

III. 1. Morfogeneza coloanei vertebrale

Scheletul corpului embrionar, în etapele iniţiale de dezvoltare, este

constituit de notocord (sau coarda dorsală). Acesta este situat în planul median al
corpului, ventral de şanţul şi tubul neural şi dorsal de aortă şi şanţul intestinal,
întinzându-se de la sacul hipofizar (punga Rathke) până în regiunea coccigiană.
La vertebratele inferioare notocordul formează scheletul definitiv, în timp
ce la vertebratele superioare, inclusiv la om, este înlocuit de coloana vertebrală. La
om, în stadiul definitiv, din notocord rămâne doar nucleul pulpos al discului
intervertebral, restul înglobându-se în corpul vertebral şi dispărând.
Prezenţa notocordului în etapele timpurii ale dezvoltării embrionare
exercită atât un rol de susţinere, cât şi unul de influenţă inductoare privind
diferenţierea lamei neurale, a şanţului şi tubului neural, precum şi diferenţierea
mezodermului paraxial, respectiv a somitelor şi derivatelor lor.
Vertebrele străbat în procesul de dezvoltare cele trei stadii ale osificării
encondrale (blastem mezenchimal, cartilaginos şi osos).

III. 1. 1. Stadiul de blastem mezenchimal

Schiţa viitoarelor vertebre este formată de sclerotoame care, începând cu

săptămâna a 4-a intrauterină, iau naştere din mezenchimul peretelui medial şi
ventral al somitelor.
Celulele mezenchimale migrează de la nivelul acestor pereţi spre linia
mediană, dispunându-se în jurul notocordului şi apoi al tubului neural. Celulele
sclerotoamelor din imediata vecinătate a notocordului formează acestuia o teacă,
denumită vagina nothocondrialis.
Sclerotoamele au dispoziţie metamerică ce corespunde iniţial metameriei
primitive a somitelor, dar care ulterior se va schimba, devenind metamerie
secundară, care va fi diferită de cea a miotoamelor şi dermatoamelor.
Sclerotoamele sunt despărţite între ele prin fisuri intersegmentare în care
pătrund ramurile dorsale, intersegmentare, ale aortei. Acestea hrănesc atât
sclerotoamele, cât şi peretele tubului neural şi miotoamele
În dezvoltarea lor, fiecare sclerotom prezintă o parte cranială şi o parte
caudală. La un moment dat, între cele două părţi ale sclerotomului apare o fisură
intrasegmentară (sclerotomială), după care partea caudală a unui sclerotom
fuzionează cu partea cranială a sclerotomului subiacent, formând o vertebră

225
 Embriologie umană

precartilaginoasă. Prin acest proces vertebrele îşi schimbă metameria primitivă.

Fisurile intrasegmentare devin acum spaţii intervertebrale, la nivelul
cărora se vor forma discurile intervertebrale - acestea se vor edifica în mare
măsură din materialul părţilor caudale ale sclerotoamelor.
Mezenchimul periferic va da naştere inelului fibros al discului
intervertebral, iar în centru celulele notocordului împreună cu o substanţă mucoidă,
vor forma nucleul pulpos.
Vertebra precartilaginoasă prezintă o parte ventrală, în jurul notocordului,
ce devine corp vertebral şi o parte dorsală - prelungirile sau procesele neurale - ce
vor forma arcul vertebral. Din arcul vertebral vor pleca procesele transverse şi cele
costale. În regiunea toracică procesele costale pătrund între spaţiile dintre
miotoame, numite şi miosepturi, dând naştere ulterior coastelor.

III. 1. 2. Stadiul cartilaginos

În săptămâna a 6-a intrauterină, în vertebrele precartilaginoase, de structură

mezenchimală, apar centrii de condrificare.
La nivelul corpului vertebral apar iniţial câte doi centri, care fuzionează
foarte repede, iar la nivelul arcului, câte unul pentru fiecare jumătate a acestuia.
Arcul cartilaginos se uneşte cu corpul vertebral mai devreme, în timp ce
fuziunea celor două jumătăţi ale arcului pe linia mediană, posterior de tubul neural,
se realizează abia în luna a 4-a intrauterină.
Lipsa de fuziune posterioară a arcului vertebral determină malformaţia
congenitală cunoscută sub numele de spina bifida. Prin spaţiile dintre pediculii
vertebrelor cartilaginoase ies metameric perechile de nervi spinali.
Tot acum, prin procesul de condrogeneză ce porneşte din arcul vertebral,
devin cartilaginoase procesele transverse şi articulare ale vertebrelor, coastele
având centre de osificare separaţi.
Între procesele articulare ale vertebrelor adiacente, precum şi între
extremităţile vertebrale ale coastelor şi vertebrelor corespunzătoare, rămân zone
lipsite de condrificare unde se vor forma articulaţiile sinoviale (diartrozele) dintre
procesele articulare ale vertebrelor şi articulaţiile costovertebrale.
Ordinea de apariţie a centrilor de condrogeneză este în direcţie cranio-
caudală.
În acest stadiu cartilaginos se conturează şi devine mai evident decât în
stadiul mezenchimal formaţiunea numită arc hipocordal. La om, în comparaţie cu
alte vertebrate, el este prezent doar la nivelul primelor 3 – 4 vertebre cervicale şi
este constituit dintr-o bandă de ţesut care, trecând prin partea ventrală a corpului
vertebral, ajunge până la procesele costale ale vertebrei.
Corpul atlasului se ataşează acum la axis, dând naştere dintelui, iar arcul
hipocordal, prin transformare cartilaginoasă şi ulterior osoasă, va forma arcul

226
 Embriologie umană

Tubul neural

Platoul epitelial al
somitei

Nervul spinal

Sclerotom

Figura nr. 4. Formarea vertebrelor din sclerotoamele mezenchimale (după Gray).

A. dispunerea metamerică iniţială a sclerotoamelor şi miotoamelor

Nervul spinal creşte prin

jumătatea cranială a
sclerotomului

Jumătatea caudală a
sclerotomului fuzionează
cu jumătatea cranială a
sclerotomului subiacent

Figura nr. 4. continuare (după Gray).

B. sclerotoame alcătuite dun porţiuni craniale şi caudale dispuse metameric

227
 Embriologie umană

anterior şi partea ventrală a maselor laterale ale atlasului.

Celelalte arcuri hipocordale sunt rudimentare şi vor fi încorporate în
discurile intervertebrale, iar altele la baza craniului.
Faptul că vertebrele, în dezvoltarea lor, nu-şi păstrează metameria
primitivă, face ca sursele de vascularizaţie ale corpurilor şi discurilor
intervertebrale să fie diferite. Astfel, discurile, formându-se în regiunea fisurilor
intrasegmentare, vor primi sânge independent de corpurile vertebrale, prin ramuri
ce vin din plexul vertebral extern şi care pătrund în disc numai până la joncţiunea
dintre inelul fibros şi nucleul pulpos. Corpurile vertebrale primesc sânge direct din
ramurile intersegmentare ale aortei.
La sfârşitul lunii a 2-a intrauterine toate vertebrele au devenit
cartilaginoase, dar arcurile vertebrale sunt încă dehiscente pe linia mediană
posterioară, nefiind fuzionate.

III. 1. 3. Stadiul de osificare vertebrală

Începe în săptămânile 8 ‒ 10 de viaţă intrauterină.

La începutul lunii a 3-a în fiecare vertebră, cu excepţia celor coccigiene,
apar câte trei centri de osificare primari:
-un centru la nivelul corpului - apare mai întâi la nivelul vertebrelor
toracice inferioare şi lombare superioare, aproximativ în săptămâna a 10-a,
continuând de la acest nivel să se formeze succesiv, în direcţie cranială şi caudală;
-doi centri în arcul vertebral - câte unul pentru fiecare jumătate a acestuia -
apar mai întâi în vertebrele cervicale, începând cu axisul în săptămâna a 8-a, şi apoi
progresiv se vor forma în sens caudal în celelalte vertebre.
Cronologic, ordinea de apariţie în vertebre a centrilor de osificare primari
este următoarea: întâi apar centrii arcurilor vertebrale cervicale, apoi centrii
corpurilor vertebrale toracice inferioare şi lombare superioare, urmaţi de centrii
arcurilor vertebrale toracale şi lombare şi, în final, de cei ai corpurilor vertebrelor
cervicale şi lombare inferioare.
În luna a 5-a intrauterină toate vertebrele prezintă centrii de osificare ai
corpurilor şi arcurilor vertebrale, cu excepţia vertebrelor coccigiene, care apar în
primul an după naştere.
La naştere, însă, cei trei centri de osificare ai unei vertebre nu sunt
fuzionaţi, ci doar legaţi între ei prin punţi de ţesut cartilaginos, fapt ce explică
marea flexibilitate a vertebrelor şi coloanei vertebrale în timpul naşterii.
Fuziunea centrilor primari de osificare se realizează după naştere; în
primul an de viaţă se osifică cei doi centri ai arcurilor vertebrale, formând apofizele
spinoase. Procesul începe la nivelul vertebrelor lombare, continuându-se de aici
spre vertebrele toracale şi cervicale în ritm mai rapid cranial, şi mai lent, caudal.
Fuziunea centrilor de osificare arcului cu centrul de osificare al corpului

228
 Embriologie umană

vertebral se produce între 3 – 6 luni postnatal, începând la nivel toracal, de unde se

continuă treptat, în sens cranial şi caudal.
Iniţial vertebrele se aseamănă între ele, diferenţierea lor regională începe
spre sfârşitul vieţii intrauterine şi continuă după naştere, datorită solicitărilor
funcţionale şi mecanice (când copilul mic stă în şezut sau se ridică în ortostatism şi
începe să meargă).
Până la pubertate, faţa superioară şi inferioară a corpului vertebral, precum
şi vârfurile apofizelor transverse şi spinoase, rămân cartilaginoase.
La pubertate sau chiar mai târziu, apar centrii de osificare secundari, în
număr de cinci pentru fiecare vertebră :
-doi la nivelul discurilor epifizare ale feţelor superioară şi inferioară ale
corpului vertebrei;
-câte unul pentru vârfurile apofizelor transverse;
-unul pentru vârful apofizei spinoase - cu excepţia vertebrelor cervicale,
unde aceste apofize au câte doi centri secundari.
Toţi centrii de osificare secundari se unesc cu restul vertebrei după vârsta
de 20 de ani.

III. 1. 4. Particularităţi de dezvoltare

Atlasul - are doi centri primari de osificare, câte unul pentru fiecare din
masele laterale, din care se osifică şi arcul posterior, cei doi centri fuzionând spre
vârsta de 4 ani. Arcul anterior, care provine din arcul hipocordal şi care este
cartilaginos la naştere, primeşte centrul de osificare la un an şi fuzionează cu
masele laterale la 6 – 8 ani. Corpul atlasului se ataşează de axis.
Axisul - prezintă iniţial 3 centri de osificare primari, carateristici oricărei
vertebre. La 6 luni de viaţă fetală, acestora li se adaugă cei 2 centri ai dintelui,
formaţiune ce provine din corpul atlasului, care se vor uni cu acesta înainte de
naştere. Centrii arcului apar în săptămânile 7 – 8, iar centrul corpului în lunile 4 – 5
ale vieţii intrauterine.
Vertebra C7 - la nivelul procesului costal a acesteia, în luna a 6-a
intrauterină, apare un centru primar de osificare, separat, care în mod normal se
uneşte cu restul vertebrei la 5 – 6 ani. Există însă cazuri în care centrul de osificare
al procesului costal rămâne separat şi creşte mult în direcţie laterală, dând naştere
unei coaste cervicale.
Centri separaţi pentru procesele costale pot avea şi vertebrele C4 – C6.
Vertebrele lombare - prezintă câte un centru adiţional pentru procesele
mamilare
Sacrul - vertebrele sacrate prezintă, ca şi celelalte vertebre, cei trei centri
primari de osificare, ce apar în săptămânile 10 – 12. Însă, în lunile 5 – 8
intrauterine, apar la nivelul primelor vertebre sacrate centrii de osificare primari ai

229
 Embriologie umană

proceselor costale, situaţi lateral de centrul corpului vertebral şi de găurile sacrale.

Ei se unesc cu corpul şi cu centrii arcului vertebral la vârsta de 2 – 5 ani. Din ei se
vor forma, după pubertate, prin unirea cu centrii arcurilor vertebrale, părţile
(masele) laterale ale sacrului.
Particularitatea pentru osul sacru este că vertebrele sale sunt independente
până la pubertate, după care încep să fuzioneze între ele de jos în sus, procesul
sfârşindu-se în jurul vârstei de 23 – 25 ani.
Vertebrele coccigiene - prezintă un singur centru de osificare primar ce
apare în vertebra I coccigiană, în primul an de viaţă postnatală. Succesiv, la
intervale de ani, apare, în direcţie cranio-caudală, câte un centru de osificare în
celelalte vertebre coccigiene, astfel încât a 4-a vertebră apare în jurul vârstei de 15
ani. Sinostoza coccisului cu sacrul se realizează la 4 ani.
Curburile coloanei vertebrale
În viaţa intrauterină fătul prezintă iniţial o singură curbură sagitală mare,
cu concavitatea orientată ventral, datorită poziţiei în uter. În a doua jumătate a
vieţii intrauterine apare proeminenţa lombo-sacrală ce devine promontoriu şi se
schiţează concavitatea sacrului. La sugar, în luna a 8-a, datorită ridicării în şezut,
apare lordoza cervicală. La 1 – 2 ani, când copilul merge, se formează lordoza
lombară. Curbura dorsală se definitivează la 6 – 7 ani.

III. 1. 5. Anomalii de dezvoltare ale coloanei vertebrale

Anomalii numerice ale vertebrelor - se întâlnesc predominant la nivelul

segmentului mobil (presacral) al coloanei vertebrale care, în mod normal, este
alcătuit din 24 de vertebre şi au la bază variaţii numerice ale somitelor sau
perturbări în dezvoltarea normală a vertebrelor individuale.
Vertebrele supranumerare lipsesc în regiunea cervicală, dar aici se poate
întâlni occipitalizarea atlasului (sisostoza atlanto-occipitală), clasic denumită şi
asimilarea atlasului.
Procesul costal al vertebrei C7 poate genera o coastă cervicală care, prin
fenomenele de compresiune asupra plexului brahial sau a vaselor de la baza gâtului
produce, din punct de vedere clinic sindromul neurologic de coastă cervicală.
În regiunea toracică pot exista 13 vertebre, situaţie în care vertebra
supranumerară sau a 20-a vertebră a segmentului mobil al coloanei poate fi
purtătoarea unei coaste supranumerare.
În regiunea lombo-sacrată sunt întâlnite mai frecvent lombalizarea
vertebrei S1 şi sacralizarea vertebrei L5, cu variaţiile numerice respective.

IV. MORFOGENEZA SCHELETULUI TORACELUI

Coastele - se dezvoltă prin osteogeneză encondrală. Se formează din

230
 Embriologie umană

procesele costale ale arcurilor vertebrale prezente la nivelul tuturor vertebrelor încă
din stadiul mezenchimal.
La nivel cervical, din procesele costale se formează partea antero-laterală a
apofizelor transverse, în regiunea lombară - procesele costale, iar la nivelul sacrului
- partea anterioară a maselor laterale, ele lipsind la vertebrele coccigiene.
În regiunea toracică procesele costale cresc lateral, înaintând în spaţiile
dintre miotoame sau miosepturi unde formează, în stadiul mezenchimal, coastele
precartilaginoase. Din acestea, prin condrogeneză, iau naştere coastele
cartilaginoase la nivelul cărora, în săptămânile 7 – 8 de viaţă intrauterină, apare
câte un centru primar de osificare, situat în regiunea viitorului unghi costal. Primii
centri îşi fac apariţia la nivelul coastelor 6 şi 7.
Extremităţile sternale ale coastelor nu se osifică, din ele luând naştere
cartilajele costale, cu structură de cartilaj hialin.
Coastele osoase prezintă la extremitatea lor posterioară articulaţii costo-
vertebrale, de tip sinovial, care încep să se dezvolte din mezenchim încă din stadiul
cartilaginos.
Spre pubertate, la vârsta de 9 – 10 ani, apar centrii secundari de osificare,
unul pentru capul coastei şi doi pentru tuberculul costal (dintre care unul este
pentru partea articulară şi altul pentru partea nearticulară a tuberculului).
Excepţie fac coasta I, care are un singur centru secundar pentru tubercul, şi
coastele 11 – 12 care, neavând tubercul costal, nu prezintă centri secundari de
osificare la acest nivel.

Sternul - se dezvoltă pe model cartilaginos din mezodermul sternal.

În primul stadiu mezenchimul se densifică, formând două benzi simetrice.
Cele două benzi iau naştere dintr-un blastem mezenchimal propriu, provenit din
mezodermul sternal, fiind iniţial separate şi de extremităţile coastelor; ulterior ele
fuzionează cu extremităţile ventrale ale coastelor şi încep să se condrifice în
dreptul primelor 7 perechi de coaste, alcătuind două plăci sternale. Procesul are loc
concomitent cu coborîrea cordului şi pericardului. O dată cu creşterea în lungime a
coastelor, cele două plăci sternale încep să fuzioneze pe linia mediană în direcţie
cranio-caudală, formând sternul cartilaginos. Fuziunea se termină în săptămâna a
9-a intrauterină.
La formarea părţii superioare a manubriului sternal, pe lângă plăcile
sternale participă şi blastemul mezenchimal interclavicular, situat în dreptul
vertebrei C6, care se va uni cu extremtăţile craniale ale plăcilor sternale.
Procesul xifoidian ia naştere din prelungirea caudală a plăcilor sternale.
Stadiul osos începe în luna a 6-a fetală, când la nivelul manubriului sternal apare
un centru de osificare primar. La acest nivel mai pot exista doi centri secundari de
osificare, pentru incizurile claviculare, numiţi şi centri epifizari. Aceştia se
sinostozează cu manubriul la 25 – 28 ani.

231
 Embriologie umană

Clavicula Masele suprasternale

Coaste

Benzile sternale

Centrul de
osificare al
corpului claviculei
Plăcile sternale

Figura nr. 5. Dezvoltarea sternului (după Netter ).

Corpul stenului prezintă câte doi centri de osificare primari pentru fiecare
sternebră, care apar în lunile 6 – 7 fetală. Uneori sternebra a 2-a are un singur
centru de osificare primar, iar în sternebra a 4-a pot lipsi total.
La 3 ani după naştere apare centrul de osificare primar al procesului xifoid,
dar acesta poate rămâne şi cartilaginos.
Până la pubertate, sternebrele sunt separate de câte o lamă de ţesut
cartilaginos, după această perioadă fuzionând de jos în sus, cu excepţia unghiului
sternal, unde cartilajul dintre corp şi manubriu se sinostozează la 25 de ani.

232
 Embriologie umană

V. MORFOGENEZA MEMBRELOR

Programul de dezvoltare şi organizarea corpului embrionar are loc în sens

cranio-caudal; mugurii membrelor superioare preced cu 48 de ore pe cei ai
membrelor inferioare. Între mezenchim şi creasta ectodermală apicală există
strânse relaţii de inducţie reciprocă, inductorul primar pentru membre aparţinând
mezenchimului.
Diferenţierea, creşterea şi individualizarea mugurilor membrelor se face în
sens proximo-distal. Iniţial mugurii membrelor sunt perpendiculari pe trunchi şi
apoi se orientează caudal şi ventral.
Iniţial mugurii membrelor superioare sunt situaţi în dreptul somitelor
cervicale, iar mugurii membrelor inferioare în dreptul somitelor lombare, apoi
coboară pe parcursul dezvoltării antrenând nervii şi vasele sanguine. Mugurii
membrelor superioare corespund segmentelor cervical 4 - toracal 1, iar membrele
inferioare ultimelor somite lombare şi primelor trei sacrate.
Diferenţierea blastemului mezenchimal scheletogen începe în săptămâna a
6-a în regiunea proximală, este urmată de diferenţierea muşchilor şi tendoanelor şi
progresează caudal până la nivelul degetelor, care se diferenţiază ultimele, în
săptămâna a 7-a. Toate aceste procese sunt programate genetic, iar distribuţia
asimetrică a factorului mezenchimal de inducţie determină asimetriile, forma şi
creşterea în lungime inegală, particulare fiecărui deget, precum şi segmentelor
membrelor.
Prin vacuolizare şi resorbţia mezenchimului dintre viitoarele piese scheletice
se formează articulaţiile membrelor.

Figura nr. 6. Dezvoltarea membrelor. La începutul săptămânii a 5-a i.u. mugurii

membrelor sunt orientaţi în jos şi în afară (după Ranga V.).

În săptămâna a 6-a are loc o primă segmentare prin apariţia unui şanţ
circular care delimitează paletele lărgite de restul membrului care este cilindric.

233
 Embriologie umană

Între braţ şi antebrat, respectiv între coapsă şi gambă, apar proeminenţele

cotului şi respectiv genunchiului, situate în poziţie laterală, policele şi halucele
formând marginea cefalică a membrelor.
În mezenchimul mugurilor, în cursul săptămânii a 6-a apar vasele sanguine
şi pătrund ramurile anterioare ale nervilor spinali. Prin apariţia şanţului circular
distal, se individualizează un segment care va forma antebraţul respectiv gamba, iar
distal, sub şanţ, placa primitivă sau segmentul distal.

Figura nr. 7. Dezvoltarea membrelor. În săptămâna a 6-a i.u. membrele se flectează

anterior, încât cotul şi genunchiul privesc lateral iar palma şi planta sunt aplicate pe trunchi
(după Ranga V.).

În săptămâna a 7-a la marginea liberă a segmentului distal care reprezintă

primordiul mâinii şi respectiv cel al piciorului apar îngroşări digitale. Prin apariţia
de şanţuri radiare în palete se formează viitoarele degete, iniţial unite între ele
printr-o membrană interdigitală. Urmează separarea degetelor prin necroza
fiziofogică a membranei interdigitale, până la sfârşitul săptămânii a 8-a.
După această etapă se diferenţiază flexurile membrelor ce corespund
cotului şi genunchiului.
Mezenchimul primordiului mâinii şi piciorului se condensează şi el în cinci
schiţe mezenchimale radiare, corespunzătoare carpienelor şi degetelor, care apar
succesiv de la 5 la 1. Cele 5 radiaţii digitale se organizează tot în direcţie proximo-
distală. Iniţial, degetele sunt unite; în săptămâna a 8-a de viaţă intrauterină
membranele interdigitale se resorb iar degetele se separă.
Pe parcursul săptămânii a 7-a de gestaţie atât membrele superioare cât şi
cele inferioare efectuează o rotaţie în jurul axului lor longitudinal dar în sens invers
încât genunchiul se orientează cranial iar cotul caudal. Prin rotaţia de 90° în jurul
axului longitudinal al extremităţii libere, cotul ajunge în poziţie dorsală, iar

234
 Embriologie umană

genunchiul în poziţie ventrală.

Figura nr. 8. Dezvoltarea membrelor. În săptămâna a 7-a i.u. are loc rotaţia membrelor cu
orientarea cranială a genunchiului şi orientarea caudală a cotului (după Ranga V.).

O dovadă a torsiunii (a cărei cauză nu se cunoaşte) o constituie şanţul

nervului radial de la nivelul humerusului, iar la membrul inferior - traiectul
nervului peronier comun. O dată cu aceasta se rotează corespunzător feţele de
flexie şi extensie ale membrelor. Prin rotaţia cotului în sens lateral şi a
genunchiului în sens medial, membrele ajung în poziţie definitivă.
După rotaţia membrelor, muşchii flexori ai membrelor superioare câştigă
poziţia definitivă, ventrală, iar cei extensori se situează dorsal. La membrele
inferioare, datorită rotaţiei inverse, flexorii sunt pe faţa dorsală, iar extensorii
ventral.

Figura nr. 9. Dezvoltarea membrelor. Rotaţia genunchiului în sens medial

determină poziţia definitivă a membrului inferior (după Ranga V.).

235
 Embriologie umană

V. 1. Morfogeneza scheletului membrelor

Oasele membrelor iau naştere din modele cartilaginoase care apoi se

osifică.
Condrogeneza începe în săptămâna a 5-a de viaţă intrauterină în centrii de
condrificare ce apar în blastemul mezenchimal.
Osteogeneza encondrală începe între săptămânile a 7-a şi a 9-a de viaţă
întrauterină cu variabilitate în funcţie de os şi de sex. Formarea de os are loc în
centrii primari diafizari iar după naştere în centrii secundari epifizari şi la nivelul
cartilajului de creştere de la nivelul metafizei.
Procesul începe cu hipertrofierea condrocitelor care acumulează în
citoplasmă glicogen şi se vacuolizează. Concomitent matricea cartilajului hialin se
calcifică ceea ce împiedică hrănirea prin imbibiţie a condrocitelor şi prin urmare
acestea degenerează. Pericondrul regiunii diafizare capătă proprietăţi osteogene,
devenind periost. Celulele stratului său profund se transformă în osteoblaste şi
produc os compact ce înconjoară diafiza.
În paralel, din periost pleacă muguri conjunctivo-vasculari cu rol osteogen,
ce străbat cavităţile formate de osteoplaste în osul periferic şi ajung în centrul
diafizar. Celulele mezenchimale care însoţesc mugurii vasculari devin condroclaste
şi osteoblaste. Osteoblastele se dispun în lungul traveelor cartilaginoase calcificate
şi încep să depună matricea osoasă. Această regiune reprezintă centrul primar de
osificare, care depune os spre extremităţile diafizare. Osul este spongios şi în
spaţiile trabeculare mezenchimul dă naştere măduvei osoase primare. Ulterior prin
acţiunea osteoclastelor el se organizează, iar central se formează canalul medular.
După luna a 5-a intrauterină, mezenchimul formează măduva osoasă secundară, cu
rol hematopoietic.
Centrii de osificare epifizari (secundari) apar după naştere la diferite
vârste. Producerea de os se aseamănă cu cea din centrii primari, cu deosebire că la
acest nivel creşterea osului este radiară.
Centrii de condrogeneză - apar în săptămân a 5-a, în blastemul
mezenchimal al fiecărui os, iar la sfârşitul săptămânii a 7-a toate piesele scheletice
devin cartilaginoase, fiind delimitate între ele. Condrogeneza respectă şi ea
programarea proximo-distală.
Centrii primari de osificare - numiţi şi centri diafizari apar în săptămânile
a 7-a – a 8-a în diafizele modelelor cartilaginoase, aproape în acelaşi timp. La
sfârşitul lunii a 3-a diafizele oaselor lungi sunt osificate. Concomitent se formează
canalul sau cavitatea medulară primară, care se extinde în direcţia epifizelor.
Centrii de osificare epifizari - apar după naştere, cu excepţia epifizei
distale a femurului şi proximale a tibiei. La oasele lungi în fiecare epifiză apare
câte un punct de osificare, pe când ala cele scurte (metacarpiene, metatarsiene,
falange), într-o singură epifiză.

236
 Embriologie umană

Creşterea osului în lungime are loc la nivelul cartilajului de creştere sau

cartilajului epifizar de la nivelul metafizei care se osifică ulterior, la sexul feminin
în jurul vârstei de 20 – 21 de ani, iar le cel masculin spre 23 – 24 de ani, o dată cu
aceasta încetând creşterea în lungime a osului.

V. 1. 1. Dezvoltarea oaselor centurii scapulare şi oaselor membrelor superioare

Clavicula

Prezintă două particularităţi din punct de vedere al osificării:

Este primul os al scheletului care începe osificarea.
Corpul claviculei se formează prin osificare desmală, iar extremităţile prin
osificare encondrală. Centrul de osificare al corpului apare în blastemul
mezenchimal în săptămâna a 6-a. La naştere, extremităţile claviculei sunt
cartilaginoase şi rămân astfel până târziu, ca zone de creştere.
Centrul de osificare al extremităţii sternale apare la 18 – 20 de ani şi se
sudează cu corpul după 10 ani. Extremitatea acromială cartilaginoasă se subţiază şi
devine ulterior cartilaj articular în articulaţia acromio-claviculară.

Scapula

Se formează prin osificare encondrală din mai mulţi centri:

Primul centru de osificare, care dă naştere masei principale a osului, apare
în săptămâna a 8-a în vecinătatea colului scapulei.
În primul an de viaţă postnatală îşi face apariţia pricipalul centru de
osificare al procesului coracoid, în curbura de la baza acestuia.
La 10 – 12 ani, în partea infracoracoidiană apare un alt centru coracoidian,
din care se dezvoltă tuberculul supraglenoidal şi porţiunea superioară a cavităţii
glenoide.
Cavitatea glenoidă se formează din 3 centri de osificare – centrul primar,
cele din vecinătatea colului coracoidian şi infracoracoidian - între ei aflându-se un
cartilaj în Y, ce se osifică după 20 de ani. Între 10 şi 19 ani apar o serie de alţi
centri accesori, la nivelul marginii mediale, unghiului inferior al scapulei şi vârful
procesului coracoid. Centrii de osificare ai scapulei: Centrul coracoidian; Centrul
acromial distal; Centrul acromial proximal; Centrul unghiului inferior; Centrul
marginii mediale; Centrul glenoidal; Centrul subcoracoidian. Forma scapulei
osoase se definitivează între 20 – 23 ani.

Osul Humerus

Osificarea osului Humerus se iniţiază diafizar în săptămânile 7 – 8. Centrii

237
 Embriologie umană

de osificare epifizari apar după naştere.

Între 6 luni şi 1 an apare centrul de osificare al capului humeral, urmat apoi
la 2 – 3 ani de centrul tuberculului mare care se uneşte cu centrul capului, dând pe
imaginea radiografică aspectul unui accent circumflex, ce stă la extremitatea
proximală a diafizei humerale ca zăpada pe acoperişul casei.

6 luni 18 luni 2 ani 5 ani 9-10 ani 12 ani

Figura nr. 10. Centrii de osificare ai osului Humerus.

Centrul de osificare al tuberculului mic apare la 3 - 5 ani.

Cartilajul de creştere iniţial (primar) corespunde colului anatomic.
La 6 ani, cei 3 centri ai epifizei proximale fuzionează între ei (se
sinostozează), rămânând despărţiţi de diafiză doar printr-un cartilajul de
creştere secundar, care se osifică mult mai târziu, la 25 de ani.
La nivelul epifizei distale, mai lată, primul centru de osificare apare la 1 –
2 ani în capitulul humeral, din care se osifică şi versantul lateral al trohleei
humerale.
În jurul vârstei de 12 ani apare centrul de osificare al trohleei humerale
care se va uni cu cel al capitulului la 13 – 16 ani.
La nivelul epicondilului humeral centrul de osificare apare la 5 – 6 ani, iar
pentru cel lateral la 13 ani.
Cartilajul de creştere distal se osifică la 14 – 18 ani, epifiza distală a
humerusului crescând mai puţin în lungime.

Osul Radius

Osificarea osului Radius începe prin centrul diafizar, în săptămânile 7 – 8.

238
 Embriologie umană

La epifiza proximală, centrul capului radial apare la 5 – 7 ani şi se

sinostozează cu diafiza la 14 – 18 ani. Centrul tuberozităţii radiusului apare la 10 –
12 ani şi fuzionează cu diafiza la 14 – 18 ani.
Cartilajul de creştere distal dispare după 21 de ani, epifiza distală
crescând mai mult în lungime decât cea proximală.

Epifiza superioară

1 an 4-5 ani 18 ani

Epifiza inferioară

Figura nr. 11. Centrii de osificare ai osului Radius.

Ulna

Osificarea ulnei începe în diafiză odată cu cea a radiusului, în săptămânile

7 – 8. Epifiza proximală a ulnei se osifică în cea mai mare parte din centrul de
osificare al diafizei, numai olecranul primind un centru de osificare propriu.
Cartilajul de creştere se osifică la 20 de ani.

Epifiza superioară

5-6 ani 9-11 ani 16 ani

Figura nr. 12. Centrii de osificare ai osului Ulna.

239
 Embriologie umană

5-6 ani 9-11 ani 16 ani

Epifiza inferioară

Figura nr. 12. continuare.

Oasele carpiene

Oasele carpului se osifică după naştere, prin câte un singur centru de

osificare, excepţional putând apare câte doi centri, astfel:
-osul mare - 1 – 6 luni postnatal;
-osul cu carlig - 0 – 7 luni;
-osul piramidal - 5 luni – 3 ani şi 2 luni;
-osul semilunar - 2 ani şi 1 lună – 5 ani şi 5 luni;
-osul scafoid - 3 ani şi 8 luni – 6 ani şi 3 luni;
-osul trapez - 3 ani şi 9 luni –7 ani şi 6 luni;
-osul trapezoid - 3 ani şi 9 luni – 6 ani şi 8 luni;
-osul pisiform - 10 ani şi 7 luni – 12 ani.

Oasele metacarpiene

În săptămâna a 9-a apar centrii de osificare diafizari în următoarea ordine:

II, III, I, IV, V.
Centrii epifizari ai metacarpienelor II ‒ V apar între 1 an şi 5 luni de la
naştere până la 3 ani, respectiv 3 ani şi 3 luni pentru metacarpianul I.
Fuziunea între centrii diafizari şi cei epifizari se realizează între 15 şi 20 de
ani.

Falangele

Fiecare os falangian se osifică pe seama unui centru de osificare diafizar şi

a unuia epifizar.
Falangele distale prezintă primii centri diafizari, în săptămânile a 7-a – a
8-a i.u., centrii epifizari apărând la 2 – 3 ani după naştere. Tuberozitatea falangei
distale se osifică desmal (os de investiţie).
Falangele proximale prezintă centrii diafizari în săptămâna a 9-a i.u., iar

240
 Embriologie umană

epifizari la 3 ani după naştere.

Falangele medii primesc centrii diafizari în săptămânile 11 – 12 i.u., iar pe
cei epifizari la 2 – 3 ani după naştere.
Epifizele se unesc cu diafizele între 20 – 24 de ani.

Oasele sesamoide încep să se osifice la pubertate sau chiar mai târziu,

rămânând uneori neosificate tot timpul vieţii.

V. 1. 2. Dezvoltarea osului coxal şi oaselor membrelor inferioare

Osul Coxal (os coxae)

Prezintă 3 centri primari de osificare ce apar în viaţa intrauterină.

Centru de osificare al osului iliac apare primul, la sfârşitul lunii a 3-a i.u.,
în vecinătatea incizurii ischiatice mari.
Centrul de osificare pentru ischion apare în luna 4 – 5 i.u.
Centrul de osificare al osului pubis apare în luna 5 – 6 i.u.
Osificarea progresează spre acetabul unde până la pubertate când între cele
3 oase persistă un cartilaj în form literei „Y”. La 10 – 13 ani în acest cartilaj apar 2
sau 3 centri mici de osificare, dintre care unul, numit os acetabular, fuzionează cu
pubisul prin sinostozare. La 7 – 8 ani ramul inferior al osului pubis se uneşte cu
ramul osului ischion, completând cadrul găurii obturate. Sinostozarea osului coxal
se realizează în jurul vârstei de 21 – 24 ani.

Osul Femur

Osificarea femurului începe prin centrul primar diafizar, în săptămâna a 7-

a de viaţă intrauterină; din centrul diafizar se osifică şi colul femural.
La nivelul epifizei proximale mai apar 3 centri de osificare :
-centrul capului - între 8 luni şi un an postnatal;
-centrul trohanterului mare - între 3 - 5 ani;
-centrul trohanterului mic - la 10 ani.
Cartilajul epifizar, de creştere, de la nivelul colului anatomic şi baza
trohanterului mare se osifică la 16 – 20 de ani, mai devreme decât al epifizei
distale, care creşte mai mult decât cea proximală.
La naştere, unghiul dintre colul femural şi diafiză, este în medie de 135°;
până la 3 ani el suferă o valgizare (144 °) şi ulterior o varizare. De asemenea, colul
şi capul femural, se vor torsiona cu 14° în direcţie anterioară.
Epifiza distală împreună cu cea proximală a tibiei sunt singurele epifize
care primesc centrul de osificare înainte de naştere.
Centrul de osificare al epifizei distale apare în lunile 8 – 9 i.u.

241
 Embriologie umană

Cartilajul de creştere al epifizei distale se osifică după 20 de ani, această

epifiză crescând în lungime mai mult decât cea proximală.

Tibia

Osificarea tibiei începe în săptămâna a 7-a i.u. prin centrul de osificare

primar.
Centrul de osificare al epifizei proximale apare în 77% din cazuri în luna a
9-a i.u.; în rest apare în prima lună după naştere.
Centrul de osificare al tuberozităţii tibiale apare la 12 – 13 ani.
Epifiza distală împreună cu maleola se osifică printr-un centru ce apare la
2 ani după naştere.
Cartilajul epifizar (de creştere) proximal dispare la 19 – 24 de ani, iar cel
distal la 16 – 19 ani, ceea ce explică creşterea mai mare în lungime a epifizei
proximale.

Fibula

Fibula este mai lungă în viaţa embrionară decât ulterior, în stadiul de

model cartilaginos este în contact cu femurul şi calcaneul.
Centrul de osificare diafizar apare în săptămânile a 7-a – a 8-a i.u.
Centrul epifizar proximal apare la 3 – 5 ani, iar cel distal la 2 ani.

Oasele tarsiene

Prezintă un centru de osificare cu vârste diferite de apariţie - centrii

calcaneului, talusului şi cuboidului apar în viaţa intrauterină, iar cei ai navicularului
şi cuneiformelor postnatal, astfel:
-osul calcaneu la 4 – 6 luni i.u.;
-osul talus la 6 – 8 luni osul;
-osul cuboid la 9 – 10 luni i.u.;
-oasele cuneiformele medial, lateral şi intermediar la 1 an, respectiv 2 – 4
ani şi 3 – 4 ani postnatal;
-osul navicular la 4 – 5 ani postnatal.

Oasele Metatarsiene

Prezintă centri de osificare asemănători cu ai oaselor metacarpiene:

-centrii diafizari apar în săptămânile 9 - 10 i.u.;
-centrii epifizari apar între 3 - 8 ani.

242
 Embriologie umană

Falangele

Centrii diafizari apar mai întâi la falangele distale în săptămâna a 9-a

intrauterină i.u. urmaţi de cei ai falangelor proximale la 3 – 8 luni i.u. şi în final, la
falangele medii în luna a 9-a i.u.
Centrii epifizari proximali apar după naştere, între 3 – 4 ani.
Oasele sesamoide se osifică la fete între 8 – 10 ani iar la băieţi între 11 –
13 ani.

V. 1. 3. Malformaţiile congenitale ale oaselor

V. 1. 3. 1. Malformaţii prin anomalii de inducţie

Între formarea vertebrelor şi notocord există o strânsă corelaţie, lipsa

notocordului într-o anumită regiune duce la absenţa influenţei sale inductoare
asupra somitelor, sclerotoamele nu se dispun metameric, nu se mai schiţează corpul
vertebrelor.
Spina bifida (lat. spina = şira spinării; lat. bifidus = despicat, tăiat în două)
constituie o malformaţie osoasă segmentară congenitală a coloanei vertebrale. Este
mai frecvent întâlnită în regiunea lombară inferioară şi sacrată şi mai rar întâlnită în
regiunea cervicală sau dorsală. Constă în dehiscenţa celor două jumătăţi ale
arcurilor vertebrale şi lipsa procesului spinos, în locul căruia se află o fisură prin
care pot hernia porţiuni din meninge şi măduva spinării.
Spina bifida aperta (lat. aperta = deschisă) sau mieloschizis reprezintă tipul
cel mai grav, în care măduva spinării nu este constituită, are aspectul unei mase
aplatizate de ţesut nervos fără meninge deasupra, ale cărei margini se continuă cu
pielea. Expunerea ţesutului nervos creşte riscul apariţiei infecţiilor ameninţătoare
de viaţă, precum meningita. Porţiunea afectată a măduvei spinării şi nervii care
provin de la acest nivel sunt deteriorate sau nedezvoltate în mod corespunzător. Cu
cât Spina bifida aperta este localizată mai cranial, disfuncţiile neuronale şi asociate
(pierderea sensibilităţii, paralizia etc.) rezultate sunt mai grave.
Spina bifida occulta (lat. occultum = secret) constă într-o dehiscenţă
minimă a celor două jumătăţi ale arcului vertebral; meningele şi măduva spinării
sunt normal configurate şi situate iar tegumentul de la suprafaţă este intact. Spina
bifida occulta este decelabilă doar imagistic (radiografie, examen tomograf
computerizat, etc.).
Rachischisis posterior - se caracterizează prin lipsa arcului vertebral cu
închiderea incompletă a tubului neural în regiunea afectată.
Rachischisis anterior - constituie despicătura longitudinală ventrală a unor
corpuri vertebrale, fiind determinată de existenţa în regiunea respectivă a unui
notocord dublu şi de prezenţa în corpul vertebrei a doi centri de osificare primari

243
 Embriologie umană

care nu fuzionează pe linia mediană (Ranga V.).

V. 1. 3. 2. Malformaţii prin deficienţe tisulare

-acondroplazia - lipsa dezvoltării cartilajului de creştere;

-osteogeneza imperfecta;
-sinostoză congenitală a oaselor alăturate sau a extremităţilor, ca de
exemplu anchilodactilia care semnifică sinostoza congenitală a degetelor;
-exostoze - excrescenţe osoase congenitală cu aspect de noduli osoşi;
-excrescenţe cartilaginoase congenitală a cu aspect de noduli cartilaginoşi;
-pseudartroze congenitale prin lipsă de fuziune a centrilor de osificare;
-disostoza cleidocraniană - este o malformaţie constituţională caracterizată
prin lipsa de osificare totală sau parţială a claviculei, care rămâne ca o bandă
fibroasă, asociată cu defecte de osificare ale oaselor calotei craniene, tulburări în
formarea dinţilor şi a altor oase.

V. 1. 3. 3. Malformaţii osoase transmise ereditar

Acondroplazia - (gr. khondros = cartilaj; gr. plasis = modelare/de la gr.

plasseon = a forma, a modela) este rezultatul lipsei congenitale de dezvoltare a
cartilajelor de creştere cu închiderea lor precoce, ca urmare a unor mutaţii la
nivelul genelor responsabile de sinteza factorului de creştere fibroblastic.
Afectează în special oasele lungi ale membrelor a căror creştere se face pe seama
cartilajelor de creştere care, în acest caz, sunt subţiri, neregulate, uneori angulate
sau oblice în sens antero-posterior. Acondroplazia nu afectează oasele ce se
dezvoltă prin osificare membranoasă (clavicula, oasele bazei craniului). Apare
astfel un nanism particular, cu craniu voluminos, torace aproape normal dezvoltat,
dar cu membre scurte, mai ales în segmentul lor proximal.
Osteogeneza imperfecta (Osteogenesis imperfecta) - este un tip de
osteodisplazie structurală ereditară care antrenează osteoporoză generalizată gravă,
cu fragilitatea exagerată a oaselor care se fracturează uşor, la traumatisme minime;
la acestea se asociază laxitate ligamentară, sclere albastre şi otoscleroză cu
surditate tardivă.
În funcţie de gravitate au fost descrise două forme:
-Osteogeneza imperfecta congenitală, boala Durante,
-Osteogeneza imperfecta tardivă, maladia Lobstein.
-Osteogeneza imperfecta congenitală este foarte gravă, moartea survine
precoce. Fracturile se produc intrauterin, astfel încât la naştere copilul prezintă
deformări osoase prin vindecarea în poziţii anormale a oaselor fracturate.
-Osteogeneza imperfecta tardivă (osteopsatiroza, boala sclerelor albastre)
are prognostic mai puţin grav. La naştere copiii sunt normali, fracturile se produc

244
 Embriologie umană

după mai mulţi ani (între 2 ani şi pubertate, după care tendinţa de fracturare
dispare), spontan sau la eforturi minime, putând fi subperiostale sau în „lemn
verde”.
Etiologic există o mutaţie la nivelul genei colagenului de tip I, mutaţie care
determină o predispoziţie la apariţia de modificări osoase consecutiv unor
traumatisme minore.
Majoritatea cazurilor sunt determinate de mutaţia dominantă a genei
colagenului de tip I: COL1A1 sau COL1A2.
Alte tipuri sunt determinate de mutaţia genelor cartilajelor CRTAP sau
LEPRE1; acest tip de Osteogeneză imperfectă se transmite recesiv.
Patogenic, este vorba despre o tulburare sistemică a mezenchimului şi
derivatelor sale (oase, ligamente, sclere) cu producerea unei hipotrofii osteoblastice
şi a ţesutului osteoid, ceea ce duce la osteoporoză marcată. Corticala oaselor este
subţire, datorită tulburării osificării periostale, la atrofia sistemului scheletal
contribuind şi inactivitatea bolnavilor.
Fragilitatea deosebită a oaselor - principala tulburare - favorizează
producerea unor fracturi multiple ale oaselor lungi şi ale coastelor. Calusul se
formează rapid, dar antrenează deformări osoase şi micromelie. Leziunile
histologice arată osteoporoză, calcificarea pare normală, neexistând imagine de
distrucţie osoasă excesivă prin osteoclaste, afecţiunea părând a fi determinată de o
insuficienţă de material conjunctivo-proteic la nivel scheletal. Leziunile cruţă
epifizele şi metafizele, afectând doar diafizele, cu precădere pe cele ale membrelor
inferioare.
Formele usoare prezintă pe parcursul întregii vieţi doar câteva fracturi în
timp ce formele grave pot ajunge la sute de fracturi.

V. 1. 4. Malformaţii congenitale ale membrelor

Conform Nomina Anatomica malformaţiile congenitale ale membrelor pot

fi clasificate după cum urmează:
1. Absenţa membrelor prin aplazie (fr. aplasie = întrerupere a dezvoltării unui ţesut
sau organ) poate fi totală ca în amelie sau poate afecta unele segmente ca în
focomelie; hemimelia; abrachia; acheiria; apodia; adactilia.
-amelia absenţa unuia sau ambelor membre inferioare;
-abrachia - absenţa congenitală a unuia sau ambelor braţe;
-acheiria - absenţa congenitală a uneia sau ambelor mâini (segment distal
al membrului superior);
-apodia - absenţa congenitală a unuia sau ambelor picioare (segment distal
al membrului inferior);
-adactilia - absenţa congenitală a unuia sau mai multor degete;
-peromelia - amputaţii congenitale ale membrelor în întregime.

245
 Embriologie umană

2. Hipoplazia sau oprirea în dezvoltare a membrelor

-micromelia - semnifică membre de dimensiuni reduse congenital;
-brachimelia - semnifică membre scurte congenital;
-acheiria semnifică absenţa congenitală a mâinii; poate fi unilateral sau
bilateral;
-micropodia - semnifică picior (segmentul distal al membrului inferior) de
dimensiuni reduse congenital;
-brachidactilia congenitală semnifică degete mai scurte;
-ectromelia (gr. ektrosis = eliminat, gr. melos = extremitate, membru)
semnifică agenezia, lipsa de dezvoltare congenitală a unuia sau mai multor oase ale
membrului superior sau inferior; frecvenţa lor a crescut după administrarea
thalidomidei;
-ectrodactilia (gr. ektrosis = eliminat, avort; gr. daktylos = deget)
semnifică absenţa congenitală a unuia sau mai multor degete, la una sau ambele
mâini;
-amputaţii congenitale fetale - pot fi parţiale sau totale, determinate de
bride amniotice sau strangulări circulare atretice.

3. Hiperplazia sau Creşterea în exces

Creşterea în exces a dimensiunii întregului membru, a unuia sau mai
multor segmente ale membrului
-macromelie - creşterea în exces a întregului membru;
-macrobrahie - creşterea în exces a braţului;
- macropodie - creşterea în exces a piciorului;
- macrodactilie - creşterea în exces a degetelor.
Creşterea numerică poate afecta un membru în totalitate, unul sau mai
multe segmente ale membrului
-polimelie semnifică existenţa mai multor membre în totalitate;
-dimelie semnifică existenţa unui membru dublu;
-tribrachie semnifică existenţa a trei braţe,
-tripodie semnifică existenţa a trei picioare (piciorul ca segment distal al
membrului inferior);
-polidactilie - existenţa mai multor degete;
-polifalangie - existenţa mai multor falange; poate afecta unul sau mai
multe degete.

4. Fuzionări ale membrelor inferioare: simelia; simpodia; sirenomelia.

-simelie - alipirea membrului superior în întregul său;
-simpodie - alipirea membrului inferior în întregul său;
-sirenomelie - alipirea coapselor şi gambelor, nu şi a segmentului distal al
membrului inferior.

246
 Embriologie umană

5. Lipsa de atrofiere
-sindactilie alipirea degetelor, ca urmare a persistenţei anormale a
membranelor interdigitale.

6. Scizionări ale membrelor

-schistomelia - sau membre despicate se produce prin sciziune parţială sau
totală a mugurilor membrelor;
-schistocheiria - sciziunea mâinii la nivelul metacarpienelor 2 – 4 cu lipsa
metacarpianului 3. Când cele două părţi prezintă şi degete supranumerare se
realizează aspectul de mână bifurcată;
-schistopodia - sciziune la nivelul piciorului (piciorul ca segment distal al
membrului inferior);

7. Inversiunile membrelor
Sunt rezultatul defectelor de rotaţie, respectiv rotaţia inversă a mugurilor
membrelor în jurul axului longitudinal. În aceste cazuri degetele picioarelor sunt
orientate dorsal sau genunchii suferă o rotaţie inversă şi constituie eleuteromelia
(termen neomologat în Nomina Embryologica).

8. Amputaţii congenitale parţiale sau totale ale segmentelor membrelor,

determinate de bride amniotice fetale sau strangulări atretice fetale. Aceste
amputaţii aparţin tipului de malformaţii congenitale numit peromelie (membre
ciuntite).

În afara acestei clasificări se deosebesc:

-malformaţii congenitale ale membrelor prin tulburări ereditare metabolice;
-malformaţii congenitale ale membrelor prin perturbarea mecanismelor
reglării osteogenezei;
-malformaţii congenitale ereditare ale oaselor membrelor.

Malformaţii congenitale ale membrelor prin tulburări ereditare metabolice:

-osteogeneza imperfecta;
-gargoilismul (sindromul Hurler);
-osteocondrodistrofia deformantă (boala Morquio);
-displazia diafizară progresivă;
-displazia fibroasă;
-exostozele cartilaginoase multiple.
Aceste malformaţii interesează de regulă întreg sistemul osteoarticular.

Malformaţii congenitale ale membrelor prin perturbarea mecanismelor reglării

osteogenezei:

247
 Embriologie umană

-nanismul hipofizar (microsomia hipofizară);

-nanismul hipergonadic;
-nanismul din hipotiroidismul congenital;
-nanismele genetice: nanismul primordial, nanismul hipofizar genetic
familial, sindromul Turner.

Malformaţii congenitale ereditare ale oaselor membrelor:

-sindromul Holt-Oram - este transmis ereditar autozomal dominant având
incidenţa 1/100000 nou-născuţi dar poate să apară sporadic ca urmare a unor
mutaţii spontane în 85% din cazuri. Sindromul Holt-Oram asociază malformaţii
congenitale ale policelui şi inimii (defect septal atrial sau defect septal ventricular);
-sindromul TAR - se transmite autozomal recesiv, asociază
trombocitopenie şi aplazia (absenţa) osului radius, care se pot însoţi de malformaţii
cardiace congenitale precum tetralogia Fallot, defectul septal atrial şi malformaţii
congenitale renale.

V. 1. 4. 1. Malformaţii congenitale musculare la nivelul membrelor

V. 1. 4. 1. a. Malformaţii congenitale musculare primare:

-Aplazia musculară - (absenţa muşchilor) poate fi izolată sau poate

interesa grupe musculare, acestea din urmă sunt mai severe, produc tulburări de
statică şi dinamică. Sunt descrise: aplazia muşchiului branhioradial, aplazia
muşchilor extensorii radiali ai carpului, aplazia muşchiului cvadriceps femural,
aplazia muşchiului biceps femural.
-Miopatiile congenitale - sunt afecţiuni cu caracter distrofic şi
degenerativ, de cauză ereditară - familială - şi transmitere, de cele mai multe ori,
autozomal dominantă. Se caracterizează prin degenerarea, de diverse grade, a
fibrelor museulare, cu atrofie, hipotonie şi hiperplazia ţesutului conjunctiv.
Tulburările motorii corespund gradului leziunii şi întinderii grupelor musculare
afectate. Sunt interesaţi, în mare măsură, muşchii proximali, ai centurii
scapulare şi pelvine, la care se pot asocia şi alte grupe musculare. unele dintre
ele, care apar în copilărie, se însoţesc de pseudohipertrofii, cum sunt:
-forma pseudohipertrofică Duchenne a cărei transmitere este legată de
cromozomul X, cu apariţie precoce după naştere şi evoluţie progresivă;
-forma facio-scapulohumerală (sindromul Erb) se transmite autozomal
dominant, apare între 6 şi 20 ani, ulterior cuprinde şi muşchii membrului
inferior.
-Miotonia distrofică Steinert este o afecţiune ereditară cu transmitere
autozomal dominantă, cu debut în copilărie. Se caracterizează prin procese de
degenerescenţă şi atrofie ale muşchilor feţei, m. sternocleidomastoidian, muşchilor

248
 Embriologie umană

antebraţului şi muşchilor mici ai mâinii. Sunt afectaţi muşchii striaţi ai scheletului,

miocardul, muşchii netezi ai tubului digestiv şi diferite alte sisteme şi organe:
sistem nervos, endocrin, ochii, etc.

V. 1. 4. 1. b. Malformaţii neuromusculare

Legătura indisolubilă dintre muşchi - organele efectoare - şi sistemul

nervos face ca multe dintre afecţiunile nervoase congenitale să se reflecte direct
asupra dezvoltării muşchilor. În această categorie se înscriu o gamă întreagă de
afecţiuni congenitale începând cu cele ale sistemului nervos central, neuronului
motor periferic, nervilor periferici, joncţiunii neuromusculare (plăcile motorii) şi
terminând cu piciorul strâmb congenital.
-Miastenia gravis - este o afecţiune frecvent familială, inclusă în grupa
bolilor autoimune, cu tulburări în transmisia mesajelor contractile la nivelul
sinapselor neuromusculare Se caracterizează prin astenie şi slăbire progresivă a
forţei musculare şi afectează mai întîi muşchii extrinseci ai globului ocular şi
deglutiţiei, producând oftalmoplegie, diplopie, ptoză palpebrală şi disfagie.
Ulterior, sunt interesaţi alţi muşchi ai gâtului, muşchii centurii scapulare şi
pelvine, masticatori şi ai mimicii, devenind gravă şi letală prin prinderea
muşchilor respiratori.
-Piciorul strâmb congenital - constă în poziţii vicioase ale piciorului cu
menţinerea piciorului într-una din poziţiile fetale. Piciorul strâmb congenital
constituie rezultatul „opririi în dezvoltare”, cu menţinerea piciorului într-una
din poziţiile fetale (Böhm M.). Dezvoltarea anormală a piciorului în viaţa
intrauterină poate fi de natură endogenă (factori genetici) şi exogenă (factori de
mediu). Apariţia piciorului strâmb congenital este influenţată de factori
neuromusculari: perturbarea legăturii neuromusculare sau a conexiunii
neuronului motor periferic cu sistemul extrapiramidal în perioada dezvoltării
intrauterine, produce dezechilibrul tonusului de postură dintre muşchii agonişti
şi antagonişti (flexori-extensori) ai piciorului. Un alt factor incriminat în apariţia
piciorului strâmb congenital este hipervitaminoza A şi/sau B, administrarea de
aminopterine sau de antivitamina acidului folic în fazele critice ale dezvoltării.
Piciorul strâmb congenital constituie una dintre cele mai frecvente
malformaţii ale membrelor inferioare, reprezintă circa 1/3 din totalul
malformaţiilor congenitale, este de două ori mai frecvent la băieţi (65%).
Se deosebesc atât forme izolate de picior strâmb congenital (picior
varus, valgus, ecvinus, talus) cât şi forme asociate (picior varus ecvin sau talus
valgus).

Forme izolate:
-Picior varus - prezintă o puternică adducţie (inversiune), o deviație a

249
 Embriologie umană

piciorului spre înăuntru, (fr., lat. varus), sprijinul se face pe marginea laterală iar
faţa plantară priveşte medial. Piciorul varus este reductibil în plan frontal;
-Picior ecvin - (fr. équin, lat. equinus = de cal) axul longitudinal al
piciorului este în continuarea axului gambei, datorită flexiei plantare. Piciorul
ecvin este reductibil în plan sagital;
-Picior valgus - deviație a piciorului în afară, (fr., lat. valgus) sprijinul se
face pe marginea medială, faţa plantară este orientată lateral. Bolta piciorului în
aceste cazuri este inversată, planta apare convexă; piciorul se află în flexie dorsală,
flectat pe gambă. Piciorul strâmb valgus este în abducţie permanentă (eversiune);
-Picior talus - (lat. talus = călcâi, astragal; astragal = primul dintre oasele
tarsiene ale piciorului; Picior talus = Picior răsucit) picior flectat pe gambă, în
flexie dorsală permanentă. Flexia dorsală permanentă a piciorului pe gambă nu
permite piciorului să ia contact cu solul decât prin călcâi.

Forme asociate:
-Piciorul talus valgus, frecvenţă 20%; piciorul se prezintă în flexie dorsală
pronunţată pe faţa antero-laterală a gambei şi în abducţie. Când deformarea este
puţin evidentă, întreaga plantă se sprijină pe sol, iar când convexitatea plantară este
mult mai accentuată, sprijinul se face pe antepicior. Călcâiul proemină inferior şi
este orientat medial. Tricepsul sural este atrofiat iar gamba este subţire.
-Piciorul varus ecvin este în adducţie şi flexie plantară. Planta priveşte
medial. Piciorul este rotat medial, în abducţie şi în jos, călcâiul este ridicat iar
maleola fibulară proemină sub tegument.
Examinarea piciorului strâmb congenital varus equin relevă următoarele aspecte:
-porţiunea posterioară a piciorului este în equin;
-marginea laterală a plantei este orientată în jos;
-marginea medială a plantei este orientată cranial;
-flexia plantară modifică unghiul format de axa gambei cu axa piciorului
ceea ce accentuează poziţia varus a piciorului şi evidenţiază ecvinul.
Piciorul varus equin este cea mai frecventă formă, reprezintă 80 - 90 % din
totalul cazurilor de picior strâmb congenital, celelalte tipuri fiind rare. Incidența
piciorului strâmb varus equin este de aproximativ 1: 1 000 de nou-născuţi vii, din
care aproximativ 50% cazuri sunt forme clinice bilaterale. Deformația este mai
frecvent întâlnită la bărbaţi decât la femei, având un raport (sex ratio) de 2:1.

V. 1. 4. 1. c. Malformaţii congenitale musculare care însoţesc malformaţiile

congenitale osteoarticulare

-Artrogripoza multiplă congenitală - se caracterizează prin distrofii,

atrofii şi aplazii ale muşchilor scheletici, cu redoare articulară şi deformări ale
memebrelor; are caracter profund intricat, la originea acestei malformaţii se află

250
 Embriologie umană

tulburările de diferenţiere a mezenchimului, cu substrat probabil genetic.

În articulaţiile mari (mai frecvent la nivelul articulaţiei coxofemurale şi
genunchiului) există luxaţii şi subluxaţii congenitale, datorită dezvoltării
incomplete a ţesuturilor articulare. În alte articulaţii se întâlnesc grade diferite
de limitare a mişcărilor sau poziţii vicioase în flexie. Sindromul malformativ
asociază frecvent: polidactilie, sindactilie, brahidactilie, osteoporoză,
malformaţii cardiace, etc.

VI. MORFOGENEZA ARTICULAŢIILOR

Articulaţiile sunt organe de origine mezenchimală, ca şi oasele scheletului,

pe care le leagă între ele.
La sfârşitul săptămânii a 6-a apar centri de condrificare. În luna a 3-a
fetală, mezenchimul care uneşte modelele cartilaginoase ale oaselor se resoarbe, şi
în locul său se formează schiţele cavităţilor articulare, mezenchimul din jurul lor
devenind capsulă articulară.
Aceste procese sunt programate genetic, distribuţia factorilor de de
inducţie, şi a factorilor de creştere determină particularităţile de mărime şi formă,
caracteristicile arhitecturi osoase se transmit ereditar.

VI. 1. Morfogeneza suturilor

Mezenchimul dintre marginile oaselor între care se formează o sutură se

diferenţiază, alcătuind ligamentul sutural, ce prezintă 5 straturi care separă
marginile osoase şi două straturi periostice cale le unesc la suprafaţă.
În perioada fetală şi în cea de creştere postnatală, formarea de ţesut osos
are loc în două straturi marginale, proliferative, ce corespund stratului profound -
osteogen al periostului de pe feţele nesuturale ale oaselor. Ţesutul osos format, se
extinde din ambele margini, către stratul mijlociu al ligamentului sutural.
După terminarea perioadei de creştere, ligamentul sutural poate fi înlocuit
total cu ţesut osos, realizând o sinostoză.

VI. 2. Morfogeneza sindesmozelor

Dezvoltarea sindesmozelor se face din mezenchimul care se condensează

şi se dispune între modelele cartilaginoase ale oaselor alăturate, organizarea sa
dând naştere membranelor interosoase şi ligamentelor.

VI. 3. Morfogeneza gonfozelor

Dezvoltarea gonfozelor se produce prin organizarea mezenchimului din

251
 Embriologie umană

jurul sacilor dentari primitivi.

Ligamentul periodontal sau alveolo-dentar se structurează în funcţie de rata
de creştere a rădăcinii dinţilor şi peretelui alveolar, el având rol nu numai în funcţia
dintelui, ci şi în erupţia sa. Uneori, în ligamentul periodontal s-au găsit zone de
fibrocartilaj, ca în suturi, şi chiar anchiloza dintelui prin sinostozare.

VI. 4. Morfogeneza articulaţiilor sinoviale-diartroze

Sunt cele mai mobile şi complexe ca structură, fapt pentru care dezvoltarea
lor a fost amplu studiată. Ele se dezvoltă din mezenchimul interzonal, de regulă,
între oasele encondrale.
Forma şi structura, caracteristice fiecărei articulaţii sinoviale sunt
determinate în primul rând genetic. Factorii funcţionali mecanici intervin în mod
secundar în remodelarea articulaţiilor sinoviale, care începe în viaţa intrauterină,
când intră în acţiune musculatura scheletică şi presiunile intraarticulare, ca rezultat
al tonusului muscular.
Mezenchimul interzonal se individualizează după ce are loc diferenţierea
modelelului cartilaginose al scheletului,.
Odată cu apariţia modelelor cartilaginoase, al căror strat periferic este
format de pericondru, între capetele lor se organizează mezenchimul interzonal sau
discul intercondral, lipsit de vase sanguine, realizând o structură trilaminară. El se
dispune în două straturi dense, ce îmbracă pericondrul de înveliş al extremităţilor
cartilaginoase = pericondrul intraarticular, şi un strat intermediar, lax, unde se
evidenţiază cantităţi mari de mucopolizaharide acide. Stratul intermediar se
continuă la periferia regiunii articulare cu mezenchimul pericondral al membrului,
care este vascularizat, numit şi mezenchim extrablastemal.
O parte a mezenchimului extrablastemal se condensează spre a forma
capsula articulară, în continuitate cu pericondrul modelelor cartilaginoase, iar in
capsulă se vor diferenţia ulterior ligamentele articulare capsulare.
Straturile dense ale mezenchimului interzonal şi o parte a stratului
intermediar vor fi încorporate şi participă împreună cu pericondrul la formarea
cartilajelor articulare, ce cresc în suprafaţă datorită activităţii mitotice a celulelor
cartilaginoase. Restul mezenchimului stratului intermediar se diferenţiază în
mezenchimul sinovial, care, la periferie, primeşte vase sanguine.
Mezenchimul sinovial prezintă în partea centrală celule mezoteliale, plate,
care iniţial acoperă şi suprafaţa cartilajelor articulare. Acest strat mezotelial va
dispare o dată cu formarea cavităţii sinoviale sau articulare şi apariţia mişcărilor.
Mezenchimul sinovial, prin capacitatea sa de a produce condroitinsulfaţi,
se deosebeşte de mezenchimul extrablastemal, ceea ce demonstrează faptul că se
poate transforma în cartilaj.

252
 Embriologie umană

Formarea cavităţii sinoviale

Knese si Knoop (1961), precum şi Saunders şi colab.(1962), sugerează că
formarea cavităţii sinoviale este rezultatul procesului de moarte celulară controlată
genetic.
-În articulaţia şoldului începe să se formeze la feţii de 20 - 30 mm în
săptămânile a 8-a – a 9-a, fiind pe deplin formată la fătul de 50 mm.
-La nivelul genunchiului, mezenchimul interzonal se observă în
săptămânile a 7-a – a 8-a. Meniscurile şi ligamentele încrucişate se
individualizează în săptămâna a 8-a, înainte de apariţia cavităţii articulare, care
începe să se formeze în săptămâna a 9-a şi devine unitară în săptămâna a 14-a.
-În articulaţia umărului, mezenchimul interzonal se individua1izează la
embrionul de 20 de mm, iar cavitatea articulară apare la fătul de 34 mm.
-La cot, cavitatea articulară apare la embrionul de 14 mm şi este formată
complet la fătul de 30 – 39 mm.
-Elementele articulaţiilor mâinii se individualizează la embrionul de 12 –
20 mm, iar cavitatea sinovială la fătu1 de 30 – 50 mm (Andersen si Bro-
Rasmussen, 1961).
Formaţiunile accesorii ale unor articulaţii sinoviale reprezentate de
meniscuri, discuri, ligamente intraarticulare, se dezvoltă după cele două concepţii
actuale: fie din mezenchimul extrablastemal, respectiv din capsula articulară şi
pericondru, fie din mezenchimul sinovial. Se afirmă astfel că meniscurile şi
discurile iau naştere din ţesutul capsular prin condrificare parţială şi extensie în
cavitatea articulară, care va fi compartimentată complet în cazul articulaţiilor
discale şi incomplet în cele meniscale.

VI. 4. 1. Morfogeneza articulaţiei coxofemurale

Articulaţiile sunt organe de origine mezenchimală, ca şi oasele scheletului,

pe care le leagă între ele. Articulaţiile membrelor se formează prin vacuolizare şi
resorbţia mezenchimului dintre viitoarele piese scheletice. Cavitatea articulară a
articulaţiei coxofemurale începe să se formeze la feţii cu o lungime vertex-coccis
de 20 – 30 mm, în săptămănile a 8-a – 9-a şi este deplin formată la fătul de 50 mm.
Articulaţia coxofemurală este un element determinant în statica şi mersul
biped, o piesă joncţională între corp şi membrul inferior, a cărei morfologie extrem
de precisă asigură o perfectă stabilitate şi mobilitate.
Dezvoltarea embrionară şi fetală nu asigură articulaţiei coxofemurale decât
o morfologie aproximativă, departe de precizia mecanică necesară staţiunii şi
mersului biped. De la naştere şi până la maturitatea completă, ce survine în jurul
vârstei de 16 ani, şoldul în creştere cunoaşte o evoluţie lungă, dirijată de numeroşi
factori, toţi esenţali în armonia lor. Atingerea unuia sau a mai multora provoacă
tulburări de creştere ce antrenează un viciu anatomic definitiv, responsabil de o

253
 Embriologie umană

atingere funcţională imediată sau potenţială. Cunoaşterea şoldului normal în cursul

creşterii, cu etapele deosebite ale dezvoltării sale, este esenţială pentru abordarea
patologiei şoldului la copil. Articulaţia şoldului se dezvoltă intrauterin ca un tot
unitar, totalitatea constantelor sale fiind prezente încă înaintea apariţiei spaţiului
articular. Studiul embriologic relevă primordialitatea capului femural faţă de cotil
şi rolul lui inductor în modelarea cotilului.
Şoldul se formează dintr-o matrice cartilaginoasă maleabilă în care apar
primele puncte principale de osificare la nivelul diafizei femurale, ilionului,
ischionului, pubisului şi se dezvoltă cartilajele de creştere care determină
morfologia articulară.
Piesa femurală, mai dezvoltată la extremitatea sa superioară, dispune de un
cartilaj de conjugare destinat creşterii diafizare şi de un masiv cartilaginos de
creştere din care se vor forma trei centri de osificare situaţi în: capul femural,
marele trohanter, micul trohanter.
Piesa cotiloidiană este formată din trei nuclei primitivi situaţi în ilion,
ischion, şi pubis. Această piesă joacă rolul de inductor pentru bazin şi membrele
inferioare. Convergenţa celor trei nuclei prin unirea cartilajelor de creştere duce la
formarea cartilajului în „Y” perfect centrat în fundul viitorului cotil, care împreună
cu morfologia sa în stea cu trei braţe reprezintă caracteristici esenţiale care asigură
creşterea concentrică şi dezvoltarea. Se mai observă nucleul capului cotilului,
prelungit spre marginea posterioară, limbusul fibrocartilaginos şi labrumul
glenoidal.
Cronologia creşterii şi dezvoltării articulaţiei coxofemurale poate fi
determinată radiologic.
La embrion schiţele osoase apar în următoarea ordine: la 6 săptămâni
pentru femur, la 9 săptămâni pentru ilion, la 13 săptămâni pentru ischion, la 18
săptămâni pentru pubis.
La nou-născut cele trei nuclee primare de osificare ale bazinului şi nucleul
diafizar femural sunt singurele vizibile; între 3 şi 6 luni după naştere se schiţează
nucleii capului femural iar între 4 şi 9 ani apar nucleii marelui şi micului trohanter;
între 14 şi 15 ani are loc închiderea definitivă a cartilajelor de conjugare.
În timpul creşterii, mai ales în primii 2 - 3 ani după naştere, diversele
constituente morfologice ale şoldului evoluează astfel:
-unghiul cotiloidian măsoară 25 – 30° la naştere şi scade progresiv până la
10 ani când ajunge la 8 – 10°;
-unghiul cervico-diafizar se stabilizează precoce la 130°;
-unghiul de antetorsiune al colului descreşte progresiv în aceeaşi perioadă.

VI. 4. 1. 1. Morfogeneza embrio-fetală a şoldului

a) Perioada embrionară - mezenchimatoasă - este marea etapă a

254
 Embriologie umană

diferenţierii embrionare. Ea este marcată de transformări zilnice considerabile, care

determină existenţa şi apoi morfologia specifică a membrelor. La 4 săptămâni
embrionul măsoară 0,5 cm în lungime şi deja apar mugurii membrelor care au o
dezvoltare rapidă. La 6 săptămâni embrionul îşi dublează lungimea, iar la partea
proximală a mugurelui membrului inferior mezenchimul se organizează în coloane
celulare, din care apar femurul şi osul iliac. Viitorul cap femural ia aspect sferic de
la început şi adaptarea capului femural la acetabul se schiţează clar printr-o zonă de
demarcare constituită din celule grupate în coloane. Celulele mezenchimatoase
încep să-şi schimbe forma, nucleul se rotunjeşte şi apare substanţa fundamentală.
Aceste modificări pregătesc apariţia fazei cartilaginoase.
b) Perioada fetală - cartilaginoasă - începe la 2 luni, este o fază de
maturaţie şi creştere în care macheta cartilaginoasă înlocuieşte mezenchimul.
La 11 săptămâni fătul măsoară 5 cm lungime iar diferenţierea este precisă.
Nucleul capului femural are 2 mm în diametru, colul este scurt şi se distinge marele
trohanter. Dispoziţia nervilor şi vaselor de sânge are o topografie asemănătoare cu
cea a adultului. Spaţiul articular se formează prin liză celulară masivă la nivelul
joncţiunii iliaco-femurale, de la periferie spre centru. Colul este retroversat cu 10°,
iar înclinarea acetabulară este de 40° în plan sagital şi 70° în plan vertical.
La 16 săptămâni fătul măsoară 10 cm şi are o conformaţie infantilă.
Membrul inferior este în flexie - rotaţie externă - abducţie, poziţie de
stabilitate pentru şold. În partea centrală a osului iliac apare nucleul osos cu
expansiune periferică, apoi la nivelul pubisului şi ischionului. Diafiza femurală se
osifică masiv. Numai capul femural rămâne cartilaginos, înconjurat de capsulă şi
sinovială. Muşchii se maturează şi nervii pătrund în capsula articulară, ligamentele
şi piesele osoase.
La 20 de săptămâni fătul măsoară 16 cm lungime. Capul femural are 7 mm
în diametru, diafiza femurală este osificată până în regiunea subtrohanteriană, dar
capul rămâne cartilaginos. Orientarea colului se inversează, anteversie până la 60 –
70°, după care descreşte progresiv (măsurarea lui este dificilă din cauza colului
scurt).
De la 5 la 9 luni creşterea este intensă, fătul atingând la naştere 50 de cm.
La naştere capul femural are diametrul de 12 mm, colul este scurt, marele
trohanter este foarte dezvoltat. Unghiul cervico-diafizar are 150°, iar anteversia se
stabilizează la 30 – 40° la naştere. Acetabulul are formă circulară, adâncimea lui
fiind proporţională cu presiunea exercitată pe capul femural.

VI. 4. 1. 2. Dezvoltarea postnatală a şoldului

a) Dezvoltarea cotilului - la naştere cavitatea cotiloidă are forma unei

jumătăţi de sferă, cu interiorul perfect regulat. Cartilajul în „Y” este situat la
joncţiunea celor trei piese osteocartilaginoase, asigurând creşterea cotilului în

255
 Embriologie umană

înălţime, lărgime şi grosime. Macheta cartilaginoasă posedă la naştere forma

viitoarei cavităţi cotiloide. Ea este concavă în jos pentru a acoperi perfect capul
femural şi se prelungeşte înapoi printr-un proces ascuţit, orientat în jos şi în afară.
Osificarea acoperişului cotilului rezultă din două procese asociate: cea mai
mare parte a acoperişului osos se formează prin osificare encondrală şi va fi format
din ţesut osos spongios, în timp ce marginile internă şi externă vor rezulta prin
osificare pericondrală şi vor fi formate din os compact (Laureson, 1965). Bedouelle
a arătat încă din 1954 că dezvoltarea osoasă a cotilului se efectuează în mai multe
faze:
-prima fază (în timpul primului an) - acoperişul osos se dezvoltă rapid în
jos, la naştere oblicitatea lui fiind deja importantă; unghiul cotiloidian format de
înclinarea acoperişului cu linia cartilajului în „Y” este de 30°, această oblicitate
descreşte până la 20° în jurul vârstei de 6 luni.
-faza a doua - începe de la sfârşitul celui de al doilea an şi se termină la
vârsta de 4 ani; această fază constă într-o extensie a acoperişului osos în afară, prin
dezvoltarea talusului cotiloidian. Rezultă astfel o mai bună acoperire a capului
femural, care se traduce prin creşterea rapidă a unghiului de acoperire. După
această creştere în lărgime a acoperişului, urmează o acalmie care durează până la
7 ani.
-faza a treia - durează de la 7 ani până la pubertate. Până la 10 ani,
creşterea cotilului este paralelă cu cea a capului femural. La vârsta pubertăţii pe
marginea externă apare un punct de osificare complementar, care contribuie la
formarea unui talus proeminent, ascuţit în afară şi în jos, reducând înclinarea
acoperişului la 0 şi crescând acoperirea externă. Cartilajul în „Y” se sudează
complet înaintea apariţiei osificării în punctul complementar al crestelor iliace, fapt
ce realizează sfârşitul creşterii cotilului.
Dezvoltarea extremităţii femurale superioare se face în mai multe etape:
-la naştere - extremitatea superioară a diafizei osificate este coafată de
epifiza medială, articulată cu cotilul (marele trohanter) şi de una laterală, în
prelungirea diafizei (micul trohanter). Colul femural este redus la un şanţ între
metafiza osificată şi epifiza cartilaginoasă, cartilajul de conjugare este rectiliniu,
orizontal şi total extracapsular (Ogden).
-între 3 şi 6 luni - marginea înferioară a cartilajului de conjugare ia forma
unui arc de boltă ogivală, cu cei doi versanţi aproape egali. Apare nucleul cefalic,
iar lărgimea colului este mai mare decât lungimea.
-între 18 luni şi 4 ani - cartilajul de conjugare este limitat în jos de
osificarea metafizară, în sus şi înăuntru prin nucleul cefalic mărit şi în sus şi în
afară prin nucleul de osificare al marelui trohanter ce apare aproximativ la 4 ani.
Cartilajul păstrează forma de arc de boltă ogivală. Versantul său medial este numit
cartilaj cefalic şi prezintă două porţiuni, una superioară, oblică în jos şi înăuntru,
mărginită de nucleul cefalic şi alta, mai scurtă, verticală în jos, corespunde unei

256
 Embriologie umană

bombări inferioare a colului, asigurându-i creşterea în lungime. Versantul lateral,

paralel cu marginea superioară a colului este oblic în sus şi înăuntru şi asigură
creşterea în grosime a colului. Diferenţa de activitate a celor doi versanţi permite
colului să crească mai mult în lungime decât în grosime.
-între 7 şi 11 ani - morfologia extremităţii superioare a femurului este deja
apropiată de cea a adultului. Cartilajul cefalic este situat în plin cap femural, ceea
ce dovedeşte participarea metafizei la formarea părţii inferioare a capului femural.
În jurul nucleului cefalic cartilajul diminuă progresiv, până ajunge la grosimea unui
cartilaj articular. La vârsta de 9 ani apare nucleul de osificare al micului trohanter.
-la 13 ani la fete şi la 15 ani la băieţi - se închide cartilajul de conjugare
femural, începând din partea intermediară, apoi cefalică şi terminând cu zonele
trohanteriene inferioare ale capului femural.

VI. 4. 1. 3. Evoluţia imaginii radiologice a articulaţiei şoldului

Imaginea radiologică a şoldului cunoaşte o serie de modificări specifice

perioadelor de dezvoltare ale articulaţiei coxofemurale.
1) la nou-născut:
-la nivelul femurului: epifiza superioară nu este vizibilă radiologic, fiind
cartilaginoasă;

Figura nr. 13. Schema pelvisului osos vizibil radiologic la nou-născut şi cadranele
Ombredanne. 1. linia Hilgenreiner. 2. osul iliac. 3. ramul ischiatic. 4. ramul pubian. 5.
nucleul primar al capului femural. Unghiul acetabular are valoarea de 25.

diafiza osificată se lărgeşte la partea superioară, limita sa fiind vizibilă sub forma a
două versante egale, separate de un vârf plasat pe axul diafizar.

257
 Embriologie umană

-la nivelul cotilului se distinge acoperişul plat sau uşor convergent, înclinat
posterior faţă de orizontală. Pubisul şi ischionul, slab dezvoltate, apar ca un cleşte
de rac. Lipsa nucleului cefalic, variabilitatea înclinaţiei acoperişului cotilului,
inexistenţa „U”-lui radiologic, imposibilitatea măsurării axelor colului, fac ca
criteriile de normalitate să fie greu de stabilit. Reperele lui Hilgenreiner şi arcul
cervico-obturator Shenton-Ménard permit aprecierea dezvoltării normale a
extremităţii superioare a metafizei osificate.
2) la 6 luni:
-la nivelul femurului este de remarcat apariţia nucleului de osificare al
capului, iar spina colului iese în evidenţă.
-la nivelul cotilului, acoperişul devine uşor concav în jos şi începe să se
orizontalizeze treptat. Apariţia centrului de osificare a capului facilitează
interpretarea radiologică. Nucleul trebuie să se situeze în cadranul infero-intern al
lui Ombredanne. Arcul cervico-obturator devine mai uşor de interpretat.

Radiografia nr. 1. Radiografie antero-posterioară de bazin la un băiat de 6 ani şi 6 luni 1.

Osul iliac; 2. Osul pubis; 3. Ischionul; 4. Cartilajul de creştere în Y. 5. Cartilajul dintre
ischion şi pubis. 6. Epifiza femurală proximală (superioară). 7. Marele trohanter în stadiul
de osificare. 8. Cartilajul de creştere (metafiza).

3) la 18 luni au loc următoarele modificări vizibile radiologic:

-apariţia imaginii cu aspect de „U” la vârsta de 2 ani;
-prezenţa nucleului de osificare al marelui trohanter la 4 ani;
-inelul ischiopubian se închide fără sudură completă la 5 ani;

258
 Embriologie umană

-apariţia nucleului de osificare al micului trohanter la 9 ani;

-completarea marginii externe a acoperişului cotilului la 13 ani;
-sudura completă a cartilajelor de creştere la 16 ani.
Aspectul radiologic normal al coxofemurale este stabilit pe baza unor
criterii unanim acceptate:
-centrajul articular cu 4 repere esenţiale: nucleul cefalic situat sub linia
inferioară a cartilajului în „Y”, nucleul cefalic plasat înăuntrul verticalei care
coboară din marginea externă a acoperişului cotilului, fundul cotilului subţire
(evaluat prin lărgimea „U”-ului radiologic), continuitatea arcului cervico-obturator;
-aspectul extremităţii superioare femurale: nucleul cefalic trebuie să fie
omogen şi să aibă marginea regulată; axele colului femural sunt studiate în spaţiu
cu ajutorul unghiului de înclinare cervico-diafizară (normal 125 – 140° şi cu
unghiul de anteversie cervico-diafizară (aproximativ 35° la nou-născut, scade la
10° la adult);
-aspectul cotilului: unghiul „C” de înclinare al acoperişului cotilului este
format de linia cartilajului în „Y” şi linia de înclinare a acoperişului osos având o
descreştere progresivă de la valoarea de 30° la naştere, până la anulare în perioada
pubertară; unghiul „CE” (Wiberg) este format din verticala ridicată din centrul
capului şi tangenta la marginea exterioară a cotilului pornită din centrul capului
femural. Valoarea lui este mică în primele luni şi progresează până la pubertate în
jurul valorii de 30 – 35°. Începând cu vârsta de 18 luni pot fi interpretate şi
radiografiile de profil.

VI. 4. 2. Malformaţiile congenitale ale extremităţilor articulare ale oaselor

Defectele de formare ale extremităţilor articulare ale oaselor şi

formaţiunilor ligamentare stau la baza luxaţiilor congenitale de umăr, şold,
genunchi.

VI. 4. 2. 1. Luxaţia congenitală de şold

Luxaţia congenitală a şoldului constă în deplasarea intracapsulară postero-

superioară a capului femural cu deformarea consecutivă a rebordului acetabular. La
naştere, o dată cu dispariţia factorilor de stres, evoluţia se face, în mai mult de
jumătate din cazuri, spre vindecare spontană.
Exceptional de rar luxaţia congenitală de şold poate apare încă de la
naştere purtând denumirea de luxatie teratogenă. În primele 7 - 8 luni după naştere
întâlnim displazia luxantă de şold, afecţiune în care cotilele sunt displazice,
capetele femurale nu sunt conţinute în totalitate de cavităţile cotiloide fiind plasate
în faţa acestora; de cele mai multe ori colul femural este antevers.

259
 Embriologie umană

Clasificare
1. Luxaţia teratogenă este prezentă de la naştere; este foarte rară, are
caracter net familial. Luxaţia congenitală de şold constă într-o întârziere a
dezvoltării componentelor osoase ale articulaţiei coxofemurale. Capul femural al
cărui centru de osificare se osifică lent şi deficitar, ca şi acetabulul, devin
incongruente. Uneori capul femural este deplasat pe faţa laterală a osului iliac,
unde, prin presiune, îşi creează un nou şi fals acetabul. Concomitent întârzie
osificarea ramurii ischiopubiene a coxalului, iar formaţiunile ligamentare şi capsula
sunt laxe şi slab dezvoltate. În asemenea condiţii membrul inferior apare scurtat şi
rotat lateral, iar mersul este clătinat. Modificările din şold atrag deformări ale
coloanei vertebrale (lordoză), tulburări de statică şi dinamică.
2. Displazia de şold sau boala luxantă sau Maladia luxantă congenitală de
şold - este o displazie (gr. dis = fără, greşit; gr. plasia=formare, producere,
construire) a articulaţiei coxofemurale, iar luxaţia propriu-zisă se produce la cȃteva
luni de la naştere (pȃnă la 7 ‒ 8 luni); este cea mai frecventă formă.
Maladia luxantă congenitală de şold este o afecţiune determinată de
malformaţii ale structurilor anatomice care s-au dezvoltat în perioada embrionară şi
reflectă aspecte morfologice diferite, de la displazia însoţită de uşoara subluxaţie a
capului femural la luxaţia totală a şoldului.
Termenul „maladie luxantă congenitală de şold” a fost propus ca înlocuitor al
termenilor „displazie luxantă de şold” care a fost utilizat în ultimii 70 de ani (Klisic
1989); termenul de „luxaţie congenitală de şold” datează de pe vremea lui
Hippocrates din Cos (460 ÎCh. - 377 ÎCh.), care a descris această afecţiune şi a
semnalat faptul că ea se produce în uter.
Este deja bine stabilit că şoldul poate apărea luxat în perioada antenatală,
neonatală sau prenatală, că şoldurile sunt uneori stabile sau instabile, că maladia
luxantă congenitală de şold nu are doar o singură cauză. După unii autori, luxaţia
şoldului se produce cel mai frecvent intrauterin sub acţiunea unor factori mecanici
preponderenţi, fiind uneori favorizată de o hiperlaxitate ligamentară genetică,
forţele mecanice rezultate din interacţiunea dintre instabilitatea anatomică a
şoldului şi malpoziţia uterină.
Luxatia poate fi uni sau bilaterală, în majoritatea statisticilor bilateralitatea
fiind cea mai frecventă. În cazul celor unilaterale, mai frecvent afectat este şoldul
stȃng. Într-un număr restrȃns de cazuri se asociază cu alte malformaţii (splina
bifida, picior strȃmb congenital - picior talus valg congenital în special la fete).

Incidenţa inegal răspândită pe glob; în medie este de 3‰; excepţional de rară la

rasa galbenă; practic neîntâlnită la rasa neagră. Sexul feminin este mult mai afectat,
proporţia dintre cele două sexe în literatură fiind în cazul luxaţiei de 7/1. În
displazia luxantă această proporţie nu depăşeşte 3/1. Luxaţia congenitală de şold
are un net caracter familial, incidenţa familială în 40% din cazuri, boala întâlnindu-

260
 Embriologie umană

se uneori la mai mulţi membri ai aceleiaşi familii, dar poate apare şi

sporadic, transmiterea ereditară nedepăşind 10% din cazuri.

Etiologia este multifactorială, mutaţii ale mai multor gene în asociaţie cu factorii
de mediu. Cauzele sunt incomplet elucidate. Cea mai acceptată teorie este „Teoria
opririi în dezvoltare a articulaţiei şoldului”.

Manifestari clinice Se descriu trei etape cu semne anatomo-clinice particulare la

nou-născut, sugar şi copilul în vârstă de peste 1 an.
1) La nou-născut prezenţa luxaţiei congenitale de şold se evidenţiază prin
instabilitatea şoldului, folosind manevre precum cele descrise de Ortolani, Barlow.
Acestea pun în evidenţă mobilitatea capului femural în raport cu cotilul.
2) Perioada de sugar corespunde simptomatologiei care evidenţiază luxaţia
de şold constituită, ireductibilă şi conţine trei tipuri de semne.
a. Semnele de scurtare ale membrului inferior; aceste semne au valoare doar în
luxaţia de şold unilaterală;
-semnul lui Ombredanne: copilul fiind în decubit dorsal, se flectează
coapsele la 90° pe bazin, gambele fiind plasate paralel şi flectate, astfel ca
picioarele să se sprijine pe planul mesei de examinare, maleolă lângă maleolă,
Aplicând pe genunchi un plan drept se constată că de pe partea luxată genunchiul
este mai coborât;
-semnul lui Savariand-Galeazzi: copilul culcat în decubit dorsal, se
flectează coapsele la 90° pe bazin şi gambele la 90° pe coapse, se evidenţiază
diferenţa de lungime a membrelor inferioare;
-inegalitatea de înăltime a pliurilor fesiere;
-oblicitatea fantei vulvare către partea bolnavă;
-asimetria pliurilor de pe faţa internă a coapselor.
b. Semnele de laxitate capsulară:
-exagerarea rotaţiei interne;
-exagerarea rotaţiei externe;
-exagerarea adductiei.
3) La copilul în vârstă de peste 1 an se constată modificarea poziţiei în
ortostatism: copilul se sprijină pe membrul inferior mai scurt, imprimând
membrului sănătos o semiflexie a genunchiului. În mers, copilul prezintă
schiopătare, determinată atât de scurtarea reală a membrului luxat cât şi de
insuficienţa muşchiului fesier mijlociu.
În luxaţia bilaterală mersul este legănat „de raţă”, şoldurile apar lărgite,
există hiperlordoză lombară, feţele interne ale coapselor sunt îndepărtate între ele
la partea superioară. Copilul se sprijină pe membrul inferior bolnav, bazinul
basculează spre partea opusă în timp ce umerii şi trunchiul se înclină spre partea
bolnavă pentru a compensa axul de echilibru.

261
 Embriologie umană

Poziţia culcat evidenţiază o mare parte din semnele descrise la sugar, la

care se adaugă scurtarea membrului inferior datorată ascensiunii marelui trohanter.

Diagnostic imagistic În explorarea radiologică convenţională a şoldului se

utilizează radiografia de profil, radiografia de faţă a bazinului şi coxometria.
Deoarece nou-născuţii şi copii prezintă preponderent la nivelul şoldului ţesut
cartilaginos, care nu poate fi vizualizat prin radiografie plană, se folosesc metode
complementare: ultrasonografia, tomografia computerizată, artrografia şi rezonanţa
magnetică.
Radiografia de profil a şoldului. Această incidenţă oferă o excelentă
imagine a extremitătii antero-externe a marginii cotiloidiene, a interliniei articulare
cu care este tangentă şi a capului femural de profil, putȃndu-se face o apreciere
corectă a congruenţei cap-cotil în plan antero-posterior.
Radiografia de faţă a bazinului. Ca poziţie de bază este folosit
ortostatismul. În malformaţia luxantă de şold, nucleul capului femural apare cu
întârziere; în mod normal la 66% dintre copii apare la vârsta de 4 luni; momentul
apariţiei este important, dar şi mai mult aspectul său, deoarece în cazul luxaţiei
congenitale de şold este hipoplazic, comparativ cu congenerul de la şoldul sănătos.
Radiografia antero-posterioară (de faţă) a unui şold efectuată în poziţia
corespunzătoare poate aprecia deplasarea laterală sau în sus a capului femural,
respectiv dezvoltarea acetabulului prin următoarele elemente radiologice:
-Cadranele lui Ombredanne rezultă din trasarea a două linii perpendiculare
între ele, una verticală care trece prin sprânceana cotiloidă şi una orizontală dusă
prin cartilajele în Y. În prezenţa unei luxaţii congenitale a şoldului la copilul care
nu a mers, nucleul capului femural poate fi găsit în cadranul infero-extern iar la
copilul care a început să meargă în cadranul supero-extern.
-Arcul cervico-obturator Shenton-Menard format de conturul superior al
găurii obturatoare şi conturul inferior al colului inferior, continuu în mod normal,
este întrerupt; nucleii de osificare ai ischionului şi pubisului de partea afectată sunt
mai puţin dezvoltaţi iar sincondroza ischio-pubiană mai largă.
-măsurarea unghiului de înclinaţie a acetabulului: linia tangentă la
conturul superior al cavităţii cotiloide formează cu orizontala ce trece prin cartilajul
în Y un unghi care măsoară în mod normal, în jurul vârstei de 1 an, aproximativ
25°; în prezenţa unei luxaţii congenitale, unghiul depăşeşte 30°
Coxometria . Are ca scop definirea cu precizie a arhitecturii coxofemurale
prin măsurarea anumitor unghiuri de referinţă, utile în aprecierea unei displazii.

Prognostic Dacă luxaţia este identificată imediat după naştere capul femural poate
fi uşor repus la locul sau normal. La naştere, odată cu dispariţia factorilor de stres,
evoluţia se face, în mai mult de jumătate din cazuri, spre vindecare spontană. În
restul cazurilor se produce constituirea definitivă a luxaţiei sau subluxaţiei şoldului.

262
 Embriologie umană

Luxaţia netratată devine tot mai greu de redus şi scad considerabil şansele de
vindecare.

Radiografia nr. 2. Radiografie de bazin antero-posterioară. Vârsta: 19luni.

Displazie luxantă congenitală a şoldului stâng: unghiul acetabular stâng 35°, capul
femural stâng situat în cadranul supero-extern, deplasat în sus şi lateral, femurul şi
nucleul capului femural au aspect hipoplazic de partea luxată, arcul cervico-
obturator întrerupt de partea luxată, nucleii ischipubieni dehiscenţi, cu aspect „în
ghiara de crab”; osificare diminuată a femurului stâng (de partea luxată).

Bibliografie

1. Ago T., Sadoshima J. GDF15, a cardioprotective TGF-beta superfamily

protein. Circ Res 98 (3): 294. 2006
2. Ahn S., Joyner L. Alexandra In vivo analysis of quiescent adult neural
stem cells responding to Sonic hedgehog. Nature 437 (7060): 894–7. 2005
3. Andersson O., Reissmann E., Ibáñez C. Growth differentiation factor 11
signals through the transforming growth factor-beta receptor ALK5 to
regionalize the anterior-posterior axis. EMBO Reports 7 (8): 831–7. 2006
4. Andronescu A. Anatomia dezvoltării omului, ed. Med. Bucureşti, 1987
5. Asai-Coakwell M,. French C., Berry K., Ye M., Koss R., Somerville M.,
Mueller R., van Heyningen V., Waskiewicz A., Lehmann O. GDF6, a
novel locus for a spectrum of ocular developmental anomalies. American
Journal of Human Genetics 80 (2): 306–15. 2007

263
 Embriologie umană

6. Bakre M.M., Hoi A., Mong J.C., Koh Y.Y., Wong K.Y., Stanton L.W.
Generation of multipotential mesendodermal progenitors from mouse
embryonic stem cells via sustained Wnt pathway activation. J. Biol. Chem.
282 (43): 31703–12. 2007
7. Bhardwaj G., Murdoch, B., Wu D., Baker D.P., Williams K.P., Chadwick
K., Ling L.E., Karanu F.N. et al. Sonic hedgehog induces the proliferation
of primitive human hematopoietic cells via BMP regulation. Nature
Immunology 2(2): 172–80. 2001
8. Böhm M. The embryologic origin of club-foot The Krüppelfürsorgestelle
of the City of Berlin in St. Hildegard's Hospital J Bone Surg Am. 01; 11
(2): 229 – 259. 1929
9. Buxton P., Edwards C., Archer C., Francis-West P. Growth/differentiation
factor-5 (GDF-5) and skeletal development. J Bone Joint Surg Am. 83-A
Suppl 1 (Pt 1): S23–30. 2001
10. Chang C., Hemmati-Brivanlou A. Xenopus GDF6, a new antagonist of
noggin and a partner of BMPs. Development 126 (15): 3347–57. 1999
11. Chen C., Ware S., Sato A., Houston-Hawkins D., Habas R., Matzuk M.,
Shen M., Brown C. The Vg1-related protein Gdf3 acts in a Nodal
signaling pathway in the pre-gastrulation mouse embryo.
Development 133 (2): 319–29. 2006
12. Chircor Lidia, Dina Constantin, Variante anatomice şi malformaţii
congenitale Editura Paco Bucureşti, 2007
13. Chircor Lidia, Embriologie Generală, Editura Ex Ponto, 2010
14. Chircor Lidia, Surdu Loredana, Compendiu de Embriologie, Editura Ex
Ponto, 2012
15. Chiriac M., Zamfir M., Antohe D., Anatomia trunchiului, vol.II,
Universitatea de medicină şi farmacie Iaşi, 1991
16. Cochard L. R., Netter’s Atlas of Human Embryology, 1st ed. NJ, 2002
17. Collins P. Gray's Anatomy, 40thed. Churchill Livingstone, Edit. 2009
18. Cunningham N., Jenkins N., Gilbert D., Copeland N., Reddi A., Lee S.
Growth/differentiation factor-10: a new member of the
transforminggrowth factor-beta superfamily related to bone
morphogenetic protein-3. Growth Factors 12 (2): 99–109.1995
19. Francis-West P, Parish J., Lee K. Archer C. BMP/GDF-signalling
interactions during synovial joint development. Cell Tissue Res 296 (1):
111–9. 1999
20. Galazios G, et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms
and pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med. 22(5):371-8. 2009
21. Geormăneanu M. Patologie indusă prenatal Ed. Medicală Bucureşti, 1989
22. Gilbert Scott F. Morphogenesis and Cell Adhesion. Developmental
th
biology, 6 ed. Sunderland, Mass: Sinauer Associates, 2000

264
 Embriologie umană

23. Gilbert Scott F. Developmental biology, 9th ed. Sunderland, Mass: Sinauer
Associates, 2010
24. Green R. The human embryo Research debates, Oxford Univ. Press, 2001
25. Hanel M., Hensey C. Eye and neural defects associated with loss of
GDF6. BMC Dev Biol 6: 43. 2006
26. Harfe Brian D., Scherz J. Paul, Nissim Sahar, Tian Hua, McMahon P.
Andrew, Tabin J. Clifford Evidence for an Expansion-Based Temporal
Shh Gradient in Specifying Vertebrate Digit Identities. Cell 118 (4): 517–
28. 2004
27. Harrison M.R., Evans M.I. The Unborn Patient, 3rd ed. 2001
28. Herpin A., Lelong C., Favrel P. Transforming growth factor-beta-related
proteins: an ancestral and widespread superfamily of cytokines in
metazoans, Dev Comp Immunol 28(5): 461 85. 2004
29. Hino J., Kangawa K., Matsuo H., Nohno T., Nishimatsu S. Bone
morphogenetic protein-3 family members and their biological
functions. Front Biosci 9: 1520–9. 2004
30. Holmes K. et al. Vascular endothelial growth factor receptor-2: structure,
function, intracellular signalling and therapeutic inhibition. Cell Signal.
19(10) 2003-12. 2007
31. Hreinsson J., Scott J., Rasmussen C., Swahn M., Hsueh A., Hovatta O.
Growth differentiation factor-9 promotes the growth, development, and
survival of human ovarian follicles in organ culture, J Clin Endocrinol
Metab 87 (1): 316–21. 2002
32. Hsiao E., Koniaris L., Zimmers-Koniaris T., Sebald S., Huynh T., Lee S.
Characterization of growth-differentiation factor 15, a transforming
growth factor beta superfamily member induced following liver
injury. Mol Cell Biol 20 (10): 3742–51. 2000
33. Ingham Philip W., Nakano Yoshiro, Seger Claudia Mechanisms and
functions of Hedgehog signalling across the metazoa. Nature Reviews
Genetics 12 (6): 393406. 2011
34. Ingham P. W., McMahon A.P. Hedgehog signaling in animal
development: Paradigms and principles. Genes & Development 15 (23):
3059–87. 2001
35. Jain L. et al. The role of vascular endothelial growth factor SNPs as
predictive and prognostic markers for major solid tumors. Mol Cancer
Ther. 8(9):2496-508. 2009
36. Juengel J., Bodensteiner K., Heath D., Hudson N., Moeller C., Smith P.,
Galloway S., Davis G., Sawyer H., McNatty K. Physiology of GDF9 and
BMP15 signalling molecules. Anim Reprod Sci. 82-83: 447–60. 2004
37. Khalil N. TGF-beta: from latent to active. Microbes Infect. 1 (15): 1255–
63. 1999

265
 Embriologie umană

38. Kim J., Wu H., Lander A., Lyons K., Matzuk M., Calof A. GDF11
controls the timing of progenitor cell competence in developing
retina. Science 308(5730): 1927–30. 2005
39. Kolupaeva V. et al. The B55α regulatory subunit of protein phosphatase
2A mediates fibroblast growth factor-induced p107 dephosphorylation
and growth arrest in chondrocytes. Mol Cell Biol. 33(15):2865-78. 2013
40. Kouros-Mehr, H., Werb Z. Candidate regulators of mammary branching
morphogenesis identified by genome-wide transcript analysis. Dev
Dyn. 235 (12): 3404–12. 2006
41. Lancaster E., Pedisich P. Congenital Malformations Australia 1981-1992
Birth defects series 1. 1995
42. Larsen J. W. Development of the head, the neck, and the eyes and ears.
Human Embryol; 12: 309-51. 1993
43. Larsen J. W- Human Embryology, 3rd Edition Churchill Livingstone, 2001
44. Larsen J. W- Anatomy: Development, Function, Clinical Correlations,
Saunders, 2002
45. Levine A., Brivanlou A. GDF3 at the crossroads of TGF-beta
signaling. Cell Cycle 5(10): 1069–73. 2006
46. Levine A., Brivanlou A. GDF3, a BMP inhibitor, regulates cell fate in
stem cells and early embryos. Development 133 (2): 209–16. 2006
47. Liu S., Dontu G., Mantle I,D., Patel S., Ahn N.S., Jackson K.W., Suri P.,
Wicha M.S. Hedgehog Signaling and Bmi-1 Regulate Self-renewal of
Normal and Malignant Human Mammary Stem Cells. Cancer
Research 66 (12): 6063–71. 2006
48. Lopez-Coviella I., Follettie M., Mellott T., Kovacheva V., Slack B., Diesl
V., Berse B., Thies R., Blusztajn J. Bone morphogenetic protein 9 induces
the transcriptome of basal forebrain cholinergic neurons. Proc Natl Acad
Sci USA 102 (19): 6984–9. 2005
49. Massague J. How cells read TGF-ß signals. Nature Rev. Mol. Cell. Biol. 1,
169-178 2000
50. McPherron A.C., Lawler A.M., Lee S.J. Regulation of skeletal muscle
mass in mice by a new TGF-beta superfamily member. Nature 387(6628):
83–90. 1997
51. Mitchell L.E.; Adzick N.S., Melchionne J., Pasquariello P.S., Sutton L.N.,
& Whitehead A.S. Spina bifida. Lancet 364 (9448): 1885–1895. 2004
52. Moore K.L., Persaud T.V., Before We Are Born, 5th ed., 2003
53. Moore K.L., Persaud T.V. The Developing Human: Clinically Oriented
Embryology, 9th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders, 2011
54. Nusse Roel, Varmus Harold E. Wnt genes. Cell 69 (7): 1073–1087. 1992
55. Nusse R. May Wnt signaling and stem cell control. Cell Res. 18 (5): 523–
7. 2008

266
 Embriologie umană

56. Nusse Roel, Varmus Harold Three decades of Wnts: a personal

perspective on how a scientific field developed. The EMBO
Journal 31 (12): 2670–2684. 2012
57. O'Keeffe G., Dockery P., Sullivan A. Effects of growth/differentiation
factor 5 on the survival and morphology of embryonic rat midbrain
dopaminergic neurones in vitro. J Neurocytol 33(5): 479–88. 2004
58. O'Rahilly Ronan, Müller Fabiola Human Embryology and Teratology 3rd
ed. New York: Wiley-Liss, 2001
59. Ornitz D.M. et al. Fibroblast growth factors. Genome Biol. 2(3): 3005.1-
12. 2001
60. Poirier J., Catala M., Poirier I., Baudet J. Leçons d'embryologie humaine,
4ème ed. Paris, Vigot, 2006
61. Ranga V. Tratat de anatomia omului, Ed Med Bucureşti, 1990
62. Rankin C., Bunton T., Lawler A., Lee S. Regulation of left-right patterning
in mice by growth/differentiation factor-1. Nat Genet 24 (3): 262–5. 2000
63. Sadler T.W., Langman J., Langman's Medical embryology, 12th edition
Philadelphia, edit. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2013
64. Schmidt Ana-Nadia, Embriologie Specială, ed. Intelcredo, 2002
65. Schoenwolf G.C., Bleyl S.B., Brauer P.R., Larsen’s human Embryology,
5th edition. Churchill Livingstone/Elsevier, 2014
66. Sido - Gridorescu Fr., Embriogie Generală şi specială, Edit. Casa Cărţii de
ştiinţă, 2006
67. Slack J. Essential Developmental Biology, Oxford Blackwell Sci, 2001
68. Truksa J., Peng H., Lee P., Beutler E. Bone morphogenetic proteins 2, 4,
and 9 stimulate murine hepcidin 1 expression independently of Hfe,
transferrin receptor 2 (Tfr2), and IL-6. Proc Natl Acad Sci USA 103 (27):
10289–93. 2006
69. Williams Peter L. Gray's Anatomy 38th, ed./edited by Peter L. Williams et
al. Edinburgh; New York: Churchill Livingstone, 1995
70. Woll P.S., Morris J.K., Painschab M.S. et al. Wnt signaling promotes
hematoendothelial cell development from human embryonic stem cells.
Blood 111 (1): 122–31. 2008
71. Wu H., Ivkovic S., Murray R., Jaramillo S., Lyons K., Johnson J., Calof A.
Autoregulation of neurogenesis by GDF11. Neuron 37 (2): 197–207. 2003
72. Wu L.M. et al. A single nucleotide polymorphism in the vascular
endothelial growth factor gene is associated with recurrence of
hepatocellular carcinoma after transplantation. Arch Med Res.
40(7):565-70. 2009
73. Zimmers T., Jin X., Hsiao E., McGrath S., Esquela A., Koniaris L. Growth
differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1 induction after
kidney and lung injury. Shock 23 (6): 543–8. 2005

267
 Embriologie umană

MORFOGENEZA EXTREMITĂŢII CEFALICE

Dezvoltarea extremităţii cefalice la om, forma, mărimea şi aşezarea

etajelor neural şi visceral constituie rezultatul acţiunii mai multor factori.
Staţiunea bipedă cu aşezarea capului perpendicular pe coloana vertebrală
determină condiţii specifice de echilibru şi mişcare a capului. Baza craniului
formează unghiul selar - unghi specific omului - care duce la creşterea capacităţii
cutiei craniene, determină o rezistenţă sporită şi profilul spiralat al craniului pe
secţiune medio-sagitală. Totodată se dezvoltă articulaţia craniului cu coloana
vertebrală, iar axul antero-posterior al cavităţii bucale şi al foselor nazale devine
aproape perpendicular pe axul longitudinal al corpului, formând un unghi aproape
drept, specific omului.
Diferenţierea limbajului articulat şi a modului de hrănire omnivor induc
retracţia viscerocraniului, reducerea dimensiunilor arcadelor alveolo-dentare,
dispariţia botului existent la animale, apariţia protuberanţei mentoniere specific
umane, plasarea porţiunilor incipiente ale aparatului de import al materiei la nivelul
feţei dar şi transformarea cavitaţii bucale, foselor nazale şi sinusurilor paranazale în
organe de rezonanţă.
Perfecţionarea şi dezvoltarea encefalului condiţionează apariţia, mărimea
şi forma neurocraniului care-l susţine şi protejează; neurocraniul este situat
deasupra viscerocraniului, are axul longitudinal orientat antero-posterior. Globii
oculari nu mai sunt plasaţi în părţile laterale ale capului ci medial, în viscerocraniu,
fapt ce determină vederea binoculară şi măreşte câmpul vizual.

I. MORFOGENEZA CRANIULUI

Scheletul capului este format din: neurocraniul (condrocraniu) ce

adăposteşte creierul, oasele plate de origine membranoasă care formează bolta
craniului şi viscerocraniul care provine din arcurile branhiale.
Condrocraniul se formează din celulele crestelor neurale care migrează din
tubul neural distal şi vor da naştere oaselor bazei craniului. Aceste oase se dezvoltă
dintr-un model cartilaginos care se osifică prin osificare encondrală. Cele patru
zone primare ale condrocraniului sunt: occipitală, orbito-temporală, otică şi
etmoidală. Regiunile occipitală şi otică sunt cordale, iar regiunile orbito-temporală
şi etmoidală sunt precordale, reflectând extensia implicării notocordului.
Calota craniană este formată anterior de scuama osului frontal, posterior de
scuama osului occipital, lateral de către oasele parietale şi scuama oaselor
temporale. Oasele late ce formează calvaria sunt oase dezvoltate prin osificare
desmală, denumite şi oase de membrană, care nu iau naştere pe seama unui model
cartilaginos ci se osifică direct din ectomezenchim. Aceste oase se mineralizează

268
 Embriologie umană

prin câteva centre de osificare şi nu îşi termină creşterea în timpul vieţii fetale. La
18 săptămâni de gestaţie oasele frontale sunt mineralizate, se apropie dar nu
fuzionează. Suturile fibroase, moi, care le unesc, permit deformarea calvariei şi
creşterea craniului atât prin apoziţie la nivelul suturilor cât şi prin depunere a
matricei premineralizate (osteoid) de-a lungul marginilor suturilor. Calota prezintă
6 suturi: 2 coronare, una sagitală (între oasele parietale), 2 lambdoide (între oasele
parietal şi interparietal) şi una metopică. Din punct de vedere anatomic sutura este
o structură simplă ce conţine cele două plăci osoase separate printr-un spaţiu îngust
în care se găsesc celule stem osteogenice, imature şi care se divid rapid; o parte din
ele se vor diferenţia în osteoblaşti şi vor forma ţesut os nou.
Viscerocraniul ia naştere din cele şase perechi de arcuri branhiale ce se
formează la om începând cu ziua a 22-a de gestaţie, în direcţie cranio-caudală de
fiecare parte a faringelui. Piesele osoase care compun viscerocraniul se dezvoltă
din cartilajele arcurilor branhiale formate din materialul mezenchimal al fiecărui
arc branhial şi celule migrate din crestele neurale.

I. 1 Factori moleculari care intervin în morfogeneza cranio-facială

Elementele scheletice ale arcurilor branhiale derivă din crestele neurale şi

din mezodermul lateral. Dezvoltarea adecvată a arcurilor branhiale se bazează pe
exprimarea genelor Hox. Inactivarea genei Hox-2 duce la înlocuirea arcului
branhial II cu o duplicaţie a elementelor primului arc. Asfel, Hoxa-2 permite în
mod normal numai osificare de cartilaj în arcul II, în timp ce în arcul I are loc atât
osificare de cartilaj cât şi osificare de membrană, ceea ce duce la formarea
oscioarelor din urechea medie, a solzului osului temporal şi a cadranului osos din
jurul timpanului.
Alţi factori implicaţi în diferenţierea arcurilor branhiale sunt Prx1 şi Prx 2
(două gene pereche strâns înrudite, din clasa homeobox), proteinele
„homeodomain” din familia Dlx (Dlx1, Dlx 2, Dlx 3, Dlx 5 şi Dlx 6) şi membri ai
familiei Nkx de gene homeobox. Analiza expresiei şi funcţiei genelor Dlx
sugerează faptul că ele determină evoluţia regională specifică a ectomezenchimului
arcurilor branhiale. Şoarecii cărora le lipseşte Dlx5 prezintă anomalii cranio-faciale
cu întârzierea osificării la nivelul calvariei, ceea ce sugerează rolurile multiple ale
acestei gene la nivelul arcurilor branhiale.
Căile de semnalizare ce acţionează pentru a regla creşterea oaselor
calvariei şi morfogeneza suturilor craniene au fost de asemenea elucidate. Ele
implică diferiţi factori de transcripţie precum MSX1 şi MSX2 (două gene
homeobox Msh-like), Shh, BMPs (BMP2 şi BMP4), TGF şi Twist dar şi receptorii
tirozinkinazei FGFRs şi liganzii lor FGFs.
Importanţa semnalelor FGF/FGFR în dezvoltarea craniului uman a fost
descoperită prin demonstrarea închiderii premature a suturilor, cu producerea

269
 Embriologie umană

craniostenozelor (sindroamele Apert, Crouzon, Pfeiffer sunt cele mai frecvente) şi

sunt des cauzate de mutaţii ale genelor FGFR. Cele mai multe mutaţii sunt întâlnite
la FGFR2 implicate în aproape toate cazurile de sindrom Apert şi Crouzon. Mutaţii
ale FGFR1 şi FGFR3 au fost identificate în unele cazuri de sindrom Pfeiffer şi
Muenke. Multe dintre aceste mutaţii ar induce activarea ligant-independentă a
receptorilor dar ar putea altera şi specificitatea ligantului. Astfel FGFR joacă un rol
cheie în procesul de proliferare-diferenţiere al celulelor stem osteogene la nivelul
suturii coronare în perioada fetală. FGFR2 ar fi exprimat în celulele care
proliferează, în timp ce stabilirea diferenţierii ar fi acompaniată de reglarea
FGFR1.
Craniostenozele pot fi produse şi de mutaţii în MSX2. Atât MSX1 cât şi
MSX2 se exprimă în mezenchimul suturilor şi sunt induse de BMP4. Deficitul de
Msx1 ca şi deficitul izoformei FGFR2 (IIIb) la şoarece determină defecte ale
mandibulei, în timp ce ruptura genei Msx2 determină un defect central al osului
frontal. Dozarea corectă a Msx2 pare să fie extrem de importantă pentru
diferenţierea osteogenică normală a craniului la mamifere. Căile de semnalizare
BMPs, Msx şi FGF/ FGFRs reglează interacţiunea ţesuturilor în timpul
morfogenezei suturilor şi formarea oaselor calvariei. Implicarea FGFRs în
craniostenoze şi anomalii ale membrelor (acondroplazia, displazie tanatoforica)
susţine ideea că dezvoltarea craniofacială şi dezvoltarea membrelor utilizează căi
comune de semnalizare care la om rămân a fi elucidate.

I. 2. Etapele dezvoltării craniului

După originea şi vechimea oaselor sale craniul apare constituit din:

-paleocraniul care cuprinde craniul branhiogen (oasele care provin din
materialul arcurilor branhiale),
-neocraniul alcătuit din oase de provenienţă encodrală şi desmală,
dezvoltate ulterior în filogeneză.
Oasele şi morfologia capului la adult sunt net deosebite de capul fetusului.
În ontogeneza oaselor craniului se deosebesc trei stadii:
-stadiul membranos sau desmocraniul,
-stadiul cartilginos sau condrocraniul,
-stadiul osos sau craniul osos definitiv.

I. 2. 1. Desmocraniul

Desmocraniul se constituie direct prin codensarea mezenchimului care

înconjoară veziculele cerebrale primitive în săptămânile 5 – 6 de viaţă intrauterină.
Acest blastem mezenchimatos se scindează într-o zonă profundă, din care derivă
meningele cerebrale şi o capsulă mezenchimatoasă situată superficial, care se

270
 Embriologie umană

osifică prin osificare directă, membranoasă, în luna a doua de viaţă intrauterină,

constituind oasele calotei craniene.
La nivelul extremităţii cefalice, procesul de osificare desmală
caracterizează oasele feţei şi calvariei: frontal, parietal, scuama temporalului,
solzul osului occipital, maxilar, zigomatic, vomer, nazal, lacrimal, osul timpanic,
apofizele pterigoide, cea mai mare parte a aripilor osului sfenoid şi mandibulei.
Osul frontal (os frontale) formează peretele anterior al cutiei craniene,
participă la formarea etajului superior al feţei, are raporturi suturale cu o parte din
oasele feţei, a căror dezvoltare o influenţează. Se dezvoltă ca os de membrană, cu
excepţia spinei nazale (spina nasalis) care este os encondral.
Centrii primari de osificare apar în luna a 2-a i.u. în dreptul marginii
supraorbitale (margo supraorbitalis). Fiecare din aceşti doi centri formează câte o
jumătate din partea verticală (squama frontalis) şi partea orizontală (pars orbitalis)
a osului frontal. În a 2-a lună de viaţă aceste jumătăţi se apropie pe linia mediană,
delimitând între ele sutura metopică (sutura metopica). Lama internă a osului
frontal este iniţial paralelă cu lama externă dar cunosc un ritm de creştere diferit,
lama internă încetinindu-şi ritmul de creştere destul de precoce, în timp ce lama
externă continuă să se dezvolte. În interiorul spongioasei dintre cele două lame au
loc precese de resorbţie osoasă şi migrare celulară pe seama cărora se dezvoltă
cavitatea sinusurilor frontale.
Forma şi dimensiunile sinusului frontal se modifică odată cu forţele ce iau
naştere la nivelul aparatului dento-maxilar. Înainte de naştere are aspectul unui
fund de sac ce măsoară 4 mm înălţime, 3,5mm lungime, 2 mm lăţime; la finele
primului an de viaţă începe să se dezvolte, dublându-şi lăţimea la vârsta de 4 ani
iar între 9 – 11 ani atinge 50% din mărimea definitivă, după care creştere foarte
lent pâna la vârsta de 25 ani.
Procesul de sinostozare a celor două jumătăţi ale frontalului are loc între
luna a 6-a după naştere şi finele celui de al 3-lea an iar la vârsta de 7 – 8 ani sutura
dispare.
Centrii de osificare secundari apar după naştere, în grosimea septului nazal
cartilaginos (septum nasi), prin osificarea sa rezultând lama perpendiculară a osului
etmoid şi spina nazală a osului frontal.
Osul parietal (os parietale) este un os de membrană a cărui osificare se
face printr-un centru de osificare dublu sau multiplu care apare la finele lunii a 2-a
de viaţă i.u. în dreptul tuberului parietal (tuber parietalis). Spaţiile situate între
oasele bolţii craniene sunt acoperite cu membrane fibroase transformându-se
ulterior în suturi. Sutura sagitală (sutura sagittalis) interpusă între oasele parietale,
se închide complet la vârsta de 30 ani deşi oasele parietale vin în contact pe linia
mediană după vârsta de 22 ani. Sinostozarea precoce a suturii sagitale determină
lipsa de dezvoltare a oaselor parietale perpendicular pe linia sutură cu modificarea
aspectului craniului care devine scafocefal (scafocefalie). Sutura coronară (sutura

271
 Embriologie umană

coronalis) situată între oasele parietal şi frontal, intersectează sutura sagitală la

nivelul fontanelei anterioare. Sinostozarea precoce bilaterală a suturii coronare
determină alungirea craniului (turicefalie) iar sinostoza unilaterală provoacă
asimetria craniului (plagiocefalie). Sutura lambdoidă (sutura lambdoides) dispusă
între parietal şi solzul osului occipital se intersectează cu sutura sagitală la nivelul
fontanelei posterioare. Sutura coronară dispare după vârsta de 30 ani iar sutura
dintre parietale şi occipital nu dispare niciodată (Andronescu). Sinostozarea
precoce a suturilor sagitală, coronară şi lambdoidă determină aspect conic al
craniului (oxicefalie). Suturile dispar datorită procesului de osificare care se
iniţiază între tăbliile interne ale oaselor calvariei, începând de la sutura sagitală,
continuând cu suturile coronară şi lambdoidă şi apoi cea scuamoasă.
Scuama osului temporal (pars squamosa) se osifică pe seama unui centru
de osificare unic, situat la baza procesului zigomatic. Pe parcursul primului an de
viaţă, scuama osului temporal, formată prin osificare desmală, acoperă porţiunea
petromastoidiană dezvoltată prin osificare encondrală şi fuzionează cu aceasta
alcătuind osul temporal.
Osul occipital (os occipitale) se formează prin combinarea proceselor de
osificare membranoasă la nivelul solzul osului occipital cu osificare encondrală
pentru restul occipitalului.
Solzul osului occipital (squama occipitalis) prezintă în porţiunea
supraoccipitală câte un centru de osificare care poate fi simplu sau dublu pentru
fiecare jumătate de os. Ulterior are loc fuziunea acestor centri într-un singur centru
osos, dispus în dreptul protuberanţei occipitale externe. Lama cartilaginoasă care
separă solzul osului occipital de exoccipitale permite alunecarea solzului în timpul
naşterii, cu micşorarea diametrului longitudinal al craniului. La vârsta de 2 ani are
loc sinostoza dintre solz şi părţile laterale ale occipitalului.
La naştere, între oasele calotei se evidenţiază zone în care nu s-a produs
osificarea, zone numite fontanele: anterioară, sagitală, posterioară, antero-laterale,
postero-laterale.
Fontanela anterioară (fonticulus anterior) este situată între osul frontal şi
cele două parietale, la intersecţia suturilor coronară şi sagitală. La naştere are formă
de romb 2,5 / 5 cm, cu axul mare dispus antero-posterior. După naştere are loc un
proces de regresie, care se intensifică după luna a 6-a postnatal odată cu sudarea
celor două jumătăţi ale osului frontal. La finele primului an de viaţă fontanela
anterioară nu mai este vizibilă dar se poate palpa iar după împlinirea vârstei de 2
ani dispare. Închiderea tardivă a fontanelei anterioare se observă în cazurile de
rahitism iar persistenţa ei poate însoţi hidrocefalia, thalasemia, etc. Închiderea
precoce a fontanelei anterioare poate determina microcefalie.
Fontanela sagitală (fonticulus sagittalis) se află în partea posterioară a
suturii sagitale, fiind închisă la 70% dintre nou-născuţi; după închidere persistă ca
foramen parietale.

272
 Embriologie umană

Fontanela posterioară (fonticulus posterior) se observă între solzul osului

occipital şi oasele parietale, la intersecţia suturii sagitale cu sutura lambdoidă. Are
formă triunghiulară, diametrul de 1 cm, este închisă la naştere în majoritatea
cazurilor dar poate persista în primele 2 luni de viaţă.
Fontanela antero-laterală, sfenoidală (fonticulus sphenoidalis) este cuprinsă
între aripa mare a osului sfenoid, solzul osului temporal, osul frontal şi cel parietal,
are formă triunghiulară, se închide în primele sâptămâni după naştere.
Fontanela postero-laterală, mastoidiană (fonticulus mastoideus) se găseşte
la locul de întâlnire a osului parietal cu solzul occipital şi osul temporal; se închide
în primele săptămâni după naştere.

I. 2. 2. Condrocraniul

Condrocraniul reprezintă stadiul cartilaginos al dezvoltării craniului. În

săptămâna a 7-a baza craniului suferă un proces de condrificare dezvoltând o schiţă
cartilaginoasă denumită condrocraniul sau craniul primordial cartilaginos. Părţile
laterale şi bolta craniului rămân fibroase, astfel încât calvaria se osifică desmal ca
şi oasele feţei.
Craniul cartilaginos se împarte într-un segmentul cordal care include
coarda dorsală şi un segment precordal.
Segmentul cordal se subdivide într-o porţiune segmentată şi alta
nesegmentată.
Porţiunea segmentată este alcătuită din două cartilaje dispuse de o parte şi
de alta a corzii dorsale, numite cartilaje paracordale, care vor fuziona alcătuind
placa bazală, viitorul bazioccipital. Posterior şi lateral placa bazală se prelungeşte
cu viitoarele exoccipitale. Din lama cartilaginoasă care le uneşte se dezvoltă
supraoccipitalele. Între baziocciptal, exoccipitale şi supraoccipital se delimitează
orificiul mare occipital (foramen magnum).
Porţiunea nesegmentată este formată de capsula auditivă, a cărei prelungire
anterioară constituie creasta parotică. Din capsula auditivă se dezvoltă stânca
osului temporal iar din creasta parotică, tegmen tympani.
Segmentul precordal conţine creierul anterior, formând cea mai mare parte
a craniului; are raporturi cu capsula nazală şi globul ocular. Segmentul procordal
include o pereche de bare cartilaginoase numite trabeculele craniului, care
fuzionează şi se dezvoltă anterior către capsula nazală, cu care fuzionează; la locul
de unire ia naştere septul nazal cartilaginos. De pe trabecule se desprind două
cartilaje: aripa orbitală situată antero-lateral şi aripa temporală situată postero-
lateral iar segmentul dintre ele constituie presfenoidul. Aripa temporală numită şi
alisfenoid devine aripa mare a sfenoidului iar aripa orbitală numită şi orbitosfenoid
devine aripa mică a osului sfenoid.
Schiţe cartilaginoase se găsesc atât în regiunea bazei craniului cât şi în

273
 Embriologie umană

regiunea viscerocraniului; schiţa cartilaginoasă a neurocraniului precede pe cea a

feţei, baza craniului fiind complet condrificată la mijlocul lunii a 3-a de gestaţie.
Osificarea condrocraniului are loc începând cu luna a 3-a i.u..
Oase de natură encondrală sunt: cornetul inferior, corpul, aripile mici şi o
parte din aripile mari ale sfenoidului, partea bazilară a occipitalului şi procesele
exoccipitale, mezetmoidul, porţiunile pietroasă şi timpanică ale osului temporal.
Osul occipital (os occipitale) se dezvoltă pe un model cartilaginos, mai
puţin solzul osului occipital care este os desmal. Astfel cartilajul placa bazală
trimite două prelungiri, orientate dorsal şi lateral, viitoarele exoccipitale unite
dorsal prin lama cartilaginoasă a tectului sinotic, care va deveni porţiunea
supraoccipitalului până la nivelul liniei nucale superioare iar restul se dezvoltă ca
os de membrană, fuzionând imediat după naştere cu occipitalul. Partea bazală a
osului occipital se formează pe seama perechii de cartilaje paracordale şi a
primelor trei sclerotoame occipitale. În modelul cartilaginos al occipitalului, în
cursul lunii a 3-a de viaţă intrauterină, apar 4 centri de osificare care fuzionează la
vârsta de 4 ani: unul pentru bazioccipital; două pentru exoccipitale; unul pentru
supraoccipital. La naştere osul este alcătuit din bazioccipital, două exoccipitale şi
solzul osului occipital. Sudarea bazioccipitalului cu părţile laterale are loc între 3 –
10 ani. Între 14 – 20 ani are loc sinostoza între corpul sfenoidului şi partea bazilară
a occipitalului.
Osul sfenoid (os sphenoidale) rezultă prin osificare encondrală în cea mai
mare partec cât şi osificare directă. Lamele pterigoide şi cea mai mare parte a
aripilor mari (extremităţile) sunt oase desmale iar corpul, aripile mici, şi rădăcinile
aripilor mari provin din osificarea modelului cartilaginos.
Schiţa cartilaginoasă a sfenoidului apare în luna a doua prin condrificarea celor
două cartilaje hipofizare. Aripa anterioară, orbitosfenoid, apare în săptămâna a 8-a
ca un rudiment al craniului cartilaginos; are formă de seceră, acoperă prin
concavitatea sa pediculul optic contribuind la formarea orificiului optic. Aripa
temporală numită şi alisfenoid va forma bilateral aripa mare a osului sfenoid iar
segmentul cuprins între originile lor devine bazisfenoid. Aripa orbitală sau
orbitosfenoid formează bilateral aripa mică a osului sfenoid, iar segmentul dintre
ele devine presfenoid. Aripa orbitală fuzionează cu capsula nazală prin cartilajul
sfenoetmoidal sub care este situată fisura orbitonazală. Sfenoidul se condrifică în
luna a doua. Acest model cartilaginos prezintă la începutul lunii a 3-a un număr de
10 centri de osificare: 2 pentru orbitosfenoid, 2 pentru alisfenoid, 2 pentru
bazisfenoid, 2 pentru presfenoid, 2 pentru porţiunea bazală a lamei alare, devenită
lingula.
Pentru segmentele osului sfenoid care se formează prin osificare directă,
apar: un centru de osificare pentru feţele orbitală şi temporală aparţinând aripilor
mari; un centru pentru procesul pterigoidian, mai puţin cârligul, care este os
encondral.

274
 Embriologie umană

Bazisfenoidul se sudează cu presfenoidul în luna a 8-a iar imediat după

naştere aripile mari se sudează cu restul osului, astfel că după unirea aripilor mari
cu corpul, osul sfenoid se întinde de la o fosă temporală la cealaltă. În luna a 3-a
i.u. lama pterigoidiană laterală se sudează parţial cu aripa mare, delimitând orificiul
oval primitiv, situat pe versantul posterior al acestei suduri; în luna a 4-a i.u. se
separă un orificiu oval definitiv (foramen ovale), situat anterior, şi un orificiu situat
dorsal, denumit foramen lacerum; în luna a 5-a i.u. lamele procesului pterigoidian
se sudează între ele iar orificiul rotund şi orificiul oval sunt sunt formate definitiv.
În lunile 6 – 7 i.u. lama pterigoidiană medială fuzionează cu aripa mare iar în
perioada perinatală, în primele 4 săptămâni, aripa mare se sudează la corpul osului
sfenoid.
Cornetul sfenoidal ia naştere în lunile 4 – 6, sudarea la corpul sfenoidal
având loc la vârsta de 10 ani.
Sutura sfenoocipitală se închide complet după erupţia ultimilor molari,
după vârsta de 20 ani, contribuind semnificativ la alungirea bazei craniului.
Sinusul sfenoidal (sinus sphenoidalis) apare ca un reces al mucoasei
nazale, iniţial fără raporturi cu cartilajul sau osul sfenoid. Prin creşterea
sfenoidului, comunicarea dintre sinusul sfenoidal şi cavitatea nazală se îngustează,
până la dimensiuni de 2 – 3 mm. la naştere. Recesul sfenoidal se dezvoltă caudal şi
posterior, la vârsta de 4 ani pătrunde în cornetul sfenoidal, între 8 – 10 ani ajunge
în contact cu corpul osului sfenoid, în care pătrunde în jurul vârstei de 11 ani, iar
între 12 – 15 ani poate ajunge la sincondroza sfenoocipitală (Torrigiani).
Osul etmoid (os ethmoidale) se dezvoltă encondral, pe modelul cartilaginos
al capsulei nazale, fiind alcătuit dintr-o masă mediană şi două mase laterale. Din
masa mediană, mezetmoidul, se diferenţiază septul cartilaginos al nasului, lama
perpendiculară şi crista galli. Masele laterale formează labirintul etmoidal şi
celulele etmoidale. Ţesutul mezenchimatos situat între masele laterale şi masa
mediană, străbătut de filetele nervilor olfactivi, prezintă la naştere doi centri de
osificare prin care la vârsta de doi ani se osifică alcătuind lama ciuruită (lamina
cribrosa).
La adult osul este alcătuit din două părţi: etmoidul cranian, reprezentat de
mezetmoid şi etmoidul facial. Etmoidul cranian se osifică în timpul primului an
după naştere, pornind de la un centru situat în partea postero- superioară a septului
cartilaginos, creşte în spatele septului, către vomer, cu care se uneşte la vârsta de 7
– 10 ani.
Creasta de cocoş (crista galli) se osifică pe seama a doi centri care apar la
baza ei, la vârsta de 1 – 2 ani şi fuzionează între 3 şi 4 ani.
Lama orbitală (lama orbitalis) se dezvoltă pe seama schiţei cartilaginoase
prezente la naştere, în care la vârsta de 6 luni apar doi centri de osificare iar
sudarea ei cu lama ciuruită are loc la vârsta de 8 luni.
Etmoidul facial se formează pe seama a două mase laterale de ţesut

275
 Embriologie umană

ectomezenchimal care înconjoară sacii olfactivi, alcătuind capsula cartilaginoasă.

La mijlocul vieţii fetale, în fiecare din cei doi pereţi laterali ai capsulei nazale, apar
centri de osificare: în luna a 4-a i.u. apare câte un centru primar de osificare pentru
fiecare cornet nazal mijlociu iar în luna a 5-a i.u. pentru fiecare cornet nazal
superior. La naştere etmoidul facial este complet osificat iar în al doilea an de viaţă
se uneşte cu etmoidul cranian. Celulele etmoidale (sinus ethmoidale) sunt reduse ca
număr şi dimensiuni în perioada neonatală, dezvoltându-se mai intens după vârsta
de doi ani. Datorită numărului mare de celule care se dezvoltă într-un spaţiu redus
îşi modifică forma devenind înalte şi turtite la vârsta de 7 ani iar între 12 – 14 ani
ating forma definitivă. Lama perpendiculară (lamina perpendicularis) este
cartilaginoasă la naştere, osificarea având loc după vârsta de 4 – 6 ani, când ajunge
ca lungime la nivelul cornetului nazal inferior.
Osul temporal (os temporale) se edifică pe seama a trei piese care se
sudează între ele până la vârsta de 30 ani. Prezintă osificare directă, de membrană,
la nivelul porţiunii scuamoase şi osificare encondrală pentru restul pieselor, mai
puţin procesul stiloid care derivă din arcul doi branhial.
Stânca osului temporal (pars petrosa) se dezvoltă prin osificarea unui
model cartilaginos ce înveleşte vezicula auditivă, numit capsula otică. În grosimea
stâncii se formează cavitatea urechii medii (cavum tympani), cavitatea urechii
interne (labirintul osos) şi canalul facialului, care la nivelul genunchiului este
incomplet şi se închide după naştere. Capsula cartilaginoasă care înconjoară
labirintul membranos are o porţiune anterioară, situată în jurul cohleei şi o porţiune
posterioară, în jurul utriculei, saculei şi canalelor semicirculare. Înlocuirea capsulei
cartilaginoase cu cea osoasă (labyrinthus osseus) are loc prin apariţia mai multor
centri de osificare. Centrul de osificare cohleocanalicular formează promontoriul
(promontorium), canalul semicircular posterior (canalis semicircularis posterior),
meatul acustic intern (meatus acustic internus) şi o parte din cohleea osoasă. Din
centrul de osificare situat cranial de fereastra vestibulară se dezvoltă: vestibulul cu
ampulele canalelor semicirculare anterior şi lateral, canalul facial în dreptul
genunchiului (geniculum canalis facialis), porţiunea cranială a promontoriului şi
ulterior tegmen tympani. Centrul de osificare amplasat în dreptul orificiului
posterior al apeductului vestibular dă naştere porţiunii comune a canalelor
semicirculare (crura osseum comunae) şi regiunii învecinate. Centrul de osificare
mastoidian apare după naştere, când extremitatea laterală a stâncii se dezvoltă
caudal şi posterior, formând 2/3 posterioare ale mastoidei.
Pneumatizarea procesului mastoidian are loc în trei etape, fiind completă la
vârsta de 6 ani. În prima etapă, cuprinsă între 0 – 1 an, apar recesurile canalului
timpanic şi lumenul antrului mastoidian; în a doua etapă, între 2 şi 3 ani, se
formează celulele mastoidiene, care se definitivează ca număr şi formă în a treia
etapă, între 3 şi 6 ani.

276
 Embriologie umană

I. 2. 3. Viscerocraniul

Viscerocraniul se formează în cea mai mare parte pe seama materialului

primelor două arcuri branhiale, cu participarea crestelor neurale. Din arcul I
branhial iau naştere pars occulta şi pars aperta a procesului stiloidian, coarnele mici
şi partea superioară a osului hioid.
În săptămâna a 4-a are loc scindarea arcului I branhial în mugurii
mandibular şi maxilar şi iniţierea procesului de formare a piramidei nazale.
Mugurele maxilar dă naştere premaxilei, maxilei, osului zigomatic şi unei porţiuni
din osul temporal.
Vomerul (vomer) se osifică pe seama a doi centri care apar în luna a 2-a
i.u. în mezenchimul situat în dreptul marginii inferioare a lamei perpendiculare a
etmoidului, pe feţele laterale ale septului nazal cartilaginos. Se formează astfel
două lame osoase paramediane, lamele vomeriene, care fuzionează în decursul
lunii a 3-a de viaţă i.u. Creşterea vomerului este corelată cu creşterea septului nazal
fiind influenţată şi de dezvoltarea oaselor maxilar şi palatin (Boboc).
Cornetul nazal inferior (concha nasalis inferior) se dezvoltă encondral,
prin apariţia unui singur centru de osificare la 4 luni după naştere.
Oasele lacrimal (os lacrimale) şi nazal (os nazale) se dezvoltă prin
osificare directă, printr-un singur centru osos situat în mezenchimul regiunii
nazale.
Osul zigomatic (os zygomaticus) ia naştere prin osificare de membrană,
printr-un singur centru de osificare care apare la finele lunii a 2-a de gestaţie. Prin
forma şi poziţia sa asigură legătura între oasele maxilar superior, frontal şi
temporal, fiind legat de acestea prin suturi cu o perioadă lungă de activitate, încât
contribuie la dezvoltarea craniană şi cea facială intra- şi extrauterină (J.M.Delaire).
Un important centru de creştere îl prezintă sutura zigomatotemporală, care este
considerată a fi sutura facială cu cea mai îndelungată perioadă de creştere
postnatală. Scott consideră suturile zigomatofrontală şi zigomatotemporală ca
aparţinând „sistemului de sprijin” zigomatomaxilar, care asigură după naştere,
transmiterea forţelor masticatorii la nivelul bazei craniului.
Osul palatin (os palatinum) este un os de membrană care se osifică în luna
a 2- a i.u. printr-un singur centru situat la unirea celor două lame. Se dezvoltă în
ordine cronologică: lama perpendiculară (lamina perpendicularis), apoi lama
orizontală (lamina horizontalis), procesul piramidal (processus pyramidalis) si mai
târziu procesul orbital (processus orbitalis) şi procesul sfenoidal (processus
sphenoidalis). La naştere diametrele anterior, posterior şi transvers ale osului
palatin depăşesc ca mărime diametrul vertical dar prin creşterea rapidă a feţei şi
înălţarea piramidei nazale se modifică forma osului palatin, la vârsta adultă lama
perpendiculară devenind mai mare decât lama orizontală.

277
 Embriologie umană

Maxilarul (maxilla) este os de membrană, format prin doi centri care apar
în luna a 2-a i.u.: centrul posterior şi anterior. Centrul posterior formează jumătatea
posterioară a procesului frontal (processus frontalis), procesul zigomatic (processus
zygomaticus), 2/3 posterioare ale procesului palatin (processus palatinus), faţa
orbitală (facies orbitalis). La două săptămâni după apariţia centrului posterior se
dezvoltă centrul premaxilar, care formează jumătatea anterioară a procesului
frontal şi 1/3 anterioară a procesului palatin. Fuziunea celor doi centri are loc rapid
dar definitivarea acestui proces are loc în luna a 5-a i.u. prin formarea suturii
incisive (sutura incisive). Cele două oase incisive (os incisivum) fuzionează
median alcătuind un os care pătrunde în incizura dintre cele două maxilare propriu-
zise. Între cele două maxilare şi osul incisiv persistă un canal osos numit canalul
incisiv (canalis incisivus). Maxilarul superior se află într-o strânsă legătură cu
celelalte oase faciale şi cu oasele de la baza craniului, de care este unit prin
numeroase suturi fibroase: maxilofrontală, maxilonazală, pterigomaxilară,
zigomatomaxilară. La acestea se adaugă sutura palatină, sutura intermaxilară
anterioară şi sutura palatomaxilară.
Creşterea suturală are rol important în dezvoltarea maxilarului, datorită
condiţiilor anatomice influenţând creşterea celorlalte oase.
Creşterea maxilarului în înălţime are loc preponderent în a doua etapă a
vieţii fetale, prin creşterea osului între regiunea alveolară şi planşeul orbitei.
Sinusul maxilar (sinus maxillaris) se dezvoltă în luna a 3-a i.u. prin
pătrunderea mucoasei nazale în şanţul din meatul mijlociu, orificiul de comunicare
(hiatus maxillaris) cu meatul mijlociu având la această vârstă aspectul unei
despicături orientate sagital. În luna a 2-a i.u. se alungeşte uşor iar la 7 ani capătă
forma rotundă, definitivă.
Dimensiunile sinusul maxilar la naştere sunt reduse: diametrul vertical 5
mm, longitudinal 8 mm, transversal 3,5 mm. După vârsta de 6 ani, odată cu erupţia
dinţilor definitivi, cavitatea sinusală se măreşte în sens anterior şi lateral prin
resorbţie osoasă. Creşterea în înălţime a sinusului maxilar se face prin
orizontalizarea peretelui inferior al orbitei. La vârsta de 1 an peretele inferior al
sinusului se află la 4,2 mm deasupra planşeului nazal, dar prin coborârea anuală cu
0,5 mm la vârsta de 7 ani ajunge în dreptul meatului inferior, în raport cu rădăcinile
dinţilor ce proemină în sinus. La 9 vârsta de ani peretele inferior al sinusului se află
în acelaşi plan cu podeaua cavităţii nazale. Definitivarea formei sinusului maxilar
se face printr-un proces de dezvoltare în sens posterior, între 12 – 14 ani, după
erupţia molarilor.
În dezvoltarea structurilor faciale un rol deosebit îl are fenomenul de
apoptoză. Coborârea planşeului cavităţilor nazale şi dezvoltarea sinusurilor are loc
pe seama resorbţiei osoase; expansiunea cavităţilor orbitare este rezultatul asocierii
resorbţiei cu creşterea suturală; creşterea mandibulară este un proces de apoptoză
(moarte celulară dirijată) corelat cu apoziţie osoasă.

278
 Embriologie umană

Modificările cele mai mari ale ritmului de creştere în sens antero-posterior

au loc la nivelul maxilarelor, raporturile dintre ele modificându-se alternativ. Din
acest punct de vedere se disting trei stadii: primul stadiu prognat, stadiul progen, al
doilea stadiu prognat. După formarea celor două arcuri maxilare în săptămâna a 6-
a, raportul reciproc dintre ele arată o dezvoltare mai mare şi o poziţie mai
anterioară a maxilarului superior, caracteristic primului stadiu de prognat. După
formarea bolţii palatine şi separarea cavităţii nazale în săptămânile 8 – 10,
mandibula se dezvoltă în ritm accentuat, depăşeşte marginea anterioară a
maxilarului în luna a 5-a de viaţă intrauterină, constituind stadiul de progen. După
un interval variabil de timp, uneori prelungit până la naştere, se trece în al doilea
stadiu de prognat, prin dezvoltarea mai intensă a maxilarului, şi situarea sa pe un
plan anterior faţă de mandibulă.
Creşterea facială este un proces complex, în cadrul căruia creşterea
predominantă a unui sector determină schimbări de raporturi şi modificări de
poziţie la nivelul oaselor vecine. Trăsătura dominantă a creşterii faciale o constituie
capsula nazală şi creşterea accentuată a regiunii orbitare.
Orbita (orbita) are o dezvoltare foarte rapidă, legată de dezvoltarea
ochiului. La nou-născut are formă de piramidă triunghiulară cu un volum mediu de
6 cm³, în primii 2 ani atinge 75% din mărimea definitivă iar la adult capătă formă
de piramidă dreptunghiulară, cu un volum de 31 cm³. Poziţia orbitei se modifică cu
vârsta prin îndepărtare de linia mediană, determinând creşterea lăţimii regiunii
superioare a feţei. Peretele medial al cavităţii orbitare (alcătuit din osul lacrimal,
faţa laterală a apofizei ascendente şi procesele orbitale ale palatinului) este corelat
direct cu creşterea segmentului superior al regiunii nazale şi cu creşterea la nivelul
suturilor ce leagă oasele componente. Înălţimea orbitei, la copilul mic, atinge 70%
din cea a adultului, ceea ce face ca la copilul mic etajul superior al feţei să fie mult
mai înalt decât cel inferior.
Regiunea nazală se dezvoltă în raport cu suprafaţa externă a capsulei
nazale, prin osificarea desmală a oaselor: nazale, lacrimale şi maxilare. În perioada
copilăriei cavitatea nazală creşte în toate cele trei dimensiuni dar preponderent în
înălţime. Creşterea nu este uniformă, fiecare segment al cavităţii nazale având un
ritm deosebit, corelat cu dezvoltarea craniului şi a dinţilor. Porţiunea maxilară
inferioară reprezintă jumătate din înălţimea porţiunii superioare, etmoidale, la noul
născut devenind aproape egale la adult. În raport cu creşterea craniului se constată
paralelismul perioadelor, cu creştere rapidă până la vârsta de 7 ani, mai lentă între
8 – 13 ani şi accentuat la pubertate. În raport cu dezvoltarea dinţilor, există un
proces intens de creştere a porţiunii maxilare a cavităţii nazale între 2 – 7 ani, în
perioada de formare a dinţilor definitivi şi un ritm lent între 7 – 14 ani, în perioada
de erupţiei dinţilor definitivi.
Bolta palatină ia naştere pe seama proceselor maxilare, din materialul
oaselor palatine, prin unirea proceselor palatine între ele şi cu lamele orizontale ale

279
 Embriologie umană

oaselor palatine, la nivelul suturii palatine mediane (sutura palatina mediana) şi

suturii palatine transverse (sutura palatina transversa). Regiunea anterioară a
palatului osos primar (premaxila), se formează începând cu săptămâna a 5-a prin
osificare de membrană. Palatul secundar se dezvoltă începând cu săptămâna a 6-a.
Centrul de osificare al osului palatin apare imediat după cele ale maxilarului
superior şi este situat în regiunea găurii palatine mari (Scott). De la acest centru,
osul palatin va creşte atât orizontal, spre palat, cât şi vertical, pe partea internă a
capsulei interne, care în viaţa intrauterină se interpune în partea posterioară între
palatin şi maxilar.
Cele două jumătăţi ale bolţii palatine se unesc între ele şi cu septul nazal,
în cadrul unui proces care are loc dinspre anterior către posterior. În timpul vieţii
intrauterine creşterea bolţii palatine se face în ritm diferit în cele trei direcţii
spaţiale. Creşterea în lărgime este liniară şi mult mai amplă decât creşterea sagitală
si cea în înălţime (care este cea mai redusă). La nou născut bolta palatină este puţin
adâncă, diametrele antero-posterior şi transvers sunt aproape egale dar ulterior, pe
parcursul creşterii, diametrul antero-posterior depăşeşte diametrul transvers.
Mandibula (mandibula) derivă din mezenchimul primului arc branhial,
prin osificare directă, de membrană, mai puţin procesul coronoid şi condilul, care
se dezvoltă prin osificare encondrală. Din mezenchimul arcului I branhial se
dezvoltă cartilajul primitiv Meckel, alcătuit din două segmente distincte: un
segment mandibular, situat ventral şi unul timpanic, situat dorsal. Partea anterioară
a segmentului mandibular al cartilajului Meckel, ce corespunde caninului şi
premolarului I, participă la formarea mandibulei terminându-se ventral în grosimea
simfizei mentoniere iar restul segmentului mandibular al cartilajului Meckel
involuează şi dispare în urma unui proces de moarte celulară dirijată (apoptoză).
Procesul de moarte celulară dirijată începe în pericondru în perioada formării
ţesutului osos la nivelul mandibulei. Celulele apoptotice sunt mai numeroase la
extremitatea proximală şi cea distală a cartilajului Meckel, regiuni ce corespund
procesului de mineralizare a mandibulei.
Segmentul timpanic al cartilajului Meckel corespunde urechii medii,
formând schiţa cartilaginoasă a ciocanului. Nicovala se dezvoltă pe seama unui
model cartilaginos propriu, format tot pe seama arcului I branhial dar în afara
cartilajului Meckel. În luna a patra de viată intrauterină are loc osificarea
encondrală a ciocanului şi nicovalei.
Materialul cartilajului Meckel cuprins între ciocan şi mandibulă formează
ligamentul anterior al ciocanului şi ligamentul sfenomandibular iar restul se
atrofiază după luna a 6-a i.u.
Mandibula se formează atât prin osificare de membrană pe seama ţesutul
mezenchimal al arcului I branhial, care înconjoară cartilajul Meckel cât şi prin
osificare encondrală la nivelul proceselor coronoid şi condilian.
Cartilajul Meckel direcţionează şi susţine procesul de dezvoltare şi

280
 Embriologie umană

osificare a mandibulei. Pănă în luna a 5-a i.u. cartilajul Meckel dispare, cu excepţia
segmentului situat în dreptul protuberanţei (protuberantia mentalis), segment în
care apare centrul de osificare parasimfizar.
Osificarea mandibulei se face începând cu săptămâna a 7-a de gestaţie,
prin apariţia a 6 puncte de osificare pentru fiecare hemimandibulă (Rambud şi
Renault): 1 punct de osificare central, 1 punct incisiv secundar, 1 punct mentonier,
1 punct condilian, 1 punct coronoidian, 1 punct pentru spina Spix.
Osificarea ramurei orizontale a mandibulei se face prin activitatea
punctelor de osificare centrale.
Osificarea regiunii simfizare şi mentoniere se face prin activitatea
punctelor mentonier şi incisiv secundar; ţesutul osos rezultat din proliferarea lor se
sudează cu masa osoasă rezultată din nucleul central în luna a 9-a iar osificarea
simfizei mentoniere are loc la vârsta de 2 ani.
Osificarea ramurei ascendente a mandibulei se face pornind de la trei
puncte de osificare: condilian, coronoidian şi pentru spina Spix. În lunile 3 ‒ 4, în
masa mandibulară apar cartilajele secundare: condilian şi coronoidian. Imediat
după apariţie, cartilajul condilian începe să se osifice, încât în luna a 9-a persistă ¼
din masa acestui cartilaj, care rămâne activ până la vârsta de 21 ani. Cartilajul
condilian serveşte pentru o scurtă perioadă ca model cartilaginos pentru osificarea
apofizei coronoide, după care dispare pe parcursul lunilor 7 şi 8.
La naştere, cele două jumătăţi de mandibulă sunt unite prin ţesut fibros.
Sinostozarea lor începe în luna a 3-a de viaţă şi se termină la 2 ani, când se
definitivează simfiza mentală. După naştere mandibula creşte în lungime prin
depunere de os pe marginea posterioară a ramului ascendent, iar în înălţime prin
depunere de os pe marginile alveolară şi inferioară.
Articulaţia temporomandibulară începe să se dezvolte la embrionul în
vârstă de 8 săptămâni, odată cu procesul condilian, dispus între schiţa viitorului os
zigomatic şi extremitatea superioară a cartilajului Meckel.
Odată cu apariţia modelelor cartilaginoase, mezenchimul interzonal,
existent între capetele lor se organizează realizând o structură trilaminară.
Histologic mezenchimul interzonal este avascular, organizat în trei straturi: două
straturi dense şi un strat intermediar. Straturile dense şi o parte a stratului
intermediar participă la formarea cartilajelor articulare; restul mezenchimului din
stratul intermediar se diferenţiază în mezenchim sinovial care la periferie primeşte
vase sanguine. În zona centrală a mezenchimului sinovial se observă un strat
mezotelial care dispare odată cu formarea cavităţii articulare şi apariţia mişcărilor.
După luna a 4-a de gestaţie se evidenţiază meniscul articular iar înainte de naştere
are loc unirea scuamei temporalului cu stânca şi lama timpanică, cu constituirea
osului temporal şi formarea fosei glenoide.
Mişcările mandibulei în primele luni de viaţă determină adâncirea cavităţii
glenoide, apariţia şi dezvoltarea tuberculului articular anterior, dezvoltarea

281
 Embriologie umană

condilului mandibular, dezvoltarea şi sistematizarea componentelor cartilaginoase

şi fibroase pe suprafaţa condilului, la menisc, capsulă şi ligamente.
Dezvoltarea şi remodelarea articulaţiei temporomandibulare continuă în
viaţa postnatală. La naştere condilul mandibular este abia schiţat, fosa glenoidă este
puţin adâncă, de formă circulară, cu diametrul de aproximativ 10 mm; feţele
articulare prezintă cartilaj fibros iar după apariţia presiunilor de masticaţie acesta se
transformă în ţesut fibrocartilaginos. Tuberculul articular (tuberculum articulare) se
schiţează la 7 – 8 luni după naştere, în corelaţie cu masticarea alimentelor dure;
creşterea şi modelarea sa fiind influenţată de apariţia dentiţiei. La finele erupţiei
dinţilor deciduali, la vârsta de 2 ani – 2 ani şi jumătate, versanţii articulari
condilieni sunt constituiţi, gâtul condilului este mai dezvoltat, tuberculul articular
temporal proemină iar meniscul este complet format.
Articulaţia temporomandibulară suferă modificări de talie, formă şi
funcţie, în urma cărora se realizează un echilibru în dinamică, între articulaţia
temporomandibulară şi ocluzie. Dacă la începutul formării sale cavitatea glenoidă
priveşte lateral, mandibula având raport distalizat, ulterior, ca urmare a formării
condilului şi mişcării cavităţii articulare în jos şi înainte, mandibula ajunge la
poziţia neutrală.
Erupţia incisivilor centrali în jurul vârstei de 6 luni modelează articulaţia
temporomandibulară, determinând: creşterea condilului, adâncirea cavităţii
glenoide, schiţarea tuberculului articular anterior. În directă corelaţie cu ocluzia are
loc formarea tuberculului articular şi stabilirea unghiului mandibular. Articulaţia
temporomandibulară este complet formată la vârsta de 25 ani (Riessner).
Craniul osos definitiv este alcătuit atât din oase dezvoltate pe model
cartilaginos cât şi din oase dezvoltate prin osificare directă.
Bazioccipital, exoccipital, supraoccipital, bazisfenoid, alisfenoid,
orbitosfenoid, etmoid, conca inferioară, stânca osului temporal sunt oase osificate
encondral iar restul oaselor craniului sunt oase de membrană.
Creşterea bolţii craniene în lungime (creştere antero-posterioară) are loc la
nivelul suturilor coronară şi lambdoidă, fiind strâns corelată cu creşterea bazei
craniului. Creşterea bolţii în lărgime (creştere transversală) este asigurată de
suturile sagitală, lambdoidă, parietosfenoidală şi parietotemporală. Creşterea cutiei
craniene în înălţime se face la nivelul suturilor dintre parietal şi oasele adiacente:
parietoocipitală, parietotemporală şi parietosfenoidală. Creşterea craniului are loc
atât în sens longitudinal cât şi transversal, pe seama celor două componente:
capsula mezenchimatoasă a bolţii şi componenta bazală cartilaginoasă. În
componenta bazală craniul se alungeşte rostro-caudal datorită cartilajelor de
creştere dintre oasele etmoid şi presfenoid, dintre presfenoid şi bazisfenoid, dintre
bazisfenoid şi bazioccipital. În componenta mezenchimatoasă capsulară creşterea
are loc la nivelul suturilor.
Activitatea suturală este deosebit de intensă în primii ani după naştere;

282
 Embriologie umană

Orbitosfenoid / Gaura optică

aripa mică a
viitorului sfenoid Aripa mare
a viitorului
Crista galli sfenoid

Capsula nazală Capsula otică

Cartilajul Meckel

Procesul stiloid Nicovala

Cartilajul hioid
Ciocanul
Cartilajul tiroid
Cartilajul cricoid

Figura nr. 1. Reprezentarea schematică a condrocraniului în săptămâna a 9-a de gestaţie

(vedere laterală).

suturile bolţii craniene se închid după vârsta de 25 ani, în ordinea următoare: sutura
sagitală, coronară, lambdoidă (Todd). Pe lângă creşterea suturală, oasele calotei
craniene suferă un proces de apoziţie pe faţa exterioară şi resorbţie la nivelul tablei
interne.
Dezvoltarea tablei interne este influenţată în principal de dezvoltarea
creierului iar dezvoltarea tablei externe este supusă influenţelor mecanice, care sunt
mai evidente în regiunea supraorbitară şi mastoidiană (Boboc).
Baza craniului se dezvoltă în special la nivelul sincondrozelor:
sfenoetmoidală, intrasfenoidală, sfenoocipitală şi intraoccipitală.
Angulaţia bazei craniului creşte în săptămânile 10 – 14 de viaţă
intrauterină de la 135° la 149° ceea ce permite deplasarea înainte a feţei în raport
cu baza craniului. După naştere se accentuează progresiv (Delattre) şi se poate
aprecia cu ajutorul unghiului sfenoidal care, pentru zona europeană ajunge la 132°
(Sercer).
Variabilitatea individulă a coeficientului şi direcţiei de creştere este
determinată de factorii de mediu şi cei ereditari.
Variabilitatea determinată genetic interesează părţile derivate din
condrocraniu sau în raport cu acesta, cum sunt: zona de mijloc a bazei craniului,
stânca temporalului, partea superioară a cavităţii nazale, cavitatea orbitală,
marginea inferioară a mandibulei.
Influenţele funcţionale acţionează preponderent asupra osului alveolar şi
părţilor osoase pe care se inseră muşchi iar părţile care ating mai devreme

283
 Embriologie umană

Porţiunea
interparietală
Osul frontal a occipitalului

Os zigomatic
Osul nazal Stânca
temporalului
Osul maxilar
Condrocraniu
Mandibula

Figura nr. 2. Reprezentarea schematică a oaselor de membrană în săptămâna a 9-a de

gestaţie (vedere laterală).

Fontanela anterioară

Sutura coronară

Osul parietal
Osul frontal
Interparietalul
Osul nazal Sfenoidul -
aripa mare
Osul lacrimal Condrocraniul

Maxila Osul temporal

Zigomaticul
Osul timpanic
Mandibula
Figura nr. 3. Reprezentarea schematică a oaselor de membrană în săptămâna a 12-a de
gestaţie (vedere laterală).

dimensiunile definitive sunt mai puţin influenţate de factorii de mediu: lama

cribriformă, rădăcina nasului, lăţimea interorbitală, dimensiunile orbitei.

284
 Embriologie umană

Neurocraniul creşte în proporţii diferite faţă de viscerocraniu.

În luna a 7-a proporţiile relative ale craniului sunt stabilite, iar la naştere
craniul are 22% din capacitatea finală (Andronescu).
După naştere, cu cât copilul înaintează în vârstă, profilul creşterii faciale se
realizează din ce în ce mai mult pe seama etajului inferior al feţei, implicat în actul
masticaţiei.
La naştere dimensiunile faciale în raport cu cele ale adultului sunt:
lăţime=60%, înălţime=45%, adâncime=35%; craniul are 65% iar faţa 35% din
valoarea dimensiunilor definitive.
După primul an de viaţă, viscerocraniul creşte mai rapid decât
neurocraniul. Această creştere ia aspectul unui tipar divergent în care partea
superioară a feţei se deplasează în sus şi înainte iar partea inferioară în jos şi
înainte, încât este posibilă creşterea verticală a dentiţiei şi osului alveolar.
Raportul craniu/ faţă este de 1/8 la noul născut; 1/6 la vârsta de 2 ani, 1/4 la
5 ani; 1/3 la 10 ani; 1/2,5 la adultul de sex feminin; 1/2 la adultul de sex masculin.

Figura nr. 4. Reprezentarea schematică a creşterii neurocraniului şi viscerocraniului -

vedere laterală. Cifrele indică vârsta în ani. (după Welcker).

La nou-născut înălţimea feţei măsurată între protuberanţa mentală şi

rădăcina nasului reprezintă jumătate din distanţa bimalară pentru ca la adult

285
 Embriologie umană

valorile acestor dimensiuni să devină egale sau chiar înălţimea feţei să aibă valori
uşor superioare distanţei bimalare.
În jurul vârstei de 4 – 5 ani are loc accelerarea ritmului de creştere la
nivelul craniului, capacitatea sa fiind 80% din cea a adultului.
În perioada pubertăţii se evidenţiază o nouă accelerare, urmată de o curbă
foarte lin ascendentă până la completarea capacităţii definitive în jurul vârstei de
20 ani; creşterea masivului osos facial durează până la vârsta de 23 ani.
Procesul creşterii craniului nu este neted; există o alternare de eforturi
bruşte de o intensitate mai mare sau mai mică (May).

I. 3. Malformaţii congenitale ale craniului

Dezvoltarea extremităţii cefalice la om, forma, mărimea şi aşezarea

etajelor neural şi visceral constituie rezultatul acţiunii unei mari varietăţi de factori.
Defectele de dezvoltare ale craniului sunt foarte variate, de la anomalii minore la
malformaţii congenitale grave. Uneori sunt izolate dar mai frecvent sunt întâlnite în
cadrul sindroamelor plurimalformative.
Factorii care determină apariţia malformaţiilor congenitale pot fi exogeni,
endogeni sau intricaţi. De cele mai multe ori malformaţiile congenitale ale
craniului sunt consecinţa defectelor de dezvoltare ale creierului „faţa este oglinda
creierului”.

I. 3. 1. Defectele de închidere ale cutiei craniene

Defectele majore de închidere ale cutiei craniene se asociază cu modificări

majore în dezvoltarea creierului fiind incompatibile cu viaţa.

Fotografia nr. 1. Fotografia nr. 1.

Anencefal (vedere dorsală). Anencefal (vedere anterioară).

286
 Embriologie umană

-Acrania denumită şi cranioschizis este caracterizată prin lipsa de

dezvoltare a neurocraniului. Incidenţa este 1 / 20 000 nou-născuţi. Se însoţeşte de
lipsa creierului (anencefalie) indusă de lipsa închiderii tubului neural. Absenţa
creierului induce lipsa de dezvoltare a meningelor cerebrale şi a neurocraniului dar
permite dezvoltarea viscerocraniului, a cărui origine este diferită (pe seama
arcurilor branhiale). Capul este plasat între umeri, fără gât, iar creierul, baza
craniului şi calvaria sunt absente.
-Craniosinostoza constă în închiderea prematură a unor suturi. Cauzele
care determină craniosinostoza pot fi genetice sau externe (radiaţii ionizante, cauze
obstetricale). Angajarea precoce a craniului fetal poate limita creşterea suturilor
determinând craniosinostoză cu deformarea craniului. Limitarea creşterii suturii
sagitale prin compresia exercitată de un bazin mic sau diform determină
scafocefalie.
-Scafocefalia caracterizează craniul lung şi îngust datorat închiderii
precoce a suturii sagitale;

Sinostoza suturii sagitale

Limitarea creşterii suturii sagitale

Figura nr. 5. Scafocefalie determinată de închiderea precoce a suturii sagitale

(craniosinostoză sagitală) de origine obstetricală.

-Microcefalia reprezintă craniul de dimensiuni reduse, apărut ca urmare a

închiderii premature a suturilor; poate fi determinată genetic sau de către factori
externi.
-Macrocefalia defineşte creşterea dimensiunilor craniului ca rezultat al
continuării creşterii oaselor perpendicular pe linia de sutură. Macrocefalia se
însoţeşte de dehiscenţa suturilor.
-Brahicefalia se realizează prin limitarea creşterii suturii coronare.

287
 Embriologie umană

Limitarea creşterii Brahicefal

suturii coronare

Figura nr. 6. Brahicefalie determinată de închiderea precoce a suturii coronare

(craniosinostoză coronară) de origine obstetricală.

Dacă unele suturi se osifică precoce dar procesul de creştere continuă la

nivelul suturilor neafectate rezultă asimetrii ale craniului.
-Acrocefalia sau oxicefalia defineşte craniul scurt şi înalt realizat prin
închiderea suturii coronare şi lipsa de creştere la nivelul suturii dintre oasele
sfenoid şi etmoid.

Plagicefalie

Oxicefalie

Fotografia nr. 2. Oxicefalie. Fotografia nr. 3. Plagicefalie.

-Plagiocefalia sau asimetria craniană se realizează prin închiderea

prematură, unilaterală, a suturilor lambdoidă şi coronară sau prin deformarea de
decubit a capului; este mai frecvent întâlnită la sexul masculin.

288
 Embriologie umană

Numeroase malformaţii congenitale ale craniului se asociază cu

malformaţii viscerale, ale feţei şi membrelor, în cadrul unor sindroame
cromozomale cu transmitere ereditară: sindromul Apert, trisomiile 21, 13, 18,
monosomia 18q (vezi capitolul malformaţii congenitale ale sistemului nervos
central şi extremităţii cefalice în bolile cromozomiale).

II. MORFOGENEZA APARATULUI BRANHIAL

Aparatul branhial constituie o structură tranzitorie, situată de o parte şi de

alta a intestinului cefalic, de la nivelul gurii primitive până la proeminenţa
cardiacă. În săptămîna a 4-a de viaţă intrauterină, pe suprafaţa antero-laterală a
capului apar o serie de şanţuri cu direcţie ventro-dorsală, paralele între ele, adânci
spre extremitatea ventrală, din ce în ce mai superficiale spre capătul lor dorsal şi
absente în plan medio-dorsal. În apariţia şi dezvoltarea acestor şanţuri branhiale
externe (ectodermale) se observă o succesiune temporală şi spaţială cranio-caudală.

Şanţ branhial
Pungă faringiană extern învelit de
căptuşită de ectoderm
endoderm
Axul
mezenchimatos
al arcului

Fotografia nr. 4. Structura arcurilor branhiale.

Concomitent pe faţa internă a faringelui apar şase şanţuri numite pungi

faringiene (endodermale), corespunzătoare şanţurilor branhiale externe. Ultimele
două pungi faringiene interne sunt rudimentare. Pungile faringiene interne sunt
separate de şanţurile branhiale externe prin membranele branhiale (ecto-
endodermale). Fiecare pungă branhială internă trimite o prelungire ventrală şi una
dorsală. Între aceste pungi se delimitează cele cinci perechi de arcuri branhiale.

289
 Embriologie umană

Fiecare arc branhial este constituit dintr-un ax mezenchimatos, un schelet

cartilaginos primitiv, un nerv şi un arc aortic care face legătura dintre aortele
ventrale şi aortele dorsale .
Dezvoltarea arcurilor branhiale este indusă de celulele crestei neurale care
migrează către regiunile capului şi gâtului. Aceste celule înconjoară axul
mezenchimatos al arcurilor (care devin proeminente) şi iau parte la formarea
mezenchimului capului, a cartilajelor primitive, ligamentelor şi muşchilor din
această zonă. Este singurul caz în care celule de origine ectodermală se transformă
în ţesut mezenchimal.

Arcul 1 branhial

Podeaua faringelui

Sacul aortic

Inima

Fotografia nr. 5. Arcurile branhiale se dezvoltă în podeaua faringelui, în strânsă relaţie cu

inima şi sacul aortic (secţiune transversală prin faringe).

Cartilajul primitiv Meckel de la nivelul arcului 1 branhial dă naştere

mandibulei, oaselor ciocan (maleus) şi nicovală (incus). Cartilajul Reichart, al
arcului branhial 2, formează porţiunea superioară şi coarnele mici ale cartilajului
hioid, procesul stiloid al osului temporal, scăriţa (stapes). Din cartilajul arcului
branhial 3 se dezvoltă porţiunea inferioară şi coarnele mari ale osului hioid iar din
cartilajele arcurilor 4 şi 6 cartilajele tiroid, cricoid, aritenoide, cuneiforme şi
corniculate. În cursul săptămînii a 6-a de gestaţie primele două arcuri branhiale

290
 Embriologie umană

cresc mai rapid decât celelalte, pe care le acoperă, delimitând împreună sinusul
cervical.

Arcul 1 branhial

Arcul 2 branhial

Fotografia nr. 6. Începutul săptămânii a 4-a de gestaţie. Apariţia arcurilor branhiale.

Arcul 1 branhial

Arcul 2 branhial

Arcul 3 branhial

Arcul 4 branhial

Fotografia nr. 7. Sfârşitul săptămânii a 4-a de gestaţie. Dezvoltarea arcurilor branhiale 1, 2,

3 şi 4.

291
 Embriologie umană

În mod normal sinusul cervical involuează şi dispare. Persistenţa resturilor

epiteliale ale sinusului şi arcurilor incluse în el se materializează sub formă de
chisturi sau fistule situate de-a lungul marginii anterioare a muşchiului sterno-
cleidomastoidian. Uneori însuşi sinusul cervical poate persista după naştere sub
forma unui canal ce trece fie între arterele carotide externă şi internă, fie pe
segmentul retrohioidian al faringelui pentru a se deschide în recesul tonsilar.
Peretele ventral al faringelui prezintă o suprafaţă de formă triunghiulară ce
constituie câmpul mezobranhial, situat cu baza către primul arc branhial şi vârful
spre perechea a 6-a de pungi faringiene. La nivelul câmpului branhial se întâlnesc
feţele interne ale arcurilor branhiale, respectiv pungile faringiene endodermale.

Podeaua faringelui

Arcul 1 branhial
Câmpul
mezobranhial
Arcul 2 branhial

Arcul 3 branhial

Fotografia nr. 8. Câmpul mezobranhial situat în podeaua faringelui primitiv, între feţele
interne ale arcurilor branhiale 1, 2, 3 şi 4.

În spaţiul cuprins între extremităţile anterioare ale arcurilor 1 drept şi stâng

se află proeminenţele linguale iar înapoia acestora se dezvoltă tuberculul lingual
impar. Între extremităţile arcurilor 2 se află o altă proeminenţă denumit copula,
separată de tuberculul impar prin foramen caecum.
Caudal de copula, între extremităţile arcurilor branhiale 3 şi 4 este situată
eminenţa hipobranhială. Porţiunea caudală a acesteia constituie eminenţa epiglotică
sau furcula, formaţiune ce reprezintă viitoarea epiglotă. Posterior de furculă se
găseşte şanţul laringo-traheal, viitorul orificiu laringian.

292
 Embriologie umană

Dezvoltarea elementelor derivate din câmpul mezobranhial rămâne în

urma celor dezvoltate din arcurile branhiale.

Proeminenţe linguale Tuberculul impar

Foramen caecum

Copula Orificiul laringian

Eminenţa hipobranhială
Eminenţa aritenoidă

Eminenţa epiglotică
(furcula)

Figura nr. 7. Derivatele câmpului mezobranhial (secţiune transversală prin faringe).

Regiunea branhială, după ce a dat naştere derivatelor sale, devine faringe

definitiv (săptămâna a 7-a). Înainte de dispariţie, din planşeul câmpului
mezobranhial ia naştere primordiul (mugurele) aparatului respirator.

II. 1. Derivatele şanţurilor branhiale

Şanţurile branhiale în mod normal dispar, cu excepţia prelungirii dorsale a

şanţului 1 branhial extern care se adânceşte şi formează meatul auditiv extern,
epiteliul care căptuşeşte conductul auditiv extern şi foiţa externă a membranei
timpanului.
Extremităţile dorsale ale arcurilor branhiale 1 şi 2 înconjoară primul şanţ
branhial extern, care va deveni meatul auditiv extern, şi dau naştere unui număr de
şase proeminenţe denumite: tragus, antitragus, antehelix, concha, helix şi cymba
conchae. Prin fuziunea acestora ia naştere pavilionul urechii.

293
 Embriologie umană

Cymba conchae

Helix
Proeminenţe auriculare
Concha

Antihelix
Tragus

Antitragus

Figura nr. 8. Formarea pavilionului urechii externe (după Sadler T.W.).

II. 2. Derivatele pungilor faringiene (şanţuri branhiale interne)

Derivatele pungile faringiene sunt numeroase, provin din mugurii epiteliali

de origine endodermală care se înfundă în mezoderm, se izolează de locul de
origine şi se diferenţiază în organe.
-Prima pungă faringiană devine canal tubo-timpanic, din care în decursul
săptămânii a 8-a se diferenţiază tuba auditiv şi cavum timpani. În porţiunea
posterioară, care se dilată, peretele endodermal al cavumului vine în contact cu
peretele epitelial ectodermal al meatului acustic extern prin intermediul unei pături
subţiri mezodermice şi împreună alcătuiesc membrana timpanică.
-A 2-a pungă faringiană dispare în cea mai mare parte prin înglobare în
faringe; persistă prelungirea ei ventrală, fosa tonsilară.
Din epiteliul endodermal al fosei apare primordiul tonsilei palatine, care în
decursul lunii a 4-a dă 8 – 10 muguri epiteliali solizi, care se înfundă în
mezodermul peretelui faringian, în care se ramifică. În luna a 5-a de gestaţie în
jurul acestor ramificaţii se adună limfocite provenite din vasele sanguine iar în
decursul lunii a 6-a se organizează foliculii limfatici.
Lumenul pungii a 2-a faringiene persistă sub forma recesului supratonsilar.
-A 3-a pungă faringiană persistă la adult sub forma spaţiului peri-epiglotic.
În decursul săptămînii a 6-a de gestaţie, epiteliul care înveleşte prelungirea ventrală
a acestei pungi proliferează în direcţie caudală dând naştere canalului timo-
faringian ce coboară şi trece lateral de pungile faringiene a 4-a şi a 5-a.

294
 Embriologie umană

În săptămîna a 7-a de gestaţie canalul se obliterează, devine solid şi se dilată spre

porţiunea caudală, alcătuind mugurele timic.

Mugurele
maxilar
Stomodeum
Cavitatea urechii medii

Meatul
auditiv extern Tuba Eustachio

Glanda parotidă inferioară

Timusul

Glanda parotidă superioară

Sinusul cervical Corpul ultimobranhial

Figura nr. 9. Derivatele pungilor faringiene (secţiune transversală prin faringe).

Cordonul solid care menţine legătura între mugure şi epiteliul endodermal

faringian de origine se fragmentează şi dispare. Extremitatea caudală a timusului
este ancorată de pericard, care în această perioadă este în poziţie înaltă, cervicală.
Coborârea sa antrenează şi timusul, care pătrunde în torace şi în săptămîna
a 8-a, se găseşte anterior de canalul anastomotic dintre venele supracardinale,
viitorul trunchiul venos brahiocefalic stâng. La acest nivel mugurii timici drept şi
stâng fuzionează.
În săptămîna a 10-a, printr-un proces de înmugurire secundară apar acinii,
care sunt înconjuraţi rapid de vase sanguine.
Acinii la rândul lor proliferează şi dau naştere, în zona corticală, unei reţele
sinciţiale în ochiurile căreia, spre finele lunii a 3-a apar celule de tip limfocitar
denumite celule timice mici. Ele se organizează în foliculi limfatici care se
înmulţesc mereu prin proliferare.
Medulara timică, de origine certă endodermală, este caracterizată prin

295
 Embriologie umană

prezenţa corpusculilor concentrici Hassal. Aceştia îşi au originea fie în

mezodermul capsular al glandei şi al septurilor separatoare dintre lobulii timici, fie
prin proliferarea endoteliului vascular al capilarelor degenerate de la nivelul
medularei timice însăşi. La naştere există circa un milion de asemenea corpusculi.
Mugurii timici accesori pot lua naştere, mai rar, din epiteliul pungii a patra
şi chiar din sinusul cervical.
Epiteliul prelungirii dorsale a celei de a treia pungi branhiale interne
proliferează la embrionul de 10 mm devenind primordiul glandei paratiroide
inferioare. Imediat dup formare, primordiul se desprinde din locul său de origine şi
se ataşează mugurelui timic cu care coboară pâna la marginea inferioară a
mugurelui tiroidian median. La acest nivel părăseşte timusul pentru a căpăta
raporturi definitive cu tiroida. Uneori poate coborî până în mediastinul superior
unde dă naştere la tumori.
-Punga a 4-a faringiană, situată pe locul recesului piriform al adultului,
formează prin proliferarea epiteliului său mugurele glandei paratiroide superioare,
în raport cu marginea superioară a glandei tiroide.
-A 5-a pungă faringiană, rudimentară la om, are un canal comun cu punga
a patra, canalul faringo-branhial. În săptămânile a 5-a – a 6-a de gestaţie, din
epiteliul pungii a 5-a faringiene se dezvoltă corpul ultimobranhial. În săptămîna a
şaptea acesta se desprinde de peretele faringian, este încorporat în glanda tiroidă şi
va forma la adult celulele parafoliculare denumite şi celule C, secretoare de
calcitonină, ale glandei tiroide.

II. 3. Derivatele arcurilor branhiale

Arcurile branhiale sunt în număr de şase perechi, dar numai primele patru
sunt vizibile, ultimele două fiind doar schiţate.
Primele patru arcuri branhiale contribuie la formarea părţilor moi şi dure
ale regiunii mandibulare şi gâtului, în timp ce ultimele două sunt încorporate în
torace.
-Primul arc branhial, numit şi mandibular, formează prin extremităţile sale
ventrale, de o parte şi de alta a liniei mediane, câte o masă laterală, separate printr-
un şanţ median.
Masele laterale reprezintă mugurii mandibulei iar porţiunea posterioară va
dezvolta mugurii maxilari.
Scheletul primului arc branhial este alcătuit din cartilajul Meckel, care
dispare, cu excepţia a două porţiuni: porţiunea sa cea mai ventrală ia parte la
formarea mandibulei iar porţiunea sa cea mai dorsală formează două dintre
oscioarele urechii medii şi anume maleus (ciocanul) şi incus (nicovala).
Tot din arcul 1 branhial se dezvoltă muşchii masticatori care apar sub
forma unei mase musculare unice primitive.

296
 Embriologie umană

Din această masă musculară se diferenţiază în decursul lunii a doua de

viaţă intrauterine muşchiul pterigoidian medial.
Din restul masei musculare primitive se vor forma muşchii pterigoidian
lateral, maseter şi temporal. Dovada originii comune a acestor muşchi este
inervaţia comună din nervul trigemen, nervul arcului I branhial. În momentul
diferenţierii sale (luna a 3-a) tendonul muşchiului pterigoidian se inseră cu o parte
pe maleus. Aceste fibre însă dispar iar la adult persistă doar fibre ale muşchiului
pterigoidian care se prind pe meniscul articulaţiei temporomandibulare. Articulaţia
temporomandibulară apare la embrionul de 46 milimetri.

Ciocanul Nicovala

Scăriţa

Cartilajul Meckel Procesul stiloid

Lig. stilohioidian

Coarne mici/osul hioid

Coarne mari/osul hioid

Corpul osului hioid

Cartilajul tiroid

Cartilajul cricoid

Figura nr. 10. Derivatele componentelor cartilaginoase ale arcurilor branhiale (după Sadler
T.W.).

În afara muşchilor masticatori şi ai articulaţiei temporomandibulare, din

ectodermul primului arc branhial se dezvoltă glandele salivare, prin invaginare în
mezodermul arcului. Pe scara filogenetică apariţia glandelor salivare s-a produs în
momentul în care animalele au părăsit mediul acvatic şi au trecut în mediul
terestru, secreţia lor având la început rol în umectarea mucoasei bucale şi mai
târziu, prin fermenţii săi, în pregătirea bolului alimentar şi digestie.

297
 Embriologie umană

-Al 2-lea arc branhial, numit şi arcul hioidian sau stilostapedian generează
părţile moi ale regiunii superioare a gâtului, musculatura mimicii şi a urechii.
Scheletul său este format din cartilajul Reichert şi prezintă dorsal raporturi
cu capsula auditivă.
Porţiunea ventrală a cartilajului Reichert se osifică şi formează coarnele
mici ale osului hioid în timp ce partea mijlocie involuează şi este înlocuită de un
cordon fibros care devine ligamentul stilohioidian. Porţiunea posterioară a
cartilajului se osifică alcătuind apofiza stiloidă.
Dintr-un nucleu cartilaginos al aceluiaşi arc branhial 2 ia naştere scăriţa
(stapes). Părţile moi ale acestui arc branhial apar şi se dezvoltă în decursul
săptămînii a 7-a sub forma unei teci musculare, conţinută în fascia superficialis,
unică pentru cap şi gât. Teaca musculară conţine două straturi: unul superficial şi
unul profund. În timpul migrării, stratul superficial al tecii se subdivide în trei
porţiuni:
-una cervicală care va da muşchiul platysma coli;
-una pentru ureche şi occiput care va da muşchiul occipitoauricular;
-una facială din care se vor individualiza muşchii mimicii.
La om, în regiunile gâtului, scalpului şi urechii externe această teacă se
atrofiază iar muşchii acestor regiuni sunt rudimentari; în schimb în regiunea feţei ei
devin specializaţi. În stratul profund ia naştere muşchiul buccinator iar la nivelul
faringelui stălpul anterior. Tot din materialul arcului 2 branhial se dezvoltă
muşchii: stilohioidian, pântecele posterior al muşchiului digastric şi stapedius.
Inervaţia arcului 2 branhial şi implicit a derivatelor sale este asigurată de
nervul facial.
-Al 3-lea arc branhial dă naştere părţilor moi ale regiunii mijlocii a gâtului.
La nivelul faringelui formează stâlpul posterior şi muşchiul stilofaringian.
Împreună cu material din arcul patru formează muşchii ridicători ai vălului
palatin şi constrictori ai faringelui.
Coarnele mari ale osului hioid se dezvoltă din arcul 3 branhial, în timp ce
la formarea corpului hioidian ia parte şi arcul 2 branhial.
Inervaţia arcului trei şi a derivatelor sale este dată de nervul glosofaringian.
În raport intim cu acest nerv şi cu artera arcului trei (artera carotidă) se dezvoltă un
organ cu funcţie presoreceptoare, corpusculul sau glomusul carotidian. La finele
săptămînii a 6-a de gestaţie, în tunica externă a arterei carotide interne apare o
condensare de celule poliedrice cu reacţie cromafină. În decursul săptămînii a 7-a
de gestaţie, pe partea mediană a arterei apar trei mase de celule nervoase
reprezentând ganglionii nervilor glosofaringian şi vag şi primul ganglion simpatic
cervical.
Glomusul carotidian primeşte ramuri de la toate aceste formaţiuni nervoase
în special de la glosofaringian. Ulterior celulele migrate din ganglionul simpatic
pătrund în tunica arterială care se perforează şi pentru scurt timp lumenul arterei
comunică cu ţesutul glomusului (situaţie întâlnită la batracieni). La finele

298
 Embriologie umană

săptămânii a noua corpusculul se separă de tunica arterială.

Tabelul nr. 1 Derivatele arcurilor branhiale

Ar Părţile moi derivate din Părţile dure derivate Nervul

c arcurile branhiale din arcul branhial cranian care
nr. deserveşte
arcul
branhial
Muşchii masticatori Cartilajul primitiv
1 (temporal, maseter, Meckel, mandibula, V (trigemen)
pterigoidian medial, ligamentul
pterigoidian lateral), sfenomandibular,
muşchiul milohioidian, ciocanul (maleus),
pântecul anterior al nicovala (incus),
muşchiului digastric, ligamentul anterior al
muşchiul tensor al ciocanului
palatului, muşchiul tensor
timpani.
Muşchii mimicii Scăriţa (stapes),
2 (buccinator, auricular, procesul stiloidian, VII (facial)
frontal, platysma, ligamentul
orbicularul ochiului şi stilohioidian,
gurii), pântecul posterior Coarnele mici şi
al muşchiului digastric, porţiunea superioară a
muşchiul stilohioidian, corpului osului hioid
muşchiul scăriţei
Muşchii: stilofaringian, Coarnele mari şi IX
3 constrictori faringieni porţiunea inferioară a (glosofaringia
superiori corpului osului hioid n)
Muşchii: cricotiroidian, Cartilajele laringiene: laringe
4 ridicător al vălului palatin, tiroid, cricoid, X u
constrictori ai faringelui aritenoide, corniculate (vag superi
şi cuneiforme ) or
6
laringe
Muşchii intrinseci ai u
laringelui recure
nt

299
 Embriologie umană

-Al 4-lea arc branhial formează părţile moi ale regiunii inferioare a gâtului
şi cartilajul tiroid. Inervaţia acestui arc branhial este asigurată de nervul laringeu
superior, ram din nervul vag.
-Arcurile branhiale 5 şi 6 sunt doar schiţate la specia umană. Inervaţia lor
este dată de nervul laringeu inferior, ram al nervului vag. Cartilajul cricoid se
dezvoltă ca derivat al arcului branhial 5.
Din arcul branhial 6 iau naştere cartilajele laringelui: aritenoide,
corniculate şi cuneiforme.
Important pentru dezvoltarea arcurilor branhiale este procesul de formare
şi integritatea crestelor neurale. Lipsa formării crestei neurale prozencefalice,
datorită unor leziuni timpurii ale plăcilor cerebrale, duce la absenţa totală sau
parţială a cartilajelor arcurilor branhiale.

II. 4. Derivatele câmpului mezobranhial

Limba, datorită originii sale, prezintă două regiuni diferite ca structură şi

funcţie, separate prin şanţul terminal.
Porţiunea corespunzătoare celor 2/3 anterioare ale limbii, situată anterior
de „V”-ul lingual, constituie corpul limbii - porţiunea orală, cu rol în masticaţie.
Mucoasa linguală de pe suprafaţa corpului limbii este caracterizată de prezenţa
papilelor gustative.

Corpul limbii

Foramen cecum

Epiglota

Orificiul laringian superior

Fotografia nr. 9. Dezvoltarea limbii în săptămâna a 5-a de gestaţie.

300
 Embriologie umană

Porţiunea posterioară, faringiană, numită şi rădăcina limbii, are rol în

deglutiţie. La acest nivel se află glande şi ţesut limfoid (tonsila linguală)
Porţiunea bucală se dezvoltă din trei muguri linguali.
Mugurele lingual median (tubercul lingual Hiss) apare în decursul
săptămînii a 4-a de gestaţie, într-un spaţiu situat ventral, între arcurile branhiale 1
(mandibular) şi 2 (hioidian).
În decursul săptămînii a 5-a, din arcul mandibular se dezvoltă de o parte şi
de alta a tuberculului impar două proeminenţe linguale (mugurii linguali pereche)
care vor fuziona, locul de fuziune fiind marcat la exterior prin şanţul median iar în
profunzime prin septul median al limbii.
Până în săptămâna a 6-a vârful limbii este bifid.
În săptămâna a 7-a de gestaţie mugurii linguali pereche se unesc cu
tuberculul lingual impar pe care îl vor acoperi. În aceeaşi perioadă, rădăcina limbii
este reprezentată prin copula, formată din fuziunea extremităţilor ventrale ale
arcurilor hioidiene.
La nivelul şanţului impar ce separă copula de tuberculul impar se află
foramen caecum, locul de origine al diverticulului tiroidian.
După formarea sa în decursul săptămînii a 6-a, limba creşte foarte
mult în toate direcţiile, încât pe suprafaţa ei inferioară se delimitează un şanţ
adânc ce o separă de arcul mandibular. Limba devine astfel liberă şi mobilă
în regiunea ei bucală.
Şanţul terminal Corpul limbii

Amigdala palatină
Foramen cecum

Rădăcina limbii
Orificiul laringian
superior

Eminenţele aritenoide Epiglota

Figura nr. 11. Dezvoltarea limbii (după Sadler T.W.).

301
 Embriologie umană

Diferenţierea musculaturii limbii are loc în săptămîna a 7-a din materialul

ultimelor trei-patru somite occipitale, origine dovedită prin inervaţia asigurată de
nervul hipoglos.
Primii muşchi care se diferenţiază din mezenchimul local sunt cei
extrinseci; muşchiul geniohioidian, din a cărui masă primitivă apar muşchii
genioglos şi hioglos. Muşchii intrinseci ai limbii apar spre sfârşitul celei de-a 2-a
luni de gestaţie.
Mucoasa primitivă a limbii are un epiteliu cubic, care în luna a 2-a devine
stratificat iar în săptămîna a 9-a încep să apară papilele filiforme şi fungiforme.
Câteva papile fungiforme situate anterior de şanţul terminal se înfundă în mucoasă,
cresc şi devin papile circumvalate.
În decursul săptămânii a 10-a se diferenţiază şi peretele lor înconjurător.
Porţiunea profundă a papilei proliferează dând doi muguri laterali care se vor
transforma în glandele descrise de Ebner.
Papilele foliate apar în luna a 3-a de viaţa iar între ele, ca şi pe platoul
papilelor circumvalate, apar muguri gustativi primari. Aceştia dispar înainte de
naştere iar în locul lor apar mugurii gustativi secundari. La fătul cu vârsta
gestaţională de opt luni simţul gustului este prezent.
Inervaţia limbii este prezentă la embrionul de 13 mm; fibrele nervoase cu
dispoziţie neregulată persistă până la embrionul de 40 mm după care fibrele devin
paralele între ele şi se pot distinge ramurile nervilor hipoglos şi glosofaringan. La
fătul de 280 mm apare nervul lingual (ram din nervul trigemen) şi anastomoza sa
cu nervul facial (nervul coarda timpanului). Primele fibre ce se mielinizează sunt
cele ale nervului hipoglos. Mielinizarea celorlalţi nervi are loc după naştere.
Tonsila (amigdala) linguală apare în cursul lunii a 5-a de gestaţie, sub
forma unei aglomerri de ţesut limfoid la rdăcina limbii. Criptele îşi fac apariţia cu
puţin timp înainte de naştere.
Glanda tiroidă este glanda endocrină care se diferenţiază cel mai timpuriu,
schiţa ei fiind vizibilă la embrionul de 2 mm la vârsta de 24 zile de viaţă i.u. În
spatele tuberculului impar, pe linia mediană, în aria denumită foramen caecum,
endodermul dă naştere unui diverticul care se înfundă în sens caudal şi dorsal în
mezenchimul subiacent. Pediculul acestui diverticul sacular reprezintă canalul
tireoglos.
În decursul săptămînii a 6-a pediculul devine plin, apoi se fragmentează şi
dispare. Capătul său caudal, dilatat şi bilobat, devine şi el solid. În decursul
săptămînii a 7-a epiteliul care a proliferat formează o placă transversală, situată
ventral de laringe. Această placă este invadată de către mezodermul din jur şi
separată în cordoane celulare.
Tot în această perioadă corpul ultimobranhial fuzionează cu masa
principală glandulară. În decursul săptămînii a 8-a (embrion de 23 mm), celulele
epiteliale grupate sub formă de sfere pline se organizează în foliculi prin apariţia de
cavităţi între ele. Acest proces începe la periferia glandei, foliculii fiind înconjuraţi

302
 Embriologie umană

de o bogată reţea vasculară. În decursul lunii a 3-a apare coloidul iar glanda tiroidă
devine funcţională. Formarea foliculilor primari încetează în luna a 4-a dar
numărul lor sporeşte printr-un proces de înmugurire. Capsula şi stroma glandei
tiroide se diferenţiază din mezodermul local.
Extremitatea caudală a canalului tireoglos este reprezentată la adult de
piramida Lalouette.

II. 5. Derivatele sistemului vascular al arcurilor branhiale

Sistemul vascular al arcurilor branhiale este un sistem complex, născut din

cele două artere aorte ventrale ascendente. Prin intermediul arcului aortic propriu
fiecărui arc branhial, aortele ventrale ascendente se continuă cu aortele dorsale
descendente.
Între aortele ascendente şi cele descendente apar sistemele aortice ale
arcurilor branhiale. Acestea nu sunt prezente în acelaşi timp ci suferă un proces de
regresie şi dispariţie în sens cranio-caudal.
Primul arc aortic dă naştere arterei maxilare interne, apoi dispare la vârsta
de 25 zile.
Al 2-lea arc aortic formează arterele hioidiană şi stapediană, apoi dispare la
zile câteva în urma primului arc (arterial) aortic.
Arcurile aortice 3, 4 şi 6 dau naştere vaselor principale ale capului, gâtului
şi toracelui superior.
Al 3-lea arc aortic, mai dezvoltat decât celelalte, se află încă în plină
evoluţie la embrionul de 14 mm, când va forma carotida primitivă şi mugurele
carotidei interne; în acest stadiu simetria arcurilor dispare şi începe să se
recunoască schema arterială definitivă.
Arcul aortic 4 stâng va forma crosa aortei iar arcul aortic 4 drept devine
artera subclavie dreaptă.
Arcul aortic 5 este rudimentar şi asimilat de cele mai multe ori cu arcul 4,
fiind considerat o dedublare a acestuia.
Din arcul 6 aortic (arcul pulmonar) derivă cele două artere pulmonare iar
în stânga, canalul interarterial Botallo. Artera subclavie stângă derivă din a 7-a
arteră intersegmentară stângă.
Artera carotidă internă va da ramuri pentru veziculele cerebrale şi un ram,
artera stapediană, care se va diviza în artera septală (etmoidală), artera mijlocie a
feţei şi artera mandibulară. În acest moment al dezvoltării artera carotidă internă
apare ca singura responsabilă de vascularizaţia feţei. Artera carotidă externă, ram al
aortei ventrale ascendente, formează artera linguală şi artera facială. Aceasta din
urmă se anastomozează cu artera mandibulară, ram din artera stapediană, moment
în care aceasta din urmă regresează. Astfel artera maxilară se va dezvolta şi va
asigura irigaţia masivului facial din carotida externă în timp ce carotida internă va
asigura vascularizaţia neurocraniului.

303
 Embriologie umană

Arterele carotide externe

Artera carotidă internă

Artera carotidă comună

Arcul
aortic
Artera subclavie dreaptă

Trunchiul arterial
brahiocefalic

Canalul arterial
Artera intersegmentară Botallo
a 7-a

Artera pulmonară
Aorta dorsală dreaptă,
obliterată

Figura nr. 12. Derivatele arcurilor arteriale.

Odată cu dezvoltarea gâtului şi deplasarea schiţei cardiace în cavitatea

toracică, are loc alungirea carotidelor şi definitivarea sistemului arterial al
extremităţii cefalice.

III. MORFOGENEZA FEŢEI

Dezvoltarea normală a feţei începe odată cu migrarea celulelor crestelor

neurale care se combină cu celulele mezenchimale alcătuind ectomezenchimul
feţei, din care se dezvoltă mugurii faciali. Creşterea şi dezvoltarea acestora din
stadiul de ectomezenchim nediferenţiat până la structurile finale ale capului şi feţei
adulte este în mare măsură determinată genetic şi depinde de un larg spectru de
molecule de semnalizare, factori de transcriere şi factori de creştere.
304
 Embriologie umană

Alţi factori de creştere şi factori de semnalizare care intervin în dezvoltarea

feţei sunt: JAGGED1, sonic hedgehog, proteinele de legătură - CREB, GLI3,
FGFR1, CASK, şi factorul de creştere FGFR2. Factori importanţi de transcriere
sunt DLX5/6 şi PAX3. În procesul de dezvoltare al feţei un factor esenţial îl
constituie proteinele matricei extracelulare COL2A1, COL1A2, COL11A2, PIGA,
[α]V integrin, glypican 3, fibrilina.
Această trecere în revistă a celor mai cunoscute molecule care intervin în
dezvoltarea feţei evidenţiază genetica complexă a dezvoltării faciale. Când
structura sau expresia acestor gene este alterată, apare un anumit tip de malformaţie
facială.
Formarea feţei în timpul gestaţiei are loc în principal între săptămâna a 4-a

Tabelul nr. 2. Gene cu rol recunoscut în reglarea morfogenezei faciale

Gena Tipul Aria de exprimare
TGF[alpha] GF (factor de creştere) buze, palat
END1 SF (factor de semnalizare) maxilar şi/sau mandibulă
RAR[alpha] SF(factor de semnalizare) palat, maxilar şi/sau mandibulă
TGF[beta]3 GF(factor de creştere) buze, palat
SKI GF(factor de creştere) buze, palat, maxilar şi mandibulă
MSX1 HD (homeodomain) Buze, palat
DLX 1/2 HD(homeodomain) palat, maxilar şi/sau mandibulă
PITX2 HD(homeodomain) palat, maxilar şi/sau mandibulă
PAX9 HD(homeodomain) palat, maxilar şi/sau mandibulă
AP2 TF (factor de transcriere) buze, palat, maxilar şi mandibulă
TTF2 TF(factor de transcriere) palat

Mugurele fronto-nazal
Placodele
olfactive

Mugurele mandibular
Stomodeum

Fotografia nr. 10. Dezvoltarea feţei în timpul săptămȃnii a 4-a de gestaţie.

305
 Embriologie umană

(embrion de 5 mm) şi a 8-a (embrion de 14,5 mm), prin procese de inducţie,

creştere şi diferenţiere inegală, în urma cărora apar mugurii faciali.
La sfârşitul săptămânii a 4-a extremitatea cefalică prezintă pe faţa ventrală
o mare cavitate denumită stomodeum (gura primitivă), dispusă în sens transversal,
delimitat superior de mugurele fronto-nazal iar inferior de mugurele mandibular.
Ectodermul de înveliş al mugurelui fronto-nazal se diferenţiază formând în
partea infero-laterală a mugurelui fronto-nazal, de o parte şi alta a liniei mediane,
cele două placode olfactive din care ia naştere epiteliul senzorial olfactiv.
În săptămâna a 5-a de gestaţie gura primitivă este delimitată lateral de doi
muguri maxilari dezvoltaţi pe seama mugurelui mandibular. În această săptămână,
pe măsură ce creierul îşi măreşte volumul, capul proemină, ochii se deplasează
medial iar urechea externă abia schiţată între primele două arcuri branhiale
ascensionează.
La începutul săptămânii a 6-a mugurele fronto-nazal proliferează în jurul
placodelor olfactive formând mugurii nazali mediali şi laterali.
Până la naştere, faţa se dezvoltă relativ lent, în principal prin modificarea
proporţiilor şi poziţiei relative a componentelor sale. Dimensiunile mici ale feţei
înainte de naştere sunt consecinţa unei mandibule şi maxile încă rudimentare,
absenţei dentiţiei, dimensiunilor reduse ale cavităţilor nazale şi sinusului maxilar.

III. 1. Derivatele mugurilor faciali

Mugurii nazali mediali sunt separaţi în săptămâna a 5-a de gestaţie printr-

un şanţ puţin adânc care dispare în săptămâna a 6-a şi permite contopirea celor doi
muguri nazali mediali cu apariţia unei unui masiv median din care se vor dezvolta:
porţiunea dorsală şi apexul piramidei nazale; oasele nazale, septul nazal; porţiunea
mijlocie a buzei superioare cu philtrum, tuberculul şi frâul ei; osul incisiv; palatul
primar.
Între mugurii nazal lateral şi maxilar se delimitează şanţul nazo-lacrimal în
a cărui extremitate laterală se găseşte cupa optică. În decursul săptămînii a 6-a
mugurele nazal lateral fuzionează cu cel maxilar iar şantul nazo-lacrimal se
închide. Astfel se stabileşte continuitatea feţei laterale a nasului cu partea laterală a
buzei superioare. Concomitent mugurele nazal medial trimite o prelungire denumit
proces globos, care fuzionează cu mugurele maxilar transformând şantul olfactiv în
canal olfactiv.
Mugurii nazali mediali şi septul lor separator vor forma partea
membranoasă a septului nazal, porţiunea mediană a regiunii premaxilare a palatului
(osul incisiv, premaxilar), cei patru incisivi, gingia, papila incisivă şi frâul buzei
superioare. Din materialul mugurelui nazal medial se va diferenţia braţul medial al
cartilajului alar iar în regiunea sa inferioară cartilajul paraseptal (vomero-nazal).
Vomerul se dezvoltă din pericondrul septului cartilaginos primitiv (format pe

306
 Embriologie umană

seama mugurilor nazali mediali) prin mai multe puncte de osificare care apar în
decursul lunii a 2-a fetale. Tot de aici se dezvoltă lama perpendiculară a etmoidului
care se osifică în luna a 4-a fetală.

Mugurele
fronto-nazal
Mugurii
nazali mediali

Mugurele nazal
lateral Mugurele
maxilar

Mugurele mandibular

Fotografia nr. 11. Dezvoltarea feţei în timpul săptămânilor a 5-a şi a 6-a de

gestaţie.

Mugurele Masivul median/

nazal lateral mugurii
nazali mediali

Mugurele
maxilar

Mugurele
mandibular
Stomodeum

Fotografia nr. 12. Dezvoltarea mugurilor nazali la sfârşitul săptămânii a 6-a de gestaţie.

Osul premaxilar, rudimentar la om, derivă din mezenchimul ce separă

mugurii nazali mediali. El este alcătuit dintr-un os premaxilar drept şi unul stâng

307
 Embriologie umană

având pe ei mugurii celor patru incisivi superiori. Aceste două oase se sudează de
timpuriu cu maxila. Centrii lor de osificare apar în săptămîna a 7-a. Dacă mugurele
nazal medial nu fuzionează cu mugurele maxilar, alveola incisivului lateral
superior şi mugurele dentar care se dezvoltă la locul de unire vor rămâne situate fie
pe premaxilă fie pe maxilă sau între acestea; în caz de palatoschizis (despicătură
palatină) incisivul va fi hipoplazic sau chiar absent .
Canalul nazo-palatin (canalul incisiv) se formează la locul de unire a
mugurelui nazal medial cu cel maxilar. La om orificiile canalului rămân deschise,
cel inferior fiind unic şi situat în cavitatea bucală, acoperit de papila incisivă.
Conductul lacrimal şi sacul lacrimal apar la finele săptămînii a 6-a, odată
cu închiderea şanţului nazo-lacrimal, sub forma unui cordon epitelial solid, întins
între unghiul intern al orbitei şi partea superioară a şanţului nazo-lacrimal. La
începutul lunii a 3-a cordonul se alungeşte prin proliferare spre cavitatea nazală
unde se deschide în meatul inferior. El capătă treptat lumen până spre finele vieţii
fetale. Extremitatea sa orbitală dă naştere sacului lacrimal. Lipsa tunelizării
canalului spre extremitatea sa nazală este cunoscută ca atrezie a canalului nazo-
lacrimal. Persistenţa şanţului nazo-lacrimal determină despicătura oblică a feţei
(coloboma facialis).
Mugurii nazali laterali formează: aripile nasului, peretele lateral al
piramidei nazale, bolta fosei nazale, cea mai mare parte a capsulei nazale
cartilaginoase, lama ciuruită şi masele laterale ale etmoidului cu concha nazală
superioară şi mijlocie, concha inferioară, braţul lateral al cartilajului alar şi osul
lacrimal.
Mugurele frontal formează osul frontal şi porţiunea rostrală a septului
nazal osos.
Mugurii maxilari apar în săptămîna a 5-a prin scindarea arcului 1 branhial,
se îndreaptă medial trecând pe sub primordiul globului ocular pe care îl separă de
cavitatea bucală, cresc şi alunecă medial şi caudal de mugurii nazali laterali, pe
care-i împing în profunzime şi cu care fuzionează.
Pe măsură ce mugurii maxilari cresc şi se apropie de linia mediană,
dimensiunile gurii se micşorează. Locul de fuziune al mugurelui maxilar cu cel
nazal medial este indicat de crestătura unghiulară a buzei superioare.
Din mugurii maxilari se formează cea mai mare parte a etajului mijlociu al
feţei: oasele maxilare, oasele palatine, oasele malare, pomeţii obrajilor, porţiunile
laterale ale buzei superioare, cea mai mare parte a gingiei superioare.
Buza superioară se formează din materialul mugurilor maxilari şi nazali
mediali.
Mugurii mandibulari se unesc de timpuriu în plan median pe linia mediană
pentru a forma etajul inferior al feţei, cu părţile sale dure şi moi: corpul limbii,
buza inferioară, gingiile, muşchii masticatori, muşchiul milohioidian, pântecele
anterior al digastricului, muşchiul tensor al valului palatin, muşchiul tensor al
timpanului, mandibula.

308
 Embriologie umană

La formarea mandibulei participă şi mezenchimul primului arc branhial.

Punctele de osificare apar în dreptul orificiului mentonier în săptămîna a 7-
a, în apropierea lamelor laterale ale cartilajului Meckel.
Regiunea mentonieră este plată până la apariţia mentonului în săptămâna a
7-a; forma definitivă a acestei regiuni este determinată de dezvoltarea ulterioară a
mandibulei. După naştere mandibula va creşte în lungime prin depunere de os pe
marginea posterioară a ramului ascendent iar în înălţime prin depunere de os pe
marginile alveolară şi inferioară.
Etapa de modelare a feţei este caracterizată de înălţarea şi alungirea
dorsului nasului, dispariţia urmelor şanţurilor separatoare, migrarea ochilor în
poziţie ventrală în timpul săptămânilor a 5-a – a 7-a de gestaţie, cu micşorarea
proeminenţelor frontale şi apariţia mentonului în săptămâna a 7-a de gestaţie. La
finele săptămînii a 8-a de gestaţie faţa capătă aspect uman prin dispariţia şanturilor
separatoare dintre mugurii faciali.

III. 2. Dezvoltarea nasului

Nasul se dezvoltă din materialul mugurelui frontal care dă naştere oaselor

nazale; mugurilor nazali interni care formează apexul şi dorsum nasi; mugurilor
nazali externi care formează cartilajele nazale, concha superioară, mijlocie şi
inferioară, aripile nasului şi părţile latero-nazale până la unghiul medial al pleoapei.
Apariţia cavităţii nazale are loc în timpul săptămânii a 6-a de gestaţie, când
placodele olfactive devin tot mai adânci datorită creşterii mugurilor nazali
învecinaţi devenind fosete olfactive care pătrund în mezenchimul subiacent,
transformându-se în şanţuri şi apoi canale olfactive.
Fiecare canal olfactiv are un orificiu anterior numit narină primitivă şi unul
posterior obstruat de către membrana oro-nazală (faza de sac olfactiv).
Prin resorbţia membranei oro-nazale în săptămâna a 7-a de gestaţie,
canalele olfactive se deschid direct în cavitatea orală primitivă prin choanele
primitive. Acestea sunt situate de-o parte şi de alta a liniei mediane şi posterior de
palatul primar.
Odată cu formarea palatului secundar la sfârşitul săptămânii a 8-a de
gestaţie şi cu dezvoltarea cavităţii nazale, choana definitivă se situează la
joncţiunea dintre cavitatea nazală şi faringe.
Piramida nazală iniţial lată şi turtită, cu narinele obturate, situate ventral îşi
capătă aspectul definitiv odată cu alungirea dorsului nasului şi poziţionarea
definitivă a choanelor.
Sinusurile paranazale se dezvoltă ca nişte diverticuli ai pereţilor nazali ce
se extind înspre maxilă, etmoid, osul frontal şi osul sfenoid alcătuind patru perechi
de sinusuri paranazale: frontal, etmoid, maxilar şi sfenoid.
Primele se formează sinusurile maxilare, care apar în luna a 4-a de gestaţie;

309
 Embriologie umană

cavităţile rezultate au dimensiuni mici la naştere dar se expansionează în interiorul

maxilarului în perioada copilăriei.
Sinusurile etmoidale apar în luna a 5-a de gestaţie dar nu se dezvoltă
complet înainte de pubertate.
Sinusurile sfenoidale se dezvoltă ca extensii ale sinusurilor etmoidale,
după naştere, în primul an de viaţă şi continuă să se expansioneze în perioada
copilăriei.
Sinusurile frontale apar la vârsta de 5 – 6 ani şi îşi măresc dimensiunile în
perioada adolescenţei. Fiecare sinus frontal este alcătuit din două spaţii
independente, cu origini diferite, care nefiind fuzionate drenează separat.
Sinusurile paranazale ating maximum de dezvoltare la pubertate.
Fizionomia umană a feţei se conturează o dată cu dezvoltarea sinusurilor.

III. 3. Septarea gurii

Prima fază a procesului de septare a gurii este caracterizat prin

comunicarea largă a canalelor olfactive cu gura primitivă Această stare, definitivă
la peşti, reprezintă la om faza „piscină”.
Gura primitivă are aspectul unei cavităti comune respiratorii şi bucale cu
contur neregulat, limitată lateral de mugurii maxilari şi inferior de către mugurii
mandibulari.

Bulbul rahidian
Canale
semicirculare -
urechea internă
Tuba Eustachio
Maxila
Stomodeum
Limba
Procesul palatin
orientat caudal
Procesul palatin
orientat caudal
Cartilajul hioid

Fotografia nr. 13. Dezvoltarea gurii – faza „piscină”. Secţiune transversală prin embrion
uman. Vârsta gestaţională 42 – 44 zile. Coloraţie HE. Ob. X 20.

310
 Embriologie umană

Pe faţa internă a fiecăruia dintre cei doi muguri maxilari se observă câte un
proces palatin asemănător cu o lamelă ce se dezvoltă caudal, de o parte şi de alta a
limbii care ocupă cea mai mare parte a gurii primitive.
În timpul fazei „piscină” rolul şanţului olfactiv este pur olfactiv.

Mugurele
nazal medial

Mugurele
Mugurele maxilar nazal lateral

Procesul palatin
orientat caudal

Stomodeum

Fotografia nr. 14. Aspectul gurii primitive în faza „piscină”.

Următoarea fază este cea „amfibiană”, în cadrul căreia choanele primitive

sunt foarte apropiate de narine şi buza superioară, iar peretele despărţitor dintre
cele două canale olfactive formează un sept nazal median osos care devine partea
mediană a plafonului gurii primitive deci un început de separare a gurii primitive
de cavitatea nazală.

Procesul
palatin
orizontalizat

Fotografia nr. 15. Aspectul gurii primitive în faza „amfibiană”.

311
 Embriologie umană

Palatul primar, osos, constituit printr-o extensie posterioară a procesului

intermaxilar formează planşeul cavităţii nazale, separând incomplet cavitatea orală
de cavitatea respiratorie reprezentată prin cele două canale olfactive care comunică
între ele.

Septul nazal

Procesul palatin
Procesul palatin
orizontalizat orizontalizat

Limba
Stomodeum

Figura nr. 13. Aspectul gurii primitive la vârsta de 7 ½ săptămâni - faza „amfibiană”.

Odată cu creşterea şi adâncirea arcului mandibular în săptămâna a 8-a limba se

deplasează caudal şi permite ascensiunea proceselor palatine. Acestea
ascensionează, ajung în poziţie orizontală, fuzionează pe linia mediană şi formează
palatul secundar. Procesele palatine fuzionează anterior cu palatul primar, la acest
nivel persistând foramen incisive ca o demarcaţie între palatul primar şi cel
secundar.

Filtrum al buzei superioare Masivul median cu cei 4 incisivi

Palatal primar
Sutura în “Y”

Procesele
palatine
fuzionate

Figura nr. 14. Aspectul gurii primitive în faza „mamifer ”.

312
 Embriologie umană

Cavitatea nazală

Septul nazal
Conca nazală

Sutura în “Y”

Limba
Cavitatea orală

Figura nr. 15. Septarea gurii - faza „mamifer”.

Cavitatea nazală
Septul nazal
Procesele palatine
fuzionate Sutura în “Y”

Mugure dentar
Maxila

Cavitatea orală

Limba

Cartilajul
Meckel

Orificiul
Cartilajul hioid laringian
superior
Cartilajele
aritenoide

Fotografia nr. 16. Dezvoltarea gurii – faza mamifer. Secţiune transversală prin embrion
uman. Vârsta gestaţională 54 – 56 zile. Coloraţie HE. Ob. X 40.

313
 Embriologie umană

În perioada fuziunii proceselor palatine, septul nazal coboară pentru a se

uni cu palatul nou format. Palatul moale nu este complet dezvoltat, astfel încât
persistă comunicarea dintre cavitatea respiratorie şi cea orală. În faza “amfibiană”
canalul olfactiv captă rol respirator.
În faza „mamifer” a septării gurii, săptămânile a 8-a – a 10-a de gestaţie,
se edifică palatul moale şi nazofaringele iar cele două cavităţi nazale sunt
despărţite atât între ele cât şi de cavitatea orală.
Palatul moale se formează printr-un proces de fuziune al celor două
procese palatine, care progresează de la extremitatea lor ventrală către cea dorsală.
Mezenchimul din porţiunea dorsală a palatului secundar se condensează pentru a
da naştere vălului palatin, luetei, musculaturii palatului moale şi nazofaringelui.
Odată cu formarea palatului moale ectomezenchimul de la nivelul
mugurelui frontal şi mugurilor nazali mediali proliferează alcătuind septul nazal
median.
Acest sept creşte caudal, fuzionează cu faţa superioară a palatului dur şi a
palatului moale separând cavitatea orală de cavitatea nazală şi cavităţile nazale
între ele. Linia de sutură - de forma literei Y - este situată în plan median.
La începutul lunii a 3-a faţa este mică în comparaţie cu neurocraniul, datorită
absenţei sinusurilor paranazale şi dimensiunii reduse a mandibulei.

III. 4. Malformaţii congenitale ale feţei

Raportate la stadiul de dezvoltare embrionară în care apar, malformaţiile

congenitale faciale pot fi clasificate în trei categorii: malformaţii care apar în
perioada embrionară precoce, malformaţii care apar în momentul formării
mugurilor faciali, malformaţii care apar în momentul creşterii şi fuziunii mugurilor
faciali.

III. 4. 1 Malformaţii care apar în perioada embrionară precoce, în săptămâna a 3-a

de gestaţie.
Pot fi forme severe precum aprosopia sau forme mai puţin severe rezultate
din perturbarea procesului local de reglare, forme care constau în dedublări cu
diverse localizări: la nivelul nasului - rinodimia, la nivelul gurii - stomodimia,
dedublarea arcului mandibular - polignatism.
-Aprosopia caracterizată prin atrezia mugurilor faciali în totalitate, lipsa
feţei şi înlocuirea ei printr-o cavitate cu pereţi neregulaţi.
-Diprosopia sau dedublarea feţei constituie o altă malformaţie congenitală
severă. Malformaţie congenitală majoră, incompatibilă cu viaţa, însoţită de alte
malformaţii congenitale: narine obstruate, cele două jumătăţi ale piramidei nazale
incomplet dezvoltate.

314
 Embriologie umană

Fotografia nr. 17. Diprosopie (dedublare a feţei) prin lipsa alipirii mugurilor faciali.

III. 4. 2 Malformaţiile care apar în momentul formării mugurilor faciali, în

săptămânile a 3-a şi a 4-a de gestaţie.

Fotografia nr. 18. Ciclopie asociată cu proboscis (tub nazal unic rezultat prin fuziunea în
exces a mugurilor nazali) inserat deasupra unei fante palpebrale unice.

-Ciclopia este caracterizată de existenţa unui ochi unic rezultat din

contopirea celor două vezicule optice; se însoţeşte de fuziunea bulbilor olfactivi.
-Otocefalia din cadrul sindromului holoprozencefalic constituie rezultatul

315
 Embriologie umană

dezvoltării anormale a prozencefalului, ageneziei mugurilor mandibulari şi

maxilari. În absenţa mandibulei urechile fuzionează pe linia mediană, se asociază
hipotelorism şi hipoplazia piramidei nazale.
-Arinencefalia se manifestă prin agenezia rinencefalului şi a structurilor cu
rol olfactiv. Este însoţită de absenţa parţială a piramidei nazale, a mucoasei
olfactive şi tracturilor olfactive, absenţa porţiunii mijlocii a buzei superioare,
gingiei aferente şi mugurilor dinţilor incisivi.

Fotografia nr. 19. Arinencefalie.

-Lipsa nasului este cauzată de atrofia placodelor olfactive. Existenţa unei

singure narine este determinată de existenţa unei singure placode olfactive.
-Atrezia choanală se descrie ca o închidere posterioară a porţiunii nazale
care este conectată cu nazofaringele. Septul nazal este incomplet prin oprirea lui în
stare embrionară Atrezia coanală poate fi unilaterală sau bilaterală, osoasă sau
membranoasă, completă sau parţială. Poate fi izolată sau asociată cu alte anomalii
craniene, ex. sindromului Apert (acro-cefalo-sindactilie) .
-Aglosia congenitală este o malformaţie extrem de rară care constă în lipsa
de dezvoltare a limbii; se asociază cu anomalii scheletice.

III. 4. 3 Malformaţii care apar în momentul creşterii şi fuziunii mugurilor faciali,

în săptămânile a 5-a şi a 8-a de gestaţie.

-Micrognatism sau mandibula mică poate fi întâlnită izolat sau asociată cu

alte malformaţii. Hipoplazia mandibulei este consecinţa atreziei parţiale sau
hipoplaziei mugurilor mandibulari, induse de diverse cauze printre care

316
 Embriologie umană

administrarea aminopterinei în timpul sarcinii sau alcoolismul cronic dar poate fi şi

un simptom al multor sindroame care au la bază aberaţii cromozomale: trisomia 13,
trisomia 15, trisomia 18. Hipoplazia mandibulei constituie una din manifestările
tipice în cadrul unor boli ereditare datorate unor anomalii genetice, cum sunt
sindroamele: Cornelia de Lange, Pierre-Robin, Treacher-Collins, Smith-Lemli-
Opitz.
-Macrognatism (mandibula de mari dimensiuni) este însoţită de
prognatism având frecvent caracter ereditar ca în celebrul prognatism inferior al
familiei de Bourbon.
-Microstoma reprezintă fenomenul invers, orificiul bucal are dimensiuni
reduse sau este punctiform ca urmare a hiperplaziei mugurilor mandibulari.
-Macrostoma este caracterizată prin deschiderea anormal de mare a
cavităţii bucale, prin defect în confluenţa şi sudarea mugurilor maxilar şi
mandibular; poate fi unilaterală sau bilaterală.

Fotografia nr. 20. Macrostoma prin hipoplazia mugurilor mandibulari şi maxilari. Se

observă întârziere în dezvoltarea feţei, obiectivată prin micrognatism, urechi jos inserate,
piramida nazală de dimensiuni reduse, hipertelorism. În mod particular în acest caz se
observă fistule şi chisturi dermoide situate anterior de pavilionul urechii, ca resturi ale
primei pungi branhiale.

-Fistule şi chisturi dermoide ale feţei apar datorită persistenţei resturilor

ectodermale la nivelul şanturilor iniţial separatoare dintre mugurii faciali. Se
observă mai frecvent ca relicve ale primei pungi branhiale, situate într-o arie
triunghiulară, anterior de pavilionul urechii.

317
 Embriologie umană

-Bolta palatina ogivală este determinată de întârzieri în dezvoltarea

mugurilor maxilari şi a proceselor palatine.
Bolta palatină îngustă şi adâncă, asemănătoare unei ogive de catedrală
gotică poate constitui un aspect izolat dar este tipică pentru sindromului alcoolic
fetal, sindromul Cornelia de Lange şi pentru afecţiuni genetice ale scheletului sunt
asociate cu:
-hipoplazia facială laterală a strucuturilor, ca în cazul disostozei mandibulo-faciale
Franceschetti (sindrom Treacher Collins);
-hipoplazia mediofacială şi sinostoza coronară, ca în sindromul Apert.
-Despicături ale feţei, nasului, buzelor, palatului. Aceste malformaţii
constau în persistenţa unora dintre şanţurile existente între mugurii faciali, în
săptămânile a 5-a şi a 8-a de gestaţie. La om, aceste despicături şi alte anomalii
congenitale pot fi induse de hipoxie maternă , provocată de exemplu, de deprinderi
materne precum fumat (Shi), abuzul de alcool sau de unele tratamente ale
hipertensiunii arteriale materne (Hurst). Alţi factori de mediu care pot induce
despicături ale feţei, nasului, buzelor, palatului sunt:
-expunerea la pesticide;
-dieta si aportul de vitamine matern inclusiv retinoizi (vitamina A);
-medicamente anticonvulsivante;
-nitraţi ; solvenţi organici ; droguri ilegale (cocaină, heroină, etc ).

Despicăturile pot fi sistematizate din punct de vedere topografic astfel:

-Despicături Faciale
o oblice (1/1.300 nou-născuţi vii) - comisura buzei sau aripioara
nazala-orbita
o transversale (0.3% din totalul despicaturilor) comisura bucală-
ureche
-Despicături Labiale
o parţiale superficiale „cheiloschisis” (cheilon gr. roşul buzelor;
schizis despicătură) care afectează roşul buzelor
 unilaterale
 bilaterale
o totale (cheilognatoschisis) - afectează roşul buzelor şi arcada
dentară
-Despicătura palatului „palatoschizis”
o poate afecta palatul moale - predomină la băieţi, 80% sunt
unilaterale; la 10 – 40 % din cazuri pot avea caracter familial
o poate afecta palatul osos - predomină la fete, pot fi parţiale sau
totale; în 80% din cazuri asociază lueta bifidă.
-Coloboma facialis sau fisura oblică a feţei, situată între mugurele nazal
lateral şi cel maxilar de aceeaşi parte; are aspectul unei fisuri întinse de la unghiul
intern al ochiului la buza superioară.

318
 Embriologie umană

-Rinoschizis apare în cazul persistenţei şanţului dintre mugurii nazali

interni, la nivelul ariei triunghiulare. Dacă acelaşi şanţ persistă în aria infranazală,
determină despicătura mediană a buzei superioare. În cazul persistenţei şanţului
dintre mugurii nazali interni pe toată întinderea sa, se dezvoltă despicătura mediană
a feţei (sindromul Mohr).
-Despicătura mediană a buzei inferioare survine în lipsa alipirii celor doi
muguri mandibulari.
-Despicăturile laterale ale buzei superioare pot interesa buza în întregime
şi se pot asocia cu despicături totale sau parţiale ale ale palatului primar, putând fi
unilaterale sau bilaterale.
-Despicătura labială constituie una din cele mai frecvente malformaţii
congenitale, cu o incidenţă de 1/1000 nou-născuţi. Fraser a estimat la 4 - 7% riscul
recurenţei despicăturii labiale la cuplurile care au un copil purtător de despicătură
labială dacă nici un părinte nu este afectat şi la 11% dacă un părinte este afectat.

Fotografia nr. 21. Cheiloschizis - despicătură unilaterală stângă a buzei superioare.

Despicătura labială apare ca o consecinţă a lipsei de dezvoltare şi

coalescenţă a mugurilor nazali interni cu mugurii maxilari. Din punct de vedere al
structurilor interesate poate afecta roşul buzelor, caz în care poartă numele de
cheiloschizis sau poate interesa şi gingia constituind cheilognatoschizis.
Cheilognatoschizis poate fi izolată sau asociată cu alte anomalii.
Cheilognatoschizis poate fi unilateral sau bilateral, caz în care constituie „buza de
iepure”.

319
 Embriologie umană

Fotografia nr. 22. Cheilognatoschizis bilateral. Despicătura profundă, bilaterală a buzei

superioare şi gingiei realizează aspectul buzei de iepure.

Cheilognatoschizis se poate asocia unilateral sau bilateral cu despicătura

palatului.
Despicătura labio-palatină poate avea un caracter familial şi poate fi
asociată cu diverse alte anomalii.
-Palatoschizis - poate fi unilateral sau bilateral, ca malformaţie izolată sau
asociată cu alte despicături sau cu alte malformaţii congenitale.

Fotografia nr. 23. Cheilognatopalatoschizis - despicătură unilaterală stângă a buzei

superioare, gingiei şi palatului osos.

320
 Embriologie umană

Despicătura buzei, gingiei şi palatului osos constituie

cheilognatopalatoschizis. Existenţa cheilognatopalatoschizis bilateral constituie
„gura de lup”.
Despicătura palatină poate fi localizată strict la nivelul palatului moale în
regiunea luetei şi a vălului palatin sau se poate extinde spre narine interesând şi
palatul dur şi maxilarul cu regiunea alveolară.
Din punct de vedere embriologic şi genetic mecanismul apariţiei
despicăturii palatului osos (asociată sau nu cu despicătura buzei) diferă de cel al
despicăturii palatului moale.
Multe gene (în special variante ale secventei genelor IRF6, PVRL1 şi
MSX1) asociate cu sindroame care prezintă despicătură a buzei/palatului contribuie
şi la apariţia cazurilor izolate de despicătură a buza/palatului (Cox). Înţelegerea
complexităţii genetice implicate în morfogeneza etajului mijlociu al feţei, inclusiv
procesele moleculare şi celulare, a devenit posibilă odată cu cercetarea pe modele
animale, a genelor BMP4, SHH, SHOX2, FGF10 şi MSX1.

Fotografia nr. 24. Cheilognatopalatoschizis - despicătură unilaterală dreaptă a buzei

superioare şi gingiei, asociată cu despicătură laterală stângă a buzei superioare, care se
continuă cu despicătura gingiei aferente, despicătura palatului osos şi a palatului moale.

Există numeroase sindroame care asociază despicături ale buzei şi/sau ale
palatului:

321
 Embriologie umană

-despicături ale buzei şi/sau ale palatului asociate cu anomalii cerebrale în

cadrul sindromului holoprozencefalic;
-despicături ale buzei şi/sau ale palatului asociate cu anomalii ale
membrelor în sindromului Roberts, sindromul oro-facio-digital I şi II;
-despicături ale buzei şi/sau ale palatului asociate cu displazie ectodermală
în cadrul sindromului E.E.C.;
-despicături ale buzei şi/sau ale palatului asociate cu anomalii cranio-
faciale în sindromul Treacher-Collins şi sindromul Apert;
-despicături ale buzei şi/sau ale palatului în cazul aneuploidiilor
autozomale: trisomia 6, trisomia 13, trisomia 15, trisomia 18 .
Despicăturile oro-faciale au o etiologie complexă, care implică atât factori
genetici cât şi de peristază; incidenţa variază între 1/500 – 1/2500 nou-născuţi, în
funcţie de zona geografică.
Deşi despicătura buzei şi despicătura palatului constituie entităţi distincte,
anticonvulsivantele pot fi o cauză a ambelor malformaţii.

-Macroglosia semnifică o creştere a dimensiunilor limbii; poate fi doar

aparentă în cazul existenţei unei hipoplazii mandibulare asociată cu absenţa
dinţilor. Adevărata hipertrofie linguală este întâlnită în sindromul Down şi
sindromul Cornelia de Lange, caz în care se asociază cu retard mental.
-Ankiloglosia constă în imposibilitatea mobilizării limbii, prin persistenţa
anormală a frenului lingual până la vârful limbii.
-Limba bifidă sau trifidă apare prin lipsa fuziunii mugurilor linguali; poate
exista ca anomalie izolată sau concomitent cu alte malformaţii congenitale în
cadrul unor sindroame.
-Microsomiile faciale constituie un grup de malformaţii congenitale care
constau în subdezvoltarea regiunii faciale inferioare şi a mandibulei, asociată cu
anomalii ale palatului şi urechii externe induse de dezvoltarea deficitară a primelor
două arcuri branhiale.
Disostoza mandibulo-facială se întâlneşte în sindroamele genetice
Goldenhar, Treacher-Collins şi Hallerman-Streif.

III. 4. 4. Sindroame care asociază malformaţii congenitale ale feţei

-Sindromul Pierrre – Robin

Constituie o neurocristopatie. Anomaliile de migrare ale celulelor crestelor
neurale au ca efect:
- anomalii de creştere şi dezvoltare embrionară ale primului arc branhial
(hipoplazie mandibulară severă, glosoptoză şi palatoschizis);
-anomalii de migrare celulară la nivelul porţiunii membranoase a septului
ventricular (defect septal ventricular).

322
 Embriologie umană

Fotografia nr. 25. Sindrom Pierre Robin cu hipoplazie mandibulară severă.

Sindromul Pierrre-Robin se caracterizează prin triada:

-micrognatism - mandibulă neobişnuit de mică, cu retrognatism, mandibula
pare trasă înapoi;
-glosoptoză - deplasare posterioară sau retragere a limbii, care obstruează
glota, provoacă obstrucția căilor respiratorii superioare;
-palatoschizis - despicătura palatină cu închiderea incompletă a palatului,
este prezentă în majoritatea pacienţilor.
Hipoplazia mandibulară, ca manifestare principală, induce glosoptoză cu
obstrucția căilor aeriene superioare şi palatoschizis median. Limba situată mult
posterior ajunge până la sinusurile nazale, printre stâlpii palatului, care sunt
orientaţi mai jos.
Chiar de la vârsta de nou-născut sunt prezente semnele de hipoxie, poate
exista detresă respiratorie marcată sau numai dificultăţi de respiraţie şi de
alimentaţie; despicătura palatului poate fi completă sau se exprimă numai prin luetă
(uvulă) bifidă, eventual numai prin boltă palatină ogivală.
În cursul mai multor luni sau ani, mandibula se poate dezvolta până la o
mărime fiziologic satisfăcătoare aşa încât adulţii cu sindrom Robin pot să nu mai
prezinte deformaţii faciale izbitoare.
Prognosticul depinde de gradul anomaliei, existând pericolul asfixiei sau
leziunilor cerebrale prin hipoxie cronică; obstrucţia severă a căilor aeriene
superioare face necesară traheostomia.

323
 Embriologie umană

Tratamentul poate fi postural (prin poziţie ventrală a sugarului), însoţit de

o tehnică atentă a alimentaţiei şi fixarea limbii (sutura părţii anterioare a limbii la
maxilarul inferior dacă acesta este suficient de dezvoltat pentru a se putea acomoda
la dimensiunile limbii). Pentru ameliorarea simptomatologiei este necesară corecţia
chirurgicală a despicăturii palatine.

-Sindromul Treacher Collins (disostoza mandibulo-facială Franceschetti)

este un complex malformativ dominat de asociarea:
- coloboma pleoapelor,
- anomalii ale dezvoltării urechii externe,
- micrognatism,
- şi hipoplazia regiunilor zigomatico-malare ale craniului.
Sindromul Treacher Collins se transmite autozomal-dominant este
caracterizat de displazia primului şi uneori a celui de-al doilea arc branhial
(probabil între a 5-a şi a 9-a săptămână de gestaţie) manifestată printr-o oprire a
dezvoltării oaselor faciale care derivă din aceste prime două arcuri branhiale.
Distribuţia pe sexe (sex ratio) este egală, cu variabilitate a trăsăturilor
sindromului.
În formele complete, aspectul general este de „cap de pasăre”, cu
hipoplazia oaselor malare (trăsătura majoră prezentă în toate cazurile) şi a
mandibulei. Unghiul dintre frunte şi nas este aplatizat.

Fotografia nr. 26. Sindromul Treacher Collins asociază hipoplazia severă a mandibulei şi
etajului mijlociu feţei.

În 1/3 din cazuri se observă palatoschizis, discrepanţă între maxilar şi dinţi

cu frecvente malocluzii dentare. Fantele palpebrale sunt orientate antimongoloid în

324
 Embriologie umană

toate cazurile şi pot asocia coloboma treimii externe a pleoapei inferioare şi

ocazional microftalmie.
La peste 50% dintre bolnavi există depresiuni preauriculare, fistule oarbe
şi/sau apendice cutanate situate între tragus şi comisura bucală. urechile pot fi
malformate, cu defecte ale canalului auditiv extern. 1/3 dintre bolnavi prezintă
malformaţii ale urechii medii sau interne asociate cu conductul auditiv extern
stenozat sau absent; bolnavii acuză surditate de conducere sau hipoacuzie.
Dismorfismul este prezent la naştere iar hipoacuzia poate fi detectată
ulterior. Creşterea oaselor feţei în copilărie şi mai ales în adolescenţă are implicaţii
cosmetice considerabile dar există şi posibilitatea ca procesul de creştere să
atenueze dismorfismul facial. Se pot asocia boli congenitale ale inimii precum
defectul septal ventricular.
O atenţie deosebită trebuie acordată deficitului de auz pentru depistarea
precoce şi iniţierea tratamentului. Recuperarea psihosocială este dificilă în cazurile
cu surditate totală şi deficit intelectual. Tulburările de auz se pot corecta, cel puţin
parţial, prin plastie de timpan sau prin protezare acustică cu aparate auditive.
Ca şi în alte displazii embrionare, nu există tratament etiologic. Intervenţia
chirurgicală este indicată pentru corectarea tulburărilor de masticaţie, deglutiţie şi
ale vorbirii sau chiar şi numai pentru motive estetice, în general după vârsta de 2
ani.

-Sindromul Cornelia de Lange. Se apreciază că acest sindrom afectează

între 1/10000 şi 1/30 000 din numărul total de nou-născuţi, cu repartiţie egală între
cele două sexe.

Fotografia nr. 27. Sindrom de Lange cu aspect tipic al feţei.

325
 Embriologie umană

Etiopatogenia este necunoscută. Se crede că la baza acestui sindrom stau

anomalii genetice, însă aceste modificări sunt greu de pus în evidenţă.
Semnele principale costau în: aspect patognomonic al feţei şi capului,
statură mică, synophoris, trunchi cu aspect cilindric, mameloane mici; cutis
marmorata, nistagmus, miopie, strabism, malformaţii cardiace, organe genitale
hipoplazice.
Constant la nivelul feţei se observă hipertelorism, fante antimongoloide,
narine subţiri, comisuri „căzute”, micrognaţie, microcefalie, brahicefalie, păr jos
implantat, pe ceafă.
Se pot asocia: voce groasă, inexpresivă; retard psihomotor sever,
hipertonie musculară; hirsutism, sprâncene groase, gene alungite şi arcuite; mâini
şi picioare scurte; police plasat proximal; uneori poate exista monodactilie.
Evoluţia şi prognosticul sunt rezervate. Decesul poate surveni precoce (de
multe ori chiar în primele săptămâni de viaţă), prin infecţii supraadăugate, ca
urmare a aspiraţiei de lichide în căile respiratorii şi prin malformaţii cardiace.

- Sindromul Apert sau acro-cefalo-sindactilia Apert este o boală rară, cu o

incidenţă de 1/65000 – 1/85 000 nou-născuţi. Sindromul Apert se transmite
ereditar, autozomal dominant.

Fotografia nr. 28. Sindromul Apert Craniul are formă de „turn”, este scurt şi înalt,
prin închiderea precoce a suturii craniene coronare.

Sindromul este caracterizat prin malformaţii congenitale ale mâinilor, feţei

şi craniului. Dismorfismul facial marcat include fante palpebrale orientate

326
 Embriologie umană

„antimongolian”, hipertelorism orbital, strabism, proptoză, boltă palatină ogivală.

Închiderea precoce a suturii coronare şi lipsa de creştere la nivelul suturii dintre
oasele sfenoid şi etmoid determină aspectul în turn al craniului (turicefal sau
oxicefal).
Mâinile pacienţilor cu sindrom Apert prezintă întotdeauna patru
caracteristici comune:
- police scurt, cu deviere radială;
- sindactilie complexă a degetelor 2, 3, 4;
- simbrahifalangism - falange scurte şi alipite - a degetelor 2, 3, 4;
- simplă sindactilie cu disparţia celui de-al patrulea spaţiu interdigital.
Capul este lăţit în sens transversal şi cu diametrul antero-posterior mult
micşorat, profilul occipito-cervical al craniului fiind rectiliniu. Nasul este
proeminent; maxilarul este mic şi madibula aplatizată.
De asemenea prezintă anomalii oculare de tip strabism convergent.
Sindactilia este simetrică la mâini şi picioare, afectând degetele II, III şi IV.

-Sindromul alcoolic embrio-fetal. Se caracterizează prin nanism primar,

retard psihic moderat, microcefalie şi facies particular.

Fotografia nr. 29. Sindromul alcoolic embrio-fetal cu facies de aspect tipic: macrostoma,
filtrum aplatizat şi alungit, piramida nazală de dimensiuni reduse, micrognatism, urechi jos
inserate.
Fetopatia alcoolică survine la descendenţii mamelor care au consumat
alcool în timpul perioadei de organogeneză; apare cu o frecvenţă de 2‰ şi are
expresie parţială la un număr de 3 - 5 născuţi vii/ 1000 de naşteri. Date recente
sugerează că aproximativ 30g alcool etilic absolut ingerate zilnic de femeia
gestantă dau un risc semnificativ (10%) de producere a patologiei fetale. Pe loturi
de femei gravide s-a demonstrat că, la cantităţi mai mari, riscul creşte la 20%.

327
 Embriologie umană

Faciesul acestor copii are aspect caracteristic: fante palpebrale scurte, plică
epicantică, hipoplazia etajului facial inferior, nas scurt.
Anomaliile sistemului nervos central au grade diferite de severitate:
microencefalie cu anomalii ale migrării neuronale, anomalii cerebeloase,
polimicrogirie, agenezia corpului calos, defecte de tub neural, holoprozencefalia,
arinencefalia. Microcefalia se asociază cu dezvoltarea defectuoasă a sistemului
nervos central şi în unele cazuri cu anomalii ale EEG; coeficientul de inteligenţă
are valori relative reduse, cuprinse între 65 şi 85. Pe plan mondial sindromul
alcoolic embrio-fetal este cauza cea mai cunoscută a retardului mental. Aproape
toţi copiii afectaţi prezintă întârzierea creşterii pre- şi postnatale cu afectarea
îndeosebi a creşterii în lungime. Aproximativ 50% din cazuri prezintă anomalii
cardiace asociate. Se mai notează creste palmare anormale, anomalii articulare,
anomalii ale urechii, ale organelor genitale externe şi hemangioame cutanate.
Severitatea simptomatologiei este direct proporţională cu cantitatea şi distribuţia în
timp a consumului de alcool de către mamă.

-Sindromului E.E.C. cunoaşte transmitere ereditară. Este caracterizat de

triada:
-ectrodactilie (ektroo gr. = eliminat) absenţa degetului mijlociu sau a
degetelor 2, 3, 4 la măini sau la picioare însoţită de „sindactilie” alipirea unor
degete, cu deformarea caracteristică a mâinilor „mână despicată” (manus bifurcata)
sau a picioarelor în „cleşte de homar” ;

Fotografia nr. 30. Sindromul E.E.C. Se observă hipoplazia etajului mijlociu al feţei,
despicătură laterală stângă a buzei superioare şi gingiei, despicătura palatului osos şi a
palatului moale asociată cu despicătură laterală dreaptă a buzei superioare şi gingiei.

328
 Embriologie umană

-displazie ectodermală hipohidrotică care semnifică anomalii ale

epidermei, păr rar şi friabil, absenţa glandelor sudoripare (hipohidroză);
-multiple despicături (cleft eg. = despicătură) la nivelul feţei: despicături
unilaterale sau bilaterale ale buzei superioare, asociate cu despicătura palatului
unilateral sau bilateral, până la cheilognatopalatoschizis bilateral (gură de lup).

Bibliografie

1. Andronescu A., Anatomia dezvoltării omului, Ed. Med. Bucureşti, 1986

2. Anghelescu V., Embriologie normală şi patologică, Ed. Academiei,
Bucureşti, 1983
3. Chircor Lidia, Dina Constantin, Variante anatomice şi malformaţii
congenitale, Editura Paco, Bucureşti, 2007
4. Chircor Lidia, Surdu Loredana, Compendiu de Embriologie, Editura Ex
Ponto, 2012
5. Chiriac M., Zamfir M., Antohe D., Anatomia trunchiului, vol.II,
Universitatea de medicină şi farmacie Iaşi, 1991
6. Cox T.C. Taking it to the max: The genetic and developmental mechanisms
coordinating midfacial morphogenesis and dysmorphology. Clin. Genet.65
(3):163–176. 2004
7. Geormăneanu Mircea, Patologie indusă prenatal, Edit. Medicală
Bucureşti, 1989
8. Green R., The human embryo Research debates, Oxford Univ. Press, 2001
9. Harrison M.R., Evans M.I., The Unborn Patient, 3rd ed., 2001
10. Hurst J.A.; Houlston R.S., Roberts A., Gould S.J. and Tingey W.G.
Transverse limb deficiency, facial clefting and hypoxic renal
damage: an association with treatment of maternal hypertension?
Clin. Dysmorphol. 4(4): 359–363. 1995
11. Krishnarao Appasani, Raghu K. Appasani, Stem Cells & Regenerative
Medicine: From Molecular Embryology to Tissue Engineering, Humana
Press 2010
12. Lancaster E., Pedisich P., Congenital Malformations Australia 1981-1992,
Birth defects series 1, 1995
13. Larsen W.J., Development of the head, the neck, and the eyes and ears,
Human Embryol; 12: 309-51. 1993
14. Larsen J. William- Human Embryology, 3rd Edition Churchill Livingstone,
2001
15. Larsen J. William, Anatomy: Development, Function, Clinical
Correlations, Saunders, 2002
16. Moore and Persaud, Before We Are Born, 5th ed., 2003

329
 Embriologie umană

17. Moore K.L., Persaud T.V., The Developing Human: Clinically Oriented
Embryology, 9th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders, 2011
18. O'Rahilly Ronan, Müller Fabiola “Human Embryology and Teratology”
3rd ed. New York: Wiley-Liss. (2001)
19. Poirier J., Cohen I., Baudet J., Embryologie Humaine, Maloine S.A.Edit.,
Paris, 1992
20. Poirier J., Catala M., Poirier I., Baudet J., Leçons d'embryologie humaine,
4ème éd., Paris, Vigot, 2006
21. Sadler Thomas W., Langman Jan., Langman's Medical embryology, 12th
edition, Philadelphia, edit. Wolters Kluwer Lippincott Williams &
Wilkins, 2013
22. Sadler T. W. Langman's Medical Embryology, 13th edition, North
American Ed., 2014
23. Schoenwolf Gary C., Bleyl Steven B., Brauer Philip R., Larsen’s human
Embryology, 4th edition., Churchill Livingstone/Elsevier, 2008
24. Shi M., Wehby G.L. and Murray J.C. Review on Genetic Variants and
Maternal Smoking in the Etiology of Oral Clefts and Other Birth Defects.
Birth Defects Res., Part C 84 (1): 16–29. 2008
25. Sido - Gridorescu Fr., Embriogie Generală şi specială, Edit. Casa Cărţii de
ştiinţă, 2006
26. Schmidt Ana-Nadia, Embriologie Specială, edit. Intelcredo, 2002

330
 Embriologie umană

MORFOGENEZA APARATULUI RESPIRATOR

Complexul proces de morfogeneză al aparatului respirator include

procesele de creştere şi maturare, a căror derulare normală necesită o serie de
interacţiuni controlate, care implică atât factori fizici (forţe mecanice) cât şi
comunicare intercelulară.
Dintre factorii fizici care influenţează procesul de creştere se remarcă:
spaţiul intratoracic, volumul lichidului amniotic, presiunea şi volumul lichidului
pulmonar, şi în special dinamica lichidului pulmonar.
Creşterea plămânilor în perioada fetală este favorizată de distensia
pulmonară asigurată de mişcările respiratorii ale fătului.
Lichidul pulmonar fetal joacă un rol crucial în procesele de creştere ce au
loc la nivelul plămânilor, reţinerea lichidului pulmonar în interiorul viitoarelor căi
respiratorii fiind absolut necesară pentru menţinerea nivelului de distensie care
asigură şi stimulează creşterea căilor respiratorii.
Lichidul pulmonar produs de plămâni în timpul vieţii fetale este eliminat
prin trahee, de unde fie este înghiţit fie ajunge în amnion. În timpul pauzelor
respiratorii, căile respiratorii superioare opun rezistenţă la eliminarea lichidului
pulmonar încât acesta se acumulează în arborele respirator asigurând distensia
necesară dezvoltării arborelui bronşic. Deşi diminuarea experimentală a mişcărilor
respiratorii ale fătului prin inhibarea selectivă a contracţiilor muşchiului diafragm
reduce volumul lichidului pulmonar, în timpul exercitării mişcărilor respiratorii
fetale se elimină o cantitate mai mare de lichid pulmonar, deoarece laringele se
dilată activ şi reduce rezistenţa pe care o întâmpină lichidul pulmonar la ieşirea din
plămâni.
Maturarea structurală a plămânilor este reglată de factori fizici; dintre care
cei ce produc hipoplazia determină şi imaturitatea structurală a plămânilor în timp
ce factorii fizici care produc hiperplazie produc şi maturarea structurală a
plămânilor.
Maturarea biochimică (exemplu: producerea surfactantului) este reglată
hormonal de către glandele endocrine (hipofiză, suprarenală, tiroidă) printr-o serie
de hormoni: corticotropina, cortizolul şi hormonii tiroidieni.
Organogeneza plămânilor implică mecanisme complexe, inclusiv
interacţiuni între celule originare din două foiţe germinative diferite: endodermul şi
mezodermul.
Studii recente de genetică şi embriologie moleculară confirmă existenţa
mai multor procese de reglare a morfogenezei arborelui respirator în ce priveşte
arhitectura sa, modelul de creştere, distribuţia spaţială, diferenţierea, interacţiunea
dintre epiteliu şi mezenchim şi/sau endoteliu.

331
 Embriologie umană

I. FACTORI MOLECULARI CARE INTERVIN ÎN MORFOGENEZA

APARATULUI RESPIRATOR

În timpul diferitelor stadii de dezvoltare, de la embrion la nou-născut,

arhitectura plămânilor suferă modificări profunde, care sunt marcate printr-o serie
de evenimente programate şi reglate de: gene (exemplu: gene din familia
„homeobox ”), factori de transcriere (exemplu: TGFβ1 transforming growth factor
- β1), hormoni, factori de creştere (exemplu: FGF10 fibroblast growth factor) şi alţi
factori.
Unii factori participă în programe de dezvoltare mai specifice, precum
VEGF (factorul endotelial de creştere vasculară / Vascular Endothelial Growth
Factor) în formarea vaselor de sânge şi FGF7 (factorul de creştere fibroblastic 7 /
Fibroblast Growth Factor 7) în diferenţierea celulei alveolare de tip 2.
Interacţiunea epiteliu-mezenchim exercită un rol esenţial în formarea
schiţei arborelui bronşic, contribuind la formarea structurilor tubulare în
mezenchimul subiacent.
În procesul de dezvoltare al epiteliului pulmonar există un mecanism al
expresiei genelor care determină evoluţia ulterioară a celulelor. Stabilirea unui
fenotip celular necesită prezenţa factorilor de transcriere care activează sau
diminuă expresia genelor specifice. Există gene specifice epiteliului pulmonar, care
reglează mecanismul interacţiunii celulă - expresie a genei specfice, cum sunt gena
proteinei A surfactant şi a celulelor Clara secretoare de proteină.
Epiteliul pulmonar ia naştere din endodermul intestinului anterior. Iniţierea
morfogenezei plămânului din planşeul intestinului anterior are loc numai dacă Shh
(Sonic hedgehog) produs de endoderm stimulează semnalul Gli 1-3 în mezoderm şi
necesită o coordonare a activării transcrierii şi represiei a factorului nuclear
hepatic-3beta, genelor Sonic hedgehog (Shh), Gli2, Gli3 şi Nkx2.1. Evenimentele
care decurg din această secvenţă induc interacţiunea epiteliu - mezenchim,
interacţiune care este mediată de către factori specifici de creştere (specific
fibroblast growth factor SFGF) şi receptori de semnalizare şi este modulată de alţi
factori de creştere din clasa peptidelor inclusiv factorul epitelial de creştere,
factorul plachetar de creştere A şi factorul beta de transformare a creşterii (TGFβ1
transforming growth factor - β1), precum şi de componentele matricei
extracelulare.
Secreţia de glicoproteină Sonic hedgehog (Shh) acţionează ca un semnal
endodermal care controlează modelarea intestinului, creşterea şi dezvoltarea
plămânilor. Sonic hedgehog (Shh) se exprimă la nivelul endodermului întregului
intestin anterior dar este în mod specific intensă în epiteliul regiunii distale a
mugurelui respirator, unde are loc bifurcarea acestuia. Sonic hedgehog (Shh) are o
importanţă deosebită în reglarea morfogenezei ramificaţiilor arborelui respirator.
Alţi factori care pot pot influenţa ramificarea sunt: Nkx2.1, factorul de creştere

332
 Embriologie umană

fibroblastic (FGF fibroblast growth factor), factorul beta1 de transformare a

creşterii (TGFβ1).
Factorul de creştere fibroblastic 10 (FGF10 fibroblast growth factor 10)
produs de către mezoderm induce creşterea mezodermului spre locul de exprimare
al factorului de creştere fibroblastic (FGF), constituind cheia semnalului care
induce ramificarea mugurelui respirator şi a arborelui respirator. Ramificarea
traheei în cele două bronhii este reglată de semnalul factorului de creştere
fibroblastic 10 (FGF10).
Factorii de creştere implicaţi în dezvoltarea pulmonară sunt proteine
difuzabile ce acţionează la o distanţă mică faţă de locul unde sunt produse. Aceste
proteine au următoarele caracteristici:
-au variate activităţi celulare prin activarea diverselor căi de semnalizare;
-funcţia lor este asociată cu iniţierea proliferării celulare;
-sunt mediatori importanţi ai interacţiunilor tisulare în plămânul aflat în
dezvoltare cât şi în plămânul adult;
-în timpul organogenezei acţionează ca molecule de semnalizare,
determinând răspunsuri de tip feedback între straturile germinale.
Prin formarea de gradiente de-alungul unei structuri în dezvoltare, factorii
de creştere ajută în definirea centrelor de semnalizare care controlează
comportamentul celulelor învecinate, specifică modele de ramificare şi controlează
dimensiunea căilor aeriene.
Semnalizarea factorului de creştere mediată de receptorii tirozin kinazei
(precum factorul de creştere fibroblastic, factorul de creştere epidermal, factorul de
creştere al endoteliului vascular si factorul de creştere derivat din plachete)
promovează proliferarea celulară şi diferenţierea.
Semnalizarea prin receptorii serin treonin kinazei (factorii de creştere
transformatori din membrii de familie beta precum TGFβ1 (tumor growth factor) şi
proteina osoasă morfogenetică se opun acestor efecte.
Factorii de creştere ce intervin în dezvoltarea plămânilor pot fi
sistematizaţi astfel:
-Formarea plămânilor, diferenţierea celulară este controlată de HNF-3β,
Shh, NKX2.1, HNF-3/Forkhead homolog-8 (HFH-8).
-HNF-3β-intervine în formarea structurilor pulmonare distale;
-NKX2.1-are rol în sinteza surfactantului;
-Shh (Sonic Hedge Hog) - reglează morfogeneza pulmonului;
-FGF10- produs de mezoderm are rol în ramificarea bronhiilor;
-FGF9 (factorul de creştere fibroblastic / Fibroblast Growth Factor FGF9)
–factor de creştere pentru viitoarea pleură;
-Glucocorticoizii - au rol în morfogeneza bronhiilor şi în citodiferenţierea
pulmonară;
-Ly6/neurotoxin-1 (lynx1) - acest factor este exprimat în plămânul fătului

333
 Embriologie umană

după 71 de zile şi creşte cantitativ cu vârsta;

-Midkine - este o proteină cu greutate moleculară mică ce are rol în
organogeneză;
-Fosfatidilcolina surfactant - creşte tardiv în plămânul fetal;
-Acidul retinoic - reglează citodiferenţierea pulmonară;
-SMP-30 (proteină marker a senescenţei) - proteină multifuncţională ce
protejează celula pulmonară de deteriorare;
-VEGF (factorul de creştere endotelial vascular) - are rol în formarea
alveolelor şi reţelei de capilare în plămân;
-EGFR (receptorul factorului de creştere epidermal) - slab reprezentat în
plămânul hipoplazic; este prezent în unele adenocarcinoame.
Fibronectina şi receptorii fibronectinei deţin un rol important în procesul
de morfogeneză. Fibronectina este o proteină cu adezivitate celulară, componentă a
matricei extracelulare. Ea se întâlneşte în concentraţii crescute în plămânul aflat în
stadiul de dezvoltare. Creşterea acumulării de fibronectină în stadiul
pseudoglandular în perioada de ramificare a mugurelui respirator şi dispunerea
fibronectinei la nivelul locului de divergenţă al ramurilor nou-formate confirmă
rolul fibronectinei în formarea arborelui respirator. Studii in vitro demonstrează
rolul fibronectinei în formarea vaselor, diferenţierea celulelor epiteliale, creşterea şi
maturarea plămânilor.
Laminina este o componentă esenţială a membranei bazale, cu rol
important în adeziunea celulară, proliferare şi diferenţiere. La organogeneza
pulmonară participă diferite laminine, cu diferite funcţii în diferitele stadii de
dezvoltare ale plămânilor. Laminin-1 are rol în ramificarea mugurelui respirator.
Prin regiunea sa externă, constituită din lanţuri alfa1 şi beta1, laminin-1 mediază
polimerizarea şi prin aceasta formarea membranei bazale şi polarizarea celulei
epiteliale. Prin regiunea sa internă, cu lanţuri beta1 se leagă de heparin-sulfat-
proteoglicani şi împreună stimulează formarea lumenului. Combinarea efectelor
acestor regiuni active ale lamininei are ca rezultat formarea ţesutului pulmonar
normal şi ramificarea arborelui bronşic.
Evenimentele programate pe parcursul embriogenezei plămânilor pot fi
alterate de către expunerea la supradoze de hormoni, vitamine, factori de creştere,
droguri sintetice, toxine din mediul înconjurător, radiaţii şi alţi agenţi teratogeni.

II. DEZVOLTAREA APARATULUI RESPIRATOR

Prima schiţă a aparatului respirator apare la embrionul de 3 mm, la

începutul săptămânii a patra de gestaţie, sub forma unui şanţ situat pe faţa
endocavitară a intestinului cefalic. Acest şanţ se întinde de la nivelul celui de al 4-
lea arc branhial până la nivelul septului transvers şi este denumit şanţ laringo-
traheal. Şanţul proemină la exterior, pe faţa ventrală a faringelui şi esofagului, sub

334
 Embriologie umană

forma unui diverticul laringo-traheal denumit şi diverticul respirator (Sadler).

Diverticulul se delimitează de faringe şi esofag prin două şanţuri care se
adâncesc treptat şi proemină la interior sub forma a două plici. Plicile se apropie
una de cealaltă şi fuzionează, alcătuind septul traheo-esofagian, care separă
diverticulul laringo-traheal de esofag, cu excepţia capătului lor proximal, unde
persistă un orificiu de comunicare ce va deveni aditus laringian.

Pungile faringiene

Membrana oro-faringiană

Mugurele respirator

Orificiul laringo-traheal

Figura nr. 1. Apariţia diverticulului laringo-traheal la embrionul cu 20 de somite, în ziua a

26-a de gestaţie (după Sadler T.W.).

Intestinul
Plicile traheo- esofagiene cefalic Esofagul

Traheea

Diverticul laringo-traheal Mugurii pulmonari

Figura nr. 2. Fazele de separare ale primordiului aparatului respirator de esofag (după
Sadler T.W).

335
 Embriologie umană

La vârsta de 28 zile de gestaţie capătul caudal al diverticulului laringo-

traheal se bifurcă în cele două bronhii principale, dreaptă şi stângă, care continuă să
se ramifice dihotomic dând naştere epiteliului arborelui bronşic şi alveolar,
epiteliului traheei şi laringelui. Parenchimul pulmonar, componentele
cartilaginoase şi musculare ale traheei şi bronhiilor, se dezvoltă din mezenchimul
splanhnic intraembrionar care înconjoară intestinul primitiv cefalic.

II. 1. Dezvoltarea laringelui

Laringele are o origine dublă:

- regiunea supraglotică se dezvoltă din peretele ventral al faringelui,
- regiunea infraglotică se dezvoltă din extremitatea cranială a traheei.
În săptămâna a 4-a şi la începutul săptămânii a 5-a de gestaţie laringele
prezintă două plici laterale, mobile, viitoarele corzi vocale care străjuiesc glota.
Orificiul laringo-faringian prin care diverticulul laringo-traheal comunică cu
faringele reprezintă viitoarea glotă. Pentru protejarea acestor formaţiuni apar noi
elemente: epiglota, plicile ariteno-epiglotice, faringo-epiglotice, gloso-epiglotice,
ligamentele ventriculare
În cursul săptămânii a 5-a i.u. locul de comunicare dintre trahee şi faringe
are forma unei despicături cranio-caudale, limitată cranial de eminenţa
hipobranhială (formată de extremitatea ventrală a arcului IV şi III), lateral de două
proeminenţe aritenoide, care acoperă plicile vocale.
În decursul săptămânilor 6-7 i.u. survin modificări care diferenţiază
elementele laringelui; mezenchimul arcurilor brahiale dă naştere cartilajele tiroid,
cricoid şi aritenoid.
În decursul săptămânilor a 6-a şi a 7-a i.u. cele două cartilaje aritenoide
care încep să se dezvolte comprimă furcula care se alungeşte în sens longitudinal şi
se adânceşte în sens cranio-caudal devenind epiglotă.
Proeminenţele aritenoide cresc cranial, spre limbă şi împing furcula care se
alungeşte transversal, devine concavă dorsal şi se separă de limbă devenind
epiglotă.
Dezvoltarea celor două proeminenţe aritenoide modifică aspectul
orificiului laringo-faringian care ia forma literei T.
Se păstrează legătura cu limba prin plicile gloso-epiglotice, cu faringele
prin plicile faringo-epiglotice, cu proeminenţele aritenoide prin plicile
aritenoepiglotice.
Până în luna a 5-a epiglota este situată îndărătul vălului palatin, în
nazofaringe, poziţie normală la adult la unele animale.
Pereţii laterali ai laringelui superior, până la nivelul unde apar plicile
ventriculare, se sudează formând un sept epitelial sagital în care persistă:
-anterior, canalul vestibular, care uneşte traheea cu orificiul laringian;

336
 Embriologie umană

-posterior, canalul faringo-traheal, care uneşte traheea cu faringele.

În săptămâna a 10-a, septul dispare, se restabileşte legătura faringe-laringe,
orificiul glotic ia formă ovală.
Deschiderea primitivă a laringelui situată între ligamentele vocale este
înlocuită printr-o comunicare secundară delimitată:
-ventral de epiglotă,
-lateral de plicile ariteno-epiglotice,
-dorsal de cartilajele aritenoide apărute în grosimea proeminenţelor
aritenoide.
Concomitent cu formarea cartilajelor epiteliul laringelui proliferează rapid
determinând ocluzia temporară a lumenului.
În săptămâna a 10-a i.u. ca urmare a procesului de apoptoză (moarte
celulară dirijată) are loc vacuolizarea şi recanalizarea lumenului, prin care se
restabileşte comunicarea între faringe şi laringe. Orificiul de comunicare de forma
literei T, situat iniţial între plicile vocale este înlocuit printr-un orificiu de formă
ovalară, delimitat ventral de epiglotă, lateral de plicile ariteno-epiglotice, dorsal de
cartilajele aritenoide.
Odată cu recanalizarea laringelui se formează ventriculii laringelui, sub
forma a două recesuri laterale care se deschid în glotă, fiind delimitaţi cranial de o
pereche de falduri care constituie plicile ventriculare iar caudal de plicile vocale.
Mucoasa laringelui este de origine endodermală.

Mugure lingual impar Muguri linguali pereche

Foramen caecum

Eminenţa hipobranhială
Furcula

Proeminenţele aritenoide
Orificiul laringo-faringian

Figura nr. 3. Aspectul laringelui în săptămâna a 6-a de gestaţie (după Sadler T.W..)

Cartilajele şi musculatura laringelui au originea în mezenchimul arcurilor

branhiale 4 şi 6. Toate cartilajele laringelui se dezvoltă în săptămâna a 7-a i.u.;
cartilajul tiroid se formează din materialul arcului branhial 4, epiglota din arcul 4 şi

337
 Embriologie umană

parţial din arcul branhial 3, cartilajele cricoid şi aritenoide din arcurile branhiale 4
şi 6. Porţiunea elastică a aritenoidelor apare în decursul lunii a 4-a i.u. şi se
dezvoltă până la vârsta de 50 de ani când începe să regreseze.
Musculatura laringelui se dezvoltă din sfincterul esofagian primitiv format
din mezenchimul arcurilor branhiale.
Ca o consecinţă a dezvoltării musculaturii laringelui din materialul
arcurilor branhiale 4 şi 6, a căror inervaţie este asigurată de nervul vag prin
ramurile sale, laringeul superior şi laringeul recurent (vezi derivatele arcurilor
branhiale, capitolul dezvoltarea extremităţii cefalice) toţi muşchii laringelui sunt
inervaţi de nervul vag: nervul laringeu superior pentru muşchii laringelui derivaţi
din arcul branhial 4 iar nervul laringeu recurent pentru muşchii laringelui derivaţi
din arcul branhial 6.

Corpul limbii

Rădăcina limbii

Epiglota

Cartilajul tiroid Glota

Figura nr. 4. Aspectul laringelui în săptămâna a 12-a de gestaţie (după Sadler T.W.).

Musculatura laringiană ia naştere din mezenchimul arcurilor branhiale 4 şi

6, prin intermediul sfincterului esofagian primitiv. Odată cu separarea
diverticulului respirator de intestinul cefalic, o parte din fibrele sfincterului
esofagian primitiv înconjoară orificiul de comunicare nou format pentru a da
naştere muşchilor: tiroaritenoidieni, aritenoidieni cricotiroidieni şi dilatatori ai
glotei. Muşchii laringelui sunt inervaţi de către nervii arcurilor branhiale din care
iau naştere. Muşchii dezvoltaţi din materialul arcului 4 branhial sunt inervaţi de
nervul laringeu superior iar muşchii care se formează pe seama arcului 6 de către
laringeul recurent.

II. 2. Dezvoltarea traheei şi bronhiilor

Diverticulul laringo-traheal se separă de faringe şi esofag prin apariţia a

două şanţuri exterioare, situate de o parte şi de alta a sa, care se adâncesc şi

338
 Embriologie umană

proemină în interiorul lumenului sub forma a două plici traheo-esofagiene care se

apropie una de cealaltă şi fuzionează alcătuind septul traheo-esofagian care separă
diverticulul laringo-traheal de esofag. La exteriorul septului traheo-esofagian apar
două şanţuri dispuse lateral, care se adâncesc, se apropie unul de altul, fuzionează
şi separă mugurele laringo-traheal de esofag (Andronescu). Astfel diverticulul
laringo-traheal se situează ventral faţă de esofag.
La sfârşitul săptămânii a 5-a de gestaţie există diferenţe histologice
evidente între esofag şi trahee. Esofagul prezintă o tunică submucoasă şi una
musculară, în timp ce traheea prezintă o tunică de ţesut conjunctiv ce conţine
condroblaşti. Separarea traheei şi a esofagului continuă până la vârsta gestaţională
de 42 – 44 de zile.
În timpul separării diverticulului laringo-traheal de intestinul primitiv
cefalic are loc alungirea diverticulului şi bifurcarea sa în cei doi muguri pulmonari.
La sfârşitul săptămânii a 3-a de gestaţie şi începutul celei de a 4-a se schiţează
plămânul drept, trilobat, şi cel stâng, bilobat.
Traheea şi bronhiile se schiţează o dată cu ramificarea diverticulului
traheo-bronşic. La embrionul în vârstă de 35 de zile segmentul diverticulului
laringo-traheal cuprins între locul de bifurcare şi cel de origine se alungeşte
devenind trahee iar bronhiile principale încep să se dezvolte şi să se ramifice.
Ramura dreaptă ia o direcţie apropiată de verticală, devenind bronhie principală
dreaptă, iar ramura stângă devine bronhie principală stângă. Bronhiile principale
continuă să se dezvolte şi să se ramifice în grosimea mezocardului dorsal; cea
dreaptă dă două ramuri laterale iar cea stângă numai una. Bronhiile lobare se
formează între zilele 37 – 42 de gestaţie iar segmentele bronho-pulmonare sunt
prezente în zilele 41 – 42 de gestaţie, când plămânii intră în stadiul
pseudoglandular de dezvoltare. Bronhiile secundare se divid repetat, dihotomic,
formează 10 bronhii terţiare sau segmentare în plămânul drept şi 8 în cel stâng,
creând segmentele bronho-pulmonare din plămânul adult.
La vârsta gestaţională de 60 zile plămânii intră în perioada de dezvoltare
fetală dar ramificarea bronhiilor continuă. Până în momentul naşterii există 18
generaţii de ramuri iar după naştere, până la vârsta de 7 ani, apar alte 6 noi
generaţii de ramuri bronşice.
În timpul acestor ramificări succesive care duc la formarea arborelui
bronşic, plămânii capătă o poziţie din ce în ce mai caudală, astfel că la naştere
bifurcaţia traheei este situată la nivelul vertebrei T4.
Inelele semicartilaginoase şi musculatura apar mult mai devreme, în
decursul săptămânii a 7-a de gestaţie. Inelele traheale şi ale arborelui bronşic se
dezvoltă din mezodermul arcului 6 branhial.
Mezenchimul peribronşic formează stroma pulmonară care se reduce
treptat din luna a 3-a până în luna a 6-a de gestaţie când persistă numai ca o lamă
subţire care separă sacii aloveolari. Glandele traheale şi bronşice se diferenţiază în

339
 Embriologie umană

luna a 5- a i.u.
La 7 - 8 ani după naştere arborele bronşic atinge forma finală.

II. 3. Delimitarea cavităţilor pleurale şi dezvoltarea diafragmei

Odată cu creşterea în direcţie caudală şi laterală, mugurii pulmonari

pătrund în cavitatea celomică. Acest spaţiu îngust denumit canal pericardo-
peritoneal se găseşte pe ambele părţi ale intestinului primitiv cefalic şi va fi
gradual umplut de expansiunile mugurilor pulmonari.
Prin creşterea ramurilor bronşice în săptămâna a 5-a de gestaţie, ţesutul
mezenchimal al mugurilor pulmonari este împins lateral şi inferior, în lumenul
canalelor pericardo-peritoneale (pleurale), situate de o parte şi de cealaltă a
intestinului anterior. Ca urmare a creşterii mugurilor pulmonari în interiorul
canalelor pericardo-peritoneale, acestea suferă un proces de expansiune în peretele
dorsal al corpului, în direcţie caudală cât şi lateralo-ventral.

Faringele

Traheea
Pleura parietală

Ramificarea
Pleura viscerală mulată pe bronhiei principale
pe a doua generaţie de
ramuri bronşice
Canalul pericardo-
peritoneal

Peritoneul visceral mulat

în jurul stomacului

Figura nr. 5. Dezvoltarea plămânilor şi delimitarea cavităţilor pleurale în săptămâna a 5-a de

gestaţie (după Sadler T.W.).

Porţiunea canalelor pericardo-peritoneale în care se dezvoltă mugurii

pulmonari se transformă în cavităţi pleurale primitive, care comunică astfel:
-cu cavitatea pericardică prin canalele pleuro-pericardice,
-cu cavitatea peritoneală prin canalele pleuro-peritoneale.

340
 Embriologie umană

Ca urmare a expansiunii canalelor pericardo-peritoneale (în direcţie

laterală şi ventrală) şi a traseului venelor cardinale comune (în drumul lor către
cord) iau naştere două plici pleuro-pericardice (dreaptă şi stângă) care închid
comunicarea pleuro-pericardică.
După formarea lor, plicile pleuro-pericardice continuă să se dezvolte
devenind membranele pleuro-pericardice, în grosimea cărora sunt situate venele
cardinale comune şi nervii frenici.
Prin fuziunea membranelor pleuro-pericardice între ele şi cu masa
mezodermală mediană, se separă cavitatea pericardică de cavităţile pleurale şi
cavitatea pleurală dreaptă de cea stângă.

Mugurele pulmonar
Canalul pericardo-
peritoneal Plica pleuro-pericardică

Nervul frenic

Vena cardinală comună

Cordul

Figura nr. 6. Dezvoltarea plămânilor şi delimitarea cavităţilor pleurale. Secţiune

transversală prin embrion uman, săptămâna a 5-a de gestaţie (după Sadler T.W.).

Pe măsura dezvoltării mugurilor pulmonari canalele pleuro-peritoneale se

extind prin coborârea septului transvers şi devin cavităţi pleurale.
Canalele pericardo-peritoneale au un perete parietal căptuşit cu mezoteliul
(epiteliul celomic) provenit din somatopleură şi un perete visceral căptuşit cu
mezoteliul provenit din splanhnopleură.
Mezoteliul care căptuşeşte cavitatea pleurală se diferenţiază pentru a forma
foiţa viscerală a seroasei pleurale în zona de contact cu suprafaţa plămânilor iar
mezoteliul parietal formează foiţa parietală a pleurei.
Mularea pleurei viscerale pe generaţia a doua de ramuri bronşice determină
apariţia fisurilor şi lobulaţiei pulmonare.
În luna a doua de gestaţie, odată cu dezvoltarea rapidă a cordului,
membranele pleuro-pericardice iau parte la formarea pericardului fibros.
Închiderea comunicării pleuro-peritoneale şi implicit separarea cavităţii

341
 Embriologie umană

pleurale de cavitatea peritoneală are loc în săptămânile a 7-a – a 11-a de gestaţie,

pe seama membranelor pleuro-peritoneale (dreaptă şi stângă), situate la polul
caudal al canalelor pleuro-peritoneale.
Membranele pleuro-peritoneale, presate în sens caudal de mugurii
pulmonari aflaţi în expansiune şi în sens cranial de către ficat, fuzionează cu septul
transvers participând la formarea diafragmei.

Diafragma se formează prin fuziunea următoarelor structuri anatomice:

-septul transvers,
-membranele pleuro-peritoneale,
-mezoesofagul dorsal,
-material migrat din ultimele miotoame toracale.
Situat iniţial în regiunea cervicală, în dreptul somitelor C3, C4, C5, septul
transvers formează centrul tendinos al diafragmei, inervaţia fiind asigurată de
nervii spinali C3, C4, C5 care alcătuiesc nervul frenic.
Peretele dorsal al corpului creşte rapid determinând coborârea diafragmei
la nivelul somitei toracale 3 în săptămâna a 6-a de viaţă intrauterină, ajungând în
dreptul somitei 1 lombare la finele lunii a 2-a.
Membrana pleuro-peritoneală dreaptă fuzionează cu septul transvers mai
timpuriu decât cea stângă.

II. 4. Dezvoltarea plămȃnului

Forma plămânilor se modifică permanent în timpul dezvoltării lor.

În săptămâna a 5-a de gestaţie primordiile plămânilor cresc lateral şi caudal
în lumenul canalelor pleuro-peritoneale unde formează proeminenţele pulmonare şi
hilul se află la vârful plămânilor. Între ramificaţiile fiecărei bronhii principale apar
fisurile care separă lobii pulmonari.
La sfârşitul săptămânii a 6-a de gestaţie plămânii apar ca nişte saci
glandulari la capătul terminal al bronhiilor principale iar în săptămâna a 7-a de
gestaţie odată cu apariţia ramurilor bronşice terţiare se definitivează segmentele
pulmonare.
În luna a 2-a şi a 3-a de gestaţie lobul superior se dezvoltă cranial, se
formează vârful pulmonului iar hilul este situat la jumătatea distanţei dintre vârf şi
bază. Pedicolul pulmonar , bronhiile şi vasele mari, structuri anatomice practic
inextensibile, sunt situate la nivelul hilului în timp ce structurile anatomice
extensibile, reprezentate de infundibule, alveole şi capilarele înconjurătoare se
menţin în porţiunea periferică, dilatabilă, a plămânilor. Această poziţie permite
continua alungire a bronhiilor, multiplicarea alveolelor şi implicit a lobulilor, prin
procese proliferative care continuă şi după naştere, până la vârsta de 6 – 7 sau chiar
11 – 12 ani.

342
 Embriologie umană

În dezvoltarea plămânilor se deosebesc mai multe stadii care se desfăşoară

atât în timpul gestaţiei cât şi după naştere. Pe baza caracterelor histologice şi
morfologice specifice, se deosebesc stadiile:
-embrionar (săptămânile 4 – 7 i.u.),
-pseudoglandular (săptămânaile 7 – 17 i.u.),
-canalicular (săptămânile 17 – 26 i.u.),
-saccular (săptămânile 24 ‒38 i.u.),
-alveolar (din săptămâna a 36-a de gestaţie, până la 11 – 12 ani după
naştere).

II. 4. 1. Stadiul embrionar

În stadiul embrionar mugurii pulmonari sunt înconjuraţi de o populaţie

mixtă de celule, unele destinate a se transforma în epiteliul endodermal şi altele
pentru a produce reţeaua endotelială, vasculară, care va „îmbrăca” viitorii saci
alveolari.
La sfârşitul primei luni de gestaţie, proliferarea epiteliului celomic
splanhnopleural adiacent cavităţilor pleurale furnizează mezenchimul care învăluie
traheea şi mugurii pulmonari. Din mezenchimul care înconjoară mugurii pulmonari
se diferenţiază celule musculare netede care se dispun în jurul viitoarelor căi
respiratorii şi vaselor sanguine. În acest stadiu se dezvoltă atât traheea cât şi
bronhiile principale, lobare şi segmentare.

Corpul Pleura
vertebral
Plămânul
Aorta

Bronhii

Esofagul
Inima

Fotografia nr. 1. Dezvoltarea plămânilor în săptămâna a 7-a (zilele 46 ‒ 48)

de gestaţie. Secţiune transversală prin embrion uman cu lungime de 28 mm.
Ob. X 30.

343
 Embriologie umană

II. 4. 2. Stadiul pseudoglandular

În stadiul pseudoglandular plămânii se comportă asemeni unor glande

exocrine.
Se formează principalele elemente de structură ale plămânilor, se dezvoltă
căile respiratorii inferioare până la bronhiolele respiratorii, mezenchimul este
abundent, determinând aspectul glandular al plămânilor. La 17 săptămâni,
majoritatea elementelor plămânului sunt formate cu excepţia celor implicate în
schimbul gazelor. Respiraţia unui făt născut în această perioadă nu este posibilă.
La nivelul căilor respiratorii situate distal se diferenţiază epiteliul cuboidal
în timp ce căile respiratorii situate proximal sunt tapetate de epiteliu cilindric
columnar înalt. Glandele mucoasei bronşice se dezvoltă în submucoasă, începând
cu săptămâna a 12-a activitatea secretorie fiind prezentă din săptămâna a 14-a de
gestaţie (Bucher, Reed 1961). Celulele musculare netede şi ţesutul conjunctiv
(inclusiv ţesutul cartilaginos de la nivelul bronhiilor se diferenţiază din
mezenchimul splanhnopleural condensat în jurul epiteliului care tapetează căile
respiratorii.

II. 4. 3. Stadiul canalicular

Acest stadiu se suprapune parţial stadiului pseudoglandular deoarece

segmentele craniale ale plămânului se maturează mai repede decât cele caudale,
lumenul bronhiilor şi bronhiolelor devine mai larg, ţesutul pulmonar devine foarte
bine vascularizat; se dezvoltă bronhiolele respiratorii şi ductele alveolare.
Respiraţia devine posibilă la sfârşitul acestei perioade şi fătul născut către
sfârşitul acestei perioade (săptămânile 22 ‒ 25) poate supravieţui dacă i se oferă
îngrijirea necesară, dar cei mai mulţi nu supravieţuiesc.
Pe parcursul acestui stadiu apar trei noi generaţii de bronhii, după care
mezenchimul ce înconjoară ramurile arborelui respirator descreşte permiţând
expansiunea spaţiilor aeriene distale. Secţiuni longitudinale efectuate prin regiunile
distale arată existenţa unei margini „în dinţi de fierăstrău” care indică locul
viitorilor acini. Dezvoltarea periferică este însoţită de o creştere a reţelei capilare în
jurul spaţiilor distale, cu apariţia unor zone de contact între celulele epiteliului
respirator şi reţeaua capilară. La nivelul acestor zone de contact celulele epiteliului
respirator scad în înălţime şi se diferenţiază în pneumocite tip I. Celulele care
rămân de aspect cuboidal devin pneumocite de ordinul II care reprezintă celulele
de origine ale epiteliului alveolar.
În acest stadiu are loc o creştere semnificativă a lumenului arborelui
bronşic, se dezvoltă patul vascular, ţesutul pulmonar este bine vascularizat, apar
bronhiolele respiratorii.
Prin dispunerea reţelei capilare în raport cu pneumocitele şi datorită

344
 Embriologie umană

reducerii ţesutului interstiţial pulmonar, la sfârşitul acestui stadiu schimburile

gazoase devin posibile la nivel pulmonar.

Epiteliul cuboidal
Capilare sanguine

Bronhiola terminală

Stadiul canalicular

Capilarele sanguine
Celule plate

Saci terminali
Epiteliul cuboidal
(sacule)

Bronhiola terminală

Stadiul sacular

Epiteliul
Capilarele sanguine alveolar, subţire

Alveolele mature
Bronhiola terminală

Stadiul alveolar postnatal

Figura nr. 7. Caracteristici histo-morfologice în ontogeneza pulmonului (după Sadler T.W.).

345
 Embriologie umană

II. 4. 4. Stadiul saccular

Stadiul sacular durează din săptămâna a 24-a i.u. până înainte de naştere
(săptămâna a 38-a i.u.); în această perioadă au loc următoarele evenimente:
-se dezvoltă mai mulţi saci terminali,
-epiteliul devine foarte fin,
-contactul intim între celulele epiteliale şi endoteliale stabileşte bariera
sânge-aer care permite un schimb gazos adecvat pentru supravieţuire,
-se dezvoltă pneumocitele tip I şi tip II,
-pneumocitele tip II secretă surfactantul.
La sfârşitul stadiului canalicular şi începutul celui sacular se schiţează
acinii pulmonari, la capătul distal al bronhiolelor respiratorii apar sacii terminali
(sacule, prealveole, alveole primitive) cu pereţi foarte subţiri (formaţi din celule
plate) care vor deveni canale alveolare. Epiteliul alveolar foarte subţire permite
capilarelor să proemine în lumenul alveolar.
Spre sfârşitul lunii a 6-a de gestaţie mezenchimul devine o pătură subţire
printre alveole ai căror pereţi sunt constituiţi din celule alveolare tip I (turtite) care
vin în contact cu endoteliul capilarelor sanguine şi dau naştere membranei
respiratorii.
Diferenţierea celulelor alveolare tip I este urmată de apariţia celulelor
alveolare tip II. Aceste celule cu aspect cubic, granulos, secretă o substanţă numită
surfactant, care reduce tensiunea superficială şi previne apariţia atelectaziei
pulmonare.
În maturarea surfactantului intervin mai mulţi factori:
-Glucocorticoizii: cortizolul endogen determină producerea de către
fibroblastele fetale a factorului fibroblastic pneumocitar ce stimulează producerea
de surfactant de către pneumocitele tip II.
-Medicamentele β-adrenergice: determină creşterea concentraţiei de AMPc
în celule, stimulând producţia de surfactant.
-Hormonii tiroidieni: tiroxina stimulează producţia de surfactant,
intensificând maturaţia pulmonară.
-Factorul de creştere epidermal are un rol important în dezvoltarea
epiteliului pulmonar.
-Insulina: întârzie maturarea celulelor alveolare tip II.
-Testosteron: inhibă producţia de surfactant. La copiii prematuri, plămânii
celor de sex masculin sunt mai puţin dezvoltaţi decât ai celor de sex feminin.

II. 4. 5. Stadiul alveolar

Acest stadiu corespunde formării alveolelor pulmonare în cursul celei de-a

9-a lună de viaţa intrauterină şi organizării definitive a dispozitivelor respiratorii,

346
 Embriologie umană

proces care continuă şi după naştere, când se perfecţionează şi devine funcţional.

Înainte de naştere alveolele primare, imature, proemină în pereţii sacilor terminali
şi ai bronhiolelor respiratorii. După naştere se formează noi alveole primare care
păstrează capacitatea de a forma noi alveole care se maturizează prin creştere
dimensională. La naştere sunt prezente 1/8 – 1/6 din numărul alveolelor adultului.
Procesul de multiplicare alveolară este mai intens imediat post-natal dar continuă
până la vârsta de 6 – 7 ani sau chiar 11 – 12 ani.
Mişcările respiratorii se iniţiază înainte de naştere, începând cu săptămâna
a 12-a de gestaţie, ceea ce explică prezenţa lichidului amniotic în plămâni. La
naştere ½ din volumul plămânilor este plin cu lichid pulmonar secretat de către
epiteliul alveolar în cantitate de 30ml/kgcorp, similară capacităţii reziduale
funcţinale după instalarea respiraţiei.

II. 5. Dezvoltarea vascularizaţiei pulmonare

Vascularizaţia plămânilor este asigurată pe două căi: una a vaselor mari, cu

originea în inimă şi o alta a vaselor pulmonare dezvoltate din mezenchimul
mugurelui pulmonar.
În săptămâna a 4-a de gestaţie vascularizaţia plămânului este asigurată de
ramuri din aorta dorsală, cărora li se adaugă în săptămâna a 5-a ramuri ale arcului
aortic 6, care vor rămâne definitive, alcătuind arterele pulmonare. Reţeaua
vasculară primeşte sângele din arcul arterial aortic 6 şi drenează fluxul sanguin
într-o anastomoză din arcul 4 arterial aortic.

II. 5. 1. Vascularizaţia pulmonară nutritivă

La vârsta gestaţională de 32 zile mezenchimul se dispune în straturi, în

jurul endodermului în curs de dezvoltare. Trei zile mai târziu, în săptămâna a 5-a,
mezenchimul angiogenic se dispune în jurul bronhiilor primare şi formează o reţea
capilară în jurul fiecărui mugure pulmonar. Reţeaua de capilare perialveolare apare
în luna a 6-a gestaţională.
Vasele nutritive ale mezenchimului pulmonar sunt arterele bronşice, care
iau naştere din ramurile intersegmentare ale aortei şi împreună cu venele bronşice
asigură vascularizaţia nutritivă a plămânilor încă din prima lună de gestaţie.
Arterele bronşice iau naştere din ramurile intersegmentare ale aortei şi se
termină într-un plex capilar în plămânul embrionar; împreună cu venele bronşice
asigură vascularizaţia nutritivă a plămânilor încă din prima lună de gestaţie.
Cele mai multe artere segmentare dorsale ce vascularizează iniţial
plămânul dispar, cu excepţia primei perechi care devin artere bronşice.
Reţeaua vasculară sistemică intrapulmonară ia naştere din ramurile
segmentare ale aortei dorsale şi se dezvoltă separat faţă de ramurile intrapulmonare

347
 Embriologie umană

ale arterelor pulmonare; ulterior între cele două sisteme apar anastomoze care
persistă definitiv la nivelul bronhiilor şi subpleural.

II. 5. 2. Vascularizaţia pulmonară funcţională

Arterele pulmonare se dezvoltă din perechea a 6-a de arcuri aortice. La

formarea porţiunii distale a artelor pulmonare participă şi anastomoza existentă
între arcul aortic 6 şi arcul aortic 4 (care cresc spre plămâni). Extremitatea distală a
arterelor pulmonare se anastomozează cu vasele dezvoltate din mezenchimul
mugurilor bronşici.
Venele pulmonare apar la începutul săptămânii a 5-a de gestaţie sub forma
unui mugure vascular comun situat în peretele posterior al atriului primitiv. Acest
mugure se divide de două ori, dând naştere celor patru vene pulmonare care se
îndreaptă spre mugurii pulmonari unde se vor ramifica. Pe parcursul săptămânii a
5-a de gestaţie venele pulmonare sunt înglobate în atriul stâng, circulaţia
pulmonară (mica circulaţie) devenind funcţională în luna a 2-a de gestaţie.

II. 5. 3. Vascularizaţia limfatică

Vasele limfatice apar la începutul săptămânii a 6-a, pătrund în plămâni în

luna a 2-a de gestaţie şi ajung în ţesutul subpleural în lunile a 3-a şi a 4-a.

II. 6. Malformaţii şi anomalii congenitale ale aparatului respirator

Malformaţiile rezultate ca urmare a anomaliilor de dezvoltare ale

aparatului respirator reprezintă 1,4% din totalul malformaţiilor pe aparate şi
sisteme (OMS 2005).

II. 6. 1. Malformaţii şi anomalii congenitale ale căilor respiratorii

La nivelul laringelui se poate observa lipsa epiglotei, epiglota crăpată,

epiglota răsucită congenital.
-Agenezia laringelui este consecinţa absenţei procesului de moarte celulară
dirijată (apoptoza) care în mod normal are loc în săptămâna a 10-a de gestaţie şi
realizează recanalizarea laringelui. Persistenţa dopului epitelial laringian care
obstruează lumenul laringian transformă laringele într-un cordon fibros. Defectul
este curabil chirurgical când este solitar.
-Condromalacia laringelui apare prin lipsa de condrificare a modelelor
fibroase ale cartilajelor laringelui. Procesul se poate întinde şi la nivelul traheei şi
bronhiilor. Nefiind rigide, aceste organe se colabează în timpul inspiraţiei,
provocând accidente asfixice. Se impune intervenţie chirurgicală.

348
 Embriologie umană

Malformaţiile congenitale ale traheii constau în atrezia sau lipsa dezvoltării

traheii, deformări traheale şi comunicări anormale între trahee şi esofag.
-Traheobronhomegalia asociază anomalii ale ţesutului elastic şi muscular
al traheii şi bronhiilor, care determină dilatarea traheii şi bronhiilor; se transmite
autosomal recesiv.
Malformaţiile congenitale ale arborelui bronşic includ:
-Atrezie (lipsa de dezvoltare),
-Anomalii de formă,
-Anomalii de diviziune,
-Anomalii de simetrie,
-Stenoza (îngustarea) bronşică congenitală intrinsecă poate fi izolată sau
asocită cu atelectazie.
-Anomalii de formă şi structură:
-Bronhomalacia constă în modificarea structurii cartilajului
bronşic, cu deformare secundară a bronhiei afectate.
-Bronşiectazia congenitală reprezintă dilataţia în exces a
bronhiilor ca urmare a anomaliilor de structură ale peretelui bronhiilor de ordinul 3
(segmentare), 4, 5, 6 şi 7. Mai frecvent este unilaterală, la plămânul stâng.
-Fisura esofago-traheală se poate datora fie unei fisuri mediane
posterioare a cartilajului cricoid, fie unui esofag atretic şi divizat transversal.
-Fistula esofago-traheală apare ca urmare a separării incomplete a traheii
şi esofagului, are o frecvenţă de 1/2000 de naşteri, poate fi unică sau, mai rar,
dublă. În 10% dintre cazuri fistula eso-traheală este izolată dar 90% asociază
atrezia

Figura nr. 8. Fistula esotraheală tipul III (după Poirier J.).

349
 Embriologie umană

esofagului. Incidenţa fistulei eso-traheale asociate cu atrezie esofagiană variază

între 1/3000 ‒ 1/4000 nou-născuţi vii.
În clinică se descriu cinci tipuri de fistule eso-traheale, cel mai frecvent
fiind tipul trei.
II. 6. 2. Malformaţii şi anomalii congenitale ale plămânului

-Agenezie pulmonară prin lipsa dezvoltării mugurelui respirator, unilateral

sau bilateral.
-Aplaziile si hipoplaziile pulmonare .
-Hipoplazia pulmonară apare prin dezvoltare insuficientă, globală sau
parţială a plămânilor. Foarte rar este primară, de cauză necunoscută; frecvent este
determinată de factori care restrâng expansiunea pulmonilor ca în cazul herniei
diafragmatice congenitale sau oligohidramnionului.
-Variaţii ale numărului de lobi: un lob mijlociu supranumerar la plămânul
stâng; prezenţa unui lob superior supranumerar la plămânul drept, situat
paramediastinal.
-Lobii pulmonari ectopici iau naştere din trahee sau esofag, în afara
mugurelui respirator, fără să comunice cu arborele bronşic.
-Lobi izolati de arborele traheobronşic, fără comunicare aeriană, fără
funcţie respiratorie, numiţi sechestraţii şi dispuşi în special intralobular.
-Chisturile pulmonare congenitale, unice sau multiple, apar ca dilataţii ale
bronhiilor terminale şi rar ale bronhiilor mai mari. Comunică cu arborele bronşic,
au conţinut hidroaeric sau doar aer, aspect radiologic caracteristic „în fagure de
miere”.
-Emfizemul lobar congenital apare prin distensie alveolară emfizematoasă
localizată la un singur lob, mai frecvent la cel superior stâng.
-Malformaţia adenomatoidă chistică constă în formaţiuni chistice rezultate
din dezvoltarea anormală a bronhiolelor terminale, la nivelul unui lob sau al
întregului plămân. Este o malformaţie congenitală gravă, cu risc de malignizare;
necesită intervenţie chirurgicală.

II. 6. 3. Anomalii ale vaselor pulmonare

II. 6. 3. 1. Malformaţii şi anomalii congenitale ale arterelor pulmonare

Arterele pulmonare dreaptă şi stângă sunt ramuri ale trunchiului pulmonar.

Ele asigură împreună cu venele pulmonare vascularizaţia funcţională a plămânilor.
Cele două artere pulmonare derivă ontogenetic din arcurile arteriale aortice
6.
Arterele bronşice nutritive sunt ramuri ale aortei toracice. Ele însoţesc

350
 Embriologie umană

bronhiile şi se distribuie pereţilor acestora, pereţilor vaselor pulmonare şi stromei

pulmonare.
Unele anomalii vasculare pot afecta funcţia respiratorie prin compresiune
traheală şi uneori esofagiană. Astfel: arcul aortic drept reprezintă persistenţa
anormală a arcului aortic 6 şi determină compresiune traheală. Persistenţa acestei
artere anterior traheei asociată cu ductus arteriosus posterior esofagului realizează
un inel constrictiv în jurul traheei şi esofagului denumit „inel vascular”.
-Anomaliile arterei pulmonare stângi constituie probabil anomalia
vasculară cea mai comună cauzatoare de compresie traheală. În această anomalie
vasculară congenitală artera pulmonară stângă are originea în porţiunea proximală
a arterei pulmonare drepte trecând între trahee şi esofag pentru a se orienta spre
plămânul stâng.

II. 6. 3. 2. Malformaţii şi anomalii congenitale arterio-venoase pulmonare

Fistula arterio-venoasă congenitală pulmonară reprezintă anatomic o

conexiune directă între ramurile mici ale arterelor pulmonare şi venelor pulmonare
fără interpunerea patului capilar. Anomalia este mai frecventă la nivelul lobilor
inferiori (60% cazuri) şi poate fi unilaterală (75% cazuri) şi singulară (65% cazuri)
- după Shumaker şi Waldhausen.

II. 6. 3. 3. Malformaţii şi anomalii congenitale ale venelor pulmonare

Întoarcerea venoasă totală anormală (TAPVR) este o afecţiune

congenitală rară reprezentând 1% din totalul purtătorilor de anomalii cardiace
congenitale. În timpul embriogenezei mugurii pulmonari nu au nici un fel de
conexiune cu inima. Atriul stâng, abia format, creşte posterior în plexul pulmonar
splahnic venos. Rezultatul acestei suprapuneri este stabilirea unei conexiuni între
atriul stâng şi venele pulmonare. Nealinierea celor două structuri duce la lipsa
conexiunii lor şi, drept consecinţă, la drenarea venelor pulmonare în structuri
venoase embrionare - care de obicei involuează.
Întoarcerea venoasă pulmonară anormală poate fi totală sau parţială.
Forma parţială presupune drenajul unor vene pulmonare normal, în timp ce
altele anormale sunt drenate spre structuri venoase din torace.
Forma totală poate îmbrăca unul din următoarele patru tipuri:
1) Tipul supracardiac constă în drenajul venelor pulmonare superior într-o
venă verticală, apoi în vena nenumită, afluent al venei cave superioare.
2) Tipul cardiac - venele pulmonare sunt drenate în sinusul venos
coronarian;
3) Tipul infracardiac - venele pulmonare descind via venă descendentă prin
diafragmă spre sistemul venos portal şi, de aici şi în vena cavă inferioară;

351
 Embriologie umană

4) Tipul mixt - asociază variante diferite. Cel mai frecvent cele două vene
pulmonare drepte şi vena pulmonară stângă inferioară sunt drenate în sinusul venos
coronarian, iar vena pulmonară dreaptă superioară drenează în vena verticală.

II. 6. 3. 4. Malformaţii şi anomalii congenitale ale vaselor limfatice pulmonare

Limfangiectazia pulmonară congenitală se caracterizează prin dilatarea

accentuată a canalelor limfatice pulmonare. Se asociază frecvent cu alte anomalii
îndeosebi anomalii congenitale ale inimii stângi sau anomalii ce produc obstrucţia
venoasă pulmonară. Aceste anomalii de însoţire pot constitui cauza persistenţei
limfaticelor pulmonare fetale. Afecţiunea este manifestă în perioada neonatală şi
poate conduce la insuficienţă respiratorie severă. În funcţie de localizare
limfangiectazia pulmonară congenitală poate fi limitată doar la nivelul teritoriului
pulmonar sau poate fi secundară obstrucţiei venoase pulmonare sau poate fi doar o
componentă a unei boli generalizate.

II. 6. 4. Hernia diafragmatică congenitală

Apare sporadic sau recurent familial, incidenţa este 1:3000 naşteri. Factorii
de risc crescut includ polihidramnion, trisomia 18, trisomia 21; aproximativ 40%
din cazuri asociază şi alte anomalii.
Hernia diafragmatică congenitală poate să apară ca efect al hipoplaziei
pulmonare sau ca urmare a lipsei de dezvoltare a membranei pleuro-peritoneale
stângi care în mod normal închide porţiunea postero-laterală a diafragmei.
În 90% dintre cazuri este afectată partea stângă a difragmei prin lipsa
dezvoltării membranei pleuro-peritoneale stângi. Rezultă persistenţa foramen
Bochdalek, prin care stomacul şi ansele intestinale pot hernia în torace, cu
compresia pulmonului de partea afectată şi deplasarea inimii spre partea opusă
defectului de închidere a diafragmei.
Hernia diafragmatică congenitală poate fi diagnosticată antenatal prin
examen cu ultrasunete.
Examenul clinic efectuat evidenţiază cianoză severă, abdomen scafoid
(excavat), reducerea sau absenţa aerului de partea afectată, ocazional zgomote
hidro-aerice în torace. Asociază hipertensiune pulmonară.
Rata de supravieţuire este de aproximativ 50%.

Bibliografie:

1. Adamson J.Y.R. Development of Lung Structure. The Lung. Scientific

Foundations Second EditionLippincott-Raven Publishers, Philadelphia,
1997

352
 Embriologie umană

2. Andronescu A. Anatomia dezvoltării omului, Ed. Med. Bucureşti, 1986

3. Avery M.E., Surface properties in relation to atelectasis and hyaline
membrane disease. Am J Dis Child 97:517 - 523. 1959
4. Balinotti J.E., Tiller C.J., Llapur C.J., Jones M.H., Kimmel R.N., Coates
C.E., Katz B.P., Nguyen J.T., Tepper R.S. Growth of the lung parenchyma
early in life Am J Respir Crit Care Med. 15;179(2):134-7. 2009
5. Bingle C.D., Gowan S. Molecular cloning of the forkhead transcription
factor HNF-3 alpha from a human pulmonary adenocarcinoma cell line.
Biochim Biophys Acta 1307 (1): 17–20. 1996
6. Blanco C.E. Maturation of fetal breathing activity. Biol Neonate.;65(3-
4):182-8. 1994
7. Brachet J., Alexandre H., Introduction to Molecular Embryolog,
Heidelberg Science Library, 2nd edition, 2014
8. Burri Peter H. Structural Aspects of Postnatal Lung Development –
Alveolar Formation and Growth. Biol Neonate;89:313–322. 2006
9. Chircor Lidia, Surdu Loredana Compendiu de Embriologie Editura Ex
Ponto, 2012
10. Chircor Lidia, Dina Constantin, Variante anatomice şi malformaţii
congenitale Editura Paco Bucureşti, 2007
11. Chircor Lidia, Dina Constantin, Variante anatomice şi malformaţii
congenitale Editura Paco Bucureşti, 2007
12. Chiriac M., Zamfir M, Antohe D – Anatomia trunchiului, vol.II,
Universitatea de medicină şi farmacie Iaşi, 1991
13. Deirdre OReilly Changes in the newborn at birth Review Date: 27
November 2007.
14. Emoto H., Tagashira S., Mattei M.G., Yamasaki M., Hashimoto G.,
Katsumata T., Negoro T., Nakatsuka M., Birnbaum D., Coulier F., Itoh N.
Structure and expression of human fibroblast growth factor-10. J Biol
Chem 272 (37): 23191–4. 1997
15. Geormăneanu M. Patologie indusă prenatal Ed. Medicală Bucureşti 1989
16. Goldin G.V., Wessells N.K. Mammalian lung development: the possible
role of cell proliferation in the formation of supernumerary tracheal buds
and in branching morphogenesis J Exp Zool. 208(3):337-46. 1979
17. Goss A.M., Tian Y., Tsukiyama T., Cohen E.D., Zhou D., Lu M.M.,
Yamaguchi T.P., Morrisey E.E. Wnt2/2b and beta-catenin signaling are
necessary and sufficient to specify lung progenitors in the foregut Dev
Cell. 17(2):290-8. 2009
18. Hirai S., Koshida Y. Biochem Identification of cellular recognition
sequence of epimorphin and critical role of cell/epimorphin interaction in
lung branching morphogenesis Biophys Res Commun. 19;234(2):522-5.
1997

353
 Embriologie umană

19. Hislop A. Airway and blood vessel interaction during lung development.
Journal of Anatomy 201(4): 325-334. 2002
20. Hislop A., Reid L. Intrapulmonary arterial development during fetal life –
branching pattern and structure. J. Anat.; 113:113:35–48. 1972
21. Johannes C. Schittny, Valentin Djonov, Alan Fine, Peter H. Burri
Programmed Cell Death Contributes to Postnatal Lung Development ATS
Journals, Volume 18, Issue 6. 1998
22. Kaarteenaho Rl, Lappi-Blanco El, Lehtonen S. Epithelial N-cadherin and
nuclear β-catenin are up-regulated during early development of human
lung BMC Dev Biol. Nov 16;10:113. 2010
23. Kitaoka H., Burri P.H., Weibel E.R. Development of the human fetal
airway tree: analysis of the numerical density of airway endtips. Anat Rec.
244(2):207-13. 1996
24. Kyung Won, PhD. Chung Gross Anatomy. Hagerstown, MD: Lippincott
Williams & Wilkins, 2005
25. Larsen WJ. Development of the head, the neck, and the eyes and ears.
Human Embryol; 12: 309-51. 1993
26. Larsen J.W. Human Embryology, 3rd Edition Churchill Livingstone, 2001
27. Larsen J.W. Anatomy: Development, Function, Clinical Correlations,
Saunders, 2002
28. Mincheva A., Lichter P., Schütz G., Kaestner K.H. Assignment of the
human genes for hepatocyte nuclear factor 3-alpha, -beta, and -gamma
(HNF3A, HNF3B, HNF3G) to 14q12-q13, 20p11, and 19q13.2-q13.4.
Genomics 39 (3): 417–9. 1997
29. Minoo P. Transcriptional regulation of lung development: emergence of
specificity Respir. Res.;1:109–115. 2000
30. Moore K.L., Persaud T.V. The Developing Human: Clinically Oriented
Embryology ,7th ed. Saunders, 2002
31. Moore K.L., Persaud T.V. The Developing Human: Clinically Oriented
Embryology, 9th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders, 2011
32. O'Rahilly R. und Müller F. Human embryology und teratology, Wiley-
Lyss, 2001
33. OReilly D., Changes in the newborn at birth, 2007
34. Poirier J., Cohen I., Baudet J. Embryologie Humaine, Maloine S.A.Edit.
Paris 1992
35. Poirier J., Catala M., Poirier I., Baudet J. Leçons d'embryologie humaine,
4ème éd. Paris, Vigot, 2006
36. Rannels S.R., Rannels D.E. The type II pneumocyte as a model of lung cell
interaction with the extracellular matrix J Mol Cell Cardiol. 21 Suppl
1:151-9. 1989

354
 Embriologie umană

37. Sadler T. W. Langman's Medical Embryology, 9th ed., Lippincott

Williams & Wilkins, 2003
38. Sadler Thomas W. Langman's Medical Embryology, 10th ed,. Lippincot
Williams & Sadler Willkins, 2006
39. Sadler T. W, Langman Jan. Langman's Medical embryology, 12th edition
Phil., edit. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2013
40. Sasaki H., Nishizaki Y., Hui C., Nakafuku M., Kondoh H. Regulation of
Gli2 and Gli3 activities by an amino-terminal repression domain:
implication of Gli2 and Gli3 as primary mediators of Shh signaling
Development 126 (17): 3915–24. 1999
41. Sasaki H., Nishizaki Y., Hui C., Nakafuku M., Kondoh H.
Regulation Shan L et al Bombesin-like peptide (blp) receptor gene
expression, regulation and function in fetal murine lung. Am J
Physiol Lung Cell Mol Physiol., 2003
42. Schmidt Ana-Nadia Embriologie Specială edit Intelcredo 2002
43. Schoenwolf Gary C., Bleyl Steven B., Brauer Philip R. Larsen’s human
Embryology, 5th ed. Churchill Livingstone /Elsevier, 2014
44. Shan L et al Bombesin-like peptide (blp) receptor gene expression,
regulation and function in fetal murine lung. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol. 2003
45. Sido - Gridorescu Fr. “Embriogie Generală şi specială” Edit. Casa Cărţii
de ştiinţă 2006
46. Zeltner T.B., Burri P.H., Respir Physiol. The postnatal development and
growth of the human lung. II. Morphology. 67(3):269-82. 1987

355
 Embriologie umană

MORFOGENEZA APARATULUI CARDIOVASCULAR

Întregul sistem cardiovascular - inimă, vase de sânge, vase limfatice, splină

se dezvoltă din mezoderm.
Ţesutul mezenchimal constituie principala sursă de celule sanguine pe tot
parcursul vieţii intrauterine; funcţia sa hematoformatoare va fi preluată ulterior de
diferite organe de origine mezenchimală.
În cursul săptămânii a 3-a i.u. se formează atât inima şi reţeaua vasculară
intraembrionară cât şi cele două arii circulatorii extraembrionare: vitelină şi
ombilicală.
Vasculogeneza (formarea vaselor de sânge) se iniţiază la nivelul
mezodermului splanhnic extraembrionar în ziua 18 i.u. (Stadiul 8 Carnegie).
În mezenchimul splanhnic din peretele sacului vitelin se diferenţiază mase
celulare numite hemangioblaste.
Diferenţierea celulelor precursoare pluripotente embrionare în celule
hemangioblaste este indusă cel puţin într-o oarecare măsură, de factorul de creştere
al fibroblastelor (FGF), prin intermediul protein kinazei C de semnalizare (Krah K.
1994). Hemangioblastele parcurg primele etape critice de diferenţiere în cadrul
insulelor vasculo-sanguine descrise de Wolff şi Pander.
Celulele de la periferia insulelor vasculo-sanguine dau naştere
precursorilor celulelor endoteliale , în timp ce celulele din centrul insulelor
vasculo-sanguine constituie precursori hematopoietici.
Soarta hemangioblastelor este determinată de gene din familia Hox
(Boudreau N. 1997, Belotti D. 1998), Ets-1 (Vandenbunder B. 1989), Hex Thomas
P.Q.1998, Vezf Xiong J.W. 1999, factorii basic helix-loop-helix (bHLH), membrii
familiei GATA, receptorul tirozin kinazic tip 2 al Factorului Endotelial de Creştere
Vasculară (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor VEGFR-2 ). Inactivarea
experimentală a genei VEGFR-2 la şoareci produce lipsa de dezvoltare a ambelor
linii celulare, atât hematopoietică cât şi endotelială, sprijinind importanţa critică a
acestui receptor în acest stadiu de dezvoltare Shalaby F.(1995).
Din hemangioblaste iau naştere:
• 1) Angioblaste ;
• 2) Hemocitoblaste (celula stem pentru elementele figurate);
• 3) Blastemul cardiogen.

1) Formarea angioblastelor

Celululele insulelor vasculo-sanguine situate la periferie fuzionează cu cele

învecinate, se diferenţiază în cursul procesului de endotelizare constituind
angioblaste, celule endoteliale care alcătuiesc tunica endotelială a următoarelor
vase:

356
 Embriologie umană

-Reţeaua vasculară extraembrionară de la nivelul mezodermul splanhnic;

-Reţeaua intraembrionară alcătuită din:
-Vase sanguine - sistemul circulator sanguin arterial şi venos;
-Vase limfatice.
Angioblastele migrează în diverse organe atrase de factori angiogenetici care
stimulează formarea vaselor.

2) Formarea hemocitoblastelor

Celulele din centrul insulelor vasculo-sanguine se detaşează, devin

rotunde, intră în lumenul vaselor sanguine, dând naştere celulelor suşe precursor al
elementelor figurate denumite hemocitoblaste.
Prin dispariţia nucleilor, la începutul lunii a 3-a i.u., hemocitoblastele
devin eritrocite. La o săptămână după apariţia celulelor seriei roşii apar celulele
seriei albe; în luna a 2-a i.u. limfocitele, în luna a 3-a i.u. leucocitele şi apoi
mielocitele, granulocitele, monocitele.
Din săptămâna a 6-a i.u. funcţia hematoformatoare este preluată de
mezenchimul hepatic, urmând ca după luna a 6-a i.u. rolul hematoformator al
ficatului să diminueze până la dispariţie. Începând cu luna a 4-a i.u. măduva osoasă
produce limfoblaşti iar din luna a 6-a eritroblaşti, funcţie pe care o vor păstra toată
viaţa.
Ţesutul mezenchimatos splenic, timic, al nodulilor limfatici constituie
centri temporari hematoformatori în lunile a 2-a – a 4-a i.u.
După naştere, în anumite situaţii (leucemii, etc) ficatul poate relua
activitatea hematoformatoare.

3) Formarea blastemului cardiogen

Mezenchimul splanhnic intraembrionar situat rostral de extremitatea

cefalică şi membrana orofaringiană proliferează alcătuind blastemul cardiogen
(placa cardiogenă) alcătuită din mase de celule precursoare pluripotente care se
diferenţiază devenind hemangioblaste. Acestea se diferenţiază în angioblaste,
care devin celule endoteliale ce se agregă alcătuind două cordoane cardiogene
inţial pline, unul drept şi unul stâng. din care ia naştere cordul.

I. FACTORI MOLECULARI CARE INTERVIN ÎN MORFOGENEZA

APARATULUI CARDIOVASCULAR

Arterele şi venele au un precursor comun; angioblastul este precursorul

unic al celulelor endoteliale intraembrionare.
Factorul Endotelial de Creştere Vasculară VEGF (Vascular Endothelial

357
 Embriologie umană

Growth Factor VEGF) promovează dezvoltarea celulelor endoteliale.

Celulele musculare netede şi pericitele, prin contrast, se pot forma dintr-o
varietate de celule progenitoare. Acestea includ celule mezenchimale, celulele
crestelor neurale, şi celule progenitoare din epicardul embrionar .
Celulele musculare netede se mai pot forma din: progenitori situaţi în măduva
osoasă şi miofibroblastele mezenchimale.
Factorul transformator de creştere β1 (Transforming growth factor β1 TGF
- β1) este implicat în procesul de diferenţiere a celulelor mezenchimale în celule
progenitoare, care exprimă receptorul pentru PDGF-BB. Acesta din urmă
stimulează transformarea celulelor progenitoare în celule musculare netede şi
pericite şi este responsabil pentru aranjarea acestora perivascular, în jurul vaselor
în curs de formare (Carmeliet P. 2000) .
Angioblastele pot migra intraembrionar, dar pot circula postnatal, şi pot fi
recrutate în creşterea vasculară „in situ” (Asahara T.1999, Kalka C., Masuda H.
2000, Rafii S. 2000). Factorul Endotelial de Creştere Vasculară (VEGF) contribuie
la neovascularizaţia postnatală prin mobilizarea celulelor progenitoare endoteliale
derivate din măduva osoasă.
Diferenţiere angioblastelor poate fi promovată de VEGF, receptorul
VEGF-2 (VEGFR-2) și factorul de creştere a fibroblastelor ( bFGF ), în timp ce
receptorul VEG -1 ( VEGFR-1) suprimă această diferentiere (Fong G.H., 1999).
Factorul Endotelial de Creştere Vasculară VEGF iniţiază asamblarea
celulelor endoteliale, PDGF-BB recrutează pericite şi celule musculare neted, în
timp ce angiopoietin-1 (Ang1) şi TGF-β1 stabilizează vasul aflat în stadiu incipient
de formare. Angiopoietină-2 (Ang2) destabilizează atât vasele obţinute în procesul
de angiogeneză, în prezenţa stimulilor angiogenetici, cât şi vasele aflate în regresie
datorită absenţei unor factori de supravieţuire endotelială (Carmeliet P. 2000).
Vasculogeneza se referă la evenimentele iniţiale de creştere vasculară în
care angioblastele, ca precursor al celulelor endoteliale, migrează către locaţii
distincte , unde se diferenţiere „in situ” şi se asamblează în cordoane endoteliale
solide care alcătuiesc o împletitură de tuburi endoteliale. Creşterea, extinderea,
cavitarea şi remodelarea acestor vase primitive într-o reţea vasculară matură are loc
în cadrul „angiogenezei”.
I. 1. Angiogeneza
La nivel molecular angiogeneza cuprinde mai multe etape.
Vasodilataţia iniţială a vaselor existente este însoţită de creşterea
permeabilităţii şi degradarea matricei înconjurătoare, care permite celulelor
endoteliale activate şi aflate în proliferare, să migreze şi să formeze lumenul
vaselor. Celulele endoteliale ale acestor noi vase pe cale de formare se diferenţiază
şi se maturizează prin remodelarea într-o reţea vasculară complexă. Celulele
endoteliale dobândesc pe parcursul acestor etape factori critici de supravieţuire,

358
 Embriologie umană

sunt optimizate pentru a funcţiona şi supravieţui într-o varietate de condiţii.

Degradarea matricei extracelulare implică o serie de proteinaze, care nu
numai că oferă „spaţiu” pentru migrarea celulelor endoteliale, dar, de asemenea,
conduc la eliberarea de factori de creştere, inclusiv bFGF , VEGF și insulin-like
growth factor-1 (IGF-1), care rămân altfel sechestraţi în matrice.
Peste 20 metaloproteinazelor matriceale (MMP) sunt implicate în
angiogeneză , tumorigeneză şi proliferarea celulelor (Nelson A.R. 2000).
Proteinele din familia metaloproteinazelor matriceale (Matrix
metalloproteinase MMP) sunt implicate în descompunerea matricei extracelulare în
procesele fiziologice normale cum ar fi dezvoltarea embrionară, reproducerea şi
remodelarea tisulară, dar şi în procese patologice, cum ar fi artrită şi metastaze.
Matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) cunoscut sub numele de colagenaza
interstiţială sau fibroblast colagenază este o enzimă codificată de gena MMP1
(Brinckerhoff C.E. 1987 Pendás AM,, 1996). Gena MMP1 este parte a unui grup
de gene MMP localizate pe cromozomul 11q22.3.
Metaloproteinazele matriceale MMP nu sporesc uniform angiogeneza,
diverşi factori temporali şi spaţiali pot influenţa funcţia lor. De exemplu:
-Matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) şi Matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) pot
inhiba legarea MMP-2 de integrine, inhibând astfel angiogeneza tumorală (Brooks
P.C., 1998);
Matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) MMP şi Matrix metalloproteinase-9
(MMP-9) pot genera angiostatină din plasminogenul circulant, inhibând astfel
proliferarea celulelor endoteliale (Pozzi A.2000) şi implicit reduc vasculogeneza
tumorală.
Interacţiunile cu alte proteine modifică, de asemenea, rolul
metaloproteinazelor matriceale în angiogeneză.

I. 1. 1. Proliferarea şi migrarea celulelor endoteliale

Pe măsură ce barierele fizice sunt dizolvate sub acţiunea Matrix

metalloproteinaselor, celulele endoteliale proliferante sunt libere să migreze la
distanţă. În această etapă, interacţiunile între diferitele forme de VEGF,
angiopoietine, FGF şi receptorii lor sunt responsabile pentru medierea
angiogenezei embrionare, angiogenezei neonatale şi angiogenezei patologice.
Factorul Endotelial de Creştere Vasculară VEGF are efecte profunde pe tot
parcursul angiogenezei (Ferrara N. 2000) Receptorul său, VEGFR-3, este foarte
exprimat în timpul dezvoltării embrionare, şi este necesar pentru remodelarea
vasculară şi angiogeneza (Veikkola T. 2000).
Mulţi alţi factori suplimentari sunt implicaţi în angiogeneză.
Factorii de creştere fibroblastică (Fibroblast Growth Factors FGF)
stimulează creşterea celulelor endoteliale şi recruteză celule mezenchimale care

359
 Embriologie umană

produc o multitudine de factori angiogenetici:

-Factorul de creştere fibroblastic-1 (FGF-1) stimulează ramificarea şi
supravieţuirea arterelor miocardice (Carmeliet P 2000).
-Factorul de creştere derivat din trombocite (Platelet Derived Growth
Factor PDGF) este angiogen pentru celulele endoteliale din mugurii microvasculari
şi recrutează pericitele şi celulele musculare netede în jurul mugurilor
microvasculari în curs de formare (Lindahl P., Hellstrom M 1999).
-Membrii superfamiliei Factori β de transformare a creşterii (Transforming
Growth Factor β TGFβ) precum activin A si factorul de necroză tumorală-α (TNF-
α) sunt citokine multifuncţionale care au atât activitate de stimulare cât si de
inhibare a creşterii endoteliale. TGF-β1 suprimă angiogeneza tumorală.
-Mai multe chemokine, inclusiv proteina monocitară chemotactică MCP -1
(monocyte chemotactic protein MCP-1) induc creşterea endotelială.
-integrinele a5β3 şi α5β1, PECAM-1, şi perechile de receptor-ligand Efes /
Ephrin, ghidează parţial şi semnalizeză celulele endoteliale aflate în plin proces de
proliferare înlesnind contactul celulelor endoteliale cu alte celule endoteliale.
Integrinele pot localiza metaloproteinazelor matriceale de suprafaţă (surface Matrix
metalloproteinas MMPs) la suprafaţa celulelor endoteliale şi a matricei
extracelulare.
Antagoniştii de integrine ar putea constitui medicamente anti-angiogenice
eficiente terapeutic (Varner J.A. 1955).
Integritatea joncţiunilor intercelulare este un factor determinant major
pentru permeabilitate endoteliului iar joncţiunile intercelulare bazate pe aderenţa
cadherin -VE sunt deosebit de importante (Corada M. 1999).
Joncţiunea celulelor endoteliale se face prin proteine de decalaj precum
cadherina Vasulo Endotelială (Vasculo Endothelial-cadherin VE-cadherin) şi
membri ai familiei connexin.
Cadherinele (denumite „adeziune dependentă de calciu”) sunt o clasă de
proteine transmembranare tip-1.
Cadherina Vasulo Endotelială VE-Cadherin (Vascular Endothelial-
cadherin) este o glicoproteină de adeziune celulară (de la celulă la celulă)
dependentă de calciu, cu rol important în adeziunea celulară.
Proteina VE-cadherin (Vascular Endothelial-cadherin VE-Cadherin) are un
rol important în semnalizarea celulară şi diferenţierea endotelială prin controlul
coeziunii şi organizării joncţiunilor intercelulare. (Bello SM, 2012, Haidari M.
2012). Proteina VE-cadherin este indispensabilă dezvoltării normale şi menţinerii
integrităţii microvascularizaţei. VE-Cadherin funcţionează ca un cadherin clasic
prin difuzarea către celule a capacităţii de a adera în mod homofilic (celulele care
conțin un anumit subtip cadherin tind să se grupeze împreună cu excluderea altor
tipuri, atât în culturile celulare in vitro cât şi în timpul dezvoltării in vivo).
Gena care codifică VE-cadherin se află într-o regiune de pe braţul lung al

360
 Embriologie umană

cromozomului 16, regiune care poate fi implicată în evenimente de pierdere a stării

de heterozigot în cancerul de sân şi prostată.

I. 1. 2. Asamblarea celulelor endoteliale, formarea de cordoane şi apariţia

lumenului

În timpul dezvoltarii vasculare, celule specializate fuzionează în „cabluri”

tridimensionale care apoi se cavitează pentru a oferi o cale de a transporta sângele
în tot corpul.
Acest proces necesită o coordonare complexă de entităţi moleculare, cum
ar fi factorii de creştere şi molecule de semnalizare.
Pe măsură ce celulele endoteliale migrează în matricea extracelulară, se grupează
alcătuind cordoane celulare care ulterior capătă lumen. Acest proces de tunelizare
se realizează prin intercalarea şi subţierea celulelor endoteliale şi are loc
concomitent cu fuziunea vaselor existente pentru a crea vase de lungime şi calibru
mai mare.
Diametrul lumenului este strict reglementat de mai mulţi factori:
-VEGF 121 şi VEGF165 şi receptorii lor intensifică formarea lumenului;
-VEGF 189 scade diametrul lumenului.
-Ang1 în combinaţie cu VEGF, măresc diametrul lumenului.
-Integrinele α5β1 şi a5β3 sunt implicate în vacuolizarea şi formarea lumenului
(Bayless K.J., 2000). Compuşii ciclici Liganzi RGD pot abroga funcţia acestor
integrine, ceea ce constituie o potenţială posibilitate de intervenţie terapeutică.
Deficienţe ale factorilor de creştere şi / sau ale moleculelor de semnalizare sunt
asociate cu boli umane precum cancer, accident vascular cerebral şi ateroscleroză.

I. 1. 3. Supravieţuirea pe termen lung a endoteliului vascular

Imediat ce s-au format noile vase de sânge, celulele lor endoteliale devin
extrem de rezistente la factorii exogeni, pot supravieţui ani de zile.
Micşorarea supravieţurii endoteliale - apoptoza endotelială - se
caracterizează prin regresie vasculară intraembrionară (Carmeliet P.1999), proces
care este natural şi fiziologic în perioada embrionară la nivelul retinei,
membranelor interdigitale, etc sau la nivelul ovarului, unde continuă şi după
naştere.
Factorii care reglează apoptoza endotelială sunt numeroşi (Stefanec T.
2000, Kockx M.M., 2000) şi variază considerabil în funcţie de vârsta dezvoltării
produsului de concepţie, localizarea vasului, funcţia şi tipul vaselor, precum şi
acţiunea stimulilor fiziologici şi / sau patologici înconjurători.
-Rolul VEGF ca factor de supravieţuire depinde de interacţiunea cu
VEGFR-2 , PI3-kinază , β-catenin şi VE-caderină (Gomez R.A. 1998).

361
 Embriologie umană

-Ang1 influenţează supravieţuirea endoteliului vascular prin creşterea

expresiei genei anti-apoptotice , survivin , prin activarea Akt prin Tie2 semnalizare
(Papapetropoulos A. 2000)
-hiperoxia reduce nivelurile de VEGF şi determină regresia vaselor
retiniene, proces confirmat clinic la copiii prematuri, expuşi la hiperoxie (Alon
T.1995, Meeson A.P.1999).
Menţinerea integrităţii vasculare în diferite paturi vasculare necesită, de
asemenea, forţe de forfecare hemodinamice care asigură cerinţele metabolice
adecvate ţesuturilor, reglementează şi reduc turn-over-ul endotelial şi stopează
apoptoza endotelială cauzată de Factorul de necroza tumorală - α TNF - α
(Dimmeler S. 1996).
Mecanismele moleculare care mediază oprirea ciclului celular şi
supravieţuirea celulelor endoteliale vasculare includ mai mulți factori implicaţi în
reglarea ciclului celular şi apoptozei (Pages G. 2000), 42/p 44 Protein kinaza
Activată Mitogen (42/p44 Mitogen Activated Protein kinase p42/p44 MAP),
inhibitorii de Ciclo-oxigenază-2 (cyclo-oxygenase-2 (Cox).

I. 1. 4. Remodelarea şi ramificarea vaselor

Endoteliului vascular se diferenţiază pentru a satisface nevoile locale

Odată cu maturizarea reţelei vasculare, celulele endoteliale dobândesc caracteristici
extrem de specializate, prin care asigură cerinţele fiziologice locale, specifice
ţesuturilor şi organelor în care sunt situate.
Remodelarea vaselor produce reţele complexe, funcţionale.
Ramificarea vaselor are loc prin mai multe mecanisme:
-noi ramuri vasculare pot înmuguri ca răspuns la stimulul angiogenic
produs de un grup de celule aflate în mezenchimul înconjurător, noile ramuri
vasculare dezvoltându-se înspre celulelele mezenchimale care secretă stimulul;
-vasele se pot despica individual în vase fiice prin formarea de poduri
celulare transendoteliale;
-vasele se pot ramifica prin invaginaţie, ca urmare a inserţiei coloanelor de
ţesut interstiţial în lumenul vaselor preexistente (Djonov V 2000).
Au fost identificate o serie de semnale angiogenetice care pot afecta una
sau mai multe dintre aceste procese de ramificare.
-Factorul Endotelial de Creştere Vasculară VEGF contribuie la
complexitatea reţelei vasculare prin stimularea divizării vaselor şi înmugurire
(Pettersson 2000);
-Renina este un „factor de ramificare” pentru arterele renale (Gomez R.A.
1998);
-Factorul de creştere fibroblastic-1 (fibroblast growth factor-1 FGF-1) este
un „factor de ramificare” pentru arterele miocardice (Fernandez B. 2000).

362
 Embriologie umană

I. 1. 5. Arteriogeneza

În funcţie de tipul vasului şi localizarea sa, se adaugă noi straturi

suplimentare de celule musculare netede, pe măsură ce are loc proliferarea
celulară; urmând diferenţierea şi dobîndirea funcţiilor specializate, inclusiv
contractilitatea. În acest sens, un număr de receptori sunt exprimaţi ca raspuns la
hormoni, neuromodulatori şi alte molecule efectoare care sunt necesare pentru a
menţine tonusul şi funcţia adecvate diverselor condiţii fiziologice şi patologice.
În funcţie de soarta finală în ceea ce priveşte tipul de vas (artera, vena,
capilar) şi patul vascular , celulele endoteliale activate care migrează şi proliferează
pentru a forma noi vase, formează legături anastomotice între ele, sunt înconjurate
de straturi variabile de celulele periendoteliale - pericite pentru vasele mici şi
celulele musculare netede pentru vase mari. În această perioadă dinamică, matricea
extracelulară produsă de celulele murale, serveşte la stabilizarea reţelei vasculare.
În cele din urmă, modificările funcţionale ale arterelor mari apar în timpul
„arteriogenezei„ , concomitent cu formarea unui strat muscular bine dezvoltat.
Componentele matricei interstiţiale, cum ar fi elastina şi-fibrillin 2, asigură
arterelor vîsco-elasticicitate, în timp ce colagen şi fibrillin 1 conferă rezistenţă
structurală.
Concentraţia de oxigen reglează creşterea şi remodelarea vaselor.
Presiunea oxigenului are un rol critic în reglarea nivelului de VEGF şi implicit a
funcţiei de factor angiogenic a VEGF dar şi a următoarelor:
-receptori VEGF-R1, VEGF-R2,
-neuropilin-1, neuropilin-2,
-Ang2,
-sinteza de oxid nitric,
-TGFβ1,
-PDGF-BB,
-endotelina-1 şi IL- 8.
Formarea de noi vase de sânge, angiogeneza, este un proces strict
reglementat, bine coordonat, echilibrat de factori pro- şi anti-angiogenetici.
Inductorii angiogenetici extracelulari stimulează migrarea şi proliferarea
celulelor endoteliale, în timp ce inhibitorii, factorii de reglementare negativi,
contracarează acest efect. Modificări în echilibrul relativ dintre inductori şi
inhibitori activează „comutatorul angiogen”, înainte ca moleculele stabilizator să
activeze maturizarea vaselor de sange în curs de formare.
În condiţii normale, balanţa înclină spre fenotipul anti-angiogenetic.
Hipoxia reprezintă principalul stimul al „switch-ului” angiogenetic inducând
expresia anumitor gene, inclusiv VEGF.
Factorul Endotelial de Creştere Vasculară VEGF (Vascular Endothelial
Growth Factor VEGF) are rol esenţial în angiogeneză. Familia Factorilor

363
 Embriologie umană

Endoteliali de Crestere Vasculară VEGF este constituită din VEGF-A, VEGF-B,

VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E. VEGF-A acţionează în principal în fazele iniţiale ale
angiogenezei find cel mai puternic stimulator al angiogenezei; induce proliferarea
celulelor endoteliale şi inhibă apoptoza. VEGF-A are funcţie angiogenică, cu efect
de creştere a permeabilităţii microvasculare, efect mitogen prin inducerea
proliferării endoteliului vascular dar şi cu activitate anti-apoptotică. Activitatea
VEGF-A este dependentă de interacţiunea cu receptorii specifici (VEGF-R 1, 2, 3)
care sunt expresia nu numai a celulelor endoteliale dar si a zonei extravasculare.
Receptorii VEGF-R 1, 2, 3 transmit principalele semnale ale angiogenezei.
VEGF-R1 are un rol dual: un rol negativ în angioneza embrionară şi un rol pozitiv
în angioneza adultului.
La adult Factorul Endotelial de Creştere Vasculară VEGF (Vascular
Endothelial Growth Factor VEGF) este produs de celulele tumorale, are rol esenţial
în intensificarea angiogenezei. Blocarea Receptorilor Factorilor Endoteliali de
Crestere Vasculară 1, 2, 3 ( VEGFR 1, 2, 3) la nivel intracelular poate inhiba
angiogeneza; medicamente antitumorale recente folosite cu succes in terapia
cancerului de sân, de prostată, colorectal etc. sunt reprezentate de inhibitori ai
VEGFR 1, 2, 3.
Dezvoltarea vaselor arteriale coronariene începe în săptămânile a 4-a – a 6-
a i.u. când au loc două procese:
-vasculogeneza, prin formarea „de novo” a vaselor sanguine;
-angiogeneza, prin „înmugurirea” de noi vase din vasele sanguine
preexistente.
Factorul Endotelial de Creştere Vasculară VEGF (Vascular Endothelial
Growth Factor VEGF) este sintetizat la nivelul endoteliului capilar bFGF (factorul
bazic de creştere a fibroblastilor).
Pe măsură ce zona compactă a miocardului se măreşte, creşte distanţa de
difuziune a oxigenului din ventriculi şi scade disponibilitatea oxigenului către
cardiomiocitele adiacente epicardului. În aceste condiţii de hipoxie relativă, este
stimulată producerea de VEGF care facilitează vasculogeneza.
Postnatal:
-creşte numărul de capilare şi suprafaţa de schimb;
-raportul miocite/capilare se modifică de la 6:1 la naştere devenind 1:1 la
adult;
-creşte numărul şi lungimea arteriolelor mici, creşte grosimea tunicii medii
la nivelul arteriolelor mici;
-creşte lungimea şi diametrul arterelor mari.

I. 1. 6. Dezvoltarea vaselor limfatice

În fazele iniţiale ale diferenţierii vaselor, celule endoteliale din unele

364
 Embriologie umană

regiuni ale venelor cardinale încep să producă molecule receptor speciale (Prox-1).
Pe parcursul dezvoltării se formează noi receptori. Acesta este primul pas în
formarera vaselor limfatice. Urmatoarea etapă constă în exprimarea suplimentară a
modelelor condiţionate de receptori, care sunt caracteristice pentru fiecare vas de
sânge sau vas limfatic şi care sunt păstrate chiar la vârstă adultă.
Vasele embrionare limfatice se formează din vasele embrionare sanguine.
Dacă un vas embrionare se diferenţiază într-o venă sau într-un vas limfatic depinde
iniţial de o genă, gena Prox1 Homebox.
Gena Prox1 (Prospero homeobox 1) este o genă-codare de proteine. Boli
asociate cu Prox1 includ angiosarcom sân şi emfizem interstiţial. Adnotări GO
legate de aceasta genă includ activitate co-represor transcriere şi activitatea de
factor de transcriere cu caracter obligatoriu, secvente ADN. Un Paralog important
al acestei gene este PROX2 .
Proteina codificată de Gena Prox1 este un membru al familiei factorului de
transcriere homeobox. Membrii acestei familii conţin un domeniu homeobox care
constă dintr-o structură helix-turn-helix al acidului 60-amino, care se leagă de
ADN şi ARN. Proteina codificată de Gena Prox1 poate juca un rol esenţial în
timpul dezvoltării. Niveluri alterate ale acestei proteine au fost raportate în cazurile
de cancer de diferite organe, cum ar fi de colon, creier, sânge, sân, pancreas, ficat şi
esofag.

II. MORFOGENEZA CORDULUI

II. 1. Dezvoltarea timpurie a primordiului cardiac şi a tubului cardiac

La vârsta de 18 zile i.u. mezenchimul splanhnic intraembrionar situat

iniţial la extremitatea anterioară a discului embrionar proliferează alcătuind
blastemul cardiogen (placa cardiogenă) constituită din mase de celule precursoare
pluripotente care se diferenţiază devenind hemangioblaste. Acestea se diferenţiază
în angioblaste, care devin celule endoteliale ce se agregă alcătuind două cordoane
cardiogene inţial pline, unul drept şi unul stâng.
În ziua a 19-a i.u. cele două cordoane se cavitează ca urmare a procesului
de moarte celulară dirijată (apoptoză), proces normal în această perioadă de
dezvoltare. Se obţin astfel două tuburi endoteliale cardiace simetrice, situate de o
parte şi de alta a liniei mediane.
La vârsta de 19 - 20 de zile i.u. discul embrionar suferă o dublă încurbare
atât de-a lungul axului său longitudinal cât şi al celui transversal:
-curbare activă, cranio-caudală de-a lungul axului longitudinal, datorată
creşterii rapide a extremităţii cefalice;
-curbare transversală, pasivă, ca urmare a involuţiei sacului vitelin.
Curbarea cranio-caudală poziţionează cele două tuburi cardiace

365
 Embriologie umană

ventral faţă de gura primitivă şi intestinul anterior, între membrana oro-faringiană

(situată cranial) şi septul transvers (situat caudal).
Curbarea transversală determină telescoparea celor două tuburi cardiace.
La vârsta de 21 de zile i.u. (embrion 1,5 - 2,5 mm, 3 somite) tubul cardiac
drept pătrunde în tubul cardiac stâng prin telescopare, având ca rezultat obţinerea
unui tub cardiac unic. Telescoparea se face în sens cranio-caudal.
Între învelişul mezenchimatos, miocardic al tubului cardiac şi endoteliul
tubului endocardic se află un spaţiu plin cu matrice extracelulară care vor constitui
gelatina cardiacă („jeleul cardiac”), din care va lua naştere ţesutul subendocardic
(reticulul subendotelial).

Cavitate celomică intraembrionară Splahnopleura

Insule celulare angioformatoare

Cavitate pericardică Ectoderm Alantoidă

Blastem cardiogen Notocord

Figura nr. 1. Dezvoltarea blastemului cardiogen la embrionul de 18 zile (după

Sadler T.W.).

Din mezodermul ce înconjoară cordoanele cardiogene se diferenţiază o

tunică externă mioepitelială (sediul fibrelor musculare cardiace şi al foiţei
pericardului visceral).
Miocitele diferenţiate din blastemul cardiogen prezintă spontan activitate
electrică, (potenţiale de acţiune). Impulsurile simpatice şi parasimpatice modifică
ritmul cardiac dar nu iniţiază bătăile inimii.

366
 Embriologie umană

Pericardul visceral (epicardul seros) este format din celule mezoteliale

dezvoltate independent din mezodermul splanhnic.
Tubul cardiac apare astfel format din trei tunici:
-tunica internă endotelială,
-tunica mijlocie ( celule mezenchimale ce formează „jeleul cardiac”, din
care va lua naştere ţesutul subendocardic),
-tunica externă mioepitelială (sediul fibrelor musculare cardiace şi al foiţei
pericardului visceral).
În ziua 21 i.u. tubul cardiac este alcătuit dintr-un tub endotelial şi un tub
miocardic între care se interpune gelatina cardiacă.
Din mezodermul splanhnic intraembrionar înconjurător se diferenţiază o
populaţie de celule mezoteliale care formează epicardul seros (pericardul visceral).

Tub neural
Aorta dorsală

Notocord

Intestin cefalic

Mezocard dorsal

Cavitate pericardică
Reticul subendocardic
Tub cardiac endocardic

Sinusul venos Mezocard ventral

Figura nr. 2. Dezvoltarea tubului cardiac ziua 21 i.u. (după Moore K.).

În masa mezenchimatoasă situată în jurul tubului cardiac apar două

dependinţe ale cavităţii celomice, cavităţi de clivare, care se apropie delimitând
între ele un perete medio-sagital denumit mezenter ventral, format pe seama
mezodermului splanhnic al intestinului primitiv. Prin dezvoltarea tubului cardiac în
interiorul acestuia, se delimitează:
-un mezocard dorsal care ataşează tubul cardiac de intestinul primitiv;

367
 Embriologie umană

-un mezocard ventral care ataşează tubul cardiac de peretele ventral al

corpului embrionar.
Caudal, ţesutul mezenchimal înconjurător ataşează tubul cadiac de septul
transvers (viitor centru tendinos al diafragmei).
Mezocardul dorsal fixează tubul cardiac de peretele posterior al cavităţii
interne, dar odată cu deplasarea tubului cardiac - consecutiv formării ansei cardiace
- mezocardul dorsal se destramă, între bulbul arterial şi atriul primitiv.
Se formează sinusul transvers pericardic descris de Theile.
Mezocardul ventral se resoarbe determinând apariţia cavităţii pericardice
unice iar tubul cardiac rămâne legat de pericard doar la extremităţi, în rest fiind
liber în cavitatea pericardică. Cavitatea celomică intraembrionară localizată
deasupra regiunii cardiogene se transformă în cavitate pericardică.
La vârsta de 20 ½ - 21 de zile apar primele contracţii ale primordiului
cardiac; la această vârstă inima este animată de contracţii neregulate şi se află
situată între membrana oro-faringiană (cranial) şi septul transvers (caudal).
Tubul cardiac este iniţial rectiliniu, prezintă două extemităţi:
-extremitate cranială (polul arterial) din care iau naştere două aorte primitive
„ventrale” sau „ascendente”;
-extremitate caudală (polul venos) spre care se îndreaptă, din puncte simetrice,
venele. Înainte de a atinge polul venos, ele se deschid în sinusul venos (drept şi
respectiv, stâng).

II. 2. Formarea ansei cardiace

Tubul cardiac creşte mai rapid în comparaţie cu cavitatea pericardică, mai

ales în direcţia cranio-caudală.
Aspectul morfologic al tubului cardiac se modifică.

II. 2. 1. Apariţia şanţurilor pe suprafaţa tubului cardiac

Pe suprafaţa tubului cardiac unic se schiţează două şanţuri:

-inferior, şanţul atrio-ventricular;
-superior, şanţul bulbo-ventricular, care constituie strâmtoarea Haller.
Între extremitatea arterială, cefalică şi extremitatea venoasă, caudală se
diferenţiază dilataţiile tubului cardiac, separate la exterior de şanţuri.
La vârsta de 22 de zile (embrionul 2,0 0- 3,5 mm; 4 - 12 perechi de
somite) aceste şanţuri participă la împărţirea tubului cardiac în segmente (în sens
descendent) :
1. bulbul cardiac;
2. ventriculul primitiv;
3. atriul primitiv;
4. sinusul venos.
368
 Embriologie umană

Arc arterial aortic Arc arterial aortic

Bulbul cardiac „bulbus cordis”

Ventriculul primitiv

Atriul primitiv

Sinusul venos

Figura nr. 3. Tubul cardiac unic la vârsta de 22 de zile i.u. Tubul cardiac este scurt şi relativ
drept, alcătuit din bulbul cardiac, ventriculul primitiv, atriul primitiv, sinusul venos (după
Sadler T.W.).

Arc arterial aortic

Arc arterial aortic

Pericard
„Bulbus cordis”

Cavitate pericardică

Ventriculul primitiv

Atriul primitiv Sinusul venos

Figura nr. 4. Tubul cardiac unic la vârsta de 23 de zile Tubul cardiac este alcătuit din bulbul
cardiac, ventriculul primitiv, atriul primitiv, sinusul venos. Ventriculul primitiv se dezvoltă
rapid (după Sadler T.W.).

369
 Embriologie umană

Dilataţia dinspre capătul arterial poartă numele de bulbul primitiv al

cordului („bulbus cordis primitivus”), după care urmează ventriculul primitiv
(„ventriculus primitivus”) şi atriul primitiv („atrium primitivus”) în care se
deschide sinusul venos („sinus venosus”) care are două coarne („cornua sinus”),
unul stȃng şi altul drept.
Comunicarea dintre atriul primitiv şi ventricul se numeşte canal atrio-
ventricular („canalis atrioventricularis”).
Iniţial atriul primitiv şi coarnele sinusului venos sunt extrapericardice, ele
fiind ulterior încorporate în cavitatea pericardică.
Bulbul cordului se continuă cranial cu sacul aortic din care pleacă arcurile
arteriale aortice care după ce străbat antero-posterior arcurile branchiale se deschid
în perechea de aorte dorsale. La finele saptămânii a 7-a cele două aorte dorsale sunt
complet fuzionate într-o arteră aortă unică.
La extremitatea opusă în fiecare corn al sinusului venos, se deschid cȃte o
venă vitelină, venă ombilicală şi vena cardinală comună (canalul Cuvier) formată
prin fuziunea venei cardinale anterioare (precardinale) cu vena cardinală
posterioară (postcardinală) de aceeaşi parte.

Sinus venos Venă cardinală comună

Venă cardinală anterioară

Venă cardinală posterioară

Mugure hepatic Venă vitelină stângă

Duoden
Venă ombilicală stângă
Venă vitelină dreaptă

Venă ombilicală stângă

Figura nr. 5. Aspectul sinusului venos în ziua 24 ‒ 25 i.u. În cele două coarne ale sinusului
venos se deschid trei perechi de vase: venele cardinale care drenează capul, gâtul, pereţii
corpului; venele viteline care iniţial drenează sacul vitelin; venele ombilicale, care aduc
sânge oxigenat de la placentă (după Sadler T.W.).

Dezvoltarea tubului cardiac continuă cu dezvoltarea sinusului venos şi

formarea ansei bulbo-ventriculare.

370
 Embriologie umană

În ziua 24 i.u., înainte de definitivarea ansei cardiace, tubul cardiac apare

constituit cranio-caudal astfel:
-bulbul arterial („bulbus cordis”),
-strâmtoarea ventriculo-bulbară;
-ventriculul primitiv;
-strâmtoarea atrio-ventriculară;
-atriul primitiv;
-strâmtoarea sinoatrială;
-sinusul venos.
Perechea de aorte dorsale formate din mezenchimul dorsal al discului
embrionar se conectează cu tubii cardiaci.

Sacul aortic

Bulbul cordului
Strâmtoarea
ventriculo-bulbară
Ventriculul primitiv
Strâmtoarea
atrio-ventriculară
Şantul atrio-ventricular
Atriul primitiv

Sinusul venos
Figura nr. 6. Dezvoltarea tubului cardiac ziua 24 i.u.

Cele mai active transformări, în acest stadiu, se remarcă la nivelul polului

venos al tubului cardiac şi la nivelul bulbului, având drept consecinţă:
-formarea sinusului venos;
-dezvoltarea ansei bulbo-ventriculare.

II. 2. 2. Formarea sinusului venos şi diferenţierea canalului atrio-ventricular

La vârsta de 24 de zile are loc separarea sinusului venos şi diferenţierea

canalului atrio-ventricular.
Iniţial în atriul primitiv se deschide sinusul venos.

371
 Embriologie umană

În ziua 24 - 25 i.u. în fiecare din cele două coarne (drept şi stâng) ale
sinusului venos se deschid trei perechi de vase:
-venele viteline care iniţial drenează sacul vitelin;
-venele ombilicale, care aduc sânge oxigenat de la placentă ;
-venele cardinale comune (canalul Cuvier) care drenează capul, gâtul,
pereţii corpului.
Vena cardinală comună dreaptă se formează din confluarea venei cardinale
anterioare drepte cu vena cardinală posterioară dreaptă. Vena cardinală comună
stângă se formează din confluarea venei cardinale anterioare stângi cu vena
cardinală posterioară stângă.
La locul de vărsare al canalelor Cuvier în sinusul venos, lângă fiecare valvă se află
un nodul de miocard embrionar, viitor nodul sinoatrial şi nodul atrio-ventricular.
Diferenţierea canalului atrio-ventricular are loc la vârsta de aproximativ 26 zile i.u.
(embrion 3,0 - 5,0 mm; 21 perechi de somite) odată cu reamplasarea ventriculului
primitiv şi a conului arterial.
Orificiul atrio-ventricular este situat inţial la limita dintre atriul primitiv şi
ventriculul primitiv.
Prin alungirea şi îngustarea orificiul atrio-ventricular se diferenţiază o porţiune mai
strangulată, orientată iniţial oblic (de sus în jos şi dinapoi înainte) care devine canal
atrio-ventricular. La nivelul orificiului atrio-ventricular care între timp s-a
orizontalizat şi a devenit canal atrio-ventricular ia naştere septul intermediar.

II. 2. 3. Dezvoltarea ansei bulbo-ventriculare

În această etapă cordul primordial („cor primordiale”), este scurt şi relativ

drept dar pe măsură ce se măreşte se înclină aducând regiunea atrială cranial şi
dorsal de regiunea ventriculară; tubul cardiac, la început drept, se încurbează la
nivelul şanţului bulbo-ventricular realizând ansa bulbo-ventriculară.
Pe parcursul săptămânii a 4-a i.u. tubul cardiac nu se dezvoltă uniform, ci
bulbul cordului şi ventriculul prezintă un ritm mai rapid de creştere în lungime faţă
de celelalte cavităţi ale sale. Ca urmare, el nu mai rămâne rectiliniu, ci se curbează
mai întȃi luȃnd forma literei „U” cu concavitatea anterior şi la dreapta, iar apoi
forma literei „S” cordul sigmoid cu atriul situat posterior de ventricul. Ventriculul
se dezvoltă mai rapid, se deplasează caudal, la stânga ajungând în raport cu
diafragma şi împinge atriul cranio-dorsal şi la stânga, iar bulbul arterial cranio-
ventral şi la dreapta. Astfel atriul primitiv se plasează între bulbul arterial (situat
înaintea atriului) şi esofag (aflat înapoia atriului).
Datorită acestei torsiuni, sinusul venos este preluat de atriul drept.
În săptămânile următoare sistemul venos este remodelat aşa încât tot
sângele venos sistemic este adus în partea dreaptă a sinusului venos pe calea
venelor cave.

372
 Embriologie umană

Când afluxul venos este deviat spre dreapta, cornul stâng al sinusului
venos încetează să crească şi este transformat într-un mic sac venos pe peretele
inimii, care devine sinusul venos coronar şi o mică venă, vena oblică Marshall a
atriului stâng.

Atriul

Şantul bulbo-ventricular
Sinusul venos

Ventriculul

Figura nr. 7. Dezvoltarea cordului în ziua 24 i.u. Pe măsură cecreşte, tubul cardiac se
înclină; creşterea rapidă şi accentuată a ventriculului determină deplasarea ventriculului în
sens ventral şi caudal şi poziţionarea atriului cranial şi dorsal de ventricul (după Sadler
T.W.).

În zilele 23-28 i.u. au loc concomitent flexia şi torsiunea tubului cardiac

(faza sigmoidă) în cadrul formării ansei cardiace, şi tot acum are loc procesul de
septare a cavităţilor primitive ale cordului.
Şanţul bulbo-ventricular împarte tubul cardiac în două porţiuni:
-ventriculul primitiv, din care se va dezvolta ventriculul stâng;
-bulbul arterial („bulbus cordis”) care rămâne plasat cranial şi din care se
formează ventriculul drept, ,,conus” şi ,,truncus”, care formează împreună cono-
trunchiul.
Conul arterial („conus cordis”) situat caudal, va fi înglobat în ventriculul
primitiv, participând la edificarea ventriculului.
Trunchiul arterial („truncus arteriosus”) este împărţit în două segmente:
-proximal, din care se vor dezvolta valvulele semilunare pentru aortă şi
pentru artera pulmonară;
-distal, sacul aortic, care va da naştere trunchiului arterial comun aorto-
pulmonar.
Din trunchiul arterial comun se vor forma ulterior aorta ascendentă şi
trunchiul arterei pulmonare.

373
 Embriologie umană

La vârsta de 24 de zile are loc separarea sinusului venos şi diferenţierea

canalului atrio-ventricular.

Arcuri aortice

Trunchiul arterial

Bulbul cordului

Ventriculul

Corn sinusal
Atriul

Sinusul venos Venă ombilicală

Venă cardinală
comună
Venă vitelină

Figura nr. 8. Tubul cardiac la embrion uman 24 zile i.u. (după Sadler T.W.).

Separarea sinusului venos începe cu împărţirea atriului primitiv, printr-un

sept transvers, în două compartimente:
-superior, din care se vor dezvolta atriile drept şi stâng;
-inferior, care corespunde sinusului venos.
Un alt fenomen caracteristic acestui stadiu îl constituie trabecularea
ventriculelor ai căror pereţi se îngroşă.
Între atriul primitiv şi ventriculul primitiv se diferenţiază o porţiune mai
strangulată, orientată oblic de sus în jos şi dinapoi înainte, care corespunde
canalului atrio-ventricular.

II. 3. Formarea perniţelor endocardice

Endocardul (derivat din endoteliu) situat la periferia canalului atrio-

ventricular formează la vârsta de aproximativ 28 de zile, la nivelul canalului atrio-
ventricular, patru excrescenţe numite perniţe endocardice atrio-ventriculare:
- două dispuse median (una ventral şi una dorsal),
- două laterale.
374
 Embriologie umană

Perniţa endocardică ventrală se detaşează din tavanul canalului atrio-

ventricular, iar cea dorsală din planşeul acestuia. Datorită acestor perniţe sângele
provenit din atrii - în drumul său spre ventriculi - se împarte de-a lungul a două
albii, într-un curent de sânge mitral şi unul tricuspidian. Perniţele endocardice
superioară şi inferioară, care sunt situate median, fuzionează alcătuind septul
intermediar („septus intermedius”) care separă canalul atrio-ventricular în 2
compartimente: drept şi stâng. Septul intermediar ia naştere prin alipirea mugurilor
endocardici atrio-ventriculari mediani reprezentaţi de perniţele endocardice
superioară şi inferioară.
Fiecare perniţă atrio-ventriculară mediană emite, de o parte şi de alta, câte
un mic tubercul lateral. Aceste perniţe endocardice vor forma în final valva mitrală
(bicuspidă) şi valva tricuspidă. Orificiul atrio-ventricular stâng este străjuit de
valva mitrală iar orificiul atrio-ventricular drept de valva tricuspidă.
Perniţe endocardice apar şi la nivelul trunchiului aortico-pulmonar unde
vor forma valvule semilunare ce aparţin valvei aortei şi valvei trunchiului
pulmonar.

II. 4. Septarea inimii

II. 4. 1. Septarea atriului primitiv

La finele săptămânii a 4-a i.u. din partea postero-superioară a tavanului

atriului primitiv se dezvoltă o creastă semilunară numită septul prim („septum
primum”), cu direcţie de creştere antero-inferioară, spre septul intermediar,
împreună cu care delimitează ostium primum.
Astfel, pe faţa interioară a atriului comun, corespunzător şantului
interatrial, apare creasta în formă de semilună, numită septul prim („septum
primum” descris de Born). Septul prim pleacă din partea postero-superioară a
atriului comun şi creşte antero-inferior, pentru a se uni cu septul intermediar
(„perniţa canalului atrio-ventricular”).
Comunicarea interatrială care apare astfel între marginea inferioară a
septului prim şi marginea superioară a septului intermediar poartă denumirea de
„ostium primum”.
Pe măsură ce septul prim avansează către septul intermediar, dimensiunile
ostiumului primum se reduc. Când septul prim ajunge în contact cu septul
intermediar, ostium primum este complet închis (dispare). Concomitent cu
închiderea ostiumului primum începe un proces de apoptoză (moarte celulară
dirijată) prin care la marginea postero-superioară a septului prim se produce un mic
defect parietal care se măreşte transformându-se într-un orificiu numit ostiumul
secund („ostium secundum”).
În aceeaşi perioadă îşi face apariţia un alt sept sagital, situat la dreapta

375
 Embriologie umană

septului prim, numit septul secund („septum secundum”). Acest sept secund
„septum secundum” se dezvoltă în sens invers septului prim, pe care treptat îl va
acoperi.
Între marginile libere ale septului prim şi septului secund se delimitează
orificiul interatrial Botallo denumit fereastra ovală (gaura ovală „foramen ovale”)
prin care care cele două atrii continuă să comunice.
Orificiul Botallo include Ostium secundum (situat între marginile libere ale
septului prim şi septului intermediar).
Septul prim şi septul secund înaintează unul spre celălalt, se depăşesc prin
feţele lor de contact, antrenând o pseudo-obliterare a găurii Botallo, deoarece feţele
septale nu se sudează între ele până la naştere.
După naştere orificului interatrial Botallo se închide, devenind fosa ovală
(„fossa ovalis”).
După închiderea orificului interatrial Botallo, septul secundum fiind mai
gros, delimitează mai evident marginea posterioară a fosei ovale constituind limbul
fosei ovale numit „inelul Vieussens”.
După închiderea orificiului interatrial Botallo, septum primum fiind mai
subţire decât septul secund, formează partea excavată a fosei ovale. Marginea

Spaţiul
intersepto- Septul prim
valvular
Septul secund
Venă pulmonară

Valva dreaptă
a sinusului
venos

Orificiul sinoatrial

Valva stângă
a sinusului
venos

Septul intermediar

Figura nr. 9. Edificarea atriului definitiv prin includerea sinusului venos în atriul (după
Sadler T.W.).

376
 Embriologie umană

liberă a septului primum devine coasa septului (pliul semilunar Parschappe).

Definitivarea formării atriului drept se realizează prin includerea sinusului
venos în peretele său posterior.
Limita dintre atriul primitiv şi sinusul venos este marcată la exterior de
şanţul terminal. La interior, vărsarea sinusului venos este prevăzută cu doua valve,
unite în partea superioară prin septul fals („septum spurium”) iar în partea
inferioară printr-o creastă situată pe peretele posterior al atriului drept. Absorţia
porţiunii din dreapta a sinusului venos favorizează deschiderea în peretele posterior
al atriului drept a trei orificii: cel al venei cave superioare, al venei cave inferioare
şi al sinusului coronar.
Sinusul venos care s-a deplasat odată cu atriul prim este absorbit în
peretele posterior al atriului drept contribuind la formarea zonei mai netede a
atriului drept. În săptămâna a 6-a i.u. la joncţiunea sinusului venos cu atriul în care
a fost preluat, apare orificiul sinoatrial. După preluarea sinusului venos de către
atriul drept, valvele sinusului venos se unesc la extremitatea lor superioară formând
septul fals („septum spurium”).
Valvula dreaptă a sinusului venos evoluează astfel:
-jumătatea superioară a valvulei drepte a sinusului formează un relief
numit creasta terminală („crista terminalis”) situată în atriul drept, între orificiile de
deschidere ale venei cave inferioare şi venei cave superioare; creasta terminală
marchează în interior limita dintre partea sinusală şi atriul drept propriu-zis, căreia
la suprafaţă îi corespunde şantul terminal („sulcus terminalis”)
-jumătatea inferioară a valvulei drepte a sinusului participă la formarea:
● valvulei Eustachio situată la orificiul venei cave inferioare;
● valvulei Thebesius situată la orificiul sinusului venos coronar.
Valvula stângă a sinusului venos se dezvoltă mai puţin, delimitează
împreună cu septul prim un spaţiu denumit interseptovalvular, descris de către
Rose; spaţiu care dispare pe măsură ce valva stângă a sinusului venos se apropie şi
se sudează cu septul prim.
La locul de vărsare al canalelor Cuvier în sinusul venos, lângă fiecare
valvă se află câte un nodul de miocard embrionar, viitorul nodul sinoatrial şi
respectiv nodul atrio-ventricular.
Definitivarea formării atriului stâng se realizează prin integrarea în peretele
său posterior a trunchiului venos pulmonar.
Absorţia trunchiului comun al venelor pulmonare are loc prin integrarea
venei pulmonare în peretele atriului stâng, care dilatându-se, înglobează treptat nu
numai trunchiul venei pulmonare ci şi cei patru afluenţi ai săi.
În cursul dezvoltării, vena pulmonară va fi încorporată în peretele atriului
stȃng, iar cei patru afluenţi ai săi ajung să se deschidă în atriu, formȃnd cele două
vene pulmonare drepte şi două vene pulmonare stângi.
Atriul se dezvoltă în spaţiul îngust dintre bulbul arterial/anterior şi

377
 Embriologie umană

esofag/posterior dezvoltând cele 2 atrii din ai căror pereţi latero-ventrali iau naştere
doi diverticului, denumiţi urechiuşele atriilor („auricula dextra”, „auricula
sinistra”).
Vena cavă superioară
Septul secund

Sinusul venos Septul prim

Crista terminalis

Foramen ovale

Figura nr. 10. Edificarea atriului definitiv prin includerea sinusului venos în atriul drept şi
includerea venei pulmonare cu ramurile sale în atriul stâng (după Sadler T.W.).

II. 4. 2. Septarea ventriculului primitiv

Septul interventricular se formează în patru etape:

-formarea sinus septum (septul sinusal, septul neted) şi septul trabecular în
zilele 22-26 i.u.
-definitivarea porţiunii formate a septului interventricular în zilele 26 ‒ 28
i.u.
-formarea porţiunii atrio-ventriculare a septului membranos în ziua 28 i.u.
-închiderea orificiului interventricular în ziua 41 i.u.

II. 4. 2. 1. Etapa formării septului neted şi septului trabecular

Marginea liberă a sinus septum delimitează limita antero-inferioară a

orificiului interventricular („foramen interventricularis”). În zilele 22 - 26 i.u
partea inferioară a şanţului bulbo-ventricular începe să proemine în lumenul
cardiac la nivelul interfeţei dintre viitoarele camere ventriculare dreaptă şi stângă
devenind septul muscular interventricul. Prin formarea septului muscular (septul
trabecular) ventriculul primitiv este separat incomplet în două camere ventriculare.
Marginea liberă a septului trabecular delimitează limita superioară a orificiului
interventricular „foramen interventricularis”. În această perioadă inima are aspect
trilocular fiind alcătuită din cele două atrii şi un ventricul incomplet separat.

378
 Embriologie umană

Septul secund Septum

primum

Perniţă endocardică Septum

primum
Foramen ovale

Săptămâna a 3-a Debutul săptămânii a 5-a

Sept secundum

Septum primum
Deschiderea
sinusului Deschiderea venei pulmonare
coronar

Septul intermediar
Sept ventricular

Debutul săptămânii a 4-a Săptămâna a 7-a

Vena cavă superioară

Ostium I Vena
pulmonară
Ostium II

Vena cavă inferioară

Finele săptămânii a 4-a Săptămâna a 8-a

Figura nr. 11. Septarea inimii (după Sadler T.W.).

379
 Embriologie umană

II. 4. 2. 2. Etapa definitivării porţiunii formate a septului interventricular

În ziua 26 i.u. orificiul interventricular are diametrul 300 m. Septului

interventricular îi lipseşte peretele posterior din dreptul canalului atrio-ventricular.
Un fenomen caracteristic zilei 26 i.u. îl constituie trabecularea
ventriculelor incomplet despărţite, ai căror pereţi se îngroşă.

II. 4. 2. 3. Etapa formării porţiunii atrio-ventriculare a septului membranos

Porţiunea atrio-ventriculară a septului interventricular, care participă la

formarea marginii dorsale a orificiului ia naştere din:
-tuberculul superior drept al perniţei endocardice de la nivelul canalului
atrio-ventricular şi masa combinată laterală;
-o creastă musculară din versantul anterio-inferior al septului atrio-
ventricular.
La începutul săptămânii a 7-a i.u. orificiul interventricular este delimitat
inferior de partea musculară a septului interventricular (septul sagital, „septus
inferius”).
La finele săptămânii a 7-a i.u. în ziua 41 i.u. comunicarea interventriculară
se închide antero-superior pe seama septului bulbului iar postero-superior pe seama
porţiunii membranoase a septului intermediar.

II. 4. 2. 4. Etapa închiderii orificiului interventricular

Închiderea orificiului interventricular are loc pe seama porţiunii

tricuspidiene a septului membranos.

II. 4. 3 Septarea bulbului arterial

Septarea bulbului arterial („bulbus cordis„) are loc odată cu septarea

ventriculului primitiv, concomitent cu accentuarea inegalităţii de calibru dintre
componentele bulbului cardiac:
-conul arterial (conus cordis) situat inferior,
-trunchiul arterial (truncus arteriosus) situat superior.
Endoteliul care circumscrie conul arterial (conus cordis) migrează spre
zona gelatinei cardiace, formează perniţele trunchiului prin a căror fuziune ia
naştere septul bulbului.
Celulele crestei neurale migrează prin arcurile branhiale III, IV şi VI
pătrunzând în perniţele ce vor alcătui septul bulbului arterial („bulbus cordis”).
Gena pax3 este responsabilă de migrarea crestelor neurale. Absenţa genei pax3 sau
îndepărtarea experimentală a crestei neurale din porţiunea corespunzătoare

380
 Embriologie umană

determină malformaţii cardiace severe.

Prin dezvoltarea cranio-caudală şi răsucirea helicoidală (180º) a septului
bulbului arterial, conul arterial se împarte în:
- canal aortic, situat posterior, încorporat în ventriculul stâng,
- infundibul pulmonar, situat anterior, încorporat în ventriculul drept.
Septul bulbului arterial separă astfel căile de ejecţie ventriculare:
- dreaptă/artera pulmonară,
- stângă/artera aortă.
Se separă astfel fluxul sanguin care iese din ventriculul stâng prin aortă, de
fluxul sanguin care părăseşte ventriculul drept prin artera pulmonară.
La vârsta de aproximativ 32 de zile are loc dezvoltarea cono-trunchiului.
Conul arterial („conus cordis”) este segmentul care provine din porţiunea
distală a bulbului şi reprezintă camera de ejecţie pentru ambii ventriculi. La adult,
conul reprezintă segmentul care corespunde porţiunii de ejecţie a ventriculului
drept.

Creste de la nivelul Creste vagale Aorta dorsală

arcurilor branhiale

Creste neurale

Arcuri aortice Atriul

Ventriculul

Trunchiul aortico-pulmonar

Figura nr. 12. Migrarea celulelor din crestele neurale în materialul arcurilor branhiale trei,
patru şi şase (după Carlson B.).

Trunchiul arterial („truncus arteriosus”) este trunchiul arterial aorto-

pulmonar, din care, după dezvoltarea septului aorto-pulmonar, iau naştere: aorta
ascendentă, trunchiul arterial pulmonar şi valvulele semilunare.

381
 Embriologie umană

II. 4. 3. 1. Septarea cono-trunchiului

Proeminenţele de la nivelul conului se transformă în două creste dispuse

sagital. În timpul maturării ansei bulbo-ventriculare şi torsionării sale spre dreapta,
partea proximală a conului, urmând o mişcare similară, favorizează răsucirea
crestelor care iau forma unei spirale. Prezenţa lor prefigurează două canale: cel
drept corespunde cono-trunchiului aortic, iar cel stâng, cono-trunchiului pulmonar.
Perniţele de la nivelul trunchiului vor forma valvule semilunare
corespunzătoare.

II. 4. 3. 2. Septarea sacului aortic

Concomitent, sau la scurt timp după formarea crestelor cono-truncale, în

partea cea mai de sus a sacului aortic, din peretele posterior al acestuia se dezvoltă
o creastă care va da naştere septului aortico-pulmonar. Acesta va împărţi sacul
aortic, începând din acest stadiu, în două canale care corespund: aortei ascendente
şi trunchiului arterei pulmonare. Aceste canale se continuă caudal cu partea
corespunzătoare din cono-trunchi.
La vârsta de 33 de zile are loc rotaţia cono-trunchiului; reamplasarea şi
coborârea valvulelor semilunare pulmonare şi aortice; resorbţia parţială a conului
subpulmonar şi resorbţia totală a conului subaortic.
Originea reală a arterei aorte şi arterei pulmonare este opusă originii lor
aparente datorită răsucirii de 180° a septului bulbului (septul aorto-pulmonar).

Septul aortico- pulmonar

Aorta

Artera pulmonară

Figura nr. 13. Creştere şi răsucire de 180° a septului aortopulmonar (după Sadler T.W.).

382
 Embriologie umană

Septarea valvelor bulbului arterial se face tot pe seama septului bulbului,

care trece prin mijlocul valvelor laterale. Valvulele orificiului arterei pulmonare
vor fi:
-1 anterioară,
-2 posterioare: dreaptă şi stângă.
Marginea lor liberă prezintă câte un nodul (Morgagni).
Valvulele semilunare ale orificiului aortei vor fi: posterioară, antero-
laterală dreaptă şi antero-laterală stângă.
-2 anterioare: dreaptă şi stângă,
-1 posterioară.
Marginea lor liberă prezintă nodulii Arantius.

II. 4. 3. 3. Rotaţia cono-trunchiului

Îndată ce septul aortico-pulmonar fuzionează cu septul cono-truncal,

începe rotaţia porţiunii distale a cono-trunchiului. Arterele mari ale inimii se
împletesc una în jurul celeilalte, căpătând aspectul pe care îl au la adult, cu originea
aparentă opusă originii reale.

II. 5. Coborârea tubului cardiac („Descensus cordis”)

În zilele 23 ‒ 28 i.u. concomitent cu formarea ansei cardiace, are loc

coborârea tubului cardiac în regiunea cervicală, în dreptul segmentului cervical 8.
Concomitent, cordul şi pericardul încep coborârea în regiunea cervicală
spre torace şi tot acum are loc procesul de septare a cavităţilor primitive ale
cordului.
În timpul săptămânii a 6-a i.u, ziua a 39-a i.u. cordul ajunge în dreptul
primei vertebre toracale. Coborârea cordului („descensus cordis”) este completă la
naştere; la nou-născutul la termen cordul se află în poziţie definitivă, în dreptul
vertebrei a 8-a toracale.

II. 6. Malformaţiile congenitale ale cordului

După datele OMS incidenţa malformaţiilor cardiace congenitale este de 8

la 1000 de nou-născuţi vii; în România incidenţa malformaţiilor cardiace
congenitale este de 6 ‒ 8 la 1000 nou-născuţi vii.
Malformaţiile cardiace congenitale reprezintă principala cauză de deces la
copiii cu malformaţii congenitale; 50% dintre malformaţiile cardiace congenitale
sunt dignosticate în prima săptămână de viaţă; 88% sunt dignosticate până la vârsta
de 1 an; 98% până la vârsta de 4 ani.
Etiologia malformaţiilor cardiace congenitale este multifactorială (Ferencz

383
 Embriologie umană

et al. 1989; Pierpoint et al, 2007, Soares et al. 2009) 60 % factori extrinseci, 8 –
20% factori intrinseci, 10 – 32% interacţiune între factorii genetici şi factorii de
mediu.
Factorii extrinseci recunoscuţi:
-boli imunologice ale mamei: colagenozele, poliartrita reumatoida etc;
-tratamente hormonale pentru fixarea sarcinii (progesteron), radioterapie;
-medicamente: anticonvulsionante (fenitoin, fenobarbital), aspirină,
indometacin, valproat;
-vârsta mamei/cuplului: frecvenţa malformaţiilor cardiace congenitale
creşte la mamele cu vârsta peste 40 ani;
- alte boli ale mamei: diabet zaharat, fenilcetonurie, alcoolism.
Tabelul nr. 1. Incidenţa celor mai frecvente malformaţii cardiace congenitale în România
(conform OMS şi Societatea Româna de pediatrie 2012)
Malformaţia congenitală Incidenţa
Defectul Septal Ventricular 20 - 25% din totalul malformaţiilor cardiace
congenitale
Tetralogia Fallot 9,2 % - 10% din totalul malformaţiilor cardiace
congenitale
Transpoziţia completă a 5% din totalul malformaţiilor cardiace congenitale
vaselor arteriale mari
Defectul Septal Atrial 5 - 10% din totalul malformaţiilor cardiace
congenitale
Hipoplazia ventriculului stâng 1,2 – 3% din totalul malformaţiilor cardiace
congenitale
7% – 9% din totalul malformaţiilor cardiace
congenitale diagnosticate în primul an de viaţă
Persistenţa canalului atrio- 5% din totalul malformaţiilor cardiace congenitale
ventricular
Atrezia valvei tricuspide 1 – 2,3% din totalul malformaţiilor cardiace
congenitale
Maladia Ebstein 0,5 – 1% din malformaţiile cardiace congenitale
Hipoplazia inimii stângi 1,22 - 3% din totalul malformaţiilor cardiace
congenitale
Trunchiul arterial comun 1% - 2% din totalul malformaţiilor cardiace
congenitale

Între 5% - 10% dintre malformaţiile cardiace congenitale sunt consecinţa

expunerii la agenţi teratogeni specifici în primele 3 luni de sarcină:
-virusul gripal, virusul hepatitei, virusul rubeolei, virusul herpetic, virusul
parotiditei epidemice, virusul Coxachie B;

384
 Embriologie umană

-diabetul matern,
-droguri ca lithium, alcool, acid retinoic.
Factorii intrinseci:
-4% dintre malformaţiile cardiace congenitale sunt determinate de mutaţii
ale unei singure gene, 6% din malformaţiile cardiace congenitale se asociază cu
aneuploidii cromozomiale;
-asocierea malformaţiilor cardiace congenitale cu sindroame cromozomiale
se întȃlneşte la 15% dintre nou-născuţi şi la 35% dintre fetuşi.
Nici un tip de malformaţie cardiacă congenitală nu este patognomonică
pentru un anumit sindrom genetic.
Gravitatea malformaţiilor cardiace congenitale este evidenţiată de
mortalitatea ridicată care însoţeşte aceste malformaţii, ele fiind cauza principală de
deces în 80% din totalul deceselor de nou-născuţi, a doua cauză de mortalitate
perinatală în România. Pe plan mondial malformaţiile cardiace congenitale
constituie prima cauză de mortalitate infantilă (Oster et al, 2013).
Peste o treime din cazurile cu malformaţii cardiace congenitale prezintă şi
alte defecte asociate, fiind încadrate în categoria malformaţiilor congenitale
multiple (Pierpoint et al, 2007).

Malformaţiile cardiace congenitale pot fi clasificate pe criteriul

morfologic, ontogenetic, clinic etc.
Clasificarea celor mai frecvente malformaţii cardiovasculare congenitale
pe criteriul clinic:

Malformaţii cardiace congenitale obstructive (cordul drept) fără şunt:

• Stenoza arterei pulmonare
• Stenoza valvei tricuspide
Malformaţii cardiace congenitale obstructive (cordul stâng) fără şunt:
• Stenoza aortică
• Insuficienţa aortică
• Coarctaţia arterei aorte
• Arcul aortic întrerupt
• Hipoplazia ventriculului stâng (hipoplazia inimii stângi)
Malformaţii cardiace congenitale necianogene, cu şunt stânga-dreapta:
• Persistenţa canalului arterial Botallo
• Defect septal atrial
• Defect septal ventricular
• Defect septal atrio-ventricular cunoscut anterior ca „persistenţa canalului atrio-
ventricular comun”
Malformaţii cardiace congenitale cianogene, cu şunt dreapta-stânga
• Tetralogia Fallot

385
 Embriologie umană

• Atrezia valvei pulmonare

• Atrezia valvei tricuspide
Malformaţii cardiace congenitale cu conexiuni false ale vaselor de sânge
• Transpoziţia vaselor arteriale mari
• Trunchiul arterial comun

II. 6. 1. Clasificarea malformaţiilor cardiace congenitale pe criteriul morfologic şi

ontogenetic

II. 6. 1. 1 Anomalii de poziţie:

II. 6. 1. 1 a. Ectopie cardiacă: cervicală; cervico-toracală; sternală; abdominală;
II. 6. 1. 1 b. Dextrocardie.
II. 6. 1. 2. Anomalii interne:
II. 6. 1. 2. a. Anomalii în septarea canalului atrio-ventricular:
• Defect septal atrio-ventricular cunoscut şi ca „persistenţa canalului atrio-
ventricular comun”
• Atrezia tricuspidei;
• Maladia Ebstein;
• Hipoplazia ventriculului stâng (Hipoplazia inimii stângi).
II. 6. 1. 2. b. Anomalii în septarea atriului:
• Defect septal atrial;
• Persistenţa ostiului secund;
• Atriul comun.
II. 6. 1. 2. c. Anomalii ale septului ventricular
• Cord trilocular biatrial
• Defect septal ventricular
II. 6. 1. 2. d. Anomalii în dezvoltarea bulbului arterial:
• Persistenţa trunchiului arterial comun;
• Transpoziţia completă a vaselor mari;
• Trilogia Fallot;
• Tetralogia Fallot.

II. 6. 1. 1 Anomalii de poziţie

II. 6. 1. 1. a. Ectopie cardiacă: cervicală; cervico-toracică; sternală; abdominală

Ectopia cardiacă - datorată unei coborâri incomplete sau exagerate, unui

defect de dezvoltare al sternului (cele două bare cartilaginoase longitudinale care
constituie modelul cartilaginos al sternului nu fuzionează pentru a alcătui
sternebrele pe seama cărora se formează în mod normal corpul sternului) şi
pericardului (prin lipsa fuzionii celor două plici pleuro-pericardice în săptămâna a

386
 Embriologie umană

4-a de viaţă intrauterină). Cordul este total sau parţial vizibil pe suprafaţa toracelui.
Ectopia cervicală în care vârful cordului este îndreptat cranial, iar baza
spre torace; uneori vârful cordului poate ajunge între ramurile mandibulei.
Frecvent, ectopia cervicală este însoţită de ectopia cervicală a plămânilor şi ectopia
toracică a viscerelor abdominale.
Ectopia cervico-toracică - în cadrul căreia cordul este situat la nivelul
orificiului superior toracic; sternul este dehiscent în porţiunea sa cranială, iar
cordul are vârful îndreptat cranial, către aperture toracică superioară.
Ectopia sternală - cele două jumătăţi ale toracelui nu au fuzionat, iar
cordul este acoperit numai de către tegument. Uneori poate lipsi şi tegumentul, iar
cordul este învelit de pericard, care în cazurile extreme poate lipsi şi el lăsând
cordul complet descoperit.
Ectopia abdominală - cordul se situează în epigastru sau în regiunea
lombară datorită unui defect de formare al diafragmului (lipsa fuziunii celor două
pliuri pleuro-peritoneale cu mezoesofagul sau hipoplazia membranei pleuro-
peritoneale permit păstrarea un hiatus larg, prin care cordul poate coborâ în
abdomen realizănd ectopia cardiacă abdominală iar viscerele abdominale pot
hernia în torace constituind hernia diafragmatică congenitală).

II. 6. 1. 1. b. Dextrocardie

Dextrocardia - este consecinţa formării ansei bulbo-ventriculare către

partea stângă, în loc de dreapta; cordul are apexul orientat spre dreapta. Acestă
anomalie este însoţită de inversiunea parţială sau totală a viscerelor toracice şi
abdominale („situs inversus”).

II. 6. 1. 2. Anomalii interne

II. 6. 1. 2. a. Anomalii în septarea canalului atrio-ventricular

Persistenţa Canalului comun Atrio-ventricular

Persistenţa canalului comun atrio-ventricular denumită şi Defect septal

atrio-ventricular este o malformaţie cardiacă congenitală necianogenă, cu şunt
stânga-dreapta.
Septul interatrial este întrerupt în porţiunea caudală, la nivelul ostium
primum iar septul interventricular prezintă discontinuitate la nivelul porţiunii
musculare superioare; între defectul interatrial şi cel interventricular există
continuitate şi astfel, în zona centrală a inimii există un vast orificiu care permite
comunicarea concomitentă interatrială şi interventriculară. În paralel este afectată
structura şi funcţionalitatea ambelor valve atrio-ventriculare, mai frecvent valva

387
 Embriologie umană

mitrală. Se ajunge ca în locul celor două valve atrio-ventriculare să existe o valvă

atrio-ventriculară unică.

Figura nr. 14. Persistenţa Canalului Atrio-Ventricular Cordul de aspect normal

AP=artera pulmonară, AS=atriul stâng, AD=atriul drept, VS=ventriculul stâng,
VD=ventriculul drept

Incidenţă Malformaţie relativ rară reprezintă 5% din totalul malformaţiilor

cardiace congenitale în România, 2 – 6% din totalul malformaţiilor cardiace
congenitale în lume.
Manifestări clinice Evidente din primele luni de viaţă: hipotrofie staturo-
ponderală, paloare, polipnee, infecţii pulmonare recidivante.
Examenul radiologic Cord mărit de volum (cardiomegalie), artere
pulmonare dilatate, vascularizaţie pulmonară accentuată.
Tratament chirurgical se poate efectua la vârsta de 2 - 6 ani dar şi la
sugar; mortalitate operatorie 2%. Prognostic spontan sumbru.

Atrezia valvei tricuspide

Este o malformaţie cardiacă congenitală cianogenă, cu şunt dreapta-stânga.

Elementul fundamental al malformaţiei constă în agenezia sau imperforaţia
orificiului atrio-ventricular drept. Atriul drept apare mărit de volum, cu pereţi
îngroşaţi. Ventriculul drept este hipoplazic, nu există comunicare directă între
atriul drept şi ventriculul drept. Atrezia valvei tricuspide poate constitui o
malformaţie izolată sau se poate asocia cu atrezie sau stenoză a aparatului valvular
al arterei pulmonare.

388
 Embriologie umană

Figura nr. 15. Atrezia valvei tricuspide Cordul de aspect normal

AP=artera pulmonară, AS=atriul stâng, AD=atriul drept, VS=ventriculul stâng,
VD=ventriculul drept.

Incidenţa variază 1% - 2,3% din malformaţiile cardiace congenitale; a

treia ca frecvenţă dintre malformaţiile cardiace congenitale cianogene.
Manifestările clinice realizează tabloul unei malformaţiilor cardiace
congenitale cianogene, cu şunt dreapta – stânga, cu toleranţă clinică mediocră:
cianoză precoce (în primele zile de viaţă), dispnee de efort.
Examenul radiologic Silueta cardiacă modificată prin dilatare atrială
dreaptă, vascularizaţie pulmonară scăzută.
Tratamentul chirurgical paleativ. Evoluţie spontană în absenţa unui
tratament chirurgical spre deces în primul an de viaţă în 40%. Atrezia tricuspidei se
numără printre cardiopatiile cianogene cu prognostic spontan grav.

Maladia Ebstein

Malformaţie particulară a valvei tricuspide, care aderă pe o porţiune

apreciabilă de peretele ventriculului drept determinând creşterea importantă a
cavităţii atriale drepte şi reducerea considerabilă a ventriculului drept. Cavitatea
ventriculară dreaptă propriu-zisă are volum redus, porţiunea septală a valvei
tricuspide este jos implantată, către apexul ventricolului drept; ai cărui pereţi sunt
hipertrofici.
Incidenţă Malformaţie cardiacă rară (0,5 – 1% din malformaţiile cardiace
congenitale), afectează egal ambele sexe.
Manifestări clinice Cianoză moderată, dispnee de efort, cardiomegalie

389
 Embriologie umană

Figura nr. 16. Maladia Ebstein Cordul de aspect normal

AP=artera pulmonară, AS=atriul stâng, AD=atriul drept, VS=ventriculul stâng,
VD=ventriculul drept.

constantă la examen radiologic. Caracteristica acestei malformaţii sunt tulburările

de ritm cardiac care determină producerea sincopelor, lipotimiilor, convulsiilor,
uneori moarte subită.
Tratament La nou-născut şi sugar este exclusiv medical, urmăreşte
compensarea insuficienţei cardiace (digitalizare). Înlocuirea valvei tricuspide după
vârsta de 10 ani în formele prost tolerate; fără tratament în cazurile în care
cardiopatia este bine tolerată.

Hipoplazia ventriculului stâng (Hipoplazia inimii stângi)

Este o malformaţie cardiacă congenitală rară, obstructivă, fără şunt, în care
ventriculul stâng al inimii este sever subdezvoltat.
Incidenţă 1,22 - 3% din totalul malformaţiilor cardiace congenitale, 7% –
9% din totalul malformaţiilor cardiace congenitale diagnosticate în primul an de
viaţă. Hipoplazia ventriculului stâng determină 22% dintre decesele prin
malformaţii cardiace congenitale.
Hipoplazia ventriculului stâng poate exista atât ca malformaţie izolată cât
şi ca malformaţie asociată cu sindrom Di George sau cu aneuploidii cromozomale
cum sunt trisomia 21, monosomia 45,X0.
Hipoplazia ventriculului stâng este caracterizată prin următoarele elemente:
-Ventricul stâng rudimentar, cu (sau fără) atrezia valvei mitrale,
-Atrezia valvelor aortice,

390
 Embriologie umană

-Hipoplazia aortei ascendente care acţionează ca o arteră coronară comună

cu flux sanguin retrograd prin canalul arterial persistent,
-Întoarcerea venoasă pulmonară este scurtcircuitată spre atriul drept printr-
un mic defect septal atrial;
În timp apare cardiomegalie prin dilatarea inimii drepte şi trunchiului pulmonar, de
asemenea apare hipertensiune venoasă pulmonară.

Figura nr. 17. Hipoplazia ventriculului stâng Cordul normal

AP=artera pulmonară, AS=atriul stâng, AD=atriul drept, VS=ventriculul stâng,
VD=ventriculul drept, CA = canalul arterial Botallo.

Manifestări clinice nou-născutul prezintă din prima zi de viaţă cianoză,

datorată perfuziei periferice reduse şi congestiei pulmonare, puls slab, bradicardie,
tahipnee, anurie prin hipoperfuzie renală. În caz de hipoplazie a ventriculului stâng,
partea dreapta a inimii pompează sânge în corp prin intermediul canalului arterial
Botallo. Deoarece în primele unsprezece zile după naştere, în mod normal, are loc
închiderea canalului arterial, în cazul hipoplaziei ventriculului stâng fluxul sanguin
se reduce dramatic şi în cele din urmă este redus complet, ceea ce duce la o
circulație extrem de redusă şi în cele din urmă la şoc.
Examenul radiologic Deficitul contractil al ventriculului stâng se
manifestă prin stază pulmonară, cu aspect radiologic de vascularizaţie pulmonară
foarte accentuată.
Tratament chirurgical; aplicat în prima lună conduce la 95 - 100 % deces;
evoluţia spontană este în mod constant şi rapid spre exitus; durata de viaţă în
general 5 - 6 zile, rareori o săptămână.

391
 Embriologie umană

II. 6. 1. 2. b. Anomalii în septarea atriului

Defectul Septal Atrial

Este o malformaţie cardiacă congenitală necianogenă, cu şunt stânga-

dreapta. La nivelul septului atrial există o comunicare anormală între cele două atrii
prin care se realizează un şunt între circulaţia sistemică şi cea pulmonară. Defectul
septal atrial permite trecerea sangelui din atriul stâng în atriul drept (şunt stânga-
dreapta); cantitatea de sânge care trece depinde de mărimea defectului septal atrial.
Creşterea fluxului de sânge la nivelul plămânilor favorizează apariţia
hipertensiunii pulmonare şi a infecţiilor pulmonare. Supraîncărcarea inimii drepte
determiă apariţia simptomelor caracteristice clinice (dispnee, tahipnee) şi
radiologice (hipervascularizaţie pulmonară).
Defect septal atrial de tip „Atriu comun” apare prin lipsa de formare a
septului interatrial. Comunicarea poate fi largă permiţând amestecul sângelui venos
cu cel arterial, tegumentele şi mucoasele devin cianotice (maladia albastră). Se
poate ca septul prim să nu se sudeze cu septul secund, ci doar să se suprapună.
Defect septal atrial de tip ostium primum - din cauza lipsei de etanşare a
ostium primum în regiunea valvulară. Perniţele endocardice de la nivelul orificiului
atrio-ventricular nu fuzionează pentru a forma septul intermediar, iar în lipsa
septului intermediar, septul prim nu poate închide orificiul prim, astfel încât
canalul atrio-ventricular şi ostium prim persistă.
Defectul septal atrial de tip ostium primum este situat în partea de jos a
septului atrial şi este aproape întotdeauna însoţit de o anomalie a valvei mitrale
şi/sau valvei tricuspide.
Defectul septal atrial tip ostium secundum este situat în zona foramen
ovale.
Defectul septal atrial tip sinus venos care afectează partea superioara a
sinusului venos este localizat în partea superioară a septului atrial. Cauza apariţiei
defectului septal atrial tip sinus venos este absorţia incompletă a sinusului venos în
atriul drept sau dezvoltarea anormală a septului secund.
Defectul septal atrial tip sinus venos care afectează partea inferioara a
sinusului venos este localizat în apropiere de deschiderea venei cave inferioare.
Defect septal în apropierea vărsării sinusului coronar, determină defect
septal în apropiere de deschiderea venei cave superioare.
Incidenţă Este o malformaţie cardiacă frecventă şi bine tolerată.
Reprezintă 5 - 10% din totalul malformaţiilor cardiace congenitale. Însoţeşte
frecvent trisomia 21.
Manifestări clinice Asimptomatică sau cianoză la efort. Examenul fizic
relevă suflu sistolic în spaţiul II – III intercostal stâng. Persistenţa fluxului crescut
în atriul drept poate determina în timp dilatarea ventriculului drept şi a trunchiului
arterial pulmonar.

392
 Embriologie umană

Figura nr. 18. Defectul Septal Interatrial prin persistenţa ostium primum
AP=artera pulmonară, AS=atriul stâng, AD=atriul drept, VS=ventriculul stâng,
VD=ventriculul drept.

Figura. nr. 19. Defectul Septal Interatrial prin persistenţa foramen ovale
AP=artera pulmonară, AS=atriul stâng, AD=atriul drept, VS=ventriculul stâng,
VD=ventriculul drept.

393
 Embriologie umană

Radiologic Plămânii hipervascularizaţi datorită şunt-ului stânga-dreapta.

Tratament chirurgical; Defectul septal atrial de tip ostium primum se
închide foarte rar spontan, aproape întotdeauna este necesar tratamentul
chirurgical. Intervenţia se face de preferinţă la vârsta de 5 - 12 ani, cu rezultate
excelente în timp. Mortalitate postoperatorie este redusă nedepăşind 1 - 2%.

II. 6. 1. 2. c. Anomalii ale septului ventricular

Cordul trilocular biatrial - se datorează lipsei complete a septului

interventricular. Acest defect este însoţit de anomalii ce privesc modul de diviziune
al trunchiului arterial.

Figura nr. 20. Defectul septal ventricular - cordul trilocular (ventriculul unic)
AP=artera pulmonară, AS=atriul stâng, AD=atriul drept, VS=ventriculul stâng,
VD=ventriculul drept.

Ventricul este unic „anatomic” sau „funcţional”, sub forma unui ventricul
bine dezvoltat şi a unui ventricul rudimentar.
Atriul poate fi:
-situs solitus,
-situs inversus,
-situs ambiguu.
Ventriculul bine dezvoltat poate fi cel stâng, caz în care este însoţit de un
diverticul ventricular drept situat antero-superior. Mai rar poate fi un ventricul bine
dezvoltat drept, însoţit de un ventricul rudimentar stâng situat posterior.

394
 Embriologie umană

Comunicarea ventriculo-arterială poate fi concordantă sau discordantă.

Arterele mari au originea în acelaşi ventricul, pot fi normale sau stenozate.

Defectul septal ventricular

Este o malformaţie cardiacă congenitală necianogenă, cu şunt stânga-

dreapta. Defectul septal ventricular este consecinţa lipsei de dezvoltare sau a
dezvoltării incomplete a septului ventricular. Defectul septal ventricular permite
trecerea sângelui din ventriculul stâng în ventriculul drept (şunt stânga-dreapta).
Defectul septal ventricular poate fi localizat perimembranos (65% - 80% din
defectele septale ventriculare), muscular (5% - 30% din defectele septale
ventriculare), infundibular (5% din defectele septale ventriculare).
Incidenţă Este cea mai frecventă malformaţie cardiacă congenitală,
reprezintă 20% - 25% din totalul malformaţiilor cardiace congenitale.
Defectul septal ventricular afectează mai frecvent prematurii, incidenţa
este 4,5‰ nou-născuţii vii prematuri şi 1,5‰ - 2‰ nou-născuţii la termen; după
vârsta de 5 ani incidenţa scade, deoarece în primii ani de viaţă defectul septal
ventricular se poate închide spontan.

Figura nr. 21. Defect septal ventricular localizat în porţiunea membranoasă a septului
AP=artera pulmonară, AS=atriul stâng, AD=atriul drept, VS=ventriculul stâng,
VD=ventriculul drept.

Manifestări clinice
Defectul septal mic - maladie Roger - Constituie forma cea mai benignă
şi cea mai frecventă (40% din cazurile de defect septal ventricular).

395
 Embriologie umană

Examenul fizic
relevă suflu sistolic în spaţiul IV intercostal stâng cu iradiere „în spiţe de roată” pe
întreaga arie cardiacă. Evoluează favorabil, se închide spontan în 50 - 70% din
cazuri.
Defectul septal cu şunt stânga-dreapta şi hipertensiune arterială
pulmonară - reprezintă 50% din cazuri. Din primele zile de viaţă se remarcă
semne de supraîncărcare a inimii drepte: dispnee, tahipnee, tuse; în timp apar
infecţii bronho-pulmonare recidivante, hipotrofie staturo-ponderală,
hepatomegalie. Suflul sistolic prezintă aceleaşi caractere ca în maladia Roger.

Figura nr. 22. Defect septal ventricular situat în porţiunea musculară a septului ventricular
AP=artera pulmonară, AS=atriul stâng, AD=atriul drept, VS=ventriculul stâng,
VD=ventriculul drept.

Examenul radiologic evidenţiază vase pulmonare dilatate, desen

pulmonar accentuat.
Tratamentul este chirurgical. Intervenţia paleativă pentru reducerea
shuntului stânga-dreapta constă în bandarea arterei pulmonare. Deşi simplă,
intervenţia este grevată de 15% mortalitate imediată. Intervenţia corectivă de
închidere a septului are rezultate excelente, riscul global de mortalitate operatorie
este 10%.

II. 6. 1. 2. d. Anomalii în dezvoltarea bulbului arterial

Trunchiul arterial comun
Persistenţa trunchiului arterial comun este o malformaţie cardiacă

396
 Embriologie umană

Figura nr. 23. A. Persistenţa parţială a trunchiului arterial comun

AP=artera pulmonară, AS=atriul stâng, AD=atriul drept, VS=ventriculul stâng,
VD=ventriculul drept.

Figura nr. 23. B. Subtipuri anatomice ale trunchiului arterial comun în conformitate cu
sistemele de clasificare Collett și Edwards (I, II, III) şi Van Praaghs (A1, A2, A3, A4).

397
 Embriologie umană

congenitală cianogenă gravă. Absenţa totală a septului aortico-pulmonar determină

persistenţa trunchiului arterial comun. Cele două ventricule sunt conectate între ele
printr-un defect septal ventricular mare, trunchiului arterial comun primeşte sânge
din ambele ventricule.
Tipul cel mai frecvent de persistenţă a trunchiului arterial comun este cel
în care arterele pulmonare dreaptă şi stângă au origine comună în trunchiul arterial
(sau sunt foarte apropiate una de cealaltă), sunt situate pe faţa dorsală a trunchiului
arterial, distal de arterele coronare şi proximal de prima ramură a arcului aortic
(trunchiul brachiocefalic).
Incidenţă Persistenţa trunchiului arterial comun este o malformaţie
cardiacă congenitală puţin frecventă, reprezintă 1 - 2% din totalul malformaţiilor
cardiace congenitale.
Manifestări clinice asociază cianoză prezentă la naştere şi supraîncarcare
ventriculară sistemică. Auscultaţia relevă suflu sistolic (murmur de ejecţie) intens
parasternal stâng cu maximum de intensitate în spaţiul 3 - 4 intercostal stâng. Se
evidenţiază hipertrofie biventriculară, cardiomegalie. Insuficienţa cardiacă poate să
apară în primele săptămâni.
Tratament Cu preţul unei mortalităţi crescute, peste 50% din cazuri,
vârstele mici şi îndeosebi sugarul beneficiază de intervenţia paleativă. După vârsta
de 4 ‒ 5 ani se practică intervenţia corectivă.

Transpoziţia completă a vaselor arteriale mari

Este rezultatul creşterii rectilinii, nespiralate, a septului aortico-pulmonar;

aorta este situată anterior de artera pulmonară şi ia naştere din ventriculul
anatomic drept iar artera pulmonară din ventriculul anatomic stâng.
Incidenţă Este o maladie cardiacă congenitală deosebit de gravă care
reprezintă 5% din totalul malformaţiilor cardiace congenitale; afectează 1/3500 –
1/5000 nou-născuţi vii. Transpoziţia completă a vaselor arteriale mari se observă
cu precădere la copiii de sex masculin în primele 2 luni de viaţă, sexul masculin
fiind mai afectat; sex ratio variază în literatura de specialitate de la 1,5/1 până la
3,2/1.
Manifestări clinice Cianoză precoce în primele 48 ore de viaţă, hipoxie,
tahipnee, dispnee. În 50% din cazuri fără modificări semnificative la auscultaţie.
Examenul radiologic arată creşterea globală a volumului cardiac, cu
aspect de „ou” culcat pe diafragmă; vascularizaţia pulmonară este accentuată.
Tratament Evoluţie spontană rapid nefavorabilă. Pentru asigurarea
supravieţuirii este necesară crearea artificială a unei comunicări la nivel atrial.
Ulterior la vârste cuprinse între câteva luni şi 2 - 3 ani se realizează detranspozarea
vaselor mari. Departe de a fi perfectă, chirurgia transpoziţiei vaselor mari a
modificat semnificativ evoluţia acestei malformaţii spontan mortală în mai mult de
90% din cazuri.

398
 Embriologie umană

Figura nr. 24. Transpoziţia completă a vaselor mari Cordul de aspect normal
AP=artera pulmonară, AS=atriul stâng, AD=atriul drept, VS=ventriculul stâng,
VD=ventriculul drept.

Se pot acorda astăzi 70% şanse de viaţă normală unui nou-născut cu

transpoziţie de mari vase fără alte malformaţii asociate, operat la momentul
oportun.

Tetralogia Fallot

Tetralogia Fallot rezultă din dezvoltarea defectuoasă a infundibulului

pulmonar şi din deplasarea anterior şi spre stânga a septului infundibular (septul
aortico-pulmonar). Malformaţia a fost menţionată în 1672 de Niels Stensen, în
1773 de Edward Sandifort şi în 1888 a fost descrisă de către medicul Ettienne-
Louis Arthur Fallot (1850 – 1911) al cărui nume îl poartă.
Tetralogia Fallot prezintă concomitent patru anomalii anatomice ale inimii
(deşi doar trei dintre ele sunt întotdeauna prezente): stenoză a arterei pulmonare,
defect septal ventricular, dextropoziţia aortei şi hipertrofie ventriculară dreaptă,
aceasta din urmă ca o consecinţă a stenozei valvulare a arterei pulmonare.
Tetralogia Fallot este o malformaţie cardiacă intens cianogenă (prin defectul septal
ventricular sângele oxigenat se combină cu cel neoxigenat). Stenoza arterei
pulmonare determină un parcurs preferenţial al fluxului de sânge amestecat din
ambele ventricule, care este preluat de artera aortă; trecerea sângelui de la dreapta
la stânga constituie un şunt dreapta- stânga, caracteristic tetralogiei Fallot.

399
 Embriologie umană

Figura nr. 25. Tetralogia Fallot Cordul de aspect normal

AP=artera pulmonară, AS=atriul stâng, AD=atriul drept, VS=ventriculul stâng,
VD=ventriculul drept.

Incidenţă Tetralogia Fallot este cea mai frecventă dintre malformaţiile

cardiace cianogene, reprezintă 9,2% - 10% din totalul malformaţiilor cardiace
congenitale; afectează 400 dintr-un milion de nou-născuţi vii (Veldtman).
Manifestări clinice Cianoză de la naştere sau din primele săptămâni de
viaţă, se accentuează cu vârsta în raport cu nevoile de oxigen şi accentuarea
stenozei pulmonare. Se asociază poziţia genu-pectorală „ghemuit” la sugar şi
copilul mic, mai frecvent după efort; rostul acestor poziţii este de a diminua
întoarcere venoasă sistemică şi de a creşte rezistenţa arterială sistemică, cu
reducerea şuntului dreapta-stânga. La eforturi minime se instalează dispnee
asociată de obicei cu polipnee.
La auscultaţie se percepe suflul sistolic cu maximum de intensitate în
spaţiul trei intercostal stâng.
Examenul radiologic evidenţiază hipertransparenţă pulmonară.
Tratament chirurgical, paleativ înainte de 2 ani şi corectiv după această
vârstă, cu rezultate favorabile pentru rezolvarea obstrucţiei trunchiului pulmonar şi
închidrea defectului septal ventricular.
Trilogia Fallot - constă în stenoza valvulară a arterei pulmonare, defect
septal ventricular, hipertrofie ventriculară dreaptă.
Pentalogia Fallot - include persistenţa ferestrei ovale (defect septal atrial)
alături de elementele caracteristice tetralogiei Fallot: stenoza arterei pulmonare,
dextropoziţia aortei, defectul septal ventricular, hipertrofia ventriculului drept.

400
 Embriologie umană

Bibliografie:

1. Alitalo K., Carmeliet P. Molecular mechanisms of lymphangiogenesis in

health and disease. Cancer Cell 1(3):219-27. 2002
2. Alon T., Hemo I., Itin A., Pe'er J., Stone J., Keshet E. Vascular endothelial
growth factor acts as a survival factor for newly formed retinal vessels and
has implications for retinopathy of prematurity. Nat Med 1:1024–1028.
1995
3. Bayless K.J., Salazar R., Davis G.E. RGD-dependent vacuolation and
lumen formation observed during endothelial cell morphogenesis in three-
dimensional fibrin matrices involves the alpha(v)beta(3) and
alpha(5)beta(1) integrins. Am J Pathol 156:1673–1683. 2000
4. Belotti D., Clausse N., Flagiello D., et al. Expression and modulation of
homeobox genes from cluster B in endothelial cells. Lab Invest 78:1291–
1299. 1998
5. Boudreau N., Andrews C., Srebrow A., Ravanpay A., Cheresh D.A.
Induction of the angiogenic phenotype by Hox D3. J Cell Biol 139:257–
264. 1997
6. Brachet J., Alexandre H., Introduction to Molecular Embryology,
Heidelberg Science Library, 2nd edition, 2014
7. Brew K., Dinakarpandian D., Nagase H. Tissue inhibitors of
metalloproteinases: evolution, structure and function. Biochim Biophys
Acta 1477:267–283. 2000
8. Brooks P.C., Silletti S., von Schalscha T.L., Friedlander M., Cheresh D.A.
Disruption of angiogenesis by PEX, a non-catalytic metalloproteinase
fragment with integrin binding activity. Cell 92:391–400. 1998
9. Boudjemline Y et al. Can we predict 22q11 status of fetuses with tetralogy
of Fallot? Prenat Diagn Mar;22(3):231-4. 2002
10. Carlson M. Bruce “Human Embryology and Developmental Biology” 5th
edition, Elsevier edit. 2013
11. Carmeliet P. Developmental biology. Controlling the cellular brakes,
Nature 401:657–658, (news). 1999
12. Carmeliet P. Fibroblast growth factor-1 stimulates branching and survival
of myocardial arteries: a goal for therapeutic angiogenesis? Circ Res
87:176–178, 2000
13. Carmeliet P., Jain R.K. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature
407:249–257. 2000
14. Carmeliet P. One cell, two fates. Nature 408:43–45. 2000
15. Carmeliet P., Jain R.K. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature
407:249–257. 2000

401
 Embriologie umană

16. Chantry D. et al. Macrophage-derived chemokine is lokalized to thymic

medullary epithelial Cells and is a chemoattractant for CD3+, CD4+,
CD8low Thymocytes. Blood Vol 94 No 6 (september 15),1890-1898. 1999
17. Chiriac M., Zamfir M., Antohi Șt. D., Anatomia trunchiului, vol. II, Iași,
Litografia UMF Iași, 1991
18. Choi K. Hemangioblast development and regulation. Biochem Cell Biol
76:947–956. 1998
19. Christoffels V.M. et al. Chamber Formation and Morphogenensis in the
Developing Mammalian Heart. Dev Biol Jul 15;223(2):266-78. 2000
20. Ciofu Carmen, Ciofu Eugen, Esenţialul în Pediatrie, Ediţia a II-a Editura
Medicala Amaltea, Bucureşti, 2002
21. Collett R.W., Edwards J.E. Persistent truncus arteriosus: a classification
according to anatomic types. Surg Clin North Am.;29:1245-70.1949
22. Corada M., Mariotti M., Thurston G. et al. Vascular endothelial-cadherin
is an important determinant of microvascular integrity in vivo. Proc Natl
Acad Sci USA 96:9815–98120, (in process citation). 1999
23. Darland D.C., D'Amore P.A. Blood vessel maturation: vascular
development comes of age. J Clin Invest 103(2):157-8. 1999
24. Darland D.C., D'Amore P.A. Cell-cell interactions in vascular
development. Dev Biol;52:107-49. 2001
25. Darland D.C., D'Amore P.A. TGF beta is required for the formation of
capillary-like structures in three-dimensional cocultures of 10T1/2 and
endothelial cells. Angiogenesis;4(1):11-20. 2001
26. Dimmeler S., Haendeler J., Rippmann V., Nehls M., Zeiher A.M. Shear
stress inhibits apoptosis of human endothelial cells. FEBS Lett 399:71–74.
1996
27. Djonov V., Schmid M., Tschanz S.A., Burri P.H. Intussusceptive
angiogenesis: its role in embryonic vascular network formation. Circ Res
86:286–292. 2000
28. Elefanty A.G., Robb L., Birner R., Begley C.G.Hematopoietic-specific
genes are not induced during in vitro differentiation of scl-null embryonic
stem cells. Blood 90:1435–1447. 1997
29. McElhinney D.B., Driscoll D.A., Emanuel B.S., Goldmuntz E.
Chromosome 22q11 deletion in patients with truncus arteriosus. Pediatr
Cardiol. Nov-Dec;24(6):569-73. 2003
30. Epstein J.A. et al. Migration of cardiac neural crest cells in Splotch
embryos. Development 127:1869-1878. 2000
31. Fernandez B., Buehler A., Wolfram S., et al. Transgenic myocardial
overexpression of fibroblast growth factor-1 increases coronary artery
density and branching. Circ Res 87:207–213, 2000
32. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor and the regulation of
angiogenesis. Recent Prog Horm Res 55:15–35. 2000

402
 Embriologie umană

33. Fong G.H., Zhang L., Bryce D.M., Peng J. Increased hemangioblast
commitment, not vascular disorganization, is the primary defect in flt-1
knock-out mice. Development 126:3015–3025. 1999
34. Gomez R.A. Role of angiotensin in renal vascular development. Kidney.
Int Suppl 67:S12–S16. 1998
35. Hirschi K.K., d'Amore P.A. Pericytes in the microvasculature. Cardiovasc
Res 32:687–698. 1996
36. Khanna D.R. Molecular Embryology, Discovery Publishing House, 2004
37. Kockx M.M., Knaapen M.W. The role of apoptosis in vascular disease. J
Pathol 190:267–280. 2000
38. Lindahl P., Bostrom H., Karlsson L., Hellstrom M., Kalen M., Betsholtz C.
Role of platelet-derived growth factors in angiogenesis and alveogenesis.
Curr Top Pathol 93:27–33. 1999
39. Lyden D., Young A.Z., Zagzag D., et al. Id1 and Id3 are required for
neurogenesis, angiogenesis and vascularization of tumour xenografts.
Nature 401:670–677. 1999
40. Manner J. Does the subepicardial mesenchyme contribute myocardioblasts
to the myocardium of the chick embryo heart? A quail-chick chimera study
tracing the fate of the epicardial primordium. Anat Rec 255(2):212-26.
1999
41. Manner J. Cardiac looping in the chick embryo: a morphological review
with special reference to terminological and biomechanical aspects of the
looping process. Anat Rec. 1;259(3):248-62. 2000
42. Manner J, Perez-Pomares JM, Macias D, Munoz-Chapuli R. The origin,
formation and developmental significance of the epicardium: a review.
Cells Tissues Organs;169(2):89-103. 2001
43. Moore and Persaud Before We Are Born, 5th ed., 2003
44. Moore K.L., Persaud T.V. The Developing Human: Clinically Oriented
Embryology, 9th ed., Philadelphia, Pa: WB Saunders, 2011
45. Nelson A.R., Fingleton B., Rothenberg M.L., Matrisian L.M. Matrix
metalloproteinases: biologic activity and clinical implications. J Clin
Oncol 18:1135–1149. 2000
46. Oliver G., Detmar M. The rediscovery of the lymphatic system: old and
new insights into the development and biological function of the lymphatic
vasculature. Genes Dev 1;16(7):773-83. 2002
47. O'Rahilly Ronan, Müller Fabiola Human Embryology and Teratology,
3rd ed., New York: Wiley-Liss, 2001
48. O'Reilly M.S., Holmgren L., Shing Y., et al. Angiostatin: a novel
angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a
Lewis lung carcinoma. Cell 79:315–328. 1994
49. O'Reilly M.S., Boehm T., Shing Y., et al. Endostatin: an endogenous
inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell 88:277–285. 1997
403
 Embriologie umană

50. Pages G., Milanini J., Richard D.E., et al. Signaling angiogenesis via
p42/p44 MAP kinase cascade. Ann NY Acad Sci 902:187–200. 2000
51. Papapetropoulos A., Fulton D., Mahboubi K., et al. Angiopoietin-1 inhibits
endothelial cell apoptosis via the Akt/survivin pathway. J Biol Chem
275:9102–9105. 2000
52. Păduraru Dumitru Țăranu Traian et all. Anatomia ficatului în Proceeding
de anatomie macroscopică şi disecţie a ficatulului, Edit. UMF Gr. T. Popa
Iaşi, 2012
53. Pettersson A., Nagy J.A., Brown L.F., et al. Heterogeneity of the
angiogenic response induced in different normal adult tissues by vascular
permeability factor/vascular endothelial growth factor. Lab Invest 80:99–
115. 2000
54. Poirier J., Catala M., Poirier I., Baudet J. Leçons d'embryologie humaine,
4ème éd., Paris, Vigot, 2006
55. Van Praagh R., Van Praagh S. The anatomy of common aorticopulmonary
trunk (truncus arteriosus communis) and its embryologic implications. A
study of 57 necropsy cases. Am J Cardiol. Sep;16(3):406-25. 1965
56. Pozzi A., Moberg P.E., Miles L.A., Wagner S., Soloway P., Gardner H.A.
Elevated matrix metalloprotease and angiostatin levels in integrin alpha 1
knockout mice cause reduced tumor vascularization. Proc Natl Acad Sci
USA 97:2202–2207. 2000
57. Robertson S.M., Kennedy M., Shannon J.M., Keller G. A transitional stage
in the commitment of mesoderm to hematopoiesis requiring the
transcription factor SCL/tal-1. Development 127:2447–2459. 2000
58. Rones M.S. et al. Serrate and Notch specify cell fates in the heart field by
suppressing cardiomyogenesis. Development Sep;127(17):3865-76. 2000
59. Rubin L.L., Staddon J.M. The cell biology of the blood–brain barrier.
Annu Rev Neurosci 22:11–28. 1999
60. Sadler T.W., Langman Jan. Langman's Medical embryology, 12th ed.,
Philadelphia, Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2013
61. Samánek M, Slavík Z, Zborilová B, Hrobonová V, Vorísková M,
Skovránek J: Prevalence, treatment, and outcome of heart disease in live-
born children: a prospective analysis of 91,823 live-born children. Pediatr
Cardiol 10:205-11. 1989
62. Schoenwolf G.C., Bleyl S.B., Brauer P.R. Larsen’s human Embryology, 5th
ed., Churchill Livingstone/Elsevier, 2014
63. Shalaby F., Rossant J., Yamaguchi T.P., et al. Failure of blood-island
formation and vasculogenesis in Flk-1-deficient mice. Nature 376:62–66.
1995
64. Sido - Gridorescu Fr. „Embriogie Generală şi specială”, Edit. Casa Cărţii
de ştiinţă, 2006
65. Schmidt Ana-Nadia Embriologie Specială, edit. Intelcredo, 2002

404
 Embriologie umană

66. Stefanec T. Endothelial apoptosis: could it have a role in the pathogenesis

and treatment of disease? Chest 117:841–854. 2000
67. Tavian M. et al. Emergence of intaembryonic hematopoietic precursor in
the pre-liver human embryo. Development 126, 793-803. 1999
68. Tavian M. The human embryo, but not its yolk sac, generates lympho-
myeloid stem cells: mapping multipotent hematopoietic cell fate in
intraembryonic mesoderm. Immunity;15(3):487-95. 2001
69. Thomas P.Q., Brown A., Beddington R.S. Hex: a homeobox gene
revealing peri-implantation asymmetry in the mouse embryo and an early
transient marker of endothelial cell precursors. Development 125:85–94.
1998
70. Vandenbunder B., Pardanaud L., Jaffredo T., Mirabel M.A., Stehelin
D.Complementary patterns of expression of c-ets 1, c-myb and c-myc in the
blood-forming system of the chick embryo. Development 107:265–274.
1989
71. Varner J.A., Brooks P.C., Cheresh D.A. The integrin αvβ3: angiogenesis
and apoptosis. Cell Adhes Commun 3:367–374. 1995
72. Veikkola T., Karkkainen M., Claesson-Welsh L., Alitalo K. Regulation of
angiogenesis via vascular endothelial growth factor receptors. Cancer Res
60:203–212. 2000
73. Veldtman G.R, Connolly H.M, Grogan M., Ammash N.M, Warnes C.A.
Outcomes of pregnancy in women with tetralogy of Fallot Journal of the
American College of Cardiology 44(1):174-180. 2004
74. Webb S et al. Development of the human pulmonary vein and its
incorporation in the morphologically left atrium. Cardiol Young;
11(6):632-42. 2001
75. Wessels A., et al. Atrial development in the human heart: an
immunohistochemical study with emphasis on the role of mesenchymal
tissues. Anat Rec Jul 1; 259(3):288-300. 2000
76. Williams P.L., Gray H. Anatomy of the Human Body Gray's anatomy 37th
ed./edited by Peter L. Williams et al. Edinburgh; New York: Churchill
Livingstone, 1989
77. Xavier-Neto J., Shapiro M.D., Houghton L., Rosenthal N. Sequential
programs of retinoic acid synthesis in the myocardial and epicardial
layers of the developing avian heart. Dev Biol 1;219(1):129-41. 2000
78. Xiong J.W., Leahy A., Lee H.H., Stuhlmann H. Vezf1: a Zn finger
transcription factor restricted to endothelial cells and their precursors.
Dev Biol 206:123–141. 1999
79. Yamaguchi T.P., Dumont D.J., Conlon R.A., Breitman M.L., Rossant J.
flk-1, An flt-related receptor tyrosine kinase is an early marker for
endothelial cell precursors. Development 118:489–498. 1993

405
 Embriologie umană

III. MORFOGENEZA SISTEMULUI VASCULAR

Originea vaselor sanguine se află în ţesutul angioblastic, parte a ţesutului

mezenchimal. Primele vase care se diferenţiază sunt cele extraembrionare, în
mezodermul splanhnic extraembrionar al veziculei ombilicale. Aceste vase vor
alcătui prima circulaţie extraembrionară, circulaţia vitelină numită şi circulaţie
omfalo-mezenterică.
Ulterior vasculogeneza continuă astfel:
-în mezenchimul situat în centrul vilozităţilor coriale iau naştere capilare
vilozitare care constituie reţeaua corială. Reţeaua corială se conectează cu cele
două artere ombilicale, dreaptă şi stângă.
-în mezenchimul ce înconjoară pediculul ventral (viitorul cordon
ombilical) şi în mezodermul de pe suprafaţa veziculei alantoide iau naştere capilare
alcătuind o reţea care se extinde devenind circulaţia corio-alantoidiană numită şi
circulaţie ombilicală sau utero-placentară;
-în mezodermul splanhnic intraembrionar, iau naştere vase sanguine care
alcătuiesc circulaţia intraembrionară.
Reţeaua vasculară extraembrionară se anastomozează cu reţeaua
intraembrionară alcătuind un sistem vascular unic.

III. 1. Morfogeneza circulaţiei extraembrionare

În timpul vieţii intrauterine, embrionul îşi dezvoltă două sisteme

circulatorii extraembrionare, în raport cu sursa de nutriţie:
-Circulaţia vitelină numită şi circulaţie omfalo-mezenterică;
-Circulaţia ombilicală cunoscută şi sub numele de circulaţie utero-
placentară sau corio-alantoidiană.

III. 1. 1. Circulaţia vitelină

Circulaţia vitelină cunoscută şi sub numele de circulaţie omfalo-

mezenterică există între săptămâna a 4-a şi luna a 3-a i.u.
Arterele viteline dreaptă şi stângă sunt ramuri ale aortei dorsale (artere
intersegmentare ventrale) care ajung la vezicula vitelină, unde se ramifică în aria
vasculară formând o reţea capilară arterială care se continuă cu cea venoasă.
Capilarele venoase de pe suprafaţa veziculei viteline drenează sângele în două vene
viteline, una dreaptă şi una stângă, care trec de-a lungul canalului vitelin, străbat
septul transvers (viitor diafragm) şi ficatul, pentru a se vărsa în coarnele drept şi
respectiv stâng ale sinusului venos.
În luna a 2-a i.u. circulaţia vitelină este bine dezvoltată, în timp ce
circulaţia ombilicală de abia se schiţează, fiind reprezentată de vase subţiri. La

406
 Embriologie umană

finele lunii a 2-a i.u. vezicula vitelină involuează si dispare la începutul lunii a 3-a
i.u. Concomitent cu involuţia sacului vitelin circulaţia vitelină îşi pierde importanţa
funcţională, vasele viteline se reduc; în timp ce vasele circulaţiei ombilicale devin
voluminoase şi funcţionale.
Datorită atrofierii veziculei viteline, artera vitelină stângă se atrofiază şi
dispare iar artera vitelină dreaptă ia parte la formarea arterei mezenterice
superioare.

Vena cardinală comună Aorta dorsală

Vena cardinală anterioară Vena cardinală

posterioară
Arcuri aortice
Vilozităţi coriale
Artera
carotidă
internă

Inima

Vena vitelină

Corion
Artera şi vena
Artera vitelină
ombilicală
Figura nr. 26. Sistemul vascular la embrionul de 4 mm (după Sadler T.W.).

În luna a 3-a i.u. vena vitelină stângă dispare complet în regiunea sinusului
venos. Viscerele din partea stângă a abdomenului au drenajul venos către vena
vitelină dreaptă prin intermediul unor anastomoze vitelo-viteline stânga-dreapta,
care s-au format în interiorul ficatului şi în jurul intestinului anterior.
După ce segmentul proximal al venei viteline stângi dispare în totalitate şi
vena vitelină stângă pierde continuitatea cu sinusul venos, sângele din întregul
sistem vitelin este drenat la inimă prin vena vitelină dreaptă, dilatată.
Porţiunea superioară a venei viteline drepte, situată între ficat şi inimă,
drenează sângele hepatic în vena cavă inferioară devenind porţiunea terminală a
venei cave inferioare numită şi segment hepatic al venei cave inferioare.
Porţiunea venelor viteline situată inferior ficatului involuează în lunile a 2-

407
 Embriologie umană

a şi a 3-a i.u. mai puţin un mic segment al venei viteline drepte situat imediat sub
ficat, care împreună cu anastomoza vitelo-vitelină mijlocie va forma vena portă şi
vena mezenterică superioară.
Circulaţia vitelină are următorul circuit: cord, aortă, artera vitelină dreaptă,
aria vasculară vitelină, vena vitelină stângă, reţeua hepatică, sinusul venos.
Circulaţia intraembrionară în această perioadă are următorul circuit: cord,
aortă, reţea capilară, venele pre- şi postcardinale, venele cardinale comune, sinusul
venos.

III. 1. 2. Circulaţia utero-placentară

Arterele ombilicale iau naştere din aortă, ca artere intersegmentare

ventrale. La finele săptămânii a 4-a i.u. arterele ombilicale reprezintă ultimele
artere segmentare ventrale pereche, nefuzionate; punctul de emergenţă alunecă
lent, în direcţie caudală dând impresia că arterele ombilicale sunt ramuri terminale
ale aortei dorsale.
De la origine, artera ombilicală urcă pe faţa dorsală a peretelui ventral
abdominal, intră în cordonul ombilical şi apoi se ramifică în regiunea corionului
care va forma placenta fetală.
De la nivelul placentei sângele este preluat prin două vene placentare, ce se
unesc formând o singură venă ombilicală. Aceasta străbate cordonul ombilical,
ajunge la nivelul ombilicului unde se ramifică în două ramuri, dreaptă şi stângă.
Ele se varsă în coarnele sinusului venos, împreună cu venele viteline şi venele
cardinale comune.
Circulaţia utero-placentară devine funcţională în luna a 2-a i.u. şi persistă
toată viaţa intrauterină; după naştere este preluată cu mici modificări de către
circulaţia definitivă.
Segmentul proximal al venei ombilicale stângi şi întreaga venă ombilicală
dreaptă dispar iar sângele placentar este transportat la ficat prin vena ombilicală
stângă. Odată cu intensificarea circulaţiei placentare, între vena ombilicală stângă
şi anastomozele din interiorul ficatului ia naştere un canal unic, oblic ce drenează
sângele placentar direct în vena cavă inferioară. Acest canal este denumit ductus
venosus sau canalul venos Arantius. În timpul vieţii fetale sângele oxigenat adus de
la placentă prin vena ombilicală ocoleşte ficatul prin canalul venos Arantius şi
ajunge direct în vena cavă inferioară şi apoi în atriul stâng.
Segmentul arterei ombilicale de la origine până la mugurele arterei iliace
externe devine arteră iliacă comună, iar de la acest nivel arteră hipogastrică.
La naştere, când circulaţia placentară se întrerupe, segmentul arterial
cuprins între ombilic şi vezica urinară degenerează formând ligamentul ombilical
medial. Restul arterei ombilicale rămâne permeabil şi vascularizează viscerele
pelvine.

408
 Embriologie umană

Circulaţia utero-placentară (ombilicală) are următorul circuit: cord, aortă,

artere ombilicale, capilare placentare, vene placentare, vena ombilicală, sinusul
venos.
În ceea ce priveşte circulaţia intraembrionară, în timpul coexistenţei
circulaţiei ombilicale are următoarele „staţii”: cord, aortă, reţea capilară, venele
precardinale (cardinale anterioare) şi postcardinale (cardinale posterioare), venele
cardinale comune, sinusul venos.

III. 2. Morfogeneza circulaţiei intraembrionare arteriale

III. 2. 1. Morfogeneza sistemului arterial

Sistemul arterial al unui embrion în luna a doua este caracterizat de apariţia

şi evoluţia a două aorte ventrale care în regiunea arcurilor branhiale se încurbează
spre cele două aorte dorsale, cu care se unesc prin 6 perechi de arcuri aortice. Cele
şase perechi de arcuri se îndreaptă spre regiunea dorsală a embrionului unde se
continuă cu cele două trunchiuri aortice: aorta dorsală dreaptă şi stângă, care merg
caudal, câte una de fiecare parte a notocordului, iar în săptămâna a 4-a ele
fuzionează de la nivelul vertebrei T4 până la nivelul vertebrei L4, pentru a forma o
singură aortă mediană, dorsală, definitivă.
Aorta definitivă este constituită din aorta ascendentă, arcul aortic şi aorta
descendentă (toracică sau abdominală), toate fiind părţi ale unui singur vas în stare
matură, dar derivat din multiple surse embrionare.
Trunchiul brahiocefalic se formează din porţiunea cranială dreapta a
sacului aortic, în timp ce ramura stângă formează acea parte a arcului aortic
definitiv care este situată între originea trunchiului brahiocefalic şi artera carotidă
comună stângă. Partea restantă din sacul aortic contribuie la formarea arcului
ascendent al aortei .

III. 2. 1. 1. Arcurile aortice

Embrionul uman prezintă iniţial 6 perechi de arcuri arteriale aortice, dintre

care perechea a 5-a este inconstantă şi rudimentară. Ca şi arcurile branhiale pe care
le deservesc, cele 6 perechi de arcuri arteriale aortice apar şi se dezvoltă în sens
cranio-caudal începând cu săptămâna a 4-a i.u. şi dispar în săptămâna a 7-a i.u.
Arcul aortic I participă la formarea arterei maxilare interne.
Arcul aortic II dă naştere arterei scăriţei (artera stapediană) şi arterei
hioidiene. Artera stapediană dă naştere unei ramuri craniale, artera meningee
mijlocie, şi unei ramuri caudale ce devine segment al viitoarei artere maxilare. La
embrionul de 10 mm, arcurile I şi II dispar.
Arcul aortic III formează prin extremitatea sa proximală artera carotidă

409
 Embriologie umană

comună, iar prin extremitatea sa distală, la care se adaugă segmentul aortei dorsale,
dă naştere arterei carotide interne. Artera carotidă externă ia naştere dintr-un
mugure independent al arcului III. Ea va coborâ odată cu cordul. Segmentul arcului
III situat sub originea carotidei externe devine artera carotidă comună. După
formarea carotidelor interne segmentele aortei dorsale, cuprinse între arcurile
aortice III şi IV dispar.

Artera carotidă internă

Artera carotidă externă

Crosa aortei

Artera pulmonară

Aorta ventrală
Aorta dorsală Canalul arterial Botallo

Figura nr. 27. Derivatele arcurilor aortice.

Arcul aortic IV stâng formează crosa aortei, iar arcul aortic IV drept devine
arteră subclavie dreaptă. Segmentul aortic din dreapta cuprinzând arcurile III şi IV,
corespunde emergenţei arterei carotide comune din partea dreaptă şi arterei
subclavii drepte, se alungeşte şi devine artera brahiocefalică. Caudal de artera
intersegmentară 7, aorta dorsală devine aorta toracică. Artera subclavie stângă nu
derivă din arcul aortic IV stâng, ci din artera intersegmentară 7 stângă .
Arcul aortic V este inconstant şi rudimentar.
Arcul aortic VI drept în segmentul proximal devine segment proximal al
arterei pulmonare drepte definitive iar segmentul distal dispare. Segmentul
proximal al arcului VI stâng devine segment proximal al arterei pulmonare stângi
definitive. Ca o adaptare la circulaţia fetală, segmentul distal al arcului VI persistă
tot timpul vieţii fetale devenind canal arterial Botallo, care uneşte artera
pulmonară de aortă.
La data apariţiei sale arcul VI se găseşte lângă laringe. Ramura nervului
vag destinată laringelui trece pe sub acest arc şi coboară odată cu arcurile
respective, încât nervul laringeu recurent trebuie să se alungească şi el. Arcul VI
drept, degenerând în segmentul distal, permite nervului să fie în contact cu arcul IV
drept. Astfel se explică raporturile diferite ale acestui nerv: la stânga cu arcul aortic
şi ligamentul arterial, la dreapta cu artera subclavie.

410
 Embriologie umană

III. 2. 1. 2. Aorta dorsală şi ramurile ei

Aorta dorsală în traiectul său dă numeroase ramuri intersegmentare, care

sunt de trei categorii: ventrale, dorsale, laterale.

III. 2. 1. 2. a. Arterele intersegmentare ventrale

Arterele intersegmentare ventrale destinate tubului digestiv şi glandelor

anexe vor forma 4 mari trunchiuri: trunchiul celiac, artera mezenterică superioară,
artera mezenterică inferioară, arterele ombilicale.
Trunchiul celiac se schiţează în special din artera intersegmentară 10, în
săptămâna a 5-a, la nivelul segmentului 7 cervical. La finele săptămânii a 7-a i.u. a
coborât şi se găseşte în dreptul segmentului 10 toracal în poziţie definitivă.
Artera mezenterică superioară provine din arterele intersegmentare 12 - 14
care în săptămânile 6 - 7 i.u. coboară 11 segmente până la sediul definitiv.
Artera mezenterică inferioară are originea în special în artera segmentului
20 şi coboară 3 segmente.
Ultima pereche de artere ventrale, nefuzionate constituie arterele
ombilicale. Din portiunea proximală a arterelor ombilicale se formează artera iliacă
comună şi artera iliacă internă.

III. 2. 1. 2. b. Arterele intersegmentare dorsale

Arterele intersegmentare dorsale vascularizează iniţial tubul neural.

Ulterior, pe măsura edificării pereţilor antero-laterali ai corpului, din
arterele intersegmentare dorsale apar ramuri care devin artere intercostale şi artere
lombare.
Trunchiul de origine al fiecărei artere intersegmentare dorsale se împarte în
două categorii de ramuri: dorsale şi ventrale.
-Ramurile dorsale ale arterelor intersegmentare dorsale vascularizează
tubul neural, muşchii jgheaburilor vertebrale şi tegumentul. Ele iau parte la
formarea arterelor vertebrale, provenite din anastomoza longitudinală a ramurilor
dorsale cervicale 1 - 7. După formarea arterelor vertebrale, arterele intersegmentare
cervicale pierd legatură cu aorta devenind ramuri ale arterelor vertebrale.
-Ramurile ventrale ale arterelor intersegmentare dorsale existente în
regiunea toracică şi lombară formează artera subclavie, arterele intercostale şi
lombare. Arterele toracică internă şi epigastrică inferioară se formează prin
anastomoza longitudinală precostală a ramurilor ventrale din regiunea toracală.
Trunchiurile tireo-cervical şi costo-cervical provin prin anastomoza longitudinală
precostală, situată caudal de originea arterei subclavii.

411
 Embriologie umană
III. 2. 1. 2. c. Arterele intersegmentare laterale

Arterele intersegmentare laterale sunt inconstante ca număr şi se dezvoltă

în raport cu ţesutul nefrogen. Odată cu dispariţia mezonefrosului se atrofiază
parţial, persistând numai cele caudale care contribuie la formarea arterelor: frenice
inferioare, suprarenale, renale, testiculare şi ovariene.

III. 2. 1. 3. Morfogeneza arterelor membrelor

III. 2. 1. 3. a. Morfogeneza arterelor membrului superior

La embrionul de 5 mm artera subclaviculară dă naştere prin înmugurire,

arterei axilare care se continuă la nivelul braţului sub numele de artera brahială şi
distal la antebraţ cu artera interosoasă.
Ulterior din artera brahială iau naştere succesiv:
-artera mediană,
-artera ulnară,
-artera radială.
Artera mediană se alătură nervului median, devine artera principală a
antebraţului, substituindu-se arterei interosoase .
Artera ulnară se anastomozează caudal cu artera mediană printr-o arcadă
din care pornesc arterele digitale.
Odată cu desprinderea arterei radiale din artera brahială are loc involuţia
arterei mediane care se atrofiază în porţiunea ei distală, arcadele arteriale palmare
realizându-se prin anastomoza directă a arterei radiale cu artera ulnară.
Sistemul vascular al membrului superior se definitivează la finele lunii a 2-
a fetale.

III. 2. 1. 3. b. Morfogeneza arterelor membrului inferior

Trunchiul primitiv al vaselor membrelor inferioare este artera ischiatică ce

ia naştere din segmentul arterei ombilicale care va deveni artera hipogastrică.
La embrionul de 9 mm artera ischiatică este situată pe faţa dorsală a
membrului pelvin. În regiunea genunchiului ia numele de arteră poplitee, iar la
nivelul gambei devine arteră interosoasă (fibulară); la nivelul piciorului artera
ischiatică formează plexul capilar terminal.
Pe faţa anterioară a membrului, printr-o înmugurire a arterei iliace externe,
se formează artera femurală. Ea se substituie arterei ischiatice.
În 1/3 inferioară a coapsei artera femurală capătă o anastomoză cu artera
poplitee, iar porţiunea arterei ischiatice situată cranial de anastomoză, se atrofiază,
cu excepţia capătului ei proximal, ce devine artera fesieră inferioară.

412
 Embriologie umană
Din artera poplitee îşi au originea arterele tibială anterioară şi posterioară,
ce înlocuiesc artera femurală, al cărei capăt distal, situat sub anastomoza cu artera
poplitee dispare. Ca vestigiu al ei rămâne artera descendentă a genunchiului.
În luna a 3-a fetală sistemul vascular este definitivat prin anastomoza
dintre extremitatea distală a arterei tibiale ce va forma arcadele arteriale ale
piciorului şi arterele digitale.

III. 3. Morfogeneza circulaţiei intraembrionare venoase

În perioada embrionară toate venele, cu excepţia venei cave inferioare,

sunt perechi şi simetrice: 2 vene viteline, 2 ramuri ombilicale, 2 vene precardinale
(cardinale anterioare), 2 vene postcardinale (cardinale posterioare) şi 2 vene
cardinale comune.
În săptămâna a 5-a i.u. se disting 3 grupuri de vene dintre care venele
viteline şi venele ombilicale aparţin circulaţiei extraembrionare iar venele
cardinale aparţin circulaţiei intraembrionare.

Anastomoza transversală I
Vene Vena hepatică
cardinale
anterioare Sinusul venos

Venă cardinală comună

Vene viteline Vena

azygos

Venă Venă
subcardinală cardinală
posterioară

Venă
supracardinală
Anastomozele
Anastomoza transversală V transversale
între venele cardinale III şi IV
posterioare
Embrion uman săptămâna a 6-a i.u. Embrion uman săptămâna a 7-a i.u.
Figura nr. 28. Dezvoltarea sistemului venos (după. Sadler T. W.).

413
 Embriologie umană
Sistemul circulator venos intraembrionar constă în trei reţele de vase
pereche, dispuse longitudinal, paralele, între care se există cinci anastomoze
transversale. Cele trei reţele de vase pereche, dispuse longitudinal sunt:
-venele cardinale,
-venele subcardinale,
-venele supracardinale.
Venele cardinale anterioare şi posterioare, perechi, se situează pe părţile
laterale ale embrionului, de unde drenează sȃngele în venele cardinale comune
(canalele Cuvier) dreaptă şi stȃngă, care se deschid în sinusul venos al tubului
cardiac.
Venele subcardinale apar pe marginea medială a mezonefrosului;
extremităţile lor craniale fac anastomoză cu venele cardinale posterioare, cu care
mai realizează şi alte trei anastomoze, la nivelul corpului Wolff, ca urmare a
evoluţiei glandelor suprarenale, rinichilor şi gonadelor.
Venele supracardinale apar pe laturile lanţurilor ganglionilor simpatici.

Venele
cardinale
anterioare
Anastomoza
transversală I

Anastomoza
Venă cardinală transversală II
comună
Anastomoza
transversală III
Vena hepatică

Venă cardinală Anastomoza

posterioară transversală IV

Anastomoza
transversală V

Embrion săptămâna a 7-a i.u.

Figura nr. 29. Dezvoltarea sistemului venos (după Sadler T. W.).

414
 Embriologie umană

Între aceste trei reţele de vase pereche, dispuse longitudinal, iau naştere cinci
anastomoze transversale:
-anastomoza transversală I se realizează între venele cardinale anterioare;
-anastomoza transversală II face legătura între extremităţile craniale ale
venelor supracardinale;
-anastomozele transversale III şi IV constituie căi de comunicare între
venele subcardinale, la nivelul corpului Wolff;
-anastomoza transversală V uneşte extremităţile caudale ale celor două
vene cardinale posterioare.
Astfel, extremităţile craniale ale venelor subcardinale fac anastomoză cu
venele cardinale posterioare, cu care mai realizează şi alte trei anastomoze, la
nivelul corpului Wolff, ca urmare a evoluţiei glandelor suprarenale, rinichilor şi
gonadelor; extremităţile venelor supracardinale craniale comunică cu venele
cardinale posterioare.
Trunchiul venos brahiocefalic stâng se formează prin persistenţa primei
anastomoze transversale.
Venele jugulare interne iau nastere din segmentele venelor cardinale
anterioare situate cranial de prima anastomoză transversală, pe când venele
jugulare externe provin dintr-o proliferare secundară a venei jugulare interne.
Venele subclaviculare iau naştere din plexurile venoase ale membrelor
superioare.
Canalul Cuvier stâng (vena cardinală comună stângă) persistă doar în
segmentul său terminal care dă naştere sinusului venos coronar; segmentul al iniţial
canalul Cuvier stâng poate persista sub forma venei oblice a atriului stâng
(Marshall).

III. 3. 1. Morfogeneza sistemului venos cav superior

Canalul Cuvier drept formează vena cava superioară, împreună cu

segmentul terminal al venei cardinale anterioare.
Vena azygos provine din extremitatea proximală a venei postcardinale
drepte şi porţiunea proximală a venei supracardinale drepte. Crosa venei azygos ia
naştere din extremitatea cranială a venei cardinale posterioare drepte.
Vena hemiazygos provine din unirea porţiunii mijlocii a venei
supracardinale stângi cu anastomoza transversală II, situată la nivelul T6 ‒ T7,
după care se uneşte cu vena supracardinală dreaptă.
Venele intercostale şi lombare provin din venele intersegmentare, care
iniţial se vărsau în venele postcardinale. Prin atrofierea acestora, ele se varsă prin
anastomozele postsupracardinale în venele azygos şi hemiazygos.

415
 Embriologie umană

III. 3. 2. Morfogeneza sistemului venos cav inferior

Dezvoltarea sistemului venos cav inferior se face pe seama venelor

cardinale posterioare, subcardinale şi supracardinale.
Dezvoltarea venelor supracardinale permite dispariţia venelor
postcardinale din care persistă numai extremitatea caudală a venei iliace comune şi
proximal, numai în dreapta un mic segment care ia parte la formarea venei azygos.
La nivelul sistemelor sub- şi supracardinale au loc procese de atrofie
parţială.

Trunchiurile brahiocefalice

Vena intercostală stȃngă

Vena oblică Marchall

Vena cavă superioară
Vena hemiazygos
Vena azygos
Vena hepatică
Vena suprarenală dreaptă
Segment suprarenal VCI

Vena renală dreaptă Vena suprarenală stȃngă

Vena renala stȃngă

Vena gonadala dreaptă
Vena gonadala stȃngă
Venele iliace comune
Segmentul infrarenal al VCI

Vena cavă inferioară la nou-născut

Figura nr. 29. continuare (după Sadler T. W.).

Vena supracardinală dreaptă dispare în porţiunea ei renală. Porţiunea

prerenală formează vena azygos, iar porţiunea postrenală un segment al venei cave
inferioare.

416
 Embriologie umană

Vena supracardinală stângă se atrofiază în porţiunea postrenală şi renală;

segmentul prerenal se anastomozează cu vena azygos devenind vena hemiazygos.
Vena subcardinală dreaptă dispare cu excepţia unui segment cuprins între
ultima anastomoză cu vena supracardinală dreaptă şi joncţiunea hepato-
subcardinală care ia parte la definitivarea venei cave inferioare.
Aceste modificări care au loc până în săptămâna a 8-a duc la apariţia venei
cave inferioare.
Vena cava inferioară este alcătuită din 4 segmente :
-hepatic, rezultat din anastomoza venei subcardinale din partea dreaptă cu
vena hepatică comună;
-suprarenal, format din porţiunea terminală a venei subcardinale din partea
dreaptă;
-renal, edificat pe seama venei subcardinale din partea dreaptă care
primeşte separat, ca afluenţi, venele: suprarenală, renală şi gonadală dreaptă.
-infrarenal, ia naştere din anastomoza dintre vena supracardinală dreaptă şi
vena subcardinală dreaptă.
Vena renală stângă se formează din anastomoza transversală IV care
colectează, prin fosta venă subcardinală stângă, vena suprarenală stângă şi vena
gonadală (vena testiculară/vena ovariană) stângă.
Vena testiculară/ovariană dreaptă provine din vena subcardinală dreaptă şi
anastomoza acesteia cu anastomoza supra-subcardinală dreaptă.
Aceeaşi origine are şi vena testiculară/ovariană stângă dar deoarece
anastomoza transversală a IV-a devine venă renală, vărsarea lor diferă faţă de vena
testiculară dreaptă.
Vena renală stângă se formează din persistenţa anastomozei a IV-a
transversale care colectează, prin fosta venă subcardinală stângă, vena suprarenală
stângă şi gonadală stângă. Aceste date explică de ce venele suprarenală dreaptă şi
gonadală dreaptă se varsă direct în cavă inferioară, pe când cele de partea stângă
drenează în vena renală stângă şi aceasta se deschide în cava inferioară.
Venele membrului inferior iau naştere din partea fibulară a sinusului
marginal; vena tibială posterioară şi vena safenă mică se unesc cu vena femurală,
venă de formaţie secundară, printr-o înmugurire a venei cardinale posterioare.

III. 3. 3. Morfogeneza sistemului port hepatic

În decursul evoluţiei sale, ficatul primeşte sânge din trei surse succesive:
-iniţial din venele viteline,
-apoi, din ramurile venei ombilicale, ca urmare a dezvoltării masive a
ficatului şi atrofiei veziculei ombilicale,
-după naştere, din vasele sistemului port.
Venele viteline, trec prin septul transvers, de o parte şi alta a duodenului şi
înconjoară mugurele hepatic, căruia îi dau numeroase ramuri.
417
 Embriologie umană

În săptămâna a 4-a i.u. tot segmentul intrahepatic al venelor viteline este

transformat într-o reţea de sinusoide care formează sinusoidele hepatice.
Pe măsură ce lobul hepatic drept devine preponderent, circulaţia sa este
mai activă, segmentul suprahepatic al venei viteline drepte este mai solicitat şi
devine mai voluminos. La nivelul lobului stâng hepatic are loc fenomenul invers,
segmentul suprahepatic al venei viteline stângi se atrofiază şi dispare.
Pe măsura ce ficatul evoluează, vena vitelină dreaptă se păstrează parţial în
segmentul prehepatic şi în totalitate în segmentul suprahepatic.
Tot sângele hepatic este drenat pe calea porţiunii superioare a venei viteline drepte,
corespunzătoare segmentului suprahepatic al venei viteline drepte situat între ficat
şi inimă, care devine segmentul hepatic al venei cave inferioare.
Segmentele periferice ale venelor viteline devin, după naştere, ligamentele
ombilicale laterale.
Vena portă se dezvoltă începând cu săptămânile 5 ‒ 6 de gestaţie, pe seama
venelor viteline şi a anastomozelor vitelo-viteline stânga-dreapta care devin
principalele canale ale sistemului portal.
În lunile a 2-a şi a 3-a i.u. porţiunea subhepatică a venelor viteline
involuează, cu excepţia unui mic segment al venei viteline drepte situat imediat sub
ficat. Segmentul venei viteline drepte situat inferior ficatului împreună cu
anastomoza vitelo-vitelină mijlocie dau naştere venei porte, care drenează sângele
venos de la nivelul tractului gastrointestinal spre capilarele sinusoide hepatice.

Canal Cuvier drept

Vena vitelină stângă
Venă vitelină dreaptă

Capilare sinusoide

Venă ombilicală stângă

Venă ombilicală dreaptă

Duoden

Figura nr. 30. Dezvoltarea venelor ombilicale şi viteline în lunile a 2-a şi a 3-a i.u. (după
Sadler T.W..)

418
 Embriologie umană

În acest timp ansa duodenală a fost deplasată spre dreapta şi culcată pe

peretele posterior al abdomenului, proces care explică raporturile venei porte cu
duodenul.

III. 4. Modificările circulaţiei intraembrionare la naştere

Înainte de naştere, sângele oxigenat (saturaţie în O2 de aproximativ 80 %)

de la nivelul placentei se întoarce la fetus pe calea venei ombilicale. În apropierea
ficatului, cea mai mare parte a sângelui scurtcircuitează ficatul trecând prin canalul
venos („canalul Arantius”) direct în vena cavă inferioară. O mică parte ajunge la
sinusoidele hepatice unde se amestecă cu sângele din circulaţia portală.
Din vena cavă inferioară, sângele oxigenat pătrunde în inimă în atriul
drept. Aici el este direcţionat de către un versant al cristei dividens spre fereastra
ovală, încât cea mai mare parte a fluxului sanguin oxigenat trece direct în atriul
stâng şi doar o cantitate mică de sânge oxigenat rămâne în atriul drept.
Din atriul stâng, sângele oxigenat trece în ventriculul stâng şi mai departe
în aorta ascendentă.
Sângele rămas în atriul drept este dirijat de celălat versant al cristei dividens în
ventriculul drept, de unde este preluat de trunchiul pulmonar şi prin canalul arterial
Botallo ajunge în aorta descendentă. De aici sângele ajunge la placentă prin ultima
pereche de artere intersegmentare ventrale care se desprind din aortă, arterele
ombilicale dreaptă şi stângă.

Venele mari

Foramen ovale

Placenta Corpul fătului Inima stângă Inima dreaptă

Plămâni Artera pulmonară

Aorta
Canalul arterial

Schema nr. 1. Schema circulaţiei fetale.

În timpul curgerii sau al parcursului de la nivelul placentei către organele

fetale, sângele din vena ombilicală îşi scade gradientul de O2 prin amestec cu sânge
desaturat. Teoretic acest lucru apare în următoarele arii:

419
 Embriologie umană

Vena cavă Crosa aortei

superioară
Plămȃnul stȃng

Foramen ovale Canalul arterial

Botallo

Artera pulmonară

Aorta

Vena cavă Ventriculul stȃng

inferioară
Ductul venos

Vena hepatică Trunchiul celiac

Vena portă

Ficatul
Vena ombilicală
Sfincterul
ductului venos
Vena iliacă
comună
Ombilicul
Artera iliacă
comună
Cordonul
ombilical
Artere ombilicale

Figura nr. 31. Circulaţia fetală.

I) la nivelul ficatului, prin amestecul cu o cantitate mică de sânge provenit
din sistemul portal;
II) în vena cavă inferioară, care transportă sânge neoxigenat de la
membrele inferioare, pelvis şi rinichi ;
III) în atriul drept, prin amestecul cu sângele drenat de vena cavă
superioară de la cap şi membrele superioare ;

420
 Embriologie umană

IV) în atriul stâng, prin sângele venit de la plămâni ;

V) la deschiderea canalului arterial Botallo în aortă, imediat după crosa
aortei.
Calitatea sângelui din diferitele segmente ale arborelui circulator va
rămâne neschimbată până la naştere, dar cantitatea de sânge circulant variază, au
loc modificări pregătitoare instalării circulaţiei definitive.
Principalele modificări ale circulaţiei la naştere sunt următoarele:
-închiderea orificiului oval Botallo; în locul orificiului oval se formează
fosa ovală înconjurată de limbul fosei ovale (Inelul Vieussens);
-obliterarea lumenului canalului arterial Botallo, cu formarea ligamentului
arterial;
-stabilirea circulaţiei pulmonare;
-dezvoltarea miocardului ventriculului stâng;
-închiderea circulaţiei placentare prin întreruperea vaselor ombilicale; vena
ombilicală devine ligamentul rotund al ficatului; ductul venos Arantius devine
ligament venos; portiunea distală a arterelor ombilicale formează ligamentele
ombilicale mediale; portiunea proximală a arterelor ombilicale formează arterele
vezicale superioare;
-sistemul venos portal devine funcţional.

III. 4. 1. Închiderea orificiului oval Botallo

Creşterea cantităţii de sânge la nivelul plămânului atrage după sine o

creştere a masei sanguine în atriul stâng. Diferenţa de presiune dintre cele două
atrii dispare până la egalizare ceea ce permite alipirea septului prim de septul
secund în primele luni după naştere. În locul orificiului oval se formează fosa ovală
înconjurată de limbul fosei ovale (inelul Vieussens).

III. 4. 2. Obliterarea lumenului canalului arterial Botallo, formarea ligamentului

arterial

Plămânii cresc ca volum ceea ce atrage necesitatea unui aport sporit de

sânge şi mărirea calibrului vaselor pulmonare. Ca o consecinţă, o cantitate de sânge
din ce în ce mai mică, trece direct în atriul stâng şi prin canalul arterial direct în
aortă. Din acest motiv orificiul interatrial Botallo şi lumenul canalului arterial
Botallo se îngustează treptat. Stabilirea circulaţiei pulmonare se definitivează după
naştere prin închiderea orificiului interatrial Botallo şi obliterarea lumenului
canalului arterial Botallo.
Închiderea canalului arterial Botallo este favorizată de îngustarea sa
premergătoare naşterii şi de modul în care este aşezat peretele separator dintre
deschiderea sa şi lumenul aortei. După naştere, contracţia musculaturii canalului
arterial şi presiunea crescută din aortă sunt suficiente pentru a împinge acest perete
421
 Embriologie umană

în mod pasiv în lumenul canalului arterial.

În perioada fetală lumenul canalului arterial este menţinut deschis prin
acţiunea prostaglandinelor locale care actionează asupra muşchilor netezi din
pereţii canalului, relaxându-i; după naştere închiderea canalului arterial este
favorizată de contracţiile musculare din pereţii săi sub acţiunea bradichininei
eliberată de plămâni cu ocazia umplerii lor cu aer la primul inspir. Acţiunea
bradichininei depinde de concentraţia crescută a oxigenului din sângele aortic,
concentraţie rezultată din ventilaţia pulmonară.
Canalul arterial Botallo se închide la 5 minute după naştere, dar încetează a
fi funcţional la 10 0- 15 ore postnatal. Obliterarea completă a lumenului său prin
proliferarea fibroasă a intimei are loc în lunile 1 - 3 postnatale.

III. 4. 3. Stabilirea circulaţiei pulmonare

Prin obliterarea canalului arterial circulaţia pulmonară este separată

definitiv de cea sistemică iar la nivelul cordului inima dreaptă, venoasă, este
separată de inima stângă, arterială.

III. 4. 4. Dezvoltarea miocardului ventriculului stâng

Miocardul ventriculului stâng, care până la naştere este mai subţire decât
cel al ventriculului drept, îşi îngroaşă pereţii de 3 ori spre finele lunii întâia
postnatale, din cauza presiunii care devine de 3 ori mai mare decât în ventriculul
drept.

III. 4. 5. Închiderea circulaţiei placentare prin întreruperea vaselor ombilicale

La naştere circulaţia placentară încetează prin întreruperea vaselor

ombilicale, se stabileşte circulaţia pulmonară şi intră în funcţie sistemul port.
După secţiunea cordonului ombilical, lumenul vaselor ombilicale se
închide prin actul mecanic al ligaturii cât şi prin procese active de contracţie a
tunicii musculare şi de proliferare a endoteliului vascular.
Vena ombilicală se transformă fibros devenind ligamentul rotund al
ficatului ce se întinde de la ombilic, trece prin marginea liberă a ligamentului
falciform, intră în şanţul sagital stâng de pe faţa ventrală a ficatului, până în dreptul
şanţului transvers.
În ½ dorsală a şanţului sagital stâng prin transformarea fibroasă a canalului
venos Arantius se formează ligamentul venos. Obliterarea lui are loc în primele
luni după naştere.
Arterele ombilicale se transformă fibros de la nivelul ombilicului până în

422
 Embriologie umană

dreptul vezicii urinare formând ligamentele ombilicale mediale. La locul de

emergenţă din aortă arterele ombilicale rămân permeabile dând naştere: arterei
iliace comune, arterei iliace interne (artera hipogastrică) şi unui ram lateral, artera
iliacă externă.

Corp Inima stȃngă Plămâni Inima dreaptă

Schema nr. 2. Circulaţia sanguină la nou-născut.

Corp Inima stȃngă Plămâni Inima dreaptă

Schema nr. 3. Circulaţia sanguină după naştere.

III. 4. 6. Intrarea în funcţiune a sistemului port hepatic

Ca urmare a creşterii şi dezvoltării intestinului creşte atât calibrul vaselor

tributare venei porte cât şi al venei porte. La naştere, când circulaţia prin vena
ombilicală este întreruptă prin secţionarea cordului ombilical, sistemul venos portal
devine funcţional şi vena portă devine cel mai voluminos afluent al ficatului.
Ca resturi ale circulaţiei fetale persistă la adult: ligamentul rotund al
ficatului, ligamentul venos, fosa ovală, ligamentul arterial, ligamentele ombilicale
mediale, ligamentele ombilicale laterale.

423
 Embriologie umană

III. 5. Malformaţii vasculare arterio-venoase congenitale

Cele mai frecvent întâlnite mecanisme de producere a malformaţiilor şi

anomaliilor vasculare congenitale sunt următoarele:
-fuziunea unor vase care în mod normal sunt separate;
-persistenţa unor vase care în mod normal ar trebui să dispară;
-dispariţia unor vase care în mod normal ar trebui să persiste;
-dezvoltarea incompletă a unui vas;
-posibilitatea preluării unei căi neobişnuite pentru definitivarea unui vas.

III. 5. 1 . Malformaţii şi anomalii congenitale ale arterelor mari

III. 5. 1. 1. Persistenţa canalului arterial Botallo (canalul arterial patent)

Persistenţa canalului arterial (ductus arteriosus) este o malformaţie

cardiacă congenitală necianogenă, cu şunt stânga-dreapta. În condiţii normale
canalulul arterial Botallo este funcţional închis prin contracţia peretelui său
muscular la scurt timp după naştere; obliterarea canalulului arterial ca urmare a
proliferării intimei durează 1 - 3 luni.
Incidenţă - Persistenţa canalului arterial Botallo este una dintre cele mai
frecvente anomalii ale marilor vase; constituie 5,7% - 9 % din totalul
malformaţiilor cardiace congenitale. Poate exista ca malformaţie izolată sau
asociată cu alte defecte la nivelul inimii; Persistenţa canalulului arterial este
anomalia cea mai frecvent cauzată de infecţia rubeolică a mamei în primele luni de
sarcină sau la indivizii care trăiesc la altitudini mari.
Persistenţa canalului arterial poate menţine viaţa nou-născutului în cazul
obstrucţiei ventriculului stâng sau al scăderii fluxului sanguin pulmonar.
Persistenţa canalului arterial determină şunt stânga-dreapta datorat presiunii mai
mari a sângelui în sistemul arterial sitemic, comparativ cu presiunea sanguină din
artera pulmonară.
Imagistică - Canalul arterial larg determină şunt vascular şi dilatarea
atriului stâng, ventriculului stâng şi aortei. Existenţa arcului aortic proeminent ajută
diagnosticul diferenţial cu defectul septal atrial şi defectul septal ventricular, unde
arcul aortic are aspect normal sau puţin proeminent.
Simptomele diferă în funcţie de vârstă. La sugarii cu un canalul arterial
patent mare se observă tahipnee, dispnee, şi tulburări de creştere, insuficienţă
cardiacă. Slăbiciune notabilă, însoţită de transpiraţie abundentă apar atunci când
suge, deoarece aceasta reprezintă un efort mare pentru nou-născut.
La sugarii prematuri, persistenţa canalului arterial duce la o supra-
incărcare a circulaţiei pulmonare care se traduce clinic prin tahipnee, dispnee,
tulburări de creştere, insuficienţă cardiacă. La copiii mai mari persistenţa canalului
arterial este adesea descoperită accidental.

424
 Embriologie umană

III. 5. 1. 2. Coarctaţia aortei

Este o malformaţie cardiacă obstructivă fără şunt, care constă în stenoza de

variate grade a lumenului aortic. În funcţie de localizarea coarctaţiei faţă de canalul
arterial se descriu trei tipuri: preductal, juxtaductal, postductal. Cauza primară a
îngustării aortice este o anomalie a tunicii medii, urmată de proliferarea intimei.
Prin închiderea canalului arterial se produce o încărcare a ventriculului stâng,
asociată cu hipoperfuzia jumătăţii inferioare a corpului.
Când arcul aortic există, dar cranial de canalul arterial prezintă o strictură
puternică ce nu permite trecerea sângelui, malformaţia poartă numele de coarctaţie
preductală aortică. În general tipul de coarctaţie preductal este rar şi se asociază cu
persistenţa canalului arterial iar coarctaţia de aortă de tip postductal prezintă
obliterarea sau lipsa canalului arterial.
Tipurile preductal şi juxta ductal duc la deces în primele două zile după
naştere.
Coarctaţia de aortă preductală poate fi izolată sau poate însoţi sindromul
Turner.

Figura nr. 32. Coarctaţia de aortă Cordul de aspect normal

AP=artera pulmonară, AS=atriul stâng, AD=atriul drept, VS=ventriculul stâng,
VD=ventriculul drept.

Incidenţă se întâlneşte în proporţie de 3,2/10 000 de naşteri cu precădere

la copii de sex masculin (sex ratio 2/1), reprezintă 7,8% din totalul malformaţiilor
cardiace congenitale

425
 Embriologie umană

Manifestări clinice Puls radial bine perceput, puls femural şi pedios slab
sau absent. Gradient de presiune între membrele superioare şi inferioare de peste
50 mmHg, circulaţie colaterală marcată.
Examenul radiologic Cord mărit de volum, ventricul stâng hipertrofiat şi
dilatat, congestie pulmonară.
Tratament chirurgical. Vârsta optimă pentru intervenţie este 4 – 7 ani.
Mortalitate postoperatorie în proporţie de 35 - 60% din cazuri.

III. 5. 1. 3. Arcul aortic dublu

Se caracterizează prin persistenţa aortei dorsale din partea dreaptă a

corpului, pe distanţa cuprinsă între originea arterei intersegmentare a 7-a şi
joncţiunea aortei dorsale din partea dreaptă cu aorta dorsală stângă. Inelul vascular
astfel format înconjoară traheea şi esofagul, comprimă aceste structuri, determină
dificultăţi de respiraţie şi deglutiţie.

Figura nr. 33. Arcul aortic dublu

AP=artera pulmonară, AS=atriul stâng, AD=atriul drept, VS=ventriculul stâng,
VD=ventriculul drept.

Manifestări clinice Precoce, din primele săptămâni de viaţă se observă:

stridor, dispnee agravată de flexia capului şi calmată de hiperextensie, alimentaţie
dificilă, infecţii bronho-pulmonare recidivante, secundare compresiei bronşice.
Tratament chirurgical, cu rezultate postoperatorii favorabile.

426
 Embriologie umană

III. 5. 1. 4. Arcul aortic la dreapta

Constă în obliterarea completă a arcului aortic IV stâng şi aortei dorsale

stângi de la acest nivel, cu înlocuirea acestora de către vasele corespondente din
partea dreaptă. Prezenţa anormală a unui arc aortic pe partea dreaptă - ca urmare a
persistenţei arcului arterial aortic IV poate determina compresiune traheală.

Figura nr. 34. Arcul aortic la dreapta. Arteră subclavie retroesofagiană, cu posibilitatea
comprimării esofagului. AP=artera pulmonară, AS=atriul stâng, AD=atriul drept,
VS=ventriculul stâng, VD=ventriculul drept.

Ocazional, când ligamentul arterial este situat pe partea stângă sau când
arcul aortic trece prin spatele esofagului, poate determina disfagie (dificultate în
timpul deglutiţiei) .

III. 5. 2. Malformaţii şi anomalii congenitale ale arterelor provenite din arcurile

aortice

Cele mai frecvente sunt anomaliile ramurilor aortice, dintre care:

-existenţa a 4 trunchiuri, fiecare arteră având originea separată;
-alipirea pe lângă cele 3 trunchiuri normale a încă unui trunchi format din
arterele: vertebrală, toracică inferioară, tiroidiană, timică şi coronară.
-existenţa unei singure artere care deserveşte capul şi membrele superioare;
-existenţa a două trunchiuri brahiocefalice ;
-existenţa a trei trunchiuri brahiocefalice în variantele:

427
 Embriologie umană

o un trunchi comun pentru cele 2 artere carotide comune, dar cu

existenţa separată a arterelor subclaviculare;
o artera brahiocefalică stângă cu origini separate pentru carotida
comună şi subclaviculară dreaptă;
o o arteră brahiocefalică, o arteră vertebrală şi o arteră
subclaviculară.
-lipsa sau atrofia arterei pulmonare este o anomalie a arcului arterial VI, în
care arterele bronşice voluminoase deservesc circulaţia pulmonară.

III. 5. 2. 1. Arcul aortic întrerupt

Este o malformaţie congenitală obstructivă fără şunt. Apare ca urmare a

obliterării arcului aortic 4 în partea stângă. Se asociază frecvent cu originea
anormală a arterei subclavii drepte. Ductul arterial rămâne larg deschis iar aorta
descendentă şi arterele subclavii sunt aprovizionate cu sânge cu conţinut scăzut în
oxigen.

III. 5. 2. 2. Originea anormală a arterei subclavii

Artera subclavie dreaptă este formată de către porţiunea distală a aortei

dorsale drepte şi artera intersegmentară a 7-a.
Arcul aortic IV drept şi partea proximală a aortei dorsale drepte sunt
obliterate. Prin scurtarea aortei între arterele carotidă comună stângă şi subclavie
stângă, originea arterei subclavii de pe partea dreaptă are o poziţie anormală fiind
situată chiar sub originea arterei subclavii stângi. Deoarece pentru a atinge braţul
drept, trunchiul arterei subclavii drepte trebuie să traverseze linia mediană în
spatele esofagului, originea anormală a arterei subclaviculare drepte poate produce,
ocazional, dificultăţi în înghiţire sau respiraţie; în aceste circumstanţe, nervul
laringeu recurent nu înconjoară artera subclavie dreaptă, ci traversează direct de la
nivelul nervilor vagi spre musculatura laringelui .

III. 5. 3. Malformaţii şi anomalii congenitale ale venelor cave

III. 5. 3. 1. Vena cavă superioară dublă

Ia naştere prin lipsa anastomozei între cele două vene precardinale sau
persistenţa venei cave superioare stângi sub forma unui vas subţire. Această
anomalie este caracterizată prin persistenţa venei cardinale anterioare stângi şi
imposibilitatea formării venei brahiocefalice stângi. Persistenţa venei cardinale
anterioare stângi drenează sângele în atriul drept pe calea sinusului coronarian.

428
 Embriologie umană

III. 5. 3. 2. Persistenţa venei cave superioare stângi

Este cauzată de persistenţa venei cardinale anterioare stângi şi obliterarea

venei cardinale comune drepte şi a părţii proximale a venelor cardinale anterioare
pe partea dreaptă. În acest caz, sângele din partea dreaptă este redirecţionat spre
stânga pe calea venei brahiocefalice.

III. 5. 3. 3.Vena cavă inferioară dublă

Ia naştere sub confluenţa venei cave cu venele renale, probabil prin lipsa
anastomozei între venele primare ale trunchiului venei cave sau persistenţa
porţiunii inferioare a venei supracardinale stângi ca o a doua venă cavă inferioară.
În această anomalie, vena supracardinală stângă nu este conectată cu vena
subcardinală stângă, iar vena iliacă comună stângă poate fi sau nu prezentă; vena
gonadală stângă este prezentă.

III. 5. 3. 4. Lipsa joncţiunii hepato-subcardinale

Lipsa joncţiunii hepato-subcardinale duce la lipsa porţiunii hepatice a

venei cave inferioare, sângele fiind adus la cord prin venele azygos, hemiazygos şi
vena cavă superioară. În acest caz vena subcardinală dreaptă nu este conectată cu
ficatul şi şuntează sângele pe care îl transportă direct în vena supracardinală
dreaptă. De obicei, această anomalie este asociată cu malformaţii cardiace .

III. 6. Morfogeneza sistemului limfatic

Sistemul limfatic este format dintr-o reţea vastă de capilare, vase

colectoare şi canale care traversează majoritatea organelor.
Vasele limfatice colectează fluidul extravazat din ţesuturi, bogat în
proteine şi îl transportă spre circulaţia sanguină. De la nivelul capilarelor limfatice,
fluidul este transferat în vasele limfatice colectoare şi apoi în sistemul venos, prin
intermediul ductului toracic.
Vasele limfatice sunt parte componentă a sistemului imun prin transportul
continuu al limfocitelor către organele limfoide (splina, amigdale, timus, plăcile
Peyer şi nodulii limfatici) şi către măduva osoasă.
În prezent există patru teorii privind dezvoltarea sistemului limfatic.
Teoria Sabin - în dezvoltarea fetală precoce, se formează saci limfatici
primitivi izolaţi cu originea în celulele endoteliale de la nivelul venelor
embrionare. Sistemul limfatic se formează prin diseminare de la nivelul acestor
saci limfatici primari, prin înmugurire endotelială către ţesuturile şi organele
înconjurătoare unde se vor forma capilarele limfatice locale.

429
 Embriologie umană

Teoria Huntington şi McClure - sacii limfatici iniţiali iau naştere în

mezenchimul periferic embrionar din celule precursoare (limfangioblaste),
independent de vene şi ulterior stabilesc conexiuni venoase centrale. Teoria aceasta
consideră că sacii limfatici se dezvoltă centripet prin anexarea altor structuri
similare.
Teoria Van DenJagt si Kutsuma - un mecanism de combinaţie a celor
două posibilităţi de dezvoltare.
Teoria Van Der Putte - sistemul limfatic uman ia naştere din şapte
primordii perechi şi două primordii neperechi.

III. 6. 1. Fazele dezvoltarii limfatice embrionare

Vasele limfatice se dezvoltă în paralel cu dezvoltarea vaselor sanguine.

Vena cardinală superioară

Sac limfatic jugular

Vena subclavie dreaptă

Sac limfatic axilar

Vena brahiocefalică stângă

Canalul toracic drept Canalul toracic stâng

Sac limfatic lombar

Sac limfatic iliac

Figura nr. 35. Prima fază a dezvoltării sistemului limfatic. (după Larsen).

III. 6. 1. a. Prima fază a dezvoltarii sistemului limfatic

Are loc la vârsta de 6 – 7 săptămâni i.u. (embrion 8 mm lungime).

La scurt timp după începerea dezvoltării arteriale şi venoase, la
finelesăptămânii a 5-a i.u. în mezenchimul din regiunea jugulară apar spaţii
căptuşite cu endoteliu care în săptămâna a 6-a formează mugurii endoteliali
(primordii limfatice) care migrează de la nivelul venelor şi se unesc pentru a forma
plexuri. Aceste plexuri se dezvoltă devenind sacii jugulari şi sacii axilari (pereche).

430
 Embriologie umană

Perechea de saci limfatici jugulari reprezintă cel mai mare centru limfatic.
Ei apar lateral de vena jugulară internă, lângă joncţiunea cu vena
subclaviculară.

III. 6. 1. b. Faza a 2-a a dezvoltarii sistemului limfatic

Se desfăşoară în săptămânile 7,5 – 8 i.u. (embrion 12 – 15 mm lungime).

În această perioadă cresc rapid ambele perechi de saci, atât cei axilari cât şi cei
jugulari. Imediat după apariţie capătă legătură cu vena jugulară internă printr-un
orificiu străjuit de plici valvulare. Ei rămân singurii saci ce păstrează această
legatură şi la adult, legatură utilizată de canalul toracic şi de canalul limfatic drept
pentru a se vărsa în sistemul venos.
Sacii axilari şi jugulari de aceeaşi parte au o singură comunicare cu vena
jugulară internă.
Tot acum apar perechile de plexuri toracale interne, paratraheale, lombare
precum şi plexul limfatic mezenteric (unic).

Vase limfatice superficiale

Sac limfatic jugular

Sac limfatic subclavicular

Vase limfatice profunde Sac limfatic retroperitoneal

Canalul toracic

Cisterna chyli

Vase limfatice
superficiale

Figura nr. 36. Prima fază a dezvoltării sistemului limfatic, ziua 42 i.u. (după Larsen).

Simultan se diferenţiază al 2-lea sac impar, cisterna lui Pecquet (cisterna

chyli) care la adult primeşte cele două trunchiuri limfatice lombare şi trunchiul
limfatic intestinal.

431
 Embriologie umană

III. 6. 1. c. Faza a 3-a a dezvoltării sistemului limfatic

Între 8 – 8,5 săptămâni i.u. (15 – 20 mm lungime) există o creştere

continuă a sacului limfatic jugulo-axilar, care se extinde cu preponderenţă la
nivelul extremităţii cefalice şi dorso-lateral.

Vena jugulară dreaptă Vena jugulară stângă

Canal limfatic primitiv Canal limfatic primitiv

axilar şi jugular drept axilar şi jugular stâng

Vena subclavie dreaptă Vena subclavie stângă

Vena cavă superioară Canalul toracic stâng

Cisterna chyli
Canalul toracic drept

Nodulii limfatici inghinali

Figura nr. 37. Faza a 3-a a dezvoltării sistemului limfatic (după Larsen).

Alte extinderi se observă în jurul esofagului, nervilor spinali cervicali şi

vascularizaţiei axilare.
Între sacii limfatici jugulo-axilari şi vena jugulară internă există 2
conexiuni, dintre care:
-una se află la confluenţa venei jugulare interne cu cea externă şi ulterior
rămane singura comunicare între sistemul limfatic şi cel venos,
- cealaltă este situată mai jos, devine tot mai rudimentară pȃnă la vȃrsta de
9 săptămȃni i.u. (25 mm lungime).
În această fază apare primordiul canalului toracic definitiv.
Cranial, ambele primordii se anastomozează cu sacul limfatic jugulo-axilar
stâng, iar la nivel inferior se continuă cu plexurile limfatice lombare.

432
 Embriologie umană

III. 6. 1. d. Faza a 4 -a a dezvoltării sistemului limfatic

Între 8,5 – 9 săptămâni i.u. (20 – 25 mm lungime) primordiile limfatice

cresc în dimensiuni, fuzionează şi încep să trimită muguri către mai multe regiuni
periferice.
În această fază nu se mai dezvoltă noi primordii limfatice.
Comunicarea largă cu confluenţa venei jugulare interne şi externe se
dezvoltă şi este străjuită de valve adevărate.
Între canalul toracic primar drept şi canalul toracic primar stâng există
anastomoza transversală. Din canalul toracic primar drept dispare segmentul situat
cranial de această anastomoză iar din canalul toracic primar stâng dispare
segmentul situat caudal de această anastomoză.

Vena jugulară dreaptă Vena jugulară stângă

Canal limfatic primitiv Canal limfatic primitiv

axilar şi jugulardrept axilar şi jugular stâng

Vena subclavie dreaptă Vena subclavie stângă

Vena cavă superioară

Canalul toracic definitiv

Cisterna Pecquet (cisterna chyli)

Noduli limfatici

Figura nr. 38. Faza a 5-a a dezvoltării sistemului limfatic. (după Larsen).

Canalul toracic definitiv se formează din partea caudală a canalului toracic

primar drept, anastomoza transversală şi segmentul cranial al canalului limfatic
primar stâng.

433
 Embriologie umană

Canalul limfatic drept definitiv ia naştere din resturile proximale al

canalului limfatic drept primitiv.

III. 6. 1. e. Faza a 5-a a dezvoltării sistemului limfatic

În faza a 5-a, la vârsta de 9 – 10 săptămâni i.u. (25 – 30 mm lungime) toate

primordiile limfatice au fuzionat şi s-a format un singur sistem continuu.
În acest moment se produce o creştere extensivă a vaselor limfatice, din
trunchiurile principale către toate direcţiile. Vasele limfatice pot pătrunde în toate
ţesuturile urmȃnd traiectul vaselor sanguine.

III. 6. 2. Morfogeneza limfonodulilor

Sacii limfatici dispar la sfârşitul lunii a 2-a, fiind înlocuiţi prin grupe de
noduli limfatici.
Nodulii limfatici primari apar după fărâmiţarea sacilor limfatici, pe locul
acestora, în decursul lunii a 3-a fetale; se formează prin sacularea vaselor limfatice
ce dau naştere plexurilor limfatice. De-a lungul vaselor aferente ale nodulilor
limfatici primari apar nodulii limfatici secundari.
Dezvoltarea nodulilor limfatici a fost divizată în trei stadii:
1. invaginarea plexului limfatic şi a ţesutului de legatură;
2. formarea nodulilor limfatici fetali primordiali;
3. formarea nodulilor limfatici definitivi.
În primul trimestru de sarcină plexurile limfatice sunt populate cu
limfoblaste care proliferează local. În al 2-lea trimestru de sarcină parenchimul este
organizat sub forma de corticală şi medulară.
Nodulii limfatici primordiali se formează prin invaginări cȃnd densitatea
celulară şi conţinutul de limfocite a crescut. Spaţiul limfatic ce înconjoară aceşti
noduli dă naştere sinusului subcapsular. În dezvoltarea ulterioară nodulii
primordiali se îmbogăţesc cu limfocite, îşi măresc densitatea celulară şi
dimensiunile. Ţesutul de legatură ce înconjoară sinusul subcapsular se condensează
formȃnd capsula ganglionului limfatic matur.
După dezvoltarea acestor elemente, evoluţia ulterioară a nodulului limfatic
este strict dependentă de tipul şi intensitatea stimulului antigenic.

III. 6. 3. Morfogeneza timusului

Timusul este un organ limfoid primar, ce se dezvoltă din

epiteliulendodermal al perechii a 3-a de pungi faringiene, cu participarea
mezenchimului înconjurator.
Fiecare din cele două pungi faringiene care constituie perechea a 3-a de

434
 Embriologie umană

pungi faringiene dă naştere unui diverticul ventral şi unui diverticul dorsal care
iniţial au aspectul unor mase solide. Ulterior diverticulul dorsal formează glanda
paratiroidă inferioară iar diverticulul ventral se alungeşte şi se diferenţiază în
epiteliul timic.
În săptămâna a 6-a i.u., odată cu coborârea inimii în torace, cele două
primordii timice încep să migreze caudal şi spre linia mediană, până ajung în
viitorul mediastin, înapoia sternului. Cei doi muguri timici pierd legătura cu punga
a 3-a faringiană şi se întâlnesc ventral de sacul aortic, unindu-se prin ţesut
conjunctiv.

III. 6. 3. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza timusului

Numeroşi factori de transcripţie şi căi de semnalizare sunt implicaţi în

dezvoltarea timusului.
Tbx1 (T-box transcription factor) este un factor de transcripţie prezent în
endodermul faringian, necesar dezvoltării pungii a 3-a faringiene. Dezvoltarea
ulterioară a acesteia este dependentă de FGF8 (Fibroblast Growth Factor 8),
Hoxa3 (homeobox A3), Pax1/9 (paired box protein 1/9), Eya1(eyes absent
homolog 1), şi Six1 toţi fiind exprimaţi în endoderm. Hoxa3, Eya1, şi Six1 sunt
exprimate şi în mezenchimul arcurilor branhiale, în timp ce ectodermul şanţului
branhial 3 exprimă FGF8, Hoxa3, Eya1 şi Six1.
Interacţiunile epiteliu-mezenchim sunt cruciale pentru diferenţierea
endodermului pungilor faringiene în epiteliul timusului şi al glandelor paratiroide.
Cel mai timpuriu marker „timus-specific” care este exprimat în regiunea
ventrală a pungii a 3-a, corespunzătoare timusului, este Foxn1 (forkhead family
transcription factor), necesar pentru proliferarea şi diferenţierea TEC (Thymic
epithelial cells-celule epiteliale timice).
Gcm2 (glial cells missing 2) este markerul „paratiroid-specific” necesar
pentru apariţia şi diferenţierea paratiroidelor şi este exprimat în regiunea dorsală a
pungii 3 (Gunther et al., 2000; Liu et al., 2007).
Căile de semnalizare implicate în modelarea timpurie a timusului sunt
reprezentate de proteinele Shh (sonic hedgehog), BMP (Bone Morphogenic
Protein), Wnt (wingless-int) şi FGF.
La nivelul regiunii dorsale a pungii a 3-a este exprimată Shh, în timp ce în
regiunea ventrală este exprimată BMP4 care este întâlnită şi în crestele neurale din
vecinătate şi în ectodermul celui de al 3-lea şant branhial.
BMP4 este necesară în dezvoltarea timpurie a endodermului, după care
mezenchimul produce un alt factor de semnalizare FGF10 care
influenţeazădezvoltarea ulterioară a endodermului pungii a 3-a. (Hélia Neves)
Apariţia şi menţinerea expresiei lui Foxn1 necesită semnalizare BMP4
(Bleul and Boehm, 2005; Soza-Ried et al., 2008).

435
 Embriologie umană

Calea Shh reglează negativ evoluţia timusului şi favorizează dezvoltarea

paratiroidelor (Moore-Scott and Manley, 2005).
Migrarea timusului este o etapă importantă a dezvoltării embrionare.
Mecanismele celulare şi moleculare prin care se realizează acest lucru nu sunt bine
cunoscute. E-cadherin (cadherin1) este o proteină transmembranară cu rol
important în adeziunea celulară, unind celulele în ţesuturi. E-cadherin (cadherin1)
este exprimată în celulele TEC în timpul migrării, ceea ce indică faptul că tranziţia
epiteliu-mezenchim nu are rol în acest proces (Gordon et al., 2010).
Mezenchimul derivat din crestele neurale are rol în procesul migrării
timusului. Mecanismele ce controlează migrarea crestelor neurale în timus sunt
independente de cele care reglează migrarea timusului, chiar dacă sunt implicate
aceleaşi celule. Procesul prin care crestele neurale ajută la migrarea timusului este
controlat parţial prin ephrin signaling.
Celulele endoteliale ale vaselor ce înconjoară timusul, proliferează şi
migrează în interiorul timusului prin stimuli angiogenici precum VEGF (Vascular
Endothelial Growth Factor-factor de creştere vascular endotelial). Acesta este
produs de celulele epiteliale ale timusului şi de celulele mezenchimale. Este un
factor cu rol mitogen asupra celulelor endoteliale şi un factor de creştere a
permeabilităţii, care stimulează angiogeneza ca răspuns la hipoxie. Celulele
endoteliale care conţin receptori VEGF prin legarea de VEGF încep să prolifereze
şi formează noi lăstari vasculari. Pericitele sunt o sursă importantă de VEGF.
PDGF (Platelet-Derived Growth Factor-factor de creştere derivat din
trombocite) este un alt factor ce reglează creşterea şi diviziunea celulară, cu un rol
important în angiogeneză. Expresia receptorului PDGF este caracteristică celulelor
mezenchimale. Receptorii PDGFR-α şi PDGFR-β sunt exprimaţi în populaţiile
celulare perivasculare, endoteliale, hematopoietice şi epiteliale ale timusului.

III. 6. 3. 2. Morfodiferenţierea timusului

La sfârşitul migrării, cei doi lobi timici sunt încă structuri epiteliale. Ei
sunt înconjuraţi de un strat subţire de mezenchim care are un rol important în
organogeneza timusului. Capsula şi septurile din interiorul organului îşi au originea
în mezenchimul derivat din celulele crestelor neurale migrate de pe marginile
plicilor neurale. În absenţa crestelor neurale, timusul nu se dezvoltă.
În săptămânile a 9-a şi a 10-a i.u. protimocitele (precursorul limfocitelor)
care-şi au originea în centrii hematoformatori ai fătului, încep să invadeze epiteliul
timic şi îl colonizează uniform. Din celulele epiteliale se formează un reticul
epitelial. Protimocitele ocupă spaţiul dintre celulele epiteliale. Mezenchimul
înconjurător împreună cu fibrele vagale invadează glanda încât aceasta capătă un
aspect lobulat.
Diferenţierea medularei şi a corticalei timusului are loc la embrionul de 40 mm.

436
 Embriologie umană

Medulara se formează în porţiunea centrală a timusului şi în porţiunea profundă a

lobulilor, prin hipertrofierea reticulului, acompaniată de degenerarea sau migrarea
timocitelor.
Sub influenţa epiteliului, protimocitele proliferează şi se redistribuie în
zona corticală respectiv medulară a timusului.
Timocitele din corticală, pe măsură ce se maturează, ocupă poziţii mai
profunde. 90 - 98% din limfocitele corticale mor şi sunt fagocitate de macrofage. În
medulară ajung aproximativ 10% din timocite.
La 14 ‒ 15 săptămâni i.u. apar vasele de sânge, iar o săptămână mai târziu
se formează agregate de celule epiteliale numite corpusculi Hassal (corpusculi
timici).
La 17 săptămâni i.u. timusul este complet diferenţiat. Timusul devine
funcţional după ce se diferenţiază corticala şi medulara.
Sub acţiunea hormonilor timici, protimocitele devin membre ale familiei
limfocitelor T. Limfocitele T mature părăsesc timusul, trec în sânge şi ajung în
organele limfoide periferice.
De la pubertate timusul începe să involueze dar nu dispare complet nici la
adult.

III. 6. 4. Morfogeneza splinei

Splina este un organ limfoid secundar care ca şi celelalte organe limfoide
secundare este programat genetic în timpul ontogenezei. Organogeneza splinei
începe cu stabilirea specificaţiilor, pozitionarea şi asamblarea tipurilor de celule
specifice splinei, într-un primordiu splenic. Morfogeneza şi creşterea dimensiunilor
splinei, ca a oricărui organ, are loc printr-o proliferare celulară activă. Arhitectura
complexă şi funcţiile splinei rezultă din diferitele tipuri celulare ce intră în
alcătuirea ei: celulele mezenchimale ce vor forma „parenchimul de bază”, celulele
endoteliale care îl invadează şi celulele hematopoietice care îl colonizează.

III. 6. 4. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza splinei

Controlul genetic al etapelor dezvoltării splinei ( morfogeneza, creşterea în

dimensiuni, influxul de celule hematopoietice şi celule endoteliale) se realizează
prin intermediul unei reţele genetice. Relaţiile dintre factorii acestei reţele nu încă
sunt bine cunoscute.
Iniţierea dezvoltării splinei presupune acţiunea sinergică a proteinelor Pod-
1 (Capsulina) şi Bapx-1 (Bagpipe homeobox homolog 1) ce actionează prin
intermediul factorului de transcripţie Pbx-1 (Pre-B-cell leukemia transcription
factor 1). Aceste substanţe acţionează mai departe asupra moleculelor Nkx-2.5 (
Homeobox protein Nkx-2.5 ) şi a oncogenei Hox-11 (Homeobox 11 ) intervenind
astfel în dezvoltarea timpurie a splinei.

437
 Embriologie umană

Bapx-1 Pbx-1 Pod-1

Hox-11 Nkx-2.5

Primordiul splenic

Schema nr. 4. Căile moleculare de dezvoltare ale splinei (după Carlson B.).

Primii markeri exprimaţi în precursorii celulelor splenice sunt Pbx1 şi Hox

11. Ei sunt implicaţi în formarea splinei; în cazul în care are loc reducerea
numărului precursorilor celulelor splenice Pbx1 şi Hox 11, mugurele splenic nu se
dezvoltă şi splina va fi absentă. Se descrie asfel o cale genetică şi transcriptională
dependentă de Pbx1-Hox11 în ontogeneza splinei. Bapx1 şi Pod1 controlează
dezvoltarea splinei pe căi diferite, Pbx1 intervenind în ambele căi, este considerat
un co-regulator central al ontogenezei splinei.
Iniţial există o populaţie simetrică, bilaterală, de precursori splenici în care
splina poate fi identificată sub forma unor condensări de mezenchim situate în
mezogastrul dorsal la vârsta de 4 săptămâni i.u.
Mezenchimul splenic provine din mezodermul splanchnic şi este o
structură tranzitorie. La nivelul său este exprimat factorul Bapx1 care direcţionează
Pbx1 în dezvoltarea mezenchimului splenic spre stânga.
Bapx1, Nkx2-5, Hox11, Pod1 şi Pbx1 sunt exprimaţi atât în condensarea
mezenchimală căt şi mai tarziu, în etapele mai avansate de dezvoltare ale splinei.
Celulele stem ale splinei au rol în hematopoieză, atât pe parcursul vieţii
intrauterine cât şi după naştere, în anumite boli hematologice. Capacitatea de a
produce celule aparţinând mai multor linii celulare se datorează persistenţei la adult
a expresiei Hox11, un factor de transcriptie cu rol important în organogeneză şi
regenarare.
Absenta Hox11 stopează dezvoltarea splinei într-un stadiu timpuriu.
Formarea primordiului splenic înainte de invazia celulelor hematopoietice nu
necesită activitatea Hox11, în timp ce diferenţierea ulterioară a precursorilor
celulelor splenice este dependentă de Hox11.
Pod-1 (Capsulina) acţionează într-o subpopulaţie de celule aparţinȃnd
mezodermului splanchnic pentru a controla o etapă timpurie în dezvoltarea splinei.
În lipsa capsulinei, primordiul splenic nu mai evoluează iar grupul iniţial de celule
precursoare este distrus prin apoptoză.

438
 Embriologie umană

III. 6. 4. 2. Morfodiferenţierea splinei

Splina apare sub forma unei proliferări de celule mezenchimale în foiţa

stângă a mezogastrului dorsal, situat între stomac şi pancreas, începând cu
săptămâna a 4-a i.u.
Celulele necesare funcţiei hematopoietice iau naştere din peretele sacului
vitelin şi din vecinătatea aortei dorsale.
Funcţia hematopoietică a splinei se desfăşoară pe parcursul celui de-al
doilea trimestru de viaţa intrauterină şi dispare odată cu dezvoltarea produsului de
concepţie. Procesul are loc simultan în mai multe zone vecine, astfel încât în
etapele timpurii există mai multe condensări mezenchimatoase, care fuzionând,
formează o splină lobulată în luna a 3-a i.u.
La adult aspectul lobulat al splinei dispare, dar este indicat de prezenţa
incizurilor de pe marginea anterioară. Se crede că aceste incizuri sunt şanţurile care
delimitau lobuli incomplet fuzionaţi.
Tubul neural

Aorta Glanda suprarenală stângă

Glanda suprarenală dreaptă

Mezogastrul dorsal

Pancreasul Splina

Bursa omentala
Ficatul
Stomacul

Ligamentul falciform Omentul mic

Figura nr. 39. Formarea splinei în mezogastrul dorsal ziua 30 i.u. (după Sadler T.W.).

Spre deosebire tubul digestiv a cărui mucoasă este de natura endodermală,

splina ia naştere din mezoderm dar are aceeaşi sursă arterială ca şi tubul digestiv
anterior subdiafragmatic şi anume trunchiul celiac.
Organogeneza splinei este legată de dezvoltarea întregii cavităţi
abdominale. Iniţial, reprezintă o îngroşare a mezogastrului dorsal între pancreas şi
stomac.

439
 Embriologie umană

Prin creşterea sa în volum, splina ridică foiţa stângă a mezogastrului dorsal

care o va acoperi. Prin dezvoltarea splinei în mezogastrul dorsal, acesta este
subîmpărţit în două segmente:
-ligamentului gastro-splenic, situat între stomac şi splină;
-ligamentul pancreatico-splenic, între splină şi pancreas.

Tubul neural
Pancreasul
Aorta
Ligamentul splenorenal

Glanda suprarenală dreaptă

Splina

Ligamentul gastrosplenic
Ficatul

Stomacul

Figura nr. 40. Formarea splinei în mezogastrul dorsal ziua 32 i.u. (după Sadler T. W.).

Mugurele hepatic, prezent în mezogastrul ventral creşte considerabil.

Astfel, cu dezvoltarea mezogastrului dorsal, cele două elemente condiţionează
formarea bursei omentale şi viitoarea poziţie a splinei, care va ajunge în
hipocondrul stâng, împinsă fiind de ficat şi stomac.
Prin diferenţierea celulelor mezenchimale ale primordiumului splenic se
formează capsula, scheletul fibros, reticulul şi parenchimul. Reticulul este bine
dezvoltat la 9 săptămâni i.u., cu reticulocite imature şi cu numeroase spaţii închise
cu pereţi subţiri. Diferenţierea celulelor sanguine, a macrofagelor, a arterelor,
venelor şi capilarelor are loc la vârsta de 11 - 12 săptămâni i.u.

III. 6. 4. 3. Malformaţii congenitale ale splinei

Considerând drept criterii poziţia anatomică, numărul şi forma, Chevrel

grupează anomaliile splenice astfel:
-anomalii topografice: situs inversus, splina ectopică cu varianta sa splina
mobilă;
-anomalii numerice: agenezie splenică, spline accesorii, polisplenia;
-anomalii morfologice şi volumetrice.

440
 Embriologie umană

Existenţa splinelor supranumerare sau accesorii rezultă prin lipsa de

fuziune a insulelor mezenchimatoase splenice. Frecvenţa lor este de 10 - 30%. Ele
pot fi întâlnite cel mai frecvent în jurul hilului splinei, la nivelul cozii pancreasului.
Mai rar, splinele accesorii pot fi situate în ligamentul gastro-colic, mezocolonul
transvers, mezenter şi în vecinătatea polilor splinei. În mod excepţional, ele pot fi
descoperite la nivelul scrotului, această anomalie putând fi explicată prin raportul
de vecinătate dintre schiţa gonadică şi rădăcina mezogastrului dorsal.
Trebuie făcută diferenţa dintre splinele supranumerare şi polisplenie, care
se prezintă ca o splină fragmentată în 2 - 9 fragmente. Polisplenia este cel mai
frecvent însoţită de situs inversus şi de anomalii cardiovasculare. În fine, asplenia
reprezintă absenţa congenitală a splinei şi poate fi asociată sau nu cu alte anomalii
congenitale.

III. 6. 5. Malformaţii limfatice congenitale

Malformaţiile congenitale limfatice au fost descrise pentru prima data de

Redenbacher (1928).
Malformaţiile limfatice sunt leziuni ce se dezvoltă în viaţa embrionară; se
datorează unor opriri în evoluţie, sau dezvoltării aberante a diverselor componente
ale sistemului limfatic.

III. 6. 5. 1. Teorii asupra originii malformaţiilor limfatice congenitale

-Malformaţiile limfatice se formează prin sechestrarea sau blocajul

congenital al drenării venoase a sacilor limfatici primitivi, acestora lipsindu-le
comunicarea cu venele. Aceasta imposibilitate a drenajului venos, duce la mărirea
în volum a canalelor limfatice izolate, ceea ce poate duce la apariţia
limfangioamelor, în special a celor centrale cum e higroma chistică.
-Malformaţiile limfatice iau naştere din membranele endoteliale ce se
dezvoltă din pereţii sacilor limfatici, penetrează ţesuturile înconjurătoare, se
canalizează şi produc chisturi. Aceste chisturi îşi păstrează posibilitatea de a forma
„ramuri” şi astfel cresc în mod necontrolat şi aberant, pătrunzând în ţesuturile
înconjurătoare, distrugând structurile anatomice normale. Acestă teorie explică
formarea limfangioamelor cavernose.
-Sechestrarea anormală a ţesutului limfatic în fazele iniţiale ale
embriogenezei. Acest ţesut nu se poate uni cu canalele limfatice centrale şi
consecutiv determină malformaţii limfatice. Această teorie explică apariţia
malformaţiilor limfatice periferice, cum ar fi limfangioamele capilare sau
cavernoase.
În prezent se admite că malformaţiile limfatice sunt rezultatul unor erori în
formarea vaselor în timpul vieţii embrionare ca de exemplu:

441
 Embriologie umană

-vasele nu proliferează;
-vasele dilatate ce formează aceste leziuni se pot lărgi gradual;
-vasele sunt compuse din agregarea unor canale limfatice dilatate, formate dintr-un
singur strat endotelial, pline cu fluid proteic, grăsimi fetale şi cristale de colesterol,
şi care nu au legatură cu sistemul limfatic normal.

III. 6. 5. 2. Tipuri principale de malformaţii limfatice congenitale

Există trei tipuri principale de malformaţii limfatice congenitale:

- higroma chistică,
- limfangiomul cavernos,
- limfangiomul circumscris.
Higroma chistică (limfangiom chistic) este o malformaţie limfatică
macrochistică fiind compusă din spaţii largi umplute cu lichid. Higroma chistică
devine vizibilă în copilărie sau uneori la naştere; este consecinţa evoluţiei anormale
a sacilor limfatici jugulari sau a sacilor situaţi în spaţiile limfatice care nu capătă
conexiuni cu vasele limfatice principale.
Afectează cel mai frecvent gâtul, axilele; leziuni de dimensiuni mari pot implica
bărbia sau faţa şi pot ocazional interfera cu respiraţia sau deglutiţia.
Sindroamele genetice asociate cu apariţia higromei chistice cuprind: monosomia
XO (sindromul Turner), trisomiile 13, 18, 21.
Limfangiomul cavernos este o leziune congenitală alcătuită din spaţii
umplute cu limfă ce iau naştere dintr-un rest embrionic al sacului jugular. Nu este
un adevărat chist ci mai degrabă un hamartom limfatic ce formează multiple spaţii
multiloculare asemănătoare chisturilor. Limfangioamele microchistice apar în mod
obişnuit ca şi grupuri de vezicule clare, negre sau roşii localizate în orice zonă a
corpului.
Limfangiomul circumscris este o malformaţie limfatică microchistică ce se
prezintă ca un grup de vezicule mici şi ferme pline cu lichid limfatic.
Este o malformaţie puţin întâlnită ce nu se localizează numai la nivelul unei arii
tegumentare, de asemenea pătrunde în ţesutul subcutanat şi muşchi. Cel mai
frecvent se întâlneşte la nivelul umerilor, gȃtului, axile, membrelor, cavităţii bucale
Alte malformaţii şi anomalii congenitale ale vaselor limfatice sunt
următoarele:
-originea ductului toracic dintr-un plex limfatic;
-canalul toracic dublu;
-cisterna chyli cu forme şi poziţii variabile sau chiar lipsa ei;
-limfedemul congenital prin dilatarea canalelor limfatice;
-hipoplazia congenitală a vaselor limfatice.

442
 Embriologie umană

Bibliografie

1. Alitalo K., Carmeliet P. Molecular mechanisms of lymphangiogenesis in

health and disease. Cancer Cell Apr;1(3):219-27. 2002
2. Asahara T., Takahashi T., Masuda H., et al. VEGF contributes to postnatal
neovascularization by mobilizing bone marrow-derived endothelial
progenitor cells. EMBO J 18:3964–3972. 1999
3. Bembea M., Covic M., Macovei M., Jurca C. Malformaţiile congenitale
izolate, Editor Covic M., Genetica medicala. Iasi: Polirom, 487-492. 2011
4. Benoit K., T. Neil Dear Hox11 Acts Cell Autonomously in Spleen
Development and Its Absence Results in Altered Cell Fate of Mesenchymal
Spleen Precursors, Developmental Biology,Volume 234, Issue 1, 231–
243, 2001
5. Bleul C.C. and Boehm T. BMP signaling is required for normal thymus
development. J. Immunol. 175, 5213-5221. 2005
6. Botto L.D. Mulinare J., Erickson J.D. Occurrence of congenital heart
defects in relation to maternal multivitamin use. Am J
Epidemiol.;151(9)878-84. 2000
7. Brachet J., Alexandre H., Introduction to Molecular Embryology,
Heidelberg Science Library, 2nd edition, 2014
8. Brendolan A., Ferretti E., Salsi V., Moses K., Quaggin S., Blasi F., Cleary
M.L., Selleri L. A Pbx1-dependent genetic and transcriptional network
regulates spleen ontogeny, Development. Jul;132(13):3113-26. 2005
9. Burn S.F., Boot M.J., de Angelis C., Doohan R., Arques C.G., Torres M.,
Hill R.E. The dynamics of spleen morphogenesis. Dev Biol. Jun
15;318(2):303-11. 2008
10. Carlson B.M. Human Embryology and Developmental Biology (St. Louis,
MO: Mosby, 1994); also, Carlson, ibid., 2n ed., 1999
11. Carmeliet P., Ferreira V., Breier G., et al. Abnormal blood vessel
development and lethality in embryos lacking a single vascular
endothelial growth factor allele. Nature 380:435–439. 1996
12. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med
6:389–395. 2000
13. Chantry D. et al. Macrophage-derived chemokine is lokalized to thymic
medullary epithelial Cells and is a chemoattractant for CD3+, CD4+,
CD8low Thymocytes. Blood Vol 94 No 6 pp. 1890-1898. 1999
14. Chevrel J.P. Anatomie Clinique. Le tronc. France, Springer-Verlag, 471-
476, 1994
15. Ciofu Carmen, Ciofu Eugen Esenţialul în Pediatrie, Ediţia a II-a Editura
Medicala Amaltea, Bucureşti, 2002

443
 Embriologie umană

16. Foster K., Sheridan J., Veiga-Fernandes H., Roderick K., Pachnis V.,
Adams R., Blackburn C., Kioussis D. and Mark C. Contribution of Neural
Crest-Derived Cells in the Embryonic and Adult Thymus1, The Journal of
Immunology, March 1, vol. 180 no. 5 3183-3189. 2008
17. Feinstein J.A. et al. Noninherited risk factors and congenital
cardiovascular defects: current knowledge, a scientific statement from the
American Heart Association Council on Cardiovascular Disease in the
Young. endorsed by the American Academy of Pediatrics.; 115 (23): 2995-
3014. 2007
18. Furnică C., Furnică S. Splina: anatomie şi dezvoltar., Ed. Sedcom Libris,
Iaşi, 47- 59 , 2004
19. Gordon J., Patel S.R., Mishina Y. and Manley N.R., Evidence for an early
role for BMP4 signaling in thymus and parathyroid morphogenesis. Dev.
Biol. 339, 141-154. 2010
20. Gordon J. and Manley N.R., Mechanisms of thymus organogenesis and
morphogenesis, Development 138, 3865-3878. 2011
21. Gunther T., Chen Z. F., Kim J., Priemel M., Rueger J. M., Amling M.,
Moseley J.M., Martin T.J., Anderson D.J. and Karsenty G. Genetic
ablation of parathyroid glands reveals another source of parathyroid
hormone. Nature 406, 199-203. 2000
22. Harrison M.R., Evans M.I. The Unborn Patient, 3rd ed., 2001
23. Kodama S., Davis M., Faustman D.L. Regenerative medicine: a radical
reappraisal of the spleen. Trends Mol Med. Jun;11(6):271-6. 2005
24. Largo R.H., Walli R., Duc G., Fanconi A., Prader A. Helv, Evaluation of
perinatal growth. Presentation of combined intra- and extrauterine
growth standards for weight,length and head circumference, Paediatr Acta
Oct;35(5):419-36. 1980
25. Larsen's, Human Embryology, 4th Edition, Churchill Livingstone Edit.
Elseviere, 2008
26. Lindahl P., Hellstrom M., Kalen M., Betsholtz C. Endothelial-perivascular
cell signaling in vascular development: lessons from knockout mice. Curr
Opin Lipidol 9:407–411. 1998
27. Lu J., Chang P., Richardson J.A., Gan L., Weiler H., Olson E.N. The basic
helix-loop-helix transcription factor capsulin controls spleen
organogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. Aug 15;97(17):9525-30. 2000
28. Moore and Persaud, Before We Are Born, 5th ed., 2003
29. Moore-Scott B.A. and Manley N.R. Differential expression of Sonic
hedgehog along the anterior-posterior axis regulates patterning of
pharyngeal pouch endoderm and pharyngeal endoderm-derived organs.
Dev. Biol. 278, 323-335. 2005

444
 Embriologie umană

30. Moore K.L., Persaud T.V. The Developing Human: Clinically Oriented
Embryology. 8th ed., Philadelphia, Pa: WB Saunders, 2008
31. Moore K. L., Mark G. Torchia, T.V.N. Persaud The Developing Human:
Clinically Oriented Embryology, 9th edition, Elsevier edit. 2011
32. Neves H., Dupin E., Parreira L., Le Douarin N.M. Modulation of Bmp4
signalling in the epithelial–mesenchymal interactions that take place in
early thymus and parathyroid development in avian embryos,
Developmental Biology,Volume 361, Issue 2, 15 January, Pages 208–219.
2012
33. Noden D.M. Embryonic origins and assembly of blood vessels. Annu Rev
Respir Dis 140:1097–1103. 1989
34. Oliver G., Detmar M. The rediscovery of the lymphatic system: old and
new insights into the development and biological function of the lymphatic
vasculature. Genes Dev 1;16(7):773-83. 2002
35. O'Rahilly R. und Müller F. Human embryology und teratology, Wiley-
Lyss, 2001
36. Oster M.E., Honein M.A. et al. Temporal trends in survival among infants
with critical congenital heart defects. Pediatrics. 131(5): 1502-8. 2013
37. Plumbo Carla, Thymus Gland pathology, Edited Corrado Lavini… [et all],
Springer Milan, 2008
38. Pierpoint M.E., Basson C.T., Benson D.W. Jr. et al. Genetic basis for
congenital heart defects: current knowledge: a scientific statement from
the American Heart Association Congenital Cardiac Defects Committee,
council on cardiovascular disease in the Young: endorsed by the
American Academy of Pediatrics. 115(23): 3015-3038, (2007);
39. Poirier J., Catala M., Poirier I., Baudet J. Leçons d'embryologie humaine,
4ème éd. Paris, Vigot, 2006
40. Rafii S., Circulating endothelial precursors: mystery, reality, and promise.
J Clin Invest 105:17–19. 2000
41. Sadler T. W, Langman J., Langman's Medical embryology, 12th edition
Philadelphia, edit. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2013
42. Sadler T. W., Langman's Medical Embryology, 13th edition, North
American Ed., 2014
43. Schmidt Ana-Nadia, Embriologie Specială, edit. Intelcredo, 2002
44. Schoenwolf G.C., Bleyl S.B., Brauer P.R. Larsen’s human Embryology, 4th
edition., Churchill Livingstone/Elsevier, 2008
45. Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. The Metabolic and
Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed., New York, NY: McGraw-
Hill. 2001

445
 Embriologie umană

46. Selleri L., Koss M., Brendolan A. Bolze A., Saggese M., Capellini T.,
Eboljova K., Boisson B., Prall O., Elliott D., Solloway M., Chang C.P.,
Hidaka C., Harvey R., Casanova J.L. Congenital Asplenia in Mice and
Humans with Mutations in a Pbx/Nkx2-5/p15 Module,Developmental
Cell 22(5):913-26. 2012
47. Shalaby F., Ho J., Stanford W.L. et al. A requirement for Flk-1 in primitive
and definitive hematopoiesis and vasculogenesis. Cell 89:981–990. 1997
48. Skandalakis J.E., Stephan W. Gray, Ph. D. Embriology for surgeons. The
Embryological Basis for the Treatment of Congenital Anomalies, 2nd
edition, Williams & Willkins, Baltimore, Maryland, 21.202 USA, 282 -
295. 1993
49. Sido - Gridorescu Fr. Embriogie Generală şi specială, Edit. Casa Cărţii de
ştiinţă, 2006
50. Tavian M. et al. Emergence of intaembryonic hematopoietic precursor in
the pre-liver human embryo. Development 126, 793-803. 1999
51. Tavian M. The human embryo, but not its yolk sac, generates lympho-
myeloid stem cells: mapping multipotent hematopoietic cell fate in
intraembryonic mesoderm. Immunity;15(3):487-95. 2001
52. Togănel Rodica, Făgărăşan Amalia, Paşc Sorina, Gozar Liliana, Muntean
Iolanda, Şuteu Carmen, Blesneac Cristina, Előd K., Registrul regional al
malformaţiilor cardiace congenitale. Romanian Journal of Cardiology .,
Vol. 25 Issue 4, p235-241. 2010
53. Vellguth Swantje, Brita von Gaudecker, Hans-Konrad Müller-Hermelink
The development of the human spleen. Cell and Tissue Research (Springer
Berlin / Heidelberg) 242(3): 579–592. 1985
54. Williams, Peter L., Gray Henry, Anatomy of the Human Body Gray's
anatomy. 37th ed. / edited by Peter L. Williams et al. Edinburgh; New
York: Churchill Livingstone, 1989

446
 Embriologie umană

MORFOGENEZA APARATULUI DIGESTIV

I. MORFOGENEZA CAVITĂŢII BUCALE

Cavitatea bucală se dezvoltă din ectodermul extremităţii cefalice,

care prin invaginare formează stomodeum - cavitate bucală primitivă - din
care derivă cavitatea bucală definitivă şi cavitatea nazală definitivă (vezi
dezvoltarea extremităţii cefalice, septarea gurii).
Înainte de apariţia palatului dur, epiteliul ectodermal care căptuşeşte
gura primitivă dă naştere unui diverticul cunoscut sub numele de punga
Luschka. În aceeaşi perioadă, din tavanul gurii primitive se formează punga
Rathke din care derivă adenohipofiza (vezi dezvoltarea sistemului
endocrin).
Spre finele lunii a 3-a de viaţă i.u. punga Luschka este invadată de
vase limfatice şi limfocite care se organizează în foliculi limfatici
constituind amigdala (tonsila) faringiană.
Amigdala palatină împreunã cu amigdala linguală şi faringiană
alcătuiesc inelul limfatic (Waldeyer).
Iniţial cavitatea bucală este mărgintă de un burelet, separat de palat
pe toată întinderea sa prin şanţul gingival.
În săptămâna a 6-a i.u. ectodermul care înveleşte bureletul se
condensează, proliferează alcătuind lama labială, ce se înfundă în
mezodermul subiacent în cursul săptămânii a 10-a i.u. şi apoi degenerează.
În locul lamei labiale rămâne şanţul labial, viitorul vestibul bucal, ce separă
buzele de gingii.
Porţiunea mediană a lamei labiale persistă atât sub superior cât şi
inferior forma frenului labial.
Obrajii se dezvoltă pe seama mugurilor maxilari şi a mezenchimului
arcului II branhial, din care derivă muşchii mimicii.

I. 1. Morfogeneza glandelor anexe cavităţii bucale

Dezvoltarea glandelor salivare este un exemplu de morfogeneză a

ramificării, proces fundamental întâlnit în dezvoltarea mai multor organe precum:
plămânul, glanda mamară, pancreasul, rinichiul. Astfel de organe dezvoltă o
structură şi o arborizaţie complexă printr-un program de ramificări identice,
repetitive, creând noi diviziuni epiteliale. Morfogeneza ramificării este un proces
important pentru că generează o suprafaţă epitelială maximă, la un volum minim de
ţesut, necesară producerii unei cantităţi suficiente de salivă.
447
 Embriologie umană

Glandele salivare pot fi clasificate în două grupe distincte. Glandele

salivare mari sunt reprezentate de cele trei glande pereche: parotida,
submandibulara şi sublinguala. Glandele salivare mici se găsesc în mucoasa ce
căptuşeşte limba, palatul, obrajii si buzele. Chiar dacă apar în momente diferite,
cele trei glande salivare mari par să urmeze aceleaşi evenimente morfogenetice.

I. 1. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza glandelor salivare

Morfogeneza organelor complexe, precum glanda salivară

submandibulară, necesită cooperarea şi coordonarea mai multor căi de semnalizare
pentru a regla proliferarea celulelor, calitatea lor, apoptoza, şi histodiferenţierea.
Dezvoltare ei este reglată prin integrarea funcţională a factorului de creştere
specific stadiului respectiv, a citokinelor şi a factorului de transcripţie care mediază
aceste evenimente celulare. Două mari familii de factori de creştere sunt implicate
în dezvoltarea glandelor salivare: familia Factorilor de Creştere Fibroblastici
(Fibroblast Growth Factors-FGFs); familia Factorilor de Creştere Epidermali
(Epidermal Growth Factors-EGFs).
Factorul Sonic hedgehog (Shh) are un rol esenţial în dezvoltarea cranio-
facială.
Interacţiunile extracelulare între celule, între celule şi matricea
extracelulară, cu factorii de creştere şi citokinele activează căile de semnalizare
citoplasmatică ce alterază comportamentul celulei. Combinaţia acestor
comportamente celulare duce la schimbări la nivelul ţesutului: morfogeneză şi
diferenţiere.
In vitro, ramificarea glandei submandibulare scade atunci când expresia
FGFR2 este redusă. Pentru ramificare sunt necesare mai multe izoforme FGF.
FGF7 induce înmugurirea epiteliului, în timp ce FGF10 induce alungirea ductelor.
Ambele forme sunt inhibate de FGFR sau ERK1/2. (Extracellular signal-regulated
kinases-kinaze reglate de semnale extracelulare). FGFR1b şi FGFR2b sunt
prezente în epiteliu, deşi FGFR1b este mai puternic exprimat la periferia mugurilor
şi la vârful ductelor. Semnalizarea FGF7 creşte expresia FGFR1b şi FGF1, şi
activitatea MMP2, rezultând creşterea proliferării celulare şi expansiunea
mugurelui epitelial, în timp ce FGF10, stimulează proliferarea localizată la vârful
ductului. Morfogeneza mediată de FGF7 şi FGF10 este inhibată de un inhibitor
MMP (Matrix metalloproteinase-metaloproteinaze matriceale) şi un anticorp de
neutralizare a FGF1 , sugerând că atât FGF1 şi MMPs sunt mediatori esenţiali ce
scad morfogeneza epitelială. Semnalele FGFR2b implică o reţea de reglare a
expresiei FGFR1b/FGF1/MMP2 care mediază înmugurirea şi alungirea ductelor în
timpul morfogenezei ramificării.
Morfogeneza glandelor salivare mici implică, de asemenea, procese
coordonate complexe. Este necesară sincronizarea dintre proliferarea celulară,
polarizarea şi diferenţierea, care sunt dependente de interacţiunea epitelio-

448
 Embriologie umană

mezenchimală şi de microclimat. Factorii de creştere mediază multe dintre aceste

procese biologice şi un rol important îl are Factorul Transformator de Creştere β
(Transforming Growth Factor-β; TGF-β). TGF-β1 apare pentru prima dată în
stadiul de canalizare, în mezenchimul înconjurator dar este exprimat şi în
citoplasma celulelor acinare ale glandei adulte. TGF-β2 a fost detectat în stadiul de
mugure al glandei salivare. Expresia sa a fost observată în celulele ductale şi creşte
cu diferenţierea glandei. TGF-β3 a fost identificat începȃnd cu stadiul de
canalizare, fiind slab exprimat în celulele ductale şi reprezintă singurul factor
identificat în celulele mioepiteliale.

I. 1. 2. Stadiile dezvoltării glandelor salivare

Glandele salivare încep să se dezvolte în săptămânile 6 - 7 de viaţa

intrauterină.
Stadiile dezvoltarii glandelor salivare:
Stadiul de „preînmugurire”- îngroşarea epiteliului oral adiacent limbii.
Stadiul de „mugure iniţial”- epiteliul îngroşat creşte în jos, în
mezenchimul adiacent, pentru a forma mugurele initial al glandei; prin proliferare
epitelială şi creştere, primordiul devine solid, alcătuit dintr-un cordon alungit ce se
termină cu un mugure, o masă celulara globulară.

Figura nr. 1. Stadiul de „mugure iniţial” al glandelor salivare.

Stadiul „pseudoglandular”- primordiul se ramifică de mai multe ori la

capetele distale, rezultând o reţea de ramuri epiteliale şi muguri epiteliali terminali.
Stadiul „canalicular”- cordoanele capătă lumen formându-se astfel
ductele; acest lucru se realizează prin apoptoza celulelor epiteliale proces mediat de
caspaza 8.

Figura nr. 2. Stadiul „pseudoglandular” al glandelor salivare.

449
 Embriologie umană

Figura nr. 3. Stadiul „canalicular” al glandelor salivare.

Figura nr. 4. Stadiul „mugure terminal” al glandelor salivare.

Stadiul de „mugure terminal”- mugurii epiteliali terminali capătă lumen,

formându-se acinii şi sistemul ductal intralobular. Apoptoza în acest caz este
mediată de p53, o proteină cu rol de supresor tumoral.
Proliferarea celulară este întâlnită în toate stadiile, chiar şi după formarea
lumenului, în timp ce apoptoza începe în stadiul canalicular.
Iniţierea ramificării şi progresia din stadiul de „mugure iniţial” spre stadiul
„pseudoglandular” sunt dependente de căile de semnalizare FGF8/FGFR2-IIIc şi
FGF10/FGFR2-IIIb .
Ramificările ulterioare şi trecerea din stadiul „pseudoglandular” în stadiul
„canalicular” necesită căile de semnalizare Shh/Ptc şi Eda/Edar.
Căile de semnalizare TGF-α/EGF/EGFR, BMP7 şi Pax6 reglează rata
ramificărilor şi histodiferenţierea şi au un rol important în trecerea de la stadiul
„canalicular” către ultimul stadiu.

450
 Embriologie umană

I. 1. 3 Glandele salivare mari

Primordiul glandei parotide este primul care se dezvoltă, la începutul
săptămȃnii a 6-a. Primordiul apare din ectodermul oral situat în vecinătatea
unghiurilor stomodeumului. Odată cu alungirea mandibulei se alungeşte şi ductul
parotidian iar glanda rămane aproape de originea sa. În săptămȃna a 10-a
cordoanele se canalizează şi devin ducte. Capetele rotunde ale cordoanelor se
diferenţiază în acini. Secreţia începe în săptămana a 18-a. Capsula şi ţesutul
conjunctiv se dezvoltă din mezenchimul înconjurător.

Glanda parotidă
Septul nazal

Limba

Glanda sublinguală
Glanda submandibulară

Figura nr. 5. Originea glandelor parotidă, sublinguală şi sublinguală. Secţiune frontală la

nivelul feţei.
Glandele submandibulare apar la sfârşitul săptămânii a 6-a, sub forma
unor mici muguri endodermali, situati în podeaua stomodeumului. Aceşti muguri
cresc spre posterior, lateral de limbă. Ulterior se ramifică şi se diferenţiază. Acinii
se formează din săptămâna a 12-a iar activitatea secretorie începe în săptămâna a
16-a. Creşterea glandelor submandibulare continuă şi după naştere, cu formarea
acinilor mucoşi. Lateral de limbă apare un şant care curând se închide rezultȃnd
astfel ductul submandibular.
Glanda sublinguală apare în săptămâna a 8-a. Se dezvoltă din mai mulţi
muguri epiteliali endodermali, în şanţul paralingual. Aceşti muguri se ramifică şi se
canalizează pentru a forma 10 - 12 ducte ce se deschid independent în podeaua
gurii. Ţesutul conjunctiv şi vasele de sânge derivă din mezenchim atât pentru
glandele sublinguale cât şi pentru cele submandibulare.
I. 1. 4 Glandele salivare mici
Ectodermul ce căptuşeste porţiunea superioară a tractului aerodigestiv dă
naştere unor unităţi tubulo-acinoase, din care se formează în săptămâna a 12-a,
glandele salivare mici. Parenchimul are origine ectodermală în timp ce stroma se
dezvoltă din mezenchim.

451
 Embriologie umană

I. 2. Morfogeneza Dinţilor

I. 2. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza dinţilor

Dezvoltarea dinţilor este iniţiată de interacţiunea dintre celule epiteliului
cavităţii bucale primitive şi mezechimul subiacent colonizat de celule migrate din
crestele neurale. Această interacţiune celulară este mediată de către moleculele de
suprafaţă ale celulei implicate, alături de molecule ale matricei extracelulare şi
molecule solubile.
Procesul de organogeneză este controlat de expresia genelor HOX în
celulele mezenchimului. Semnalele necesare pentru dezvoltarea dinţilor
includ: proteinele WNT, proteinele BMP (Bone Morphogenetic Protein) şi
factorii de creştere a fibroblastelor FGF, factorul secretat SHH şi factorii de
transcripţie cum sunt MSX1, MSX2 care acţionează în cadrul unor căi
complexe de control şi determină diferenţierea celulelor şi formarea
structurii specifice fiecărui dinte. Semnalele pentru morfogeneza epiteliului
şi apariţia condensărilor mezenchimale sunt controlate de proteinele WNT.
Formarea lamei dentare din care iau naştere mugurii dentari are loc pe
seama epiteliului gurii primitive. În procesul de organogeneză individuală a
fiecărui dinte, celulele epiteliale controlează diferenţierea în stadiul de mugure
dentar, ulterior controlul este transferat mazenchimului.
Reglarea procesului de organogeneză la nivelul dinţilor are loc prin
mecanisme moleculare comune, întâlnite şi la alte organe, prin mai mulţi factori de
creştere cu receptorii lor, în mod particular familiile factorilor de creştere şi
factorilor de transcriere: Factorul beta de Transformare a Creşterii - (Transforming
Growth Factor- beta / TGF β), Factorul de de Creştere a Fibroblaştilor (Fibroblast
Growth Factor/ FGF ), factorul secretat sonic hedgehog SHH şi factori de
transcripţie cum sunt MSX1, MSX2, care acţionează în cadrul unor căi complexe
de control şi determină diferenţierea celulară, formarea structurilor specifice
fiecărui dinte. În mugurele dentar incipient, proteinele implicate în morfogeneza
ţesutului osos denumite proteinele morfogenetice osoase BMP-1 (bone
morphogenetic protein BMP-1) şi BMP2 (bone morphogenetic protein BMP-2)
reglementează exprimarea genelor Msx-1 şi Msx-2. Acestea pot specifica
structurarea precoce a organelor, constituirea precoce a unui model specific al
organului (dintele) prin reglarea moleculelor de la suprafaţa celulelor şi matricei
extracelulare, cum ar fi - sindecan 1 şi tenascina.
Studii recente sugerează că dezvoltarea fiecărui dinte este controlată de un
grup compact de celule care alcătuiesc un nod dentar situat într-o arie circumscrisă
a epiteliului ce acoperă vârful mugurelui dentar. Nodul dentar se dezvoltă şi îşi
măreşte dimensiunea în stadiul de clopot dentar iar celulele sale produc Factorul 4
de Creştere a Fibroblaştilor FGF4, proteine sonic hedgehog SHH, proteinele
morfogenetice osoase BMP2 şi BMP4. Factorul 4 de Creştere a Fibroblaştilor

452
 Embriologie umană

FGF4 reglează dezvoltarea cuspidelor pe faţa ocluzală a coroanei dentare şi

participă la dezvoltarea rădăcinii dentare, în zona apicală a crestei ectodermale.
La sfârşitul stadiul de clopot dentar celulele nodului dentar dispar prin
procesul de apoptoză (moarte celulară dirijată). Proteina morfogenetică osoasă
BMP4 controlează momentul producerii apoptozei în nodul dentar.

I. 2. 2. Morfodiferenţierea dinţilor

Originea embrionară a dinţilor este dublă:

-emailul provine din epiteliul gurii primitive, de origine ectodermală;
-dentina, pulpa şi cementul au origine mezenchimală, iau naştere din
mezodermul subiacent.
Deşi dentiţia apare în două generaţii - temporară şi permanentă - modul de
formare şi dezvoltare este identic.
Prima schiţă în formarea dinţilor apare ca lamă dentară, în săptămâna a 7-a
de gestaţie, prin condensarea stratului bazal al epiteliului ce tapetează cavitatea
orală, între schiţa buzei şi a gingiei.
Odată cu formarea lamei dentare, în mezenchimul situat sub stratul
epitelial din care s-a format lama dentară, are loc apariţia unui plex nervos, urmată
la scurt timp de ramificarea neuronilor şi constituirea unor ramuri neuronale
individuale, pentru fiecare mugure dentar. În stadiul de mugure dentar axonii
terminali înconjoară condensarea mezodermală a mugurelui dentar iar în stadiul de
cupă axonii pătrund şi cresc în interiorul foliculului dentar. Deoarece dinţii sunt
bogat inervaţi, ciclul de dezvoltare necesită o plasticitate neuronală locală.
Lamina Dentală

Epiteliu oral Mezenchim

Folicul dentar

Figura nr. 6. Apariţia şi dezvoltarea mugurilor dentari, săptămâna a 8-a de gestaţie.

Lama dentară ia forma literei C, se dezvoltă iniţial de-a lungul gingiilor

superioară şi inferioară, apoi perpendicular pe gingia primitivă. Înfundarea lamei
dentare în gingie este însoţită de iniţierea apoptozei la nivelul epiteliului bucal. Ca
urmare a procesului de apoptoză are loc apariţia şanţului dentar.

453
 Embriologie umană

Mugure dentar permanent

Epiteliul dentar
extern

Epiteliul dentar
Papilă dentară intern

Figura nr. 7. Stadiul de cupă dentară, săptămâna a 8-a de gestaţie.

Lama dentară dă naştere, de fiecare parte, unui număr de 10 proeminenţe
ovoidale denumite muguri dentari, ce constituie primordiile componentei
ectodermale a dinţilor. Aceste primordii se cavitează şi iau aspect de cupă,

Limba
Mugurele
dentar
Epiteliul
bucal
Organul de
smalţ

Pulpa Mandibula
dentară

Cartilajul
Meckel Muşchii

Fotografia nr. 1. Stadiul de cupă dentară, săptămâna a 8-a de gestaţie ObX10.

454
 Embriologie umană

Mugure
dentar

Epiteliul
bucal
Organul
de smalţ

Pulpa
dentară Mandibula

Fotografia nr. 2. Stadiul de cupă dentară, săptămâna a 8-a de gestaţie ObX20.

devenind organele emailului, care produc emailul dentar şi servesc ca module

pentru viitorii dinţi.
La nivelul fiecărei cupe găsim un strat extern, epiteliul dentar extern, ce
acoperă cupa şi un strat intern, epiteliul dentar intern. Deasupra epiteliului dentar
extern persistă o zonă de ţesut rarefiat numită reticulul stelat.

Reticul stelat

Ameloblaste

Odontoblaste

Figura nr. 8. Stadiul de clopot dentar, săptămâna a 10-a de gestaţie.

În luna a 3-a de gestaţie fiecare organ de email cuprinde în cavitatea sa
mase de mezenchim. Suprafaţa epitelială a cupelor se invaginează şi formează un
strat intern. Mezenchimul din interiorul cupei dentare va forma papila dentară, din
care iau naştere dentina şi pulpa dentară.
În stadiul de mugure dentar, terminaţiile axonilor din plexul nervos situat
sub lama dentară înconjoară mezenchimul subiacent mugurelui dentar; în stadiul de
cupă dentară primordiul axonilor rămâne în mezenchimul inclavat în interiorul
cupei dentare şi creşte înăuntrul foliculului dentar.

455
 Embriologie umană

Smalţ

Reticul stelat

Ameloblaste Dentină

Pulpă dentară
Pulpă dentară

Figura nr. 9. Stadiul de clopot dentar, săptămâna a 11-a de gestaţie.

După constituirea mugurilor dentiţiei primitive, la vârsta de 10 săptămâni,
pediculul de fixare al organului de email la lama dentară şi însăşi lama dentară,
dispar, mai puţin o prelungire longitudinală care devine lama terţiară. Organele de
email permanente se formează la capătul liber al lamei dentare terţiare, de partea
linguală, situându-se perpendicular pe mugurii dentiţiei primitive.
Organul de email este constituit dintr-un perete extern convex (stratul
extern de email) şi un perete intern concav (stratul intern de email). Între cele două
straturi se află pulpa emailului (reticulul de celule stelate).
În zona viitoarei coroane dentare, celulele stratului intern iau o poziţie
columnară, se diferenţiază în ameloblaste care secretă smalţul şi acoperă dentina.
Pe măsură ce stratul de smalţ se îngroaşă, împinge ameloblastele spre reticulul
stelat. Prelungirile ameloblastelor către papila dentară se vor calcifica ulterior şi
vor alcătui „fibrele” descrise de Tomes. Prin retragerea ameloblastelor în afară cele
două straturi de email se unesc. Depunerea de email începe de la vârful coroanei
spre coletul dintelui (la molari fiecare cuspid are propria sa cupă de email).
Organul de email al dintelui definitiv se formează între a 5-a lună de
gestaţie şi prima lună după naştere; din organul de email se formează şi teaca
epitelială a rădăcinii, care induce formarea rădăcinii dintelui.
Ceea ce persistă din organul de email la suprafaţa dintelui alcătuieşte
cuticula dentară (membrana Nash). După ce are loc erupţia dintelui, această
membrană dispare treptat.

I. 2. 2. a. Papila dentară

Mezenchimul încastrat în cupă formează papila dentară. Cupa dentară îşi

măreşte dimensiunile luând aspectul unui clopot. Mezenchimul celular al papilei de
sub epiteliul dentar se diferenţiază în odontoblaste ce produc dentina. La sfârşitul
lunii a 4-a de gestaţie celulele superficiale ale papilei dentare se aşează într-un strat
asemănător unui epiteliu columnar.

456
 Embriologie umană

Smalţ

Dentină

Cementoblast

Cement

Figura nr. 10. Stadiul de clopot dentar, dezvoltarea papilei dentare.

Aceste celule conjunctive speciale denumite odontoblaste trimit spre stratul de

email prelungiri care descriu o matrice fibrilară care se calcifică şi se transformă în
dentină. Stratul de odontoblaste persistă toată viaţa, producând predentina care apoi
se transformă în dentină. Stratul de dentină se îngroaşă ca şi cel de email de la
apexul coroanei, progresiv către rădăcină. Pe măsura îngroşării stratului de dentină
odontoblastele se retrag spre centrul camerei pulpare. Celulele papilei dentare
rămase în interiorul cupei dentare formează pulpa dentară, cu vase vase sanguine,
limfatice, fibre nervoase.
În primele 2 – 11 luni de viaţă după naştere coroana dinţilor de lapte nu
este complet formată, iar rădăcina abia începe să se dezvolte.

Smalţ Ligamentul
periodontal

Dentină

Cementoblast
Osul subdental
Cement

Figura nr. 11. Dintele definitiv după erupţie.

I. 2. 2. b. Sacul dentar

Ţesutul mezenchimal care înconjoară mugurele dentar, continuându-se cu

mezenchimul papilei dentare constituie sacul dentar.

457
 Embriologie umană

În regiunea viitoarei rădăcini sacul dentar are funcţii importante:

-declanşează erupţia şi diferenţierea stratului intern de cementoblaste care
vor încrusta rădăcina cu cement;
-stimulează osificarea osului alveolar;
-dă naştere membranei periodontale cu fixarea dintelui în alveolă prin
împletirea fibrelor sale cu cementul şi respectiv osul alveolar (periost specializat).
Rădăcina dintelui ia naştere în mezenchimul subiacent epiteliului dentar;
epiteliul dentar dezvoltându-se penetrează mezenchimul şi formează epiteliul
rădăcinii dintelui. Prin adăugarea de noi straturi de dentină, pulpa se îngustează
formând canale ce conţin vasele şi nervii dintelui. Celulele mezenchimale situate la
periferia dintelui şi în contact direct cu dentina rădăcinii dintelui, se diferenţiază în
cementoblaste. Aceste celule produc o substanţă osoasă specială numită cement. La
exteriorul stratului de cement, mezenchimul formează ligamentul peridontal care
fixează dintele de gingie şi are funcţia de a amortiza şocurile.
Creşterea rădăcinii alături de alţi factori determină împingerea coroanei
afară din soclul său alveolar osos, din învelişul dentar şi învelişul gingival
(procesul de erupţie dentară). Ulterior rădăcina suferă o resorbţie parţială; slăbirea
ţesutului de legătură combinată cu presiunea exercitată de dinţii permanenţi
determină căderea dinţilor de lapte; astfel dentiţia deciduală este înlocuită de
dentiţia definitivă.
I. 2. 2. c. Erupţia dinţilor
În cursul dezvoltării dintele suferă mai întâi o mişcare de înfundare a
epiteliului care va forma organul de email, după care suferă o mişcare în sens
invers care începe odată cu formarea rădăcinii, care prin apoziţie osoasă se înalţă şi
impinge coroana spre creasta alveolară. Concomitent se produce şi o înălţare
continuă a alveolei dentare prin formare de os alveolar.
Tabelul nr. 1. Evoluţia dentiţiei deciduale
Dinte Iniţierea calcificării Erupţia Calcificarea Atriţie
decidual coroanei rădăcinii
Incisiv Central Luna a 4-a i.u. 6–8 6 luni 7 ani
Inferior luni
Incisiv Central Luna a 4-a i.u. 7–9 7 luni 7 ani
Superior luni
Incisiv Lateral Luna a 4-a – a 5-a 7 – 10 la 9 luni 8 ani
Inferior i.u. luni
Incisiv Lateral Luna a 4-a – a 5-a 8 – 10 la 9 luni 8 ani
Superior i.u. luni
Canini Luna a 5-a i.u. 1,5 ani 3 ani, 9 luni 12 ani
Molar I Luna a 5-a i.u. 2 ani 2 ani, 6 luni 10 ani
Molar II Luna a 6-a i.u. 2 ani 3 ani 11 ani

458
 Embriologie umană

Procesul de erupţie a dentiţiei deciduale are loc între lunile a 6-a – a 24-
după naştere. Mugurii dinţilor permanenţi se formează în cursul lunii a treia de
gestaţie. Ei rămân în stare dormantă până la vârsta de aproximativ 6 ani când erup,
înlocuind dentiţia de lapte. Pe măsură ce aceştia ascensionează, rădăcina dinţilor de
lapte este resorbită prin activitatea osteoclastelor.
Erupţia dentiţiei primare este redată în tabelul de mai sus.
Mugurii dinţilor incisivi, canini, premolari şi molari I definitivi apar
începând cu luna a 4-a de gestaţie, iar pentru molarii II şi III după naştere. Erupţia
dinţilor definitivi începe la vârsta de 7 ani, după resorbţia septului osos separator
dintre dinţii de lapte şi cei definitivi. Erupţia dinţilor definitivi este redată în tabelul
de mai jos.
Tabelul nr.2. Creşterea şi erupţia dinţilor definitivi
Dinte Începerea Terminarea Erupţia Terminarea
definitiv calcificării calcificării calcificării
coroanei coroanei rădăcinii
Incisiv 3 – 4 luni 4 – 5 ani 6 – 8 ani 9 – 10 ani
Central
Incisiv Lateral 3 – 12 luni 4 – 5 ani 7 – 9 ani 10 – 11 ani
Canin 4 – 5 luni 6 – 7 ani 11 - 13 ani 12 – 15 ani
Premolar I 1 ½ – 2 ani 5 – 6 ani 12 – 13ani 12 – 13 ani
Premolar II 2 – 2 ½ ani 6 – 7 ani 11 – 13ani 12 – 14 ani
Molar I La naştere 2 ½ – 3 ani 6 – 7 ani 9 – 10 ani
Molar II 2 ½ – 3 ani 7 – 8 ani 12 – 14ani 14 – 16 ani
Molar III 7 – 10 ani 12 – 16 ani 18 ani 18 – 25 ani

I. 3. Anomalii şi malformaţii congenitale ale dinţilor

Dezvoltarea normală a dinţilor poate fi modificătă sub acţiunea unor

factori ereditari sau de mediu. Cele mai frecvente anomalii dentare sunt ereditare,
fără a exclude efectele agenţilor teratogeni exogeni ca: rubeola, sifilisul şi radiaţiile
ionizante.
-Dentinogeneza imperfectă (odontogeneza imperfectă) constituie cea mai
frecventă anomalie ereditară care afectează structura dentară; se transmite ereditar
autozomal dominant. este o malformaţie congenitală în cadrul căreia dinţii au
culoare maron-cenuşie cu o tentă opalescentă a smalţului care uneori poate lăsa
dentina descoperită; este consecinţa insuficientei diferenţieri a odontoblaştilor. Se
întâlneşte frecvent în asociaţie cu osteogeneza imperfectă. Administrarea
tetraciclinei în perioada de formare şi creştere a dinţilor sau în timpul primelor luni
de gestaţie poate determina anomalii dentare ale dentiţiei definitive şi/sau
deciduale, cu depunerea tetraciclinei în dentină, la nivelul liniei de creştere
(Owen).

459
 Embriologie umană

-Amelogeneza imperfectă hipocalcefiantă ereditară este o maladie

ereditară care constă în elaborarea unei cantităţi reduse de smalţ, localizată la un
dinte sau generalizată. În cadrul acestei anomalii se descriu două forme:
amelogeneza imperfectă ce interesează dezvoltarea matricei şi amelogeneza
imperfectă ce interesează stadiul de maturare şi formare a smalţului. Sindromul
Whitaker are de asemenea caracter ereditar şi prezintă distrofia smalţului dentar,
erupţie întârziată, alterări dentare, asociate în mod constant cu hipoparatiroidie,
insuficienţă suprarenală şi moniliază cutanată.

Fotografia nr. 3. Amelogeneza imperfectă generalizată cu carii secundare.

-Displazia cleido-craniană ereditară (disostoza cleido-cranio-digitală

Jansen) se caracterizează prin absenţa incisivilor laterali superiori permanenţi,
discranie, agenezie claviculară şi uneori anomalii scheletice; se transmite
autozomal dominant.
-Disostoza acro-facială (sindromul Weyers-Thier) reprezintă un ansamblu
plurimalformativ caracterizat prin anomalii dentare de formă şi număr, anomalii ale
masivului facial incluzând hemiatrofia feţei şi microstomie, anomalii în
dezvoltarea globilor oculari şi anomalii ale coloanei vertebrale .
-Displazia ectodermală hipohidrotică este o maladie ereditară care se
transmite autosomal dominant. În cadrul acestui sindrom se constată anomalii ale
unor structuri care derivă din ectoderm: absenţa parţială sau totală a lamei dentare
şi implicit a mugurilor dentari, anodonţia completă sau incompletă, aspectul
modificat al fanerelor (păr şi unghii), deshidratarea epidermei cu apariţia precoce a
ridurilor încă din timpul copilăriei.

460
 Embriologie umană

Fotografia nr. 4. Fotografia nr. 5. Displazie ectodermală de tip anhidrotic.

Anodonţie. Caninii persistă cel mai frecvent. Apariţie precoce a ridurilor.

-Dislpazia condroectodermală (sindromul Ellis van Creveld) asociază

nanismul datorat condrodistrofiei şi anomalii ale membrelor cu absenţa dinţilor în
porţiunea inferioară a mandibulei şi multiple malformaţii şi anomalii dentare de
formă şi mărime. Crestele alveolare aproape inexistente constituie o caracteristicã
majoră a acestui sindrom. Dinţii sunt hipoplazici, cu anomalii de poziţie şi erupţie
întârziată sau lipsesc (anodonţie).
-Anomaliile de formă şi volum se datorează dezvoltării inegale a mugurilor
dentari. Se pot întâlni: dinţi mici (microdentism), dinţi mari (macrodentism),
coroană dublă, rădăcini multiple, rădăcini fuzionate, dinţi torsionaţi (în „şurub” în
caz de sifilis congenital).

Fotografia nr. 6. Dinţii Hutchinson în sifilisul congenital tardiv. Aspect de şurubelniţă în

incizura marginii libere la incisivul mijlociu superior drept. Microdonţia incisivului lateral
superior stâng. Lipsa dintelui corespunzător în partea dreaptă.

Modificările de direcţie şi cele de sediu se pot datora unei hipoplazii

alveolare, care obligă dintele să-şi modifice poziţia: anteversie, posteroversie,
lateroversie.

461
 Embriologie umană

-Anomaliile numerice ale dinţilor pot fi în plus (hiperdonţie), sau în minus

(hipodonţie), până la lipsa tuturor dinţilor (anodonţie) în varianta parţială sau
totală. Hiperdonţia este consecinţa formării unor muguri dentari supranumerari; pot
exista 6 incisivi, 4 molari I, etc.
Lipsa congenitală a unui dinte interesează mai frecvent molarul III,
incisivii, premolarii; cauza fiind agenezia sau aplazia, totală sau parţială, a lamei
dentare şi uneori fuzionarea a doi muguri dentari învecinaţi.

Fotografia nr. 7. Malformaţii congenitale ale dentiţiei: poziţii vicioase, microdonţia

incisivului lateral şi caninului, lipsa molarilor.

Fotografia nr. 8. Malformaţii congenitale ale dentiţiei definitive: anodonţie şi hipodonţie.

-Heterotopia constă în erupţia dinţilor în altă zonă decât cea a crestei

alveolare, cea mai frecventă fiind la nivelul palatului osos.
-Transpoziţia constã în inversiunea sediului unor dinţi, mai frecvent
caninul în locul premolarului I.
-Anomaliile de erupţie caracterizează mai frecvent dentiţia definitivă.
Constau în întârzieri de erupţie, întâlnite în caz de rahitism sau hipotiroidism şi în
erupţie precoce, uneori înainte de naştere, întâlnită în hipertiroidism.

462
 Embriologie umană

Coroana
Coroana molarilor
molarului „de lapte” 1 şi 2
de 6 ani

Rădăcina
molarului
de 6 ani

Coroana premolarului 2 definitiv

Fotografia nr. 9. Aspect radiologic normal al mandibulei la un copil în vârstă de 5 ani şi 2

luni. Se observă coroanele molarilor de lapte. Dedesubtul rădăcinilor ramificate se află
premolarii definitivi, cu un început de mineralizare a coroanei, sub forma unei umbre
îngroşate de calciu. Coroana molarului de 6 ani şi o porţiune din rădăcina sa sunt
mineralizate.

II. MORFOGENEZA TUBULUI DIGESTIV

Tubul digestiv se dezvoltă din endodermul tavanului sacului vitelin, cu

excepţia:
-cavităţii bucale şi faringelui (parţial) care se dezvoltă din epiblastul care
căptuşeste stomodeum-ul (gura primitivă);
-1/3 inferioară a canalului anal, epiteliul şi glandele canalului anal care se
dezvoltă din epiblastul care căptuşeşte proctodeum-ul.
Endodermul embrionar definitiv al tavanului sacului vitelin este încorporat
în interiorul embrionului, se adânceşte şi devine şanţ intestinal.
La sfârşitul săptămânii a 4-a şi începutul săptămânii a 5-a de dezvoltare
embrionul suferă o curbare transversală pasivă, ca urmare a involuţiei sacului
vitelin şi dezvoltării rapide a somitelor. Concomitent, plicile laterale ale corpului
cresc ventral şi medial, contribuind la transformarea şanţului intestinal în tub
intestinal şi constituirea pereţilor corpului.
Iniţial tubul intestinal este dispus longitudinal, între membranele didermice
oro-faringiană şi cloacală iar cele două membrane (buco-faringiană şi cloacală)
sunt situate în plan fronal. Prin încurbarea embrionului în sens cranio-caudal, atât
membrana buco-faringiană cât şi cea cloacală sunt împinse ventral.

463
 Embriologie umană

Intestinul anterior Intestinul mijlociu Intestinul posterior

Membrana oro-faringiană Alantoida Membrana cloacală

Figura nr. 10. Formarea intestinului primitiv la embrionul de 4 săptămâni i.u.( după Sadler)

Dezvoltarea rapidă a veziculelor cerebrale (situate în jumătatea cranială a

tubului neural) în săptămâna a 4-a determină curbarea activă a embrionului în sens
cranio-caudal, care antrenează încurbarea tubului digestiv şi încorporarea sa în
interiorul embrionului.
În această etapă tubul intestinal este alcătuit din trei segmente:
- intestinul anterior (Proenteron),
- intestinul mijlociu (Mesenteron),
- ntestinul posterior (Metenteron).
Endodermul intestinului anterior formează tunica mucoasă a faringelui,
laringelui, traheei, arborelui bronşic, esofagului, stomacului, primei părţi a
duodenului, mugurelui hepato-cistic şi mugurilor pancreatici.
Endodermul intestinul mijlociu formează tunica mucoasă a restului
duodenului, jejunului, ileonului, cecumului, apendicelui vermiform, colonului
ascendent, 2/3 drepte ale colonului transvers.
Endodermul intestinului posterior formează tunica mucoasă a 1/3 stângi a
colonului transvers, colonului descendent, colonului sigmoid şi rectului.
Mucoasa tubului digestiv se formează din endoderm iar submucoasa,
musculara şi seroasa tubului digestiv provin din mezodermul splanhnic
înconjurător.
Lumenul tubului intestinal este căptuşit de endodermul definitiv, care formează:
- învelişul epitelial al tubului intestinal,
- epiteliul porţiunii posterioare a cavităţii bucale şi faringelui,
-epiteliul lingual,
-învelişul epitelial al amigdalelor,

464
 Embriologie umană

-învelişul epitelial al urechii medii, antrumului mastoidian şi tubei auditive,

-parenchimul glandei tiroide, glandelor paratiroide şi timusului,
-parenchimul ficatului şi pancreasului,
-epiteliul laringelui, al arborelui traheo-bronşic şi epiteliul alveolar,
-epiteliul vezicii urinare,
-epiteliul porţiunii inferioare a vaginei (la femeie),
-epiteliul uretrei prostatice, diafragmatice şi parţial al uretrei spongioase.
Din punct de vedere ontogenetic tubul intestinal primitiv poate fi împărţit în:
intestin anterior, intestin mijlociu, intestin posterior.

II. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza tubului digestiv

Tractul gastrointestinal este alcătuit din ţesuturi specializate ale căror

celule se reînnoiesc în mod constant şi ori de câte ori este nevoie, inclusiv în caz de
injurii sau boli. Celulele stem gastrointestinale sunt situate în interiorul nişelor,
localizate la baza criptelor sau glandelor mucoasei intestinale.
Producerea şi menţinerea celulelor stem gastrointestinale are loc pe seama
celulelor mezenchimale subiacente, care reglează funcţia celulelor stem prin
secreţie paracrină de cytokine şi factori de creştere.
Celulele stem gastrointestinale produc toate liniile celulare adulte specifice
mucoasei gastrointestinale, constituind astfel un important element reglator al
funcţiei gastrointestinale. Numeroase studii din literatura de specialitate

demonstrează că, în condiţii normale de viată, glandele gastrice şi criptele

intestinale sunt structuri monoclonale produse de un singur tip de celulă stem
pluripotentă cu capacitate de transdiferenţiere.
Calea de semnalizare Wnt participă la selecţia celulelor stem intestinale.
În procesul de formare a criptelor Lieberkűhn există: o alterarare fizică a
relației dintre epiteliul endodermal care căptuşeşte tubul intestinal și
mezenchimulcare înveleşte epiteliul intestinal; un proces de selectare a unei
celule stem care va popula cripta Lieberkűhn. Schimbarea conformației
fizice modifică relația dintre celulele care secretă Wnt la nivelul
mezenchimului. Celulele epiteliului intestinal în contact cu cantitate mare de
proteină de semnalizare Wnt intră în apoptoză (moarte celulară dirijată) şi
prin implozie dispar (se formează o nişă). Celulele epiteliului intestinal în
contact cu o cantitate scăzută de proteină de semnalizare Wnt încep procesul
de diferenţiere. Celulele epiteliului intestinal în contact cu cantitatea optimă
de proteină de semnalizare Wnt sunt sunt selecţionate şi se ancorează în nişă
ca celule stem.

465
 Embriologie umană

Regiune
intervilozitară în Criptă matură
curs de dezvoltare

.nivel redus Wnt

(diferenţiere)
Morfogeneza
intestinului
nivel moderat de Wnt
(menţinerea celulelor stem)

nivel ridicat de Wnt

(apoptoză)

Figura nr. 11 - 12. Selecţia celulelor stem intestinale (după Fukuda K, van den Brink G)

Proliferarea celulară, diferenţierea şi evoluţia celulelor în mucoasa

gastrointestinală sunt reglate pe căi moleculare; există căi genetice şi factori
genetici care controlează dezvoltarea şi diferenţierea specifică a celulelor
epiteliului intestinal.
Specificarea segmentelor tubului digestiv este iniţiată de gene care codifică
factori de transcripţie şi care sunt exprimate în diferite regiuni ale intestinului
primitiv; gena SOX2 induce formarea esofagului şi stomacului, gena PDX1 induce
formarea duodenului, gena CDXC induce formarea intestinului gros şi a rectului.
Tiparul iniţial este stabilizat prin interacţiuni reciproce între endodermul
care căptuşeşte tubul intestinal şi mezodermul ce înveleşte tubul intestinal.
Interacţiunea epitelio-mezenchimală este iniţiată de expresia genei sonic
hedgehog (SHH) la nivelul întregului tub intestinal.
SHH (”sonic hedgehog” eng. ”ariciul sonic”) este o proteină care la om
este codificată de gena SHH. Atât gena cât și proteina se găsesc la mamifere; pot
fi, notate alternativ ca "Shh". SHH Ariciul sonic (”sonic hedgehog” eng. ”ariciul
sonic”) este una dintre cele trei proteine care constituie familia căii de semnalizare
numită Arici (hedgehog), celelalte fiind arici deşert (DHH „desert hedgehog”) și
arici Indian (IHH ”Indian hedgehog”).
SHH este cel mai bine studiat ligandul al căii de semnalizare SHH. Acesta
joacă un rol cheie în reglementarea organogenezei vertebratelor, cum ar fi în
creșterea degetelor la extremitatea membrelor și organizarea creierului.
SHH este exemplul cel mai bun de morfogen ca fiind o moleculă care
difuzează pentru a forma un gradient de concentrație şi are efecte diferite asupra
celulelor embrionare aflate în dezvoltare, în funcție de concentrația sa (Wolpert L).

466
 Embriologie umană

SHH rămâne importantă la adult deoarece controlează diviziunea celulară a

celulelor stem adulte și este implicat în dezvoltarea unor forme de cancer.
Genele Hox induse de proteinele sonic hedgehog (Shh) deţin un rol
important în regionalizarea tubului digestiv.
Proteina morfogenetică Shh amplifică expresia în celulele mezodermului a
unor gene (exemplu genele HOX) care determină tipul de structură ce se va forma
– stomac, duoden,intestin subţire, colon, cloacă.
Proteinele Hox iniţiază activarea în cascadă a unor gene care induc
diferenţierea endodermului intestinal în structuri regionale specifice.
Transmiterea semnalelor între cele două ţesuturi reprezintă o interacţiune
epitelio-mezenchimală.
Proteina morfogenetică Shh este secretată de endodermul
intestinului şi induce expresia localizată a genelor HOX în mezodermul
înconjurător. De exemplu proteina morfogenetică
Shh induce expresia genelor HOX în mezodermul ce înveleşte
segmentul caudal al intestinului mijlociu şi intestinulposterior.
După ce mezodermul este specificat în acest mod, induce la nivelul
endodermului subiacent formarea diferitelor componente ale intestinului
mijlociu şi posterior: duoden (mai puţin prima parte), jejun, ileon, cec,
apendice vermiform, colon, cloacă.
În ultimii ani s-au identificat un mare număr de gene, liganzii şi receptorii
lor, care se exprimă la nivelul tractului gastrointestinal prin celule epiteliale şi
mezenchimale, fiind implicate în mecanismele de reglare moleculară a proliferării
şi diferenţierii celulelor epiteliale ale mucoasei gastrointestinale.
O cale de semnalizare intercelulară care acţionează în multiple stadii de
dezvoltare ale organelor este reprezentată de Wnt.
Calea Wnt controlează soarta celulelor în timpul dezvoltării embrionare.
Proteinele Wnt reglează proliferarea şi diferenţierea celulară; de asemenea persistă
ca un factor cheie de reglare a auto-reînnoirii celulare la adult.
Dereglarea căii de semnalizare Wnt afectează evoluţia celulelor, adeziunea
şi migrarea celulară. Apariţia de mutaţii care dereglează cascada evenimentelor ce
alcătuiesc calea Wnt determină malignizarea (Gregorieff A., Clevers H.).
Proteinele Wnt (Wnts) sunt esenţiale pentru o arie largă de procese ale
dezvoltării şi procese fiziologice. Ele semnalizează de-a lungul membranei
plasmatice prin interacţiune cu receptori din familia Frizzled (Fz) şi cu membrii ai
familiei LRP (low-density-lipoprotein related protein) (Cadigan M., Yan I. Liu).
Activarea receptorilor Fz-LRP promovează stabilitatea şi localizarea
nucleară a β-cateninei prin diminuarea capacităţii complexului multiproteinic - care
conţine axină, adenomatosis poliposis coli (APC) şi glicogen sintetaz-kinaza 3
(GSK) - de a degrada şi bloca importul nuclear al β-cateninei.
Semnalele transmise prin calea Wnt pot regla desfăşurarea mai multor etape

467
 Embriologie umană

ale organogenezei, inclusiv proliferarea, diferenţierea şi specificitatea

celulelor.
Dezvoltarea organelor, inclusiv cele derivate din intestinul anterior
(esofag, plămâni, stomac, pancreas, etc) avansează de-a lungul unor stadii distincte,
fiecare stadiu de dezvoltare fiind coordonat de o serie de căi de semnalizare
intercelulare.
Iniţial, primordiul organului se creează în interiorul materialului
embrionar. Apoi are loc proliferarea celulelor precursoare, diversificarea lor în
diferite tipuri celulare specifice (ţesut epitelial: esofagian, intestinal, pancreatic sau
pulmonar), diferenţierea şi păstrarea celulelor stem specifice organului în nişe
distincte.
La adult, aceste celulele stem formează noi precursori care în mod normal
se diferenţiază în acelaşi ţesut epitelial (esofagian, intestinal, pancreatic sau
pulmonar) urmând aceleaşi căi.
Proteinele Wnt reglează proliferarea şi diferenţierea celulară. Calea de
semnalizare Wnt implică proteine care participă direct atât la transcrierea genelor
cât şi la adeziunea celulară (Mizoshita T., Inada K., Tsukamoto T.).
În genomul uman s-au evidenţiat 19 gene Wnt cu diverse funcţii.
Proteina semnalizatoare Wnt activează fosfoproteina citoplasmatică
„despletită” care se cuplează cu receptorii Frizzled „spiralaţi” (Fz) la suprafaţa
celulei, determinând inhibarea GSK3 β, fapt ce are ca rezultat acumularea de β-
catenină în citosol. Apoi β-catenina este translocată la nucleu şi interacţionează cu
membri ai familiei Tcf/LEF (T cell factor/Lymphocyte Enhancer Factor; factor
celular T/ factor limfocitar de creştere) aparţinând proteinelor de cuplare ADN,
convertindu-i din represori ai transcrierii în activatori şi activând astfel cascada
genelor ţintă care cresc proliferarea celulară.
Când semnalul Wnt este înlăturat, APC (adenomatosis poliposis coli)
extrage β-catenina din nucleu şi se restabileşte funcţia Tcf de represor al
transcrierii. Calea Wnt/β-catenin deţine un rol cheie în transformarea malignă; 85%
din tumorile colorectale prezintă mutaţii ale APC.
Aceste mutaţii ale APC fac complexul GSK3 β/Axin/ APC incapabil de a
destabiliza β-catenina, determinând acumularea complexelor de β-catenin/Tcf/LEF,
creşterea consecutivă a transcrierii genelor ţintă şi a proliferării celulare, ceea ce
poate duce la formarea tumorilor maligne.
Studii experimentale efectuate pe embrioni au permis identificarea
multiplelor roluri ale componentelor căii de semnalizare Wnt în organogeneză. La
nivelul intestinului subţire, proliferarea rapidă a epiteliului intervilozitar care dă
naştere criptelor este posibilă doar în prezenţa Tcf4.
Blocarea moleculelor semnalizatoare ale căii Wnt inhibă atât formarea cât
şi proliferarea celulelor epiteliale şi secretorii ale mucoasei gastrointestinale (M.
Cadigan).

468
 Embriologie umană

Moleculele semnalizatoare ale căii Wnt constituie un factor de creştere cu

rol crucial pentru multe tipuri de celule stem.
Activitatea căii Wnt necesită un control riguros, pentru a asigura procesul
normal de organogeneză. Dereglarea căii de semnalizare Wnt afectează evoluţia
celulelor, adeziunea şi migrarea celulară, având ca rezultat inducţia şi progresia
mai multor forme de cancer.
Specificarea diferitelor segmente ale tubului digestiv are loc în săptămâna
a 4-a, odată cu transformarea şanţului intestinal în tub intestinal.
Factorii de transcripţe Tcf-1, Tcf-2, Tcf-3 şi Tcf-4 aparţin familiei
proteinelor de legare ADN Tcf/LEF. Factorul Tcf-4 este intens exprimat atât în
perioada embrionară de formare a intestinului cât şi în epiteliul intestinului subţire
şi al colonului dar şi în carcinoamele colonului.
Factorul de transcriere Tcf-4 are un rol esenţial în stabilirea populaţiei
celulelor stem în interiorul nişei de la nivelul criptelor intestinale şi se crede că este
activat de către un semnal Wnt din celulele mezenchimului subiacent, care
formează nişa celulelor stem.
Genele homebox Cdx-1 şi Cdx-2 cu proteinele Cdx-1 şi Cdx-2 de
asemenea deţin un rol important în reglarea transcrierii celulelor stem ale
epiteliului intestinal.
Gene specifice regiunii intestinale, ca Cdx-1, Cdx-2 şi Tcf-4 definitivează
aspectul morfologic al regiunilor specializate ale epiteliului intestinal şi reglează
proliferarea şi diferenţierea celulelor stem.
Familia factorului β de transformare a creşterii TGF-β (Transforming
Growth Factor-β) este recunoscută ca inhibitor al proliferării celulelor epiteliului
gastrointestinal. În circumstanţe normale, TGF-β formează un complex multimeric
cu receptorii serină-treonină TGF-β tipul I (denumit şi TβRI) şi receptorii serină-
treonină TGF-β tipul II (denumit şi TβRII) producând fosforilarea proteinelor
citoplasmatice Smad2 şi Smad3 şi formarea unui complex heteromeric cu Smad4.
Acest complex se translocă apoi la nivelul nucleului unde interacţionează cu
activatori ai transcrierii şi coactivatori pentru a genera transcrierea genei ţintă TGF-
β (Fiocchi C).
Scindarea căii de semnalizare TGF-β/Smad provoacă reglarea în sens
ascendent a proliferării celulare şi poate genera tumori. Smad2 şi Smad4 sunt
inactivate în mod frecvent în cazul cancerului uman, ceea ce confirmă funcţia lor
de gene supresoare ale tumorilor (Miyazono K., Mizoshita T.).
Reglarea evoluţiei celulelor stem şi modelarea criptelor gastrointestinale şi
a vilozităţilor intestinale sunt procese care au loc la nivel molecular.
Calea de semnalizare Notch reglează evoluţia celulelor epiteliale gastrice şi
intestinale precum şi diferenţierea a patru tipuri de celule epiteliale specializate ale
tractului gastrointestinal.
Creşterea nivelului proteinei Notch reglează în sens descendent transcripţia
genei mathe1.

469
 Embriologie umană
Genele sonic hedgehog (SHH) codifică o proteină semnalizatoare implicată
în morfogeneză, care deţine un rol important în dezvoltarea tubului intestinal şi în
formarea glandelor gastrice (Fukuda K., van den Brink G.). Genele sonic
hedgehog favorizează diferenţierea celulelor glandelor gastrice dar diminuă atât
proliferarea precursorilor celulari cât şi proliferarea celulelor glandulare.
Exprimarea genelor HOX în celulele mezodermului este indusă de proteina
sonic hedgehog (SHH), care este secretată de endodermul intestinal şi reglează
organizarea cranio-caudală a intestinului şi a structurilor care iau naştere din
acesta.
Genele HOX induse de genele sonic hedgehog SHH deţin un rol important
în regionalizarea tubului digestiv; de asemenea inducţia reciprocă a endodermului
de către mezodermul subiacent are un rol important în regionalizarea tubului
digestiv.
Factorii de creştere epidermală EGF (Epidermal Growth Factor), IGF-I şi
IGF-II sunt peptide care nu se găsesc în formulele comerciale ale laptelui artificial
dar sunt prezente în laptele secretat de glandele mamare la om şi la majoritatea
mamiferelor. Aceşti factori de creştere deţin un rol important în dezvoltarea şi
maturizarea funcţională a tubului digestiv.
Moleculele cunoscute ca factor beta transformator de creştere - TGF-β
(Transforming Growth Factor-β) în general opresc multiplicarea celulelor dar în
anumite condiţii promovează procesul de creştere celulară (Moses H.). TGF-β
utilizează multiple căi de semnalizare prin care transmite instrucţiuni la nucleul
celulei.
Factorul de creştere epidermală EFG (Epidermal Growth Factor) a fost
evidenţiat în laptele secretat de glandele mamare, la diverse mamifere, inclusiv la
specia umană.
Factorul de creştere epidermală modulează funcţia de transport la nivelul
membranei microvililor în perioada de dezvoltare postnatală a intestinului, prin
stimularea procesului de creştere celulară la nivelul mucoasei intestinale şi
inducerea proceselor specifice de transport transmembranar (Madsen O., Gall
D.G.).
Factorii de creştere insulin - like IGF (Insuline-like Growth Factor) sunt
peptide cu un intens efect mitotic asupra celulelor epiteliului intestinal, a căror
activitate este modulată de şase proteine specifice de legare IGFBPs – Intestinal
Growth Factor Binding Proteins). Acestea inhibă sau potenţează răspunsul
proliferativ la IGFs (Insuline-like Growth Factor) în funcţie de tipul celulei şi
caracteristicile mediului intern.
Primul factor de creştere insulin-like izolat a fost IGF-II. Concentraţia
acestui factor la nivelul duodenului în timpul vieţii fetale este de 5 ori mai mare
decât în perioada copilăriei.
Tubul digestiv constituie unul din cele mai frecvente sedii ale
carcinogenezei la adult, datorită continuei sale auto-reînnoiri şi ca urmare a marelui
număr de diviziuni mitotice care au loc zilnic în acest ţesut.

470
 Embriologie umană

II. 2. Morfogeneza intestinului anterior

La embrionul uman în vârstă de 24 zile i.u. se observă apariţia epiteliului

mucoasei tubului digestiv pe seama endodermului tavanului sacului vitelin.
Extremităţile tubului digestiv se termină în „fund de sac” fiind închise de
membrana buco-faringiană la extremitatea cefalică şi membrana cloacală la
extremitatea caudală.
Iniţial tubul intestinal este dispus longitudinal, între membranele didermice
(ecto-endodermală) oro-faringiană şi cloacală.
La sfârşitul săptămânii a 4-a şi începutul săptămânii a 5-a de dezvoltare
embrionul suferă o curbare transversală pasivă, ca urmare a involuţiei sacului
vitelin şi dezvoltării rapide a somitelor, endodermul embrionar definitiv al
tavanului sacului vitelin este încorporat în interiorul embrionului, se adânceşte şi
devine şanţ intestinal.
Concomitent, plicile laterale ale corpului (cresc ventral şi medial,
contribuind la transformarea şanţului intestinal în tub intestinal, curbarea
transversală a embrionului şi constituirea pereţilor corpului.
Involuţia sacului vitelin determină curbarea embrionului în sens
transversal, cu deplasarea membranei buco-faringiene în poziţie ventrală în
profunzimea gurii primitive, pe care o separă de intestinul anterior. La sfârşitul
săptămânii a 4-a i.u. are loc resorbţia membranei buco-faringiene încât gura
primitivă comunică cu segmentul cefalic al intestinul anterior.
Din intestinul anterior (cefalic) se formează:
-faringele cu pungile faringiene,
-mugurele respirator (traheo-bronşic) din care se dezvoltă căile respiratorii
inferioare şi plămânul,
- esofagul,
- stomacul,
- prima parte a duodenului cu mugurele hepato-cistic şi mugurii pancreatici
ventral şi dorsal.
Vascularizaţia arterială a tubului intestinal anterior situat subdiafragmatic
este asigurată de ramurile trunchiul celiac.

II. 3. Morfogeneza intestinului mijlociu

Intestinul mijlociu se deschide iniţial în sacul vitelin pe seama căruia s-a

format.
În săptămâna a 5-a i.u. intestinul creşte accentuat în lungime şi se curbează
imediat după pilor alcătuind ansa duodenală primară.
Prin alungirea intestinului caudal de ansa duodenală primară se formează o
ansă mare denumită ansa ombilicală.

471
 Embriologie umană

Vârful ansei ombilicale, situat în dreptul ombilicului, prezintă inserţia

canalului vitelin. Ansa ombilicală prezintă un vârf (canalul vitelin) şi două
segmente:
-din segmentul previtelin (descendent) se formează restul duodenului,
jejunul, ileonul,
-din segmentul postvitelin (ascendent) iau naştere cecul, apendicele
vermiform, colonul ascendent şi 2/3 dreapte a colonului transvers.

Fotografia nr. 10. Embrion uman. Vârsta dezvoltării 7 ½ săptămâni i.u. Herniera
fiziologică a anselor intestinale.

Ansa ombilicală se dezvoltă în cinci etape:

-alungire,
-herniere în celomul cordonului ombilical (săptămâna 7 i.u.),
-reintegrare (săptămâna 10 i.u.),
-rotaţie 270° ante-orar,
-coalescenţă.

În axul ansei ombilicale se observă artera vitelină dreaptă (artera

omfalomezenterică dreaptă) din care se formează artera mezenerică superioară,
care asigură vascularizaţia segmentelor ce se dezvoltă din ansa ombilicală
(intestinul mijlociu).
În luna a 3-a i.u. - ca urmare a involuţiei sacului vitelin, intestinul mijlociu
prezintă doar o comunicare îngustă cu canalul vitelin

472
 Embriologie umană

II. 4. Morfogeneza intestinului posterior

Intestinul posterior continuă intestinul mijlociu.

Din intestinul posterior iau naştere: 1/3 stângă a colonului transvers,
unghiul splenic, colonul descendent, colonul sigmoid, rectul şi porţiunea superioară
a canalului anal.
Colonul descendent se ataşează peretelui abdominal posterior prin fascia
de coalescenţă Toldt II, devenind extraperitoneal, cu excepţia segmentului cuprins
între marginea medială a muşchiului psoas şi vertebra sacrată 3, zonă
corespunzătoare mezoului colonului sigmoid/mezosigmoid, încât colonul este
situat intraperitoneal; şi prin mezoul său are o oarecare mobilitate.
Vascularizaţia intestinului posterior este asigurată de ramurile arterei
mezenterice inferioare.
Rectul derivă din cloacă, pe care septul uro-rectal o împarte în sinus uro-
genital (anterior) şi rect (posterior).
În jurul membranei anale mezodermul înconjurător se dezvoltă, alcătuind
un relief numit proctodeum, în profunzimea căruia se situează membrana anală.
Ultima parte a canalului anal se formează din proctodeum.
În săptămâna a 7-a i.u. septul uro-rectal Tourneaux împarte cloaca şi
membrana cloacală într-o zonă ventrală care va forma sinusul uro-genital şi una
dorsală, corespunzătoare canalului ano-rectal;
În săptămâna a 8-a septul Tourneaux ia contact cu membrana cloacală pe
care o împarte într-o porţiune anterioară ce devine membrana uro-genitală şi o
porţiune posterioară ce devine membrana anală.
Porţiunea inferioară a canalului anal (dezvoltată din proctodeum, tapetată
cu epiteliu pavimentos pluristratificat) se continuă cu porţiunea superioară a
canalului anal (derivată din ultima parte a intestinului posterior, căptuşită cu
epiteliu tip digestiv).
Prin resorbţia membranei anale limita dintre cele două porţiuni rămâne
marcată de „linea pectinata”.

II. 5. Morfogeneza peritoneului

Dezvoltarea peritoneului are loc odată cu dezvoltarea tubului digestiv

subdiafragmatic. Peritoneul reprezintă o membrană seroasă continuă care

căptuşeşte pereţii cavităţii abdominale şi se răsfrânge pentru a înveli total sau
parţial viscerele abdomino-pelvine din cavitatea abdominală.
Peritoneul prezintă două foiţe:
-o foiţă parietală ce căptuşeşte pereţii cavităţii abdominale,
-o foiţă viscerală ce înveleşte viscerele cavităţii abdominale.

473
 Embriologie umană

Unele viscere sunt acoperite total de foiţa viscerală fiind organe

intraperitoneale (ovarul), altele se află între peritoneu şi pereţii abdomenului
constituind organe retroperitoneale (rinichii).
Peritoneul în dezvoltarea sa realizează plici peritoneale care leagă între ele
viscerele sau solidarizează viscerele de peretele abdominal:
-mezouri, care leagă un segment al tubului digestiv de peretele abdominal
(mezogastru, mezoduoden, mezoul colonului transvers, mezosigmoid),
-epiploane, leagă două viscere, cuprind între foiţele lor vase şi nervi
(epiplonul gastro-hepatic sau micul epiploon, epiplonul gastro-splenic, etc.),
-ligamente, leagă un organ de peretele abdominal (ligamentul rotund,
ligamentul falciform al ficatului, etc.).
Prin deplasarea mezourilor în timpul dezvoltării embrionare apar pungi
seroase numite burse (bursa omentală).
Alte formaţiuni ale peritoneului sunt reprezentate de fasciile de
coalescenţă, rezultate din alipirea a două foiţe peritoneale: una fiind foiţa unui
mezou primitiv iar cealaltă fiind foiţa parietală a peritoneului (fascia de coalescenţă
Treitz, Toldt I, etc.)
Iniţial tubul digestiv primitiv se află situat în plan medio-sagital. Datorită
reflectării foiţei splanhnopleurale de pe tubul digestiv pe pereţii trunchiului, tubul
intestinal prezintă un mezenter primitiv ventral şi un mezenter dorsal.

-Mezenterul primitiv ventral este amplasat în regiunea intestinului

anterior şi a rectului care ataşează aceste segmente ale tubului digestiv de peretele
ventral al trunchiului. Mezenterul primitiv ventral se găseşte doar la nivelul
intestinului anterior şi în regiunea cloacală; ia numele segmentului digestiv căruia
îi corespunde.

-Mezenterul dorsal este situat pe toată lungimea tubului intestinal, pe care

îl ataşează de peretele posterior al trunchiului; ca şi mezenterul dorsal ia numele
segmentului digestiv căruia îi corespunde.

II. 5. 1. Mezenterul primitiv ventral

a. Mezogastrul ventral, prin care stomacul este ataşat de peretele ventral;

b. Mezoduodenul ventral, prin care duodenul este ataşat de peretele
ventral; corespunde ansei duodenale pe care o ataşează de peretele ventral
abdominal;
c. În dreptul esofagului şi stomacului mezenterul ventral este foarte lat
cuprinzând între foiţele sale o masă mezenchimală denumită septul transvers (din
care se va forma cea mai mare parte a diafragmei).

474
 Embriologie umană

Între cele două foiţe ale mezogastrului ventral se dezvoltă ficatul, care
împarte mezogastrul ventral în trei segmente:
-un segment ventral, care cobstituie ligamentul falciform al ficatului (falx
/latină = coasă), care solidarizează ficatul de peretele ventral abdominal;
-un segment mijlociu care înveleşte ficatul;
-un segment dorsal, epiplonul eso-gastro-duodeno-hepatic (omentul mic,
denumit şi micul epiploon) situat între esofagul abdominal, stomac, prima porţiune
a duodenului şi ficat.
Astfel, prin dezvoltarea ficatului în ale mezogastrul ventral, se delimitează
ligamentul falciform şi omentul mic.
Rotaţia stomacului 900 în sesnsul acelor de ceasornic determină apariţia
bursei omentale, situată înapoia stomacului.

Diafragmul Esofagul
Ficatul

Ligamentul falciform Omentul mic

Colecistul
Stomacul
Cecul
Duodenul

Canalul vitelin
Colonul descendent

Alantoida

Membrana cloacală Rectul Anse jejuno- ileale

Figura nr. 13. Embrion uman săptămânile 7- 10 de viaţă intrauterină. Secţiune

mediosagitală. Mezogastrul ventral şi mezogastrul dorsal. (după Sadler T.W.).

Apariţia splinei în mezogastrul dorsal delimitează ligamentele gastro-

splenic şi reno-lienal.

475
 Embriologie umană

II. 5. 2. Mezenterul dorsal

Mezenterul dorsal ataşează unele segmente ale tubului digestiv de peretele
posterior abdominal:
-a. mezogastrul dorsal (la nivelul stomacului),
-b. mezoduodenul (la nivelul duodenului),
-c. mezenterul primitiv (corespunzător ansei intestinale),
-d. mezoul colonului terminal (1/3 stângă colon transvers, colon
descendent, colon sigmoid).
II. 5. 2. 1. Dezvoltarea mezogastrului dorsal
Stomacul suferă o dublă rotaţie:
- 90° în sens orar în jurul axului longitudinal, încât va avea o faţă
posterioară (dreaptă) şi una anterioară (stângă),
-o rotaţie în jurul axului antero-posterior (basculare), prin care marea
curbură se orientează la stânga şi inferior iar curbura mică la dreapta şi superior.
Datorită rotaţiei stomacului 90° în sens orar se formează bursa omentală (cavitatea
mică peritoneală) ce se întinde înapoia stomacului spre stânga până la splină.
Datorită apariţiei splinei între foiţele mezogastrului dorsal, mezogastrul
dorsal formează ligamentul gastrosplenic şi ligamentul splenorenal.
În partea dreaptă, bursa omentală comunică cu marea cavitate
peritoneală prin hiatusul Winslow.
Hiatusul Winslow este delimitat astfel: anterior, marginea dreaptă a
micului epiploon cu pediculul hepatic numită pars condensa a micului
epiploon; posterior, vena cavă inferioară; superior, lobul Spiegel al ficatului;
inferior, prima parte a duodenului.
Bursa omentală prezintă următoarele portiuni:
-o porţiune principală situată înapoia stomacului,
-o prelungire dreaptă sau vestibul, înapoia micului epiploon, delimitată
superior de faţa inferioară a ficatului şi inferior de curbura mică a stomacului,
-o prelungire stângă, ce se întinde până la splină şi este cuprinsă între
epiplonul gastro-splenic (anterior) şi epiplonul pancreatico-splenic (posterior),
-o prelungire superioară până la diafragm,
-o prelungire inferioară prezentă numai la făt, între cele două foiţe ale
marelui epiploon; datorită coalescenţei celor două lame această prelungire dispare
iar prin coalescenţa foiţelor se formează marele epiploon.
II. 5. 2. 2. Dezvoltarea Mezoduodenului
Mezoduodenul dorsal suferă o rotaţie de la stânga la dreapta; foiţa stângă a
peritoneului visceral ce înveleşte duodenul devine anterioară iar foiţa dreaptă

476
 Embriologie umană

devine posterioară şi se alipeşte peritoneului parietal formând fascia de coalescenţă

retro-duodeno-pancreatică Treitz.
Foiţa anterioară situată deasupra colonului transvers şi cele două foiţe ale
mezocolonului transvers se alipesc marelui epiploon formând fascia preduodeno-
pancreatică supramezocolică Fredet.
Foiţa situată sub colonul transvers şi cele două foiţe ale mezocolonului
transvers se alipesc de porţiunea superioară a mezoului colonului ascendent
formând fascia preduodeno-pancreatică submezocolică Fredet.
II. 5. 2. 3. Dezvoltarea mezenterului primitiv
Mezoul dorsal al intestinului subţire, denumit mezenter, capătă rădăcina
terţiară la finele lunii a 5-a i.u., după fixarea colonului ascendent şi a cecului.

II. 5. 2. 4. Dezvoltarea mezoului colonului

Mezocolonul corespunzător colonului ascendent se alipeşte peritoneului
parietal şi formează fascia de coalescenţă Toldt I (mezocolică dreaptă). Colonul
transvers rămâne mobil prin mezocolonul transvers. Mezocolonul corespunzător
colonului descendent se alipeşte peritoneului parietal şi formează fascia de
coalescenţã Toldt II (mezocolică stângă).
Colonul sigmoid rămâne mobil prin mezocolonul sigmoid.
II. 6. Malformaţii congenitale ale tubului digestiv
II. 6. 1. Malformaţii congenitale ale intestinului anterior
Diverticul esofagian - poate avea diverse mărimi; se însoţeşte de halenă
fetidă şi infecţii recurente (prin stagnarea resturilor alimentare şi a microbilor în
diverticul).
Stenozele esofagiene - se prezintă ca variante de atrezie esofagiană sau
prezenţa de ţesut de tip respirator, cartilaginos, etc. în treimea distală a peretelui
esofagian.
Fistula traheo-esofagiană - reprezintă comunicarea anormală între lumenul
traheei şi al esofagului; incidenţa variază între 1/3000 - 1/4000 nou-născuţi vii.
Duplicaţii esofagiene - reprezintă 10 – 15% din totalul duplicaţiilor
intestinale; sunt rezultatul recanalizării defectuoase a tubului digestiv cefalic, prin
deficit de apoptoză.
Hernia hiatală - constă în prezenţa a cel puţin 15% din stomac în torace; se
poate datora unui esofag scurt sau hernierii stomacului prin hiatusul diafragmatic
esofagian, în condiţiile unui hiatus de dimensiuni anormal de mari.
Inversiunea stomacului - situarea stomacului în etajul supramezocolic
stâng, în cazul inversiunii generale a viscerelor (situs inversus).

477
 Embriologie umană

Stomacul ectopic - situat în torace, cu cardia plasată în mediastinul

posterior se asociază cu un esofag scurt. Stomacul ectopic toracic se deosebeşte net
de hernia gastrică sau peritoneală a stomacului prin hiatusul esofagian
diafragmatic, care se întâlneşte adult, prin existenţa unui esofag cudat, de lungime
normală.
Stomacul bilocular - se formează ca urmare a dezvoltării inegale a tunicii
musculare circulare la nivelul stomacului.
Stenoza hipertrofică congenitală de pilor - este datorată dezvoltării în
exces a tunicii musculare la nivelul sfincterului piloric. Se manifestă în medie la 3
– 5 luni după naştere, prin vărsături postprandiale „în jet”, care depăşesc cantitativ
ultimul prânz (stenoza din regiunea pilorică împiedică evacuarea ritmică, normală,
a stomacului).

II. 6. 2. Malformaţii congenitale ale intestinului mijlociu

Atrezia intestinală - constă în lipsa tunelizării tubului intestinal, prin

deficienţa procesului de apoptoză; se însoţeşte de vărsături şi ocluzie intestinală.

Figura nr. 14. Atrezie intestinală (după Poirier J.).

Figura nr. 15. Atrezie intestinală (după Poirier J.).

Atrezia duodenală - prin obliterarea completă a segmentelor descendent şi

orizontal, caudal de orificiul de vărsare al canalului coledoc. Se manifestă prin
vărsături, imediat după naştere, înainte ca nou-născutul să ingere lichide. Se
asociază frecvent cu alte malformaţii congenitale.

478
 Embriologie umană

Stenoza duodenală - mai frecvent întâlnită în segmentele orizontal şi

ascendent ale duodenului, ia naştere prin recanalizarea incompletă a tubului
digestiv. Segmentul situat cranial de zona stenozată se dilată; malformaţia se
însoţeşte de vărsături bilioase.
Malrotaţia intestinului - este determinată de limitarea rotaţiei ansei ansei
ombilicale la 180° sau chiar 90° având drept consecinţă:
-fixarea anormală a cecului la dreapta duodenului, prin fibrele Ledd, care
comprimă duodenul determinând ocluzie intestinală;
-fixarea intestinului mijlociu printr-un singur punct de coalescenţă cu
peretele abdominal posterior şi existenţa unui mezenter comun care permite
volvulus intestinal şi ocluzie intestinală secundară.
II. 6. 3. Malformaţii congenitale ale intestinului posterior
Megacolonul aganglionar congenital, maladia Hirschprung - se
caracterizează prin existenţa unui segment al colonului lipsit de plexul nervos
mienteric şi de mişcări peristaltice; segmentul supraiacent apare dilatat
(megadolicocolon) prin acumularea conţinutului intestinal care nu poate fi deplasat
în absenţa undelor peristaltice. Absenţa plexului mienteric este consecinţa absenţei
sau întârzierii migrării celulelor crestei neurale.
Agenezia anală - constă în absenţa anusului, datorată lipsei de formare a
fosetei anale, din care - în condiţii normale - se dezvoltă treimea distală a canalului
anal.

A. B.
Figura nr. 16. A. Aspect normal al canalului ano-rectal. B. Imperforaţie anală.

Atrezia rectală - constă în lipsa rectului, prezintă un segment rectal atretic

interpus între ampula rectală şi canalul anal.

479
 Embriologie umană

Imperforaţia anală - este consecinţa persistenţei membranei anale, care

acoperă total sau parţial orificiul anal. Imperforaţia anală poate fi însoţită de
anomalii în septarea cloacăi, care conduc la: fistulă recto-uterină (la femei), fistulă
recto-vezicală (la bărbat), fistulă recto-perineală.

III. MORFOGENEZA GLANDELOR ANEXE TUBULUI DIGESTIV

III. 1. Morfogeneza ficatului şi vezicii biliare

III. 1. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza ficatului

Studii recente au aratat că toate celulele endodermului intestinului anterior

au capacitatea de a exprima gene hepatice specifice şi de a se diferenţia constituind
ţesut hepatic. Expresia acestor gene este blocată de către factori inhibitori produşi
de ţesuturile învecinate precum notocordul, mezodermul septului transvers,
ectodermul.
Hepatocitele embrionare provin din celule endodermale care în absenţa
inducţiei de către celulele mezodermale ale septului transvers se transformă în
celule hepatice.
Această transformare a celulelor endodermului intestinal în celule hepatice
se face sub influenţa a doi factori inductori:
-factorul de creştere al fibroblaştilor FGF2 (fibroblast growth factor FGF2)
secretat de către mezodermul cardiac;
-proteinele morfogenetice osoase (bone morphogenic proteine BMP)
secretate de celulele mezodermale ale septului transvers.
Mezodermul cardiac induce la nivelul endodermului intestinal, în regiunea
viitorului mugure hepatic, expresia genelor hepatice specifice, prin inhibarea
factorului inhibitor al acestor gene.
Stimularea dezvoltării hepatice are loc prin secreţia proteinelor
morfogenetice osoase MBP care cresc competenţa viitorului endoderm hepatic de a
răspunde la acţiunea factorul de creştere al fibroblaştilor FGF2.

III. 1. 2. Morfodiferenţierea ficatului şi vezicii biliare

Ficatul, organ glandular cu dublă funcţie, de secreţie internă şi secreţie

externă este cel mai voluminos dintre viscere; în luna a 3-a i.u. ficatul fetal atinge
dezvoltarea maximă, reprezintă 10% din volumul corpului; după naştere, la copil
reprezintă 1/20 din greutatea corporală iar la adult 1/50, cântăresc între 1450 şi
1750 grame la omul viu, greutatea specifică medie 1056g. Volumul ficatului este
de circa 1490 cm3 – 1760 cm3.
Ficatul este vizibil în stadiul 10 Carnegie ( în jurul zilei 28 i.u.) sub forma

480
 Embriologie umană

unei îngroşări epiteliale endodermice (creasta hepato-cistică) care se formează pe

faţa exterioară a peretelui ventral al intestinului anterior, sub mugurele cardiac.
Dezvoltarea ficatului nu corespunde unei simple înmuguriri a celulelor
hepatice în septul transvers.
Există interacţiuni între mezoderm şi celulele epiteliului endodermic
însoţite de proliferarea ţesutului mezenchimatos şi a cordoanelor celulare hepatice
care penetrează la rȃndul lor în mezenchim. Această zonă corespunde confluenţei
marilor vase sangvine care în drumul lor spre cordul embrionar străbat ficatul.
Apare astfel o reţea anastomotică sangvină, reţea cu care mugurele hepatic intră în
contact intim.
Partea cranială a mugurelui hepatic contribuie la formarea ficatului
propriu-zis. Partea mijlocie a mugurelui hepatic formează vezica biliară şi canalul
cistic. Partea caudală a mugurelui hepatic participă la formarea pancreasului.
În săptămâna a 3-a i.u. din podeaua primei părţi a duodenului apare
mugurele hepato-cistic care ulterior se divide în forma literei Y, cu următoarele
ramuri:
-un ram superior care devine mugurele hepatic ce creşte cranial şi pătrunde
în septul transvers,
-un ram caudal, viitor colecist,
-ramura comună, viitor canal coledoc.

Esofag
Mugure pancreatic dorsal
Stomac
Mugurele hepatic Canalul hepatic

Colecist
Pancreas
Mugure pancreatic ventral Canal cistic

Figura nr. 17. Dezvoltarea ficatului şi a pancreasului.

În stadiul 11 Carnegie (ziua 28) din porţiunea hepatică caudală se dezvoltă

diverticulul biliar care penetrează septul transvers.
În stadiul 13 Carnegie (ziua 32 ) mugurele hepatic proliferează formând
cordoane epiteliale iniţial pline, care devin lobi hepatici; celulele hepatice

481
 Embriologie umană

embrionare din mugurele hepatic formeaza travee şi cordoane care se

anastomozează alcătuind o reţea cu ochiuri largi ce pătrund în patul vascular din
interiorul septului transvers format între cele două vene viteline şi vena ombilicală.
Venele viteline în drumul lor spre sinusul venos sunt înglobate în lobii
hepatici pe care îi fărâmiţează în lobuli şi dau naştere sinusoidelor hepatice.
Capilarele sinusoide aduc mezenchim din care se dezvoltă celulele Kupffer
şi sistemul reticulohistiocitar.
Lobulii sunt centraţi de câte o venă centrolobulară, ce reprezintă originea
venei hepatice şi sunt înconjuraţi de ramuri terminale ale venei Porte.
Capilarele sinusoide stabilesc legătura între sângele de aport portal (V.
Portă) şi sângele de drenaj hepatic (V. Hepatică).
Vascularizaţia bogată asigură creşterea accelerată a ficatului.
Mecanismul formator de noi lobuli constă în bifurcarea venei
centrolobulare astfel că lobulii în diviziune posedă două vene centrolobulare; la
naştere ficatul conţine cca 500 000 lobuli.
Ficatul apare initial sub forma unui organ spongios, iar imaginea sa
structurală este cea a unui organ reticular format din cordoane de celule hepatice
limitate de vase sangvine neregulate.
Mezenchimul diferenţiat formează împreună cu vasele sanguine şi canalele
biliare structura tipică a spaţiilor porte Kiernan.
La începutul ontogenezei cei doi lobi hepatici sunt aproape egali, dar după
luna a II a i.u. datorită unor factori circulatori intrinseci lobul drept devine mai
mare şi ficatul capătă aspect asimetric.
Modele histologice complexe asociază parechimul şi sinusoidele cu
formarea de lame hepatice plecând de la travee de hepatocite şi formarea de
sinusoide plecând de la capilare dilatate. Lamele hepatice au o grosime de 5 - 7
celule. Această arhitectură poate persista mulţi ani după naştere.
Toate căile biliare intrahepatice sunt formate plecȃnd de la lame hepatice.
Ele formează o reţea de canalicule biliare între hepatocite, care confluează în final
în canalul hepatic comun, la exteriorul ficatului. Acesta din urmă se va uni cu
canalul cistic pentru a forma canalul coledoc.
În luna a 2-a de viaţă intrauterină schiţele vezicii biliare şi ale canalului
cistic sunt clar delimitate de rudimentul hepatic.
Canaliculele biliare intrahepatice apar în săptămȃna a 8-a i.u.
În luna a 3-a i.u. ficatul fetal atinge dezvoltarea maximă, reprezintă 10%
din volumul corpului.
Bila primară se secretă la vârsta de 12 săptămâni i.u. iar pigmenţii biliari
începând cu săptămânile 13 - 16 i.u., bila definitivă fiind elaborată din luna a 5-a
i.u.
În luna a 3-a i.u. apar tunicile veziculei biliare iar în luna a 4-a i.u. glandele
şi plica spirală.

482
 Embriologie umană

La extremitatea caudală a canalului coledoc se diferenţiază sfincterul

ampulei hepato-pancreatice (Oddi) la vârsta de 7 săptămâni i.u.
Lobulul hepatic este considerat unitatea histologică clasică a ficatului.
Lobulul hepatic este constituit din hepatocite, sinusoide şi o venă centrolobulară.
Imaginea unei secţiuni a lobului hepatic arată ramuri ale venei porte şi
arterei hepatice care distribuie sânge în sinusoidele hepatice şi bila care parcurge
canaliculii biliari constituiţi între două hepatocite adiacente pentru a întâlni
canalele biliare din spaţiul port.
Lobulul hepatic clasic este înconjurat de o placă limitantă. Sângele curge
de la periferie şi traversează sinusoidele spre vena centrolobulară. Bila curge în
direcţie opusă.
În traveele hepatice se distinge un pol vascular (limitat de sinusoide) şi un
pol biliar (între două hepatocite).
La frontiera dintre sinus şi hepatocite există în mod cert un număr de celule
specializate. Etanşeitatea canaliculilor biliari dintre două hepatocite este asigurată
graţie unor joncţiuni seriate.
Structura şi funcţiile hepatocitelor diferă în funcţie de localizarea lor în
lobulul hepatic.
Ficatul devine funcţional foarte timpuriu, având un rol important în
manifestările metabolice embrionare. La nivelul ficatului se realizează sinteza
proteinelor: protrombina, fibrinogen, serualbumine şi globuline serice.
Ficatul are un rol important în hematopoieza. În lunile 2 - 7 i.u. ficatul,
prin intermediul materialului mezenchimal pe care-l conţine, devine centru
eritroformator; proprietatea hematoformatoare se poate relua şi după naştere.
Vascularizaţia ficatului este diferită faţă de cea a altor organe, provine din
două surse:
-pe de o parte artera hepatică, ram din trunchiul celiac, care aduce la ficat
sânge oxigenat;
-pe de altă parte sânge venos de la organele abdominale, bogat în substanţe
nutritive, prin sistemul port.
25% din sângele ce perfuzează ficatul este arterial şi 75% venos .
Sângele părăseşte ficatul prin venele suprahepatice care se deschid în vena
cavă superioară. La om fluxul sangvin hepatic este de 1,5 l/min.
Trunchiul arterial vitelin trece prin grosimea lamei splanhnice spre
vezicula ombilicală, unde se ramifică în aria vasculară formând o reţea de capilare
situate profund. Artera vitelină stângă se atrofiază şi dispare. După atrofierea
veziculei ombilicale artera vitelină dreaptă ia parte la formarea arterei mezenterice
superioare.
Din reţeaua venoasă superficială a ariei vasculare viteline, care este o
continuare a reţelei profunde arteriale, iau naştere venele viteline care străbat septul
transvers şi ficatul, pentru a se vărsa în sinusul venos.

483
 Embriologie umană

Vena vitelină stângă dispare în segmentul suprahepatic şi prehepatic,

persistă doar un mic segment ce ia parte la formarea venei porte. Pe măsură ce
ficatul evoluează, vena vitelină dreaptă se păstrează parţial în segmentul prehepatic
şi în totalitate în segmentul suprahepatic.
Sângele hepatic este drenat numai prin segmentul suprahepatic al venei
viteline drepte, vena hepatică comună - ce va deveni segmentul hepatic al venei
cave inferioare.
Segmentele periferice ale venelor viteline după naştere vor forma
ligamentele ombilicale laterale.
Segmentul arterei ombilicale de la origine şi până la mugurele arterei iliace
externe devine arteră iliacă comună, iar de la acest nivel arteră hipogastrică.
La naştere, când circulaţia placentară se întrerupe, segmentul arterelor
ombilicale (dreaptă şi stângă) cuprins între ombilic şi vezica urinară degenerează
formând ligament ombilical medial (drept şi stâng).

III. 1. 3. Malformaţii congenitale ale ficatului, vezicii biliare şi căilor biliare

Deşi relativ rare, anomaliile şi malformaţiile congenitale ale ficatului şi

căilor biliare pot determina patologii severe, uneori incompatibile cu viaţa.

III. 1. 3. 1. Malformaţii congenitale ale ficatului

III. 1. 3. 1. a. Anomaliile numerice

Agenezia ficatului - malformaţie congenitală gravă, incompatibilă cu viaţa.

Atrofia unui lob hepatic (deficit de dezvoltare), ficatul multilobat.
Appendix fibrosa hepatis - constituie o variantă anatomică. O extensie a
lobului stâng hepatic acoperă splina şi se inseră pe peretele posterior şi diafragm.
Poate include canalul cistic şi lobi hepatici.

III. 1. 3. 1. b. Anomaliile hepatice de sediu

Ficatul ectopic - întregul organ, unul sau mai mulţi lobi hepatici pot fi
situaţi în torace, ca urmare a lipsei de dezvoltare a diafragmei.
Ficatul situat sub rebordul costal stâng - se observă în cazurile de
transpoziţie viscerală totală; se asociază cu poziţia anormală a splinei, care este
situată sub rebordul costal drept.

III. 1. 3. 1. c. Malformaţii hepatice congenitale cu transmitere ereditară

Ficatul polichistic congenital - se transmite autozomal recesiv, este asociat

484
 Embriologie umană

frecvent cu hioplazia renală sau cu rinichiul polichistic congenital.

III. 1. 3. 2. Variante anatomice şi malformaţii congenitale ale vezicii biliare

III. 1. 3. 2. a. Anomaliile numerice - sunt foarte rar întâlnite; se asociază frecvent

cu alte anomalii.

Atrezia căilor biliare - malformaţie congenitală gravă, ce se manifestă

imediat după naştere, prin apariţia unui icter progresiv.
Agenezia veziculei biliare - incidenţa este de 0,003% , se defineşte prin
absenţa veziculei biliare care poate fi totală sau poate persista ca rudiment situat pe
flancul drept al căii biliare principale; uneori vezicula biliară este înlocuită de un
cordon fibros. Ca malformaţie congenitală izolată, nu se manifestă clinic, căile
biliare devenind un adevărat rezervor pentru secreţia biliară. Agenezia veziculei
biliare asociată cu atrezia căilor biliare constituie o malformaţie congenitală gravă,
care determină decesul în primele 12 – 18 luni după naştere.
Duplicaţia veziculei biliare - este foarte rară, incidenţa fiind 0,002%;
definitorie este prezenţa a două canale cistice care drenează, fiecare, una dintre cele
două vezicule biliare, în canalul coledoc.
Triplicaţia veziculei biliare - anomalia se datorează unei imperfecte
cavitaţii a mugurelui vezicular. Veziculele prezintă dezvoltare inegală şi o structură
imperfectă a tunicii musculare fiind deci stazice şi litogenice.

III. 1. 3. 2 b. Anomalii de mărime

Vezicula rudimentară - este o veziculă biliară în miniatură dar cu aspect
perfect normal în ceea ce priveşte structura peretelui diferenţiindu-se astfel de
vezicula scleroatrofică. Nu depăşeşte în dimensiuni 1,5 – 2 cm lungime.
Vezicula gigantă - trebuie deosebită de macroveziculele gigante secundare
unor obstacole subaiacente, anomalia citată se caracterizează prin prezenţă unui
aparat diverticular de dimensiuni foarte mari, fundul ei ajungȃnd uneori până la
nivelul pelvisului.

III. 1. 3. 2. c. Anomalii de formă

Vezicula biliară segmentată - este determinată de o cavitaţie incompletă a

organului; se caracterizează prin existenţa unui singur canal cistic şi a unei irigaţii
arteriale unice, criteriu care o deosebeşte de vezicula biliară dublă şi de cea triplă.
Vezicula septată - septul sau septurile sunt reprezentate de îngroşări ale
peretului realizate pe seama tunicii mijlocii.
Diverticulul biliar - prezintă toate cele trei tunici la nivelul pungii

485
 Embriologie umană

diverticulare; este o anomalie foarte rară, incidenţa 0,002%. diverticulul poate fi

sesil sau pediculat, situat inferior sau superior.
Vezicula biliară răsucită - este caracterizată prin aspectul spiralat sau
dublu volvulat organo-axial.

III. 1. 3. 2. d. Anomalii de poziţie

Localizarea anormală a vezicii biliare poate fi consecinţa unui dis-

sinergism între dezvoltarea mugurelui hepatic şi a canalului biliar.
Ectopiile adevărate sunt citate foarte rar şi apar atunci când mugurele biliar
se dezvoltă total independent de cel hepatic.
Ectopia vezicii biliare - diversele localizării ectopice prezintă importanţă
mai mult teoretică, fiind extrem de rară. Localizarea este de obicei: lombară, iliacă,
retroperitoneal pararenal drept.
Vezicula intrahepatică - este cea mai frecventă anomalie de poziţie ale
veziculei biliare; o situaţie parţială o constituie vezicula parţial intrahepatică.
Poziţia aceasta se asociază frecvent cu anomalii ale canalelor hepatice.
Vezicula biliară situată „la stânga” - nu trebuie confundată cu situaţia de
„situs inversus”. Canalul cistic poate fi scurt şi deschis pe faţa stângă a etajului
supramezocolic, sau poate înconjura canalul coledoc pentru a se deschide pe
marginea sa dreaptă (variantă de canal cistic „spiralat”).
Vezicula biliară în poziţie „transversală” - această anomalie determină
vărsarea separată a canalelor hepatice stâng şi drept ( nu se mai unesc).
Vezicula biliară în „interpoziţie pediculară” este o anomalie extrem de
rară - 0,001%. Poate fi situată la dreapta, la stânga sau central, în funcţie de
raporturile cu artera hepatică proprie şi canalul coledoc.
Vezicula biliară în poziţie „posterioară” - se referă la porţiunea din spatele
şanţului sagital anterior drept.

III. 1. 3. 2. e. Variante de traiect şi deversare ale canalului coledoc

Ectopia căii biliare principale - este o anomalie rar întâlnită definită prin
traiect şi deversare cu totul anormale ale canalului coledoc. Ectopia rezultă din
dezvoltarea neconcordantă a fracţiunii biliare a mugurelui hepato-biliar încă din
primele stadii de dezvoltare.
Bifurcarea porţiunii terminale a canalului coledoc - imediat
supraduodenal; se varsă independent în duoden.
Deversarea înaltă (coledocul scurt) - se deschide la nivelul genunchiului
superior.
Deversarea joasă - deversarea se face la nivelul genunchiului inferior dar
şi la nivelul duodenului 3; se caracterizează prin păstrarea aparatului sfincterian.

486
 Embriologie umană

III. 2. Morfogeneza Pancreasului

III. 2. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza pancreasului

Formarea mugurelui pancreatic dorsal este indusă de proteina Factorul 2 de

creştere a fibroblaştilor (Fibroblast Growth Factor 2 / FGF2) şi proteina numită
activină, membră a familiei Factorului β de transformare a fibroblaştilor
(transforming growth factor β TGF – β) sintetizate de celulele mezodermului axial
(notocordul) şi de către celulele endoteliului aortei dorsale.
Factorul 2 de creştere a fibroblaştilor FGF2 şi Factorului β de transformare
a fibroblaştilor TGF-β inhibă expresia proteinei morfogenetice sonic hedgehog
(SHH) la nivelul porţiunii caudale a intestinului anterior, în zona din care va lua
naştere mugurele pancreatic dorsal.
Formarea mugurelui pancreatic ventral este indusă de mezodermul
splanhnic.
PDX1 (pancreatic şi duodenal homeobox 1), cunoscut şi ca factor
promotor al insulinei 1, este un factor de transcripţie necesar pentru dezvoltarea şi
maturarea celulelor pancreatice β. Gena IPF1 (la om), PDX1 (la rozătoare) este
gena care codifică factorul promotor insulină 1 (Stoffel 1995).
Expresia genelor homeotice pereche PAX4 şi PAX6 specifică dezvoltarea
componentei endocrine a pancreasului, încât celulele în care sunt exprimate ambele
gene se transformă în celule β care vor secreta insulină, celule δ care vor secreta
somatostatină, celule γ care vor secreta polipeptid pancreatic. Celulele în care se
exprimă numai gena PAX6 devin celule α care vor secreta glucagon (Liew 2008,
Johnson 2006).

III. 2. 2. Morfodiferenţierea pancreasului

Pancreasul îşi are originea în toate cele trei foiţe embrionare:

-endoderm (dă naştere parenchimului pancreatic),
-ectoderm, (dă naştere parenchimului pancreatic),
-mezoderm (dă naştere stromei).
În săptămâna a 4-a i.u., la embrionul de 3 - 4mm, se dezvoltă cei doi muguri
pancreatici. Mugurii pancreatici dorsal şi ventral iau naştere din endodermul
intestinului anterior (endodermul ce căptuşeşte podeaua primei părţi a viitorului
duoden).
Iniţial, la începutul săptămânii a 4-a există doi muguri pancreatici ventrali,
dintre care unul dispare repede, încȃt la formarea pancreasului participă:
-un mugure pancreatic ventral, care ia naştere din endodermul duodenului
I, împreună cu mugurele hepato-cistic şi apoi pătrunde în mezoduodenul ventral;
-un mugure pancreatic dorsal, care ia naştere din endodermul duodenului I

487
 Embriologie umană

şi proemină între foiţele mezoduodenului dorsal.

Deoarece mugurii pancreatici sunt legati de duoden, căile biliare şi ficat,
pancreasul suferă modificări evolutive, atât datorită dezvoltării sale, cât şi
dezvoltării organelor amintite.
Mugurele pancreatic dorsal creşte mai rapid şi mai mult, în timp ce
mugurele ventral rămane mai mic.
Modificările pe care le suferă pancreasul în săptămâna a 6-a i.u. sunt
urmarea următoarelor procese ce au loc concomitent:
-creşterea duodenului în lungime,
-formarea curburii duodenale,
-rotaţia stomacului 90° în sens orar în jurul axului vertical, urmată de
bascularea stomacului,
-rotaţia duodenului II, III, IV ca parte a ansei ombilicale, 270° în sens
anteorar în jurul unui ax vertical,
-deplasarea ficatului spre dreapta şi a splinei spre stânga.
În săptămâna a 6-a i.u. mugurele ventral trece înapoia duodenului.
Din mugurele ventral se formează partea inferioară a capului pancreasului,
procesul uncinat şi canalul Wirsung.
Din mugurele dorsal ia naştere partea superioară a capului pancreasului,
corpul şi coada pancreasului precum şi canalul Santorini; uneori cele două canale
se pot deschide separat.
În săptămâna a 7-a i.u. cei doi muguri pancreatici fuzionează realizând un
organ unic. Cele două canale individuale ale pancreasului ventral şi dorsal se
unesc, încât anatomia definitivă a canalelor pancreatice diferă de cea iniţială;
canalul pancreatic format pe seama canalului Wirsung preia canalul Santorini.
În săptamana a 8 - a i.u. ampula hepato-pancreatică proemină în duoden şi
formează papila mare duodenală.
Structural, acinii pancreasului exocrin apar în luna a 3-a i.u. ca derivate
colaterale ale canalelor primitive. Acinii rămȃn conectaţi cu canalele pancreatice
mai largi prin mici canale secretorii.
Mugurii pancreatici sunt iniţial plini, apoi se tunelizează formând acini.
Pancreasul primitiv este format din celule epiteliale relativ nediferenţiate,
asemănător morfologic cu celule ductale până în săptămâna a 9-a i.u.
Ţesutul mezenchimal al mezoduodenului în care creşte pancreasul dă
naştere unei capsule conjunctive subţiri din care pornesc septuri ce vor împărţi
glanda în lobi şi lobuli.
Există diferenţe între pancreasul embrionar şi adult, în ceea ce priveşte:
-morfologia,
-continutul enzimatic,
-capacitatea secretorie.
Timpuriu dezvoltate, celulele pancreasului conţin un reticul endoplasmatic rugos,

488
 Embriologie umană

slab reprezentat şi nu există granule de zimogen. În evoluţie, apar granule care

cresc treptat în dimensiuni şi tind să ocupe majoritatea citoplasmei celulei,
inclusive regiunile latero-bazale.
În săptămâna a 12-a i.u. la microscopul electronic pot fi identificate
granulele de zimogen, precum şi reticulul endoplasmatic rugos încă redus şi
aparatul Golgi.
În săptămâna a 20-a i.u. a sunt vizibile granulele mari de zimogen ca şi la
adult.
Fiecare enzimă are un moment propriu de apariţie şi vor creşte în
concentraţie pe etape diferite. Tripsina este secretată în luna a 5-a i.u.
Diferenţierea pancreasului continuă şi după naştere interesând atât volumul
granulelor de zimogen cât şi cantitatea de reticul endoplasmatic rugos.
Pancreasul endocrin suferă fenomene evolutive paralele cu componenta
exocrină, iar hormonii insulari preced apariţia granulelor secretorii în celulă.
La finele lunii a 3-a i.u. o serie de acini se separă de restul pancreasului
constituind insule Langerhans; insule distincte dar în etape diferite de dezvoltare,
sunt observate între săptămânile 12 - 16 i.u.
Celulele insulinosecretante (beta) cresc continuu numeric cu vârsta, pe
cȃnd cele secretante de glucagon (alfa) cresc numeric în timpul vietii fetale şi
descresc la copil şi adult.
Majoritatea celulelor insulare se dezvoltă în coada pancreasului şi
pancreasul dorsal.
Insulele derivate din pancreasul ventral sunt mai bogate în celule
polipeptid secretante, în timp ce insulele provenite din mugurele pancreatic dorsal
sunt mai bogate în celule secretante de glucagon.
Pancreasul endocrin este constituit din cca 1 000 000 de acini care secretă
insulina începând cu lunile 4 - 5 i.u.

III. 2. 3. Malformaţii congenitale ale pancreasului

Pancreasul aberant - constă în insule de ţesut pancreatic situate mai

frecvent în diverticulul Meckel, uneori în pereţii stomacului, la nivelul intestinului
sau în raport cu splina.
Pancreasul accesor - are aspectul unei mase de ţesut pancreatic care se
dezvoltă în peretele duodenului.
Pancreasul inelar - se formează ca urmare a unui deficit de rotaţie a
mugurelui pancreatic ventral, care nu se deplasează, rămâne situat anterior de
duoden şi fuzionează cu mugurele pancreatic dorsal. Comprimarea duodenului de
către pancreasul inelar poate determina apariţia stenozei duodenale sau obstrucţia
completă a duodenului, în primele zile după naştere. Copiii de sex masculin
prezintă mai frecvent pancreas inelar.

489
 Embriologie umană

Noduli şi vezicule pancreatice accesorii - iau naştere prin migrarea

anormală, concomitentă, a unuia dintre cei doi muguri pancreatici împreună cu
mugurele hepatic alcătuind împreună un nodul sau o veziculă pancreatică situate în
apropierea veziculei biliare.

Bibliografie:

1. Aly Fatima, „Salivary glands Embryology”, PathologyOutlines.com, Inc.

2010
2. Andronescu A. Anatomia dezvoltării omului, Ed. Med. Bucureşti, 1987
3. Anghelescu V. Embriologie normală şi patologică, Ed. Academiei,
Bucureşti,1983
4. Chircor Lidia, Dina Constantin, Variante anatomice şi malformaţii
congenitale Editura Paco Bucureşti, 2007
5. Chircor Lidia, Surdu Loredana, Compendiu de Embriologie, Editura Ex
Ponto, 2012
6. Chiriac M., Zamfir M., Antohe D. Anatomia trunchiului, vol.II,
Universitatea de medicină şi farmacie Iaşi, 1991
7. D'Amour K.A., Bang A.G., Eliazer S., Kelly O.G., Agulnick A.D., Smart
N.G., Moorman M.A., Kroon E., Carpenter M.K., Baetge E.E. Production
of pancreatic hormone-expressing endocrine cells from human embryonic
stem cells. Nat. Biotechnol. 24 (11): 1392–401. 2006
8. Fair J.H., Cairns B.A., Lapaglia M., Wang J., Meyer A.A., Kim H., Hatada
S., Smithies O., Pevny L., Induction of hepatic differentiation in embryonic
stem cells by co-culture with embryonic cardiac mesoderm.
Surgery;134(2):189-96. 2003
9. Fajans S.S., Bell G.I., Polonsky K.S. Molecular mechanisms and clinical
pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N. Engl. J. Med.
345 (13): 971–80. 2001
10. Geormăneanu Mircea, Patologie indusă prenatal, Edit. Medicală,
Bucureşti, 1989
11. Green R. The human embryo Research debates Oxford Univ. Press, 2001
12. Harrison M.R., Evans M.I. The Unborn Patient, 3rd ed., 2001
13. Holsinger C.F., Bui D.T. Salivary Gland Disorders, Springer-Verlag
Berlin Heidelberg/ 978-3-540-47070-0, pp 1-16. 2007
14. Jaskoll T., Melnick M. Branching Morphogenesis, Jamie A. Davies/
Embryonic Salivary Gland Branching Morphogenesis/Publisher Springer
US/ pag. 160-175. 2005
15. Johnson J.D., Ahmed N.T., Luciani D.S., Han Z., Tran H., Fujita J., Misler
S., Edlund H., Polonsky K.S. Increased islet apoptosis in Pdx1+/- mice. J.
Clin. Invest. 111 (8): 1147–60. 2003

490
 Embriologie umană

16. Johnson J.D., Bernal-Mizrachi E., Alejandro E.U., Han Z., Kalynyak T.B.,
Li H., Beith J.L., Gross J., Warnock G.L., Townsend R.R., Permutt M.A.,
Polonsky K.S. Insulin protects islets from apoptosis via Pdx1 and specific
changes in the human islet proteome. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103
(51): 19575–80. 2006
17. Krishnarao Appasani, Raghu K. Appasani, Stem Cells & Regenerative
Medicine: From Molecular Embryology to Tissue Engineering, Humana
Press, 2010
18. Larsen J. W., Human Embryology, 3rd Edition, Churchill Livingstone, 2001
19. Larsen J. W., Anatomy: Development, Function, Clinical Correlations,
Saunders, 2002
20. Larsen M., Yamada K.M., Musselmann K. Systems analysis of salivary
gland development and disease, Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med.
2(6):670-82. 2010
21. Liew C.G., Shah N.N., Briston S.J., Shepherd R.M., Khoo C.P., Dunne
M.J., Moore H.D., Cosgrove K.E., Andrews P.W. PAX4 enhances beta-cell
differentiation of human embryonic stem cells. PlOS one 3 (3): e1783.
2008
22. Lourenço S.V., Uyekita S.H., Lima D.M.C., Soares F.A. Developing
human minor salivary glands: morphological parallel relation between the
expression of TGF-beta isoforms and cytoskeletal markers of glandular
maturation. Virchows Archiv, Volume 452, Issue 4, pp 427-434. 2008
23. Moore Keith L., T.V.N. Persaud, The Developing Human- Clinically
Orientated Embryology, 6th Edition, Suanders Elsevier, 2003
24. Moore and Persaud, Before We Are Born, 5th ed. 2003
25. Moore K.L., Persaud T.V. The Developing Human: Clinically Oriented
Embryology, 9th ed., Philadelphia, Pa: WB Saunders, 2011
26. Müller F., O'Rahilly R., The Prechordal Plate, the Rostral End of the
Notochord and Nearby Median Features in Staged Human Embryos, Cells
Tissues Organs; 173 (1): 1-20. 2003
27. O'Rahilly Ronan, Müller Fabiola, Human Embryology and Teratology,
3rd ed., New York: Wiley-Liss. 2001
28. Patel V.N., Rebustini I.T., Hoffman M.P. Salivary gland branching
morphogenesis, Differentiation. 74(7):349-64. 2006
29. Păduraru D.Ţ.T.et all. Anatomia ficatului în Proceeding de anatomie
macroscopică şi disecţie a ficatului, Edit UMF Gr T Popa Iaşi, 2012
30. Poirier J., Cohen I., Baudet J. Embryologie Humaine, Maloine S.A.Edit.
Paris, 1992
31. Poirier J., Catala M., Poirier I., Baudet J., Leçons d'embryologie humaine,
4ème éd., Paris, Vigot, 2006

491
 Embriologie umană

32. Rogers D.S., Paidas C.N., Morreale R.F., Hutchins G.M., Septation of the
anorectal and genitourinary tracts in the human embryo: crucial role of
the catenoidal shape of the urorectal sulcus. Teratology; 66(4):144-52.
2002
33. Rossi J.M., Dunn N.R., Hogan B.L., Zaret K.S., Distinct mesodermal
signals, including BMPs from the septum transversum mesenchyme, are
required in combination for hepatogenesis from the endoderm., Genes
Dev. 15(15): 2001
34. Sadler T.W., Langman J. Langman's Medical embryolog, 7th ed.,
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1995
35. Sadler Thomas W., Langman J. Langman's Medical embryology, 12th ed.,
Philadelphia, edit. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2013
36. Schoenwolf Gary C., Bleyl Steven B., Brauer Philip R. Larsen’s human
Embryology, 5th ed., Churchill Livingstone/Elsevier, 2014
37. Sido - Gridorescu Fr. Embriogie Generală şi specială, Edit. Casa Cărţii de
ştiinţă, 2006
38. Schmidt Ana-Nadia Embriologie Specială edit. Intelcredo, 2002
39. Stanger B.Z., Tanaka A.J., Melton D.A. Organ size is limited by the
number of embryonic progenitor cells in the pancreas but not the liver.
Nature 445 (7130): 886–91. 2007
40. Stein R. The islet beta cell-enriched MafA activator is a key regulator of
insulin gene transcription. J. Biol. Chem. 280 (12): 11887–94. 2005
41. Steinberg Z., Myers C., Heim V.M., Lathrop C.A., Rebustini I.T., Stewart
J.S., Larsen M., Hoffman M.P. FGFR2b signaling regulates ex vivo
submandibular gland epithelial cell proliferation and branching
morphogenesis, Development. 132(6):1223-34. 2005
42. Stoffel M., Stein R., Wright C.V., Espinosa R., Le Beau M.M., Bell G.I.
Localization of human homeodomain transcription factor insulin promoter
factor 1 (IPF1) to chromosome band 13q12.1. Genomics 28 (1): 125–6.
1995
43. Zaret K.S. Hepatocyte differentiation: from the endoderm and beyond.
Curr Opin Genet Dev. 11(5):568-74. 2001
44. Zhao L., Guo M., Matsuoka T.A., Hagman D.K., Parazzoli S.D., Poitout
V, Stein R. The islet beta cell-enriched MafA activator is a key regulator
of insulin gene transcription. J Biol Chem. 280(12):11887-94. 2005

492
 Embriologie umană

MORFOGENEZA APARATULUI URINAR

Aparatul urinar are legături strânse anatomo-funcţionale cu aparatul genital

atât în timpul dezvoltării embrio-fetale cât şi în morfologia definitivă.
Cunoaşterea fazelor dezvoltării ontogenetice face posibilă interpretarea
justă a malformaţiilor care pot surveni în cursul evoluţiei (de cele mai multe ori
acestea reprezentând oprirea într-un anumit stadiu al ontogenezei).
În cursul primelor trei săptămâni de dezvoltare mezoblastul intraembrionar
se diferenţiază în trei părţi:
1. mezoblastul paraaxial - constituie somitele;
2. mezoblastul lateral - se despică în somato şi splanhnopleură;
3. mezoblastul intermediar - pune în legătură cele 2 structuri de mai sus.
În regiunea cervicală mezoblastul intermediar este segmentat în metamere,
în regiunea toracală îşi pierde progresiv metamerizarea, iar în partea caudală
constituie o masă de ţesut nesegmentat. Totalitatea maselor intermediare formează
cordonul nefrogen. În regiunile cervicală şi toracală superioară metamerele
mezoblastice formează nefrotomul. Acest material nefrogen rupe legăturile cu
somitele, migrează si constituie corpul WOLFF (creasta uro-genitală), la nivelul
căruia se vor dezvolta şi gonadele.
În regiunea sacrată nefrotoamele formează blastemul metanefrogen.

I. FACTORI MOLECULARI CARE INTERVIN ÎN MORFOGENEZA

RINICHIULUI

Dezvoltarea rinichilor este reglată prin interacţiuni reciproce epitelio-

mezenchimatoase. Epiteliul mugurelui ureteral şi mezenchimul blastemului
metanefrogen sunt derivate de mezoderm.
Există mai multe căi de semnalizare care funcţionează în diferite etape ale
dezvoltării rinichilor. Printre acestea se numără BMP, FGF, Wnt, sonic hedgehog,
GDNF, HGF. Un rol important îl joacă şi factorii de transcripţie Pax2, Lim1 şi
Wt1. Moleculele semnalizatoare sunt prezente la suprafaţa celulei. Unele sunt
exprimate în epiteliu, altele în mezenchim.
Etapele timpurii ale dezvoltării sistemului urinar depind de acţiunea
acidului retinoic, care stabileşte limita de expresie a genelor Hox4-11 ce determină
limitele cranio-caudale ale sistenului urinar timpuriu. Răspunsul molecular al
mezodermului intermediar constă în exprimarea factorilor de transcripţie Pax2 şi 8
care induc Lim1. Acesta este necesar pentru agregarea celulelor mezenchimale ale
mezodermului intermediar în canalul pronefrotic.
Proteina Wt1(Wilms tumor 1), exprimată în mezenchim, determină
blastemul metanefrogen să răspundă la acţiunea inductoare a mugurelui ureteral.

493
 Embriologie umană

Wt1 reglează producţia factorilor GDNF (factorul neutrofic derivat din celulele
gliale) şi UGF (factorul de creştere a hepatocitelor), care la rândul lor stimulează
creşterea şi ramificarea mugurelui ureteral.
Mugurele ureteral exprimă un receptor RET pentru GDNF şi un receptor
MET pentru HGF. Mugurele ureteral răspunde la acţiunea inductoare a blastemului
metanefrogen, secretând BMP7 şi FGF2 care, la rândul lor, stimulează proliferarea
blastemului metanefrogen, blochează apoptoza şi menţin producţia de Wt1.

Mugurele ureteral
RET MET

GDNF HGF

FGF2 BMP7

Blastemul metanefrogen

Schema. nr. 1. Schema căilor de semnalizare între mugurele ureteral şi blastemul

metanefrogen ( după Khaled).
Mezenchimul suferă o tranziţie mezenchim-epiteliu ca răspuns la acţiunea
factorilor de transcripţie Pax2 şi Wnt4 şi începe formarea precursorilor epiteliali ai
tubilor renali. Mezenchimul conţine iniţial proteine precum fibronectină, colagen
de tip I şi III, care vor fi înlocuite cu proteine de tip epitelial (laminina,
syndencan1, colagen tip IV).
Mutaţii ale factorilor de transcripţie, ale moleculelor de semnalizare pot
duce la inhibarea creşterii mugurelui ureteral şi agenezie renală.
II. DEZVOLTAREA APARATULUI URINAR
Clasic se consideră că sistemul excretor renal se formează din trei organe
care se succed în timp şi spaţiu pe parcursul dezvoltării embrionare: pronefros,
mezonefros şi metanefros.
II. 1. Dezvoltarea rinichiului şi căilor urinare
II. 1. 1. Pronefros (rinichi primordial, rinichi cefalic)
Apare la embrionul cu 11 somite, cuprinde 2 - 3 segmente şi reprezintă
forma cea mai timpurie a aparatului urinar.

494
 Embriologie umană

În formele tipice dezvoltarea rinichiului pronefros are loc astfel:

- în masa nefrotomului apare un spaţiu numit nefrocel care comunică cu
celomul intern;
- din peretele dorsal al nefrocelului apare prin evaginare un diverticul
denumit canalicul pronefrotic care prezintă un orificiu de comunicare cu nefrocelul
(nefrostomă).
Caracteristic pentru rinichiul pronefros este faptul că în dreptul unei somite
iau naştere un singur nefrocel şi un singur canalicul pronefrotic.
Ulterior canaliculul pronefrotic creşte comunicând cu canalul Wolff sau
ureterul primitiv al cărui capăt distal se deschide în cloacă. Concomitent către
nefrocel se îndreaptă un vas arterial pornit din aortă care formează un ghem de
capilare care se înfundă în peretele nefrocelului formând glomerulul intern. Un alt
vas arterial provenit din aortă formează un ghem capilar care se înfundă în peretele
medial al celomului (glomerul extern). Glomerulii externi sunt tranzitorii.
La om pronefrosul este un organ rudimentar structurat şi nefuncţional, însă
existenţa sa este importantă deoarece distrugerea sau secţionarea canalului colector
primar pronefrotic este urmată de apariţia unui mezonefros rudimentar şi de o lipsă
totală de dezvoltare a metanefrosului. De asemenea, partea epitelială are rol în
formarea structurilor de filtrare; grefa de ţesut pronefrotic ducând la apariţia de
glomeruli, tubi contorţi şi canal colector. Are deci un rol inductor.

II. 1. 2. Mezonefros (corpul Wolff, rinichi intermediar)

La om acest al doilea organ urinar îşi începe dezvoltarea la sfârşitul

săptămânii a 4-a a perioadei embrionare, atingând dezvoltarea maximă la mijlocul
lunii a 2-a i.u. La femeie această structură dispare în totalitate încă din perioada
fetală. La bărbat contribuie la formarea căilor genitale.
Mezodermul intermediar din regiunea toracală şi lombară dă naştere unor
vezicule mezonefrotice care devin tubuli mezonefrotici situaţi de o parte şi de
cealaltă a coloanei vertebrale, care nu comunică cu celomul. Tubulii mezonefrotici
în totalitatea lor alcătuiesc corpul Wolff, structură pasageră la om, care la peşti şi
amfibieni persistă ca rinichi definitiv.
Tubulii se succed temporal, cranio-caudal. Extremitatea medială a fiecărui
tubul mezonefric ia formă de cupă, devenind capsula Bowman. Extremitatea
laterală a fiecărui tubul mezonefrotic se deschide în canalul mezonefrotic Wolff.
La vezicula mezonefrotică ajunge un vas arterial - pornit din aortă - care formează
un glomerul capilar.
Pereţii veziculei mezonefrotice se mulează în jurul glomerulului formând
capsula Bowmann care împreună cu glomerulul constituie corpusculul
mezonefrotic asemănător unui corpuscul Malpighian din rinichiul definitiv.

495
 Embriologie umană

Reţeaua capilară este colectată de venele cardinale posterioare şi venele

subcardinale.
Canalul mezonefrotic Wolff se deschide în cloacă, în zona de implantare
luând naştere mugurele ureteral, care se dezvoltă în sens cranial.
În săptămânile 5 - 6 la nivelul corpului Wolff (mezonefros) ia naştere o
structură fuziformă denumită creasta uro-genitală care se proiectează în cavitatea
celomică la nivelul mezenterului dorsal, fiind întinsă de la septum transversum
(anterior) la al 5-lea segment lombar (posterior); aici se vor dezvolta glandele
reproducătoare.
La data dezvoltării maxime mezonefrosul se prezintă ca un organ
voluminos, ovoid, aşezat pe peretele abdominal posterior de fiecare parte a liniei
mediane. Este legat de perete printr-un mezou scurt (mezoul corpului Wolff), iar de
diafragm se prinde prin ligamentul diafragmatic. Capătul caudal este fixat de
fundul cavităţii peritoneale prin ligamentul inghinal.
La bărbat, corpul Wolff contribuie la formarea căilor genitale.
Deşi mezonefrosul funcţionează ce organ excretor tranzitoriu, ductul său
mezonefrotic este foarte important:
A) are rol inductiv în dezvoltarea metanefrosului (rinichiul definitiv)
B) are rol inductiv în dezvoltarea canalelor paramezonefrotice Müller
C) la bărbat se diferenţiază în sistemul ductelor sexuale; la femeie
involuează, persistă ca relicve epooforul şi parooforul.
Mugurele ureteral ia naştere în săptămâna a 5-a i.u. din canalul
mezonefrotic Wolff, în zona de implantare a acestuia în cloacă, la nivelul
segmentului sacrat 1, la joncţiunea canalului Wolff cu cloaca, pe faţa dorsală a
unghiului pe care îl face canalul mezonefrotic înainte de a intra în cloacă.
Mugurele ureteral creşte rapid prin capătul liber dilatat, care reprezintă viitorul
pelvis renal.
Căile urinare (ureter, pelvis, calice mari, calice mici, inclusiv tubii
colectori) se formează prin bifurcaţii successive ale mugurelui ureteral dezvoltat
din mezodermul canalul mezonefrotic Wolff, în zona de implantare a acestuia în
cloacă.
Pelvisul renal se formează din extremitatea bombată a mugurelui ureteral
care se ramifică dicotomic de 4 ori în cursul săptămânilor 4 – 6 i.u.:
-Prima ramificare = 2 ramuri
-A 2-a ramificare = 4 ramuri
-A 3-a ramificare = 8 ramuri
-A 4-a ramificare = 16 ramuri
Prin coalescenţa parţială a celor 16 ramuri se formează 2 - 4 calice majore.
În săptămâna a 7-a se formează calicele mici. Ele se deschid în calicele mari.
Generaţia a 2-a de ramuri ale mugurelui ureteral formează calicele mici şi papila
renală.

496
 Embriologie umană

Calicele mici urcă spre papila renală pe care o îmbracă formând fundurile de sac
caliceale (fornix).
Ramificarea dicotomică continuă până în săptămâna 32 i.u. când se ajunge
la a 15-a generaţie de ramuri.
Calibrul tubulilor se reduce progresiv, în final la periferia blastemului
metanefrogen se formează 1 – 3 milioane tubi colectori.
Dezvoltarea tubilor colectori renali începe în timpul săptămânii a 4-a i.u.;
prin procese complexe se formează tubi de ordin II, III şi chiar XXX. Tubii de
ordin II şi cei următori vor deveni tubi colectori definitivi ai rinichiului adult.
Ramificaţiile celor 20 de tubi colectori ai fiecărei papile renale formează tubii
colectori renali, care alcătuiesc piramidele renale din medulară, apoi pătrund în
cortexul renal formînd pars radiata.
Joncţiunea dintre tubii colectori dezvoltaţi din mezonefros şi nefroni,
dezvoltaţi din metanefros, are loc în luna a 3-a i.u. rinichiul devenind astfel
funcţional.
Mugurele ureteral ia contact cu blastemul metanefrogen. Prin bifurcarea
mugurelui ureteral se separă de o parte şi de cealaltă a fiecărei noi ramuri câte o
masă de ţesut metanefrotic.

Pronefrosul Canal mezonefrotic

Wolff
Mezonefrosul

Mugurele ureteral

Cloaca
Blastemul metanefrogen

Figura nr. 1. Dezvoltarea rinichiului: pronefros, mezonefros şi metanefros.

II. 1. 3. Metanefros (rinichiul definitiv)

Metanefrosul iniţial compact sub forma unui blastem metanefrogen este

segmentat prin bifurcarea succesivă a mugurelui ureteral.

497
 Embriologie umană

Blastemul metanefrogen înconjoară fiecare tub nou-format; se condensează pentru

a forma mase celulare peritubulare. Sub inducţia semnalelor provenite de la ansa
ureterală, celulele mezenchimale se transformă în vezicule care se alungesc, iau
forma de „S” devenind tubular, cu 3 porţiuni:
-porţiunea distală devine ramul ascendent al ansei Henle şi tubul contort
distal,
-porţiunea mijlocie devine tubul contort proximal şi ramul descendent al
ansei Henle,
-porţiunea proximală devine capsula glomerulară.
Capsulele de ţesut metanefrogen obţinute prin diviziunea mugurelui
ureteral proliferează concomitent cu fiecare nouă diviziune a arborelui ureteral.
Imediat după formare, capsulele metanefrogene se transformă în vezicule
metanefrogene, se alungesc (se formează ansa Henle) şi se încurbează (se formează
tubul contort proximal şi tubul contort distal) devenind nefroni.
Epiteliul veziculelor metanefrogene secretă factori angiogenetici.
Extremitatea proximală a nefronului se invaginează pentru a forma capsula
Bowmann a glomerulului, astfel, celule endoteliale sunt aduse în capsula
glomerulară şi pe măsură ce iau contact cu vasele aferente se apropie de epiteliul
veziculei metanefrogene iar la locul de contact se turtesc alcătuind structura
bilaminară a capsulei Bowman (corpusculul renal).
Concomitent cu formarea corpusculului renal, extremitatea distală a
veziculei metanefrogene se deschide într-un tub colector, stabilindu-se astfel o
comunicare între elementele secretoare ale nefronului (format din blastemul
metanefrogen) şi elementele excretorii (formate pe seama mezonefrosului) cu tubul
colector (mezonefrogen) învecinat.
Rinichiul metanefros devine funcţional, poate filtra plasma de la glomerul.
Prin tubul contort proximal, filtratul glomerular (urina primară) trece în ansa
Henle, apoi în tubul contort distal de unde ajunge în tubul colector.
În tubulii colectori se formează urina secundară (prin resorbţie şi secreţie) care este
eliminată în pelvis şi apoi prin ureter ajunge în vezica urinară, de unde urina fetală
este excretată în cavitatea amniotică.
Formarea de noi nefroni se opreşte la un făt de 2100 - 2500 de grame, dar
la prematurii sub 2500 nefrogeneza continuă postpartum. La termen fiecare rinichi
conţine între 850000 – 1000000 nefroni.
Iniţial metanefrosul este situat în pelvis în dreptul primelor două vertebre
sacrate, cu marginea convexă dorsal, iar hilul situat ventral, în contact cu peretele
ventral al abdomenului.
În săptămâna a 8-a i.u. metanefrosul începe procesul de ascensiune şi
rotaţie.
Ascensiunea are loc în două etape:
-ascensiunea rapidă în S8, datorită creşterii în lungime a peretelui

498
 Embriologie umană

abdominal şi desfăşurării coloanei vertebrale,

-ascensiunea lentă până la vârsta de 11 ani. Pe parcursul acestei ascensiuni
rinichii întâlnesc un obstacol (artera mezenterică inferioară, ultim ram median al
arterei aorte, pe care dacă nu o depăşesc (rinichiul în potcoavă) nu pot ajunge în
poziţia normală, în regiune L1 – L2 devenind rinichi ectopici.

Tabelul nr. 1. Dezvoltarea aparatului urinar în funcţie de vârsta gestaţională

SĂPTĂMÂNI DEZVOLTAREA APARATULUI URINAR ÎN FUNCŢIE DE
I.U. VÂRSTA GESTAŢIONALĂ
4–6 Pronefros
Mezonefros/duct mezonefrotic
Muguri ureterali, extrofia ductelor mezonefrotice şi ureterelor în
peretele vezicii
6–7 Calice mari şi mici
Începe ascensiunea rinichilor
8 – 11 Rinichii devin funcţionali
12 – 20 Arhitectura rinichiului este finalizată între săptămânile
a 5-a i.u. – a 15-a i.u.
32 Sistemul canalelor colectoare este complet

Concomitent cu ascensiunea are loc rotaţia rinichilor 90°, astfel încât

marginea convexă ajunge lateral, iar hilul medial; acest proces se termină în lunile
a 4-a – a 5-a i.u. În decursul lunii a 3-a i.u. rinichiul devine funcţional dar nu
intervine decât atunci când funcţia excretorie a placentei este deficitară.
La naştere rinichii au aspect multilobular. Mărirea de volum a nefronilor şi
a parenchimului renal în timpul copilăriei determină aspectul neted al rinichilor la
adult.
Sistemul vascular al rinichiului definitiv diferă de cel al etapelor
anterioare, nu numai ca sursă dar şi ca aspect. În momentul apariţiei sale rinichiul
este vascularizat de vase arteriale tranzitorii, ramuri ale arterei iliace comune şi
aortei; pe măsură ce ascensionează spre poziţia definitivă este vascularizat de
ramuri ale arterelor mezonefrotice (arterele intersegmentare dispuse între
segmentele T11 - L4). Arterele renale definitive se formează din regiunea lombară a
aortei. Vasele arteriale tranzitorii în mod normal dispar.
Artera segmentului L2 va rămâne definitivă, iar uneori pot persista şi alte
artere (1 – 2 artere polare). Există numeroase variante de artere şi vene renale care
reflectă modificările vasculare datorate migrării rinichilor. Rinichii au o arteră
renală unică şi o venă renală unică în proporţie de 39% din cazuri.
În perioada metanefrosului rinichii au o vascularizaţie dublă: arterială din
aortă şi venoasă sub formă de sistem port renal. Venele advehente, ce aduc sîngele,
urmează calea arborelui ureteral, iar cele revehente, calea ramificaţiei arteriale
omonime.

499
 Embriologie umană

II. 2. Dezvoltarea regiunii cloacale

Cloaca reprezintă un receptacul comun în care se deschid canalele uro-

genitale şi intestinul posterior la mamiferele inferioare. Până în săptămâna 7 şi
embrionul uman posedă această structură dar de la această dată, ea va fi divizată
într-o porţiune anterioară (vezica urinară) şi o porţiune posterioară (rectul), între
cele două formându-se perineul. Cloaca are origine dublă: endodermală (sinusul
uro-genital şi rectul) şi ectodermală (segmentul cloacal superficial). În cloacă se
deschid: canalul alantoidian, ureterele şi canalele mezonefrotice Wolff.

Alantoida

Membrana
cloacală

Cloaca Canal mezonefrotic

Septul uro- rectal Blastemul metanefrogen

Uracul Rinichiul

Sinusul uro- genital

Ureterul

Membrana
uro-genitală
Canalul mezonefrotic

Membrana anală Rectul

Figura nr. 2. Septarea cloacăi.

La extremitatea cranială a cloacăi se află o masă mezodermală care

proliferează caudal ca sept uro-rectal Tourneaux şi ia contact cu membrana
cloacală (care închide ventral cloaca) în săptămâna a 7-a i.u. Astfel cloaca se
septează în:

500
 Embriologie umană

1. sinus uro-genital - închis caudal de membrana uro-genitală care se

resoarbe rapid;
2. canal ano-rectal - închis caudal de membrana anală care se resoarbe în
săptămâna a 9-a i.u.
Sinusul uro-genital se continuă superior cu alantoida din care s-a format iar
inferior este închis de membrana uro-genitală.
În luna a 2-a i.u. sinusul uro-genital are trei porţiuni:
a) o porţiune superioară (vezico-uretrală) dilatată - viitoare vezică urinară -
în care se deschid canalele mezonefrotice Wolff;
b) o zonă intermediară (pelvină) îngustă care va deveni uretra pelvină;
c) o porţiune inferioară (falică) dilatată.
Cu excepţia primei regiuni, a cărei evoluţie nu depinde de sexul fetal,
celelalte două se dezvoltă diferit.
În grosimea septului uro-rectal se dezvoltă muşchii perineului. Muşchiul
sfincter cloacal este de tip striat, apare în plicile care mărginesc orificiul cloacal.
Dezvoltarea corpului perineal împarte muşchiul sfincter cloacal într-o porţiune
anală şi una uro-genitală
La femeie sfincterul uro-genital persistă ca sfincter vaginal.
În timpul lunii a 2-a i.u. alantoida se continuă în cordonul ombilical cu
canalul alantoidian.
Postpartum canalul alantoidian cuprins între ombilic şi vezica urinară se
transformă fibros şi devine urac (urachus) care acoperit fiind de peritoneu
constituie ligamentul ombilical median.
Porţiunea superioară, vezicală, a sinusului uro-genital formează vezica
urinară cu excepţia trigonului vezical, care ia naştere prin înglobarea canalelor
Wolff în pertele vezicii urinare.
La bărbat poziţia ureterului faţă de canalul mezonefrotic Wolff se
modifică în timpul dezvoltării.
-Iniţial - la sfârşitul săptămânii a 4-a i.u. - ureterul apare ca un mugure al
canalului Wolff.
-În săptămânile a 5-a şi a 6-a i.u. porţiunea caudală a canalului Wolff este
înglobată progresiv în peretele vezicii urinare;
-În săptămâna a 7-a i.u. ureterul se deschide în peretele vezicii urinare
printr-un orificiu propriu iar canalul mezonefrotic Wolff este situat inferior faţă de
nivelul uretrei pelvine.
Trigonul vezical se formează din mezodermul canalelor mezonefrotice
Wolff, în zona dintre:
-orificiile ureterale dispuse lateral şi superior,
-orificiul uretrei pelvine, situat inferior.
În concluzie, trigonul vezical se formează din mezodermul canalului mezonefrotic
Wolff iar restul vezicii urinare ia naştere din endodermul sinusului uro-genital.

501
 Embriologie umană

Mucoasa care căptuşeşte vezica urinară este de natură endodermală (din

sinusul uro-genital) iar musculatura netedă a peretelui vezical se formează din
mezodermul splanhnic înconjurător în săptămâna a 12-a i.u.
Sinusul uro-genital se continuă superior cu alantoida iar inferior este închis
de membrana uro-genitală. Porţiunea sinusului situată caudal de vezică şi care se
întinde până în dreptul tuberculului Műller formează uretra.
La femeie porţiunea sinusului situată caudal de vezică şi care se întinde
până în dreptul tuberculului Műller va forma uretra, în timp ce porţiunile pelvină şi
falică vor forma vestibulul vaginal în care se deschid separat tractul vaginal şi cel
urinar.
La naştere vezica urinară este situată în întregime în regiunea abdominală,
orificiul intern al uretrei se află la nivelul simfizei pubiene iar vârful vezicii urinare
este situat înapoia ombilicului. Odată cu dezvoltarea pelvisului, în jurul vârstei de 6
ani vezica urinară ajunge în pelvisul mic iar după pubertate este situată în pelvisul
mare.

II. 3. Malformaţii congenitale ale aparatului urinar

II. 3. 1. Malformaţii congenitale renale

II. 3. 1. 1. Malformaţii congenitale renale numerice

Agenezia renală - presupune absenţa congenitală a unuia sau a ambilor

rinichi. Lipsa ambilor rinichi este letală generând moartea în primele ore
postpartum. Agenezia bilaterală asociază frecvent o cantitate insuficientă de lichid
amniotic (oligohidramnion) care permite peretelui uterin să exercite o compresie
sporită asupra fătului interferând creşterea şi dezvoltarea sa şi conducând la
sindrom Potter (anomalii faciale şi ale membrelor, piele uscată, ridată). La sexul
feminin agenezia renală este foarte rară cu un sex ratio de 1:7, dar aproximativ
75% dintre copii cu agenezie renală sunt de sex masculin.
Agenezia renală se asociază întotdeauna cu lipsa de dezvoltare a mugurelui
ureteral ceea ce validează ipoteza conform căreia agenezia renală unilaterală este
datorată opririi dezvoltării canalului Wolff în porţiunea sa terminală - care dă
naştere mugurelui ureteral - sau prin degenerescenţa precoce a mugurelui însuşi.
Agenezia renală se asociază frecvent cu alte malformaţii congenitale iar la sexul
feminin canalele Müller sunt în mod egal afectate rezultând o atrezie uterino-
vaginală.

II. 3. 1. 2. Anomalii renale de mărime

Hipoplazia renală - presupune existenţa unui rinichi mic, hipofuncţional,

502
 Embriologie umană

compensator celălalt fiind hipertrofiat. Aceste malformaţii generează stenoză de

arteră renală, reflux vezico-ureteral, pielonefrită cronică şi asociază hipertensiune
arterială. Hipoplazia bilaterală se manifestă prin tulburări de creştere şi insuficienţă
renală cronică.

II. 3. 1. 3. Anomalii renale de formă

Rinichiul polichistic - afectează ambii rinichi prin defectul de joncţiune

existent între aparatul excretor şi secretor al organului embrionar. Se descriu două
forme: rinichiul polichistic al adultului, cu transmitere autosomal dominantă,
maladie genetică existentă la adult; rinichiul polichistic cu transmitere autosomal
recesivă, maladie genetică prezentă la nou-născut (mortală, transmisă autosomal
recesiv) şi forma juvenilă.

Fotografia nr. 1. Rinichi polichistic congenital.

Chisturile apar prin defecte ale dezvoltării tubilor uriniferi şi colectori şi

prin anomalii în mecanismul lor de unire. Tubii „orbi” conectaţi la glomerulii
funcţionali devin chisturi. Rinichii păstrează şi după naştere aspectul lobat şi
suprafaţa netedă. Se manifestă prin: durere, formaţiuni tumorale lombare, piurie,
insuficienţă renală, hipertensiune arterială, etc. Uneori se pot asocia chisturi la
nivelul ficatului, pancreasului, splinei.

Rinichiul în potcoavă - este întotdeauna un rinichi ectopic.

Fuziunea rinichilor - parenchimul renal nu mai este distribuit în două

organe distincte ci constituie o masă unică.

503
 Embriologie umană

II. 3. 1. 4. Anomalii de ascensiune şi/sau rotaţie renală

Ectopia renală - este caracterizată prin poziţia anormală congenitală a

rinichiului, al cărui pediculul vascular este dependent de vasele mari din apropiere,
iar lungimea ureterului este corespunzătoare acestei poziţii. Ectopia poate fi:
simplă, directă (toracică, lombară inferioară, ileo-pelvină) şi încrucişată fără
fuziune (ureterul se deschide normal în vezică dar rinichiul este situat pe partea
opusă).

II. 3. 2. Malformaţii congenitale ureterale

II. 3. 2. 1. Malformaţii congenitale ureterale de număr

Pot fi de tip duplicaţie ureterală sau atrezie ureterală (forma bilaterală este
incompatibilă cu viaţa)

Duplicaţia ureterală - poate fi parţială sau totală. În mod normal mugurele

ureteral se bifurcă după ce ia contact cu blastemul metanefrogen. Bifurcarea
prematură a mugurelui ureteral determină apariţia ureterului bifid, în „Y”.
Extremitatea inferioară nedivizată a ureterului se deschide normal, în vezica
urinară. Una din cele două ramuri poate fi obstruată, fără lumen. Cele două ramuri
prezintă contracţii individualizate, asincrone, care favorizează: refluarea urinei
între cele două uretere, acumularea şi stagnarea ei, infecţii urinare recurente.

Ureterul dublu (complet duplicat) - rezultă din creşterea a doi muguri

ureterali care pătrund independent în blastemul metanefrogen, fiecare fiind bine
conturat, cu câte o extremitate superioară şi una inferioară care se poate deschide în
vezica urinară sau nu.
Dacă unul dintre uretere drenează polul superior al rinichiului iar celălat
ureter drenează polul renal inferior, cele două uretere se încrucişează unul cu
celălalt.
Deschiderile extrasfincteriene ale ureterului dublu determină incontinenţă
urinară. La sexul masculin ureterul cu deschidere ectopică poate drena urina în:
uretra prostatică, canalul ejaculator, canalul deferent sau vezicula seminală iar la
femei se poate deschide în uretră, vestibulul vaginal sau uter.

II. 3. 3. Malformaţii congenitale prin defecte de septare ale regiunii cloacale

Extrofia vezicii urinare - se caracterizează prin absenţa peretelui

abdominal anterior subombilical, precum şi a peretelui vezical inferior; sunt
interesate uretra, ureterele, organele genitale şi oasele bazinului. La femeie uretra

504
 Embriologie umană

lipseşte sau are aspectul unei bandelete foarte scurte. Aparatul urinar superior este
de obicei normal.

Fotografia nr. 2. Extrofia vezicii urinare (aspect tipic): absenţa peretelui vezical, lipsa
fuziunii pliurilor uretrale şi a pielii la nivelul glandului (epispadias penopubic).

Extrofia vezicii urinare este consecinţa anomaliilor de septare a cloacăi; 1

din 5000 de copii prezintă septul uro-rectal incomplet dezvoltat (Schmidt). În
funcţie de mărimea şi localizarea defectului pot surveni malformaţii ale structurilor
anatomice dezvoltate pe seama cloacăi, cu afectarea conexiunii acestora cu
ureterele şi căile genitale.

Anomalii de uracă - persistenţa canalului alantoidian fistule (oarbe interne

ce comunică cu vezica sau oarbe externe când comunică cu ombilicul sau chiar
complete - când urina se exteriorizează la nivel ombilical) sau chisturi.

Malformaţiile congenitale perineale - afectează 1 – 4 copii din 4000 –

5000 naşteri de feţi vii (Schmidt). În funcţie de mărimea şi localizarea defectului
de dezvoltare al regiunii cloacale pot surveni diverse malformaţii ale structurilor
anatomice dezvoltate pe seama cloacăi, cu afectarea conexiunii acestora cu
ureterele şi căile genitale.

Fistula recto-vaginală sau recto-vestibulară - este situată median în 10%

505
 Embriologie umană

dintre cazuri (forma translevatorie) iar 17% sunt fistule proximale. Fistula recto-
vaginală poate avea localizare înaltă sau joasă la nivelul vaginei. Uretra şi vagina,
totuşi, se deschid normal la exterior. Majoritatea pacienţilor (59%) prezintă
anomalii congenitale combinate: în 42,5% cazuri în asociere cu malformaţii
congenitale uro-genitale, în 26% - cu malformaţii ale sistemului osteo-articular, în
18,5% cazuri - cu malformatii ale sistemului cardiovascular, în 13% cazuri - cu
defecte de dezvoltare ale sistemului respirator. La 18% dintre pacienţii cu fistule
recto-vaginale, recto-vestibulare sau recto-vezicale se observă semne de
hermafroditism iar la 3,4%-vicii paragenitale.

Fistule recto-vezicale - sunt mai grave decât cele recto-uretrale; se

asociază frecvent cu alte malformaţii congenitale. La copiii de sex feminin
interferă cu fuziunea normală a extremităţilor inferioare ale canalelor Muller, ceea
ce determină formarea a două hemivagine şi două hemiutere separate, ale căror
cavităţi comunică direct cu lumenul vezicii urinare. La copiii de sex masculin,
fistula recto-vezicală se deschide direct în vezica urinară, mai frecvent în regiunea
fundică, iar sfincterele sunt rudimentare.

Fistule recto-uretrale - sunt malformaţii congenitale rare, afectează

preponderent copiii de sex masculin; uneori se asociază cu imperforaţia anală. La
copiii de sex masculin fistula se deschide în uretra posterioară la nivelul ductelor
eferente (poate fi situată mai proximal sau distal), are aspectul unei fistule strâmte
recto-prostatic-uretrală conectând rectul cu uretra prostatică. Uretra peniană şi
canalul anal se golesc prin canalele lor normale dar uretra peniană este frecvent
stenozată determinând evacuarea urinei prin fistula recto-uretrală şi canalul ano-
rectal.
La sexul feminin, regiunea inferioară, nedivizată, a cloacăi devine o
porţiune comună pentru uretră, vagină şi rect; se manifestă prin pierderi de gaze şi
materii fecale prin urină. Fistulele se pot evidenţia endoscopic.
Bibliografie

1. Andronescu A., Anatomia dezvoltării omului, Ed. Med. Bucureşti, 1987

2. Anghelescu V., Embriologie normală şi patologică, Ed. Academiei,
Bucureşti, 1983
3. Carlson B.M., Human Embryology and Developmental Biology, 5th edition,
Elsevier, 2013
4. Celio M.R., Groscurth P., Inagami T., Ontogeny of renin immunoreactive
cells in the human kidney, Anat Embryol (Berl). 173(2):149-55.1985
5. Chircor L, Dina C, Variante anatomice şi malformaţii congenitale, Editura
Paco Bucureşti, 2007
6. Chircor L., Surdu L., Compendiu de Embriologie, Editura Ex Ponto, 2012

506
 Embriologie umană

7. Chiriac M., Zamfir M, Antohe D., Anatomia trunchiului, vol.II,

Universitatea de medicină şi farmacie Iaşi, 1991
8. Davies J.A., Fisher C.E., Genes and proteins in renal development. Exp
Nephrol. 10(2):102-13. 2002
9. Gallagher A.R., Hidaka S., Gretz N., Witzgall R. Molecular basis of
autosomal-dominant polycystic kidney disease, Cell Mol Life Sci.
59(4):682-93. 2002
10. Gattone II V.H., Goldowitz D., The renal glomerulus and vasculature in
„Aggregation” chimeric mice, Nephron. 90(3):267-72. 2002
11. Geormăneanu M., Patologie indusă prenatal, Edit. Medicală Bucureşti,
1989
12. Green R., The human embryo Research debates, Oxford Univ. Press, 2001
13. Harrison M.R., Evans M.I., The Unborn Patient, 3rd ed., 2001
14. Hinrichsen K.V., Human Embryologie, 727, Springer Verlag, 1993
15. Khaled El Masry, Molecular Embryology, Egypt, 2013
16. Kispert A., Vainio S., McMahon A.P., Wnt-4 is a mesenchymal signal for
epithelial transformation of metanephric mesenchyme in the developing
kidney. Development.125(21):4225-34. 1998
17. Kuure S., Vuolteenaho R., Vainio S., Kidney morphogenesis: cellular and
molecular regulation. Mech Dev.15;92(1):31-45. 2000
18. Larsen J. W., Human Embryology, 3rd Edition, Churchill Livingstone,
2001
19. Larsen J. W., Anatomy: Development, Function, Clinical Correlations,
Saunders, 2002
20. Lodish H., Berk A., Zipursky S.L., Matsudaira P., Baltimore D., Darnell J.,
Molecular Cell Biology, 4th edition, W. H. Freeman and Company, New
York, 2000
21. Miyamoto N., Yoshida M., Kuratani S., Matsuo I., Aizawa S., Defects of
urogenital development in mice lacking Emx2. Development.124(9):1653-
64. 1997
22. Miyazaki Y., Oshima K., Fogo A., Hogan B.L., Ichikawa I., Bone
morphogenetic protein 4 regulates the budding site and elongation of the
mouse ureter, J Clin Invest.105(7):863-73. 2000
23. Moore and Persaud, Before We Are Born, 5th ed., 2003
24. Moore K.L., Persaud T.V., The Developing Human: Clinically Oriented
Embryology, 9th ed., Philadelphia, Pa: WB Saunders, 2011
25. Moore M.W., Klein R.D., Farinas I., Sauer H., Armanini M., Phillips H.,
Reichardt L.F., Ryan A.M., Carver-Moore K., Rosenthal A. Renal and
neuronal abnormalities in mice lacking GDNF. Nature. 382(6586):76-9.
1996

507
 Embriologie umană

26. Obara-Ishihara T., Kuhlman J., Niswander L., Herzlinger D., The surface
ectoderm is essential for nephric duct formation in intermediate
mesoderm, Development;126(6):1103-8. 1999
27. O'Rahilly R., Müller F., Human Embryology and Teratology, 3rd ed., New
York: Wiley-Liss, 2001
28. Pohl M., Stuart R.O., Sakurai H., Nigam S.K., Branching morphogenesis
during kidney development. Annu Rev Physiol; 62:595-620. 2000
29. Pohl M., Bhatnagar V., Mendoza S.A., Nigam S.K., Toward an etiological
classification of developmental disorders of the kidney and upper urinary
tract. Kidney Int. 61(1):10-9. 2002
30. Poirier J., Catala M., Poirier I., Baudet J., Leçons d'embryologie humaine,
4ème éd., Paris, Vigot, 2006
31. Reidy K.J., Rosenblum N.D., Cell and molecular biology of kidney
development, Semin Nephrol. 29(4)321-37. 2009
32. Sadler T.W., Langman J., Langman's Medical embryology, 7th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1995
33. Sadler T.W., Langman's Medical embryology, ed. a 10-a, Ed. Medicală
Callisto, 2007
34. Sadler T.W., Langman J., Langman's Medical embryology, 12th edition
Philadelphia, edit. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2013
35. Schoenwolf Gary C., Bleyl Steven B., Brauer Philip R., Larsen’s human
Embryology, 5th edition. Churchill Livingstone/Elsevier, 2014
36. Sido-Gridorescu Fr., Embriogie Generală şi specială, Edit. Casa Cărţii de
ştiinţă, 2006
37. Schmidt Ana-Nadia, Embriologie Specială, edit. Intelcredo, 2002
38. Torres M., Gomez-Pardo E., Dressler G.R., and Gruss P., Pax-2 controls
multiple steps of urogenital development. Development;121: 4057-4065.
1995
39. Vainio S., Lehtonen E., Jalkanen M., Bernfield M., Saxen L., Epithelial-
mesenchymal interactions regulate the stage-specific expression of a cell
surface proteoglycan, syndecan, in the developing kidney. Dev Biol.
134(2):382-91. 1989
40. Vainio S., Lin Y., Coordinating early kidney development: lessons from
gene targeting. Nat Rev Genet. 3(7):533-43. 2002
41. Velkey M., Development of the Urinary System, Michigan, 2009
42. Vize P.D., Seufert D.W., Carroll T.J., Wallingford J.B., Model systems for
the study of kidney development: use of the pronephros in the analysis of
organ induction and patterning, Dev Biol;188(2):189-204. 1997
43. Woolf A.S., A molecular and genetic view of human renal and urinary
tract malformations, Kidney Int. 58(2):500-12. 20

508
 Embriologie umană

MORFOGENEZA APARATULUI GENITAL

Deşi sexul genetic este stabilit în momentul fecundării dezvoltarea

aparatului genital are loc în două etape. Prima etapă - nediferenţiată sau indiferentă
- este comună la ambele sexe, se desfăşoară în primele şase săptămâni i.u. Etapa a
doua - de diferenţiere - începe la vârsta de şapte săptămâni.

I. FACTORI MOLECULARI CARE INTERVIN ÎN MORFOGENEZA

APARATULUI GENITAL

Gonada în etapa nediferenţiată este un organ bipotenţial.

Determinarea sexuală primară presupune formarea unui ovar sau testicul
din gonada bipotenţială. Determinarea sexuală secundară implică dezvoltarea
fenotipului feminin sau masculin ca răspuns la hormonii secretaţi de ovare sau
testicule. Determinarea sexuală secundară se desfaşoară în două faze: în timpul
organogenezei şi la adolescenţă.
În mecanismele de gonadogeneză şi reglare a organogenezei sexuale
masculine sunt implicaţi factori de transcripţie şi molecule semnalizatoare precum:
TDF, SOX3/9, SF1 şi WT1, FGF9 şi AMH. În reglarea organogenezei sexuale
feminine sunt implicaţi factori de transcripţie şi molecule semnalizatoare precum:
WNT, WNT4, Dax1.
TDF (Testis-determining factor) este codat de gena SRY(Sex-determining
region Y) responsabilă de iniţierea determinării sexuale masculine. Gena SRY se
găseşte pe braţul scurt al cromozomului Y. Între săptămânile 7 - 8 i.u. TDF iniţiază
o serie de procese care duc la diferenţierea masculină. În absenţa acestor procese,
se vor forma structurile genitale feminine.
SRY este exprimată în celulele somatice ale gonadei bipotenţiale cu puţin
timp înainte sau în timpul diferențierii sale în testicul, după care expresia sa
dispare. TDF este necesar, dar nu suficient, pentru dezvoltarea testiculelor.
Exprimarea sa determină dezvoltarea cordoanelor sexuale din partea centrală a
gonadei, viitorii tubi seminiferi.
La nivelul crestelor genitale, SRY şi SOX9 induc secreţia unui factor
chemotactic, FGF9, care permite migrarea celulelor mesonefrice în gonada XY.
Aceste celule mesonefrice determină epiteliul gonadal să formeze celulele Sertoli
secretoare de AMH. Tot sub influenţa SRY celulele interstiţiale din afara tubilor
seminiferi formează celulele Leydig secretoare de testosteron.
Când se asociază cu proteina SF1, acţionează ca un factor de transcripţie
care poate regla factori precum SOX9.
SRY activează direct sau indirect, prin intermediul SOX9, SF1 (factorul
steroidogenic1) care pare să fie unul dintre cei mai importanţi şi timpurii factori ce

509
 Embriologie umană

acţionează în dezvoltarea tractului genital afectând funcţia reproducătoare la toate

cele trei nivele ale axului hipotalamo-hipofizo-gonadal şi, ulterior, reglează factorii
care acţionează în dezvoltarea genitală specifică a sexului masculin. Are rol în
diferenţierea atât a celulelor Leydig cât şi a celulele Sertoli.
În celulele Sertoli, SF1, împreună cu SOX9, cresc nivelurile de AMH. În
celulele Leydig, SF1 activează genele care codifică enzimele implicate în
producerea de testosteron.
Dax 1 este exprimată în creasta genitală a embrionului la puţin timp după
exprimarea SRY; are acţiune antagonistă cu SRY, scade expresia SF1 şi inhibă
funcţia SOX9.
WNT4 este gena care determină diferenţierea ovarului. Ea este exprimată
în gonada bipotenţiala a embrionului de şoarece, după care persistă doar la
gonadele XX, care devin ovare.
Dezvoltarea tuberculului genital este influenţată de factori precum FGF8,
FGF10, HOX13, BMP4.
Testosteronul este responsabil de dezvoltarea epididimului, veziculelor
seminale şi a ductului deferent cu originea în canalul Wolff. 5α-dihidrotestosteron
este un hormon mai puternic decât testosteronul. Dezvoltarea uretrei masculine, a
prostate, penisului şi a scrotului sunt sub controlul 5α-dihidrotestosteron.
Celulele Leydig secretă testosteron şi un alt hormon, insulin-like hormone
3 (Insl3). Acest hormon este necesar pentru coborârea gonadelor în scrot. Masculii
lipsiţi de acest hormon sunt infertili, deoarece testiculele nu coboară. La femei,
lipsa acestui hormon dereglează ciclul menstrual.
Hormonul Anti-Mullerian (AMH) este o glicoproteină secretată de celulele
Sertoli care provoacă degenerarea canalului Muller.
Estrogenul este necesar pentru dezvoltarea ductelor Muller şi Wolff. La
femei, estrogenul secretat de ovarele fetale pare suficient pentru a induce
diferenţierea canalelor Műller în tube uterine, uter, col uterin şi partea superioară a
vaginei.

II. DEZVOLTAREA APARATULUI GENITAL

II. 1. Dezvoltarea gonadelor

II. 1. 1. Dezvoltarea gonadelor în etapa nediferenţiată

Glandele genitale îşi fac apariţia în săptămâna 5- 6 i.u. (embrion 5 - 12mm)

pe faţa medio-ventrală a rinichiului mezonefros, unde formează o proeminenţă
longitudinală, alcătuită din epiteliu germinativ, denumită progonadă. Între celulele
acestui blastem apar în săptămâna a 6-a i.u. celulele germinale (provenite din
peretele sacului vitelin) care sunt încorporate în cordoanele sexuale

510
 Embriologie umană

primare. La nivelul progonadei epiteliul celomic proliferează dând naştere

cordoanelor sexuale care vor fi colonizate de gonocite. Există două tipuri de
cordoane sexuale: corticale - scurte şi groase, medulare - lungi şi subţiri, care se
anastomozează. Odată cu formarea zonelor corticală şi medulară progonada trece
în stadiul de gonadă. După săptămâna a 7-a i.u. zonelor corticală şi medulară
evoluează diferit la cele două sexe.

II. 1. 2. Dezvoltarea gonadelor în etapa de diferenţiere

II. 1. 2. 1. Diferenţierea testiculului

În săptămâna a 7-a începe procesul de diferenţiere al testiculului. Epiteliul

superficial germinativ este separat de blastemul central prin apariţia albugineei care
la începutul lunii a 3-a fetală este complet diferenţiată. În medulara testiculului se
diferenţiază cordoane celulare solide aşezate radiar, schiţa viitorilor tubi seminiferi,
în care se deosebesc celulele interstiţiale Leydig.
Acestea celulele interstiţiale secretă:
-testoteron ce induce diferenţierea canalului mezonefrotic şi a organelor
genitale externe,
-factorul MIS (Müllerian Inhibiting Substance) denumit şi Hormonul Anti
Müllerian, cu efect supresor asupra dezvoltării canalului paramezonefrotic.

Medulară Cordoane medulare Rete testis

Corticală Cordoane corticale Tubi seminiferi

(degenerează)

Figura nr. 1. Dezvoltarea testiculului.

Tubii seminiferi rămân solizi până la pubertate. Din tubulii mezonefrici

apar o serie de conducte celulare fine care se anastomozează între ele alcătuind o
reţea - rete testis - din care pornesc o serie de cordoane drepte şi scurte. Aceştia
reprezintă viitorii tubi drepţi. În luna a 3-a fetală tubi drepţi intră în legătură cu

511
 Embriologie umană

cordoanele sexuale medulare - tubii seminiferi - realizând joncţiunea uro-genitală.

Stabilirea joncţiunii uro-genitale marchează sfârşitul etapei nediferenţiate.
Tubii uriniferi mezonefrotici devin canale eferente testiculare iar canalul
mezonefrotic devine canal epididimar.
Testiculul coboară în bursa scrotală în două etape care se succed:
-procesul de coborâre internă, până la finele săptămânii a 10-a;
-procesul de coborâre externă.
Deşi acest proces este cel mai vechi cunoscut în embriologie, cauzele sunt
încă obscure; se incriminează:
-cauze hormonale (gonadotropina şi androgenii);
-scurtarea activă a formaţiunii fibromusculare, gubernaculum testis;
-degenerarea şi transformarea gubernaculum testis în ţesut mucoid care
dilată canalul peritoneo-vaginal încât acesta nu mai poate susţine testiculul care
cade în interiorul canalului peritoneo-vaginal ajutat fiind şi de presiunea
intraabdominală.

II. 1. 2. 2. Diferenţierea ovarului

Diferenţierea sexuală a gonadei feminine se realizează prin predominenţa

cordoanelor corticale sub influenţa unei substanţe numită corticină.
Prezenţa cromozomilor existenţi în fiecare celulă a corpului constituie
factorul determinant în diferenţierea gonadei; prezenţa gameţilor nu este necesară
pentru diferenţierea gonadelor.
Morfogeneza ovarului este mai simplă decât cea a testiculului, dar mai
tardivă, caracterizată prin persistenţa cordoanelor corticale cu ovocite.

Medulară Cordoane medulare Resturi de cordoane medulare

(degenerează)

Corticală Cordoane corticale Foliculi ovarieni

Figura nr. 2. Dezvoltarea ovarului.

512
 Embriologie umană

La feţii umani purtători de 46 cromozomi dintre care o pereche de

gonozomi XX cordoanele sexuale iniţiale sunt înlocuite de o nouă serie de
cordoane - cordoane Valentin-Pflüger - edificate tot pe seama epiteliului
germinativ. Acestea pătrund în zona corticală a ovarului, se fragmentează în
multiple formaţii denumite ovisaci (foliculi primordiali). În interiorul fiecărui
folicul se află una sau mai multe celule germinale care dau naştere ovogoniilor în
timp ce celulele epiteliale care alcătuiesc peretele foliculului devin celule
foliculare.
Sexul cromozomal stabilit în momentul fecundării determină astfel (prin
gonozomi) sexul gonadal, care determină la rândul său sexul gonoforic şi perineal.
În această perioadă cordoanele sexuale medulare fac joncţiunea cu elementele
canaliculare ale mezonefrosului şi constituie rete ovarii, care va suferi un proces de
involuţie.
După luna a treia i.u. ovarul îşi schimbă sediul coborând din regiunea
lombară în pelvis. Ligamentul inghinal al corpului Wolff este preluat de ovar şi
devine ligament rotund, capătul său central se fixează la uter şi la polul ovarian
inferior alcătuind ligamentul utero-ovarian.

II. 2. Dezvoltarea căilor genitale

II. 2. 1. Dezvoltarea căilor genitale în etapa nediferenţiată

În afara canalului mezonefrotic Wolff care este complet în săptămâna a 4-a

i.u., lateral de acesta, la embrionul de 10 mm (săptămâna a 6-a i.u.) se diferenţiază
canalul paramezonefrotic Müller.

Mezonefrosul
Gonada

Canalul Müller

Canalul Wolff Vezica urinară

Canalul utero-vaginal Sinusul uro-genital

Figura nr. 3. Căile genitale în etapa nediferenţiată.

513
 Embriologie umană

Canalul paramezonefrotic rămâne deschis la extremitatea cranială, către

cavitatea internă (celom) iar în rest se alungeşte, încrucişează ventral canalul
mezonefrotic şi se aşează medial de acesta. Extremităţile inferioare ale canalelor
paramezonefrotice Müller fuzionează median şi iau contact cu sinusul genital în
zona tuberculului sinusal (tuberculul sinusului).

II. 2. 2. Dezvoltarea căilor genitale în etapa de diferenţiere

II. 2. 2. 1. Diferenţierea căilor genitale masculine

La sexul masculin gena purtătoare a factorului de determinare al

testiculului se exprimă în celulele cordoanelor sexuale determinând producerea
factorului de determinare al testiculului TDF. Existenţa cromozomului Y - prin
intermediul TDF - determină transformarea zonei medulare a gonadei în testicul
(prin transformarea cordoanelor sexuale primitive în tubi seminiferi). Gonada astfel
diferenţiată secretă factorul MIS (Müllerian Inhibiting Factor care induce
degenerarea canalelor Müller) şi hormoni de tip androgen care induc diferenţierea
canalelor genitale şi a organelor genitale externe.
În timpul vieţii fetale testosteronul induce diferenţierea masculină (inclusiv
a căilor genitale) iar la pubertate determină apariţia lumenului tubilor seminiferi,
spermatogeneza şi caracterele sexuale.

Tabel nr. 1. Diferenţierea gonadelor şi căilor genitale masculine

Structuri în etapa indiferentă Structuri definitive masculine
Gonadă Testicul
Cortex Tubi seminiferi
Medulară Rete testis
Mezorchim
Ligamente genitale Ligament testicular
Gubernaculum testis (segment caudal)
Gubernaculum testis (ca întreg)
Tubi colectori mezonefrotici Canale eferente
Grup cranial Canale aberante craniale
Grup caudal Canale aberante caudale
Paradidim
Apendice epididimar
Canal epididimar
Canal mezonefrotic Canal deferent, vezicule seminale
Canal ejaculator
Ureter, pelvis,calice, tubi colectori

514
 Embriologie umană

În luna a 3-a de viaţă i.u. tubulii mezonefrici devin canale eferente

testiculare iar canalul mezonefrotic Wolff devine canal epididimar. La ieşire din
epididim canalul capătă tunicile musculară şi conjunctivă şi devine canal deferent.
În porţiunea lui cea mai caudală prezintă o dilataţie, ampula canalului deferent, din
peretele căreia iau naştere în săptămâna a 13-a i.u. veziculele seminale. Conversia
testosteronului în dihidrotestosteron în timpul vieţii fetale determină diferenţierea
organelor genitale externe (penis, scrot) şi a prostatei.

II. 2. 2. 2. Diferenţierea gonoforului feminin

Diferenţierea căilor genitale la femeie se caracterizează prin persistenţa

canalelor Müller şi regresia canalelor Wolff.
Canalele paramezonefrotice Müller se formează lateral de corpul şi canalul
mezonefrotic Wolff, cresc caudal şi îl încrucişează ajungând apoi medial pentru a
fuziona pe linia mediană cu canalul paramezonefrotic Müller de partea opusă.
Canalele Müller iau contact cu sinusul uro-genital în regiunea uretrei
posterioare printr-o uşoară îngroşare numită tubercul sinusal (tubrerculul Müller).
Dezvoltarea sexuală consecutivă este controlată de prezenţa sau absenţa
TDF (testis-determining factor), codificat pe cromozomul Y. Deci se remarcă
faptul că diferenţierea gonoforului feminin nu este sub influenţa hormonilor
ovarieni fetali ci sub influenţa lipsei cromozomului Y şi a hormonilor masculini .
Partea superioară a canalului Müller este mai largă şi comunică cu
cavitatea peritoneală, din această extremitate va lua naştere pavilionul tubei
uterine; din porţiunea situată inferior se formează tuba uterină de partea respectivă,
iar din extremitatea caudală ia naştere canalul utero-vaginal. Uneori la acest nivel
poate persista septul despărţitor ducând la apariţia malformaţiilor uterine.
Canalul şi corpul Wolff suferă un proces de atrofie parţială, din ele
rămânând vestigii embrionare: hidatida pediculată, ataşată pavilionului trompei
uterine, epooforul, parooforul şi ductul Gärtner.
Odată cu migrarea ovarului mezoul corpului Wolff va da naştere
ligamentelor largi, iar mezoul genital va forma aripioara posterioară a ligamentului
larg (mezoovar).
Vagina se formează în luna a treia de viaţă intrauterină. În timp ce se
formează canalul utero-vaginal ţesutul endodermal al tuberculului sinusal începe să
prolifereze formând o serie de tuberozităţi (bulbi) sinovaginale care formează 20%
din partea inferioară a vaginei. Extremitatea inferioară este obstruată printr-un miez
solid (placă vaginală) a cărei origine este incertă. Acest ţesut se tunelizează printr-
un proces de apoptoză (moarte celulară dirijată) centrală. Peretele fibromuscular
vaginal îşi are originea în mezodermul canalului utero-vaginal.
Vagina are dublă origine:
-porţiunea superioară se formează din zona caudală a canalului uterin

515
 Embriologie umană

(constituit prin fuziunea canalelor Müller) la nivelul tuberculului sinusal;

-porţiunea inferioară ia naştere din regiunea inferioară (falică) a sinusului
uro-genital.
Lumenul vaginei rămâne separat de cavitatea sinusului uro-genital printr-o
membrană subţire denumită himen. Acesta este alcătuit din epiteliul care căptuşeşte
sinusul uro-genital şi un strat subţire de celule vaginale. În perioada perinatală, la
nivelul himenului apar mici orificii.
Glandele genitale accesorii se dezvoltă prin înmugurirea din uretră (glande
parauretrale Skene) şi din sinusul uro-genital definitiv (glande vestibulare mari
Bartholin).

Tabel nr. 2. Diferenţierea gonadelor şi căilor genitale feminine

Structuri în etapa indiferentã Structuri definitive masculine
Gonadă Ovar
Cortex Cortex (foliculi ovarieni)
Medulară Medulară primară
Rete ovarii
Mezovarium
Ligamente genitale Ligament suspensor al ovarului
Ligament propriu al ovarului
Ligament rotund al uterului
Ligament lateral al uterului
Tubi colectori mezonefrotici
Grup cranial Epoofor.Canale aberante
Grup caudal Paroofor
Apendice veziculos
Canal mezonefrotic Canalul epooforului
Canalul lui Gartner
Ureter, pelvis,calice, tubi colectori
Canal paramezonefrotic Hidatida Morgagni
Tubă uterină
Uter
Vagină (porţiunea superioară)

II. 3. Dezvoltarea organelor genitale externe

II. 3. 1. Dezvoltarea organelor genitale externe în etapa nediferenţiată

În această etapă organele genitale sunt aceleaşi pentru ambele sexe. La

finele săptămânii a 4-a sub inserţia cordonului ombilical, mezodermul formează o
ridicătură conică, tuberculul genital. Buzele şanţului uretral în continuare cu cele
ale deschiderii sinusului, alcătuiesc plicile uro-genitale.

516
 Embriologie umană

În săptămâna a 7-a i.u. tuberculul genital a crescut formând schiţa

penisului, terminată la capătul liber cu o formaţiune rotunjită, schiţa glandului
penian. Deschiderea sinusului uro-genital este acum limitată anterior de tuberculul
genital, pe laturi de plicile uro-genitale iar dorsal de septul septul uro-rectal şi
corpul perineal. Lateral de plicile uro-genitale îşi fac apariţia tuberculii labio-
scrotali.
În săptămâna a 7-a de dezvoltare intrauterină, organele genitale externe
sunt identice morfologic la ambele sexe.

Tubercul genital
Tubercul labio- scrotal
Plică uro- genitală

Bărbat Etapa indiferentă Femeie

Glandul

Șanţul uretral

Anusul
Clitorisul
Glandul penisului
Labie mare

Scrotul Rafeul scrotal

Labie mică

Vagina
Anusul

Bărbat Etapa de diferenţiere Femeie

Figura nr. 4. Dezvoltarea organelor genitale externe.

517
 Embriologie umană

II. 3. 2. Dezvoltarea organelor genitale externe în etapa de diferenţiere

II. 3. 2. 1. Diferenţierea organelor genitale externe la bărbat

În decursul săptămânii a 9-a hormonii androgeni induc creşterea penisului,

formarea uretrei peniene, fuzionarea tuberculilor scrotali, dezvoltarea prostatei şi
glandelor seminale. Plicile uro-genitale fuzionează formând uretra spongioasă.
Fuzionarea plicilor uretrale are loc în sens dorso-ventral; după terminarea
acestui proces persistă doar rafeul penian. Orificiul exterior al uretrei migrează
treptat spre gland. În săptămâna a 14-a uretra este formată până la nivelul
glandului.
Corpii cavernoşi ai penisului şi corpul spongios al uretrei se diferenţiază
din mezenchimul glandului şi penisului începând cu săptămâna a 7-a i.u.
Tuberculii labio-scrotali cresc caudal, se apropie unul de celălalt formând
fiecare ½ din scrot. Aceste jumătăţi fuzionează; la suprafaţă linia de unire este
indicată de rafeul scrotal.

II. 3. 2. 2. Diferenţierea organelor genitale externe la femeie

La femeie tuberculul genital are dezvoltare redusă şi dă naştere clitorisului.

Din marginile şanţului uro-genital, din pliurile uretrale, se dezvoltă cutele genitale
care se transformă în labii mici. Lateral de pliurile uro-genitale se dezvoltă
protuberanţele labio-scrotale care în lipsa androgenilor vor deveni labii mari.
Sinusul uro-genital definitiv va da naştere vestibulului vaginal.

Tabel nr. 3. Diferenţierea căilor genitale şi organelor genitale externe masculine

Structuri în etapa indiferentă Structuri definitive masculine
Canal paramezonefrotic Apendice testicular
Utricul
Sinus uro-genital Vezică urinară
Uretră (fără fosa naviculară)
Prostată
Glande bulbouretrale
Tubercul sinusal Colicul seminal
Tubercul genital Penis
Gland penian
Corp cavernos penis
Corp spongios al uretrei
Plici uro-genitale Faţă uretrală penis
Tuberculi labio-scrotali Scrot
Rafeu scrotal

518
 Embriologie umană

Tabel nr. 4. Diferenţierea căilor genitale şi organelor genitale externe feminine

Structuri în etapa indiferenă Structuri definitive feminine
Vezică urinară
Sinus uro-genital Uretră,vestibul vaginal
Glande uretrale şi parauretrale
Glande mari vestibulare
Tubercul sinusal Himen
Tubercul genital Clitoris
Gland clitoridian
Corp cavernos clitoridian
Bulb vestibular
Plici uro-genitale Labii mici
Tuberculi labio-scrotali Labii mari
Comisura posterioară
Proeminenţa medială cranială Mons Pubis

II. 4. Dezvoltarea glandelor sexuale accesorii ale aparatului genital masculin

Prostata este alcătuită din ţesut glandular şi stromă. Ţesutul glandular se

dezvoltă după săptămâna a 10-a i.u. Conversia testosteronului în dihidrotestoteron
se corelează cu capacitatea mezenchimului din această zonă de a induce
proliferarea endodermul uretrei pelvine. Astfel în săptămâna a 11-a i.u. către
lumenul uretrei se formează un mănunchi de muguri epiteliali (circa 60) cu aspect
de cordoane. Iniţial solide, cordoanele capătă lumen şi dezvoltă acini, se grupează
în 5 mase distincte, fiecare din cele 5 devenind un lob prostatic. Mugurii prostatici
în dezvoltare iau contact cu musculatura circulară a sinusului, care le formează o
capsulă. Stroma prostatei se diferenţiază din mezenchimul cordonului genital care
înconjoară tubii prostatici fiind reprezentată de elemente conjunctive şi musculare.
În săptămânile 13 ‒ 15 i.u. odată cu creşterea nivelului de testosteron prostata
începe să secrete.
Epiteliul ce înveleşte porţiunea falică a sinusului uro-genital, cranial şi
caudal de locul de pătrundere al canalului deferent va deveni uretra prostatică.
Evoluţia glandei este lentă până la pubertate când începe evoluţia
explozivă ce determină apariţia alveolelor.
Ţesutul colagen al prostatei care este bine dezvoltat până la pubertate,
începe să regreseze până în jur de 50 ani, vârstă la care predomină ţesutul glandular
şi muscular.
După vârsta de 50 ani glandele epiteliale şi ţesutul muscular încep să
regreseze în timp ce sporeşte colagenul şi ţesutul sclerotesticular. Aceeaşi evoluţie
o are ţesutul elastic.
Glandele seminale se dezvoltă printr-o evaginare a peretelui ampulelor
canalului deferent în săptămâna 13. În luna a 7-a au formă definitivă. Ele cresc lent

519
 Embriologie umană

până la pubertate, după care ritmul se accelerează.

Glandele bulbouretrale la bărbat apar în săptămâna a 9-a i.u. sub forma
unor muguri solizi ai epiteliului endodermal care căptuşeşte sinusul uro-genital la
nivelul uretrei cavernoase. În luna a 4-a i.u. epiteliul lor devine glandular.
Glandele uretrale apar în luna a 3-a i.u. la nivelul uretrei cavernoase prin
acelaşi proces de înmugurire a epiteliului uretral.

II. 5. Malformaţii congenitale ale aparatului genital

Hermafroditismul adevărat - este foarte rar întâlnit. Aspectul fizic poate fi

masculin sau feminin dar organele genitale sunt ambigui iar gonada - ovotestis -
conţine linii celulare germinale atât de tip feminin cât şi masculin.
Hermafroditismul adevărat prezintă ţesut ovarian şi testicular, cel mai frecvent ca
ovotestis, ocazional putând prezenta un ovar pe o parte şi un testicul pe cealaltă.
Hermafrodiţii adevăraţi pot fi cromozomial de sex feminin (cariotip 44+XX),
masculin (cariotip 44+XY), sau pot prezenta mozaicism de tip: 44+X/44+XY;
44+XX/44+XXY, 44XX/44XY. Indivizii cu organe genitale externe ambigui sunt
denumiţi intersex (hermafrodit) dar acest termen nu se aplică la sindrom Turner sau
Klinefelter, organele lor genitale externe find nete.

Pseudohermafroditismul - poate fi determinat de nivele reduse ale

hormonilor androgeni sau de anomalii ale receptorilor hormonilor sexuali.
Pseudohermafrodiţii prezintă gonade şi cromozomi sexuali caracteristici unui sex
concomitent cu caractere sexuale şi organe genitale externe proprii sexului opus.
Pseudohermafrodiţii care au testicul sunt pseudohermafrodiţi masculini iar cei cu
ovar pseudohermafrodiţi feminini.

Pseudohermafroditismul de tip feminin - afecteză 1 din 16000 nou-născuţi;

asociază cariotipul feminin cu organe externe masculinizate: hipertrofia
clitorisului, fuziunea în diferite grade a pliurilor labio-scrotale.
Malformaţia este determinată de sindromul adrenogenital rezultat prin
hiperplazia congenitală virilizantă a glandei suprarenale. Ovarul este prezent dar
organele genitale se masculinizează în perioada fetală prin exces de hormoni
androgeni. În cazuri extreme fuzionarea plicilor labio-scrotale şi uro-genitale este
completă iar clitorisul este traversat de uretră. Multe forme de
pseudohermafroditism feminin sunt transmise autosomal recesiv. Ele sunt cauzate
de un blocaj într-o anumită etapă în sinteza cortizolului care are ca rezultat o
secreţie excesivă de ACTH şi hiperplazia suprarenalei fetale. Dacă nu se intervine
cu un tratament adecvat virilizarea continuă şi în stare adultă, concomitent cu
instalarea caracterelor sexuale secundare de tip feminin, normale, induse de
hormonii secretaţi de către ovar.

520
 Embriologie umană

Fotografia nr. 1. Pseudohermafroditism feminin. Cariotip 44+XX, organe genitale externe

masculinizate: hipertrofie clitoridiană, fuziunea pliurilor labio-scrotale.

Pseudohermafroditismul de tip masculin - caracterizează indivizi cu sex

genetic masculin, purtători ai unui cariotip 46,XY şi organe genitale de tip feminin.
Un nivel scăzut al hormonilor androgeni permite dezvoltarea căilor genitale şi a
organelor genitale în mod autonom, în grade diferite de feminizare strict corelate
cu felul steroizilor masculini afectaţi.

Sindromul de feminizare testiculară - este consecinţa anomaliilor numerice

şi/sau calitative ale receptorilor pentru hormonii androgeni. În acest caz testiculele
se dezvoltă şi hormonii androgeni au nivel normal sau chiar crescut dar ţesuturile
ţintă nu reacţionează în lipsa receptorilor adecvaţi; nu are loc procesul de coborâre
al testiculului iar căile genitale şi organele genitale externe se dezvoltă ca şi cum
androgenii ar fi absenţi. Receptorii pentru estrogen şi progesteron sunt normal
dezvoltaţi sau chiar în exces astfel că la pubertate caracterele sexuale sunt de tip
femin.

II. 5. 1. Malformaţii congenitale ale aparatului genital masculin

Criptorhidia - constituie una dintre cele mai frecvente anomalii de

dezvoltare ale gonadei masculine. Este consecinţa opririi în coborâre a gonadei
masculine datorată unor cauze mecanice sau deficienţe hormonale. Testiculul
rămâne blocat în abdomen sau pe traseul normal de coborâre. Criptorhidia este
malformaţia congenitală asociată cel mai frecvent cu fuziunea spleno-gonadală;
alte anomalii asociate includ: anus imperforat, spina bifida, hernia diafragmatică şi

521
 Embriologie umană

hipospadias.

Ectopia testiculară - defineşte anomalii în cadrul procesului de descensus

testis cu situarea gonadei în afara traiectului normal de coborâre. Ectopia
interstiţială este localizată în apropierea muşchiul oblic extern, în trigonul femural,
dorsal de penis sau de partea opusă (ectopie încrucişată). Testiculii ectopici se
atrofiază iar tubii seminiferi suferă un proces de scleroză şi degenerescenţă. Uneori
epididimul se poate separa de testicul şi coboară singur în scrot. Localizarea
anormală a gonadei în abdomen, la temperatură mai ridicată decât cea din bursele
scrotale favorizează apariţia tumorilor maligne - embrioame.

Hipospadias - semnifică deschiderea uretrei pe faţa ventrală a glandului

sau penisului, în cazuri mai severe prin mai multe deschideri. Frecvent penisul este
rudimentar şi curbat caudal. În clinică se descriu patru tipuri de hipospadias: la
nivelul glandului, penian, peno-scrotal, perineal.

A. B.
Fotografia nr. 2. A. Hipospadias localizat la nivelul glandului. B. Hipospadias penian
anterior.

Este cauzat de o secreţie insuficientă de hormoni androgeni având ca

rezultat lipsa de fuziune în diferite grade a plicilor uro-genitale şi incompleta
formare a uretrei spongioase. Hipospadias peno-scrotal exprimă lipsa de fuziune
atât a plicilor uretrale cât şi labio-scrotale. Hipospadias perineal (forma cea mai
severă) ia naştere prin lipsa totală a fuziunii plicilor labio-scrotale tuberculii labio-
scrotali nu fuzionează între ei, orificiul uretral este situat între cele două jumătăţi
ale scrotului, în fundul unei depresiuni a perineului. Se însoţeşte de încetinirea
creşterii falusului astfel încât organele genitale externe la naştere au aspect
feminin.

522
 Embriologie umană

A. B. C.
Fotografia nr. 3. A. Hipospadias penian posterior. B. Hipospadias penoscrotal.
C.Hipospadias scrotal.

Epispadias - este caracterizat prin prezenţa unui penis rudimentar cu şanţul

uretral pe faţa sa dorsală. Asociază frecvent lipsa de formare a peretelui abdominal
anterior şi extrofia vezicii urinare.
II. 5. 2. Malformaţii congenitale ale aparatului genital feminin
II. 5. 2. 1. Afecţiuni genetice şi tulburări enzimatice
Disgenezia gonadală (sindromul Turner) - asociază malformaţii multiple,
cele genitale fiind de natura insuficienţei gonadale, deficitul de 17 alfa-hidroxilază
(fenotip feminin, amenoree primară, absenţa caracterelor sexuale secundare,
infantilism genital, hipotrofie staturo-ponderală, hipertensiune, hipokaliemie).
II. 5. 2. 2. Malformaţii congenitale ale căilor genitale
Malformaţii utero-vaginale - apar la 0,16% dintre femei. Se crede că aceste
malformaţii sunt consecinţa uneia din următoarele cazuri: fuziunea anormală a
ductelor paramezonefrotice, dezvoltarea incompletă a unui duct paramezonefrotic,
insuficienţa dezvoltării unei părţi a unui duct paramezonefrotic sau a ambelor şi
absenţa tunelizării sau tunelizarea incompletă a plăcii vaginale.
Anomaliile canalului Müller au fost clasificate în şase clase principale.
Clasa I-a cuprinde agenezia segmentară sau hipoplazia segmentară a
canalului Müller (vaginală, fundică, tubară, combinată).
Clasa a II-a include uterul unicornuat; cornul uterin poate fi normal
dezvoltat sau: rudimentar; cu cavitate endometrială comunicantă; cu cavitate
endometrială necomunicantă ; fără cavitate endometrială.

523
 Embriologie umană

Radiografia nr. 1. Uter bicorn. Radiografie cu substanţă de contrast.

Clasa a III-a este reprezentată de uterul didelf.

Clasa a IV-a se referă la uterul bicorn: cu cavitate uterină completă către
ostiumul intern; cu cavitate uterină parţială; cu cavitate uterină arcuată în zona
fundului uterin.
Clasa a V-a este reprezentată de uterul septat: complet, sau incomplet.
Clasa a VI -a include uterul cu modificări ale lumenului.
Bibliografie

1. Andronescu A., Anatomia dezvoltării omului, Ed. Med. Bucureşti, 1987

2. Beau C., Vivian N., Munsterberg A, Dresser DW, Lovell-Badge R,
Guerrier D., In vivo analysis of the regulation of the anti-Müllerian
hormone, as a marker of Sertoli cell differentiation during testicular
development, reveals a multi-step process, Mol Reprod Dev. 59(3):256-64.
2001
3. Bendel-Stenzel M., Anderson R., Heasman J., Wylie C., The origin and
migration of primordial germ cells in the mouse. Semin Cell Dev Biol.
9(4):393-400. 1998
4. Berta P., Hawkins J.R., Sinclair A.H., Taylor A., Griffiths B.L.,
Goodfellow P.N., Fellous M., Genetic evidence equating SRY and the
testis-determining factor. Nature 348 (6300): 448–50. 1990
5. Braat A.K., Speksnijder J.E., Zivkovic D., Germ line development in
fishes. Int J Dev Biol. 43:745-60. 1999
6. Brennan J., Capel B. One tissue, two fates: molecular genetic events that
underlie testis versus ovary development. Nat Rev Genet. 5(7):509-21.
2004

524
 Embriologie umană

7. Carlsen E., Giwercman A., Keiding N., Skakkebaek N.E., Evidence for
decreasing quality of semen during past 50 years. BMJ. 305(6854):609-
13. 1992
8. Chircor Lidia, Dina Constantin, Variante anatomice şi malformaţii
congenitale, Editura Paco Bucureşti, 2007
9. Chircor Lidia, Surdu Loredana, Compendiu de Embriologie, Editura Ex
Ponto, 2012
10. Geormăneanu M., Patologie indusă prenatal, Edit. Medicală Bucureşti,
1989
11. Hajkova P., Erhardt S., Lane N., Haaf T., El-Maarri O., Reik W., Walter J.,
Surani M., Epigenetic reprogramming in mouse primordial germ cells.
Mech Dev.117(1-2):15. 2002
12. Harrison M.R., Evans M.I., The Unborn Patient, 3rd ed., 2001
13. Haraguchi R., Suzuki K., Murakami R., Sakai M., Kamikawa M., Kengaku
M., Sekine K., Kawano H., Kato S., Ueno N., Yamada G., Molecular
analysis of external genitalia formation: the role of fibroblast growth
factor (Fgf) genes during genital tubercle formation. Development.
127(11):2471-9. 2000
14. Jameson J.L., De Groot L.J., de Kretser D., Grossman A., Marshall J.C.,
Melmed S., Potts J.T. Jr, Weir G.C., Endocrinology: Adult and Pediatric,
6th edition, Elsevier, 2013
15. Jeays-Ward K., Hoyle C., Brennan J., Dandonneau M., Alldus G., Capel
B., Swain A., Endothelial and steroidogenic cell migration are regulated
by WNT4 in the developing mammalian gonad.
Development.130(16):3663-70. 2003
16. Jordan B.K., Shen J.H., Olaso R., Ingraham H.A., Vilain E., Wnt4
overexpression disrupts normal testicular vasculature and inhibits
testosterone synthesis by repressing steroidogenic factor 1/beta-catenin
synergy. Proc Natl Acad Sci U S A.100(19):10866-71. 2003
17. Karl J., Capel B., Sertoli cells of the mouse testis originate from the
coelomic epithelium. Dev Biol. 203(2):323-33. 1998
18. Kashimada K., Koopman P., Sry: the master switch in mammalian sex
determination, Development 137 (23): 3921–30. 2010
19. Kubota Y., Temelcos C., Bathgate R.A., Smith K.J., Scott D., Zhao C.,
Hutson J.M., The role of insulin 3, testosterone, Müllerian inhibiting
substance and relaxin in rat gubernacular growth. Mol Hum Reprod
8(10):900-5. 2002
20. Lancaster E., Pedisich P., Congenital Malformations Australia 1981-1992
Birth defects series 1. 1995
21. Larsen J. W., Human Embryology, 3rd Edition, 2001
22. Larsen J. W., Anatomy: Development, Function, Clinical Correlations,
Saunders, 2002
525
 Embriologie umană

23. Merchant-Larios H., Moreno-Mendoza N., Onset of sex differentiation:

dialog between genes and cells, Arch Med Res.32(6):553-8. 2001
24. Mittwoch U. The race to be male, New Scientist 120 (1635): 38–42. 1988
25. Moore and Persaud, Before We Are Born, 5th ed., 2003
26. Moore K.L., Persaud T.V., The Developing Human: Clinically Oriented
Embryology. 9th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders, 2011
27. Muller J., Skakkebaek N.E., Ritzen M., Ploen L., Petersen K.E.,
Carcinoma in situ of the testis in children with 45,X/46,XY gonadal
dysgenesis. J Pediatr.106(3):431-6. 1985
28. O'Rahilly R., Müller F., Human Embryology and Teratology, 3rd ed. New
York: Wiley-Liss, 2001
29. Parker K.L. et al., Gene interactions in gonadal development. Annu. Rev.
Physiol. 61: 417-433. 1999
30. Poirier J., Cohen I., Embryologie Humaine, Maloine Edit., 1992
31. Poirier J., Catala M., Poirier I., Baudet J., Leçons d'embryologie humaine,
4ème éd. Paris, Vigot, 2006
32. Queipo G., Zenteno J.C., Pena R., Nieto K., Radillo A., Dorantes L.M.,
Erana L., Lieberman E., Soderlund D., Jimenez A.L., Ramon G., Kofman-
Alfaro S., Molecular analysis in true hermaphroditism: demonstration of
low-level hidden mosaicism for Y-derived sequences in 46,XX cases. Hum
Genet.111(3):278-83. 2002
33. Sadler T.W., Langman J., Langman's Medical embryology, 11th ed.
Philadelphia, edit. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2010
34. Sadler T. W, Langman J. “Langman's Medical embryology” 12th edition
Philadelphia, edit. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins 2013
35. Schmidt A.N., Embriologie Specială, edit. Intelcredo, 2002
36. Schoenwolf G.C., Bleyl S.B., Brauer P.R., Larsen’s human Embryology,
5th edition. Churchill Livingstone/Elsevier, 2014
37. Sido-Gridorescu Fr., Embriogie Generală şi specială, Edit. Casa Cărţii de
ştiinţă, 2006
38. Skakkebaek N.E., Rajpert-De Meyts E., Jorgensen N., Carlsen E., Petersen
P.M., Giwercman A., Andersen A.G., Jensen T.K., Andersson A.M,
Muller J., Germ cell cancer and disorders of spermatorganes génitaux
externesnesis: an environmental connection? J. APMIS.106(1):3-11. 1998
39. Vainio S. Uro-genital system development 2006. EUROGENE portal. 2010
40. Wallis M.C., Waters P.D., Graves J.A., Sex determination in mammals -
Before and after the evolution of SRY. Cell. Mol. Life Sci. 65 (20): 3182–
95. 2008
41. Yao H.H., DiNapoli L., Capel B., Meiotic germ cells antagonize
mesonephric cell migration and testis cord formation in mouse gonads.
Development.130(24):5895-902. 2003
42. http://www.edk.fr/archive/ms/2002/10/0921_Nouvelles.pdf
526
 Embriologie umană

MORFOGENEZA SISTEMULUI NERVOS

I. MORFOGENEZA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Dezvoltarea sistemul nervos central este un proces complex ce are loc într-
o secvenţă temporală specifică (Schmidt) care poate fi rezumată în şase stadii
principale (Squier V. M. 2001):
-Formarea structurilor creierului: 0 – 20 săptămâni,
-Migrarea neuronală: 6 – 20 săptămâni,
-Proliferarea celulară şi creşterea creierului: 0 săptămâni – 12 ani,
-Diferenţierea, maturarea, sinaptogeneza 12 săptămâni – 12 ani,
-Moartea celulară programată: până la 6 luni postnatale,
-Mielinizarea: 13 săptămâni – 30 ani.

I. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza sistemului nervos central

Stabilirea axelor corpului cranio-caudală şi dorso-ventrală se realizează în

stadiile timpurii de dezvoltare ale embrionului.
La nivelul marginii anterioare a discului embrionar sunt exprimate gene
precum cele care codifică factorii de transcripţie OTX2, L1M1, HESX1 şi factorul
cerberus, cu rol în stabilirea capătului cranial el embrionului, precum şi BMP-4
(bone morphogenetic protein 4, proteina morfogenetica osoasă 4) membru al
familiei TGFβ (transforming growth factor β, factorul β de transformare a
creşterii).
BMP-4 reprezintă o moleculă foarte importantă de semnalizare, necesară
în stabilirea axei dorso-ventrale şi în dezvoltarea timpurie a embrionului. BMP-4
induce diferenţierea ectodermului supraiacent în epiblast. În prezenţa BMP-4 şi a
FGF (fibroblast growth factor, factorul de creştere a fibroblaştilor) o parte din
mezoderm va fi ventralizat (mezodermul intermediar şi cel lateral).
La nivelul nodului primitiv sunt sintetizate proteinele chordin, noggin şi
follistatin care leagă BMP-4, un inhibitor al neurulaţiei, care acţionează prin
intermediul receptorilor membranari. Activitatea BMP-4 odată blocată, ectodermul
se diferenţiază în ţesut nervos. Tot ca şi consecinţă a acestui lucru, mezodermul
cranial este dorsalizat şi formează notocordul, somitele şi somitomerele. De aceea,
nodul primitiv este considerat centru cu rol organizator.
Centrele organizatoare sunt zone limitate, specializate, cu rol crucial în
inducţia specificaţiei zonei, capabile să schimbe soarta unor celule.
Genele care codifică cele trei proteine (chordin, noggin si follistatin) vor fi
exprimate, ulterior, şi la nivelul notocordului şi vor avea un rol important în
formarea structurilor nervoase din regiunea cranială.

527
 Embriologie umană

Semnalele care induc formarea tiparului dorso-ventral al tubului neural

sunt: proteina Sonic hedgehog (Shh) şi BMP. Ele controlează expresia genică şi
soarta celulelor, în funcţie de poziţia moleculelor semnalizatoare şi de gradientul
de concentraţie.
BMP îşi are originea în ectodermul din vecinătatea plăcii neurale, ulterior
la marginea dorsală a plicelor neurale iar după închiderea tubului neural în placa
dorsală din vecinătatea tubului neural dorsal.
Shh este iniţial secretat de notocord, cȃnd axa dorso-ventrală a tubului
neural este specificată, după care este secretată şi de placa ventrală. Se găseşte în
concentraţie mare ventral şi în concentraţie mică dorsal.
Eliberarea Shh şi BMP formează gradiente de concentraţie opuse şi
controlează polaritatea dorso-ventrală a diferenţierii măduvei spinării. Polaritatea
se referă la achiziţia diferenţelor axiale în structurile pe cale de formare.
BMP în regiunea dorsală induce dezvoltarea neuronilor senzoriali şi
promovează migrarea şi diferenţierea neuronilor comisurali, în apropierea plăcii
dorsale. Celulele tubului neural din regiunea ventrală, expuse unor concentraţii mai
mari de proteină Sonic hedgehog vor deveni neuroni motori. Concentraţii mai mici
de proteină Sonic hedgehog determină formarea de interneuroni.
Gradientul BMP/Shh activează factori de transcripţie la diferite nivele
dorso-ventrale. Astfel, în partea dorsală a tubului neural, BMP menţine expresia
dorsală a genelor PAX3 şi PAX7 care controlează diferenţierea neuronilor
senzoriali. În jumătatea ventrală a tubului neural, semnalele Shh suprimă expresia
genelor PAX (paired box) dorsale şi activează expresia genelor NKX2.2, NKX6.1
şi PAX6, cu rol în formarea neuronilor ventrali.
O alta etapă importantă în dezvoltarea sistemului nervos central este
regionalizarea. Regionalizarea se referă la organizarea sistemului nervos central în
subdiviziuni cranio-caudale. Genele care controlează acest proces sunt din familia
OTX şi EMX pentru creierul anterior, gene homeotice (HOX) pentru creierul
posterior, care codifică valori pozitionale de-a lungul axei cranio-caudale, în timp
ce gene din familia PAX sunt implicate în dezvoltarea limitelor cranio-caudale ale
creierului.
Cea mai clară subdiviziune are loc la nivelul rombencefalului.
Regionalizarea creierului posterior implică un proces de segmentare. În
timpul dezvoltării timpurii a rombencefalului apar 8 unităţi morfologice, numite
rombomere. Rombomerele servesc la organizarea tiparului segmentar al
diferenţierii neuronale şi migrarea comandată a celulelor crestelor neurale în
arcurile branhiale specifice. Fiecare rombomer exprimă propriul set de gene, o
combinaţie unică de factori de transcripţie, astfel că fiecare domeniu rombomeric
are propriul semnal molecular după care se stabileşte modelul specific al
diferenţierii neuronale. Fiecare rombomer va forma propriul set de ganglioni şi
nervi. Rombomerele determină tiparul de maturare al rombencefalului, cu stabilirea

528
 Embriologie umană

părtilor finale ale acestuia: punte, cerebel şi bulb.

Krox20 este un factor de transcripţie ce reglează direct genele HOX de la
nivelul creierului posterior. Genele HOX joacă un rol important în stabilirea
identităţii regionale a celulelor. Acesta se realizează prin gradiente diferite ale
semnalelor acidului retinoic şi FGF. Semnalul gradat Wnt funcţionează de-a lungul
axei neurale cranio-caudale influenţȃnd mai mult structurile posterioare.
După stabilirea limitelor dintre structurile cerebrale se formează centrii
organizatori secundari: creasta neurală anterioară (la limita dintre marginea
cranială a plăcii neurale şi epiblast) şi istmul rombencefalic. Aceste centre produc
factorul FGF8 care induce expresia genelor ce controlează procesul de diferenţiere.
La nivelul istmului FGF8 împreună cu Wnt1 induc expresia genelor EN1 şi
EN2 (engrailed 1 şi 2) care reglează dezvoltarea cerebelului şi a porţiunii dorsale a
mezencefalului. Poziţia axială a istmului este stabilită şi menţinută prin expresia
genei FGF8 şi prin interacţiunile co-represive ale genelor OTX2 şi GBX2.
Neuronii dopaminergici sunt prezenţi în diverse locaţii ale sistemului
nervos central, cu o importantă reprezentare la nivelul mezencefalului. Semnalele
FGF8 sunt necesare pentru dezvoltarea neuronilor dopaminergici mezencefalici.
Chiar dacă FGF8 nu este exprimat la nivelul mezencefalului, el are un rol extrinsec
important în a stabili soarta celulelor creierului mijlociu, alături de Wnt1, Shh şi
OTX2. În mezencefal şi rombencefal Shh reprezintă unul dintre semnalele necesare
pentru generarea de neuroni dopaminergici şi serotoninergici.
În etapele timpurii de dezvoltare embrionară, prozencefalul este divizat în
prozomere. Spre deosebire de rombomere, celulele de aici pot migra în
prozomerele vecine. În regiunea viitorului telencefal nu se observă o
compartimentare importantă.
Centrii de modelare care produc gradiente ale morfogenilor printre care
FGF, BMP, Wnt, Shh şi RA se găsesc în telencefal în stadiile timpurii de
dezvoltare, cu rol în specificaţia acestuia. La nivelul telencefalului dorsal FGF8
controlează dezvoltarea cranio-caudală, în timp ce BMP şi Wnt reglează
dezvoltarea dorso-ventrală. Shh şi RA controlează dezvoltarea telencefalului
ventral şi lateral.
La nivelul ANR, FGF8 induce expresia genei FOXG1 (BF1, brain factor
1) care controlează regionalizarea şi creşterea telencefalului şi a veziculelor optice.
BMP acţionează la nivelul cortexului cerebral, prin reglarea sintezei
factorului de transcripţie LHX2.
Shh organizează dezvoltarea tubului neural prin stabilirea unor regiuni
distincte de producţie a factorilor de transcripţie homeodomain, de-a lungul axei
postero-anterioară.
Acești factori de transcripție, includ şi membrii ai familiei Nkx și Pax, specifici
neuronilor. Gena NKX2.1 este necesară pentru dezvoltarea hipotalamusului (corpi
mamilari şi tuber cinereum), Pax 6 este necesară pentru dezvoltarea cortexului

529
 Embriologie umană

cerebral.
La nivelul prozencefalului Shh este necesar pentru generarea de celule ale
eminențelor ganglionare mediale și laterale şi are un rol important în dezvoltarea
retinei și a ochilor.
Shh este exprimată la limita dintre viitorul talamus ventral şi cel dorsal
(zona limitantă intratalamică), deci Shh este un centru de semnalizare pentru
creierul anterior. Shh nu este exprimat la nivel ventral în telencefal şi diencefal,
deoarece nu există placă ventrală şi notocord la acest nivel. În lipsa Shh se produce
holoprozencefalia şi ciclopia, datorită lipsei de separare a lobilor prozencefalului.

I. 2. Morfogeneza tubului neural

Sistemul nervos central se diferenţiază din ectodermul discului embrionar

sub forma plăcii neurale care, în urma neurulaţiei, generează tubul neural.
Neurulaţia începe în ziua 18 i.u. când lungimea embrionului este curpinsă
între 1 – 1,5 mm.
O arie de ectoderm îngroşat - placa neurală - se formează în urma inducţiei
exercitate de notocord (mezodermul axial) şi mezodermul subiacent.

Ectoderm Placă neurală Șant neural

Creste neurale Tub neural

Figura nr.1. Formarea tubului neural.

Placa neurală se adânceşte devenind şanţ neural în zilele 20 – 21 i.u.

Zona de joncţiune dintre buzele şanţului neural şi restul ectodermului va
forma crestele neurale.
Începând cu ziua 22 i.u. plicile neurale încep să fuzioneze dinspre regiunea
occipito-cervicală către extremităţi pentru a forma tubul neural; în interiorul

530
 Embriologie umană

tubului neural apare canalul central.

După închiderea tubului neural pentru scurt timp persistă un neuropor
anterior şi unul posterior prin care tubul neural comunică cu amnionul.
În ziua 25 i.u. se închide neuroporul anterior iar trei zile mai târziu cel
posterior.
Tubul neural formează creierul şi măduva spinării, nervul optic,
neurohipofiza.
În ziua 28 i.u. la extremitatea rostrală a tubului neural pot fi identificate 3
vezicule cerebrale:
-prozencefalul (creierul anterior);
-mezencefalul (creierul mijlociu);
-rombencefalul (creierul posterior).
Extremitatea caudală a tubului neural va forma măduva spinării. Simultan
se formează:
-curbura cervicală, la joncţiunea dintre creierul posterior şi măduva
spinării;
-curbura cefalică în regiunea creierului mijlociu.

Diencefal Curbura cefalică Mezencefal

Metencefal
Telencefal

Mielencefal

Curbura cervicală

Măduva spinării

Pedicul optic
Curbura pontină

Figura nr. 2. Tubul neural la 5 săptămâni i.u.

Crestele neurale migrează la scurt timp după închiderea tubului neural şi se

situează pe laturile tubului neural. Din ele se formează:
-ganglionii spinali;
-ganglionii simpatici;

531
 Embriologie umană

-ganglionii parasimpatici;
-celulele cromafine ale medulosuprarenalei;
-melanocitele din piele;
-neuronii din pereţii tractului gastrointestinal (plexul Meissner din
submucoasă, plexul Auerbach din tunica musculară); sistemul APUD (Amino
Precursor and Decarboxilaze);
-porţiunea membranoasă a septului ventricular (parţial);
-ectomezenchimul feţei;
-ameloblastele;
-leptomeningele (piamater şi arahnoida).
În timpul săptămânii a 5-a i.u. prozencefalul şi rombencefalul se divid în
două porţiuni. Astfel din cele 3 vezicule cerebrale primare se vor dezvolta 5
vezicule cerebrale secundare.
Prozencefalul se divide în:
-telencefal (cranial)
-diencefal (caudal).
Mezencefalul nu se divide.
Rombencefalul se divide în:
-metencefal (cranial)
-mielencefal (caudal).

Tabelul nr. 1. Dezvoltarea veziculelor cerebrale

VEZICULE VEZICULE STRUCTURI ADULTE
PRIMARE SECUNDARE
Creier anterior Telencefal Emisferele cerebrale cu cortexul şi zona
(prozencefal) medulară, nucleii bazali, lama terminală,
hipocampul, corpii striati, sistemul olfactiv
Diencefal Talamus, epitalamus, hipotalamus, subtalamus,
neurohipofiza, epifiza, retina, nervul optic,
corpii mamilari
Creier mijlociu Mezencefal Mezencefalul
(mezencefal)
Creier posterior Metencefal Puntea şi cerebelul
(rombencefal) Mielencefal Bulbul rahidian

Între săptămâna a patra şi a cincea de viaţă intrauterină tubul neural se

flectează brusc la trei nivele.
Prima dintre aceste curburi este curbura mezencefalică, o curbură cu
concavitatea plasată ventral, numită şi curbura cranială.
În timpul săptămânii a cincea de viaţă intrauterină între mielencefal şi
măduva spinării se realizează o nouă curbură cu concavitatea plasată ventral,

532
 Embriologie umană

numită curbura cervicală. Dezvoltarea curburilor cranială şi cervicală este corelată

cu curbarea cranio-caudală a embrionului.
În decursul săptămânii a cincea de viaţă intrauterină, la nivelul punţii aflată
în dezvoltare se produce o curbură cu concavitatea orientată dorsal, numită curbura
pontină. Până în săptămâna a opta de viaţă intrauterină adancirea acestei curburi
pontine pliază metencefalul (inclusiv cerebelul aflat în evoluţie) înapoi, spre şi
peste mielencefal.
Mezencefalul este separat de rombencefal printr-un şanţ adânc, istmul
rombencefalic.
Limita dintre metencefal şi mielencefal este marcată printr-o a treia
curbură, curbura pontină.
În interiorul fiecărei veziculele cerebrale canalul neural devine ventricul
cerebral primitiv, care va forma ventriculii definitivi ai creierului matur. Cavitatea
rombencefalului devine ventriculul IV, cavitatea mezencefalului devine apeductul
Sylvius, cavitatea diencefalului devine ventriculul III. Din cavitatea telencefalului
se dezvoltă perechea de ventriculi laterali ai emisferelor cerebrale.
După închiderea neuroporului posterior atât ventriculii creierului aflat în
evoluţie cât şi canalul ependimar din centrul măduvei spinării conţin lichid
cerebrospinal. Între zilele 41 – 50 i.u. porţiunea cea mai caudală a tubului neural şi
a canalului central involuează pe măsură ce coada embrionului dispare.
Atrofia tubului neural caudal duce la formarea unei structuri fibroase
denumită „filum terminale”, care va fi prezent pe parcursul întregii vieţi.
Pe măsură ce cresc corpurile vertebrale, extremitatea canalului central
(conul medular) suferă o „contracţie” aparentă ajungând mai sus în raport cu
coloana vertebrală, atingând nivelul L1 – L2 la 2 săptămâni postnatal.

I. 2. 1. Histogeneza ţesutului nervos

Peretele tubului neural recent închis este format de celule neuroepiteliale.

Proliferarea iniţialǎ a celulelor neuroepiteliale generează neuroblaşti care
migrează spre zona de manta iar prelungirile neuronilor migrează în zona
marginală.
Se formează astfel coloanele bazale ce conţin neuroni motori somatici şi
viscerali şi coloanele alare care conţin neuroni senzitivi şi neuroni de asociaţie.
După formarea neuronilor, stratul neuroepitelial continuă să genereze
celulele gliale ale tubului neural: astrocite fibrilare şi neuroplasmatice,
oligodendroglii, microglii.
La naştere stratul neuroepitelial pierde capacitatea de neurogeneză, devine
strat periependimar. Zona de manta devine substanţa cenuşie iar zona marginală
devine substanţa albă.
Neuronii se organizează pentru a forma lame (coloane) celulare.

533
 Embriologie umană

Topografic tubul neural prezintă 6 lame:

-două lame bazale situate de o parte şi de alta a canalului central, în
regiunea ventrală; fiecare lamă bazală conţine zona de manta şi zona marginală.
-două lame alare situate de o parte şi de cealaltă a canalului central, în
regiunea dorsală; fiecare lamă bazală conţine zona de manta şi zona marginală.
-o lamă dorsală, între cele două lame alare;
-o lamă fundamentală (ventrală), între cele două lame bazale.

Zona de manta viitoare Lamă dorsală

substanţă cenuşie

Lamă alară
Canal central

Şanţ intermediar

Lamă bazală

Zona marginală
viitoare substanţă albă Lamă ventrală

Figura nr. 3. Secţiune transversală prin măduva spinării.

Mezencefalul, metencefalul, mielencefalul şi măduva spinării conţin plăci

bazale şi plăci alare, în timp ce la nivelul diencefalului şi telencefalului plăcile
bazale lipsesc.

I. 2. 2. Morfogeneza măduvei spinării

Neuronii de la nivelul măduvei spinării (zona de manta) se organizează

pentru a forma patru plăci sau coloane celulare: două plăci bazale (ventrale) şi două
plăci alare (dorsale).
Topografic tubul neural în regiunea măduvei spinării prezintă cele 6 lame:

534
 Embriologie umană

-două lame bazale situate în partea ventrală, de o parte şi de alta a canalului

central al tubului neural;
-două lame alare, situate dorsal, de o parte şi de cealaltă a canalului central
al tubului neural,
-lama dorsală, situată între cele două lame alare;
-lama fundamentală (ventrală) situată între cele două lame.
Coloanele bazale conţin neuroni somatici şi viscerali iar coloanele alare
conţin neuroni de asociaţie care fac sinapse cu fibre eferente la nivelul neuronilor
senzitivi ai ganglionilor de pe traseul rădăcinii posterioare.
Axonul unui neuron de asociaţie poate face sinapsă cu neuroni motori de
aceeaşi parte (ipsilateral) sau de partea opusă (contralateral) a măduvei (formând
un arc reflex) sau pot avea un traiect ascendent spre creier.
Fibrele eferente ale neuronilor motori iau calea rădăcinii ventrale.

I. 2. 3. Morfogeneza mielencefalului

Mielencefalul este componenta caudală a rombencefalului din care se

dezvoltă bulbul rahidian. Metencefalul este componenta cea mai rostrală a
rombencefalului din care se formează puntea şi cerebelul.
Ca urmare a apariţiei curburii pontine, pereţii tubului neural din regiunea
metencefal - mielencefal se deplasează posterior şi dinăuntru-înafară (ca o carte ce
se deschide). Lama dorsală se întinde şi se subţiază devenind pânza coroidă (tela
choroideea) a ventriculului IV, lamele alare se situează dorso-lateral iar lamele
bazale păstrează poziţia ventrală.
Cranial de flexura pontină, la nivelul metencefalului, marginile dorsale ale
plăcii alare constituie buzele romboide. Buzele romboide proliferează, acoperă
tavanul ventriculului IV şi alcătuiesc vermisul cerebelos şi emisferele cerebeloase.
Lama dorsalǎ constă în principal din ependim, este acoperită de un strat
bine vascularizat al piei mater - tela choroideea. De fiecare parte a liniei mediane
piamater şi ependimul formează zona plexurilor coroide, o zonǎ de structuri fine,
cu aspect digitiform, specializată în secreţia de lichid cefalorahidian începând cu
luna a 3-a i.u. Plexurile coroide se proiecteazǎ în ventriculul IV.
Lichidul cerebrospinal circulă permanent prin canalul central al măduvei
spinării, ventriculii cerebrali şi spaţiul subarahnoidian şi este drenat în sinusurile
durei mater. Lichidul trece în spaţiul subarahnoidian pe calea a trei orificii ce se
deschid în acoperişul ventricului patru: o deschidere mediană (orificiul Magendie)
şi două deschideri laterale (orificiile Luschka).

I. 2. 3. 1. Morfogeneza bulbului rahidian

Neuroblaştii trunchiului cerebral se dezvoltă într-o manieră asemănătoare

535
 Embriologie umană

cu cei de la nivelul măduvei spinării. Plăcile alare şi bazale formează coloane

motorii şi senzoriale. Totuşi, organizarea plăcilor alare şi bazale diferă faţă de cea
de la nivelul măduvei. În bulb şi punte plăcile alare sunt situate lateral de cele
bazale şi nu posterior şi există migrări ale neuroblaştilor din plăcile situate în
podeaua ventriculară spre alte locaţii.

Eferenţe generale Aferenţe somatice

viscerale

Aferenţe viscerale speciale

Eferenţe viscerale
speciale (IX, X, XI)
Aferenţe viscerale generale

Eferenţe somatice (XII) Nucleul olivar

Figura nr. 4. Secţiune transversală prin mielencefal (după Sadler T.W.).

I. 2. 4. Morfogeneza metencefalului

I. 2. 4. 1. Morfogeneza punţii Varolio

Din metencefal iau naştere două structuri diferite: puntea şi cerebelul.

Puntea conţine mai ales tracturi masive de fibre care conduc informaţii între
scoarţa cerebrală, cerebel şi măduva spinării. Aceste tracturi apar iniţial pe seama
straturilor marginale ale coloanelor bazale metencefalice. În plus nucleii pontini
conduc impulsuri de la scoarţa cerebrală la cerebel.
Puntea este alcatuită din două porţiuni:
-o porţiune dorsală numită tegmentum pontin, situată în podeaua ventriculului IV,
care se continuă cu bulbul şi care prezintă o organizare similară cu a acestuia;
-o porţiune ventrală numită porţiune bazală, mai recent apărută filogenetic.

I. 2. 4. 2. Morfogeneza cerebelului

Cerebelul se dezvoltă pe seama buzelor romboide ale plăcii alare de la

nivelul metencefalului, începând cu săptămâna a 6-a i.u. şi continuând după
naştere.
La finele săptămânii a 6-a i.u. buzele romboide metencefalice formează 2
plăci cerebeloase. În luna a doua i.u. porţiunile craniale ale buzelor romboide se
unesc pe linia mediană, formând un primordiu unic ce acoperă ventriculul IV. În

536
 Embriologie umană

mijlocul lunii a 3-a i.u. primordiul vermisului proemină dorsal.

Aferenţe viscerale generale

Buză romboidă Aferenţe somatice
Eferenţe generale
viscerale

Eferenţe viscerale
speciale( V si VII)
Aferenţe viscerale speciale

Eferenţe somatice (VI) Nuclei pontini

Figura nr. 5. Secţiune transversală prin metencefal (după Sadler T.W.).

Fisura postero-laterală separă o porţiune caudală constând într-o pereche

de lobi floculonodulari (porţiunea cea mai veche filogenetic) de o porţiune mai
mare, situată cranial, constând într-o îngroşare mediană denumită vermis şi două
emisfere cerebeloase.

Tabelul nr. 2. Topografia ontogenetică a nervilor cranieni (după Schmidt)

Regiunea creierului Nervi cranieni asociaţi

Telencefal Olfactiv
Diencefal Optic
Mezencefal Oculomotor
Trohlear apare în metencefal şi se
transferă apoi în mezencefal)
Metencefal Trigemen
- nucleul senzitiv apare în metencefal şi
se transferă parţial în mezencefal
- nucleul motor rămâne în metencefal
Abducens
Facial
Vestibulocohlear
Mielencefal Glosofaringian
Vag
Accesor
Hipoglos

537
 Embriologie umană

Porţiunea cranială creşte mai rapid decât lobii flocculus şi nodulus, pe care
îi acoperă. Vermisul şi emisferele cerebeloase se pliază transversal. Fisura primară
se adânceşte. La finele lunii a 3-a i.u. are loc divizarea vermisului cât şi a
emisferelor cerebeloase într-un lob anterior şi unul mijlociu. Aceşti lobi sunt sunt
divizaţi în continuare în lobuli prin apariţia fisurilor secundară şi prepiramidală.
Suprafaţa lobulilor este fisurată într-o serie de girusuri transverse denumite lame.
Procesul de formare de noi girusuri continuă toata viaţa i.u. determinând
dezvoltarea cortexului cerebelos.
Substanţa cenuşie a cerebelului este dispusă atât la exterior sub forma unui
strat denumit scoarţă cerebeloasă cât şi în interior sub forma a patru grupe de
nuclei pereche: fastigial, globos, emboliform şi dinţat. Toate aferenţele la scoarţa
cerebeloasă sunt retransmise prin aceşti nuclei. Citoarhitectonica cortexului
cerebelos este extrem de regulată.

I. 2. 5. Morfogeneza mezencefalului

O mare parte a mezencefalului este constituită din substanţa albă, în

principal de marile tracturi care îl conectează la creierul posterior denumit şi
rombenencefal (viitor bulb, punte, cerebel) şi la măduva spinării.

Eferenţe viscerale Stratul nuclear stratificat

al coliculilor
Eferenţe somatice cvadrigemeni
(III si IV)
Nucleul roşu

Crucea creierului
Substanţa neagră

Figura nr. 6. Secţiune transversală prin mezencefal (după Sadler T.W..)

Nucleii motori de origine ai nervilor cranieni III şi IV sunt localizaţi în

mezencefal ca şi o parte a nucleului senzitiv al nervului V (trigemen). Dintre aceşti
nuclei doar doi, aparţinând oculomotorului (III) se dezvoltă pe seama
neuroblaştilor mezencefalici.
Nucleii trohlearului (IV) şi nucleul mezencefalic al trigemenului (V) se
formează în metencefal, de unde migrează apoi în teritoriul mezencefalic.
Coliculii cvadrigemeni superiori şi inferiori se dezvoltă pe seama
neuroblaştilor din plăcile alare ce migrează medial în regiunea dorsală a
mezencefalului.

538
 Embriologie umană

I. 2. 6. Morfogeneza diencefalului

Din prozencefal iau naştere două vezicule cerebrale: diencefalul şi

telencefalul.
Telencefalul dă naştere emisferelor cerebrale, comisurilor şi creierului
olfactiv.
Diencefalul nu conţine plăci bazale; plăcile alare ale diencefalului
formează:
-talamus (în partea dorsală);
-hipotalamus (în partea ventrală);
-epitalamus (posterior, în jurul epifizei).
Placa dorsală diencefalică situată cranial de epitalamus păstrează caracterul
epitelial, se diferenţiază de-a lungul ventriculului trei, împreună cu piamater,
pentru a forma plexurile coroide pereche ale ventriculului trei.
În restul ventriculului 3 ependimul formeazã un număr de structuri
secretorii unice cunoscute ca organe circumventriculare: organul subfornical,
organum vasculosum al lamei terminale, organul subcomisural.

I. 2. 6. 1. Talamus

La finele săptămânii a 6-a i.u. un şant superficial denumit „sulcus dorsalis”

separă talamusul de îngroşarea epitalamică care se formează pe marginea
posterioară a peretelui diencefalic şi din placa dorsală adiacentă.
Creşterea talamusului obliterează şanţul dorsal şi transferă structurile
epitalamice dorsal.
Talamusul creşte disproporţionat după săptămâna a 7-a i.u. încât vine în
contact cu talamusul de partea opusă la nivelul adeziunii intertalamice.
Talamusul este separat de hipotalamus prin fasciculul lenticular. Ţesutul
dintre aceste două fascicule devine zona incertă şi nucleul reticular talamic.
Nucleul subtalamic este format din neuroni migraţi din porţiunea caudală a
hipotalamusului.

I. 2. 6. 2. Hipotalamus

Infundibulul şi neurohipofiza reprezintă o prelungire a hipotalamusului.

În luna a 2-a i.u. apar primele conexiuni hipotalamice cu creierul olfactiv şi
centrii mezencefalici.
Centrii posteriori capătă conexiuni cu centrii vegetativi din etajele
inferioare şi cu nucleii supraoptic şi tuberali.
Prin intermediul conexiunilor talamice, hipotalamusul este în legătură cu
girul cingului şi cu cortexul frontal.

539
 Embriologie umană

I. 2. 6. 3. Epitalamus

Placa dorsală epitalamică se evaginează pentru a forma glanda epifiză. În

săptămâna a 7-a i.u apar: epifiza, trigonul habenular, nucleul habenulei, comisura
posterioară, comisura habenulară.
Placa dorsală diencefalică şi ependimul formează plexuriIe coroide şi
pânza coroidă ale ventriculului III.

I. 2. 7. Morfogeneza glandei hipofize

Glanda hipofiză se formează pe seama diencefalului şi a pungii Rathke.

În timpul săptămânii a treia un diverticul numit infundibulum se dezvoltă
în podeaua ventriculului III la nivelul hipotalamusului. Acest diverticul în formă
de pâlnie (infundibulum) creşte ventral în direcţia gurii primitive. Porţiunea distală
a infundibulului se diferenţiază pentru a forma neurohipofiza.
Epiteliul ectodermal care căptuşeşte tavanul gurii primitive (stomodeum)
proliferează alcătuind o placodă ectodermală care se invaginează şi dă naştere
unui diverticul numit punga Rathke. Aceasta creşte cranio-dorsal, spre
infundibulum (împreună cu care va forma glanda hipofiză). Punga Rathke străbate
modelul cartilaginos al osului sfenoid, se aşează pe suprafaţa corpului osului
sfenoid, înapoia chiasmei optice, unde determină o impresiune („sella turcica”)
apoi pierde conexiunile cu stomodeumul şi dă naştere adenohipofizei.
La vârsta de trei luni i.u. glanda hipofiză devine funcţională.

I. 2. 8. Morfogeneza glandei epifize

Glanda epifiză ia naştere în săptămâna a 7-a i.u. sub forma unei evaginaţii
produse prin proliferarea porţiunii caudale a învelişului ependimar al tavanului
diencefalic, rostral de comisura posterioară. Pe parcursul lunii a 2-a aspectul
glandei epifize aminteşte ochiul pineal (Andronescu). Ganglionul habenular care
pare a fi ganglionul epifizei primeşte fibre de la striile olfactive. Celulele glandei
epifize sunt de natură glandulară dar conţin un număr de neuroblaşti şi nevroglii.
Din peretele anterior al evaginaţiei se desprinde o masă de celule care se
izolează şi se diferenţiază pentru a forma lobul anterior al epifizei. Din porţiunea
inferioară a evaginaţiei se diferenţiază lobul posterior epifizar.
Recesul rezultat prin evaginaţie este aproape obliterat. Creşterea masivă a
talamusului obliterează şanţul dorsal epithalamic şi deplasează caudal structurile
epitalamice.
În luna a 5-a i.u.glanda epifiză are forma definitivă.
Mezenchimul înconjurător pătrunde în interiorul glandei împreună cu vasele
sanguine şi separă cordoane celulare. Structura glandulară a epifizei atinge

540
 Embriologie umană

dezvoltarea maximă la vârsta de 7 ani apoi involuează. După pubertate ţesutul

glandular este înlocuit treptat cu ţesut conjunctiv.
Uneori prin proliferarea tavanului ventriculului III din zona situată dorsal
de orificiul interventricular Monro poate lua naştere o evaginaţie care devine
parafiza. Dacă persistă postnatal, parafiza secretă coloid şi formează chisturi care
pot obstrua orificiul interventricular provocând hidrocefalie.

I. 2. 9. Morfogeneza telencefalului

Telencefalul se dezvoltă la extremitatea rostrală a prozencefalului, pe

seama plăcilor alare şi dorsală.
Prin zona de manta, lipsită acum de neuroblaşti, trec prelungirile
neuroblaştilor dinspre cortex spre periferie şi viceversa, constituind substanţa albă
a emisferelor cerebrale.
La nivelul telencefalului se disting trei zone: area olfactivă, area striată,
area paleală.
Area striată va forma corpul striat.
Area paleală (neopallium) devine cortex cerebral în care se diferenţiază
centrii corticali.
Area olfactivă apare în săptămâna a 6-a i.u. sub forma a doi lobi olfactivi,
care prezintă două regiuni:
-anterioară, constituită din bulbul olfactiv şi tracturile olfactive;
-posterioară, reprezentată de substanţa perforată anterioară şi area
paraolfactivă.
Filogenetic porţiunea anterioară a lobului olfactiv aparţine
palleopaliumului iar hipocampul aparţine arhipalliumului.
Vezicula telencefalică, în dezvoltarea sa generează:
-emisferele cerebrale,
-comisurile,
-bulbii şi tracturile olfactive.
Creşterea veziculelor telencefalice începe în săptămâna a 6-a i.u. în special
în sens caudal şi dorsal duce la apariţia lobului temporal care acoperă pereţii
laterali ai diencefalulului.
În luna a 3-a i.u. veziculele cerebrale (viitoare emisfere cerebrale) se extind
şi acoperă mezencefalul iar în luna a 5-a i.u. acoperă cerebelul.

I. 2. 9. 1. Citoarhitectonica cortexului

În primele două luni cortexul este alcătuit din cele trei straturi primare.
În lunile 3 – 4 i.u. zona corespunzătoare stratului neuroepitelial se
multiplică intens, formând neuroblaşti care migrează din zona de manta în zona

541
 Embriologie umană

marginală unde alcătuiesc cortexul cerebral primar.

Figura nr. 7. Citoarhitectonica cortexului.

În luna a 5-a i.u. cortexul cerebral se delaminează rapid în straturi.

În luna a 6-a i.u. există toate cele şase straturi dar diferenţierea ultimelor
trei straturi se face postnatal pănă la mijlocul copilăriei.
Ultimul strat care apare şi are cea mai mare dezvoltare este stratul
piramidal extern (supragranular).
Numărul definitiv de neuroblaşti este atins în luna a 7-a i.u., ulterior având loc doar
înmulţirea prelungirilor neuronale.

I. 2. 9. 2. Dezvoltarea comisurilor

Comisurile care conectează cele două emisfere cerebrale se formează pe

seama lamei comisurale şi a lamei terminale care iau naştere în regiunea rostrală a
telencefalului.

542
 Embriologie umană

Lama comisurală se află situată dorsal iar lama terminală este situată
ventral.
Din lama termină (lama terminalis) iau naştere:
-Comisura posterioară,
-Comisura habenulară,
-Comisura fornixului,
-Corpul calos.
Primele fibre comisurale care se dezvoltă la nivelul lamei terminale aparţin
comisurii anterioare formate pe parcursul săptămânii a 7-a i.u.
Comisura fornixului sau hipocampală apare în săptămâna a 9-a i.u. În
săptămânile următoare începe formarea corpului calos; porţiunea cea mai
anterioară a corpului calos apare prima iar porţiunea sa posterioară se formează
mai târziu, pe parcursul vieţii fetale.
Prin expansiune emisferele cerebrale înconjoară ventriculii laterali,
ventriculul trei, infundibulum, corpul striat şi acoperă diencefalul, mezencefalul
precum şi porţiunea rostrală a metencefalului.
Moartea celulară programată - apoptoza - este prezentă în mod natural în
procesul de dezvoltare a sistemului nervos central. Apoptoza apare în momentele
în care ţesutul nervos suferă procese ca separarea, fuziunea, plierea, cavitaţia sau
când ţesuturile sunt remodelate şi numărul celulelor este ajustat. Gene specifice şi
unii hormoni par a fi implicate în controlul apoptozei.
Alungirea axonilor şi dendritelor apare la nivelul conurilor de creştere,
prezente la vârfurile acestora, pe parcursul desfãşurãrii procesului de creştere
La naştere creierul reprezintă aproximativ 25% din volumul creierului
adult.
Creşterea postnatală este datorată creşterii dimensionale a corpilor
neuronali şi proliferării prelungirilor neuronale cât şi mielinizării fibrelor nervoase.
Celulele Schawann derivate din crestele neurale migrează până la nivelul
nervilor periferici unde mielinizează axonii aparţinând sistemului nervos periferic.
Celulele Schwan se pot divide iar proliferarea pare să apară după contactul
cu axonul. Interacţiunea cu neuronii este esenţială pentru diferenţierea completă a
celulelor Schwann.
Oligodendroglia mielinizează axonii sistemului nervos central.
Mielinizarea nu este necesară pentru funcţiunea axonului, fenomenul de
conductibilitate apărând în timpul dezvoltării înainte de iniţierea mielinizării.
Mielinizarea serveşte la creşterea vitezei de conducere a impulsului nervos.
În sistemul nervos periferic o singură celulă Schwan mielinizează un singur axon
în timp ce la nivelul sistemul nervos central o singură oligodendroglie poate
mieliniza mai mulţi axoni.
Înaintea mielinizării există o perioadă de intensă de proliferare a
oligodendrocitelor asociată cu intensificarea vascularizării.

543
 Embriologie umană

Comparativ cu alte fenomene în dezvoltarea SNC mielinizarea apare târziu

şi persistă un timp îndelungat nefiind completă decât după naştere.
Porţiunile sistemului nervos central mai vechi filogenetic sunt mielinizate
înaintea celor recent achiziţionate filogenetic iar neuronii mari, cu axon lung vor fi
mielinizaţi înaintea celor mici, cu axon scurt.

I. 3. Malformaţii congenitale ale sistemului nervos

I. 3. 1. Malformaţii congenitale ale sistemului nervos central însoţite de anomalii

cromozomale

Trisomia 21 (Sindromul Down)

Trisomia 21 - este cel mai frecvent sindrom malformativ determinat de o
anomalie cromozomală. Se caracterizează prin triada: aspect clinic caracteristic (un
mongolian seamănă mai mult cu un alt mongolian decât propriul său frate), retard
psihomotor şi trisomie 21.
Incidenţa este în medie 1:650 dar variază direct proporţional cu vârsta
maternă.
Tabloul clinic Manifestarea bolii apare imediat după naştere. Sindromul
Down însumează mai mult de 5% dintre copii cu retard mental (de la debilitate
mintală la imbecilitate), constituind una din problemele clinice majore ale
sindromului Down.

Fotografia nr. 1. Sindromul Down.

544
 Embriologie umană

Majoritatea bolnavilor au QI între 25 şi 50 dar ocazional pot fi educaţi şi

învăţaţi să citească şi să scrie. În sindromul Down creierul are aproximativ 3/4 din
greutatea normală, lobii frontali sunt mici, girusurile orbitale înclinate şi lobii
occipitali aplatizaţi (Norman).
Atrofia dendritică a fost observată la copiii între 1 şi 2 ani.
Aspectul faciesului este caracteristic aplatizat, cu fante palpebrale orientate
oblic în sus şi în afară (mongoliene), plici epicantice, nas de dimensiuni reduse,
urechi displazice, jos situate; craniu brahicefal, cu occiput plat, ceafă aparent scurtă
şi groasă, frecvent palmată. Ochii prezintă pete Brusfield la nivelul irisului (un inel
de spoturi rotunde, cenuşii), uneori exoftalmie uşoară, strabism, nistagmus şi
ocazional cataractă. Limba are aspect „geografic”, proemină ca urmare a
hipoplaziei maxilarului şi palatului.
Creşterea este nesatisfăcătoare cu nanism relativ. Mâinile şi picioarele sunt
scurte, groase, cu degete scurte; degetul mic curbat radial (clinodactilie radială).

Trisomia 13 (Sindromul Pätau)

Trisomia 13 - este asociat cu holoprozencefalia în aproximativ o treime din

cazuri iar celelalte cazuri de obicei demonstrează anomalii ale creierului anterior
sau anomalii nespecifice ale cerebelului. Dacă holoprozencefalia sau arinencefalia
sunt prezente de obicei este prezentă şi heterotopia cerebelului (Norman, 1992).

Fotografia nr. 2. Sindromul Pätau.

Incidenţă 1: 4 000 ‒ 1: 5 000 nou-născuţi vii.

545
 Embriologie umană

Etiopatogenie Tulburarea echilibrului genic, prin existenţa unui al treilea

cromozom 13 (trizomie 13, aneuploidie autozomală).
Tabloul clinic Boala este manifestă de la naştere: microcefalie,
plagicefalie, frunte teşită, fante palpebrale cu oblicitate mongoliană, micro- până la
anoftalmie, coloboma irisului, micrognatism cheilognatopaltoschizis. Sindromul
malformativ asociază facies caracteristic, retard psihomotor sever, hexadactilie,
multiple anomalii congenitale şi trisomie 13.

I. 3. 2. Malformaţii congenitale ale tubului neural

Anencefalia - este caracterizată prin lipsa părţii cefalice a tubului neural, în

locul căreia există o masă de ţesut degenerat expus la suprafaţă.

Fotografia nr. 3. Anencefal. Fotografia nr. 4 Anencefalie şi

rahischizis.

Anencefalia este datorată neînchiderii neuroporului anterior. Primordiul

creierului anterior este anormal şi dezvoltarea calvariei deficitară. Cea mai mare
parte a creierului este expusă vederii, substanţa cerebrală degenerează fiind
înlocuită cu o masă vasculară spongioasă. Mai frecventă la sexul feminin, este
asociată cu acrania şi cu rachischizis.
Calvaria este absentă iar habitusul individului este tipic de broască.
Suprafeţele feţei, gâtului şi toracelui sunt coplanare. Anencefalia poate fi
diagnosticată prin creşterea alfa-fetoproteinei (AFP) în timpul sarcinii.

546
 Embriologie umană

Encefalocel, meningo-encefalocel, hidro-meningo-encefalocel - sunt

generate de osificare defectuoasă a calotei. Osul cel mai frecvent afectat este
scuama osului occipital care poate lipsi parţial sau total. Dacă defectul osos este
mic, atunci poate hernia meningele, formându-se un menigocel. Dacă defectul osos
este mai mare, atunci herniază o parte din creier dezvoltând meningo-encefalocel;
hernierea creierului, meningelor şi ventriculului cerebral constituie hidro-
meningo- encefalocel.

Spina bifida - este o malformaţie scheletică la nivelul arcurilor vertebrale

care antrenează hernierea meningelui (meningocel), urmată sau concomitent cu
protruzia măduvei spinării (mielo-meningocel).

I. 3. 2. 1. Malformaţii congenitale ale creierului anterior (prozencephalon)

Holoprozencefalia - reprezintă lipsa formării celor două emisfere

cerebrale; poate fi parţială - holoprozencefalia lobară - sau totală, în cazuri severe,
caracterizată prin absenţa fisurii interemisferice şi prezenţa unui singur ventricul
anterior, în locul celor doi ventriculi cerebrali laterali.

Fotografia nr. 5. Holoprozencefalie (creierul prezintă un ventricul cerebral unic) însoţită de

hipoplazia trunchiului cerebral şi cerebelului, agenezia corpului calos şi arinencefalie (lipsa
rinencefalului).

Decesul intervine înainte de naştere sau imediat după naştere. Supravieţuirea este
posibilă în caz de holoprozencefalie parţială dar asociază deficienţe motorii şi
cognitive, diabet insipid, secreţie inadecvată de hormon antidiuretic.
Diviziunea anormală a celor două emisfere poate fi asociată de asemenea cu lipsa
formării celor două vezicule optice, rezultând un singur ochi (ciclopia sau
sinoftalmia).

547
 Embriologie umană

I. 3. 3. Neurocristopatii
Boala Hirschprung (Megadolicocolon aganglionar congenital)
Incidenţă a fost estimată la 1/5000 de nou naşteri (Edery).
Etiopatogenie Boala Hirschprung se caracterizează prin reducerea masivă
până la absenţa celulelor nervoase ale plexului nervos vegetativ (Meissner) din
tunica submucoasă şi plexului mienteric (Auerbach) din tunica musculară la nivelul
intestinului posterior.
Gena asociată cu boala Hirschprung este localizată pe cromozomul 10.

Fotografia nr. 6. Maladia Hirschprung. Aspect intraoperator megadolicocolon.

Tabloul clinic în formele grave este evident la naştere prin absenţa

peristaltismului intestinal în zona afectată şi ocluzie intestinală secundară în
perioada neonatală. La adultul tânăr diagnosticul este sugerat prin metode
paraclinice, ultrasonografie sau examen radiologic cu substanţă de contrast, care
evidenţiază megadolicocolon cu unde peristaltice foarte rare şi de intensitate
extrem de redusă în zonele intestinului posterior afectat.
Tratament chirurgical cu excizia segmentului de intestin afectat.

Sindromul Di George

Etiopatogenia Această neurocristopatie este consecinţa migrării lente a

populaţiilor neuronale din crestele neurale care ar trebui să participe la formarea
ectomezenchimului feţei, a materialului arcurilor banhiale şi pungilor branhiale 2,
3 şi 4; în cursul vieţii embrionare se produce o perturbare a structurilor care se
formează din aceste teritorii: facies, glande paratiroide, timus, tiroidă, 1/3
superioară a septului interventricular.

548
 Embriologie umană

Tabloul clinic Agenezia timusului determină scăderea dramatică a

imunităţii celulare, apariţia de infecţii grave, recurente, care conduc la deces în
primele săptămâni după naştere, deşi imunitatea mediată umoral este normală
(valori normale ale concentraţiei imunoglobulinelor).
Agenezia glandelor paratiroide are ca urmare dezechilibrul electrolitic şi
instalarea convulsiilor hipocalcemice încă de la naştere.
Defectul septal ventricular este situat în porţiunea membranoasă (1/3
superioară) a septului interventricular.
Faţa are toate semnele unei dezvoltări întârziate: urechile jos inserate,
nasul scurt, ochii mai depărtaţi (hipertelorism), mandibula de dimensiuni reduse
(micrognatism), bolta palatină adâncă şi îngustă (ogivală) sau despicată
(palatoschizis).

I. 3. 4. Tulburări ale proliferării neuronale

Microencefalia - constă într-un creier mic nedezvoltat. Ea atrage după sine

microcefalia deoarece bolta craniană creşte în mare parte din cauza presiunii
exercitate de creierul în dezvoltare. Microcefalia poate proveni şi din închiderea
prematură a suturilor, dar foarte rar suturile se închid simultan; când sunt afectate
numai unele suturi apar: asimetrii ale craniului (plagiocefalie), craniul „în turn”
(acrocefal) prin osificarea precoce a suturii coronare, craniul natiform (bose
parietale) prin osificarea precoce a suturii sagitale.

Hidrocefalia - se caracterizează prin acumularea anormală de lichid

cerebrospinal în sistemul ventricular (hidrocefalie internă) fie în spaţiul
subarahnoidian (hidrocefalie externă). Poate fi o acumulare de lichid
cefalolorahidian prin exces de secreţie sau prin deficienţă de absorbţie, dar cel mai
frecvent prin stenoza apeductului Sylvius.
Consecinţa acumulărilor lichidiene este dilatarea excesivă a ventriculilor
cerebrali, superior locului de obstrucţie şi ulterior macrodimensionarea capului.
Această stare (acumularea de lichid cefalolorahidian în exces) duce la comprimarea
creierului între lichidul cefalolorahidian şi craniu şi cum suturile sunt deschise şi
fontanelele existente rezultă creşterea enormă în volum a creierului şi calvariei cu
atrofia cortexului cerebral.

I. 3. 5. Malformaţii congenitale ale sistemului nervos induse de droguri

Fetopatia alcoolică - este o combinaţie între efectele asupra dezvoltării

tubului neural şi efecte sistemice rezultate prin expunerea cronică la alcool. Acest
sindrom este cauza cea mai cunoscută (pe plan mondial) de retard mental.
Sindromul alcoolic embrio-fetal - survine la descendenţii mamelor care au
consumat alcool în timpul perioadei de organogeneză.

549
 Embriologie umană

Sindromul alcoolic embrio-fetal se caracterizează prin risc crescut de

naştere prematură, întârziere în dezvoltarea staturo-ponderală, greutate mică la
naştere, microcefalie, facies particular, retard psihic moderat.
Incidenţă Sindromul evident apare cu o frecvenţă de 2‰ şi are expresie
parţială la un număr de 3 - 5 născuţi vii/1000 de naşteri. Teratogenitatea alcoolului
a fost recunoscută recent. Date preliminarii sugerează că aproximativ 30 - 55 g
alcool etilic absolut ingerate zilnic de femeia gestantă dau un risc semnificativ
(10%) de producere a patologiei fetale. Pe loturi de femei gravide s-a demonstrat
că, la cantităţi mai mari, riscul creşte la 20%.

Fotografia nr. 7. Sindromul alcoolic embrio-fetal.

Tabloul clinic Sindromul alcoolic embrio-fetal constă în întârzierea

creşterii pre- şi postnatale cu afectarea îndeosebi a creşterii în lungime.
Aproape toţi copiii afectaţi prezintă microcefalie cu dezvoltare defectuoasă
a sistemului nervos central, QI cu valori curinse între 65 - 85 iar aproximativ 50%
prezintă anomalii cardiace asociate. Faciesul acestor copii are aspect caracteristic:
hipertelorism, fante palpebrale scurte, plică epicantică, hipoplazia etajului facial
inferior, nas scurt, filtrum alungit şi aplatizat, buze liniare. Se mai notează creste
palmare anormale, anomalii articulare, anomalii ale urechii, ale organelor genitale
externe şi hemangioame cutanate.
Anomaliile caracteristice fetopatiei alcoolice constau în: microcefalie cu
anomalii ale migrării neuronale şi gliale, anomalii cerebeloase, polimicrogirie,
agenezia corpului calos, holoprozencefalia, defecte de tub neural, arinencefalia.
Apariţia fetopatiei alcoolice şi severitatea simptomatologiei sunt direct
proporţionale cu cantitatea şi distribuţia în timp a consumului de alcool de către
mamă.

550
 Embriologie umană

II. MORFOGENEZA SISTEMULUI NERVOS PERIFERIC

Sistemul nervos periferic cuprinde structuri nervoase situate în afara

sistemului nervos central: nervii cranieni, spinali, viscerali şi ganglionii cranieni,
spinali şi autonomi.
Formarea sistemului nervos periferic presupune mai multe procese:
formarea ganglionilor, proliferarea neuroblaştilor, creşterea axonilor,
sinaptogeneza preganglionară, formarea dendritelor şi inervaţia ţintei vizate. Unele
procese continuă şi postnatal (Scott).
Sistemul nervos periferic se dezvoltă din mai multe surse, sursa principală
fiind reprezentată de celulele crestelor neurale (Carlson).

II. 1. Morfodiferenţierea crestelor neurale

Crestele neurale sunt structuri tranzitorii, pluripotente, ce se dezvoltă în

momentul închiderii tubului neural. La finele gastrulaţiei, în ziua 20-21 i.u. placa
neurală se adânceşte devenind şanţ neural.

Caudal

Rostral

Figura nr. 8. Reprezentarea schematică a căilor de migrare urmate de celulele crestelor

neurale. După emergenţa celulelor din tubul neural (NT) (1), celulele crestelor neurale
migrează dorso-ventral printre tubul neural şi sclerotom (scl) (2), sau înăuntrul limitelor
părţii rostrale a somitei ce contribuie la formarea ganglionului rădăcinii dorsale (DRG) (3).
Alte celule migrează printre sclerotom şi dermamiotom (DM) (4) sau printre două somite
consecutive (5) şi ajung la aorta dorsală (Ao) unde se comasează lanţul primar al
ganglionilor simpatici. Celulele crestelor neurale pot urma şi calea longitudinală înapoia
ectodermului superficial (ect) (6), sau de-a lungul aortei dorsale (7). Celulele crestelor
neurale ce migrează printre ectoderm şi dermamiotom se vor diferenţia în celule
pigmentare. (după Le Douarin.)

551
 Embriologie umană

După gastrulaţie, la începutul neurulaţiei, ziua 21 - 22 i.u., la graniţa dintre

marginea plăcii neurale și ectodermul non-neuronal, în zona de joncţiune dintre
buzele şanţului neural şi ectodermul non-neuronal apar celulele crestei neurale.
În timpul neurulaţiei, ziua 22 – 23 i.u. buzele şanţului neural (plicile
neurale) corespunzătoarei graniţei plăcii neurale converg pe linia mediană dorsală
şi încep să fuzioneze dinspre regiunea occipito-cervicală către extremităţi pentru a
forma tubul neural (O’Rahilly, Muller, 1994).
Ulterior, celulele neuronale ale plăcii dorsale a tubului neural, situate la
joncţiunea tubului neural cu ectodermul non-neuronal (restul ectodermului din care
s-a desprins tubul neural) sunt supuse unei tranziţii epitelial - mezenchimale, se
desprind de neuroepiteliu şi alcătuiesc creasta neurală (Meulemans).
Astfel, după închiderea tubului neural, celule ectodermale situate la
joncţiunea dintre tubul neural şi ectodermul non-neuronal pierd legătura cu celulele
învecinate, migrează, invadează mezoblastul de pe laturile tubului neural şi
formează o masă celulară numită creasta neurală. Această masă unică se separă
într-o porţiune dreaptă şi una stângă care migrează pe feţele dorsale ale tubului
neural.
Prin diferenţierea celulelor migrate din crestele neurale iau naştere diferite
linii celulare, inclusiv melanocite, celule ale cartilajelor şi oaselor cranio-faciale,
celule musculare netede, celulele gliale, neuroni periferici şi enterici (Huang).

II. 1. 2. Linii celulare

Celulele crestelor neurale care provin din diferite segmente de-a lungul
axului antero-posterior se diferenţiază în diferite ţesuturi. Aceste regiuni ale
crestelor neurale pot fi împărţite în patru regiuni principale funcționale:
-creasta neurală cranială,
-creasta neurală din regiunea trunchiului,
-creasta neurală vagală şi sacrată,
-creasta neurală corespunzătoare regiunii cardiace.

II. 1. 2. 1. Creasta neurală cranială

Creasta neurală cranială migrează dorso-lateral pentru a forma

mezenchimul cranio-facial care se diferenţiază în diferiţii ganglioni ai nervilor
cranieni, cartilejele şi oasele cranio-faciale (Light). Aceste celule pătrund în
pungile faringiene şi arcurile branhiale, unde contribuie la formarea timusului,
oaselor urechii medii, maxilarului şi odontoblastelor de la nivelul mugurilor dentari
(Taneyhill). Lumsden (1991) demonstrează existenţa unei relaţii între locul de
emergenţă şi derivatele crestelor neurale. În funcţie de teritoriul de origine
corespunzător evoluţiei în care se descompun celulele crestei neurale craniale,

552
 Embriologie umană

deosebim: creasta neurală prozencefalică, mezencefalică şi rombencefalică, aceasta

din urmă fiind divizată într-un segment anterior şi unul posterior.
Creasta neurală prozencefalică invadează întregul mugure fronto-nazal.
Din elementele sale derivă dermul frunţii, condroblastele modelului cartilaginos
etmoidal, scheletul fronto-nazo-premaxilar care devine osteo-membranos, osul
vomer şi osul lacrimal, odontoblastele incisivilor maxilari deciduali şi definitivi.
Odontoblastele derivate din creasta neurală prozencefalică formează cei
patru incisivi superiori iar crestele neurale mezencefalice determină dezvoltarea
tuturor celorlalţi dinţi.
Creasta neurală mezencefalică formează mezenchimul primului arc
branhial. Celulele sale se regăsesc în: regiunea dermului lateral al feţei,
odontoblastele dinţilor (cu excepţia incisivilor superiori), rădăcina nervului
trigemen, osul malar; cartilajul primitiv Reichert şi derivatelor sale; apofiza
zigomatică şi stȃnca temporalului.
Creasta neurală rombencefalică participă la formarea regiunii ventrale a
gâtului, celulelor „C” tiroidiene secretoare de calcitonină, reţelei conjunctive a
timusului, glandei tiroide, limbii; va forma cartilajul pavilionului urechii şi parţial
ectomezenchimul primului arc branhial.
Deasemenea creasta neurală rombencefalică induce formarea pereţilor
celui de al treilea şi al patrulea arc aortic (triunghiul arterelor pulmonare, crosa
aortei, carotida şi artera subclavie dreaptă). În plus se va distribui în neuroblaştii
bipolari ai ganglionilor somatosenzitivi şi senzoriali ai nervilor trigemen, vag şi
spinali; în neuroblaştii multipolari colinergici parasimpatici ai plexurilor digestive.
Studii experimentale recente identifică la nivelul rombencefalului 8 rombomere cu
funcţii specifice, iniţiate înainte de migrarea celulelor în afara crestelor neurale.
Celule din crestele neurale situate în regiunea cranială migrează dorso-
lateral în mezenchimul cranio-facial unde dau naştere neuronilor care intră în
alcătuirea ganglionilor unor nervi cranieni precum şi celulelor gliale.
Celulele crestelor neurale ce aparţin rombomerelor 1 şi 2 contribuie la
formarea ganglionului trigeminal şi a primului arc branhial; cele din rombomerul 4
participă la formarea ganglionilor nervilor facial şi glosofaringian şi la edificarea
arcului 2 branhial; din materialul rombomerului 6 se formează ganglionul pietros
superior şi al treilea arc branhial.
Celulele crestelor neurale mezencefalică şi rombencefalică participă în
egală măsură la formarea ectomezenchimului feţei, dermului facial şi cervical cu
melanoblastele, celulele adipoase şi muşchii erectori ai firelor de păr din această
regiune; ţesutului adipos peritraheal; ţesutului conjunctiv lax de la nivelul
planseului bucal, limbii şi din regiunile ventrală şi laterale ale gâtului; precum şi
derivatele mezenchimatoase faringiene şi glandulare ale arcurilor branhiale (timus,
tiroidă, paratiroide). Grefele realizate de Le Douarin şi Coll au permis localizarea
precisă a nivelului de origine a populaţiilor de celule care migrează din creasta

553
 Embriologie umană

neurală cefalică în regiunea viscerocraniului. S-a determinat existenţa de-a lungul

crestelor neurale a unei succesiuni de zone din care celulele migrează preferenţial
în diferite arcuri branhiale; aceste zone sunt separate prin teritorii marginale în care
celulele colonizează două arcuri branhiale învecinate. Teritoriile capabile să
furnizeze derivate osteo-cartilaginoase sunt limitate la crestele neurale situate
anterior de a 7-a pereche de somite.
Toate elementele vasculare branhiale sunt dezvoltate pe seama celululor
crestei neurale rombencefalice, mai puţin endoteliul; sunt deasemenea considerate
ca derivate ectomezenchimale celulele musculo-conjunctive de la nivelul carotidei
şi celulele musculare netede din tunica arterială.
Muşchii ciliari şi muşchii netezi ai tunicilor arteriale îşi au originea în
celulele crestelor neurale.
Celulele crestelor neurale aparţinând sistemului cromafin îşi datorează
denumirea reacţiei specifice pe care epinefrina, hormonul secretat de celulele
sistemului cromafin, o dezvoltă în contact cu sărurile de crom. Formaţiunile
cromafine se diferenţiază în luna a 2-a sub forma unor populaţii celulare situate în
vecinatatea ganglionilor şi plexurilor nervoase autonome.
Corpii carotidieni se dezvoltă în peretele fiecărei artere carotide interne în
săptămîna a 7-a; ei sunt invadaţi de celule necromafine din ganglionii nervilor
cranieni în special ai nervului glosofaringian.
La polul cefalic şi în particular la nivelul crestelor neurale rombencefalice
sunt localizate viitoarele celule „C” care secretă calcitonina la nivelul glandei
tiroide, celulele paraganglionare ale corpusculilor carotidieni precum şi celule
secretoare ale glandelor paratiroide. Toate acestea posedă funcţii neuroendocrine şi
prezintă prin polul bazal rapoarte strânse cu capilarele şi cu plexurile nervoase. Ele
secretă granule care conţin catecolamine şi posedă o mică afinitate pentru coloranţi
clasici de unde şi denumirea de „celule clare”. La nivel carotidian ele formează
două tipuri de celule: chemoreceptoare şi celule de susţinere.
Melanocitele şi celulele pigmentare ale irisului iau naştere din celulele
crestelor neurale. Melanoblastele migrează din creasta neurală, maturizarea lor
constituind un proces îndelungat în timpul vieţii intrauterine.
S-a observat o importantă multiplicare a promelanoblastelor înainte de
producerea melaninei; precursorul melaninei este şi elementul de bază pentru
sinteza adrenalinei şi este reprezentat de molecula de tirozina, acest fapt
constituind un argument histochimic al originii comune a melanoblastelor şi
lanţurilor simpatice din crestele neurale.
Leptomeningele sunt de origine neuroectodermală; în a 40-a zi de
dezvoltare intrauterină sunt vizibile la suprafaţa nevraxului.
Din celulele crestelor neurale care nu migrează se diferenţiază, în dreptul
fiecărui miomer, mase celulare care devin ganglioni ai sistemului nervos autonom.
Toţi neuronii senzoriali somatici şi viscerali din ganglionii nervilor spinali,

554
 Embriologie umană

neuronii din lanţurile simpatice, din ganglionii parasimpatici, inclusiv ai nervilor

cranieni VII şi parţial V, IX şi X, (Kalcheim, Van Keymeulen) celulele gliale
satelite ganglionilor vegetativi şi ganglionilor senzitivi, celula Schwann a nervilor
periferici derivă din celulele crestelor neurale.
Celulele Schwann împreună cu celulele gliale îşi au originea în crestele
neurale.

II. 1. 2. 2. Creasta neurală din regiunea trunchiului

Creasta neurală din regiunea trunchiului dă naştere la două populaşii de

celule.
Un grup de celule predestinat pentru a deveni melanocite migrează dorso-
lateral în ectoderm spre linia mediană ventrală.
Un al doilea grup de celule migrează ventro-lateral prin porşiunea
anterioară a fiecărui sclerotom.
Celulele care stau în sclerotoame dau naştere ganglionilor situaţi pe
rădăcina dorsală a nervilor spinali, în timp ce celulele care continuă să migreze mai
ventral dau naştere ganglionilor simpatici, medulosuprarenalei, şi nervilor din jurul
aortei (Taneyhill).

II. 1. 2. 3. Creasta neurală din regiunea cordului (Creasta neurală cardiacă)

Celulele din creasta neurală cardiacă migrează în materialul arcurilor

branhiale 3, 4 şi 6 unde formează ţesutul conjunctiv şi neuronii structurilor
anatomice care iau naştere din materialul arcurilor branhiale 3, 4 şi 6.
De asemenea contribuie la formarea septului aorto-pulmonar (Taneyhill), a
porţiunii membranoase a septului ventricular, a ţesutului conjunctivo-muscular al
arterelor mari, şi la formarea valvelor semilunare de la nivelul inimii (Sauka-
Spengler).
Celulele din creasta neurală cardiacă dau naştere melanocitelor regiunii
aferente.

II. 1. 2. 4. Crestele neurale vagală și sacrată

Din celulele crestelor neurale situate în regiunea vagală şi sacrată iau

naştere:
-sistemului neuro-enteric inclusiv plexurilor Meissner din tunica
submucoasă şi Auerbach din tunica musculară a tubului digestiv;
-ganglionii parasimpatici (Taneyhill);
-Sistemul APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxilation) este o
altă linie celulară cu originea în crestele neurale.

555
 Embriologie umană

Studiind sistemul endocrin difuz, Pearse remarcă existenţa de celule cu

caractere histochimice identice care secretă hormoni polipeptidici şi captează
precursorii aminelor biogene. S-au pus în evidenţă două sisteme: unul cu entitate
histologică şi topografică şi altul cu o entitate histochimică şi funcţională. Originea
lor neuro-ectodermală a fost demonstrată (Le Douarin, Dulac).

II. 1. 3. Derivatele Crestelor neurale

O caracteristică a crestelor neurale este migrarea în alte ţesuturi

embrionare pentru a forma structuri neuronale sau non-neuronale.
Clasificarea structurilor ce iau naştere din crestele neurale poate avea drept
criteriu teritoriul de origine al polulaţiilor celulare migrate, aspect de mare interes
pentru patologia malformativă, sau aspectul histopatologic şi expresia fenotipică.
Celulele Crestelor neurale participă la formarea următoarele structuri
anatomice:
-ectomezenchimul de la nivelul capului, din care iau naştere următoarele
structuri anatomice (Abitua):
-odontoblaste, papilele dentare;
-chondrocranium ( capsula nazală, cartilajul Meckel, oscioarele urechii
medii, columela şi osul hioid), cartilajele laringelui şi traheei, desmocraniul (oase
de membrană de la nivelul capului);
-pericitele şi musculara netedă a venelor şi arterelor arcurilor branhiale;
-tendoanele muşchilor masticatori şi ai globului ocular;
-ţesut conjunctiv de la nivelul capului si gâtului;
-componenta mezenchimală a glandei glandei hipofize, a glandelor care
iau naştere din pungile faringiene (tiroida, paratiroidele, timusul) şi din epiteliul
bucal (glandele salivare);
-glandele lacrimale;
-dermul și țesutul adipos de la nivelul calotei craniene;
-zona ventrală a gâtului și feţei;
-celule endocrine:
-celule cromafine ale zonei medulare a glandei suprarenale;
-celulele parafoliculare ale glandei tiroide;
-celulele glomus-ului carotidian;
-Sistemului nervos periferic:
-toţi neuronii senzoriali somatici şi viscerali din ganglionii nervilor
spinali;
-neuronii din lanţurile simpatice, din ganglionii parasimpatici,
inclusiv ai unor nervi cranieni;
-celulele gliale satelite ganglionilor vegetativi şi ganglionilor senzitivi;
- celula Schwann a tuturor nervilor periferici;
- melanocitele şi celule pigmentare ale irisului.

556
 Embriologie umană

II. 1. 4. Glandele suprarenale

În timpul dezvoltării epiteliului celomic se formează creasta urogenitală,

de unde se vor dezvolta ulterior rinichiul, gonada şi glanda suprarenală. La nivelul
crestei urogenitale se individualizează primordiul adreno-genital, locul de origine
al suprarenalei şi al gonadei. Separarea glandei suprarenale de primordiul gonadei
are loc cȃnd celulele germinale primordiale colonizează creasta genitală. La vȃrsta
de 9 saptamani i.u., primordiul glandei suprarenale este complet încapsulat.

Factori moleculari care intervin în dezvoltarea glandei suprarenale

Dezvoltarea suprarenalei depinde de aceeaşi factori de transcripţie şi

molecule de semnalizare ca şi cei implicaţi în dezvoltarea gonadelor şi a rinichilor.
Factorul steroidogenic 1 SF-1 (Steroidogenic factor 1), DAX-1 (dosage-
sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congenita critical region on the X
chromosome, gene 1) şi proteina steroidogenic acut regulatoare StAR
(steroidogenic acute regulatory protein) au un rol important în dezvoltarea şi
funcţionarea glandei suprarenale. Ei au fost identificaţi atât în corticala
suprarenalei cât şi în gonade.
SF-1 reglează activitatea unor enzime steroidogenice, expresia StAR şi a
receptorilor de ACTH din corticala definitivă a suprarenalei.
DAX-1 inhibă steroidogeneza, controlând activitatea unor enzime
steroidogenice şi prin suprimând genele pe care SF-1 le activează (precum gena
pentru StAR).
DAX-1 este supresor al lui SF-1, care la rândul său reglează activitatea lui
DAX-1.
StAR reglează transferul colesterolului prin membrana mitocondrială
externă.
Chiar dacă proteina WT-1 (Wilms tumor 1) nu este expimată în glanda
suprarenală a adultului, se pară că are un rol important în primele etape ale
dezvoltării acesteia. Ea are rol de factor de transcripţie, deoarece intervine în
creşterea şi diferenţierea celulelor, şi în procesul de apoptoză.
Co-factorul de transcripţie CITED2 interacţionează cu WT-1 pentru a
stimula expresia SF-1 în primordiul adreno-gonadal.
Factorii de transcripţie Sox8 şi Sox10 sunt bine exprimaţi în celulele
crestelor neurale care migrează în glanda suprarenală.
Experimente efectuate pe şoareci la care lipseşte proteina Sox10,
primordiul glandei nu se colonizează cu celule ale crestelor neurale, acestea
distrugȃndu-se prin apoptoză în timpul migrării; în aceste condiţii, zona medulară
a glandei suprarenale este absentă.

557
 Embriologie umană

Dezvoltarea glandei suprarenale

Glandele suprarenale sunt detectate pentru prima dată la vârsta de 6

săptămâni i.u.
Primordiul corticalei se formează dintr-o placă largă a epiteliului celomic,
în porţiunea internă a blastemului mezonefric, de ambele părţi ale embrionului,
între rădăcina mezenterului şi gonadă. La începutul lunii a 2-a, sub influenţa
canalului Wolff, celulele mezoteliale ale epiteliului celomic proliferează şi
penetrează mezenchimul supraiacent. Aceste celule se multiplică şi se diferenţiază
în celule mari acidofile ce alcătuiesc corticala fetală.
La sfârşitul lunii a 3-a, un nou val de celule din epiteliul celomic penetrează
mezenchimul şi înconjoară masa celulelor acidofile. Aceste celule mici, bazofile,
formează corticala definitivă, alcătuită în acest moment din zonele glomerulară şi
fasciculată. Este descrisă o „zonă de tranziţie” situată între corticala fetală şi cea
definitivă. Se crede că zona fasciculată derivă din acest al treilea strat. Zona
glomerulară şi zona fasciculată sunt prezente la naştere dar zona reticulată nu se
identifică până la vârsta de trei ani.

Celule pluripotente ale crestelor neurale

Celule bipotente
simpatogonii

Glucocorticoizi
inhibă diferenţierea neurală FGF2

Precursori ai celulelor cromafine Celule competente NGF

Glucocorticoizi NGF
stimulează enzimele inhibă raspunsul la glucocorticoizi
cromafin-specifice

Celule cromafine Neuroni simpatici

Schema nr. 1. Diferenţierea celulelor cromafine ale medulosuprarenalei (după Gilbert S.).

Primordiul medularei apare la vârsta de 45 de zile i.u. şi se formează din

simpatogonii ale lanţului simpatic din vecinătatea primordiului corticalei. Aceste
celulele invadează corticala fetală şi se aşează în cordoane. Ele devin celulele

558
 Embriologie umană

cromafine cu rol în producerea epinefrinei şi norepinefrinei. Simpatogoniile sunt

celule primitive ale crestelor neurale, care sunt programate să formeze ţesutul
cromafin medulosuprarenalian şi neuronii ganglionilor simpatici. Glucocorticoizii
inhibă acţiunea factorilor ce stimulează diferenţierea neuronală, FGF2 (factor de
creştere al fibroblaştilor) şi NGF (factor de creştere al nervilor) şi ulterior induc
formarea enzimelor caracteristice celulelor cromafine.
Secreţia de steroizi din corticala fetală începe înainte de săptămâna a 10-a
i.u. Suprarenalele fătului sunt de 10 ‒ 20 de ori mai mari decât la adult, deoarece
corticala fetală produce precursori ai steroizilor, utilizaţi de placentă pentru sinteza
de estrogen.
Corticala este predominantă în timpul vietii fetale, în timp ce medulara
rămâne mică până după naştere. Glandele îşi micşorează volumul în primul an de
viaţă, pe măsură ce corticala fetală involuează.
În luna a 4-a i.u. glanda este de 4 ori mai mare decât rinichiul, în timp ce la
naştere reprezintă 1/3 din rinichi. La 4 - 5 ani corticala definitivă este complet
dezvoltată.

Malformaţii congenitale ale glandelor suprarenale

Agenezia glandei suprarenale este asociată cu agenezia renală homolaterală.

Glande suprarenale fuzionate pe linie mediană, dorsal de aortă, sunt asociate cu

rinichi fuzionaţi.

Hipoplazia suprarenalei poate fi de două tipuri:

-hipoplazia sau absenţa corticalei fetale cu medulara slab reprezentată;
-corticala fetală şi medulara sunt dezorganizate, iar corticala definitivă nu este
prezentă.

Heterotopia suprarenalei înseamnă prezenţa glandei într-o locaţie anormală precum

capsula renală, hepatică.

Ţesut suprarenalian accesor poate fi întâlnit în cavitatea abdominală, cel mai

frecvent în ligamentul larg sau în cordonul spermatic (paragonadal datorită originii
corticalei), chiar şi intracranian.

II. 2. Alte surse de origine a neuronilor sistemului nervos periferic

O altă sursă de origine a sistemului nervos periferic o reprezintă tubul

neural. Neuronii formaţi în plăcile bazale, în vecinătatea şantului limitant,

559
 Embriologie umană
inervează viscerele. Aceşti neuroni împreună cu fibrele lor aparţin de sistemul
nervos autonom.( Le Douarin)
Corpii neuronali ai celulelor senzoriale sunt localizaţi în afara sistemului
nervos central. Cu excepţia celulelor din ganglionii spiral şi vestibular ai nervului
VIII, toate celulele senzoriale periferice sunt iniţial bipolare. Ulterior, cele două
prelungiri se unesc şi formează o structură unică, cu o componentă periferică şi una
centrală, rezultând astfel un neuron unipolar.
Componenta periferică se termină într-un receptor în timp ce componenta
centrală intră în măduva spinării sau în creier. Celulele senzoriale din ganglionii
nervului cranian VIII rămân bipolare.
Corpul celular al fiecarui neuron senzorial este înconjurat de o capsulă de
celule Schwann modificate, celule satelit, care derivă din crestele neurale. Această
capsulă se continuă cu neurilema celulelor Schwann care înconjoară axonii
neuronilor senzoriali. La exteriorul celulelor satelit se găseşte un strat de ţesut
conjunctiv care se continuă cu endonervul. Ţesutul conjunctiv şi endonervul derivă
din mezenchim (Gilbert) .

II. 3. Morfodiferenţierea nervilor spinali

Rădăcina ventrală a nervilor spinali este formată din fibre nervoase ce iau
naştere din celulele plăcilor bazale ale măduvei spinării, la sfârşitul săptămânii a 4-
a i.u. Ele părăsesc măduva de-a lungul suprafeţei ventro-laterale a acesteia.
Rădăcina dorsală a nervilor spinali este formată din axoni ai celulelor
derivate din crestele neurale, care migrează în partea dorso-laterală a măduvei,
unde se diferenţiază în celule ale ganglionilor spinali.
Prelungirea centrală al neuronilor din ganglionii spinali formează un
mănunchi ce creşte spre măduva spinării, în partea opusă vârfului cornului dorsal
al măduvei.
Prelungirea distală a neuronilor din ganglionii spinali se îndreaptă spre
rădăcina ventrală cu care se unesc pentru a forma un nerv spinal.
Nervul spinal este un nerv mixt, care se împarte într-o ramura ventrală şi
una dorsală.
-Ramurile dorsale inervează tegumentele spatelui, muşchii şanţurilor
vertebrale şi articulaţiile intervertebrale posterioare.
-Ramurile anterioare inervează pielea şi musculatura pereţilor laterali şi
anteriori ai trunchiului, membrele superioare şi inferioare. Ele participă la formarea
plexurilor cervical, brahial, lombar, sacrat şi a nervilor intercostali.

II. 4. Morfodiferenţierea nervilor cranieni

Nervii cranieni se dezvoltă în săptămânile 5 - 6 de viaţă intrauterină. Ei pot

fi clasificaţi după funcţii şi după de originea lor embrionară.

560
 Embriologie umană

Din punct de vedere funcţional nervii cranieni pot fi:

-senzitivi,
-motori,
-micşti.
Ţinând cont de originea lor embrionară se împart în:
-nervi cranieni somatici motori (IV, VI, III, XII);
-nervi ai arcurilor branhiale (V, VII, IX, X);
-nervi sezoriali speciali (I, II, VIII).

II. 4. 1. Dezvoltarea nucleilor nervilor cranieni

Toate cele 12 perechi de nervi cranieni cu excepţia I şi II apar din nuclei

aparţinând mezencefalului şi metencefalului, nuclei care apar şi se diferenţiază
precoce.
Plăcile bazale ale rombencefalului sunt primele grupări neuronale ale
sistemului nervos central la nivelul cărora se găsesc toţi nucleii nervilor motori
cranieni. Ca şi la nivelul măduvei spinării plăcile alare se formează mai tardiv faţă
de cele bazale, la mijlocul săptămânii a 5-a i.u. La finele săptămânii a 5-a i.u. toţi
nucleii nervilor cranieni sunt formaţi.
Plăcile bazale ale măduvei spinării sunt organizate în coloane motorii
somatice şi vegetative.
Nucleii bazali şi alari ai nervilor cranieni sunt organizaţi în 7 coloane ce
contribuie la realizarea funcţiilor lor particulare; unii autori descriu numai 6 funcţii,
trei motorii şi trei senzitive.
Funcţiile motorii (pentru coloanele bazale) sunt realizate de:
-neuroni somatici eferenţi din creier care inervează muşchii extrinseci ai
globului ocular şi muşchii limbii.
-neuroni eferenţi branhiali deservind muşchii striaţi derivaţi din arcurile
branhiale. Nucleul motor al nervului accesor formează o parte a acestei coloane,
deşi muşchii trapez şi sternocleidomastoidian nu derivă din arcurile branhiale.
-neuroni viscerali eferenţi servind inervaţiei parasimpatice a sfincterului
pupilei şi muşchilor ciliari ai ochiului, muşchilor netezi şi glandelor din structura
viscerelor toracice, abdominale şi pelvine, inimii, căilor respiratorii şi glandelor
salivare.
Funcţiile senzitive (pentru coloanele alare) sunt realizate de:
-neuroni de asociaţie viscerali aferenţi care recepţionează pulsuri pe cale
vagală de la receptorii senzitivi din pereţii viscerelor toracice, abdominale, pelvine
(interoceptorii).
-neuroni de asociaţie aferenţi generali recepţionând sensibilitatea generală
(tactilă, termică, dureroasă) de la nivelul capului, gâtului, mucoasei cavităţii nazale,
cavităţii bucale şi faringelui.

561
 Embriologie umană

Tabelul nr. 3. Nervii cranieni (după Carlson B.)

Nervul Componenta Funcţia Funcţia Funcţia Distribuţia (fibre
asociată de senzitivă motorie autonomă motorii)
la nivelul Originea (fibre
snc senzitive)
Olfactiv I Telencefal + Mucoasa olfactiva
Optic II Diencefal + Retina
Oculomotor III Mezencefal + + Muşchii drept
superior, inferior şi
medial şi oblic inferior
ai globului ocular
Muşchiul sfincter al
pupilei
Muşchii ciliari
Trohlear IV Mezencefal + Muşchiul oblic
superior al globului
ocular
Trigemen V Mezencefal + + Derivatele arcului
branhial I
Abducens VI Mezencefal + Muşchiul drept lateral
al globului ocular
Facial VII Joncţiunea + + + Derivatele arcului
metencefal branhial II
/mielencefal
Vestibulocohlear Joncţiunea + Urechea internă
VIII metencefal
/mielencefal
Glosofaringian Mielencefal + + Derivatele arcului
IX branhial III
Vag X Mielencefal + + + Derivatele arcului
branhial IV
Accesor XI Mielencefal + + Muşchii trapez,
Măduva sternocleidomastoidian
spinarii Trahee, inimă, esofag
toracic, viscere
abdominale, muşchi ai
palatului
Hipoglos XII Joncţiunea + Muşchii limbii
metencefal
/mielencefal

-neuroni de asociaţie aferenţi speciali deservind sensibilităţi speciale:

-aferenţe viscerale speciale,
-aferenţe somatice speciale (auzul şi echilibrul).

562
 Embriologie umană

Coloana eferentă somatică constă în:

-nucleul hipoglosului situat în rombencefal,
-nucleul n.VI situat în rombencefal (mai cranial),
-nucleul nervilor III şi IV situaţi în mezencefal.
Coloana eferentă branhială conţine trei nuclei aparţinând nervilor V, VII, IX, X, XI
şi se limitează la rombencefal.
Coloana eferentă viscerală include doi nuclei localizaţi în rombencefal. Nucleul
salivator inferior inervează glandele salivare şi lacrimale pe calea nervilor VII şi
IX. Imediat caudal de acest nucleu se află nucleul dorsal al vagului ce conţine
neuroni parasimpatici preganglionari inervând o serie de viscere. Nucleul Edinger-
Westphall (III) este situat în mezencefal.
În sens medio-ventral se dispun cele patru coloane alare (asociative).
Coloana aferenţelor generale viscerale constă în nuclei ce recepţionează informaţii
interoceptive pe calea nervilor IX şi X.
Coloana primară a aferenţelor speciale denumită şi coloana eferenţelor speciale
viscerale constă în nucleul tractului solitar ce recepţionează impulsuri gustative pe
calea nervului VII, IX şi X.
Coloana aferenţelor generale constă în neuroni ce recepţionează impulsuri ale
sensibilităţii generale de la nivelul zonelor faciale inervate de nervul V (trigemen)
şi VII (facial) şi de la nivelul cavităţilor orală, nazală şi faringiană.
Coloana a doua a aferenţelor speciale denumită şi coloana aferenţelor somatice
speciale) constă în nucleii cohleari şi vestibulari ce deservesc auzul şi echilibrul.
Nu toţi nucleii dezvoltaţi în coloanele bazale şi alare rămân la locul de
formare. Nucleul eferent branhial al nervului facial călătoreşte întâi dorso-caudal şi
apoi ventral. Nucleul ambiguu migrează de asemenea ca şi nucleii olivari şi pontini
ce apar în plăcile alare şi migrează într-o poziţie ventrală. În timpul migrării
neuronilor. În sistemul nervos central, aceştia îşi „desfăşoară axonii înapoia lor”,
de aceea traseul nucleului poate fi reconstruit după traseul axonilor lor.
În asociere cu unii nervi cranieni se dezvoltă ganglioni parasimpatici şi
senzitivi.
Neuronii periferici aparţinând nervilor cranieni (cu componenta
parasimpatică şi senzitiv-senzorială) sunt localizaţi în ganglionii pozitionaţi în
afara SNC (extranevraxiali). Ca şi în restul sistemului nervos vegetativ,
parasimpaticul cranian constă din doi neuroni: neuronul central situat într-un
nucleu aparţinând SNC şi neuronul periferic localizat într-un ganglion. Ganglionii
cranieni senzitivi şi cei parasimpatici apar în intervalul cuprins între sfârşitul
săptămȃnii a patra şi începutul săptămȃnii a cincea. Ganglionii senzitivi ai nervi lor
cranieni sunt similari cu ganglionii senzitivi situaţi pe traseul rădăcinii posterioare
a nervului spinal.
Ganglionii parasimpatici pot fi divizaţi în două grupe: ganglionii asociaţi
nervului vag, localizaţi în peretii unor viscere (tub digestiv, plămâni, organe din
pelvis) şi ganglionii parasimpatici ai nervilor cranieni III, VII, IX şi X care

563
 Embriologie umană

inervează structuri ale capului.

Capul primeşte şi o inervaţie simpatică pe calea eferenţelor lanţului
ganglionar simpatic (paravertebral) cervical.
Originea ganglionilor parasimpatici ai nervilor cranieni se află la nivelul
crestelor neurale fapt demonstrat prin experimente pe hibrizi pui-prepeliţă (quail-
chick chimera) de Nicole Le Douarin.
Fiecare ganglion apare din creasta neurala situată la acelaşi nivel cu
nucleul nervului cranian corespunzător. Cu toate acestea ganglionul ciliar al
nervului oculomotor (III) este format din crestele neurale de la nivelul părţii
caudale a diencefalului şi a părţii craniale a mezencefalului.
Ganglionii sfenopalatin şi submandibular ai nervului facial (VII) sunt
formaţi de către crestele neurale ce migrează de la extremitatea cranială a
rombencefalului.
Ganglionul otic al nervului glosofaringian ca şi ganglionii enterici anexaţi
nervului vag (X) sunt derivaţi din crestele neurale localizate la nivelul porţiunii
caudale a mezencefalului.
Ganglionii senzitivi ai nervilor cranieni derivă parţial din crestele neurale
şi parţial din placode ectodermale. Trei dintre aceste placode (nazală, cristaliniană
şi otică) sunt legate de formarea organelor de simţ, iar alte patru apar ca îngroşări
situate dorsal de al 4-lea şanţ branhial extern. O placodă mai difuză denumită
placoda trigeminală se dezvoltă în aria situată între placodele epibranhiale şi
placoda otică.
Ganglionul trigeminal (semilunar) al nervului trigemen (V) are origine
mixtă: porţiunea proximală apare mai ales de la nivelul crestelor neurale situate în
dreptul diencefalului şi mezencefalului, în timp ce neuronii porţiunii distale apar
mai ales pe sema placodei trigeminale. Ganglionii senzitivi asociaţi cu arcul IV şi
arcul VI faringian derivă din placodele epibranhiale corespunzătoare şi din crestele
neurale. Fiecare din aceşti nervi are câte un ganglion senzitiv proximal şi unul
distal.
Ganglionul superior (comun) al nervilor VII şi VIII derivă din crestele
neurale rombencefalice darşi din prima placodă epibranhială. Neuronii
ganglionului inferior (geniculat) al nervului VII derivă din prima placodă
epibranhială.
Ganglionii inferiori ai nervilor VIII, ganglionii vestibular şi cohlear se
diferenţiază din placoda otică.

II. 5. Morfodiferenţierea sistemului nervos autonom

Sistemul nervos autonom coordonează activităti involuntare. Cele două

componente ale sale, sistemul nervos simpatic (toraco-lombar) şi sistemul nervos
parasimpatic (cranio-sacrat) acţionează antagonic. Ambele componente conţin câte
două tipuri de neuroni: preganglionari şi postganglionari.

564
 Embriologie umană

II. 5. 1. Sistemul nervos simpatic

În săptămâna a 5-a i.u. celule ale crestelor neurale din regiunea toracală
migrează de ambele părţi ale măduvei spinării şi formează ganglionii simpatici
latero-vertebrali. Aceştia sunt conectaţi prin fibre nervoase longitudinale cu care
alcătuiesc cele două lanţuri simpatice latero-vertebrale.
Unele celule ale crestelor neurale migrează anterior de aortă şi formează
ganglionii celiac şi mezenterici, în timp ce altele migrează spre inimă, plămani,
tract gastrointestinal, formând ganglionii de la nivelul plexurilor simpatice ale
organelor respective.
Neuronii preganglionari iau naştere din celulele neuroepiteliale ale tubului
neural din cornul lateral al măduvei spinării, la nivelul T1 - L2. Axonii lor sunt
fibre mielinizate care ies din măduvă împreună cu rădăcina ventrală a nervilor
spinali.
Ulterior, axonii neuronilor simpatici preganglionari părăsesc nervul spinal
prin ramura comunicantă albă. Aceasta intră în ganglionii spinali unde face sinapsă
cu neuronii simpatici postganglionari, cu originea în crestele neurale.
Axonii neuronilor simpatici postganglionari sunt fibre nemielinizate care
părăsesc lanţul ganglionar prin ramura comunicantă cenuşie şi reintră în nervul
spinal din vecinătate. De aici axonii se îndreaptă spre organele efectoare.

II. 5. 2. Sistemul nervos parasimpatic

Neuronii parasimpatici preganglionari iau naştere din neuroblaştii

visceromotori ai tubului neural. Aceştia se găsesc la diferite etaje: în mezencefal, în
rombencefal (asociaţi nervilor cranieni III, VII, IX şi X) şi în regiunea sacrată a
măduvei spinării, segmentele S2, S4.
Axonii neuroblaştilor preganglionari fac sinapsă cu neuronii
postganglionari derivaţi din celulele crestelor neurale. Aceştia sunt situaţi în
ganglioni sau plexuri aflaţi in pereţii organelor pe care le inervează.

III. MORFOGENEZA ORGANELOR DE SIMŢ

III. 1. Morfogeneza urechii

III. 1. 1. Urechea externă

Urechea externă se dezvoltă din ectomezenchimul primelor două arcuri

branhiale situat în jurul primului şanţ branhial extern.
Primele 2 arcuri branhiale se arcuiesc ca un inel în jurul primului şanţ
branhial prin marginile lor externe rezultând pavilionul urechii.

565
 Embriologie umană

Din primul şanţ branhial iau naştere meatul acustic extern şi conca (concha
- cea mai largă şi mai adâncă concavitate a urechii externe, situată lângă
deschiderea conductului auditiv extern; concha va fi parţial împărţită de crus helix
în două porţiuni dintre care partea superioară este denumită cymba concha, partea
inferioară cavum conchæ).

Arcul 2 branhial
Arcul 1 branhial

Lobulul

Figura nr. 9 a. Cei şase muguri auriculari ai primelor două arcuri branhiale.
Săptămâna 9 i.u.

Ectodermul care căptuşeşte primul şanţ branhial va forma mucoasa

meatului acustic extern şi membrana externă a timpanului.
Timpanul se formează la limita dintre primul şanţ branhial şi prima pungă
faringiană. Endodermul care căptuseşte prima pungă faringiană dă naştere
membranei interne a timpanului şi epiteliului ce tapetează urechea medie, tuba
auditivă şi antrumul mastoidian.
Astfel, timpanul este alcătuit dintr-un strat extern (derivat din ectoderm),
un strat mijlociu (de natură mezodermală), un strat intern (derivat din endoderm).
În luna a 2-a i.u. în schiţa pavilionului apar şase condensări mezenchimale
cu aspect de noduli - corniculii His - care în luna a 3-a i.u. se condrifică.
Mugurii auriculari care se formează din arcului 1 branhial formează tragus,
helix, crus helix, iar restul pavilionului urechii (85%) ia naştere din mugurii
auriculari, care se dezvoltă din arcul 2 branhial (Davis şi Weerda).
Primul arc branhial formează primii trei muguri auriculari.
- mugurele auricular 1 devine:
-tragus (situat în faţa concăi);
- mugurele auricular 2 devine:
-helix (o bordură care circumscrie pavilionul urechii),
-crus helix (porţiunea de început a helixului);

566
 Embriologie umană

- mugurele auricular 3 devine:

-cymba concha (porţiunea superioară a concăi),
-helixul ascendent (partea ascendentă a helixului).
Al 2-lea arc branhial dă naştere următorilor trei muguri auriculari.
- mugurele auricular 4 devine:
-cymba concha (porţiunea superioară a concăi),
-helixul superior (partea superioară a helixului,),
-scapha (fosa scafoidă, o depresiune îngustă, curbată, situată între helix şi
antihelix);
- mugurele auricular 5 devine:
-helixul descendent (partea descendentă a helixului),
-antihelix (o cută cartilaginoasă care proemină în interiorul helixului;
antihelixul se va bifurca în partea superioară pentru a forma foseta triunghiulară).
-partea mijlocie a fosei scafoide;
- mugurele auricular 6 devine:
-antitragus (situat posterior de concha),
-helixul inferior (partea inferioară a helixului).
Partea inferioară a pavilionului se continuă cu un pliu cutanat, lobulul.
Lobulul nu se formează din mugurii auriculari.

Helix Scapha (Fosa scafoidă)

Triangular Fossa

Crus antihelix
Tuberculul auricular
Crus Helix

Meatul acustic extern Helix

Antihelix
Tragus
Conchæ cymba (porţiunea superioară )
Conchæ cavum - (depresiunea centrală)
Antitragus
Lobulul

Figura nr. 9 b. Structurile anatomice dezvoltate din cei şase muguri auriculari ai
primelor două arcuri branhiale.

567
 Embriologie umană

Inervaţia pavilionului urechii externe este asigurată de plexul cervical

superficial, nervul auriculo-temporal, ram al nervului mandibular (nervul trigemen
fiind nervul arcului 1 branhial).
Inervaţia la nivelul concăi este asigurată de ramul senzitiv al nervului
facial (nervul facial este nervul arcului 2 branhial).
Iniţial urechea externă este situată caudal de mandibulă şi dispusă orizontal
dar dezvoltarea arcului 1 branhial (arcul mandibular) şi a regiunii cervicale
determină ascensiunea pavilionului până în dreptul ochilor şi dispunerea verticală a
urechii externe. Dezvoltarea mandibulei plasează pavilionul urechii în poziţie
defivinitivă.
Mecanismele moleculare care controlează dezvoltarea urechii externe
implică genele care reglementează dezvoltarea arcurilor branhiale 1 și 2 şi sunt în
legătură cu segmentarea creierul mic (rombomerul 4).
Cele mai multe dintre genele responsabile pentru reglarea moleculară a
morfogenezei urechii interne sunt membri ai familiei de gene homeobox, cum ar fi
gene homeobox Pax, gene homeobox Msx şi gene homeobox OTX.
Dezvoltarea unor structuri ale urechii interne, cum ar fi cohleea este
reglementată de Dlx5/Dlx6, Otx1/Otx2 şi Pax2, care la rândul lor sunt controlate
de gena shh. Proteina codificată de gena sonic hedgehog poarta numele de proteina
sonic hedgehog homolog (SHH), este un morfogen cheie în reglementarea
organogenezei, cu rol critic în semnalizarea dezvoltării neuronilor motori. Proteina
sonic hedgehog homolog (SHH) este secretată de notocord. Secreţia de SHH de
către notocord stabileşte polul ventral al axei dorso-ventrale a embrionului în curs
de dezvoltare. Formarea neuronilor motori are loc în general în porţiunea ventrală a
tubului neural, în timp ce porţiunea dorsală a tubului neural formează, în general,
neuroni senzitivi.

III. 1. 2. Urechea medie

Cavitatea timpanică şi tuba Eustachio iau naştere din prima pungă

faringiană iar endodermul care căptuşeste prima pungă faringiană devine epiteliul
urechii medii, al tubei auditive şi antrumului mastoidian.
În săptămâna a 7-a i.u. se formează oscioarele urechii medii. Prin
condensarea mezenchimului arcului 1 iau naştere ciocanul (malleus) şi nicovala
(incus). Prin condensarea mezenchimului arcului 2 ia naştere scăriţa (stapes).
Începând cu luna a 8-a intrauterină în jurul oscioarelor se formează un
ţesut spongios care se rezoarbe progresiv până la naştere. În acelaşi timp şi printr-
un mecanism asemănător apar o serie de anexe ale urechii medii (additus, antrum,
sistemul de cavităţi pneumatice mastoidian şi temporal, în parte).
În săptămâna a 9-a i.u. se formează muşchii ataşaţi acestor oscioarelor
urechii medii. Din mezenchimul arcului 1 se formează muşchiul tensor al
timpanului, care se inseră pe mânerul ciocanului şi este inervat de un ram al

568
 Embriologie umană

nervului trigemen.
Din mezenchimul arcului 2 ia naştere nucleul scăriţei ce se organizează în
jurul arterei stapediene care ulterior dispare; nucleul scăriţei formează muşchiul
scăriţei (muşchiul stapedian) inervat de nervul facial.
La vârsta de 20 săptămâni i.u. cavitatea timpanică se dezvoltă şi înglobează
oscioarele urechii medii.
În săptămâna 22 i.u. se formează antrumul mastoidian iar la 33 de
săptămâni i.u. are loc pneumatizarea primară a procesului mastoidian.

III. 1. 3. Urechea internă

La embrionul de 3 săptămâni i.u. pe feţele laterale ale embrionului de o

parte şi de cealaltă a rombencefalului apar cele două placode otice sub forma a
două îngroşări ectoblastice care ulterior se deprimă şi devin fosete otice.
La sfârşitul primei luni embrionare fosetele otice se transformă în vezicule
otice (otocist). Înainte de închiderea veziculei, la locul de contact cu epiblastul se
formează o invaginare din care se dezvoltă canalul endolimfatic care se va răsuci în
jurul veziculei otice. Vezicula otică este precursorul labirintului membranos.
În săptămâna a 5-a embrionară vezicula otică se turteşte, devine ovoidală
iar din partea sa anterioară se va dezvolta utricula şi saccula, iar prin partea sa
posterioară primul canal semicircular.
În săptămâna a 6-a apar toate cele trei canale semicirculare.
În acelaşi timp se formează şi schiţa canalului cohlear, ca o evaginare
asemănătoare literei „J”.
În săptămâna a 7-a ţesutul care umple lumenul labirintului membranos
începe să se resoarbă iar în săptămâna a 8-a aspectul este definitiv.
În dezvoltarea sa fiecare veziculă otică apare constituită din trei segmente:
-segmentul ventral al veziculei otice reprezintă regiunea sacculară din care
se formează canalul cohlear şi saccula. Canalul cohlear se alungeşte, în luna a 3-a
i.u. ajunge la două spire şi jumătate şi începe diferenţierea epiteliului său din care
se va forma organul Corti. Diferenţierea organului Corti se face treptat, începând
de la baza melcului către vârf; tunelul spiral apare prin autoliza unora dintre
celulele de susţinere, din care ia nastere, înaintea formării organului Corti,
membrana tectoria.
-segmentul dorso-medial al veziculei otice reprezintă apendicele
endolimfatic din care ia naştere ductul endolimfatic, iar la capătul distal al acestuia
sacul endolimfatic.
- segmentul central al veziculei otice reprezintă regiunea utriculei, din care
se formează utricula şi canalele semicirculare.

569
 Embriologie umană

Peretele rombencefalului Fosetă otică Veziculă otică

Placodă otică

Faringe Endoderm Aortă dorsală Reces tubo- timpanic

Figura nr. 10. Formarea veziculei otice (după Sadler T.W.).

La începutul lunii a 3-a i.u. în ampulele canalelor semicirculare apar

crestele ampulare iar în sacculă apar maculele otolitice.
În săptămâna a 9-a i.u. mezenchimul din jurul labirintului membranos
formează o capsulă otică, cartilaginoasă care suferă un proces de vacuolizare
devenind astfel cavitatea perilimfatică.
Labirintul membranos este suspendat în perilimfa acestei cavităţi şi capsula
otică se osifică la aproximativ 23 săptămâni i.u. formând labirintul osos, situat în
stânca temporalului.
În luna a 4-a i.u. nervul acustico-vestibular se mielinizează, deci fătul este
apt să recepţioneze zgomote din mediul extern.
În luna a 5-a i.u. precartilajul situat în jurul labirintului membranos se
osifică astfel încât la jumătatea perioadei de sarcină (cca 140 zile) urechea capătă
forma definitivă.

III. 2. Malformaţii congenitale ale urechii

Incidenţa malformaţiilor urechii este de aproximativ 1 la 3800 nou-născuți.

Malformaţiile congenitale ale urechii pot avea cauze genetice (asociate cu
sindroame sau nu, cu antecedente familiale, mutaţii spontane), sau pot fi dobândite
ca urmare a acţiunii factorilor de peristază (mediul extern).
Malformații congenitale severe ale urechii pot afecta 1/10000 – 1/20000
nou-născuţi
Malformaţiile congenitale pot afecta urechea externă (pavilionului urechii
externe şi conductul auditiv extern), urechea medie si urechea internă, adeseori
fiind combinate.

570
 Embriologie umană
Se estimează că 30% dintre malformaţiile congenitale sunt asociate cu
sindroame care implică malformaţii suplimentare şi/sau pierderea funcţională a
organelor sau sistemelor de organe. Exemplu sunt disostozele faciale (de exemplu,
sindromul Treacher Collins-, sindromul Goldenhar), disostozele cranio-faciale (de
exemplu, sindromul Apert-Crouzon), disostozele oto-cervicale (de exemplu,
sindromul Klippel-Feil, sindromul Wildervanck), disostozele oto-scheletale (de
exemplu sindromul van der Hoeve-de-Kleyn, sindromul Albers-Schönberg) şi
sindroamele cromozomiale, cum ar fi trisomia 13 (sindrom Patau), trisomia 18
(sindrom Edwards), trisomia 21 (sindromul Down) şi sindromul 18q.
Malformaţiile congenitale non-sindromale ale urechii sunt malformaţiile
congenitale izolate, care nu se asociază cu alte malformaţiile congenitale.
Malformaţiile congenitale ale urechii datorate factorilor de mediu apar ca
urmare a acţiunii unui factor teratogen extern care acţionează în timpul sarcinii.
Astfel de fatori sunt:
-infecţii care se transmit de la mamă la făt, mai ales virale, dintre care sunt
confirmate rubeola, citomegalovirusul şi virusul herpes simplex şi sunt considerate
ca fiind posibil teratogene rujeola, oreionul, hepatita, poliomielita, varicela , virusul
Coxsackie şi infecţiile cu virusul ECHO, toxoplasmoza şi lues (sifilis);
-agenţi chimici precum chinină şi antibiotice aminoglicozide, citostatice,
medicamente antiepileptice (difenilhidantoina, trimetadionă, acidul valproic), doze
excesive de acid retinoic ( embriopatia acidului retinoic ) dar şi deficitul vitaminei
A (sindrom VAD) în timpul sarcinii;
-malnutriţie;
-iradiere;
-incompatibilitate Rh;
-hipoxie;
-modificări ale presiunii atmosferice;
-expunerea la zgomot.
Sângerarea care apare în prima parte a sarcinii şi tulburări ale
metabolismului, cum ar fi diabetul zaharat trebuie de asemenea să fie luate în
considerare (Katzbach) .
Gropiţele preauriculare şi pediculii preauriculari supranumerari atunci
când există, se pot asocia cu alte malformaţii ale urechii externe, ale urechii medii
sau ale urechii interne.
Dezvoltarea anormală a membranei timpanice, a labirintului osos sau
oscioarelor pot determina Surditatea congenitală, care la rândul ei poate conduce
la surdo-mutism. Majoritatea surdităţilor congenitale sunt cauzate de factori
genetici, dar factorii de mediu pot fi de asemenea implicaţi în dezvoltarea anormală
a urechii medii. Virusul rubeolic afectează grav dezvoltarea organul Corti în
săptămâmile 7 i.u. – 8 i.u. A fost deasemenea sugerat că poliomielita, eritroblastoza
fetală, diabetul, hipotiroidismul şi toxoplasmoza pot fi cauze ale surdităţii
congenitale.

571
 Embriologie umană

Fotografia nr. 8. Microotie cu gropiţe preauriculare.

Fotografia nr. 9. Apendici cutanaţi preauriculari.

III. 2. 1. Malformaţii congenitale şi anomalii ale urechii externe

Incidenţa malformaţiilor congenitale ale urechii externe este între 1/6000

nou-născuţi – 1/6830 nou-născuţi. Malformaţiile şi anomaliile congenitale ale
urechii externe variază ca gravitate, de la anomalii minore până la malformaţii
congenitale severe. Malformaţiile congenitale ale urechii externe şi medii afectează
în principal partea dreaptă (58 - 61%) şi cea mai mare parte (cca. 70 90%) sunt
unilaterale.
Anotia congenitală constă în lipsa urechii prin absenţa sau lipsa de
dezvoltare a tuberculilor auriculari. Anotia ca lipsă a pavilionului urechii externe şi
a canalului auditiv poate fi unilaterală sau bilaterală, ca malformaţie congenitală
izolată sau în asocieri plurimalformative.
Dezvoltarea redusă a mugurilor auriculari determină microtie (ureche de
dimensiuni reduse).
Malformaţiile şi anomaliile congenitale ale urechii externe pot afecta:
-orientarea pavilionului urechii externe,
-poziţia pavilionului urechii externe,

572
 Embriologie umană

-dimensiunea pavilionului urechii externe,

-modelul de relief al pavilionului urechii.
Mai rar, pot fi absente cavitatea timpanică şi meatul extern.
Atrezia conductului auditiv extern constă în lipsa dezvoltării acestuia;
Hipoplazia conductului auditiv extern constă în dezvoltarea redusă a
conductului auditiv extern.

III. 2. 2. Malformaţii congenitale şi anomalii ale urechii medii

Malformațiile congenitale ale urechii medii pot interesa:

-configuraţia şi dimensiunea spaţiilor urechii medii,
-numărul oscioarelor urechii medii,
-mărimea oscioarelor urechii medii,
-configuraţia oscioarelor urechii medii.
Pot exista anomalii ale ferestrei ovale şi rareori ale ferestrei rotunde.

III. 2. 3. Malformaţii congenitale şi anomalii ale urechii interne

Malformaţiile congenitale ale urechii interne pot fi unilaterale sau

bilaterale. Incidenţa globală a malformaţiilor congenitale ale urechii este de cca.
1:3800 nou-născuti.
Malformaţiile congenitale ale urechii interne pot fi consecinţa lipsei de
dezvoltare a veziculei otice, a opririi sale în dezvoltare sau a dezvoltării sale
anormale în perioada embrionară.
Aplazia urechii interne semnifică lipsa dezvoltării urechii interne.
Hipoplazia urechii interne constă în dezvoltarea redusă a urechii interne ca
efect al opririi evoluţiei sau dezvoltării reduse a veziculei otice.
Malformaţii congenitale ale labirintului membranos pot să apară prin lipsa
de dezvoltare sau oprirea evoluţiei acestuia.
Malformaţiile congenitale ale canalului cohlear se întâlnesc foarte rar.
Celulele ganglionului acustico-vestibular sunt adesea reduse numeric în
cazul existenţei malformaţiilor congenitale ale urechii interne.
Malformaţiile congenitale ale canalului canalul auditiv intern, atunci când
există, se pot însoţi de deplasarea arterelor şi nervilor de la acest nivel, mai ales a
nervului facial (Thorn).
Sindromul Goldenhar-Cunoscut ca displazia oculo-auriculară, prezintă
colobom al pleoapei superioare asociat cu:
-hipoplazia urechii externe,
-hipoplazia condilului mandibular,
-dermoid epibulbar.

573
 Embriologie umană

Fotografia nr. 10. Sindromul Goldenhar.

Cazurile extreme de displazie, cu malformaţii ale unor structuri anatomice

învecinate, dezvoltate din primului şi cel de al doilea arc branhial se pot asocia cu:
-malformaţii ale urechii medii,
-malformaţii ale ale osului temporal în porţiunea pietroasă,
-malformaţii ale ale maxilei şi mandibulei,
-malformaţii ale nervului facial,
-malformaţii ale muşchilor masticatori,
-malformaţii ale glandei paratiroide, cu localizare unilaterală sau bilaterală.

III. 3. Morfogeneza ochiului

III. 3. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza ochiului

Dezvoltarea ochiului începe cu formarea unui câmp ocular unic, la

extremitatea cranială a plăcii neurale. Gena Pax6 (paired box 6), exprimată la
nivelul diencefalului, este considerată o genă „master”, implicată în dezvoltarea
timpurie a ochiului, cât şi în dezvoltarea ulterioară a retinei şi a cristalinului. Shh
secretată de placa precordală separă câmpul ocular unic în două primordii optice.
Shh inhibă expresia Pax 6 în regiunea centrală a câmpului ocular. Absenţa Shh
produce holoprozencefalie.
La nivelul câmpului ocular şi a veziculei optice sunt exprimaţi mai mulţi
factori de transcripţie cu rol în dezvoltarea ochiului printre care: Rx, Pax6, Otx2,
Six6, Six3, Shh, acidul retinoic. Modificări ale genei care codifică factorul Six6 pot
duce la apariţia cataractei, microftalmiei şi a nistagmusului, în timp ce mutaţii la

574
 Embriologie umană

nivelul genei Six3 produc holoprozencefalie. Absenţa genelor homeobox Rx, Otx2
duce la anoftalmie sau microftalmie.
Formarea cristalinului este indusă de semnale venite de la ţesuturile din
jur, în timp ce cupa optică are rol în creşterea şi diferenţierea acestuia. Pentru
inducerea şi menţinerea cristalinului sunt necesare Pax6, BMP4 şi BMP7.
Prox1(Prospero homeobox protein 1) induce expresia genelor necesare pentru
formarea cristalinei. FoxE3 (Forkhead box protein E3) menţine proliferarea şi
alături de Pitx3 (Pituitary homeobox 3) reglează separarea veziculei cristalinului de
ectodermul de suprafaţă. Mutaţii ale genei FoxE3 pot duce la afachie, sclero-
corneea, microftalmia sau coloboma discului optic. Mutaţii ale genei Pitx3 duc la
dezvoltarea anormală a segmentului anterior al ochiului şi un risc crescut de
glaucom şi de opacifiere a corneei.
Ectodermul superficial din care se formează cristalinul este esenţial pentru
formarea cupei optice. Formarea cupei optice nu depinde de Pax6 ci este o
interacţiune epitelio-mezenchimală, care depinde de schimbul de semnale dintre
vezicula optică şi mezenchimul înconjurator pe de o parte şi de ectodermul de
suprafaţă pe de altă parte. Pax6 din ectodermul superficial reglează dezvoltarea
cristalinului, creşte sinteza factorului de transcripţie SOX2. Mutaţii la nivelul genei
Sox2 produc anoftalmie bilaterală. Celulele veziculei optice secretă BMP4 care
amplifică expresia genelor SOX2 şi LMAF. Pax6 reglează expresia genelor
homeotice SIX3 şi PROX1.
După ce este indusă formarea cristalinului, retina secretă FGF care se
acumulează înapoia cristalinului, în umoarea vitroasă şi stimulează formarea
fibrelor cristalinului. Cristalinul are efect inductor asupra ectodermului de
suprafaţă şi stimulează formarea corneei.
Pe măsură ce se formează cupa optică, se diferenţiază retina pigmentară,
retina neurală şi pediculul optic. Fiecare din aceste regiuni exprimă anumiţi factori
de transcripţie. Retina neurală exprimă Pax6, Chx10, Sox2, Notch, în timp ce retina
pigmentară exprimă Otx2, Mitf, Rx3. Pediculul optic exprimă Pax2, Shh, Vax1,
HesX1. Pax2 este exprimată în celulele non-neurale ale pediculului optic şi în
nervul optic în timpul invadării lui de către axonii retinali. Celulele care exprimă
Pax2 asigură semnalul declanşator pentru creşterea axonilor retinali care trec prin
nervul optic, chiasma optică şi intră în tractul optic contralateral. Ephrin-B2 şi
EphB1 controlează divergenţa axonilor la nivelul chiasmei optice.
Retina este alcatuită din 6 tipuri de neuroni şi un tip de celule gliale,
grupate în 3 straturi nucleare:
-stratul celulelor ganglionare conţine celulele ganglionare retinale,
-stratul nuclear intern cu celulele orizontale, amacrine, bipolare şi celulele gliale
Müller,
- stratul nuclear extern în care se găsesc celulele fotoreceptoare cu con şi bastonas.
Iniţial, cupa optică este alcatuită din celule multipotente, capabile să se
diferenţieze în celule specifice diferitelor regiuni ale ochiului.

575
 Embriologie umană

Diferenţierea ulterioară este indusă de ţesuturile din jur. FGF secretat de

ectodermul de suprafaţă are rol în diferenţierea retinei neurale. TGFβ secretat de
mezenchim controlează formarea stratului pigmentar al retinei. Este activată
expresia genelor care codifică factorii de transcripţie MITF (Microphthalmia-
associated transcription factor) pentru retina pigmentară şi proteina homeobox
Chx10 pentru cea neurală. Shh amplifică expresia Pax2 în regiunea centrală a
câmpului ocular.
Balanţa între proliferare şi neurodiferenţiere este controlată de factori de
transcripţie bHLH. Atât Math5 şi Pax6 sunt exprimate de precursorii celulelor
ganglionare retinale şi sunt necesare pentru formarea acestora. Celulele din
imediata vecinatate, care coexprima Math3 şi NeuroD împreună cu
Pax6/Six3/Prox1 sau Pax6/Six3/Lim1 influenţează soarta celulelor amacrine sau
orizontale. Coexpresia NeuroD/Mash1 şi Otx2/Crx poate induce dezvoltarea
celulelor fotoreceptoare. Mai târziu, celulele care exprima Mash1/Math3 cu Chx10
se diferenţiază în celule bipolare. Semnalele Notch stimulează producţia de celule
gliale Müller.
Un alt modulator important al celulelor precursoare ale retinei este factorul
de creştere şi diferenţiere 11 (GDF11), un membru al superfamiliei factorului
transformator de crestere-β (TGFβ). GDF11 nu afectează proliferarea celulelor
progenitoare retiniene, dar controlează durata de exprimare a diferitelor bHLH și
gene homeobox inclusiv Math5, Pax6 şi Prox1.

III. 3. 2. Morfodiferenţierea ochiului

Ochii încep să se dezvolte la sfârşitul săptămânii a 4-a sub forma unei

perechi de vezicule optice situate de o parte şi de alta a creierului anterior. Când
veziculele optice vin în contact cu ectodermul superficial, induc modificările
necesare pentru formarea placodei cristalinului. Imediat după formare, placoda
cristalinului şi porţiunea adiacentă a veziculei optice încep să se invagineze.
Prin invaginarea placodei cristalinul se formează vezicula cristalinului care
se desprinde de ectodermul superficial.
Prin invaginarea veziculei optice se formează cupa optică cu cele două
straturi conectate la creierul posterior prin pediculul optic .
Foiţa superficială a cupei optice se subţiază, se încarcă cu granule de
pigment devenind stratul pigmentar al retinei.
Foiţa profundă se îngroaşă în cele 4/5 posterioare devenind retină vizuală
pluristratificată. Din porţiunea vizuală a retinei se diferenţiază toate straturile
retinei; din celulele neuroepiteliale se formează fotoreceptorii, celulele bipolare,
celulele multipolare; din glioblaşti se formează celulele de susţinere şi fibrele
corpului vitros.
În 1/5 anterioară se formează porţiunea oarbă a retinei, până la marginea

576
 Embriologie umană

anterioară a cupei optice, trece înaintea cristalinului, fuzionează cu ţesutul

mezenchimal alcătuind împreună irisul si corpul ciliar.

Ectoderm superficial
Peretele Invaginarea
creierului Creier anterior placodei
anterior Placoda cristalinului cristalinului

Șanţ optic Veziculă optică Invaginarea veziculei optice

Figura nr. 11. Sectiune prin creierul anterior. Dezvoltarea veziculei optice si a
placodei cristalinului (după Sadler T.W..)

Irisul şi corpul ciliar se formează în săptămâna a 10-a i.u. la extremitatea

cupei optice, unde straturile intern şi extern ale retinei rămân alipite.
Marginea cupei optice devine marginea orificiului pupilar. Orificiul pupilar
se închide până în luna a 9-a i.u..

Spaţiul intraretinian Peretele creierului

Vezicula cristalinului

Lumenul
Artera hialoidiană pediculului optic

Figura nr. 12. Secţiune prin vezicula cristalinului. Cupa optică şi pediculul optic în
planul fisurii coroide (după Sadler T.W.).

577
 Embriologie umană

Prin fisura coroidă şi şanţul pediculului optic pătrund vasele hialoidiene

care vor deveni vase centrale ale retinei. Prin închiderea fisurii coroide vasele sunt
închise în centrul nervului optic şi al petei oarbe.
Pediculul optic parcurs de axonii celulelor multipolare devine nervul optic.
Învelişurile nervului optic se formează din mezenchimul înconjurător şi sunt
echivalentele meningelui.
Artera hialoidiană ajunge până la polul posterior al cristalinului, se
ramifică în tunica vasculară având rol trofic (cristaloida anterioară şi posterioară).
După separarea cristalinului de ectodermul superficial, fibrele posterioare
ale cristalinului se alungesc obliterând cavitatea cristalinului, care dispare în
săptămâna a 7-a iar corneea începe procesul de diferenţiere.
Cristalinul are iniţial formă de sferă, pereţi subţiri, apoi celulele epiteliale
ale peretelui posterior se alungesc, îşi pierd nucleul iar peretele posterior se
îngroaşă, venind în contact cu cel anterior.
Camera anterioară se formează ca spaţiu situat între cristalin, membrana
irido-pupilară şi cornee.
Membrana pupilară involuează.
Între vezicula cristalinului şi peretele intern al cupei optice există un spaţiu
în care este secretată o substanţă gelatinoasă, viitorul corp vitros.
Dezvoltarea corneei este indusă de vezicula cristalinului. Corneea constă
într-un strat epitelial extern format din ectodermul superficial şi straturi epiteliale
interne formate din celulele crestelor neurale.
În săptămâna a 7-a i.u., ţesutul mezenchimatos care înveleşte cupa optică,
sub influenţa stratului pigmentar al retinei, se diferenţiază într-un strat intern
vascular, coroida şi un strat extern fibros, sclerotica.
Pleoapele apar în luna a 2-a i.u. ca plici ale pielii. Marginea lor liberă se
sudează în luna a 3-a i.u. şi se deschid definitiv în luna a 8-a i.u.
Epiteliul conjunctivei este de natură ectodermală; se dezvoltă în relaţie cu
pleoapele.
Glanda lacrimală apare sub forma mai multor muguri epiteliali care se
dezvoltă din sacul conjunctival. Căile lacrimale se formează din epiteliul şanţului
existent între mugurele maxilar şi mugurele nazal lateral.
La naştere nou-născutul poate distinge formele urmărind liniile de
îmbinare dintre lumină şi întuneric până la 20 - 30 cm distanţă, percepe nuanţele de
alb, negru şi gri.
La o săptămână după naştere nou-născutul, reacţioneză la mişcări şi
fixează privirea. Vederea binoculară se dezvoltă rapid pe parcursul primelor
săptămâni şi luni de viaţă. Prima culoare percepută este roşu; până la sfârşitul lunii
a 3-a se percepe întreg spectrul de culori. În următoarele 10 - 12 săptămâni nou-
născutul poate să urmărească obiecte în mişcare şi să recunoască lucruri.
La 6 luni după naştere vederea este complet dezvoltată.

578
 Embriologie umană

III. 3. 3. Malformaţii congenitale ale ochiului

Anoftalmia, absenţa ochiului, este foarte rară şi poate fi atribuită lipsei de

formare a veziculelor optice.

Microftalmia presupune prezenţa unui ochi cu dimensiuni reduse faţa de

normal. Poate fi asociată cu defecte genetice sau cu infecţii intrauterine:
toxoplasmoza, citomegalovirus.

Ciclopia este caracterizată de existenţa unei singure fante palpebrale, la

nivelul căreia se observă un ochi unic rezultat din contopirea celor două vezicule
optice; se asociază cu fuziunea bulbilor olfactivi. Unele cazuri prezintă doi globi
oculari situaţi foarte aproape dar nefuzionaţi, vizibili printr-o fantă palpebrală
unică.
Ciclopia se poate însoţi de migrarea excesivă şi coalescenţa mugurilor
nazali, care alcătuiesc în acest caz un proboscis congenital, în interiorul căruia se
află o singură cavitate nazală, care se deschide anterior printr-o unică narină.

Fotografia nr. 11. Ciclopie: fantă palpebrală unică, doi globi oculari foarte apropiaţi.

Coloboma irisului reprezintă lipsa de închidere a fisurii coroide în

săptămâna a 7-a i.u. În aceste condiţii, persistă o despicătură la nivelul irisului. Ea
se poate extinde la nivelul corpului ciliar, retinei, coroidei, nervului optic.

579
 Embriologie umană

Cataracta congenitală este caracterizată de opacifierea cristalinului în

viaţa fetală. Cataracta congenitală este cauzată de factori teratogeni exogeni
precum virusul rubeolei la a carui acţiune cristalinul este vulnerabil între
săptămânile a 4-a i.u. şi a 7-a i.u.
În cazurile de asimetrie facială severă zona orbitală de partea afectată are
dimensiuni mai reduse şi este mai jos situată în raport cu partea neafectată.

III. 4. Morfogeneza sistemului tegumentar

III. 4. 1. Morfogeneza tegumentului

Tegumentul are origine dublă:

-epidermul şi anexele sale iau naştere din ectoderm;
-dermul şi hipodermul se dezvoltă din mezodermul somatopleural şi din
dermatoamele somitelor.
În săptămâna a 3-a i.u. epiderma constă într-un strat de celule
nediferenţiate.
În luna a 2-a i.u. epidermul este alcătuit din două straturi:
-peridermul, stratul superficial;
-stratul bazal (germinativ), alcătuit din celule cubice.
În luna a 3-a i.u. celulele peridermului se turtesc şi acest strat este înlocuit treptat,
până în săptămâna 21 când dispare.
În săptămânile 8 ‒ 11 i.u. între periderm şi stratul bazal care acum devine strat
germinativ, ia naştere al treilea strat, stratul intermediar.
Stratul germinativ continuă să producă celulele atât în timpul vieţii
intrauterine cât şi după naştere. În cursul lunilor a 3-a i.u.şi a 4-a i.u. proliferarea
celulelor stratului germinativ se intensifică, încât la sfârşitul lunii a 4-a i.u.
epidermul are toate straturile existente şi la adult: bazal germinativ, granulos,
lucidum şi cornos.
Stratul bazal, germinativ este situat cel mai profund, pe dermul subiacent
epidermei. Conţinutul în keratină creşte din profunzime către suprafaţa
tegumentului, încât stratul cornos, care este situat cel mai superficial, este extrem
de bogat în keratină. Keratina de la suprafaţă se descuamează în lambouri foarte
fine. Procesul de descuamare a celulelor moarte de pe suprafaţa epidermului
continuă pe durata întregii vieţi. Stratul cornos nu se dezvoltă în mucoasa buzelor,
vulvei şi anusului.
În săptamâna a 6-a i.u. din celulele pluripotente ale crestelor neurale se
detaşează celule pigmentare, melanoblaste. Acestea migrează pe distanţe mari
ajungând la nivelul joncţiunii dermo-epidermice, unde trec prin derm, depăşesc
membrana bazală, ajung la nivelul epidermului. La începutul perioadei fetale se
diferenţiază devenind melanocite care produc melanina.

580
 Embriologie umană

În săptamâna a 10-a i.u. melanocitele ajung la nivelul foliculilor piloşi.

Celulele Langerhans sunt celule macrofage ale pielii care îşi au originea în
măduva osoasă, de unde migrează în epiderm începând cu săptămâna a 7-a i.u.
Migrarea celulelor Langerhans din măduva osoasă în epiderm continuă în viaţa
postnatală.
Celulele Merkel apar în luna a 2-a i.u. în piele subţire a regiunilor palmare
şi plantare, la baza epiderului şi prezintă subiacent terminaţii nervoase dermice.
În luna a 4-a i.u. suprafaţa de contact dintre epiderm şi derm îşi modifică
aspectul plat prin apariţia unor cordoane epiteliale solide care pătrund în grosimea
dermului palmar şi plantar. Între aceste creste epidermale, dermul subiacent
formează creste care se divid în două categorii de papile:
-papile vasculare,
-papile senzitive (nervoase).
În a doua jumătate a vieţii fetale pe suprafaţa epidermului, în dreptul lor epiteliale
solide care au pătruns în profunzimea dermului apar crestele epidermice care
formează dermatoglifele. În săptămâna 17 i.u. dermatoglifele au aspectul definitiv.
Dermul ia naştere din mezodermul plăcii dermatomului somitic şi din
mezodermul somatic (mezodermul somatopleural). Fibrele de colagen se formează
în lunile 3 – 4 i.u., fibrele de elastină apar in luna a 4-a i.u.
La sfârşitul lunii a 2-a i.u. celulele din mezodermul somatic care vin în
contact cu celulele ectodermului se condensează alcătuind corionul iar celulele mai
profunde se diferenţiază în ţesut subcutanat şi hipoderm. Tot acum, în săptămânile
6 – 8 i.u. pe faţa palmară a mâinii şi degetelor apar liniile de inflexiune.
În lunile a 3-a i.u. şi a 4-a i.u. în corion apar papilele dermului.

III. 4. 2. Morfogeneza părului

Părul începe să se diferenţieze în cursul lunii a 3-a i.u. în regiunea

sprâncenelor, buzei superioare, bărbiei şi scalpului iar în luna a 4-a i.u. în restul
corpului, devenind vizibil în săptămâna 40 de viaţă intrauterină.
Părul apare sub forma unei invaginări a stratului epidermic, în grosimea
dermului sau corionului, invaginaţie care reprezintă foliculul pilos.
Foliculul pilos are o direcţie oblică pe suprafaţa pielii, cu care face un
unghi cu valori diferite în diferite regiuni ale corpului.
La vârsta de 6 luni i.u. corpul fătului este acoperit în întregime de păr fin,
numit lanugo, care este înlocuit înainte sau imediat după naştere cu părul
prepuberal numit şi vellus. După pubertate acesta persistă ca atare pe faţă şi pe
ceafă la femeie şi pe trunchi la bărbat.
Persistenţa părului la nivelul scalpului, axilei şi pubelui este normală la
ambele sexe iar la bărbat şi pe faţă, torace, faţa flexoare a membrului superior.
Părul se formează periodic. La terminarea fiecărui ciclu părul cade
împreună cu foliculul, apoi apare un alt folicul şi se diferenţiază alt fir de păr.

581
 Embriologie umană

III. 4. 3. Morfogeneza unghiilor

Unghiile se formează în luna a 3-a i.u. din epidermul situat pe faţa palmară
şi plantară a degetelor, prin keratinizarea epidermului.
Unghiile apar ca îngroşări epidermale la vârful degetelor, în săptămâna a
10-a i.u. la mână şi săptămâna a 14-a i.u. la picior. Pe faţa dorsală a primordiului
unghiei apare o depresiune numită patul primar unghial care este înconjurat lateral
şi proximal de ectodermul plicilor unghiei. Stratul germinativ al plicii proximale
prolifereaza devenind rădăcina unghiei (zona formativa) care produce placa
unghiei din keratinocite. Iniţial placa unghiilor este acoperită de un strat fin
epidermal numit eponychium care degenerează, exceptând baza unghiei.
Unghiile începe să se alungească în luna a 7-a i.u.; în luna a 8-a i.u. ajunge
la extremitatea distală a degetelor membrului superior iar în luna a 9-a i.u. ajunge
la extremitatea distală a degetelor membrului inferior.

III. 4. 4. Morfogeneza glandelor anexe pielii

III. 4. 4. 1. Morfogeneza glandelor sebacee

Glandele sebacee, sudoripare şi apocrine iau naştere prin invaginarea

epidermului.
Glandele sebacee se diferenţiază în raport cu firul de păr, începând cu luna
a 5-a i.u. până la pubertate. Glandele sebacee apar sub forma unui mugure plin
situat la baza foliculului piloşi, care prin degenerescenţa grăsoasă a celulelor
centrale capătă lumen. Glandele sebacee independente de firul de păr se dezvoltă la
nivelul penisului şi labiilor mici.
Glandele Meibomius sunt glande sebacee modificate, cu secreţie de tip
holocrin. Glandele Meibomius participă la formarea vernix caseosa. În regiunea
buzelor şi nasului sunt influenţate fiziologic de ciclul sexual.

III. 4. 4. 2. Morfogeneza glandelor sudoripare

Glandele sudoripare apar în luna a 4-a i.u. sub forma unui muguri plini
epiteliali care pătrund în dermul subiacent. În luna a 6-a i.u. mugurele glandular se
alungeşte iar în în luna a 7-a i.u. capătă lumen.

III. 4. 4. 3. Morfogeneza glandelor apocrine

Glandele apocrine sunt glande de tip special, cu secreţie apocrină, care se

dezvoltă în relaţie cu foliculii piloşi, în regiunea axilară, regiunea pubiană, a
prepuţului, scrotului, labiilor mici regiunea şi areolară mamară, care încep să
secrete doar la pubertate.

582
 Embriologie umană

III. 4. 4. 4. Morfogeneza glandei mamare

III. 4. 4. 4 a. Factori moleculari care intervin în morfogeneza glandei mamare

Glandele mamare se dezvoltă în cicluri de creştere.

Dezvoltarea glandei mamare în etapa embrionară este coordonată temporal
şi spaţial prin diverse căi de semnalizare.
Există mai multe gene care controlează dezvoltarea glandei mamare, un
important rol funcţional îl deţin următoarele;
-WNT,
-factorul de creştere al fibroblastelor FGF,
-proteine de semnalizare legate de hormonul paratiroidian (Hens 2005)
precum BMP4.
BMP4 este un membru al familiei de proteine morfogenetice osoase (bone
morphogenetic protein BMP) care face parte din superfamilia factorului-beta de
transformare a creşterii (transforming growth factor-beta TGFβ).
Precizarea crestei mamare are loc la embrionul aflat în stadiul 40 - 42
somite, prin exprimarea mai multor gene WNT, inclusiv WNT10b, WNT10a, şi
WNT6 (Krstic 2004) la nivelul crestei mamare.
Dezvoltarea crestei mamare este dependentă de semnalizarea canonică
Wnt (Chu), necesită o semnalizare WNT timpurie, care este responsabilă de
inducerea unei cascade ulterioare de exprimare a genelor WNT şi a semnalizării
WNT.
Semnalizarea FGF este importantă pentru primele etape de dezvoltare a
glandei mamare şi acţionează în paralel cu semnalizare Wnt.
Dezvoltarea embrionară a glandei mamare depinde de hormonii sistemici
şi de interacţiunea dintre epiderm (celulele epiteliale) şi mezenchim.
Comunicarea paracrină (Wysolmerski 1998) între celulele epiteliale şi
mezenchimale învecinate este reglată de proteine PTHrP (proteine legate de
hormonul paratiroidian). Aceşti factori secretaţi la nivel local dau naştere unor serii
de feedback-uri pozitive „în afară” şi „înăuntru” între cele două tipuri de celule
învecinate:
-celulele epiteliale,
-celulele mezenchimale.
Astfel, celulele epiteliale ale mugurelui mamar pot prolifera şi germina în jos în
stratul de cellule mezenchimale subiacent, până când ajung la stratul adipos şi
încep prima rundă de ramificare (Watson 2008).
În acelaşi timp, celulele mezenchimale embrionare din jurul mugurelui
epitelial primesc factori secretori activaţi de proteine PTHrP (proteine legate de
hormonul paratiroidian), cum ar fi BMP4 (bone morphogenetic protein 4). Aceste
celule mezenchimale se transformă în ţesut mezenchimal mamar din care mai
târziu ia naştere ţesutul conjunctiv, se formează vase de sânge şi vase

583
 Embriologie umană

limfatice (Hens 2005).

Ulterior, prin diferenţierea celulelor mioepiteliale se formează membrana bazală,
care păstrează polaritatea canalului galactifer primar şi conţine în principal
laminină şi colagen.
Dezvoltarea canalelor galactofore are loc ca răspuns la hormonii circulanţi,
atât prenatal cât şi perinatal şi mai târziu în timpul pubertăţii.
Estrogenul promovează diferenţierea şi ramificarea în timp ce la bărbaţi
testosteronul le inhibă (Abzhanov 2004).
Dintre factorii care intervin în reglarea creşterii celulare (Fata 2003) se remarcă:
-beta-1 integrina,
-receptorul factorului de creştere epidermală (EGFR),
-laminina-1/5,
-colagen-IV,
-metaloproteinaza matriceală (MMP),
-proteoglicani heparan sulfat, şi altele.
Un nivel ridicat al hormonului de creştere şi estrogenului promovează
expresia genelor specifice, iar celulele pluripotente se diferenţiază devenind celule
mioepiteliale şi celule luminale care căptuşesc lumenul canalelor galactifere
(Wiseman 2003, Koshikawa 2000).
Ţesutul glandular este de tip tubulo-acinos. Celulele secretoare se dezvoltă
în glanda mamară mai ales în timpul sarcinii, atunci când creşterea nivelului de
prolactină, estrogen şi progesteron determină ramificarea canalelor galactofore
împreună cu o creştere a ţesutului adipos şi un flux de sânge mai bogat.
În timpul sarcinii există o conexiune progesteron-Wnt; concentraţia
progesteronului seric se menţine la valori crescute, încât semnalizarea prin
receptorul progesteronului este activată în mod continuu. Ca una din genele
transcrise, Wnts secretat de celulele epiteliale mamare acţionează paracrin pentru a
induce o ramificare crescută la nivelul celulelor vecine (Robinson 2000, Brisken
2000).
În ultimele săptămâni ale sarcinii şi în primele zile după naştere se secretă
colostrul. Secreţia de lapte (lactaţia) începe câteva zile mai târziu, ca urmare a
reducerii concentraţiei progesteronului seric şi prezenţei hormonului prolactină,
care mediază alveologeneza, producţia de proteine din lapte, şi reglementează
echilibrul osmotic.
Prin stimularea glandei mamare în timpul suptului se eliberează hormonul
oxitocină, care stimulează contracţia celulelor mioepiteliale.
În timpul inţărcării scade concentraţia de prolactină, stimularea mecanică
efectuată de sugar încetează, au loc modificări în echilibrul osmotic cauzate de
staza laptelui care determină încetarea secreţiei de lapte.
Apoptoza celulelor endoteliale capilare sanguine accelerează regresia
canalelor galactifere.

584
 Embriologie umană

Contracţia capilarelor sanguine şi remodelarea canalelor galactifere are loc

prin diverse proteinaze şi este sub controlul somatostatinei şi altor hormoni de
inhibare a creşterii precum şi al factorilor locali (Motyl 2006).
Această schimbare structurală majoră conduce la umplerea cu ţesut adipos
a spaţiului gol creat prin dispariţia unor canale galactofore.
Formarea de noi canale galactofore are loc atunci când femeia este din nou
însărcinată.
La unele specii există involuţie completă sau parţială a structurilor
alveolare după înțărcare, la om există doar involuţie parţială iar nivelul de involuţie
pare a fi extrem de individual.
III. 4. 4. 4 b. Morfodiferenţierea glandei mamare
În săptămânile 4 - 6 i.u. apare linia mamară primitivă, îngroşare a
ectodermului, care se întinde de la rădăcina membrului superior la cea a membrului
inferior. Linia mamară primitivă regresează rapid, cu excepţia zonei toracale, unde
ia naştere creasta mamară, care în dzvoltarea ăsa trece prin următoarele stadii:
-stadiul discoidal - săptămânile 7 – 8 i.u. îngroşarea schiţei mamare urmată
de o invaginare în mezenchimul peretelui toracic;
-stadiul globular - creştere tridimensională;
-stadiul conic - continuă invazia mezenchimului în săptămânile 10 - 14 i.u.
-săptămânile 12 - 16 i.u. celulele mezenchimale se diferenţiază în celule
musculare mamelonare şi areolare;
-în luna a 5-a i.u. se formează mugurele mamar, începe să prolifereze,
rezultând 15 - 20 muguri plini înconjuraţi de ţesut adipos;
-până în luna a 8-a i.u. aceşti muguri se ramifică şi capătă lumen devenind
canale lactifere;
-perinatal se dezvoltă areola mamară şi glandele areolare Montgomery.
După naştere, la femeie, glanda mamară trece prin 3 etape succesive.
1. Etapa puberală corespunde pubertăţii - este etapa în care are loc
definitivarea structurii acinilor glandulari.
2. Etapa deplinei maturităţi - are loc odată cu naşterea şi alăptarea primului
copil, glanda devine funcţională.
3. Etapa de atrofie progresivă a ţesutului glandular - are loc după
menopauză.
La bărbat până la vârsta de 20 ani glanda mamară se dezvoltă în mod
asemănător atingând aspectul glandei din perioada pubertăţii la femeie, aspect pe
care şi-l menţine până la vârsta de 45 ani când începe să involueze.
III. 4. 5. Malformaţii congenitale ale glandei mamare
Polimastia – prezenţa glandelor mamare supranumerare, se observă la
nivelul bandeletei lactee primitive.

585
 Embriologie umană

Amazia - absenţa sau hipoplazia ţesutului mamar, cu prezenţa

mamelonului.
Ginecomastia - dezvoltarea exagerată a glandei mamare la subiecţi de sex
masculin.
Atelia - absenţa mamelonului - este mai frecvent întâlnită la glandele
mamare accesorii.
Politelia - prezenţa mameloanelor accesorii - reprezintă cea mai frecventă
anomalie a regiunii mamare.

Bibliografie

1. Anderson S.A., Marin O. et all Distinct cortical migrations from the medial and
lateral ganglionic eminences. Development 128:353 -363. 2001
2. Anderson R.M., Lawrence A.R., Stottmann R.W., Bachiller D., Klingensmith J.
Chordin and noggin promote organizing centers of forebrain development in the
mouse. Development. 129(21):4975-87. 2002
3. Andronescu A., Anatomia dezvoltării omului, Ed. Med. Bucureşti, 1986
4. Anghelescu V. Embriologie normală şi patologică, Ed. Academiei, 1983
5. Anthony T.E., et all. Radial glia serve as neuronal progenitors in all regions of the
central nervous system. Neuron. 25;41(6):881-90. 2004
6. Bartel-Friedrich S et all. Classification and diagnosis of ear malformations, GMS
Current Topics Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery vol. 6: 5. 2007
7. Blinkov and Glezer, The Human Brain in Figures and Tables, 1968
8. von Bohlen und Halbach O, Schober A, Krieglstein K. Genes, proteins, and
neurotoxins involved in Parkinson's disease. Prog Neurobiol.: 73, 151-77. 2004
9. Bourgeois J.P., Rakic P. Changes of synaptic density in the primary visual cortex
of the macaque monkey from fetal to adult stage. J Neurosci. 13(7):2801-20. 1993
10. Brachet J., Alexandre H., Introduction to Molecular Embryology, Heidelberg
Science Library, 2nd edition, 2014
11. Burlacu A . Regulation of apoptosis by Bcl-2 family proteins. J Cell Mol
Med.7(3):249-57. 2003
12. Carlson B.M., Human Embryology and Developmental Biology (St. Louis, MO:
Mosby, 1994); also, Carlson, ibid., 2nd ed., 1999
13. Chi N., Epstein J.A. Getting your Pax straight: pax proteins in development and
disease. Trends Genet. 18(1):41-7. 2002
14. Chircor Lidia, Dina Constantin, Variante anatomice şi malformaţii congenitale,
Editura Paco, Bucureşti, 2007
15. Chircor Lidia, Embriologie Generală, Editura Ex Ponto, 2010
16. Chircor Lidia, Surdu Loredana, Compendiu de Embriologie, Ed. Ex Ponto, 2012
17. Chiriac M., Zamfir M., Antohe D. Anatomia trunchiului, vol.II, Universitatea de
medicină şi farmacie Iaşi, 1991
18. Couly G., Le Douarin N.M. et all. Interactions between Hox-negative cephalic
neural crest cells and the foregut endoderm in patterning the facial skeleton in the
vertebrate head. Development 129:1061-1073. 2002

586
 Embriologie umană
19. Di Matteo V., et all. Biochemical and therapeutic effects of antioxidants in the
treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and amyotrophic lateral
sclerosis. Drug Target CNS Neurol Disord. 2(2):95-107. 2003
20. Dickson B.J. Molecular mechanisms of axon guidance. Science. 6; 298(5600):
1959-64. 2002
21. Donoghue P.C., Graham A., Kelsh R.N. The origin and evolution of the neural
crest. Bioessays. 30: 530-41. 2008
22. Duenker N., et all. Balance of pro-apoptotic transforming growth factor-beta and
anti-apoptotic insulin effects in the control of cell death in the postnatal mouse
retina. Eur J Neurosci. 22:28-38. 2005
23. Echelard Y. Epstein Dj.; St-Jacques B. Shen L. Mohler J. Mcmahon Ja. Mcmahon.
Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is
implicated in the regulation of CNS polarity. Cell 75 (7): 1417–30. 1993
24. Fadok V.A. The sirens' call. Nat Cell Biol. 5(8):697-9. 2003
25. Farkas L.M., Dünker N., Roussa E., Unsicker K., Krieglstein K. Transforming
growth factor-beta(s) are essential for the development of midbrain dopaminergic
neurons in vitro and in vivo. J Neurosci. 23:5178-86. 2003
26. Fields R.D., Stevens-Graham B. New insights into neuron-glia communication.
Science. 18;298(5593):556-62. 2002
27. Garcia-Castro M.I., Marcelle C., Bronner-Fraser M. Ectodermal Wnt function as a
neural crest inducer Science 297(5582):848-51. 2002
28. Geormăneanu Mircea, Patologie indusă prenatal, Edit. Medicală, Bucureşti, 1989
29. Gilbert S.F. Developmental Biology, 6th edition, 2000
30. Green R . The human embryo Research debates, Oxford Univ. Press, 2001
31. Goulding M.D., et all. Pax-3, a novel murine DNA binding protein expressed
during early neurogenesis. EMBO J. 10(5):1135-47. 1991
32. Hamburger V. Regression versus peripheral control of differentiation in motor
hypoplasia. Am. J. Anat. 102, pp. 365 -410. 1958
33. Harrison M.R., Evans M.I. The Unborn Patient, 3rd ed. 2001
34. Hatten ME. Central nervous system neuronal migration. Annu Rev
Neurosci.22:511-39. 1999
35. Heupel K., et all Loss of transforming growth factor-beta 2 leads to impairment of
central synapse function. Neural Dev. 3, 25. 2008
36. Kalcheim, C. and Le Douarin, N.M. The Neural Crest, 2nd ed., Cambridge, U. K.:
Cambridge University Press. 1998
37. Katzbach R., Klaiber S., Nitsch S., Steffen A., Frenzel H.
Ohrmuschelrekonstruktion bei hochgradiger Mikrotie. HNO;54:493–514. 2006
38. van Keymeulen A., Mascre G., Youseff K.K., Harel I., Michaux C., De Geest N.,
Szpalski C., Achouri Y., Bloch W., Hassan B.A., Blanpain C. Epidermal
progenitors give rise to Merkel cells during embryonic development and adult
homeostasis. J Cell Biol. 187(1):91-100. 2009
39. Klein D. The 2004 Aschoff/Pittendrigh lecture: Theory of the origin of the pineal
gland - a tale of conflict and resolution. J Biol Rhythms 19(4): 264–79. 2004
40. Kraus P., Luftkin T. A symphony of inner ear developmental control genes, BMC
Genetics, vol. 11: 68, anul 2010

587
 Embriologie umană
41. Krieglstein K., Suter-Crazzolara C., Fischer W.H., Unsicker K. TGF-beta
superfamily members promote survival of midbrain dopaminergic neurons and
protect them against MPP+ toxicity. EMBO J. 14 :736-42. 1995
42. Krieglstein K., et all. Glial cell line-derived neurotrophic factor requires
transforming growth factor-beta for exerting its full neurotrophic potential on
peripheral and CNS neurons. J Neurosci. 18: 9822-34. 1998
43. Krieglstein K., et all. Reduction of endogenous transforming growth factors beta
prevents ontogenetic neuron death. Nat Neurosci. 3, 1085-90. 2000
44. Kriegstein A.R., Gotz M. Radial glia diversity: a matter of cell fate.
Glia.43(1):37-43. 2003
45. Krieglstein K. Cell death in the nervous system. Adv Exp Med Biol.557:1-10.
2006
46. Krishnarao Appasani, Raghu K. Appasani, Stem Cells & Regenerative Medicine:
From Molecular Embryology to Tissue Engineering, Humana Press, 2010
47. La Bonne C. Curr Vertebrate development: wnt signals at the crest. Biol. 12(21):
743-4. 2002
48. Lacmann A., Hess D., Gohla G., Roussa E., Krieglstein K. Activity-dependent
release of transforming growth factor-beta in a neuronal network in vitro.
Neuroscience. 12;150(3):647-57. 2007
49. Lancaster E., Pedisich P. Congenital Malformations Australia 1981-1992 Birth
defects series 1. 1995
50. Larsen W.J. Development of the head, the neck, and the eyes and ears. Human
Embryol. 12: 309-51. 1993
51. Larsen J.W. Human Embryology, 3rd Edition Churchill Livingstone, 2001
52. Larsen J.W. Anatomy: Development, Function, Clinical Correlations, 2002
53. Le Douarin N.M., Creuzet S., Couly G., Dupin E. Neural crest cell plasticity and
its limits. Development 131:4637-4650; 2004
54. Le Douarin N.M. The avian embryo as a model to study the development of the
neural crest: a long and still ongoing story. Mech Dev. 121: 1089-102. 2004
55. Levison S.W., Druckman S.K., Young G.M., Basu A. Neural stem cells in the
subventricular zone are a source of astrocytes and oligodendrocytes, but not
microglia. Dev Neurosci. 25(2-4):184-96. 2003
56. Lowery L.A., Sive H . Strategies of vertebrate neurulation and a re-evaluation of
teleost neural tube formation. Mech Dev. 121(10):1189-97 2004
57. Luhmann H.J., Hanganu I., Kilb W. Cellular physiology of the neonatal rat
cerebral cortex. Brain Res Bull. 60(4):345-53. 2003
58. Marti E., Bovolenta P. Sonic hedgehog in CNS development: one signal, multiple
outputs. Trends Neurosci. 25(2):89-96. 2002
59. Moore and Persaud Before We Are Born, 5th ed, 2003
60. Moore K.L., Persaud T.V. The Developing Human: Clinically Oriented
Embryology, 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders 2008
61. Moore K.L., Persaud T.V.N., Torchia M.G. The developing human: clinically
oriented embryology, 9th ed. Keith Edit. Philadelphia: Saunders. 2011
62. Muroyama Y., et all. Wnt signaling plays an essential role in neuronal
specification of the dorsal spinal cord. Genes Dev. 16(5):548-53. 2002
63. Nadarajah B., et all. Neuronal migration in the developing cerebral cortex:
observations based on real-time imaging. Cereb Cortex. 13(6):607-11. 2003

588
 Embriologie umană
64. O’Rahilly R., Müller F. Human Embryology and Teratology, 3rd ed. 2001
65. Parnavelas J.G. The origin and migration of cortical neurones: new vistas. Trends
Neurosci. 23(3):126-31. 2000
66. Peterziel H., Paech T., Strelau J., Unsicker K., Krieglstein K. Specificity in the
crosstalk of TGFbeta/GDNF family members is determined by distinct GFR alpha
receptors. J Neurochem. 103:2491-504. 2007Peterziel H, Unsicker K, Krieglstein
K. TGFbeta induces GDNF responsiveness in neurons by recruitment of
GFRalpha1 to the plasma membrane. J Cell Biol.: 159, 157-67. 2002
67. Poirier J., Cohen I., Baudet J. Embryologie Humaine, Maloine Edit. Paris, 1992
68. Poirier J., Catala M., Poirier I., Baudet J. Leçons d'embryologie humaine, 4ème
éd. Paris, Vigot, 2006
69. Rakic S., Zecevic N. Emerging complexity of layer I in human cerebral cortex.
Cereb Cortex. 13(10):1072-83. 2003
70. Roussa E., Krieglstein K. Induction and specification of midbrain dopaminergic
cells: focus on SHH, FGF8, and TGF-beta. Cell Tissue Res.: 318, 23-33. 2004
71. Roussa E., Transforming growth factor beta is required for differentiation of
mouse mesencephalic progenitors into dopaminergic neurons in vitro and in vivo:
ectopic induction in dorsal mesencephalon. Stem Cells.: 24, 2120-9. 2006
72. Roussa E., et all Transforming growth factor beta cooperates with persephin for
dopaminergic phenotype induction. Stem Cells.: 26, 1683-94. 2008
73. Sadler T.W, Langman J. Langman's Medical embryology, 11th edition
Philadelphia, edit. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2010
74. Sadler T. W, Langman J., Langman's Medical embryology, 12th edition
Philadelphia, edit. Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2013
75. Sauka-Spengler T. et all Development and evolution of the migratory neural crest:
a gene regulatory perspective. Curr Opin Genet Dev. 13, 360-6. 2006
76. Sauka-Spengler T., Meulemans D., Jones M., and Bronner-Fraser M. Ancient
evolutionary origin of the neural crest gene regulatory network. Dev Cell. 13,
405-20. 2007
77. Schoenwolf G.C; Larsen W.J. Larsen's human embryology 5th ed. Philadelphia,
PA: Elsevier/Churchill Livingstone, 2014
78. Schmidt Ana-Nadia Embriologie Specială, edit Intelcredo 2002
79. Schober A., Peterziel H., von Bartheld C.S., Simon H., Krieglstein K., Unsicker
K. GDNF applied to the MPTP-lesioned nigrostriatal system requires TGF-beta
for its neuroprotective action. Neurobiol Dis.: 25, 378-91. 2007
80. Schober A., Hertel R., Arumäe U., Farkas L., Jaszai J., Krieglstein K., Saarma M.,
Unsicker K. Glial cell line-derived neurotrophic factor rescues target-deprived
sympathetic spinal cord neurons but requires transforming growth factor-beta as
cofactor in vivo. J Neurosci.: 19, 2008-15. 1999
81. Schulz R., Vogel T., Dressel R., Krieglstein K. TGF-beta superfamily members,
ActivinA and TGF-beta1, induce apoptosis in oligodendrocytes by different
pathways. Cell Tissue Res. 334, 327-38. 2008
82. Schuster N., et all TGF-beta induces cell death in the oligodendroglial cell line
OLI-neu. Glia. 40: 95-108. 2002
83. Schuster N., Krieglstein K. Mechanisms of TGF-beta-mediated apoptosis. Cell
Tissue Res. 307: 1-14. 2002
84. Sido - Gridorescu Fr. Embriogie Generală şi specială, Casa Cărţii de ştiinţă, 2006

589
 Embriologie umană
85. Specht H., Peterziel H., Bajohrs M., Gerdes H.H., Krieglstein K., Unsicker K.
Transforming growth factor beta2 is released from PC12 cells via the regulated
pathway of secretion. Mol Cell Neurosci.: 22, 75-86. 2003
86. Szeder V., Grim M., Halata Z., Sieber-Blum M. Neural crest origin of mammalian
Merkel cells. Dev Biol. 253(2):258-63. 2003
87. Ten Donkelaar H.J., Lammens M., Wesseling P., Thijssen H.O., Renier W.O.
Development and developmental disorders of the human cerebellum. J
Neurol.250(9):1025-36. 2003
88. Testaz S., et all Sonic hedgehog restricts adhesion and migration of neural crest
cells independently of the Patched- Smoothened-Gli signaling pathway. Proc Natl
Acad Sci U S A. 98(22):12521-6. 2001
89. Thorn L. Entwicklung des Ohres (Einschließlich Entstehung von Missbildungen,
Experimentelle Embryologie und In-vitro-Studien) în Oto-Rhino-Laryngologie in
Klinik und Praxis. pp. 1–22. 1994
90. Unsicker K., Krieglstein K. Co-activation of TGF-ss and cytokine signalling
pathways are required for neurotrophic functions. Cytokine Growth Factor Rev.
11, 97-102. 2000
91. Wang V.Y., Zoghbi H.Y. Genetic regulation of cerebellar development. Nat Rev
Neurosci. 2(7):484-91. 2001
92. Weerda H. Chirurgie der Ohrmuschel. Verletzungen, Defekte und Anomalien
.Stuttgart: Thieme; pp. 105–226. 2004
93. Wessely O., De Robertis E.M. Neural plate patterning by secreted signals.
Neuron. 33(4):489-91. 2002.
94. Yokoyama A., Yang L., Itoh S., Mori K., Tanaka J. Microglia, a potential source
of neurons, astrocytes, and oligodendrocytes. Glia. 45(1):96-104. 2004
95. Yuan J., Yankner B.A. Apoptosis in the nervous system. Nature.
12;407(6805):802-9. 2000
96. Yuan J., Lipinski M, Degterev A. Diversity in the mechanisms of neuronal cell
death. Neuron. 9;40(2):401-13. 2003
97. Zhao M., et all Evidence for neurogenesis in the adult mammalian substantia
nigra. Proc Natl Acad Sci U S A. 24;100(13):7925-30. 2003

590