Bolile monogenice

Ereditatea de tip autozomal dominant

1
 Ereditatea AD

• Homozigot = Gene alele identice (normale N- NN

sau anormale A - AA),

• Heterozigot = Gene alele diferite (NA)

• Gena şi caracterul care se manifestă la heterozigoţi

= DOMINANTE.

• Gena şi caracterul care se manifestă numai ân

stare homozigotă = RECESIVE
2
 Genotip Fenotip

AA – homozigot dominant bolnav

Aa – heterozigot dominant bolnav

aa – homozigot recesiv sănătos

• Notarea alelelor:
A – alela dominantă (patologică)
a – alela recesivă (normală)
3
 Ereditatea AD
Genotipurile parentale Genotipul descendenţilor Raportul de segregare
fenotipică la
descendenţi

AA x AA → 4 AA 4 homozigoţi dominanţi 100% bolnavi

AA x Aa → 2 AA + 2 Aa 2 homozigoţi dominanţi 100% bolnavi

+2 heterozigoţi dominanţi

AA x aa → 4 Aa 4 heterozigoţi dominanţi 100% bolnavi

Aa x Aa → 1 homozigot dominant + 75% bolnavi

1 AA + 2 Aa + 1aa 2 heterozigoţi dominanţi 25% sănătoşi
+1 homozigot recesiv

Aa x aa → 2 Aa + 2 aa 2 heterozigoţi dominanţi 50% bolnavi

+2 homozigoţi recesivi 50% sănătoşi

aa x aa → 4 aa 4 homozigoţi recesivi 100% sănătoşi

4
 Ereditatea AD
• Transmitere verticală şi continuă,
• Doi părinţi sănătoşi nu au copii bolnavi (cu excepţia mutaţiei
de novo);
- Rudele sănătoase nu transmit boala (atenţie la penetranţă incompletă şi
debut tardiv);
• Doi părinţi bolnavi pot avea copii sănătoşi (Aa+Aa)
Aa x Aa → 1 AA + 2 Aa + 1aa

5
 Ereditatea AD
• În general un părinte este afectat,
• Un părinte afectat poate avea şi copii sănătoşi,
• Ambele sexe sunt egal afectate;
• Riscul de recurenţă variază între 50 - 100%;
• Frecvent se întâlneşte:
- penetranţa incompletă,
- expresivitatea clinică variabilă.

6
 Ereditatea AD - excepţii
Neomutaţii spontane germinale
în gametogeneză
(predominant paternă),

Mutaţii dominante ân
forma homozigotă
Ereditatea
AD
Mozaicismul germinal

Penetranţa redusă
7
 Penetranţa

• Probabilitatea unei gene mutante de a se manifesta

fenotipic (indiferent de intensitate).
– Frecvenţa cu care gena dominantă produce efecte
decelabile la heterozigoţi.
• Noţiune cantitativă
• Penetranţă completă
– toţi purtătorii genei manifestă boala
• Penetranţă incompletă sau redusă
• Non penetranţa.

8
 Penetranţa

• Boli cu penetranţă
incompletă:
– Brahidactilia
– Camptodactilia
– Cataracta
– Anoftalmia

9
 Expresivitate

• Gradul (intensitatea sau severitatea) de

manifestare clinică a unei gene mutante şi
penetrante la bolnavii din aceiaşi familie
sau în familii diferite

• Noţiune calitativă

• Afectează gene dominante cu efecte

multiple

10
 Expresivitatea variabilă
Spectrul de manifestare
a simptomelor

Vârsta de debut

Interesează Intensitatea exprimării

Limitarea manifestării la
pacienţii

Sex
11
Exemple de boli cu transmitere AD

Neurofibromatoza

Boala Huntigton

Osteogeneza imperfecta

Sindromul Marfan

Acondroplazia

ADPKD

Hipercolesterolemia familială
12
Exemple de caractere cu transmitere AD

Polidactilia

Prognatismul

Caractere
Ectrodactilia
AD

Brahidactilia

Camptodactilie
13
14
 Personalități

Charles V (1500-1558) Leopold I (1640-1705)

Philip IV (1605-1665) Charles II (1661-1700) 15

Ectrodactilia

16
Camptodactilie

17
Transmitere AD

18
 Genetica
Transmiterea autozomal-dominantă

? ?

19
 Choreea Huntington

Boală neurologică degenerativă, progresivă,

caracterizată printr-un sindrom extrapiramidal,
însoţit de tulburări psihice ce evoluează spre
demenţă.
Boala se transmite autozomal dominant şi
este determinată de mutaţii dinamice ale
genei HD pentru huntingtină.

Prevalenţa bolii în populaţia

europeană este de circa 1:20.000 de
persoane. 20
 Patogenia
Gena HD codifică proteina huntingtina cu funcţii puţin elucidate

Gena este implicată în

Producerea Apoptoza neuronilor,
Acetilarea histonelor receptorilor pentru ceea ce duce la
(în celulele serotonina (la degenerarea lor (în
bolnavilor HD a fost bolnavii HD numărul celulele bolnavilor e
identificată receptorilor de prezent un număr
dereglarea acetilării serotonină în nucleii mare de caspaze 8 şi
histonelor H3 şi H4) caudaţi diminuează 9 şi cit c, implicaţi în
cu 50%) apoptoză).
21
 Patogenia
HD rezultă în urma degradării
celulelor creierului (neuroni) în
anumite arii ale encefalului.

Sunt afectaţi:

- ganglionii bazali
structurile din profunzimea
encefalului;
- responsabili de mişcările
coordonative;

- partea periferică a encefalului

- cruciale pentru:
* gândire;
* percepţie;
* memorie.
22
 Gena Huntington= gena HD
• pe crs 4p16.3.
• localizată între markerii DAS127 şi DAS180;
• lungimea în genom = 200kb;
• formată din 67 exoni;
• conţine repetiţiile trinucleotidice CAG;

Structura:

• la capătul 5’ la nivelul exonului 1 în genă este o

secvenţă (CAG)n;
– o genă normală – 7-36 repetiţii;
• CAG codifică acidul glutamic;
• mai multe triplete CAG formează un lanţ de
glutamine ce codifică polyglutamina (poly E);
– o genă mutantă – 36-121 repetiţii.

23
24
 Funcțiile genei HD

Nivel Nivel Nivel de

molecular celular organism

Sinteza Direcţionează - Mişcări

livrarea
proteinei veziculelor (cu
controlate
HD un conţinut -Capacităţi
molecular intelecuale
important) în
exteriorul
celulei
25
 Proteina normală = huntingtina (htt)
Polyglutamină cu o lungime de cca 36 glutamine produce o proteină citoplasmatică –
huntingtina;
- localizarea – în citoplasma celulelor;
- prezenţa: * pe toată suprafaţa encefalului;
* în ţesuturile periferice;

Nivel molecular Nivel celular Nivel de organism

- Efect anti-apoptotic
protector în celulă;
- Menţinerea - Dezvoltarea
vitalităţii celulei; corectă a
- Este implicată în
traficul vezicular la - împiedică apoptoza encefalului
interacţiunea cu H1T1 prematură
(clatrina legată cu
proteină)

26
 •Proteina mutantă = mhtt

- O polyE mai lungă de 40 triplete formează huntingtina

mutantă (mhtt);
- localizare – în nucleu;

Efectele mhtt:
- afectează expresia unui set de gene implicate în
funcţionarea neuronilor şi a striatumului;
- se acumulează agregate ân citoplasmă şi în nucleii
neuronilor de la nivelul neostriatului => modificări
consecutive al receptorilor;
- duce la moartea celulelor ce nu urmează calea apoptotică.

27
28
• Expansiunea CAG → expansiunea tractului
poliglutamic din structura huntingtinei
mutaţia cu câştig de funcţie.
• Huntingtina mutantă duce la acumulări a
unor agregate ân citoplasma şi nucleii
neuronilor, ce implică modificarea
neuroreceptorilor şi are ca rezultat moartea
neuronală.
• Afectarea: nucleii bazali, putamen,
cortex.

29
• Cauza HD sunt mutaţiile trinucleotidice (dinamice)
(CAG)n
Numărul de repetiţii
Alele normale 10-26
Premutaţii (pînă la mutaţii 27-35
complete în cursul
gametogenezei)

Penetranţa redusă 36-41

Debut la adult 40-45
Debut la copil >60
30
 Simptomatologia (expresia la nivel
fenotipic a genei)

• Coreea (din greaca “ horea”=dans):

– apariţia unor tulburări neurologice motorii (mişcări forţate
(coreice), începând cu faţa şi predominând la nivelul mâinilor;
rigiditate, akinezie, uneori - epilepsie),
– tulburări cognitive şi de personalitate
(impulsivitate, agresivitate, depresia, deficienţa
intelectuală).
– În stadiile avansate - tulburări motorii severe,
afectând şi mersul, caşexia, tulburări de somn,
demenţa şi mutism.
• La nivel anatomic se atestă atrofia
nucleului caudat, afecţiunile cortexului
cerebral, dereglarea funcţiilor
neuromediatorilor. 31
32
 Simptomatologia

În stadiile iniţiale:
* tulburări neurologice motorii;
* tulburări de personalitate;
* tulburări emoţionale;
* pierderi de memorie;

În stadiile avansate:
* tulburări motorii severe;
* pierdere ponderală;
* tulburări de somn;
* demenţă;
* mutism.

!!! Indivizii ce suferă de boala Huntington, de obicei supravieţuiesc 12 -

25 de ani din momentul manifestării primelor simptome.
33
 Diagnostic

Investigaţii imagistice:
- tomografie computerizată (CT);
- imagerie prin rezonanţă magnetică (MRI) – oferă
imagini pentru studierea structurii encefalului;

Genetic:
- Analiza genealogică – agregare familială;

Molecular:
- PCR – determinarea expansiunii CAG din gena HD.

34
 Soluţii de prevenire

• Testarea a 12 markeri
polimorfici ce ajută la
indentificarea (cu o sondă
numită G8) un polimorfism al
enzimei de restricţie Hind III
care produce, pentru locusul
D4S10, patru alele diferite,
asociate cu gena HD =>
depistarea presimptoamtică a
bolii Huntington;

35
 Pronostic
• De obicei, decesul survine peste 10 - 17-30 de ani (vârsta medie
a decedaţilor– 55 de ani).
• Boala manifestă penetranţa dependentă de vârstă. În medie,
primele semne apar la 25-45 (după altă sursă: 37-40) de ani.

Naştere 0%
30 de ani 25%
40 de ani 50%
70 de ani 100%

36
 Tip transmitere

• Autosomal dominantă;
• Instabilitatea genei este
legată de spermatogeneză;
• Penetranţă completă
dependentă de vârstă;

!!! Vârsta de debut şi

severitatea patologiei sunt
direct proporţionale cu
mărimea expansiunii.

37
Un părinte cu mutaţia în gena HD are şansa ca 50% din descendenţi sa fie
infectaţi:

!!! Indivizii care moştenesc o alelă mutantă de la tată au risc mai mare
de a dezvolta forme de boala de debut juvenil.
38
• Există variaţii considerabile ale simptomatologiei HD.
Astfel Scwach (1994), efectuând studiul asupra 110 de
pacienţi a atestat :
– Depresia – la 39%;
– Schizofrenia – la 20%;
– Schimbări ale personalităţii – la 92%.
Lovestone (1996), studiind o familie cu 5 membri afectaţi de
HD, a costatat la 2 dintre ei o varietate a coreii fără dereglări
motorii.
Behan şi Bone (1977) au atestat cazul coreii Huntington fără
demenţă.
Wolf (1989) a depistat cazul mutaţiei de novo a genei HD
(riscul teoretic e de 1:10 mln gameţi (0,1-10%), e mai
frecventă în gametogeneza masculină).
39
 Fenomenul de anticipaţie
• Transmiterea mutaţiilor dinamice, din care face parte şi cauza
HD, în succesiunea generaţiilor se însoţeştecu un risc de
amplificare a numărului de repetiţii trinucleotidice, ceea ce
determină fenomenul de anticipaţie - agravarea simtomelor
din generaţie în generaţie.

• Este mai mare, în cazul genei HD, în gametogeneza

masculină, ceea ce explică efectul patern (indivizii ce
moştenesc alela mutantă de la tata au un risc mai mare de a
dezvolta forme de boală cu debut juvenil (80% de cazuri
severe).

• În 1970, Barbeau a evidenţiat cazul unic al efectului matern.

40
 Efectul de anticipaţie

Debut: 67 ani;
Mort: 91 ani.

Debut: 40 ani;
Mort:50 ani.

Debut: 16 ani;
Mort: 30 ani.

41
 Efectul patern

29 ani

8 ani 8 ani
(mort la 10 ani)

42
43
• În cazul HD se atestă efectele heterogenităţii
de locus – sunt prezente bolile cu simtomatica
asemănătoare celei ale HD. (HDL=Huntington
desease like) :
• HDL1 (cauzată de repetarea a 8 octapeptizi de
pe crs 20p12-pter);
• HDL2 ( 50 de repetiţii CAG/GTG);
• HDL3 (legată de aberaţiile genei de pe crs
4p15.3).

44
 Diagnosticul

I
• Testarea prenatală

II
• Testarea presimptomatică

III
• Teste de confirmare (simptomatic, MRI, PET)

45
 Tratament
• În prezent nu există nici un tratament
curativ, se utilizează numai cel de suport şi
ameliorarea tulburărilor neurologice ţi
comportamentale ( vitamine B6, B1, C,
gimnastica curativă etc.).
• Psihocorecţia individualizată
• Recent au fost încercate metode operatorii.

46
Cercetări

• CoQ10
• Molecula C2-8
• Cisteamina
• Tratament chirurgical, celule-
stem -> rezultate insuficiente

A protein that "releases" BDNF BDNF (green) and clathrin

(red), a marker of BDNF-containing vesicles, are abundant
in the Golgi apparatus of neurons. (Image Credit: copyright
S. Humbert-F. Saudou/Institut Curie)
47
 Tratament
Tratamentul Nu stopează evoluţia bolii,
însă poate ajuta pacientul să se simtă mai bine.

Medicamentele liniştesc sentimentele de depresie şi de nelinişte.

- altele controlează mişcările involuntare.

Terapia fizică şi discuţiile ajută persoanele bolnave de CH să ducă un mod de

viaţa cât se poate de normal.

Majoritatea medicamentelor ce sunt folosite de aceşti pacienţi,

pot cauza efecte secundare:
- oboseală;
- insomnie;
- hiperexcitaţii.

48
 Concluzii

• Gena HD – crs 4p16.3;

• Boala Huntington este o boală genetică cu transmitere AD;
• Vârsta de debut şi severitatea patologiei sunt direct
proporţionale cu mărimea expansiunii (CAG)n;
• Fenomen mai frecvent în gametogeneza masculină;
• Indivizii care moştenesc o alelă mutantă de la tată au risc mai
mare de a dezvolta forme de boala de debut juvenit.
• Indivizii ce suferă de boala Huntington, de obicei
supravieţuiesc 12 - 25 de ani din momentul manifestării
primelelor simptome;
• Tratamentul Nu stopează evoluţia bolii, însă poate ajuta
pacientul să se simtă mai bine.

49
 Neurofibromatoza tip I
= Maladia Recklinghausen

În 1882, F. D. von
Recklinghausen (foto) a
descris pentru prima dată
caracteristicile acestei boli,
denumind-o
neurofibromatoză.

50
 Definiţie
Maladia Recklinghausen sau NF de tip I (NF1) este cea mai
frecventă dintre phacomatose (boală neuroectodermală)
cauzata de o anomalie a crs. 17 cu debutul manifestărilor
clinice cel mai des în adolescenţă.
NF de tip II (NF2) (neurofibromatoză centrală sau sindromul de
neurinom acustic bilateral) foarte rară, care este provocată de
mutaţii la nivelul crs. 22.

51
• Nf- rezultatul unei mutatii genetice.
• O persoana afectată de Nf 1 nu poate transmite NF 2
si viceversa.
• Boala fiind cauzată de o mutaţie de novo în gena
NF1
• Gena NF1 (350kb si 60 de exoni), localizată pe
cromosomul 17q codifică pentru neurofibromină, o
proteină care controlează proliferarea celulară şi
acţionează ca factor supresor tumoral.

52
 Genetica
Modul de transmitere
Neurofibromatoza de tip 1 este o boala autozomal dominantă care se poate
transmite la fiecare din copii cu risc de 50% indiferent de sex. Circa 30 - 50 % din
pacienţi prezintă manifestări neurologice. Variabilitatea fenotipica a NF1 poate face
necunoscută prezenta antecedentelor.
NF1
Identificată in 1990 la om, localizată la nivelul regiunii pericentromerice a bratului
lung a crs. 17: 17q11.2.
Gena NF1
Gena NF1 cu lungimea 350 kb d'ADN genomic. Este format din 60 exoni separati
prin introni cu talia ce variaza de la 60 - 40 000 perechi de baze azotate.
Ea inglobeaza 3 alte gene : EVI2A, EVI2B si OMGP (Olidodendrocyte Myelin
GlycoProtein) care sunt localizate in intron 27b si care sunt transcrise in sensul
invers a genei NF1. O pseudogena AK3 (Adenylate Kinase 3), situata in intronul
37, este orientata in acelasi sens ca si NF1.

53
54
Rolul biologic al • Gena NF1 codeaza o proteina
citoplasmatică: neurofibromina.
neurofibrominei

• Gena NF1 este o gena

supresoare a tumorilor. Indivizii
Rolul tumoral al care posedă mutaţii la nivelul
genei NF1 NF1 au predispunere la
dezvoltarea tumorilor

55
 Neurofibromatosa tip I
= Recklinghausen

• Gena NF1=> neurofibromina = regulator al

cresterii si diferentierii.

Gravitatea poate varia:

- câteva pete café au lait
- scolioza
- retard mental
- tumori cerebrale etc.

56
Neurofibroame dermo-epidermice

Imagine originala Von Recklinghausen in 1882 57

A) Petele café-au-lait (TCL) sunt repartizate pe suprafaţa
corpului şi orientează precoce diagnosticul.

• Pentru a diagnostica maladia Recklinghausen:

la adulţi - dimensiunea mai mare de 1,5 cm,
la copii - 0,5 cm.
• Numărul - mai mult de 6 pete.
• Sunt prezente in 99% cazuri, şi poate să aibă
dimensiuni variabile de la 1 mm la 50 cm.
• La biopsia acestor pete se evidentiază densitate crescută
a celulelor, ce contin pigment –melanina. Numarul
melanocitelor este normal.

58
 Neurofibromatosa tip I
= Recklinghausen

(TCL)

pete café au lait (TCL)

éphélides axillaire 59
 Neurofibroamele

Cutanată

Subcutanată

Neurofibroamele
Nevromul
plexiform

Neurofibroame
plexiforme
difuze

60
 Neurofibroamele

Neurofibroame dermo-epidermice
Neurofibroame plexiforme

Pete café au lait

61
 NF1 a fetei

Cel mai mare NF al fetei

"Elephant man"

62
 Complicaţii neurologice
Retard mental mai mult sau mai puţin
pronunţat

Prurit

Dureri abdominale

Cefalee

Simptome de afectare a nervilor cranieni

Simptome de focar
63
Scolioză pronunţată

NF1

64
 Manifestări oculare
a) Uveea
Nodulii Sakurai-Lisch
Semn pathognomonic al afectiunii si corespunde melanocitelor grupate cu celulele gliale.
Depistate in 95% cazuri.

65
 b) Nevrom plexiform al pleoapei superioare
Aceasta tumoare pe rebordul palpebral provoacă ptoza.
c) Gliomul nervului optic
tumoare prezenta pe nervul optic ce cauzează perderea
vederii la ochiul afectat.

Chiasma optică – mărită in

dimensiuni, Calcificari msi
zone de opalescenta la
nivelul globului drept, Kist
arachnoidian

d) Alte patologii
Îngrosarea nervului intracornean, unghiul irido-cornean patologic,
hemangiom retinian. 66
 Neurofibromatoza tip 2 (NF2)

➢ Este de două ori mai rară comparativ cu NF1;

➢ Incidenţa 1 : 20000 n-n;

➢ Se manifestă prin neurinoame şi schwannome şi

provoacă tumori ale SNC

➢ Este transmisă autosomal dominant

➢ - 50% sunt mutaţii “de novo”.

67
 Criterii de diagnostic
Minim şase pete café au lait de mimim 5 mm diametru pentru pacienţii cu
vârsta sub 10 ani şi minim 15 mm în diametru pentru pacienţii mai mari
de 10 ani

Pete freckling în regiunea axilară şi inghinală

Două sau mai multe neurofibroame de orice tip sau un neurofibrom

plexiform

Gliom optic

Doi sau mai mulţi noduli Lisch (hamartoame iriene)

68
 Criterii de diagnostic

O rudă de grad I afectată de neurofibromatoză periferică

Leziuni osoase distincte-displazie sfenoidă, pseudoartroză tibială

Diagnosticul clinic pozitiv trebuie urmat de evaluări seriate

Istoricul familial,
urmărind atent Evaluarea Examinarea RMN a
trăsături de NF1 oftamologică; orbitei şi cerebrală
Radiografii de torace, Examinarea Electroencefalogramă;
craniu, coloană neurospihologică Audiogramă
vertebrală

69
Criterii de diagnostic NF2

70
 Tratament

Nu există un tratament specific pentru această patologie ci doar

pentru ameliorarea complicaţiilor:
➢ Distrucţia neurofibroamelor cutanate cu laser-coagulare;
➢ Înlăturarea pe cale chirurgicală a neurofibroamelor
plexiforme dacă devin masive şi jenante;
➢Corecţia deformaţiilor coloanei-vertebrale;
➢Glaucomul depistat se va opera;
➢ Tratamentul complicaţiilor implică o decizie
multidisciplinară ţinînd cont de specificitatea patologiei.
71
 Sindromul Marfan

• Afecţiune ereditară monogenică, autozomal-dominantă,

caracterizată prin afectarea preponderentă a ţesutului
conjunctiv, având o mare variabilitate clinică şi
manifestări pleiotrope, însoţite de dereglări ale sistemului
scheletic, manifestări cardiovasculare şi oculare.
• incidenţa - 1 la 5000 de indivizi.

72
 Sindromul Marfan: aspecte genetice

• mutaţii în gena FBN1 localizată pe cromozomul 15

banda 15q 21.1;
• FBN1 codifică glicoproteina numită fibrilina 1,
esenţială pentru formarea corespunzătoare a matricei
extracelulare, încluzând biogeneza şi menţinerea
fibrelor elastice din structura normală a ţesutului
conjunctiv.
În matrice moleculele fibrilinei 1 şi a altor proteine
formează microfibrilii, aceştea din urmă devenind o
parte a fibrelor elastice, care penetrază în piele,
ligamente şi vasele sangvine.

73
• Mutaţiile FBN1 sunt foarte variate (peste 500 de mutaţii
diferite) şi produc boala printr-un fenomen de dominanţă
negativă (la heterozigoţi An, fibrilina modificată produsă de
gena A inhibă formarea de microfibrile, deşi gena n codifică o
fibrilina normală). Produsul genei alterate antagonizează
produsul genei normale.

• Circa 20% din cazuri sunt cauzate

de mutaţii noi “de novo”.

• Unele mutaţii produc sindroame

înrudite cu SM: arahnodactilia familială,
fenotipul MASS (de la mitral, aorta,
skeletal, skin), ectopia de cristalin AD.
74
 Fenotipic
• Manifestări scheletale:
talie înaltă, membrele superioare şi
inferioare extrem de lungi,
arahnodactilie, facies alungit,
hipermobilitate articulară,
deformări ale coloanei vertebrale şi
ale cutiei toracice (pectus carinatum
sau excavatum);

75
 Arahnodactilie

Semnul Walker - al încheieturii mîinii Semnul Steinberg – al policelui.

76
Manifestări cardiovasculare
– dilataţia aortică, prolapsul
de valvă mitrală, aneurism
de aortă, aritmii
ventriculare şi
supraventriculare;
◼ Manifestări oculare - luxaţie de
cristalin, cornee aplatizată,
lungime axială crescută a
globului ocular, cataractă,
glaucom.

◼ Afectarea pielii – vergeturi,

hernii. 77
Diagnostic clinic

78
Investigaţii paraclinice

Electrocardiograma este investigaţia de primă intenţie pentru

evidenţierea anomaliilor cardiace, putând arăta inversarea undelor T
(în prolapsul de valvă mitrală), anomalii de conducere, aritmii, deviere
axială stângă (în caz de cardiomegalie).

Investigaţiile imagistice pot fi utile pentru susţinerea diagnosticului:

Radiografiile standard evidenţiază modificarile scheletice.
Examenul computer tomografic poate arăta protruzia acetabulară.
Studiile de rezonanţă magnetică sunt utile pentru ectazia durală şi
protruzia acetabulară

Prin ultrasonografia oculară se pot măsura axele globului ocular.

79
 Diagnostic diferențiat
O serie de alte afecţiuni autozomal-dominante,
asociate cu mutaţii în gena FBN1, au fenotip similar
sindromului Marfan:
➢ Sindromul de prolaps de valvă mitrală (cu sau fără
modificări scheletice);
➢ Fenotipul MASS - miopie, prolaps de valvă mitrală,
dilatare aortică moderată şi nonprogresivă, modificări
scheletice nespecifice;
➢ Homocistinuria - modificări scheletice caracteristice
sindromului Marfan, însoţite de deficienţă mentală;
➢ Ectopia de cristalin familială;
➢ Sindromul Shprintzen Goldberg - modificări scheletice şi
cardiace tipice sindromului Marfan asociate cu
craniostenoza.
80
 Displaziile diferențiate ale țesutului conjuctiv

Sinonime: bolile ereditare ale ţesutului conjunctiv,

colagenopatiile ereditare.
• Reprezintă un grup de patologii
ereditare, monogenice, determinate
de mutaţii în genele responsabile de
sinteza şi metabolismul colagenului,
• Pot avea manifestări severe,
• Sunt relativ frecvente şi suficient
înţelese la nivel molecular pentru a
asigura paradigme utile pentru un
număr de boli asociate.
81
Structura colagenului

82
Componenta Genele Principalele ţes. Bolile ereditare ale ţesut conjunctiv Transmiterea
MEC afectate
Colagen I COL1A1, COL1A2 Oase, dinţi Osteogeneza imperfectă AD
COL1A1, COL1A2 Piele, ligamente s. Ehlers-Danlos, tip VII
COL1A2 Piele, ligamente, inimă s. Ehlers-Danlos, f. cardio-valvulară
Colagen II COL 2A1 Cartilaj, ochi Displazia spondiloepifizală, AD
acondrogeneza, sindr. Stickler
Colagen III COL3A1 tip IVAD Vasele sanguine s. Ehlers-Danlos, tip IV AD
Colagen IV COL4A1, COL4A3, Rinichii, pielea, Angiopatia ereditară, s. Alport, AD
COL4A4, COL4A5, membrana bazală hematuria familială benignă, AR, AD
COL4A6 sindromul Alport X-lincat
Colagen V COL5A1, COL5A2 Pielea, articulaţiile s. Ehlers-Danlos, tip I, II AD
Colagen VI COL6A1, Muşchii Miopatia Bethlem, distrofia AD
COL6A2COL6A3 musculară congenitală Ullrich AR
Colagen COL7A1 Pielea, joncţiunile Epidermoliza buloasă distrofică AD, AR
VII desmal-epidermale
Colagen COL8A2 Corneea Distrofia corneală Fuchs AD AD
VIII
Colagen IX COL9A1, COL9A2 Cartilaj Displazia epifizală multiplă, AD
COL9A3, COL9A1 Sindr. Stickler autozomal-recesiv AR
Colagen X COL10A1 Cartilaj, placa de creşte Condrodisplazia metafizară Schmid AD
Colagen XI COL11A1, COL11A2 Cartilaj, ochi Sindromul Stickler, sindr. Marschall AD, AR
COL11A2 Urechi Displazia otospondilomegaepifizară AD, AR
83
Vertijii
 Componenta Genele Principalele ţes. Bolile ereditare ale ţesut conjunctiv Transmiterea
MEC afectate
Decorin DCN Corneea Distrofia corneală stromală ereditară AD

Elastin ELN Arterele, pielea Stenoza aortală supravalvulară, AD,

Cutis laxa AD
Fibrilin 1 FBN1 Scheletul, ochii, sist. Sindr. Marfan, ectopia lentis, AD
cardiovascular sindr. Shprintzen-Golberg,
sindr. Weill-Marchesani
Fibrilin 2 FBN2 Scheletul Arahnodactilia contracturală AD
Fibronectina FN1 Rinichii Glomerulopatia ereditară AD
Fibulin 4 FBLN4 Pielea Cutis laxa AD, AR
Fibulin 5 FBLN5 Ochii Degenerarea maculară senilă AD
FBLN5 Pielea Cutis laxa AD, AR
Laminin LAMA2, Muşchii, Pielea, Distrofia musculară congenitală, AR
LAMA3, Joncţ. dermal- Epidermoliza buloasă AR
LAMB3, epiderm, Sindromul Pierson
LAMC2 Rinichii, ochii

Matrilin 3 MATN3 Cartilaj Displazia epifizală multiplă AD

Perlecan HSPG2 Cartilaj, membrana Sindr. Schwartz-Jampel, displazia AR
bazală disegmentală tip Silverman-
Handmaker
84
Tenaschin XB TNXB Piele Sindromul Ehlers-Danlos, tip III AD
 Sindromul Ehlers-Danlos (EDS)

• Reprezintă un grup heterogen de boli ereditare ale

ţesutului conjunctiv cauzate de mutaţii ale genelor
care
specifică diferite tipuri de colagen (I, III, V, etc),
caracterizat
prin hiperextensibilitatea pielii, hipermobilitate
articulară şi
fragilitate tisulară.

• incidenţa patologiei - 1: 5000 şi 1: 50000.

85
 Modul de transmitere

Sunt descrise trei tipuri de transmitere ereditară a SED

Transmiterea

Autozomal X-lincată Autozomal

Dominantă recesivă Recesivă

În unele cazuri, anamneza familială este negativă,

putând fi vorba de o mutaţie izolată, “de novo”, produsă
spontan şi care va putea fi ulterior transmisă
descendenţilor după tipul mendelian.
86
Se caracterizează prin:
• Heterogenitate de locus (crs 1, 2, 5, 7, 9, 17, X)
Heterogenitate • Heterogenitate alelică (substituţii, deleţii,
genetică inversii etc.)

Penetranţă
incompletă

Expresivitate (EDS se manifestă diferit la diferite

variabilă persoane, în dependenţă de mutaţie)

87
 Clasificarea Villefranche a sindromului
Ehlers-Danlos (a.1997) diferenţiază 6 tipuri :

Clasic
tip I - II (gravis şi mitis)

Hipermobil Vascular
tip III tip IV

Cifoscoliotic Artrocalasis Dermatosparaxis

tip VI tip VII (A/B) tip VII C

Mai mult din 90% din pacienţi au fie forma clasică, fie hipermobilă.
88
 Sindromul Ehlers-Danlos (EDS)

NOMENCL PROTEINA GENA LOCUS IN

TIPUL SED ATURA MUTANTA MUTANTA CROMOSOM
VECHE

CLASIC TIP I-II COLAGEN V COL5A1 9q34.2-34.3

(AD) COL5A2 2q31
HIPERMOBIL TIP III COLAGEN III COL3A1 NECUNOSCUT

VASCULAR ТIP IV COLAGEN III COL3A1 2q31

CIFOSCOLIOTIC ТIP VI DEFICIT DE PLOD1 1p36.3-36.2

(AR) LIZILHIDRO
XILAZA
ARTROCALASIS ТIP VII A\B COLAGEN I COL1A1 17q31-22.5
(AD) COL1A2 7q22.1
DERMATOSPARA ТIP VIIC N- ADAMST2 5q23-24
(AR) PROTEINAZA
XIS

89
Genetica SED, tip IV

Gena: COL3A1
Locus

2q31 (2q31-q32.3)

90
• Tipul genei : codificatoare de proteină
(colagen, tipul III, alpha 1 ),
• Tipul de transmitere: autozomal dominant,
• Lungimea: 38.373 baze.

91
 Funcţia genei COL3A1
• La nivel molecular : codifică colagenul fibrilar tip III.
Colagenul tip III intră în componenţa:
– pielii,
– organelor cavitare,
– sistemului vascular.
• Astfel la nivel de organism se asigură :
– rezistenţa,
– elasticitatea,
– activitatea normală a ţesutului conjunctiv din
structura vaselor sanguine şi organelor cavitare.
92
 Compararea genei normale şi mutantă

Normal Patologic

Nivel Nivel de Nivel Nivel de

Nivel Nivel celular organism
celular organism molecular
molecular Formarea Manifestarea
Formarea Formarea Sinteza
Sinteza colagenului tesutului sindromul
colagenului ţesutului unui conjunctiv Ehlers-
conjunctiv organism de tip III –
de tip III defect anormal Danlos, tip
normal sănătos IV

93
Mutaţiile la nivelul genei COL3A1

94
 Consecinţele mutaţiilor
La nivel molecular
• Substituţia nucleotidelor (cel mai des a Gly)
I
• Fibroblaştii sintetizează o cantitate diminuată de colagen III
II
• Se sintetizează 2 tipuri de col III :
III • Normal și anormal

• Proteina migrează încet în soluţie

IV
• Rezistenţă termică scăzută
V

95
La nivel celular-tisular

96
 La nivel de organism

Manifestări
clinice (afectare
multisistemică)

97
 Tipul de
Tipul Forma Manifestări caracterisitce Mutaţia Locusul
transmitere

Proprietăţi clasice severe,

-pielea hiperextensibilă, Tipul V colagen
-hipermobilitatea articulară, autozomal (COL5A1); 9q34.2-34.3
I Clasică (gravă)
-fragilitatea tisulară, dominant Tipul V colagen 2q31
-cicatrizare dificilă şi îndelungată a (COL5A2)
plăgilor.

Tipul V colagen
Clasică Proprietăţi clasice, autozomal (COL5A1); 9q34.2-34.3
II
(medie) doar că, cu o expresie mai lejeră. dominant Tipul V colagen 2q31
(COL5A2)

-Laxitatearticulară acccentuată, autozomal Alela potenţiala

III Hipermobilă Probabil heterogenic
-schimbări minime la nivelul pielii. dominant pentru tipul IV

Rupturi severe la nivelul

Vascualar -vaselor, autozomal Tipul III colagen
IV 2q31
/ echimiotică -tractului digestiv, dominant (COL3A1)
-uterului.

V X-linkat Similar tipului II X-recesiv ═ X

Probleme oculare serioase:

-rupturi retiniene,
-microcornea,
Lysyl hydroxylase
VI Ocular/scoliotică -miopie, autosomal recesiv 1p36.3-36.2
(unele)
Altele:
-scolioză
-hipotonie neonatală. 98
 Tipul de
Tipul Forma Manifestări caracterisitce Mutaţia Locusul
transmitere

Arthrochalasis - Hiperlaxitate articulară cu tipurile VIIA şi A: Colagen

Deficienţă de multiple luxaţii congenintale, VIIB - (COL1A1) 17q31-22.5
VII
protează pentru - statură joasă, autozomal B: Colagen 7q22.1
procolagen - micrognaţia dominant; (COL1A2)

tipul VIIC,
Dermatosparaxis ═ autosomal C: ADAMST2 5q23-q24
recesiv

- Proprietăţi clasice,
- multiple strii cutanate,
- probleme dentare Alela
autozomal
VIII Peridontală - pierderea dinţilor la o vârstă ═ potenţială
dominant
tânără, pentru tipul IV
- peridontoză,
- pierderea oaselor alveolare.

IX Vacantă Vacant ═ ═ ═

-Tulburări de regenerarea
ţesuturilor,
autozomal
X Disfibronectinică -Tulburări de coagulare a ═ ═
recesiv
sângelui,
-Peteşii cutanate. 99
 Diagnostic clinic
Trăsături comune pentru toate formele SED:
I.Manifestări cutanate

Cutix laxa
(hiperextensibilitatea pielii);

Cicatrizarea complicată şi
îndelungată a plăgilor

Textură moale şi catifelată

Echimoze

Hemoragii frecvente
100
 Diagnostic clinic
II.Manifestări Osteo-articulare

Luxaţii şi subluxaţii chiar

până la dislocaţii ale
şoldului

Hiperlaxitate articulară

Entorse

Hipotonie musculară

Picior plat

101
 Teste diagnostice în SED

• Apoziţia policelui în extensia spre antebraţ,

• Apoziţia policelui în flexia spre antebraţ,
• Dorsoflexiunea degetului mic >90º,
• Dorsoflexiunea mâinii >90º,
• Flexie completă înainte,
• Semnul lui Metenier
(torsiunea pleoapei superioare),
• Semnul lui Gorlin (atingerea
vârfului nasului cu vârful limbei).

102
 Diagnostic clinic

III. Manifestari oculare

Cheratoconus

Sclere albastre

Subluxaţie de cristalin

Dezlipirea de retină
103
Fragiliatate tisulară crescută

104
 Tipul VASCULAR
al sindromului Ehlers-Danlos (IV)

• Fragilitate a vaselor.
(Complicaţiile acestui tip sunt rupturile
vasculare sau un anevrism disecant de
aortă);
• Perforaţii intestinale;
• Rupturi uterine;
• 25 % din pacienţi suferă de o
complicaţie gravă până la vârsta de 20
ani, iar 80 % până la 40 ani ;
• Riscul de deces în jurul vârstei de 48
ani este de cca. 50 %.
105
 Diagnostic
• Clinic - aspectul fenotipic,
• Morfologic – biopsie cutanată, pentru a determina
care tip al maladiei este implicat,
• Biochimic,
• Diagnostic prenatal: amniocenteza,
• Metode molecular-genetice: identificarea
mutaţiilor specifice la nivelul genelor colagenului.

Alte investigaţii:
• Ecocardiograma,
• Tomografia computerizată,
• Angiografia. 106
 Profilaxia
I. Profilaxia primară:
Consultul medico-genetic, aprecierea riscului genetic.
• Alimentaţie sănătoasă;
• Evitarea factorilor teratogeni periconcepţional;
• Administrarea de complexe vitaminice (vit.C) şi acid folic
înainte de concepere cu 3 luni, şi pe parcursul primului
trimestru de sarcină;
II. Profilaxia secundară:
Consultul medico-genetic – pentru a stabili diagnosticul şi
prognosticul naşterii unui copil cu SED;
III. Profilaxia terţiară.

107
 Osteogeneza imperfectă
colagen
Osteogeneza imperfecta
reuneşte un grup de afecţiuni
monogenice cauzate de mutaţii în
genele COL1A1 şi COL1A2 Sclere “albastre”
(responsabile de sinteza
procolagenului tip I) şi care se
manifestă prin: fragilitatea oaselor,
sclere albastre, hipoacuzie fracturi în OI
progresivă, dentiţie defectivă şi
retard al creşterii.

108
 Osteogeneza imperfectă

Osteogenesis imperfecta sau boala oaselor fragile

este una dintre cele mai frecvente displazii scheletice.
Frecvenţa bolii este de 1:10000 – 1:20000.
Modul de transmitere: autozomal dominant (85-
90% cazuri), autozomal-recesiv, mutaţii “de novo”.

109
 Aspecte genetice

OI este determinată de mutaţii în genele COL1A1,

COL1A2, responsabile de sinteza procolagenului tip I.
Moleculele de procolagen tip I sunt alcătuite din două lanţuri alfa1(I),
codificat de gena COL1A1 de pe cromosomul 17, şi un lanţ alfa2
(II) codificat de gena COL1A2 de pe cromosomul 7.
Alte mutaţii: LEPRE1 (leprecan), CRTAP (proteina
cartilaj asociată).

110
 Diagnosticul clinic
I. Manifestări scheletale:

Susceptibilitate crescută la
fracturi – fragilitate osoasă
excesivă cu fracturi
nontraumatice

Deformaţii osoase:
cifoscolioză, torace “în butoi”,
coxa valga, macrocefalie, faţa
“triunghiulară”, platispondilie

Nanism disproporţional

111
 Diagnosticul clinic
II. Manifestări extrascheletale:

Sclere albastre

Dentinogeneză imperfectă

Hipoacuzie progresivă

Laxitate ligamentară

Slăbiciune musculară

Tabloul clinic se caracterizează printr-o

expresivitate variabilă a manifestărilor clinice de
la deces intrauterin a fătului până la simptome
minime.
112
• Clasificarea Sillence (1979, 2002, 2007) descrie 8 tipuri de OI.
• Pentru toate tipurile de OI este caracteristică osteopenia şi tendinţa spre o
deformare progresivă a oaselor.

Tipurile 1-5 - cauzate de mutaţii cu mod de transmitere AD

◼ Tipul 1 (maladia Lobstein) este cea mai usoară formă a
bolii şi este, de asemenea, şi cea mai frecvent întâlnită.
◼ Tipul 2 - forma letală, deseori duce la deces în primul
an de viaţă sau chiar din perioada intrauterină.
◼ Tipul 3 - forma gravă. Cei afectaţi au o sperantă de
viată scurtă, necesitând deplasarea în scaunul cu rotile.
◼ Tipul 4 este de gravitate medie. Bolnavii au o speranţă
de viaţă relativ satisfăcătoare.
Tipurile 6-8 rezultă ca urmare a mutaţiilor AR şi sunt de
gravitate medie-gravă.

113
 Diagnostic
◼ Clinic – manifestări fenotipice caracteristice (OI poate fi
uneori dificil de diagnosticat).
◼ Formele grave pot fi diagnosticate prenatal prin examen
ecografic sau imediat postnatal datorită fracturilor
frecvente.
◼ Formele moderate sunt adesea târziu diagnosticate, prin
acumularea unui număr mare de fracturi cu deformări
evidente ale oaselor şi retard statural.
◼ Examinările radiografice ale oaselor lungi evidenţiază
fracturile, calusurile vicioase postfractură şi osteoporoza.
◼ Consultul medico-genetic, testarea genetică (diagnosticarea
molecular-genetică), diagnosticul prenatal al OI.
114
 Bibliografie:
1. Cemortan I., Capcelea S., Ţaranov L., Amoaşii D. Curs de biologie moleculară. 2000
2. Covic M., Ştefănescu D., Sandovici I. Genetica Medicală, 2011
3. Gorduza E. V. Compendiu de genetică umană şi medicală. Iaşi, 2007
4. Bănescu C. Noţiuni de genetică în asistenţă medicală, Tîrgu-Mureş, 2013
5. Sprincean M. Bolile genetice. Elaborare metodică. Chişinău, 2013
6. Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. Мocквa, 2006
7. Джонс К. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. Атлас-справочник. Пер
с англ. Москва, 2011
8. Козлова C., Демикова Н. Наследственные синдромы и медико-генетическое
консультирование. Атлас-справочник. Изд. 3-е дополн. Москва, 2007

http://genetica.meduniver.com/
http://www.britannica.com/EBchecked/topic/720739/connective-tissue-disease
http://www.ctds.info/connective_disorders1.html
http://www.scientific.ru/journal/
http://sifxpert.net/glava-13/page/29/
http://www.medscape.org/viewarticle/744153
http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4295/
http://medicalplanet.su/Patfiz/59.html 115