1

SINDROAME HEPATICE
 Sindromul de citoliză hepatică

 Sindromul hepatopriv (de insuficiență funcțională hepatică)

 Sindromul colestatic (bilio-excretor)

2
I. SINDROMUL DE CITOLIZĂ
HEPATICĂ

3
 Markeri biochimici de hepatocitoliză

❑ Aminotransferazele (TGP, TGO)

❑ Lactat dehidrogenaza (LDH)
❑ Glutamat dehidrogenaza (GLDH)
❑ Izocitrat dehidrogenaza (ICDH)
❑ Ornitin carbamil transferaza (OCT)

 Lezarea membranei hepatocitelor → eliberarea enzimelor în fluxul sanguin

 Lezare moderată → numai enzimele citosolice sunt eliberate
 Lezare severă (necroză hepatocitară) → eliberarea și a enzimelor
mitocondriale
4
 1. Transaminazele
 Rol biochimic: în metabolismul aminoacizilor

 TGP (transaminaza glutamic piruvică) sau ALAT/ALT (alanin amino-

transferaza):
Alanină + α-cetoglutarat ↔ piruvat + glutamat

 Distribuție tisulară: abundentă în ficat; cantităţi mai mici (de 10 ori)

în musculatura scheletică şi rinichi (→ are o oarecare specificitate
hepatică)

 Localizare celulară: exclusiv în citoplasmă

5
 Transaminazele
 TGO (transaminaza glutamic oxalacetică) sau ASAT/AST (aspartat
amino-transefraza):
Aspartat + α-cetoglutarat ↔ oxalacetat + glutamat

 Distribuție tisulară: se găseşte în cantităţi semnificative în ficat,

miocard şi muşchii scheletici, în proporţii similare

 Localizare celulară: două izoenzime distincte – citosolică și

mitocondrială

6
 Transaminazele în hepatita acută
 TGP şi TGO cresc în ser chiar înaintea apariţiei semnelor clinice ale bolii
(după 24 h de la inițierea lezării hepatocitare) şi ating valori de 20-50 x N
(uneori peste 100 x N) → rămân crescute 1-2 săptămâni
 Nivelul activității serice a transaminazelor se corelează cu gradul lezării
hepatice

 Raportul de Ritis (TGO/TGP) = 1,3 în mod normal

 Hepatită acută de gravitate moderată – TGP crește mai mult decât TGO →
raportul de Ritis are valoare ↓:
- se eliberează TGP + izoenzima citosolică a TGO
- TGP persistă mai mult în plasmă (t1/2 = 48 h) față de TGO (t1/2 = 18 h)

7
 Transaminazele în hepatita acută
 Hepatită acută severă, cu necroza celulelor hepatice (ex: intoxicaţia
cu ciuperci sau tetraclorură de carbon) → creşteri masive și rapide
ale transaminazelor (de peste 100 ori)

 Raportul de Ritis are valoare ↑: se eliberează cantităţi importante

de TGO din compartimentul mitocondrial → în ser TGO crește mai
mult decât TGP

8
 Transaminazele în alte boli hepatice
 Hepatita cronică (HC):
- transaminazele cresc de 2-3 ori (HC persistentă, TGP > TGO),
maximum de 20 ori (HC activă, TGO > TGP)
- nu există corelație între nivelul seric al transaminazelor și
activitatea procesului inflamator

 Hepatopatia alcoolică:
- transaminazele cresc de 5-10 ori, TGO > TGP (etanolul induce un
grad de necroză hepatocitară → se eliberează și o parte din TGO
mitocondrială)
→ raportul de Ritis > 2

9
 Transaminazele în alte boli hepatice

Creșteri ușoare (de 2-5 ori) mai apar în:

 Colestaza intra- și extrahepatică

 Ciroza hepatică – în special în puseurile evolutive necrotice (TGO >

TGP)

 Cancerul hepatic – lezare hepatocitară pe arii limitate, în jurul

tumorii (TGO > TGP)

10
 TGP și TGO – diagnostic diferențial
 TGP are specificitate hepatică mai mare față de TGO – nivelul său
seric crește rareori în afecţiuni non-hepatice
 Creşterea activităţii TGP persistă mai mult timp decât cea a TGO

 TGO crește și în infarctul miocardic, de 4-5 x N (la 6-8 ore → atinge

valoarea maximă la 18-48 ore → revine la normal după 4-6 zile)

 Creșteri ușoare ale transaminazelor (mai ales TGO) apar în boli ale
musculaturii scheletice (distrofii musculare, miozite)

11
 2. Lactat dehidrogenaza (LDH)
 Rol biochimic:

- reducerea piruvatului la lactat (în țesuturile care degradează

glucoza anaerob: eritrocite și mușchi în activitate intensă)

- oxidarea lactatului la piruvat (în țesuturile care captează lactat din

sânge în vederea degradării aerobe: ficat, miocard)

Lactat + NAD+ ↔ piruvat + NADH+H+

12
 Izoenzimele LDH
 Structură tetramerică – două tipuri de lanţuri polipeptidice: M
(muscle) şi H (heart)
 Există cinci izoenzime ale LDH, care pot fi separate pe baza
mobilităţii electroforetice diferite
 LDH1 (H4), LDH2 (H3M), LDH3 (H2M2), LDH4 (HM3) şi LDH5 (M4)

 Distribuție tisulară: prezentă în toate celulele organismului

(localizare citosolică) → cele cinci izoenzime sunt distribuite diferit:
- miocard, rinichi şi eritrocite – LDH1 şi LDH2
- ficat şi muşchi scheletic – LDH4 şi LDH5

13
 Valoarea diagnostică a LDH
 Test sensibil pentru detectarea leziunilor tisulare minore (concentrația
intracelulară de 500 ori mai mare față de cea plasmatică)
 Pentru depistarea afectării specifice a unui anumit organ – este necesară
determinarea izoenzimelor LDH

 Bolile hepatice – se însoţesc de creşteri ale izoenzimelor LDH4 şi LDH5 (însă

nu atât de marcate ca ale transaminazelor):
- hepatite – ↑ de până la 10 ori
- ciroza hepatică, icterul obstructiv – activitatea LDH este normală sau uşor
crescută, de maxim 2 ori
 Corelare cu transaminazele:
- creșterea TGP > TGO > LDH – tipică pentru hepatita virală
- creșterea LDH > TGO > TGP – hepatită toxică cu necroză hepatocelulară

14
 LDH – diagnostic diferențial
 LDH5 – ↑ și în boli musculare: distrofia musculară progresivă, miozite

 LDH1 și LDH2 – ↑ în infarctul miocardic, hemoliză, anemia megaloblastică

(creșteri marcate – de până la 50 ori)

 LDH ↑ în tumori maligne – tabloul izoenzimelor poate indica organul

afectat

15
 3. Glutamat dehidrogenaza (GLDH)
 Enzimă mitocondrială – catalizează dezaminarea oxidativă a glutamatului,
cu eliberarea grupării amino sub formă de amoniac:
Glutamat + NAD+ + H2O ↔ α-cetoglutarat + NADH+H+ + NH3
 Distribuită în toate țesuturile (mai ales ficat, miocard, rinichi), dar creșteri
măsurabile ale activității sale serice apar numai în necroza hepatocelulară

 Utilitate diagnostică:
- valori ușor crescute (de aprox. 10 ori) în hepatita acută virală (creșterea
transaminazelor este mult mai marcată)
- valori marcat crescute (de peste 200 ori) în hepatita toxică ce evoluează
cu necroza hepatocitelor

 GLDH permite estimarea gradului necrozei hepatocelulare → aprecierea

severității suferinței hepatice: o creștere marcată a activității GLDH serice
indică întotdeauna o lezare hepatocelulară severă
16
 4. Izocitrat dehidrogenaza (ICDH)
 Catalizează decarboxilarea oxidativă a izocitratului:
Izocitrat + NAD/NADP → α-cetoglutarat + NADH/NADPH + H+ + CO2
 Două izoenzime distincte genetic: mitocondrială (face parte din ciclul
Krebs, NAD-dependentă) și citosolică (NADP-dependentă)
 Enzima serică provine în principal din ficat (deși toate țesuturile o conțin)
 Creșterea activității ICDH este un indicator foarte sensibil pentru bolile ce
afectează parenchimul hepatic (permite un diagnostic precoce)

 Valorile cele mai crescute: în hepatita acută virală (de 10-40 ori)
 Valori moderat crescute în alcoolismul cronic
 Ciroza hepatică: valori normale sau crescute de maxim 4 ori

 Valori normale în boli care afectează: miocardul, musculatura scheletică,

plămânii, rinichii
17
 5. Ornitin carbamil transferaza (OCT)
 Enzimă din ciclul ureogenetic hepatic
 Localizare mitocondrială
 Catalizează transferul restului carbamil din carbamil fosfat pe ornitină, cu
formare de citrulină (reacția 2 din cele 5 ale ciclului ureei):
Carbamil-P + ornitină → citrulină + Pi

 Specificitate hepatică
 Valori crescute în hepatita acută
 Nu se dozează de rutină

18
II. SINDROMUL HEPATOPRIV

19
 Rolurile metabolice ale ficatului
 Sintetizează majoritatea proteinelor plasmatice
 Sintetizează lipoproteinele VLDL → precursorii LDL
 Intervine în numeroase procese metabolice
 Detoxifierea xenobioticelor + excreția unor produși endogeni de
metabolism (bilirubină, hormoni steroizi, etc.)

 Îndeplinirea acestor funcții depinde de:

- masa de celule hepatice funcționale
- perfuzia sanguină adecvată a hepatocitelor (afectată în caz de
scurtcircuitare porto-cavă)

20
 Markeri pentru scăderea sintezei
hepatice de proteine

❑ Albumina serică
❑ Colinesteraza serică
❑ Factorii coagulării dependenți de vitamina K

 Utilitate diferită, în funcție de timpul de înjumătățire (t1/2), pentru

evidențierea unei insuficiențe hepatice instalate lent sau rapid

21
 ❖ Insuficiența hepatică instalată lent

 Deficit cronic al proteosintezei hepatice

 Asociat cirozei hepatice (decompensată parenchimatos)
 Insuficiența hepatică instalată lent – poate fi evidențiată prin
scăderea proteinelor cu turnover lent:

❑ Albumina serică (t1/2 = 20 zile)

❑ Colinesteraza (t1/2 = 14 zile)

22
 1. Albumina serică
 Nivelul său seric poate scădea ca urmare a:
- deficitului de sinteză – insuficiența funcțională hepatică instalată lent
progresiv (în cursul cirozei hepatice)
- malnutriției
- distribuției anormale – trece în lichidul de ascită la pacienții cu ciroză
- pierderii – sdr. nefrotic, enteropatie exsudativă, arsuri
- stărilor hipercatabolice – inflamații cronice, cancere în stadiul final

 Aceste mecanisme nu afectează nivelul colinesterazei serice: are o

greutate moleculară mult mai mare decât albumina și rămâne în
compartimentul vascular

23
 2. Colinesteraza (ChE)
 Enzimă plasmatică funcțională: sintetizată în ficat și apoi secretată activ în
plasmă

 În ciroza hepatică avansată – ChE serică scade marcat (cu > 50%)

 În cancerele hepatice (primare sau metastatice) – activitatea ChE scade

odată cu progresia tumorii

 Hepatita acută necomplicată – nu duce decât rareori la scăderea nivelului

seric al ChE
 Hepatita cronică activă – activitatea ChE serice este o măsură a masei de
parenchim hepatic funcțional (deci a sintezei proteice)
- utilă pentru monitorizare: în cazul unei reacții inflamatorii liniștite (cu
TGP, TGO în limite normale), o valoare scăzută a ChE poate fi singurul semn
de suferință hepatică (în general scade cu 30-50%)
24
 Scăderea ChE în ciroza hepatică

 Test hepatic cu valoare prognostică

 Scăderea progresivă a activității sale serice indică o evoluție nefavorabilă a
bolii hepatice
 Scăderea la 10% din valoarea normală = semnal de alarmă pentru
instalarea comei hepatice

 În ciroza hepatică decompensată parenchimatos – gradul scăderii ChE este

mai pronunțat decât scăderea albuminei sau a factorilor coagulării

 În insuficiența hepatică instalată rapid – dozarea ChE nu este utilă: poate

surveni decesul înainte ca activitatea ChE să scadă sub 50%

25
 ChE – alte cauze de scădere în ser
 Denutriție proteică, malabsorbție
 Stări hipercatabolice: boli infecțioase severe, cancere, postoperator
 Intoxicație cu pesticide organofosforice (inhibă activitatea ChE)
 Deficit genetic de colinesterază

26
 ❖ Insuficiența hepatică instalată rapid

 Apare în hepatitele acute cu evoluție fulminantă, cu necroză masivă a

parenchimului hepatic

 Insuficiența hepatică acută poate fi evidențiată prin scăderea proteinelor

având un turnover rapid:
❑ Factorul VII al coagulării (t1/2 = 6-8 ore)
❑ Proteina C a coagulării (t1/2 = 6-8 ore)

 În insuficiența hepatică acută – factorul VII poate scădea la valori < 10%

27
 Deficitul factorilor coagulării în insuficiența
hepatică acută
 Alungirea timpului de protrombină (PT sau timp Quick - evidențiază calea
extrinsecă a coagulării, în care intervin fct. II, VII, X, dependenți de vitamina
K) + ↑ valorii INR

 Diferențierea de o carență a vitaminei K – testul Koller: administrarea

parenterală a 10 mg vit. K → după 72-96 h se determină din nou PT:
- dacă rămâne alungit => insuficiență funcțională hepatică
- dacă se normalizează => carență de vitamina K (ex. în caz de colestază –
deficit de absorbție a vitaminelor liposolubile)

28
III. SINDROMUL COLESTATIC

29
 Markeri de colestază
❑ Bilirubina
❑ Fosfataza alcalină
❑ Gama-glutamil transferaza

30
1. Bilirubina – metabolism

31
 Bilirubina
 BR indirectă (neconjugată) – se formează în splină, este liposolubilă
- nu este excretabilă în urină (în plasmă circulă legată de albumină)
- poate străbate membrana celulară → potențial toxic

 BR directă (conjugată) – formată în ficat, este hidrosolubilă

- excretabilă în urină (circulă liber în plasmă)
- nu poate pătrunde intracelular → lipsită de potențial toxic

 Bilirubina serică – 80-90% BR indirectă și 10-20% BR directă

 În urină:
- BR absentă
- urobilinogen (UBG) prezent (în cantitate mică: < 4 mg/24h)

32
 Tipuri de hiperbilirubinemii
 Creșterea BR serice > 2,5-3 mg/dl → icter

1. Icter cu ↑ BR indirecte (pre-hepatic)

 Supraproducție de bilirubină datorată hemolizei excesive (icter hemolitic)
- anemii hemolitice (sferocitoza ereditară, siclemia, deficitul de glucozo-6-fosfat
dehidrogenază)
- icterul hemolitic al nou născutului (incompatibilitate Rh feto-maternă)
 Deficit de glucuronil transferază (sdr. Gilbert, sdr. Criegler-Najjar)

➢ Ser: ↑ BR indirectă
➢ Urină - BR absentă
- UBG crescut

33
2. Icter cu ↑ BR indirecte + BR directe (hepatic)
 Lezare hepatocelulară – hepatite

➢ Ser: ↑ BRI + BRD

➢ Urină - BR prezentă (urină hipercromă)
- UBG normal/scăzut (± fecale hipocrome)

3. Icter cu ↑ BR directe (post-hepatic)

 Obstrucția căilor biliare (icter colestatic)
- CB intrahepatice – carcinom hepatic, ciroză hepatică, ciroză biliară primitivă
- CB extrahepatice – calcul biliar anclavat în coledoc, cancer pancreatic cefalic
 Deficit de secreție a BR conjugate în canaliculele biliare – sdr. Dubin-Johnson, sdr.
Rotor

➢ Ser: ↑ BRD
➢ Urină - BR prezentă (urină hipercromă)
- UBG scăzut/absent (+ fecale hipocrome)
34
35
Modificări de laborator în diferite
tipuri de ictere

36
 2. Fosfataza alcalină (ALP)
 Distribuită în majoritatea țesuturilor, dar enzima prezentă în plasmă provine din
ficat și os
 Rol bine definit în țesutul osos: procesul de mineralizare osoasă

 Marker de colestază – creșterea sa se datorează stimulării sintezei de enzimă, în

special în hepatocitele adiacente canaliculelor biliare
 Colestaza extrahepatică – au loc creșteri marcate (de 5-20 ori)
 Colestaza intrahepatică – creșteri moderate (de 2-3 ori)

 În hepatita acută – creșteri puțin exprimate ale ALP (enzima este ancorată de
membrana plasmatică)

➢ Diagnostic diferențial – ALP crește și în boli care afectează osul (este produsă de
osteoblaste):
- copii - rahitism
- adulți - boala Paget, tumori osoase osteogenice
37
 3. Gama-glutamil transferaza (GGT)
 Enzima prezentă în plasmă provine, în special, din ficat (este distribuită și în alte
țesuturi: intestin, rinichi, etc.)
 Rol în transportul aminoacizilor prin membrana plasmatică

 Test foarte sensibil pentru detectarea bolilor hepato-biliare

 Creșterile cele mai exprimate apar în obstrucția biliară (de 5-30 ori, chiar de 50 ori)
- prin creșterea sintezei de enzimă datorită colestazei (inducție enzimatică)
 Creșteri puțin exprimate ale GGT în caz de hepatocitoliză (enzima este asociată cu
membrana plasmatică a hepatocitelor)

➢ Diagnostic diferențial:
 Alcoolismul cronic – creșterea GGT se explică prin inducția enzimatică + toxicitatea
hepatică a etanolului
 Terapie de durată cu anticonvulsivante (ex. fenitoină, fenobarbital) – mecanism de
inducție enzimatică
38
 Analiză comparativă a ALP și GGT ca
markeri de colestază
 Nivelurile serice ale ALP și GGT cresc chiar și în formele minore de colestază, când
nivelul bilirubinei este normal sau doar ușor crescut

 GGT are sensibilitate diagnostică mai mare față de ALP – nivelul său seric crește mai
precoce și persistă mai mult comparativ cu cel al ALP
 GGT are specificitate hepatică mai bună – ALP crește și în boli care afectează osul

 Pe de altă parte, creșterea GGT nu este specifică pentru colestază – nivelul său seric
crește și în hepatita acută, cancerul hepatic, steatoza hepatică (însă creșterile sunt
mai puțin exprimate: de 2-3 x N)

39
40