Depresia

Rezistentă la Tratament
Prof. dr. Doina Cozman,
Șef lucr. dr. Bogdan Nemeș
 Depresia Rezistentă la Tratament

Capitolul 1
DIAGNOSTICUL DEPRESIEI ÎN
PERSPECTIVĂ NOSOGRAFICĂ
Agenda capitolului

1. Epidemiologie. Factori de risc pentru apariția depresiei

2. Sindromul depresiv - caracterizare clinică

3. Evaluarea sindromului depresiv prin scale clinice

4. Criteriile de diagnostic ale depresiei. Dialog

nosografic între ICD-10, DSM-5 și ICD-11

5. Evoluția depresiei și încadrarea în depresia rezistentă

la tratament
 Epidemiologie

• Prevalența - 5% la nivel global, 4% în Europa

• Incidența - 3%/an

• Cauza majoră de dizabilitate

• 60.000.000 DALY (Disability-Adjusted Life Years)/an
• Locul 11 (TBC - 13, diabet - 14, schizofrenia - 43)

Stern AT (2016). Massachusetts General Hospital Comprehensive Clinical Psychiatry, 2nd ed. 327-328.
Factori de risc pentru apariția depresiei
• Genetici
• Grad de eritabilitate - 40%
• Mediu
• Evenimente negative în copilărie sau evenimente negative recente
• Interacțiunea gene-mediu
• Sex
• F/M - 2:1
• Patologii somatice

Sadock B, Sadock V (2015). Kaplan & Sadock's synopsis of psychiatry, 11th ed. 352-353.
 Etiologie
• Kendler - model etiologic integrativ
• Predictor al TDM la 12 luni
Antecedente
Factori
personale de
genetici
depresie

Evenimente
Neuroticism
negative Tulburare
depresivă
majoră

Kendler KS, Gardner CO. Depressive vulnerability, stressful life events and episode onset of major depression: a
longitudinal model. Psychological medicine. 2016 Jul;46(9):1865-74.
Sindromul depresiv –
caracterizare clinică
Sindromul depresiv - caracterizare clinică
• Sindromul depresiv este caracterizat printr-o serie de simptome
regăsite în clasificările diagnostice actuale:
1. Dispoziție tristă 6. Insomnie sau hipersomnie
2. Pierderea intereselor și a plăcerii pentru 7. Schimbare semnificativă a apetitului sau
activități greutății
3. Scăderea abilității de concentrare sau gândire, 8. Agitație sau lentoare psihomotorie
sau nehotărâre 9. Fatigabilitate sau pierderea energiei
4. Sentimente de inutilitate ori vină excesivă sau 10. Lipsa de speranță în ceea ce privește viitorul
fără motiv
5. Gânduri recurente legate de moarte, ideație
suicidară cu sau fără plan, sau tentative de
suicid

Tasman A, Kay J, Lieberman J, First M (2015). Psychiatry. 4th ed. 904-906.

 Sindromul depresiv - caracterizare clinică
• În plus față de aceste simptome, mai constituie factori predictivi
pentru apariția depresiei următoarele:
• Hipobulie (Diminished drive)
• Anhedonie sau lipsa reactivității emoționale la stimuli pozitivi
• Furie
• Iritabilitate
• Anxietate

Maj M, Stein DJ, Parker G, et al. The clinical characterization of the adult patient with depression aimed at
personalization of management. World Psychiatry. 2020;19(3):269-293.
 Evaluarea sindromului
depresiv prin scale clinice
Scale clinice specifice pentru
diagnosticarea depresiei

• Au fost dezvoltate scale clinice pentru evaluarea simptomatologiei

depresive. Cele mai folosite în practica clinică și în cercetare sunt:
• MADRS - Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
• HAM-D - Hamilton Rating Scale for Depression
• SDQ - Symptoms of Depression Questionnaire
• Pentru evaluarea riscului suicidar, cea mai complexă scală este:
• C-SSRS - Columbia-Suicide Severity Rating Scale

Baer L, Blais M (2010). Handbook of clinical rating scales and assessment in psychiatry and mental health.
Humana Press, New York, N.Y.
HAM-D
• Dezvoltată în 1960 cu multiple revizuiri ulterioare pentru evaluarea
depresiei și a remisiunii
• Conține 17 itemi cotați de la 0 la 4, iar unii de la 0 la 2
• Are ca domenii evaluate:
• Dispoziția
• Sentimentele de vinovăție
• Ideația suicidară
• Insomnia
• Agitația sau lentoarea psihomotorie
• Anxietatea
• Scăderea în greutate
• Simptomele somatice
Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960;23:56-62.
MADRS
• Scală clinică dezvoltată în 1979 pentru evaluarea severității depresiei
• Are o sensibilitate crescută la răspunsul la tratament față de HAM-D
• Conține 10 itemi cotați de la 0 la 6 fiecare:
• Tristețe aparentă
• Tristețe exprimată
• Tensiune interioară
• Reducerea somnului
• Reducerea apetitului
• Dificultăți de concentrare
• Oboseală
• Incapacitatea de a simți/percepe
• Gânduri pesimiste
• Ideație suicidară
Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry. 1979;
134:382-9.
Symptoms of Depression Questionnaire - SDQ

• Reprezintă o generație nouă de scale clinice - dezvoltată în 2014

• Conține 44 de itemi, cotați de la 1 la 6
• Acoperă toate domeniile simptomatologiei din cadrul sindromului
depresiv

Pedrelli P, Blais MA, Alpert JE, Shelton RC, Walker RS, & Fava M (2014). Reliability and validity of the Symptoms of
Depression Questionnaire (SDQ). CNS spectrums, 19(6), 535.
Simptome evaluate în scale clinice
(după Maj M et al., 2020)

MADRS HAM-D SDQ

1. Dispoziție tristă + + +
2. Pierderea intereselor și a plăcerii + + +
3. Scăderea abilității de concentrare sau gândire + + +
4. Sentimente de inutilitate sau vină + + +
5. Ideație suicidară + + +
6. Insomnie sau hipersomnie + + +
7. Schimbare a apetitului sau a greutății + + +
8. Agitație sau lentoare psihomotorie + + +
9. Fatigabilitate sau pierderea energiei + + +
10. Lipsa de speranță + + +
11. Iritabilitate - + +
12. Cenestopatii - + +
13. Furie - - +
14. Lipsa reactivității emoționale - - +

Maj M, Stein DJ, Parker G, et al. The clinical characterization of the adult patient with depression aimed at
personalization of management. World Psychiatry. 2020;19(3):269-293.
Diagnosticul
depresiei
Simptome incluse în sistemele actuale și
viitoare de diagnostic (după Maj M et al., 2020)
ICD-10 ICD-11 DSM-5
1. Dispoziție tristă + + +
2. Pierderea intereselor și a plăcerii + + +
3. Scăderea abilității de concentrare sau gândire + + +
4. Sentimente de inutilitate sau vină + + +
5. Ideație suicidară + + +
6. Insomnie sau hipersomnie + + +
7. Schimbare a apetitului sau a greutății + + +
8. Agitație sau lentoare psihomotorie + + +
9. Fatigabilitate sau pierderea energiei + + +
10. Lipsa de speranță - + -
11. Iritabilitate - - -
12. Cenestopatii - - -
13. Furie - - -
14. Lipsa reactivității emoționale - - -

Maj M, Stein DJ, Parker G, et al. The clinical characterization of the adult patient with depression aimed at
personalization of management. World Psychiatry. 2020;19(3):269-293.
Diagnosticarea depresiei în ICD-10
• ICD-10 abordează diagnosticul utilizând sistemul multiaxial:

• Axa I - Diagnostic clinic (mintale, de comportament și somatice)

• Axa II - Nivel de dizabilitate
• Axa III - Factori contextuali
• World Health Organization (1993). The ICD-10 classification of mental
and behavioural disorders: diagnostic criteria for research (Vol. 2).
World Health Organization.

World Health Organization. (1993). The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: diagnostic criteria
for research. Vol. 2.
 Criterii ICD-10

• Durata simptomatologiei - minimum două săptămâni

• Simptome tipice: • Simptome comune:
• Dispoziție depresivă • Tulburări de concentrare
• Pierderea intereselor și a bucuriilor • Reducerea stimei și încrederii de sine
• Reducerea energiei • Idei de vinovăție și lipsă de valoare
• Fatigabilitate • Viziune tristă și pesimistă asupra
• Diminuarea activității
viitorului
• Idei sau acte de autovătămare sau
suicid
• Somn perturbat
• Apetit diminuat
World Health Organization. (1993). The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: diagnostic
criteria for research (Vol. 2).
Stabilirea severității - ICD-10
• Episod depresiv ușor
• Două simptome tipice + două simptome comune
• Niciun simptom nu este prezent într-un grad intens
• Dificultăți în funcționare
• Episod depresiv moderat
• Două simptome tipice + 3-4 simptome comune
• Simptomele pot să fie mai severe
• Dificultăți considerabile în funcționare
• Episod depresiv sever
• Două simptome tipice + 4 sau mai multe simptome comune
• Cel puțin câteva din simptome sunt severe
• Funcționalitate sever afectată (pacientul nu poate să își continue activitățile)
ICD-10 - Caracteristici clinice
• Simptome somatice • Simptome psihotice
• Pierderea interesului sau a plăcerii în • Se pot adăuga doar episoadelor
activități în mod normal plăcute severe
• Lipsa reacției emoționale la circumstanțe • Simptome:
și evenimente externe plăcute
• Delirurile, de obicei micromanice, dar
• Trezirea matinală cu două ore mai care pot fi și incongruente cu
devreme decât de obicei dispoziția
• Agravarea matinală • Halucinațiile auditive complexe,
• Lentoare sau agitație psihomotorie manifestate cel mai adesea sub forma
• Scăderea marcată a apetitului și pierdere unor voci defăimătoare sau olfactive
de cel puțin 5% din greutatea corporală • Stuporul depresiv
sau mai mult în ultima lună
• Scăderea marcată a libidoului
NB. Sunt necesare cel puțin 4 simptome pentru a
adăuga „cu simptome somatice” la diagnostic. În
episodul sever se presupune că sunt întrunite
aceste criterii în mod implicit.
Diagnosticarea depresiei în DSM-5
• DSM-5 a renunțat la diagnosticul multiaxial
• Criterii:
A. Simptomatologie
B. Starea de boală în general, precizând că simptomele trebuie să cauzeze
suferință semnificativă clinic sau o deteriorare semnificativă a funcționării în
cel puțin un domeniu major (social, profesional, familial etc.).
C. Excluderea depresiei induse de utilizarea unei substanțe sau de o afecțiune
somatică
D. Excluderea unei tulburări din cadrul schizofreniei
E. Excluderea tulburării afective bipolare
• Un diagnostic particular este reprezentat de reacția depresivă
American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-5®). American
Psychiatric Pub, 2013.
Reacția depresivă
• Apare ca răspuns la o pierdere semnificativă (deces, pierderi
financiare, dezastre naturale, handicap etc.)
• Simptomele principale sunt sentimentele de gol interior și pierdere
• Scad în intensitate în timp
• Caracter oscilator
• Apar în contextul reamintirii evenimentului sau gânduri legate de acesta
• Ideile depresive sunt orientate spre eveniment, nu spre sine
Diagnostic DSM-5
• Prezența a 5 simptome, minimum două săptămâni, din care cel puțin 1 principal + 4 adiționale
• Simptome principale
• Dispoziție tristă
• Pierderea interesului sau a plăcerii
• Simptome adiționale - SIGECAPS (formulă mnemotehnică)

S Sleep C Concentration
• Insomnie sau hipersomnie • Diminuarea capacității de gândire sau concentrare ori
indecizie aproape în fiecare zi

I Interest A Appetite
• Diminuarea marcată a interesului sau a plăcerii pentru toate sau • Scădere sau creștere ponderală semnificativă (peste 5%
aproape toate activitățile într-o lună) sau diminuare ori creștere a apetitului

G Guilt P Psychomotor
• Sentimente de inutilitate sau de vinovăție excesivă ori • Agitație sau lentoare psihomotorie
inadecvată

E Energy S Suicide
• Fatigabilitate sau lipsă de energie aproape în fiecare zi • Gânduri recurente de moarte, ideație suicidară recurentă
sau tentativă de suicid
Stabilirea severității - DSM-5
• Episod depresiv major ușor
• Un simptom principal + 4 adiționale
• Disconfortul poate fi gestionat de către pacient
• Impact minor asupra funcționalității
• Episod depresiv major sever
• Număr mare de simptome
• Disconfortul nu poate fi gestionat de pacient
• Funcționalitatea este afectată considerabil
• Episod depresiv major moderat
• Situat între episodul ușor și cel sever
Specificatori - DSM-5

• Cu disconfort anxios • Cu elemente psihotice (poate fi folosit

indiferent de gradul de severitate)
• Cu elemente mixte
• Congruente cu dispoziția
• Cu elemente melancolice
• Incongruente cu dispoziția
• Cu elemente atipice
• Cu elemente catatonice

• Cu debut peripartum

• Cu tipar sezonier
Depresia cu disconfort anxios

• 45% din tulburările depresive majore

• Simptome:
• Neliniște
• Senzație de tesiune interioară
• Îngrijorare sau frică în legătură cu posibile atacuri de panică
Depresia cu elemente mixte
• În plus față de simptomele depresive:
• Dispoziție elevată
• Grandoare
• Discurs accelerat
• Nivel crescut de energie
• Comportament la risc
• Scăderea nevoii de somn
• Simptomele nu trebuie să îndeplinească criteriile pentru episodul
maniacal sau hipomaniacal
Depresia cu elemente melancolice
• Forma severă a depresiei
• Dispoziție tristă accentuată cu caracter particular
• Deznădejde, disperare, angoasă sau gol interior
• Anhedonie
• Lipsa răspunsului emoțional la evenimente pozitive
• Accentuarea simptomatologiei în cursul dimineții
• Sentimente de vină excesive
• Treziri matinale
• Scăderi ale apetitului și greutății
• Tulburări psihomotorii
• Agitație sau lentoare excesivă
Depresia cu elemente atipice
• Caracterizată prin:
• Reactivitate emoțională față de evenimente
• Sensibilitate la respingere
• Hipersomnie
• Hiperfagie
• Fatigabilitate persistentă
Depresia cu elemente psihotice
congruente/incongruente cu dispoziția
• Simptomatologia episodului include:
• Idei delirante
• Halucinații
• Simptomele psihotice pot fi
• Congruente cu dispoziția (vinovăție, nihilism, nevoia de a fi pedepsit etc.)
• Incongruente cu dispoziția (idei delirante de persecuție, referință etc.)
Depresia cu elemente catatonice
• Catatonia este definită de tulburări ale mișcărilor și
comportamentului în contextul afectării psihice
• Simptomatologie:
• Stupor
• Flexibilitate ceroasă
• Negativism
• Stereotipii
• Manierisme
• Ecolalie
• Ecopraxie
Depresia cu debut peripartum
• Debutează în timpul sarcinii sau în primele 4 săptămâni de la aceasta
• Simptomatologia psihotică poate fi prezentă și are de cele mai multe
ori referințe la nou-născut
• Alte simptome:
• Fluctuații de dispoziție
• Anxietate severă
• Atacuri de panică
• Ideație suicidară
• Episoade de plâns spontan
• Insomnii
• Dezinteres general legat de nou-născut
Depresia cu tipar sezonier
• Debutul are loc în anumite perioade ale anului, de obicei toamna sau
iarna
• Remit în cursul primăverii
• Simptomatologia nu diferă față de cea a episodului depresiv major
 A7
Diagnosticul depresiei în ICD-11 Tulburarea depresivă

A B C D E A70
Episod depresiv
+ ușor/mediu/sever
+ cu/fără simpt. psihotice

B0 E2
A0 C0 D1 Tulburări mintale și
Tulburări de
Tulburări de Tulburări de Tulburări de de comportament
anxietate și legate de
neurodezvoltare eliminare personalitate asociate cu sarcina,
frică
nașterea și
puerperiul
A71
B2 C2 Tulburarea depresivă recurentă
A2
Tulburări obsesiv- Tulburări ale + ușor/mediu/sever
Schizofrenia și alte D3
compulsive și distresului somatic E4 + cu/fără simpt. psihotice
tulburări psihotice Parafilii
tulburări legate de sau experienței Factori psihologici și
primare
acestea corporale comportamentali
care influențează
tulburări sau boli
C4-C5 clasificate în altă
B4 Tulburări cauzate de
A4 D5 parte
Tulburări specific consumul de
Catatonia Tulburări factice
asociate cu stresul substanțe si ale
comportamentelor A72
adictive E6 Distimia
Sindroame mintale
D7 sau
A6-A8 B6 comportamentale
Tulburări
Tulburări afective Tulburări disociative C7 secundare asociate
neurocognitive
Tulburări de control cu tulburări sau boli
al impulsurilor clasificate în altă
parte
B8
A73
Tulburări de C9
Tulburare mixtă anxios-depresivă
alimentație Comportamente
disruptive și
tulburări disociale

World Health Organization. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (11th ed,; ICD-11;, 2020).
Episodul depresiv - ICD 11
• Episodul depresiv
• Durată de minimum două săptămâni
• Dispoziție tristă sau pierderea interesului pentru activități - aproape zilnic
• Însoțite de alte simptome
• Modificări ale apetitului sau somnului
• Agitație sau lentoare psihomotorie
• Fatigabilitate (nu mai este prim simptom)
• Sentimente de devalorizare sau vină excesivă
• Lipsă de speranță (simptom nou adăugat)
• Dificultăți de concentrare
• Ideație suicidară

• Spre deosebire de ICD-10, simptomele psihotice pot fi atribuite și episodului depresiv moderat
ICD-11 - Specificatori
• ICD-11 adoptă modelul specificatorilor din DSM-5
• Specificatori:
• Simptome proeminente de anxietate
• Atacuri de panică
• Episod depresiv persistent
• Episod depresiv cu melancolie
• Pattern sezonier
Diagnosticul depresiei - dialog nosografic
între ICD10-DSM5-ICD11
ICD-10 DSM-5 ICD11

• Simptome principale • Simptome principale • Simptome principale

• Dispoziție tristă • Dispoziție tristă • Dispoziție tristă
• Pierderea intereselor și a plăcerii • Pierderea interesului sau a plăcerii • Pierderea interesului sau a plăcerii
• Fatigabilitate
• Simptome adiționale • Simptome adiționale • Simptome adiționale
• Tulburări de concentrare • Tulburări de concentrare • Tulburări de concentrare
• Idei de vinovăție și lipsă de valoare • Agitație sau lentoare psihomotorie • Agitație sau lentoare psihomotorie
• Idei sau acte de autovătămare sau • Fatigabilitate sau lipsă de energie • Fatigabilitate
suicid • Sentimente de inutilitate sau de • Sentimente de devalorizare sau vină
• Somn perturbat vinovăție excesivă ori inadecvată excesivă
• Apetit diminuat • Idei sau acte de autovătămare sau • Ideație suicidară
• Viziune tristă și pesimistă asupra suicid • Modificări ale apetitului sau
viitorului • Modificarea apetitului sau a somnului
• Reducerea stimei și a încrederii de greutății • Lipsă de speranță
sine • Insomnie sau hipersomnie
 Evoluția depresiei și
încadrarea în depresia
rezistentă la tratament
Evaluarea răspunsului la tratament în
depresie
• Răspunsul la tratament se poate cuantifica după:
• Reducerea simptomatologiei depresive cu 50%
• Reducerea scorului pe scalele de depresie sub un punct de cut-off
• Remiterea totală (sau aproape în totalitate) a simptomatologiei depresive
• Răspunsul la tratamentul cu antidepresive

• ATENȚIE!
Lipsa de răspuns la tratament după un număr variabil de săptămâni, folosind o
medicație adecvată (cf. ghidurilor de tratament) conduce spre includerea
depresiei în forma de depresie rezistentă la tratament.

Fagiolini A, & Kupfer DJ (2003). Is treatment-resistant depression a unique subtype of depression?. Biological psychiatry.
53(8), 640-648.
Stadializarea rezistenței la tratament
• Nu există un acord asupra definiției rezistenței la tratament a
depresiei!
• Există mai multe clasificări ale rezistenței în funcție de:
• Numărul de antidepresive încercate
• Durata tratamentului cu fiecare antidepresiv
• Utilizarea metodelor de augmentare
• Utilizarea terapiei electroconvulsivante
• Durata și severitatea episodului de boală

Maj M, Stein DJ, Parker G, et al. The clinical characterization of the adult patient with depression aimed at
personalization of management. World Psychiatry. 2020;19(3):269-293.
 Stadializarea rezistenței la tratament
Fără istoric de lipsă de răspuns la tratament
Stadiul 0

• Lipsa răspunsului la un trial terapeutic

• Tratament medicamentos - 6-8 săptămâni
Stadiul 1 • Psihoterapie - 36 de săptămâni

• Lipsa răspunsului la două trialuri terapeutice

• Tratament medicamentos – 12-16 săptămâni/trial
Stadiul 2 • Psihoterapie – 36 săptămâni – 1 an

• Lipsa răspunsului la trei sau mai multe trialuri terapeutice

• Tratament medicamentos - 12-16 săptămâni/trial
Stadiul 3 • Psihoterapie - 36 săptămâni - 1 an

• Lipsa răspunsului la trei sau mai multe trialuri terapeutice, dintre care unul prin augmentare sau terapie electroconvulsivantă
• Tratament medicamentos - 3 luni/trial
Stadiul 4

Guidi J, Tomba E, & Fava GA (2016). The Sequential Integration of Pharmacotherapy and Psychotherapy in the Treatment of Major Depressive Disorder: A Meta-
Analysis of the Sequential Model and a Critical Review of the Literature. The American journal of psychiatry. 173(2),128–137.
Bibliografie
• American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-5®). American Psychiatric Pub, 2013.
• Baer L, Blais M (2010). Handbook of clinical rating scales and assessment in psychiatry and mental health. Humana Press, New
York, N.Y.
• Fagiolini A, & Kupfer DJ (2003). Is treatment-resistant depression a unique subtype of depression? Biological psychiatry. 53(8), 640-
648.
• Guidi J, Tomba E, & Fava GA (2016). The Sequential Integration of Pharmacotherapy and Psychotherapy in the Treatment of Major
Depressive Disorder: A Meta-Analysis of the Sequential Model and a Critical Review of the Literature. The American journal of
psychiatry. 173(2), 128–137
• Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960;23:56-62.
• Maj M, Stein DJ, Parker G, et al. The clinical characterization of the adult patient with depression aimed at personalization of
management. World Psychiatry. 2020;19(3):269-293.
• Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry. 1979;134:382-9.
• Kendler KS, Gardner CO. Depressive vulnerability, stressful life events and episode onset of major depression: a longitudinal model.
Psychological medicine. 2016 Jul;46(9):1865-74.
• Pedrelli P, Blais MA, Alpert JE, Shelton RC, Walker RS, & Fava M (2014). Reliability and validity of the Symptoms of Depression
Questionnaire (SDQ). CNS spectrums. 19(6), 535.
• Sadock B, Sadock V (2015), Kaplan & Sadock's synopsis of psychiatry, 11th ed. 352-353.
• Stern AT (2016). Massachusetts General Hospital Comprehensive Clinical Psychiatry, 2nd ed. 327-328.
• Tasman A, Kay J, Lieberman J, First M (2015) Psychiatry, 4th ed. 904-906.
• World Health Organization (1993). The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: diagnostic criteria for research
(Vol. 2).
• World Health Organization. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (11th ed.; ICD-11,
2020).
 Depresia Rezistentă la Tratament

Capitolul 2
STRATEGII ÎN DEPRESIA
REZISTENTĂ LA TRATAMENT

Prof. dr. Doina Cozman,

Șef lucr. dr. Bogdan Nemeș
Agenda capitolului

1. Bazele neurobiologice ale tratamentului depresiei

2. Aspecte ale tratamentului, corelate cu fenotipul

depresiei

3. Stadializarea rezistenței la tratament a depresiei

4. Algoritmii de tratament din principalele ghiduri

internaționale

5. Cercetări pentru noi strategii de tratament în DRT

 Bazele neurobiologice
ale tratamentului depresiei
• Teoria clasică
• Scăderea nivelului de Sistemul
serotoninergic
Sistemul
neurotransmițători din clasa noradrenergic

monoaminelor cerebrale
• Noi abordări: Sistemul
dopaminergic
• Disfuncționalități ale receptorilor
specifici
• Disfuncționalități ale transportorilor
responsabili de recaptarea
monoaminelor Sindromul depresiv
• Anomalii în transducția semnalului
Stahl S, 2013.
Aspecte ale tratamentului,
corelate cu fenotipul
depresiei
Simptome și neurotransmițători
• Se consideră că, în funcție de implicarea predominantă a unui neurotransmițător, tabloul clinic se va
prezenta diferit, astfel:
• Disfuncția serotoninergică
• Impulsivitate
• Ideație suicidară
• Comportament agresiv
• Schimbări bruște de
dispoziție
• Îngrijorare
• Tristețe
• Insomnie
• Disfuncție dopaminergică
• Dificultăți în gândire
• Tulburări de memorie
• Timp de reacție prelungit
• Anhedonie (scăderea
capacității de a simți
plăcerea)
• Disfuncție noradrenergică
• Scăderea capacității de
concentrare
• Lentoare
• Pierderea energiei
• Apatie
• Oboseală
• Deficit în îngrijirea personală
Nutt D, Stahl S, 2007.
Afectul pozitiv Afectul negativ
Sentiment de bucurie Frică
Anxietate
Interes
Iritabilitate
Energie Sentiment de singurătate
Sentiment de vină
Entuziasm
Sentiment de dezgust
Încredere în sine Ostilitate
Simptome și neurotransmițători
Simptome comune

• Dispoziție tristă

Dopamina si noradrenalina - Pierderea afectului pozitiv

• Pierderea plăcerii pentru activități

• Pierderea interesului pentru activități
• Pierderea motivației și a energiei

Serotonina si noradrenalina – Prezența afectului negativ

• Sentimente de vinovăție
• Iritabilitate
• Frică
• Anxietate

Nutt D., Stahl S., 2007

 Sistem serotoninergic Sistem noradrenergic Sistem dopaminergic

Simptom comun - dispoziția tristă

Apariția afectului negativ Diminuarea afectului pozitiv

• Frică • Apatie • Anhedonie

• Anxietate • Lentoare
• Iritabilitate • Pierderea
• Impulsivitate energiei
• Agresivitate • Fatigabilitate
• Sentimente de singurătate, vină,
dezgust

Alte simptome

• Ideație suicidară • Scăderea capacității de concentrare • Dificultăți în gândire

• Neliniște psihomotorie
• Insomnie de adormire
• Tulburări de memorie
• Deficit în îngrijirea personală
• Timp de reacție prelungit
• Inhibiție psihomotorie
• Insomnie de menținere
• Insomnie de trezire
• Hipersomnie diurnă
Dispoziția tristă
• Simptom definitoriu al depresiei
• Activitate anormală la nivelul:
• cortexului prefrontal medial
• cortexului cingulat anterior
• cortexului orbito-frontal
• Aceste zone primesc aferente de la căi serotoninergice,
dopaminergice și noradrenergice
• Dispoziția tristă ar putea fi rezultatul nivelului scăzut de
neurotransmițători din aceste regiuni

Nutt D, Stahl S, 2007.

Anxietatea
• Centrul de reglare este reprezentat de amigdală
• Primește aferente serotoninergice și noradrenergice
• Nivelul scăzut de neurotransmițători la nivelul amigdalei poate genera
anxietate

Nutt D., Stahl S., 2007

Scăderea interesului și a plăcerii
• Calea mezo-cortico-limbică
• Rol-cheie în reglarea plăcerii, afectului și a motivației
• Primește aferente de la neuroni dopaminergici
• Activitatea dopaminergică scăzută
• Scăderea motivației
• Anhedonie
• Pierderea interesului

Nutt D, Stahl S, 2007.

Fatigabilitatea și scăderea energiei
• Baza neurobiologică este incomplet cunoscută
• Zonele corticale motorii ar putea fi implicate în fatigabilitate:
• Corpii striați - inervat de neuroni serotoninergici și dopaminergici
• Cerebelul - inervat de neuroni noradrenergici
• Serotonina inhibă eliberarea de dopamine la nivelul corpilor striați
• Scăderea nivelului de dopamine și noradrenalina ar putea determina
fatigabilitate și scăderea energiei

Nutt D, Stahl S, 2007.

Mecanismele de
acțiune ale Inhibitori selectivi ai recaptării

medicamentelor serotoninei (ISRS)

Agoniști parțiali și inhibitori ai recaptării
serotoninei (APIRS)
Antagoniști și inhibitori ai recaptării
serotoninei (AIRS)
Inh
ibi 5HT
tor
ser i ai re
no oto c
rep
ine
nin aptă
rii
DA
frin ei și
ei
(IR
SN
)
TCA NA

Inhibitori ai
Inhibitori selectivi ai recaptării
recaptării
norepinefrinei norepinefrinei
(IRN) și dopaminei
(IRND)

După Stahl, 2013.

 Antidepresive
TCA ISRS APIRS IRSN IRN Alte clase
atipice

Agomelatina Bupropion
Clomipramina Fluoxetina Vilazodona Venlafaxina Reboxetina Agonist
melatoninic IRDN

Mirtazapina
Imipramina Sertralina Buspirona Desvenlafaxina Atomoxetina IMAO
Antagonist α2

Trazodona
Amitriptilina Paroxetina Duloxetina AIRS

Vortioxetina
Doxepin Fluvoxamina Milnacipran Modulator
serotoninergic

• TCA - Triciclice • IRN - Inhibitori ai recaptării

Tianeptina Citalopram • Dopamina • ISRS - Inhibitori selectivi ai noradrenalinei
recaptării serotoninei • IRDN - Inhibitori ai recaptării
• Noradrenalina • APIRS - Agoniști parțiali și dopaminei si noradrenalinei
inhibitori ai recaptării serotoninei • AIRS – Antagoniști serotoninergici
• Serotonina • IRSN - Inhibitori ai recaptării și inhibitori ai recaptării
Escitalopram
serotoninei si noradrenalinei serotoninei
După Stahl, 2013
Stadializarea rezistenței
la tratament a depresiei
Criterii pentru definirea rezistenței la
tratament
Răspunsul inadecvat la tratamentul adecvat

Răspunsul inadecvat Tratamentul adecvat

Persistența
Lipsa remisiunii afectării Doza terapeutică Durata suficientă
funcționalității

Doza maximă
> 50% din Doza minimă tolerată până la STAR*D
HAM-D > 7 obținerea 4-6 săptămâni 8-12 săptămâni
simptome eficientă 14 săptămâni
efectului
Evaluarea tratamentului în funcție
de scorul HAM-D17

Scorul scade cu
> 20%

Scorul scade cu
< 20%

Arjen AS, 2009.

Pseudorezistența la tratament
• Răspunsul inadecvat la tratamentul inadecvat
1. Diagnosticarea greșită
• Eroare din cauza diagnosticelor și a evaluărilor anterioare
• Existența unor comorbidități
• Hipotiroidism, fibromialgie etc.
2. Medicație care influențează metabolizarea antidepresivelor
3. Metabolizatori rapizi
• Prezintă nivel plasmatic inadecvat al medicamentelor administrate la doze adecvate

Stern TA, 2015.

Stadializarea rezistenței la tratament
Fără istoric de lipsă de răspuns la tratament
Stadiul 0

• Lipsa răspunsului la un trial terapeutic

• Tratament medicamentos - 6-8 săptămâni
Stadiul 1 • Psihoterapie - 36 de săptămâni

• Lipsa răspunsului la două trialuri terapeutice

• Tratament medicamentos - 12-16 săptămâni/trial
Stadiul 2 • Psihoterapie - 36 săptămâni - 1 an

• Lipsa răspunsului la trei sau mai multe trialuri terapeutice

• Tratament medicamentos - 12-16 săptămâni/trial
Stadiul 3 • Psihoterapie - 36 săptămâni - 1 an

• Lipsa răspunsului la trei sau mai multe trialuri terapeutice, dintre care unul prin augmentare
sau terapie electroconvulsivantă
Stadiul 4 • Tratament medicamentos - 3 luni/trial

Guidi, J., 2016

Algoritmii de tratament
din principalele ghiduri
internaționale
Recomandări APA
• Ghidul Asociației Americane de Psihiatrie a fost elaborat în 2010
• Recomandări:
• Faza acută
• Tratament medicamentos inclusiv la pacienții cu episoade depresive ușoare
• Elecție - SSRI, SNRI, mirtazapine sau bupropion cu titrarea dozelor
• Evaluarea răspunsului la 4-8 săptămâni
• Faza de continuare - 4-9 luni de la răspuns
• Evaluarea efectelor adverse și a semnelor și simptomelor de remisiune
• Faza de menținere
• Pentru pacienții cu 3 sau mai multe episoade depresive
• Continuarea tratamentului la doza terapeutică care a obținut răspunsul
• Faza de discontinuare
• Scăderea dozei terapeutice pe o perioadă de mai multe săptămâni

APA Guidelines,
Recomandări APA - algoritm de includere
în DRT
• După 4-8 săptămâni de tratament în doză eficace
• Se recomandă:
1. Evaluarea aderenței la tratament
2. Reevaluarea diagnosticului
3. Evaluarea efectelor adverse
4. Reevaluarea comorbidităților și a condițiilor de viață
5. Ajustarea dozelor și eventual dozare plasmatică
• După încă 4-8 săptămâni se reevaluează
Recomandări APA - Managementul DRT
• Modificarea schemei terapeutice:
• Creșterea dozei terapeutice la doza maximă
• Augmentarea medicației cu psihoterapie
• Schimbarea antidepresivului cu unul din aceeași clasă sau o clasă diferită
• Augmentare cu:
• Un antidepresiv din altă clasă
• Medicație non-antidepresivă
1. Litiu, hormoni tiroidieni sau antipsihotice atipice
2. Anticonvulsivant, acizi Omega 3, folați, medicație psihostimulentă (ex.: Modafinil)
Recomandări CANMAT
• Ghidul Rețelei Canadiene pentru Tratamentul Dispoziției și Anxietății
realizat în 2016
• Recomandări:
• Faza acută: 8-12 săptămâni (NU se schimbă antidepresivul în primele 2-4 săptămâni)
• Faza de menținere: cel puțin 6-24 de luni
• Linia I:
• SSRI, SNRI, Mirtazapina, Bupropion, Agomelatina, Vortioxetina
• Linia II:
• Antidepresive triciclice, Quetiapina, Trazodona
• Se menționează ca antidepresive eficiente
• Escitalopram, Mirtazapina, Sertralina și Venlafaxina.

CANMAT Guidelines,
După ghidul CANMAT
Recomandări în funcție de specificatorii
depresiei - CANMAT
• CANMAT face recomandari și în funcție de specificatorii depresiei

• Cu catatonie - benzodiazepine
• Cu simptome psihotice - asocierea unui antipsihotic
• Cu simptome afective mixte - Lurasidona, Ziprasidona
• Cu deficit cognitiv - Vortioxetina, Bupropion, Duloxetina, SSRI, Moclobemid
• Cu tulburări de somn - Agomelatina, Mirtazapina, Quetiapina, Trazodona
• Cu simptome somatice de tip:
• Durere - Duloxetina, SNRI
• Fatigabilitate - Bupropion, SSRI
• Diminuarea energiei - Duloxetina
Recomandări în DRT - CANMAT
• Schimbarea antidepresivului
• Augmentare
• Linia 1
• Aripiprazol, Quetiapina, Risperidona
• Linia 2
• Brexpiprazol, Bupropion, Litiu, Mirtazapina, Modafinil, Olanzapina, hormoni tiroidieni
• Linia 3
• Alte antidepresive sau stimulente, antidepresive triciclice, Ziprasidona
• Alte medicații - Ketamina!
Recomandări - Ghidul Maudsley13
• Ghidul Maudsley - ed. 13 e bazat pe ultimul draft al ghidului NICE (2018) și
pe rezultatele studiului STAR*D.
• Recomandări
• Prim-episod usor, recent instalat - monitorizare și psihoterapie (CBT)
• Tratament
• Inițiere - SSRI sau Mirtazapina, dacă se dorește efectul sedativ
• Se crește doza la nivelul terapeutic și se monitorizează două săptămâni
• Lipsa efectului - se monitorizează timp de înca 1-2 săptămâni
• Tolerabilitate scăzută - se schimbă antidepresivul
• Lipsa efectului - se schimbă antidepresivul
• Dacă după o schimbare de tratament nu se realizează efectul antidepresiv, se încearcă:
• Mirtazapina, Vortioxetina, Agomelatina
• În lipsa efectului după 3 trialuri se consideră depresia ca fiind rezistentă la tratament

Taylor et al., 2018.

după Ghid Maudlsey, ed. 13.
Strategii terapeutice în DRT - Ghid
Maudsley13
• Prima linie: • A doua linie:
• Augmentare cu Litiu • Augmentare cu Ketamina sau Esketamina
• Olanzapina + Fluoxetina • Augmentare cu Lamotrigina
• 5-10 mg + 25-50 mg/zi • Până la 400 mg/zi
• Quetiapina + ISRS sau IRSN • SSRI + Buspirona
• 150-300 mg/zi • Până la 60 mg/zi
• Augmentare cu Aripiprazol • Venlafaxina în doze ridicate
• 2-20 mg/zi • >200 mg/zi
• ISRS + Bupropion • TEC
• Până la 400 mg/zi • Augmentare cu hormoni tiroidieni
• ISRS sau Venlafaxina cu Mirtazapina • 20-50 µg/zi
• Mirtazapina 30-45 mg/zi • Augmentare cu Risperidona
• 0,5-3 mg/zi
Recomandări pentru cazuri speciale -
Ghid Maudsley13
• Depresia post-AVC
• ISRS (Paroxetina), Nortriptilina, Vortioxetina
• Vârstnici
• ISRS, Agomelatina, Vortioxetina, Duloxetina
• Sarcina
• ISRS (Sertralina, Fluoxetina), Duloxetina
Ghidul Mount Sinai
• Dezvoltat în 2017 de o echipă de la Mount Sinai, New York
• Recomandări
• Episod actual
• Prima linie
• Depresie ușoară - moderată: ISRS, IRSN, Mirtazapina, Bupropion ± psihoterapie
• Depresie severă - farmacoterapie + psihoterapie sau TEC
• Depresie severă cu simptome psihotice - Antidepresiv + Antipsihotic ± TEC
• Linia a doua
• Creșterea dozei, schimbarea antidepresivului sau augmentare cu:
• Aripiprazol, Quetiapina, Litiu, hormoni tiroidieni, adăugarea unui antidepresiv din altă clasă,
TEC, stimulare magnetică transcraniană
• Continuarea tratamentului - se menține terapia la care s-a obținut răspuns în 4-9
luni
• Menținerea tratamentului - la pacienții cu risc ridicat de recurență sau la cei cu +2
episoade depresive în antecedente

Asher B. Simon, Antonia S. New, Wayne K. Goodman, (eds.) 2016.

Ghidul Mount Sinai - Recomandări pentru
grupe speciale de pacienți
• Sarcină
• SSRI - de elecție
• Cele mai recomandate - Fluoxetina, Sertralina
• Vârstnici
• Aceleași recomandări de tratament ca la adulți
• Inițiere cu o doză mai scăzută și titrare pe o perioadă mai lungă de timp
 Cercetări pentru noi
strategii de tratament
Algoritmi de tratament pentru TDM în
principalele ghiduri internaționale
• Principalele posibilități de abordare1
a. Schimbarea antidepresivului
b. Adăugarea unui alt antidepresiv cu un mecanism de acțiune diferit
c. Augmentarea
d. Adăugarea de terapii non-farmacologice (ex.: ECT, psihoterapie etc.)
• Studiul STAR* D nu a găsit diferențe semnificative între schimbarea
antidepresivului și augmentarea tratamentului cu AD prin alte
psihotrope2.

1. Stern et al., 2015; 2. Rush AJ, Warden D, Wisniewski SR, Fava M, Trivedi MH, Gaynes BN, Nierenberg AA,
a. Schimbarea antidepresivului
• Una dintre cele mai utilizate strategii
• Schimbarea se realizează cu un antidepresiv din altă clasă
• Studiile STAR* D și ARGOS nu au indicat diferențe semnificative între
antidepresive
• Două RCT-uri au indicat superioritate Venlafaxinei ca al doilea
antidepresiv față de AD din grupa ISRS
b. Combinarea a două antidepresive
• Strategie des utilizată în DRT
• Risc mai ridicat de efecte adverse
• ATENȚIE! Fluoxetina și Paroxetina sunt inhibitori CYP P450 - risc de sindrom
serotoninergic în combinație cu alt antidepresiv
• Cele mai utilizate combinații
• ISRS/IRNS + IRDN (Bupropion) sau ISRS/IRNS + Mirtazapină
c. Augmentarea și d. Adăugarea de terapii
non-farmacologice
• Litiu
• Pe plan internațional e unul dintre cele mai utilizate medicamente cu scopul
augmentării
• Doza minimă zilnic - 900 mg
• Monitorizarea frecventă a valorilor plasmatice; interval de siguranță = 0,6-0,8 până la
1,0 mmol/L)
• Utilizat în combinație cu un ISRS
• Hormoni tiroidieni – Triiodotironina (T3)
• Augmentarea antidepresivelor de tip ISRS sau TCA
• Antipsihotice atipice
• Aripiprazol
• Quetiapina
• Olanzapina + Fluoxetina

• ECT, TMS, VNS +psihoterapie

Farmacoterapie vs psihoterapie

• Există o gamă largă de abordări psihoterapeutice pentru depresie

• De obicei sunt de scurtă durată, structurate și bine fundamentate teoretic

• Recomandări NICE (National Institute for Health and Care Excellence):

• CBT (Psihoterapie cognitiv-comportamentală)

• Terapie interpersonală
• Terapie comportamental-dialectică (DBT)
Studiul
STAR*D
(N = 2876)

Rate de remisiune
în funcție de
strategiile de
tratament

Rush AJ, et al., 2009.

Comportamentul suicidar în DRT
• Comportamentul suicidar apare în toate formele de depresie, dar
diferă în funcție de subtipurile depresiei:
• Depresia majoră - de 20 de ori mai mare
• Depresia bipolară - de 15 ori mai mare
• Distimie - de 12 ori mai mare
• Tulburări afective - de 16 ori mai mare
• Rata de suicid la pacienții cu depresie rezistentă la tratament este de
aproximativ 30%1.
• Aproximativ 10% din cazurile de suicid au fost incluse în categoria de
depresie rezistentă la tratament.
• Terapiile clasice (Clozapină, Litiu, psihoterapii) au eficiență limitată.
Bergfeld IO, et al. (2018).
Ketamina pentru ideația suicidară
• Berman et al. (2000) - a obținut un efect antidepresiv de scurtă durată
prin Ketamină în monodoză subanestezică1
• S-a demonstrat eficacitatea Ketaminei în monodoză în depresia
rezistentă la tratament
• O serie de studii indică reducerea ideației suicidare după 40 de
minute de la administrare, cu menținerea efectului până la 7 zile

Berman et al., 2000.

Esketamina
• Enantiomer al Ketaminei
• Aprobată de FDA în 2019 pentru depresia rezistentă la tratament
(DRT)
• Este utilizată în combinație cu tratamentul clasic al depresiei
• Reduce ideația suicidară în DRT, având un efect maxim la 4 ore după
administrare

Popova et al., 2019.

Augmentarea tratamentului cu AD orale cu
Esketamină

După Popova et al., 2019.

 Bibliografie
• American Psychiatric Association. Practice guidline for the treatmentof patients with major depressive disorder. 3rd ed. Washington DC:American Psychiatric
Association; 2010 [cited Nov 15]. Available from: https://psychiatryonline.org/pb/assets/row/Sitewide/practice_guidlines/guidelines/mdd.pdf.
• Arjen AS. Early improvement in the first 2 weeks as a predictor of treatment outcome in patients with major depressive disorder: a meta-analysis including 6562
patients. The Journal of clinical psychiatry. 2009 Feb 24;70(3):344-53.
• Asher B Simon, Antonia S New, Wayne K Goodman (eds.). Mount Sinai Expert Guides: Psychiatry. Online ISBN:9781118654231 |DOI:10.1002/9781118654231, 2016
• Bergfeld IO, Mantione M, Figee M, Schuurman PR, Lok A, Denys D. Treatment-resistant depression and suicidality. Journal of affective disorders. 2018 Aug 1;235:362-
7.
• Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, Krystal JH. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological psychiatry.
2000 Feb 15;47(4):351-4.
• Gelenberg AJ, Freeman MP, Markowitz JC, Rosenbaum JF, Thase ME, Trivedi MH, Van Rhoads RS, Reus VI, DePaulo Jr JR, Fawcett JA, Schneck CD. Practice guideline for
the treatment of patients with major depressive disorder(3rd edition). The American Journal of Psychiatry. 2010 Oct 1;167(10):1.
• Guidi J, Tomba E, & Fava GA (2016). The Sequential Integration of Pharmacotherapy and Psychotherapy in the Treatment of Major Depressive Disorder: A Meta-
Analysis of the Sequential Model and a Critical Review of the Literature. The American journal of psychiatry, 173(2), 128–137.
• Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS, Tourjman SV, Bhat V, Blier P, Hasnain M, Jollant F, Levitt AJ, MacQueen GM, McInerney SJ.: Canadian Network for Mood and
Anxiety Treatments (CANMAT) 2016, clinical guidelines for the management of adults with major depressive disorder: section 3. Pharmacological treatments. The
Canadian Journal of Psychiatry. 2016 Sep;61(9):540-60.
• Popova V, Daly EJ, Trivedi M, et al. Efficacy and safety of flexibly dosed esketamine nasal spray combined with a newly initiated oral antidepressant in treatment-
resistant depression: a randomized double-blind active-controlled study. Am J Psychiatry. 2019; 176: 428–438.
• Rush AJ, Warden D, Wisniewski SR, Fava M, Trivedi MH, Gaynes BN, Nierenberg AA. STAR* D. CNS drugs. 2009 Aug 1;23(8):627-47.
• Simon AB, New AS, Goodman WK, editors. Psychiatry. John Wiley & Sons; 2016 Dec 27.
• Stahl SM. Stahl's essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. 4th ed. Cambridge. Cambridge University Press. 2013 Apr 11.
• Stern TA, Fava M, Wilens TE, Rosenbaum JF. Massachusetts general hospital comprehensive clinical psychiatry. Elsevier Health Sciences. 2015 Apr 9.
• Taylor DM, Barnes TR, Young AH. The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry. 13th edition. John Wiley & Sons. 2018 May 14.
Depresia Rezistentă la Tratament

Capitolul 3
CERCETĂRI RECENTE
TERAPIA CU ESKETAMINĂ

Prof. dr. Doina Cozman,

Șef lucr. dr. Bogdan Nemeș
Agenda capitolului
1. Cele mai recente cercetări în managementul DRT
(2018-2020)

2. KETAMINA ȘI ESKETAMINA în DRT

3. ESKETAMINA - Cercetări pe termen mediu și lung

4. ESKETAMINA - administrare prin programul de acces

controlat

5. Concluzii
Cele mai recente cercetări
în managementul DRT
Cele mai recente cercetări publicate între
2018 și 2020
• Strategia de căutare:
• Termentul MeSH “depression, treatment resistant”
• Filtre:
• Clinical Trial/Randomized Clinical Trial
• Review/Systematic Review
• Meta-Analysis

• Criterii de includere:
• Articole în limba engleză
• Articole care au vizat studierea eficacității și siguranței unor strategii terapeutice
• Articole în care definiția depresiei rezistente la tratament a fost răspunsul inadecvat
la cel puțin două încercări terapeutice în episodul curent
Cele mai recente cercetări publicate între
2018 și 2020

• 201 articole identificate prin căutarea inițială

• Două articole identificate din alte surse

• Nivel de evidență evaluat conform criteriilor Oxford Centre for

Evidence-Based Medicine - OCEBM
Cele mai recente cercetări apărute după
publicarea ultimelor ghiduri de tratament
• Ketamina • Neurostimulare
• Esketamina • Stimulare magnetică transcraniană repetitivă
(rTMS)
• Stimulare transcraniană cu curent continuu
• Halucinogene • Stimulare cerebrală în adâncime (DBS)
• Psilocibina
• Ayahuasca
• Antipsihotice
• Brexpiprazol
• Suplimente • Aripiprazol
• D-cicloserina • Amisulprid

• Psihoterapii • Alte
• Psihoterapie cognitiv-comportamentală (CBT) • Buprenorfina
• Mirtazapina + SSRI/SNRI
• Mindfulness
• Psihoterapie interpersonală • Augmentare cu Lamotrigină
• Riluzol
Halucinogene și suplimente
• Psilocibina - Cahart-Harris et al., 2018
• Studiu fără orb, N = 20, nerandomizat, autoevaluare prin QIDS-SR
• Două doze de Psilocibină (10 mg și 25 mg) la 7 zile distanță
• Efect semnificativ, cu persistență până la 6 luni
• Efect corelat cu calitatea experienței psihedelice
• Ayahuasca - Palhano-Fontes et al., 2019
• Studiu dublu orb, N = 29, randomizat, placebo controlat, pe perioadă scurtă (7 zile)
• Efect semnificativ în primele 1-2 zile, dar nesemnificativ la 7 zile
• D-cicloserina - Chen et al., 2019;
• A demonstrat un efect de menținere și chiar îmbunătățire a efectului Ketaminei
asupra riscului suicidar
Cahart-Harris et al., 2018; Palhano-Fontes et al., 2019; Chen et al., 2019.
Psihoterapii
• CBT
• CBT pare eficientă în tratarea depresiei rezistente la tratament, cu efect susținut în timp (Li et al.,
2018)
• Un referat sistematic și metaanaliză susțin un efect moderat al CBT împreună cu tratamentul
farmacologic uzual la pacienții cu depresie rezistentă la tratament (van Bronswijk et al., 2019)
• Mindfulness
• Un referat sistematic și metaanaliză susțin un efect moderat al psihoterapiilor bazate pe
mindfulness împreună cu tratamentul farmacologic uzual la pacienții cu depresie rezistentă la
tratament (van Bronswijk et al., 2019)
• Psihoterapie interpersonală
• Un referat sistematic și metaanaliză susțin un efect moderat al psihoterapiei interpersonale
împreună cu tratamentul farmacologic uzual la pacienții cu depresie rezistentă la tratament (van
Bronswijk et al., 2019)

• Instalarea efectului psihoterapiei este totuși întârziată semnificativ față de alte opțiuni
terapeutice
van Bronswijk et al., 2019; Li et al., 2018.
Neurostimulare
• rTMS
• O metaanaliză a trialurilor clinice efectuate în ultimii 20 de ani arată că rTMS
are un efect moderat asupra evoluției depresiei rezistente la tratament pe
termen scurt (Sehatzadeh et al., 2019)
• Stimulare transcraniană cu curent continuu
• Două studii pe loturi mici au demonstrat eficiența stimulării transcraniene cu
curent continuu (Li et al., 2019; Sharafi et al., 2019)
• Persistența efectului este demonstrată până la o lună (Sharafi et al., 2019)
• Efectul se poate instala întârziat (Li et al., 2019)
• DBS
• Singurele trialuri clinice care respectă criteriile pentru aprobare de către FDA
au fost negative (Dougherty, 2018)
Li et al., 2019; Sehatzadeh et al., 2019; Sharafi et al., 2019; Dougherty, 2018.
Antipsihotice
• Brexpiprazol
• Un singur referat sistematic susține eficacitatea Brexpiprazolului în depresia
rezistentă la tratament, dar definiția utilizată în majoritatea studiilor nu este
cea corectă (Cha et al., 2019).
• Aripiprazol
• Persoanele vârstnice cu depresie rezistentă la tratament, care prezintă
tulburări de somn și nu prezintă tristețe aparentă sau incapacitate de a simți
semnificativ clinic pot beneficia de augmentare cu Aripiprazol (Gebara et al.,
2018).
• Amisulprid
• O serie de cazuri și un mini-review susțin utilitatea Amisulpridului ca strategie
de augmentare în depresia rezistentă la tratament (Rittmannsberger, 2019).
Cha et al., 2019; Rittmannsberger, 2019; Gebara et al., 2018.
Alte strategii cercetate în DRT
• Buprenorfina
• Un referat sistematic (Serafini et al., 2018) a conchis că Buprenorfina pare eficace în
reducerea simptomatologiei depresive, a riscului suicidar, a autovătămării non-suicidare,
chiar și la pacienții cu depresie rezistentă la tratament, însă efectele pe termen lung nu sunt
cunoscute.
• Mirtazapina + SSRI/SNRI
• Fără efect demonstrabil (Kessler et al., 2018).
• Augmentare cu Lamotrigină
• O metaanaliză a evidențiat un efect pozitiv al augmentării cu Lamotrigină, dar a concluzionat
și că sunt necesare studii ulterioare pentru a elucida complet problemele de eficacitate și
tolerabilitate, în special pentru că doar trialurile clinice desfășurate în China au arătat un
efect pozitiv (Goh et al., 2019).
• Riluzol
• Un trial clinic, non-orb, susține eficiența pe termen lung a augmentării cu Riluzol în
tratamentul depresiei rezistente la tratament (Sakurai et al., 2019).

Sakurai et al., 2019; Serafini et al., 2018; Goh et al., 2019; Kessler et al., 2018.
Ketamina și Esketamina
în DRT
Ketamina
• Antagonist nespecific, necompetitiv al receptorilor NMDA
• Se leagă la locusul allosteric al PCP al acestui canal ionic de pe interneuronii corticali
inhibitori
• Crește eliberarea Glu și, prin urmare, activarea neuronilor presinaptici
• Activează receptorii AMPA

• Prin urmare:
• Stimulează eliberarea de BDNF
• Stimulează sinaptogeneza (plasticitatea sinaptică)

• Esketamina este enantiomerul S

• Are afinitate mai mare pentru receptorul NMDA decât enantiomerul R
Popova et al., 2019; Swainson et al., 2019.
Ketamina i.v.
• Depresia rezistentă la tratament
• Efect robust
• Instalare rapidă a efectului

• Dar:
• Administrarea i.v. reduce posibilitatea administrării în ambulator
• Recăderea se înregistrează relativ rapid - în medie în 18 zile de la ultima doză

• În consecință:
• Majoritatea studiilor se axează în consecință pe forma cu administrare intranazală -
cea mai fiabilă
• Forma cu administrare orală prezintă și ea o serie de dezavantaje majore

Zarate et al., 2006; Popova et al., 2019; Daly et al., 2018; Swainson et al., 2019.
Esketamina spray nazal

• Se absoarbe rapid prin mucoasa puternic vascularizată

• Timpul până la atingerea concentrației plasmatice maxime (Tmax)
este de 10-14 minute de la administrare
• Biodisponibilitate de 8-45%
• Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 27%
• Nu suferă efectul primului pasaj hepatic

Swainson et al., 2019.

Esketamina spray nazal
• Se metabolizează hepatic prin:
• CYP2B6
• CYP3A4

• Se metabolizează în S-norketamină
• S-norketamina este un metabolit activ
• S-norketamina este ulterior catabolizată hepatic prin căi metabolice
dependente de CYP

• Se elimină în 2-4 ore de la administrare

Swainson et al., 2019.

Esketamina spray nazal
• Studiile de fază 2 au vizat:
• Depresia rezistentă la tratament (răspuns inadecvat la >2 încercări
terapeutice)
• Depresia cu risc suicidar crescut

• Studiile de fază 2 au demonstrat:

• Instalarea rapidă a efectului
• Persistența efectului

Popova et al., 2019; Swainson et al., 2019.

Esketamina spray nazal
Studii de fază 3 - Popova et al., 2019
• Studiu add-on cu doză flexibilă de Esketamină de două ori pe
săptămână + un antidepresiv nou introdus:
• SSRI: Escitalopram/ Sertralină
• SNRI: Duloxetină/ Venlafaxină ER

• Metodologie
• S-a administrat 56 mg în ziua 1
• Doza putea fi crescută în ziua 4, 8, 11 sau 15
• La finalul perioadei de studiu de 4 săptămâni, 66,7% dintre participanți erau
pe o doză de 84 mg

Popova et al., 2019.

Esketamina spray nazal
Studii de fază 3 - Popova et al., 2019
• Participanții cărora li s-a administrat Esketamină au prezentat o
ameliorare semnificativ mai mare a simptomatologiei (MADRS), cu o
dimensiune medie a efectului statistic (mult mai bună decât cea
observată în studiul STAR*D).
• Participanții cărora li s-a administrat Esketamină au prezentat o
proporție semnificativ mai mare (52,5% vs 31,0%) a răspunsului
terapeutic față de martori (ameliorare de cel puțin 50% a scorului
MADRS).
• NNT = 5 pentru obținerea remisiei.

Popova et al., 2019

Augmentarea tratamentului cu AD orale cu
Esketamină

După Popova et al., 2019.

Esketamina spray nazal
Studii de fază 3 - Fedgchin et al., 2019
• Metodologie
• Studiu cu doză fixă de 56 mg sau 84 mg Esketamină
• Studiu add-on în care Ketamina a fost asociată unui tratament cu:
Escitalopram, Sertralină, Duloxetină sau Venlafaxină ER
• Studiul a atins pragul de semnificație statistică pentru 56 mg
Esketamină
• Nu a atins acest prag și pentru 84 mg Esketamină
• Lipsa semnificației statistice ar putea fi explicată de:
• Rata mult mai mare de abandon în brațul de 84 mg după prima doză
• Prima doză a fost de 56 mg Esketamină, întrucât s-a aplicat o strategie de titrare
• Utilizarea unei strategii cu doză fixă de Esketamină

Fedgchin et al., 2019; Swainson et al., 2019.

Esketamina spray nazal
Studii de fază 3 - Fedgchin et al., 2019

• Datele de eficacitate arată un profil similar cu celelalte studii

asemănătoare:
• O scădere marcată a scorului MADRS la 24 de ore de la prima administrare
• O fază de platou până în săptămâna 2
• O scădere accentuată, progresivă și continuă în următoarele săptămâni

• Datele de tolerabilitate confirmă rezultatele obținute anterior

Fedgchin et al., 2019; Swainson et al., 2019.

Esketamina spray nazal
Studii de fază 3 - Ochs-Ross et al., 2019
• Studiu randomizat, controlat, dublu-orb
• A inclus persoane de peste 65 de ani
• Nu a atins pragul de semnificație statistică, dar datele au arătat:
• Un efect mai puternic la:
• Categoria de vârstă 65-74 de ani
• Persoanele la care tulburarea depresivă a debutat înainte de 55 de ani
• O rată de răspuns dublă față de comparator
• Un profil de siguranță asemănător cu celelalte studii
• Necesitatea studierii efectului pe perioade mai lungi - în acest studiu, faza
dublu-orb a durat 28 de zile, iar datele disponibile din alte studii arată că
ameliorarea simptomatologiei pare să continue și după ziua 28, dacă se
menține administrarea
Ochs-Ross et al., 2019.
 ESKETAMINA
Cercetări pe termen mediu
și lung
Esketamina spray nazal
Studii de fază 3 - Daly et al., 2019
• Studiu randomizat, controlat, dublu-orb, cu talie suficientă
• A vizat
• Menținerea răspunsului la tratament (reducerea cu cel puțin 50% a intensității
simptomatologiei cf. scorului MADRS)
• Menținerea remisiei (scor MADRS de maximum 12)
• A urmărit participanții pentru o perioadă de până la 92 de săptămâni
• Timpul mediu de administrare al Esketaminei a fost de 17,7 săptămâni
• A urmărit participanții pentru o perioadă de două săptămâni după
întreruperea tratamentului cu Esketamină

Daly et al., 2019.

Esketamina spray nazal
Studii de fază 3 - Daly et al., 2019
• Esketamina a prelungit semnificativ timpul până la recădere în ambele
grupuri (remisie și răspuns)
• Pacienții tratați cu un antidepresiv (Sertralină, Escitalopram,
Duloxetină sau Venlafaxină ER) și Esketamină au avut rate de recădere
semnificativ mai mici decât cei tratați cu antidepresiv și placebo
• 26,7% vs 45,3% în cazul pacienților aflați în remisie
• 25,8% vs 57,6% în cazul pacienților cu răspuns susținut
• Tratamentul cu Esketamină a redus riscul de recădere cu:
• 51% în cazul pacienților aflați în remisie
• 70% în cazul pacienților cu răspuns susținut
Daly et al., 2019.
Esketamina spray nazal
Studii de fază 3 - Wajs et al., 2020
• Studiu non-orb, pe termen lung, cu talie mare a eșantionului (N =
802):
• 48 de săptămâni de administrare a Esketaminei
• A urmărit participanții pentru o perioadă de 4 săptămâni după întreruperea
administrării de Esketamină

• A inclus pacienți cu răspuns la tratamentul cu:

• Un antidepresiv p.o. (Sertralină, Escitalopram, Duloxetină sau Venlafaxină ER)
• Esketamină spray nazal
• Doză flexibilă (28 mg, 56 mg sau 84 mg)
• Administrare săptămânală dacă MADRS > 12, sau la două săptămâni dacă MADRS ≤ 12
Wajs et al., 2020.
Esketamina spray nazal
Studii de fază 3 - Wajs et al., 2020
• Durata medie de expunere la Esketamină a fost de 22,9 săptămâni
• Marea majoritate a participanților au primit doze de 56 mg (45,6%) sau 84 mg (50,2%)

• Profilul de evenimente adverse a fost identic cu cel din studiile pe termen scurt. Cele mai
frecvente efecte adverse au fost:
• Amețeală - 22,4%
• Cefalee - 18,9%
• Disociere - 18,7%
• Somnolență - 14,1%
• Greață - 13,9%
• Infecții virale ale tractului respirator superior - 11,6%
• Iluzii gustative - 9,0%
• Vărsături - 7,5%
• Vertij - 7,1 %
• Hipoestezie - 6,6%
Wajs et al., 2020.
Esketamina spray nazal
Efecte adverse
• Disociere • Anxietate
• Greață • HTA
• Vertij • Insomnii
• Iluzii gustative • Vărsături
• Amețeală • Diaree
• Cefalee • Gură uscată
• Somnolență • Iritația gâtului
• Vedere încețoșată • Hipoestezie
• Parestezii • Fatigabilitate
Wajs et al., 2020; Popova et al., 2019; Fedgchin et al., 2019; Daly et al., 2019.
Esketamina spray nazal
Efecte adverse semnificative - Disocierea

• Maximul se atinge la 40 de minute de la administrare

• La marea majoritate a pacienților, disocierea se remite spontan într-
un interval de până la 1,5 ore de la administrare
• Intensitatea progresivă scade la administrările ulterioare
• Cel mai frecvent sunt întâlnite fenomene de tipul tulburărilor de
percepție, inclusiv depersonalizare-derealizare
• Se pot administra BZD pentru anxietatea asociată

Wajs et al., 2020; Popova et al., 2019; Fedgchin et al., 2019; Daly et al., 2019.
Esketamina spray nazal
Efecte adverse semnificative - Sedarea

• Debutează la circa 15 minute de la administrare

• Maximul se atinge la 30-45 de minute de la administrare
• Remite spontan până la 1-1,5 ore de la administrare
• Este în general ușoară sau moderată
• Nu se asociază cu hipoxemie
• În studiile clinice, niciun participant nu a avut nevoie de suport respirator

Popova et al., 2019; Fedgchin et al., 2019; Daly et al., 2019.

Esketamină spray nazal
Efecte adverse semnificative - HTA
• La marea majoritate a cazurilor, creșterea TA a fost ușoară sau
moderată
• Circa 10 mmHg TAS
• Circa 6 mmHg TAD
• Maximul se atinge la 40 de minute de la administrare
• La marea majoritate a pacienților, TA revine la valorile de dinaintea
administrării în 1,5-2 ore
• Nu s-au observat creșteri susținute ale TA la administrarea pe termen
lung

Wajs et al., 2020; Popova et al., 2019; Fedgchin et al., 2019; Daly et al., 2019.
Esketamină spray nazal
Efecte adverse semnificative - riscul de abuz
• Deși există preocupări legate de potențialul de abuz (Kyrst et al., 2020), în
ultimele cercetări efectuate, nu există dovezi clare că administrarea de
Esketamină spray nazal ar conduce la vreo tulburare legată de consumul de
substanțe la pacienții cu depresie rezistentă la tratament
• Cele mai frecvente simptome după întreruperea tratamentului de 48 de
săptămâni cu Esketamină au fost
• Fatigabilitatea/letargia
• Insomnia
• În studiile pe termen lung, nu au fost cazuri de:
• Dorință compulsivă de a consuma substanța
• Cereri de creștere a dozelor sau a frecvenței de administrare (toleranță)
• Utilizare de Ketamină în afara protocolului studiului

Wajs et al., 2020; Kyrst et al., 2020; Popova et al., 2019; Fedgchin et al., 2019; Daly et al., 2019.
Esketamină spray nazal
Efecte adverse semnificative - concluzii

• Deși majoritatea pacienților prezintă o serie de efecte adverse,

acestea sunt în general de intensitate ușoară sau moderată.

• Peste 90 % dintre pacienți pot părăsi cabinetul la 1,5 ore după

administrare, iar la 3 ore toți pacienții pot pleca.

Popova et al., 2019; Fedgchin et al., 2019; Daly et al., 2019.

 ESKETAMINA
Administrare prin programul
de acces controlat
Esketamina spray nazal
Programul de acces controlat

• Din farmacia cu circuit închis a unității medicale

• Din farmacii cu circuit deschis

1. Medicul prescriptor eliberează rețeta pentru o singură administrare
2. Pacientul procură SPRAVATO de la o farmacie cu circuit deschis (maximum 3
dispozitive - echivalentul a 84 mg)
3. Pacientul revine la unitatea medicală de unde a primit rețeta
4. Pacientul își administrează doza recomandată sub strictă supraveghere
medicală, în unitatea medicală
Johnson & Jonson Romania, 2020.
Esketamina spray nazal
Mod de administrare
• Pregătirea
• A nu se consuma alimente două ore înainte de administrare
• A nu se utiliza preparate cu administrare intranazală o oră înainte de administrare
• A nu se consuma lichide 30 de minute înainte de administrare
• Administrarea
• Fiecare dispozitiv conține în total 28 mg Esketamină și este conceput astfel încât
această doză va fi eliberată în două pufuri (1 puf în fiecare nară)
• Atenție! - Dispozitivele NU se amorsează!
• După utilizarea unui dispozitiv se așteaptă 5 minute înainte de eventuala utilizare a
următorului dispozitiv
• Tratamentul
• De două ori pe săptămână în primele 4 săptămâni
• O dată pe săptămână în următoarele 4 săptămâni
• O dată la 1-2 săptămâni în continuare, în funcție de evoluția clinică
Johnson & Johnson Romania, 2020.
Concluzii
Concluzii 1
• Cercetările apărute în ultimii ani privitoare la strategiile terapeutice
disponibile pentru depresia rezistentă la tratament susțin un nivel 1
de evidență pentru augmentarea cu:
• Esketamină spray nazal - evidențele cele mai promițătoare
• Aripiprazol (a fost demonstrată ca fiind eficientă la persoanele vârstnice)
• rTMS (doar eficiența pe termen scurt a rTMS)
• Psihoterapie cognitiv-comportamentală, bazată pe mindfulness sau
interpersonală, dar efectul psihoterapiilor se instalează destul de târziu.
Concluzii 2

• O serie de alte strategii terapeutice pot fi utile în abordul terapeutic al

depresiei rezistente la tratament, însă sunt necesare studii
suplimentare pentru a le evalua pe deplin eficacitatea și siguranța -
strategii terapeutice cu nivel 2 de evidență:
• Stimularea transcraniană cu curent continuu
• Brexpiprazol
• Riluzol
Concluzii 3

• În final, există o serie de încercări inovative de a aborda cercetarea în

domeniul depresiei rezistente la tratament, însă datele sunt încă
insuficiente - strategii cu nivel 3 de evidență:
• Psilocibina
• Ayahuasca
• D-cicloserina
Bibliografie
• van Bronswijk S, Moopen N, Beijers L, et al. Effectiveness of psychotherapy for treatment-resistant depression: a meta-analysis and meta-regression.
Psychol Med. 2019 Feb;49(3):366-379.
• Carhart-Harris RL, Bolstridge M, Day CMJ, et al. Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: six-month follow-up.
Psychopharmacology (Berl). 2018;235(2):399-408.
• Cha DS, Luo X, Ahmed J, et al. Brexpiprazole as an augmentation agent to antidepressants in treatment resistant major depressive disorder. Expert Rev
Neurother. 2019 Sep;19(9):777-783.
• Chen MH, Cheng CM, Gueorguieva R, et al. Maintenance of antidepressant and antisuicidal effects by D-cycloserine among patients with treatment-
resistant depression who responded to low-dose ketamine infusion: a double-blind randomized placebo-control study. Neuropsychopharmacology.
2019 Nov;44(12):2112-2118.
• Daly EJ, Trivedi MH, Janik A, et al. Efficacy of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant Treatment for Relapse Prevention in Patients With
Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2019;76(9):893-903.
• Dougherty DD. Deep Brain Stimulation: Clinical Applications. Psychiatr Clin North Am. 2018 Sep;41(3):385-394.
• Fedgchin M, Trivedi M, Daly EJ, et al. Efficacy and Safety of Fixed-Dose Esketamine Nasal Spray Combined With a New Oral Antidepressant in
Treatment-Resistant Depression: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Study (TRANSFORM-1). Int J Neuropsychopharmacol.
2019;22(10):616-630.
• Gebara MA, DiNapoli EA, Kasckow J, et al. Specific depressive symptoms predict remission to aripiprazole augmentation in late-life treatment resistant
depression. Int J Geriatr Psychiatry. 2018 Feb;33(2):e330-e335.
• Goh KK, Chen CH, Chiu YH, et al. Lamotrigine augmentation in treatment-resistant unipolar depression: A comprehensive meta-analysis of efficacy and
safety. J Psychopharmacol. 2019 Jun;33(6):700-713.
• Kessler D, Burns A, Tallon D, et al. Combining mirtazapine with SSRIs or SNRIs for treatment-resistant depression: the MIR RCT. Health Technol Assess.
2018 Nov;22(63):1-136.
• Kryst J, Kawalec P, Pilc A. Efficacy and safety of intranasal esketamine for the treatment of major depressive disorder. Expert Opin Pharmacother. 2020
Jan;21(1):9-20.
• Li MS, Du XD, Chu HC, et al. Delayed effect of bifrontal transcranial direct current stimulation in patients with treatment-resistant depression: a pilot
study. BMC Psychiatry. 2019 Jun 11;19(1):180.
Bibliografie
• Li JM, Zhang Y, Su WJ, et al. Cognitive behavioral therapy for treatment-resistant depression: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry Res.
2018 Oct;268:243-250.
• Ochs-Ross R, Daly EJ, Zhang Y, et al. Efficacy and Safety of Esketamine Nasal Spray Plus an Oral Antidepressant in Elderly Patients With Treatment-
Resistant Depression-TRANSFORM-3. Am J Geriatr Psychiatry. 2020 Feb;28(2):121-141.
• Palhano-Fontes F, Barreto D, Onias H, et al. Rapid antidepressant effects of the psychedelic ayahuasca in treatment-resistant depression: a randomized
placebo-controlled trial. Psychol Med. 2019 Mar;49(4):655-663.
• Popova V, Daly EJ, Trivedi M, et al. Efficacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray Combined With a Newly Initiated Oral Antidepressant
in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Double-Blind Active-Controlled Study. Am J Psychiatry. 2019;176(6):428-438.
• Rittmannsberger H. Amisulpride as an Augmentation Agent in Treatment Resistant Depression: A Case Series and Review of the Literature. Psychiatr
Danub. 2019 Jun;31(2):148-156.
• Sakurai H, Dording C, Yeung A, et al. Longer-term open-label study of adjunctive riluzole in treatment-resistant depression. J Affect Disord. 2019 Nov
1;258:102-108.
• Sehatzadeh S, Daskalakis ZJ, Yap B, et al. Unilateral and bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression: a
meta-analysis of randomized controlled trials over 2 decades. J Psychiatry Neurosci. 2019 May 1;44(3):151-163.
• Serafini G, Adavastro G, Canepa G, et al. The Efficacy of Buprenorphine in Major Depression, Treatment-Resistant Depression and Suicidal Behavior: A
Systematic Review. Int J Mol Sci. 2018 Aug 15;19(8):2410.
• Sharafi E, Taghva A, Arbabi M, et al. Transcranial Direct Current Stimulation for Treatment-Resistant Major Depression: A Double-Blind Randomized
Sham-Controlled Trial. Clin EEG Neurosci. 2019 Nov;50(6):375-382.
• Swainson J, Thomas RK, Archer S, Chrenek C, MacKay MA, Baker G, Dursun S, Klassen LJ, Chokka P, Demas ML. Esketamine for treatment resistant
depression. Expert Rev Neurother. 2019 Oct;19(10):899-911.
• Taylor DM, Barnes TRE, Young AH, editors. The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry, 13th ed. Hoboken, NJ: Wiley; 2018.
• Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ, et al. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major de- pression. Arch Gen
Psychiatry. 2006;63:856–864.